JP5957467B2 - 置換3−ヘテロアロイルアミノ−プロピオン酸誘導体及び医薬としてのその使用 - Google Patents
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Description
Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、C(R2)及びNから成る系列より選択され;
Eは、C(R3)及びNから成る系列より選択され;
Lは、C(R4)及びNから成る系列より選択され;
上記において、A、D、E又はLのうちの少なくとも1つ、そして多くても2つは、Nであり(where at least one and at most two of A, D, E or L is N);
Gは、R71−O−C(O)−、R72−N(R73)−C(O)−及びテトラゾール−5−イルから成る系列より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択され;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C7)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−CO−、(C1−C6)−アルキル−CO−HN−、−NR12R13、Het2、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−(上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である)から成る系列より選択され;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、Het4−(O)t−、−NR12R13、Het2、R11−O−、R12−N(R13)−C(O)−O−及びHet2−C(O)−O−及びNC−(上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数であり、そして上記において、tは、0及び1から成る系列より選択される整数である)から成る系列より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−、NR12R13、Het2から成る系列より選択され;
又は
R1及びR2、又はR2及びR3は、ピリジルを形成し(or R1 and R2 or R2 and R3 or form pyridyl);
又は
R1及びR2は、−C((C1−C3)−アルキル)=N−N((C1−C3)−アルキル)−であり;
又は
R2及びR3は、−NH−CH=N−であり;
但し、R1、R2、R3、R4又はR10のうちの1つは、環状置換基(cyclic substituent)であることを条件とするものとし;
R11は、水素、R14、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar及びHet3から成る系列より選択され;
R12及びR13は、互いに、独立して、水素及びR15から成る系列より選択され;
R14は、(C1−C10)−アルキルであり、該(C1−C10)−アルキルは、場合により
、ハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、Het3、NC−、H2N−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−NH−C(O)−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−、Het1−C(O)−、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)m−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R15は、(C1−C6)−アルキルであり、該(C1−C6)−アルキルは、場合により、ハロゲン、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R16は、(C1−C6)−アルキルであり、該(C1−C6)−アルキルは、場合により、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R30は、R31、(C3−C7)−シクロアルキル、R32−CuH2u−及びHet3−CuH2u−(上記において、uは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である)から成る系列より選択され;
R31は、(C1−C10)−アルキルであり、該(C1−C10)−アルキルは、場合により、ハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R30及びR40は一緒になって、(CH2)x(上記において、xは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である)であり、これは、場合により、1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R50は、水素、(C1−C6)−アルキル、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択され;
R60は、水素及び(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R50及びR60は一緒になって、(CH2)y(上記において、yは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である)であり、これは、場合により、1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R72は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−CH2−(CH2)b−(C3−C6)−シクロアルキル、Het4及び−(CH2)b−Het4から成る系列より選択され、上記において、アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、HO−、HOOC−、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−、NC−、N((C1−C4)−アルキル)2から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そして bは、0、1又は2であり;
R73は、水素、(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R72及びR73は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の4員〜7員の単環式へテロ環を形成し、該へテロ環は、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Arは、他のすべての基Arとは独立して、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−(C1−C6)−アルキル、Het4、−(CH2)x−フェニル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(CH2)x−O−、−CF3、−CO−(C1−C6)−アルキル、−NR12R13、Het2、−CO−NR12R13、CO−Het2、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
そして、上記において、フェニルは、−CH=CH−CH=CH−、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−CF2−O−又は−N((C1−C3)−アルキル)−CH=CH−によって置換されていてもよく;
Het2は、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het2が結合する環窒素原子を含み、そして、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−
から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het3は、他のすべての基Het3とは独立して、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ若しくは2つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合し、こうしたヘテロ環は、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het4は、他のすべての基Het4とは独立して、飽和又は不飽和の、4員〜8員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、アルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、すべて、互いに独立して、そして他の任意の置換基とは独立して、場合により、1つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある〕
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物である。
化合物中に存在するどの(C1−C8)−アルキル基も、他のすべての(C1−C8)−アルキル基とは独立して、これらの実施態様のいずれかの基でありうる。本発明の一実施態様では、式Iの化合物のいずれかの位置に存在する(C1−C6)−アルキル基は、(C1−C4)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−C3)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−C2)−アルキル基であり、別の実施態様では(C2−C3)−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、上記において、式Iの化合物中に存在するどの(C1−C6)−アルキル基も、他のすべての(C1−C6)−アルキル基とは独立して、これらの実施態様のいずれかの基でありうる。本発明の一実施態様では、式Iの化合物のいずれかの位置に存在する(C1−C4)−アルキル基は、(C1−C3)−アルキル基であり、別の実施態様では(C1−C2)−アルキル基であり、別の実施態様では(C2−C3)−アルキル基であり、別の実施態様ではメチル基であり、上記において、式Iの化合物中に存在するどの(C1−C4)−アルキル基も、他のすべての(C1−C4)−アルキル基とは独立して、これらの実施態様のいずれかの基でありうる。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、プロピル(すなわち、n−プロピル)及びイソプロピルを含むプロピル基、ブチル(すなわち、n−ブチル)、sec−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルを含むブチル基、ペンチル(すなわち、n−ペンチル)、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びtert−ペンチルを含むペンチル基、ヘキシル(すなわち、n−ヘキシル)、3,3−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシル基、ヘプチル(すなわち、n−ヘプチル)を含むヘプチル基、オクチル(すなわち、n−オクチル)を含むオクチル基、ノニル(すなわち、n−ノニル)を含むノニル基、及びデシル(すなわち、n−デシル)を含むデシル基がある。アルキル−O−基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(すなわち、n−プロポキシ)、イソプロポキシ、ブトキシ(すなわち、n−ブトキシ)、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ(すなわち、n−ペントキシ)がある。アルキル−S(O)m−の例には、メチルスルファニル−(CH3−S−)、メタンスルフィニル−(CH3−S(O)−)、メタンスルホニル(CH3−S(O)2−)、エチルスルファニル−(CH3−CH2−S−)、エタンスルフィニル−(CH3−CH2−S(O)−)、エタンスルホニル(CH3−CH2−S(O)2−)、1−メチルエチルスルファニル−((CH3)2CH−S−)、1−メチルエタンスルフィニル−((CH3)2CH−S(O)−)、1−メチルエタンスルホニル((CH3)2CH−S(O)2−)がある。本発明の一実施態様では、数mは、0及び2から選択され、上記において、数mはすべて、互いに独立しており、そして同一であっても、それとも相異なっていてもよい。別の実施態様では、そのいずれかの出現する数mは、他に出現する場合のその意味とは独立して、0である。別の実施態様では、そのいずれかの出現する数mは、他に出現する場合のその意味とは独立して、2である。
に純粋な形態、及び実質的に鏡像異性的に純粋な形態[例えば、99:1又はそれより大きい2つのエナンチオマーのモル比を有する]、及びラセミ体形態、及びあらゆる比率の2つのエナンチオマーの混合物の形態での、エナンチオマー類、左旋性及び右旋性対掌体の双方に関する。本発明は同様に、純粋なジアスレテオマー形態及び実質的に純粋なジアステレオマー形態の、及びあらゆる比率の2つ又はそれより多いジアステレオマーの混合物の形態のジアステレオマーに関する。本発明はまた、純粋な形態及び実質的に純粋な形態[例えば、99:1又はそれより大きいシス/トランス異性体のモル比を有する]で、及びあらゆる比率のシス異性体とトランス異性体の混合物の形態で、式Iの化合物のシス/トランス異性体をすべて含む。シス/トランス異性は、置換された環内で生じうる。個々の立体異性体の製造は、所望であれば、通例となっている方法に従って混合物を分割することによって行なうことができ、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化により、あるいは合成において立体化学的に均一な出発化合物を用いることにより、あるいは立体選択的反応による。場合により、立体異性体の分離の前に、誘導体化を行なうことができる。立体異性体の混合物の分離は、合成の過程において式Iの化合物のステージで、あるいは、中間体のステージで行なうことができる。本発明はまた、式Iの化合物の互変異性体形態をすべて含んでなる。
C(O)−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Het1、Het3、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−及びHet1−C(O)−から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Het1及びHet3から成る系列より選択され、別の実施態様では、ハロゲン、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1及びHet3から成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、Het1、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−及びHet1−C(O)−から成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Ar、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−及びHet1−C(O)−から成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル及びArから成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、ジ((C1−C4)−アルキル)N−C(O)−及びHet1−C(O)−から成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル、Het1及びHet3から成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、R16−O−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル及びHet3から成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、オキソ、(C3−C7)−シクロアルキル及びHet3から成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、オキソ及び(C3−C7)−シクロアルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、オキソ及びHet3から成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−及びオキソから成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、R16−O−、(C3−C7)−シクロアルキル及びHet3から成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−、(C3−C7)−シクロアルキル及びHet3から成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−及び(C3−C7)−シクロアルキルから成る系列より選択され、別の実施態様では、HO−及びHet3から成る系列より選択され、別の実施態様では、それらはHO−置換基であり、そして別の実施態様では、それらはオキソ置換基である。一実施態様では、R14に相当するアルキル基上に、場合により、存在していることもあるオキソ置換基の数は、2個以下であり、そして別の実施態様では、1個以下である。一実施態様では、R14に相当するアルキル基上の置換基として見出されるハロゲン原子は、フッ素及び塩素原子から成る系列より選択され、そして別の実施態様では、それらはフッ素原子であり、そしてこの後者の実施態様では、他の置換基によって置換されることに加えて、従って、R14に相当するアルキル基は、場合により、式Iの化合物中のアルキル基に一般に適用されるように、フッ素置換基によって置換されていることもある。
別の実施態様では、基Het4は、他のすべての基Het4とは独立して、飽和又は不飽和の5員〜6員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、そして場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
別の実施態様では、基Het4は、他のすべての基Het4とは独立して、不飽和の5員〜6員の単環式ヘテロ環であり、該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つ〜4つの環ヘテロ原子を含み、そして場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
別の実施態様では、基Het4は、他のすべての基Het4とは独立して、1,2−オキサジアゾリル、テトラゾリル(tetrazlolyl)、ピラゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル(pyriminyl)から選択され、こうした基は、場合により、メチルによって置換されていることもある。
[式Iにおいて、
Gは、R71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−から成る系列より選択され;
R30は、R32−CuH2u−(上記において、uは、0及び1から成る系列より選択される整数である)であり;
R32は、フェニル及び芳香族の6員の単環式へテロ環から成る系列より選択され、該へテロ環は、環へテロ原子として、1つ若しくは2つの窒素原子を含み、上記において、フェニルへテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル及び芳香族の6員の単環式へテロ環から成る系列より選択され、該へテロ環は、環へテロ原子として、1つ若しくは2つの窒素原子を含み、上記において、フェニル及びへテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素である]
の化合物が言及されうる。
Gは、R71−O−C(O)−であり;
R30は、R32−CuH2u−(上記において、uは、0である)であり;
R32は、フェニルから成る系列より選択され、上記において、該フェニルは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニルから成る系列より選択され、該フェニルは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素である]
の化合物が言及されうる。
R50は、水素であり;
R60は、水素である)
の化合物が言及されうる。
R2は、Ar−CsH2s−(上記において、sは、0から成る系列より選択される整数である)であり;
R3は、水素、ハロゲン、R11−O−、HO−、(C1−C6)−アルキル及び(C1−C6)−アルキル−O−;好ましくは、HO−及び(C1−C6)−アルキルから成る系列より選択され;
R4は、水素であり;
R10は、水素である]
の化合物がある。
R1は、水素であり;
R3は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、フェニル−CsH2s−(O)t−、Het4−(O)t−、−NR12R13、Het2、R11−O−、R12−N(R13)−C(O)−O−及びHet2−C(O)−O−及びNC−(上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数であり、そしてtは、0及び1から成る系列より選択される整数である)から成る系列より選択され;
R4は、水素であり;
R10は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、HO−、−NR12R13、Het2、フェニル−CsH2s−(O)t−(上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数であり、そしてtは、0及び1から成る系列より選択される整数である)から成る系列より選択される]
の化合物がある。
(S)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(6−クロロ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(ピリミジン−2−イルスルファニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−o−トリル−3−[(6−m−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メトキシ−6−o−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−メトキシ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(3,2’−ジメトキシ−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボニル)−アミノ]−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−o−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(3,2’−ジメトキシ−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボニル)−アミノ]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メチル−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−メトキシ−6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メトキシ−6−p−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メトキシ−6−m−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(6−メトキシ−5−o−トリル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−m−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,3−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(3,2’−ジメトキシ−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−メトキシ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(3,2’−ジメトキシ−[2,3’]ビピリジニル−6−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(3’−フルオロ−3−メトキシ−[2,4’]ビピリジニル−6−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メチル−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−ピラジン−2−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メチル−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−[(6−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(6−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸
(S)−3−[(3,5−ジアミノ−6−クロロ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−[(3,5−ジアミノ−6−クロロ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−フェニル−プロピオン酸、
(S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(6−メトキシ−キノリン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(6−メトキシ−ビフェニル−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−m−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(4−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(3−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−ブロモ−5−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸。
(S)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−o−トリル−3−[(6−m−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−({6−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[4−(ピリミジン−2−イルスルファニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
(S)−3−{[6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−({5−メトキシ−6−[3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−ピリジン−2−カルボニル}−アミノ)−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−ナフタレン−2−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(6−メトキシ−5−ナフタレン−2−イル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メチル−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メトキシ−6−m−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
又はこうした化合物のいずれかである式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物であり、上記において、式Iの化合物は、具体的に述べた立体異性体形態がそれぞれの化合物中の任意の炭素原子に対して具体的に明記されていない限り、任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含んだ形で本発明の対象である。
0.25mmolのカルボン酸を、反応バイアル内に秤量し、1mlのDMF中の1.25mmolのN−エチルモルホリンを加え、引き続いて、0.5mlDMF中の0.245mmolのTOTUを加えた。この混合物を室温で30分間反応させた。0.5mlのDMF中に懸濁した0.275mmolのアミノ酸を加え、このバイアルをスクリューキャップで密閉し、そして室温で終夜にわたって振とうした。0.2mlのTFAを加え、この溶液をシリンジフィルターに通してろ過し、直ちに分取HPLCに付した。
生成物の収率:5%〜80%
工程1:β−アミノ酸のエステル化
(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルの合成
5.0g(27.3mmol)の(S)−3−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)−プロピオン酸を27mlのメチル−THF及び16mlのエタノール中に懸濁し、そして80℃に加熱した。2.45ml(4.02;33.8mml;1.24当量)のSOCl2を加え、そしてその結果生じた混合物を、80℃で2.5時間撹拌した。この混合物を室温に達せしめ、そして終夜撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させると、9.2gの粗製物が得られ、これをジイソプロピルエーテルで数回洗浄すると、6.34gの純粋な物質が得られた(収率:94%)。
(S)−3−アミノ−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−3−アミノ−3−o−トリル−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−3−アミノ−3−p−トリル−プロピオン酸エチルエステル。
(S)−3−[(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−
3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルの合成
4.87g(21mmol)の6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸及び4.17g(25.2mmol,1.2当量)のCDIを、54mlのMe−THF中に懸濁し、そして50℃に加熱した。この温度で3.5時間撹拌した後、この混合物を氷浴で0℃に冷却し、そして3.39ml(24.2,1.15当量)のトリエチル−アミンを加えた。その後、6.1g(23.1mmol,1.1当量)の(S)−3−アミノ−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを20分以内に加え、その結果生じた混合物を室温に達せしめ、そして終夜撹拌した。50mlの水を加えると、相分離し、そして有機相を50mlの飽和NaHCO3溶液、引き続いて、50mlの1N HCl溶液で数回洗浄した。有機相を真空中で蒸発させると、8.43gの生成物が得られた。収率:89%。
(S)−3−[(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−3−[(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−p−トリル−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−3−[(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−3−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−3−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−3−[(5−ブロモ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−3−[(2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−3−[(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸エチルエステル、
(S)−3−[(6−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸エチルエステル。
(S)−3−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸の合成
8.03g(20.21mmol)の(S)−3−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを、15.2ml(30.32mmol,1.5当量)の2N NaOH溶液中に溶解し、そして50℃で9時間撹拌した。この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。105mlの水及び30mlのイソプロパノールを加え、そしてpHを、2N HClを用いてpH=3.0に調整した。沈殿物を分離し、そして真空中で乾燥すると、3.74gの生成物が供給された(収率:50%)。
(S)−3−[(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−ブロモ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(2−クロロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(6−クロロ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸。
一般的手順B
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸(実施例263)の合成
50mg(0.12mmol)の(S)−3−[(6−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸を、3mlのDMF中に溶解し、120mg(0.16mmol,1.35当量)のフェニルボロン酸、触媒としての10mgのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド及び1mlの1N Na2CO3溶液を加え、その結果生じた混合物を6時間、100℃に加熱した。この混合物を、セライトパッドを介してろ過し、そして分取HPLCクロマトグラフィーに付すと、15mg(31%)の生成物が生じた。
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(6−メトキシ−5−フェニル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸(実施例353)の合成
3mlのDMF中の50mg(0.13mmol)の(S)−3−[(5−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸の溶液に、下記を加えた:25mg(0.21mmol,1.5当量)のフェニルボロン酸、60mgのNa2CO3(0.56mmol,4.2当量)及び触媒としての10mg(0.13当量)のDI-MICRO-CHLOROBIS[2-[(DIMETHYLAMINO)METHYL]PHENYL-C,N]DIPAL(ジ−μ−クロロビス[2−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル−C,N]ジパラジウム)。1mlの水を添加した後、その結果生じた混合物を6時間、100℃に加熱し、この反応物を、セライトパッドを介してろ過し、そしてこの結果生じた溶液を分取HPLCクロマトグラフィーに付すと、16mgの生成物が生じた(収率:29%)。
ていることもあるフェノキシなどのアリールオキシ基であるか、あるいは(C1−C4)−アルキル−O−基[例えば、メトキシ又はエトキシのような(C1−C3)−アルキル−O−基]などのアルキルオキシ基であるか、あるいは例えば、塩素又は臭素などのハロゲンであり、すなわち、式IIの化合物は、それぞれのカルボン酸のアリールエステル又はアルキルエステル、例えば、メチルエステル又はエチルエステルのような反応性エステルでありうるか、又はそれぞれのカルボン酸の酸ハロゲン化物、例えば、酸クロリド又は酸ブロミドでありうる。式II及びIIIの化合物はまた、式IIIの化合物のハロゲン化水素塩などの酸付加塩、例えば、塩酸塩、及び/又はJがHO−である式IIの化合物のアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩で使用することができ、式Iの化合物を塩の形で得ることができる。同様に、出発化合物の製造を含む、式Iの化合物の製造における他のすべての反応でも、複数の化合物が使用することができ、そして/又は生成物も塩の形で得ることができる。
Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. no. 61888)中に記載されている]、あるいは、V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; 又は M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874中に記載されているように、カルボニル化合物のマロン酸又はマロン酸ジエチルとの縮合生成物中の二重結合にアンモニアを添加し、そしてマロン酸ジエチルとの縮合生成物については反応生成物を塩酸などの酸で処理し、そして上記の説明の如く所望の場合、得られた生成物中で、それぞれエステル基を加水分解してカルボン酸にするか、又はカルボン酸基をエステル化する。例えば、鏡像異性的に純粋な(enantiomerically pure)こうした式IIIの化合物が、酒石酸などの光学的に活性な酸を用いて塩を結晶化させることによって、そして、例えば、M. K. Tse et al., によって言及されている論文中、又はJ. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946中に記載されている如く、立体選択的酵素又は微生物分解することによって、ラセミ化合物から得ることができる。こうした化合物の別の合成ストラティジー、特に、R40、R50及びR60が水素であり、R30がR32である化合物、対応するアルデヒドから得ることができる、それぞれの3−置換アクリル酸は、例えば、オキサリルクロリドを用いて、酸クロリドに変換され、そしてこの酸クロリドはアルコールを用いてエステルに変換[例えば、tert−ブタノールを用いてtert−ブチルエステルに変換する]され、次いでアミノ基が、光学的に活性なアミンのリチウム塩、例えば、(R)−(+)−N−ベンジル−N−(1−フェニルエチル)アミンのリチウム塩との反応によって、導入され、そして得られた3−置換tert−ブチル 3−(N−ベンジル−N−(1−フェニルエチル)アミノ)プロピオナート中のベンジル基及びフェニルエチル基が触媒的水素化によって切断される(S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139参照)。
ACN アセトニトリル
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDIA N−エチル−ジイソプロピルアミン
FA ギ酸
MOH メタノール
NEM N−エチル−モルホリン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TOTU O−(シアノ(エトキシカルボニル)メチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
カラム:YMC-Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.3ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(2.5分以内);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.3ml/分;室温;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:97%A+3%B〜40%A+60%B(3.5分以内),次いで2%A+98%Bまで(0.5分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.2分以内),次いで97%A+3%B(1.3分間);MSイオン化方法:ES-。
カラム:YMC-Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:98%A+2%B(1.0分間),次いで5%A+95%Bまで(4.0分以内),次いで5%A+95%B(1.25分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.3ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;グラジエント:97%A+3%B〜40%A+60%B(3.5分以内),次いで2%A+98%Bまで(0.5分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.2分以内),次いで97%A+3%B(1.3分間);MSイオン化方法:ES-。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(3.3分以内),次いで5%A+95%B(0.55分間),次いで95%A+5%Bまで(0.15分以内);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;50℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B(0.2分間),次いで5%A+95%Bまで(2.2分以内),次いで5%A+95%B(1.1分間),次いで95%A+5%B(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.9分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B(0.2分間),次いで5%A+95%Bまで(2.2分以内),次いで5%A+95%B(0.8分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.7分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B(0.3分間),次いで5%A+95%Bまで(3.2分以内),次いで5%A+95%B(0.5分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Merck Chromolith FastGrad RP-18e,50×2mm;流速:2.0ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:98%A+2%B(0.2分間),次いで2%A+98%Bまで(2.2分以内),次いで2%A+98%B(0.8分間),次いで98%A+2%Bまで(0.1分以内),次いで98%A+2%B(0.7分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm;流速:1.3ml/分;45℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.1%FA;グラジエント:97%A+3%B〜40%A+60%B(3.5分以内),次いで2%A+98%Bまで(0.5分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.2分以内),次いで97%A+3%B(1.3分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流速:0.9ml/分;55℃;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(1.1分以内),次いで5%A+95%B(0.6分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.2分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流速:0.9ml/分;55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035%FA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(1.1分以内)、次いで5%A+95%B(0.6分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.2分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流速:0.9ml/分;55℃;溶離剤A:水+0.05%FA;溶離剤B:ACN+0.035%FA;グラジエント:95%A+5%B〜5%A+95%B(1.1分以内),次いで5%A+95%B(0.6分間),次いで95%A+5%Bまで(0.2分以内),次いで95%A+5%B(0.1分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters UPLC BEH C18,50×2.1mm,1.7μm;流速:0.9ml/分;55℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.035%TFA;グラジエント:98%A+2%B〜5%A+95%B(2.0分以内),次いで5%A+95%B(0.6分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.3分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50x4.6mm,2.5μm;流速:1.7ml/分;40℃;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:ACN+0.05%TFA;グラジエント:95%A+5%B〜95%A+5%B(0.2分以内)、次いで5%A+95%Bまで(2.2分以内),次いで5%A+95%B(0.8分間),次いで95%A+5%Bまで(0.1分以内),次いで95%A+5%B(0.7分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:YMC-Pack Jsphere H80,33×2.1mm,4μm;流速:1.0ml/分;室温;溶離剤A:水+0.05%TFA;溶離剤B:MOH+0.05%TFA;グラジエント:98%A+2%B(1.0分間),次いで5%A+95%Bまで(4.0分以内),次いで5%A+95%B(1.25分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18,50×4.6,2.5μm;流速:1.3ml/分;室温;溶離剤A:水+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:97%A+3%B〜2%A+98%B(18.0分以内),次いで2%A+98%B(1.0分間),次いで97%A+3%Bまで(0.5分以内),次いで97%A+3%B(0.5分間);MSイオン化方法:ES+。
カラム:Waters XBridge C18 4.6*50 mm;2.5μm,流速:1.3ml/分;溶離剤A:H2O+0.1%FA;溶離剤B:ACN+0.08%FA;グラジエント:97%A+3%B〜2%A+98%B(18分以内),次いで2%A+98%B(1分間),次いで97%A+3%Bまで(0.5分以内),次いで97:3まで(0.5分間)。
a)カテプシンA阻害活性
組み換えヒトカテプシンA(29−480残基,C末端に10−Hisタグを含む;R&D Systems,#1049-SE)を、組み換えヒトカテプシンL(R&D Systems, # 952-CY)でタンパク質分解的に活性化させた。手短に言えば、カテプシンAを、活性化緩衝液(25mM 2−(モルホリン−4−イル)−エタンスルホン酸(MES),pH 6.0,5mM
ジチオトレイトール(DTT)を含有する)中、1μg/ml カテプシンLと共に、10μg/mlで、37℃で15分間インキュベートした。次いでカテプシンL活性を、システインプロテアーゼ阻害剤E−64[N−(トランス−エポキシスクシニル)−L−ロイシン−4−グアニジノブチルアミド);Sigma-Aldrich,# E3132;活性化緩衝液/DMSO中に溶解されている]を添加することによって停止させ、10μMの終濃度とした。
本発明の化合物のインビボでの薬理学的活性は、例えば、片側腎摘出術を施したDOCA−食塩感受性ラットのモデルにおいて検討できる。手短に述べれば、このモデルの左腎臓の片側腎摘出術(UNX)を体重150g〜200gのスプラーグドーリーラットで行なった。手術後及びその後の各週の始めに、30mg/kg(体重)のDOCA(酢酸デスオキシコルチコステロン: desoxycorticosterone acetate)を、皮下注射によってラットに投与した。DOCAで処理した腎摘出したラット(UNX/DOCAラット)に、1%の塩化ナトリウムを含有する飲水を供した。このUNX/DOCAラットは、高血圧症、内皮機能不全、心筋肥大及び線維症、並びに腎不全を発症した。試験群(UNX/DOCA試験)及び無作為化されたUNX/DOCAラットから成るプラセボ群(UNX/DOCAプラセボ)において、ラットを、それぞれ、試験化合物の1日投与量(例えば、ビヒクル中に、10mg/kg(体重)を溶解させた)、あるいはビヒクルのみを、午前6時と午後6時の時点で2回の部分投与で強制経口投与によって処理した。UNX及びDOCA投与を施さなかった動物から成る対照群(コントロール)においては、動物に通常の飲水が与えられ、そしてビヒクルのみで処理された。処理の5週間後に、収縮期血圧(SBP)及び心拍数(HR)を、テイルカフ法(tail cuff method)によって非侵襲的に測定した。アルブミン尿及びクレアチニンを測定するために、24時間尿を代謝檻(metabolic cages)に回収した。以前に述べられているごとく(W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161)、内皮機能を、胸部大動脈をリング状に切除して(in excised rings)評価した。心筋肥大及び線維症の測定には、心臓重量、左心室重量、及びヒドロキシプロリンとプロリンの関係が切除心臓部分で決定された。
Claims (12)
- 任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式I:
Aは、C(R1)及びNから成る系列より選択され;
Dは、C(R2)及びNから成る系列より選択され;
Eは、C(R3 )から成る系列より選択され;
Lは、C(R4)及びNから成る系列より選択され;
上記において、A、D、E又はLのうちの少なくとも1つ、そして多くても2つはNであり;
Gは、R71−O−C(O)−、R72−N(R73)−C(O)−及びテトラゾール−5−イルから成る系列より選択され;
R1は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択され;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C7)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−CO−、(C1−C6)−アルキル−CO−HN−、−NR12R13、Het2、(C3−C7)−シクロアルキル−CsH2s−及びAr−CsH2s−(上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である)から成る系列より選択され;
R3は、R 11−O−であり;
R4は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、HO−、NR12R13、Het2から成る系列より選択され;
R10は、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、HO−、−NR12R13、Het2、フェニル−C
sH2s−(O)t−(上記において、sは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数であり、そして上記において、tは、0及び1から成る系列より選択される整数である)から成る系列より選択され; 但し、R1、R2、R3、R4又はR10のうちの1つは、環状置換基であることを条件とするものとし:
R11は、水素及び(C1−C10)−アルキルから成る系列より選択され;
R12及びR13は、互いに、独立して、水素及びR15から成る系列より選択され;
R 15は、(C1−C6)−アルキルであり、該(C1−C6)−アルキルは、場合により、ハロゲン、HO−及び(C1−C6)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ若しくはそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R 30は、R31、(C3−C7)−シクロアルキル、R32−CuH2u−及びHet3−CuH2u−(上記において、uは、0、1、2及び3から成る系列より選択される整数である)から成る系列より選択され;
R31は、(C1−C10)−アルキルであり、該(C1−C10)−アルキルは、場合により、ハロゲン、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R32は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、(C1−C6)−アルキル−NH−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル、及び芳香族の5員又は6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、(C1−C4)−アルキル−NH−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択され;
又は
R30及びR40は一緒になって、(CH2)x(上記において、xは、2、3、4及び5から成る系列より選択される整数である)であり、これは、場合により、1つ又はそれより多い同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていることもあり;
R50は、水素であり;
R60は、水素であり;
R71は、水素及び(C1−C8)−アルキル[これは、場合により、(C1−C6)−アルキル−O−及び(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から成る系列より選択され;
R 72及びR73は、互いに独立して、水素及び(C 1 −C 2 )−アルキルから成る系列より
選択され;
Arは、他のすべての基Arとは独立して、フェニル、及び芳香族の6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ、2つ若しくは3つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、HO−(C1−C6)−アルキル、Het4、−(CH2)x−フェニル、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−(CH2)x−O−、−CF3、−CO−(C1−C6)−アルキル、−NR12R13、Het2、−CO−NR12R13、CO−Het2、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
そして、上記において、フェニルは、−CH=CH−CH=CH−、−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−CF2−O−又は−N((C1−C3)−アルキル)−CH=CH−によって置換されていてもよく;
Het1は、他のすべての基Het1とは独立して、飽和又は不飽和の、4員〜8員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het1が結合する環窒素原子を含み、そして、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ若しくは2つの、同一又は相異なる更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−、(C1−C4)−アルキル−O−、オキソ及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het2は、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、Het2が結合する環窒素原子を含み、そして、場合により、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される1つの更なる環ヘテロ原子を含んでいることもあり、こうしたヘテロ環は、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、HO−及び(C1−C4)−アルキル−O−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
Het3は、他のすべての基Het3とは独立して、飽和の、4員〜7員の単環式へテロ環であり、該ヘテロ環は、窒素、酸素及び硫黄から成る系列より選択される、1つ若しくは2つの、同一又は相異なる環へテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合し、こうしたヘテロ環は、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びオキソから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
mは、他のすべての数mとは独立して、0、1及び2から成る系列より選択される整数であり;
上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、アルキル、CsH2s、CuH2u、(CH2)x及び(CH2)y基は、すべて、互いに独立して、そして他の任意の置換基とは独立して、場合により、1つ又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある〕
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - Gは、R71−O−C(O)−及びR72−N(R73)−C(O)−から成る系列より選択され;
R30は、R32−CuH2u−(上記において、uは、0及び1から成る系列より選択される整数である)であり;
R32は、フェニル、及び芳香族の6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、環へテロ原子として、1つ又は2つの窒素原子を含む)から成る系列より選択され、上記において、フ
ェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニル、及び芳香族の6員の単環式へテロ環(該へテロ環は、環へテロ原子として、1つ又は2つの窒素原子を含む)から成る系列より選択され、上記において、フェニル及びヘテロ環はすべて、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素である、
請求項1に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - Gは、R71−O−C(O)−であり;
R30は、R32−CuH2u−(上記において、uは0である)であり;
R32は、フェニルから成る系列より選択され、上記において、フェニルは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、R33、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、R33−O−、R33−(C1−C4)−アルキル−O−、−O−CH2−O−、−O−CF2−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−、H2N−、ジ((C1−C6)−アルキル)N−、Het1、(C1−C4)−アルキル−C(O)−NH−、Ar−C(O)−NH−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R33は、フェニルから成る系列より選択され、上記において、フェニルは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、HO−、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−、H2N−S(O)2−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−及びNC−から成る系列より選択される、1つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
R40は、水素である、
請求項1又は2に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - R3が、−O−CH3である、
請求項4〜5のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物である式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - 下記:
(S)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メトキシ−6−o−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−メトキシ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリ
ジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−p−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−o−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メチル−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−メトキシ−6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メトキシ−6−p−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−メトキシ−6−m−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,5−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(6−メトキシ−5−o−トリル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−m−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,3−ジクロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[5−メトキシ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−ピラジン−2−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリ
ジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(2−メチル−フラン−3−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−クロロ−3−メチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の、式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - 下記:
(S)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−[(5−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[3−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−メトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−ナフタレン−2−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(5−メトキシ−6−ピラジン−2−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−[(6−メトキシ−5−ナフタレン−2−イル−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2,3−ジメチル−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−クロロ−フェニル)−3−{[6−(2−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
(S)−3−(2−フルオロ−フェニル)−3−{[5−メトキシ−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸、
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(S)−3−{[6−(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸、
(S)−3−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−ピリジン−2−カ
ルボニル]−アミノ}−3−o−トリル−プロピオン酸
から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の、式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。 - 医薬としての使用のための請求項1〜8のいずれか1項に記載の、式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の、式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の少なくとも1つと、製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 心不全、うっ血性心不全、心筋症、心筋梗塞、左心室機能不全、心臓肥大、心臓弁膜症、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血管透過性障害、浮腫の処置、血栓症、関節リウマチ、骨関節炎、腎不全、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、免疫疾患、糖尿病性合併症、線維性疾患、疼痛、虚血又は再灌流障害又は神経変性疾患の処置のための、又は心臓保護又は腎臓保護のための、又は利尿剤単独処置として、又は確立されている利尿剤との組み合わせにおける薬剤を製造するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の、式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の使用。
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