ES2604556T3 - Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos y su uso como compuestos farmacéuticos - Google Patents

Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos y su uso como compuestos farmacéuticos Download PDF

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Thorsten Sadowski
Klaus Wirth
Herman Schreuder
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una mezcla de formas estereoisómeras en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos,**Fórmula** en donde A se elige de la serie que consiste en C(R1) y N; D se elige de la serie que consiste en C(R2) y ; E se elige de la serie que consiste en C(R3); L se elige de la serie que consiste en C(R4) y N; donde al menos uno y como mucho dos de A, D o L es N; G se elige de la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- y tetrazol-5-ilo; R1 se elige de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), HO-, alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)- S(O)m- y NC-; R2 se elige de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C7), alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)-CO-, alquil(C1-C6)-CO-HN-, -NR12R13, Het2, cicloalquil(C3-C7)-CsH2s- y Ar-CsH2s-, en donde s es un número entero elegido de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R3 es R11-O-; R4 se elige de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-O-, HO-, NR12R13, Het2; R10 se elige de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, HO-, -NR12R13, Het2, fenil-CsH2s-(O)t-, en donde s es un número entero elegido de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3 y en donde t es un número entero elegido de la serie que consiste en 0 y 1; con la condición de que uno de R1, R2, R3, R4 o R10 sea un sustituyente cíclico; R11 se elige de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C10); R12 y R13 se eligen independientemente uno de otro de la serie que consiste en hidrógeno y R15; R15 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halógeno, HO- y alquil(C1-C6)-O-; R30 se elige de la serie que consiste en R31, cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u- y Het3-CuH2u-, en donde u es un número entero elegido de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R31 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m- y NC-; R32 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos de anillo idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil(C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil(C1- C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil(C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil(C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, alquil(C1-C6)-NH-, di(alquil(C1-C6))N-, Het1, alquil(C1-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil(C1-C4)-S(O)2-NH- y NC-; R33 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos de anillo idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, H2NS( O)2-, alquil(C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil(C1-C4))N-S(O)2- y NC-; R40 se elige de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); o R30 y R40 juntos son (CH2)x que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) idénticos o diferentes, en donde x es un número entero elegido de la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5; R50 es hidrógeno; R60 es hidrógeno; R71 se elige de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C8) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en alquil(C1-C6)-O- y alquil(C1-C6)-C(O)-O-; R72 y R73 se eligen independientemente uno de otro de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2)-; Ar, independientemente de cada uno de los otros grupos Ar, se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico aromático de 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos de anillo idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), HO-alquilo(C1-C6), Het4, -(CH2)x-fenilo, alquil(C1-C6)-O-, cicloalquil(C3-C7)-(CH2)x-O-, -CF3, -CO-alquilo(C1-C6), -NR12R13, Het2, -CONR12R13, CO-Het2, alquil(C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2- y NC-; y en donde el fenilo puede estar sustituido con -CH>=CH-CH>=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- o -N(alquil(C1-C3))-CH>=CH-; Het1, independientemente de cada uno de los otros grupos Het1, es un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 4 miembros a 8 miembros que comprende un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual está unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroátomos de anillo adicionales idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil(C1-C4)-O-, oxo y NC-; Het2 es un heterociclo monocíclico saturado de 4 miembros a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno de anillo a través del cual está unido Het2 y opcionalmente un heteroátomo de anillo adicional elegido de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO- y alquil(C1-C4)-O-; Het3, independientemente de cada uno de los otros grupos Het3, es un heterociclo monocíclico saturado de 4 miembros a 7 miembros que comprende uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono de anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) y oxo; m, independientemente de cada uno de los otros números m, es un número entero elegido de la serie que consiste en 0, 1 y 2; en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente unos de otros, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes elegidos de la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); en donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u y (CH2)x, independientemente unos de otros, e independientemente de cualesquiera otros sustituyentes, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como compuestos farmaceuticos La presente invention se refiere a compuestos de la formula I,
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en la que A, D, E, L, G, R10, R30, R40, R50 y R60 tienen los significados indicados posteriormente, que son compuestos activos farmaceuticos valiosos. Son inhibidores de la proteasa catepsina A, y son utiles para el tratamiento de enfermedades tales como la aterosclerosis, el fallo cardiaco, enfermedades renales, enfermedades hepaticas o enfermedades inflamatorias, por ejemplo. La invencion se refiere ademas a procedimientos para la preparation de los compuestos de la formula I, su uso y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
La catepsina A (EC = 3.4.16.5; simbolo genico CTSA) es una proteasa tambien conocida como carboxipeptidasa A lisosomica o protema protectora. Pertenece a una familia de serina carboxipeptidasas que contiene solo otros dos representantes de mamifero, serina carboxipeptidasas inducibles por retinoides y protema similar a carboxipeptidasa vitelogenica. Dentro de la celula, la catepsina A reside en los lisosomas en los que forma un complejo de alto peso molecular con B-galactosidasa y neuraminidasa. La interaction de la catepsina A con estas glucosidasas es esencial para su orientation correcta al lisosoma y las protege de la proteolisis intralisosomica. Una deficiencia de catepsina A que resulta de diversas mutaciones del gen ctsa conduce a una deficiencia secundaria de B-galactosidasa y neuraminidasa que se manifiesta como el trastorno de almacenamiento lisosomico recesivo autosomico galactosialidosis (cfr. A. d'Azzo y cols., en "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837). La mayoria de las mutaciones identificadas en ctsa son mutaciones de sentido alterado que afectan al plegamiento o la estabilidad de la protema. No se observo que ninguna de ellas se produjera en el sitio activo de la enzima (G. Rudenko y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). Segun esto, el trastorno del almacenamiento lisosomico se puede corregir con mutantes de catepsina A catalrticamente inactivos (N. J. Galjart y cols., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). Por lo tanto, la funcion estructural de la catepsina A se puede separar de su actividad catalrtica. Esto tambien es subrayado por la observation de que en contraste con los ratones deficientes en el gen ctsa, los ratones que soportan una mutation catalrticamente inactivadora en el gen ctsa no desarrollan signos de la enfermedad humana galactosialidosis (R. J. Rottier y cols., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe y cols., Circulation 117 (2008), 1973-1981).
La catepsina A presenta actividad de carboxipeptidasa a pH acido y actividades de desamidasa y esterasa a pH neutro contra diversos peptidos bioactivos naturales. Estudios in vitro han indicado que la catepsina A convierte la angiotensina I en angiotensina 1-9 y la bradicinina en bradicinina 1-8, que es el ligando para el receptor de bradicinina B1. Hidroliza endotelina-1, neurocinina y oxitocina y desamida la sustancia P (cfr. M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). Se ha detectado alta actividad de catepsina A en la orina, sugiriendo que es responsable de la degradation de bradicinina tubular (M. Saito y cols., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Sin embargo, la enzima tambien se puede liberar de las plaquetas y los linfocitos y se expresa en celulas que presentan antigeno en las que podria estar implicada en el procesamiento del anrigeno (W. L. Hanna y cols., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich y cols., Immunol. Lett. (en lmea, 30 de nov. de 2009)). La inmunohistoqmmica de organos humanos revelaba una expresion destacada en celulas tubulares renales, celulas epiteliales bronquiales, celulas de Leydig de los testmulos y neuronas grandes del cerebro (O. Sohma y cols., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). Se regula al alza durante la diferenciacion de monocitos en macrofagos (N. M. Stamatos y cols., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). Aparte de las funciones estructural y enzimatica, se ha mostrado que la catepsina A se asocia con neuraminidasa y una B-galactosidasa alternativamente empalmada para formar el complejo receptor de laminina y elastina de la superficie celular expresado en fibroblastos, celulas del musculo liso, condroblastos, leucocitos y ciertos tipos de celulas cancerosas (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).
La importancia de la catepsina A para la regulation de los niveles locales de bradicinina se ha demostrado en modelos de hipertension en animales. La inhibition farmacologica de la actividad de catepsina A incrementaba los niveles renales de bradicinina y evitaba el desarrollo de hipertension inducida por sales (H. Ito y cols., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Esto tambien se podria alcanzar mediante oligonucleotidos antisentido que suprimen la expresion de catepsina A (I. Hajashi y cols., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Ademas de en la hipertension, los efectos beneficiosos de la bradicinina se han demostrado en diversas enfermedades cardiovasculares adicionales y otras enfermedades (cfr. J. Chao y cols., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu y cols., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). Indicaciones clave de inhibidores de catepsina A incluyen por lo tanto aterosclerosis, fallo cardiaco, infarto cardiaco, hipertrofia cardiaca, hipertrofia vascular, disfuncion ventricular izquierda, en particular disfuncion ventricular izquierda despues de un infarto de miocardio,
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enfermedades renales tales como fibrosis renal, fallo renal e insuficiencia renal; enfermedades hepaticas tales como fibrosis hepatica y cirrosis hepatica, complicaciones de la diabetes tales como nefropatia, as^ como protection organica de organos tales como el corazon y el rinon
Segun se indica anteriormente, los inhibidores de catepsina A pueden evitar la generation del ligando del receptor de bradicinina B1 bradicinina 1-8 (M. Saito y cols., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Esto ofrece la oportunidad de usar inhibidores de catepsina A para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropatico, y la inflamacion, como se ha observado para los antagonistas del receptor de bradicinina B1 (cfr. F. Marceau y cols., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Los inhibidores de catepsina A se pueden usar ademas como agentes antiplaquetarios como se ha demostrado para el inhibidor de catepsina A ebelactona B, un derivado de propiolactona, que suprime la agregacion de plaquetas en animales hipertensos (H. Ostrowska y cols., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348353).
Ademas, como otras serina proteasas tales como prostasina, elastasa o matriptasa, la catepsina A puede estimular el canal de sodio epitelial (ENaC) sensible a amilorida y de ese modo esta implicada en la regulation de volumenes de fluido a traves de las membranas epiteliales (cfr. C. Planes y cols., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). Asi, las enfermedades respiratorias se pueden mejorar mediante el uso de inhibidores de catepsina A, tales como fibrosis qmstica, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, infecciones del tracto respiratorio y carcinoma pulmonar. La modulation de catepsina A en el rinon se podria usar para promover la diuresis y de ese modo inducir un efecto hipotensor.
Ademas del susodicho compuesto ebelactona B, se han encontrado un efecto inhibidor sobre la catepsina A para ciertos derivados de fenilalanina dipeptidicos que se describen en el documento JP 2005/145839. Existe una necesidad de compuestos adicionales que inhiban catepsina A y ofrezcan una oportunidad para el tratamiento de la enfermedad mencionada y enfermedades adicionales en las que la catepsina A representa un papel. La presente invention satisface esta necesidad al proporcionar los derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos con oxigeno de la formula I definida posteriormente.
Ya se han descrito ciertos compuestos en los que puede estar presente un resto acido 3-heteroaroilamino- propionico. Por ejemplo, en el documento WO 2006/076202, se describen derivados ammicos, que modulan la actividad de receptores nucleares esteroideos que soportan sobre el atomo de nitrogeno de la funcion amina un grupo heteroaroflo y un grupo adicional que se define muy ampliamente. En el documento US 2004/0072802, se describen derivados de B-aminoacido definidos ampliamente que soportan un grupo acilo sobre el grupo amino en B y son inhibidores de metaloproteasas de matriz y/o factor de necrosis tumoral. En los documentos WO 2009/080226 y WO 2009/080227, que se refieren a antagonistas del receptor de ADP plaquetario P2Y12 e inhiben la agregacion de plaquetas, se describen derivados de acido carboxflico sustituidos con pirazoloilamino que, sin embargo, soportan adicionalmente un derivado de acido carboxflico sobre el atomo de carbono que soporta el grupo pirazoloilamino. Otros compuestos sustituidos con pirazoloilamino, en los que el atomo de nitrogeno del grupo amino esta conectado a un sistema anular y que son inhibidores de las enzimas de coagulation de la sangre factor Xa y/o factor Vila, se describen en el documento WO 2004/056815. Otros compuestos estructuralmente similares se divulgan en los documentos WO2008/080969 y WO2009/153721.
Una materia de la presente invencion es un compuesto de la formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relation, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos,
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A se elige de la serie que consiste en C(R1) y N;
D se elige de la serie que consiste en C(R2) y N;
E se elige de la serie que consiste en C(R3);
L se elige de la serie que consiste en C(R4) y N; donde al menos uno y como mucho dos de A, Do L es N;
G se elige de la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- y tetrazol-5-ilo;
R1 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (Ci-Ca), HO-, alquil(Ci-C6)-O-, alquil(CrCa)- S(O)m- y NC-;
R2 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C7), alquil(Ci-Ca)-O-, alquil(Ci-Ca)-CO-, 5 alquil(Ci-Ca)-CO-HN- -nR12R13, Het2, cicloalquil(C3-C7)-CsH2s- y Ar-CsH2s-, en donde s es un numero entero elegido
de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;
R3 es R11-O-;
R4 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (Ci-Ca), alquil(Ci-Ca)-O-, HO-, NR12R13, Het2;
R10 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (Ci-Ca), alquil(Ci-Ca)-O-, alquil(Ci-Ca)-S(O)m-, 10 HO-, -NR12R13, Het2, fenil-CsH2s-(O)t, en donde s es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3 y en donde t es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0 y 1;
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con la condicion de que uno de R , R , R , R o R sea un sustituyente dclico;
R11 se elige de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C10);
R12 y R13 se eligen independientemente uno de otro de la serie que consiste en hidrogeno y R15;
15 R15 es alquilo (CrCa) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, HO- y alquil(C1-Ca)-O-;
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R se elige de la serie que consiste en R , cicloalquilo (C3-C7), R -CuH2u- y Het-CuH2u-, en donde u es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;
R31 es alquilo (C1-C10) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos 20 de la serie que consiste en halogeno, cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil(C1-Ca)-O-, alquil(C1-Ca)-S(O)m- y NC-;
R32 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o a miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos de anillo identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la 25 serie que consiste en halogeno, alquilo (CrCa), cicloalquilo (C3-C7), R, HO-, alquil(C1-Ca)-O-, R-O-, R-alquil(Cr C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil(C1-Ca)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil(C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil(C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, alquil(C1-Ca)-NH-, di(alquil(C1-Ca))N-, Het1, alquil(CrC4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil(C1-C4)-S(O)2-NH- y NC-;
R33 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o a miembros 30 que comprende uno, dos o tres heteroatomos de anillo identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (CrCa), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil(C1-Ca)-O-, alquil(C1-Ca)-S(O)m-, H2N- S(O)2-, alquil(C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil(C1C4))N-S(O)2-y NC-;
35 R35 * * * * 40 se elige de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4); o R30 y R40 junto son (CH2)x que esta
opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-C4) identicos o diferentes, en donde x es un
numero entero elegido de la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5;
R50 es hidrogeno;
Ra0 es hidrogeno;
40 R71 se elige de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C8) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en alquil(C1-Ca)-O- y alquil(C1-Ca)-C(O)-O-;
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R72 y R73 se eligen independientemente uno de otro de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C2);
Ar, independientemente de cada uno de los otros grupos Ar, se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos de anillo identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), HO-alquilo(Ci-Ca), Het4 -(CH2)x-fenilo, alquil(Ci-Ca)-O-, cicloalquil(C3-C7)-(CH2)x-O-, -CF3, -CO-alquilo(Ci-Ca), -NR12R13, Het2, -CO- NR12R13, CO-Het2, alquil(C1-Ca)-S(O)m-, H2N-S(O)2- y NC-;
y en donde el fenilo puede estar sustituido con -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- o -N(alquil(C1-C3))-CH=CH-;
Het1, independientemente de cada uno de los otros grupos Het1, es un heterociclo monodclico saturado o insaturado de 4 miembros a 8 miembros que comprende un atomo de nitrogeno de anillo a traves del cual esta unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroatomos de anillo adicionales identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquilo(C1-C4)-O-, oxo y NC-;
Het2 es un heterociclo monodclico saturado de 4 miembros a 7 miembros que comprende un atomo de nitrogeno de anillo a traves del cual esta unido Het2 y opcionalmente un heteroatomo de anillo adicional elegido de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), HO- y alquil(C1-C4)-O-;
Het3, independientemente de cada uno de los otros grupos Het3, es un heterociclo monodclico saturado de 4 miembros a 7 miembros que comprende uno o dos heteroatomos de anillo identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4) y oxo;
m, independientemente de cada uno de los otros numeros m, es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, 1 y 2;
en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente unos de otros, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4);
en donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u y (CH2)x, independientemente unos de otros, e independientemente de cualquiera de los otros sustituyentes, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes fluor.
Si elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes o numeros, por ejemplo, se pueden presentar varias veces en los compuestos de la formula I, son todos independientes unos de otros y en cada caso pueden tener cualquiera de los significados indicados, y en cada caso pueden ser identicos a o diferentes de cualquier otro de tales elementos. En un grupo dialquilamino, por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser identicos o diferentes.
Los grupos alquilo, es decir residuos hidrocarbonados saturados, pueden ser lineales (de cadena lineal) o ramificados. Esto tambien se aplica si estos grupos estan sustituidos o son parte de otro grupo, por ejemplo un grupo alquil-O- (grupo alquiloxi, grupo alcoxi) o un grupo alquilo sustituido con HO (grupo hidroxialquilo). Dependiendo de la definicion respectiva, el numero de atomos de carbono en un grupo alquilo puede ser 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6, o 1, 2, 3 o 4, o 1, 2 o 3, o 1 o 2, o 1, por ejemplo. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (C1-C10) presente en los compuestos de la formula I es un grupo alquilo (C1-C8), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C6), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo alquilo (C2-C3), en otra un grupo metilo. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (C1-C8) presente en cualquier posicion de los compuestos de la formula I es un grupo alquilo (C1-C6), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo alquilo (C2-C3), en otra realizacion un grupo metilo, donde cualquier grupo alquilo (C1-C8) presente en los compuestos de la formula I puede ser independientemente de cada uno de los otros grupos alquilo (C1-C8) un grupo de cualquiera de estas realizaciones. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (C1-C6) presente en cualquier posicion de los compuestos de la formula I es un grupo alquilo (C1-0
C4), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo alquilo (C2-C3), en otra realizacion un grupo metilo, donde cualquier grupo alquilo (C1-C6) presente en los compuestos de la formula I puede ser independientemente de cada uno de los otros grupos alquilo (C1-C6) un grupo
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de cualquiera de estas realizaciones. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (C1-C4) presente en cualquier posicion de los compuestos de la formula I es un grupo alquilo (C1C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo alquilo (C2-C3), en otra realizacion un grupo metilo, donde cualquier grupo alquilo (C1-C4) presente en los compuestos de la formula I puede ser independientemente de cada uno de los otros grupos alquilo (C1-C4) un grupo de cualquiera de estas realizaciones. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, grupos propilo incluyendo propilo (es decir n-propilo) e isopropilo, grupos butilo incluyendo butilo (es decir n-butilo), sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, grupos pentilo incluyendo pentilo (es decir n-pentilo), 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc-pentilo, grupos hexilo incluyendo hexilo (es decir n-hexilo), 3,3-dimetilbutilo e isohexilo, grupos heptilo incluyendo heptilo (es decir n-heptilo), grupos octilo incluyendo octilo (es decir n-octilo), grupos nonilo incluyendo nonilo (es decir n-nonilo) y grupos decilo incluyendo decilo (es decir n-decilo). Ejemplos de grupos alquil- O- son metoxi, etoxi, propoxi (es decir n-propoxi), isopropoxi, butoxi (es decir n-butoxi), isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi (es decir n-pentoxi). Ejemplos de alquil-S(O)m- son metilsulfanil- (CH3-S-), metanosulfinil- (CH-S(O)-), metanosulfonilo (CH3-S(O)2-), etilsulfanil- (CH3-CH2-S-), etanosulfinil- (CH-CH2-S(O)-), etanosulfonilo (CH3-CH2- S(O)2-), 1-metiletilsulfanil- ((CH3)2CH-S-) 1-metiletanosulfinil- ((CH3)2CH-S(O)-), 1-metiletanosulfonilo ((CH3)2CH- S(O)2-). En una realizacion de la invencion, el numero m se elige de 0 y 2, en donde todos los numeros m son independientes unos de otros y pueden ser identicos o diferentes. En otra realizacion, el numero m en cualquiera de sus presencias es, independientemente de su significado en otras presencias, 0. En otra realizacion, el numero m en cualquiera de sus presencias es, independientemente de su significado en otras presencias, 2.
Un grupo alquilo sustituido puede estar sustituido en cualesquiera posiciones, con tal de que el compuesto sea suficientemente estable y sea adecuado como un compuesto activo farmaceutico. El requisito previo de que un grupo espedfico y un compuesto de la formula I sean suficientemente estables y adecuados como un compuesto activo farmaceutico se aplica en general con respecto a las definiciones de todos los grupos en los compuestos de la formula I. En una realizacion de la invencion, un atomo de carbono individual en cualquier grupo alquilo en los compuestos de la formula I, asf como en otros grupos tales como grupos cicloalquilo y grupos heterodclicos, por ejemplo, independientemente de cualquier otro atomo de carbono, no soporta mas de un sustituyente que esta unido a traves de un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno o un atomo de azufre, tal como sustituyentes HO-, alquil(C1-C4)-O- o alquil(C1-C4)-S(O)m-, por ejemplo. Un grupo alquilo que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes fluor puede no estar sustituido, es decir no soportar sustituyentes fluor, o estar sustituido, por ejemplo con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once sustituyentes fluor, o con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete sustituyentes fluor, o con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes fluor, o con uno, dos o tres sustituyentes fluor, que pueden estar situados en cualesquiera posiciones. Por ejemplo, en un grupo alquilo sustituido con fluor, uno o mas grupos metilo pueden soportar tres sustituyentes fluor cada uno y estar presentes como grupos trifluorometilo, y/o uno o mas grupos metileno (CH2) pueden soportar dos sustituyentes fluor cada uno y estar presentes como grupos difluorometileno. Las explicaciones con respecto a la sustitucion de un grupo con fluor tambien se aplican si el grupo soporta adicionalmente otros sustituyentes y/o es parte de otro grupo, por ejemplo de un grupo alquil-O-. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos con fluor son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 1 -fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y heptafluoroisopropilo. Ejemplos de grupos alquil-O- sustituidos con fluor son trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. Ejemplos de grupos alquil-S(O)m- sustituidos con fluor son trifluorometilsulfanil- (CF3-S-), trifluorometanosulfinil- (CF3-S(O)-) y trifluorometanosulfonilo (CF3-S(O)2-).
Las explicaciones anteriores con respecto a los grupos alquilo se aplican de forma correspondiente a grupos alcanodiilo (grupos alquilo divalentes) incluyendo los grupos divalentes CsH2s, CuH2u y (CH2)x. Tambien la parte alqmlica de un grupo alquilo sustituido se puede considerar un grupo alcanodiilo. Asf, los grupos alcanodiilo tambien pueden ser lineales o ramificados, los enlaces con los grupos adyacentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones y pueden empezar desde el mismo atomo de carbono o desde atomos de carbono diferentes, y pueden estar sustituidos con sustituyentes fluor. Ejemplos de grupos alcanodiilo incluyendo los grupos CsH2s y CuH2u y, en la medida que constituyan cadenas de polimetileno, los grupos (CH2)x son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Ejemplos de grupos alcanodiilo sustituidos con fluor, que pueden contener uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes fluor, o uno, dos, tres o cuatro sustituyentes fluor, o uno o dos sustituyentes fluor, por ejemplo, son -CHF-, -CF2- -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-.
El numero de atomos de carbono de anillo en un grupo cicloalquilo (C3-C7) puede ser 3, 4, 5, 6 o 7. Ejemplos de cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En cuanto a la sustitucion opcional de grupos cicloalquilo con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-C4), pueden no estar sustituidos, es decir no soportar sustituyentes alquilo, o estar sustituidos, por ejemplo con uno, dos, tres o cuatro, o con uno o dos, sustituyentes alquilo (C1-C4) identicos o diferentes, por ejemplo con grupos metilo, sustituyentes que pueden estar situados en cualesquiera posiciones. Ejemplos de tales grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo son 1 -metilciclopropilo, 2,2- dimetilciclopropilo, 1 -metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4- isopropilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo y 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo. En cuanto a la sustitucion opcional de grupos cicloalquilo con uno o mas sustituyentes fluor, pueden no estar sustituidos, es decir no soportar sustituyentes fluor, o estar sustituidos, por ejemplo con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once sustituyentes fluor, o con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes fluor, o con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes fluor, o con uno o dos sustituyentes fluor. Los sustituyentes fluor pueden estar situados en
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cualesquiera posiciones del grupo cicloalquilo y tambien pueden estar situados en un sustituyente alquilo del grupo cicloalquilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con fluor son 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1-fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo y 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexilo. Los grupos cicloalquilo tambien pueden estar sustituidos simultaneamente con fluor y alquilo. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo (C3-C7), que pueden representar R11 o R30, por ejemplo, son ciclopropilmetil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, ciclohexilmetil-, cicloheptilmetil-, 1-ciclopropiletil-, 2-ciclopropiletil-, 1 -ciclobutiletil-, 2- ciclobutiletil-, 1 -ciclopentiletil-, 2-ciclopentiletil-, 1-ciclohexiletil-, 2-ciclohexiletil-, 1 -cicloheptiletil-, 2-cicloheptiletil-. Las explicaciones con respecto a los grupos cicloalquilo se aplican de forma correspondiente a grupos cicloalquilo divalentes (grupos cicloalcanodiilo), que se pueden presentar en el caso de que los dos grupos R30 y R40 juntos sean (CH2)x. Tambien la parte cicloalqmlica de un grupo cicloalquilo sustituido se puede considerar un grupo cicloalcanodiilo. Asf, por ejemplo, los enlaces a traves de los cuales un grupo cicloalcanodiilo se conecta a los grupos adyacentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones y pueden empezar desde el mismo atomo de carbono de anillo, como en el caso del grupo cicloalcanodiilo que esta presente si R30 y R40 juntos son (CH2)x, o desde atomos de carbono de anillo diferentes.
En grupos fenilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones. En el caso de los sustituyentes divalentes -O-CH2-O- (metilendioxi) y -O-CF2-O- (difluorometilendioxi) que pueden estar presentes en grupos fenilo y heterociclos aromaticos, los dos atomos de oxfgeno estan unidos a atomos de carbono de anillo adyacentes del grupo fenilo o el heterociclo aromatico y reemplazan a dos atomos de hidrogeno del sistema originario. En grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar situado en la posicion 2, la posicion 3 o la posicion 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en la posicion 2,3, la posicion 2,4, la posicion 2,5, la posicion 2,6, la posicion 3,4 o la posicion 3,5. En grupos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en la posicion 2,3,4, la posicion 2,3,5, la posicion 2,3,6, la posicion 2,4,5, la posicion 2,4,6 o la posicion 3,4,5. Si un grupo fenilo soporta cuatro sustituyentes, algunos de los cuales pueden ser atomos de fluor, por ejemplo, los sustituyentes pueden estar situados en la posicion 2,3,4,5, la posicion 2,3,4,6 o la posicion 2,3,5,6. Si un grupo fenilo polisustituido soporta sustituyentes diferentes, cada sustituyente puede estar situado en cualquier posicion adecuada, y la presente invencion comprende todos los isomeros posicionales. El numero de sustituyentes en un grupo fenilo opcionalmente sustituido puede ser uno, dos, tres, cuatro o cinco. En una realizacion de la invencion, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, independientemente de cualquier otro grupo fenilo opcionalmente sustituido en un compuesto de la formula I, soporta uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno, sustituyentes identicos o diferentes, y en otra realizacion no esta sustituido.
Asimismo, en grupos heterodclicos, incluyendo heterociclos monodclicos aromaticos de 5 miembros y 6 miembros que pueden representar R32, R33 y Ar, heterociclos monodclicos saturados e insaturados de 4 miembros a 8 miembros que pueden representar Het1 y heterociclos monodclicos saturados de 4 miembros a 7 miembross que pueden representar Het2 y Het3, sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones y pueden estar presentes en atomos de carbono de anillo y/o en atomos de nitrogeno de anillo adecuados. La presente invencion comprende todos los isomeros posicionales. El numero de sustituyentes que pueden estar presentes en heterociclos sustituidos en los compuestos de la formula I depende del tamano del anillo, el numero y el tipo de los heteroatomos de anillo y el grado de insaturacion. En una realizacion de la invencion, el numero de sustituyentes identicos o diferentes en cualquiera de los grupos heterodclicos en los compuestos de la formula I, independientemente del numero de sustituyentes en cualquier otra presencia de este grupo y el numero de sustituyentes en cualquier otro grupo heterodclico en los compuestos de la formula I, es uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otra realizacion uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno. Atomos de nitrogeno de anillo que soportan opcionalmente un sustituyente incluyen atomos de nitrogeno de anillo en anillos heterodclicos saturados distintos a aquellos a traves de los cuales esta unido tal anillo, y el atomo de nitrogeno de anillo en heterociclos aromaticos de 5 miembros tales como pirrol, imidazol o triazol, que en el heterociclo originario soportan un atomo de hidrogeno. En una realizacion de la invencion, los sustituyentes en cualesquiera atomos de nitrogeno de anillo en grupos heterodclicos se eligen de aquellos de los sustituyentes especificados en la definicion del grupo respectivo que estan unidos a traves de un atomo de carbono, por ejemplo de la serie que consiste en alquilo (C1C6), cicloalquilo (C3-C7) y R33, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en el caso del heterociclo aromatico que puede representar R32, de la serie que consiste en alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7) en el caso del heterociclo aromatico que puede representar R33, y son alquilo (C1-C6) en el caso del heterociclo aromatico que puede representar Ary alquilo (C1-C4) en el caso de Het1, Het2 y Het3. Generalmente, ademas de soportar opcionalmente los sustituyentes indicados en la definicion del grupo respectivo, atomos de nitrogeno de anillo adecuados en los grupos heterodclicos en los compuestos de la formula I, en particular grupos heterodclicos aromaticos tales como los grupos heterodclicos que pueden representar R32, R33 y Ar, por ejemplo el atomo de nitrogeno de anillo en un grupo piridinilo, tambien pueden soportar un sustituyente oxido -O' y estar presentes como un N-oxido.
Los heteroatomos de anillo especificados en las definiciones de grupos heterodclicos en los compuestos de la formula I, incluyendo los heterociclos monodclicos aromaticos de 5 miembros y 6 miembros que pueden representar r32, r33 y Ar y los heterociclos que representan Het1, Het2, y Het3, pueden estar presentes generalmente en cualquier combinacion y situados en cualesquiera posiciones de anillo adecuadas, con la condicion de que el grupo resultante y el compuesto de la formula I sean suficientemente estables y adecuados como un compuesto activo
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farmaceutico, segun se menciona anteriormente. En una realizacion de la invencion, dos atomos de ox^geno en cualquier anillo heterodclico en los compuestos de la formula I no pueden estar presentes en posiciones del anillo adyacentes. En otra realizacion, dos heteroatomos de anillo en cualquier anillo heterodclico no aromatico en los compuestos de la formula I no pueden estar presentes en posiciones del anillo adyacentes. En otra realizacion, dos heteroatomos de anillo elegidos de la serie que consiste en atomos de N que soportan un atomo de hidrogeno o un sustituyente y estan unidos a los atomos de anillo adyacentes por enlaces sencillos, los atomos de O y los atomos de S en un heterociclo no aromatico no pueden estar presentes en posiciones del anillo adyacentes. En un heterociclo aromatico, la eleccion de los heteroatomos de anillo y sus posiciones esta limitada por el requisito previo de que el anillo sea aromatico, es decir, comprenda un sistema dclico de seis electrones n deslocalizados. Asf, por ejemplo, en un heterociclo monodclico aromatico de 6 miembros, solo los atomos de nitrogeno pueden estar presentes como heteroatomos de anillo, y en un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros, solo puede estar presente un heteroatomo de anillo elegido de la serie que consiste en atomos de O, atomos de S y atomos de N que soportan un atomo de hidrogeno o un sustituyente. Un heterociclo insaturado que puede representar Het1 puede ser aromatico, por ejemplo en el caso de un grupo pirrolilo, imidazolilo o triazolilo que esta unido a traves de un atomo de nitrogeno de anillo y puede representar Het1, o no aromatico y comprender uno o dos dobles enlaces dentro del anillo que pueden estar presentes en cualesquiera posiciones. En una realizacion, un heterociclo de 4 miembros que representa Het1 no puede ser insaturado. Un grupo heterodclico puede estar unido a traves de cualquier atomo de anillo o a traves de cualquier atomo de nitrogeno de anillo adecuado, respectivamente, segun se indica en la definicion del grupo respectivo. El grupo Het1 puede ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros u 8 miembros. Los grupos Het2 y Het3 pueden ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros.
Ejemplos de heterociclos aromaticos, de uno cualquiera o mas de los cuales se eligen en una realizacion de la invencion los heterociclos monodclicos aromaticos de 5 miembros y 6 miembros que pueden representar R32, R33 y Ar y, en tanto sea aplicable, el grupo Het1, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol ([1,3]oxazol), isoxazol ([1,2]oxazol), tiazol ([1,3]tiazol), isotiazol ([1,2]tiazol), [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, [1,3,4]oxadiazol, piridina, piridacina, pirimidina y piracina, que pueden estar todos unidos a traves de cualquier atomo de carbono de anillo o a traves de cualquier atomo de nitrogeno de anillo adecuado, y que todos estan opcionalmente sustituidos segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. Ejemplos de residuos espedficos de heterociclos aromaticos, de uno cualquiera o mas de los cuales se elige en una realizacion de la invencion el residuo heterodclico monodclico aromatico de 5 miembros o 6 miembros que puede representar R32, R33 o Ar y, en tanto sea aplicable, el grupo Het1, son pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo (2-tienilo), tiofen-3-ilo (3-tienilo), imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-
4- ilo, imidazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-
5- ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-4-ilo, [1,2,3]triazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, piridin-2-ilo (2-piridilo), piridin-3-ilo (3-piridilo), piridin-4-ilo (4-piridilo), piridacin-3-ilo, piridacin-4- ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y piracin-2-ilo, que estan todos opcionalmente sustituidos segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente.
Ejemplos de heterociclos saturados y heterociclos insaturados no aromaticos, de los que uno o mas de los cuales se eligen independientemente unos de otros en una realizacion de la invencion los grupos Het1, Het2 y Het3, en tanto sea aplicable con respecto al tamano del anillo y el grado de saturacion, son azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, 2,5-dihidro-1 H-pirrol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1H-imidazol,
[1.3] dioxolano, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, piperacina, [1,3]dioxano, [1,4]dioxano, morfolina, tiomorfolina, azepano, oxepano, tiepano, [1,3]diazepano,
[1.4] diazepano, [1,4]oxazepano, [1,4]tiazepano y azocano, que estan todos opcionalmente sustituidos segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. Ejemplos de residuos espedficos de heterociclos saturados e insaturados no aromaticos, de uno o mas de los cuales se eligen independientemente unos de otros en una realizacion de la invencion los grupos Het1, Het2 y Het3, en tanto sea aplicable con respecto al tamano del anillo, el grado de saturacion y el tipo del atomo a traves del cual esta unido el residuo, son azetidin-1-ilo, oxetan-3-ilo, tietan-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-4-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, 4,5- dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-3-ilo, oxazolidin-4-ilo, oxazolidin-5-ilo, tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-4-ilo, tiazolidin-5-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin- 3-ilo, piperidin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, piperacin-1-ilo, piperacin-2-ilo, [1,3]dioxan-2-ilo, [1,3]dioxan-4-ilo, [1,3]dioxan-5-ilo, [1,4]dioxan-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo, oxepan-4-ilo, [1,3]diazepan-1-ilo, [1,4]diazepan-1-ilo, [1,4]oxazepan-1-ilo y [1,4]tiazepan-1-ilo, que estan todos opcionalmente sustituidos segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente.
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Halogeno es fluor, cloro, bromo o yodo. En una realizacion de la invencion, el halogeno en cualquier presencia en los compuestos de la formula I, independientemente de todas las otras presencias, es fluor, cloro o bromo, en otra realizacion fluor o cloro, en otra realizacion fluor.
Un sustituyente oxo, es decir un atomo de oxfgeno que esta unido a traves de un doble enlace, cuando esta unido a un atomo de carbono, reemplaza a dos atomos de hidrogeno en el atomo de carbono del sistema originario al que esta unido. Asf, si un grupo CH2 esta sustituido con oxo, se convierte en un grupo carbonilo (C(O), C=O). Un sustituyente oxo no puede estar presente en un atomo de carbono en un anillo aromatico. Ademas de en atomos de carbono, los sustituyentes oxo tambien pueden estar presentes en un atomo de azufre de anillo en el grupo Het1, en particular si el grupo Het1 es saturado, y en el grupo Het3, para dar el miembro de anillo S(O) (S=O, es decir un grupo sulfoxido), si un sustituyente oxo esta presente en el atomo de azufre, o el miembro de anillo S(O)2 (S(=O)2, es decir grupo sulfona), si dos sustituyentes oxo estan presentes en el atomo de azufre. Como ejemplos de heterociclos que pueden representar Het1 y Het3 y que portan un sustituyente oxo, se pueden mencionar un atomo de azufre, 1,1-dioxo-tetrahidrotiofeno, 1-oxo-tiomorfolina y 1,1-dioxo-tiomorfolina, que estan todos opcionalmente sustituidos con sustituyentes adicionales tales como sustituyentes alquilo (C1-C4) segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente.
La presente invencion comprende todas las formas estereoisomeras de los compuestos de la formula I, por ejemplo todos los enantiomeros y diastereoisomeros incluyendo los isomeros cis/trans. Asimismo, la invencion comprende mezclas de dos o mas formas estereoisomeras, por ejemplo mezclas de enantiomeros y/o diastereisomeros incluyendo isomeros cis/trans, en todas las relaciones. Los centros asimetricos contenidos en los compuestos de la formula I, por ejemplo en grupos alquilo no sustituidos o sustituidos, pueden tener todos independientemente unos de otros la configuracion S o la configuracion R. La invencion se refiere a enantiomeros, tanto el antfpoda levogiro como el dextrogiro, en forma enantiomeramente pura y forma esencialmente enantiomeramente pura, por ejemplo con una relacion molar de los dos enantiomeros de 99 : 1 o mas, y en la forma de racematos y en la forma de mezclas de los dos enantiomeros en todas las relaciones. La invencion se refiere asimismo a diastereoisomeros en la forma de diastereoisomeros puros y esencialmente puros y en la forma de mezclas de dos o mas diastereoisomeros en todas las relaciones. La invencion tambien comprende todos los isomeros cis/trans de los compuestos de la formula I en forma pura y forma esencialmente pura, por ejemplo con una relacion molar de los isomeros cis/trans de 99 : 1 o mas, y en la forma de mezclas del isomero cis y el isomero trans en todas las relaciones. La isomena cis/trans se puede producir en anillos sustituidos. La preparacion de estereoisomeros individuales, si se desea, se puede llevar a cabo mediante la resolucion de una mezcla segun metodos habituales, por ejemplo, mediante cromatograffa o cristalizacion, o mediante el uso de compuestos de partida estereoqmmicamente uniformes en la smtesis o mediante reacciones estereoselectivas. Opcionalmente, antes de una separacion de estereoisomeros, se puede llevar a cabo una derivacion. La separacion de una mezcla de estereoisomeros se puede llevar a cabo en la fase del compuesto de la formula I o en la fase de un producto intermedio en el transcurso de la smtesis. La invencion tambien comprende todas las formas tautomeras de los compuestos de la formula I.
Las sales fisiologicamente aceptables, incluyendo las sales farmaceuticamente utilizables, de los compuestos de la formula I comprenden generalmente un componente salino atoxico. Pueden contener componentes salinos inorganicos u organicos. Estas sales se pueden formar, por ejemplo, a partir de compuestos de la formula I que contienen un grupo acido, por ejemplo un grupo acido carboxflico (grupo hidroxicarbonilo, HO-C(O)-) y bases inorganicas u organicas atoxicas. Bases adecuadas son, por ejemplo, compuestos de metal alcalino o compuestos de metal alcalinoterreo, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico o hidrogenocarbonato sodico, o amomaco, aminocompuestos organicos e hidroxido de amonio cuaternario.
Las reacciones de compuestos de la formula I con bases para la preparacion de las sales se llevan a cabo en general segun procedimientos normales en un disolvente o diluyente. Ejemplos de sales de grupos acidos son asf sales sodicas, potasicas, magnesicas o calcicas o sales amonicas que tambien pueden soportar uno o mas grupos organicos en el atomo de nitrogeno. Los compuestos de la formula I que contienen un grupo basico, es decir protonable, por ejemplo un grupo amino o un heterociclo basico, pueden estar presentes en la forma de sus sales por adicion de acido con acidos fisiologicamente aceptables, por ejemplo como sal con cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno, acido fosforico, acido sulfurico, acido acetico, acido benzoico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, que en general se pueden preparar a partir de los compuestos de la formula I mediante la reaccion con un acido en un disolvente o diluyente segun procedimientos normales. Si los compuestos de la formula I contienen simultaneamente un grupo acido y uno basico en la molecula, la invencion tambien incluye sales internas (betamas, iones hubridos) ademas de las formas salinas mencionadas. La presente invencion tambien comprende todas las sales de los compuestos de la formula I que, debido a la baja tolerabilidad fisiologica, no son directamente adecuadas como un producto farmaceutico, pero son adecuadas como productos intermedios para reacciones qrnmicas o para la preparacion de sales fisiologicamente aceptables, por ejemplo, por medio de intercambio anionico o intercambio cationico. La presente invencion tambien comprende todos los solvatos de los compuestos de la formula I y sus sales, incluyendo solvatos fisiologicamente aceptables, tales como hidratos, es decir aductos con agua, y aductos con alcoholes como alcanoles (C1-C4).
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En una realization de la invention, el grupo A es C(R1), en otra realization A es N, en una realization de la invention, el grupo D se elige de la serie que consiste en N, en otra realizacion de la serie que consiste en C(R2), en
una realizacion de la invencion, el grupo E se elige de la serie que consiste en C(R3), en una realizacion de la
invencion, el grupo L se elige de la serie que consiste en N, en otra realizacion de la serie que consiste en C(R4), con la condition de que uno o dos de los grupos A, D, L sea N.
En otra realizacion de la invencion, el grupo A es N y los grupos D, E y L son C(R2), C(R3) y C(R4).
En otra realizacion de la invencion, el grupo D es N y los grupos A, E y L son C(R1), C(R3) y C(R4).
En otra realizacion de la invencion, el grupo L es N y los grupos A, D y E son C(R ), C(R ) y C(R ).
En otra realizacion de la invencion, los grupos Ay D are N y los grupos E y L son C(R3) y C(R4).
En otra realizacion de la invencion, el grupo Ay L es N y los grupos Dy E son C(R2) y C(R3).
En otra realizacion de la invencion, el grupo D y L es N y los grupos Ay E son C(R ) y C(R ).
En lo relativo a las formulas que resultan de la formula I mediante la incorporation de los significados de A, D, E o L, en una realizacion de la invencion, un compuesto de la formula I es un compuesto de una cualquiera o mas de las formulas I-1, I-2, I-4 o I-6 en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relation, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, en donde los grupos A, D, E, G, R1, R2, R3, R10, R30, R40, R50 y R60 se definen como en los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente.
imagen3
En una realizacion de la invencion, el grupo G se elige de la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- y tetrazol-5-ilo, en otra realizacion de la serie que consiste en R71-O-C(O)-y R72-N(R73)-C(O)-, en otra realizacion G es R71-O-C(O)-, y en otra realizacion G es R72-N(R73)-C(O)-.
En una realizacion de la invencion, el grupo R se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1- C6), HO-, alquil(C1-C6)-O-, y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-O- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6) y NC-, en
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otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (Ci-Ca), HO- y alquil(Ci-Ca)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (Ci-Ca) y alquil(Ci-Ca)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno y alquilo (Ci-Ca), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y halogeno, en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno, fluor y cloro, y en otra realizacion Ri es hidrogeno. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (Ci-Ca) que se presenta en Ri es un grupo alquilo (Ci-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (Ci-C2), en otra realizacion es metilo.
En una realizacion de la invencion, el grupo R2 se elige de la serie que consiste en alquilo (Ci-C7) y cicloalquil(C3- C7)-CsH2s-, en otra realizacion de la serie que consiste en cicloalquil(C3-C7)-CsH2s- y Ar-CsH2s-, en otra realizacion R2 es alquilo (Ci-C7), en otra realizacion R2 es cicloalquil(C3-C7)-CsH2s-, y en otra realizacion R2 es Ar-CsH2s-. En una realizacion, s es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, i y 2, en otra realizacion de la serie que consiste en 0 y i, en otra realizacion de la serie que consiste en i y 2, en otra realizacion s es 0, y en otra realizacion s es i. En una realizacion de la invencion, R2 es Ar-CsH2s- y s es 0, es decir, R2 es el grupo Ar y el grupo D es asf el grupo N(Ar). En una realizacion, el grupo alcanodiilo divalente CsH2s es un grupo lineal. En una realizacion, un grupo alquilo (Ci-C7) que representa R2 es un grupo alquilo (C3-C7), en otra realizacion un grupo alquilo (C3-Ca). En una realizacion, un grupo cicloalquilo (C3-C7) que se presenta en R2 es un grupo cicloalquilo (C3- Ca), en otra realizacion un grupo cicloalquilo (C5-Ca), en otra realizacion un grupo ciclopropilo. En una realizacion, un grupo Ar que se presenta en R2 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromatico de 5 miembros o a miembros que comprende uno o dos heteroatomos de anillo identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromatico de a miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno como heteroatomos de anillo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo, tiofenilo, piridinilo y pirimidinilo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y tiofenilo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo, piridinilo y pirimidinilo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y piridinilo, y en otra realizacion un grupo Ar que esta presente en R2 es fenilo, grupos que estan todos opcionalmente sustituidos segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, un grupo Ar que esta presente en R2 esta opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes identicos o diferentes, en otra realizacion, esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes identicos o diferentes, en otra realizacion, esta opcionalmente sustituido con un sustituyente, en otra realizacion, esta sustituido con uno, dos o tres sustituyentes identicos o diferentes, en otra realizacion, esta sustituido con uno o dos sustituyentes identicos o diferentes, y en otra realizacion, esta sustituido con un sustituyente. En una realizacion, los sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Ar que esta presente en R2 se eligen de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), alquil(Ci-Ca)-O-, alquil(Ci-Ca)- S(O)m- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), alquil(Ci-Ca)-O- y alquil(Ci- Ca)-S(O)m-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca) y alquil(Ci-Ca)-S(O)m-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno y alquilo (Ci-Ca), en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, en otra realizacion de la serie que consiste en fluor y cloro, en otra realizacion de la serie que consiste en fluor, cloro y metilo. En una realizacion de la invencion, un grupo alquilo (Ci-Ca) que esta presente en R2 es un grupo alquilo (Ci-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (Ci-C2), en otra realizacion es metilo.
Ejemplos de grupos Ar que pueden estar presentes en R2, y de uno o mas de los cuales se elige en una realizacion de la invencion un grupo Ar que esta presente en R2, son fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2- cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,5- dicloro-fenilo, 2,a-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,a- difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2-cloro-a-fluoro-fenilo, 3,4,5-trifluoro-fenilo, 2-metil-fenilo (o-tolilo), 3-metil-fenilo (m- tolilo), 4-metil-fenilo (p-tolilo), 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2,a-dimetil-fenilo, 3,4-dimetil- fenilo, 2-etil-fenilo, 3-etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 3-terc-butil-fenilo, 4-terc-butil-fenilo, 3-trifluorometil- fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-fluoro-3- metil-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 5-fluoro-3- trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-2-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 2-metoxi- fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-propoxi-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 4-terc-butoxi-fenilo, 3- trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi- fenilo, 5-fluoro-3-isopropoxi-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometoxi-fenilo, 4-metoxi-3,5-dimetil-fenilo, 3-metoxi-5- trifluorometil-fenilo, 2,3-metilenedioxi-fenilo, 2,3-difluorometilenedioxifenilo, 3,4-metilenedioxi-fenilo, 3,4- difluorometilenedioxi-fenilo, 3-metilsulfanil-fenilo, 3-etilsulfanil-fenilo, 3-trifluorometilsulfanil-fenilo, 3-metanosulfonil- fenilo, 3-etanosulfonil-fenilo, 3-sulfamoil-fenilo, 2-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 3- cloro-tiofen-2-ilo, 4-cloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 4,5-dicloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 2,5-dicloro-tiofen- 3-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-3-ilo, 4,5-dimetil-tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-cloro- piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, a-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2,a-dicloro-piridin-3-ilo, a-metoxi-piridin-3-ilo, 2-cloro-a-metoxi-piridin-3-ilo.
En una realizacion de la invencion, el grupo R3 es f alquil(Ci-Ca)-O-.
En una realizacion, el grupo Het2 que pueden estar presentes en el grupo R2, R4 o Ri0, es un heterociclo monodclico saturado de 4 miembros a a miembros, en otra realizacion de 5 miembros o a miembros, en otra realizacion de 5 miembros, que, ademas del atomo de nitrogeno a traves del cual se une Het2, comprende opcionalmente un
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heteroatomo de anillo adicional elegido de la serie nitrogeno, ox^geno y azufre. En una realizacion, el grupo Het2 que puede estar presente en el grupo R2, R4 o R10 no comprende un heteroatomo de anillo adicional ademas del atomo de nitrogeno de anillo a traves del cual se une Het2. En una realizacion, el grupo Het2 que puede estar presente en el grupo R, R4 o R10 se selecciona de la serie pirrolidina, piperidina y morfolina.
En una realizacion, el numero de sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Het2 que puede estar presente en el grupo R2, R4 o R10 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno, y en otra realizacion este grupo Het2 no esta sustituido. En una realizacion, los sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Het2 que puede estar presente en el grupo R2, R4 o R10 se eligen de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), HO- y alquil(Ci-C4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4), HO- y alquil(CrC4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y HO- y alquil(C1C4)-O-, en otra realizacion son sustituyentes alquilo (C1-C4), y en otra realizacion son sustituyentes HO-.
En una realizacion de la invencion, los grupos R12 y R13 se eligen independientemente uno de otro de la serie que consiste en hidrogeno y R15, y en otra realizacion son grupos R15 identicos o diferentes. En una realizacion, uno de
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los grupos R y R se elige de la serie que consiste en R y el otro es un grupo R .
En una realizacion de la invencion, el grupo alquilo (C1-C6) que representa el grupo R15 es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo metilo, en donde todos estos grupos alquilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes como los indicados con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion de la invencion, el numero de sustituyentes opcionales en un grupo alquilo que representa R15 es uno o dos, en otra realizacion uno. En una realizacion, el grupo alquilo que representa R15 no esta sustituido. En una realizacion, los sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R15 se eligen de la serie que consiste en HO- y alquil(C1-C4)-O-.
En una realizacion de la invencion, el grupo R30 se elige de la serie que consiste en R31, cicloalquilo (C3-C7) y Het3- CuH2u-, en otra realizacion de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u- y Het3-CuH2u-, en otra realizacion de la serie que consiste en R -CuH2u- y Het -CuH2u-, en otra realizacion R es R -CuH2u-, y en otra realizacion R es R . En una realizacion, u es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en otra realizacion de la serie que consiste en 0 y 1, en otra realizacion de la serie que consiste en 1 y 2, en otra realizacion u es 0, y en otra realizacion u es 1. En una realizacion, R es R -CuH2u- y u es 0, es decir, en esta realizacion R se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos de anillo identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, el grupo alcanodiilo divalente CuH2u es un grupo lineal.
En una realizacion, el grupo cicloalquilo (C3-C7) que representa R30 es un grupo cicloalquilo (C3-C6), en otra realizacion un grupo cicloalquilo (C5-C6), en otra realizacion un grupo ciclopropilo. En una realizacion, un grupo Het3 que esta presente en R30 es un heterociclo monodclico saturado de 4 miembros a 6 miembros, en otra realizacion un heterociclo saturado de 5 miembros o 6 miembros, en otra realizacion un heterociclo saturado de 6 miembros, que comprende uno o dos heteroatomos de anillo identicos o diferentes, y en otra realizacion comprende un heteroatomo de anillo, que se eligen de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo y esta opcionalmente sustituido segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, los heteroatomos de anillo en un grupo Het3 que esta presente en R30 se eligen de la serie que consiste en nitrogeno y oxfgeno, en otra realizacion de la serie que consiste en oxfgeno y azufre, en otra realizacion son atomos de nitrogeno, y en otra realizacion son atomos de oxfgeno. En una realizacion, el numero de sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Het3 que esta presente en R30 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno, y en otra realizacion un grupo Het3 que esta presente en R30 no esta sustituido. En una realizacion, los sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Het3 que esta presente en R30 se eligen de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4), en otra realizacion son sustituyentes alquilo (C1-C4).
En una realizacion de la invencion, el grupo alquilo (C1-C10) que representa R31 es un grupo alquilo (C1-C8), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo metilo, en otra realizacion un grupo alquilo (C4-C8), en otra realizacion un grupo alquilo (C5-C8), en donde todos estos grupos alquilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion de la invencion, el numero de sustituyentes opcionales en un grupo alquilo que representa R31 es uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno. En una realizacion, un grupo alquilo que representa R31 no esta sustituido, y en otra realizacion esta sustituido con uno, dos o tres, en otra realizacion con uno o dos, en otra realizacion con un sustituyente segun
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se indica. En una realizacion, los sustituyentes opcionales en un grupo alquilo que representa R31 se eligen de la serie que consiste en halogeno, cicloalquilo (C3-C7), alquil(C1-C6)-O- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, cicloalquilo (C3-C7) y alquil(Ci-C6)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno y cicloalquilo (C3-C7), y en otra realizacion son sustituyentes cicloalquilo (C3-C7). En una realizacion, los atomos de halogeno que estan presentes como sustituyentes en un grupo alquilo que representa R31 se eligen de la serie que consiste en fluor y cloro, y en otra realizacion son atomos de fluor y que ademas estan sustituidos por otros sustituyentes, en esta ultima realizacion un grupo alquilo que representa R31 esta asf opcionalmente sustituido por sustituyentes fluor segun se aplica a los grupos alquilo en los compuestos de la formula I en general. En una realizacion, un grupo cicloalquilo (C3-C7) que esta presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R30 es un grupo cicloalquilo (C3-C6), en otra realizacion un grupo cicloalquilo (C5-C6), en otra realizacion un grupo ciclopropilo.
En una realizacion de la invencion, el grupo R32 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno o dos heteroatomos de anillo identicos o diferentes, en otra realizacion un heteroatomo de anillo, que se eligen de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 6 miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno como heteroatomos de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, los heteroatomos de anillo en un heterociclo aromatico que representa R32 se eligen de la serie que consiste en nitrogeno y azufre, en otra realizacion, son atomos de nitrogeno. En una realizacion, R32 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromatico de 6 miembros segun se define, en otra realizacion R32 es un heterociclo monodclico de 6 miembros segun se define, en otra realizacion R32 se elige de la serie que consiste en fenilo, tiofenilo y piridinilo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y piridinilo, en otra realizacion R32 es fenilo, y en otra realizacion R32 es piridinilo, todos los cuales estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, el numero de sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un fenilo grupo y un heterociclo aromatico que representa R32 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno.
En una realizacion, los sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo fenilo y un heterociclo aromatico que representa R32, en particular en un grupo fenilo, se eligen de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil(Ci-C6)-O-, R33-O-, R-alquil(Ci-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil(Ci-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil(Ci-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil(Ci-C4))N-S(O)2-, alquil(Ci-C6)-NH-, di(alquil(Ci- C6))N-, Het1, alquil(Ci-C4)-c(o)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil(Ci-C4)-S(O)2-NH- y nC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil(C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil(C1-C4)-O-, -O-CH2- O-, -O-CF2-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil(C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil(CrC4))N-S(O)2-, alquil(C1-C6)- NH-, di(alquil(C1-C6))N-, Het1 y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil(C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil(C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, - O-CF2-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, alquil(C1-C6)-NH-, di(alquil(C1-C6))N-, Het1 y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), R33, alquil(C1-C6)-O-, R33-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, Het1 y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), R33, alquil(C1-C6)-O-, R33-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), R33, alquil(C1-C6)-O-, R33-O- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil(C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil(C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, di((C1-C4)-alquil)N-S(O)2-, H2N-, di(alquil(C1-C6))N-, Het1, alquil(C1-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil(C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil(C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil(C1-C6)- S(O)m-, di(alquil(C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, di(alquil(C1-C6))N-, Het1 y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) R33, alquil(C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil(C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2- O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, di(alquil(C1-C4))N-s(o)2-, di(alquil(C1-C6))N-, Het1 y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil(Ci-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil(C1-C4)-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, di(alquil(C1-C4))N-S(O)2-, di(alquil(C1-C6))N-, Het1 y Nc-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), R33, alquil(C1-C6)-O- y R33-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), R33 y alquil(C1-C6)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1- C6) y R33, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno y alquilo (C1-C6). En una realizacion, en caso de que los sustituyentes de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), R33, R33-O-, R33-alquil(C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, Het1 y Ar-C(O)-NH- esten presentes en un grupo fenilo y un heterociclo aromatico que representa R32, no mas de dos de tales sustituyentes, en otra realizacion no mas de uno de tales sustituyentes, estan presentes, bien sin ningun otro sustituyente o bien juno con cualesquiera otros sustituyentes.
En una realizacion, un grupo alquilo (C1-C6) que esta presente en un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromatico que representa R32 es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C3), en otra realizacion un grupo alquilo (C1-C2), en otra realizacion un grupo metilo. En una realizacion, un grupo cicloalquilo (C3-C7) que esta presente como un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromatico que representa R32 es un grupo cicloalquilo (C3-C6), en otra realizacion un grupo cicloalquilo (C3-C5), en otra realizacion un grupo
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cicloalquilo (C3-C4), en otra realizacion, es un grupo ciclopropilo. En una realizacion, un grupo Ar que esta presente en un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromatico que representa R32 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromatico de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno o dos heteroatomos de anillo identicos o diferentes, en otra realizacion un heteroatomo de anillo, elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, y en otra realizacion, es un grupo fenilo, grupos que estan todos opcionalmente sustituidos segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, el numero de sustituyentes opcionales en un grupo Ar que esta presente en un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromatico que representa R32 es uno o dos, en otra realizacion uno, y los sustituyentes opcionales se eligen de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), alquil(Ci-C4)-O-, alquil(Ci-C4)-S(O)m- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4) y alquil(CiC4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno y (Ci-C4)-alquilo, y en otra realizacion este grupo Ar no esta sustituido.
En una realizacion, un grupo Het1 que esta presente como un sustituyente en un grupo fenilo o un heterociclo aromatico que representa R32 es un heterociclo monodclico saturado o insaturado de 4 miembros a 6 miembros, en otra realizacion un heterociclo de 5 miembros o 6 miembros, que comprende un atomo de nitrogeno de anillo a traves del cual esta unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroatomos de anillo adicionales, en otra realizacion un heteroatomo de anillo adicional, que se eligen de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, un grupo Het1 que esta presente como un sustituyente en un grupo fenilo o un heterociclo aromatico que representa R32 no comprende ningun heteroatomo de anillo adicional ademas del atomo de nitrogeno de anillo a traves del cual esta unido Het1. En una realizacion, un grupo Het1 que esta presente como un sustituyente en un grupo fenilo o un heterociclo aromatico que representa R32 esta saturado, en otra realizacion, esta insaturado. En una realizacion, el numero de sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Het1 que esta presente como un sustituyente en un grupo fenilo o un heterociclo aromatico que representa R32 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno, y en otra realizacion tal grupo Het1 no esta sustituido. En una realizacion, los sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Het1 que esta presente como un sustituyente en un grupo fenilo o un heterociclo aromatico que representa R32 se eligen de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil(C1-C4)-O- y oxo, en otra realizacion de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4), HO- y oxo, en otra realizacion de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4) y oxo, y en otra realizacion, son sustituyentes alquilo (C1-C4).
Ejemplos de grupos R32 de uno cualquiera o mas de los cuales se elige en una realizacion de la invencion R32 son fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4- bromo-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,3-difluoro- fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 3,4,5- trifluoro-fenilo, 2-metil-fenilo (o-tolilo), 3-metil-fenilo (m-tolilo), 4-metil-fenilo (p-tolilo), 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimetil- fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2-etil-fenilo, 3-etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 3- terc-butil-fenilo, 4-terc-butil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 3-cloro-2-metil- fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil- fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 5-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-2-
trifluorometil-fenilo, 5-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3- propoxi-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 4-terc-butoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3-(2,2,2- trifluoroetoxi)-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 5-fluoro-3-isopropoxi-fenilo, 2-fluoro-3-
trifluorometoxi-fenilo, 4-metoxi-3,5-dimetil-fenilo, 3-metoxi-5-trifluorometil-fenilo, 2,3-metilenedioxi-fenilo, 2,3- difluorometilenedioxi-fenilo, 3,4-metilenedioxi-fenilo, 3,4-difluorometilenedioxi-fenilo, 3-metilsulfanil-fenilo, 3- etilsulfanil-fenilo, 3-trifluorometilsulfanil-fenilo, 3-metanosulfonil-fenilo, 3-etanosulfonil-fenilo, 3-sulfamoil-fenilo, 2- ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 3-cloro-tiofen-2-ilo, 4-cloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro- tiofen-2-ilo, 4,5-dicloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 2,5-dicloro-tiofen-3-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-3-ilo, 4,5-dimetil-tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-3- ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2,6-dicloro-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilo.
En una realizacion de la invencion, el grupo R33 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno o dos heteroatomos de anillo identicos o diferentes, en otra realizacion un heteroatomo de anillo, que se elige de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, los heteroatomos de anillo en un heterociclo aromatico que representa R33 se eligen de la serie que consiste en nitrogeno y azufre, en otra realizacion, son atomos de nitrogeno. En una realizacion, R33 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromatico de 6 miembros segun se define, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromatico de 6 miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno como heteroatomos de anillo, en otra realizacion R33 es un heterociclo monodclico de 6 miembros segun se define, en otra realizacion, es un heterociclo aromatico de 6 miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno como heteroatomos de anillo, en otra realizacion R33 se elige de la serie que consiste en fenilo, tiofenilo y piridinilo, en otra
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realizacion de la serie que consiste en fenilo y piridinilo, en otra realizacion R33 es fenilo, y en otra realizacion R33 es piridinilo, todos los cuales estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, el numero de sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo fenilo y un heterociclo aromatico que representa R33 es uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno.
En una realizacion, los sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo fenilo y un heterociclo aromatico que representa R33 se eligen de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil(Ci-Ca)-O-, alquil(Ci-Ca)-S(O)m-, H2N-S(o)2-, di(alquil(Ci-C4))N-S(O)2- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil(Ci-Ca)-O-, H2N-S(O)2-, di(alquil(Ci- C4))N-S(O)2- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil(Ci-Ca)-O- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4), alquil(Ci-C4)-O- , alquil(Ci-C4)-S(O)m- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4), alquil(Ci-C4)- O- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C4) y alquil(Ci-C4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno y alquilo (Ci-C4). En una realizacion, un grupo alquilo (Ci-Ca) que esta presente en un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromatico que representa R33 es un grupo alquilo (Ci-C4), en otra realizacion un grupo alquilo (Ci-C3), en otra realizacion un grupo alquilo (Ci-C2), en otra realizacion un grupo metilo. En una realizacion, un grupo cicloalquilo (C3-C7) que esta presente como un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromatico que representa R32 es un grupo cicloalquilo (C3-Ca), en otra realizacion un grupo cicloalquilo (C3-C5), en otra realizacion un grupo cicloalquilo (C3-C4), en otra realizacion, es un grupo ciclopropilo.
En una realizacion de la invencion, el grupo R40 se elige de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (Ci-C2), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y metilo, y en otra realizacion R40 es hidrogeno. En caso de que R30 y R40 sean diferentes y el atomo de carbono que soporta R30 y R40 sea asf quiral, en una realizacion de la invencion el compuesto de la formula I tiene en este atomo de carbono una configuracion estereoqmmica pura, bien configuracion R o bien configuracion S, o una configuracion estereoqmmica esencialmente pura, por ejemplo con una relacion molar de las dos configuraciones de 99 : i o mas. En caso de que R30 sea R32-CuH2u- y u sea 0, es decir R30 sea fenilo o un heterociclo aromatico segun se define, R40 sea hidrogeno y R50 sea hidrogeno, en una realizacion de la invencion el compuesto de la formula I tiene en el atomo de carbono que soporta R30 y R40 configuracion S pura, o configuracion S esencialmente pura, por ejemplo con una relacion molar de configuracion S a configuracion R de 99 : i o mas.
En caso de que R30 y R40 juntos sean un grupo divalente (CH2)x, los dos grupos R30 y R40 junto con el atomo de carbono que los soporta forman un anillo de cicloalcano elegido de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano, que soporta los restos -C(O)-NH y -C(R50)(Ra0)-G representados en la formula I en el mismo atomo de carbono de anillo. En una realizacion de la invencion, el numero de sustituyentes alquilo (Ci-C4) que estan opcionalmente presentes en el grupo (CH2)x es uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno o dos, y en otra realizacion no estan presentes sustituyentes alquilo en el grupo (CH2)x. En una realizacion, un grupo alquilo (Ci-C4) que esta presente como un sustituyente en el grupo (CH2)x es un grupo metilo. En una realizacion, el numero entero x se elige de la serie que consiste en 2, 4 y 5, en otra realizacion de 4 y 5, en otra realizacion x es 2, y en otra realizacion x es 4. En una realizacion de la invencion, R30 y R40 juntos no pueden ser (CH2)x, y en esta realizacion R30 y R40 solo tienen asf sus otros significados que se definen.
En una realizacion de la invencion, el grupo R7i se elige de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (Ci-Ca), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (Ci-C4), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (Ci-C3), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (Ci-C2), en otra realizacion R7i es hidrogeno, en otra realizacion R7i es alquilo (Ci-Ca), en otra realizacion R7i es alquilo (Ci-C4), en otra realizacion R7i es alquilo (Ci-C3), y en otra realizacion R7i es alquilo (Ci-C2), en donde todos estos grupos alquilo estan opcionalmente sustituidos segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, el numero de sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R7i es uno o dos, en otra realizacion, es uno, en otra realizacion un grupo alquilo que representa R7i no esta sustituido. En una realizacion, sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R7i son sustituyentes alquil(Ci-Ca)-O-, en otra realizacion sustituyentes alquil(Ci-C4)-O-, en otra realizacion sustituyentes alquil(Ci-C3)-O-, en otra realizacion sustituyentes alquil(Ci-Ca)-C(O)-O-, en otra realizacion sustituyentes alquil(Ci-C4)-C(O)-O-, en otra realizacion sustituyentes alquil(Ci-C3)-C(O)-O-.
En una realizacion de la invencion, los grupos R72 y R73 se eligen independientemente uno de otro de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (Ci-C2), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y metilo. En una realizacion, uno de los grupos R72 y R73 es hidrogeno, en otra realizacion se elige de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (Ci-C2), en otra realizacion de la serie que consiste en hidrogeno y metilo, y en otra realizacion ambos grupos R72 y R73 son hidrogeno.
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En una realizacion de la invencion, un grupo Ar en cualquier presencia en los compuestos de la formula I, independientemente de cada uno de los otros grupos Ar, se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 6 miembros que comprende uno o dos heteroatomos de anillo identicos o diferentes, en otra realizacion un heteroatomo de anillo, que se elige de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, y que esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en otra realizacion Ar se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromatico de 6 miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno como heteroatomos de anillo, en otra realizacion Ar se elige de la serie que consiste en fenilo, tiofenilo y piridinilo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y tiofenilo, en otra realizacion de la serie que consiste en fenilo y piridinilo, en otra realizacion un grupo Ar es fenilo, y en otra realizacion un grupo Ar es piridinilo, en donde el fenilo y todos los heterociclos estan opcionalmente sustituidos segun se indica con respecto a los compuestos de formula I en general o en cualquier realizacion especificada anteriormente o posteriormente. En una realizacion, el numero de sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Ar, independientemente de cada uno de los otros grupos Ar, es uno, dos, tres o cuatro, en otra realizacion uno, dos o tres, en otra realizacion uno o dos, en otra realizacion uno, y en otra realizacion un grupo Ar no esta sustituido.
En una realizacion, en caso de que esten presentes sustituyentes de la serie que consiste en -CH=CH-CH=CH-, -O- CH2-CH2-O-, -N(alquil(Ci-C3))-CH=CH-, -O-CH2-O- y -O-CF2-O- en un grupo Ar que es fenilo, no estan presentes mas de dos de estos sustituyentes, en otra realizacion no mas de uno de estos sustituyentes, bien sin ningun otro sustituyente o bien junto con cualesquiera otros sustituyentes. En una realizacion, los sustituyentes que estan opcionalmente presentes en un grupo Ar, independientemente de cada uno de los otros grupos Ar, se eligen de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), HO-alquilo(Ci-C6), Het4, -(CH2)x-fenilo, alquil(Ci-C6)-O-, cicloalquil(C3-Cy)-(CH2)x-O-, -CF3, -CO-alquilo(Ci-Ca), -NR12R13, Het2, -CO-NR12R13, CO-Het2, alquil(Ci-Ca)-S(O)m-, H2N-S(O)2- y NC-; en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), alquil(Ci-Ca)-O-, alquil(Ci-Ca)-S(O)m- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), alquil(Ci-Ca)-O- y NC-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca) y alquil(Ci-Ca)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4) y alquil(Ci-C4)-O-, en otra realizacion de la serie que consiste en halogeno y alquilo (C1-C4).
Una materia de la invencion son todos los compuestos de la formula I en los que uno o mas elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes y numeros se definen como en cualquiera de las realizaciones o definiciones especificadas de los elementos o tienen uno o mas de los significados espedficos que se mencionan en la presente memoria como ejemplos de elementos, en donde todas las combinaciones de una o mas realizaciones y/o definiciones especificadas y/o significados espedficos de los elementos son una materia de la presente invencion. Tambien con respecto a todos estos compuestos de la formula I, todas sus formas estereoisomeras y mezclas de formas estereoisomeras en cualesquiera relaciones, y sus sales fisiologicamente aceptables, y los solvatos fisiologicamente aceptables de cualquiera de ellos son una materia de la presente invencion.
Como un ejemplo de compuestos de la invencion que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de estos elementos, se pueden mencionar compuestos de la formula I en los que
G se elige de la serie que consiste en R71-O-C(O)- y R72-N(R73)-C(O)-;
R30 es R32-CuH2u-, en donde u es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0 y 1;
R32 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de a miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno como heteroatomos de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil(Ci-Ca)-O-, R33-O-, R-alquil(Ci-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O- CF2-O-, alquil(Ci-Ca)-S(O)m-, di(alquil(Ci-C4))N-S(O)2-, H2N-, di(alquil(Ci-Ca))N-, Het1, alquil(Ci-C4)-C(O)-NH-, Ar- C(O)-NH- y NC-;
R33 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de a miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno como heteroatomos de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), hO-, alquil(Ci-Ca)-O-, alquil(Ci-Ca)-S(O)m-, H2N-S(o)2-, di(alquil(Ci- C4))N-S(O)2- y NC-;
R40 es hidrogeno.
Como otro de estos ejemplos de compuestos de la invencion que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de estos elementos, se pueden mencionar compuestos de la formula I en los que
G es R71-O-C(O)-;
ia
5
10
15
20
25
30
R30 es R32-CuH2u-, en donde u es 0;
R32 se elige de la serie que consiste en fenilo, en donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3- C7), R33, HO-, alquil(Ci-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil(Ci-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil(Ci-C6)-S(O)m-, di((Ci-C4)- alquil)N-S(O)2-, H2N-, di(alquil(Ci-C6))N-, Heti, alquil(Ci-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH- y NC-;
R33 se elige de la serie que consiste en fenilo, en donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3- C7), HO-, alquil(Ci-C6)-O-, alquil(Ci-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, di(alquil(Ci-C4))N-S(O)2- y NC-;
R40 es hidrogeno.
Como otro de estos ejemplos de compuestos de la invention que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de estos elementos, se pueden mencionar compuestos de la formula I en los que
R50 es hidrogeno;
R60 es hidrogeno.
Como otro de estos ejemplos de compuestos de la invencion que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de estos elementos, se pueden mencionar compuestos de la formula I en los que la formula I se selecciona de la serie de subformulas I-i, I- 2, 1-4 y 1-6
imagen4
Como otro de estos ejemplos de compuestos de la invencion que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de estos elementos, se pueden mencionar compuestos de la formula I-i
5
10
15
20
25
30
35
imagen5
R2 es Ar-CsH2s-, en donde s es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0;
R3 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, R11-O-, HO-, alquilo (Ci-C6) y alquil(Ci-C6)-O-; preferiblemente HO- y alquilo (C1-C6);
R4 es hidrogeno;
R10 es hidrogeno.
Como otro de estos ejemplos de compuestos de la invencion que con respecto a cualesquiera elementos estructurales se definen como en realizaciones especificadas de la invencion o definiciones de estos elementos, se pueden mencionar compuestos de la formula I-1
imagen6
1
R es hidrogeno;
R se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-S(O)m-, fenil-CsH2s-(O)t-, Het4-(O)t-, -NR12R13, Het2, R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O- y Het2-C(O)-O- y NC-, en donde s es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, 1,2 y 3 y en donde t es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0 y 1;
R4 es hidrogeno;
R10 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, HO-, -NR12R13, Het2, fenil-CsH2s-(O)t-, en donde s es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, 1,2 y 3 y en donde t es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0 y 1.
Una materia de la invencion tambien es un compuesto de la formula I que se elige de cualquiera de los compuestos espedficos de la formula I que se divulgan en la presente memoria, o es uno cualquiera de los compuestos de la formula I especificados que se divulgan en la presente memoria, independientemente de si se divulgan como un compuesto libre y/o como una sal espedfica, o una sal fisiologicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, en donde el compuesto de la formula I es una materia de la invencion en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relacion. Por ejemplo, una materia de la invencion es un compuesto de la formula I que se elige de
Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico
Acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propionico
5
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
60
65
Acido (S)-3-[(6-cloro-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-o-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,5-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(3,2'-dimetoxi-[2,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-fluoro-5-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-o-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
5
10
15
20
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65
Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-[(3,2'-dimetoxi-[2,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-fluoro-5-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metil-furan-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-3-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,4-didoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-p-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-m-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3,4-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
5
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20
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65
Acido (S)-3-{[6-(2,5-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-5-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(6-metoxi-5-o-tolil-piridin-3-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-m-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-doro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,4-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,3-didoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,3-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,3-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(3,2'-dimetoxi-[2,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(3,2'-dimetoxi-[2,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(3'-fluoro-3-metoxi-[2,4']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-metil-furan-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-5-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico
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Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(5-doro-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-doro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(3'-fluoro-3-metoxi-[2,4']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-piracin-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metil-furan-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-doro-3-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-doro-fenil)-propi6nico.
Por ejemplo, tambien es una materia de la invenci6n un compuesto de la f6rmula I que se elige de
Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico
Acido (S)-3-({5-metoxi-6-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-3-o-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-naftalen-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-piracin-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-[(6-metoxi-5-naftalen-2-il-piridin-3-carbonil)-amino]-propi6nico
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metil-furan-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-{[6-(2,3-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-{[6-(2-doro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-m-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-{[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-{[6-(5-Acetil-tiofen-2-il)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-doro-fenil)-propi6nico
Acido (S)-3-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
o que es uno cualquiera de estos compuestos, o una sal fisiol6gicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiol6gicamente aceptable de cualquiera de ellos, en donde el compuesto de la f6rmula I es una materia de la invenci6n en cualquiera de sus formas estereois6meras o una mezcla de formas estereois6meras en cualquier relaci6n, a menos que se especifique una forma estereois6mera espedfica con respecto a cualesquiera atomos de carbono en el compuesto respectivo.
Otra materia de la presente invenci6n son procedimientos para la preparaci6n de los compuestos de la f6rmula I que se esbozan posteriormente mediante los que se pueden obtener los compuestos. Por ejemplo, la preparaci6n de los compuestos de la f6rmula I se puede llevar a cabo al hacer reaccionar un compuesto de la f6rmula II con un compuesto de la f6rmula III con formaci6n de un enlace amida. Diversos metodos sinteticos para la formaci6n del enlace amida se describen en C. A. G. N. Montalbetti y cols., Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852, por ejemplo.
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En general, los compuestos descritos en esta patente se sintetizan segun el esquema general:
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La formation del enlace amida entre el acido carboxflico y el G-aminoacido se puede realizar mediante el uso de agentes de acoplamiento muy conocidos por un experto en la tecnica y descritos, por ejemplo, en Tetrahedron (2005), 61(46), 10827-10852. Como alternativas, en lugar de un acido carboxflico, se puede usar un cloruro de acido carboxflico y en lugar del G-aminoacido, un ester de G-aminoacido, especialmente ester metflico o etflico.
Los G-aminoacidos usados dentro de este trabajo bien estan disponibles comercialmente o bien se preparan mediante metodos descritos, por ejemplo, en JACS 1935, 1279 o por Rhodionow en Chem. Abstr. 1953, 1051. El esquema de Rhodionow se representa posteriormente:
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Los G-aminoacidos enantiopuros bien se pueden obtener comercialmente o bien se pueden preparar a partir del material racemico mediante procedimientos descritos en Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 2006, 1941.
Un procedimiento general para el proceso de acoplamiento usando acido carboxflicos heteroticlicos se describe posteriormente. Los acidos carboxflicos usados estan disponibles comercialmente.
Procedimiento A
Se pesan 0,25 mmol del acido carboxflico en un vial de reaction, se anaden 1,25 mmol de N-etilmorfolina en 1 ml de DMF, seguido por 0,245 mmol de TOTU en 0,5 ml de DMF. La mezcla se deja reaccionar durante 30 min. a TA. Se anaden 0,275 mmol del aminoacido suspendidos en 0,5 ml de DMF, el vial se cierra con un tapon de rosca y se agita durante la noche a TA. Se anaden 0,2 ml de TFA, la solution se filtra a traves de filtros de jeringa y se somete directamente a HPLC prep.
Rendimiento de los productos: Entre 5% y 80%
Otro procedimiento general consiste en la smtesis de derivados de aminoacido con un grupo funcional adecuado para una reaccion de Suzuki posterior segun se muestra posteriormente.
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Etapa 1: Esterificacion de B-aminoacidos
Smtesis de ester etflico de acido (S)-3-amino-3-(2-fluoro-fenil)-propionico
Se suspenden 5,0 g (27,3 mmol) de acido (S)-3-amino-3-(2-fluorofenil)-propionico en 27 ml de metil-THF y 16 ml de 5 etanol y se calientan hasta 80°C. Se anaden 2,45 ml (4,02; 33,8 mmol; 1,24 eq) de SOCI2 y la mezcla resultante se agita durante 2,5 h a 80°C. Se deja que la mezcla alcance TA y se agita durante la noche. El disolvente se evapora a vado y se obtienen 9,2 g de material en bruto, que se lava varias veces con eter diisopropflico para obtener 6,34 g de material puro (Rendimiento: 94%).
10 Segun este procedimiento, se han preparado los siguientes derivados:
Ester etflico de acido (S)-3-amino-3-(2-cloro-fenil)-propionico Ester etflico de acido (S)-3-amino-3-o-tolil-propionico Ester etflico de acido (S)-3-amino-3-p-tolil-propionico
Etapa 2: Acoplamiento de productos procedentes de 1 a acidos carboxflicos heterodclicos sustituidos con atomos de 15 cloro o bromo:
Smtesis de ester etflico de acido (S)-3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(2-clorofenil)-propionico
Se suspenden 4,87g (21 mmol) de acido 6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carboxflico y 4,17 g (25,2 mmol, 1,2 eq) de CDI en 54 ml de Me-THF y se calientan hasta 50°C. Despues de agitar durante 3,5 h a esta temperatura, la mezcla se 20 enfna hasta 0°C en un bano de hielo y se anaden 3,39 ml (24,2, 1,15 eq) de trietilamina. Despues de eso, se anaden en 20 minutos 6,1 g (23,1 mmol, 1,1 eq) de ester etflico de acido (S)-3-amino-3-(2-cloro-fenil)-propionico y se deja que la mezcla resultante alcance TA y se agita durante la noche. Se anaden 50 ml de agua, las fases se separan y la fase organica se lava varias veces con 50 ml de solucion saturada de NaHCO3 seguido por 50 ml de solucion de HCl 1 N. La fase organica se evapora a vado y se obtienen 8,43 g de producto. Rendimiento: 89%.
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Segun este procedimiento, se han preparado los siguientes derivados:
Ester etflico de acido (S)-3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico Ester etflico de acido (S)-3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-p-tolil-propionico Ester etflico de acido (S)-3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(2-fluoro-fenil)-propionico 30 Ester etflico de acido (S)-3-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico
Ester etflico de acido (S)-3-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico Ester etflico de acido (S)-3-[(5-bromo-piridin-3-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico Ester etflico de acido (S)-3-[(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico Ester etflico de acido (S)-3-[(2-cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico 35 Ester etflico de acido (S)-3-[(6-cloro-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico Etapa 3: Hidrolisis de productos procedentes de la etapa 2:
Smtesis de acido (S)-3-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-3-(2-clorofenil)-propi6nico
Se disuelven 8,03 g (20,21 mmol) de ester etflico de acido (S)-3-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-3-(2- 40 cloro-fenil)-propionico en 15,2 ml (30,32 mmol, 1,5 eq) de solucion de NaOH 2 N y se agitan a 50°C durante 9 horas. La mezcla resultante se agita durante la noche a TA. Se anaden 105 ml de agua y 30 ml de isopropanol y el pH se ajusta hasta pH = 3,0 con HCI 2 N. El precipitado se separa y se seca a vado para proporcionar 3,74 g de producto (Rendimiento: 50%).
Segun este procedimiento, se han preparado los siguientes derivados:
Acido (S)-3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(2-doro-fenil)-propionico Acido (S)-3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico 5 Acido (S)-3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-p-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(5-bromo-piridin-3-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(2-cloro-6-metoxi-piridin-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico 10 Acido (S)-3-[(2-cloro-piridin-4-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
Acido (S)-3-[(6-cloro-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Procedimientos para acoplamientos de Suzuki:
Procedimiento general B
Smtesis de acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico (Ejemplo 263)
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Se disuelven 50 mg (0,12 mmol) de acido (S)-3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(2-fluoro-fenil)- propi6nico en 3 ml de DMF, se anaden 120 mg (0,16 mmol, 1,35 eq) de acido fenilbor6nico, 10 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) como catalizador y 1 ml de soluci6n de Na2CO3 1 N y la mezcla resultante se calienta hasta 100°C durante 6 horas. La mezcla se filtra a traves de un taco de celita y se somete a cromatografia HPLC 20 preparativa para dar 15 mg (31%) de producto.
Procedimiento general C
Smtesis de acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(6-metoxi-5-fenil-piridin-3-carbonil)-amino]-propi6nico (Ejemplo 353)
Se anaden a una soluci6n de 50 mg (0,13 mmol) de acido (S)-3-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-3-(2- 25 cloro-fenil)-propi6nico en 3 ml de DMF: 25 mg (0,21 mmol, 1,5 eq) de acido fenilbor6nico, 60 mg de Na2CO3 (0,56 mmol, 4,2 eq) y 10 mg (0,13 eq) di-micro-clorobis[2-[(dimetilamino)metil]fenil-C,N]DIPAL como catalizador. Despues de la adici6n de 1 ml de agua, la mezcla resultante se calienta hasta 100°C durante 6 horas, la reacci6n se filtra a traves de un taco de celita y la soluci6n resultante se somete a cromatografia HPLC preparativa dando 16 mg de producto (Rendimiento: 29%).
30 Smtesis de ester mefilico de acido 6-bromo-5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-piridin-2-carboxflico
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Se anaden 3,85 g (21,55 mmol) de 1-bromopinacolona a ester mefilico de acido 6-bromo-5-hidroxi-piridin-2- carboxflico (5,0 g, 21,55 mmol) y carbonato de cesio (21,06 g, 64,65 mmol) en 100 ml de acetona y la mezcla 35 resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtra, el disolvente se retira a vado y el producto obtenido (6 g, 84% de rendimiento) se usa en la siguiente etapa sin purificaci6n adicional.
Smtesis de acido 6-bromo-5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-piridin-2-carboxflico
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Se disuelven 6 g (18,17 mmol) de ester metflico de acido 6-bromo-5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-piridin-2-carboxflico 5 en 80 ml de MeOH y se anaden 36,34 ml de NaOH 1 N (2 eq) y la mezcla resultante se agita durante la noche. El disolvente se retira a vado, el residuo se recoge en una mezcla de 60 ml de CH2Cl2 y 40 ml de HCI 1 N y la fase organica se separa y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se retira a vado y el producto en bruto se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional (5,0 g, 73% rendimiento)
Smtesis de acido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-6-fenil-piridin-2-carboxflico
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Se calientan 3,4 g (10,7 mmol) de acido 6-bromo-5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-piridin-2-carboxflico y 1,5 g (12,34 mmol) de acido fenilboronico junto con carbonato de cesio (5,22 g, 16,02 mmol) y cloruro de diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (750 mg, 0,1% en moles) en 180 ml de DMF y 70 ml de agua a 100°C durante 24 horas. El disolvente se evapora a vado y el residuo se somete a cromatografia HPLC dando 450 mg de producto 15 (13%).
Smtesis de acido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-aminol-3-o-tolil-propi6nico
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Se disuelve acido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-6-fenil-piridin-2-carboxflico (300 mg, 0,96 mmol) en 5 ml de DMF, se anaden trietilamina (194 mg, 1,914 mmol), TOTU (345 mg, 1,053 mmol) y acido (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)- 20 propionico y la mezcla resultante se agita durante la noche a TA. El disolvente se retira a vado y el residuo se somete a cromatografia HPLC proporcionando 180 mg (40%) de producto.
Smtesis de acido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propionico y acido (R)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propionico
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Se disuelve acido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-6-fenil-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propionico (135 mg, 0,284 mmol) en 5 ml de MeOH y se anaden a 0°C 12,5 mg (0,330 mmol) de NaBH4. Se deja que la mezcla alcance TA, agitando continuamente durante 4 horas y la reaccion se desactivo con agua y HCl 1 N (10 ml de cada uno). Despues de la extraccion con acetato de etilo, el disolvente se retira a vado y el residuo se somete a cromatografia HPLC: Se aislaron ambos diastereoisomeros mostrados anteriormente, la configuracion R en el carbono de alcohol quiral se asigno arbitrariamente al diastereoisomero con el tiempo de retencion mas breve en la columna de HPLC.
Los grupos A, D, E, L, G, R10, R30, R40, R50 y R60 en los compuestos de las formulas II y III se definen como en los compuestos de la formula I y adicionalmente pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en la forma de un grupo precursor que se convierte mas tarde en el grupo final. El grupo J en los compuestos de la formula II puede ser HO- (hidroxi), es decir el compuesto de la formula II puede ser asi un acido carboxflico, u otro grupo que se puede reemplazar por el grupo NH en el compuesto de la formula III en una reaccion de sustitucion, por ejemplo un grupo ariloxi tal como fenoxi opcionalmente sustituido o un grupo alquiloxi tal como un grupo alquil(C1-C4)-O-, por ejemplo un grupo alquil(C1-C3)-O- como metoxi o etoxi, o halogeno, por ejemplo cloro o bromo, y el compuesto de la formula II puede ser asi un ester reactivo como un ester arilico o ester alquflico, por ejemplo un ester metflico o ester etflico, o un haluro de acido, por ejemplo un cloruro de acido o bromuro de acido, del acido carboxflico respectivo. Tambien se pueden emplear los compuestos de las formulas II y III, y los compuestos de la formula I obtenidos, en la forma de una sal, por ejemplo una sal por adicion de acido tal como un hidrohaluro, por ejemplo un hidrocloruro, del compuesto de la formula III y/o una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal sodica, de un compuesto de la formula II en la que J es HO-. Asimismo, en todas las otras reacciones en la preparacion de los compuestos de la formula I, incluyendo la preparacion de compuestos de partida, los compuestos tambien se pueden preparar y/o los productos se pueden obtener en la forma de una sal.
En caso de que se emplee un compuesto de la formula II en la que J es HO-, el grupo acido carboxflico HO-C(O)- generalmente se activa in situ por medio de un reactivo de acoplamiento amidico normal o se convierte en un derivado de acido carboxflico reactivo que se puede preparar in situ o aislar. Por ejemplo, el compuesto de la formula II en la que J es HO- puede convertirse en un haluro de acido, tal como el compuesto de la formula II en la que J es cloro o bromo, mediante tratamiento con cloruro de tionilo, pentacloruro de fosforo, tribromuro de fosforo o cloruro de oxalilo, o tratarse con un cloroformiato de alquilo como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo para dar un anhidrido mixto. En un metodo favorable para la conversion en el cloruro de acido, el acido se trata con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catafltica de una amida tal como N,N-dimetilformamida en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo o hidrocarburo clorado o un eter, a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Reactivos de acoplamiento amidico normales que se pueden emplear son anddrido propanofosfonico, N,N'-carbonildiazoles como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), carbodiimidas como 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hidrocloruro de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbodiimidas junto con aditivos como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), reactivos de acoplamiento basados en uronio como hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N- tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU), y reactivos de acoplamiento basados en fosfonio como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP).
Las condiciones de reaccion para la preparacion de los compuestos de la formula I a partir de compuestos de las formulas II y III dependen de los detalles del caso espedfico, por ejemplo el significado del grupo Jo el reactivo de acoplamiento empleado, y son familiares para un experto en vista del conocimiento general en la tecnica. Por ejemplo, en caso de que un compuesto de la formula II en la que J es alquil-O-, como metoxi o etoxi, se haga reaccionar con un compuesto de la formula III, generalmente la reaccion se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado, como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un eter como tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, eter dibutflico, eter diisopropflico o dimetoxietano (DME), o una mezcla de disolventes, a temperaturas elevadas, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40°C a aproximadamente 140°C, en particular a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 120°C, por ejemplo a aproximadamente la temperatura de ebullicion del disolvente. En caso de que un compuesto de la formula II en la que J es halogeno, como cloro o bromo, se haga
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reaccionar con un compuesto de la formula III, generalmente la reaccion se lleva a cabo asimismo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado o un eter como los susodichos, un ester como acetato de estilo o acetato de butilo, un nitrilo como acetonitrilo, o agua, o una mezcla de disolventes incluyendo una mezcla de agua y un disolvente organico que es miscible o inmiscible con agua, a temperaturas de aproximadamente -10°C a aproximadamente 100°C, en particular a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo a aproximadamente temperatura ambiente. Favorablemente, la reaccion de un compuesto de la formula II en la que J es halogeno con un compuesto de la formula III se lleva a cabo en presencia de una base tal como una amina terciaria, como trietilamina, N-etil-diisopropilamina (EDIA), N-metilmorfolina, N-etilmorfolina o piridina, o una base inorganica tal como un hidroxido, carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino, como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico o hidrogenocarbonato sodico.
En caso de que un compuesto de la formula II en la que J es HO- se haga reaccionar con un compuesto de la formula III y el grupo acido carboxflico se active por medio de un reactivo de acoplamiento airndico tal como, por ejemplo, una carbodiimida o TOTU, la reaccion se lleva a cabo generalmente bajo condiciones anhidras en un disolvente aprotico inerte, por ejemplo un eter como THF, dioxano o DME, una amida como N,N-dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (nMp), a temperaturas de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C, en particular a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de una base tal como una amina terciaria, como trietilamina, EDIA, N-metilmorfolina o N-etilmorfolina. En caso de que el compuesto de la formula III se emplee en la forma de una sal por adicion de acido en la reaccion con el compuesto de la formula II, habitualmente se anade una cantidad suficiente de una base a fin de liberar el compuesto libre de la formula III.
Segun se indica anteriormente, durante la formacion del enlace airndico entre los compuestos de las formulas II y III, los grupos funcionales en los compuestos de las formulas II y III pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor. Dependiendo de los detalles del caso espedfico, puede ser necesario o aconsejable para evitar un transcurso no deseado de la reaccion o reacciones secundarias bloquear temporalmente cualesquiera grupos funcionales mediante grupos protectores y retirarlos mas tarde, o dejar que los grupos funcionales esten presentes en la forma de un grupo precursor que mas tarde se convierte en el grupo final deseado. Esto se aplica de forma correspondiente a todas las reacciones en el transcurso de la smtesis de los compuestos de la formula I incluyendo la smtesis de productos intermedios, compuestos de partida y unidades estructurales. Estrategias sinteticas respectivas se usan comunmente en la tecnica. Detalles acerca de los grupos protectores y su introduccion y retirada se describen en P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons, por ejemplo. Ejemplos de grupos proyectores que se pueden mencionar son grupos protectores bencilo que se pueden presentar en la forma de eteres bendlicos de grupos hidroxi y esteres bendlicos de grupos acido carboxflico de los que el grupo bencilo se puede retirar mediante hidrogenacion catalttica en presencia de un catalizador de paladio, grupos protectores terc-butilo que se pueden presentar en la forma de esteres terc-butflicos de grupos acido carboxflico de los que el grupo terc-butilo se puede retirar mediante tratamiento con acido trifluoroacetico, grupos protectores acilo que se pueden usar para proteger grupos hidroxi y grupos amino en la forma de esteres y amidas y que se pueden escindir mediante hidrolisis acida o basica, y grupos protectores alquiloxicarbonilo que se pueden presentar en la forma de derivados de terc- butoxicarbonilo de grupos amino que se pueden escindir mediante tratamiento con acido trifluoroacetico. Las reacciones no deseadas de grupos acido carboxflico, por ejemplo el grupo acido carboxflico presente en el compuesto de la formula III en caso de que G sea un grupo acido carboxflico en el compuesto deseado de la formula I, tambien se pueden evitar al emplearlos en la reaccion con los compuestos de la formula II en la forma de otros esteres, por ejemplo en la forma de esteres alqrnlicos como el ester medico o etflico que se pueden escindir mediante hidrolisis, por ejemplo por medio de un hidroxido de metal alcalino como hidroxido sodico o hidroxido de litio. Como ejemplos de un grupo precursor, se puede mencionar el grupo ciano (NC-, N=C-) que se puede convertir en un grupo acido carboxflico, un grupo ester de acido carboxflico y un grupo carboxamida bajo condiciones hidroltticas o en un grupo aminometilo mediante reduccion, y el grupo nitro que se puede convertir en un grupo amino mediante reduccion, por ejemplo mediante hidrogenacion catalttica o mediante reduccion con ditionito sodico, por ejemplo. Un ejemplo adicional de un grupo precursor es un grupo oxo, que puede estar inicialmente presente en el transcurso de la smtesis de compuestos de la formula I que contienen un grupo hidroxi, y que puede reducirse, por ejemplo, con un hidruro complejo tal como borohidruro sodico, o hacerse reaccionar con un compuesto organometalico, por ejemplo un compuesto de Grignard. Si cualesquiera grupos protectores o grupos precursores en los compuestos de las formulas II y III y el producto directo de la reaccion no es todavfa el compuesto final deseado, la retirada del grupo protector o la conversion en el compuesto deseado tambien se puede llevar a cabo en general in situ.
Los compuestos de partida para la smtesis de los compuestos de la formula I se pueden preparar generalmente segun procedimientos descritos en la bibliograffa o analogamente a tales procedimientos, o estan disponibles comercialmente.
Los p-aminoacidos y derivados de la formula III estan disponibles comercialmente o se pueden sintetizar mediante metodos estandar muy conocidos, o analogamente a tales metodos, a partir de compuestos de partida facilmente disponibles. Por ejemplo, para la preparacion de p-aminoacidos y sus esteres alqrnlicos de la formula III en la que R50 y R60 son hidrogeno, compuestos carbomlicos de la formula R30-C(O)-R40, en particular aldehfdos de la formula
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R32-C(O)-H, pueden hacerse reaccionar con ester monoetflico de acido malonico y amomaco en presencia de una base tal como un hidroxido de metal alcalino como hidroxido potasico en un disolvente tal como un alcohol como etanol, segun se describe en V. M. Rodionov y cols., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), extr. n° 61888), o se puede anadir amomaco al doble enlace en el producto de condensation del compuesto carbonflico con acido malonico o malonato de dietilo y en el caso del producto de condensacion con malonato de dietilo, el producto de reaction puede tratarse con un acido tal como acido clorhidrico, segun se describe en V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; o M. K. Tse y cols., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874, y en el producto obtenido un grupo ester hidrolizarse hasta el acido carboxflico, o un grupo acido carboxflico esterificarse, respectivamente, segun se desea y se esboza anteriormente. Estos compuestos de la formula III enantiomeramente puros, por ejemplo, se pueden obtener a partir de los compuestos racemicos mediante la cristalizacion de una sal con un acido opticamente activo, tal como acido tartarico, mediante degradation enzimatica o microbiana estereoselectiva, por ejemplo segun se describe en el articulo mencionado de M. K. Tse y cols., o en J. Mano y cols., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946. En otra estrategia para la smtesis de estos compuestos, en particular compuestos en los que R40, R50 y R60 son hidrogeno y R30 es R32, el acido acrilico sustituido en 3 respectivo, que se puede obtener a partir del aldehido correspondiente, se convierte en el cloruro de acido, por ejemplo con cloruro de oxalilo, y el cloruro de acido se convierte con un alcohol en un ester, por ejemplo en el ester terc-butflico usando terc-butanol, y el grupo amino se introduce a continuation mediante la reaccion con la sal de litio de una amina opticamente activa, por ejemplo la sal de litio de (R)-(+)-N-bencil-N-(1- feniletil)amina, y en el 3-(N-bencil-N-(1-feniletil)amino)propionato de terc-butilo sustituido en 3 obtenido, el grupo bencilo y el grupo feniletilo se escinde por medio de hidrogenacion catalUica (cfr. S. G. Davies y cols., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies y cols., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139).
La introduction de los restos estructurales de los compuestos de la formula en el transcurso de la smtesis tambien se puede producir en otro orden distinto al esbozado anteriormente. Por ejemplo, en el caso de compuestos de la formula I en la que R10 es otro grupo distinto de hidroxi, en lugar de preparar un compuesto de la formula II que contiene el grupo R10 y hacerlo reaccionar con un compuesto de la formula III, tambien un compuesto de la formula IIc, que comprende espetificamente un grupo hidroxi en lugar del grupo R10, puede hacerse reaccionar con un compuesto de la formula III, y el compuesto de la formula Ia obtenido modificarse a continuacion en el grupo hidroxi mediante la reaccion con un compuesto de la formula VIII para dar un compuesto de la formula I en la que R10 es diferente de hidroxi, es decir un compuesto de la formula Ib. Al final, como en los compuestos de la formula I cuando se preparan como se esboza anteriormente, cualesquiera grupos protectores en los compuestos de la formula Ib pueden estar todavia desprotegidos y/o el grupo precursor se puede convertir en los grupos finales.
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Los grupos A, D, E, L, G, R30, R40, R50 y R60 en los compuestos de las formulas la, Ib y IIc se definen como en los compuestos de la formula I y adicionalmente los grupos funcionales pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor que se convierte mas tarde en el grupo final. El grupo J en los compuestos de la formula IIc se define como en los compuestos de la formula II. El grupo R10a en los compuestos de la formula Ib se define como en los compuestos de las formulas IIb y VIII. Las explicaciones dadas anteriormente en la reaccion de los compuestos de las formulas II y III y la reaccion de los compuestos de las formulas IIa y VIII se aplican de forma correspondiente a la reaccion de los compuestos de las formulas IIc y III y la reaccion de los compuestos Ia y VIII, respectivamente.
Para obtener compuestos de la formula I adicionales, se pueden llevar a cabo diversas transformaciones de grupos funcionales bajo condiciones estandar en compuestos de la formula I o productos intermedios o compuestos de partida de la smtesis de los compuestos de la formula I. Por ejemplo, un grupo hidroxi, incluyendo un grupo hidroxi que representa R10 en un compuesto de la formula I, se puede eterificar, segun se esboza anteriormente, por ejemplo mediante alquilacion con un compuesto halogenado, por ejemplo un bromuro o yoduro, en presencia de una
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base tal como un carbonato de metal alcalino como carbonato potasico o carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como una amida como DMF o NMP o una cetona como acetona o butan-2-ona, o con el alcohol respectivo bajo las condiciones de la reaccion de Mitsunobu mencionada anteriormente. Un grupo hidroxi puede esterificarse para dar un ester de acido carbox^lico o un ester de acido sulfonico, o convertirse en un haluro mediante tratamiento con un agente halogenante. Tambien se pueden introducir atomos de halogeno por medio de agentes halogenantes adecuados que reemplazan un atomo de hidrogeno en el compuesto de partida, por ejemplo por medio de bromo elemental, cloruro de sulfurilo o bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, lo que produce un sustituyente bromo, cloro y fluor, respectivamente, por ejemplo en la posicion 4 de un compuesto de la formula IIb. Un atomo de halogeno se puede reemplazar generalmente por una variedad de grupos en reacciones de sustitucion que tambien pueden ser reacciones catalizadas por metales de transicion. Un grupo nitro se puede reducir hasta un grupo amino, por ejemplo mediante hidrogenacion catalttica. Un grupo amino se puede modificar bajo condiciones estandar para la alquilacion, por ejemplo mediante reaccion con un compuesto halogenado o mediante la aminacion reductiva de un compuesto carbomlico, o para la acilacion o la sulfonilacion, por ejemplo mediante reaccion con un acido carboxflico activado o un derivados de acido carboxflico como un cloruro o anhfdrido de acido o un cloruro de acido sulfonico. Un grupo ester carboxflico se puede hidrolizar bajo condiciones acidas o basicas para dar un acido carboxflico. Un grupo acido puede activarse o convertirse en un derivado reactivo segun se esboza anteriormente y hacerse reaccionar con un alcohol o una amina o amomaco para dar un ester o una amida. Una amida primaria puede deshidratarse para dar un nitrilo. Un atomo de azufre en un grupo alquil-S- o en un anillo heterodclico se puede oxidar con un peroxido como peroxido de hidrogeno o un peracido para dar un resto sulfoxido S(O) o un resto sulfona S(O)2. Un grupo acido carboxflico, un grupo ester de acido carboxflico y un grupo cetona puede reducirse hasta un alcohol, por ejemplo con un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o borohidruro sodico, o hacerse reaccionar con un compuesto organometalico o un compuesto de Grignard para dar un alcohol. Los grupos hidroxi primarios y secundarios tambien se pueden oxidar hasta los grupos oxo. Todas las reacciones en la preparacion de los compuestos de la formula I son conocidas de por sf y pueden llevarse a cabo de un modo familiar para un experto en la tecnica segun, o analogamente a, procedimientos que se describen en la bibliograffa estandar, por ejemplo en Houben-Weil, Methods of Organic Chemistry, Thieme; u Organic Reactions, John Wiley & Sons; o R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, y las referencias citadas en las mismas.
Otra materia de la presente invencion son los nuevos compuestos de partida y productos intermedios que estan presentes en la smtesis de los compuestos de la formula I, incluyendo los compuestos de las formulas la, Ib, Ic, II, llc, III, IIIa, IV, V y VIII, en donde los grupos A, D, E, L, G, J, T, R2, R10, R10a, R30, R40, R50 y R60 se definen como anteriormente, en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relacion, y sus sales, y solvatos de los mismos, y su uso como productos intermedios o compuestos de partida sinteticos. Todas las explicaciones generales, especificaciones de realizaciones y definiciones de numeros y grupos dadas anteriormente con respecto a los compuestos de la formula I se aplican de forma correspondiente a dichos productos intermedios y compuestos de partida. Una materia de la invencion son en particular los nuevos compuestos de partida y productos intermedios espedficos descritos en la presente memoria. Independientemente de si los mismos se describen como un compuesto libre y/o como una sal espedfica, son una materia de la invencion tanto en la forma de los compuestos libres como en la forma de sus sales, y si se describe una sal espedfica, adicionalmente en la forma de esta sal espedfica.
Los compuestos de la formula I inhiben la proteasa catepsina A como puede demostrarse en la prueba farmacologica descrita posteriormente y en otras pruebas que son conocidas para un experto en la tecnica. Por lo tanto, los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos son compuestos activos farmaceuticos valiosos. Los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos se pueden usar para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como fallo cardfaco incluyendo fallo cardfaco sistolico, fallo cardfaco diastolico, fallo cardfaco diabetico y fallo cardfaco con fraccion expulsada mantenida, cardiomiopatfa, infarto de miocardio, disfuncion ventricular izquierda incluyendo disfuncion ventricular izquierda despues de infarto de miocardio, hipertrofia cardfaca, remodelacion de miocardio incluyendo remodelacion de miocardio despues de infarto o despues de cirugfa cardfaca, enfermedades cardfacas valvulares, hipertrofia vascular, remodelacion vascular incluyendo rigidez vascular, hipertension incluyendo hipertension pulmonar, hipertension portal e hipertension sistolica, aterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periferica (PAOD), reestenosis, trombosis y trastornos de la permeabilidad vascular, dano por isquemia y/o reperfusion incluyendo dano por isquemia y/o reperfusion en el corazon y dano por isquemia y/o reperfusion de la retina, inflamacion y enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedades renales tales como necrosis papilar renal y fallo renal incluyendo fallo renal despues de isquemia/reperfusion, enfermedades pulmonares tales como fibrosis qrnstica, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), asma, smdrome de fatiga respiratoria aguda (ARDS), infecciones de tracto respiratorio y carcinoma pulmonar, enfermedades inmunologicas, complicaciones diabeticas incluyendo retinopatfa diabetica y cardiomiopatfa diabetica, enfermedades fibroticas tales como fibrosis pulmonar incluyendo fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis cardfaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fibrosis renal incluyendo fibrosis tubulointersticial renal, afecciones cutaneas fibrotizantes incluyendo formacion de queloides, colagenosis y escleroderma, y fibrosis hepatica, enfermedades hepaticas tales como cirrosis hepatica, dolor tal como dolor neuropatico, dolor diabetico y dolor inflamatorio, degeneracion macular, enfermedades neurodegenerativas o trastornos psiquiatricos, o para cardioproteccion incluyendo cardioproteccion despues de infarto de miocardio y despues de cirugfa cardfaca, o para renoproteccion, por ejemplo. Se ha de
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entender que el tratamiento de enfermedades significa tanto la terapia de cambios patologicos o disfunciones existentes del organismo o de smtomas existentes con el objetivo de mitigacion, alivio o cura, como la profilaxis o la prevencion de cambios o disfunciones patologicos del organismo o de smtomas en seres humanos o animales que son sensibles a los mismos y necesitan tal profilaxis o prevencion, con el objetivo de una prevencion o supresion de su presencia o de una atenuacion en el caso de su presencia. Por ejemplo, en pacientes que a causa de sus antecedentes son propensos a infarto de miocardio, por medio del tratamiento medicinal profilactico o preventivo, la presencia o la reaparicion de un infarto de miocardio puede prevenirse o su extension y secuelas disminuirse, o en pacientes que son propensos a ataques de asma, por medio del tratamiento medicinal profilactico o preventivo, tales ataques pueden prevenirse o su gravedad disminuirse. El tratamiento de la enfermedad se puede producir tanto en casos agudos como en casos cronicos. La eficacia de los compuestos de la formula I se puede demostrar en la prueba farmacologica descrita posteriormente y en otras pruebas que son conocidas para un experto en la tecnica.
Por lo tanto, los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos pueden usarse en animales, en particular en mairnferos y espedficamente en seres humanos, como un producto farmaceutico o medicamento por sf mismos, en mezclas entre sf o en la forma de composiciones farmaceuticas. Una materia de la presente invencion tambien son los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos para el uso como un producto farmaceutico, asf como composiciones farmaceuticas y medicamentos que comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de la formula I y/o una sal fisiologicamente aceptable del mismo y/o un solvato del mismo como un ingrediente activo y un portador farmaceuticamente aceptable, es decir uno o mas vehmulos y/o excipientes farmaceuticamente inocuos o no nocivos, y opcionalmente uno o mas de otros compuestos activos farmaceuticos. Una materia de la presente invencion son ademas los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos para el uso en el tratamiento de la enfermedad mencionada anteriormente o posteriormente, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento del fallo cardfaco, el infarto de miocardio, la hipertrofia cardfaca, la nefropatfa diabetica, la cardiomiopatfa diabetica, la fibrosis cardfaca o el dano por isquemia y/o reperfusion, o para cardioproteccion, el uso de los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o posteriormente, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento del fallo cardfaco, el infarto de miocardio, la hipertrofia cardfaca, la nefropatfa diabetica, la cardiomiopatfa diabetica, la fibrosis cardfaca o el dano por isquemia y/o reperfusion, o para cardioproteccion, en donde el tratamiento de enfermedades comprende su terapia y profilaxis segun se mencionan anteriormente, asf como su uso para la fabricacion de un medicamento para la inhibicion de catepsina A. Una materia de la invencion tambien son metodos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o posteriormente, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento del fallo cardfaco, el infarto de miocardio, la hipertrofia cardfaca, la nefropatfa diabetica, la cardiomiopatfa diabetica, la fibrosis cardfaca o el dano por isquemia y/o reperfusion, o para cardioproteccion, que comprenden administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la formula I y/o una sal fisiologicamente aceptable del mismo y/o un solvato del mismo a un ser humano o un animal que lo necesite. Los compuestos de la formula I y las composiciones farmaceuticas y los medicamentos que los comprenden se pueden administrar enteralmente, por ejemplo mediante administracion oral, sublingual o rectal, parenteralmente, por ejemplo mediante inyeccion o infusion intravenosa, intramuscular, subcutanea o intraperitoneal, o mediante otro tipo de administracion tal como administracion topica, percutanea, transdermica, intraarticular o intraocular.
Los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos tambien se pueden usar en combinacion con otros compuestos activos farmaceuticos, en donde en tal uso en combinacion los compuestos de la formula I y/o sus sales y/o solvatos fisiologicamente aceptables y uno o mas de otros compuestos activos farmaceuticos pueden estar presentes en una sola composicion farmaceutica o en dos o mas composiciones farmaceuticas para administracion separada, simultanea o secuencial. Ejemplos de estos otros compuestos activos farmaceuticos son diureticos, acuareticos, inhibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), bloqueadores de receptor de angiotensina, inhibidores de renina, betabloqueantes, digoxina, antagonistas de aldosterona, donantes de NO, nitratos, hidralacinas, ionotropos, antagonistas del receptor de vasopresina, activadores de guanilato ciclasa solubles, estatinas, activadores del receptor a activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-a), activadores del receptor y activado por proliferador de peroxisomas (pPAR-y), rosiglitazona, pioglitazona, metformina, sulfonilureas, agonistas del peptido glucagonoide 1 (GLP-1), inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), insulinas, antiarntmicos, antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas del calcio, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), inhibidores de factor II/factor IIa, inhibidores de factor IX/factor IXa, inhibidores de factor X/factor Xa, inhibidores de factor XIII/factor XIIIa, heparinas, antagonistas de glicoprotema IIb/IIIa, antagonistas del receptor de P2Y12, clopidogrel, cumarinas, inhibidores de ciclooxigenasa, acido acetilsalidlico, inhibidores de cinasa RAF e inhibidores de protema cinasa activada por mitogeno p38. Una materia de la presente invencion tambien es dicho uso en combinacion de uno cualquiera o mas de los compuestos de la formula I divulgados en la presente memoria y sus sales fisiologicamente aceptables y solvatos, con uno cualquiera o mas, por ejemplo uno o dos, de los otros compuestos activos farmaceuticos mencionados.
Las composiciones farmaceuticas y los medicamentos segun la invencion normalmente contienen de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 por ciento en peso de compuestos de la formula I y/o sales fisiologicamente aceptables y/o solvatos de los mismos, y una cantidad de ingrediente activo de la formula I y/o su
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sal fisiologicamente aceptable y/o solvato que en general es de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 g, particularmente de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 g, mas particularmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 0,5 g, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 0,3 g, por dosis unitaria. Dependiendo del tipo de la composicion farmaceutica y otros detalles del caso espedfico, la cantidad se puede desviar de las indicadas. La produccion de las composiciones farmaceuticas y los medicamentos se puede llevar a cabo de un modo conocido de por st Para esto, los compuestos de la formula I y/o sus sales y/o solvatos fisiologicamente aceptables se mezclan junto con uno o mas vetnculos y/o excipientes solidos o lfquidos, si se desea tambien en combinacion con uno o mas de otros compuestos activos farmaceuticos tales como los mencionados anteriormente, y se ponen en una forma adecuada para la dosificacion y la administracion, que se pueda usar a continuacion en medicina humana o medicina veterinaria.
Como vetnculos, que tambien se pueden considerar como diluyentes o agentes de carga y excipientes, tambien pueden usarse sustancias organicas e inorganicas adecuadas que no reaccionen de un modo no deseado con los compuestos de la formula I. Como ejemplos de tipos de excipientes, o aditivos, que pueden estar contenidos en las composiciones farmaceuticas y los medicamentos, se pueden mencionar lubricantes, conservantes, espesantes, estabilizantes, desintegrantes, agentes humectantes, agentes para conseguir un efecto de deposito, emulsionantes, sales, por ejemplo para influir en la presion osmotica, sustancias tamponadoras, colorantes, saborizantes y sustancias aromaticas. Ejemplos de vehfculos y excipientes son agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, alcoholes bendlicos, glicerol, poliloles, polietilenglicoles o polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, carbohidratos tales como lactosa o almidon como almidon de mafz, cloruro sodico, acido estearico y sus sales tales como estearato magnesico, talco, lanolina, vaselina o mezclas de los mismos, por ejemplo solucion salina o mezclas de agua con uno o mas disolventes organicos tales como mezclas de agua con alcoholes. Para uso oral y rectal, pueden usarse formas farmaceuticas tales como, por ejemplo, comprimidos, comprimidos revestidos con pelfcula, comprimidos revestidos con azucar, granulos, capsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones, incluyendo soluciones oleosas, alcoholicas o acuosas, jarabes, zumos o gotas, tambien suspensiones o emulsiones. Para uso parenteral, por ejemplo mediante inyeccion o infusion, pueden usarse formas farmaceuticas tales como soluciones, por ejemplo soluciones acuosas. Para uso topico, pueden usarse formas farmaceuticas tales como pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizaciones, espumas, aerosoles, soluciones o polvos. Formas farmaceuticas adecuadas adicionales son, por ejemplo, implantes y parches y formas adaptadas para inhalacion. Los compuestos de la formula I y sus sales fisiologicamente aceptables tambien pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos usarse, por ejemplo, para la produccion de composiciones inyectables. En particular, para aplicacion topica, tambien son adecuadas composiciones liposomicas. Las composiciones farmaceuticas y los medicamentos tambien pueden contener uno o mas de otros ingredientes activos y/o, por ejemplo, una o mas vitaminas.
Como es habitual, la dosificacion de los compuestos de la formula I depende de las circunstancias del caso espedfico y es ajustada por el medico segun las normas y los procedimientos habituales. Depende, por ejemplo, del compuesto de la formula I administrado y su potencia y duracion de accion, de la naturaleza y la gravedad del smdrome individual, del sexo, la edad, el peso y la sensibilidad individual del ser humano o el animal que se va a tratar, de si el tratamiento es agudo o cronico o profilactico, o de si se administran compuestos activos farmaceuticos adicionales ademas de un compuesto de la formula I. Normalmente, en el caso de la administracion a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg, se administra una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg al dfa, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg por kg al dfa, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg al dfa (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria puede administrarse en la forma de una sola dosis o dividida en un numero de dosis individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. La administracion tambien se puede llevar a cabo continuamente, por ejemplo mediante inyeccion o infusion continua. Dependiendo del comportamiento individual en un caso espedfico, puede ser necesario desviarse ascendentemente o descendentemente de las dosificaciones indicadas.
Ademas de como un compuesto activo farmaceutico en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de la formula I tambien se pueden emplear en investigaciones bioqmmicas o como una herramienta cientffica o con propositos de diagnostico, por ejemplo en el diagnostico in vitro de muestras biologicas, si se pretende una inhibicion de catepsina A. Los compuestos de la formula I y sus sales tambien pueden usarse como productos intermedios, por ejemplo para la preparacion de sustancias activas farmaceuticas adicionales.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.
Abreviaturas
ACN acetonitrilo
DCM diclorometano
DMF N,N-dimetilformamida
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DMSO dimetilsulfoxido
EA acetato de etilo
EDIA N-etil-diisopropilamina FA acido formico
MOH metanol
NEM N-etil-morfolina
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
TOTU tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Cuando compuestos ejemplares que contienen un grupo basico se purificaban mediante cromatograffa de Kquidos a alta presion (HPLC) preparativa en un material de columna en fase inversa (RP) y, como es habitual, el diluyente era una mezcla en gradiente de agua y acetonitrilo que contiene acido trifluoroacetico, se obtuvieron en parte en la forma de sus sales por adicion de acido con acido trifluoroacetico, dependiendo de los detalles del tratamiento tal como las condiciones de evaporacion o liofilizacion. En los nombres de los compuestos ejemplares y las formulas estructurales, tal acido trifluoroacetico contenido no se especifica. Asimismo, otros componentes acidos de compuestos ejemplares obtenidos en la forma de una sal por adicion de acido en general no se especifican en el nombre ni la formula.
Los compuestos preparados se caracterizaron en general por datos espectroscopicos y datos cromatograficos, en particular espectros de masas (MS) y tiempos de retencion de HPLC (Rt; en min.) que se obteman mediante caracterizacion de HPLC/MS analfticas combinadas (LC/MS) y/o espectros de resonancia magnetica nuclear (NMR). A menos que se especifique otra cosa, los espectros de 1H-NMR se registraron a 500 MHz en D6-DMSO como disolvente a 298 K. En la caracterizacion por NMR, se dan el desplazamiento qrnmico 6 (en ppm), el numero de atomos de hidrogeno (H) y la multiplicidad (s: singlete, d: doblete, dd: doblete de dobletes, t: triplete, q: cuadruplete, m: multiplete) de los picos segun se determinan a partir de los espectros representados graficamente. En la caracterizacion por MS, en general se da el numero de masa (m/z) del pico del ion molecular [M], por ejemplo [M+], o de un ion relacionado tal como el ion [M+1], por ejemplo [(M+1)+], es decir el ion molecular protonado [(M+H)+], o el ion [M-1], por ejemplo [(M-1)-], es decir el ion molecular desprotonado [(M-H)-], que se formaba dependiendo del metodo de ionizacion usado. Generalmente, el metodo de ionizacion era la ionizacion por electropulverizacion (ES). Los detalles de los metodos de LC/MS usados son como sigue.
Metodo LC1
Columna. YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; flujo: 1,3 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente de 95% de A + 5% de B a 5% de A + 95% de B en 2,5 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC2
Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; flujo: 1,3 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua + FA al 0,1%; eluyente B: ACN + FA al 0,08%; gradiente de 97% de A + 3% de B a 40% de A + 60% de B en 3,5 min, a continuacion a 2% de A + 98% de B en 0,5 min, a continuacion 2% de A + 98% de B durante 1,0 min, a continuacion a 97% de A + 3% de B en 0,2 min, a continuacion 97% de A + 3% de B durante 1,3 min; metodo de ionizacion de MS: ES-
Metodo LC3
Columna: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; flujo: 1,0 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente 98% de A + 2% de B durante 1,0 min, a continuacion a 5% de A + 95% de B en 4,0 min, a continuacion 5% de A + 95% de B durante 1,25 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
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Metodo LC4
Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; flujo: 1,3 ml/min; 40°C; eluyente A: agua + FA al 0,1%;
eluyente B: ACN + FA al 0,1%; gradiente de 97% de A + 3% de B a 40% de A + 60% de B en 3,5 min, a
continuacion a 2% de A + 98% de B en 0,5 min, a continuacion 2% de A + 98% de B durante 1,0 min, a continuacion a 97% de A + 3% de B en 0,2 min, a continuacion 97% de A + 3% de B durante 1,3 min; metodo de ionizacion de MS: ES-
Metodo LC5
Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; flujo: 1,7 ml/min; 40°C; eluyente A: agua + TFA al 0,05%;
eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente de 95% de A + 5% de B a 5% de A + 95% de B en 3,3 min, a
continuacion 5% de A + 95% de B durante 0,55 min, a continuacion a 95% de A + 5% de B en 0,15 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC6
Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; flujo: 1,7 ml/min; 50°C; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente 95% de A + 5% de B durante 0,2 min, a continuacion a 5% de A +95% de B en 2,2 min, a continuacion 5% de A + 95% de B durante 1,1 min, a continuacion a 95% de A + 5% de B en 0,1 min, a continuacion 95% de A + 5% de B durante 0,9 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC7
Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; flujo: 1,7 ml/min; 40°C; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente 95% de A + 5% de B durante 0,2 min, a continuacion a 5% de A +95% de B en 2,2 min, a continuacion 5% de A + 95% de B durante 0,8 min, a continuacion a 95% de A + 5% de B en 0,1 min, a continuacion 95% de A + 5% de B durante 0,7 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC8
Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; flujo: 1,7 ml/min; 40°C; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente 95% de A + 5% de B durante 0,3 min, a continuacion a 5% de A +95% de B en 3,2 min, a continuacion 5% de A + 95% de B durante 0,5 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC9
Columna: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 x 2 mm; flujo: 2,0 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente 98% de A + 2% de B durante 0,2 min, a continuacion a 2% de A + 98% de B en 2,2 min, a continuacion 2% de A + 98% de B durante 0,8 min, a continuacion a 98% de A + 2% de B en 0,1 min, a continuacion 98% de A + 2% de B durante 0,7 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC10
Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; flujo: 1,3 ml/min; 45°C; eluyente A: agua + FA al 0,1%; eluyente B: ACN + FA al 0,1%; gradiente de 97% de A + 3% de B a 40% de A + 60% de B en 3,5 min, a continuacion a 2% de A + 98% de B en 0,5 min, a continuacion 2% de A + 98% de B durante 1,0 min, a continuacion a 97% de A + 3% de B en 0,2 min, a continuacion 97% de A + 3% de B durante 1,3 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC11
Columna: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 pm; flujo: 0,9 ml/min; 55°C; eluyente A: agua + FA al 0,1%; eluyente B: ACN + 0,08% FA; gradiente de 95% de A + 5% de B a 5% de A + 95% de B en 1,1 min, a continuacion 5% de A + 95% de B durante 0,6 min, a continuacion a 95% de A + 5% de B en 0,1 min, a continuacion 95% de A + 5% de B durante 0,2 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
5
10
15
20
25
30
35
40
Metodo LC11_2
Columna: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 pm; flujo: 0,9 ml/min; 55°C; eluyente A: agua + 0,05% FA; eluyente B: ACN + 0,035% FA; gradiente de 95% de A + 5% de B a 5% de A + 95% de B en 1,1 min, a continuacion 5% de A + 95% de B durante 0,6 min, a continuacion a 95% de A + 5% de B en 0,1 min, a continuacion 95% de A + 5% de B durante 0,2 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC11_3
Columna: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 pm; flujo: 0,9 ml/min; 55°C; eluyente A: agua + 0,05% FA; eluyente B: ACN + 0,035% FA; gradiente de 95% de A + 5% de B a 5% de A + 95% de B en 1,1 min, a continuacion 5% de A + 95% de B durante 0,6 min, a continuacion a 95% de A + 5% de B en 0,2 min, a continuacion 95% de A + 5% de B durante 0,1 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC11_X
Columna: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 pm; flujo: 0,9 ml/min; 55°C; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + 0,035% TFA; gradiente de 98% de A + 2% de B a 5% de A + 95% de B en 2,0 min, a continuacion 5% de A + 95% de B durante 0,6 min, a continuacion a 95% de A + 5% de B en 0,1 min, a continuacion 95% de A + 5% de B durante 0,3 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC_X
Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 pm; flujo: 1,7 ml/min; 40°C; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente de 95% de A + 5% de B a 95% de A + 5% de B en 0,2 min, a continuacion a 5% de A + 95% de B en 2,2 min, a continuacion 5% de A + 95% de B durante 0,8 min, a continuacion a 95% de A + 5% de B en 0,1 min, a continuacion 95% de A + 5% de B durante 0,7 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC12
Columna: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 pm; flujo: 1,0 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: MOH + TFA al 0,05%; gradiente 98% de A + 2% de B durante 1,0 min, a continuacion a 5% de A +95% de B en 4,0 min, a continuacion 5% de A + 95% de B durante 1,25 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC13.
Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6, 2,5 pm; flujo: 1,3 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua + FA al 0,1%; eluyente B: ACN + 0,08% FA; gradiente de 97% de A + 3% de B a 2% de A + 98% de B en 18,0 min, a continuacion 2% de A + 98% de B durante 1,0 min, a continuacion a 97% de A + 3% de B en 0,5 min, a continuacion 97% de A + 3% de B durante 0,5 min; metodo de ionizacion de MS: ES+
Metodo LC14
Columna: Waters XBridge C18 4,6x50 mm; 2,5um, flujo: 1,3 ml/min; eluyente A H2O+FA al 0,1%; eluyente B: ACN + 0,08% FA; gradiente de 97% de A + 3% de B a 2% de A + 98% de B en 18 min, a continuacion 2% de A + 98% de B durante 1 min, a continuacion a 97% de A + 3% de B en 0,5 min a continuacion a 97:3 durante 0,5 min.
Analogamente a como se describe en los ejemplos de smtesis, se prepararon los compuestos ejemplares de la formula I listados en la Tabla 1.
Tabla 1. Compuestos ejemplares de la formula I
Ej. N°
Nombre del compuesto m/z (1) Rt (min) Metodo de LC/MS Actividad (2) [pM]
1
Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil- propionico 391,19 1,27 LC11 0,1231
2
Acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2- carbonil)-amino]-propionico 445,1 1,33 LC11 0,547
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Ej. N°
Nombre del compuesto m/z (1) Rt (min) Metodo de LC/MS Actividad (2) [PM]
243
Acido (S)-3-[(6-metoxi-5-m-tolil-pindin-3-carbonil)-aiTiino]-3-o- toNl-propionico 405,28 1,15 LC11_2 4,86
244
Acido (S)-3-{[5-(2-fluoro-feml)-6-irietoxi-pindin-3-carboml]- amino}-3-o-tolil-propi6mco 409,23 1,11 LC11_2 1,083
245
Acido (S)-3-{[5-(4-terc-Butil-feml)-6-irietoxi-pindin-3-carboml]- amino}-3-o-tolil-propi6mco 447,38 1,24 LC11_2 >10,0
246
Acido (S)-3-{[5-(3-ciano-feml)-6-metoxi-pindin-3-carboml]- amino}-3-o-tolil-propi6mco 416,25 1,09 LC11_2 >10,0
247
Acido (S)-3-{[5-(4-ciano-feml)-6-metoxi-pindin-3-carboml]- amino}-3-o-tolil-propi6mco 416,29 1,09 LC11_2 10,4
248
Acido (S)-3-{[5-(3-Acetil-feml)-6-irietoxi-pindin-3-carboml]- amino}-3-o-tolil-propionico 433,28 1,08 LC11_2 >10,0
249
Acido (S)-3-[(5-Bifenil-3-il-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-3- o-tolil-propionico 467,34 1,21 LC11_2 >10,0
250
Acido (S)-3-{[5-(4-Acetil-feml)-6-irietoxi-pindin-3-carboml]- amino}-3-o-tolil-propionico 433,28 1,08 LC11_2 >10,0
251
Acido (S)-3-{[5-(3,4-difluoro-fenil)-6-metoxi-piridin-3-carbonil]- amino}-3-o-tolil-propionico 427,25 1,15 LC11_2 8,84
252
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(3-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-propionico 429,12 1,16 LC11_3 1,54
253
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-naftalen-2-il-piridin-2- carbonil)-amino]-propionico 461,14 1,21 LC11_3 7,11
254
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metoxi-fenil)-piridin- 2-carbonil]-amino}-propionico 441,14 1,11 LC11_3 0,1161
255
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-m-tolil-piridin-2- carbonil)-amino]-propionico 425,14 1,18 LC11_3 0,335
256
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-propionico 445,09 1,14 LC11_3 0,147
257
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-propionico 429,11 1,13 LC11_3 0,132
258
Acido (S)-3-{[6-(4-terc-Butil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]- amino}-3-(2-cloro-fenil)-propionico 467,18 1,26 LC11_3 >10,0
259
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(3-ciano-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-propionico 436,12 1,12 LC11_3 8,26
260
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(4-ciano-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-propionico 436,12 1,12 LC11_3 >10,0
261
Acido (S)-3-{[6-(3-Acetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]- amino}-3-(2-cloro-fenil)-propionico 453,13 1,11 LC11_3 4,2
262
Acido (S)-3-[(6-Bifenil-3-il-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3- (2-cloro-fenil)-propionico 487,16 1,24 LC11_3 2,97
263
Acido (S)-3-{[6-(4-Acetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]- amino}-3-(2-cloro-fenil)-propionico 453,13 1,1 LC11_3 >10,0
264
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,4-difluoro-fenil)-5-metoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propionico 447,19 1,13 LC11_2 0,0491
265
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(3,5-difluoro-fenil)-5-metoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propionico 447,11 1,18 LC11_3 2,39
266
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(3,4-difluoro-fenil)-5-metoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propionico 447,11 1,17 LC11_3 1,96
Ej. N°
Nombre del compuesto m/z (1) Rt (min) Metodo de LC/MS Actividad (2) [PM]
267
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-([6-(2,3-didoro-feml)-5-iTietoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6mco 479,05 1,18 LC11_3 0,2352
268
Acido (S)-3-{[6-(5-Acetil-tiofen-2-il)-5-irietoxi-piridin-2-carboml]- amino}-3-(2-cloro-feml)-propi6mco 459,09 1,11 LC11_3 >10,0
269
Acido (S)-3-(2-doro-feml)-3-[(3-metoxi-[2,4']bipiridinil-6-carboml)- amino]-propi6nico 412,12 0,86 LC11_3 8,04
270
Acido (S)-3-(2-doro-feml)-3-[(3-metoxi-[2,3']bipiridinil-6-carboml)- amino]-propi6nico 412,12 0,91 LC11_3 10,1
271
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-([6-(2,3-difluoro-feml)-5-iTietoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 447,11 1,14 LC11_3 0,1505
272
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-([6-(2,5-difluoro-feml)-5-iTietoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 447,1 1,14 LC11_3 0,0571
273
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-([6-(4-fluoro-2-iTietil-feml)-5-iTietoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 443,13 1,16 LC11_3 0,1106
274
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-([6-(2,3-diiTietil-feml)-5-iTietoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 439,15 1,17 LC11_3 0,1393
275
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-([6-(3-fluoro-4-iTietil-feml)-5-iTietoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 443,13 1,2 LC11_3 2,016
276
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,4-dimetil-fenil)-5-metoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 439,15 1,18 LC11_3 1,6
277
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-([6-(4-fluoro-3-iTietil-feml)-5-iTietoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 443,13 1,19 LC11_3 3,79
278
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-pirimidin-5-il-piridin-2- carbonil)-amino]-propi6nico 413,11 0,99 LC11_3 >10,0
279
Acido (S)-3-(2-cloro-feml)-3-[(6-fluoro-3-irietoxi-[2,3']bipiridiml-6- carbonil)-amino]-propi6nico 430,11 1,09 LC11_3 6,49
280
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-dimetilcarbamoil-fenil)-5- metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 482,3 1,04 LC11_2 2,5
281
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(3,2'-dimetoxi-[2,3']bipiridinil-6- carbonil)-amino]-propi6nico 442,13 1,07 LC11_3 0,185
282
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 443,13 1,16 LC11_3 0,1193
283
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-5- metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 459,13 1,13 LC11_3 0,1072
284
Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico 475,1 1,17 LC11_3 0,415
285
Acido (S)-3-{[6-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico 475,1 1,16 LC11_3 1,147
286
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5- metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 459,12 1,12 LC11_3 0,1073
287
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,5-dimetoxi-fenil)-5-metoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 471,14 1,11 LC11_3 8,31
288
Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-([6-(2-fluoro-5-trifluoroiTietil-feml)-5- metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 497,2 1,18 LC11_2 0,597
289
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(5-metil-furan-2-il)- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 415,15 1,11 LC11_2 >10,0
290
Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]- aminol-3-o-tolil-propi6nico 459,1 1,14 LC11_2 0,0993
Ej. N°
Nombre del compuesto m/z (1) Rt (min) Metodo de LC/MS Actividad (2) [PM]
291
Acido (S)-3-{[6-(4-ciano-feml)-5-metoxi-pindin-2-carboml]- amino}-3-o-tolil-propi6mco 416,1 1,1 LC11_2 6,8
292
Acido (S)-3-{[6-(2,4-difluoro-feml)-5-iTietoxi-pindin-2-carboml]- amino}-3-o-tolil-propi6mco 427,09 1,13 LC11_2 0,0463
293
Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metil-feml)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico 423,09 1,14 LC11_2 0,1768
294
Acido (S)-3-[(3,2-dimetoxi-[2,3']bipiridiml-6-carbonil)-aiTiino]-3-o- tolil-propi6nico 422,12 1,06 LC11_2 0,347
295
Acido (S)-3-[(2'-cloro-3-metoxi-5'-metil-[2,3']bipiridinil-6-carbonil)- amino]-3-o-tolil-propi6nico 440,1 1,08 LC11_2 5,63
296
Acido (S)-3-[(3-fluoro-3-metoxi-[2,4']bipiridinil-6-carboml)- amino]-3-o-tolil-propi6nico 410,06 1,06 LC11_2 0,1182
297
Acido (S)-3-({5-metoxi-6-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-feml]- piridin-2-carbonil}-amino)-3-o-tolil-propi6nico 473,13 1,07 LC11_ 2 4,23
298
Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-metil-furan-3-il)-piridin-2-carbonil]- amino}-3-o-tolil-propi6nico 395,04 1,13 LC11_2 0,096
299
Acido (S)-3-{[6-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6mco 434,13 1,1 LC11_2 0,288
300
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-5- metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 459,12 1,13 LC11_3 0,58
301
Acido (S)-3-{[6-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico 497,2 1,23 LC11_3 >10,0
302
Acido (S)-3-(2-cloro-feml)-3-{[6-(2-fluoro-5-metil-feml)-5-metoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 443,13 1,16 LC11_3 0,3695
303
Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]- amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico 459,1 1,19 LC11_3 0,11
304
Acido (S)-3-(2-cloro-feml)-3-{[6-(3-fluoro-2-metil-feml)-5-metoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 443,13 1,16 LC11_3 0,192
305
Acido (S)-3-{[6-(5-cloro-2-fluoro-feml)-5-irietoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico 463,08 1,17 LC11_3 0,262
306
Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico 463,07 1,21 LC11_ 3 4,37
307
Acido (S)-3-[(2'-cloro-3-metoxi-5'-metil-[2,3']bipiridinil-6-carbonil)- amino]-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico 460,1 1,09 LC11_3 8,77
308
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(3'-fluoro-3-metoxi-[2,4']bipiridinil-6- carbonil)-amino]-propi6nico 430,2 1,03 LC11_2 0,1153
309
Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-5-metil-feml)-5-metoxi-piridin-2-carboml]- amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico 459,1 1,22 LC11_3 9,49
310
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-({5-metoxi-6-[3-(5-metil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-piridin-2-carbonil}-amino)-propi6nico 493,14 1,09 LC11_3 6,69
311
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-piracin-2-il-piridin-2- carbonil)-amino]-propi6nico 413 1,07 LC11_3 0,1588
312
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 443,16 1,02 LC11_3 4,95
313
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(1-metil-1H-indol-6-il)- piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico 464,15 1,17 LC11_3 >10,0
314
Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico 475,09 1,19 LC11_3 >10,0
Ej. N°
Nombre del compuesto m/z (1) Rt (min) Metodo de LC/MS Actividad (2) [pM]
315
Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propionico 463,08 1,17 LC11_3 0,1314
316
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(3-metoxi-2'-morfolin-4-il- [2,4']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-propionico 497,17 0,92 LC11_3 9,08
317
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metil-furan-3-il)- piridin-2-carbonil]-amino}-propionico 415,12 1,14 LC11_3 0,199
318
Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-5-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]- amino}-3-(2-cloro-fenil)-propionico 459,1 1,17 LC11_3 1,053
319
Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2- carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propionico 463,07 1,15 LC11_3 0,05065
320
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-5-metoxi- piridin-2-carbonil]-amino}-propionico 454,11 1,11 LC11_3 11,4
321
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-({6-[3-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-fenil]-5- metoxi-piridin-2-carbonil}-amino)-propionico 483,14 1,04 LC11_3 3,89
322
Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-({6-[3-(1 -hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-5- metoxi-piridin-2-carbonil}-amino)-propionico 469,16 1,1 LC11_3 2,86
323
Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-3-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]- amino}-3-(2-cloro-fenil)-propionico 459,1 1,17 LC11_3 0,0678
324
3-Bifenil-4-il-3-[(5-cloro-6-hidroxi-piridin-3-carbonil)-amino]- propionico 397,18 1,01 LC11_2 >10,0
325
3-Bifenil-4-il-3-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]- propionico 411,2 1,14 LC11_2 >10,0
326
Acido (S)-3-[(5-cloro-6-hidroxi-piridin-3-carbonil)-amino]-3-o-tolil- propionico 333,14 0,88 LC11_2 >10,0
327
Acido (S)-3-[(5-cloro-6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-3-o-tolil- propionico 347,15 1,05 LC11_2 >10,0
328
Acido 3-(2-cloro-fenil)-3-[(6-metoxi-piridin-3-carbonil)-amino]- propionico 335,08 1,1 LC11_2
329
Acido 3-[(6-cloro-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(2-cloro- fenil)-propionico 369,03 1,19 LC X 1,08
330
Acido (S)-3-[(3-metoxi-[2,3']bipiridinil-6-carbonil)-amino]-3-o-tolil- propionico 392,08 0,91 LC11_ 7,54
331
Acido 3-[(6-bromo-5-metoxi-piridin-2-carbonil)-amino]-3-(2- clorofenil)-propionico 411,18 1,2 LC11_2 1,46
(1) Caracterizacion espectroscopica de masas; numero de masa observado del ion [(M+H)+], a menos que se especifique otra cosa
5 (2) Actividad inhibidora de catepsina A determinada en la prueba farmacologica "Actividad inhibidora de catepsina A"
descrita posteriormente.
Pruebas farmacologicas
a) Actividad inhibidora de catepsina A
Catepsina A humana recombinante (residuos 29-480, con una etiqueta 10-His C-terminal; R&D Systems, n° 104910 SE) se activo proteolfticamente con catepsina L humana recombinante (R&D Systems, # 952-CY). En resumen, se incubo catepsina A en 10 pg/ml con catepsina L en 1 pg/ml en tampon de activacion (acido 2-(morfolin-4-il)- etanosulfonico (MES) 25 mM, pH 6,0, que contema ditiotreitol (DTT) 5 mM) durante 15 min a 37°C. A continuacion, la actividad de catepsina L se detuvo mediante la adicion del inhibidor de cistema proteasa E-64 (N-(trans- epoxisuccinil)-L-leucin-4-guanidinobutilamida; Sigma-Aldrich, n° E3132; disuelta en tampon de activacion/DMSO) 15 hasta una concentracion final de 10 pM.
5
10
15
20
25
30
35
40
La catepsina A activada se diluyo en tampon de ensayo (MES 25 mM, pH 5,5, que contema DTT 5 mM) y se mezclo con el compuesto de prueba (disuelto en tampon de ensayo que contema (v/v) 3% de DMSO) o, en los experimented de control, con el vehteulo en una placa de ensayo multiple. Despues de la incubacion durante 15 min a temperatura ambiente, como sustrato, a continuacion se anadio a la mezcla bradicinina que soportaba una etiqueta de ®Bodipy FL (4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-propionilo) N-terminal (JPT Peptide Technologies GmbH; disuelto en tampon de ensayo). La concentracion final de catepsina A era 833 ng/ml y la concentracion final de bradicinina etiquetada 2 |jM. Despues de la incubacion durante l5 min a temperatura ambiente, la reaccion se detuvo mediante la adicion de tampon de finalizacion (acido 2-(4-(2-hidroxi-etil)-piperacin-1-il)-etanosulfonico 130 mM, pH 7,4, que contema (v/v) 0,013% de ®Triton X-100, 0,13% de Coating Reagent 3 (Caliper Life Sciences), 6,5% de DMSO y ebelactona B (Sigma, n° E0886) 20 jM).
A continuacion, el sustrato y el producto no escindidos se separaron mediante una electroforesis capilar microflmdica en un LabChip® 3000 Drug Discovery System (12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) y se cuantificaron mediante la determinacion de las areas de pico respectivas. La renovacion del sustrato se calculo al dividir el area del pico del producto por la suma de las areas de los picos de sustrato y producto, y se cuantifico asf la actividad enzimatica y el efecto inhibidor del compuesto de prueba. A partir del porcentaje de inhibicion de actividad de catepsina A observada con el compuesto de prueba a diversas concentraciones, se calculo la concentracion inhibidora IC50, es decir la concentracion que efectua 50% de inhibicion de la actividad enzimatica. Los valores de IC50 de diversos compuestos ejemplares se dan en la Tabla 1 en jM.
B) Actividad antihipertrofica y renoprotectora in vivo
La actividad farmacologica in vivo de los compuestos de la invencion se puede investigar, por ejemplo, en el modelo de ratas sensibles a sal de DOCA con nefrectoirna unilateral. En resumen, en este modelo, se realiza nefrectoirna unilateral del rinon izquierdo (UNX) sobre ratas Sprague Dawley de 150 g a 200 g de peso corporal. Despues de la operacion asf como al comienzo de cada una de las 30 semanas siguientes, se administraron a las ratas mediante inyeccion subcutanea 30 mg/kg de peso corporal de DOCA (acetato de desoxicorticosterona). A las ratas nefrectomizadas tratadas con DOCA se les suministra agua de bebida que contiene 1% de cloruro sodico (ratas UNX/DOCA). Las ratas UNX/DOCA desarrollan presion sangumea elevada, disfuncion endotelial, hipertrofia de miocardio y fibrosis asf como disfuncion renal. En el grupo de prueba (prueba UNX/DOCA) y el grupo del placebo (placebo UNX/DOCA), que consisten en ratas UNX/DOCA aleatorizadas, las ratas se tratan oralmente mediante sonda en administraciones en dos partes a las 6 a.m. y las 6 p.m. con la dosis diaria del compuesto de prueba (por ejemplo 10 mg/kg de peso corporal disueltos en vehteulo) o con vehteulo solamente, respectivamente. En un grupo de control (control), que consiste en animales que no se han sometido a UNX y administracion de DOCA, los animales reciben agua de bebida normal y se tratan con vehteulo solamente. Despues de cinco semanas de tratamiento, la presion sangumea sistolica (SBP) y el gasto cardfaco (HR) se miden no invasivamente a traves del metodo del manguito de la cola. Para la determinacion de albuminuria y creatinina, la orina de 24 h se recoge en jaulas metabolicas. La funcion endotelial se determina en anillos extirpados de la aorta toracica segun se describe previamente (W. Linz y cols., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161). Como una medida de la hipertrofia de miocardio y la fibrosis, el peso del corazon, el peso ventricular izquierdo y la relacion de hidroxiprolina y prolina se determinan en corazones extirpados.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1.Un compuesto de la formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relation, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos,
    imagen1
    A se elige de la serie que consiste en C(R1) y N;
    D se elige de la serie que consiste en C(R2) y N;
    E se elige de la serie que consiste en C(R3);
    L se elige de la serie que consiste en C(R4) y N; donde al menos uno y como mucho dos de A, Do L es N;
    G se elige de la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- y tetrazol-5-ilo;
    R1 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), HO-, alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)- S(O)m- y NC-;
    R2 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C7), alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)-CO-, alquil(C1-C6)-CO-HN-, -NR12R13, Het2, cicloalquil(C3-C7)-CsH2s- y Ar-CsH2s-, en donde s es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, 1,2 y 3;
    R3 es R11-O-;
    R4 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-O-, HO-, NR12R13, Het2;
    R10 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, HO-, -NR12R13, Het2, fenil-CsH2s-(O)t-, en donde s es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, 1,2 y 3 y en donde t es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0 y 1;
    1 2 3 4 10
    con la condicion de que uno de R , R , R , R o R sea un sustituyente ciclico;
    R11 se elige de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C10);
    R12 y R13 se eligen independientemente uno de otro de la serie que consiste en hidrogeno y R15;
    R15 es alquilo (C1-C6) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, HO- y alquil(C1-C6)-O-;
    30 31 32 3
    R se elige de la serie que consiste en R , cicloalquilo (C3-C7), R -CuH2u- y Het -CuH2u-, en donde u es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, 1,2 y 3;
    R31 es alquilo (C1-C10) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m- y NC-;
    R32 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocfclico aromatico de 5 miembros o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos de anillo identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el
    heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), R, HO-, alquil(Ci-C6)-O-, R-O-, R-alquil(C1- C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil(Ci-Ca)-S(OU-, H2N-S(O)2-, alquil(Ci-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil(Ci-C4))N-S(O)2-, H2N-, alquil(Ci-Ca)-NH-, di(alquil(Ci-Ca))N-, Het, alquil(Ci-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil(Ci-C4)-S(O)2-NH- y 5 NC-;
    R33 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 5 miembros o a miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos de anillo identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la 10 serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil(Ci-Ca)-O-, alquil(Ci-Ca)-S(O)m-, H2N- S(O)2-, alquil(Ci-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil(Ci-C4))N-S(O)2-y NC-;
    R40 se elige de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C4);
    o R30 y R40 juntos son (CH2)x que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes alquilo (C1-C4) identicos o diferentes, en donde x es un numero entero elegido de la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5;
    15 R50 es hidrogeno;
    Ra0 es hidrogeno;
    R71 se elige de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C8) que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en alquil(Ci-Ca)-O- y alquil(Ci-Ca)-C(O)-O-;
    R72 y R73 se eligen independientemente uno de otro de la serie que consiste en hidrogeno y alquilo (C1-C2)-;
    20 Ar, independientemente de cada uno de los otros grupos Ar, se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de a miembros que comprende uno, dos o tres heteroatomos de anillo identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (Ci-Ca), HO-alquilo(Ci-Ca), 25 Het4 -(CH2)x-fenilo, alquil(Ci-Ca)-O-, cicloalquil(C3-C7)-(CH2)x-O-, -CF3, -CO-alquilo(Ci-Ca), -NR12R13, Het2, -CO-
    NRi2R13, CO-Het2, alquil(Ci-Ca)-S(O)m-, H2N-S(O)2- y NC-;
    y en donde el fenilo puede estar sustituido con -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- o -N(alquil(Ci-C3))-CH=CH-;
    Het1, independientemente de cada uno de los otros grupos Het1, es un heterociclo monodclico saturado o 30 insaturado de 4 miembros a 8 miembros que comprende un atomo de nitrogeno de anillo a traves del cual esta unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroatomos de anillo adicionales identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil(C1-C4)-O-, oxo y NC-;
    Het2 es un heterociclo monodclico saturado de 4 miembros a 7 miembros que comprende un atomo de nitrogeno de 35 anillo a traves del cual esta unido Het2 y opcionalmente un heteroatomo de anillo adicional elegido de la serie que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C4), HO- y alquil(C1-C4)-O-;
    Het3, independientemente de cada uno de los otros grupos Het3, es un heterociclo monodclico saturado de 4 miembros a 7 miembros que comprende uno o dos heteroatomos de anillo identicos o diferentes elegidos de la serie 40 que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y esta unido a traves de un atomo de carbono de anillo, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en fluor, alquilo (C1-C4) y oxo;
    m, independientemente de cada uno de los otros numeros m, es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0, 1 y 2;
    45 en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente unos de otros, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en fluor y alquilo (C1-C4);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    en donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u y (CH2)x, independientemente unos de otros, e independientemente de cualesquiera otros sustituyentes, estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes fluor.
  2. 2. Un compuesto de la formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, segun la reivindicacion 1, en donde
    G se elige de la serie que consiste en R71-O-C(O)- y R72-N(R73)-C(O)-;
    R30 es R32-CuH2u-, en donde u es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0 y 1;
    R32 se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monodclico aromatico de 6 miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno como heteroatomos de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil(C1-C6)-O-, R33-O-, R-alquil(C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O- CF2-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, di(alquil(C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, di(alquil(C1-C6))N-, Het1, alquil(C1-C4)-C(O)-NH-, Ar- C(O)-NH- y NC-;
    R se elige de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monociclico aromatico de 6 miembros que comprende uno o dos atomos de nitrogeno como heteroatomos de anillo, en donde el fenilo y el heterociclo estan todos opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hO-, alquil(C1-C6)-O-, alquil(C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, di(alquil(C1- C4))N-S(O)2- y NC-;
    R40 es hidrogeno.
  3. 3. Un compuesto de la formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, segun una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 y 2, en donde
    G es R71-O-C(O)-;
    R30 es R32-CuH2u-, en donde u es 0;
    32
    R se elige de la serie que consiste en fenilo, en donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C7), R33, HO-, alquil(C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil(CrC4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil(CrC6)-S(O)m-, di(alquil(Cr C4))N-S(O)2-, H2N-, di(alquil(C1-C6))N-, Het1, alquil(CrC4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-y NC-;
    R33 se elige de la serie que consiste en fenilo, en donde el fenilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes identicos o diferentes elegidos de la serie que consiste en halogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C7), HO-, alquil(C1-C6)-O-, alquil(CrC6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, di(alquil(CrC4))N-S(O)2- y NC-;
    R40 es hidrogeno.
  4. 4. Un compuesto de la formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, segun una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la formula I se selecciona de la serie de subformulas I-1, I-2, I-4 y I-6
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen3
  5. 5. Un compuesto de la formula I-1, en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relation, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, segun la revindication 4, en donde
    imagen4
    R2 es Ar-CsH2s-, en donde s es un numero entero elegido de la serie que consiste en 0;
    R3 se elige de la serie que consiste en hidrogeno, halogeno, R11-O-, HO-, alquilo (Ci-C6) y alquil(Ci-C6)-O-; preferiblemente HO- y alquilo (C1-C6);
    R4 es hidrogeno;
    R10 es hidrogeno.
  6. 6. Un compuesto de la formula I, en cualquiera de sus formas estereoisomeras o una mezcla de formas estereoisomeras en cualquier relacion, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, segun una cualquiera o mas de las reivindicaciones 4 a 5, en donde
    R3 es -O-CH3.
  7. 7. Un compuesto de la formula I, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiologicamente aceptable de cualquiera de ellos, segun una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 6, elegido de
    Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propionico
    Acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propionico
    Acido (S)-3-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propionico
    Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-p-tolil-propionico
    Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-o-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-p-tolil-propionico
    Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propionico
    Acido (S)-3-{[6-(3-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propionico
    Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propionico
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,5-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-fluoro-5-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-o-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propi6nico
    5
    10
    15
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    50
    55
    60
    65
    Acido (S)-3-{[6-(2,3-dimetiM:eml)-5-iTietoxi-pindin-2-carbonN]-aiTiino}-3-(2-fluoro-feml)-propi6mco Acido (S)-3-{[6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-pirid ine-2-carboml]-amino}-3-(2-fluoro-feml)-propi6mco Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-iTietoxi-feml)-5-iTietoxi-pindin-2-carboml]-aiTiino}-3-(2-fluoro-feml)-propi6mco Acido (S)-3-{[6-(5-fluoro-2-iTietoxi-feml)-5-iTietoxi-pindin-2-carboml]-aiTiino}-3-(2-fluoro-feml)-propi6mco Acido (S)-3-{[6-(2-fluoro-5-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propionico Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propionico Acido (S)-3-{[6-(5-cloro-2-fluoro-feml)-5-iTietoxi-pindin-2-carboml]-aiTiino}-3-(2-fluoro-feml)-propi6mco Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-fluoro-feml)-5-iTietoxi-pindin-2-carboml]-aiTiino}-3-(2-fluoro-feml)-propi6mco Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metil-furan-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-propionico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-3-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propionico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propionico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,4-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(3-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-p-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-m-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3,4-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,5-dicloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,3-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2,4-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-5-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(6-metoxi-5-o-tolil-piridin-3-carbonil)-amino]-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-m-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico
    5
    10
    15
    20
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    50
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    60
    65
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-doro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,4-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,3-didoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,3-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,3-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-{[5-metoxi-6-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(2,4-difluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-fluoro-5-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-piracin-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(2-metil-furan-3-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-3-metil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico.
  8. 8. Un compuesto de la f6rmula I, o una sal fisiol6gicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiol6gicamente aceptable de cualquiera de ellos, segun una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 6, elegido de
    Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico
    Acido (S)-3-[(5-fenil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-naftalen-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-propi6nico
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    Acido (S)-3-(2-doro-fenil)-3-[(5-metoxi-6-piracin-2-il-piridin-2-carbonil)-amino]-propionico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(6-metoxi-5-naftalen-2-il-piridin-3-carbonil)-amino]-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2,3-dimetil-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[6-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[5-metoxi-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-piridin-2-carbonil]-amino}-propi6nico
    Acido (S)-3-[(5-metoxi-6-m-tolil-piridin-2-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(4-cloro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(5-acetil-tiofen-2-il)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-(2-cloro-fenil)-propi6nico
    Acido (S)-3-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-piridin-2-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propi6nico.
  9. 9. Un procedimiento para la preparaci6n de un compuesto de la f6rmula I o una sal fisiol6gicamente aceptable del mismo o un solvato fisiol6gicamente aceptable de cualquiera de ellos segun una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la f6rmula II con un compuesto de la f6rmula III,
    imagen5
    en donde los grupos A, D, E, L, G, R1U, RJU, R4U, Rsu y RbU en los compuestos de las formulas II y III se definen como en los compuestos de la f6rmula I y adicionalmente pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en la forma de un grupo precursor, y el grupo J en el compuesto de la f6rmula II es HO-, alquil(Ci-C4)-O- o hal6geno.
  10. 10. Un compuesto de la f6rmula I segun una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal fisiol6gicamente aceptable del mismo o un solvato fisiol6gicamente aceptable de cualquiera de ellos para el uso como un producto farmaceutico.
  11. 11. Una composici6n farmaceutica, que comprende al menos un compuesto de la f6rmula I segun una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal fisiol6gicamente aceptable del mismo o un solvato fisiol6gicamente aceptable de cualquiera de ellos y un portador farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. Uso de un compuesto de la f6rmula I segun una cualquiera o mas de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal fisiol6gicamente aceptable del mismo o un solvato fisiol6gicamente aceptable de cualquiera de ellos para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento del fallo cardiaco, el fallo cardiaco congestivo, la cardiomiopatia, el infarto de miocardio, la disfunci6n ventricular izquierda, la hipertrofia cardiaca, enfermedades cardiacas valvulares, la hipertensi6n, la aterosclerosis, la enfermedad oclusiva arterial periferica, la reestenosis, trastornos de la permeabilidad vascular, el tratamiento del edema, la trombosis, la artritis reumatoide, la osteoartritis, el fallo renal, la fibrosis qmstica, la bonquitis cr6nica, la enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica, el asma, enfermedades inmunol6gicas, complicaciones diabeticas, enfermedades fibr6ticas, el dolor, el dano por isquemia o reperfusi6n o enfermedades neurodegenerativas, o para cardioprotecci6n o renoprotecci6n o como un diuretico (tratamiento aut6nomo o en combinaci6n con diureticos establecidos).
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