BR112016016289B1 - Heteroaris e usos dos mesmos - Google Patents

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Jeffrey P. Ciavarri
Jouhara Chouitar
Courtney A. Cullis
Natalie D'Amore
Paul E. Fleming
Kenneth M. Gigstad
Krista E. Gipson
Mario Girard
Yongbo Hu
Janice Lee
Gang Li
Mansoureh Rezaei
Michael D. Sintchak
Francois Soucy
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Tricia J. Vos
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Abstract

HETEROARIS E USOS DOS MESMOS A presente invenção fornece um composto da fórmula I: I e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que X, R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, m, e n, são conforme descritos no relatório descritivo. Esses compostos são inibidores de VPS34 e úteis, assim, para o tratamento de distúrbios proliferativos, inflamatórios ou cardiovasculares.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório No. US 62/054.742, depositado em 24 de setembro de 2014, e Pedido Provisório No. US 61/927.055, depositado em 14 de janeiro de 2014, cada um dos quais é incorporado por referência na sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] Fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) é uma família de lipídio quinases que fosforilam o fosfatidilinositol na posição 3' do anel inositol. PI3K é compreendida por várias classes de genes, incluindo a classe IA, IB, II e III e algumas dessas classes contêm várias isoformas (revisto em Engelman et al., Nature Review Genetics 7:606-619 (2006)). Além da complexidade dessa família está o fato de que as PI3Ks funcionam como heterodímeros, compreendendo um domínio catalítico e um domínio regulatório. A família PI3K é estruturalmente relacionada com um grupo maior de lipídio e proteína serina/treonina quinases, conhecidas como as quinases semelhantes à fosfatidilinositol 3-quinase (PIKKs), as quais também incluem DNA-PK, ATM, ATR, mTOR, TRRAP e SMG1.
[0003] Vacuolar Protein Sorting 34 (VPS34) é o único membro da família PI3K classe III. VPS34 funciona na formação e tráfico de múltiplas vesículas intracelulares, incluindo vacúolos, endossomos, corpos multivesiculares, lisossomos e autofagossomos (revisto em Backer Biochem J 2008; Yan e Backer Biochem J 2007). VPS34 realiza essas atividades através da fosforilação de PtdIns, formando PtdIns3P, resultando no recrutamento e localização de uma variedade de proteínas efetoras que contêm domínios Fyve e PX que facilitam a formação, alongamento e movimento vesicular. Em um nível celular, a inibição de VPS34 resulta em defeitos na triagem (sorting) de proteínas e autofagia. Em sentido amplo, a autofagia é um processo regulado pelo qual as células catabolizam componentes subcelulares direcionados para a degradação encapsulando-os em vesículas de dupla membrana que então se fundem com lisossomos. A autofagia foi mais bem caracterizada como ocorrendo durante os períodos de privação de nutrientes, mas também desempenha um papel na homeostase e funções celulares e teciduais normais, incluindo o desenvolvimento de vários tipos de tecidos, a resposta imune, a eliminação de agregados neuronais e supressão tumoral. Além de funcionar na formação e movimento de vesículas, VPS34 também pode participar em várias vias de transdução de sinal (revisto em Backer Biochem J 2008). Dado que VPS34 desempenha um papel importante em muitos processos celulares críticos, incluindo autofagia, inibidores de VPS34 podem ter aplicação terapêutica em uma série de doenças, incluindo, mas não se limitando a, câncer, distúrbios musculares, neurodegeneração, doença inflamatória, doença infecciosa e outras doenças relacionadas com o envelhecimento (revisto em Shintani e Klionsky Science 2004; Kondo et al Nat Rev Cancer 2005; Delgato et al Immunol Rev 2009). Portanto, seria benéfico prover novos inibidores de VPS34 que possuam boas propriedades terapêuticas, especialmente para o tratamento de distúrbios proliferativos, inflamatórios e cardiovasculares.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 1. Descrição Geral de Certas Modalidades da Invenção:
[0004] Esta invenção provê compostos que são inibidores de VPS34 e, consequentemente, podem ser úteis para o tratamento de distúrbios proliferativos, inflamatórios ou cardiovasculares.
[0005] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto de fórmula I:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um dentre R1 e R3, independentemente, é hidrogênio, alifático C1-6, cicloalifático com 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil com 3-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril com 5-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1-5 R6 em que: cada R6 é independentemente -CN, halo ou -L3-R7 em que: L3 é uma ligação, alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, - C(O)NRx-, -N(Rx)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, - N(Rx)C(O)N(Rx), -N(Rx)S(O)2N(Rx)- ou -OC(O)-; onde cada Rx, Independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4, e R7 é hidrogênio, alifático C1-6, cicloalifático com 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil com 3-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril com 5-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; X é uma ligação ou alifático C1-4; L1 é -N(R8)C(O)-, -C(O)-N(R9)-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2NR11-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2- , -N(R12)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -N(R13)C(O)N(R14)-, ou - N(R15)S(O)2N(R16)-; e em que cada um dentre R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, e R16, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4; e X ou L1 pode, opcionalmente, se juntar a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquil C1-4; L2 é uma ligação, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-O-, -C(O)N(Ry)-, ou -S(O)2N(Ry)-; em que cada Ry, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4; cada ocorrência de R4 e R5, independentemente, é -CN, halo ou -L4-R17 em que L4 é alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(Rz)-, - N(Rz)C(O)-, -N(Rz)C(O)O-, -S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, - N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- ou -OC(O)-; onde cada Rz, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4, e R17 é hidrogênio ou alifático C1-6; e cada um dentre m e n, independentemente, é 0-3; desde que (1) se um R4 for substituído no átomo de carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -X-L1-R1 está substituído, X ou L1 poderá se juntar com dito R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; ou (2), se um R4 for substituído em qualquer carbono do anel adjacente ao nitrogênio do anel, dito R4 poderá se juntar com o nitrogênio do anel para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; ou (3) se L2 for uma ligação e R3 for fenil, naftil ou heteroaril, R2 poderá se juntar com um substituinte de R3 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Note que as condições (1), (2) e (3) não são exclusivas uma da outra.
[0006] Para maior clareza, entende-se que a conectividade da fração -L1- deve ser lida da esquerda para a direita. Isto é, o primeiro átomo listado nos grupos L1 exemplares (da esquerda) descritos neste documento está ligado de forma covalente à fração -X-. Consequentemente, frações -X-L1-R1 exemplares descritas neste documento incluem -X-N(R8)C(O)-R1, -X-C(O)-N(R9)-R1, -X- N(R10)S(O)2-R1, -X-S(O)2NR11-R1, -X-C(O)-R1, -X-S(O)2-R1, -X-N(R12)-R1, -X-O- C(O)-R1, -X-O-S(O)2-R1, -X-S(O)2-O-R1, -X-N(R13)C(O)N(R14)-R1, e -X- N(R15)S(O)2N(R16)-R1. De forma semelhante, a conectividade da fração -L2- deve ser lida da direita para a esquerda. Isto é, o primeiro átomo listado nos grupos L2 exemplares (da esquerda) descritos neste documento está ligado de forma covalente à fração -NR2-. Consequentemente, frações -NR2-L2-R3 exemplares descritas neste documento incluem -NR2R3, -NR2-C(O)-R3, -NR2-S(O)2-R3, -NR2- C(O)-O-R3, -NR2-C(O)N(Ry)-R3, e -NR2-S(O)2N(Ry)-R3. Outros grupos L bivalentes devem ser lidos de maneira semelhante.
2. Compostos e Definições:
[0007] Os compostos desta invenção incluem aqueles descritos de forma geral para a fórmula I, acima, e são ilustrados adicionalmente pelas classes, subclasses e espécies divulgadas neste documento. Apreciar-se-á que subconjuntos preferenciais descritos para cada variável neste documento podem ser utilizados para qualquer um dos subconjuntos estruturais também. Conforme usadas neste documento, as seguintes definições deverão ser aplicadas, a menos que indicado de outra forma.
[0008] Como descrito neste documento, os compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, tais como são ilustrados em geral acima, ou como exemplificado por classes, subclasses e espécies em particular da invenção. Apreciar-se-á que a frase "opcionalmente substituído" é utilizada intercambiavelmente com a frase "substituído ou não substituído". Em geral, o termo "substituído", quer precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um radical hidrogênio da fração designada é substituído pelo radical de um substituinte específico, desde que a substituição resulte em um composto estável ou quimicamente viável. O termo "substituível", quando utilizado em referência a um átomo designado, significa que um radical hidrogênio está ligado ao átomo, cujo átomo de hidrogênio pode ser substituído pelo radical de um substituinte adequado. A menos que indicado de outra forma, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura puder ser substituída com mais de um substituinte selecionado a partir de um grupo específico, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes vislumbrados por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis.
[0009] Um composto estável ou um composto quimicamente viável é um em que a estrutura química não é substancialmente alterada quando mantida a uma temperatura de cerca de -80 °C a cerca de +40 °C, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana, ou um composto que mantém a sua integridade por tempo suficiente para ser útil para administração terapêutica ou profilática a um paciente.
[0010] A frase "um ou mais substituintes", como utilizada neste documento, refere-se a um número de substituintes que se iguala de um ao número máximo de substituintes possíveis com base no número de sítios de ligação disponíveis, desde que as condições acima de estabilidade e viabilidade química sejam cumpridas.
[0011] Tal como utilizado neste documento, o termo "selecionado independentemente" significa que os mesmos valores ou valores diferentes podem ser selecionados para vários casos de uma dada variável em um único composto.
[0012] Tal como utilizado neste documento, o termo "aromático" inclui grupos aril e heteroaril como descrito geralmente abaixo e neste documento.
[0013] O termo "alifático" ou "grupo alifático", como utilizado neste documento, significa um hidrocarboneto C1-12 de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída, o qual é completamente saturado ou o qual contém uma ou mais unidades de insaturação. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem grupos alquil, alquenil e alquinil lineares ou ramificados opcionalmente substituídos. A menos que especificado de outra forma, em várias modalidades, os grupos alifáticos têm 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, ou 1-2 átomos de carbono. É evidente para alguém versado na técnica que, em algumas modalidades, o grupo "alifático" descrito neste documento pode ser bivalente.
[0014] O termo "alquil", utilizado isoladamente ou como parte de uma fração maior, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída com 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3 ou 1-2 átomos de carbono.
[0015] O termo "alquenil", utilizado isoladamente ou como parte de uma fração maior, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído com pelo menos uma ligação dupla e com 2-12, 2-10, 2-8, 2-6 , 2-5, 2-4 ou 2-3 átomos de carbono.
[0016] O termo "alquinil", utilizado isoladamente ou como parte de uma fração maior, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído com pelo menos uma ligação tripla e com 2-12, 2-10, 2-8, 2-6 , 2-4 ou 2-3 átomos de carbono.
[0017] Os termos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclil", "carbociclo-" ou "carbocíclico", utilizados isoladamente ou como parte de uma fração maior, referem-se a um sistema de anel alifático cíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído tendo de 3 a cerca de 14 átomos de carbono no anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalifático é um hidrocarboneto monocíclico opcionalmente substituído com 3-8 ou 3-6 átomos de carbono no anel. Grupos cicloalifáticos incluem, sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclo-hexil, ciclo-hexenil, ciclo-heptil, ciclo- heptenil, ciclo-octil, ciclo-octenil ou ciclooctadienil opcionalmente substituídos. Os termos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclil", "carbociclo-" ou "carbocíclico" também incluem anéis bicíclicos em ponte ou fundidos opcionalmente substituídos com 6-12, 6-10 ou 6-8 átomos de carbono no anel, em que qualquer anel individual no sistema bicíclico tem 3-8 átomos de carbono no anel.
[0018] O termo "cicloalquil" refere-se a um sistema de anel saturado opcionalmente substituído com cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono no anel. Anéis cicloalquil monocíclicos exemplares incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil e ciclo-heptil.
[0019] O termo "cicloalquenil" refere-se a um sistema de anel multicíclico ou monocíclico não aromático opcionalmente substituído que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e com cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis cicloalquenil monocíclicos exemplares incluem ciclopentil, ciclo- hexenil e ciclo-heptenil.
[0020] O termo "halogênio" ou "halo" significa F, Cl, Br ou I.
[0021] O termo "heteroátomo" se refere a um ou mais dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo e silício (incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quartenizada de qualquer nitrogênio básico, ou um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-dihidro-2H-pirrolil), NH (como em pirrolidinil) ou NR+ (como em pirrolidinil N-substituído)).
[0022] Os termos "aril" e "ar-", utilizados isoladamente ou como parte de uma fração maior, por exemplo, "aralquil", "aralcoxi" ou "ariloxialquil", referem-se a uma fração hidrocarboneto C6-14 aromática opcionalmente substituída compreendendo de um a três anéis aromáticos. Por exemplo, o grupo aril é um grupo aril C6-10 (isto é, fenil e naftil). Os grupos aril incluem, sem limitação, fenil, naftil ou antracenil opcionalmente substituídos. Os termos "aril" e "ar-", como utilizados neste documento, também incluem grupos em que um anel aril é fundido com um ou mais anéis cicloalifáticos para formar uma estrutura cíclica opcionalmente substituída, tal como um anel tetra-hidronaftil, indenil ou indanil. O termo "aril" pode ser utilizado intercambiavelmente com os termos "grupo aril", "anel aril" e "anel aromático".
[0023] Um grupo "aralquil" ou "arilalquil" compreende um grupo aril ligado covalentemente a um grupo alquil, cada um dos quais, independentemente, é opcionalmente substituído. Por exemplo, o grupo aralquil é aril C6-10 alquil C1-6, incluindo, sem limitação, benzil, fenetil e naftilmetil.
[0024] Os termos "heteroaril" e "heteroar-", utilizados isoladamente ou como parte de uma fração maior, por exemplo, "heteroaralquil" ou "heteroaralcoxi", referem-se a grupos com 5 a 14 átomos no anel, preferencialmente 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel; com 6, 10 ou 14 elétrons π compartilhados em um arranjo cíclico; e tendo, além de átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. Um grupo heteroaril pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, por exemplo, mono-, bi- ou tricíclico (por exemplo, mono- ou bicíclico). O termo "heteroátomo" refere-se a enxofre, oxigênio ou nitrogênio e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Por exemplo, um átomo de nitrogênio de um heteroaril pode ser um átomo de nitrogênio básico e também pode ser opcionalmente oxidado ao N-óxido correspondente. Quando um heteroaril é substituído por um grupo hidroxi, ele também inclui o seu tautômero correspondente. Os termos "heteroaril" e "heteroar-", como utilizados neste documento, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido com um ou mais anéis aril, cicloalifáticos ou heterocicloalifáticos. Exemplos não limitantes de grupos heteroaril incluem tienil, furanil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil, naftiridinil, pteridinil, indolil, isoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, 4H-quinolizinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, tetra-hidroquinolinil, tetra- hidroisoquinolinil, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. O termo "heteroaril" pode ser utilizado intercambiavelmente com os termos "anel heteroaril", "grupo heteroaril" ou "heteroaromático", termos os quais incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquil" refere-se a um grupo alquil substituído com um heteroaril, em que as porções alquil e heteroaril, independentemente, são opcionalmente substituídas.
[0025] Como usado neste documento, os termos "heterociclo", "heterociclil", "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são usados de forma intercambiável e referem-se a uma fração heterocíclica estável monocíclica de 3 a 8 membros ou bicíclica de 7 a 10 membros que é saturada ou parcialmente insaturada e tendo, além de átomos de carbono, um ou mais, tal como de um a quatro, heteroátomos, conforme definido acima. Quando usado em referência a um átomo no anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado com 0-3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolil), NH (como em pirrolidinil), ou NR+ (como em pirrolidinil N-substituído).
[0026] Um anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos do anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranil, tetra-hidrotienil, piperidinil, deca-hidroquinolinil, oxazolidinil, piperazinil, dioxanil, dioxolanil, diazepinil, oxazepinil, tiazepinil, morfolinil e tiamorfolinil. Um grupo heterociclil pode ser mono-, bi-, tri- ou policíclico, preferencialmente mono-, bi- ou tricíclico, mais preferencialmente mono- ou bicíclico. O termo "heterocicloalquil" refere-se a um grupo alquil substituído com um heterociclil, em que as porções alquil e heterociclil são independentemente opcionalmente substituídas. Adicionalmente, um anel heterocíclico também inclui grupos em que o anel heterocíclico está fundido a um ou mais anéis aril.
[0027] Como usado neste documento, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma fração do anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre átomos do anel. O termo "parcialmente insaturado" destina-se a abranger anéis com vários sítios de insaturação, mas não se destina a incluir frações aromáticas (por ex., aril ou heteroaril), conforme definido neste documento.
[0028] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquil bivalente. Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, por exemplo, de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno opcionalmente substituída é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de hidrogênio metilênicos são opcionalmente substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído e também incluem aqueles descritos no relatório descritivo deste documento. Apreciar-se-á que dois substituintes do grupo alquileno podem ser tomados em conjunto para formar um sistema de anel. Em certas modalidades, dois substituintes podem ser tomados em conjunto para formar um anel de 3-7 membros. Os substituintes podem estar no mesmo átomo ou em átomos diferentes.
[0029] Uma cadeia alquileno também pode ser opcionalmente interrompida por um grupo funcional. Uma cadeia alquileno é "interrompida" por um grupo funcional quando uma unidade metileno interna é interrompida ou substituída pelo grupo funcional. Exemplos de "grupos funcionais de interrupção" adequados são descritos no relatório descritivo e reivindicações neste documento.
[0030] Para fins de clareza, e a menos que relatado de outra forma, todos os grupos bivalentes descritos neste documento, incluindo, por exemplo, os ligantes de cadeia alquileno acima descritos, destinam-se a ser lidos da esquerda para a direita, com uma leitura da esquerda para a direita correspondente da fórmula ou estrutura na qual a variável aparece.
[0031] Um grupo aril (incluindo aralquil, aralcoxi, ariloxialquil e semelhantes) ou heteroaril (incluindo heteroaralquil e heteroarilalcoxi e semelhantes) pode conter um ou mais substituintes e, assim, pode ser "opcionalmente substituído". Além dos substituintes definidos acima e neste documento, substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo aril (por exemplo, fenil ou naftil) ou grupo heteroaril (por exemplo, piridil) também incluem e são geralmente selecionados dentre -halo, -NO2, -CN, -R+, - C(R+)=C(R+)2, -C=C-R+, -OR+, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R+, -SO2N(R+)2, - N(R+)2, -NR+C(O)R+, -NR+C(S)R+, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+C(S)N(R+)2, - N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-R°, -NR+CO2R+, -NR+SO2R°, - NR+SO2N(R+)2, -O-C(O)R+, -O-CO2R+, -OC(O)N(R+)2, -C(O)R+, -C(S)RS, -CO2R+, - C(O)-C(O)R+, -C(O)N(R+)2, -C(S)N(R+)2, -C(O)N(R+)-OR+, -C(O)N(R+)C(=NR+)- N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR+, -N(R+)- N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR+, -C(R°)=N-OR+, -P(O)(R+)2, -P(O)(OR+)2, -O-P(O)- OR+, e -P(O)(NR+)-N(R+)2, em que R+, independentemente, é hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril, cicloalifático ou heterociclil opcionalmente substituído, ou duas ocorrências independentes de R+ são tomadas em conjunto com seu(s) átomo(s) interveniente(s) para formar um anel aril, heteroaril, cicloalifático ou heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído. Cada R° é um grupo alifático, aril, heteroaril, cicloalifático ou heterociclil opcionalmente substituído.
[0032] Um grupo alifático ou heteroalifático, ou um anel carbocíclico não aromático ou heterocíclico pode conter um ou mais substituintes e, assim, pode ser "opcionalmente substituído". A menos que definido de outra forma acima e neste documento, substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou heteroalifático, ou de um anel carbocíclico não aromático ou heterocíclico são selecionados dentre aqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo aril ou heteroaril e adicionalmente incluem os seguintes: =O, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R° =N-NHSO2R° ou =N-R*, onde R° é definido acima, e cada R* é selecionado independentemente dentre hidrogênio ou um grupo alifático C1-6 opcionalmente substituído.
[0033] Além dos substituintes definidos acima e neste documento, substituintes opcionais no nitrogênio de um anel heterocíclico não aromático incluem também e são geralmente selecionados dentre -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, - C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2N(R+)2, -C(S)N(R+)2, - C(=NH)-N(R+)2, ou -N(R+)S(O)2R+; em que cada R+ é definido acima. Um átomo de nitrogênio do anel de um anel heteroaril ou heterocíclico não aromático também pode ser oxidado para formar o composto N-hidroxi ou N-óxido correspondente. Um exemplo não limitante de tal heteroaril com um átomo de nitrogênio do anel oxidado é N-oxidopiridil.
[0034] Como detalhado acima, em algumas modalidades, duas ocorrências independentes de R+ (ou qualquer outra variável definida de forma semelhante no relatório descritivo e reivindicações neste documento) são tomadas em conjunto com seu(s) átomo(s) interveniente(s) para formar um anel monocíclico ou bicíclico selecionado dentre cicloalifático de 3-13 membros, heterociclil de 3-12 membros com 1-5 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, aril de 6-10 membros ou heteroaril de 5-10 membros com 1-5 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0035] Anéis exemplares que são formados quando duas ocorrências independentes de R+ (ou qualquer outra variável definida de forma semelhante no relatório descritivo e reivindicações neste documento) são tomadas em conjunto com seu(s) átomo(s) interveniente(s) incluem, mas não estão limitados aos seguintes: a) duas ocorrências independentes de R+ (ou qualquer outra variável definida de forma semelhante no relatório descritivo ou reivindicações neste documento) que estão ligadas ao mesmo átomo e são tomadas em conjunto com esse átomo para formar um anel, por exemplo, N(R+)2, onde ambas as ocorrências de R+ são tomadas em conjunto com o átomo de nitrogênio para formar um grupo piperidin-1-il, piperazin-1-il ou morfolin-4-il; e b) duas ocorrências independentes de R+ (ou qualquer outra variável definida de forma semelhante no relatório descritivo ou reivindicações neste documento) que estão ligadas a átomos diferentes e são tomadas em conjunto com ambos os átomos para formar um anel, por exemplo, onde um grupo fenil for substituído com duas ocorrências
Figure img0002
essas duas ocorrências de R+ serão tomadas em conjunto com os átomos de oxigênio aos quais elas estiverem ligadas para formar um anel yOO de 6 membros fundido contendo oxigênio.
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Apreciar-se-á que uma variedade de outros anéis (por exemplo, anéis em ponte e espiro) pode ser formada quando duas ocorrências independentes de R+ (ou qualquer outra variável definida de forma semelhante no relatório descritivo e nas reivindicações neste documento) forem tomadas em conjunto com seu(s) átomo(s) interveniente(s) e que os exemplos acima detalhados não se destinam a ser limitantes.
[0036] A menos que relatado de outra forma, estruturas representadas neste documento também se destinam a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada cento assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E) e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, isômeros estereoquímicos simples, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que relatado de outra forma, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que relatado de outra forma, estruturas representadas neste documento também se destinam a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos com as presentes estruturas onde existe uma substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C- ou 14C estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, como um exemplo não limitante, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos.
[0037] Deve-se entender que, quando um composto divulgado tiver pelo menos um centro quiral, a presente invenção englobará um enantiômero de inibidor livre do isômero óptico correspondente, mistura racêmica do inibidor e misturas enriquecidas com um enantiômero em relação ao seu isômero óptico correspondente. Quando uma mistura for enriquecida com um enantiômero em relação aos seus isômeros ópticos, a mistura conterá, por exemplo, um excesso enantiomérico de pelo menos 50%, 75%, 90%, 95%, 99% ou 99,5%.
[0038] Os enantiômeros da presente invenção podem ser resolvidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica; por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; formação de derivados ou complexos diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografia líquida ou gás-líquido; reação seletiva de um enantiômero com um reagente enantiômero- específico, por exemplo, esterificação enzimática; ou cromatografia líquida ou gás-líquido em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral, por exemplo, sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Onde o enantiômero desejado for convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional será necessária para liberar a forma enantiomérica desejada. Alternativamente, enantiômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente ativos, ou convertendo um enantiômero no outro por transformação assimétrica.
[0039] Quando um composto divulgado tiver pelo menos dois centros quirais, a presente invenção englobará um diastereômero livre de outros diastereômeros, um par de diastereômeros livres de outros pares diastereoméricos, misturas de diastereômeros, misturas de pares diastereoméricos, misturas de diastereômeros em que um diastereômero é enriquecido em relação ao(s) outro(s) diastereômero(s) e misturas de pares diastereoméricos em que um par diastereomérico é enriquecido em relação ao(s) outro(s) par(es) diastereomérico(s). Quando uma mistura for enriquecida com um diastereômero ou par(es) diastereomérico(s) em relação aos outros diastereômeros ou par(es) diastereomérico(s), a mistura será enriquecida com o diastereômero retratado ou referenciado ou par(es) diastereomérico(s) em relação a outros diastereômeros ou par(es) diastereomérico(s) para o composto, por exemplo, em um excesso molar de pelo menos 50%, 75%, 90%, 95%, 99% ou 99,5%.
[0040] Os pares diastereoisoméricos podem ser separados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia ou cristalização, e os enantiômeros individuais em cada par podem ser separados conforme descrito acima. Procedimentos específicos para a separação cromatográfica de pares diastereoméricos de precursores utilizados na preparação de compostos divulgados neste documento são providos nos exemplos neste documento.
3. Breve Descrição das Figuras
[0041] Figura 1 é um gráfico que mostra o efeito do tratamento com um composto de fórmula I (I-41) e erlotinib quando administrados por via oral (po) diariamente (qd) como agentes isolados e em combinação com camundongos fêmeas nude portadores de xenoenxertos de tumor SW48 de adenocarcinoma colorretal humano.
[0042] Figura 2 é um gráfico que mostra o efeito do tratamento com um composto de fórmula I (I-41) e erlotinib quando administrados por via oral (po) diariamente (qd) como agentes isolados e em combinação com camundongos fêmeas nude portadores de xenoenxertos de tumor PC9 de células não pequenas de pulmão humano.
[0043] Figura 3 é um gráfico que mostra o efeito do tratamento com um composto de fórmula I (I-41) e erlotinib quando administrados por via oral (po) diariamente (qd) como agentes isolados e em combinação com camundongos fêmeas nude portadores de xenoenxertos de tumor NCI H1650 de células não pequenas de pulmão humano.
[0044] Figura 4 é um gráfico que mostra o efeito do tratamento com um composto de fórmula I (I-41) e afatinib quando administrados por via oral (po) por dia (qd) como agentes isolados e em combinação com camundongos fêmeas nude portadores de xenoenxertos de tumor NCI-H1975 de células não pequenas de pulmão humano.
[0045] Figura 5 é um gráfico que mostra o efeito do tratamento com um composto de fórmula I (I-299) e erlotinib quando administrados por via oral (po) diariamente (qd) como agentes isolados e em combinação com camundongos fêmeas nude portadores de xenoenxertos de tumor PC9 de células não pequenas de pulmão humano.
[0046] Figura 6 é um gráfico que mostra o efeito do tratamento com um composto de fórmula I (I-299) e erlotinib quando administrados por via oral (po) diariamente (qd) como agentes isolados e em combinação com camundongos fêmeas nude portadores de xenoenxertos de tumor NCI H1650 de células não pequenas de pulmão humano.
4. Descrição de Compostos Exemplares:
[0047] Conforme descrito geralmente acima, em algumas modalidades a presente invenção provê um composto de fórmula I:
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um dentre R1 e R3, independentemente, é hidrogênio, alifático C1-6, cicloalifático com 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil com 3-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril com 5-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1-5 R6 em que: cada R6 é independentemente -CN, halo ou -L3-R7 em que: L3 é uma ligação, alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, - C(O)NRx-, -N(Rx)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, - N(Rx)C(O)N(Rx), -N(Rx)S(O)2N(Rx)- ou -OC(O)-; onde cada Rx, Independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4, e R7 é hidrogênio, alifático C1-6, cicloalifático com 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil com 3-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril com 5-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; X é uma ligação ou alifático C1-4; L1 é -N(R8)C(O)-, -C(O)-N(R9)-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2NR11-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)2- , -N(R12)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -N(R13)C(O)N(R14)- ou - N(R15)S(O)2N(R16)-; e em que cada um dentre R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4 ; e X ou L1 podem unir-se opcionalmente a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquil C1-4; L2 é uma ligação, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-O-, -C(O)N(Ry)-, ou -S(O)2N(Ry)-; em que cada Ry, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4; cada ocorrência de R4 e R5, independentemente, é -CN, halo ou -L4-R17 em que L4 é alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(Rz)-, - N(Rz)C(O)-, -N(Rz)C(O)O-, -S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, - N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- ou -OC(O)-; onde cada Rz, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4, e R17 é hidrogênio ou alifático C1-6; e cada um dentre m e n, independentemente, é 0-3; desde que (1) se um R4 for substituído no átomo de carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -X-L1-R1 está substituído, X ou L1 poderá se juntar com dito R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; ou (2), se um R4 for substituído em qualquer carbono do anel adjacente ao nitrogênio do anel, dito R4 poderá se juntar com o nitrogênio do anel para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; ou (3) se L2 for uma ligação e R3 for fenil, naftil ou heteroaril, R2 poderá se juntar com um substituinte de R3 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Note que as condições (1), (2) e (3) não são exclusivas uma da outra.
[0048] Em algumas modalidades, a invenção provê um composto de fórmula I:
Figure img0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um dentre R1 e R3, independentemente, é hidrogênio, alifático C1-6, cicloalifático com 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil com 3-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril com 5-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1-5 R6 em que: cada R6 é independentemente -CN, halo ou -L3-R7 em que: L3 é uma ligação, alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, - C(O)NRx-, -N(Rx)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, - N(Rx)C(O)N(Rx), -N(Rx)S(O)2N(Rx)- ou -OC(O)-; onde cada Rx, Independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4, e R7 é hidrogênio, alifático C1-6, cicloalifático com 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil com 3-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril com 5-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; X é uma ligação ou alifático C1-4; L1 é -N(R8)C(O)-, -C(O)-N(R9)-, -N(R10)S(O)2-, -S(O)2NR11-, -C(O)-, -S(O)2-, - N(R12)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -O-S(O)2-, -S(O)2-O-, -N(R13)C(O)N(R14)- ou - N(R15)S(O)2N(R16)-; e em que cada um dentre R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4 ; e X ou L1 pode unir-se opcionalmente a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquil C1-4; L2 é uma ligação, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-O-, -C(O)N(Ry)-, ou -S(O)2N(Ry)-; em que cada Ry, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4; cada ocorrência de R4 e R5, independentemente, é -CN, halo ou -L4-R17 em que L4 é alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(Rz)-, - N(Rz)C(O)-, -N(Rz)C(O)O-, -S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, - N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- ou -OC(O)-; onde cada Rz, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4, e R17 é hidrogênio ou alifático C1-6; e cada um dentre m e n, independentemente, é 0-3; e desde que um R4 seja substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel ao qual -X-L1-R1 é substituído, X ou L1 pode se unir opcionalmente a dito R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído.
[0049] Em algumas modalidades, R1 é H. Em outras modalidades, R1 é alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil de 3-10 membros com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-5 R6.
[0050] Em outras modalidades, R1 é alquil C1-3. Em ainda outras modalidades, R3 é alifático C1-6, cicloalifático de 3-6 membros, fenil, naftil, heterociclil de 3-6 membros com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-6 membros com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0051] Em algumas modalidades, X ou L1 opcionalmente se une a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, X une-se a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, L1 une-se a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 e R10 unem-se para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, X une-se a R1 para formar um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, L1 une-se a R1 para formar um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 e R11 unem-se para formar um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em cada caso mencionado acima, dito heterociclil e heteroaril são como definidos acima (por exemplo, cada um pode ser opcionalmente substituído como descrito acima e, por exemplo, cada heteroaril pode conter heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, incluindo a forma oxidada de nitrogênio ou enxofre). Em outras modalidades, dito heterociclil de 5-6 membros ou heteroaril de 5-6 membros não está substituído. Em ainda outras modalidades, dito heterociclil de 5-6 membros ou heteroaril de 5-6 membros é substituído (por exemplo, compreende 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos substituintes, tais como aqueles descritos para R6 neste documento); em algumas modalidades, ditos substituintes são, independentemente, -halo, -CN, alifático -C1-6, -OH e -O- (alifático C1-6). Em certas modalidades, dois grupos substituintes de dito heterociclil de 5-6 membros ou heteroaril de 5-6 membros se combinam para formar um grupo fenil opcionalmente substituído ou um grupo heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído.
[0052] Em algumas modalidades, R1 é alquil C1-4, cicloalifático de 3-6 membros, fenil, naftil, heterociclil de 3-6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0053] Em algumas modalidades, R1 é um alifático C1-6. Em outras modalidades, R1 é um alquil C1-6. Em certas modalidades, R1 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil ou n-hexil.
[0054] Em outras modalidades, R1 é metil, ciclo-hexil, piridil, fenil ou naftil.
[0055] Em algumas modalidades, R1 é um alifático C1-6 contendo um substituinte que é =NH e/ou um substituinte que é -NH2. Em algumas modalidades, R1 é metil substituído com =NH e -NH2.
[0056] Em outras modalidades, R1 é
Figure img0006
[0057] Em outras modalidades, R1 é
Figure img0007
Figure img0008
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[0058] Em outras modalidades, R1
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[0059] Em algumas modalidades, R1 é um cicloalifático de 3-, 4-, 5- ou 6- membros. Em outras modalidades, R1 é um cicloalifático em ponte de 5- a -10- membros. Em outras modalidades, R1 é um heterociclil de 3-, 4-, 5- ou 6- membros que tem de 1-4, 1-3 ou 1-2 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, R1 é um heteroaril de 5-6 membros. Em outras modalidades, R1 é fenil. Em outras modalidades, R1 é naftil.
[0060] Em certas modalidades, R1 não é substituído. Em outras modalidades, R1 é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 R6 como descrito neste documento. Em algumas modalidades, R1 é opcionalmente substituído com 1-3 R6, em que cada R6, independentemente, é halo ou -L3-R7. Em algumas modalidades, L3 é uma ligação, alquileno C1-3, -O- ou -N(RX)-. Em outras modalidades, R7 é hidrogênio, cicloalifático de 3-6 membros, fenil, heterociclil de 3-6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, R1 é opcionalmente substituído com 1-3 R6, em que cada R6 é independentemente fluoro, cloro, alifático C1-4, trifluorometil, hidroxil ou alifático -O-C1-4.
[0061] Em outras modalidades, R1 é ciclopropil, metil, etil, isopropil, - (CH2)2OCH2CH3 opcionalmente substituídos, fenil opcionalmente substituído (por exemplo, 2,4-difluorofenil, 2,4-diclorofenil, 4-etilfenil, 2-metoxi-4-fluorofenil, 3,4- difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2-trifluorometilfenil, 3-terc-butilfenil, 2-metoxifenil, 3- metoxifenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 4-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 2,4- dimetilfenil, 2,5-dimetilfenil, 2,5-diclorofenil, 2-metoxi-4-metilfenil, 2-cloro-4- metilfenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 2-fluoro-4-trifluorometilfenil, 2,6-difluorofenil, 4- clorofenil, 3-fluorofenil, 2,5-difluoro-4-metoxifenil ou 4-(piridil)-fenil) opcionalmente substituído, naftil opcionalmente substituído, 3-fluorofenil, pirrolidil opcionalmente substituído, Y-sultam opcionalmente substituído, piperidil opcionalmente substituído, piperizinil opcionalmente substituído, tetra-hidrofuril opcionalmente substituído, morfolino opcionalmente substituído, pirrazolil opcionalmente substituído, imidazolil opcionalmente substituído, tienil opcionalmente substituído, oxazolil opcionalmente substituído, piridil opcionalmente substituído, piridazinil opcionalmente substituído, biciclo[1.1.1]pentil, -CH2-(fenil opcionalmente substituído), -CH2CH2-(fenil opcionalmente substituído), -CH2-(naftil opcionalmente substituído), -CH2-(piridil opcionalmente substituído), bipiridil opcionalmente substituído ou -CH2-(ciclopropil opcionalmente substituído). Em algumas modalidades, R1 é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0062] Em algumas modalidades, R3 é H. Em outras modalidades, R3 é alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil de 3-10 membros com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-10 membros com 1-4 heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1-5 R6. Em outras modalidades, R3 é alquil C1-3. Em ainda outras modalidades, R3 é alifático C1-6, cicloalifático de 3-6 membros, fenil, naftil, heterociclil de 3-6 membros com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-6 membros com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0063] Em algumas modalidades, R3 é alifático C1-3, cicloalifático C3-6 ou heteroaril de 5-10 membros com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, dito cicloalifático ou heteroaril sendo opcionalmente substituído com 1-5 R6.
[0064] Em outras modalidades, R3 é metil, ciclopropil ou heteroaril de 6 membros que é opcionalmente substituído com 1-2 R6.
[0065] Em modalidades adicionais, R3 é 4-pirimidinil compreendendo substituintes opcionais independentemente selecionados dentre metil, metoxi, ciano, trifluorometil e ciclopropil (por exemplo, compreendendo 1, 2 ou 3 substituintes opcionalmente selecionados independentemente dentre metil, metoxi, ciano, trifluorometil e ciclopropil).
[0066] Em algumas modalidades, R3 é alifático C1-3. Em outras modalidades, R3 é alquil C1-3 (por exemplo, metil, etil, n-propil ou isopropil). Em outras modalidades, R3 é metil.
[0067] Em outras modalidades, R3 é cicloalifático C3-6 (por exemplo, ciclopropil).
[0068] Em outras modalidades, R3 é heteroaril de 5-10 membros (por exemplo, heteroaril de 6-membros) com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em outras modalidades, R3 é piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, 1,8-naftiridinil, quinolinil ou isoquinolinil. Em outras modalidades, R3 é piridil ou pirimidinil.
[0069] Em algumas modalidades, R3 é piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, 1,8-naftiridinil, quinolinil, ou isoquinolinil; cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com alifático C1-6, alcoxi C1-6 ou ciano.
[0070] Em certas modalidades, R3 não é substituído. Em outras modalidades, R3 é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1 ou 2) R6 como descrito neste documento. Por exemplo, R6 é alifático C1-6 (por exemplo, metil ou trifluorometil), alcoxi C1-6 (por exemplo, metoxi), ciano ou ciclopropil.
[0071] Em certas modalidades, R3 é
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[0072] Em algumas modalidades, R3 é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0073] Em algumas modalidades, cada R6, independentemente, é halo ou -L3-R7.
[0074] Em algumas modalidades, L3 é uma ligação. Em outras modalidades, L3 é alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, - C(O)NRx-, -N(Rx)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, - N(Rx)C(O)N(Rx), -N(Rx)S(O)2N(Rx)- ou -OC(O)-. Em ainda outras modalidades, L3 é uma ligação, alquileno C1-3, -O- ou -N(Rx)-.
[0075] Em certas modalidades, Rx é hidrogênio. Em outras modalidades, Rx é alquil C1-4 não substituído. Em outras modalidades, Rx é alquil C1-4 substituído. Em algumas modalidades, os grupos substituintes são selecionados dentre os grupos substituintes exemplares descritos neste documento para grupos alifáticos; opcionalmente, dito alquil C1-4 substituído tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Em algumas modalidades, dito alquil inclui um substituinte selecionado dentre: um cicloalifático de 3-, 4-, 5- ou 6- membros; heterociclil de 3, 4-, 5- ou 6- membros, -OH, -O-(alifático C1-6), amino opcionalmente substituído e -halo.
[0076] Em outras modalidades, R7 é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, R7 é alifático C1-6, cicloalifático de 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil de 3-10 membros com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-10 membros com 1-4 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em ainda outras modalidades, R7 é hidrogênio, cicloalifático de 3-6 membros, fenil, heterociclil de 3-6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R7 é não substituído. Em algumas modalidades, os grupos substituintes são selecionados dentre os grupos substituintes exemplares descritos neste documento para frações alifáticas, cicloalifáticas, heterociclil, heteroaril e aril. Para maior clareza, substituintes opcionais para aril também se aplicam a fenil e naftil. Opcionalmente, dito R7 tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Em algumas modalidades, os grupos substituintes são selecionados dentre alquil C1-6, -OH, amino opcionalmente substituído, halo, e -O-(alifático C1-6).
[0077] Em algumas modalidades, cada R6, independentemente, é halo ou -L3-R7, em que L3 é uma ligação, alquileno C1-3 , -O- ou -N(Rx)- e R7 é hidrogênio, cicloalifático de 3-6 membros, fenil, heterociclil de 3-6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0078] Em outras modalidades, cada R6 é independentemente fluoro, cloro, alifático C1-4, trifluorometil, hidroxil ou alifático -O-C1-4. Em algumas modalidades, R6 é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0079] Em algumas modalidades, X é uma ligação. Em outras modalidades, X é alquileno C1-4. Em ainda outras modalidades, X é metileno ou etileno. Em algumas modalidades, X é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0080] Em algumas modalidades, quando um R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel ao qual -X-L1-R1 é substituído, X une-se a dito R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros (por exemplo, 5-6 membros) opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Os referidos heterociclil e heteroaril são como definidos acima (por exemplo, cada um pode ser opcionalmente substituído como descrito acima e, por exemplo, cada heteroaril pode conter heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, incluindo a forma oxidada de nitrogênio ou enxofre). Em algumas modalidades, X une-se a dito R4 para formar um pirazolil, imidazolil, pirrolil, triazolil, oxazolil ou tiazolil opcionalmente substituído. Em outras modalidades, X une-se a dito R4 para formar qualquer uma das modalidades na Tabela 1, abaixo.
[0081] Em outras modalidades, X une-se a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído ou heteroaril de 5-6 membros. Em ainda outras modalidades, X une-se a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, X une-se a R1 para formar um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em cada caso mencionado acima, dito heterociclil e heteroaril são como definidos acima (por exemplo, cada um pode ser opcionalmente substituído como descrito acima e, por exemplo, cada heteroaril pode conter heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, incluindo a forma oxidada de nitrogênio ou enxofre). Em outras modalidades, dito heterociclil de 5-6 membros ou heteroaril de 5-6 membros não está substituído. Em ainda outras modalidades, dito heterociclil de 5-6 membros ou heteroaril de 5-6 membros é substituído (por exemplo, compreende 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos substituintes, tais como aqueles descritos para R6 neste documento); em algumas modalidades, ditos substituintes são, independentemente, -halo, -CN, alifático -C1-6, -OH e -O-(alifático C1-6). Em certas modalidades, dois grupos substituintes de dito heterociclil de 5-6 membros ou heteroaril de 5-6 membros se combinam para formar um grupo fenil opcionalmente substituído ou um grupo heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, X une-se a dito R1 para formar qualquer uma das modalidades na Tabela 1, abaixo.
[0082] Em algumas modalidades, L1 é -N(R8)C(O)-, -N(R10)S(O)2-, -C(O)- ou -S(O)2-. Em algumas modalidades, L1 é -N(R8)C(O)-, -N(R10)S(O)2- ou -S(O)2-. Em algumas modalidades, L1 é -N(R10)S(O)2-. Em algumas modalidades, L1 é - C(O)-. Em outras modalidades, qualquer um dentre R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16, independentemente, é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, qualquer um dentre R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16, independentemente, é alquil C1-4. Em certas modalidades, cada um dentre R8 e R10, independentemente, é hidrogênio, metil ou etil. Em outras modalidades, R10 é hidrogênio, metil ou etil. Em outras modalidades, qualquer um dentre R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 e R16, independentemente, é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0083] Em modalidades adicionais, L1 é -N(R10)S(O)2- e R10 é hidrogênio, metil ou etil.
[0084] Em certas modalidades, L1 se une a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, L1 une-se a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, L1 une-se a R1 para formar um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R10 e R1 unem-se para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R11 e R1 unem-se para formar um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em cada caso mencionado acima, dito heterociclil e heteroaril são como definidos acima (por exemplo, cada um pode ser opcionalmente substituído como descrito acima e, por exemplo, cada heteroaril pode conter heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, incluindo a forma oxidada de nitrogênio ou enxofre). Em outras modalidades, dito heterociclil de 5-6 membros ou heteroaril de 5-6 membros não está substituído. Em ainda outras modalidades, dito heterociclil de 5-6 membros ou heteroaril de 5-6 membros é substituído (por exemplo, compreende 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos substituintes, tais como aqueles descritos para R6 neste documento); em algumas modalidades, ditos substituintes são, independentemente, -halo, -CN, alifático -C1-6, -OH e -O- (alifático C1-6). Em certas modalidades, dois grupos substituintes de dito heterociclil de 5-6 membros ou heteroaril de 5-6 membros se combinam para formar um grupo fenil opcionalmente substituído ou um grupo heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído.
[0085] Em algumas modalidades, quando um R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel ao qual -X-L1-R1 é substituído, L1 une-se a dito R4 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, L1 une-se a dito R4 para formar um pirazolil, imidazolil, pirrolil, triazolil, oxazolil ou tiazolil opcionalmente substituído. Em outras modalidades, X é uma ligação.
[0086] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em outras modalidades, R2 é alquil C1-4 (por exemplo, metil, etil ou ciclopropilmetil). Em certas modalidades, R2 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropilmetil. Em algumas modalidades, R2 é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0087] Em algumas modalidades, L2 é uma ligação. Em algumas modalidades, quando L2 for uma ligação e R3 for fenil, naftil ou heteroaril (por exemplo, piridinil ou pirimidinil), R2 poderá unir-se a um substituinte de R3 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído (por exemplo, piperidinil ou piperazinil) ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído (por exemplo, imidazolil, pirazolil ou piridinil). Em outras modalidades, L2 é -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-O-, -C(O)N(Ry)- ou -S(O)2N(Ry)-. Em outras modalidades, L2 é -C(O)- ou -C(O)-O-. Em certas modalidades, L2 é -C(O)-. Em outras modalidades, L2 é uma ligação, -C(O)- ou -C(O)-O-. Em ainda outras modalidades, L2 é uma ligação ou -C(O)-. Em algumas modalidades, L2 é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0088] Em outras modalidades, qualquer Ry é hidrogênio. Em algumas modalidades, qualquer Ry é alquil C1-4. Em algumas modalidades, Ry é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0089] Em algumas modalidades, m é 0. Em outras modalidades, m é 1, 2 ou 3. Em outras modalidades, m é 0, 1 ou 2 (por exemplo, m é 1 ou 2). Para maior clareza, deve-se entender que quando m é 1, 2 ou 3, os grupos R4 poderão estar localizados em qualquer posição do anel piridil com a fração -XL1-R1. Isto é, qualquer R4 poderá estar localizado em qualquer carbono orto em relação ao nitrogênio piridílico, bem como o carbono para em relação ao nitrogênio piridílico.
[0090] Em algumas modalidades, R4 é -CN, halo ou -L4-R17. Em algumas modalidades, R4 é halo ou -L4-R17.
[0091] Em algumas modalidades, R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -X-L1-R1 é substituído. Em certas modalidades, X ou L1 une-se a dito R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou heteroaril de 5-6 membros. Em outras modalidades, X une-se a R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, X une-se a R4 para formar um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, L1 une-se a dito R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído. Em outras modalidades, L1 une-se a dito R4 para formar um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído. Em cada caso mencionado acima, dito heterociclil e heteroaril são como definidos acima (por exemplo, cada um pode ser opcionalmente substituído como descrito acima e, por exemplo, cada heteroaril pode conter heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, incluindo a forma oxidada de nitrogênio ou enxofre). Em outras modalidades, dito heterociclil de 5-7 membros ou heteroaril de 5-6 membros não está substituído. Em ainda outras modalidades, dito heterociclil de 5-7 membros ou heteroaril de 5-6 membros é substituído (por exemplo, compreende 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos substituintes, tais como aqueles descritos para R6 neste documento); em algumas modalidades, ditos substituintes são, independentemente, -halo, -CN, alifático -C16, -OH e -O-(alifático C1-6). Em certas modalidades, dois grupos substituintes de dito heterociclil de 5-6 membros ou heteroaril de 5-6 membros se combinam para formar um grupo fenil opcionalmente substituído ou um grupo heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído.
[0092] Em outras modalidades, R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -XL1-R1 é substituído, e um segundo R4 é substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel. Em outras modalidades, R4 é halo ou -L4-R17. Em ainda outras modalidades, L4 é cadeia alquilênica C1-4, -O- ou -N(Rz)-. Em algumas modalidades, R4 é independentemente halo ou alquil C1-3. Em algumas modalidades, Rz é hidrogênio. Em outras modalidades, Rz é alquil C1-4. Em modalidades adicionais, Rz é hidrogênio ou metil. Em algumas modalidades, R17 é hidrogênio. Em outras modalidades, R17 é alifático C1-6. Em ainda outras modalidades, R17 é hidrogênio ou alquil C1-3. Em outras modalidades, R4 é fluoro, cloro, alquil C1-3, trifluorometil, hidroxil, -NH2 ou -NH-alquil C1-3. Em ainda outras modalidades, R4 é fluoro, cloro, alifático C1-3 não substituído, trifluorometil, hidroxil, metoxi, -NH2 ou -NH-alifático C1-3. Em algumas modalidades, R4 é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo. Em modalidades adicionais, m é 0-2. Em algumas modalidades, R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -X-L1-R1 é substituído. Em ainda outras modalidades, m é 2 e um segundo R4 é substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel. Em certas modalidades, cada um dos dois R4 (isto é, o R4 que é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -X-L1-R1 é ligado, e o segundo R4substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel) é independentemente fluoro, cloro ou metil. Em uma modalidade adicional, dito segundo R4 é fluoro, cloro, metil ou metoxi.
[0093] Em algumas modalidades, n é 0. Em outras modalidades, n é 1, 2 ou 3. Em outras modalidades, n é 0, 1 ou 2. Para maior clareza, deve-se entender que quando n é 1, 2 ou 3, os grupos R5 poderão estar localizados em qualquer posição do anel piridil com a fração -NR2-L2-R3. Isto é, qualquer R5 poderá estar localizado em qualquer carbono meta em relação ao nitrogênio piridílico, bem como o carbono orto em relação ao nitrogênio piridílico.
[0094] Em algumas modalidades, R5 é halo ou -L4-R17, em que L4 é cadeia alquileno C1-4, -O- ou -N(Ra)-, onde Ra é hidrogênio ou metil e R17 é hidrogênio ou alquil C1-3. Em algumas modalidades, R5 é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0095] Em certas modalidades, X é uma ligação; L1 é -N(R8)C(O)-, -N(R10)S(O)2-, -C(O)- ou -S(O)2- (por exemplo, L1 é -N(R8)C(O)- , -N(R10)S(O)2- ou -S(O)2-); R2 é hidrogênio, metil, etil, ou ciclopropilmetil; L2 é uma ligação, -C(O)- ou - C(O)-O-; R3 é alquil C1-3, ciclopropil, ou heteroaril de 6 membros (por exemplo, R3 é alquil C1-3), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1-2 R6; R4 é fluoro, cloro, alquil C1-3, trifluorometil, hidroxil, metoxi, -NH2 ou -NH-alifático C1-3 (por exemplo, R4 é fluoro, cloro, alquil C1-3, trifluorometil, hidroxil, -NH2 ou - NH-C1-3alquilo); m é 0-2 (por exemplo, m é 1 ou 2); R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -L1-R1 é substituído; n é 0 ou 1; e
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Em algumas modalidades, m é 1 e R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -L1-R1 é substituído. Em algumas modalidades, m é 2 e um R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -L1-R1 é substituído, enquanto o outro R4 é substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel.
[0096] Em algumas modalidades, L1 é -N(R8)C(O)- ou -N(R10)S(O)2-, onde cada um dentre R8 e R10, independentemente, une-se opcionalmente a R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído.
[0097] Em outras modalidades, L1 é -N(R8)C(O)- ou -N (R10)S(O)2-, onde cada um dentre R8 e R10, independentemente, é hidrogênio, metil ou etil; R1 é alquil C1-4, fenil, naftil, cicloalifático de 3-6 membros, heterociclil de 3-6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-6 membros com 1-3 heteroátomos selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; R3 é alquil C1-3; e R4 é halo ou -L4-R17, em que L4 é cadeia alquilênica C1-4, -O- ou - N(Rz)-, onde Rz é hidrogênio ou metil, e R17 é hidrogênio ou alquil C1-3. Em algumas modalidades, R4 é metil, etil, fluoro, cloro, -NH2, metoxi ou etoxi.
[0098] Em outras modalidades, L1 é -C(O)- e R1 é
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[0099] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I tem uma estrutura de acordo com qualquer uma das fórmulas I-A a I-Y como mostrado abaixo:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L2, RX, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, m e n são como descrito neste documento.
[00100] Em outras modalidades, o composto de fórmula I tem uma estrutura de acordo com a fórmula II,
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1, L1, R3, R4 e m são como definido neste documento, em que (m-1) > 0. Em algumas modalidades, (m- 1) é 0 ou 1.
[00101] Em algumas modalidades, (m-1) é 0. Quando (m-1) for 0, a fração piridil compreenderá apenas o um grupo R4 mostrado como mostrado na Fórmula II-a;
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Isto é, há apenas um R4 e ele é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -L1-R1 é substituído.
[00102] Em outras modalidades, (m-1) é 1. Isto é, há dois R4 e um primeiro é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -L1-R1 é substituído, enquanto o outro de R4 é substituído na posição para ou orto em relação ao nitrogênio do anel, como mostrado nas Fórmulas II-b e II-c,
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Em modalidades adicionais, o R4 substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel é metil. Em ainda outras modalidades, L1 é -N(R10)S(O)2-.
[00103] Em ainda outras modalidades, o composto de fórmula I tem uma estrutura de acordo com qualquer uma das fórmulas III, IV, IV', V, VI e VI':
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ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, onde R3, R4 e R6 são como definido neste documento. Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente -NH2, halo (por exemplo, F ou Cl), alquil C1-3 opcionalmente substituído, ou -O-(alquil C1-3 opcionalmente substituído). Em outras modalidades, cada R6 é independentemente halo (por exemplo, F ou Cl), alquil C1-3 opcionalmente substituído, ou -O-(alquil C1-3 opcionalmente substituído). Em algumas modalidades, ambos os R6 são Cl. Em outras modalidades, ambos os R6 são F. Em algumas modalidades, um dos R6 é F e o outro R6 é Cl. Em outras modalidades, R3 é alquil C 1-3 opcionalmente substituído.
[00104] Em ainda outras modalidades, o composto de fórmula I tem uma estrutura de acordo com a fórmula VII,
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ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, onde R1, R4, R3 e R16 são como definido neste documento. Em algumas modalidades, R1 e R16 são, cada um, alquil C1-4 opcionalmente substituído.
[00105] Em outras modalidades, o composto de fórmula I tem uma estrutura de acordo com a fórmula VIII,
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ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, onde (m-1) é 0 ou 1 e R1, L1, R4 e R6 são como definido neste documento.
[00106] Em outras modalidades, L1 é -C(O)- e R1 é
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onde p é 1-4. Além disso, R1 pode ser substituído com 1-2 R6, onde R6 é alquil C1-4 (por exemplo, metil) ou halo (por exemplo, fluoro). Em outras modalidades, R4 é halo ou -L4-R17, em que L4 é alquileno C1-4, -O- ou -N(Rz)-, onde Rz é hidrogênio ou metil e R17 é hidrogênio ou alifático C1-3. Por exemplo, R4 é metil, etil, fluoro, cloro, -NH2, metoxi ou etoxi. Em outras modalidades, R6 é ciano, fluoro, cloro, alquil C1-6 (por exemplo, metil), cicloalquil de 3-6 membros ou fenil.
[00107] Em outras modalidades, (m-1) é 0. Isto é, há apenas um R4 e ele é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -L1-R1 é substituído como mostrado na Fórmula VIII-A,
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[00108] Em outras modalidades, (m-1) é 1. Isto é, há dois R4 e um primeiro é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -L1-R1 é substituído enquanto um segundo R4 é substituído na posição para (vide Fórmula VIII-B) ou orto (vide Fórmula VIII-C) em relação ao nitrogênio do anel,
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[00109] Em algumas modalidades, o segundo R4 é substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel. Em algumas modalidades, o segundo R4 é metil.
[00110] Em ainda outras modalidades, o composto de fórmula I tem uma estrutura de acordo com qualquer uma das fórmulas VIII-D a VIII-O
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ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, onde Rx, R1, R4, m e R6 são como descrito neste documento.
[00111] A presente invenção também provê compostos de fórmulas A e B:
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onde R1, L1, X, R4, m, 5, n, L2, R2 e R3 são como definido neste documento, e um dentre V e W é um grupo haleto (por exemplo, bromo) ou um grupo pseudo-haleto (por exemplo, cianeto) e o outro é um ácido borônico ou um derivado. Por exemplo, V pode ser bromo ou iodo e W pode ser -B(ORa)(ORb), onde cada um dentre Rae Rb é independentemente hidrogênio ou alquil C1-3, e Rae Rb podem se unir para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído (em conjunto com B e O).
[00112] Em algumas modalidades, a invenção provê uma composição compreendendo um composto de acordo com a fórmula A e um composto de acordo com a fórmula B.
[00113] A presente invenção também provê um método de acoplamento de um composto de fórmula A com um composto de fórmula B para formar um composto de fórmula I. O método compreende a reação de um composto de fórmula A com um composto de fórmula B na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, Pd(PPh3)3, Pd(dppf)Cl2 ou Pd2(dba)3) e uma base (carbonato de potássio ou carbonato de sódio) em um solvente apropriado (por exemplo, dioxano ou THF).
[00114] Compostos exemplares da presente invenção são apresentados na Tabela 1, abaixo. Tabela 1. Compostos Exemplares
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[00115] Em certas modalidades, a presente invenção provê um composto representado na Tabela 1, acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, o composto é I-30, I-32, I-41, I-94, I-153, I-214, I218, I-225, I-237, I-246, I-291, I-292, I-293, I-294, I-296, I-299, I-304 ou I-308 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, o composto é I-41, I-94, I-153, I-299 ou I-308 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00116] Os compostos da Tabela 1 acima também podem ser identificados pelos nomes químicos providos na Tabela 2. Esta tabela também faz referência a protocolos de síntese exemplares que podem ser utilizados para preparar o composto indicado. Tabela 2. Nomes Químicos e Protocolos Sintéticos
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Métodos Sintéticos Gerais e Intermediários:
[00117] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles ordinariamente versados na técnica e/ou por referência aos esquemas mostrados abaixo e aos exemplos sintéticos que seguem. Rotas sintéticas exemplares estão estabelecidas nos Esquemas abaixo e nos Exemplos. A pessoa versada na técnica entenderá que os esquemas sintéticos apresentados neste documento podem ser adaptados para a preparação de compostos regioisoméricos (por exemplo, compostos onde, por exemplo, um grupo R4 está localizado em uma posição diferente no anel do que aquela representada nos esquemas exemplares) ou compostos compreendendo um número diferente de grupos substituintes (por exemplo, grupos R4 adicionais).
[00118] Alguém versado a técnica reconhecerá que numerosas variações em condições de reação, incluindo variações no solvente, reagentes, catalisadores, temperaturas de reação e tempos são possíveis para cada uma das reações descritas. Variação da ordem das etapas sintéticas e rotas sintéticas alternativas também é possível. Esquema 1: Método geral para a preparação de N-(6-amino-5- (sulfamoil-N-substituído)-[3,4'-bipiridinas] e N-(6-amino-5-(sulfonil)-[3,4'-
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[00119] O Esquema 1 mostra uma rota geral para a preparação de compostos de fórmula I-A, I-B ou I-C (por exemplo, compostos de fórmula I-A', I-B' ou I-C') a partir de cloreto de 5-bromopiridina-3-sulfonila R4-substituído ii (por exemplo, cloreto de 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfonila). Vide Banka et al., Intl. Pub. de Ped. No. WO 2012/037108. Tratamento de ii com uma amina na presença de uma base apropriada provê acesso ao material contendo sulfonamida iii, onde R1 é um nitrogênio variadamente substituído (Método A). Alternativamente, o tratamento de ii com hidrazina seguido por uma base e um haleto de alquil ou benzil provê sulfonas variadamente substituídas iii (Método B). Além disso, o tratamento de ii com ácido aquoso pode prover o ácido sulfônico (Método C). As sulfonamidas ou sulfonas resultantes podem sofrer acoplamento de Suzuki com um reagente de boro adequado (Método D), utilizando, por exemplo, Pd(dppf)Cl2, Pd(amphos)Cl2, XPhosG3/XPhos (vide Buchwald, S.L. et. al, Chem. Sci., 2013, 4, 916-920), Pd(PPh3)4 ou SiliaCat DPP-Pd como catalisador, K2CO3, Cs2CO3 ou K3PO4 como uma base em solvente adequado, tal como dioxano, a temperaturas elevadas, para render compostos de fórmula I-A, IB, ou I-C (para procedimentos semelhantes, vide A.Suzuki, J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168; Pagliaro et al., Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 117122). Acoplamento de Stille com uma espécie de organo-estanho usando condições tais como Pd(PPh3)4, Cul e LiCl em um solvente adequado, tal como dioxano (Método E), também pode ser utilizado para gerar compostos I-A, I-B ou I-C (para uma revisão da reação de Stille, vide W.J. Scott et al., “The Stille Reaction” Organic Reations, 2004, Wiley: Online). Note que compostos semelhantes a I-A, I-B ou I-C em que R4 está substituído em uma posição diferente no anel piridínico podem ser preparados utilizando a reação como mostrado no Esquema 1. Esquema 2: Método geral para a preparação de bipiridilas substituídas I-D
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[00120] O Esquema 2 mostra uma rota geral compostos de fórmula I-D a partir de 4-bromopiridinas 2-substituídas iv. Outras piridinas 2-substituídas adequadas (por exemplo, 4-cloropiridinas 2-substituídas ou 4-iodopiridinas 2-substituídas) também podem ser utilizadas. Os compostos de fórmula v podem ser obtidos por deslocamento com uma amina apropriada quando X' = halogênio (Método F), acilação quando X' = NH2 (Método G) ou rearranjo de Curtius quando X' = ácido carboxílico (Método H). Alternativamente, quando X' = halogênio, a aminação de Buchwald-Hartwig usando uma amina apropriada com um sistema de catalisador adequado, tal como Pd2(dba)3/xantphos ou Pd(dppf)Cl2, e uma base adequada, tal como Cs2CO3 ou t- BuOK em um solvente apropriado, pode ser empregada para se obter os compostos de fórmula v (Método L) (para procedimentos semelhantes, vide Driver, M. S., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218 e Yin, J., et.al., Org. Lett. 2002, 4, 3481). O acoplamento do composto v com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) rende compostos de fórmula I-D. Note que compostos semelhantes a I-D em que R4 está substituído em uma posição diferente no anel piridínico podem ser preparados utilizando a reação como mostrado no Esquema 2. Esquema 3: Método geral para a preparação de sulfonamido bipiridilas substituídas I-E
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[00121] O Esquema 3 mostra uma rota geral para a preparação de compostos de fórmula I-E a partir de 3-amino-piridinas variadamente substituídas vi. O tratamento de vi com um cloreto de sulfonila apropriadamente substituído na presença de uma base adequada, tal como piridina, provê acesso a compostos da fórmula vii, onde R10 = H (Método J; vide: Lebegue, N. et. al. J. Med. Chem. 2005, 48, 7363-7373). Esses intermediários podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-E. Alternativamente, os compostos da fórmula vii, onde R10 = H, podem ser reagidos adicionalmente na presença de uma base e um eletrófilo, tal como um haleto de alquila, haleto de acil ou cloreto de sulfonila, para render sulfonamidas dissubstituídas da fórmula vii, onde R10 é como definido neste documento. Esses intermediários podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-E. para a preparação de amido ou ceto bipiridilas substituídas I-F e I-G
Figure img0128
[00122] O Esquema 4 mostra uma rota geral para a preparação de compostos de fórmula I-F e I-G a partir de piridinas variadamente substituídas com uma fração ácido carboxílico na posição 3. O tratamento de viii com uma amina ix e um reagente de acoplamento apropriado, tal como TBTU, em um solvente apropriado, tal como DCM, rende amidas da fórmula x. Esses intermediários podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-F. Alternativamente, os compostos da fórmula x, onde R9 = H podem ser reagidos adicionalmente na presença de uma base e um eletrófilo, tal como um haleto de alquila, para render as amidas dissubstituídas da fórmula x, onde R9 é como definido neste documento. Esses intermediários podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-F. Alternativamente, se o intermediário x for uma amida de Weinreb (para um exemplo de preparação de amida de Weinreb, vide: Sun, X. et. al. Intl. Pub. de Ped. No. WO 2012/009227 A1), o tratamento com um reagente de Grignard apropriadamente substituído em um solvente tal como THF é um método que pode ser utilizado para gerar compostos da fórmula xii, que podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-G. Esquema 5: Método geral para a preparação de 1H-pirrolo[3,2- b]piridinas substituídas I-H
Figure img0129
[00123] O Esquema 5 mostra uma rota geral para a preparação de compostos I-H a partir de materiais de partida xiii. A reação com haletos de sulfonila (Método J) ou haletos de alquila (Método K) sob condições básicas em um solvente apropriado, tal como THF ou DCM, pode prover compostos xiv. O tratamento adicional com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) rende compostos de fórmula I-H. Esquema 6: Método geral para a preparação de sulfonamido bipiridilas substituídas I-I
Figure img0130
[00124] O Esquema 6 mostra uma rota geral para a preparação de compostos I-I a partir de materiais de partida vi (vide, por exemplo, o Esquema 3). O tratamento de compostos vi com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) rende compostos de fórmula xv. O tratamento adicional usando o Método J leva aos compostos finais I-I. Esquema 7: Método geral para a preparação de bipiridilas substituídas I-J
Figure img0131
[00125] O Esquema 7 mostra uma rota geral para a preparação de bipiridilas substituídas I-J a partir de materiais de partida xvi. O tratamento de xvi com um oxidante, tal como mCPBA, leva aos intermediários xvii. O tratamento adicional com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) rende compostos de fórmula I-J. Esquema 8: Método geral para a preparação de bipiridilas substituídas I-K
Figure img0132
[00126] O Esquema 8 mostra uma rota geral para a preparação de compostos I-K a partir de material de partida xviii. A reação da amina na posição 3 em xviii com ciclopropanocarboxaldeído xix sob condições ácidas em um solvente adequado, tal como DCM, provê a imina intermediária, que pode então ser reduzida com um reagente apropriado, tal como NaBH, (OAc)3 em um solvente adequado, tal como DCM, para prover o intermediário xx. O Intermediário xxi pode ser gerado a partir de xx pelo tratamento com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E). Os compostos xxi podem ser adicionalmente transformados pela reação com sulfamida sob condições básicas para prover compostos de fórmula I-K. Esquema 9: Método geral para a preparação de bipiridilas substituídas
Figure img0133
[00127] O Esquema 9 mostra uma rota geral para a formação de compostos I-L a partir de materiais de partida xxii. O aldeído xxii pode ser tratado com uma cetona sob condições básicas em um solvente adequado, tal como metanol, para prover os intermediários xxiv. Os compostos xxiv podem ser submetidos a tratamento adicional com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-L. Esquema 10: Método geral para a preparação de 1H-pirazolo[4,3- b]piridinas substituídas I-M
Figure img0134
[00128] O Esquema 10 mostra uma rota geral para a formação de compostos I-M a partir de materiais de partida xxv. O composto xxv pode ser tratado de acordo com o método J para prover as sulfonamidas xxvi, que podem ser submetidas a tratamento adicional com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-M. Esquema 11: Método geral para a preparação de 1H-pirrolo[2,3- b]piridinas substituídas I-N
Figure img0135
[00129] O Esquema 11 mostra uma rota geral para a preparação de compostos I-N a partir de material de partida xxvii. O composto xxvii pode ser tratado com ácido clorossulfônico para prover o cloreto de sulfonila xxviii. O tratamento de xxviii com aminas dissubstituídas em um solvente adequado, tal como DCM, provê intermediários xxx. Os compostos xxx podem ser submetidos a tratamento adicional com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-N. Esquema 12: Método geral para a preparação de 3,4-di-hidro- 2Hpirido[2,3-e][1,2,4]tiadiazina 1,1-dióxidos substituídos I-O
Figure img0136
[00130] O Esquema 12 mostra uma rota geral para a preparação de compostos I-O a partir de materiais de partida xxxi. O tratamento de xxxi com paraformaldeído sob condições ácidas em um solvente adequado, tal como iPrOH, provê intermediários xxxii. Os compostos xxxii podem ser tratados adicionalmente com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-O. Esquema 13: Método geral para a preparação de 3H-imidazo[4,5- b]piridinas substituídas I-P
Figure img0137
[00131] O Esquema 13 mostra uma rota geral para a preparação de compostos I-P a partir de materiais de partida xxxiii. O composto xxxiii pode ser tratado de acordo com o Método J ou Método K para prover intermediários xxxiv, os quais podem ser adicionalmente transformados pelo tratamento com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo- estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-P. Esquema 14: Método geral para a preparação de 1H-pirrolo[2,3- b]piridinas substituídas I-Q
Figure img0138
[00132] O Esquema 14 mostra uma rota geral para a preparação de compostos I-Q a partir de materiais de partida xxxv. O composto xxxv pode ser tratado com dissulfetos dissubstituídos sob condições básicas, tais como hidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como DMF, para prover intermediários de sulfeto xxxvii, os quais podem ser adicionalmente transformados por oxidação com mCPBA em um solvente adequado, tal como DMF, para prover intermediários xxxviii. Os compostos xxxviii podem ser transformados adicionalmente pelo tratamento com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-Q. Esquema 15: Método geral para a preparação de 1H- pirazolo[3,4b]piridinas substituídas I-R
Figure img0139
[00133] O Esquema 15 mostra uma rota geral para a preparação de compostos I-R a partir de material de partida xxxix. O composto xxxix pode ser transformado pelo tratamento com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render intermediários xl. O grupo acil de compostos xl pode ser removido sob condições básicas em um solvente apropriado, tal como metanol, para prover intermediários xli. Esse intermediário pode ser adicionalmente transformado pela reação com um haleto de acil ou alquila sob condições básicas em um solvente apropriado, tal como THF ou DCM, para prover compostos da fórmula I-R. Esquema 16: Método geral para a preparação de 1H-pirrolo[2,3- b]piridinas substituídas I-S
Figure img0140
[00134] O Esquema 16 mostra uma rota geral para a preparação de compostos I-S a partir de materiais de partida xlii. O composto xlii pode ser tratado com paraformaldeído em um solvente adequado, tal como butanol, seguido pelo tratamento com uma amina dissubstituída a uma temperatura elevada para prover intermediários xliv. Os compostos xliv podem ser submetidos a tratamento adicional com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-S. Esquema 17: Método geral para a preparação de bipiridilas substituídas I-T
Figure img0141
[00135] O Esquema 17 mostra uma rota geral para a preparação de compostos de fórmula I-T a partir de 4-bromo-piridinas 2-substituídas xlvii. O tratamento do composto xlvii com cloreto de estanho provê o composto xlviii, o qual reage com trimetoximetano para prover os compostos xlix. O acoplamento do composto xlix com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) rende compostos de fórmula I-T. Esquema 18: Método geral para a preparação de bipiridilas substituídas I-U
Figure img0142
[00136] O Esquema 18 mostra uma rota geral para a preparação de compostos de fórmula I-U utilizando materiais de partida I, onde X' e X" podem ser vários grupos. Por exemplo, a partir de piridinas I 2,4-halo-substituídas (X' e X" são ambos independentemente halo), compostos de fórmula li podem ser obtidos por acilação quando X' = NH2 (Método G) ou rearranjo de Curtius quando X' = ácido carboxílico (Método H). O acoplamento do composto li com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) rende compostos de fórmula I-U. Os compostos de fórmula li podem ser obtidos por deslocamento com uma amina apropriada quando X' = halogênio (Método F), acilação quando X' = NH2 (Método G) ou rearranjo de Curtius quando X' = ácido carboxílico (Método H). Alternativamente, quando X' = halogênio, a aminação de Buchwald-Hartwig usando uma amina apropriada com um sistema de catalisador adequado, tal como Pd2(dba)3/xantphos ou Pd(dppf)Cl2, e uma base adequada, tal como Cs2CO3 ou t-BuOK em um solvente apropriado, pode ser empregada para se obter os compostos de fórmula li (Método L) (para procedimentos semelhantes, vide Driver, M. S., Hartwig, J. F., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218 e Yin, J., et.al., Org. Lett. 2002, 4, 3481). O acoplamento do composto li com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) rende compostos de fórmula I-U. Esquema 19: Método geral para a preparação de sulfonamido bipiridilas substituídas I-V
Figure img0143
[00137] O Esquema 19 mostra uma rota geral para a preparação de compostos de fórmula I-V a partir de 3-amino-piridinas variadamente substituídas liii. O tratamento de lii com um cloreto de sulfonila apropriadamente substituído na presença de uma base adequada, tal como piridina ou LiHMDS, provê acesso a compostos da fórmula liii, onde R10 = H (Método J). Esses intermediários podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-V. Alternativamente, os compostos da fórmula liii, onde R10 = H, podem ser reagidos adicionalmente na presença de uma base e um eletrófilo, tal como um haleto de alquila, haleto de acil ou cloreto de sulfonila, para render sulfonamidas dissubstituídas da fórmula liii, onde R10 é como definido neste documento. Esses intermediários podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-V. Esquema 20: Método geral para a preparação de amido bipiridilas substituídas I-W
Figure img0144
[00138] O Esquema 20 mostra uma rota geral para a preparação de compostos de fórmula I-W a partir de 3-amino-piridinas variadamente substituídas liv. O tratamento de liv com um cloreto ácido apropriadamente substituído na presença de uma base adequada, tal como piridina, provê compostos da fórmula lv, onde R10 = H (Método M). Esses intermediários podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo- estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-W. Alternativamente, os compostos da fórmula lv, onde R10 = H, podem ser reagidos adicionalmente na presença de uma base e um eletrófilo, tal como um haleto de alquila, haleto de acil ou cloreto de sulfonila, para render sulfonamidas dissubstituídas da fórmula lv, onde R10 é como definido neste documento. Esses intermediários podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-W. para a preparação de amido ou ceto bipiridilas substituídas I-X e I-Y
Figure img0145
[00139] O Esquema 21 mostra uma rota geral para a preparação de compostos de fórmula I-X e I-Y a partir de piridinas variadamente substituídas lvi com uma fração ácido carboxílico na posição 3. O tratamento de lvi com uma amina e um reagente de acoplamento apropriado, tal como TBTU, em um solvente apropriado, tal como DCM, rende amidas da fórmula lvii. Esses intermediários podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-X. Alternativamente, os compostos da fórmula lvii, onde R9 = H podem ser reagidos adicionalmente na presença de uma base e um eletrófilo, tal como um haleto de alquila, para render as amidas dissubstituídas da fórmula lvii, onde R9 é como definido neste documento. Esses intermediários podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-X. Alternativamente, os haletos de fórmula lvii podem ser convertidos em ésteres borônicos e/ou ácidos borônicos lviii pela reação com bis(pinacolato)diboro, na presença de um catalisador, tal como Pd(dppf)Cl2 e uma base, tal como KOAc. Os intermediários lviii podem ser acoplados com o reagente de halogênio apropriadamente substituído (Método D) para render compostos de fórmula I-X. Alternativamente, se o intermediário lvii for uma amida de Weinreb (para um exemplo de preparação de amida de Weinreb, vide: Sun, X. et. al. Intl. Pub. de Ped. No. WO 2012/009227 A1), o tratamento com um reagente de Grignard apropriadamente substituído em um solvente tal como THF gera compostos da fórmula lix que podem ser acoplados com o reagente de boro apropriadamente substituído (Método D) ou espécie de organo-estanho (Método E) para render compostos de fórmula I-Y.
[00140] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles ordinariamente versados na técnica e/ou por referência aos esquemas mostrados abaixo e aos exemplos sintéticos que seguem.
4. Usos, Formulação e Administração
[00141] Como discutido acima, a presente invenção provê compostos que podem ser úteis como inibidores de VPS34 e, assim, os presentes compostos podem ser úteis para o tratamento de distúrbios proliferativos, inflamatórios, cardiovasculares ou proliferativos (tais como tumor e/ou crescimento de células cancerosas) mediados por VPS34. Em particular, os compostos podem ser úteis no tratamento de cânceres em um sujeito, incluindo, mas não limitados a, pulmão e brônquios, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de broquioloalveolar (BAC), câncer de pulmão escamoso, adenocarcinoma do pulmão e câncer de pulmão de células pequenas (SCLC); próstata, incluindo câncer de próstata dependente de andrógeno e independente de andrógeno; ama, incluindo câncer de mama metastático; pâncreas; cólon e reto; tireoide; fígado e duto biliar intra-hepático; hepatocelular; gástrico; endometrial; melanoma; rim; e pelve renal, bexiga urinária; corpo uterino; cérvix uterino; ovário, incluindo câncer peritoneal primário ou epitelial progressivo; mieloma múltiplo; esôfago; leucemia mielógena aguda (AML); leucemia mielógena crônica (CML), incluindo CML acelerada e CML em fase de blasto (CML-BP); leucemia linfocítica; leucemia mieloide; leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); doença de Hodgkin (HD); linfoma não-Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma de células do manto; linfoma de células B, incluindo linfoma de células B grandes difusas (DLBCL); linfoma de células T; mieloma múltiplo (MM); amiloidose; macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicas (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com sideroblastos em anel (RARS), (anemia refratária com excesso de blastos (RAEB) e RAEB em transformação (RAEB-T); e síndromes mieloproliferativas; cérebro, incluindo glioma/glioblastoma, oligodendroma anaplástico, e astrocitoma anaplástico adulto; neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos matestáticos; cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço e câncer nasofaríngeo; cavidade oral; e faringe; intestino delgado; osso; sarcoma de tecido mole; e adenoma do cólon viloso.
[00142] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser adequados para o tratamento de câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de cólon, glioma, glioblastoma, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, melanoma, carcinoma de células escamosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, câncer do endométrio, câncer renal, câncer do colo do útero, câncer do pâncreas, câncer do esôfago, câncer da próstata, câncer cerebral ou câncer de ovário.
[00143] Em outras modalidades, os compostos da invenção podem ser adequados para o tratamento de distúrbios inflamatórios e cardiovasculares, incluindo, mas não limitados a, alergias/anafilaxia, inflamação aguda e crônica, artrite reumatoide; distúrbios autoimunes, trombose, hipertensão, hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca.
[00144] Consequentemente, em outro aspecto da presente invenção, composições farmacêuticas são providas, em que essas composições compreendem qualquer um dos compostos como descrito neste documento e opcionalmente compreendem um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, essas composições compreendem adicionalmente opcionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[00145] Também apreciar-se-á que alguns dos compostos da presente invenção podem existir na forma livre para tratamento ou, onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, sais, ésteres, sais de tais ésteres, ou qualquer outro aduto ou derivado que, após administração a um paciente em necessidade, seja capaz de prover, direta ou indiretamente, um composto como descrito de outra forma neste documento ou um metabólito ou resíduo do mesmo. Para maior clareza, a presente invenção também pode incluir o N-óxido correspondente dos compostos de fórmula I.
[00146] Como usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e mamíferos inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e semelhantes, e são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não-tóxico ou sal de um éster de um composto desta invenção que, após administração a um receptor, seja capaz de prover, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito ou resíduo inibidoramente ativo do mesmo. Como utilizado neste documento, o termo "metabólito ou resíduo inibidoramente ativo do mesmo" significa que um metabólito ou resíduo do mesmo também é um inibidor de VPS34.
[00147] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado neste documento por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis atóxicos são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou usando outros métodos usados na técnica, tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2- hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e semelhantes. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino- terroso, amônio e sais de N+(alquil C1-4)4 . Esta invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos básicos contendo nitrogênio dos compostos divulgados neste documento. Água ou produtos solúveis ou dispersíveis em óleo podem ser obtidos por tal quaternização. Sais de metal alcalino ou alcalino- terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio atóxico, amônio quaternário e cátions amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de aril.
[00148] Como descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem adicionalmente um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, o qual, como utilizado neste documento, inclui todos e quaisquer solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, adjuvantes de dispersão ou de suspensão, agentes surfactantes, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, conforme adequado para a forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima- sexta edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga vários transportadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto na medida em que qualquer meio transportador convencional seja incompatível com os compostos da invenção, tal como por produzir qualquer efeito biológico indesejável ou interagir de outra forma de maneira prejudicial com qual(is)quer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, sua utilização é contemplada como estando dentro do escopo desta invenção Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tamponantes, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, gordura de lã, açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etil e laurato de etil; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções-tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis atóxicos, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
[00149] Em ainda outro aspecto, um método para o tratamento de um distúrbio proliferativo, inflamatório, cardiovascular ou neurodegenerativo é provido compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I ou de uma composição farmacêutica contendo o mesmo a um sujeito em necessidade do mesmo. Em certas modalidades da presente invenção, uma "quantidade eficaz" do composto de fórmula I ou uma composição farmacêutica contendo o mesmo é aquela quantidade eficaz para o tratamento de um distúrbio proliferativo, inflamatório ou cardiovascular, ou é aquela quantidade eficaz para tratar câncer. Em outras modalidades, uma "quantidade eficaz" de um composto de fórmula I é uma quantidade que inibe a atividade enzimática de VPS34 e, assim, bloqueia as cascatas de sinalização resultantes que levam à atividade anormal de membros de tais cascatas (por exemplo, fatores de crescimento, tirosina quinases de receptor, serina/treonina-quinases, receptores acoplados à proteína G, receptores transmembrana e quinases e fosfatases de fosfolipídios). Ainda em outras modalidades, uma "quantidade eficaz" de um composto de fórmula I é uma quantidade que inibe a atividade enzimática de VPS34 e, assim, leva à atividade anormal das vias de degradação mediadas pelo proteassomo ou lisossomo.
[00150] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer rota de administração eficaz para o tratamento da doença. A quantidade exata necessária variará de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade e condição geral do sujeito, da gravidade do distúrbio, do agente particular, seu modo de administração e semelhantes. Os compostos da invenção são preferencialmente formulados em uma forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária", como utilizada neste documento, refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Entender-se-á, no entanto, que a utilização diária total dos compostos e composições da presente invenção será decidida pelo médico em exercício dentro do escopo do bom julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a doença sendo tratada e a gravidade da doença; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a rota de administração e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; drogas utilizadas em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", como utilizado neste documento, significa um animal, preferencialmente um mamífero, e mais preferencialmente um humano.
[00151] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e a outros animais oralmente, retalmente, parentericamente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas, loções ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou semelhantes, dependendo da gravidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parentericamente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg (por exemplo, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg ou de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg) de peso corporal do sujeito por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00152] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etil, acetato de etil, álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes.
[00153] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parentericamente aceitável atóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.
[00154] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outros meios injetáveis estéreis antes da utilização.
[00155] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é muitas vezes desejável retardar a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto depende, então, da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto administrada parentericamente é alcançada por dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas de deposição injetáveis são feitas através da formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero em particular utilizado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de deposição também são preparadas pelo aprisionamento do composto em lipossomos ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.
[00156] Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados através da mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou transportadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo.
[00157] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) preenchedores ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes, tais como glicerol, d) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, tais como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também podem compreender agentes tamponantes.
[00158] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina de preenchimento mole e duro usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição em que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina de preenchimento mole e duro usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[00159] Compostos desta invenção também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como notado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para a formação de comprimidos e outros adjuvantes na formação de comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem incluir agentes tamponantes. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição em que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas.
[00160] Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários podem ser requeridos. Formulações oftálmicas, gotas para os ouvidos e colírios também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Além disso, a presente invenção contempla a utilização de adesivos transdérmicos, os quais têm a vantagem adicional de prover a entrega controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispensação do composto no meio apropriado. Potencializadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada provendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[00161] Embora um ou mais dos compostos desta invenção possam ser usados em uma aplicação de monoterapia para tratar um distúrbio, doença ou sintoma, eles também podem ser usados em terapia de combinação, em que o uso de um composto ou composição (agente terapêutico) da invenção é combinado com o uso de um ou mais outros agentes terapêuticos para o tratamento do mesmo e/ou outros tipos de distúrbios, sintomas e doenças. A terapia de combinação inclui a administração dos agentes terapêuticos simultânea ou sequencialmente. Alternativamente, os agentes terapêuticos podem ser combinados em uma composição que é administrada ao paciente.
[00162] Em uma modalidade, os compostos desta invenção são usados em combinação com outros agentes terapêuticos. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado dentre outros inibidores de VPS34. Em outras modalidades, um composto da invenção é administrado em conjunto com um agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes citotóxicos, radioterapia e imunoterapia. Entende-se que outras combinações podem ser realizadas permanecendo dentro do escopo da invenção. Por exemplo, qualquer composto desta invenção ou sal farmaceuticamente aceitável descrito neste documento pode ser administrado em conjunto com um segundo agente terapêutico (por exemplo, um indutor de autofagia, um inibidor de EGFR, um inibidor da tirosina quinase (TKI), um inibidor da tirosina-quinase de receptor (RTKI), ou um inibidor da via de PI3K, tal como um inibidor de mTOR). A terapia de combinação pode ser testada utilizando o modelo de xenoenxerto de tumor descrito abaixo.
[00163] Em algumas modalidades, o agente terapêutico é gefitinib (IressaTM), erlotinib (Tarceva®), cetuximab (Erbitux®), afatinib (GilotrifTM), lapatinib (Tykerb®), panitumumab (Vectibix®), vandetanib (Caprelsa®), CO-1686 (N-(3-((2- ((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-metoxifenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)fenil)acrilamida; Clovis Oncology), AZD9291 (AstraZeneca), axitinib (Inlyta®), dasatinib (Sprycel®), imatinib (Gleevec®), nilotinib (Tasigna®), pazopanib (Votrient®), sorafenib (Nexavar®) ou sunitinib (Sutent®). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional para uso em terapia de combinação é erlotinib, afatinib, lapatinib ou CO-1686. Em outras modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado dentre gefitinib, vandetanib e panitumumab. Em ainda outras modalidades, o agente terapêutico adicional é cetuximab.
[00164] A terapia de combinação pode ser administrada com qualquer um dos compostos da invenção descritos neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os compostos da Tabela 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em outras modalidades, o composto é I-30 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, o composto é I32 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, o composto é I-41 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, o composto é I-94 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, o composto é I-153 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, o composto é I214 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, o composto é I-299 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, o composto é I-308 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00165] Os agentes adicionais podem ser administrados separadamente a partir de uma terapia de combinação provida como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, esses agentes podem fazer parte de uma forma de dosagem única, misturados em conjunto com um composto desta invenção em uma composição única. Se administrados como parte de uma terapia de combinação, os dois agentes terapêuticos podem ser submetidos ao mesmo tempo, sequencialmente ou intermitentemente.
[00166] A terapia de combinação pode ser utilizada para qualquer uma das indicações terapêuticas descritas neste documento. Em algumas modalidades, a terapia de combinação é para o tratamento de um distúrbio proliferativo (por exemplo, câncer) em um paciente. Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de cólon, glioma, glioblastoma, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, melanoma, carcinoma de células escamosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, câncer do endométrio, câncer renal, câncer do colo do útero, câncer do pâncreas, câncer do esôfago, câncer da próstata, câncer cerebral ou câncer de ovário. Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é câncer de mama, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de cólon, carcinoma de células renais, carcinoma de células escamosas ou câncer da tiroide. Em outras modalidades, o distúrbio proliferativo é câncer de mama, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma do pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou câncer de cólon.
[00167] Como utilizado neste documento, o termo "combinação", "combinado", e termos relacionados refere-se à administração simultânea ou sequencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, uma combinação da presente invenção pode ser administrada com outro agente terapêutico simultânea ou sequencialmente em formas de dosagem unitária separadas ou em conjunto em uma forma de dosagem unitária única.
[00168] Outro aspecto da invenção refere-se à inibição da atividade de VPS34 em uma amostra biológica ou em um paciente, método esse que compreende a administração ao paciente, ou o contato de dita amostra biológica com um composto como descrito neste documento, ou uma composição compreendendo dito composto. O termo "amostra biológica", como utilizado neste documento, inclui geralmente materiais in vivo, in vitro e ex vivo, e também inclui, sem limitação, culturas de células ou extratos das mesmas; material de biópsia obtido a partir de um mamífero ou extratos dos mesmos; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[00169] Ainda outro aspecto da presente invenção é prover um kit compreendendo recipientes separados em um único pacote, em que os compostos farmacêuticos, composições da invenção e/ou sais dos mesmos são usados em combinação com transportadores farmaceuticamente aceitáveis para tratar distúrbios, sintomas e doenças onde a VPS34 quinase desempenhe um papel.
EXEMPLIFICAÇÃO
[00170] Como retratado nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Apreciar-se-á que, apesar de os métodos gerais retratarem a síntese de certos compostos da presente invenção, os métodos gerais a seguir, e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um desses compostos, como descrito neste documento. Definições AA Método LCMS usando acetato de amônio Ac acetil ACN acetonitrila AcOH ácido acético amphos BOC bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) terc-butoxicarbonil Bu butil t-Bu terc-butil C Celsius CDI carbonildi-imidazol dba dibenzilidenoacetona DCE dicloroetano DCM diclorometano DIAD azodicarboxilato di-isopropil DIEA N,N-di-isopropiletilamina DMAP4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMF-DMA N,N-dimetil acetal de dimetilformamida dppf DMSO 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dimetilsulfóxido EDC cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida Et etil EtOAc acetato de etil EtOH etanol FA método LCMS que usa ácido fórmico h horas HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio HMDS hexametildissilazano HMPT triamida de hexametilfósforo HPLC cromatografia líquida de alta pressão IC50 concentração inibitória 50% LCMS cromatografia líquida espectrometria de massa m/z massa para carga mCPBA ácido m-cloroperbenzoico MHz mega hertz Me metil MeOH metanol min minutos mpk MS mg por kg espectro de massa MTBE metil terc-butil éter NaOAc acetato de sódio NBS N-bromosuccinimida NMP N-metilpirrolidinona NMR ressonância magnética nuclear po Pr per os (pela boca ou oralmente) propil i-Pr isopropil psi qd libras por polegada quadrada quaque die (todos os dias) rac racêmico rt temperatura ambiente SiliaCat DPP-Pd catalisador heterogêneo à base de sílica difenilfosfina paládio(II) STAB triacetoxiboro-hidreto de sódio T3P anidrido cíclico do ácido 1-propanofosfônico Tf trifluorometanossulfonil TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio UPLC cromatografia líquida de ultra performance Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno Xphos 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenil XPhosG3 metanossulfonato de (2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil- 1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) Métodos Analíticos
Condições de NMR:
[00171] Os espectros de 1H NMR são obtidos em um espectrômetro 400 MHz Bruker ou Varian, a menos que relatado de outra forma.
Condições de LCMS:
[00172] Os espectros de LCMS foram registrados em um sistema Hewlett- Packard HP1100 ou Agilent 1100 Series LC ligado a um espectrômetro de massa Micromass utilizando colunas C18 de fase reversa. Vários gradientes e tempos de corrida foram selecionados a fim de melhor caracterizar os compostos. Fases móveis foram baseadas em gradientes de água/ACN e continham ácido fórmico a 0,1% (métodos indicados como FA) ou acetato de amônio 10 mM (métodos indicados como AA). Um exemplo de um gradiente de solventes que foi usado foi 100% de fase móvel A (fase móvel A = 99% de água + 1% de ACN + 0,1% de ácido fórmico) a 100% de fase móvel B (fase móvel B = 95% de ACN + 5% de água + 0,1% de ácido fórmico) a uma taxa de fluxo de 1 mL/min para uma corrida de 16,5 min.
[00173] Em alguns casos, os espectros de LCMS foram registrados em um sistema de UPLC Agilent 1290 Infinity ligado a um espectrômetro de massa Agilent 6130, um sistema de UPLC Waters Acquity ligado a um espectrômetro de massa Waters Acquity SQ, ou um sistema de HPLC Agilent 1100 Series ligado a um espectrômetro de massa Waters Micromass ZQ utilizando colunas C18 de fase reversa. Vários gradientes e tempos de corrida foram selecionados a fim de melhor caracterizar os compostos. Fases móveis foram baseadas em gradientes de água/ACN e continham ácido fórmico a 0,1% (métodos indicados como FA) ou acetato de amônio 10 mM (métodos indicados como AA). Um exemplo de um gradiente de solventes que foi usado foi 95% de fase móvel A (fase móvel A = 99% de água + 1% de ACN + 0,1% de ácido fórmico) a 100% de fase móvel B (fase móvel B = 95% de ACN + 5% de água + 0,1% de ácido fórmico) a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min para uma corrida de 5 min. HPLC Preparativa:
[00174] HPLC preparativas são conduzidas utilizando colunas 18x150 mm Sunfire C-18 eluindo com gradientes de água-MeCN usando um instrumento Gilson operado por 322 bombas com a coleta de fração acionada do detector UV/visível 155 ajustado para entre 200 nm e 400 nm. A coleta de frações de massa fechadas é conduzida em um instrumento 1100 LC/MSD Agilent.
[00175] Aquele versado na técnica reconhecerá que modificações do gradiente, comprimento da coluna e taxa de fluxo são possíveis e que algumas condições podem ser mais adequadas para caracterização de compostos do que outras, dependendo das espécies químicas sendo analisadas. SFC Preparativa:
[00176] SFC preparativa é conduzida utilizando colunas de 10, 20 ou 30 mm x 250 mm Chiralpak (tipicamente IA, IB, IC, ID, IE e IF), eluindo com porcentagens apropriadas de dióxido de carbono supercrítico e álcool contendo 0,3% de dietilamina ou 0,3% de trietilamina ou 0,3% de ácido fórmico ou sem quaisquer aditivos ácidos ou básicos. Condições isocráticas com taxas de fluxo na faixa de 10-100 mL/min e uma temperatura de coluna de 40 oC são típicas. Um sistema de purificação de preparo Jasco SFC com coleta de fração acionada UV/visível ajustada entre 200 nm e 400 nm e regulação da pressão de volta ajustada para 10 MPa.
[00177] Aquele versado na técnica reconhecerá que modificações do gradiente, comprimento da coluna e taxa de fluxo são possíveis e que algumas condições podem ser mais adequadas para caracterização de compostos do que outras, dependendo das espécies químicas sendo analisadas. Condições de difração de raios-X de pó (XRPD):
[00178] XRPD é desempenhada usando um difratômetro de raio-X Bruker AXS D8 Advance usando radiação CuKa (40 kV, 40 mA), goniômetro θ - 2 θ e divergência de V4 e fendas receptoras, um monocromador de Ge e um detector Lynxeye. As amostras são analisadas em condições ambiente como espécimes em placas planas usando pó. A amostra é suavemente depositada em uma cavidade cortada em pastilha de silício polida, fundo zero (510). A amostra é girada no seu próprio plano durante a análise. Os dados são coletados em uma faixa angular de 2 a 42° 2θ, com um tamanho de passo de 0,05° 2θ e um tempo de coleta de 0,5 s/passo. A coleta de dados é desempenhada utilizando software Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1. A análise e apresentação dos dados é desempenhada utilizando software Diffrac Plus EVA v13.0.0.2 ou v15.0.0.0. Exemplo 1: Síntese de ácidos borônicos e estananos intermediários N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida
Figure img0146
Etapa 1: N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida
[00179] A uma solução de 4-bromopiridin-2-amina (12,0 g, 69,4 mmol) em anidrido acético (240 mL), foi adicionado DMAP (0,0847 g, 0,694 mmol). A mistura de reação foi agitada a 140 oC por 3 h e então resfriada até rt. Foi adicionada água gelada e o pH da mistura foi ajustado para 8,5 pela adição de NH4oH concentrado. o sólido que precipitou foi filtrado, lavado com água fria e hexanos e seco para render N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida (13,3 g, 89%) como um sólido branco. Etapa 2: N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]acetamida
[00180] A uma mistura de N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida (17,2 g, 80 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (26,4 g, 104 mmol), Pd(dppf) Cl2 (11,7 g, 16 mmol) e KoAc (23,6 g, 240 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado DMF anidro (1500 mL). A mistura foi agitada a 80 oC por 3,5 h. o solvente foi removido e o resíduo foi diluído com EtoAc (1000 mL). Foi adicionado carvão ativado (100 g). A lama foi aquecida em refluxo por 5 min e então filtrada. A solução orgânica foi concentrada e o resíduo foi recristalizado a partir de EtoAc para render N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-il]acetamida (6,1 g, 29%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSo- d6): δ 1,29 (s, 12H), 2,09 (s, 3H), 7,24 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 8,30-8,33 (m, 2H), 10,47 (br s, 1H). N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]ciclopropanocarboxamida
Figure img0147
Etapa 1: N-(4-bromopiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
[00181] A uma solução em agitação de 4-bromopiridin-2-amina (200 g, 1160 mmol) em DCM (2000 mL) e piridina (183 g, 2310 mmol), foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (157 mL, 1500 mmol) gota a gota a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 12 h, então deixou-se que a mistura de reação retornasse à temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com solução de HCl 1N (3 x 500 mL) e solução salina (500 mL). A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render N-(4-bromopiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida(224 g, 80% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (FA): m/z = 241,0 (M+H). Etapa 2: N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]ciclopropanocarboxamida
[00182] Uma mistura de N-(4-bromopiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (100 g, 415 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (105 g, 415 mmol), acetato de potássio (81,4 g, 830 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (30,4 g, 42 mmol) em 1,4-dioxano (1000 mL) foi agitada a 100 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 12 h. A mistura de reação foi resfriada à rt e foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (1500 mL). Adicionou-se carvão ativado (400 g) e a mistura foi agitada em refluxo por 2 h e então resfriada até a rt. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc: éter de petróleo (1:1, 800 mL) para render N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]ciclopropanocarboxamida (111 g, 47% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,35 Hz, 1H), 7,25 (br d, J = 4,02 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,31 (s, 12H), 0,83 (br s, 4H). N-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]ciclopropanocarboxamida
Figure img0148
Etapa 1: N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-iodo-5-metilpiridin-2-amina
[00183] Uma solução de 2-fluoro-4-iodo-5-metilpiridina (85 g, 340 mmol) em 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (270 mL, 1,68 mol) foi agitada a 110 oC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até a rt e diluída com EtOAc. Um precipitado formou-se e foi filtrado e então lavado com EtOAc. O sólido foi purificado adicionalmente por cromatografia em coluna para render N-(2,4- dimetoxibenzil)-4-iodo-5-metilpiridin-2-amina (138 g, 50%). Etapa 2: N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2- il)ciclopropanocarboxamida
[00184] A uma solução de DIEA (76 mL, 440 mmol) em THF (1700 mL), foi adicionada N-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-iodo-5-metilpiridin-2-amina (85 g, 220 mmol) e cloreto de ciclopropanocarbonila (27,9 mL, 310 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 oC por 12 h e então concentrada. O resíduo foi diluído com cloreto de amônio aquoso saturado e extraído com DCM. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para render N-(2,4- dimetoxibenzil)-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (130 g, 80%), a qual foi utilizada na etapa seguinte sem purificação. Etapa 3: N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
[00185] Uma solução de N-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(4-iodo-5-metilpiridin-2- il)ciclopropanocarboxamida (65 g, 144 mmol) e TFA (833 mL, 4,13 mol) em DCM (850 mL) foi agitada à rt durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em DCM. Bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado e a solução foi extraída com DCM. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(4-iodo-5-metilpiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (60 g, 70%). Etapa 4: N-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-il]ciclopropanocarboxamida
[00186] Uma mistura de N-(4-iodo-5-metilpiridin-2- il)ciclopropanocarboxamida (20 g, 66 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi- 1,3,2-dioxaborolano (33,6 g, 132 mmol) e acetato de potássio (19,4 g, 198 mmol) em DMSO (200 mL) foi desgaseificada com nitrogênio por 20 min. Pd(dppf)Cl2 foi adicionado (5,4 g, 7 mmol) e a mistura foi novamente desgaseificada com nitrogênio por 20 min. A mistura de reação foi agitada a 60 oC durante a noite e foi então resfriada até a rt e filtrada. O filtrado foi diluído com EtOAc e a solução foi lavada com água e solução salina. Carvão ativado foi adicionado à solução orgânica e a mistura foi aquecida em refluxo por 3 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi retomado em terc-butil éter dimetílico e o sólido resultante foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o sólido resultante foi lavado com éter de petróleo para render N-[5-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida pura (7,4 g, 37%). [4-(trimetilestanil)piridin-2-il]carbamato de metil
Figure img0149
Etapa 1: (4-bromopiridin-2-il)imidodicarbonato de dimetil
[00187] A uma solução de 2-amino-4-bromopiridina (14,0 g, 81,0 mmol) em DCM (800 mL), foi adicionada DIEA (35,0 mL, 202 mmol) e cloroformato de metila (15,0 g, 162 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h. NH4Cl aquoso saturado foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e concentradas por evaporação rotativa para render um sólido castanho que foi utilizado sem purificação adicional. Etapa 2: (4-bromopiridin-2-il)carbamato de metil
[00188] A uma solução de (4-bromopiridin-2-il)imidodicarbonato (8,0 g, 27,7 mmol) em MeOH (150 mL), foi adicionado NaOH (2,21 g, 55,4 mmol). A mistura de reação foi agitada à rt por 15 h. A mistura de reação foi concentrada e então foram adicionados EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação rotativa para render (4- bromopiridin-2-il)carbamato de metil (5,15 g, 81%), que foi utilizado sem purificação. Etapa 3: [4-(trimetilestanil)piridin-2-il]carbamato de metil
[00189] Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de (4- bromopiridin-2-il)carbamato de metila (22 g, 95,2 mmol), HMPT (37,5 g, 115 mmol), Pd(PPh3)4 (3,3 g, 2,86 mmol) e NH4Cl (225 mg, 4,77 mmol) em 1,4- dioxano (500 mL) foi aquecida a 100 °C por 10 h. A mistura foi filtrada e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render [4-(trimetilestanil)piridin-2-il]carbamato de metila (13,5 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,34 (s, 9 H) 3,09 (s, 3H), 7,10 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 7,66 (br s, 1 H), 8,116 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 4,6 Hz, 2 H). N-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]acetamida
Figure img0150
[00190] Uma mistura de N-(4-bromo-5-metilpiridin-2-il)acetamida (30 g, 131 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi-1,3,2-dioxaborolano (40 g, 157 mmol), acetato de potássio (45,2 g, 459 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (10,6 g, 13 mmol) em 1,4-dioxano (900 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90 oC por 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada enquanto quente. O filtrado foi concentrado para render N-[5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (18,3 g, 51%). (rac)-2,2-difluoro-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0151
Etapa 1: (rac)-N-(4-bromopiridin-2-il)-2,2- difluorociclopropanocarboxamida
[00191] A uma solução de ácido (rac)-2,2-difluorociclopropanocarboxílico (10,0 g, 82 mmol) em DCM (250 mL), foi adicionada DIEA (53 g, 409 mmol), TBTU (60 g, 185 mmol) e 4-bromopiridin-2-amina (18,4 g, 106 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 45 °C por 17 h. À mistura de reação adicionou-se água (500 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina, secas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/EtOAc) para render (rac)-N-(4-bromopiridin-2-il)-2,2- difluorociclopropanocarboxamida como um sólido branco (10 g, 44%). Etapa 2: (rac)-2,2-difluoro-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida
[00192] A uma solução de (rac)-N-(4-bromopiridin-2-il)-2,2- difluorociclopropanocarboxamida (8,0 g, 28,9 mmol) em 1,4-dioxano (85 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se bis(pinacolato)diboro (9,5 g, 37,5 mmol), KOAc (8,4 g, 87,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2. A mistura de reação foi aquecida a 75 °C por 12 h. A mistura de reação foi filtrada e lavada com EtOAc (2 x 100 mL). Ao filtrado foi adicionada água (500 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação rotativa. Ao resíduo foi adicionado EtOAc (200 mL) e carbono ativado (25,5 g). A mistura foi agitada a 90 °C por 1 h e então filtrada, lavando-se com EtOAc quente (2 x 50 mL). O filtrado foi concentrado por evaporação rotativa, então retomado em EtOAc (10 mL) e éter de petróleo (50 mL). A mistura foi agitada por 5 minutos, filtrada e concentrada. O resíduo foi novamente retomado em EtOAc (5 mL) e éter de petróleo (25 ml), agitado por 5 minutos, filtrado e concentrado para prover (rac)-2,2-difluoroN-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida como um sólido branco (5,4 g, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (s, 12H), 1,77 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 7,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,31(d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,99 (s, 1H). N-(1,3-oxazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- amina
Figure img0152
Etapa 1: 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxilato de etil A uma mistura de éster etílico de ácido 2-amino-oxazol-5-carboxílico (0,483 g, 3,09 mmol), tris(dba)dipaládio (0) (0,070 g, 0,077 mmol), Xantphos (0,120 g, 0,208 mmol) e carbonato de césio (1,95 g, 5,98 mmol) em 1,4-dioxano (15,0 mL, 192 mmol) foi adicionada 2,4-dibromopiridina (1,078 g, 4,55 mmol). A reação foi aquecida no micro-ondas a 115 °C por 1 h. A reação foi diluída com DCM (30 mL), sílica gel foi adicionada à mistura de (11 g) e os solventes foram removidos para absorver material sobre a sílica. Purificação da amostra por cromatografia em coluna para render 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxilato de etil (0,561g, 58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H) e 2-[(2-bromopiridin-4-il)amino]-1,3-oxazol-5- carboxilato de etil (0,13g, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,23 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,84 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 5,7, 2,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: Ácido 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxílico
[00193] Uma mistura de 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5- carboxilato de etil (0,547 g, 1,75 mmol) e 0,50 M de hidróxido de potássio em água (10,0 mL, 5,00 mmol) em EtOH grau reagente (35,0 mL, 599 mmol) foi aquecida a 50 °C por 3 h. A reação foi resfriada até a rt e neutralizada com a adição de 6,0 M de ácido clorídrico em água (0,880 mL, 5,28 mmol), resultando na formação de um precipitado branco espesso. Coleta por filtração e secagem sob vácuo rendeu ácido 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5-carboxílico como um sólido branco (0,48 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,23 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,3 Hz,1H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H). Etapa 3: 4-bromo-N-(1,3-oxazol-2-il)piridin-2-amina
[00194] Uma mistura de ácido 2-[(4-bromopiridin-2-il)amino]-1,3-oxazol-5- carboxílico (0,481 g, 1,69 mmol), carbonato de potássio (351 mg, 2,54 mmol) e acetato de prata (27,3 mg, 0,164 mmol) em NMP desgaseificado (7,7 mL, 80,0 mmol) foi aquecida a 170 °C no micro-ondas por 7 minutos. A reação foi resfriada até a rt e neutralizada com a adição de 6,0 M de ácido clorídrico em água (0,880 mL, 5,28 mmol), resultando na formação de um precipitado branco espesso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi retomado em MeOH, insolúveis foram removidos por filtração e a solução foi purificada por cromatografia em coluna para render 4-bromo-N-(1,3-oxazol-2-il)piridin-2-amina como um sólido amarelo (0,18 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 0,8 Hz, 1H). Etapa 4: N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)oxazol-2-amina
[00195] O procedimento do Exemplo 1 para N-[5-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida foi seguido para prover N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxazol-2-amina (0,71 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,0 (s, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 1,34 (s, 12H). 2-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)pirimidin-4-amina
Figure img0153
Etapa 1: N-(4-cloropiridin-2-il)-2-metilpirimidin-4-amina
[00196] t-BuOK (1,00 M em THF, 84 mL, 84 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 2-bromo-4 cloropiridina (14,0 g, 72,7 mmol), 2- metilpirimidin-4-amina (6,1 g, 55,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,82 g, 1,12 mmol), e dppf (2,48 g, 4,47 mmol) em tolueno (204 mL). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h sob uma atmosfera de nitrogênio e então foi resfriada até a rt e então concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover N-(4-cloropiridin-2-il)-2-metil-pirimidin-4-amina (10 g, 81% de rendimento). LCMS (FA): m/z = 221,0 (M+H). Etapa 2: 2-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-il)pirimidin-4-amina
[00197] Uma solução de N-(4-cloropiridin-2-il)-2-metil-pirimidin-4-amina (50 g, 226,6 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (63,3 g, 249 mmol) e KOAc (66,7 g, 680 mmol) em dioxano anidro (1340 mL) foi evacuada/purgada com nitrogênio três vezes. Pd(dppf)Cl2 (24,9 g, 34,0 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à rt e foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi lavado com MTBE (300 mL) e filtrado. O resíduo sólido foi adicionado a uma mistura de MTBE (2500 mL) e EtOAc (500 mL), agitado por 1 h, então filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado para render um resíduo que foi lavado com MTBE (300 mL) e então coevaporado azeotropicamente a partir de EtOAc (1000 mL), duas vezes, para render 2-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin- 4-amina (49,5 g, 35% de rendimento) como um sólido cinza. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,47 (br s, 1H), 8,34 (br t, J = 6,34 Hz, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,15 (br d, J = 4,52 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,33 (s, 12H).
[00198] Os reagentes fj listados na tabela abaixo (Tabela 3) foram preparados de um modo análogo àquele descrito acima para a Etapa 1 a partir dos materiais de partida apropriados.
Figure img0154
Figure img0155
Figure img0156
Figure img0157
Figure img0158
* Pd2(dba)3 usado ao invés de Pd(dppf)Cl2 na Etapa 1 ** Pd2(dba)3 usado ao invés de Pd(dppf)Cl2 dppf na Etapa 1 2-ciclopropilpirimidin-4-amina
Figure img0159
[00199] Uma suspensão de cloridrato de ciclopropilcarbamidina (1,0 g, 8,3 mmol) em metóxido de sódio (0,5 M em MeOH, 16,6 mL, 8,3 mmol) foi agitada à rt por 30 min. A mistura foi então filtrada e concentrada. Etoxiacrilonitrila (0,85 mL, 8,3 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 135 °C por 3 h, então resfriada até a rt e agitada por mais 16 h. A reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover 2-ciclopropilpirimidin-4-amina (1,10 g, 85,0%) como um sólido. LCMS (FA): m/z = 136,2 (M+H). 2-fenilpirimidin-4-amina
Figure img0160
[00200] Uma solução de benzamidina (0,655 mL, 5,15 mmol) em 3- etoxiacrilonitrila (0,500 g, 5,15 mmol) foi agitada a 135 °C por 3 h e foi então resfriada até a rt e agitada por mais 16 h. A reação foi concentrada e o composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover 2-fenilpirimidin-4- amina (0,545 g, 61,8%) como um sólido. LCMS (FA): m/z = 172,4 (M+H). N-[2-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il]-2,4-difluorobenzenossulfonamida
Figure img0161
Etapa 1: N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida
[00201] A uma solução de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (12 g, 54 mmol) em THF (360 mL), foi adicionada uma solução 1,0 M de LiHMDS em THF (108 mL, 108 mmol) a -5 °C. A mistura de reação foi agitada a -5 °C por 10 min. À mistura de reação, adicionou-se, então, cloreto de 2,4-difluorobenzenossulfonila (17,3 g, 81 mmol). A mistura de reação foi agitada à rt por 12 h. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de NH4Cl aquoso (200 mL) e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida (11,5 g, 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 2,64 (s, 3H). Etapa 2: N-[2-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-3-il]-2,4-difluorobenzenossulfonamida
[00202] Uma mistura de N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida (6,0 g, 15,1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi-1,3,2-dioxaborolano (4,6 g, 18,1 mmol), KOAc (4,4 g, 45,3 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (3,3 g, 4,5 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) foi desgaseificada por 10 minutos. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em refluxo por 12 h. A mistura de reação foi resfriada até a rt e então filtrada concentrada. O composto bruto foi purificado por recristalização (EtOAc e pentano) para prover N- [2-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]-2,4- difluorobenzenossulfonamida (1,1 g, 16%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,36 (s, 12H). 2,4-difluoro-N-[2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,32-dioxaborolan-2- il)piridin-3-il]benzenossulfonamida
Figure img0162
Etapa 1: N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida
[00203] Uma mistura de 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (35 g, 187 mmol) e cloreto de 2,4-difluorobenzenossulfonila (47,7 g, 225 mmol) em piridina (200 mL) foi agitada a 80 °C por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água (1000 mL) e agitada à rt por 30 min. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (3x100 mL) e então adicionado a uma mistura de EtOAc (150 mL) e MeOH (150 mL). A mistura foi agitada à rt por 30 min. A suspensão foi filtrada e o sólido foi seco para prover N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (56 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 2,23 (s, 3H). Etapa 2: 2,4-difluoro-N-[2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-3-il]benzenossulfonamida
[00204] Uma mistura de N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida (56 g, 154 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi- 1,3,2-dioxaborolano (45 g, 177 mmol), KOAc (45,4 g, 463 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (11,3 g, 15,4 mmol) em 1,4-dioxano (600 mL) foi desgaseificada por 10 min e então preenchida novamente com gás nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada à rt e então filtrada. O filtrado foi concentrado e então diluído com EtOAc (1500 mL). Carvão ativado (50 g) foi adicionado à mistura e ela foi agitada em refluxo por 1 h. A mistura foi filtrada e concentrada novamente. O composto bruto foi lavado com EtOAc quente (3 x 500 mL) e recristalizado em EtOAc e pentano para prover 2,4-difluoroN-[2-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]benzenossulfonamida (30 g, 47%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). Diamida N,N-dimetil-N'-[2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-3-il]sulfúrica Pd(dppf)CI2, KOAc Etapa 1: Diamida N'-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N,N-dimetilsulfúrica
Figure img0163
[00205] Uma mistura de 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (40 g, 214 mmol) e cloreto de dimetilsulfamila (46,1g, 321 mmol) em piridina (600 mL) foi agitada a 40 °C por 72 h. A mistura de reação foi concentrada. Então o resíduo foi diluído com DCM e filtrado para remover o sólido. O filtrado foi concentrado. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover diamida N'-(5-bromo- 2-metilpiridin-3-il)-N,N-dimetilsulfúrica (30 g, 47,7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,59 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,49 (s, 3H). Etapa 2: Diamida N,N-dimetil-N'-[2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il] sulfúrica
[00206] Uma mistura de diamida N'-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N,N- dimetilsulfúrica (20 g, 68 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2- dioxaborolano (20,7 g , 81,6 mmol), KOAc (20,0 g, 204 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (9,95 g, 13,6 mmol) em 1,4-dioxano (224 mL) foi desgaseificada por 10 min e então preenchida novamente com gás nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada à rt e então filtrada. O filtrado foi concentrado e então diluído com EtOAc (700 mL). Carvão ativado (120 g) foi adicionado à mistura e ela foi agitada em refluxo por 40 min. A mistura foi filtrada e concentrada novamente. O composto bruto foi purificado por recristalização (EtOAc e pentano) para prover diamida N,N-dimetil-N'-[2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]sulfúrica (27,5 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 1,27 (s, 12H). Exemplo 2: Cloreto de 5-bromo-2-(metilamino)piridina-3-sulfonil
Figure img0164
[00207] A ácido clorossulfônico (3,58 mL, 53,8 mmol) em um frasco a 0 oC, foi adicionada 5-bromo-N-metilpiridin-2-amina (1,00 g, 5,35 mmol). A mistura de reação foi agitada à rt por 2 h e então aquecida a 150 oC por 3 h. A mistura de reação bruta foi adicionada gota a gota a um frasco contendo gelo. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob vácuo para render um sólido amarelo determinado como sendo cloreto de 5-bromo-2-(metilamino)piridina-3- sulfonila (0,828 g, 54%). LCMS (FA): m/z = 287,1(M+H). Exemplo 3: 6-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Figure img0165
[00208] A um frasco, foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 58,9 mg, 1,47 mmol) suspenso em THF (7,17 mL, 88,4 mmol) e resfriado a 0 °C. 6-Bromo- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,15 g, 0,74 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 0 °C por 30 min. Então, brometo de ciclopropilmetila (0,10 mL, 1,10 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada e aquecida à rt durante a noite. A mistura de reação bruta foi particionada entre EtOAc e água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, seguida por solução salina, secas usando Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render 6-bromo-1-(ciclopropilmetil)- 1H-pirrolo[3,2-b]piridina (77 mg, 42%). LCMS (FA): m/z = 253,0 (M+H). Os intermediários listados na tabela abaixo (Tabela 4) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0166
Exemplo 4: [6-amino-5-(dimetilsulfamoil)-3,4'-bipiridin-2'-il]carbamato de metila I-186
Figure img0167
[00209] A um frasco de micro-ondas, adicionaram-se acetamida (0,382 g, 6,47 mmol), tris(dba)dipaládio(0) (59,3 mg, 0. 065 mmol), Xantphos (112 mg, 0,194 mmol), carbonato de césio (591 mg, 1,81 mmol) e 1,4-dioxano (12,8 mL, 164 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e aquecida no microondas a 130 oC por 60 min. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e então purificada por cromatografia em coluna seguida por HPLC prep. para render [6-amino-5-(dimetilsulfamoil)-3,4'-bipiridin-2'-il]carbamato de metila (7,0 mg, 5,7%). LCMS (AA): m/z = 354,2 (M+H). Exemplo 5: N-[6-amino-5-(dimetilsulfamoil)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida I119
Figure img0168
Etapa 1: 2-Amino-5-bromo-N,Ndimetilpiridina-3-sulfonamida
[00210] A uma solução de cloreto de 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfonila (0,500 g, 1,84 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em Banka et al., Intl. Pub. de Ped. No. WO 2012/037108) e cloridrato de dimetilamina (1,59 g, 19,4 mmol) em THF (9,30 mL), foi adicionada DIEA (3,40 mL, 19,5 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt durante a noite. A mistura de reação bruta foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia em coluna para render 2- amino-5-bromo-N,Ndimetilpiridina-3-sulfonamida (0,446 g, 86%). LCMS (AA): m/z = 280,1 (M+H). Etapa 2: N-[6-amino-5-(dimetilsulfamoil)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida
[00211] N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]acetamida (0,127 g, 0,483 mmol), 2-amino-5-bromo-N,Ndimetilpiridina-3- sulfonamida (0,176 g, 0,628 mmol), carbonato de potássio (134 mg, 0,966 mmol), 1,4-dioxano:água (4,26 mL, mistura 6:1) e Pd(dppf)Cl2 (19,9 mg, 0,024 mmol) foram combinados em um frasco de reação, purgados com nitrogênio e vedados. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C em um banho de óleo por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a rt, filtrada através de celite e lavada com DCM. O material bruto foi purificado por HPLC prep. para render N-[6-amino-5- (dimetilsulfamoil)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida (0,047 g, 26%). LCMS (AA): m/z = 336,0 (M+H).
[00212] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 5) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0169
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Figure img0172
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Figure img0175
*DIEA não foi adicionada na Etapa 1 do Exemplo 5. 3 ** Na Etapa 2, a mistura de reação foi aquecida no micro-ondas (120 oC, 35 min). 4 *** O material de partida para a Etapa 2 foi preparado a partir de 5-bromo- 2-cloro-N-fenilpiridina-3-sulfonamida de acordo com o procedimento em WO2012/037108, p,268. Exemplo 6: [6-amino-5-(dimetilsulfamoil)-3,4'-bipiridin-2'-il]carbamato de metila I-171
Figure img0176
Etapa 1: [6-amino-5-(dimetilsulfamoil)-3,4'-bipiridin-2'-il]carbamato
[00213] A um frasco de micro-ondas, foi adicionada 2-amino-5-bromo- N,Ndimetilpiridina-3-sulfonamida (0,098 g, 0,35 mmol), [4-(trimetilestanil)piridin-2- il]carbamato de metil (0,220 g, 0,700 mmol), cloreto de lítio (52,2 mg, 1,23 mmol), CuI (33,3 mg, 0,175 mmol) e 1,4-dioxano (3,87 mL, 49,6 mmol). A mistura de reação foi purgada com argônio e aquecida no micro-ondas a 110 oC por 30 min e então filtrada através de um tampão curto de celite. A celite foi lavada com MeOH e o sobrenadante foi concentrado por evaporação rotativa. Adicionou-se EtOAc ao resíduo e o precipitado resultante foi coletado em um funil de Buchner. O material foi purificado por HPLC prep. para render [6-amino-5-(dimetilsulfamoil)-3,4'- bipiridin-2'-il]carbamato de metila (7,0 mg, 5,7%). LCMS (AA): m/z = 352,4 (M+H).
[00214] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 6) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0177
Exemplo 7: N-[6-amino-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida
Figure img0178
Etapa 1: 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfono-hidrazida
[00215] A uma solução de cloreto de 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfonila (1,41 g, 5,19 mmol) em THF (30,0 mL), adicionou-se hidrazina (0,659 mL, 21,0 mmol) e a mistura foi agitada à rt por 10 min. O solvente foi removido por evaporação rotativa para render 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfono-hidrazida, a qual foi utilizada na etapa seguinte sem purificação. LCMS (AA): m/z = 267/269 (M+H). Etapa 2: 5-bromo-3-(metilsulfonil)piridin-2-amina
[00216] A 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfono-hidrazida (1,00 g, 3,74 mmol) em EtOH (21,3 mL, 364 mmol), foi adicionado acetato de sódio (3,40 g, 41,5 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo por 24 h e então resfriada até a rt. O solvente foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi diluído com EtOAc e água e lavado com solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação rotativa. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render 5-bromo-3-(metilsulfonil)piridina-2-amina (0,404 g, 43,0%). Etapa 3: N-[6-amino-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida
[00217] O procedimento do Exemplo 5, Etapa 2, foi seguido para render N-[6-amino-5-(metilsulfonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida (5,0 mg, 1,5%). LCMS (FA): m/z = 307,2 (M+H).
[00218] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 7) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0179
Figure img0180
Figure img0181
Exemplo 7P: ácido 2'-acetamido-6-amino-3,4'-bipiridina-5-sulfônico I122
Figure img0182
Etapa 1: Ácido 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfônico
[00219] Cloreto de 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfonil (92 mg, 0,34 mmol) foi agitado em HCl (6 M em água; 6,1 mL, 37 mmol) e ACN (2,0 mL, 38 mmol) à rt durante a noite. A mistura de reação foi concentrada por evaporação rotativa para render ácido 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfônico (64,0 mg, 75%). LCMS (FA): m/z 253/255 (M+H). Etapa 2: Ácido 2'-acetamido-6-amino-3,4'-bipiridina-5-sulfônico
[00220] Seguiu-se o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 5 com a seguinte modificação: Usaram-se 3,5 equivalentes de K2CO3 2 M ao invés de carbonato de potássio sólido. Nenhuma água adicional foi adicionada. A reação rendeu ácido 2'-acetamido-6-amino-3,4'-bipiridina-5-sulfônico (40 mg, 40,0%). LCMS (AA): m/z = 309,0 (M+H). Exemplo 8: N-{5-[(ciclopropilsulfonil)(metil)amino]-6-metil-3,4'- bipiridin-2'-il}acetamida
Figure img0183
Etapa 1: N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida
[00221] Uma mistura de ciclopropanossulfonilcloreto (372 mg, 2,65 mmol), piridina (2,86 mL, 35,4 mmol) e 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (450 mg, 2,41 mmol) foi agitada a 80 oC durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(5- bromo-2-metilpiridin-3-il)ciclopropanossulfonamida (468 mg, 66,8%). LCMS (FA): m/z = 289,1; 291,1 (M+H). Etapa 2: N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N- metilciclopropanossulfonamida
[00222] Uma mistura de N-(5-bromo-2-metilpiridin-3- il)ciclopropanossulfonamida (200 mg, 0,687 mmol), carbonato de potássio (570 mg, 4,12 mmol) e iodeto de metil (64,1 uL, 1,03 mmol) em THF (7,0 mL) foi agitada durante a noite à rt. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N- metilciclopropanossulfonamida (40,0 mg, 15%) LCMS (FA): m/z = 305/307 (M+H). Etapa 3: N-{5-[(ciclopropilsulfonil)(metil)amino]-6-metil-3,4'-bipiridin-2'- il}acetamida
[00223] A um frasco de micro-ondas foram adicionados N-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (45 mg, 0,17 mmol) e carbonato de potássio (125 mg, 0,924 mmol), SiliaCat DPP-Pd (81,5 mg, 0,020 mmol) e 1,4-dioxano:água (3,1 mL, mistura 7:1). O frasco foi purgado com nitrogênio e a reação foi aquecida no micro-ondas a 150 oC por 40 min. A mistura de reação foi resfriada até a rt e então filtrada através de celite e lavada com MeOH. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render N-{5-[(ciclopropilsulfonil)(metil)amino]-6- metil-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida (37 mg, 77%). LCMS (FA): m/z = 361,2 (M+H).
[00224] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 8) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0184
Figure img0185
*Na Etapa 2, LiHMDS foi usado no lugar de K2CO3. Na Etapa 3, as condições utilizadas foram Pd2(dba)3 ,XPhos, KOAc, dioxano, água (110 oC, 2 h). Exemplo 8B: N-{4-[1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]piridin- 2-il}acetamida I-23
Figure img0186
[00225] Seguindo o procedimento descrito na Etapa 3 do Exemplo 8 a partir de 6-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina para render N-{4-[1- (fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]piridin-2-il}acetamida (85 mg, 81%). LCMS (FA): m/z = 393,0 (M+H).
[00226] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 9) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0187
Figure img0188
Exemplo 9: N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida I-41
Figure img0189
Etapa 1: N-(5-bromopiridin-3-il)-3-cloropropano-1-sulfonamida
[00227] A um frasco de reação, foram adicionados 5-bromo-2-metilpiridin- 3-amina (1,29 g, 6,91 mmol), piridina (8,00 mL, 98,9 mmol) e cloreto de 2,4- difluorobenzeno-1-sulfonila (1,47 g, 6,91 mmol ), e essa mistura de reação foi agitada a 80 oC por 5 h. A piridina foi removida por evaporação rotativa e adicionou-se EtOAc, resultando em uma suspensão amarelo-escura. O sólido foi coletado e dissolvido em MeOH. Um sólido branco precipitou da solução depois de repouso. O sólido foi filtrado e lavado adicionalmente com MeOH para render N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (1,84 g, 73,3%). LCMS (FA): m/z = 318,9/321 (M+H). Etapa 2: N-(5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'-bipiridin- 2'-il)acetamida
[00228] N-(5-bromopiridin-3-il)-3-cloro-propano-1-sulfonamida (0,29 g, 0,79 mmol), N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (0,27 g, 1,03 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (65 mg, 0,079 mmol) e carbonato de césio (0,77 g, 2,37 mmol) foram solubilizados em 1,4- dioxano (2,16 mL) e água (0,37 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 110 oC por 18 h. A mistura de reação foi resfriada até a rt e água foi adicionada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação rotativa. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover N-(5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-6- metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (142 mg, 43%). LCMS (FA): m/z = 419,3 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,11 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,17 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,73 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 2,50, 9,06, 11,20 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,67, 5,28 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
[00229] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 10) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
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*K2CO3 ou Na2CO3 aquoso utilizado na Etapa 2 ao invés de Cs2CO3 t As condições da Etapa 1 usam LiHMDS em THF à rt. A As condições da Etapa 2 usam Pd(PPh3)4, Na2CO3 1,0 M;tolueno, EtOH, irradiação de micro-ondas tt As condições da Etapa 2 usam XPhosG3; K3PO4 0,500 M, dioxano, irradiação de micro-ondas a 130 oC AA As condições da Etapa 2 usam Pd2(dba)3,XPhos, KOAc, dioxano, água, 110 oC AAA As condições da Etapa 2 usam K2CO3 ao invés de Cs2CO3 e irradiação de micro-ondas variando de 120-150 oC 2 * As condições da Etapa 2 usam SiliaCat DPP-Pd ao invés de Pd(dppf)Cl2 e irradiação de micro-ondas 3 ** Condições de Separação Quiral Coluna: Chiralpak IF de 5 micra (250X10 mm); valor do Regulador de Retropressão: 15 mPa Solvente: 85% CO2/15% (0,3% DEA em MeOH); Taxa de Fluxo: 10 mL/min; Temperatura: 40 °C 4 *** Condições de Separação Quiral Coluna: Coluna de 5 micra Chiralpak IF (250x30 mm), de Chiral Technologies Solvente: Hexano/etanol/DEA (80/20/0,1); Taxa de Fluxo: 35 mL/min 1 Reagente u preparado como mostrado no Exemplo 57 Síntese de reagente(s) a partir do Exemplo 9AT: 5-bromo-2-etilpiridin- 3-amina
Figure img0209
[00230] 5-bromo-2-etil-3-nitropiridina (0,503 g, 2,18 mmol) foi dissolvida em ácido acético (4 mL, 70 mmol) e água (1 mL, 60 mmol), então ferro (0,365 g, 6,53 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Água e NaOH foram adicionados para ajustar a mistura de reação até pH 8, então EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada através de celite e lavada com mais EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água, concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para render 5-bromo-2-etil-piridin-3-amina (0,4 g, 91%). LCMS (FA): m/z = 201,1/203,1 (M+H). Síntese do reagente (u) a partir do Exemplo 9BH: 1-óxido de 5-bromo- 3-(2,4-difluorofenilsulfonamido)-2-metilpiridina
Figure img0210
[00231] A N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (400 mg, 1,10 mmol), adicionou-se DCM (2 mL). A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e água e a essa solução foi adicionada mCPBA (855 mg, 4,96 mmol) em porções. A mistura foi agitada e aquecida até a rt durante a noite. Os conteúdos da reação foram purificados por cromatografia em coluna e então secos sob vácuo para render 1-óxido de 5-bromo-3-(2,4-difluorofenilsulfonamido)- 2-metilpiridina como um sólido branco (0,33 g, 78%). LCMS (FA): m/z = 379,0 (M+H). Síntese do reagente (u) a partir do Exemplo 9BI: Diamida N'-(5-bromo- 2-metilpiridin-3-il)-N,N-dimetilsulfúrica
Figure img0211
[00232] Cloreto de dimetilsulfamoíla (3,2 mL, 30 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 3-amino-5-bromo-2-metoxipiridina (1,0 g, 4,9 mmol) em piridina (20 mL) a -30 °C. A mistura de reação foi agitada à rt por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover diamida N'- (5-bromo-2-metoxipiridina-3-il)- N,N-dimetilsulfúrica (0,64 g, 42%). LCMS (FA): m/z = 310,1 (M+H). Síntese do reagente (u) a partir do Exemplo 9BK: 5-bromo-3-(2- metilpiperidin-1-il)piridina-2-carbonitrila
Figure img0212
[00233] A uma mistura de 5-bromo-3-fluoropiridina-2-carbonitrila (195 mg, 0,970 mmol) e 2-metilpiperidina (0,228 mL, 1,94 mmol) em THF (2,35 mL), foi adicionada DIEA (507 uL, 2,91 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc três vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover 5-bromo-3-(2-metilpiperidin-1-il)piridina-2-carbonitrila (45 mg, 17%). LCMS (FA): m/z = 280,2 (M+H). Síntese do reagente (u) a partir do Exemplo 9CX: Diamida N'-(5-bromo- 2-metilpiridin-3-il)-N-metil-N-fenilsulfúrica
Figure img0213
Etapa 1: N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2-oxooxazolidina-3- sulfonamida
[00234] A uma solução de isocianato de clorossulfonil (0,140 mL, 1,60 mmol) em DCM (53,64 ml, 836,9 mmol), foi adicionado 2-cloroetanol (0,215 mL, 3,20 mmol). A mistura de reação foi agitada à rt por 1 h. A essa mistura, 5-bromo- 2-metilpiridin-3-amina (300 mg, 1,60 mmol) e TEA (0,224 mL, 1,60 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em rt durante a noite. DCM em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi co-evaporado duas vezes com DCM fresco e seco sob vácuo para render N-(5-bromo-2-metilpiridin-3- il)-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-sulfonamida, a qual foi utilizada sem purificação adicional. LCMS (FA): m/ z = 334,4 (M+) Ref: Austin; Joel, Sharma, Lisa, S.; et al WO 2012/015723 PCT/ US2011/045153 2012 1-195 Etapa 2: Diamida N'-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N-metil-N- fenilsulfúrica
[00235] A N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,3-oxazolidina-3- sulfonamida (530 mg, 1,58 mmol), foi adicionado DCE (25 mL, 317 mmol). A essa solução agitada, N-metilanilina (0,172 mL, 1,58 mmol) e TEA (0,220 mL, 1,58 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada a 80 oC. Depois de uma hora, N-metilanilina adicional (0,25 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por uma hora adicional. O solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel utilizando DCM-MeOH. Frações apropriadas foram reunidas, o solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida e este foi seco sob vácuo para render diamida N'- (5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N-metil-N-fenilsulfúrica com 80% de pureza. (70%, 0,516mg) LCMS (FA): m/z = 358,0 (M+2). Síntese do precursor do reagente (s) do Exemplo 9CI: 6- bromopirazolo[1,5-a]piridin-4-amina
Figure img0214
Etapa 1: 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 1,3-diamino-5- bromopiridínio
[00236] A uma solução de 5-bromopiridin-3-amina (43,0 g, 249 mmol) em DCM (250 mL) a 0 °C, 2-[(amino-oxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzeno (64,0 g, 297 mmol; vide procedimento abaixo) em DCM (250 mL) foi adicionado em uma corrente contínua através de uma cânula. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h. À mistura de reação, éter dietílico (600 mL) foi adicionado gota a gota via funil de adição ao longo de 25 min. A mistura de reação foi filtrada e lavada com éter dietílico frio. O sólido foi seco sob vácuo por 30 minutos para prover 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato de 1,3-diamino-5-bromopiridínio (90,0 g, 93,3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, br, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,90 (s, br, 2H), 6,76 (s, 2H), 2,51 (s, 6H), 2,18 (s, 3H). Etapa 2: 4-amino-6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila
[00237] A uma solução de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 1,3-diamino- 5-bromopiridínio (90,0 g, 232 mmol) em DMF (500 mL) a 0 °C, foi adicionado carbonato de potássio (64,1 g, 464 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos. À mistura de reação, propiolato de metila (39,0 g, 464 mmol) foi então adicionado gota a gota. Permitiu-se que a reação fosse aquecida à rt e agitada durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (2500 mL). O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (500 mL x 3) e seco sob vácuo para prover 4-amino-6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila (20,0 g, 32,0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,17 (s, br, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,84 (s, 3H). Etapa 3: Ácido 4-amino-6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico
[00238] Uma mistura de 4-amino-6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxilato de metila (20,0 g, 74,0 mmol) em solução aquosa de hidróxido de sódio (2,0 N, 150 mL) foi agitada a 60 °C por 12 h. A mistura de reação tornou-se uma solução transparente e foi neutralizada pela adição de HCl 6N até pH ~ 3. O sólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo para prover ácido 4-amino-6- bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico (12,0 g, 63,3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,57 (s, 1H). Etapa 4: 6-bromopirazolo[1,5-a]piridin-4-amina
[00239] Uma mistura de ácido 4-amino-6-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxílico (12,0 g, 0,78 mmol) em HBr (40%, 150 mL) foi agitada a 100 °C por 12 h. A mistura de reação tornou-se uma solução transparente e foi neutralizada pela adição de NaOH 4 N até pH ~ 8. A mistura de reação foi extraída com DCM (150 mL x 3). As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para prover 6-bromopirazolo[1,5-a]piridin-4-amina (5,30 g, 53,3%). LCMS (FA): m/z = 212,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 7,81(m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,21 (s, 2H). Síntese de 2-[(amino-oxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzeno
Figure img0215
Etapa 1: [(Mesitilsulfonil)oxi]carbamato de terc-butil
[00240] A uma mistura de cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (100 g, 457 mmol) e hidroxicarbamato de terc-butil (60,9 g, 457 mmol) em éter dietílico (1000 mL), foi adicionada TEA (46,3 g, 24,9 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min. A mistura de reação foi filtrada e lavada com MTBE (250 mL). A solução foi concentrada a 20 °C a 150 mmHg para remover o éter dietílico. A mistura de reação foi então diluída com éter de petróleo (1500 mL) e agitada por 5 min. A mistura de reação foi filtrada e lavada com éter de petróleo (300 mL) para prover [(mesitilsulfonil)oxi]carbamato de terc-butil (110 g, 76,3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,25 (s, 9H). Etapa 2: 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzeno
[00241] A uma solução de TFA (500 mL) a 0 °C, [(mesitilsulfonil)oxi]carbamato de terc-butil (110 g, 349 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 10 min e a mistura foi agitada a 0 °C por mais 10 min. Gelo moído foi adicionado à mistura seguido de água (500 mL). A temperatura interna aumentou para 8 °C, enquanto um sólido branco apareceu. A mistura de reação foi filtrada após 15 min. O sólido foi coletado e lavado com água até pH ~ 7. O composto bruto foi seco por 15 min para remover o excesso de água para prover 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzeno (64,0 g, 85,2%). O composto era instável ao ar e foi utilizado na etapa seguinte diretamente. Síntese do reagente (u) a partir do Exemplo 9BV: 5-bromo-3- (ciclopropilmetoxi)-2-metilpiridina
Figure img0216
[00242] A uma mistura de ciclopropilmetanol (131 uL, 1,66 mmol), 5- bromo-2-metilpiridin-3-ol (250 mg, 1,30 mmol) e trifenilfosfina (420 mg, 1,60 mmol) em THF (8,3 mL) a 0 °C, foi adicionado azodicarboxilato de dietil (250 μL, 1,60 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em rt durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM três vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover 5-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metilpiridina (120 mg, 37%). LCMS (FA): m/z = 242,1 (M+H). Síntese do reagente (u) a partir do Exemplo 9CZ: 1,1-dióxido de 2- (biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-8-bromo-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina
Figure img0217
Etapa 1: N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-bromo-2-cloro-N-(2-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)oxi)etil)piridina-3-sulfonamida
[00243] Uma solução de N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-cloropiridina- 3-sulfonamida (450 mg, 1,3 mmol) em THF (9 mL) foi tratada com trifenilfosfina (524 mg, 2 mmol) e tetra-hidropiranoiletileno glicol (390 mg, 2,6 mmol), seguida pela adição gota a gota de di-isopropilazodicarboxilato (404 mg, 2 mmol) e a mistura foi agitada à rt por 15 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render N- (biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-bromo-2-cloro-N-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)etil)piridina-3-sulfonamida (1,2 g, 96%). Etapa 2: N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-bromo-2-cloro-N-(2- hidroxietil)piridina-3-sulfonamida
[00244] Uma solução de N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-bromo-2-cloro-N-(2- ((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)piridina-3-sulfonamida (600 mg, 1,29 mmol) em MeOH (30 mL) foi resfriada em um banho de gelo e tratada com p-ácido toluenossulfônico (122 mg, 0. 6 mmol). Permitiu-se que a mistura de reação fosse aquecida à rt e agitada por 15 h. Uma solução de NaHCO3 em água foi adicionada até que o pH fosse igual a 7, e então o MeOH foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com DCM e a solução orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto purificado por cromatografia em coluna para render N- (biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-bromo-2-cloro-N-(2-hidroxietil)piridina-3-sulfonamida (800 mg, 81%). LCMS: m/z = 381,0. Etapa 3: 1,1-dióxido de 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-8-bromo-3,4-di- hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina
[00245] Uma solução de N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-bromo-2-cloro-N-(2- hidroxietil)piridina-3-sulfonamida (285 mg, 0,75 mmol) em DMF (2,85 mL) foi tratada com NaH (35,6 mg, 0,90 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada a 0 oC por 0,5 h e então tratada com água (2,8 mL) e extraída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre Na2SO4 e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com hexano-EtOAc (50: 1) para dar 1,1-dióxido de 2-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-8-bromo-3,4-di-hidro- 2Hpirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (433 mg, 84%). LCMS: m/z = 346,0. Síntese do reagente (u) a partir do Exemplo 9DA: N-(5-bromo-2- metilpiridin-3-il)-2,4-difluoroN-(2-hidroxietil)benzenossulfonamida
Figure img0218
[00246] Uma solução de N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida (0,180 g, 0,496 mmol) em DMF (1,00 mL, 12,9 mmol) foi tratada com 2-bromoetanol (105,4 μL, 1,487 mmol) e carbonato de potássio (0,137 g, 0,991 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a 100 oC por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água gelada e o precipitado foi coletado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,4-difluoroN-(2- hidroxietil)benzenossulfonamida LCMS (FA): m/z = 407,1 (M+H). Exemplo 9DC: N-(5-(8-fluoro-1,1-dioxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)acetamida (I-405)
Figure img0219
[00247] Uma solução de N-(5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil](2- hidroxietil)amino}-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida em DMSO seco (0,50 mL) foi tratada gota a gota com uma solução 1M de KOt-Bu (7,71 mg, 0,0687 mmol) em THF e agitada à rt. Após 3 h, KOt-Bu adicional (2 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi agitada por 72 h. A mistura foi tratada com AcOH (53,2 uL, 0,936 mmol) e os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(5-(8-fluoro-1,1-dioxido-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)acetamida. LCMS: m/z = 429,3 (M+H). Exemplo 10: N-(5-{[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'- bipiridin-2'-il)acetamida I-206
Figure img0220
Etapa 1: N-(5-amino-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida
[00248] Uma mistura de N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-il]acetamida (4,20 g, 16,0 mmol), 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (2,00 g, 10,7 mmol), carbonato de césio (10,4 g, 32,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,88 g, 1,1 mmol) em 1,4-dioxano (36,0 mL) e água (6,0 mL) foi aquecida em refluxo por 2,5 h. Após resfriamento até a rt, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas por evaporação rotativa. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover N-(5-amino-6-metil-3,4'-bipiridin-2'- il)acetamida (0,94 g, 36%). LCMS (FA): m/z = 243,1 (M+H). Etapa 2: N-(5-{[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'- bipiridin-2'-il)acetamida
[00249] N-(5-amino-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (125 mg, 0,52 mmol) e cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzeno-sulfonila (0,09 mL, 0,62 mmol) foram suspensos em piridina (1,25 mL) e aquecidos a 110 °C durante a noite. A reação foi resfriada e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover N-(5-{[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'-bipiridin- 2'-il)acetamida (107 mg, 48%). LCMS (FA): m/z = 435,1 (M+H).
[00250] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 11) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0221
Figure img0222
*K2CO3 ou Na2CO3 aquoso utilizado na Etapa 2 ao invés de Cs2CO3
[00251] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 11A) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0223
*K2CO3 ou Na2CO3 aquoso utilizado na Etapa 1 ao invés de Cs2CO3 ** LiHMDS 1M e THF à rt utilizados na Etapa 2 Exemplo 10M: N-(6-cloro-5-{[(4-ciclopropil-2- fluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (I-335)
Figure img0224
N-(6-cloro-5-{[(4-ciclopropil-2-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-3,4'- bipiridin-2'-il)acetamida
[00252] A uma mistura de N-(5-{[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonil]amino}-6- cloro-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (0,07 g, 0,136 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,004 g, 0,003 mmol;) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado brometo de ciclopropilzinco (0,50 M em THF, 3,00 mL, 1,50 mmol). A solução resultante foi agitada a 65 °C por 1 h. A reação foi resfriada até a rt. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e então com solução salina. A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto bruto foi purificado por HPLC para prover N- (6-cloro-5- {[(4-ciclopropil-2-fluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida I335 (0,031 g, 48,0%). LCMS (FA): m/z = 475,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,67 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,53 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,01 (tt, J = 8,6, 5,1 Hz, 1H), 1,10 - 1,00 (m, 2H), 0,83 - 0,76 (m, 2H). Exemplo 11: N-[5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'- il]acetamida I-192
Figure img0225
Etapa 1: N-(5-bromopiridin-3-il)-3-cloropropano-1-sulfonamida
[00253] A uma solução de 3-amino-5-bromopiridina (438 mg, 2,53 mmol) em piridina (3,8 mL, 47 mmol) a 5 °C, foi adicionado cloreto de 3-cloropropano-1- sulfonil (0,339 mL, 2,78 mmol) gota a gota. Após 30 min a mistura de reação foi aquecida até a rt e então vertida para uma solução aquosa de NaHCO3. Esta foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação rotativa. O resíduo de material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(5- bromopiridin-3-il)-3-cloro-propano-1-sulfonamida (126 mg, 14,3%). LCMS (AA): m/z = 312,8/314,8 (M+H). Etapa 2: 3-bromo-5-(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-il)piridina
[00254] A uma solução de N-(5-bromopiridin-3-il)-3-cloro-propano-1- sulfonamida (126 mg, 0,402 mmol) em DMF (1,25 mL, 16,1 mmol) à rt, adicionou- se NaH (60:40, hidreto de sódio: óleo mineral, 20,1 mg, 0,502 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 min e então aquecida a 45 oC por 2,5 h. A mistura foi particionada entre EtOAc e uma solução aquosa de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação rotativa. O resíduo de material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render 3-bromo-5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2- il)piridina (72 mg, 65%). LCMS (AA): m/z = 277/278,9 (M+H). Etapa 3: N-[5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida
[00255] Seguiu-se o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 5 com a seguinte modificação: Usados 1,4 equivalentes de K2CO3 1M ao invés de carbonato de potássio sólido. Nenhuma água adicional foi adicionada. A reação rendeu N-[5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3,4'-bipiridin-2-il] acetamida (69,0 mg, 83,4%). LCMS (AA): m/z = 333,1 (M+H).
[00256] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 12) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0226
Figure img0227
Figure img0228
Figure img0229
Figure img0230
* Na Etapa 2, iodeto de metila foi utilizado como eletrófilo, NaH como a base e DMF como solvente. Na Etapa 3, dois equivalentes de K2CO3 2 M 1 M foram usados ao invés de 1,4 equivalentes de K2CO3 1M. 2 * Na Etapa 3, o procedimento descrito na Etapa 3 do Exemplo 8 foi utilizado. 3 ** Na Etapa 1, foi usado Et3N como a base. Na Etapa 2, K2CO3 foi usado como a base, e de MeOH como o solvente. A Na Etapa 2, K2CO3 foi usado como a base, e ACN como o solvente. As condições de acoplamento da Etapa 3 foram Pd(PPh3)4; LiCl; Cul; 1,4-dioxano; 120 oC. AA Na Etapa 2, K2CO3 foi usado como a base, e ACN como o solvente. A metilação do reagente ad para render o reagente ad' é descrita abaixo. O acoplamento final com o reagente ad' utilizou Pd(PPh3)4; Na2CO3, EtOH/Tolueno; 120 oC AAA Na Etapa 2, K2CO3 foi usado como a base, e ACN como o solvente. As condições da Etapa 3 utilizaram Pd(PPh3)4; Na2CO3, EtOH/tolueno; 120oC Síntese do reagente (ad') do Exemplo 11H: 1,1-dióxido de 2-(5-bromo- 2-metilpiridin-3-il)-6-metil-1,2,6-tiadiazinano
Figure img0231
reagente ad
[00257] A uma solução de 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)- 1,2,6-tiadiazinano (0,773 g, 2,52 mmol), EtOH (30 mL), e MeI (0,63 mL, 10,1 mmol) foi adicionado hidróxido de sódio (1M em água, 6,3 mL). A mistura foi agitada à rt durante a noite. A mistura de reação foi acidificada com HCl 1M e então concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-6-metil-1,2,6-tiadiazinano 1,1-dióxido como um sólido esbranquiçado (0,81 g , 100%). LCMS (FA): m/z_ = 320,0 (M+H). N-{6-amino-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'-bipiridin-2'-
Figure img0232
Pd(dppf)CI2, 2 M K2CO3 dioxano ■ Etapa 1: N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)metanossulfonamida
[00258] A uma solução de 2,3-diamino-5-bromopiridina (631 mg, 3,36 mmol) em piridina (11 mL, 140 mmol) resfriada até -10 °C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (273 uL, 3,52 mmol) gota a gota. Após 30 min, a mistura foi aquecida até a rt e agitada por 4 h. A mistura foi diluída com tolueno e concentrada por evaporação rotativa. O resíduo foi agitado em MeOH por 30 min e então concentrado novamente por evaporação rotativa. O resíduo foi particionado entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3 e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação rotativa. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)metanossulfonamida (650 mg, 73%). LCMS (AA): m/z = 266/268 (M+H). Etapa 2: N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-Nmetilmetanossulfonamida
[00259] A uma mistura de N-(2-amino-5-bromopiridin-3- il)metanossulfonamida (205 mg, 0,770 mmol) e carbonato de potássio (165 mg, 1,19 mmol) em acetona (2,5 mL, 34 mmol), foi adicionado iodeto de metila (59 uL, 0,95 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à rt e então particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação rotativa. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(2-amino-5-bromopiridin-3- il)-Nmetilmetanossulfonamida (94 mg, 44%). LCMS (AA): m/z = 280/282 (M+H). Etapa 3: N-{6-amino-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'-bipiridin-2'- il}acetamida
[00260] Seguiu-se o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 5 com a seguinte modificação: Usados 2,0 equivalentes de K2CO3 2 M ao invés de carbonato de potássio sólido. Nenhuma água adicional foi adicionada. A reação rendeu N-{6-amino-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida (11 mg, 10,1%). LCMS (AA): m/z = 336,5 (M+H).
[00261] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 13) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0233
Figure img0234
Exemplo 13: N-{6-(metilamino)-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'- bipiridin-2'-il}acetamida
Figure img0235
Etapa 1: N-[5-bromo-2-(metilamino)piridin-3-il]-N- metilmetanossulfonamida
[00262] A uma mistura de N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)- Nmetilmetanossulfonamida (101 mg, 0,360 mmol) em DMF (1,2 mL) a 5 °C, foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 18,0 mg, 0,451 mmol). A mistura foi agitada a 5 °C por 20 min. Iodeto de metil (28,0 uL, 0,451 mmol) Foi adicionado e a mistura foi agitada a 5 °C por 1 h. A reação foi extinta com uma solução saturada de NaHCO3 e então particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação rotativa. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render N-[5-bromo-2-(metilamino)piridin-3-il]-N-metilmetanossulfonamida (85 mg, 80,0%). LCMS (AA): m/z = 294/296 (M+H). Etapa 2: N-{6-(metilamino)-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'-bipiridin- 2'-il}acetamida
[00263] Seguiu-se o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 5 com a seguinte modificação: 2,0 equivalentes de K2CO3 2 M foram utilizados ao invés de carbonato de potássio sólido. Nenhuma água adicional foi adicionada. A reação rendeu N-{6-(metilamino)-5-[metil(metilsulfonil)amino]-3,4'-bipiridin-2'- il}acetamida (82 mg, 82,2%). LCMS (AA): m/z = 350,2 (M+H).
[00264] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 14) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0236
Exemplo 14: N-{4-[5-(metilsulfonil)-1-oxidopiridin-3-il]piridin-2- il}acetamida I-191
Figure img0237
Etapa 1: 1-óxido de 3-bromo-5-(metilsulfonil)piridina
[00265] Uma solução de 1-óxido de 3-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (250 mg, 1,06 mmol) foi dissolvida em DCM (1,8 mL) e resfriada a 0 °C. mCPBA (822 mg, 4,77 mmol) foi adicionado em porções e então aquecido até a rt e agitado durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e uma solução de K2CO3 a 15% foi adicionada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4 e concentradas por evaporação rotativa. O composto bruto foi utilizado sem purificação adicional. Etapa 2: N-{4-[5-(metilsulfonil)-1-oxidopiridin-3-il]piridin-2-il}acetamida
[00266] 1 -óxido de 3-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (240 mg, 0,19 mmol), N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (75 mg, 0,29 mmol), K2CO3 (132 mg, 0,95 mmol) e SiliaCat DPP-Pd (91 mg, 0,022 mmol) foram suspensos em dioxano (3,0 mL) e água (0,43 mL). A mistura de reação foi aquecida a 150 °C no micro-ondas por 40 min. O solvente foi removido por evaporação rotativa, então o composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna seguida por HPLC prep. para render N-{4-[5-(metilsulfonil)-1-oxidopiridin-3- il]piridin-2-il}acetamida (10 mg, 17%). LCMS (FA): m/z = 308,1 (M+H).
[00267] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 15) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0238
Exemplo 15: N-[5-(ciclopropilcarbonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida I-8
Figure img0239
Etapa 1: 5-BromoN-metoxi-N-metilpiridina-3-carboxamida
[00268] A uma suspensão de ácido 5-bromonicotínico (1,12 g, 5,54 mmol) em DCM (106 mL) a 0 oC, foram adicionados NMP (0,588 mL, 6,10 mmol), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (0,595 g, 6,10 mmol) e EDC (1,17 g, 6,10 mmol). A reação foi aquecida até a rt e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e água. A camada orgânica foi lavada com HCl 0,1 M e solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render 5-bromo-N- metoxi-N-metilpiridina-3-carboxamida (1,39 g, 51,1%). LCMS (FA): m/z = 245/247 (M+H). Etapa 2: (5-bromopiridin-3-il)(ciclopropil)metanona
[00269] 5-BromoN-metoxi-N-metilpiridina-3-carboxamida (500 mg, 1,02 mmol) foi agitada em THF (4,8 mL) e resfriada até 0 oC. Brometo de ciclopropilmagnésio (0,5 M em THF; 10,0 mL, 5,02 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada a 0 oC por 30 min e então aquecida até a rt. A mistura de reação foi então resfriada em um banho de gelo/água e extinta com ácido, e então diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render (5-bromopiridin-3- il)(ciclopropil)metanona (218 mg, 56,8%). LCMS (FA): m/z = 226/228 (M+H). Etapa 3: N-[5-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida
[00270] Seguiu-se o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 14 para render N-[5-(ciclopropilcarbonil)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida (15,7 mg, 21,0%). LCMS (FA): m/z = 282,3 (M+H). Exemplo 16: (5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'-bipiridin- 2'-il)carbamato de metila I-195
Figure img0240
Etapa 1: Ácido (5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-6-metilpiridin-3-il) borônico
[00271] O boronato foi preparado de maneira semelhante à N-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-il] acetamida no Exemplo 1 e utilizado sem purificação adicional. LCMS (FA) m/z = 329,4 (M+H). Etapa 2: (5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'-bipiridin-2'- il)carbamato de metil
[00272] Seguiu-se o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 5 para render (5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)carbamato de metila (16 mg , 30%). LCMS (FA): m/z = 435,2 (M+H).
[00273] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 16) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0241
Figure img0242
* O material de partida para o Exemplo 16A foi preparado de acordo com o Exemplo 11, etapas 1 e 2. Exemplo 17: N-{6-amino-5-[(ciclopropilmetil)amino]-3,4'-bipiridin-2'- il}acetamida I-35
Figure img0243
Etapa 1: 5-bromo-N2-(ciclopropilmetil)piridina-2,3-diamina; 5-bromo- N,N'-bis(ciclopropilmetil)piridina-2,3-diamina; 5-bromo-N3- (ciclopropilmetil)piridina-2,3-diamina
[00274] A um frasco contendo 2,3-diamino-5-bromopiridina (2,20 g, 11,7 mmol) em DCM (70 mL, 1,000 mmol), foram adicionadas 10 gotas de ácido acético e ciclopropanocarboxaldeído (0,874 mL, 11,7 mmol). Uma pequena quantidade de DMF foi adicionada para solubilizar a mistura de reação. A mistura foi agitada por 30 min, seguida pela adição de STAB (7,44 g, 35,1 mmol). A reação foi agitada em rt durante a noite. Uma solução aquosa de carbonato de sódio foi adicionada gota a gota até que a evolução de gás cessasse. O resíduo foi particionado entre DCM e água e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação rotativa. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render 5-bromo-N-2-(ciclopropilmetil) piridina-2,3-diamina (355 mg, 12,5%) LCMS (FA): m/z = 242/244 (M+H), 5-bromo- N-3-(ciclopropilmetil)piridina-2,3-diamina (763 mg, 26,9%) LCMS (FA): m/z = 242/244 (M+H), e 5-bromo-N,N'-bis(ciclopropilmetil)piridina-2,3-diamina (596 mg, 17,2%). LCMS (FA): m/z = 270/272 (M+H). Etapa 2: N-{6-amino-5-[(ciclopropilmetil)amino]-3,4'-bipiridin-2'- il}acetamida
[00275] O procedimento do Exemplo 5, Etapa 2 foi seguido para prover N- {6-amino-5-[(ciclopropilmetil)amino]-3,4'-bipiridin-2'-il}acetamida (90 mg, 26%) LCMS (FA): m/z = 298,2 (M+H).
[00276] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 17) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0244
* Sintetizado de acordo com a Etapa 1 do Exemplo 17. Exemplo 18: N-{4-[1-(ciclopropilmetil)-2,2-dioxido-1,3-di- hidro[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridin-6-il]piridin-2-il}acetamida I-29
Figure img0245
[00277] Uma mistura de N-{6-amino-5-[(ciclopropilmetil)amino]-3,4'- bipiridin-2'-il}acetamida (0,100 g, 0,336 mmol) e sulfamida (0,048 g, 0,504 mmol) em piridina (0,71 mL, 8,8 mmol) foi aquecida em refluxo durante a noite. A reação foi resfriada até a rt e a piridina foi removida por evaporação rotativa. DMF foi adicionado e a mistura foi filtrada através de celite. O sobrenadante foi concentrado e purificado por meio de HPLC prep. para render N-{4-[1- (ciclopropilmetil)-2,2-dioxido-1,3-di-hidro[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridin-6-il]piridin-2- il}acetamida (76 mg, 62,9%). LCMS (FA): m/z = 360,2 (M+H).
[00278] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 18) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados (isto é, I-53):
Figure img0246
Exemplo 19: N-{5-[(1E)-3-(4-fluorofenil)-3-oxoprop-1-en-1-il]-3,4'- bipiridin-2'-il}acetamida I-188
Figure img0247
Etapa 1: (2E)-3-(5-bromopiridin-3-il)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona
[00279] A uma solução de 4'-fluoroacetofenona (0,302 mL, 2,49 mmol), 5- bromo-3-formilpiridina (0,500 g, 2,69 mmol) em água (7,5 mL) e MeOH (7,5 mL, 184 mmol), foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,075 g, 1,9 mmol) em água (0,747 mL, 41,4 mmol). Um precipitado foi observado dentro de 2 min. Após 2 h, o precipitado foi filtrado e coletado para render (2E)-3-(5-bromopiridin-3- il)-1-(4-fluorofenil) prop-2-en-1-ona (67,4 mg, 88,4%). LCMS (AA): m/z = 307,9 (M+H). Etapa 2: N-{5-[(1E)-3-(4-fluorofenil)-3-oxoprop-1-en-1-il]-3,4'-bipiridin- 2'-il}acetamida
[00280] Seguiu-se o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 5 com a seguinte modificação: A reação foi aquecida no micro-ondas a 120 oC por 30 min para render N-{5-[(1E)-3-(4-fluorofenil)-3-oxoprop-1-en-1-il]-3,4'-bipiridin-2'- il}acetamida (30 mg, 15,2%). LCMS (FA): m/z = 362 (M+H).
[00281] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 19) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0248
Exemplo 20: 2'-acetamido-6-amino-N,N-dimetil-3,4'-bipiridina-5-
Figure img0249
Etapa 1: 2-amino-5-bromo-N,N-dimetilnicotinamida
[00282] Ácido 2-Amino-5-bromonicotínico (390 mg, 1,8 mmol) e DIEA (2,38 mL, 13,7 mmol) foi agitado em DCM (46,5 mL). TBTU (1,44 g, 4,49 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à rt por 15 min. Dimetilamina (2 M em THF, 7,19 mL, 14,4 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada à rt durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo de material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render 2-amino-5-bromo-N,N-dimetilnicotinamida (350 mg, 79,8%). LCMS (FA): m/z = 244/246 (M+H). Etapa 2: 2'-acetamido-6-amino-N,N-dimetil-3,4'-bipiridina-5- carboxamida
[00283] Um tubo de micro-ondas foi carregado com N-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (153 mg, 0,582 mmol), 2- amino-5-bromo-N,N-dimetilnicotinamida (115 mg, 0,471 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0,030 mmol). 1,4-dioxano (3,7 mL, 47 mmol) e carbonato de potássio (2 M em água; 0,471 ml, 0,942 mmol) foram adicionados. O tubo foi purgado com nitrogênio e aquecido a 130 °C por 30 min no micro-ondas. A mistura foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O material bruto foi purificado por HPLC prep. para render 2'-acetamido-6-amino-N,N-dimetil-3,4'- bipiridina-5-carboxamida (75 mg, 53,2%). LCMS (AA): m/z = 300,1 (M+H).
[00284] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 20) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0250
Figure img0251
Figure img0252
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Figure img0257
Figure img0258
* As condições da Etapa 2 usam SiliaCat DPP-Pd ao invés de Pd(dppf)Cl2 e irradiação de micro-ondas 2 * Desproteção do grupo BOC de acordo com o Exemplo 20AF (ver abaixo) empregado para gerar I-216 e I-XXX 3 ** Na Etapa 1, HATU, DIEA e DMF foram utilizados com a irradiação de micro-ondas (120 oC) A As condições da Etapa 2 usam Pd(PPh3)4, Na2CO31,0 M; tolueno e EtOH sob irradiação de micro-ondas 4 A A síntese do reagente bl' é mostrada na Tabela 20a. Exemplo 20AF: 6-Amino-N-carbamimidoil-2'-(pirimidin-4-ilamino)-3,4'- bipiridina-5-carboxamida I-216
Figure img0259
[00285] A uma solução de (N-{[6-amino-2'-(pirimidin-4-ilamino)-3,4'- bipiridin-5-il]carbonil}carbamimidoil)carbamato de terc-butil (300 mg, 327,4 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionada TFA (5 mL) à rt. A mistura de reação foi agitada por 12 h à rt. A mistura de reação foi então concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para prover 6-amino-N-carbamimidoil-2'- (pirimidin-4-ilamino)-3,4'-bipiridina-5-carboxamida I-216 (58 mg, 30%). LCMS (FA): m/z = 350,1 (M+H). Síntese de reagentes bl' para os Exemplos 20AK, 20AL e 20AX: 5- bromo-N-(2,4-difluorofenil)-N,2-dimetilnicotinamida
Figure img0260
[00286] Uma mistura de 5-bromo-N-(2,4-difluorofenil)-2-metilnicotinamida (0,110 g, 0,336 mmol) e K2CO3 (0,140 g, 1,01 mmol) foi colocada em um frasco de micro-ondas e vedada. O vaso de reação foi evacuado com argônio e foi adicionada acetona (6,0 mL). O vaso foi novamente evacuado com argônio, iodeto de metila (0,10 mL, 1,68 mmol) foi adicionado e a reação foi submetida a irradiação de micro-ondas a 120 oC por 20 min. O material de reação bruto foi misturado com 1 g de sílica e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render 5-bromo-N-(2,4-difluorofenil)-N, 2- dimetilnicotinamida (51,8 mg, 45,2%). LCMS (FA): m/z = 342,1 (M+H).
Figure img0261
Figure img0262
Exemplo 21: N-(2'-acetamido-3,4'-bipiridin-5-il)benzamida I-13
Figure img0263
Etapa 1: N- (5-bromopiridin-3-il)-benzamida
[00287] 3-Amino-5-bromopiridina (0,589 g, 3,40 mmol), DCM (33,1 mL), DIEA (1,18 mL, 6,81 mmol) e cloreto de benzoíla (0,593 mL, 5,11 mmol) foram combinados e agitados à rt durante a noite. A mistura de reação foi concentrada por evaporação rotativa e foi diluída com EtOAc e NaOH 1 N (aq). A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca, filtrada e concentrada sobre sulfato de sódio por evaporação rotativa. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(5-bromopiridin-3-il)benzamida (0,679 g, 72,0%). LCMS (AA): m/z = 277/279 (M+H). Etapa 2: N-(2'-acetamido-3,4'-bipiridin-5-il)benzamida
[00288] A um frasco de reação, foram adicionados N-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (0,142 g, 0,544 mmol)), N-(5- bromopiridin-3-il)benzamida (0,196 g, 0,707 mmol), carbonato de potássio (150 mg, 1,09 mmol) e dioxano-água (6:1 mistura de 1,4-dioxano:água; 4,80 mL). A mistura foi purgada com argônio e Pd(dppf)Cl2 (22,4 mg, 0,027 mmol) foi adicionado. A reação foi vedada e aquecida a 120 oC em um banho de óleo por 18 h. A reação foi filtrada através de celite e a celite foi lavada com DCM. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(2'-acetamido-3,4'-bipiridin-5-il)benzamida (60 mg, 33,3%). LCMS (FA): m/z = 333,1 (M+H).
[00289] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 21) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0264
Figure img0265
* Na Etapa 1, TEA foi usada ao invés de DIEA. A reação foi aquecida a 50 oC durante a noite ao invés de à rt. 2 * Na Etapa 1, HATU, DIEA e DMF foram utilizados com a irradiação de micro-ondas (120 oC) 3 ** Na Etapa 2, XPhosG3 foi utilizado com K3PO4 em 1,4-dioxano; irradiação de micro-ondas (130 oC) A As condições da Etapa 2 usam Pd(PPh3)4, Na2CO31,0 M; tolueno e EtOH sob irradiação de micro-ondas 4 A As condições da Etapa 1 usam piridina ao invés de DIEA AAA As condições da Etapa 2 usam irradiação de micro-ondas (150 oC) Exemplo 22: 2'-Acetamido-N-(2,4-difluorofenil)-6-(dimetilamino)-N- metil-[3,4'-bipiridina]-5-carboxamida I-174
Figure img0266
Etapa 1: Ácido 5-bromo-2-(dimetilamino) nicotínico
[00290] Ácido 5-bromo-2-fluoronicotínico (450 mg, 2,0 mmol) e DIEA (2,71 mL, 15,6 mmol) foram dissolvidos em THF (67,0 mL). A mistura de reação foi agitada à rt por 15 min. Então, adicionou-se dimetilamina (2,0 M em THF, 8,18 mL, 16,4 mmol) e a reação foi agitada à rt por 3 h. A reação foi concentrada até a secura e utilizada na etapa seguinte sem purificação. LCMS (FA): m/z = 245,1/247,2 (M+H). Etapa 2: 5-bromo-N-(2,4-difluorofenil)-2-(dimetilamino)-N- metilnicotinamida
[00291] A uma solução de ácido 5-bromo-2-(dimetilamino)nicotínico (192 mg, 0,783 mmol) em cloreto de tionila (10 mL), foi adicionado DMF (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 2 h. Então, a mistura foi evaporada até a secura e usada sem purificação. À mistura, N-1-metil-2,4-difluoroanilina (168 mg, 1,18 mmol), DMAP (19,1 mg, 0,157 mmol), piridina (317 uL, 3,92 mmol) e DCE (25,6 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 70 oC por 3 h. A mistura de reação foi então extinta com água e então diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render 5-bromo-N-(2,4-difluorofenil)-2-(dimetilamino)-N-metilnicotinamida (157 mg, 54,1%). LCMS (FA): m/z = 370,3/372,3 (M+H). Etapa 3: 2'-Acetamido-N-(2,4-difluorofenil)-6-(dimetilamino)-N-metil- [3,4'-bipiridina]-5-carboxamida I-174
[00292] A uma solução de N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-il]acetamida (164 mg, 0,628 mmol) em 1,4-dioxano (6,3 mL ) e água (0,2 mL, 9 mmol), foram adicionados 5-bromo-N-(2,4-difluorofenil)-2- (dimetilamino)-N-metilnicotinamida (155 mg, 0,418 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (32,0 mg, 0,026 mmol) e carbonato de césio (409 mg, 1,26 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 140 °C por 30 minutos sob irradiação de micro-ondas. Então, a mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC prep. para render 2'-acetamido-N-(2,4-difluorofenil)-6-(dimetilamino)-N-metil-[3,4'-bipiridina]-5- carboxamida (91 mg, 51,0%). LCMS (FA): m/z = 426,5 (M+H).
[00293] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 22) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0267
Exemplo 22B: 2'-Acetamido-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-6-(dimetilamino)-3,4'- bipiridina-5-carboxamida (I-283)
Figure img0268
Etapa 1: N-(Biciclo [1.1.1] pent-1-il)-5-bromo-2- (dimetilamino)nicotinamida
[00294] A uma solução de ácido 5-bromo-2-(dimetilamino)nicotínico (0,20 g, 0,82 mmol) em DCM (8 mL) e DIEA (0,21 mL, 1,22 mmol), foram adicionados TBTU (0,76 g, 2,37 mmol) e sal cloridrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (117 mg, 0,98 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt durante a noite. A mistura de reação foi particionada em água e DCM. As soluções orgânicas foram separadas, lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-(dimetilamino)nicotinamida (0,20 g, 77%). LCMS (FA): m/z = 310,3/312,3 (M+H). Etapa 2: 2'-Acetamido-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-6-(dimetilamino)-3,4'- bipiridina-5-carboxamida
[00295] A um frasco foram adicionados N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (198 mg, 0,75 mmol) e N- (biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-(dimetilamino)nicotinamida (0,195 g, 0,629 mmol), Pd(dppf)Cl2, complexo com DCM (1:1) (32 mg, 0,039 mmol), carbonato de potássio 2,0 M em água (0,63 mL) e 1,4-dioxano (4,9 mL). O frasco foi minuciosamente purgado com N2 e então submetido à radiação de micro-ondas a 130 oC por 30 min. A mistura de reação foi particionada em EtOAc e água. As soluções aquosas foram extraídas duas vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render 2'-acetamido-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-6-(dimetilamino)-3,4'-bipiridina-5- carboxamida I-283 (0,20 g, 80%) LCMS (FA): m/z = 366,2 (M+1). Exemplo 22C: N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-6-(dimetilamino)-N-metil-2'-[(2- metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'-bipiridina-5-carboxamida (I-306)
Figure img0269
Etapa 1: N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-fluoronicotinamida
[00296] A ácido 5-bromo-2-fluoronicotínico (1,00 g, 4,55 mmol) em DCM (43 mL), foram adicionados DIEA (1,19 mL, 6,82 mmol), TBTU (4,23 g, 13,2 mmol) e sal cloridrato de biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (652 mg, 5,45 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM e água. A solução aquosa foi extraída duas vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-fluoronicotinamida como um sólido branco (0,80 g, 62%). LCMS (FA): m/z = 285,0/287,0 (M+H). Etapa 2: N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-fluoro-N- metilnicotinamida
[00297] N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-fluoronicotinamida (500 mg, 1,75 mmol) foi dissolvida em THF (15 mL). A mistura de reação foi resfriada a 0 oC e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 175 mg, 4,38 mmol) foi adicionado. À mistura de reação, foi adicionada lentamente uma solução de iodeto de metila (0,33 mL, 5,27 mmol) em THF (0,1 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com HCl 1N e extraído com Et2O. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-fluoro-N-metilnicotinamida (0,44 g, 83%). LCMS (FA): m/z = 299,0 (M+H). Etapa 3: N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-(dimetilamino)-N- metilnicotinamida
[00298] A N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-fluoro-N-metilnicotinamida (0,15 g, 0,50 mmol), foram adicionados THF (6,4 mL) e DIEA (0,26 mL, 1,50 mmol). A essa solução agitada, dimetilamina 2,0 M em THF (1,50 mL, 3,00 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante a noite e foi então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para render N- (biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-2-(dimetilamino)-N-metilnicotinamida (0,15 g, 78%). LCMS (FA): m/z = 324,1/326,1 (M+H). Etapa 4: Ácido (5-(biciclo[1.1.1]pent-1-il(metil)carbamoil)-6- (dimetilamino)piridin-3-il)borônico
[00299] A um frasco foram adicionados N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo- 2-(dimetilamino)-N-metilnicotinamida (90 mg, 0,28 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (88 mg, 0,35 mmol), acetato de potássio (80 mg, 0,82 mmol), Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0,033 mmol) e 1,4-dioxano (3,1 mL). O frasco foi purgado com N2 e a mistura de reação foi agitada a 90 oC durante a noite. A mistura de reação foi então filtrada através de celite. A borra do filtro foi lavada com EtOAc fresco. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um óleo castanho escuro viscoso que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (FA): m/z = 290,1 (M+H). Etapa 5: N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-6-(dimetilamino)-N-metil-2'-[(2- metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'-bipiridina-5-carboxamida
[00300] A um frasco foram adicionados ácido (5-(biciclo[1.1.1]pent-1- il(metil)carbamoil)-6-(dimetilamino)piridin-3-il)borônico (65 mg, 0,22 mmol), N-(4- cloropiridin-2-il)-2-metil-pirimidin-4-amina (59 mg, 0,27 mmol), XPhos (3,3 mg, 0,007 mmol), XPhosG3 (6,4 mg, 0,007 mmol), fosfato de potássio 0,5 M em água (0,91 mL, 0,45 mmol) e 1,4-dioxano (0,45 mL). O frasco foi minuciosamente purgado com N2 e então foi submetido à radiação de micro-ondas a 125 oC por 30 min. A mistura de reação foi particionada em EtOAc e água. A solução aquosa foi extraída duas vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render N- (biciclo[1.1.1]pent-1-il)-6-(dimetilamino)-N-metil-2'-((2-metil-pirimidin-4-il)amino)- 3,4'-bipiridina-5-carboxamida I-306 (0,042 g, 44%) com 90% de pureza. LCMS (FA): m/z = 430,2 (M+H).
[00301] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 23) foram preparados de um modo análogo ao descrito acima a partir dos materiais de partida apropriados:
Figure img0270
* As condições da Etapa 5 usam Pd(dppf)Cl2 e K2CO3 ao invés de XPhosG3/XPhos e K3PO4 ** Na Etapa 4, o produto final, por exemplo, 22F, é gerado a partir da reação direta do reagente do com o reagente dq utilizando Pd(dppf)Cl2 e K2CO3 ao invés de XPhosG3/XPhos e K3PO4 Exemplo 23: N-{4-[1-(ciclopropilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridin-6- il]piridin-2-il}acetamida e N-{4-[2-(ciclopropilsulfonil)-2Hpirazolo[4,3- b]piridin-6-il]piridin-2-il}-acetamida I-2 e I-105
Figure img0271
Etapa 1: 6-bromo-1-(ciclopropilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina e 6- bromo-2-(ciclopropilsulfonil)-2Hpirazolo[4,3-b]piridina
[00302] A uma solução de 6-bromo-1Hpirazolo[4,3-b]piridina (145 mg, 0,732 mmol) em THF (4,1 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado NaH (hidreto de sódio:óleo mineral 60:40, 37,0 mg, 0,925 mmol). A mistura foi agitada por 5 min e então resfriada em banho de gelo. Ciclopropanossulfonilcloreto (95,0 uL, 0,919 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada por 2 h enquanto a temperatura do banho aquecia até entre 10-15 oC. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio (solução aq. 2 M, 5 mL) e foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação rotativa. Uma LCMS do material bruto mostrou mistura de isômeros ~ 4: 1. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para prover uma mistura de 6-bromo-1- (ciclopropilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridina LCMS (AA): m/z = 304,3 (M+H), segundo pico, e 6-bromo-2-(ciclopropilsulfonil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina LCMS (AA): m/z = 304,3 (M+H), primeiro pico (rendimento combinado 201 mg, 90,8%). Etapa 2: N-{4-[1-(ciclopropilsulfonil)-1Hpirazolo[4,3-b]piridin-6- il]piridin-2-il}acetamida e N-{4-[2-(ciclopropilsulfonil)-2Hpirazolo[4,3- b]piridin-6-il]piridin-2-il}acetamida
[00303] Um frasco de micro-ondas foi carregado com N-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (208 mg, 0,794 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,040 mmol) e purgado com nitrogênio. A mistura de 6- bromo-1-(ciclopropilsulfonil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina e 6-bromo-2- (ciclopropilsulfonil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina (194 mg, 0,642 mmol) em 1,4- dioxano (5,0 mL) foi adicionado seguido de 2 M de carbonato de potássio em água (0,642 mL, 1,28 mmol). A mistura de reação foi aquecida num banho de óleo a 90 oC durante 20 min. A mistura de reação foi repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação rotativa. O material em bruto foi purificado por meio de HPLC prep para render N-{4-[1-(ciclopropilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-6-il] piridin-2-il}acetamida (113 mg, 49,2%). LCMS (AA): m / z = 358,1 (M+H) e N-{4-[2-(ciclopropilsulfonil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il]piridin-2- il}acetamida (21 mg, 9,2%). LCMS (AA): m/z = 358,1 (M+H). Exemplo 24: N-{4-[3-(dimetilsulfamoil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il] piridin-2-il}acetamida
Figure img0272
Etapa 1: 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-cloreto de sulfonil
[00304] A um balão contendo ácido clorossulfônico (1,00 mL, 15,0 mmol), arrefecido até 5 oC, foi adicionado 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (255 mg, 1,29 mmol) em porções. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 h e, em seguida, aquecida a 50 oC durante 1 h e a 75 oC durante 1 h. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi extinta pela adição gota a gota a mistura a 20 mL de gelo-água com boa agitação. A suspensão resultante foi deixada a agitar durante 5 min. e o sólido branco foi recolhido por filtração e seco sob vácuo elevado para obter 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-cloreto de sulfonil (319 mg, 83,4%). LCMS (AA): m/z = 293.3 (M+H).
[00305] Etapa 2: 5-bromo-N, N-dimetil-1H-pirrolo [2,3-b]piridina-3- sulfonamida
[00306] Dimetilamina (9 M em água, 6 ml, 50 mmol) foi adicionada em DCM (6 mL) e deixada a agitar durante 5 min. A camada orgânica foi removida e seca sobre sulfato de sódio anidro e, em seguida, adicionada a uma suspensão de cloreto de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonil (267 mg, 0,903 mmol) em DCM (3,5 mL). A solução resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi particionada entre água e DCM. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas por evaporação rotativa para render 5-bromo-N,N-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-sulfonamida (273 mg, 99,3%). LCMS (AA): m/z = 306.3 (M+H). Etapa 3: N-{4-[3-(dimetilsulfamoil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il] piridin- 2-il}acetamida
[00307] Seguiu-se o procedimento na Etapa 2 do Exemplo 23, com a seguinte modificação: Aquecido a 100 oC durante 2 h. LCMS (AA): m/z = 360.1 (M+H).
[00308] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 24) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito a partir da classe de lista de matérias-primas:
Figure img0273
Exemplo 25: N-[4-(2-metil-1,1-dioxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3- e][1,2,4]tiadiazin-7-il)piridin-2-il]acetamida I-21
Figure img0274
Etapa 1: 1,1-dióxido de 7-bromo-2-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido [2,3-e] [1,2,4]tiadiazina
[00309] A uma suspensão de 2-amino-5-bromo-N-metilpiridina-3- sulfonamida (61 mg, 0,23 mmol) e paraformaldeído (31,0 mg, 0,344 mmol) em álcool isopropílico (2,7 mL) foi adicionado HCl (4 M em 1,4-dioxano, 61 uL, 0,24 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar a refluxo durante 2 h, arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, colocada no frigorífico durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi suspenso em água. O pH foi ajustado a 7-7,5 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi deixada a agitar durante 1 h e filtrada. O sólido recolhido foi seco adicionalmente sob vácuo para render 1,1-dióxido de 7-bromo-2-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- e][1,2,4]tiadiazina (31 mg, 48,6%). LCMS (AA): m/z = 280.2 (M+H). Etapa 2: N-[4-(2-metil-1,1-dioxido-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3- e][1,2,4]tiadiazin-7-il)piridin-2-il]acetamida
[00310] Seguiu-se o procedimento da Etapa 2 do Exemplo 23 para render N-[4-(2-metil-1,1-dioxido-3,4-di-hidro-2Hpirido[2,3-e][1,2,4]tiadiazin-7-il)piridin-2- il]acetamida (20 mg, 54%). LCMS (AA): m/z = 334.4 (M+H). Exemplo 26: N-{4-[1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6- il]piridin-2-il}acetamida I-135
Figure img0275
Etapa 1: 6-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazo [4,5-b]piridina
[00311] A uma mistura de 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (99 mg, 0,50 mmol) e carbonato de césio (240 mg, 0,75 mmol) em DMF (1,4 mL) foi adicionado brometo de ciclopropilmetil (53 uL, 0,55 mmol). A reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2,5 h e, em seguida, particionado entre EtOAc e água. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc e as orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação rotativa. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para render 6-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (65 mg, 52%). LCMS (AA): m/z = 252.2/254.3 (M+H). Etapa 2: N-{4-[1-(ciclopropilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]piridin- 2-il}acetamida
[00312] Seguiu-se o procedimento na Etapa 2 do Exemplo 23, com a seguinte modificação: Aquecido a 120 oC durante 5 h para render N-{4-[1- (ciclopropilmetil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il]piridin-2-il}acetamida (62 mg, 83%). LCMS (AA): m/z = 308.4 (M+H). Exemplo 27: N-[4-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2- il]acetamida I-66
Figure img0276
Etapa 1: 6-Bromo-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00313] A um balão contendo puro 2,3-diamino-5-bromopiridina (2,00 g, 10,6 mmol) foi adicionado ácido acético (6,05 mL, 106 mmol) e anidrido acético (1,76 mL, 18,6 mmol). A mistura escura resultante foi aquecida a 100 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOH e tolueno e, em seguida, concentrada até à secura. O resíduo foi deixado em agitação em 50 ml de EtOAc e 50 mL de bicarbonato de sódio saturado durante 1 h. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi seco sob vácuo para proporcionar um sólido castanho claro. O sobrenadante continha o produto desejado bem como e lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado por evaporação rotativa. O sólido castanho claro da filtração foi suspenso em EtOAc (20 mL) e aquecido a refluxo durante 15 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e recolhido. Este material e o material recuperado do sobrenadante da filtração foram purificados por coluna, para render 6-bromo-2-metil-3H- imidazo[4,5-b] piridina (732 mg, 32,4%). LCMS (AA): m/z = 211.9/213.9 (M+H). Etapa 2: N-[4-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)piridin-2- il]acetamida
[00314] Seguiu-se o procedimento na Etapa 2 do Exemplo 23, com a seguinte modificação: Aquecido a 120 oC durante 15 h para render N-[4-(2-metil- 3H-imidazo[4,5-b]pridin-6-il)piridin-2-il]acetamida (13 mg, 14%). LCMS (AA): m/z = 268.1 (M+H). Exemplo 28: {4-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]piridin- 2-il}carbamato de metil I-42
Figure img0277
[00315] A um balão contendo N-{4-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo [3,2- b]piridin-6-il]piridin-2-il}acetamida (I-93 do Exemplo 8L; 179 mg, 0,584 mmol) em DCM (7,5 mL) foi adicionado DIEA (0,203 mL, 1,17 mmol). A mistura de reação foi arrefecida a 0 oC, cloroformiato de metil (0,135 mL, 1,75 mmol) foi adicionado lentamente e a reação foi agitada durante 1 h. Cloroformiato de metil adicional (0,060 mL) e a reação foi agitada durante 1 h. O solvente foi removido por evaporação rotativa, seguido da adição de THF (1 mL), MeOH (1 mL) e K2CO3 (10 mg). A mistura de reação foi deixada a agitar durante 1,5 h e o solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo foi submetido à partição entre EtOAc e água, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado por evaporação rotativa. O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa para render 4- {[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il]piridin-2-il}carbamato de metil (107 mg, 56,5%). LCMS (FA): m/z = 323.0 (M+H). Exemplo 29: N-{4-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]piridin-2- il}acetamida I-176
Figure img0278
Etapa 1: 5-Bromo-3-(fenilsulfanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[00316] 5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (360 mg, 1,83 mmol) foi dissolvido em DMF (13,9 mL) e arrefecido a 0 oC. Hidreto de sódio (60:40, óleo mineral:hidreto de sódio, 89 mg, 2,23 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada a agitar durante 15 min, seguido pela adição de dissulfeto de difenil (0,48 g, 2,23 mmol). A mistura da reação foi agitada em rt durante a noite. Adicionou-se água e um sólido branco precipitou. O sólido foi filtrado e novamente lavado com éter para render 5-bromo-3-(fenilsulfanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg, 35,9%). LCMS (FA): m/z = 306.8 (M+H). Etapa 2: 5-Bromo-3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[00317] A uma solução de 5-bromo-3-(fenilsulfanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg, 0,655 mmol) em DMF (6,0 mL) foi adicionado mCPBA (294 mg, 1,31 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente e uma porção adicional de 100 mg de mCPBA foi adicionada 1 h mais tarde, depois outra de 100 mg 1 h mais tarde. Sólido NaHCO3 e água foram adicionados e o produto desejado precipitou da solução e foi recolhido por filtração para render 5- bromo-3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (220 mg, 100%). LCMS (FA): m/z = 338.9 (M+H). Etapa 3: N-{4-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]piridin-2- il}acetamida
[00318] O procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 14 foi usado com a seguinte modificação: 1 M K2CO3 foi usado no lugar do sólido K2CO3. Nenhuma água adicional foi adicionada. A reação rendeu N-{4-[3- (fenilsulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]piridin-2-il}acetamida (62%). LCMS (FA): m/z = 393.4 (M+H). Exemplo 30: [4-(1Hpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il]carbamato de metil I-38
Figure img0279
Etapa 1: 4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-2-amina
[00319] Uma mistura de N-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-2- il]acetamida (380 mg, 1,50 mol) e hidróxido de sódio (300 mg, 7,50 mmol) foi deixada em agitação em THF (30 mL), MeOH (30 mL) e água ( 30 ml) durante 1 dia à temperatura ambiente. O solvente foi removido por evaporação rotativa. O resíduo em bruto foi diluído com EtOAc e MeOH e, em seguida, lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação rotativa para render 4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)piridin-2-amina (123 mg, 38,8%). LCMS (FA): m/z = 212.1 (M+H). Etapa 2: [4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il]carbamato de metil
[00320] 4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-2-amina (73 mg, 0.35 mmol) foi suspensa em DCM (5.0 mL). DIEA (0,12 mL, 0,69 mmol) foi adicionado e a mistura foi arrefecida a 0 oC, seguida pela adição de cloroformiato de metil (0,040 mL, 0,52 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar durante 1 h e, em seguida, concentrada por evaporação rotativa. MeOH (5,10 mL) e hidróxido de sódio (1 M em água, 1,02 mL) foram adicionados e a mistura da reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi em seguida repartida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída ainda com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas, filtradas e concentradas sobre sulfato de sódio pela evaporação rotatória. O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa para render [4-(1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il]carbamato de metil (13,6 mg, 14,6%). LCMS (FA): m/z = 270.1 (M+H).
[00321] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 25) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito a partir da classe de lista de matérias-primas:
Figure img0280
Exemplo 31: N-[5-metil-4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-2- il]acetamida I-209
Figure img0281
[00322] O procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 14 foi usado com a seguinte modificação: 1 M K2CO3 foi usado no lugar do sólido K2CO3. Nenhuma água adicional foi adicionada. A reação rendeu N- [5-metil-4-(1H-pirazolo[3,4- b]piridin-5-il)piridin-2-il]acetamida (26 mg, 19,3%). LCMS (FA): m/z = 268.1 (M+H). Exemplo 32: N-{4-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il]piridin-2-il}acetamida
Figure img0282
Etapa 1: 4-(2-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-1-(ciclopropilsulfonil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina
[00323] A uma mistura de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (415 mg, 2,11 mmol), paraformaldeído (70,8 mg, 2,36 mmol) em 1-butanol (8 mL, 90 mmol) foi adicionada pirrolidina (0,19 mL, 2,3 mmol). A reação foi deixada a agitar a 125 oC durante 3 h e depois concentrada por evaporação rotativa. O resíduo bruto foi triturado com Et2O. Um sólido precipitado foi isolado por filtração para render 5- bromo-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (270 mg, 45,8%). LCMS (FA): m/z = 280.2/282.2 (M+H). Etapa 2: N-{4-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]piridin- 2-il}acetamida
[00324] O procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 14 foi usado com a seguinte modificação: 1 M K2CO3 foi usado no lugar do sólido K2CO3. Nenhuma água adicional foi adicionada. A reação rendeu N-{4-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]piridin-2-il}acetamida (65 mg, 57,5%). LCMS (FA): m/z = 336.4 (M+H).
[00325] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 26) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito a partir da classe de lista de matérias-primas:
Figure img0283
Exemplo 33: N-[4-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il]acetamida I- 189
Figure img0284
[00326] Uma mistura de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,100 g, 0,505 mmol), N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (0,199 g, 0,758 mmol), amphosdicloropaládio(II) (0,0718 g, 0,101 mmol) e fosfato de potássio (0,323 g, 1,52 mmol) foi deixado em agitação em água (0,27 mL) e DME (4,6 mL) e aquecido no micro-ondas a 150 oC durante 60 min. A mistura da reação foi dividida entre água e EtOAc e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada aquosa foi ainda extraída com uma mistura de DCM/MeOH. Todas as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas por evaporação rotativa. Adicionou-se MeOH e filtrou para remover os sólidos e concentrou o sobrenadante por meio de evaporação rotativa. Purificado pela HPLC preparativa para render N-[4- (1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il]acetamida (1,5 mg, 1,2%). LCMS(FA): m/z = 254.4 (M+H). Exemplo 34: N-{6-cloro-4-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'- bipiridin-5-il}-2,4-difluorobenzenesulfonamida (I-299)
Figure img0285
Etapa 1: N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida
[00327] A uma solução de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (12 g, 54 mmol) em THF (360 mL) foi adicionada uma solução de LiHMDS em THF (1,0 M, 108 mL, 108 mmol) as -5 oC A mistura de reação foi deixada em agitação a -5 oC durante 10 min. À mistura da reação, foi, em seguida, adicionada cloreto de 2,4- difluorobenzenossulfonil (17,3 g, 81 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar a ta durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de NH4Cl aquoso (200 mL) e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-(5-bromo-2-cloro-4- metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (11,5 g, 53%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 2.64 (s, 3H). Etapa 2: N-{6-Cloro-4-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'- bipiridin-5-il}-2,4-difluorobenzenesulfonamida (I-299)
[00328] N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida (6,40 g, 16,1 mmol), 2-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]pirimidin-4-amina (6,0 g, 19 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (431 mg, 0,524 mmol) foram combinados num balão de fundo redondo equipado com uma barra de agitação. 1,4-dioxano desgaseificado (125 mL) e carbonato de potássio desgaseificado em água (1,0 M, 32,2 mL, 32,2 mmol) foram adicionados. O balão foi evacuado e recarregado com argônio três vezes e, em seguida, a mistura da reação foi deixada a agitar durante a noite a 105 oC sob uma atmosfera de argônio. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida filtrada através de um funil de frita O filtrado foi concentrado até ~ metade do volume e, em seguida, foi lentamente vertido em agitação numa solução salina (750 mL). A mistura resultante foi agitada e o pH foi ajustado para ~ 6,5 através da adição lenta de 1N HCl. O precipitado que se formou foi recolhido por meio de filtração e para deixar um sólido cinzento seco ao ar. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-{6-cloro-4-metil- 2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'-bipiridin-5-il}-2,4-difluorobenzenosulfonamida I299 (4,3 g, 53%) como um pó branco. LCMS (FA): m/z = 503.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.66 (br s, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 5.09 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 5.74 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.71 - 7.89 (m, 2 H), 7.55 - 7.71 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.07 (br d, J = 3.76 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
[00329] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 27) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0286
Figure img0287
Figure img0288
Figure img0289
Figure img0290
1Ver síntese do reagente dr do Exemplo 34A abaixo. 2Ver síntese do reagente dt o Exemplo 34D-G abaixo. *Na etapa 2, Cs2CO3 foi utilizado em vez de K2CO3 **Na etapa 2, foi usada a irradiação de micro-ondas (140-150 oC) A Etapa 2 condições de uso SiliaCat DPP-Pd e irradiação de micro-ondas em vez de Pd(dppf)Cl2 AANa etapa 1, utilizou piridina a 80 oC ***Na Etapa 2, XPhosG3 foi utilizado com K3PO4 em 1,4-dioxano; irradiação de micro-ondas (130 oC) Síntese do reagente (dr) a partir do Exemplo 34A: 5-bromo-2-cloro-4- etilpiridin-3-amina
Figure img0291
Etapa 1: 5-bromo-4-etilpiridin-2-amina
[00330] A uma mistura de 4-etilpiridin-2-amina (40 g, 327,4 mmol) e acetato de amônio (2,5 g, 32 mmol) em ACN (1.200 ml) foi adicionado NBS (61,2 g, 343 mmol) a rt. A mistura de reação foi deixada a agitar durante 1 min a rt. A mistura da reação foi então diluída com água e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 5-bromo-4-etilpiridin-2-amina (60 g, 91%). Etapa 2: 5-bromo-4-etil-3-nitropiridin-2-amina
[00331] A uma solução de 5-bromo-4-etilpiridin-2-amina (35 g, 174 mmol) em H2SO4 concentrada (520 mL) foi adicionado HNO3 (18 mL, 261 mmol) gota a gota a rt. A mistura de reação foi deixada a agitar durante 3 h a rt. A mistura de reação foi então vertida para uma mistura de gelo (800 g) e água (800 g). O pH foi ajustado para 10 por adição de solução aquosa de NaOH. O resultante amarelo claro precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água duas vezes (200 mL). O bolo do filtro foi dissolvido em THF (70 mL) a 45 oC. Água (500 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada a agitar durante 1 h a -10 oC a 0 oC. O composto em bruto foi recolhido por filtração para proporcionar 5-bromo-4-etil-3- nitropiridin-2-amina (50 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H). Etapa 3: 5-bromo-4-etil-3-nitropiridin-2(1H)-ona Para uma solução de 5-bromo-4-etil-3-nitropiridin-2-amina (53 g, 215 mmol) em H2SO4 (20% em peso, 1,600 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (29,7 g, 430 mmol) em água (140 mL) gota a gota a -5 oC. A mistura de reação foi deixada a agitar durante 30 min a -5 oC. O resultante amarelo pálido precipitado foi coletado pela filtração e lavado com água (200 mL). O composto em bruto foi seco sob vácuo para proporcionar 5-bromo-4-etil-3-nitropiridin-2(1H)-ona (41 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H). Etapa 4: 5-bromo-2-cloro-4-etil-3-nitropiridina
[00332] A uma solução de 5-bromo-4-etil-3-nitropiridin-2(1H)-ona (41 g, 166 mmol) em POCl3 (200 mL) foi adicionado DMF (41 mL, 531 mmol) a rt. A mistura de reação foi deixada a agitar a 120 oC durante 2 h. Em seguida, POCl3 foi removido por destilação. O resíduo foi vertido em água lentamente e o pH foi ajustado para pH = 6-8 pela adição de NaHCO3aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as soluções orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 5-bromo-2-cloro-4-etil-3-nitropiridina (34 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). Etapa 5: 5-bromo-2-cloro-4-etilpiridin-3-amina
[00333] A uma solução de 5-bromo-2-cloro-4-etil-3-nitropiridina (32 g, 121 mmol) em EtOH (300 mL) e água (75 mL) foi adicionado NH4Cl (19,4 g, 361 mmol) e Fe (20,2 g, 362 mmol) em porções à temperatura de refluxo. A mistura de reação foi deixada a agitar ao refluxo durante 30 min. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada. A solução aquosa foi extraída com EtOAc, e as soluções orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 5-bromo-2-cloro-4-etilpiridin-3-amina (26 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (FA): m/z = 235.0 (M+H). Síntese do reagente (dt) a partir do Exemplo 34D: N-(5-bromo-2,4- dimetilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida
Figure img0292
Etapa 1: 2-(5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il)malonato de dimetil
[00334] A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 0,64 g, 0,016 mol) em DMF (14 mL) foi lentamente adicionado malonato de dimetil (1,70 mL, 0,0149 mol). Após a adição, a mistura da reação foi deixada a agitar durante 10 min. 2-cloro-3-nitro-5-bromo-4-picolina (2,50 g, 9,90 mmol) em DMF (4,7 mL) foi adicionado. A mistura laranja resultante foi deixada a agitar a 40 oC durante a noite. A mistura foi cuidadosamente vertida em 0,5M NaHCO3 e extraída com Et2O duas vezes. As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, e concentradas para dar (5-bromo-4-metil-3- nitropiridin-2-il)malonato de dimetil (3,17 g, 90%). LCMS (FA): m/z = 347.3 (M+H). Etapa 2: 5-Bromo-2,4-dimetil-3-nitropiridina
[00335] Ao (5-bromo-4-metil-3-nitropiridin-2-il)malonato de dimetil (2,75 g, 7,92 mmol) foi adicionado ácido clorídrico 12,0 M (15 mL, 0,18 mol). A mistura de reação foi deixada a agitar a 105 oC até que LCMS mostrou conversão completa. A mistura de reação foi diluída com 100 ml de salmoura e extraída com Et2O três vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar 5-bromo-2,4-dimetil-3- nitropiridina (1,15 g, 60%). LCMS (FA): m/z = 231.0 (M+H). Etapa 3: 5-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-amina
[00336] A um balão contendo 5-bromo-2,4-dimetil-3-nitropiridina (1,15 g, 4,98 mmol) foram adicionados EtOH (4,3 mL), água (4,3 mL), ferro (1,17 g, 20,9 mmol) e cloreto de amônio (1,17 g, 21,8 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar ao refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado para dar um sólido em bruto. O sólido foi triturado com água e filtrado para dar origem a 5-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-amina (630 mg, 69%). LCMS (FA): m/z = 201.0 (M+H). Etapa 4: N-(5-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida
[00337] A uma solução de 5-bromo-2,4-dimetilpiridin-3-amina (0,20 g, 0,99 mmol) em piridina (1,04 mL, 12,9 mmol) foi adicionado cloreto de 2,4- difluorobenzeno-1-sulfonil (0,171 mL, 1,27 mmol). A mistura foi deixada a agitar a 80 oC durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto como uma mistura de mono e bis sulfamato. A mistura de produto foi dissolvida em MeOH (10 mL) e 1N NaOH (10 mL) e deixada aquecer a 50 oC durante a noite. A mistura da reação se tornou uma solução clara, e LCMS mostrou reação completa. O pH da solução foi ajustado para 5-6 pela adição de 1N HCl. A mistura foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas e concentradas para dar o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-(5-bromo-2,4- dimetilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (187 mg, 50%). LCMS (FA): m/z = 379.0(M+H).
[00338] Os intermediários listados na tabela abaixo (Tabela 28) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0293
Figure img0294
Exemplo 34H: 6-cloro-4-metil-N-2'-(2-metilpirimidin-4-il)-3,4'-bipiridina- 2',5-diamina (I-226)
Figure img0295
[00339] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (0,59 g, 2,67 mmol), 2-metil-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)pirimidin-4-amina (0,92 g, 2,94 mmol) e Pd(dppf)Cl2, complexo com DCM (1: 1) (0,074 g, 0,090 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e 1M K2CO3 aquoso (2,6 mL) foi submetida a irradiação com micro-ondas durante 30 min a 130 oC. A mistura de reação foi deixada arrefecer até a rt e filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com EtOAc, e a solução foi lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar 6-cloro-4-metil-N-2'-(2-metil-pirimidin-4-il)-3,4'-bipiridina-2',5- diamina I-226 (0,25 g, 29%). LCMS (FA): m/z = 327.1(M+H).
[00340] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 29) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0296
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Figure img0298
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* Condições: XPhosG3 e XPhos em vez de Pd(dppf)Cl2 e K3PO4 em vez de K2CO3 A SiliaCat DPP-Pd usado em vez de Pd(dppf)Cl2 1 Reagente ea é sintetizado usando o procedimento abaixo descrito para 5- bromo-3-etoxi-2-metil-piridina pela reação de um halogeneto de alquil apropriado com 5-bromo-2-metil-piridin-3-ol 2 Reagente ea é sintetizado utilizando K2CO3, DMSO, e MW irradiação a 170 C pela reação de piridina-2-fluoro-5-metil com 5-bromo-2-metil-piridin-3-ol 3 Reagente ea é sintetizado pela reação de 5-bromo-2-metil-piridin-3-ol, e trifluorometanossulfonato de difeniliodônio NaOtBu em THF a 70 C 4 Reagente ea é sintetizado de acordo com o processo do reagente u do exemplo 9BG 5 Reagente ea é sintetizado de acordo com o procedimento a seguir descrito para os intermediários do Exemplo 34AC, 34AD, 34AE, 34AF Síntese de reagente (ea) a partir dos exemplos 34l e 34J: 5-bromo-2- cloro-N,4-dimetilpiridin-3-amina e 5-bromo-2-cloro-N,N,4-trimetilpiridin-3- amina
Figure img0300
[00341] tBuOK (1,0 M em THF, 10,0 mL, 10,0 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução com agitação de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (0,74 g, 3,35 mmol) em THF (12 mL). A mistura de reação foi deixada a agitar a rt durante 30 min, em seguida, MeI (1,0 mL, 17 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura da reação foi deixada a agitar a rt durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com EtOAc e depois lavado com água. A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 5-bromo-2-cloro-N,4- dimetilpiridin-3-amina (0,37 g, 46,5%). LCMS (FA): m / z = 235,1 (M+H) e 5- bromo-2-cloro-N,N,4-trimetilpiridin-3-amina (0,36 g, 43,8%). LCMS (FA): m/z = 249.1 (M+H). Síntese de reagentes (ea) do Exemplo 34T: 5-bromo-3-etoxi-2-metil- piridina
Figure img0301
[00342] Ao 5-bromo-2-metil-piridin-3-ol (200 mg, 1,06 mmol) foram adicionados K2CO3 (441mg, 3,19 mmol) e DMF (7 mL). A este iodoetano (0,257 mL 3,19 mmol), foi adicionado e a mistura de reação foi deixada a agitar a 70 oC durante a noite. A mistura de reação foi particionada em EtOAc e 1N de solução aquosa de NaOH. A solução aquosa foi extraída duas vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar origem ao 5-bromo-3-etoxi-2- metil-piridina na forma de um óleo amarelo (0,138 g, rendimento de 60%). LCMS (FA): m/z = 216.0 / 218.0 (M+, M+2). Síntese de reagente (ea) do Exemplo 34AF: 3-Cloro-5-[(4-fluoro-2,3-di- hidro-1H-inden-1-il)oxi]piridina
Figure img0302
[00343] Um balão de fundo redondo equipado com uma barra de agitação foi carregado com 4-fluoroindan-1-ona (444 mg, 2,96 mmol), 4- metilbenzenossulfono-hidrazida (551 mg, 2,96 mmol) e tolueno (8 mL). A mistura resultante foi deixada a agitar a 110 °C durante 10 min, em seguida foi arrefecida até a rt. O precipitado que se formou foi recolhido por filtração de sucção e foi seco sob alto vácuo para fornecer N'-[(1E)-4-Fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1- ilideno]-4-metilbenzenossulfono-hudrazida (0,94 g, 72% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (FA): m/z = 319.1 (M+H). Etapa 2: 3-Cloro-5-[(4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)oxi]piridina
[00344] Um tubo de micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com 5-cloropiridin-3-ol (232 mg, 1,79 mmol), N'-[(1E)-4- fluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilideno]-4-metilbenzenosulfono-hidrazida (285 mg, 0,895 mmol), carbonato de potássio (433 mg, 3,13 mmol), e fluorobenzeno (3 mL). O tubo foi selado e a mistura da reação foi submetida a irradiação com micro-ondas a 160 °C durante 1 h. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida, o recipiente foi aberto e a mistura da reação foi vertida em agitação 1N NaOH. A mistura resultante foi extraída com DCM. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com 1N NaOH e solução salina, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 3-cloro-5-[(4-fluoro-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)oxi]piridina (0,236 g, 34%) como um sólido branco. LCMS (FA): m/z = 264.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.78 (t, J=2.26 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.18 (t, J=8.51 Hz, 1 H), 6.06 (dd, J=6.53, 3.51 Hz, 1 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 2.93 (ddd, J=16.38, 8.72, 4.77 Hz, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 2.10 (dddd, J=13.68, 8.66, 4.77, 3.76 Hz, 1 H).
[00345] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 29a) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0303
Exemplo 35: N-{6-cloro-5'-fluoro-4-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4- il)amino]-3,4'-bipiridin-5-il}-2,4-difluorobenzenosulfonamida (I-294)
Figure img0304
[00346] Uma mistura de N-(2-cloro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2,4-difluorobenzenosulfonamida (0,162 g, 0,364 mmol) (ver Exemplo 1 acima), N-(4-cloro-5-fluoropiridin-2-il) -2-metil-pirimidin-4- amina (0,067 g, 0,280 mmol) (ver Exemplo 1 acima), XPhos (0,004 g, 0,008 mmol), XPhosG3 (0,007 g, 0,008 mmol), e K3PO4 desgaseificado (0,50 M em água, 1,10 mL, 0,56 mmol) em 1,4-dioxano desgaseificado (1,0 ml) foi deixada a agitar a 105 oC durante 2 h. A reação foi deixada arrefecer até a rt e em seguida filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com EtOAc e em seguida lavado com água. A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-{6- cloro-5'-fluoro-4-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'-bipiridin-5-il}-2,4- difluorobenzenosulfonamida I-294 (0,11 g, 75%). LCMS (FA): m/z = 521.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
[00347] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 30) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
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* Acoplamento utilizando Pd(PPh3)4 e Cs2CO3 2 * Acoplamento utilizando Pd(dppf) Cl2 e K2CO3 3 ** Acoplamento utilizando Pd(PPh3)4 e K2CO3, submetido a irradiação por micro-ondas A Acoplamento utilizando Pd(dppf) CI2 e K2CO3, submetido a irradiação por micro-ondas AA Acoplamento utilizando Pd2(Dba)3, Xphos, KOAc/água 1 Reagente ef preparado de acordo com a norma dos procedimentos descritos para a síntese de boronato na seção dos intermediários Síntese do reagente (ee) do Exemplo 35AE: N-(4-bromo-1-oxidopiridin- 2-il)acetamida
Figure img0316
[00348] A uma solução de N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida (350 mg, 1,6 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado mCPBA (1,26 g, 7,3 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi deixada a agitar a rt durante 3 h. A mistura de reação foi então diluída com água e solução saturada de K2CO3 e extraída com DCM. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-(4-bromo-1-oxidopiridin-2-il)acetamida (340 mg, 90%). LCMS (FA): m/z = 231.3 (M+H). Síntese do reagente (ee) do Exemplo 35AH: N-(4-bromopiridin-2- il)pirrolidina-1-carboxamida
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Etapa 1: N-(4-bromopiridin-2-il)-3-oxobutanamida
[00349] 2-amino-4-bromopiridina (5,00 g, 29,0 mmol) foi adicionado em porções a uma solução em refluxo de éster etílico do ácido 3-oxobutanoico (3,70 mL, 29,0 mmol) em xilenos (15 mL) ao longo de 1 h. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi concentrada. DCM foi adicionado ao resíduo e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-(4-bromopiridin-2-il)-3- oxobutanamida (0,60 g, 8%). LCMS (FA): m/z = 257.2 (M+H). Etapa 2: N-(4-bromopiridin-2-il)pirrolidina-1-carboxamida
[00350] Uma solução de N-(4-bromopiridin-2-il)-3-oxobutanamida (0,13 mg, 0,52 mmol) e pirrolidina (0,40 mL, 5,0 mmol) em tolueno (10 mL) foi deixada a agitar ao refluxo durante 3,5 h. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-(4-bromopiridin-2-il) pirrolidina-1-carboxamida (0,07 g, 47%). LCMS (FA): m/z = 270.1 (M+H). Síntese do reagente (ee) do Exemplo 35AF: N-(4-cloropiridin-2- il)ciclobutanocarboxamida
Figure img0318
[00351] Ácido ciclobutanocarboxílico (0,659 mL, 6,98 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de 2-amino-4-cloropiridina (0,833 g, 6,48 mmol), T3P (50% em EtOAc, 4,2 ml, 7,0 mmol), e TEA (1,95 mL , 14,0 mmol) em THF (10 mL). A solução resultante foi deixada a agitar num banho de óleo a 41 oC durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi arrefecida bruscamente vertendo-a em agitação salina (~30 mL). A mistura da reação foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-(4-cloropiridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (0,892 g, 65% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (FA): m/z = 211.1 (M+H). Síntese do reagente (ee) do Exemplo 35AC: 1-(4-bromopiridin-2-il)-4- metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
Figure img0319
Etapa 1: 4-bromo-N-(2-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina
[00352] Uma mistura de 4-amino-3-nitro-2-picolina (0,267 g, 1,74 mmol), 4-bromo-2-fluoropiridina (0,44 g, 2,50 mmol) e carbonato de césio (1,74 g, 5,33 mmol) em DMF (4,0 ml) foi deixada a agitar a 80 °C durante 1,5 h. A mistura da reação foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de lítio a 10%, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar cloreto de 4-bromo-N-(2-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2- amina na forma de um sólido amarelo, o qual foi utilizado sem purificação. Etapa 2: N4-(4-bromopiridin-2-il)-2-metilpiridina-3,4-diamina
[00353] A 4-bromo-N-(2-metil-3-nitropiridin-4-il)piridin-2-amina em ácido clorídrico (12 M, 4,36 mL, 52,3 mmol) foi adicionado cloreto de estanho(II) di- hidratado (1,19 g, 5,23 mmol) a 0 °C. Após a adição, a mistura da reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida a 0 °C e basificada por adição de solução de hidróxido de sódio concentrado para pH = 9. A mistura foi evaporada e o produto bruto foi purificado por cromatografia para dar N4-(4-bromopiridin-2-il)-2-metilpiridina-3,4- diamina (0,19 g, 39%), como um pó branco. LCMS (FA): m/z = 279.0 (M+H). Etapa 3: 1-(4-bromopiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
[00354] A uma mistura de N4-(4-bromopiridin-2-il) -2-metilpiridina-3,4- diamina (0,055 g, 0,20 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (0,0197 mmol) num balão de fundo redondo foi adicionado ortoformiato de trimetil (3,00 g, 28,3 mmol) e a mistura foi deixada a agitar a 60 °C durante 2 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 1-(4- bromopiridin-2-il)-4-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina na forma de um pó branco (22 mg, 38%). LCMS (FA): m/z = 289.0 (M+H). Síntese do reagente (ee) do Exemplo 35AW: Etil(4-cloropiridin-2- il)carbamato reagente ee"
Figure img0320
[00355] EtOH (0,741 mL, 12,7 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de ácido 4-cloropicolínico (1,00 g, 6,35 mmol), 50% T3P em EtOAc (4,2 mL, 7,0 mmol), azidotrimetilsilano (0,93 mL, 7,0 mmol), e TEA (1,3 mL, 9,5 mmol) em THF (10 mL). A solução resultante foi deixada a agitar à temperatura de refluxo durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Após arrefecimento até a rt, a mistura da reação foi vertida na agitação da salina (~ 30 mL). O precipitado que se formou foi recolhido num funil de vidro sinterizado, lavado com água, e seco para dar o produto bruto na forma de um pó castanho-amarelado. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar (4-cloropiridin-2-il)carbamato de etil (0,93 g, 73%) como um pó branco. LCMS (FA): m/z = 201.0 (M+H).
[00356] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 30a) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0321
Síntese do reagente (ee) do Exemplo 35AP: N-(4-cloro-6-metilpiridin-2- il)acetamida
Figure img0322
[00357] DMAP (3,6 mg, 0,029 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- cloro-6-metilpiridin-2-amina (416 mg, 2,92 mmol) em anidrido acético (5,89 mL). A mistura de reação foi deixada a agitar a 140 °C durante 3h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para fornecer N-(4-cloro- 6-metilpiridin-2-il)acetamida (420 mg, 78%). LCMS (FA): m/z = 185.0 (M+H). Exemplo 36: N-(6-cloro-5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil- 3,4'-bipiridin-2'-il)ciclopropano carboxamida (I-308)
Figure img0323
Etapa 1: N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida
[00358] A uma solução de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (12 g, 54 mmol) em THF (360 mL) foi adicionado LiHMDS (1M em THF, 108 mL, 108 mmol) a -5 °C. A mistura de reação foi deixada em agitação a -5 °C durante 10 min. À mistura da reação foi adicionada cloreto de 2,4-difluorobenzenossulfonil (17,3 g, 81 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar a rt durante 12 h. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-(5-bromo-2-cloro-4- metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzenossulfonamida (11,5 g, 53%). LCMS (FA): m/z = 396.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 2.64 (s, 3H). Etapa 2: N-(6-cloro-5-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-3,4'- bipiridin-2'-il)ciclopropano carboxamida (I-308)
[00359] Uma mistura de N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida (6,75 g, 17 mmol), N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]ciclopropanocarboxamida (5,87 g, 20,4 mmol) e Pd(dppf)Cl2, complexo com DCM (1:1) (470 mg, 0,57 mmol) em 1,4-dioxano (133 mL) e K2CO3 (1 M em água, 34 ml) foi deixada a agitar a 105 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-(6-cloro-5-{[(2,4- difluorofenil)sulfonil]amino}-4-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)ciclopropanocarboxamida I- 308 (6,5 g, 80%). LCMS (FA): m/z = 479.3(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.82 (m, 4H).
[00360] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 31) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0324
Figure img0325
Figure img0326
* SiliaCat DPP-Pd e K2CO3 foram usados em vez de Pd(dppf)Cl2 e K2CO3 Exemplo 37: 6-amino-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-2'-((2-metoxipirimidin- 4-il)amino)-N-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carboxamida (I-230)
Figure img0327
Etapa 1: 2-AminoN-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-bromonicotinamida
[00361] Ao ácido 2-amino-5-bromonicotínico (2,00 g, 9,22 mmol) em DCM (87 mL) foram adicionados DIEA (4,5 mL, 25 mmol) e TBTU (4,4 g, 13,8 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar a rt durante 20 min. À mistura da reação foi adicionada sal cloridrato biciclo [1.1.1]pent-1-amina (0,73 g, 6,14 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar durante a noite a rt e foi então diluída com água e DCM. A solução orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter 2-amino-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromonicotinamida (0,67 g, 39%) como um sólido branco. LCMS (FA): m/z = 282.0 (M+H). Etapa 2: 2-amino-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-N- metilnicotinamida
[00362] A um balão sob uma atmosfera de N2 foi adicionada 2-amino-N- (biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromonicotinamida (0,66 g, 2,34 mmol) e THF (19 mL). A mistura de reação foi deixada a agitar a 0 oC. Para esta solução arrefecida, tBuOK (1M em THF, 2,11 mL, 2,11 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi deixada a agitar durante 1 h. Iodeto de metil (0,73 mL, 11,70 mmol) foi adicionado a 0 oC e a mistura da reação foi deixada a agitar durante 5 h. A mistura da reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 2-amino-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo- N-metilnicotinamida como um sólido espumoso branco. (0,46 g, 66%). LCMS (FA): m/z = 296.0 (M+H). Etapa 3: ácido (6-amino-5-(biciclo[1.1.1]pent-1-il(metil)carbamoil) piridina-3-il)borônico
[00363] Uma mistura de 2-amino-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-5-bromo-N- metilnicotinamida (0,393 g, 1,33 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,404 g, 1,59 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,131 g, 0,159 mmol) e acetato de potássio (0,384 g, 3,91 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi deixada a agitar entre 82-85 oC sob uma atmosfera de nitrogênio durante 8 h. A mistura da reação foi então filtrada através de Celite. A torta do filtro foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado para dar em bruto ácido (6-amino-5-(biciclo[1.1.1]pent-1-il(metil)carbamoil)piridina-3- il)borônico, o qual foi utilizado sem purificação adicional. (0,34 g, 98%). LCMS (FA): m/z = 262.1 (M+H). Etapa 4: 6-amino-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-2'-((2-metoxipirimidin-4- il)amino)-N-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carboxamida
[00364] Uma mistura de ácido N-(4-cloropiridin-2-il)-2-metoxipirimidin-4- amina (0,141 g, 0,596 mmol), (6-amino-5-(biciclo[1.1.1]pent-1- il(metil)carbamoil)piridin-3-il)borônico (0,115 g, 0,442 mmol) em 1,4-dioxano (1,3 mL), XPhos (0,0092 g, 0,019 mmol), XPhosG3 (0,018 mg, 0,021 mmol) e fosfato de potássio (0,05M em de água, 2,55 ml, 1,27 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi deixada a agitar a 90 oC durante 2,5 h. A mistura da reação foi então filtrada através de Celite. A torta do filtro foi lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar origem a 6-amino-N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-2 '-((2-metoxipirimidin-4-il)amino)-N- metil-[3,4'-bipiridina]-5-carboxamida I-230 (0,080 g, 43%) como um sólido amarelo. LCMS (FA): m/z = 418.1 (M+H).
[00365] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 32) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0328
Figure img0329
*NaH foi usado em vez de tBuOK na Etapa 2 **HATU foi usado em vez de TBTU na Etapa 1 ***Ligação final com o reagente en usando Pd(PPh3)4, 1M de Na2CO3, EtOH, Tolueno, MW a 120 oC Exemplo 38: Azetidin-1-il(6-metil-2'-((2-metil-pirimidin-4-il)amino)- 3,4'- bipiridin-5-il)metanona (I-304)
Figure img0330
Etapa 1: Azetidina-1-il(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metanona
[00366] Ao ácido 5-bromo-2-metilnicotínico (0,420 g, 1,94 mmol) em DCM (12,3 mL) foram adicionados DIEA (0,34 mL, 1,94 mmol), TBTU (1,25 g, 3,89 mmol) e azetidina (0,087 mL, 1,30 mmol). A mistura da reação foi agitada em rt. O solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar azetidin-1-il(5-bromo- 2-metilpiridin-3-il)metanona (0,35 g, 80%). LCMS (FA): m/z = 255.0 (M+H) Etapa 2: Ácido (5-(azetidina-1-carbonil)-6-metilpiridin-3-il) borônico
[00367] A azetidin-1-il(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metanona (0,20 g, 0,78 mmol) e bis(pinacolato)diboro (239 mg, 0,94 mmol) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (77 mg, 0,094 mmol), acetato de potássio (227 mg, 2,31 mmol) e 1,4-dioxano (8,63 mL). O frasco foi purgado com N2 e, em seguida, deixado a agitar a 90 oC durante 6,5 h. A mistura da reação foi então filtrada através de Celite. O bolo do filtro foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado para dar origem ao ácido (5- (azetidina-1-carbonil)-6-metilpiridin-3-il)borônico. O material em bruto foi utilizado sem purificação. (0,17 g, 84%). LCMS (FA): m/z = 221.0 (M+H). Etapa 3: Azetidin-1-il(6-metil-2 '-((2-metil-pirimidin-4-il)amino)- 3,4'- bipiridin-5-il)metanona
[00368] A um frasco foram adicionados N-(4-cloropiridin-2-il)-2-metil- pirimidin-4-amina (230,15 mg, 1,04 mmol), uma solução de ácido [5-(azetidin-1- ilcarbonil)-6-metilpiridin-3-il]borônico (170 mg, 0,77 mmol) em 1,4-dioxano (2,2 mL), XPhos (16,04 mg, 0,034 mmol), XPhosG3 (31,18 mg, 0,037 mmol) e 0,500 M de fosfato de potássio em água (4,45 mL, 2,23 mmol). O frasco foi completamente purgado com N2 e deixado a agitar a 90 oC durante 2,5 h. A mistura da reação foi então filtrada através de Celite. O bolo do filtro foi lavado com MeOH e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi particionado em EtOAc e água. A solução aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar azetidin-1-il(6-metil- 2'-((2-metil-pirimidin-4-il)amino)-3,4'-bipiridin-5-il)metanona I-304 (0,16 g, 58%). LCMS (FA): m/z = 361.2 (M+H).
[00369] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 33) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0331
Figure img0332
*Etapa 3: irradiação de micro-ondas foi usada em vez de aquecimento convencional Exemplo 39: Ácido 6-metil-2'-((2-metil-pirimidin-4-il)amino)-[3,4'- bipiridina]-5-carboxílico (I-253) e N-(ciclopropilmetil)-6-metil-2'-((2-metil- pirimidin-4-il)amino)-[3,4'-bipiridina]-5-carboxamida (I-285)
Figure img0333
Etapa 1: Ácido 6-metil-2'-((2-metilpirimidin4-il)amino)-3,4'-bipiridina-5- carboxílico
[00370] A um frasco de micro-ondas foi adicionado 2-metil-N-[4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]pirimidin-4-amina (101 mg, 0,325 mmol), ácido 5-bromo-2-metilnicotínico (70,19 mg, 0,325 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7,43 mg, 0,0090 mmol), carbonato de potássio (61,07 mg, 0,44 mmol), 1,4-dioxano (2,2 mL, 28 mmol) e água (0,053 mL, 2,92 mmol). O frasco foi completamente purgado com N2 e, em seguida, submetido a irradiação por micro-ondas a 125 oC durante 40 min. A mistura de reação foi filtrada e o sólido obtido foi seco e purificado por cromatografia em coluna para dar ácido 6-metil-2 '-((2-metil-pirimidin-4-il)amino)- [3,4'-bipiridina]-5-carboxílico I-253 (0,036 g, 34%). LCMS (FA): m/z = 322.0 (M+H). Etapa 2: N-(Ciclopropilmetil)-6-metil-2'-((2-metil-pirimidin-4-il)amino)- 3,4'-bipiridina-5-carboxamida
[00371] Ao ácido 6-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'-bipiridina-5- carboxílico (50,00 mg, 0,156 mmol) foram adicionados DCM (1,48 mL, 23,03 mmol) e DIEA (0,081 mL, 0,48 mmol) e TBTU (74,94 mg, 0,23 mmol). A esta mistura de reação agitada, ciclopropilmetilamina (0,068 mL, 0,78 mmol) foi adicionada e a mistura da reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura da reação foi repartida em EtOAc e água. A solução aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N- (ciclopropilmetil)-6-metil-2'-((2-metil-pirimidin-4-il)amino)-3,4'-bipiridina-5- carboxamida na forma de um sólido branco I-285 (0,021 g, 36%). LCMS (FA): m/z = 375.2 (M+1).
[00372] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 34) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0334
Exemplo 40: Azetidina-1-il{6-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino] -3,4'- bipiridin-5-il}metanotiona (I-223)
Figure img0335
[00373] Uma mistura de azetidin-1-il{6-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4- il)amino]-3,4'-bipiridin-5-il}metanona (110 mg, 0,30 mmol) e P2S5 (170 mg, 0,76 mmol) em piridina (10 mL) foi deixada a agitar durante 12 h a 65 °C. A mistura de reação foi então adicionada a uma mistura de solução NaHCO3 (1,0 M, 10 mL) e água (10 mL). A mistura de reação foi deixada a agitar durante 30 min a rt, em seguida foi diluída com água e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer azetidin-1-il{6-metil-2'-[(4- il-2-metilpirimidin)amino]-3,4'-bipiridin-5-il}metanotiona I-223 (95 mg, 83%). LCMS (FA): m/z = 377.5 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (m, 2H). Exemplo 41: N-{6-cloro-4-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'- bipiridin-5-il}-2,4-difluorobenzamida (I-295)
Figure img0336
Etapa 1: N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida
[00374] A uma solução de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (0,50 g, 2,26 mmol) em DCM (6,76 mL) e piridina (0,54 mL, 6,77 mmol) a 0 °C foi adicionado gota a gota numa solução de cloreto de 2,4-difluorobenzoil (0,47 g, 2,67 mmol) em DCM (2,5 mL). A mistura de reação foi deixada a agitar num banho de gelo durante 5 h. O precipitado branco resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para dar N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzamida como um sólido branco (0,576 g, 70,5%). LCMS (FA): m/z = 361.0 (M+H). Etapa 2: N-{6-cloro-4-metil-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'- bipiridin-5-il}-2,4-difluorobenzamida
[00375] Uma mistura de N-(5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-2,4- difluorobenzamida (0,22 g, 0,61 mmol), 2-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]pirimidin-4-amina (0,23 g, 0,75 mmol), XPhos (0,09 g, 0,02 mmol), XPhosG3 (0,02 g, 0,02 mmol), K3PO4 desgaseificado (0,50 M em água, 2,43 mL, 1,21 mmol) e 1,4-dioxano desgaseificado (2,13 mL) foi deixada a agitar a 105 °C durante 2 h. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com EtOAc e em seguida lavado com água. A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-{6-cloro-4-metil-2 '-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-3,4'-bipiridin-5-il}- 2,4-difluorobenzamida I-295 (0,03 g, 6%). LCMS (FA): m / z = 467,2 (M+H).
[00376] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 35) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0337
Exemplo 42: 6-metil-5-(6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-N-(2- metilpirimidin-4-il)-3,4'-bipiridin-2'-amina (I-288)
Figure img0338
Etapa 1: Diamida N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N'-(3- cloropropil)sulfúrica
[00377] A uma mistura do cloreto de 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (0,874 g, 4,67 mmol) e (3-cloropropil)sulfamil (2,567 g, 13,37 mmol) num banho de gelo, foi adicionado piridina (8,65 mL). A mistura foi agitada em rt durante a noite. Foi adicionado cloreto (3-cloropropil)sulfamil (2,0 g, 10,0 mmol) e a mistura foi deixada a continuar a agitação à temperatura ambiente durante mais 24 h. A mistura da reação foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar diamida N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-N'-(3-cloropropil)sulfúrica como um sólido branco (0,83 g, 52%). LCMS (FA): m/z_ = 342.1 (M+H). Etapa 2: 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-1,2,6- tiadiazinano
[00378] A um balão de fundo redondo foi adicionado diamida N- (5-bromo- 2-metilpiridin-3-il)-N'-(3-cloropropil)sulfúrica (0,83 g, 2,43 mmol), carbonato de potássio (0,672 g, 4,86 mmol), e ACN (40 ml). A mistura da reação foi agitada a 65 °C durante a noite. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna para dar 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-1,2,6-tiadiazinano como um sólido (0,74 g, 100%). LCMS (FA): m/z_ = 306.0 (M+H). Etapa 3: 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-6-metil-1,2,6- tiadiazinano
[00379] A uma solução de 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)- 1,2,6-tiadiazinano (0,773 g, 2,52 mmol), EtOH (30 mL), e MeI (0,63 mL, 10,1 mmol) foi adicionado hidróxido de sódio (1M em água, 6,3 mL). A mistura foi permitida a agitar em rt durante a noite. A mistura da reação foi acidificada com 1M e em seguida concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-6- metil-1,2,6-tiadiazinano como um sólido esbranquiçado (0,81 g , 100%). LCMS (FA): m/z_ = 320.0 (M+H). Etapa 4: 1,1-dióxido de 2-metil-6-[2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]-1,2,6-tiadiazinano
[00380] Uma mistura de 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-6- metil-1,2,6-tiadiazinano (0,333 g, 1,04 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,290 g, 1,14 mmol), [Pd(dppf)Cl2 , complexo com DCM (1: 1) (85 mg, 0,10 mmol) e acetato de potássio (0,31 g, 3,18 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foi deixada a agitar a 90 °C durante 3 dias. A mistura da reação foi então filtrada através de Celite. O filtrado foi misturado com carvão vegetal (0,97 g) e a mistura foi deixada a agitar a 80 ° C durante 1h. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 2- metil-6-[2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]-1,2,6- tiadiazinano 1,1-dióxido como sólido esbranquiçado. Etapa 5: 6-metil-5-(6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-N-(2- metilpirimidin-4-il)-3,4'-bipiridin-2'-amina
[00381] A uma mistura de 1,1-dióxido de 2-metil-6-[2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]-1,2,6-tiadiazinano (0,150 g, 0,327 mmol), 4-cloro-N-(2-metil-pirimidin-4-il)pirimidin-2-amina (0,056 g, 0,25 mmol), XPhosG3 (8,5 mg, 0,0091 mmol), e XPhos (4,3 mg, 0,0091 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml) e fosfato de potássio (0,50 M em água, 1 mL). A mistura de reação foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 100 °C durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada e o composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar 6-metil-5-(6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-tiadiazinan- 2-il)-N-(2-metil-pirimidin-4-il)-3,4'-bipiridin-2'-amina I-288 (0,045 g, 42%). LCMS (FA): m/z_ = 425.9 (M+H). Exemplo 43: 6-cloro-Nciclobutil-2 '-((2-metil-pirimidin-4-il) amino)-[3,4'- bipiridina]-5-sulfonamida (I-215)
Figure img0339
Etapa 1: 5-bromo-2-cloro-N-ciclobutilpiridina-3-sulfonamida
[00382] Uma suspensão parcial de sal cloridrato de ciclobutilamina (0,39 g, 3,64 mmol) em piridina (0,8 mL) foi tratada gota a gota com uma solução de cloreto de 5-bromo-2-cloropiridina-3-sulfonil (0,52 g, 1,79 mmol) em DCM (1 ml) e a mistura foi deixada a agitar a rt durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com gelo frio 1N de HCl e extraído com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água e seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar 5-bromo-2-cloro-N-ciclobutilpiridina-3-sulfonamida (0,58 g, 58%). LCMS (FA): m/z = 325.1 (M+H). Etapa 2: 6-cloro-N-ciclobutil-2'-((2-metil-pirimidin-4-il)amino)-[3,4'- bipiridina]-5-sulfonamida
[00383] Uma suspensão parcial de 5-bromo-2-cloro-N-ciclobutilpiridina-3- sulfonamida (0,050 g, 0,15 mmol) e 2-metil-N-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]pirimidin-4-amina (0,052 g, 0,166 mmol) em 1,4- dioxano (2,0 mL) foi tratada com carbonato de potássio (0,042 g, 0,30 mmol) em água (0,20 mL) e purgada com nitrogênio gasoso. Pd(dppf)Cl2 foi adicionado (40 mg, 0,05 mmol) e a mistura foi deixada a agitar num tubo selado a 100 °C durante 0,5 h. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e o precipitado recolhido. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar 6-cloro-N-ciclobutil-2'-((2-metil-pirimidin-4- il)amino)-[3,4'-bipiridina]-5-sulfonamida I-215 (30 mg, 46%). LCMS (FA): m/z = 431.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.60 (m, 2H).
[00384] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 36) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0340
Figure img0341
Figure img0342
Figure img0343
Figure img0344
Figure img0345
Figure img0346
*Etapa 2: Cs2CO3 foi utilizado em vez de K2CO3, e irradiação de microondas foi usada em vez de aquecimento convencional **Etapa 2: Cs2CO3 foi utilizado em vez de K2CO3 ***Etapa 2: irradiação de micro-ondas foi usada em vez de aquecimento convencional AEtapa 2: Pd2(Dba)3, Xphos, KOAc/água, dioxano, 110 °C Exemplo 43T: N-(4-(1,1-dioxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b] [1,4,5] oxatiazepin-8-il)piridin-2-il)acetamida (I -484)
Figure img0347
Etapa 3: N-(4-(1,1-dioxido-3,4-di-hidro-2Hpirido[2,3-b] [1,4,5]oxathiazepin-8-il)piridin-2-il)acetamida
[00385] Uma solução de N-{6-cloro-5 -[(2-hidroxietil)sulfamoil]-3,4'- bipiridin-2'-il}acetamida (0,033 g, 0,089 mmol) em DMSO (0,6 mL, 8 mmol) foi tratada com KOt-Bu (0,0210 g, 0,187 mmol) como uma solução em THF, a mistura da reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 3 h e depois concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-(4-(1,1-dioxido-3,4-di-hidro-2Hpirido[2,3-b] [1,4,5]oxathiazepin- 8-il)piridin-2-il)acetamida (I-484). LCMS (FA): m/z = 335.1 (M+H).
[00386] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 36a) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0348
Exemplo 43W: N-(5-(N-(terc-butil)sulfamoil)-4-metil-[3,4'-bipiridin]-2'- il)acetamida (I-462)
Figure img0349
N-(5-(N-(terc-butil)sulfamoil)-4-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)acetamida
[00387] A um balão contendo N-[5-(terc-butilsulfamoil)-6-cloro-4-metil-3,4'- bipiridin-2'-il]acetamida foi adicionado (60 mg, 0,2 mmol) em MeOH (1,5 mL) de hidróxido de paládio a 10% sobre carbono (6 mg) sob nitrogênio. Depois que o balão foi purgado com hidrogênio algumas vezes, em seguida, a mistura da reação foi deixada a agitar a 40 oC durante 2 horas, sob hidrogênio. A mistura da reação foi então filtrada através de Celite. O filtrado foi evaporado até à secura e purificado por HPLC para proporcionar N-(5-(N-(terc-butil)sulfamoil)-4-metil-[3,4'- bipiridin]-2'-il)acetamida (20 mg, 40%) LCMS (FA): m / z = 363,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.44 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=5.02, 1.51 Hz, 1 H) 2.46 - 2.56 (m, 3H) 2.12 (s, 3H) 1.18 (s, 9 H). Síntese de reagentes (ff') de Exemplos 43A e 43B: 5-bromo-N-ciclobutil- 2-metoxipiridina-3-sulfonamida e 5-bromo-N-ciclobutil-2-hidroxipiridina-3- sulfonamida
Figure img0350
[00388] Uma solução de 5-bromo-2-cloro-N-ciclobutilpiridina-3- sulfonamida (0,12 g, 0,37 mmol) em THF (3,0 mL) foi tratada com uma solução de metóxido de sódio (0,08 g, 1,50 mmol) em MeOH (1,5 mL) e deixada a agitar a 85 °C em um selado tubo durante 16 h. A mistura de reação contendo a matéria prima e produto de deslocamento metoxi foi tratada com 25% de metóxido de sódio em MeOH (2 mL) e deixada a agitar a 85 °C em tubo selado durante 16 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi diluído com 1 N HCl e extraído com EtOAc. A solução orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar o produto bruto o qual foi purificado por cromatografia para dar 5-bromo-N- ciclobutil-2-metoxipiridina-3-sulfonamida (67 mg, 56%) LCMS (FA): m / z = 321,1 (M+H) e 5-bromo-N-ciclobutil-2-hidroxipiridina-3-sulfonamida (32 mg, 28%) LCMS (FA): m / z = 307,1 (M+H).
[00389] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 36b.) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0351
Figure img0352
1 Condições para conversão do reagente ff ao reagente ff': dimetilamina, MeOH, 95 °C 2 Condições para conversão do reagente ff ao reagente ff': dimetilamina, THF, 70 °C 3 Condições para conversão do reagente ff ao reagente ff': metilamina, THF, 70 °C Síntese de reagentes (fd) do Exemplo 43x: Cloreto de 5-bromo-2-cloro- 4-metilpiridina-3-sulfonil
Figure img0353
A um balão com 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridin-3-amina (1,07 g, 4,82 mmol) arrefecido em banho de gelo, foi adicionado HCl a 12,0 M (4,84 mL) em porções. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 15 min. Esta foi arrefecida em banho de gelo/acetona a ~ -8 °C. Uma solução de nitrito de sódio (0,399 g, 5,78 mmol) em água (1.56mL) foi adicionada ao longo de 45 min. A pasta resultante foi, em seguida, deixada a agitar durante 30 min. Uma solução de SO2 foi preparada a noite antes por adição de cloreto de tionil (0,879 mL, 12,0 mmol) a água (5,20 mL, 289 mmol) a 0 °C ao longo de 30 min. A mistura foi deixada com agitação e, em seguida, aquecer até a rt durante a noite. Para o SO2 mistura foi adicionada monocloreto cuproso (9,4 mg, 0,095 mmol). A solução amarela resultante foi arrefecida em gelo/acetona a -8 °C. Para esta solução amarela foi adicionada a mistura diazotada descrita anteriormente mantida a -8 °C (acetona/gelo) em porções com uma pipeta ao longo de 30 min. A mistura foi, em seguida, deixada a agitar a 0 °C durante 30 min. O sólido amarelo resultante foi separado por filtração, lavado com água gelada e seco sob vácuo para dar cloreto de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridina-3-sulfonil (290 mg, 20%). O produto foi utilizado sem purificação adicional.
[00390] Reagentes (ff''') a partir dos Exemplos 43M e 43N listados na tabela abaixo (Tabela 36b) foram preparados de um modo análogo ao descrito na etapa 3 do Exemplo 44 a partir das matérias-primas apropriadas:
Figure img0354
Figure img0355
* Etapa 2: Cs2CO3 foi utilizado em vez de K2CO3, e irradiação de micro- ondas foi usada em vez de aquecimento convencional ** Etapa 2: Cs2CO3 foi utilizado em vez de K2CO3 Exemplo 44: N-[5-(biciclo[1.1.1]pent-1-ilsulfamoil)-6-metil-3,4'-bipiridin- 2'-il]acetamida (I-418) e N-(6-metil-5-sulfamoil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (I395)
Figure img0356
Etapa 1: Cloreto de 2-bromo-5-cloropiridina-3-sulfonil e 2,5- dicloropiridina-3-sulfonil
[00391] A 2-bromo-3-amino-5-cloropiridina (5,00 g, 24,1 mmol) num balão de 100 mL arrefecido num banho de gelo foi adicionado em porções 12,0 M de HCl (24,2 mL). A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 15 min. Esta foi arrefecida em banho de gelo/acetona a ~ -8 °C. Uma solução de nitrito de sódio (2,00 g, 28,9 mmol) em água (7,82 mL, 434 mmol) foi adicionado ao longo de 45 min. A pasta resultante foi deixada a agitar durante 30 min. Uma solução de SO2 em água foi preparada a noite antes por adição de cloreto de tionil (4,40 mL, 60,2 mmol) ao longo de 30 min. à água (26,0 ml, 1,440 mmol), arrefecida em banho/gelo. A mistura foi então agitada e aquecida em rt durante a noite. A essa solução foi adicionado monocloreto cuproso (47 mg, 0,47 mmol). A solução amarela resultante foi arrefecida em gelo/acetona a -8 °C. A mistura diazotada descrita anteriormente mantida a -8 °C (acetona/gelo) foi então adicionada em porções durante 30 min com pipeta. A mistura foi, em seguida, deixada a agitar a 0 °C durante 75 min. A mistura foi extraída com éter duas vezes. Os extratos de éter combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo oleoso foi seco sob alto vácuo durante a noite para dar uma mistura 1: 2 (aproximado baseado em 1H NMR (400 MHz, CDCl3)) de cloreto de 2-bromo-5-cloropiridina-3-sulfonil e cloreto de 2,5-dicloropiridina-3 sulfonil como um óleo vermelho (1 g de material em bruto). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação posterior. Etapa 2: N-(biciclo[1.1.1]pent-1-il)-2-bromo-5-cloropiridina-3- sulfonamida e N-(Biciclo[1.1.1]pent-1-il)-2,5-dicloropiridina-3-sulfonamida
[00392] A uma solução de cloreto de 2-bromo-5-cloropiridina-3-sulfonilo e cloreto de 2,5-dicloropiridina-3-sulfonil (1,0 g, 3,8 mmol) em 1,4-dioxano (8,6 mL) e piridina (1,10 mL) a ta foi adicionada sal de cloridrato biciclo[1.1.1]pentan-1- amina (0,527 g, 4,41 mmol) em porções. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 h. Água (2 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada em agitação durante alguns minutos. A mistura de reação foi diluída com água (40 ml) e acidificada para pH 4 com ácido cítrico a 0,5 e foi extraída com EtOAc (2x40ml). As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna usando para dar uma mistura 1:2 de N- (biciclo [1.1.1]pent-1-il)-2-bromo-5-cloropiridina-3-sulfonamida e N- (biciclo[1.1.1]pent-1-il)-2,5-dicloropiridina-3-sulfonamida como um sólido amarelo claro (339 mg, rendimento de 85%). LCMS (FA): m/z = 337,3 e 293,3 (M+H). Etapa 3: N-(biciclo[1,1,1]pent-1-il)-5-cloro-2-metilpiridina-3- sulfonamida
[393] À mistura obtida na Etapa 2 do N-(biciclo[1,1,1]pent-1-il)-2-bromo-5- cloropiridina-3-sulfonamida, N-(biciclo[1,1,1]pent-1-il)-2,5-dicloropiridina-3- sulfonamida (327 mg, 1,07 mmol) e [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com DCM (1:1) (54 mg, 0,066 mmol) em 1,4-dioxano (7,5 mL) foi adicionado dimetilzinco com precaução em tolueno (2,0 M, 0,88 mL, 1,8 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de alguns minutos, a mistura foi aquecida a 75 °C e então deixada a agitar durante 90 min. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida adicionada a água. A solução resultante foi acidificada com ácido cítrico a 0,5% e foi extraída duas vezes com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar N- (biciclo[1,1,1] pent-1-il)-5-cloro-2-metilpiridina-3-sulfonamida (85 mg, 28%). LCMS (FA): m/z = 273,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,31 (s, 1H), 1,74 (s, 6H). Etapa 4: N-[5-(biciclo[1,1,1]pent-1-ilsulfamoil)-6-metil-3,4'-bipiridin-2'- il]acetamida (I-418) e N-(6-metil-5-sulfamoil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (I395)
[394] Um tubo de micro-ondas foi carregado com N-(biciclo [1,1,1] pent-1- il)-5-cloro-2-metilpiridina-3-sulfonamida (83 mg, 0,30 mmol), N-[4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (98,6 mg, 0,376 mmol), 2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil (14 mg, 0,029 mmol), tris(dba)dipaládio (0) (8,3 mg, 0,0092 mmol) e acetato de potássio (89 mg, 0,91 mmol). O tubo foi purgado com nitrogênio e 1,4-dioxano (2,4 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada a agitar durante 2 min e adicionou-se água (0,51 mL). O tubo foi purgado com nitrogênio três vezes, vedado, e foi aquecido a 110 °C em banho de óleo durante 1,5 h. Depois da mistura de reação ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (25 ml) e água (15 mL). A solução aquosa foi separada e posteriormente extraída com EtOAc (15 mL). As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. Os produtos foram purificados por cromatografia em coluna usando 0-3% de MeOH/DCM ao longo de 25 min. para dar N-[5-(biciclo[1,1,1]pent-1-ilsulfamoil)-6-metil-3,4'-bipiridin-2’- il]acetamida (I-418) (25 mg, 22%) como um sólido branco. LCMS (FA): m/z = 373,4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,44-8,47 (m, 2H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,31 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,77 (s, 6H). A eluição adicional utilizando 6% de MeOH/DCM dada pelo produto N- (-5-sulfamoil-3,4'-bipiridin-2'-il 6-metil) acetamida (I-395) (24 mg, 26%) como um sólido branco. LCMS (FA): m/z = 307,4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,44-8,47 (m, 1H), 8,43 - 8,39 (m, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Exemplo 45: N-[4-(8-{[(2,4- difluorofenil)sulfonil]amino}[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)piridin-2- il]acetamida (I-340)
Figure img0357
Etapa 1: 5-cloro-3-iodopiridin-2-amina
[395] A uma solução de 2-amino-5-cloropiridina (5,11 g, 39,7 mmol) em benzeno (110 mL) e AcOH (2,3 mL) foi adicionada N-iodossuccinimida (8,94 g, 39,7 mmol). A mistura da reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e solução salina. A solução orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o produto bruto na forma de sólido vermelho escuro. O produto em bruto foi redissolvido em EtOAc e lavado com solução de bissulfito de sódio duas vezes e depois com solução salina. . A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para se obter 5-cloro-3-iodopiridin-2-amina na forma de um pó amarelo (1,75 g, 17,3%). LCMS (FA): m/z = 254,0 (M+H). Etapa 2: 6-cloro-8-iodo[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina
[396] A uma mistura de 5-cloro-3-iodo-piridin-2-ilamina (1,54 g, 6,05 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1,1 mL, 8,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 1h. A mistura de reação foi concentrada até à secura e MeOH (7,0 mL) foi adicionado. A mistura foi arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se piridina (1,2 mL) e hidroxilamina-O-ácido sulfônico foi adicionado (1,00 g, 8,84 mmol). A mistura foi deixada a agitar durante a noite enquanto aquecia até à temperatura ambiente. A mistura foi carregada a seco sobre gel de sílica e purificada por cromatografia para proporcionar 6-cloro- 8-iodo [1,2,4] triazol [1,5-a]piridina na forma de um pó branco (1,09 g, 64,4%). LCMS (FA): m/z = 279,9 (M+H). Etapa 3: N-(6-cloro[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida
[397] Uma mistura de 6-cloro-8-iodo[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0,315 g, 1,13 mmol), 2,4-difluorobenzenossulfonamida (0,258 g, 1,34 mmol), cobre (I) de iodeto (32 mg, 0,17 mmol) e carbonato de césio (0,776 g, 2,38 mmol) foram colocados num frasco de micro-ondas. O recipiente foi evacuado e preenchido com argônio 3 vezes. DMF (4,73 mL) e etilenodiamina (82 mg, 1,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 120 oC durante 30 min. A mistura da reação foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N- (6-cloro[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida (60 mg, 15%) como um sólido cinza. LCMS (FA): m/z = 345,0 (M+H). Etapa 4: N-[4-(8-{[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)piridin-2-il]acetamida
[398] Uma mistura de N-(6-cloro[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-8-il)-2,4- difluorobenzenossulfonamida (0,060 g, 0,17 mmol), N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (0,046 g, 0,17 mmol), metanossulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paládio(II) (8,19 mg, 0,0087 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-i- propil-1,1'-bifenil (8,30 mg, 0,017 mmol) foram colocados num frasco de microondas. O recipiente foi evacuado e preenchido com argônio 3 vezes. 1,4-Dioxano (1,36 mL) e fosfato de potássio (0,050 M em água, 0,696 mL, 0,348 mmol) foram adicionados. A mistura foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 130 oC durante 30 min. Porções adicionais de N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-il]acetamida (0,091 g, 0,35 mmol), metanossulfonato de (2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) (8,0 mg, 0,0085 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil (8,0 mg, 0,017 mmol) e fosfato de potássio (0,50 M em água, 1,00 mL) foram adicionados e a mistura foi deixada a agitar a 120 °C durante mais 20 min. A mistura da reação foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-[4-(8- {[(2,4-difluorofenil)sulfonil]amino}[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)piridin-2- il]acetamida I-340 (7 mg, 9%) como um sólido branco. LCMS (FA): m/z = 444,8 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,70(s, 1H), 9,25(s, 1H), 8,55(m, 1H), 8,40(d, J=5,6, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,03 (dd, J1=6,4, J2=8,4, 2H), 7,70(m, 1H), 7,50(d, J=5,6, 1H), 7,23(t, J1=7,6, J2=10, 1H), 2,15 (s, 3H). Exemplo 46: N-[5-(1,3-oxazol-2-ilamino)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida (I- 472)
Figure img0358
Etapa 1: N-(5-bromo-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida
[399] Uma mistura de 3,5-dibromopiridina (412 mg, 1,74 mmol), N- [4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (520 mg, 2,00 mmol), Cs2CO3 (1,30 g, 4,00 mmol) e Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,087 mmol) em 1,4- dioxano (10,0 mL) e água (2,0 mL) foi submetida à irradiação com micro-ondas durante 30 min a 140 ° C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com DCM. A mistura foi extraída com DCM e lavada com água, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-(5-bromo-3,4'-bipiridin-2'- il)acetamida (210 mg, 41%). LCMS (FA): m/z = 292,1(M+H). Etapa 2: N- [5-(1,3-oxazol-2-ilamino)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida
[400] Uma mistura de 1,3-oxazol-2-amina (80,6 mg, 0,959 mmol), N- (5- bromo-3,4'-bipiridin-2'-il) acetamida (77,8 mg, 0,266 mmol), Pd2(Dba)3 (24,4 mg, 0,0266 mmol), Cs2CO3 (217 mg, 0,666 mmol) e Xantphos (30,8 mg, 0,0532 mmol) em 1,4-dioxano (2,3 mL) foram deixada a agitar durante 2 h a 160 °C. A mistura de reação foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e diluída com DCM, e a solução orgânica foi lavada duas vezes com solução salina. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N- [5- (1,3-oxazol-2-ilamino)-3,4'-bipiridin-2'-il] acetamida I-472 (18,5 mg, 23,5%). LCMS (FA): m/z = 296,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,42 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H). Exemplo 47: N- [5-(6-metil-1,1-dioxido-1,2,6-thiadiazinan-2-il)-3,4'- bipiridin-2'-il]acetamida (I-452)
Figure img0359
Etapa 1: 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,6-tiadiazinano
[401] Uma mistura de N-metil-1,3-propanodiamina (2,06 g, 23,4 mmol) e sulfamida (0,748 g, 7,78 mmol) foi selada num frasco de micro-ondas e preenchido com argônio. O frasco foi deixado a agitar a 50 °C durante a noite e, em seguida, a 160 ° C durante 20 min. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 1,1-dióxido de 2-metil- 1,2,6-tiadiazinano (0,82 g, 70%). Etapa 2: 1,1-dióxido de 2-(5-bromopiridin-3-il) -6-metil-1,2,6- tiadiazinano
[402] Uma mistura de 3,5-dibromopiridina (0,234 g, 0,988 mmol), 1,1- dióxido de 2-metil- [1,2,6]tiadiazinano (0,148 g, 0,988 mmol) e óxido de cobre(I) (0,141 g, 0,988 mmol) em piridina (2,5 mL) foi sujeita a irradiação com microondas a 160 °C durante 20 min. A mistura foi concentrada e o composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de 1,1-dióxido de 2-(5-bromopiridin-3- il)-6-metil-1,2,6-tiadiazinano (0,108 g, 35,7%) como um óleo incolor. LCMS (FA) m/z = 306,0 (M+H). Etapa 3: N- [5-(6-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'- il]acetamida
[403] Para 1,1-dióxido de 2-(5-bromopiridin-3-il)-6-metil-1,2,6-tiadiazinano (0,108 g, 0,353 mmol), N- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]acetamida (0,104 g, 0,395 mmol), e tetrakis (trifenilfosfina) paládio (0 ) (34,2 mg, 0,0296 mmol) numa mistura de etanol (1,30 mL) e tolueno (1,30 mL) foi adicionado carbonato de sódio (1,00 M em água, 0,44 mL, 0,44 mmol). A mistura de reação foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 120 oC durante 20 min. A mistura da reação foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N- [5-(6-metil-1,1-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)-3,4'-bipiridin-2'- il]acetamida I-452 como um sólido branco (58 mg, 50%). %). LCMS (FA): m/z = 362,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,2, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (d, J = 5,2, 1H), 3,84 (dd, J1 = 5,2, J2 = 5,2, 2H), 3,63 (dd, J1 = 5,2, J2 = 5,2, 2H), 2,92 ( s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,96 (m, 2H).
[404] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 37) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0360
Exemplo 48: N- [6-metil-5-(2-oxotetraidropirimidin-1(2H)-il)-3,4'- bipiridin-2’-il]acetamida (I-460)
Figure img0361
Etapa 1: 1- (2-metilpiridin-3-il-5-bromo)-3-(3-cloropropil)ureia
[405] A uma suspensão de 5-bromo-2-metilpiridin-3-amina (0,400 g, 2,14 mmol) em THF (5,00 mL) foi adicionado isocianato de 3-cloropropil (0,241 mL, 2,35 mmol) sob argônio à temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada a agitar a 60 ° C durante 4 dias. A mistura foi evaporada para remover todo o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia para dar 1-(5-bromo-2- metilpiridin-3-il)-3-(3-cloropropil)ureia (469 mg, 71%). LCMS (FA): m/z = 308,1 (M+H). Etapa 2: 1-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)tetra-hidropirimidin-2(1H)-ona
[406] Uma mistura de 1-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-3-(3-cloropropil)ureia (0,213 g, 0,695 mmol) e carbonato de césio (0,679 g, 2,08 mmol) em DMF (5,00 mL) foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 140 °C sob atmosfera de argônio durante 20 min. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna para dar 1-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)tetra- hidropirimidin-2(1H)-ona sob a forma de um pó branco (162 mg, 86%). LCMS (FA): m/z = 269,8 (M+H). Etapa 3: N- [6-metil-5-(2-oxotetraidropirimidin-1(2H)-il)-3,4'-bipiridin-2'- il]acetamida
[407] A uma mistura de 1-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)tetra-hidropirimidin- 2(1H)-ona (0,178 g, 0,658 mmol), N- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-il]acetamida (0,207 g, 0,789 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (22.79 mg, 0,01972 mmol) em EtOH (5,0 mL) e tolueno (5,0 mL) sob argônio foi adicionado carbonato de sódio (1,0 M em água, 0,85 mL, 0,85 mmol). A mistura de reação foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 120°C durante 20 min. A mistura da reação foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e em seguida por HPLC para dar N- [6-metil-5-(2-oxotetraidropirimidin-1(2 H)-il)-3,4'-bipiridin-2'-il] acetamida I-460 como um sólido branco (115 mg, 54%). LCMS (FA): m/z = 326,4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 867 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,66 (bs, 1H), 3,27 (m, 2H2.46 (m, 4H), 2,05 (m, 2H). Exemplo 49: N- [6-amino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4'-bipiridin-2'- il]acetamida (I-337)
Figure img0362
Etapas 1 e 2: 1- (2-amino-5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
[408] A uma suspensão de 2,3-diamino-5-bromopiridina (0,502 g, 2,67 mmol) e piridina (1,30 mL, 16,0 mmol) em THF (10 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de 4-bromobutiril (0,495 g, 2,67 mmol) em THF (2 mL) lentamente. Após a adição, a mistura foi deixada a agitar à mesma temperatura durante 30 min. A mistura foi extinta pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com DCM. A solução orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada para se obter N-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)-4-bromobutanamida pura, a qual foi utilizada no passo seguinte diretamente. LCMS (FA): m/z = 338,0 (M+H). N-(2- amino-5-bromopiridin-3-il)-4-bromobutanamida (430 mg), preparada acima, foi misturada com carbonato de potássio (0,74 g, 5,34 mmol) em ACN (4 mL). A mistura foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 120 ° C durante 20 min. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 1- (2-amino-5-bromopiridin-3-il) pirrolidin-2-ona como um sólido branco (40 mg, 5,9%). LCMS (FA): m/z_ = 256,1 (M+H). Etapa 3: N- [6-amino-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida
[409] Uma mistura de 1-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (0,0380 g, 0,148 mmol), N- [4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2- il]acetamida (0,0506 g, 0,193 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina) paládio(0) (5,14 mg, 0,00445 mmol) em tolueno (1,3 mL) e EtOH (0,7 mL) foi colocada num frasco de micro-ondas. O frasco foi selado, purgado com argônio, e foi adicionado carbonato de sódio (1,00 M em água, 0,178 mL, 0,178 mmol). A mistura foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 120 ° C durante 15 min. A mistura foi concentrada e o produto em bruto foi purificado por HPLC para dar N- [6-amino-5- (2-oxopirrolidin-1-il)-3,4'-bipiridin-2'-il] acetamida I-337como um pó branco (18.2mg, 39,4%). LCMS (FA): m/z = 312,2 (M+H). 1'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,60 (br, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,37 (d, J = 5,2, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,49 (d, J = 5,2, 1H ), 4,66 (br, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,95 (m, 2H) Exemplo 50: 6-cloro-2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-4-metil- [3,4'- bipiridina]-5-carboxílico (I-369) e azetidin-1-il(6-cloro-2'-((2- ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-4-metil- [3,4'-bipiridin]-5-il)metanona (I-361)
Figure img0363
Etapa 1: 6-cloro-N2'-(2-ciclopropilpirimidin-4-il)-4-metil- [3,4'-bipiridina]- 2',5-diamina
[410] Para um frasco de micro-ondas foram adicionados 2-ciclopropil-N- [4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil] pirimidin-4-amina (1,374 mg, 4. 064 mmol) e 5-bromo-2-cloro-4-metil-piridin-3-amina (600 mg, 2. 71 mmol) e Pd- Silicat (717mg, 0,178 mmol,) e carbonato de potássio (1,030 mg, 0,668 mL, 7. 45 mmol) e 1,4-dioxano (43,3 mL), e água (5,70 mL). O frasco foi completamente purgado com N2 e o frasco foi sujeito a irradiação com micro-ondas a 125°C durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada e o leito do filtro foi lavado com MeOH fresco. O solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado em EtOAc e água. A solução aquosa foi extraída duas vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e o solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida. Este foi purificado por HPLC para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo LCMS (0,72 g, 76% de rendimento) (FA): m/z = 353,1 (M+H) Etapa 2: 6-cloro-N-(2-ciclopropilpirimidin-4-il)-5-iodo-4-metil- [3,4'- bipiridin]-2'-amina
[411] Para um balão equipado com um balão de gás de N2 e uma sonda de temperatura interna foram adicionados N- [4- (5-amino-6-cloro-4-metil-3-piridil) -2-piridil] -2-ciclopropil-pirimidin-4-amina (725 mg, 2,05 mmol) e HCl (10 mmol, 1,4 mL ). A mistura de reação foi arrefecida até -5 oC e a este uma solução de nitrito de sódio (223 mg, 3,23 mmol) em água (29 ml) foi adicionado lentamente ao longo de um período de 10 min, mantendo a temperatura entre -5 oC a -3 oC. A mistura de reação foi deixada a agitar durante 1 h. Uma solução de iodeto de potássio (570 mg, 3,43 mmol) em água (29 mL) foi adicionada gota a gota. Permitiu-se que a reação fosse aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi particionada em água e EtOAc. A solução aquosa foi extraída duas vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de Na aquoso2S2O3 e solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 6-cloro-N-(2-ciclopropilpirimidin-4-il)-5-iodo-4-metil- [3,4'-bipiridin]-2'-isobutil- amina (0,23 g, 23%) como um sólido branco. . LCMS (FA): m/z = 464,0 (M+H) Etapa 3: de metil 6-cloro-2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-4-metil- [3,4'-bipiridina]-5-carboxilato
[412] A um balão foram adicionados N- [4-(6-cloro-5-iodo-4-metil-3-piridil)- 2-piridil]-2-ciclopropil-pirimidin-4-amina (204 mg, 0,434 mmol), DMSO (2,50 mL), TEA (0,69 mL, 4,95 mmol) e MeOH (1,90 mL). O frasco foi completamente desgaseificado e em seguida, acetato de paládio (II) (32,6 mg, 0,145 mmol) e 1,3- bis foram adicionados (difenilfosfino) propano (61,2 mg, 0,148 mmol). O frasco foi novamente desgaseificado, purgado com monóxido de carbono e, em seguida, a mistura reacional foi deixada a agitar a 80 oC sob CO durante a noite. O MeOH foi removido sob pressão reduzida e a mistura reacional foi diluída com água. O sólido amarelado de cor castanha dourada que precipitou foi filtrado e seco. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar metil 6-cloro-2'-((2- ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-4-metil- [3,4'-bipiridina]-5-carboxilato. (0,066 mg, 19%). LCMS (FA): m/z = 396,1 (M+H). Etapa 4: ácido 6-cloro-2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-4-metil- [3,4'-bipiridina]-5-carboxílico I-369
[413] A um balão foram adicionados 2-cloro-5-[2-[(2-ciclopropilpirimidin-4- il)amino]-4-piridil]-4-metil-piridina-3-carboxilato de metil (53 mg, 0,134 mmol), MeOH (0,76 mL), THF (0,76 mL) e hidróxido de sódio (1,0 M em água, 0,402 mL, 0,402 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar a 50 oC durante a noite. O solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e acidificado com conc. HCl a pH entre 3-4. O solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diretamente purificado por HPLC para dar 6-cloro-2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-4-metil- [3,4'-bipiridina] -5- carboxilato de metil I-369 (30 mg, 59%). LCMS (FA): m/z = 382,1 (M+H). Etapa 5: azetidin-1-il(6-cloro-2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-4- metil- [3,4'-bipiridin]-5-il)metanona I-361
[414] A ácido 2-cloro-5-[2-[(2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-4- metil-piridina-3-carboxílico (19 mg, 0. 0,498 mmol) em DCM (0,5 mL) foram adicionados DIEA (0,052 mL, 0,296 mmol) e TBTU (44 mg, 0,138 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar durante 30 min e, em seguida, uma solução de azetidina (12. 7 mg, 0,222 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Foram adicionadas porções adicionais de TBTU (40 mg) e azetidina (10 mg) em DCM (0,5 mL). A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite e depois repartida entre EtOAc e solução aquosa de NaHCO3. A solução aquosa foi extraída duas vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar azetidin-1-il(6-cloro-2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amina)-4- metil- [3,4'-bipiridin]-5-il)metanona I-361 (12 mg, 56% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (FA): m/z = 421,1 (M+H). 1H NMR (MeOH-d4) δ: 8,43 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,40 (br d, J=6,0 Hz, 1H), 7,08 (br d, J=3,9 Hz, 1H, 4,29 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 4,14 (q, J=7,8 Hz, 1H), 4,02 (q, J=8,3 Hz, 1H), 2,46 (quin, J=7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (br d, J=6,0 Hz, 1H), 1,00-1,10 (m, 4H)
[415] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 38) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0364
Figure img0365
Exemplo 51: N-[5-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-6-metil-3,4'-bipiridin-2'- il]acetamida (I-392)
Figure img0366
[416] Uma mistura de 2-cloro-1,3-benzoxazol (40 uL, 0,35 mmol), N- (5- amino-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il)acetamida (65 mg, 0,27 mmol), iodeto de cobre (9,8 mg, 0,052 mmol), carbonato de potássio (148 mg, 1,07 mmol) e trans-1,2-bis (metilamino) ciclohexano (16,2 uL, 0,103 mmol) em 1,4-dioxano (1,8 mL) foi deixada a agitar durante 48 h a 105 °C. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc, e a solução foi lavada com solução de amoníaco a 20% uma vez e solução salina duas vezes. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer N-[5- (1,3-benzoxazol-2-ilamino)-6-metil-3,4'-bipiridin-2'-il]acetamida I-392 (2,5 mg, 2,6%). LCMS (FA): m/z = 360,2 (M+H). 1'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,40 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Exemplo 52: N-(2'-acetamida-3,4'-bipiridin-5-il)-2,4-difluoro-N- metilbenzamida (I-397)
Figure img0367
Etapa 1: N- (5-bromopiridin-3-il)-2,4-difluorobenzamida
[417] Um balão contendo 3-amino-5-bromopiridina (0,500 g, 2,89 mmol) foi evacuado e preenchido com argônio. Adicionou-se piridina (0,70 mL) e DCM (8 mL) foram adicionados e a mistura foi deixada a agitar a 0 oC. cloreto de 2,4- difluorobenzoil (0,510 g, 2,89 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e adicionado gota a gota à mistura de reação. A mistura de reação foi deixada a agitar à mesma temperatura até que o material de partida foi consumido. A mistura da reação foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna, como um pó amarelo pálido (0,83 g, 91%). LCMS (FA): m/z = 314,0 (M+H). Etapa 2: N- (5-bromopiridin-3-il)-2,4-difluoro-N-metilbenzamida
[418] Hidreto de sódio (0,125 g, 5,21 mmol) e DMF (5,00 mL) foram colocados num frasco sob atmosfera de gás argônio. A mistura de reação foi deixada a agitar a 0 oC durante 10 min. N- (5-bromopiridin-3-il) -2,4- difluorobenzamida (0,272 g, 0,868 mmol) foi adicionado à mistura, seguido por iodeto de metil (0,270 mL, 4,34 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura, até o material de partida ser consumido. A mistura de reação foi extinta com solução de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna, como um óleo amarelo pálido (0,212 g, 74%). LCMS (FA): m/z = 328,7 (M+H). Etapa 3: N-(2'-acetamida-3,4'-bipiridin-5-il)-2,4-difluoro-N- metilbenzamida
[419] Um frasco contendo N-(5-bromopiridin-3-il)-2,4-difluoro-N- metilbenzamida (0,200 g, 0,611 mmol), EtOH (4 mL), tolueno (4 mL), N- [4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida (0,208 g, 0,795 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,0212 g, 0,0183 mmol) foi evacuado e preenchido com argônio. Foi adicionado carbonato de sódio (1,0 M em água, 0,734 mL, 0,734 mmol). A mistura foi sujeita a irradiação com micro-ondas a 120 oC durante 20 min. A mistura da reação foi extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna, como um óleo castanho I-397 (0,238 g, 100%). LCMS (FA): m/z = 383,3(M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8,72 (s, 1H), 8,46 - 8,31 (m, 3H), 7,74 (br s, 1H), 7,50 (q, J=7,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 1H), 6,92 (br t, J=7,5 Hz, 1H), 6,64 (br s, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,51 (d, J=4,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H)
[420] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 39) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
Figure img0368
* Etapa 2: Cs2CO3 DMF, 110 °C, a irradiação de micro-ondas Exemplo 53: N-(2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-6-metil- [3,4'-bipiridin]- 5-il)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida (I-368)
Figure img0369
Etapa 1: N- (5-bromo-2-metil-3-piridil) -3,3-difluoro-azetidina-1- carboxamida
[421] A 5-bromo-2-metil-piridin-3-amina (300 mg, 1,60 mmol) foram adicionados DCM (9,0 mL) e 1,1'-carbonildiimidazol (280 mg, 1,73 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A esta solução agitada, 3,3-difluoroazetidina sal de cloridrato (300 mg, 2,32 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada a agitar a 50 oC durante 6 h. O solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida. A reação foi diluída com DCM e a solução foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A solução orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N- (5-bromo-2-metil-3-piridil) -3,3-difluoro-azetidina-1-carboxamida (0.093gm, 19%) como um óleo amarelo pálido. LCMS (FA ): m/z = 307 (M+H). Etapa 2: N-(2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-6-metil- [3,4'- bipiridin]-5-il)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida (I-368)
[422] A um frasco de micro-ondas foi adicionado 2-ciclopropil-N- [4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]pirimidin-4-amina (129 mg, 0,383 mmol), Pd-silicat (101,9 mg , 0,0254 mmol), K2CO3 (92 mg, 0,66 mmol) e uma solução de N-(5-bromo-2-metil-3-piridil)-3,3-difluoro-azetidina-1-carboxamida (75 mg, 0,245 mmol) em 1,4-dioxano (3,35 mL) e água (480 L L). O frasco foi completamente purgado com N2 e, em seguida, submetido a irradiação por microondas a 120 oC durante 30 min. A mistura de reação foi filtrada e lavada com MeOH. O solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi, em seguida, diluído com EtOAc e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3. A solução orgânica foi separada, lavada com água e solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-(2'-((2-ciclopropilpirimidin-4-il)amino)-6-metil- [3,4'-bipiridin]-5-il)-3,3-difluoroazetidina-1-carboxamida I-368 (0.054gm, 51%) como um sólido branco. LCMS (FA): m/z = 438,2 (M+1). 1H NMR (MeOH-d4) δ: 8,67 (s, 1H), 8,39 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,34 (br d, J=5,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,50 (t, J=12,2 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,15 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 1,05-1,21 (m, 4H)
[423] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 40) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
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* Etapa 1 Condições: THF, 55 ° C ** Etapa 1 Condições: 1,1'-tiocarbonil-di-imidazol foi utilizado em vez de CDI Exemplos 54a e 54b: 6-benzil-3-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4- piridil]-7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-5-ona (I-378) e 3-[2-[(2-metilpirimidin-4- il)amino]-4-piridil]-7,8-di-hidro-6H-1,6-naftiridin-5-ona (I-406)
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Etapa 1: (5-bromo-2-metil-3-piridil)-(1-piperidil)metanona
[424] A (5-bromo-2-metil-3-piridil)-(1-piperidil)metanona (2,0 g, 7,06 mmol) em DMF (51,6 mL, 666 mmol) foram adicionados HATU (6,93 g, 18,2 mmol), piperidina ( 3,85 mL, 38,9 mmol) e DIEA (6,79 mL, 38,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHCO3, lavada com solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer (5-bromo-2-metil-3-piridil)-(1- piperidil)metanona (2,0 g, 95%). LCMS (FA): m/z = 283,1 (M+H) Etapa 2: 2-(benzilamina)acetonitrila
[425] A uma suspensão de benzilamina (1,0 mL, 9,2 mmol) e carbonato de potássio (3,0 g, 22,0 mmol) em ACN (25,4 mL) adicionou-se cloroacetonitrila (0,90 mL, 14,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 16 h. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o excesso de solvente foi removido. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 saturada e solução salina, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 2- acetonitrila (benzilamino) (1,2 g, 90%). LCMS (FA): m/z = 147,2 (M+H). Etapa 3: 6-benzil-3-bromo-7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-5-ona
[426] A uma solução agitada de n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 3,5 mL, 8,65 mmol) em THF (7,3 mL, 89,0 mmol) foi adicionado piperidina, 2,2,6,6- tetrametil- (1,59 mL, 9,39 mmol) a -10 °C. A mistura de reação foi deixada a agitar a 0 °C durante 30 min. Em seguida, a mistura de reação foi deixada a arrefecer até -78 °C e (5-bromo-2-metil-3-piridil)-(1-piperidil) metanona (0,70 g, 2,47 mmol) em THF (7,0 mL) foi adicionada ao longo 5 min, imediatamente seguido da adição gota a gota de 2-(benzilamina) acetonitrila (0,39 g, 2,71 mmol) em THF (6,0 mL). A mistura de reação foi deixada a agitar a -78 °C durante 7 h. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de NH4Cl aquoso (2 mL) e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 6-benzil-3-bromo-7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-5-ona (0,784 g, 41,6%). LCMS (FA): m/z = 318,1 (M+H). Etapa 4: 6-benzil-3-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-7,8-di- hidro-1,6-naftiridin-5-ona
[427] Uma mistura de [2-metil-N- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-2-il]pirimidin-4-amina (0,190 g, 0,609 mmol), 6-benzil-3-bromo-7,8-di- hidro-1,6-naftiridin-5-ona (0. 161 g, 0,50 mmol) e complexo de Pd (dppf)Cl2, com DCM (1:1) (0,060 g, 0,073 mmol) em 1,4-dioxano (3,96 mL) e K2CO3 (1 M em água, 1 mL) foi deixada a agitar a 100 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 6-benzil-3-[2-[(2-metilpirimidin-4- il)amino]-4-piridil]-7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-5-ona I-378 (0,212 g, 98%). LCMS (FA): m/z = 423,2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,67 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H). Etapa 5: 3-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]-7,8-dihidro-6H-1,6- naftiridin-5-ona
[428] A uma solução de 6-benzil-3-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil]- 7,8-di-hidro-1,6-naftiridin-5-ona (0,166 g, 0,393 mmol)] em tolueno (17 mL) foi adicionado ácido trifluorometano-sulfônico (2 ml, 20,0 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar a 100 °C durante 16 h. O solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida e o composto em bruto foi purificado por HPLC para fornecer 3-[2-[(2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-piridil] -7,8-di-hidro-6H-1,6-naftiridin-5- ona I-406 (0,13 g, 3,8%). LCMS (FA): m/z = 333,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 6,7, 2,7 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H) Exemplos 55a e 55b: N-(5-(4-(dimetilamino)-1,1-dioxidoisotiazolidin-2- il)-6-metil- [3,4'-bipiridin]-2'-il)acetamida (I-496 (pico 1)) e (R ou S)-N-(5-(4- (dimetilamino)-1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-metil- [3,4'-bipiridin]-2'- il)acetamida (I-497 (pico 2))
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Etapa 1: (E)-N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2-feniletenossulfonamida
[429] (E) -2-feniletenossulfonil (5,4 g, 26,7 mmol) foi adicionado em porções ao longo de um período de 0,5 h a uma solução agitada de 5-bromo-2- metilpiridin-3-amina (5,0 g, 26,7 mmol) em piridina anidra (30 mL). Permitiu-se que a mistura de reação fosse aquecida à temperatura ambiente e agitada por 0,5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar origem a (E)-N-(5- bromo-2-metilpiridin-3-il)-2-feniletenossulfonamida que foi utilizado sem purificação adicional. Etapa 2: (E)-N-alil-N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2- feniletenesulfonamida
[430] Uma solução de (E)-N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2- feniletenossulfonamida (3,4 g, 26,6 mmol) em ACN (90 mL) foi tratada com carbonato de potássio (11,0 g, 80,0 mmol) e iodeto de sódio (1,3 g, 8,78 mmol) seguido por brometo de alil (19,3 g, 160 mmol) e aquecida sob refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi partilhada entre água (100 mL) e DCM (50 mL) e a solução orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar (E)-N-alil-N- (5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2-feniletenossulfonamida (6,8 g, 95%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z = 396,0. Etapa 3: 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,3- dihidroisotiazol
[431] Uma solução de (E)-N-alil-N-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il) -2- feniletenossulfonamida (3,0 g, 7,63 mmol) em DCM desgaseificado (100 mL) foi tratada com (1,3-Bis(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)(triciclohexilfosfino)rutênio, Benzilideno[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno]dicloro(triciclohexilfosfino)rutênio, [1,3Bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno]dicloro(fenilmetileno) (triciclohexilfosfino) rutênio catalisador de Grubbs de segunda geração (389 mg, 0,46 mmol) e deixada a agitar sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3h em refluxo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3- il)-2,3-dihidroisotiazol (1,8 g, 82%) LCMS: m/z = 289,0. Etapa 4: 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-4- (dimetilamino)isotiazolidina
[432] 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2,3-dihidroisotiazol (2,0 g, 6,92 mmol) foi suspenso em uma solução de dimetilamina (6,9 mL, 13,8 mmol) em etanol (25 mL) e deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia em coluna para dar 1,1-dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-4- (dimetilamino)isotiazolidina (72%). LCMS (FA): m/z = 334,0. Etapa 5: (N-(5-(4-(dimetilamina)-1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-metil- [3,4'-bipiridin]-2'-il)acetamida (pico 1) e N-(5-(4-(dimetilamina)-1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-metil- [3,4'-bipiridin]-2'-il) acetamida (pico 2) foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 56, Etapa 4, utilizando 1,1- dióxido de 2-(5-bromo-2-metilpiridin-3-il)-4-(dimetilamina)-isotiazolidina e N- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il] acetamida para se obter N-(5-(4-(dimetilamino)-1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-metil- [3,4'-bipiridin]-2'- il)acetamida. O composto racêmico foi separado por SFC quiral (Condições: SFC Coluna: ID Chiralpak 10x250 mm coluna 5 micra. Solvente: 40% [0.3%DEA em EtOH]/60% [CO2], Taxa de Fluxo: 10 mL/min, Regulador de Pressão de Entrada: 10 MPa) para proporcionar N-(5-(4- (dimetilamina)-1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-metil- [3,4'-bipiridin]-2'-il)acetamida (pico 1) I-496 LCMS (FA): m/z = 390,2 (M+H) e N-(5-(4- (dimetilamina)-1,1- dioxidoisotiazolidin-2-il)-6-metil- [3,4'-bipiridin]-2'-il) acetamida (pico 2) I-497 LCMS (FA): m/z = 390,1 (M+H).
[433] Os compostos listados na tabela abaixo (Tabela 41) foram preparados de um modo análogo ao acima descrito das matérias-primas apropriadas:
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[434] Traços de XRPD: I-41 empastado em IPA/água para dar Padrão 4 (forma mais estável)
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PROTOCOLOS BIOLÓGICOS E DADOS: Exemplo 56: Ensaios Enzimáticos VPS34 Clonagem, expressão e purificação de VPS34
[435] VPS34 (número de acesso GB:BC033004) foi clonado em pDEST20- Thombin como N-terminal GST marcado proteínas de fusão que utilizam o sistema Gateway (Invitrogen, catálogo# 11804-013). As sequências foram verificadas antes da expressão da proteína recombinante utilizando o sistema de expressão Baculovirus com tecnologia Gateway®.
[436] Para expressão VPS34 foi infectado pelo 1MOI em células SF9 e colhidas 72 horas após a infecção.
[437] Para a purificação, VPS34 é purificado por Glutationa Sepharose 4 Fast Flow (GE Healthcare #17-5132-03) seguido de HiTrap Q (GE Healthcare #17- 1153-01). Condições de ensaio de VPS34 Método de ensaio de enzima humana VPS34
[438] Compostos 100 mL em DMSO são adicionados a poços de uma placa de microtitulação de 384 poços (Greiner 780076). Em temperatura ambiente: 5 ul de tampão de reação VPS34 (Invitrogen Assay Buffer Q (diluído 1 em 5 com água nanopura) mais 2 mM DTT e 2 mM MnCl2) contendo ATP (20 um, Promega) e 200 um substrato PI-PS (Invitrogen PV5122) é adicionado seguido imediatamente por tampão de reação VPS34 5 ul (como acima) contendo VPS34 (5 nM, Proteína Millennium Sciences Group) e a mistura é incubada com agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Então 5 ul de mistura stop-detect VPS34 (como por kit Invitrogen Adapta Assay (PV5009) instruções (contem tampão de têmpera quinase, tampão TR-FRET, Adapta Eu anticorpo anti-ADP e Alexa Fluor 647 ADP tracer)) é adicionado para extinguir a reação. As placas são então incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente com agitação e, em seguida, lidas num leitor de BMG PheraStar Plus.
[439] Para os métodos de ensaio descritos acima, a percentagem de inibição de composto de teste, a várias concentrações, é calculada em relação às amostras de controle (DMSO e EDTA) tratadas. A concentração do composto contra as curvas de percentagem de inibição estão equipadas para gerar valores IC50. Alguém versado na técnica perceberá que os valores gerados como inibição de porcentagem a uma concentração única ou os valores de IC50 são submetidos a uma variação experimental. A inibição da VPS34
[440] Em algumas modalidades, os compostos da invenção foram ensaiados a uma concentração de 1,11 μM com os valores de % de inibição tal como mostrado na tabela abaixo (Tabela 37). Além disso, os compostos da invenção inibem VPS34 com as seguintes gamas de IC50 : (A) <10 nM; (B) 10 NM- <50 nM; (C) 50 nM - <100 nM; ou (D) maior do que 100 nM.
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Exemplo 57: Ensaio Celular para a Atividade Antiproliferativa de Inibidores VPS34 em Combinação com um Segundo Agente Terapêutico
[441] As células foram plaqueadas em 25 μl de meio em placas de 384 poços a 1000 células por poço (A431, PC9, e linhas celulares NCI-H1650), 1.500 células por poço (NCI-H1975) ou 2.000 células por poço (NCI-H1650). As placas foram incubadas durante 24 horas a 37°C, 6% CO2. Os compostos de teste (ver Tabela 38 abaixo) foram diluídos em série, e 62,5 nL de cada solução de composto (ou DMSO, se é um agente de experimento único) é adicionado de modo que o total adicionado às células é de 125 nL. Placas de células foram incubadas durante 72 horas a 37°C, 6% CO2. Foi adicionado reagente celular Titer Glo (Promega). As placas foram então incubadas durante 10 minutos à temperatura ambiente antes de luminescência foi lida num leitor de placas, tais como o Pherastar Plus, Pherastar FS, ou sistema de imagem LEADSeeker.
[442] A sinergia foi medida pela sinergia Bliss (Bliss, C.l. Ann. Appl. Biol. 26: 585-615 (1939). O modelo de independência Bliss assume que a fração de células que sobrevive ao tratamento com ambos os fármacos é igual à fração que sobrevive ao fármaco A isoladamente vezes a fração que sobrevive ao fármaco B isoladamente. Assim, o modelo de independência Bliss prediz a sobrevivência das células com base em dez curvas de resposta individuais de fármacos. Aqui, sinergia Bliss foi definida como a percentagem de células sobreviventes prevista pela superfície de resposta menos a sobrevivência celular prevista por independência Bliss. Cada combinação de dose mostrou um valor de sinergia Bliss diferente, de modo que o máximo de sinergia Bliss sobre todas as doses possíveis foi relatado. Antagonismo Bliss foi definido de forma semelhante.
[443] Dependência Bliss foi definida como a percentagem de células sobreviventes em uma determinada combinação de dose dividida pela percentagem de células sobreviventes prevista pela independência Bliss. Mais especificamente, a dependência Bliss vAB/(vA*vB), onde vAB é a viabilidade com fármaco A e fármacos B adicionados, enquanto vA e vB são as viabilidades com cada fármaco isoladamente. A dose para a combinação usada neste estudo é o ponto de inflexão para cada fármaco isoladamente.
[444] Outra forma de avaliar aditividade é através da consideração de aditividade Loewe. A diferença entre avaliações de independência Bliss e aditividade Loewe de dados de combinação de fármacos é que independência Bliss avalia se dois fármacos interagem de alguma forma (a hipótese nula é que os mecanismos são totalmente independentes) e aditividade Loewe avalia se dois fármacos interagem de uma forma aditiva (a hipótese nula é que os dois fármacos funcionam por mecanismos idênticos). Pela independência Bliss, a fronteira entre aditividade e sinergia deve ser medida. Para aditividade Loewe, este limite é assumido como sendo valor de 1. Assim, independência Bliss fornece uma fronteira entre antagonismo e sinergia ou aditividade. Aditividade Loewe fornece um limite entre a sinergia e a independência ou antagonismo.
[445] Sinergia pode também ser medida por sinergia de mistura não-linear. Sinergia de mistura não-linear [Peterson, JJ e Novik, SJ J Recept Signal Transduct Res, 27, 12-146 (2007))] é encontrado, considerando os valores de morte celular por cento ao longo do gráfico de mistura não linear. Se ocorre a morte celular máxima entre os pontos de extremidade, em seguida, a sinergia de mistura é a diferença entre a morte celular máxima para os fármacos combinados e a morte celular máxima para ambos os fármacos isoladamente.
[446] Um derivado de aditividade Loewe é o Índice de Combinação, I (ver Chou TC, Talalay P. Adv. Enzyme Reg., 22: 27-55 (1984) e Berenbaum MC J. Theor. Biol., 114: 413-431 (1985)). Esta medida é baseada na forma do isobolograma a qual representa 50% de viabilidade (para uma revisão da utilização de análise de isobologramas em combinações de fármacos, ver Tallarida, R. J. J. Pharm. Exp. Therap. 319: 1-7 (2006)). O Índice Combinado, I, pode ser calculado a partir da equação I = DUMA/EC50A + DB/ EC50B, onde EC50A e EC50B são as doses de fármacos A e B sozinho, respectivamente, que resultam em viabilidade celular de 50% e a associação de dose (DA,DB) é o ponto em que a viabilidade é estimada em 50%, onde DA/DB = EC50A/EC50B.
[447] Os resultados da Tabela 38A foram resumidos por categorizar a Combinação Index, I. Uma combinação média do índice na gama (0,7-1,3) é classificado como Aditividade. Uma média na gama (0 - 0,7) é classificada como Sinergia. Uma média na gama (1,3 - 2) é classificado como Sub aditividade. Uma média maior do que 2 é classificada como Antagonismo. Em alguns casos, o Índice de combinação não existe, porque o isobolograma de 50 por cento não intersecta ambos os eixos. Neste caso, a Sinergia de Mistura Não-linear é utilizada em vez de gerar uma chamada (Tabela 38B). A classificação é semelhante à Combinação Índice. A Sinergia de Mistura Não-linear dentro da gama (-20, 20) é classificada como Aditiva. Um valor abaixo de -20 é classificado como Antagonismo, enquanto que um valor superior a 20 é classificado como Sinergia. Tabela 38A. A atividade antiproliferativa dos compostos de Fórmula I (Composto X) em combinação com um Segundo Agente Terapêutico (Composto Y)
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Tabela 38B. A atividade antiproliferativa dos compostos de Fórmula I (Composto X) em combinação com um Segundo Agente Terapêutico (Composto Y)
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Exemp o 58: Modelo de Xenoenxerto de T rumor
[448] A eficácia in vivo dos compostos de fórmula I como aqui descrito, por exemplo, um agente único ou terapia de combinação com um segundo agente terapêutico, pode ser estudada utilizando modelos de tumor de xenoenxerto.
[449] Camundongos fêmeas nuas foram inoculadas subcutaneamente no flanco com 2,0 x 106 células humanas de adenocarcinoma colorretal SW48. Experiências semelhantes foram realizadas utilizando células de câncer de pulmão de células não-pequenas humanas PC9, NCI-H1650 e NCI-H1975. Nestas experiências, camundongos do sexo feminino nuas foram inoculadas subcutaneamente no flanco com 2,0 x 106 células + matrigel.
[450] O crescimento do tumor foi monitorizado com calibradores vernier. O volume médio do tumor foi calculado utilizando a fórmula V = W2 x L /2. Quando o volume médio do tumor foi de aproximadamente 150-200 mm3, os animais foram distribuídos aleatoriamente em grupos de tratamento. Veja as Tabelas 39, 40 e 41 abaixo. Os compostos de teste (quer os compostos de fórmula I, tais como I-41, outros agentes terapêuticos, tais como erlotinib, ou combinação dos mesmos), e veículo de controle foram administrados por gavagem oral como descrito nas tabelas abaixo. O veículo foi de 3,5% p/v de NaHCO3 em água ou em 100% de PEG400. O crescimento do tumor foi medido duas vezes por semana. Veja também as Figuras 1-6. Tabela 39: Desenho de estudo para o modelo de xenoenxerto SW48
Figure img0401
Figure img0402
Tabela 40: Desenho de estudo para os modelos de xenoenxerto PC9 e H1650
Figure img0403
Tabela 41: Desenho de estudo para os modelos de xenoenxerto NCI-1975
Figure img0404
Tabela 42: Desenho de estudo para os modelos de xenoenxerto PC9 e H1650
Figure img0405
Figure img0406
[451] Embora tenhamos descrito uma série de modalidades desta invenção, é evidente que nossos exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo da presente invenção é para ser definido pelas reivindicações anexas e não pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.

Claims (21)

1. Composto caracterizado por ser da fórmula I:
Figure img0407
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é uma ligação ou C1-4 alifático; L1 é -N (R10)S(O)2- ou -C(O)-; e em que R10 é hidrogênio ou alquil C1-4; ou X ou L1 opcionalmente se junta a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; Cada um dentre R1 e R3, independentemente, é hidrogênio, C1-6 alifático, cicloalifático com 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil com 3-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril com 5-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por 1-5 R6; em que: cada R6 é independentemente -CN, halo ou -L3-R7, em que: L3 é uma ligação, alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, - CO2-, -N(Rx)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, - N(Rx)C(O)N(Rx), -N(Rx)S(O)2N(Rx)- ou -OC(O)-; cada Rx, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4; R7 é hidrogênio, C1-6 alifático, cicloalifático com 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil de 3-10 membros tendo 1-4 heteroátomos selecionados, independentemente, a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril com 5-10 membros tendo 1-4 heteroátomos, independentemente, selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; R2 é hidrogênio ou alquil C1-4; L2 é uma ligação, -C(O)-, ou -C(O)-O- ; cada ocorrência de R4 e R5, independentemente, é -CN, halo ou -L4-R17 em que L4 é alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, - C(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)-, -N(Rz)C(O)O-, -S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- ou -OC(O)-; cada Rz, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4 , e R17 é hidrogênio ou C1-6 alifático; e cada um de m e n, independentemente, é 0-3; desde que: se um R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel ao qual -X-L1-R1 é substituído, X ou L1 se unem opcionalmente ao referido R4 para formar um heterociclil com 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou se um R4 é substituído em qualquer carbono do anel adjacente ao nitrogênio do anel, o referido R4 se une opcionalmente ao nitrogênio do anel para formar um heterociclil com 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril com 5-6 membros opcionalmente substituído; ou se L2 é uma ligação e R3 é fenil, naftil, ou heteroaril, R2se une opcionalmente a um substituinte de R3 para formar um heterociclil com 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril com 5-6 membros opcionalmente substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter uma estrutura de acordo com a fórmula I,
Figure img0408
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada um dentre R1 e R3 é, independentemente, hidrogênio, C1-6 alifático, cicloalifático com 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil com 3-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril com 5-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por 1-5 R6; em que: cada R6 é independentemente -CN, halo ou -L3-R7, em que: L3 é uma ligação, alquileno C1-4, -O-, -N(Rx)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, - CO2-, -N(Rx)C(O)-, -N(Rx)CO2-, -S(O)2NRx-, -N(Rx)S(O)2-, -OC(O)N(Rx)-, - N(Rx)C(O)N(Rx), -N(Rx)S(O)2N(Rx)- ou -OC(O)-; cada Rx, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4 , e R7 é hidrogênio, C1-6 alifático, cicloalifático com 3-10 membros, fenil, naftil, heterociclil com 3-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril com 5-10 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; X é uma ligação ou C1-4 alifático; L1 é -N(R10)S(O)2-, -C(O)- ; e em que R10 é hidrogênio ou alquil C1-4; ou X ou L1 opcionalmente unindo-se a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído, ou heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio ou alquil C1-4; L2 é uma ligação, -C(O)-, -C(O)-O-; cada ocorrência de R4 e R5, independentemente, é -CN, halo ou -L4-R17 em que L4 é alquileno C1-4, -O-, -N(Rz)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, - C(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)-, -N(Rz)C(O)O-, -S(O)2N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2-, -OC(O)N(Rz)-, -N(Rz)C(O)N(Rz)-, -N(Rz)S(O)2N(Rz)- ou -OC(O)-; cada Rz, independentemente, é hidrogênio ou alquil C1-4 , e R17 é hidrogênio ou C1-6 alifático; e cada um de m e n, independentemente, é 0-3; desde que: se um R4 for substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel ao qual -X-L1-R1 é substituído, X ou L1 se unem opcionalmente ao referido R4 para formar um heterociclil com 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril com 5-6 membros opcionalmente substituído.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R10 ser hidrogênio, metil ou etil; ou R10 e R1 se unírem para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: (a) R1 ser C1-4 alifático, cicloalifático de 3-6 membros, fenil, naftil, heterociclil de 3-6 membros tendo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-6 membros tendo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; opcionalmente, em que R1 é opcionalmente substituído com 1-3 R6, em que cada R6 é independentemente: (i) halo ou -L3-R7 em que L3 é uma ligação, alquileno C1-3, -O- ou N(Rx) - e R7 é hidrogênio, cicloalifático de 3-6 membros, fenil, heterociclil de 3-6 membros tendo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 5-6 membros tendo 1-3 heteroátomos selecionados, independentemente, de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou (ii) flúor, cloro, C1-4 alifático não substituído, trifluormetil, hidroxil ou -O-C1-4 alifático; ou (b) R1 é metil, ciclohexil, piridil, fenil ou naftil; ou R1 é
Figure img0409
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: (a) X ser uma ligação, metileno ou etileno; ou (b) um R4 ser substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel ao qual -X-L1-R1 é substituído, e X ou L1 se juntar ao referido R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; opcionalmente, em que X ou L1 se junta ao referido R4 para formar um heteroaril de 5 membros opcionalmente substituído; opcionalmente, em que o heteroaril de 5 membros opcionalmente substituído é pirazolil, imidazolil, pirrolil, triazolil, oxazolil ou tiazolil; ou (c) X ser uma ligação e L1 se juntar a R1 para formar um heterociclil de 5-6 membros opcionalmente substituído.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: (a) R2 ser hidrogênio, metil, etil ou ciclopropilmetil; opcionalmente em que R2 é hidrogênio; ou (b) L2 ser uma ligação, C(O)-; ou (c) R3 ser: (i) C1-3 alifático, C3-6 cicloalifático, ou heteroaril de 5-10 membros tendo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o referido cicloalifático ou heteroaril sendo opcionalmente substituído com 1-5 R6; ou (ii) metil, ciclopropil ou heteroaril de 6 membros que é opcionalmente substituído com 1-2 R6; ou (iii) 4-pirimidinil compreendendo substituintes opcionais selecionados a partir de metil, metóxi, ciano, trifluormetil e ciclopropil.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: (a) R4 ser halo ou L4-R17, em que L4 é alquileno C1-4, -O- ou -N(Ra)- em que Ra é hidrogênio ou metil, e R17 é hidrogênio ou C1-3 alifático; ou (b) um R4 ser substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -X-L1-R1 é substituído; opcionalmente, em que um segundo R4 é substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel; opcionalmente, em que o referido segundo R4 é halo ou C1-3 alifático; ou (c) m ser 0-2.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R4 ser flúor, cloro, C1-3 alifático não substituído, trifluormetil, hidroxil, metóxi, -NH2 ou -NH-C1-3 alifático; m ser 0-2; e um R4 ser substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual X-L1-R1 é substituído; opcionalmente, por m ser 2 e um segundo R4 ser substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel; opcionalmente, por o referido segundo R4 ser fluor, cloro, metil ou metóxi.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: (a) R5 ser halo ou L4-R17 em que L4 é alquileno C1-4, -O- ou -N(Rb)- em que Rb é hidrogênio ou metil, e R17 é hidrogênio ou C1-3 alifático; ou (b) n ser 0-2.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: (a) X ser uma ligação; L1 ser -N(R10)S(O)2- ou -C(O)-; R2 ser hidrogênio, metil, etil ou ciclopropilmetil; L2 ser uma ligação, -C(O)- ou -C(O)-O- ; R3 ser C1-3 alquil, ciclopropil ou heteroaril de 6 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1-2 R6; R4 ser flúor, cloro, alquil C1-3, trifluormetil, hidroxil, metóxi, -NH2 ou -NH-C1-3 alifático; m ser 0-2; e um R4 ser substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -X-L1-R1 é substituído; n ser 0 ou 1; e R1 ser
Figure img0410
(b) X ser uma ligação; L1 ser -N(R10)S(O)2- ou -C(O)-; R2 ser hidrogênio ou metil; L2 ser uma ligação; R4 ser flúor, cloro, alquil C1-3, trifluormetil, hidroxil, metóxi, -NH2 ou -NH-C1-3 alifático; m ser 1-2; e um R4 ser substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel no qual -X-L1-R1 é substituído; n ser 0 ou 1; R3 ser heteroaril de 6 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio do anel adjacente ao átomo de carbono do anel ao qual -N(R2)- está conectado e ser opcionalmente substituído com metil, metóxi-ciano, trifluormetil ou ciclopropil; e R1 ser
Figure img0411
desde que se m for 2, o outro R4 é substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel; opcionalmente em que: (1) R3 é piridinil, pirimidinil, pirazolil, imidazolil, benzoxazolil, benztiazolil, 1,8- naftiridinil, quinolinil ou isoquinolinil; cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com C1-6 alifático, C1-6 alcoxi ou ciano; ou (ii) R3 ser
Figure img0412
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ter a fórmula II,
Figure img0413
em que o valor de (m-1) é 0 ou 1; e um primeiro R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel ao qual -X-L1-R1 é substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por L1 ser N(R10)S(O)2- em que: (i) R10 opcionalmente se junta a R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; ou (ii) R10 é hidrogênio, metil ou etil; R1 é C1-4 alifático, fenil, naftil, cicloalifático de 3-6 membros, heterociclil de 3-6 membros tendo 1-3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou heteroaril de 56 membros tendo 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; R3 é C1-3 alquil ou ciclopropil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1-2 R6 onde R6 é C1-4 alquil ou halo; e R4 é halo ou L4-R17 em que L4 é C1-4 alquileno, -O- ou -N(Rz)- onde Rz é hidrogênio ou metil, e R17 é hidrogênio ou C1-3 alifático; opcionalmente em que: (iii) R4 é metil, etil, fluor, cloro, -NH2, metóxi ou etóxi; e/ou (iv) (m-1) é 0; ou (v) i) (m-1) é 1 e um segundo R4 é substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel, onde o referido segundo R4 é metil.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ter a fórmula (VIII),
Figure img0414
em que o valor de (m-1) é 0 ou 1; e um primeiro R4 é substituído no carbono do anel entre o nitrogênio do anel e o carbono do anel ao qual -X-L1-R1 é substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por: (a) L1 ser -N(R10)S(O)2- onde R10 opcionalmente se junta a R4 para formar um heterociclil de 5-7 membros opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído; ou (b) L1 ser -C(O)-; R1 ser
Figure img0415
em que p é 1-4, o referido R1 sendo opcionalmente substituído com 1-2 R6 onde R6 é C1-4 alquil ou halo; opcionalmente em que para (a) ou (b) R4 é halo ou L4-R17 em que L4 é alquileno C1-4, -O- ou -N(Rz)- em que Rz é hidrogênio ou metil, e R17 é hidrogênio ou C1-3 alifático; e R6 é ciano, fluoro, cloro, C1-6 alquil, cicloalquil de 3-6 membros ou fenil; opcionalmente, em que R4 é metil, etil, fluoro, cloro, -NH2, metóxi ou etóxi; opcionalmente em que (i) (m-1) é 0; ou (j) ) (m-1) é 1 e um segundo R4 é substituído na posição para em relação ao nitrogênio do anel onde o referido segundo R4 é metil.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ser selecionado a partir de:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicção 15, caracterizado pelo fato do compost ser
Figure img0443
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17. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e um veículo farmaceuticamente aceitável, opcionalmente compreendendo ainda um segundo agente terapêutico; opcionalmente, em que o segundo agente terapêutico é um inibidor de tirosina quinase.
18. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 17, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratamento de um distúrbio proliferativo.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato do distúrbio proliferativo ser câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de cólon, glioma, glioblastoma, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, melanoma, câncer de tireoide, câncer endometrial, câncer renal, câncer de colo de útero, câncer pancreático, câncer esofágico, câncer de próstata, câncer cerebral, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas, ou câncer ovariano.
20. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou de uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 17, carcaterizado por ser na preparação de um medicamento para tratamento de um distúrbio inflamatório ou cardiovascular.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato do distúrbio inflamatório ou cardiovascular ser selecionado dentre alergias/anafilaxia, inflamação aguda e crônica, artrite reumatóide e distúrbios da autoimunidade.
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