CN107074828B - 用作raf激酶抑制剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了下式(I)和(II)的化合物及其盐和这些化合物在治疗与Raf激酶活性相关的障碍中的用途。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物和包含这些化合物和治疗辅助药物的组合物。

Description

用作RAF激酶抑制剂的化合物和组合物
技术领域
本发明提供了抑制Raf激酶的化合物，因此可以用于治疗与过度Raf激酶活性相关的某些疾病，包括细胞增殖性疾病，例如癌症。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗病症包括癌症的方法。
背景技术
蛋白激酶与非常复杂的信号级联相关，这些信号级联调节着大部分细胞功能，包括细胞存活和增殖。已经对这些信号通路进行了大量研究，特别是由于细胞功能失调导致的疾病，例如癌症。已经对分裂素-激活的蛋白激酶(MAPK)级联进行了深入地研究，例如，在该通路中的激酶(例如RAS、RAF、MEK和ERK)研究被开发利用为药物研发的靶点。在很大一部分恶性肿瘤中发现了突变的B-Raf(超过所有肿瘤的30％，黑素瘤的40％)，能够抑制常规B-Raf突变型(V600E，一种在多种癌症中发现的激活的突变，特别是皮肤恶性黑素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和卵巢癌)的多个候选药物已有报道，包括GDC-0879、PLX4032和PLX4720，而其它靶向C-Raf或B-Raf(或它们两者)的抑制剂包括索拉菲尼、XL281 RAF265和BAY43-9006。这些实例证明能够抑制B-Raf或C-Raf的化合物可以用于治疗各种癌症。
MAPK信号级联包括RAS、Raf、MEK和ERK激酶，它们实际上是一组相关的蛋白质。因为这些蛋白作为信号转导级联共同发挥作用，不同数目的激酶及其各种底物特异性产生了复杂的和高度分枝的通路。例如，Raf由被称为A-Raf、B-Raf和C-Raf(也称为Raf-1)的单体组成，它们每一个主要是作为二聚体发挥功能。RAF复合体包括这些三种类型的异源二聚体以及同源二聚体，使得Raf组的二聚体种类的总数多至6种，它们每一个具有多个磷酸化作用位点，在此位点上丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的磷酸化可以导致激活或抑制。由于通路及其调节的复杂性，已有报道：B-Raf的抑制剂可以导致该通路的反常的激活(paradoxical activation)，明显是由于对Raf激酶域的构象作用，该激酶域能够影响二聚化作用、膜的定位以及与RAS-GTP的相互作用。具体地讲，ATP-竞争性抑制剂能够对该信号通路发挥相反的作用，可以作为抑制剂或激活剂，这取决于细胞环境。因此，能够有效对抗具有激活的B-Raf突变V600E的肿瘤的B-Raf抑制剂可能不会如预期的那样在具有野生型B-Raf或KRas突变的肿瘤中那么有效。
本发明提供了Raf激酶包括A-Raf、B-Raf和/或C-Raf的新抑制剂和这些化合物在治疗与过度或不期望的Raf活性水平相关的障碍、例如一些癌症中的用途。本发明的化合物将不期望的通路激活作用减少至最低限度且由此可以比在它们甚至在体外具有类似效能时导致反常的通路激活的B-Raf抑制剂更有效且在体内更可预期。本发明的化合物以DFG-外模式(DFG-out mode)结合，使得它们成为2型抑制剂，据报道它们较不倾向于诱导反常的激活。这些化合物适合于治疗BRaf野生型和KRas突变型肿瘤以及B-Raf V600E突变型肿瘤。
发明内容
发明概述
在一个方面，本发明提供了式I或II的化合物：
Figure BDA0001280665570000021
其中：
L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；
Y1选自N和CH；
Y2选自N和CH；
Y3选自N和CH；
Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、2,3-二羟基丙氧基、羟基-乙基-氨基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、甲氧基和甲基；
Y5选自N和CR1；或R1和Y4的氮形成包含另外的选自N、O和S的杂原子5元不饱和环；或R1和R8与所连接的环一起形成2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，其被1－2个独立地选自甲基和羟基-乙基的R20基团取代；或R8和Y3与所连接的环一起形成被甲基取代的1H-苯并[d]咪唑；
R1选自H、乙氧基、异丙氧基、甲氧基-乙基-氨基、(2-羟基乙基)(甲基)氨基、(1-羟基丙-2-基)氨基、甲氧基-乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(2-羟基丙基)氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、(1-乙基哌啶-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以各自未被取代或被1－2个甲基取代；
R2a独立地选自氢和OH；
R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、羟基甲基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；
R3选自：
Figure BDA0001280665570000031
其中
Figure BDA0001280665570000041
表示与L的连接点；
R4选自H、甲基、羟基-乙基、羟基-丙基和2,3-二羟基丙基；
R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2、–C(CH3)2OH、叔丁基、1-氰基环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；
R16选自H、卤素、羟基、二甲基-氨基、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3；条件是式II的化合物不是2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺或2-(2-氟丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)异烟酰胺。
在第二个方面，本发明提供了药物组合物，其包含式I或II的化合物或式I或II的N-氧化物衍生物、其各异构体和异构体的混合物；或其药学上可接受的盐，以及一种或多种适合的赋形剂。
在另一个方面，式I或II的化合物是Raf激酶抑制剂，如本文的数据所示且由此用于治疗病症，例如黑素瘤、乳腺癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、肉瘤和GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤和其它与过度Raf通路激活相关的恶性肿瘤，特别是由Ras突变驱动的癌症。此外，本发明的化合物表现出低水平的Raf通路反常的激活。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含混合了至少一种药学上可接受的载体或赋形剂、任选地混合了两种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的式I或II的化合物。
此外，本发明提供了式I或II的化合物与联合治疗药物、任选包括一种或多种药学上可接受的载体的组合产品和使用式I或II的化合物与联合治疗药物的组合的治疗方法。本发明中使用的适当的联合治疗药物包括例如癌症化疗药物，包括但不限于PI3K抑制剂、Raf通路的其它抑制剂，紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、铂类、阿霉素类、长春花碱类、环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、异环磷酰胺、依托泊苷、伊立替康等。
另一方面，本发明提供了治疗特征在于过度或不希望水平的Raf(特别是B-Raf和/或C-Raf)活性的疾病的方法，该方法包含施用此类治疗的个体有效量的式I或II的化合物或如本文所述的其任意亚类或包含此类化合物的药物组合物。所述个体可以是哺乳动物，优选人类。通过本文中所述化合物和方法治疗的疾病包括各种形式的癌症，例如实体瘤、黑素瘤、乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。因此，本发明包括式I或II的化合物及其亚类用于治疗，特别用于治疗癌症，例如黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。本发明还包括此类化合物在制备用于治疗这些病症的药剂中的用途。
本发明包括式I或II的化合物和本文所述的式I或II的亚类和所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变体及其同位素富集的变化形式(包括氘取代物)和这些化合物的药学上可接受的盐。具体地讲，如果包含N作为杂环原子的杂芳基环任选地被羟基取代，例如2-羟基吡啶环，则包括互变体，其中羟基被描述为羰基(例如2-吡啶酮)。本发明的化合物还包含式I(或其子式)的化合物的多晶型物及其盐。
详细描述
除非另外有特别地提供，否则下列定义适用。
本文所用的术语“卤素”(或卤代)是指氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。卤素-取代的基团和部分，例如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单-、多-或全-卤代的。
本文所用的术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧，另有提供的除外。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或无支链的烃部分。除非另有说明，否则烷基是指具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或者1至4个碳原子的烃部分。典型地，烷基具有1－6个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
取代的烷基是包含一个或多个取代基替换氢的烷基，例如1、2或3个取代基或1－4个取代基，多达至未取代的烷基上存在的氢数。如果没有另外指定，则烷基的适合的取代基可以选自卤素、CN、氧代、羟基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的C3-6杂环烷基、取代或未取代的苯基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、-C(＝O)-C1-4烷基、COOH、COO(C1-4烷基)、-O(C＝O)-C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–NHC(＝O)OC1-4烷基；其中取代的C1-4烷氧基、取代的C3-6环烷基、C3-6杂环烷基和取代的苯基的取代基为至多3个选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基和CN的基团。烷基的优选的取代基包括卤素、CN、氧代、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、-C(＝O)-C1-4烷基、COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C＝O)-C1-4烷基、–NHC(＝O)C1-4烷基和–NHC(＝O)OC1-4烷基。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至10个碳原子和两个与其它基团结合的开放化合价的二价烷基。除非另有说明，否则亚烷基是指具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或者1至4个碳原子的部分。亚烷基的代表性的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。取代的亚烷基是包含一个或多个例如两个或三个取代基的亚烷基；除非另有指定，否则适合的和优选的取代基选自描述为对烷基而言适合的和优选的取代基。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。所述卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。氯和氟优选在烷基或环烷基上；氟、氯和溴通常优选在芳基或杂芳基上。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤原子或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12个或10个或8个或6个或4个或3个或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤原子替换的烷基，例如三氟甲基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。典型地，烷氧基具有1－10个或1－6个碳，更通常地为1－4个碳原子。
“取代的烷氧基”是在烷氧基的烷基部分上包含一个或多个例如1、2或3个取代基的烷氧基。除非另有指定，否则适合的和优选的取代基选自上述对烷基列出的取代基，除非羟基和氨基非正常地存在于直接连接至取代的‘烷基-O‘基团的氧的碳上。
类似地，其它基团如“烷基氨基羰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基次磺酰基(sulfoxyl)”、“烷基氨基”、“卤代烷基”的每个烷基部分应当具有与上述举出的“烷基”定义中所述相同的含义。当以这种方式使用时，除非另有指定，否则烷基通常是1－4个碳的烷基且不被非所述名称的基团取代。当这类烷基被取代时，适合的取代基选自上文所述适合的或优选的取代基，另有指定的除外。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，其中卤代烷基如上述所定义。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等。典型地，卤代烷基具有1－4个碳原子。
优选实施方案的描述
本发明提供了用于治疗激酶相关疾病、特别是Raf激酶相关疾病的化合物、组合物和方法；例如：各种形式的癌症，例如实体瘤、黑素瘤、乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。本发明的不同实施方案如本文所述。认为每个实施方案中指定的特征可以与另外指定的特征组合，得到本发明的另外的实施方案。下列实施方案是本发明的代表。
在一个实施方案中，涉及的式I和II的化合物为式Ia的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000081
其中：L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自N和CH；Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、2,3-二羟基丙氧基、羟基-乙基-氨基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、甲氧基和甲基；Y5选自N和CR1；R1选自H、乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以未被取代或被1－2个甲基取代；R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2,–C(CH3)2OH、叔丁基、1-氰基环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5,甲基-磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基。
在另一个实施方案中，为选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000082
Figure BDA0001280665570000091
Figure BDA0001280665570000101
Figure BDA0001280665570000111
Figure BDA0001280665570000121
Figure BDA0001280665570000131
在另一个实施方案中，为式Ib的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000141
其中：L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自N和CH；Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、2,3-二羟基丙氧基、羟基-乙基-氨基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、甲氧基和甲基；Y5选自N和CR1；R1选自H、乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以未被取代或被1－2个甲基取代；R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2、–C(CH3)2OH、叔丁基、1-氰基环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；R16选自H、卤素、羟基、二甲基-氨基、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3。
在另一个实施方案中，为选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000142
Figure BDA0001280665570000151
Figure BDA0001280665570000161
Figure BDA0001280665570000171
在另一个实施方案中，为选式Ic的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000172
其中：L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自N和CH；Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、羟基-乙基-胺、甲氧基和甲基；Y5选自N和CR1；R1选自H、乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以未被取代或被1－2个甲基取代；R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2、–C(CH3)2OH、叔丁基、1-氰基环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；R16选自H、卤素、羟基、二甲基-氨基、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3。
在另一个实施方案中，为选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000181
Figure BDA0001280665570000191
在另一个实施方案中，为式Id或Ie的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000192
其中：Y1选自N和CH；R20各自独立地选自甲基和羟基-乙基；且R3选自：
Figure BDA0001280665570000193
其中
Figure BDA0001280665570000201
表示与L的连接点；R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2、–C(CH3)2OH、叔丁基、1-氰基环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；且R16选自H、卤素、羟基、二甲基-氨基、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3。
在另一个实施方案中，为选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000202
Figure BDA0001280665570000211
在另一个实施方案中，为式If的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000212
其中：Y1选自N和CH；Y2选自N和CH；Y3选自N和CH；Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、双(羟基-乙基)-氨基、4-羟基-哌啶1-基、2,3-二羟基丙氧基、羟基-乙基-氨基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧代噁唑烷-3-基、甲氧基和甲基；Y5选自N和CR1；或R1和Y4的氮形成包含另外的选自N、O和S的杂原子5元不饱和环；或R1和R8与所连接的环一起形成2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，其被1－2个独立地选自甲基和羟基-乙基的基团R20取代；或R8和Y3与所连接的环一起形成被甲基取代的1H-苯并[d]咪唑；R1选自H、乙氧基、异丙氧基、甲氧基-乙基-氨基、(2-羟基乙基)(甲基)氨基、(1-羟基丙-2-基)氨基、甲氧基-乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(2-羟基丙基)氨基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、(1-乙基哌啶-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以未被取代或被1－2个甲基取代；R2a选自氢和OH；R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、羟基甲基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；R3选自：
Figure BDA0001280665570000221
其中
Figure BDA0001280665570000222
表示与L的连接点；R15选自–CF3、甲氧基、–C(CH3)2F、–CF2CH2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–CHF2、–C(CH3)2OH、叔丁基、1-氰基环丙基、2-(三氟甲基)环丙基、–C(F2)C2H5,甲基-磺酰基、4-乙基哌嗪-1-基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；R16选自H、卤素、羟基、二甲基-氨基、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3。
在另一个实施方案中，为选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000223
Figure BDA0001280665570000231
Figure BDA0001280665570000241
Figure BDA0001280665570000251
Figure BDA0001280665570000261
Figure BDA0001280665570000271
Figure BDA0001280665570000281
Figure BDA0001280665570000291
Figure BDA0001280665570000301
Figure BDA0001280665570000311
Figure BDA0001280665570000321
在另一个实施方案中，为选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000322
Figure BDA0001280665570000331
在另一个实施方案中，为选自如下的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001280665570000341
Figure BDA0001280665570000351
实施例化合物各自具有如下表3中所示测量的小于或等于0.01μM的IC-50(B-Raf)和测量的小于0.005μM的IC-50(c-Raf)，它们各自为本发明的优选化合物。尤其优选具有如表3的测量的小于或等于0.01μM的IC-50(B-Raf)和测量的小于或等于0.002μM的IC-50(c-Raf)的实施例化合物。因此，这些化合物的任意一个在治疗疾病中的用途是本发明的一个实施方案，所述疾病选自黑素瘤、乳腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、肺腺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指本发明指定化合物的任何可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指与其镜像分子对具有不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对具有可重叠性的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此镜像为不可重叠的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们彼此不互为镜像。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳处的立体化学可以指定为R或S。其绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，因此可能产生对映异构体体、非对映异构体和其它立体异构形式，该立体异构形式可以根据绝对立体化学而定义为(R)-或(S)-。
根据选择的原料和合成方法，本发明化合物可以以任何一种可能的异构体或其混合物的形式存在，例如纯的光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体的混合物，这取决于不对称碳原子的数目。本发明应当包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂来制备，或者采用常规技术拆分。如果化合物包含双键，除非另有说明，则取代基可以是E或Z构型，除非另有说明，如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。也应当包括所有互变异构形式。
在多种情况下，由于存在氨基和/或羧基基团或者类似的基团，本发明化合物能够形成酸和/或碱盐。本文中使用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指能够保持本发明化合物的生物学有效性和特性的盐，它们通常不是在生物学或其它方面不符合要求的盐。
药学上可接受的酸加成盐可以采用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐(octadecanoate)、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。其它适合的盐的名单可以参考例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”，第20版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和使用)”，Stahland Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
可以形成盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以形成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以采用无机碱和有机碱形成，可以具有无机或有机平衡离子。
可以形成此类碱盐的无机平衡离子包括例如铵盐和元素周期表中第I-XII族的金属。在某些实施方案中，所述平衡离子选自钠、钾、铵、具有1－4个C1-C4烷基的烷基铵、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。适当的有机胺包括异丙胺、苄星青霉素、胆酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、甲葡胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法自碱性或酸性部分来合成。通常，此类盐可以通过使得这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使得这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应进行制备。此类反应通常在水或有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。一般而言，如果可行的话，可以采用非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
本文给出的任何结构式还应当表示所述化合物的未标记形式(即其中所有原子均以天然同位素丰度和非同位素富集形式的化合物)以及同位素富集或标记形式。同位素富集或标记的化合物具有本文中给出的结构式所描绘的结构，但是所述化合物的至少一个原子被具有原子质量或质量数不同于天然存在的原子质量或原子质量分布的原子所代替。可以掺入到富集或标记的本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文中所定义的化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或那些其中存在非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物，其存在的水平显著地高于这些同位素的天然丰度。这些同位素标记的化合物可以用于代谢研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括用于药物或底物组织分布试验或者用于患者的放射性治疗。特别的是，18F或标记的化合物是PET或SPECT研究所特别需要的。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或根据实施例和制备方法中所述类似工艺，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备同位素标记的式I的化合物。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即，2H或D)可以获得某些得益于更高的代谢稳定性的治疗优点，例如体内半衰期延长或剂量需求减少，再或者治疗指数改善。可以理解，在上下文中，氘可以理解为式I的化合物的取代基，此类较重的同位素(特别是氘)的浓度可以定义为同位素富集因子。本文中使用的术语“同位素富集因子”指具体的同位素的同位素丰度与其天然丰度之比。如果本发明化合物的取代基为氘，那么对每个指定的氘原子而言，此化合物的富集因子至少为3500(在每个指定的氘原子上有52.5％氘掺入)，至少4000(60％氘掺入)，至少4500(67.5％氘掺入)，至少5000(75％氘掺入)，至少5500(82.5％氘掺入)，至少6000(90％氘掺入)，至少6333.3(95％氘掺入)，至少6466.7(97％氘掺入)，至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
根据本发明，药学上可接受的溶剂化物包括其中那些结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO，以及那些具有非富集溶剂的溶剂化物。
本发明化合物(即包含能够作为氢键供体和/或受体的式I或II的化合物)能够与适当的共结晶形成剂形成共晶。这些共晶可以根据已知的共晶形成方法自式I或II的化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下使得式I的化合物在溶液中与共结晶形成剂接触，然后分离由此形成的共晶。适当的共结晶形成剂包括那些描述于WO 2004/078163中的那些。因此，本发明还提供了包含式I或II的化合物的共晶。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，它们都是本领域技术人员所已知的(参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289－1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体，预期其可以用于治疗或药物组合物中。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够激发个体生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如，降低或抑制酶或蛋白的活性，或者改善症状、缓解不适、阻碍或延缓疾病进展或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时能够在下列方面有效的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、防止和/或改善由Raf激酶(例如B-Raf或C-Raf)介导的或者与激酶(例如B-Raf或C-Raf)活性相关的不适或病症或疾病；或(2)减少或抑制体内激酶(例如B-Raf或C-Raf)活性。
在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时能够有效地至少部分降低或抑制激酶(例如B-Raf或C-Raf)活性或者至少部分减少或缓解与过度Raf激酶活性相关的症状或疾病的本发明化合物的量。
本文中使用的术语“个体”是指动物。所述动物典型地是指哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼类、鸟类等。在某些实施方案中，个体为灵长类。在特定的实施方案中，个体为人类。
本文中使用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定的不适、症状或病症或疾病或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即减慢或终止或缓解疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种体检参数，包括那些患者不能察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体方面(例如可察觉症状的稳定)、生理学方面(例如体检参数的稳定)或以上两方面调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指防止或延迟疾病或病症的发展或进程。
本文中使用的个体“需要”治疗是指通过此类治疗该个体能够获得生物学、医学或生活质量方面的益处。
除非本文中另外说明或者上下文中有明确相反的表述，本文中使用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明上下文中使用的类似的术语(特别是在权利要求中)应当视为涵盖了单数和复数两种形式。
除非本文中另有说明或者上下文中有明显的矛盾，本文中所描述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并非对其它要求保护的本发明的范围加以限定。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以存在外消旋或对映体富集形式，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子的(R)-或(S)-构型具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量，即对于光学活性化合物而言，通常优选使用一种对映体而基本上排除其它对映体。如果可能，具有不饱和双键的原子处的取代基可以存在顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。
因此，本文中使用的本发明化合物可以是下列任何一种可能的形式：异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或它们的混合物，例如，基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。本文中使用的“基本上纯的”或“基本上不含其它异构体”是指相对于优选异构体的量而言所述产物包含重量低于5％并且优选低于2％的其它异构体。
任何获得的异构体混合物可以根据构成组分的物理化学性质的差异而分离为纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶的方法分离。
任何获得的终产物或中间体的外消旋体可以通过已知的方法被拆分为光学对映体，例如，通过分离其非对映异构体盐(采用光学活性的酸或碱获得)，释放出光学活性的酸性或碱性化合物。具体地讲，由此可以采用碱性部分将本发明化合物拆分为其光学对映体，例如，通过将光学活性的酸形成的盐分步结晶，所述酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸，二-O,O′-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱方法拆分，例如通过采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。
另外，本发明化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物在本性上或者通过设计可以与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明应当包含溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子为那些药学领域常用的溶剂分子，已知它们对于接受者而言是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂化物)在本性上可以或者可以通过设计形成多晶型物。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。药物组合物可以配制为用于特定施用途径的制剂，例如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。所述药物组合物可以采用常规制药工艺制备(例如灭菌)和/或可以包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等)。
典型地，式I或II的化合物的药物组合物为片剂或明胶胶囊，它包含式I或II的活性成分以及至少一种下列药学上可接受的赋形剂：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以包含
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服施用的组合物包括以下列形式存在的有效量的本发明化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域中用于生产药物组合物的已知方法制备，此类组合物可以包含一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分，从而可以提供美观和适口的药物制剂。片剂可以包含活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂为：例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者根据已知技术包衣以延迟其在胃肠道中崩解和吸收，从而在较长的期间提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者可以为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为等张水溶液或混悬液，栓剂最好制备自脂肪乳或混悬液。所述组合物可以是无菌的和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以包含其它具有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，包含约0.1－75％或包含约1－50％的活性成分。
透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明化合物以及适当的载体。适合于透皮传递的载体包括可吸收的、药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，它包括被膜、包含化合物以及任选的载体的储库、任选的能够以受控和预定的速度在持续较长的时间内将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的工具。
局部应用(例如皮肤和眼睛应用)的适当的组合物包括水溶液、混悬液、软膏、霜剂、凝胶剂或通过例如气雾剂传递的喷雾制剂等。此类局部递送系统特别适合于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适合于局部使用，包括本领域中众所周知的化妆品、制剂。此类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增加剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中使用的局部应用也可以涉及吸入剂或鼻腔内应用。它们可以便利地以下列形式传递：干粉吸入器中的干粉(单独应用，作为混合物应用，例如与乳糖的干混合物，或混合成分颗粒，例如与磷脂的混合颗粒)，或者自压力容器、泵、喷雾器或雾化器中的气溶胶喷雾剂，它可以使用或者不使用适当的抛射剂。
本发明还提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以有利于一些化合物降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以在低水分或低湿度条件下采用无水材料或低水分材料制备。无水药物组合物可以制备和储存从而保持其无水特性。因此，无水组合物可以采用已知的能够防止暴露于水的材料包装，它们可以包含在适当的规定的套盒中。适当的包装的示例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(如安瓿)、泡罩包装和条带包装(strip packs)。
本发明还提供了包含能够降低作为活性成分的本发明化合物的分解速度的一或多种成分的药物组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的此类成分包括但不限于抗氧剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的式I的化合物具有有价值的药理学活性，例如根据下面段落中提供的试验数据所示，它们能够调节或抑制A-Raf、B-Raf和/或C-Raf的活性，因此它们可以用于治疗或者用作研究化学品，例如作为工具化合物。这些化合物可以特别用于治疗由Raf/Raf/MEK/ERK通路中的突变所驱动的癌症，包括特征在于激活的Raf突变例如RafV600E的癌症，包括但不限于黑素瘤(例如恶性黑素瘤)、乳腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式I或II或本文中所述式I或II范围内任何的实施方案的化合物在治疗中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗为用于可以通过抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf而治疗的疾病。在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗癌症，包括但不限于黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗疾病的方法，所述疾病可以通过抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf或其组合而治疗，该方法包含施用治疗有效量的式I或II或本文中所述式I或II范围内任何的实施方案的化合物。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述目录，适当地为黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。该方法典型地包含施用需要此类治疗的个体有效量的本文中所述的化合物或包含此类化合物的药物组合物。化合物可以通过任何适当的方法施用，例如本文中所述的那些方法，在主治医师选择的时间间隔可以重复施用。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式I或II的化合物或本文这类化合物的任何的实施方案在制备药剂中的用途。在另一个实施方案中，所述药剂用于治疗通过抑制A-Raf、B-Raf或C-Raf可以治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病为癌症，例如选自上述目录的癌症，包括黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肉瘤、GI肿瘤例如胃肠道间质肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、甲状腺癌和胰腺癌。
对于约50－70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合产品的单位剂量可以约为1－1000mg的活性成分，或约1－500mg或约1－250mg或约1－150mg或约0.5－100mg或约1－50mg的活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种类、体重、年龄和个体健康情况、待治疗的病症或疾病或其严重程度。普通的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病发展所必需的各活性成分的有效量。
上述剂量特性可以通过体外和体内试验采用适合的哺乳动物进行证明，所述动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或其离体器官、组织及其制品。本发明化合物在体外可以以溶液的形式应用，例如水溶液；在体内以例如混悬液或水溶液的形式在肠内、胃肠外(最好是静脉内)应用。体外剂量范围在约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于施用途径，在约0.1－500mg/kg或约1－100mg/kg的范围内。
本发明化合物可以与一或多种联合治疗药物(共同治疗药物)同时施用或者在其施用之前或之后施用。本发明中使用的适当的联合药物包括例如癌症化疗药，包括但不限于PI3K抑制剂、其它Raf通路抑制剂、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、铂类、阿霉素类、长春花碱类、环磷酰胺、拓扑替康、吉西他滨、异环磷酰胺、依托泊苷、伊立替康等。本发明化合物与联合药物可以通过相同或不同的施用途径分别施用，或者在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I或II的化合物和至少另一种联合治疗药物的产品，其作为组合的制品在治疗中同时、分别或按顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗为对由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症例如癌症的治疗。作为组合制品的产品包括包含式I或II的化合物和另一种联合治疗药物在同一药物组合物中的组合物，或者式I或II的化合物和另一种联合治疗药物为独立的形式，例如套盒的形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式I或II的化合物和另一种联合治疗药物的药物组合物。任选，所述药物组合物可以包含如上所述的药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或多种独立的药物组合物的套盒，其中至少一种包含式I或II的化合物。在一个实施方案中，所述套盒包括分别存放所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶子或分开的铝箔袋。此类套盒的一个实例为泡罩包装，典型地用于包装片剂、胶囊等。
本发明的套盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔施用独立的组合物，或者用于彼此独立的不同组合物的间隔施用。为了顺应性的需要，本发明的套盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物和另一种联合治疗药物可以由相同或不同的生产商生产和/或配制。此外，本发明化合物和另一种治疗药物在组合疗法中可以汇集到一起使用：(i)在将组合产品发放给医师之前汇集(例如，在套盒包含本发明化合物和另一种治疗药物的情况下)；(ii)在即将施用之前由医师自己(或者在医师的监督下)汇集；(iii)由患者自己汇集，例如本发明化合物和另一种治疗药物在连续施用期间。
因此，本发明提供了式I或II的化合物在治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症中的用途，其中制备的药物与另一种治疗药物一起施用。本发明还提供了另一种联合治疗药物在治疗疾病或病症中的用途，其中所述药物与式I或II的化合物一起施用。
本发明还提供了式I或II的化合物用于治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症的方法中，其中制备的式I或II的化合物与另一种治疗药物一起施用。本发明还提供了另一种联合治疗药物用于治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症的方法中，其中制备的另一种联合治疗药物与式I或II的化合物一起施用。本发明还提供了式I或II的化合物用于治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症的方法中，其中式I或II的化合物与另一种联合治疗药物一起施用。本发明还提供了另一种联合治疗药物用于治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症的方法中，其中另一种联合治疗药物与式I或II的化合物一起施用。
本发明还提供了式I或II的化合物在治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症中的用途，其中患者预先(例如24小时内)已经接受了另一种治疗药物的治疗。本发明还提供了另一种治疗药物在治疗由B-Raf或C-Raf所介导的疾病或病症中的用途，其中患者预先(例如24小时内)已经接受了式I或II的化合物的治疗。
用于制备本发明化合物的方法
本发明还包括用于制备本发明化合物的方法。在所述的反应中，可能有必要保护官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基团或羧基，其中它们是终产物中期望的，以避免它们不需要地参与所述反应。可以根据标准实践使用常用的官能团，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts：“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”,John Wiley和Sons,1991。
可以通过如下列反应方案I中所述操作制备式I的化合物：
反应方案I
Figure BDA0001280665570000471
其中L、R2、R3、R4、Y1、Y2、Y3、Y4和Y5如发明概述中所定义。通过使式2或3的化合物分别与式4的化合物反应制备式I或II的化合物。该反应在适合的催化剂(例如添加的PdCl2(dppf)-DCM加合物等)和适合的溶剂(例如DME等)的存在下进行。该反应在约50℃-约150℃的温度下进行并且可能需要4小时完成。
可以通过如下列反应方案II中所述操作制备式I的化合物：
反应方案II
Figure BDA0001280665570000481
其中L、R2、R3、R4、Y1、Y2、Y3、Y4和Y5如发明概述中所定义。通过使式5或6的化合物分别与式7的化合物反应制备式I或II的化合物。该反应在适合的碱(例如2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)等)和适合的溶剂(例如DMF等)的存在下进行。该反应在约室温下进行并且可能需要8小时完成。
特定实施例的合成的详细描述如下所述。
用于制备本发明化合物的另外的方法
可以通过使所述化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应将本发明的化合物制备成药学上可接受的酸加成盐。或者，可以通过使所述化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应制备本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐。
或者，可以采用原料或中间体的盐制备本发明化合物的盐形式。
可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如，可以通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理将酸加成盐形式的本发明的化合物转化成相应的游离碱。可以通过用适合的酸(例如盐酸等)处理将碱加成盐形式的本发明的化合物转化成相应的游离酸。
可以通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中在0－80℃下处理由本发明化合物的N-氧化物制备未氧化形式的本发明的化合物。
可以通过本领域技术人员公知的方法制备本发明化合物的前药衍生物(例如，进一步的详细描述参见Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,第4卷,1985页)。例如，可以通过使本发明的未衍生的化合物与适合的氨基甲酰化试剂(例如1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对-硝基苯酯等)反应制备适合的前药。
可以通过本领域技术人员公知的方式制备本发明化合物的被保护的衍生物。适用于生成保护基及其除去的技术的详细描述可以在T.W.Greene,“Protecting Groups inOrganic Chemistry(有机化学中的保护基团)”,第3版,John Wiley和Sons,Inc.,1999中找到。
可以在本发明的方法过程中便利地制备或形成本发明的化合物，为溶剂合物(例如水合物)。可以通过使用有机溶剂例如二噁英、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶便利地制备本发明化合物的水合物。
可以通过使所述化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分试剂反应，形成非对映异构体化合物对，分离所述非对映异构体并且回收光学纯的对映体将本发明的化合物制备成其各立体异构体。尽管可以使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物拆分对映体，但是优选易于解离的复合物(例如结晶非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且易于通过利用其不同性分离。可以通过色谱法或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体，然后通过不会导致外消旋的任意实用的方式回收光学纯的对映体与拆分试剂。适用于将化合物的立体异构体从其外消旋混合物中拆分的技术的更详细描述可以在Jean Jacques,Andre Collet,SamuelH.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions(对映体、外消旋体及拆分)”,JohnWiley和Sons,Inc.,1981中找到。
概括而言，可以通过一种方法制备式I的化合物，该方法包括：
(a)反应方案I和II的方法；和
(b)任选地将本发明的化合物转化成药学上可接受的盐；
(c)任选地将本发明化合物的盐形式转化成非盐形式；
(d)任选地将本发明化合物的未氧化形式转化成药学上可接受的N-氧化物；
(e)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化的形式；
(f)任选地从异构体混合物中拆分本发明化合物的各个异构体，例如立体异构体；
(g)任选地将本发明的未衍生的化合物转化成药学上可接受的前药衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化成其未衍生的形式。
对原料的生产没有特别地描述，化合物是已知的或可以通过本领域公知的方法如下文实施例中所公开的制备。
本领域技术人员应当理解，上述转化仅是用于制备本发明化合物的代表，且可以类似地采用另外众所周知的方法。
实施例
通过下列中间体和实施例进一步示例本发明，但不限于它们，这些中间体和实施例示例本发明式I的化合物的制备。
本文可以使用如下缩写：
Figure BDA0001280665570000511
Figure BDA0001280665570000521
预期下列实施例用于示例本发明，但不应视为限定本发明。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行，典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20－133mbar)。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确证，例如微量分析和光谱特征分析，如MS、IR、NMR。采用的缩写是本领域中常规缩写。
质谱分析采用LCMS仪器进行：Waters System(Acuity UPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Acuity HSS C18 1.8-微米，2.1×50mm；梯度：包含0.05％TFA的5－95％的乙腈水溶液，1.8min；流速1.2mL/min；分子量范围200－1500；锥电压20V；柱温50℃)。所有质量均被报告为质子化母体离子的质量。
核磁共振(NMR)分析采用Varian 400MHz NMR(Palo Alto，CA)在某些化合物上进行。光谱参比为TMS或已知化学位移的溶剂。
用于合成本发明化合物的所有原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均可以获自商业，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版，1952，有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。另外，本发明化合物可以参考下面的实施例根据本领域技术人员已知的有机合成方法生产。
中间体：
3-(3-溴-5-甲氧基苯基)氧杂环丁烷的合成
Figure BDA0001280665570000522
向(3-溴-5-甲氧基苯基)硼酸(2.0当量)、3-碘氧杂环丁烷(1.0当量)、碘化镍(II)(0.12当量)和(1R,2R)-2-氨基环己醇(0.12当量)在2-丙醇(0.38M)中的溶液中加入NaHMDS(1M溶液,2.0当量)，将该混合物在微波中加热至80℃30min。通过C盐过滤该溶液，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至干，通过反相制备型-HPLC纯化。冻干纯的级分，得到3-(3-溴-5-甲氧基苯基)氧杂环丁烷，27％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝242.9/244.9,Rt＝0.78min.
3-(6-乙氧基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯胺的合成
Figure BDA0001280665570000531
步骤1：在25℃将乙醇钠(21wt％的EtOH溶液)(1.2当量)加入到5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1.0当量)在EtOH(0.23M)中的溶液中，将该混合物加热至75℃1h。LCMS显示原料完全转化成产物(M+1＝247/249,Rt＝0.95)。将该反应体系倾倒在1M柠檬酸和水上，用旋转蒸发器除去乙醇。用EtOAc萃取残余物(3×)。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶，为定量收率，为棕色油状物，不经进一步纯化使用。
步骤2：在25℃向搅拌的5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶(1.0当量)在MeOH和DCM(10：1,0.27M)中的溶液中加入锌(5.5当量)和氯化铵(5.0当量)，将该混合物加热至75℃，搅拌4h。LCMS显示原料完全耗尽，相当明显地转化成期望的产物(M+1＝217/219,Rt＝0.75)。将该反应体系冷却至室温，通过短C盐垫过滤，用DCM洗涤，然后浓缩，以除去MeOH。将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩。使残余物快速通过硅胶柱，用0－50％EtOAc：庚烷洗脱。产物在约20％EtOAc时洗脱下来，浓缩，得到5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺，79％收率，为浅棕色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝217/219,Rt＝0.75min.
步骤3：在0℃向搅拌的5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(1.0当量)在浓HCl和水(1：1.35,0.07M)中的溶液中缓慢地加入NaNO2(1.1当量)，将该混合物搅拌30min。将KI(3.0当量)在水(0.07M)中的溶液缓慢地加入到该混合物中，然后温热至25℃，搅拌30min。将该混合物倾入分液漏斗，用EtOAc(3×)萃取。有机萃取物的LCMS显示大部分期望的产物(M+1＝327/329,Rt＝1.11)与少量未反应的原料。用饱和Na2SO3水溶液和饱和Na2CO3水溶液洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，浓缩。通过Grace闪蒸塔色谱法纯化残余物(0－15％EtOAc：庚烷)。产物与未反应的原料共同洗脱下来，浓缩，得到5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶，95％收率，为深橙色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝327/329,Rt＝1.11min.
步骤4：用Ar给5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶(1.0当量)和Cs2CO3(3.0当量)在二噁烷(0.22M)中的溶液脱气；加入CuI(0.1当量)和吡啶甲酸(0.2当量)，密封小瓶，再给混合物脱气。然后加入丙二酸二乙酯(2.0当量)，将该混合物在70℃加热过夜。LCMS显示原料完全耗尽，明显地转化成期望的产物(M+1＝360/362,Rt＝1.04)。将该反应混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液上，用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。通过ISCO闪蒸塔色谱法(0－15％EtOAc：庚烷)纯化残余物。产物级分在约10％EtOAc时洗脱下来，浓缩，得到黄色油状物，其包含一些过量的丙二酸二乙酯。得到2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)丙二酸二乙酯，为橙色油状物，79％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝360/362,Rt＝1.04min.
步骤5：在0℃向搅拌的2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)丙二酸二乙基酯(1.0当量)在DMF(0.15M)中的溶液中加入NaH(1.5当量)，将该混合物搅拌10min。然后加入MeI(3.0当量)，将该反应体系温热至25℃，搅拌过夜。LCMS显示原料接近完全耗尽，相当明显地转化成产物(M+1＝374/376,Rt＝1.07)。将该混合物倾倒在水上，用EtOAc(3×)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。通过ISCO闪蒸塔色谱法(0－20％EtOAc：庚烷)纯化残余物，浓缩纯的级分，得到2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙二酸二乙酯，83％收率，为橙色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝374/376,Rt＝1.07min.
步骤6：在-78℃向搅拌的2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1.0当量)在DCM(0.13M)中的溶液中加入DIBAL-H(1.0M的PhMe溶液)(6.0当量)，将该混合物温热至0℃，搅拌2.5h。LCMS显示原料完全耗尽，相当明显地转化成产物(M+1＝290/292,Rt＝0.65)。用EtOAc稀释该反应体系，用饱和罗谢尔盐水溶液猝灭。将该混合物剧烈搅拌过夜，然后用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩。使残余物上C盐(不溶于DCM/庚烷)，通过ISCO闪蒸塔色谱法(0－100％EtOAc：庚烷)纯化。浓缩纯的级分，得到2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1,3-二醇，79％收率，为白色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝290/292,Rt＝0.65min.
步骤7：向微波小瓶中加入2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1,3-二醇(1.0当量)和PPh3(2.0当量)，然后密封，用Ar吹扫。然后加入DIAD(2.0当量)在甲苯(0.1M)中的溶液，将该混合物在140℃照射45min。LCMS显示接近完全转化成产物。浓缩该混合物，通过ISCO闪蒸塔色谱法(0－25％乙酸乙酯/庚烷)纯化。浓缩纯的级分，得到5-溴-2-乙氧基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶，为无色油状物，52％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝272.1/274.1,Rt＝0.92min.
6-氯-8-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
Figure BDA0001280665570000551
步骤1：在rt向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0当量)和2-甲基丙二酸二乙酯(1.0当量)在DMF(0.15M)中的溶液中加入氢化钠(2.5当量)。将该反应体系搅拌10min，然后用饱和氯化铵使反应停止，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。通过反相制备型-HPLC纯化残余物，得到2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-甲基丙二酸二乙酯，21％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝326.0,Rt＝0.84min.
步骤2：在–78℃向2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1.0当量)在DCM(0.1M)中的溶液中加入DIBAL-H(6.0当量)，将该溶液缓慢地温热至rt。通过添加甲醇使反应停止，加入罗谢尔盐，搅拌过夜。分离各层，用DCM将水相萃取1次以上，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过反相制备型-HPLC纯化残余物，得到2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-甲基丙-1,3-二醇，为淡黄色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝241.9,Rt＝0.34min.
步骤3：向2-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-2-甲基丙-1,3-二醇在甲苯(0.06M)中的溶液中加入三苯膦(1.1当量)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(1.1当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.0当量)，将该溶液加热至140℃30min。真空浓缩该反应该体系，通过反相制备型-HPLC纯化，得到6-氯-8-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，为白色固体产物，33％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝224.0,Rt＝0.52min.
3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
Figure BDA0001280665570000561
在氩气气氛中向安装低温内部温度计的火焰干燥的烧瓶中的3,5-二溴-2-甲氧基吡啶溶液(1.0当量)中加入乙醚(0.1M)。将该溶液冷却至–78℃，通过注射器加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液,1.1当量)，同时维持内部温度在–70℃。搅拌40min后，将该反应体系缓慢地温热至rt，搅拌3小时。此时，通过添加饱和碳酸氢钠使反应停止，用DCM稀释。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物(ISCO,0－100％乙酸乙酯/庚烷)，得到3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇，为油状物，71％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝259.9/261.9,Rt＝0.54min.
5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基吡啶的合成
Figure BDA0001280665570000571
在–78℃在氩气气氛中向3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇在DCM(0.1M)中的溶液中加入DAST(1.5当量)。将该溶液在–78℃搅拌10min，然后温热至rt。温热至rt，通过添加饱和碳酸氢钠使反应停止，用乙酸乙酯稀释该溶液。混合各层，分离，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用0－50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基吡啶，25％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝261.9/263.8,Rt＝0.77min.
5-溴-2-乙氧基-3-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)吡啶的合成
Figure BDA0001280665570000572
步骤1：用Ar给5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶(1.0当量)和Cs2CO3(3.0当量)在二噁烷(0.15M)中的混合物脱气；加入CuI(0.1当量)和吡啶甲酸(0.2当量)，再给该混合物脱气。然后加入丙二酸二乙酯(2.0当量)，将该混合物在70℃加热过夜。LCMS显示约80％的原料完全耗尽，明显地转化成期望的产物(M+1＝360/362,Rt＝1.04)。再加入吡啶甲酸(0.2当量)、CuI(0.1当量)和丙二酸二乙酯(2.0当量)，使反应再持续进行5h。将该反应混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液上，用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。通过ISCO闪蒸塔色谱法纯化(0－20％EtOAc：庚烷)，得到2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)丙二酸二乙酯，为无色油状物，77％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝359.1/361.9,Rt＝1.05min.
步骤2：用Ar给2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)丙二酸二乙酯(1.0当量)在DMF(0.16M)中的溶液脱气，然后冷却至0℃。加入NaH(1.5当量)，将该混合物温热至25℃，历时30min。然后加入苄基氯甲基醚(1.5当量)，搅拌反应体系，历时一个周末。LCMS显示原料完全耗尽，相当明显地转化成期望的产物(M+1＝480/482,Rt＝1.27)。将该混合物倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶Grace快速色谱法纯化粗残余物，用庚烷和0－20％EtOAc梯度洗脱。产物在约10％EtOAc时洗脱下来，浓缩，得到2-((苄氧基)甲基)-2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)丙二酸二乙酯，84％收率，为无色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝480.0/482.0,Rt＝1.26min.
步骤3：在-78℃向搅拌的2-((苄氧基)甲基)-2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)丙二酸二乙酯(1.0当量)在DCM(0.1M)中的溶液中加入DIBAL-H(1.0M的PhMe溶液)(6.0当量)，将该混合物温热至0℃，搅拌2.5h。LCMS显示原料完全耗尽，转化成产物(M+1＝396/398,Rt＝0.92)。加入多于2eq的DIBAL-H，将该反应体系温热至室温，再搅拌1.5h。用乙酸乙酯稀释该反应体系，用饱和罗谢尔盐水溶液使反应停止，然后用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶Grace闪蒸塔色谱法纯化残余物，用庚烷和0－75％乙酸乙酯梯度洗脱。产物级分在约40％EtOAc时洗脱下来，浓缩，得到2-((苄氧基)甲基)-2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)丙-1,3-二醇，86％收率，为无色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝396.2/398.2,Rt＝0.92min.
步骤4：在-78℃向2-((苄氧基)甲基)-2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)丙-1,3-二醇(1.0当量)在DCM(0.05M)中的溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液)(3.0当量)，将该混合物温热至0℃，搅拌2h。LCMS显示原料完全耗尽，明显地转化成期望的产物(M+1＝306/308,Rt＝0.51)。用MeOH使该混合物猝灭，直接在C盐上浓缩，然后通过ISCO闪蒸塔色谱法纯化，用DCM和0－15％MeOH梯度洗脱。产物级分在约5％MeOH时洗脱下来，浓缩，得到2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇，为淡黄色油状物，为定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝305.8/307.8,Rt＝0.51min.
步骤5：将2-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇(1.0当量)和PPh3(1.2当量)加入到微波小瓶中，用氩气吹扫。然后加入DIAD在甲苯中的溶液(1.2当量)，将该混合物在60℃加热过夜。浓缩该混合物，通过硅胶色谱法纯化(Grace,0－100％乙酸乙酯/庚烷)。浓缩纯的级分，得到(3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇，38％收率，为无色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝288.0/290.0,Rt＝0.68min.
步骤6：在rt向搅拌的(3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.0当量)在THF(0.04M)中的溶液中加入Et3N(12当量)、全氟丁磺酰氟(4.0当量)和三乙胺三氢氟酸盐(4.0当量)，将该混合物加热至55℃，搅拌2小时。此时，再加入Et3N(12当量)、全氟丁磺酰氟(4.0当量)和三乙胺三氢氟酸盐(4.0当量)，将该反应体系在55℃搅拌过夜。过夜搅拌，将该反应体系倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。使粗残余物吸附在C盐上，通过硅胶色谱法纯化(ISCO,用0－50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)。浓缩纯的级分，得到5-溴-2-乙氧基-3-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)吡啶，47％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝290.0/292.0,Rt＝0.89min.
5-溴-3-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基吡啶的合成
Figure BDA0001280665570000591
步骤1：在0℃向(甲氧基甲基)三苯基磷鎓氯化物(1.5当量)在THF(0.3M)中的溶液中加入NaHMDS(1M的THF溶液,1.55当量)，将该红色溶液在冷浴中搅拌30min，此时，加入5-溴-2-甲氧基烟醛(1.0当量)。在冷浴中搅拌30min后，将该溶液温热至rt，搅拌2小时，然后分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间。混合各层，分离，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－30％乙酸乙酯/正庚烷)，得到污染有起始醛的5-溴-2-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶。将该混合物溶于甲醇，加入0.5当量硼氢化钠。在rt搅拌10min后，随即真空除去挥发性物质，使残余物分配在乙酸乙酯与盐水之间。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化(ISCO,0－15％乙酸乙酯/正庚烷)，得到5-溴-2-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶，11％收率，为烯醇醚类异构体的混合物。LCMS(m/z)(M+H)＝244.0/246.0,Rt＝0.97和1.01min.
步骤2：向5-溴-2-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)吡啶(1.0当量)在乙腈(0.35M)中的溶液中加入6N HCl(17当量)。将该溶液在rt搅拌过夜。通过添加固体碳酸氢钠中和该反应体系，用乙酸乙酯和水稀释。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法(ISCO,0－40％乙酸乙酯/正庚烷)纯化残余物，得到2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醛，为浅灰白色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝229.8/231.8,Rt＝0.69min.
步骤3：在高压玻璃容器中向2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙醛(1.0当量)在THF(0.3M)中的溶液中加入低聚甲醛(9当量)和氢氧化钙(10当量)。将该容器在防护罩后加热至75℃过夜，冷却至rt，用DCM稀释该反应体系，通过C盐垫过滤，用DCM和20％MeOH/DCM冲洗。浓缩挥发性物质后，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－10％MeOH/DCM)，得到2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇，为白色固体，50％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝291.9/293.9,Rt＝0.42min.
步骤4：向2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇(1.0当量)在丙酮(1M)中的溶液中加入二甲氧基丙烷(1.5当量)和pTsOH-H2O(0.05当量)，将该均匀溶液在rt搅拌过夜。用乙酸乙酯和水稀释，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－100％乙酸乙酯/正庚烷)，得到(5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇，75％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝331.9/333.9,Rt＝0.77min.
步骤5：向(5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(1.0当量)在THF(0.15M)中的溶液中加入三乙胺(12当量)、全氟丁磺酰氟(4.0当量)和三乙胺三氢氟酸盐(4.0当量)。将该溶液加热至55℃2小时，然后冷却至rt，分配在乙酸乙酯与水之间，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－50％乙酸乙酯/正庚烷)，得到5-溴-3-(5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-2-甲氧基吡啶，75％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝333.9/335.9,Rt＝1.03min.
步骤6：向5-溴-3-(5-(氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-2-甲氧基吡啶(1.0当量)在甲醇(0.1M)中的溶液中加入pTsOH(0.2当量)，将该溶液在rt搅拌2小时。通过添加饱和碳酸钠使反应停止，真空除去挥发性物质，使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用饱和碳酸钠、盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－100％乙酸乙酯/正庚烷)，得到2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(氟甲基)丙-1,3-二醇，76％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝293.8/395.8,Rt＝0.57min.
步骤7：向2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(氟甲基)丙-1,3-二醇(1.0当量)在甲苯(0.14M)中的溶液中加入三苯膦(1.2当量)和DIAD(1.2当量)。将烧瓶加热至60℃过夜，然后真空除去挥发性物质，通过硅胶色谱法(ISCO,0－40％乙酸乙酯/正庚烷)纯化残余物，得到5-溴-3-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基吡啶，60％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝276.1/278.1,Rt＝0.78min.
5-溴-3-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基吡啶的合成
Figure BDA0001280665570000611
步骤1：在0℃向(5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(1.0当量)在DCM(0.08M)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(1.2当量)，将该溶液在0℃搅拌2小时，温热至rt。分配在乙酸乙酯与1：1 10％Na2S2O3/NaHCO3(饱和)之间，用1：1 10％Na2S2O3/NaHCO3(饱和)、NaCl(饱和)洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过ISCO SiO2色谱法纯化，用0－50％乙酸乙酯/正庚烷洗脱，得到5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-甲醛，82％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝330.1/332.1,Rt＝0.88min.
步骤2：在0℃向5-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-甲醛(1.0当量)在DCM(0.12M)中的溶液中加入DAST(2.0当量)，将该反应体系温热至rt，搅拌过夜。使该反应体系分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－40％乙酸乙酯/正庚烷)，得到5-溴-3-(5-(二氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-2-甲氧基吡啶，18％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝352.1/354.1,Rt＝1.03min.
步骤3：向5-溴-3-(5-(二氟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-2-甲氧基吡啶(1.0当量)在甲醇(0.05M)中的溶液中加入p-TsOH(0.2当量)。将该溶液在rt搅拌过夜，真空除去挥发性物质，使残余物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸钠之间，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(二氟甲基)丙-1,3-二醇，93％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝311.8/313.8,Rt＝0.61min.
步骤4：向2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(二氟甲基)丙-1,3-二醇(1.0当量)在甲苯(0.05M)中的溶液中加入三苯膦(1.2当量)和DIAD(1.2当量)，将该溶液加热至60℃过夜。冷却至rt，通过硅胶色谱法(ISCO,0－40％乙酸乙酯/正庚烷)纯化该溶液，得到5-溴-3-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基吡啶，36％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝293.8/295.8,Rt＝0.61min.
(3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇的合成
Figure BDA0001280665570000631
步骤1：将2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇(1.0当量)、三苯膦(1.6当量)和DIAD(1.6当量)在甲苯(0.06M)中的溶液加热至55℃过夜。搅拌过夜，加热增加至65℃，再加热24小时。冷却至rt，真空除去挥发性物质，通过硅胶色谱法纯化残余物(0－100％乙酸乙酯/正庚烷)，得到(3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇，48％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝273.8/275.8,Rt＝0.46min.
步骤2：在0℃向(3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇在DCM(0.1M)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂，将该溶液温热至rt，搅拌5小时。然后使该溶液分配在乙酸乙酯与1：1 10％Na2S2O3/NaHCO3(饱和)之间，混合，分离，用1：1 10％Na2S2O3/NaHCO3(饱和)、NaCl(饱和)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过ISCO SiO2色谱法纯化(0－100％EtOAc/正庚烷)，得到3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-甲醛，为白色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝271.8/273.8,Rt＝0.60min.
步骤3：向3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-甲醛(1.0当量)和羟基胺盐酸盐(1.5当量)中的溶液中加入乙醇(0.07M)和吡啶(10当量)。将该反应体系在rt搅拌2小时，然后真空除去挥发性物质，使残余物分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将粗肟溶于THF(0.07M)，在CDI(4.0当量)的存在下在120℃在微波中加热20min。真空除去挥发性物质，通过硅胶色谱法纯化残余物(0－50％乙酸乙酯/正庚烷)，得到3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-甲腈，为白色固体，70％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝268.8/270.8,Rt＝0.71min.
2-((5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)乙醇的合成
Figure BDA0001280665570000641
步骤1：将氢化钠(2.0当量)加入到二噁烷(0.3M)中。加入2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(2.0当量)，将该混合物在rt搅拌30min。将5-溴-2-氯-3-碘吡啶(1.0当量)加入到该混合物中，将该反应体系加热至105℃1小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使冷却的反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(庚烷与10％乙酸乙酯)，得到5-溴-3-碘-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为无色油状物，78％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝427.8/429.8,Rt＝1.12min.
步骤2：将5-溴-3-碘-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在THF(0.39M)中的溶液冷却至-50℃的内部温度。滴加氯化异丙基镁的2.0M的THF溶液(1.2当量)，历时10min。将浅粉红色溶液在-60至-40℃内部温度下搅拌30min，变浑浊。滴加氧杂环丁烷-3-酮(1.5当量)，历时5min，保持内部温度在-40至-35℃。将该反应体系温热至-5℃，历时1hr。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质(庚烷与乙酸乙酯梯度)，得到3-(5-溴-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇，为无色油状物，79％收率。LCMS(m/z)(M+Na)＝398.1,Rt＝0.74min.
步骤3：在-78℃在Ar气氛中向3-(5-溴-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液中快速滴加DAST(2.0当量)。添加后，将该溶液在Ar气氛中在-78℃搅拌15min。将该反应体系温热至环境温度，历时30min。通过TLC(2：1庚烷：乙酸乙酯)分析显示全部SM耗尽。通过添加饱和NaHCO3水溶液使反应停止，用DCM(2×)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质(庚烷与乙酸乙酯梯度)，得到5-溴-2-乙氧基-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶，为无色油状物，35％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝375.9/377.9,Rt＝0.94min.
步骤4：将5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)溶于THF(0.2M)，然后用1.0M HCl水溶液(5.0当量)处理。将该混合物在环境温度下搅拌1hr。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯(2×)萃取。干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质(庚烷与25－75％乙酸乙酯梯度)，得到2-((5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)乙醇，为无色油状物，74％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝292.0/294.0,Rt＝0.62min.
3-(5-溴-2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
Figure BDA0001280665570000651
将3-(5-溴-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇溶于THF(0.2M)，用HCl(5.0当量,1M水溶液)处理。将该混合物在环境温度下搅拌1hr。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯(2×)萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质(庚烷与乙酸乙酯梯度)，得到3-(5-溴-2-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇，77％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝289.8/291.8,Rt＝0.48min.
3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
Figure BDA0001280665570000652
在-78℃向搅拌的5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶(1.0当量)在Et2O(0.2M)中的溶液中缓慢地加入BuLi(2.5M的己烷溶液)(1.1当量)，将该混合物搅拌30min。然后缓慢地加入氧杂环丁烷-3-酮(1.15当量)，将该混合物搅拌15min，然后温热至室温。将该反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液上，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶ISCO纯化粗残余物，用庚烷和0－50％EtOAc梯度洗脱，得到3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇，54％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝274.0/276.0,Rt＝0.72min.
5-溴-2-乙氧基-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶的合成
Figure BDA0001280665570000661
在-78℃在Ar气氛中向3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)在CH2Cl2(0.1M)中的溶液中快速滴加DAST(1.1当量)。添加后，将该溶液在Ar气氛中在-78℃搅拌25min。将该反应体系温热至环境温度，历时1hr。通过添加饱和NaHCO3水溶液使反应停止，用DCM(2×)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质(含有乙酸乙酯的庚烷梯度)，得到5-溴-2-乙氧基-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶，27％收率，为无色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝275.8/277.8,Rt＝0.88min.
3-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
Figure BDA0001280665570000662
步骤1：用氢化钠(60％在矿物油中的分散液,1.5当量)处理2,3,5-三溴吡啶(1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(0.23M)中的溶液。将该混合物冷却至0℃，缓慢地加入4-羟基吡喃(1.2当量)。将得到的混合物在0℃搅拌2h，在室温搅拌1小时，然后加入到稀盐水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空除去溶剂。通过ISCO(0－100％EtOAc/庚烷)纯化，得到3,5-二溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶，63％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝336.0/338.0,Rt＝1.04min.
步骤2：在-78℃向3,5-二溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶(1.0当量)在Et2O(0.14M)中的溶液中滴加BuLi(1.4当量)。将得到的混合物在-78℃搅拌30min，滴加氧杂环丁烷-3-酮(2.0当量)在THF中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌1h，温热至rt，保持在rt2h。用饱和NaHCO3使反应停止，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过ISCO(0－50％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-(5-溴-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇，51％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝329.8/331.8,Rt＝0.66min.
5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-1-(3-羟基丙基)吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001280665570000671
步骤1：向5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在DCM(0.1M)中的溶液中加入TFA(1.0当量)，将该溶液在rt搅拌过夜。真空除去挥发性物质，将白色固体在乙醚中搅拌，超声处理10min，静置过夜。过滤沉淀，得到5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-醇，为白色固体，60％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝247.8/249.8,Rt＝0.43min.
步骤2：向5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-醇(1.0当量)在DMF(0.4M)中的溶液中加入碳酸钾(5.0当量)和3-溴丙-1-醇(3.0当量)。将该溶液在rt搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，加入碳酸钾固体。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-1-(3-羟基丙基)吡啶-2(1H)-酮，9％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝305.8/307.8,Rt＝0.47min.
3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-甲醛的合成
Figure BDA0001280665570000681
在0℃向(3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.0当量)在DCM(0.1M)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(1.2当量)，将该溶液在0℃搅拌1小时，然后温热至rt，在rt搅拌5小时。使该反应体系分配在乙酸乙酯与1：1 10％Na2S2O3/NaHCO3(饱和)之间，用1：1 10％Na2S2O3/NaHCO3(饱和)、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－100％乙酸乙酯/正庚烷)，得到3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-甲醛，为白色固体，71％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝271.8/273.8,Rt＝0.60min.
2-((6-溴-4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)乙醇的合成
Figure BDA0001280665570000682
步骤1：将2,4,6-三溴吡啶(1.0当量)在THF(0.1M)中的无色溶液冷却至-73℃的内部温度。滴加氯化异丙基镁(1.1当量)，历时10min(逐步变成粉红色)，保持内部温度低于-70℃。将浅粉红色溶液在-70℃至-50℃搅拌，历时30min，逐步变黄色。将黄色溶液温热至-30℃，历时30min(变更浅的黄色，然后变浅绿色)。滴加氧杂环丁烷-3-酮(1.2当量)，使该混合物达到环境温度，变浅黄色。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与25－60％乙酸乙酯梯度)，得到3-(2,6-二溴吡啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇，24％收率，为白色固体。1H NMR(400MHz,<cdcl3>δppm 7.80(s,2H)4.87-4.94(m,2H)4.71-4.78)(m,2H)2.67(s,1H).
步骤2：在-15℃在氮气气氛中向3-(2,6-二溴吡啶-4-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量))在CH2Cl2(0.1M)中的混悬液中快速滴加DAST(2.0当量)。添加后，将该溶液搅拌15min。通过添加饱和NaHCO3水溶液使该反应停止，用DCM萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法(庚烷与5－40％乙酸乙酯梯度)纯化粗物质，得到2,6-二溴-4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶，83％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝311.9,Rt＝0.74min.
步骤3：将2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(3.0当量)加入到氢化钠的60％在矿物油中的发散液(3.0当量)和二噁烷(0.22M)的混合物中，搅拌20min。将该混合物加入到2,6-二溴-4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶(1.0当量)中，将该反应体系在90℃搅拌2小时。将该反应体系冷却至RT，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗2-溴-4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为定量收率。LCMS(m/z)(M-THP)＝291.8/293.8,Rt＝0.96min.
步骤4：向粗的2-溴-4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在THF(0.07M)中的溶液中加入0.5MHCl水溶液(7.0当量)。将该混合物在环境温度下剧烈搅拌45min。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与10－60％乙酸乙酯)，得到2-((6-溴-4-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)乙醇，为无色油状物，52％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝292/294,Rt＝0.61min.
2-((5-溴-3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)乙醇的合成
Figure BDA0001280665570000701
步骤1：将氢化钠的60％分散液(2.0当量)加入到二噁烷(0.3M)中。加入2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(2.0当量)。将该混合物在环境温度下搅拌30min。加入5-溴-2-氯-3-碘吡啶(1.0当量)，将该混合物在105℃搅拌1hr。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使冷却的反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(含有10％乙酸乙酯的庚烷)，得到5-溴-3-碘-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为无色油状物，78％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝427.8/429.8,Rt＝1.13min.
步骤2：将5-溴-3-碘-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在THF(0.35M)中的溶液冷却至-50℃的内部温度。滴加氯化异丙基镁的2.0M的THF溶液(1.2当量)，历时10min。将无色溶液在–50至-30℃内部温度下搅拌30min。滴加氧杂环丁烷-3-酮(1.5当量)，历时5min，保持内部温度在-40至-35℃。将该反应体系温热至-5℃，历时0.5hr，变浑浊。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取(2×)。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质(含有25－75％乙酸乙酯的庚烷梯度)，得到3-(5-溴-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇，68％收率，为无色油状物。LCMS(m/z)(M+Na)＝396.1/398.1,Rt＝0.73min.
步骤3：向氢化钠(1.1当量)在DMF(0.2M)中的溶液中加入3-(5-溴-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)。将该混合物在环境温度下搅拌40min。加入碘甲烷(1.1当量)，将该反应体系在环境温度下搅拌1.5hr。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2×)。浓缩有机相，得到5-溴-3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为定量收率。将粗物质不经进一步纯化使用。
步骤4：向粗的5-溴-3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在THF(0.13M)中的溶液中加入0.5MHCl水溶液(4.0当量)。将该混合物在环境温度下剧烈搅拌70min。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(含有25－75％乙酸乙酯的庚烷，产物在约65％乙酸乙酯时洗脱下来)，得到2-((5-溴-3-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氧基)乙醇，为无色油状物，静置结晶，62％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝304.1/306.1,Rt＝0.60min.
5-溴-1-(2,3-二羟基丙基)-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001280665570000711
步骤1：向5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-醇(1.0当量)在DMF(0.4M)中的溶液中加入碳酸钾(5.0当量)和烯丙基溴(3.0当量)，将该均匀溶液在rt搅拌4小时。使该混合物分配在乙酸乙酯与水之间，用水、盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法(ISCO,0－55％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到1-烯丙基-5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮，53％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝287.8/289.8,Rt＝0.61min.
步骤2：向1-烯丙基-5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮(1.0当量)和NMO(1.5当量)在THF和水(1：1,0.04M)中的溶液中加入OsO4溶液(0.05当量)，将该均匀溶液在rt搅拌3小时。分配在乙酸乙酯与1：110％Na2S2O3/NaHCO3(饱和)之间，用1：1 10％Na2S2O3/NaHCO3(饱和)、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到5-溴-1-(2,3-二羟基丙基)-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮，为灰白色固体，86％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝322.0/324.0,Rt＝0.40min.
5-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001280665570000721
向5-溴-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-醇(1.0当量)和碳酸钾(5.0当量)在DMF(0.27M)中的溶液中加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，将该溶液在rt搅拌5小时。使该反应体系分配在乙酸乙酯与水之间，用水、然后用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法(ISCO,0－100％乙酸乙酯/正庚烷)纯化残余物，得到5-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮，22％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝406.0-408.0,Rt＝1.07min.
3-(3-溴-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
Figure BDA0001280665570000722
步骤1：在–78℃在氩气气氛中向1,3,5-三溴苯(1.0当量)在乙醚(0.2M)中的溶液中通过注射器加入n-BuLi(1.0当量)，同时保持内部温度低于-70℃。添加完成后，将紫色溶液搅拌1小时，然后通过注射器加入纯的氧杂环丁烷-3-酮(1.1当量)。将得到的溶液温热至rt，搅拌1小时。通过添加饱和氯化铵使反应停止，分配在乙酸乙酯与饱和氯化铵之间，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过在正庚烷中超声处理纯化残余物，过滤沉淀，真空干燥过夜，得到3-(3,5-二溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇，87％收率。1HNMR(400MHz,<dmso>δppm 7.62-7.91(m,1H)6.63(s,1H)4.75(d,)J＝7.04Hz,2H)4.66(d,J＝7.04Hz,2H).
步骤2：在–78℃向3-(3,5-二溴苯基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)在DCM(0.1M)中的溶液中加入DAST(2.0当量)，将该反应体系在此温度下搅拌5min，然后温热至rt。2小时后，通过倾入含有碳酸氢钠固体的冰上使反应停止。分配在乙酸乙酯与水之间。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－40％乙酸乙酯/正庚烷)，得到3-(3,5-二溴苯基)-3-氟氧杂环丁烷，81％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 7.93(t,J＝1.76Hz,1H)7.77(dd,J＝1.76,0.98Hz,2H)4.80-5.06(m,4H).
步骤3：在-71℃(内部温度)向3-(3,5-二溴苯基)-3-氟氧杂环丁烷(1.0当量)在乙醚(0.2M)中的溶液中通过注射器滴加n-BuLi(1.0当量)。将该反应体系在此温度下搅拌1小时，然后通过注射器加入氧杂环丁烷-3-酮(1.1当量)中，将该溶液温热至室温，再搅拌1小时。通过添加饱和氯化铵猝灭，分配在乙酸乙酯与水之间，分离有机层，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－100％乙酸乙酯/正庚烷)，浓缩纯的级分，得到3-(3-溴-5-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇，为白色固体，89％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝325.8/327.8,Rt＝0.68min.
三氟甲磺酸2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基酯的合成
Figure BDA0001280665570000731
步骤1：向在DMF(0.5M)中的氢化钠(1.05当量)中加入苄醇(1.05当量)。将该混合物在0℃搅拌50min。加入2,4,6-三溴吡啶(1.0当量)。将该混合物在0℃搅拌90min，在环境温度下搅拌1hr。通过添加水使反应停止，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷，5min；然后0－20％乙酸乙酯梯度)，得到4-(苄氧基)-2,6-二氯吡啶，为白色结晶固体，62％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝344.0,Rt＝1.13min.
步骤2：将2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(1.0当量)加入到氢化钠的60％在矿物油中的分散液(2.1当量)和二噁烷(0.4M)的混合物中，搅拌30min。将该混合物加入到4-(苄氧基)-2,6-二溴吡啶(1.0当量)中，将该反应体系在80℃搅拌30min。将该反应体系冷却至环境温度，用饱和NaHCO3水溶液使反应停止，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与0－20％乙酸乙酯梯度)，得到4-(苄氧基)-2-溴-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为淡黄色油状物，76％收率。LCMS(m/z)(M+Na)＝430.1/432.1,Rt＝1.14min.
步骤3：将4-(苄氧基)-2-溴-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在THF(0.2M)中的浅黄色溶液冷却至-73℃的内部温度。滴加正丁基锂(1.1当量)，历时30min，保持内部温度低于-70℃。从浴中取出反应体系，滴加氧杂环丁烷-3-酮(1.2当量)。使该混合物达到环境温度。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与25－60％乙酸乙酯梯度)，得到3-(4-(苄氧基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇，为无色油状物，68％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝402.2,Rt＝0.93min.
步骤4：在-10℃在Ar气氛中向3-(4-(苄氧基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)在CH2Cl2(0.1M)中的溶液中快速滴加DAST(2.0当量)。添加后，将该溶液在Ar气氛中在-10℃搅拌20min。通过添加饱和NaHCO3水溶液使反应停止，用DCM萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质(庚烷与0－50％乙酸乙酯梯度)，得到4-(苄氧基)-2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为无色油状物，78％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝404.3,Rt＝1.14min.
步骤5：向脱气的4-(苄氧基)-2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在甲醇(0.07M)中的溶液中加入披钯炭(0.05当量)。用来自气囊的氢气催扫和净化烧瓶2次。将该反应体系在氢气气氛中搅拌1hr。给该反应混合物脱气，用DCM稀释。通过C盐过滤该混合物。浓缩滤液，得到2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-醇，为无色油状物，92％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝314.2,Rt＝0.72min.
步骤6：用干冰/丙酮浴冷却2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-醇(1.0当量)和吡啶(1.5当量)的溶液。以滴加方式加入三氟甲磺酸酐(1.25当量)，历时10min。搅拌10min后，将该反应体系温热至环境温度。从浴中取出20min后(环境温度)，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭。将该混合物搅拌10min，用DCM萃取。用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与10－60％乙酸乙酯梯度)，得到2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯，为无色油状物，55％收率。LCMS(m/z)(M+Na)＝468.0,Rt＝1.12min.
步骤7：向三氟甲磺酸2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基酯(1.0当量)在THF(0.1M)中的溶液中加入0.6MHCl水溶液(5.0当量)。将该混合物在环境温度下剧烈搅拌2.5hr。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与25－75％乙酸乙酯)，得到三氟甲磺酸2-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基酯，为无色油状物，69％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝362.1,Rt＝0.84min.
三氟甲磺酸2-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-基酯的合成
Figure BDA0001280665570000751
步骤1：向脱气的3-(4-(苄氧基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)在甲醇(0.07M)中的溶液中加入披钯炭(0.05当量)。用来自气囊的氢气催扫和净化烧瓶2次。将该反应体系在氢气气氛中搅拌1hr。给该反应混合物脱气，用DCM稀释。通过C盐过滤该混合物。浓缩滤液，得到2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-醇，将其不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝312.0,Rt＝0.47min..
步骤2：在RT下，向搅拌的2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-醇(1.0当量)在丙酮(0.1M)中的溶液中加入碳酸钾(1.5当量)和Comin试剂(1.05当量)，将该反应体系搅拌18h。用DCM稀释该混合物，通过SiO2垫过滤，用DCM洗涤。浓缩合并的滤液，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与25－75％乙酸乙酯梯度)，得到2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯，90％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝444.3,Rt＝0.95min.
步骤3：向三氟甲磺酸2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基酯(1.0当量)在THF(0.15M)中的溶液中加入1M HCl水溶液(5.0当量)。将该混合物在环境温度下剧烈搅拌1.5hr。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与25－100％乙酸乙酯)，得到三氟甲磺酸2-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-基酯，为无色油状物，69％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝360.1,Rt＝0.69min.
三氟甲磺酸2-(2-羟基乙氧基)-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-基酯的合成
Figure BDA0001280665570000761
步骤1：向搅拌的3-(4-(苄氧基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)在DMF(0.15M)中的溶液中加入氢化钠(1.1当量)。将该混合物在环境温度下搅拌35min。加入碘甲烷(1.1当量)，将该反应体系在环境温度搅拌4hr。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到4-(苄氧基)-2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，99％收率，将其不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝416.1,Rt＝1.04min.
步骤2：向脱气的4-(苄氧基)-2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在甲醇(0.1M)中的溶液中加入披钯炭(0.05当量)，用来自气囊的氢气吹扫和净化烧瓶2次。将该反应体系在氢气气氛中搅拌1hr。给该反应混合物脱气，用DCM稀释。通过C盐过滤该混合物。浓缩滤液，得到2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-醇，将其不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝326.2,Rt＝0.56min..
步骤3：向搅拌的2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-醇(1.0当量)在丙酮(0.1M)在RT中的溶液中加入碳酸钾(1.5当量)和Comin试剂(1.05当量)，将该反应体系搅拌2h。用DCM稀释该混合物，通过SiO2垫过滤，用DCM洗涤。浓缩合并的滤液，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与10－50％乙酸乙酯梯度)，得到三氟甲磺酸2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基酯，70％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝480.1,Rt＝1.07min.
步骤4：向三氟甲磺酸2-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基酯(1.0当量)在THF(0.1M)中的溶液中加入1M HCl水溶液(5.0当量)。将该混合物在环境温度下剧烈搅拌2.5hr。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与25－100％乙酸乙酯)，得到三氟甲磺酸2-(2-羟基乙氧基)-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-基酯，为无色油状物，63％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝373.9,Rt＝0.82min.
三氟甲磺酸2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-4-基酯的合成
Figure BDA0001280665570000781
步骤1：将浅黄色4-(苄氧基)-2,6-二溴吡啶(1.0当量)在THF(0.1M)中的溶液冷却至0℃。滴加氯化异丙基镁(1.05当量)，将该混合物温热至RT，搅拌3h。然后滴加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.15当量)，将该混合物搅拌1h。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(戊烷与5－50％乙酸乙酯梯度)，得到4-(4-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇，为无色油状物，68％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝364.0/366.0,Rt＝0.93min.
步骤2：向脱气的4-(4-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0当量)、噁唑烷-2-酮(1.2当量)、N,N-二甲基甘氨酸(0.2当量)和碳酸钾(2.0当量)在DMF(1M)中的混合物中加入CuI(0.1当量)，将该混合物在115℃搅拌17h。将该反应体系冷却至环境温度，用水稀释，用EtOAc萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与75－100％乙酸乙酯梯度)，得到3-(4-(苄氧基)-6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，为白色结晶固体，73％收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm7.86(d,J＝1.96Hz,1H)7.32-7.49(m,5H)6.73(d,J＝1.96Hz,1H)5.16(s,2H)4.39-4.56(m,3H)4.24-4.35(m,2H)3.86-4.01(m,4H)2.00-2.17(m,2H)LCMS(m/z)(M+H)＝371.0,Rt＝0.69min.
步骤3：向脱气的3-(4-(苄氧基)-6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮(1.0当量)在甲醇(0.07M)中的溶液中加入披钯炭(0.05当量)。用来自气囊的氢气吹扫和净化烧瓶2次。将该反应体系在氢气气氛中搅拌70min。给该反应混合物脱气，用DCM稀释。通过C盐过滤该混合物。浓缩滤液，得到3-(4-羟基-6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，为定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝281.0,Rt＝0.34min.
步骤4：在RT向搅拌的3-(4-羟基-6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮(1.0当量)在丙酮(0.1M)中的溶液中加入碳酸钾(1.5当量)和Comin试剂(1.1当量)，将该反应体系搅拌2h。用DCM稀释该混合物，通过SiO2垫过滤，用DCM洗涤。浓缩合并的滤液，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与40－90％乙酸乙酯梯度)，得到三氟甲磺酸2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-4-基酯，73％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝412.9,Rt＝0.81min.
三氟甲磺酸2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-4-基酯的合成
Figure BDA0001280665570000791
步骤1：将浅黄色4-(苄氧基)-2,6-二溴吡啶(1.0当量)在THF(0.1M)中的溶液冷却至0℃。滴加氯化异丙基镁(1.1当量)，将该混合物温热至RT，搅拌3h。然后滴加氧杂环丁烷-3-酮(1.2当量)，将该混合物搅拌1h。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(戊烷与0－30％乙酸乙酯梯度)，得到3-(4-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇，为无色油状物，27％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝335.9/337.9,Rt＝0.87min.
步骤2：向脱气的3-(4-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)、噁唑烷-2-酮(1.2当量)、N,N-二甲基甘氨酸(0.2当量)和碳酸钾(2.0当量)在DMF(1M)中的混合物中加入CuI(0.1当量)，将该混合物在115℃搅拌17h。将该反应体系冷却至环境温度，用水稀释，用EtOAc萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与75－100％乙酸乙酯梯度)，得到3-(4-(苄氧基)-6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，为白色结晶固体，64％收率。1H NMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 7.93(d,J＝1.96Hz,1H)7.32-7.50(m,5H)7.31(d,J＝2.35Hz,1H)5.33(s,1H)5.22(s,2H)4.98-5.05(m,2H)4.70(d,J＝7.04Hz,2H)4.45-4.54(m,2H)4.22-4.33(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝343.0,Rt＝0.72min.
步骤3：向脱气的3-(4-(苄氧基)-6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮(1.0当量)在甲醇(0.05M)中的溶液中加入披钯炭(0.05当量)。用来自气囊的氢气吹扫和净化烧瓶2次。将该反应体系在氢气气氛中搅拌70min。给该反应混合物脱气，用DCM稀释。通过C盐过滤该混合物。浓缩滤液，得到3-(4-羟基-6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，90％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝252.9,Rt＝0.32min.
步骤4：在RT向搅拌的3-(4-羟基-6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮(1.0当量)在丙酮(0.1M)中的溶液中加入碳酸钾(1.5当量)和Comin试剂(1.1当量)，将该反应体系搅拌2h。用DCM稀释该混合物，通过SiO2垫过滤，用DCM洗涤。浓缩合并的滤液，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与50－100％乙酸乙酯梯度)，得到三氟甲磺酸2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-4-基酯，73％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝384.9,Rt＝0.76min.
三氟甲磺酸2-((2-羟基乙基)氨基)-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-基酯的合成
Figure BDA0001280665570000811
步骤1：向搅拌的3-(4-(苄氧基)-6-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)在DMF(0.15M)中的溶液中加入氢化钠(1.1当量)。将该混合物在环境温度下搅拌35min。加入碘甲烷(1.1当量)，将该反应体系在环境温度下搅拌3hr。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与10－60％乙酸乙酯梯度)，得到4-(苄氧基)-2-溴-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶，70％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝349.9/351.9,Rt＝0.99min.
步骤2：向脱气的4-(苄氧基)-2-溴-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶(1.0当量)、噁唑烷-2-酮(1.2当量)、N,N-二甲基甘氨酸(0.2当量)和碳酸钾(2.0当量)在DMF(1M)中的混合物中加入CuI(0.1当量)，将该混合物在115℃搅拌15h。将该反应体系冷却至环境温度，用水稀释，用EtOAc萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与75－100％乙酸乙酯梯度)，得到3-(4-(苄氧基)-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮，为白色结晶固体，60％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝357.0,Rt＝0.88min.
步骤3：向3-(4-(苄氧基)-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮(1.0当量)在乙醇(1M)中的溶液中加入6M NaOH水溶液(5.0当量)，将该混合物在100℃搅拌40min。将该反应体系冷却至环境温度，用水稀释，用EtOAc萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到2-((4-(苄氧基)-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)乙醇，为定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝331.1,Rt＝0.61min.
步骤4：向脱气的2-((4-(苄氧基)-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)乙醇(1.0当量)在甲醇(0.07M)中的溶液中加入披钯炭(0.05当量)。用来自气囊的氢气吹扫和净化烧瓶2次。将该反应体系在氢气气氛中搅拌3h。给该反应混合物脱气，用DCM稀释。通过C盐过滤该混合物。浓缩滤液，得到2-((2-羟基乙基)氨基)-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-醇，88％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝241.0,Rt＝0.33min.
步骤5：在RT向搅拌的2-((2-羟基乙基)氨基)-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-醇(1.0当量)在丙酮(0.1M)中的溶液中加入碳酸钾(1.5当量)和Comin试剂(1.1当量)，将该反应体系搅拌2h。用DCM稀释该混合物，通过SiO2垫过滤，用DCM洗涤。浓缩合并的滤液，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与50－100％乙酸乙酯梯度)，得到2-((2-羟基乙基)氨基)-6-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-基三氟甲磺酸酯，70％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝373.0,Rt＝0.74min.
三氟甲磺酸2-(2-羟基乙氧基)-6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基酯的合成
Figure BDA0001280665570000821
步骤1：将浅黄色4-(苄氧基)-2-溴-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在THF(0.5M)中的溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂(1.1当量)，将该混合物搅拌30min。滴加二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.2当量)在THF中的1M溶液，使该混合物达到环境温度，历时1h。通过添加盐水使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(含有0－70％乙酸乙酯的庚烷梯度)，得到4-(4-(苄氧基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇，为无色油状物，71％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝430.2,Rt＝0.85min.
步骤2：向脱气的4-(4-(苄氧基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0当量)在甲醇(0.05M)中的溶液中加入披钯炭(0.05当量)。用来自气囊的氢气吹扫和净化烧瓶2次。将该反应体系在氢气气氛中搅拌1hr。给该反应混合物脱气，用DCM稀释。通过C盐过滤该混合物。浓缩滤液，得到2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-醇，将其不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝340.3,Rt＝0.49min.
步骤3：在RT向2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-醇(1.0当量)在丙酮(0.1M)中的溶液中加入碳酸钾(1.5当量)和Comin试剂(1.1当量)，将该反应体系搅拌2h。用DCM稀释该混合物，通过SiO2垫过滤，用DCM洗涤。浓缩合并的滤液，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与0－100％乙酸乙酯梯度)，得到三氟甲磺酸2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基酯，73％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝472.0,Rt＝0.93min.
步骤4：向三氟甲磺酸2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基酯(1.0当量)在THF(0.1M)中的溶液中加入0.6M HCl水溶液(5.0当量)。将该混合物在环境温度下剧烈搅拌2.5hr。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，得到三氟甲磺酸2-(2-羟基乙氧基)-6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基酯，将其不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝388.2,Rt＝0.68min.
三氟甲磺酸2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基酯的合成
Figure BDA0001280665570000841
步骤1：在-10℃向搅拌的4-(4-(苄氧基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0当量)在DCM(0.04M)中的溶液中滴加DAST(2.0当量)，将该混合物搅拌20min。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭，将该混合物搅拌15min，同时温热至RT。用DCM萃取该混合物，用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与0－50％乙酸乙酯梯度)，得到4-(苄氧基)-2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为无色油状物，90％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝432.4,Rt＝1.14min.
步骤2：向脱气的4-(苄氧基)-2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在甲醇(0.05M)中的溶液中加入披钯炭(0.05当量)。用来自气囊的氢气吹扫和净化烧瓶2次。将该反应体系在氢气气氛中搅拌1hr。给该反应混合物脱气，用DCM稀释。通过C盐过滤该混合物。浓缩滤液，得到2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-醇，将其不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝342.3,Rt＝0.65min.
步骤3：在RT向2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-醇(1.0当量)在丙酮(0.1M)中的溶液中加入碳酸钾(1.5当量)和Comin试剂(1.1当量)，将该反应体系搅拌2h。用DCM稀释该混合物，通过SiO2垫过滤，用DCM洗涤。浓缩合并的滤液，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与0－100％乙酸乙酯梯度)，得到三氟甲磺酸2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基酯，90％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝474.3,Rt＝1.13min.
步骤4：向三氟甲磺酸2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基酯(1.0当量)在THF(0.1M)中的溶液中加入0.6M HCl水溶液(5.0当量)。将该混合物在环境温度下剧烈搅拌2.5hr。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，得到三氟甲磺酸2-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基酯，将其不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝390.2,Rt＝0.85min.
5-(6-乙氧基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0001280665570000851
步骤1：向3,6-二氯-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪(1.0当量)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0当量)在DME(0.2M)中的溶液中加入碳酸钠(3.0当量,2M水溶液)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在130℃在微波中加热30min。将有机相浓缩至干，通过反相制备型-HPLC纯化。浓缩纯的级分，得到5-(6-氯-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺，14％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝290.9,Rt＝0.40min.
步骤2：向5-(6-氯-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.0当量)在二噁烷(0.03M)中的溶液中加入乙醇(6.0当量)和氢化钠(6.0当量)，将该混合物在100℃在微波中加热15min。冷却至rt，通过添加水使反应停止，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物，得到5-(6-乙氧基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺，29％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝301.0,Rt＝0.51min.
3-(6-乙氧基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯胺的合成
Figure BDA0001280665570000861
用氩气将5-溴-2-乙氧基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶(1.0当量)和5-氨基-2-甲基苯基硼酸、频哪醇酯(1.1当量)在DME(0.09M)和碳酸钠(2M水溶液,3.0当量)中的溶液吹扫5min，然后加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，再用氩气吹扫该混合物，将该反应体系加热至100℃2小时。将该混合物倾入水，用乙酸乙酯(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Grace闪蒸塔色谱法(0－50％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，浓缩产物级分，得到3-(6-乙氧基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯胺，为无色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝299.2,Rt＝0.64min.
3-(5-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
Figure BDA0001280665570000862
向3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0当量)在DME(0.17M)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.03当量)和碳酸钠(2M水溶液,3.0当量)。将该溶液在微波中在130℃加热30min。分配在乙酸乙酯与水之间，加入盐水，分离各层。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－100％乙酸乙酯/庚烷)，得到3-(5-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇，为白色固体，77％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝287.0,Rt＝0.44min.
3-(5'-氨基-6-甲氧基-2'-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
Figure BDA0001280665570000871
向3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.0当量)在DME(0.17M)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.03当量)和碳酸钠(2M水溶液,3.0当量)。将该溶液在微波中在130℃加热30min。分配在乙酸乙酯与水之间，加入盐水，分离各层。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(含有0.1％TEA的0－8％甲醇/DCM)，得到3-(5'-氨基-6-甲氧基-2'-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-基)氧杂环丁烷-3-醇，70％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝288.0,Rt＝0.35min..
根据上述条件，采样适合的原料合成如下表1的中间体：
表1
Figure BDA0001280665570000872
Figure BDA0001280665570000881
Figure BDA0001280665570000891
Figure BDA0001280665570000901
2-((5-氨基-6'-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氧基)乙醇的合成
Figure BDA0001280665570000911
步骤1：将2,6-二氯-4-碘吡啶(1.0当量)在THF(0.3M)中的溶液冷却至0℃。加入氢化钠(1.5当量)，然后通过注射器加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(1.1当量)。将该溶液在0℃搅拌30min，然后温热至rt，搅拌过夜。冷却至0℃，通过添加饱和碳酸氢钠猝灭。使该溶液分配在1：1正庚烷/乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－20％乙酸乙酯/正庚烷)，得到2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-氯-4-碘吡啶，74％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝413.9,Rt＝1.43min.
步骤2：向2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6-氯-4-碘吡啶(1.0当量)、碳酸钾(3.0当量)和(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2当量)在THF和水(4：1,0.2M)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.03当量)，将该反应体系在油浴中加热至90℃3小时。冷却至rt，使该溶液分配在乙酸乙酯与水之间，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－80％乙酸乙酯/正庚烷)，得到(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6'-氯-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯，82％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝494.2,Rt＝1.11min.
步骤3：向脱气的(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6'-氯-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)、2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.5当量)、氟化铯(3.0当量)在乙腈(0.14M)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1当量)，将该反应体系加热至95℃2小时。将该溶液冷却至rt，过滤，用乙酸乙酯冲洗。浓缩有机相至干，通过硅胶色谱法纯化(ISCO,0－60％乙酸乙酯/正庚烷)，得到(2'-烯丙基-6'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯，70％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝500.2,Rt＝1.14min.
步骤4：向(2'-烯丙基-6'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在水和丙酮(1：9,0.1M)中的溶液中加入NMO(1.3当量)，然后加入OsO4溶液(0.02当量)。将该溶液在rt搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，冷却至0C，加入饱和Na2S2O3。搅拌30min，分配在乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－100％乙酸乙酯/正庚烷)，得到(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6'-(2,3-二羟基丙基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯，78％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝534.2,Rt＝0.91min.
步骤5：向(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6'-(2,3-二羟基丙基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在丙酮(0.1M)和水中的溶液中加入NaIO4(2.05当量)，将该溶液在rt搅拌3小时。冷却至0℃，通过添加10％Na2S2O3猝灭。搅拌10min，分配在乙酸乙酯与水之间。用10％Na2S2O3、盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲基-6'-(2-氧代乙基)-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝502.2,Rt＝1.06min.
步骤6：将(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-2-甲基-6'-(2-氧代乙基)-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)、低聚甲醛(12当量)和氢氧化钙(14当量)在THF(0.3M)中搅拌，在75℃油浴中加热过夜。冷却至rt，真空除去挥发性物质，溶于DCM和甲醇。通过C盐、再通过1uMHPLC滤膜过滤该混合物，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物(含有0.1％DIEA的0－10％甲醇/DCM)，得到(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6'-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯，43％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝564.2,Rt＝0.91min.
步骤7：向(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6'-(1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)、三苯膦(1.1当量)中加入甲苯(0.06M)和DIAD(1.1当量)，将该反应体系在油浴中加热至65℃过夜。真空除去挥发性物质，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－100％乙酸乙酯/正庚烷，然后含有0.1％DIEA的10％甲醇/DCM)，得到(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6'-(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯，37％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝546.3,Rt＝1.00min.
步骤8：在-78℃向(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6'-(3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM(0.05M)中的溶液中加入DAST(2.0当量)。5min后，将该溶液温热至rt，搅拌3小时。通过添加饱和碳酸氢钠、冰和乙酸乙酯猝灭。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,含有0.1％DIEA的0－10％甲醇/DCM)，得到(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6'-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯，32％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝548.2,Rt＝1.10min.
步骤9：用35％TFA/DCM(0.01M)处理(2'-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-6'-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)氨基甲酸叔丁酯的溶液(1.0当量)，将该反应体系在rt搅拌30min，然后真空除去挥发性物质。分配在乙酸乙酯与水之间，加入碳酸钠，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-((5-氨基-6'-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氧基)乙醇，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝334.0,Rt＝0.41min.
5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0001280665570000941
步骤1：在氩气气氛中在火焰干燥的圆底烧瓶中向3,5-二溴-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶(1.0当量)中加入MTBE(0.1M)，冷却至-78℃。通过注射器加入正丁基锂(1.6M,1.2当量)，使得内部温度不超过-68℃。将该溶液在此温度下搅拌1小时，然后通过注射器加入在MTBE中的氧杂环丁烷-3-酮(1.4当量)。将该反应体系冷搅拌15min，然后缓慢地温热至rt，搅拌5小时。通过添加饱和碳酸氢钠使反应停止，用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用0－50％乙酸乙酯/正庚烷洗脱，得到3-(5-溴-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇，12％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝345.9/347.9,Rt＝1.06min.
步骤2：向3-(5-溴-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.05当量)在DME(0.1M)中的溶液中加入2M碳酸钠(3.0当量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.03当量)，将该反应体系在微波中在130℃加热45min。使该反应体系分配在乙酸乙酯与水和饱和碳酸钠之间，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用0－100％乙酸乙酯/正庚烷洗脱，得到3-(5-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇，为白色固体，65％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝403.0,Rt＝1.10min.
步骤3：在-78℃在氩气气氛中向3-(5-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇在DCM(0.07M)中的溶液中加入DAST(1.3当量)，将该反应体系在-78℃搅拌30min，然后温热至rt，再搅拌30min。通过添加饱和碳酸氢钠猝灭，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用0－30％乙酸乙酯/正庚烷洗脱，得到3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶，44％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝405.0,Rt＝1.27min.
步骤4：向3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在DCM(0.16M)中的溶液中加入TFA(3.0当量)，将该反应体系在rt搅拌过夜。真空除去挥发性物质，通过硅胶色谱法纯化残余物(0－100％乙酸乙酯/正庚烷)，得到3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶-2-醇，44％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝304.9,Rt＝0.67min.
步骤5：向3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(1.0当量)在DMF(0.09M)中的溶液中加入碳酸铯(2.0当量)和碘甲烷(1.4当量)，将该溶液在rt搅拌至原料耗尽。分配在水与乙酸乙酯之间，用水(3×)、盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用0－100％乙酸乙酯/正庚烷洗脱，得到3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-1-甲基-5-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮，50％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝318.9,Rt＝0.73min.
步骤6：向脱气的3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-1-甲基-5-(2-甲基-5-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(1.0当量)在甲醇(0.01M)中的溶液中加入Pd/C(湿,Degussa,0.15当量)，连接氢气气囊吹扫该反应体系。将该溶液在氢气气氛中搅拌5小时，然后过滤，浓缩滤液，得到5-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1H)-酮，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝271.0,Rt＝0.41min.
3-(2-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺的合成
Figure BDA0001280665570000961
步骤1：向在四氢呋喃(0.3M)中的NaH(1.2当量)中加入2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(1.2当量)。将该混合物在环境温度下搅拌20min。用冰/甲醇浴冷却该混合物。加入2,6-二氯-4-碘吡啶(1.0当量)，将该反应体系温热至rt。2.5hr后，通过添加饱和NaHCO3水溶液(饱和)使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与0－20％乙酸乙酯梯度)，得到2-氯-4-碘-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为无色油状物，静置时结晶，78％收率。LCMS(m/z)(M-THP+H)＝299.9,Rt＝1.18min.
步骤2：向在DME(0.24M)中的2-氯-4-碘-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)和(2-甲基-5-硝基苯基)硼酸(1.1当量)中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05当量)和2M碳酸钠水溶液(3.0当量)。将该反应混合物在100℃搅拌1.5hr。用水(25mL)稀释冷却的反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，在硅胶上浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化该物质(庚烷与5－25％乙酸乙酯)，得到2-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为浅黄色油状物，87％收率。LCMS(m/z)(M+Na)＝415.1,Rt＝1.22min.
步骤3：向2-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在MeCN(0.17M)中的溶液中加入烯丙基硼酸频哪醇酯(1.3当量)。通过使氮气通过5min起泡给该混合物脱气。加入CsF(3.0当量)，脱气持续进行5min。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.07当量)，连接回流冷凝器，将烧瓶浸入100℃油浴(浅橙色混悬液快速地变成浓稠的浆液—下一次减少浓缩)，剧烈搅拌1hr。冷却该溶液，过滤该溶液，用EtOAc冲洗。浓缩有机层，直接通过ISCO SiO2色谱法纯化(0－50％EtOAc/正庚烷)，得到2-烯丙基-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，91％收率，为淡黄色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝399.2,Rt＝1.19min.
步骤4：向2-烯丙基-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在丙酮和H2O(9：1(0.1M)中的溶液中加入NMO(1.3当量)。然后加入OsO4的t-BuOH溶液(0.02当量)。封盖该溶液，在环境温度下搅拌过夜(18hr)。用EtOAc稀释该反应体系，加入Na2S2O3(饱和)。搅拌30分钟后，将该溶液倾入EtOAc，混合，分离。用NaHCO3(饱和)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过ISCO SiO2色谱法纯化(50－100％EtOAc/正庚烷)，得到3-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)丙-1,2-二醇，为白色泡沫状固体，84％收率。LCMS(m/z)(M+Na)＝433.3,Rt＝0.81min.
步骤5：向3-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)丙-1,2-二醇(1.0当量)在丙酮中的溶液中加入NaIO4(2.05当量)和水(0.07M)。将该混悬液在环境温度下搅拌3hr。用0℃冰浴冷却该溶液，通过添加硫代硫酸钠水溶液猝灭。搅拌10分钟后，使该溶液分配在EtOAc与H2O之间，混合，分离。再用10％(m/v)Na2S2O3水溶液、NaHCO3(饱和)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，高度真空干燥，得到2-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醛，为灰白色泡沫状固体，99％收率。LCMS(m/z)(M+Na)＝401.2,Rt＝1.02min.
步骤6：将2-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)乙醛(1.0当量)、低聚甲醛(9.0当量)和氢氧化钙(10.0当量)合并在含有THF并具有90％顶空高压玻璃容器中(0.3M)。用氮气吹扫该溶液，密封，浸入75℃油浴，保持搅拌15小时。将该反应体系冷却至环境温度，用DCM稀释，通过C盐过滤。浓缩滤液，通过ISCOSiO2色谱法(0－15％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-(羟基甲基)-2-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)丙-1,3-二醇，59％收率。LCMS(m/z)(M+Na)＝463.2,Rt＝0.84min.
步骤7：向Ph3P(1.6当量)和2-(羟基甲基)-2-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)丙-1,3-二醇(1.0当量)在甲苯中的溶液(0.09M)中加入DIAD(1.6当量)。然后将该反应体系在65℃搅拌3天。将该反应体系浓缩至干。直接通过ISCO SiO2色谱法(0－100％EtOAc/正庚烷梯度)纯化残余物。再用DCM-甲醇柱、然后再用庚烷-乙酸乙酯柱纯化产物，得到(3-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇，为无色残余物，24％收率。LCMS(m/z)(M+Na)＝465.1,Rt＝0.96min.
步骤8：用冰水浴冷却(3-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.0当量)在CH2Cl2(0.12M)中的溶液，用戴斯-马丁试剂(1.2当量)处理。将该溶液在0℃搅拌30min，除去浴。在环境温度下2hr后，用DCM稀释该反应混合物，用1：1 10％Na2S2O3/NaHCO3(饱和)猝灭。搅拌10分钟后，分离各层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过ISCOSiO2色谱法纯化(庚烷与0－60％乙酸乙酯梯度)，得到3-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-甲醛，为无色油状物，62％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝445.3,Rt＝0.96min.
步骤9：在-10℃冰/甲醇浴中向3-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-甲醛(1.0当量)在CH2Cl2(0.1M)中的溶液中以滴加的方式加入DAST(4.0当量)。除去浴，将该溶液搅拌1.5hr，温热至环境温度。将冷却的反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液，用DCM萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩，通过ISCO SiO2色谱法纯化(庚烷与0－35％乙酸乙酯梯度)，得到2-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为无色油状物，59％收率。LCMS(m/z)(M+Na)＝487.1,Rt＝1.14min.
步骤10：向脱气的2-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在甲醇(0.04M)中的溶液中加入披钯炭(0.05当量)。用来自气囊的氢气吹扫和净化烧瓶。将该反应体系在氢气气氛中搅拌5hr。给该反应混合物脱气，用DCM稀释，通过C盐过滤。再用DCM冲洗滤饼。浓缩合并的滤液，得到3-(2-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，为无色油状物，99％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝435.2,Rt＝0.30min.
3-(2-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺的合成
Figure BDA0001280665570000991
步骤1：向(3-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.0当量)在THF(0.1M)中的溶液中加入三乙胺(4.0当量)、全氟丁磺酰氟(4.0当量)和三乙胺三氢氟酸盐(12.0当量)，将该反应体系在油浴中加热至55℃3h。通过添加饱和碳酸氢钠猝灭，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－35％乙酸乙酯/庚烷)，得到2-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，43％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝447.3,Rt＝1.11min.
步骤2：用Pd/C(0.05eq)处理2-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)在MeOH(0.03M)中的溶液，用H2吹扫和净化该混合物，然后在RT保持在H2气囊中1h。然后通过C盐过滤该反应混合物，用DCM洗涤，浓缩，得到3-(2-(3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，97％收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 7.14(d,J＝8.22Hz,1H)6.90(dd,J＝8.02,2.54Hz,1H)6.73-6.82(m,2H)6.63(d,J＝1.17Hz,1H)5.04(dd,J＝6.06,3.33Hz,2H)4.93(s,1H)4.75-4.84(m,3H)4.70(dd,J＝4.11,3.33Hz,1H)4.44-4.59(m,2H)4.07(ddd,J＝11.25,5.58,3.91Hz,1H)3.90(ddd,J＝11.25,8.12,3.33Hz,1H)3.81(ddd,J＝11.05,6.55,4.30Hz,1H)3.48-3.59(m,1H)2.17(s,3H)1.79-1.91(m,1H)1.68-1.79(m,1H)1.44-1.68(m,4H)。LCMS(m/z)(M+H)＝417.3,Rt＝0.74min.
3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸的合成
Figure BDA0001280665570001001
步骤1：向3-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.3当量)和PdCl2(dppf).DCM加合物(0.08当量)在DME(0.19M)中的混合物中加入Na2CO3(2M水溶液,3.0当量)。将该混合物在120℃在微波中搅拌15min。使该反应体系分配在盐水与乙酸乙酯之间，用硫酸钠干燥有机层，浓缩，得到3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯，定量收率。将该粗物质不经进一步纯化用于下一步。LCMS(m/z)(M+H)＝330.0,Rt＝0.76min.
步骤2：向3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.0当量)在THF(0.14M)中的溶液中加入LiOH(3.0当量)。将该混合物在rt搅拌4hr。浓缩以除去大部分THF，用6N HCl将残余物中和至pH＝3，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸，85％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝316.0,Rt＝0.62min.
6'-乙氧基-2-甲基-5'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001280665570001002
步骤1：用Ar将5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶(1.0当量)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(1.1当量)和K3PO4(4.0当量)在二噁烷(0.11M)中的溶液吹扫5min；然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.05当量)，再用Ar吹扫该混合物，然后密封试管，在85℃加热(热方式)3.5h。用DCM稀释该混合物，使其直接吸附在C盐上，通过Grace闪蒸塔色谱法纯化(硅胶,0－25％EtOAc：庚烷)。产物级分在约5％EtOAc时洗脱下来，浓缩，得到5-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙氧基吡啶，为白色结晶固体，62％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝283.9/285.9,Rt＝1.00min.
步骤2：用氩气吹扫5-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙氧基吡啶(1.0当量)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.1当量)在DME(0.1M)和2M碳酸钠水溶液(3.0当量)中的溶液。加入PdCl2(dppf).DCM加合物(0.05当量)，再用氩气吹扫该混合物，加热至100℃1小时。将该溶液倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Grace闪蒸塔色谱法(硅胶,0－15％MeOH：DCM)纯化残余物。产物级分在约5％MeOH时洗脱下来，浓缩，得到5'-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6'-乙氧基-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-胺，为浅棕色泡沫体，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝314.0,Rt＝0.54min.
步骤3：用氩气吹扫5'-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6'-乙氧基-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-胺(1.0当量)在甲醇(0.12M)中的溶液。加入Pd/C(0.1当量)，再用氩气吹扫该混合物，然后用氢气吹扫，保持氢气气囊压力3天。通过C盐垫过滤该溶液，用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到6'-乙氧基-2-甲基-5'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-胺，87％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝312.3,Rt＝0.60min.
6'-乙氧基-5'-(3-(氟甲基)四氢呋喃-3-基)-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-胺的合成
Figure BDA0001280665570001021
步骤1：在0℃向搅拌的5-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙氧基吡啶(1.0当量)在DCM(0.1M)中的溶液中加入mCPBA(1.1当量)，将该混合物搅拌3.5h。将该反应体系温热至25℃，在rt搅拌过夜。将该反应体系倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物作为3-(3,7-二氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)-5-溴-2-乙氧基吡啶不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝300.0/302.0,Rt＝0.90min.
步骤2：在0℃向3-(3,7-二氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)-5-溴-2-乙氧基吡啶(1.0当量)在DCM(0.1M)中的溶液中加入BF3.OEt2(3.0当量)，将该混合物温热至25℃，历时15min。将该反应体系倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物作为3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-甲醛不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝300.1/302.1,Rt＝0.86min.
步骤3：在25℃向3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-甲醛(1.0当量)在MeOH(0.1M)中的溶液中加入NaBH4(1.1当量)，将该混合物搅拌15min。将该反应体系倾倒在饱和氯化铵水溶液上，部分浓缩以除去过量的MeOH。用乙酸乙酯将残余物萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过ISCO硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗残余物，用庚烷和0－50％EtOAc梯度洗脱。产物在约30％EtOAc时洗脱下来，浓缩，得到(3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-基)甲醇，为白色固体，82％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝302.1/304.1,Rt＝0.75min.
步骤4：在25℃向搅拌的(3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-基)甲醇(1.0当量)在THF(0.08M)中的溶液中依次加入全氟丁磺酰氟(4.0当量)和三乙胺三氢氟酸盐(4.0当量)和Et3N(12当量)，将该混合物加热至55℃，搅拌过夜。将该反应体系倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，用0－20％梯度乙酸乙酯/正庚烷洗脱。产物级分在约10％EtOAc时洗脱下来，浓缩，得到5-溴-2-乙氧基-3-(3-(氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶，为无色油状物，30％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝303.8/305.8,Rt＝0.99min.
步骤5：用Ar将5-溴-2-乙氧基-3-(3-(氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶(1.0当量)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.1当量)在DME(0.08M)和Na2CO3(2M水溶液)(3.0当量)中的溶液吹扫5min；然后加入PdCl2(dppf).DCM加合物(0.05当量)，再用Ar吹扫该混合物，然后密封试管，在100℃加热(热方式)1h。将该混合物倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将残余物作为6'-乙氧基-5'-(3-(氟甲基)四氢呋喃-3-基)-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-胺不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝332.2,Rt＝0.61min.
3-(5-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-甲腈的合成
Figure BDA0001280665570001031
步骤1：在25℃向3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-甲醛(1.0当量)在DMF中的溶液(0.16M)中依次加入NH2OH.HCl(1.25当量)、Et3N(3.0当量)和T3P(50％的EtOAc溶液)(2.0当量)，将该混合物温热至105℃，搅拌过夜。将该反应体系倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，用乙酸乙酯萃取3次。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Grace硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，用庚烷和0－40％EtOAc梯度洗脱。产物在约15％EtOAc时洗脱下来，浓缩，得到3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-甲腈，为淡黄色油状物，81％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝297.0/299.0,Rt＝0.87min.
步骤2：用Ar将3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-甲腈(1.0当量)和5-氨基-2-甲基苯基硼酸频哪醇酯(1.3当量)在DME(0.11M)和Na2CO3(2M水溶液)(3.0当量)中的溶液吹扫5min；然后加入PdCl2(dppf).DCM加合物(0.05当量)，再用Ar吹扫该混合物，然后密封试管，在100℃加热(热方式)1h。将该混合物倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Grace硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，用庚烷和0－100％EtOAc梯度洗脱。浓缩产物级分，得到3-(5-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-甲腈，为淡黄色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝324.2,Rt＝0.65min.
3-(5'-氨基-6-乙氧基-2'-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-基)四氢呋喃-3-甲腈的合成
Figure BDA0001280665570001041
用Ar将3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-甲腈(1.0当量)和6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.1当量)在DME(0.11M)和Na2CO3(2M水溶液)(3.0当量)中的溶液吹扫5min；然后加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，再用Ar吹扫该混合物，然后密封试管，在100℃加热(热方式)1h。将该混合物倾倒在水上，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Grace硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，用庚烷和0－100％EtOAc梯度、然后用DCM和0－10％MeOH梯度洗脱。产物在约7％MeOH时洗脱下来，浓缩，得到3-(5'-氨基-6-乙氧基-2'-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-基)四氢呋喃-3-甲腈，为浅棕色油状物，94％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝325.1,Rt＝0.57min.
3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-醇的合成，为：
Figure BDA0001280665570001051
在-78℃向搅拌的5-溴-2-乙氧基-3-碘吡啶(1.0当量)在Et2O(0.09M)中的溶液中缓慢地加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液)(1.05当量)，将该混合物搅拌30min。然后缓慢地加入3-氧代四氢呋喃(1.2当量)，将该混合物搅拌15min，然后温热至室温。将该反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液上，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Grace硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗残余物，用庚烷和0－50％EtOAc梯度洗脱。产物在约15％EtOAc时洗脱下来，浓缩，得到3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-醇，为无色油状物，静置固化，29％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝288.0/290.0,Rt＝0.73min.
5-溴-2-乙氧基-3-(3-氟四氢呋喃-3-基)吡啶的合成
Figure BDA0001280665570001052
在-78℃向搅拌的3-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)四氢呋喃-3-醇(1.0当量)在DCM(0.06M)中的溶液中加入DAST(1.5当量)，将该混合物搅拌1.5h。用少量1M NaOH使该反应混合物猝灭，温热至室温，然后倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，用DCM萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过Grace硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗残余物，用庚烷和0－20％EtOAc梯度洗脱，得到5-溴-2-乙氧基-3-(3-氟四氢呋喃-3-基)吡啶，91％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝290.0/292.0,Rt＝0.96min.
2,2'-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙醇的合成
Figure BDA0001280665570001061
步骤1：向4-溴-2,6-二氯吡啶(1.0当量)在DME和2M Na2CO3(3：1,0.18M)中的溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0当量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.07当量)，将该反应体系在油浴中在85℃加热2h。冷却至rt，分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－50％乙酸乙酯/庚烷)，得到3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，81％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝253.1/255.1,Rt＝0.62min.
步骤2：3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)和2,2'-氮烷二基二乙醇(5.0当量)在105℃加热过夜。冷却至rt，用乙酸乙酯和水稀释该混合物。用水、盐水洗涤有机层，减压浓缩，得到2,2'-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-氯吡啶-2-基)氮烷二基)二乙醇，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝322.3/324.2,Rt＝0.54min.
步骤3：向2,2'-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-氯吡啶-2-基)氮烷二基)二乙醇(1.0当量)在DME和2M Na2CO3(3：1,0.1M)中的溶液中加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2当量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1当量)，将该反应体系在油浴中在100℃加热5h。冷却至rt，分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－70％MeOH/DCM)，得到2,2'-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙醇，62％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝370.3,Rt＝0.46min.
步骤4：向2,2'-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙醇(1.0当量)在乙醇(0.08M)中的溶液中加入Pd/C(0.1当量)，将该混合物在氢气气囊中搅拌过夜。用氩气吹扫烧瓶，加入C盐，通过C盐垫过滤该混合物。用DCM冲洗，减压浓缩滤液，得到2,2'-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氮烷二基)二乙醇，86％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝372.4,Rt＝0.42min.
2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙醇的合成
Figure BDA0001280665570001071
步骤1：将3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)和2-氨基乙醇(5.0当量)在105℃加热2小时。冷却至rt，用乙酸乙酯和水稀释该混合物。用水、盐水洗涤有机层，减压浓缩，得到2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-氯吡啶-2-基)氨基)乙醇，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝278.2/280.1,Rt＝0.50min.
步骤2：向2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-氯吡啶-2-基)氨基)乙醇(1.0当量)在DME和2M Na2CO3(3：1,0.1M)中的溶液中加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2当量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1当量)，将该反应体系在油浴中在100℃加热5h。冷却至rt，分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－50％MeOH/DCM)，得到2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙醇，71％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝326.3,Rt＝0.46min.
步骤3：向2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙醇(1.0当量)在乙醇(0.09M)中的溶液中加入Pd/C(0.1当量)，将该混合物在氢气气囊中搅拌过夜。用氩气吹扫烧瓶，加入C盐，通过C盐垫过滤该混合物。用DCM冲洗，减压浓缩滤液，得到2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)乙醇，97％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝328.3,Rt＝0.42min.
2-((5-氨基-2-甲基-6'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇的合成
Figure BDA0001280665570001081
步骤1：向4-溴-2,6-二氯吡啶(1.0当量)在DME和2M Na2CO3(3：1,0.18M)中的溶液中加入6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.1当量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在油浴中在85℃加热2h。冷却至rt，分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,50－100％乙酸乙酯/庚烷)，得到2',6'-二氯-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-胺，65％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝253.9,Rt＝0.49min.
步骤2：将2',6'-二氯-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-胺(1.0当量)和2-氨基乙醇(8.4当量)在NMP(2M)中在80℃加热18小时。冷却至rt，用乙酸乙酯和水稀释该混合物。用水、盐水洗涤有机层，减压浓缩，得到2-((5-氨基-6'-氯-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇，78％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝278.9,Rt＝0.43min.
步骤3：向2-((5-氨基-6'-氯-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇(1.0当量)在DME和2M Na2CO3(3：1,0.2M)中的溶液中加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.1当量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在微波中在120℃加热10min。冷却至rt，分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－20％MeOH/DCM)，得到2-((5-氨基-6'-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇，38％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝327.0,Rt＝0.32min.
步骤4：向2-((5-氨基-6'-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇(1.0当量)在乙醇(0.1M)中的溶液中加入Pd/C(0.1当量)，将该混合物在氢气气囊中搅拌3小时。用氩气吹扫烧瓶，加入C盐，通过C盐垫过滤该混合物。用DCM冲洗，减压浓缩滤液，得到2-((5-氨基-2-甲基-6'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)氨基)乙醇，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝329.1,Rt＝0.31min.
1-(5-氨基-2-甲基-6'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0001280665570001091
步骤1：将2',6'-二氯-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-胺(1.0当量)和哌啶-4-醇(3.0当量)在NMP(2M)中在80℃加热18小时。冷却至rt，用乙酸乙酯和水稀释该混合物。用水、盐水洗涤有机层，减压浓缩，得到1-(5-氨基-6'-氯-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇，91％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝319.0,Rt＝0.53min.
步骤2：向得到的1-(5-氨基-6'-氯-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇(1.0当量)在DME和2M Na2CO3(3：1,0.2M)中的溶液中加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.1当量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在微波中在120℃加热20min。冷却至rt，分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－20％MeOH/DCM)，得到1-(5-氨基-6'-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇，70％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝367.1,Rt＝0.40min.
步骤3：向1-(5-氨基-6'-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇(1.0当量)在乙醇(0.1M)中的溶液中加入Pd/C(0.1当量)，将该混合物在氢气气囊中搅拌21小时。用氩气吹扫烧瓶，加入C盐，通过C盐垫过滤该混合物。用DCM冲洗，减压浓缩滤液，得到1-(5-氨基-2-甲基-6'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝369.1,Rt＝0.33min.
1-(4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇的合成
Figure BDA0001280665570001101
步骤1：将3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)和哌啶-4-醇(3.0当量)在NMP(2M)中在100℃加热18小时。冷却至rt，用乙酸乙酯和水稀释该混合物。用水、盐水洗涤有机层，减压浓缩，得到1-(4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-醇，不经进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝318.3/320.1,Rt＝0.63min.
步骤2：向1-(4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-氯吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.0当量)在DME(0.2M)中的溶液中加入2M Na2CO3(5.0当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.1当量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在微波中在120℃加热20min。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－100％EtOAc/庚烷)，得到1-(4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇，54％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝366.1,Rt＝0.44min.
步骤3：向1-(4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1.0当量)在乙醇(0.1M)中的溶液中加入Pd/C(0.1当量)，用H2吹扫该混合物，保持在氢气气氛中18小时。用氩气吹扫烧瓶，加入C盐，通过C盐垫过滤该混合物。减压浓缩滤液，得到1-(4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇，84％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝368.1,Rt＝0.48min.
4-甲基-3-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)苯胺的合成
Figure BDA0001280665570001111
步骤1：向在二噁烷(0.1M)中的2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(1.2当量)中加入NaH(1.1当量)。将该混合物在环境温度下搅拌20min，然后添加3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)在二噁烷中的溶液。将该混合物在55℃加热18小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(庚烷与0－100％乙酸乙酯梯度)，得到3-(2-氯-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，％收率。LCMS(m/z)(M-THP+H)＝278.8,Rt＝0.77min.
步骤2：向3-(2-氯-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)在DME(0.2M)中的溶液中加入2M Na2CO3(5.0当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.1当量)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在微波中在120℃加热20min。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用水和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－100％EtOAc/庚烷)，得到3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，67％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝411.2,Rt＝0.79min.
步骤3：向3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)在乙醇(0.1M)中的溶液中加入Pd/C(0.1当量)，用H2吹扫该混合物，保持在氢气气氛中18小时。用氩气吹扫烧瓶，加入C盐，通过C盐垫过滤该混合物。减压浓缩滤液，得到4-甲基-3-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)苯胺，95％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝413.1,Rt＝0.73min.
3-(6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺的合成
Figure BDA0001280665570001121
步骤1：向圆底烧瓶中加入3,6-二氯哒嗪(1当量)、四氢-2H-吡喃-4-甲酸(3.0当量)和硝酸银(0.3当量)，然后加入10％硫酸水溶液(2当量)，得到白色混悬液。将该混合物搅拌5min，然后一次加入过硫酸铵(2.1当量)在水(1摩尔)中的溶液。搅拌过夜后，用氢氧化铵水溶液将该混合物调整至pH 11，用DCM萃取(3×)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－60％EtOAc/庚烷)，得到白色固体残余物。将该残余物溶于庚烷，过滤，用庚烷洗涤，在滤膜上用空气流干燥，得到3,6-二氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪(50.8％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.00(s,1H)3.97(dt,J＝11.28,3.04Hz,2H)3.39-3.55(m,2H)2.99-3.20(m,1H)1.66-1.82(m,4H)。LCMS(m/z)(M+H)＝232.9,Rt＝1.03min.
步骤2：向小瓶中加入3,6-二氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪(0.75g,3.22mmol)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.975g,4.18mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.263g,0.322mmol)。加入1,4-二噁烷(体积：10.73ml)和碳酸钠(2M水溶液)(4.83ml,9.65mmol)。密封小瓶，加热至70℃过夜。冷却至室温后，用水稀释该混合物，用EtOAc萃取(3×)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(40－100％EtOAc/庚烷)。分离主要斑点，从庚烷中过滤，风干，得到3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(445mg,1.465mmol,45.5％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.75(s,1H)7.00(d,J＝8.19Hz,1H)6.70(d,J＝2.45Hz,1H)6.63(dd,J＝8.07,2.45Hz,1H)5.07(br.s.,2H)3.98(dt,J＝11.22,2.95Hz,2H)3.39-3.57(m,2H)3.05-3.22(m,1H)2.13(s,3H)1.71-1.84(m,4H)。LCMS(m/z)(M+H)＝304.0,Rt＝0.81min.
步骤3：向小瓶中加入3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(250mg,0.823mmol)、乙醇钠(21wt％乙醇溶液)(922μl,2.469mmol)和乙醇(2mL)，得到浓稠混悬液。密封小瓶，放入50℃加热浴。2h后，加入DMF(0.5mL)，加热升至70℃，再经过4h后，冷却该混合物，用水稀释，用EtOAc萃取(3×)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(50－100％EtOAc/庚烷)，得到3-(6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(259.3mg,0.827mmol,101％收率)，为白色泡沫体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.43(s,1H)6.96(d,J＝8.19Hz,1H)6.55-6.69(m,2H)4.99(br.s.,2H)4.56(q,J＝6.97Hz,2H)3.95(dd,J＝10.33,2.75Hz,2H)3.46(td,J＝11.19,3.18Hz,2H)2.97-3.06(m,1H)2.11(s,3H)1.58-1.78(m,4H)1.42(t,J＝7.03Hz,3H)。LCMS(m/z)(M+H)＝314.3,Rt＝0.86min.
5-(6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0001280665570001131
步骤1：向小瓶中加入3,6-二氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪(0.773g,3.32mmol)、6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(1.009g,4.31mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.271g,0.332mmol)。加入1,4-二噁烷(体积：11.05ml)和碳酸钠(2M水溶液)(4.97ml,9.95mmol)。密封小瓶，加热至70℃72h。冷却该混合物，用水稀释，用EtOAc萃取(3×)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－10％MeOH/DCM)，分离主要斑点与一些次要斑点，得到5-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(1.010g,1.988mmol,60.0％收率)，为棕色固体，如LCMS所评价的约为60％纯度。LCMS(m/z)(M+H)＝305.2,Rt＝0.71min.
步骤2：向小瓶中加入5-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(598.9mg,1.965mmol)、乙醇钠(21wt％乙醇溶液)(2201μl,5.90mmol)和DMF(2mL)，得到深色溶液。密封小瓶，放入70℃加热浴4h。冷却该混合物，用水稀释，用EtOAc萃取(3×)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－10％MeOH/DCM)，得到5-(6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-胺(320.7mg,1.020mmol,51.9％收率)，为黄褐色泡沫体，通过LCMS测定约为90％纯度。LCMS(m/z)(M+H)＝315.0,Rt＝0.83min.
2-(1,1,2-三氟乙基)异烟酸的合成
Figure BDA0001280665570001141
步骤1：向铜(3.0当量)、2-溴异烟酸甲酯(1.0当量)在DMSO(1M,脱气的)中的混合物中加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯1.2当量)，在烧瓶中在62℃加热18h(油浴)。向该混合物中加入水(3.0mL)和DMSO(3.0mL)，在100℃回流30min。用水稀释冷却的反应混合物，过滤出不溶颗粒。然后使其分配在水与酸乙酯之间。用饱和NH4Cl、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(含有20％MeOH的DCM)，得到2,2-二氟-2-(4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)乙酸，26.5％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝231.9,Rt＝1.22min.
步骤2：向冷却的(-15℃)2,2-二氟-2-(4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)乙酸(1.0当量)、4-甲基吗啉(1.0当量)在二噁烷：THF(1：1之比)(0.5M)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(isobutyl carbonochloridate)(1.0当量)，搅拌20min。向该冷反应混合物中加入溶于水(2.0mL)的NaBH4(1.0当量)，使其达到室温，搅拌30min。通过添加饱和NH4Cl使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(庚烷与100％乙酸乙酯)，得到2-(1,1-二氟-2-羟基乙基)异烟酸甲酯，43.9％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝218.2,Rt＝0.87min.
步骤3：向2-(1,1-二氟-2-羟基乙基)异烟酸甲酯(1.0当量)在THF(0.1M)中的溶液中依次加入三乙胺(12.0当量)、全氟丁磺酰氟(4.0当量)和三乙胺三氢氟酸盐(4.0当量)。将该反应混合物在60℃加热(加热块)4h。将冷却的反应混合物倾入饱和NaHCO3，剧烈搅拌至泡腾停止。用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(含有50％乙酸乙酯的庚烷)，得到2-(1,1,2-三氟乙基)异烟酸甲酯，95％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝219.9,Rt＝1.23min.
步骤4：向2-(1,1,2-三氟乙基)异烟酸甲酯(1.0当量)在THF：MeOH：3：2之比(0.3M)中的溶液中加入LiOH.H2O(5.0当量)的水(0.5mL)溶液，在室温搅拌30min。减压浓缩该反应混合物，使用4.0N HCl(水溶液)中和至pH 1。用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-(1,1,2-三氟乙基)异烟酸，57.6％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝205.9,Rt＝0.98min.
2-(1-(三氟甲基)环丙基)异烟酸的合成
Figure BDA0001280665570001151
步骤1：用DMF(4滴)、然后用草酰氯(1.5当量)处理1-(三氟甲基)环丙烷羧酸(1当量)在DCM(0.65M)中的溶液，历时20s。4h后，浓缩该混合物(150mbar,24℃)，得到1-(三氟甲基)环丙烷甲酰氯(88％收率)，为包含一些DCM的黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.81-1.89(m,2H)1.60-1.69(m,2H).
步骤2：向圆底烧瓶中加入(E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(2当量)和THF(0.1M)，得到棕色溶液，用干冰-丙酮浴将该溶液冷却15min，然后滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.5M的THF溶液,2当量)，历时10min。15min后，滴加1-(三氟甲基)环丙烷甲酰氯(1当量)在THF中的溶液。5min后，除去冷却浴。将该混合物搅拌30min，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。真空除去挥发性物质。用水稀释得到的混合物，用乙醚萃取(3×)。用硫酸镁干燥合并的醚溶液，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－15％EtOAc/庚烷)，得到(1Z,4E)-1-羟基-5-甲氧基-1-(1-(三氟甲基)环丙基)戊-1,4-二烯-3-酮(46.9％收率)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.47(d,J＝12.35Hz,1H)5.58-5.66(m,1H)5.15(d,J＝12.47Hz,1H)3.58-3.61(m,3H)1.30-1.36(m,2H)1.11-1.18(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝,Rt＝1.51min(酸性方法)和1.08min(碱性方法)。
步骤3：向圆底烧瓶中加入(1Z,4E)-1-羟基-5-甲氧基-1-(1-(三氟甲基)环丙基)戊-1,4-二烯-3-酮(1当量)、甲苯(0.2M)和三氟乙酸(2当量)，得到黄色溶液。将该混合物在室温搅拌72h，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(30－80％EtOAc/庚烷)，得到2-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-吡喃-4-酮(72.2％收率)，为浅橙色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.72(d,J＝5.87Hz,1H)6.50(d,J＝2.45Hz,1H)6.34(dd,J＝5.87,2.45Hz,1H)1.43-1.54(m,2H)1.28-1.39(m,2H).
步骤4：向圆底烧瓶中加入2-(1-(三氟甲基)环丙基)-4H-吡喃-4-酮(1当量)和氢氧化铵(0.28M)。然后将烧瓶加热至60－65℃1.5h。将该混合物冷却至室温，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－10％MeOH/DCM)，得到2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4(1H)-酮(94％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.69(d,J＝6.97Hz,1H)6.66(d,J＝2.45Hz,1H)6.47(dd,J＝6.97,2.45Hz,1H)1.29-1.47(m,2H)1.05-1.28(m,2H)。LCMS(m/z)204.0,Rt＝0.59min.
步骤5：向圆底烧瓶中加入2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶-4(1H)-酮(1当量)、1,2-二氯乙烷(0.4M)和三溴氧化磷(1.2当量)。给烧瓶安装回流冷凝器，加热至85℃2h。冷却至室温后，谨慎地用饱和碳酸氢钠水溶液使该混合物猝灭，搅拌10min。用DCM(3×)萃取该混合物，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－15％EtOAc/庚烷)，得到4-溴-2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶(.0％收率)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.36(d,J＝5.26Hz,1H)7.72-7.78(m,1H)7.38(dd,J＝5.32,1.77Hz,1H)1.40-1.50(m,4H).
步骤6：向圆底烧瓶中加入4-溴-2-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶(1当量)和THF(0.2M)。用干冰-丙酮浴冷却烧瓶10min，然后滴加正丁基锂(1.87M的己烷溶液)(1.05当量)。30min后，将新鲜的碎干冰加入到烧瓶中，再经过10min后，谨慎地加入水(10当量)，然后将该混合物温热至室温。然后用乙醚稀释该混合物，用水(3×)萃取。用6N HCl水溶液将合并的水层调整至约pH 3－4，用DCM萃取(3×)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩，得到白色固体。将该物质溶于乙醚，超声处理30s，然后过滤。用乙醚(2×)洗涤采集的固体，然后在N2(g)气流中干燥5min，得到期望的产物，为白色固体。再用DCM/MeOH(约3：1,7x)萃取水层。浓缩合并的有机层，得到固体，溶于乙醚，过滤，用乙醚(3×)洗涤，在N2(g)气流中干燥5min。合并两次纯化的固体，得到2-(1-(三氟甲基)环丙基)异烟酸(59％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.82(br.s.,1H)8.75(dd,J＝5.01,0.73Hz,1H)7.93(s,1H)7.77(dd,J＝4.89,1.47Hz,1H)1.41-1.51(m,4H).
4-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0001280665570001181
步骤1：向圆底烧瓶中加入(2-氯吡啶-4-基)硼酸(1当量)、碳酸钾(3.5当量)、二氯化双(三苯膦)钯(0.025当量)、2：1THF/水(0.45M)和2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(1.2当量)。给烧瓶安装回流冷凝器，加热至70℃6h。冷却至室温后，用水稀释该混合物，用EtOAc萃取(3×,从灰色固体中滗析掉)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(10－60％EtOAc/庚烷)，得到2-氯-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶(47.6％收率)，为淡橙色油状物。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δppm 8.46(d,J＝5.23Hz,1H)7.44(s,1H)7.32(d,J＝5.14Hz,1H)6.20(s,1H)6.03(d,J＝0.73Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝207.9,Rt＝1.39min.
步骤2：在室温用TMS-重氮甲烷(2M的己烷溶液)(1.5当量)处理2-氯-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶(1当量)在DCM(0.4M)中的溶液。2h后，首先滴加加入三氟乙酸(10当量)，导致起泡和一定的溶剂沸腾。当放热在一定程度上停止，直接加入其余的TFA。将该混合物搅拌2h，然后浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物(25－75％EtOAc/庚烷)，得到2-氯-4-(5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)吡啶(92％收率)，为橙色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(d,J＝5.26Hz,2H)7.68(s,1H)7.56(dd,J＝5.26,0.61Hz,1H)6.79(s,1H)3.45(dd,J＝18.28,1.65Hz,1H)3.18-3.31(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝249.9,Rt＝1.06min.
步骤3：给50-mL回收烧瓶中加入2-氯-4-(5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)吡啶(1当量)。给烧瓶安装回流冷凝器，加热至160℃20h。冷却至室温后，用丙酮(14mL)稀释该混合物。LCMS显示极为清楚的约1：1的环丙烷与烯烃比。依次用2.5wt％四氧化锇的t-BuOH溶液(0.005当量)和30％过氧化氢水溶液(5当量)处理该溶液。6h后，再用部分四氧化锇溶液(0.005当量)和30％过氧化氢水溶液(5当量)处理。搅拌过夜后，通过添加1M硫代硫酸钠水溶液谨慎地使该混合物猝灭，直到其保持黑色。然后用EtOAc(3×)萃取该水溶液，用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，用EtOAc(1×)反萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－25％EtOAc/庚烷)，得到2-氯-4-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶(49.6％收率)，为澄清油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.40(dd,J＝5.13,0.61Hz,1H)7.40(d,J＝0.61Hz,1H)7.30(dd,J＝5.14,0.73Hz,1H)1.44-1.51(m,2H)1.08-1.15(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝221.9,Rt＝1.41min.
步骤4：向圆底烧瓶中加入2-氯-4-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶(1当量)、[1,1'-联萘]-2-基二-叔丁膦(0.1当量)、氰化锌(0.8当量)、三氟乙酸钯(II)(0.05当量)和Zn粉(0.2当量)。用N2(g)吹扫烧，然后加入N,N-二甲基乙酰胺(0.2M)。密封烧瓶，加热至80℃2.5h。冷却至室温后，真空浓缩部分滤液，将残余物溶于EtOAc，用水(2×除去水层的乳状液)和盐水洗涤。用EtOAc(2×)反萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－30％EtOAc/庚烷)。采集产物斑点与下面的斑点(DMAC)，得到油状固体。使该物质分配在水与EtOAc之间。分离各层，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶甲腈(76％收率,90％纯度)，为树胶状固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.64(dd,J＝5.13,0.86Hz,1H)7.61-7.76(m,1H)7.45-7.56(m,1H)1.40-1.54(m,3H)0.92-1.11(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝212.9,Rt＝1.30min.
步骤5：向圆底烧瓶中加入4-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶甲腈(1当量)和6M盐酸水溶液(20当量)。连接回流冷凝器，将烧瓶加热至100℃油过夜。将该混合物冷却至室温，用6NNaOH水溶液调整至pH 14。用乙醚萃取该水溶液，用水反萃取醚层。用1N HCl水溶液将合并的水层酸化至约pH 3.5，用10％MeOH/DCM(8×)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩，得到浅黄色固体。从DCM/庚烷中浓缩该混合物，溶于庚烷，然后过滤。用庚烷(3×)洗涤采集的固体，在N2(g)气流中干燥至得到4-(1-(三氟甲基)环丙基)吡啶甲酸(74.8％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.39(br.s.,1H)8.72(dd,J＝5.01,0.73Hz,1H)8.04-8.07(m,1H)7.68(dd,J＝5.01,1.59Hz,1H)1.43-1.50(m,2H)1.27-1.34(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝232.2,Rt＝0.83.
7-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure BDA0001280665570001201
步骤1：将2-氨基-5-氯苯酚(1.0当量)和三乙胺(1.05当量)溶于DCM(0.5M)，然后在室温向该混合物中加入p-TsCl(1.0当量)。将该混合物在室温搅拌1h，通过添加水猝灭。用DCM萃取产物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到期望的产物4-甲基苯磺酸2-氨基-5-氯苯酯。将残余物不经任何进一步纯化用于下一步。推定定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝298.1,Rt＝1.50min.
将来自上述的4-甲基苯磺酸2-氨基-5-氯苯酯、硫酸银(1.0当量)混悬于EtOH(0.2M)，然后加入I2(1.0当量)。在室温搅拌混合物。1h后，观察到完全转化成期望的产物。通过C盐过滤该反应混合物，真空浓缩。将残余物溶于EtOAc，用饱和Na2S2O5洗涤2次，然后干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。得到残余物4-甲基苯磺酸2-氨基-5-氯-3-碘苯酯，为定量粗品收率，不经任何进一步纯化用于下一步。LCMS(m/z)(M+H)＝423.8,Rt＝1.71min.
步骤2：将来自上述的4-甲基苯磺酸2-氨基-5-氯-3-碘苯酯(29.5g,69.7mmol)混悬于3：1EtOH/THF(0.5M)。向该混合物中加入2.0M NaOH(3.5当量)，然后将该混合物加热至回流30min，然后冷却至室温，真空浓缩。使用6N HCl将残余物中和至pH＝7，用DCM萃取产物。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残余物与10：1庚烷/乙醚一起研磨，通过过滤采集深棕色沉淀，得到2-氨基-5-溴-3-碘苯酚，55％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝269.8,Rt＝1.26min.
步骤3：向2-氨基-5-溴-3-碘苯酚(1.0当量)和KF(7.8当量)在DMF(0.5M)中的溶液中加入2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯(3.3当量)，将该混合物在70℃搅拌70min。经过一段时间后，将该反应混合物冷却至室温，倾倒在水上，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残余物溶于DCM，在添加庚烷时产物沉淀。通过抽滤采集深棕色产物，得到7-氯-5-碘-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯，72.7％的分离收率。LCMS(m/z)(M+H)＝395.8,Rt＝1.51min.
步骤4：将7-氯-5-碘-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(1.0当量)溶于THF(0.2M)，然后滴加超级氢化物(super hydride)(5.0当量)。将该混合物在室温搅拌1h。通过滴加水使该混合物猝灭。泡腾停止后，用EtOAc稀释该混合物，用饱和Na2CO3洗涤，干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残余物与MeOH一起共沸一次，然后通过快速色谱法纯化(0－100％EtOAc/庚烷)，得到期望的产物7-氯-2-(羟基甲基)-5-碘-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，88％分离的收率，为橙-粉红色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝353.8,Rt＝1.21min.
步骤5：将7-氯-2-(羟基甲基)-5-碘-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)(1.0当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2当量)和2.0M Na2CO3(2.5当量)合并在二噁烷(0.3M)中。将该混合物在105℃在加热块中加热1h。在经过一段时间后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(0－100％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到7-氯-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，68.5％的分离收率，为淡橙色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝310.0,Rt＝1.16min.
步骤6：将7-氯-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0当量)、K3PO4(3.0当量)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2当量)和X-Phos-Pd-前催化剂(G2)(0.1当量)混悬于18：1二噁烷/水(0.15M)。将该混合物在MW中在130℃加热30min，经过一段时间后，用EtOAc和盐水稀释该反应混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(0－100％EtOAc/DCM)，得到7-(5-氨基-2-甲基苯基)-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，55％的分离收率，为浅黄褐色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝381.0,Rt＝0.83min.
步骤7：将7-(5-氨基-2-甲基苯基)-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0当量)溶于EtOH(0.016M)，然后加入以湿为基础的Pd-C 10wt％(0.5当量)。给该混合物抽真空，反填充氢气。将该过程重复2次，在室温搅拌该混合物5h，通过C盐过滤。真空浓缩滤液，得到7-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，为灰白色固体，79％收率，不经任何进一步纯化使用。LCMS(m/z)(M+H)＝383.3,Rt＝0.83min.
N-(3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0001280665570001221
向圆底烧瓶中加入3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(1当量)、4-(三氟甲基)-2-吡啶基甲酸(1.2当量)、EDC.HCl(1.2当量)、HOAt(1.2当量)和DMF(0.2M)，得到澄清浅黄色溶液。在室温搅拌2h后，用饱和碳酸氢钠水溶液和水稀释该混合物，然后用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(25－75％EtOAc/庚烷)，得到N-(3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺(86％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(s,1H)9.04(d,J＝5.13Hz,1H)8.32-8.41(m,1H)8.10(dd,J＝5.01,1.10Hz,1H)8.06(d,J＝2.20Hz,1H)8.01(dd,J＝8.25,2.26Hz,1H)7.89(s,1H)7.40(d,J＝8.44Hz,1H)3.95-4.06(m,2H)3.47-3.56(m,2H)3.12-3.23(m,1H)2.33(s,3H)1.77-1.85(m,4H)。LCMS(m/z)(M+H)＝477.0,Rt＝1.57min.
6-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)烟酸的合成
Figure BDA0001280665570001231
在小瓶中将60％氢化钠的油分散液(2当量)中的溶液中加入到1,4-二噁烷(0.5M)中。滴加1-乙基哌嗪(2当量)，将得到的溶液在室温搅拌15分钟。加入6-氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(1当量)，将得到的混合物在60℃加热4小时。加入氢氧化锂(1当量)和几滴水以皂化酯。然后加入HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,1当量)，用过量MeOH使反应停止，浓缩挥发性物质。将残余物溶于DCM，使其通过过滤玻璃料，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－10％MeOH/DCM)，得到6-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)烟酸(30.4％收率)，为黄褐色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝304.3,Rt＝0.65min.
N-(3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0001280665570001232
将2-(三氟甲基)异烟酸(1当量)加入到3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(1当量)在DMF(0.2M)中的溶液中，然后加入EDC.HCl(1.2当量)和HOAt(1.2当量)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液(2ml)稀释该反应该体系，用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(0－10％MeOH/DCM)，得到淡黄色油状物，高度真空干燥，历时一个周末，得到N-(3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺(70.8％收率)，为淡黄色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝477.2,Rt＝1.46min.
6-(5-氨基-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure BDA0001280665570001241
步骤1：将4-氯-2-硝基苯酚(1.0当量)溶于乙酸(0.64M)，用冰浴冷却。然后向该混合物中加入溴(1.1当量)，将该混合物搅拌3h，同时逐步温热至室温。再加入溴(0.3当量)。然后在再经过1小时后，观察到几乎完全转化成期望的产物。在该阶段，加入冰冷水，即刻观察到淡黄色混悬液。剧烈搅拌该混合物，然后过滤。用水且然后用庚烷洗涤淡橙色沉淀，将黄色粉末置于高度真空中3天，得到2-溴-4-氯-6-硝基苯酚，76％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝291.9,Rt＝1.45min.
步骤2：将2-溴-4-氯-6-硝基苯酚(1.0当量)混悬于EtOH(0.5)，然后加入铁粉(8.0当量)，随后加入NH4Cl(8.0当量)和水(1/10EtOH体积)。将该混合物在90℃加热75min，然后通过C盐热滤。真空浓缩滤液，将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到深棕色残余物。将该物质混悬于DCM，与庚烷一起研磨。通过过滤采集深棕色混悬液，得到2-氨基-6-溴-4-氯苯酚，64％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝223.8,Rt＝1.11min.
步骤3：将K2CO3(3.0当量)、2-氨基-6-溴-4-氯苯酚(1.0当量)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(1.2当量)混悬于丙酮(0.3M)，将该混合物在70℃搅拌过夜。第二天早晨通过C盐过滤该混合物，真空浓缩滤液。将残余物溶于DCM，干燥上硅胶，通过快速色谱法纯化(0－100％EtOAc/庚烷)，合并产物级分，真空浓缩，将残余物与庚烷一起研磨，通过过滤采集灰白色(浅粉红色)固体，为8-溴-6-氯-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，32％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝291.8,Rt＝1.47min.
步骤4：将8-溴-6-氯-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0当量)PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.0当量)合并在二噁烷(0.3M)中，然后加入2.0M Na2CO3(3.0当量)。将该混合物在105℃在加热块中搅拌。90min后，用EtOAc稀释该反应混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(0－50％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到6-氯-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，36.4％收率，为浅橙色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝293.9,Rt＝1.33min.
步骤5：将K3PO4(3.0当量)、6-氯-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0当量)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2当量)和X-Phos-Pd-前催化剂(G2)(0.1当量)混悬于10：1二噁烷/水(0.2M)。将该混合物在MW中在130℃加热30min，用EtOAc稀释该反应混合物，用盐水，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(0－100％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到6-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，84％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝365.0,Rt＝0.94min.
步骤6：将6-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0当量)溶于EtOH(0.07M)。向该混合物中加入Pd-C(以湿为基础10wt％)(0.34当量)，给该混合物抽真空，用氢气吹扫(3×)。将该反应体系在室温在1atm的氢气气氛中搅拌过夜。第二天早晨用DCM稀释该反应混合物，通过C盐过滤，真空浓缩滤液，得到定量收率的6-(5-氨基-2-甲基苯基)-2,2-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。LCMS(m/z)(M+H)＝366.9,Rt＝0.94min.
6-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮的合成
Figure BDA0001280665570001261
步骤1：向2-氨基-6-溴-4-氯苯酚(1.0当量)和KF(7.85当量)在DMF(0.5M)中的溶液中加入2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯(3.3当量)，将该混合物在70℃搅拌70min。将该反应混合物冷却至室温，倾入水，用EtOAc萃取。后处理过程中，出现乳状液。使全部乳状液通过C盐，分离各层。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(0－50％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到粗产物，将其与庚烷一起研磨，通过过滤采集灰白色固体，得到8-溴-6-氯-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯，34.1％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝349.8,Rt＝1.47min.
步骤2：将8-溴-6-氯-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(1.0当量)溶于四氢呋喃(0.2M)，在室温加入超氢化物(6.0当量)。将该混合物在室温搅拌30min，通过滴加水使反应停止，然后用EtOAc萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，将残余物与MeOH一起共沸。将固体溶于DCM，上硅胶，通过快速色谱法纯化产物(0－100％EtOAc/庚烷)，得到期望的产物8-溴-6-氯-2-(羟基甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，70.5％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝307.8,Rt＝1.18min.
步骤3：将8-溴-6-氯-2-(羟基甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2当量)合并在二噁烷(0.22M)中，然后加入2.0M Na2CO3(3.0当量)。将该混合物在120℃在MW中搅拌30min。经过一段时间后，将该反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(0－100％EtOAc/庚烷)，得到6-氯-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，77％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝310.2,Rt＝1.12min.
步骤4：将K3PO4(3.0当量)、6-氯-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.0当量)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2当量)和X-Phos-Pd-前催化剂(G2)(0.1当量)混悬于加入的10：1二噁烷/水(0.2M)。将该混合物在MW中在130℃搅拌30min，然后将该混合物冷却至室温，用EtOAc和盐水稀释。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(0－100％EtOAc/DCM)，得到6-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，61.5％收率，为浅黄褐色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝381.0,Rt＝0.83min.
步骤5：将6-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.1当量)溶于EtOH(0.08M)。向混合物中加入Pd-C(以湿为基础10wt％)(0.36当量)，给该混合物抽真空，用氢气吹扫(3×)。将该反应体系在室温在1atm的氢气气氛中搅拌过夜。第二天早晨，用DCM稀释该反应混合物，通过C盐过滤，真空浓缩滤液，得到6-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，84％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝381.4,Rt＝0.83min.
4-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-醇的合成
Figure BDA0001280665570001281
步骤1：向RB烧瓶中加入2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(1.2当量)和THF(0.3M)。将该混合物冷却至0℃。然后加入NaH(60％的矿物油溶液)(1.2当量)。在泡腾停止后，加入纯净的4-溴-2,6-二氯吡啶(1.0当量)，将该混合物保持温热至室温。2h后，通过添加饱和NaHCO3使该反应混合物猝灭，然后用EtOAc萃取，干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(0－20％EtOAc/庚烷)，得到4-溴-2-氯-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，83％收率。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.28(s,1H)7.09(d,J＝1.34Hz,4H)6.92(d,J＝1.22Hz,4H)4.67-4.77(m,4H)4.45-4.57(m,8H)4.04(ddd,J＝11.62,5.81,3.48Hz,4H)3.85-3.95(m,4H)3.79(ddd,J＝11.58,6.39,3.55Hz,4H)3.49-3.59(m,4H)1.80-1.93(m,4H)1.69-1.79(m,4H)1.47-1.68(m,16H)；LCMS(m/z)(M+H-THP)＝253.8,Rt＝1.73min.
步骤2：向30mL MW小瓶中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-5-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.05当量)、4-溴-2-氯-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)，然后加入二噁烷(0.3M)。最终，加入2.0MNa2CO3(2.5当量)。将该混合物在MW中在100℃加热20min。经过一段时间后，用EtOAc稀释该反应混合物，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(0－30％EtOAc/庚烷)，得到2-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，44.2％收率。LCMS(m/z)(M+H-THP)＝309.1,Rt＝1.33min.
步骤3：向MW小瓶中加入2-氯-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)、K3PO4(2.0当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.15当量)、X-Phos-钯前催化剂G2(0.1当量)混悬于10：1二噁烷/水(0.3M)。将该混合物在130℃放入MW 20min，然后将该混合物冷却至室温，用EtOAc和盐水稀释该反应混合物。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(0－20％EtOAc/庚烷)，得到2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，60.1％收率。LCMS(m/z)(M+H-THP)＝356.9,Rt＝1.77min.
步骤4：将2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)(1.0当量)溶于DCM(0.2M)，然后冷却至0℃。然后向该混合物中加入间-氯过苯甲酸(1.2当量)。将该混合物逐步温热至室温。100min后，用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取。用饱和Na2CO3洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到残余物2-(3,7-二氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，定量收率，不经任何进一步纯化用于下一步。LCMS(m/z)(M+H-THP)＝373.0,Rt＝1.18min.
步骤5：将2-(3,7-二氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)-4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)加入到RB烧瓶中，混悬于10：1DCM/MeOH(0.05M)，然后加入三乙胺(2.5当量)。然后加入Pd-C(以湿为基础10wt％)(0.3当量)。给该混合物抽真空，用氢气吹扫(3×)，最终将该混合物在1atm的氢气气氛中搅拌。90min后，通过C盐过滤该反应混合物，真空蒸发滤液，通过快速色谱法纯化残余物(0－10％MeOH/DCM)，得到4-(4-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-醇，45.8％收率。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.08(d,J＝8.19Hz,1H)6.75(d,J＝1.10Hz,1H)6.70(dd,J＝8.13,2.51Hz,1H)6.68(d,J＝1.22Hz,1H)6.58(d,J＝2.57Hz,1H)4.73(t,J＝3.42Hz,1H)4.38-4.60(m,2H)4.04-4.20(m,4H)3.91(ddd,J＝11.25,8.25,3.12Hz,1H)3.79-3.87(m,1H)3.50-3.63(m,3H)2.87-3.05(m,1H)2.47(qt,J＝12.66,4.11Hz,1H)2.17(s,3H)1.43-1.88(m,9H)；LCMS(m/z)(M+H-THP)＝345.0,Rt＝1.06min.
4-甲基-3-(2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯胺的合成
Figure BDA0001280665570001301
步骤1：将3-溴-4-甲基苯胺(1.0当量)、己-2,5-二酮(1.1当量)和p-TsOH(0.05当量)合并在甲苯(0.4M)中，在Dean-Stark中在150℃加热该混合物。35min后，将该反应混合物冷却至室温。将该反应混合物保持在室温下60h，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(0－10％EtOAc/庚烷，得到期望的产物1-(3-溴-4-甲基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯，92％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝265.8,Rt＝1.13min.
步骤2：向带有搅棒的RB烧瓶中加入1-(3-溴-4-甲基苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(1.0当量)、BISPIN(1.3当量)、KOAc(2.0当量)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.07当量)。加入二噁烷(0.3M)，然后通过用氮气起泡10min给该混合物脱气。最终将该混合物放入预先加热至100℃的油浴中，搅拌90min，经过一段时间后，将该混合物冷却至室温，通过C盐过滤。真空浓缩滤液，通过快速色谱法纯化残余物(0－10％EtOAc/庚烷)，得到期望的产物2,5-二甲基-1-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡咯，为树胶状固体，93％收率。LCMS(m/z)(M+H-THP)＝312.0,Rt＝1.67min(非极性酸性方法)。
步骤3：向烧瓶中加入4-溴-2-氯-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)、2,5-二甲基-1-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡咯(1.2当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10当量)和二噁烷(0.3)。然后加入2.0M Na2CO3(2.5当量)。使用排气口将氮气喷入该混合物5min。然后将该混合物置于预先加热的维持在100℃的油浴中90min，经过一段时间后，将盐水加入到该混合物中。用EtOAc萃取产物，干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(0－10％EtOAc/庚烷)，得到期望的产物2-氯-4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，为透明浅橙色粘性糖浆状物，93％收率。LCMS(m/z)(M+H-THP)＝357.3,Rt＝1.68min.
步骤4：向30mL小瓶中加入四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙基酯(1.50当量)、2-氯-4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)和[(tBu3P)PdBr]2(0.035当量)。然后加入甲苯(0.3M)。给该混合物喷射N25min，然后加入LiHMDS(1.0M的甲苯溶液)(1.7当量)，将该混合物在室温搅拌过夜。第二天早晨，通过添加水和饱和NaHCO3使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取产物。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(0－20％EtOAc/庚烷)，得到期望的产物4-(4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯，为无色固体，58.8％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝563.5,Rt＝1.63min.
步骤5：向RB烧瓶中加入4-(4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(1.0当量)和THF(0.15M)。在0℃中冷却该混合物。滴加LiAlH4(1.0M的THF溶液)(1.7当量)，将该混合物在相同温度下搅拌20min，然后通过添加水且然后通过添加1N NaOH使该反应混合物猝灭。用乙醚稀释该混合物，将MgSO4加入到猝灭的反应混合物中。将该浆液剧烈搅拌5min，然后过滤。真空浓缩滤液，得到(4-(4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，95％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝521.2,Rt＝1.75min.
步骤6：向烧瓶中加入(4-(4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.0当量)和DCM(0.1M)，然后加入Et3N(2.0当量)。将该混合物冷却至0℃。向该混合物中加入MsCl(1.1当量)，将该混合物在相同温度下搅拌30min，然后通过添加水使该反应混合物猝灭，然后用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到甲磺酸(4-(4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯，定量收率。LCMS(m/z)(M+H)＝599.2,1.43min(酸性非极性方法)。
步骤7：将甲磺酸(4-(4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(1.0当量)溶于THF(0.1M)，用超氢化物(3.0当量)在室温处理。然后将该混合物在70℃搅拌过夜。第二天早晨，再加入超氢化物(4.0当量)，将该混合物再回流搅拌4h。将该反应混合物冷却至室温，谨慎地通过添加水猝灭，用EtOAc萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，将残余物与MeOH一起共沸，然后通过快速色谱法纯化(0－10％EtOAc/庚烷)，得到期望的产物4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，48.4％的分离收率。LCMS(m/z)(M+H)＝505.2,1.74min(酸性非极性方法)。
步骤8：将4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)和羟基胺盐酸盐(12.0当量)溶于EtOH：水(3：1,0.05M)。向该混合物中加入三乙胺(6.0当量)，然后将该混合物放入维持在80℃的加热块。将该反应混合物在80℃搅拌过夜。第二天早晨，真空浓缩该反应混合物，用EtOAc萃取产物，用饱和Na2CO3洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到定量收率的2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-醇。LCMS(m/z)(M+H)＝343.3,0.91min.
2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-醇的合成
Figure BDA0001280665570001331
步骤1：将(4-(4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.0当量)溶于THF(0.1M)，然后加入三乙胺(12.0当量)，然后加入全氟丁磺酰氟(4.0当量)，随后加入三乙胺三氢氟酸盐(4.0当量)。将该混合物在60℃搅拌7小时，此时，谨慎地将该反应混合物倾倒在饱和Na2CO3上，用EtOAc萃取产物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(0－30％EtOAc/庚烷)，得到期望的产物4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-(4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶，78％的分离收率，为无色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝523.2,1.62min.
步骤2：将4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-2-(4-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶(1.0当量)和羟基胺盐酸盐(12.0当量)溶于3：1EtOH/水(0.05M)。向该混合物中加入三乙胺(6.0当量)，然后将该混合物在80℃加热过夜，第二天早晨，真空浓缩该反应混合物。用EtOAc萃取残余物，用饱和Na2CO3且然后用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到定量的收率的粗2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-醇。LCMS(m/z)(M+H)＝361.3,0.87min.
2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-醇的合成
Figure BDA0001280665570001341
步骤1：将(4-(4-(5-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.0当量)和羟基胺盐酸盐(12.0当量)溶于3：1EtOH/水(0.05M)。向该混合物中加入三乙胺(6.0当量)，然后将该反应混合物在80℃搅拌过夜。第二天早晨，LCMS显示期望的产物为主要的种类。真空浓缩该反应混合物。用EtOAc萃取产物，用饱和Na2CO3洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到定量收率的粗产物2-((4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-醇，将其不经任何进一步纯化用于下一步。LCMS(m/z)(M+H)＝359.3,0.74min.
(4-甲基-1-(4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰氨基)苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0001280665570001351
步骤1：将3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0当量)、DIPEA(5.0当量)在DMF(0.4M,脱气的)中的混合物在微波中在150℃照射1h。通过硅胶快速色谱法(庚烷与50％乙酸乙酯)纯化冷却的反应混合物，得到(1-(4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，77％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝431.2,Rt＝1.35min.
步骤2：将(1-(4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-氯吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)、2-(三氟甲基)异烟酸(1.0当量)、EDC.HCl(1.2当量)、HOAT(1.2当量)在DMF(0.4M)中搅拌3h。通过硅胶快速色谱法(庚烷与50％乙酸乙酯)纯化该反应混合物，得到(1-(6-氯-4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)异烟酰氨基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，69％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝604.2,Rt＝1.88min.
步骤3：将(1-(6-氯-4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)异烟酰氨基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.0当量)、Xphos Pd(II)(0.1当量)和K2CO3(3.0当量)在乙腈：水(2：1)(0.07M)中的混合物在微波小瓶中在120℃照射1h。使冷却的反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(庚烷与50％乙酸乙酯)，得到(1-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)异烟酰氨基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，95％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝652.4,Rt＝1.59min.
步骤4：向脱气的(1-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)异烟酰氨基)苯基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在乙醇：THF(6：1)(0.1M)中的溶液中加入10％披钯炭(0.3当量)。用来自气囊的氢气吹扫和净化烧瓶。将该反应体系在氢气气氛中搅拌48h。给该反应混合物脱气，通过C盐过滤。用DCM冲洗滤饼。浓缩合并的滤液，得到(4-甲基-1-(4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰氨基)苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，75％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝660.5,Rt＝1.01min.
1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDA0001280665570001361
步骤1：向30mL小瓶中加入3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.0当量)、K2CO3(3.5当量)和丙酮(1.0M)。然后加入碘甲烷(3.5当量)。封盖小瓶，放入维持在60℃的加热块中，搅拌过夜。第二天早晨，通过C盐过滤该反应混合物，真空浓缩。将残余物与庚烷/乙醚(20：1)一起研磨，超声处理。通过抽滤采集黄褐色沉淀，得到3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮，82％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝257.9,0.80min.
步骤2：向小瓶中加入Pd(Ph3P)4(0.1当量)、3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.0当量)和氰化锌(1.1当量)。用氮气吹扫该混合物，然后在100℃搅拌过夜。第二天早晨，将该反应混合物冷却至室温，通过C盐过滤，用EtOAc稀释滤液，用水洗涤2次。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物(0－50％EtOAc/庚烷)，得到1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈，为白色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝202.9,0.90min.
步骤3：向MW小瓶中加入1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(1.0当量)和水(1.25M)，然后加入浓硫酸(12.6当量)。封盖小瓶，在MW中在120℃搅拌60min，然后倾倒在6N NaOH上，直至呈中性pH。通过过滤采集沉淀，然后溶于3N NaOH，用EtOAc洗涤。使用4N HCl将水层酸化至pH＝1，用EtOAc萃取产物。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸，55％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝222.1,0.88min.
4-甲基-3-(2-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)苯胺的合成
Figure BDA0001280665570001371
步骤1：向30mL小瓶中加入5-溴-3-氯苯-1,2-二胺(1.0当量)、三氟甲磺酸镱(III)(0.1当量)和1,1,1-三甲氧基乙烷(1.2当量)。将该混合物在90℃加热1h，冷却至室温，真空浓缩。通过快速色谱法(0－5％MeOH/DCM)纯化残余物，得到5-溴-7-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，100％收率，为黄色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝247.0,0.81min.
步骤2：向30mL小瓶中加入5-溴-7-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.0当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2当量),PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1当量)、二噁烷(0.3M)，然后加入2.0MNa2CO3(3.0当量)。向该混合物上喷射氮气，然后在块中在100℃加热2h，然后将该混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，通过C盐过滤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过快速色谱法纯化残余物(0－20％MeOH/DCM)，得到7-氯-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑，52.3％收率，为橙色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝248.9,250.8,0.78min.
步骤3：向MW小瓶中加入K3PO4(2.5当量)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.2当量)、X-Phos G2-钯前催化剂(0.1当量)，然后加入7-氯-5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.0当量)的10：8：5二噁烷/DMF/水混合物溶液(0.105M)。向该混合物上喷射N2，然后在MW中在130℃加热50min。用EtOAc和水稀释该反应混合物。用水和盐水将有机层洗涤2次，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过快速色谱法(0－20％DCM/MeOH)纯化残余物，得到3-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-4-甲基苯胺，79％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝320.0,0.73min.
步骤4：将3-(5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)溶于EtOH(0.115M)，然后加入Pd-C(10Wt％,以湿为基础)(0.3当量)。给该混合物抽真空，用氢气(3×)吹扫，最终在氢气气氛中(气囊压力)搅拌过夜。第二天早晨，用EtOAc稀释该反应混合物，通过C盐过滤。真空浓缩滤液，得到定量收率的粗4-甲基-3-(2-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)苯胺，将其不经任何进一步纯化用于下一步。LCMS(m/z)(M+H)＝322.0,0.53min.
(S)-3-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺的合成
Figure BDA0001280665570001381
步骤1：将4-溴-2,6-二氯吡啶(1.0当量),4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.1当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1当量)和2M Na2CO3(2.5当量)在二噁烷(0.3M,脱气的)中的混合物在密封试管中在85℃(油浴)加热4h。使冷却的反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(庚烷与50％乙酸乙酯)，得到3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，85％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝252.9,Rt＝1.03min.
步骤2：将氢化钠(2.0当量)加入到二噁烷(0.6M)中。加入(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(2.0当量)，将该混合物在rt搅拌30min。将3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)加入到该混合物中，将该反应体系加热至50℃2h。通过添加水使冷却的反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(庚烷与30％乙酸乙酯)，得到(S)-3-(2-氯-6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，100％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝349.0,Rt＝1.47min.
步骤3：将(S)-3-(2-氯-6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1当量)和2MNa2CO3(2.6当量)在二噁烷(0.3M,脱气的)中的混合物在微波小瓶中在105℃(油浴)加热2h。使冷却的反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物(庚烷与70％乙酸乙酯)，得到(S)-3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，92％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝397.4,Rt＝1.42min.
步骤4：向脱气的(S)-3-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)在乙醇(0.1M)中的溶液中加入10％披钯炭(0.3当量)。用来自气囊的氢气将烧瓶吹扫和净化3次。将该反应体系在氢气气氛中搅拌14h。给该反应混合物脱气，通过C盐过滤，用DCM冲洗滤饼。浓缩合并的滤液，得到(S)-3-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯胺，83％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝399.5,Rt＝1.39min.
2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDA0001280665570001401
步骤1：向5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.0当量)和NaOAc(1.05当量)在冰醋酸(1.5M)中的溶液中加入溴(1.05当量)，将得到的混合物在80℃加热2.5h。将该反应体系冷却至室温，然后减压蒸发。用饱和NaHCO3溶液中和残余物，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩至观察到浆液稠度一致。在此阶段，用庚烷稀释浆液，通过过滤采集沉淀，得到3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮，92％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝242.0,244.0,0.59min.
步骤2：在0℃向3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.0当量)在THF(0.2M)中的混悬液中加入1.0M THF的KotBu溶液(1.0当量)。10分钟后，该混悬液变成溶液。加入[对-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(1.0当量)，将该反应混合物再搅拌15分钟，此后，加入水，分离各层。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(0－50％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到3-溴-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，79％收率，为无色油状物。LCMS(m/z)(M+H)＝374.1,1.70min.
步骤3：向小瓶中加入Pd(Ph3P)4(0.1当量)、3-溴-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.0当量)和氰化锌(1.1当量)和DMF(0.26M)。向该混合物上喷射氮气，然后在100℃搅拌过夜。第二天早晨，将该反应混合物冷却至室温，通过C盐过滤，用EtOAc稀释滤液，用水洗涤2次。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法(0－50％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到2-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈，82％收率，为白色固体。LCMS(m/z)(M+H)＝202.9,0.90min.
步骤4：将2-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(1.0当量)混悬于水(1.0M)，然后在搅拌下滴加浓硫酸(20.95当量)。将该混合物在120℃在MW中搅拌30min。经过一段时间后，将该反应混合物谨慎地倾倒在6N NaOH上至中性pH。用EtOAc萃取白色固体，干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，将残余物与庚烷一起研磨，通过过滤采集沉淀，得到2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酸，55.2％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝202.9,0.90min.
实施例1
2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570001411
将6-甲基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-胺(1.0当量)、2-(2-氟丙-2-基)异烟酸(1.0当量)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)在DMF中的溶液在rt搅拌4小时。完成后，过滤该反应体系，通过反相制备型-HPLC纯化，冻干纯的级分，得到2-(2-氟丙-2-基)-N-(6-甲基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-基)异烟酰胺，28％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.60-1.79(m,9H)4.26-4.41(m,1H)4.61-4.70(m,2H)4.90-5.03(m,2H)7.23-7.58(m,4H)7.83(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)8.05(s,1H)8.18(d,J＝1.56Hz,1H)8.77(d,J＝5.09Hz,1H)8.91-9.01(m,1H)10.74-11.02(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝406.1,Rt＝0.65min.
实施例2
N-(6-甲基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001412
向3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷(1.0当量)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在DME和2M碳酸钠(3：1,0.1M)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1当量)，将该反应体系在微波中在120℃加热30min。冷却至rt，使该混合物分配在乙酸乙酯与盐水之间。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。通过反相制备型-HPLC纯化残余物，冻干纯的级分，得到N-(6-甲基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，48％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.20(s,3H)2.38-2.59(m,4H)4.19-4.39(m,1H)4.53-4.75(m,2H)4.95(dd,J＝8.61,5.87Hz,2H)7.22-7.31(m,2H)7.34(s,1H)7.38-7.49(m,2H)7.64(d,J＝1.96Hz,1H)7.71(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.77(t,J＝7.83Hz,1H)7.95(d,J＝7.43Hz,1H)8.20-8.32(m,2H)10.43(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝412.2,Rt＝1.12min.
实施例3
N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570001421
向6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-[3,3'-联吡啶]-5-胺(1.0当量)、2-(2-氟丙-2-基)异烟酸(1.2当量)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺盐酸盐(1.3当量)和3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇水合物(1.3当量)在DMA(0.1M)中的溶液中加入DIEA(3.0当量)，将该反应体系在rt搅拌过夜。完成后，加入水，过滤该溶液，通过反相制备型-HPLC纯化。冻干纯的级分，得到N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)-2-(2-氟丙-2-基)异烟酰胺，45％收率。1HNMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.40(t,J＝7.04Hz,3H)1.71(s,3H)1.76(d,J＝2.74Hz,6H)2.68(s,3H)4.46(q,J＝7.04Hz,2H)4.60(d,J＝6.26Hz,2H)5.03(d,J＝6.26Hz,2H)7.54(d,J＝2.35Hz,1H)7.83(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.09-8.20(m,2H)8.45(d,J＝2.35Hz,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)9.33(d,J＝2.35Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝465.3,Rt＝0.74min.
实施例4
N-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001431
步骤1：向5-溴吡嗪-2(1H)-酮(1.0当量)在DMF(0.3M)中的溶液中加入碳酸铯(1.5当量)和碘甲烷(2.0当量)，将该混悬液在rt搅拌过夜。使该反应体系分配在水与乙酸乙酯之间，再用乙酸乙酯将水相萃取1次。合并有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到5-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮，53％收率，为浅黄色固体。
步骤2：向5-溴-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮(1.0当量),N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)和碳酸钠(2M水溶液,3.0当量)在DME(0.27M)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在120℃在微波中加热20min。将该溶液冷却至rt，然后浓缩有机相，通过反相制备型-HPLC纯化，得到N-(4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，41％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝388.1,Rt＝0.81min.
步骤3：向N-(4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)、3-碘氧杂环丁烷(4.0当量)、硫酸(2.0当量)和FeSO4(0.6当量)在DMSO(0.06M)中的溶液中滴加过氧化氢(12当量)。2min后，再加入0.6当量的FeSO4。再搅拌30min，然后再加入6当量过氧化氢和0.6当量的FeSO4。将该溶液在rt搅拌过夜。通过添加碳酸氢钠溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩至干。通过反相制备型-HPLC纯化粗产物，冻干纯的级分，得到N-(4-甲基-3-(4-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体，14％收率。1HNMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 2.32-2.52(m,3H)3.59(d,J＝4.70Hz,3H)4.54-4.78(m,1H)4.87-5.17(m,4H)7.15-7.37(m,1H)7.37-7.52(m,1H)7.57-7.70(m,1H)7.75-7.88(m,1H)7.97-8.25(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝444.3,Rt＝0.86min.
实施例5
4-(氨基甲基)-N-(6-甲基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001441
步骤1：向6-甲基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯]-3-胺(1.0当量)和4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1当量)在DMF(0.1M)中的溶液中加入HOAT(1.0当量)和EDC-HCl(1.0当量)，将该反应体系在rt搅拌过夜。完成后，通过反相制备型-HPLC纯化该溶液，得到4-(氯甲基)-N-(6-甲基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，71％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝460.1,Rt＝1.16min.
步骤2：将4-(氯甲基)-N-(6-甲基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在氨的甲醇溶液(7M溶液,322当量)中在50℃搅拌过夜。真空浓缩，通过反相制备型-HPLC纯化残余物，得到4-(氨基甲基)-N-(6-甲基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，15％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝441.3,Rt＝0.80min.
实施例6
N-(4-甲基-3-(8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001442
步骤1：向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0当量)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在DME(0.7M)中的溶液中加入碳酸钠(3.0当量,2M水溶液)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在130℃在微波中加热30min。浓缩有机相至干，通过反相制备型-HPLC纯化。浓缩纯的级分，得到N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体，77％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝397.2,Rt＝0.79min.
步骤2：向N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在DMSO(0.05M)中的溶液中加入3-碘氧杂环丁烷(4.0当量)、硫酸(2.0当量)、FeSO4(0.6当量)。在rt向该混合物中滴加过氧化氢(6.0当量)。2分钟后，再加入0.6当量的FeSO4，搅拌30min。再加入6.0当量的过氧化氢和0.6当量的FeSO4，将该反应体系在rt搅拌过夜。用碳酸氢钠(饱和溶液)使反应停止，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。通过反相制备型-HPLC纯化残余物，通过压过PL-HCO3树脂中和纯的级分。浓缩，分离N-(4-甲基-3-(8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，9％收率，为白色固体。1HNMR(400MHz,<cdcl3>)δppm 2.42(s,3H)4.82-5.07(m,3H)5.14-5.31(m,2H)7.18-7.29(m,1H)7.36(d,J＝8.22Hz,1H)7.57-7.70(m,2H)7.73-7.88(m,3H)8.02(s,2H)8.05-8.20(m,2H)。LCMS(m/z)(M+H)＝453.2,Rt＝0.81min.
实施例7
4-(羟基甲基)-N-(6-甲基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001451
步骤1：向6-甲基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-胺(1.0当量)和4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.0当量)在DMF(0.2M)中的溶液中加入HOAT(1.0当量)和EDC-HCl(1.0当量)，将该反应体系在rt搅拌过夜。完成后，通过反相制备型-HPLC纯化该溶液，得到4-甲酰基-N-(6-甲基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，33％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝441.1,Rt＝0.75min.
在rt向4-甲酰基-N-(6-甲基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在甲醇中的溶液中加入硼氢化钠(2.0当量)，将该反应体系搅拌10min。浓缩，通过反相制备型-HPLC纯化残余物，得到4-(羟基甲基)-N-(6-甲基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，29％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm2.41(s,3H)4.20-4.44(m,1H)4.56-4.81(m,4H)4.95(dd,J＝8.61,5.87Hz,2H)5.65(t,J＝5.67Hz,1H)7.18-7.57(m,4H)7.86-8.08(m,2H)8.15-8.39(m,2H)8.84(d,J＝2.35Hz,1H)10.61(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝443.1,Rt＝0.67min.
实施例8
4-(氨基甲基)-N-(6-甲基-5-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001461
步骤1：向6-甲基-5-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-胺(1.0当量)和4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.1当量)在DMF(0.1M)中的溶液中加入HOAT(1.0当量)和EDC-HCl(1.0当量)，将该反应体系在rt搅拌过夜。完成后，通过反相制备型-HPLC纯化该溶液，得到4-(氯甲基)-N-(6-甲基-5-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，39％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝475.1,Rt＝0.89min.
步骤2：将4-(氯甲基)-N-(6-甲基-5-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在氨的甲醇溶液(7M溶液,831当量)中在rt搅拌3天。真空浓缩该反应体系，通过反相制备型-HPLC纯化，得到4-(氨基甲基)-N-(6-甲基-5-(3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，56％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.41(s,3H)4.08(s,2H)4.56(d,J＝5.87Hz,2H)4.84(d,J＝5.48Hz,2H)7.15-7.34(m,3H)7.41-7.56(m,1H)7.83-8.07(m,2H)8.21-8.40(m,2H)8.85(d,J＝2.35Hz,1H)10.62(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝456.2,Rt＝0.57min.
实施例9
N-(6-甲基-5-(8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001471
步骤1：在rt向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0当量)在DMSO(0.1M)中的溶液中加入3-碘氧杂环丁烷(4.0当量)、硫酸(2.0当量)和FeSO4(0.6当量)。向该溶液中滴加过氧化氢(6.0当量)。2min后，再加入0.6当量的FeSO4，将该反应体系搅拌30min。然后再加入6.0当量的过氧化氢和0.6当量的FeSO4，将该反应体系在rt搅拌过夜。通过添加饱和碳酸氢钠使该混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。通过反相制备型-HPLC纯化残余物，用PL-HCO3树脂中和纯的级分。真空浓缩，分离6-氯-8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，27％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝210.0,Rt＝0.41min.
步骤2：向6-氯-8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0当量)和N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在DME(0.1M)中的溶液中加入碳酸钠(3.0当量,2M水溶液)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在130℃在微波中加热30min。浓缩有机相至干，通过反相制备型-HPLC纯化。浓缩纯的级分，得到N-(6-甲基-5-(8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体，41％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.55(s,3H)4.72-4.91(m,1H)4.91-5.23(m,4H)7.50(s,1H)7.71-7.88(m,2H)7.99(d,J＝7.83Hz,1H)8.19-8.48(m,4H)8.97(d,J＝2.74Hz,1H)10.76(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝454.1,Rt＝0.65min.
实施例10
4-(氨基甲基)-N-(6-甲基-5-(8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001481
步骤1：向6-氯-8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0当量)和(5-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-甲基吡啶-3-基)硼酸(1.0当量)在DME(0.1M)中的溶液中加入碳酸钠(3.0当量,2M水溶液)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在130℃在微波中加热30min。浓缩有机相至干，通过反相制备型-HPLC纯化。浓缩纯的级分，得到4-氰基-N-(6-甲基-5-(8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体，14％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝479.0,Rt＝0.71min.
步骤2：在rt向4-氰基-N-(6-甲基-5-(8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在乙醇中的溶液中加入氯化镍(II)(3.0当量)，然后加入硼氢化钠(15当量)。将该溶液搅拌4小时，然后通过添加二乙基三胺猝灭。过滤该溶液，浓缩至干，通过反相HPLC纯化残余物，得到4-(氨基甲基)-N-(6-甲基-5-(8-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，27％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.57(s,3H)3.22(s,2H)3.41(s,1H)4.29(d,J＝3.91Hz,4H)4.86(d,J＝8.61Hz,1H)4.92-5.10(m,4H)7.54(s,1H)7.77-7.98(m,2H)8.26-8.59(m,7H)9.00(d,J＝2.35Hz,1H)10.87(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝483.1,Rt＝0.55min.
实施例11
N-(6-甲基-5-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001482
步骤1：向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪在1,2-二氯乙烷(1.0M)中的溶液中加入3-乙炔基-3-甲基氧杂环丁烷(1.0当量)，将该反应体系在140℃搅拌2.5小时。将该反应体系浓缩至干，不经进一步纯化用于下一步。LCMS(m/z)(M+H)＝218.9/220.9,Rt＝0.53min.
步骤2：向3,6-二氯-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪(1.0当量)和N-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在DME(1M)中的溶液中加入碳酸钠(3.0当量,2M水溶液)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在130℃在微波中加热30min。浓缩有机相至干，通过反相制备型-HPLC纯化。浓缩纯的级分，得到N-(5-(6-氯-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，24％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝463.0,Rt＝0.76min.
步骤3：向N-(5-(6-氯-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在THF(0.03M)中的溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-醇(6.0当量)和氢化钠(6.0当量)，将该混合物在90℃加热4小时。冷却至rt，通过添加水使反应停止，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤，浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物，得到N-(6-甲基-5-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，40％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm1.59-1.84(m,5H)1.97-2.12(m,3H)3.56(ddd,J＝11.54,8.02,3.13Hz,3H)3.72-3.86(m,2H)4.45(d,J＝6.26Hz,2H)4.91(d,J＝5.87Hz,2H)5.42-5.56(m,1H)7.64(s,1H)7.78(t,J＝7.83Hz,1H)7.97(d,J＝7.83Hz,1H)8.17-8.38(m,3H)8.89(d,J＝2.35Hz,1H)10.71(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝529.1,Rt＝0.75min.
实施例12
2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570001501
步骤1：用氢化钠(60％在矿物油中的分散液,1.3当量)处理2,3,5-三溴吡啶(1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(0.2M)中的溶液。将该混合物冷却至0℃，缓慢地加入BzOH(1.0当量)。将得到的混合物在0℃搅拌2h，在室温搅拌1小时，然后加入到稀盐水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空除去溶剂。通过ISCO纯化(0－100％EtOAc/庚烷)，得到2-(苄氧基)-3,5-二溴吡啶，55％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝342.0/344.0,Rt＝1.20min.
步骤2：向火焰干燥的双颈烧瓶中加入2-(苄氧基)-3,5-二溴吡啶(1.0当量)和Et2O(1.7M)。将该混合物冷却至-78℃，滴加丁基锂(2.6当量)，以确保内部温度不超过-70℃。在-78℃搅拌30min后，滴加在THF中的氧杂环丁烷-3-酮(2.6当量)以确保内部温度不超过-70℃。将该混合物在-78℃搅拌1h，通过除去冰浴温热至rt，保持在rt再经过3h。用饱和NaHCO3猝灭，用DCM萃取。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。通过ISCOSiO2色谱法(0－100％EtOAc/正庚烷)纯化残余物，得到3-(2-(苄氧基)-5-溴吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇，21％收率)。LCMS(m/z)(M+H)＝335.8/337.8,Rt＝0.88min.
步骤3：将3-(2-(苄氧基)-5-溴吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)、2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.1当量)、PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.03当量)和2M碳酸钠水溶液(3.0当量)在DME(0.09M)中的溶液在微波中在130℃加热45min。使该反应体系分配在乙酸乙酯与水之间，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质(0－100％乙酸乙酯/正庚烷)，得到N-(3-(6-(苄氧基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺，92％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝532.1,Rt＝1.01min.
步骤4：用氩气气囊吹扫N-(3-(6-(苄氧基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺(1.0当量)在甲醇(0.08M)中的溶液。向该溶液中加入Pd/C(0.1当量)，连接氢气气囊。将该反应体系在氢气气氛中保持搅拌2小时。给该反应体系脱气，用氩气吹扫，然后过滤，用乙酸乙酯冲洗，真空浓缩滤液，得到2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-羟基-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，88％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝442.0,Rt＝0.68min.
步骤5：在0℃向2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-羟基-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺(1.0当量)和卢剔啶(5.0当量)在吡啶(0.07M)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐，将该反应体系在0℃搅拌2小时，然后温热至rt，搅拌4小时。真空除去挥发性物质，通过硅胶色谱法纯化残余物(ISCO,0－100％乙酸乙酯/正庚烷)，得到三氟甲磺酸5-(5-(2-(1,1-二氟乙基)异烟酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基酯，48％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝574.2,Rt＝0.97min.
步骤6：向三氟甲磺酸5-(5-(2-(1,1-二氟乙基)异烟酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基酯(1.0当量)在DME(0.03M)中的溶液中加入1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.4当量)，然后加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.1当量)和2M碳酸钠水溶液(15当量)。将该溶液在微波中在120℃加热20min。浓缩有机相至干，通过反相HPLC纯化残余物。用乙酸乙酯稀释纯的产物级分，加入碳酸钠，用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将产物再溶于乙腈和水(1：1)，冻干，得到2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，12％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.05(t,J＝20.0Hz,3H)2.30(s,3H)2.31(s,3H)3.81(s,3H)4.52(d,J＝5.0Hz,2H)4.66(d,J＝5.0Hz,2H)6.71(s,1H)7.38(d,J＝5.0Hz,1H)7.67(d,J＝2.0Hz,1H)7.74-7.76(m,2H)7.95(s,1H)8.04(d,J＝5.0Hz,1H)8.19(s,1H)8.59(d,J＝2.0Hz,1H)8.88(d,J＝5.0Hz,1H)10.68(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝520.1,Rt＝0.65min.
实施例13
2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570001521
向N-(3-(6-(苄氧基)-5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-2-(1,1-二氟乙基)异烟酰胺(1.0当量)在甲醇(0.04M)中的溶液中加入Pd/C(0.1当量)，将该反应体系在rt在氢气气囊中搅拌2小时。给该反应体系脱气，用氩气吹扫，然后过滤，用乙酸乙酯冲洗。真空除去挥发性物质，通过反相制备型-HPLC纯化残余物，得到2-(1,1-二氟乙基)-N-(3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，89％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.05(t,J＝20.0Hz,3H)2.26(s,3H)4.52(d,J＝5.0Hz,2H)5.01(d,J＝5.0Hz,2H)6.15(s,1H)7.29(d,J＝10.0Hz,1H)7.38(s,1H)7.56(d,J＝5.0Hz,1H)7.62(d,J＝5.0Hz,1H)7.68-7.70(m,1H)8.02-8.03(m,1H)8.18(s,1H)8.88(d,J＝5.0Hz,1H)10.62(s,1H)11.96(s,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝442.0,Rt＝0.66min.
实施例14
N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570001522
步骤1：向3,6-二氯-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪(1.0当量)在DME(0.5M)中的溶液中加入4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.1当量)，然后加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)和2M碳酸钠水溶液(3.0当量)。将该溶液在微波中在130℃加热30min。浓缩有机相至干，通过反相HPLC纯化残余物，得到3-(6-氯-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺，13％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝289.9,Rt＝0.49min.
步骤2：向3-(6-氯-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(1.0当量)在THF(0.03M)中的溶液中加入乙-1,2-二醇(6.0当量)和氢化钠(6.0当量)，将该混合物在微波中加热至100℃15min。冷却至rt，分配在水与乙酸乙酯之间，用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩。通过反相制备型-HPLC纯化残余物，得到2-((6-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)氧基)乙醇，51％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝316.0,Rt＝0.41min.
步骤3：向2-((6-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)氧基)乙醇(1.0当量)在DMF(0.01M)中的溶液中加入2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(1.0当量)和2-(三氟甲基)异烟酸(1.0当量)，将该反应体系在rt搅拌。完成后，通过反相制备型-HPLC纯化该溶液，得到N-(3-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，为白色固体，14％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝489.0,Rt＝0.73min.
实施例15
N-(6-甲基-5-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001531
向N-(5-(6-氯-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)和叔丁基二甲基硅烷醇(4.0当量)在THF(0.03M)中的溶液中加入氢化钠(4.0当量)，将该反应体系加热至90℃。2小时后，将该反应体系冷却至rt，通过添加饱和氯化铵使反应停止。浓缩水相，通过反相制备型-HPLC纯化，得到N-(6-甲基-5-(5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，5％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝445.1,Rt＝0.65min.
实施例16
N-(5-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001541
向N-(5-(6-氯-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.0当量)在THF(0.03M)中的溶液中加入乙-1,2-二醇(6.0当量)和氢化钠(6.0当量)，将该混合物加热至90℃4小时。冷却至rt，分配在乙酸乙酯与水之间，用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩。通过反相制备型-HPLC纯化残余物，得到N-(5-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，42％收率。LCMS(m/z)(M+H)＝489.1,Rt＝0.66min.
实施例17
3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001542
在0℃向搅拌的3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸(1.0当量)在DCM(0.08M)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(1.4当量)，将该混合物在0℃搅拌1h。随后将该溶液加入到4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(1.3当量)和Et3N(3.0当量)在DCM中的溶液中，将该反应体系温热至RT，搅拌1h。真空浓缩挥发性物质，通过中性制备型HPLC纯化，得到3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯甲酰胺，18％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm2.33(s,3H)3.93(s,3H)4.56-4.69(m,2H)4.97-5.08(m,2H)6.10-6.18(m,1H)7.46-7.58(m,1H)7.69-7.78(m,1H)7.86-7.96(m,2H)8.01-8.10(m,1H)8.11-8.23(m,1H)8.26-8.32(m,1H)8.61-8.70(m,1H)10.78-10.88(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝460.1,Rt＝0.84min.
实施例18
N-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001280665570001551
将3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酸(1.0当量),3-(二氟甲基)苯胺(1.3当量)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺盐酸盐(2.0当量)和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(2.0当量)在DMF(0.19M)中的溶液在rt搅拌过夜。用DMSO稀释，通过反相中性制备型-HPLC纯化，得到N-(3-(二氟甲基)苯基)-3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯甲酰胺，24％收率。1HNMR(400MHz,<dmso>)δppm 2.27(s,3H)3.89(s,3H)4.59(s,2H)4.90-5.01(m,2H)6.09(s,1H)6.81-7.15(m,1H)7.18-7.28(m,1H)7.38-7.47(m,2H)7.63-7.72(m,1H)7.79-7.89(m,3H)7.96-8.03(m,1H)8.09-8.18(m,1H)10.25-10.37(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝441.2,Rt＝0.85min.
实施例19
6-(2-氨基丙-2-基)-N-(3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0001280665570001552
向3-(5-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0当量)和4-(三氟甲基)-6-(2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氨基)丙-2-基)吡啶甲酸(1.3当量)在DMF中的溶液中加入HOBT(2.0当量)和EDC(2.0当量)，将该反应体系在rt搅拌16h。加入水，过滤出沉淀。将固体溶于DCM，用硫酸钠干燥，过滤。向滤液中加入TFA，将该溶液搅拌至完全脱保护。真空浓缩该反应体系，通过反相制备型-HPLC纯化。浓缩纯的级分，得到6-(2-氨基丙-2-基)-N-(3-(5-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺，25％收率。1H NMR(400MHz,<dmso>)δppm 1.55(s,6H)2.23(s,3H)3.93(s,3H)4.63(d,J＝7.04Hz,2H)5.00(d,J＝7.04Hz,2H)6.15(s,1H)7.30-7.41(m,1H)7.68(s,2H)7.77-7.86(m,1H)8.13(d,J＝2.35Hz,1H)8.17-8.24(m,2H)10.46-10.59(m,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝517.2,Rt＝0.72min.
采用与制备上述实施例所述类似的方法，应用适合的原料制备下表2中列出的化合物：
表2
Figure BDA0001280665570001561
Figure BDA0001280665570001571
Figure BDA0001280665570001581
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Figure BDA0001280665570001741
Figure BDA0001280665570001751
Figure BDA0001280665570001761
Figure BDA0001280665570001771
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Figure BDA0001280665570001791
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Figure BDA0001280665570001991
Figure BDA0001280665570002001
Figure BDA0001280665570002011
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Figure BDA0001280665570002031
Figure BDA0001280665570002041
Figure BDA0001280665570002051
Figure BDA0001280665570002061
Figure BDA0001280665570002071
Figure BDA0001280665570002081
Figure BDA0001280665570002091
实施例161
6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0001280665570002101
在rt向6-(2-氰基丙-2-基)哒嗪-4-甲酸(1.2当量)和6'-乙氧基-2-甲基-5'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-胺(1.0当量)在DMA中的溶液中加入HOAt(1.3当量)、EDC(1.3当量)和DIEA(3.0当量)，将该混合物搅拌在rt过夜。用水稀释该溶液，过滤，通过反相制备型-HPLC纯化。冻干纯的级分，得到6-(2-氰基丙-2-基)-N-(6'-乙氧基-2-甲基-5'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)哒嗪-4-甲酰胺，7％收率。1H NMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.44(t,J＝7.04Hz,3H)1.84(dd,J＝8.80,3.33Hz,4H)1.93(s,6H)2.62(s,3H)3.19(br.s.,1H)3.60(td,J＝11.05,3.72Hz,2H)4.06(d,J＝10.56Hz,2H)4.48(q,J＝7.04Hz,2H)7.67(d,J＝1.96Hz,1H)8.09(d,J＝2.35Hz,1H)8.31(d,J＝1.96Hz,1H)8.41(d,J＝1.96Hz,1H)9.15(s,1H)9.66(d,J＝1.96Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.1,Rt＝0.71min.
实施例162
N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570002102
向20mL小瓶中加入4-(三氟甲基)吡啶甲酸(1.0当量)、HOAT(1.2当量)、EDC.HCl(1.2当量)和4-(4-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(1.0当量)。将该混合物溶于DMF(0.2M)，在室温搅拌1h，然后用EtOAc和盐水稀释。使有机层通过无水Na2SO4垫，然后真空浓缩。将残余物溶于MeOH(0.05)，用4N HCl的二噁烷溶液(40当量)处理。将该混合物在室温搅拌30min，真空浓缩。将残余物溶于DMSO，通过反相HPLC纯化，合并产物级分，冻干，得到N-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-(3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，30.4％收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.84(s,1H)9.03(d,J＝5.01Hz,1H)8.32-8.37(m,1H)8.09(dd,J＝5.07,1.16Hz,1H)7.82-7.93(m,2H)7.32(d,J＝9.29Hz,1H)6.87(d,J＝0.73Hz,1H)6.62(d,J＝1.10Hz,1H)4.26-4.41(m,2H)3.92-4.04(m,2H)3.81(dd,J＝11.62,2.08Hz,1H)3.75(t,J＝5.20Hz,2H)3.55(dd,J＝11.55,1.16Hz,1H)3.47(td,J＝11.58,2.14Hz,2H)2.98(dt,J＝12.29,3.09Hz,1H)2.19-2.31(m,4H)1.60-1.75(m,1H)；LCMS(m/z)(M+H)＝518.0,Rt＝1.33min.
采用与制备上述实施例所述类似的方法，应用适合的原料制备下表3中列出的化合物：
表3
Figure BDA0001280665570002111
Figure BDA0001280665570002121
Figure BDA0001280665570002131
Figure BDA0001280665570002141
Figure BDA0001280665570002151
Figure BDA0001280665570002161
Figure BDA0001280665570002171
Figure BDA0001280665570002181
Figure BDA0001280665570002191
Figure BDA0001280665570002201
Figure BDA0001280665570002211
Figure BDA0001280665570002221
Figure BDA0001280665570002231
Figure BDA0001280665570002241
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Figure BDA0001280665570002291
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Figure BDA0001280665570002311
Figure BDA0001280665570002321
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Figure BDA0001280665570002341
Figure BDA0001280665570002351
Figure BDA0001280665570002361
Figure BDA0001280665570002371
Figure BDA0001280665570002381
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Figure BDA0001280665570002401
Figure BDA0001280665570002411
Figure BDA0001280665570002421
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Figure BDA0001280665570002441
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Figure BDA0001280665570002491
Figure BDA0001280665570002501
Figure BDA0001280665570002511
Figure BDA0001280665570002521
Figure BDA0001280665570002531
Figure BDA0001280665570002541
Figure BDA0001280665570002551
Figure BDA0001280665570002561
Figure BDA0001280665570002571
Figure BDA0001280665570002581
Figure BDA0001280665570002591
Figure BDA0001280665570002601
Figure BDA0001280665570002611
Figure BDA0001280665570002621
Figure BDA0001280665570002631
Figure BDA0001280665570002641
Figure BDA0001280665570002651
Figure BDA0001280665570002661
Figure BDA0001280665570002671
实施例286和287
N-(3-(2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺和N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570002681
向三氟甲磺酸2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-4-基酯(1.0当量)和N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺(1.2当量)在DME(0.2M)和2M水溶液Na2CO3(5.0当量)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，将该反应体系在125℃照射15min，然后冷却至rt。加入氢氧化钠(5.0当量)，将该混合物在100℃搅拌40。用水稀释该混合物，用EtOAc萃取。浓缩有机层，将残余物溶于DMSO，过滤，通过反相制备型-HPLC纯化。冻干产物级分，得到N-(3-(2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，29％收率。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.91(d,J＝5.09Hz,1H)8.31(s,1H)8.13(d,J＝3.91Hz,1H)8.01(s,1H)7.68–7.75(m,2H)7.44(d,J＝0.78Hz,1H)7.36(d,J＝8.61Hz,1H)4.51–4.62(m,2H)4.34–4.43(m,2H)3.91–4.01(m,2H)3.83–3.91(m,2H)2.43(td,J＝12.91,5.09Hz,2H)2.30(s,3H)1.65(d,J＝12.52Hz,2H).LC-MS：Rt-0.90,质量-543.1还分离了N-(3-(2-((2-羟基乙基)氨基)-6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，24％收率。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.92(d,J＝4.69Hz,1H)8.31(s,1H)8.14(dd,J＝4.89,1.37Hz,1H)7.66(dd,J＝8.22,2.35Hz,1H)7.61–7.64(m,1H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)6.79(d,J＝1.17Hz,1H)6.39(d,J＝1.17Hz,1H)3.91–4.01(m,2H)3.84–3.91(m,2H)3.78(t,J＝5.87Hz,2H).3.52–3.59(m,2H)2.36(td,J＝12.91,5.09Hz,2H)2.29(s,3H)1.60(d,J＝11.74Hz,2H).LC-MS：Rt-0.71,质量-517.1.
实施例288
2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-(3-(氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570002691
向5-溴-2-乙氧基-3-(3-(氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶(1.0当量)和2-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)异烟酰胺(1.4当量)在DME和2M Na2CO3(3：1,0.08M)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.05当量)，用氩气吹扫该反应体系。将该溶液加热至100℃1小时,然后冷却至rt，真空浓缩，溶于DMSO，过滤，通过反相制备型-HPLC纯化。冻干纯的级分，得到2-(2-氰基丙-2-基)-N-(3-(6-乙氧基-5-(3-(氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶-3-基)-4-甲基苯基)异烟酰胺，39％收率。1HNMR(400MHz,<cd3od>)δppm 1.42-1.49(m,3H)1.81(s,6H)2.27(s,3H)2.29-2.35(m,1H)2.40(s,1H)3.91(dd,J＝9.39,5.09Hz,2H)4.01(d,J＝8.22Hz,1H)4.28(d,J＝9.00Hz,1H)4.46(d,J＝7.04Hz,2H)4.51-4.68(m,2H)7.33(d,J＝8.22Hz,1H)7.56(d,J＝1.96Hz,1H)7.59(d,J＝2.35Hz,1H)7.67(dd,J＝8.22,1.96Hz,1H)7.82(dd,J＝5.09,1.57Hz,1H)8.05(d,J＝2.35Hz,1H)8.07(s,1H)8.76(d,J＝5.09Hz,1H)。LCMS(m/z)(M+H)＝503.3,Rt＝1.03min.
采用与制备上述实施例所述类似的方法，应用适合的原料制备下表4中列出的化合物：
表4
Figure BDA0001280665570002692
Figure BDA0001280665570002701
Figure BDA0001280665570002711
Figure BDA0001280665570002721
Figure BDA0001280665570002731
Figure BDA0001280665570002741
Figure BDA0001280665570002751
Figure BDA0001280665570002761
实施例307
N-(3-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570002771
向小瓶中加入N-(3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺(1当量)、2-甲氧基乙胺(1.2当量)和1,4-二噁烷(0.15M)。用氮气吹扫小瓶，然后加入BrettPhos(0.1当量)、BrettPhos前催化剂(0.1当量)和叔丁醇钠(3当量)。将该反应体系在90℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，分配在EtOAc与水之间。用EtOAc洗涤水层，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将得到的物质溶于MeOH/DMSO(1：1)，通过0.5微米滤膜过滤，通过反相HPLC(酸性)纯化。合并包含期望的产物的级分，冻干，得到N-(3-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺(4％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.79(s,1H),9.00(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.21(d,J＝4.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.78(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.97(dd,J＝11.2,2.6Hz,2H),3.71(m,2H),3.55(m,5H),3.31(s,3H),3.06(m,1H),2.33(s,3H),1.71(m,4H)。LCMS(m/z)(M+H)＝516.1,Rt＝1.04min.
实施例308
N-(3-(6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570002772
向小瓶中加入N-(3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺(1当量)、2-(甲基氨基)乙醇(1.2当量)和1,4-二噁烷(0.15M)。用氮气吹扫小瓶，然后加入RuPhos(0.1当量)、RuPhos前催化剂G2(0.1当量)和叔丁醇钠(3当量)。将该反应体系在90℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，分配在EtOAc与水之间。用EtOAc洗涤水层，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将得到的物质溶于MeOH/DMSO(1：1)，通过0.5微米滤膜过滤，通过反相HPLC(酸性)纯化。合并包含期望的产物的级分，冻干，得到N-(3-(6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺(6.1％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.76(s,1H),9.00(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(m,2H),3.99(m,2H),3.17(m,1H),2.71(t,J＝5.3Hz,3H),2.30(s,3H),1.74(m,4H).5个脂族质子的信号被隐藏在溶剂峰中。LCMS(m/z)(M+H)＝516.3,Rt＝0.98min.
采用与制备上述实施例所述类似的方法，应用适合的原料制备下表5中列出的化合物：
表5
Figure BDA0001280665570002781
Figure BDA0001280665570002791
Figure BDA0001280665570002801
实施例313
N-(4-甲基-3-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570002802
将四氢-4-吡唑(2当量)在THF(0.15M)中的溶液冷却至0℃，加入氢化钠(2.5当量)，将该反应体系在0℃搅拌15分钟。加入N-(3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺(1当量)，将该反应体系温热至室温，搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液使反应停止，用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的物质溶于MeOH，通过0.5微米滤膜过滤，通过反相HPLC(碱性的(basic))纯化。合并包含期望的产物的级分，冻干，得到N-(4-甲基-3-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺(24.3％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.73(s,1H),9.00(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.21(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.54(m,1H),3.98(m,2H),3.88(m,2H),3.61(m,2H),3.48(td,J＝11.2,3.1Hz,2H),3.06(m,1H),2.30(s,3H),2.12(m,2H),1.77(m,6H)。LCMS(m/z)(M+H)＝543.1,Rt＝1.40min.
采用与制备上述实施例所述类似的方法，应用适合的原料制备下表6中列出的化合物：
表6
Figure BDA0001280665570002811
Figure BDA0001280665570002821
实施例317
N-(3-(6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺
Figure BDA0001280665570002831
向小瓶中加入N-(3-(6-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺(1当量)、DMF(0.2M)和乙醇钠21％的乙醇溶液(2.5当量)。密封小瓶，加热至70℃过夜。在早晨，冷却该混合物，用甲醇稀释，通过0.5微米滤膜过滤，通过反相HPLC(碱性的)纯化。合并包含期望的产物的级分，冻干，得到N-(3-(6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺(12.74％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.84(s,1H)9.04(d,J＝5.13Hz,1H)8.30-8.40(m,1H)8.04-8.14(m,1H)7.99(d,J＝2.45Hz,1H)7.94(dd,J＝8.31,2.20Hz,1H)7.58(s,1H)7.35(d,J＝8.56Hz,1H)4.59(q,J＝7.09Hz,2H)3.90-4.02(m,2H)3.48(td,J＝11.19,3.30Hz,2H)3.29(s,1H)3.05(td,J＝10.39,5.62Hz,1H)2.31(s,3H)1.67-1.80(m,3H)1.44(t,J＝7.09Hz,3H)。LCMS(m/z)(M+H)＝487.1,Rt＝1.52min.
实施例318
1-(3,3-二甲基丁基)-3-(3-(6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)脲
Figure BDA0001280665570002832
向小瓶中加入3-(6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯胺(1当量)和0.21M 1-异氰酸基-3,3-二甲基丁烷在DCM/甲苯中的溶液(3当量)。密封小瓶，加热至50℃3天。冷却后，用MeOH稀释该混合物，浓缩。将残余物溶于MeOH，通过0.5微米滤膜过滤。通过反相HPLC(碱性的方法)纯化滤液。合并包含期望的产物的级分，冻干，得到1-(3,3-二甲基丁基)-3-(3-(6-乙氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-基)-4-甲基苯基)脲(9.29％收率)，为白色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H)7.49(s,1H)7.44(d,J＝2.29Hz,1H)7.35(dd,J＝8.30,2.25Hz,1H)7.16(d,J＝8.34Hz,1H)5.99(t,J＝5.50Hz,1H)4.57(q,J＝7.06Hz,2H)3.95(d,J＝10.64Hz,2H)3.46(td,J＝11.21,2.98Hz,2H)3.28(s,2H)2.96-3.17(m,3H)2.20(s,3H)1.66-1.80(m,4H)1.42(t,J＝6.97Hz,3H)1.30-1.39(m,2H)0.90(s,9H)。LCMS(m/z)(M+H)＝441.1,Rt＝1.37min.
实施例319
1-(3,3-二甲基丁基)-3-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)脲
Figure BDA0001280665570002841
向3-打兰小瓶中加入4-甲基-3-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)苯胺(1.0当量)，然后加入1-异氰酸基-3,3-二甲基丁烷(1.0当量)，然后加入DIEA(2.5当量)。将该混合物在50℃加热5h，然后真空浓缩该混合物，然后用MeOH(0.05M)处理，然后用4N HCl的二噁烷溶液(40当量)处理。将该混合物在室温搅拌30min，真空浓缩，通过反相HPLC纯化残余物。合并产物级分，冻干，得到1-(3,3-二甲基丁基)-3-(3-(2-(2-羟基乙氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)脲，8.5％收率。1H NMR(600MHz,DMSO-d6.)δppm 8.38(s,1H)7.34(d,J＝2.20Hz,1H)7.25(dd,J＝8.25,2.29Hz,1H)7.13(d,J＝8.34Hz,1H)6.78(d,J＝0.73Hz,1H)6.53(d,J＝1.01Hz,1H)5.99(t,J＝5.59Hz,1H)4.81(br.s.,1H)4.32(t,J＝5.23Hz,2H)3.95(dt,J＝11.07,2.95Hz,2H)3.74(d,J＝4.77Hz,2H)3.44(ddd,J＝11.21,8.46,6.10Hz,2H)3.04-3.15(m,2H)2.82-2.97(m,1H)2.15(s,3H)1.69-1.83(m,4H)1.27-1.40(m,2H)0.90(s,9H)；LCMS(m/z)(M+H)＝456.1,Rt＝1.37min.
实施例320
N-(3-(2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0001280665570002851
向在DCM(0.06M)中的(4-甲基-1-(4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰氨基)苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)中加入TFA(25当量)，搅拌1.2h。浓缩该反应混合物至干，通过反相制备型-HPLC纯化。冻干纯的级分，得到期望的终产物N-(3-(2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酰胺，为TFA盐(23.7％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.91(s,2H),7.51(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(s,1H),6.47(s,1H),4.08(dt,J＝13.7,4.5Hz,2H),3.95(dt,J＝11.3,3.4Hz,2H),3.25(ddd,J＝13.7,9.3,4.1Hz,3H),3.09(td,J＝13.5,12.9,6.9Hz,1H),2.85–2.70(m,2H),2.18(s,4H),2.07–2.01(m,1H),1.83–1.65(m,10H),1.37(s,3H)；LCMS(m/z)(M+H)＝560.4,Rt＝0.70min.
实施例321
N-(3-(2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺
Figure BDA0001280665570002852
向在DCM(0.08M)中的(4-甲基-1-(4-(2-甲基-5-(2-(三氟甲基)烟酰氨基)苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.0当量)中加入TFA(25当量)，搅拌1.2h。浓缩该反应混合物至干，通过反相制备型-HPLC纯化。冻干纯的级分，得到期望的终产物N-(3-(2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺，为TFA盐(10.5％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.91(d,J＝5.1Hz,1H),8.31–8.26(m,1H),8.14–8.08(m,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.67(d,J＝1.3Hz,1H),4.17(dt,J＝13.9,4.6Hz,2H),4.09–4.02(m,2H),3.57(td,J＝11.6,2.7Hz,2H),3.43–3.36(m,2H),2.99–2.89(m,1H),2.28(s,3H),2.00–1.82(m,8H),1.50(s,3H)；LCMS(m/z)(M+H)＝554.3,Rt＝0.97min.
试验
可以通过众所周知的体外和体内方法评价本发明化合物的活性。使用如下方法得到本文提供的Raf抑制数据。
体外Raf活性测定：RAF酶以及催化无活性的MEK1蛋白底物均是采用常规的方法自己制备的。CRAF cDNA以全长蛋白进行亚克隆至杆状病毒载体中进行Sf9昆虫细胞表达，具有Y340E和Y341E活化突变。将h14-3-3ζcDNA亚克隆至杆状病毒载体中进行Sf9昆虫细胞表达。裂解共表达两种蛋白的Sf9细胞，进行固化镍色谱，用咪唑洗脱。采用第二根柱子(Strepll结合柱)，用脱硫生物素洗脱，采用Prescission酶除去蛋白标记，再采用流转步骤纯化蛋白质以除去标记。
C-Raf TR指修剪的C-Raf蛋白，Δ1-324删除突变体。C-Raf FL指全长C-Raf蛋白。
采用具有失活K97R ATP结合位点突变的全长MEK1作为RAF底物。将MEK1cDNA采用N-末端(his)6标记亚克隆至用于大肠杆菌(E.Coli)表达的载体。通过镍亲和色谱以及随后的阴离子交换，自大肠杆菌溶菌产物纯化MEK1底物。将最终的MEK1制品生物素化(PierceEZ-Link Sulfo-NHS-LC-生物素)并浓缩。
试验材料：试验缓冲液：50mM Tris，pH 7.5，15mM MgCl2，0.01％的牛血清白蛋白(BSA)和1mM二硫苏糖醇(DTT)；终止缓冲液：60mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.01％的
Figure BDA0001280665570002861
20；b-Raf(V600E)，激活的；生物素化的Mek，激酶为死的(kinase dead)；α筛选(AlphaScreen)检测试剂盒(购自PerkinElmerTM，#6760617R)；抗磷酸-MEK1/2(购自CellSignalingTechnology,Inc.#9121)；384孔小体积试验板(White
Figure BDA0001280665570002871
板)。
试验条件：b-Raf(V600E)约4pM；c-Raf约4nM；生物素化的Mek，激酶为死的，约10nM；ATP 10μM用于BRAF(V600E)，1uM用于CRAF；采用化合物于室温下预温育时间60分钟；在室温下反应时间为1或3小时。
试验方案：Raf和生物素化的Mek(激酶为死的)以2×终浓度在试验缓冲液(50mMTris，pH 7.5，15mM MgCl2，0.01％BSA和1mM DTT)中合并，在试验板中每孔分配5ml(Greiner白色384孔试验板#781207)，包含0.25ml的40×Raf激酶抑制剂试验化合物(在100％DMSO中稀释)。将板于室温下温育60分钟。通过每孔加入5mL的2×ATP(在试验缓冲液中稀释)启动Raf激酶激活反应。3小时(b-Raf(V600E))或1小时(c-Raf)后，终止反应，采用兔抗-p-MEK(Cell Signaling，#9121)抗体和α筛选IgG(ProteinA)检测试剂盒(PerkinElmer#6760617R)，通过向包含抗体(1∶2000倍稀释)和检测珠(两种珠均为1∶2000倍稀释)的终止/珠缓冲液(25mM EDTA，50mM Tris，pH 7.5，0.01％Tween20)混合物的孔中加入10mL，终止反应并测定磷酸化的产物。该加入在黑暗中进行以防止检测珠暴露于光。将盖子置于板的顶部，于室温下温育1小时，然后在PerkinElmer Envision仪器上读取发光。通过非线性回归，采用XL Fit数据分析软件，计算每个化合物的50％抑制的浓度(IC50)。
采用上述试验，本发明的化合物表现出对C-Raf和B-Raf的抑制效能。表7详细描述了本发明化合物的IC50数据。
表7
Figure BDA0001280665570002872
Figure BDA0001280665570002881
Figure BDA0001280665570002891
Figure BDA0001280665570002901
Figure BDA0001280665570002911
Figure BDA0001280665570002921
Figure BDA0001280665570002931
。

Claims (16)

1.式I或II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002402707140000011
其中：
L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；
Y1选自N和CH；
Y2选自N和CH；
Y3选自N和CH；
Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、甲氧基和甲基；
Y5选自N和CR1；
或R1和Y4的氮形成包含另外的选自N、O和S的杂原子的5元不饱和环；
R1选自H、乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基各自可以未被取代或被1－2个甲基取代；
R2a是氢；
R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；
R3选自：
Figure FDA0002402707140000012
其中
Figure FDA0002402707140000013
表示与L的连接点；
R4选自H、甲基、羟基-乙基、羟基-丙基和2,3-二羟基丙基；
R15选自–CF3、–C(CH3)2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–C(CH3)2OH、1-氰基环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；
R16选自H、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ia：
Figure FDA0002402707140000021
其中：
L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；
Y1选自N和CH；
Y2选自N和CH；
Y3选自N和CH；
Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、甲氧基和甲基；
Y5选自N和CR1；
R1选自H、乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以未被取代或被1－2个甲基取代；
R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；
R15选自–CF3、–C(CH3)2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–C(CH3)2OH、1-氰基环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基。
3.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002402707140000022
Figure FDA0002402707140000031
Figure FDA0002402707140000041
Figure FDA0002402707140000051
Figure FDA0002402707140000061
Figure FDA0002402707140000071
Figure FDA0002402707140000081
。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ib：
Figure FDA0002402707140000082
其中：
L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；
Y1选自N和CH；
Y2选自N和CH；
Y3选自N和CH；
Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、甲氧基和甲基；
Y5选自N和CR1；
R1选自H、乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以未被取代或被1－2个甲基取代；
R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；
R15选自–CF3、–C(CH3)2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–C(CH3)2OH、1-氰基环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；
R16选自H、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3。
5.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002402707140000091
Figure FDA0002402707140000101
Figure FDA0002402707140000111
。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式Ic：
Figure FDA0002402707140000121
其中：
L选自–NHC(O)–和–C(O)NH–；
Y1选自N和CH；
Y2选自N和CH；
Y3选自N和CH；
Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、甲氧基和甲基；
Y5选自N和CR1；
R1选自H、乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基可以未被取代或被1－2个甲基取代；
R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；
R15选自–CF3、–C(CH3)2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–C(CH3)2OH、1-氰基环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；
R16选自H、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3。
7.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002402707140000122
Figure FDA0002402707140000131
。
8.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002402707140000141
。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式If：
Figure FDA0002402707140000151
其中：
Y1选自N和CH；
Y2选自N和CH；
Y3选自N和CH；
Y4选自N和CR8；其中R8选自H、羟基-乙氧基、3-羟基氧杂环丁烷-3-基、甲氧基和甲基；
Y5选自N和CR1；
或R1和Y4的氮形成包含另外的选自N、O和S的杂原子的5元不饱和环；
R1选自H、乙氧基、羟基-乙氧基、甲氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基和吡唑基；其中所述吡唑基各自可以未被取代或被1－2个甲基取代；
R2a选自氢；
R2b选自H、甲基、卤素、氟-甲基、羟基、二氟甲基、甲酰基、甲氧基和氰基；
R3选自：
Figure FDA0002402707140000152
其中
Figure FDA0002402707140000153
表示与L的连接点；
R15选自–CF3、–C(CH3)2F、–C(CH3)2CN、–C(CH3)F2、–C(CH3)2OH、1-氰基环丙基、–C(F2)C2H5、甲基-磺酰基、–C(CH3)2NH2和二甲基-氨基-甲基；
R16选自H、羟基-甲基、氨基-甲基、-C(CH3)2NH2和-CF3。
10.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002402707140000161
Figure FDA0002402707140000171
Figure FDA0002402707140000181
Figure FDA0002402707140000191
Figure FDA0002402707140000201
Figure FDA0002402707140000211
Figure FDA0002402707140000221
Figure FDA0002402707140000231
Figure FDA0002402707140000241
Figure FDA0002402707140000251
。
11.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002402707140000252
Figure FDA0002402707140000261
。
12.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002402707140000262
Figure FDA0002402707140000271
。
13.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的载体。
14.组合产品，该组合产品包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种治疗活性的辅助药物。
15.治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述增殖性疾病选自黑素瘤。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
EP3094325B1 (en) * 2014-01-14 2021-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryls and uses thereof
WO2017070708A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Array Biopharma, Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2h)-one compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN107793381B (zh) * 2016-09-05 2022-12-23 上海睿智化学研究有限公司 3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇及其中间体的制备方法
WO2020198058A1 (en) * 2019-03-22 2020-10-01 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
TW202128680A (zh) * 2019-10-24 2021-08-01 美商奇奈特生物製藥公司 Raf激酶抑制劑
US20230046018A1 (en) * 2019-12-06 2023-02-16 Medshine Discovery Inc. Biaryl compound as pan-raf kinase inhibitor
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
CA3216104A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Aleksandra Franovic Treatment of cancer with a raf inhibitor
CN117425650A (zh) * 2021-06-04 2024-01-19 齐鲁制药有限公司 一种raf激酶抑制剂的晶型及其制备方法
WO2023108103A1 (en) * 2021-12-09 2023-06-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf kinase inhibitors and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102149712A (zh) * 2008-02-29 2011-08-10 阵列生物制药公司 吡唑并[3，4-b]吡啶Raf抑制剂
CN103896921A (zh) * 2009-08-28 2014-07-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
PE20050952A1 (es) * 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
JP2008502666A (ja) * 2004-06-15 2008-01-31 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌剤としての置換キナゾロン類
US20090118276A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Wyeth Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors
UA103319C2 (en) * 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
US9242969B2 (en) * 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102149712A (zh) * 2008-02-29 2011-08-10 阵列生物制药公司 吡唑并[3，4-b]吡啶Raf抑制剂
CN103896921A (zh) * 2009-08-28 2014-07-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Identification of amidoheteroaryls as potent inhibitors of mutant (V600E) B-Raf kinase with in vivo activity;Paul D. Lyne，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20090201;第19卷(第3期);1026-1029 *

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