KR20210100155A - Ret 억제제, 이의 약학 조성물 및 용도 - Google Patents

Ret 억제제, 이의 약학 조성물 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20210100155A
KR20210100155A KR1020217021077A KR20217021077A KR20210100155A KR 20210100155 A KR20210100155 A KR 20210100155A KR 1020217021077 A KR1020217021077 A KR 1020217021077A KR 20217021077 A KR20217021077 A KR 20217021077A KR 20210100155 A KR20210100155 A KR 20210100155A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
membered
hetcyc
cyc
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1020217021077A
Other languages
English (en)
Inventor
홍밍 시에
밍 루오
지안리 우
잉쥔 장
잉차오 청
Original Assignee
선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 filed Critical 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20210100155A publication Critical patent/KR20210100155A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 의약 분야에 속하고 RET 억제제, 이의 약학 조성물 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다.
[화학식 I]
Figure pct00311

또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 약제, 특히 암, 과민성 대장 증후군 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함하는 RET-관련 질환 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물 및 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

RET 억제제, 이의 약학 조성물 및 용도
관련 출원에 대한 교차참조
본원은 2018년 12월 7일에 출원된 CN 201811496406.8, 2019년 3월 28일에 출원된 CN 201910245269.9 및 2019년 3월 29일에 출원된 CN 201910248485.9를 우선권 주장하고, 이 모두는 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
발명의 분야
본 발명은 의약 분야에 속하고, 구체적으로는, 본 발명은 형질감염 중 재배열(rearranged during transfection, RET) 키나제에 대한 억제를 나타내는 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약제의 제조에서 상기 화합물 및 이의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 암, 과민성 대장 증후군 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 비롯한 RET-관련 질환 및 병태의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
RET는 카드헤린 상과에 속하는 수용체형 티로신 키나제 중 하나이고, 세포 증식 및 생존에 관여하는 다수의 다운스트림 경로를 활성화시킨다.
RET 유전자에서의 이상(점 돌연변이, 염색체 전좌, 염색체 역위, 유전자 증폭)의 결과는 암발생에 관여하는 것으로 보고된 바 있다. RET 융합 단백질은 유두 갑상선 암 및 비소세포 폐암을 비롯한 몇몇 암과 관련되어 있다. 특정 암의 촉발요인으로서 RET 융합 단백질의 확인은 종양이 RET 융합 단백질을 발현하는 환자를 치료하기 위해 RET 억제 활성을 갖는 다중-키나제 억제제의 사용을 본격화하였다. 다중-키나제 억제제, 예컨대 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙 및 푸나티닙이 KIF5B-RET-발현 세포주에서 세포 증식 억제를 나타내는 것으로 보고된 바 있다(문헌[J Clin Oncol 30, 2012, suppl; Abstract no: 7510]). 또한, 다중-키나제 억제제 카보잔티닙은 RET 융합 유전제에 대해 양성인 비소세포 폐암을 앓는 2명의 환자에서 부분적인 효능을 나타냄이 보고된 바 있다(문헌[Cancer Discov, 3(6), Jun 2013, p.630-5]). 그러나, 이러한 약물은 RET 이외의 표적의 억제에 의해 야기되는 독성에 기인하여, RET를 억제하기에 충분한 수준으로 항시 투여될 수는 없다. 또한, 암을 치료하는데 있어서 가장 큰 난제 중 하나는 치료에 대한 내성을 발달시키는 종양 세포의 능력이다. 돌연변이를 통한 재활성화는 내성의 공통적인 기전이다. 내성이 발달될 때, 환자의 치료 선택지는 통상적으로 매우 제한되고, 대부분의 경우, 암 진행이 억제되지 않는다. WO 2017011776에는 RET-관련 및 RET 돌연변이-관련 암에 대한 우수한 예방 또는 치료 효과를 갖는 단일-표적화 RET 키나제 억제제가 개시되어 있다.
본 발명은 RET 키나제 활성의 억제를 나타내는 신규한 화합물을 제시하고, 이는 RET 야생형 및 RET 유전자 돌연변이에 우수한 억제 효과가 있고, RET 야생형 및 RET 유전자 돌연변이를 선택적으로 우수히 억제한다.
본 발명의 화합물의 특정 매개변수의 탁월한 특성, 예컨대 반감기, 청소율, 선택성, 생체이용성, 화학적 안정성, 대사적 안정성, 막 투과성, 용해성 등은 부작용의 감소, 치료 지표의 확대 또는 관해의 향상을 촉진할 수 있다.
하나의 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CR4 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
E는 결합, -NR6- 또는 -O-이고;
A는 Cyc 또는 hetCyc이되, 각각의 Cyc 및 hetCyc는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6 알킬, NR5R6(C=O) 알콕시알킬, NR6R7 알콕시, NR6R7 알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, Cyc, hetCyc, hetCyc-알킬, 알콕시알킬, hetCyc-알콕시알킬, 사이클로알킬리덴 및 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Q는 -(C=O)-, -O-, -(C=O)NR5-, -(C=S)NR5-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR5-, -NR5(C=O)-, -NR5(C=O)O-, -NR5(C=O)NR5-, -NR5-, -(C=O)O- 또는 결합이고;
M은 -(C=O)-, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 알켄일아릴, 알킨일아릴, 알켄일헤테로아릴, 알킨일헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, Cyc, hetCyc, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, Cyc-알킬 또는 hetCyc-알킬이되, 상기 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 알켄일아릴, 알킨일아릴, 알켄일헤테로아릴, 알킨일헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, Cyc, hetCyc, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, Cyc-알킬 및 hetCyc-알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NR5R6, 옥소, 알콕시, 사이클로알킬리덴, 헤테로사이클일리덴, 하이드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킨일 및 헤테로 고리 기로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R1은 H, D, CN, F, Cl, Br, 알킬, 알켄일 또는 사이클로알킬이되, 상기 각각의 알킬, 알켄일 및 사이클로알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
G는 H, D, 알킬, hetCyc, Cyc, hetCyc-알킬, Cyc-알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, R5O(C=O)NR6알킬, R5(C=O)NR6알킬, NR5R6(C=O)알킬, R5(C=O)알킬, NR5R6(C=O)알킬 또는 R5O알킬이되, 상기 각각의 알킬, hetCyc, Cyc, hetCyc-알킬, Cyc-알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 및 상기 R5O(C=O)NR6알킬, R5(C=O)NR6알킬, R5(C=O)알킬, NR5R6(C=O)알킬 및 R5O알킬에서의 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, 옥소, 사이클로알킬리덴, 헤테로사이클일리덴, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, R5(C=O)- 및 R5O(C=O)-로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 독립적 및 임의적으로 치환되고;
R3은 H, D, 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, Cyc-알킬, hetCyc-알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이되, 상기 각각의 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, Cyc-알킬, hetCyc-알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, NR5R6, R5O-, R5O(C=O)-, R5(C=O)-, NR5R6(C=O)NR5-, R5S(=O)2-, NO2, CN, CF3, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R4는 H, D, 알킬, F, Cl, Br 또는 알콕시이되, 상기 각각의 알킬 및 알콕시는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R5는 H, D, 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, Cyc-알킬 또는 hetCyc-알킬이되, 상기 각각의 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, Cyc-알킬 및 hetCyc-알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NR6R7, 알킬, 알킬설폰일, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R6은 H 또는 알킬이고;
R7은 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
각각의 Cyc는 독립적으로 사이클로알킬, 가교된 카보사이클일 또는 스피로카보사이클일이고;
각각의 hetCyc는 독립적으로 헤테로사이클일, 가교된 헤테로사이클일 또는 스피로헤테로사이클일이다.
일부 양태에서, G는 H, D, C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, R5O(C=O)NR6C1-6 알킬, R5(C=O)NR6C1-6 알킬, NR5R6(C=O)C1-6 알킬, R5(C=O)C1-6 알킬, NR5R6(C=O)- 또는 R5OC1 -6 알킬이되, 상기 각각의 C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 및 상기 R5O(C=O)NR6C1 -6 알킬, R5(C=O)NR6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알킬, R5(C=O)C1 -6 알킬 및 R5OC1 -6 알킬에서의 C1-6 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 옥소, F, Cl, Br, OH, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, R5(C=O)-, R5O(C=O)-로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, G는 H, D, C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, R5O(C=O)NR6C1 -4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알킬, R5(C=O)C1-4 알킬, NR5R6(C=O)- 또는 R5OC1 -4 알킬이되, 상기 각각의 C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 및 상기 R5O(C=O)NR6C1 -4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1-4 알킬, R5(C=O)C1 -4 알킬 및 R5OC1 -4 알킬에서의 C1-4 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 옥소, F, Cl, Br, OH, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, R5(C=O)-, R5O(C=O)-로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, G는 H, D, C1-4 알킬, 3-6원 hetCyc, 3-6원 Cyc, (3-6원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-6원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, R5O(C=O)NR6C1 -4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알킬, R5(C=O)C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)- 또는 R5OC1 -4 알킬이되, 상기 각각의 C1-4 알킬, 3-6원 hetCyc, 3-6원 Cyc, (3-6원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-6원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 및 상기 R5O(C=O)NR6C1 -4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알킬, R5(C=O)C1 -4 알킬 및 R5OC1 -4 알킬에서의 C1-4 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 옥소, F, Cl, Br, OH, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제탄일리덴, 옥세탄일리덴, 피롤리딘일리덴, 피라졸리딘일리덴, 테트라하이드로퓨란일리덴, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-부틸, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, n-프로폭시프로필, 이소프로폭시프로필, CH3(C=O)-, CH3O(C=O)-, CH3CH2O(C=O)-, 및 (CH3)3CO(C=O)로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, A는 3-12원 Cyc 또는 3-12원 hetCyc이되, 각각의 3-12원 Cyc 및 3-12원 hetCyc는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1-6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, 3-12원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, A는 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 식에서,
각각의 Z1, Z2 및 Z4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 Z3 및 Z5는 독립적으로 결합, CH2, O, S, NH, C=O, S=O 또는 S(=O)2이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 n, m1 및 n1은 독립적으로 0 또는 1이고;
A의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, A의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알콕시 C1-4 알킬, NR6R7C1 -4 알콕시, NR6R7C1 -4 알콕시 C1-4 알킬, C1- 4알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, A는 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식에서,
A의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -4 알킬, NR6R7C1 -4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, A의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, OH, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 , n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴, 피롤리딘일리덴 및 피라졸리딘일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, M은 -(C=O)-, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알켄일-C6-10 아릴, C2-6 알킨일-C6-10 아릴, C2-6 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, C6-10 아릴-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬 또는 (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬이되, 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알켄일-C6-10 아릴, C2-6 알킨일-C6-10 아릴, C2-6 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, C6-10 아릴-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬 및 (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NR5R6, 옥소, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알킨일 및 3-7원 헤테로 고리 기로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, M은 -(C=O)-, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 알킬페닐, C1-4 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알켄일페닐, C2-4 알킨일페닐, C2-4 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, 페닐-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4-알킬 또는 (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 알킬페닐, C1-4 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알켄일페닐, C2-4 알킨일페닐, C2-4 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, 페닐-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4-알킬 및 (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NR5R6, 옥소, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알킨일 및 3-6원 헤테로 고리 기로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, M은 -(C=O)-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -CH2CH≡CH-, -CH2CH≡CHCH2-, -CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-CH2-페닐, -C≡C-페닐, -CH2C≡C-페닐, -CH2C≡C-CH2-페닐, -CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-CH2-피리딜, -CH=CH-피라졸일, -CH2CH=CH-피라졸일, -CH=CH-피리미딘일, -CH=CH-피라진일, -CH=CH-벤즈이미다졸일, -CH=CH-벤조피라졸일, -C≡C-피리딜, -CH2C≡C-피리딜, -CH2C≡C-CH2-피리딜, -C≡C-피라졸일, -CH2C≡C-피라졸일, -C≡C-피리미딘일, -C≡C-피라진일, -C≡C-벤즈이미다졸일, -C≡C-벤조피라졸일, 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 티엔일, -CH2-피리딜, -CH2CH2-피리딜, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2-피리미딘일, -CH2-피라진일, -CH2-이미다졸일, -CH2-피라졸일, 페닐-CH2-, 페닐-CH2CH2-, 피리딜-CH2-, 피리딜-CH2CH2-, 피리미딘일-CH2-, 피라진일-CH2-, 이미다졸일-CH2- 또는 피라졸일-CH2-이되, 상기 각각의 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -CH2CH≡CH-, -CH2CH≡CHCH2-, -CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-CH2-페닐, -C≡C-페닐, -CH2C≡C-페닐, -CH2C≡C-CH2-페닐, -CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-CH2-피리딜, -CH=CH-피라졸일, -CH2CH=CH-피라졸일, -CH=CH-피리미딘일, -CH=CH-피라진일, -CH=CH-벤즈이미다졸일, -CH=CH-벤조피라졸일, -C≡C-피리딜, -CH2C≡C-피리딜, -CH2C≡C-CH2-피리딜, -C≡C-피라졸일, -CH2C≡C-피라졸일, -C≡C-피리미딘일, -C≡C-피라진일, -C≡C-벤즈이미다졸일, -C≡C-벤조피라졸일, 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 티엔일, -CH2-피리딜, -CH2CH2-피리딜, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2-피리미딘일, -CH2-피라진일, -CH2-이미다졸일, -CH2-피라졸일, 페닐-CH2-, 페닐-CH2CH2-, 피리딜-CH2-, 피리딜-CH2CH2-, 피리미딘일-CH2-, 피라진일-CH2-, 이미다졸일-CH2- 및 피라졸일-CH2-는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NH2, 옥소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 아제티딘일리덴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-프로필, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필에틴일, 피롤리딘일 및 모르폴린일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R3은 H, D, C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴) C1-6 알킬 또는 아미노 C1-6 알킬이되, 각각의 C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴) C1-6 알킬 및 아미노 C1-6 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, NR5R6, R5O-, R5O(C=O)-, R5(C=O)-, NR5R6(C=O)NR5-, R5S(=O)2-, NO2, CN, CF3, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R3은 H, D, C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 아미노 C1-4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 아미노 C1-4 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, NR5R6, R5O-, R5O(C=O)-, R5(C=O)-, NR5R6(C=O)NR5-, R5S(=O)2-, NO2, CN, CF3, C1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R3은 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 스피로[4.4]데실메틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아제티딘일메틸, 피페리딘일메틸, 모르폴린일메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, tert-부톡시메틸, tert-부톡시에틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸일, 피라졸일, 피리미딘일, 3H-인돌일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 3,8a-다이하이드로인돌리진일, 페닐메틸, 3,8a-다이하이드로인돌리진일메틸, 피리딜메틸, 이미다졸일메틸, 피라졸일메틸, 피리미딘일메틸, 3H-인돌일메틸, 인돌일메틸, 벤즈이미다졸일메틸, NH2CH2-, NH(CH3)CH2-, N(CH3)2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2- 또는 N(CH3)2(CH2)2-이되, 상기 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 스피로[4.4]데실메틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아제티딘일메틸, 피페리딘일메틸, 모르폴린일메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, tert-부톡시메틸, tert-부톡시에틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸일, 피라졸일, 피리미딘일, 3H-인돌일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 3,8a-다이하이드로인돌리진일, 페닐메틸, 3,8a-다이하이드로인돌리진일메틸, 피리딜메틸, 이미다졸일메틸, 피라졸일메틸, 피리미딘일메틸, 3H-인돌일메틸, 인돌일메틸, 벤즈이미다졸일메틸, NH2CH2-, NH(CH3)CH2-, N(CH3)2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2- 및 N(CH3)2(CH2)2-는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NH2, NO2, CN, CF3, C(CH3)3O(C=O)-, CH3(C=O)-, NH2(C=O)NH-, NHCH3(C=O)NH-, CH3S(=O)2-, 메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 페녹시, 피리딜옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R1은 H, D, CN, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 비닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 상기 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R4는 H, D, F, Cl, Br, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시이되, 상기 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부부톡시 및 tert-부톡시는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R5는 H, D, C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴옥시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬 또는 (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬이되, 각각의 C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴옥시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬 및 (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NR6R7, C1-6 알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알콕시, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R6은 H, D 또는 C1-6 알킬이고;
R7은 H, D, C1-6 알킬, C6-10 아릴 C1-6 알킬 또는 (5-10원 헤테로아릴) C1-6 알킬이다.
일부 양태에서, R5는 H, D, C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페녹시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노 C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬 또는 hetCyc-C1-4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페녹시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노 C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬 및 hetCyc-C1-4 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NR6R7, C1-6 알킬, C1-4 알킬설폰일, C1-4 알콕시, 페닐 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R6은 H, D 또는 C1-4 알킬이고;
R7은 H, D, C1-4 알킬, 페닐 C1-4 알킬 또는 (5-10원 헤테로아릴) C1-4 알킬이다.
일부 양태에서, R5는 H, D, NH2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2-, N(CH3)2CH2-, NH(CH3)2(CH2)2-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-n-프로필, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜-n-프로필, 페녹시메틸, 페녹시에틸, 페녹시-n-프로필, 아제티딘일, 옥세탄일 또는 테트라하이드로피란일이되, 상기 각각의 NH2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2-, N(CH3)2CH2-, NH(CH3)2(CH2)2-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-n-프로필, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜-n-프로필, 페녹시메틸, 페녹시에틸, 페녹시-n-프로필, 아제티딘일, 옥세탄일 및 테트라하이드로피란일은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NH2, NH(CH3), CH3S(=O)2-, CH3CH2S(=O)2-, CH(CH3)2S(=O)2-, C(CH3)3S(=O)2-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 페닐, 피리딜, 피라졸일 및 피리미딘일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
R6은 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고;
R7은 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-n-프로필, 이미다졸일메틸, 피라졸일메틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리미딘일메틸 또는 피리미딘일에틸이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다:
[화학식 I-1]
Figure pct00006
상기 식에서,
각각의 R1, G, X1, X2, X3, X4, X5, E, Q, M 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고;
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 Z3 및 Z5는 독립적으로 결합, CH2, O, S, NH, C=O, S=O 또는 S(=O)2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Figure pct00007
는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서,
Figure pct00008
는 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00009
Figure pct00010
상기 식에서,
Figure pct00011
의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 및 피라졸일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-2의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다:
[화학식 I-2]
Figure pct00012
상기 식에서,
각각의 R1, G, X1, X2, X3, X4, X5, E, Q, M 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고;
A1은 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00013
상기 식에서,
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
A1의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서,
A1은 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00014
상기 식에서,
A1의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 , n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 및 피라졸리딘일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다:
[화학식 I-3]
Figure pct00015
[화학식 I-4]
Figure pct00016
상기 식에서,
각각의 R1, G, X1, X2, X3, X4, X5, E, Q, M 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고;
각각의 Z1, Z2 및 Z4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 n, m1 및 n1은 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의
Figure pct00017
는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서,
Figure pct00018
은 하위화학식
Figure pct00019
중 하나이고,
Figure pct00020
의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 또는 피라졸일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
Figure pct00021
은 하위화학식
Figure pct00022
중 하나이고,
Figure pct00023
의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 및 피라졸일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제시한다.
다른 양상에서, RET-관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 본원에 제시된다.
일부 양태에서, RET-관련 질환은 암, 과민성 대장 증후군, 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
다른 양상에서, RET-관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물이 본원에 제시된다.
일부 양태에서, RET-관련 질환은 암, 과민성 대장 증후군, 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 대상의 RET-관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제시하되, 상기 방법은 상기 대상에게 치료 효과량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, RET-관련 질환은 암, 과민성 대장 증후군, 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
다른 양상에서, 화학식 I, I-1, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물을 제조하기 위한 중간체에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I, I-1, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물을 제조, 분리 및 정제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제시한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 보조제는 비제한적으로 담체, 부형제, 희석제, 비히클 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 액체, 고체, 반고체, 겔 또는 스프레이 형태일 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사물, 염 및 약학적으로 허용되는 전구 약물은 본 발명의 범주에 속한다.
특히, 염은 약학적으로 허용되는 염이다. 어구 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이에 의해 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 의미한다.
또한, 본원에 개시된 화합물의 염은 약학적으로 허용되는 염이 필히는 아닌 화합물의 염을 포함하고, 이는 화학식 I, I-1, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물을 제조 및/또는 정제하고/거나 화학식 I, I-1, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다.
정의 및 일반 용어
이후로 본 발명의 특정 양태에 대한 참조가 상세히 기재될 것이고, 이의 예는 부연된 구조 및 화학식으로 예시된다. 본 발명은 본 발명의 범주에 포함될 수 있는 모든 대체, 변형 및 등가물을 포괄하도록 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시예 사용될 수 있는 본원에 기재된 것과 유사 또는 동일한 다수의 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 여기에 기재된 방법 및 물질에 어떻게든 한정되지 않는다. 혼입된 문헌, 특허 및 유사물 중 하나 이상이 본원과 상이하거나 상충하는 경우, 예컨대 비한정적으로, 정의된 용어, 용어 사용 또는 기재된 기법 등은 본원에 따른다.
명확성을 위해, 별개의 양태의 맥락내에 기재된 본 발명의 특정 특징은 단일 양태의 조합으로도 제시될 수 있다. 역으로, 간결성을 위해, 달일 양태의 맥락내에 기재된 본 발명의 다양한 특징도 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제시될 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 참조된 모든 특허 및 출원은 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 또한, 대상은 영장류(예컨대 인간 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 양태에서, 대상은 영장류이다. 또다른 양태에서, 대상은 인간이다.
본원에 사용된 "환자"는 인간(성인 및 어린이 포함) 또는 기타 동물을 지칭한다. 일부 양태에서, "환자"는 인간을 지칭한다.
용어 "포함하다"는 개방형 표현이고, 이는 본원에 개시된 내용들을 포함하되 다른 내용들도 배제하지 않음을 의미한다.
"입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖되, 공간상 원자 또는 기의 정렬이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이형태체(회전 이성질체), 기하(시스/트랜스) 이성질체, 아트로프 이성질체 등을 포함한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]를 따른다.
입체 이성질체의 임의의 생성 혼합물은 구성의 물리화학적 차이를 기반으로 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 시스 및 트랜스 이성질체는 부분입체 이성질체이다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 저 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 호변 이성질체화가 (예컨대 용액 중) 가능한 경우, 호변 이성질체의 화학 평형이 도달될 수 있다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(양성자성(prototropic) 호변 이성질체로도 공지되어 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 원자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다. 케토-에놀 호변 이성질체화의 구체적 예는 펜탄-2,4-다이온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변 이성질체의 상호전환이다. 호변 이성질체화의 또다른 전환은 페놀-케토 호변 이성질체화이다. 페놀-케토 호변 이성질체화의 구체적 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4-(1H)-온 호변 이성질체화이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범주에 포함된다.
달리 언급이 없는 한, 본원에 기재된 구조는 모든 이성질체(예컨대 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)) 형태, 예컨대 각각의 비대칭 중심의 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 개별 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 또는 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)의 혼합물이 본 발명의 범주에 포함된다.
본원에 기재된 구조식 및 화합물은 모든 이성질체(예컨대 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)) 형태, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함한다. 따라서, 개별 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 형태 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 달리 언급이 없는 한, 본원에 기재된 화합물의 구조식은 하나 이상의 상이한 원자의 농축 동위원소를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 상기 일반적으로 예시된 바, 또는 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시되는 바와 같이 하나 이상의 치환기로 독립적 및 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "독립적 및 임의적으로 치환되는"과 "치환되거나 비치환된"은 상호대체하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 용어"치환되는"은 소정 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 대체됨을 의미한다. 달리 지시가 없는 한, 임의적으로 치환된 기는 상기 기의 치환가능한 각각의 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 소정 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 대체될 수 있을 때, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
또한, 달리 언급되지 않는 한, 어구 "각각 독립적으로", "각각의 ~ 및 ...은 독립적으로" 및 "독립적으로"는 상호대체가능하고, 광의적으로 이해되어야 한다. 동일한 기호에 의해 표현되는 특정 선택은 상이한 기에서 서로 독립적이거나, 동일한 기호에 의해 표현되는 특정 선택은 동일 기에서 서로 독립적이다.
본원의 다수 부분에서, 본원에 개시된 치환기가 군 또는 범위로 개시된다. 특히, 본 발명이 이러한 군 및 범위의 구성원 각각 및 모든 개별 하위조합을 포함하도록 의도된다. 예컨대, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로, 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개시하도록 의도된다.
본원의 다수 부분에서, 연결 치환기가 기재된다. 구조가 명확히 연결기를 요하는 경우, 이러한 기에 대한 마쿠쉬 변수(Markush variable)는 연결기인 것으로 이해된다. 예컨대, 구조가 연결기를 요하고 변수에 대한 마쿠쉬 기 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 제시하는 경우, 이는 "알킬" 또는 "아릴"이 연결 알킬렌 기 또는 아릴렌 기인 것으로 이해된다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 1 내지 20개의 탄소 원자의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭하고, 상기 알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 달리 언급이 없는 한, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 일부 비제한적인 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), n-프로필(n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필(i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸(n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 이소부틸(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), sec-부틸(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), tert-부틸(t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다.
알킬 기가 연결 기이고 "알킬 기"가 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, "알킬"은 연결된 알킬렌 기를 의미한다. 예컨대, M이 본원에 정의된 알킬 기일 때, 이는 M이 연결된 알킬렌 기임을 의미한다. 용어 "알킬렌"은 2개의 수소 원자의 제거에 의해 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소로부터 유도된 포화된 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 연결된 알킬렌 기로서 표시되는 알킬 기의 일부 비제한적인 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- 등을 포함한다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 불포화 자리, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 상기 알켄일 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 일부 양태에서, 알켄일은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 알켄일은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 양태에서, 알켄일은 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 알켄일 기의 일부 비제한저인 예는 에텐일 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 프로펜일(-C=CHCH3), 이소프로펜일(-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
알켄일 기가 연결 기이고 "알켄일 기"가 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, "알켄일"은 연결된 알켄일렌 기를 의미한다. 예컨대, M이 본원에 정의된 알켄일 기일 때, 이는 M이 연결된 알켄일렌 기임을 의미한다. 연결된 알켄일렌 기로서 표시되는 알켄일 기의 일부 비제한적인 예는 -CH=CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2- 등을 포함한다.
용어 "알킨일"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 상기 알킨일 라디칼은 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 양태에서, 알킨일은 2 내지 6 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 알킨일 은 2 내지 10 탄소 원자를 함유한다. 또다른 양태에서, 알킨일 은 2 내지 4 탄소 원자를 함유한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로파르길(-CH2C≡CH), 1-프로핀일(-C≡C-CH3) 등을 포함한다. 알킨일 기가 연결 기이고 "알킨일 기"가 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, "알킨일"은 연결된 알킨일렌 기임을 의미한다. 연결된 알킨일렌 기로서 표시되는 알킨일 기의 일부 비제한적인 예는 -C≡C-, -CH2CH≡CH-, -CH2CH≡CHCH2- 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬리덴"은 3-7원 포화된 1고리 탄소 고리에서 동일한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 형성된 2가 포화된 1고리 탄소 시스템을 지칭한다. 일부 양태에서, 사이클로알킬리덴 기는 C3-6 사이클로알킬리덴 기를 나타낸다. 다른 양태에서, 사이클로알킬리덴 기는 C3-5 사이클로알킬리덴 기를 나타낸다. 사이클로알킬리덴 기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로헥실리덴 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클일리덴"은 3-7원 포화된 1고리 헤테로 고리에서 동일한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 형성된 2가 포화된 1고리 헤테로 고리 기 시스템을 의미하고, 상기 시스템은 하나 이상의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클일리덴 기는 C3-6 헤테로사이클일리덴 기를 나타낸다. 다른 양태에서, 헤테로사이클일리덴 기는 C3-5 헤테로사이클일리덴 기를 나타낸다. 예시적인 헤테로사이클일리덴 기는 비제한적으로 옥시란일리덴, 아지리딘일리덴, 옥세탄일리덴, 옥솔란일리덴, 아제티딘일리덴 등을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 하이드록시알킬은 1, 2, 3 또는 4 하이드록시 기 알킬 기를 의미한다. 일부 양태에서, 하이드록시알킬은 1 또는 2 하이드록시 기 알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 하이드록시알킬은 하이드록시 C1-6 알킬, 즉 알킬이 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 C1-6 알킬, 바람직하게는, 하이드록시 C1-6 알킬은 알킬이 하나의 하이드록시 기로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다. 일부 양태에서, 하이드록시알킬은 하이드록시 C1-4 알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 하이드록시알킬은 하이드록시 C1-3 알킬 기를 지칭한다. 일부 비제한적인 예의 하이드록시알킬은 CH2OH-, CH2OHCH2CH2CH2-, CH2OHCH2-, CH2OHCH2CHOHCH2-, CH(CH3)OHCH2CHOHCH2- 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자의 잔기에 부탁된 앞서 정의된 알킬 기를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 알콕시 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 양태에서, 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또다른 양태에서, 알콕시 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시 기는 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 비제한적인 예의 알콕시 기는 비제한적으로 메톡시(MeO, -OCH3), 에톡시(EtO, -OCH2CH3), 1-프로폭시(n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 2-프로폭시(i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), 1-부톡시(n-BuO, n-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 2-메틸-l-프로폭시(i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시(s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로폭시(t-BuO, t-부톡시, -OC(CH3)3), 1-펜톡시(n-펜톡시, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜톡시(-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜톡시(-OCH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부톡시(-OC(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부톡시(-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부톡시(-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부톡시(-OCH2CH(CH3)CH2CH3) 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 알콕시 기 및 알킬 기는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, 알콕시알킬은 C1-6 알콕시 C1-6 알킬을 지칭하고; 다른 양태에서, 알콕시알킬은 C1-4 알콕시 C1-4 알킬을 지칭하고; 또다른 양태에서, 알콕시알킬은 C1-4 알콕시 C1-3 알킬을 지칭하고; 또다른 양태에서, 알콕시알킬은 C1-3 알콕시 C1-3 알킬을 지칭한다. 이러한 예는 비제한적으로 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필 등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F(불소), Cl(염소), Br(브롬) 또는 I(요오드)를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 이의 예는 비제한적으로 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 모노클로로에틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,1-다이클로로에틸, 2,2-다이클로로에틸, 1,1-다이브로모에틸 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 상호대체가능하게 사용되고, 모두, 3 내지 7개의 탄소 원자의 1가 포화된 1고리 탄소 고리 시스템을 나타낸다. 탄소 고리 내의 -CH2- 기는 임의적으로 -C(=O)-로 대체될 수 있다. 일부 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 원자를 함유하고(즉 C3-6 사이클로알킬),다른 양태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 5개의 원자를 함유하고(즉 C3-5 사이클로알킬 기); 예시적인 사이클로알킬 기는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 탄소 고리 내의 -CH2- 기가 임의적으로 -C(=O)-로 대체될 수 있음의 일부 비제한적인 예는 사이클로펜탄온, 사이클로부탄온 등을 포함한다. 사이클로알킬 기가 연결 기이고 "사이클로알킬 기"가 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, "사이클로알킬"은 연결된 사이클로알킬렌 기를 의미한다. 용어 "사이클로알킬렌"은 사이클로알킬 기의 고리 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함에 의해 형성된 2가 사이클로알칸 기를 의미한다. 사이클로알킬 기 또는 사이클로알칸은 독립적 및 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "방향족 고리" 또는 "방향족 탄화수소"는 총 6-14 고리원, 또는 6-12 고리원, 또는 6-10 고리원을 갖는 1고리, 2고리 및 3고리 탄소 고리 시스템을 지칭하고, 상기 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 상기 시스템에서 각각의 고리는3 내지 7 고리 원자를 함유한다. 예시적인 방향족 고리는 벤젠, 나프탈렌 및 안트라센을 포함할 수 있다.
용어 "아릴"은 방향족 고리의 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함에 의해 형성된 1가 방향족 고리 기를 의미한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라센을 포함할 수 있다. 아릴 기가 연결 기이고 "아릴 기"가 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, "아릴"은 연결된 아릴렌 기를 의미한다. 예컨대, M이 본원에 정의된 아릴 기일 때, 이는 M이 연결된 아릴렌 기임을 의미한다. 용어 "아릴렌"은 방향족 고리의 고리 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함에 의해 형성된 2가 방향족 고리 기를 의미한다. 아릴 기가 아릴렌 기인 예는 페닐렌, 나프틸렌 및 안트라닐렌을 포함할 수 있다. 아릴 기는 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로방향족 고리"는 총 5-12 고리원, 또는 5-10 고리원, 또는 5-6 고리원을 갖는 1고리, 2고리 및 3고리 탄소 고리 시스템을 지칭하고, 상기 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 하나 이상의 고리원은 헤테로원자로부터 선택되고, 상기 시스템에서 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 함유한다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함에 의해 형성된 1가 방향족 고리 기를 의미한다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 5 내지 10개의 원자로 이루어진 헤테로아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 양태에서, 용어 "헤테로아릴"은 5개의 고리 원자로 이루어진 헤테로아릴 또는 5원 헤테로아릴을 의미하고, 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 비제한적인 예의 헤테로아릴은 2-퓨란일, 3-퓨란일, N-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 5-이미다졸일, 3-이속사졸일, 4-이속사졸일, 5-이속사졸일, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일, N-피롤일, 2-피롤일, 3-피롤일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 피리다진일(예컨대 3-피리다진일), 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 테트라졸일(예컨대 5-테트라졸일), 트라이아졸일(예컨대 2-트라이아졸일 및 5-트라이아졸일), 2-티엔일, 3-티엔일, 피라졸일(예컨대 2-피라졸일), 이소티아졸일, 1,2,3-옥사다이아졸일, 1,2,5-옥사다이아졸일, 1,2,4-옥사다이아졸일, 1,2,3-트라이아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 1,3,4-티아다이아졸일, 1,2,5-티아다이아졸일, 피라진일, 1,3,5-트라이아진일, 하기 2고리: 벤즈이미다졸일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 인돌일(예컨대 2-인돌일), 퓨린일, 퀴놀린일(예컨대 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 4-퀴놀린일), 및 이소퀴놀린일(예컨대 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 또는 4-이소퀴놀린일), 이미다조[1,2-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘일 또는 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딜 등을 포함한다. 헤테로아릴 기가 연결 기이고 "헤테로아릴 기"가 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, "헤테로아릴"은 연결된 헤테로아릴렌 기를 의미한다. 예컨대, M이 본원에 정의된 헤테로아릴 기일 때, 이는 M이 연결된 헤테로아릴렌 기임을 의미한다. 용어 "헤테로아릴렌"은 헤테로아릴 기의 고리 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함에 의해 형성된 2가 헤테로아릴 고리 기를 의미한다. 헤테로아릴 기는 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O-, 즉 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 앞서 정의된 아릴 기를 지칭한다. 아릴옥시의 예는 비제한적으로 페녹시, 나프틸옥시 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시알킬"은 아릴옥시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 아릴옥시 기 및 알킬 기는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, 아릴옥시알킬은 C6-10 아릴옥시 C1-6 알킬을 지칭하고; 다른 양태에서, 아릴옥시알킬은 페녹시 C1-6 알킬을 지칭하고; 다른 일부 양태에서, 아릴옥시알킬은 페녹시 C1-4 알킬이다. 예시적인 아릴옥시알킬 기는 비제한적으로 페녹시메틸, 페녹시에틸, 페녹시-n-프로필, 페녹시이소프로필, 페녹시-n-부틸, 페녹시-이소부틸, 페녹시-tert-부틸 등을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 아릴 기 및 알킬 기는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, 아릴알킬은 C6-10 아릴 C1-6 알킬을 지칭하고; 다른 양태에서, 아릴알킬은 페닐 C1-6 알킬이고; 일부 양태에서, 아릴알킬은 페닐 C1-4 알킬이다. 아릴의 예알킬은 비제한적으로 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-n-프로필, 페닐이소프로필, 페닐-n-부틸, 페닐이소부틸, 페닐-tert-부틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 헤테로아릴 기 및 알킬 기는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, 헤테로아릴알킬은 (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬을 지칭하고; 일부 양태에서, 헤테로아릴알킬은 (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이고; 또다른 양태에서, 헤테로아릴알킬은 (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이다. 예시적인 헤테로아릴알킬은 비제한적으로 이미다졸일메틸, 이미다졸일에틸, 피라졸일메틸, 피라졸일에틸, 옥사졸일메틸, 옥사졸일에틸, 이미다졸일프로필, 피리딜프로필, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리미딘일메틸, 퓨릴메틸, 퓨릴에틸, 인돌일메틸, 피라졸로[1,5-a]피리미딘일메틸 등을 포함한다.
용어 "가교된 탄소 고리" 및 "가교된 카보사이클일"은 상호대체가능하게 사용되고, 둘다, 2개의 탄소 원자를 공유하는 비방향족 포화된 또는 부분 포화된 2고리 또는 다고리 고리 시스템을 지칭하고, 고리 원자는 탄소 원자이다. 가교된 탄소 고리 내의 -CH2- 기는 임의적으로 -C(=O)-로 대체될 수 있다. 일부 양태에서, 가교된 탄소 고리는6 내지 12개의 고리 탄소 원자를 함유하고(즉 6-12원 가교된 탄소 고리를 나타냄); 다른 양태에서, 가교된 탄소 고리는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다(즉 6 내지 10원 가교된 탄소 고리를 나타냄). 예시적인 가교된 탄소 고리는 비제한적으로 바이사이클로 [3.1.1]헵탄, 바이사이클로 [3.2.1]옥탄, 바이사이클로 [2.2.2]옥탄, 바이사이클로 [2.2.0]헥산, 옥타하이드로-1H-인덴 등을 포함한다. 가교된 탄소 고리 또는 가교된 카보사이클일이 연결 기이고, 가교된 탄소 고리 또는 가교된 카보사이클일이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 가교된 탄소 고리 또는 가교된 카보사이클일은 연결된 서브가교된(subbridged) 카보사이클일을 의미한다. 용어 "서브가교된 카보사이클일"은 가교된 탄소 고리의 고리원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 형성된 2가 가교된 탄소 고리 기를 의미한다. 가교된 탄소 고리 또는 가교된 카보사이클일은 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "스피로 탄소 고리" 및 "스피로 카보사이클일"은 상호대체가능하게 사용되고, 둘다, 2개의 탄소 고리를 공유하는 비방향족 포화된 또는 부분 포화된 고리 시스템을 지칭한다. 스피로 탄소 고리 내의 -CH2- 기는 임의적으로 -C(=O)-로 대체될 수 있다. 일부 양태에서, 스피로 탄소 고리는 7 내지 12개의 고리 탄소 원자를 함유하고(즉 7-12원 스피로 탄소 고리를 나타냄); 다른 양태에서, 스피로 탄소 고리는 7 내지10개의 고리 탄소 원자를 함유한다(즉 7-10원 스피로 탄소 고리를 나타냄). 예시적인 스피로 탄소 고리는 비제한적으로 스피로[4.4]데칸, 스피로[3.4]옥탄, 스피로[4.5]데칸 등을 포함한다. 스피로 탄소 고리 또는 스피로 카보사이클일이 연결 기이고, 스피로 탄소 고리 또는 스피로 카보사이클일이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 스피로 탄소 고리 또는 스피로 카보사이클일은 연결된 서브스피로(subspiro) 카보사이클일을 의미한다. 용어 "서브스피로 카보사이클일"은 스피로 탄소 고리의 고리 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 형성된 2가 스피로 탄소 고리 기를 의미한다. 스피로 탄소 고리 또는 스피로 카보사이클일은 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로 고리" 또는 "헤테로사이클일"은 상호대체가능하게 사용되고, 모두, 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 1가, 비방향족, 포화된 또는 부분 포화된 1고리 고리 시스템을 나타내고, 상기 시스템은 하나 이상의 탄소 원자, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로사이클일 기 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, -CH2- 기는 임의적으로 -C(=O)- 기로 대체될 수 있다. 고리 황 원자는 임의적으로, 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있고, 고리 질소 원자는 임의적으로, 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 헤테로 고리는 4 내지 7개의 고리 원자를 함유하고(4-7원 헤테로 고리를 나타냄); 다른 양태에서, 헤테로 고리는 4 내지 7개의 고리 원자를 함유한다(즉 4-7원 헤테로 고리를 나타냄). 예시적인 헤테로사이클일 기는 비제한적으로 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로티엔일, 1,3-다이옥소사이클로펜틸, 다이티오사이클로펜틸, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피페라진일, 다이옥산일, 다이티안일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 1,1-다이옥소-1,3-티오모르폴린 등을 포함한다. -CH2- 기가 -C(=O)- 잔기로 대체된 헤테로사이클일의 일부 비제한적인 예는 2-옥소피롤리딘일, 옥소-1,3-티아졸리딘일, 2-피페리딘온일및 3,5-다이옥소피페리딘일을 포함한다. 고리 질소 원자가 산화된 헤테로사이클일의 비제한적인 일부 예는 1,1-다이옥소-1,3-티오모르폴린이다. 헤테로 고리 또는 헤테로사이클일이 연결 기이고, 헤테로 고리 또는 헤테로사이클일이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 헤테로 고리 또는 헤테로사이클일은 연결된 헤테로사이클일렌 기를 의미한다. 용어 "헤테로사이클일렌"은 헤테로 고리 기 고리의 고리 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함에 의해 형성된 2가 헤테로사이클일 기를 의미한다. 헤테로 고리 또는 헤테로사이클일은 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "가교된 헤테로 고리" 또는 "가교된 헤테로사이클일"은 상호대체가능하게 사용될 수 있고, 모두, 2개 이상의 탄소 원자를 공유하는 비방향족 포화된 또는 부분 포화된 2고리 또는 다고리 고리 시스템을 나타내고, 상기 시스템은 하나 이상의 탄소 원자, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 가교된 헤테로 고리 내의 -CH2- 기는 임의적으로 -C(=O)-로 대체될 수 있다. 고리 황 원자는 임의적으로, 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있고, 고리 질소 원자는 임의적으로, 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 가교된 헤테로 고리는 6 내지 12개의 고리 원자를 함유하고(즉 6-12원 가교된 헤테로 고리를 나타냄); 다른 양태에서, 가교된 헤테로 고리는 6 내지 10개의 고리 원자를 함유한다(6-10원 가교된 헤테로 고리를 나타냄). 예시적인 가교된 헤테로 고리는 비제한적으로 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 옥타하이드로이미다조[1,5-c]피리미딘, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다. 가교된 헤테로 고리 또는 가교된 헤테로사이클일이 연결 기이고, 가교된 헤테로 고리 또는 가교된 헤테로사이클일이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 가교된 헤테로 고리 또는 가교된 헤테로사이클일은 연결된 서브가교된 헤테로사이클일 기를 의미한다. 용어 "서브가교된 헤테로사이클일"은 가교된 헤테로 고리 기 고리의 고리 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함에 의해 형성된 2가 가교된 헤테로사이클일 기를 의미한다. 가교된 헤테로 고리 또는 가교된 헤테로사이클일은 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "스피로헤테로 고리" 또는 "스피로헤테로사이클일"은 상호 대체가능하게 사용될 수 있고, 모두, 2개의 고리가 탄소 원자를 공유하는 비방향족 포화된 또는 부분 포화된 고리 시스템을 지칭하고, 상기 시스템은 O, N 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 스피로헤테로 고리 내의 -CH2- 기는 임의적으로 -C(=O)-로 대체될 수 있다. 고리 황 원자는 임의적으로, 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있고, 고리 질소 원자는 임의적으로, 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 일부 양태에서, 스피로헤테로 고리는 7 내지 12개의 고리 원자를 함유하고(즉 7-12원 스피로헤테로 고리를 나타냄); 다른 양태에서, 스피로헤테로 고리는 7 내지 10개의 고리 원자를 함유한다(즉 7-10원 스피로헤테로 고리를 나타냄). 예시적인 스피로헤테로 고리는 비제한적으로 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄, 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸, 2,7-다이아자스피로[4.5]데칸, 2,7-다이아자스피로[3.5]데칸, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난, 3-아자스피로[5.5]운데칸, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난-1-온 등을 포함한다. 스피로헤테로 고리 또는 스피로헤테로사이클일이 연결 기이고, 스피로헤테로 고리 또는 스피로헤테로사이클일이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 스피로헤테로 고리 또는 스피로헤테로사이클일은 연결된 스피로헤테로사이클일렌 기를 의미한다. 용어 "스피로헤테로사이클일렌"은 스피로헤테로 고리 기 고리의 고리 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함에 의해 형성된 2가 스피로헤테로사이클일 기를 의미한다. 스피로헤테로 고리 또는 스피로헤테로사이클일은 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아릴"은 알킬 기로 치환된 아릴 기 를 지칭하고, 상기 알킬 기 및 아릴 기는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, "알킬아릴"은 C1-6 알킬-C6-10 아릴, 즉 C1-6 알킬로 치환된 C6-10 아릴을 지칭하고; 다른 양태에서, "알킬아릴"은 C1-4 알킬페닐, 즉 C1-4 알킬로 치환된 페닐을 지칭한다. 예시적인 알킬아릴 기는 비제한적으로 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐, 메틸나프틸 등을 포함한다. 알킬아릴 기가 연결 기이고 알킬아릴이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 알킬아릴은 연결된 알킬아릴렌 기를 의미한다. 예컨대, M이 본원에 정의된 알킬아릴 기일 때, 이는 M이 연결된 알킬아릴렌 기임을 의미한다. 용어 "알킬아릴렌"은 알킬아릴 기의 알킬 기로부터 수소 원자를 제거함 및 아릴 기의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함에 의해 형성된 2가 알킬아릴 기를 의미한다. 알킬아릴 기는 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알켄일아릴"은 알켄일 기로 치환된 아릴 기를 지칭하고, 상기 알켄일 기 및 아릴 기는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, "알켄일아릴"은 C2-6 알켄일-C6-10 아릴, 즉 C2-6 알켄일로 치환된 C6-10 아릴을 지칭하고; 다른 양태에서, "알켄일아릴"은 C2-4 알켄일페닐, 즉 C2-4 알켄일로 치환된 페닐을 지칭한다. 예시적인 알켄일아릴 기는 비제한적으로 CH2=CH-페닐, CH3CH=CH-페닐, CH3CH=CH-CH2-페닐 등을 포함한다. 알켄일아릴 기가 연결 기이고 알켄일아릴이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 알켄일아릴은 연결된 알켄일아릴렌 기를 의미한다. 예컨대, M이 본원에 정의된 알켄일아릴 기일 때, 이는 M이 연결된 알켄일아릴렌 기임을 의미한다. 예시적인 알켄일아릴렌 기는 비제한적으로 -CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-CH2-페닐 등을 포함한다. 알켄일아릴렌 기는 독립적 및 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알킨일아릴"은 알킨일 기로 치환된 아릴 기를 지칭하고, 상기 알킨일 기 및 아릴 기는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, "알킨일아릴"은 C2-6 알킨일-C6-10 아릴, 즉 C2-6 알킨일로 치환된 C6-10 아릴을 지칭하고; 다른 양태에서, "알킨일아릴"은 C2-4 알킨일페닐, 즉 C2-4 알킨일로 치환된 페닐을 지칭한다. 예시적인 알킨일아릴 기는 비제한적으로 CH≡C-페닐, CH3C≡C-페닐, CH3C≡C-CH2-페닐 등을 포함한다. 알킨일아릴 기가 연결 기이고 알킨일아릴이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 알킨일아릴은 연결된 알킨일아릴렌 기를 의미한다. 예컨대, M이 본원에 정의된 알킨일아릴 기일 때, 이는 M이 연결된 알킨일아릴렌 기임을 의미한다. 예시적인 알킨일아릴렌 기는 비제한적으로 -C≡C-페닐, -CH2C≡C-페닐, -CH2C≡C-CH2-페닐 등을 포함한다. 알킨일아릴 기는 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알킬헤테로아릴"은 알킬 기로 치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 알킬 및 헤테로아릴 본원에 정의된 바와 같다. 일부 양태에서, "알킬헤테로아릴"은 C1-6 알킬-(5-10원 헤테로아릴), 즉 C1-6 알킬로 치환된 5-10원 헤테로아릴을 의미하고; 다른 양태에서, "알킬헤테로아릴"은 C1-4 알킬-(5-6원 헤테로아릴), 즉 C1-4 알킬로 치롼된 5-6원 헤테로아릴을 의미한다. 예시적인 알킬헤테로아릴 기는 비제한적으로 메틸피리딜, 에틸피리딜, 프로필피리딜, 메틸피라졸일, 에틸피라졸일, 프로필피라졸일, 메틸피리미딘일, 메틸피라진일, 메틸 벤즈이미다졸일, 메틸 벤조피라졸일 등을 포함한다. 알킬헤테로아릴 기가 연결 기이고 알킬헤테로아릴이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 알킬헤테로아릴은 연결된 알킬헤테로아릴렌 기를 의미한다. 예컨대, M이 본원에 정의된 알킬헤테로아릴 기일 때, 이는 M이 연결된 알킬헤테로아릴렌 기임을 의미한다. 용어 "알킬헤테로아릴렌"은 알킬헤테로아릴 기의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함 및 헤테로아릴 기의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함에 의해 형성된 2가 알킬헤테로아릴 기를 의미한다. 알킬헤테로아릴 기는 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알켄일헤테로아릴"은 알켄일 기로 치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 알켄일 및 헤테로아릴 본원에 정의된 바와 같다. 일부 양태에서, "알켄일헤테로아릴"은 C2-6 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), 즉 C2-6 알켄일로 치환된 5-10원 헤테로아릴을 의미하고; 다른 양태에서, "알켄일헤테로아릴"은 C2-4 알켄일-(5-6원 헤테로아릴), 즉 C2-4 알켄일로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 의미한다. 예시적인 알켄일헤테로아릴 기는 비제한적으로 CH2=CH-피리딜, CH3CH=CH-피리딜, CH3CH=CH-CH2-피리딜, CH2=CH-피라졸일, CH3CH=CH-피라졸일, CH2=CH-피리미딘일, CH2=CH-피라진일, CH2=CH-벤즈이미다졸일, CH2=CH-벤조피라졸일 등을 포함한다. 알켄일헤테로아릴 기가 연결 기이고 알켄일헤테로아릴이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 알켄일헤테로아릴은 연결된 알켄일헤테로아릴렌 기를 의미한다. 예컨대, M이 본원에 정의된 알켄일헤테로아릴 기일 때, 이는 M이 연결된 알켄일헤테로아릴렌 기임을 의미한다. 예시적인 알켄일헤테로아릴렌 기는 비제한적으로 -CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-CH2-피리딜, -CH=CH-피라졸일, -CH2CH=CH-피라졸일, -CH=CH-피리미딘일, -CH=CH-피라진일, -CH=CH-벤즈이미다졸일, -CH=CH-벤조피라졸일 등을 포함한다. 알켄일헤테로아릴 기는 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알킨일헤테로아릴"은 알킨일 기로 치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 알킨일 및 헤테로아릴 본원에 정의된 바와 같다. 일부 양태에서, "알킨일헤테로아릴"은 C2-6 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), 즉 C2-6 알킨일로 치환된 5-10원 헤테로아릴을 의미하고; 다른 양태에서, "알킨일헤테로아릴"은 C2-4 알킨일-(5-6원 헤테로아릴), 즉 C2-4 알킨일로 치환된 5-6원 헤테로아릴을 의미한다. 예시적인 알킨일헤테로아릴 기는 비제한적으로 CH≡C-피리딜, CH3C≡C-피리딜, CH3C≡C-CH2-피리딜, CH≡C-피라졸일, CH3C≡C-피라졸일, CH≡C-피리미딘일, CH≡C-피라진일, CH≡C-벤즈이미다졸일, CH≡C-벤조피라졸일 등을 포함한다. 알킨일헤테로아릴 기가 연결 기이고 알킨일헤테로아릴이 마쿠쉬 기의 정의에 대해 나열될 때, 알킨일헤테로아릴은 연결된 알킨일헤테로아릴렌 기를 의미한다. 예컨대, M이 본원에 정의된 알킨일헤테로아릴 기일 때, 이는 M이 연결된 알킨일헤테로아릴렌 기임을 의미한다. 예시적인 알킨일헤테로아릴렌 기는 비제한적으로 -C≡C-피리딜, -CH2C≡C-피리딜, -CH2C≡C-CH2-피리딜, -C≡C-피라졸일, -CH2C≡C-피라졸일, -C≡C-피리미딘일, -C≡C-피라진일, -C≡C-벤즈이미다졸일, -C≡C-벤조피라졸일 등을 포함한다. 알킨일헤테로아릴 기는 독립적 및 임의적으로 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 용어 "아미노알킬"은 하나의 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 다른 양태에서, 용어 "아미노알킬"은 아미노 C1-6 알킬을 지칭한다. 또다른 양태에서, 용어 "아미노알킬"은 아미노 C1-4 알킬을 지칭한다. 또다른 양태에서, 용어 "아미노알킬"은 아미노 C1-3 알킬을 지칭한다. 예시적인 아미노알킬 기는 비제한적으로 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노-n-프로필, 아미노이소프로필, 아미노이소부틸, 아미노-tert-부틸, 1,2-다이아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 용어 "알킬아미노"는 C1-6 알킬아미노를 지칭한다. 다른 양태에서, 용어 "알킬아미노"는 C1-4 알킬아미노를 지칭한다. 일부 양태에서, 용어 "알킬아미노"는 C1-3 알킬아미노를 지칭한다. 예시적인 알킬아미노 기는 비제한적으로 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노 등을 포함한다.
용어 "다이알킬아미노"는 2개의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 일부 양태에서, 용어 "다이알킬아미노"는 다이(C1-6 알킬)아미노 기, 즉 2개의 C1-6 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 다른 양태에서, 용어 "다이알킬아미노"는 다이(C1-4 알킬)아미노 기, 즉 2개의 C1-4 알킬 기 로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 또다른 양태에서, 용어 "다이알킬아미노"는 다이(C1-3 알킬)아미노 기, 즉 2개의 C1-3 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 예시적인 다이알킬아미노 기는 비제한적으로 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이-n-프로필아미노, 다이이소프로필아미노, 다이이소부틸아미노, 다이-tert-부틸아미노 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노알킬"은 알킬아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 알킬 기 및 알킬아미노 기는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, 용어 "알킬아미노알킬"은 C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, 즉 C1-6 알킬아미노로 치환된 C1-6 알킬을 지칭하고; 다른 양태에서, 용어 "알킬아미노알킬"은 C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 즉 C1-4 알킬아미노로 치환된 C1-4 알킬을 지칭한다. 예시적인 알킬아미노알킬 기는 비제한적으로 메틸아미노메틸, 에틸아미노에틸, 메틸아미노에틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 메틸아미노프로필, 메틸아미노-n-부틸, 프로필아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "다이알킬아미노알킬"은 다이알킬아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 다이알킬아미노 기 및 알킬 기는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, 용어 "다이알킬아미노알킬"은 다이(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬을 지칭하고; 다른 양태에서, "다이알킬아미노알킬"은 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬을 지칭한다.
용어 "알킬설폰일"은 알킬-S(=O)2-, 즉 -S(=O)2-를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬을 지칭한다. 일부 양태에서, 알킬설폰일은 C1-6 알킬설폰일을 지칭하고; 다른 양태에서, 알킬설폰일은 페닐 C1-4 알킬설폰일을 지칭하고; 다른 일부 양태에서, 알킬설폰일은 C1-4 알킬설폰일을 지칭한다. 예시적인 알킬설폰일 기는 비제한적으로 메틸메탄설폰일, 에틸메탄설폰일, n-프로필메탄설폰일, 이소프로필메탄설폰일, n-부틸메탄설폰일 등을 포함한다.
용어 "Cyc"는 사이클로알킬, 가교된 카보사이클일 또는 스피로카보사이클일을 지칭하고, 상기 사이클로알킬, 가교된 카보사이클일 및 스피로카보사이클일은 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, Cyc는 3-12원 Cyc를 지칭하고; 다른 양태에서, Cyc는 3-10원 Cyc를 지칭한다.
용어 "hetCyc"는 헤테로사이클일, 가교된 헤테로사이클일 또는 스피로헤테로사이클일을 지칭하고, 상기 헤테로사이클일, 가교된 헤테로사이클일 및 스피로헤테로사이클일은 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, hetCyc는 3-12원 hetCyc를 지칭하고; 다른 양태에서, hetCyc는 3-10원 hetCyc를 지칭한다.
용어 "R5O(C=O)NR6알킬"은 알킬 기의 수소 원자가 R5O(C=O)NR6-으로 치환됨을 의미하고, 상기 알킬 기 및 R5O(C=O)NR6-은 본원에 정의된 의미를 가진다. 용어 "R5(C=O)NR6알킬"은 알킬 기의 수소 원자가 R5(C=O)NR6-으로 치환됨을 의미하고, 상기 알킬 기 및 R5(C=O)NR6-은 본원에 정의된 의미를 가진다.
용어 "NR5R6(C=O)알킬"은 알킬 기의 수소 원자가 NR5R6(C=O)-으로 치환됨을 의미하고, 상기 알킬 기 및 NR5R6(C=O)-는 본원에 정의된 의미를 가진다. 용어 "R5(C=O)알킬"은 알킬 기의 수소 원자가 R5(C=O)-으로 치환됨을 의미하고, 상기 알킬 기 및 R5(C=O)-는 본원에 정의된 의미를 가진다. 용어 "NR5R6알킬"은 알킬 기의 수소 원자가 NR6R7-로 치환됨을 의미하고, 상기 알킬 기 및 NR6R7-은 본원에 정의된 의미를 가진다. 용어 "NR6R7알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자가 NR6R7-로 치환됨을 의미하고, 상기 알콕시 기 및 NR6R7-은 본원에 정의된 의미를 가진다. 용어 "NR6R7알콕시알킬"은 NR6R7 알콕시로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기NR6R7 알콕시 및 알킬은 본원에 정의된 의미를 가진다. 용어 "NR5R6(C=O)알콕시"는 NR5R6(C=O)-로 치환된 알콕시 기를 지칭하고, 상기 NR5R6(C=O)- 및 알콕시는 본원에 정의된 의미를 가진다. 용어 "NR5R6(C=O)알콕시알킬"은 NR5R6(C=O)알콕시로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 NR5R6(C=O)알콕시 및 알킬은 본원에 정의된 의미를 가진다. 용어 "R5O알킬"은 알킬 기의 수소 원자가 R5O-으로 치환됨을 의미하고, 상기 알킬 기 및 R5O-는 본원에 정의된 의미를 가진다.
용어 "Cyc-알킬"은 알킬 기의 수소 원자가Cyc로 치환됨을 의미하고, 상기 알킬 및 Cyc 본원에 정의된 바와 같다. 일부 양태에서, Cyc-알킬은 (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬을 지칭하고; 다른 양태에서, Cyc-알킬은 (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬을 지칭하고; 또다른 양태에서, Cyc-알킬은 (3-10원 Cyc)-C1-3 알킬을 지칭한다. 예시적인 Cyc-알킬 기는 비제한적으로 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로펜틸-n-프로필, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필-n-프로필, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸프로필, 사이클로헥실에틸, 사이클로헥실메틸 등을 포함한다.
용어 "hetCyc-알킬"은 알킬 기의 수소 원자가 hetCyc로 치환됨을 의미하고, 알킬 및 hetCyc는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, "hetCyc-알킬"은 (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬을 지칭하고; 다른 양태에서, hetCyc-알킬은 (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬을 지칭하고; 또다른 양태에서, hetCyc-알킬은 (3-10원 hetCyc)-C1-3 알킬을 지칭한다. 예시적인 hetCyc-알킬 기는 비제한적으로 아제티딘일메틸, 피롤리딘일메틸, 모르폴린일메틸, 모르폴린일에틸, 피페라진일메틸, 피페라진일에틸, 2-옥소피롤리디노메틸, 2-옥소피롤리딘일에틸, 옥세탄일메틸, 테트라하이드로퓨란일메틸 등을 포함한다.
용어 "알킬hetCyc"는 알킬 기로 치환된 hetCyc를 지칭하고, 상기 알킬 기 및 hetCyc 기는 본원에 정의된 의미를 가진다. 일부 양태에서, "알킬hetCyc"는 C1-6 알킬-(3-12원 hetCyc)를 의미하고; 다른 양태에서, "알킬hetCyc"는 C1-4 알킬-(3-10원 hetCyc)를 의미하고; 또다른 양태에서, "알킬 hetCyc"는 C1-3 알킬-(3-10원 hetCyc)를 의미한다. 예시적인 알킬hetCyc 기는 비제한적으로 이소프로필아제티딘일, 메틸피페리딘일, 메틸옥세탄일, 메틸피롤리딘일, 메틸모르폴린일, 메틸이미다졸리딘일 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 화학식에서, Q의 좌측 끝은 A에 연결되고, Q의 오른쪽 끝은 M에 연결된다. 예컨대, Q가 -S(=O)2NR5-일 때,
Figure pct00024
는
Figure pct00025
를 나타내고, 마찬가지로, A의 좌측 끝은 E에 연결되고, A의 우측 끝은 Q에 연결된다. 예컨대 A가
Figure pct00026
일 때,
Figure pct00027
는
Figure pct00028
이고, M의 좌측 끝은 Q에 연결되고, M의 우측 끝은
Figure pct00029
에 연결된다. 예컨대, M이 -CH2-페닐일 때,
Figure pct00030
는
Figure pct00031
이다.
본원에 기재된 바와 같이, 달리 특정되지 않는 한, 고리 치환기는 고리의 임의의 부착가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 예컨대, 피페리딘일은 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 포함한다.
용어 "보호기” 또는 "PG"는 화합물의 다른 작용기와 반응하는 동안 특정 작용성을 차단 또는 보호하는데 사용되는 통상적으로 치환기이다. 예컨대, "아미노-보호기”는 아미노 기에 부착되어 화합물의 아미노 작용성을 차단 또는 보호하는 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시-카보닐(BOC, Boc), 벤질옥시카보닐(CBZ, Cbz) 및 9- 플루오렌일메틸렌옥시-카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기”는 하이드록시 작용성을 차단 또는 보호하는 하이드록시 기의 치환기이다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기”는 카복시 작용성을 차단 또는 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴) 에톡시-메틸, 2-(p-톨루엔설폰일) 에틸, 2-(p-니트로페닐설폰일)-에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]; 및 문헌[P. J. Kocienski, Protecting Group, Thieme, Stuttgart, 2005]을 참고한다.
용어 "전구약물"은 화학식 I의 화합물로 생체내 변환되는 화합물을 지칭한다. 이러한 변환은 예컨대 혈중 전구약물의 가수분해 또는 혈중 또는 조직중 모 형태로의 효소적 변환에 의해 영향을 받을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은 예컨대 에스터일 수 있다. 전구약물로서 이용되어온 일부 통상적인 에스터는 페닐 에스터, 지방족(C1-24) 에스터, 아실옥시메틸 에스터, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스터이다. 예컨대, 하이드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 이의 전구약물 형태에서 상기 위치에서 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 포스페이트, 예컨대 모 화합물에서 하이드록시 기의 포스네이트화로부터 유도된 포스페이트 화합물을 포함한다. 전구약물의 전반적인 논의는 하기 문헌을 참조로 할 수 있고, 이 모두는 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다: 문헌[Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series]; 문헌[Roche, et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; 문헌[Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270] 및 문헌[Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345].
용어 "대사물"은 특정 화합물 또는 이의 염이 생체내 대사작용을 거침으로써 생성된 생성물을 지칭한다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지되어 있는 통상적인 기법을 사용하여 동정될 수 있고, 이의 활성은 본원에 기재된 것과 같은 시험을 사용하여 특성규명될 수 있다. 이러한 생성물은 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 대사물, 및 본원에 개시된 대사물을 포유동물과 충분한 시간 동안 접촉시킴으로써 생성된 대사물을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 주지되어 있다(예컨대 S. M. 버지(Berge) 등은 문헌[J. Pharmacol Sci, 1977, 66:1-19]에 약학적으로 허용되는 염을 기재함). 약학적으로 허용되는 염의 일부 비한정적인 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 황산, 질산 및 과염소산, 또는 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세티산, 글리콜산, 2-하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말론산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 말산, 푸마르산, 젖산 및 락토비온산에 의해 형성된 아미노 기의 염, 또는 당업계의 기타 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 수득되는 염을 포함한다. 기타 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 사이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴설페이트, 말로네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 등을포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 또한 본 발명에서 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화를 고안된다. 물 또는 오일에 가용성 또는 분산성인 생성물이 이러한 4차화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 포타슘, 칼륨, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은 적절한 비독성 암모늄, 4차 암모늄에 의해 형성된 상대이온 및 아민 양이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, C1-8 설포네이트 또는 아릴 설포네이트를 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 상기 화합물의 자유 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기(예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등)과 반응시키거나, 상기 화합물의 자유 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중 또는 유기 용매 중, 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중 수행된다. 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하고 실시가능하다. 추가적인 적합한 염의 목록은 예컨대 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물, 및 이의 염은 이의 수화물 형태로 수득되거나 이의 결정화를 위한 기타 용매, 예컨대 에탄올, DMSO 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 내재적으로 또는 설계적으로, 약학적으로 허용되는 용매(예컨대 물)를 갖는 용매화물을 형성할 수 있고, 이에 따라, 본 발명의 화합물은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘다를 포함한다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본원에 개시된 화합물의 회합물 또는 착물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 일부 비한정적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
용어 "N-옥사이드"는 화합물이 몇몇 아민 작용기를 함유할 때, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드 형태를 형성한 것을 의미한다. N-옥사이드의 특정 예는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로 고리의 질소 원자의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산(예컨대 퍼옥시카복시산)으로 처리함으로써 형성될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]) 참고). 보다 특히, N-옥사이드는 문헌[L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있고, 여기서 아민 화합물은 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응한다.
본원에 사용된 용어 임의의 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 개선(즉 질환 또는 이의 임상적 증상 중 하나 이상의 발달을 둔화, 정지 또는 감소시킴)하기 위한 하나의 양태를 지칭한다. 또다른 양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함한 하나 이상의 내과적 매개변수를 완화 또는 개선함을 지칭한다. 또다른 양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 내과적(예컨대 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적(예컨대 내과적 매개변수의 안정화), 또는 둘다로 조절하는 것을 지칭한다. 또다른 양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 발달 또는 진행을 억제 또는 지연함을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "RET-관련 암"은 RET 유전자, RET 키나제(본원에서 RET 키나제 단백질로도 지칭됨), 또는 이 중 임의의 하나의 발현, 활성 또는 수준 조절장애와 관련된 암을 지칭한다. RET-관련 암의 비제한적인 예는 본원에 기재되어 있다. RET 유전자, RET 키나제, 또는 이 중 임의의 하나의 발현, 활성 또는 조절장애는 RET 유전자의 하나 이상의 점 돌연변이이다.
어구 "RET 유전자, RET 키나제, 또는 이 중 임의의 하나의 발현, 활성 또는 조절장애"는 유전자에서의 돌연변이(예컨대 융합 단백질의 발현을 야기하는 RET 유전자의 전좌, 야생형 RET 단백질에 비해 하나 이상의 아미노산 결실을 포함하는 RET 단백질의 발현을 야기하는 RET 유전자의 결실, 또는 하나 이상의 점 돌연변이를 갖는 RET 단백질의 발현을 야기하는 RET 유전자의 돌연변이, 다르게는, 야생형 RET 단백질에 비해 RET 단백질에서 하나 이상의 아미노산의 결실을 야기하는 RET mRNA의 스플라이싱된 형태), 또는 RET 유전자의 과발현 또는 세포 RET 유전자의 과발현으로부터 야기되는 자가분비 활성을 야기하고 세포에서 RET 단백질의 키나제 도메인의 활성의 증가된 병원성을 야기하는 RET 유전자의 증폭(예컨대 RET 유전자의 키나제 도메인의 구조적 활성화)을 지칭한다.
또다른 예로서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이 중 임의의 하나의 발현, 활성 또는 조절장애는 RET 단백질을 암호화하는 RET 유전자의 돌연변이 일수 있고, 상기 RET 단백질은 상기 돌연변이를 포함하지 않는 RET 유전자에 비해 구조적 활성 또는 증가된 활성을 가진다. 예컨대, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이 중 임의의 하나의 발현, 활성 또는 조절장애는 융합 단백질의 발현을 야기하는 유전자 또는 염색체 전좌의 결과일 수 있되, 융합 단백질은 작용성 키나제 도메인을 포함하는 제1 RET 부분 및 샤페론 단백질의 제2 부분(즉 RET가 아님)을 포함한다. 일부 예에서, 발현 또는 활성은 하나의 RET 유전자와 또다른 RET 유전자의 전좌의 결과일 수 있다.
RET 유전자, RET 키나제, 또는 이 중 임의의(예컨대 하나 이상의) 것의 발현, 활성 또는 조절장애는 종양 형성에 기여할 수 있다. 예컨대, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이 중 임의의 하나의 발현, 활성 또는 조절장애는 RET 키나제, RET 유전자 또는 RET 키나제 도메인의 전좌, 과발현, 활성화, 증폭 또는 돌연변이일 수 있다. 전좌는 RET 키나제 도메인이 참여하는 전좌를 포함한다. 돌연변이는 RET 리간드 결합 부위가 참여하는 돌연변이를 포함할 수 있고, 증폭은 RET 유전자일 수 있다. 다른 장애는 RET mRNA 스플라이스 변체 및 RET 자가분비/주변분비 신호전달을 포함할 수 있고, 이 또한 종양 형성에 기여할 수 있다.
일부 양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이 중 임의의 하나의 발현, 활성 또는 수준 조절장애는 RET 키나제의 하나 이상의 결실(예컨대 4개의 아미노산의 결실), 삭제 또는 점 돌연변이를 포함한다. 일부 양태에서, RET 유전자, RET 키나제, 또는 이 중 임의의 하나의 발현, 활성 또는 조절장애는 RET 키나제 도메인의 구조적 활성을 야기하는 RET 키나제의 하나 이상의 잔기의 결실을 포함한다.
용어 “과민성 대장 증후군”은 설사 우세, 변비 우세 또는 배변 패턴의 변경, 기능성 팽만감, 기능성 변비, 기능성 설사, 비특이적 기능성 장 질환, 기능성 복통 증후군, 만성 특발성 변비, 기능성 식도 질환, 기능성 위 십이지장 질환, 기능성 항문 직장 통증, 염증성 장 질환 등을 포함한다.
본원의 소정의 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 비농축 형태 및 동위원소 농축 형태를 포함하도록 의도된다. 동위원소 농축 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원 소정의 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H(중수소, D), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다.
다른 양상에서, 본발명의 화합물은 본원에 정의된 동위원소 농축 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 14C 및 18F, 또는 비방사성 동위원소 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 농축 화합물은 대사 연구(14C에 의함), 반응 동역학 연구(예컨대 2H 또는 3H에 의함), 검출 또는 영상화 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 분석, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 농축 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히바람직할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 동위원소 농축 화합물은 앞서 사용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지되어 있는 통상적인 기법 또는 하기 실시예 및 제제에 기재되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 중 동위원소, 특히 중수소(즉 2H 또는 D)에 의한 치환은 더 큰 대사적 안정성으로부터 야기되는 특정 치료적 장점, 예컨대 증가된 생체내 반감기, 감소된 투약 요건 또는 치료 지표의 향상을 줄 수 있다. 이러한 맥락에서, 중수소는 화학식 I, I-1, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물의 치환기인 것으로 간주된다. 이러한 중 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 동위원소 존재비와 자연 존재비의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환기가 중수소로 제시되는 경우, 상기 화합물은 3500(각각의 제시된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입) 이상, 4000(60% 중수소 혼입) 이상, 5500(82.5% 중수소 혼입) 이상, 5000(75% 중수소 혼입) 이상, 5500(82.5% 중수소 혼입) 이상, 6000(90% 중수소 혼입) 이상, 6333.3(95% 중수소 혼입) 이상, 6466.7(97% 중수소 혼입) 이상, 6600(99% 중수소 혼입) 이상 또는 6633.3(99.5% 중수소 혼입) 이상의 각각의 제시된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 계수를 갖는다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 예컨대 D2O, 아세톤-d6 또는 DMSO-d6으로 동위원소 치환될 수 있는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물에 대한 설명
본 발명은 RET 키나제에 대한 억제를 나타내는 신규한 화합물을 제시하고, 이는 RET 야생형 및 RET 유전자 돌연변이에 우수한 억제 효과를 갖고, RET 야생형 및 RET 유전자 돌연변이에 대해 우수한 억제 선택성을 가진다.
하나의 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다:
[화학식 I]
Figure pct00032
상기 식에서, 각각의 R1, G, X1, X2, X3, X4, X5, E, A, Q, M 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CR4 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이다.
일부 양태에서, E는 결합, -NR6- 또는 -O-이다.
일부 양태에서, A는 Cyc 또는 hetCyc이되, 각각의 Cyc 및 hetCyc는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6 알킬, NR5R6(C=O) 알콕시알킬, NR6R7 알콕시, NR6R7 알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, Cyc, hetCyc, hetCyc-알킬, 알콕시알킬, hetCyc-알콕시알킬, 사이클로알킬리덴 및 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, Q는 -(C=O)-, -O-, -(C=O)NR5-, -(C=S)NR5-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR5-, -NR5(C=O)-, -NR5(C=O)O-, -NR5(C=O)NR5-, -NR5-, -(C=O)O- 또는 결합.
일부 양태에서, M은 -(C=O)-, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 알켄일아릴, 알킨일아릴, 알켄일헤테로아릴, 알킨일헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, Cyc, hetCyc, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, Cyc-알킬 또는 hetCyc-알킬이되, 상기 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 알켄일아릴, 알킨일아릴, 알켄일헤테로아릴, 알킨일헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, Cyc, hetCyc, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, Cyc-알킬 및 hetCyc-알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NR5R6, 옥소, 알콕시, 사이클로알킬리덴, 헤테로사이클일리덴, 하이드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로 고리 기로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R1은 H, D, CN, F, Cl, Br, 알킬, 알켄일 또는 사이클로알킬이되, 상기 각각의 알킬, 알켄일 및 사이클로알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, G는 H, D, C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, R5O(C=O)NR6C1 -6 알킬, R5(C=O)NR6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알킬, R5(C=O)C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)- 또는 R5OC1 -6 알킬이되, 상기 각각의 C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 및 상기 R5O(C=O)NR6C1 -6 알킬, R5(C=O)NR6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1-6 알킬, R5(C=O)C1 -6 알킬 및 R5OC1 -6 알킬에서의 C1-6 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 옥소, F, Cl, Br, OH, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, R5(C=O)-, R5O(C=O)-로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R3은 H, D, 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, Cyc-알킬, hetCyc-알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이되, 상기 각각의 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, Cyc-알킬, hetCyc-알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, NR5R6, R5O-, R5O(C=O)-, R5(C=O)-, NR5R6(C=O)NR5-, R5S(=O)2-, NO2, CN, CF3, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R4는 H, D, 알킬, F, Cl, Br 또는 알콕시이되, 상기 각각의 알킬 및 알콕시는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R5는 H, D, 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, Cyc-알킬 또는 hetCyc-알킬이되, 상기 각각의 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, Cyc-알킬 및 hetCyc-알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NR6R7, 알킬, 알킬설폰일, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R6은 H 또는 알킬이다.
일부 양태에서, R7은 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다.
일부 양태에서, 각각의 Cyc는 독립적으로 사이클로알킬, 가교된 카보사이클일 또는 스피로카보사이클일이다.
일부 양태에서, 각각의 hetCyc는 독립적으로 헤테로사이클일, 가교된 헤테로사이클일 또는 스피로헤테로사이클일이다.
일부 양태에서, G는 H, D, C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, R5O(C=O)NR6C1 -6 알킬, R5(C=O)NR6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알킬, R5(C=O)C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)- 또는 R5OC1 -6 알킬이되, 상기 각각의 C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 및 상기 R5O(C=O)NR6C1 -6 알킬, R5(C=O)NR6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1-6 알킬, R5(C=O)C1 -6 알킬 및 R5OC1 -6 알킬에서의 C1-6 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 옥소, F, Cl, Br, OH, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, R5(C=O)-, R5O(C=O)-로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, G는 H, D, C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, R5O(C=O)NR6C1 -4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알킬, R5(C=O)C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)- 또는 R5OC1 -4 알킬이되, 상기 각각의 C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 및 R5O(C=O)NR6C1 -4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알킬, R5(C=O)C1 -4 알킬 및 R5OC1 -4 알킬에서의 C1-4 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 옥소, F, Cl, Br, OH, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, R5(C=O)-, R5O(C=O)-로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, G는 H, D, C1-4 알킬, 3-6원 hetCyc, 3-6원 Cyc, (3-6원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-6원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, R5O(C=O)NR6C1 -4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알킬, R5(C=O)C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)- 또는 R5OC1 -4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, 3-6원 hetCyc, 3-6원 Cyc, (3-6원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-6원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 및 R5O(C=O)NR6C1 -4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알킬, R5(C=O)C1-4 알킬 및 R5OC1 -4 알킬에서의 C1-4 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 옥소, F, Cl, Br, OH, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제탄일리덴, 옥세탄일리덴, 피롤리딘일리덴, 피라졸리딘일리덴, 테트라하이드로퓨란일리덴, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-부틸, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, n-프로폭시프로필, 이소프로폭시프로필, CH3(C=O)-, CH3O(C=O)-, CH3CH2O(C=O)-, 및 (CH3)3CO(C=O)로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, A는 3-12원 Cyc 또는 3-12원 hetCyc이되, 각각의 3-12원 Cyc 및 3-12원 hetCyc는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1-6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, 3-12원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, A는 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00033
상기 식에서, 각각의 Z1, Z2 및 Z4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 Z3 및 Z5는 독립적으로 결합, CH2, O, S, NH, C=O, S=O 또는 S(=O)2이고;
각각의 m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 n, m1 및 n1은 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 하위화학식 A는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, A의 각각의 하위구조는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알콕시 C1-4 알킬, NR6R7C1 -4 알콕시, NR6R7C1 -4 알콕시 C1-4 알킬, C1- 4알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, A는 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00034
상기 식에서, 각각의 하위화학식 A는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -4 알킬, NR6R7C1 -4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 하위화학식 A는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, OH, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 , n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴, 피롤리딘일리덴 및 피라졸리딘일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, M은 -(C=O)-, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알켄일-C6-10 아릴, C2-6 알킨일-C6-10 아릴, C2-6 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, C6-10 아릴-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬 또는 (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬이되, 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알켄일-C6-10 아릴, C2-6 알킨일-C6-10 아릴, C2-6 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, C6-10 아릴-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬 및 (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NR5R6, 옥소, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알킨일 및 3-7원 헤테로 고리 기로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, M은 -(C=O)-, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 알킬페닐, C1-4 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알켄일페닐, C2-4 알킨일페닐, C2-4 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, 페닐-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4-알킬 또는 (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 알킬페닐, C1-4 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알켄일페닐, C2-4 알킨일페닐, C2-4 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, 페닐-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4-알킬 및 (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NR5R6, 옥소, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알킨일 및 3-6원 헤테로 고리 기로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, M은 -(C=O)-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -CH2CH≡CH-, -CH2CH≡CHCH2-, -CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-CH2-페닐, -C≡C-페닐, -CH2C≡C-페닐, -CH2C≡C-CH2-페닐, -CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-CH2-피리딜, -CH=CH-피라졸일, -CH2CH=CH-피라졸일, -CH=CH-피리미딘일, -CH=CH-피라진일, -CH=CH-벤즈이미다졸일, -CH=CH-벤조피라졸일, -C≡C-피리딜, -CH2C≡C-피리딜, -CH2C≡C-CH2-피리딜, -C≡C-피라졸일, -CH2C≡C-피라졸일, -C≡C-피리미딘일, -C≡C-피라진일, -C≡C-벤즈이미다졸일, -C≡C-벤조피라졸일, 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 티엔일, -CH2-피리딜, -CH2CH2-피리딜, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2-피리미딘일, -CH2-피라진일, -CH2-이미다졸일, -CH2-피라졸일, 페닐-CH2-, 페닐-CH2CH2-, 피리딜-CH2-, 피리딜-CH2CH2-, 피리미딘일-CH2-, 피라진일-CH2-, 이미다졸일-CH2- 또는 피라졸일-CH2-이되, 상기 각각의 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -CH2CH≡CH-, -CH2CH≡CHCH2-, -CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-CH2-페닐, -C≡C-페닐, -CH2C≡C-페닐, -CH2C≡C-CH2-페닐, -CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-CH2-피리딜, -CH=CH-피라졸일, -CH2CH=CH-피라졸일, -CH=CH-피리미딘일, -CH=CH-피라진일, -CH=CH-벤즈이미다졸일, -CH=CH-벤조피라졸일, -C≡C-피리딜, -CH2C≡C-피리딜, -CH2C≡C-CH2-피리딜, -C≡C-피라졸일, -CH2C≡C-피라졸일, -C≡C-피리미딘일, -C≡C-피라진일, -C≡C-벤즈이미다졸일, -C≡C-벤조피라졸일, 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 티엔일, -CH2-피리딜, -CH2CH2-피리딜, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2-피리미딘일, -CH2-피라진일, -CH2-이미다졸일, -CH2-피라졸일, 페닐-CH2-, 페닐-CH2CH2-, 피리딜-CH2-, 피리딜-CH2CH2-, 피리미딘일-CH2-, 피라진일-CH2-, 이미다졸일-CH2- 및 피라졸일-CH2-는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NH2, 옥소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 아제티딘일리덴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-프로필, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필에틴일, 피롤리딘일 및 모르폴린일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R3은 H, D, C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴) C1-6 알킬 또는 아미노 C1-6 알킬이되, 각각의 C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴) C1-6 알킬 및 아미노 C1-6 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, NR5R6, R5O-, R5O(C=O)-, R5(C=O)-, NR5R6(C=O)NR5-, R5S(=O)2-, NO2, CN, CF3, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R3은 H, D, C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 아미노 C1-4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 아미노 C1-4 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, NR5R6, R5O-, R5O(C=O)-, R5(C=O)-, NR5R6(C=O)NR5-, R5S(=O)2-, NO2, CN, CF3, C1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R3은 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 스피로[4.4]데실메틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아제티딘일메틸, 피페리딘일메틸, 모르폴린일메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, tert-부톡시메틸, tert-부톡시에틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸일, 피라졸일, 피리미딘일, 3H-인돌일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 3,8a-다이하이드로인돌리진일, 페닐메틸, 3,8a-다이하이드로인돌리진일메틸, 피리딜메틸, 이미다졸일메틸, 피라졸일메틸, 피리미딘일메틸, 3H-인돌일메틸, 인돌일메틸, 벤즈이미다졸일메틸, NH2CH2-, NH(CH3)CH2-, N(CH3)2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2- 또는 N(CH3)2(CH2)2-이되, 상기 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 스피로[4.4]데실메틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아제티딘일메틸, 피페리딘일메틸, 모르폴린일메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, tert-부톡시메틸, tert-부톡시에틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸일, 피라졸일, 피리미딘일, 3H-인돌일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 3,8a-다이하이드로인돌리진일, 페닐메틸, 3,8a-다이하이드로인돌리진일메틸, 피리딜메틸, 이미다졸일메틸, 피라졸일메틸, 피리미딘일메틸, 3H-인돌일메틸, 인돌일메틸, 벤즈이미다졸일메틸, NH2CH2-, NH(CH3)CH2-, N(CH3)2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2- 및 N(CH3)2(CH2)2-는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NH2, NO2, CN, CF3, C(CH3)3O(C=O)-, CH3(C=O)-, NH2(C=O)NH-, NHCH3(C=O)NH-, CH3S(=O)2-, 메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 페녹시, 피리딜옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R1은 H, D, CN, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 상기 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R4는 H, D, F, Cl, Br, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시이되, 상기 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부부톡시 및 tert-부톡시는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R5는 H, D, C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴옥시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬 또는 (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬이되, 각각의 C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴옥시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬 및 (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NR6R7, C1-6 알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알콕시, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R6은 H, D 또는 C1-6 알킬이다.
일부 양태에서, R7은 H, D, C1-6 알킬, C6-10 아릴 C1-6 알킬 또는 (5-10원 헤테로아릴) C1-6 알킬이다.
일부 양태에서, R5는 H, D, C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페녹시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노 C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬 또는 hetCyc-C1-4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페녹시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노 C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬 및 hetCyc-C1-4 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NR6R7, C1-6 알킬, C1-4 알킬설폰일, C1-4 알콕시, 페닐 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R6은 H, D 또는 C1-4 알킬이다.
일부 양태에서, R7은 H, D, C1-4 알킬, 페닐 C1-4 아릴 또는 (5-10원 헤테로아릴) C1-4 알킬이다.
일부 양태에서, R5는 H, D, NH2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2-, N(CH3)2CH2-, NH(CH3)2(CH2)2-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-n-프로필, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜-n-프로필, 페녹시메틸, 페녹시에틸, 페녹시-n-프로필, 아제티딘일, 옥세탄일 또는 테트라하이드로피란일이되, 상기 각각의 NH2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2-, N(CH3)2CH2-, NH(CH3)2(CH2)2-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-n-프로필, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜-n-프로필, 페녹시메틸, 페녹시에틸, 페녹시-n-프로필, 아제티딘일, 옥세탄일 및 테트라하이드로피란일은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NH2, NH(CH3), CH3S(=O)2-, CH3CH2S(=O)2-, CH(CH3)2S(=O)2-, C(CH3)3S(=O)2-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 페닐, 피리딜, 피라졸일 및 피리미딘일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, R6은 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
일부 양태에서, R7은 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-n-프로필, 이미다졸일메틸, 피라졸일메틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리미딘일메틸 또는 피리미딘일에틸이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다:
[화학식 I-1]
Figure pct00035
상기 식에서, 각각의 R1, G, X1, X2, X3, X4, X5, E, Q, M 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고;
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 Z3 및 Z5는 독립적으로 결합, CH2, O, S, NH, C=O, S=O 또는 S(=O)2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Figure pct00036
는 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1-6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서,
Figure pct00037
는 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00038
상기 식에서,
Figure pct00039
의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 및 피라졸일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-1a의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다:
[화학식 I-1a]
Figure pct00040
상기 식에서, 각각의 R1, G, X1, X2, X3, X4, X5, E, Q, M 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고;
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Figure pct00041
는 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1-6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서,
Figure pct00042
는 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00043
상기 식에서,
Figure pct00044
는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 , n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 및 피라졸리딘일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-2의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다:
[화학식 I-2]
Figure pct00045
상기 식에서, 각각의 R1, G, X1, X2, X3, X4, X5, E, Q, M 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고;
A1은 하위화학식
Figure pct00046
중 하나이고;
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
각각의 하위화학식 A1은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서,
A1은 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00047
상기 식에서, 각각의 하위화학식 A1은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 , n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 및 피라졸리딘일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-3의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다:
[화학식 I-3]
Figure pct00048
상기 식에서,
각각의 R1, G, X1, X2, X3, X4, X5, E, Q, M 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고;
각각의 Z1, Z2 및 Z4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
각각의 n, m1 및 n1은 독립적으로 0 또는 1이고;
Figure pct00049
는 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1-6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서,
Figure pct00050
는 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 및 피라졸일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-4의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제시한다:
[화학식 I-4]
Figure pct00054
상기 식에서,
각각의 R1, G, X1, X2, X3, X4, X5, E, Q, M 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고;
각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 n, m1 및 n1은 독립적으로 0 또는 1이고;
Figure pct00055
는 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1-6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서,
Figure pct00056
는 하기 하위화학식 중 하나이다:
Figure pct00057
Figure pct00058
의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 및 피라졸일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 하기 구조 중 하나를 가진다:
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
.
또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제시한다.
다른 양상에서, RET-관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약체의 제조에서 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 본원에 제시된다.
일부 양태에서, RET-관련 질환은 암, 과민성 대장 증후군, 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
다른 양상에서, RET-관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 본원에 제시된다.
일부 양태에서, RET-관련 질환은 암, 과민성 대장 증후군, 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 RET-관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제시하되, 상기 방법은 환자에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, RET-관련 질환은 암, 과민성 대장 증후군, 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I, I-1, I-1a, 1-2, I-3 또는 I-4의 화합물을 제조하기 위한 중간체에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 화학식 I, I-1, I-1a, 1-2, I-3 또는 I-4의 화합물을 제조, 분리 및 정제하는 방법이 본원에 제시된다.
또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제시한다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 보조제는 비제한적으로 담체, 부형제, 희석제, 비히클 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 액체, 고체, 반고체, 겔 또는 스프레이 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 생체외 또는 생체내에서 세포 증식을 억제하는 방법을 제시하되, 상기 방법은 세포와 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 치료가 필요한 환자의 과민성 대장 증후군(IBS) 및/또는 IBS와 관련된 통증을 치료하는 방법을 제시하되, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 과민성 대장 증후군(IBS) 및/또는 IBS와 관련된 통증을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 본원에 제시된다.
또한, 과민성 대장 증후군(IBS) 및/또는 IBS와 관련된 통증을 예방 또는 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 본원에 제시된다.
달리 언급이 없는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 대사물, 염 및 약학적으로 허용되는 전구 약물은 본 발명의 범주에 속한다.
특히, 염은 약학적으로 허용되는 염이다. 어구 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하
조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 이에 의해 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 의미한다.
또한, 본원에 개시된 화합물의 염은 약학적으로 허용되는 염이 필히는 아닌 화합물의 염을 포함하고, 이는 화학식 I, I-1a, I-1, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물을 제조 및/또는 정제하고/거나 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다.
본원에 개시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체 화학이 지시되지 않을 ‹š, 상기 구조의 모든 입체 이정질체는 본 발명에 속하는 건으로 고려되고, 본원에 개시된 것은 본 발명에 포함된다. 입체 화학이 특정 공간 배열을 표시하는 쐐기 실선 또는 점선에 의해 지시될 때, 구조의 입체 이성질체가 정의된다.
또한, 본원에 개시된 화합물의 N-옥사이드는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 N-옥사이드는 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 승온하에 상응하는 질소-함유 알칼리성 물질을 통상적인 산화제(예컨대 과산화 수소)에 의해 산화시키거나, 적합한 용매 중 과산과의 반응에 의해, 예컨대 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트 중 과아세트산과 반응시키거나, 클로로포름 또는 다이클로로메탄 중 3-클로로퍼옥시벤조산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 염기인 경우, 목적하는 염은 당업계에 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예컨대 자유 염기를 무기산, 예컨대 염산, 수소화브롬산, 황산, 질산, 인산 등으로 처리하거나, 유기산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산 및 살리실산; 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 및 갈락투론산; 알파-하이드록시산, 예컨대 시트르산 및 타르타르산; 아미노산, 예컨대 아스파트산 및 글루탐산; 방향족 산, 예컨대 벤조산 및 신남산; 설폰산 예컨대 p-톨루엔설폰산, 에탄설폰산 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 산인 경우, 목적하는 염은 임의의 적합한 방법, 예컨대 자유 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 암모늄 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 일부 지제한적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌; 암모니아, 예컨대 1차, 2차 및 2차 아민, 및 고리 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물, 제조, 및 투여
본 발명은 야생형 RET 및 RET 돌연변이, 예컨대 현행되는 표준적인 관리 치료에 내성인 RET 돌연변이(RET 내성 돌연변이)를 억하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 제시한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 다른 키나제보다 야생형 RET에 대해 선택성임으로, 다른 키나제의 억제와 관련된 감소된 독성을 야기한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명에 제시된 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 실시예의 화합물을 포함한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 환자의 RET-관련 암, 과민성 대장 증후군, 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 비롯한 RET-관련 질환을 치료 또는 완화하는데 효과적이다.
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 약학적으로 허용되는 조성물은 약학적으로 허용되는 보조제를 추가로 포함하고, 본원에 사용된 보조제는 목적하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산액 또는 현탁액 보조제, 계면활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 활택제 등을 포함한다. 문헌[In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia] 및 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]은 그 전체가 본원에 참조로 혼입되고, 상기 문헌에 기재된 바는 약학적으로 허용되는 조성물에 사용되는 다양한 보조제 및 이의 제조를 위한 기지의 기법을 개시한다. 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 약학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분과 유해하게 상호작용함으로써, 본원에 개시된 화합물과 양립불가능한 임의의 통상적인 보조제를 제외하고는, 본 발명의 범주 내에서 사용이 고려된다.
본원에 제시된 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되거나 부형제에 의해 희석되거나, 예컨대 캡슐, 사쉐(sachet), 페이퍼 또는 기타 용기 형태의 담체에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 구내정, 사쉐, 평면형 캡슐, 엘릭서제, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 형태, 또는 액체 매질 중) 또는 연고(이는 예컨대 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유함), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능 용액, 및 무균 포장된 분말의 형태일 수 있다. 하나의 양태에서, 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 하나의 양태에서, 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제형화된다.
치료용으로, 치료 효과량의 본 발명의 화합물, 특히 치료 효과량의 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 원(raw) 화학물질로서 투여됨이 가능할 때, 이는 약학 조성물로서 활성 성분을 제시할 수 있다. 따라서,
따라서, 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 특히 치료 효과량의 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 보조제, 예컨대 비제한적으로 담체, 희석제 또는 부형제 등을 포함하는 약학 조성물을 제시한다. 본원에 사용된 용어 "치료 효과량"은 유의미한 환자 유익(예컨대 암세포의 감소)을 나타내기에 충분한 각각의 활성 성분의 총량을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 성분에 적용시, 상기 용어는 상기 단독의 성분양을 지칭한다. 순차적 또는 동시적으로 조합 투여되는 조합에 적용시, 상기 용어는 치료 효과를 야기하는 활성 성분의 조합된 양을 지칭한다. 본 발명의 화합물, 특히 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 전술한 바와 같다. 담체, 희석제 또는 부형제는 다른 성분과 양립가능하고 이의 수여자에게 유해하지 않음에 있어서 허용가능하여야 한다. 본 발명의 또다른 양상에 따라, 또한, 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 약학 제형의 제조 방법이 제시된다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 우수한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 기타 문제 또는 복잡성 없이 조직과 접촉하여 사용하기에 유용하고 이의 의도 용도에 효과적인 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
단일 투여 형태를 생성하는 하나 이상의 보조제와 조합된 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 필히 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하는 담체와 혼합된 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물의 활성 성분의 양은 치료되는 질환, 질환의 중증도, 투여 시기, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출 속도, 시료 시기, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 병태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 형태는 본원에 기재된 활성 성분의 일일 또는 분할 투여량, 또는 이의 적합한 분할을 함유하는 단위 투여 형태이다. 치료는 화합물의 최적 투여량에 명확히 미만인 적은 투여량에 의해 개시될 수 있다. 이어서, 투여량은 이 경우에서 최고의 결과가 성취될 때까지 더 작은 증분으로 증가된다. 일반적으로, 화합물이 가장 바람직하게 투여되는 농도의 수준은 일반적으로 임의의 유해 또는 독성 부작용을 야기함 없이 항종양에 효과적인 결과를 제공한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 각각 약 5 내지 약 1000 mg(1 g), 보다 전형적으로는 약 100 내지 약 500 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 용량"은 인간 대상 또는 다른 환자에서 단일 투약량으로서 사용하기에 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 지칭하되, 각각의 단위는 사전 측정된 양의 활성 물질(즉 본원에 제시된 화학식 I의 화합물) 및 적합한 약학 부형제를 함유하고, 상기 사전 측정된 양은 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된다. 일부 양태에서, 본원에 제시되는 조성물은 약 5 내지 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 이는 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 25 내지 약 30 mg, 약 30 내지 약 35 mg, 약 35 내지 약 40 mg, 약 40 내지 약 45 mg 또는 약 45 내지 약 50 mg의 활성 성분을 포함하는 화합물 또는 조성물을 포괄함이 당업자에게 이해될 것이다.
일부 양태에서, 본원에 제시되는 조성물은 약 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 이는 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg 또는 약 450 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함하는 화합물 또는 조성물을 포괄함이 당업자에게 이해될 것이다.
일부 양태에서, 본원에 제시되는 조성물은 약 500 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유한다. 이는 약 500 내지 약 550 mg, 약 550 내지 약 600 mg, 약 600 내지 약 650 mg, 약 650 내지 약 700 mg, 약 700 내지 약 750 mg, 약 750 내지 약 800 mg, 약 800 내지 약 850 mg, 약 850 내지 약 900 mg, 약 900 내지 약 950 mg 또는 약 950 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 포함하는 화합물 또는 조성물을 포괄함이 당업자에게 이해될 것이다.
약학 조성물은 임의의 경로, 예컨대 경구 투여(예컨대 볼 또는 설하), 직장, 비(nasal), 국소(예컨대 볼, 설하 또는 경피), 질 또는 비경구(예컨대 피하, 피내, 근내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병변내, 정맥내 또는 피부하(subdermal) 주사 또는 주입)에 의한 투여에 적합하다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예컨대 활성 성분을 담체 또는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 경구 투여 또는 주사 투여가 바람직하다.
또한, 본 발명은 RET-관련 암을 앓는 개체의 치료 방법을 제시하되, 상기 방법은 또다른 항암 약물(예컨대 본 발명의 화합물이 아닌 것)의 투여 전, 중 또는 후에 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법을 제시하되, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 상기 환자의 암이 RET-관련 암인지 여부를 결정하는 단계(예컨대 RET-관련 암은 하나 이상의 RET 억제제 내성 돌연변이에 의한 RET-관련 암을 포함함)(상기 방법은 예컨대 환자의 생검 샘플에서 RET 유전자, RET 키나제, 또는 표현, 활성 또는 조절장애 중 어느 하나를 확인하기 위한 규제 기관-승인, 예컨대 FDA-승인 키트를 사용하거나 본원에 기재된 본 발명의 임의의 비제한적인 예를 수행함에 의함);(b) 암이 RET-관련 암으로 결정된 경우, 치료 효과량의 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 환자에게 투여하는 단계. 상기 방법의 일부 양태는 대상에게 또다른 항암제(예컨대 또다른 RET 억제제, 예컨대 본 발명의 화합물이 아닌 RET 억제제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 대상은 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 먼저 치료되거나, (예컨대 종양 제거 또는 방사선 치료 후) 다른 항암제로 먼저 치료된 바 있다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 양태에서, 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물)은 하나 이상의 다른 치료 또는 치료(예컨대 화학치료) 시약으로부터 선택되는 치료 효과량의 다른 치료제와 조합으로 투여된다.
다른 치료제의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 다른 RET 표적화된 치료제(즉 다른 RET 키나제 억제제, 즉 본 발명의 화합물이 아닌 RET 억제제), 수용체 티로신 키나제 표적화된 치료제, 신호전달 경로 조절제(예컨대 오바타클락스), 세포독성 화학치료제, 혈관생성 표적화된 치료제, 면역표적화 제제 및 방사선 치료.
일부 양태에서, 다른 RET 표적화된 치료제는 RET 억제 활성을 나타내는 다중-키나제 억제제이다.
RET 표적화된 치료제의 비제한적인 예는 알라티닙, 아파티닙, 카보잔티닙(XL-184), 비트티닙, 레바브리닙, 모르사니, 니다닙, 푸나티닙, 레그라페닙, 시트라바티닙(MGCD516), 수니티닙, 소라페닙, 바탈라니, 반데타닙, AUY-922(5-(2,4-다이하이드록시-5-이소프로필-페닐)-N-에틸-4-[4-(모르폴리노메틸)페닐]이속사졸-3-포름아미드), BLU6864, BLU-667, DCC-2157, NVP-AST487(1-[4-[(4-에틸피페라진-1-일) 메틸]-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-3-[4-[6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]옥시페닐]우레아), PZ-1, RPI-1(1,3-다이하이드로-5,6-다이메톡시-3-[(4-하이드록시페닐)메틸렌]-H-인돌-2-온), RXDX-105(1-(3-(6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트라이플루오로-2-메틸프로판)-2-일)이속사졸-3-일)우레아), SPP86(1-이소프로필-3-(페닐에틴일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민) 및 TG101209(N-(1,1-다이메틸에틸))-3-[[5-메틸-2-[[4-(4-메틸-1-피페라진일)페닐]아미노]-4-피리미딘일]아미노]벤젠설폰아미드)를 포함한다.
다른 치료제는 RET 억제제, 예컨대 US 7,504,509; US 8,299,057; US 8,399,442; US 8,067,434; US 8,937,071; US 9,006,256; US 9,035,063; US 2014/0121239; US 20160176865; US 2011/0053934; US 2011/0301157; US 2010/0324065; US 2009/0227556; US 2009/0130229; US 2009/0099167; US 2005/0209195; WO 2014/184069; WO 2014/072220; WO 2012/053606; WO 2009/017838; WO 2008/031551; WO 2007/136103; WO 2007/087245; WO2007/057399; WO 2005/051366; WO 2005/062795; 및 WO 2005/044835; 및 문헌[J.Med.Chem. 2012, 55(10), 4872-4876]에 기재된 것을 포함하고, 상기 문서 모두는 그 전체가 본원에 참조로 혼입된다.
또한, 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, (b) 다른 치료, 및 (c) 임의적으로, 암의 치료에 동시, 별도 또는 순차적 사용을 위한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 약학 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제시되되, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 양, 및 다른 치료제의 양은 암을 치료하는데 포괄하여 효과적이다.
본원에 기재된 화합물은 단독, 또는 다른 화합물(예컨대 다른 RET 조절 화합물) 또는 다른 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조합은 카보잔티닙(COMETRIQ), 반데타닙(CALPRESA), 소라페닙(NEXAVAR), 수니티닙(SUTENT), 레그라페닙(STAVARGA), 푸나티닙(ICLUSIG), 베바시주맙(Avastin), 크리조티닙(XALKORI) 또는 게피티닙(IRESSA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과의 조합으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 다른 치료제와 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 작용 기전으로 작용함으로써 과민성 대장 증후군의 치료에 효과적인 하나 이상의 다른 치료제 또는 치료와 조합으로 과민성 대장 증후군을 치료하는데 유용하다. 당업자에게 공지된 표준적인 약학 실시에 따라, 하나 이상의 추가적인 치료제는 동일하거나 별도의 투여 형태일 수있고, 동일하거나 상이한 경로를 통해 투여될 수 있고, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동일하거나 상이한 투여 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 다른 치료제의 비제한적인 예는 프로바이오틱스, 섬유질 보충제(예컨대 차전자(psyllium), 메틸셀룰로스), 지사제(예컨대 로퍼아미드(loperamide), 담즙 결합제(예컨대 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 콜레세벨람), 항콜린제 및 항경련제(예컨대 히오시아민, 2고리 아민), 항우울제(예컨대 3고리 항우울제, 예컨대 이미프라민 또는 노르트라이프틸린, 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예컨대 플루옥세틴 또는 파르옥세틴), 항생제(예컨대 리팍시민), 알로스테론 및 루비프로스트온을 포함한다.
화합물 및 약학 조성물의 용도
또한, 본 발명은 RET-관련 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제시하되, 상기 RET-관련 질환 또는 장애는 RET-관련 암, 과민성 대장 증후군 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
본 발명은 야생형 RET 및 RET 돌연변이, 예컨대 현행되는 표준적인 관리 치료에 내성인 RET 돌연변이(RET 내성 돌연변이)를 억하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 제시한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 다른 키나제보다 야생형 RET에 대해 선택성임으로, 다른 키나제의 억제와 관련된 감소된 독성을 야기한다.
본 발명은 야생형 RET 및 RET 돌연변이-관련 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 야생형 RET 및 RET 돌연변이를 억제하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제시한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 하나의 일부 양태에서, 암(예컨대 RET-관련 암)은 혈액암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 하나의 일부 양태에서, 암(예컨대 RET-관련 암)은 고형 종양이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 하나의 일부 양태에서, 암(예컨대 RET-관련 암)은 폐암(예컨대 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 유두갑상선암, 수질 갑상선 암종, 분화 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화 갑상선암, 폐 선암종, 세기관지 폐암, 2A형 또는 2B형 다발 내분비 종양(각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상선 과형성, 유선암, 대장암(예컨대 전이성 대장암), 유두 신 세포 암종, 위장 점막의 신경절 세포 종양, 염증성 근섬유아세포 종양 또는 자궁 경부암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 하나의 일부 양태에서, 암(예컨대 RET-관련 암)은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 급성 림프구성 백혈병(ALL), 청소년암, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형종/횡문근 종양, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 기관지 신생물증, 버킷 림프종, 유 암종, 미지의 원발성 암, 심장 종양, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프 구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 신생물증, 결장암, 대장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 유방관 상피내 암종, 배아성 종양, 자궁내막암, 상피종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관 암종, 안암, 나팔관암, 골섬유조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 임신성 영양막 질환, 신경아교종, 모발 세포 종양, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포 암종, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두 암종, 안내 흑색종, 섬 세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 경구암, 간암, 폐암, 림프종, 거대 글로불린 혈증, 골 악성 섬유성 조직구종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 편평 경부 암종, 정중선 암, 경구암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 균상 진균 육아종, 골수이형성 증후군, 골수 형성이상증/골수증식성 생물증, 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 비강 및 부비동 암, 비인두 암종, 신경 세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 입술암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선 암종, 음경암, 인두 암종, 크롬친화세포종, 뇌하수체암, 형질세포종, 흉막 폐 모세포종, 임신 및 유방 암, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 신 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 편평 경부암, T 세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암, 신장 골반 및 요관의 이행 세포 암종, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 및 윌름 종양.
일부 양태에서, 본 발명의 RET-관련 암은 폐암, 유두갑상선암, 수질 갑상선 암종, 분화 갑상선암, 재발성 갑상선암, 난치성 분화 갑상선암, 2A형 또는 2B형 다발 내분비 종양(각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬친화세포종, 부갑상선 과형성, 유방암, 대장암, 유두 신 세포 암종, 위장 점막의 신경절 세포 종양이다. 일부 양태에서, RET-관련 암은 RET 융합 폐암 또는 수질 갑상선 암종이다.
일부 양태에서, 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 RET 억제제 내성 돌연변이(이는 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 이외의 화합물에 대한 내성을 증가시킴, 예컨대 아미노산 위치 804에서의 치환, 예컨대 V804M, V804L 또는 V804E)를 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있되, 상기 치료는 기존 의학적 치료(예컨대 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 아닌 다른 RET 키나제 억제제)와 조합 또는 이의 후속 치료로서 투여된다. 예시적인 RET 키나제 억제제(예컨대 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 아닌 다른 RET 키나제 억제제)는 본원에 기재되어 있다. 일부 양태에서, 상기 RET 키나제 억제제는 카보잔티닙, 반데타닙, 알라티닙, 소라페닙, 레바브리닙, 푸나티닙, 비트티닙, 수니티닙, 포레티닙, BLU667 및 BLU6864로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 방법 또는 용도의 임의의 하나의 일부 양태에서, 과민성 대장 증후군은 설사 우세, 변비 우세 또는 변경, 기능성 팽만감, 기능성 변비, 기능성 설사, 비특이적 기능성 장 질환, 기능성 복통 증후군, 만성 특발성 변비, 기능성 식도 질환, 기능성 위 십이지장 질환, 기능성 항문 직장 통증 및 염증성 장 질환 등을 포함한다.
본원에 개시된 방법에 따른 화합물 및 조성물은 장애 또는 질환의 중증도를 치료 또는 경감하는데 효과적인 임의의 양 또는 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 양은 대상의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상마다 달라질 것이다. 화합물 또는 조성물은 상기 논의된 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 일반적 합성 절차
일반적으로, 본원에 개시된 화합무은 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있되, 치환기는 추가로 공지되는 것을 제외하고는, 상기 화학식 I, I-1, I-1a, I-2, I-3 또는 I-4에 대해 정의된 바와 같다. 하기 비제한적인 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제시된 것이다.
당업자는, 기재된 화학 반응이 본원에 개시된 다수의 다른 화합물을 제조하도록 용이하게 조정될 수 있고, 본원에 개시된 화합물을 제고하는 대안의 방법이 본원에 개시된 범주에 속할 것임을 인지할 것이다. 예컨대, 본 발명에 따른 비예시되는 화합물의 합성은 당업자에게 명확한 변형에 의해, 예컨대 간섭하는 기를 적절히 보호함에 의해, 기재된 것 이외의 당업계에 공지된 다른 시약을 이용함에 이해, 및/또는 반응 조건의 통상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 기타 반응은 본원에 개시된 기타 화합물을 제조하는데 적용가능성을 갖는 것으로서 인식될 것이다.
후술한 실시예에서, 달리 지시가 없는 한, 모든 온도는 ℃로 제시된다. 달리 언급이 없는 한, 시약은 시판되는데, 예컨대 시약은 링카이 파마슈티컬스(Lingkai Pharmaceuticals), 알드리치 케미컬 컴퍼니 인코포레이티드(Aldrich Chemical Company, Inc.), 아르코 케미컬 컴퍼니(Arco Chemical Company) 및 알파 케미컬 컴퍼니(Alfa Chemical Company)와 같은 시판 공급자로부터 구입하였고, 달리 지시가 없는 한, 추가 정제 없이 사용하였다. 통상적인 용매는 샨토우 시롱 케미컬 팩토리(Shantou XiLong Chemical Factory), 광동 광후아 리젠트 케미컬 팩토리 컴퍼니 리미티드(Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.), 광저우 리젠트 케미컬 팩토리(Guangzhou Reagent Chemical Factory), 톈진 유유 파인 케미컬 리미티드(Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.), 칭다오 텡롱 리젠트 케미컬 리미티드(Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.) 및 칭다오 오션 케미컬 팩토리(Qingdao Ocean Chemical Factory)와 같은 시판 공급자로부터 구입하였다.
무수 THF는 용매를 나트륨에 의해 환류시킴에 의해 수득하였다. 무수 CH2Cl2 및 CHCl3은 용매를 CaH2에 나트륨에 의해 환류시킴에 의해 수득하였다. 에틸 아세테이트, N, N-다이메틸아세트아미드 및 석유 에터는 사용 전 무수 Na2SO4에 의해 처리하였다.
하기 제시되는 반응은 일반적으로 (달리 언급이 없는 한) 무수 용매에서 양압의 질소 또는 아르곤하에, 또는 건조용 관에 의해 수행하였고, 전형적으로, 반응 플라스크에는 주사를 통한 물질 및 시약의 도입을 위한 고무 격벽을 장착하였다. 유기 기구는 오븐 건조 및/또는 열 건조시켰다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼을 사용하여 수행하였다. 실리카겔(300 내지 400 메시)은 칭다오 오션 케미컬 팩토리로부터 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼은 참조 표준으로서 TMS(0 ppm) 또는 클로로포름(7.25 ppm)에 의해, CDCl3 또는 DMSO-d6 용액(ppm 단위)을 사용하여 수득하였다. 피크 다중 보고시, 하기 약어를 사용하였다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), m(다중항), br(확장됨), dd(이중항의 이중항), 및 dt(삼중항의 이중항). 결합 상수가 제시될 때, 이는 헤르츠(Hz)로 보고하였다.
또한, 저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 G1312A 2원 펌프 및 G1316A TCC(컬럼 온도 제어(Temperature Control of Column), 30℃로 유지)가 장착된 어질런트 6320(Agilent 6320) 시리즈 LC-MS 스펙트럼계에서 측정하였다. G1329A 자동 샘플러 및 G1315B DAD 검출기를 분석에 사용하였다. ESI 광원을 LC-MS 스펙트럼에 사용하였다.
또한, 저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터를 G1311A 2원 펌프 및 G1316A TCC(컬럼 온도 제어, 30℃로 유지)가 장착된 어질런트 6120 시리즈 LC-MS 스펙트럼계에서 측정하였다. G1329A 자동 샘플러 및 G1315D DAD 검출기를 분석에 사용하였다. ESI 광원을 LC-MS 스펙트럼에 사용하였다.
LC-MS 스펙트럼계 둘다에 어질런트 조르박스(Agilent Zorbax) SB-C18, 2.1 x 30 mm, 5 μm 컬럼을 장착하였다. 주입 부피는 샘플 농도에 의해 결정하였다. 유속은 0.6 mL/분이었다. HPLC 피크는 210 nm 및 254 nm의 자외선-가시광선 파장에 의해 기록하였다. 이동상은 아세토니트릴 중 0.1 포름산(상 A) 및 초고순도 물 중 0.1% 포름산(상 B)이었다.
화합물의 순도는 210 nm 및 254 nm에서 자외선 검출을 갖는 어질런트 1100 시리즈 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(조르박스 SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 마이크론)에 의해 평가하였다. 실행 시간은 10분이었고, 유속은 0.6 mL/분이었다. 용리는 상 B(H2O 중 0.1% 포름산) 중 5 내지 95%의 구배의 상 A(CH3CN 중 0.1% 포름산)에 의해 수행하였다.
하기 약어를 명세서 전반에 걸쳐 사용하였다:
NaSO4·10H2O: 나트륨 설페이트 10수화물
AlCl3: 알루미늄 트라이클로라이드
DCE: 1,2-다이클로로에탄
PE, pe, Pe: 석유 에터
EA: 에틸 아세테이트
DMA: N,N-다이메틸아닐린
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
DCM: 다이클로로메탄
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DCC: 다이사이클로헥실카보다이이미드
NH4Cl: 암모늄 클로라이드
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
THF: 테트라하이드로퓨란
CuI: 제1 구리 요오다이드
PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드
DPEPhos: 비스(2-다이페닐포스피노페닐)에터
K2CO3: 칼륨 카보네이트
MeOH 또는 CH3OH: 메탄올
DMSO: 다이메틸설폭사이드
Na2S2O3: 나트륨 티오설페이트
NaBH(OAc)3: 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드
EDCI: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
STAB: 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드
MsCl: 메탄설폰일 클로라이드
LiOH: 리튬 하이드록사이드
LiOH.H2O: 리튬 하이드록사이드 1수화물
NaBH4: 나트륨 보로하이드라이드
NaOH: 나트륨 하이드록사이드
EtOH: 에탄올
NaH: 나트륨 하이드라이드
PPh3: 트라이페닐포스핀
t-BuOK: 칼륨 tert-부톡사이드
SOCl2: 다이클로로설폭사이드
HCl/다이옥산: 다이옥산 중 염산 용액
DMAC: 다이메틸아세트아미드
AcOH: 아세트산
NaHCO3: 나트륨 바이카보네이트
THF/H2O: 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합 용액
TEA 또는 Et3N: 트라이에틸아민
H2O: 물
SOCl2: 티오닐 클로라이드
g: 그람
mmol: 밀리몰
mL: 밀리리터
mol/L : 리터당 몰, 몰/리터
℃: 섭씨온도
h: 시
d: 일
min: 분
s: 초
TLC: 박막 크로마토그래피
%: 퍼센트 기호
N 또는 mol/L: 리터당 몰, 몰/리터
하기 합성 반응식은 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위한 단계를 설명한다. 달리 언급이 없는 한 각각의 R1, G, R3, R5, R6, X1, X2, X3, X4, X5, A, Q 및 M은 본원에 정의된다.
[반응식 I-A]
Figure pct00083
중간체 I-A의 합성은 상기 반응식의 합성 절차에 따라 수득될 수 있다. 상기 식에서 hal1은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl 또는 Br이고; hal2는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이다. 화학식 I-A-1의 화합물은 적합한 용매(예컨대 다이옥산) 중 적합한 커플링 조건(예컨대 팔라듐 커플링제, 바람직하게는 Pd(PPh3)4)하에 화학식 I-A-2의 화합물과 커플링되어 I-A의 화합물이 생성된다.
[반응식 I-B]
Figure pct00084
중간체 I-B의 합성은 상기 반응식의 합성 절차에 따라 수득될 수 있다. 상기 식에서 hal1은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이고; Pg는 아미노 보호 기, 예컨대 비제한적으로 Boc, Cbz, Fmoc 등이다. 화학식 I-A의 화합물은 적합한 용매(예컨대 DMSO) 중 적합한 조건(예컨대 DIPEA)하에 커플링되어 화학식 I-B-2의 화합물이 생성될 수 있고, 화학식 I-B-2의 화합물은 적합한 용매(메탄올) 중 산성 조건(예컨대 HCl)하에 반응하여 화학식 I-B의 화합물 또는 화학식 I-B의 화합물의 염이 생성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00085
본 발명의 화학식 I의 화합물에서 E가 결합일 때, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 1의 화학식 Ia의 화합물이다. 본 발명의 화학식 Ia의 화합물의 합성은 반응식 1의 합성 절차에 따라 수득될 수 있다. 화학식 I-A의 화합물은 적합한 시약 조건(예컨대 DIPEA)하에 화학식 I-B1의 화합물 또는 화학식 I-B1의 화합물의 염(예컨대 하이드로클로라이드, 트라이플루오로아세테이트, 하이드로브로마이드)과 커플링 반응하여 화학식 Ia의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00086
본 발명의 화학식 I의 화합물에서 E가 NR6-일 때, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 2의 화학식 Ib의 화합물이다. 본 발명의 화학식 Ib의 화합물의 합성은 반응식 2의 합성 절차에 따라 수득될 수 있다. 화학식 I-A의 화합물은 적합한 시약 조건(예컨대 DIPEA)하에 화학식 I-B2의 화합물의 염(예컨대 하이드로클로라이드, 트라이플루오로아세테이트, 하이드로브로마이드)과 커플링 반응하여 화학식 Ib의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00087
본 발명의 화학식 I의 화합물에서 E가 결합이고, A의 좌측 끝이 N 원자를 통해 E에 결합될 때, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 3의 화학식 Ic의 화합물이다. 본 발명의 화학식 Ic의 화합물의 합성은 반응식 3의 합성 절차에 따라 수득될 수 있다. 화학식 I-A의 화합물은 적합한 시약 조건(예컨대 DIPEA)하에 화학식 I-B3의 화합물 또는 화학식 I-B3의 화합물의 염(예컨대 하이드로클로라이드, 트라이플루오로아세테이트, 하이드로브로마이드)과 커플링 반응하여 화학식 Ic의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00088
본 발명의 화학식 I의 화합물에서 E가 결합이고, Q는 -(C=O)-이고, A의 좌측 끝이 N 원자를 통해 E에 결합되고, A의 우측 끝은 N 원자를 통해 Q에 결합될 때, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 4의 화학식 Id의 화합물이다. 여기서, Pg는 아미노 보호기, 예컨대 비제한적으로 Boc, Cbz, Fmoc 등이고, Ra는 OH, Cl 또는 Br이다. 화학식 I-B4-1의 화합물은 적합한 염기성 조건(예컨대 DCC, DIPEA, TEA, DMAP)하에 화학식 I-B4-2의 화합물과 반응하여 화학식 I-B4-3의 화합물이 생성될 수 있고, 화학식 I-B4-3의 화합물은 산성 조건(예컨대 염산, 트라이플루오로아세트산, 하이드로브롬산)하에 탈아민화되어 화학식 I-B4의 화합물의 염(예컨대 하이드로클로라이드, 트라이플루오로아세테이트, 하이드로브로마이드)이 생성될 수 있고; 화학식 I-B4의 화합물의 염은 적합한 시약 조건(예컨대 DIPEA)하에 화학식 I-A의 화합물과 커플링되어 화학식 Id의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00089
본 발명의 화학식 I의 화합물에서 E가 결합이고, Q는 -NR5(C=O)-이고, A의 좌측 끝이 N 원자를 통해 E에 결합되고, A의 우측 끝은 N 원자를 통해 Q에 결합될 때, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 5의 화학식 Ie의 화합물이다. 여기서, Pg는 아미노 보호기, 예컨대 비제한적으로 Boc, Cbz, Fmoc 등이고, Ra는 OH, Cl 또는 Br이다. 화학식 I-B5-1의 화합물은 적합한 염기성 조건(예컨대 DCC, DIPEA, TEA, DMAP)하에 화학식 I-B4-2의 화합물과 반응하여 화학식 I-B5-3의 화합물이 생성될 수 있고, 화학식 I-B5-3의 화합물은 산성 조건(예컨대 염산, 트라이플루오로아세트산, 하이드로브롬산)하에 탈아민화되어 화학식 I-B5의 화합물의 염(예컨대 하이드로클로라이드, 트라이플루오로아세테이트, 하이드로브로마이드)이 생성될 수 있고; 화학식 I-B5의 화합물의 염은 적합한 시약 조건(예컨대 DIPEA)하에 화학식 I-A의 화합물과 커플링되어 화학식 Ie의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00090
본 발명의 화학식 I의 화합물에서 E가 결합이고, Q는 -(C=O)-이고, A의 좌측 끝이 N 원자를 통해 E에 결합되고, A의 우측 끝은 N 원자를 통해 Q에 결합될 때, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 6의 화학식 Id의 화합물이다. 여기서, Pg는 아미노 보호기, 예컨대 비제한적으로 Boc, Cbz, Fmoc 등이고, Ra는 OH, Cl 또는 Br이다. 화학식 I-B4-1의 화합물은 적합한 염기성 조건(예컨대 DCC, DIPEA, TEA, DMAP)하에 화학식 I-A의 화합물과 반응하여 화학식 I-B4-5의 화합물이 생성될 수 있고, 화학식 I-B4-5의 화합물은 산성 조건(예컨대 염산, 트라이플루오로아세트산, 하이드로브롬산)하에 탈아민화되어 화학식 I-B4-6의 화합물의 염(예컨대 하이드로클로라이드, 트라이플루오로아세테이트, 하이드로브로마이드)이 생성될 수 있고; 화학식 I-B4-6의 화합물의 염은 적합한 시약 조건(예컨대 DCC, DIPEA, TEA, DMAP)하에 화학식 I-B4-2의 화합물과 커플링되어 화학식 Id의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00091
본 발명의 화학식 I의 화합물에서 E가 -NR6-이고, Q는 -(C=O)-이고, A의 우측 끝은 N 원자를 통해 Q에 결합될 때, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 7의 화학식 If의 화합물이다. 여기서, Pg는 아미노 보호기, 예컨대 비제한적으로 Boc, Cbz, Fmoc 등이고, Ra는 OH, Cl 또는 Br이다. 화학식 I-B6-1의 화합물은 적합한 염기성 조건(예컨대 DCC, DIPEA, TEA, DMAP)하에 화학식 I-A의 화합물과 반응하여 화학식 I-B6-2의 화합물이 생성될 수 있고, 화학식 I-B6-2의 화합물은 산성 조건(예컨대 염산, 트라이플루오로아세트산, 하이드로브롬산)하에 탈아민화되어 화학식 I-B6-3의 화합물의 염(예컨대 하이드로클로라이드, 트라이플루오로아세테이트, 하이드로브로마이드)이 생성될 수 있고; 화학식 I-B6-3의 화합물의 염은 적합한 시약 조건(예컨대 DCC, DIPEA, TEA, DMAP)하에 화학식 I-B4-2의 화합물과 커플링되어 화학식 If의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00092
본 발명의 화학식 I의 화합물에서 E가 결합이고, Q는 결합이고, A의 좌측 끝은 N 원자를 통해 E에 결합되고, A의 우측 끝은 N 원자를 통해 Q에 결합되고, M은 -CH2-Cy-일 때, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 8의 화학식 Ig의 화합물이다. 여기서, Pg는 아미노 보호기, 예컨대 비제한적으로 Boc, Cbz, Fmoc 등이고, Cy는 결합, 아릴, 헤테로아릴, Cyc 또는 hetCyc이되, 상기 아릴, 헤테로아릴, Cyc, hetCyc는 본원에 정의된 의미를 가진다. 화학식 I-B4-1의 화합물은 적합한 염기성 조건(예컨대 DCC, DIPEA, TEA, DMAP)하에 화학식 I-A의 화합물과 반응하여 화학식 I-B4-5의 화합물이 생성될 수 있고, 화학식 I-B4-5의 화합물은 산성 조건(예컨대 염산, 트라이플루오로아세트산, 하이드로브롬산)하에 탈아민화되어 화학식 I-B4-5의 화합물의 염(예컨대 하이드로클로라이드, 트라이플루오로아세테이트, 하이드로브로마이드)이 생성될 수 있고; 화학식 I-B4-6의 화합물의 염은 적합한 시약 조건(예컨대 DCE 및 NaBH(OAc)3 조건)하에 화학식 I-B4-7의 화합물과 커플링되어 화학식 Ig의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00093
화학식 Ih의 화합물은 상기 반응식 9의 제조 방법에 의해 수득될 수 있되, hal3은 F, Cl 또는 Br, 바람직하게는 Cl 또는 Br이고, Cyl은 결합, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 I-B4-6의 화합물의 염 및 화학식 Ih-1의 화합물은 적합한 용매(예컨대 N,N-다이메틸포름아미드, 아세토니트릴 등) 중 염기성 시약 조건(예컨대 칼륨 카보네이트, 트라이에틸아민 등)하에 커플링되어 화학식 Ih의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00094
화학식 Ii의 화합물은 상기 반응식 10의 제조 방법에 의해 수득될 수 있되, Ra는 OH, Cl 또는 Br이다. 화학식 I-B의 화합물의 염 및 화학식 I-B4-2의 화합물은 적절한 시약 조건(예컨대 EDCI, DIPEA, DMAP 등)하에 커플링되어 화학식 Ii의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00095
화학식 Ij의 화합물은 반응식 11의 제조 방법에 의해 수득될 수 있되, Ra는 OH, Cl 또는 Br이다. 화학식 I-C의 화합물의 염 및 화학식 I-C1의 화합물은 적절한 시약 조건(예컨대 EDCI, DIPEA, DMAP 등)하에 커플링되어 화학식 Ij의 화합물이 생성될 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00096
화학식 Ik의 화합물은 반응식 12의 제조 방법에 의해 수득될 수 있되, Ra는 OH, Cl 또는 Br이다. 화학식 I-D의 화합물의 염 및 화학식 I-C1의 화합물은 적절한 시약 조건(예컨대 EDCI, DIPEA, DMAP 등)하에 커플링되어 화학식 Ik의 화합물이 생성될 수 있다.
실시예
중간체 1: 3 - 시아노 -6- 에톡시 -4- (6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00097
단계 1: 3-시아노-4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘
500 mL 1목 플라스크에서 (E)-4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-포름알독심(10.0 g, 37.026 mmol)을 아세트산 무수물(250 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 반응을 위해 140℃에서 환류하였다. 용액은 점진적으로 황색에서 갈색으로 변하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 반응시킨 후, 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 물(100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 물(20 mL)로 세척한 후, 진공 오븐에서 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 6.83 g의 회색 고체를 수득하였다. 수율: 73.2%. Rf=0.4(PE/EA=2/1).
단계 2: 3-시아노-4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘
1000 mL 1목 플라스크에서, 3-시아노-4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(6.83 g, 27.1 mmol)을DCE(273 mL)에 용해시켰다. AlCl3(10.8 g, 81.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 오일 조로 옮기고 반응을 위해 밤새 환류하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, THF 중 NaSO4·10H2O의 200 mL 용액을 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 흡인에 의해 여과하였다. 여과물을 채집하고 진공에서 농축하여 갈색 고체 5.8 g을 수득하였다. 수율: 90%. Rf=0.2(PE/EA=2/1).
단계 3: 3-시아노-4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘
250 mL 1목 플라스크에서 3-시아노-4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘(5 g, 21.005 mmol) 및 칼륨 카보네이트(8.7 g, 63 mmol)를 DMA(125 mL)에 용해시켰다. 요오도에탄(5 g, 32.057 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 반응을 위해 60℃로 옮겼다. 반응 완료를 반응 6시간 후 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액에, 암모늄 하이드록사이드와 물의 40 mL 혼합물(암모늄 하이드록사이드: 물(v:v)= 1:1)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 50 mL의 물로 세척하고 진공에서 농축하여회색 고체 4.48 g을 수득하였다. 수율: 80.2%. Rf=0.95(PE/EA=1/1).
단계 4: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
압력 관에서, 3-시아노-4-브로모-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(2.5 g, 9.4 mmol) 및 2-플루오로피리딘-5-보론산 피나콜 에스터(2.5 g, 11 mmol)를 1,4-다이옥산(94 mL)에 용해시켰다. Pd(PPh3)4(1.1 g, 0.95 mmol) 및 나트륨 카보네이트 용액(9.4 mL, 19 mmol, 2 mol/L)을 첨가한 후, 관을 밀폐하고 100℃ 오일 조에서 가열하였다. 가열을 9시간 후 정지시키고 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응을 50 mL의 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 급냉각하고 반응 용액을 분별 깔때기로 옮기고 300 mL의 EA 및 50 mL의 포화 염수를 첨가하였다. 진탕 후, 중간층에 회색 고체가 응집되었다. 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 상기 회색 고체를 분리하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하고 수성 상을 250 mL의 EA로 2회 추출하였다. 유기 상을 상기 회색 고체와 합치고 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(EA:PE(v/v)=4:1-1:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 2.7 g을 수득하였다. 수율:100%. Rf=0.35(PE/EA=1/1). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(td, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.16(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.11(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.51(t, J=6.9 Hz, 3H).
중간체 2: 4 -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-카보니트릴
Figure pct00098
단계 1: 4-브로모-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1000 mL 1목 플라스크에서 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(6.83 g, 27.1 mmol)을 DCE(273 mL)에 용해시켰다. AlCl3(10.8 g, 81.0 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 오일 조로 옮기고 반응을 위해 밤새 환류하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, THF 중 NaSO4·10H2O의 200 mL 용액을 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 흡인에 의해 여과하였다. 여과물을 채집하고 진공에서 농축하여 갈색 고체 5.8 g을 수득하였다. 수율: 90%. Rf=0.2(PE/EA=2/1).
단계 2: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
50 mL 밀봉된 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-브로모-6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(1.54 g, 6.47 mmol), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(1.88 g, 8.43 mmol), 2 mol/L 나트륨 카보네이트(9.7 mL, 19 mmol), 1,4-다이옥산(30.8 mL) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.75 g, 0.65 mmol). 혼합물을 탈기하고 질소로 10분 동안 재충전하였다. 밀폐 후, 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. 반응 용액을 바로 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 다량의 EA(80 mL)로 세척하고 여과물에 50 mL의 물을 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA(v/v)=4:1-2:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 1.14 g을 수득하였다. 수율: 69.3%.
단계 3: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
20 mL 압력 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(0.34 g, 1.3 mmol), 칼륨 카보네이트(0.55 g, 4.0 mmol), 2,2-다이메틸옥시란(0.96 g, 13 mmol) 및 DMF(4 mL). 관 밀폐 후, 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 자석 교반한 후, 반응을 위해 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액에, 50 mL의 냉수를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, EA(80 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=9/1-2/1)에 의해 정제하여 백색 고체 183 mg을 42% 수율로 수득하였다. LC-MS: 327.1[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40(d, 1H), 8.24(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.05-7.98(m, 1H), 7.23(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 1.40(s, 6H).
중간체 3: 4 -(6-(3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드
Figure pct00099
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
30 mL 마이크로파 관에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 1.48 g, 4.54 mmol), tert-부틸 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(1.1 g, 5.5 mmol), 칼륨 카보네이트(1.89 g, 13.7 mmol). 혼합물을 다이메틸 설폭사이드(15 mL)에 의해 용해시키고 4시간 동안 140℃에서 마이크로파하에 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, EA(100 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 순서대로 물(50 mL x 5) 및 포화 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=50:1-2:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 1.61 g을 표적 생성물로서 수득하였다. 수율: 70.3%. Rf=0.50(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=505.20[M+H]+.
단계 2: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시))피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(1.61 g, 3.19 mmol) 및 메탄올 염산 용액(4mol/L, 13 mL). 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 점성 유성 물질을 생성하고 오븐에서 60℃로 두어 진공 건조시켜 백색 고체 1.48 g을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.05(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=405.10[M-2HCl]+.
중간체 4: 4 -(6-(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드
Figure pct00100
단계 1: tert-부틸 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)--4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트
10 mL 마이크로파 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 400 mg, 1.226 mmol), tert-부틸 N-(4-메틸-4-피페리딘일)카바메이트(341 mg, 1.5912 mmol) 및 DIPEA(1.01 mL, 6.11 mmol. 혼합물을 다이메틸 설폭사이드(4 mL)에 의해 용해시키고 5시간 동안 150℃에서 마이크로파하에 반응시켰다. 이어서, EA(50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 순서대로 물(20 mL x 2) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3:1-2:1)에 의해 정제하여 황색 고체 0.35 g을 표적 생성물로서 수득하였다. 수율: 54.84%. Rf=0.40(PE:EA=1:1.5). LC-MS: m/z =521.30[M+H]+.
단계 2: 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(350 mg, 0.6723 mmol) 및 메탄올 염산 용액(4 mol/L, 10 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 점성 유성 물질을 생성하고 오븐에서 60℃로 두어 진공 건조시켜 백색 고체 0.3317 g을 표적 생성물로서 수득하였다. 수율:100%. LC-MS: m/z=421.10[M-2HCl]+.
중간체 5: 4 -(6-(3-((6- 에틴일피리딘 -3-일) 옥시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- 하이드록시피라졸[1,5- a ]피리딘 -3-카보니트릴
Figure pct00101
단계 1: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트
1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(5.0 g, 29 mmol) 및 EtOH(50 mL)(실온), 이어서 NaBH4(1.1 g, 29 mmol)를 교반하며 분할로 첨가하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 암모늄 클로라이드 포화 용액을 기포가 생성되지 않을 때까지 반응 용액에 첨가하였고, 다량의 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올(10 mL)에 의해 세척하고 여과물을 진공에서 농축하여 에탄올의 대부분을 제거하였다. 혼합물에, 물(30 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5)에 의해 정제하여 무색 오일 5.0 g을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=118.10[M-t-Bu+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.53(s, 1H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.78(dd, J=9.9, 4.1 Hz, 2H), 3.54-3.45(m, 1H), 1.41(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-((메틸설폰일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.89 mmol), DCM(15 mL) 및 NaH(0.14 g, 5.8 mmol)(질소하). 혼합물을 0℃로 옮기고 MsCl(0.25 mL, 3.2 mmol)을 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 물(20 mL) 및 DCM(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 EA(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5)에 의해 정제하여 무색 오일 566 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=196.10[M-t-Bu+H]+, m/z=152.10[M-Boc+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.18(tt, J=6.7, 4.2 Hz, 1H), 4.26(ddd, J=10.3, 6.7, 1.0 Hz, 2H), 4.11-4.04(m, 2H), 3.05(s, 3H), 1.43(s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
6-브로모피리딘-3-올(200 mg, 1.15 mmol)을 DMSO(4 mL)에 실온에서 용해시키고 t-BuOK(168 mg, 1.5 mmol)를 첨가하여 용액을 교반하였다. 교반 20분 후, 온도를 80℃로 올렸다. DMSO(2 mL)에 용해된 tert-부틸 3-((메틸설폰일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(347 mg, 1.4 mmol)를 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 교반하며 유지하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 연황색 고체 320 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=329.05[M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(320 mg, 0.97 mmol), CuI(37 mg, 0.19 mmol), PdCl2(PPh3)2(68 mg, 0.097 mmol), THF(3 mL) 및 TEA(3 mL)(질소하). 혼합물을 50℃로 옮기고 에틴일(트라이메틸)실란(191 mg, 1.95 mmol)을 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 유지하고 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 소량의 EA로 세척하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 갈색 고체 240 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=347.25[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12(s, 1H), 7.39(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.92(ddd, J=10.4, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.31(dd, J=9.6, 6.8 Hz, 2H), 4.00(dd, J=9.8, 3.4 Hz, 2H), 1.45(s, 9H), 0.26(s, 9H).
단계 5: tert-부틸 3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
tert-부틸 3-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(240 mg, 0.69 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(194 mg, 1.38 mmol)를 교반하며 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 물(10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 연황색 고체 180 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=275.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.92(tt, J=6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.32(ddd, J=9.7, 6.3, 0.6 Hz, 2H), 4.01(dd, J=9.9, 3.9 Hz, 2H), 3.09(s, 1H), 1.45(s, 9H).
단계 6: 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-에틴일피리딘 하이드로클로라이드
tert-부틸 3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(180 mg, 0.66 mmol)를 실온에서 교반하며 HCl/다이옥산(3 mL, 12 mmol, 4 mol/L)에 용해시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 연황색 고체 158 mg을 표적 생성물로서 수득하였다.
단계 7: 4-(6-(3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 마이크로파 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(300 mg , 1.18 mmol), 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-에틴일-피리딘 하이드로클로라이드(373 mg, 1.77 mmol) 및 DIPEA(0.6 mL, 3.54 mmol), 이를 다이메틸 설폭사이드(3 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 85℃ 및 5 bar에서 8시간 동안 마이크로파하에 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(100 mL x 5)로 추출하였다. 유기 상을 순서대로 물(100 mL x 2) 및 포화 염수(100 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5:1-1:2)에 의해 정제하여 갈색빛 황색 고체 301 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 62.45%), Rf=0.15(PE/EA=1:1). LC-MS: m/z=409.20[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48(s, 1H), 8.31(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.27(dd, J=5.3, 2.5 Hz, 2H), 7.76(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.15(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.58(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.31(d, J=3.3 Hz, 1H), 4.53-4.47(m, 2H), 4.16(s, 1H), 4.00(dd, J=9.4, 3.4 Hz, 2H), 1.97(s, 1H).
중간체 6: 6 - 에톡시 -4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3- 카보니트릴
Figure pct00102
단계1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
20 mL 마이크로파 관에 하기를 첨가하였다: tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1 g, 5.3691 mmol), 3-시아노-6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(500 mg, 1.771 mmol), DMSO(10 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.46 g, 3.6 mmol). 혼합물을 마이크로파하에 150℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 EA(30 mL x 2)로 추출하고 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1-1/1)에 의해 정제하여 담황색 고체 0.57 g을 표적 화합물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.95(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.23-4.07(m, 2H), 3.59(d, J=5.3 Hz, 4H), 3.45(s, 4H), 1.42(d, J=9.8 Hz, 9H), 1.40-1.36(m, 3H).
단계 2: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴-다이트라이플루오로아세테이트
100 mL 1목 플라스크에, 얼음 조 조건하에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로 [1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.57 g, 1.3 mmol) 및 DCM(11 mL). 혼합물을 5분 동안 교반한 후, TFA(3.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 곧바로 진공에서 농축하여 연갈색 투명 유성 액체를 표적 생성물로서 수득하였다(수율 100%). LC-MS(ES-API): 349.2[M+H-2CF3COOH]+.
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴-다이트라이플루오로아세테이트(1.22 g, 2.42 mmol) 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(22 mL). 혼합물을 교반하고 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 물(10 mL) 및 5 mL의 n-헥산으로 세척하고 건조시켜 담황색 고체 420 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율 50%). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.75(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.08(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.63-3.59(m, 4H), 3.03-2.98(m, 4H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H).
중간체 7: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3- 카보니트릴 다이하이드로클로라이드
Figure pct00103
단계1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
30 mL 마이크로파 관에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 0.75 g, 2.3 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(0.5 g, 3.0 mmol), 칼륨 카보네이트(1.0 mL, 7.2 mmol). 혼합물을 다이메틸 설폭사이드(8 mL)에 의해 용해시키고 4시간 동안 150℃에서 마이크로파하에 반응시켰다. 혼합물을 저온하에 물(70 mL)로 희석시키고 EA(100 mL x 5)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=2:1-1:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 0.65 g을 표적 생성물로서 수득하였다. 수율: 57%. Rf=0.50(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z =493.30[M+H]+.
단계 2: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(650 m g, 1.32 mmol) 및 메탄올 중 염산의 용액(4 mol/L, 10 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 점성 유성 물질을 생성하고 오븐에서 60℃로 두어 진공 건조시켜 백색 고체 0.6141 g을 표적 생성물로서 수득하였다. 수율:100%. Rf=0.05(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=393.20[M-2HCl]+.
중간체 8: 4 -(6-(3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일)-6- 에톡시[1,5- a ]피리딘 -3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드
Figure pct00104
단계 1: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로 [3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
10 mL 마이크로파 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 1의 합성 참고, 50 mg, 0.1771 mmol), tert-부틸 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(45.65 mg, 0.2303 mmol) 및 DIPEA(0.146 mL, 0.883 mmol). 혼합물을 다이메틸 설폭사이드(0.5 mL)에 의해 용해시키고 4시간 동안 150℃에서 마이크로파하에 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(50 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5:1-2:1)에 의해 정제하여 백색 고체 55 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. 수율: 67.43%. Rf=0.60(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=461.20[M+H]+.
단계 2: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-에톡시[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(55 mg, 3.19 mmol) 및 메탄올 중 염산의 용액(4mol/L, 13 mL). 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 점성 유성 물질을 생성하고 오븐에서 60℃로 두어 진공 건조시켜 백색 고체 48.93 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=361.10[M-2HCl]+.
중간체 9: 4 -(6- 플루오로피리딘 -3-일)-6- 하이드록시피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00105
단계 1: 6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1 L 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 실온에서 첨가하였다: 6-브로모-4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(50 g, 198.36 mmol), 물(16.5 mL, 916 mmol), 나트륨 하이드록사이드(16.03 g, 396.8 mmol) 및 DMAC(500 mL). 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 0℃로 옮기고 도데실 머캅탄(97 mL, 397 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 45℃로 옮기고 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 3 L의 얼음물에 부었다. 포화 수성 시트르산 용액을 혼합물에 서서히 첨가하여pH를 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 1시간 30분 동안 교반한 후, 일정히 유지되었고 여과하였다. 여과 케이크를 물 및 석유 에터로 수회 세척하고 60℃에서 건조시켜 황색 고체 44.1 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 93.4%). Rf=0.35(PE:EA=3:1). LC-MS: m/z =239.05[M+H]+.
단계 2: 3-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트
1 L 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-브로모-4-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(44.1 g, 185 mmol), 피리딘(45 mL, 559 mmol) 및 DCM(800 mL). 혼합물을-10℃ 미만으로 냉각한 후, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(50 mL, 297.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 자연 가온하고 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 DCM을 제거한 후, 물(250 mL)로 희석하고 EA(500 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 채집하고 포화 염수(250 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=50:1-25:1)에 의해 정제하여 황색빛 고체 61.5 g을 표적 생성물로서 수득하였다. 수율: 89.7%. Rf=0.45(PE:EA=5:1).
단계 3: 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1 L 3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-브로모-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트(61.5 g, 166 mmol), 2-플루오로피리딘-5-보레이트(44.5 g, 200 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(6.8 g, 8.3 mmol) 및 1,4-다이옥산(850 mL). 혼합물을-10℃로 냉각한 후, 칼륨 아세테이트 용액(115 mL, 345 mmol, 3 mol/L)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 자연 가온하여 반응을 밤새 계속하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 EA(500 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 분리하고 물(500 mL) 및 포화 염수(250 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/DCM=2:1-0:1)에 의해 정제하여 백색 고체 49 g을 표적 생성물로서 수득하였다. 수율: 93.0%. Rf=0.50(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=318.10[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 8.51(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.27(td, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.86(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.40(dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H).단계 4: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
250 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-브로모-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(8 g, 25.23 mmol), 보르나졸륨다이보레이트(10 g, 39.39 mmol), 칼륨 아세테이트(10 g, 101.9 mmol) 및 재증류된 톨루엔(150 mL)(질소하). 10분 동안 질소로 발포 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(2.1 g, 2.6 mmo)을 첨가하였다. 10분 동안 질소로 발포 후, 혼합물을 120℃에서 가열하고 밤새 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과 케이크를 EA(50 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 물(250 mL) 및 포화 염수(250 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/DCM=2:1-0:1)에 의해 정제하여 주황색 고체 8.5 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 93.0%). Rf=0.15(DCM). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.99(s, 1H), 8.43(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.02(td, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.13(dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 1.40(s, 12H).
단계 5: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
250 mL 1목 플라스크에, 얼음 조 조건하에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(8.5 g, 23 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(120 mL). 이어서, 나트륨 하이드록사이드 용액(60 mL, 120 mmol, 2 mol/L) 및 과산화수소(14 mL, 140 mmol, 30 질량%)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 교반하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 나트륨 티오설페이트 용액(50 mL, 150 mmol, 3 mol/L)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 복귀시킨 후, 물(250 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(250 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 0.1 M NaOH 용액(500 mL x 2)으로 세척하였다. 모든 수성 상을 합친 후, pH를 염산에 의해 4로 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 흡인에 의해 여과하여 습윤 케이크를 생성하였다. 모액을 EA(250 mL x 3)로 추출하고 모든 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100: 0-100:1)에 의해 정제하여 담황색 고체. 모든 고체를 합치고 50℃에서 건조시켜 담황색 고체 5.1 g을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 86.0%). Rf=0.25(DCM/MeOH=100：1). LC-MS: m/z=255.10[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44-10.37(m, 1H), 8.54(s, 1H), 8.49-8.46(m, 1H), 8.42-8.40(m, 1H), 8.26-8.21(m, 1H), 7.40-7.35(m, 1H), 7.32-7.30(m, 1H).
실시예 1: 3 - 시아노 -6- 에톡시 -4-(6-(4- 프로피올로일피페라진 -1-일)피리딘-3-일) 피라졸로 [1,5- a ]피리딘
Figure pct00106
단계 1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
마이크로파 관에 하기를 첨가하였다: tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1 g, 5.3691 mmol), 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(500 mg, 1.771 mmol, 중간체 합성 참고), DMSO(10 mL) 및 DIPEA(0.46 g, 3.6 mmol). 혼합물을 마이크로파하에 150℃에서 반응시켰다. 3시간 후, 마이크로파하에 반응을 정지시켰다. 50 mL의 에틸 아세테이트 및 물(30 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하고 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA-10/1-1/1)에 의해 정제하고 진공에서 농축하여 담황색 고체 0.57 g을 수득하였다. 수율: 72%. LC-MS: m/z =449.2 [M+1]+ m/z=393.1[M-t-Bu+1]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.95(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.23-4.07(m, 2H), 3.59(d, J=5.3 Hz, 4H), 3.41-3.49(m, 4H), 1.42(d, J=9.8 Hz, 9H), 1.40-1.36(m, 3H).
단계 2: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트@@@
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 첨가하였다. DCM(11 mL, 79.1 mmol)를 얼음 조 조건하에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, TFA(3.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 TLC에 의해 모니터링하였다. 5시간 후, 원료 물질의 반응이 완료되었다. 혼합물을 곧바로 진공에서 농축하여 연갈색 투명 유성 액체를 수득하였다(수율: 계산치 100%). LC-MS: m/z=349.2 [M-CF3COO]+.
단계 3: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(4-프로피올로일피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(200 mg, 0.4325 mmol) 및 DCM(5 mL). 프로피올산(0.04 mL, 0.6 mmol), DCC(0.133 g, 0.645 mmol) 및 DIPEA(0.11 g, 0.85 mmol)를 얼음 조하에 첨가하였다. 혼합물을 반응을 위해 교반하며 실온으로 자연 가온하고 TLC에 의해 모니터링하였다(PE/EA=1/1, Rf=0.55). 반응 20시간 후, 프로피올산(0.04 mL) 및 DIPEA(0.11 g)를 첨가하고 혼합물을 추가로 24시간 동안 반응시켰다. 20 mL의 DCM 및 15 mL의 물을 첨가하고 수성 상을 분리하고 20 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=7/1-1/1)에 의해 정제하고 진공에서 농축하여 담황색 고체 7.8 mg을 수득하였다. 수율: 4.5%. LC-MS: 401.1[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.35(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.12(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.76(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.10(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.09(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.95-3.88(m, 2H), 3.84-3.71(m, 4H), 3.71-3.64(m, 2H), 3.18(s, 1H), 1.50(t, J=7.0 Hz, 3H).
실시예 2: 3 - 시아노 -6- 에톡시 -4- (6-(4-(3-페닐프로피올로일) 피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘
Figure pct00107
단계 1: tert-부틸 4-(3-페닐프로피올로일)피페라진-1-카복실레이트
1목 플라스크에서 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 2.6846 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 3-페닐프로프-2-이노산(0.47 g, 3.2 mmol) 및 DCC(0.83 g, 4.0 mmol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 20 mL의 DCM 및 15 mL의 물을 첨가하고 수성 상을 분리하고 20 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA(v/v)=10:1-4:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 0.57 g을 수득하였다. 수율: 68%.
단계 2: 3-페닐-1-(피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
50 mL 1목 플라스크에서 tert-부틸 4-(3-페닐프로피올로일)피페라진-1-카복실레이트(0.57 g, 1.8 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시킨 후, TFA(2.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 3시간 후 모니터링하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 무색, 투명 유성 액체 생성물을 수득하고, 이를 이론적 수율에 따라 다음 반응에 바로 사용하였다. Rf=0.01(PE/EA=1/1).
단계 3: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(4-(3-페닐프로피올로일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘
3-시아노-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(100 mg, 0.3542 mmol, 중간체의 합성 부분 참고) 및 3-페닐-1-(피페라진-1-일)프로프-2-인-1-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(350 mg, 1.1 mmol)를 마이크로파 관에 첨가한 후, DMSO(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, DIPEA(0.25 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파하에 135℃에서 약 7시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 30 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA(v/v)=1:5-1:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 46 mg을 수득하였다. 수율: 69.7%. Rf=0.5(PE/EA=3/1). LC-MS: 477.1[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.12(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.58(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.41(dt, J=14.6, 7.1 Hz, 3H), 7.10(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09(dd, J=13.8, 6.9 Hz, 2H), 4.01-3.95(m, 2H), 3.87-3.77(m, 4H), 3.73-3.68(m, 2H), 1.50(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 3: N-(1-(5-(3- 시아노 -6- 에톡시피라졸로[1,5- a ]피리딘 -4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-페닐프로피노산 아미드
Figure pct00108
단계 1: tert-부틸 4-메틸-4-(3-페닐프로피노산 아미드)피페리딘-1-카복실레이트
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.8665 mmol) 및 DCM(8 mL). 페닐프로피노산(0.33 g, 2.3 mmol) 및 DCC(0.6 g, 3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 반응을 위해 밤새 교반하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 20 mL의 DCM 및 15 mL의 물을 첨가하고 수성 상을 분리하고 20 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA(v/v)=10:1-4:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 128 mg을 수득하였다. 수율: 20%. LC-MS: m/z=365.1[M+Na]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.55(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.43(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.37(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.84-3.77(m, 2H), 3.66(d, J=5.3 Hz, 2H), 3.55-3.50(m, 2H), 3.46(d, J=5.4 Hz, 2H), 1.61(s, 3H), 1.48(s, 9H).
단계 2: N-(4-메틸피페리딘-4-일)-3-페닐프로피올아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
50 mL 1목 플라스크에서 tert-부틸 4-(3-페닐프로피노산 아미드)피페리딘-1-카복실레이트(0.125 g, 0.365 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시킨 후, TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온에서 반응시켰다. 반응 완료를 5시간 후 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 무색 투명 유성 액체 생성물을 수득하고, 이를 이론적 수율에 따라 다음 반응에 바로 사용하였다. Rf=0.01(PE/EA=1/1).
단계 3: N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-페닐프로피노산 아미드
3-시아노-4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(50 mg, 0.1771 mmol, 중간체의 합성 부분 참고) 및 N-(4-메틸피페리딘-4-일)-3-페닐프로피올아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(130 mg, 0.36 mmol)를 마이크로파 관에 첨가한 후, DMSO(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, DIPEA(0.15 mL, 0.91 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파하에 130℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 30 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA(v/v)=1:5-1:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 26 mg을 수득하였다. 수율: 27.37%. Rf=0.5(PE/EA=1/1). LC-MS: 505.2[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.31(m, 1H), 8.18(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.74-7.67(m, 1H), 7.53(s, 2H), 7.35(s, 3H), 7.09(s, 1H), 6.85-6.76(m, 1H), 5.77-5.67(m, 1H), 4.08(d, J=7.0 Hz, 2H), 4.02-3.92(m, 2H), 3.47-3.37(m, 2H), 2.28-2.21(m, 2H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.54(s, 3H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 4: N -(1-(5-(3- 시아노 -6- 에톡시피라졸로[1,5- a ]피리딘 -4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-4-에틴일벤즈아미드
Figure pct00109
단계 1: 4-에틴일벤조산
25 mL 1목 플라스크에서 메틸 4-에틴일벤조에이트(200 mg, 1.2487 mmol)을 THF(4 mL)에 용해시키고, 하이드록사이드(125 mg, 3.1252 mmol)를 함유하는 수돗물(4 mL)을 교반하며 첨가하였다. 용액을 교반하며 실온에서 첨가 하였고, 용액을 적색빛 갈색으로 변하였다. 반응 완료를 반응 2시간 후 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물에 1 N의 희석된 염산을 교반하며 첨가함으로써pH를 1로 조정한 후, 다량의 담황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 나트륨 클로라이드(50 mL)로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 고체 180 mg을 수득하였다. 수율: 98.64%. Rf=0.01(PE/EA=8/1). LC-MS: m/z=147.1[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.2 Hz, 2H), 4.44(s, 1H).
단계 2: tert-부틸 4-(4-에틴일벤조일아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.93327 mmol) 및 4-에틴일벤조산(178 mg, 1.2180 mmol) 0℃에서, 이를 DCM(4 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DCC(289 mg, 1.401 mmol) 및 DMAP(12 mg, 0.098224 mmol)를 교반하며 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 반응 혼합물을 주황색-황색. 혼합물을 4.5시간 동안 반응시킨 후, 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액에, 물(10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE(v/v)=1:3-1:2)에 의해 정제하여 무색 오일 210 mg을 수득하였다. 수율: 65.72%. Rf=0.5(PE/EA=1/1). LC-MS: m/z=287.20[M-t-Bu+2H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54(d, J=8.1 Hz, 2H), 5.79(s, 1H), 3.70(s, 2H), 3.20(d, J=6.2 Hz, 3H), 2.16(s, 2H), 1.72-1.64(m, 2H), 1.52(s, 3H), 1.46(s, 9H).
단계 3: 4-에틴일-N-(4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
10 mL 1목 플라스크에서 tert-부틸 4-(4-에틴일벤조일아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(210 mg, 0.6133 mmol)를 DCM(4.2 mL)에 용해시킨 후, TFA(0.91 mL)를 교반하며 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료를 반응 3시간 후 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 담황색 투명 오일(230 mg)을 수득하고, 이를 이론적 수율에 따라 다음 반응에 바로 사용하였다. Rf=0.01(PE/EA=1/1).
단계 4: N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-4-에틴일벤즈아미드
3-시아노-6-에톡시-4-(6-플루오로-피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(85 mg, 0.3011 mmol, 중간체의 합성 부분 참고) 및 4-에틴일-N-(4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(215 mg, 0.6034 mmol)를 10 mL 마이크로파 관에 첨가한 후, DMSO(1.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, DIPEA(0.25 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파하에 (온도 150℃, 압력 10 bar) 3시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 온도를 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 물(20 mL)에 부었다. 다량의 흑색 고체가 침전되었고 흑색 고체를 여과해 내었다. 수성 상을 EA(50 mL x 3)로 추출하고 유기 상을 합치고 50 mL의 포화 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 흑색 고체와 합치고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:4-1:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 24 mg을 수득하였다. 수율:15.80%. Rf=0.2(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z 505.30 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.2 Hz, 3H), 7.55(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.09(s, 1H), 6.82(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.90(s, 1H), 4.08(dd, J=14.1, 7.0 Hz, 2H), 4.01(d, J=13.4 Hz, 2H), 3.43(t, J=11.2 Hz, 2H), 3.19(s, 1H), 2.33(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.92-1.82(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.50(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 5: 3 - 시아노 -6- 에톡시 -4-(6-(4-(4- 에틴일벤조일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5- a ]피리딘
Figure pct00110
단계1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
3-시아노-6-에톡시-4-(6-플루오로-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘(600 mg, 2.125 mmol, 중간체의 합성 부분 참고) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.19 g, 6.39 mmol)를 마이크로파 관에 첨가한 후, DMSO(12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, DIPEA(0.7 mL, 4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파하에 (150℃, 압력 10 bar) 3시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응계를 실온으로 냉각한 후, 반응 용액에, 40 mL의 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 50 mL의 포화 염수를 첨가하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:10-1:4)에 의해 정제하여 연황색 고체 630 mg을 수득하였다. 수율: 66.09%.
Rf=0.2(PE:EA=4:1). LC-MS: m/z=449.20[M+H]+.
단계 2: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(630 mg, 1.405 mmol), 이를 DCM(12.6 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, TFA(2.09 mL, 28.1 mmol)를 교반하며 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 교반하고 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 담황색 고체 657 mg을 수득하고, 이를 이론적 수율에 따라 다음 반응에 바로 사용하였다. Rf=0.01(PE:EA=1:1).
단계 3: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(4-(4-에틴일벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘
1목 플라스크에서 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 트라이플루오로아세테이트(50 mg, 0.1110 mmol) 및 4-에틴일벤조산(20 mg, 0.13686 mmol)을 DCM(1 mL)에 용해시켰다. DIPEA(28 mg, 0.21665 mmol) 및 DCC(34 mg, 0.1648 mmol)를 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 밤새 교반하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물에, 하기를 첨가하였다: 물(2 mL) 및 DCM(5 mL). 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM(5 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE(v/v)=1:2-2:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 16 mg을 수득하였다. 수율: 31.05%. Rf=0.4(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=477.10[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09(q, J=13.8, 6.8 Hz, 2H), 3.73(t, J=66.0 Hz, 8H), 3.16(s, 1H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 6: 3 - 시아노 -6- 에톡시 -4-(6-(4-(3- 에틴일벤조일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5- a ]피리딘
Figure pct00111
단계1: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
3-시아노-6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(600 mg, 2.125 mmol, 중간체의 합성 부분 참고) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.19 g, 6.39 mmol)를 마이크로파 관에 첨가한 후, DMSO(12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, DIPEA(0.7 mL, 4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파하에 (150℃, 압력 10 bar) 3시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응계를 실온으로 냉각한 후, 반응 용액에, 40 mL의 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 50 mL의 포화 염수를 첨가하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:10-1:4)에 의해 정제하여 연황색 고체 630 mg을 수득하였다. 수율: 66.09%.
Rf=0.2(PE:EA=4:1). LC-MS: m/z=449.20[M+H]+.
단계 2: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(630 mg, 1.405 mmol), 이를 DCM(12.6 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, TFA(2.09 mL, 28.1 mmol)를 교반하며 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 교반하고 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링하였고, Rf=0.01(PE:EA=1:1)였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 황색 고체 657 mg을 수득하고, 이를 이론적 수율에 따라 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 3: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(4-(3-에틴일벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘
1목 플라스크에서 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(50 mg, 0.1081 mmol) 및 3-에틴일벤조산(20 mg, 0.13686 mmol)을 DCM(1 mL)에 용해시켰다. DIPEA(28 mg, 0.21665 mmol) 및 DCC(35 mg, 0.1697 mmol)를 0℃에서 교반하며 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 밤새 교반하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물에, 하기를 첨가하였다: 2 mL의 물 및 5 mL의 DCM. 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM(5 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE(v/v)=1:2-2:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 17 mg을 수득하였다. 수율: 32.99%. Rf=0.4(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=477.10[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.57(d, J=4.9 Hz, 2H), 7.42(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.09(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.79(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.09(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.73(t, J=65.5 Hz, 8H), 3.13(s, 1H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 7: 3 - 시아노 -6- 에톡시 -4- (6- (4-(5- 에틴일피리딘포르밀 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘
Figure pct00112
단계 1: 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜리네이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 5-브로모피리딘카복실레이트(500 mg, 2.3145 mmol), CuI(53 mg, 0.27829 mmol) 및 PdCl2(PPh2)2(49 mg, 0.06981 mmol)(질소하). 무수 THF(3 mL) 첨가에 의해 혼합물을 용해시킨 후, 에틴일(트라이메틸)실란(273 mg, 2.779 mmol)을 적가하였다. 용액이 주황색이 된 후, TEA(1.5 mL)를 실온에서 교반하며 적가하였다. 용액이 흑색으로 변하였다. 혼합물을 4시간 동안 반응시킨 후, 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 물(20 mL)의 첨가에 의해 급냉각한 후, EA(50 mL)를 첨가하였다. 다량의 갈색 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:10-1:5)에 의해 정제하여 황색 고체 450 mg을 수득하였다. 수율: 83.32%. Rf=0.5(PE:EA=5:1). LC-MS: m/z=234.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.07(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 0.27(s, 9H).
단계 2: 5-에틴일 피콜린산
2목 플라스크에서, 질소하에, 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜리네이트(450 mg, 1.9285 mmol)를 무수 메탄올(9 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(533 mg, 3.8565 mmol)를 실온에서 한번에 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 함께 첨가하고 1 N 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 고체 280 mg을 수득하였다. 수율: 98.68%. Rf=0.01(PE:EA=5:1). LC-MS: m/z=148.10[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78(s, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.67(s, 1H).
단계 3: 5-에틴일피리딘포르밀 클로라이드
5-에틴일피콜린산(20 mg, 0.13593 mmol)을 질소하에 2목 플라스크에서 DCM(5 mL)에 용해시키고 DMF(0.01 mL)를 교반하며 첨가하였다. 5분 후, SOCl2(20 mg, 0.16811 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 용액에 다량의 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 교반하였다. 고체를 시간에 따라 점진적으로 용해시켰고, 용액은 점차 주황색에서 맑게 투명하게 되었다. 혼합물을 0.5시간 동안 반응시킨 후, 곧바로 진공에서 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 4: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
3-시아노-6-에톡시-4-(-6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(600 mg, 2.125 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.19 g, 6.39 mmol)를 마이크로파 관에 첨가한 후, DMSO(12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, DIPEA(0.7 mL, 4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파하에 (150℃, 압력 10 bar) 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링하였고, Rf=0.2(PE:EA=4:1)였다. 반응계를 실온으로 냉각한 후, 반응 용액에, 40 mL의 물을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 50 mL의 포화 염수를 첨가하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:10-1:4)에 의해 정제하여 연황색 고체 630 mg을 수득하였다. 수율: 66.09%. LC-MS: m/z=449.20[M+H]+.
단계 5: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(630 mg, 1.405 mmol), 이를 DCM(12.6 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, TFA(2.09 mL, 28.1 mmol)를 교반하며 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 교반하고 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 담황색 고체 657 mg을 수득하고, 이를 이론적 수율에 따라 다음 반응에 바로 사용하였다. Rf=0.01(PE:EA=1:1).
단계 5: 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(4-(5-에틴일피리딘 포르밀)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
5-에틴일피리딘포르밀 클로라이드(21.5 mg, 0.130 mmol)을 질소하에 2목 플라스크에서 DCM(5 mL)에 용해시킨 후, TEA(33 mg, 0.32612 mmol), 3-시아노-6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(50 mg , 0.1081 mmol)를 교반하며 첨가하였다. 용액은 주황색이고 맑고 투명하였다. 반응 완료를 반응 2시간 후 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응에 2 mL의 물 및 5 mL의 DCM을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM(5 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE(v/v)=1:5-1:2)에 의해 정제하여 회백색 고체 8 mg을 수득하였다. 수율:15.49%. Rf=0.2(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=478.15[M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.90(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.78(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.09(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.97-3.94(m, 2H), 3.81-3.78(m, 4H), 3.74-3.71(m, 2H), 3.31(s, 1H), 1.50(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 8: N-(1-(5-(3- 시아노 -6- 에톡시피라졸로[1,5- a ]피리딘 -4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-에틴일피리딘 아미드
Figure pct00113
단계 1: 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜리네이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 5-브로모피리딘카복실레이트(500 mg, 2.3145 mmol), CuI(53 mg, 0.27829 mmol) 및 PdCl2(PPh2)2(49 mg, 0.06981 mmol)(질소하). 무수 THF(3 mL) 첨가에 의해 혼합물을 용해시킨 후, 에틴일(트라이메틸)실란(273 mg, 2.779 mmol)을 적가하였다. 용액이 주황색이 된 후, TEA(1.5 mL)를 실온에서 교반하며 적가하였다. 용액이 흑색으로 변하였다. 혼합물을 4시간 동안 반응시킨 후, 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 물(20 mL)의 첨가에 의해 급냉각한 후, EA(50 mL)를 첨가하였다. 다량의 갈색 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:10-1:5)에 의해 정제하여 황색 고체 450 mg을 수득하였다. 수율: 83.32%. Rf=0.5(PE:EA=5:1). LC-MS: m/z=234.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.07(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 0.27(s, 9H).
단계 2: 5-에틴일 피콜린산
2목 플라스크에서, 질소하에, 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜리네이트(450 mg, 1.9285 mmol)를 무수 메탄올(9 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(533 mg, 3.8565 mmol)를 실온에서 한번에 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 물(20 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1 N 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 고체 280 mg을 수득하였다. 수율: 98.68%. Rf=0.01(PE:EA=5:1). LC-MS: m/z=148.10[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78(s, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.67(s, 1H).
단계 3: 5-에틴일피리딘포르밀 클로라이드
2목 플라스크에서, 질소하에, 5-에틴일피콜린산(50 mg, 0.33984 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고 DMF(0.02 mL)를 교반하며 첨가하였다. 5분 후, SOCl2(50 mg, 0.42027 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 용액에 다량의 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 교반하였다. 고체를 시간에 따라 점진적으로 용해시켰고, 용액은 점차 주황색에서 맑게 투명하게 되었다. 혼합물을 0.5시간 동안 반응시킨 후, 곧바로 진공에서 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 4-(5-에틴일피리딘카복스아미도)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에서 tert-부틸 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(60 mg, 0.27998 mmol) 및 5-에틴일피리딜산클로라이드(56 mg, 0.33821 mmol)를 실온에서 질소하에 DCM(6 mL)에 교반하며 첨가한 후, TEA(57 mg, 0.56330 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 상기 온도에서 계속하여 교반하여 용액이 주황색-황색이 되었다. 혼합물을 3시간 동안 반응시킨 후, 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액에, 하기를 첨가하였다: 5 mL의 물 및 10 mL의 DCM. 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE(v/v)=1:5-1:3)에 의해 정제하여 담황색 오일 90 mg을 수득하였다. 수율: 93.61%. Rf=0.3(PE:EA=3:1). LC-MS: m/z=283.30[M-t-Bu+2H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.11(dd, J=7.7, 3.8 Hz, 1H), 7.98-7.86(m, 2H), 3.83-3.69(m, 2H), 3.33(s, 1H), 3.14(dd, J=16.1, 8.4 Hz, 2H), 2.28-2.18(m, 2H), 1.67-1.64(m, 2H), 1.51(s, 3H), 1.44(s, 9H).
단계 5: 5-에틴일-N-(4-메틸피페리딘-4-일)피리딘카복스아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
1목 플라스크에서 tert-부틸 4-(5-에틴일피리딘아미도)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.2621 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시킨 후, TFA(0.39 mL, 5.3 mmol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 반응시켰다. 혼합물을 3시간 동안 반응시킨 후, 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링하였고, Rf=0.01(PE:EA=3:1)였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 연황색 오일 150 mg을 수득하였다.
단계 6: N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-5-에틴일피리딘 아미드
3-시아노-6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(50 mg, 0.1771 mmol, 중간체의 합성 부분 참고) 및 5-에틴일-N-(4-메틸피페리딘-4-일)피리딘카복스아미드 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(95 mg, 0.2659 mmol)를 마이크로파 관에 첨가한 후, DMSO(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파하에 (150℃, 10 bar) 2.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에, 물(10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:5-1:1)에 의해 정제하여 연황색 고체 18 mg, Rf=0.5(PE:EA=2:1). 수율: 20.10%. LC-MS: m/z=506.20[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.60(s, 1H), 8.31(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.13(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.91(dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.06(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.12-4.06(m, 4H), 3.40-3.33(m, 2H), 3.32(s, 1H), 2.41-2.35(m, 2H), 1.81(t, J=10.3 Hz, 2H), 1.57(s, 3H), 1.48(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 9: N -(1-(5-(3- 시아노 -6- 에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 -4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-에틴일벤즈아미드
Figure pct00114
단계 1: tert-부틸 4-(3-에틴일벤조일아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.33 mmol), 3-에틴일벤조산(409 mg, 2.80 mmol), DCC(729 mg, 3.50 mmol) 및 DMAP(28 mg, 0.23 mmol)를 50 mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전한 후, 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물의 백색 불용성 고체를 모래 코어 깔때기에 의해 여과하고 여과 케이크를 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=6:1--4:1)에 의해 정제하여 백색 고체 795 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 99.5%). LC-MS: m/z=365.20 [M+Na]+, 287.20 [M-t-Bu+2H]+ ; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.79(s, 1H), 7.72(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.79(s, 1H), 3.70(br s, 2H), 3.21(ddd, J=13.6, 10.3, 3.2 Hz, 2H), 3.13(s, 1H), 2.18(br s, 2H), 1.72-1.64(m, 2H), 1.52(s, 3H), 1.46(s, 9H).
단계 2: 4-(3-에틴일벤조일아미노)-4-메틸피페리딘-1-윰 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
tert-부틸 4-(3-에틴일벤조일아미노)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(790 mg, 2.31 mmol)를 DCM(23 mL)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(1.7 mL, 23 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 반응을 100% 수율로 수행하였다. LC-MS: m/z=243.1 [M-CF3COO]+; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.46(br s, 1H), 8.23(br s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.66(dd, J=18.3, 7.8 Hz, 2H), 7.42(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 3.33(br s, 4H), 3.15(s, 1H), 2.64(d, J=15.0 Hz, 2H), 2.02-1.90(m, 2H), 1.58(s, 3H).
단계 3: N-(1-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-에틴일벤즈아미드
4-(3-에틴일벤조일아미노)-4-메틸피페리딘-1-윰 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(126 mg, 0.36 mmol) 및 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(47.8 mg, 0.17 mmol)을 DMSO(2 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(0.22 mL, 1.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 마이크로파하에 교반하였다(150℃, 10 bar, 30초 동안 사전 혼합함). 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, EA(100 mL)로 희석하고 유기 상을 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하고 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1-1.5:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 20.3 mg을 수득하였다(수율: 53.2%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=505.3 [M+H]+; 1H-NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.33(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.74(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.80(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.94(s, 1H), 4.12-4.04(m, 2H), 3.99(d, J=13.2 Hz, 2H), 3.41(t, J=10.7 Hz, 2H), 3.12(s, 1H), 2.32(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.84(t, J=9.9 Hz, 2H), 1.58(s, 3H), 1.49(t, J=5.9 Hz, 3H).
실시예 257: 4-(6-(6-((6-에틴일-3-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00115
단계 1: 6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘
실온에서 질소하에 6-브로모피리딘-3-카브알데히드(1000 mg, 5.3761 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(151 mg, 0.215128 mmol)와 제1 구리 요오다이드(52 mg, 0.27304 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(8.1 mL, 58 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(1.52 mL, 10.8 mmol). 혼합물을 실온에서 7시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1-8:1)에 의해 정제하여 황색 백색 고체 0.66 g을 수득하였다(수율: 60%)(표적 생성물).
단계 2: 6-에틴일 니코틴 알데히드
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘(660 mg, 3.2463 mmol), 칼륨 카보네이트(897 mg, 6.4901 mmol) 및 메탄올(8.12 mL). 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응을 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합친 후, 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1-4:1)에 의해 정제하여 백색 고체 240 mg을 수득하였다(수율: 56.4%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z= 132.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(6-(6-((6-에틴일-3-일)메틸))-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시l-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴-다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고,25 mg, 0.05237 mmol), 6-에틴일니코틴알데히드(10 mg, 0.076260 mmol), DCM(2 mL) 및 나트륨 트라이아세틸보로하이드라이드(45 mg, 0.21232 mmol). 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/0-100/4)에 의해 정제하여 백색 고체 12 mg을 수득하였다(수율: 44.10%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z =520.2 [M+H]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.41(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.85-3.77(m, 4H), 3.68(s, 2H), 3.66-3.58(m, 2H), 3.13(s, 1H), 2.78-2.69(m, 1H), 2.05-1.98(m, 1H), 1.40(s, 6H). HPLC: 97.65%.
실시예 258: 4-(6-(6-((5-에틴일피리딘-3-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00116
단계 1: 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘
실온에서 질소하에 5-브로모-피리딘-3-카브알데히드(600 mg, 3.2256 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(90 mg, 0.128222 mmol)과 제1 구리 요오다이드(30 mg, 0.15752 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(4.8 mL, 34 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.91 mL, 6.4 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 591 mg을 수득하였다(수율: 90%)(표적 생성물).
단계 2: 5-에틴일 니코틴 알데히드
메탄올(7.3 mL) 중 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘(591 mg, 2.9069 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(40 mg, 0.28941 mmol)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합친 후, 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=15:1)에 의해 정제하여 백색 고체 350 mg을 수득하였다(수율: 91.8%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=132.10 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ10.10(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.22(s, 1H), 3.32(s, 1H).
단계 3: 4-(6-(6-((5-에틴일피리딘-3-일)메틸))-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘 3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고,12 mg, 0.02967 mmol), 5-에틴일니코틴알데히드(10 mg, 0.076260 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(19 mg, 0.089648 mmol) 및 DCE(2 mL). 혼합물을 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/0-100/4)에 의해 정제하여 백색 고체 4 mg을 수득하였다(수율: 24.0%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z =520.0 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.16(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.78(dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.44-7.39(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.09-7.04(m, 2H), 6.70(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.01-3.95(m, 2H), 3.92-3.84(m, 4H), 3.74-3.63(m, 4H), 3.59-3.48(m, 4H), 2.79-2.74(m, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.40(s, 6H). HPLC: 93.76%.
실시예 259: 4-(6-(6-(4-에틴일벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00117
단계 1: 4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데히드
실온에서 질소하에 4-브로모벤즈알데히드(600 mg, 3.2429 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(91 mg, 0.129647 mmol)와 제1 구리 요오다이드(30 mg, 0.15752 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(4.9 mL, 35 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.92 mL, 6.5 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1)에 의해 정제하여 황색 고체 631 mg을 수득하였다(수율: 96.2%)(표적 생성물).
단계 2: 4-에틴일 벤즈알데히드
메탄올(7.8 mL) 중 4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데히드(631 mg, 3.1188 mmol)의 용액에 K2CO3(43 mg, 0.31112 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합친 후, 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=15:1)에 의해 정제하여 백색 고체 378 mg을 수득하였다(수율: 93.1%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=131.10 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ9.99(s, 1H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.1 Hz, 2H), 3.29(s, 1H).
단계 3: 4-(6-(6-(4-에틴일벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고,15 mg, 0.03708 mmol), 4-에틴일벤즈알데히드(10 mg, 0.076840 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(24 mg, 0.11324 mmol) 및 DCE(2 mL). 혼합물을 35℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/0-100/4)에 의해 정제하여 백색 고체 12 mg을 수득하였다(수율: 57.7%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z =519.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.41(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.17(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.89-3.80(m, 6H), 3.72-3.57(m, 5H), 3.05(s, 1H), 2.82-2.72(m, 1H), 2.05-1.99(m, 1H), 1.40(s, 6H). HPLC: 95.37%.
실시예 260: 4-(6-(6-((5-에틴일피리딘-2-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드로-2-메틸프로폭시)피라졸[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00118
단계 1: 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘 알데히드
5-브로모피리딘-2-아세트알데히드(1.00 g, 5.38 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.38 g, 0.54 mmol), CuI(102 mg, 0.54 mmol) 및 PPh3(141 mg, 0.54 mmol)을 질소하에 THF(15 mL)에 용해시킨 후, 트라이메틸실릴아세틸렌(0.79 g, 8.0 mmol) 및 Et3N(1.09 g, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응을 정지하고 포화 NH4Cl에 의해 급냉각하였다 생성된 혼합물을 EA(10 mL x 3)로 추출하고 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=10/1-3/1)에 의해 정제하여 황색-갈색 고체 0.69 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 63%). LC-MS: m/z=204.1[M+H]+.
단계 2: 4-(6-(6-((5-에틴일피리딘-2-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드로-2-메틸프로폭시)피라졸[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 19 mg, 0.04 mmol) 및 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘 알데히드(12 mg, 0.06 mmol)를 DCE(2 mL)에 용해시켰다. 이어서, 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(165 mg, 1.19 mmol)를 서서히 첨가하고 혼합물을 교반하고 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH3OH(5 mL)에 의해 용해시킨 후, K2CO3(0.30 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/CH3OH=50/1-20/1)에 의해 정제하여 황색-갈색 고체 4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=520.1[M+H]. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.42(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.19(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.85-7.74(m, 2H), 7.45(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.73(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.08-3.92(m, 4H), 3.89(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.71(d, J=11.4 Hz, 2H), 3.21(s, 1H), 2.90-2.81(m, 1H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.42(s, 6H). HPLC: 97.24%.
실시예 261: 4-(6-(6-((6-에틴일피리딘-2-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00119
단계 1: 6-(2-트라이메틸실릴에틴일)피리딘-2-카브알데히드
실온에서 질소하에 6-브로모피리딘-2-카브알데히드(600 mg, 3.226 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(90 mg, 0.128 mmol)와 제1 구리 요오다이드(30 mg, 0.157 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(4.8 mL, 34 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.91 mL, 6.4 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 황색 고체 398 mg을 수득하였다(수율: 60.7%)(표적 생성물).
단계 2: 6-에틴일피리딘카복스알데히드
메탄올(4.9 mL) 중 6-(2-트라이메틸실릴에틴일)피리딘-2-카브알데히드(398 mg, 1.957 mmol) 용액에 K2CO3(27 mg, 0.195 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합친 후, 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 백색 고체 214 mg을 수득하였다(수율: 83.4%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=132.1 5[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ10.04(s, 1H), 7.92(dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.86(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.68(dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 3.26(s, 1H).
단계 3: 4-(6-(6-((6-에틴일피리딘-2-일)메틸))-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고,15 mg, 0.037 mmol), 6-에틴일피리딘카복스알데히드(10 mg, 0.076 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(24 mg, 0.113 mmol) 및 DCE(2 mL). 혼합물을 35℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/0-100/3)에 의해 정제하여 백색 고체 12 mg을 수득하였다(수율: 57.62%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=520.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.38(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.16(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.65(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.68(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.93-3.84(m, 6H), 3.82(s, 2H), 3.68-3.57(m, 2H), 3.11(s, 1H), 2.85-2.70(m, 1H), 2.06-1.95(m, 1H), 1.40(s, 6H). HPLC: 92.41%.
실시예 263: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)프로프-2-인-1-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.10.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00120
단계 1: 3-(2-메톡시피리딘-4-일)프로프-2-인-1-올
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-브로모-2-메톡시-피리딘(500 mg, 2.6593 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(9.4 mg, 0.013 mmol) 및 CuI(20 mg, 0.10502 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전한 후, 프로파르길 알코올(0.31 mL, 5.3 mmol), THF(5 mL) 및 Et3N(2.5 mL, 18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과한 후, EA(100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:1-20:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 245 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.89(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 4.52(d, J=4.3 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 1.86(s, 1H).
단계 2: 3-(2-메톡시피리딘-4-일)프로핀알
DCE(22 mL) 중 3-(2-메톡시피리딘-4-일)프로프-2-인-1-올(240 mg, 1.4709 mmol) 용액에 하기를 순서대로 첨가하였다: 나트륨 바이카보네이트(618 mg, 7.35 mmol) 및 데스-마틴 시약(945 mg, 2.20577 mmol)(실온). 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응을 포화 Na2S2O3에 의해 급냉각하고 생성된 혼합물을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:1-20:1)에 의해 정제하여 백색 솜털같은 고체 210 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 88.591%). LC-MS(ESI) m/z=162. 0[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.45(s, 1H), 8.24(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.01(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 3.97(s, 3H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)프로프-2-인-1-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.10.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고,15 mg, 0.03708 mmol), 3-(2-메톡시-4-피리딜)프로프-2-인알데히드(12 mg, 0.074460 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(24 mg, 0.10984 mmol) 및 DCE(2 mL). 혼합물을 35℃에서 밤새 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-30:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:19.63%), Rf=0.5(DCM/MeOH=20/1). LC-MS: m/z=550 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=8.43(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.20(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.12(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.83(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.18(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.74(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.32(s, 3H), 3.94(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.66(s, 2H), 2.36(s, 1H), 2.24(s, 1H), 1.42(s, 6H). HPLC：91.59%.
실시예 265: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4-(6-(6-(3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)프로프- 2-인-1-일)-3,6- 다이아자바이사이클로[3.10.1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일) 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-카보니트릴
Figure pct00121
단계 1: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올
5-브로모-2-메톡시피리딘(500 mg, 2.66 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(93 mg, 0.13 mmol)와 CuI(25 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 Et3N(4.0 mL, 29 mmol) 및 2-프로핀-1-올(0.76 mL, 13 mmol)을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA(v/v)=3:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 80 mg을 수득하였다(수율:18.4%). LC-MS: m/z=164.20 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.26(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.59(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 3.94(s, 3H).
단계 2: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로핀알
DCM(4.9 mL) 중 3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올(80 mg, 0.49 mmol) 용액에 NaHCO3(207 mg, 2.45 mmol) 및 데스-마틴 산화제(420 mg, 0.98 mmol)를 순서대로 실온에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응을 포화 Na2S2O2(5 mL)에 의해 급냉각하였다. 층이 맑아진 후, 혼합물을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 56 mg을 수득하였다(수율: 70.9%). LC-MS: m/z=162.10 [M+H]+; 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 9.43(s, 1H), 8.48(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.01(s, 3H).
단계 3: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시))피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
마이크로파 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(183 mg, 0.56 mmol ), tert-부틸 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(133 mg, 0.67 mmol), 칼륨 카보네이트(542 mg, 3.92 mmol) 및 DMSO(3 mL). 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 100℃로 옮겨 마이크로파하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 15 mL의 냉수에 첨가하고 EA(30 mL x 3)로 추출하고 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=9/1-2/1)에 의해 정제하여 백색 고체 원료 물질 58 mg 및 백색 고체 생성물 105 mg을 수득하였다. 수율: 37.1%. LC-MS: m/z=505.2[M+H]+; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.31(d, J=4.5 Hz, 2H), 4.22-4.13(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.63-3.45(m, 2H), 2.72-2.63(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.67(s, 1H), 1.38(d, J=4.0 Hz, 15H).
단계 4: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴-다이하이드로클로라이드
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시))피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(100 mg, 0.198 mmol) 및 4 mol/L 메탄올 염산(5 mL, 20 mmol)를 25 mL 1목 플라스크에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액을 바로 진공에서 농축하여 담적색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 5: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.10.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴-다이하이드로클로라이드(12 mg, 0.030 mmol), 3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로핀알(10 mg, 0.062 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(19 mg, 0.090 mmol) 및 DCM(2 mL)을 10 mL 1목 플라스크에 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH(v/v)=100/0-100/4)에 의해 정제하여 백색 고체 11.5 mg을 수득하였다(수율: 65.3%). LC-MS: m/z=550.3[M+1]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.15(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.67(d, 1H), 3.99-3.94(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.89-3.83(m, 4H), 3.71-3.62(m, 2H), 3.51(s, 2H), 2.81-2.73(m, 1H), 1.70-1.68(m, 1H), 1.40(s, 6H).
실시예 266: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4-(6-(6-( 프로프 -2-인-1-일)-3,6- 다이아자바이사이클로 [3.1. 1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일) 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00122
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 15 mg, 0.031 mmol), 칼륨 카보네이트(33 mg, 0.238 mmol) 및 아세토니트릴(1.0 mL). 이어서, 브로모프로핀(4.5 mg, 0.038 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=50:1-30:1)에 의해 정제하여 황색 고체 11 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 79.12%). Rf=0.15(DCM/MeOH=30/1). LC-MS(ES-API): m/z=443.45 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.41(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.26-8.15(m, 2H), 7.79(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.95-3.87(m, 4H), 3.82(d, J=12.0 Hz, 2H), 3.63(d, J=11.6 Hz, 2H), 3.29(d, J=2.2 Hz, 2H), 2.73(dd, J=13.7, 6.3 Hz, 1H), 2.23(t, J=2.4 Hz, 1H), 2.03(s, 1H), 1.42(s, 6H). HPLC: 96.94%.
실시예 285: 6 - 에톡시 -4- (6- (4- 프로파르길피페라진 -1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00123
단계 1: tert-부틸 4-프로파르길피페라진-1-카복실레이트@@@
아세토니트릴(27 mL) 중 1-Boc-피페라진(1.00 g, 5.37 mmol) 용액에 칼륨 카보네이트(1.11 g, 8.03 mmol) 및 3-브로모프로핀(0.5 mL, 6 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(v/v)=30:1)에 의해 정제하여 황색 오일 1.03 g을 수득하였다(수율: 85.5%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=225.15[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.46(t, J=4.9 Hz, 4H), 3.30(d, J=2.3 Hz, 2H), 2.50(t, J=4.8 Hz,4H), 2.25(t, J=2.3 Hz, 1H), 1.45(s, 9H).
단계 2:1-프로파르길피페라진
tert-부틸 4-프로파르길피페라진-l-카복실레이트(1.03 g, 4.59 mmol)을 DCM(46 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산(3.4 mL, 46.0 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 냉 조로부터 꺼내고 실온으로 자연 가온하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트 용액에 의해 pH 11로 조정하였다. 수성 상을 DCM(30 mL x 5)으로 추출하고 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 연황색 오일 350 mg을 수득하였다(수율: 61.4%)(미정제 생성물)(이는 밤새 방치 후 황색 고체가 됨). LC-MS: m/z=125.20[M+H]+;1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.28(d, J=2.2 Hz, 2H), 3.02-2.85(m, 4H), 2.53(br s, 4H), 2.24(t, J=2.2 Hz, 1H).
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-프로파르길피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1-프로파르길피페라진(39 mg, 0.31 mmol) 및 3-시아노-6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(30 mg, 0.11 mmol)을 DMSO(1 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(0.10 mL, 0.60 mmol)를 첨가하고 혼합물을 3.5시간 동안 마이크로파하에 교반하였다(150℃, 10 bar, 30초 동안 사전 혼합함). 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, EA(100 mL)로 희석하고 유기 상을 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하고 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1-1:1.5)에 의해 정제하여 담황색 고체 20.6 mg을 수득하였다(수율: 50.2%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=387.15 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.10(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.08(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.77(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.70(t, J=4.9 Hz, 4H), 3.38(d, J=2.3 Hz, 2H), 2.70(t, J=5.0 Hz, 4H), 2.28(t, J=2.2 Hz, 1H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 286: 4 -(6-(6-(3- 에틴일벤질 )-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일)- 6- (2-하이드록시l-2-메틸프로폭시)피라졸로 [1,5- a ]피리딘-3- 카보니트릴
Figure pct00124
단계 1: 3-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데히드
3-요오도벤즈알데히드(800 mg, 3.45 mmol), DPEPhos(75 mg, 0.14 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(96 mg, 0.14 mmol)와 CuI(32 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: Et3N(5.2 mL, 37 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.98 mL, 6.9 mmol)(실온에서 질소하). 혼합물을 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 연갈색 오일 687 mg을 수득하였다(수율: 98.5%). LC-MS: m/z=203.10 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.98(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.82(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.7 Hz, 1H), 0.26(s, 9H).
단계 2: 3-에틴일 벤즈알데히드
MeOH(8.4 mL) 중 3-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데히드(680 mg, 3.36 mmol) 용액에 K2CO3(46 mg, 0.33 mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합친 후, 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 연황색 고체 360 mg을 수득하였다(수율: 82.3%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.00(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.87(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51(t, J=7.7 Hz, 1H), 3.16(s, 1H).
단계 3: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시))피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
마이크로파 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(183 mg, 0.56 mmol), tert-부틸 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(133 mg, 0.67 mmol), 칼륨 카보네이트(542 mg, 3.92 mmol) 및 DMSO(3 mL). 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 100℃로 옮겨 마이크로파하에 4시간 동안 반응시켰다 . 반응이 완료된 후, 반응 용액을 15 mL의 냉수에 첨가하고 EA(30 mL x 3)로 추출하고 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=9/1-2/1)에 의해 정제하여 백색 고체 원료 물질 58 mg 및 백색 고체 생성물 105 mg을 수득하였다. 수율: 37.1%. LC-MS: m/z=505.2[M+H]+; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.31(d, J=4.5 Hz, 2H), 4.22-4.13(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.63-3.45(m, 2H), 2.72-2.63(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.67(s, 1H), 1.38(d, J=4.0 Hz, 15H)。
단계 4: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴-다이하이드로클로라이드
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시))피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(100 mg, 0.198 mmol)와 4 mol/L 메탄올 염산(5 mL, 20 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 25 mL 1목 플라스크에. 혼합물을 교반하고 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 바로 진공에서 농축하여 담적색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 5: 4-(6-(6-(3-에틴일벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시- 2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴-다이하이드로클로라이드(12 mg, 0.030 mmol), 3-인일벤즈알데히드(13 mg, 0.10 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(31 mg, 0.146 mmol) 및 DCM(2 mL). 혼합물을 35℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH(v/v)=100/0-100/4)에 의해 정제하여 백색 고체 16.5 mg을 수득하였다(수율: 62.8%). LC-MS: m/z=519.1[M+1]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.88(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83- 7.63(m, 1H), 7.62-7.34(m, 3H), 7.30(s, 1H), 6.83(s, 1H), 4.74(s, 1H), 4.72-4.59(m, 1H), 4.51-4.34(m, 1H), 4.36-4.13(m, 2H), 4.16-3.98(m, 2H), 4.01-3.62(m, 7H), 1.23(s, 6H).
실시예 287: 4-(6-(6-((2-에틴일피리딘-4-일)메틸))-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00125
단계 1: 2-((트라이메틸실릴)에틴일)-4-포르밀피리딘
2-브로모-4-포르밀피리딘(600 mg, 3.23 mmol), Pd(PPh3)3Cl2(90 mg, 0.13 mmol)와 CuI(30 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 Et3N(4.8 mL, 34 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.91 mL, 6.4 mmol)을 실온에서 질소하에 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다.잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA(v/v)=6:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 537 mg을 수득하였다(수율: 81.9%).
단계 2: 2-에틴일-4-포르밀피리딘
MeOH(6.6 mL) 중 2-((트라이메틸실릴)에틴일)-4-포르밀피리딘(537 mg, 2.64 mmol) 용액에 K2CO3(36 mg, 0.26 mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합친 후, 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1-2:1)에 의해 정제하여 백색 고체 297 mg을 수득하였다(수율: 85.8%). LC-MS: m/z=132.10 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ10.05(s, 1H), 8.84(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.67(d, J=4.7 Hz, 1H), 3.27(s, 1H).
단계 3: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시))피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
마이크로파 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(183 mg, 0.56 mmol), tert-부틸 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(133 mg, 0.67 mmol), 칼륨 카보네이트(542 mg, 3.92 mmol) 및 DMSO(3 mL). 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 100℃로 옮겨 마이크로파하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 15 mL의 냉수에 첨가하고 EA(30 mL x 3)로 추출하고 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=9/1-2/1)에 의해 정제하여 백색 고체 원료 물질 58 mg 및 백색 고체 생성물 105 mg을 수득하였다. 수율: 37.1%. LC-MS: m/z=505.2[M+H]+; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.31(d, J=4.5 Hz, 2H), 4.22-4.13(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.63-3.45(m, 2H), 2.72-2.63(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.67(s, 1H), 1.38(d, J=4.0 Hz, 15H).
단계 4: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴-다이하이드로클로라이드
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시))피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(100 mg, 0.198 mmol) 및 4 mol/L 메탄올 염산(5 mL, 20 mmol)를 25 mL 1목 플라스크에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액을 바로 진공에서 농축하여 담적색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 5: 4-(6-(6-((2-에틴일피리딘-4-일)메틸))-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴-다이하이드로클로라이드(20 mg, 0.049 mmol), 2-에틴일피리딘-4-카브알데히드(25 mg, 0.19 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(62 mg, 0.29 mmol) 및 DCE(2 mL). 혼합물을 35℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH(v/v)=100/0-100/4)에 의해 정제하여 백색 고체 14.6 mg을 수득하였다(수율: 56.8%). LC-MS: m/z=520.2[M+1]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.78(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.73(s, 1H), 4.35-3.48(m, 13H), 1.23(s, 6H).
실시예 288: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.10.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00126
단계 1: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올
3-브로모-5-메톡시피리딘(500 mg, 2.66 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(93 mg, 0.13 mmol)와 CuI(25 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 Et3N(4.0 mL, 29 mmol) 및 2-프로핀-1-올(0.76 mL, 13 mmol)을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 흑색 현탁액을 수득하고 80℃로 가열하고 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석하고 유기 상을 따라낸 후, 잔류 흑색 점성 고체를 EA(30 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 합치고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA(v/v)=4:1-2:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 280 mg을 수득하였다(수율: 68%). LC-MS: m/z=164.15 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.23(s, 1H), 4.51(s, 2H), 3.85(s, 3H).
단계 2: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로핀알
DCM(17.2 mL) 중 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올(280 mg, 1.72 mmol) 용액에 NaHCO3(724 mg, 8.58 mmol) 및 데스-마틴 산화제(1.10 g, 2.57 mmol)를 순서대로 첨가하고 혼합물을 0.75시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응을 포화 Na2S2O2(20 mL)에 의해 급냉각하였다. 층이 맑아진 후, 혼합물을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)에 의해 정제하여 백색 고체 202 mg을 수득하였다(수율: 73.0%). LC-MS: m/z=162.10 [M+1]+; 및 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.42(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.38(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 3.87(s, 3H).
단계 3: tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시))피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트
마이크로파 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(183 mg, 0.56 mmol ), tert-부틸 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(133 mg, 0.67 mmol), 칼륨 카보네이트(542 mg, 3.92 mmol) 및 DMSO(3 mL). 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 100℃로 옮겨 마이크로파하에 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 15 mL의 냉수에 첨가하고 EA(30 mL x 3)로 추출하고 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=9/1-2/1)에 의해 정제하여 백색 고체 원료 물질 58 mg 및 백색 고체 생성물 105 mg을 수득하였다. 수율: 37.1%. LC-MS: 505.2[M+H]+; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.31(d, J=4.5 Hz, 2H), 4.22-4.13(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.63-3.45(m, 2H), 2.72-2.63(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.67(s, 1H), 1.38(d, J=4.0 Hz, 15H).
단계 4: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드
tert-부틸 3-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시))피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카복실레이트(100 mg, 0.198 mmol) 및 4 mol/L 메탄올 염산(5 mL, 20 mmol)를 25 mL 1목 플라스크에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액을 바로 진공에서 농축하여 담적색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 5: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.10.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(12 mg, 0.030 mmol), 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로핀알(25 mg, 0.19 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(19 mg, 0.090 mmol) 및 DCM(2 mL)을 10 mL 1목 플라스크에 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH(v/v)=100/0-100/4)에 의해 정제하여 백색 고체 16.5 mg을 수득하였다(수율: 71.6%). LC-MS: m/z=550.3[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40(s, 1H), 8.28-8.20(m, 3H), 8.16(s, 1H), 7.83-7.72(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.70(d, 1H), 3.95(d, J=4.9 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.81(m, 4H), 3.70-3.59(m, 2H), 3.52(s, 2H), 2.80-2.69(m, 1H), 1.72-1.66(m, 1H), 1.40(s, 6H).
실시예 289: 6 - 에톡시 -4- (6- ((1-(4- 에틴일벤조일 )피페리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00127
단계 1: tert-부틸(1-(4-에틴일벤조일)피페리딘-4-일)카바메이트
50 mL 반응 플라스크에 tert-부틸 N-(4-피페리딘일)카바메이트(500 mg, 2.50 mmol), 4-에틴일벤조산(383 mg , 2.62 mmol), DCC(780 mg, 3.74 mmol) 및 DMAP(30 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전한 후, DCM(25 mL)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물에는 다량의 백색 불용성 고체가 있었고, 이를 모래 코어 깔때기를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 DCM으로 2회 세척하고 여과물을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)에 의해 정제하여 백색 고체 410 mg을 수득하였다(수율: 50.0%)(표적 생성물). LC-MS: m/z=351.20 [M+Na]+, 273.15 [M-t-Bu+2H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.52(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.2 Hz, 2H), 4.64-4.40(m, 2H), 3.76-3.68(m, 2H), 3.14(s, 1H), 3.10-2.88(m, 2H), 2.03-1.88(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.40-1.29(m, 2H).
단계 2:1-(4-에틴일벤조일)피페리딘-4-암모늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
tert-부틸(1-(4-에틴일벤조일)피페리딘-4-일)카바메이트(400 mg, 1.22 mmol)를 DCM(6 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산(0.9 mL, 10 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 반응을 100% 수율로 수행하였다. LC-MS: m/z=229.2 [M-CF3COO]+.
단계 3: 6-에톡시-4-(6-((1-(4-에틴일벤조일)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1-(4-에틴일벤조일)피페리딘-4-암모늄 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(127 mg, 0.37 mmol) 및 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 1의 합성 참고, 35 mg, 0.12 mmol)을 DMSO(2 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(0.10 mL, 0.60 mmol)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 마이크로파하에 교반하였다(150℃, 10 bar, 30초 동안 사전 혼합함). 반응이 완료된 후, 샘플을 취하여 LC-MS에 투입하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, EA(100 mL)로 희석하고 유기 상을 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하고 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1-1:1.5(1% 트라이에틸아민))에 의해 정제하여 담황색 고체 8.3 mg을 수득하였다(수율:14%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=491.30 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.24(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.64(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.53(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.51(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.63(d, J=7.1 Hz, 2H), 4.08(q, J=6.7 Hz, 2H), 3.80-3.67(m, 1H), 3.24-3.05(m, 3H), 2.24-1.98(m, 4H), 1.49(t, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 290: 6 - 에톡시 -4-(6-((1-(3- 에틴일 )피페리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3- 카보니트릴
Figure pct00128
단계 1: tert-부틸(1-(3-에틴일벤조일)피페리딘-4-일)카바메이트
50 mL 반응 플라스크에 tert-부틸 N-(4-피페리딘일)카바메이트(500 mg, 2.50 mmol), 3-에틴일벤조산(383 mg , 2.62 mmol), DCC(780 mg, 3.74 mmol) 및 DMAP(30 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전한 후, DCM(25 mL)을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물에는 다량의 백색 불용성 고체가 있었고, 이를 모래 코어 깔때기를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 DCM으로 2회 세척하고 여과물을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)에 의해 정제하여 백색 고체 795 mg을 수득하였다(수율: 92.0%)(표적 생성물). LC-MS: m/z=351.20 [M+Na]+, 273.20 [M-t-Bu+2H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.51(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.41-7.32(m, 2H), 4.69-4.37(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.11(s, 1H), 3.10-2.85(m, 2H), 2.03-1.86(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.41-1.30(m, 2H).
단계 2: 4-((3-에틴일벤조일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-윰 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
tert-부틸(1-(3-에틴일벤조일)피페리딘-4-일)카바메이트(790 mg, 2.31 mmol)를 DCM(23 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산(1.7 mL, 23 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제 물질을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 반응을 100% 수율로 수행하였다. LC-MS: m/z=229.2 [M-CF3COO]+.
단계 3: 6-에톡시-4-(6-((1-(3-에틴일)피페리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-((3-에틴일벤조일)아미노)-4-메틸피페리딘-1-윰 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(145 mg, 0.43 mmol) 및 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 1의 합성 참고, 40 mg, 0.14 mmol)을 DMSO(2 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(0.12 mL, 0.69 mmol)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 마이크로파하에 교반하였다(150℃, 10 bar, 30초 동안 사전 혼합함). 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, EA(100 mL)로 희석하고 유기 상을 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하고 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1-1:1.5(1% 트라이에틸아민))에 의해 정제하여 담황색 고체 18 mg을 수득하였다(수율: 25.9%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=491.25 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.24(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.67-7.59(m, 1H), 7.58-7.49(m, 2H), 7.42-7.34(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.51(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.77-4.54(m, 2H), 4.08(dd, J=14.3, 7.4 Hz, 2H), 3.80-3.66(m, 1H), 3.29-3.00(m, 3H), 2.27-2.06(m, 2H), 1.80-1.63(m, 2H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 291: 4 -(6-(4-((6- 에틴일 -3-일)아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00129
단계 1: tert-부틸 4-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4- [(6-브로모-3-피리딜)아미노]피페리딘-1-카복실레이트(460 mg, 1.3 mmol), CuI(49 mg, 0.26 mmol), PdCl2(PPh3)2(91 mg, 0.13 mmol), THF(3 mL) 및 TEA(3 mL)(질소하). 에틴일(트라이메틸)실란(190 mg, 1.9 mmol)을 50℃에서 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 유지하고 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 소량의 EA로 세척하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:10-1:3)에 의해 정제하여 담황색 고체 400 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=374.10[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(6-에틴일피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.071 mmol)를 메탄올(4 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(300 mg, 2.1 mmol)를 교반하며 첨가하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물(10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(30 mL x 3)로 세척하고 포화 염수(30 mL), 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:8-1:3)에 의해 정제하여 연황색 오일 130 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=302.10[M+H]+.
단계 3: 6-에틴일-N-(피페리딘-4-일)피리딘-3-아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 4-(6-에틴일피리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(130 mg, 0.43 mmol)를 2 mL의 HCl/1,4-다이옥산에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 연황색 고체 103 mg을 표적 생성물로서 수득하였다.
단계 4: 4-(6-(4-((6-에틴일-3-일)아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
마이크로파 관에 하기를 첨가하였다: 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 30 mg , 0.092 mmol) 및 6-에틴일-N-(4-피페리딜)피리딘-3-아민 tri하이드로클로라이드(43 mg, 0.14 mmol), 이를 2 mL DMSO 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DIPEA(0.08 mL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 마이크로파하에 반응시켰다. 반응 혼합물에, 물(4 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(10 mL)로 세척하고 포화 나트륨 클로라이드(10 mL), 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=100:1-20:1)에 의해 정제하여 갈색 고체 15 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.5(DCM:MeOH=20:1). LC-MS: m/z=508.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.00(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85-6.79(m, 2H), 4.39-4.34(m, 2H), 3.90(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.62-3.55(m, 1H), 3.19-3.12(m, 2H), 3.03(s, 1H), 2.16(d, J=10.0 Hz, 2H), 1.56-1.51(m, 2H), 1.39(s, 6H), HPLC: 90.32%.
실시예 292: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4-(6-(4-((4-(3- 하이드록시 -3- 메틸부트 -1-인-1-일) 페닐)아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일) 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-카보니트릴
Figure pct00130
단계 1: tert-부틸 4-((4-요오도페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 1-카복실레이트-4-피페리돈(1.82 g, 9.13 mmol) 및 4-요오도아닐린(2.00 g, 9.13 mmol)을 DCC(50 mL)에 용해시키고 AcOH(0.83 g, 14 mmol)에 용해시켰다. 이어서, 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(3.79 g, 27.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 완료를 TLC(PE/EA=4/1, Rf=0.35)에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 1N NaOH 용액에 의해 pH를 9로 조절하고 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=10/1-5/1)에 의해 정제하여 백색 고체 2.93 g을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=347.1[M-t-Bu+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.41(d, J=8.7 Hz, 2H), 4.05(s, 2H), 3.58(s, 1H), 3.47-3.30(m, 1H), 2.94(t, J=11.9 Hz, 2H), 2.09-1.96(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.38-1.29(m, 2H).
단계 2: tert-부틸 4-((4-(3-하이드록시-3-메틸부탄-1-인-1-일)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-((4-요오도페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.64 g, 4.08 mmol), CuI(78 mg, 0.41 mmol), PPh3(107 mg, 0.41 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(286 mg, 0.408 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시킨 후, 2-메틸부트-3-인-2-올(1.03 g, 12.2 mmol) 및 Et3N(1.24 g, 12.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고 16시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 반응을 정지시켰다. 반응 용액을 흡인에 의해 여과하고, EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=5/1-4/1)에 의해 정제하여 갈색 고체 1.19 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율 82%). LC-MS: m/z=303.3[M-t-Bu+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.19(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.47(d, J=8.7 Hz, 2H), 4.02(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.47-3.31(m, 1H), 2.88(d, J=7.3 Hz, 1H), 2.02-1.98(m, 2H), 1.98-1.91(m, 2H), 1.57(s, 6H), 1.44(s, 9H), 1.33-1.26(m, 2H).
단계 3: 4-((4-(3-하이드록시-3-메틸부탄-1-인-1-일)페닐)아미노)피페리딘
tert-부틸 4-((4-(3-하이드록시-3-메틸부탄-1-인-1-일)페닐)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.11 g, 0.31 mmol)를 EA 중 염산 용액(4 mL, 20 mmol, 5 mol/L)에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 3시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응을 정지시켰다. H2O(15 mL)를 첨가하고 혼합물을 층형성시켰다. 수성 상을 포화 NaHCO3 용액에 의해 pH 8로 조정하고 EA(15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 갈색빛 황색 고체 73 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=259.1[M+H]+.
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐) 아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-((4-(3-하이드록시-3-메틸부탄-1-인-1-일)페닐)아미노)피페리딘(76 mg, 0.29 mmol) 및 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 30 mg, 0.09 mmol)을 DMSO(2 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(114 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파하에 130℃에서 4시간 동안 교반하며 반응시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 물(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/CH3OH=40/1-20/1)에 의해 정제하여 황색 고체 4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 2.4%). LC-MS: m/z=565.3[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.18(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.76-7.71(m, 1H), 7.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.62(d, J=8.7 Hz, 2H), 4.39(d, J=13.5 Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 3.69(brs, 1H), 3.20(t, J=11.3 Hz, 2H), 1.42(s, 6H), 1.35(brs, 2H), 1.31(brs, 2H), 1.28(s, 6H). HPLC：90.58%.
실시예 293: 4 -[6-[3-[(6- 에틴일 -3- 피리딜 )아미노] 아제티딘 -1-일]-3- 피리딜 ]-6- (2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로 [1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00131
단계 1: tert-부틸 3-[(6-브로모-3-피리딜)아미노]아제티딘-1-카복실레이트
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-브로모피리딘-3-아민(300 mg, 1.734 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(342 mg, 1.998 mmol), 이를 THF(6 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, 트라이플루오로아세트산(0.386 mL, 5.20 mmol)을 첨가하고 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(568 mg, 2.600 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 55℃ 오일 조 4시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 혼합물을 15 mL의 1 M NaOH 용액에 의해 급냉각하고 EA(60 mL x 2)로 추출하고 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 이어서, 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 n-헥산: EA=8:1-2:1)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 0.335 g을 수득하였다(수율: 59%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=328.10[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.65(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.69(dd, J=8.6, 3.1 Hz, 1H), 4.63(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.29-4.24(m, 2H), 3.74-3.70(m, 3H), 1.41(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-[[6-(2-트라이메틸실릴에틴일)-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-카복실레이트
10 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: CuI(14 mg, 0.074 mmol), PdCl2(PPh3)2(25 mg, 0.036 mmol) 및 tert-부틸 3-[(6-브로모-3-피리딜)아미노]아제티딘-1-카복실레이트(230 mg, 0.701 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 무수 THF(2.3 mL, 17 mmol)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 용액이 주황색-적색으로 변하였다. 에틴일(트라이메틸)실란(0.2 mL, 1 mmol)을 적가한 후, 용액은 주황색에서 흑색으로 변하였고 혼합물을 5℃ 밤새 교반하며 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 EA(60 mL)로 세척하고 여과물을 포화 염수(20 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=10:1-1: 5)에 의해 정제하여 회백색 고체 0.15 g을 수득하였다(수율: 62%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=346.20[M+H]+. 1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ7.92(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.69(dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.33-4.20(m, 4H), 3.75(dd, J=9.1, 4.6 Hz, 2H), 1.44(s, 9H), 0.24(s, 9H).
단계 3: N-(아제티딘-3-일)-6-(2-트라이메틸실릴에틴일)피리딘-3-아민 하이드로클로라이드
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-[[6-(2-트라이메틸실릴에틴일)-3-피리딜]아미노]아제티딘-1-카복실레이트(0.15 g, 0.43 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 수소 클로라이드 용액(5 mL, 20 mmol). 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하며 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 암적색 오일을 수득하고, 이를 오븐에서 60℃로 건조시켜 이론적 양의 적갈색 고체 0.12 g을 수득하였다. LC-MS(ES-API): m/z=246.50[M+H]+.
단계 4: 4-[6-[3-[(6-에틴일-3-피리딜)아미노]아제티딘-1-일]-3-피리딜]-6-(2-하이드록시-2-메틸- 프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: N-(아제티딘-3-일)-6-(2-트라이메틸실릴에틴일)피리딘-3-아민 하이드로클로라이드(52 mg, 0.185 mmol), 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 40 mg, 0.123 mmol) 및 칼륨 카보네이트(68 mg, 0.492 mmol), 이를 DMSO(1.5 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 130℃에서 오일 조에서 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)에 의해 급냉각하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=20/0-20/1)에 의해 정제하여 담황색 고체 26.7 mg을 수득하였다(수율: 45.4%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=480.10[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.00(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.45(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.68(d, J=3.4 Hz, 1H), 4.58-4.49(m, 3H), 4.44(s, 1H), 3.94(dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.05(s, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC：89.66%.
실시예 294: N -(1-(5-(3- 시아노 -6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리딘 -4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-4-에틴일피리딘 아미드
Figure pct00132
단계 1: 메틸 4-브로모피리딘카복실레이트
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-브로모피리딘-2-카복시산(1 g, 4.9505 mmol), DMF(25 mL), 세슘 카보네이트(1.77 g, 5.43 mmol), 메틸 요오다이드(0.34 mL, 5.5 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 25 mL의 물 및 40 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하고 합친 유기 상을 물(25 mL) 및 포화 나트륨 클로라이드(25 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=25/1-8/1)에 의해 정제하여 백색 바늘 모양 결정 고체 805 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 75.3%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.30(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66(dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 4.02(s, 3H).
단계 2: 메틸 4-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘카복실레이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 4-브로모피리딘카복실레이트(800 mg, 3.7032 mmol), CuI(84 mg, 0.44106 mmol), PdCl2(PPh3)2(77 mg, 0.1097 mmol), 무수 THF(5 mL) 및 에틴일(트라이메틸)실란(436 mg, 4.439 mmol)(질소하). TEA(2.4 mL, 100 질량%)를 0℃에서 교반하며 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 물(20 mL)의 첨가에 의해 급냉각한 후, EA(50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 흡인에 의해 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:20-1:7)에 의해 정제하여 황색 고체 423 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 48.95%). LC-MS(ESI): m/z=234.2 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.68(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 4.01(s, 3H), 0.27(s, 9H).
단계 3: 4-에틴일 피콜린산
2목 플라스크에서, 질소하에, 메틸 4-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜리네이트(420 mg, 1.7999 mmol)를 무수 메탄올(8 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(500 mg, 3.6177 mmol)를 교반하며 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 흡인에 의해 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체 95 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 35.9%). 1H NMR(600 MHz, (CD3)2SO) δ 8.73(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.70(dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1H), 4.74(s, 1H).
단계 4: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘- 2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-4-에틴일피리딘 아미드
5 mL 반응 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-[6-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-3-피리딜]-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 4의 합성 참고, 15 mg, 0.030 mmol), 4-에틴일피리딘-2-카복시산(10 mg, 0.067 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸다이티오아미드 하이드로클로라이드(10 mg, 0.051 mmol) 및 DCM(2 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=0-100:5)에 의해 정제하여 백색 고체 3 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:17.95%). Rf=0.4(DCM/MeOH=30/1), LC-MS, m/z=550.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=8.51(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.34(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.70(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=4.9, 1.3 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.05(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.36(s, 2H), 1.85-1.79(m, 2H), 1.64(dd, J=14.5, 7.2 Hz, 2H), 1.39(s, 6H), 1.37(s, 3H). HPLC: 94.15%.
실시예 295: N-(1-(5-(3- 시아노 -6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리딘 -4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-에틴일니코틴아미드
Figure pct00133
단계 1: 6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘
6-브로모피리딘-3-카브알데히드(600 mg, 3.2256 mmol), PdCl2(PPh3)2(90 mg, 0.128222 mmol)과 CuI(30 mg, 0.15752 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(4.8 mL, 34 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.92 mL, 6.5 mmol)(실온에서 질소하). 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:1-8:1)에 의해 정제하여 백색 고체 454 mg을 수득하였다(수율: 69.2%)(표적 생성물). LC-MS: m/z=204.20[M+H]+.
단계 2: 6-((트라이메틸실릴)에틴일)니코틴산
나트륨 다이수소 포스페이트(0.15 mL, 0.15 mmol, 1 mol/L)와 과산화수소(0.06 mL, 0.6 mmol)의 용액을 농축 염산에 의해 0℃에서 pH를 3으로 조정하고, 이를 아세토니트릴(2 mL) 중 6-(2-트라이메틸실릴에틴일)피리딘-3-카브알데히드(100 mg, 0.492 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물에 나트륨 하이포클로라이트(40 mg, 0.532 mmol)를 3분할로 서서히 첨가하고 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하고 물(5 mL) 및 포화 염수(5 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하여 담황색 고체 0.108 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). Rf=0.5(DCM/MeOH=2/1), LC-MS: m/z=220.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-((트라이메틸실릴)에틴일)니코틴아미드
5 mL 반응 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-[6-(4-아미노-4-메틸-1-피페리딜)-3-피리딜]-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 4의 합성 참고, 15 mg, 0.030 mmol), 6-((트라이메틸실릴)에틴일)니코틴산(10 mg, 0.046 mmol), EDCI(10 mg, 0.052 mmol), DMAP(1 mg, 0.008 mmol) 및 DCM(2 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0-100:5)에 의해 정제하여 백색 고체 4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 21.16%). Rf= 0.5(DCM/MeOH=30/1). LC-MS: m/z=622.3 [M+H]+.
단계 4: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-에틴일 니코틴아미드
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-((트라이메틸실릴)에틴일)니코틴아미드(13 mg, 0.021 mmol), 메탄올(3 mL) 및 칼륨 카보네이트(10.0 mg, 0.072 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 박층 크로마토그래피(현상액(developer) DCM/MeOH=30:1)에 의해 정제하여 백색 고체 10 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 87.03%). LC-MS: m/z=550.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ= 8.95(s, 1H), 8.36(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.18(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09(dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 3.97(dt, J=13.4, 4.8 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 3.66(s, 1H), 3.54-3.45(m, 2H), 3.30(s, 1H), 3.15(dd, J=14.5, 7.2 Hz, 1H), 2.34(d, J=14.9 Hz, 2H), 2.07-2.03(m, 2H), 1.63(s, 3H), 1.31(s, 6H). HPLC: 92.42%
실시예 296: N-(1-(5-(3- 시아노 -6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리딘 -4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-4-에틴일벤즈아미드
Figure pct00134
단계 1: tert-부틸 4-((4-에틴일벤조일)아미노)-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(600 mg, 2.7998 mmol), DCM(12 mL), 4-에틴일벤조산(0.50 g, 3.4 mmol), EDCI(0.8 g, 4 mmol) 및 DMAP(0.034 g, 0.28 mmol). 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에, 하기를 첨가하였다: 다이클로로메탄(20 mL) 및 물(15 mL), 수성 상을 분리하고 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 20 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=20/1-4/1)에 의해 정제하여 백색 포말 고체 423 mg을 수득하였다(수율 30%)(표적 생성물). LC-MS: m/z=287.1[M-t-Bu+2H], 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54(d, J=8.3 Hz, 2H), 5.78(s, 1H), 3.71(s, 2H), 3.26-3.16(m, 3H), 2.16(s, 2H), 1.68(ddd, J=14.1, 10.3, 4.2 Hz, 2H), 1.52(s, 3H), 1.46(s, 9H).
단계 2: 4-에틴일-N-(4-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드-트라이플루오로아세테이트
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-((4-에틴일벤조일)아미노)-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(0.42 g, 1.2 mmol), 이어서 DCM(5 mL) 및 TFA(1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온에서 3.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 무색 투명 유성 액체 생성물을 수득하고, 이를 이론적 수율에 따라 다음 반응에 바로 사용하였다. LC-MS: m/z=243.1[M-CF3COO-].
단계 3: N-(1-(5-(3-시아노-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-4-에틴일벤즈아미드
10 mL 마이크로파 관에 하기를 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 30 mg, 0.092 mmol) 및 4-에틴일-N-(4-메틸피페리딘-4-일) 벤즈아미드-트라이플루오로아세테이트(65 mg, 0.182 mmol), 이어서 DMSO(1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파하에 (온도 135℃, 압력 10 bar) 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EA(40 mL x 3)로 추출하고 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH=100:1-30:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 20 mg을 수득하였다(수율 27.26%)(목적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=541.1 [M+H]；1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 3H), 7.54(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.9 Hz, 1H), 5.92(s, 1H), 4.03-3.95(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.47-3.38(m, 2H), 3.19(s, 1H), 2.36-2.29(m, 2H), 1.89-1.82(m, 2H), 1.39(s, 6H), 1.25(s, 3H). HPLC: 90.64%.
실시예 297: 4 -(6-(4-(4- 에틴일페녹시 )피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00135
단계 1: tert-부틸 4-(4-요오도페녹시)피페리딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2.744 g, 13.63 mmol), 4-요오도페놀(2 g, 9.09 mmol), 트라이페닐포스핀(3.16 g, 11.8 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 무수 테트라하이드로퓨란(15 mL)을 첨가하고 다이이소프로필아조다이카복실레이트(2.4 mL, 12 mmol)를 0℃에서 서서히 적가하였다. 30분의 적가 후, 혼합물을 실온으로 가온한 후, 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에, 하기를 첨가하였다: EA(150 mL) 및 물(50 mL). 유기 상을 분리하고 수성 상을 EA(150 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고 진공에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=0-100:5)에 의해 정제하여 무색 유성 액체 생성물 3.46 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 94.4%). Rf=0.4(PE/EA=20/1). LC-MS: m/z=403.2 [M]+.
단계 2: 4-(4-요오도페녹시)피페리딘
1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-(4-요오도페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 2.48 mmol) 및 메탄올 염산(15 mL, 60 mmol, 4 mol/L). 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 황색 고체 0.842 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). Rf=0.3(DCM/MeOH=8/1). LC-MS: m/z=304.0 [M]+.
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(4-요오도페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1목 플라스크에, 실온에서, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(4-요오도페녹시)피페리딘(31 mg, 0.091284 mmol), 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 20 mg, 0.06129 mmol), 톨루엔(2 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.1 mL, 0.6 mmol). 혼합물을 120℃에서 36시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 백색 고체 33 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 88.33%). Rf=0.4(PE/EA=1/2). LC-MS: m/z=610.0 [M+H]+.
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(4-요오도페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(33 mg, 0.054 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1 mg, 0.0014 mmol), 트라이에틸아민(5 mL) 및 제1 구리 요오다이드(1 mg, 0.0052508 mmol). 혼합물을 질소하에 15분 동안 교반한 후, 에틴일(트라이메틸)실란(0.05 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, EA(50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=0-100:10)에 의해 정제하여 갈색-흑색 액체 10 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 31.86%). Rf=0.5(PE/EA=10/1). LC-MS: m/z=580.3 [M+H]+.
단계 5: 4-(6-(4-(4-에틴일페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)페녹시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(10.0 mg, 0.01725 mmol), 칼륨 카보네이트(10 mg, 0.072354 mmol) 및 메탄올(2 mL). 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=3/1)에 의해 정제하여 담황색 고체 8.0 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 91.0%). LC-MS: m/z=508.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.89(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.81(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.65-4.55(m, 1H), 4.01-3.92(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.66-3.55(m, 2H), 3.01(s, 1H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.39(s, 6H). HPLC：97.34%.
실시예 298:( R)-4-(6-(3-((6- 에틴일 -3-일) 옥시 ) 피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00136
단계 1: tert-부틸(S)-3-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(2.00 g, 10.7 mmol)를 THF(50 mL)에 질소하에 용해시킨 후, NaH(1.284 g, 32.1 mmol)를 첨가하였다. 메탄설폰일 클로라이드(0.911 mL, 11.8 mmol)를 얼음 조 조건하에 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고 EA(50 mL). 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하여 무색 투명 액체 2.00 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). Rf=0.5(PE/EA=4/1). LC-MS: m/z=210.2[M-t-Bu+H]+.
단계 2: tert-부틸(R)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
6-브로모피리딘-3-올(500 mg, 2.8736 mmol)를 실온에서 DMSO(6 mL)에 용해시키고 칼륨 tert-부톡사이드(493 mg, 3.73 mmol)를 교반하며 첨가하였다. 20분 동안 교반 후, 온도를 100℃로 올렸다. DMSO(30 mL) 중 용해된 tert-부틸(S)-3-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(0.838 g, 3.16 mmol)를 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 120℃에서 5.5시간 동안 반응시켰다. 물(10 mL) 및 EA(200 mL)를 첨가하고 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드(10 mL x 3)로 세척한 후, 유기 상을 분리하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-100:10)에 의해 정제하여 무색 투명 액체 0.26 g을 목적 생성물로서 수득하였다(수율 26%). Rf=0.5(PE/EA=4/1). LC-MS: m/z=287.0 [M-t-Bu]+.
단계 3: tert-부틸(R)-3-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸(3S)-3- [(6-브로모-3-피리딜)옥시]피롤리딘-1-카복실레이트(0.26 g, 0.76 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(11 mg, 0.0155149 mmol), 트라이에틸아민(5 mL) THF(2 mL) 및 CuI(7 mg, 0.036755 mmol)(질소하). 15분 동안 교반한 후, 에틴일(트라이메틸)실란(0.21 mL, 1.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5:1)에 의해 정제하여 갈색 액체 100 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 37%). Rf=0.5(PE/EA=4/1). LC-MS: m/z=361.1[M+H]+.
단계 4: tert-부틸(R)-3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸(3S)-3- [[6-(2-트라이메틸실릴에틴일)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-카복실레이트(0.10 g, 0.28 mmol), 칼륨 카보네이트(77 mg, 0.55712 mmol) 및 메탄올(3 mL). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 EA(50 mL)로 세척하고 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5：1)에 의해 정제하여 담황색 액체 0.10 g을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.3(PE/EA=3/1). LC-MS: m/z=289.3 [M+H]+.
단계 5:(R)-2-에틴일-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드
1목 플라스크에서 tert-부틸(R)-3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(66 mg, 0.2289 mmol)를 1,4-다이옥산(1 mL)에 용해시킨 후, 1,4-다이옥산 중 하이드로클로라이드 4 M 용액(2 mL, 8 mmol, 4 mol/L)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 고체 51 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 99.15%). LC-MS: m/z=189.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ=9.62(s, 1H), 9.49(s, 1H), 8.29(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48(dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.27(s, 1H), 4.21(s, 1H), 3.72(dd, J=15.0, 9.7 Hz, 2H), 3.40-3.29(m, 2H), 2.29-2.09(m, 2H).
단계 6:(R)-4-(6-(3-((6-에틴일-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO(1.5 mL) 중 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 20 mg, 0.06129 mmol) 용액에 (R)-2-에틴일-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드(13 mg, 0.069064 mmol) 및 DIPEA(0.03 mL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 마이크로파하에 반응시켰다. 물(10 mL) 및 EA(100 mL)를 첨가하고 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드(6 mL x 3)로 세척하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 황색 오일 11.0 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율 36.3%). Rf=0.4(DCM/MeOH=20/1). LC-MS: m/z=495.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.15(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35-7.34(m, 1H), 7.13(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.54(d, J=8.8 Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 3.93-3.87(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.78-3.68(m, 2H), 3.64(s, 1H), 3.09(s, 1H), 2.39-2.30(m, 2H), 1.28(s, 6H). HPLC：93.38%.
실시예 299: 2 -((3- 시아노 -4-(6-(3-((6- 에틴일 -3-일) 옥시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5- a ]피리딘-6-일) 옥시 )아세트아미드
Figure pct00137
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-[6-[3- [(6-에틴일-3-피리딜)옥시]아제티딘-1-일]-3-피리딜]-6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 5의 합성 참고, 27 mg, 0.066 mmol), 칼륨 카보네이트(45 mg, 0.31 mmol), 2-클로로아세트아미드(29 mg, 0.31 mmol) 및 DMF(0.6 mL). 혼합물을 90℃에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하고 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(10 mL x 6) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH=30:1)에 의해 정제하여 황색 고체 10 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=466.10[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62(d, J=23.2 Hz, 2H), 8.31(d, J=17.3 Hz, 2H), 7.80(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.56(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.40(s, 2H), 6.60(d, J=8.3 Hz, 1H), 5.34(s, 1H), 4.61(s, 2H), 4.54(s, 2H), 4.19(s, 1H), 4.03(d, J=7.0 Hz, 2H). HPLC：92.99%.
실시예 300: 4 -(6-(3-((6- 에틴일 -3-일) 옥시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (2-(피롤리딘-1-일)톡시)피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00138
단계 1: 2-(피롤리딘-1-일)에탄올
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 테트라하이드로피롤(1.2 mL, 14.0 mmol), 2-클로로에탄올(1.1 mL, 16.9 mmol) 및 톨루엔(10 mL). 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 서서히 복귀시키고 후처리는 수행하지 않았다. 수율은 100%로 계산되었고 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다. Rf=0.3(EA/MeOH=5/1).
단계 2:1-(2-클로로에틸)피롤리딘
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 톨루엔 중 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 용액, 이어서 다이클로로설폭사이드(2.15 mL, 28.2 mmol)를 얼음 조에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 복귀시키고 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 물(50 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH=20:1)에 의해 정제하여 갈색빛 황색 고체 1.56 g을 표적 생성물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.02(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.52(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.42(s, 4H), 2.14(s, 4H).
단계 3: 4-(6-(3-((6-에틴일-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 1-(2-클로로에틸)피롤(65 mg, 0.49 mmol), 4-[6-[3-[(6-에틴일-3-피리딜)옥시]아제티딘-1-일]-3-피리딜]-6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 5의 합성 참고, 26 mg, 0.064 mmol), 칼륨 카보네이트(60 mg, 0.42 mmol), DMF(0.8 mL). 혼합물을 오일 조에서 90℃에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 물(10 mL x 6)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH=50:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 황색 고체 10 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=506.10[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.21(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.15(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.47(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.17(m, 1H), 4.58-4.50(m, 2H), 4.21-4.17(m, 4H), 3.10(s, 1H), 3.01(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.70(s, 4H), 1.85(s, 4H). HPLC：93.60%.
실시예 301: 6 -(2-(1H-이미다졸-1-일) 에톡시 )-4- (6-(3-((6-에틴일-3-일)옥시)아제티딘 -1-일) 피리딘-3-일) 피라졸로[ 1,5- a ]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00139
단계 1:1-(2-클로로에틸)-1H-이미다졸
25 mL 1목 플라스크에 이미다졸(500 mg, 7.3 mmol)을 아세토니트릴(8 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(5.2 g, 36 mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄(1.8 mL, 22 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH=20:1)에 의해 정제하여 무색 액체 340 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.54(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.98(s, 1H), 4.28(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.75(t, J=6.0 Hz, 2H).
단계 2: 6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-(3-((6-에틴일-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[ 1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-[6-[3-[(6-에틴일-3-피리딜)옥시]아제티딘-1-일]-3-피리딜]-6-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 5의 합성 참고, 30 mg, 0.073 mmol), 칼륨 카보네이트(50 mg, 0.35 mmol), 1-(2-클로로에틸)-1H-이미다졸(35 mg, 0.27 mmol) 및 DMA(0.5 mL). 혼합물을 오일 조에서 90℃에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에, 물(5 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(15 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(5 mL x 6) 및 포화 염수(5 mL)로 세척하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH=20:1)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체 10 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=503.10[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.30(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.09(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13-7.02(m, 4H), 6.46(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.18(m, 1H), 4.59-4.51(m, 2H), 4.43(t, J=4.7 Hz, 2H), 4.28(t, J=4.7 Hz, 2H), 4.20(dd, J=9.2, 3.7 Hz, 2H), 3.10(s, 1H), HPLC：94.80%.
실시예 302: 4 -(6-(3-((6- 에틴일 -3-일) 옥시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (옥사졸-2-일메톡시)피라졸로[1,5- a ] 피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00140
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-(6-(3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 5의 합성 참고, 30 mg, 0.073 mmol), 2-(클로로메틸)oxa졸(16 mg, 0.14 mmol), 칼륨 카보네이트(24 mg, 0.16 mmol) 및 DMF(0.6 mL). 혼합물을 오일 조에서 90℃에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물(5 mL)을 첨가하고 EA(15 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(5 mL x 5) 및 포화 염수(5 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH=50:1)에 의해 정제하여 황색 고체 7 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=490.90[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.28(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 7.80(dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40-7.38(m, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.59(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 5.33(d, J=4.0 Hz, 1H), 4.53(dd, J=9.3, 6.6 Hz, 2H), 4.20(s, 1H), 4.02(dd, J=9.7, 3.3 Hz, 2H). HPLC：89.19%.
실시예 303: 4 -(6-(4-((6- 에틴일 -3-일) 옥시 )피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-에틸프로폭시) 피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00141
단계 1: tert-부틸 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(868 mg, 4.312 mmol), 6-브로모피리딘-3-올(500 mg, 2.873 mmol), 트라이페닐포스핀(1000 mg, 3.736 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. THF(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.75 mL, 3.7 mmol)를 서서히 적가하였다. 30분의 적가 후, 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고 EA(150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고 모액을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=0-5:1)에 의해 정제하여 무색 유성 액체 생성물 0.812 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 79.1%). Rf=0.4(PE/EA=4/1). LC-MS: m/z: 301.1 [M-t-Bu]+; 303.1 [M-t-Bu+2H]+ .
단계 2: tert-부틸 4-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.812 g, 2.27 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(32 mg, 0.045 mmol), 트라이에틸아민(5 mL) 및 THF(5 mL)(질소하). 15분 동안 교반한 후, CuI(22 mg, 0.115 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.5 mL, 4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5:1)에 의해 정제하여 카키색 고체 0.78 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 92%). Rf=0.4(PE/EA=4/1). LC-MS, m/z: 375.2 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.78 g, 2.1 mmol), 칼륨 카보네이트(557 mg, 4.0301 mmol) 및 메탄올(10 mL). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EA(50 mL)로 세척하고 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5：1)에 의해 정제하여 담황색 고체 0.63 g을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.3(PE/EA=2/1). LC-MS: m/z: 303.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.53(tt, J=6.9, 3.3 Hz, 1H), 3.76-3.61(m, 2H), 3.41-3.29(m, 2H), 3.07(s, 1H), 2.00-1.86(m, 2H), 1.80-1.72(m, J=13.5, 7.3 Hz, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 4: 2-에틴일-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.63 g, 2.1 mmol) 및 1,4-다이옥산 중 4M 염산 용액(4 mL, 16 mmol). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다(백색 고체 침전). 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 황색-백색 고체 0.41 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 82%). LC-MS: m/z: 203.1 [M+H]+.
단계 5: 4-6-(4-((6-에틴일-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO(1.5 mL) 중 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 26 mg, 0.07968 mmol) 용액에 2-에틴일-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드(23 mg, 0.096351 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 5시간 동안 마이크로파하에 반응시켰다(150℃, 5 bar). 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물(10 mL) 및 EA(100 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드(6 mL x 3)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=100/3)에 의해 정제하여 황색 오일 7.5 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율 19%). LC-MS: m/z: 509.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.31(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.69-4.61(m, 1H), 3.97(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.67-3.60(m, 3H), 3.09(s, 1H), 2.12-2.07(m, 2H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.40(s, 6H). HPLC：91.29%.
실시예 304: tert -부틸 4-(((3- 시아노 -4-(6-(3-((6- 에틴일피리딘 -3-일) 옥시 ) 아제티딘 -1-일) 피리딘-3-일) 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -6-일) 옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00142
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-(6-(3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 5의 합성 참고, 100 mg, 0.244 mmol), 칼륨 카보네이트(158 mg, 1.11 mmol), tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트(280 mg, 1.00 mmol) 및 DMF(3 mL). 혼합물을 밤새 오일 조에서 90℃에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에, 물(20 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(80 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(20 mL x 8) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH=50:1)에 의해 정제하여 백색 고체 142 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=606.20[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08-7.06(m, 2H), 6.47(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.18(s, 1H), 4.55(dd, J=9.0, 6.6 Hz, 2H), 4.20(dd, J=9.2, 3.7 Hz, 4H), 3.86(d, J=6.2 Hz, 2H), 3.10(s, 1H), 2.76(m, 2H), 2.09-1.98(m, 1H), 1.85-1.82(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.38-1.32(m, 2H), HPLC：98.52%.
실시예 305: 6 -(2-( 다이메틸아미노 ) 에톡시 )-4- (6- (3-((6- 에틴일피리딘 -3-일) 옥시 )아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[ 1,5- a ]피리딘-3- 카보니트릴
Figure pct00143
단계 1: 2-(다이메틸아미노)에탄올
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 다이메틸아민 테트라하이드로퓨란 용액(8 mL, 16.0 mmol, 2.0 mol/L), 2-클로로에탄올(1.3 mL, 19 mmol) 및 톨루엔(10 mL). 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 서서히 복귀시키고 후처리는 수행하지 않았다. 수율은 100%로 계산되었고 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2: 다이메틸아미노클로로에탄 하이드로클로라이드
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 톨루엔 중 2-(다이메틸아미노)에탄올 용액, 이어서 다이클로로설폭사이드(2.4 mL, 31 mmol)를 얼음 조에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 복귀시키고 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 톨루엔 및 다이클로로설폭사이드를 제거하여 점성 오일을 수득하였다. 무수 에탄올(3 mL)을 첨가하고 혼합물을 교반하고 60℃에서 용해시켰다. 용액을 냉각하여 백색 고체가 침전되었고, 이를 여과하고 건조시켜 백색 고체를 목적 생성물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27(s, 1H), 4.02(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.46(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.78(s, 6H).
단계 3: 6-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-4-(6-(3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[ 1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-(6-(3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 5의 합성 참고, 20 mg, 0.04897 mmol), 칼륨 카보네이트(17 mg, 0.12 mmol), 2-클로로-N,N-다이메틸-에틸아민 하이드로클로라이드(10 mg, 0.069 mmol) 및 DMF(0.4 mL). 혼합물을 밤새 오일 조에서 90℃에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(15 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(5 mL x 5)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=480.75[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24-8.14(m, 3H), 7.70(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.17(m, 1H), 4.55(dd, J=9.2, 6.5 Hz, 2H), 4.24-4.15(m, 4H), 3.10(s, 1H), 2.90(s, 2H), 2.44(s, 6H). HPLC：96.71%.
실시예 306: 4 -(6-(3-((6- 에틴일피리딘 -3-일) 옥시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필옥시)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00144
단계 1: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트
1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(5.0 g, 29 mmol) 및 EtOH(50 mL)(실온), 이어서 NaBH4(1.1 g, 29 mmol)를 교반하며 분할로 첨가하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 암모늄 클로라이드 포화 용액을 기포가 생성되지 않을 때까지 반응 용액에 첨가하였고, 다량의 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올(10 mL)에 의해 세척하고 여과물을 진공에서 농축하여 에탄올의 대부분을 제거하였다. 혼합물에, 물(30 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5)에 의해 정제하여 무색 오일 5.0 g을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=118.10[M-t-Bu+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.53(s, 1H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.78(dd, J=9.9, 4.1 Hz, 2H), 3.54-3.45(m, 1H), 1.41(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-((메틸설폰일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.89 mmol), DCM(15 mL) 및 NaH(0.14 g, 5.8 mmol)(질소하). 혼합물을 0℃로 옮기고 MsCl(0.25 mL, 3.2 mmol)을 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 물(20 mL) 및 DCM(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 EA(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5)에 의해 정제하여 무색 오일 566 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=196.10[M-t-Bu+H]+, m/z=152.10[M-Boc+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.18(tt, J=6.7, 4.2 Hz, 1H), 4.26(ddd, J=10.3, 6.7, 1.0 Hz, 2H), 4.11-4.04(m, 2H), 3.05(s, 3H), 1.43(s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
6-브로모피리딘-3-올(200 mg, 1.15 mmol)을 DMSO(4 mL)에 실온에서 용해시키고 t-BuOK(168 mg, 1.5 mmol)를 첨가하여 용액을 교반하였다. 교반 20분 후, 온도를 80℃로 올렸다. DMSO(2 mL) 중 용해된 tert-부틸 3-((메틸설폰일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(347 mg, 1.4 mmol) 를 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 교반하며 유지하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 연황색 고체 320 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=329.05[M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(320 mg, 0.97 mmol), CuI(37 mg, 0.19 mmol), PdCl2(PPh3)2(68 mg, 0.097 mmol), THF(3 mL) 및 TEA(3 mL)(질소하). 혼합물을 50℃로 옮기고 에틴일(트라이메틸)실란(191 mg, 1.95 mmol)을 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 유지하고 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 소량의 EA로 세척하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 갈색 고체 240 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=347.25[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12(s, 1H), 7.39(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.92(ddd, J=10.4, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.31(dd, J=9.6, 6.8 Hz, 2H), 4.00(dd, J=9.8, 3.4 Hz, 2H), 1.45(s, 9H), 0.26(s, 9H).
단계 5: tert-부틸 3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
tert-부틸 3-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(240 mg, 0.69 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(194 mg, 1.38 mmol)를 교반하며 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 물(10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 연황색 고체 180 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=275.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.92(tt, J=6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.32(ddd, J=9.7, 6.3, 0.6 Hz, 2H), 4.01(dd, J=9.9, 3.9 Hz, 2H), 3.09(s, 1H), 1.45(s, 9H).
단계 6: 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-에틴일피리딘 하이드로클로라이드
tert-부틸 3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(180 mg, 0.66 mmol)를 실온에서 교반하며 HCl/다이옥산(3 mL, 12 mmol, 4 mol/L)에 용해시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 연황색 고체 158 mg을 표적 생성물로서 수득하였다.
단계 7: 4-(6-(3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
마이크로파 관에 하기를 첨가하였다: 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 30 mg , 0.092 mmol) 및 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-에틴일-피리딘 다이하이드로클로라이드(34 mg, 0.14 mmol), 이를 2 mL DMSO 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DIPEA(60 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 마이크로파하에 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물(2 mL)을 첨가하고 EA(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(10 mL)로 세척하고 포화 나트륨 클로라이드(10 mL), 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM:MeOH=100:1-20:1)에 의해 정제하여 갈색 고체 15 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.5(DCM/MeOH=20：1). LC-MS: m/z=481.30[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.21(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.47(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.17(ddd, J=10.1, 5.0, 3.1 Hz, 1H), 4.55(dd, J=9.1, 6.6 Hz, 2H), 4.20(dd, J=9.5, 3.8 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.10(s, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC: 92.94%.
실시예 307: N -(1-(5-(3- 시아노 -6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5- a ]피리딘 -4-일)피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)-3-페닐프로핀아미드
Figure pct00145
5 mL 반응 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 4의 합성 참고, 15 mg, 0.03040 mmol), DCM(2 mL), 3-페닐프로프-2-인일 산(10 mg, 0.068428 mmol) 및 N,N'-다이사이클로헥실 탄소(10 mg, 0.0479812 mmol). 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 백색 고체 6.5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 39%). Rf=0.6(DCM/MeOH=10/1). LC-MS: m/z=549.2 [M+H]+. HPLC: 94.15%.
실시예 308: 6 - 에톡시 -4- (6-(4-메틸-4-(프로파르길아미노) 피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00146
단계 1: tert-부틸 4-메틸-4-(프로프-2-인-1-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
아세토니트릴(23 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 4.67 mmol) 용액에 칼륨 카보네이트(967 mg, 7.00 mmol) 및 3-브로모프로핀(0.44 mL, 5.1 mmol)를 순서대로 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물이었고, 이는 담황색 오일 1.08 g이었다(수율: 91.7%). LC-MS: m/z=253.20 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.35(m, 4H), 3.33(d, J=2.4 Hz, 2H), 2.16(t, J=2.3 Hz, 1H), 1.52-1.42(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.10(s, 3H).
단계 2: tert-부틸 4-메틸-4-(N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트
DCM(48 mL) 및 트라이에틸아민(2.0 mL, 14 mmol) 중 tert-부틸 4-메틸-4-(프로프-2-인-1-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(1.2 g, 4.8 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.68 mL, 9.5 mmol) 0℃에서 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 밤새 반응시켰다. 반응을 물(10 mL)에 의해 급냉각하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1-1:1)에 의해 정제하여 황색 오일 1.25 g을 수득하였다(수율: 89%)(표적 생성물). 핵 자기 데이터는 생성물이 2:1의 비의 입체 이성질체(형태 이성질체)의 혼합물임을 나타냈다. LC-MS: m/z=317.25 [M+Na]+; 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 4.01(d, J=2.4 Hz, 2H), 3.99(d, J=2.5 Hz, 1H), 3.66-3.53(m, 3H), 3.28-3.19(m, 3H), 2.34(t, J=2.4 Hz, 0.5H), 2.30(t, J=2.4 Hz, 1H), 2.27(s, 1.5H), 2.22(s, 3H), 2.20-2.12(m, 3H), 2.03-1.94(m, 3H), 1.50(s, 1.5H), 1.49(s, 3H), 1.45(s, 13.5H).
단계 3: tert-부틸 4-메틸-4-(N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미도)피페리딘-1-윰 트라이플루오로아세테이트
tert-부틸 4-메틸-4-(N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미도)피페리딘-1-카복실레이트(1.25 g, 4.25 mmol)를 DCM(42.5 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산(3.2 mL, 43 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 냉 조로부터 꺼내고 실온으로 자연 가온하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 계산치 100%. LC-MS: m/z=195.15 [M-CF3COO]+.
단계 4: 6-에톡시-4-(6-(4-메틸-4-(프로파르길아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-메틸-4-(N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미도)피페리딘-1-윰 트라이플루오로아세테이트(98 mg, 0.32 mmol) 및 6-에톡시-4-(6-플루오로-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 1의 합성 참고, 30 mg, 0.11 mmol)을 DMSO(1 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(0.10 mL, 0.60 mmol)를 첨가하고 혼합물을 3.5시간 동안 마이크로파하에 교반하였다(150℃, 10 bar, 30초 동안 사전 혼합함). 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, EA(100 mL)로 희석하고 유기 상을 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하고 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 20 mg을 수득하였다(수율: 45.4%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=415.30 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.08(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.77(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.08(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.75-3.62(m, 4H), 3.43(d, J=2.3 Hz, 2H), 2.21(t, J=2.3 Hz, 1H), 1.74-1.60(m, 4H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.20(s, 3H).
실시예 309: 4 -(6-(4-(4-( 사이클로프로필에틴일 ) 벤조일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6- 에톡시피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00147
단계 1: 메틸 4-(사이클로프로필에틴일)벤조에이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 4-요오도벤조에이트(500 mg, 1.9081 mmol), CuI(44 mg, 0.23103 mmol), PdCl2(PPh3)2(40 mg, 0.05699 mmol) 및 TEA(5 mL)(질소하). 용해 후, 에틴일사이클로프로판(150 mg, 2.269 mmol)을 0℃에서 교반하며 적가하였다. 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 흡인을 사용하여 여과한 후, EA(50 mL)로 세척하였다. 여과물에 물(20 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=1:200)에 의해 정제하여 황색 고체 0.3446 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율 90.21%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.2 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 1.47(ddd, J=13.1, 8.3, 5.1 Hz, 1H), 0.94-0.80(m, 4H) .
단계 2: 4-(사이클로프로필에틴일)벤조산
2목 플라스크에서, 질소하에, 메틸 4-(사이클로프로필에틴일)벤조에이트(340 mg, 1.698 mmol)를 메탄올(7 mL) 및 물(0.7 mL)에 용해시킨 후, NaOH(68 mg, 1.7 mmol)를 실온에서 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에, 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 황색 고체 0.3055 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 96.6%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.01(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.3 Hz, 2H), 1.52-1.43(m, 1H), 1.25(s, 1H), 0.94-0.89(m, 2H), 0.87-0.83(m, 2H).
단계 3: 4-(6-(4-(4-(사이클로프로필에틴일)벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 30 mg, 0.08611 mmol), 4-(사이클로프로필에틴일)벤조산(24 mg, 0.12889 mmol), EDCI(33 mg, 0.17214 mmol), DMAP(2 mg, 0.016371 mmol) 및 DCM(2 mL). 혼합물을 실온에서 교반하며 반응시키고 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 수성 상을 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=2/1-1.2/1)에 의해 정제하여 황색 고체 29.5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율 66.3%). LC-MS(ESI): m/z572.1[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.34(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.09(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.92-3.54(m, 8H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.47-1.41(m, 1H), 0.90-0.88(m, 2H), 0.85-0.82(m, 2H). HPLC: 98.44%.
실시예 310: 4 -(6-(4-(4-(3-( tert - 부톡시 ) 프로프 -1-인-1-일)-3-( 트라이플루오로메틸 )벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸 [1,5- a ]피리딘-3- 카보니트릴
Figure pct00148
단계 1: 메틸 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조산(2 g, 7.4344 mmol), 세슘 카보네이트(2.75 g, 8.44 mmol), DMF(50 mL) 및 메틸 요오다이드(0.525 mL, 8.43 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고 물(30 mL x 2) 및 포화 염수(30 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=100:150:1)에 의해 정제하여 연황색 투명 유성 액체 1.65 g을 수득하였다(수율: 78.4%)(목적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.89(s, 1H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.93(s, 3H).
단계 2: 메틸 4-(3-(tert-부톡시)프로프-1-인-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 4-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(500 mg, 1.7665 mmol), CuI(40 mg, 0.21003 mmol), PdCl2(PPh3)2(37 mg, 0.05271 mmol) 및 1,4-다이옥산(5 mL)(질소하). 용해 후, 3-(tert-부톡시)프로프-1-인(240 mg, 2.1396 mmol)을 0℃에서 적가한 후, TEA(1.5 mL)를 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 물(20 mL)의 첨가에 의해 급냉각한 후, EA(50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 흡인에 의해 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:100-1:50)에 의해 정제하여 황색 유성 액체 355 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 63.94%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.74(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.93(s, 3H), 1.29(s, 9H).
단계 3: 메틸 4-(3-(tert-부톡시)프로프-1-인-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산
2목 플라스크에서, 질소하에, 메틸 4-(3-(tert-부톡시)프로프-1-인-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조에이트(300 mg, 0.9545 mmol)를 메탄올(6 mL)에 용해시킨 후 칼륨 카보네이트(270 mg, 1.9535 mmol)를 교반하며 한꺼번에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에, 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 황색 고체 0.225 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 78.6%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.91(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.66(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 1.30(s, 9H)
단계 4: 4-(6-(4-(4-(3-(tert-부톡시)프로프-1-인-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)6-에톡시피라졸 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 30 mg, 0.08611 mmol), 4-(3-(tert-부톡시)프로프-1-인-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)벤조산(38 mg, 0.1265 mmol), EDCI(33 mg, 0.17214 mmol), DMAP(2 mg, 0.016371 mmol) 및 DCM(2 mL). 혼합물을 교반하며 실온에서 반응시켰다. 반응 용액에, 하기를 첨가하였다: DCM(30 mL) 및 물(15 mL), 수성 상을 EA(25 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=2/1-1.2/1)에 의해 정제하여 황색 포말성 고체 34.4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율 63.3%). LC-MS(ESI): m/z=631.2[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.73(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.65(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.30(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08(d, J=1.3 Hz, 1H), 6.77(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 4.08(dd, J=13.7, 6.8 Hz, 2H), 4.01-3.84(m, 2H), 3.80-3.68(m, 2H), 3.63-3.56(m, 2H), 3.35-3.25(m, 2H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.29(s, 9H). HPLC: 95.58%.
실시예 311: 4 -(6-(4-(3-( 사이클로프로필에틴일 ) 벤조일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6- 에톡시피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00149
단계 1: 메틸 3-(사이클로프로필에틴일)벤조에이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 3-브로모벤조에이트(1.0 g, 4.7 mmol), CuI(180 mg, 0.94513 mmol) 및 Pd(PPh3)4(540 mg, 0.46729 mmol) 질소하에, 이를 교반하며 아세토니트릴(19 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, TEA(3.2 mL, 23 mmol) 및 에틴일사이클로프로판(460 mg, 6.959 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 서서히 가온하였다. 반응 완료를 반응 6시간 후 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 60 mL의 EA 및 물(20 mL)을 첨가하고 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하고 10 mL의 포화 염수로 1회 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 황색 오일 920 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 99.0%). Rf=0.8(PE:EA=10:1). LC-MS: m/z=201.10[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.04(s, 1H), 7.91(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 1.48-1.42(m, 1H), 0.90-0.85(m, 2H), 0.84-0.80(m, 2H).
단계 2: 3-(사이클로프로필에틴일)벤조산
1목 플라스크에서 메틸 3-(사이클로프로필에틴일)벤조에이트(920 mg, 4.595 mmol)를 THF(36.8 mL)에 용해시킨 후, LiOH(220 mg, 9.186 mmol), 메탄올(18.4 mL) 및 물(18.4 mL)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축하여 용매 중 일부를 제거하였다. 잔류물에 물(30 mL)을 첨가하고 수성 상을 0℃에서 교반하에 염산에 의해 pH 2로 조정하였다. 다량의 고체가 침전되어 수성 상을 EA(100 mL x 2) 첨가에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 백색 고체 836 mg을 수득하였다. 수율: 97.7%. Rf=0.01(PE:EA=10:1). LC-MS: m/z=187.00[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.7 Hz, 1H), 1.91(s, 1H), 1.59-1.52(m, 1H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.78-0.74(m, 2H).
단계 3: 4-(6-(4-(3-(사이클로프로필에틴일)벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
질소하에, 25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 20 mg, 0.05741 mmol) 및 3-(사이클로프로필에틴일)벤조산(16 mg, 0.085924 mmol), 이를 DCM(5 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DMAP(2 mg, 0.016371 mmol) 및 EDCI(22 mg, 0.11476 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응에 DCM(30 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 4 mg을 수득하였다. 수율:13.49%. Rf=0.3(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=517.3[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.76(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.48-7.44(m, 2H), 7.37-7.34(m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.81(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.10(dd, J=5.3, 3.6 Hz, 2H), 3.78-3.63(m, 8H), 1.55-1.54(m, 1H), 1.28(s, 3H), 0.82-0.74(m, 4H). HPLC: 94.29%.
실시예 312: 6 - 에톡시 -4- (6- (4-(3-( 프로프 -2-인-1-일) 벤조일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00150
단계 1: 메틸 3-(3-(트라이메틸실릴)프로프-2-인-1-일)벤조에이트
메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(1.0 g, 4.4 mmol)를 THF(20 mL)에 질소하에 용해시킨 후, 용액에 CuI(100 mg, 0.52507 mmol), 트라이페닐포스핀(110 mg, 0.4194 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(120 mg, 0.1310 mmol), 에틴일 트라이메틸실란(600 mg, 6.109 mmol) 및 세슘 카보네이트(2 g, 6.1384 mmol)를 교반하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 반응시켰다. 반응 용액에 60 mL의 EA 및 20 mL의 암모늄 클로라이드 포화 용액을 첨가하고 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하고 포화 염수로 1회 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 갈색 오일 320 mg을 수득하였다. 수율: 29.7%. Rf=0.9(PE/EA=10/1). LC-MS: m/z=247.05[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.02(s, 1H), 7.91(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.40(t, J=7.7 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 1.26(s, 2H), 0.20(s, 9H).
단계 2: 3-(프로프-2-인-1-일)벤조산
1목 플라스크에서 메틸 3-(3-(트라이메틸실릴)프로프-2-인-1-일)벤조에이트(320 mg, 1.299 mmol)를 THF(12.8 mL)에 용해시킨 후, LiOH(94 mg, 3.925 mmol), 메탄올(6.4 mL) 및 물(6.4 mL)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 진공에서 농축하여 용매 중 일부를 제거하였다. 잔류물에 물(30 mL)을 첨가하고 수성 상을 0℃에서 교반하에 염산에 의해 pH 2로 조정하였다. 다량의 고체를 침전시키고 수성 상에 EA(100 mL x 2)를 첨가하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 고체 200 mg을 수득하였다. 수율: 96.15%. Rf=0.01(PE:EA=10:1). LC-MS: m/z=161.10[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88(s, 1H), 7.78(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.46(t, J=6.8 Hz, 1H), 5.35(d, J=6.8 Hz, 2H).
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(3-(프로프-2-인-1-일)벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
질소하에, 25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 20 mg, 0.05741 mmol) 및 3-(프로프-2-인-1-일)벤조산(14 mg, 0.087407 mmol), 이를 DCM(5 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DMAP(2 mg, 0.016371 mmol) 및 EDCI(22 mg, 0.11476 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 하기를 첨가하였다: DCM(30 mL) 및 물(30 mL). 유기 상을 분리하고 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 12 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 42.61%). Rf=0.3(PE:EA=1:1). LC-MS: m/z=491.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.77(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41(dd, J=11.2, 5.7 Hz, 4H), 7.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.21(dd, J=8.7, 4.6 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.10(q, J=6.5 Hz, 2H), 3.81-3.54(m, 8H), 1.52(t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC: 97.01%.
실시예 313: 6 - 에톡시 -4-(6-(4-(4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00151
단계 1: 메틸 4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤조에이트
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 4-요오도벤조에이트(500 mg, 1.9081 mmol) 및 2-메틸부트-3-인-2-올(169 mg, 2.009 mmol) 질소하에, 이를 TEA(20 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, CuI(15 mg, 0.078761 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(27 mg, 0.03847 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 30 mL의 EA 및 물(30 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하고 10 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 담황색 고체 400 mg을 수득하였다. 수율: 96.07%. Rf=0.4(PE:EA=10:1). LC-MS: m/z=241.10[M+Na]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.97(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 2.08(s, 1H), 1.63(s, 6H).
단계 2: 메틸 4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤조산
1목 플라스크에서 메틸 4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤조에이트(400 mg, 1.833 mmol)를 메탄올(8 mL)에 용해시킨 후, LiOH(88 mg, 3.674 mmol) 및 수돗물(8 mL)을 실온에서 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하여 메탄올 부분을 제거하였다. 잔류물에 물(30 mL)을 첨가하고 수성 상을 0℃에 교반하에 2 N 염산에 의해 pH 2로 조정하였다. 다량의 고체를 침전시키고 수성 상에 EA(100 mL x 2)를 첨가하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 고체 370 mg을 수득하였다. 수율: 98.83%. Rf=0.01(PE:EA=10:1). LC-MS: m/z=203.10[M-H]-, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.81(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.30(d, J=7.3 Hz, 2H), 4.24(s, 1H), 1.44(s, 6H).
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
질소하에, 25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 20 mg, 0.05741 mmol) 및 4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤조산(18 mg, 0.088140 mmol), 이를 DCM(5 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, EDCI(22 mg, 0.11476 mmol) 및 DMAP(1 mg, 0.0081853 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액에, DCM(30 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 물(10 mL)로 1회 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 21 mg을 수득하였다(수율 68.43%). Rf=0.2(PE/EA=1/1). LC-MS: 535.25[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.74(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.09(s, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.07(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.89-3.59(m, 8H), 2.15(s, 1H), 1.63(s, 6H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC: 99.27%.
실시예 314: 6 - 에톡시 -4-(6-(2-(3- 에틴일 )-2,8- 다이아자스피로[4.5]데크 -8-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5- a ]피리딘-3- 카보니트릴
Figure pct00152
단계 1: tert-부틸 2-(3-에틴일벤조일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(500 mg, 2.081 mmol), DCM(10 mL), 3-에틴일벤조산(0.365 g, 2.50 mmol), EDCI(0.6 g, 3 mmol) 및 DMAP(0.025 g, 0.20 mmol). 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 다이클로로메탄(30 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하고 수성 상을 분리하고 DCM(30 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=80/1-2/1)에 의해 정제하여 백색 포말 고체 295 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율 38.47%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.61(s, 1H), 7.50(dd, J=16.7, 7.1 Hz, 2H), 7.36(s, 1H), 3.78-3.12(m, 8H), 3.09(s, 1H), 1.86(d, J=4.0 Hz, 2H), 1.57(d, J=16.4 Hz, 4H), 1.44(d, J=8.4 Hz, 5H), 1.39(s, 4H), 1HNMR은 2개 세트의 피크를 나타냈고, 이는 키랄 화합물이었다.
단계 2:(3-에틴일페닐)(2,8-다이아자스피로[4.5]데크-2-일)메탄온 트라이플루오로아세테이트
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 2-(3-에틴일벤조일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.22 g, 3.31 mmol), 이어서 DCM(13 mL) 및 TFA(4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 무색 투명 유성 액체를 표적 화합물로서 수득하고(수율 100%), 이를 추가 정제 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(2-(3-에틴일)-2,8-다이아자스피로[4.5]데크-8-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 마이크로파 관에 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-플루오로-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 1의 합성 참고, 20 mg, 0.07085 mmol) 및 (3-에틴일페닐)(2,8-다이아자스피로[4.5]데크-2-일) 메탄온 트라이플루오로아세테이트(55 mg, 0.1438 mmol), 이어서 DMSO(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, DIPEA(46 mg, 0.35593 mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파하에 (150℃, 10 bar) 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 EA(30 mL x 3)로 추출하고 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:5-1:1)에 의해 정제하여 황색 고체 8 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.3(PE:EA=2:1). LC-MS: 531.30[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.28(d, J=17.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.70-7.64(m, 2H), 7.54(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.09(d, J=5.3 Hz, 1H), 6.73(dd, J=32.4, 8.7 Hz, 1H), 4.09(q, J=7.0, 2.3 Hz, 2H), 3.88-3.51(m, 7H), 3.47-3.38(m, 2H), 1.50(q, J=6.4 Hz, 3H), 1.27-1.24(m, 6H). HPLC: 91.38%.
실시예 315: 4 -(6-(4-(2- 클로로 -5-( 사이클로프로필에틴일 ) 니코티노일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00153
단계 1: 메틸 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코티네이트 및 메틸 2,5-비스(사이클로프로필에틴일)니코티네이트
메틸 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트(500 mg, 2.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(56 mg, 0.080 mmol)와 CuI(19 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: Et3N(3.3 mL, 24 mmol), THF(0.2 mL, 99.9 질량%) 및 사이클로프로필아세틸렌(0.34 mL, 4.0 mmol)(실온에서 질소하). 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=6:1-4:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 250 mg의 메틸 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코티네이트(수율 53.1%)(표적 생성물) 및 담황색 오일 250 mg의 메틸 2,5-비스(사이클로프로필에틴일)니코티네이트(수율 46%)(표적 생성물)을 수득하였다. 메틸 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코티네이트: LC-MS: m/z=236.05 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.45(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10(d, J=2.1 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 1.50-1.41(m, 1H), 0.97-0.90(m, 2H), 0.86-0.82(m, 2H).메틸 2,5-비스(사이클로프로필에틴일)니코티네이트: LC-MS: m/z=266.10 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.59(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 1.57-1.52(m, 1H), 1.51-1.42(m, 1H), 0.98-0.89(m, 6H), 0.87-0.81(m, 2H).
단계 2: 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코틴산
THF/H2O(3.5/1.5 mL) 중 메틸 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코티네이트(250 mg, 1.06 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(54 mg, 1.26 mmol)를 한꺼번에 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하고 물(10 mL)로 희석하고 수성 상을 DCM/PE(2/3 mL)의 혼합 용매로 1회 세척하였다. 수성 상을 분리하고 2N 염산에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 수성 상을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 고체 129 mg(54.9%)을 미정제 물질로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: m/z=222.20 [M+H]+.
단계 3: 4-(6-(4-(2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코티노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6- 에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM(2 mL, 99.9 질량%) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 25 mg, 0.072 mmol), 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코틴산(37.8 mg, 0.171 mmol) 및 DMAP(2 mg, 0.016 mmol)의 용액에 EDCI(69 mg, 0.36 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1.5:1-1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 32.5 mg을 수득하였다(수율: 82.1%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=552.0 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.41(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.11(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.62(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08(q, J=6.9 Hz, 2H), 4.04-3.82(m, 2H), 3.84-3.57(m, 4H), 3.51-3.28(m, 2H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.47-1.39(m, 1H), 0.94-0.82(m, 4H).
실시예 316: 4 -(6-(4-(2,5- 비스(사이클로프로필에틴일)니코티노일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)- 6- 에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00154
단계 1: 메틸 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코티네이트 및 메틸 2,5-비스(사이클로프로필에틴일) 니코티네이트
메틸 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-카복실레이트(500 mg, 2.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(56 mg, 0.080 mmol)와 CuI(19 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: Et3N(3.3 mL, 24 mmol), THF(0.2 mL, 99.9 질량%) 및 사이클로프로필아세틸렌(0.34 mL, 4.0 mmol)(실온에서 질소하). 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=6:1-4:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 250 mg(화학명: 메틸 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코티네이트)(수율 53.1%)(표적 생성물) 및 담황색 오일 250 mg(화학명: 메틸 2,5-비스(사이클로프로필에틴일)니코티네이트)(수율 46%)(표적 생성물)을 수득하였다. 메틸 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코티네이트: LC-MS: m/z=236.05 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.45(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10(d, J=2.1 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 1.50-1.41(m, 1H), 0.97-0.90(m, 2H), 0.86-0.82(m, 2H).메틸 2,5-비스(사이클로프로필에틴일)니코티네이트: LC-MS: m/z=266.10 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.59(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 1.57-1.52(m, 1H), 1.51-1.42(m, 1H), 0.98-0.89(m, 6H), 0.87-0.81(m, 2H).
단계 2: 2,5-비스(사이클로프로필에틴일)니코틴산
THF/H2O(3.5/1.5 mL) 중 메틸 2,5-비스(사이클로프로필에틴일)니코티네이트(250 mg, 0.942 mmol) 용액에 LiOH.H2O(80 mg, 1.91 mmol)를 한꺼번에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 4시간 동안 반응시킨 후, 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 수성 상을 DCM/PE(2/3 mL)의 혼합 용매로 1회 세척하였다. 수성 상을 분리하고 2N 염산에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 수성 상을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 고체 229 mg(96.7%)을 미정제 물질로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: m/z=252.20 [M+H]+.
단계 3: 4-(6-(4-(2,5-비스(사이클로프로필에틴일)니코티노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM(2 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 22 mg, 0.063 mmol), 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코틴산(37.8 mg, 0.15 mmol) 및 DMAP(2 mg, 0.016 mmol)의 용액에 EDCI(69 mg, 0.36 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1-1:1.5)에 의해 정제하여 백색 고체 7.4 mg을 수득하였다(수율: 20%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=582.10 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 8.34(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.74(dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.58(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.09(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.93(brs, 2H), 3.78(brs, 2H), 3.71-3.31(m, 4H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.48-1.42(m, 2H), 0.93-0.83(m, 8H).
실시예 317: 4 -(6-(4-(2-( 사이클로프로필에틴일 ) 이소니코티노일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6- 에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00155
단계 1: 메틸 2-브로모이소니코티네이트
DCM(25 mL) 중 2-브로모이소니코틴산(513 mg, 2.54 mmol), DMAP(31 mg, 0.25 mmol) 및 EDCI(737 mg, 3.81 mmol)의 용액에 MeOH(0.5 mL, 10 mmol)를 한꺼번에 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1-1:1)에 의해 정제하여 담황색 오일 350 mg을 수득하였다(수율: 63.8%)(이는 밤새 방치 후 백색 고체가 됨). LC-MS: m/z=218.0[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.80(dd, J=5.0, 1.0 Hz, 1H), 3.96(s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(사이클로프로필에틴일)이소니코티네이트
메틸 2-브로모이소니코티네이트(350 mg, 1.62 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(45 mg, 0.064 mmol)와 CuI(15 mg, 0.079 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: Et3N(3 mL, 21.5 mmol), THF(0.2 mL) 및 사이클로프로필아세틸렌(0.30 mL, 4.0 mmol)을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=6:1-4:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 247 mg을 수득하였다(수율: 75.8%)(표적 생성물). LC-MS: m/z=202.10 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.65(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.69(dd, J=5.0, 1.2 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 1.53-1.44(m, 1H), 0.94-0.85(m, 4H).
단계 3: 2-(사이클로프로필에틴일)이소니코틴산
LiOH.H2O(76 mg, 1.78 mmol) 중 2-(사이클로프로필에틴일)이소니코티네이트(240 mg, 1.19 mmol)에 THF/H2O(3.5/1.5 mL)를 한꺼번에 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하고 물(10 mL)로 희석하고 2N 염산에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 수성 상을 DCM/EtOH(1:1)(40 mL x 2) 혼합 용매에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 11시간 동안 진공하에 건조시켜 황색 고체 156 mg(69.9%)(미정제 생성물)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: m/z=188.05 [M+H]+.
단계 4: 4-(6-(4-(2-(사이클로프로필에틴일)이소니코티노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM(2 mL) 중 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 18.4 mg, 0.053 mmol), 2-클로로-5-(사이클로프로필에틴일)니코틴산(37.0 mg, 0.198 mmol) 및 DMAP(2 mg, 0.016 mmol) 용액에 EDCI(69 mg, 0.36 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1.5)에 의해 정제하여 백색 고체 17.0 mg을 수득하였다(수율: 62.2%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=518.10 [M+H]+, 259.6 [M/2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.61(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.11(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.19(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.08(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.90(brs, 2H), 3.78-3.61(m, 4H), 3.49(brs, 2H), 1.48(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.07-1.02(m, 1H), 0.94-0.87(m, 4H).
실시예 318: 6 - 에톡시 -4- (6-(4-(4-에틴일-3-플루오로벤조일) 피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00156
단계 1: 메틸 3-플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 3-플루오로-4-요오도벤조에이트(500 mg, 1.7855 mmol), CuI(40 mg, 0.21003 mmol), PdCl2(PPh3)2(37 mg, 0.05271 mmol), TEA(5 mL) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.4 mL, 2.138 mmol)(질소하). 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트에 의한 흡인에 의해 여과하고 여과 케이크를 EA(20 mL)로 세척하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=0:500-1:100)에 의해 정제하여 담황색 투명 액체 442 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 98.9%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.66(m, 2H), 7.51(t, J=7.4 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 0.27(s, 9H).
단계 2: 4-에틴일-3-플루오로벤조산
메틸 3-플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트(440 mg, 1.758 mmol)를 2목 플라스크에서 메탄올(9 mL) 및 물(0.45 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(500 mg, 3.6177 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(30 mL) 및 EA(20 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 담분홍색 고체 194 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 67.25%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49(s, 1H), 7.75(dd, J=12.2, 9.0 Hz, 2H), 7.69(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.75(s, 1H).
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(4-에틴일-3-플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 25 mg, 0.06495 mmol), 4-에틴일-3-플루오로벤조산(15 mg, 0.091391 mmol), EDCI(25 mg, 0.13041 mmol), DMAP(2 mg, 0.016371 mmol), DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol) 및 DCM(2 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 수성 상을 분리하고 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=4/1-1.5/1)에 의해 정제하여 황색 고체 22.9 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 71.3%). LC-MS(ESI): m/z=495.0 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.56(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.09(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.53(d, 1H), 4.09(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.94-3.52(m, 8H), 3.39(s, 1H), 1.50(t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC: 94.67%.
실시예 319: 6 - 에톡시 -4-(6-(4- 에틴일피콜리노일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-3- 카보니트릴
Figure pct00157
단계 1: 메틸 4-브로모피리딘카복실레이트
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-브로모피리딘-2-카복시산(1 g, 4.9505 mmol), DMF(25 mL), 세슘 카보네이트(1.77 g, 5.43 mmol), 메틸 요오다이드(0.34 mL, 5.5 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 25 mL의 물 및 40 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하고 합친 유기 상을 물(25 mL) 및 포화 나트륨 클로라이드(25 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=25/1-8/1)에 의해 정제하여 백색 바늘 모양 결정 고체 805 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 75.3%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.30(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66(dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 4.02(s, 3H).
단계 2: 메틸 4-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘카복실레이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 4-브로모피리딘카복실레이트(800 mg, 3.7032 mmol), CuI(84 mg, 0.44106 mmol), PdCl2(PPh3)2(77 mg, 0.1097 mmol), 무수 THF(5 mL) 및 에틴일(트라이메틸)실란(436 mg, 4.439 mmol)(질소하). TEA(2.4 mL, 100 질량%)를 0℃에서 교반하며 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 물(20 mL)의 첨가에 의해 급냉각한 후, EA(50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 흡인에 의해 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:20-1:7)에 의해 정제하여 황색 고체 423 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 48.95%). LC-MS(ESI): m/z=234.2 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.68(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 4.01(s, 3H), 0.27(s, 9H).
단계 3: 4-에틴일 피콜린산
2목 플라스크에서, 질소하에, 메틸 4-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜리네이트(420 mg, 1.7999 mmol)를 무수 메탄올(8 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(500 mg, 3.6177 mmol)를 교반하며 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 흡인에 의해 여과하고, 진공에서 농축하여 황색 고체 95 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 35.9%). 1H NMR(600 MHz, (CD3)2SO) δ 8.73(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.70(dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1H), 4.74(s, 1H).
단계 4: 6-에톡시-4-(6-(4-에틴일피콜리노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3- 카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 25 mg, 0.07176 mmol), 4-에틴일 피콜린산(15 mg, 0.10195 mmol), EDCI(27 mg, 0.14085 mmol), DMAP(2 mg, 0.016371 mmol), DCM(2 mL) 및 DIPEA(0.035 mL, 0.21 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 수성 상을 분리하고 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=3/1-1.5/1)에 의해 정제하여 황색 고체 19.8 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 57.8%). LC-MS(ESI): m/z=478.0 [M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.59(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.42(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.09(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.95(t, J=5.3 Hz, 2H), 3.82-3.75(m, 4H), 3.73(t, 2H), 3.36(s, 1H), 1.50(t, J=7.0 Hz, 3H). HPLC: 97.85%.
실시예 320: 4 -(6-(4-(3- 클로로 -4- 에틴일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6- 에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-카보니트릴
Figure pct00158
단계 1: 메틸 3-클로로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 4-브로모-3-클로로벤조에이트(500 mg, 2.0041 mmol), CuI(45 mg, 0.23628 mmol), PdCl2(PPh3)2(42 mg, 0.05984 mmol), TEA(5 mL) 및 에틴일(트라이메틸)실란(240 mg, 2.443 mmol)(질소하). 혼합물을 밤새 80℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 물(20 mL)의 첨가에 의해 급냉각한 후, EA(50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:500-1:50)에 의해 정제하여 담황색 액체 500 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 93.5%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 0.28(s, 9H).
단계 2: 3-클로로-4-에틴일벤조산
메틸 3-클로로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트(500 mg, 1.874 mmol)를 2목 플라스크에서 메탄올(10 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(550 mg, 3.9795 mmol, 100 질량%)를 교반하며 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(30 mL) 및 EA(20 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 백색 고체 229 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 67.66%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(d, 1H), 7.93(dd, J=8.1 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.56(s, 1H).
단계 3: 4-(6-(4-(3-클로로-4-에틴일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(20 mg, 0.05741 mmol), 3-클로로-4-에틴일벤조산(15 mg, 0.083061 mmol), EDCI(22 mg, 0.11476 mmol), DMAP(2 mg, 0.016371 mmol), DCM(2 mL) 및 DIPEA(0.5 mL, 3 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 수성 상을 분리하고 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=3/1-1.5/1)에 의해 정제하여 황색 고체 17.3 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 59.0%). LC-MS(ESI): m/z=511.0 [M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.75(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.31(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.09(d, 1H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.97-3.84(m, 2H), 3.75-3.66(m, 4H), 3.63-3.51(m, 2H), 3.46(s, 1H), 1.50(t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC: 95.85%.
실시예 321: 6 - 에톡시 -4- (6-(4-(3-에틴일-4-메틸벤조일) 피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00159
단계 1: 메틸 4-메틸-3-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 3-요오도-4-메틸벤조에이트(500 mg, 1.8111 mmol), CuI(41 mg, 0.21528 mmol), PdCl2(PPh3)2(38 mg, 0.05414 mmol), TEA(5 mL) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.31 mL, 2.2 mmol)(질소하). 혼합물을 밤새 80℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 EA(30 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:500-1:50)에 의해 정제하여 백색 밝은 고체 257 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 57.6%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.26(d, J=2.9 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.48(s, 3H), 0.26(s, 9H).
단계 2: 3-에틴일-4-메틸벤조산
2목 플라스크에서, 메틸 4-메틸-3-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트(250 mg, 1.015 mmol)를 메탄올(5 mL) 및 물(0.25 mL)에 용해시킨 후, NaOH(80 mg, 2 mmol)를 교반하며 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에, 하기를 첨가하였다: 물(30 mL) 및 EA(20 mL). 수성 상을 분리하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 백색 고체 118 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 69.7%).
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(3-에틴일-4-메틸벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 20 mg, 0.05741 mmol), 3-에틴일-4-메틸벤조산(15 mg, 0.093650 mmol), EDCI(22 mg, 0.11476 mmol), DMAP(2 mg, 0.016371 mmol), DCM(2 mL) 및 DIPEA(0.5 mL, 3 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 수성 상을 분리하고 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=3/1-1.5/1)에 의해 정제하여 황색 고체 7.5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 27.0%). LC-MS(ESI): m/z=491.2 [M+H]+. 1H-NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.34(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.09(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09(dd, J=13.9, 6.9 Hz, 2H), 3.93-3.55(m, 8H), 3.32(s, 1H), 2.49(s, 3H), 1.50(t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC: 99.09%.
실시예 322: 6 - 에톡시 -4- (6-(4-(3-에틴일-4-플루오로벤조일) 피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00160
단계 1: 메틸 4-플루오로-3-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 3-브로모-4-플루오로벤조에이트(500 mg, 2.1456 mmol), CuI(49 mg, 0.25729 mmol), PdCl2(PPh3)2(45 mg, 0.06411 mmol), TEA(5 mL) 및 에틴일(트라이메틸)실란(260 mg, 2.647 mmol)(질소하). 혼합물을 밤새 80℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 물(20 mL)의 첨가에 의해 급냉각한 후, EA(50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:500-1:50)에 의해 정제하여 담황색 액체 352 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 65.5%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.1 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 0.28(s, 9H).
단계 2: 3-에틴일-4-플루오로벤조산
메틸 4-플루오로-3-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트(350 mg, 1.9645 mmol)를 2목 플라스크에서 메탄올(7 mL) 및 물(0.35 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(400 mg, 2.8941 mmol)를 교반하며 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에, 하기를 첨가하였다: 물(30 mL) 및 EA(20 mL). 수성 상을 분리하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 백색 고체 219 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 67.9%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.26(dd, J=6.7, 2.0 Hz, 1H), 8.13- 8.06(m, 1H), 7.18(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.36(s, 1H).
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(3-에틴일-4-플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 20 mg, 0.05741 mmol), 3-에틴일-4-플루오로벤조산(14 mg, 0.085298 mmol), EDCI(22 mg, 0.11476 mmol), DMAP(2 mg, 0.016371 mmol), DCM(2 mL) 및 DIPEA(0.5 mL, 3 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 수성 상을 분리하고 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=3/1-1.5/1)에 의해 정제하여 황색 고체 26.1 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 84.9%). LC-MS(ESI): m/z= 495.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.16(t, 1H), 7.09(s, 1H), 6.78(d, 1H), 4.09(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.97-3.53(m, 8H), 3.36(s, 1H), 1.49(t, J=6.8 Hz, 3H). HPLC: 98.45%.
실시예 323: 6 - 에톡시 -4-(6-(4-(4-에틴일-2,6-다이플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00161
단계 1: 메틸 2,6-다이플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 4-브로모-2,6-다이플루오로벤조에이트(590 mg, 2.3504 mmol), CuI(53 mg, 0.27829 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(50 mg, 0.07124 mmol)(질소하), 이어서 TEA(6 mL) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.4 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 EA(30 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:500-1:50)에 의해 정제하여 담황색 액체 489 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 77.54%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 0.25(s, 9H).
단계 2: 4-에틴일-2,6-다이플루오로벤조산
메틸 2,6-다이플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트(480 mg, 1.789 mmol)를 2목 플라스크에서 메탄올(10 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시킨 후, NaOH(145 mg, 3.625 mmol)를 교반하며 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(30 mL) 및 EA(20 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 연황색 고체 304 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 93.3%).
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(4-에틴일-2,6-다이플루오로벤조일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 20 mg, 0.05741 mmol), 4-에틴일-2,6-다이플루오로벤조산(16 mg, 0.087854 mmol), EDCI(22 mg, 0.11476 mmol), DMAP(2 mg, 0.016371 mmol), DCM(2 mL) 및 DIPEA(0.5 mL, 3 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 수성 상을 분리하고 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=3/1-1.5/1)에 의해 정제하여 황색 고체 5.6 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:19%). LC-MS(ESI): m/z= 513.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.09(d, 3H), 6.79(d, 1H), 4.09(q, 2H), 4.00-3.91(m, 2H), 3.80-3.66(m, 4H), 3.50-3.42(m, 2H), 3.24(s, 1H), 1.50(t, 3H). HPLC: 96.26%.
실시예 324: 6 - 에톡시 -4- (6- (4-(5-( 프로프 -1-인-1-일) 피리딜카보닐 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00162
단계 1: 메틸 5-(프로프-1-인-1-일)피리딘카복실레이트
메틸 5-브로모피리딘카복실레이트(500 mg, 2.31 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(64 mg, 0.091 mmol)와 CuI(22 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: Et3N(3.8 mL, 27 mmol), THF(10 mL) 및 프로핀(9.1 mL, 4.6 mmol, 3% n-펜타ne 용액)(실온에서 질소하). 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류 흑색 혼합물에 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 갖는 모래 코어 깔때기를 통해 여과하였다. 수성 상을 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=6:1-1: 4)에 의해 정제하여 황색 고체 73 mg을 수득하였다(수율:18%)(표적 생성물). LC-MS: m/z=176.15 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.06(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 2.11(s, 3H).
단계 2: 5-(프로프-1-인-1-일)피리딘카복시산
THF/H2O(2.0/0.8 mL) 중 메틸 5-(프로프-1-인-1-일)피리딘카복실레이트(70 mg, 0.40 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(25 mg, 0.58 mmol)를 한꺼번에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 반응시킨 후, 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 수성 상을 DCM/PE(2/3 mL)의 혼합 용매로 1회 세척하였다. 수성 상을 분리하고 2N 염산에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 수성 상을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 갈색 고체 64 mg(96.7%)을 미정제 물질로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: m/z=162.10 [M+H]+.
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(5-(프로프-1-인-1-일)피리딜카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM(1 mL) 중 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-윰 클로라이드(18 mg, 0.047 mmol), 5-(프로프-1-인-1-일)피리딘카복시산(15.0 mg, 0.093 mmol) 및 DMAP(1 mg, 0.008 mmol) 용액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol) 및 EDCI(45 mg, 0.23 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1.5:1-1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 12.0 mg을 수득하였다(수율: 52%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=492.05 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.09(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.98-3.90(m, 2H), 3.85-3.75(m, 4H), 3.74-3.67(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 325: 6 - 에톡시 -4- (6-(4-(5-에틴일퓨란-2-카보닐) 피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00163
단계 1: 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)퓨란-2-카복실레이트
THF(5 mL）중 메틸 5-브로모퓨란-2-카복실레이트(600 mg, 2.93 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(102 mg, 0.15 mmol)와 CuI(27 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: Et3N(3.0 mL, 22 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.80 mL, 6 mmol)(실온에서 질소하). 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류 흑색 혼합물에 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 갖는 모래 코어 깔때기를 통해 여과하였다. 수성 상을 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 연갈색 오일 650 mg을 수득하였다(수율: 99.9%)(표적 생성물)(이는 밤새 방치 후 바늘 모양 결정으로 형성됨). LC-MS: m/z=223.20 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.13(d, J=3.6 Hz, 1H), 6.63(d, J=3.6 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 0.25(s, 9H).
단계 2: 5-에틴일퓨란-2-카복시산
THF/H2O(14.0/6.0 mL) 중 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)퓨란-2-카복실레이트(640 mg, 2.88 mmol) 용액에 LiOH.H2O(308 mg, 7.09 mmol)를 한꺼번에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시킨 후, 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 수성 상을 DCM/PE(10/5 mL) 혼합 용매로 1회 세척하였다. 수성 상을 분리하고 2N 염산에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(40 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 황색 고체 340 mg을 수득하였다(수율: 86.8%)(미정제 생성물)(이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용함). LC-MS: m/z=137.10 [M+H]+.
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(5-에틴일퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM(1 mL) 중 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-윰 클로라이드(18 mg, 0.047 mmol), 5-에틴일퓨란-2-카복시산(12.0 mg, 0.088 mmol) 및 DMAP(1 mg, 0.008 mmol) 용액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol) 및 EDCI(45 mg, 0.23 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1.5:1-1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 17.0 mg을 수득하였다(수율: 79%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=467.0 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.75(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.13-7.02(m, 2H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 4.09(q, J=6.7 Hz, 2H), 4.03-3.86(m, 4H), 3.82-3.65(m, 4H), 3.45(s, 1H), 1.50(t, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 326: 6 - 에톡시 -4- (6-(4-(5-에틴일티오펜-2-카보닐) 피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00164
단계 1: 메틸 5-브로모티오펜-2-카복실레이트
DMF(9 mL) 중 5-브로모티오펜-2-카복시산(500 mg, 2.42 mmol) 용액에 하기를 순서대로 첨가하였다: K2CO3(671 mg, 4.83 mmol) 및 CH3I(0.30 mL, 4.8 mmol)(실온에서 질소하). 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 EA(50 mL) 및 물(15 mL)로 희석하였다. 수성 상을 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 물(20 mL)로 세척하고 포화 염수(20 mL) 순서대로, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=6:1)에 의해 정제하여 백색 고체 386 mg을 수득하였다(수율: 72%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.55(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.07(d, J=3.9 Hz, 1H), 3.87(s, 3H).
단계 2: 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)티오펜-2-카복실레이트
THF(5 mL）중 메틸 5-브로모티오펜-2-카복실레이트(350 mg, 1.58 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(60 mg, 0.086 mmol)와 CuI(16 mg, 0.084 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: Et3N(1.7 mL, 12 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.50 mL, 4 mmol)을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류 흑색 혼합물에 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 갖는 모래 코어 깔때기를 통해 여과하였다. 수성 상을 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:1-30:1)에 의해 정제하여 황색 오일 192 mg을 수득하였다(수율: 50.9%)(표적 생성물)(이는 밤새 방치 후 갈색 결정이 됨). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.62(d, J=3.9 Hz, 1H), 7.16(d, J=3.9 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 0.26(s, 9H).
단계 3: 5-에틴일티오펜-2-카복시산
THF/H2O(5.0/2.0 mL) 중 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)티오펜-2-카복실레이트(187 mg, 0.78 mmol) 용액에 LiOH.H2O(83 mg, 1.94 mmol)를 한꺼번에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시킨 후, 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 수성 상을 DCM/PE(10/5 mL) 혼합 용매로 1회 세척하였다. 수성 상을 분리하고 2N 염산에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(40 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 황색 고체 112 mg을 수득하였다(수율: 93.8%)(미정제 생성물)(이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용함). LC-MS: m/z=153.10 [M+H]+.
단계 4: 6-에톡시-4-(6-(4-(5-에틴일티오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM(1 mL) 중 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-윰 클로라이드(20 mg, 0.047 mmol), 5-에틴일티오펜-2-카복시산(23.0 mg, 0.15 mmol) 및 DMAP(1 mg, 0.008 mmol) 용액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol) 및 EDCI(50 mg, 0.26 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1.5:1-1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 12.0 mg을 수득하였다(수율: 47.8%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=483.30[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21(s, 2H), 7.09(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.94-3.84(m, 4H), 3.79-3.70(m, 4H), 3.43(s, 1H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 327: 4-(6-(6-(4-에틴일벤조일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00165
질소하에, 10 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다; 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 20 mg, 0.04189 mmol) 및 4-에틴일벤조산(8 mg, 0.054742 mmol), 이를 DCM(2 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DMAP(2 mg, 0.016371 mmol) 및 EDCI(16 mg, 0.083464 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM(30 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=50/1)에 의해 정제하여 백색 고체 13 mg을 수득하였다(수율: 58.26%)(목적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=533.0 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.62-7.50(m, 4H), 7.14(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.63(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.80-4.66(m, 2H), 4.30(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.83-3.59(m, 4H), 3.18(s, 1H), 2.96-2.88(m, 1H), 2.26-2.17(m, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC: 99.01%.
실시예 328: 4-(6-(6-(3-에틴일벤조일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00166
질소하에, 10 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다; 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 20 mg, 0.04189 mmol) 및 3-에틴일벤조산(8 mg, 0.054742 mmol), 이를 DCM(2 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DMAP(2 mg, 0.016371 mmol) 및 EDCI(16 mg, 0.083464 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM(30 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=50/1)에 의해 정제하여 백색 고체 16 mg을 수득하였다(수율: 71.71%)(목적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=533.0 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77-7.72(m, 2H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.39(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.79-4.69(m, 2H), 4.30(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.80-3.67(m, 4H), 3.11(s, 1H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.26-2.18(m, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC: 98.93%.
실시예 329: 4-(6-(6-(4-에틴일-3-플루오로벤조일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00167
단계 1: 메틸 3-플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 3-플루오로-4-요오도벤조에이트(500 mg, 1.7855 mmol), CuI(40 mg, 0.21003 mmol), PdCl2(PPh3)2(37 mg, 0.05271 mmol), TEA(5 mL) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.4 mL, 2.138 mmol)(질소하). 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트에 의한 흡인에 의해 여과하고 여과 케이크를 EA(20 mL)로 세척하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=0:500-1:100)에 의해 정제하여 담황색 투명 액체 442 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 98.9%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.66(m, 2H), 7.51(t, J=7.4 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 0.27(s, 9H).
단계 2: 4-에틴일-3-플루오로벤조산
메틸 3-플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트(440 mg, 1.758 mmol)를 2목 플라스크에서 메탄올(9 mL) 및 물(0.45 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(500 mg, 3.6177 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(30 mL) 및 EA(20 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 담분홍색 고체 194 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 67.25%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49(s, 1H), 7.75(dd, J=12.2, 9.0 Hz, 2H), 7.69(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.75(s, 1H).
단계 3: 4-(6-(6-(4-에틴일-3-플루오로벤조일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
질소하에, 25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 15 mg, 0.032 mmol) 및 4-에틴일-3-플루오로벤조산(3,8 mg, 0.049 mmol), 이를 DCM(5 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DMAP(2 mg, 0.0164 mmol) 및 EDCI(12 mg, 0.0626 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 물(10 mL)로 1회 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(용리액 MeOH:DCM=1:50-1:30)에 의해 정제하여 백색 고체 3 mg을 수득하였다. 수율:17.34%. Rf=0.3(MeOH:DCM=1:30). LC-MS: m/z=551.40[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.16(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.54(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.35(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.73(d, J=22.3 Hz, 2H), 4.30(d, J=6.9 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.81-3.76(m, 1H), 3.74-3.69(m, 2H), 3.41(s, 1H), 2.96-2.89(m, 1H), 2.04-2.01(m, 1H), 1.25(s, 6H). HPLC: 93.93%.
실시예 330: 4-(6-(6-(4-에틴일-2,6-다이플루오로벤조일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00168
단계 1: 메틸 2,6-다이플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 4-브로모-2,6-다이플루오로벤조에이트(590 mg, 2.3504 mmol), CuI(53 mg, 0.27829 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(50 mg, 0.07124 mmol)(질소하), 이어서 TEA(6 mL) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.4 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 EA(30 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:500-1:50)에 의해 정제하여 담황색 액체 489 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 77.54%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 0.25(s, 9H).
단계 2: 4-에틴일-2,6-다이플루오로벤조산
메틸 2,6-다이플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트(480 mg, 1.789 mmol)를 2목 플라스크에서 메탄올(10 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시킨 후, NaOH(145 mg, 3.625 mmol)를 교반하며 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(30 mL) 및 EA(20 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 연황색 고체 304 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 93.3%).
단계 3: 4-(6-(6-(4-에틴일-2,6-다이플루오로벤조일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)- 6-(2-하이드록시2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 15 mg, 0.032 mmol) 및 4-에틴일-2,6-다이플루오로벤조산(9 mg, 0.049 mmol)을 DCM(2 mL)에 질소하에 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DMAP(2 mg, 0.016 mmol) 및 EDCI(12 mg, 0.063 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 DCM(30 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 물(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 MeOH: DCM=1:50-1:30)에 의해 정제하여 백색 고체 4 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 22.39%). Rf=0.3(MeOH:DCM=1:30). LC-MS: m/z=569.30[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.16(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.17(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.07(d, J=7.5 Hz, 2H), 6.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.87(s, 1H), 4.36(s, 1H), 4.23(d, J=10.6 Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.81(d, J=10.6 Hz, 1H), 3.70(t, J=10.3 Hz, 2H), 3.23(s, 1H), 2.92(dd, J=14.3, 6.6 Hz, 1H), 2.10(s, 1H), 1.82(d, J=8.7 Hz, 1H), 1.40(s, 6H). HPLC: 94.50%.
실시예 331: 4 -(6-(4-(4- 에틴일벤조일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00169
질소하에, 25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 20 mg, 0.04297 mmol) 및 4-에틴일벤조산(10 mg, 0.068428 mmol), 이를 DCM(3 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DMAP(3 mg, 0.024556 mmol) 및 EDCI(17 mg, 0.088680 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 DCM(30 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/3)에 의해 정제하여 백색 고체 6 mg을 수득하였다(수율: 26.82%)(목적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=521.2 [M+H]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.67(d, J=23.0 Hz, 8H), 3.17(s, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC: 98.64%.
실시예 332: 4 -(6-(6-(5- 에틴일피콜리노일 )-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일)- 6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00170
단계 1: 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜리네이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 5-브로모피리딘카복실레이트(500 mg, 2.3145 mmol), CuI(53 mg, 0.27829 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(49 mg, 0.06981 mmol)(질소하). 무수 THF(3 mL)를 첨가함으로써 고체를 용해시킨 후, 에틴일(트라이메틸)실란(273 mg, 2.779 mmol)을 적가하였다. 용액이 주황색이 된 후, TEA(1.5 mL)를 실온에서 교반하며 적가하였다. 용액이 흑색으로 변하였다. 반응 완료를 반응 4시간 후 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 물(20 mL)의 첨가에 의해 급냉각한 후, EA(50 mL)를 첨가하였다. 다량의 갈색 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:10-1:5)에 의해 정제하여 황색 고체 450 mg을 수득하였다. 수율: 83.32%. Rf=0.5(PE:EA=5:1). LC-MS: m/z=234.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.07(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 0.27(s, 9H).
단계 2: 5-에틴일 피콜린산
2목 플라스크에서, 질소하에, 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜리네이트(450 mg, 1.9285 mmol)를 무수 메탄올(9 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(533 mg, 3.8565 mmol)를 실온에서 한번에 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 함께 첨가하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 고체 280 mg을 수득하였다. 수율: 98.68%. Rf=0.01(PE:EA=5:1). LC-MS: m/z=148.10[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78(s, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.67(s, 1H).
단계 3: 5-에틴일피콜린산 클로라이드
5-에틴일피콜린산(20 mg, 0.13593 mmol)을 질소하에 2목 플라스크에서 DCM(5 mL)에 용해시키고 DMF(0.01 mL)를 교반하며 첨가하였다. 5분 후, SOCl2(20 mg, 0.16811 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 용액에 다량의 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 교반하였다. 고체를 시간에 따라 점진적으로 용해시켰고, 용액은 점차 주황색에서 맑게 투명하게 되었다. 혼합물을 0.5시간 동안 반응시킨 후, 곧바로 진공에서 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 4: 4-(6-(6-(5-에틴일피콜리노일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 15 mg, 0.031 mmol) 및 2 mL의 DCM 실온에서. 고체가 용해된 후, TEA(16 mg, 0.16 mmol)를 교반하며 첨가하였다. 5분 후, 1 mL의 DCM 중 5-에틴일-2-클로로메틸피리딘(8 mg, 0.048 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가 종료 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 DCM(10 mL)로 추출하였다. 유기 상 물(5 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 MeOH:DCM=1:50-1:30)에 의해 정제하여 담황색 고체 6 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.3(DCM:MeOH=30:1). LC-MS: m/z=534.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.33(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.63(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.22(d, J=10.1 Hz, 1H), 4.05(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93-3.87(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.82-3.73(m, 2H), 3.32(s, 1H), 2.94-2.91(m, 1H), 2.08-2.07(m, 1H), 1.38(s, 6H). HPLC: 95.39%.
실시예 333: 4-(6-(6-(4-에틴일-3,5-다이플루오로벤조일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00171
단계 1: 메틸 4-브로모-3,5-벤조에이트
4-브로모-3,5-다이플루오로-벤조산(1.50 g, 6.33 mmol)을 CH3OH(15 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, SOCl2(5 mL, 68.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 자연 가온한 후, 60℃로 가열하고 3시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하여 회백색 고체 1.49 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 94%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.64(s, 1H), 7.63(s, 1H), 3.96(s, 3H).
단계 2: 메틸 3,5-다이플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트
2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 메틸 4-브로모-3,5-벤조에이트(0.30 g, 1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(84 mg, 0.12 mmol), CuI(23 mg, 0.12 mmol) 및 PPh3(31 mg, 0.12 mmol) 질소하에. DMF(2 mL) 및 Et3N(2 mL)을 첨가하고n 트라이메틸실릴아세틸렌(0.23 g, 2.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응을 정지시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하고 EA(20 mL x 3)로 추출한 후, 물(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE)에 의해 정제하여 갈색 고체 0.23 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 72%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 3.95(s, 3H), 0.31(s, 9H).
단계 3: 4-에틴일-3,5-다이플루오로벤조산
메틸 3,5-다이플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤조에이트(0.20 g, 0.75 mmol)를 에탄올(6 mL) 및 H2O(2 mL)에 용해시킨 후, LiOH.H2O(0.31 g, 7.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응에 DCM(5 mL)을 첨가하고 층형성시켰다. 수성 상을 염산에 의해 pH 2로 조정하고 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 갈색 고체 0.11 g을 목적 생성물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.68(s, 1H), 7.66(s, 1H), 3.71(s, 1H).
단계 4: 4-(6-(6-(4-에틴일-3,5-다이플루오로벤조일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)- 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 18 mg, 0.04 mmol) 및 4-에틴일-3,5-다이플루오로벤조산(10 mg, 0.05 mmol)을 DCM(2 mL)에 의해 0℃에서 용해시켰다. 이어서, EDCI(30 mg, 0.16 mmol) 및 DMAP(2 mg, 0.02 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 3시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/CH3OH=50/1-20/1)에 의해 정제하여 갈색 고체 2 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=569.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.18(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.80-7.74(m, 1H), 7.24(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.17(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.67(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.83-4.71(m, 2H), 4.48-4.19(m, 2H), 3.89(s, 2H), 3.79-3.69(m, 2H), 3.64(s, 1H), 3.51(s, 1H), 3.00-2.93(m, 1H), 1.82(d, J=8.9 Hz, 1H), 1.42(s, 6H). HPLC：91.33%.
실시예 334: 4 -(6-(4-(5- 에틴일피콜리노일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00172
단계 1: 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜리네이트
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 메틸 5-브로모피리딘카복실레이트(500 mg, 2.3145 mmol), CuI(53 mg, 0.27829 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(49 mg, 0.06981 mmol)(질소하). 무수 THF(3 mL)를 첨가함으로써 고체를 용해시킨 후, 에틴일(트라이메틸)실란(273 mg, 2.779 mmol)을 적가하였다. 용액이 주황색이 된 후, TEA(1.5 mL)를 실온에서 교반하며 적가하였다. 용액이 흑색으로 변하였다. 반응 완료를 반응 4시간 후 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 용액을 물(20 mL)의 첨가에 의해 급냉각한 후, EA(50 mL)를 첨가하였다. 다량의 갈색 고체가 침전되었다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 유기 상을 여과물로부터 분리하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:10-1:5)에 의해 정제하여 황색 고체 450 mg을 수득하였다. 수율: 83.32%. Rf=0.5(PE:EA=5:1). LC-MS: m/z=234.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 8.07(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 0.27(s, 9H).
단계 2: 5-에틴일 피콜린산
2목 플라스크에서, 질소하에, 메틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)피콜리네이트(450 mg, 1.9285 mmol)를 무수 메탄올(9 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 카보네이트(533 mg, 3.8565 mmol)를 실온에서 한번에 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)과 함께 첨가하고 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 황색 고체 280 mg을 수득하였다. 수율: 98.68%. Rf=0.01(PE:EA=5:1). LC-MS: m/z=148.10[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78(s, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.67(s, 1H).
단계 3: 4-(6-(4-(5-에틴일피콜리노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
실온에서, 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-4-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 15 mg, 0.032 mmol) 및 5-에틴일 피콜린산(10 mg, 0.068 mmol), 이를 2 mL의 DCM을 첨가함으로써 용해시켰다. 이어서, DCC(10 mg, 0.048 mmol)를 교반하며 첨가하였다. 첨가 종료 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 MeOH: DCM=1:80-1:30)에 의해 정제하여 담황색 고체 4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.3(DCM:MeOH=30:1). LC-MS: m/z=522.10[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.70(m, 2H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.98-3.93(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.82-3.78(m, 4H), 3.75-3.71(m, 2H), 3.31(s, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC: 94.65%.
실시예 335: 6 - 에톡시 -4- (6-(4-(3-에틴일티오펜-2-카보닐) 피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00173
단계 1: 메틸 3-((트라이메틸실릴)에틴일)티오펜-2-카복실레이트
Et3N(2.3 mL, 17 mmol) 중 메틸 3-브로모티오펜-2-카복실레이트(500 mg, 2.26 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(79 mg, 0.11 mmol)와 CuI(21 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.64 mL, 4.5 mmol)을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류 흑색 혼합물에 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 갖는 모래 코어 깔때기를 통해 여과하였다. 수성 상을 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=30:1)에 의해 정제하여 황색 오일 507 mg을 수득하였다(수율: 94%)(표적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.41(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.14(d, J=5.1 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 0.28(s, 9H).
단계 2: 3-에틴일티오펜-2-카복시산
THF/H2O(12.8/6.4 mL) 중 메틸 3-((트라이메틸실릴)에틴일)티오펜-2-카복실레이트(507 mg, 2.13 mmol) 용액에 LiOH.H2O(227 mg, 5.30 mmol)를 한꺼번에 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거한 후, 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 상을 2N 염산에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 수성 상을 EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(50 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축하여 담황색 고체 256 mg을 수득하였다(수율: 79.1%)(미정제 생성물)(이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용함). LC-MS: m/z=153.00 [M+H]+.
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(3-에틴일티오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM(1 mL) 중 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-윰 클로라이드(20 mg, 0.052 mmol), 3-에틴일티오펜-2-카복시산(23 mg, 0.15 mmol) 및 DMAP(1 mg, 0.008 mmol) 용액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol) 및 EDCI(50 mg, 0.26 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1.5:1-1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 12.4 mg을 수득하였다(수율: 49.4%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=483.30 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.12-7.06(m, 2H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.87-3.71(m, 8H), 3.27(s, 1H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H).
실시예 336: 6 - 에톡시 -4- (6-(4-(5-에틴일티오펜-3-카보닐) 피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00174
단계 1: 에틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)티오펜-3-카복실레이트
Et3N(2.3 mL, 17 mmol) 중 에틸 5-브로모티오펜-3-카복실레이트(532 mg, 2.26 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(79 mg, 0.11 mmol)와 CuI(21 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.64 mL, 4.5 mmol)을 실온에서 질소하에 첨가하였다. 흑색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 이어서, 잔류 흑색 혼합물에 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 갖는 모래 코어 깔때기를 통해 여과하였다. 수성 상을 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=30:1)에 의해 정제하여 연갈색 오일 484 mg을 수득하였다(수율: 84.7%)(표적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.96(d, J=1.1 Hz, 1H), 7.61(d, J=1.1 Hz, 1H), 4.31(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.35(t, J=7.1 Hz, 3H), 0.25(s, 9H).
단계 2: 5-에틴일티오펜-3-카복시산
THF/H2O(11.5/5.8 mL) 중 에틸 5-((트라이메틸실릴)에틴일)티오펜-3-카복실레이트(484 mg, 1.92 mmol) 용액에 LiOH.H2O(205 mg, 4.79 mmol)를 한꺼번에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시킨 후, 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 수성 상을 염산에 의해 pH 3으로 조정한 후, EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(50 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 담황색 고체 205 mg을 수득하였다(수율: 70.3%)(미정제 물질, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용함). LC-MS: m/z=153.05 [M+H]+.
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(5-에틴일티오펜-3-카보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM(1 mL) 중 4-(5-(3-시아노-6-에톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-윰 클로라이드(20 mg, 0.052 mmol), 5-에틴일티오펜-3-카복시산(23 mg, 0.15 mmol) 및 DMAP(1 mg, 0.008 mmol) 용액에 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol) 및 EDCI(50 mg, 0.26 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1.5:1-1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 15.9 mg을 수득하였다(수율: 63.4%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=483.25 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.74(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.78(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.09(q, 6.7 Hz, 2H), 3.90-3.63(m, 8H), 3.38(s, 1H), 1.49(t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 337: 6 - 에톡시 -4- (6- (4-(3-(4-( 트라이플루오로메틸 )페닐) 프로피올로일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00175
단계 1: 에틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로피올레이트
3목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 1-요오도-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(500 mg, 1.8382 mmol), CuI(42 mg, 0.22053 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(38 mg, 0.05414 mmol) 및 칼륨 카보네이트(0.51 g, 3.7 mmol), 이어서 THF(5.5 mL, 100 질량%)를 질소하에 첨가하였다. 에틸 프로피올레이트(0.76 mL, 7.3 mmol)를 65℃에서 주사기에 의해 서서히 주입하고 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하고 여과 케이크를 EA(30 mL)로 세척하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:200)에 의해 정제하여 무색 투명 액체 185 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 41.56%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.67(dd, J=21.9, 8.3 Hz, 4H), 4.32(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.37(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 2: 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로피노산
50 mL 1목 플라스크에서 에틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로피올레이트(340 mg, 1.4039 mmol)를 메탄올(7 mL) 및 물(0.7 mL)에 용해시킨 후, 칼륨 하이드록사이드(470 mg, 8.376 mmol)를 실온에서 교반하며 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고 EA(20 mL)로 추출하였다. 수성 상을 1N의 희석된 염산에 의해 pH를 1로 조정한 후, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 흡인에 의해 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 고체 105 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 34.9%).
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로피올로일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 6의 합성 참고, 30 mg, 0.07794 mmol), 3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)프로피노산(20 mg, 0.093397 mmol), EDCI(30 mg, 0.15649 mmol), DMAP(2 mg, 0.016371 mmol), DIPEA(0.06 mL, 0.4 mmol) 및 DCM(2 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 수성 상을 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=2/1-1.2/1)에 의해 정제하여 황색 고체 16.5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 38.9%). LC-MS(ESI): m/z=545.2[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.12(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.67(q, J=8.5 Hz, 4H), 7.10(d, J=1.7 Hz, 1H), 6.81(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.09(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.96(t, 2H), 3.87-3.78(m, 4H), 3.71(t, 2H), 1.50(t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC: 97.05%.
실시예 338: 6 - 에톡시 -4- (6-(7-(3-페닐프로피올로일) -2,7- 다이아자스피로[3.5]노난 -2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00176
단계 1: tert-부틸 7-(3-페닐프로피올로일)-2,7-다이아자스피로[3,5]노난-2-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(0.12 g, 0.53 mmol), DCM(5 mL), 3-페닐프로피노산(0.93 g, 0.64 mmol), EDCI(0.15 g, 0.78 mmol) 및 DMAP(0.010 g, 0.082 mmol). 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하고 수성 상을 분리하고 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=10/1-3/1)에 의해 정제하여 황색 고체 52 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 27.7%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.54(d, J=6.9 Hz, 2H), 7.43(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.37(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.79-3.73(m, 2H), 3.73-3.66(m, 4H), 3.65-3.58(m, 2H), 1.90-1.71(m, 4H), 1.45(s, 9H).
단계 2: 3-페닐-1-(2,7-다이아자스피로[3.5]논-7-일)프로프-2-인-1-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 7-(3-페닐프로피올로일)-2,7-다이아자스피로[3,5]노난-2-카복실레이트(1.31 g, 3.70 mmol), 이어서 DCM(13 mL) 및 TFA(4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 무색 투명 유성 액체를 표적 생성물로서 수득하였다(수율 100%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3: 6-에톡시-4-(6-(7-(3-페닐프로피올로일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에톡시-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 1의 합성 참고, 15 mg, 0.05313 mmol), 3-페닐-1-(2,7-다이아자스피로[3.5]논-7-일)프로프-2-인-1-온 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(29 mg, 0.07872 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.026 mL, 0.159 mmol) 및 DMSO(1 mL). 혼합물을 마이크로파하에 150℃에서 3.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 EA(30 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 수성 상을 EA(25 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=5/1-1/1.5)에 의해 정제하여 황색 고체 7.1 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율 26%). LC-MS: m/z=517.15[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.29(d, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.69(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.56(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.42-7.34(m, 3H), 7.08(d, J=1.7 Hz, 1H), 6.42(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.08(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.90(s, 4H), 3.84(t, 2H), 3.70(t, J=5.2 Hz, 2H), 1.97(t, 2H), 1.90(t, 2H), 1.49(t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC: 94.08%.
실시예 339: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4-(6-(6-(3- 페닐프로피올로일 )-3,6-다이아자바이사이클로 [3.1. 1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일) 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00177
질소하에, 10 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다; 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 20 mg, 0.04189 mmol) 및 페닐프로피노산(8 mg, 0.054742 mmol), 이를 DCM(2 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DMAP(2 mg, 0.016371 mmol) 및 EDCI(16 mg, 0.083464 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM(30 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=50/1)에 의해 정제하여 담황색 고체 7.5 mg을 수득하였다(수율: 34%)(목적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=533.0 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 8.37(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.16(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.43(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.66(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.76(t, 2H), 4.16(t, 2H), 3.96(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.74(d, J=10.9 Hz, 1H), 3.64(s, 1H), 2.87(dd, J=14.3, 6.5 Hz, 1H), 2.03-1.99(m, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC: 94.77%.
실시예 340: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로피올로일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00178
단계 1: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올
3-브로모-5-메톡시피리딘(500 mg, 2.6593 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(93 mg, 0.132496 mmol)와 CuI(25 mg, 0.13127 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(4.0 mL, 29 mmol) 및 프로프-2-인-1-올(0.76 mL, 13 mmol)(실온에서 질소하). 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석하고 유기 상을 따라낸 후, 잔류 흑색 점성 고체를 EA(30 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 합치고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=4:1-2:1)에 의해 정제하여 담황색 고체를 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 64.54%). LC-MS: m/z=164.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.23(s, 1H), 4.51(s, 2H), 3.85(s, 3H).
단계 2: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로핀알
다이클로로메탄(17.2 mL) 중 3-(5-메톡시-3-피리딜)프로프-2-인-1-올(280 mg, 1.7160 mmol) 용액에 하기를 순서대로 첨가하였다: 나트륨 바이카보네이트(724 mg, 8.58 mmol) 및 데스-마틴 시약(1.102 g, 2.572 mmol)(실온). 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 20 mL의 포화 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하여 반응을 급냉각시켰다. 수성 상을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3:1)에 의해 정제하여 백색 고체 202 mg을 수득하였다(수율: 73.0%)(표적 생성물). LC-MS: m/z=162.10 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 9.42(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.38(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 3.87(s, 3H).
단계 3: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로피노산
아세토니트릴(0.76 mL) 중 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로핀알(150 mg, 0.93075 mmol) 용액에 수성 나트륨 다이수소 포스페이트 용액(0.31 mL, 0.28 mmol, 0.91 mol/L, 농축 염산으로 pH를 2로 조정함), 과산화수소(0.11 mL, 1.1 mmol, 30 질량%) 10 mL 1목 플라스크에. 나트륨 클로라이트 수용액(1.1 mL, 1.1 mmol, 1 mol/L)를 얼음 조 조건하에 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하고 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시켰다. 수성 상을 분리하고 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL x 3)으로 역추출하였다. 합친 수성 상을 농축 염산에 의해 pH 1로 조정하고 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 백색 고체 0.84 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 51%). LC-MS: m/z=178.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.37-8.31(m, 2H), 7.63(s, 1H), 3.91(s, 3H).
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로피올로일)-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 25 mg, 0.05237 mmol), 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로피노산(15 mg, 0.084669 mmol), DMAP(1 mg, 0.0081853 mmol), EDCI(30 mg, 0.15649 mmol), DCM(1 mL), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.3 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 용액에 DCM(30 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 수성 상을 분리하고 DCM(25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 15 mL의 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/0-100/3)에 의해 정제하여 백색 고체 6.3 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 21.0%). LC-MS(ESI): m/z=564.2[M+1]. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.35(m, 2H), 8.20(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.76(dd, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.15(d, 1H), 6.66(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.82-4.71(m, 2H), 4.15(d, J=11.6 Hz, 2H), 3.98(d, J=10.6 Hz, 1H), 3.89-3.84(m, 5H), 3.75(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.64(s, 1H), 2.93- 2.84(m, 1H), 2.04-2.00(m, 1H), 1.28(s, 6H). HPLC: 91.73%.
실시예 341: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로피올로일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00179
단계 1: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올
25 mL 2목 플라스크에, 질소하에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 5-브로모-2-메톡시피리딘(600 mg, 3.19 mmol), 제1 구리 요오다이드(33 mg, 0.17 mmol) 및 비스트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드(121 mg, 0.17 mmol). 이어서, 트라이에틸아민(5 mL) 및 프로파르길 알코올(0.6 mL, 10 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 교반하여 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 복귀시킨 후, 물(100 mL)로 희석하고 여과하였다. 흑색 페이스트를 EA(100 mL x 3)로 세척하고 유기 상을 추출하고 분리하고 합쳤다. 이어서, 유기 상을 포화 염수(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=4:1)에 의해 정제하여 백색 고체 350 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 67.217%). LC-MS(ES-API): m/z=164.00 [M+H]+.
단계 2: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올(0.35 g, 2.1 mmol), 데스-마틴 시약(1.25 g, 2.95 mmol), 나트륨 바이카보네이트(0.95 g, 11 mmol) 및 다이클로로메탄(25 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 용액(50 mL)에 의해 급냉각하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1)에 의해 정제하여 황색 고체 290 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 84.0%, Rf=0.7(PE/EA=4/1)).
단계 3: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로피노산
나트륨 다이수소 포스페이트(0.55 mL, 0.55 mmol, 1.0 mol/L) 및 과산화수소(0.25 mL, 2.4 mmol, 30 질량%) 용액을 염산(12 mol/L)에 의해 pH 2로 얼음 조 조건하에 조정하고 아세토니트릴(2 mL) 중 3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일(290 mg, 1.7995 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 나트륨 클로라이트(180 mg, 1.9902 mmol)를 3분할로 서서히 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 유지하고 2시간 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 복귀시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(200 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 황색 고체 275 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. (수율: 86.263%, Rf=0.15(EA)). LC-MS(ES-API): m/z=178.10 [M+H]+.
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로피올로일)-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에서 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 15.8 mg, 0.033 mmol), DIPEA(0.05 mL, 0.3 mmol), EDCI(31 mg, 0.161 mmol) 및 DMAP(1 mg, 0.008 mmol)를 다이클로로메탄(1.5 mL)에 순서대로 첨가한 후, 3-(6-메톡시피리딘-3-일)프로피노산(17 mg, 0.095958 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100/1-40/1)에 의해 정제하여 백색 고체 11.2 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.4(DCM/MeOH=30/1). LC-MS ES-API): m/z=564.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.41(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.18(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.91(d, J=6.1 Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 3.82(d, J=12.0 Hz, 2H), 3.63(d, J=11.6 Hz, 2H), 3.29(d, J=2.2 Hz, 2H), 2.73(dd, J=13.7, 6.3 Hz, 1H), 2.23(t, J=2.4 Hz, 1H), 2.03(s, 1H), 1.42(s, 6H). HPLC: 90.19%.
실시예 342: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4- (6- (4-(3-(5- 메톡시피리딘 -3-일)프로피온일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00180
단계 1: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올
3-브로모-5-메톡시피리딘(500 mg, 2.6593 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(93 mg, 0.132496 mmol)와 CuI(25 mg, 0.13127 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(4.0 mL, 29 mmol) 및 프로프-2-인-1-올(0.76 mL, 13 mmol)(실온에서 질소하). 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석하고 유기 상을 따라낸 후, 잔류 흑색 점성 고체를 EA(30 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 합치고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1-2:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 280 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 64.54%). LC-MS: m/z=164.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.23(s, 1H), 4.51(s, 2H), 3.85(s, 3H).
단계 2: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로핀알
다이클로로메탄(17.2 mL) 중 3-(5-메톡시-3-피리딜)프로프-2-인-1-올(280 mg, 1.7160 mmol) 용액에 하기를 순서대로 첨가하였다: 나트륨 바이카보네이트(724 mg, 8.58 mmol) 및 데스-마틴 시약(1.102 g, 2.572 mmol)(실온). 혼합물을 1시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 20 mL의 포화 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하여 반응을 급냉각시켰다. 수성 상을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3:1)에 의해 정제하여 백색 고체 202 mg을 수득하였다(수율: 73.0%)(표적 생성물). LC-MS: m/z=162.10 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 9.42(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.38(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 3.87(s, 3H).
단계 3: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로피노산
아세토니트릴(0.76 mL) 중 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로핀알(150 mg, 0.93075 mmol) 용액에 수성 나트륨 다이수소 포스페이트 용액(0.31 mL, 0.28 mmol, 0.91 mol/L, 농축 염산으로 pH를 2로 조정함), 과산화수소(0.11 mL, 1.1 mmol, 30 질량%) 10 mL 1목 플라스크에. 나트륨 클로라이트 수용액(1.1 mL, 1.1 mmol, 1 mol/L)를 얼음 조 조건하에 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하고 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시켰다. 수성 상을 분리하고 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL x 3)으로 역추출하였다. 합친 수성 상을 농축 염산에 의해 pH 1로 조정하고 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 백색 고체 0.84 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 51%). LC-MS: m/z=178.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 8.37-8.31(m, 2H), 7.63(s, 1H), 3.91(s, 3H).
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로피온일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DCM(2 mL) 중 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 15 mg, 0.032 mmol) 및 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로판산(9 mg, 0.051 mmol) 용액에 DMAP(2 mg, 0.016 mmol) 및 EDCI(12 mg, 0.063 mmol)(질소하)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 DCM(30 mL) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 물(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 MeOH: DCM=1:50-1:30)에 의해 정제하여 백색 고체 9 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. 수율: 50.62%. Rf=0.3(MeOH:DCM=1:30). LC-MS: m/z=552.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39(s, 1H), 8.36(dd, J=4.9, 2.5 Hz, 2H), 8.21(s, 1H), 8.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36(dd, J=2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=9.1 Hz, 1H), 3.99-3.95(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 2H), 3.85-3.80(m, 4H), 3.73-3.70(m, 2H), 1.40(s, 6H). HPLC: 98.95%.
실시예 343: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로폭시 )-4- (6-(4-(3-(피리딘-3-일)프로피올로 일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00181
단계 1: 3-(3-피리딜)프로프-2-인-1-올
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: CuI(72 mg, 0.378 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(270 mg, 0.385 mmol)(실온). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 트라이에틸아민(11 mL, 78.9 mmol), 프로핀일 알코올(0.89 mL, 15 mmol) 및 3-브로모피리딘(0.73 mL, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(20 mL)에 의해 급냉각하고 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 40 mL의 EA로 세척하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=3:1-1:1)에 의해 정제하여 갈색빛 황색 고체 0.705 g을 수득하였다(수율: 70%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=134.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.76(d, J=1.3 Hz, 1H), 8.51(dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.73(dt, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.26(m, 1H), 4.50(s, 2H), 3.72(s, 1H).
단계 2: 3-(3-피리딜)프로프-2-인알데히드
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-(3-피리딜)프로프-2-인-1-올(200 mg, 1.502 mmol), NaHCO3(0.634 g, 7.51 mmol) 및 데스-마틴 산화제(0.83 g, 2.0 mmol), 이를 DCM(15 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 교반하고 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물에 10 mL의 포화 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하여 반응을 급냉각시켰다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=6:1-3:1)에 의해 정제하여 갈색빛 황색 고체 60 mg을 수득하였다(수율: 30.46%)(표적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.43(s, 1H), 8.83(d, J=1.1 Hz, 1H), 8.69(dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.89(dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.37(dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1H).
단계 3: 3-(3-피리딜)프로프-2-이노산
10 mL 1목 플라스크에 0℃에서, 농축 염산 용액을 첨가하여 NaH2PO4(0.14 mL, 0.14 mmol) 및 H2O2(0.051 mL, 0.50 mmol) 용액을 pH 3으로 조정한 후, 아세토니트릴(1.5 mL) 중 3-(3-피리딜)프로프-2-인알데히드(60 mg, 0.458 mmol) 용액을 첨가하였다. NaClO2(46 mg, 0.504 mmol)를 3분할로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 반응시킨 후, 반응을 위해 실온으로 옮겼다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물에 1 mL의 물을 첨가하여 반응을 급냉각한 후, EA(5 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(5 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 황색 고체 0.042 g을 수득하였다(수율: 62%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=148.2 [M+H]+.
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-4-(6-(4-(3-(피리딘-3-일)프로피올로일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-4-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-3- 카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 15 mg, 0.032 mmol), 3-(3-피리딜)프로프-2-이노산(16.8 mg, 0.114 mmol), EDCI(36 mg, 0.188 mmol) 및 DMAP(1.0 mg, 0.008 mmol), 이를 DCM(2 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM-DCM:MeOH=25:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 0.008 g을 수득하였다(수율: 50%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z= 522.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.81(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.37(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.17(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.88(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.76(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.16(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.81(d, J=9.0 Hz, 1H), 3.96(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.85-3.78(m, 4H), 3.74-3.68(m, 2H), 2.11(s, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC: 98.71%.
실시예 344: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4- (6-(4-(3-페닐프로피올로일) 피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00182
5 mL 반응 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(15 mg, 0.032 mmol) 및 DCM(2 mL), 이어서 3-페닐프로프-2-인일 산(10 mg, 0.068 mmol) 및 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(10 mg, 0.048 mmol)를 얼음 조 조건하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 백색 고체 4.0 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 59.63%). LC-MS: m/z=521.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=8.39(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.19(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.60(d, J=6.9 Hz, 2H), 7.46(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.37(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.18(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.83(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.05-3.97(m, 2H), 3.89(s, 1H), 3.86(d, J=5.7 Hz, 2H), 3.85-3.80(m, 2H), 3.76-3.71(m, 2H), 3.67(s, 2H), 1.27(s, 6H). HPLC: 95.36%.
실시예 345: 4 -(5- 플루오로 -6-(4-(3- 페닐프로피올로일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시 [1,5-a]피리딘-3- 카보니트릴
Figure pct00183
단계 1: 6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(800 mg, 3.1737 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-다이옥사보롤란)(1.5 g, 5.9 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(0.3 g, 0.3 mmol), 칼륨 아세테이트(0.95 g, 9.6 mmol, 99.0 질량%) 및 1,4-다이옥산(8 mL)을 반응 플라스크에, 질소하에, 순서대로 첨가하고 혼합물을 90℃에서 밤새 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물(25 mL) 및 EA(40 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성 상을 EA(40 mL)로 추출하엿다. 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1-4/1)에 의해 정제하여 백색 고체 788 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 57.94%). LC-MS: m/z=217.10 [M-t-Bu]+.
단계 2: 4-(5,6-다이플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(326 mg, 1.082 mmol), 5-브로모-2,3-다이플루오로-피리딘(150 mg, 0.773 mmol), 잔트포스(90 mg, 0.155 mmol), Na2CO3 aq(1 mL, 2 mmol, 2 mol/L) 및 다이옥산(4 mL). 혼합물을 질소로 5분 동안 재충전한 후, Pd2(dba)3(36 mg, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 질소 10분 동안 재충전하고 밀봉 후90℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(15 mL) 및 EA(30 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성 상을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1-5/1)에 의해 정제하여 백색 고체 25 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:11.30%). LC-MS: m/z=287.00[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 2H), 8.16(s, 1H), 7.78(t, J=8.9 Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 3.93(s, 3H).
단계 3: tert-부틸 4-(3-페닐프로프-2-인일)피페라진-1-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-페닐프로프-2-이노산(500 mg, 3.422 mmol), 이를 DMF(5 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 저온 조에 두었다. 이어서, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(637 mg, 3.420 mmol)를 첨가하였다. N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(706 mg, 3.422 mmol)를 분할로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 혼합물에 물(25 mL)을 첨가한 후, EA(10 mL x 2)로 추출하고 포화 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=8:1-2:1)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 0.985 g을 수득하였다(수율: 91.6%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=315.3[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52(m, 2H), 7.39(ddd, J=15.9, 7.2, 1.9 Hz, 3H), 3.84-3.78(m, 2H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.5 -3.50(m, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 1.48(s, 9H).
단계 4: 3-페닐-1-피페라진-1-일-프로프-2-인-1-온 하이드로클로라이드
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-(3-페닐프로프-2-인일)피페라진-1-카복실레이트(0.985 g, 3.13 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 수소 클로라이드 용액(9.85 mL, 39.4 mmol). 혼합물을 실온에서 교반하고 고체를 용해시킨 후, 백색 고체가 침전되었다. 용액이 백색 현탁액으로 변하였고 반응을 3시간 동안 계속하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 오븐에서 60℃로 건조시켜 이론적 양의 황색 백색 고체 0.785 g을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS(ES-API): m/z=215.3[M+H]+.
단계 5: 4-(5-플루오로-6-(4-(3-페닐프로피올로일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메톡시[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
마이크로파 관에서 4-(5,6-다이플루오로-3-피리딜)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(25 mg, 0.087 mmol), DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol) 및 3-페닐-1-피페라진-1-일-프로프-2-인-1-온 하이드로클로라이드(30 mg, 0.119 mmol)를 DMSO(2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파하에 135℃에서 5시간 동안 5 압력하에 반응시켰다. 반응 용액에, 하기를 첨가하였다: EA(20 mL) 및 물(10 mL), 수성 상을 분리하고 EA(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 10 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=200/1-50/1)에 의해 정제하여 백색 고체 12 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 28.59%). LC-MS: m/z=481.1[M+1]+. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.24(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.19(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61-7.58(m, 2H), 7.51(dd, J=13.3, 1.9 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.41(t, J=7.4 Hz, 2H), 7.16-7.14(m, 1H), 4.04-4.01(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.90-3.87(m, 2H), 3.78-3.75(m, 2H), 3.72-3.69(m, 2H). HPLC：97.19%.
실시예 346:1-[4-[4-(6- 메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 -4-일)페닐]피페라진-1-일]-3-페닐- 프로프 -2-인-1-온
Figure pct00184
단계 1: 6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(800 mg, 3.523 mmol), 칼륨 아세테이트(1.037 g, 10.57 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-다이옥사보롤란)(1.342 g, 5.286 mmol) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2(291 mg, 0.353 mmol)(질소하). 이어서, 1,4-다이옥산(6.4 mL)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하여 환류시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물을 흡인에 의해 여과하고 80 mL의 EA로 수회 세척하고 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=10:1-1:1)에 의해 정제하여 갈색 오일 0.82 g을 수득하였다(수율: 84.87%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=275.10[M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 1-브로모-4-요오도벤젠(956 mg, 3.379 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(600 mg, 3.221 mmol), Pd2(dba)3(300 mg, 0.327 mmol), 잔트포스(56 mg, 0.096 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(1.24 g, 12.9 mmol) 및 톨루엔(12 mL). 혼합물을 질소로 5분 동안 재충전하고 밀봉하고 교반하여 60℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(25 mL) 및 EA(40 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성 상을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1-10/1)에 의해 정제하여 백색 밝은 고체 305 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 27.75%). LC-MS: m/z=341.10[M+1]+. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.35(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.60-3.55(m, 4H), 3.13-3.06(m, 4H), 1.48(s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-[4-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카복실레이트
10 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(100 mg, 0.3648 mmol), 칼륨 아세테이트(108 mg, 1.100 mmol) PdCl2(dppf) CH2Cl2(31 mg, 0.0376 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카복실레이트(187 mg, 0.5481 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 혼합물을 1,4-다이옥산(2 mL)에 용해시키고 90℃에서 밤새 가열하여 환류시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물을 흡인에 의해 여과하고 40 mL의 EA로 수회 세척하고 유기 상을 15 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=8:1-1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 0.122 g을 수득하였다(수율: 82%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=409.30[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(s, 1H), 7.88(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.61(d, J=12.2 Hz, 2H), 4.01(s, 3H), 3.66-3.59(m, 4H), 3.24-3.18(m, 4H), 1.49(s, 9H).
단계 4: 6-메톡시-4-(4-피페라진-1-일페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-[4-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-카복실레이트(122.3 mg, 0.2994 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 수소 클로라이드 용액(4 mL, 16 mmol). 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하며 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 오븐에서 60℃로 건조시켜 이론적 양의 황색 백색 고체를 수득하였다. LC-MS(ES-API): m/z=309.10[M+H]+.
단계 5:1-[4-[4-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)페닐]피페라진-1-일]-3-페닐-프로프- 2-인-1-온
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-메톡시-4-(4-피페라진-1-일페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘 다이하이드로클로라이드(40 mg, 0.105 mmol), EDCI(100.6 mg, 0.5248 mmol) 및 DMAP(2.6 mg, 0.021 mmol). 이어서, DCM(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, 3-페닐프로프-2-이노산(46 mg, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 순수 DCM-DCM:MeOH=25:1)에 의해 정제하여 회백색 고체 27.3 mg을 수득하였다(수율: 59.6%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=437.10[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(s, 1H), 7.88(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.52(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.04(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.64-6.59(m, 2H), 4.04(d, J=5.1 Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 3.91-3.87(m, 2H), 3.35-3.31(m, 2H), 3.30-3.25(m, 2H). HPLC：97.53%.
실시예 347:1-(4-(5-(6- 메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 -4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-3-페닐프로프-2-인-1-온
Figure pct00185
단계 1: 6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(1 g, 4.404 mmol), 칼륨 아세테이트(1.297 g, 13.22 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-다이옥사보롤란)(1.677 g, 6.605 mmol) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2(363 mg, 0.440 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 1,4-다이옥산(8 mL)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하여 환류시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물을 흡인에 의해 여과하고 80 mL의 EA로 세척하고 유기 상을 20 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=10:1-1:1)에 의해 정제하여 갈색 오일 0.785 g을 수득하였다(수율: 65.06%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=275.20[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.52(s, 1H), 7.90(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.60(s, 2H), 3.97(s, 3H), 1.35(s, 12H).
단계 2: 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘(785 mg, 2.864 mmol), 칼륨 아세테이트(843 g, 8590 mmol) 및 PdCl2(dppf) CH2Cl2(236 mg, 0.286 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 1,4-다이옥산(6.4 mL)을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 5-브로모-2-플루오로-피리딘(0.442 mL, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하여 환류시켰다. 생성된 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 80 mL의 EA로 수회 세척하고 유기 상을 20 mL의 포화 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=8:1-1:1)에 의해 정제하여 갈색 고체 0.6754 g을 수득하였다(수율: 96.97%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=244.10[M+H]+. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.44(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.98(td, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.93(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.4, 3.0 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.51(s, 1H), 4.03(s, 3H).
단계 3: tert-부틸 4-(3-페닐프로프-2-인일)피페라진-1-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-페닐프로프-2-이노산(500 mg, 3.422 mmol), 이를 DMF(5 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 저온 조에 두었다. 이어서, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(637 mg, 3.420 mmol)를 첨가하였다. N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(706 mg, 3.422 mmol)를 분할로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 혼합물에 물(25 mL)을 첨가한 후, EA(10 mL x 2)로 추출하고 포화 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=8:1-2:1)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 0.985 g을 수득하였다(수율: 91.6%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=315.3[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52(m, 2H), 7.39(ddd, J=15.9, 7.2, 1.9 Hz, 3H), 3.84-3.78(m, 2H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.5 -3.50(m, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 1.48(s, 9H).
단계 4: 3-페닐-1-피페라진-1-일-프로프-2-인-1-온 하이드로클로라이드
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-(3-페닐프로프-2-인일)피페라진-1-카복실레이트(0.985 g, 3.13 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 수소 클로라이드 용액(9.85 mL, 39.4 mmol). 혼합물을 실온에서 교반하고 고체를 용해시킨 후, 백색 고체가 침전되었다. 용액이 백색 현탁액으로 변하였고 반응을 3시간 동안 계속하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 오븐에서 60℃로 건조시켜 이론적 양의 황색 백색 고체 0.785 g을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS(ES-API): m/z=215.3[M+H]+.
단계 5:1-(4-(5-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-2-피리딜)피페라진-1-일)-3-페닐-프로프- 2-인-1-온
10 mL 마이크로파 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(100 mg, 0.411 mmol), 3-페닐-1-피페라진-1-일-프로프-2-인-1-온 하이드로클로라이드(155 mg, 0.618 mmol), 칼륨 카보네이트(227 mg, 1.642 mmol) 및 DMSO(3 mL). 혼합물을 마이크로파에서 150℃에서 5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(80 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 순수 DCM-DCM:MeOH=20：1)에 의해 정제하여 담황색 고체 12.5 mg을 수득하였다(수율: 6.95%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=438.10[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.45(d, 1H), 8.29(s, 1H), 7.89(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.58(d, J=6.9 Hz, 2H), 7.44(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.4 Hz, 2H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.64(d, J=1.3 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 4.02(s, 3H), 4.00-3.98(m, 2H), 3.87-3.83(m, 2H), 3.78-3.75(m, 2H), 3.67-3.64(m, 2H). HPLC：82.47%.
실시예 348:1-(4-(5-(6- 메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘 -4-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-페닐-프로프-2-인-1-온
Figure pct00186
단계 1: 4-(2-클로로피리미딘-5-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-브로모-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(500 mg, 2.202 mmol), (2-클로로피리미딘-5-일)보론산(366 mg, 2.311 mmol) 및 PdCl2(dppf) CH2Cl2(182 mg, 0.221 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 1,4-다이옥산(7.5 mL)을 교반하며 첨가하여 고체를 용해시켰다. 칼륨 아세테이트 수용액(4.4 mL, 4.4 mmol)을 얼음 조 조건하에 첨가하였다. 혼합물을 오일 조에서 85℃에서 밤새 반응시켰다. 생성된 혼합물을 흡인에 의해 여과하고, 여과 케이크를 EA(40 mL)로 세척하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=8:1-1:2)에 의해 정제하여 황색 고체 105.5 mg을 수득하였다(수율: 20%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=261.20[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.85(s, 2H), 8.36(s, 1H), 7.96(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.72(d, J=1.4 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 4.05(s, 3H).
단계 2: tert-부틸 4-(3-페닐프로프-2-인일)피페라진-1-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-페닐프로프-2-이노산(500 mg, 3.422 mmol) 및 DMF(5 mL). 이어서, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(637 mg, 3.420 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(706 mg, 3.422 mmol)를 분할로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(25 mL)을 첨가한 후, EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=8:1-2:1)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 0.985 g을 수득하였다(수율: 91.6%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=315.3[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52(m, 2H), 7.39(ddd, J=15.9, 7.2, 1.9 Hz, 3H), 3.84-3.78(m, 2H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.5 -3.50(m, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 1.48(s, 9H).
단계 3: 3-페닐-1-피페라진-1-일-프로프-2-인-1-온 하이드로클로라이드
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-(3-페닐프로프-2-인일)피페라진-1-카복실레이트(0.985 g, 3.13 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 수소 클로라이드 용액(9.85 mL, 39.4 mmol). 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이를 오븐에서 60℃로 건조시켜 이론적 양의 황색 백색 고체 0.785 g을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS(ES-API): m/z=215.3[M+H]+.
단계 4:1-(4-(5-(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3- 페닐-프로프-2-인-1-온
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-(2-클로로피리미딘-5-일)-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘(35 mg, 0.134 mmol), 3-페닐-1-피페라진-1-일-프로프-2-인-1-온 하이드로클로라이드(36 mg, 0.144 mmol) 및 칼륨 카보네이트(56 mg, 0.405 mmol), 이를 아세토니트릴(3.5 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 80℃ 오일 조에서 밤새 반응시켰다. 생성된 혼합물에 4 mL의 물 및 EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 순수 DCM-DCM:MeOH=10：1)에 의해 정제하여 회백색 고체 15.8 mg을 수득하였다(수율: 26.8%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=439.2[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 2H), 8.26(s, 1H), 7.90(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58(d, J=6.9 Hz, 2H), 7.44(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.5 Hz, 2H), 6.66(s, 1H), 6.46(s, 1H), 4.02(s, 3H), 4.01-3.99(m, 2H), 3.95(q, J=4.9 Hz, 4H), 3.83-3.79(m, 2H). HPLC：98.44%.
실시예 349: 4-(6-(6-(3-에틴일-4-플루오로벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00187
단계 1: 4-플루오로-3-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데히드
3-브로모-4-플루오로-벤즈알데히드(600 mg, 2.9555 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(82 mg, 0.12 mmol) 및 제1 구리 요오다이드(28 mg, 0.14702 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(4.4 mL, 32 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.84 mL, 5.9 mmol)(실온에서 질소하). 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=20:1)에 의해 정제하여 황색 고체 367 mg을 수득하였다(수율: 56.4%)(표적 생성물).
단계 2: 3-에틴일-4-플루오로벤즈알데히드
메탄올(4.2 mL) 중 4-플루오로-3-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데히드(367 mg, 1.6658 mmol) 용액에 K2CO3(23 mg, 0.16641 mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합친 후, 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1)에 의해 정제하여 백색 고체 184 mg을 수득하였다(수율: 74.6%)(표적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.94(s, 1H), 8.02(dd, J=6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.89(ddd, J=8.2, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25(t, J=8.6 Hz, 1H), 3.40(s, 1H).
단계 4: 4-(6-(6-(3-에틴일-4-플루오로벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)- 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고,15 mg, 0.03708 mmol), 3-에틴일-4-플루오로벤즈알데히드(11 mg, 0.074259 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(24 mg, 0.11324 mmol) 및 DCE(2 mL). 혼합물을 35℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/0-100/2)에 의해 정제하여 백색 고체 13 mg을 수득하였다(수율: 63.78%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z =537.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.41(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 7.51(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.17(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.84-3.77(m, 4H), 3.65-3.57(m, 4H), 3.29(s, 1H), 2.77-2.70(m, 1H), 2.05-2.00(m, 1H), 1.40(s, 6H). HPLC: 92.88%.
실시예 350: 4-(6-(6-(4-에틴일-2,6-다이플루오로벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시l-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00188
단계 1: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올
100 mL 2목 플라스크에서 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-브로모-2,6-다이플루오로-벤조산(1 g, 4.2194 mmol) 및 THF(40 mL)(질소하), 이어서 100 mL의 THF 다이메틸 설파이드 보란(4.3 mL, 45 mmol)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 기포가 생성되지 않을 때까지 메탄올을 첨가하고 혼합물을 500 mL 1목 플라스크에 옮겨 진공에서 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(80 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 물(80 mL) 및 포화 염수(80 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=100/1-100-5)에 의해 정제하여 백색 고체 880 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 93.5%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.13(d, J=6.7 Hz, 2H), 4.76(d, J=6.3 Hz, 2H), 1.90(t, J=6.5 Hz, 1H).
단계 2:(2,6-다이플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)메탄올
3목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올(500 mg, 2.2420 mmol), CuI(51 mg, 0.268 mmol), PdCl2(PPh3)2(47 mg, 0.067 mmol), TEA(5 mL) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.4 mL, 3 mmol)(질소하). 혼합물을 밤새 70℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 EA(30 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트에 의한 흡인에 의해 여과하고 적절량의 EA로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=0:100-3:100)에 의해 정제하여 담황색 액체 158 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율: 29.3%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.03- 6.95(m, 2H), 4.75(s, 2H), 1.93(s, 1H), 0.25(s, 9H).
단계 3:(4-에틴일-2,6-다이플루오로페닐)메탄올
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 2,6-다이플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)메탄올(150 mg, 0.624 mmol) 및 메탄올(5 mL). 고체를 용해시킨 후, K2CO3(170 mg, 1.23 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 EA(15 mL) 및 물(10 mL)을 첨가한 후, 구획화하였다. 수성 상을 EA(10 mL x 3)로 추출하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=100/0-100/3)에 의해 정제하여 백색 고체 88 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 83.85%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.03(d, J=7.5 Hz, 2H), 4.77(d, J=6.2 Hz, 2H), 3.16(s, 1H), 1.90(t, J=6.5 Hz, 1H).
단계 4: 2-(브로모메틸)-5-에틴일-1,3-다이플루오로벤젠
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-에틴일-2,6-다이플루오로페닐)메탄올(85 mg, 0.50553 mmol) 및 DCM(2.5 mL). 고체를 용해시킨 후, PBr3(0.1 mL, 1 mmol)을 얼음 염 조에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 얼음 조에서 교반하며 반응시켰다. 반응 정지 후, DCM(15 mL) 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 구획화하고 수성 상을 DCM(10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 4-(6-(6-(4-에틴일-2,6-다이플루오로벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)- 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 20 mg, 0.04189 mmol), 2-(브로모메틸)-5-에틴일-1,3-다이플루오로벤젠(14 mg, 0.060596 mmol), DMF(2 mL) 및 칼륨 카보네이트(23 mg, 0.170 mmol). 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(8 mL) 및 EA(20 mL)를 첨가하였다. 분리된 수성 상을 EA(20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(10 mL x 2) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100/0-100/3)에 의해 정제하여 백색 고체 4.8 mg을 수득하였다(수율: 21%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=555.2[M+1]. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.16(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.79(dd, 1H), 7.16(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.4 Hz, 2H), 6.73(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.05(d, J=11.8 Hz, 2H), 3.98-3.90(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.73-3.66(m, 4H), 3.14(s, 1H), 2.84-2.74(m, 1H), 2.24-2.15(m, 1H), 1.28(s, 6H). HPLC: 94.26%.
실시예 351: 4 -(6-(4-(4- 에틴일벤질 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00189
단계 1: 4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데히드
4-브로모벤즈알데히드(600 mg, 3.2429 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(91 mg, 0.129647 mmol) 및 제1 구리 요오다이드(30 mg, 0.15752 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(4.9 mL, 35 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.92 mL, 6.5 mmol)(실온에서 질소하). 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1)에 의해 정제하여 황색 고체 631 mg을 수득하였다(수율: 96.2%)(표적 생성물).
단계 2: 4-에틴일 벤즈알데히드
메탄올(7.8 mL) 중 4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데히드(631 mg, 3.1188 mmol) 용액에 K2CO3(43 mg, 0.31112 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 NH4Cl(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합친 후, 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=15:1)에 의해 정제하여 백색 고체 378 mg을 수득하였다(수율: 93.1%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=131.10 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ9.99(s, 1H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.1 Hz, 2H), 3.29(s, 1H).
단계 3: 4-(6-(4-(4-에틴일벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 20 mg, 0.04297 mmol), 4-에틴일벤즈알데히드(10 mg, 0.076840 mmol), DCM(2 mL) 및 나트륨 트라이아세틸보로하이드라이드(36 mg, 0.16986 mmol). 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/0-100/3)에 의해 정제하여 백색 고체 15 mg을 수득하였다(수율: 68.9%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z =507.2 [M+H]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.36-7.32(m, 2H), 7.13(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.75(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 3.74-3.62(m, 5H), 3.60(s, 2H), 3.07(s, 1H), 2.63- 2.56(m, 4H), 1.38(s, 6H). HPLC: 98.15%.
실시예 352: 4-(6-(6-(4-에틴일-2,3,5,6-테트라플루오로벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00190
단계 1: 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로벤즈알데히드
50 mL 2목 플라스크에, 질소하에, 하기를 순서대로 첨가하였다: LiBr(333 mg, 3.83 mmol), NMP(5 mL) 및 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤즈알데히드(0.31 mL, 2.5 mmol). 혼합물을 160℃ 오일 조에서 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, EA(25 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 물(8 mL x 4)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=15/1)에 의해 정제하여 담황색 고체 340 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율 53%). LC-MS: (ESI-MS): m/z=255.0 [M-H]-. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.30(s). 19F NMR(375 MHz, CDCl3): δ -144.0(mc, 2 F, Ar-o-F), -131.2(mc, 2 F, Ar-m-F).
단계 2: 2,3,5,6-테트라플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데히드
50 mL 2목 플라스크에, 질소하에, 하기를 순서대로 첨가하였다: PdCl2(PPh3)3(29 mg, 0.041 mmol), CuI(29 mg, 0.15 mmol), 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로벤즈알데히드(150 mg, 0.58 mmol), TEA(5 mL) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.14 mL, 0.99 mmol). 혼합물을 교반하고 4시간 동안 60℃ 오일 조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 물(25 mL)을 첨가하고 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)이고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=15/1)에 의해 정제하여 담황색 고체 130 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율 80%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.29(s, 1H), 0.07(s, 9H).19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -135.35(dd, J=19.5, 12.6 Hz,2F), -145.84(dd, J=19.5, 12.6 Hz,2F).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-((트라이메틸실릴) 에틴일)벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 25 mg, 0.057 mmol), 2,3,5,6-테트라플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데히드(46 mg, 0.17 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(63 mg, 0.30 mmol) 및 DCE(4 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 15 mL의 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고 EA(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고, 이를 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 4-(6-(6-(4-에틴일-2,3,5,6-테트라플루오로벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(2,3,5,6-테트라플루오로-4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤질)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(0.056 mmol), K2CO3(33 mg, 0.24 mmol) 및 MeOH(4 mL). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 20 mL의 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고 EA(15 mL x 2)로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=25/1)에 의해 정제하여 백색 고체 5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: (ESI-MS): m/z=591.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.73(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.99(d, J=12.1 Hz, 2H), 3.90-3.81(m, 4H), 3.70-3.61(m, 5H), 2.68(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.40(s, 6H). HPLC：99.57%.
실시예 353: 4-(6-(6-((6-에틴일-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00191
단계 1:(6-에틴일-5-플루오로피리딘-3-일)메탄올
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: (6-브로모-5-플루오로-3-피리딜)메탄올(150 mg, 0.73 mmol), CuI(28 mg, 0.15 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(51 mg, 0.073 mmol) 질소하에, 이를 THF(3 mL) 및 TEA(3 mL)에 용해시켰다. 에틸(트라이메틸)실란(108 mg, 1.1 mmol)을 70℃에서 교반하며 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 유지하고 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 소량의 EA로 세척하고 여과물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5-1:2)에 의해 정제하여 갈색 고체 100 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.30(s, 1H), 7.46(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 4.57(s, 1H), 3.37(s, 1H).
단계 2: 5-(브로모메틸)-2-에틴일-3-플루오로피리딘
(6-에틴일-5-플루오로피리딘-3-일)메탄올(30 mg, 0.20 mmol)을 1목 플라스크에서 0℃에서 2 mL의 DCM에 용해시키고 PBr3(0.03 mL, 0.3 mmol)을 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 교반하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트와 함께 교반하며 첨가하여 수성 상의 pH를 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 유기 상을 분리하고 물(5 mL)로 1회 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하여 DCM의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 바로 다음 반응에 사용하고 이론적 수율에 따라 계산하였다.
단계 3: 4-(6-(6-((6-에틴일-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
실온에서, 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-[6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-피리딜]-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 15 mg, 0.031 mmol) 및 칼륨 카보네이트(22 mg, 0.16 mmol)(이를 2 mL의 DMF에 의해 용해시킴). 5분 후, 1 mL의 DCM 중 용해된 5-(브로모메틸)-2-에틴일-3-플루오로피리딘(10 mg, 0.047 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 첨가 종료 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(20 mL x 3) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 MeOH:DCM=1:80-1:20)에 의해 정제하여 연황색 고체 4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.3(DCM:MeOH=30:1). LC-MS: m/z=538.10[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.41(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.80(d, J=5.1 Hz, 4H), 3.69(s, 2H), 3.66-3.61(m, 2H), 3.41(s, 1H), 2.75-2.71(m, 1H), 2.07-2.05(m, 1H), 1.40(s, 6H). HPLC: 95.71%.
실시예 354: 4 -(6-(4-((6- 에틴일 -피리딘-3-일) 메틸 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00192
단계 1: 6-(2-트라이메틸실릴에틴일)피리딘-3-카브알데히드
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-브로모피리딘-3-카브알데히드(1000 mg, 5.376 mmol), PdCl2(PPh3)2(151 mg, 0.215 mmol)와 CuI(52 mg, 0.273 mmol)(실온). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 트라이에틸아민(8.1 mL, 58 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(1.52 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 바로 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=10:1-8:1)에 의해 정제하여 황색-백색 생성물 0.66 g을 수득하였다(수율: 60%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=204.2 [M+H]+.
단계 2: 6-에틴일피리딘-3-카브알데히드
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-트라이메틸실릴에틴일)피리딘-3-카브알데히드(660 mg, 3.246 mmol), K2CO3(897 mg, 6.490 mmol) 및 MeOH(8.12 mL). 혼합물을 교반하여 실온에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드(10 mL)의 적가에 의해 급냉각하였다. 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(10 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=10:1-4:1)에 의해 정제하여 황색-백색 생성물 0.240 g을 수득하였다(수율: 56.4%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=132.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(6-(4-((6-에틴일-피리딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-4-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 15 mg, 0.032 mol), 6-에틴일피리딘-3-카브알데히드(10 mg, 0.076 mol), STAB(33.4 mg, 0.153 mmol) 및 DCE(2 mL). 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM-DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 0.005 g을 수득하였다(수율: 30%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=508.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.33(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.48(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.75(d, J=8.6 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.66(t, 4H), 3.59(s, 2H), 3.15(s, 1H), 2.57(t, 4H), 1.28(s, 6H). HPLC：92.42%.
실시예 355: 4-(6-(6-((4-에틴일-3-플루오로페닐)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시l-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00193
단계 1:(3-플루오로-4-요오도-페닐)메탄올
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: LiAlH4(295 mg, 7.539 mmol). 플라스크를 탈기하고 질소로 충전하였다. 무수 THF(10 mL)를 첨가하여 고체를 0℃에서 용해시켰다. 3-플루오로-4-요오도-벤조산(1000 mg, 3.759 mmol)을 연속적으로 질소를 유동시키며 분할로 첨가하였다. 첨가 종료 후, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 반응을 유지시킨 후, 교반하며 실온에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물에 15 mL의 물을 첨가하고 반응을 얼음 조에서 급냉각한 후, EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(40 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=30:1-8:1)에 의해 정제하여 황색 오일 0.54 g을 수득하였다(수율: 57%)(표적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.69(dd, J=8.0, 6.5 Hz, 1H), 7.07(dd, J=5.6, 4.8 Hz, 1H), 6.88(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 2.25(s, 1H).
단계 2: 3-플루오로-4-요오도-벤즈알데히드
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: (3-플루오로-4-요오도-페닐)메탄올(540 mg, 2.143 mmol), NaHCO3(0.9 g, 10 mmol) 및 데스-마틴 산화제(1.2 g, 2.8 mmol), 이를 DCM(15 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 반응을 위해 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물에 10 mL의 포화 나트륨 티오설페이트 용액을 첨가하여 반응을 급냉각시켰다. 혼합물을 구획화한 후, 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(15 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=10:1-2:1)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 0.45 g을 수득하였다(수율: 84%)(표적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.95(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.97(dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.52(dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.41(dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H).
단계 3: 3-플루오로-4-(2-트라이메틸실록시)벤즈알데히드
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-플루오로-4-요오도-벤즈알데히드(450 mg, 1.80 mmol), CuI(35 mg, 0.184 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(64 mg, 0.091 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 무수 THF(4.5 mL) 및 트라이에틸아민(4.5 mL, 32 mmol)을 첨가하였다. 용해 후, 에틴일(트라이메틸)실란(0.51 mL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 반응을 위해 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 120 mL의 EA로 수회 세척하고 여과물을 30 mL의 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=100:1-30:1)에 의해 정제하여 갈색빛 황색 오일 0.195 g을 수득하였다(수율: 49.2%)(표적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ9.95(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.55(d, J=9.1 Hz, 1H), 0.27(s, 9H).
단계 4: 4-에틴일-3-플루오로-벤즈알데히드
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 3-플루오로-4-(2-트라이메틸실록시)벤즈알데히드(195 mg, 0.885 mmol), K2CO3(245 mg, 1.773 mmol) 및 MeOH(2.5 mL). 혼합물을 교반하여 실온에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물에 물(2 mL)을 첨가한 후, EA(10 mL x 3)로 추출하고 포화 염수(8 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 순수 PE-PE:EA=50:1)에 의해 정제하여 백색 고체 0.071 g을 수득하였다(수율: 54%)(표적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.98(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68-7.62(m, 2H), 7.59(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.51(s, 1H).
단계 5: 4-(6-(6-((4-에틴일-3-플루오로페닐)메틸))-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-[6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일-3-피리딜]-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 20 mg, 0.042 mmol) 및 4-에틴일-3-플루오로-벤즈알데히드(25 mg, 0.169 mmol), 이를 DCE(2 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, 1 액적의 빙초산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응을 위해 교반한 후, 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(36 mg, 0.165 mmol)를 첨가하고 혼합물을 반응을 위해 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 순수 DCM-DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 백색 고체 0.011 g을 수득하였다(수율: 49%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=537.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.40(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19-7.15(m, 2H), 7.10(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.84-3.77(m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.27(s, 1H), 2.73(d, J=6.3 Hz, 1H), 2.02(d, J=6.7 Hz, 1H), 1.28(s, 6H). HPLC：97.72%.
실시예 356: 4-(6-(6-((6-에틴일-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00194
단계 1:(6-에틴일-5-플루오로피리딘-3-일)메탄올
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: (6-브로모-5-플루오로-3-피리딜)메탄올(150 mg, 0.73 mmol), CuI(28 mg, 0.15 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(51 mg, 0.073 mmol) 질소하에, 이를 THF(3 mL) 및 TEA(3 mL)에 용해시켰다. 에틸(트라이메틸)실란(108 mg, 1.1 mmol)을 70℃에서 교반하며 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 유지하고 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 소량의 EA로 세척하고 여과물을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5-1:2)에 의해 정제하여 갈색 고체 100 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.30(s, 1H), 7.46(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 4.57(s, 1H), 3.37(s, 1H).
단계 2: 5-(브로모메틸)-2-에틴일-3-플루오로피리딘
(6-에틴일-5-플루오로피리딘-3-일)메탄올(30 mg, 0.20 mmol)을 1목 플라스크에서 0℃에서 2 mL의 DCM에 용해시키고 PBr3(0.03 mL, 0.3 mmol)을 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 교반하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트와 함께 교반하며 첨가하여 수성 상의 pH를 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 유기 상을 분리하고 물(5 mL)로 1회 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하여 DCM의 대부분을 제거하였다. 잔류물을 바로 다음 반응에 사용하고 이론적 수율에 따라 계산하였다.
단계 3: 4-(6-(6-((6-에틴일-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
실온에서, 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-[6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-피리딜]-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 15 mg, 0.031 mmol) 및 칼륨 카보네이트(22 mg, 0.16 mmol)(이를 2 mL의 DMF에 의해 용해시킴). 5분 후, 1 mL의 DCM 중 용해된 5-(브로모메틸)-2-에틴일-3-플루오로피리딘(10 mg, 0.047 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 첨가 종료 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 혼합물을 물(10 mL)에 붓고 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(20 mL x 3) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 MeOH:DCM=1:80-1:20)에 의해 정제하여 연황색 고체 4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.3(DCM:MeOH=30:1). LC-MS: m/z=538.10[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.41(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.80(d, J=5.1 Hz, 4H), 3.69(s, 2H), 3.66-3.61(m, 2H), 3.41(s, 1H), 2.75-2.71(m, 1H), 2.07-2.05(m, 1H), 1.40(s, 6H). HPLC: 95.71%.
실시예 357: 6 - 에톡시 -4-(6-( 6(6-에틴일-피리딘-3-일)메틸 ]-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일]-피리딘-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00195
단계 1: 6-(2-트라이메틸실릴에틴일)피리딘-3-카브알데히드
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-브로모피리딘-3-카브알데히드(1000 mg, 5.376 mmol), PdCl2(PPh3)2(151 mg, 0.215 mmol)와 CuI(52 mg, 0.273 mmol)(실온). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 트라이에틸아민(8.1 mL, 58 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(1.52 mL, 10.8 mmol)을 혼합물에 첨가하여 흑색 탁한 액체를 수득하였다. 생성된 혼합물을 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=10:1-8:1)에 의해 정제하여 황색-백색 생성물 0.66 g을 수득하였다(수율: 60%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=204.2[M+H]+.
단계 2: 6-에틴일피리딘-3-카브알데히드
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-트라이메틸실릴에틴일)피리딘-3-카브알데히드(1.0 g, 4.919 mmol), K2CO3(1.36 g, 9.84 mmol) 및 MeOH(12.3 mL). 혼합물을 교반하여 실온에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드(15 mL) 적가에 의해 급냉각하였다. 메탄올의 대부분을 감압하에 제거하였다. 생성된 탁한 액체를 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL x 2)에 의해 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=8:1-4:1)에 의해 정제하여 황색-백색 생성물 0.3 g을 수득하였다(수율: 50%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=132.1 [M+H]+.
단계 3:(6-에틴일-3-피리딜)메탄올
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-에틴일피리딘-3-카브알데히드(150 mg, 1.144 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(66 mg, 1.71 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 무수 THF(7.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 극저온 탱크에서 0℃에서 15분 동안 교반하며 반응시킨 후, 반응을 위해 실온에 두었다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 물(10 mL)에 의해 급냉각하고 EA(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=2:1-1:2)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 0.06 g을 수득하였다(수율: 40%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=134.1 [M+H]+.
단계 4: 5-(브로모메틸)-2-에틴일-피리딘
10 mL 1목 플라스크에, 극저온 탱크에서 0℃에서 하기를 첨가하였다: DCM(2 mL) 중 (6-에틴일-3-피리딜)메탄올(23 mg, 0.173 mmol), 이어서 PBr3(0.033 mL, 0.35 mmol)을 서서히 첨가하였다. 30분의 반응 후, TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물에 물(2 mL)을 서서히 첨가하고 반응을 급냉각시켰다. 포화 칼륨 카보네이트 용액(5 mL)을 적가하여 pH를 알칼리성으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(15 mL x 2)으로 추출하고 진공에서 농축하여 DCM 부분을 제거한 후, 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율:100%로 계산됨.
단계 5: 6-에톡시-4-(6-(6(6-에틴일-피리딘-3-일)메틸]-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일]-피리딘-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-[6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵트-3-일)-3-피리딜]-6-에톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 8의 합성 참고, 25 mg, 0.058 mmol), K2CO3(32 mg, 0.229 mmol), N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 및 5-(브로모메틸)-2-에틴일-피리딘(26.5 mg, 0.135 mmol). 혼합물을 40℃로 서서히 가온하고 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 물(10 mL)에 의해 급냉각하고 EA(10 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(10 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM-DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 0.011 g을 수득하였다(수율: 40%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=476.20[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.42(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 8.14(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 6.71(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.12(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.83(d, J=5.8 Hz, 4H), 3.70(s, 2H), 3.65(d, J=14.2 Hz, 2H), 3.15(s, 1H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.06(d, J=7.4 Hz, 1H), 1.35(s, 3H). HPLC：90.44%.
실시예 358: 4 -(6-(4-(4- 에틴일벤질 )피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00196
단계 1: tert-부틸 4-(4-브로모벤질)피페리딘-1-카복실레이트
25 mL 2목 플라스크에, 질소하에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트(450 mg, 2.2811 mmol) 및 9-비스바이사이클로[3.3.1]노난(4.6 mL, 2 mmol, 0.5 mol/L). 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 1-브로모-4-요오도-벤젠(600 mg, 2.12 mmol), 칼륨 카보네이트(380 mg, 2.72206 mmol), DMF(6 mL), 물(0.6 mL) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(50 mg, 0.068 mmol)를 질소하에 순서대로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 EA(60 mL)를 첨가하고 물(20 mL x 3) 및 포화 염수(20 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=100/0-100/2)에 의해 정제하여 백색 고체 239 mg을 수득하였다(수율 31.81%)(목적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.42(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03(d, J=8.3 Hz, 2H), 4.19-3.99(m, 2H), 2.65(t, J=12.3 Hz, 2H), 2.51(d, J=6.9 Hz, 2H), 1.72-1.62(m, 2H), 1.60-1.58(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.22-1.08(m, 2H).
단계 2: tert-부틸 4-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤질)피페리딘-1-카복실레이트
10 mL 2목 플라스크에, 질소하에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-(4-브로모벤질)피페리딘-1-카복실레이트(190 mg, 0.5363 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(40 mg, 0.0564177 mmol), DMF(3 mL) 및 트라이에틸아민(0.25 mL, 1.8 mmol). 15분 동안 교반한 후, 제1 구리 요오다이드(10 mg, 0.052508 mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.16 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과 케이크를 EA(40 mL)로 세척하였다. 모액에 물(20 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 물(50 mL) 및 포화 염수(50 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=100/2-100/6)에 의해 정제하여 담황색 점성 액체 152 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 76.28%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.06(d, J=8.1 Hz, 2H), 4.15-3.98(m, 2H), 2.62(t, J=12.6 Hz, 2H), 2.51(d, J=7.0 Hz, 2H), 1.68-1.62(m, 1H), 1.59-1.54(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.17-1.06(m, 2H), 0.24(s, 9H).
단계 3: 4-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤질)피페리딘 하이드로클로라이드
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤질)피페리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.4037 mmol) 및 HCl/EA(5 mL, 20 mmol, 4 mol/L). 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 바로 진공에서 농축하고 35℃에서 연갈색 고체 130 mg을 목적 생성물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤질)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤질)피페리딘 하이드로클로라이드(65 mg, 0.1882 mmol) 및 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 30 mg, 0.09194 mmol)의 혼합물에 톨루엔(2 mL) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 5: 4-(6-(4-(4-에틴일벤질)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤질)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(53 mg, 0.09173 mmol), MeOH(2 mL) 및 K2CO3(16 mg, 0.11577 mmol). 혼합물을 교반하고 실온에서 밤새 반응시켰다. 생성된 혼합물을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/1-30/1)에 의해 정제하여 연황색 고체 30.1 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 64.9%). LC-MS(ESI): m/z==506.30 [M+H]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.37(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.28(d, 1H), 8.24(s, 1H), 7.74(dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.27(d, 1H), 7.12(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.82(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.37(d, J=13.3 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 3.05(s, 1H), 2.93(t, J=12.0 Hz, 2H), 2.59(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.37-2.16(m, 4H), 2.07-1.99(m, 1H), 1.38(s, 6H). HPLC: 97.24%.
실시예 359: 4 -(6-(4-(4- 에틴일벤질 )-4- 하이드록시피페리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시- 2- 메틸프로폭시 ) 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00197
단계 1: 4-브로모벤질 마그네슘 브로마이드
50 mL 2목 플라스크에, 질소하에, 하기를 순서대로 첨가하였다: mg(205 mg, 8.433 mmol) 및 다이에틸 에터(무수)(5 mL)(-5℃), 이어서 9 mL의 다이에틸 에터 중 용해된 1-브로모-4-브로모메틸벤젠(1380 mg, 5.52 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 교반하였고 반응 액체는 점진적으로 우유빛 백색이 되었다. 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 0℃로 옮기고 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
4-브로모벤질마그네슘 브로마이드(5.52 mmol)를 (15 내지 20 분 동안) 무수 에터 용액(10 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1050 mg, 5.27 mmol)에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 실온으로 옮기고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드(15 mL) 포화 수용액에 의해 -5℃에서 급냉각하였다. 이어서, 혼합물을 EA(25 mL x 2)로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=5:1)에 의해 정제하여 백색 고체 350 mg(2 단계 총 수율 18%). LC-MS: (ESI-MS): m/z=392.2；394.2 [M+Na]+. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.41(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.1 Hz, 2H), 3.82(s, 2H), 3.06(s, 2H), 2.69(s, 2H), 1.53(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.43(s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-하이드록시-4-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤질)피페리딘-1-카복실레이트
50 mL 2목 플라스크에, 질소하에, 하기를 순서대로 첨가하였다: PdCl2(PPh3)3(36 mg, 0.051 mmol), CuI(9.5 mg, 0.050 mmol), tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(185 mg, 0.50 mmol), TEA(4 mL) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.25 mL, 1.80 mmol). 혼합물을 교반하고 45℃ 오일 조에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과한 후, EA(5 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=5/1)에 의해 정제하여 담황색 고체 105 mg을 수득하였다(수율 54%). LC-MS: (ESI-MS): m/z=388.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.38(m, 1H), 7.30(dd, J=15.6, 8.2 Hz, 1H), 7.18(dd, J=11.0, 4.3 Hz, 1H), 7.08(dd, J=14.5, 8.4 Hz, 1H), 3.83(s, 2H), 3.24(s, 1H), 3.08(s, 2H), 2.77-2.65(m, 2H), 1.63-1.50(m, 2H), 1.48(s, 2H), 1.45(s, 9H), 0.24(s, 9H).
단계 4: tert-부틸 4-하이드록시-4-(4-에틴일벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-하이드록시-4-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)벤질)피페리딘-1-카복실레이트(305 mg, 0.79 mmol),MeOH(12 mL) 및 K2CO3(610 mg, 4.41 mmol). 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 10 mL의 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고 EA(25 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하여 250 mg의 오일을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 바로 다음 반응에 사용하였다. LC-MS: (ESI-MS): m/z=338.2 [M+Na]+.
단계 5: 4-(4-에틴일벤질)피페리딘-4-올
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-하이드록시-4-(4-에틴일벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(73 mg, 0.23 mmol) 및 DCM(5.0 mL). TFA(0.32 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 반응시킨 후, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(30 mL)을 첨가하고 EA(15 mL x 4)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 건조시키고 진공에서 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=8:1(1% Et3N))에 의해 정제하여 55 mg의 미정제 생성물, 이를 바로 다음 반응에 사용하였다. LC-MS: (ESI-MS): m/z=216.3 [M+H]+.
단계 6: 4-(6-(4-(4-에틴일벤질)-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 마이크로파 관에 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 36 mg, 0.11 mmol), 4-(4-에틴일벤질)피페리딘-4-올(28 mg, 0.13 mmol), DMSO(3.5 mL) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.16 mL, 0.97 mmol). 혼합물을 마이크로파하에 110℃에서 3.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각한 후, EA(20 mL)를 첨가하고 암모늄 클로라이드 용액(10 mL x 2)으로 세척하였다. 수성 상을 합치고 EA(15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=2：3)에 의해 정제하여 연황색 고체 5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: (ESI-MS): m/z=522.4[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.14(m, 1H), 7.69(dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.46(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.19(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 6.78(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.16(d, J=13.1 Hz, 2H), 4.11(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.33(m, 2H), 3.08(s, 1H), 2.98(s, 1H), 2.80(s, 2H), 1.76-1.70(m, 4H), 1.39(s, 6H). HPLC：88.63%.
실시예 360: 4-(6-(4-(3,5-다이플루오로-4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00198
단계 1:(4-브로모-3,5-다이플루오로페닐)메탄올
4-브로모-3,5-다이플루오로벤조산(3 g, 12.658 mmol)을 질소하에 0℃에서 THF(60 mL)에 용해시킨 후, BH3Me2S(25 mL, 250 mmol, 10 mol/L)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 얼음 조하에 교반한 후, 실온으로 자연 가온하고 밤새 반응시켰다. 기포가 생성되지 않을 때까지 반응을 메탄올 첨가에 의해 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=15/1-10/1)에 의해 정제하여 백색 고체 2.672 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 94.65%).
단계 2: 4-브로모-3,5-다이플루오로벤즈알데히드
(4-브로모-3,5-다이플루오로페닐)메탄올(3 g, 13.45 mmol)을 얼음 조하에 DCM(60 mL)에 용해시키고 데스-마틴(11.4 g, 26.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 얼음 조하에 교반한 후, 실온으로 가온하고 교반하며 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=100/1-50/1)에 의해 정제하여 백색 고체 2.024 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 68.08%).
단계 3: tert-부틸 4-(4-브로모-3,5-다이플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(480 mg, 2.577 mmol), 4-브로모-3,5-다이플루오로벤즈알데히드(600 mg, 2.714 mmol), DCE(20 mL, 100 질량%) 및 glacial 아세트산(0.16 mL, 2.8 mmol). 혼합물을 30분 동안 반응시킨 후, 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(1.65 g, 7.79 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=100/2-100/5)에 의해 정제하여 무색 투명 액체 750 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 74.4%).
단계 4: tert-부틸 4-(3,5-다이플루오로-4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트
tert-부틸 4-(4-브로모-3,5-다이플루오로벤질)피페라진-1-카복실레이트(600 mg, 1.534 mmol), PdCl2(PPh3)2(215 mg, 0.306 mmol), CuI(30 mg, 0.157 mmol), PPh3(40 mg, 0.15250 mmol), DMF(12 mL) 및 Et3N(0.85 mL, 6.1 mmol)을 질소하에 순서대로 첨가한 후, 혼합물에 2-메틸부트-3-인-2-올(0.4 mL, 4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응을 교반하고 80℃에서 밤새 반응시켰다. 반응을 정지시키고 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하고 EA(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL)로 세척하고 포화 염수(20 mL), 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=100/4-100/10)에 의해 정제하여 담황색 결정 410 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 67.8%). LC-MS: H m/z=395.10[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.90(d, J=7.9 Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 3.45-3.39(m, 4H), 2.42-2.30(m, 4H), 2.12(s, 1H), 1.64(s, 6H), 1.45(s, 9H).
단계 5: 4-(2,6-다이플루오로-4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-2-메틸부트-3-일-2-올 하이드로클로라이드
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-(3,5-다이플루오로-4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤질)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.2535 mmol) 및 HCl/EA(5 mL, 20 mmol, 4 mol/L). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 곧바로 진공에서 농축하여 암황색 고체 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하고 이론적 수율에 따라 계산하였다. LC-MS: m/z=295.2[M-HCl+H]+.
단계 6: 4-(6-(4-(3,5-다이플루오로-4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 60 mg, 0.184 mmol) 및 4-(2,6-다이플루오로-4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-2-메틸부트-3-일-2-올 하이드로클로라이드(84 mg, 0.254 mmol)의 혼합물에 톨루엔(3 mL)을 첨가하고 DIPEA(0.2 mL, 1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 8일 동안 환류하에 교반하였다. 후처리로서, 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=50/1)에 의해 정제하여 황색 고체 58 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 52.51%). LC-MS: m/z=601.20[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.95(d, J=7.8 Hz, 2H), 6.75(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.67(t, J=4.8 Hz, 4H), 3.53(s, 2H), 2.56(t, J=4.8 Hz, 4H), 1.65(s, 6H), 1.39(s, 6H). HPLC：94.67%.
실시예 361: 4 -(6-(4-(4- 에틴일 -3,5- 다이플루오로벤질 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00199
4-(6-(4-(3,5-다이플루오로-4-(3-하이드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)벤질)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(실시예 360의 합성 참고, 40 mg, 0.066 mmol)을 톨루엔(2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안. KOH(10 mg, 0.178 mmol)를 첨가하고 혼합물을 11시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=50:1)에 의해 정제하여 백색 고체 12.5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 34.6%). LC-MS: m/z=543.15[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.76(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.68(t, J =4.4 Hz, 4H), 3.54(s, 2H), 3.49(s, 1H), 2.57(t, J=4.8 Hz, 4H), 1.39(s, 6H). HPLC：99.51%.
실시예 362: 4-(6-(6-(3-(2-플루오로페닐)프로프-2-인-1-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00200
단계 1: 3-(2-플루오로페닐)프로프-2-인-1-올
1-플루오로-2-요오도벤젠(800 mg, 3.6036 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(126 mg, 0.179511 mmol) 및 제1 구리 요오다이드(34 mg, 0.17853 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(5.4 mL, 39 mmol) 및 프로프-2-인-1-올(0.43 mL, 7.3 mmol)(실온에서 질소하). 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석하고 유기 상을 따라낸 후, 잔류 흑색 점성 고체를 EA(30 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 합치고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 505 mg을 수득하였다(수율: 93.3%)(표적 생성물).
단계 2: 3-(2-플루오로페닐)프로핀알
다이클로로메탄(33.6 mL) 중 3-(2-플루오로페닐)프로프-2-인-1-올(505 mg, 3.3633 mmol) 용액에 하기를 순서대로 첨가하였다: 나트륨 바이카보네이트(1.42 g, 16.8 mmol) 및 데스-마틴 시약(1.73 g, 4.04 mmol)(실온). 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 반응을 포화 Na2S2O2(20 mL)에 의해 급냉각하였다. 혼합물을 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 흡인에 의해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 담황색 액체 445 mg을 수득하였다(수율: 89.3%)(표적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.45(s, 1H), 7.62-7.53(m, 1H), 7.48(dd, J=7.8, 5.8 Hz, 1H), 7.23- 7.11(m, 2H).
단계 3: 4-(6-(6-(3-(2-플루오로페닐)프로프-2-인-1-일)-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 12 mg, 0.02967 mmol), 3-(2-플루오로페닐)프로핀알(10 mg, 0.067508 mmol), 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(19 mg, 0.089648 mmol) 및 DCE(2 mL). 혼합물을 35℃에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/0-100/2)에 의해 정제하여 백색 고체 5.5 mg을 수득하였다(수율: 32.0%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z =537.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.60(d, J=18.1 Hz, 2H), 8.42(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.17(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.35(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.17(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.10-7.06(m, 1H), 6.71(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92-3.83(m, 4H), 3.78-3.63(m, 6H), 3.53(s, 1H), 2.37-2.31(m, 1H), 2.25-2.19(m, 1H), 1.37(s, 6H). HPLC: 91.02%.
실시예 363: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4-(6-(6-(3-(피리딘-3-일) 프로프 -2-인-1-일)-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일) 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-카보니트릴
Figure pct00201
단계 1: 3-(피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올
3-요오도피리딘(400 mg, 1.9512 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(68 mg, 0.097 mmol) 및 제1 구리 요오다이드(18 mg, 0.094514 mmol)의 혼합물에 하기를 순서대로 첨가하였다: 트라이에틸아민(2.9 mL, 21 mmol) 및 프로프-2-인-1-올(0.23 mL, 3.9 mmol)(실온에서 질소하). 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석하고 유기 상을 따라낸 후, 잔류 흑색 점성 고체를 EA(30 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 합치고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1-4:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 242.4 mg을 수득하였다(수율: 93.3%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z=134.15 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 8.53(d, J=4.2 Hz, 1H), 7.74(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 4.52(s, 2H), 3.33(br s, 1H).
단계 2: 3-(피리딘-3-일)프로핀알
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-(피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올(50 mg, 0.37552 mmol) 및 DCM(2 mL)(실온). 이어서, 2 mL의 DCM 중 데스-마틴 시약(240 mg, 0.5659 mmol)의 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 얼음 조에서 반응시켰다. 반응을 포화 Na2S2O2(20 mL)에 의해 급냉각하였다. 혼합물을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 실온으로 진공에서 농축하여 담황색 점성 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 25 mg, 0.05237 mmol), 3-(피리딘-3-일)프로핀일 알데히드(10 mg, 0.076260 mmol), DCM(2 mL) 및 나트륨 트라이아세틸보로하이드라이드(45 mg, 0.21232 mmol). 혼합물을 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=100/0-100/3)에 의해 정제하여 백색 고체 8 mg을 수득하였다(수율: 29.4%)(표적 생성물). LC-MS(ESI): m/z =520.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.40(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.16(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.01(d, J=4.9 Hz, 2H), 3.91-3.85(m, 4H), 3.79-3.59(m, 3H), 3.56(s, 2H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.40(s, 6H). HPLC: 95.90%.
실시예 364: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로폭시 )-4-(6-(4-(3-(피리딘-2-일)프로프-2-인일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00202
단계 1: 3-(2-피리딜)프로프-2-인-1-올
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: CuI(60 mg, 0.315 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(222 mg, 0.316 mmol)(실온). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 트라이에틸아민(9.5 mL, 68 mmol), 프로핀일 알코올(0.744 mL, 12.7 mmol) 및 2-브로모피리딘(0.6 mL, 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 15 mL의 포화 암모늄 클로라이드로 세척하고 EA(40 mL x 2)로 추출하고 흡인에 의해 여과하였다. 고체를 EA(10 mL x 3)로 세척하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(15 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=3:1-1:1)에 의해 정제하여 황색-백색 생성물 0.664 g을 수득하였다(수율: 80%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=134.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, J=4.3 Hz, 1H), 7.66(td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.43(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J=4.6, 3.0 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 2.63(s, 1H).
단계 2: 2-(3-브로모프로프-1-인일)피리딘
25 mL 1목 플라스크에 0℃에서 10-(2-피리딜)프로프-2-인-1-올(100 mg, 0.225 mmol)을 DCM(3 mL)에 용해시킨 후, 이어서 PBr3(0.141 mL, 0.45 m mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 연속하여 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응을 물(5 mL)을 서서히 첨가함으로써 급냉각하였다. 포화 칼륨 카보네이트 용액(15 mL)을 적가하여 pH를 알칼리성으로 조정하였다. 혼합물을 DCM(30 mL x 2) 및 포화 염수(20 mL)로 추출한 후, 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시키고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-4-(6-(4-(3-(피리딘-2-일)프로프-2-인일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-4-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 15 mg, 0.032 mmol) 및 K2CO3(18.3 mg,0.131 mmol), 이어서 DMF(2 mL)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 2-(3-브로모프로프-1-인일)피리딘(25 mg, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 반응을 위해 실온에서 교반하였다. TLC가 반응 완료를 나타낸 후, 혼합물을 물(9 mL)에 의해 급냉각하고 EA(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 순수 DCM-DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 0.011 g을 수득하였다(수율: 67%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API):[M+H]+=508.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.56(s, 1H), 8.34(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.78-3.68(m, 4H), 3.66(s, 2H), 2.90-2.62(m, 4H), 2.01(s, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC：88.56%.
실시예 365: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4-(6-(6-(3-(피리딘-2-일) 프로프 -2-인-1-일)-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일) 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-카보니트릴
Figure pct00203
단계 1: 2-(3-브로모프로판-1-인-1-일)피리딘
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 3-(피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올(21 mg, 0.16 mmol) 및 DCM(5 mL) -5℃에서, 이어서 PBr3(0.04 mL, 0.40 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 5분 후, 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에, 10 mL의 5% K2CO3 용액을 서서히 첨가하고 유기 상을 채집하였다. 수성 상을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고, 이를 동일한 양으로 다음 반응에 바로 사용하였다. LC-MS: (ESI-MS): m/z=196.1,198.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(피리딘-2-일)프로프-2-인-1-일)-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 5 mg, 0.011 mmol), DMF(2 mL), K2CO3(16 mg, 0.12 mmol) 및 2-(3-브로모프로판-1-인-1-일)피리딘(29 mg, 0.15 mmol). 혼합물을 40℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액에 EA(10 mL)를 첨가하고 물(5 mL x 4)로 세척하고 합친 수성 상을 EA(10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=30：1)에 의해 정제하여 담황색 고체 4 mg을 수득하였다(수율: 65%)(표적 생성물). LC-MS: (ESI-MS): m/z= 520.2 [M+H]+. HPLC：90.90%.
실시예 366: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00204
단계 1: 3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올
2목 플라스크에, 질소하에, 하기를 첨가하였다: 3-브로모-5-메톡시-피리딘(600 mg, 3.2 mmol), PdCl2(PPh3)2(224 mg, 0.32 mmol) 및 구리 요오다이드(122 mg, 0.64 mmol), 이를 5 mL의 TEA를 첨가함으로써 용해시켰다. 이어서, 프로프-2-인-1-올(0.23 mL, 4.0 mmol)을 교반하며 첨가하고 혼합물을 오일 조에서 70℃에서 가열하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 소량의 EA로 세척하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5-1:2)에 의해 정제하여 백색 고체 233 mg을 목적 생성물로서 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=1.0 Hz, 1H), 8.23(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 4.50(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.08(s, 1H).
단계 2: 3-(3-브로모프로프-1-인-1-일)-5-메톡시피리딘
3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올(60 mg, 0.37 mmol)을 1목 플라스크에서 0℃에서 2 mL의 DCM에 용해시키고 PBr3(10 mg, 0.037 mmol)을 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 원료 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트와 함께 교반하며 첨가하여 수성 상의 pH를 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 유기 상을 분리하고 물(5 mL)로 1회 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 DCM 부분을 제거하여 고점성 물질을 수득하고, 이를 바로 다음 반응에 사용하고 이론적 수율에 따라 계산하였다.
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)프로프- 2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-4-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 15 mg, 0.032 mmol) 및 K2CO3(14 mg,0.10 mmol), 이를 DMF(2 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 반응 용액을 0℃로 옮기고 3-(3-브로모프로프-1-인일)-5-메톡시-피리딘(11 mg, 0.049 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(10 mL x 2) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 MeOH:DCM=1:50-1:30)에 의해 정제하여 회백색 고체 1.5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.3(DCM:MeOH=20:1). LC-MS: m/z=538.20[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.35(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.76-3.73(m, 4H), 3.63(s, 2H), 2.81-2.77(m, 4H), 1.28(s, 6H).
실시예 367: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4-(6-(4-(3-(피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00205
단계 1: 3-(3-피리딜)프로프-2-인-1-올
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: CuI(72 mg, 0.378 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(270 mg, 0.385 mmol)(실온). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 트라이에틸아민(11 mL, 78.9 mmol), 프로핀일 알코올(0.89 mL, 15 mmol) 및 3-브로모피리딘(0.73 mL, 7.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(20 mL)에 의해 급냉각하고 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 40 mL의 EA로 세척하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=3:1-1:1)에 의해 정제하여 갈색빛 황색 고체 0.705 g을 수득하였다(수율: 70%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=134.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.76(d, J=1.3 Hz, 1H), 8.51(dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.73(dt, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.26(m, 1H), 4.50(s, 2H), 3.72(s, 1H).
단계 2: 3-(3-브로모프로프-1-인일)피리딘
3-(3-피리딜)프로프-2-인-1-올(200 mg, 1.502 mmol)을 25 mL 1목 플라스크에 0℃에서 DCM(15 mL)에 용해시킨 후, PBr3(0.282 mL, 3.00 m mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응을 물(5 mL)의 첨가에 의해 급냉각하고 포화 칼륨 카보네이트 용액을 적가하여 pH를 알칼리성으로 조정하였다. 혼합물을 DCM(20 mL x 2) 및 포화 염수(15 mL)로 추출하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(3-(피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-4-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 15 mg, 0.032 mmol), K2CO3(18.3 mg,0.131 mmol) 및 3-(3-브로모프로프-1-인일)피리딘(25 mg, 0.128 mmol), 이를 DMF(1.5 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 반응을 위해 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(9 mL)에 의해 급냉각하고 EA(20 mL x 2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 순수 DCM-DCM:MeOH=25:1)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 8.9 mg을 수득하였다(수율: 54%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=508.2 [M+H]+ .1 H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.68(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77-7.69(m, 2H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 3.80-3.68(m, 4H), 3.63(s, 2H), 2.86-2.68(m, 4H), 1.39(s, 6H). HPLC：96.21%.
실시예 368: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4- (6- (4-(3- 페닐프로프 -2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00206
단계 1: 3-페닐프로판-2-인-1-올
50 mL 2목 병에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 비스트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드(209 mg, 0.294783 mmol) 및 제1 구리 요오다이드(112 mg, 0.58809 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 트라이에틸아민(20 mL), 요오도벤젠(1.64 mL, 14.7 mmol) 및 프로프-2-인-1-올(1.71 mL, 29.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, EA(100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:1-20:1)에 의해 정제하여 담황색 오일 1.94 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 99.8%), Rf=0.5(PE:EA=20:1). 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ= 7.47-7.41(m, 2H), 7.35-7.28(m, 3H), 4.50(d, J=3.8 Hz, 2H), 1.96(s, 1H).
단계 2:(3-브로모프로프-1-인-1-일)벤젠
3-페닐프로프-2-인-1-올(50 mg, 0.37833 mmol)을 DCM(4 mL)에 0℃에서 용해시키고 인 트라이브로마이드(0.1 mL, 1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응을 물 첨가에 의해 냉각하였다. 혼합물에 포화 칼륨 카보네이트를 첨가하여 pH를 알칼리성으로 조정하고 DCM(20 mL x 2)으로 추출하고 진공에서 4 mL로 농축하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(3-페닐프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-4-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 15 mg, 0.03223 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(18 mg, 0.128940 mmol)를 첨가한 후, DCM(1 mL）중 3-브로모프로프-1-인일벤젠(0.18 mg, 0.00092 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고 EA(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(5 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-100:3.5)에 의해 정제하여 황색 고체 13 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 79.62%). LC-MS: m/z=507.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=8.37(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.18(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J=6.4, 2.9 Hz, 2H), 7.37(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 2H), 7.16(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.81(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 3.77(s, 4H), 3.67(s, 1H), 3.65(s, 2H), 2.83(s, 4H), 1.31(s, 6H). HPLC: 98.75%.
실시예 369: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4-(6-(6-(3- 페닐프로프 -2-인-1-일)-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일) 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-카보니트릴
Figure pct00207
1목 플라스크에서 4-[6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-피리딜]-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 15 mg, 0.03142 mmol) 및 3-페닐프로프-2-인알데히드(12 mg, 0.138 mmol)를 DCE(2 mL)에 용해시킨 후, 나트륨 트라이아세트옥시보로하이드라이드(19 mg, 0.086959 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM:MeOH=0-100:3.5)에 의해 정제하여 담황색 고체 8 mg을 수득하였다(수율: 49.10%)(표적 생성물). Rf=0.5(DCM/MeOH=10:1). LC-MS: m/z=519.2 [M+H]+, HPLC：96.76%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.18(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.45(dd, J=6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.35-7.29(m, 3H), 7.18(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.72(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.98(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.93-3.83(m, 4H), 3.72-3.62(m, 2H), 3.53(s, 2H), 2.79-2.76(m, 1H), 2.29-2.19(m, 1H), 1.42(s, 6H).
실시예 370: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4- (6- (4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00208
단계 1: 3-(4-메톡시페닐)프로프-2-인-1-올
25 mL 3목 플라스크에, 질소하에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-요오도아니졸(2.5 g, 11 mmol), 제1 구리 요오다이드(0.24 g, 1.3 mmol) 및 비스트라이페닐포스핀 팔라듐 다이클로라이드(0.22 g, 0.31 mmol), 트라이에틸아민(25 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, 프로파르길 알코올(0.93 mL, 16 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 상기 온도에서 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EA(50 mL)로 세척하고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: PE/EA=20:1-10:1)에 의해 정제하여 황색 고체 1.56 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 90.0%, Rf=0.1(PE/EA=20/1)). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.84(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.48(s, 2H), 3.81(s, 3H).
단계 2: 3-(4-메톡시페닐)프로피올알데히드
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 3-(4-메톡시페닐)프로프-2-인-1-올(600 mg, 3.6996 mmol), 데스-마틴 시약(2.1 g, 5.0 mmol), 나트륨 바이카보네이트(1.6 g, 19 mmol) 및 다이클로로메탄 용액(30 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 티오설페이트 용액(50 mL)에 의해 급냉각하였다. 정적 층형성 후, 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=15:1)에 의해 정제하여 황색 액체 510 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 86.067%, Rf=0.7(PE/EA=8/1)). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.39(s, 1H), 7.62-7.52(m, 2H), 6.92(d, J=8.9 Hz, 2H), 3.85(s, 3H).
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-(3-(4-메톡시페닐)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 15 mg, 0.0322 mmol), STAB(23 mg, 0.1085 mmol), DCE(2 mL) 및 3-(4-메톡시페닐)프로피올알데히드(25 mg, 0.156 mmol). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 모액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1-30/1)에 의해 정제하여 황색 고체 10.2 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.15(DCM/MeOH=50/1). LC-MS(ES-API): m/z=537.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.83(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.78(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76-3.71(m, 4H), 3.58(s, 2H), 2.81-2.74(m, 4H), 1.39(s, 6H). HPLC: 93.73%.
실시예 371: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4-(6-(6-(3-(피리딘-4-일) 프로프 -2-인-1-일)-3,6- 다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 -3-일)피리딘-3-일) 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-카보니트릴
Figure pct00209
단계 1: 3-(피리딘-4-일)프로프-2-인-1-올
4-요오도피리딘(1.00 g, 4.88 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.34 g, 0.48 mmol), CuI(93 mg, 0.48832 mmol) 및 PPh3(128 mg, 0.48801 mmol)을 THF(15 mL)에 질소하에 실온에서 용해시킨 후, 프로파르길 알코올(0.55 g, 9.8 mmol) 및 Et3N(0.99 g, 9.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하며 반응시켰다. 반응을 포화 NH4Cl에 의해 급냉각하였다 생성된 혼합물을 EA(10 mL x 3)로 추출하고 물(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=10/1-3/1)에 의해 정제하여 황색-갈색 고체 0.52 g을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=134.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 2H), 7.34-7.27(m, 2H), 4.53(s, 2H).
단계 2: 4-(3-브로모프로판-1-인-1-일)피리딘
3-(4-피리딜)프로프-2-인-1-올(100 mg, 0.75103 mmol)을 0℃에서 다이클로로메탄(6 mL)에 용해시키고 인 트라이브로마이드(0.141 mL, 1.50 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 물(5 mL)의 첨가에 의해 급냉각하였다. 혼합물에 포화 칼륨 카보네이트를 첨가하여 pH를 알칼리성으로 조정하고 DCM(50 mL x 2)으로 추출하고 진공에서 4 mL로 농축하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 계산치 100%. LC-MS, m/z=196.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(6-(3-(피리딘-4-일)프로프-2-인-1-일)-3,6-다이아자바이사이클로 [3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
4-(6-(3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 3의 합성 참고, 15 mg, 0.03142 mmol)를 1목 플라스크에서 DMF(0.5 mL)에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(17 mg, 0.121777 mmol)를 첨가한 후, 다이클로로메탄 중 4-(3-브로모프로프-1-인일)피리딘(0.18 mg, 0.00092 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 반응을 위해 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고 물(5 mL x 2) 및 포화 염수(5 mL)로 세척하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=0-100/3.5)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다(3 mg, 0.005774 mmol). 수율:18.38%. Rf=0.4(DCM/MeOH=30/1). LC-MS: m/z=520.0 [M+H]+. HPLC: 92.03%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=8.54(d, J=5.7 Hz, 2H), 8.40(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.78(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.28(s, 2H), 7.15(s, 1H), 6.70(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.34(s, 1H), 3.94(d, J=5.7 Hz, 2H), 3.86(d, J=14.6 Hz, 4H), 3.64(s, 4H), 3.52(s, 2H), 1.40(s, 6H).
실시예 372: 4-(6-(4-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00210
단계 1: 3-(5-플루오로피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-브로모-5-플루오로피리딘(300 mg, 1.704 mmol), 제1 구리 요오다이드(35 mg, 0.18 mmol), PdCl2(PPh3)2(60 mg, 0.085 mmol)(실온). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 트라이에틸아민(3 mL, 21.5 mmol) 및 프로프-2-인-1-올(0.2 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물에 EA(40 mL) 및 포화 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)을 첨가한 후, 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 EA(20 mL)로 세척하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=3/1-1/1)에 의해 정제하여 담황색 고체 89 mg을 수득하였다(수율 34.54%)(목적 생성물). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.41(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 2.47(s, 1H).
단계 2: 3-(3-브로모프로판-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘
3-(5-플루오로피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올(80 mg, 0.53 mmol)을 0℃에서 DCM(2 mL)에 용해시키고 이어서 PBr3(0.1 mL, 1 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 반응을 위해 저온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 정지하고 물(10 mL)에 의해 급냉각하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 알칼리성으로 조정하였다. 혼합물을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하고 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공 30℃에서 농축하여 담황색 농축물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3: 4-(6-(4-(3-(5-플루오로피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[ 1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 20 mg, 0.04297 mmol), 3-(3-브로모프로프-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘(19 mg, 0.088773 mmol), DMF(2 mL) 및 칼륨 카보네이트(0.024 g, 0.17 mmol). 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 EA(20 mL)를 첨가하고 물(20 mL). 수성 층을 분리하고 EA(20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100/0-100/3)에 의해 정제하여 연갈색 고체 5 mg을 수득하였다(수율: 22.14%)(목적 생성물). LC-MS: m/z=526.3 [M+H]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.48-7.43(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.79(d, 1H), 3.86(s, 2H), 3.77-3.72(m, 4H), 3.69(s, 1H), 3.64(s, 2H), 2.81-2.75(m, 4H), 1.39(s, 6H). HPLC 94.13%.
실시예 373: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4- (6- (4- 하이드록시 -4-(프로판-2-인-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00211
단계 1: tert-부틸 4-하이드록시-4-(3-(트라이메틸실릴)프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: CeCl3(2 g, 8.1146 mmol), 이어서 THF(16 mL)를 질소하에 주입에 의해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 사용 준비하였다. 다른 2목 플라스크에, 질소하에, 하기를 주사기에 의해 첨가하였다: 트라이메틸(프로프-1-인일)실란(0.9 g, 8 mmol) 및 THF(16 mL). 혼합물 온도를 -78℃로 낮춘 후, n-BuLi(3.2 mL, 8.0 mmol, 2.5 mol/L)를 주사기에 의해 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 반응시키고 사용 준비하였다. 1시간 후, CeCl3 용액을 상기 반응 용액에 -78℃에서 서서히 첨가하고 혼합 용액을 -78℃에서 1.5 시간 동안 추가로 반응시키고 사용 준비하였다. 다른 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(800 mg, 4.0151 mmol)를 첨가하고 THF(5.8 mL)를 질소하에 주입에 의해 첨가하였다. 완전 용해 후, 혼합물을 주사기에 의해 상기 혼합 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 반응시키고 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 꺼내고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물에 1M 희석된 염산(9.5 mL) 및 EA(16 mL)를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 분리하고 수성 상을 EA(30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=100/2-100/6)에 의해 정제하여 백색 고체 555 mg을 수득하였다. LC-MS: m/z=256.2[m+1-Bu]+. 1H-NMR(400 MHz, MeOD) δ4.46(s, 2H), 3.80-3.71(m, 2H), 3.18(s, 2H), 1.78-1.65(m, 4H), 1.46(s, 9H), 0.17(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-하이드록시-4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
50 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-하이드록시-4-(3-(트라이메틸실릴)프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(550 mg, 1.766 mmol), MeOH(18 mL) 및 K2CO3(0.3 g, 2 mmol). 혼합물을 반응을 위해 실온에서 교반하고 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1-2/1)에 의해 정제하여 무색 유성 액체 400 mg을 수득하였다.
단계 3: 4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-에틴일-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.672 mmol) 및 HCl/MeOH(25 mL, 100 mmol, 4 mol/L). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하여 담황색 오일 240 mg을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 이론적 수율에 따라 다음 단계에 사용하였다. 수율: 계산치 100%. Rf=0.01(PE:EA=4:1).
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-하이드록시-4-(프로판-2-인-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 마이크로파 관에 하기를 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 25 mg, 0.07662 mmol) 및 4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(26 mg, 0.14801 mmol), 이어서 DMSO(1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 용해시킨 후, DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol, 100 질량%)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파하에 (온도 135℃, 압력 10 bar) 5시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서, 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고 EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 30 mL의 포화 염수로 1회 세척하였다, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM:MeOH=100:1-30:1)에 의해 정제하여 연황색 고체 12 mg을 수득하였다. 수율:12.10%(반응을 not optimized). Rf=0.2(DCM/MeOH=30：1). LC-MS: m/z=446.20 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.15(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.7 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11-4.04(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.54-3.48(m, 2H), 2.57(s, 1H), 2.14(s, 2H), 2.06-2.03(m, 2H), 1.88-1.85(m, 2H), 1.39(s, 6H). HPLC: 93.33%.
실시예 374: 4 -(6-(4-(3-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 프로프 -2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)- 6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00212
단계 1: 3-(5-플루오로피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 2-브로모-5-플루오로-피리딘(570 mg, 3.2388 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(114 mg, 0.160791 mmol) 및 CuI(24 mg, 0.12602 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 재충전한 후, 프로프-2-인-1-올(0.33 mL, 5.7 mmol) 및 트라이에틸아민(3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과한 후, EA(100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:1-20:1)에 의해 정제하여 담황색 고체 435 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 88.863%). (Rf= 0.2, PE/EA=5/1). LC-MS: m/z=152.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.43(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.39(td, J=8.2, 2.8 Hz, 1H), 4.52(s, 2H), 2.76(s, 1H).
단계 2: 2-(3-브로모프로프-1-인-1-일)-5-플루오로피리딘
3-(5-플루오로-2-피리딘일)프로프-2-인-1-올(120 mg, 0.79397 mmol)을 0℃에서 다이클로로메탄(6 mL)에 용해시키고 인 트라이브로마이드(0.15 mL, 1.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 물(20 mL)을 서서히 첨가함으로써 급냉각하였다. 혼합물에 포화 칼륨 카보네이트를 첨가하여 pH를 알칼리성으로 조정하고 DCM(50 mL)으로 추출하고 진공에서 4 mL로 농축하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 수율: 계산치 100%.
단계 3: 4-(6-(4-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 다이하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 15 mg, 0.032 mmol)를 1목 플라스크에서 DMF(0.5 mL)에 용해시켰다. 이어서, 칼륨 카보네이트(17 mg, 0.122 mmol) 및 DCM 중 2-(3-브로모프로프-1-인일)-5-플루오로피리딘(0.18 mg, 0.00084 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 EA(20 mL)로 추출하고 물(5 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-100:3.5)에 의해 정제하여 담황색 고체 7.0 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 41.32%). Rf=0.5(DCM/MeOH=30/1). LC-MS: m/z=526.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=8.44(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.36(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.18(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.80(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.88(s, 2H), 3.76(s, 4H), 3.68(s, 2H), 3.66(s, 1H), 2.84(s, 4H), 1.31(s, 6H). HPLC: 91.63%.
실시예 375: 4 -(6-(4-(3-(3-(3- 플루오로피리딘 -2-일) 프로프 -2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)- 6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00213
단계 1: 3-(3-플루오로피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올
50 mL 2목 플라스크에, 질소하에, 하기를 순서대로 첨가하였다: PdCl2(PPh3)2(180 mg, 0.26 mmol), CuI(136 mg, 0.71 mmol), 2-브로모-3-플루오로-피리딘(830 mg, 4.72 mmol), TEA(12 mL) 및 프로파르길 알코올(0.35 mL, 6.0 mmol). 혼합물을 교반하고 6시간 동안 60℃ 오일 조에서 반응을 위해 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 물(25 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(25 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=1/1)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 600 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율 84%). LC-MS: (ESI-MS): m/z=152.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39(m, 1H), 7.43(td, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 4.57(d, J=5.1 Hz, 2H), 2.82(t, J=5.6 Hz, 1H).
단계 2: 2-(3-브로모프로판-1-인-1-일)-3-플루오로피리딘
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 3-(3-플루오로피리딘-2-일)프로프-2-인-1-올(91 mg, 0.60 mmol) 및 DCM(6 mL), 이어서 PBr3(0.11 mL, 1.2 mmol)을 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 20분의 첨가 후, 혼합물을 1.5시간 동안 연속하여 교반하였다. 반응 용액에, 20 mL의 5% K2CO3 수용액을 서서히 첨가하였다. 수성 상을 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고, 이를 동일한 양으로 다음 반응에 바로 사용하였다. LC-MS: (ESI-MS): m/z=214.0,216.0 [M+H]+.
단계 3: 4-(6-(4-(3-(3-(3-플루오로피리딘-2-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸[1,5-a]피리딘-3- 카보니트릴 하이드로클로라이드(중간체 7의 합성 참고, 25 mg, 0.058 mmol), DMF(2 mL), K2CO3(30 mg, 0.22 mmol) 및 2-(3-브로모프로판-1-인-1-일)-3-플루오로피리딘(60 mg, 0.28 mmol). 혼합물을 반응을 위해 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 EA(20 mL)로 추출하고 물(8 mL x 3)로 세척하고 합친 수성 상을 EA(15 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM/MeOH=20：1)에 의해 정제하여 담황색 고체 13 mg을 수득하였다. 수율: 42%. LC-MS: (ESI-MS): m/z=526.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39(m, 1H), 8.34(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.42(td, J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.86(s, 2H), 3.75-3.70(m, 6H), 2.86-2.71(m, 4H), 1.39(s, 6H). HPLC：91.70%.
실시예 376: 4 -(6-(3-(4- 에틴일페녹시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00214
단계 1: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(2.0 g, 12 mmol) 및 EtOH(20 mL)(실온), 이어서NaBH4(0.88 g, 23 mmol)를 교반하며 분할로 첨가하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 암모늄 클로라이드 포화 용액을 기포가 생성되지 않을 때까지 반응 용액에 첨가하였고, 다량의 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올(10 mL)에 의해 세척하고 여과물을 진공에서 농축하여 에탄올의 대부분을 제거하였다. 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고 EA(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5)에 의해 정제하여 무색 오일 2.0 g을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=118.10[M-t-Bu+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ=4.53(s, 1H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.78(dd, J=9.9, 4.1 Hz, 2H), 3.54-3.45(m, 1H), 1.41(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-((메틸설폰일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.89 mmol), DCM(15 mL) 및 NaH(0.14 g, 5.8 mmol)(질소하). 혼합물을 0℃로 옮기고 MsCl(0.25 mL, 3.2 mmol)을 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 물(20 mL) 및 DCM(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 EA(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5)에 의해 정제하여 무색 오일 680 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=196.10[M-t-Bu+H]+, m/z=152.10[M-Boc+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ=5.18(tt, J=6.7, 4.2 Hz, 1H), 4.26(ddd, J=10.3, 6.7, 1.0 Hz, 2H), 4.11-4.04(m, 2H), 3.05(s, 3H), 1.43(s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-(4-요오도페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
P-요오도페놀(550 mg, 2.5 mmol)을 실온에서 DMF(4 mL) 중 용해시키고 t-BuOK(320 mg, 2.85 mmol)를 첨가하여 용액을 교반하였다. 교반 20분 후, 온도를 80℃로 올렸다. DMF(1.5 mL) 중 tert-부틸 3-((메틸설폰일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(680 mg, 2.75 mmol)를 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 교반하며 유지하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 백색 고체 615 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=319.9[M-56+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=7.56(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.83(ddd, J=10.4, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 4.28(dd, J=9.6, 6.5 Hz, 2H), 3.98(dd, J=9.7, 4.0 Hz, 2H), 1.44(s, 9H).
단계 4: 3-(4-요오도페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드
tert-부틸 3-(4-요오도페녹시)아제티딘-1-카복실레이트(615 mg, 1.64 mmol)를 실온에서 HCl/EA(3 mL, 12 mmol, 4 mol/L)에 교반하며 용해시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 고체 510 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ=11.96(s, 1H), 7.64(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.73(d, J=8.9 Hz, 2H), 5.11-5.02(m, 1H), 4.41(dd, J=12.3, 6.6 Hz, 2H), 3.96(dd, J=12.3, 4.7 Hz, 2H), 1.91(s, 1H).
단계 5: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-요오도페녹시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO(2 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 48 mg, 0.1471 mmol) 용액에 3-(4-요오도페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드(69 mg, 0.22147 mmol) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 10시간 동안 마이크로파하에 (100℃, 10 bar, 30초 동안 미리 가열함) 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고 EA(50 mL). 유기 층을 분리하고 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 갈색 액체 660 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 70.15%). LC-MS: m/z: 582.2 [M+H]+.
단계 6: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-(((트라이메틸실릴)에틴일)페녹시) 아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-요오도페녹시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(60 mg, 0.1032 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.5 mg, 0.0021 mmol), 트라이에틸아민(2 mL) 및 THF(2 mL). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 15분 동안 교반한 후, 제1 구리 요오다이드(1.0 mg, 0.0053 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.05 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0-100/3)에 의해 정제하여 갈색 액체 57 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 68.5%). Rf=0.5(DCM/MeOH=20/1). LC-MS: m/z: 552.3 [M+H]+.
단계 7: 4-(6-(3-(4-에틴일페녹시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-((트라이메틸실릴)에틴일)페녹시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(57 mg, 0.1033 mmol), 칼륨 카보네이트(29 mg, 0.209 mmol) 및 메탄올(3 mL). 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0-10/3)에 의해 정제하여 백색 고체 21 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 42.39%). Rf=0.5(DCM/MeOH=20/1). LC-MS, m/z: 480.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.76(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.19-5.08(m, 1H), 4.60-4.49(m, 2H), 4.19(dd, J=9.3, 3.8 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.02(s, 1H), 2.07(s, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC：95.09%.
실시예 377:( R)-4-(6-(3-(4- 에틴일페녹시 ) 피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00215
단계 1: tert-부틸(S)-3-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(2.00 g, 10.7 mmol)를 2목 플라스크에서 질소하에 THF(50 mL)에 용해시킨 후, NaH(0.856 g, 21.4 mmol, 60 질량%)를 첨가하였다. 메탄설폰일 클로라이드(0.911 mL, 11.8 mmol)를 얼음 조 조건하에 첨가하고 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 EA(100 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 무색 투명 액체 2.84 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). Rf=0.4(PE/EA=2/1). LC-MS: m/z=210.2[M-t-Bu+H]+.
단계 2: tert-부틸(R)-3-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸(S)-3-(메탄설폰일)oxy피롤리딘-1-카복실레이트(470 mg, 1.7714 mmol), 4-요오도페놀(300 mg, 1.3636 mmol), 칼륨 카보네이트(565 mg, 4.0880 mmol) 및 DMF(6 mL). 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고 EA(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수(10 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=0-20/1)에 의해 정제하여 무색 투명 액체 424 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 79.89%). LC-MS: m/z: 334.0[M-t-Bu+H]+. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ=7.61-7.51(m, 2H), 6.64(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.83(s, 1H), 3.65-3.55(m, 2H), 3.54-3.40(m, 2H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.46(s, 9H).
단계 3:(R)-3-(4-요오도페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드
tert-부틸(R)-3-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(434 mg, 1.115 mmol)를 1목 플라스크에서 EA(2 mL)에 용해시킨 후, EA 중 4M 염산 용액(5 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축하여 카키색 고체 363 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 99.99%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.39(s, 2H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.12(s, 1H), 3.48-3.40(m, 1H), 3.31-3.27(m, 2H), 3.27-3.19(m, 1H), 2.24-2.05(m, 2H).
단계 4:(R)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO(2 mL) 중 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 50 mg, 0.1532 mmol) 용액에 (R)-3-(4-요오도페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드(55 mg, 0.16893 mmol) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 8시간 동안 마이크로파하에 반응시켰다(100℃, 10 bar, 30초 동안 미리 가열함). 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하고 EA(50 mL). 유기 층을 포화 염수(6 mL x 3)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 황색 액체 91 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 99.74%). Rf=0.4(DCM/MeOH=20/1). LC-MS, m/z=596.7 [M+H]+.
단계 5:(R)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-(((트라이메틸실릴))에틴일)페녹시) 피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: (R)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)-피리딜-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(92 mg, 0.1545 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.2 mg, 0.0031 mmol) 및 트라이에틸아민(2 mL). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. THF(5 mL)를 수입에 의해 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 제1 구리 요오다이드(1.5 mg, 0.0079 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.1 mL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0-100/3)에 의해 정제하여 갈색 액체 87.4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). Rf=0.4(DCM/MeOH=20/1). LC-MS: m/z=566.9[M+H]+.
단계 6:(R)-4-(6-(3-(4-에틴일페녹시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: (R)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-(((트라이메틸실릴))에틴일)페녹시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(87 mg, 0.1538 mmol), 칼륨 카보네이트(43 mg, 0.31112 mmol) 및 메탄올(3 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0-100/3)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 46 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 60.60%). Rf=0.4(DCM/MeOH=20/1). LC-MS: m/z=494.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.71(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13(s, 1H), 6.86(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.54(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 3.96-3.80(m, 4H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.01(s, 1H), 2.62(s, 1H), 2.47-2.26(m, 2H), 1.39(s, 6H). HPLC：94.84%.
실시예 378: 4 -(6-(3-((6- 에틴일 -3-일) 옥시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (N-Boc피페리딘-4-메톡시)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00216
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-(6-(3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 5의 합성 참고, 100 mg, 0.244 mmol), 칼륨 카보네이트(158 mg, 1.11 mmol), tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트(280 mg, 1.00 mmol) 및 DMF(3 mL). 혼합물을 밤새 오일 조에서 90℃에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물(20 mL)과 함께 첨가하고 EA(80 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(50 mL x 5)로 세척하고 포화 염수(50 mL), 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM: MeOH=50:1)에 의해 정제하여 백색 고체 142 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=606.20[M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.22(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08-7.06(m, 2H), 6.47(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.18(s, 1H), 4.55(dd, J=9.0, 6.6 Hz, 2H), 4.20(dd, J=9.2, 3.7 Hz, 4H), 3.86(d, J=6.2 Hz, 2H), 3.10(s, 1H), 2.76(m, 2H), 2.09-1.98(m, 1H), 1.85-1.82(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.38-1.32(m, 2H). HPLC：98.52%.
실시예 379: 6 -(2-( 다이메틸아미노 ) 에톡시 )-4- (6-(3-((6-에틴일-3-일)옥시)아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)피라졸로[ 1,5- a ]피리딘-3- 카보니트릴
Figure pct00217
단계 1: 2-(다이메틸아미노)에탄올
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 다이메틸아민 테트라하이드로퓨란 용액(8 mL, 16.0 mmol, 2.0 mol/L), 2-클로로에탄올(1.3 mL, 19 mmol) 및 톨루엔(10 mL). 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 서서히 복귀시키고 후처리는 수행하지 않았다. 수율은 100%로 계산되었고 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2: 다이메틸아미노클로로에탄 하이드로클로라이드
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 2-(다이메틸아미노)에탄올, 이어서 다이클로로설폭사이드(2.4 mL, 31 mmol)를 얼음 조에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 복귀시키고 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 톨루엔 및 다이클로로설폭사이드를 제거하여 점성 오일을 수득하였다. 소량의 무수 에탄올을 첨가하여 재결정화시켰다. 백색 고체가 침전되었고 이를 뜨거운 동안 여과하여 백색 고체가 표적 생성물로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27(s, 1H), 4.02(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.46(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.78(s, 6H).
단계 3: 6-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-4-(6-(3-((6-에틴일-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[ 1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-(6-(3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 5의 합성 참고, 20 mg, 0.049 mmol), 칼륨 카보네이트(17 mg, 0.12 mmol), 2-클로로-N,N-다이메틸-에틸아민 하이드로클로라이드(10 mg, 0.069 mmol) 및 DMF(0.4 mL). 혼합물을 밤새 오일 조에서 90℃에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물(5 mL)을 첨가하고 EA(15 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(10 mL x 5)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=480.75[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.31(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24-8.14(m, 3H), 7.70(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.17(m, 1H), 4.55(dd, J=9.2, 6.5 Hz, 2H), 4.24-4.15(m, 4H), 3.10(s, 1H), 2.90(s, 2H), 2.44(s, 6H). HPLC：96.71%.
실시예 380: 6 -(2-(1H-이미다졸-1-일) 에톡시 )-4- (6- (4-((6- 에틴일피리딘 -3-일) 옥시 )피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[ 1,5- a ]피리딘-3- 카보니트릴
Figure pct00218
단계 1: tert-부틸 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(868 mg, 4.312 mmol), 6-브로모피리딘-3-올(500 mg, 2.873 mmol), 트라이페닐포스핀(1000 mg, 3.736 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. THF(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 다이이소프로필아조다이카복실레이트(0.75 mL, 3.7 mmol)를 서서히 적가하였다. 30분의 적가 후, 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고 EA(150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고 모액을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=0-5:1)에 의해 정제하여 무색 유성 액체 생성물 0.812 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 79.1%). Rf=0.4(PE/EA=4/1). LC-MS: m/z: 301.1 [M-t-Bu]+; 303.1 [M-t-Bu+2H]+ .
단계 2: tert-부틸 4-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.812 g, 2.27 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(32 mg, 0.045 mmol), 트라이에틸아민(5 mL) 및 THF(5 mL)(질소하). 15분 동안 교반한 후, CuI(22 mg, 0.115 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.5 mL, 4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5:1)에 의해 정제하여 카키색 고체 0.78 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 92%). Rf=0.4(PE/EA=4/1). LC-MS, m/z: 375.2 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 4-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.78 g, 2.1 mmol), 칼륨 카보네이트(557 mg, 4.0301 mmol) 및 메탄올(10 mL). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EA(50 mL)로 세척하고 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5：1)에 의해 정제하여 담황색 고체 0.63 g을 표적 생성물로서 수득하였다. Rf=0.3(PE/EA=2/1). LC-MS: m/z: 303.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.53(tt, J=6.9, 3.3 Hz, 1H), 3.76-3.61(m, 2H), 3.41-3.29(m, 2H), 3.07(s, 1H), 2.00-1.86(m, 2H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 4: 2-에틴일-5-(피페리딘-4-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 4-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(0.63 g, 2.1 mmol) 및 1,4-다이옥산 중 4M 염산 용액(4 mL, 16 mmol). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다(백색 고체 침전). 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 황색-백색 고체 0.41 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 82%). LC-MS: m/z: 203.1 [M+H]+.
단계 5: 6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(98 mg, 0.39 mmol), 칼륨 카보네이트(123 mg, 0.86 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)이미다졸(85 mg, 0.65 mmol), 이를 DMF 첨가에 의해 용해시켰다. 혼합물을 오일 조에서 80℃에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하고 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(10 mL x 6) 및 포화 염수(10 mL x 3)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM:MeOH=100：1-25：1)에 의해 정제하여 황색 고체 66 mg을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.38(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.02-7.96(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.13(dd, J=6.6, 4.5 Hz, 3H), 7.09-7.02(m, 1H), 4.44(t, J=4.8 Hz, 2H), 4.30(t, J=4.9 Hz, 2H).
단계 6: 6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-(4-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[ 1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 마이크로파 관에 하기를 첨가하였다: 6-(2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시)-4-(6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(30 mg , 0.086 mmol) 및 2-에틴일-5-(4-피페리딘일옥시)피리딘 하이드로클로라이드(25 mg, 0.10 mmol), 이를 DMSO(0.6 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, DIPEA(0.06 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 추가 E(35 mg)를 첨가하고 혼합물을 오일 조에서 100℃에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물(5 mL)을 첨가하고 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(10 mL x 4) 및 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 황색 고체 3 mg을 수득하였다. LC-MS: m/z=531.20[M+H]+, HPLC: 수율 92.18%, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.33(dd, J=4.8, 2.6 Hz, 2H), 8.22(s, 1H), 8.11(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.09(dd, J=13.7, 2.1 Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.71-4.62(m, 1H), 4.46(t, J=4.8 Hz, 2H), 4.31(t, J=4.8 Hz, 2H), 4.03-3.94(m, 2H), 3.68-3.61(m, 2H), 3.10(s, 1H), 2.12-2.06(m, 2H), 1.95-1.90(m, 2H).
실시예 381:( S)-4-(6-(3-((6- 에틴일피리딘 -3-일) 옥시 ) 피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00219
단계 1: tert-부틸(R)-3-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(2.00 g, 10.7 mmol) 및 DCM(50 mL)(질소하), 이어서 NaH(0.856 g, 21.4 mmol)를 첨가하였다. 메탄설폰일 클로라이드(0.911 mL, 11.8 mmol)를 얼음 조 조건하에 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 5.5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 EA(100 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 무색 투명 액체 2.84 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). (요오드 색 생성 Rf=0.5, PE/EA=4/1). LC-MS, m/z: 210.1[M-t-Bu+H]+.
단계 2: tert-부틸(S)-3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
6-브로모피리딘-3-올(590 mg, 3.3908 mmol)를 실온에서 DMSO(6 mL)에 용해시키고 칼륨 tert-부톡사이드(580 mg, 4.39 mmol)를 교반하며 첨가하였다. 20분 동안 교반 후, 온도를 100℃로 올렸다. DMSO(30 mL) 중 용해된 tert-부틸(S)-3-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 3.77 mmol)를 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 EA(100 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 포화 염수(10 mL x 4)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-100：10)에 의해 정제하여 백색 고체 0.72 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 62%). Rf=0.5(PE/EA=4/1). LC-MS: m/z: 289.0 [M-t-Bu+2H]+.
단계 3: tert-부틸(S)-3-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸(S)-3-((6-브로모-3-피리딜)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(0.72 g, 2.1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(30 mg, 0.0423133 mmol), 트라이에틸아민(5 mL) 및 THF(5 mL)(질소하). 15분 동안 교반한 후, CuI(20 mg, 0.10502 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.59 mL, 4.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5：1)에 의해 정제하여 갈색 액체 341 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 45%). Rf=0.5(PE/EA=4/1). LC-MS, m/z: 361.1[M+H]+.
단계 4: tert-부틸(S)-3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸(S)-3-((6-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(340 mg, 0.9431 mmol), 칼륨 카보네이트(261 mg, 1.8884 mmol) 및 메탄올(3 mL). 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-3：1)에 의해 정제하여 담황색 액체 272 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). Rf=0.3(PE/EA=3/1). LC-MS, m/z: 289.5 [M+H]+.
단계 5:(S)-2-에틴일-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸(S)-3-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(272 mg, 0.9435 mmol) 및 EA 중 4N 염산 용액(4 mL, 16 mmol, 4 mol/L). 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축하여 카키색 고체 212 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). LC-MS, m/z:189.2 [M+H]+.
단계 6:(S)-4-(6-(3-((6-에틴일-3-일)옥시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO(1.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 25 mg, 0.07662 mmol) 용액에 (S)-2-에틴일-5-(피롤리딘-3-일옥시)피리딘 하이드로클로라이드(21 mg, 0.093462 mmol) 및 DIPEA(0.04 mL, 0.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 마이크로파하에 반응시켰다(100℃, 10 bar, 30초 동안 미리 가열함). 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하고 EA(50 mL). 유기 층을 포화 염수(6 mL x 3)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 백색 고체 12 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 31.36%). Rf=0.4(DCM/MeOH=20/1). LC-MS, m/z: 495.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ=8.34(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.16(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.15(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.58(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.15(s, 1H), 3.92(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.81-3.71(m, 2H), 3.65(s, 1H), 3.09(s, 1H), 2.44-2.32(m, 2H), 1.39(s, 6H). HPLC：91.10%.
실시예 382:( S)-4-(6-(3-(4- 에틴일페녹시 ) 피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00220
단계 1: tert-부틸(R)-3-((메틸설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트
tert-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(2.00 g, 10.7 mmol)를 2목 플라스크에서 질소하에 THF(50 mL)에 용해시킨 후, NaH(0.856 g, 21.4 mmol, 60 질량%)를 첨가하였다(다량의 기포가 생성됨). 메탄설폰일 클로라이드(0.911 mL, 11.8 mmol)를 얼음 조 조건하에 첨가하고 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안(반응 액체는 백색 고체의 현탁액이었음) 반응시켰다. 반응 혼합물에 물(10 mL) 및 EA(100 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 EA(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축하여 무색 투명 액체 2.84 g을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). Rf=0.4(PE/EA=2/1). LC-MS, m/z=210.2[M-t-Bu+H]+.
단계 2: tert-부틸(S)-3-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸(R)-3-((메탄설폰일)옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(470 mg, 1.7714 mmol), 4-요오도페놀(300 mg, 1.3636 mmol), 칼륨 카보네이트(565 mg, 4.0880 mmol) 및 DMF(6 mL). 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10 mL)을 첨가하고 EA(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수(10 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨으로 건조시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=0-20/1)에 의해 정제하여 무색 투명 액체 424 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 61.50%). LC-MS: m/z: 334.0[M-t-Bu+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ= 7.56(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.64(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.83(s, 1H), 3.66-3.55(m, 2H), 3.55-3.41(m, 2H), 2.21-2.06(m, 2H), 1.46(s, 9H).
단계 3:(S)-3-(4-요오도페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드
tert-부틸(S)-3-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(434 mg, 1.115 mmol)를 1목 플라스크에서 EA(2 mL)에 용해시킨 후, EA 중 4M 염산 용액(5 mL, 20 mmol, 4 mol/L)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축하여 백색 고체 320 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 88.14%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ=9.64-9.06(m, 2H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.12(s, 1H), 3.48-3.40(m, 1H), 3.31-3.26(m, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.25-2.03(m, 2H).
단계 4:(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO(2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 50 mg, 0.1532 mmol) 용액에 (3S)-3-(4-요오도페녹시)피롤리딘 하이드로클로라이드(55 mg, 0.16893 mmol) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 8시간 동안 마이크로파하에 반응시켰다(100℃, 10 bar, 30초 동안 미리 가열함). 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물(10 mL) 및 EA(100 mL)를 첨가하고 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드(6 mL x 3)로 세척하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 연갈색 액체 91 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율 99.74%). Rf=0.4(DCM/MeOH=20/1). LC-MS, m/z=596.0 [M+H]+.
단계 5:(S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-(((트라이메틸실릴))에틴일)페녹시) 피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-요오도페녹시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(92 mg, 0.1545 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.2 mg, 0.0031 mmol), 트라이에틸아민(2 mL) 및 THF(5 mL). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 15분 동안 교반한 후, 제1 구리 요오다이드(1.5 mg, 0.0079 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.1 mL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0-100/3)에 의해 정제하여 갈색 액체 87.4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). Rf=0.4(DCM/MeOH=20/1). LC-MS, m/z=566.2[M+H]+.
단계 6:(S)-4-(6-(3-(4-에틴일페녹시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: (S)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(4-(((트라이메틸실릴))에틴일)페녹시)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(87 mg, 0.1538 mmol), 칼륨 카보네이트(43 mg, 0.31112 mmol) 및 메탄올(3 mL). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100/0-100/3)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 40 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 52.69%). Rf=0.4(DCM/MeOH=20/1). LC-MS, m/z=494.3[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ= 8.33(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.73(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 6.86(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.56(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.10(s, 1H), 3.94-3.86(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.82-3.63(m, 3H), 3.01(s, 1H), 2.45-2.30(m, 2H), 1.39(s, 6H). HPLC：95.88%.
실시예 383: 4-(6-(5-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)헥사하이드로사이클로펜틸[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00221
단계 1: tert-부틸 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
LiAlH4(0.35 g, 9.2 mmol)를 얼음물 조하에 무수 THF(15 mL)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 15분 동안 교반한 후, tert-부틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(1.03 g, 4.57 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 Na2SO4 용액에 의해 세척한 후, 혼합물을 흡인에 의해 여과하고 진공에서 농축하여 갈색빛 황색 점성 액체 0.89 g을 86% 수율로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.34-4.23(m, 1H), 3.54-3.45(m, 2H), 3.38-3.28(m, 2H), 2.81-2.64(m, 1H), 2.62-2.52(m, 2H), 2.20-2.12(m, 2H), 1.75-1.57(m, 1H), 1.45(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 5-((메틸설폰일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
tert-부틸 5-하이드록시헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(0.50 g, 2.2 mmol)를 얼음물 조에서 DCM(20 mL)에 용해시킨 후, NaH(0.18 g, 4.5 mmol, 60 질량%)를 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 메틸설폰일 클로라이드(0.2 mL, 3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 자연 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물을 서서히 첨가함에 의해 급냉각하였다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하고 물로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=10/1-5/1)에 의해 정제하여 무색 점성 액체 0.48 g을 수득하였다(수율: 71%).
단계 3: tert-부틸 5-(4-브로모페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 5-((메틸설폰일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(100 mg, 0.3274 mmol), 6-브로모피리딘-3-올(56 mg, 0.32184 mmol), 칼륨 카보네이트(136 mg, 0.98401 mmol) 및 DMF(2 mL). 혼합물을 80℃에서 1일 동안 교반하였다. 물(5 mL) 및 EA(150 mL)를 첨가하고 유기 상을 분리하고 포화 염수(5 mL x 3)로 세척하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-2:1)에 의해 정제하여 무색 투명 액체 116 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율 92.67%). Rf=0.5(PE/EA=2/1). MS: m/z=383.5 [M]+, 385.5 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 5-(4-(((트라이메틸실릴)에틴일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤- 2(1H)-카복실레이트
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 5-(4-브로모페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(0.116 g, 0.303 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.3 mg, 0.0061 mmol), 트라이에틸아민(2 mL) 및 THF(2 mL). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 15분 동안 교반한 후, 제1 구리 요오다이드(3 mg, 0.015752 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.07 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5:1)에 의해 정제하여 카키색 고체 83 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 68.5%). Rf=0.5(PE/EA=4/1). LC-MS: m/z=401.7 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 5-(4-에틴일페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 5-(4-(((트라이메틸실릴)에틴일)페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(83 mg, 0.2077 mmol), 칼륨 카보네이트(60 mg, 0.43412 mmol) 및 메탄올(4 mL). 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EA(50 mL)로 세척하고 모액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5：1)에 의해 정제하여 담황색 액체 11 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율 16.18%). Rf=0.3(PE/EA=2/1).
단계 6: 5-(4-에틴일페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 하이드로클로라이드
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 5-(4-에틴일페녹시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(11 mg, 0.03360 mmol) 및 1,4-다이옥산 중 4N 염산 용액(3 mL, 12 mmol, 4 mol/L). 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 황색-백색 고체 8.8 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%).
단계 7: 4-(6-(5-((6-에틴일피리딘-3-일)옥시)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO(1.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 26 mg, 0.07968 mmol) 용액에 5-(4-에틴일페녹시)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 하이드로클로라이드(26 mg, 0.09819 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL, 3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 마이크로파하에 반응시켰다(100℃, 5 bar, 30초 동안 미리 가열함). 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 EA(50 mL)를 첨가하고 물(10 mL x 3)로 세척하였다. 모액을 곧바로 진공에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 황색-백색 고체 2 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 5.0%). Rf=0.4(DCM/MeOH=20/1). LC-MS, 535.2 [M+H]+.
실시예 384: 4 -(6-(3-((5- 에틴일피리딘 -2-일) 옥시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00222
단계 1: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트
100 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(2.0 g, 12 mmol) 및 EtOH(20 mL)(실온), 이어서NaBH4(0.88 g, 23 mmol)를 교반하며 분할로 첨가하였다. 혼합물을 반응을 위해 실온에서 교반하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 암모늄 클로라이드 포화 용액을 기포가 생성되지 않을 때까지 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올(10 mL)에 의해 세척하고 여과물을 진공에서 농축하여 에탄올의 대부분을 제거하였다. 혼합물에, 물(30 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(100 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5)에 의해 정제하여 무색 오일 2.0 g을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=118.10[M-t-Bu+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.53(s, 1H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.78(dd, J=9.9, 4.1 Hz, 2H), 3.54-3.45(m, 1H), 1.41(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-((메틸설폰일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.89 mmol), DCM(15 mL) 및 NaH(0.14 g, 5.8 mmol)(질소하). 혼합물을 0℃로 옮기고 MsCl(0.25 mL, 3.2 mmol)을 교반하며 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 연속으로 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액을 물(20 mL)에 의해 급냉각한 후, DCM(50 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 나트륨 클로라이드(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 모액을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA: PE=1:5)에 의해 정제하여 무색 오일 680 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=196.10[M-t-Bu+H]+, m/z=152.10[M-Boc+H]+；1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.18(tt, J=6.7, 4.2 Hz, 1H), 4.26(ddd, J=10.3, 6.7, 1.0 Hz, 2H), 4.11-4.04(m, 2H), 3.05(s, 3H), 1.43(s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-((5-요오도피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-메틸설폰일옥시아제티딘-1-카복실레이트(410 mg, 1.63 mmol), 5-요오도-2-올피리딘(300 mg, 1.36 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(195 mg, 1.65 mmol). DMF(5 mL)를 첨가하여 고체를 용해시키고 혼합물을 오일 조에서 100℃에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액에, 물(10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(15 mL x 6) 및 포화 염수(15 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 백색 고체 283 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=377.10[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.29(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.82(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.62(d, J=8.7 Hz, 1H), 5.26(tt, J=6.6, 4.3 Hz, 1H), 4.34-4.24(m, 2H), 3.95(dd, J=10.0, 4.1 Hz, 2H), 1.44(s, 9H).
단계 4: tert-부틸 3-((5-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-((5-요오도피리딘-2-일) 옥시) 아제티딘-1-카복실레이트(283 mg, 0.75 mmol), Pd(PPh3)Cl2(15 mg, 0.021 mmol), 트라이에틸아민(1.5 mL, 11.0 mmol) 및 THF(8 mL). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 제1 구리 요오다이드(40 mg, 0.21 mmol), 트라이메틸클로로실란(1.5 mL, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=100/1)에 의해 정제하여 무색 투명 액체 250 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=347.20[M+H]+.
단계 5: tert-부틸 3-((5-에틴일피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-((5-((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(250 mg, 0.72 mmol), 이를 메탄올(3 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, 칼륨 카보네이트(300 mg, 2.17 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE/EA=20/1)에 의해 정제하여 담황색 고체 146 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=275.20[M+H]+.
단계 6: 2-(아제티딘-3-옥시)-5-에틴일피리딘 하이드로클로라이드
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-((5-에틴일피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(146 mg, 0.53 mmol), 이어서 HCl/EA(5 mL, 4N)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 반응을 위해 실온에서 교반하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고 진공 건조 오븐에서 60℃로 건조시켜 회백색 고체 112 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=211.20[M+H]+； m/z=175.20[M+H-HCl]+.
단계 7: 4-(6-(3-((5-에틴일피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸 프로필옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 마이크로파 관에 하기를 첨가하였다: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 30 mg, 0.092 mmol), 2-(아제티딘-3-옥시)-5-에틴일피리딘 하이드로클로라이드(85 mg, 0.40 mmol), DIPEA(0.1 mL, 0.6 mmol) 및 DMSO(0.6 mL). 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액에, 물(10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(25 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(5 mL x 3) 및 포화 염수(5 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=50:1)에 의해 정제하여 황색 고체 5 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=481.20[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.30(d, J=9.2 Hz, 2H), 8.19(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.69(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.77(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.44(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.61-5.53(s, 1H), 4.58-4.50(m, 2H), 4.15(dd, J=9.4, 4.0 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.13(s, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC: 90.41%.
실시예 385: 4 -(6-(3-(4- 에틴일 -3- 플루오로페녹시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00223
단계 1: tert-부틸 3-(3-플루오로-4-요오도-페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-플루오로-4-요오도-페놀(400 mg, 1.681 mmol), tert-부틸 3-((메틸설폰일) 옥시)아제티딘-1-카복실레이트(507 mg, 2.018 mmol) 및 t-BuOK(377.2 mg, 3.361 mmol). 이어서, DMF(6 mL)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 혼합물을 오일 조에서 100℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물에, 물(25 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(순수 PE-PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 백색 결정질 고체를 수득하였다(수율: 69%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=338.00[M-56+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.60(dd, J=8.6, 7.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J=9.4, 2.7 Hz, 1H), 6.36(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.83(qd, J=6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.29(dd, J=9.6, 6.8 Hz, 2H), 3.98(dd, J=9.9, 3.8 Hz, 2H), 1.45(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-(3-플루오로-4-(2-트라이메틸실릴에틴일) 페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-(3-플루오로-4-요오도-페녹시) 아제티딘-1-카복실레이트(450 mg, 1.144 mmol), CuI(22 mg, 0.116 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(41 mg, 0.058 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 무수 THF(4.5 mL) 및 TEA(4.5 mL, 32 mmol)를 첨가하였다. 용해 후, 에틴일(트라이메틸)실란(0.323 mL, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 반응을 위해 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 EA(60 mL)로 수회 세척하고, 여과물을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=100:1-10:1)에 의해 정제하여 갈색 고체 0.398 g을 수득하였다(수율: 95.7%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=308.10[M-56+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.51-6.41(m, 2H), 4.88-4.81(m, 1H), 4.29(dd, J=9.6, 6.7 Hz, 2H), 3.98(dd, J=9.9, 3.9 Hz, 2H), 1.45(s, 9H), 0.25(s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-(4-에틴일-3-플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 3-(3-플루오로-4-(2-트라이메틸실릴에틴일) 페녹시) 아제티딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.100 mmol), K2CO3(305 mg, 2.207 mmol) 및 MeOH(3 mL). 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC가 반응 완료를 나타낸 후, 혼합물을 10 mL의 포화 암모늄 클로라이드를 적가함에 의해 급냉각한 후, 진공에서 농축하여 메탄올 부분을 제거하였다. 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=100:1-5:1)에 의해 정제하여 백색 고체 0.364 g을 수득하였다(수율: 82.3%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=236.10[M-56+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.51-6.45(m, 2H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.30(dd, J=9.4, 6.8 Hz, 2H), 3.99(dd, J=9.9, 3.7 Hz, 2H), 3.23(s, 1H), 1.45(s, 9H).
단계 4: 3-(4-에틴일-3-플루오로-페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-(4-에틴일-3-플루오로페녹시) 아제티딘-1-카복실레이트(254 mg, 0.872 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 수소 클로라이드 용액(6 mL, 24 mmol, 4 mol/L). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하며 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 오븐에서 60℃로 건조시켜 이론적 양의 황색 백색 고체를 수득하였다. LC-MS(ES-API): m/z=192.15[M+H]+.
단계 5: 4-(6-(3-(4-에틴일-3-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 30 mg , 0.092 mmol) 및 3-(4-에틴일-3-플루오로-페녹시) 아제티딘 하이드로클로라이드(63 mg, 0.277 mmol), 이를 DMAC(1.4 mL, 15 mmol) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(0.08 mL, 0.6 mmol) 및 DMAP(1.2 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 오일 조에서 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물이 물(15 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 순수 DCM-DCM:MeOH=10：1)에 의해 정제하여 백색 고체 0.02 g을 수득하였다(수율: 40%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=498.50[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.42(t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.60-6.53(m, 2H), 6.46(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.14-5.08(m, 1H), 4.54(dd, J=9.0, 6.7 Hz, 2H), 4.18(dd, J=9.4, 3.7 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.24(s, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC：89.77%.
실시예 386: 4 -(6-(3-(4- 에틴일 -3- 플루오로 - 페녹시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시l- 2- 메틸 - 프로폭시 ) 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00224
단계 1: tert-부틸 3-(3-플루오로-4-요오도-페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 3-플루오로-4-요오도-페놀(400 mg, 1.681 mmol), tert-부틸 3-((메틸설폰일) 옥시)아제티딘-1-카복실레이트(507 mg, 2.018 mmol) 및 t-BuOK(377.2 mg, 3.361 mmol). 이어서, DMF(6 mL)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 혼합물을 오일 조에서 100℃에서 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물에, 물(25 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(순수 PE-PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 백색 결정질 고체를 수득하였다(수율: 69%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=338.00[M-56+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.60(dd, J=8.6, 7.4 Hz, 1H), 6.50(dd, J=9.4, 2.7 Hz, 1H), 6.36(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.83(qd, J=6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.29(dd, J=9.6, 6.8 Hz, 2H), 3.98(dd, J=9.9, 3.8 Hz, 2H), 1.45(s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-(3-플루오로-4-(2-트라이메틸실릴에틴일) 페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
25 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-(3-플루오로-4-요오도-페녹시) 아제티딘-1-카복실레이트(450 mg, 1.144 mmol), CuI(22 mg, 0.116 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(41 mg, 0.058 mmol). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, 무수 THF(4.5 mL) 및 TEA(4.5 mL, 32 mmol)를 첨가하였다. 용해 후, 에틴일(트라이메틸)실란(0.323 mL, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 반응을 위해 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통한 흡인에 의해 여과하였다. 여과 케이크를 EA(60 mL)로 수회 세척하고, 여과물을 포화 염수(20 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=100:1-10:1)에 의해 정제하여 갈색 고체 0.398 g을 수득하였다(수율: 95.7%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=308.10[M-56+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.36(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.51-6.41(m, 2H), 4.88-4.81(m, 1H), 4.29(dd, J=9.6, 6.7 Hz, 2H), 3.98(dd, J=9.9, 3.9 Hz, 2H), 1.45(s, 9H), 0.25(s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-(4-에틴일-3-플루오로페녹시)아제티딘-1-카복실레이트
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 3-(3-플루오로-4-(2-트라이메틸실릴에틴일) 페녹시) 아제티딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.100 mmol), K2CO3(305 mg, 2.207 mmol) 및 MeOH(3 mL). 혼합물을 교반하여 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC가 반응 완료를 나타낸 후, 혼합물을 10 mL의 포화 암모늄 클로라이드를 적가함에 의해 급냉각한 후, 진공에서 농축하여 메탄올 부분을 제거하였다. 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(15 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=100:1-5:1)에 의해 정제하여 백색 고체 0.364 g을 수득하였다(수율: 82.3%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=236.10[M-56+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.51-6.45(m, 2H), 4.89-4.82(m, 1H), 4.30(dd, J=9.4, 6.8 Hz, 2H), 3.99(dd, J=9.9, 3.7 Hz, 2H), 3.23(s, 1H), 1.45(s, 9H).
단계 4: 3-(4-에틴일-3-플루오로-페녹시)아제티딘 하이드로클로라이드
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: tert-부틸 3-(4-에틴일-3-플루오로페녹시) 아제티딘-1-카복실레이트(254 mg, 0.872 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 수소 클로라이드 용액(6 mL, 24 mmol, 4 mol/L). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하며 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 곧바로 진공에서 농축시키고, 오븐에서 60℃로 건조시켜 이론적 양의 황색 백색 고체를 수득하였다. LC-MS(ES-API): m/z=192.15[M+H]+.
단계 5: 4-(6-(3-(4-에틴일-3-플루오로-페녹시)아제티딘-1-일)-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸- 프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 30 mg , 0.092 mmol) 및 3-(4-에틴일-3-플루오로-페녹시) 아제티딘 하이드로클로라이드(63 mg, 0.277 mmol), 이를 DMAC(1.4 mL, 15 mmol) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, 트라이에틸아민(0.08 mL, 0.6 mmol) 및 DMAP(1.2 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 오일 조에서 밤새 반응시켰다. TLC는 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 생성된 혼합물이 물(15 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(30 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 순수 DCM-DCM:MeOH=10：1)에 의해 정제하여 백색 고체 0.02 g을 수득하였다(수율: 40%)(표적 생성물). LC-MS(ES-API): m/z=498.50[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.42(t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.60-6.53(m, 2H), 6.46(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.14-5.08(m, 1H), 4.54(dd, J=9.0, 6.7 Hz, 2H), 4.18(dd, J=9.4, 3.7 Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.24(s, 1H), 1.39(s, 6H). HPLC：89.77%.
실시예 387: 6 -(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 )-4- (6- (3-((6-( 프로프 -1-인-1-일)피리딘-3-일) 옥시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일) 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3- 카보니트릴
Figure pct00225
단계 1: tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트
6-브로모피리딘-3-올(200 mg, 1.15 mmol)을 DMSO(4 mL)에 실온에서 용해시키고 t-BuOK(168 mg, 1.5 mmol)를 첨가하여 용액을 교반하였다. 교반 20분 후, 온도를 80℃로 올렸다. DMSO(2 mL)에 용해된 tert-부틸 3-((메틸설폰일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트(347 mg, 1.4 mmol)를 서서히 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 교반하며 유지하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EA(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(20 mL x 2) 및 포화 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 EA:PE=1:20-1:10)에 의해 정제하여 담황색 고체 320 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z= 329.05 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-(((6-(프로핀일)피리딘-3-일) 옥시) 아제티딘-1-카복실레이트
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 3-[((6-브로모-3-피리딜) 옥시]아제티딘-1-카복실레이트(0.573 g, 1.74 mmol), PdCl2(PPh3)2(25 mg, 0.0352611 mmol), 트라이에틸아민(2 mL) 및 THF(2 mL). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 15분 동안 교반한 후, 제1 구리 요오다이드(17 mg, 0.089263 mmol) 및 프로핀(3.5 mL, 3.5 mmol, 1 mol/L)을 첨가하고 혼합물을 반응을 위해 50℃에서 교반하였다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5:1)에 의해 정제하여 연갈색 고체 326 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 65.0%). LC-MS: m/z=289.1[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.99-4.89(m, 1H), 4.33(dd, J=9.8, 6.6 Hz, 2H), 4.03(dd, J=9.9, 3.7 Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.47(s, 9H).
단계 3: 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-(프로프-1-인-1-일)피리딘 하이드로클로라이드
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 3-[((6-프로프-1-인일-3-피리딜) 옥시]아제티딘-1-카복실레이트(326 mg, 1.131 mmol) 및 EA 중 4N 염산 용액(4 mL, 16 mmol). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 황색-백색 고체 254 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 99.97%). LC-MS: m/z= 189.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56(s, 1H), 9.46(s, 1H), 8.21(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.18(dd, J=10.8, 5.7 Hz, 1H), 4.43(td, J=11.7, 6.4 Hz, 2H), 4.06-3.95(m, 2H), 2.05(s, 3H).
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((6-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일) 옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
DMSO(2 mL) 중 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 50 mg, 0.153 mmol) 용액에 5-(아제티딘-3-일옥시)-2-프로프-1-인일-피리딘 하이드로클로라이드(45 mg, 0.200 mmol) 및 N, N-다이이소프로필에틸아민(0.1 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 5시간 동안 마이크로파하에 반응시켰다(130℃, 10 bar). 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 혼합물에, 하기를 첨가하였다: 물(30 mL) 및 EA(100 mL). 유기 층을 포화 염수(20 mL x 3)로 세척하고 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 황색 고체 30 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 39.59%). LC-MS: m/z: 495.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.18(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.74(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.50(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.23-5.13(m, 1H), 4.58(dd, J=8.8, 6.7 Hz, 2H), 4.23(dd, J=9.2, 3.6 Hz, 2H), 3.88(s, 2H), 3.68(s, 1H), 2.09(s, 3H), 1.41(s, 6H). HPLC：89.36%.
실시예 388: 4 -(6-(3-((2- 에틴일피리딘 -4-일) 옥시 ) 아제티딘 -1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00226
단계 1: tert-부틸 3-((2-브로모-4-피리딜) 옥시) 아제티딘-1-카복실레이트
25 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 2-브로모피리딘-4-올(1 g, 5.74 mmol), tert-부틸 3-((메틸설폰일) 옥시) 아제티딘-1-카복실레이트(1.74 g, 6.92 mmol), tert-부틸 칼륨(815 mg, 6.90 mmol) 및 DMF(10 mL). 혼합물을 오일 조에서 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물(50 mL)을 첨가하고 EA(150 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물(50 mL x 4) 및 포화 염수(50 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=4:1)에 의해 정제하여 무색 액체 490 mg을 표적 생성물로서 수득하였다.
단계 2: 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-브로모피리딘 하이드로클로라이드
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: tert-부틸 3-((2-브로모-4-피리딜) 옥시) 아제티딘-1-카복실레이트(140 mg, 0.425 mmol) 및 EA 중 염산 용액(4 mL, 16 mmol, 4 mol/L). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바로 여과하여 백색 고체 113 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율: 99.98%). MS, m/z=228.9[M+H]+, 231.0[M+2H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.24(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.21(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02(dd, J=5.7, 2.3 Hz, 1H), 5.28-5.19(m, 1H), 4.53-4.40(m, 2H), 4.00-3.94(m, 2H).
단계 3: 4-(6-(3-((2-브로모피리딘-4-일)옥시))아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 4-(6-플루오로-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(중간체 2의 합성 참고, 53 mg , 0.1624 mmol), 4-(아제티딘-3-일옥시)-2-브로모피리딘 하이드로클로라이드(65 mg, 0.24478 mmol), 칼륨 카보네이트(45 mg, 0.32559 mmol), DMAP(2 mg, 0.016371 mmol) 및 DMSO(2 mL). 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 물(20 mL) 및 EA(200 mL)를 첨가하고 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드(30 mL x 3)로 세척하고 진공에서 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 황색 고체 87 mg을 목적 생성물로서 수득하였다(수율 100%). MS(ESI, pos.ion) m/z=535.7 [M]+, 537.7 [M+2H]+.
단계 4: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-(2-(((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-4-일) 옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
50 mL 2목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 4-(6-(3-((2-브로모-4-피리딜) 옥시)아제티딘-1-일)-3-피리딜)-6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3- 카보니트릴(87 mg, 0.1625 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.3 mg, 0.0032 mmol), 트라이에틸아민(4 mL) 및 THF(4 mL). 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 충전하였다. 15분 동안 교반한 후, 제1 구리 요오다이드(2 mg, 0.010502 mmol) 및 에틴일(트라이메틸)실란(0.1 mL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-5：1)에 의해 정제하여 갈색 액체 89.8 mg을 표적 생성물로서 수득하였다(수율:100%). LC-MS: m/z=554.2[M+H]+.
단계 5: 4-(6-(3-((2-에틴일피리딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로필옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
1목 플라스크에, 하기를 순서대로 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(3-((2-(((트라이메틸실릴)에틴일)피리딘-4-일)옥시)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(60 mg, 0.1086 mmol), 칼륨 카보네이트(30 mg, 0.21706 mmol) 및 메탄올(5 mL). 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=0-100:3)에 의해 정제하여 백색 고체 28 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z= 481.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.46(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.34(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.18(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.17(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.95(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.76(dd, J=5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.50(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.23-5.16(m, 1H), 4.60(dd, 2H), 4.23(dd, J=9.3, 3.6 Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 3.51(s, 1H), 3.18(s, 1H), 1.42(s, 6H). HPLC：92.92%.
실시예 389: 4 -(6-(4-(((3- 에틴일페닐 ) 설폰일 )피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6- (2-하이드록시-2-메틸프로폭시) 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00227
단계 1: 4-(6-(4-((3-브로모페닐)설폰일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-4-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라졸로 [1,5-a]피리딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드(중간체 4의 합성 참고, 72 mg, 0.15 mmol) 및 칼륨 카보네이트(100 mg, 0.72 mmol), 이를 DMF(1 mL) 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, 3-브로모벤젠설폰일 클로라이드(0.1 mL, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 오일 조에서 60℃로 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 용액에, 물(15 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EA(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 물(5 mL x 3) 및 포화 염수(5 mL x 2)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 황색 고체 35 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=612.10[M+H]+.
단계 2: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((3-(((트라이메틸실릴) 에틴일) 페닐) 설폰일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
10 mL 2목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: Pd(PPh3)2Cl2(12 mg, 0.017 mmol). 반응 플라스크에 탈기하고 질소로 충전하였다. 이어서, THF(2 mL) 및 트라이에틸아민(0.1 mL, 0.7 mmol) 중 4-(6-(4-((3-브로모페닐) 설폰일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3- 카보니트릴(35 mg, 0.057 mmol) 용액 을 첨가하였다. 제1 구리 요오다이드(6 mg, 0.03 mmol) 및 에틴일트라이메틸실란(0.1 mL, 0.7 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 40℃에서 오일 조에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 PE:EA=1:1-EA)에 의해 정제하여 황색 고체 15 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=629.20[M+H]+.
단계 3: 4-(6-(4-(((3-에틴일페닐)설폰일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴
5 mL 1목 플라스크에, 하기를 첨가하였다: 6-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-4-(6-(4-((3-(((트라이메틸실릴)에틴일)페닐)설폰일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)피라졸[1,5-a]피리딘-3-카보니트릴(15 mg, 0.024 mmol), 메탄올 첨가에 의해 용해시켰다. 이어서, 칼륨 카보네이트(12 mg, 0.087 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 반응시켰다. 반응 완료를 TLC에 의해 모니터링한 후, 반응 혼합물을 곧바로 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 4 mg을 표적 생성물로서 수득하였다. LC-MS: m/z=557.20[M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.32(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.93(d, J=13.7 Hz, 1H), 7.78-7.75(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49-7.47(m, 2H), 7.14(s, 1H), 6.74(d, J=8.7 Hz, 1H), 3.87(s, 2H), 3.83-3.74(m, 4H), 3.22(s, 1H), 3.20-3.12(m, 4H), 1.40(s, 6H).
실시예 10 내지 49, 54 및 59
적합한 원료 물질을 사용하여, 실시예 10 내지 49의 표적 화합물 (10) 내지 (49), 실시예 54의 표적 화합물 (54) 및 실시예 59의 표적 화합물 (59)는 실시예 1 또는 실시예 2의 합성 경로를 기준으로 하여 제조될 수 있다. 특정 구조 및 특징 데이터는 하기 표 1에 기재되어 있다.
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
실시예 50 내지 53, 55 내지 58 및 60 내지 65
적합한 원료 물질을 사용하여, 실시예 50 내지 53의 표적 화합물 (50) 내지 (53), 실시예 55 내지 58의 표적 화합물 (55) 내지 (58) 및 실시예 60 내지 65의 표적 화합물 (60) 내지 (65)는 반응식 6 또는 4의 합성 경로를 기준으로 하여 제조될 수 있다. 특정 구조 및 특징 데이터는 하기 표 2에 기재되어 있다.
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
실시예 66 내지 73, 90 및 91
적합한 원료 물질을 사용하여, 실시예 66 내지 73의 표적 화합물 (66) 내지 (73) 및 실시예 90 및 91의 표적 화합물 (90) 및 (91)은 반응식 1 또는 반응식 2의 합성 경로를 기준으로 하여 제조될 수 있다. 특정 구조 및 특징 데이터는 하기 표 3에 기재되어 있다.
Figure pct00235
실시예 74 내지 86 및 92 내지 109
적합한 원료 물질을 사용하여, 실시예 74 내지 89의 표적 화합물 (74) 내지 (89) 및 실시예 92 내지 109의 표적 화합물 (92) 내지 (109)는 반응식 2 또는 반응식 3의 합성 경로를 기준으로 하여 제조될 수 있다. 특정 구조 및 특징 데이터는 하기 표 4에 기재되어 있다.
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
실시예 110 내지 141
적합한 원료 물질을 사용하여, 실시예 110 내지 141의 표적 화합물 (110) 내지 (141)은 실시에 3, 반응식 3 또는 반응식 11의 합성 경로를 기준으로 하여 제조될 수 있다. 특정 구조 및 특징 데이터는 하기 표 5에 기재되어 있다.
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
실시예 142 내지 146
적합한 원료 물질을 사용하여, 실시예 142 내지 146의 표적 화합물 (142) 내지 (146)은 실시예 297, 실시예 298 또는 반응식 3의 합성 경로를 기준으로 하여 제조될 수 있다. 특정 구조 및 특징 데이터는 하기 표 6에 기재되어 있다.
Figure pct00243
실시예 148 내지 256
적합한 원료 물질을 사용하여, 실시예 148 내지 256의 표적 화합물 (148) 내지 (256)은 실시예 1, 반응식 3 또는 반응식 12의 합성 경로를 기준으로 하여 제조될 수 있다. 특정 구조 및 특징 데이터는 하기 표 7에 기재되어 있다.
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 262, 271 내지 274 및 276 내지 279
적합한 원료 물질을 사용하여, 실시예 262의 표적 화합물 (262), 실시예 271 내지 274의 표적 화합물 (271) 내지 (274) 및 실시예 276 내지 279의 표적 화합물 (276) 내지 (279)는 실시예 261, 반응식 8 또는 반응식 3의 합성 경로를 기준으로 하여 제조될 수 있다. 특정 구조 및 특징 데이터는 하기 표 8에 기재되어 있다.
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 264 및 281 내지 284
적합한 원료 물질을 사용하여, 실시예 264의 표적 화합물 (264) 및 실시예 281 내지 284의 표적 화합물 (281) 내지 (284)는 실시예 263 또는 반응식 3의 합성 경로를 기준으로 하여 제조될 수 있다. 특정 구조 및 특징 데이터는 하기 표 9에 기재되어 있다.
Figure pct00257
실시예 267 내지 270 및 280
적합한 원료 물질을 사용하여, 실시예 267 내지 270의 표적 화합물 (267) 내지 (270) 및 실시예 280의 표적 화합물 (280)은 실시예 266, 실시예 285 또는 반응식 3의 합성 경로를 기준으로 하여 제조될 수 있다. 특정 구조 및 특징 데이터는 하기 표 10에 기재되어 있다.
Figure pct00258
생물학적 활성 시험 실시예 :
시험 실시예 1:
1. 실험 목적: Ret wt, VEGFR2, CCDC6-RET, Ret M918T, Ret V804L, 및 Ret V804M에 대한 일련의 화합물들의 억제 활성을 HTRF 방법에 의해 시험하고, IC50 값을 측정하였다.
2. 사용된 분석 시약 및 소모품은 하기 제시되는 바와 같다:
1) HTRF KinEASE-TK 키트(시스바이오(Cisbio), 62TK0PEC）
2) Ret wt(인비트로겐(Invitrogen), PV3082）
3) VEGFR2(인비트로겐, PV3660）
4) CCDC6-RET(시그널켐(Signalchem), R02-19BG-10）
5) Ret M918T(시그널켐, R02-12JG-10）
6) Ret V804L(시그널켐, R02-12BG-10）
7) Ret V804M(시그널켐, R02-12 gG-10）
8) MgCl2(시그마(Sigma), M1028）
9) ATP(프로메가(Promega), V910B）
10) DTT(인비트로겐, P2325）
11) DMSO(시그마, D8418）
12) 384-웰 플레이트, 백색, 저부피, 환저(그레이너(Greiner), 784075）
13) 384-웰 폴리프로필렌 마이크로플레이트, 투명, 평저, 바 코드(Bar Code)(랩사이트(Labcyte), P-05525-BC）
14) 96-웰 폴리프로필렌 플레이트(넌크(Nunc), 249944）
15) 플레이트 쉐이커(써모(Thermo), 4625-1 CECN/THZ Q）
16) 원심분리기(에펜도르프(Eppendorf), 5810R）
17) 엔비전 2104 멀티-라벨 리더(Envision 2104 multi-label Reader)(퍼킨엘머(PerkinElmer), 2104-10-1）
18) 에코(Echo)(랩사이트(Labcyte), 550）
3. 실험 절차
3.1. 1x 키나제 반응 완충액의 제조:
1 부피의 5x 키나제 반응 완충액 및 4 부피의 물; 5 mM mgCl2; 1 mM DTT; 1 mM MnCl2.
3.2. 10 nl의 희석된 화합물을 에코 550 반응 플레이트(784075, 그레이너)의 웰로 옮겼다;
3.3. 상기 반응 플레이트를 밀봉 필름으로 밀봉하고 1000 g로 1분 동안 원심분리하였다.
3.4. 1x 효소 반응 완충액을 사용하여 2x 키나제를 제조하였다.
3.5. 5 μL의 키나제를 상기 반응 플레이트의 각각의 웰(단계 3에서 준비됨)에 첨가하였다. 상기 플레이트를 밀봉 필름으로 밀봉하고 1000 g로 30초 동안 원심분리한 후, 실온에서 10분 동안 두었다.
3.6. 4x TK-기질-비오틴 및 4x ATP를 1x 효소 반응 완충액을 사용하여 제조한 후, 균일하게 혼합하였다. 상기 반응 플레이트에 K-기질-비오틴/ATP의 5 μL 혼합물을 첨가하였다.
3.7. 상기 플레이트를 밀봉 필름으로 밀봉하고 1000 g로 30초 동안 원심분리한 후, 반응을 위해 실온에서 40분 동안 두었다.
3.8. 4x Sa-XL 665(250 nM)을 HTRF 분석 완충액을 사용하여 제조하였다.
3.9. 5 μL의 Sa-XL 665 및 5 μL의 TK-항체-크립테이트(Cryptate)를 각각의 웰에 첨가하고 1000 g로 30초 동안 원심분리하고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다.
3.10. 615 nm(크립테이트) 및 665 nm(XL665)에서의 형광 신호를 엔비전 2104에 의해 판독하였다.
2. 데이터 분석
4.1. 각각의 웰의 비율(Ratio_665/615nm) 계산
4.2. 억제율을 하기와 같이 계산하였다:
화합물의 억제율(% 억제) =
Figure pct00259
Figure pct00260
: 모든 양성 대조군 웰에서 CEP-32496 판독의 평균
Figure pct00261
: 모든 음성 대조군 웰에서 DMSO 판독의 평균
상기 식에서, CEP-32496의 화학명은 하기와 같다:N-[3-[(6,7-다이메톡시-4-퀴나졸린일)옥시]페닐]-N'-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸에틸)-3-이속사졸일]우레아.
4.3. 화합물의 IC50 계산 및 억제 곡선 도시:
화합물의 IC50(절반 억제 농도)를 하기 비선형 피팅(fitting) 식을 사용하여계산하고, 데이터 분석은 그래프패드(Graphpad) 6.0을 사용하여 수행하였다.
Y=하부(Bottom)+(상부(Top)-하부)/(1+10^((LogIC50-X)*힐 기울기(Hill Slope)))
X: 화합물 농도 로그 값, Y: 억제%
5. 결과는 하기 표 A-1 내지 A-4에 나타냈다.
[표 A-1]
Figure pct00262
[표 A-2]
Figure pct00263
[표 A-3]
Figure pct00264
[표 A-4]
Figure pct00265
상기 표 A-1 내지 A-4에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 Ret wt에 우수한 억제 효과가 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 Ret CCDC-6, Ret M918T, Ret V804L, 및 Ret V804M에 우수한 억제 효과가 있다.
상기 표 A-1 내지 A-4의 화합물 이외에도, 본 발명의 기타 화합물들도 0 내지 50 nM의 IC50 값으로 Ret wt에 우수한 억제 효과가 있다. 또한, 본 발명의 기타 화합물들은 0 내지 100 nM의 IC50 값으로 Ret CCDC-6, Ret M918T, Ret V804L, 및 Ret V804M에 우수한 억제 효과가 있다.
본 명세서 전체에서 "양태", "일부 양태", "하나의 양태", "또다른 양태", "예", "구체적인 예" 또는 "일부 예"는 상기 양태 또는 예와 연관되어 기재된 특정한 특징부, 구조, 물질 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 양태 또는 예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서의 다양한 위치에서의 어구 "일부 양태에서", "하나의 양태에서", "양태에서", "또다른 예에서", "예에서", "구체적인 예에서" 또는 "일부 예에서"의 표현은 본 개시의 동일한 양태 또는 예를 필연적으로 지칭하지는 않는다. 또한, 특정한 특징부, 구조, 물질 또는 특성은 하나 이상의 양태 또는 예에서 임의의 적합한 수단으로 조합될 수 있다. 또한, 당업자는 상이한 양태, 예 또는 이의 특징부가 서로 상충하지 않는 한 이를 통합 및 조합할 수 있다.
설명적인 양태가 제시되고 기재되었지만, 상기 양태가 본 발명을 제한하도록 간주될 수 없고, 변경, 대체 및 변형이 본 발명의 교시, 원리 및 범주를 벗어남 없이 실시될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 본 발명은 첨부된 청구범위 및 이의 등가물에 의해 정의된다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00266

    상기 식에서,
    각각의 X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 CR4 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 0, 1 또는 2개는 N이고;
    E는 결합, -NR6- 또는-O-이고;
    A는 Cyc 또는 hetCyc이되, 각각의 Cyc 및 hetCyc는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6알킬, NR5R6(C=O) 알콕시알킬, NR6R7 알콕시, NR6R7 알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, Cyc, hetCyc, hetCyc-알킬, 알콕시알킬, hetCyc-알콕시알킬, 사이클로알킬리덴 및 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    Q는 -(C=O)-, -O-, -(C=O)NR5-, -(C=S)NR5-, -(S=O)2-, -(S=O)2NR5-, -NR5(C=O)-, -NR5(C=O)O-, -NR5(C=O)NR5-, -NR5-, -(C=O)O- 또는 결합이고;
    M은 -(C=O)-, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 알켄일아릴, 알킨일아릴, 알켄일헤테로아릴, 알킨일헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, Cyc, hetCyc, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, Cyc-알킬 또는 hetCyc-알킬이되, 상기 각각의 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 알켄일아릴, 알킨일아릴, 알켄일헤테로아릴, 알킨일헤테로아릴, 아릴, 헤테로아릴, Cyc, hetCyc, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, Cyc-알킬 및 hetCyc-알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NR5R6, 옥소, 알콕시, 사이클로알킬리덴, 헤테로사이클일리덴, 하이드록시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킨일 및 헤테로 고리 기로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R1은 H, D, CN, F, Cl, Br, 알킬, 알켄일 또는 사이클로알킬이되, 상기 각각의 알킬, 알켄일 및 사이클로알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    G는 H, D, 알킬, hetCyc, Cyc, hetCyc-알킬, Cyc-알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, R5O(C=O)NR6알킬, R5(C=O)NR6알킬, NR5R6(C=O)알킬, R5(C=O)알킬, NR5R6(C=O)알킬 또는 R5O알킬이되, 상기 각각의 알킬, hetCyc, Cyc, hetCyc-알킬, Cyc-알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 및 상기 R5O(C=O)NR6알킬, R5(C=O)NR6알킬, R5(C=O)알킬, NR5R6(C=O)알킬 및 R5O알킬에서의 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, 옥소, 사이클로알킬리덴, 헤테로사이클일리덴, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, R5(C=O)-, R5O(C=O)- 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R3은 H, D, 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, Cyc-알킬, hetCyc-알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노알킬이되, 상기 각각의 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, Cyc-알킬, hetCyc-알킬, 알콕시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, NR5R6, R5O-, R5O(C=O)-, R5(C=O)-, NR5R6(C=O)NR5-, R5(S=O)2-, NO2, CN, CF3, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R4는 H, D, 알킬, F, Cl, Br 또는 알콕시이되, 상기 각각의 알킬 및 알콕시은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R5는 H, D, 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, Cyc-알킬 또는 hetCyc-알킬이되, 상기 각각의 알킬, Cyc, hetCyc, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, Cyc-알킬 및 hetCyc-알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NR6R7, 알킬, 알킬설폰일, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R6은 H 또는 알킬이고;
    R7은 알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 Cyc는 독립적으로 사이클로알킬, 가교된 카보사이클일 또는 스피로카보사이클일이고;
    각각의 hetCyc는 독립적으로 헤테로사이클일, 가교된 헤테로사이클일 또는 스피로헤테로사이클일이다.
  2. 제1항에 있어서,
    G가 H, D, C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, R5O(C=O)NR6C1-6 알킬, R5(C=O)NR6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알킬, R5(C=O)C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)- 또는 R5OC1 -6 알킬이되, 상기 각각의 C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노-C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 및 상기 R5O(C=O)NR6C1 -6 알킬, R5(C=O)NR6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알킬, R5(C=O)C1 -6 알킬 및 R5OC1 -6 알킬에서의 C1-6 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 옥소, F, Cl, Br, OH, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, R5(C=O)- 및 R5O(C=O)-로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    G가 H, D, C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, R5O(C=O)NR6C1-4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알킬, R5(C=O)C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)- 또는 R5OC1 -4 알킬이되, 상기 각각의 C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 및 상기 R5O(C=O)NR6C1 -4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1-4 알킬, R5(C=O)C1 -4 알킬 및 R5OC1 -4 알킬에서의 C1-4 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, R5(C=O)- 및 R5O(C=O)-로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    G가 H, D, C1-4 알킬, 3-6원 hetCyc, 3-6원 Cyc, (3-6원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-6원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, R5O(C=O)NR6C1-4 알킬, R5(C=O)NR6C1-4 알킬, NR5R6(C=O)C1-4 알킬, R5(C=O)C1-4 알킬, NR5R6(C=O)- 또는 R5OC1-4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, 3-6원 hetCyc, 3-6원 Cyc, (3-6원 hetCyc)-C1-4 알킬, (3-6원 Cyc)-C1-4 알킬, (5-6원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노-C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 및 상기 R5O(C=O)NR6C1 -4 알킬, R5(C=O)NR6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알킬, R5(C=O)C1-4 알킬 및 R5OC1 -4 알킬에서의 C1-4 알킬 잔기는 독립적 및 임의적으로 옥소, F, Cl, Br, OH, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제탄일리덴, 옥세탄일리덴, 피롤리딘일리덴, 피라졸리딘일리덴, 테트라하이드로퓨란일리덴, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-부틸, 이소부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, n-프로폭시프로필, 이소프로폭시프로필, CH3(C=O)-, CH3O(C=O)-, CH3CH2O(C=O)- 및 (CH3)3CO(C=O)로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 3-12원 Cyc 또는 3-12원 hetCyc이되, 각각의 3-12원 Cyc 및 3-12원 hetCyc는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, 3-12원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-12원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 하위화학식 중 하나인, 화합물:
    Figure pct00267

    상기 식에서,
    각각의 Z1, Z2 및 Z4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    각각의 Z3 및 Z5는 독립적으로 결합, CH2, O, S, NH, C=O, S=O 또는 (S=O)2이고;
    각각의 m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 n, m1 및 n1은 독립적으로 0 또는 1이고;
    A의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
  7. 제6항에 있어서,
    A의 각각의 하위화학식이 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -4 알킬, NR5R6(C=O)C1 -4 알콕시 C1-4 알킬, NR6R7C1 -4 알콕시, NR6R7C1 -4 알콕시 C1-4 알킬, C1- 4알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하위화학식
    Figure pct00268

    Figure pct00269

    중 하나이고, A의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -4 알킬, NR6R7C1 -4 알콕시, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-4 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-4 알콕시 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    A의 각각의 하위화학식이 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, OH, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 , n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로메틸, 1,2-다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴, 피롤리딘일리덴 또는 피라졸리딘일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 -(C=O)-, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알켄일-C6-10 아릴, C2-6 알킨일-C6-10 아릴, C2-6 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, C6-10 아릴-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬 또는 (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬이되, 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알킬-C6-10 아릴, C1-6 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알켄일-C6-10 아릴, C2-6 알킨일-C6-10 아릴, C2-6 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-6 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 hetCyc, 3-12원 Cyc, C6-10 아릴-C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬 및 (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NR5R6, 옥소, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, 하이드록시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알킨일 및 3-7원 헤테로 고리 기로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 -(C=O)-, C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 알킬페닐, C1-4 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알켄일페닐, C2-4 알킨일페닐, C2-4 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, 페닐-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬 또는 (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-4 알킬페닐, C1-4 알킬-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알켄일페닐, C2-4 알킨일페닐, C2-4 알켄일-(5-10원 헤테로아릴), C2-4 알킨일-(5-10원 헤테로아릴), 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 3-10원 hetCyc, 3-10원 Cyc, 페닐-C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬 및 (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NR5R6, 옥소, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬리덴, 3-6원 헤테로사이클일리덴, 하이드록시 C1-4 알킬, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-6 알킨일 및 3-6원 헤테로 고리 기로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    M이 -(C=O)-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -CH2CH≡CH-, -CH2CH≡CHCH2-, -CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-CH2-페닐, -C≡C-페닐, -CH2C≡C-페닐, -CH2C≡C-CH2-페닐, -CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-CH2-피리딜, -CH=CH-피라졸일, -CH2CH=CH-피라졸일, -CH=CH-피리미딘일, -CH=CH-피라진일, -CH=CH-벤즈이미다졸일, -CH=CH-벤조피라졸일, -C≡C-피리딜, -CH2C≡C-피리딜, -CH2C≡C-CH2-피리딜, -C≡C-피라졸일, -CH2C≡C-피라졸일, -C≡C-피리미딘일, -C≡C-피라진일, -C≡C-벤즈이미다졸일, -C≡C-벤조피라졸일, 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 티엔일, -CH2-피리딜, -CH2CH2-피리딜, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2-피리미딘일, -CH2-피라진일, -CH2-이미다졸일, -CH2-피라졸일, 페닐-CH2-, 페닐-CH2CH2-, 피리딜-CH2-, 피리딜-CH2CH2-, 피리미딘일-CH2-, 피라진일-CH2-, 이미다졸일-CH2- 또는 피라졸일-CH2-이되, 상기 각각의 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -C≡C-, -CH2CH≡CH-, -CH2CH≡CHCH2-, -CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-페닐, -CH2CH=CH-CH2-페닐, -C≡C-페닐, -CH2C≡C-페닐, -CH2C≡C-CH2-페닐, -CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-피리딜, -CH2CH=CH-CH2-피리딜, -CH=CH-피라졸일, -CH2CH=CH-피라졸일, -CH=CH-피리미딘일, -CH=CH-피라진일, -CH=CH-벤즈이미다졸일, -CH=CH-벤조피라졸일, -C≡C-피리딜, -CH2C≡C-피리딜, -CH2C≡C-CH2-피리딜, -C≡C-피라졸일, -CH2C≡C-피라졸일, -C≡C-피리미딘일, -C≡C-피라진일, -C≡C-벤즈이미다졸일, -C≡C-벤조피라졸일, 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 티엔일, -CH2-피리딜, -CH2CH2-피리딜, -CH2-페닐, -CH2CH2-페닐, -CH2-피리미딘일, -CH2-피라진일, -CH2-이미다졸일, -CH2-피라졸일, 페닐-CH2-, 페닐-CH2CH2-, 피리딜-CH2-, 피리딜-CH2CH2-, 피리미딘일-CH2-, 피라진일-CH2-, 이미다졸일-CH2- 및 피라졸일-CH2-는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, CF3, NH2, 옥소, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 아제티딘일리덴, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 2-하이드록시-2-프로필, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필에틴일, 피롤리딘일 및 모르폴린일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, D, C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴) C1-6 알킬 또는 아미노 C1-6 알킬이되, 각각의 C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬, (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴) C1-6 알킬 및 아미노 C1-6 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, NR5R6, R5O-, R5O(C=O)-, R5(C=O)-, NR5R6(C=O)NR5-, R5(S=O)2-, NO2, CN, CF3, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, D, C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 아미노 C1-4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬, (3-10원 hetCyc)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 아미노 C1-4 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, NR5R6, R5O-, R5O(C=O)-, R5(C=O)-, NR5R6(C=O)NR5-, R5(S=O)2-, NO2, CN, CF3, C1-4 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 스피로[4.4]데실메틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아제티딘일메틸, 피페리딘일메틸, 모르폴린일메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, tert-부톡시메틸, tert-부톡시에틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸일, 피라졸일, 피리미딘일, 3H-인돌일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 3,8a-다이하이드로인돌리진일, 페닐메틸, 3,8a-다이하이드로인돌리진일메틸, 피리딜메틸, 이미다졸일메틸, 피라졸일메틸, 피리미딘일메틸, 3H-인돌일메틸, 인돌일메틸, 벤즈이미다졸일메틸, NH2CH2-, NH(CH3)CH2-, N(CH3)2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2- 또는 N(CH3)2(CH2)2-이되, 상기 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 스피로[4.4]데실메틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 피롤리딘일, 아제티딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 아제티딘일메틸, 피페리딘일메틸, 모르폴린일메틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 이소프로폭시에틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, tert-부톡시메틸, tert-부톡시에틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸일, 피라졸일, 피리미딘일, 3H-인돌일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 3,8a-다이하이드로인돌리진일, 페닐메틸, 3,8a-다이하이드로인돌리진일메틸, 피리딜메틸, 이미다졸일메틸, 피라졸일메틸, 피리미딘일메틸, 3H-인돌일메틸, 인돌일메틸, 벤즈이미다졸일메틸, NH2CH2-, NH(CH3)CH2-, N(CH3)2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2- 및 N(CH3)2(CH2)2-는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NH2, NO2, CN, CF3, C(CH3)3O(C=O)-, CH3(C=O)-, NH2(C=O)NH-, NHCH3(C=O)NH-, CH3(S=O)2-, 메틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 페녹시, 피리딜옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H, D, CN, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 비닐, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이되, 상기 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R4가 H, D, F, Cl, Br, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시이되, 상기 각각의 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부부톡시 및 tert-부톡시는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, CN, NH2, OH 및 NO2로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H, D, C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴옥시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬 또는 (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬이되, 각각의 C1-6 알킬, 3-12원 Cyc, 3-12원 hetCyc, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C6-10 아릴 C1-6 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C6-10 아릴옥시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬, 다이(C1-6 알킬)아미노 C1-6 알킬, (3-12원 Cyc)-C1-6 알킬 및 (3-12원 hetCyc)-C1-6 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NR6R7, C1-6 알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알콕시, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R6이 H, D 또는 C1-6 알킬이고;
    R7이 H, D, C1-6 알킬, C6-10 아릴 C1-6 알킬 또는 (5-10원 헤테로아릴) C1-6 알킬인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H, D, C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페녹시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노 C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬 또는 hetCyc-C1-4 알킬이되, 각각의 C1-4 알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 페닐 C1-4 알킬, (5-10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬, C1-4 알콕시 C1-4 알킬, 페녹시 C1-4 알킬, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알킬아미노 C1-4 알킬, 다이(C1-4 알킬)아미노 C1-4 알킬, (3-10원 Cyc)-C1-4 알킬 및 hetCyc-C1-4 알킬은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NR6R7, C1-6 알킬, C1-4 알킬설폰일, C1-4 알콕시, 페닐 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R6이 H, D 또는 C1-4 알킬이고;
    R7이 H, D, C1-4 알킬, 페닐 C1-4 알킬 또는 (5-10원 헤테로아릴) C1-4 알킬인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 H, D, NH2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2-, N(CH3)2CH2-, NH(CH3)2(CH2)2-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-n-프로필, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜-n-프로필, 페녹시메틸, 페녹시에틸, 페녹시-n-프로필, 아제티딘일, 옥세탄일 또는 테트라하이드로피란일이되, 상기 각각의 NH2CH2-, NH2(CH2)2-, NH(CH3)CH2-, NH(CH3)(CH2)2-, N(CH3)2CH2-, NH(CH3)2(CH2)2-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-n-프로필, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜-n-프로필, 페녹시메틸, 페녹시에틸, 페녹시-n-프로필, 아제티딘일, 옥세탄일 및 테트라하이드로피란일은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, OH, NH2, NH(CH3), CH3(S=O)2-, CH3CH2(S=O)2-, CH(CH3)2(S=O)2-, C(CH3)3(S=O)2-, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 페닐, 피리딜, 피라졸일, 피리미딘일로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    R6이 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고;
    R7이 H, D, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐-n-프로필, 이미다졸일메틸, 피라졸일메틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리미딘일메틸 또는 피리미딘일에틸인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 I-1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 화합물:
    [화학식 I-1]
    Figure pct00270

    상기 식에서,
    각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    각각의 Z3 및 Z5는 독립적으로 결합, CH2, O, S, NH, C=O, S=O 또는 (S=O)2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    Figure pct00271
    는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1-6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
  21. 제20항에 있어서,
    Figure pct00272
    가 하위화학식
    Figure pct00273

    중 하나이고,
    Figure pct00274
    의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로메틸, 1,2-다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 또는 피라졸일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 I-2의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 화합물:
    [화학식 I-2]
    Figure pct00275

    상기 식에서,
    A1은 하기 하위화학식
    Figure pct00276

    중 하나이고;
    각각의 Z1 및 Z2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    A1의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1- 6알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
  23. 제22항에 있어서,
    A1이 하위화학식의 기
    Figure pct00277

    중 하나이고, A1의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 , n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로메틸, 1,2-다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 또는 피라졸리딘일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 I-3 또는 I-4의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 화합물:
    [화학식 I-3]
    Figure pct00278

    [화학식 I-4]
    Figure pct00279

    상기 식에서,
    각각의 Z1, Z2 및 Z4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    각각의 m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 n, m1 및 n1은 독립적으로 0 또는 1이고;
    각각의
    Figure pct00280
    는 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NR5R6, R5O-, R5(C=O)NR6-, NR5R6C1 -6 알킬, NR5R6(C=O)C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, NR6R7C1 -6 알콕시, NR6R7C1 -6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3-10원 Cyc, 3-10원 hetCyc, 3-10원 hetCyc-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 3-10원 hetCyc-C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬리덴 및 3-6원 헤테로사이클일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된다.
  25. 제24항에 있어서,
    Figure pct00281
    가 하위화학식
    Figure pct00282

    의 기 중 하나이고,
    Figure pct00283
    의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로메틸, 1,2-다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 및 피라졸일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;
    Figure pct00284
    가 하위화학식
    Figure pct00285

    의 기 중 하나이고,
    Figure pct00286
    의 각각의 하위화학식은 독립적 및 임의적으로 F, Cl, Br, 옥소, NH2, NHCH3, NH(CH2)3CH3, N(CH3)2, 벤질OCH2NH-, 벤질(C=O)NH-, 피리딜메틸(C=O)NH-, CH3CH2(C=O)NH-, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 페녹시-(CH2)2O-, NH2(CH2)2O-, N(CH3)2(CH2)2O-, 1-에틸사이클로프로필메틸, 플루오로피리딜에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 메틸, 에틸, 프로필, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1,2-다이클로로메틸, 1,2-다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피롤리딘일리덴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 아제티딘일리덴, 옥세탄일리덴 또는 피라졸일리덴으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    Figure pct00287
    Figure pct00288
    Figure pct00289
    Figure pct00290
    Figure pct00291
    Figure pct00292
    Figure pct00293
    Figure pct00294
    Figure pct00295
    Figure pct00296
    Figure pct00297
    Figure pct00298
    Figure pct00299
    Figure pct00300
    Figure pct00301
    Figure pct00302

    Figure pct00303
    Figure pct00304

    Figure pct00305
    Figure pct00306

    Figure pct00307
    Figure pct00308

    Figure pct00309
    Figure pct00310
    .
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    약학적으로 허용되는 보조제
    를 포함하는 약학 조성물.
  28. RET-관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제27항의 약학 조성물의 용도.
  29. 제28항에 있어서,
    RET-관련 질환이 암, 과민성 대장 증후군 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증인, 용도.
  30. RET-관련 질환을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제27항의 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    RET-관련 질환이 암, 과민성 대장 증후군 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증인, 화합물 또는 약학 조성물.
  32. 환자에게 치료 효과량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제27항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 RET-관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    RET-관련 질환이 암, 과민성 대장 증후군 및/또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증인, 방법.
KR1020217021077A 2018-12-07 2019-12-06 Ret 억제제, 이의 약학 조성물 및 용도 KR20210100155A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811496406.8 2018-12-07
CN201811496406 2018-12-07
CN201910245269 2019-03-28
CN201910245269.9 2019-03-28
CN201910248485 2019-03-29
CN201910248485.9 2019-03-29
PCT/CN2019/123698 WO2020114494A1 (en) 2018-12-07 2019-12-06 Ret inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210100155A true KR20210100155A (ko) 2021-08-13

Family

ID=70973997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217021077A KR20210100155A (ko) 2018-12-07 2019-12-06 Ret 억제제, 이의 약학 조성물 및 용도

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220119382A1 (ko)
EP (1) EP3891148A4 (ko)
JP (1) JP7457708B2 (ko)
KR (1) KR20210100155A (ko)
CN (1) CN111285874A (ko)
AU (1) AU2019394519A1 (ko)
CA (1) CA3117850A1 (ko)
SG (1) SG11202104686QA (ko)
WO (1) WO2020114494A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2019392232A1 (en) * 2018-12-07 2021-05-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2021043209A1 (zh) * 2019-09-04 2021-03-11 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057963A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN112574236A (zh) * 2019-09-29 2021-03-30 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113045569B (zh) * 2019-12-27 2022-04-19 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113880865A (zh) * 2020-07-01 2022-01-04 上海艾力斯医药科技股份有限公司 吡唑[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法与应用
TWI818424B (zh) * 2021-02-08 2023-10-11 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
CN113121537B (zh) * 2021-04-13 2022-11-08 南通药明康德医药科技有限公司 一种2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR086042A1 (es) * 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
AU2016291676B2 (en) * 2015-07-16 2020-04-30 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
JP2019527725A (ja) 2016-08-15 2019-10-03 パデュー リサーチ ファウンデイション ４位置換アミノイソキノリン誘導体
TWI704148B (zh) * 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) * 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2020063751A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazo [1, 2-a] pyridine and [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridine compounds as ret kinase inhibitors
AU2019392232A1 (en) 2018-12-07 2021-05-20 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. RET inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2021043209A1 (zh) * 2019-09-04 2021-03-11 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057963A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN112574236A (zh) * 2019-09-29 2021-03-30 广东东阳光药业有限公司 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20220119382A1 (en) 2022-04-21
CN111285874A (zh) 2020-06-16
SG11202104686QA (en) 2021-06-29
JP7457708B2 (ja) 2024-03-28
AU2019394519A1 (en) 2021-05-20
WO2020114494A1 (en) 2020-06-11
EP3891148A1 (en) 2021-10-13
EP3891148A4 (en) 2022-09-07
JP2022510689A (ja) 2022-01-27
CA3117850A1 (en) 2020-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7457709B2 (ja) Ｒｅｔ阻害剤、医薬組成物、およびその使用
JP7457708B2 (ja) Ｒｅｔ阻害剤、医薬組成物およびその使用
JP6133291B2 (ja) ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物と使用方法
RU2665462C2 (ru) Соединения 5-азаиндазола и способы их применения
KR101954044B1 (ko) 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 및 사용 방법
CN107011348B (zh) 作为btk活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物
JP6898914B2 (ja) コロニー刺激因子−１受容体（ｃｓｆ−１ｒ）阻害剤
CN112574235B (zh) 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021057970A1 (zh) 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2021043209A1 (zh) 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
WO2023091726A1 (en) Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
JP2024505711A (ja) 窒素含有多環式縮合環系化合物、その医薬組成物、製造方法及び用途
CN113620944A (zh) 新型的ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113620945A (zh) Ret抑制剂、其药物组合物及其在药物中的应用
CN113683611A (zh) 新的ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113683610A (zh) 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113527290A (zh) 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
CN113527292A (zh) 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途
BR112014010459B1 (pt) Compostos e composição farmacêutica