CN103153300A - 杂芳基化合物和其用途 - Google Patents

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布莱恩·S·佛兹
广濑雅朗
胡永波
胡志根
李洪明
托德·B·希尔司
石展
斯捷潘·维斯科奇尔
徐天林
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Abstract

本发明提供了式(IA-a)或(IB-a)化合物和其子集，其中Z、HY、R1、R2、G1、W、n和A以及其子集如本说明书中所描述。所述化合物是PI3K的抑制剂，且因此可用于治疗增殖性、炎性或心血管病症。

Description

杂芳基化合物和其用途
技术领域
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3′位磷酸化磷脂酰肌醇的脂质激酶家族。PI3K包含数个类别的基因，包括IA类、IB类、II类和III类，并且这些类别中的一些类别含有数个同工型(综述于恩格尔曼(Engelman)等人，自然综述遗传学(Nature ReviewGenetics)7：606-619(2006)中)。PI3K以包含催化结构域和调控结构域的杂二聚体形式起作用的事实增加了这一家族的复杂性。PI3K家族在结构上与较大的脂质和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(称为磷脂酰肌醇3-激酶样激酶(phosphatidylinositol3-kinase like kinase，PIKK))群组有关，所述群组还包括DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP和SMG1。
PI3K在经受体酪氨酸激酶介导的各种促有丝分裂信号的下游被活化，并且随后刺激多种生物结果；包括增加细胞存活率、细胞周期进程、细胞生长、细胞代谢、细胞迁移和血管新生(综述于坎特利(Cantley)，科学(Science)296：1655-57(2002)；轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4：988-1004(2005)；恩格尔曼等人，自然综述遗传学7：606-619(2006)中)。因此，PI3K过度活化与许多过度增殖性、炎性或心血管病症(包括癌症、炎症和心血管疾病)相关。
存在许多导致组成型PI3K信号传导的遗传学畸变；包括PI3K自身(轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)；综述于巴德(Bader)等人，自然综述癌症(NatureReviews Cancer)5：921-9(2005)中)、RAS(综述于道恩沃德(Downward)自然综述癌症3：11-22(2003)中)和上游受体酪氨酸激酶(综述于兹维克(Zwick)等人，分子医学趋势(Trends in Molecular Medicine)8：17-23(2002)中)的活化突变，以及肿瘤抑制因子PTEN的失活突变(综述于卡利(Cully)等人，自然综述癌症6：184-92(2006)中)。这些基因类别中每一种的突变已被证明致癌并且常见于多种癌症中。
本发明中所界定的分子抑制PI3K的活性，并且因此可用于治疗增殖性、炎性或心血管病症。PI3K通路突变与本发明中所界定的分子可能具有治疗益处的增殖性病症有关的病例包括来自不同谱系的良性和恶性肿瘤和癌症，包括(但不限于)来源于以下的良性和恶性肿瘤和癌症：结肠(塞缪尔斯(Samuels)等人，科学304：554(2004)；综述于卡拉卡什(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer)94：455-59(2006)中)、肝(综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、肠道(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)、胃(塞缪尔斯等人，科学304：554(2004)；综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、食道(菲利普斯(Phillips)等人，国际癌症杂志(International Journal of Cancer)118：2644-6(2006))；胰脏(综述于道恩沃德自然综述癌症3：11-22(2003)中)；皮肤(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)、前列腺(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)、肺(塞缪尔斯等人，科学304：554(2004)；综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、乳房(塞缪尔斯等人，科学304：554(2004)；伊萨科夫(Isakoff)等人，癌症研究(CanRes)65：10992-1000(2005)；综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、子宫内膜(欧达(Oda)等人，癌症研究65：10669-73(2005)；综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)、子宫颈(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)；卵巢(沙耶斯提(Shayesteh)等人，自然遗传学(Nature Genetics)21：99-102(1999)；综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、睾丸(莫尔(Moul)等人，基因染色体癌症(Genes Chromosomes Cancer)5：109-18(1992)；迪维佐(DiVizio)等人，致癌基因(Oncogene)24：1882-94(2005))、血液细胞(综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)；轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)、胰脏(综述于道恩沃德自然综述癌症3：11-22(2003)中)、甲状腺(综述于道恩沃德自然综述癌症3：11-22(2003)中；综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)；脑(塞缪尔斯等人，科学304：554(2004)；综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、膀胱(洛佩斯-诺尔斯(Lopez-Knowles)等人，癌症研究(CancerResearch)66：7401-7404(2006)；轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005))；肾(综述于道恩沃德自然综述癌症3：11-22(2003)中)和头颈部(综述于恩格尔曼等人，自然综述遗传学7：606-619(2006)中)。
本发明中所界定的分子可能具有治疗益处的伴有异常PI3K通路信号传导的病症的其它类别包括炎性和心血管疾病，包括(但不限于)变态反应/过敏反应(综述于隆美尔(Rommel)等人，自然综述免疫学(Nature Reviews Immunology)7：191-201(2007)中)、急性和慢性炎症(综述于拉克尔(Ruckle)等人，自然综述药物发现5：903-12(2006)中；综述于隆美尔等人，自然综述免疫学7：191-201(2007)中)、类风湿性关节炎(综述于隆美尔等人，自然综述免疫学7：191-201(2007)中)；自体免疫病症(综述于拉克尔等人，自然综述药物发现5：903-12(2006)中)、血栓形成(杰克森(Jackson)等人，自然医学(Nature Medicine)11：507-14(2005)；综述于拉克尔等人，自然综述药物发现5：903-12(2006)中)、高血压(综述于拉克尔等人，自然综述药物发现5：903-12(2006)中)、心脏肥大(综述于普劳德(Proud)等人，心血管研究(Cardiovascular Research)63：403-13(2004)中)和心力衰竭(综述于莫卡努(Mocanu)等人，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)150：833-8(2007)中)。
空泡分选蛋白34(VPS34)是唯一的III类PI3K家族成员。VPS34在包括空泡、内涵体、多囊体、溶酶体和自噬体在内的多种细胞内囊泡的形成和运输中起作用(综述于巴克尔(Backer)生物化学杂志(Biochem J)2008；严(Yan)和巴克尔生物化学杂志2007中)。VPS34通过以下方式进行这些活动：将PtdIns磷酸化以形成PtdIns3P，从而引起促进囊泡形成、伸长和移动的多种含有FYVE和PX结构域的效应蛋白的募集和定位。在细胞水平上，VPS34的抑制导致蛋白质分选和自噬存在缺陷。从广义上界定，自噬是一种受调控过程，细胞借此通过将被靶向用于降解的亚细胞组分封闭在双膜囊泡中而使所述亚细胞组分异化，所述双膜囊泡然后与溶酶体融合。自噬已被最佳地表征为在营养物缺乏的时候发生，但也在正常细胞和组织稳态和功能(包括多种组织类型的发育、免疫反应、神经元聚集体的清除和肿瘤抑制)中起作用。除了在囊泡形成和移动中起作用之外，VPS34还参与数种信号转导通路(综述于巴克尔生物化学杂志2008)。鉴于VPS34在包括自噬的许多关键细胞过程中起重要作用，VPS34的抑制剂可在许多疾病中具有治疗应用，所述疾病包括(但不限于)癌症、肌肉病症、神经退行性疾病、炎性疾病、感染性疾病和其它与年龄有关的疾病(综述于新谷(Shintani)和克林斯基(Klionshy)科学2004；康多(Kondo)等人自然综述癌症(Nat Rev Cancer)2005；德尔加多(Delgato)等人免疫学研究(Immunol Rev)2009中)。
显然，提供尤其对于治疗增殖性、炎性或心血管病症具有良好治疗性质的新颖PI3K抑制剂将是有益的。
发明内容
本发明化合物的概述：
本发明提供了作为PI3K抑制剂并且因此适用于治疗增殖性、炎性或心血管病症的化合物。在一个实施例中，本发明化合物由式IA-a或IB-a：
Figure BDA00003037454300041
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Z为S或Se；
R1为CY、-C(O)N(R3)2、-C(O)OR3、-C(O)(NH)OH、-C(＝NH)NHOH、-C(O)NR3N(R3)2、-C(＝N-NH2)NH2、-C(＝N)N(R3)2，其中：
CY为
Figure BDA00003037454300042
其中：
G2为-N＝、＝N-或-N(R3′)-，其中：
每个出现的R3和R3′独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，其中：
X1、X2和X3各自独立地为N、NR3′、O、S或CR4，条件是X1、X2或X3中仅一个可以为O、S或NR3′；
每个出现的R4独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R6或选自C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基的任选被取代的基团，其中：
Z3选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R4a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-N(R4a)C(O)-、-N(R4a)CO2-、-S(O)2NR4a-、-N(R4a)S(O)2-、-OC(O)N(R4a)-、-N(R4a)C(O)NR4a-、-N(R4a)S(O)2N(R4a)-或-OC(O)-；
R4a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R6为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中两个相邻地出现的R3′或R4连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团(fused group)：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，以及：
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
W选自-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7a，-SR7a，卤基或-CN；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的C3-6脂环族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、任选被取代的C3-6脂环族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N或-CR8，其中R8为H、-CN、卤素、-Z2-R9、C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：
Z2选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR8a-、-N(R8a)C(O)-、-N(R8a)CO2-、-S(O)2NR8a-、-N(R8a)S(O)2-、-OC(O)N(R8a)-、-N(R8a)C(O)NR8a-、-N(R8a)S(O)2N(R8a)-或-OC(O)-；
R8a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R9为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure BDA00003037454300061
其中每个出现的X4、X5、X6和X7独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
每个出现的Q1和Q2独立地为S、O或-NR5；
每个出现的Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的Y6、Y7、Y8和Y9为N；
或者其中两个相邻地出现的X4和X5、X6和X7、Y1和Q1、Y3和Q2、或Y4和Y5连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)OR10a-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)SR10a-、-NR11C(S)OR10a-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)SR10a-、-NR11C(NR11)OR10a-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；
每个出现的R10a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-，或者其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
每个出现的R10b独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2、或-N(R11)SO2N(R11)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R10c独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或者
R10a和R10c连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R11独立地为氢、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R11a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R5独立地为氢、-C(O)R5a、-CO2R5a、-C(O)N(R5b)2、-SO2R5a、-SO2N(R5b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R5a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R5b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者两个出现的R5b连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，
条件是：
a)对于式IB-a化合物，化合物不为：
Figure BDA00003037454300081
当G1为CR8，R1为CONH2，并且W为NH时，那么HY不为
b)所述化合物不为：
Figure BDA00003037454300092
在另一个实施例中，本发明化合物由式IA或IB：
或其药学上可接受的盐表示，其中：
R1为CY、-C(O)N(R3)2、-C(O)OR3、-C(O)(NH)OH、-C(＝NH)NHOH、-C(O)NR3N(R3)2、-C(＝N-NH2)NH2、-C(＝N)N(R3)2，其中：
CY为选自以下的任选被取代的基团：
其中：
G2为-N＝、＝N-或-N(R3′)-，其中：
每个出现的R3和R3′独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，其中：
X1、X2和X3各自独立地为N、NR3′、O、S或CR4，条件是X1、X2或X3中仅一个可以为O、S或NR3′；
X8、X9、X10和X11各自独立地为N或CR4，条件是不超过两个出现的X8、X9、X10和X11为N；
每个出现的R4独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R6或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，
其中：
Z3选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R4a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-N(R4a)C(O)-、-N(R4a)CO2-、-S(O)2NR4a-、-N(R4a)S(O)2-、-OC(O)N(R4a)-、-N(R4a)C(O)NR4a-、-N(R4a)S(O)2N(R4a)-或-OC(O)-；
R4a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R6为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中两个相邻地出现的R3′或R4连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
Y10为-OR4′或-N(R4′)2；
Y11为O或N-R4′；
每个出现的R4′独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，以及：
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或者两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
W选自-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7a，-SR7a，卤基或-CN；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的C3-6脂环族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、任选被取代的C3-6脂环族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N或-CR8，其中R8为H、-CN、卤素、-Z2-R9、C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：
Z2选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR8a-、-N(R8a)C(O)-、-N(R8a)CO2-、-S(O)2NR8a-、-N(R8a)S(O)2-、-OC(O)N(R8a)-、-N(R8a)C(O)NR8a-、-N(R8a)S(O)2N(R8a)-或-OC(O)-；
R8a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R9为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及
HY为选自以下的任选被取代的基团：
其中每个出现的X4、X5、X6和X7独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
每个出现的Q1和Q2独立地为S、O或-NR5；
每个出现的Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的Y6、Y7、Y8和Y9为N；
或者其中两个相邻地出现的X4和X5、X6和X7、Y1和Q1、Y3和Q2、或Y4和Y5连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)OR10a-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)SR10a-、-NR11C(S)OR10a-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)SR10a-、-NR11C(NR11)OR10a-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；
每个出现的R10a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-，或者其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
每个出现的R10b独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2、或-N(R11)SO2N(R11)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R10c独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或者
R10a和R10c连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R11独立地为氢、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R11a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R5独立地为氢、-C(O)R5a、-CO2R5a、-C(O)N(R5b)2、-SO2R5a、-SO2N(R5b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R5a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R5b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者两个出现的R5b连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
条件是：
a)对于式IB化合物，化合物不为：
Figure BDA00003037454300141
当G1为CR8，R1为CONH2，并且W为NH时，那么HY不为
Figure BDA00003037454300151
b)所述化合物不为：
Figure BDA00003037454300152
在另一方面，本发明化合物由式IA或IB：
Figure BDA00003037454300153
或其药学上可接受的盐表示，其中：
R1为CY、-C(O)N(R3)2、-C(O)OR3、-C(O)(NH)OH、-C(＝NH)NHOH、-C(O)NR3N(R3)2、-C(＝N-NH2)NH2、-C(＝N)N(R3)2，其中：
CY为其中：
G2为-N＝、＝N-或-N(R3′)-，其中：
每个出现的R3和R3′独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，其中：
X1、X2和X3各自独立地为N、NR3′、O、S或CR4，条件是X1、X2或X3中仅一个可以为O、S或NR3′；
每个出现的R4独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R6或选自C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基的任选被取代的基团，其中：
Z3选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R4a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-N(R4a)C(O)-、-N(R4a)CO2-、-S(O)2NR4a-、-N(R4a)S(O)2-、-OC(O)N(R4a)-、-N(R4a)C(O)NR4a-、-N(R4a)S(O)2N(R4a)-或-OC(O)-；
R4a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R6为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中两个相邻地出现的R3′或R4连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，以及：
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或者两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
W选自-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7a，-SR7a，卤基或-CN；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的C3-6脂环族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、任选被取代的C3-6脂环族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N或-CR8，其中R8为H、-CN、卤素、-Z2-R9、C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：
Z2选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR8a-、-N(R8a)C(O)-、-N(R8a)CO2-、-S(O)2NR8a-、-N(R8a)S(O)2-、-OC(O)N(R8a)-、-N(R8a)C(O)NR8a-、-N(R8a)S(O)2N(R8a)-或-OC(O)-；
R8a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R9为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure BDA00003037454300181
其中每个出现的X4、X5、X6和X7独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
每个出现的Q1和Q2独立地为S、O或-NR5；
每个出现的Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的Y6、Y7、Y8和Y9为N；
或者其中两个相邻地出现的X4和X5、X6和X7、Y1和Q1、Y3和Q2、或Y4和Y5连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)OR10a-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)SR10a-、-NR11C(S)OR10a-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)SR10a-、-NR11C(NR11)OR10a-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；
每个出现的R10a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-，或者其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
每个出现的R10b独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2、或-N(R11)SO2N(R11)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R10c独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或者
R10a和R10c连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R11独立地为氢、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R11a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R5独立地为氢、-C(O)R5a、-CO2R5a、-C(O)N(R5b)2、-SO2R5a、-SO2N(R5b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R5a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R5b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者两个出现的R5b连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
条件是：
a)对于式IB化合物，化合物不为：
Figure BDA00003037454300201
当G1为CR8，R1为CONH2，并且W为NH时，那么HY不为
b)所述化合物不为：
Figure BDA00003037454300203
Figure BDA00003037454300211
在另一方面，本发明化合物由式IA或IB：
Figure BDA00003037454300212
或其药学上可接受的盐表示，其中：
R1为-C(O)N(R3)2、-C(O)OR3、-C(O)(NH)OH、-C(＝NH)NHOH、-C(O)NR3N(R3)2、-C(＝N-NH2)NH2、-C(＝N)N(R3)2；
每个出现的R3独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，以及：
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或者两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
W选自-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7a，-SR7a，卤基或-CN；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的C3-6脂环族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、任选被取代的C3-6脂环族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N；以及
HY为
Figure BDA00003037454300231
其中每个出现的R14独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
每个出现的R14a在化合价和稳定性允许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或者两个出现的R14b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R14b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；以及
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14a)-、-S(O)2N(R14a)-、-OC(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-、-N(R14a)SO2-、-N(R14a)C(O)O-、-NR14aC(O)N(R14a)-、-N(R14a)S(O)2N(R14a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14a)-O-，或者其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
n为0-6；
m为1或2；
p为0、1或2；
条件是所述化合物不为：
Figure BDA00003037454300241
在针对上文直接描述的化合物的一些实施例中，HY为
Figure BDA00003037454300242
其中两个出现的m都为1。
在针对上文直接描述的化合物的其它实施例中，HY为
Figure BDA00003037454300243
其中两个出现的m都为1，并且R1为COOH。
在又一个方面，本发明化合物由式IA或IB：
Figure BDA00003037454300244
或其药学上可接受的盐表示，其中：
R1为CY，其中：
CY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure BDA00003037454300245
其中：
每个出现的R3独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，其中：
X8、X9、X10和X11各自独立地为N或CR4，条件是不超过两个出现的X8、X9、X10和X11为N；
每个出现的R4独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R6或选自C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基的任选被取代的基团，其中：
Z3选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R4a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-N(R4a)C(O)-、-N(R4a)CO2-、-S(O)2NR4a-、-N(R4a)S(O)2-、-OC(O)N(R4a)-、-N(R4a)C(O)NR4a-、-N(R4a)S(O)2N(R4a)-或-OC(O)-；
R4a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R6为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
Y10为-OR4′或-N(R4′)2；
Y11为O或N-R4′；
每个出现的R4′独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，以及：
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或者两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
W选自-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7a，-SR7a，卤基或-CN；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的C3-6脂环族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、任选被取代的C3-6脂环族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N或-CR8，其中R8为H、-CN、卤素、-Z2-R9、C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：
Z2选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR8a-、-N(R8a)C(O)-、-N(R8a)CO2-、-S(O)2NR8a-、-N(R8a)S(O)2-、-OC(O)N(R8a)-、-N(R8a)C(O)NR8a-、-N(R8a)S(O)2N(R8a)-或-OC(O)-；
R8a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R9为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及
HY为
Figure BDA00003037454300271
其中每个出现的R14独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
每个出现的R14a在化合价和稳定性允许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或者两个出现的R14b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R14b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；以及
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14a)-、-S(O)2N(R14a)-、-OC(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-、-N(R14a)SO2-、-N(R14a)C(O)O-、-NR14aC(O)N(R14a)-、-N(R14a)S(O)2N(R14a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14a)-O-，或者其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
n为0-6；
m为1或2；以及
p为0、1或2。
在本发明的再一个实施例中，本发明化合物由式IA-i-a或IB-i-a：
Figure BDA00003037454300281
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Z为S或Se；
R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，或者：
两个相邻的R2基团连同它们的插入原子一起形成具有0-4个选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元饱和环、部分不饱和环或芳基环；
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或者两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢、-N(R7b)2或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
W选自共价键、-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7c，-SR7a或F；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
每个出现的R7c独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的3-7元脂环族基；或者
其中任何两个出现的R7、R7a、R7b或R7c连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N或-CR8，其中R8为H、-CN、卤素、-Z2-R9、C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：
Z2选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR8a-、-N(R8a)C(O)-、-N(R8a)CO2-、-S(O)2NR8a-、-N(R8a)S(O)2-、-OC(O)N(R8a)-、-N(R8a)C(O)NR8a-、-N(R8a)S(O)2N(R8a)-或-OC(O)-；
R8a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R9为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及
HY为
表示单键或双键；
其中每个出现的R14独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
每个出现的R14a在化合价和稳定性允许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或者两个出现的R14b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R14b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；以及
T1为任选被取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14a)-、-S(O)2N(R14a)-、-OC(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-、-N(R14a)SO2-、-N(R14a)C(O)O-、-NR14aC(O)N(R14a)-、-N(R14a)S(O)2N(R14a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14a)-O-，或者其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
n为0-6；
q为0-4；
m为1或2；以及
p为0、1或2；
条件是：
a)当G1为C-CN，HY为未经取代的吗啉，R1为-C(O)OH、-C(O)OMe或-C(O)OEt，并且W为共价键时，那么环A不为未经取代的苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基或3-(乙酰基氨基)苯基；
b)当G1为N，HY为未经取代的吗啉，R1为-C(O)OH、-C(O)OMe或-C(O)OEt，并且W为共价键时，那么环A不为未经取代的苯基或2-氯苯基；以及
c)所述化合物不为：
Figure BDA00003037454300311
Figure BDA00003037454300321
在本发明的又一个实施例中，本发明化合物为由式IA-i或IB-i：
或其药学上可接受的盐表示，其中：
R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，或者：
两个相邻的R2基团连同它们的插入原子一起形成具有0-4个选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元饱和环、部分不饱和环或芳基环；
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或者两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢、-N(R7b)2或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
W选自共价键、-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7c，-SR7a或F；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的C3-6脂环族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、任选被取代的C3-6脂环族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
每个出现的R7c独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的3-7元脂环族基；或者
其中任何两个出现的R7、R7a、R7b或R7c连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N或-CR8，其中R8为H、-CN、卤素、-Z2-R9、C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：
Z2选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR8a-、-N(R8a)C(O)-、-N(R8a)CO2-、-S(O)2NR8a-、-N(R8a)S(O)2-、-OC(O)N(R8a)-、-N(R8a)C(O)NR8a-、-N(R8a)S(O)2N(R8a)-或-OC(O)-；
R8a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R9为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及
HY为
Figure BDA00003037454300342
表示单键或双键；
其中每个出现的R14独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
每个出现的R14a在化合价和稳定性允许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或者两个出现的R14b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R14b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；以及
T1为任选被取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14a-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14a)-、-S(O)2N(R14a)-、-OC(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-、-N(R14a)SO2-、-N(R14a)C(O)O-、-NR14aC(O)N(R14a)-、-N(R14a)S(O)2N(R14a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14a)-O-，或者其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
n为0-6；
q为0-4；
m为1或2；以及
p为0、1或2；
条件是：
a)当G1为C-CN，HY为未经取代的吗啉，R1为-C(O)OH、-C(O)OMe或-C(O)OEt，并且W为共价键时，那么环A不为未经取代的苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基或3-(乙酰基氨基)苯基；
b)当G1为N，HY为未经取代的吗啉，R1为-C(O)OH、-C(O)OMe或-C(O)OEt，并且W为共价键时，那么环A不为未经取代的苯基或2-氯苯基；以及
c)所述化合物不为：
Figure BDA00003037454300351
Figure BDA00003037454300361
在针对上文直接描述的化合物的一些实施例中，G1为N。
在针对上文直接描述的化合物的一些实施例中，G1为C(R8)，其中R8为-CN或C2-4炔基。
在针对上文直接描述的化合物的一些实施例中，HY为
Figure BDA00003037454300362
其中两个出现的m都为1。
在针对上文直接描述的化合物的一些实施例中，R3为H。
附图说明
具体实施方式
化合物和定义：
本发明化合物包括上文一般性描述的化合物，并且进一步通过本文所公开的类别、亚类和种类来说明。应理解，针对本文每个变量描述的优选子集也可用于任何结构子集。除非另有指示，否则如本文中所使用的以下定义将适用。
如本文所述，本发明化合物可任选地被一个或一个以上取代基取代，如上文一般性说明的，或者如由本发明的特定类别、亚类和种类例示。应理解，短语“任选被取代”可与短语“经取代或未经取代”互换使用。一般来说，术语“经取代”无论之前是否有术语“任选”意思都是指定部分的氢基被具体指定的取代基基团置换，条件是所述取代产生稳定或化学上可行的化合物。术语“可取代”在提及指定原子使用时意思是氢基连接于此原子，所述氢原子可被合适取代基基团置换。除非另有指示，否则“任选被取代”的基团在所述基团的每个可取代位置处可具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可被一个以上选自具体指定的基团的取代基取代时，所述取代基在每个位置处可相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的组合。
稳定化合物或化学上可行的化合物是当在约-80℃到约+40℃温度下、在无水分或其它化学反应条件存在下保持至少一周时，化学结构实质上不改变的化合物，或维持完整性足够长的时间从而适用于治疗性或预防性投与患者的化合物。
如本文中所使用的短语“一个或一个以上取代基”是指等于一个到基于可用键结位点数目的可能的最大取代基数目的许多取代基，条件是符合上述稳定性和化学可行性条件。
如本文中所使用的术语“独立地选择”意思是对于单一化合物中给定变量的多个情形可选择相同或不同意义。
如本文中所使用的“具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳香族单环，或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元部分不饱和或芳香族双环系统”包括脂环族基、杂环基、芳基和杂芳基环。
如本文中所使用的术语“芳香族”包括如下文和本文一般性描述的芳基和杂芳基。
如本文中所使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基”意思是任选被取代的直链或支链C1-12烃；或环状C1-12烃，其是完全饱和的或者其含有一个或一个以上不饱和单元，但是其不为芳香族(本文中也称为“碳环”、“脂环族”、“环烷基”或“环烯基”)。举例来说，合适的脂肪族基包括任选被取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基和其杂合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。除非另外规定，否则在各种实施例中，脂肪族基具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子。
术语“烷基”在单独使用或作为较大部分的一部分使用时是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的任选被取代的直链或支链烃基。
术语“烯基”在单独使用或作为较大部分的一部分使用时是指具有至少一个双键并且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选被取代的直链或支链烃基。
术语“炔基”在单独使用或作为较大部分的一部分使用时是指具有至少一个三键并且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选被取代的直链或支链烃基。
术语“脂环族”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环并(carbocyclo)”或“碳环的(carbocyclic)”在单独使用或作为较大部分的一部分使用时是指具有3到约14个环碳原子的任选被取代的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统。在一些实施例中，脂环族基为具有3-8个或3-6个环碳原子的任选被取代的单环烃。脂环族基包括(但不限于)任选被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基或环辛二烯基。术语“脂环族”、“碳环”、“碳环基”、“碳环并”或“碳环的”还包括具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的任选被取代的桥接或稠合双环，其中双环系统中的任何单独的环都具有3-8个环碳原子。
术语“环烷基”是指具有约3到约10个环碳原子的任选被取代的饱和环系统。示例性单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有约3到约10个碳原子的任选被取代的非芳香族单环或多环环系统。示例性单环环烯基环包括环戊基、环己烯基和环庚烯基。
术语“卤代脂肪族基”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”是指视情况而定被一个或一个以上卤素原子取代的脂肪族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所使用的术语“卤素”或“卤基”意思是F、Cl、Br或I。术语“氟代脂肪族基”是指卤素为氟基的卤代脂肪族基，包括全氟化脂肪族基。氟代脂肪族基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基和五氟乙基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或一者以上(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)、NH(如在吡咯烷基中的NH)或NR+(如在N经取代的吡咯烷基中的NR+))。
术语“芳基”和“芳-(ar-)”在单独使用或作为较大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用时是指包含一到三个芳香环的任选被取代的C6-14芳香族烃部分。芳基优选为C6-10芳基。芳基包括(但不限于)任选被取代的苯基、萘基或蒽基。如本文中所使用的术语“芳基”和“芳-”还包括其中芳基环与一个或一个以上脂环族环稠合从而形成任选被取代的环状结构(如四氢萘基、茚基或二氢茚基环)的基团。术语“芳基(aryl)”可与术语“芳基(aryl group)”、“芳基环”和“芳香环”互换使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包含与烷基共价连接的芳基，任一所述基团都独立地任选被取代。芳烷基优选为C6-10芳基C1-6烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基和萘基甲基。
术语“杂芳基”和“杂芳-(heteroar-)”在单独使用或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用时是指这样的基团：其具有5到14个环原子，优选5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个环状阵列中共享的π电子；并且除碳原子外具有1到5个杂原子。杂芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。举例来说，杂芳基的氮原子可为碱性氮原子并且也可任选地被氧化为相应N-氧化物。当杂芳基被羟基取代时，它还包括它的相应互变异构体。如本文中所使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳香环与一个或一个以上芳基、脂环族或杂脂环族环稠合的基团。杂芳基的非限制性实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一者都包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
如本文中所使用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，且是指稳定的3到8元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的并且除碳原子外具有一个或一个以上、优选一到四个如上文所定义的杂原子。当提及杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，所述氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)、NH(如在吡咯烷基中的NH)，或NR+(如在N经取代的吡咯烷基中的NR+)。
杂环可以在能产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，并且任何环原子都可任选地被取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和硫吗啉基(thiamorpholinyl)。杂环基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地任选被取代。另外，杂环还包括其中杂环与一个或一个以上芳基环稠合的基团。
如本文中所使用的术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意图包括如本文所定义的芳香族(例如芳基或杂芳基)部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。任选被取代的亚烷基链是其中一个或一个以上亚甲基氢原子任选地被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文针对经取代的脂肪族基所描述的取代基，并且还包括本文说明书中所描述的取代基。应理解亚烷基的两个取代基可一起形成环系统。在某些实施例中，两个取代基可一起形成3-7元环。所述取代基可位于同一原子或不同原子上。
亚烷基链还可任选地间杂有官能团。当内部亚甲基单元间杂有官能团时，亚烷基链“间杂有”所述官能团。合适的“间杂官能团”的实例描述于本文说明书和权利要求书中。
为了清楚起见，包括例如上述亚烷基链连接基团在内的本文所描述的所有二价基团都意图从左向右阅读，且存在所述变量的化学式或结构相应地从左向右阅读。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)可含有一个或一个以上取代基，并且因此可“任选被取代”。除上文和本文所定义的取代基之外，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的合适取代基还包括且一般选自以下基团：-卤基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)＝C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-Ro、-NR+CO2R+、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)Ro、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR+、-C(Ro)＝N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+独立地为氢或任选被取代的脂肪族基、芳基、杂芳基、脂环族基或杂环基，或者两个独立出现的R+连同它们的插入原子一起形成任选被取代的5-7元芳基、杂芳基、脂环族基或杂环基环。每个Ro为任选被取代的脂肪族基、芳基、杂芳基、脂环族基或杂环基。
脂肪族基或杂脂肪族基或非芳香族碳环或杂环可含有一个或一个以上取代基，并且因此可“任选被取代”。除非上文和本文另有规定，否则脂肪族基或杂脂肪族基或非芳香族碳环或杂环的饱和碳上的合适取代基选自上文针对芳基或杂芳基的不饱和碳所列的取代基，并且另外包括以下：＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Ro＝N-NHSO2Ro或＝N-R*，其中Ro如上文所定义，并且每个R*独立地选自氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
除上文和本文所定义的取代基之外，非芳香族杂环的氮上的任选取代基还包括并且一般选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中每个R+如上文所定义。杂芳基或非芳香族杂环的环氮原子也可被氧化从而形成相应N-羟基或N-氧化物化合物。此种具有氧化环氮原子的杂芳基的非限制性实例是N-氧化吡啶基。
如上文所详述，在一些实施例中，两个独立出现的R+(或本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)连同它们的插入原子一起形成选自以下的单环或双环：3-13元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
当两个独立出现的R+(或本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)连同它们的插入原子合在一起时所形成的示例性环包括(但不限于)以下：a)两个独立出现的R+(或本文说明书或权利要求书中类似定义的任何其它变量)结合于同一原子并且连同此原子一起形成环，例如N(R+)2，其中两个出现的R+连同氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；以及b)两个独立出现的R+(或本文说明书或权利要求书中类似定义的任何其它变量)结合于不同原子并且连同这两个原子一起形成环，例如其中苯基被两个出现的OR+取代的
Figure BDA00003037454300411
这两个出现的R+连同其所结合的氧原子一起形成稠合6元含氧环：
Figure BDA00003037454300412
应理解，当两个独立出现的R+(或本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)与它们的插入原子合在一起时可形成多种其它环(例如螺环和桥环)，并且上文所详述的实例不意图限制。
当两个独立出现的R3′或R4与它们的插入原子合在一起时所形成的示例性环包括(但不限于)以下：中氮茚基、咪唑并吡啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基和吡咯嗪基(pyrrolizinyl)。
当两个独立出现的R7、R7a或R7b与它们的插入原子合在一起时所形成的示例性环包括(但不限于)以下：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
当两个独立出现的R7a和R2、或R7b和R2与它们的插入原子合在一起时所形成的示例性环包括(但不限于)以下：异吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、异苯并呋喃基、苯并异噁唑基、二氢异苯并呋喃基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、异色满基(isochromanyl)、异硫代色满基(isothiochromanyl)、异二氢吲哚基和苯并异噻唑基。
当两个独立出现的X4和X5、或X6和X7与它们的插入原子合在一起时所形成的示例性环包括(但不限于)以下：吡唑并嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、喹唑啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基-2(3H)-酮、3，4-二氢-1，8-萘啶基-2(1H)-酮、1，8-萘啶基-2(1H)-酮、1H-吡啶基[2，3-d][1，3]噁嗪-2(4H)-酮、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基-2(3H)-酮、噁唑并[4，5-b]吡啶基-2(3H)-酮、1，2-二氢吡啶基[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮、2H-吡啶基[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮、3，4-二氢吡啶基[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮、咪唑并吡啶基和四氢喹唑啉基。
当两个独立出现的Y1和Q1、Y3和Q2、或Y4和Y5与它们的插入原子合在一起时所形成的示例性环包括(但不限于)以下：吲哚基、吲唑基、4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、4H-噻吩并[3，2-b]吡咯基、5H-呋喃并[2，3-b]吡咯基、5H-噻吩并[2，3-b]吡咯基、吡咯并[3，4-b]吡咯基、吡咯并[3，2-b]吡咯基、吡咯并[2，3-b]吡咯基、二氢吡咯并[3，2-b]吡咯基、二氢吡咯并[2，3-b]吡咯基、5H-吡咯并[3，2-d]噁唑、5H-吡咯并[3，2-d]噻唑、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基和吡唑并吡啶基。
除非另有规定，否则本文所描述的结构还意图包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物在本发明范围内。除非另有规定，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明范围内。另外，除非另有规定，否则本文所描述的结构还意图包括不同之处仅为存在一个或一个以上同位素富集原子的化合物。例如，具有氢由氘或氚置换或者碳由13C或14C富集碳置换的本发明结构的化合物在本发明范围内。此类化合物适用作(作为一个非限制性实例)生物检测中的分析工具或探针。
应理解，当所公开的化合物具有至少一个手性中心时，本发明涵盖抑制剂的不含相应光学异构体的一种对映异构体、抑制剂的外消旋混合物和相对于相应光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当混合物相对于光学异构体富含一种对映异构体时，所述混合物含有例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的对映异构过量。
本发明对映异构体可采用所属领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成可例如通过结晶分离的非对映异构盐；形成可例如通过结晶、气-液或液相色谱法分离的非对映异构衍生物或络合物；使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境下进行气-液或液相色谱分离，例如在结合有手性配体的手性支撑物(例如二氧化硅)上或在手性溶剂存在下进行所述分离。当通过上述分离程序之一将所需对映异构体转化为另一化学实体时，需要另一步骤来释放所需对映异构形式。或者，特定对映异构体可通过使用光学活性剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或通过不对称转化使一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成。
当所公开的化合物具有至少两个手性中心时，本发明涵盖不含其它非对映异构体的非对映异构体、不含其它非对映异构对的非对映异构体对、非对映异构体混合物、非对映异构对混合物、相对于其它非对映异构体富含一种非对映异构体的非对映异构体混合物以及相对于其它非对映异构对富含一种非对映异构对的非对映异构对混合物。当混合物相对于其它非对映异构体或非对映异构对富含一种非对映异构体或非对映异构对时，所述混合物以例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的摩尔过量相对于所述化合物的其它非对映异构体或非对映异构对富含所描述或所提及的非对映异构体或非对映异构对。
非对映异构对可通过所属领域技术人员已知的方法(例如色谱法或结晶)分离，并且每一对中的单个对映异构体可如上所述分离。本文实例提供了以色谱法分离在制备本文所公开的化合物中所使用的前体的非对映异构对的特定程序。
示例性化合物的描述：
在某些实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物，CY为：
Figure BDA00003037454300431
在某些实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物，X1为N，G2为-N(R3′)-，并且X2和X3为CH。在某些其它实施例中，X1和X2为N，G2为-N(R3′)-，并且X3为CH。在某些其它实施例中，X3为N，G2为-N(R3′)-，并且X1和X2为CH。在某些其它实施例中，X1为N，X2为CH，X3为-N(R3′)-并且G2为＝N-。
在某些实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物，HY选自：
Figure BDA00003037454300441
其中每个出现的X5、X6和X7独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的X5、X6和X7为N；
每个出现的Q1和Q2独立地为S、O或-NR5；
每个出现的Y1和Y7独立地为-CR10或N；
或者其中两个相邻地出现的X6和X7、或Y1和Q1连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
在某些实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物，HY选自：
Figure BDA00003037454300442
Figure BDA00003037454300451
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10取代，并且xviii中的
Figure BDA00003037454300452
表示单键或双键。
在某些实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物、HY选自：
Figure BDA00003037454300453
Figure BDA00003037454300461
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10取代，并且xviii中的
Figure BDA00003037454300462
表示单键或双键。
在又一些其它实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物，G1为C(R8)。在其它实施例中，G1为CH。
在再一些其它实施例中，G1为N。
在某些实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物，W为-C(R7)2-，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-N(R7b)2、-OR7a、-SR7a、卤基或-CN；并且其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；并且每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者其中两个出现的R7b连同它们所结合的氮原子一起形成任选被取代的3-6元杂环。
在某些实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物，W为-C(H)(N(R7b)2)-、-CH2-、-C(H)(OR7a)-、-NR7b-或-N(R7a)C(O)-，其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
在某些实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物，环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在其它实施例中，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300471
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在某些其它实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300481
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在再一些其它实施例中，环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。在又一些其它实施例中，环A为萘基并且n为0。在又一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在某些实施例中，对于通式IA、IA-a、IB或IB-a化合物、环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在再一些其它实施例中，提供了具有式II结构的化合物：
Figure BDA00003037454300491
其中：
X4、X5和X6各自独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的X4、X5和X6为N；
或者两个相邻的选自R10、X4、X5和X6的基团一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在一些实施例中，对于式II化合物，X4、X5或X6中的一个为N。
在再一些其它实施例中，对于式II化合物，X4、X5或X6全部为CR10。
在其它实施例中，对于式II化合物，每个出现的R10独立地选自-CN、-OR10a、-N(R11)2、卤素、C1-4烷基、-N(R11)COR10a，或者其中两个出现的R10连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：稠合5元或6元脂环族基、4-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基环，其中所述杂环基和杂芳基环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。
在一些其它实施例中，对于式II化合物，CY为
Figure BDA00003037454300492
在一些其它实施例中，对于式II化合物，X1为N，G2为-N(R3′)-，并且X2和X3为CH。
在一些其它实施例中，对于式II化合物，X1和X2为N，G2为-N(R3′)-，并且X3为CH。
在一些其它实施例中，对于式II化合物，X3为N，G2为-N(R3′)-，并且X1和X2为CH。
在一些其它实施例中，对于式II化合物，X1为N，X2为CH，X3为-N(R3′)-并且G2为＝N-。
在一些其它实施例中，对于式II化合物，环A为任选被取代的6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在其它实施例中，对于式II化合物，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300501
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在某些其它实施例中，对于通式II化合物，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300511
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在再一些其它实施例中，环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。在又一些其它实施例中，环A为萘基并且n为0。在又一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在一些其它实施例中，对于式II化合物，环A为任选地被1-3个独立出现的以下基团取代的苯基：卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在一些其它实施例中，对于式II化合物，W为-C(R7)2-，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7选自氢、任选被取代的C1-4脂肪族基、-N(R7b)2、-OR7a、-SR7a、卤基或-CN；以及
其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在一些其它实施例中，对于式II化合物，W为-C(H)(N(R7b)2)-、-CH2-、-C(H)(OR7a)-、-NR7b-或-N(R7a)C(O)-，其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
在再一些其它实施例中，提供了具有式III结构的化合物：
Figure BDA00003037454300521
其中R10d为氢或任选被取代的C1-4烷基，并且R10e为R10。
在一些其它实施例中，对于式III化合物，R10e为-T1-R10b或氢。
在再一些其它实施例中，对于式III化合物，R10e为氢、-CH2N(R11)2或-CH2N(R11)C(＝NR11)N(R11)2，其中R11为-C(O)R11a、选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在一些其它实施例中，对于式III化合物，R11为任选被取代的C1-6脂肪族基，所述C1-6脂肪族基被进一步定义为-(CH2)xR11b或-(CH2)xN(R11b)2、-(CH2)xN(R11b)C(O)R11b或-(CH2)xN(R11b)C(O)OR11b，其中R11b为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且x为1到3。
在一些其它实施例中，对于式III化合物，X1为N，并且X2和X3为CH。
在一些其它实施例中，对于式III化合物，X1和X2为N，并且X3为CH。
在一些其它实施例中，对于式III化合物，X3为N，并且X1和X2为CH。
在一些其它实施例中，对于式III化合物，环A为任选被取代的6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在其它实施例中，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300531
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在某些其它实施例中，对于通式III化合物，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300541
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在再一些其它实施例中，环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。在又一些其它实施例中，环A为萘基并且n为0。在又一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在一些其它实施例中，对于式III化合物，环A为任选地被1-3个独立出现的以下基团取代的苯基：卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在一些其它实施例中，对于式III化合物，W为-C(R7)2-，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7选自氢、任选被取代的C1-4脂肪族基、-N(R7b)2、-OR7a、-SR7a、卤基或-CN；以及
其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者
任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在一些其它实施例中，对于式III化合物，W为-C(H)(N(R7b)2)-、-CH2-、-C(H)(OR7a)-、-NR7b-或-N(R7a)C(O)-，其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
在某些实施例中，对于通式IA-a、IB-a、IA、IB、II或III化合物，CY为：
Figure BDA00003037454300551
在某些实施例中，对于通式IA-a、IB-a、IA、IB、II或III化合物，X8和X11为N，X9和X10为CR4，并且Y11为O。
在某些实施例中，对于通式IA-a、IB-a、IA、IB、II或III化合物，HY选自：
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R14取代。
在又一些其它实施例中，对于通式IA-a、IB-a、IA、IB、II或III化合物，G1为N。
在再一些其它实施例中，对于通式IA-a、IB-a、IA、IB、II或III化合物，R1为-C(O)OH。
在某些其它实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，R3为H。在某些其它实施例中，R3为C1-6脂肪族基。在某些实施例中，R3为C1-4烷基。在某些实施例中，R3为甲基或乙基。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，G1为N。在某些其它实施例中，G1为C(R8)。在某些实施例中，G1为C(R8)并且R8为-CN、卤素或C1-6脂肪族基。在某些实施例中，R8为C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。在某些实施例中，R8为-CN或C2-4炔基。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，HY选自：
在某些实施例中，HY为
Figure BDA00003037454300562
其中每个出现的m为1并且q为0或1。在某些实施例中，q为0。
在某些实施例中，HY为
Figure BDA00003037454300563
其中m和p为1并且q为0或1。在某些实施例中，q为0。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，W为-C(R7)2-，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-N(R7b)2或F；并且每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者其中两个出现的R7b连同它们所结合的氮原子一起形成任选被取代的3-6元杂环；并且其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，W为-C(H)(N(R7b)2)-或-CH2-，其中每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，W为共价键。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在其它实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300571
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在某些其它实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，环A为选自以下的基团：
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在再一些其它实施例中，环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在又一些其它实施例中，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。在又一些其它实施例中，环A为萘基并且n为0。在又一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；n为0到3，并且W为-C(H)(N(R7b)2)-或-CH2-，其中每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。在某些实施例中，环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；n为0到3，并且W为-CH2-。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基或-T2-R12d，T2为任选被取代的C1-6亚烷基链，R12d为-N(R7b)2，并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，或者任何两个出现的R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OC1-3烷基或-OC1-3卤代烷基；并且n为0到3。在某些实施例中，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OCH3或-OCF3；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在再一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素或-(CH2)N(R7b)2并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，或者任何两个出现的R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为2。
在某些实施例中，环A为苯基，n为1，并且R2在对位。在某些其它实施例中，环A为苯基，n为2，并且两个R2基团在对位和间位。在某些其它实施例中，环A为苯基，n为2，并且两个R2基团在邻位和间位并且在彼此的对位。
在某些实施例中，环A为2-氯-5(二甲基氨基甲基)苯基。在某些其它实施例中，环A为2-氯-5(吡咯烷-1-基甲基)苯基。
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，环A为2-萘基。在某些其它实施例中，环A为
Figure BDA00003037454300591
在某些实施例中，对于通式IA-i-a、IB-i-a、IA-i或IB-i化合物，环A为3-10元脂环族基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基。在一些实施例中，环A为N连接的3元、4元、5元、6元或7元杂环基环。在一些实施例中，环A被一个或一个以上C1-3烷基取代。
在再一些其它实施例中，提供了具有式II-i结构的化合物：
Figure BDA00003037454300601
其中环A、G1、W、R2、n、m、q和R14如上文一般性描述并且在本文子集中的化合物所定义。
在某些实施例中，对于通式II-i化合物：
a)当G1为C-CN，HY为未经取代的吗啉，并且W为共价键时，那么环A不为未经取代的苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基或3-(乙酰基氨基)苯基；
b)当G1为N，HY为未经取代的吗啉，并且W为共价键时，那么环A不为未经取代的苯基或2-氯苯基；并且
c)所述化合物不为：
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，W为-C(R7)2-，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-N(R7b)2或F；并且其中每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者其中两个出现的R7b连同它们所结合的氮原子一起形成任选被取代的3-6元杂环；并且每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，W为-C(H)(N(R7b)2)-或-CH2-，其中每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，W为共价键。
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在其它实施例中，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300611
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在某些其它实施例中，对于通式II-i化合物，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300621
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在再一些其它实施例中，环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。在又一些其它实施例中，环A为萘基并且n为0。在又一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；n为0到3，并且W为-C(H)(N(R7b)2)-或-CH2-，其中每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。在某些实施例中，环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；n为0到3，并且W为-CH2-。
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基或-T2-R12d，T2为任选被取代的C1-6亚烷基链，R12d为-N(R7b)2，并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，或者任何两个出现的R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OC1-3烷基或-OC1-3卤代烷基；并且n为0到3。在某些实施例中，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OCH3或-OCF3；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在再一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素或-(CH2)N(R7b)2，并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，或者任何两个出现的R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为2。
在某些实施例中，环A为苯基，n为1，并且R2在对位。在某些其它实施例中，环A为苯基，n为2，并且两个R2基团在对位和间位。在某些其它实施例中，环A为苯基，n为2，并且两个R2基团在邻位和间位并且在彼此的对位。
在某些实施例中，环A为2-氯-5(二甲基氨基甲基)苯基。在某些其它实施例中，环A为2-氯-5(吡咯烷-1-基甲基)苯基。
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，环A为2-萘基。在某些其它实施例中，环A为
Figure BDA00003037454300631
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，环A为3-10元脂环族基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基。在一些实施例中，环A为N连接的3元、4元、5元、6元或7元杂环基环。在一些实施例中，环A被一个或一个以上C1-3烷基取代。
在某些实施例中，对于通式II-i化合物，每个出现的m为1并且q为0。
在再一些其它实施例中，提供了具有式II-i结构的化合物：
其中G1为N或-CR8，并且R8为-CN；环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3；并且W为-C(R7)2-或＞＝O，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR7a、-N(R7b)2或F；并且其中每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者其中两个出现的R7b连同它们所结合的氮原子一起形成任选被取代的3-6元杂环；并且每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
在再一些其它实施例中，提供了具有式III-i结构的化合物：
Figure BDA00003037454300642
其中G1为N或-CR8，并且R8为-CN；并且其中环A、n和R2如一般性描述的并且在本文子集中的化合物所定义。
在某些实施例中，对于通式III-i化合物，环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在其它实施例中，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300651
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在某些其它实施例中，对于通式III-i化合物，环A为选自以下的基团：
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在再一些其它实施例中，环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。在又一些其它实施例中，环A为萘基并且n为0。在又一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在某些实施例中，对于通式III-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在某些实施例中，对于通式III-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基或-T2-R12d，T2为任选被取代的C1-6亚烷基链，R12d为-N(R7b)2，并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，或者任何两个出现的R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在某些实施例中，对于通式III-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OC1-3烷基或-OC1-3卤代烷基；并且n为0到3。在某些实施例中，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OCH3或-OCF3；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在再一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素或-(CH2)N(R7b)2，并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，或者任何两个出现的R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为2。
在某些实施例中，环A为苯基，n为1，并且R2在对位。在某些其它实施例中，环A为苯基，n为2，并且两个R2基团在对位和间位。在某些其它实施例中，环A为苯基，n为2，并且两个R2基团在邻位和间位并且在彼此的对位。
在某些实施例中，环A为2-氯-5(二甲基氨基甲基)苯基。在某些其它实施例中，环A为2-氯-5(吡咯烷-1-基甲基)苯基。
在某些实施例中，对于通式III-i化合物，环A为2-萘基。在某些其它实施例中，环A为
Figure BDA00003037454300671
在某些实施例中，对于通式III-i化合物，环A为3-10元脂环族基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基。在一些实施例中，环A为N连接的3元、4元、5元、6元或7元杂环基环。在一些实施例中，环A被一个或一个以上C1-3烷基取代。
在又一些其它实施例中，提供了具有式IV-i结构的化合物：
Figure BDA00003037454300672
其中环A、G1、n和R2如在本文子集中的上文一般性描述的化合物所定义。
在某些实施例中，对于通式IV-i化合物：
a)当G1为C-CN时，那么环A不为未经取代的苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基或3-(乙酰基氨基)苯基；
b)当G1为N时，那么环A不为未经取代的苯基或2-氯苯基；以及
c)所述化合物不为：
Figure BDA00003037454300681
在某些实施例中，对于通式IV-i化合物，环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在其它实施例中，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300691
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在某些其它实施例中，对于通式VI-i化合物，环A为选自以下的基团：
Figure BDA00003037454300701
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
在再一些其它实施例中，环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。在又一些其它实施例中，环A为萘基并且n为0。在又一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在某些实施例中，对于通式IV-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
在某些实施例中，对于通式IV-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基或-T2-R12d，T2为任选被取代的C1-6亚烷基链，R12d为-N(R7b)2，并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，或者任何两个出现的R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
在某些实施例中，对于通式IV-i化合物，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OC1-3烷基或-OC1-3卤代烷基；并且n为0到3。在某些实施例中，环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OCH3或-OCF3；并且n为0到3。
在再一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
在再一些其它实施例中，环A为苯基，R2为卤素或-(CH2)N(R7b)2，并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，或者任何两个出现的R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为2。
在某些实施例中，环A为苯基，n为1，并且R2在对位。在某些其它实施例中，环A为苯基，n为2，并且两个R2基团在对位和间位。在某些其它实施例中，环A为苯基，n为2，并且两个R2基团在邻位和间位并且在彼此的对位。
在某些实施例中，环A为2-氯-5(二甲基氨基甲基)苯基。在某些其它实施例中，环A为2-氯-5(吡咯烷-1-基甲基)苯基。
在某些实施例中，对于通式IV-i化合物，环A为2-萘基。在某些其它实施例中，环A为
Figure BDA00003037454300711
在某些实施例中，对于通式IV-i化合物，环A为3-10元脂环族基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基。在一些实施例中，环A为N连接的3元、4元、5元、6元或7元杂环基环。在一些实施例中，环A被一个或一个以上C1-3烷基取代。
在某些实施例中，对于通式IA-i或IB-i化合物，HY选自：
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R14取代。
在又一些其它实施例中，对于通式IA-i或IB-i化合物，G1为N。
用途、调配物和投药
如上所讨论，本发明提供了适用作PI3K酶抑制剂的化合物，并且因此本发明化合物适用于治疗增殖性、炎性或心血管病症，如由PI3K介导的肿瘤和/或癌细胞生长。具体来说，所述化合物适用于治疗个体的癌症，包括(但不限于)肺癌和支气管癌、前列腺癌、乳癌、胰脏癌、结肠和直肠癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌(utering corpus)、子宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓性白血病、脑癌、口腔癌和咽癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)和结肠绒毛腺瘤(villous colon adenoma)。
在一些实施例中，本发明化合物适合于治疗乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、宫颈癌、胰脏癌、食道癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
在其它实施例中，本发明化合物适合于治疗炎性和心血管病症，包括(但不限于)变态反应/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎、自体免疫病症、血栓形成、高血压、心脏肥大和心力衰竭。
因此，在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其中这些组合物包含如本文所描述的化合物中的任一种，并且任选地包含药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，这些组合物任选地进一步包含一种或一种以上另外的治疗剂。
还应理解，本发明某些化合物可以游离形式存在以用于治疗，或者在适当时作为其药学上可接受的衍生物存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括(但不限于)药学上可接受的前药、盐、酯、此类酯的盐或任何其它加成物或衍生物，其在投与有需要的患者后能够直接或间接提供如本文另外描述的化合物或其代谢物或残余物。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而无不当的毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的效益/风险比相称的盐。“药学上可接受的盐”意思是指本发明化合物的任何无毒的盐或酯的盐，其在投与接受者后能够直接或间接提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。如本文中所使用的术语“其具有抑制活性的代谢物或残余物”意思是指其代谢物或残余物也是PI3K的抑制剂。
药学上可接受的盐是所属领域中熟知的。举例来说，S.M.伯奇(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例为氨基与无机酸或有机酸形成的盐或者通过使用所属领域中使用的其它方法(如离子交换)形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想了本文所公开的化合物的任何含碱性氮基团的季铵化。通过此种季铵化可获得可溶于或可分散于水或油中的产物。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。其它药学上可接受的盐在适当时包括使用抗衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂，其如本文中所用包括适于所需特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿氏药学科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第16版，E.W.马丁(E.W.Martin)(宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.)，1980)公开了用于调配药学上可接受的组合物的多种载剂以及用于制备它们的已知技术。除非任何常规载剂介质与本发明化合物不相容，例如由于产生任何不希望的生物作用或者以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用而与本发明化合物不相容，否则它的使用都被考虑为在本发明的范围内。可用作药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯基吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂用蜡；油，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇；和磷酸盐缓冲液；以及其它无毒的相容性润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂，防粘剂(releasing agent)，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可根据调配者的判断而存在于所述组合物中。
在又一个方面，提供了一种治疗增殖性、炎性或心血管病症的方法，其包括向有需要的个体投与有效量的化合物或药物组合物。在本发明的某些实施例中，化合物或药物组合物的“有效量”是有效治疗增殖性、炎性或心血管病症的量，或者是有效治疗癌症的量。在其它实施例中，化合物的“有效量”是抑制PI3K的结合并且因此阻断由此产生的引起生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶联受体和磷脂激酶和磷酸酶异常活性的信号传导级联的量。
根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用有效用于治疗疾病的任何量和任何投药途径投与。所需要的确切量因个体的不同而有所不同，取决于个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重性、特定药剂、其投药模式等。为了便于投药和获得剂量的一致性，本发明化合物优选以剂量单位形式调配。如本文中所使用的表达“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的药剂的物理个别单位。然而，应理解，本发明化合物和组合物的总日用量将由主治医生在合理医学判断范围内确定。对于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于包括以下的多种因素：受治疗的疾病和所述疾病的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的投药时间、投药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的类似因素。如本文中所使用的术语“患者”意思是指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
本发明的药学上可接受的组合物可口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(作为粉剂、软膏或滴剂)、经颊、作为口或鼻用喷雾剂等投与人和其它动物，这取决于所治疗感染的严重性。在某些实施例中，本发明化合物可以约0.01毫克/千克个体体重/天到约50毫克/千克个体体重/天、优选约1毫克/千克个体体重/天到约25毫克/千克个体体重/天的剂量水平口服或肠胃外投与，每天投与一次或一次以上，以获得所需的治疗效果。
用于口服投与的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可采用的可接受媒剂和溶剂中，有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，照惯例采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，在制备可注射制剂中使用脂肪酸，如油酸。
可注射调配物可加以灭菌，例如，通过经由截留细菌的过滤器过滤，或通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行，可在使用前将所述无菌固体组合物溶解或分散在无菌水或其它无菌的可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要减慢化合物从皮下注射或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。那么，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式。或者，经肠胃外投与的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现。通过在可生物降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射储库形式。视化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质而定，可以控制化合物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂还可通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下是固体，但在体温下是液体，并从而在直肠或阴道腔内熔融并释放活性化合物。
用于口服投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂(agar-agar)、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，如链烷烃(paraffin)，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在使用例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以制备成具有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物调配领域熟知的其它包衣。它们可任选地含有乳浊剂并且还可为使得它们只在或优先在肠道的特定部分内任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。
活性化合物还可为与如上所述一种或一种以上赋形剂一起呈微囊封形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以制备成具有包衣和外壳，如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。此类剂型还可如正规实践包含除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。它们可任选地含有乳浊剂并且还可为使得它们仅在或优先在肠道的特定部分内任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于本发明化合物的局部或经皮投与的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂以及任何所需的防腐剂或缓冲剂按要求混合。眼科调配物、耳用滴剂和眼用滴剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖经皮贴剂的使用，所述经皮贴剂具有提供化合物向身体的受控递送的附加优点。此类剂型可通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。吸收增强剂也可用来增加化合物穿过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或者通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来进行控制。
虽然一种或一种以上本发明化合物可在单一疗法应用中用于治疗病症、疾病或症状，但是它们也可以用于组合疗法中，在组合疗法中本发明化合物或组合物(治疗剂)的使用与一种或一种以上用于治疗相同和/或其它类型的病症、症状和疾病的其它治疗剂组合。组合疗法包括同时或依序地投与治疗剂。或者，可以将治疗剂组合成投与患者的单一组合物。
在一个实施例中，本发明化合物与其它治疗剂(如其它PI3K抑制剂或例如mTor的其它抑制剂)组合使用。在一些实施例中，本发明化合物与选自由细胞毒性剂、放射疗法和免疫疗法组成的群组的治疗剂结合投与。应理解，可以进行其它组合而仍然在本发明的范围内。
本发明的另一方面涉及抑制生物样本或患者中的PI3K活性，所述方法包括向患者投与式I化合物或包含所述化合物的组合物，或者使所述生物样本与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。如本文中所使用的术语“生物样本”一般包括活体内、活体外和离体物质，并且还包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检物质或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪，或其它体液或其提取物。
本发明的再一方面在于提供一种试剂盒，其包含在单个包装中的分开的容器，其中本发明药物化合物、组合物和/或其盐与药学上可接受的载剂组合使用以治疗PI3K激酶起作用的病症、症状和疾病。
实验程序
I-A.某些示例性化合物的制备：化合物1到92(在下表1中给出)使用下文直接描述的一般方法和具体实例来制备。
1.一般合成方法和中间体
本发明化合物可通过所属领域普通技术人员已知的方法和/或参考下面示出的流程以及其后的合成实例来制备。示例性合成途径阐述在下面的流程1-52和实例中。
在下面定义的方法中，X表示卤素(Br、I或Cl)，P为HY本身或可通过运用普遍已知的方法转化为HY的取代基，RA表示环A，WR为W-RA本身，或可通过运用普遍已知的方法转化为W-RA的取代基，WL为RA本身或连接到RA的W连接基团的一部分，并且Q为R1本身或可通过运用普遍已知的方法转化为R1的取代基。
用于下面所提及的反应的溶剂实例包括(但不限于)卤化烃类，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳香族烃类，如苯、甲苯、二甲苯等；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯酚等；醚类，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、DME等；丙酮；乙腈；乙酸乙酯；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮；二甲亚砜；六甲基磷酰胺；水或它们的混合溶剂等。
所属领域普通技术人员将会认识到对于所描述的每种反应可能存在反应条件的许多变化，包括溶剂、试剂、催化剂、反应温度和时间的变化。也可能存在合成步骤次序的变化和替代合成途径。
在许多情况下，可以可商购获得的噻吩/噻唑类似物为起始物进行合成来制备目标化合物。在一些情况下，可通过流程1-4中所描述的程序来制备特殊官能化的噻吩/噻唑类似物。
流程1：合成2-氨基噻吩的一般方法
Figure BDA00003037454300781
流程1示出制备式v化合物的程序。
可使用已报导程序(C.E.斯蒂芬斯(C.E.Stephens)等人，生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.)，2001，9，1123-1132，方法A)实现腈i与2，5-二羟基-1，4-二噻烷的缩合。然后可使用标准条件(例如Boc酸酐、DMAP、二噁烷)用适当的保护基(例如Boc)来保护氨基噻吩ii(方法B)。可在DCM中使用合适的试剂(例如NBS)实现经保护噻吩iii的卤化，得到式iv卤化物(方法C)，其可通过下面描述的普遍已知的官能团转化反应的组合转化为式v化合物。
或者，也可以使用下面描述的官能团转化制备反式噻吩类似物vi。
流程2：合成4-羟基噻吩的一般方法
可以根据所公开的程序(如M.D.马利坎(M.D.Mullican)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，1991，34，2186-2194)制备适当官能化的4-羟基噻吩。
举例来说，流程2描述了制备式x的4-羟基噻吩的一般程序。可在乙醇中在合适的酸(例如HCl)的存在下，用硫醇(例如巯基乙酸甲酯viii)处理β-酮酯vii(方法D)，得到二硫代缩酮ix，然后可在合适的溶剂(例如乙醇)中，用适当的碱(如乙醇钠)处理所述二硫代缩酮ix，得到式x的4-羟基噻吩(方法E)。可根据下面描述的程序将这些4-羟基噻吩转化为目标化合物v。
流程3：合成经取代噻唑的一般方法
流程3示出合成式xiii和xvi化合物的一般途径。可在高温下，在合适的溶剂(例如异丙醇)中，用α-卤化羰基化合物xii处理硫代酰胺xi或硫脲(当P＝NHR时)，得到噻唑xiii。(方法F)。当P＝NH2时，那么可使所获得的2-氨基噻唑xiii进行桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)，得到2-卤代噻唑xxxi(P＝X)，其可用于下面描述的进一步官能转化。从xiii到化合物xiv的转化反应可以例如通过下面示出的普遍已知的官能团转化反应的组合进行。
如果对α-卤化羰基化合物(即，xv)加以适当地选择，那么也可使用下面描述的熟知的有机官能团转化反应制备反式噻唑类似物xvi和xvii。
流程4：制备4-羟基噻唑的一般方法
如流程4中所示，可用与日扎萨R.M.(Rzasa，R.M.)等人，生物有机化学与医药化学2007，15，6574所报导的方式类似的方式使硫代酰胺xi与α-卤化酯缩合，得到4-羟基噻唑衍生物xviii。所述反应可在高温下，在合适的溶剂(例如乙醇)中，在适当的碱(即，吡啶)的存在下进行(方法G)。
流程5-19描述在噻吩/噻唑中心核心骨架上进行碱性官能团转化的程序。
在流程5-8中，描述引入HY基团的一般官能团转化程序。
流程5：将HY引入3-氰基噻吩中
Figure BDA00003037454300801
流程5描述通过已知官能团转化反应将HY引入3-氰基噻吩类似物中的程序。
如流程5中所示，可在高温下，在合适的溶剂(例如THF)中，用胺R′-NH2(例如2，4-二甲氧基苯甲胺)处理式xix砜(在曼萨内特(Mansanet)等人，WO2005070916中给出的合成实例)(方法H)，得到xx。
可使用标准程序，在二甲氧基苯甲基的情况下，用酸(例如TFA)在DCM中进行R″基团的脱保护，得到胺xxi(方法I)。
然后可在ACN中，使用适当的试剂(例如二碘甲烷和亚硝酸戊酯)使胺xxi进行桑德迈尔反应(方法J)。
在合适的条件下(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl，在合适的溶剂(例如二噁烷)中，在高温下)使所得到的经卤化的噻吩xxii与芳基锡烷偶联，得到式xxiii化合物(方法K)。或者，硼酸或酯可用于此类偶联反应，例如Pd(PPh3)4、Na2CO3、DME/水、高温或微波照射(方法L)。
从xxiii到化合物xxiv的转化反应可例如通过下面示出的普遍已知的官能团转化反应的组合来进行。
流程6：将HY引入2-未经取代的噻吩中的一般方法。
Figure BDA00003037454300811
流程6示出将HY引入噻吩核心的未经取代的2位上的一般途径。
可在低温下，在THF中，用合适的碱(例如n-BuLi)处理2-未经取代的噻吩xxv，产生经锂化的噻吩中间体xxvi(方法M)。可在合适的溶剂(例如THF)中，用卤素分子(例如碘)淬灭中间体有机锂物质，得到式xxvii卤化化合物(方法N)。或者，可使用合适的条件(例如NBS，在DCM中)直接使噻吩xxv卤化，得到式xxvii卤化化合物(方法C)。可在合适的条件下(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl，在合适的溶剂(例如二噁烷)中，在高温下)使卤化物xxvii与芳基锡烷偶联，得到式xxviii化合物(方法K)，或者在高温下，在DME-水混合物中，在合适的碱(例如碳酸钠)的存在下，用适当的催化剂(例如Pd(PPh3)4)使卤化物xxvii与硼酸或酯偶联(方法L)，得到式xxviii化合物。或者，通过用合适的锡卤化物(例如三丁基氯化锡)淬灭将锂中间体xxvi转化为有机金属试剂(例如锡烷)(方法O)，或者通过用硼酸酯(例如烷氧基-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环)淬灭来进行所述转化(方法DA)，或者通过用三氟硼酸酯淬灭并随后用合适的氟来源(例如KHF2)处理硼酸酯来进行所述转化(方法DB)。然后可使用适当的条件(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl，在合适的溶剂(例如二噁烷)中，在高温下)使锡烷xxix与芳基卤化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯偶联，得到式xxviii化合物(方法K)。然后可在高温下，在DME-水混合物中，在合适的碱(例如碳酸钠)的存在下，用适当的催化剂(例如Pd(PPh3)4)使硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯与芳基卤化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯偶联(方法L)，得到式xxviii化合物。
从xxviii到化合物v的转化反应可例如通过下面示出的普遍已知的官能团转化反应的组合来进行。
流程7：将HY引入噻唑核心的2位的一般方法。
Figure BDA00003037454300821
流程7示出将HY引入噻唑核心骨架的2位中的一般途径。可使可如流程3中所述获得的卤化噻唑xxxi与合适的搭配物(例如硼酸、锡烷等)在标准铃木条件(Suzukicondition)(例如Pd(PPh3)4、Na2CO3、DME/水，高温或微波照射)下偶联(方法L)，或者在标准斯迪勒条件(Stille condition)(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl、二噁烷，在高温下)下偶联(方法K)，得到式xiii化合物。
从xiii到化合物xiv的转化反应可例如通过下面示出的普遍已知的官能团转化反应的组合来进行。
流程8：合成3-氰基噻吩的一般方法
Figure BDA00003037454300822
流程8描述合成3-氰基噻吩xxxiv的程序。可在高温下，在合适的溶剂(如氯仿)中，在合适的碱(例如TEA)的存在下，用丙二腈处理经取代的烷氧基乙烯胺xxx，得到经取代的氨基亚乙基丙二腈xxxii(方法P)，在合适的条件(例如DMF和高温)下用硫处理所述经取代的氨基亚乙基丙二腈xxxii，得到二氨基氰基噻吩xxxiii(方法Q)。然后可在高温下，在ACN中，使用适当的试剂(如溴化铜(II)、亚硝酸戊酯)使二胺xxxiii进行桑德迈尔反应(方法J)，得到式xxxiv化合物。
流程9-21描述了引入R1和W-RA基团的方法。
流程9：4-烷氧基噻吩/噻唑衍生物制备合成的一般方法。
可通过流程4中所获得的4-羟基噻唑衍生物的常规烷基化方法获得4-烷氧基噻吩/噻唑。
如流程9中所示，可在高温下，在合适的溶剂(例如DMF)中，使用合适的碱(例如碳酸钾)用烷基卤化物处理4-羟基噻吩/噻唑xviii，得到式xxxv化合物(方法R)。
流程10：使噻吩/噻唑卤化的一般方法
Figure BDA00003037454300832
流程10示出在噻吩/噻唑核心的4-未经取代的位置处引入卤素官能团的一般途径。
可用与文献(高见(Takami)等人，四面体(Tetrahedron)2004，60，6155)中报导的方式类似的方式实现噻吩/噻唑的卤化。举例来说，在高温下，在合适的溶剂(例如DCM)中，用普遍已知的卤化试剂(例如溴或N-溴代琥珀酰亚胺)处理xxxvi，得到式xxxvii化合物(方法C)。
经卤化的噻唑xxxvii可用于下面示出的进一步官能团转化。
流程11：制备4-氨基噻唑的一般方法
流程11示出从可通过流程10中所描述的程序制备的4-经卤化的噻唑xxxviii合成4-氨基噻唑衍生物xxxix的一般方法。可用与文献(医药化学杂志2006，49，5769)中报导的方式类似的方式用胺置换卤素基团。在高温下，在合适的溶剂(例如DMF)中，用胺处理xxxviii可产生胺xxxix(方法S)。必要时，可加入碱，例如碳酸钠。
流程12：将碳官能团引入4-经卤化的噻吩/噻唑中的一般方法。
Figure BDA00003037454300841
如流程12中所示，可通过熟知的交叉偶联技术从可通过流程10中所描述的程序制备的4-经卤化的噻吩/噻唑xxxvii引入碳官能团。
举例来说，可从4-经卤化的噻吩/噻唑xxxvii获得xv，通过使其在钯催化剂的存在下与有机硼酸试剂或有机锌试剂反应来进行。与烷基、烯基硼酸或硼酸酯的铃木偶联(Suzuki coupling)可在高温下在适当的溶剂(例如DME/水)中使用Pd(PPh3)4或类似的钯催化剂、合适的碱(例如碳酸钠)进行(方法L)，而Pd(tBu3P)2可连同合适的溶剂(例如THF)一起在高温下用于根岸偶联反应(Negishi coupling reaction)(方法T)。
流程13：将碳官能团引入4-经卤化的噻吩/噻唑中的一般方法。
Figure BDA00003037454300842
流程13示出合成经碳取代的噻吩/噻唑的一般方法。可在合适的溶剂(如DCM)中，在合适的催化剂(例如Pd(PPh3)4、CuI)、碱(如TEA)的存在下，用炔烃处理4-经卤化的噻吩/噻唑xxxvii，得到炔烃xli(方法U)。然后可以例如在合适的溶剂(例如乙醇)中，用Pd/C使用氢化将化合物xli还原为经烷基取代的噻吩/噻唑xlii(方法V)。
流程14：将碳官能团引入经卤化的噻吩中的一般方法。
Figure BDA00003037454300843
流程14示出合成经碳取代的噻吩的一般方法。可在低温下，用烷基锂、芳基锂或烷基镁试剂(如n-BuLi)处理经卤化的噻吩xxxvii，产生中间体金属化噻吩，随后用醛或酮处理所述金属化噻吩，得到甲醇xliii(方法W)。
流程15：将碳官能团引入4-经卤化的噻吩/噻唑中的一般方法。
Figure BDA00003037454300851
流程15示出合成经碳取代的噻吩/噻唑的一般方法。可在斯迪勒条件下用乙烯基有机金属试剂(例如乙烯基三丁基锡烷)处理经卤化的噻吩/噻唑xxxvii(方法K)，或者在铃木条件下用乙烯基三氟硼酸酯处理经卤化的噻吩/噻唑xxxvii(方法L)，从而得到乙烯基噻吩/噻唑，可使用合适的方法(例如OsO4、高碘酸钠，在水-二噁烷混合物中)将所述乙烯基噻吩/噻唑氧化为醛xliv(方法X)。然后可在低温下，在合适的溶剂(例如THF)中，用有机金属试剂(例如格利雅(Grignard)或烷基/芳基锂化合物)处理醛xliv，得到式xlv甲醇(方法Y)。
流程16：合成醚的一般方法
Figure BDA00003037454300852
流程16示出合成醇xlvi和醚xlvii的一般方法。可在适当的溶剂(例如THF)中，用合适的还原剂(例如NaBH4)处理如上面流程15中所述制备的醛，得到式xlvi醇(方法Z)。然后可使用标准条件，例如在THF中在碱(例如K2CO3)的存在下用烷基卤化物使醇xlvi烷基化，得到醚xlvii(方法AA)。
流程17：合成胺的一般方法
Figure BDA00003037454300853
流程17示出合成胺xlviii的一般方法。如流程17中所示，醇可经由磺酰酯活化，例如通过使醇与甲烷磺酰氯和碱(例如吡啶)在合适的溶剂(例如DCM)中反应来进行。然后，在高温下用胺处理磺酰酯，得到目标胺xlviii(方法AB)。
流程18：合成醚的一般方法
Figure BDA00003037454300861
流程18示出当WL为芳香族或杂芳香族基团时合成醚il的一般方法。如流程18中所示，在环境温度下，在酸(如HCl水溶液)的存在下，在任选的共溶剂(例如二噁烷)的情况下，用过量的醇(例如甲醇)处理醇xlv，得到式il醚。
流程19：引入硫官能团的一般方法
Figure BDA00003037454300862
如流程19中所示，可通过与罗西尼奥尔(Rossignol)等人，US2009036467描述的方式类似的方式将硫官能团引入4-经卤化的噻唑/噻吩xxxvii中。在高温下，在合适的溶剂(例如DMF)中，在适当的碱(例如氢氧化钠)的情况下，在铜催化剂(如CuI)的存在下，使用硫醇处理xxxvii，得到式l硫醚(方法AD)。随后可在DCM中使用合适的氧化剂(例如mCPBA)将硫醚l氧化为砜li(方法AE)。
流程20：4-经卤化的噻吩/噻唑的Pd催化的胺化/酰胺化的一般方法
Figure BDA00003037454300863
如流程20中所示，可通过熟知的钯催化的胺化/酰胺化反应(所谓的布赫瓦尔德偶联(Buchwald coupling))将胺或酰胺官能团引入4-经卤化的噻吩/噻唑xxxvii中。
举例来说，可在高温下或使用微波照射，使用适当的Pd催化剂(例如Pd2dba3/BINAP)，在合适的溶剂/碱组合(例如NaOtBu，在甲苯中)的情况下，用胺处理卤化物xxxvii，得到式lii胺(方法AF)。
也可以在高温下或使用微波照射，使用合适的Pd催化剂(例如Pd2dba3/XantPhos)，在合适的溶剂/碱组合(如Cs2CO3，在二噁烷中)的情况下进行与酰胺的偶联，得到式liii酰胺(方法AG)。
流程21：噻吩/噻唑衍生物的4-羟基官能化的一般方法
如流程21中所示，4-羟基噻唑或噻吩xviii可经由三氟甲磺酸酯liv转化为各种官能化噻唑/噻吩衍生物。
举例来说，可在吡啶作为碱的情况下，在DCM中，使用例如三氟甲磺酸酐将化合物xviii转化为三氟甲磺酸酯liv(方法U)。然后在与针对流程11-14中的类似卤化物描述的条件类似的条件下(类似文献实例包括日扎萨R.(Rzasa，R.)等人，生物有机化学与医药化学2007，15，6574；兰吉尔N.F.(Langille，N.F.)，有机化学通讯(Org.Lett.)2002，4，2485.)，使三氟甲磺酸酯liv与胺、硼酸酯、锡烷或硫醇进行偶联反应，得到式lv化合物。
流程22：使噻吩/噻唑上的3位卤化的一般方法。
Figure BDA00003037454300872
流程22示出在噻吩/噻唑核心骨架的未经取代的5位上引入卤素官能团的一般途径。
可用与文献(黑默勒(Haelmmerle)等人，合成通讯(Synlett)2007，2975)中报导的方式类似的方式实现5-未经取代的噻唑/噻吩的卤化。举例来说，在合适的溶剂(例如DCM)中，用普遍已知的卤化试剂(例如溴或N-溴代琥珀酰亚胺)处理lvi，得到式lvii化合物(方法AI)。
所得到的经卤化的噻吩/噻唑lvii可用于进一步官能团转化反应，如流程11-15中所述。
流程23：合成羧酰胺的一般途径
Figure BDA00003037454300881
流程23示出制备式lix酰胺化合物的一般途径。如流程23中所示，可使用标准偶联条件(例如EDCI和HOBt，在DCM中)用胺处理酸lviii，得到酰胺lix(方法AJ)。
当氨用作胺来源时，可获得伯酰胺衍生物lx，其可用作用于构建如流程25、26、28和37中所描述的唑的中间体。
流程24：通过汉斯狄克反应(Hunsdiecker reaction)合成5-经卤化的噻吩/噻唑的一般途径
Figure BDA00003037454300882
如流程24中所示，可通过汉斯狄克反应从噻吩/噻唑羧酸类似物lviii制备5-经卤化的噻吩/噻唑lvii。
如流程24中所示，可用氢氧化银处理酸xlviii，形成银盐，随后在高温下，在合适的溶剂(例如CCl4)中，用卤素(例如溴)处理所述银盐，形成lvii(方法AK)。
流程25：合成5-氰基噻吩/噻唑的一般途径
如流程25中所示，用磷酰氯或类似试剂处理可通过流程23中所描述的程序制备的酰胺lx，形成式lxiv的5-氰基噻吩/噻唑(方法AL)。
流程26：合成硫代酰胺的一般途径
Figure BDA00003037454300884
如流程26中所示，在高温下，在合适的溶剂(例如甲苯)中，用合适的试剂(例如劳森试剂(Lawesson′s reagent)或P2S5)处理可通过流程23中所描述的程序制备的酰胺lx，得到式lxv硫代酰胺(方法AM)。
流程27：合成硫代酰胺的替代途径
Figure BDA00003037454300891
如流程27中所示，在合适的溶剂(例如甲醇)中，用合适的试剂(例如硫化铵)处理可通过流程25中所描述的程序制备的5-氰基噻唑/噻吩lxiv，得到式lxv硫代酰胺(方法AN)。
在流程28-46中，描述了构建作为R1的代表性唑的一般程序。
流程28-30描述了作为R1的1，2，4-三唑基的形成。
流程28：构建1，2，4-三唑基的一般途径
Figure BDA00003037454300892
如流程28中所示，可在高温下或在微波照射下，用DMF-DMA处理可通过流程23中所描述的程序制备的酰胺lx(方法BA)，得到中间体脒lxvi，在高温下或在微波照射下，在乙酸中使用肼或经取代肼将所述脒lxvi转化为1，2，4-三唑lxvii′和lxvii″(方法BB)。
流程29：构建5-经卤化的1，2，4-三唑基的一般途径
Figure BDA00003037454300893
如流程29中所示，在合适的溶剂(例如四氯甲烷)中用合适的卤化剂(如NBS)处理可通过流程28中所描述的程序制备的1，2，4-三唑lxvii，得到式lxviii化合物(方法C)。
流程30：构建5-氨基-1，2，4-三唑基的一般途径
Figure BDA00003037454300901
如流程30中所示，在合适的溶剂(例如DCM)中使酸lviii例如经由中间体酸卤化物与氰胺偶联为酰基氰胺lxix(方法BC)，又使用适当的条件(例如乙酸，在高温下)用肼处理所述酰基氰胺lxix，得到式lxx化合物(方法BD)。
流程31-39描述了作为R1的2-咪唑基的形成。
流程31：构建2-咪唑基的一般途径
Figure BDA00003037454300902
如流程31中所示，使用标准偶联条件(例如EDCI和HOBt，在DCM中)用Boc保护的乙二胺处理酸lviii(方法AJ)。在DCM中，使用适当的酸(例如TFA)除去保护基，得到酰胺lxxi(方法I)。使用合适的条件(例如POCl3)实现lxxi的环化(方法BE)，形成二氢咪唑lxxii。可使用合适的氧化方法，例如用Magtrieve加热将二氢咪唑lxxii氧化为咪唑lxxiii(方法BF)。
流程32：构建2-咪唑基的替代途径
Figure BDA00003037454300911
上文流程32示出制备式lxxiii咪唑的替代途径。如流程32中所示，使用标准偶联条件(例如EDCI和HOBt，在DCM中)用胺处理酸lviii，得到酰胺lxxv(方法AJ)。咪唑的环化可通过3步一锅煮工艺实现，所述工艺涉及在二噁烷中用五氯化磷和HCl处理，得到碳亚胺酰氯中间体lxxvi，其接着可在高温下在二噁烷中依序用氨基乙醛二甲基缩醛和HCl处理，得到lxxiii(方法BG)。当R3′＝烯丙基、苯甲基或经取代的苯甲基时，它也可充当保护基。
流程33：合成2-咪唑基的替代途径
Figure BDA00003037454300912
如流程33中所示，可在溶剂(例如甲醇)中，在适当的氨来源(例如乙酸铵)和合适的酸(例如乙酸)的情况下，使醛lxxvii与二羰基化合物(例如二酮、酮醛或乙二醛)缩合，形成咪唑lxxiii(方法BH)。
流程34：构建经取代的2-咪唑基的替代方法
Figure BDA00003037454300921
如流程34中所示，可在合适的条件(例如氢氧化铵、乙酸钠，在适当的溶剂(例如甲醇和水)中)下用α，α-二卤代酮处理式lxxvii醛，得到式lxxiii咪唑(方法BI)。
流程35：构建经取代的2-咪唑基的替代方法。
Figure BDA00003037454300922
如流程35中所示，可在合适的溶剂混合物(例如THF/乙醚/己烷)中用LiHMDS处理可通过流程25中所描述的程序制备的腈lxiv，得到式lxxviii脒(方法BJ)，其可在高温下在合适的碱(例如碳酸钾)的存在下在适当的溶剂(例如DCM)中用卤代酮处理，得到通式lxxiii的咪唑(方法BK)。
流程36：构建经取代的2-咪唑基的替代方法。
Figure BDA00003037454300923
如流程36中所示，可用碘甲烷处理可通过流程26或27中所描述的程序制备的硫代酰胺lxv，得到硫代酰亚胺酸酯中间体lxxix(方法BL)，其然后可在高温下在合适的溶剂(如乙酸)中用任选被取代的氨基乙醛二甲基缩醛处理，得到中间体脒lxxx(方法BM)。然后在高温下用酸(例如HCl水溶液)和合适的共溶剂(如乙醇)处理脒lxxx，得到式lxxiii咪唑(方法BN)。
流程37：构建经取代的2-咪唑基的替代方法。
Figure BDA00003037454300931
如流程37中所示，可在DCM中用烷化剂(例如米尔文试剂(Meerwein′s reagent)处理可通过流程23中所描述的程序制备的酰胺lx(方法BO)，得到亚氨酯lxxxi，然后可使用适当的条件(例如乙醇，在高温下)用二胺处理所述亚氨酯lxxxi(方法BP)，形成二氢咪唑lxxii，然后可用与流程31中所描述的方法BF相同的方式氧化所述二氢咪唑lxxii，或者当R4为适当的离去基时，可使用碱(例如DBU)在DCM中进行消除(方法BQ)。
流程38：构建经取代4(5)-咪唑基的一般途径。
Figure BDA00003037454300932
如流程38中所示，可使用合适的合成顺序，例如通过使酸lviii与N，O-二甲基羟基胺偶联，随后在合适的溶剂(如THF)中用烷基锂或格利雅试剂(Grignard reagent)处理所得温勒伯酰胺(Weinreb amide)，将酸lviii转化为酮lxxxii(方法BR)。
然后在适当的溶剂(如DCM)中，用合适的试剂(例如溴或NBS)使酮lxxxii卤化(方法C)，形成α-卤化的酮lxxxiii(X＝卤素)。或者，使用合适的条件(例如在乙腈中加热)用合适的氧化磺酰化试剂(如羟基(甲苯磺酰基氧基)碘苯)处理酮lxxxii(方法AS)，得到式lxxxiii磺酰酯(X＝OSO2R)。
在高温下或微波照射下，在合适的溶剂(例如THF-水混合物)中，在合适的碱(如碳酸钾)的存在下，用脒试剂处理lxxxiii，得到最终咪唑lxxxiv′和lxxxiv″(方法BT)。或者，可使用微波照射用大量过量的酰胺(例如甲酰胺)处理化合物lxxxiii，得到咪唑lxxxiv′和lxxxiv″(方法BU)。
流程39：构建经取代4(5)-咪唑基的替代方法。
Figure BDA00003037454300941
如流程39中所示，在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的碱(例如tOBuK)的存在下，用异氰酸酯处理可通过流程25中所描述的程序制备的腈lxiv，得到式lxxxiv″′咪唑。(方法BV)。
流程40：构建4-咪唑基的替代方法。
Figure BDA00003037454300942
如流程40中所示，在高温下，在合适的溶剂(例如甲苯)中，用N，N-二甲基磺酰胺处理醛lxxvii以允许共沸除去水，可得到中间体亚胺，在高温下，在合适的溶剂(例如DME)中，用TOSMIC、合适的碱(如碳酸钾)处理所述中间体亚胺，得到中间体咪唑磺酰胺，可在高温下用酸(例如HBr水溶液)将所述咪唑磺酰胺水解成咪唑lxxxiv(方法DC)。
流程41和42描述了引入吡唑基的程序。
流程41：构建3(5)-吡唑基的一般途径。
Figure BDA00003037454300943
如流程41中所示，用DMF-DMA处理可通过流程38中所描述的程序制备的酮lxxxii，得到中间体烯胺(方法BA)，接着使所述中间体烯胺在合适的溶剂(例如乙酸)中与经取代肼或水合肼反应，得到吡唑lxxxv(方法BB)。
流程42：引入杂芳香族基团的一般途径。
如流程42中所示，在高温下，在合适的催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下，使用碱(例如碳酸铯)，在合适的溶剂(如二噁烷-水混合物)中，用杂芳基硼酸或硼酸酯处理可通过流程24中所描述的程序制备的卤化物lvii，得到式lxxxvi化合物(方法L)。
流程43：构建1，2，3-三唑基的一般途径。
Figure BDA00003037454300952
如流程43中所示，可在高温下在合适的溶剂(例如二噁烷)中用无机或有机叠氮化物处理炔lxxxviii，得到式lxxxix和lxxxix′的三唑(方法BW)，其中炔lxxxviii可通过卤化物lvii与适当的炔衍生物的已知斯迪勒偶联反应(Stille coupling reaction)或圆头偶联反应(Sonogashira coupling reaction)来制备，所述卤化物lvii可通过流程24中所描述的程序制备。
流程44：构建四唑基的一般途径。
Figure BDA00003037454300953
如流程44中所示，可在适当的溶剂(例如乙腈)中，使用合适的路易斯酸(Lewisacid)(例如四氯化硅)，用叠氮化物来源(例如叠氮化钠)处理可通过流程23中所描述的程序制备的酰胺lx，得到四唑xc(方法BX)。
流程45：构建2-噻唑基的一般途径。
Figure BDA00003037454300961
如流程45中所示，用经取代的溴乙醛二甲基缩醛处理可通过流程26或27中所描述的程序制备的硫代酰胺lxv，得到式xci噻唑(方法BY)。
流程46：构建4-噁唑基的一般途径
如流程46中所示，可在高温下或微波照射下，用甲酰胺处理可通过流程38中所描述的程序制备的α-卤化的酮lxxxiii，得到最终的4-噁唑xcii(方法BZ)。
流程47：构建1，3，4-噻二唑基的一般途径
Figure BDA00003037454300963
如流程47中所示，使用标准偶联条件(例如EDCI、HOBt、DMF、在高温下)使酸lviii与酰基肼偶联，得到中间体xciii(方法AJ)，使用合适的条件(例如在甲苯中，在回流下)用劳森试剂处理所述中间体，得到噻二唑xciv(方法CA)。
流程48-51描述了HY上官能团转化的一般程序。
流程48：向2-氟吡啶基中引入氨基的一般方法
Figure BDA00003037454300971
流程48示出使2-氟吡啶基转化为2-经取代氨基吡啶基以得到式xcvi化合物的一般途径。
如流程48中所示，可在高温下或在微波照射下用胺处理化合物xcv，得到2-氨基吡啶xcvi(方法CB)。
流程49：通过布赫瓦尔德反应(Buchwald reaction)引入2-酰基氨基吡啶的一般方法
流程49示出通过布赫瓦尔德反应使2-卤代吡啶基转化为2-酰基氨基吡啶基以得到式xcviii化合物的一般途径。
如流程49中所示，可在高温下或在微波照射下，在适当的溶剂(例如二噁烷)中，在合适的催化剂(例如Pd2dba3、XantPhos)、碱(如碳酸铯)存在下，用酰胺或羧酰胺处理化合物xcvii，得到酰基氨基吡啶xcviii(方法AG)。
流程50：合成2-氨基嘧啶基噻吩/噻唑的一般方法
Figure BDA00003037454300981
如流程50中所示，可在合适的条件(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl，在二噁烷中，在高温下)下，使化合物ic与锡烷偶联，得到化合物c(方法K)。
可在DCM中使用合适的氧化剂(例如mCPBA)将硫醚c氧化为砜ci(方法CC)。
可通过在合适的溶剂(例如THF)中用胺处理来置换砜ci的甲烷磺酰基，得到2-氨基嘧啶cii(方法H)。
流程51：在4-吡啶基上引入2-卤基取代基的一般方法
Figure BDA00003037454300982
流程51示出将4-吡啶基转化为式xcvii的2-卤基-4-吡啶基化合物的一般途径。
如流程51中所示，可在合适的溶剂(例如DCM)中用氧化剂(例如mCPBA)处理化合物ciii，得到中间体N-氧化物civ(方法CD)，可在高温下使用磷酰基卤化物(例如磷酰氯)使所述中间体在2位卤化，得到式xcvii化合物(方法CE)。
流程52-58描述了合成HY的构筑嵌段的程序。
流程52：合成咪唑并[1，2-a]吡啶构筑嵌段的一般方法。
Figure BDA00003037454300983
流程52示出合成咪唑并[1，2-a]吡啶cvi的一般方法。
如流程52中所示，可在高温下，在合适的溶剂(例如乙醇)中，使2-氨基吡啶cv与α-卤化的β-酮酯缩合，得到中间体酯，使用标准条件(例如氢氧化钠水溶液，在THF中)使所述中间体酯水解，接着进行酸处理，得到酸cvi(方法CF)。
流程53：合成咪唑并[1，2-b]哒嗪构筑嵌段的一般方法
Figure BDA00003037454300991
流程53示出合成咪唑并[1，2-b]哒嗪cviii的一般方法。
如流程53中所示，可在高温下，在合适的溶剂(例如乙醇)中，使2-氨基哒嗪cvii与α-卤化的β-酮酯缩合，得到中间体酯，使用标准条件(例如氢氧化钠水溶液，在THF中)使所述中间体酯水解，接着进行酸处理，得到酸cviii(方法CG)。
流程54：合成咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑构筑嵌段的一般方法
Figure BDA00003037454300992
流程54示出合成咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑cx的一般方法。
如流程54中所示，可在高温下，在合适的溶剂(例如乙醇)中，使2-氨基噻唑cix与α-卤化的β-酮酯缩合，得到中间体酯，可使用标准条件(例如氢氧化钠水溶液，在THF中)使所述中间体酯水解，接着进行酸处理，得到酸cx(方法CH)。
流程55：合成吡唑并[1，5-a]吡啶构筑嵌段的一般方法
Figure BDA00003037454300993
流程55示出合成吡唑并[1，5-a]吡啶cxiii的一般方法。
如流程55中所示，可使用适当的条件(例如甲苯或乙酸乙酯作为溶剂)用合适的试剂(例如O-(均三甲苯基磺酰基)羟胺)使吡啶cxi进行N-胺化(方法CI)。
然后可在合适的溶剂(例如DMF)中，用合适的碱(例如碳酸钾)，使所得到的N-氨基吡啶鎓盐cxii与炔基羧酸酯缩合，得到中间体酯，可使用标准条件(例如氢氧化钠水溶液，在THF中)使所述中间体酯水解，接着进行酸处理，得到酸cxiii(方法CJ)。
流程56：合成吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑构筑嵌段的一般方法
Figure BDA00003037454301001
流程56示出合成吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑cxvii的一般方法。如流程56中所示，可使用适当的条件(例如甲苯或乙酸乙酯作为溶剂)，用合适的试剂(例如O-(均三甲基苯基磺酰基)羟胺)使2-甲基噻唑cxiv进行N-胺化(方法CI)。
然后可在高温下使所得到的N-氨基噻唑鎓盐cxv与乙酸酐和乙酸钾缩合，得到甲基酮中间体cxvi(方法CJ)，可通过熟知的甲基酮转化为羧酸的官能团转化将所述中间体转化为羧酸cxvii部分。
流程57：合成吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑衍生物的替代方法
流程57示出合成吡唑并吡啶cxix的替代方法。如流程57中所示，在高温下，在适当的溶剂(如二噁烷)中，在合适的催化剂(例如Pd(PPh3)4、CuI和LiCl)的存在下，用炔基锡烷处理卤化物ic，得到式cxviii炔(方法CK)。然后在合适的溶剂(例如DMF)中，利用碱(如碳酸钾)使炔cxviii与N-氨基吡啶鎓盐偶联，得到式cxix化合物(方法CJ)。
流程58：合成咪唑并[1，2-a]吡啶构筑嵌段的替代方法。
Figure BDA00003037454301003
流程58示出合成咪唑并吡啶cxxiii的替代方法。如流程58中所示，利用合适的试剂(例如n-BuLi)使2-甲基噻唑cxx去质子化，并且随后在合适的溶剂(例如THF)中用温勒伯酰胺处理，得到酮cxxi(方法CL)。可使用标准条件(例如NBS，在DCM中)实现酮的卤化(方法C)，并且然后在高温下，在合适的溶剂(例如乙醇)中，用氨基吡啶处理所得到的卤代酮cxxii，得到式cxxiii化合物(方法CF)。
流程59：合成双环内酰胺构筑嵌段的一般方法
Figure BDA00003037454301011
流程59示出合成双环内酰胺构筑嵌段cxxix和cxxx的一般方法。如流程59中所示，可在适当的溶剂(如二噁烷)中，在碱(例如碳酸铯)的存在下，例如利用BocNH2、Pd2dba3和合适的配体(例如X-Phos)使经取代的2-氯-4-氟吡啶酰胺化，得到Boc保护的2-氨基吡啶cxxv(方法AG)。可例如在低温下，在THF中，使用n-BuLi/TMEDA使化合物cxxv去质子化(方法M)，然后在THF中使用卤素分子(例如碘)淬灭(方法N)，得到经卤化的化合物cxxvi。可在合适的溶剂(例如DMF-水混合物)中，利用适当的碱(如N，N-二异丙基乙胺)，使用合适的Pd催化剂(例如二-μ-氯双[5-羟基-2-[1-(羟基亚氨基-κN)乙基]苯基-κC]钯(II)二聚物，使化合物cxxvi与二乙氧基丙烯偶联(方法CM)，得到式cxxvii的内酰胺。可使用标准程序使氟代cxxvii转化为羟基类似物cxxviii，例如在高温下，在碱(例如氢化钠)的存在下，用苯甲醇处理，并且随后例如在合适的溶剂(例如乙醇)中利用Pd/C催化剂氢化来去苯甲基化(方法CN)。可通过使用适当的条件(例如吡啶作为碱，在DCM中)利用合适的试剂(例如三氟甲磺酸酐)处理cxxviii来形成三氟甲磺酸酯cxxix(方法AH)。可使用标准斯迪勒条件使三氟甲磺酸酯cxxix与在流程6中获得的锡烷xxix偶联(方法K)。或者，可在合适的溶剂(如THF)中利用六甲基二锡烷、Pd(PPh3)4，使用合适的方法(例如加热)将三氟甲磺酸酯cxxix转化为锡烷cxxx(方法CO)。然后可使用标准斯迪勒条件使锡烷cxxx与可通过流程3、5、6中所描述的程序制备的噻吩/噻唑卤化物ic偶联(方法K)。
流程60：合成双环内酰胺构筑嵌段的替代方法
Figure BDA00003037454301021
流程60示出合成双环内酰胺构筑嵌段cxxxv的替代方法。如流程60中所示，可在低温下，在THF中，利用合适的试剂(例如n-BuLi)使化合物cxxxi去质子化(方法M)，然后用DMF处理，产生碳醛cxxxii(方法CP)。然后可在低温下在合适的溶剂(例如THF)中用从乙酸叔丁酯和LDA产生的烯醇化物处理cxxxii中的醛基(方法CR)，形成中间体β-羟基酯cxxxiii，可在高温下在水中使用酸(例如HCl)使所述中间体β-羟基酯cxxxiii环化为内酰胺cxxxiv(方法CS)。可使用标准斯迪勒条件使卤化物cxxxiv与流程6中获得的锡烷xxix偶联(方法K)。或者，可在合适的溶剂(如THF)中使用六甲基二锡烷、Pd(PPh3)4使芳基卤化物cxxxiv转化为锡烷cxxxv(方法CO)。然后可使用标准斯迪勒条件使锡烷cxxxv与可通过流程3、5、6中所描述的程序制备的噻吩/噻唑卤化物ic偶联(方法K)。
流程61：制备2-氨基噻唑的一般方法
Figure BDA00003037454301022
流程61示出制备式cxxxvii化合物的一般方法。如流程61中所示，在高温下，不加溶剂或在合适的溶剂(例如NMP)中，在适当的碱(例如K2CO3)的情况下，用胺处理2-卤代噻唑(方法H)，得到2-氨基噻唑cxxxvi，其可使用普遍已知的方法进一步转化为化合物cxxxvii。
流程62：使卤代噻唑与乙烯基锡烷偶联的一般方法
Figure BDA00003037454301031
流程62示出制备式cxxxix和cxli化合物的一般方法。如流程62中所示，可在合适的条件下(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl，在二噁烷中，在高温下)使化合物xxxi与乙烯基锡烷偶联，得到烯cxxxviii(方法K)，其可通过普遍已知的方法进一步转化为化合物cxxxix。或者，例如在合适的溶剂(例如乙醇)中使用Pd/C作为催化剂使cxxxviii氢化(方法V)可得到化合物cxl，其可通过普遍已知的方法进一步转化为cxli。
流程71：合成胺的一般方法
流程71示出合成胺xlviii的一般方法。如流程71中所示，可通过在合适的溶剂(例如DCM)中用合适的试剂(例如PCl5)处理来将醇xlv转化为卤化物xlv′。然后在高温下用胺处理卤化物xlv′，得到目标胺xlviii(方法AB)。
流程63：合成经取代噻唑的一般方法
Figure BDA00003037454301033
流程63示出合成式cl化合物的一般途径。可在高温下，在合适的溶剂(例如异丙醇)中，用α-卤化的羰基化合物cxliii处理硫代酰胺cxlii，得到噻唑cil。(方法F)。从cil转化到化合物cl的转化反应可通过普遍已知的官能团转化反应的组合来进行。
流程64：向噻唑核心的2位引入吗啉的一般方法。
Figure BDA00003037454301041
流程64示出向噻唑核心骨架的2位引入吗啉的一般途径。可在高温下，用合适的碱(例如碳酸铯)在THF或其它适当的溶剂中，用吗啉处理二卤代噻唑酯(例如2，4-二溴-5-噻唑甲酸甲酯)(方法DA)，得到式clii化合物。化合物clii然后可使用普遍已知的官能团转化反应转化为化合物cliii。
流程65：合成3-氰基噻吩的一般方法
Figure BDA00003037454301042
流程65描述合成3-氰基噻吩clix的程序。可在高温下，在合适的溶剂(如氯仿)中，在合适的碱(例如TEA)的存在下，用丙二腈处理经取代的烷氧基乙烯胺cliv，得到经取代的氨基亚乙基丙二腈clv(方法P)，其在合适的条件(例如DMF和高温)下经硫处理，得到二氨基氰基噻吩xclvi(方法Q)。然后可在高温下，在ACN中，使用适当的试剂(例如溴化铜(II)、亚硝酸戊酯)使二胺clvi进行桑德迈尔反应(方法J)，得到式clvii化合物。然后可在高温下，用合适的碱(例如碳酸铯)在THF或其它适当的溶剂中，用吗啉处理二卤代氰基噻吩(方法DA)，得到式clviii化合物。化合物clviii然后可使用普遍已知的官能团转化反应转化为化合物clvix。
流程66：合成氰基噻吩的替代方法
Figure BDA00003037454301051
流程66描述了向3-氰基噻吩类似物中引入吗啉的程序。如流程66中所示，可在高温下，在合适的溶剂(例如THF)中，用吗啉处理式clx砜(曼萨内特等人，WO2005070916中给出的合成实例)(方法H)，得到clxi。从clxi转化到化合物clix的转化反应可例如通过普遍已知的官能团转化反应的组合来进行。
流程67：使卤代噻吩/噻唑与乙烯基锡烷/硼酸酯偶联的一般方法
Figure BDA00003037454301052
流程67示出制备式clxiv化合物的一般方法。如流程67中所示，可在合适的条件下(例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl，在二噁烷中，在高温下)使化合物clxii与乙烯基锡烷偶联，得到烯clxiii(方法K)。或者，可使用铃木条件(例如Pd(PPh3)4、CsCO3、二噁烷，在高温下)(方法L)。化合物clxiii然后可通过普遍已知的方法进一步转化为化合物clxiv。
流程68：向经卤化的噻吩/噻唑中引入碳官能团的一般方法。
如流程68中所示，可通过熟知的根岸交叉偶联技术(Negishi cross-coupling technique)引入碳官能团。可在标准根岸偶联条件下(例如THF，在高温下)使用Pd催化剂(例如Pd(tBu3P)2)用卤化烷基锌处理经卤化的噻吩/噻唑clxv(方法T)，得到化合物clxvi，其可使用普遍已知的方法进一步转化为化合物clxvii。
流程69：向噻吩/噻唑中引入碳官能团的替代方法。
如流程69中所示，可在适当的溶剂(如DCM)中，使用基团来源(例如AIBN)用合适的试剂(例如NBS)使噻吩/噻唑clxviii的甲基取代基卤化(方法DB)，得到卤化物clxix。然后可使用熟知的铃木交叉偶联技术(Suzuki cross-coupling technique)(例如Pd(PPh3)4、Cs2CO3、二噁烷-水，在高温下)使卤化物clxix与硼酸或酯偶联(方法L)，得到化合物clxvi，其可使用普遍已知的方法进一步转化为化合物clxvii。
流程70：合成氨基酸的一般方法
Figure BDA00003037454301062
如流程70中所示，可在无水THF或其它合适的溶剂中，在合适的路易斯酸(例如Ti(OiPr)4)的存在下，用2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺处理醛或酮clxx，得到亚磺酰胺clxixi(方法DC)，其随后可用噻吩金属化合物clxxii处理(方法DD)，所述噻吩金属化合物clxxii从相应的噻吩卤化物通过卤素-金属交换获得，例如通过在低温下使用过量的苯基锂从溴化噻吩获得。然后可在二噁烷中，用任选的共溶剂(例如DCM)用酸(例如HCl)处理所形成的亚磺酰基胺clxxiii(方法DE)，得到氨基酸clxxiv。
流程72：合成氰基噻吩的替代方法
Figure BDA00003037454301071
如流程72中所示，可在高温下，在适当的溶剂(例如MeCN)中，在合适的碱(例如二异丙基胺)的存在下，使酰基卤化物与硫代吗啉和卤代乙酸烷基酯偶联，得到氰基噻吩clxxiii(方法DE)。从clxxiii转化到化合物clix的转化反应可通过普遍已知的官能团操作的组合来进行。
流程73：苯甲基烷基化的一般方法
Figure BDA00003037454301072
如流程73中所示，可在适当的溶剂(例如THF)中，使用合适的碱(例KOtBu)使化合物clxxiv(其中WL为芳香族或杂芳香族基团)去质子化，并随后使用卤代烷R7′-X进行烷基化(方法DF)，得到苯甲基烷基化的产物clxxv。化合物clxxv可使用普遍已知的方法进一步转化为化合物clxxvi。
流程74：合成经取代硒唑的一般方法
Figure BDA00003037454301073
流程74示出合成式clxxvii化合物的一般途径。可在高温下，在合适的溶剂(例如异丙醇)中，用α-卤化的羰基化合物cxliii处理硒代酰胺，得到硒唑clxxvii。(方法F)。从clxxvii转化到化合物clxxviii的转化反应可通过普遍已知的官能团操作的组合来进行。
流程75：合成硒吩的一般方法
Figure BDA00003037454301074
如流程75中所示，可在高温下，在适当的溶剂(例如MeCN)中，在合适的碱(例如二异丙胺)的存在下，使酰基卤化物与硒代吗啉构筑嵌段和卤代乙酸烷基酯偶联，得到硒吩clxxix(方法DE)。从clxxix转化到化合物clxxx的转化反应可通过普遍已知的官能团操作的组合来进行。
实例
下表1描述了由通式IA和IB化合物表示的某些化合物。
表1
Figure BDA00003037454301081
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定义
AcOH    乙酸
ACN     乙腈
ATP     三磷酸腺苷
br      宽峰
BCA     二辛可宁酸
BSA     牛血清白蛋白
BOC     叔丁氧羰基
BuLi    丁基锂
m-CPBA    间氯过苯甲酸
d         二重峰
dd        双二重峰
DCE       二氯乙烷
DCM       二氯甲烷
DDQ       2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DIPEA     二异丙基乙胺
DMAP      N，N-二甲基氨基吡啶
DME       1，2-二甲氧基乙烷
DMEM      杜贝卡氏改良型伊格氏培养基(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium)
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMF-DMA   N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMSO      二甲亚砜
DPPA      叠氮磷酸二苯酯
DTT       二硫苏糖醇
dppf      二苯基膦基二茂铁
EDCI      N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA      乙二胺四乙酸
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
FA        甲酸
FBS       胎牛血清
J         偶合常数
h         小时
Hz：       赫兹
HATU      六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓
HBTU      六氟磷酸o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
HEPES     N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸)
HOBT      1-羟基苯并三唑水合物
HRMS      高分辨率质谱
LAH       氢化锂铝
LCMS      液相色谱质谱
LDA       二异丙基氨基锂
LiHMDS    双(三甲基硅烷基)氨基锂
m         多重峰
m/z       质荷比
Me        甲基
MeOH      甲醇
min       分钟
MS        质谱
MTT       甲基噻唑四唑鎓
MWI       微波照射
NBS       N-溴代琥珀酰亚胺
PBS       磷酸盐缓冲盐水
PKA       cAMP依赖性蛋白激酶
rt        室温
s         单峰
t         三重峰
TEA       三乙胺
TFA       三氟乙酸
TFFA      三氟乙酸酐
THF       四氢呋喃
TMB       3，3′，5，5′-四甲基联苯胺
TMEDA     四甲基乙二胺
q         四重峰
WST       (4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑鎓]-1，3-苯二磺酸钠盐)
使用以下分析方法：
LCMS谱是在Hewlett-Packard HP1100上于Phenominex Luna5μm C1850×4.6mm柱上使用以下梯度进行：
-甲酸(FA)法：含有0％到100％的0.1％甲酸水溶液的乙腈(2.5ml/min，持续执行3分钟)。
-乙酸铵(AA)法：含有0％到100％10mM乙酸铵水溶液的乙腈(2.5ml/min，持续执行3分钟)。
手性异构体是采用手性HPLC在Chiralpak IC250×25mm5微米柱上使用己烷/乙醇/二乙胺或己烷/异丙醇/乙醇/二乙胺作为流动相来进行分离的。所分离异构体的绝对构型是未知的，结构是任意指定的。
NMR谱由质子NMR显示，其中利用四甲基硅烷作为内标，并且使用装备有5mmQNP探针的300MHz Bruker Avance光谱仪和装备有5mm QNP探针的400MHz BrukerAvance II光谱仪进行测量；δ值以ppm表示。
实例1：合成N-{4-[4-(4-氯苯甲基)-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物71)和2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(化合物12)
Figure BDA00003037454301571
步骤1：3-氨基-4-氰基-5-(甲基硫烷基)噻吩-2-甲酸乙酯
将[双(甲基硫烷基)亚甲基]丙二腈(40g，230mmol)、巯基乙酸乙酯(29g，230mmol)和TEA(24mL，173mmol)在MeOH(600mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却过夜并滤出沉淀，然后用冷MeOH(3×50mL)洗涤，得到3-氨基-4-氰基-5-(甲基硫烷基)噻吩-2-甲酸乙酯(52.4g，99％)。LCMS：(FA)ES+275。
步骤2：4-氰基-3-碘-5-(甲基硫烷基)噻吩-2-甲酸乙酯
在氩气气氛下将3-氨基-4-氰基-5-(甲基硫烷基)噻吩-2-甲酸乙酯(10g，41.3mmol)溶解于乙腈(50mL)中。加入二碘甲烷(11.6mL，0.144mol)并在40℃下加热混合物。加入亚硝酸异戊酯(12.1g，0.103mol)并将反应物冷却到室温，并搅拌2小时。将混合物冷却到0℃，用己烷(50mL)稀释并滤出沉淀，用10∶1己烷-乙腈混合物(10mL)、3∶1己烷-乙醚(10mL)和己烷(10mL)洗涤。干燥沉淀，得到4-氰基-3-碘-5-(甲基硫烷基)噻吩-2-甲酸乙酯(6.90g，45％)。LCMS：(FA)ES+354。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.38(q，2H)，2.70(s，3H)，1.40(t，3H)。
步骤3：4-氰基-3-碘-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸乙酯
将4-氰基-3-碘-5-(甲基硫烷基)噻吩-2-甲酸乙酯(7.2g，20.4mmol)溶解于DCM(200mL)和THF(100mL)中，并加入m-CPBA(9.14g，40.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入亚硫酸钠(5.14g，40.8mmol)，且将混合物搅拌10分钟，随后加入碳酸钾(8.45，61.2mmol)。将悬浮液在室温下搅拌1小时，并通过硅藻土过滤，用DCM洗涤并蒸发溶剂，得到3-碘-4-氰基-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸乙酯(6.80g，78％)。LCMS：(FA)ES+386。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.45(q，2H)，3.38(s，3H)，1.43(t，3H)。
步骤4：4-氰基-5-[(2，4-二甲氧基苯甲基)氨基]-3-碘噻吩-2-甲酸乙酯
将4-氰基-3-碘-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸乙酯(5.60g，0.0145mol)和2，4-二甲氧基苯甲胺(3.51mL，0.0234mol)合并在四氢呋喃(100mL)中，并在60℃下搅拌3天。在真空中浓缩反应物，用二氯甲烷和己烷稀释，并过滤所得沉淀，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.56，81％)。LCMS：(FA)ES+，473。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：9.05(s，1H)7.10(d，1H，J＝8.57Hz)，6.60-6.50(m，2H)，4.30(s，2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，1.26-1.21(m，3H)。
步骤5：4-氰基-3，5-二碘噻吩-2-甲酸乙酯
在室温下向4-氰基-5-[(2，4-二甲氧基苯甲基)氨基]-3-碘噻吩-2-甲酸乙酯(4.50g，9.53mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三氟乙酸(22.5mL，292mmol)。然后将混合物在室温下搅拌10分钟。蒸发溶剂并通过与甲苯共沸除去过量的三氟乙酸。用乙酸乙酯稀释粗物质，然后用饱和碳酸氢钠溶液处理。用乙酸乙酯萃取混合物五次，且用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。进行柱色谱，得到5-氨基-4-氰基-3-碘噻吩-2-甲酸乙酯(2.85g，88％)。LCMS：(FA)ES+，323。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.18(s，2H)，4.20-4.16(m，2H)，2.50-2.48(m，3H)。在氩气下向5-氨基-4-氰基-3-碘噻吩-2-甲酸酯(2.85g，8.85mmol)在乙腈(46.2mL)中的悬浮液中加入二碘甲烷(2.49mL，31.0mmol)。将混合物加热到38℃后保持30分钟，然后经5分钟逐滴加入亚硝酸戊酯(2.59g，22.1mmol)。将反应物缓慢地冷却到室温，然后浓缩混合物并进行柱色谱，得到标题化合物(3.20g，79％)。LCMS：(FA)ES+，434。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：4.33-4.27(m，2H)，2.51-2.47(m，3H)。
步骤6：5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氰基-3-碘噻吩-2-甲酸乙酯
向4-氰基-3，5-二碘噻吩-2-甲酸乙酯(0.473g，1.09mmol)和N-[4-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.392g，1.31mmol)在二噁烷(10.2mL)中的溶液中加入氯化锂(0.139g，3.28mmol)、碘化亚铜(I)(0.0624g，0.328mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0947g，0.0819mmol)。将反应烧瓶抽真空并回填氩气，然后将溶液在110℃下加热2小时。将混合物冷却到室温，并加入二氯甲烷和甲醇的混合物直到几乎所有固体都已溶解。通过硅藻土过滤悬浮液并蒸发滤液。进行柱色谱，得到标题化合物(0.312g，65％)。LCMS：(FA)ES+442。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.54-8.49(m，2H)，8.31(s，1H)，4.38-4.32(m，2H)，2.13(s，3H)，1.36-1.29(m，3H)。
步骤7：5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-(4-氯苯甲基)-4-氰基噻吩-2-甲酸乙酯
在氩气下向5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-4-氰基-3-碘噻吩-2-甲酸乙酯(0.209g，0.474mmol)在四氢呋喃(3.3mL)中的溶液中加入氯化4-氯苯甲基锌(0.50M四氢呋喃溶液，1.89mL，0.947mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.0182g，0.0355mmol)。将溶液在60℃下搅拌3小时。将反应物冷却到室温，然后在真空中蒸发溶剂。进行柱色谱，得到标题化合物(0.159g，76％)。LCMS：(FA)ES+，440。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.66(brs，1H)，8.60(br s，1H)，8.38(d，J＝5.27Hz，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.33-7.23(m，4H)，4.51(s，2H)，4.39(q，J＝7.03Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.39(t，J＝7.03Hz，3H)。
步骤8：5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-(4-氯苯甲基)-4-氰基噻吩-2-甲酸
向5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-(4-氯苯甲基)-4-氰基噻吩-2-甲酸乙酯(0.080g，0.18mmol)在四氢呋喃(1.28mL)和水(0.85mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1.0M水溶液，0.236mL，0.236mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。使用1N HCl水溶液(0.300mL)将混合物酸化到pH6。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。进行柱色谱，得到标题化合物(0.058g，78％)。LCMS：(FA)ES+，412。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：10.72(s，1H)，8.46-8.41(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.36-7.32(m，4H)4.53(s，2H)，2.11(s，3H)。
步骤9：5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-(4-氯苯甲基)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
向5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-(4-氯苯甲基)-4-氰基噻吩-2-甲酸(0.0710g，0.172mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0991g，0.517mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.0528g，0.345mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入33％氢氧化铵(33∶67氨∶水，0.298mL，3.45mmol)。然后将溶液在室温下搅拌16小时，然后浓缩所述混合物并进行柱色谱，得到标题化合物(0.031g，42％)。LCMS：(FA)ES+，411。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：10.79(s，1H)，8.50-8.46(m，2H)，8.14(br s，1H)，7.85(br s，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，2H)，4.41(s，2H)，2.12(s，3H)。
步骤10：N-{4-[4-(4-氯苯甲基)-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物71)
向5-[2-(乙酰基氨基)吡啶-4-基]-3-(4-氯苯甲基)-4-氰基噻吩-2-甲酰胺(0.030g，0.073mmol)在甲苯(0.75mL)中的溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.0970mL，0.730mmol)，并将混合物在100℃下搅拌90分钟。浓缩混合物并将残余物溶解于乙酸(0.75mL)中。加入肼(0.0114mL，0.365mmol)并将混合物在100℃下搅拌1小时。浓缩混合物并用水处理残余物。收集沉淀，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(0.016g，48％)。LCMS：(FA)ES+，435。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：10.76(s，1H)，8.77(s，1H)，8.54-8.46(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.37-7.26(m，4H)，4.63(s，2H)，2.12(s，3H)。
步骤11：2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(化合物12)
向N-{4-[4-(4-氯苯甲基)-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.020g，0.046mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.0M水溶液，2.0mL，2.0mmol)。将溶液在室温下搅拌48小时。用乙酸乙酯萃取混合物三次，然后用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩。进行柱色谱，得到标题化合物(0.007g，30％)。LCMS：(FA)ES+，393。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.75(s，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.36-7.26(m，4H)，6.83-6.79(m，1H)，6.78-6.76(m，1H)，6.34-6.29(m，1H)，4.61(s，2H)，4.04(s，2H)。
下表中的化合物是以与实例1的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
36 LCMS：(FA)ES+355，357
74 LCMS：(FA)ES+，412，414。
143 LC/MS：(FA)ES+371；ES-369
148 LCMS：(FA)ES+394
179 LC/MS：(FA)ES+467
180 LC/MS：(FA)ES+444；ES-442
实例2：合成4-(4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)(2-氰基吡啶)(化合物81)
Figure BDA00003037454301611
步骤1：3-溴噻吩-2-甲酰胺
称取3-溴噻吩-2-甲酸(63.61g，307.2mmol)放入配备有回流冷凝器的1L圆底烧瓶中，并用氩气吹扫所述烧瓶。在室温下向此烧瓶中加入甲苯(636.1mL，5972mmol)和二氯亚砜(44.82mL，614.4mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌3小时。蒸发反应混合物并使残余物与甲苯(2×100mL)共沸。将所得残余物溶解于四氢呋喃(954.1mL，11760mmol)中，然后向溶液中缓慢地加入10M氨水溶液(170mL，2500mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。薄层色谱分析显示完全反应。将反应混合物旋转蒸发从而除去THF，并通过玻璃料漏斗过滤在水中的固体残余物，然后用水洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体状的3-溴噻吩-2-甲酰胺(33.26g，52.5％)。LCMS：(FA)ES+206.0，208.0
步骤2：3-(3-溴噻吩-2-基)-4H-1，2，4-三唑
将含3-溴噻吩-2-甲酰胺(33.2g，161mmol)的1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(100mL，800mmol)和甲苯(100mL，900mmol)在90℃下加热2小时。蒸发掉溶剂，并将残余物溶解于乙酸(183mL，3220mmol)中。加入肼(20mL，600mmol)并再次在90℃下加热混合物。在40分钟后，LCMS显示完全反应。蒸发反应混合物从而除去大部分乙酸。加入水，收集沉淀并在空气中干燥过夜，得到呈白色粉末状的3-(3-溴噻吩-2-基)-4H-1，2，4-三唑(31.7g，85.6％)。LCMS：(FA)ES+230.0，232.0
步骤3：(4-氯苯基)[2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲酮
在-70℃(内部温度)下向3-(3-溴-2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑(15.05g，65.41mmol)在四氢呋喃(500mL，6000mmol)中的溶液中逐滴加入2.5M BuLi的己烷溶液(104mL，262mmol)，并将溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后将4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(41.24g，206.6mmol)在四氢呋喃(80mL，1000mmol)中的溶液逐滴加入到悬浮液中。将所得混合物在-78℃下搅拌60分钟。在-78℃下向混合物中加入含氯化铵(17.49g，327.0mmol)的水(100mL，6000mmol)，并将混合物搅拌15分钟，然后升温到室温。分离有机层，并用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤以除去干燥剂。蒸发溶剂，并通过色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的(4-氯苯基)[2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲酮(16.8g，88.5％)。LCMS：(FA)ES+289.9，291.8
步骤4：(4-氯苯基)(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)甲酮
在500mL圆底烧瓶中，将(4-氯苯基)[2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲酮(16.89g，58.29mmol)溶解于四氢呋喃(500.0mL，6164mmol)中。向溶液中加入二氢吡喃(31.9mL，3.50E2mmol)和对甲苯磺酸一水合物(16.6g，87.4mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(200mL)淬灭反应。分离水相，然后用EtOAc(300mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机相。通过过滤除去干燥剂，并在减压下浓缩滤液。通过色谱法纯化残余物，得到呈油状的(4-氯苯基)(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)甲酮，将其在高真空下干燥过夜(19.4，89.1％)。LCMS：(FA)ES+374.2，376.1。
步骤5：(5-溴-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
在氩气下向(4-氯苯基){2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-噻吩基}甲酮(20.2g，54.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(350mL，4500mmol)中的混合物中逐滴加入N-溴代琥珀酰亚胺(14.42g，81.05mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL，600mmol)中的溶液。在室温下搅拌混合物，注意遮挡反应使其不暴露于环境光。在3小时反应后，LCMS显示出起始物质和产物。再加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.732g，37.82mmol)，并再次在室温下搅拌混合物。在搅拌过夜后，用水和碳酸氢钠溶液稀释混合物，然后用EtOAc萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层。干燥EtOAc层并在真空中蒸发到残余物，通过色谱法纯化所述残余物，得到呈白色固体状的(5-溴-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(18.0，73.5％)。LCMS：(FA)ES+451.9，453.9
步骤6：(5-溴-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲醇
在氩气下向{5-溴-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-噻吩基}(4-氯苯基)甲酮(11.81g，26.08mmol)在四氢呋喃(300mL，4000mmol)中的溶液中加入于四氢呋喃(26mL，320mmol)中的四氢硼酸锂(52.17mmol，52.17mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在干冰-丙酮浴中进行冷却。加入乙酸(7.1mL，120mmol)。将混合物搅拌5分钟，并依序加入碳酸氢钠饱和水溶液和EtOAc。分离有机层并用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色粉末状的(5-溴-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲醇(11.2，94.2％)。LCMS：(FA)ES+454.0，456.0
步骤7：(4-氯苯基)(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)噻吩-3-基)甲醇
于-40℃在氩气下向{5-溴-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-噻吩基}(4-氯苯基)甲醇(5.19g，11.4mmol)在四氢呋喃(146.9mL，1811mmol)中的混合物中加入氯化异丙基镁(1M在THF中，34.2mL，34.2mmol)。在添加后，将反应温度升高到室温后保持15分钟。然后将混合物冷却到-78℃，并加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(8.149mL，39.94mmol)。在添加后，使混合物达到室温。在1小时后，将混合物在75℃加热过夜。将混合物冷却到室温，并用饱和氯化铵溶液淬灭。将混合物搅拌10分钟，然后用EtOAc萃取。干燥有机层并在真空中蒸发。通过色谱法纯化混合物，得到呈粘稠油状的(4-氯苯基)(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)噻吩-3-基)甲醇(5.32g，65.0％)。LCMS：(FA)ES+502.2，504.1。
步骤8：(4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)三氟硼酸钾
于0℃在氩气下向(4-氯苯基)(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)噻吩-3-基)甲醇在甲醇(3.5mL，87mmol)中的悬浮液中一次性加入氟化氢钾(3.13g，40.0mmol)。逐滴加入水(8.06mL，447mmol)。在添加后，移除冰-水浴，并在整个周末在室温下搅拌混合物。蒸发混合物并在高真空下干燥残余物。用热丙酮萃取粗混合物3次。合并萃取物并蒸发到干，得到呈白色粉末状的(4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)三氟硼酸钾(6.34g，100％)。LCMS：(AA)ES-442.2，444.2，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.71(d，J＝2.81Hz，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.45(td，J＝4.77，2.42，2.42Hz，2H)，6.69-6.59(m，1H)，6.80(d，J＝4.16Hz，1H)，5.81(dd，J＝4.74，1.41Hz，1H)，5.57(td，J＝9.49，2.15，2.15Hz，1H)，4.02-3.89(m，1H)，3.74-3.59(m，1H)，2.21-1.88(m，3H)，1.76-1.47(m，3H)。
步骤9：4-(4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)(2-氰基吡啶)(化合物81)
用氩气给(4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)三氟硼酸钾(0.133g，0.276mmol)、4-溴-吡啶-2-甲腈(60.6mg，0.331mmol)、2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(24.8mg，0.0533mmol)、乙酸钯(4.6mg，0.020mmol)和碳酸钠(77mg，0.73mmol)在乙醇(6.2mL，110mmol)中的混合物脱气，然后在85℃下加热13小时。使混合物吸附在硅胶上并通过色谱法纯化，得到中间体。LCMS：(AA)ES+478.1，480.0。将含此中间体的1，4-二噁烷(2.0mL，26mmol)、叔丁醇(2.0mL，21mmol)和含4.00M HCl的二噁烷(3.0mL，14mmol)在60℃下加热1小时。将混合物蒸发到干，然后通过HPLC纯化，得到4-(4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)(2-氰基吡啶)(12.4mg，11.4％)。LCMS：(FA)ES+394.3，396.1。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：14.69-13.48(br，1H)，8.69(d，J＝6.79Hz，2H)，8.45(s，1H)，8.08-7.88(m，2H)，7.56(d，J＝8.39Hz，2H)，7.35(d，J＝8.40Hz，2H)，6.79(s，1H)。
下表中的化合物是以与实例2的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
3 LCMS：(AA)ES+394，396。
8 LCMS：(FA)ES+399，401。
10 LCMS：(AA)ES+408，410。
13 LCMS：(AA)ES+425，427。
16 LCMS：(AA)ES+387，389。
17 LCMS：(AA)ES+399，401。
23 LCMS：(FA)ES+385，387。
25 LCMS：(AA)ES+403，405，407。
42 LCMS：(AA)ES+419，421。
48 LCMS：(AA)ES+394，396。
57 LCMS：(AA)ES+425，427。
64 LCMS：(AA)ES+438，440。
68 LCMS：(FA)ES+388，390。
147 LCMS：(AA)ES+451，453
197 LCMS：(AA)ES-431，433，435
实例3：合成(4-氯苯基)[5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲醇(化合物21)
Figure BDA00003037454301641
步骤1：(4-氯苯基){5-(2-氟吡啶-4-基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-噻吩基}甲醇
于140℃在氩气下，在微波炉中照射{5-溴-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-噻吩基}(4-氯苯基)甲醇(734mg，1.61mmol)、2-氟-4-吡啶基硼酸(455mg，3.23mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(93.3mg，0.0807mmol)和碳酸铯(1.58g，4.84mmol)在1，4-二噁烷(10.1mL，129mmol)和水(1.45mL，80.7mmol)中的混合物20分钟。将反应混合物干法装载到硅胶上，并通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/己烷洗脱，0-80％梯度)纯化，得到呈白色固体状的(4-氯苯基){5-(2-氟吡啶-4-基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-噻吩基}甲醇(0.71g，92.8％)。LCMS：(AA)ES+471.1，473.1
步骤2：(4-氯苯基)[5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲醇(化合物21)
将(4-氯苯基){5-(2-氟吡啶-4-基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-噻吩基}甲醇(0.261g，0.554mmol)、叔丁醇(3.9mL，41mmol)、1，4-二噁烷(2.6mL，33mmol)和4.00M HCl的二噁烷溶液(3.66mL，16.6mmol)的混合物在70℃下加热2小时。冷却混合物。加入少量水，接着加入碳酸氢钠(0.745g，8.87mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后在真空中蒸发。通过HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的4-氯苯基)[5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲醇。LCMS：(AA)ES+387.2，389.1；1H NMR(300MHz，d4-甲醇)δ：8.51(s，1H)，8.18(d，J＝5.41Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.60-7.44(m，3H)，7.37-7.23(m，3H)，6.76(s，1H)。
下表中的化合物是以与实例3的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
11 LCMS：(AA)ES+383，385。
14 LCMS：(AA)ES+403，405，407。
26 LCMS：(AA)ES+387，389。
30 LCMS：(AA)ES+403，405，407。
34 LCMS：(AA)ES+387，389。
40 LCMS：(AA)ES+403，405，407。
41 LCMS：(AA)ES+426，428。
43 LCMS：(AA)ES+383，385。
45 LCMS：(AA)ES+387，389。
52 LCMS：(AA)ES+369，371。
55 LCMS：(AA)ES+370，372。
59 LCMS：(AA)ES+370，372。
69 LCMS：(AA)ES+383，385。
75 LCMS：(AA)ES+384，386。
77 LCMS：(AA)ES+369，371。
79 LCMS：(AA)ES+370，372。
84 LCMS：(AA)ES+369，371。
实例4：合成4-[4-[(4-氯苯基)(甲氧基)甲基]-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶(化合物6)
Figure BDA00003037454301661
向(4-氯苯基)[5-吡啶-4-基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲醇(100mg，0.271mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入浓HCl(2.0mL，24mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并用碳酸氢钠碱化，将其装载到硅胶上并通过柱色谱法(SiO2，用0-5％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到标题化合物(80mg，78％)。LCMS：(AA)ES+383.3，385.2；1H NMR(300MHz，，d6-DMSO)δ：8.70(s，1H)，8.57(d，J＝4.80Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.68(d，J＝4.79Hz，2H)，7.56(d，J＝8.25Hz，2H)，7.38(d，J＝8.30Hz，2H)，6.50(s，1H)，3.31(d，J＝9.06Hz，3H)。
下表中的化合物是以与实例4的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
220 LCMS：(AA)ES+440，442。
实例5：合成1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-1-[5-吡啶-4-基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲胺(化合物9)
Figure BDA00003037454301662
在0℃下向(4-氯苯基)[5-吡啶-4-基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲醇(141mg，0.382mmol)(以与实例3中所描述的方式类似的方式合成)在二氯甲烷(2.8mL)中的混合物中加入吡啶(6.0mL，74mmol)和甲烷磺酰氯(0.148mL，1.91mmol)。在添加后，使混合物升温到室温并搅拌30分钟，然后将其在60℃下加热20分钟。在冰浴中冷却混合物，并向混合物中加入含二甲胺(0.553mL，11.5mmol)的THF。在添加后，移除冰浴，且将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在55℃下加热2小时。冷却混合物，浓缩，并通过HPLC纯化残余物，得到呈白色粉末状的1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-1-[5-吡啶-4-基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲胺(115mg，76％)。LCMS：(AA)ES+396.3，398.1；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：14.48-14.27(m，1H)，8.71(s，1H)，8.57(dd，J＝4.55，1.62Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.73-7.63(m，4H)，7.39-7.30(m，2H)，5.53(s，1H)，2.13(s，6H)。
下表中的化合物是以与实例5的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
33 LCMS：(AA)ES+410，412。
44 LCMS：(AA)ES+396，398。
51 LCMS：(AA)ES+408，410。
65 LCMS：(AA)ES+396，398。
86 LCMS：(AA)ES+453，455。
90 LCMS：(AA)ES+465，467
135 LCMS：(AA)ES+507，509。
139 LCMS：(AA)ES+508，510
146 LCMS：(FA)ES+520，522
151 LCMS：(AA)ES+465，467
152 LCMS：(FA)ES+510，512
154 LCMS：(FA)ES+494，496
161 LCMS：(AA)ES+410，412
163 LCMS：(AA)ES+508，510
164 LCMS：(AA)ES+495，497。
167 LCMS：(AA)ES+476，478
173 LCMS：(AA)ES+508，510
176 LCMS：(AA)ES+465，467
182 LCMS：(AA)ES+495，497
183 LCMS：(AA)ES+496，498。
185 LCMS：(AA)ES+411，413
192 LCMS：(AA)ES+509，511。
196 LCMS：(AA)ES+536，538
200 LCMS：(AA)ES+480，482
201 LCMS：(AA)ES+481，483
204 LCMS：(AA)ES+453，455
206 LCMS：(AA)ES+476，478
208 LCMS：(AA)ES+508，510
209 LCMS：(AA)ES+508，510
212 LCMS：(AA)ES+495，497。
216 LCMS：(AA)ES+501，503
221 LCMS：(AA)ES+529，531
224 LC/MS：(FA)ES+572，574；ES-570，572。
229 LCMS：(AA)ES+495，497。
234 LCMS：(AA)ES+508，510
240 LCMS：(AA)ES+507，509
241 LCMS：(AA)ES+465，467
242 LCMS：(AA)ES+507，509
243 LCMS：(AA)ES+458，460
247 LCMS：(AA)ES+507，509
248 LCMS：(AA)ES+495，497
251 LCMS：(AA)ES+442，444
254 LCMS：(FA)ES+452，454
259 LCMS：(AA)ES+509，511。
261 LCMS：(AA)ES+453，455
267 LCMS：(AA)ES+508，510
268 LCMS：(AA)ES+509，511。
270 LCMS：(AA)ES+508，510
283 LCMS：(AA)ES+509，511。
实例6：合成2-({4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}氨基)乙醇(化合物49)
Figure BDA00003037454301681
在200℃下在氩气下将(4-氯苯基){5-(2-氟吡啶-4-基)-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-3-噻吩基}甲醇(80.0mg，0.170mmol)、乙醇胺(0.104g，1.70mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.118mL，0.679mmol)在二甲亚砜(0.5mL，7mmol)中的混合物加热1小时。冷却反应混合物，用水稀释并用丁醇萃取。收集丁醇层并蒸发到残余物，通过色谱法(SiO2，用0-20％MeOH/DCM洗脱)纯化所述残余物，得到中间体。将含所述中间体的1，4-二噁烷(1.0mL，13mmol)和浓HCl(1.0mL，12mmol)在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并通过色谱法(SiO2，用0-70％(MeOH/DCM/NH4OH，13/85/2)/DCM洗脱)纯化残余物，得到2-({4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}氨基)乙醇(17.6mg，24.2％)。LCMS：(AA)ES+428.2，430.0；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：14.66-14.13(m，1H)，8.68(s，1H)，7.94(d，J＝5.30Hz，1H)，7.58-7.48(m，3H)，7.38-7.30(m，2H)，6.81-6.68(m，3H)，6.60(s，1H)，4.72(s，1H)，3.57-3.45(m，2H)，3.34(d，J＝5.88Hz，3H)。
下表中的化合物是以与实例6的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
28 LCMS：(AA)ES+435，437。
62 LCMS：(AA)ES+398，400。
实例7：合成(4-甲氧基苯基)[5-吡啶-4-基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲醇(化合物85)
Figure BDA00003037454301691
步骤1：3-(3-溴-5-碘-2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑。
向3-(3-溴-2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑(1.12g，4.87mmol)、碘(1.12g，4.41mmol)和高碘酸(4.80g，24.8mmol)在乙酸(11.0mL，200mmol)中的混合物中加入水(8.0mL，400mmol)和硫酸(2.0mL，40mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2天。通过过滤收集所得白色沉淀。用水洗涤固体滤饼并于40℃在高真空下干燥，得到呈白色固体状的产物(1.74g，100％产率，呈白色固体状)。LCMS：(FA)ES+，357.7。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.63(s，1H)，7.43(s，1H)
步骤2：3-(3-溴-5-碘-2-噻吩基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑。
向3-(3-溴-5-碘-2-噻吩基)-4H-1，2，4-三唑(500.0mg，1.40mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(17.2mg，0.140mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.32mL，1.83mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(17.0mL，220mmol)中的溶液中加入[β-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基氯(0.270mL，1.55mmol)，并将溶液在室温下搅拌2小时。加入水(5.0mL)和EtOAc(5mL)，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法(SiO2，用0-30％EtOAc/己烷洗脱)纯化所获得的残余物，得到呈微黄色油状的标题化合物(653mg，(87％主要异构体，13％次要异构体)LCMS：(FA)ES+，486，488。(主要异构体)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.81(s，，1H)，7.45(s，1H)，5.540-5.545(s，br，2H)，3.62-3.66(m，2H)，0.840-0.880(m，2H)，-0.05(s，9H).LCMS：(FA)ES+，486，488。(次要异构体)1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.215(s，，1H)，7.615(s，1H)，5.48(s，br，2H)，3.44-3.50(m，2H)，0.75-0.80(m，2H)，-0.08(s，9H)。
步骤3：4-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶。
于110℃在氩气气氛下将3-(3-溴-5-碘-2-噻吩基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑(653.0mg，1.34mmol)、吡啶-4-硼酸(248mg，2.02mmol)、二氯化[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(55.2mg，0.067mmol)和碳酸铯(1.80g，5.37mmol)在1，4-二噁烷(8.40mL，107mmol)和水(1.2mL，67.1mmol)中的混合物加热过夜。加入水(3mL)和EtOAc(3mL)，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法(SiO2，用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(438mg，74.6％)。LCMS：(FA)ES+，438，440。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.87(s，1H)，8.62-8.64(dd，J＝1.5Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.30-7.75(dd，J＝1.5，2H)，5.58-5.59(s，br，2H)，3.40-3.69(m，2H)，0.840-0.890(m，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤4：4-[4-溴-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶。
将4-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶(111.0mg，0.224mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL，47mmol)中。加入三氟乙酸(3.0mL，39mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。在反应完成后，加入饱和NaHCO3(1mL)，并将反应物在室温下搅拌20分钟。加入EtOAc(5mL)，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法(SiO2，用2-20％MeOH/DCM洗脱)纯化所获得的残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(222mg，54％)。LCMS：(FA)ES+，307，309。1H NMR(400MHz，d6-DMSO))δ：14.5(s，br，1H)，8.70-8.72(dd，J＝1.5Hz，2H)，8.10(s，1H)，7.90-7.94(dd，J＝1.5Hz，2H)
步骤5：(4-甲氧基苯基)[5-吡啶-4-基-2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基]甲醇(化合物85)
在氩气气氛下向冷却到-78℃的4-[4-溴-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶(222.0mg，0.730mmol)在四氢呋喃(5.9mL，72.3mmol)中的混合物中逐滴加入n-BuLi的己烷溶液(2.50M，1.2mL，2.90mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。向溶液中逐滴加入4-甲氧基苯甲醛(0.53mL，4.34mmol)在四氢呋喃(5.0mL，60mmol)中的溶液，并将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。通过加入水(2mL)淬灭反应混合物，使所得混合物升温到室温并搅拌30分钟。用EtOAc(5mL)萃取混合物，然后分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所获得的残余物，得到62.0mg黄色固体(23.5％)。LCMS：(FA)ES+，365。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.68(s，1H)，8.55-8.57(dd，J＝1.5Hz，2H)，7.81(s，br，1H)，7.63-7.65(dd，J＝1.5Hz，2H)，7.40-7.44(d，，J＝8.78Hz，2H)，6.82-6.84(d，J＝8.78Hz，2H)，6.72(s，br，1H)，3.68-3.69(s，br，3H)。
下表中的化合物是以与实例7的方法类似的方式从适当的起始物质制备的：
130 LCMS：(FA)ES+383.4
132 LCMS：(FA)ES+386.3
133 LCMS：(FA)ES+418.3
134 LCMS：(FA)ES+415.3
136 LCMS：(FA)ES+403
138 LCMS：(FA)ES+367.4
141 LCMS：(FA)ES+363.3
142 LCMS：(FA)ES+403.3
155 LCMS：(FA)ES+353.4
158 LCMS：(FA)ES+379.4
159 LCMS：(FA)ES+403.3
162 LCMS：(FA)ES+371.3
169 LCMS：(FA)ES+387.3
171 LCMS：(FA)ES+386.4
174 LCMS：(FA)ES+363.5
175 LCMS：(FA)ES+386.4
183 LCMS：(FA)ES+381.4
186 LCMS：(FA)ES+417，419.
187 LCMS：(FA)ES+387.3
188 LCMS：(FA)ES+367.4
191 LCMS：(FA)ES+399.4
193 LCMS：(FA)ES+403.4
198 LCMS：(FA)ES+411.
199 LCMS：(FA)ES+371.4
202 LCMS：(FA)ES+379.4
203 LCMS：(FA)ES+403.
207 LCMS：(FA)ES+412.3
208 LCMS：(FA)ES+385.
214 LCMS：(FA)ES+412.4
215 LCMS：(FA)ES+393.
217 LCMS：(FA)ES+369.4
219 LCMS：(FA)ES+403.4
228 LCMS：(FA)ES+385.4
231 LCMS：(FA)ES+413.3
232 LCMS：(FA)ES+387.3
233 LCMS：(FA)ES+419.2
235 LCMS：(FA)ES+371.3
236 LCMS：(FA)ES+413.4
239 LCMS：(FA)ES+383.4
246 LCMS：(FA)ES+395.4
249 LCMS：(FA)ES+365.3
252 LCMS：(FA)ES+413.4
253 LCMS：(FA)ES+363.3
256 LCMS：(FA)ES+379.4
257 LCMS：(FA)ES+386.4
258 LCMS：(FA)ES+412.3
260 LCMS：(FA)ES+403.2
263 LCMS：(FA)ES+387.3
264 LCMS：(FA)ES+383.4
266 LCMS：(FA)ES+371.3
271 LCMS：(FA)ES+355.4
272 LCMS：(FA)ES+366.3
275 LCMS：(FA)ES+387.4
276 LCMS：(FA)ES+412.3
279 LCMS：(FA)ES+417，419.
280 LCMS：(FA)ES+385.
281 LCMS：(FA)ES+403.
284 LCMS：(FA)ES+403
实例8：合成4-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶(化合物5)
Figure BDA00003037454301721
步骤1：4-[4-(4-氯苯甲基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶
将双(三叔丁基膦)钯(0)(4.38mg，0.00857mmol)和4-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶(0.075g，0.17mmol)合并在装配有搅拌棒并用隔膜密封的干燥圆底烧瓶中。将烧瓶抽真空/再填充氮气3次，然后经由注射器逐滴加入氯化4-氯苯甲基锌的四氢呋喃溶液(0.50M，0.720mL，0.360mmol)。连接氮气管路，并将反应物在室温下搅拌30分钟，然后在60℃下搅拌约2小时。将反应物冷却到室温，用EtOAc和氯化铵饱和溶液稀释，然后将混合物转移到分液漏斗中。分离有机层并再用EtOAc萃取水层2次。合并有机物，依序用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤混合物，然后在真空中蒸发，并通过二氧化硅柱色谱法用100％己烷到100％EtOAc洗脱来纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物。得到63mg(76％产率)。LCMS：(FA)ES+，483，485。
步骤2：4-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶(化合物5)
将4-[4-(4-氯苯甲基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶(58mg，0.12mmol)和二氯甲烷(4.0mL，62mmol)合并在配备有搅拌棒的圆底烧瓶中。搅拌混合物并一次性加入三氟乙酸(1.1mL，14mmol)。将所得黄色溶液于室温在氮气气氛下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上除去多余的溶剂，并用EtOAc和碳酸氢钠水溶液的混合物煮解残余物。搅拌混合物，然后将其转移到分液漏斗中。分离有机层并再用EtOAc萃取水层两次。合并有机物，依序用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤混合物，然后在真空中蒸发，并通过二氧化硅柱色谱法用100％DCM到100％EtOAc洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色粉末状的标题化合物。产量41mg(97％产率)。LCMS：(FA)ES+，353，355。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：14.31(1H，br s)，8.67(1H，brs)，8.55(2H，d，J＝6.3Hz)，7.69(1H，s)，7.63(2H，d，J＝6.3Hz)，7.36-7.30(4H，m)，4.47(2H，s)。
下表中的化合物是以与实例8的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
87 LCMS：(FA)ES+370。
实例9：合成6-氯-2-甲基-1-[2-(1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-4-基-3-噻吩基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物58)
Figure BDA00003037454301731
步骤1：2，5-二溴-3-噻吩甲酸
在500mL圆底烧瓶中放入3-噻吩甲酸(16.04g，125.2mmol)和乙酸(200mL，4000mmol)。向混合物中加入溴(32.24mL，625.8mmol)，并将混合物在60℃下搅拌18小时。将混合物冷却到室温，然后用冰-水稀释。加入亚硫酸氢钠(52.10g，500.7mmol)。通过过滤收集所得沉淀，然后用水洗涤，得到呈灰白色粉末状的5-二溴-3-噻吩甲酸(33.4，93.3％)。LCMS(FA)ES+284.9，286.9。
步骤2：2，5-二溴-N-[2-(3-氯苯基)乙基]噻吩-3-甲酰胺
向2，5-二溴-3-噻吩甲酸(10.0g，35.0mmol)、2-(3-氯苯基)乙胺(7.08g，45.5mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(5.89g，38.5mmol)在二氯甲烷(291mL，4550mmol)中的混合物中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.1g，62.9mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤反应混合物。干燥DCM层并蒸发，得到5-二溴-N-[2-(3-氯苯基)乙基]噻吩-3-甲酰胺(14.7，99.2％)。LCMS(FA)ES+423.9，425.9。
步骤3：6-氯-1-(2，5-二溴-3-噻吩基)-3，4-二氢异喹啉
在70℃下向2，5-二溴-N-[2-(3-氯苯基)乙基]噻吩-3-甲酰胺(5.15g，12.2mmol)在二甲苯(25.98mL，70.32mmol)中的混合物中依序加入五氧化二磷(13.0g，45.8mmol)和磷酰氯(12.0mL，129mmol)。将混合物在150℃下加热60小时，然后将混合物冷却到室温。通过倾析移出溶液，并用甲苯洗涤两次。加入水(20mL)和20％NaOH(20mL)，并用声波处理混合物。用EtOAc萃取混合物。用水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并在真空中蒸发，得到残余物，通过色谱法纯化所述残余物，得到呈泡沫固体状的6-氯-1-(2，5-二溴-3-噻吩基)-3，4-二氢异喹啉(2.8g，57％)。
步骤4：6-氯-1-(2，5-二溴-3-噻吩基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃下向6-氯-1-(2，5-二溴-3-噻吩基)-3，4-二氢异喹啉(2.60g，6.41mmol)在乙醇(37.43mL，641.1mmol)中的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(2.80g，12.8mmol)和四氢硼酸钠(0.485g，12.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并用EtOAc萃取残余物。分离有机层，用水洗涤，用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂并通过色谱法纯化残余物，得到呈白色粉末状的6-氯-1-(2，5-二溴-3-噻吩基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.45g，75.3％)。
步骤5：1-(2-溴-5-吡啶-4-基-3-噻吩基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将6-氯-1-(2，5-二溴-3-噻吩基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(177.0mg，0.3486mmol)、吡啶-4-硼酸(51.43mg，0.4184mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20.1mg，0.0174mmol)和碳酸铯(0.341g，1.04mmol)在1，4-二噁烷(6.0mL，77mmol)和水(2.0mL，110mmol)中的混合物脱气，并在100℃下加热1小时。用EtOAc萃取混合物。分离有机层并用水洗涤。干燥有机层并蒸发，得到残余物，通过色谱法纯化所述残余物，得到呈白色固体状的1-(2-溴-5-吡啶-4-基-3-噻吩基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(72mg，41％)。LCMS AAES+505.1，50/.1
步骤6：6-氯-1-[2-(1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-4-基-3-噻吩基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在95℃下将1-(2-溴-5-吡啶-4-基-3-噻吩基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(72.0mg，0.142mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环)-吡唑(27.6mg，0.142mmol)、二氯化[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(11.7mg，0.0142mmol)和碳酸钠(29mg，0.27mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL，29mmol)和水(1.0mL，56mmol)中的混合物加热4.5小时。LCMS显示出所需的产物以及未反应的起始物质。再加入二氯化[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(11.7mg，0.0142mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环)-吡唑(56mg，0.29mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(15mg，0.013mmol)、碳酸钠(100mg，0.9mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL，29mmol)。再将混合物在100℃下加热4小时。将混合物干法装载到硅胶上并通过色谱法纯化，得到6-氯-1-[2-(1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-4-基-3-噻吩基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(41mg，58％)。LCMS AA ES+493.2，495.1。
步骤7：6-氯-2-甲基-1-[2-(1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-4-基-3-噻吩基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物58)
在-78℃下向6-氯-1-[2-(1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-4-基-3-噻吩基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(41mg，0.083mmol)在四氢呋喃(3.0mL，37mmol)中的溶液中加入四氢铝酸锂(0.249mmol，0.249mmol)的THF溶液(2.0mM)。在添加后，将反应物温度升高到室温后保持30分钟，然后在85℃下加热5小时。用水淬灭混合物，用甲醇稀释，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，过滤并蒸发。将残余物装载到硅胶上并通过色谱法纯化，得到6-氯-2-甲基-1-[2-(1H-吡唑-5-基)-5-吡啶-4-基-3-噻吩基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(5.1mg，15％)。LCMS AAES+407.2，409.1；1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：8.48(d，J＝5.06Hz，2H)，7.89-7.66(m，1H)，7.61(s，2H)，7.50-7.31(br，1H)，7.17(s，1H)，7.00(d，J＝7.98Hz，1H)，6.87-6.48(m，2H)，5.16-4.94(m，1H)，3.34(s，1H)，3.28-3.10(m，2H)，2.94-2.79(m，1H)，2.72-2.56(m，1H)，2.26(s，3H)
实例10：合成4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑(化合物76)
Figure BDA00003037454301761
步骤1：4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯。
向丙二酸单乙酯钾盐(17.12g，100.6mmol)在乙腈(150mL)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(28mL，160mmol)和氯化镁(12.11g，127.2mmol)。将所得混合物搅拌1小时。然后加入4-氯苯基乙酰氯(10.12g，53.53mmol)在乙腈(100mL)中的溶液，将混合物加热到60℃并搅拌20小时。将混合物冷却到室温并在减压下浓缩。将残余物悬浮在1N HCl水溶液(250mL)中，并用EtOAc(100mL×2)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机相，并通过过滤除去不溶性物质。在减压下浓缩滤液，并通过二氧化硅柱色谱法用0％-80％EtOAc/己烷(线性梯度，45分钟)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状的4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(5.0g，39％)。LC/MS(FA)ES-239。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ：7.37(2H，d，J＝13.8Hz)，7.20(2H，d，J＝13.8Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，3.89(2H，s)，3.66(2H，s)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)。
步骤2：2-溴-4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯
在250mL圆底烧瓶中放入4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(4.04g，16.8mmol)和二氯甲烷(100mL)。向溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.13g，17.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入新鲜制备的10％NaHSO3水溶液(5g NaHSO3溶解于50mL水)，并将所得双相混合物在室温下剧烈搅拌15分钟。分离有机相，并用DCM(30mL)萃取水相。合并有机相，用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤并用无水MgSO4干燥。通过过滤除去不溶性物质，并在减压下浓缩滤液。残余的黄色油状物基本上是纯的，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(FA)ES-319。
步骤3：2-氨基-4-(4-氯苯甲基)噻唑-5-甲酸乙酯
在100mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(990mg，3.1mmol)和异丙醇(20mL)。向混合物中加入硫脲(590mg，7.8mmol)，然后将反应物在搅拌下回流16小时。将混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩。将残余物悬浮在EtOAc(50mL)中，然后用NaHCO3饱和水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并用无水MgSO4干燥。通过过滤除去不溶性物质，并在减压下浓缩滤液。根据LCMS，残余的灰白色微带黄色的结晶固体基本上是纯的，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(FA)ES+296。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ：7.80(2H，br s)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，4.14-4.20(4H，m)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)。
步骤4：2-溴-4-(4-氯苯甲基)噻唑-5-甲酸乙酯。
在250mL圆底烧瓶中放入2-氨基-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(786mg，2.65mmol)和乙腈(75mL)。向混合物中加入溴化铜(II)(963mg，4.31mmol)。将悬浮液在室温下搅拌15分钟。向混合物中加入亚硝酸叔丁酯(0.630mL，5.30mmol)并再在70℃下继续搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，然后在减压下进行浓缩。通过二氧化硅柱色谱法用10％-50％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈黄色糖浆状的2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(820mg；86％)，其在室温下静置时自发固化，得到灰白色结晶固体。LC/MS(FA)ES+362。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ：7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，4.44(2H，s)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)。
步骤5：乙基2-溴-4-(4-氯苯甲基)噻唑-5-甲酸。
在100mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(955mg，2.65mmol)和四氢呋喃(50mL，600mmol)。向此溶液中加入新鲜制备的氢氧化锂水溶液((氢氧化锂·H2O(177mg，4.22mmol)和水(15mL，830mmol))。将混合物在室温下搅拌4小时，然后加入MeOH(20mL)，并将混合物回流3小时。将混合物冷却到室温，然后通过加入1.0N HCl水溶液(4.5mL)酸化。将混合物在室温下搅拌1小时。然后在减压下浓缩混合物直到体积减少到大约5mL。加入EtOAc(50mL)，并依序用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤混合物，然后用无水MgSO4干燥。通过过滤除去不溶性物质，并在减压下浓缩滤液。残余的黄色结晶固体未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(FA)ES+332。
步骤6和7：2-溴-4-(4-氯苯甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在250mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸(800mg，2mmol)和甲苯(30mL，300mmol)。向悬浮液中加入二氯亚砜(700μL，10mmol)并将混合物回流2小时，在此期间悬浮液变成溶液。将反应物冷却到室温，然后在减压下进行浓缩。将残余物与甲苯(10mL)共蒸发。将残余的橙色油状物溶解于二氯甲烷(30mL，500mmol)中，然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(21.2mg，0.174)。向混合物中加入氢氧化铵的水溶液(8.5M，20mL)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。分离有机相，并用DCM(30mL)萃取水相。合并有机相和萃取物，并用无水MgSO4干燥。通过过滤除去不溶性物质，并在减压下浓缩滤液。残余的黄色糖浆未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(FA)ES+333。
步骤8：(Z)-2-溴-4-(4-氯苯甲基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在250mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(0.66g，2.0mmol)和甲苯(30mL，300mmol)。经超声波处理，混合物变成悬浮液。向悬浮液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(80μL，6.0mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物冷却到室温，然后在减压下进行浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(FA)ES+388。
步骤9：2-溴-4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑。
在250mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-(4-氯苯甲基)-N-[(1Z)-(二甲基氨基)亚甲基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺和乙酸(50mL，900mmol)。加入水合肼(490μL，10mmol)，并将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩，得到呈微带黄色的灰白色结晶固体状的3-[2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-基]-4H-1，2，4-三唑。粗物质未经进一步纯化即用于下一步骤。LC/MS(FA)ES+357。
步骤10：2-溴-4-(4-氯苯甲基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑
在250mL圆底烧瓶中放入3-[2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-基]-4H-1，2，4-三唑(0.7g，2mmol)和四氢呋喃(50mL，600mmol)。向混合物中加入二氢吡喃(2mL，20mmol)和对甲苯磺酸一水合物(911.3mg，4.791mmol)。将混合物回流2小时，然后将混合物冷却到室温，然后加入NaHCO3饱和水溶液(50mL)。将所得双相混合物在室温下剧烈搅拌30分钟。分离水相，然后用EtOAc(50mL×2)萃取水相。用无水MgSO4干燥合并的有机相。通过过滤除去不溶性物质，并在减压下浓缩滤液。通过二氧化硅柱色谱法用10％-80％EtOAc/己烷混合物(线性梯度，30分钟)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色糖浆状的3-[2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑(778mg；六步产率为67％)，其在室温下静置2天时自发固化。LC/MS(FA)ES+441。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ：8.89(1H，s)，7.28-7.34(4H，m)，5.62(1H，dd，J＝2.8和9.6Hz)，4.52(2H，s)，3.92-3.96(1H，m)，3.63-3.70(1H，m)，1.91-2.14(3H，m)，1.52-1.72(3H，m)
步骤11：4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑。
向20mL小瓶中加入3-[2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑(0.1500g，0.3411mmol)和4-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.2511g，0.6822mmol)在无水1，4-二噁烷(5.000mL)中的溶液。将溶液脱气10分钟。依序加入氯化锂(0.108g，2.56mmol)和碘化亚铜(I)(0.0487g，0.256mmol)以及四(三苯基膦)钯(0)(0.0492g，0.0426mmol)。将反应混合物加热到90℃，并将反应混合物搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度，并通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭反应物。用EtOAc(10mL×3)萃取淬灭的混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过二氧化硅柱色谱法(梯度DCM到10％MeOH，经30分钟)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的产物(0.2245g，73％)。LC/MS(AA)ES+438。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.92(s，1H)，7.90(d，J＝4.8Hz，2H)，7.65(d，J＝1.2Hz，2H)，7.38-7.32(m，4H)，5.66(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.97-3.94(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，1.59-1.48(m，2H)，1.32-1.23(m，2H)，1.10-1.06(m，2H)。
步骤12：4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑(化合物76)。
向20mL小瓶中加入4-{4-(4-氯苯甲基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}吡啶(0.2245g，0.635mmol)在无水四氢呋喃(2.000mL)和甲醇(2.000mL)中的溶液。加入4.0M盐酸的1，4-二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度，并通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。通过HPLC纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的产物(0.0423g，45％)。LC/MS(AA)ES+354。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：14.48(s，1H)，8.71(dd，J＝4.4，1.2Hz，2H)，7.89-7.87(m，2H)，7.38-7.32(m，4H)，4.67(s，2H)。
下表中的化合物是以与实例10的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
37 LCMS：(FA)ES+372，374。
39 LCMS：(AA)ES+355，357。
46 LCMS：(AA)ES-370，372。
63 LCMS：(FA)ES+383，385。
78 LCMS：(AA)ES+372，374。
实例11：合成4-(4-氯苯甲基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑(化合物18)
Figure BDA00003037454301801
步骤1：4-(4-氯苯甲基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑。
向20mL小瓶中加入3-[2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑(0.1000g，0.2274mmol)和2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)吡啶(0.0931g，0.425mmol)在1，4-二噁烷(2.5000mL，32.036mmol)和水(0.2500mL)的溶液中的溶液。依序加入碳酸铯(0.2223g，0.6822mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.031533g，0.027288mmol)。将反应混合物加热到90℃，并将其搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度，并通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在减压下浓缩。将粗物质干法装载到硅胶上，然后通过二氧化硅柱色谱法(梯度DCM到10％MeOH，经30分钟)进行纯化，得到呈棕色油状的含有Ph3PO杂质的产物(0.1654g，96.6％)。LC/MS(AA)ES+452。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.91(s，1H)，7.64-7.53(m，3H)，7.37-7.31(m，4H)，5.66(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.72-3.66(m，2H)，2.55(s，3H)，1.70-1.68(m，2H)，1.62-1.48(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)。
步骤2：4-(4-氯苯甲基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑(化合物18)
向20mL小瓶中加入4-{4-(4-氯苯甲基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基吡啶(0.1654g，0.365mmol)在无水四氢呋喃(2.000mL)和甲醇(2.000mL)中的溶液。加入4.0M盐酸的1，4-二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度，并通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的产物(0.0351g，39.9％)。LC/MS(AA)ES+368，370。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.73(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.67(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.37-7.32(m，4H)，4.65(s，2H)2.55(s，3H)。
下表中的化合物是以与实例11的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
137 LCMS：(FA)ES+354，356。
213 LCMS：(FA)ES+427。
实例12：合成4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸(化合物80)
Figure BDA00003037454301811
步骤1：5-(2-(4-氯苯基)-1-羟基亚乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮
经10分钟向在-10℃下在冰/甲醇浴中的2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(52.7g，366mmol)在DCM(205mL)中的混合物中加入吡啶(72.5mL，897mmol)。在-10℃下经1小时向所得到的溶液中逐滴加入2-(4-氯苯基)乙酰氯(69.1g，366mmol)在DCM(144mL)中的溶液。将混合物在-10℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将混合物倒入2M HCl(820mL)和冰(400mL)的混合物中，并用DCM(2×200mL)萃取水层。用1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的DCM层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到103g标题化合物。(95％产率)。LC/MS(FA)ES-295。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：15.25(br s，1H)，7.34-7.26(m，4H)，4.37(s，2H)，1.72(s，6H)。
步骤2：4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯
将5-(2-(4-氯苯基)-1-羟基亚乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(103g，347mmol)在乙醇(718mL)中的溶液回流3小时。冷却反应物并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0/100→20/80)纯化残余物，得到61g呈橙色油状的标题化合物。(73％产率)。LC/MS(FA)ES+241。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.32-7.28(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz)，3.81(s，2H)，3.45(s，2H)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤3：2-氯-4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯
向在冰浴中的4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(61.0g，253mmol)在DCM(811mL)中的溶液中加入硫酰氯(34.2g，253mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠饱和溶液(200mL)淬灭反应物，并分离各层。用盐水(100mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到70.8g标题化合物。(100％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.33-7.30(m，2H)，7.17-7.14(m，2H)，4.85(s，1H)，4.26(dq，1H，J＝7.2，1.2Hz)，4.02(d，1H，J＝16.8Hz)，3.97(d，J＝16.8Hz，1H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤4：4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯
向2-氯-4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(70.8g，257mmol)在IPA(2.96L)中的溶液中加入硫异烟酰胺(71.1g，515mmol)，并将所得混合物回流3天。冷却反应物并在真空中浓缩，并将残余物分配在DCM(300ml)与碳酸氢钠饱和溶液(200mL)之间。分离各层并用DCM(100mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的DCM层，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→40/60)纯化粗产物，接着从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到33g呈黄色晶体状的标题化合物。(36％产率)。LC/MS(FA)ES+359。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.74-8.72(m，2H)，7.81-7.80(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，4.54(s，2H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，1.40(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤5：4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸(化合物80)
向4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(12.8g，35.7mmol)在THF(200mL)和水(100mL)中的溶液中加入1.0M LiOH(46.4mL，46.4mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。用1N HCl将混合物酸化到pH4。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到11g呈白色固体状的标题化合物。(93％产率)。LC/MS(FA)ES+331。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：13.86(br s，1H)，8.72-8.71(m，2H)，7.89-7.87(m，2H)，7.36-7.29(m，4H)，4.50(s，2H)。
实例13：合成N-{4-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物56)
Figure BDA00003037454301831
步骤1：2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲酸：
在氩气气氛下向配备有滴液漏斗和内部温度监测器的500mL3颈圆底烧瓶中加入THF(200mL)和N，N-二异丙胺(14.7mL，105mmol)。在-75℃下冷却后，经30分钟将2.50M正丁基锂的己烷溶液(41.1mL，103mmol)逐滴加入到所述溶液中。将内部温度保持在低于-70℃，并将所得溶液在-75℃下搅拌15分钟。经由滴液漏斗经40分钟向此LDA溶液中加入2，4-二溴噻唑(25.0g，99.8mmol)在THF(60mL)中的溶液，并将内部温度保持在低于-70℃，然后将此溶液在-75℃下搅拌20分钟。在-75℃下向此溶液中加入粉碎的干冰，并将混合物搅拌15分钟。在此时，逐滴加入10mL水。移除冷却浴，并用水浴经1小时使混合物达到室温。在减压下蒸发溶剂，得到固体残余物。将所述残余物悬浮在100mL水中，用1.00M氢氧化钠水溶液(110mL)碱化，并用100mL乙醚萃取。用0.5N NaOH(2×30mL)洗涤乙醚层。用浓HCl将合并的水溶液酸化到约pH2，用乙醚(5×100mL，每次在分离后将pH值调节到约2)萃取。用盐水洗涤合并的乙醚溶液，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到固体产物(28.04g，98％)。LCMS：(FA)ES+288，ES-286。
步骤2：2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲酰胺：
在冰浴中冷却2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲酸(16.33g，56.91mmol)在无水DCM(250mL)和DMF(0.400mL)中的悬浮液。逐滴加入二氯亚砜(40.0mL，548mmol)。移除冷却浴，并将悬浮液在室温下搅拌2.5小时。加入甲苯(80mL，800mmol)，并将悬浮液加热到回流后保持1小时。将混合物冷却到室温，除去溶剂，并使残余物与甲苯(2×100mL)共沸，得到粗中间体。将此物质悬浮在DCM(230mL)中，并在冰浴中进行冷却。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.70g，5.7mmol)，接着缓慢地加入8.5M氢氧化铵的水溶液(100.0mL，850.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，分离水层并用DCM(3×100mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的DCM层，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到固体产物(11.2g，69％)。LCMS：(FA)ES+287和ES-285。
步骤3：3-(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑：
向2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲酰胺(0.110g，0.385mmol)在无水甲苯(8.0mL，75mmol)中的悬浮液中加入DMF-DMA(0.204mL，1.54mmol)。将混合物于60℃在氮气气氛下搅拌3小时。除去溶剂并向中间体中依序加入乙酸(2.0mL，35mmol)和肼(0.0604mL，1.92mmol)。将混合物加热到120℃后保持30分钟。将混合物冷却到室温，除去溶剂并使残余乙酸与甲苯(2×5mL)共沸，得到油状物质，用NaHCO3饱和水溶液将所述油状物质碱化到pH值为约8并用EtOAc(3×30mL)萃取。用水、盐水洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到粗产物。使用EtOAc/己烷(0/100到50/50)进行二氧化硅柱色谱，得到固体产物(0.073g，61％)。LCMS：(FA)ES+311和ES-309。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：8.53(s，1H)。
步骤4：3-(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑
在0℃下向3-(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(1.16g，3.74mmol)在无水DMF(5.0mL)中的溶液中逐份加入氢化钠(60％，0.180g，4.49mmol)。移除冰浴，将混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后在冰浴中进行冷却。逐滴加入含[β-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基氯(0.795mL，4.49mmol)的无水DMF(2.0mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。用冰-水淬灭混合物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗油状物。通过硅胶柱色谱法用EtOAc/己烷(0/100到20/80)洗脱来纯化产物，得到白色固体产物(1.10g，67％)。LCMS：(FA)ES+441。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.29(s，1H)，5.54(s，2H)，3.71(t，J＝8.28Hz，2H)，0.95(t，J＝8.28Hz，2H)，0.00(s，9H)。
步骤5：N-{4-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺：
将3-(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑(1.10g，2.50mmol)、N-[4-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.896g，3.00mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.155g，0.125mmol)、碘化亚铜(I)(0.143g，0.750mmol)和氯化锂(0.318g，7.50mmol)在无水1，4-二噁烷(100mL)中的混合物用声波处理2分钟，将其脱气并回填氮气5次。将混合物在氮气气氛下加热到回流后保持90分钟，然后将其冷却到室温，通过硅藻土过滤并用二噁烷/DCM洗涤。在减压下蒸发滤液，得到粗残余物，通过硅胶柱色谱法用MeOH/DCM(0/100到5/95)洗脱来纯化所述粗残余物，得到产物，在二氧化硅柱上使用MeOH/EtOAc/己烷(0/0/100到5/45/50)进一步纯化所述产物，得到纯产物(0.150g，13％)。LCMS：(FA)ES+495，497。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.72(s，1H)，8.37(m，1H)，8.33(s，1H)，8.26(s，1H)，7.68(m，1H)，5.57(s，2H)，3.73(t，J＝8.28Hz，2H)，2.25(s，3H)，0.97(t，J＝8.28Hz，2H)，0.00(s，9H)。
步骤6：N-{4-[4-(4-氯苯甲基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在氩气下向N-{4-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.292g，0.589mmol)在四氢呋喃(4.1mL)中的溶液中加入氯化4-氯苯甲基锌(0.50M四氢呋喃溶液，2.36mL，1.18mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.0226g，0.0442mmol)。将溶液在60℃下搅拌2小时。根据LCMS，反应不完全，所以再加入氯化4-氯苯甲基锌(0.50M四氢呋喃溶液，2mL，1mmol)，然后再将反应物在60℃下搅拌2小时。将反应物冷却到室温，然后在真空中蒸发溶剂。进行柱色谱，得到标题化合物(0.112g，35％)。LCMS：(FA)ES+，542。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：8.73-8.69(m，1H)，8.42-8.38(m，1H)，8.14(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.27-7.20(m，4H)，5.52(s，2H)，4.32(s，2H)，3.68-3.61(m，2H)，2.20(s，3H)，0.90-0.84(m，2H)，0.040(s，9H)。
步骤7：N-{4-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物56)
在室温下向N-{4-[4-(4-氯苯甲基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.112g，0.207mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3.1mL，40mmol)。然后将混合物在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂并通过与甲苯共沸除去过量的三氟乙酸。进行柱色谱，得到标题化合物(0.0520g，61％)。LCMS：(FA)ES+，411。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：14.46(s，1H)，10.69(s，1H)，8.80-8.73(m，1H)，8.64-8.60(m，1H)，8.43-8.37(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.37-7.28(m，4H)，4.66(s，2H)，2.12(s，3H)。
下表中的化合物是以与实例13的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
7 LCMS：(FA)ES+388，390。
27 LCMS：(AA)ES+369，371。
53 LCMS：(AA)ES+393，395。
实例14：合成3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(化合物4)
Figure BDA00003037454301861
步骤1：3-(4-溴-2-丙-1-炔-1-基-1，3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑
在氩气气氛下，在250mL RBF中，将3-(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑(6.00g，13.6mmol)、氯化锂(1.73g，40.9mmol)、碘化亚铜(I)(0.779g，4.09mmol)和四(三苯基膦)铂(0)(0.848g，0.681mmol)在无水1，4-二噁烷(120mL，1500mmol)中的混合物用声波处理2分钟。加入三丁基(1-丙炔基)锡(4.80mL，15.0mmol)。在氩气气氛下将混合物加热到100℃后保持1小时。将混合物冷却到室温，用DCM(约150mL)稀释，通过硅藻土过滤，并用DCM洗涤。旋转蒸发滤液，得到粗残余物，然后通过柱色谱法(SiO2，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化所述粗残余物，得到纯的固体产物(4.14g，76％产率)。LCMS：(FA)ES+399，401。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.29(s，1H)，5.54(s，2H)，3.69-3.74(m，2H)，2.15(s，3H)，0.93-0.97(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤2：3-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
在室温下将3-(4-溴-2-丙-1-炔-1-基-1，3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑(0.514g，1.29mmol)、碘化1-氨基吡啶鎓(0.343g，1.54mmol)和碳酸钾(0.231g，1.67mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL，1.0E2mmol)中的混合物搅拌29小时。用冰水(80mL)淬灭混合物，然后用EtOAc萃取3次。用水、盐水洗涤合并的EtOAc溶液，用Na2SO4干燥，过滤并通过柱色谱法(SiO2，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到固体产物(0.410g，64.8％产率)。LCMS：(FA)ES+491，493。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.43-8.46(m，2H)，8.32(s，1H)，7.39-7.42(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，5.57(m，2H)，3.72-3.76(m，2H)，2.76(s，3H)，0.96-1.00(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤3：3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
在氩气下向3-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.200g，0.407mmol)在四氢呋喃(2.8mL)中的溶液中加入氯化4-氯苯甲基锌(0.50M四氢呋喃溶液，1.63mL，0.814mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.0156g，0.0305mmol)。将溶液在60℃下搅拌3小时。根据LCMS，反应不完全，所以再加入氯化4-氯苯甲基锌(0.50M四氢呋喃溶液，1.0mL，0.5mmol)，然后再将反应物在60℃下搅拌3小时。将反应物冷却到室温，然后在真空中蒸发溶剂。通过柱色谱法(SiO2，用EtOAc/己烷洗脱，10-100％梯度)纯化残余物，得到标题化合物(0.188g，86％)。LCMS：(FA)ES+，538。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.87(s，1H)，8.76-8.72(m，1H)，8.28-8.24(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.09-7.03(m，1H)，5.58(s，2H)，4.63(s，2H)，3.68-3.62(m，2H)，2.66(s，3H)，0.91-0.84(m，2H)，0.050(s，9H)。
步骤4：3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(化合物4)
在室温下向3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.182g，0.339mmol)在二氯甲烷(3.3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5.1mL，66mmol)。然后将混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂并通过与甲苯共沸除去过量的三氟乙酸。通过柱色谱法(SiO2，用己烷到100％乙酸乙酯洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物(0.0884g，64％)。LCMS：(FA)ES+，407。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.76-8.70(m，2H)，8.28-8.22(m，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.07-7.01(m，1H)，5.55-5.50(m，1H)，4.64(s，2H)，2.65(s，3H)。
实例15：合成N-{4-[4-苯甲基-5-(1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物2)
Figure BDA00003037454301881
步骤1：N-烯丙基-2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲酰胺
在0℃下向2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲酸(25.0g，87.1mmol)在二氯甲烷(600mL)中的溶液中依序加入二氯亚砜(66.1mL，906mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7.02mL，90.6mmol)。使混合物升温到室温并搅拌2小时。蒸发溶剂并通过与甲苯共沸除去多余的二氯亚砜。将残余物溶解于二氯甲烷(600mL)中并冷却到0℃，然后依序加入三乙胺(63.2mL，453mmol)以及2-丙烯-1-胺(23.8mL，317mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(1.11g，9.06mmol)。使混合物升温到室温并搅拌2小时。然后用二氯甲烷和水稀释溶液，并分离各层。然后用二氯甲烷萃取水相两次，然后用盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。进行柱色谱，得到标题化合物(14.3g，50％)。LCMS：(FA)ES+，327。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：5.97-5.85(m，1H)，5.32-5.24(m，1H)，5.20-5.14(m，1H)，4.02-3.95(m，2H)。
步骤2：5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-2，4-二溴-1，3-噻唑
向N-烯丙基-2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲酰胺(13.0g，39.9mmol)在二氯甲烷(260mL)中的溶液中加入五氯化磷(9.93g，47.7mmol)和4M盐酸的二噁烷溶液(1.52mL，6.06mmol)。在氮气气氛下将反应物加热到60℃后保持90分钟。将反应物冷却到室温，然后通过冷凝器缓慢地加入氨基乙醛二甲基缩醛(47.8mL，439mmol)。将混合物在氮气气氛下加热到60℃后保持2小时，然后冷却到室温，并加入水(200mL)。分离各层并再次用水(2×200mL)洗涤有机相。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并用二氯甲烷(200mL)洗涤。向此中间体的二氯甲烷溶液中加入4M盐酸的二噁烷溶液(120mL，480mmol)，并将溶液在60℃下搅拌16小时。将溶液倾析(烧瓶中留下黑色油状残余物)，然后蒸发溶剂并用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液稀释残余物。分离各层并再用乙酸乙酯萃取水相3次。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。进行柱色谱，得到标题化合物(8.04g，58％)。LCMS：(FA)ES+，306(母体减去烯丙基)。1HNMR(300MHz，d4-甲醇)δ：7.37-7.31(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.02-5.86(m，1H)，5.26-5.18(m，1H)，5.07-4.96(m，1H)，4.68-4.59(m，2H)。
步骤3：合成N-{4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-溴-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-2，4-二溴-1，3-噻唑(5.00g，14.3mmol)在1，4-二噁烷(133mL)中的溶液中加入N-[4-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(5.14g，17.2mmol)、氯化锂(1.82g，43.0mmol)、碘化亚铜(I)(0.818g，4.30mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.24g，1.07mmol)。用氩气吹扫烧瓶，然后将混合物在115℃下加热4小时。将反应物冷却到室温，然后在真空中蒸发溶剂。进行柱色谱，得到标题化合物(3.13g，54％)。LCMS：(FA)ES+，406。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：10.77(s，1H)，8.66-8.61(m，1H)，8.49-8.44(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，5.98-5.87(m，1H)，5.19-5.12(m，1H)，4.95-4.88(m，1H)，4.70-4.64(m，2H)，2.13(s，3H)。
步骤4：合成N-{4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-苯甲基-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在氩气下向N-{4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-溴-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.0500g，0.124mmol)在四氢呋喃(0.86mL)中的溶液中加入溴化苯甲基锌(0.50M四氢呋喃溶液，0.495mL，0.247mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(0.00474g，0.00928mmol)。将溶液在60℃下搅拌2小时，然后冷却到室温。在真空中蒸发溶剂。进行柱色谱，得到标题化合物(0.0110g，21％)。LCMS：(FA)ES+，416。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：8.70-8.65(m，1H)，8.41-8.36(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.34-7.05(m，7H)，5.81-5.70(m，1H)，5.16-5.10(m，1H)，4.95-4.88(m，1H)，4.38-4.33(m，2H)，4.13(s，2H)，2.20(s，3H)。
步骤5：合成N-{4-[4-苯甲基-5-(1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物2)
向N-{4-[5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-苯甲基-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.210g，0.0505mmol)在二氯甲烷(0.38mL)和乙酸(0.13mL)中的溶液中依序加入四(三苯基膦)钯(0)(0.00292g，0.00253mmol)和苯硅烷(0.0318mL，0.258mmol)。将溶液在40℃下搅拌3小时。将溶液冷却到室温，然后在真空中浓缩，并用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液稀释。分离各层并再用乙酸乙酯萃取水相3次。用盐水洗涤有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。进行柱色谱，得到标题化合物(0.0100g，53％)。LCMS：(FA)ES+，376。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：8.67-8.63(m，1H)，8.38-8.35(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.25-7.07(m，7H)，4.42(s，2H)，2.20(s，3H)。
下表中的化合物是以与实例15的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
24 LCMS：(FA)ES+390
67 LCMS：(FA)ES+410，412.
73 LCMS：(FA)ES+410，412.
实例16：合成(4-氯苯基)[2-吡啶-4-基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-4-基]甲醇(化合物19和70)
步骤1：4-[5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-乙烯基-1，3-噻唑-2-基]吡啶。
向密封的管中加入乙烯基三氟硼酸钾(1.34g，10.0mmol)、1，4-二噁烷(21.0mL，269mmol)、4-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶(2.0g，4.6mmol)和2M碳酸钠水溶液(9.10mL，18.2mmol)。将反应物用氮气脱气15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(527mg，0.456mmol)。密封所述管并且将反应物在搅拌下在110℃的油浴中加热过夜。将反应溶液冷却到室温，加入水(10mL)和EtOAc(10mL)，并用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化所获得的残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.34g81％)。LCMS：(FA)ES+，386。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.92(s，1H)，δ：8.74-8.76(dd，J＝1.75Hz，J＝1.5Hz2H)，7.96-7.98(dd，J＝1.75Hz，2H)，6.34-6.40(dd，J＝2.3Hz，1 2H)，5.62-5.65(dd，J＝2.3Hz，1H)，5.60(s，br，2H)，3.63-3.68(m，2H)，0.86-0.90(m，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤2：2-吡啶-4-基-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲醛
向4-[5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-乙烯基-1，3-噻唑-2-基]吡啶(1.43g，2.60mmol)在1，4-二噁烷(17.5mL，224.6mmol)和水(5.8mL，324.25mmol)的3∶1混合物中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(1.50mL，12.98mmol)，并将混合物冷却到0℃。加入偏高碘酸钠(2.80g，12.98mmol)，接着加入4％四氧化锇水溶液(0.50mL，0.080mmol)，使反应混合物缓慢地升温到环境温度并将反应混合物搅拌过夜。加入水(10mL)。通过过滤收集所得黄色沉淀，用水、乙醚和MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液，并在高真空中干燥，得到标题化合物(1.0g，产率99％)。LCMS：(FA)ES+，388。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：10.70(s，1H)，δ：9.05(s，1H)，8.79-8.80(dd，J＝1.5Hz，2H)，7.98-8.0(dd，J＝1.5Hz，J＝1.7Hz，2H)，5.64-5.66(s，br，2H)，3.64-3.68(m，2H)，0.870-0.90(m，2H)，-0.03(s，9H)。
步骤3：(4-氯苯基)[2-吡啶-4-基-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-4-基]甲醇
向2-吡啶-4-基-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲醛(280.0mg，0.722mmol)在四氢呋喃(4.0mL，40mmol)中的溶液中加入1M溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(4.0mL，4mmol)，并将混合物在室温下搅拌40分钟。在反应完成后，加入5％NH4Cl水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)，并将所得双相混合物剧烈搅拌15分钟，然后弃去水相。用盐水(5mL)洗涤有机相，然后用无水MgSO4干燥。通过过滤除去不溶性物质，并在减压下浓缩滤液。通过柱色谱法(SiO2，用20-80％EtOAc/己烷洗脱)纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(230mg，73.6％)。LCMS：(FA)ES+，500。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.96(s，1H)，δ：8.70-8.72(dd，J＝1.75Hz，2H)，7.87-7.89(dd，J＝1.75，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.55-7.58(m，3H)，6.85-6.87(d，J＝5.5Hz，1H)，6.15-6.17(d，J＝5.5Hz，1H)，5.6(s，br，2H)，3.65-3.67(m，2H)，0.850-0.90(m，2H)，-0.05(s，9H)。
步骤4：(4-氯苯基)[2-吡啶-4-基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-4-基]甲醇。
将(4-氯苯基)[2-吡啶-4-基-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-4-基]甲醇(266.0mg，0.530mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL，47mmol)中。加入三氟乙酸(3.0mL，39mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。在反应完成后，加入饱和NaHCO3，并将反应物在室温下搅拌20分钟，然后加入EtOAc(5mL)，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法(SiO2，用2-20％MeOH/DCM洗脱)纯化所获得的残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg)。通过手性制备型HPLC分离外消旋异构体，得到17(34mg，12.7％)(峰1，保留时间13.04分钟)，LCMS：(FA)ES+，370，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.76(s，1H)，8.69-8.71(dd，J＝1.5Hz，2H)，7.86-7.88(dd，J＝1.5，2H)，7.55-7.58(d，，J＝8.5Hz，2H)，7.34-7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84-6.86(s，br，1H)和70(34.8mg，13.0％)(峰2，保留时间13.2分钟)，LCMS：(FA)ES+，370，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.68-8.72(m，3H)，7.86-7.88(dd，J＝1.69Hz，J＝1.5Hz，2H)，7.54-7.58(d，，J＝8.47Hz，2H)，7.34-7.38(d，J＝8.47Hz，2H)，6.81-6.82(s，br，1H)。
下表中的化合物是以与实例16的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
149 LCMS：(AA)ES+451，453，455
168 LCMS：(FA)ES+418，420
238 LCMS：(AA)ES+427，429
265 LCMS：(AA)ES+431，433
278 LCMS：(AA)ES+451，453，455
282 LCMS：(FA)ES+418，420
285 LCMS：(AA)ES+431，433
实例17：合成4-(4-氯苯甲基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑(化合物15)
Figure BDA00003037454301931
步骤1：N-烯丙基-4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
在室温下向经搅拌的4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸(220mg，0.665mmol)在DCM(4.05mL)中的溶液中加入HOBT(98.8mg，0.732mmol)和EDCI(204mg，1.06mmol)，并将混合物搅拌30分钟。向溶液中加入2-丙烯-1-胺(0.200mL，2.66mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(10mL)稀释反应混合物，并用水(3mL)和盐水(2mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→75/25)纯化残余物，得到150mg呈黄色固体状的标题化合物(61％产率)。LC/MS(FA)ES+370。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.74-8.72(m，2H)，7.79-7.77(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.27-7.25(m，2H)，5.94-5.80(m+bs，2H)，5.25-5.20(m，2H)，4.48(s，2H)，4.06-4.02(m，2H)。
步骤2：5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑
向N-烯丙基-4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺(150mg，0.406mmol)在DCM(2.64mL)中的溶液中加入五氯化磷(101mg，0.485mmol)和4M盐酸的1，4-二噁烷溶液(0.0154mL，0.0614mmol)，并将混合物加热到60℃后保持1.5小时。将反应物冷却到室温并加入氨基乙醛二甲基缩醛(0.486mL，4.46mmol)。将所得混合物在60℃下加热2小时。将混合物冷却到室温，用DCM(10mL)稀释，用水(2×2mL)和盐水(2mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解在DCM(3.0mL)中，并加入4M盐酸的1，4-二噁烷溶液(0.608mL，2.43mmol)，并将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却反应物并在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(5mL)中。分离各层并用乙酸乙酯(5mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(甲醇/DCM＝0/100→5/95)纯化残余物，得到99mg标题化合物(62％产率)。LC/MS(FA)ES+393。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.72-8.70(m，2H)，7.80-7.72(m，2H)，7.26(m，1H)，7.22-7.14(m，4H)，7.06(m，1H)，5.84-5.71(m，1H)，5.23-5.19(m，1H)，5.01-4.96(m，1H)，4.38-4.34(m，2H)，4.20(s，2H)。
步骤3：4-(4-氯苯甲基)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑盐酸盐(化合物15)
向5-(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)-4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑(99.0mg，0.252mmol)和四(三苯基膦)钯(14.6mg，0.0126mmol)在DCM(3.38mL)中的溶液中加入乙酸(0.623mL，11.0mmol)和苯硅烷(0.158mL，1.28mmol)，并将混合物在40℃下搅拌2小时。蒸发反应混合物以除去挥发物并加入DCM(10mL)。向此溶液中加入饱和碳酸氢钠(4mL)，并将所得混合物搅拌30分钟。用DCM(3×10mL)萃取混合物，并用盐水洗涤合并的DCM层。用MgSO4干燥有机物，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(甲醇/DCM＝0/100→10/90)纯化残余物，得到57mg呈黄色固体状的标题化合物(64％产率)。盐酸盐如下制备。向游离碱(57mg，0.162mmol)在乙醇(5mL)中的混合物中加入1.0MHCl的乙醚溶液(0.178mL，0.178mmol)，并将混合物搅拌2小时，然后在真空中进行浓缩。将残余物溶解在最低量甲醇中，并加入乙腈以产生沉淀。加入乙醚并滤出沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到呈橙色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+353。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.78-8.74(m，2H)，7.96-7.91(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，4.51(s，2H)。
实例18：合成4-(4-氯苯甲基)-5-(1H-咪唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑(化合物66)
Figure BDA00003037454301941
步骤1：4-(4-氯苯甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
在室温下向4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸(850mg，2.57mmol)在DMF(11.9mL)中的溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(852mg，8.74mmol)、HATU(1.95g，5.14mmol)和二异丙基乙胺(2.42mL，13.9mmol)，并将所得溶液搅拌过夜。用水(30mL)稀释反应物，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水(3×30mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→80/20)纯化残余物，得到775mg呈黄色固体状的标题化合物(80％产率)。LC/MS(FA)ES+374。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.72-8.70(m，2H)，7.84-7.82(m，2H)，7.37-7.34(m，2H)，7.25-7.22(m，2H).4.56(s，2H)，3.70(s，3H)，3.37(s，3H)。
步骤2：制备4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲醛
在-50℃下向4-(4-氯苯甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺(1.13g，3.02mmol)在THF(36.8mL)中的溶液中加入1.0M氢化二异丁基铝的己烷溶液(15.1mL，15.1mmol)，并将所得溶液在-50℃到-30℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵(10mL)淬灭反应物，并使反应物升温到室温。加入水(25mL)并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→70/30)纯化残余物，得到699mg呈白色固体状的标题化合物(73％产率)。LC/MS(FA)ES+315。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.16(s，1H)，8.78-8.76(m，2H)，7.85-7.83(m，2H)，7.30-7.25(m，4H)，4.47(s，2H)。
步骤3：N′-{(1E)-[4-(4-氯苯甲基)-2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-5-基]亚甲基}-N，N-二甲基磺酰胺
使用迪安斯达克榻分水器(Dean Stark trap)使4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲醛(186mg，0.591mmol)和N，N-二甲基磺酰胺((75.6mg，0.608mmol)(根据李(Li)，四面体通讯(Tetrahedron Letters)，50(19)，2232-2235制备)在甲苯(5.0mL)中的溶液回流过夜以与水共沸。冷却反应物并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→60/40)纯化残余物，得到699mg呈黄色固体状的标题化合物(60％产率)。LC/MS(FA)ES+421。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.08(s，1H)，8.78-8.76(m，2H)，7.84-7.82(m，2H)，7.32-7.22(m，4H)，4.38(s，2H)，2.86(s，6H)。
步骤4：5-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺和4-(4-氯苯甲基)-5-(1H-咪唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑(化合物66)。
在78℃下将N′-{(1E)-[4-(4-氯苯甲基)-2-吡啶-4-基-1，3-噻唑-5-基]亚甲基}-N，N-二甲基磺酰胺(148mg，0.352mmol)、异氰化对甲苯磺酰基甲基(75.5mg，0.387mmol)和碳酸钾(146mg，1.05mmol)在DME(2.50mL)中的溶液加热2小时。用DCM(10mL)和水(5mL)稀释反应物。分离各层并用DCM(5mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(甲醇/DCM＝0/100→15/85)纯化残余物，得到50mg5-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。LC/MS(FA)ES+460。(还获得一些脱除保护基的产物4-(4-氯苯甲基)-5-(1H-咪唑-5-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑(19mg)。将这种物质与下面脱除保护基步骤中获得的物质合并在一起。)
将5-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(50mg，0.109mmol)在48％HBr水溶液(3.0mL)中的溶液加热到90℃后保持2.5小时。将冷却的溶液溶解在DCM(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)中。分离各层并用DCM(20mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。向此粗物质中加入19mg在前述步骤中获得的脱除保护基的物质。将合并的物质用硅胶色谱法(甲醇/DCM＝0/100→15/85)纯化，得到34mg呈白色固体状的标题化合物(27％产率)。LC/MS(FA)ES+353。1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ：8.63-8.61(m，2H)，7.93-7.91(m，2H)，7.80(d，1H，J＝1.1Hz)，7.30-7.19(m，5H)，4.35(s，2H)。
实例19：合成4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-(1H-吡咯-2-基)噻唑(化合物22)
Figure BDA00003037454301961
步骤1：1-溴-3-(4-氯苯基)丙烷-2-酮
向1-(4-氯苯基)丙烷-2-酮(25.0g，148mmol)在乙酸(37.9mL)中的溶液中加入48％HBr水溶液(19.0mL，168mmol)。然后经10分钟加入溴(16.3mL，316mmol)在乙酸(63.2mL)中的溶液，并将所得溶液在室温下搅拌4小时。加入丙酮(190mL)，并将所得溶液在室温下搅拌3天。在真空中浓缩反应物，并将残余物溶解在DCM(300mL)和盐水(100mL)中。分离各层并用DCM(100mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0/100→15/85)纯化残余物，得到25.4克呈暗灰色固体状的标题化合物(69％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34-7.31(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)，3.94(s，2H)，3.91(2，2H)。
步骤2：4-(4-氯苯甲基)噻唑-2-胺
在85℃下将1-溴-3-(4-氯苯基)丙烷-2-酮(25.4克，103mmol)和硫脲(8.59g，113mmol)在乙醇(1.51L)中的混合物加热2小时。冷却反应物并在真空中浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)中。分离各层并用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层(50mL)，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到19.9克呈棕褐色粉末状的标题化合物(86％产率)。LC/MS(FA)ES+225。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.29-7.24(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，6.04(m，1H)，5.00(bs，m，2H)，3.83(s，2H)。
步骤3：2，5-二溴-4-(4-氯苯甲基)噻唑
向4-(4-氯苯甲基)噻唑-2-胺(6.90g，30.7mmol)在乙腈(367mL)中的混合物中加入溴化铜(II)(10.3克，46.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。加入亚硝酸丁酯(5.21mL，46.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中浓缩反应物，并且历时30分钟使残余物在DCM(250mL)中形成浆料。通过硅藻土过滤混合物并用DCM(50mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，并通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0/100→10/90)纯化残余物，得到8.47克呈橙色油状的标题化合物(75％产率)。LC/MS(FA)ES+368，370。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.30-7.18(m，4H)，4.03(s，2H)。
步骤4：5-溴-4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑
向2，5-二溴-4-(4-氯苯甲基)噻唑(12.9克，35.1mmol)在DME(365mL)中的溶液中加入吡啶-4-硼酸(5.61g，45.6mmol)、1M碳酸钠(70.2mL，70.2mmol)和PdCl2(dppf)(2.89g，3.51mmol)。将反应物用氩气脱气，并在85℃下搅拌过夜。冷却反应物并将其溶解在乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠(200mL)中。通过硅藻土过滤掉不溶性物质，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤硅藻土床(bed)。分离各层并用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→70/30)并随后通过另一硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0/100→100/0)纯化残余物，得到3.3克呈棕色固体状的标题化合物(26％产率)。LC/MS(FA)ES+365，367。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.70-8.67(m，2H)，7.70-7.67(m，2H)，7.28-7.26(m，4H)，4.13(s，2H)。
步骤5：4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-(1H-吡咯-2-基)噻唑(化合物22)。
向5-溴-4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑(94.0mg，0.257mmol)在4∶1二噁烷∶水(3.0mL)中的溶液中加入1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(57mg，0.27mmol)、碳酸铯(251mg，0.771mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(30mg，0.026mmol)。将溶液用氩气脱气，并将其在微波反应器中于130℃下加热105分钟。在真空中浓缩反应物，并将残余物溶解在DCM(25mL)和水(10mL)中。分离各层并用DCM(2×10mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→80/20)并随后通过HPLC纯化(甲酸法)纯化残余物，得到26mg呈黄色固体状的标题化合物(29％产率)。LC/MS(FA)ES+352。1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ：8.62-8.60(m，2H)，7.90-7.88(m，2H)，7.66-7.55(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，6.92(dd，1H，J＝2.7，1.5Hz)，6.32(dd，1H，J＝3.5，1.5Hz)，6.21(dd，1H，J＝3.5，2.7Hz)，4.28(s，2H)。
实例20：合成4-(4-氯苯甲基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑(化合物47)
Figure BDA00003037454301981
步骤1：1-氧化4-(4-(4-氯苯甲基)-5-(甲氧基羰基)噻唑-2-基)吡啶
向4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(430mg，1.20mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中加入mCPBA(322mg，1.44mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应物中加入DCM(30mL)和饱和碳酸氢钠(25mL)。分离各层并用DCM(20mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝50/50→100/0)纯化残余物，得到449mg呈白色固体状的标题化合物(100％产率)。LC/MS(FA)ES+375。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.23-8.20(m，2H)，7.84-7.81(m，2H)，7.33-7.23(m，4H)，4.51(s，2H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤2：4-(4-氯苯甲基)-2-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯
在100℃下将1-氧化4-(4-(4-氯苯甲基)-5-(甲氧基羰基)噻唑-2-基)吡啶(334mg，0.891mmol)在磷酰氯(1.66mL，17.8mmol)中的溶液加热2小时。冷却反应物并将其倒在冰和饱和碳酸氢钠(50mL)上。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取混合物，用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层并用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/己烷＝50/50→100/0)纯化残余物，得到191mg呈白色固体状的标题化合物(54％产率)。LC/MS(FA)ES+393，395。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.49(dd，1H，J＝5.3，0.7Hz)，7.88(dd，1H，J＝1.5，0.7Hz)，7.71(dd，1H，J＝5.3，1.5Hz)，7.36-7.31(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，4.53(s，2H)，4.39(q，2H，J＝7.2Hz)，1.40(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤3：4-(4-氯苯甲基)-2-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸
向4-(4-氯苯甲基)-2-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(199mg，0.506mmol)在THF(2.84mL)和水(1.42mL)中的溶液中加入1.0M LiOH(0.658mL，0.658mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。用1N HCl将混合物酸化到pH＝4。过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到179mg呈白色固体状的标题化合物。(96％产率)。LC/MS(FA)ES+365，367。
步骤4：4-(4-氯苯甲基)-2-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
向4-(4-氯苯甲基)-2-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸(179mg，0.490mmol)在DCM(27.5mL)中的混合物中加入EDCI(282mg，1.47mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(150mg，0.980mmol)，并将溶液搅拌10分钟。加入28％氢氧化铵(2.12mL，24.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(20mL)并用DCM(2×25mL)萃取混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(甲醇/DCM＝0/100→15/85)纯化残余物，得到121mg呈白色固体状的标题化合物(67％产率)。LC/MS(FA)ES+364，366。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.54(dd，1H，J＝5.2，0.7Hz)，8.02(bs，1H)，7.91(dd，1H，J＝1.5，0.7Hz)，7.84(dd，1H，J＝5.2，1.5Hz)，7.79(bs，1H)，7.36-7.29(m，4H)，4.43(s，2H)。
步骤5：4-(4-氯苯甲基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑(化合物47)。
在100℃下将4-(4-氯苯甲基)-2-(2-氯吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺(128mg，0.351mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.467mL，3.51mmol)在甲苯(3.75mL)中的溶液加热1小时。冷却反应物并在真空中浓缩，得到呈固体状的中间体4-(4-氯苯甲基)-2-(2-氯吡啶-4-基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)噻唑-5-甲酰胺。LC/MS(FA)ES+419，421。将中间体溶解于乙酸(3.60mL)中。加入水合肼(0.0855mL，1.76mmol)，并将所得溶液在90℃下加热2小时。冷却混合物并在真空中浓缩，使残余物与甲苯共沸。使残余物在DCM(30mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)中形成浆料。滤去一些未溶解的固体，得到一批所需的产物。分离滤液层并用DCM(2×20mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到另一批所需的产物。合并这两批产物，并通过硅胶色谱法(甲醇/DCM＝0/100→20/80)进行纯化，得到85mg呈米色固体状的标题化合物(62％产率)。LC/MS(FA)ES+388，390。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：14.48(bs，1H)，8.76(s，1H)，8.54-8.51(m，1H)，7.96-7.95(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.38-7.30(m，4H)，4.65(s，2H)。
实例21：合成N-{4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物60)
Figure BDA00003037454302001
步骤1：2，4-二溴-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑
在室温下将2，4-二溴-噻唑-5-甲醛(14.8g，54.6mmol)、乙二醛三聚体二水合物(22.96g，109.2mmol)和乙酸铵(25.26g，327.8mmol)在MeOH(450mL)和乙酸(31.06mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩到粘稠液体混合物。通过与甲苯(3×100mL)共沸除去剩余的乙酸，得到暗棕色固体。通过硅胶柱色谱法(0％到25％EtOAc/己烷)纯化混合物，得到纯产物(9.12g，54％)。LCMS：(AA)ES+，310，312。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：12.50(br，1H)，7.21(br，2H)。
步骤2：2，4-二溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑
在0℃下向氢化钠(2.89g，72.2mmol)在THF(431mL)中的混合物中加入含2，4-二溴-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑(18.8g，60.9mmol)的THF(60mL)。在搅拌30分钟后，在0℃下缓慢地加入含2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(11.8mL，66.9mmol)的THF(24mL)。在此温度下30分钟后，通过加入MeOH(20mL)来淬灭反应物。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法(0％到25％EtOAc/己烷)纯化残余物。获得呈无色油状的产物(21.8g，81.6％)。LCMS：(AA)ES+，440，442。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.24(dd，2H)，5.27(s，2H)，3.39(t，2H)，0.85(t，2H)，-0.03(s，9H)。
步骤3：N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将2，4-二溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(13.6g，31.0mmol)、N-[4-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(11.1g，37.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.792g，1.550mmol)、碘化亚铜(I)(1.77g，9.30mmol)和氯化锂(3.94g，93.0mmol)在1，4-二噁烷(569mL)中的混合物用氩气脱气。将混合物用声波处理20分钟，然后在120℃下加热5小时。蒸发溶剂并通过ISCO色谱法(0％到3％MeOH/DCM)纯化粗反应混合物。获得呈橙色固体状的产物(10.1g，66.0％)。LCMS：(AA)ES+，494，496。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.65(s，1H)，8.44(br，1H)，8.34(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.30(d，2H)，5.30(s，2H)，3.40(t，2H)，2.25(s，3H)，0.86(t，2H)，-0.05(s，9H)。
步骤4：N-{4-[5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-4-乙烯基-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.80g，1.6mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.187g，0.162mmol)放入微波小瓶中，并在氩气气氛下密封。加入三乙胺(7.0mL，50mM)、THF(7mL)和三丁基乙烯基锡烷(0.708mL，2.43mmol)，并在95℃下照射所述混合物3小时。蒸发溶剂并使用硅胶柱色谱法(0％到60％EA/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.65g，72％)。LCMS：(FA)ES+，442。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.80(s，1H)，8.41-8.31(m，1H)，8.09(s，1H)，7.70-7.40(m，3H)，6.81(dd，J＝17.2，10.7Hz，1H)，6.38(dd，J＝17.2，1.9Hz，1H)，5.54(dd，J＝10.7，1.9Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.48-3.34(m，2H)，2.25(s，3H)，0.90-0.84(m，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤5：N-{4-[4-甲酰基-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在环境温度下将N-{4-[5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-4-乙烯基-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.650g，1.47mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中，并加入0.157M四氧化锇的水溶液(93μL，0.014mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。然后经20分钟逐份加入偏高碘酸钠(0.661g，3.09mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，并用THF(2×50mL)和乙酸乙酯(2×5mL)洗涤。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取滤液。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(0％到30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗物质，得到标题化合物(0.25g，38％)。LCMS：(FA)ES+，444。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.75(s，1H)，10.21(s，1H)，8.41(d，J＝5.18Hz，1H)，8.20-8.07(m，1H)，7.76(dd，J＝5.21，1.58Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.87，1.21Hz，2H)，5.32(s，2H)，3.50-3.33(m，2H)，2.26(s，3H)，0.93-0.78(m，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤6：N-{4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将N-{4-[4-甲酰基-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.250g，0.564mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中并在0℃下进行冷却。加入1.0M溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(1.41mL，1.41mmol)，并将溶液在0℃下搅拌30分钟。通过加入MeOH(10mL)淬灭反应物，并在减压下蒸发反应物。使用柱色谱法(20％到100％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.150g，48％)。LCMS：(FA)ES+，556，558。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.69(s，1H)，8.34(d，J＝5.23Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.65(dd，J＝5.23，1.55Hz，1H)，7.31(d，J＝8.28Hz，2H)，7.21-7.16(m，3H)，7.07(d，J＝1.31Hz，1H)，6.26-6.15(m，1H)，5.30(s，1H)，3.46-3.36(m，2H)，2.24(s，3H)，0.94-0.84(m，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤7：N-{4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物60)
将N-{4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(0.120g，0.216mmol)溶解于DCM(5mL)中，并加入三氟乙酸(5.0mL，65mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，使其与甲苯共沸并使用硅胶柱色谱法(0％到10％MeOH/DCM)进行纯化，得到标题化合物(0.050g，50％)。LCMS：(FA)ES+，426，428。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：8.68(s，1H)，8.38(d，J＝5.24Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.25，1.60Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，7.25-7.09(m，2H)，6.37(s，1H)，2.20(s，3H)。
实例22：合成3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶(化合物72)
Figure BDA00003037454302031
步骤1：4-(二乙氧基甲基)吡啶：
在室温下将对甲苯磺酸一水合物(11.8g，62.0mmol)溶解于无水乙醇(80mL)中。依序加入4-吡啶甲醛(4.71mL，50.0mmol)和原甲酸乙酯(20.79mL，125.0mmol)。将混合物在室温下搅拌17小时。浓缩混合物，且用NaHCO3饱和水溶液将残余物碱化到约pH8，用EtOAc(150mL)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，并在高真空下干燥，得到液体产物。(9.06g，产率97.2％)。LCMS：(FA)ES+182。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.60-8.62(m，2H)，7.38-7.40(m，2H)，5.50(s，1H)，3.53-3.62(m，4H)，1.23-1.27(m，6H)。
步骤1A：N-叔丁氧羰基-O-(均三甲基苯基磺酰基)羟基胺
将叔丁基-N-羟基氨基甲酸酯(5.00g，37.6mmol)和均三甲基苯磺酰氯(8.21g，37.6mmol)溶解于2-甲氧基-2-甲基丙烷(90mL)中，用氮气冲洗，并将其在冰浴中冷却到内部温度为1℃。经25分钟逐滴加入三乙胺(5.34mL，38.3mmol)，在此期间温度升高到6℃。将混合物在冷却条件下搅拌2小时，在此时内部反应温度为8℃。过滤悬浮液并用2-甲氧基-2-甲基丙烷(60mL)洗涤固体。浓缩滤液到体积为约20mL，用己烷(70mL)稀释，并将其在室温下静置30分钟。通过过滤收集所得结晶固体，并用己烷(20mL)洗涤。蒸发母液，用己烷(50mL)稀释，并将其静置，得到第二批晶体。将合并的所收集固体在真空中干燥1小时，得到白色晶体产物(11.06g，产率93.4％)。LCMS：(AA)ES+316和333(M++NH3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.54(s，1H)，6.99(s，2H)，2.68(s，6H)，2.32(s，3H)，1.31(s，9H)。
步骤2：2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-(二乙氧基甲基)吡啶鎓
在冰浴中冷却三氟乙酸(12.0mL，156mmol)。经15分钟逐份加入N-叔丁氧羰基-O-(均三甲基苯基磺酰基)羟基胺(7.91g，25.1mmol)。将混合物在冷却下搅拌2小时，然后依序加入约50g冰和约100mL冰水。通过过滤收集所得白色固体，并用水洗涤直到洗液为约pH6。将固体在空气中干燥15分钟，得到仍然潮湿的中间体(6.25g)。然后将所述固体溶解于二氯甲烷(160mL，2500mmol)中，用Na2SO4干燥，并过滤。在冰浴中冷却滤液，并经10分钟缓慢地加入4-(二乙氧基甲基)吡啶(5.91g，32.6mmol)在无水二氯甲烷(20mL，300mmol)中的溶液。移除冰浴，并将混合物在室温下搅拌50分钟。将混合物浓缩到体积为约30mL。使油状残余物与15mL乙醚共沸，然后用250mL乙醚稀释残余物，并将其在冰浴中冷却1小时，然后储存在冷冻器(-20℃)中过夜。油状残余物出现。将澄清的溶液倾析，并在高真空下干燥油状残余物，得到第一批油状产物(2.15g)。浓缩倾析的溶液，得到油状残余物，将所述残余物用己烷(2×100mL)研磨，然后在高真空下干燥，得到第二批油状产物(6.15g，两批的产率为79.7％)。LCMS：(FA)ES+197；ES-199。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.00-9.05(m，4H)，7.69-7.71(m，2H)，6.85(s，2H)，5.50(s，1H)，3.52-3.57(m，4H)，2.67(s，6H)，2.25(s，3H)，1.22-1.26(m，6H)。
步骤3：3-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(二乙氧基甲基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
经10分钟向3-(4-溴-2-丙-1-炔-1-基-1，3-噻唑-5-基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑[如实例14中所述的那样制备(4.37g，10.9mmol)]和碳酸钾(3.00g，21.7mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的混合物中加入2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-(二乙氧基甲基)吡啶鎓(6.37g，15.6mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液。将所得深棕色溶液在室温下搅拌40小时。将混合物在搅拌下加入到约250mL冰水中，然后用EtOAc(100mL×5)萃取直到水层变成澄清溶液。用水、盐水洗涤合并的EtOAc萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过硅胶柱色谱法使用EtOAc/己烷(0/100到50/50)作为洗脱剂纯化粗产物，得到固体产物(4.56g，70.2％)。LCMS：(FA)ES+593，595。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.46(d，J＝2.01Hz，1H)，8.40-8.42(d，J＝7.28Hz，1H)，8.32(s，2H)，7.05-7.08(dd，J＝2.01，7.03Hz，1H)，5.57(s，2H3.68-3.77(m，4H)，3.58-3.63(m，2H)，2.75(s，3H)，1.28-1.32(m，6H)，0.95-1.00(m，2H)，0.02(s，9H)
步骤4：3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(二乙氧基甲基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
将在40mL小瓶中的3-[4-溴-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(二乙氧基甲基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.907g，1.53mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(39.0mg，0.0764mmol)的混合物在低真空下抽真空并回填氮气四次。加入氯化4-氯苯甲基锌的四氢呋喃溶液(0.50M，7.0mL，3.5mmol)，并再次将所述溶液在低真空下抽真空并回填氮气两次。将溶液加热到60℃后保持4小时。将反应混合物冷却到室温，用水淬灭，用乙酸调节到约pH6，并用EtOAc(2×)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗残余物，通过柱色谱法在硅胶柱上使用EtOAc/己烷(0/100到40/60)作为洗脱剂来纯化所述粗残余物，得到固体产物(0.806g，根据1H-NMR为85％纯，产率为70.5％)。LCMS：(FA)ES+639，641。纯洗脱份的1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.36-8.39(m，2H)，8.27(s，1H)，7.45-7.47(m，2H)，7.23-7.25(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，5.54(s，2H，5.50(s，1H)，4.67(s，2H)，3.66-3.74(m，4H)，3.57-3.62(m，2H)，2.74(s，3H)，1.26-1.30(m，6H)，0.95-0.99(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤5：3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛
将3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(二乙氧基甲基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.17g，1.83mmol)溶解于1，4-二噁烷(45mL)中，并在水浴中进行冷却。加入12M盐酸(15mL)，并将混合物在室温下搅拌15小时。加入乙酸(40mL，700mmol)，并将悬浮液在室温下搅拌24小时，然后将其加热到70℃后保持2小时，然后蒸发。将固体残余物与1.00盐酸(100mL)和甲醇(120mL)一起在室温下搅拌14小时。于45℃下在旋转蒸发仪上将混合物蒸发到干燥，然后使其与DCM共沸，得到粗产物。将粗产物悬浮在水中，用NaHCO3碱化到约pH8，用EtOAc(300mL，3×80mL)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到黄色固体产物(0.773g，产率97.2％)。LCMS：(FA)ES+435，437。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.84(s，br，1H)，9.99(s，1H)，8.75(m，1H)，8.43-8.46(d，J＝7.28Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.41-7.44(d，J＝8.53Hz，2H)，7.32-7.35(dd，J＝7.03，2.01Hz，1H)，7.27-7.30(d，J＝8.53Hz，2H)，4.69(s，2H)，2.79(s，3H)。
步骤6：4-({3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
于室温下将3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(0.0563g，0.109mmol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(60.8mg，0.326mmol)和乙酸(0.0800mL，1.41mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(69.1mg，0.326mmol)，并将混合物在室温下搅拌15小时。用NaHCO3饱和溶液洗涤混合物，并用DCM萃取水层。用水、盐水洗涤DCM萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，通过柱色谱法在硅胶柱上使用MeOH/DCM(0/100到5/95)纯化所述粗产物，得到固体产物(0.0464g，产率70.5％)。LCMS：(FA)ES+605，607；ES-603，605。1H NMR(400MHz，CDCl3和d4-甲醇)δ：8.23-8.25(d，J＝7.03Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(s，1H)，7.29-7.31(d，J＝8.28Hz，2H)，7.15-7.17(d，J＝8.53Hz，2H)，6.86-6.89(dd，J＝7.28，1.76Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.45(s，2H)，3.33-3.36(m，4H)，2.62(s，3H)，2.35(s，br，4H)，1.37(s，9H)。
步骤7：3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶(化合物72)
向4-({3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.0435g，0.0719mmol)在二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(2.0mL)中的溶液中加入4M盐酸的1，4-二噁烷溶液(2.0mL，7.8mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后蒸发，使其与MeOH共沸，并将其在高真空下干燥，得到固体(约50mg)。将所述固体用乙醚(10ml×2)研磨，然后在高真空下干燥，得到呈浅黄色粉末状的二盐酸盐形式的产物(0.0424g，产率100％)。LCMS：(FA)ES+505，507；ES-503，505。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：8.71(s，1H)，8.62-8.64(d，J＝7.03Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.39-7.41(d，J＝8.78Hz，2H)，7.27-7.29(d，J＝8.53Hz，2H)，7.20-7.23(dd，J＝7.03，2.01Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.38(s，2H)，3.54(s，br，4H)，3.43(s，br，4H)，2.73(s，3H)。
下表中的化合物是以与实例22的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
31 LCMS：(FA)ES+570，572。
32 LCMS：(FA)ES+526，528。
38 LCMS：(FA)ES+493，495。
54 LCMS：(FA)ES+479，481。
61 LCMS：(FA)ES+519，521。
82 LCMS：(FA)ES+579，581。
83 LCMS：(FA)ES+569，571。
实例23：合成1-{3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}甲胺(化合物1)
步骤1：1-{3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-N-(2，4-二甲氧基苯甲基)甲胺
向3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(0.300g，0.690mmol)在乙酸(0.20mL，3.5mmol)和无水二氯甲烷(10mL，200mmol)中的悬浮液中加入2，4-二甲氧基苯甲胺(0.207mL，1.38mmol)，接着再加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.363g，1.71mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。用NaHCO3溶液将混合物碱化到约pH8，然后用DCM萃取。用水洗涤DCM溶液。通过柱色谱法(SiO2，用0-100％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到固体产物(0.252g，产率62％)。LCMS：(FA)ES+586，588；ES-584，586。1H NMR(400MHz，CDCl3和d4-甲醇)δ：8.23-8.25(d，J＝7.03Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.28-7.30(d，J＝8.53Hz，2H)，7.09-7.11(d，J＝8.53Hz，2H)，7.01-7.03(d，J＝8.28Hz，1H)，6.78-6.80(d，J＝7.03Hz，1H)，6.33-6.37(m，2H)，4.53(s，2H)，3.65(s，2H)，3.64(s，6H)，3.61(s，2H)，2.61(s，3H)。
步骤2：1-{3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}甲胺(化合物1)
将1-{3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}-N-(2，4-二甲氧基苯甲基)甲胺(0.257g，0.438mmol)溶解于二氯甲烷(6.0mL)和三氟乙酸(6.0mL)中。加入三氟甲烷磺酸(0.050mL，0.56mmol)，且将混合物加热到60℃后保持6天。在旋转蒸发仪中蒸发混合物，使其与EtOAc(3×)共沸，并蒸发，得到粗残余物。将残余物悬浮在约1mL MeOH中，并用约20mL Et2O稀释。通过过滤收集所得粉末，并在高真空下干燥，得到浅粉色固体产物。将所述固体溶解在EtOAc/水(20mL/10mL)中，并用NaHCO3溶液调节到约pH8。分离各层并用EtOAc(2×30mL)萃取水层。用水、盐水洗涤合并的EtOAc溶液，用Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩到体积为约5mL，并通过过滤收集沉淀的固体，得到纯的产物批料(0.0069g)。蒸发滤液，然后在高真空下干燥，得到第二批固体产物(0.171g，两批的产率为89.9％)。LCMS：(FA)ES+436，438；ES-434，436。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：8.33-8.35(d，J＝7.29Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.09(s，1H)，7.31-7.33(d，J＝8.78Hz，2H)，7.20-7.22(d，J＝8.53Hz，2H)，6.98-7.00(m，1H)，4.59(s，2H)，4.06(s，2H)，2.67(s，3H)。
下表中的化合物是以与实例23的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
20 LCMS：(FA)ES+586，588。
实例24：合成N-({3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}甲基)胍(化合物35)
Figure BDA00003037454302081
向1-{3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}甲胺(0.0250g，0.0553mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(8.20mg，0.0559mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(7.15mg，0.0553mmol)。将溶液在室温下搅拌23小时。用水(15mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(5×15mL)萃取。用盐水洗涤EtOAc溶液，用Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发仪中浓缩，得到粗残余物。将残余物溶解于约0.2mL MeOH中，然后用约5mL EtOAc稀释。通过过滤收集所得固体，得到浅黄色粉末状产物(0.008g，30％)。LCMS：(FA)ES+478，480；ES-476，478。1H NMR(400MHz，CDCl3和d4-甲醇)δ：8.25-8.27(d，J＝7.28Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.92(s，1H)，7.21-7.23(d，J＝8.53Hz，2H)，7.08-7.10(d，J＝8.28Hz，2H)，6.72-6.74(dd，J＝7.28，1.76Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.30(s，2H)，2.57(s，3H)。
实例25：合成N-({3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物50)
Figure BDA00003037454302091
将1-{3-[4-(4-氯苯甲基)-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基}甲胺(0.0222g，0.0491)、氯化吡嗪-2-甲酸(8.0mg，0.056mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10mg，0.08mmol)在无水二氯甲烷(5.0mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的混合物用声波处理2分钟。将混合物在室温下搅拌22小时。加入N，N-二异丙基乙胺(13mg，0.10mmol)和氯化吡嗪-2-甲酸(9.11mg，0.0639mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。用水淬灭混合物，然后用DCM(3×30mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的DCM溶液，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物(80mg)。通过HPLC纯化粗产物，得到固体产物(0.0007g，产率3％)。LCMS：(AA)ES+542，544。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：9.72-9.74(d，J＝6.53Hz，1H)，9.23(s，1H)，8.87(s，1H)，8.75(s，1H)，8.67-8.69(d，J＝6.53Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.22(s，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.03-7.05(d，J＝7.28Hz，1H)，4.62-4.64(d，J＝6.78Hz，2H)，4.47(s，2H)，2.63(s，3H)。
实例26：合成N-(2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物29)
Figure BDA00003037454302092
步骤1：2，4-二溴-噻唑-5-甲醛
将2，4-噻唑烷二酮(3.50g，0.0299mol)和氧溴化磷(42.76g，0.1491mol)放入两颈圆底烧瓶中，并充分混合所述固体混合物。将所述烧瓶抽真空并填充氩气。经由注射器加入N，N-二甲基甲酰胺(2.54mL，0.0329mol)，并同时用手振荡烧瓶。将混合物在室温下搅拌2小时，然后将其缓慢地加热到105℃直到已停止放出溴化氢(约4小时)。将反应物冷却到室温，然后将混合物转移到含有200g冰的烧杯中。将水性混合物与DCM一起搅拌，然后过滤。分离DCM相，并用DCM萃取水相两次。合并DCM层并依序用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将混合物干法装载到硅胶上并通过色谱法纯化，得到2，4-二溴-噻唑-5-甲醛(2.50g，30.9％)。LCMS(FA)ES+272，274。
步骤2：2，4-二溴-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑
向圆底烧瓶中依序加入2，4-二溴-噻唑-5-甲醛(14.8g，54.6mmol)、六氢-[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯-2，3，6，7-四醇(22.96g，109.2mmol)和乙酸铵(25.26g，327.8mmol)以及甲醇(450mL，11000mmol)。搅拌混合物并加入乙酸(31.06mL，546.3mmol)。将反应物搅拌过夜，然后在真空下浓缩反应混合物，得到粘稠液体混合物。然后加入甲苯(100mL)并再蒸发，将这个过程重复数次，得到深棕色固体。加入甲醇并将混合物装载到硅胶上。通过硅胶柱色谱法纯化，得到2，4-二溴-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑(9.12g，54％)。LCMS(AA)ES+310，312，308。
步骤3：2，4-二溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑
在0℃下向氢化钠(2.89g，72.2mmol)在四氢呋喃(431mL，5310mmol)中的混合物中加入含2，4-二溴-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑(18.81g，60.88mmol)的四氢呋喃(60mL，700mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后在0℃下缓慢地加入含[β-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基氯(11.85mL，66.96mmol)的四氢呋喃(24mL，3.0E2mmol)。用MeOH淬灭反应物。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到2，4-二溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(13.6g，81.7％)。LCMS(AA)ES+440，442。
步骤4：N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将2，4-二溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑(13.62g，31.01mmol)、N-[4-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(11.1g，37.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.792g，1.550mmol)、碘化亚铜(I)(1.772g，9.302mmol)和氯化锂(3.944g，93.02mmol)在1，4-二噁烷(569mL，7290mmol)中的混合物脱气并填充氩气三次。将混合物用声波处理20分钟，然后将其在120℃下加热5小时。将反应混合物干法装载到硅胶柱上并通过色谱法纯化，得到呈橙色固体状的N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺。LCMS(AA)ES+494，496。
步骤5：N-(2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑-4-基)苯甲酰胺(化合物29)。
将N-(4-(4-溴-5-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(80.9mg，0.164mmol)、苯甲酰胺(99.1mg，0.818mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(21.3mg，0.0233mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(39.9mg，0.0690mmol)和碳酸铯(303mg，0.930mmol)在1，4-二噁烷(7.66mL，98.2mmol)中的混合物抽真空，然后填充氩气，接着在130℃下微波照射3小时。过滤反应混合物，并通过柱色谱法纯化滤液，得到所需的中间体。LCMS(AA)ES+535，536。向上述中间体中加入二氯甲烷(1.2mL，19mmol)和三氟乙酸(1.8mL，23mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发过量的三氟乙酸和溶剂，并通过HPLC纯化残余物，得到N-(2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-5-(1H-咪唑-2-基)噻唑-4-基)苯甲酰胺(11.3mg，17.1％)。LCMS(FA)ES+406，407；1H NMR(300MHz，d4-甲醇)δ：8.67(d，J＝0.45Hz，1H)，8.40(d，J＝5.23Hz，1H)，8.17-8.07(m，2H)，7.84-7.78(m，1H)，7.59(dd，J＝13.90，7.27Hz，3H)，7.22(s，2H)，2.22(s，3H)。
实例27：合成4-(2-萘基甲基)-2-哒嗪-4-基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(化合物88)
步骤1：3-氨基-4，4-二氰基-3-丁烯酸乙酯
将3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(166g，721mmol)悬浮在无水二氯甲烷(400mL，6000mmol)中。依序加入丙二腈(46.7g，707mmol)和三乙胺(1.00mL，721mmol)。将混合物加热到回流后保持3小时。将混合物冷却到室温，然后用200mL水淬灭。用2×200mL水洗涤分离的有机层。用DCM(3×30mL)萃取合并的水层。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。使残余物进一步与MTBE(2×200mL)和乙酸乙酯(70mL)共沸。用70mL EtOAc稀释残余物。有沉淀出现，通过过滤收集固体并用约20mL EtOAc洗涤直到所述固体的粉红色褪去，得到第一批产物(32g)。在旋转蒸发仪中浓缩滤液并在高真空下干燥到约110g重量。在所浓缩的滤液静置1小时后有较多的沉淀出现。加入约50mL Et2O，并将混合物静置过夜。通过过滤收集所得沉淀并用Et2O洗涤，得到第二批固体产物(20.59g)。在旋转蒸发仪中浓缩滤液，得到油状残余物。使用EtOAc/己烷(从0/100到50/50的短期梯度，然后在50/50上保持100分钟，使用120mL/min流速)进行二氧化硅柱色谱，得到第三批纯产物(39.3g，所有批料的产率为72.5％)。LCMS：(FA)ES-178。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.57(s，br，1H)，6.33(s，br，1H)，4.24-4.30(q，2H)，3.63(s，2H)，1.31-1.35(t，3H)。
步骤2：3，5-二氨基-4-氰基噻吩-2-甲酸乙酯
将3-氨基-4，4-二氰基-3-丁烯酸乙酯(91.9g，513mmol)和硫(16.4g，513mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(200mL，3000mmol)中的混合物在水浴中进行冷却。缓慢地加入二乙胺(106mL，1020mmol)，在此期间内部反应温度升高到43℃。然后将暗棕色溶液在冰浴中冷却到室温(22℃)，然后移除冰浴。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物倒入冰水(约1.4L)中，并将所得悬浮液静置过夜。通过过滤收集固体并用200mL水充分洗涤，得到湿固体。将所述固体与1.5L EtOAc一起在室温下搅拌过夜，然后过滤。分离滤液(EtOAc-水双层)。将固体滤饼溶解于1.2L EtOAc中。用盐水洗涤合并的EtOAc溶液，用无水Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发并在高真空下干燥过夜，得到干燥的粉末状产物(102.6g，产率94.7％)。LCMS：(FA)ES+212，ES-210。1H NMR(400MHz，CDCl3和d4-甲醇)δ：4.14(m，2H)，1.21-1.25(t，3H)。
步骤3：3，5-二溴-4-氰基噻吩-2-甲酸乙酯
将3，5-二氨基-4-氰基噻吩-2-甲酸乙酯(25.0g，118mmol)溶解于乙腈(500mL，10000mmol)中。依序加入溴化铜(II)(105.7g，473.4mmol)和五氧化二磷(6.72g，23.7mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却到0℃。缓慢地加入亚硝酸丁酯(56.4mL，473.4mmol)。在添加完成后，将混合物加热到回流后保持1小时，然后将其冷却到室温。将反应混合物倒入500mL4N HCl溶液中，然后用500mL DCM萃取两次。从有机层中滤去不溶性物质。用MgSO4干燥有机滤液，并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱法使用0-6％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来进行纯化。收集含有产物的洗脱份并浓缩，得到悬浮液。通过过滤收集固体，得到纯产物(14.45g，产率36.0％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.37-4.42(q，2H)，1.38-1.41(t，3H)。
步骤4：3，5-二溴-4-氰基噻吩-2-甲酸
将3，5-二溴-4-氰基噻吩-2-甲酸乙酯(6.54g，0.0193mol)溶解于四氢呋喃(40.0mL，0.493mol)和甲醇(20.0mL，0.494mol)的混合物中，然后在0℃下加入氢氧化钠水溶液(1.0M，60.0mL，0.0600mol)。使所得溶液升温到室温并搅拌20分钟。用盐酸水溶液(4.0M，20mL，0.080mol)中和所述混合物并用80mL DCM萃取两次。用30mL水洗涤合并的有机层，在真空中蒸发，得到白色固体产物(5.96g，产率99.4％)。LCMS：(FA)ES-，307，309，311。
步骤5：3，5-二溴-4-氰基噻吩-2-甲酰胺
将3，5-二溴-4-氰基噻吩-2-甲酸(5.90g，18.6mmol)加入到二氯亚砜(27.1mL，371mmol)在乙腈(40.0mL，766mmol)中的溶液中。将混合物回流30分钟，然后冷却到室温。在真空中蒸发溶剂到干燥，得到淡黄色固体。加入二氯甲烷(100mL，2000mmol)来溶解固体，然后将溶液冷却到0℃。在氮气气氛下，缓慢地加入0.500M氨的1，4-二噁烷溶液(111.5mL，55.7mmol)，并使混合物达到室温后保持1小时。在真空中蒸发混合物，得到固体残余物。加入100mL1N HCl，并将悬浮液在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体产物并在高真空下干燥，得到产物(5.64g，产率98％)。LCMS：(FA)ES-，308，310，312。
步骤6：2，4-二溴-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈
将3，5-二溴-4-氰基噻吩-2-甲酰胺(5.90g，19.0mmol)悬浮在无水甲苯(250mL，2300mmol)中。加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(10.1mL，76.1mmol)，并将混合物加热到90℃后保持1小时。将混合物冷却到室温，然后旋转蒸发到干燥，得到粗中间体。将所述中间体悬浮在乙酸(150mL，2600mmol)中。逐滴加入水合肼(5.78mL，76.1mmol)，并将温度升高到55℃。将混合物在相同的温度下搅拌2小时。然后蒸发悬浮液从而除去大部分乙酸。通过过滤收集所得固体并在高真空下干燥，得到产物(5.54g，产率87.2％)。LCMS：(FA)ES-，331，333，335。1H NMR(300MHz，d6-dmso)δ：14.2(s，br，1H)，8.65(s，1H)。
步骤7：2，4-二溴-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]噻吩-3-甲腈
将2，4-二溴-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(0.80g，2.4mmol)放入500mL圆底烧瓶中，并加入四氢呋喃(50mL，600mmol)。向所得溶液中加入二氢吡喃(1.31mL，14.4mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.683g，3.59mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。然后将溶液倒入20mL水中，并用40mL乙酸乙酯萃取两次。在真空中蒸发合并的有机层。通过柱色谱法使用0-35％EtOAc/己烷纯化残余物，得到固体产物(0.842g，产率84％)。LCMS：(AA)ES+，417，419，421。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.38(s，1H)，5.55-5.60(m，1H)，4.06-4.10(m，1H)，3.68-3.78(m，1H)，2.15-2.28(m，1H)，2.01-2.13(m，2H)，1.66-1.80(m，3H)。
步骤8：4-溴-2-哒嗪-4-基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]噻吩-3-甲腈
将2，4-二溴-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]噻吩-3-甲腈(0.248g，0.594mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪(2.30mg，0.624mmol)、碘化亚铜(I)(34.0mg，0.178mmol)、氯化锂(75.6mg，1.78mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(34.3mg，0.0297mmol)在无水1，4-二噁烷(5.0mL，64mmol)中的混合物在氮气气氛下用声波处理2分钟，然后将其在带盖小瓶中在微波机中加热到130℃后保持20分钟。将悬浮液冷却到室温，用20％MeOH/DCM(约100mL)稀释，用12g硅胶处理，然后旋转蒸发并在高真空下干燥。经涂覆的硅胶用MeOH/DCM(0/100到5/95)洗脱来进行二氧化硅柱色谱，得到固体产物(0.143g，产率57.7％)。LCMS：(AA)ES+，417，419。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.55(s，1H)，9.37-9.39(m，1H)，8.40(s，1H)，7.69-8.00(m，1H)，5.55-5.60(m，1H)，4.08-4.13(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.03-2.16(m，2H)，1.68-1.82(m，3H)。
步骤9：4-(2-萘基甲基)-2-哒嗪-4-基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]噻吩-3-甲腈。
将双(三叔丁基膦)钯(0)(4.92mg，0.00963mmol)、4-溴-2-哒嗪-4-基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]噻吩-3-甲腈(0.0402g，0.0963mmol)、溴化2-萘基甲基锌的四氢呋喃溶液(0.50M，0.578mL，0.289mmol)和四氢呋喃(4.0mL，49mmol)加入到微波管中。将所述管在氮气气氛下密封，并将其在70℃下加热2小时，然后冷却到室温。在真空中浓缩混合物，并通过色谱法在硅胶柱上用0-100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到固体产物(0.0332g，产率72％)。LCMS：(AA)ES+，479。1H NMR(300MHz，d4-甲醇)δ：9.63(s，1H)，9.28-9.35(m，1H)，8.68(s，1H)，8.13-8.15(m，1H)，7.69-8.00(m，4H)，7.37-7.48(m，3H)，5.62-5.66(m，1H)，3.94-4.08(m，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.30(s，2H)，2.07-2.22(m，1H)，1.95-2.07(m，2H)，1.61-1.79(m，3H)。
步骤10：4-(2-萘基甲基)-2-哒嗪-4-基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-甲腈(化合物88)
将4-(2-萘基甲基)-2-哒嗪-4-基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]噻吩-3-甲腈(0.03178g，0.06641mmol)溶解于甲醇(3.00mL，74.0mmol)中。加入HCl水溶液(12M，3.00mL，36.0mmol)。将溶液在50℃下加热60分钟，然后冷却到室温。在真空中蒸发混合物从而除去大部分甲醇。向残余物中加入30mL碳酸氢钠饱和溶液，用40mL乙酸乙酯萃取两次。用20mL水洗涤合并的EtOAc层，然后在真空中浓缩。通过过滤收集所得结晶固体，得到纯产物(0.0158g，产率60.3％)。LCMS：(AA)ES+395。1H NMR(300MHz，d4-甲醇)δ：9.60(s，1H)，9.27-9.29(m，1H)，8.47(s，1H)，8.09-8.11(m，1H)，7.69-7.77(m，4H)，7.37-7.47(m，3H)，3.30(s，2H)。
下表中的化合物是以与实例27的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
89 LCMS：(FA)ES+379，381。
实例28：合成4-(4-氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-甲酸(化合物91)
Figure BDA00003037454302161
步骤1，制备4-(4-氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-甲酸乙酯
向2-溴-4-(4-氯苯甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(4.19g，11.6mmol，如实例10中所述的那样制备)在N-甲基吡咯烷酮(12.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.21g，23.2mmol)和吗啉(1.52mL，17.4mmol)，并将所得混合物加热到130度后保持90分钟。冷却反应物，并通过于65度下在油泵真空下浓缩来除去挥发物。将残余物溶解在DCM(100mL)和水(50mL)中。分离各层并用DCM(50mL)萃取水层。用MgSO4干燥合并的DCM层，过滤，并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0/100→35/65)纯化所述粗产物，得到3.44g呈白色固体状的标题化合物。(80％产率)。LC/MS(FA)ES+367。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.32-7.27(m，2H)，7.24-7.20(m，2H)，4.28(s，2H)，4.27(q，2H，J＝7.2Hz)，3.80-3.76(m，4H)，3.53-3.48(m，4H)，1.32(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤2，制备4-(4-氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-甲酸(化合物91)
向4-(4-氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-甲酸乙酯(3.44g，9.38mmol)在THF(53mL)中的溶液中加入水(26mL)和1N LiOH(28.2mL，28.2mmol)，并将所得混合物加热到40度后保持过夜。冷却反应物，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用MgSO4干燥合并的乙酸乙酯层，过滤，并浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱法(甲醇/DCM＝0/100→20/80)纯化所述粗产物。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.3g呈白色固体状的标题化合物。(41％产率)。LC/MS(FA)ES+339。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.74(s，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，4.21(s，2H)，3.67-3.64(m，4H)，3.42-3.40(m，4H)。
实例29：合成2-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物92)
Figure BDA00003037454302162
步骤1，制备4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲脒盐酸盐
向在冰浴中的氯化铵(2.25g，42.1mmol)在甲苯(21.0mL)中的悬浮液中逐滴加入2.0M三甲铝的甲苯溶液(21.1mL，42.2mmol)(气体放出)。然后将混合物在室温下搅拌30分钟，在此期间固体溶解。一次性加入4-(4-氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-甲酸乙酯(4.11g，11.4mmol)，并经1小时将所得溶液缓慢地加热到110℃，然后保持在110℃下2.5小时。将反应物冷却到室温过夜。将反应物倒入硅胶(10克)在氯仿(100mL)中的浆料中，并搅拌10分钟。加入甲醇(20mL)(发生鼓泡)，并通过烧结玻璃漏斗中的短硅胶床用1∶1甲醇/氯仿洗脱来过滤混合物从而去除产物。浓缩滤液，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(甲醇/氯仿＝50/50)纯化，得到1.9g呈淡黄色固体状的盐酸盐形式的标题化合物。(45％产率)。(还回收了1.6克(45％)4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲腈)LC/MS(FA)ES+329。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.73，(bs，4H)，8.76-8.74(m，2H)，7.90-7.88(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，4.30(s，2H)。
步骤2，制备2-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)嘧啶-4(3H)-酮(化合物92)
向4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲脒盐酸盐(188mg，0.515mmol)在乙醇(8.0mL)中的溶液中加入21％乙醇钠的乙醇溶液(0.192mL，0.515mmol)和2-乙氧基羰基乙烯醇钠(284mg，2.06mmol)(如医药化学杂志，(2001)，44(17)，2695-2700中所描述的那样制备)，并将反应物加热到回流过夜。冷却反应物并浓缩。历时20分钟使残余物在DCM(15mL)和水(15mL)中形成浆料。过滤出固体，干燥并通过硅胶色谱法(甲醇/DCM＝0/100→15/85)纯化，得到产物。HPLC产生23mg呈黄色固体状的标题化合物。(12％产率)。LC/MS(FA)ES+381。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.72-8.60(m，2H)，8.41(d，1H，J＝5.7Hz)，7.88-7.85(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，6.58(d，1H，J＝5.7Hz)，4.80(s，2H)。
实例30：合成N-{4-[4-{(4-氯苯基)[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物181)
步骤1：制备N-{4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺
于100℃下在氮气气氛下，将[5-溴-2-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-噻吩基](4-氯苯基)甲醇(3.07g，5.52mmol)(以与实例2中所描述的方式类似的方式合成)、N-[4-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(1.81g，6.07mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(319mg，0.28mmol)、碘化亚铜(I)(315mg，1.65mmol)和氯化锂(702mg，16.5mmol)在1，4-二噁烷(25.0mL)中的混合物搅拌2小时。将反应物冷却到室温并用硅藻土浓缩。通过柱色谱法(SiO2，用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，0-5％梯度)纯化粗混合物，得到黄色固体(2.48g，80％)。LCMS：(AA)ES+556，558；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.48(br s，1H)，8.43(br s，1H)，8.25(s，1H)，8.19(d，J＝5.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.19(s，1H)，7.16(dd，J＝1.2，5.6Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.05(br s，1H)，5.51(s，2H)，3.66(t，J＝8.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，0.94(t，J＝8.4Hz，2H)，-0.01(s，9H)。
步骤2：制备N-{4-[4-{(4-氯苯基)[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷1-基]甲基}-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺
在室温下向N-{4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(100mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2.00mL)中的溶液中加入五氯化磷(112mg，0.54mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后加入水(10mL)。将混合物剧烈搅拌10分钟。分离各层并用二氯甲烷萃取水层两次。用NaHCO3饱和溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的中间体。将此中间体溶解在乙腈(1.66mL)中，并加入碳酸钾(124mg，0.90mmol)和1-氮杂环丁烷-3-基-二甲基胺盐酸盐(130mg，0.54mmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时。在冷却到室温后，用二氯甲烷稀释混合物并通过玻璃过滤器过滤。在真空中浓缩滤液，并通过柱色谱法(SiO2，用甲醇/二氯甲烷洗脱，0-10％梯度)纯化残余物，得到固体产物(103mg，52.3％)。LCMS：(AA)ES+638，640；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.48(s，1H)，8.26(s，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.80(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.21(m3H)，5.61(s，1H)，5.56(s，2H)，3.72(dd，J＝8.8，7.6Hz，2H)，3.43-3.32(m，2H)，2.93-2.80(m，3H)，2.24(s，3H)，2.06(s，6H)，0.99(dd，J＝8.8，7.6Hz，2H)，0.02(s，9H)。
步骤3：制备N-{4-[4-{(4-氯苯基)[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物181)
将N-{4-[4-{(4-氯苯基)[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(60mg，0.094mmol)溶解于二氯甲烷(1.19mL)中，并加入三氟乙酸(0.30mL，3.85mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物并将其分配在EtOAc与NaHCO3饱和溶液之间。用EtOAc萃取水层两次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，用甲醇/二氯甲烷洗脱，0-20％梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(34.2mg，71.6％)。LCMS：(AA)ES+508，510；1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.51(s，1H)，8.39(s，1H)，8.24(br s，1H)，7.78(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(br s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，5.71(s，1H)，3.45-3.36(m，2H)，3.00-2.83(m，3H)，2.19(s，3H)，2.06(s，6H)。
下表中的化合物是以与实例30的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
129 LCMS：(AA)ES+494，496。
144 LCMS：(AA)ES+508，510。
157 LCMS：(AA)ES+576，578。
160 LCMS：(AA)ES+508，510。
170 LCMS：(AA)ES+494，496。
172 LCMS：(AA)ES+479。
189 LCMS：(AA)ES+450，452。
211 LCMS：(AA)ES+451，453。
218 LCMS：(AA)ES+519，521。
222 LCMS：(AA)ES+522，524。
223 LCMS：(AA)ES+509，511。
226 LCMS：(AA)ES+469，471。
227 LCMS：(AA)ES+463，465。
230 LCMS：(AA)ES+479，481。
244 LCMS：(FA)ES+467，469。
245 LCMS：(AA)ES+536，538。
250 LCMS：(AA)ES+408，410。
269 LCMS：(AA)ES+509，511。
274 LCMS：(AA)ES+494，496。
277 LCMS：(AA)ES+494，496。
实例31：合成N-(4-{4-[(4-氯苯基)(羟基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺(化合物237)
Figure BDA00003037454302201
步骤1：将乙二酰氯(63.1μL，0.746mmol)在二氯甲烷(1.50mL，23.4mmol)中的溶液冷却到-78℃。向此溶液中逐滴加入含二甲亚砜(65.1μL，0.918mmol)的二氯甲烷(1.00mL)。将反应物在氮气气氛下搅拌10分钟。向此混合物中逐滴加入N-{4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(319mg，0.574mmol)在二氯甲烷(1.50mL)中的溶液。在1小时内，将三乙胺(0.400mL，2.87mmol)逐滴加入到反应物中，并使所得混合物升温到室温。在1小时内，用CH2Cl2稀释溶液并用水洗涤。用CH2Cl2(×2)萃取水层。用NaHCO3(水性)饱和溶液洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩，得到呈黄色固体状的N-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(325mg，定量)。LCMS：(AA)554，556；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56-8.47(s，1H)，8.32-8.24(m，1H)，8.11-8.03(s，1H)，8.03-7.92(s，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.63-7.57(s，1H)，7.42-7.32(m，3H)，5.37-5.32(s，2H)，3.53-3.40(t，J＝8.1Hz，2H)，2.27-2.19(s，3H)，0.94-0.80(t，J＝8.1Hz，2H)，0.02-0.04(s，9H)。
步骤2：将装有镁屑(23.0mg，0.947mmol)的25mL圆底烧瓶火焰干燥。向烧瓶中加入四氢呋喃(1.00mL)和1滴1，2-二溴乙烷。将混合物加热到45℃后保持10分钟，然后冷却到室温。向混合物中加入4-氯-N-甲基哌啶(126mg，0.947mmol)。将反应物于35℃在氮气气氛下搅拌12小时。随着反应进行，混合物变浑浊，并且镁屑最终消失。在0℃下向N-{4-[4-(4-氯苯甲酰基)-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(113mg，0.204mmol)在四氢呋喃(1.00mL)中的溶液中逐滴加入预先制备的格利雅试剂溶液。在3小时内，使反应物升温到室温。再在3小时内，用水淬灭反应物并将其分配在NaHCO3(水性)饱和溶液与EtOAc之间。用EtOAc(×2)萃取水层。干燥合并的有机层并浓缩。在硅胶柱(梯度洗脱，1-20％MeOH)上纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-{4-[(4-氯苯基)(羟基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺(59.0mg，44.3％产率)。LCMS：(AA)ES+653，655；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77-8.66(s，1H)，8.60-8.49(s，1H)，8.31-8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.15-8.08(m，2H)，7.66-7.60(s，1H)，7.34-7.23(m，3H)，7.17-7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，5.45-5.38(s，2H)，3.63-3.51(m，2H)，3.49-3.44(s，3H)，3.02-2.90(d，J＝10.8Hz，1H)，2.90-2.78(d，J＝11.2Hz，1H)，2.28-2.20(m，4H)，2.20-2.09(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.96-1.78(m，2H)，1.76-1.58(qd，J＝12.7，3.8Hz，1H)，1.16-1.07(d，J＝12.5Hz，1H)，0.99-0.85(m，2H)，0.02-0.04(s，9H)。
步骤3：在5mL微波管中装入N-(4-{4-[(4-氯苯基)(羟基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺(10.0mg，0.0153mmol)和四氢呋喃(0.500mL，6.16mmol)。向溶液中加入1.00M氟化四正丁铵的四氢呋喃溶液(61.2μL)。将所述管密封，并将其在油浴中加热到80℃后保持4小时。将所得混合物冷却到室温，并将其分配在NaHCO3(水性)饱和溶液与EtOAc之间。用EtOAc(×2)萃取水层。干燥合并的有机层并浓缩。在HPLC(反相，AA)上纯化，得到呈白色固体状的N-(4-{4-[(4-氯苯基)(羟基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺。(2.0mg，25％产率)LCMS(AA)ES+523，525；1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.50-8.42(s，1H)，8.41-8.36(s，1H)，8.36-8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.92-7.83(s，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.43-7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25-7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，2.91-2.76(m，1H)，2.65-2.55(m，4H)，2.26-2.15(s，3H)，2.11-2.01(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)，1.70-1.57(s，1H)，1.47-1.35(dd，J＝15.0，7.4Hz，1H)，1.31-1.20(m，2H)。
下表中的化合物是以与实例31的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
145 LCMS：(AA)ES+511，513
225 LCMS：(AA)ES+493，495。
273 LCMS：(AA)ES+508，510。
实例32：合成4-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)嘧啶-2-胺(化合物150)
Figure BDA00003037454302221
步骤1，制备1-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)乙酮
在-20℃下向4-(4-氯苯甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺(1.79g，4.79mmol)在THF(97mL)中的溶液中加入1.60M MeLi的乙醚溶液(4.19mL，6.70mmol)。将反应物在-20℃下搅拌30分钟。再加入一份1.60M MeLi的乙醚溶液(0.838mL，1.34mmol)，并再将反应物在-20℃下搅拌30分钟。通过依序加入饱和氯化铵(25mL)和水(35mL)来淬灭反应物。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取混合物，且干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(EA/DCM＝0/100→80/20)纯化残余物，得到1.27g(81％产率)的呈淡黄色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+329，331。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.75-8.73(m，2H)，7.83-7.81(m，2H)，7.34-7.31(m，2H).7.26-7.23(m，2H)，4.53(s，2H)，2.59(s，3H)。
步骤2，制备(E)-1-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮
将1-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)乙酮(370mg，1.12mmol)在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(10.0mL，75.3mmol)中的溶液加热到80度后保持6小时。冷却反应物并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(EA/DCM＝0/100→100/0)纯化残余物，得到389mg(90％产率)的呈黄色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+384，386。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.70-8.68(m，2H)，7.81-7.75(m，3H)，7.36-7.33(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，5.41(d，1H，J＝12.3Hz)，4.55(s，2H)，3.16(s，3H)，2.88(s，3H)。
步骤3，制备4-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)嘧啶-2-胺
向(E)-1-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(93.0mg，0.242mmol)在异丙醇(1.0mL)中的溶液中加入盐酸胍(34.7mg，0.363mmol)和乙醇钠(65.4mg，1.21mmol)，并将所得混合物加热到回流后保持3天。冷却反应物并在真空中浓缩。使残余物在DCM(10mL)和水(10mL)中形成浆料。滤出未溶解的固体。通过制备型反相色谱法纯化此物质，得到57mg(62％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+380，382。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.73-8.71(m，2H)，8.31(d，1H，J＝5.1Hz)，7.88-7.86(m，2H)，7.36-7.30(m，4H)，6.86(bs，2H)，6.84(d，1H，J＝5.1Hz)，4.56(s，2H)。
实例33：合成{4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯(化合物195)
Figure BDA00003037454302231
步骤1：(4-{4-溴-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
通过在真空中抽真空并用N2回填4次将2，4-二溴-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]噻吩-3-甲腈(1.27g，3.05mmol)、[4-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(0.960g，3.05mmol)、氯化锂(0.388g，9.14mmol)、碘化亚铜(I)(0.174g，0.914mmol)和四(三苯基膦)铂(0)(0.190g，0.152mmol)在无水1，4-二噁烷(45mL)中的混合物脱气，然后将所述混合物在N2下加热到100℃后保持8小时，然后冷却到室温。过滤悬浮液并用二噁烷洗涤。将固体悬浮在含有20％MeOH的DCM(300mL)中，并用水(2×)洗涤。在旋转蒸发仪中浓缩有机悬浮液，得到固体残余物。将残余物在DMF/DCM(10mL/10mL)中于室温下搅拌20分钟，过滤并用DCM洗涤，得到固体产物(1.16g，产率77.8％)。LC/MS：(FA)ES+489，491。1H NMR(400MHz，d4-MeOH/d-氯仿)δ8.26-8.35(m，3H)，7.34(m，1H)，5.48(m，1H)，4.00(m，1H)，3.73(s，3H)，3.64-3.69(m，1H)，1.97-2.14(m，3H)，1.58-1.68(m，3H)。
步骤2：(4-{3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-4-乙烯基-2-噻吩基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
于140℃下在氮气气氛下，将在微波小瓶中的(4-{4-溴-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(1.14g，2.33mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.624g，4.66mmol)、四(三苯基膦)铂(0)(0.145g，0.116mmol)和碳酸钾(0.967g，7.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(14.0mL)和水(5.0mL)中的混合物在微波中加热15分钟。将混合物冷却到室温，用水淬灭，用DCM萃取，依序用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并旋转蒸发，得到粗产物。在硅胶柱上使用MeOH/DCM(0/100到5/95)纯化，得到在TLC(MeOH/DCM5/95)上的Rf为0.4的所需产物(1.16g，PPh3和O＝PPh3被污染)，以及脱碳酰胺产物(0.627g，产率58％)。LC/MS：(FA)ES+437。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ：8.52(s，1H)，8.45(s，1H)，8.41(m，1H)，8.33(s，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，6.28-6.33(m，1H)，5.66-5.69(m，1H)，5.51-5.54(m，1H)，4.09-4.12(m，1H)，3.86(s，3H)，3.75-3.78(m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，1.68-1.77(m，3H)。
步骤3：(4-{3-氰基-4-(1，2-二羟基乙基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
向(4-{3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-4-乙烯基-2-噻吩基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(0.625g，1.34mmol)在叔丁醇(3.0mL)和丙酮(30mL)中的悬浮液中依序加入N-甲基吗啉N-氧化物(0.315g，2.69mmol)、水(1.0mL)和0.157M四氧化锇的水溶液(0.257mL，0.0404mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时。加入N-甲基吗啉N-氧化物(0.315g，2.69mmol)，并再将悬浮液搅拌3小时，然后加热到回流后保持7小时。将混合物冷却到室温，旋转蒸发并使其与MeOH共沸，得到固体粗残余物。将所述粗固体部分溶解于DCM-MeOH中，将其涂覆在硅胶上，在旋转蒸发仪中蒸发，并在硅胶柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)洗脱来进行色谱，得到固体产物(0.365g，产率57.6％)。LC/MS：(FA)ES+471；ES-469。1H NMR(400MHz，d-氯仿/d4-甲醇)δ：8.35(m，2H)，8.30(m，1H)，7.40(m，1H)，5.47-5.49(m，1H)，5.31-5.33(m，1H)，4.03-4.07(m，1H)，3.87(m，1H)，3.79(s，3H)，3.71-3.81(m，2H)，2.13(m，1H)，2.00-2.02(m，2H)，1.65-1.70(m，3H)。
步骤4：(4-{3-氰基-4-甲酰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
将(4-{3-氰基-4-(1，2-二羟基乙基)-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(0.362g，0.769mmol)溶解于丙酮(40mL)和水(10mL)中。加入偏高碘酸钠(0.494g，2.31mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。加入偏高碘酸钠(0.329g，1.54mmol)，并再将混合物搅拌16小时。在旋转蒸发仪中浓缩混合物。将残余物用水研磨，过滤并用水充分洗涤，然后在冻干器中干燥，得到干燥的固体产物(0.320g，产率94.8％)。LC/MS：(FA)ES+439。1H NMR(400MHz，d6-dmso)δ：10.67(s，1H)，10.57(s，1H)，9.05(s，1H)，8.49(m，1H)，8.28(s，1H)，7.50(m，1H)，5.69-5.73(m，1H)，3.94-3.98(m，1H)，3.73(s，3H)，3.66-3.71(m，1H)，1.93-2.12(m，3H)，1.58-1.71(m，3H)。
步骤5：(4-{4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
向用冰浴冷却的(4-{3-氰基-4-甲酰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(0.1077g，0.2456mmol)在无水四氢呋喃(6.0mL)中的悬浮液中缓慢地加入1.0M溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(2.50mL，2.50mmol)。将所得澄清溶液在冷却条件下搅拌30分钟，然后依序用甲醇(0.5mL)和乙酸(148mg，2.46mmol)淬灭混合物。使混合物升温到室温，然后将其旋转蒸发，得到粗产物，在硅胶柱中使用MeOH/DCM(0/100到3/97)对所述粗产物进行色谱，得到固体产物(0.116g，产率82％)。LC/MS：(FA)ES+551；ES-549。1H NMR(400MHz，d-氯仿/d4-甲醇)δ8.36(s，1H)，8.29(m，2H)，7.43(m，1H)，7.34(m，2H)，7.19(m，2H)，6.37(s，1H)，5.41-5.46(m，1H)，3.99-4.04(m，1H)，3.79(s，3H)，3.68-3.72(m，1H)，2.13(m，1H)，1.97-2.00(m，2H)，1.55-1.70(m，br，3H)。
步骤6：{4-[4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯
向在冰浴中冷却的(4-{4-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(0.0450g，0.0817mmol)在1，4-二噁烷(4.0mL，51mmol)中的悬浮液中加入6.0M盐酸水溶液(4.0mL，24mmol)。将所得溶液达到室温。加入己烷(5.0mL)并将双层混合物搅拌4小时。分离己烷并用己烷洗涤水层两次。在旋转蒸发仪上浓缩水层到约一半体积，用冰和水稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化到pH值为约7.5，用EtOAc(4×)萃取。用盐水洗涤合并的EtOAc溶液，用Na2SO4干燥，过滤，并旋转蒸发，得到粗固体。在硅胶柱上使用MeOH/DCM(0/100到5/95)对粗固体进行色谱，得到固体产物(33mg，产率82％)。LC/MS：(FA)ES+467，469。1H NMR(400MHz，d6-dmso)δ10.50(s，1H)，8.82(s，1H)，8.41(m，1H)，8.20(s，1H)，7.57(m，2H)，7.39(m，3H)，7.06(s，1H)，6.59(s，br，1H)，3.69(s，3H)。
下表中的化合物是以与实例33的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
153 LCMS：(AA)ES+468。
165 LCMS：(AA)ES+451，453。
实例34：合成N-{4-[4-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物131)和N-{4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物140)
Figure BDA00003037454302271
步骤1：N-(4-{4-溴-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺
在N2下将2，4-二溴-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]噻吩-3-甲腈(1.3809g，3.3027mmol)、[B]N-[4-(三甲基甲锡烷基)-吡啶-2-基]乙酰胺(987.38mg，3.3028mmol)、碘化亚铜(I)(188.70mg，0.99082mmol)、氯化锂(420.04mg，9.9082mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(190.82mg，0.16514mmol)在无水1，4-二噁烷(20.0mL)中的混合物用声波处理2分钟，然后将其在带盖小瓶中在微波机中加热到130℃后保持20分钟。将悬浮液冷却到室温，并使用硅胶色谱法纯化残余物。洗脱剂为40-100％乙酸乙酯/己烷，得到固体产物(0.8802g，产率56.3％)LCMS：(AA)ES+473，475。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.61(s，1H)，8.41(d，1H)，8.39(s，1H)，8.10(s，1H)，7.53(d，1H)，5.55-5.60(dd，1H)，4.06-4.10(m，1H)，3.68-3.78(m，1H)，2.35(s，3H)，2.15-2.28(m，1H)，2.01-2.13(m，2H)，1.66-1.80(m，3H)。
步骤2：N-(4-{4-[(4-氯苯基)硫烷基]-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺
向微波小瓶中依序加入N-(4-{4-溴-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺(0.2601g，0.5495mmol)、氧化亚铜(I)(0.1572g，1.099mmol)、4-氯苯硫酚(0.3179g，2.198mmol)和碳酸钾(0.2278g，1.648mmol)以及DMF(15.00mL)。在150℃下照射反应物15分钟。过滤固体并用DCM洗涤。用80ml水稀释溶液，并用100ml DCM萃取两次。浓缩有机层，并通过柱纯化。洗脱剂为50-100％乙酸乙酯/己烷，得到固体产物(0.224g，产率76.0％)LCMS：(AA)ES+537，539。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.59(s，1H)，8.37(d，1H)，8.36(s，1H)，8.03(s，1H)，7.53(d，1H)，7.32(d，2H)，7.22(d，2H)，5.50-5.55(dd，1H)，4.02-4.08(m，1H)，3.68-3.78(m，1H)，2.25(s，3H)，2.10-2.18(m，1H)，2.00-2.07(m，2H)，1.66-1.80(m，3H)。
步骤3：N-(4-(4-(4-氯苯基亚磺酰基)-3-氰基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(4-{4-[(4-氯苯基)硫烷基]-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺(0.0575g，0.107mmol)溶解于二氯甲烷(5.00mL)中，接着加入间氯过苯甲酸(0.0194g，0.112mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩溶液，并通过柱色谱法纯化。洗脱剂为50-100％乙酸乙酯/己烷，得到固体产物(0.0324g，54.7％)LCMS：(AA)ES+553，555。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.47(m，2H)，8.41(s，1H)，8.36(d，1H)，8.06(dd，2H)，7.46(dd，2H)，7.45(d，1H)，5.53-5.59(dd，1H)，4.08-4.16(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，2.25(s，3H)，2.10-2.18(m，1H)，2.00-2.07(m，2H)，1.69-1.80(m，3H)。
步骤4：N-{4-[4-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物131)
将N-(4-(4-(4-氯苯基亚磺酰基)-3-氰基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.0315g，0.0570mmol)溶解于TFA(5.00mL，64.9mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时，并蒸发溶剂。加入10ml DCM以将所述物质再溶解，接着加入三乙胺(1mL)。蒸发掉溶剂，并通过硅胶柱纯化混合物。洗脱剂为0-6％甲醇/己烷，得到固体产物(0.0112g，产率41.9％)LCMS：(AA)ES+469，471。1H NMR(300MHz，MeOD)δ：8.65(s，1H)，8.51(s，1H)，8.42(d，1H)，8.06(d，2H)，7.58(d，2H)，7.44(dd，1H)，2.25(s，3H)。
步骤5：N-(4-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}-1-氧化吡啶-2-基)乙酰胺
将N-(4-{4-[(4-氯苯基)硫烷基]-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)乙酰胺(0.0698g，0.130mmol)溶解于二氯甲烷(6.00mL)中，接着加入间氯过苯甲酸(0.08971g，0.5199mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂，并通过柱色谱法纯化残余物。洗脱剂为0-7％甲醇/乙酸乙酯，得到固体产物(0.0654g，产率86.0％)LCMS：(AA)ES+585，587。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.76(s，1H)，8.41(s，1H)，8.37(d，2H)，8.26(d，1H)，7.50(d，2H)，7.43(d，1H)，5.50-5.57(dd，1H)，4.03-4.10(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，2.25(s，3H)，2.10-2.18(m，1H)，2.00-2.07(m，2H)，1.69-1.80(m，3H)。
步骤6：N-{4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]-1-氧化吡啶-2-基}乙酰胺
将N-(4-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-氰基-5-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-2-噻吩基}-1-氧化吡啶-2-基)乙酰胺(0.0742g，0.127mmol)溶解于三氟乙酸(4.00mL，51.9mmol)中。将混合物在室温下搅拌4小时，蒸发溶剂，并通过HPLC纯化残余物，得到固体产物(0.0421g，产率66.3％)LCMS：(AA)ES+501，503。1H NMR(300MHz，MeOD)δ：8.90(s，1H)，8.60(s，1H)，8.43(d，1H)，8.35(d，2H)，7.67(d，2H)，7.59(d，1H)，2.28(s，3H)。
步骤7：N-{4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物140)
将N-{4-[4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-氰基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-噻吩基]-1-氧化吡啶-2-基}乙酰胺(0.0229g，0.0457mmol)溶解于甲醇(3.00mL)中，接着加入10％Pd-C(5mg)。在烧瓶中填充40psi的氢气，并将悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤出固体并浓缩残余物，接着通过柱色谱法纯化。洗脱剂为0-8％甲醇/乙酸乙酯，得到固体产物(0.0142g，产率64.0％)。LCMS：(AA)ES+485，487。1H NMR(300MHz，MeOD)δ：8.60(s，1H)，8.53(s，1H)，8.45(d，1H)，8.35(d，2H)，7.66(d，2H)，7.48(d，1H)，2.20(s，3H)。
下表中的化合物是以与实例34的方法类似的方法从适当的起始物质制备的：
166 LCMS：(AA)ES+454
实例35：合成5-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-醇(化合物178)
Figure BDA00003037454302291
步骤1，制备3-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-3-氧代丙酸乙酯
在氮气下向含有含60％NaH(213mg，5.32mmol)的矿物油的烧瓶中加入THF(31.7mL)和碳酸二甲酯(0.448mL，5.32mmol)。将混合物加热到60度，然后加入1-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)乙酮(875mg，2.66mmol)在THF(12.7mL)中的溶液。将混合物在60度下加热1小时。冷却反应物，且依序用甲醇(5mL)和饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应物。在真空中浓缩有机溶剂，用水(10mL)稀释水性残余物并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(EA/DCM＝0/100→40/60)纯化残余物，得到253mg(25％产率)的呈油状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+387，389。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.76-8.74(m，2H)，7.83-7.81(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，4.53(s，2H)，3.89(s，2H)，3.77(s，3H)。
步骤2，制备5-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-醇
向3-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-3-氧代丙酸乙酯(253mg，0.631mmol)在乙醇(16mL)中的溶液中加入水合肼(0.123mL，2.52mmol)，将所得溶液加热到80度后保持3小时。冷却反应物并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0/100→10/90)纯化残余物，得到118mg产物。通过制备型反相色谱法纯化此物质，得到63mg(27％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+369，371。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.44(bs，1H)，8.68(bs，2H)，7.83-7.81(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，5.60(s，1H)，4.34(s，2H)。
实例36：合成(2-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(化合物255)
Figure BDA00003037454302301
步骤1，制备2-(3-溴-2-氧代丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
向邻苯二甲酰亚氨基丙酮(4.04g，19.9mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入尿素(1.19g，19.9mmol)和溴(3.18g，19.9mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应物，并将残余物溶解在DCM(150mL)和水(50mL)中。分离各层，并干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(EA/己烷＝0/100→50/50)纯化残余物，得到159mg(3％产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.90-7.86(m，2H)，7.79-7.73(m，2H)，4.78(s，2H)，4.01(s，2H)。
步骤2，制备2-((2-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮
向4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲脒盐酸盐(112mg，0.306mmol)在DMF(2.96mL)中的混合物中加入碳酸钠(162mg，1.53mmol)和2-(3-溴-2-氧代丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(95.0mg，0.337mmol)，并将所得混合物在100度下加热4小时。冷却反应物并将其溶解在乙酸乙酯(30mL)和水(5mL)中。分离各层并用水(3×5mL)洗涤有机层。干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0/100→10/90)纯化残余物，得到47mg(30％产率)的标题化合物。LC/MS(FA)ES+512.514。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.67(bs，1H)，8.69-8.67(m，2H)，7.91-7.79(m，6H)，7.27-7.24(m，3H)，7.11-7.08(m，2H)，4.77(s，2H)，4.45(s，2H)。
步骤3，制备(2-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)甲胺
向2-((2-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(45mg，0.0879mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中加入水合肼(0.0086mL，0.176mmol)，并将所得溶液加热到回流后保持1小时。冷却反应物并在真空中浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯和水中。分离各层，干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0/100→40/60)纯化残余物，得到13mg(39％产率)的标题化合物。LC/MS(FA)ES+382，384。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ：8.71-8.68(m，2H)，7.82-7.80(m，2H)，7.35-7.29(m，4H)，7.22(s，1H)，4.53(s，2H)，3.86(s，2H)。
实例37：合成5-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸(化合物262)
步骤1，制备5-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
将氩气脱气的5-溴-4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑(583mg，1.59mmol)、5-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(456mg，1.06mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(61.4mg，0.0531mmol)、碘化亚铜(I)(60.7mg，0.319mmol)和氯化锂(135mg，3.19mmol)在二噁烷(7.46mL)中的混合物在微波中于150度加热30分钟。使反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(2mL)中形成浆料，过滤混合物并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(EA/DCM＝0/100→100/0)纯化残余物，得到粗产物。通过制备型反相色谱法纯化此物质，得到55mg(12％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+425，427。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.71-8.69(m，2H)，7.85-7.83(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，7.09(s，1H)，4.41(s，2H)，4.34(q，1H，J＝7.2Hz)，1.31(t，1H，J＝7.2Hz)。
步骤2，制备5-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸
将5-(4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(16.1mg，0.0379mmol)在THF(0.50mL)中的溶液用1.0M LiOH水溶液(0.0568mL，0568mmol)处理，并将所述溶液在40度搅拌3天。然后将反应物在65度加热6小时。冷却反应混合物并用1N HCl酸化。用EA(3×25mL)萃取溶液，干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过制备型反相色谱法纯化残余物，得到1mg(7％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+397，399。
实例38：合成4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-(1H-四唑-5-基)噻唑(化合物190)
Figure BDA00003037454302331
步骤1，制备4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲脒盐酸盐和4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲腈
向在冰浴中的氯化铵(2.25g，42.1mmol)在甲苯(21.0mL)中的悬浮液中逐滴加入2.0M三甲铝的甲苯溶液(21.1mL，42.2mmol)(观察到有气体放出)。然后将混合物在室温下搅拌30分钟，在此期间固体溶解。一次性加入4-(4-氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-甲酸乙酯(4.11g，11.4mmol)，并经1小时将所得溶液缓慢地加热到110℃，然后保持在110℃下2.5小时。将反应物冷却到室温过夜。将反应物倒入硅胶(10克)在氯仿(100mL)中的浆料中，并搅拌10分钟。加入甲醇(20mL)(发生鼓泡)，并通过烧结玻璃漏斗中的短硅胶床用1∶1甲醇/氯仿洗脱来过滤混合物从而去除产物。浓缩滤液，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0/100→50/0)纯化，得到1.6克(45％产率)最先洗脱的腈和1.9g(45％产率)呈盐酸盐形式的胍。胍：LC/MS(FA)ES+329.331。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.73，(bs，4H)，8.76-8.74(m，2H)，7.90-7.88(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，4.30(s，2H)。腈：LC/MS(FA)ES+312，314。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.77-8.75(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.34-7.29(m，4H)，4.29(s，2H)。
步骤2，制备4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)-5-(1H-四唑-5-基)噻唑
向4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲腈(167mg，0.536mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(104mg，1.61mmol)和氯化铵(86mg，1.61mmol)，并将所得混合物在100度下加热过夜。冷却反应物并将其溶解在乙酸乙酯和水中。在真空中浓缩水层，并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0/100→10/90)纯化残余物，得到9mg(5％产率)的标题化合物。LC/MS(FA)ES+355，357。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.74-8.73(m，2H)，7.93-7.92(m，2H)，7.38-7.32(m，4H)，4.62(s，2H)。
实例39：制备3-[羟基(2-萘基)甲基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸(化合物205)
Figure BDA00003037454302341
步骤1：5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸乙酯
搅拌5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(1.560g，6.65mmol)、吡啶-4-硼酸(0.98g，7.98mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(768mg，0.665mmol)和碳酸铯(6.50g，19.9mmol)在1，4-二噁烷(20mL)和水(3.35mL)中的混合物，并将其于100℃在氮气气氛下加热过夜。反应物是澄清的淡橙色，烧瓶底部具有少量的第二液相。取出等分试样，在水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取。硅胶TLC(1∶1DCM∶己烷)指示所有起始物质都已耗尽。看见Rf约为0.4的主要新产物。将反应物冷却到室温，然后将其在搅拌的水中淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，留下呈灰白色固体状的粗产物。将粗产物溶解于最低量DCM中，然后通过硅胶柱色谱法(梯度100％DCM到50％乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体状的产物1.02g(66％产率)。LC/MS(FA)ES+234。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68-8.60(m，2H)，7.91-7.83(m，2H)，7.78-7.71(m，2H)，4.37-4.27(d，J＝7.1Hz，2H)，1.35-1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：3-[羟基(2-萘基)甲基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸乙酯
在装配有搅拌棒和隔膜的干燥的氮气冲洗的烧瓶中装入氯化2，2，6，6-四甲基哌啶基镁·氯化锂的四氢呋喃溶液(1.0M，1.21mL，1.21mmol)。将烧瓶冷却到-25℃，并在搅拌下逐滴加入5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(0.257g，1.10mmol)在四氢呋喃(1.0mL，12mmol)中的溶液。将所得暗红橙色溶液在-25℃下搅拌30分钟。然后逐滴加入2-萘甲醛(0.172g，1.10mmol)(以在1.5ml THF中的溶液的形式)-反应混合物变成紫色。将反应物在-25°下搅拌5分钟，然后移除冷却浴并且在搅拌下将反应物升温到室温。从反应物中取出等分试样，并将其在NH4Cl饱和溶液中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。此萃取物的LCMS指示所有起始物质都已耗尽，并且主峰具有正确所需产物质量。通过缓慢地逐滴加入氯化铵饱和溶液(5ml)来淬灭反应物。将所得黄橙色混合物转移到分液漏斗中并进一步用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，并进一步用乙酸乙酯萃取水层。合并萃取物，用盐水洗涤，干燥，并蒸发，得到呈橙色油状的粗产物，将其溶解于最低量二氯甲烷中，然后通过硅胶柱色谱法(梯度100％DCM到5％MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到呈白色泡沫状的产物210mg(49％产率)。LC/MS(FA)ES+390。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63-8.58(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，8.04-8.00(s，1H)，8.00-7.96(s，1H)，7.87-7.81(d，J＝8.7Hz，3H)，7.76-7.71(dd，J＝4.6，1.7Hz，2H)，7.62-7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50-7.45(t，J＝3.0Hz，2H)，6.74-6.69(d，J＝4.2Hz，1H)，6.33-6.28(d，J＝4.2Hz，1H)，4.37-4.31(dd，J＝7.1，4.3Hz，2H)，1.35-1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：3-[羟基(2-萘基)甲基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸(化合物205)
将3-[羟基(2-萘基)甲基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(70.0mg，0.180mmol)放在装配有搅拌棒的圆底烧瓶中。在搅拌下加入四氢呋喃(2.00mL)、甲醇(1.00mL)和水(1.50mL)-所有固体都溶解。一次性加入氢氧化钠(1.0M，1.50mL，1.50mmol)，并将所得溶液在氮气气氛下搅拌过夜，产生澄清的淡黄色溶液。将反应物在水中淬灭，并用碳酸氢钠溶液将混合物的pH值调节到约pH6-6.5。用乙酸乙酯萃取混合物，合并萃取物，然后旋转蒸发，留下呈淡黄色固体状的粗产物。通过HPLC纯化粗产物，得到9mg(14％产率)的呈浅黄色粉末状的产物。LC/MS(FA)ES+362。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.60-8.51(d，J＝6.1Hz，2H)，7.98-7.94(s，2H)，7.91-7.75(m，4H)，7.68-7.58(m，3H)，7.53-7.37(m，2H)，6.64-6.36(s，1H)。
实例40：制备3-(2-萘基甲基)-5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸(化合物210)
步骤1：5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸乙酯
将3-[羟基(2-萘基)甲基]-5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(118.0mg，0.3030mmol)、二氯甲烷(2.4mL)、三氟乙酸(140.0μL，1.818mmol)和三乙基硅烷(84.7μL，0.530mmol)合并在装配有搅拌棒的圆底烧瓶中。将反应物于室温在氮气气氛下搅拌过夜。从反应物中取出等分试样，将其在水中淬灭，用碳酸钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。TLC分析(2∶1乙酸乙酯∶DCM)指示起始酯约50％转化为Rf略高的产物。再加入三氟乙酸(300μL，4mmol)和三乙基硅烷(200μL，1mmol)，并再将反应物于室温在氮气气氛下搅拌4小时。LCMS分析显示出一个主峰具有正确产物ES+且剩余少量SM。将反应物在水中淬灭，碱化，并将其萃取到乙酸乙酯中。用盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，留下呈油状的粗产物。将粗产物溶解于最低量DCM中，然后通过硅胶柱色谱法(梯度100％DCM到50％乙酸乙酯)进行纯化，得到呈白色固体状的产物86mg(76％产率)。LC/MS(FA)ES+374。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.64-8.55(m，2H)，7.90-7.80(m，4H)，7.80-7.75(s，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.52-7.40(m，3H)，4.57-4.49(s，2H)，4.39-4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35-1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：3-(2-萘基甲基)-5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸(化合物210)
将3-(2-萘基甲基)-5-吡啶-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(80.0mg，0.214mmol)放在装配有搅拌棒的圆底烧瓶中。依序加入甲醇(3mL，70mmol)和四氢呋喃(3mL，40mmol)以及水(2mL，100mmol)。搅拌所得溶液，并加入氢氧化锂水溶液(1.0M，0.643mL，0.643mmol)。密封烧瓶并在室温下搅拌过夜。等分试样的LCMS指示所有起始物质都已耗尽，得到具有正确所需产物质量的单一产物。向搅拌的反应物中加入约30mL水和几毫升盐水。搅拌混合物并用1N HCl将其酸化到约pH1-有胶状沉淀形成。迅速搅拌所述混合物并加入乙醚(10mL)-所述沉淀变成颗粒状并且变成主要悬浮在有机层中。将所述淬灭的混合物在室温下搅拌约30分钟，然后收集烧结漏斗上的固体，依序用水和乙醚充分洗涤，然后在真空中干燥，得到呈白色粉末状的产物60mg(81％产率)。LC/MS(FA)ES+346。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.62-13.20(s，1H)，8.63-8.52(dd，J＝4.7，1.5Hz，2H)，7.91-7.80(m，3H)，7.80-7.72(d，J＝3.0Hz，2H)，7.70-7.63(dd，J＝4.6，1.5Hz，2H)，7.53-7.40(m，3H)，4.57-4.48(s，2H)。
实例41：合成2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-4-(萘-2-基甲基)噻唑-5-甲酸(化合物177)
步骤1，制备2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-4-溴噻唑-5-甲酸乙酯
将2，4-二溴噻唑-5-甲酸乙酯(0.500g，1.59mmol)、N-(4-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.569g，1.90mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(91.7mg，0.0794mmol)、碘化亚铜(I)(90.7mg，0.476mmol)和氯化锂(202mg，4.76mmol)在二噁烷(29.1mL)中的混合物用氮气脱气并在回流下加热1小时。冷却反应物并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/已烷＝0/100→50/50)纯化残余物，得到312mg标题化合物。(44％产率)。LC/MS(FA)ES+370，372。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.71(s，1H)，8.39(d，1H，J＝5.2Hz)，8.25(bs，1H)，7.68(dd，1H，J＝5.2，1.6Hz)，4.41(q，2H，J＝7.2Hz)，2.26(s，3H)，1.41(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤2，制备2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-4-(萘-2-基甲基)噻唑-5-甲酸乙酯
在氮气下向2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-4-溴噻唑-5-甲酸乙酯(190mg，0.510mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(65.6mg，0.128mmol)的混合物中加入0.500M溴化2-萘基甲基锌的THF溶液(3.60mL，1.80mmol)。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后在60度下搅拌1小时。再加入一份双(三叔丁基膦)钯(0)(60.0mg，0.117mmol)，接着再加入一份0.500M溴化2-萘基甲基锌的THF溶液(3.00mL，1.50mmol)，并再将反应物在60度下加热45分钟。将反应物冷却到室温并用饱和氯化铵(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取混合物，并用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0/100→100/0)纯化残余物，得到100mg标题化合物。(40％产率)。LC/MS(FA)ES+432。
步骤3，制备2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-(萘-2-基甲基)噻唑-5-甲酸盐酸盐
向2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-4-(萘-2-基甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(100mg，0.232mmol)在THF(2.00mL)中的混合物中加入1.0M LiOH水溶液(2.32mL，2.32mmol)，并将所得混合物在40度下加热3天。用1N HCl酸化混合物，过滤产生的沉淀并干燥，得到85mg粗盐酸盐(100％产率)，其照原样用于下一步骤。LC/MS(FA)ES+362.\
步骤4，制备2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-4-(萘-2-基甲基)噻唑-5-甲酸
向(2-氨基吡啶-4-基)-4-(萘-2-基甲基)噻唑-5-甲酸盐酸盐(85.0mg，0.214mmol)在乙酸酐(1.15mL，12.2mmol)和吡啶(0.300mL，3.71mmol)中的溶液中加入DMAP(0.30mg，0.0024mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应物并通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0/100→40/60)纯化残余物，得到20mg标题化合物(23％产率)。LC/MS(FA)ES+404。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.84(bs，1H)，10.71(s，1H)，8.63(s，1H)，8.41(d，1H，J＝5.2Hz)，7.86-7.82(m，3H)，7.76(s，1H)，7.57(dd，1H，J＝5.2，1.2Hz)，7.49-7.42(m，3H)，4.70(s，2H)，2.10(s，3H)。
下列分析方法用于下面的实例：
LCMS谱是在Hewlett-Packard HP1100上Phenominex Luna5μm C18 50×4.6mm柱上使用以下梯度进行：
-甲酸(FA)法：含有0％到100％的0.1％甲酸水溶液的乙腈(2.5ml/min，持续执行3分钟)。
-乙酸铵(AA)法：含有0％到100％10mM乙酸铵水溶液的乙腈(2.5ml/min，持续执行3分钟)。
手性异构体是采用手性HPLC在Chiralpak IC 250×25mm5微米柱上使用己烷/乙醇/二乙胺或己烷/异丙醇/乙醇/二乙胺作为流动相来进行分离的。所分离异构体的绝对构型是未知的，结构是任意指定的。
NMR谱由质子NMR显示，其中利用四甲基硅烷作为内标，并且使用装备有5mmQNP探针的300MHz Bruker Avance光谱仪和装备有5mm QNP探针的400MHz BrukerAvanceII光谱仪进行测量；δ值以ppm表示。
实例42：合成3-(4-氯-3-氟苯甲基)-4-氰基-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸(化合物94)。
Figure BDA00003037454302391
步骤1：4-氰基-3-碘-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯。
向500mL含有4-氰基-3-碘-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸乙酯(17.20g，44.65mmol，如WO2009154741中制备)的RBF中加入无水1，4-二噁烷(172.0mL，2204mmol)。向所得悬浮液中加入吗啉(8.177mL，93.77mmol)。安装回流冷凝器，将粉色/橙色非均质悬浮液加热到浴温90℃并将其搅拌。在加热开始后不久，反应混合物变成樱桃红的均质溶液。将反应物在90℃下搅拌16小时。然后将反应物冷却到室温并用水(100mL)稀释。过滤混合物，并将固体在真空中于40℃下干燥5天，得到4-氰基-3-碘-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(14.3克，82％产率)。LCMS：(FA)ES+393；1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.24(q，J＝7.1，2H)，3.78-3.70(m，4H)，3.63-3.57(m，4H)，1.26(t，J＝7.1，3H)。
步骤2：3-(4-氯-3-氟苯甲基)-4-氰基-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯。
在火焰干燥的闪烁小瓶中，向锌(0.0998g，1.53mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.36mL，17.6mmol)中的悬浮液中加入1，2-二溴乙烷(0.003279mL，0.03805mmol)和氯代三甲基硅烷(0.004830mL，0.03805mmol)。在室温下搅拌15分钟，在此时加入3-氟-4-氯苯甲基溴(0.341g，1.53mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.36mL，17.6mmol)中的溶液。将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。通过抽真空/回填氩气来吹扫含有4-氰基-3-碘-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(199mg，0.507mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(12.96mg，0.02537mmol)的闪烁小瓶。向其中加入上面的有机锌溶液，并将所得溶液在45℃下搅拌6小时，在此时LC/MS显示完全转化为具有表示所需产物的质量的单一新峰。将反应混合物转移到含有饱和NaHCO3(水溶液，10mL)和水(10mL)的分液漏斗中，然后用EtOAc(40mL)稀释。分离各层，并用2×30mL EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层1次，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到呈棕色油状的粗3-(4-氯-3-氟苯甲基)-4-氰基-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯，其未经进一步纯化即使用。LCMS：(FA)ES+409，411
步骤3：3-(4-氯-3-氟苯甲基)-4-氰基-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸(化合物94)。
向3-(4-氯-3-氟苯甲基)-4-氰基-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯在四氢呋喃(5.64mL，69.6mmol)中的溶液中加入甲醇(2.5mL，62mmol)和1M氢氧化钠水溶液(4.23mL，4.23mmol)，并在室温下搅拌所得悬浮液。将反应物在室温下搅拌16小时。然后在真空中除去挥发物，并用EtOAc(30mL)稀释残余物。然后将混合物转移到含有1N HCl(5.0mL)和水(10mL)的分液漏斗中，在此时测得水层的pH值为约2.0。分离各层，并用3×20mLEtOAc萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，在真空中浓缩。使所得残余物吸附到硅藻土上，并将所得固体放在干负载柱体中并通过柱色谱法(梯度洗脱，0-5％MeOH：CH2Cl2)纯化，得到呈白色固体状的3-(4-氯-3-氟苯甲基)-4-氰基-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸(94)(0.128g，产率66.3％)。LCMS：(FA)ES+381，383；1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(s，1H)，7.52(dd，J＝8.1，8.1，1H)，7.22(dd，J＝1.9，10.5，1H)，7.05(dd，J＝1.5，8.3，1H)，4.31(s，2H)，3.80-3.65(dd，J＝4.5，5.2，4H)，3.59-3.47(dd，J＝4.5，5.2，4H)。
下表中的化合物是以与实例42的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
96 LC/MS：(FA)ES-395，397
97 LC/MS：(AA)ES+347
102 LC/MS：(FA)ES-411
105 LC/MS：(AA)ES+359
106 LC/MS：(FA)ES-405，407
107 LC/MS：(FA)ES-381
108 LC/MS：(FA)ES+393，395
112 LC/MS：(FA)ES+379
115 LC/MS：(FA)ES+354
116 LC/MS：(FA)ES+363
117 LC/MS：(FA)ES-391，393
122 LC/MS：(FA)ES-391，393
123 LC/MS：(FA)ES+381
124 LC/MS：(FA)ES-395，397
125 LC/MS：(FA)ES+393，395
126 LC/MS：(FA)ES-397，399
127 LC/MS：(FA)ES-409，411
300 LC/MS：(FA)ES-397
实例43：合成3-(4-氯苯甲基)-4-氰基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸(化合物95)。
Figure BDA00003037454302411
步骤1：乙基-3-溴-4-氰基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸酯。
向含有3，5-二溴-4-氰基噻吩-2-甲酸乙酯(300.0mg，0.8849mmol，如MPI10-008P1M中制备)和3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(204mg，0.973mmol)在1，4-二噁烷(8.98mL，115mmol)和水(0.925mL，51.3mmol)中的悬浮液的微波小瓶中加入四(三苯基膦)钯(0)(102mg，0.0885mmol)和碳酸铯(865mg，2.65mmol)。将小瓶密封，并通过使氩气鼓泡通过10分钟来脱气，然后将其在搅拌下于100℃下加热24小时。然后将反应物冷却到室温并将其分配在EtOAc与水之间。分离各层，并用EtOAc萃取水层2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。使残余物以在DCM中的溶液的形式进行柱色谱(40g柱，用0％到25％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到呈白色固体状的3-溴-4-氰基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(183mg，产率63％)。LCMS：(FA)ES+342，344；1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.86-6.79(m，1H)，4.36-4.27(m，4H)，3.82(dd，J＝5.4，5.4，2H)，2.53(ddd，J＝2.1，4.9，10.0，2H)，1.30(dd，J＝7.1，7.1，3H)。
步骤2：3-(4-氯苯甲基)-4-氰基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯。
在可密封的反应小瓶中，使3-溴-4-氰基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(180.0mg，0.5260mmol)和搅拌豆(stir pea)与甲苯共沸3次，并在高真空下干燥过夜。向小瓶中加入双(三叔丁基膦)钯(0)(26.88mg，0.05260mmol)。将小瓶抽真空并然后回填氩气2次，在此时经由注射器加入0.50M氯化4-氯苯甲基锌的四氢呋喃溶液(3.682mL，1.841mmol)。将反应物在搅拌下于60℃下加热2小时。将反应物冷却到室温，然后用EtOAc和NH4Cl饱和水溶液稀释。将混合物转移到分液漏斗中，分离各层并用EtOAc萃取水层2次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩，得到黄色油状物。将残余物溶解于DCM中并将其装载到40g ISCO柱(梯度洗脱：0-25％EtOAc/己烷)上，得到呈黄色固体状的3-(4-氯苯甲基)-4-氰基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(92mg，43.6％)。LC/MS：(AA)ES-386，388；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.38-7.33(m，2H)，7.22(m，2H)，6.80-6.76(m，1H)，4.40(s，2H)，4.34-4.24(m，4H)，3.80(dd，J＝5.4，5.4，2H)，2.52(dd，J＝2.2，5.0，2H)，1.26(dd，J＝7.1，7.1，3H)。
步骤3：3-(4-氯苯甲基)-4-氰基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸(化合物95)。
向含有3-(4-氯苯甲基)-4-氰基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(43.0mg，0.111mmol)的圆底烧瓶中加入四氢呋喃(1.23mL，15.2mmol)、氢氧化钠(1.0N水溶液，0.925mL，0.925mmol)和甲醇(0.617mL，15.2mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入1N HCl水溶液(2mL)淬灭反应物，然后用EtOAc稀释并转移到分液漏斗中。分离各层，并用EtOAc萃取水层2次。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，并使其吸附到硅藻土(10mL)上。进行柱色谱(40g ISCO柱，用0-8％MeOH/DCM梯度洗脱)，得到呈白色固体状的3-(4-氯苯甲基)-4-氰基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸(95)(25mg，63％)。LC/MS：(FA)ES-358，360；1H NMR(400MHz，DMSO)δ14.04(br s，1H)，7.33(d，J＝8.5，2H)，7.26(d，J＝8.5，2H)，6.64(s，1H)，4.43(s，2H)，4.24(d，J＝2.9，2H)，3.79(dd，J＝5.4，5.4，2H)，3.32(br s，2H)。
实例44：合成4-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸(化合物118)。
Figure BDA00003037454302431
步骤1：2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯。
在-78℃下在氩气气氛下，在装配有隔膜的50mL2颈RBF中，冷却N，N-二异丙胺(0.04374g，0.4322mmol)在四氢呋喃(1.33mL，16.4mmol)中的溶液，在此时逐滴加入正丁基锂(2.50M在己烷中，0.1647mL，0.4116mmol)，并将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下向上述溶液中逐滴加入2，4-二溴噻唑(0.100g，0.412mmol)在四氢呋喃(1.33mL，16.4mmol)中的溶液，并将所述溶液在-78℃下搅拌30分钟。接着，在-78℃下逐滴加入氯甲酸乙酯(0.07872mL，0.8233mmol)，并将混合物搅拌30分钟。通过加入水(20mL)淬灭反应物，分离各层，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(12g Analogix柱，用5％到10％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化残余物，得到2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(60mg，产率46％)。LC/MS：(FA)ES+314，316，318；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.37(q，J＝7.1，2H)，1.44-1.33(m，3H)。
步骤2：4-溴-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯。
在可密封的反应小瓶中，向2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(2.90g，9.21mmol，如WO2005026149中制备)和碳酸铯(9.00g，27.6mmol)在四氢呋喃(24.3mL，299mmol)中的悬浮液中加入吗啉(0.883mL，10.1mmol)，在此时密封所述容器并将混合物在搅拌下于90℃下加热4小时。用EtOAc和水稀释反应混合物，并将其转移到分液漏斗中。分离各层，用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。对残余物进行柱色谱(用0％到50％EA/己烷梯度洗脱)，得到呈白色固体状的4-溴-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(2.4g，产率81％)。LC/MS：(FA)ES+321，323；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.30(dd，J＝7.1，7.1，2H)，3.82-3.75(m，4H)，3.58-3.50(m，4H)，1.34(dd，J＝7.1，7.1，3H)。
步骤3：乙基-4-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸酯。
在50ml火焰干燥的圆底烧瓶中，将锌(0.183g，0.00280mol)、氯代三甲基硅烷(8.9μL，0.000070mol)和1，2-二溴乙烷(6.0μL，0.000070mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL，0.031mol)中的悬浮液搅拌15分钟。向其中加入3-氟-4-氯苯甲基溴(0.626g，0.00280mol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.8mL，0.062mol)中的溶液，并将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。向含有4-溴-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.300g，0.000934mol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(36mg，0.000070mol)的火焰干燥的50ml圆底烧瓶中加入上面的有机锌溶液，并将反应物在搅拌下于60℃下加热60分钟。用饱和氯化铵淬灭反应物，然后将其转移到含有水(10mL)和EtOAc(40mL)的分液漏斗中。分离各层，并用2×30mL EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层1次，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DCM中，使其吸附在硅胶上并通过柱色谱法(24克Isco柱，梯度洗脱，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到4-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(245mg，产率68.2％)。
步骤4：4-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸(化合物118)。
在50mL圆底烧瓶中合并4-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.245g，0.000637mol)、四氢呋喃(5.49mL，0.0677mol)和氢氧化锂溶液(2.0M水溶液，3.18mL，0.00637mol)。将混合物在搅拌下于80℃下加热2天，然后将其冷却到室温并用水稀释。然后通过加入1N HCl将反应混合物小心地调节到pH5，并将其转移到含有EtOAc(40mL)的分液漏斗中。分离各层，并用2×30mL EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层1次，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到白色固体，将其溶解于DCM中并使其吸附在硅胶上。进行柱色谱(4g柱，用0-20％MeOH/DCM梯度洗脱)，然后得到4-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸(118)(31mg，14％)。LC/MS：(FA)ES+357，359；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，7.48(t，J＝8.1，1H)，7.24(dd，J＝1.9，10.5，1H)，7.08(dd，J＝1.5，8.3，1H)，4.24(s，2H)，3.71-3.62(m，4H)，3.46-3.38(m，4H)。
下表中的化合物是以与实例44的方法类似的方法从适当的起始物质制备的
91 LC/MS：(FA)ES+339
93 LC/MS：(FA)ES+330
98 LC/MS：(FA)ES+355
101 LC/MS：(FA)ES+357，359
103 LC/MS：(FA)ES+335
104 LC/MS：(FA)ES+373，375，377
109 LC/MS：(FA)ES+389
111 LC/MS：(FA)ES+373
114 LC/MS：(FA)ES+373，375，377
119 LC/MS：(FA)ES+323
120 LC/MS：(FA)ES+369，371
实例45：合成4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(化合物110)。
步骤1：2-氯-3-氧代丁酸乙酯。
在500mL圆底烧瓶中，在0℃下向3-氧代丁酸乙酯(7.69mL，60.3mmol)在二氯甲烷(150mL，2300mmol)中的溶液中缓慢地加入硫酰氯(6.30mL，77.8mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用饱和NaHCO3淬灭。将混合物转移到分液漏斗中，分离各层。用盐水洗涤有机层1次，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到2-氯-3-氧代丁酸乙酯，其未经进一步纯化即立即使用。
步骤2：4-甲基-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯。
在100mL圆底烧瓶中，向2-氯-3-氧代丁酸乙酯(11.2g，68.4mmol)在异丙醇(250mL，3300mmol)中的溶液中加入吗啉-4-硫代甲酰胺(10.0g，68.4mmol)。将混合物在回流下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3天。在真空中除去挥发物，将所得残余物溶解于乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠饱和水溶液稀释。将混合物转移到分液漏斗中，分离各层，且用Na2SO4干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。将粗产物溶解于DCM中，使其吸附在硅胶上，并通过柱色谱法(120g Isco柱，梯度洗脱，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到4-甲基-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(14.51g，两步产率为82％)。LC/MS：(FA)ES+257，259；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.26(dd，J＝7.1，7.1，2H)，3.87-3.67(m，4H)，3.59-3.42(m，4H)，2.55(s，3H)，1.33(dd，J＝7.1，7.1，3H)。
步骤3：4-(溴甲基)-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯。
向含有乙基-4-甲基-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸酯(14.50g，56.57mmol)在二氯甲烷(400mL，6000mmol)中的溶液的圆底烧瓶中加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.07g，56.57mmol)和2，2′-偶氮-双-异丁腈(464mg，2.83mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。通过加入10％亚硫酸氢钠水溶液(20g在200ml水中)淬灭反应物并将反应物搅拌20分钟。将混合物转移到分液漏斗，分离各层，并用DCM萃取水层2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DCM中并使其吸附在硅胶上。通过柱色谱法(220g Isco柱，用0-10％EtOAc/1∶1DCM∶己烷梯度洗脱)纯化，得到4-(溴甲基)-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(13.5g，产率71.1％)。LC/MS：(FA)ES+335，337；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.76(s，2H)，4.30(dd，J＝7.1，7.1，2H)，3.88-3.72(m，4H)，3.62-3.49(m，4H)，1.35(dd，J＝7.1，7.1，3H)。
步骤4：4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯。
将4-(溴甲基)-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(109.4mg，0.326mmol)、1，4-苯并二噁烷-6-硼酸(91.0mg，0.506mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(43.0mg，0.0372mmol)、碳酸铯(430mg，1.3mmol)、1，4-二噁烷(2.19mL，28.0mmol)和水(43.8μL，2.43mmol)合并在装配有搅拌棒的小瓶中。密封小瓶并将气氛置换为氮气气氛。将小瓶用声波处理1分钟，然后将其在搅拌下于90℃(加热块温度)加热1小时。将反应物冷却到室温，打开小瓶并将内含物在搅拌的盐水中淬灭。将淬灭的混合物转移到分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到橙色油状物。通过硅胶色谱法(梯度洗脱：0/100到100/0的乙酸乙酯/己烷)纯化粗残余物，得到呈白色粉末状的4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(60mg，47％产率)。LC/MS(FA)ES+391；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：6.67-6.74(m，3H)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz)，4.17(s，4H)，4.07(s，2H)，3.69-3.65(m，4H)，3.46-3.43(m，4H)，1.24(t，3H，J＝7.1Hz)。
步骤5：4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(化合物110)。
将4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(58.0mg，0.000148mol)放在装配有搅拌棒的50ml圆底烧瓶中。加入四氢呋喃(2.25mL，0.0277mol)和甲醇(0.50mL，0.012mol)，并搅拌混合物，得到澄清溶液。一次性加入氢氧化锂水溶液(2.0M，0.750mL，0.00150mol)，产生浅黄色溶液，将其于室温在氮气气氛下搅拌15分钟。然后将反应物在回流下加热2.5小时，冷却到室温，并用水(约25ml)稀释，得到澄清的略带灰色的溶液，将其于室温在氮气气氛下搅拌过夜。向所述经搅拌的溶液中缓慢地加入1N HCl(约1.8ml)以将pH降低到约3(pH试纸)，之后有白色沉淀形成。将混合物搅拌约15分钟，在此时在烧结漏斗上收集固体，用水洗涤，并在漏斗上在氮气流下利用室内真空干燥数小时，得到呈略带灰色的粉末状的4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(110)(45mg，84％产率)。LC/MS(FA)ES+363；1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，6.76-6.64(m，3H)，4.17(s，4H)，4.08(s，2H)，3.77-3.61(m，4H)，3.51-3.34(m，4H)。
下表中的化合物是以与实例45的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
99 LC/MS：(FA)ES+357，359
128 LC/MS：(AA)ES+373
286 LC/MS：(FA)ES+361
288 LC/MS：(AA)ES+385
289 LC/MS：(FA)ES+376
290 LC/MS：(FA)ES+391，393，395
292 LC/MS：(AA)ES+356
299 LC/MS：(AA)ES+373
302 LC/MS：(FA)ES+358
303 LC/MS：(FA)ES+439，441
310 LC/MS：(AA)ES+373
314 LC/MS：(AA)ES+373
318 LC/MS：(FA)ES+398
319 LC/MS：(AA)ES+373
325 LC/MS：(FA)ES+380
328 LC/MS：(FA)ES+344
335 LC/MS：(AA)ES+385
338 LC/MS：(AA)ES+373
339 LC/MS：(FA)ES+365
340 LC/MS：(AA)ES+373
341 LC/MS：(AA)ES+345
344 LC/MS：(AA)ES+356
实例46：合成4-(4-氯苯甲基)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(化合物100)。
Figure BDA00003037454302481
步骤1：2-溴-4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯。
在250mL圆底烧瓶中，向4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(4.04g，16.8mmol)在二氯甲烷(100mL，2000mmol)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.13g，17.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。通过加入10％NaHSO3水溶液(50mL)来淬灭反应物，并将所得双相混合物剧烈搅拌15分钟。将反应混合物转移到分液漏斗中，分离各层，并用CH2Cl2(30mL)萃取水层。用NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到呈黄色油状的2-溴-4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(5.23g，产率97.5％)，其未经进一步纯化即使用。LC/MS(FA)ES-317，319，321。
步骤2：2-氨基-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯。
在100mL圆底烧瓶中，向2-溴-4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(990mg，3.1mmol)在异丙醇(20mL，300mmol)中的溶液中加入硫脲(590mg，7.8mmol)，并将所得混合物在回流下搅拌16小时。将混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩。将残余物悬浮在EtOAc(50mL)中，然后依序用NaHCO3饱和水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用无水MgSO4干燥所得有机层，过滤，并浓缩，得到呈微黄色固体状的2-氨基-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(900mg，产率＞99％)，其未经进一步纯化即使用。LC/MS(FA)ES+297，299。
步骤3：2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯。
在250mL圆底烧瓶中，向2-氨基-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(786mg，2.65mmol)在乙腈(75mL，1400mmol)中的溶液中加入溴化铜(II)(963mg，4.31mmol)。将悬浮液在室温下搅拌15分钟，得到绿色溶液。向混合物中加入亚硝酸叔丁酯(0.630mL，5.30mmol)，然后将反应物在搅拌下于70℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩。通过柱色谱法(80克柱，用10％到50％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化残余物，得到呈黄色糖浆状的2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(820mg；产率86％)。LC/MS(FA)ES+360，362，364；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.20(m，4H)，4.44(s，2H)，4.34(dd，J＝7.1，7.1，2H)，1.36(dd，J＝7.1，7.1，3H)。
步骤4：乙基-4-(4-氯苯甲基)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸酯。
通过抽真空并用氩气回填四次将2-溴-4-(4-氯苯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(289mg，0.802mmol)、三丁基(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)锡烷(332mg，0.890mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(46.4mg，0.0401mmol)、氯化锂(1.20E2mg，2.82mmol)和碘化亚铜(I)(45.8mg，0.241mmol)在无水1，4-二噁烷(6.26mL，80.2mmol)中的混合物脱气，然后将所述混合物在氩气下在回流下加热3小时。通过硅藻土过滤混合物，用10％MeOH/DCM洗涤。在真空中除去挥发物，并通过浓缩已加入硅胶的DCM溶液来使残余物吸附到硅胶上。进行柱色谱(梯度洗脱，0％到20％EA/己烷)，得到呈白色固体状的乙基-4-(4-氯苯甲基)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸酯(113mg，38.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.35-7.31(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，6.86-6.83(m，1H)，4.40(s，2H)，4.29(q，J＝6.9，2H)，4.25-4.22(m，2H)，3.78(t，J＝5.4，2H)，2.51-2.46(m，2H)，1.27(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤5：4-(4-氯苯甲基)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(化合物100)。
在装配有搅拌棒的圆底烧瓶中，用氢氧化锂(1.0M水溶液，2.40mL，2.40mmol)处理4-(4-氯苯甲基)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(109mg，0.300mmol)在四氢呋喃(3.33mL，41.1mmol)和甲醇(1.67mL，41.1mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入1N HCl水溶液将pH值调节到约3，然后用EtOAc稀释反应物并将其转移到分液漏斗中。分离各层，并用EtOAc萃取水层2次。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。进行柱色谱(梯度洗脱，0％到10％MeOH/DCM)，得到呈白色粉末状的4-(4-氯苯甲基)-2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(100)(53mg，产率53％)。LCMS：(FA)ES+336；1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.52(bs，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，6.82-6.79(m，1H)，4.40(s，2H)，4.24-4.22(m，2H)，3.77(t，J＝5.4，2H)，2.50-2.45(m，2H)。
实例47：合成3-[氨基(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸盐酸盐(化合物113)。
Figure BDA00003037454302501
步骤1：N-[(E)-(4-氯苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
在氮气气氛下向4-氯苯甲醛(2.88g，20.5mmol)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.40g，11.6mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.40g，11.6mmol)在无水四氢呋喃(30.0mL)中的溶液中逐滴加入四异丙醇钛(6.00mL，20.3mmol)。将澄清溶液在室温下搅拌3小时。加入二氯甲烷(200mL)和水(2.0mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤悬浮液并用DCM洗涤。在真空中浓缩滤液并通过柱色谱法(梯度洗脱：0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到N-[(E)-(4-氯苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.93g，产率78.7％)。LCMS：(FA)ES+244；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.78-7.80(d，2H，J＝8.53Hz)，7.44-7.47(d，2H，J＝8.53Hz)，1.26(s，9H)。
步骤2：3-{[(叔丁基亚磺酰基)氨基](4-氯苯基)甲基}-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸。
将4-氰基-3-碘-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸(1.44g，3.96mmol，如WO2009/154741中制备)悬浮在无水四氢呋喃(80.0mL，986mmol)中，将其在氮气气氛下用声波处理10分钟，并在丙酮-干冰浴中冷却10分钟。经7分钟逐滴加入苯基锂(1.8M在正丁基醚中，8.81mL，15.9mmol)。将悬浮液在冷却条件下搅拌5分钟，在此时移除冷却浴并将悬浮液在不冷却的情况下搅拌7分钟。将反应混合物在丙酮-干冰浴中再冷却10分钟，在此时经8分钟逐滴加入N-[(E)-(4-氯苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.91g，11.9mmol)在无水四氢呋喃(20.0mL，246mmol)中的溶液，并将混合物在冷却条件下搅拌30分钟。依序用甲醇(5.0mL，120mmol)和乙酸(1.0mL，18mmol)淬灭混合物，并使混合物升温到室温。在真空中除去挥发物，并用水和EtOAc稀释残余物。分离各层，并用EtOAc萃取水层2次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(梯度洗脱：AcOH/MeOH/DCM，0/0/100到0.5/4.5/95)纯化，得到非对映异构体混合物形式的3-{[(叔丁基亚磺酰基)氨基](4-氯苯基)甲基}-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸。主要非对映异构体：1.19g，产率62.2％。(FA)ES+482；ES-480；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.33(m，2H)，7.15-7.17(m，2H)，6.14(br s，2H)，3.87-3.89(m，4H)，3.60-3.63(m，4H)，1.21(s，9H)。次要非对映异构体：(0.292g，产率15.3％)。(FA)ES+482；ES-480；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.34(m，4H)，6.29-6.38(m，br，2H)，3.84-3.86(m，4H)，3.56-3.60(m，4H)，1.35(s，9H)。
步骤3：3-[氨基(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸盐酸盐(化合物113)。
向3-{[(叔丁基亚磺酰基)氨基](4-氯苯基)甲基}-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(1.46g，3.03mmol)在二氯甲烷(25.0mL)中的溶液中缓慢地加入盐酸(4M在1，4-二噁烷中，15.0mL)，并将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。通过精细玻璃料漏斗过滤悬浮液。用DCM洗涤所收集的固体并在真空中干燥，得到呈白色粉末状的3-[氨基(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸盐酸盐(113)(1.10g，产率86.5％)。LCMS：(FA)ES+378；ES-376；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.90(m，4H)，5.84(s，1H)，3.81-3.84(m，4H)，3.64-3.67(m，4H)。
下表中的化合物是以与实例47的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
291 LC/MS：(FA)ES+412，413；ES-410，412
317 LC/MS：(FA)ES-454，456
323 LCMS：(FA)ES+498；ES-496
342 LC/MS：(FA)ES+516，518；ES-514，516
353 LC/MS：(FA)ES+420
354 LC/MS：(FA)ES+452
357 LC/MS：(FA)ES+394；ES-392
实例48：合成4-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(化合物121)。
Figure BDA00003037454302521
步骤1：4-(4-氯苯基)-3-氧代戊酸乙酯。
在圆底烧瓶中，经10分钟在-10℃(内部温度)下向2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(米氏酸(Meldrum′s acid)，2.91g，20.2mmol)在二氯甲烷(11.3mL，177mmol)中的悬浮液中加入吡啶(4.00mL，49.5mmol)。经1小时在-10℃下向所得的澄清溶液中逐滴加入2-(4-氯苯基)丙酰氯(4.10g，20.2mmol)在二氯甲烷(7.93mL，124mmol)中的溶液。然后将反应混合物在-10℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将混合物倒入盐酸(2.00M水溶液，45.3mL，90.6mmol)和冰中，分离各层，并用CH2Cl2萃取水相。用1N HCl和盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。向粗残余物中加入乙醇(39.6mL，679mmol)，并将混合物在回流下加热(89度浴温)3小时。在冷却到室温后，在真空中除去挥发物。使用DCM使残余物吸附到二氧化硅上，并通过柱色谱法(梯度洗脱：0％到20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈黄色油状的4-(4-氯苯基)-3-氧代戊酸乙酯(2.94g，92％)。LCMS：(FA)ES+255；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.34-7.30(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.90(q，J＝7.2，1H)，3.40(d，J＝15.6，1H)，3.30(d，J＝15.6，1H)，1.40(d，J＝6.8，3H)，1.23(t，J＝7.2，3H)。
步骤2：4-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯。
在0℃下向4-(4-氯苯基)-3-氧代戊酸乙酯(1.78g，6.99mmol)在二氯甲烷(22.4mL，349mmol)中的溶液中加入硫酰氯(566μL，6.99mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。用NaHCO3饱和水溶液淬灭反应物，并将其转移到分液漏斗中。分离各层，用盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。所得残余物未经进一步纯化即立即使用。
在圆底烧瓶中，向上面的粗残余物在异丙醇(50.3mL，657mmol)中的溶液中加入吗啉-4-硫代甲酰胺(1.44g，9.86mmol)。将反应混合物在搅拌下于90℃下加热90分钟。在真空中除去挥发物，将残余物再溶解于DCM中并在搅拌下用NaHCO3饱和水溶液处理30分钟。分离各层，并用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Mg2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(梯度洗脱：0％到25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的4-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(1.45g，57.9％)。LCMS：(FA)ES+381；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.41-7.37(m，2H)，7.24-7.21(m，2H)，5.12(q，J＝7.2，1H)，4.33-4.20(m，2H)，3.81-3.78(m，4H)，3.57-3.48(m，4H)，1.57(d，J＝6.8，3H)，1.33(t，J＝7.2，3H)。
步骤3：4-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(化合物121)。向4-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(1.42g，0.00373mol)在四氢呋喃(30.2mL，0.373mol)和甲醇(6.04mL，0.149mol)中的溶液中加入氢氧化钠(1.0N水溶液，29.8mL，0.0298mol)，并将所得浑浊混合物于65℃下加热5小时。将反应物冷却到室温，用水稀释，并通过加入1N HCl水溶液调节到pH3.0。将混合物转移到分液漏斗中，并分离各层。用EtOAc萃取水层，且用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到呈白色固体状的4-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(121)(1.21g，产率92％)。LCMS：(FA)ES+353；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.70(bs，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，5.09(q，J＝7.2，1H)，3.69-3.76(m，4H)，3.48-3.39(m，4H)，1.49(d，J＝6.8，3H)。
下表中的化合物是以与实例48的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
304 LC/MS：(AA)ES+381，383
332 LC/MS：(AA)ES+387，389
实例49：合成4-氰基-3-[(3，4-二氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(化合物362)
Figure BDA00003037454302531
步骤1：4-氰基-3-[(3，4-二氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸。
向3-[氨基(3，4-二氯苯基)甲基]-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸·HCl(186.0mg，0.4145mmol，根据实例6制备)在甲醇(8.09mL，0.101mol)中的悬浮液中加入10M甲醛的水溶液(74.00μL，0.9119mmol)和氰基硼氢化钠(130mg，2.07mmol)。于室温在氩气下搅拌16小时。加入10M甲醛水溶液(74.00μL，0.919mmol)和氰基硼氢化钠(0.130g，2.07mmol)，并在室温下搅拌72小时。用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭反应物，加入EtOAc，分离各层，再次用w/EtOAc萃取，合并有机物，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥，过滤，向滤液中加入硅藻土，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱：100％DCM到8％MeOH/DCM)纯化干负载物，得到呈灰白色固体状的外消旋的4-氰基-3-[(3，4-二氯苯基)(二甲基氨基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(134mg，68％)。LC/MS：(FA)440，442，444；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.80-7.76(m，2H)，7.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.26(s，1H)，3.74-3.64(m，4H)，3.53-3.38(m，4H)，2.76(s，3H)，2.42(s，3H)。与另一批134mg外消旋物合并以用于手性HPLC，从而获得纯对映异构体。使用以下条件在IC4.6×250mm上纯化以获得作为二乙胺盐分离的对映异构体：利用90/10/0.1HEX/ETOH/DEA，注射10μL，1.0mL/min流速，70分钟，CD AT254nm。将每种化合物峰1和峰2分别溶解于水中，用1N HCl水溶液酸化到pH为2，用w/EtOAc萃取3次，合并有机物并用w/盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，加入水，冷冻干燥，冻干过夜，回收母体化合物。峰1(103mg，棕褐色固体，总产率27％)LC/MS：(FA)440，442，444；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.80-7.76(m，2H)，7.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.26(s，1H)，3.74-3.64(m，4H)，3.53-3.38(m，4H)，2.76(s，3H)，2.42(s，3H)。峰2(80mg，米色固体，总产率20％)LC/MS：(FA)440，442，444；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.80-7.76(m，2H)，，7.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.26(s，1H)，3.74-3.64(m，4H)，3.53-3.38(m，4H)，2.76(s，3H)，2.42(s，3H)。
下表中的化合物是以与实例49的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
336 LC/MS：(FA)ES+440，442，444
351 LC/MS：(FA)ES+406，408
实例50：合成4-氰基-5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酸(化合物297)。
Figure BDA00003037454302551
步骤1：3-溴-4-氰基-5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]噻吩-2-甲酸乙酯
将3，5-二溴-4-氰基噻吩-2-甲酸乙酯(0.360g，1.06mmol)、碳酸铯(1.05g，3.21mmol)、2-羟基甲基吗啉(137mg，1.17mmol)和四氢呋喃(4.5mL，36mmol)合并在装配有搅拌棒的15mL压力容器中。密封所述容器，并将反应物在搅拌下于90℃加热4小时。将反应物冷却到室温。将反应物倒入水/盐水中。再用水随后用乙酸乙酯洗涤反应容器，并将其添加到淬灭物中，然后转移到分液漏斗中。用EtOAc萃取水层3次。合并萃取物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，添加硅藻土，在真空中浓缩，并在高真空下干燥30分钟。通过硅胶色谱法(梯度洗脱：0-60％EtOAc/己烷)纯化干负载物，得到163mg固体(41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.91(t，J＝5.7Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99-3.92(m，3H)，3.69-3.58(m，2H)，3.50(dt，J＝10.5，5.2Hz，1H)，3.41(dt，J＝11.5，5.8Hz，1H)，3.37-3.27(m，1H，在H2O峰下)，3.15-3.08(m，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：4-氰基-5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酸乙酯和4-氰基-5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酸
将双(三叔丁基膦)钯(0)(16.44mg，0.03218mmol)和3-溴-4-氰基-5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]噻吩-2-甲酸乙酯(161.0mg，0.4290mmol)合并在装配有搅拌棒和隔膜的干燥圆底烧瓶中。抽真空/再填充氩气3次，然后经由注射器加入0.50M溴化2-萘基甲基锌的四氢呋喃溶液(1.72mL，0.858mmol)，得到棕色溶液。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后在60℃下搅拌1.5小时。加入双(三叔丁基膦)钯(0)(38.4mg，0.0751mmol)和0.50M溴化2-萘基甲基锌的四氢呋喃溶液(1.29mL，0.644mmol)，脱气2次并用w/氩气冲洗，在60℃下加热1小时。将反应物冷却到室温，用EtOAc稀释，然后用NH4Cl饱和溶液淬灭。将淬灭的混合物转移到分液漏斗中，分离各层，并再用EtOAc萃取水层一次，合并有机物，用w/盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。加入EtOAc和硅藻土，旋转蒸发，在高真空下干燥30分钟。在40g ISCO柱(梯度洗脱：0-55％EtOAc/己烷)上纯化干负载物，得到119mg黄色油状物(64％产率)。LC/MS(AA)ES+437。
向装配有搅拌棒的rbf中的4-氰基-5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.116g，0.266mmol)中加入四氢呋喃(2.96mL，36.4mmol)和1.000M氢氧化钠水溶液(2.22mL，2.22mmol)和甲醇(1.48mL，36.5mmol)。将所得黄色混合物在室温下搅拌16小时。通过加入2.5mL1N HCl水溶液到pH值为2来淬灭反应物，并加入EtOAc。转移到分液漏斗，分离各层，用w/EtOAc萃取水层2次，合并有机物，用w/盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，加入硅藻土，并在真空中浓缩。通过在40g ISCO柱上硅胶色谱(用0-20％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化干负载物，得到66mg白色固体(61％产率)。LC/MS(FA)ES+409；ES-407；1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.45(br s，1H)，7.88-7.77(m，3H)，4.7Hz，3H)，7.69(s，1H)，7.51-7.42(m，3H)，4.87(s，1H)，4.57-4.47(m，2H)，3.94-3.77(m，3H)，3.65-3.53(m，2H)，3.60-3.52(m，1H)，3.47(dd，J＝11.3，5.0Hz，1H)，3.37(dd，J＝11.3，5.8Hz，1H，与H2O峰重叠)，3.15(td，J＝12.1，3.4Hz，1H)，2.99-2.89(m，1H)。
实例10：合成2-吗啉代-4-(萘-2-基甲基)噻唑-5-磺酰胺(化合物329)
Figure BDA00003037454302561
步骤1，制备2，4-二溴噻唑-5-磺酰氯
经15分钟在搅拌下向含有氯磺酸(51.0mL，767mmol)的烧瓶中加入2，4-二溴噻唑(10.2g，42.0mmol)。将所得溶液加热到150度后保持过夜。通过将反应物小心缓慢地倒入冰(500mL)中来淬灭反应物。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取所得沉淀，且用水洗涤合并的有机层，干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0/100→15/85)纯化残余物，得到8.1g(56％产率)呈黄色油状的部分固化的标题化合物。13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：145.04，138.78，131.81。
步骤2，制备2，4-二溴噻唑-5-磺酰胺
向2，4-二溴噻唑-5-磺酰氯(3.17g，9.28mmol)在THF(51.4mL)中的混合物中加入33％NH4OH水溶液(24.1mL，278mmol)，并将反应物在室温下搅拌30分钟。在真空中浓缩反应物并将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，然后干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→20/80)纯化残余物，得到1.7g(57％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+321，323，325。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.33(s，2H)。
步骤3，制备4-溴-2-吗啉并噻唑-5-磺酰胺
将在密封管中的2，4-二溴噻唑-5-磺酰胺(0.515g，1.60mmol)、吗啉(0.153mL，1.76mmol)、THF(4.22mL)和碳酸铯(1.56g，4.80mmol)的混合物加热到80度后保持4小时。在真空中浓缩经冷却的反应物，并将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)中。分离各层，且用水(15mL)洗涤有机层，干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→50/50)纯化残余物，得到230mg(44％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+328，330。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.76(s，2H)，3.69-3.66(m，4H)，3.43-3.40(m，4H)。
步骤4，制备2-吗啉代-4-(萘-2-基甲基)噻唑-5-磺酰胺
向干燥的烧瓶中加入4-溴-2-吗啉并噻唑-5-磺酰胺(194mg，0.591mmol)、THF(4.79mL)、乙酸钯(II)(1.33mg，0.00591mmol)和二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(4.85mg，0.0118mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后经30分钟逐滴加入0.500M溴化2-萘基甲基锌的THF溶液(4.14mL，2.04mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，并用饱和氯化铵(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取反应物，且用水(15mL)洗涤合并的有机层，干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→40/60)纯化残余物，得到所需产物与残余4-溴-2-吗啉并噻唑-5-磺酰胺的混合物。通过制备型反相色谱法纯化此物质，得到51mg(22％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+390。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.85-7.77(m，4H)，7.71(bs，2H)，7.50-7.42(m，3H)，4.25(s，2H)，3.64-3.61(m，4H)，3.35-3.32(m，4H)。
实例51：合成4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸酯(化合物355)
Figure BDA00003037454302581
步骤1：在0℃下向N，N-二异丙胺(1.79mL，12.8mmol)在四氢呋喃(10.0mL，123mmol)中的溶液中逐滴加入2.50M正丁基锂的己烷溶液(4.68mL，11.7mmol)。将溶液在氮气气氛下搅拌10分钟，然后冷却到-78℃。经由插管将3，4-二氯苯基乙酸甲酯(2.27g，10.4mmol)在四氢呋喃(10.0mL)中的溶液逐滴加入到LDA溶液中。在搅拌10分钟后，使反应物升温到0℃后保持1小时。将溶液冷却回-78℃，并一次性加入烯丙基溴(2.24mL，25.9mmol)。在10分钟内，使反应物升温回到0℃。在搅拌1小时后，用NH4Cl饱和溶液淬灭反应物并用EtOAc(×3)萃取。干燥合并的有机层并浓缩，得到橙色油状物。在硅胶柱(梯度洗脱，0-10％EtOAc/己烷)上进一步纯化，得到呈无色油状的2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸甲酯(2.47g，92.0％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.37(m，2H)，7.18-7.12(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.73-5.60(ddt，J＝17.1，10.2，6.8Hz，1H)，5.12-4.98(m，2H)，3.70-3.64(s，3H)，3.63-3.55(t，J＝7.8Hz，1H)，2.85-2.71(m，1H)，2.55-2.43(m，1H)。
步骤2：向2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸甲酯(2.47g，9.53mmol)在四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(2.00g，47.6mmol)在水(15.0mL)中的溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌12小时。通过在0℃下加入12.0M盐酸水溶液(3.97mL，47.6mmol)来酸化所得混合物，并用EtOAc(×3)萃取。干燥合并的有机层并浓缩，得到呈黄色糖浆状的2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸(2.65g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.35(m，2H)，7.21-7.11(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.76-5.59(ddt，J＝17.0，10.2，6.8Hz，1H)，5.14-4.99(m，2H)，3.65-3.56(t，J＝7.7Hz，1H)，2.88-2.74(dt，J＝14.8，7.5Hz，1H)，2.58-2.43(dt，J＝14.3，6.9Hz，1H)。
步骤3：向2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酸(2.34g，9.53mmol)在二氯甲烷(25.0mL)中的溶液中依序加入乙二酰氯(1.61mL，19.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(73.8μL，0.953mmol)。在室温下搅拌1小时后，浓缩溶液，得到呈黄色油状的2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酰氯(2.70g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40-7.36(d，J＝2.2Hz，1H)，7.17-7.10(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，5.73-5.57(ddt，J＝17.1，10.2，6.9Hz，1H)，5.15-5.06(m，2H)，4.06-3.97(t，J＝7.6Hz，1H)，2.97-2.83(m，1H)，2.61-2.49(m，1H)。
步骤4：向100mL圆底烧瓶中的2-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯酰氯(2.51g，9.53mmol)和3-吗啉-4-基-3-硫代丙腈(1.62g，9.53mmol)在乙腈(40.0mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.82mL，10.5mmol)，并将所得深橙色/红色溶液在室温下搅拌1小时。向所得混合物中依序加入N，N-二异丙基乙胺(4.15mL，23.8mmol)和碘乙酸乙酯(1.24mL，10.5mmol)。在烧瓶上安装回流冷凝器，并经48小时将反应物加热到回流。浓缩混合物并将其分配在NaHCO3(水性)饱和溶液与EtOAc之间。用EtOAc(×2)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩，得到深色糖浆。在硅胶柱(用3-30％EtOAc/己烷梯度洗脱)上纯化，得到4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(704mg，15.9％产率)。LCMS：(AA)ES+465，467，469；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.42(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，5.82-5.66(ddt，J＝17.2，10.1，6.8Hz，1H)，5.62-5.50(t，J＝8.2Hz，1H)，5.16-5.08(dd，J＝17.1，1.6Hz，1H)，5.04-4.94(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，4.35-4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86-3.78(m，4H)，3.59-3.48(m，4H)，3.10-2.99(h，J＝6.9Hz，2H)，1.40-1.31(m，3H)。
步骤5：向4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.211g，0.453mmol)在四氢呋喃(8.00mL)中的溶液中加入1.000M氢氧化钠水溶液(10.0mL)和甲醇(4.00mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去挥发物，用浓HCl溶液将所得混合物酸化到pH值为约2，并用EtOAc(×3)萃取。干燥合并的有机层并浓缩，得到紫色糖浆。在HPLC(AA，反相)上纯化粗混合物，得到呈白色固体状的4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(63mg，31.8％产率)。LCMS：(AA)ES-391，393，395；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.54-7.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45-7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.24(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，5.88-5.68(m，2H)，5.16-5.05(dd，J＝17.1，1.7Hz，1H)，5.00-4.92(m，1H)，3.82-3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，3.51-3.40(t，J＝4.8Hz，4H)，3.05-2.95(m，2H)。
下表中的化合物是以与实例51的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
307 LC/MS：(FA)ES-412
308 LC/MS：(FA)ES-413
321 LC/MS：(AA)ES+411，413
326 LC/MS：(AA)ES+411
345 LC/MS：(FA)ES-395
349 LC/MS：(FA)ES-437
358 LC/MS：(FA)ES+399，401
364 LC/MS：(FA)ES-395
369 LC/MS：(AA)ES+411
实例52：合成4-氰基-3-(异喹啉-7-基甲基)-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(化合物309)
Figure BDA00003037454302601
步骤1：5-氨基-4-氰基-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯：
向3-氧代丁酸甲酯(8.25mL，76.4mmol)、丙二腈(5.05g，76.4mmol)和硫(2.45g，76.4mmol)在无水乙醇(100mL，2000mmol)中的溶液中加入三乙胺(10.7mL，76.8mmol)。将混合物加热到回流后保持30分钟。将混合物冷却到室温。通过过滤收集产生的晶体，并用MeOH洗涤，在真空中干燥，得到产物(9.25g，产率61.7％)。LC/MS：(FA)ES-195。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ5.13(s，br，2H)，3.82(s，3H)，2.52(s，3H)。
步骤25-溴-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯：
经8分钟向5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(6.65g，33.9mmol)和溴化铜(II)(15.1g，67.8mmol)在无水乙腈(260mL)中的深色溶液中缓慢地加入亚硝酸丁酯(7.26mL，61.0mmol)。将混合物在室温下搅拌70分钟。在旋转蒸发仪中浓缩混合物，得到黑色残余物。将残余物溶解于DCM中，通过硅藻土过滤。将滤液与硅藻土一起旋转蒸发。将硅藻土涂覆的残余物干法装载到硅胶柱中，并使用EtOAc/己烷(0/100到10/90)进行色谱，得到白色固体产物(6.29g，产率71.4％)。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ3.89(s，3H)，2.67(s，3H)
步骤3：4-氰基-3-甲基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯：
将5-溴-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(6.29g，24.2mmol)、吗啉(2.53g，29.0mmol)和碳酸铯(15.8g，48.4mmol)在无水四氢呋喃(110mL)中的混合物加热到回流后保持19小时，然后将其冷却到室温。过滤混合物并用DCM洗涤。将滤液与硅藻土一起旋转蒸发。将经涂覆的硅藻土干法装载到硅胶管中，并使用MeOH/DCM(1/99)进行色谱，得到白色固体产物(4.70g，产率73％)。LC/MS：(FA)ES+267。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ3.85(m，4H)，3.82(s，3H)，3.58(m，4H)，2.56(s，3H)。
步骤4：3-(溴甲基)-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯：
向4-氰基-3-甲基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.500g，1.88mmol)在无水二氯甲烷(15mL，230mmol)中的溶液中加入溴(0.409g，2.56mmol)在无水二氯甲烷(5.0mL，78mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌4天。在减压下蒸发混合物并在真空中干燥，得到粗产物，其未经进一步纯化即使用(0.658g，含有3.4％起始物质，产率96.6％)。LC/MS：(FA)ES+345，347。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ4.83(s，2H)，3.87(s，3H)，3.85(m，4H)，3.62(m，4H)。
步骤5：4-氰基-3-(异喹啉-7-基甲基)-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯
在N2气氛下，在20mL小瓶中，将3-(溴甲基)-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.128g，0.371mmol)、异喹啉-7-硼酸(101mg，0.584mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(21.4mg，0.0185mmol)和碳酸铯(0.242g，0.742mmol)的混合物悬浮在1，4-二噁烷(8.0mL，100mmol)和水(0.60mL，33mmol)中。将小瓶封盖并加热到90℃后保持1小时。将混合物冷却到室温并在真空中浓缩。将残余物悬浮在DCM中并通过硅藻土垫过滤。在硅胶柱中使用MeOH/DCM(0/100到3/97)对滤液进行色谱，得到固体产物(103mg，66.4％)。LC/MS：(FA)ES+394。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ9.20(s，1H)，8.47(d，J＝5.77Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.73(d，J＝5.77Hz，1H)，7.60(d，J＝5.77Hz，1H)，7.44-7.48(m，1H)，4.60(s，2H)，3.86(s，3H)，3.84(m，4H)，3.59(m，4H)。
步骤6：4-氰基-3-(异喹啉-7-基甲基)-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸
向4-氰基-3-(异喹啉-7-基甲基)-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.103g，0.246mmol)在四氢呋喃(15.0mL，185mmol)中的溶液中依序加入1.00M氢氧化钠水溶液(3.80mL，3.80mmol)以及水(4.0mL，220mmol)和甲醇(4.0mL，99mmol)。将均质溶液在室温下搅拌18小时。加入乙酸(270mg，4.5mmol)，并在旋转蒸发仪中浓缩混合物。将残余物溶解在DCM-MeOH中，然后与硅藻土一起浓缩。将混合物装载在管中，并在硅胶柱中使用AcOH/MeOH/DCM(0/0/100到0.5/4.5/95)进行色谱，得到白色固体产物(56.5mg，产率60.3％)。LC/MS：(FA)ES+380；ES-378。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ9.23(s，1H)，8.45(d，J＝5.77Hz，1H)，7.90(d，J＝8.53Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.76(d，J＝5.77Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.53，1.76Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.72(m，4H)，3.52(m，4H)。
下表中的化合物是以与实例52的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
287 LC/MS：(AA)ES-395
293 LC/MS：(AA)ES-395
295 LC/MS：(AA)ES-395
301 LC/MS：(AA)ES+409
305 LC/MS：(FA)ES-381
311 LCMS：(FA)ES+385；ES-383
312 LC/MS：(FA)ES+386，388；ES-384，386
315 LC/MS：(FA)ES+397
324 LC/MS：(AA)ES-395
330 LC/MS：(FA)ES+382；ES-380
343 LC/MS：(AA)ES-395
359 LC/MS：(FA)ES+402，404；ES-401，403
361 LC/MS：(AA)ES+409
实例53：合成实例3：合成4-氰基-3-[甲氧基(2-萘基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(化合物368)。
Figure BDA00003037454302621
步骤1：4-氰基-3-[羟基(2-萘基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸
在-78℃下将3-溴-4-氰基-5-吗啉并噻吩-2-甲酸(5.50g，17.3mmol)和2-萘甲醛(8.12g，52.0mmol)在四氢呋喃(550mL)中的溶液冷却10分钟，产生白色悬浮液。逐滴加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(27.7mL，69.4mmol)，产生橙色溶液。将所述溶液在-78℃下搅拌10分钟，然后移除冷浴并将橙色溶液在环境温度下搅拌40分钟。通过加入甲醇(21mL)和乙酸(3.9mL)来淬灭所述溶液，并使所得混合物升温到室温过夜。将所述混合物与此前批次的2.86g规模的羧酸合并在一起，在真空中浓缩，并使其与甲苯(2×50mL)共沸。将粗固体溶解于MeOH中，加入硅藻土，旋转蒸发，在高真空中干燥过夜。使用干负载法通过在330g ISCO柱上硅胶色谱(用0-20％(10％AcOH/MeOH)/DCM梯度洗脱)纯化粗产物，得到15.2g含有37重量％AcOH的固体，总产率为92％。LC/MS(AA)ES-393；1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.86(d，J＝9.9Hz，1H)，7.86-7.81(m，4H)，7.70(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，5.69(d，J＝9.4Hz，1H)，3.73-3.68(m，4H)，3.39-3.33(m，4H)。
步骤2：4-氰基-3-[甲氧基(2-萘基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯
向圆底烧瓶中依序加入氧化银(I)(56.15g，0.2423mol)、4-氰基-3-[羟基(2-萘基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(15.17g，0.02423mol)和N，N-二甲基甲酰胺(66.2mL)以及碘甲烷(53.7mL，0.863mol)。再加入10mL DMF，用声波处理以使所有固体悬浮/混合。将反应混合物在室温下搅拌26小时，然后用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤，在真空中浓缩滤液，使其与w/甲苯(10×10mL)、DCM(20mL)共沸，并将其在高真空泵中干燥。粗物质直接用于下一步骤。LC/MS(AA)ES+423，ES+Na+445；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.97(s，1H)，7.91-7.86(m，3H)，7.53-7.48(m，3H)，6.62(s，1H)，3.85(s，3H)，3.72-3.69(m，4H)，3.52-3.50(m，4H)，3.43(s，3H)。
步骤3：4-氰基-3-[甲氧基(2-萘基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸
向装配有搅拌棒的圆底烧瓶中的4-氰基-3-[甲氧基(2-萘基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(10.56g，25mmol)中加入四氢呋喃(278mL)和1.000M氢氧化钠水溶液(208mL，208mmol)。向混合物中加入甲醇(139mL)，并将所得黄色混合物在室温下搅拌16小时。通过加入1N HCl水溶液以调节pH值到2来淬灭反应混合物，并加入EtOAc。将混合物转移到分液漏斗中，分离各层，用w/EtOAc萃取水层2次，合并有机物，用w/盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，加入硅藻土，旋转蒸发，在高真空中干燥45分钟。使用干负载法在330g硅胶ISCO柱上(梯度洗脱：0-20％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到呈不纯米色固体状的产物(9.8g)。取出2g，将其再溶于DCM中，加入硅藻土，旋转蒸发，在高真空中干燥45分钟。在120g ISCO硅胶柱上对这一部分产物再纯化(梯度洗脱：0-12％MeOH/DCM)，得到2.0g米色泡沫状产物(外消旋物)。LC/MS(FA)ES-407；1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.57(s，1H)，7.96(s，1H)，7.89-7.86(m，3H)，7.53-7.46(m，3H)，6.68(s，1H)，3.73-3.67(m，4H)，3.50-3.45(m，4H)，3.43(s，3H)。通过手性HPLC以下列条件在CHIRALPAKIC4.6×250mm上进行对映异构体的对映异构分离：利用85/5/10/0.1％HEX/IPA/ETOH/DEA，注射10μL，1.0mL/min流速，50分钟。
步骤4：4-氰基-3-[甲氧基(2-萘基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸·Na
在室温下将4-氰基-3-[甲氧基(2-萘基)甲基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(313.0mg，0.7663mmol)悬浮在乙醇(7.159mL，122.6mmol)和水(2.071mL，114.9mmol)中。缓慢地加入1.030M氢氧化钠水溶液(744.0μL，0.7663mmol)，并将所得溶液搅拌10分钟。在真空中除去有机溶剂。加入40ml水，冷冻干燥，并冻干过夜，得到322mg琥珀色固体(98％产率)。LC/MS(FA)ES-407.5；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.99(s，1H)，7.88-7.76(m，3H)，7.61(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.24(s，1H)，3.68-3.65(m，4H)，3.37(s，3H)，3.26-3.33(m，4H)。
下表中的化合物是以与实例53的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
337 LC/MS：(FA)ES-407
实例54：合成4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-[1-(2-萘基)乙基]噻吩-2-甲酸乙酯(化合物367)
Figure BDA00003037454302641
步骤1：在1L烧瓶中装入大的卵形搅拌棒和4-氰基-5-吗啉-4-基-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酸乙酯(14.5g，35.7mmol)。向烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(240mL)，将混合物抽真空并用氮气(×3)吹扫。向烧瓶中加入四氢呋喃(60mL)，并搅拌混合物直到它变成澄清的黄色溶液。将溶液在干冰-丙酮浴中冷却到约-25℃(通过缓慢地添加-30到-40℃的干冰来有效控制温度)。经3分钟逐滴加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(42.8mL)。混合物立即变成深紫色。在添加后，将混合物在这个温度下搅拌10分钟。经1分钟加入碘甲烷(11.1mL，178mmol)。到添加结束时，混合物变成淡红色。在将所得混合物在0℃下搅拌10分钟后，通过加入10mL水来淬灭反应物。在减压下除去所有挥发物，并将所得混合物分配在盐水与EtOAc之间。用EtOAc(×2)萃取水层。依序用10％LiCl(水性)溶液(×3)和盐水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩，得到黄色糖浆。在硅胶柱(用5-20％EtOAc/己烷梯度洗脱)上纯化，得到呈白色固体状的4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-[1-(2-萘基)乙基]噻吩-2-甲酸乙酯(11.8g，78.7％产率)。LCMS：(AA)ES+421；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.82(m，2H)，7.82-7.70(dd，J＝15.4，8.1Hz，2H)，7.50-7.37(m，3H)，5.82-5.67(q，J＝7.3Hz，1H)，4.40-4.25(qd，J＝6.1，5.0，3.1Hz，2H)，3.86-3.72(t，J＝4.8Hz，4H)，3.54-3.44(t，J＝4.8Hz，4H)，1.95-1.85(d，J＝7.3Hz，3H)，1.42-1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：搅拌含4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-[1-(2-萘基)乙基]噻吩-2-甲酸乙酯(13.3g，31.6mmol)的四氢呋喃(200mL)和甲醇(150mL)，直到混合物变成澄清溶液。向溶液中加入1.000M氢氧化钠水溶液(158mL)。将所得混浊混合物在室温下剧烈搅拌12小时。在减压下除去挥发物，且通过在0℃下加入12.0M盐酸水溶液(15.9mL，191mmol)来酸化所得水溶液，然后用EtOAc(×3)萃取。用1M HCl溶液洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩，得到呈白色固体状的4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-[1-(2-萘基)乙基]噻吩-2-甲酸(12.1g，97.5％产率)。在手性制备型HPLC上纯化250mg外消旋混合物，得到每种对映异构体(各为115mg，＞95％ee)(OJ柱，用85/5/10/0.1％己烷/iPrOH/EtOH/Et2NH洗脱)。LCMS：(AA)ES+393；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.85-7.76(m，3H)，7.76-7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.38-7.29(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，5.90-5.74(q，J＝7.3Hz，1H)，3.82-3.69(m，4H)，3.52-3.43(dd，J＝5.8，4.0Hz，4H)，1.91-1.80(d，J＝7.3Hz，3H)。
步骤3：将活性对映异构体4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-[1-(2-萘基)乙基]噻吩-2-甲酸(780mg，1.99mmol)悬浮在乙醇(10.0mL，171mmol)中。向混合物中加入1.030M氢氧化钠水溶液(2.00mL，2.06mmol)。涡旋混合物并用声波处理所述混合物直到它变成均质的。浓缩溶液，得到呈黄色固体状的4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-[1-(2-萘基)乙基]噻吩-2-甲酸·Na(785mg，95％产率)。LCMS：(AA)ES+393；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.85-7.72(m，3H)，7.72-7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.30(ddd，J＝12.6，4.9，2.2Hz，3H)，6.20-6.06(q，J＝7.0Hz，1H)，3.81-3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.40-3.32(t，J＝4.8Hz，4H)，1.88-1.78(d，J＝7.4Hz，3H)。
下表中的化合物是以与实例54的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
306 LC/MS：(FA)ES+423
313 LC/MS：(FA)ES+423
322 LC/MS：(FA)ES+425
333 LC/MS：(AA)ES+393
346 LC/MS：(FA)ES+369
363 LC/MS：(FA)ES+423
365 LC/MS：(FA)ES+425
366 LC/MS：(AA)ES-409，411，413
实例55：合成4-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-4-(3，4-二氯苯甲基)噻唑-2-基)吗啉(化合物350)
Figure BDA00003037454302661
步骤1，制备(4-(3，4-二氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-基)甲醇
向4-(3，4-二氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-甲酸乙酯(4.92g，12.2mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入2.00M LAH的THF溶液(12.9mL，25.8mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2小时。通过依序加入饱和NH4Cl(26mL)和1M HCl(26mL)来淬灭反应物。然后加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)。分离各层并用盐水(50mL)洗涤有机层。干燥有机层并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→100/0)纯化残余物，得到2.87g(65％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+359，361。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34-7.31(m，2H)，7.09(dd，1H，J＝6.0，2.0Hz)，4.66(d，2H，J＝1.2Hz)，3.84(s，2H)，3.79-3.77(m，4H)，3.42-3.39(m，4H)。
步骤2，制备2-(4-(3，4-二氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-基)乙腈
向(4-(3，4-二氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-基)甲醇(1.19g，3.31mmol)在THF(58.6mL)中的溶液中加入丙酮氰醇(0.454mL，4.97mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.67g，6.62mmol)和三丁基膦(1.65mL，6.62mmol)，并将反应物在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩反应物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/DCM＝0/100→20/80)纯化残余物，得到551mg(45％产率)的呈米色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+368，370。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35(d，1H，J＝6.0Hz)，7.32(d，1H，J＝2.0Hz)，7.07(dd，1H，J＝6.0，2.0Hz)，3.82(s，2H)，3.80-3.77(m，4H)，3.66(s，2H)，3.42-3.40(m，4H)。
步骤3，制备4-(5-((1H-四唑-5-基)甲基)-4-(3，4-二氯苯甲基)噻唑-2-基)吗啉
向2-(4-(3，4-二氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-基)乙腈(87.0mg，0.236mmol)在DMF(0.74mL)中的溶液中加入叠氮化钠(21.6mg，0.332mmol)和NH4Cl(17.8mg，9.53mmol)，并将所得混合物加热到140度过夜。再加入叠氮化钠(43mg，0.66mmol)和NH4Cl(36mg，19mmol)，并将反应物加热到120度过夜。冷却反应物并将其溶解在乙酸乙酯(25mL)和水(5ml)中。分离各层并用水(3×5mL)洗涤有机层。干燥有机层并在真空中浓缩。通过制备型反相色谱法纯化残余物，得到5mg(5％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+411.413。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.50(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46(d，1H，J＝2.0Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，4.41(s，2H)，3.88(s，2H)，3.65-3.62(m，4H)，3.32(bs，1H)，3.26-3.24(m，4H)。
实例56：合成4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(化合物347)
Figure BDA00003037454302671
步骤1：向4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)丁-3-烯-1-基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(247mg，0.531mmol)在1，4-二噁烷(6.00mL)和水(2.00mL)中的悬浮液中加入偏高碘酸钠(454mg，2.12mmol)、2，6-二甲基吡啶(246μL，2.12mmol)和4％四氧化锇的水溶液(4∶96，四氧化锇∶水，64.9μL，0.0106mmol)。将反应物在室温下剧烈搅拌5小时。在硅藻土垫上过滤混合物，并用EtOAc冲洗滤出的固体。用NaHCO3(水性)饱和溶液洗涤滤液，并用EtOAc(×2)萃取水层。用1N HCl溶液和盐水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩。在硅胶柱(用5-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)上纯化，得到呈黄色糖浆状的4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(108mg，43.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84-9.73(d，J＝1.3Hz，1H)，7.48-7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42-7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.18(m，1H)，6.06-5.94(t，J＝7.7Hz，1H)，4.38-4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86-3.77(t，J＝4.9Hz，4H)，3.62-3.51(dd，J＝5.7，4.0Hz，4H)，3.50-3.42(m，2H)，1.41-1.29(m，3H)。
步骤2：向4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(50.0mg，0.107mmol)在乙醇(1.00mL)中的溶液中加入四氢硼酸钠(4.05mg，0.107mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。用1.00M盐酸水溶液(0.428mL)淬灭反应物，并将其分配在NaHCO3(水性)饱和溶液与EtOAc之间。用EtOAc(×2)萃取水层。干燥合并的有机层并浓缩，得到白色固体。在硅胶柱(用0-5％MeOH梯度洗脱)上纯化，得到呈无色糖浆状的4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(38mg，75.7％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.35(dd，J＝5.2，3.1Hz，2H)，7.30-7.19(m，1H)，5.65-5.52(t，J＝8.0Hz，1H)，4.42-4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85-3.77(t，J＝4.9Hz，4H)，3.76-3.65(ddt，J＝13.0，9.0，4.6Hz，1H)，3.57-3.44(t，J＝4.8Hz，5H)，2.69-2.58(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)，2.56-2.43(dt，J＝8.1，4.9Hz，2H)，1.44-1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：向4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(38.0mg，0.0810mmol)在四氢呋喃(1.00mL)中的溶液中加入含60％NaH的矿物油(60∶40，氢化钠∶矿物油，3.56mg，0.0890mmol)。将混合物加热到60℃后保持3小时。将反应物冷却到室温并将其分配在盐水与EtOAc之间。用EtOAc(×2)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩，得到黄色固体。在HPLC(反相，AA)上纯化，得到呈白色固体状的4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(6.5mg，18.2％产率)。LCMS：(AA)ES+441，443，445；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.50-7.45(s，1H)，7.45-7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.22(m，1H)，5.79-5.63(m，1H)，3.83-3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，3.60-3.50(q，J＝6.9，6.0Hz，2H)，3.50-3.41(d，J＝3.2Hz，4H)，2.52-2.37(m，2H)。
实例57：合成4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(化合物331)
Figure BDA00003037454302681
步骤1：向4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(38.0mg，0.0813mmol)(来自实例56的步骤1)在甲醇(1.00mL)中的溶液中加入二甲胺盐酸盐(9.94mg，0.122mmol)、乙酸钠(8.00mg，0.0976mmol)和氰基硼氢化钠(6.13mg，0.0976mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。将混合物分配在NaHCO3(水性)饱和溶液与EtOAc之间。用EtOAc(×2)萃取水层。干燥合并的有机层并浓缩。在硅胶柱(梯度洗脱，0-15％MeOH/CH2Cl2)上纯化，得到呈黄色糖浆状的4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(29.0mg，71.8％产率)。LCMS：(AA)ES+496，498，500；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.44(d，J＝1.9Hz，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，5.54-5.40(t，J＝7.7Hz，1H)，4.38-4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88-3.76(t，J＝4.9Hz，4H)，3.58-3.49(dd，J＝5.7，4.0Hz，4H)，2.57-2.31(m，3H)，2.29-2.24(s，6H)，2.24-2.16(m，1H)，1.41-1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：向4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(29.0mg，0.0584mmol)在甲醇(0.500mL)中的溶液中加入1.030M氢氧化钠水溶液(284μL，0.284mmol)。将反应物在室温下搅拌超过2天。将混合物用1.00M盐酸水溶液(0.292mL)中和，用5mL水稀释并用10％MeOH/CHCl3(×5)萃取。干燥合并的有机层并浓缩，并将所得白色糖浆/固体冻干，得到呈白色固体状的4-氰基-3-[1-(3，4-二氯苯基)-3-(二甲基氨基)丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸(26mg，95％产率)。LCMS：(AA)ES+468，470，472；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.63-7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.37(s，1H)，7.15-7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，5.49-5.34(d，J＝9.4Hz，1H)，3.73-3.63(t，J＝4.8Hz，4H)，3.38-3.31(dd，J＝6.2，4.0Hz，4H)，3.13-2.97(s，1H)，2.85-2.73(s，1H)，2.72-2.60(s，6H)，2.56-2.52(m，1H)。
实例58：合成3-(3，4-二氯苯甲基)-4-氟-5-吗啉并噻吩-2-甲酸(化合物320)
Figure BDA00003037454302691
步骤1，制备4-溴-3-(3，4-二氯苯甲基)-5-吗啉并噻吩-2-甲酸
向4-溴-3-(3，4-二氯苯甲基)-5-吗啉并噻吩-2-甲酸乙酯(109mg，0.227mmol)在THF(1.8mL)和MeOH(0.37mL)中的溶液中加入1.00M NaOH水溶液(1.82mL，1.82mmol)，并将所得混合物在45℃下搅拌过夜。用水(5mL)稀释反应物并用1N HCl将其酸化到pH＝3。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取混合物，且干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到92mg(90％产率)的白色固体，其照原样用于下一步骤。LC/MS(AA)ES+450，452，454。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.21(bs，1H)，7.52(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39(d，1H，2.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，4.36(s，2H)，3.74-3.71(m，4H)，3.13-3.11(m，4H)。
步骤2，制备3-(3，4-二氯苯甲基)-4-氟-5-吗啉并噻吩-2-甲酸
向在干冰/丙酮浴中的4-溴-3-(3，4-二氯苯甲基)-5-吗啉并噻吩-2-甲酸(89.0mg，0.197mmol)在THF(3.00mL)中的溶液中加入1.60M BuLi的己烷溶液(0.271mL，0.434mmol)，并将所得溶液在-78℃下搅拌10分钟。然后加入N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(93.3mg，0.296mmol)在THF(0.70mL)中的溶液，并使反应物升温到0℃。用饱和NH4Cl(5mL)淬灭反应物，然后加入乙酸乙酯(15mL)。分离各层并用1N HCl将水层酸化到pH＝3。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取酸性水层，且干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0/100→15/85)纯化残余物，得到31mg产物。通过制备型反相色谱法纯化所述物质，得到9mg(10％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+390，392。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.04(bs，1H)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.44(d，1H，J＝1.6Hz)，7.16(dd，1H，J＝8.0，1.6Hz)，4.21(s，2H)，3.71-3.68(m，4H)，3.14-3.12(m，4H)。
实例59：合成4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-[(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基]噻吩-2-甲酸(化合物294)
Figure BDA00003037454302701
步骤1：4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-[(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基]噻吩-2-甲酸甲酯
在N2气氛下，将氢化钠(23.0mg，0.910mmol)悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL，39mmol)中，用冰浴冷却并搅拌10分钟。加入4-羟基喹唑啉(0.120g，0.821mmol)，并将澄清溶液在室温下搅拌10分钟，用冰浴冷却。加入3-(溴甲基)-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.203g，0.588mmol)，并将红棕色溶液在冷却下搅拌40分钟。用NH4Cl饱和水溶液淬灭混合物，用EtOAc萃取。依序用水(3×)和盐水洗涤EtOAc溶液，用Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发，得到粗固体。在硅胶柱中使用MeOH/DCM(0/100到5/95)进行色谱，得到固体产物(0.211g，产率87.4％)。LC/MS：(FA)ES+411。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ8.30(m，1H)，8.26(s，1H)，7.68-7.76(m，2H)，7.45-7.49(m，1H)，5.43(s，2H)，3.83-3.85(m，4H)，3.82(s，3H)，3.59-3.62(m，4H)。
步骤2：4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-[(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基]噻吩-2-甲酸钠盐
将4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-[(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基]噻吩-2-甲酸甲酯(0.139g，0.339mmol)溶解于四氢呋喃(15.0mL)、水(2.0mL)和甲醇(5.0mL)中。加入1.00M氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.0mmol)，并将所述均质溶液在室温下搅拌24小时。在旋转蒸发仪中浓缩所述溶液，得到白色粗固体，将其溶解于H2O/MEOH(1/10，约20mL)中并在旋转蒸发仪中浓缩直到成为白色悬浮液(约2mL体积)。过滤所述悬浮液，收集固体，在冻干器中干燥，得到白色固体产物(0.132g，产率92.2％)。LC/MS：(FA)ES+397；ES-395。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ8.37(s，1H)，8.22(d，J＝8.03Hz，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.65(d，J＝7.28Hz，1H)，7.51-7.55(m，1H)，5.99(s，2H)，3.78-3.81(m，4H)，3.47-3.50(m，4H)。
实例60：合成4-(3，4-二氯苯甲基)-N-羟基-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(化合物298)
Figure BDA00003037454302711
步骤1：向4-(3，4-二氯苯甲基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸·Na(125mg，0.316mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(72.8mg，0.380mmol)和1-羟基苯并三唑(51.3mg，0.380mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.50mL)中的悬浮液中加入O-(四氢吡喃-2-基)羟基胺(55.6mg，0.474mmol)。将反应物在室温下搅拌15小时。将混合物分配在水与EtOAc之间，并用EtOAc(×2)萃取水层。用NaHCO3(水性)饱和溶液和10％LiCl(水性)溶液(×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈白色固体状的4-(3，4-二氯苯甲基)-2-(吗啉-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(153mg，定量)。LCMS：(AA)ES+472，474，476；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.26-7.17(m，1H)，5.01-4.89(d，J＝2.8Hz，1H)，4.31-4.21(m，2H)，3.96-3.86(td，J＝10.4，9.1，2.8Hz，1H)，3.80-3.70(t，J＝4.9Hz，4H)，3.66-3.56(m，1H)，3.51-3.42(t，J＝4.9Hz，4H)，1.90-1.73(m，3H)，1.69-1.49(m，3H)。
步骤2：向4-(3，4-二氯苯甲基)-2-(吗啉-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(153mg，0.324mmol)在二氯甲烷(1.50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.50mL，19.5mmol)。将反应物在室温下搅拌12小时。浓缩所得溶液并将其分配在NaHCO3(水性)饱和溶液与CH2Cl2之间。用CH2Cl2(×2)萃取水层。用水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩。在硅胶柱(梯度洗脱，0-8％MeOH/CH2Cl2)上纯化，得到呈黄色固体状的4-(3，4-二氯苯甲基)-N-羟基-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(53mg，42.1％产率)。LCMS：(AA)ES+388，390，392；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.47-7.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38-7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.14(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，4.28-4.21(s，2H)，3.79-3.71(t，J＝4.9Hz，4H)，3.50-3.43(t，J＝4.9Hz，4H)，3.33-3.27(t，J＝1.6Hz，1H)。
下表中的化合物是以与实例60的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
334 LC/MS：(AA)ES+354
实例61：合成2-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基甲基)-5-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-甲腈(化合物316)
Figure BDA00003037454302721
步骤1：向4-氰基-5-吗啉-4-基-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酸·Na(255mg，0.637mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.00mL)中的混合物中加入1-羟基苯并三唑水合物(117mg，0.764mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(146mg，0.764mmol)和0.500M氨的1，4-二噁烷溶液(3.18mL，1.59mmol)。将反应物在室温下剧烈搅拌5小时。将混合物分配在盐水与EtOAc之间，并用EtOAc(×2)萃取水层。用10％LiCl(水性)溶液(×2)洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩，得到呈白色固体状的4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物327)(224mg，93.2％产率)。LCMS：(AA)ES+378；1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.89-7.76(td，J＝11.0，6.6Hz，3H)，7.68-7.62(s，1H)，7.51-7.44(td，J＝6.8，6.0，3.7Hz，3H)，7.43-7.34(m，1H)，4.50-4.42(s，2H)，3.78-3.69(t，J＝4.9Hz，4H)，3.50-3.40(t，J＝4.9 Hz，4H)。
步骤2：在20mL微波管中向叠氮化钠(153mg，2.35mmol)在乙腈(2.50mL)中的混合物中加入氯化硅(IV)(89.9μL，0.783mmol)。将混合物于室温在氮气气氛下搅拌20分钟，然后加入4-氰基-5-(吗啉-4-基)-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酰胺(197mg，0.522mmol)。将所述管密封，且将反应物加热到90℃后保持12小时。冷却混合物并将其分配在水与EtOAc之间。用EtOAc(×2)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩，得到紫色糖浆。在HPLC(反相，AA)上纯化，得到呈黄色固体状的2-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基甲基)-5-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-甲腈(44mg，20.9％产率)。LCMS：(AA)ES+403；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.78-7.73(m，1H)，7.73-7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.67-7.61(s，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，4.63-4.57(s，2H)，3.85-3.76(t，J＝4.9Hz，4H)，3.57-3.48(t，J＝4.8 Hz，4H)。
实例62：合成4-[4-(2-萘基甲基)-5-(1H-四唑-5-基)-1，3-噻唑-2-基]吗啉(化合物360)
Figure BDA00003037454302731
步骤1：在80℃下将2-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(229mg，0.648mmol)(对于酰胺偶联，参见实例61的步骤1)和磷酰氯(4.00mL，42.9mmol)的混合物搅拌30分钟。反应物缓慢地变成均质的。在减压下浓缩所得溶液，并在0℃下小心地用1N NaOH淬灭所述溶液。将所得混合物分配在1N NaOH溶液与EtOAc之间。用EtOAc萃取水层。干燥合并的有机层并浓缩，得到呈黄色固体状的2-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基甲基)-1，3-噻唑-5-甲腈(213mg，98.0％产率)。LCMS：(AA)ES+336；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.90-7.83(dd，J＝9.0，1.9Hz，3H)，7.80-7.72(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.46-7.38(m，1H)，4.18-4.09(s，2H)，3.70-3.60(t，J＝4.9Hz，4H)，3.51-3.41(t，J＝4.9Hz，4H)。
步骤2：向2-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基甲基)-1，3-噻唑-5-甲腈(213mg，0.635mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL)中的溶液中加入叠氮化钠(61.9mg，0.952mmol)和氯化铵(102mg，1.90mmol)。将混合物加热到100℃并搅拌24小时。将所得混合物冷却到室温，并将其分配在水与EtOAc之间。用EtOAc(×2)萃取水层。用10％LiCl(水性)溶液(×2)洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩。在HPLC(反相，AA)上纯化，得到呈黄色固体状的4-[4-(2-萘基甲基)-5-(1H-四唑-5-基)-1，3-噻唑-2-基]吗啉(105mg，43.7％产率)。LCMS：(AA)ES+379；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.79-7.61(m，4H)，7.43-7.31(m，3H)，4.57-4.45(s，2H)，3.82-3.68(t，J＝4.9Hz，4H)，3.53-3.43(t，J＝4.9Hz，4H)。
下表中的化合物是以与实例62的方法类似的方法从适当的起始物质制备的。
356 LC/MS：(AA)ES+378
实例63：合成4-氰基-3-(3，4-二氯苯甲基)-N-(甲基磺酰基)-5-吗啉并噻吩-2-甲酰胺(化合物352)
Figure BDA00003037454302741
向4-氰基-3-(3，4-二氯苯甲基)-5-吗啉并噻吩-2-甲酸(291mg，0.732mmol)在DCM(5.0mL)中的混合物中加入甲烷磺酰胺(87.1mg，0.916mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(176mg，0.916mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(103mg，0.842mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。用DCM(10mL)、1N HCl(3mL)并用水(3mL)稀释反应物。干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0/100→20/80)纯化残余物，得到250mg粗产物。通过制备型反相色谱法纯化所述物质，得到70mg(20％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+474，476。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ：7.45(d，1H，J＝2.0Hz))，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，4.38(s，2H)，3.82-3.80(m，4H)，3.57-3.55(m，4H)，3.18(s，3H)。
实例64：合成3-(3，4-二氯苯甲基)-5-(吗啉-4-基)-4-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲酸(化合物296)。
Figure BDA00003037454302742
步骤1：3，4-二溴-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯。
向脱气的3-溴-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(0.688g，2.15mmol)在DMF(14mL，180mmol)中的溶液中逐滴加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.7648g，4.297mmol)在脱气的DMF(4.1mL，52mmol)中的溶液。将混合物包裹在箔中以保护它免受环境光影响，并将反应物于室温在氩气下搅拌2小时。通过加入10％硫代硫酸钠溶液(10mL)来淬灭反应混合物，然后用EtOAc(30mL)稀释。分离各层，并用EtOAc(10mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。进行快速色谱法(洗脱剂：0-25％EtOAc∶己烷)，得到3，4-二溴-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(593mg，产率69％)。LCMS：(FA)ES+398，400，402；1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75(dd，J＝5.5，3.8Hz，4H)，3.24-3.10(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：4-溴-3-(3，4-二氯苯甲基)-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯。
通过抽真空/回填氩气来吹扫含有3，4-二溴-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.560g，1.40mmol)、0.500M氯化3，4-二氯苯甲基锌在THF(3.368mL，1.684mmol)中的悬浮液和THF(2.06mL，25.4mmol)的可密封反应容器。向此悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(0)(81.07mg，0.07016mmol)，将小瓶封盖，并将所得黑色悬浮液在95℃下搅拌过夜。使反应混合物在真空中吸附到硅藻土上，并通过柱色谱法(洗脱剂：0-15％EtOAc∶己烷)纯化如此获得的固体，得到4-溴-3-(3，4-二氯苯甲基)-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(323mg，50％)。LCMS：(FA)ES+478，480，482；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75-3.70(m，4H)，3.17-3.12(m，4H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：3-(3，4-二氯苯甲基)-5-(吗啉-4-基)-4-(苯基乙炔基)-噻吩-2-甲酸乙酯。
向4-溴-3-(3，4-二氯苯甲基)-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.125g，0.000222mol)、XPhos(0.0172g，0.0000362mol)、CsCO3(0.199g，0.000612mol)和苯乙炔(0.146mL，0.00133mol)在DMF(1.2mL，0.015mol)中的悬浮液中加入氯化双(乙腈)钯(II)(0.00288g，0.0000111mol)，并将所述混合物在50℃下加热过夜。用EtOAc(30mL)和水(15mL)稀释反应混合物，并分离各层。用EtOAc(2×15mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。使用干负载法在硅胶柱(洗脱剂：0-30％EtOAc∶己烷)上纯化粗残余物，得到3-(3，4-二氯苯甲基)-5-(吗啉-4-基)-4-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲酸乙酯(45mg，40％产率)。LCMS：(FA)ES+500，501，502；1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.55-7.51(m，2H)，7.43-7.37(m，5H)，7.20(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79-3.74(m，4H)，3.57-3.52(m，4H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4：3-(3，4-二氯苯甲基)-5-(吗啉-4-基)-4-(苯基乙炔基)-噻吩-2-甲酸。
向3-(3，4-二氯苯甲基)-5-(吗啉-4-基)-4-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.041g，0.082mmol)在THF(2.00mL，24.6mmol)和甲醇(0.37mL，9.1mmol)中的悬浮液中加入1.000M氢氧化钠水溶液(1.684mL，1.684mmol)，并将所得双相混合物在室温下搅拌2天。通过加入1N HCl将pH值小心地调节到3.0(利用pH计实时监控)，并将反应混合物转移到分液漏斗中。用EtOAc(40mL)和水(15mL)稀释混合物，并分离各层。用EtOAc(2×30mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。进行柱色谱(洗脱剂：0-5％MeOH∶DCM)，得到3-(3，4-二氯苯甲基)-5-(吗啉-4-基)-4-(苯基乙炔基)噻吩-2-甲酸(30mg，78％产率)。LCMS：(FA)ES+472，473，474；1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.43-7.34(m，5H)，7.21(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.81-3.68(m，4H)，3.56-3.42(m，4H)。
实例65：合成2-(4-(3，4-二氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-基)乙酸(化合物348)
Figure BDA00003037454302761
来自上面的实例65
向2-(4-(3，4-二氯苯甲基)-2-吗啉并噻唑-5-基)乙腈(165mg，0.448mmol)在IPA(4.88mL)中的溶液中加入50％NaOH水溶液(1.68mL，44.8mmol)，并将所得溶液加热到90度后保持3小时。冷却反应物并在真空中浓缩。用1N HCl酸化残余物，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝0/100→20/80)纯化残余物，得到120mg产物。通过制备型反相色谱法纯化此物质，得到16mg(9％产率)的呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+387，389。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.49(d，1H，J＝8.0Hz)，7.47(d，1H，J＝2.0Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，3.78(s，2H)，3.67(s，2H)，3.66-3.63(m，4H)，3.26-3.24(m，4H)。
实例66：合成4-(4-氯苯甲基)-2-吗啉代-1，3-硒唑-5-甲酸(化合物370)
Figure BDA00003037454302771
步骤1：吗啉-4-硒代甲酰胺
在装配有搅拌棒的圆底烧瓶中加入硒金属(4.00g，49.4mmol)和乙醇(50mL)。在冰浴中冷却混合物并在氮气气氛下搅拌，同时缓慢地加入四氢硼酸钠(2.01g，53.1mmol)。有气体放出并且硒缓慢溶解。在气体放出已停止后，依序缓慢地加入4-吗啉甲腈(2.77g，24.7mmol)和吡啶盐酸盐(11.4g，98.7mmol)。将所得深色混合物在室温下搅拌过夜。用水(约250mL)淬灭微带灰色的反应混合物，并短暂地搅拌所述混合物，然后将其转移到分液漏斗中。用二氯甲烷(3×)萃取所述混合物。合并萃取物并用硫酸钠干燥。滤去不溶物并蒸发滤液，留下淡粉色固体，将其与水一起搅拌，然后过滤。用乙酸乙酯洗涤所收集的固体并合并洗液，然后蒸发，留下80mg(2％产率)的呈淡粉色固体状的产物。LC/MS(FA)ES+195。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.15-7.71(br s，2H)，3.94-3.61(br s，4H)，3.60-3.51(t，J＝4.9Hz，4H)。
步骤2：4-(4-氯苯甲基)-2-吗啉代-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯
在圆底烧瓶中放入2-氯-4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(84.4mg，0.3069mmol)、异丙醇(5mL)和吗啉-4-硒代甲酰胺(80.0mg，0.414mmol)。使所得混合物在氮气气氛下回流(所有固体都溶解，得到澄清的浅粉色溶液)。在回流约1小时后，TLC分析指示所有起始物质都已耗尽，产生一种主要产物。将反应物冷却到室温并搅拌过夜。在旋转蒸发仪上除去溶剂，然后将残余物溶解在最低量二氯甲烷中，并通过硅胶柱色谱法(梯度：100％己烷到35％乙酸乙酯)纯化，得到35mg(28％产率)的呈白色固体状的产物。LC/MS(FA)ES+413/415/417。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.37-7.23(m，4H)，4.25-4.14(m，4H)，3.72-3.62(t，J＝4.9Hz，4H)，3.50-3.41(t，J＝4.8Hz，4H)，1.27-1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：4-(4-氯苯甲基)-2-吗啉代-1，3-硒唑-5-甲酸
将4-(4-氯苯甲基)-2-(吗啉-4-基)-1，3-硒唑-5-甲酸乙酯(35.0mg，0.0846mmol)放在装配有搅拌棒的圆底烧瓶中。加入四氢呋喃(1.00mL)和甲醇(0.1mL)，并搅拌混合物，得到淡黄色溶液。一次性加入氢氧化锂水溶液(2.0M，0.423mL，0.846mmol)，并将所得混合物于室温在氮气气氛下搅拌过夜。反应物的LCMS分析指示，起始物质仍然存在；仅少量起始物质已水解成产物。再加入四氢呋喃(2mL)和氢氧化锂水溶液(2.0M，0.423mL，0.846mmol)，并将反应物于50℃在氮气气氛下加热过夜。LCMS分析指示反应完成90％。再将反应物在60℃下加热8小时。LCMS分析指示完全水解。将反应物冷却到室温，用10ml盐水稀释，并在充分搅拌下用稀乙酸酸化。有白色沉淀形成，所述沉淀在搅拌下变成颗粒状。在烧结漏斗上分离产物，用水洗涤，并在40℃下干燥过夜，得到29.2mg(89％产率)的呈白色粉末状的产物。LC/MS(FA)ES+385/387/389。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.73-12.44(br s，1H)，7.36-7.24(m，4H)，4.26-4.18(s，2H)，3.74-3.63(t，J＝4.8Hz，4H)，3.49-3.39(t，J＝4.7Hz，4H)。
调配物实例1(每片的量)
Figure BDA00003037454302781
使用0.03ml10重量％明胶水溶液(3.0mg明胶)将10.0mg实例1中获得的化合物、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物通过1mm网筛粒化，接着在40℃下干燥颗粒并再次过滤。将所获得的颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合并压缩。用包含蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的悬浮液的糖衣将所获得核心片剂包衣并用蜂蜡抛光，从而得到糖衣片剂。
调配物实例2(每片的剂量)
Figure BDA00003037454302782
使用0.07ml可溶性淀粉水溶液(7.0mg可溶性淀粉)粒化10.0mg实例1中获得的化合物和3.0mg硬脂酸镁，接着干燥这些颗粒，并将其与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。压缩此混合物从而得到片剂。
生物学数据：
PI3K和VPS34酶检测
PI3K和VPS34的克隆、表达和纯化
使用Gateway系统(Invitrogen，对于pDEST8，目录号为11804-010，以及对于pDEST10，目录号为11806-015)将PI3K的催化亚基以N端经His标记的融合蛋白形式克隆到pDEST8(p110α)或pDEST10(p110β、p110δ和p110γ)中。在重组蛋白质表达之前使用杆状病毒表达系统利用
Figure BDA00003037454302791
技术验证序列。亚基的登录号如下：
p110α(GB：U79143)
p110β(GB：S67334)
p110δ(GB：U86453)
p110γ(GB：X83368)
使用Gateway系统(目录号11804-010)将PI3K的调节亚基以未标记蛋白形式克隆到pDEST8中。在重组蛋白质表达之前使用杆状病毒表达系统利用
Figure BDA00003037454302792
技术验证序列。亚基的登录号如下：
p85α(GB：BC030815)
p101(GB：AB028925)
使用Gateway系统(Invitrogen，目录号11804-013)将VPS34(登录号GB：BC033004)以N端经GST标记的融合蛋白形式克隆到pDEST20-Thombin中。在重组蛋白质表达之前使用杆状病毒表达系统利用
Figure BDA00003037454302793
技术验证序列。
为了表达p110复合物，将p85(MOI为4)分别与p110α、β和δ(1MOI)在SF9细胞中共感染并在共感染后60小时收获。P110γ以1MOI感染并在感染后60小时收获。
为了纯化，依序用Ni-NTA琼脂糖(Qiagen#30250)和Mono Q10/100GL(GeHealthcare#17-5167-01)纯化PI3K。依序用谷胱甘肽琼脂糖4Fast Flow(GE Healthcare#17-5132-03)和HiTrap Q(GE Healthcare#17-1153-01)纯化VPS34。
为了表达，以1MOI在SF9细胞中感染VPS34并在感染后72小时收获。
为了纯化，依序用谷胱甘肽琼脂糖4Fast Flow(GE Healthcare#17-5132-03)和HiTrapQ(GE Healthcare#17-1153-01)纯化VPS34。
PI3K和VPS34检测条件
1)人PI3Kα酶检测方法
将0.5μL在DMSO中的化合物加入到384孔微量滴定板(Corning3575)的孔中。在室温下：加入10μl含有ATP(25μM，Promega)的PI3K反应缓冲液(50mM Hepes、5mMDTT、150mM NaCl、10mMβ-甘油磷酸酯、10mM MgCl2、0.25mM胆酸钠和0.001％CHAPS，pH7.00)，接着立即加入10μl含有二-C8PI(4，5)P2(3.5μM，CellSignals)和PI3Kα(0.4875nM，Millennium Protein Sciences Group)的PI3K反应缓冲液，并将混合物在振荡下在室温下孵育30分钟。然后，加入5μl PI3K终止混合物(50mM Hepes、5mM DTT、150mM NaCl、0.01％Tween-20、15mM EDTA和25nM生物素-PI(3，4，5)P3(Echelon))以淬灭反应物，接着立即加入5μl HTRF检测混合物(50mM Hepes、5mM DTT、150mMNaCl、0.01％Tween-20、40mM KF、10nM GST：GRP-1PH结构域(Millennium ProteinSciences Group)、15nM链酶亲和素-XL(CisBio)和0.375nM抗-GST Eu++抗体(CisBio)，pH7.00)。然后将板在振荡下在室温下孵育1小时，然后在BMG PheraStar Plus读数器上读数。
2)使用上文针对PI3Kα描述的程序测试人PI3Kβ、δ和γ同工型，但作以下改变：PI3Kβ(5.25nM)、PI3Kδ(0.75nM)和PI3Kγ(5nM)。所有同工型都由Millennium ProteinScience Group供应。
3)使用AdaptaTM通用激酶检测试剂盒(Invitrogen)检测VPS34。
4)人VPS34酶检测方法
将100nL在DMSO中的化合物加入到384孔微量滴定板(Greiner780076)的孔中。在室温下：加入5μl含有ATP(20μM，Promega)和200μM PI-PS底物(Invitrogen PV5122)的VPS34反应缓冲液(外加2mM DTT和2mM MnCl2的Invitrogen检测缓冲液Q(用nanopure水以1∶5稀释))，接着立即加入5μl含有VPS34(5nM，Millennium ProteinSciences Group)的VPS34反应缓冲液(如上)，并将混合物在振荡下在室温下孵育1小时。然后加入5μl VPS34终止-检测缓冲液(按照Invitrogen Adapta检测试剂盒(PV5009)说明书(含有激酶淬灭缓冲液、TR-FRET缓冲液、Adapta Eu抗ADP抗体和Alexa Fluor647ADP示踪物))以淬灭反应物。然后将板在振荡下在室温下孵育30分钟，然后在BMGPheraStar Plus读数器上读数。
对于上述测定方法，计算测试化合物相对于经对照物(DMSO和EDTA)处理的样本在各种浓度下的抑制百分比。拟合化合物浓度相对于抑制百分比的曲线以产生IC50值。技术人员将会理解，作为单一浓度下的抑制百分比或IC50值产生的值会随实验变化。
PI3K细胞检测
1)细胞内西方检测(In-Cell Western Assay)
pSer473AKT LI-COR细胞内西方检测是一种定量免疫荧光测定，其测量细胞培养物中生长的WM266.4和SKOV3肿瘤细胞系中的丝氨酸473AKT的磷酸化(pSer473AKT)。
WM266.4细胞在含有L-谷氨酰胺、10％胎牛血清、1mM MEM丙酮酸钠和0.1mMMEM非必需氨基酸的最小必需培养基(MEM)(Invitrogen)中繁殖，并且SKOV3细胞在含有L-谷氨酰胺和10％胎牛血清的麦科伊氏5A培养基(McCoy′s5A Media)(改良型)(Invitrogen)中繁殖。这两个细胞系都在37℃、5％CO2下保存在加湿室中。对于pSer473AKT LI-COR细胞内西方检测，将1.5×104个WM266.4细胞和1.5×104个SKOV3细胞以100微升培养基/孔在组织培养物处理的黑色壁透明底Optilux96孔板(BD Biosciences)中培养16-20小时。在添加化合物之前，移除细胞培养基并用75μl新鲜培养基替换。将在DMSO中的测试化合物以1∶100稀释在培养基中。将所稀释的测试化合物以3倍稀释度加入到细胞(25微升/孔)中，最终浓度范围为0.0015μM到10μM。将细胞在加湿室中在37℃、5％CO2下孵育2小时。在化合物孵育之后立即从孔中移除所有液体，并在室温下用含4％多聚甲醛的PBS(150微升/孔)固定细胞20分钟。从孔中移除多聚甲醛溶液，并在室温下用每孔200μl含0.1％Triton X-100的PBS透化细胞10分钟×3。在移除PBS+0.1％Triton X-100之后，向每孔中加入150μl Odyssey封闭缓冲液(LI-CORBiosciences)，并将板在室温下孵育1.5小时。从孔中移除封闭缓冲液，并加入稀释在Odyssey封闭缓冲液中的一抗(磷酸化AKT(Ser473)(D9E)XPTM兔单抗和AKT(pan)(40D4)小鼠单抗，Cell Signaling Technology)(50微升/孔)。将板在4℃下孵育过夜。用PBS+0.1％Tween-20(200微升/孔)洗涤细胞20分钟×3。将二抗(IRDye680山羊抗兔IgG(H+L)和IRDye800CW山羊抗小鼠IgG(H+L)，LI-COR Biosciences)稀释在Odyssey封闭缓冲液中，并加入到孔中(50微升/孔)，接着在室温下避光孵育1小时。用PBS+0.1％Tween-20(200微升/孔)洗涤细胞20分钟×3。在最后一次洗涤后将洗涤缓冲液从孔中完全移除，将板避光保存直到用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)扫描和分析。同时用由红色指示的680nm荧光团和由绿色指示的800nm荧光团显现pS473AKT和AKT。从扫描获得的相对荧光单位允许定量分析这两种标记的蛋白质，并且计算pS473AKT与AKT的比率。通过绘制经PI3K抑制剂处理的样本相对于经DMSO处理的对照的平均比率来产生浓度反应曲线，从而求出pS473AKT表达的变化百分比，并且从那些曲线求出在单一浓度下的抑制百分比值或生长抑制(IC50)值。技术人员将会理解，作为单一浓度下的抑制百分比或IC50值产生的值会随实验变化。
2)ATPlite活力检测
ATPLiteTM检测(Perkin-Elmer)通过产生由ATP依赖性酶荧火虫荧光素酶形成的发光信号测量细胞三磷酸腺苷(ATP)。发光信号强度可用作细胞增殖的量度，并且可用来评估PI3K抑制剂的抗增殖作用。
在加湿室中在37℃、5％CO2下，在384孔组织培养物处理的黑色/透明板(Falcon)中，以1×103个细胞/孔，以75μl体积，将在含有L-谷氨酰胺、10％胎牛血清、1mM MEM丙酮酸钠和0.1mM MEM非必需氨基酸的最小必需培养基(MEM)(Invitrogen)中繁殖的WM266.4细胞培养24小时。将测试化合物(2μl在100％DMSO中)稀释在95μl细胞培养基中。向384孔板中加入所稀释的测试化合物(8微升/孔)。化合物3倍连续稀释的最终浓度范围为0.001μM到20μM。将板在加湿室中在37℃、5％CO2下孵育72小时。在72小时孵育开始时处理一个未添加化合物的对照板，作为检测开始时细胞活力定量评估的“时间零点”读数。在72小时后，从每个孔移除几乎25μl细胞培养基，接着向每个孔中加入25μl ATPlite1步试剂(Perkin Elmer)。在LEADSeeker发光计数器(GEHealthcare Life Sciences)上测量发光。通过计算经测试化合物处理的样本相对于经DMSO处理的对照的发光减少量来产生浓度反应曲线，并从所述曲线求出在单一浓度下的抑制百分比值或生长抑制(IC50)值。技术人员将会理解，作为单一浓度下的抑制百分比或IC50值产生的值会随实验变化。
Vps34细胞检测
1)FYVE结构域再分布检测
FYVE结构域再分布检测监测响应于测试化合物，EGFP-2XFYVE从早期内涵体中其结合到(PtdIns(3)P)的初始位置到细胞质的易位。重组U2OS细胞稳定表达来自肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物Hrs的人类同源体的FYVE指(finger)，所述FYVE指串联重复(duplicated in tanden)(GenBank登录号NM_004712)并且融合到增强型绿色荧光蛋白(EGFP)的C端。U2OS细胞是来源于人骨肉瘤的贴壁上皮细胞。EGFP-2X-FYVE的表达受标准CMV启动子控制，并且连续表达通过向培养基中添加遗传霉素(geneticin)来加以维持。在Evotec Technologies OPERA共焦成像器上使融合蛋白在细胞内的定位成像，并使用Acapella软件量化每个细胞信号的积分斑点信号(Integrated Spot Signal PerCellular Signal)。使用此信息，可以求出抑制剂的在单一浓度下的抑制百分比值或IC50值。
U2OS EGFP-2XFYVE细胞在含有10％胎牛血清(HyClone目录号SH30071.02)和0.5mg/ml遗传霉素(Invitrogen)的高葡萄糖杜贝卡氏改良型伊格氏培养基(D-MEM)(Invitrogen目录号11995)中繁殖，并在加湿室中在37℃、5％CO2下保存。将8×103个细胞以100微升培养基/孔在组织培养物处理的黑色壁透明底Optilux96孔板(BDBiosciences)中培养16-24小时。
在添加化合物之前，移除细胞培养基并用75μl新鲜培养基替换。将在DMSO中的测试化合物以1∶100稀释在培养基中。将所稀释的测试化合物以3倍稀释度加入到细胞(25微升/孔)中，最终浓度范围为0.0015μM到10μM。将细胞在加湿室中在37℃、5％CO2下孵育30分钟。在化合物孵育之后立即移除孔中的所有液体，并在室温下用含4％多聚甲醛的PBS(75微升/孔)固定细胞15分钟。从孔中移除多聚甲醛溶液，并用PBS(100微升/孔)洗涤一次。移除PBS，并将细胞与DRAQ5Nucleur染料(Alexis/Biostatus)(85微升/孔)一起孵育。用Flash Plate塑料粘合箔覆盖板，并且在孵育至少30分钟后在EvotecTechnologies OPERA共焦成像器Opera上使板成像。通过计算经测试化合物处理的样本相对于经DMSO处理的对照和100％对照抑制剂的每个细胞信号的积分斑点强度(Integrated Spot Intensity Per Cellular Signal)的减少量来产生浓度曲线，并从所述曲线求出在单一浓度下的抑制百分比值或生长抑制(IC50)值。技术人员将会理解，作为在单一浓度下的抑制百分比或IC50值产生的值会随实验变化。
如上文所详述，本发明化合物抑制PI3K和/或VPS34。I类PI3激酶同工型的实例为PI3Kα、β、γ和δ。在某些实施例中，本发明化合物抑制PI3K的一种或一种以上同工型。在某些其它实施例中，本发明化合物选择性地抑制PI3K的一种特定同工型。举例来说，在一些实施例中，本发明化合物选择性地抑制PI3Kα。在一些实施例中，本发明化合物选择性地抑制PI3Kβ。
如本文中所使用的选择性抑制剂是指在生物化学检测中，相对于其它I类PI3激酶同工型，对于一种或一种以上特定PI3K同工型以至少约＞10倍、或至少约＞20倍或至少约＞30倍的选择性抑制所述一种或一种以上特定PI3K同工型的化合物。举例来说，相对于PI3Kα、γ或δ以至少约＞10倍、或至少约＞20倍或至少约＞30倍的选择性抑制PI3Kβ的化合物是PI3Kβ的选择性抑制剂。或者，相对于PI3Kα或γ以至少约＞10倍、或至少约＞20倍或至少约＞30倍的选择性抑制PI3Kβ和δ的化合物是PI3Kβ和δ的选择性抑制剂。
如上所详述，本发明化合物抑制PI3K。在某些实施例中，化合物抑制PI3K的一种或一种以上同工型。在其它实施例中，本发明化合物抑制PI3Kα并且其IC50＞1.0μM。举例来说，这些化合物包括2、3、5、6、7、8、9、11、12、15、16、17、18、19、21、22、23、25、26、27、33、34、36、37、39、43、44、45、46、47、49、51、52、55、58、59、60、62、63、65、66、68、69、70、73、75、76、77、78、79、80、81、84、85、87、88、89、91、92。在其它实施例中，本发明化合物的IC50＜1.0μM但＞0.1μM。举例来说，这些化合物包括化合物1、4、10、14、20、24、28、30、31、32、35、38、40、42、48、53、54、56、57、61、64、67、71、72、74、82、83、86、90。在再一些其它实施例中，本发明化合物的IC50＜0.1μM。举例来说，这些化合物包括化合物13、29、41、50。在再一些其它实施例中，本发明化合物抑制PI3Kβ并且其IC50＞1.0μM。举例来说，这些化合物包括2、18、22、24、29、49、55、63、67、78。在其它实施例中，本发明化合物的IC50＜1.0μM但＞0.1μM。举例来说，这些化合物包括化合物1、4、6、8、10、12、15、17、23、25、26、27、28、32、33、34、35、37、38、39、40、42、46、47、48、53、54、56、57、58、60、61、62、64、68、69、70、71、72、73、74、76、79、82、83、84、89。在再一些其它实施例中，本发明化合物的IC50＜0.1μM。举例来说，这些化合物包括化合物3、5、7、9、11、13、14、16、19、20、21、30、31、36、41、43、44、45、50、51、52、59、65、66、75、77、80、81、85、86、87、88、90、91、92。
在一些实施例中，本发明化合物以1.1μM浓度抑制PI3Kα和β，抑制百分比在下表中给出。
Figure BDA00003037454302841
在一些实施例中，本发明化合物以1.0μM浓度抑制PI3Kδ和γ，抑制百分比在下表中给出。
Figure BDA00003037454302851
在一些实施例中，本发明化合物以1.0μM浓度抑制VPS34，抑制百分比在下表中给出。
Figure BDA00003037454302852
Figure BDA00003037454302853
Figure BDA00003037454302871
Figure BDA00003037454302881
Figure BDA00003037454302901
虽然已描述了本发明的许多实施例，但是很明显，可改变基本实例以提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应理解，本发明的范围由所附权利要求书界定，而不是由借助于实例呈现的特定实施例界定。

Claims (132)

1.一种式IA-a或IB-a化合物，
Figure FDA00003037454200011
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为S或Se；
R1为CY、-C(O)N(R3)2、-C(O)OR3、-C(O)(NH)OH、-C(＝NH)NHOH、-C(O)NR3N(R3)2、-C(＝N-NH2)NH2、-C(＝N)N(R3)2，其中：
CY为
Figure FDA00003037454200012
其中：
G2为-N＝、＝N-或-N(R3′)-，其中：
每个出现的R3和R3′独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，其中：
X1、X2和X3各自独立地为N、NR3′、O、S或CR4，条件是X1、X2或X3中仅一个可以为O、S或NR3′；
每个出现的R4独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R6或选自C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基的任选被取代的基团，其中：
Z3选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R4a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-N(R4a)C(O)-、-N(R4a)CO2-、-S(O)2NR4a-、-N(R4a)S(O)2-、-OC(O)N(R4a)-、-N(R4a)C(O)NR4a-、-N(R4a)S(O)2N(R4a)-或-OC(O)-；
R4a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R6为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中两个相邻地出现的R3′或R4连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，以及：
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
W选自-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7a，-SR7a，卤基或-CN；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的C3-6脂环族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、任选被取代的C3-6脂环族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N或-CR8，其中R8为H、-CN、卤素、-Z2-R9、C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：
Z2选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR8a-、-N(R8a)C(O)-、-N(R8a)CO2-、-S(O)2NR8a-、-N(R8a)S(O)2-、-OC(O)N(R8a)-、-N(R8a)C(O)NR8a-、-N(R8a)S(O)2N(R8a)-或-OC(O)-；
R8a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R9为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及
HY为选自以下的任选被取代的基团：
其中每个出现的X4、X5、X6和X7独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
每个出现的Q1和Q2独立地为S、O或-NR5；
每个出现的Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的Y6、Y7、Y8和Y9为N；
或者其中两个相邻地出现的X4和X5、X6和X7、Y1和Q1、Y3和Q2、或Y4和Y5连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)OR10a-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)SR10a-、-NR11C(S)OR10a-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)SR10a-、-NR11C(NR11)OR10a-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；
每个出现的R10a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-，或者其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
每个出现的R10b独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2、或-N(R11)SO2N(R11)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R10c独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或者
R10a和R10c连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R11独立地为氢、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R11a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R5独立地为氢、-C(O)R5a、-CO2R5a、-C(O)N(R5b)2、-SO2R5a、-SO2N(R5b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R5a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R5b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者两个出现的R5b连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，
条件是：
a)对于式IB-a化合物，化合物不为：
Figure FDA00003037454200061
以及
当G1为CR8，R1为CONH2，并且W为NH时，那么HY不为
Figure FDA00003037454200062
b)所述化合物不为：
Figure FDA00003037454200063
Figure FDA00003037454200071
2.一种式IA或IB化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为CY、-C(O)N(R3)2、-C(O)OR3、-C(O)(NH)OH、-C(＝NH)NHOH、-C(O)NR3N(R3)2、-C(＝N-NH2)NH2、-C(＝N)N(R3)2，其中：
CY为
Figure FDA00003037454200073
其中：
G2为-N＝、＝N-或-N(R3′)-，其中：
每个出现的R3和R3′独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，其中：
X1、X2和X3各自独立地为N、NR3′、O、S或CR4，条件是X1、X2或X3中仅一个可以为O、S或NR3′；
每个出现的R4独立地为氢、-CN、卤素、-Z3-R6或选自C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基的任选被取代的基团，其中：
Z3选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R4a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-N(R4a)C(O)-、-N(R4a)CO2-、-S(O)2NR4a-、-N(R4a)S(O)2-、-OC(O)N(R4a)-、-N(R4a)C(O)NR4a-、-N(R4a)S(O)2N(R4a)-或-OC(O)-；
R4a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R6为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中两个相邻地出现的R3′或R4连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，以及：
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或者两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
W选自-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7a，-SR7a，卤基或-CN；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的C3-6脂环族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、任选被取代的C3-6脂环族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N或-CR8，其中R8为H、-CN、卤素、-Z2-R9、C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：
Z2选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR8a-、-N(R8a)C(O)-、-N(R8a)CO2-、-S(O)2NR8a-、-N(R8a)S(O)2-、-OC(O)N(R8a)-、-N(R8a)C(O)NR8a-、-N(R8a)S(O)2N(R8a)-或-OC(O)-；
R8a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R9为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure FDA00003037454200101
其中每个出现的X4、X5、X6和X7独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
每个出现的Q1和Q2独立地为S、O或-NR5；
每个出现的Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的Y6、Y7、Y8和Y9为N；
或者其中两个相邻地出现的X4和X5、X6和X7、Y1和Q1、Y3和Q2、或Y4和Y5连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)OR10a-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)SR10a-、-NR11C(S)OR10a-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)SR10a-、-NR11C(NR11)OR10a-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；
每个出现的R10a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-，或者其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
每个出现的R10b独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2、或-N(R11)SO2N(R11)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R10c独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或者
R10a和R10c连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R11独立地为氢、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R11a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R5独立地为氢、-C(O)R5a、-CO2R5a、-C(O)N(R5b)2、-SO2R5a、-SO2N(R5b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R5a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中每个出现的R5b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者两个出现的R5b连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
条件是：
a)对于式IB化合物，化合物不为：
Figure FDA00003037454200121
当G1为CR8，R1为CONH2，并且W为NH时，那么HY不为
Figure FDA00003037454200122
b)所述化合物不为：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为CY，并且CY为
Figure FDA00003037454200132
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1为N，G2为-N(R3′)-，并且X2和X3为CH。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1和X2为N，G2为-N(R3′)-，并且X3为CH。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X3为N，G2为-N(R3′)-，并且X1和X2为CH。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1为N，X2为CH，X3为-N(R3′)-并且G2为＝N-。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中HY选自：
Figure FDA00003037454200141
其中每个出现的X5、X6和X7独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的X5、X6和X7为N；
每个出现的Q1和Q2独立地为S、O或-NR5；
每个出现的Y1和Y7独立地为-CR10或N；
或者其中两个相邻地出现的X6和X7、或Y1和Q1连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中HY选自：
Figure FDA00003037454200142
Figure FDA00003037454200151
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10取代，并且xviii中的
Figure FDA00003037454200152
表示单键或双键。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中HY选自：
Figure FDA00003037454200161
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10取代，并且xviii中的表示单键或双键。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G1为C(R8)。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G1为CH。
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G1为N。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中W为-C(R7)2-，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-N(R7b)2、-OR7a、-SR7a、卤基或-CN；并且其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；并且每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者其中两个出现的R7b连同它们所结合的氮原子一起形成任选被取代的3-6元杂环。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中W为-C(H)(N(R7b)2)-、-CH2-、-C(H)(OR7a)-、-NR7b-或-N(R7a)C(O)-，其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
16.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中环A为选自以下的基团：
Figure FDA00003037454200181
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中环A为选自以下的基团：
Figure FDA00003037454200191
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中：
环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
20.根据权利要求16所述的化合物，其中：
环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。
22.根据权利要求19所述的化合物，其中环A为萘基并且n为0。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
24.一种具有以下式II的化合物，
Figure FDA00003037454200201
其中：
X4、X5和X6各自独立地为-CR10或N，条件是不超过两个出现的X4、X5和X6为N；
或者两个相邻的选自R10、X4、X5和X6的基团一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中X4、X5或X6中的一者为N。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中X4、X5或X6全部为CR10。
27.根据权利要求24所述的化合物，其中每个出现的R10独立地选自-CN、-OR10a、-N(R11)2、卤素、C1-4烷基、-N(R11)COR10a，或者其中两个出现的R10连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：稠合5元或6元脂环族基、4-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基环，其中所述杂环基和所述杂芳基环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。
28.根据权利要求24所述的化合物，其中R1为CY，并且CY为
Figure FDA00003037454200202
29.根据权利要求28所述的化合物，其中X1为N，G2为-N(R3′)-，并且X2和X3为CH。
30.根据权利要求28所述的化合物，其中X1和X2为N，G2为-N(R3′)-，并且X3为CH。
31.根据权利要求28所述的化合物，其中X3为N，G2为-N(R3′)-，并且X1和X2为CH。
32.根据权利要求28所述的化合物，其中X1为N，X2为CH，X3为-N(R3′)-并且G2为＝N-。
33.根据权利要求24所述的化合物，其中环A为任选被取代的6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中环A为选自以下的基团：
Figure FDA00003037454200221
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中环A为选自以下的基团：
Figure FDA00003037454200231
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
36.根据权利要求33所述的化合物，其中：
环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
37.根据权利要求33所述的化合物，其中环A为任选地被1-3个独立出现的以下基团取代的苯基：卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中环A为萘基并且n为0。
40.根据权利要求37所述的化合物，其中环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
41.根据权利要求24所述的化合物，其中W为-C(R7)2-，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7选自氢、任选被取代的C1-4脂肪族基、-N(R7b)2、-OR7a、-SR7a、卤基或-CN；以及
其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者
任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中W为-C(H)(N(R7b)2)-、-CH2-、-C(H)(OR7a)-、-NR7b-或-N(R7a)C(O)-，其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
43.一种具有式III的化合物，
Figure FDA00003037454200241
其中R10d为氢或任选被取代的C1-4烷基，并且R10e为R10。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R10e为-T1-R10b或氢。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中R10e为氢、-CH2N(R11)2或-CH2N(R11)C(＝NR11)N(R11)2，其中R11为-C(O)R11a、选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中当R11为任选被取代的C1-6脂肪族基时，所述C1-6脂肪族基被进一步定义为-(CH2)xR11b或-(CH2)xN(R11b)2、-(CH2)xN(R11b)C(O)R11b或-(CH2)xN(R11b)C(O)OR11b，其中R11b为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且x为1到3。
47.根据权利要求43所述的化合物，其中X1为N，并且X2和X3为CH。
48.根据权利要求43所述的化合物，其中X1和X2为N，并且X3为CH。
49.根据权利要求43所述的化合物，其中X3为N，并且X1和X2为CH。
50.根据权利要求43所述的化合物，其中环A为任选被取代的6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中环A为选自以下的基团：
Figure FDA00003037454200261
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
52.根据权利要求50所述的化合物，其中环A为选自以下的基团：
Figure FDA00003037454200271
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
53.根据权利要求50所述的化合物，其中：
环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
54.根据权利要求50所述的化合物，其中环A为任选地被1-3个独立出现的以下基团取代的苯基：卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
56.根据权利要求53所述的化合物，其中环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中环A为萘基并且n为0。
58.根据权利要求43所述的化合物，其中W为-C(R7)2-，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7选自氢、任选被取代的C1-4脂肪族基、-N(R7b)2、-OR7a、-SR7a、卤基或-CN；以及
其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
其中任何两个出现的R7、R7a或R7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者
任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中W为-C(H)(N(R7b)2)-、-CH2-、-C(H)(OR7a)-、-NR7b-或-N(R7a)C(O)-，其中每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；并且每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
60.一种式IA-i-a或IB-i-a化合物，
Figure FDA00003037454200281
或其药学上可接受的盐，其中：
Z为S或Se；
R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，或者：
两个相邻的R2基团连同它们的插入原子一起形成具有0-4个选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元饱和环、部分不饱和环或芳基环；
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或者两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢、-N(R7b)2或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
W选自共价键、-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7c，-SR7a或F；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的C3-6脂环族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、任选被取代的C3-6脂环族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
每个出现的R7c独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的3-7元脂环族基；或者
其中任何两个出现的R7、R7a、R7b或R7c连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N或-CR8，其中R8为H、-CN、卤素、-Z2-R9、C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：
Z2选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR8a-、-N(R8a)C(O)-、-N(R8a)CO2-、-S(O)2NR8a-、-N(R8a)S(O)2-、-OC(O)N(R8a)-、-N(R8a)C(O)NR8a-、-N(R8a)S(O)2N(R8a)-或-OC(O)-；
R8a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R9为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及
HY为
Figure FDA00003037454200301
表示单键或双键；
其中每个出现的R14独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
每个出现的R14a在化合价和稳定性允许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或者两个出现的R14b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R14b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；以及
T1为任选被取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14a)-、-S(O)2N(R14a)-、-OC(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-、-N(R14a)SO2-、-N(R14a)C(O)O-、-NR14aC(O)N(R14a)-、-N(R14a)S(O)2N(R14a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14a)-O-，或者其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
n为0-6；
q为0-4；
m为1或2；以及
p为0、1或2；
条件是对于其中Z为S的化合物来说：
a)当G1为C-CN，HY为未经取代的吗啉，R1为-C(O)OH、-C(O)OMe或-C(O)OEt，并且W为共价键时，那么环A不为未经取代的苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基或3-(乙酰基氨基)苯基；
b)当G1为N，HY为未经取代的吗啉，R1为-C(O)OH、-C(O)OMe或-C(O)OEt，并且W为共价键时，那么环A不为未经取代的苯基或2-氯苯基；以及
c)所述化合物不为：
Figure FDA00003037454200321
61.一种式IA或IB化合物，
Figure FDA00003037454200331
或其药学上可接受的盐，其中：
R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R2独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，或者：
两个相邻的R2基团连同它们的插入原子一起形成具有0-4个选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元饱和环、部分不饱和环或芳基环；
每个出现的R12a独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2；
每个出现的R12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或者两个出现的R12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12d独立地为氢、-N(R7b)2或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R12e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
每个出现的V2独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；以及
T2为任选被取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或者其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
W选自共价键、-C(R7)2-、-C(＝C(R7)2)-、-C(R7)2O-、-C(R7)2NR7a-、-O-、-N(R7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NR7a-或-N(R7a)C(O)-，其中：
每个出现的R7独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R7b)2，-OR7c，-SR7a或F；
每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的C3-6脂环族基；
每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、任选被取代的C3-6脂环族基、-C(O)R7a、-C(O)OR7a、S(O)R7a或-S(O)2R7a；或者
每个出现的R7c独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基或任选被取代的3-7元脂环族基；或者
其中任何两个出现的R7、R7a、R7b或R7c连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或者其中任何两个出现的R7a和R2、或R7b和R2连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
G1为N或-CR8，其中R8为H、-CN、卤素、-Z2-R9、C1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：
Z2选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR8a-、-N(R8a)C(O)-、-N(R8a)CO2-、-S(O)2NR8a-、-N(R8a)S(O)2-、-OC(O)N(R8a)-、-N(R8a)C(O)NR8a-、-N(R8a)S(O)2N(R8a)-或-OC(O)-；
R8a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，以及
R9为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及
HY为
Figure FDA00003037454200351
Figure FDA00003037454200352
表示单键或双键；
其中每个出现的R14独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
每个出现的R14a在化合价和稳定性允许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或者两个出现的R14b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
每个出现的R14b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
每个出现的R14e独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；以及
T1为任选被取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14a)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14a)-、-S(O)2N(R14a)-、-OC(O)N(R14a)-、-N(R14a)C(O)-、-N(R14a)SO2-、-N(R14a)C(O)O-、-NR14aC(O)N(R14a)-、-N(R14a)S(O)2N(R14a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14a)-O-，或者其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
n为0-6；
q为0-4；
m为1或2；以及
p为0、1或2；
条件是：
a)当G1为C-CN，HY为未经取代的吗啉，R1为-C(O)OH、-C(O)OMe或-C(O)OEt，并且W为共价键时，那么环A不为未经取代的苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基或3-(乙酰基氨基)苯基；
b)当G1为N，HY为未经取代的吗啉，R1为-C(O)OH、-C(O)OMe或-C(O)OEt，并且W为共价键时，那么环A不为未经取代的苯基或2-氯苯基；以及
c)所述化合物不为：
Figure FDA00003037454200361
Figure FDA00003037454200371
62.根据权利要求60或61所述的化合物，其中G1为N。
63.根据权利要求60或61所述的化合物，其中G1为C(R8)。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中R8为-CN、卤素或C1-6脂肪族基。
65.根据权利要求63所述的化合物，其中R8为C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
66.根据权利要求63所述的化合物，其中R8为-CN或C2-4炔基。
67.根据权利要求60或61所述的化合物，其中HY选自：
Figure FDA00003037454200372
68.根据权利要求67所述的化合物，其中HY为
Figure FDA00003037454200373
69.根据权利要求88所述的化合物，其中两个出现的m都为1。
70.根据权利要求88所述的化合物，其中q为0。
71.根据权利要求60或61所述的化合物，其中R3为H。
72.根据权利要求60或61所述的化合物，其中R3为C1-6脂肪族基。
73.根据权利要求62所述的化合物，其中R3为C1-4烷基。
74.根据权利要求63所述的化合物，其中R3为甲基或乙基。
75.根据权利要求60或61所述的化合物，其中W为-C(R7)2-，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-N(R7b)2或F；并且其中每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者其中两个出现的R7b连同它们所结合的氮原子一起形成任选被取代的3-6元杂环；并且每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
76.根据权利要求60或61中任一权利要求所述的化合物，其中W为-C(H)(N(R7b)2)-或-CH2-，其中每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
77.根据权利要求60或61中任一权利要求所述的化合物，其中W为共价键。
78.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
79.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为选自以下的基团：
Figure FDA00003037454200391
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
80.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为选自以下的基团：
Figure FDA00003037454200401
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中：
环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
82.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；n为0到3，并且W为-C(H)(N(R7b)2)-或-CH2-，其中每个出现的R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
83.根据权利要求82所述的化合物，其中环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；n为0到3，并且W为-CH2-。
84.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
85.根据权利要求84所述的化合物，其中环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OC1-3烷基或-OC1-3卤代烷基；并且n为0到3。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OCH3或-OCF3；并且n为0到3。
87.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
88.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为苯基，n为1，并且R2在对位。
89.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为苯基，n为2，并且所述两个R2基团在对位和间位。
90.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为萘基，R2为卤素并且n为0、1或2。
91.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为萘基并且n为0。
92.根据权利要求90所述的化合物，其中环A为2-萘基。
93.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为
94.根据权利要求60或61所述的化合物，其中环A为3-10元脂环族基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基。
95.根据权利要求94所述的化合物，其中环A为N连接的3元、4元、5元、6元或7元杂环基环。
96.根据权利要求95所述的化合物，其中环A被一个或一个以上C1-3烷基取代。
97.一种具有以下式II-A的化合物，
Figure FDA00003037454200421
98.根据权利要求97所述的化合物，其中W为-C(R7)2-，其中一个出现的R7为氢并且另一个出现的R7为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-N(R7b)2或F；并且其中每个出现的R7b独立地为氢、任选被取代的C1-6脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a；或者其中两个出现的R7b连同它们所结合的氮原子一起形成任选被取代的3-6元杂环；并且每个出现的R7a独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
99.根据权利要求97所述的化合物，其中W为-C(H)(N(R7b)2)-或-CHR7-，其中每个出现的R7或R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
100.根据权利要求97所述的化合物，其中W为共价键并且G1为N。
101.根据权利要求97所述的化合物，其中环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；并且n为0到3。
102.根据权利要求97所述的化合物，其中环A为选自以下的基团：
Figure FDA00003037454200431
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
103.根据权利要求102所述的化合物，其中环A为选自以下的基团：
Figure FDA00003037454200441
其中环A任选地进一步被n个出现的R2取代，并且其中R2a为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
104.根据权利要求97所述的化合物，其中环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；n为0到3，并且W为-C(H)(N(R7b)2)-或-CHR7-，其中每个出现的R7或R7b独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
105.根据权利要求104所述的化合物，其中环A为6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；n为0到3，并且W为-CH2-。
106.根据权利要求97所述的化合物，其中环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
107.根据权利要求106所述的化合物，其中环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OC1-3烷基或-OC1-3卤代烷基；并且n为0到3。
108.根据权利要求107所述的化合物，其中环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、-CN、-OCH3或-OCF3；并且n为0到3。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中环A为苯基，R2为卤素并且n为1到2。
110.根据权利要求109所述的化合物，其中环A为苯基，n为1，并且R2在对位。
111.根据权利要求109所述的化合物，其中环A为苯基，n为2，并且所述两个R2基团在对位和间位。
112.根据权利要求101所述的化合物，其中环A为萘基，R2为卤素并且n为1到2。
113.根据权利要求101所述的化合物，其中环A为萘基并且n为0。
114.根据权利要求101所述的化合物，其中环A为2-萘基。
115.根据权利要求101所述的化合物，其中环A为
Figure FDA00003037454200451
116.根据权利要求101所述的化合物，其中环A为3-10元脂环族基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基。
117.根据权利要求101所述的化合物，其中环A为N连接的3元、4元、5元、6元或7元杂环基环。
118.根据权利要求117所述的化合物，其中环A被一个或一个以上C1-3烷基取代。
119.一种具有式III-A的化合物，
Figure FDA00003037454200461
其中G1为N或-CR8，并且R8为-CN。
120.根据权利要求119所述的化合物，其中：
环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
121.根据权利要求119所述的化合物，其中：
环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
122.根据权利要求61所述的化合物，其中所述化合物具有式IV-A：
Figure FDA00003037454200462
123.根据权利要求122所述的化合物，其中：
环A为萘基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
124.根据权利要求122所述的化合物，其中：
环A为苯基；每个出现的R2独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；并且n为0到3。
125.一种组合物，其包含根据权利要求1、2、24、43、60、61、97、119或122中任一权利要求所述的化合物以及药学上可接受的载剂。
126.一种治疗患者的增殖性病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1、2、24、43、60、61、97、119或122所述的化合物。
127.根据权利要求126所述的方法，其进一步包括投与另一治疗剂。
128.根据权利要求126所述的方法，其进一步包括投与另一化疗剂。
129.根据权利要求126所述的方法，其中所述增殖性病症是乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、宫颈癌、胰脏癌、食道癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
130.一种治疗患者的炎性或心血管病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1、2、24、43、60、61、97、119或122中任一权利要求所述的化合物。
131.根据权利要求130所述的方法，其中所述炎性或心血管病症选自变态反应/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎、自体免疫病症、血栓形成、高血压、心脏肥大和心力衰竭。
132.一种抑制患者的PI3K或VPS34活性的方法，其包括投与包含治疗有效量的根据权利要求1、2、24、43、60、61、97、119或122中任一权利要求所述的化合物的组合物。
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