CN102858175A - 作为脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及三唑酮衍生物在调节，特别是抑制脂肪酸合成酶(FAS)的活性或功能中的用途。合适地，本发明涉及三唑酮在治疗癌症中的用途。

Description

作为脂肪酸合成酶抑制剂的三唑酮
发明领域
本发明涉及新的三唑酮，其为脂肪酸合成酶(FAS)的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，涉及它们的制备方法，以及涉及它们在治疗癌症中的用途。
发明背景
脂肪酸在许多细胞过程中起重要作用，包括膜的结构单元、定向膜蛋白的锚定、合成脂质第二信使的前体以及作为储存能量的媒介，Menendez JS和Lupu R,Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancerpathogenesis,Nature Reviews Cancer,7:763-777(2007)。脂肪酸既可从饮食中获取，也可从碳水化合物前体从头合成。后者的生物合成受多功能的同二聚的FAS催化。通过使用乙酰基-CoA作为引物、丙二酰Co-A作为2碳供体以及NADPH作为还原等价物，FAS合成长链脂肪酸(Wakil SJ,Lipids,Structure and function of animal fatty acid synthase,39:1045-1053(2004)，Asturias FJ等,Structure and molecular organization of mammalian fatty acidsynthase,Nature Struct.Mol.Biol.12:225-232(2005)，Maier T等,Architecture ofMammalian Fatty Acid Synthase at
Figure BDA00002286126500011
Resolution,Science 311:1258-1262(2006))。
在胚胎发育过程中和胎儿肺(其中脂肪酸用于生产肺表面活性剂)中，从头脂肪酸合成是活跃的。在成人中，大多数正常人组织优先从饮食中获取脂肪酸。因此，从头脂肪生成水平和脂肪生成酶的表达水平是低的(Weiss L等,Fatty-acid biosynthesis in man,a pathway of minor importance.Purification,optimal assay conditions,and organ distribution of fatty-acidsynthase.Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912(1986))。相反，许多肿瘤具有高比例的从头脂肪酸合成(Medes G等,Metabolism of NeoplasticTissue.IV.A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro,Can Res,13:27-29,(1953))。FAS目前已经显示出在许多癌症类型(包括前列腺癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌和肾癌)中过度表达(KuhajdaFP，Fatty-acid synthase and human cancer:new perspectives on its role in tumorbiology,Nutrition;16:202-208(2000))。在肿瘤与正常细胞中的该差异表达和FAS的功能提供了癌症治疗的新方法，其具有有价值的治疗窗的可能性。
药理学和小干扰RNA介导的FAS的抑制已经证明了优先的癌症细胞增殖抑制。此外，这些抑制剂在体外诱导癌症细胞的凋亡，并且在体内在鼠类异种移植模型中延缓人肿瘤的生长(Menendez JS和Lupu R,Nature ReviewsCancer，7:763-777(2007))。基于这些发现，认为FAS是抗肿瘤干预的主要潜在靶点。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物，如下所示
Figure BDA00002286126500021
其中，
R1为6-元芳基或杂芳基环，其可被取代或未被取代，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和0至2个双键；
各R3独立地选自：卤素、C1-6烷基、羟基和烷氧基；
R4为H或C1-6烷基；
R5选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、-OC1-6烷基、C4-6杂环烷基、氨基和烷基氨基；
m为0-3，n为0-1；
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗癌症的方法，其包括向需要该治疗的人给药有效量的式(I)化合物。
本发明还涉及治疗癌症的方法，其包括向需要该治疗的人共同给药式(I)化合物和第二化合物。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)(A)化合物，
其中，
R1为6-元芳基或杂芳基环，其可被取代或未被取代，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和0至2个双键；
各R3独立地选自：卤素、C1-6烷基、羟基和烷氧基；
R4为H或C1-6烷基；
R5选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、-OC1-6烷基、C4-6杂环烷基、氨基和烷基氨基；
m为0-3；
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)(B)化合物，
Figure BDA00002286126500041
其中R1、R3、R4、R5和m根据式(I)所定义。
在一个实施方式中，本发明还涉及式(I)(A)或式(I)(B)化合物，其中R1为取代的或未取代的6-元芳基环，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和0至2个双键；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明还涉及式(I)(A)或式(I)(B)化合物，其中R1为取代的或未取代的6-元杂芳基环，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和0至2个双键；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明还涉及式(I)(A)或式(I)(B)化合物，其中R1为取代的或未取代的吡啶或嘧啶，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和0至2个双键；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明还涉及式(I)(A)或式(I)(B)化合物，其中R1为6-元芳基，其任选被一个至三个选自以下取代基取代：卤素、C1-6烷基、烷氧基、羟基、氨基、取代的氨基、磺酰胺(sulfamide)和氰基，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明还涉及式(I)(A)或式(I)(B)化合物，其中R1为6-元杂芳基，其任选被一个至三个选自以下取代基取代：卤素、C1-6烷基、烷氧基、羟基、氨基、取代的氨基、磺酰胺和氰基，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明还涉及式(I)(A)或式(I)(B)化合物，其中R1为任选取代的双环，其选自：苯并咪唑、吲哚、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、氮杂吲哚、异喹啉、异喹诺酮、喹唑啉、萘、二氢茚、茚和吲唑；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明还涉及任一上述实施方式中的化合物，其中R3为氟、氯、羟基、甲氧基或甲基，m为0-1，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明还涉及任一上述实施方式中的化合物，其中R4为H，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明还涉及任一上述实施方式中的化合物，其中R5为环丙基、甲基、乙基或异丙基，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明还涉及任一上述实施方式中的化合物，其中R5为环丙基，或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及以下化合物：
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-4-联苯甲腈，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(2',4'-二氯-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-(1-甲基乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-[2-(甲基氧基)乙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸甲酯，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-(2-羟基乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-4-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-6-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
N′-[4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-联苯基]-N，N-二甲基磺酰胺，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
2-(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺，
(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙腈，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1-甲基-1N-苯并咪唑并l-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1-甲基-1N-哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
2-(2-氨基乙基)-4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(3-甲基-1N-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2-甲基-1N-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-甲基-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(4'-氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(6-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲唑-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(4'-氟-3-甲基-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-(4'-氨基-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(6-氨基-3-吡啶基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3,3'-二氟-4'-甲基-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-(3'-氯-3-氟-4'-甲基-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2,6-二氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2,6-二氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3',5'-二氟-3-甲基-4-联苯甲腈，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2,6-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3,5-二氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-(4'-氯-2',3,5-三氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-(4'-氯-3,5-二氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-3-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2,5-二氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2,5-二氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2',5'-二氟-3-甲基-4-联苯甲腈，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2,5-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2,3-二氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2,3-二氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲唑-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4-(6-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4'-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4'-(3-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-4-联苯甲腈，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(苯基羰基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-3'-(苯基羰基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[2-氯-4-(1H-吲哚-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[2-氯-4-(1H-吲唑-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-氯苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[2-氯-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-氟-3-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-5-基)-2-(甲基氧基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-6-基)-2-(甲基氧基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-(甲基氧基)-4-联苯甲腈，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(2,1,3-苯并
Figure BDA00002286126500101
二唑-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1H-吲唑-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(6-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-[4-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲唑-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
7-[4-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-1(2H)-异喹啉酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氟苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-{4'-[(二甲基氨基)甲基]-4-联苯基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3'-氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(羟基甲基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(羟基甲基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1,3-苯并唑-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(1H-吡唑-1-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(1H-吡唑-5-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2-萘基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(1H-吡唑-1-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(1H-吡唑-5-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-{3'-[(二甲基氨基)甲基]-4-联苯基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3,4'-二氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-4-联苯甲腈，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(二甲基氨基)-3-氟-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3,3'-二氟-4-联苯甲腈，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(1H-吡唑-1-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(5-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-3-甲基-4-联苯甲腈，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-3-(甲基氧基)-4-联苯甲腈，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(6-喹喔啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(6-喹唑啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(2-甲基-6-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1-萘基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(1,1':4',1″-三联苯-4-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(3-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3,3'-二氟-4'-(1H-吡唑-1-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2,3'-二氟-4-联苯甲腈，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-2-甲基-4-联苯甲腈，
3-氯-4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-4-联苯甲腈，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(6-羟基-2-萘基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(6-异喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(7-异喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(2-甲基-7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(二甲基氨基)-3-氟-3'-甲基-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(3-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3',4'-二氯-3-氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(二甲基氨基)-3-氟-2'-甲基-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-(4'-氯-3,3'-二氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-(4'-氯-3-氟-3'-甲基-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4'-氯-3-氟-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(2',4'-二氯-3-氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-(4'-氯-2',3-二氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-(4'-氯-3-氟-2'-甲基-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(7-喹唑啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-(4'-氯-3-氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氟苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(4-吗啉基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(1H-吡咯-1-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(1-吡咯烷基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(2',3,4'-三氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2',3-二氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(4-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
N-[4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-4-联苯基]乙酰胺，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-4-联苯甲酸，
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-3-联苯甲酸，
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-N,N-二甲基-1-氮杂环丁烷甲酰胺，
4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-({1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-氮杂环丁烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[5-氯-2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-5-氯-2-氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-5-甲基-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-氟-5-甲基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-氯-6-氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-3-羟基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
6-[4-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氟苯基]-4(1H)-喹唑啉酮，
7-[4-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氟苯基]-4(1H)-喹唑啉酮，
4-(4'-乙酰基-3-氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
N-[4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-3-联苯基]乙酰胺，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(1-吡咯烷基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA00002286126500161
二唑-2-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-氟苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(2-氧代-1-吡咯烷基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1,2,3,4-四氢-7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
(3S)-N,N-二甲基-3-({5-氧代-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酰胺，
5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
(3S)-3-({4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-N,N-二甲基-1-吡咯烷甲酰胺，
4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
(3S)-3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-N,N-二甲基-1-吡咯烷甲酰胺，
4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
(3S)-N-乙基-3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酰胺，
5-{[(3S)-1-(4-吗啉基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
4-[3-氟-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3-氟-3'-羟基-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3-氟-4'-羟基-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(6-氟-2-萘基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(8-氟-2-萘基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，
及其药学上可接受的盐。
本发明还涉及实施例部分中例示的化合物。
典型地，但非绝对，本发明的盐为药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”中包括的盐是指本发明化合物的非-毒性盐。本发明化合物的盐可包括酸加成盐。一般而言，所述盐由药学上可接受的无机酸和有机酸形成。合适的酸加成盐的更具体的实例包括以下酸的盐：马来酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、甲酸(fumic)、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、油酸(aleic acid)、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸(palmoic)、丙二酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘酸，氢碘酸、苹果酸、蝶酸(teroic acid)，鞣酸等。
其它代表性盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、氯茶碱酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
药学不可接受的其它盐，也可用于制备本发明化合物，而且这些盐也视为构成本发明的另一方面。这些盐，例如草酸盐或三氟乙酸盐，虽然其本身不是药学上可接受的，但是可用于制备作为中间体用于获得本发明化合物以及他们的药学上可接受的盐的盐。
式(I)化合物或其盐可以以立体异构的形式存在(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。各个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式(I)表示的化合物或盐的各个异构体，它们以与其中一个或多个手性中心相反的异构体的混合物存在。同样，应当理解式(I)化合物或盐可以以除结构式表示的以外的互变异构体存在，并且它们也包括在本发明范围内。应当理解本发明包括上述定义的具体基团的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体，或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。式(I)表示的化合物的各个异构体，以及它们的全部或部分平衡的混合物也包括在本发明的范围内。本发明还包括式(I)表示的化合物或盐的各个异构体，以及与其中一个或多个手性中心相反的异构体的混合物。应当理解本发明包括上述定义的具体基团的所有组合和子集。
定义
术语在它们可接受的含义内使用。以下定义意欲阐明但非限制所定义的术语。
本文所用的术语“烷基”(或“亚烷基”)是指直链或支链烷基，优选具有一至十二个碳原子，其可为未被取代的或取代的、饱和的或不饱和的，具有包括在本发明内的取代基的多取代度。合适的取代基选自：卤素、氨基、取代的氨基、氰基、羟基、烷氧基、烷基硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基(amidosulfonyl)、羧酸、羧酸酯、甲酰氨基、氨基羰基和杂环基。本文所用的“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基等，及其取代的形式。
本文所用的术语“环烷基”是指未取代的或取代的单-或多环非-芳香饱和环，其任选包括亚烷基连接基，所述环烷基可经其进行连接。示例性“环烷基”基团包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，及其未取代的和取代的形式。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra为上文定义的C1-3烷基或C3-7环烷基。
本文所用的术语“取代的氨基”是指-NR’R”，其中各R’和R”独立地选自包括氢、C1-6烷基、酰基、C3-C7环烷基的基团，其中至少一个R’和R”不为氢。取代的氨基的实例包括，但不限于烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基和环烷基氨基。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”是指未取代的和取代的单-或多环非-芳香环体系，其含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，所述环为三至八-元环，或完全饱和或具有一个或多个不饱和度。多取代度包括在本定义内。“杂环”基团的实例包括，但不限于四氢呋喃基、吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、哌嗪酮基(piperazinonyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)，其各种互变异构体，及其未取代的和取代的形式。
本文所用的术语“芳基”，除非另外定义，是指芳香碳氢化合物环体系。所述环体系可为单环或稠合多环(例如，双环、三环等)，被取代或未被取代。在多种实施方式中，所述单环芳基环为C5-C10，或C5-C7，或C5-C6，其中这些碳数是指形成环体系的碳原子数。C6环体系，即苯环，为合适的芳基。在多种实施方式中，所述多环为双环芳基，其中合适的双环芳基为C8-C12，或C9-C10。萘环，其具有10个碳原子，为合适的多环芳基。芳基的合适的取代基在“任选取代的”定义中描述。
本文所用的术语“杂芳基”，除非另外定义，是指芳香环体系，其含有碳原子和至少一个杂原子。杂芳基可为单环或多环，被取代或未被取代。单环杂芳基可在环中具有1至4个杂原子，同时多环杂芳基可含有1至10个杂原子。多环杂芳基环可含有稠合、螺或桥环结合点，例如，双环杂芳基为多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12个元原子。单环杂芳基环可含有5至8个元原子(碳和杂原子)。示例性杂芳基包括：苯并呋喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异噻唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噻唑和噻吩。杂芳基的合适的取代基在“任选取代的”定义中描述。
本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用的术语“乙酰基”是指基团-C(O)Rb，其中Rb为烷基、环烷基或杂环基，各自如本文所定义。
本文所用的术语“任选地”是指其后描述的事项可能发生或可能不发生，而且包括发生的事项和不发生的事项。
除非另外定义，本文所用的短语“任选取代的”或其变形表示被一个或多个取代基任选取代，包括多取代度。所述短语不应当解释为本文描述和公开的取代的重复(duplicative)。示例性任选取代基包括酰基、烷基、烷基磺酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、氧代、酰胺、磺酰胺(sulfamide)、脲基、氨基、取代的氨基、酰基氨基、苯基羰基、二烷基氨基磺酰胺、吗啉代、氨磺酰(sulfonamide)、硫脲基、硝基、吡咯烷基、吡唑基、吡咯基、苯基和四唑基，其中吡咯烷基、吡唑基和四唑基可进一步被一个至三个C1-3烷基取代。
本发明还提供药物组合物(也称为药物制剂)，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种赋形剂(在制药领域也提及为载体和/或稀释剂)。所述赋形剂在与制剂的其它成分相容的意义上为可接受的，而且对其接受者(即患者)无害。
根据本发明的另一方面，提供一种制备药物组合物的方法，其包括将式(I)化合物或其盐与至少一种赋形剂混合。
药物组合物
药物组合物可以是单位剂量形式，其含有预定量的活性成分/单位剂量。该单位可含有治疗有效剂量的式(I)化合物或其盐，或一部分治疗有效剂量，使得可以在给定时间给药多个单位剂量，以达到所需治疗有效剂量。优选的单位剂量制剂为含有每日剂量或亚剂量的单位剂量制剂，如上所述，或活性成分的合适的部分。另外，该药物组合物可以通过药剂领域熟知的任何方法制备。
药物组合物可适于通过任何合适的途径给药，例如，通过口服(包括含服或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、阴道内或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉注射或皮内)途径。该组合物可通过药剂领域已知的任何方法制备，例如，通过将活性成分与赋形剂掺和。
当适于口服给药时，药物组合物可以为独立的单位，例如片剂或胶囊；粉剂或颗粒剂；在含水或非-含水液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫剂(foam或whip)；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。本发明化合物或其盐，或本发明药物组合物还可掺入糖果、囊剂，和/或舌带制剂中用于作为“快速-溶解”药物给药。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，所述活性药物成分可以与口服、非-毒性药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)混合。粉剂或颗粒剂通过粉碎所述化合物至合适的细尺寸，并与相同粉碎的药用载体(例如可食用碳水合物，例如，淀粉或甘露糖醇)混合而制备。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉末混合物，并填充至成型的明胶或非-明胶鞘中制备胶囊。可以在填充操作前加入助流剂和润滑剂(例如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇)至粉末混合物中。也可以加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂，碳酸钙或碳酸钠)以改善胶囊摄入时的药物利用度。
此外，需要或必要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、谷物增甜剂、天然和合成胶质(例如阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等)。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂(Disintegrator)包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄胞胶等。
例如通过制备粉末混合物、粒化或成块(slugging)、加入润滑剂和崩解剂，以及压制成片剂配制片剂。通过混合化合物与稀释剂或如上所述的碱，以及任选的粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐(aliginate)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如石蜡)、吸收加速剂(例如季铵盐)，和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸氢钙)，并合适地粉碎来制备粉末混合物。所述粉末混合物可以通过润湿粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、acadia mucilage或纤维素或聚合物材料的溶液)并使其通过筛来制粒。作为粒化的另一种方法，可以将粉末混合物通过压片机，使得不完全成型的结块破碎为颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑所述颗粒，以防止粘附至形成片剂的模头。然后将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物或盐也可以与自由流动的惰性载体混合，并直接压制成片剂而不进行粒化或成块步骤。可以提供由虫胶的隔离层、糖层或聚合材料，以及蜡抛光层组成的清晰的不透明保护包衣。染料可以加入至这些包衣中以区分不同的剂量。
口服液体(例如溶液、糖浆和酏剂)可以以剂量单位制备，使得给定量含有预定量的活性成分。糖浆可以通过溶解本发明化合物或其盐于合适地调味的水溶液中来制备，而酏剂可以通过使用非-毒性醇性载体来制备。悬浮液可以通过分散本发明化合物或盐于非-毒性载剂中来配制。也可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、调味添加剂(例如薄荷油、天然增甜剂、糖精或其它人工增甜剂等)。
合适时，口服给药的剂量单位制剂可以微胶囊化。还可制备所述制剂以延长或持续释放，例如，通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
在本发明中，片剂和胶囊优选用于递送药物组合物。
本文所用的术语“治疗”包括预防，并且是指在之前罹患或诊断的患者或受治疗者中缓解具体病症、消除或减轻一种或多种病症的症状、减缓或消除所述病症的进展，以及预防或延迟所述病症的复发。预防(或预防或延迟疾病的开始)典型地通过与出现疾病或病症的患者相同或相似的方式给药药物而完成。
本发明提供治疗罹患本发明化合物针对的疾病的哺乳动物(尤其人)的方法。该治疗包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其盐至所述哺乳动物(尤其人)的步骤。治疗还可包括给药治疗有效量的含有式(I)化合物或其盐的药物组合物至所述哺乳动物(尤其人)的步骤。
本文所用的术语"有效量"是指药物或药剂的量会导致例如研究员或临床医生寻找的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。
术语“治疗有效量”是指：与未接受该量的相应受治疗者相比，该量产生对疾病、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或改善，或疾病或障碍的进展率的降低。所述术语还在其含义内包括有效增强正常生理功能的量。对于在治疗中使用，治疗有效量的式(I)化合物及其盐，可以以原料药(rawchemical)给药。此外，所述活性成分可以以药物组合物提供。
对于在治疗中使用，虽然治疗有效量的式(I)化合物或其盐可以以原料药给药，但是其典型地以活性成分的药物组合物或制剂提供。
本发明的精确的治疗有效量的化合物或其盐将取决于许多因素，包括，但不限于，待治疗的受治疗者(患者)的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、所述药物制剂/组合物的性质，以及给药途径，并且将最终由住院医生或兽医决定。典型地，式(I)化合物或其盐将以大约0.1至100mg/kg接受者(患者，哺乳动物)体重/天的范围给予用于治疗，并且更常用0.1至10mg/kg体重/天的范围。可接受的每日剂量可以为大约1至大约1000mg/天，优选大约1至大约100mg/天。该量可以以单剂量/天给予，或以数次(例如二、三、四、五或更多次)分剂量/天给予，使得总的每日剂量相同。有效量的盐可以以有效量的式(I)化合物本身的比例确定。相似剂量应当适合治疗(包括预防)本文治疗的其它病症。一般而言，合适的剂量的确定可以容易地由医学或药学领域的技术人员完成。
组合药物
当给药式(I)化合物用于治疗癌症时，本文中使用的术语"共同给药"及其类似术语是指同时给药或分开连续给药此处所述的FAK抑制化合物，以及已知可用于治疗癌症的其他活性成分，包括化疗和放射治疗。本文所用的术语"其他活性成分"包括任何化合物或治疗剂，当给予需要癌症治疗的患者时，其具有已知的或证明有利的性质。优选地，如果给药不是同时进行，则所述化合物以相互接近的时间给药。另外，所述化合物是否以相同剂型给药是不重要的，例如一个化合物可以局部给药且另一个化合物可以口服给药。
典型地，在治疗本发明中的癌症时，可以共同给药对待治疗的敏感的肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药物。该药物的实例参考V.T.Devita和S.Hellman(主编)的Cancer Principles and Practice of Oncology，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本领域一般技术人员将能够根据药物的具体特征和所涉及癌症辨别药物的何种组合将是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤药物包括，但不限于，抗微管剂例如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂例如氮芥、氧氮磷杂环己二烯(oxazaphosphorine)、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素例如蒽环类、放线菌素和博莱霉素；拓扑异构酶II抑制剂例如表鬼臼毒素；抗代谢剂例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非-受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；以及细胞周期信号转导抑制剂。
用于与本发明的FAS抑制化合物组合或共同给药的其它活性成分的实例为化疗剂。
抗微管或抗有丝分裂剂是时相特异性药物(phase specifi4c agent)，其在细胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管具有活性。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
天然来源的二萜类化合物是时相特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem,Soc.,93:2325,1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是关于紫杉醇能结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等,Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77:1561-1565(1980)；Schiff等,Nature,277:665-667(1979)；Kumar,J.Biol,Chem,256:10435-10441(1981)。有关一些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的综述，参见D.G.I.Kingston等,Studies in Organic Chemistry vol.26,标题“Newtrends in Natural Products Chemistry 1986”,Attaur-Rahman,P.W.Le Quesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam,1986)pp 219-235。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等,Yale Journal ofBiology and Medicine,64:583,1991；McGuire等,Ann.Intem,Med.,111:273,1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等,J.Nat.Cancer Inst.,83:1797,1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20:46)及头颈癌(Forastire等,Sem.Oncol.,20:56,1990)的可能的候选药物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等,Nature,368:750,1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiple cell lineages),Ignoff，R.J.等,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药的持续时间有关(Kearns,C.M.等,Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995)。
多西紫杉醇，5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮13-(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，在商业上可得到可注射的溶液多西紫杉醇可用于治疗乳腺癌。多西紫杉醇是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。多西紫杉醇的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱是来源于长春花属植物的时相特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱，及长春瑞滨。
长春碱，长春碱硫酸盐，以注射液市场上获得。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的二线治疗，但是其最初表明用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，长春碱22-氧代-硫酸盐，以
Figure BDA00002286126500263
注射溶液市场上获得。长春新碱显示用于治疗急性白血病，还发现用于治疗多数霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤。脱发和神经作用是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸(1:2)(盐)]，以长春瑞滨酒石酸盐注射溶液
Figure BDA00002286126500271
市场上获得，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂如顺铂组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非时相特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成内部和相互间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，以
Figure BDA00002286126500272
注射溶液市场上获得。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O']合铂，以
Figure BDA00002286126500273
注射溶液市场上获得。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷基化剂是非时相特异性的抗癌药物和强的亲电试剂。通常，烷基化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价键。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷基化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亚硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己二烯2-氧化物一水合物，以注射溶液或片剂市场上获得。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，以
Figure BDA00002286126500275
注射溶液或片剂市场上获得。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，以
Figure BDA00002286126500276
片剂市场上获得。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤，及霍奇金病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，1,4-丁二醇二甲磺酸酯，以
Figure BDA00002286126500281
片剂市场上获得。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，以
Figure BDA00002286126500282
单瓶装的冻干产物市场上获得。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，以
Figure BDA00002286126500283
单瓶装的产物市场上获得。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂是非时相特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素如放线菌素D；蒽环类(anthrocyclines)如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。
放线菌素D(dactinomycin)，也称之为放线菌素D(actinomycin D)，以
Figure BDA00002286126500284
注射液形式市场上获得。放线菌素D可用于Wilm氏肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮(naphthacenedione)盐酸盐，以
Figure BDA00002286126500285
脂质体注射溶液或
Figure BDA00002286126500286
注射溶液市场上获得。柔红霉素可在急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关的卡波西(Kaposi)肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，以
Figure BDA00002286126500287
或ADRIAMYCIN
Figure BDA00002286126500288
注射溶液市场上获得。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也可是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，以市场上获得。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼脂毒素。
表鬼臼脂毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼脂毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼脂毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以
Figure BDA00002286126500292
注射溶液或胶囊市场上获得，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率(incidence)倾向于比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以
Figure BDA00002286126500293
注射溶液市场上获得，并且通常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢肿瘤药物是时相特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，及吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，以氟尿嘧啶市场上获得。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，以
Figure BDA00002286126500301
市场上获得，并且通常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相特异性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，以
Figure BDA00002286126500302
市场上获得。巯基嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。巯基嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的副作用。可使用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，以
Figure BDA00002286126500303
市场上获得。硫鸟嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤式羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，以市场上获得。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，以甲氨蝶呤钠市场上获得。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
伊立替康HCl，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，可以
Figure BDA00002286126500311
注射溶液市场上获得。
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐，可以注射溶液市场上获得。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭转张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。托泊替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
同样感兴趣的是以下式A的喜树碱衍生物，目前处于研发中，包括外消旋混合物(R,S)形式以及R和S对映异构体：
Figure BDA00002286126500313
已知为化学名“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(R,S)-喜树碱(外消旋混合物)或“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)。该化合物以及相关化合物(包括制备方法)公在美国专利6,063,923；5,342,947；5,559,235；5,491,237和于1997年11月24日提交的待审查的美国专利申请08/977,217中。
激素和激素类似物为治疗癌症有用的化合物，其中激素和癌症的生长和/或停止生之间长存在关系。用于治疗癌症的激素和激素类似物的实例包括，但不限于，肾上腺皮质类固醇类，例如泼尼松和泼尼松龙，其用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦，其用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；孕酮，例如醋酸甲地孕酮，其用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素、雄激素以及抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮和5α-还原酶，例如非那雄胺和度他雄胺，其用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素，例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene，以及美国专利5,681,835、5,877,219和6,207,716中公开的选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，其用于治疗激素依赖性乳腺癌和其它易发性癌症；以及促性腺素-释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激黄体生成激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，用于治疗前列腺癌，例如，LHRH激动剂和拮抗剂，例如醋酸戈舍瑞林和luprolide。
信号转导途径抑制剂为阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的那些抑制剂。本文所用的该变化为细胞增殖或分化。用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非-受体酪氨酸激酶、SH2/SH3区域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信号，以及Ras癌基因的抑制剂。
多种蛋白酪氨酸激酶催化细胞生长的调节中涉及的多种蛋白中的特定酪胺酰残基的磷酸化。该蛋白酪氨酸激酶可以大致分类为受体或非-受体激酶。
受体酪氨酸激酶为跨膜蛋白，其具有胞外配体结合区域、跨膜区域，以及酪氨酸激酶区域。受体酪氨酸激酶涉及细胞生长的调节，并通常称为生长因子受体。许多这些激酶的不合适的或不受控制的活化，即异常激酶生长因子受体活化，例如通过过表达或突变，已经显示出导致不受控制的细胞生长。因此，该激酶的异常活性已经与恶性组织生长联系起来。因此，该激酶的抑制剂可以提供癌症治疗方法。生长因子受体包括，例如，表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白-样和表皮生长因子同源性区域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(eph)受体，以及RET原癌基因。生长受体的多种抑制剂处于研发之中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药剂公开在，例如，Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803-818;Shawver等，DDT Vol 2,No.2February 1997;以及Lofts,F.J.等,“Growth factor receptors as targets”,NewMolecular Targets for Cancer Chemotherapy,ed.Workman,Paul and Kerr,David,CRC press 1994,London中。
酪氨酸激酶(其不是生长因子受体激酶)被称为非-受体酪氨酸激酶。用于本发明的非-受体酪氨酸激酶，其为抗癌症药物的靶点或潜在靶点，包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(黏着斑激酶)、Brutons酪氨酸激酶，以及Bcr-Abl。该非-受体激酶和抑制非-受体酪氨酸激酶功能的药剂公开在Sinh,S.和Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465–80;以及Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review of Immunology.15:371-404中。
SH2/SH3区域阻断剂为断裂多种酶或适体(adaptor)蛋白中的SH2或SH3区域结合的药剂，包括PI3-K p85亚单位、Src家族激酶、适体分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。SH2/SH3区域作为抗癌症药物的靶点公开在Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32中。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂，其包括Raf激酶(rafk)、促分裂原或胞外调节的激酶(MEK)，以及胞外调节的激酶(ERK)的阻断剂；并且蛋白激酶C家族成员阻断剂包括PKC(alpha、beta、gamma、epsilon、mu、lambda、iota、zeta)、IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、AKT激酶家族成员，以及TGF β受体激酶的阻断剂。该丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂公开在Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journalof Biochemistry.126(5)799-803;Brodt,P，Samani,A.,和Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107;Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27:41-64;Philip,P.A.,和Harris,A.L.(1995),CancerTreatment and Research.78:3-27,Lackey,K.等，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,(10),2000,223-226;U.S.Patent No.6,268,391;以及Martinez-Iacaci,L.等,Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52中。
包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK，以及Ku的阻断剂的磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂也用于本发明。该激酶公开在Abraham,R.T.(1996),Current Opinion in Immunology.8(3)412-8;Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene 17(25)3301-3308;Jackson,S.P.(1997),International Journal ofBiochemistry and Cell Biology.29(7):935-8;以及Zhong,H.等,Cancer res,(2000)60(6),1541-1545中。
还用于本发明的是肌醇信号抑制剂，例如磷脂酶C阻断剂以及肌醇类似物。该信号抑制剂公开在Powis,G.,和Kozikowski A.,(1994)New MolecularTargets for Cancer Chemotherapy ed.,Paul Workman and David Kerr,CRC press1994,London中。
信号转导途径抑制剂的其它类型为Ras癌基因的抑制剂。该抑制剂包括法呢基转移酶、牻牛儿基-牻牛儿基转移酶、CAAX蛋白酶、反义寡核苷酸、核糖酶和免疫疗法的抑制剂。该抑制剂已经显示出在含有野生型突变ras的细胞中阻断ras激活，因此作为抗增殖药剂。Ras癌基因的抑制在Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of BiomedicalScience.7(4)292-8;Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102;以及BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30中讨论。
如上所述，拮抗受体激酶配体结合的抗体也用作信号转导抑制剂。该类信号转导途径抑制剂包括使用人化的抗体至受体酪氨酸激酶的胞外配体结合区域。例如Imclone C225 EGFR特异性抗体(见Green,M.C.等,MonoclonalAntibody Therapy for Solid Tumors,Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269-286)；
Figure BDA00002286126500341
erbB2抗体(见Tyrosine Kinase Signalling in Breastcancer :erbB Family Receptor Tyrosine Kniases,Breast cancer Res.,2000,2(3),176-183);以及2CB VEGFR2特异性抗体(见Brekken,R.A.等,SelectiveInhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blockstumor growth in mice,Cancer Res.(2000)60,5117-5124)。
非-受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。血管生成相关的VEGFR和TIE2的抑制剂在上文信号转导抑制剂中讨论(两种受体均为受体酪氨酸激酶)。血管生成通常与erbB2/EGFR信号转导联系起来，因为erbB2和EGFR的抑制剂已经显示出抑制血管生成，主要地VEGF表达。因此，erbB2/EGFR抑制剂与血管生成抑制剂的组合具有意义。因此，非-受体酪氨酸激酶抑制剂也可以与本发明的EGFR/erbB2抑制剂组合使用。例如，抗-VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但是结合配体；将抑制血管生成的整联蛋白的(alphav beta3)的小分子抑制剂；内皮他丁(endostatin)和血管他丁(angiostatin)(非-RTK)也得以证明用于与公开的erb家族抑制剂组合。(见Bruns CJ等，(2000),Cancer Res.,60:2926-2935;Schreiber AB,Winkler ME,and Derynck R.(1986),Science,232:1250-1253;Yen L等.(2000),Oncogene19:3460-3469)。
用于免疫治疗方案的药剂也可用于与式(I)化合物组合。存在许多对erbB2或EGFR产生免疫响应的免疫策略。这些策略通常在肿瘤疫苗的范围内。免疫方法的有效性可以经过使用小分子抑制剂结合抑制erbB2/EGFR信号途径的得以大大增强。对抗erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗方法的讨论可见于Reilly RT等.(2000),Cancer Res.60:3569-3576;以及Chen Y，Hu D,Eling DJ,Robbins J,and Kipps TJ.(1998),Cancer Res.58:1965-1971。
用于促细胞凋亡方案的药剂(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合中。蛋白的Bcl-2家族的成员阻断凋亡。上调的bcl-2因此已经与化学抗性联系起来。研究显示表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族(即，mcl-1)的抗凋亡成员。因此，设计的下调bcl-2在肿瘤中的表达的策略已经证明临床有益，而且现已进入II/III期临床试验，即Genta的G3139bcl-2反义寡核苷酸。使用对bcl-2的该反义寡核苷酸策略的促细胞凋亡策略在Water JS等.(2000),J.Clin.Oncol.18:1812-1823;以及Kitada S等.(1994),Antisense Res.Dev.4:71-79中讨论。
细胞周期信号转导抑制剂抑制参与细胞周期控制的分子。蛋白激酶的家族称为细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)，而且它们与称为细胞周期蛋白的蛋白家族的相互作用控制真核细胞周期的进展。不同细胞周期蛋白/CDK复合物的协调活化和失活对于细胞周期的正常进展至关重要。细胞周期信号转导的多种抑制剂处于研发之中。例如，细胞周期蛋白依赖激酶，包括CDK2、CDK4和CDK6以及它们的抑制剂的实例公开在，例如，Rosania等,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215-230中。
在一个实施方式中，请求保护的发明中所述癌症治疗方法包括共同给药式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，以及至少一种抗肿瘤剂，例如抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非-受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂以及细胞周期信号转导抑制剂。
实施例
缩写：Boc，叔丁基氧基羰基；DCC，N,N'-二环己基碳二亚胺；DCM，二氯甲烷；DIEA，二异丙基乙基胺；DMAP，4-N,N-二甲基氨基吡啶；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；EDC，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；HOAc，乙酸；HOAt，1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBt，1-羟基苯并三唑；MeOH，甲醇；TEA，三乙胺；
制备
本文所述的衍生物通过下文所述的通用方法制备：
方案/实验
吡咯烷酰胺或氨基甲酸酯中间体可以根据方案I由外消旋或具有光学活性的起始物料制备。酸可以在标准条件下转化为酯。酰肼可以如下所示的由酯使用保护的吡咯烷或脱保护基后形成的吡咯烷酰胺来形成。
方案I：
条件：a)EtOH，EDC，DMAP(催化剂)，Et2O；b)HCl，二
Figure BDA00002286126500372
烷；c)R5-C(O)Cl，DIPEA，CH2Cl2；d)H2NNH2·H2O，EtOH，80°C。
所述酰肼可以在标准条件下与各种异氰酸酯缩合，如方案II所示。该中间体然后可以在回流的碳酸钾水溶液下环化为三唑酮。
方案II：
Figure BDA00002286126500373
条件：a)CH2Cl2，0°C至rt；b)K2CO3水溶液，回流。
所述三唑酮溴化物然后可以在Suzuki偶合条件下与芳基硼酸/芳基硼酸酯偶合，或可以首先转化为中间体硼酸酯，然后与芳基卤化物或磺酸酯进行金属催化的(metal-mediated)交叉偶联(方案III)。
方案III：
Figure BDA00002286126500381
条件：a)R1-B(OR)2，PdCl2dppf(催化剂)，2M K2CO3水溶液，二
Figure BDA00002286126500382
烷，100-150°C；b)(RO)2B-B(OR)2，PdCl2dppf(催化剂)，KOAc，二
Figure BDA00002286126500383
烷，100°C；c)R1-X，PdCl2dppf(催化剂)，2M K2CO3水溶液，二
Figure BDA00002286126500384
烷，100°C。
三唑酮核心的取代可以在碱性烷基化条件下在酰胺氮上进行，如方案IV所示。
方案IV：
Figure BDA00002286126500385
条件：a)R4-X，K2CO3，DMF，80-180°C。
在R5位的官能化也可按照方案V所示途径在稍后阶段进行。保护的酰肼可以与各种异氰酸酯缩合，然后使用上述实例中所述的相同条件环化形成三唑酮核心。再保护吡咯烷、与各种芳基硼酸/芳基硼酸酯的Suzuki交叉偶联，然后将吡咯烷脱保护基可以得到吡咯烷中间体，其可以在标准条件下被酰基化，得到完全官能化的化合物。
方案V：
Figure BDA00002286126500391
条件：a)CH2Cl2，rt；b)K2CO3水溶液，回流；c)BOC2O，NaOH水溶液；d)R1-B(OR)2，PdCl2dppf(催化剂)，饱和NaHCO3水溶液，二烷，100°C；e)HCl，二
Figure BDA00002286126500393
烷；f)R5-C(O)Cl，DIPEA，CH2Cl2。
相似地，氮杂环丁烷酰胺或氨基甲酸酯中间体可以按照吡咯烷中间体的上述方案中所述的，由氮杂环丁烷乙酸起始制备，如下实施例所示。
实施例1
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500394
a)(3S)-3-[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
在烘箱干燥的2L圆底烧瓶中，在氮气下，在室温将((3S)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吡咯烷基)乙酸(60g，262mmol)溶解于乙醚(600mL)中的溶液用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(55.2g，288mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(3.20g，26.2mmol)和乙醇(33.6ml，576mmol)处理，并将混合物搅拌40小时。反应混合物开始为白色悬浮液，然后1小时后变成在烧瓶底部具有胶状黄色物质的淡黄色溶液，其难以搅拌。加入另一个搅拌棒以使混合物能够搅拌；然而，未能形成漩涡，所以将反应搅拌长于过夜，以确保反应完成。将反应混合物用乙醚(400mL)稀释，用1M硫酸氢钠水溶液(800mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(800mL)洗涤。分离有机相，用硫酸镁干燥，并浓缩至干，得到标题化合物，其为透明淡黄色液体(64.1g，249mmol，95%)。MS(ES)+m/e 258.2[M+H]+，280.2[M+Na]+。
b)[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酸乙酯在圆底烧瓶中，将(3S)-3-[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(64.1g，249mmol)在4M HCl的二烷溶液(600mL，2400mmol)中的溶液在室温搅拌1小时。通过LCMS对等分部分的分析确定完全从起始物料脱除BOC基团。将反应在真空中进行浓缩，得到淡橙色液体。将作为HCl盐的该中间体在二氯甲烷(500mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙基胺(87mL，498mmol)处理，并在室温搅拌5分钟。将黄色溶液冷却至0°C，并通过注射器用环丙烷甲酰氯(24.9mL，274mmol)处理。将所得的橙色溶液温热至室温并搅拌1小时。将反应用水(400mL)稀释，分离各层，并将水层用200mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，在真空中进行浓缩，并在高真空抽吸，得到标题化合物，其为橙色液体(249mmol，定量)。MS(ES)+m/e 226.2[M+H]+，451.1[2M+H]+。
c)2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼
在配备回流冷凝器的圆底烧瓶中，将[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酸乙酯(56.1g，249mmol)在乙醇(356mL)中的橙色溶液用肼一水合物(242mL，4.98mol)处理。将所得的黄色溶液在80°C(回流)搅拌15小时。将反应冷却至室温并在真空中进行浓缩。加入乙醇(100mL)，并将反应浓缩(2x)，得到淡黄色透明油。将油溶解于二氯甲烷(观察到白色溶液)，用MgSO4干燥，在真空中进行浓缩，并在高真空抽吸过夜(16小时)，得到标题化合物，其为透明淡黄色油(249mmol，定量)。MS(ES)+m/e 212.0[M+H]+，423.2[2M+H]+。
d)N-(4-溴苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
在圆底烧瓶中在氮气下，将2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(52.6g，249mmol)在二氯甲烷(356mL)中的溶液冷却至0°C，并加入异氰酸4-溴苯基酯(49.3g，249mmol)。一旦异氰酸酯溶解，即将冷却浴撤去，并将反应温热至室温并搅拌27小时。快速形成白色沉淀。过滤反应，收集白色沉淀，用50mL冷的二氯甲烷洗涤，并风干。将白色固体用另外的冷的二氯甲烷(300mL)洗涤，并在真空抽吸下干燥过夜，得到标题化合物(108.29g，63%纯，167mmol，67%产率)。MS(ES)+m/e 409.2，411.2[M+H]+。
e)4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在配备有回流冷凝器、机械搅拌器和瓶塞的10L 3-颈圆底烧瓶中，将粗的N-(4-溴苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(108.29g，63%纯度，167mmol)和碳酸钾(115g，833mmol)在水(6L)中的混合物在回流(自耦变压加热套~130°C)下搅拌18小时。关闭自耦变压加热，并将烧瓶从加热套中取出并冷却至~70°C。期间，白色固体沉降至烧瓶底部。使用重力和最初填满水的聚乙烯管将液体层虹吸至2L锥形瓶中。当不再有液体被虹吸时，将剩余的浆液过滤。将滤液加入至锥形瓶中，并使用大的Buchi旋转蒸发仪将这些烧瓶的所有内容物在真空中进行浓缩。过滤出的白色固体的LCMS分析显示其含有所需产物。将过滤的固体加入至旋转蒸发获得的固体中。加入乙酸乙酯(2L)和水(500mL)至烧瓶内容物中，并使用6N HCl水溶液将混合物酸化至pH~5.5。用乙酸乙酯(5x500mL)萃取水层。然后将水层分为3个较小部分，并将每份用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩，得到白色固体。用二氯甲烷(50mL)研磨所述固体，然后真空抽吸干燥，得到标题化合物，其为白色固体(59.27g，74%纯，112mmmol，67%产率)。MS(ES)+m/e 391.1，393.3[M+H]+。将滤液在真空中进行浓缩，溶于最少量二氯甲烷并直接装入硅胶柱。通过硅胶色谱纯化(Analogix IF280，0-100% 10% MeOH的CH2Cl2溶液/CH2Cl2(实际上0-10% MeOH/CH2Cl2)，SF65-400g，60分钟)，得到另一批标题化合物，其为白色固体(9.5g，90%纯，22mmol，13%)。不纯产物进一步通过硅胶色谱纯化(Analogix IF280，0-5% MeOH/CH2Cl2，经30分钟，然后5-10%MeOH/CH2Cl2，经15分钟)，得到干净的所需产物，其为白色固体。纯化的产物用于随后反应。MS(ES)+m/e 391.1，392.8[M+H]+。
f)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在微波瓶中，将4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(322mg，0.77mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(208mg，0.85mmol)和二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)(1,1’-bis(diphenylphospheno)ferrocene-palladium(II)dichloride)二氯甲烷复合物(32mg，0.04mmol)在2M碳酸钾水溶液(1.5mL，3mmol)和1,4-二
Figure BDA00002286126500421
烷(3mL)中的混合物在100°C搅拌3小时。将反应冷却至室温。分离各层，并将等分部分的碱性碳酸钾水层通过LCMS分析，并且显示存在所需产物。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~6(pH试纸)，并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(Analogix IF280，0-10%MeOH/CH2Cl2，SF15-12g，20分钟)，然后再次纯化(100% EtOAc共10分钟，然后0-8% MeOH/CH2Cl2共15分钟)，并最终通过硅胶色谱纯化(AnalogixIF280，SF15-4g，溶剂A=EtOAc；溶剂B=10% MeOH/CH2Cl2；梯度：100%A共10分钟，然后经20分钟变为100%B (即0-100%的B/A)，得到标题产物，其为淡黄色固体(232mg，0.53mmol，69%)。MS(ES)+m/e 428.9[M+H]+。
实施例2
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500422
将4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.100g，0.256mmol)、1H-吲哚-6-基硼酸(0.082g，0.511mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.030g，0.026mmol)和K3PO4(0.217g，1.022mmol)混合于乙醇(4mL)和水(4mL)中，填充N2，并在微波反应器中在110°C辐射1小时，之后，LCMS指示完全转化。将反应混合物经塞力特硅藻土(Celite)过滤，用100mL EtOH稀释，并浓缩至干。将残余物在二氯甲烷和水之间分配(加入最少量的CH3OH以达到完全溶解)，分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物在40g硅胶上纯化，用100%EtOAc至10%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.115g，0.269mmol，定量产率)，其为白色泡沫。LC-MS(ES-)m/z 426.51[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 428.30[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.72(d，J＝4.08Hz，1H)，11.23(s，1H)，7.82(dd，J＝8.49，2.79Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝8.27Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.43，6.50Hz，2H)，7.41(t，J＝2.69Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.27，1.50Hz，1H)，6.47(t，J＝2.04Hz，1H)，3.61-3.86(m，1H)，3.47-3.60(m，1H)，2.87-3.43(m，2H)，2.34-2.66(m，3H)，1.91-2.13(m，1H)，1.44-1.74(m，2H)，0.61-0.73(m，4H)。
实施例3
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500431
将装有4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(100mg，0.256mmol)、[4-(甲基氧基)苯基]硼酸(78mg，0.511mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(29.5mg，0.026mmol)和磷酸三钾(217mg，1.022mmol)在乙醇(4.0mL)和水(4.00mL)中的浆液的瓶用氮气清洗，并用标准特氟隆胶塞(卷皮铝封口)密封。然后将反应在铝砧(aluminum block)上在110°C加热3小时。将所得黄色浆液用乙醇稀释，然后在减压下蒸发至干。将残余物在二氯甲烷中研磨，然后倾倒出的溶液直接施加在标准架二氧化硅柱(Analogix SF25-40g)上，并首先用100%乙酸乙酯洗脱5分钟，然后用7%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将合并的所需级分蒸发得到无色油状物，将其从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物，其为白色固体(78mg，72.2%)。MS(ES)+m/e 419.2[M+H]+。
实施例4
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126500441
向瓶中装入4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(100mg，0.256mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(75mg，0.511mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(29.5mg，0.026mmol)和磷酸三钾(217mg，1.022mmol)在乙醇(4.0mL)和水(4.00mL)中的浆液，然后用氮气清洗，并用标准特氟隆胶塞(卷片铝封口)密封。然后将反应在铝砧中在110°C加热2小时。将所得黄色浆液用乙醇稀释，用二氧化硅粉末(2g)处理，然后在减压下蒸发。将干燥的粉末放进连接至标准a标准架二氧化硅柱(AnalogixSF25-40g)的柱连接器(Analogix Dasi adapter)中，并用乙酸乙酯洗脱10分钟，然后用7%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将合并的缩写级分蒸发，得到无色油状物，将其从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物，其为白色固体(30mg，28.1%)。MS(ES)+m/e 414.2[M+H]+。
实施例5
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(2',4'-二氯-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500451
向瓶中装入4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(100mg，0.256mmol)、(2,4-二氯苯基)硼酸(98mg，0.511mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(29.5mg，0.026mmol)和磷酸三钾(217mg，1.022mmol)在乙醇(4.0mL)和水(4.00mL)中的浆液，然后用氮气清洗，并用标准特氟隆胶塞(卷片铝封口)密封。将反应在铝砧中在110°C加热2小时。将冷却的反应用乙醇稀释，然后在减压下蒸发，得到黄色残余物。将残余物在甲醇中研磨，并将过滤的甲醇层通过反相HPLC纯化(LUNAC-18：30x50mm柱；20-70%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将所需产物级分合并并在真空中蒸发，得到残余物，将其从己烷/乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物，其为白色固体(26mg，21.8%)。MS(ES)+m/e 457.0，459.2[M+H]+，氯图式。
实施例6
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500452
向瓶中装入4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(100mg，0.256mmol)、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基硼酸(83mg，0.511mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(29.5mg，0.026mmol)和磷酸三钾(217mg，1.022mmol)在无水乙醇(5.0mL)和水(5.00mL)中的浆液，然后用氮气清洗，并用标准特氟隆胶塞(卷片铝封口)密封。然后将反应在铝砧中在95°C加热6小时。将所得黄色溶液在真空中蒸发，得到残余物，将其在DMSO中研磨，经尼龙针筒式滤器(syringe adapter)过滤，然后通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将所需产物级分合并，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并蒸发得到残余物，将其在5%MeOH的二氯甲烷溶液中制成浆液，并经二氧化硅(~2g)短填料(pad)过滤。将滤液在真空中蒸发，得到标题化合物，其为黄褐色固体(56mg，48.6%)。MS(ES)+m/e 429.0[M+H]+。
实施例7
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500461
a)在5mL微波瓶中，向4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(85mg，0.198mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(55m mg，0.398mmol，2eq)和碘甲烷(2M的叔丁基甲基醚溶液，0.100mL，1eq)。将反应瓶盖上，用氮气清洗，并在80°C搅拌16小时。LC/MS分析显示反应进展到70%。加入另外0.050mL的2M碘甲烷溶液，并将反应混合物在80°C搅拌6小时。LC/MS分析显示反应进展到95%。将反应混合物冷却至室温，然后倒入二氯甲烷和水的混合物中。分离有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。将有机萃取液合并，并用稀释的盐水溶液洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；23-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(37mg，42%)。MS(ES)+m/e 443.2[M+H]+。
实施例8
(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸
Figure BDA00002286126500471
a)在5mL微波瓶中，向4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(50mg，0.117mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(80mg，0.58mmol，5eq)和氯乙酸叔丁酯(21mg，0.14mmol，1.2eq)。将瓶盖上，用氮气清洗，并在80°C搅拌16小时。LC/MS分析显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，然后倒入二氯甲烷和水的混合物中。分离有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。将有机萃取液合并，并用稀释的盐水溶液洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到粗中间体酯(MS(ES)+m/e 487.3[M+H]+)。在50mL圆底烧瓶中，将粗(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸1,1-二甲基乙酯溶解于9mL二氯甲烷。加入三氟乙酸(1mL，12.98mmol)至该溶液中，将其在室温在氮气气球下搅拌16小时。LC/MS分析显示反应完成。将反应浓缩至干，并将残余物通过反相HPLC纯化(LUNAC-18：30x50mm柱；10-75%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(32mg，56%)。MS(ES)+m/e 487.3[M+H]+。
实施例9
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-(1-甲基乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)在5mL微波瓶中，向4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(60mg，0.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(60mg，0.434mmol，3.1eq)和2-碘丙烷(34mg，0.200mmol，1.4eq)。将瓶盖上并用氮气清洗，将反应在80°C搅拌16小时。LC/MS分析显示反应仅进展15%。向反应混合物中加入另一当量的2-碘丙烷，并将溶液在微波中在160°C辐射30分钟。LC/MS分析显示反应进展到35%完成。将反应混合物接受几次重复的微波条件，增加反应温度和反应时间，直至达到180°C共3小时的最终条件。经LC/MS分析确定反应进展到90%完成。将反应混合物倒入二氯甲烷和水的混合物中。分离有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。将有机萃取液合并，并用稀释的盐水溶液洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；25-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(18mg，27%)。MS(ES)+m/e 471.3[M+H]+。
实施例10
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-[2-(甲基氧基)乙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500491
a)在5mL微波瓶中，向4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(60mg，0.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(60mg，0.434mmol，3.1eq)和2-氯乙基甲基醚(21mg，0.220mmol，1.5eq)。将瓶盖上并用氮气清洗，并将反应混合物在80°C搅拌16小时。LC/MS分析显示反应已经进展到80%完成。将反应混合物冷却至室温，并倒入二氯甲烷和水的混合物中。分离有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。将有机萃取液合并，并用稀释的盐水溶液洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；25-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(24mg，33%)。MS(ES)+m/e 487.3[M+H]+。
实施例11
(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA00002286126500492
a)在5mL微波瓶中，向4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(55mg，0.128mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(60mg，0.434mmol，3.3eq)和氯乙酸甲酯(25mg，0.227mmol，1.7eq)。将瓶盖上并用氮气清洗，并将反应混合物在80°C搅拌16小时。LC/MS分析显示反应进行完成。将反应混合物冷却至室温，并倒入二氯甲烷和水的混合物中。分离有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。将有机萃取液合并，并用稀释的盐水溶液洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；20-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(37mg，57%)。MS(ES)+m/e 501.1[M+H]+。
实施例12
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-(2-羟基乙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500501
a)在5mL微波瓶中，向4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(55mg，0.128mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(60mg，0.434mmol，3.3eq)和2-氯乙醇(24mg，0.299mmol，2.3eq)。将瓶盖上并用氮气清洗，并将反应混合物在80°C搅拌16小时。LC/MS分析显示反应进行完成。将反应混合物冷却至室温，并倒入二氯甲烷和水的混合物中。分离有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。将有机萃取液合并，并用稀释的盐水溶液洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；20-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(41mg，67%)。MS(ES)+m/e 473.2[M+H]+。
实施例13
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-4-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500511
a)将4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.256mmol)在二烷(2mL)中的溶液用1H-吲哚-4-基硼酸(0.386mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10.4mg)和2M碳酸钾水溶液(0.511mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在100°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将棕色残余物通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；20-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将合并的产物级分中和，在减压下浓缩，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。通过快速色谱进一步纯化所得固体(0-7%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，其为白色无定形固体(55mg，48%产率)。MS(ES)+m/e 428.0[M+H]+。
实施例14
4-[4-(1-苯并呋喃-6-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500513
a)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.256mmol)在二
Figure BDA00002286126500521
烷(2mL)中的溶液用双(频哪醇基)二硼(0.268mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10.4mg)和乙酸钾(0.639mmol)处理。将黑色反应混合物用氮气清洗，密封，并在100°C搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并经塞力特硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩至干，得到粗标题化合物，其为棕色固体(定量)。不进行进一步纯化，并将产物以原样使用。MS(ES)+m/e 439.0[M+H]+(硼酸酯部分地水解为游离酸，具有在LC/MS上的MS(ES)+m/e 357.0[M+H]+)。
b)4-[4-(1-苯并呋喃-6-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.235mmol)在二
Figure BDA00002286126500522
烷(1.5mL)中的溶液用三氟甲磺酸1-苯并呋喃-6-基酯(0.230mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(11.5mg)和2M碳酸钾水溶液(0.705mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在100°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过快速色谱纯化(0-8%甲醇/二氯甲烷)，然后通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；20-45%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将合并的产物级分中和，在减压下浓缩，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为米色无定形固体(16mg，15%产率)。MS(ES)+m/e 428.9[M+H]+。
实施例15
N′-[4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-联苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
Figure BDA00002286126500531
a)按照实施例13a所述方法，使用(3-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}苯基)硼酸(1.05eq)得到标题化合物，其为白色固体(37%)。反相HPLC(LUNAC-18：30x50mm柱；5-25%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 511.2[M+H]+。
实施例16
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500532
a)[(2-乙酰基-4-溴苯基)氧基]乙酸
将1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(9.53mmol)在水(70mL)中的溶液用氯乙酸(11.64mmol)和NaOH(21.25mmol)在水(20mL)中的溶液处理。将所得黄色悬浮液用N2清洗并在回流搅拌过夜。LCMS分析显示起始物料消耗和所需产物形成。将反应冷却至室温，然后用1N HCl水溶液酸化至pH~3。然后将混合物冷却至0°C，形成沉淀。将灰色粘性固体过滤并不经进一步纯化就使用。MS(ES)+m/e 273/275[M+H]+(溴同位素图式)。
b)5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃
将[(2-乙酰基-4-溴苯基)氧基]乙酸(1.648mmol)在乙酸(2.075mL)中的溶液用乙酸钠(9.89mmol)和乙酸酐(21.42mmol)处理。将反应溶液搅拌下加热至140°C保持3.5小时。LCMS分析显示主要产物未离子化，和起始物料消耗。将混合物用水和乙酸乙酯稀释，并用1N NaOH水溶液洗涤直至水相成为碱性(pH~12)。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩得到油状物。不进行进一步纯化。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.67(d，J＝1.77Hz，1H)7.38-7.45(m，2H)7.32-7.38(m，1H)2.24(d，J＝1.26Hz，3H)。
c)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(3-甲基-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例14b所述方法，使用5-溴-3-甲基-1-苯并呋喃得到标题化合物，其为米色固体(33%)。反相HPLC(LUNA C-18：30x50mm柱；15-45%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 443.1[M+H]+。
实施例17
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500541
a)按照实施例13a所述方法，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(1.05eq)得到标题化合物，其为粉色固体(45%)。反相HPLC(LUNA C-18：30x50mm柱；15-35%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 428.0[M+H]+。
实施例18
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑并l-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500551
a)按照实施例14b所述方法，使用5-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑得到标题化合物。然而，标题化合物仅微溶于二氯甲烷，因此将完成的反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并在真空中浓缩至干。将粗产物用甲醇研磨，过滤并在真空中浓缩至干。然后将粗棕色残余物通过反相HPLC纯化(Gilson，Xbridge C-18：19X100mm柱；0-35%乙腈/水+0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为米色固体(19%)。MS(ES)+m/e 443.2[M+H]+。
实施例19
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500552
a)按照实施例14b所述方法，使用5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚得到标题化合物，其为白色固体(18%)。硅胶色谱(0-9%甲醇/二氯甲烷)和反相HPLC(LUNAC-18：30x50mm柱；0-25%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 430.1[M+H]+。
实施例20
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(4-咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500561
a)按照实施例14b所述方法，使用5-溴咪唑并[1,5-a]吡啶得到标题化合物，其为米色固体(22%)。反相HPLC(LUNA C-18：30x50mm柱；0-25%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 429.0[M+H]+。
实施例21
2-(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺
Figure BDA00002286126500562
a)在5mL微波瓶中，向4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(50mg，0.117mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(50mg，0.362mmol，3.1eq)和2-氯乙酰胺(16mg，0.175mmol，1.5eq)。将瓶盖上并用氮气清洗，并将反应混合物在80°C搅拌16小时。LC/MS分析显示反应进行完成。将反应混合物冷却至室温，并倒入二氯甲烷和水的混合物中。分离有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。将有机萃取液合并，并用稀释的盐水溶液洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；20-50%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(25mg，44%)。MS(ES)+m/e 486.2[M+H]+。
实施例22
(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙腈
Figure BDA00002286126500571
a)在5mL微波瓶中，向4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(55mg，0.128mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(70mg，0.51mmol，4eq)和氯乙腈(17mg，0.231mmol，1.8eq)。将瓶盖上并用氮气清洗，并将反应混合物在80°C搅拌16小时。LC/MS分析显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，并倒入二氯甲烷和水的混合物中。分离有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。将有机萃取液合并，并用稀释的盐水溶液洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；25-60%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(29mg，48%)。MS(ES)+m/e 468.2[M+H]+。
实施例23
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500581
a)按照实施例14b所述方法，使用5-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑得到标题化合物，其为米色固体(6%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18：19X100mm柱；0-35%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 443.2[M+H]+。
实施例24
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500582
a)5-溴-1-甲基-1H-吲哚
将5-溴-1H-吲哚(1.530mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液用NaOH(2.295mmol)处理，并在室温搅拌30分钟。然后将溶液用碘甲烷(4.59mmol)处理，并在室温搅拌3天。将溶液用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将黄色油状物不经进一步纯化就使用。MS(ES)+m/e 210/212[M+H]+(溴同位素图)。
b)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例14b所述方法，使用5-溴-1-甲基-1H-吲哚得到标题化合物，其为米色固体(28%)。反相HPLC(LUNA C-18：30x50mm柱；0-10%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 442.2[M+H]+。
实施例25
2-(2-氨基乙基)-4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500591
a)2-[2-(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在5mL微波瓶中，向4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(300mg，0.699mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(300mg，2.1mmol，3eq)和N-(2-氯乙基)邻苯二甲酰亚胺(300mg，1.43mmol，2eq)。将瓶盖上并用氮气清洗，并将反应混合物在90°C搅拌16小时。LC/MS分析显示反应已经进展到20%完成。将反应在微波中在185°C辐射60分钟。LC/MS分析显示反应完成。将反应混合物倒入二氯甲烷和水的混合物中。分离有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。将有机萃取液合并，并用稀释的盐水溶液洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；30-60%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到中间体化合物(142mg，33%)。MS(ES)+m/e 602.0[M+H]+。
b)2-(2-氨基乙基)-4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向含有2-[2-(4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(130mg，0.216mmol)和乙醇(4mL)的50mL圆底烧瓶中加入肼一水合物(82mg，2.55mmol，11eq)。将烧瓶装备冷凝器，并将反应在60°C搅拌1小时。LC/MS分析显示邻苯二甲酰亚胺脱保护基完成。将反应冷却至室温，并在真空中进行浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化(LUNA C-18：30x50mm柱；10-45%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(65mg，63%)。MS(ES)+m/e 472.2[M+H]+。
实施例26
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例14b所述方法，使用5-溴-3-甲基-1H-吲哚得到标题化合物，其为米色固体(21%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18:19X100mm柱；20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 442.2[M+H]+。
实施例27
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500611
a)2-[(4-溴-2-甲酰基苯基)氧基]丙酸
将5-溴-2-羟基苯甲醛(4.97mmol)在乙腈(30mL)中的溶液用碳酸钾(14.92mmol)和2-溴丙酸乙酯(5.97mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。LCMS分析显示形成所需中间体酯，并将反应混合物在真空中浓缩至干。将粗产物溶解于3:1的甲醇:水混合物(20mL)，并在搅拌下加热至50°C。然后将反应冷却至室温，并使用1N HCl水溶液酸化至pH~3。将甲醇在真空中除去，并将所得含水悬浮液用水(100mL)稀释。将溶液用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将所得浅褐色固体不经进一步纯化就使用(1.38克，80%产率)。MS(ES)+m/e273/275[M+H]+(溴同位素图式)。
b)5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃
将2-[(4-溴-2-甲酰基苯基)氧基]丙酸(5.08mmol)在乙酸酐(6mL)中的溶液用乙酸钠(15.25mmol)处理。将所得溶液加热至回流并搅拌过夜。将棕色反应溶液冷却至室温，并用甲苯(10mL)稀释。然后将溶液用1N NaOH水溶液(10mL)处理，并在室温搅拌20分钟。然后将溶液进一步用水(50mL)稀释，并使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将所得棕色残余物通过快速色谱纯化(己烷)，得到标题化合物，其为透明油状物(660mg，62%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.73(d，J＝2.02Hz，1H)7.47(d，J＝8.59Hz，1H)7.35(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)6.58(s，1H)2.45(d，J＝1.01Hz，3H)。
c)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例14b所述方法，使用5-溴-2-甲基-1-苯并呋喃得到标题化合物，其为米色固体(14%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18:19X100mm柱；20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 443.2[M+H]+。
实施例28
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500621
a)按照实施例14b所述方法，使用5-溴-2-甲基-1H-吲哚得到标题化合物，其为米色固体(25%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18:19X100mm柱；20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)和快速色谱(0-8%甲醇/二氯甲烷)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 442.2[M+H]+。
实施例29
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)在5mL微波瓶中，向4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(100mg，0.233mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(100mg，0.724mmol，3.1eq)和1-氯-2-甲基-2-丙醇(50mg，0.461mmol，2eq)。将瓶盖上并用氮气清洗，并将反应混合物在80°C搅拌16小时。LC/MS分析显示未反应。然后将溶液在微波中在185°C辐射60分钟。LC/MS分析显示反应完成。将反应混合物倒入二氯甲烷和水的混合物中。分离有机层。将水层用二氯甲烷洗涤。将有机萃取液合并，并用稀释的盐水溶液洗涤三次。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化(LUNAC-18：30x50mm柱；25-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。加入饱和碳酸氢钠水溶液将产物级分中和，合并，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(56mg，48%)。MS(ES)+m/e 501.1[M+H]+。
实施例30
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500631
a)按照实施例32d所述方法，使用1H-吲哚-6-基硼酸(1.0eq)得到标题化合物，其为米色固体(58%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18:19X100mm柱；25-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 446.2[M+H]+。
实施例31
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500641
a)按照实施例32d所述方法，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚得到标题化合物，其为米色固体(45%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18:19X100mm柱；25-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 446.3[M+H]+。
实施例32
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500642
a)(3S)-3-(2-肼基-2-氧代乙基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
将((3S)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吡咯烷基)乙酸(5g，21.81mmol)在乙醚(50mL)中的溶液用N，N-二甲基-4-吡啶胺(2.181mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺(HCl)(23.99mmol)和乙醇(48.0mmol)处理，并在室温搅拌过夜。LCMS分析显示所有起始物料已经转化为所需甲酯。将反应内容物用乙醚(100mL)稀释，并用饱和NaHSO4水溶液、水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩至干。将所得澄清油状物溶解于乙醇(25mL)，用肼一水合物(436mmol)处理，并在80°C搅拌过夜。LCMS分析显示中间体完全转化。将反应溶液在真空中浓缩至干，得到标题化合物，其为透明油状物(4.65克，88%产率)。不进行进一步纯化。MS(ES)+m/e 244.2[M+H]+。
b)(3S)-3-[2-(2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
将(3S)-3-(2-肼基-2-氧代乙基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(6.58mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液冷却至0°C，并用4-溴-2-氟-1-异氰酸基苯(6.58mmol)逐滴处理。将反应温热至室温，~30分钟后形成白色固体。将反应内容物在真空中浓缩至干。不对所得白色固体(3.01克，100%)进行进一步纯化。MS(ES)+m/e 459/461[M+H]+(溴同位素图式)。
c)4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将(3S)-3-[2-(2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.59mmol)在水(150mL)中的溶液用碳酸钾(17.96mmol)处理。将反应加热至回流并搅拌过夜。在水溶液顶部形成白色固体。将反应冷却至室温。LCMS分析显示起始物料完全消耗，并将混合物在真空中浓缩至干。将粗产物溶解于二氯甲烷(100mL)，并用环丙烷甲酰氯(3.59mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。搅拌30分钟后，LCMS分析显示中间体胺已经转化为所需产物和双-酰基化产物的混合物。将反应溶液在真空中浓缩至干，并溶解于甲醇(50mL)。将悬浮液在室温搅拌30分钟。LCMS分析显示大多数物质仍存在，其为所需产物和中间体胺的混合物。两次加入另一部分的环丙烷甲酰氯(3.59mmol)至反应混合物中(间隔30分钟)。LCMS分析显示中间体胺完全转化。将反应混合物用水(100mL)稀释，并使用1NHCl水溶液酸化至pH~4。将甲醇在真空中除去，将所得水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中进行浓缩至干。将所得固体通过快速色谱纯化(0-10%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，其为白色无定形固体(850mg，58%产率)。MS(ES)+m/e 409/411[M+H]+(溴同位素图式)。
d)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.244mmol)在二
Figure BDA00002286126500661
烷(1.5mL)中的溶液用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(0.269mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(9.9mg)和2M碳酸钾水溶液(0.733mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在100°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将棕色残余物通过反相HPLC纯化(Gilson，XbridgeC-18:19X100mm柱；25-55%乙腈/水+0.1%NH4OH)。选择产物级分，合并，并在真空中浓缩至干，得到标题化合物，其为白色无定形固体(57mg，50%产率)。MS(ES)+m/e 447.2[M+H]+。
实施例33
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-甲基-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500662
a)[(4-氯-2-甲酰基-6-甲基苯基)氧基]乙酸
将5-氯-2-羟基-3-甲基苯甲醛(5.86mmol)在乙腈(30mL)中的溶液用碳酸钾(17.59mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后用溴乙酸甲酯(7.03mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。LCMS分析显示形成所需中间体酯，并将反应混合物在真空中浓缩至干。将粗产物溶解于3:1的甲醇:水混合物(20mL)，并在搅拌下加热至50°C。然后将反应冷却至室温，并使用1NHCl水溶液酸化至pH~3。将甲醇在真空中除去，并将所得含水悬浮液用水(100mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将所得浅褐色固体不经进一步纯化就使用(1.07克，80%产率)。MS(ES)+m/e 229.1[M+H]+。
b)5-氯-7-甲基-1-苯并呋喃
将[(4-氯-2-甲酰基-6-甲基苯基)氧基]乙酸(4.69mmol)在乙酸酐(20mL)中的溶液用乙酸钠(14.07mmol)处理。将所得溶液加热至回流并搅拌三天。将棕色反应溶液冷却至室温，并用甲苯(10mL)稀释。然后将溶液用1N NaOH水溶液(10mL)处理，并在室温搅拌20分钟。然后将溶液进一步用水(50mL)稀释，并使用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将所得棕色残余物通过快速色谱纯化(己烷)，得到标题化合物，其为透明油状物(120mg，15%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.07(d，J＝2.27Hz，1H)7.55(d，J＝1.77Hz，1H)7.20(d，J＝1.01Hz，1H)6.94(d，J＝2.27Hz，1H)2.47(s，3H)。
c)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-甲基-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例14b所述方法，使用5-氯-7-甲基-1-苯并呋喃(1.2eq)并搅拌3天，得到标题化合物，其为米色固体(21%)。反相HPLC(Gilson，XbridgeC-18:19X100mm柱；20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 443.1[M+H]+。
实施例34
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(4'-氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500671
a)按照实施例13a所述方法，使用(4-氟苯基)硼酸(1.1eq)，得到标题化合物，其为白色固体(59%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18：19X100mm柱；20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 407.2[M+H]+。
实施例35
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(6-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500681
a)按照实施例13a所述方法，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(1.0eq)，得到标题化合物，其为白色固体(58%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18：19X100mm柱；10-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 440.1[M+H]+。
实施例36
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲唑-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500682
a)按照实施例13a所述方法，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(1.0eq)，得到标题化合物，其为米色无定形固体(46%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18：19X100mm柱；10-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 429.0[M+H]+。
实施例37
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例13a所述方法，使用2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(1.1eq)，得到标题化合物，其为米色无定形固体(54%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18：19X100mm柱；20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 431.1[M+H]+。
实施例38
4-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500692
a)按照实施例13a所述方法，使用1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸(1.1eq)，得到标题化合物，其为米色无定形固体(39%)。反相HPLC(Gilson，Xbridge C-18：19X100mm柱；20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 433.2[M+H]+。
实施例39
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500701
a)按照实施例13a所述方法，使用[4-(二甲基氨基)苯基]硼酸(1.1eq)，得到标题化合物，其为米色无定形固体(63%)。反相HPLC(Gilson，XbridgeC-18：19X100mm柱；20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 432.2[M+H]+。
实施例40
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500702
a)N-(4-溴-2-甲基苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
向2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(800mg，3.79mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入4-溴-1-异氰酸基-2-甲基苯(803mg，3.79mmol)。将反应在室温进行1小时(成为不能搅拌的粘稠悬浮液)。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并通过过滤收集沉淀。通过过滤获得第二批沉淀，并将两批沉淀合并，用最少量二氯甲烷冲洗，并在高真空下干燥至恒重，得到标题产物(1.54g，3.64mmol，96%产率)，其为白色固体。MS(ES)+m/e 422.9[M+H]+。LCMS(UV214)测定该产物纯度76%，在下一步中以原样使用。
b)4-(4-溴-2-甲基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向N-(4-溴-2-甲基苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(925mg，2.185mmol)在水(45mL)中的悬浮液中加入K2CO3(1510mg，10.93mmol)。将反应烧瓶装备回流冷凝器，并在搅拌下加热至回流(浴=130°C)。5小时后(LCMS显示无起始物料剩余)，将反应混合物冷却至室温，并过滤收集少量白色沉淀(测定其含有极少量产物，因此将其弃去)。用1NHCl水溶液将含水滤液调节至pH~5.5，并用三份100mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并在高真空下干燥至恒重，得到4-(4-溴-2-甲基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(485mg，1.197mmol，54.8%产率)，其为白色固体。MS(ES)+m/e 405.2，407.4[M+H]+。LCMS(UV214)测定该产物纯度90%，将其不经进一步纯化进行下一步。
c)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中装入4-(4-溴-2-甲基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(100mg，0.247mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(63.2mg，0.259mmol)、PdCl2(dppf)(9.03mg，0.012mmol)、K2CO3(85mg，0.617mmol)、1,4-二
Figure BDA00002286126500711
烷(3mL)和水(1mL)。将反应用氮气清洗，密封并在微波反应器中在150°C加热30分钟(LCMS显示起始物料完全转化为所需产物)。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO，经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(Gilson，YMC-Pack ODS-A C185μm 75x30mm柱，10-90%MeCN/水+0.1%TFA，3x1mL进样)。将合适的级分浓缩至干，并将残余物用水(10mL)稀释，并用浓NH4OH调节至pH 5。通过过滤收集所得沉淀，并在真空下干燥至恒重，得到标题产物(40mg，0.090mmol，36.6%产率)，其为白色固体。MS(ES)+m/e 443.1[M+H]+。
实施例41
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500721
a)向微波瓶中装入4-(4-溴-2-甲基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(100mg，0.247mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(60.0mg，0.247mmol)、PdCl2(dppf)(9.03mg，0.012mmol)、K2CO3(85mg，0.617mmol)、1,4-二
Figure BDA00002286126500722
烷(3mL)和水(1mL)。将反应用氮气清洗，密封并在微波反应器中在150°C加热30分钟(LCMS显示起始物料完全转化为所需产物)。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO，经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(Gilson，YMC-Pack ODS-A C185μm 75x30mm柱，10-90%MeCN/水+0.1%TFA，3x1mL进样)。将合适的级分浓缩，除去大部分MeCN，留下产物的含水悬浮液。通过过滤收集沉淀，用最少量水冲洗，并在真空下干燥至恒重，得到标题产物(58mg，0.131mmol，53.2%产率)，其为白色固体。MS(ES)+m/e 442.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.73(d，J=4.04Hz，1H)，11.21(宽s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(宽s，1H)，7.57-7.67(m，1H)，7.43-7.54(m，2H)，7.32-7.43(m，2H)，6.51(d，J=2.27Hz，1H)，3.60-3.89(m，1H)，3.47-3.59(m，1H)，3.39-2.86(m，2H)，2.28-2.49(m，3H)，2.13-2.21(m，3H)，1.96(d，J=9.35Hz，1H)，1.41-1.75(m，2H)，0.60-0.76(m，4H)。
实施例42
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)向微波瓶中装入4-(4-溴-2-甲基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(105mg，0.259mmol)、1H-吲哚-6-基硼酸(41.7mg，0.259mmol)、PdCl2(dppf)(9.48mg，0.013mmol)、K2CO3(90mg，0.648mmol)、1,4-二
Figure BDA00002286126500732
烷(3mL)和水(1mL)。将反应用氮气清洗，密封并在微波反应器中在150°C加热30分钟(LCMS显示起始物料完全转化为所需产物)。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO，经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(Gilson，YMC-Pack ODS-A C185μm75x30mm柱，10-90%MeCN/水+0.1%TFA，3x1mL进样)。将合适的级分浓缩，除去大部分MeCN，留下产物的含水悬浮液。通过过滤收集沉淀，用最少量水冲洗，并在真空下干燥至恒重，得到标题产物(56mg，0.127mmol，49.0%产率)，其为白色固体。MS(ES)+m/e 442.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.74(d，J=3.79Hz，1H)，11.24(s，1H)，7.74(宽s，1H)，7.70(s，1H)，7.64(d，J=8.34Hz，2H)，7.31-7.44(m，3H)，6.47(d，J=2.27Hz，1H)，3.63-3.85(m，1H)，2.87-3.57(m，3H)，2.30-2.47(m，3H)，2.13-2.21(m，3H)，2.08(s，1H)，1.44-1.76(m，2H)，0.61-0.78(m，4H)。
实施例43
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(4'-氟-3-甲基-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500733
a)向微波瓶中装入4-(4-溴-2-甲基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(60.0mg，0.148mmol)、(4-氟苯基)硼酸(20.71mg，0.148mmol)、PdCl2(dppf)(5.42mg，7.40μmol)、K2CO3(51.2mg，0.370mmol)、1,4-二
Figure BDA00002286126500741
烷(3mL)和水(1mL)。将反应用氮气清洗，密封并在微波反应器中在150°C加热30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO，经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(Gilson，YMC-Pack ODS-A C185μm 75x30mm柱，10-90%MeCN/水+0.1%TFA，2x1mL进样)。将合适的级分浓缩，除去大部分MeCN。将剩余含水混合物(产物以油形式析出)用两份二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷层用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并在真空下干燥至恒重，得到标题产物(36mg，0.086mmol，57.8%产率)，其为黄色固体。MS(ES)+m/e 421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.75(d，J=4.04Hz，1H)，7.75-7.86(m，2H)，7.73(宽s，1H)，7.58-7.66(m，1H)，7.42(td，J=8.34，4.29Hz，1H)，7.33(t，J=8.84Hz，2H)，3.59-3.88(m，1H)，3.46-3.59(m，1H)，2.82-3.38(m，2H)，2.28-2.49(m，3H)，2.12-2.20(m，3H)，1.87-2.07(m，1H)，1.39-1.76(m，2H)，0.59-0.76(m，4H)。
实施例44
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500742
a)(3S)-3-(2-肼基-2-氧代乙基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例1c所述方法，使用(3S)-3-[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯，得到标题化合物，其为粘稠澄清油状物(85%)。MS(ES)+m/e 244.4[M+H]+，487.5[2M+H]+。
b)(3S)-3-[2-(2-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例1d所述方法，使用(3S)-3-(2-肼基-2-氧代乙基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯在室温反应1小时，得到标题化合物，其为白色固体(86%)。在乙酸乙酯/己烷中研磨，纯化该化合物。MS(ES)+m/e 441.1，443.1[M+H]+。
c)(3S)-3-{[4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
在圆底烧瓶中，将(3S)-3-[2-(2-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(9.49g，21.50mmol)和碳酸钾(14.86g，108mmol)在水(430mL)中的混合物加热至回流(油浴130°C)并搅拌69小时。反应混合物开始含有不溶的白色固体，但4小时后白色固体几乎完全溶解，得到无色溶液。将反应冷却至室温。LCMS分析显示完全转化为所需的脱BOC-保护基的和环化的中间体。MS(ES)+m/e 322.9，325.0[M+H]+。将反应在真空中进行浓缩，并将固体在高真空抽吸过夜。将白色固体溶解于1M氢氧化钠水溶液(43.0mL，43.0mmol)，并用焦碳酸二叔丁酯(4.99mL，21.50mmol)在室温处理。将反应在室温搅拌过长周末。由于反应未进行完全，因此加入另外的焦碳酸二叔丁酯(4.99mL，21.50mmol)，并将反应搅拌3小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，并使用1N HCl水溶液酸化至pH~6，由pH试纸指示。将水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(AnalogixIF280，SF40-115g，100%乙酸乙酯共5分钟，然后0-50%的梯度(10%甲醇的二氯甲烷溶液)/乙酸乙酯)得到标题产物，其为白色泡沫状固体(5.86g，64.4%)。MS(ES)+m/e 422.9[M+H]+。通过合并和浓缩含有柱的次要峰和来自主要(产物)峰的剩余管的级分获得另一批产物。LCMS显示次要产物为双-BOC化合物。在室温加入甲醇(20mL)、10N氢氧化钠水溶液和3片氢氧化钠，并将黄色溶液在室温搅拌6天。将反应混合物浓缩，得到含水浆液，并用乙酸乙酯(200mL)稀释。将烧瓶加入冰浴中，使用6N HCl水溶液将混合物酸化至pH~5.5，通过pH试纸指示。将水层用乙酸乙酯萃取(300mL)。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(Analogix IF280，SF25-40g，100%乙酸乙酯共5分钟，然后0-50%的梯度(10%甲醇的二氯甲烷溶液)/乙酸乙酯)，得到第二批标题化合物，其为白色泡沫状固体(0.569g，6.3%)。MS(ES)+m/e 422.9，424.8[M+H]+。
d)(3S)-3-({4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
在密封的压力管中，将(3S)-3-{[4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.5g，5.91mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(1.514g，6.20mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)-二氯甲烷复合物(0.241g，0.295mmol)和碳酸氢钠(1.488g，17.72mmol)在1,4-二
Figure BDA00002286126500761
烷(30mL)和水(15mL)中的混合物在100°C搅拌24小时。将反应冷却至室温。将反应用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀释，并分离各层。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~6，然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(AnalogixIF280,SF40-115g，溶剂A：乙酸乙酯；溶剂B：10%甲醇/二氯甲烷；梯度：100%A保持10分钟，然后经20分钟0-50%B/A)得到标题化合物，其为黄褐色固体(2.6g，96%)。MS(ES)+m/e 461.4[M+H]+。
e)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐
在圆底烧瓶中在氮气下，将(3S)-3-({4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.58g，5.60mmol)在4M HCl的二
Figure BDA00002286126500762
烷溶液(1.40mL，5.60mmol)中的黄色混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在真空中进行浓缩。加入乙醇(300mL)至烧瓶中，并通过在真空中浓缩将溶剂除去，得到标题化合物，其为奶油色固体(2.14g，96%)。MS(ES)+m/e 361.1[M+H]+。
f)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在氮气下，将4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐(116mg，0.292mmol)N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.88mmol)在二氯甲烷(1.3mL)中的混合物在室温搅拌2分钟。将混合物冷却至0°C，并通过用注射器滴加丙酰氯(0.026mL，0.292mmol)处理。混合物成为深棕色溶液，并将反应在0°C搅拌90分钟。将反应用水(2mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20mL)稀释。将混合物转移至分液漏斗中，加入水(10mL)并分离各层。用pH试纸测试水层的pH，其为pH~5-6。将水层用乙酸乙酯萃取(10mL)。合并有机层，用硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩，得到黄褐色泡沫状固体。通过硅胶色谱纯化残余物(Analogix IF280，SF10-4g，0-10%MeOH/EtOAc，30分钟)得到标题产物，其为象牙色固体(74mg，61%)。MS(ES)+m/e 417.2[M+H]+。
实施例45
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500771
a)按照实施例44f所述方法，使用异丁酰氯得到标题化合物，其为象牙色固体(59%)。MS(ES)+m/e 431.3[M+H]+。
实施例46
4-(4'-氨基-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500772
a)按照实施例13a所述方法，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺和1.00mmol的2M碳酸钾水溶液。一旦剩余<10%的起始物料，则将反应混合物倒入水(50mL)中，并加入1N HCl水溶液将pH调节至5。将水层用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。通过快速色谱纯化残余物(100%乙酸乙酯，然后0-10%甲醇/乙酸乙酯洗脱)，然后在乙酸乙酯中沉淀固体产物，过滤，并在真空中浓缩得到标题化合物，其为黄褐色固体(14%)。MS(ES)+m/e 404.3[M+H]+。
实施例47
4-[4-(6-氨基-3-吡啶基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500781
a)按照实施例46a所述方法，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶胺，得到标题化合物，其为黄褐色固体(10%)。MS(ES)+m/e 405.3[M+H]+。
实施例48
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3,3'-二氟-4'-甲基-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)将4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.244mmol)、(3-氟-4-甲基苯基)硼酸(0.370mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(0.012mmol)在二
Figure BDA00002286126500791
烷(2.0mL)和2M碳酸钾水溶液(0.5mL)中的混合物在微波中在150°C辐射15分钟。将反应混合物倒入水(50mL)中，并加入1N HCl水溶液将pH调节至5。将水层用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。通过快速色谱纯化残余物(100%乙酸乙酯)，然后通过反相HPLC纯化(30-65%乙腈/水，含0.1%NH4OH)得到标题化合物，其为黄褐色固体(58%)。MS(ES)+m/e 439.2[M+H]+。
实施例49
4-(3'-氯-3-氟-4'-甲基-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例48a所述方法，使用(3-氯-4-甲基苯基)硼酸，得到标题化合物，其为黄褐色固体(44%)。MS(ES)+m/e 455.0[M+H]+。
实施例50
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2,6-二氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500793
a)N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
在圆底烧瓶中，在氮气下将5-溴-1,3-二氟-2-异氰酸基苯(1550mg，6.62mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)并冷却至-78°C。在分开的瓶中，将2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(1357mg，6.42mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，然后加入冷却的溶液中。将所得的反应混合物温热至室温并搅拌1小时。沉淀开始形成，LCMS分析显示形成所需产物。真空下过滤收集沉淀的产物，并用二氯甲烷洗涤，得到标题产物，其为白色固体(2850mg，99%)。MS(ES)+m/e 445.2，447.1[M+H]+。
b)4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向圆底烧瓶中，加入N-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(2860mg，6.42mmol)和碳酸钾(4000mg，28.9mmol)，并悬浮于水(200mL)中。将混合物在115°C回流16小时。LCMS分析显示起始物料消耗并形成所需产物和与起始物料有关的副产物。用1NHCl水溶液将溶液中和至pH=7，并加入150mL乙酸乙酯。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-20%异丙醇/乙酸乙酯)得到标题产物，其为白色固体(360mg，13%)。MS(ES)+m/e 426.9，428.6[M+H]+。
c)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2,6-二氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(50.5mg，0.100mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(46mg，0.188mmol)、碳酸铯(105mg，0.322mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(6.0mg，0.00735mmol)，并用氮气清洗。加入1,4-二
Figure BDA00002286126500801
烷(1mL)和水(0.5mL)至混合物中，然后将其在100°C加热过夜。LCMS分析显示形成所需产物并消耗起始物料。混合物经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水，含0.1%TFA)。收集所需产物级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。将水相调节至pH~7，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为白色固体(19mg，40%)。MS(ES)+m/e 465.2[M+H]+。
实施例51
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2,6-二氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500811
a)按照实施例50c所述方法，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉，得到标题化合物，其为象牙色固体(33mg，59%)。MS(ES)+m/e 476.0[M+H]+。
实施例52
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3',5'-二氟-3-甲基-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126500812
a)按照实施例50c所述方法，使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈，得到标题化合物，其为白色固体(36mg，65%)。MS(ES)+m/e 464.3[M+H]+。
实施例53
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2,6-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例50c所述方法，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚，得到标题化合物，其为白色固体(14mg，26%)。MS(ES)+m/e 464.3[M+H]+。
实施例54
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3,5-二氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500822
a)按照实施例50c所述方法，使用4,4,5,5-四甲基-2-[4-(甲基氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到标题化合物，其为象牙色固体(30mg，57%)。MS(ES)+m/e 455.0[M+H]+。
实施例55
4-(4'-氯-2',3,5-三氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500831
a)按照实施例50c所述方法，使用2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到标题化合物，其为象牙色固体(10mg，18%)。MS(ES)+m/e 477.0，478.9[M+H]+。
实施例56
4-(4'-氯-3,5-二氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500832
a)按照实施例50c所述方法，使用2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，得到标题化合物，其为象牙色固体(23mg，42%)。MS(ES)+m/e 459.2，461.2[M+H]+。
实施例57
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-3-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500841
a)N-[4-溴-3-(甲基氧基)苯基]-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
在氮气下，向圆底烧瓶中加入三光气(0.514g，1.732mmol)和二氯甲烷(30mL)，并将溶液冷却至-78°C。在分开的瓶中，将3-甲氧基-4-溴苯胺(1g，4.95mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，并加入Hunig碱(1.753mL，9.90mmol)。将该溶液缓慢加入冷却的溶液中，然后将反应温热至室温。LCMS分析显示形成所需中间体。将反应再次冷却至-78°C，并缓慢加入2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(0.575g，2.72mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应温热至室温，且LCMS分析显示形成所需产物。将反应倒入分液漏斗中，并用饱和碳酸氢钠水溶液分配。将水层用二氯甲烷萃取(3x)，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到油状物。通过硅胶色谱将残余物纯化(0-40%异丙醇/乙酸乙酯)。将所需产物级分合并，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为黄褐色固体(500mg，42%)。MS(ES)+m/e439.0，441.1M+H]+。
b)4-[4-溴-3-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将N-[4-溴-3-(甲基氧基)苯基]-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(500mg，0.911mmol)和碳酸钾(445mg，3.22mmol)加入至圆底烧瓶中，并悬浮于水(50mL)中。将混合物在115°C回流过夜。LCMS分析显示形成所需产物(以及其它主要副产物)。在烧瓶底部收集白色固体(其并非所需产物)，并过滤除去。用1N HCl水溶液将滤液的pH调节至~6，并用乙酸乙酯分配。将水层用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到油状物。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-100%乙酸乙酯/己烷，然后0-30%异丙醇/乙酸乙酯)。合并所需级分，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为米色固体(151mg，38%)。MS(ES)+m/e 421.0，422.9M+H]+。
c)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-3-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-[4-溴-3-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(35mg，0.083mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(30.4mg，0.125mmol)、碳酸铯(95mg，0.291mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(6.0mg，0.00735mmol)，并将混合物用氮气清洗。加入1,4-二
Figure BDA00002286126500851
烷(1mL)和水(0.5mL)至混合物中，将其在100°C加热过夜。LCMS分析显示形成所需产物和消耗起始物料。将混合物经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水，含0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为白色固体(21mg，55%)。MS(ES)+m/e 459.3M+H]+。
实施例58
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500852
a)N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
在氮气下，向圆底烧瓶中加入4-溴-1-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯(0.4mL，2.55mmol)和二氯甲烷(10mL)。将混合物冷却至-78°C，然后加入2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(520mg，2.461mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液至冷却的溶液中，并立即温热至室温。1小时后，LCMS分析显示形成所需产物。收集所得沉淀，并在真空过滤干燥，得到标题产物，其为白色固体(130mg，88%)。MS(ES)+m/e 476.9，478.9M+H]+。
b)4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向圆底烧瓶中加入N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(1025mg，2.148mmol)和碳酸钾(1203mg，8.70mmol)。将混合物悬浮于水(100mL)中并在115°C回流16小时。LCMS分析显示起始物料消耗并且形成所需产物和与起始物料有关的副产物。用1N HCl水溶液将溶液中和至pH=7，并用150mL乙酸乙酯稀释。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中进行浓缩。该粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20%异丙醇/乙酸乙酯)，得到标题产物(177mg，18%)。MS(ES)+m/e 459.2，461.2M+H]+。
c)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(55mg，0.072mmol)、4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(55mg，0.072mmol)、碳酸铯(82mg，0.251mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(6.0mg，0.00735mmol)，并将混合物用氮气清洗。加入1,4-二
Figure BDA00002286126500861
烷(1mL)和水(0.5mL)至混合物中，将其在100°C加热过夜。LCMS分析显示形成所需产物和消耗起始物料。将混合物经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水，含0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为黄褐色固体(15mg，41%)。MS(ES)+m/e 497.2[M+H]+。
实施例59
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500871
a)4-(4-溴-2-羟基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-[4-溴-2-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(132mg，0.313mmol)，并将固体用氮气清洗。加入二氯甲烷(1.5mL)至固体中，并冷却至0°C。加入三溴化硼(2.037mL，2.037mmol，1M的二氯甲烷溶液)至冷却的溶液中，并将温热至室温。LCMS分析显示存在所需产物和起始物料。将溶液再次冷却至0°C，并用另一份三溴化硼(2.037mL，2.037mmol，1M的二氯甲烷溶液)缓慢处理。LCMS分析显示消耗起始物料和存在所需产物。浓缩溶液，溶于2mL二甲基亚砜，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水，含0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为白色固体(95mg，75%)。MS(ES)+m/e 407.1，409.0M+H]+。
b)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-(4-溴-2-羟基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(45mg，0.110mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(45mg，0.184mmol)、碳酸铯(130mg，0.399mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(6.0mg，0.00735mmol)，并将混合物用氮气清洗。加入1,4-二
Figure BDA00002286126500872
烷(1mL)和水(0.5mL)至混合物中，将其在100°C加热过夜。LCMS分析显示形成所需产物和消耗起始物料。将混合物经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水+0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为白色固体(18mg，37%)。MS(ES)+m/e 445.3M+H]+。
实施例60
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2,5-二氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500881
a)N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
向圆底烧瓶中，在氮气下加入4-溴-2,5-二氟苯胺(2g，9.62mmol)和三光气(0.999g，3.37mmol)，并将混合物冷却至-78°C。加入二氯甲烷(40mL)，然后缓慢加入Hunig碱(3.36mL，19.23mmol)。将反应温热至室温。LCMS分析显示形成所需中间体。将溶液再次冷却至-78°C，并加入2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(1.219g，5.77mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将溶液温热至室温，而且LCMS分析显示形成所需产物。在室温搅拌2小时后，所需产物开始从溶液中沉淀析出，通过过滤收集并经真空过滤干燥，得到标题产物，其为白色固体(1340mg，62%)。MS(ES)+m/e 445.1，446.9M+H]+。
b)4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向圆底烧瓶中加入N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(1.80g，4.04mmol)、碳酸钾(1.955g，14.15mmol)和水(200mL)。将所得悬浮液在115°C回流16小时。用1N HCl水溶液将溶液的pH降低至~6，然后用150mL乙酸乙酯分配。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-100%乙酸乙酯/己烷，然后0-25%异丙醇/乙酸乙酯)，并将所需级分合并，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为米色固体(400mg，31%)。MS(ES)+m/e 426.9，428.8M+H]+。
c)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2,5-二氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-(4-溴-2,5-二氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(50mg，0.117mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(42.8mg，0.176mmol)、碳酸铯(114mg，0.351mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(6.0mg，0.00735mmol)。将混合物用氮气清洗，然后加入1,4-二烷(1mL)和水(0.5mL)。将悬浮液在100°C加热过夜，而且LCMS分析显示形成所需产物和消耗起始物料。将混合物经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水+0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为白色固体(25mg，46%)。MS(ES)+m/e 465.2M+H]+。
实施例61
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2,5-二氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500892
a)按照实施例60c所述方法，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉，得到标题化合物，其为象牙色固体(39mg，70%)。MS(ES)+m/e 476.0[M+H]+。
实施例62
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2',5'-二氟-3-甲基-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126500901
a)按照实施例60c所述方法，使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈，得到标题化合物，其为象牙色固体(40mg，81%)。MS(ES)+m/e 464.3[M+H]+。
实施例63
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2,5-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例60c所述方法，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚，得到标题化合物，其为象牙色固体(14mg，26%)。MS(ES)+m/e 464.3[M+H]+。
实施例64
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2,3-二氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500911
a)N-(4-溴-2,3-二氟苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
在氮气下，向圆底烧瓶中加入4-溴-2,3-二氟苯胺(2g，9.62mmol)和三光气(0.999g，3.37mmol)，并冷却至-78°C。加入二氯甲烷(40mL)，然后缓慢加入Hunig碱(3.36mL，19.23mmol)。将反应温热至室温，而且LCMS分析显示形成所需中间体。将溶液再次冷却至-78°C，并加入2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(1.051g，4.97mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将溶液温热至室温，并且LCMS分析显示形成所需产物。在室温搅拌和轻轻鼓入氮气至溶液中2小时后，所需产物开始沉淀，通过过滤收集并经真空过滤干燥，得到标题产物(1400mg，63%)。MS(ES)+m/e 445.1，447.1M+H]+。
b)4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向圆底烧瓶中加入N-(4-溴-2,5-二氟苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(1.40g，3.14mmol)、碳酸钾(1.800g，13.02mmol)和水(100mL)。将所得悬浮液在110°C回流16小时。用1N HCl水溶液将溶液的pH降低至~6，并用150mL乙酸乙酯分配。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-100%乙酸乙酯/己烷，然后0-25%异丙醇/乙酸乙酯)，并将所需级分合并，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为白色固体(380mg，27%)。MS(ES)+m/e 426.9，428.6M+H]+。
c)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2,3-二氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-(4-溴-2,3-二氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(50mg，0.117mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(42.8mg，0.176mmol)、碳酸铯(114mg，0.351mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(6.0mg，0.00735mmol)。将混合物用氮气清洗，然后加入1,4-二
Figure BDA00002286126500921
烷(1mL)和水(0.5mL)。将所得悬浮液在100°C加热过夜，随后LCMS分析显示形成所需产物和消耗起始物料。将混合物经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水+0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题产物，其为白色固体(37mg，68%)。MS(ES)+m/e 465.1M+H]+。
实施例65
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2,3-二氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500922
a)按照实施例64c所述方法，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉，得到标题化合物，其为象牙色固体(22mg，40%)。MS(ES)+m/e 476.0[M+H]+。
实施例66
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲唑-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500931
a)3-[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
在烘箱干燥的250mL圆底烧瓶中，在氮气下，将(1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氮杂环丁烷基)乙酸(10g，46.5mmol)在乙醚(100mL)中的混合物用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.80g，51.1mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.568g，4.65mmol)和乙醇(5.97mL，102mmol)在室温处理，并将白色混合物搅拌过周末。1小时后，白色反应混合物成为在烧瓶底部含有胶状物质的无色溶液。将反应混合物用乙醚(300mL)稀释，并用1M的NaHSO4水溶液(150mL)和饱和的NaHCO3水溶液(150mL)洗涤。分离有机相，用MgSO4干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(10.55g，93%)，其为透明无色液体。MS(ES)+m/e244.4[M+H]+。
b)[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]乙酸乙酯
在圆底烧瓶中，将3-[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(10.55g，43.3mmol)在4M HCl的二
Figure BDA00002286126500932
烷溶液(50mL，200mmol)中的溶液在室温搅拌1小时。LCMS分析显示反应完成；观察到转化为脱-BOC的中间体[M+H]+=144.0(通过ELS，无UV214检测)以及未知的[M+H]+=179.9。将反应在真空中进行浓缩。将该中间体(其为HCl盐)在二氯甲烷(50mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙基胺(15.14mL，87mmol)处理，并在室温搅拌2分钟。在室温将淡黄色溶液通过注射器用环丙烷甲酰氯(4.33mL，47.7mmol)处理，然后搅拌1小时。将反应用水(200mL)稀释，分离各层，并将水层用二氯甲烷(100mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为橙色液体(10.54g，65%纯，75%产率)。该产物也可使用10%TFA的二氯甲烷溶液制备。在DMSO-d6中的1HNMR显示~2:1的所需产物:副产物。MS(ES)+m/e211.9[M+H]+。
c)2-[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]乙酰肼
在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下，将[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]乙酸乙酯(0.433g，2.097mmol)和肼一水合物(1.3mL，41.9mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在80°C搅拌16.5小时。将反应冷却至室温，并在真空中进行浓缩。然后将残余物浓缩除去甲醇然后除去甲苯。将残余物溶解于二氯甲烷，用硫酸钠过滤，并在真空中进行浓缩，得到无色油状物。油状物仍显得湿润而且过重，因此将其再次溶于二氯甲烷，并用硫酸钠过滤，用另外的二氯甲烷冲洗。将合并的有机相在真空中进行浓缩，然后在高真空压力浓缩，得到粗标题产物，其为黄色油状物(0.316g，86%纯，66%产率)。MS(ES)+m/e 198.1[M+H]+，395.1[2M+H]+。
d)N-(4-溴苯基)-2-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]乙酰基}肼甲酰胺
在圆底烧瓶中，将2-[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]乙酰肼(0.316g，1.602mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用异氰酸4-溴苯基酯(0.317g，1.602mmol)处理，并将反应混合物在室温搅拌1小时(形成白色沉淀)。将白色固体过滤，用冷的二氯甲烷冲洗(4x)，并在空气抽吸下干燥，得到标题化合物(0.455g，87%纯，62%产率)。MS(ES)+m/e 394.9，396.6[M+H]+。
e)4-(4-溴苯基)-5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中，将N-(4-溴苯基)-2-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]乙酰基}肼甲酰胺(4.71g，5.48mmol)和碳酸钾(3.79g，27.4mmol)在水(400mL)中的混合物在回流下搅拌(油浴温度=130°C)共14小时。将反应冷却至室温。将反应混合物在真空中进行浓缩，然后溶于乙酸乙酯(250mL)和水(100mL)中。使用1N HCl水溶液将混合物的pH调节至~5-5.5(pH试纸)，然后分离各层。将水层用乙酸乙酯萃取(2x150mL)。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-10%甲醇/乙酸乙酯)，然后通过在真空烘箱(70°C)中干燥过夜得到标题化合物，其为白色固体(0.93g，38.7%)。MS(ES)+m/e 377.0，379.0[M+H]+。
f)5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲唑-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在用氮气清洗的微波瓶中，将4-(4-溴苯基)-5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(70mg，0.186mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)-二氯甲烷复合物(8mg，9.80μmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(50mg，0.205mmol))在1,4-二
Figure BDA00002286126500951
烷(2mL)和2M碳酸钾水溶液(0.7mL，1.400mmol)中的混合物在100°C在油浴中搅拌16小时。将反应冷却至室温，并用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层，并使用1N HCl水溶液将水层调节至pH~6-6.5。将水层用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空中进行浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(10-90%乙腈/水+0.1%NH4OH)得到标题化合物，其为白色固体(20mg，26%)。MS(ES)+m/e415.2[M+H]+。
实施例67
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500952
a)按照实施例66f所述方法，使用1H-吲哚-6-基硼酸并通过快速色谱纯化(0-5%甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物，其为象牙色固体(68%)。MS(ES)+m/e 414.1[M+H]+。
实施例68
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4-(6-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例66f所述方法，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉并通过快速色谱纯化(0-5%甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物，其为象牙色固体(55%)。MS(ES)+m/e 426.1[M+H]+。
实施例69
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500962
a)按照实施例66f所述方法，使用[4-(甲基氧基)苯基]硼酸并通过快速色谱纯化(0-5%甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物，其为橙色固体(67%)。MS(ES)+m/e 405.3[M+H]+。
实施例70
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4'-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500963
a)按照实施例66f所述方法，使用[4-(二甲基氨基)苯基]硼酸并通过快速色谱(0-5%甲醇/乙酸乙酯)，然后通过反相HPLC纯化(10-70%乙腈/水，含0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为白色固体(38%)。MS(ES)+m/e 418.2[M+H]+。
实施例71
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500971
a)在用氮气清洗的微波瓶中，将4-(4-溴苯基)-5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(83mg，0.220mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)-二氯甲烷复合物(9mg，11μmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(59mg，0.242mmol)在1,4-二
Figure BDA00002286126500972
烷(2mL)和2M碳酸钾水溶液(0.5mL，1.00mmol)中的混合物在100°C在油浴中搅拌22小时。加入另外的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(59mg，0.242mmol)和二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)-二氯甲烷复合物(9mg，11μmol)，并将反应混合物在100°C在油浴中加热20小时。将反应冷却至室温，倒入水(50mL)中，并用1N HCl水溶液调节至pH~4.5。将水层用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。通过快速色谱纯化残余物(乙酸乙酯，然后0-10%甲醇/乙酸乙酯)，然后通过反相HPLC第二次纯化(20-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)得到标题化合物，其为象牙色固体(37mg，38%)。MS(ES)+m/e 415.2[M+H]+。
实施例72
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500981
a)N-(4-溴-2-氟苯基)-2-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]乙酰基}肼甲酰胺
按照实施例66d所述方法，使用异氰酸4-溴-2-氟苯基酯，得到标题化合物，其为白色固体(45%纯，38%产率)。MS(ES)+m/e 413.1，415.0[M+H]+。
b)4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例66e所述方法，使用N-(4-溴-2-氟苯基)-2-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]乙酰基}肼甲酰胺以及经快速色谱第二次纯化(0-5%甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物，其为白色固体(9%)。MS(ES)+m/e 394.9，396.8[M+H]+。
c)5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在用氮气清洗的微波瓶中，将4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(64mg，0.162mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)-二氯甲烷复合物(15mg，0.018mmol)和1H-吲哚-6-基硼酸(30mg，0.186mmol)在1,4-二
Figure BDA00002286126500982
烷(1.5mL)和2M碳酸钾水溶液(0.5mL，1.000mmol)中的混合物在100°C在油浴中搅拌16小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，然后分离各层。使用1N HCl水溶液将水层中和，然后用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-5%甲醇/乙酸乙酯)得到标题化合物，其为不纯固体。随后通过反相HPLC纯化该固体(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)，然后在真空烘箱中干燥过周末，得到标题化合物，其为白色固体(16mg，23%)。MS(ES)+m/z 432.2[M+H]+。
实施例73
4'-(3-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126500991
a)按照实施例72c所述方法，使用(4-氰基苯基)硼酸并通过连续在二氯甲烷/乙醚、二氯甲烷和热乙醇中研磨纯化，得到标题化合物，其为白色固体(72%)。MS(ES)+m/e 418.2[M+H]+。
实施例74
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(苯基羰基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126500992
a)在密封管中，将5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(179mg，0.265mmol)、3-溴二苯甲酮(66mg，0.253mmol)和二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)-二氯甲烷复合物(10mg，0.012mmol)在2M碳酸钾水溶液(0.5mL，1.00mmol)和1,4-二
Figure BDA00002286126500993
烷(1.5mL)中的混合物在100°C搅拌1小时。将反应冷却至室温，并将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层，并使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~5。然后将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-3%甲醇/乙酸乙酯)，在真空烘箱(70°C)中干燥4天后得到标题化合物，其为象牙色固体(68mg，55%)。MS(ES)+m/e 493.2[M+H]+。
实施例75
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-3'-(苯基羰基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)在密封的微波瓶中，在氮气下，将4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(124mg，0.303mmol)、双(频哪醇基)二硼(81mg，0.318mmol)、乙酸钾(89mg，0.909mmol)和二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)-二氯甲烷复合物(12.37mg，0.015mmol)在1,4-二
Figure BDA00002286126501002
烷(2.5mL)中的混合物在100°C在油浴中搅拌1小时。将反应冷却至室温。LCMS分析显示完全转化为硼酸酯中间体(由于水/TFA条件，也在LCMS中观察到硼酸酯分解成酸)。加入3-溴二苯甲酮(79mg，0.303mmol)和2M碳酸钾水溶液(0.45mL，0.909mmol)至反应混合物中。将所得的反应混合物在100°C在油浴中搅拌1小时。将反应冷却至室温。然后将反应混合物转移至分液漏斗中，并分离各层。使用1N HCl水溶液将水层调节至pH~5，然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-5%甲醇/乙酸乙酯)，得到所需产物，其为白色固体，将其在真空烘箱(70°C)中干燥过夜。将固体进一步通过反相HPLC纯化(10-80%乙腈/水+0.1%NH4OH)。将所需产物溶解于乙腈(2mL)和水(10mL)，冷冻，并冻干过周末。将固体进一步在真空烘箱(70°C)中干燥过夜，得到标题化合物，其为白色固体(72mg，46%)。MS(ES)+m/e511.1[M+H]+。
实施例76
4-[2-氯-4-(1H-吲哚-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)N-(4-溴-2-氯苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
向2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(700mg，3.31mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入4-溴-2-氯-1-异氰酸基苯(770mg，3.31mmol)。将反应搅拌过夜，用己烷(15mL)稀释，并收集沉淀，用己烷洗涤，得到标题化合物(1.3g，2.93mmol，88%产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.85(宽s，1H)，8.82(宽s，1H)，8.50-8.23(m，1H)，8.05(dd，J=5.3，8.8Hz，1H)，7.72(d，J=1.8Hz，1H)，7.49(d，J=8.8Hz，1H)，3.81(dd，J=7.6，9.9Hz，0.5H)，3.77-3.39(m，2H)，3.31-3.13(m，1H)，2.94(d，J=19.5Hz，0.5H)，2.64-2.54(m，0.5H)，2.47-2.39(m，0.5H)，2.28(dd，J=7.3，16.7Hz，2H)，2.17-1.88(m，1H)，1.80-1.47(m，2H)，0.81-0.61(m，4H)。
b)4-(4-溴-2-氯苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向N-(4-溴-2-氯苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(1.3g，2.93mmol)在水(60mL)中的悬浮液中加入K2CO3(2.025g，14.65mmol)。将反应烧瓶装备回流冷凝器，并在搅拌下加热至回流(浴温=120°C)。5小时后(LCMS分析显示无起始物料剩余)，将反应混合物冷却至室温，并过滤收集少量白色沉淀(测定其含有极少量产物，将其弃去)。用1N HCl水溶液将含水滤液调节至pH~5.5，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题产物(570mg，1.339mmol，46%产率)，其为泡沫。LCMS(UV214)测定产物纯度为75%，将其不经进一步纯化进行下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(dt，J=2.3，5.7Hz，1H)，7.68-7.52(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.01-3.35(m，2H)，3.34-2.99(m，1H)，2.74-2.08(m，3H)，1.82-1.66(m，1H)，1.59-1.51(m，1H)，1.12-0.91(m，1H)，0.83-0.69(m，1H)。
c)4-[2-氯-4-(1H-吲哚-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将4-(4-溴-2-氯苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(140mg，0.329mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(80mg，0.329mmol)、碳酸钾(182mg，1.315mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(19.0mg，0.016mmol)在1,4-二
Figure BDA00002286126501021
烷(5mL)和水(2mL)中的混合物在120°C加热3.5小时。将反应混合物冷却，并加入硅胶预装填柱，并通过快速色谱纯化(二氯甲烷至6%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到标题产物(73mg，0.158mmol，48%产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.96-8.78(m，1H)，8.37(宽s，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.76-7.64(m，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，6.76-6.61(m，1H)，4.04-3.02(m，4H)，2.80-2.39(m，3H)，2.34-2.03(m，1H)，1.84-1.60(m，1H)，1.07-0.94(m，2H)，0.76(dd，J=3.3，7.8Hz，2H)。
实施例77
4-[2-氯-4-(1H-吲唑-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501022
a)按照实施例76c所述方法，使用1H-吲唑-5-基硼酸，得到标题化合物，其为固体(27mg，0.058mmol，18%产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.45(宽s，1H)，9.28-9.11(m，1H)，8.18(d，J=4.3Hz，1H)，7.98(d，J=4.3Hz，1H)，7.88-7.79(m，1H)，7.74-7.52(m，3H)，7.50-7.40(m，1H)，3.96(dt，J=6.6，9.9Hz，0.5H)，3.86-3.71(m，1H)，3.71-3.58(m，1H)，3.48-3.38(m，0.5H)，3.38-3.02(m，1H)，2.83-2.38(m，3H)，2.33-2.00(m，1H)，1.92-1.62(m，1H)，1.34-1.26(m，1H)，1.09-0.94(m，2H)，0.77(dd，J=3.0，7.8Hz，2H)。
实施例78
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-氯苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501031
a)按照实施例76c所述方法，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃，得到标题化合物，其为固体(77mg，0.166mmol，51%产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.40(br。d，1H)，7.97-7.79(m，2H)，7.79-7.60(m，3H)，7.58-7.50(m，1H)，7.50-7.40(m，1H)，6.87(s，1H)，4.10-3.24(m，4H)，3.24-3.05(m，0.5H)，2.83-2.36(m，3H)，2.35-2.04(m，1H)，1.86-1.71(m，0.5H)，1.60-1.51(m，1H)，1.08-0.92(m，2H)，0.86-0.69(m，2H)。
实施例79
4-[2-氯-4-(1H-吲哚-6-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501041
a)按照实施例76c所述方法，使用1H-吲哚-6-基硼酸，得到标题化合物，其为固体(52mg，0.113mmol，34%产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.32-9.13(m，1H)，8.49(d，J=7.6Hz，1H)，7.86(dt，J=2.1，7.3Hz，1H)，7.75(dd，J=3.9，8.2Hz，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.62(d，J=5.8Hz，1H)，7.47-7.30(m，3H)，6.74-6.53(m，1H)，3.96(dt，J=7.3，10.0Hz，0.5H)，3.84-3.70(m，1H)，3.70-3.57(m，1H)，3.47-3.27(m，0.5H)，3.11(ddd，J=4.7，7.3，12.0Hz，0.5H)，2.79-2.39(m，3H)，2.32-2.03(m，1H)，1.84-1.69(m，0.5H)，1.66-1.54(m，1H)，1.08-0.93(m，2H)，0.83-0.69(m，2H)。
实施例80
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-氟-3-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501042
a)N-[4-溴-2-(甲基氧基)苯基]-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
按照实施例76a所述方法，使用4-溴-1-异氰酸基-2-(甲基氧基)苯，得到标题化合物，其为固体(1.48g，3.37mmol，97%产率)。MS(ES)+m/e440.0[M+H]+。
b)4-[4-溴-2-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例76b所述方法，使用N-[4-溴-2-(甲基氧基)苯基]-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺并通过快速色谱纯化残余物(0-5%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，其为泡沫(587mg，1.393mmol，41%产率)。MS(ES)+m/e422.0[M+H]+。
c)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-氟-3-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例76c所述方法，使用4-[4-溴-2-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮和(4-氟苯基)硼酸，得到标题化合物，其为固体(60mg，0.137mmol，72%产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.27-9.05(m，1H)，7.58(dd，J=5.3，7.3Hz，2H)，7.34(ddd，J=2.3，4.0，7.8Hz，1H)，7.28-7.11(m，3H)，4.02-3.87(m，3H)，3.80-3.67(m，1H)，3.62(ddd，J=4.2，8.0，11.9Hz，1H)，3.49-2.96(m，1H)，2.77-2.36(m，2H)，2.32-1.99(m，1H)，1.88-1.67(m，1H)，1.59-1.50(m，1H)，1.09-0.92(m，2H)，0.84-0.67(m，2H)。
实施例81
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-5-基)-2-(甲基氧基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501051
a)按照实施例80c所述方法，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚，得到标题化合物，其为固体(65mg，0.142mmol，75%产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.32-9.09(m，1H)，8.43(宽s，1H)，7.88(s，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.39-7.29(m，3H)，6.65(d，J=2.3Hz，1H)，4.01-3.87(m，3H)，3.82-3.69(m，1H)，3.69-3.53(m，1H)，3.48-3.01(m，1H)，2.76-2.36(m，2H)，2.27-2.01(m，1H)，1.83-1.67(m，1H)，1.61-1.51(m，1H)，1.08-0.91(m，2H)，0.83-0.68(m，2H)。
实施例82
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501061
a)按照实施例80c所述方法，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃，得到标题化合物，其为固体(65mg，0.142mmol，75%产率)。MS(ES)+m/e431.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.00-8.78(m，1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.58-7.43(m，1H)，7.40-7.31(m，1H)，6.87(dt，J=1.1，2.1Hz，1H)，3.99-3.88(m，5H)，3.81-3.69(m，1H)，3.69-3.53(m，1H)，3.48-3.22(m，1H)，3.14-2.63(m，1H)，2.63-2.39(m，3H)，2.32-1.99(m，1H)，1.85-1.62(m，1H)，1.06-0.95(m，2H)，0.81-0.71(m，2H)。
实施例83
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲哚-6-基)-2-(甲基氧基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501071
a)按照实施例80c所述方法，使用1H-吲哚-6-基硼酸，得到标题化合物，其为固体(68mg，0.149mmol，78%产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.57-9.30(m，1H)，8.54(宽s，1H)，7.74(dd，J=3.2，8.2Hz，1H)，7.61(d，J=3.3Hz，1H)，7.43-7.30(m，3H)，6.62(q，J=3.0Hz，1H)，4.01-3.35(m，5H)，3.35-3.00(m，1H)，2.77-2.35(m，2H)，2.32-2.00(m，1H)，1.83-1.68(m，1H)，1.61-1.49(m，1H)，1.08-0.94(m，2H)，0.82-0.69(m，2H)。
实施例84
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-(甲基氧基)-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126501072
a)按照实施例80c所述方法，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈并用反相HPLC进行第二次纯化(10-90%乙腈/水，含0.1%TFA)，得到标题化合物，其为固体(20mg，0.045mmol，24%产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.07(d，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.75-7.67(m，2H)，7.40(ddd，J=2.1，5.2，7.8Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，3.94(s，3H)，3.80-3.68(m，1H)，3.68-3.54(m，1H)，3.50-3.22(m，1H)，3.12-2.63(m，1H)，2.63-2.38(m，2H)，2.32-2.18(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.85-1.52(m，2H)，1.08-0.94(m，2H)，0.78(dd，J=3.5，7.8Hz，2H)。
实施例85
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501081
a)[(4-溴-2-氟-6-甲酰基苯基)氧基]乙酸
将5-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(4.57mmol)在乙腈(30mL)中的溶液用碳酸钾(12.66mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后用溴乙酸甲酯(5.48mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌过夜。LCMS分析显示形成所需中间体酯，并将反应混合物在真空中浓缩至干。将粗产物溶解于3:1的甲醇:水混合物(20mL)，并在搅拌下加热至50°C保持2小时。然后将反应冷却至室温，并使用1N HCl水溶液酸化至pH~3。将甲醇在真空中除去，并将所得含水悬浮液用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到粗标题产物。浅褐色固体不经进一步纯化就使用(1.05g，83%产率)。MS(ES)+m/e 276.9，278.9[M+H]+。
b)5-溴-7-氟-1-苯并呋喃-2-甲酸
将[(4-溴-2-氟-6-甲酰基苯基)氧基]乙酸(3.79mmol)在乙酸酐(10mL)中的溶液用乙酸钠(11.37mmol)处理。将所得溶液加热至回流，并搅拌过夜。将棕色反应溶液冷却至室温，并用甲苯(10mL)稀释。然后将溶液用1N NaOH水溶液(20mL)处理，并在室温搅拌30分钟。然后将溶液进一步用水(50mL)稀释，并使用己烷萃取。然后使用1N HCl水溶液将水相酸化至pH~1，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(0.47g，48%产率)，将其不经进一步纯化就使用。MS(ES)+m/e 258.5，260.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(d，J＝1.77Hz，1H)7.75(dd，J＝10.36，1.77Hz，1H)7.69(d，J＝2.53Hz，1H)。
c)5-溴-7-氟-1-苯并呋喃
将5-溴-7-氟-1-苯并呋喃-2-甲酸(1.274mmol)在喹啉(2mL)中的溶液用铜粉(0.236mmol)处理。将反应用氮气清洗，密封并在微波反应器中在230°C辐射60分钟。将溶液用乙酸乙酯稀释，并经塞力特硅藻土过滤。将滤液在真空中进行浓缩，并将残余物通过快速色谱纯化(己烷)，得到标题化合物，其为透明油状物(280mg，100%产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.17(d，J＝2.02Hz，1H)7.77(d，J＝1.77Hz，1H)7.55(dd，J＝10.48，1.64Hz，1H)7.07(dd，J＝3.16，2.15Hz，1H)。
d)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-氟-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.297mmol)在二
Figure BDA00002286126501091
烷(1.5mL)中的溶液用5-溴-7-氟-1-苯并呋喃(0.297mmol)、1,1’二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(17mg)和2M碳酸钾水溶液(0.89mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在100°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为浅褐色固体(47%)。MS(ES)+m/e 447.1[M+H]+。
实施例86
4-[4-(2,1,3-苯并二唑-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501101
a)按照实施例85d所述方法，使用5-溴-2,1,3-苯并
Figure BDA00002286126501102
二唑，得到标题化合物，其为浅褐色固体(40%)。MS(ES)+m/e 431.2[M+H]+。
实施例87
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1H-吲唑-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501103
a)将4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.244mmol)在二
Figure BDA00002286126501104
烷(1.5mL)中的溶液用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(0.269mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.733mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在100°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(10-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为浅褐色固体(32%)。MS(ES)+m/e 447.2[M+H]+。
实施例88
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(6-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501111
a)按照实施例87a所述方法，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉，得到标题化合物，其为白色固体(57%)。MS(ES)+m/e 458.2[M+H]+。
实施例89
5-[4-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮
Figure BDA00002286126501112
a)按照实施例85d所述方法，使用5-溴-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，得到标题化合物，其为象牙色固体(29%)。反相HPLC(10-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 444.2[M+H]+。
实施例90
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1H-吲唑-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例85d所述方法，使用6-溴-1H-吲唑，得到标题化合物，其为象牙色固体(40%)。反相HPLC(10-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 429.0[M+H]+。
实施例91
7-[4-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-1(2H)-异喹啉酮
Figure BDA00002286126501122
a)按照实施例85d所述方法，使用7-溴-1(2H)-异喹啉酮，得到标题化合物，其为象牙色固体(37%)。反相HPLC(10-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 456.1[M+H]+。
实施例92
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.733mmol)在二
Figure BDA00002286126501131
烷(3mL)中的溶液用双(频哪醇基)二硼(0.733mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(30mg)和乙酸钾(1.466mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在100°C搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释，并经塞力特硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩至干，得到粗标题化合物，其为棕色固体(定量)，将其以原样使用。MS(ES)+m/e 457.3[M+H]+(硼酸酯几乎完全水解成游离酸，其MS(ES)+m/e 375.0[M+H]+)。
b)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.351mmol)在二
Figure BDA00002286126501132
烷(1.5mL)中的溶液用5-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃(0.319mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(18mg)和2M碳酸钾水溶液(0.956mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在100°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)，得到标题化合物(29%)。MS(ES)+m/e 449.0[M+H]+。
实施例93
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氟苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501141
a)按照实施例92b所述方法，使用5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚并在后处理中将水层的pH调节至~7，得到标题化合物，其为象牙色固体(13%)。MS(ES)+m/e 448.1[M+H]+。
实施例94
4-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501142
a)按照实施例85d所述方法(除了将反应混合物搅拌过周末)，使用5-溴-1,3-苯并噻唑，得到标题化合物，其为象牙色固体(41%)。MS(ES)+m/e446.2[M+H]+。
实施例95
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-{4'-[(二甲基氨基)甲基]-4-联苯基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)将4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.256mmol)在二
Figure BDA00002286126501151
烷(1.5mL)中的溶液用N,N-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲胺(0.281mmol)的HCl盐、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.767mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在100°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，用Si-硫醇(Si-Thiol)(Silicycle，20mg)处理，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为浅褐色无定形固体(28%)。MS(ES)+m/e 446.3[M+H]+。
实施例96
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3'-氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501152
a)按照实施例95a所述方法，使用(3-氟苯基)硼酸，得到标题化合物，其为浅褐色无定形固体(59%)。MS(ES)+m/e 407.4[M+H]+。
实施例97
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501161
a)按照实施例95a所述方法(除了不用Si-硫醇处理)，使用[3-(甲基氧基)苯基]硼酸，过夜后反应不完全。加入更多二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)，并将反应在微波(Biotage Initiator)中在150°C辐射10分钟，得到标题化合物，其为浅褐色无定形固体(56%)。MS(ES)+m/e 419.2[M+H]+。
实施例98
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(二甲基氨基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501162
a)按照实施例95a所述方法，使用[3-(二甲基氨基)苯基]硼酸并不进行Si-硫醇处理，得到标题化合物，其为浅褐色无定形固体(59%)。MS(ES)+m/e432.2[M+H]+。
实施例99
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(羟基甲基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501171
a)按照实施例95a所述方法，使用[4-(羟基甲基)苯基]硼酸并不进行Si-硫醇处理，得到标题化合物，其为浅褐色无定形固体(68%)。MS(ES)+m/e419.2[M+H]+。
实施例100
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(羟基甲基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501172
a)按照实施例95a所述方法，使用[[3-(羟基甲基)苯基]硼酸(1.0eq)并不进行Si-硫醇处理，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(59%)。MS(ES)+m/e 419.2[M+H]+。
实施例101
4-[4-(1,3-苯并
Figure BDA00002286126501173
唑-5-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501174
a)按照实施例85d所述方法(但在过滤前加入Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理)，使用5-溴-1,3-苯并
Figure BDA00002286126501181
唑反应14小时，并通过快速色谱第二次纯化(0-10%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，其为无定形白色固体(28%)。MS(ES)+m/e 430.1[M+H]+。
实施例102
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(1H-吡唑-1-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501182
a)按照实施例95a所述方法，使用[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为粉色无定形固体(53%)。MS(ES)+m/e 455.0[M+H]+。
实施例103
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(1H-吡唑-5-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501183
a)按照实施例95a所述方法，使用[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(33%)。MS(ES)+m/e 455.0[M+H]+。
实施例104
4-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501191
a)将5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.230mmol)在二烷(1.5mL)中的溶液用5-溴-1,3-苯并噻唑(0.230mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(9mg)和2M碳酸钾水溶液(0.690mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在100°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，过滤，并在真空中进行浓缩。硅胶色谱(0-8%甲醇/二氯甲烷)和反相HPLC(20-50%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为无定形米色固体(39%)。MS(ES)+m/e464.3[M+H]+。
实施例105
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2-萘基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501193
a)按照实施例95a所述方法，使用2-萘基硼酸，得到标题化合物，其为粉色无定形固体(56%)。反相HPLC(25-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。MS(ES)+m/e 439.2[M+H]+。
实施例106
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3'-(1H-吡唑-1-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501201
a)按照实施例95a所述方法，使用1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1H-吡唑(1.0eq)，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(53%)。反相HPLC(25-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。MS(ES)+m/e 455.1[M+H]+。
实施例107
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(1H-吡唑-5-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501202
a)按照实施例95a所述方法，使用[4-(1H-吡唑-5-基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(8%)。反相HPLC(25-55%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 455.1[M+H]+。
实施例108
4-[4-(1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501211
a)按照实施例101a所述方法，使用6-溴-1,3-苯并噻唑，得到标题化合物，其为米色无定形固体(54%)。反相HPLC(15-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 446.3[M+H]+。
实施例109
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-{3'-[(二甲基氨基)甲基]-4-联苯基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501212
a)按照实施例95a所述方法(除了将粗反应混合物用盐水(50mL)稀释，然后用四氢呋喃而非二氯甲烷萃取，不使用Si-硫醇处理)，使用N,N-二甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲胺的HCl盐，得到标题化合物，其为白色无定形固体(4%)。开始使用反相HPLC(20-50%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)纯化该化合物，然后通过反相HPLC纯化(20%乙腈/甲酸铵水溶液(pH~4))。将级分合并，并使用NH4OH调节至pH~9，并将溶液用二氯甲烷萃取。将所得有机相用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。MS(ES)+m/e 446.4[M+H]+。
实施例110
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3,4'-二氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501221
a)将4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.244mmol)在二
Figure BDA00002286126501222
烷(1.5mL)中的溶液用(4-氟苯基)硼酸(0.269mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.733mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在微波(Biotage Initiator)中在150°C辐射10分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为米色固体(61%)。MS(ES)+m/e 425.0[M+H]+。
实施例111
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126501231
a)按照实施例110a所述方法，使用(4-氰基苯基)硼酸，得到标题化合物，其为白色无定形固体(55%)。MS(ES)+m/e 432.1[M+H]+。
实施例112
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(二甲基氨基)-3-氟-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501232
a)按照实施例110a所述方法，使用[4-(二甲基氨基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为白色无定形固体(50%)。MS(ES)+m/e 450.1[M+H]+。
实施例113
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3,3'-二氟-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126501233
a)按照实施例110a所述方法，使用(4-氰基-3-氟苯基)硼酸，得到标题化合物，其为白色无定形固体(59%)。MS(ES)+m/e 450.1[M+H]+。
实施例114
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(1H-吡唑-1-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501241
a)按照实施例110a所述方法(在微波中辐射15分钟)，使用[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为米色无定形固体(48%)。MS(ES)+m/e473.3[M+H]+。
实施例115
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(5-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501242
a)按照实施例114a所述方法，使用5-喹啉基硼酸，得到标题化合物，其为米色无定形固体(59%)。MS(ES)+m/e 458.3[M+H]+。
实施例116
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例114a所述方法，使用[4-(甲基氧基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为米色无定形固体(62%)。MS(ES)+m/e 437.3[M+H]+。
实施例117
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-3-甲基-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126501252
a)将5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.245mmol)在二
Figure BDA00002286126501253
烷(1.5mL)中的溶液用4-溴-2-甲基苯甲腈(0.245mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.736mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在微波(BiotageInitiator)中在150°C辐射15分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为无定形米色固体(57%)。MS(ES)+m/e 446.2[M+H]+。
实施例118
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-3-(甲基氧基)-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126501261
a)按照实施例117a所述方法，使用4-溴-2-(甲基氧基)苯甲腈，得到标题化合物，其为米色无定形固体(26%)。MS(ES)+m/e 462.3[M+H]+。
实施例119
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(6-喹喔啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501262
a)按照实施例117a所述方法，使用6-溴喹喔啉，得到标题化合物，其为米色无定形固体(33%)。MS(ES)+m/e 459.2[M+H]+。
实施例120
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501263
a)6-溴-1-甲基-1H-吲哚
将6-溴-1H-吲哚(1.530mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的溶液用碳酸钾(4.59mmol)处理，并在室温搅拌30分钟。然后将溶液用碘甲烷(1.683mmol)处理，并在室温搅拌过夜。将溶液用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱纯化(己烷)，得到标题化合物，其为黄色油状物(62%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.70(s，1H)7.50(d，J＝8.34Hz，1H)7.35(d，J＝3.03Hz，1H)7.14(dd，J＝8.34，1.77Hz，1H)6.44(d，J＝3.03Hz，1H)3.78(s，3H)。
b)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例101a所述方法，使用6-溴-1-甲基-1H-吲哚，得到标题化合物，其为米色无定形固体(30%)。反相HPLC(20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)，硅胶色谱(0-8%甲醇/二氯甲烷)和反相HPLC(10-90%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 442.2[M+H]+。
实施例121
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(6-喹唑啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501271
a)按照实施例117a所述方法，使用6-溴喹唑啉，得到标题化合物，其为白色无定形固体(18%)。反相HPLC(10-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)以及使用己烷研磨所得固体用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 459.2[M+H]+。
实施例122
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(2-甲基-6-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501281
a)按照实施例117a所述方法，使用6-溴-2-甲基喹啉，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(25%)。MS(ES)+m/e 472.2[M+H]+。
实施例123
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(1-萘基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501282
a)将4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.256mmol)在二
Figure BDA00002286126501283
烷(1.5mL)中的溶液用1-萘基硼酸(0.281mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.767mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在微波(Biotage Initiator)中在150°C辐射15分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(30-60%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为无定形白色固体(56%)。MS(ES)+m/e 439.2[M+H]+。
实施例124
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501291
a)按照实施例117a所述方法，使用7-溴喹啉，得到标题化合物，其为黄褐色无定形固体(55%)。MS(ES)+m/e 458.1[M+H]+。
实施例125
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(1,1':4',1″-三联苯-4-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501292
a)按照实施例123a所述方法，使用4-联苯基硼酸，得到标题化合物，其为黄褐色无定形固体(37%)。MS(ES)+m/e 465.3[M+H]+。
实施例126
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(3-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501301
a)按照实施例123a所述方法，使用3-喹啉基硼酸(1.0eq)，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(29%)。反相HPLC(20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)以及反相HPLC(10-35%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 440.1[M+H]+。
实施例127
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3,3'-二氟-4'-(1H-吡唑-1-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501302
a)按照实施例114a所述方法，使用1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1H-吡唑，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(47%)。反相HPLC(25-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 465.3[M+H]+。
实施例128
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2,3'-二氟-4-联苯甲腈
a)按照实施例117a所述方法，使用4-溴-3-氟苯甲腈，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(39%)。反相HPLC(25-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)和硅胶色谱(0-8%甲醇/二氯甲烷)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 450.1[M+H]+。
实施例129
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-2-甲基-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126501312
a)按照实施例114a所述方法，使用(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸，得到标题化合物(66%)。MS(ES)+m/e 446.3[M+H]+。
实施例130
3-氯-4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-4-联苯甲腈
Figure BDA00002286126501313
a)按照实施例117a所述方法，使用4-溴-2-氯苯甲腈，得到标题化合物，其为白色无定形固体(48%)。反相HPLC(20-50%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 466.1[M+H]+。
实施例131
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(6-羟基-2-萘基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)将4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.256mmol)在二
Figure BDA00002286126501322
烷(1.5mL)中的溶液用(6-羟基-2-萘基)硼酸(0.281mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.767mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在微波(Biotage Initiator)中在150°C辐射15分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。然后将水相用盐水(50mL)稀释，并用四氢呋喃萃取，将其随后与二氯甲烷有机相合并。将所得有机相用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(20-50%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，进一步用盐水稀释，并用四氢呋喃萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将所得产物通过反相HPLC纯化(10-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为无定形白色固体(23%)。MS(ES)+m/e 455.0[M+H]+。
实施例132
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(6-异喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例117a所述方法，使用6-溴异喹啉，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(47%)。MS(ES)+m/e 458.2[M+H]+。
实施例133
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(7-异喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例117a所述方法，使用7-溴异喹啉，得到标题化合物，其为白色无定形固体(47%)。MS(ES)+m/e 458.2[M+H]+。
实施例134
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501333
a)5-溴-2,3-二氢-1H-茚
在100mL Nalgene圆底烧瓶中，将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4.74mmol)在HF-吡啶(5mL)中的溶液冷却至0°C，并用三乙基硅烷(11.85mmol)处理5分钟。将反应溶液温热至室温并搅拌3小时。LCMS分析显示起始物料仅部分转化，因此将反应内容物冷却至0°C，并用另外的三乙基硅烷(11.85mmol)处理。将反应溶液温热至室温并搅拌2天。将反应用50mL冰水淬灭，1小时后用另外50mL水稀释。将混合物用二氯甲烷萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化(己烷)，得到标题化合物，其为透明油状物(65%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.35(s，1H)7.23(d，J＝2.02Hz，1H)7.08(d，J＝8.08Hz，1H)2.79-2.96(m，4H)2.05-2.11(m，2H)。
b)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.252mmol)在二
Figure BDA00002286126501341
烷(1.5mL)中的溶液用5-溴-2,3-二氢-1H-茚(0.252mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.756mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在微波(BiotageInitiator)中在150°C辐射15分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将所得有机相用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(35-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为无定形米色固体(39%)。MS(ES)+m/e429.1[M+H]+。
实施例135
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(2-甲基-7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例117a所述方法，使用7-溴-2-甲基喹啉，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(55%)。MS(ES)+m/e 472.2[M+H]+。
实施例136
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(二甲基氨基)-3-氟-3'-甲基-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例114a所述方法，使用[4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基]硼酸(1.0eq)，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(60%)。反相HPLC(20-50%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 464.3[M+H]+。
实施例137
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501361
a)按照实施例114a所述方法，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚，得到标题化合物，其为白色无定形固体(24%)。反相HPLC(20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)、硅胶色谱(0-8%甲醇/二氯甲烷)、反相HPLC(20-50%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)以及手性HPLC(30%甲醇/乙腈)均用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 462.4[M+H]+。
实施例138
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(3-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501362
a)按照实施例114a所述方法，使用3-喹啉基硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(57%)。反相HPLC(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 458.0[M+H]+。
实施例139
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3',4'-二氯-3-氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例114a所述方法，使用(3,4-二氯苯基)硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(38%)。反相HPLC(35-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 475.0[M+H]+。
实施例140
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(二甲基氨基)-3-氟-2'-甲基-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501372
a)按照实施例117a所述方法，使用(4-溴-3-甲基苯基)二甲胺，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(22%)。反相HPLC(20-50%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)和反相HPLC(30-60%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 464.3[M+H]+。
实施例141
4-(4'-氯-3,3'-二氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501373
a)按照实施例114a所述方法，使用(4-氯-3-氟苯基)硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(18%)。反相HPLC(35-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)和反相HPLC(10-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 459.2[M+H]+。
实施例142
4-(4'-氯-3-氟-3'-甲基-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501381
a)按照实施例114a所述方法，使用(4-氯-3-甲基苯基)硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(43%)。反相HPLC(35-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 455.0[M+H]+。
实施例143
4-[4'-氯-3-氟-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501382
a)按照实施例114a所述方法，使用[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(45%)。反相HPLC(35-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 471.2[M+H]+。
实施例144
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(2',4'-二氯-3-氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501391
a)按照实施例114a所述方法，使用(2,4-二氯苯基)硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(43%)。反相HPLC(35-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 475.0[M+H]+。
实施例145
4-(4'-氯-2',3-二氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501392
a)按照实施例114a所述方法，使用(4-氯-2-氟苯基)硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(40%)。反相HPLC(35-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 459.2[M+H]+。
实施例146
4-(4'-氯-3-氟-2'-甲基-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例114a所述方法，使用(4-氯-2-甲基苯基)硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(43%)。反相HPLC(35-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 455.0[M+H]+。
实施例147
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(7-喹唑啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501402
a)按照实施例117a所述方法，使用7-溴喹唑啉，得到标题化合物，其为白色无定形固体(21%)。反相HPLC(20-50%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)和反相HPLC(10-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 459.3[M+H]+。
实施例148
4-(4'-氯-3-氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例114a所述方法，使用(4-氯苯基)硼酸(1.0eq)，得到标题化合物，其为黄褐色无定形固体(30%)。反相HPLC(35-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 441.1[M+H]+。
实施例149
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氟苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501412
a)按照实施例117a所述方法，5-溴-2,3-二氢-1H-茚(1.1eq)，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(32%)。反相HPLC(35-65%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)and反相HPLC(35-65%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 447.2[M+H]+。
实施例150
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501413
a)按照实施例117a所述方法，使用5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(39%)。反相HPLC(10-90%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 461.3[M+H]+。
实施例151
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(4-吗啉基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501421
a)按照实施例123a所述方法，使用[4-(4-吗啉基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为象牙色无定形固体(71%)。反相HPLC(25-55%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 474.2[M+H]+。
实施例152
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(1H-吡咯-1-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501422
a)将5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.252mmol)在二
Figure BDA00002286126501423
烷(1.5mL)中的溶液用1-(4-溴苯基)-1H-吡咯(0.252mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.756mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在微波(BiotageInitiator)中在150°C辐射15分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将所得有机相用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(35-65%乙腈/水+0.1%NH4OH)。将所得产物通过硅胶色谱纯化(0-8%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，其为无定形白色固体(42%)。MS(ES)+m/e 454.1[M+H]+。
实施例153
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(1-吡咯烷基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501431
a)按照实施例123a所述方法，使用1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷，得到标题化合物，其为白色无定形固体(41%)。反相HPLC(30-60%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 458.2[M+H]+。
实施例154
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501432
a)按照实施例152a所述方法，使用7-溴喹啉，得到标题化合物，其为白色无定形固体(63%)。反相HPLC(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 440.1[M+H]+。
实施例155
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(2',3,4'-三氟-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501441
a)按照实施例114a所述方法，使用(2,4-二氟苯基)硼酸，得到标题化合物，其为白色无定形固体(54%)。反相HPLC(25-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 443.1[M+H]+。
实施例156
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2',3-二氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例114a所述方法，使用[2-氟-4-(甲基氧基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为白色无定形固体(57%)。反相HPLC(25-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 455.0[M+H]+。
实施例157
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(4-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501451
a)按照实施例114a所述方法，使用4-喹啉基硼酸，得到标题化合物，其为白色无定形固体(37%)。反相HPLC(5-25%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 458.2[M+H]+。
实施例158
N-[4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-4-联苯基]乙酰胺
Figure BDA00002286126501452
a)按照实施例114a所述方法，使用[4-(乙酰基氨基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为白色无定形固体(60%)。反相HPLC(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 464.3[M+H]+。
实施例159
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501461
a)(3R)-3-[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
在烘箱干燥的250mL圆底烧瓶中，在氮气下，将((3R)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-吡咯烷基)乙酸(2.181mmol)溶解于乙醚(5mL)，并用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.4mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.218mmol)和乙醇(4.8mmol)在室温处理，并将混合物搅拌过夜。将所得白色胶状沉淀用乙醚(100mL)稀释，并用1M硫酸氢钠水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。分离有机相，用硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为透明油状物(95%)。MS(ES)+m/e258.1[M+H]+，280.0[M+Na]+。
b)[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酸乙酯
在圆底烧瓶中，将(3R)-3-[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(2.08mmol)在4M HCl的二烷溶液(10mL，40mmol)中的溶液在室温搅拌1小时。通过LCMS分析等分部分证实从起始物料完全除去BOC基团。将反应在真空中进行浓缩，得到淡黄色液体，将其溶解于乙醚，并在真空中浓缩至干，得到白色固体。将作为HCl盐的该中间体在二氯甲烷(100mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙基胺(4.16mmol)处理，并在室温搅拌5分钟。通过注射器滴加用环丙烷甲酰氯(2.287mmol)处理黄色溶液。将溶液温热至室温并搅拌1小时。将反应用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为黄色油状物(定量)。MS(ES)+m/e 226.1[M+H]+。
c)2-[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼
在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中，将[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酸乙酯(2.095mmol)在乙醇(5mL)中的黄色溶液用肼一水合物(41.9mmol)处理。将所得的黄色溶液在80°C(回流)搅拌过夜。将反应冷却至室温，并在真空中进行浓缩。加入乙醇(10mL)，并将反应浓缩，得到澄清油状物。将油状物溶解于二氯甲烷(观察到白色溶液)，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为透明油状物(定量)。MS(ES)+m/e 212.1[M+H]+，423.2[2M+H]+。
d)N-(4-溴苯基)-2-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
在圆底烧瓶中，在氮气下，将2-[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(2.16mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却至0°C，并加入1-溴-4-异氰酸基苯(2.16mmol)。一旦异氰酸酯溶解，则将冷却浴撤去，并将反应温热至室温，并搅拌3小时。过滤反应收集白色沉淀，用10mL冷的二氯甲烷洗涤，风干1小时，然后在真空烘箱(60°C)中干燥过夜，得到标题化合物(88%产率)。MS(ES)+m/e 409.1，411.1[M+H]+。
e)4-(4-溴苯基)-5-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中，将N-(4-溴苯基)-2-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(1.896mmol)在水(75mL)中的的溶液用碳酸钾(9.48mmol)处理。将所得浆液在回流下搅拌过夜(15小时)。停止加热，并将反应冷却至室温。使用6N HCl水溶液将pH调节至~4。将水溶液在真空中浓缩至~50mL，然后将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(0-10%甲醇/二氯甲烷)。将级分在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为米色无定形固体(65%)。MS(ES)+m/e 391.1，393.2[M+H]+。
f)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)苯基]-5-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将4-(4-溴苯基)-5-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.256mmol)在二
Figure BDA00002286126501471
烷(1.5mL)中的溶液用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(0.281mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.767mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在微波(BiotageInitiator)中在150°C辐射15分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将所得有机相用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为无定形白色固体(35%)。MS(ES)+m/e 429.0[M+H]+。
实施例160
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-4-联苯甲酸
Figure BDA00002286126501481
a)向微波瓶中装入4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.29mmol)、4-(二羟基硼烷基)苯甲酸(0.32mmol)、PdCl2(dppf)(0.015mmol)、K2CO3(0.73mmol)水(1mL)溶液和1,4-二
Figure BDA00002286126501482
烷(3mL)。将瓶用氮气清洗，密封并在微波反应器中在130°C辐射30分钟(压力~3-4巴)。LCMS分析粗反应显示~80%转化成所需产物。再次将反应在130°C进行微波辐射30分钟，LCMS鉴定反应未进一步进行。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO(3mL)，经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水+0.1%TFA)。将合适的产物级分浓缩，除去大部分乙腈，留下产物的含水悬浮液，将其过滤收集，并干燥至恒重，得到标题产物(38mg，0.084mmol，29%产率)，其为米色固体。MS(ES)+m/e 451.0[M+H]+。
实施例161
4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-3-联苯甲酸
Figure BDA00002286126501491
a)向微波瓶中装入4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.29mmol)、3-(二羟基硼烷基)苯甲酸(0.29mmol)、PdCl2(dppf)(0.015mmol)、K2CO3(0.733mmol)水(1mL)溶液和1,4-二烷(3mL)。将瓶用氮气清洗，密封，并在微波反应器中在130°C辐射30分钟(压力~3-4巴)。LCMS分析粗反应显示~80%转化为所需产物。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO(3mL)，经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水+0.1%TFA)。将合适的产物级分浓缩，除去大部分乙腈(产物未析出)。用1N NaOH水溶液将混合物调节至pH~12，并用乙酸乙酯分配。将水层分离，并用1N HCl水溶液调节至pH~2，导致形成胶状沉淀，将其通过过滤收集，并干燥至恒重，得到标题产物(39mg，0.087mmol，30%产率)，其为黄褐色固体。MS(ES)+m/e 451.0[M+H]+。
实施例162
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501493
a)按照实施例66f所述方法，使用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉，得到标题化合物，其为白色固体(61%)。MS(ES)+m/e 426.0[M+H]+。
实施例163
5-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501501
a)按照实施例72c所述方法，使用7-喹啉硼酸并通过反相HPLC纯化(10-73%乙腈/水，含0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为黄褐色固体(49%)。MS(ES)+m/e 444.2[M+H]+。
实施例164
4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)3-(2-肼基-2-氧代乙基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例66c所述方法，使用3-[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯，得到标题化合物，其为无色油状物(87%纯，92%产率)。MS(ES)+m/e 230.3[M+H]+，459.3[2M+H]+。
b)3-[2-(2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
在圆底烧瓶中，在氮气下，将3-(2-肼基-2-氧代乙基)-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(15.18mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在0°C用异氰酸4-溴-2-氟苯基酯(15.18mmol)处理。将冷却浴撤去，并将澄清黄色溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物在真空中进行浓缩，得到粗标题化合物，其为白色泡沫状固体。该产物不经进一步纯化直接使用。MS(ES)+m/e 445.2，447.2[M+H]+。
c)4-(4-溴-2-氟苯基)-2-丙酰基-5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在配备有回流冷凝器和搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，将3-[2-(2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(15.18mmol)和碳酸钾(76mmol)在1-丙醇(20mL)和水(100mL)中的混合物在回流下搅拌(油浴，130°C)共27小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中进行浓缩，并用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层，并使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~5，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并有机层，通过硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-10%甲醇/乙酸乙酯)，得到1.5g含有起始物料和BOC-保护的产物的物质。向该烧瓶中加入水(50mL)和碳酸钾(14.47mmol)。将反应在回流下(油浴，130°C)搅拌共16小时。将反应冷却至室温，并在真空中进行浓缩，得到未保护的环化产物。向其中加入1N氢氧化钠水溶液(50mL)，然后加入焦碳酸二叔丁酯(15.18mmol)，并将反应搅拌过夜。将反应冷却至室温，在真空中进行浓缩，并用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)稀释。分离各层，并使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH 5。将水层用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。合并有机层，通过硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-5%甲醇/乙酸乙酯)，没得到任何所需产物。将水层在真空中进行浓缩，并用二氯甲烷(50mL)和N，N-二异丙基乙基胺(28.6mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后通过注射器加入丙酰氯(15.18mmol)。将反应在室温搅拌1小时。LCMS分析显示反应完成，得到4-(4-溴-2-氟苯基)-5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮[M+H]+=383.0，384.7。将反应用水(20mL)淬灭，并分离各层。使用1N HCl溶液将水层酸化至pH5，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并有机层，通过硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-5%甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物，其为米色固体(277mg，3%产率)。MS(ES)+m/e 439.2，441.1[M+H]+。
d)4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在用氮气清洗的微波瓶中，将4-(4-溴-2-氟苯基)-2-丙酰基-5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.37mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷复合物(0.02mmol)和7-喹啉硼酸(0.39mmol)在1,4-二烷(2mL)和2M碳酸钾水溶液(2mL)中的混合物在100°C在油浴中搅拌1小时。将反应冷却至室温，并分离各层。使用1N HCl溶液将水层酸化至pH~5.5，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机层，通过硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩，得到黄褐色固体。在二氯甲烷中研磨，然后用热乙醇(5mL)处理，将其冷却至室温，然后过滤，得到所需产物，其为白色固体，93%纯。随后通过反相HPLC纯化滤液和白色固体(20-60%乙腈/水，含0.1%NH4OH)，得到标题化合物，其为白色固体(119mg，74%)。MS(ES)+m/e 432.1[M+H]+。
实施例165
5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501522
a)3-[2-(2-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例164b所述方法，使用异氰酸4-溴苯基酯，得到粗标题化合物，其为白色泡沫状固体。MS(ES)+m/e 426.9，428.8[M+H]+。
b)4-(4-溴苯基)-5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中，将3-[2-(2-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]-1-氮杂环丁烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(5.69mmol)和碳酸钾(28.5mmol)在水(110mL)中的混合物在回流下搅拌(油浴，130°C)共16小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空中进行部分浓缩，然后冻干过夜，得到白色固体。将该固体用二氯甲烷(20mL)，然后用N，N-二异丙基乙基胺(11.45mmol)处理，并将混合物在室温搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0°C并加入丙酰氯(5.76mmol)。将反应温热至室温，并将反应在室温搅拌2小时。将反应用水(100mL)和1N HCl溶液(10mL)淬灭，搅拌10分钟，然后使用1N HCl水溶液酸化至pH~5。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并有机层，通过硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-7%甲醇/乙酸乙酯)，得到4-(4-溴苯基)-2-丙酰基-5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，其为淡黄色固体(660mg)以及标题化合物，其为象牙色固体(341mg，60%纯，10%产率)。MS(ES)+m/e365.0，366.8[M+H]+。
c)5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例164d所述方法，使用4-(4-溴苯基)-5-[(1-丙酰基-3-氮杂环丁烷基)甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，得到标题化合物，其为白色固体(55%)。MS(ES)+m/e 414.1[M+H]+。
实施例166
3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-N,N-二甲基-1-氮杂环丁烷甲酰胺
Figure BDA00002286126501541
a)5-(3-氮杂环丁烷基甲基)-4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中，将N-(4-溴-2-氟苯基)-2-{[1-(环丙基羰基)-3-氮杂环丁烷基]乙酰基}肼甲酰胺(4.77mmol)和碳酸钾(23.84mmol)在1-丙醇(10mL)和水(100mL)中的混合物在剧烈回流(油浴，130°C)下搅拌22小时。将淡黄色溶液冷却至室温，并在真空中进行浓缩。加入水(12mL)至烧瓶中，然后加入7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(5.24mmol)、二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷复合物(0.24mmol)和1,4-二
Figure BDA00002286126501542
烷(30mL)。将含有反应混合物的烧瓶装备搅拌棒和回流冷凝器，并将反应在100°C搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释，分离各层。使用1N HCl溶液将水层调节至pH~5，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并有机层，通过硫酸镁干燥，并在真空中进行浓缩。将水层冻干，得到固体，将其溶于甲醇(25mL)、二氯甲烷(25mL)和乙酸乙酯(25mL)，并过滤除去盐。将母液在真空中进行浓缩。加入甲醇(5mL)，形成沉淀。将沉淀过滤除去，并将母液在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为油状物(815mg，67%纯，31%产率)。MS(ES)+m/e 376.0[M+H]+。
b)3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-N,N-二甲基-1-氮杂环丁烷甲酰胺
在圆底烧瓶中，在氮气下，在室温，将5-(3-氮杂环丁烷基甲基)-4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.38mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物通过注射器用N，N-二异丙基乙基胺(0.77mmol)处理，并搅拌2分钟。起始物料不溶解。加入N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)至混合物中，一些原料溶解。用空气加热枪加热混合物以加速溶解，然后放置使之冷却至室温。然后通过注射器滴加二甲基氨基甲酰氯(0.38mmol)至反应中，将其搅拌1小时。将反应混合物浓缩，除去二氯甲烷。将所得的溶液直接通过反相HPLC纯化(10-70%乙腈/水，含0.1%NH4OH)，随后通过硅胶色谱纯化(0-3%甲醇/乙酸乙酯)，得到标题化合物，其为白色固体(31mg，18%)。MS(ES)+m/e 447.2[M+H]+。
实施例167
4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-({1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-氮杂环丁烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501551
a)在圆底烧瓶中，在氮气下，将5-(3-氮杂环丁烷基甲基)-4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(1.07mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用1-甲基环丙烷甲酸(1.285mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.14mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(3.21mmol)，然后用1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇(2.14mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后在真空中进行浓缩。通过反相HPLC纯化残余物(10-70%乙腈/水，含0.1%NH4OH)，随后通过硅胶色谱纯化(0-3%甲醇/乙酸乙酯)，再在乙醇中研磨，得到标题化合物，其为白色固体(45mg，9.2%)。MS(ES)+m/e458.2[M+H]+。
实施例168
4-[5-氯-2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501561
a)N-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
在氮气下，向圆底烧瓶中加入三光气(2.66mmol)和二氯甲烷(20mL)，并将溶液冷却至-78°C。在分开的瓶中，将4-溴-5-氯-2-氟苯胺(6.83mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，并加入Hunig碱(17.1mmol)。将该溶液缓慢加入至冷却的溶液中，然后将反应温热至室温。10分钟后，LCMS分析显示形成所需中间体。将反应再次冷却至-78°C，并缓慢加入2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(3.98mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。LCMS分析显示形成所需产物。将反应倒入分液漏斗中，并用饱和碳酸氢钠水溶液分配。将水层用二氯甲烷萃取(3x)，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状物。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-15%异丙醇/乙酸乙酯)。将所需级分合并，并浓缩得到标题产物，其为油状物(1.12g，60%)。MS(ES)+m/e 461.1，463.0[M+H]+。
b)4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将N-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(2.426mmol)和K2CO3(8.49mmol)加入圆底烧瓶中，并悬浮于水(105mL)中。将混合物在回流(115°C)下加热21小时。LCMS分析显示形成所需产物(和其它主要副产物)。将反应冷却至室温，并用1N HCl水溶液将pH调节至~6，并倒入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状物。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-30%异丙醇/乙酸乙酯)。就所需级分合并，并浓缩，得到标题产物，其为米色固体(401mg，38%)。MS(ES)+m/e 443.0，445.0[M+H]+。
c)4-[5-氯-2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.124mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.16mmol)、碳酸铯(0.37mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(0.0062mmol)。将混合物用氮气清洗，并悬浮于1,4-二
Figure BDA00002286126501571
烷(1mL)和水(0.5mL)中。将混合物在100°C加热15小时。LCMS分析显示形成所需产物和消耗起始物料。将混合物经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水+0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题产物，其为米色固体(20mg，33%)。MS(ES)+m/e 492.2，494.0[M+H]+。
实施例169
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-5-氯-2-氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501572
a)按照实施例168c所述方法，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃，得到标题化合物，其为米色固体(17mg，29%)。MS(ES)+m/e 481.0，482.9[M+H]+。
实施例170
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-5-甲基-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501581
a)N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
在氮气下，向圆底烧瓶中加入三光气(2.57mmol)和二氯甲烷(20mL)，并将溶液冷却至-78°C。在分开的瓶中，将4-溴-2-氟-5-甲基苯胺(7.35mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，并加入Hunig碱(18.4mmol)。将该溶液缓慢加入至冷却的溶液中，然后将反应温热至室温。10分钟后，LCMS分析显示形成所需中间体。将反应再次冷却至-78°C，并缓慢加入2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(4.41mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应温热至室温，并搅拌20分钟。LCMS分析显示形成所需产物。将反应倒入分液漏斗中，并用饱和碳酸氢钠水溶液分配。将水层用二氯甲烷萃取(3x)，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状物。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-15%异丙醇/乙酸乙酯)。将所需级分合并，并浓缩，得到标题产物，其为油状物(1.9g，59%)。MS(ES)+m/e 441.0，442.9[M+H]+。
b)4-(4-溴-5-氯-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将N-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺(4.31mmol)和K2CO3(14.5mmol)加入圆底烧瓶中，并悬浮于水(180mL)中。将混合物在回流(115°C)下加热15小时。LCMS分析显示形成所需产物(和其它主要副产物)。将反应冷却至室温，并1N和6N HCl水溶液将pH调节至~6，然后倒入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状物。将残余物通过硅胶色谱纯化(0-20%异丙醇/乙酸乙酯)。将所需级分合并，并浓缩，得到标题产物，其为米色固体(915mg，50%)。MS(ES)+m/e 422.9，424.7[M+H]+。
c)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-5-甲基-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.160mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.20mmol)、碳酸铯(0.39mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(0.0062mmol)。将混合物用氮气清洗，并悬浮于1,4-二
Figure BDA00002286126501591
烷(1mL)和水(0.5mL)中。将混合物在100°C加热15小时。LCMS分析显示形成所需产物和消耗起始物料。将混合物经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水+0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题产物，其为白色固体(52mg，84%)。MS(ES)+m/e 472.2[M+H]+。
实施例171
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-氟-5-甲基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501592
a)按照实施例170c所述方法，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃，得到标题化合物，其为米色固体(28mg，46%)。MS(ES)+m/e 461.3[M+H]+。
实施例172
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-氯-6-氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)N-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-2-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰基}肼甲酰胺
在氮气下，向圆底烧瓶中加入三光气(2.63mmol)和二氯甲烷(20mL)，并将溶液冷却至-78°C。在分开的瓶中，将4-溴-2-氯-6-氟苯胺(6.46mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，并加入Hunig碱(17.2mmol)。将该溶液缓慢加入至冷却的溶液中，然后将反应温热至室温。5小时后，LCMS分析显示形成所需中间体。将反应再次冷却至-78°C，并缓慢加入2-[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]乙酰肼(4.31mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应温热至室温，并搅拌70小时。LCMS分析显示形成所需产物。将混合物浓缩，并悬浮于水(130mL)中。加入碳酸钾(9.85mmol)，并将混合物在回流(110°C)下加热18小时。LCMS分析显示了少量所需产物(和其它主要副产物)。将反应冷却至室温，并用1N和6N HCl水溶液将pH调节至~6，然后倒入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。将水层用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状物。将残余物通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水+0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题产物，其为米色固体(12mg，1%两步)。MS(ES)+m/e 443.0，445.0[M+H]+。
b)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-2-氯-6-氟苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.027mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(0.04mmol)、碳酸铯(0.08mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(0.0012mmol)。将混合物用氮气清洗，并悬浮于1,4-二
Figure BDA00002286126501611
烷(0.3mL)和水(0.15mL)中。将混合物在100°C加热15小时。LCMS分析显示形成所需产物和消耗起始物料。将混合物经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水+0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题产物，其为米色固体，和几乎等量的阻转异构非对映异构体的混合物(7.0mg，54%)。MS(ES)+m/e 481.0[M+H]+。
实施例173
4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-3-羟基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501612
a)4-(4-溴-3-羟基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在圆底烧瓶中，将4-[4-溴-3-(甲基氧基)苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.349mmol)溶解于二氯甲烷(3.5mL)，并冷却至0°C。缓慢加入三溴化硼(2.443mmol)至溶液中，然后将其温热至室温。将反应搅拌1小时，并且LCMS分析显示完全转化为所需产物。将反应倒入分液漏斗中，并用饱和碳酸氢钠水溶液分配。将水层用二氯甲烷萃取(3x)，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题产物，其为黄褐色固体(110mg，77%)。MS(ES)+m/e 407.1，408.9[M+H]+。
b)4-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-3-羟基苯基]-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向微波瓶中加入4-(4-溴-3-羟基苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.172mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃(0.26mmol)、Cs2CO3(0.52mmol)和二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(0.00735mmol)。将混合物用氮气清洗，然后加入1,4-二
Figure BDA00002286126501621
烷(1mL)和水(0.5mL)。将悬浮液在100°C加热16小时，之后LCMS分析显示形成所需产物和消耗起始物料。将混合物经针筒式滤器过滤，并通过反相HPLC纯化(10-90%乙腈/水+0.1%TFA)。收集所需级分，并加入含有乙酸乙酯的分液漏斗中。用1N HCl水溶液将水相调节至pH~6。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题产物，其为白色固体(20mg，26%)。MS(ES)+m/e 445.2[M+H]+。
实施例174
6-[4-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氟苯基]-4(1H)-喹唑啉酮(quinazolinone)
Figure BDA00002286126501622
a)将5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.238mmol)在1,4-二
Figure BDA00002286126501623
烷(1.5mL)中的溶液用6-溴-4(1H)-喹唑啉酮(0.238mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.715mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在微波中在150°C辐射15分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。然后将所得产物通过快速色谱纯化(0-10%甲醇/二氯甲烷)。将所得产物悬浮于水(0.5mL)中，并冻干，得到标题化合物，其为无定形白色固体(11%)。MS(ES)+m/e 475.1[M+H]+。
实施例175
7-[4-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氟苯基]-4(1H)-喹唑啉酮
a)按照实施例174a所述方法，使用7-氯-4(1H)-喹唑啉酮，得到标题化合物，其为无定形白色固体(15%)。MS(ES)+m/e 475.1[M+H]+。
实施例176
4-(4'-乙酰基-3-氟-4-联苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501632
a)将4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.244mmol)在1,4-二
Figure BDA00002286126501633
烷(1.5mL)中的溶液用(4-乙酰基苯基)硼酸(0.244mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.733mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在微波中在150°C辐射15分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(20-50%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为无定形白色固体(54%)。MS(ES)+m/e 449.1[M+H]+。
实施例177
N-[4'-(3-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-5-氧代-1,5-二氢-4H-1,2,4-三唑-4-基)-3'-氟-3-联苯基]乙酰胺
a)按照实施例176a所述方法，使用[3-(乙酰基氨基)苯基]硼酸(1.1eq)，得到标题化合物，其为无定形白色固体(54%)。反相HPLC(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。MS(ES)+m/e 464.3[M+H]+。
实施例178
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(1-吡咯烷基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501642
a)按照实施例176a所述方法，使用1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷(1.1eq)，得到标题化合物，其为无定形白色固体(60%)。反相HPLC(35-65%乙腈/水w/0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 476.0[M+H]+。
实施例179
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501651
a)将4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.256mmol)在1,4-二
Figure BDA00002286126501652
烷(1.5mL)中的溶液用2-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,3-噻唑(0.281mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(0.767mmol)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在微波中在150°C辐射15分钟。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。使用1N HCl水溶液将水层酸化至pH~4，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，用Si-硫醇(Silicycle，20mg)处理，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残余物通过反相HPLC纯化(25-55%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。然后将所得产物通过快速色谱纯化(3-10%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，其为无定形白色固体(40%)。MS(ES)+m/e 486.2[M+H]+。
实施例180
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4'-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA00002286126501653
二唑-2-基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例179a所述方法，使用[4-(5-甲基-1,3,4-
Figure BDA00002286126501662
二唑-2-基)苯基]硼酸，得到标题化合物，其为无定形白色固体(60%)。反相HPLC(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。MS(ES)+m/e 471.1[M+H]+。
实施例181
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501663
a)按照实施例174a所述方法，使用6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，得到标题化合物，其为无定形象牙色固体(21%)。反相HPLC(15-45%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。将来自HPLC的产物级分合并，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH~5，并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。MS(ES)+m/e 461.2[M+H]+。
实施例182
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-氟苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例174a所述方法，使用6-溴-2,3-二氢-1H-吲哚，得到标题化合物，其为无定形象牙色固体(21%)。反相HPLC(25-55%乙腈/水w/0.1%NH4OH)和快速色谱(0-10%甲醇/二氯甲烷)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e448.1[M+H]+。
实施例183
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(2-氧代-1-吡咯烷基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501672
a)按照实施例174a所述方法，使用1-(4-溴苯基)-2-吡咯烷酮，得到标题化合物，其为无定形象牙色固体(13%)。反相HPLC(15-45%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)、快速色谱(0-10%甲醇/二氯甲烷)和反相HPLC(10-40%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 490.3[M+H]+。
实施例184
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(1,2,3,4-四氢-7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例174a所述方法(除了在后处理时将含水反应混合物调节至pH~6)，使用7-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(HCl盐)，得到标题化合物，其为无定形象牙色固体(14%)。快速色谱(0-10%甲醇/二氯甲烷)、反相HPLC(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)和反相HPLC(20-50%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 462.5[M+H]+。
实施例185
5-{[(3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501682
a)4-(4-溴苯基)-5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐
在圆底烧瓶中，在氮气下，将(3S)-3-{[4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.54mmol)在4MHCl的二
Figure BDA00002286126501683
烷溶液(40mmol)中的溶液在室温搅拌2小时。通过在真空中浓缩除去溶剂，得到标题化合物，其为HCl盐(1.25g，96%产率)。MS(ES)+m/e322.9，325.0[M+H]+。
b)5-{[(3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-4-(4-溴苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在4mL螺旋盖瓶中加入4-(4-溴苯基)-5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐(0.417mmol)和1mL二氯甲烷。加入N，N-二异丙基乙基胺(1.374mmol)。将瓶内容物搅拌1分钟。在分开的瓶中，加入用1mL二氯甲烷稀释的乙酰氯(0.417mmol)，并经移液管滴加至前述溶液中。将瓶盖上，并将反应在室温搅拌过夜。LCMS分析显示反应仅进展到70%完成。制备乙酰氯(0.050mL)在1mL二氯甲烷中的溶液，并将0.100mL该溶液加入至反应中。1小时后，LCMS分析显示反应已经进展到90%完成。加入另外0.100mL乙酰氯的二氯甲烷溶液至反应中。1小时后，LCMS分析显示反应完成。将溶液用饱和的NH4Cl水溶液洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(0-20%甲醇:乙酸乙酯)，得到标题化合物(77mg，50%产率)。MS(ES)+m/e 365.0，366.7[M+H]+。
c)5-{[(3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将5-{[(3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-4-(4-溴苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.211mmol)在二
Figure BDA00002286126501691
烷(2mL)中的溶液用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.216mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(20mg)和2M碳酸钾水溶液(1mL)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在110°C搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用滴加6N HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。反相HPLC (10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(29mg，33%)。MS(ES)+m/e 413.8[M+H]+。
实施例186
5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在4mL螺旋盖瓶中加入4-(4-溴苯基)-5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐(0.278mmol)。向瓶中加入二氯甲烷(2mL)和N，N-二异丙基乙基胺(0.859mmol)。将瓶内容物搅拌1分钟，之后加入丙酰氯(0.319mmol)。将瓶盖上，并将内容物在室温搅拌2小时。将反应用饱和的NH4Cl水溶液(1mL)淬灭，并将溶液剧烈搅拌1分钟。沉降溶液后两层分离。取出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。硅胶色谱(0-10%甲醇:乙酸乙酯)用于纯化标题化合物(65mg，61%产率)。MS(ES)+m/e 379.1，380.8[M+H]+。
b)5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.171mmol)在二
Figure BDA00002286126501701
烷(2mL)中的溶液用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.176mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(15mg)和2M碳酸钾水溶液(1mL)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在110°C搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用滴加6N HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。反相HPLC (10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(44mg，59%)。MS(ES)+m/e 427.8[M+H]+。
实施例187
(3S)-N,N-二甲基-3-({5-氧代-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酰胺
Figure BDA00002286126501702
a)(3S)-3-{[4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-N,N-二甲基-1-吡咯烷甲酰胺
按照实施例186a所述方法，使用N，N'-二甲基氨基甲酰氯(1eq)，得到标题化合物(100%)。不再对该中间体物质进行纯化。MS(ES)+m/e 393.8，395.8[M+H]+。
b)(3S)-N,N-二甲基-3-({5-氧代-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酰胺
将(3S)-3-{[4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-N,N-二甲基-1-吡咯烷甲酰胺(0.342mmol)在二
Figure BDA00002286126501711
烷(2mL)中的溶液用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.353mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(25mg)和2M碳酸钾水溶液(1mL)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在110°C搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用滴加6N HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。反相HPLC(10-65%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(65mg，42%)。MS(ES)+m/e 442.8[M+H]+。
实施例188
5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501712
a)4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例186a所述方法，使用异丁酰氯(1.07eq)，得到标题化合物(75mg，68%)。硅胶色谱(0-10%甲醇:乙酸乙酯)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e393.1，395.0[M+H]+。
b)5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例186b所述方法，使用4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，得到标题化合物(45mg，54%)。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 441.8[M+H]+。
实施例189
5-{[(3S)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501721
a)4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例186a所述方法，使用三甲基乙酰氯(1.07eq)，得到标题化合物(113mg，59%)。硅胶色谱(0-10%甲醇:乙酸乙酯)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 393.1，395.0[M+H]+。
b)5-{[(3S)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将4-(4-溴苯基)-5-{[(3S)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.277mmol)在二烷(2mL)中的溶液用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.294mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(20mg)和2M碳酸钾水溶液(1mL)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在110°C搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用滴加6N HCl水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)，然后通过反相HPLC纯化(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将合并的产物级分在真空中进行浓缩30分钟，除去乙腈。将含水溶液用加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(49mg，38%产率)。MS(ES)+m/e 456.0[M+H]+。
实施例190
5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501731
a)4-(4-溴苯基)-5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在5mL微波瓶中加入4-(4-溴苯基)-5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐(0.473mmol)、1-甲基环丙烷甲酸(0.499mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.200mmol)、1-羟基苯并三唑(1.208mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.431mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。将瓶盖上，并将内容物在室温搅拌4小时。通过反相HPLC纯化粗产物(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)，然后收集和浓缩所需级分，得到标题化合物(166mg，87%)。MS(ES)+m/e 405.0，407.1[M+H]+。
b)5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例189b所述方法，使用4-(4-溴苯基)-5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(166mg)，得到标题化合物(22mg，11%)。进行两次反相HPLC(10-60%乙腈/水+0.1%NH4OH，然后用5-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 453.8[M+H]+。
实施例191
(3S)-3-({4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-N,N-二甲基-1-吡咯烷甲酰胺
Figure BDA00002286126501741
a)(3S)-3-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
在250mL圆底烧瓶中加入(3S)-3-[2-(2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨基]羰基}肼基)-2-氧代乙基]-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(4.35mmol)。向该烧瓶中加入K2CO3(21.71mmol)、水(100mL)和1-丙醇(10.00mL)。将溶液在回流(140°C)下搅拌共16小时，然后冷却至室温，并过滤除去不确定的固体。将滤液在真空中进行浓缩。向白色固体中加入1N NaOH水溶液(10mL)，然后加入Boc2O(4.35mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将溶液用100mL乙酸乙酯稀释，并加入1N HCl水溶液调节至pH=7。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯洗涤两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。硅胶纯化(100%二氯甲烷、0-100%乙酸乙酯和0-10%甲醇:乙酸乙酯)，得到标题产物(790mg，39%)。MS(ES)+m/e 442.0，443.0[M+H]+。
b)4-(4-溴-2-氟苯基)-5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐
按照实施例185a所述方法，使用(3S)-3-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯，得到标题化合物，其为HCl盐(846mg，100%)。MS(ES)+m/e 340.8，342.6[M+H]+。
c)(3S)-3-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-N,N-二甲基-1-吡咯烷甲酰胺
向4mL螺旋盖瓶中加入4-(4-溴-2-氟苯基)-5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐(0.265mmol)、聚苯乙烯-DIEA(216mg，3.68mmol/g负载，0.794mmol)和2mL二氯甲烷。将内容物轻轻搅动。在分开的瓶中，将N，N-二甲基氨基氨基甲酰氯(0.265mmol)溶于1mL二氯甲烷，并经移液管滴加至起始物料中。将瓶盖上，并将溶液在室温轻轻搅拌过夜。LCMS分析显示反应仅进展到50%完成。加入另一当量N，N-二甲基氨基氨基甲酰氯(0.265mmol)至反应中。在室温8小时后，加入另一当量N，N-二甲基氨基氨基甲酰氯(0.265mmol)，以及N，N-二异丙基乙基胺(0.100mL)。1小时后，反应混合物变澄清。将溶液过滤除去聚苯乙烯-DIEA，然后在真空中进行浓缩。反相HPLC (10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化标题化合物(60mg，55%)。MS(ES)+m/e 412.3，414.1[M+H]+。
d)(3S)-3-({4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-N,N-二甲基-1-吡咯烷甲酰胺
将(3S)-3-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-N,N-二甲基-1-吡咯烷甲酰胺(0.146mmol)在二
Figure BDA00002286126501751
烷(2mL)中的溶液用4-甲氧基苯基硼酸(0.165mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(10mg)和2M碳酸钾水溶液(1mL)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在110°C搅拌2小时。将溶液冷却至室温。将二
Figure BDA00002286126501752
烷层与水层分离，经移液管取出，并通过塞力特硅藻土和硫酸钠填料(plug)。将所述柱用二
Figure BDA00002286126501753
烷(4mL)洗涤。合并所有二
Figure BDA00002286126501754
烷滤液，并在真空中进行浓缩。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(26mg，39%)。MS(ES)+m/e 440.0[M+H]+。
实施例192
4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501761
a)4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在4mL螺旋盖瓶中加入4-(4-溴-2-氟苯基)-5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐(0.318mmol)。向瓶中连续加入二氯甲烷(3mL)、N，N-二异丙基乙基胺(0.916mmol)和丙酰氯(0.319mmol)。将瓶盖上，并在室温搅拌过夜。将溶液在真空中进行浓缩，并将残余物通过反相HPLC纯化(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将合并的产物级分在真空中进行浓缩1小时，除去乙腈。加入饱和碳酸氢钠水溶液将含水溶液中和，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，得到标题化合物(100mg，79%产率)。MS(ES)+m/e 397.0，399.1[M+H]+。
b)4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例191d所述方法，使用4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.252mmol)，得到标题化合物(61mg，57%)。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 425.2[M+H]+。
实施例193
5-{[(3S)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501771
a)(3S)-3-({4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例191d所述方法，使用(3S)-3-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(400mg)，得到标题化合物(310mg，70%)。硅胶色谱(0-20%甲醇:乙酸乙酯)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 469.1[M+H]+。
b)5-{[(3S)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
在8mL螺旋盖瓶中加入(3S)-3-({4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.162mmol)。向瓶中加入4N HCl的二
Figure BDA00002286126501772
烷溶液(1mL)。将反应盖上，并在室温搅拌2小时。将溶液在真空中进行浓缩。向瓶中加入二氯甲烷(1mL)和N，N-二异丙基乙基胺(0.573mmol)。在分开的瓶中，将三甲基乙酰氯(0.163mmol)溶于1mL二氯甲烷，并经移液管滴加至起始物料中。将瓶盖上，并将反应在室温搅拌2小时。加入二氯甲烷(2mL)至瓶中，然后加入饱和的NH4Cl水溶液。将瓶盖上，并轻轻搅拌1分钟。分离有机层，经硫酸钠填料过滤，并在真空中进行浓缩。反相HPLC(10-80%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(37mg，50%)。MS(ES)+m/e 453.1[M+H]+。
实施例194
(3S)-3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-N,N-二甲基-1-吡咯烷甲酰胺
Figure BDA00002286126501781
a)(3S)-3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
将(3S)-3-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.770mmol)在二
Figure BDA00002286126501782
烷(6mL)中的溶液用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.770mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(50mg)和2M碳酸钾水溶液(3mL)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在110°C搅拌1小时。将溶液冷却至室温，并将二
Figure BDA00002286126501783
烷层与水层分离。经移液管取出二
Figure BDA00002286126501784
烷层，并通过塞力特硅藻土和硫酸钠填料。将所述填料用二
Figure BDA00002286126501785
烷(6mL)洗涤。合并所有二
Figure BDA00002286126501786
烷滤液，并在真空中进行浓缩。硅胶色谱(0-20%甲醇:乙酸乙酯)用于纯化标题化合物(250mg，65%)。MS(ES)+m/e 490.2[M+H]+。
b)(3S)-3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-N,N-二甲基-1-吡咯烷甲酰胺
在8mL螺旋盖瓶中加入(3S)-3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.161mmol)。向该瓶中加入4N HCl的二
Figure BDA00002286126501787
烷溶液(1mL)。将反应混合物瓶盖上，并在室温搅拌2小时。将溶液在真空中进行浓缩。向瓶中加入二氯甲烷(1mL)和N，N-二异丙基乙基胺(0.573mmol)。在分开的瓶中，将N，N-二甲基氨基氨基甲酰氯(0.161mmol)溶解于1mL二氯甲烷，并经移液管滴加至起始物料中。将瓶盖上，并将反应在室温搅拌2小时。加入另外2mL二氯甲烷至瓶中，然后加入饱和的NH4Cl水溶液(2mL)。将瓶盖上，并轻轻搅拌1分钟。分离有机层，经硫酸钠填料过滤，并在真空中进行浓缩。反相HPLC(10-65%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(44mg，59%)。MS(ES)+m/e461.2[M+H]+。
实施例195
4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)4-(4-溴-2-氟苯基)-5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例190a所述方法，使用4-(4-溴-2-氟苯基)-5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐(0.252mmol)，得到标题化合物(40mg，37%)。反相HPLC(15-45%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 423.0，425.0[M+H]+。
b)4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例191d所述方法，使用4-(4-溴-2-氟苯基)-5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(40mg)，得到标题化合物(16mg，37%)。反相HPLC(10-75%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 451.1[M+H]+。
实施例196
4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)按照实施例194b所述方法，使用丙酰氯(163mmol)，得到标题化合物(35mg，48%)。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 446.2[M+H]+。
实施例197
5-{[(3S)-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501801
a)按照实施例194b所述方法，使用三甲基乙酰氯(187mmol)，得到标题化合物(40mg，45%)。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 474.1[M+H]+。
实施例198
4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-({(3S)-1-[(1-甲基环丙基)羰基]-3-吡咯烷基}甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)向50mL圆底烧瓶中加入(3S)-3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.082mmol)。加入4N HCL的二
Figure BDA00002286126501803
烷溶液(1.0mL)。将该溶液在室温搅拌1小时，然后在真空中进行浓缩。将固体溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。向烧瓶中加入1-甲基环丙烷甲酸(0.100mmol)、1-羟基苯并三唑(0.196mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.183mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.286mmol)。将烧瓶盖上，并在室温搅拌1小时。通过将该溶液直接进样到反相HPLC上纯化粗产物(10-40%乙腈w/0.1%TFA/水w/0.1%TFA)。将所需级分合并，并在真空中进行浓缩。将回收的物质溶于1mL二氯甲烷和1mL乙腈。将6mL填充PL-HCO3(用于除去酸的最上层固相萃取大孔树脂，Varian Industries)的管用2mL二氯甲烷预处理。用移液管将产物溶液加至树脂上面，使其经重力自由通过所述柱。将柱用二氯甲烷(2mL)和乙腈(2mL)冲洗。将回收的滤液在真空中进行浓缩，得到标题化合物(23mg，59%)。MS(ES)+m/e 472.2[M+H]+。
实施例199
(3S)-N-乙基-3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酰胺
Figure BDA00002286126501811
a)(3S)-3-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-N-乙基-1-吡咯烷甲酰胺
向4mL瓶中加入4-(4-溴-2-氟苯基)-5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐(0.212mmol)和四氢呋喃(2mL)。连续加入三乙胺(0.717mmol)和异氰酸乙基酯(0.253mmol)。将瓶盖上，并将溶液在室温搅拌1小时。将溶液倒入10mL 1:1的二氯甲烷:水溶液中。振摇溶液并使之沉降。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。不再对标题化合物(74mg，68%)进行进一步纯化。MS(ES)+m/e 412.2，414.1[M+H]+。
b)(3S)-N-乙基-3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酰胺
将(3S)-3-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-N-乙基-1-吡咯烷甲酰胺(0.179mmol)在二烷(2mL)中的溶液用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(0.180mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(15mg)和2M碳酸钾水溶液(1mL)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在110°C搅拌1小时。将溶液冷却至室温，并将二
Figure BDA00002286126501822
烷层与水层分离。经移液管取出二
Figure BDA00002286126501823
烷层，并将其通过塞力特硅藻土和硫酸钠填料。将所述填料用二
Figure BDA00002286126501824
烷(2mL)洗涤。合并所有二
Figure BDA00002286126501825
烷滤液，并在真空中进行浓缩。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(29mg，35%)。MS(ES)+m/e 461.2[M+H]+。
实施例200
5-{[(3S)-1-(4-吗啉基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501826
a)(3S)-3-({5-氧代-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
将(3S)-3-{[4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.181mmol)在二
Figure BDA00002286126501827
烷(6mL)中的溶液用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(1.215mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(50mg)和2M碳酸钾水溶液(3mL)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在110°C搅拌1小时。将溶液冷却至室温，并将二
Figure BDA00002286126501828
烷层与水层分离。经移液管取出二
Figure BDA00002286126501829
烷层，并将其通过塞力特硅藻土和硫酸钠填料。将所述填料用二
Figure BDA000022861265018210
烷(6mL)洗涤。合并所有二
Figure BDA000022861265018211
烷滤液，并在真空中进行浓缩。硅胶色谱(0-20%甲醇:乙酸乙酯)用于纯化标题化合物(386mg，69%)。MS(ES)+m/e 472.2[M+H]+。
b)5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐
向8mL瓶中加入(3S)-3-({5-氧代-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.382mmol)。加入4N HCl的二
Figure BDA00002286126501831
烷溶液(2.0mL)。将瓶盖上，并将该溶液在室温搅拌1小时。将反应在真空中进行浓缩，得到标题化合物，其为HCl盐(150mg，96%)。不再对该化合物进行进一步纯化。MS(ES)+m/e 372.2[M+H]+。
c)5-{[(3S)-1-(4-吗啉基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向4mL瓶中加入5-[(3S)-3-吡咯烷基甲基]-4-[4-(7-喹啉基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐(0.147mmol)。连续加入二氯甲烷(2mL)、N，N-二异丙基乙基胺(0.458mmol)和4-吗啉甲酰氯(0.157mmol)。将瓶盖上，并将溶液在室温搅拌30分钟。将溶液在真空中进行浓缩。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(23mg，31%)。MS(ES)+m/e 485.2[M+H]+。
实施例201
4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501832
a)向50mL圆底烧瓶中加入(3S)-3-({4-[3-氟-4'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.342mmol)。向烧瓶中加入4N HCl的二烷溶液(2mL)。将烧瓶盖上，并将内容物在室温搅拌1小时。将溶液在真空中进行浓缩。向烧瓶中连续加入二氯甲烷(3mL)和N，N-二异丙基乙基胺(0.200mL)。在冰浴中将烧瓶冷却至0°C。在分开的瓶中，将异丁酰氯(0.348mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，并经移液管滴加至冷却的溶液中。将反应搅拌2小时，同时将冰浴温热至室温。然后将反应用二氯甲烷(20mL)稀释，并用饱和的NH4Cl水溶液洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(65mg，43%)。MS(ES)+m/e 439.1[M+H]+。
实施例202
4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-{[(3S)-1-(2-甲基丙酰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501841
a)按照实施例201a所述方法，使用(3S)-3-({4-[2-氟-4-(7-喹啉基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.143mmol))，得到标题化合物(18mg，27%)。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 460.3[M+H]+。
实施例203
4-[3-氟-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)(3S)-3-({4-[3-氟-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
将(3S)-3-{[4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.499mmol)在二
Figure BDA00002286126501851
烷(3mL)中的溶液用3-甲氧基苯基硼酸频哪醇酯(0.513mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(30mg)和2M碳酸钾水溶液(1.5mL)处理。将反应混合物用氮气清洗，密封，并在110°C搅拌2小时。将溶液冷却至室温，并将二烷层与水层分离。经取出二
Figure BDA00002286126501853
烷层，并将其通过塞力特硅藻土和硫酸钠填料。将所述填料用二
Figure BDA00002286126501854
烷(10mL)洗涤。合并所有的二
Figure BDA00002286126501855
烷滤液，并在真空中进行浓缩。硅胶色谱(100%乙酸乙酯)用于纯化标题化合物(212mg，88%)。MS(ES)+m/e 469.3[M+H]+。
b)4-[3-氟-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-{[(3S)-1-丙酰基-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向4mL螺旋盖瓶中加入(3S)-3-({4-[3-氟-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.226mmol)。向瓶中加入4N HCl的二烷溶液(2.0mL)。将瓶盖上，并将溶液在室温搅拌2小时。将溶液在真空中进行浓缩。向瓶中加入二氯甲烷(1mL)和N，N-二异丙基乙基胺(0.14mL)。将溶液在冰浴中冷却。向分开的瓶中，将丙酰氯(0.217mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入0.5mL该溶液至冷的反应中。将瓶盖上，并搅拌1小时，将冰浴缓慢温热至室温。由于测定反应未完成，加入另外0.10mL丙酰氯的二氯甲烷溶液至反应中。1小时后，反应完成。将二氯甲烷(1mL)和饱和的NH4Cl水溶液加入至反应中。将瓶轻轻搅拌，并将液相分离。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。反相HPLC (10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(21mg，21%)。MS(ES)+m/e 424.9[M+H]+。
实施例204
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[3-氟-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501861
a)按照203b所述方法，使用环丙烷甲酰氯(0.218mmol)，得到标题化合物(24mg，24%)。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 437.2[M+H]+。
实施例205
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3-氟-3'-羟基-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)(3S)-3-{[4-(3-氟-3'-羟基-4-联苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例203a所述方法，使用3-羟基苯基硼酸(0.290mmol)，得到标题化合物(121mg，117%)。硅胶色谱(100%乙酸乙酯)用于纯化该化合物。尽管回收的重量超过理论产率，仍不进行另外的纯化。MS(ES)+m/e 455.4[M+H]+。
b)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3-氟-3'-羟基-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
向4mL螺旋盖瓶中加入(3S)-3-{[4-(3-氟-3'-羟基-4-联苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(121mg，0.266mmol)。向瓶中加入4N HCl的二
Figure BDA00002286126501871
烷溶液(2.0mL)。将溶液在室温搅拌2小时，然后在真空中进行浓缩。向烧瓶中加入二氯甲烷(2mL)和N，N-二异丙基乙基胺(0.14mL)。在冰浴中将瓶冷却至0°C。在分开的瓶中，将环丙烷甲酰氯(0.025mL)溶于二氯甲烷(1mL)。经移液管滴加该混合物至冷却的反应中。将瓶盖上，并将反应搅拌2小时，同时将冰浴缓慢温热至室温。向瓶中加入饱和的NH4Cl水溶液(0.5mL)。将溶液搅拌5分钟，然后各相沉降和分离。取出有机层，并通过硫酸钠填料。将滤液在真空中进行浓缩。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(16mg，14%)。MS(ES)+m/e 422.9[M+H]+。
实施例206
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3-氟-4'-羟基-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501872
a)(3S)-3-{[4-(3-氟-4'-羟基-4-联苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯
按照实施例203a所述方法，使用4-羟基苯基硼酸(0.508mmol)，得到标题化合物。硅胶色谱(100%乙酸乙酯)用于纯化该化合物(56mg，17%)。MS(ES)+m/e 455.2[M+H]+。
b)5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-(3-氟-4'-羟基-4-联苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
按照实施例205b所述方法，使用(3S)-3-{[4-(3-氟-4'-羟基-4-联苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.123mmol)，得到标题化合物(36mg，31%)。反相HPLC(10-70%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化该化合物。MS(ES)+m/e 423.0[M+H]+。
实施例207
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(6-氟-2-萘基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
a)向5mL微波瓶中加入4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.244mmol)、双(频哪醇基)二硼(0.244mmol)、乙酸钾(0.977mmol)、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)-二氯甲烷加合物(0.024mmol)和1,4-二
Figure BDA00002286126501882
烷(2mL)。将瓶盖上，并将内容物用氮气清洗。将溶液在100°C搅拌16小时。LCMS分析显示硼酸酯中间体存在(在LCMS上也观察到硼酸酯分解成酸)以及少量溴化物起始物料。将反应冷却至室温。向瓶中加入2-溴-6-氟萘(0.244mmol)和2M碳酸钾水溶液(1mL)。将瓶盖上，用氮气清洗，并在100°C搅拌1小时。将溶液冷却至室温，从而二烷层与水层分离。经移液管取出二
Figure BDA00002286126501884
烷层，并将其通过塞力特硅藻土和硫酸钠填料。将所述填料用二
Figure BDA00002286126501885
烷(2mL)洗涤。合并所有的二
Figure BDA00002286126501886
烷滤液，并在真空中进行浓缩。反相HPLC(30-80%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(21mg，17%)。MS(ES)+m/e 475.1[M+H]+。
实施例208
5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-4-[2-氟-4-(8-氟-2-萘基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
Figure BDA00002286126501891
a)向5mL微波瓶中加入4-(4-溴-2-氟苯基)-5-{[(3S)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]甲基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.244mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.024mmol)。加入2-(8-氟-2-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.294mmol；ACS Med.Chem.Lett.2010,1,316-320)在1,4-二
Figure BDA00002286126501892
烷(2mL)中的溶液。最后向瓶中加入2M碳酸钾水溶液(1.00mL)。将瓶盖上，并将内容物用氮气清洗，并将溶液在100°C搅拌1小时。将溶液冷却至室温，从而二烷层与水层分离。经移液管取出二
Figure BDA00002286126501894
烷层，并将其通过塞力特硅藻土和硫酸钠填料。将所述填料用二
Figure BDA00002286126501895
烷(4mL)洗涤，并合并二
Figure BDA00002286126501896
烷滤液，并在真空中进行浓缩。反相HPLC(20-80%乙腈/水+0.1%NH4OH)用于纯化标题化合物(64mg，55%)。MS(ES)+m/e 475.1[M+H]+。
生物测定
FAS测定
FAS活性经过以下两种测定法之一测定。
测定法#1：
FAS活性的抑制可以基于在FAS测定终止后，检测残留的NADPH底物进行测定。该测定为在384-孔板中以10μL终点测定进行，其中反应在50mM磷酸钠(pH 7.0)中含有20μM丙二酰-CoA(malonyl-CoA)、2μM乙酰基-CoA、30μM NADPH和40nM FAS。该测定通过依次将5μl的丙二酰-CoA溶液，然后酶溶液(含有乙酰基-CoA和NADPH)分配至黑色、低容量测定板(Greiner 784076)中进行，所述板预先分配有100nL化合物的DMSO溶液。将反应在环境温度培养60分钟，然后用5μL显色溶液终止，所述显色溶液由90μM刃天青、0.3IU/ml黄递酶和50mM磷酸钠(pH 7.0)组成。将显色的反应在Molecular Devices Analyst或Acquest(或等同物)板读数器上读数，使用530nm激发波长滤光器、580nm发射滤光器和561nm二色性滤光器。将测试化合物在净DMSO中制备成10mM浓度。对于抑制曲线，将化合物使用三倍系列稀释进行稀释，并以11种浓度(例如25μM-0.42nM)测试。使用ActivityBase和XLfit测定曲线，而且结果表示为pIC50值。
测定法#2：
FAS的抑制也可以基于使用硫-反应性香豆素染料检测CoA产物进行测定。该测定为在384-孔板中以10μL终点测定进行，其中所述反应在50mM磷酸钠(pH 7.0)中含有20μM丙二酰-CoA、20μM乙酰基-CoA、40μMNADPH和2nM FAS以及0.04%Tween-20。该测定通过加入5μL酶溶液至黑色、低容量测定板(Greiner 784076)中进行，所述板预先分配有100nl化合物的DMSO溶液。30分钟后，加入5μL底物，并将反应在环境温度培养另外60分钟。然后将反应用10μL的6M盐酸胍终止，其含有50μM CPM(7-二乙基氨基-3-(4’-马来酰亚胺基苯基)-4-甲基香豆素(CPM；硫-反应性染料)，并培养30分钟。将板在Envision(PerkinElmer)或等同板上读数，使用380nm激发波长滤光器和486nm发射滤光器。数据拟合和化合物制备如上所述。
生物学数据
例示性本发明化合物根据上述测定法进行测试，发现它们为FAS的抑制剂。IC50值的范围为大约1至大约2000nM；优选化合物的IC50值范围为大约1至大约100nM。以下化合物一般根据本文所述的测定法测试。各化合物的IC50值或者以至少一项实验记录或者以多次实验的平均值记录。
实施例1：10nM.
实施例4：126nM.
实施例7：20nM.
实施例14：6nM.
实施例23：13nM.
实施例38：158nM.
实施例42：5nM.
实施例67：16nM
实施例95：200nM
实施例116：40nM
实施例132：3nM
实施例158：398nM
脂肪生成测定
将培养的原代人前脂肪细胞(Zen-Bio，目录号ASC062801)在融合时(3x104细胞/孔)加入96-孔板(Costar，目录号3598)中，所述板涂布有0.2%明胶(Sigma，目录号G-6650)在补充有10%热失活的胎牛血清(InvitroGen，目录号16000-044)的DMEM/F12介质(InvitroGen，目录号11330-032)中的溶液。次日(第1天)，通过用分化介质更换接种介质诱导细胞分化，所述分化介质由补充有10%热失活的胎牛血清的DMEM/F12介质、200μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Sigma，目录号I-5879)、20nM地塞米松(Sigma，目录号D-8893)、20nM GW1929(Sigma，目录号G5668)和20nM胰岛素(InvitroGen，目录号03-0110SA)组成。在第7天，将分化介质更换为重新补给介质(re-feedmedium)，所述重新补给介质由补充有10%热失活的血清的DMEM/F12和20nM胰岛素制成。此时将合适浓度的测试化合物和对照加入该介质中。第12天，通过使用Trinder试剂盒(Sigma，目录号TR0100)估计细胞甘油三酯的相对量。吸除重新补给介质，并将细胞用PBS (InvitroGen，目录号14190-144)洗涤，所述测定根据试剂盒生产商的规程进行。简言之，在进行测定前将重构的溶液A和B与0,01%洋地黄皂苷(Sigma，目录号D-5628)混合，并加入至细胞上；将板在37°C培养1小时。在540nm读取吸光度。数据首先使用以下等式标准化：100*((UNK-对照1)/(对照2-对照1))，其中对照1为0%响应对照的稳健平均值(Robust Mean)，且对照2为100%响应对照的稳健平均值。当测试化合物的多倍稀释时，按照以下等式使用4-参数曲线拟合从曲线计算pXC50：y=(a-d)/(1+(s/c)^b)+d，并且使用IRLS(迭代重加权最小二乘法，Iterative Re-weighted Least Squares)算法加权异常值(Mosteller,F.& Tukey J.W.(1977)Data Analysis and Regression,pp 353-365,Addison-Wesley)。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA00002286126400011
其中，
R1为6-元芳基或杂芳基环，其可被取代或未被取代，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和0至2个双键；
各R3独立地选自：卤素、C1-6烷基、羟基和烷氧基；
R4为H或C1-6烷基；
R5选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、-OC1-6烷基、C4-6杂环烷基、氨基和烷基氨基；
m为0-3，n为0-1。
2.式(I)化合物，其中所述化合物由式(I)(A)表示：
Figure FDA00002286126400012
3.式(I)化合物，其中所述化合物由式(I)(B)表示：
Figure FDA00002286126400021
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为6-元取代的或未取代的芳基环，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和0至2个双键；或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为取代的或未取代的6-元杂芳基环，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和0至2个双键；或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1为任选取代的双环，其选自：苯并咪唑、吲哚、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢吲哚、咪唑并吡啶、喹啉、氮杂吲哚、异喹啉、异喹诺酮、喹唑啉、萘、二氢茚、茚和吲唑；或其药学上可接受的盐；或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为氟、氯、羟基、甲氧基或甲基，m为0-1，或其药学上可接受的盐。
8.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为环丙基、乙基、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5为环丙基。
11.根据权利要求4的化合物，其中R1为取代的或未取代的吡啶或嘧啶，其中相邻的取代基可一起形成另一任选被取代的五元或六元环，其含有0-3个杂原子和0至2个双键；或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R4为H，或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求6的化合物，其中R1为如权利要求5所限定的未取代的双环，或其药学上可接受的盐。
14.治疗癌症的方法，其包括给药需要的人有效量的权利要求1-13中任一项所述的化合物。
15.根据权利要求13的方法，其中所述癌症选自：脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨骼和甲状腺的巨细胞瘤。
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