CN1960979A - 作为mmp抑制剂用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的三唑酮衍生物 - Google Patents

作为mmp抑制剂用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的三唑酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，式(I)中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、L、G1和m具有说明书中定义的含义；它们的制备方法；含有它们的药物组合物；制备药物组合物的方法；和它们在治疗中的用途。该化合物用作金属蛋白酶(MMP)抑制剂。

Description

作为MMP抑制剂用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的三唑酮衍生物
本发明涉及新的三唑酮衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
金属蛋白酶是蛋白酶类(酶)的超家族，近年来，其数量显著地增加。基于结构和功能性的考虑，这些酶已经被分类到家族和亚家族中，如N.M.Hooper(1994)FEBS Letters  354：1-6中所述。金属蛋白酶的例子包括基质金属蛋白酶(MMPs)例如胶原酶(MMP1，MMP8，MMP13)，明胶酶(MMP2，MMP9)，溶基质蛋白酶(MMP3，MMP10，MMP11)，基质溶解因子(MMP7)，金属弹性蛋白酶(MMP12)，成釉溶素(enamelysin)(MMP19)，MT-MMPs(MMP14，MMP15，MMP16，MMP17)；reprolysin或釉质溶素(adamalysin)或MDC家族，其包括分泌酶和sheddases例如TNF转化酶(ADAM10和TACE)；龙虾肽酶家族(astacin family)，包括酶例如溶胶原加工蛋白酶(PCP)；及其它金属蛋白酶例如可聚蛋白聚糖(aggrecanase)，内皮素转化酶家族和血管紧张肽转化酶家族。
人们认为金属蛋白酶在涉及组织再造(例如胚胎发育、骨形成和月经期间的子宫再造)的生理病过程的多血症中是重要的。这基于金属蛋白酶断裂大量基质底物例如胶原、蛋白多糖和粘连蛋白的能力。也认为金属蛋白酶在生物学重要细胞介质(例如肿瘤坏死因子(TNF))的加工或分泌、和生物学重要膜蛋白质(例如低亲合性IgE受体CD23)的后翻译蛋白酶解加工或脱落中是重要的(对于更全面的列举，见N.M.Hooper等人，(1997)Biochem J. 321：265-279)。
金属蛋白酶与许多疾病或病症有关。抑制一或多种金属蛋白酶的活性可以在下列这些疾病或病症中是非常有益的，例如：各种炎症性和变态反应性疾病例如，关节炎(特别是类风湿性关节炎，骨关节炎和痛风)，胃肠道炎症(特别是炎症性肠病，溃疡性结肠炎和胃炎)，皮肤炎症(特别是牛皮癣，湿疹，皮炎)；肿瘤转移或侵入；与细胞外基质的非受控降解有关的疾病，例如骨关节炎；骨再吸收性疾病(例如骨质疏松症和变形性骨炎)；与异常血管生成有关的疾病；与糖尿病、牙周病(例如牙龈炎)、角膜溃疡形成、皮肤溃疡、手术后病症(例如结肠联结现象)和皮肤创伤愈合有关的胶原再造增加；中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病(例如多发性硬化)；阿尔茨海默氏病；在心血管疾病例如再狭窄和动脉粥样硬化中观察到的细胞外基质再造；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
MMP12，又称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性酶，最初由Shapiro等人在小鼠中克隆出[1992，Journal of Biological Chemistry  267：4664]，并且在1995年由同一小组在人类中克隆出。MMP12优先在活化巨噬细胞中表达，并且已经证明，可以从吸烟者的肺泡巨噬细胞中分泌[Shapiro等人，1993，Journal of Biological Chemistry， 268：23824]，以及从动脉粥样硬化病变的泡沫细胞中分泌[Matsumoto等人，1998，Am J Pathol  153：109]。COPD的小鼠模型基于用香烟挑战小鼠，小鼠吸烟六个月，一天两只香烟，一周六天。这种处理之后，野生型小鼠出现肺气肿。当在该模型中对MMP12基因敲除小鼠进行测试时，它们没有出现显著的肺气肿，这强烈表明MMP12是COPD发病机理的关键酶。MMPs例如MMP12在COPD(肺气肿和支气管炎)中的作用已经，在Anderson和Shinagawa，1999，Current Opinion inAnti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs  1(1)：29-38中进行了讨论。最近发现，在人类的颈动脉斑点中，吸烟增加了巨噬细胞渗透和巨噬细胞衍生的MMP-12的表达，Kangavari[Matetzky S，Fishbein MC etal.，Circulation  102：(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000]。
MMP9(明胶酶B；92kDa TypeIV胶原酶；92kDa明胶酶)是一种分泌性蛋白质，其在1989年首先被纯化、然后克隆和排序[S.M.Wilhelm et al(1989)J.Biol Chem.264(29)：17213-17221；published erratum in J.Biol Chem.(1990)265(36)：22570]。MMP9的最近综述对于这种蛋白酶的详细信息和参考文献的提供了出色来源：T.H.Vu & Z.Werb(1998)(In：Matrix Metalloproteinases.1998.Edited by W.C.Parks & R.P.Mecham.pp 115-148.Academic Press.ISBN0-12-545090-7)。下列要点来自T.H.Vu & Z.Werb(1998)的综述。
MMP9的表达通常被限制在几种细胞类型中，包括滋养母细胞、破骨细胞、嗜中性白细胞和巨噬细胞。然而，它的表达能在这些相同细胞和在其它细胞类型中由一些介质引起，包括细胞与生长因子或细胞因子的接触。这些是常常在初始炎症性反应中牵涉的相同介质。如同其它分泌的MMPs一样，MMP9被释放为非活性的酶原，随后酶原断裂，形成酶促的活性酶。这种体内活化所需的蛋白酶不是已知的。活性MMP9相对于非活性酶的平衡通过与一种天然存在的蛋白TIMP-1(金属蛋白酶-1的组织抑制剂)相互作用在体内进一步得到调节。TIMP-1与MMP9的C-末端区域结合，导致MMP9的催化区域的抑制作用。ProMMP9的诱发表达的平衡、前MMP9至活性MMP9的裂解和TIMP-1的存在结合在一起，以测定存在于局部位点的催化活性MMP9的量。蛋白水解活性MMP9攻击包括明胶、弹性蛋白和天然IV型和V型胶原的底物；它对天然I型胶原、粘蛋白或层粘连蛋白没有活性。
存在大量的数据，这些数据牵涉MMP9在各种生理学和病理过程中的作用。生理学作用包括：在胚胎移植的最初阶段胚胎滋养母细胞经过子宫上皮侵入；在骨生长发育中的一些作用；和炎性细胞从血管系统递送到组织。
与源于其它人群的液体和AM上清液相比较，在源于未经治疗的哮喘患者的液体和AM上清液中MMP9的释放显著地增加，MMP9的释放是使用酶免疫分析法测定的[Am.J.Resp.Cell & Mol.Biol.，Nov 1997， 17(5)：583-591]。在某些其它病理学病症中也已经观察到MMP9表达增加，由此在例如COPD、关节炎、肿瘤转移病变、阿尔茨海默疾病、多发性硬化、和导致急性冠状动脉病症(例如心肌梗塞)的动脉粥样硬化的斑点破裂等疾病过程中牵涉MMP9。
许多金属蛋白酶抑制剂是已知的(例如，参见下列针对MMP抑制剂的综述：Beckett R.P.and Whittaker M.，1998，Exp.Opin.Ther.Patents， 8(3)：259-282，和Whittaker M.等人，1999，Chemical Reviews  99(9)：2735-2776)。
现在我们已经发现一类新的化合物，即三唑酮衍生物，其是金属蛋白酶的抑制剂，并且在抑制MMPs例如MMP12和MMP9中具有特别的益处。本发明的化合物具有有益的功效、选择性和/或药物动力学性质。本发明的某些化合物还可以用作TACE和/或可聚蛋白聚糖的抑制剂。
因此，根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
其中：
R1和R2独立地表示H或C1-6烷基；所述烷基任选进一步被芳基环(arylring)或含有1至3个独立选自O、S和N杂原子的芳香杂环(aromaticheterocyclic ring)取代；所述芳香环任选进一步被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
每个R3和每个R4独立地表示H或C1-6烷基；所述烷基任选进一步被OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代；
或R3和R4结合在一起，形成3至7元环；所述环任选包括一个选自O、S(O)q和N的杂原子；
m表示整数1、2或3；
X表示基团S(O)、S(O)2或C(＝O)；
R5表示H或C1-6烷基；所述烷基任选进一步被卤素、OH或C1-6烷氧基取代；
Y表示直键(direct bond)；
或Y和R5结合在一起，使得基团-NR5Y-一起表示4至7元饱和或部分不饱和的氮杂环(azacyclic ring)；所述氮杂环任选包括一个选自O、S(O)n和N的另外杂原子；所述氮杂环是任选苯并稠合的(benzo fused)；所述氮杂环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH取代；
L表示直键；
或L表示O，S(O)p，C(O)，NR6，C(O)NR6，NR6C(O)，C2-6炔基，C2-6烯基，C1-6烷基，C1-6杂烷基或C3-6杂炔基；所述烷基、烯基或炔基任选进一步被卤素、OH或C1-6烷氧基取代；
n、p和q独立地表示整数0、1或2；
G1表示包括一个、两个、三个或四个环结构的单环、双环、三环或四环的基团，每个环结构具有至多7个环原子；每个环状结构独立地选自环烷基；环烯基；杂环烷基；不饱和的杂环烷基；芳基；或含有1至3个独立选自O、S和N杂原子的芳香杂环；每个环结构独立地任选被一个或多个下列取代基取代，所述取代基独立选自：卤素，羟基，CHO，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素-C1-6烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷基磺酰氨基(alkylsulfonamino)，C2-6烷酰基氨基，氰基，硝基，硫醇基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基氨基磺酰基，C2-6烷酰基，氨基羰基，N-烷基氨基-羰基，N，N-氨基-羰基；
其中在任何取代基内的任一烷基基团本身可以任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，C1-6烷氧基，卤素-C1-6烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，N-烷基磺酰氨基，N-C2-6烷酰基氨基，氰基，硝基，硫醇基，烷硫基，烷基磺酰基，N-烷基氨基磺酰基，CHO，C2-6烷酰基，氨基羰基，N-烷氨基羰基，N，N-二烷氨基羰基和氨基甲酸酯基(carbamate)；
其中任一烷基是C1-6烷基；
当G1是双环、三环或四环基团时，每个环状结构独立地通过直键、-O-、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、砜基(sulfone)、CO、NR7CO、CONR7、NR7、S或C(OH)与下一个环状结构连接，或每个环状结构与下一个环状结构稠合；
R6和R7独立地表示H或C1-6烷基；
当基团-NR5Y-表示氮杂环且L表示直键时，基团G1也可以与氮杂环螺稠合(spiro fused)；
和其药学可接受的盐。
式(I)的化合物可以以对映体形式存在。应当理解，所有的对映体、非对映体、外消旋体和其混合物包括在本发明范围内。
式(I)的化合物也可以以各种互变异构形式存在。因此，例如，其中R1和R2每个表示H的化合物的三唑酮环，可以存在下列互变异构形式：
Figure A20058001767200111
所有合适的互变异构形式和其混合物包括在本发明范围内。
在一个实施方案中，X表示S(O)2。在另一个实施方案中，X表示C(＝O)。
在一个实施方案中，R1表示H。在一个实施方案中，R2表示H。在另一个实施方案中，R1和R2每个表示H。
在一个实施方案中，R3和R4独立地表示H或C1-6烷基。在另一个实施方案中，R3和R4每个表示H。
在一个实施方案中，m表示整数1。在另一个实施方案中，m表示整数2。
在一个实施方案中，R5表示H或C1-6烷基。在另一个实施方案中，R5表示H。
在一个实施方案中，Y表示直键。
在另一个实施方案中，Y和R5结合在一起，使得基团-NR5Y-一起表示4至7元饱和或部分不饱和的氮杂环；所述氮杂环任选含有一个选自O、S(O)n和N的另外杂原子；所述氮杂环是任选苯并稠合的。
在另一个实施方案中，Y和R5结合在一起，使得基团-NR5Y-一起表示4至7元饱和或部分不饱和的氮杂环；所述氮杂环任选含有一个选自O、S(O)n和N的另外杂原子。
在另一个实施方案中，Y和R5结合在一起，使得基团-NR5Y-一起表示哌啶基、3，4-脱氢哌啶基(3，4-dehydropiperidinyl)或哌嗪基。
在一个实施方案中，L表示直键。在另一个实施方案中，L表示O，C2-6炔基，C1-6烷基，C1-6杂烷基或C3-6杂炔基(heteroalkynyl)。
在一个实施方案中，G1表示任选取代的单环或双环结构。在另一个实施方案中，G1表示任选取代的单环结构。在另一个实施方案中，G1表示任选取代的苯基或杂芳基环。在另一个实施方案中，G1表示任选取代的双环结构。在另一个实施方案中，G1表示任选取代的双环结构，其中每个环独立地是苯基或杂芳基。在另一个实施方案中，G1表示任选取代的双环结构，其中两个环既可以彼此直接结合、也可以由O原子隔开。在另一个实施方案中，G1表示任选取代的双环结构，其中每个环独立地是苯基或杂芳基，并且两个环既可以彼此直接结合、也可以通过O原子隔开。
在一个实施方案中，X表示S(O)2；R1和R2每个表示H；R3和R4独立地表示H或C1-6烷基；m表示整数1或2；R5表示H，Y表示直键；或Y和R5结合在一起，使得基团-NR5Y-一起表示哌啶基、3，4-脱氢哌啶基或哌嗪基；L表示直键，O，C2-6炔基或C1-6烷基；G表示任选取代的单环或双环结构。
在一个实施方案中，X表示S(O)2；R1和R2每个表示H；R3和R4每个表示H；m表示整数1；R5表示H，Y表示直键；或Y和R5结合在一起，使得基团-NR5Y-一起表示哌啶基、3，4-脱氢哌啶基或哌嗪基；L表示直键，O，C2炔基或C1-4烷基；G1表示任选取代的单环或双环结构，其中每个环独立地是苯基或杂芳基；当G1表示双环结构时，两个环既可以彼此直接结合、也可以由O原子隔开。
除非另有说明，术语“C1-6烷基”本文中表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。这种基团的例子包括甲基，乙基，正丙基，异-丙基，正丁基，异-丁基和叔丁基。可以类似地解释术语“C1-4烷基”。
在二烷基氨基中的两个烷基部分可以相同或不同。
除非另有说明，术语“C2-6烯基”本文中表示具有2至6个碳原子、包括至少一个碳-碳双键的直链或支链烷基。这种基团的例子包括乙烯基，丙烯基和丁烯基。
除非另有说明，术语“C2-6炔基”本文中表示具有2至6个碳原子、包括至少一个碳-碳三键的直链或支链烷基。这种基团的例子包括乙炔基，丙炔基，和丁炔基。
除非另有说明，术语“C1-6烷氧基”本文中表示具有通过氧原子与分子结合的1至6个碳原子的直链或支链烷基。这种基团的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异-丙氧基和叔丁氧基。可以类似地解释术语“C1-6烷硫基”，但是通过硫原子结合的。可以类似地解释术语“C1-4烷氧基”和“C1-4烷硫基”。
除非另有说明，术语“卤素”本文中表示氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，术语“C1-6杂烷基”本文中表示具有1至6个碳原子且包括一个或多个独立选自O、S(O)n和N杂原子的直链或支链烷基。这种基团的例子包括-O-(CH2)3-，-CH2CH2OCH2-，-CH2CH2SCH2CH2-，-CH2CH2OCH2CH2OCH2-。可以类似地解释术语“C3-6杂炔基”，并且包括例如下面的基团-C≡C-CH2-O-。
“C1-6卤代烷基或卤代C1-6烷氧基”的例子包括CH2F，CHF2，CF3，CF3CF2，CF3CH2，CH2FCH2，CH3CF2，CF3CH2CH2，OCF3和OCH2CF3。
除非另有说明，术语“C2-6烷酰基”本文中表示具有通过羰基(C＝O)与分子结合的1至5个碳原子的直链或支链烷基。这种基团的例子包括乙酰基，丙酰基和新戊酰。
任选包括一个选自O、S(O)n或N的另外杂原子；以及任选苯并稠合的4至7元饱和或部分不饱和的氮杂环的例子包括：吡咯烷，哌啶，3，4-脱氢哌啶，四氢喹啉，四氢异喹啉，哌嗪，吗啉和全氢氮杂(perhydroazepine)。
含有1至3个独立选自O、S和N杂原子的至多7个环原子的芳香杂环的例子包括：呋喃，噻吩，吡咯，吡啶，噻唑，咪唑，唑，异唑，吡唑，三唑，恶二唑，噻二唑，吡嗪，哒嗪和嘧啶。
含有至多7个环原子的环烷基或环烯基环的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基和环己烯基。
含有至多7个环原子的杂环烷基或不饱和的杂环烷基环的例子包括吡咯烷，四氢呋喃，二恶烷，二氧戊烷(dioxolane)，噻烷(thiane)，哌啶，3，4-脱氢哌啶，哌嗪，吗啉，硫吗啉和全氢氮杂。
芳基的例子包括苯基和萘基。
其中基团-NR5Y-表示氮杂环、L表示直键且基团G1与氮杂环螺稠合的化合物的例子包括结构例如：
Figure A20058001767200141
分子片段 的具体例子包括：
Figure A20058001767200151
和其中各种环是任选取代的相应结构。
稠合的双环系统的具体例子包括喹啉基，异喹啉基，吲哚基，四氢异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹唑啉基，酞嗪基，二氢苯并呋喃基，萘基和二氢吲哚基。优选的双环系统包括喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，萘基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。
应理解，可以选择本发明化合物中的具体取代基和取代基的数量，以便避免不合需要的空间组合。
本发明化合物的例子包括：
5-[({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-[2-({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-[3-({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-({[4-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-({[4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙炔基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-({[4-[(2-环丙基嘧啶-5-基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
N-苄基-1-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲磺酰胺；
1-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-苯乙基)甲磺酰胺；
5-(2-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-(2-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-(3-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}丙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-(3-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}丙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
和其药学可接受的盐和溶剂化物。
每个示例的化合物表示本发明的具体和独立的方面。
式(I)的化合物可以以对映体形式存在。因此，所有的对映体、非对映体、外消旋体和其混合物，包括在本发明范围内。
各种旋光异构体可以使用传统方法例如分步结晶或HPLC通过分离化合物的外消旋混合物而进行分离。
或者，旋光异构体可以通过不对称合成或通过由光学活性起始原料合成而获得。
如果本发明的化合物中存在光学异构体，作为本发明的独立具体实施方案，我们公开所有的独立旋光体和这些的组合，以及它们的相应外消旋体。
如果本发明的化合物中存在互变异构体，作为本发明的独立具体实施方案，我们公开所有的独立互变异构形式和这些的组合。
本发明包括盐形式的式(I)化合物。合适的盐包括那些与有机或无机酸或有机或无机碱形成的盐。尽管非药学可接受的盐在具体化合物的制备和纯化中具有应用性，但这种盐通常是药学可接受的盐。这种盐包括酸加成盐例如盐酸盐，氢溴酸盐，柠檬酸盐，甲苯磺酸盐和马来酸盐，和与磷酸或硫酸形成的盐。在另一个方面，合适的盐是碱盐(base salt)，例如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，或有机胺盐，例如三乙胺盐。溶剂化物的例子包括水合物。
式(I)化合物的盐可以通过游离碱或其另一种盐与一个或多个当量的合适酸或碱反应来形成。
式(I)的化合物是可使用的，因为它们在动物中具有药理学活性，并由此作为药物是潜在可用的。尤其是，本发明的化合物是金属蛋白酶抑制剂，并由此可以用于治疗由MMP12和/或MMP9介导的疾病或病症，例如哮喘，鼻炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，关节炎(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)，动脉粥样硬化和再狭窄，癌症，侵入和转移病变，涉及组织损坏的疾病，髋关节移位的松驰，牙周病，纤维化疾病，梗塞和心脏病，肝脏和肾纤维化，子宫内膜异位，与细胞外基质弱化有关的疾病，心力衰竭，主动脉瘤，CNS涉及的疾病例如阿尔茨海默氏病和多发性硬化(MS)，和血液学病症。
相应地，本发明提供了如上文所限定的用于治疗的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供了如上文所限定的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如上文所限定的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗其中抑制MMP12和/或MMP9是有益的疾病或病症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如上文所限定的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了如上文所限定的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗阻塞性气道疾病例如哮喘或COPD的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非有与此相反的具体症候。应该相应地解释术语“治疗学的”和“治疗地”。
预防应该特别与患有先前发作的人员的治疗有关，或否则认为处于所述疾病或病症的增加危险之中。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对形成该疾病或病症特别敏感的那些人员。
本发明进一步提供了治疗疾病或病症的方法，其中抑制MMP12和/或MMP9对于这种疾病或病症是有益的，该方法包括对患者给药治疗有效量的上文中定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
本发明也提供了治疗阻塞性气道疾病的方法，例如哮喘或COPD，该方法包括对患者给药治疗有效量的上文中定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
当然，对于上述治疗学的用途，给予的剂量随所采用的化合物、给予方式、所需要的治疗和所治疗的病症而变化。式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性组分)的每日剂量可以在0.001mg/kg至75mg/kg的范围，尤其是从0.5mg/kg至30mg/kg。这种日剂量可以根据需要以分开剂量的形式给予。典型地，单位剂型含有约1mg至500mg的本发明的化合物。
可以独自使用式(I)的化合物和其药学可接受的盐和溶剂化物，但通常以药物组合物的形式给予，在药物组合物中，式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性组分)与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合。根据给药方式，药物组合物优选包含0.05至99％w(重量百分比)、更优选0.10至70％w的活性组分，和1至99.95％w、更优选30至99.90％w的药学可接受的助剂、稀释剂或载体，所有的重量百分数基于全部组合物。合适药物制剂的选择和制备的常规方法描述在例如下面中：″Pharmaceuticals-The Science of Dosage FormDesigns″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988。
由此，本发明也提供了药物组合物，其包括如上文所限定的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，以及结合有药学可接受的助剂、稀释剂或载体。
本发明进一步提供了制备本发明药物组合物的方法，其包括将上文中定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物与药学可接受的助剂、稀释剂或载体混合。
本发明的药物组合物可以针对所希望治疗的疾病或病症以标准方式给予，例如通过口服、局部、肠胃外、口腔、鼻、阴道或直肠给予或通过吸入给予。为了达到上述目的，可以将本发明化合物通过本领域已知的方法配制成下列形式：例如片剂，胶囊，水溶液或油性溶液，悬浮液，乳状液，乳膏剂，油膏，凝胶剂，鼻腔喷雾剂(nasal spray)，栓剂，用于吸入的微细粉末或气雾剂，和用于肠胃外使用(包括静脉内，肌肉内或输液)的无菌水溶液或油性溶液或悬浮液或无菌乳状液。
除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可以含有对于治疗一或多种上文所指疾病或病症中有价值的药理学试剂例如“Symbicort”(商标)产品，或与其共同给药(同时或顺序)。
本发明进一步提供了制备如以上所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括：
使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应
式(II)化合物
Figure A20058001767200191
其中R1、R2、R3、R4、X和m如式(I)所定义，L表示离去基团，
式(III)的化合物
Figure A20058001767200201
其中G1，L、Y和R5如式(I)所定义；以及
其后任选形成药学可接受的盐或溶剂化物。
在上述方法中，合适的离去基团L1包括卤素，特别是氯。反应优选在合适的溶剂中、任选在加入碱的情况下、在环境至回流温度下进行合适的时间，典型地是1至24小时。优选，使用溶剂例如吡啶，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙腈或二氯甲烷。当使用时，加入的碱可以是有机碱例如三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉或吡啶，或无机碱例如碱金属碳酸盐。反应典型地在室温进行2至16小时，或直至已经达到反应结束，通过色谱或光谱方法测定。磺酰基卤化物和酰卤与各种伯胺和仲胺的反应在文献中为大家所熟知，并且条件的变化对于本领域技术人员是明显的。
X表示S(O)2且L1表示氯的式(II)化合物，可以通过氧化氯化式(IV)的烷基或苄基硫醚来方便地制备(Griffith，O.：J.Biol.Chem.，1983，258，3，1591)。
Figure A20058001767200202
其中R表示C1-6烷基或苄基残基。典型地，R表示未取代的苄基(Ph-CH2)或叔丁基。
式(IV)的化合物可以通过使其中L2是离去基团例如卤素或磺酸酯的式(V)的化合物与烷基或苄基硫醇R-SH反应来制备。
Figure A20058001767200211
反应优选在碱例如二乙基异丙胺或碳酸铯的存在下、在合适的溶剂例如DMF的存在下进行。
式(V)的化合物可以使用例如对于本领域技术人员显而易见的方法、由例如相应的羧酸和它们的衍生物来制备。参见，例如，B.George等人，J.Org.Chem.1976，41(20)，3233；H-C Huang等人，J.Med.Chem.1993，36(15)，2172；C.J.Crowden等人，Tetrahedron Letters，2000，41，8661；Y.Xu等人，J.Med.Chem.2003，46(24)，5121)。
本领域技术人员可以理解，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些潜在地反应性官能团例如羟基或氨基，可以需要通过合适的保护基进行保护。由此，在各步骤中，本发明化合物制备可以包括一或多种保护基的添加和除去。
合适的保护基和添加与除去这种基团的详细方法描述在′ProtectiveGroups in Organic Chemistry′，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)and′Protective Groups in Organic Synthesis′，3rd Edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
本发明的化合物和其中间体可以从它们的反应混合物中分离，并且如果需要的话，可以使用标准技术进一步纯化。
现在将参考下列说明性的实施例进一步解释本发明。
在实施例中，在Varian Unity Inova 400MHz或Varian Mercury-VX 300MHz仪器上记录1H-NMR和13C-NMR谱。二甲亚砜-d6(δH 2.50ppm)、四氢呋喃-d8(δH 3.58，1.73ppm)、氯仿-d(δH 7.27ppm)或甲醇-d4(δH 3.31ppm)的中心溶剂峰用作内标。
下列方法用于LC/MS分析：
仪器：Agilent 1100；柱：Waters Symmetry 2.1×30毫米；质量：APCI；流速：0.7毫升/分钟；波长：254或220nm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度：15-95％/B 2.7分钟，95％B 0.3分钟。
使用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)进行柱色谱。所有的溶剂和商用试剂是实验室级的，并且原样使用。使用已知的文献方法合成不能商购的试剂。
使用的缩写包括：
DIEA N，N-二异丙基乙胺；
DCM二氯甲烷；
THF四氢呋喃；
THF-D8氘化四氢呋喃；
AcOH乙酸；
MeCN乙腈；
DMF N，N-二甲基甲酰胺；
EtOAc乙酸乙酯；
DMSO二甲亚砜；
DMSO-D6氘化二甲亚砜；
Et2O二乙醚；
Et2NH二乙胺；
TFA三氟乙酸；
IPA异丙醇；
LC/MS液相色谱/质谱；
TLC薄层色谱；
实施例1
5-[({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
a)5-[(苯甲硫基)甲基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将苯甲基硫醇(1.75毫升；14.9mmol)溶于DMF(20毫升)中，加入固体K2CO3(2.35克；17mmol)。向得到的浆液中加入通过文献方法(C.J.Cowden等人，Tetrahedron Letters 41(2000)8661-8664)制备的5-(氯甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(2.0克；15mmol)的DMF(12毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌20.5小时。加入水(80mL)，形成浓浆液。通过过滤收集固体产物，用水洗涤。用EtOAc萃取四次仍然含有产品的滤液和洗液，然后用水(两次)、盐水(两次)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到另一批粗产品。将合并的固体物质悬浮在甲苯中，蒸发除去水残余物。然后将粗产品悬浮在EtOAc/庚烷(1∶4)的沸腾混合物中，冷却，而后通过过滤收集固体产物。获得副标题化合物，为无色固体(2.03克；61％产率)。
APCI-MS m/z：222.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.35(1H，vbrs)，11.26(1H，brs)，7.37-7.21(5H，m)，3.72(2H，s)，3.36(2H，s)ppm。
13C-NMR(DMSO-D6)：δ156.09，144.75，137.66，128.83，128.23，126.79，34.75，25.80ppm。
b)(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲磺酰氯
将5-[(苯甲硫基)甲基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.5克；2.26mmol)溶于AcOH(18毫升)和水(2毫升)中。将溶液在冰浴上冷却，并慢慢地将Cl2气体鼓入到溶液中5分钟。搅拌黄绿色溶液10分钟，同时达到室温，将氩气鼓入溶液中，以除去过量Cl2。蒸发澄清溶液，剩下油，将油再悬浮在甲苯中，并蒸发。再一次重复此过程。获得(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲磺酰氯的粗产品，为粘稠油，其中仍然含有作为杂质的乙酸苄酯和溶剂残余物。将这种物质溶于THF中，不用进一步纯化就可以直接使用。通过用异己烷、CHCl3和Et2O顺序研磨粗品，获得用于分析目的的样品。减压干燥之后，获得副标题化合物，为略微黄色的固体。
1H-NMR(THF-D8)：δ10.93(1.4H，vbrs，NH)，5.21(2H，s，CH2)，4.80-3.65(0.9H，vbrs，H2O+NH)ppm。
通过磺酰氯与Et2NH反应得到所需的N，N-二乙基-1-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲磺酰胺，证明磺酰氯的反应性。
APCI-MS m/z：235.1[MH+]。
c)5-[({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(180毫克；0.85mmol)和DIEA(145μl；0.85mmol)溶于THF(3毫升)中，并加入粗品(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲磺酰氯(大约0.56mmol)的THF溶液。将反应在室温下搅拌1.5小时。蒸发除去溶剂，并将残余物在EtOAc和5％ NaHSO4水溶液之间分配，分离。用EtOAc再一次萃取水相，将合并的有机相用盐水洗涤，蒸发。使用KROMASIL KR-100-7-C18，250×50.8mm柱、在制备HPLC系统上纯化粗产品。使用20-90％ MeCN/水加上0.1％ TFA的梯度，用UV 220nm进行检测。将按照LC/MS含有产物的馏份蒸发，直至形成浆液，通过冷冻干燥除去残余水，剩下粗产品(40mg)。使用半制备HPLC系统、KROMASIL100-5-C18，250×20mm柱、UV 220nm和25-27％ MeCN/水加上50mMNH4OAc的80min梯度进一步纯化这种物质。冷冻干燥获得标题化合物，为无色固体(16毫克；7.6％产率)。
APCI-MS m/z：374.2[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.61(1H，brs)，11.57(1H，vbrs)，8.20(1H，d)，7.81(1H，dd)，6.87(1H，d)，5.08(1H，m)，4.32(2H，s)，3.49-3.39(2H，m)，3.23-3.13(2H，m)，2.06-1.94(2H，m)，1.77-1.64(2H，m)ppm。
13C-NMR(DMSO-D6)：δ160.79，155.69，144.73，139.14，137.74，123.22，112.74，69.57，47.47，42.80，30.08ppm。
实施例2
5-[2-({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
a)5-[2-(苯甲硫基)乙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将3-(苯甲硫基)丙酸(1.0克；5.1mmol)溶于THF(10毫升)中。加入DMF(100μl)，而后逐滴加入(COCl)2(0.45毫升；5.2mmol)。1小时之后，用Et2NH淬灭用于LC的样品，显示剩余了大约40％原料。加入更多的(COCl)2(0.12ml；1.4mmol)，并在室温下搅拌反应混合物2.5小时。如前所述，用Et2NH猝灭用于LC的样品，显示所有的原料已经被消耗。
将略微黄色的3-(苯甲硫基)丙酰基氯溶液加入到盐酸氨基脲(0.95克；8.5mmol)和NaOH(0.83克；20.8mmol)的THF(10毫升)和水(2毫升)的预冷却溶液中。将略微酸性(pH值5)的溶液用几滴NaOH水溶液中和至pH值7。使反应达到室温，并放置过夜。将样品取出，用于LC/MS分析，中间体的APCI-MS m/z：254.0[MH+]。
得到作为主要产物的2-[3-(苯甲硫基)丙酰基]肼甲酰胺。向该溶液中加入2M NaOH水溶液(30mL)，并将该混合物加热至回流23小时。使反应混合物达到室温，使用浓HCl酸化，用EtOAc萃取两次，干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发，得到粗产品(1.08g)。使用快速色谱法、使用Si-60凝胶和0-10％ IPA/DCM的溶剂梯度来纯化这种物质。将含有产物的馏份蒸发，得到副标题化合物，为无色固体(0.34g；28％)。
TLC(Si-60，DCM+10％ IPA)：Rf 0.4。
APCI-MS m/z：236.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.18(1H，s)，11.13(1H，s)，7.36-7.19(5H，m)，3.75(2H，s)，2.70-2.57(4H，m)ppm。
b)2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙磺酰基氯
将5-[2-(苯甲硫基)乙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.3克；1.27mmol)溶于乙酸(AcOH)(18毫升)和水(2毫升)中。将溶液在冰/水浴上冷却，并慢慢地将Cl2(g)鼓入到搅拌溶液中。当溶液转变为黄绿色时，中止引入氯气。除去低温浴，搅拌混合物10分钟。将氩气(g)通过溶液，直至它变得无色。将澄清溶液冻干，得到副标题化合物(0.26g；97％)，为无色固体。
1H-NMR(THF-D8)：δ10.69(1H，vbrs)，10.57(1H，brs)，4.29(2H，m)，3.15(2H，m)ppm。
c)5-[2-({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(100毫克；0.47mmol)和DIEA(80μl；0.47mmol)溶于THF(3毫升)中。在室温下，逐滴加入2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙磺酰基氯(65毫克；0.31mmol)的THF(4毫升)溶液。将反应搅拌1小时，而后蒸发除去溶剂。使用制备HPLC系统、柱Kromasil，KR-100-7-C18，250×50.8mm纯化残余物。使用20-90％ MeCN/水加上0.1％TFA的40分钟梯度，用UV 220nm进行检测。将含有所需要产物的馏份收集。蒸发溶剂，得到浆液，通过冷冻干燥从其中除去残余水，得到标题化合物(90mg；74％)，为无色固体。
APCI-MS m/z：388.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.25(1H，s)，11.24(1H，s)，8.20(1H，d)，7.81(1H，dd)，6.88(1H，d)，5.11(1H，m)，3.47-3.39(2H，m)，3.39(2H，t)，3.23-3.14(2H，m)，2.81(2H，t)，2.06-1.96(2H，m)，1.77-1.66(2H，m)ppm。
13C-NMR(DMSO-D6)：δ160.80，155.86，144.68，144.20，139.11，123.19，112.75，69.58，45.20，42.49，30.15，20.87ppm。
实施例3
5-[3-({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
a)5-(3-溴丙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
以与制备5-(氯甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮相似的方式制备该化合物(C.J.Cowden等人Tetrahedron Letters 41(2000)8661-8664)。将4-溴-原丁酸三甲基酯(Trimethyl 4-bromo-orthobutyrate)(5克；22mmol)和盐酸氨基脲(1.12克；10mmol)在室温下、在MeOH中搅拌20小时。蒸发溶剂，得到油性残余物，将油性残余物用甲苯处理，蒸发除去MeOH残余物，此时沉淀开始在甲苯溶液中形成。在干冰上冷却浆液，通过过滤除去固体物质，并用甲苯洗涤。将固体物质(1.79克)悬浮在水中，并用5％ NaHCO3水溶液中和。然后将产物萃取到EtOAc中，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物(1.7g；82％)，为无色固体。
APCI-MS m/z：206.0 and 208.0[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.19(1H，s)，11.11(1H，s)，3.56(2H，t)，2.51(2H，t)，2.09(2H，五重峰)ppm。
b)5-[3-(苯甲硫基)丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将苯甲基硫醇(0.9毫升；7.7mmol)溶于DMF(10毫升)中，并加入K2CO3(1.15克；8.3mmol)。将溶于DMF(6毫升)中的5-(3-溴丙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(1.6克；7.8mmol)加入，并在室温下搅拌该浆液21小时。加入水(40毫升)，形成不透明的溶液，将其用EtOAc萃取四次。将有机相用水(两次)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并通过蒸发除去溶剂。将残余的无色固体再溶于热EtOAc(50rnL)中，同时搅拌，加入庚烷(150至200mL)，以沉淀所需要的产物。浆液达到室温之后，通过过滤收集固体，用庚烷洗涤，在+50℃减压干燥13小时至恒重，得到副标题化合物(0.7g；36％)，为无色固体。
APCI-MS m/z：250.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.16(1H，s)，11.07(1H，s)，7.34-7.20(5H，m)，3.72(2H，s)，2.43(2H，t)，2.39(2H，t)，1.81(2H，五重峰)ppm。
13-C-NMR(DMSO-D6)：δ156.01，146.46，138.40，128.64，128.16，126.58，34.69，29.61，25.60，25.19ppm。
c)3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙烷-1-磺酰氯
将5-[3-(苯甲硫基)丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.5克；2.0mmol)溶于乙酸(18毫升)和水(2毫升)中。将溶液在冰/水浴上冷却，并将Cl2(g)鼓入到溶液中，直至获得黄绿色溶液。将反应混合物搅拌10分钟，而后除去低温浴。将氩气(g)鼓入溶液中，直至获得澄清无色溶液。冷冻干燥，得到副标题化合物油(0.63克)，其含有作为主要杂质的乙酸苄酯和溶剂残余物。将这种物质溶于THF中，不用进一步纯化就可以直接使用。
1H-NMR(THF-D8)：δ12.00-9.20(2H，基线宽峰)，4.05(2H，t)，2.71(2H，t)，2.36(2H，五重峰)ppm。
通过使所获得油的少量样品与5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶反应，得到所需的5-[3-({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，可以证明存在反应性的磺酰氯。
APCI-MS m/z：402.1[MH+]。
d)5-[3-({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶(0.16克；0.75mmol)和DIEA(130μl；0.76mmol)溶于THF(3毫升)中。将含有粗品3-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙烷-1-磺酰氯(最多0.5mmol)的THF溶液(4毫升)慢慢地加入。将反应在室温下搅拌过夜，而后蒸发该黄色浆液。将残余物悬浮在MeCN/水中，并使用几滴TFA使其呈酸性。滤出不能溶解的产物，并减压干燥。获得标题化合物(137毫克；68％)，为无色固体，通过HPLC证明95％纯度。
APCI-MS m/z：402.2[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.22(1H，s)，11.30(1H，s)，8.20(1H，d)，7.81(1H，dd)，6.87(1H，d)，5.11(1H，m)，3.43(2H，m)，3.21-3.08(4H，m)，2.53(2H，t)，2.08-1.92(4H，m)，1.72(2H，m)ppm。
13C-NMR(DMSO-D6)：δ160.81，155.97，146.04，144.68，139.10，123.71，112.72，69.71，47.42，42.62，30.17，24.65，19.86ppm。
按照实施例1的一般方法，但替代合适的胺中间体，并且如果使用胺盐，使用1额外当量的碱DIEA，制备实施例4至10的化合物：
实施例4
5-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
APCI-MS m/z：358.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.61(1H，s)，11.59(1H，s)，7.26(2H，d)，6.98(2H，d)，4.36(2H，s)，3.34-3.28(4H，m)，3.22-3.16(4H，m)ppm。
实施例5
5-({[4-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
APCI-MS m/z：377.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.56(2H，s)，8.72(2H，s)，6.24(1H，m)，4.37(2H，s)，3.95(3H，s)，3.90(2H，m)，3.35(2H，t)，2.35(2H，m)ppm。
13C-NMR(DMSO-D6)：δ163.40，161.15，155.63，137.62，130.98，117.81，111.89，93.41，82.08，54.98，47.47，44.54，41.86，28.86ppm。
15N-1H-相关NMR在169.9和145.7ppm处对两个不同的15N显示了与11.56ppm处的同一1H信号的交叉峰。
实施例6
5-({[4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙炔基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
APCI-MS m/z：415.0[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.60(2H，s)，9.16(2H，s)，6.40(1H，m)，4.38(2H，s)，3.94(2H，m)，3.37(2H，t)，2.40(2H，m)ppm。
实施例7
5-({[4-[(2-环丙基嘧啶-5-基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
APCI-MS m/z：387.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.59(2H，s)，8.72(2H，s)，6.27(1H，m)，4.37(2H，s)，3.90(2H，brm)，3.35(2H，brt)，2.35(2H，brm)，2.21(1H，m)，1,10(2H，m)，1.02(2H，m)ppm。
13C-NMR(DMSO-D6)：δ169.69，158.27，155.62，137.61，131.45，117.72，114.93，94.42，82.47，47.48，44.56，41.84，28.80，18.18，11.15ppm。
实施例8
5-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
APCI-MS m/z：357.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.60(1H，s)，11.58(1H，s)，7.36(2H，d)，7.29(2H，d)，4.32(2H，s)，3.70(2H，m)，2.93(2H，m)，2.64(1H，m)，1.81(2H，m)，1.59(2H，m)ppm。
实施例9
N-苄基-1-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲磺酰胺
APCI-MS m/z：269.2[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.54(1H，s)，11.50(1H，s)，8.00(1H，t)，7.38-7.22(5H，m)，4.21(2H，s)，4.17(2H，d)ppm。
实施例10
1-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-苯乙基)甲磺酰胺
APCI-MSm/z：283.2[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.52(1H，s)，11.46(1H，s)，7.57(1H，t)，7.33-7.26(2H，m)，7.25-7.18(3H，m)，4.16(2H，s)，3.17(2H，q)，2.75(2H，t)ppm。
按照实施例2的一般方法，但替代合适的胺中间体，并且如果使用胺盐，使用1额外当量的碱DIEA，制备实施例11和12的化合物：
实施例11
5-(2-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
APCI-MS m/z：371.2[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.26(1H，s)，11.24(1H，s)，7.36(2H，d)，7.29(2H，d)，3.70(2H，m)，3.39(2H，t)，2.90(2H，m)，2.82(2H，t)，2.66(1H，m)，1.83(2H，m)，1.59(2H，m)ppm。
实施例12
5-(2-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
APCI-MS m/z：372.2[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.24(1H，s)，11.22(1H，s)，7.26(2H，d)，6.98(2H，d)，3.42(2H，t)，3.30(4H，m)，3.20(4H，m)，2.82(2H，t)ppm。
按照实施例3的一般方法，但替代合适的胺中间体，并且如果使用胺盐，使用额外1当量的碱DIEA，制备实施例13和14的化合物：
实施例13
5-(3-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}丙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
APCI-MS m/z：385.3[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.23(1H，s)，11.14(1H，s)，7.36(2H，d)，7.29(2H，d)，3.70(2H，m)，3.13(2H，t)，2.89(2H，m)，2.67(1H，m)，2.54(2H，t)，1.99(2H，五重峰)，1.83(2H，m)，1.61(2H，m)ppm。
实施例14
5-(3-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}丙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
APCI-MS m/z：386.2[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ11.22(1H，s)，11.12(1H，s)，7.26(2H，d)，6.98(2H，d)，3.29(4H，m)，3.22(4H，m)，3.16(2H，t)，2.53(2H，t)，1.99(2H，五重峰)ppm。
用于实施例的不能商购的胺中间体的制备：
5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶
在室温下，将叔丁醇钾(202.0克，1.8摩尔)溶于THF(1.4L)中。加入一份粉末状4-羟基哌啶(182.0克，1.8摩尔)。将该澄清橙色溶液搅拌25分钟。
将2，5-二氯吡啶(226.4克，1.53摩尔)溶于THF(0.7L)中，并历时1.5小时逐滴加入到该强烈搅拌的溶液中。大约10分钟之后，氯化钾开始沉淀，并将温度升高到大约+40℃。在室温下继续搅拌过夜。过滤反应混合物，蒸发滤液，得到橙色油(346g)。将橙色油溶于二氯甲烷(3.0L)中，并用水(3×0.5L)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至恒重。获得标题化合物黄色油，将其结晶至浅黄色固体(287克，1.35mol，88％)。
APCI-MS m/z：213.0[MH+]。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H，d)，7.50(1H，dd)，6.66(1H，d)，5.07(1H，m)，3.12(2H，m)，2.77(2H，m)，2.03(2H，m)，1.81(1H，s)，1.63(2H，m)ppm。
13C-NMR(CDCl3)δ：161.38，144.90，138.40，123.57，112.55，71.60，44.15，32.32ppm。
2-甲氧基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)嘧啶盐酸盐
a)4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
标题化合物是如WO 96/05200所述、由N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-酮(N-Boc-piperidin-4-one)制备的。
1H NMR(CDCl3)δ6.05(1H，s)，3.94(2H，dd)，3.47(2H，t)，2.23(2H，dq)，1.45(10H，s)，0.15(8H，s)。
GCMS-MS m/z：223[M-56]。
b)4-乙炔基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
在室温下，将4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(2.85克，10.2mmol)和KF(1.80克，30.6mmol)溶解在MeOH(100毫升)中，并搅拌过夜。加入水，并将混合物用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，然后过滤并蒸发，得到粗产品油(2.05g，97％产率)。将该物质通过快速色谱法在硅胶上进一步纯化，用庚烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱液。将含有所需要产物的馏份蒸发，得到黄色油，当保存在冷藏箱中时，黄色油固化(1.39g)。
GCMS-MS m/z：151[M-56]。
1H NMR(CDCl3)δ6.11(1H，brs)，3.97(2H，m)，3.50(2H，t)，2.89(1H，s)，2.26(2H，m)，1.47(9H，s)ppm。
c)4-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
将5-溴-2-甲氧基嘧啶(238毫克，1.26mmol)、4-乙炔基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(261毫克，1.26mmol)、二异丙胺(0.536毫升，3.78mmol)和PdCl2(PPh3)2(44毫克，006mmol)混合，并在油浴上加热至+70℃，保持10分钟。用水处理反应混合物，用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产品通过快速色谱法在硅胶上纯化，用EtOAc/庚烷(3∶16)作为洗脱液。将含有所需产物的馏份蒸发，得到副标题化合物(179mg，45％)。
APCI-MS m/z：316.1[MH+]。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(2H，s)，6.16(1H，m)，4.04(3H+2H，s+m)，3.58(2H，t)，2.35(2H，m)，1.49(9H，s)ppm。
d)2-甲氧基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)嘧啶盐酸盐
将4-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(179毫克，0.57mmol)溶于MeOH(10毫升)中。加入1.8M氯化氢/叔丁基甲醚(5毫升)，并将该溶液加热至回流1.5小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶于沸腾的无水EtOH中。加入乙醚并在冰上冷却溶液。过滤除去沉淀，用EtOH和醚洗涤，得到标题化合物，为略微黄色的固体(82mg，57％)。蒸干滤液，得到另外的物质(49mg，34％)，其在颜色上略微更黄一些，但其纯度足以用于进一步的使用。
APCI-MS m/z：216.1[MH+]。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.34(2H，s)，6.23(1H，m)，4.03(3H，s)，3.83(2H，m)，3.40(2H，t)，2.61(2H，m)ppm。
5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)-2-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐
a)2-(三氟甲基)嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯
在冰浴温度下，将三氟甲磺酸酸酐(1.01毫升，6.0mmol)逐滴加入到的2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(按照美国专利4,558,039制备)(0.82g，5.0mmol)、甲苯(10ml)和磷酸三钾水溶液(30％重量，10ml)的搅拌混合物中(Frantz等人Organic Letters 2002，4(26)，4717-4718)。当加入完成后，除去冰浴，在室温下搅拌该溶液30分钟。分离澄清相，将有机层用水、然后盐水洗涤。在室温下，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到1.38g(93％)的2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯，为无色油。
B.p.75-77℃(10mbar)。
1H NMR(CDCl3)δ8.90(2H，s)。
b)4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙炔基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
如上面合成2-甲氧基-5-(12，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)嘧啶盐酸盐中所述，将2-(三氟甲基)嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯和4-乙炔基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯在二异丙胺中偶合在一起，用PdCl2(PPh3)2作为催化剂。
APCI-MS m/z：354.1[MH+]。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(2H，s)，6.30(1H，m)，4.08(2H，dd)，3.58(2H，t)，2.37(2H，m)，1.49(9H，s)ppm。
c)5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)-2-(三氟甲基)嘧啶盐酸盐
在氩气氛围中，将乙酰氯(0.21毫升，3mmol)加入到干燥MeOH(10mL)的冷溶液中，形成HCl/MeOH溶液。向此溶液中分批加入4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙炔基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(0.353克，1mmol)，并将得到的溶液加热至50℃，保持270分钟，直至完成脱保护。蒸发溶剂，以定量产率得到副标题化合物，并且其纯度足够用于进一步的用途。
为了分析的目的，将该盐(0.2g)用MeOH/叔丁基甲醚重结晶，得到米色固体(0.1g)。
APCI-MS m/z：254.1[MH+]。
1H NMR(CD3OD)δ9.02(2H，s)，6.38(1H，m)，3.86(2H，dd)，3.41(2H，t)，2.65(2H，m)ppm。
2-环丙基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)嘧啶三氟乙酸盐
a)5-(苄氧基)-2-环丙基嘧啶
按照US 4,558,039描述的方法、使用Arnold′s盐的四氟硼酸盐(N-(2-苄氧基-3-(二甲基氨基)-2-亚丙烯基)-N-甲基甲铵四氟硼酸盐-Holy，A.，Arnold，Z，Collect.Czech.Chem.Commun.，EN，38，1973，1371-1380)制备标题化合物。
将环丙烷甲脒盐酸盐(Cyclopropanecarboxamidine hydrochloride)(2.0g，16.6mmol)溶于MeOH(10mL)中。向此溶液中加入Arnold′s盐(5.85克，18.3mmol)。分小批加入NaOMe(2.15g，39.8mmol)的MeOH(20mL)溶液，并将反应混合物在氩气氛围中加热至回流温度。3.5小时后，使反应混合物冷却至室温，蒸发除去溶剂。用水洗涤固体物质，滤出并减压干燥，得到副标题化合物(2.4g，64％)。
APCI-MS m/z：227.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ8.44(2H，s)，7.49-7.29(5H，m)，5.21(2H，s)，2.14(1H，m)，0.95(2H，m)，0.89(2H，m)ppm。
b)2-环丙基嘧啶-5-醇
在室温和1大气压H2(g)压力下，将5-(苄氧基)-2-环丙基嘧啶(3.4克，14.9mmol)的MeOH(40毫升)溶液中与10％钯/碳(Pd on carbon)(0.15克)氢化1.5小时。将混合物通过硅藻土过滤，蒸发，得到副标题化合物，为略微黄色的固体，其纯度足够用于进一步的用途(2.0g，100％)。
APCI-MS m/z：137.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ10.03(1H，brs)，8.18(2H，s)，2.09(1H，m)，0.91(2H，m)，0.85(2H，m)ppm。
c)2-环丙基嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯
将2-环丙基嘧啶-5-醇(1.7克，12.5mmol)部分溶于DCM(50ml)和THF(8毫升)的混合物中。加入三乙胺(3.8克，37.5mmol)，并将浑浊溶液冷却至-15℃。将溶于DCM(10毫升)中的三氟甲磺酸酸酐(5.3克，18.7mmol)慢慢加入。20分钟之后，使用额外的DCM(15mL)将反应混合物转入分离漏斗中，用5％KHCO3溶液(35mL)和盐水(35mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，留下粗产品黑油。将该物质通过快速色谱法在硅胶上进一步纯化，用40％ EtOAc/庚烷作为洗脱液，得到副标题化合物(2.0g，62％)。
APCI-MS m/z：269.1[MH+]。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.53(2H，s)，2.34(1H，m)，1.20-1.15(4H，m)ppm。
d)2-环丙基-5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙炔基)嘧啶三氟乙酸盐
在氩气氛围中，将2-环丙基嘧啶-5-基三氟甲磺酸酯(0.4克，1.49mmol)、4-乙炔基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(0.31克，1.49mmol)、二乙胺(0.33克，4.47mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.04克，0.06mmol)放置在密封管中，并加热到80℃，保持1.5小时。蒸发除去挥发性二乙胺，并将残余物溶于DCM(10mL)中，在室温下用TFA(3mL)处理15分钟。蒸发除去溶剂，使用如下的半制备HPLC系统纯化残余物：KROMASIL 100-5-C18，250×20mm柱，UV 220nm，含有0.1％ TFA的10至90％ MeCN/水的30分钟梯度。将含有所需产物的馏份蒸发收集并蒸发，以除去MeCN。通过冷冻干燥除去水残余物，得到标题三氟乙酸盐(50毫克，10％)。
APCI-MS m/z：226.1[MH+]。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ8.85(2H，brs)，8.74(2H，s)，6.25(1H，m)，3.74(2H，m)，3.26(2H，t)，2.46(2H，m)，2.22(1H，m)，1，11(2H，m)，1.02(2H，m)ppm。
药理学实施例
分离的酶测定
重组体人类MMP12催化区域可以按照Parkar A.A.等人(2000)，ProteinExpression and Purification，20：152的描述来表达和纯化。纯化的酶能够用于监测活性的抑制剂，如下所述：在存在抑制剂(5个浓度)或不存在抑制剂的条件下，在室温下，将MMP12(50ng/ml最后浓度)在测定缓冲液(0.1M“Tris-HCl”(商标)缓冲液，pH值7.3，含有0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.020mM ZnCl和0.05％(w/v)“Brij 35”(商标)清净剂)中用合成底物Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2中培养60分钟。通过在λex 320nm和λem 405nm处测定荧光来测定活性。百分数抑制计算如下：
％抑制等于[荧光加抑制剂-荧光背景]/[荧光无抑制剂-荧光背景]。
使用表达和纯化的前MMP来试验其它基质金属蛋白酶(包括MMP9)的方案，描述在例如C.Graham Knight等人(1992)FEBS Lett.296(3)：263-266中。
当针对各种MMPs试验时，下表显示了代表性选择的实施例化合物的IC50数值(以纳摩尔nM计)。
实施例的化合物   人MMP12IC50(nM)   人MMP9IC50(nM)   人MMP2IC50(nM)   人MMP19IC50(nM)   人MMP14IC50(nM) 人MMP8IC50(nM)
  2   65   318   1010   ＞10000   6660   243
  4   18   414   142   64   1750   31
  6   2.4   5.7   263   4300   6850   284

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物
Figure A2005800176720002C1
其中
R1和R2独立地表示H或C1-6烷基；所述烷基任选进一步被芳基环或含有1至3个独立选自O、S和N杂原子的芳香杂环取代；所述芳香环任选进一步被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；
每个R3和每个R4独立地表示H或C1-6烷基；所述烷基任选进一步被OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基取代；
或R3和R4结合在一起，形成3至7元环；所述环任选包括一个选自O、S(O)q和N的杂原子；
m表示整数1、2或3；
X表示基团S(O)，S(O)2或C(＝O)；
R5表示H或C1-6烷基；所述烷基任选进一步被卤素、OH或C1-6烷氧基取代；
Y表示直键；
或Y和R5结合在一起，使得基团-NR5Y-一起表示4至7元饱和或部分不饱和的氮杂环；所述氮杂环任选包括一个选自O、S(O)n和N的另外杂原子；所述氮杂环是任选苯并稠合的；所述氮杂环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或OH取代；
L表示直键；
或L表示O，S(O)p，C(O)，NR6，C(O)NR6，NR6C(O)，C2-6炔基，C2-6烯基，C1-6烷基，C1-6杂烷基或C3-6杂炔基；所述烷基、烯基或炔基任选进一步被卤素、OH或C1-6烷氧基取代；
n、p和q独立地表示整数0、1或2；
G1表示包括一个、两个、三个或四个环结构的单环、双环、三环或四环的基团，每个环结构具有至多7个环原子；每个环状结构独立地选自环烷基；环烯基；杂环烷基；不饱和的杂环烷基；芳基；或含有1至3个独立选自O、S和N杂原子的芳香杂环；每个环结构独立地任选被一个或多个下列取代基取代，所述取代基独立选自：卤素，羟基，CHO，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素-C1-6烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，烷基磺酰氨基，C2-6烷酰基氨基，氰基，硝基，硫醇基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基氨基磺酰基，C2-6烷酰基，氨基羰基，N-烷基氨基-羰基，N，N-氨基-羰基；
其中在任何取代基内的任一烷基基团本身可以任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素，羟基，C1-6烷氧基，卤素-C1-6烷氧基，氨基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，N-烷基磺酰氨基，N-C2-6烷酰基氨基，氰基，硝基，硫醇基，烷硫基，烷基磺酰基，N-烷基氨基磺酰基，CHO，C2-6烷酰基，氨基羰基，N-烷胺基羰基，N，N-二烷胺基羰基和氨基甲酸酯基；
其中任一烷基是C1-6烷基；
当G1是双环、三环或四环基团时，每个环状结构独立地通过直键、-O-、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、砜、CO、NR7CO、CONR7、NR7、S或C(OH)与下一个环状结构连接，或每个环状结构与下一个环状结构稠合；
R6和R7独立地表示H或C1-6烷基；以及
当基团-NR5Y-表示氮杂环且L表示直键时，基团G1也可以与氮杂环螺稠合；
2.按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中X表示S(O)2。
3.按照权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2每个表示氢。
4.按照权利要求1至3的任一项的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中R3和R4每个表示氢。
5.按照权利要求1至4的任一项的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中R5表示氢或C1-6烷基，Y表示直键。
6.按照权利要求1至4的任一项的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中基团-NR5Y-一起表示五或六元饱和或部分不饱和的氮杂环，所述氮杂环任选包括一个选自O、S(O)n和N的另外杂原子。
7.按照权利要求1至6的任一项的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中L表示直键，O，C2-6炔基，C1-6烷基，C1-6杂烷基或C3-6杂炔基。
8.按照权利要求1至7的任一项的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中G1表示任选取代的单环或双环结构。
9.按照权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，所述化合物选自：
5-{4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-[2-({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)乙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-[3-({4-[(5-氯代吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-({[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-({[4-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-({[4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙炔基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-({[4-[(2-环丙基嘧啶-5-基)乙炔基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
N-苄基-1-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲磺酰胺；
1-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-(2-苯乙基)甲磺酰胺；
5-(2-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-(2-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}乙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-(3-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}丙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；和
5-{3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}丙基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
10.制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括：
使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，
其中R1、R2、R3、R4、X和m如权利要求1所定义，L表示离去基团，
其中G1、L、Y和R5如权利要求1所定义；以及
其后任选形成药学可接受的盐或溶剂化物。
11.一种药物组合物，包括权利要求1至9的任一项所要求的式(I)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物与药学可接受的助剂、稀释剂或载体的结合。
12.制备权利要求11所要求的药物组合物的方法，其包括：将权利要求1至9的任一项所定义的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物与药学可接受的助剂、稀释剂或载体混合。
13.用于治疗的权利要求1至9的任一项所要求的式(I)化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物。
14.权利要求1至9的任一项所要求的式(I)化合物、或其药学可接受盐或溶剂化物在制备用于治疗阻塞性气道疾病的药物中的用途。
15.按照权利要求14的用途，其中阻塞性气道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
16.治疗由MMP12和/或MMP9介导的疾病或病症的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的权利要求1至9的任一项所要求的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
17.治疗阻塞性气道疾病的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的权利要求1至9的任一项所要求的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
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