BRPI0613597A2 - derivado de isoquinolina como inibidores de rho-quinase - Google Patents

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BRPI0613597A2
BRPI0613597A2 BRPI0613597-8A BRPI0613597A BRPI0613597A2 BR PI0613597 A2 BRPI0613597 A2 BR PI0613597A2 BR PI0613597 A BRPI0613597 A BR PI0613597A BR PI0613597 A2 BRPI0613597 A2 BR PI0613597A2
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alkylene
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halogen
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Oliver Plettenburg
Armin Hofmeister
Stefan Peukert
Sven Ruf
Kurt Ritter
Matthias Lihn
Yuri Ivashchenko
Peter Monecke
Matthias Dreyer
Aimo Kannt
Dieter Kadereit
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADO DE ISOQUINOLINA COMO INIBIDORES DE RHO-QUINASE. A presente invenção refere-se a derivados de isoquinolina substituidos por 6-piperidinila da fórmula úteis para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas com fosforilação mediada por Rho-cinase e/ou Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve de miosina, e composições contendo tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADODE ISOQUINOLINA COMO INIBIDORES DE RHO-QUINASE".
A presente invenção refere-se a novos derivados de isoquinoli-na, sua preparação e o seu uso no tratamento e/ou prevenção de doençasrelacionadas à inibição de Rho-cinase e/ou de fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve de miosina.
A ativação de um GTPase RhoA pequena em estimulação deagonista resulta na conversão de RhoA a partir da forma ligada por GDPinativa para a forma ligada por GTP ativa com uma ligação subseqüente a eativação de Rho-cinase. Duas isoformas, Rho-cinase 1 e Rho-cinase 2, sãoconhecidas. Rho-cinase 2 é expressa em células endoteliais e células demúsculo liso vasculares. A ativação de Rho-cinase 2 por RhoA ligada porGTP ativa leva a sensibilização de cálcio de células de músculo liso atravésde inibição mediada por fosforilação da atividade de fosfatase de cadeia levede miosina e desse modo a super-regulação da atividade de cadeia leve re-guladora de miosina (Uehata e outros, Nature 1997, 389, 990-994).
Sabe-se que Rho-cinase está envolvida em vasoconstrição, in-clusive o desenvolvimento de tônus miogênico (J. Appl. Phisiol. 2005, 1940-8,98), contração do músculo liso bronquial (Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20,1190-1200), hipertensão, isto é, hipertensão pulmonar (Heart, 91, 391-2,2005) e hipertensão ocular (Invest. Ophthalmol. Visual Sei. 2001, 42, 137-144), disfunção endotelial (Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), arteros-clerose, reestenose (Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254), utilização de gli-cose, hipertrofia cardíaca (Hypertension 2000, 35, 313-318), disfunção erétil(Nature Medicina 2001, 7, 119-122), retinopatia, inflamação, doenças imu-nes, AIDS, osteoporose, distúrbio funcional do cérebro, infecção de tratosdigestivos com bactérias (WO 98/06433), desenvolvimento de câncer, proli-feração de músculo liso vascular e motilidade (Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferação endotelial e motili-dade (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formação defibra de tensão (Science 1997, 275, 1308-1311; J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), agregação de plaqueta (FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Blood 1999, 94,1665-1672), ativação de sistema de transporte de permuta de Na/H (EMBOJ. 1998, 17, 4712-4722), doença de Aizheimer (Science 2003, 302, 1215-1217), ativação de adducin (J. Biol. Chem., 273, 5542-5548, 1998), e emsinalização de SREV (elemento de ligação de resposta de Esterol) e seusefeitos sobre o metabolismo de lipídio (Circ. Res., 92,1296-304, 2003).
Portanto, um composto tendo efeito inibidor sobre Rho-cinasee/ou sobre fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia levede miosina é útil para o tratamento e/ou prevenção de doenças que envol-vem Rho-cinase como a causa de doença primária, por exemplo hiperten-são, isto é, hipertensão pulmonar e hipertensão ocular, distúrbio circulatórioperiférico, angina pectoris, vasoespasmo cerebral, asma, nascimento prema-turo, hiperagregabilidade de plaquetas, Doença Arterial Oclusiva Periférica(PAOD), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD), desenvolvimento decâncer, e disfunção erétil, ou como a causa de doença secundária, por e-xemplo arteriosclerose, insuficiência orgânica isquêmica (lesão orgânicaterminal), pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência hepática, rim fibróide,glomerulosclerose renal, insuficiência renal, hipertrofia orgânica, hipertrofiaprostática, complicações de diabetes, reestenose de vaso sangüíneo, ate-rosclerose, câncer, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca; doenças is-quêmicas; inflamação; doenças auto-imunes; AIDS, osteopatia tal como os-teoporose, distúrbio funcional do cérebro, infecção de tratos digestivos combactérias, sepse, síndrome de angústia respiratória do adulto, retinopatia,glaucoma e doença de Alzheimer.
WO 01/64238 descreve derivados de isoquinolina-5-sulfonamidaopcionalmente substituída por um -(Chh)I-6-0-(CH2)o-6-, um -(CH2WS-(CH2)0-b- ou um grupo heterocíclico ligado a -(CH2)0-6- útil como agentes neu-roprotetores.
JP 10087629 A descreve derivados de isoquinolina úteis para otratamento de infecções causas por Heliobacter piloros tal como por exemplogastrite ou úlcera. Os derivados de isoquinolina são preferivelmente 5-substituídos por X-[(Ci-C6)alquileno)]o-rY em que X pode ser oxigênio e Ypode ser uma arila ou um grupo heterocíclico.Hagihara e outros (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666)descreve 6-benzilóxi-isoquinolina para o tratamento de infecções causadaspor Heliobacter piloros. US 5.480.883 genericamente descreve como inibido-res de receptor de EGF e/ou PDGF úteis para inibir compostos de prolifera-ção celular da fórmula "Ar I-X-Ar II" em que X pode ser (CHR1)ITi-Z-(CHRi)n, por exemplo Z-CH2, em que Z pode ser O, Ri é hidrogênio ou alqui-Ia1 Ar I pode ser entre outros um sistema de anel de heteroarila bicíclico deC5--I2 opcionalmente substituído e Ar Il pode ser entre outros sistema hetero-cíclico saturado monocíclico de C3.? opcionalmente substituído.
WO 03/053330 descreve derivados de isoquinolina da fórmulaem que L2 é halogênio e R10 pode ser grupo Ci.5alquileno-C5-6heterocíclicocomo intermediários na síntese de inibidores de GSK-3.
Uma modalidade da presente invenção é um composto da fór-mula (I)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R1 e
H,
(C1-C6)alquila,
R',
NH-(CrC6)alquila,
NH-R', ou
N[(C1-C6)alquil]2;
R2 é hidrogênio, halogênio, ou (CrC6)alquila;R3 é
Η,
halogênio,
(C1-C6)alquila,
(C1-C6)alquileno-R',
OH1
O-R",
NH2,
NHR",
NR" R" ou
NH-C(O)-R",
R4 é
H-
halogênio,
hidróxi,
CN1
(C1-C6)alquila,
R',
(CrC6)alquileno-R';
R5 é
Η,
halogênio,
CN,
NO2,
(C1-C6)alquila,
(C2-C6)alquenila,
R',
(C1-C6)alquileno-(C6-Cio)arila,
(C1-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila,
(C1-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila,
CH(OH)-(C1-C6)alquila,
NH2,NH-R11
NH-SO2H1
NH-S02-(Ci-C6)alquila,
NH-SO2-R',
NH-C(0)-(CrC6)alquila,
NH-C(O)-R',
C(0)N[(CrC6)alquil]2)
C(O)OH1 ou
C(0)0-(Ci-C6)alquila;
R6 é
H,
R',
(C1-C8)alquila,
(C1-C6)alquileno-R',
(C1-C6)alquileno-0-(C1-C6)alquila,
(C1-C6)alquileno-0-R',
(C1-C6)alquileno-CH[R']2,
(C1-C6)alquileno-C(0)-R',
(C1-C6)alquileno-C(0)NH2,
(C1-C6)alquileno-C(0)NH-R', ou
(C1-C6)alquileno-C(0)N[R']2;
R7 é
H,
halogênio,
CN1
NO2,
(C1-C6)alquila,
(C2-C6)alquenila,
R',
(C1-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila,
(C1-C6)alquileno-R',
CH(OH)-(C1-C6)alquila,CH(OH)-(C6-C10)arila,
CH(OH)-(C5-Cio)heterociclila,
NH2l
NH-R',
NH-SO2H1
NH-S02-(CrC6)alquila,
NH-SO2-R',
SO2-NH2,
SO2-NHR1
NH-C(0)-(Ci-C6)alquila,
NH-C(O)-R',
C(0)N[(Ci-C6)alquil]2l
C(O)OH1 ou
C(0)0-(CrC6)alquila;
R8 é H, halogênio ou (CrC6)alquila;
η é 1, 2, 3 ou 4; e
L é O ou 0-(CrC6)alquileno;
em que
R1 é
(Q3-C8)cicloalquila,
(C5-Ci0)heterociclila,
(C6-Cio)arila; e
R" é
(C3-C8)CicIoaIquiIa,
(C5-C10)heterociclila,
(C6-C10)arila,
(C1-C6)alquila,
(C1-C6)alquileno-R',
(C1-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila,
(C1-C6)alquileno-0-R', ou
(C1-C6)alquileno-NRxRy; e
em que Rx e Ry são independentemente um do outro(C1-C6)alquila,
(C5-C10)heterociclila,
(C6-C10)arila,
(C1-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila,
(C1-C4)alquileno-(C6-Cio)arila,
(C1-C4)alquileno-NH(Ci-C6)alquila,
(C1-C4)alquileno-N[(Ci -C6)alquil]2,
(C1-C4)alquileno-N[(C6-Cio)aril]2, ou
(C1-C4)alquileno-N[(C5-Cio)heterociclil]2;em que nos resíduos R4, R5, R7 e R8, um átomo de hidrogênio de alquilenoou alquila pode opcionalmente ser substituído por OH, F, OCH3, COOH,COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3Ou CON(CH3)2;e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados fisiologicamentefuncionais.
Preferivelmente1 Ri é H1 (Ci-C6)alquila, (C6-Ci0)arila, NH-(CrC6)alquila, NH-(C6-C10)arila ou N[(CrC6)alquil]2. Mais preferivelmente, Ri éH1 halogênio, (C1-C4)^quiIal NH-(CrC4)alquila, N[(CrC4)alquil]2 ou NH-fenila. Mais preferivelmente, Ri é H1 (CrC2)alquila ou NH-(Ci-C2)alquila, Hespecialmente preferido
Preferivelmente, R2 é H1 halogênio ou (CrC4)alquila. Preferivel-mente, R2 é H ou (CrC4)alquila. Mais preferido, R2 é H, (CrC2)alquila. R2pode ser ligado a qualquer átomo de carbono do anel de piperidina incluindoa posição onde o grupo Iigador L é ligado.
R3 é preferivelmente H1 halogênio, (Ci-C4)alquileno-R', O-R" ouNHR". Mais preferido, R3 é H ou NHR". Mais preferido, R3 é H, NHKC5-C6)heterociclila ou NH-fenila, especialmente preferido são H, NH-(C5-C6)heteroarila contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenila. Especial-mente preferido, R3 é H. Exemplos de substituintes de R3 são<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
Preferivelmente1 R4 é H1 halogênio ou (C1-C6)alquila. Mais prefe-rido, R4 é H, halogênio ou (CrC4)alquila. Mais preferido, R4 é H.
Preferivelmente, R5 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, R', NH-(C6-C10)arila ou (C1-C6)alquileno-R'. Mais preferivelmente, R5 é H, halogênio,(C1-C6)alquila, R', NH-(C6-C10)arila ou (Ci-C6)alquileno-RV Mais preferivel-mente, R5 é H, halogênio, (C6-Cio)arila, NH-(C6-C10)arila, (Ci-C2)alquil-(C6-Ci0)arila, (CrC6)alquila ou (C5-Ci0)heteroarila. Especialmente preferido, R5 éH, halogênio, fenila, (Ci-C6)alquila ou (C5-C6)heteroarila. Exemplos de R5são hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, nitrila, nitro, (p-metóxi)-fenila, N-anilina, fenila, benzila, metila, etila, vinila, 2-propenila, s-butenila, ciclopropi-la, tienila, tetrazol, amino, 4-metóxi-anilina, N-acetila ou um substituinte dogrupo consistindo em<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>
Preferivelmente1 R6 é Η, (Ci-C6)alquila, R', (Ci-C4)alquileno-(C3-e8)cicloalquila, (CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, (CrC4)alquileno-C(0)-(C5-C10)heterociclila, (CrC4)alquileno-C(0)-(C6-Cio)arila ou (CrC6)alquileno-(Ce-C10)arila. Mais preferido, R6 é H, (C1-C6)alquila, (C5-Ci0)heterociclila, (CrC4)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila ou (C1-C6)alquileno-(C6-Cio)arila. Exemplosde R6 são H, metila, etila, propila, butila, s-butila, pentila, 3-metil-butila, iso-propila, trifluorometila, 3,3,3-trifluorobutila, ciclopropila, metileno ciclopropila,2-pirimidinila, benzila ou um substituinte do grupo consistindo em
<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula>
Preferivelmente, R7 é Η, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, R' ou (Ci-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila. Mais preferido, R7 éH1 halogênio, CN, (C1-C4JaIquiIal (Ci-C4)alquenila, fenila, ciclopropila ou (C5-C6)heteroarila. Mais preferivelmente, R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila, etila,fenila, nitrila, ciclopropila, tienila ou vinila.
R8 é preferivelmente H, halogênio ou (Ci-C4)alquila. Mais prefe-rido, R8 é H, Cl, F, metila ou etila.
Preferivelmente, η é 1, 2 ou 3. Mais preferido, η é 1.O grupo Iigador L pode ser ligado ao anel de piperidina em qual-quer posição por meio de um átomo de carbono de anel de piperidina. Emuma modalidade preferida, L é ligado à posição 4 do anel de piperidina
<formula>formula see original document page 15</formula>
L é ligado à posição 3 do anel de piperidina
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em uma modalidade especialmente preferida, L é ligado à posi-ção 4 do anel de piperidina.Em uma outra modalidade preferida, L é O-metileno, O-etilenoou preferivelmente O. Mais preferivelmente, L é O-metileno, O-etileno ou Oligado à posição 4 do anel de piperidina.
Em modalidades preferidas da invenção um ou mais ou todos osgrupos contidos nos compostos da fórmula (I) podem independentementeum do outro ter quaisquer das definições preferidas, mais preferidas ou mui-to mais preferida dos grupos especificados acima ou qualquer uma ou algu-mas das denotações específicas que são compreendidas pelas definiçõesdos grupos e especificadas acima, todas as combinações de definições pre-feridas, mais preferidas ou muito mais preferidas e/ou denotações específi-cas sendo um objeto da presente invenção. Da mesma forma, com respeitoa todas as modalidades preferidas, a invenção inclui os compostos da fórmu-la (I) em todas as formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoi-soméricas em todas as relações, e seus sais fisiologicamente aceitáveis.
O termo "*-" nos substituintes exemplificado vide supra marca oponto onde o substituinte é ligado, que significa, por exemplo, para um subs-tituinte de R3
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um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 16</formula>
Uma modalidade preferida é um composto da fórmula (I) em queR1 é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, NH-(CrC6)alquila, NH-(C6-C10)arila, ou N[(CrC6)alquil]2;
R2 é hidrogênio, halogênio, ou (C1-C6)alquila;R3 é Η, halogênio, (C1-C4)alquileno-R', O-R" ou NHR", em que R'e R " são como definido acima;
R4 é H, halogênio ou (C1-C6)alquila;
R5 é H1 halogênio, (C1-C6)alquila, CN1 (C6-C10)arila, NH-(C6-C10)arila, (C1-C6)alquileno (C6-C10)arila, (C5-C10)heterociclila ou (C1-C6)alquileno (C5-Ci0)heterociclila;
R6 é H, R', (CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, (C1-C6)alquileno-C(O)-(C6-C10)arila, (CrC4)alquileno-C(O)-(C5-C10)heterociclila,(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila ou (CrC6JaIquiIa.
R7 é H1 halogênio, CN, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila ou R';
R8 é H1 halogênio ou (C1-C6)alquila;
η é 1, 2 ou 3, e
L é O, O-metileno ou O-etileno;e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados fisiologicamentefuncionais.
Uma outra modalidade preferida adicional é um composto dafórmula (I) em que
R1 é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, NH-(C1-C6)alquila, NH-(C6-C10)arila, ou N[(C1-C6)alquil]2;
R2 é H ou (C1-C4)alquila;
R3 é H, halogênio ou NHR", em que R" é como definido acima;
R4 é H, halogênio ou (C1-C4)alquila;
R5 é H, halogênio, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, NH-(C6-C10)arila,(C1-C6)alquileno-(C6-C10)arila ou (C5-C10JheterocicIiIa;
R6 é H, (C1-C6)alquila, R', (C1-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclilaou (C1-C6)alquileno-(C6-C10)arila;
R7 é H1 halogênio, CN, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila ou R';
R8 é H1 halogênio ou (C1-C6)alquila;
η é 1, 2 ou 3; e
L é O;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados fisiolo-gicamente funcionais.Uma modalidade especialmente preferida é um composto dafórmula (I) em que
R1 é H, (Ci-C4)alquila, NH-(Ci-C4)alquila, N[(Ci-C4)alquil]2 ouNH-fenila;
R2 é H, (CrC4)alquila;
R3 é H, NH-(C5-C6)IieteroanIa ou NH-fenila;
R4 é H, halogênio ou (CrC4)alquila;
R5 é H, halogênio, (C1-OOaIquiIa, (C6-C10)arila, NH-(C6-C10)arila,(Ci-C2)alquil-(C6-Ci0)arila ou (C5-C10)heteroarila;
R6 é H, (Ci-Ce)alquila, (C5-C10)heterociclila, (CrC4)alquileno-(C5-C-io)heterociclila, (C6-C10)arila ou (Ci-C6)alquileno-(C6-C10)arila;
R7 é H, halogênio, CN, (CrC4)alquila, (CrC4)alquenila, fenila,ciclopropila, (C5-C6)heteroarila;
R8 é H, halogênio ou (CrC4)alquila;
η é 1; e
L é O;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados fisiologicamentefuncionais.
Como em qualquer modalidade da invenção, nas modalidadesanteriores que contêm definições preferidas, mais preferidas, muito maispreferidas ou exemplares do compostos de acordo com a invenção, um oumais ou todos os grupos podem ter quaisquer de suas definições preferidas,mais preferidas, muito mais preferidas especificadas acima ou qualquer umaou algumas das denotações específicas que são compreendidas por suasdefinições e são especificadas acima.
Padrões de substituição de piperidila e isoquinolina são textosnumerados de acordo com regras de IUPAC:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I)significam ambos os seus sais orgânicos e inorgânicos como descrito emRemington1S Pharmaceutical Sciences (17§ edição, página 1418 (1985)). Porcausa da estabilidade física e química e a solubilidade, a preferência é dadapara grupos ácidos, entre outros, para sais sódicos, potássio, cálcio e amô-nio; a preferência é dada para grupos básicos, entre outros, para sais deácido maléico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico,ácido metilsulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou deácidos carboxílicos ou ácidos sulfônicos, por exemplo, como cloridratos,bromidratos, fosfatos, sulfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, malea-tos, fumaratos, malatos, gliconatos, e sais de aminoácidos, de bases natu-rais ou ácidos carboxílicos. A preparação de sais fisiologicamente aceitáveisdos compostos da fórmula (I) e (II) que são capazes de formação de sal, in-cluindo suas formas estereoisoméricas, ocorrem de uma maneira conhecidapor si própria. Os compostos da fórmula (I) formam sais de amônio opcio-nalmente substituídos ou metal alcalino-terroso, metal alcalino estável comreagentes básicos tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoola-tos e amônia ou bases orgânicas, por exemplo, trimetila ou trietilamina, eta-nolamina, dietanolamina ou trietanolamina, trometamol ou senão aminoáci-dos básicos, por exemplo, lisina, ornitina ou argininá. Onde os compostos dafórmula (I) têm grupos básicos, sais de adição de ácido estáveis podem damesma forma ser preparados com ácidos fortes. Sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção sãosais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico,metafosfórico, nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, porexemplo, ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfôni-co, fumárico, glicônico, glicólico, isotiônico, láctico, lactobiônico, maléico,málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e ácido tartárico.
Sais com um ânion fisioligicamente inaceitável tal como, por e-xemplo, trifluoroacetato igualmente pertencem à estrutura da invenção comointermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceutica-mente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por exem-plo, in vitro.O termo "derivados fisiologicamente funcionais" versado aquirefere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto dafórmula (I) da invenção, por exemplo, um N-óxido, que na administração aum mamífero tal como, por exemplo, um ser humano pode formar (direta-mente ou indiretamente) um composto da fórmula (I) ou um metabólito ativodestes.
Derivados fisiologicamente funcionais incluem pró-fármacos doscompostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H. Okada e outros,Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metaboli-zados in vivo em um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem porsi próprios ser ativos ou não.
A invenção se refere a compostos da fórmula (I) na forma deseus racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros e a seus diaste-reômeros e misturas destes.
Se os radicais ou substituintes podem ocorrer mais do que umavez nos compostos da fórmula (I), eles podem todos, independentementeum do outro, ter o significado declarado e ser idênticos ou diferentes.
Os compostos da invenção podem da mesma forma existir emvárias formas polimorfas, por exemplo como formas polimorfas amorfas ecristalinas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção perten-cem à estrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.
Todas as referências a "composto(s) de fórmula (I)" em seguidareferem-se a composto(s) da fórmula (I) como descrito acima, e seus saisfisiologicamente aceitáveis, solvatos e derivados fisiologicamente funcionaiscomo descrito aqui.
Os termos (CrC2)alquila, (CrC4)alquila, (CrC6)alquila, (C1-C8)alquila e os substituintes de alquileno correspondentes são entendidoscomo um resíduo de hidrocarboneto que pode ser linear, isto é, de cadeiareta, ou ramificada e têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, respecti-vãmente. Isto da mesma forma se aplica se um grupo alquila ocorrer comoum substituinte em outro grupo, por exemplo, em um grupo alcóxi (O-alquila), S-alquila ou um -0(CrC6)alquileno-0-, um grupo alcoxicarbonila ouum grupo arilalquila. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, propila,butila, pentila ou hexila, os n-isômeros de todos estes grupos, isopropila,isobutila, 1-metilbutila, isopentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila,3-metilpentila, isoexila, sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. Grupos alquilapodem, se não de outra maneira declarado, ser uma vez ou mais halogena-dos, isto é, grupos alquila podem ser fluorados, isto é, perfluorados. Exem-plos de grupos alquila halogenados são CF3 e CH2CF3, OCF3, SCF3, ou O-(CF2)2-O-.
Alquenila são, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (=alila), 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenilaou 1,3-pentadienila.
Alquinila são, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila (= pro-pargila) ou 2-butinila.
Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Grupos (C3-Ce)CicIoaIquiIa são grupos alquila cíclicos contendo3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono de anel como ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila ou ciclooctila, que podem da mesma forma ser substi-tuídos e/ou conter 1 ou 2 ligações duplas (grupos cicloalquila insaturados)como, por exemplo, ciclopentenila ou cicloexenila pode ser ligada por meiode qualquer átomo de carbono.
Um grupo (C6-Ci0)arila significa um anel aromático ou um siste-ma de anel que compreende dois anéis aromáticos, que são fundidos ou deoutra maneira ligados, por exemplo, um grupo fenila, naftila, bifenila, tetrai-dronaftila, alfa ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-1-on-ila. Um grupo preferi-do (C6-C10)arila é fenila.
Um grupo (C5-Ci0)heterociclila significa um sistema de anel mo-no- ou bicíclico que compreende, além de carbono, um ou mais heteroáto-mos tais como, por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 1 ou 2 átomosde oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou combinações de heteroátomosdiferentes. Os resíduos de heterociclila podem ser ligados em qualquer posi-ção, por exemplo, na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5,posição 6, posição 7 ou posição 8. Grupos (C5-Ci0)heterociclila podem ser(1) aromáticos [= grupo heteroaril] ou (2) saturados ou (3) misturados aromá-ticos / saturados.
Grupo (C5-C10)heterociclila incluem acridinila, azocinila, benzimi-dazolila, benzofurila, benzomorfolinila, benzotienila, benzotiofenila, benzoxa-zolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisoti-azolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, furanila, quinazolinila, quino-linila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cro-men-2-onila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, diidrofu-ro[2,3-b]-tetraidrofurano, furila, furazanila, homomorfolinila, homopiperazinila,imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila,indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolini-la, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolila), isotiazolila, isoxazolila, morfoli-nila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila,oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila,fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, prolinila, pteri-dinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piri-dazinila, piridonila, piridooxazóis, piridoimidazóis, piridotiazóis, piridinila, piri-dila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila,tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tienila, tria-zolila, tetrazolila e xantenila. Piridila representa igualmente 2-, 3- e 4-piridila.Tienila representa igualmente 2- e 3-tienila. Furila representa igualmente 2- e3-furila. Da mesma forma incluídos são os N-óxidos correspondentes destescompostos, por exemplo, 1 -óxi-2-, 3- ou 4-piridila.
Substituições em resíduos de (C5-C10)heterociclila podem ocor-rer em átomos de carbono livre ou em átomos de nitrogênio.
Exemplos preferidos de resíduos de (C5-Ci0)heterociclila sãopirazinila, piridila, pirimidinila, pirazolila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila,piperidinila, tienila, benzofurila, quinolinila, tetrazolila e triazolila.
Grupos (C6-Ci0)arila e (C5-Ci0)heterociclila são não substituídosou substituídos uma ou mais vezes por grupos adequados independente-mente selecionados a partir de halogênio, CF3, NO2, N3, CN, C(0)-(CrC6)alquila, CíOMCrCeJarila, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH(CrC6)alquila, CON[(Ci-C6)alquil]2> (C3-C8)cicioalquila, (CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-OH, (CrC6)alquileno-NH2) (CrC6)alquileno-NH(CrC6)alquilaf(Ci-C6)alquileno-N[(CrC6)alquil]2l (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, 0-(CrC6)alquila, 0-C(0)-(Ci-C6)alquila, O-C(O)-(C6-Ci0)arila, 0-C(0)-(C5-Cio)heterociclila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02-NH(Ci-C6)alquila, S02N[(CrC6)alquil]2, S-(Ci-C6)alqüila; S-(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, S-(CrC6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, SO-(CrC6)alquila, SO-(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, SO-(Ci-C6)alquileno-(C5-C10)heterociclilal S02-(CrC6)alquila,S02-(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, SO2-(Ci-C6)alquileno(C5-Ci0)heterociclila,S02-NH(CrCe)alquileno-(C6-Cio)arila, .S02-NH(Ci-C6)alquileno-(C5-C10)heterociclila, S02-N[(Ci-C6)alquil][(Ci-Ce)alquileno-(C6-Cio)aril]> SO2-N[(Ci-C6)alquil][(Ci-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclil]P S02-N[(CrC6)alquileno-(C6-Cio)aril]2, SO2-N[(Ci-C6)alquileno-(C5-C10)heterociclil]2lC(NH)(NH2), NH2, NH-(Ci-Ce)alquila, N[(Ci-C6)alquil]2> NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(0)0-(CrC6)alquila, NH-C(O)-(C6-Ci0)arila, NH-C(0)-(C5-Cio)heterociclila, NH-C(O)O-(C6-Ci0)arila, NH-C(O)O-(C5-C10)heterociclila,NH-C(0)0-NH-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-NH-(C6-Ci0)arila, NH-C(0)NH-(C5-Ci0)heterociclija, NH-S02-(CrC6)alquila, NH-S02-(C6-Cio)arila, NH-S02-(C5-Cio)heterociclila, N(CrC6)alquil-C(0)-(Ci-C6)alquila, N(Ci-Ce)alquil-C(0)0-(Ci-C6)alquila, N(Ci-C6)alquil-C(0)-(C6-Cio)arila, N(CrC6)alquil-C(0)-heterociclila, N(Ci-C6)alquil-C(0)0-(C6-Cio)arila, N(CrC6)alquil-C(0)0-(C5-Cio)heterociclila, N(Ci-C6)alquil-C(0)-NH-(CrC6)alquil], N(CrC6)alquil-C(0)-NH-(C6-Cio)arila, N(Ci-C6)alquil-C(O)O-NH-(C5-Ci0)heterociclila, N[(CrC6)alquil]-C(0)-N[(Ci-C6)alquil]2, N[(CrC6)alquil]-C(0)-N[(Ci-C6)alquilHC6-Ci0)arila, N[(Ci-C6)alquil]-C(0)-N[(Ci-C6)alquil]-(C5-Cio)heterociclila, N[(CrC6)alquil]-C(O)-N[(C6-C10)aril]2, N[(C1-Ce)alquil]-C(0)-N[(C5-Cio)heterociclil]2,N[(C6-Cio)aril]-C(0)-(CrC6)alquila> N[(C5-C10)heterociclil]-C(O)-(CrC6)alquila, N[(C6-C10)aril]-C(O)O-(Ci-C6)alquila, N[(C5-Ci0)heterociclil]-C(0)0-(CrC6)alquila, N(aril)-C(O)-(C6-Ci0)arila, N[(C5-C10)heterociclil]-C(O)-(C6-Cio)arila, N[<C6-Cio)aril]-C(0)0-(C6-Cio)arilal N[(C5-Ci0)heterociclil]-C(0)0-(C6-C10)arila, N[(Ce-Ci0)aril] C(0)0-NH-(CrC6)alquila, N[(CS-Cio)heterociclil] C(0)0-NH-(Ci-C6)alquila, N(aril)-C(0)-NH-(C6-Cio)arila,N[(C5-Cio)heterociclil]-C(0)-NH-(C6-Cio)arila, N[(C6-C10)aril]-C(O)-N[(Ci-Ce)alquil]2, N[(C5-Cio)heterociclil]-C(0)-N[(CrC6)alquil]2, N[(C6-C10)aril]-C(O)-N[(C1-C6)alquil] -(C6-Ci0)arila, N[(C5-Ci0)heterociclil]-C(O)-N[(Ci-C6)alquil]-(Ce-Cio)arila, N[(C6-Cio)aril]-C(0)-N[(C6-Cio)aril]2, N[(C5-Ci0)heterociclil]-C(0)-N[(C6-Cio)aril]2l (C6-Ci0)arila, (CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, 0-(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, (C5-Ci0)heterociclila, (Ci-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, 0-(Ci-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, em que a (C6-Cio)arila ou (C5-Ci0)heterociclila pode ser substituída uma a 3 vezes por ha-logênio, OH, NO2, CN1 0-(Ci-C6)alquila, (CrCe)alquilap NH2, NH(CrC6)alquila, N[(Ci-Ce)alquil]2, SO2CH3, .COOH1 C(0)0-(CrC6)alquila, CONH2,(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alquileno-0-(C6-Cio)arila, 0-(CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila; ou em que (C6-C10)arila é vicinalmente substituídapor um grupo 0-(CrC4)alquileno-0 pelo qual um anel de 5 - 8 membros éformado junto com os átomos de carbono aos quais os átomos de oxigêniosão ligados. Substituintes de heterociclila ou arila de grupos (C6-Ci0)arila e(C5-Cio)heterociclila podem não ser também substituídos por um grupo con-tendo arila ou heterociclila.
Substituintes preferidos para grupos (C6-C10)arila são (CrC^alquila1 0-(Ci-C4)alquila, O-fenila, C(0)0-(CrC6)alquila, C(O)OH1 C(O)-(Ci-C4)alquila, halogênio, NO2, SO2NH2, CN1 S02-(CrC4)alquila, NH-SO2-(Ci-C4)alquila, NH2, NH-C(0)-(CrC4)alquila, (C3-C8)CiCloaIquiIa1 (CrC4)alquil-OH, C(0)N[(CrC4)alquil]2, C(O)NH2l N[(CrC4)alquil]2l (C1-C4)alquenileno-(C6-Cio)arila, em que a (C6-Ci0)arila pode ser também substi-tuída por (CrC4)alquila, (CrC4)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, 0-(CrC6)alquil-(C6-Cio)arila, ou pode ser vicinalmente substituída por um grupo 0-(CrC4)alquileno-0 pelo qual um anel de 5 - 8 membros é formado junto com osátomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio são ligados.
Em grupos fenila monossubstituídos, o substituinte pode estarlocalizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4, com a posição 3 e aposição 4 sendo preferidas. Se um grupo fenila transporta dois substituintes,eles podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posi-ção 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em grupos fenila transportando trêssubstituintes, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, po-sição 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6, ou posição 3,4,5.
As declarações anteriores relativas aos grupos fenila aplicam-secorrespondentemente aos grupos divalentes derivados a partir de gruposfenila, isto é, fenileno que pode ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenilenonão substituído ou substituído. As declarações anteriores, da mesma forma,correspondentemente se aplicam ao subgrupo arila em grupos arilalquileno.Exemplos de grupos arilalquileno que podem da mesma forma ser não subs-tituídos ou substituídos no subgrupo arila bem como no subgrupo alquileno,são benzila, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-propileno.
Substituintes preferidos para grupos (C5-Ci0)heterociclila são(Ci-C4)alquila, 0-(CrC4)alquila, (CrC4)alquileno-fenila, halogênio, (CrC4)alquileno-0-(C1-C4)alquila, (C5-Ci0)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-N[(CrC4)alquil]2, ou (C6-Cio)arila, em que o (C6-Ci0)arila pode ser também substi-tuído por (CrC4)alquila, (CVC^alquileno-CHCrCeJalquila, 0-(CrC6)alquil-(C6-Cio)arila, ou pode ser vicinalmente substituída por um grupo 0-(CrC4)alquileno-0 pelo qual um anel de 5 - 8 membros é formado junto com osátomos de carbono aos quais os átomos de oxigênio são ligados.
O substituinte geral e preferido de grupos (C6-Ci0)arila e (C5-Ci0)heterociclila pode ser combinado com as definições gerais e preferidasde Ri, R2, Rs, R4, Rs, Re, R?, R8, η e L como descrito acima.
A presente invenção, portanto, da mesma forma se refere aoscompostos da fórmula (I) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ouseus pró-fármacos para uso como farmacêuticos (ou medicamentos), para ouso dos compostos da fórmula (I) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveise/ou seus pró-fármacos para a produção de farmacêuticos para o tratamentoe/ou prevenção de doenças associadas com Rho-cinase e/ou fosforilaçãomediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve de miosina, isto é, parao tratamento e/ou prevenção de hipertensão, isto é, hipertensão pulmonar ehipertensão ocular, distúrbio circulatório periférico, angina pectoris, vasoes-pasmo cerebral, asma, nascimento prematuro, hiperagregabilidade de pla-quetas, Doença Arterial Oclusiva Periférica (PAOD), Doença Pulmonar Obs-trutiva Crônica (COPD), desenvolvimento de câncer, disfunção erétil, arteri-osclerose, insuficiência do órgão isquêmico (lesão do órgão terminal), pul-mão fibróide, fígado fibróide, insuficiência do fígado, rim fibróide, glomeru-Iosclerose renal, insuficiência renal, hipertrofia de órgão, hipertrofia prostáti-ca, complicações de diabetes, reestenose do vaso sangüíneo, aterosclerose,câncer, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquêmicas; in-flamação; doenças auto-imunes; AIDS, osteopatia tal como osteoporose,distúrbio funcional cerebral, infecção de tratos digestivos com bactérias,sepse, síndrome da angústia respiratória de adulto, retinopatia, glaucoma oudoença de Alzheimer.
A presente invenção, além disso, se refere a preparações far-macêuticas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seus sais fisiologica-mente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos e um veículo farmaceuticamenteaceitável, isto é uma ou mais substâncias veículo farmaceuticamente aceitá-vel (ou veículos) e/ou aditivos (ou excipientes).
Os farmacêuticos podem ser administrados oralmente, por e-xemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laqueados, compri-midos revestidos, grânulos, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções,xaropes, emulsões, suspensões ou misturas de aerossol. Administração,entretanto, pode da mesma forma ser realizada retalmente, por exemplo, naforma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, intravenosamente,intramuscularmente ou subcutaneamente, na forma de soluções de injeçãoou soluções de infusão, microcápsulas, implantes ou bastões, ou percutane-amente ou topicamente, por exemplo, na forma de ungüentos, soluções outinturas, ou de outras maneiras, por exemplo, na forma de aerossóis ou s-prays nasais.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção sãopreparadas de uma maneira conhecida por si própria e familiar a alguémversado na técnica, substâncias veículo orgânicas e/ou inorgânicas inertesfarmaceuticamente aceitáveis e/ou aditivos a ser versado além do(s) com-posto(s) da fórmula (I) e/ou seu (seus) sais fisiologicamente aceitáveis e/ouseu (seus) pró-fármaco(s). Para a produção de pílulas, comprimidos, com-primidos revestidos e cápsulas de gelatina duras é possível empregar, porexemplo, lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteáricoou seus sais, etc. Substâncias veículo para supositórios e cápsulas de gela-tina macias são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis líquidos e semi-sólidos, óleos naturais ou duros, etc. Substâncias veículo adequadas para aprodução de soluções, por exemplo, soluções de injeção, ou de emulsões ouxaropes são, por exemplo, água, solução salina, álcoois, glicerol, polióis,sacarose, açúcar invertido, glicose, óleos vegetais, etc. Substâncias veículoadequadas para microcápsulas, implantes ou bastões são, por exemplo, co-polímeros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações farmacêuticasnormalmente contêm cerca de 0,5 a cerca de 90% em peso dos compostosda fórmula (I) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos. A quantidade do ingrediente ativo da fórmula (I) e/ou seus saisfisiologicamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos nas preparações farma-cêuticas é normalmente de cerca de 0,5 a cerca de 1000 mg, preferivelmen-te de cerca de 1 a cerca de 500 mg.
Além dos ingredientes ativos da fórmula (I) e/ou seus sais fisio-logicamente aceitáveis e/ou pró-fármacos e para substâncias veículo, aspreparações farmacêuticas podem conter um ou mais aditivos tais como, porexemplo, cargas, disintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, agentes umec-tantes, estabilizadores, emulsificadores, conservantes, adoçantes, corantes,sabores, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias de tampão,solventes, solubilizadores, agentes para obter um efeito de depósito, saispara alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes.Eles podem da mesma forma conter dois ou mais compostos da fórmula (I)e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos. No casode uma preparação farmacêutica conter dois ou mais compostos da fórmula(I), a seleção dos compostos individuais pode apontar para um perfil farma-cológico total específico da preparação farmacêutica. Por exemplo, um com-posto altamente potente com uma duração mais curta de ação pode sercombinado com um composto de longa ação de potência mais baixa. A flexi-bilidade permitida com respeito à escolha de substituintes nos compostos dafórmula (I) permite muito controle sobre as propriedades biológicas e fisico-químicas dos compostos e, desse modo, permite a seleção de tais compos-tos desejados. Além disso, além de pelo menos um composto da fórmula (I)e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos, as prepara-ções farmacêuticas podem da mesma forma conter um ou mais outros in-gredientes terapeuticamente ou profilaticamente ativos.
Ao empregar os compostos da fórmula (I), a dose pode variardentro de amplos limites e, como é habitual e é conhecido pelo médico, de-ver ser adequada às condições individuais em cada caso individual. Depen-de, por exemplo, do composto específico versado, da natureza e severidadeda doença a ser tratada, do modo e do horário de administração, ou se umacondição aguda ou crônica é tratada ou se a profilaxia é realizada. Uma do-sagem apropriada pode ser estabelecida empregando-se métodos clínicosbem-conhecidos na técnica médica. Em geral, a dose diária para obter osresultados desejados em um adulto pesando cerca de 75 kg é de cerca de0,01 a cerca de 100 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 50mg/kg, em particular de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, (em cada casoem mg por kg de peso corporal). A dose diária pode ser dividida, em particu-lar, no caso da administração de quantidades relativamente grandes, emvárias, por exemplo, administrações de 2, 3 ou 4 partes. Como de costume,dependendo do comportamento individual pode ser necessário divergir aci-ma ou abaixo da dose diária indicada.
Além disso, os compostos da fórmula (I) podem ser versadoscomo intermediários de síntese para a preparação de outros compostos, emparticular, de outros ingredientes ativos farmacêuticos, que são obteníveis apartir dos compostos da fórmula I, por exemplo, por introdução de substituin-tes ou modificação de grupos funcionais.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordocom os seguintes compostos exemplificados sem limitar o escopo das rei-vindicações.
Em geral, grupos protetores que podem ainda estar presentesnos produtos obtidos na reação de acoplamento são em seguida removidospor procedimentos padrões. Por exemplo, grupos de proteção de terc-butila,em particular, um grupo terc-butoxicarbonila que é uma forma protegida deum grupo amidino, podem ser desprotegidos, isto é, convertidos no grupo deamidino, por tratamento com ácido trifluoroacético. Como já explicado, de-pois da reação de acoplamento, grupos funcionais também podem ser gera-dos a partir de grupos precursores adequados. Além disso, uma conversãoem um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco de um compostoda fórmula (I) pode em seguida ser realizada por processos conhecidos.
Em geral, uma mistura de reação contendo um composto finalda fórmula (I) ou um intermediário é preparada e, se desejado, o produto éem seguida purificado por processos habituais conhecidos por aqueles ver-sados na técnica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificadoempregando-se métodos bem-conhecidos tais como cristalização, cromato-grafia ou cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC) ou outros métodos de separação com base, por exemplo, no tama-nho, carga ou hidrofobicidade do composto. Similarmente, métodos bem-conhecidos tais como análise de seqüência de aminoácido, RMN, IR e es-pectrometria de massa (MS) podem ser versados para caracterizar um com-posto da invenção.
Entende-se que modificações que substancialmente não afetama atividade das várias modalidades desta invenção, estão incluídas dentroda invenção aqui descrita. Conseqüentemente, entende-se que os seguintesexemplos ilustram, porém, não limitam a presente invenção.
Métodos de LCMS
Método N91
Coluna: YMC J1Shere 33x2 4μmgradiente (AcN+0,05% de TFA): H20+0,05% de TFA; 5:95 (Omin) para 95:5 (2,5 min) para 95:5 (3 min)Método N 2
Coluna: YMC J'shere 33x2 4pm
gradiente (AcN+0,05% de TFA): H20+0,05% de TFA1 5:95 (0min) para 95:5 (3,4 min) para 95:5 (4,4 min)
Método N 3
Coluna: YMC J1Shere 33x2 4μιτι
gradiente AcN+0,08% de FA: H20+0,1% de FA; 5:95 (0 min)para 95:5 (2,5 min) para 95:5 (3 min)
Método N Topo
Coluna: YMC YMC Jsphere ODS H80 20X2 1 4μgradiente 0 min 96% de H20 (0,05% de TFA) 2,0 min-95% deACN; 95% de ACN bis 2,4 min; 4% de ACN 2,45 minutos
Sínteses de bloco de construção
7-Bromo-isoauinolina-6-ol (1)
<formula>formula see original document page 30</formula>
25 g (116,3 mmols) de 3-bromo-4-metoxibenzaldeído, 19,0 mL(18,3 g, 174,5 mmols) de dimetil acetal de aminoacetaldeído e 250 mL detolueno foram aquecidos em refluxo durante 6 horas empregando-se ummecanismo de Dean-Stark. Solvente e reagente em excesso foram destila-dos e o produto bruto (ap.rox.-37 g) foi versado para a próxima etapa semqualquer purificação adicional.
Aiminafoi dissolvida em 240 mL de THF. 11,1 mL(12,6g, 116,3mmols) de cloroformato de etila foram adicionados em gotas a 0°C. Depoisde agitar durante 5 minutos, 24,3 mL (23,2 g, 139,2 mmols) de trietilfosfitoforam adicionados em gotas. A mistura foi agitada durante 18 horas em tem-peratura ambiente. Em seguida, os solventes foram destilados. Reagente emexcesso foi removido por adição repetida de 100 ml de tolueno e evaporaçãodos solventes. O Ρ,Ν-acetal (aprox. 62 g) foi versado para a próxima etapasem qualquer purificação adicional.
O Ρ,Ν-acetal, 51,3 mL (88,2 g, 465,2 mmols) de tetracloreto detitânio e 300 mL de clorofórmio foram aquecidos em refluxo durante 48 ho-ras. A mistura foi derramada em gelo e o pH foi ajustado em 9 empregando-se amônia aquosa. Extração repetida com acetato de etila seguida por re-moção dos solventes produziu 14,8 g (53%.) de 7-bromo-6-metoxiisoquinolina.
1H-RMN (de-DMSO): δ = 9,16 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 5,9 Hz),8,46 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,51 (1H, s), 4,01 (3H, s).MS: m/z = 238 (MH+).
3,6 mL (9,5 g, 37,8 mmols) de BBr3 foram adicionados a 0°C auma solução de 4,5 g (18,9 mmols) de 7-bromo-6-metoxiisoquinolina em 30mL de diclorometano e agitados durante 18 horas em temperatura ambiente.Solução de NaHCO3 aquosa foi adicionada para ajustar o pH em 8. Extraçãocom clorofórmio/isopropanol (3/1) seguida por secagem em sulfato de sódioe remoção dos solventes produziu 2,7 g (64%) do composto 1.
1H-RMN (de-DMSO): δ = 9,19 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,38 (1H, d, J= 6,1 Hz), 7,78(1 H, d, J = 6,1 Hz), 7,34(1 H,s).MS: m/z = 224 (MH+).
Os seguintes intermediários foram sintetizados empregando-seeste procedimento:
8-Flúor-isoquinolina-6-ol (2)
<formula>formula see original document page 31</formula>
1H-RMN (de-DMSO): δ = 10,84 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,40 (1H, d,J = 5,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,01 (2H, m).
MS: m/z = 164 (MH+).
7-Flúor-isoquinolina-6-ol (3)
<formula>formula see original document page 31</formula>
1H-RMN (de-DMSO): δ = 11,06 (1H, s), 9,07 (1H, s), 8,33 (1H, d,J = 5,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,31 (1H, d, J= 8,6 Hz).MS: m/z= 164 (MH+).
8-metil-isoquinolina-6-ol (4)
<formula>formula see original document page 32</formula>
1H-RMN (de-DMSO): δ = 11,55 (1H1 s), 9,47 (1H, s), 8,42 (1H, d,J = 6,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,25 (1H, s), 2,76 (3H, s).MS: m/z= 160 (MH+).
7,8-Dimetil-isoquinolina-6-ol (5)
<formula>formula see original document page 32</formula>
1H-RMN (de-DMSO): δ = 11,87 (1H, s), 9,58 (1H, s), 8,41 (1H, d,J = 6,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,35 (1H, s), 7,25 (1H, s), 2,71 (3H, s),2,35 (3H, s).
MS: m/z= 174 (MH+).
5, 8-Dimetil-isoquinolina-6-ol (6)
<formula>formula see original document page 32</formula>
1H-RMN (de-DMSO): δ = 11,55 (1H, s), 9,52 (1H, s), 8,47 (1H, d,J = 6,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 6,8Hz), 7,42 (1H, s), 2,76 (3H, s), 2,42 (3H, s).MS: m/z = 174 (MH+).
6-Hidróxi-isoquinolina (7)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Método de LCMS N9 1, tempo de retenção 0,14 minuto, massa detectada146,08 [M+H]+
5-Cloroisoquinolina-6-ol (8)<formula>formula see original document page 33</formula>
0,61 mL (1,02 g, 7,6 mmols) de cloreto de sulfurila foi adicionadoa uma solução de 1,0 g (6,9 mmols) do composto 7 em 30 mL de diclorome-tano. Três gotas de éter de dietila foram adicionadas e a reação foi agitadaem temperatura ambiente durante 5 horas. Os solventes foram removidospor destilação e o resto foi tratado com solução de NaHCO3 aquosa. O pre-cipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir 1,1 g (89%) docomposto 8 como um sólido verde-amarelo.
1H-RMN (de-DMSO): δ = 11,37 (1 Η, s), 9,18 (1 Η, s), 8,50 (1 Η, d,J = 6 Hz), 8,00 (1 Η, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1 Η, J = 6 Hz), 7,44 (1 Η, d, J = 8,7 Hz).
MS: m/z = 180 (MH+).
5-Bromoisoquinolina-6-ol (9)
<formula>formula see original document page 33</formula>
7,9 mL (19,18 g, 120 mmols) de bromo foram adicionados emgotas a uma suspensão de 17,42 g (120 mmols) do composto 7 em 250 mLde clorofórmio em temperatura ambiente. Depois de agitar durante 2 horas,acetato de etila foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com acetatode etila e secado. Solução de NaHCO3 aquosa foi adicionada cuidadosa-mente. O precipitado foi filtrado e lavado com solução de NaHCO3 até que ofiltrado tenha um pH de 8. A secagem produziu 23,78 g (88%) do composto9 como um sólido esbranquiçado.
1H-RMN (de-DMSO): δ = 11,30 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,48 (1H, d,J = 5,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, J = 5,9 Hz), 7,40 (1H, d, J =8,8 Hz).
MS: m/z = 224 (MH+).
5-lodoisoquinolina-6-ol (10)<formula>formula see original document page 34</formula>
Sob atmosfera de argônio, 1,77 g (12,2 mmols) do composto 7foi adicionado a uma solução de 5,0 g (13,5 mmols) de tetrafluoroborato debis(piridin)iodônio em 100 mL de diclorometano seco. Uma solução de 2,4mL (4 g, 26,8 mmols) de ácido trifluorometanossulfônico em 20 mL dicloro-metano seco foi adicionada em gotas a O0C e a mistura foi agitada durante 3horas em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos por destila-ção e o resto foi tratado com solução de NaHCO3 aquosa. O precipitado foifiltrado, lavado com água e secado para produzir 3,2 g (97%) do compostocomo um sólido bege.
1H-RMN (de-DMSO): δ = 9,09 (1 Η, s), 8,47 (1H, d, J = 6,1 Hz),8,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (1H, J = 6,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz).MS: m/z = 272 (MH+).
Éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (11)
<formula>formula see original document page 34</formula>
3,75 mL (4,15 g, 23,8 mmols) de azo dicarboxilato de dietila fo-ram adicionados a 12,7 g (19,9 mmols) de trifenilfosfina ligada ao polímero(PS-PPh3, aprox. 1,6 mmol/g, Argonaut) em 250 mL de diclorometano a 0°Ce agitados durante 15 minutos. 4,45 g (19,9 mmols) de 5-bromoisoquinolina-6-ol (9), 4,0 g (19,9 mmols) de Boc-(4-hidróxi)piperidina e 4,1 mL (3,0 g, 29,8mmols) de trietilamina foram adicionados. A mistura foi agitada durante 16horas. O polímero foi removido por filtração através de Celite e os solventesforam destilados. 20 mL de diclorometano foram adicionados e o precipitadofoi isolado por filtração. O produto bruto (8 g) foi purificado por cromatografiainstantânea empregando-se acetato de etila/n-heptano como eluente paraproduzir 4,78 g (60%) do composto 11.
1H-RMN (de-DMSO): δ = 9,24 (1 Η, s), 8,97 (1 Η, s), 8,56 (1 Η, d, J= 6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz),5,02 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,40 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,41(9H, s).
MS: m/z = 407 (MH+).
Os seguintes blocos de construção foram sintetizados de acordocom este método:
Ester de terc-butila de ácido 4-(5-iodo-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico (12)
<formula>formula see original document page 35</formula>
empregando-se o composto 10 como material de partida
1H-RMN (CDCI3): 8 = 9,04 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 6 Hz), 7,93(1H, d, J = 9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 9 Hz), 4,87 (1H, m),3,66 (4H, m), 1,93 (4H, m), 1,48 (9H, s).
MS: m/z = 455 (MH+).
Éáter de terc-butila de ácido 4-(7-bromo-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico (13)
<formula>formula see original document page 35</formula>
empregando-se composto 1 como material de partida
Método de LCMS N9 4, tempo de retenção 1,13 minuto, massadetectada 407,4 [M+H]+
Éster de terc-butila de ácido 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-isoquinolina-6-ilóxi]-piperidin-1 -carboxílico (14)<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma solução de 0,55 g (1,34 mmol) de éster de terc-butila deácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (11) em 14 mLde DMSO, foi adicionada a uma mistura de 1,0 g (4,0 mmols) debis(pinacolato)diboro, 0,78 g (8,0 mmols) de K2CO3 e 29 mg (0,03 eq.) dePd(dppf)CI2. Argônio foi borbulhado através da mistura durante 30 minutos eem seguida a mistura de reação foi aquecida em um reator de microondas(CEM Discovery) a 100°C durante 60 minutos. Depois de resfriar em tempe-ratura ambiente, água foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato deetila. Depois da remoção do solvente, o produto foi isolado por cromatografiainstantânea (acetato de etila/n-heptano) para produzir: 269 mg (44%) docomposto 14 como um sólido branco.
Método de LCMS N2 4, tempo de retenção 1,30 minuto, massadetectada 433,3 [M+H]+
Éster de terc-butila de ácido 4-(5-ciano-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (15)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Sob atmosfera de argônio, 47 mg (0,4 mmol) de Zn(CN)2 e 23mg de (0,02 eq) Pd(PPh3)4 foram adicionados a uma solução 62 mg (0,4mmol) de éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1 -carboxílico (11) em DMF. A reação foi aquecida durante 5 minu-tos a 150°C'em um reator de microondas (CEM Discovery). Depois de resfri-ar em temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados. Amistura foi filtrada através de Celite, lavada com acetato de etila e concen-trada para produzir 176 mg do composto 15.
MS: m/z = 354 (MH+).
Éster de terc-butila de ácido 4-(7-ciano-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (16)
<formula>formula see original document page 37</formula>
Sob atmosfera de argônio, 35 mg (0,3 mmol) de Zn(CN)2 e 17mg (0,05 eq) de Pd(PPh3)4 foram adicionados a uma solução de 122 mg (0,3mmol) de éster de terc-butila de ácido 4-(7-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1 -carboxílico (13) em DMF. A reação foi aquecida durante 5 minu-tos a 150°C em um reator de microondas (CEM Discovery). Depois de resfri-ar em temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados. Amistura foi filtrada através de Celite, lavada com acetato de etila e concen-trada. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa para pro-duzir 77 mg do composto 16.
Método de LCMS N9 4, tempo de retenção 1,06 minuto, massadetectada 35<5 [M+H]+
Éster de terc-butila de ácido 4-(5-azido-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1 -carboxílico (17)
<formula>formula see original document page 37</formula>
Sob atmosfera de argônio, 40 pL (0,04 mmol) de 1N de NaOH,4,6 mg (0,04 mmol) de L-prolina, 3,8 mg de (0,02 mmol) Cul e 15,6 mg (0,24mmol) de NaN3 foram adicionados a uma solução de 91 mg (0,2 mmol) deéster de terc-butila de ácido 4-(5-iodo-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico (12) em 2 mL de DMSO. A mistura foi aquecida a 60°C durante18 horas. NaN3, NaOH e L-prolina foram adicionados novamente nas mes-mas quantidades e a reação foi aquecida a 60°C durante 5 horas. Depois deresfriar em temperatura ambiente, água foi adicionada. O precipitado foi fil-trado, lavado com água e secado em vácuo para produzir 74 mg do compos-to 17 que foi versado sem qualquer purificação adicional.
MS: m/z = 370 (MH+).
Éster de terc-butila de ácido 4-(5-amino-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico (18)
<formula>formula see original document page 38</formula>
Sob atmosfera de argônio, 600 μί (0,6 mmol) de 1N de NaOH,13,8 mg (0,12 mmol) de L-prolina, 7,6 mg (0,04 mmol) de Cul e 52 mg (0,8mmoi) de NaN3 foram adicionados a uma solução de 163 mg (0,4 mmol) deéster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico (11) em 0,6 ml_ de água. A mistura foi aquecida a 95°C durante 3horas em um reator de microondas (CEM Discovery). Depois de resfriar emtemperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados. A misturafoi filtrada através de Celite, lavada com acetato de etila e concentrada. Oproduto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir 42 mg docomposto 18 (contendo um pouco de 11 como impureza).
Método de LCMS Ns 4, tempo de retenção 0,97 minuto, massadetectada 344,5 [M+H]+
Éster de terc-butila de ácido 4-(7-vinil-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (19)
<formula>formula see original document page 38</formula>
Sob atmosfera de argônio, 340 mg tributil-vinil-estanano (1,07mmol, 1,2 eq.) e 103 mg de Pd(PPh3)4 (0,1 eq.) foram adicionados a umasolução de 364 mg de éster de terc-butila de ácido 4-(7-Bromo-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1 -carboxílico (13) (0,98 mmol) em 4 ml de tolueno. A reaçãofoi aquecida a 100°C em um reator de microondas (CEM Discovery) durante1 hora.
Depois de resfriar em temperatura ambiente, água e acetato deetila foram adicionados. A mistura foi filtrada através de um cartucho de Celi-te, lavada com acetato de etila e concentrada. O produto bruto foi purificadopor HPLC preparativa para produzir 256 mg (81%) do composto 19.
Método de LCMS N9 4, tempo de retenção 1,19 minuto, massadetectada 355,5 [M+H]+
Os seguintes blocos de construção foram sintetizados de acordocom este método:
Éster de terc-butila de ácido 4-(5-vinil-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (19A)
<formula>formula see original document page 39</formula>
empregando-se composto 11 como material de partida
Método de LCMS Ns 4, tempo de retenção 1,11 minuto, massadetectada 355,4 [M+H]+
Éster de terc-butila de ácido 4-(7-tiofen-2-il-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (20)
<formula>formula see original document page 39</formula>
empregando-se composto 13 e tributil-tiofen-2-il-estanano como materiais departida.
Método de LCMS Ne 4, tempo de retenção 1,26 minuto, massadetectada 411,5 [M+H]+(2,2-Dimetóxi-etil)-(4-flúor-benzil)-amina (21)
<formula>formula see original document page 40</formula>
12,4 g de 4-Fluorobenzaldeído foram dissolvidos em 100 mL detolueno e reagidos com 10,5 g de dimetilacetal de 2-aminoacetaldeído e 1,90g (10 mmols) de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico durante duas ho-ras em um mecanismo de Dean Stark. A solução foi permitida arrefecer, ex-traída com bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura, secada em sul-fato de magnésio e evaporada até a secura. O produto bruto foi dissolvidoem 100 mL de etanol. 1,89 g de boroidreto de sódio foi adicionado em por-ções. A agitação foi continuada durante a noite. Para a preparação, ácidoacético foi adicionado até que nenhuma evolução de gás pudesse ser obser-vada. Em seguida a solução foi evaporada até a secura, apreendida em di-clorometano e lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi extraídacom salmoura, secada em sulfato de magnésio e evaporada até a secura. Oproduto bruto obtido (20 g) foi versado para outras reações sem purificação.Tr = 0,86 minuto (Método N5 1). Massa detectada: 182,1 (M-OMe"), 214,2(M+H+).
N-(2,2-Dimetóxi-etil)-N-(4-flúor-benzil)-4-metil-benzenossulfonamida (22)
<formula>formula see original document page 40</formula>
20 g de (2,2-Dimetóxi-etil)-(4-flúor-benzil)-amina (21) foram dis-solvidos em 120 ml de diclorometano. 20 mL de piridina são adicionados. A0°C uma solução de 23,8 g de cloreto de ácido p-toluenossulfônico em diclo-rometano foi adicionada em gotas. A reação foi permitida aquecer em tem-peratura ambiente e a agitação continuada até que a conversão fosse con-cluída. Para preparação, a mistura de reação foi extraída duas vezes com2M de ácido clorídrico, duas vezes com bicarbonato de sódio e uma vez comsalmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, evapora-da até a secura e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia emsílica-gel para produzir 22,95 g do composto 22 como um óleo laranja. Tr =1,71 minuto (Método Ne 4). Massa detectada: 336,1 (M-OMe").
6-Flúor-isoquinolina (23)
<formula>formula see original document page 41</formula>
41,6 g de AICI3 foram suspensos em 400 mL de diclorometano.Em temperatura ambiente, uma solução de 22,95 g de N-(2,2-Dimetóxi-etil)-N-(4-flúor-benzil)-4-metil-benzenossulfonamida (22) em 150 ml de diclorome-tano foi adicionada. A agitação foi continuada durante a noite em temperatu-ra ambiente, a solução foi derramada em gelo, a camada orgânica foi sepa-rada, a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e as cama-das orgânicas combinadas são em seguida extraídas duas vezes com bicar-bonato de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio,evaporada até a secura e o produto bruto obtido (8,75g) é purificado porcromatografia em sílica-gel para produzir 2,74 g do composto 23. Tr = 0,30minuto (Métodb Ng 4). Massa detectada: 148,1 (M+H+).
4-Cloro-6-flúor-isoquinolina (24)
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de 1,5 g de 6-flúor-isoquinolina (23) em 4,5 ml decloreto de sulfurila foi aquecida a 60 0C em um reator de microondas (CEMDiscovery) durante 8 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente amistura foi derramada em gelo e extraída três vezes com CHCI3. Depois desecar em Na2SO4, o solvente foi destilado e o produto bruto foi purificado porcromatografia instantânea para produzir 930 mg do composto 24.
Método de LCMS Ne 1, tempo de retenção 1,37 minuto, massadetectada 182,01 [M+H]+
Cis e trans N-Boc-2-metil-piperidin-4-ol (25 e 26)
<formula>formula see original document page 42</formula>
213 mg (5,6 mmols) de NaBH4 foram adicionados em porções a0°C a uma solução de 1,0 g (4,7 mmols) de 1-Boc-2-metil-piperidin-4-ona em10 mL de EtOH. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante ou-tras 2 horas. O solvente foi removido por destilação e o resto foi dissolvidoem água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída duas vezes comacetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4. Depois da filtração, o solvente foi removido por destilação e o pro-duto bruto foi purificado por cromatografia de coluna n-heptano/acetato deetila (1/1) para produzir 367 mg (36%) do cis-isômero 25 e 205 mg (20%) dotransisômero 26 além de 97 mg (10%) de mistura de ambos os isômeros.
Cis-isômero (25):
1H-RMN (CDCI3): δ = 4,28 (1H, m), 4,17 (1H, m), 3,82 (1H, m)3,26 (1H, m), 1,85 (1H, ddd, J = 14,7, 6,6, e 3,4 Hz), 1,77 (1H, m), 1,66 (2H,m), 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz).
1H-RMN (CDCI3): δ = 4,50 (1 Η, m), 4,04 (1H, m), 3,95 (1H, m),2,87 (1H, dt, J = 2,9 e 13,6 Hz), 1,93 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,53 (1H, m),1,32 (1H, m), 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz).
Fenil-[6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolin-5-il]-amina (27)
<formula>formula see original document page 42</formula>
Trans-isômero (26):Sob uma atmosfera de argônio, 81 mg (0,2 mmol) de éster deterc-butila de ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico(11) e 24 mg (0,26 mmol) de anilina foram adicionados a uma solução de 27mg (0,28 mmol) de NaO/Bu em 3 mL de tolueno. Depois de agitar em tempe-ratura ambiente durante 10 minutos, 9 mg (0,05 eq) de Pd2dba3 foram adi-cionados e a mistura foi aquecida a 100°C em um reator de microondas(CEM Discovery) durante 1 hora. Depois de resfriar em temperatura ambien-te, água e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi sepa-rada, secada em Na2SO4 e concentrada. Purificação por HPLC produziu ointermediário protegido por Boc que foi tratado com 2 mL de 5-6 N de HCIem isopropanol durante 2 horas. O cloridrato foi filtrado e submetido a outracromatografia HPLC para produzir o composto 27 como trifluoroacetato (31,3mg).
Método de LCMS N9 2, tempo de retenção 0,78 minuto, massadetectada 320,26 [M+Hp
cloridrato de 5-metil-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (28)
<formula>formula see original document page 43</formula>
Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de 2 M de zinco dedimetila (0,5 mL, 93,7 mg, 4 eq.) em tolueno, foi adicionada a uma soluçãode 100 mg (0,24 mmol) de éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico (11) e 10 mg de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(ll) (0,056 eq. Pd(dppf)CI2) em 3 mL dedioxano. A mistura foi aquecida a 100°C durante 5 horas. Depois de resfriar,os solventes foram destilados e o resto foi submetido a HPLC preparativapara produzir o intermediário protegido por Boc que foi tratado com 5-6 N deHCI em isopropanol durante 2 horas em temperatura ambiente. A remoçãodos solventes produziu 13,7 mg (18%) do composto 28.
Método de LCMS Ne 1, tempo de retenção 0,67 minuto, massadetectada 243,24 [M+Hp5-benzil-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (29)
<formula>formula see original document page 44</formula>
0,3 mL de água foram adicionados a uma solução de 81 mg (0,2mmol) de éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1 -carboxílico (11), 195 mg (0,6 mmol) de Cs2CO3, 14,6 mg (0,02mmol) de Pd(dppf)CI2 e 51 mg (0,26 mmol) de benziltrifluoroborato de potás-sio em 3 mL de THF. Argônio foi borbulhado através da mistura durante 10minutos e em seguida a reação foi aquecida em refluxo durante 16 horas(conversão incompleta). Depois de resfriar em temperatura ambiente, água eacetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secadaem Na2SO4. Depois da remoção dos solventes, 2 mL de 5-6 N de HCI emisopropanol foram adicionados. Depois de 2 horas, os solventes foram desti-lados e o resto foi submetido duas vezes a HPLC preparativa para produzir3,5 mg de composto 29 como trifluoroacetato.
Método de LCMS N5 3, tempo de retenção 0,56 minuto, massadetectada 319,23 [M+H]+
Éster de etila de ácido 6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina-5-carboxílico (30)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma solução de 200 mg (0,44 mmol) de éster de terc-butila deácido 4-(5-iodo-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1 -carboxílico (12), 107 mg (0,88mmol) de DMAP, 4,7 mg (0,1 eq) de Pd em carvão (10%), 150 pL (0,88mmol) de trietilamina e 58 mg (0,22 mmol) de Mo(CO)6 em 3 mL de etanol,foi aquecida a 135°C durante 1 hora em um reator de microondas (CEM Dis-covery). Em seguida água e acetato de etila foram adicionados, e a misturafoi filtrada através de um cartucho de Celite. Depois da remoção dos solven-tes, o resto foi submetido a HPLC preparativa para produzir 7,4 mg de inter-mediário Protegido por Boc. Para remover o grupo Boc, o intermediário foitratado com 2 mL de 5-6 N de HCI em isopropanol em temperatura ambientedurante 2 horas. A purificação por HPLC preparativa produziu 2,5 mg docomposto 30 como sal de TFA.
Método de LCMS Ng 3, tempo de retenção 0,14 minuto, massadetectada 301,29 [M+H]+
6-(Piperidin-4-ilóxi)-isoquinolin-5-ilamina (31)
<formula>formula see original document page 45</formula>
60 pL de solução de 1N de NaOH1 6,9 mg (0,3 eq) de L-prolina,3,8 mg (0,1 eq) de Cul e 26 mg (0,4 mmol) de NaN3, foram adicionados auma solução de 82 mg (0,2 mmol) de éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (11) em 2 mL de eta-nol/água (7/3). A mistura foi aquecida a 95°C durante 3 horas em um reatorde microondas (CEM Discover). Depois de resfriar, água e acetato de etilaforam adicionados, e a mistura foi filtrada através de um cartucho de Celite.Depois da remoção dos solventes por destilação, o resto foi submetido aHPLC preparativa. O intermediário protegido por N-Boc foi desprotegido portratamento com 2 mL de 5-6 N de HCI em isopropanol durante 2 horas emtemperatura ambiente. Em seguida água foi adicionada e todos os solventesforam removidos por secagem por congelamento para produzir 18 mg docomposto 31 como cloridrato.
1H-RMN (de-DMSO): δ = 9,60 (1H, s), 8,95 (2H, br s), 8,56 (1H,d, J =7,1 Hz), 8,41 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H1 d, J= 9,0 Hz), 5,03 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,92 (1H, m), 2,15 (2H, m), 1,99 (2H,m), 1,84(1 H, m), 1,55(1 H, m).
Método de LCMS N5 1, tempo de retenção 0,35 minuto, massadetectada 244,25 [M+H]+
6-(Piperidin-4-ilóxi)-5-(1 H-tetrazol-5-il)-isoquinolina (32)<formula>formula see original document page 46</formula>
Sob atmosfera de argônio, 78 mg (1,2 mmol) de NaN3 e 64 mg(1,2 mmol) de NH4CI, foram adicionados a uma solução de 35 mg (0,1 mmol)de Éster de terc-butila de ácido 4-(5-ciano-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (15) em 1 mL de DMF. A mistura foi aquecida a aproximadamen-te 160°C e pressão de 700 kPa (7 bar) durante 3 horas em um reator de mi-croondas (CEM Discovery). Depois de resfriar em temperatura ambiente,solução de NH4CI aquosa e diclorometano foi adicionado. A mistura foi filtra-da através de um cartucho de separação de fase e a camada aquosa foi la-vada duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram combi-nadas e os solventes foram destilados. O resto foi submetido a HPLC prepa-rativa para produzir 4 mg (8%) do composto 32 como trifluoroacetato. Méto-do de LCMS Ns 3, tempo de retenção 0,90 minuto, massa detectada 297,04[M+H]+
5-(4-Metoximetil-[1,2,3]triazol-1 -il)-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (33)
<formula>formula see original document page 46</formula>
4 mg (0,1 eq.) de ascorbato de sódio e 0,5 mg (0,01 eq.) de sul-fato-hidrato de cobre (II) foi adicionado a uma solução de 73 mg (0,2 mmol)de Éster de terc-butila de ácido 4-(5-azido-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico (17) e 14 mg (0,2 mmol) de éter de metilpropargila em 4 ml deágua/terc-butanol (1/1). A mistura foi agitada durante 18 horas em tempera-tura ambiente. Em seguida, acetato de etila foi adicionado e a mistura foifiltrada através de um cartucho de Celite. Depois da remoção dos solventes,o resto foi submetido à HPLC preparativa. O intermediário protegido por N-Boc foi desprotegido por tratamento com 2 mL de 5-6 N de HCI em isopro-panol durante 2 horas em temperatura ambiente. Em seguida, o solvente foievaporado e o produto foi isolado por HPLC preparativa para produzir 2,8mg de composto 33 como trifluoroacetato.
De acordo com o procedimento descrito para o composto 33, ocomposto do título foi obtido empregando-se 20 mg (0,2 mmol) de fenilaceti-leno. Rendimento 2,5 mg do composto 34 como trifluoroacetato.
Mltodo de LCMS N5 3, tempo de retenção 0,14 minuto, massadetectada 372,2 [M+H]+
Cloridrato de 7-etil-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (35)detectada 340,17 [M+H]
Método de LCMS N9 3, tempo de retenção 0,08 minuto, massa40,17 [M+H]+
5-(4-Fenil-[1,2,3]triazol-1 -il)-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (34)
<formula>formula see original document page 47</formula>
1 mg de 5% de Paládio em carvão (0,02 eq.) foi adicionado auma solução de 174 mg de éster de terc-butila de ácido 4-(7-vinil-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (19) (0,49 mmol, 1 eq.) em 15 mL de meta-nol. A olefina foi hidrogenada sob 500 kPa (5 bar) de H2 a temperatura am-biente durante a noite. Apenas conversão parcial foi observada, desse modoo catalisador foi removido por filtração e catalisador fresco foi adicionado.Outro tratamento sob as mesmas condições de hidrogenação completou areação. Em seguida, o catalisador foi removido por filtração e o produto brutofoi purificado por HPLC preparativa para produzir 97 mg do intermediárioprotegido por Boc.
O grupo de proteção foi removido por tratamento com 5-6 N deHCI em isopropanol durante 2 horas em temperatura ambiente. O solventefoi destilado e água e acetonitrilo foram adicionados. Secagem por congela-mento da mistura produziu 53 mg do composto 35.
Método de LCMS Nq 1, tempo de retenção 0,71 minuto, massadetectada 257,18 [M+H]+
O seguinte composto de exemplo foi sintetizado de acordo comeste método:
trifluoroacetato de 5-etil-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (36)
<formula>formula see original document page 48</formula>
empregando-se o composto 19A como o material de partida
Método de LCMS Ns 2, tempo de retenção 0,17 minuto, massadetectada 257,21 [M+H]+
Cloridrato de fenil-[6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolin-5-il]-metanol(37)<formula>formula see original document page 49</formula>
A -78°C, 0,6 mL (0,98 mmol, 1,6 M em hexano) n-butillítio foi a-dicionado a uma solução de 200 mg (0,49 mmol, 1 eq.) de Éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (11)em 3 mL de THF. Depois de 30 minutos, 110 μΙ_ (115 mg, 1,08 mmol) debenzaldeído foram adicionados e a mistura foi permitida aquecer em tempe-ratura ambiente. Depois de 2 horas de agitação em temperatura ambiente,água e acetato de etila foram adicionados. As camadas foram separadas e acamada orgânica foi lavada com água e salmoura. Depois de secar emNa2SO4 e evaporação do solvente, o resto foi submetido à HPLC preparativapara produzir o intermediário protegido por Boc.
O grupo Boc foi removido dissolvendo-se o intermediário em i-sopropanol e adição de 5-6 N de HCI em isopropanol. O cloridrato precipita-do foi isolado por filtração para produzir 5,2 mg do composto 37 (3%).
1H-RMN (d6-DMSO): δ = 9,43 (1H, s), 8,50 (1H, br s), 8,40 (1H,br s), 8,30 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,28(2H, t, J = 7,4 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,74 (1H, s), 6,34 (1H, s), 5,10(1H, m), 3,25 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,19 (2H, m), 1,93 (2H, m).
Método de LCMS Ne 1, tempo de retenção 0,80 minuto, massadetectada 335,22 [M+H]+
O composto do seguinte exemplo foi sintetizado da mesma for-ma de acordo com este método:
Cloridrato de l-[6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolin-5-il]-etanol (38)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Método de LCMS Nq 1, tempo de retenção 0,55 minuto, massadetectada 273,2 [M+H]+
Trifluoro-acetato de 2,2,2-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolin-5-il]-acetamida (39)
<formula>formula see original document page 50</formula>
62,8 mg de carbonato de potássio (0,46 mmol, 4 eq.) e 10,7 μΙ_de cloreto de metanossulfonila (0,13 mmol, 1,2 eq.) foram adicionados auma solução de 39 mg (0,11 mmol) de éster de terc-butila de ácido 4-(5-amino-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico (18) (contendo um poucode composto 11) em 3 mL de DMF. A reação foi agitada durante 4 horas emtemperatura ambiente. Em seguida, água e acetato de etila foram adiciona-dos. A mistura foi filtrada através de Celite, lavada com acetato de etila econcentrada para produzir um único produto. O intermediário protegido porN-Boc foi desprotegido por tratamento com 2 mL de 5-6 N de HCI em iso-propanol durante 2 horas em temperatura ambiente. Em seguida, o solventefoi evaporado e o produto foi isolado por HPLC preparativa para produzir18,5 mg do composto 39.
Método de LCMS Ns 1, tempo de retenção 0,39 minuto, massadetectada 340,15 [M+H]+
Trifluoro-acetato de N-[6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolin-5-il]-acetamida (40)
<formula>formula see original document page 50</formula>
Sob atmosfera de argônio, 81,5 mg (0,2 mmol) de éster de terc-butila de ácido 4-(5-bromo-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico (11) e14,2 mg de acetamida (0,24 mmol, 1,2 eq.) foram adicionados a uma solu-ção de 27 mg (0,28 mmol, 1,4 eq) de NaOtBu em 3 mL de tolueno. Depoisde agitar durante 10 minutos em temperatura ambiente, 9,1 mg (0,01 mmol,0,05 eq) de Pd2(dba)3 e 11,9 mg (0,04 mmol, 0,2 eq) de 2-(dt-butilfosfino)bifenila foram adicionados. A reação foi aquecida a 120°C duran-te 2 horas em um reator de microondas (CEM Discovery). Em seguida águae acetato de etila foram adicionados. A mistura foi filtrada através de Celite,lavada com acetato de etila e concentrada. O restante foi submetido duasvezes à HPLC preparativa para produzir o intermediário protegido por N-Boc.O intermediário protegido por N-Boc foi desprotegido por tratamento com 2mL de 5-6 N de HCI em isopropanol durante 2 horas em temperatura ambi-ente. Em seguida o solvente foi evaporado e o produto foi isolado por HPLCpreparativa para produzir 2,5 mg do composto 40. Método de LCMS Ns 3,tempo de retenção 0,15 minuto, massa detectada 286,15 [M+H]+
Procedimento geral para desprotecão de Boc de blocos de construção:
Os compostos Protegidos por N-Boc correspondentes foram tra-tados com 5-6 N de HCI em isopropanol durante 2 horas em temperaturaambiente. Os cloridratos precipitados foram isolados por filtração e secados.Se necessária, purificação adicional por HPLC preparativa será realizada.
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>
Procedimento geral para acoplamento de Suzuki com éster de terc-butila deácido 4-f5-Bromo-isoquinolina-6-ilóxiVDiDeridin-1-carboxílico (11)
A solução de Na2CO3 aquosa (0,2 ml, 0,4 mmol, 2 eq. 2M) foiadicionada a uma solução de 81 mg (0,2 mmol, 1 eq.) de éster de terc-butilade ácido 4-(5-Bromo-isoquinolina-6-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico (11) e 1,5eq. (0,3 mmol) do ácido borônico correspondente (reagente 2) em 3 mL deDME. Argônio foi borbulhado através da mistura de reação durante 10 minu-tos. Em seguida, 23 mg (0,1 eq.) Pd(PPh3)4 foram adicionados e a reação foiagitada durante a noite a 95°C sob atmosfera de Argônio. Depois de resfriar,2 mL de água e 10 mL de acetato de etila foram adicionados. A camada or-gânica foi separada, secada e o solvente foi destilado. O restante foi subme-tido à HPLC preparativa.
O grupo Boc foi removido dissolvendo-se o intermediário em i-sopropanol e a adição de 5-6 N de HCI em isopropanol. O precipitado foiisolado por filtração.
Em algumas reações, nenhum cloridrato precipitadou-se ou apureza do precipitado foi insatisfatória. Nestes casos, o solvente foi destiladoe o restante foi purificado por HPLC preparativa.
Os seguintes exemplos foram sintetizados empregando-se estemétodo:<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>Procedimento de acoplamento de Suzuki para variação nas posições 5 e 7
A base foi adicionada a uma solução de reagente 1 (tipicamente0,2 mmol) e reagente 2 em DME. Argônio foi borbulhado através da misturade reação durante 10 minutos. Em seguida, o catalisador foi adicionado e areação foi agitada em temperatura de refluxo durante a noite sob atmosferade Argônio. Depois de resfriar, 2 mL de água e 10 mL de acetato de etilaforam adicionados. A mistura foi filtrada através de um cartucho de Celite.Os solventes foram removidos por destilação e o restante foi submetido àHPLC preparativa.
O intermediário isolado foi desprotregido por tratamento com 2mL de 5-6 N de HCI em isopropanol durante 2 horas em temperatura ambi-ente. O solvente foi destilado e o precipitado foi isolado por filtração. Em al-gumas reações nenhum cloridrato precipitou-se ou a pureza do precipitadofoi insatisfatória. Nestes casos, o solvente foi destilado e o restante foi purifi-cado por HPLC preparativa.
Empregando-se este método, os seguintes exemplos foram pre-parados:<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>5-lsopropenil-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (83)
<formula>formula see original document page 72</formula>
85 mg (0,62 mmol) de K2CO3 e 70 mg (0,15 mmol) de éster deterc-butila de ácido 4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-isoquino-lina-6-ilóxi]-piperidin-1 -carboxílico (14) foram adicionados a uma solução de22 mg (0,18 mmol) de 2-Bromo-propeno em 2mL de DMF. Sob atmosfera deargônio, 5,6 mg (0,05 eq) de Pd(dppf)CI2 foram adicionados e a mistura foiaquecida a 100°C durante 16 horas. Depois de resfriar em temperatura am-biente, água e diclorometano foram adicionados. A mistura foi filtrada atra-vés de um cartucho de Celite. Os solventes foram removidos por destilaçãoe o restante foi submetido à HPLC preparativa. O intermediário isolado foidesprotegido por tratamento com 2 mL de 5-6 N de HCI em isopropanol du-rante 2 horas em temperatura ambiente. O solvente foi destilado e o com-posto 83 foi isolado através de HPLC preparativa para produzir 3,2 mg comoo trifluoroacetato.
Método de LCMS N5 3, tempo de retenção 0,15 minuto, massadetectada 269,15 [M+H]+
Empregando-se este método, os seguintes exemplos foram pre-parados:<table>table see original document page 73</column></row><table>6-Metóxi-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-isoquinolina (87)
<formula>formula see original document page 74</formula>
2 g de 6-Metóxi-isoquinolina foram dissolvidos em 25 mL de te-traidrofurano seco. 12,56 mL de uma solução de 1 M de boroidrato de trietilade potássio foram adicionados em gotas. A solução foi permitida agitar emtemperatura ambiente durante 2 horas, em seguida, 3,29 g de 4,4,4-Trifluoro-1-iodobutano foram adicionados em gotas. A solução foi permitidaagitar durante a noite, em seguida, 32 mL de 1M de hidróxido de sódio e 12mL de solução de peróxido de sódio (35%) foram adicionados. Agitação foicontinuada durante mais 3 horas, em seguida, a solução foi diluída com di-clorometano, extraída com água e salmoura e a camada orgânica foi secadaem sulfato de sódio e evaporada até a secura. Cromatografia em sílica-gelproduz 1,03 g do produto desejado.
Método de LCMS Ne 1, tempo de retenção 1,20 minuto, massadetectada 270,06 [M+H]+
6-Hidróxi-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-isoquinolina (88)
<formula>formula see original document page 74</formula>
1,02 g de 6-Metóxi-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-isoquinolina (87) foitratado com tribrometo de boro como descrito para a síntese do composto 1para produzir 410 mg do produto desejado 88. Método de LCMS Nq 1, tempode retenção 1,04 minuto, massa detectada 256,00 [M+H]+
Éster de terc-butila de ácido 4-[4-(4,4,4-Trifluoro-butil)-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1 -carboxílico (89)
<formula>formula see original document page 75</formula>
100 mg do composto 88, 118 mg de Boc-(4-hidróxi)piperidina e416 mg de Difenil-[4-[1H,1H,2H,2H-perfluorodecil]fenil]fosfina foram dissolvi-dos em 5 mL de tetraidrofurano seco. 208 mg de Bis (1H, 2H, 2H, 3H, 3H-perflourononil)-azodicarboxilato foram adicionados e a reação foi permitidaagitar durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e filtrada em umcartucho de Fluoroflash de 5 g. O produto bruto obtido foi purificado por H-PLC preparativa para produzir 46 mg do produto desejado.
Método de LCMS N5 1, tempo de retenção 1,51 min, massa de-tectada 439,13 [M+H]+
6-(Piperidin-4-ilóxi)-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-isoquinolina (90)
<formula>formula see original document page 75</formula>
42 mg do composto 89 foram dissolvidos em 5M de ácido clorí-drico em isopropanol. A solução foi agitada em temperatura ambiente duran-te 2 horas e mais 2 horas a 40°C, evaporada até a secura e apreendida emágua e Iiofilizada três vezes para produzir 32 mg do produto desejado comoo sal de cloridrato. Método de LCMS N5 1, tempo de retenção 0,98 minuto,massa detectada 338,16 [M+H]+
As seguintes isoquinolinas foram sintetizadas de uma maneirasimilar como descrito para o composto 90, empregando-se haletos de alquilaapropriados:<table>table see original document page 76</column></row><table>
Procedimento geral para aminacão redutiva:
1,5 eq de aldeído foi dissolvido em 1 mL de metanol e 50 mg docomposto 124 e 27 mg de acetato de sódio anidroso, dissolvido em metanol,foram adicionados. 0,250 mL de uma solução de 1M de cianoboroidreto desódio em THF foi adicionado. A reação foi permitida conduzir durante a noi-te, em seguida a solução foi filtrada, evaporada até a secura e o resíduo foiapreendido em acetato de etila. A camada orgânica foi extraída com umasolução de 5% de carbonato de sódio em água, em seguida com 5% de clo-reto de sódio em água. A camada orgânica foi secada, evaporada até a se-cura e purificada por cromatografia de RP.
Este procedimento foi versado para obter os compostos 93 a123:<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>
Todos as LCMS nesta tabela foram obtidos empregando-se mé-todo de LCMS N5 2.
Procedimento geral para a reação de aminoálcoois protegidospor boc com 6-hidróxi isoquinolinas (reação de Mitsunobu):AAV1:
Para 500 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina (ligação a poliestireno,3mmol/g) e 10 ml de diclorometano, 0,195 mL (1,2 mmol) de dietilazodicar-boxilato (ou alternativamente diisopropilazodicarboxilato) foi adicionado. Amistura de reação foi permitida agitar durante 10 minutos e, em seguida,0,14 mL de trietilamina, 145 mg de 6-hidroxiisoquinolina (7) (ou uma quanti-dade equivalente de um isoquinol adequado diferente) (reagente 1) e 1 mmoldoaminoálcool protegido por boc desejado (reagente 2) foram adicionados. Areação foi agitada em temperatura ambiente até que nenhuma outra conver-são pudesse ser observada por LCMS. Para preparação, a solução foi filtra-da, o resíduo foi lavado com diclorometano e a camada orgânica foi lavadaduas vezes com 1N de hidróxido de sódio, duas vezes com água e uma vezcom salmoura, secada em sulfato de magnésio e evaporada. O produto bru-to foi purificado por HPLC preparativa para produzir o produto acoplado pro-tegido por boc.
Procedimento geral para remoção do grupo boc (AAV2):
O material de partida foi dissolvido em 2M de ácido clorídrico ereagido durante a noite. Aos compostos com solubilidade aquosa inferior,metanol ou dioxano foi adicionado até que uma solução homogênea fosseobtida. Alternativamente, 4M de ácido clorídrico em isopropanol foram ver-sados para reagir o composto. A mistura de reação foi Iiofilizada e o produtodesprotegido é obtido como o cloridrato correspondente da amina livre.<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>Resolução cromatoqráfica dos compostos 140 e 143:
O intermediário protegido por N-Boc1 obtido como uma misturaenantiomérica do composto 140 e composto 143, foi separado nos enantiô-meros em uma coluna quiral (Chiralcel OD-H/56 250 χ 4.6 mm). A remoçãodo grupo de proteção como a etapa final foi realizada como descrito no pro-cedimento geral.
A configuração absoluta dos centros estéreos não foi determinada.
Composto 140: intermediário protegido por Boc de eluição anterior;
Composto 143: intermediário protegido por Boc de eluição posterior;
Resolucão cromatoqráfica dos compostos 141 e 142:
O intermediário protegido por N-Boc1 obtido como uma misturaenantiomérica do composto 141 e composto 142, foi separado nos enantiô-meros em uma coluna quiral (Chiralpak AD-H/40 250 χ 4.6 mm). A remoçãodo grupo de proteção como a etapa final foi realizada como descrito no pro-cedimento geral.
A configuração absoluta dos centros estéreos não foi determinada.
Composto 141: intermediário protegido por Boc de eluição anterior;
Composto 142: intermediário protegido por Boc de eluição posterior;
7-Cloro-6-flúor-isoquinolina (150)
<formula>formula see original document page 95</formula>
7-Cloro-6-flúor-isoquinolina é obtido pela mesma seqüência dereação, empregada para a síntese de 6-Flúor-isoquinolina (23), partindo de3-Cloro-4-flúor-benzaldeído. Tr = 0,77 minuto (Método Ne 2). Massa detecta-da: 182,1/184,1 (M+H+).
acetato de 5-Cloro-6-flúor-isoquinolina-trifluoro (151)<formula>formula see original document page 96</formula>
7,0 g (38,1 mmols) de 6-Fluoroisoquinolina (23) são dissolvidosem 60 mL de ácido sulfúrico concentrado. A 0°C, 10,18 g de N-Clorossuccinimida são adicionados. Depois de 1 hora, mais 5,2g de N-Clorossucciminida são adicionados e a solução é aquecida a 50°C. Mais du-as porções de 5,2 g de N-Clorossuccinimida são adicionadas sucessivamen-te e a agitação é continuada a 50°C até que a reação seja concluída. A mis-tura de reação é resfriada em temperatura ambiente, é derramada em gelo eajustada em pH 10 por adição de hidróxido de sódio. O precipitado é filtrado,apreendido em diclorometano e lavado com hidróxido de sódio aquoso. Acamada orgânica é secada em sulfato de magnésio, evaporada e o produtobruto é purificado através de HPLC preparativa para produzir 4,04 g de 5-Clor-6-flúor-isoquinolina (151) como trifluoroacetato. Tr = 0,97 min (MétodoNs 2). Massa detectada: 182,0/184.0 (M+H+).
6-Flúor-5-nitro-isoquinolina (152)
<formula>formula see original document page 96</formula>
Sob resfriamento, 2,0 mL de ácido nítrico concentrado são adi-cionados a 2,8 mL de ácido sulfúrico. Subseqüentemente, 350 mg de 6-fluoroisoquinolina (23) são adicionados, a reação é aquecida até temperatu-ra ambiente e permitida agitar durante a noite. A mistura de reação é derra-mada em gelo, extraída com diclorometano e ajustada em pH alcalino poradição de hidróxido de sódio. A camada aquosa é extraída novamente comdiclorometano. A camada de diclorometano é secada em sulfato de magné-sio e evaporada para produzir 90 mg de 6-Flúor-5-nitro-isoquinolina, que po-de ser versado sem outra purificação. Tr = 1,03 min (Método N5 1). Massadetectada: 193,0 (M+H+).
Éster de terc-butila de ácido 4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (154)<formula>formula see original document page 97</formula>
7,49 g de éster de terc-butila de ácido 4-Hidróxi-piperidina-1-carboxílico são dissolvidos em 20 mL de dimetil acetamida seca. 1,49 g dehidreto de sódio (60%) é adicionado. Em seguida, uma solução de 3,65 g de6-Fluoroisoquinolina (23) é adicionada gota a gota. A solução é aquecida a80°C durante 2 horas, em seguida, o solvente é removido e o resíduo é a-preendido em diclorometano. A camada orgânica é extraída duas vezes comágua e, em seguida, com salmoura, secada em sulfato de magnésio e eva-porada até a secura. O produto bruto é purificado por cromatografia em síli-ca-gel para produzir 6,22g de éster de terc-butila de ácido 4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico. Tr = 1,32 min (Método N2 1). Massa detectada:329,1 (M+H+).
Cloridrato de 6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (124)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (154) é desprotegido pelo procedimento geral descrito em AAV2para produzir o composto do título como sal de HCI. Tr = 0,20 min (MétodoN2 2). Massa detectada: 229,1 (M+H+).
O seguinte exemplo foi sintetizado de acordo com este método:
Cloridrato de 4-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (156)
<formula>formula see original document page 97</formula>
empregar 4-cloro-6-flúor-isoquinolina (24) como material de partida
Método de LCMS Ne 2, tempo de retenção 0,56 min, massa de-tectada 263,12 [M+H]+
Cloridrato de 6-(1-Pirimidin-2-il-piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina(157)<formula>formula see original document page 98</formula>
150 mg de cloridrato de 6-(Piperidina-4-ilóxi)-isoquinolina (124)são dissolvidos em 10 mL de piridina seca. 177 mg de trietilamina e 69 mgde 4-cloropirimidina são adicionados e a solução è agitada a 65°C durante 6horas. A mistura de reação é derramada em salmoura e extraída três vezescom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secadas emsulfato de magnésio, evaporadas até a secura e o produto bruto é purificadopor HPLC preparativa. O produto é convertido no sal de HCI correspondenteapreendendo-se o produto em 20 mL de 1 N de ácido clorídrico seguido porliofilização. Rendimento: 47 mg. Tr = 1,05 min (Método N2 2). Massa detec-tada: 307,1 (M+H+).
Cloridrato de 6-[1 -(4-Trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilóxi]-isoquinolina (158)
<formula>formula see original document page 98</formula>
75 mg de cloridrato de 6-(Piperidina-4-ilóxi)-isoquinolina (124)são dissolvidos em 5 mL de piridina seca e 5 mL de DMF. 55 mg de 2-Clor-4-trifluorometil-pirimidina são adicionados e a solução é agitada a 60°C du-rante 3 horas. Os solventes são removidos em vácuo e o resíduo é apreen-dido em salmoura e extraído três vezes com acetato de etila. As camadasorgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio, evaporadas atéa secura e o produto bruto é purificado por HPLC preparativa. O produto éconvertido no sal de HCI correspondente apreendendo o produto em 20 mLde 1 N de ácido clorídrico seguido por liofilização. Rendimento: 29 mg. Tr =1,69 min (Método N9 2). Massa detectada: 375,1 (M+H+).
Cloridrato de 6-(1-Ciclopropil-piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (159)<formula>formula see original document page 99</formula>
300 mg (1,13 mmol) de cloridrato de 6-(Piperidina-4-iloxi)-isoquinolina (124) são dissolvidos em 10mL de metanol. 202 mg de trietila-mina, peneiras moleculares 4A, 600 mg de ácido acético glacial, 871 mg de(l-Etóxi-ciclopropilóxi)-trimetil-silano e 101 mg de cianoboroidrato de sódiosão adicionados sucessivamente e a mistura de reação é aquecida sob re-fluxo durante 6 horas. A mistura de reação é resfriada em temperatura ambi-ente, 6 mL de 2N de hidróxido de sódio são adicionados e a mistura de rea-ção é filtrada. O filtrado é evaporado, o resíduo é apreendido em diclorome-tano, extraído com 2 N de hidróxido de sódio e salmoura, secado com sulfa-to de sódio, evaporado até a secura e o material bruto é purificado por HPLCpreparativa. As frações de produto são evaporadas, o produto é apreendidoem 2 N de ácido clorídrico e liofilizado.
Rendimento: 60 mg. Tr = 0,50 min (Método N0 1). Massa detec-tada: 269,2 (M+H+).
Éster de terc-butila de ácido 4-(2-óxi-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (160)
<formula>formula see original document page 99</formula>
3,97 g (12,1 mmols) de éster de terc-butila de ácido 4-(lsoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (154) são dissolvidos em 100 mlde diclorometano e 4,47 g (18,1 mmols) de ácido 3-cloro-perbenzóico (70%)são adicionados em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitadadurante 1 hora e em seguida lavada com solução de bicarbonato sódio satu-rada. A fase aquosa é separada e extraída com diclorometano. As camadasorgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio e evaporadas,para produzir 4,19 g de material bruto, que pode ser versado para outra con-versão sem purificação. Tr = 1,46 min (Método Ne 1). Massa detectada:345,2 (Μ+Η+).
Cloridrato de 1-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (161)
<formula>formula see original document page 100</formula>
3,5 g (10,16 mmols) de éster de terc-butila de ácido 4-(2-óxi-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (160) foram dissolvidos em 250 mlde etanol saturado por HCI a 50 °C. A solução clara foi concentrada em vá-cuo e o resíduo foi refluxado em 50 ml de POCI3. Depois de 3 horas o POCI3foi removido em vácuo e o resíduo foi apreendido em H2O. O pH foi ajustadoem 11, adicionando-se hidróxido de sódio e a solução aquosa foi extraídaduas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em sulfato de magnésio e evaporadas até a secura. O resíduo foipurificado por HPLC preparativa, pelo qual o composto do título foi obtidocomo trifluoroacetato. Isto foi convertido ao sal de HCI correspondente dis-solvendo-se o produto em 2 N de HCI, seguido por liofilização. Rendimento:950 mg. Tr= 1,03 min (Método Ne 1). Massa detectada: 263,1/265,1 (M+H+).
Éster de terc-butila de ácido 4-(1-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (162)
<formula>formula see original document page 100</formula>
1,23 g (4,11 mmols) de cloridrato de 1-Cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (161) foi dissolvido em 50 ml de diclorometano e 0,85 ml (6,15mmols) de trietilamina foi adicionado. A O0C uma solução de 1,09 g (5,0mmols) de carbonato de terc-butila em 10 ml de diclorometano foi adicionadaem gotas e a mistura foi permitida repousar em temperatura ambiente duran-te a noite. Para processamento, a mistura foi lavada duas vezes com H2O,secada em sulfato de magnésio e evaporada, para produzir 1,1 g do produtodesejado, que poderia ser versado sem outra purificação. Tr = 1,86 min (Mé-todo Ne 4). Massa detectada: 363,1/365,2 (M+H+).Éster de terc-butila de ácido 4-(1-Metilamino-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (163)
<formula>formula see original document page 101</formula>
154 mg (0,42 mmol) de éster de terc-butila de ácido 4-(1-CIoro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1 -carboxílico (162) foram aquecidos em 15 mlde uma solução de metilamina aquosa (41%) a 110 0C em um tubo selado.Depois de 7 horas, a mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi apre-endido em solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio eo solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiaem sílica-gel (acetato de etila / metanol 5:1). Rendimento: 45 mg. Tr = 1,14min (Método Ne 4). Massa detectada: 358,3 (M+H+).
Cloridrato de Metil-[6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolin-1-il]-amina
<formula>formula see original document page 101</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-(1-metilamino-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (163) foi convertido ao composto do título desprote-gido pelo procedimento geral, descrito em AAV2, pelo qual 34 mg do sal deHCI correspondente poderiam ser obtidos. Tr = 0,69 min (Método Ns 1).
Massa detectada: 258,3 (M+H+).
Seguindo a rotina sintética, descrita para o composto 164, osseguintes compostos foram preparados a partir de éster de terc-butila deácido 4-(1 -Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1 -carboxílico (162) e as ami-nas correspondentes:<table>table see original document page 102</column></row><table>2-Cloro-N-dimetilaminometileno-5-formil-benzenossulfonamida (168)
<formula>formula see original document page 103</formula>
5,0 g (22,8 mmols) de 2-Cloro-5-formil-benzenossulfonamidaforam dissolvidos em 50 ml de diclorometano. 4,08 g (34,3 mmols) de dimeti-Iacetal de dimetilformamida foram adicionados e a mistura foi refluxada du-rante 2 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a solução foilavada duas vezes com H2O, secada em sulfato de magnésio e evaporada.5,16 g do produto bruto foram obtidos e versados na próxima etapa sem ou-tra purificação. Tr = 1,14 min (Método Ne 1). Massa detectada: 275,1/277,1(M+H+).
acetato de 2-Cloro-N-dimetilaminometileno-5-r4-(isoauinolin-6-ilóxi)-piperidin-1 -ilmetill-benzenossulfonamida-trifluoro (169)
<formula>formula see original document page 103</formula>
200 mg (0,88 mmol) de cloridrato de 6-(piperidina-4-ilóxi)-isoquinolina (124) foram dissolvidos em 20 ml de metanol e 158 mg (1,56mmol) de trietilamina foram adicionados. Depois de agitar durante 15 minu-tos em temperatura ambiente 467 mg (7,78 mmols) de ácido acético glacial,482 mg (1,76 mmol) de 2-Cloro-N-dimetilaminometileno-5-formil-benzenossuIfonamida (168), 166 mg (2,64 mmols) de cianoboroidreto desódio e peneiras moleculares frescamente secas foram adicionadas e a mis-tura foi refluxada durante 3 horas. Depois de agitar durante a noite em tem-peratura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduofoi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com solução de bicar-bonato de sódio saturada e salmoura. Depois de secar em sulfato de mag-nésio e evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado por HPLCpreparativa, pelo qual 133 mg do produto desejado poderiam ser isoladoscomo trifluoroacetato. Tr = 0,87 min (Método Ne 2), massa Detectada:487,2/489,2 (Μ+Η+).
2-Cloro-544-(isoauinolin-6-ilóxi)-piDeridin-1-ilmetill-benzenossulfonamida(170)
<formula>formula see original document page 104</formula>
133 mg (0,27 mmol) de 2-Cloro-N-dimetilaminometileno-5-[4-(isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1-ilmetil]-benzenossulfonamida (169) foram dis-solvidos em etanol. Depois de adicionar 50 ml de 2N de NaOH, a solução foiaquecida a 60°C durante 6 horas. Depois de resfriar em temperatura ambi-ente, a mistura foi neutralizada por adição de HCI aquoso e o solvente foiremovido em vácuo. O resíduo foi agitado com etanol, os sais inorgânicosforam filtrados e o filtrado foi evaporado. Tr = 0,78 min (Método N9 2), massaDetectada: 432,1 (M+H+).
Éster de terc-butila de ácido 4-(5-Nitro-isoquinolin-6-ilóxi)-piDeridina-1-carboxílico (171)
<formula>formula see original document page 104</formula>
90 mg (0,47 mmol) de 6-Flúor-5-nitro-isoquinolina (152) foramtratados com éster de terc-butila de ácido 4-Hidróxi-piperidina-1-carboxílicoseguindo o método descrito para a preparação do composto 154.
Cloridrato de 5-Nitro-6-(piperidin-4-ilóxiVisoauinolina (172)
<formula>formula see original document page 104</formula>
18,5 mg (0,05 mmol) de éster de terc-butila de ácido 4-(5-Nitro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (171) foram desprotegidos se-guindo o procedimento, descrito em AAV2, pelo qual 12,5 mg do compostodo título podem ser isolados como sal de HCI. Tr = 0,57 min (Método Ne 1).Massa detectada: 274,2 (M+H+).
Cloridrato de 7-Cloro-6-(piperidin-4-ilóxfl-isoouinolina (173)
<formula>formula see original document page 105</formula>
Partindo de 7-Cloro-6-flúor-isoquinolina (150), o composto dotítulo foi preparado pela mesma rotina sintética como para o composto 124.
Tr = 0,66 min (Método N91), massa detectada: 263,1/265,1 (M+H+).
Procedimento sintético para a geração de isoauinolinas 3.6-dissubstituídasEsquema de reação geral:
<formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa 1
188 g de 5-Fluro-indanona-1 (174) foram dissolvidos em 1,8 I deéter de dietila, 50ml de EtOH saturado com HCI são adicionados a 0°C e 1,1I de uma solução de 15% de nitrito de etila em éter é adicionada durante 1hora.
A solução é permitida agitar durante um adicional de 3 horaspara alcançar temperatura ambiente, em seguida, o solvente é parcialmenteremovido e o produto precipitado é coletado por filtração.
Etapa 2
129 g do produto da Etapa 1 foram adicionados a uma misturade 170g de PCI5 em 21 de POCI3- Em seguida, HCI gasoso foi adicionado a0°C até que a saturação da solução fosse alcançada. A mistura restante foiaquecida a 60°C durante 6 horas, o solvente parcialmente removido em vá-cuo e o resíduo foram hidrolisados em uma mistura de gelo moído/água. Oproduto precipitado é isolado por filtração.Etapa 3
155g do produto da Etapa 2 foram adicionados a uma mistura de740ml de HOAc e 330 ml de Hl (57%) contendo 53g de fósforo vermelho.Depois de aquecer em refluxo durante 4 horas, a solução foi tratada comNaOH concentrado (até pH = 8) e o produto precipitado é isolado por filtração.
Etapa 4
16,5 g de N-Boc-4-hidroxipiperidina foram dissolvidos em 21 Omlde diglima e tratados com 4,1 g de 50% de NaH sob nitrogênio. A misturaresultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida14,8 g do produto da Etapa 4 foi adicionado. A mistura foi permitida agitardurante 1 dia em temperatura ambiente, em seguida 100 ml de tolueno fo-ram adicionados e a mistura resultante foi lavada com água 3 vezes. As fa-ses orgânicas foram coletadas e o solvente foi removido em vácuo.
<formula>formula see original document page 106</formula>
Etapa 5
100 mg do composto 178 e 1,1 equivalente da anilina corres-pondente são dissolvidos em 5 ml de dioxano, 350 mg de Cs2CO3, 20mg dePd(OAc)2 e 60 mg de XANTHPHOS são adicionados e a mistura resultante éaquecida em refluxo sob nitrogênio até que o material de partida seja con-sumido. (a. reação é monitorada por LCMS) O solvente é removido em vácuoe o resíduo é submetido à cromatografia em um sistema de HPLC.
Etapa 6
Os produtos da Etapa 5 são dissolvidos em 5 ml de etanol satu-rados com HCI gasoso. Depois de agitar durante 5 horas o produto desejadoé isolado por remoção do solvente em vácuo.
Todos os derivados 3,5,6-trissubstituídos foram sintetizados deacordo com o procedimento ilustrado pela síntese do composto 184. Para asíntese do composto 185, acetamida foi empregada como componente deamina na etapa de acoplamento de Pd.
Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-(5-Bromo-3-cloro-isoauinolin-6-ilóxi)-piperidina-1 -carboxílico (181)
<formula>formula see original document page 107</formula>
200 mg de éster de terc-butila de ácido 4-(3-Cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (178) foram dissolvidos em 5 ml de CH3CN eaquecidos a 85°C. Em seguida, uma mistura de 148 mg de N-bromossuccinimida e 9 mg de AIBN foi adicionada como sólido e a misturaresultante foi aquecida em refluxo durante 1 hora. O solvente foi removidoem vácuo e o resíduo submetido à cromatografia de coluna instantânea. Orendimento do produto isolado foi 41%
LCMS : massa detectada :441,03, Tr = 2,41 min (Método Ne 1)Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-r3-Cloro-5-(4-flúor-fenil)-isoauinolin-6-ilóxi1-piperidina-1 -carboxílico (182)<formula>formula see original document page 108</formula>
150 mg de éster de terc-butila de ácido 4-(5-Bromo-3-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (181) foram dissolvidos em umamistura de 9 ml de dioxano e 3ml de água, 47mg de ácido 4-flúor-benzeno-borônico, 47mg de Na2CO3 e 40mg de Pd(PPh3)4 foram adicionados e a mis-tura resultante foi aquecida a 100°C durante 6 horas. O solvente foi removi-do em vácuo e o resíduo submetido à cromatografia em um sistema de H-PLC. Rendimento: 44%
LCMS : massa detectada: 457,22, Tr = 2,45 min (Método Nq 1)Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-r5-(4-Flúor-fenil)-3-(3.4.5-trimetóxi-fenilaminoVisoauinolin-6-ilóxi1-piperidina-1 -carboxílico (183)
<formula>formula see original document page 108</formula>
70 mg de éster de terc-butila de ácido 4-[3-Cloro-5-(4-flúor-fenil)-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (182) foram dissolvidos em 7ml detolueno, 20mg de Pd(OAc)2, 60 mg de XANTHPHOS, 400mg de Cs2CO3 e30 mg de 3,4,5 trimetoxianilina foram adicionados e a mistura resultante foiaquecida a 100°C durante 6 horas. Em seguida, o solvente foi removido emvácuo e o resíduo submetido à cromatografia em um sistema de HPLC. Orendimento do produto isolado foi 24%
LCMS : massa detectada: 604,17, TR = 1,81 min (Método N9 1)Síntese de f5-f4-Flúor-fenin-6-fDÍperidin-4-ilóxi)-isoauinolin-3-in-(3.4.5-trimetóxi-fenih-amina (184)
<formula>formula see original document page 109</formula>
20 mg de éster de terc-butila de ácido 4-[5-(4-Flúor-fenil)-3-(3,4,5-trimetóxi-fenilamino)-isoquinolin-6-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (183)foram dissolvidos em 5 ml de etanol saturados com HCI (gasoso). A misturaresultante foi agitada durante 1 hora, em seguida, o solvente foi evaporado eo produto coletado. Rendimento: 85%
LCMS : massa detectada: 503,22, Tr = 1,22 min (Método N91)
<table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>
4-Etil-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoauinolina (266)
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto 266 foi sintetizado de uma maneira similar comodescrito para o composto 90, empregando-se iodeto de etila. Método deLCMS Ne 1, tempo de retenção 0,98 min, massa detectada 257,31 [M+H]+
Da mesma forma, empregando-se a mesma seqüência de rea-ção como para a síntese de 6-Flúor-isoquinolina (23), os seguintes doiscompostos foram obtidos:
8-Cloro-6-flúor-isoquinolina (267)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Tr = 0,83 min (Método Ne 1). Massa detectada: 182,12 (M+H+).6-Flúor-7-Metilisoquinolina (268)Tr = 0,70 min (Método N9 TOP). Massa detectada: 162,3 (M+H+).
Cloridrato de 8-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoauinolina (269)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Cloridrato de 8-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoquinolina (269) foiobtido de uma maneira similar como descrito acima para a síntese do (124),partindo de 267
Tr = 0,63 min (Método N2 1). Massa detectada: 263,14 (M+H+).Cloridrato de 6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metil isoauinolina (270)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Cloridrato de 6-(Piperidin-4-ilóxi)-7-metil isoquinolina (270) foiobtido de uma maneira similar como descrito acima para a síntese do (124),partindo 268
Tr = 0,64 min (Método Ne 1). Massa detectada: 243,18 (M+H+).CKseguinte grupo de compostos foi obtido da mesma maneira,seguindo o procedimento de aminação redutiva para obter os exemplos 93 -123 empregando-se 269, 129 ou 270, respectivamente e os aldeídos corres-pondentes como material de partida. Todas LCMS nas seguintes tabelasforam obtidas empregando-se método de LCMS Ns 2.<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table>5.6.7-Trifluoro-isoauinolina (373)
<formula>formula see original document page 141</formula>
5,6,7-Trifluoro-isoquinolina (373) é obtido pela mesma seqüênciade reação, empregada para a síntese de 6-flúor-isoquinolina (23), partindode 3,4,5-trifluorobenzaldeído. Purificação final por HPLC preparativa produ-ziu a isoquinolina desejada como trifluoroacetato. Tr = 1,15 min (Método Nq2). Massa detectada: 183,0.
Éster de terc-butila de ácido 4-(5,7-Difluoro-isoauinolin-6-ilóxi)-DÍDeridina-1-carboxílico (374)
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi sintetizado seguindo o protocolo descri-to para éster de terc-butila de ácido 4-(isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carbocíclico (154). Tr = 1,27 min (Método N2 TOP). Massa detectada: 365,2(M+H+).
5.7-Difluoro-6-(piperidin-4-ilóxi)-isoauinolina (375)
<formula>formula see original document page 141</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-(5,7-Diflúor-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1 -carboxílico (374) é desprotegido em Metanol/2 N de HCI peloprocedimento geral descrito em AAV2 para produzir o composto do títulocomo sal de HCI. Tr = 0,43 min (Método Ne TOP). Massa detectada: 265,1(M+H+).5.7-Dicloro-6-flúor-isociuinolina (376)
<formula>formula see original document page 142</formula>
5,0 g (27,5 mmols) 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (150) foram dis-solvidos em 90 ml ácido sulfúrico concentrado. Em temperatura ambiente7,35 g (55,0 mmols) de N-cloro-succinimida foram adicionados e a misturafoi agitada a 50°C. Depois de repousar durante a noite em temperatura am-biente mais 3 eq. de N-cloro-succinimida foram adicionados e no seguintenovamente 5 eq. de N-cloro-succinimida foram adicionados e a temperaturafoi aumentada para 80°C. Depois que nenhuma outra conversão pôde serdetectada, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e derramada emgelo. A solução aquosa foi trazida para pH básico adicionando-se NaOH só-lido. O precipitado foi filtrado e lavado três vezes com diclorometano. Depoisde secar os filtrados orgânicos com MgSO4 e a evaporação do solvente,1,09 g da isoquinolina desejada pode ser isolado. Tr = 1,26 min (Método NqTOP). Massa detectada: 216,0/218,0 (M+H+).
Éster de terc-butila de ácido 4-(5.7-Dicloro-isoauinolin-6-ilóxiVDÍDeridina-1-carboxílico (377)
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do título foi sintetizado empregando-se o protocolodescrito para éster de terc-butila de ácido 4-(isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carbocíclico (154). Depois da purificação final por HPLC preparativa e eva-poração das frações do produto, o grupo Boc é anteriormente parcialmenteclivado. Tr = 1,71 min (Método Ne 2). Massa detectada: 397,2/399,2 (M+H+).
5.7-Dicloro-6-(piDeridin-4-ilóxi)-isoauinolina (378)
<formula>formula see original document page 142</formula>
150 mg de éster de terc-butila de ácido 4-(5,7-dicloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1 -carboxílico (377, anteriormente parcialmente desprotegi-do) foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano e 1 ml de ácido trifluoroa-cético é adicionado a 0°C. A solução é agitada durante 2 horas em tempera-tura ambiente. Para processamento, 50 ml de diclorometano foram adiciona-dos e a solução foi lavada com solução de NaHCO3. As camadas foram se-paradas e a fase aquosa foi extraída uma vez com diclorometano. As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas novamente com solução de NaH-CO3 saturada, secadas com MgSO4 e evaporadas. O resíduo foi purificadopor HPLC preparativa. As frações do produto foram evaporadas e o resíduodissolvido em 2 N de HCI. Depois da evaporação, o composto do título foiisolado como sal de HCI. Tr = 0,90 min (Método N5 2). Massa detectada:297,1/299,1 (M+H+).
Determinação da inibicão de Rho cinase
Para medir a inibição de Rho-cinase, valores de IC5o foram de-terminados de acordo com o seguinte protocolo:
Tampão: 25mM de Tris pH7,5; 0,02% de BSA; 5% de Glicerol;0,008% de Triton X100; 2% de DMSO, 1mM de DTT; 1mM de MgCI2; 0,5pCi/cavidade de T33P ATP
Enzima: ROCKII ou ROK a) (Upstate, Catalog N9 14-451 Lot N924880U) 0,1 ng/μΙ
Concentração final de ATP na mistura de reação 40 μΜSubstrato Biotinilado, diluído em 0,25 μΜ com tampão descritoacima (sem ATP)
1. 10 μL de tampão de Tris (± Inibidor)
2. Adicionar 30 μL de solução de enzima
3. Começar a reação com 30μί de substrato de mistu-ra/ATP/ATP33
4. Incubar durante 20 minutos em temperatura ambiente
5. Interromper a reação com 30μΙ_ de 50 mM de EDTA
6. Transferir 50 μL de solução interrompida para Placa Flash deEstreptavidina plus, Perkin Elmer1 SMP 103A,
7. Incubar durante 30 minutos à temperatura ambiente8. Lavar 4 vezes com 300 μΙ de PBS/0,1% de Tween 20
9. Radioatividade na cavidade foi determinada
<table>table see original document page 144</column></row><table>
A atividade determinada é denotada como o Iogaritmo negativodo IC5O (PlC50) como segue:
+: 3,0 < PlC50 < 4,0++ 4,0 < plC50 < 5,0+++: 5,0 < plC50 < 6,0++++: 6,0 < plC50

Claims (35)

1. Composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 145</formula>em queR1 éH,(C1-C6)alquila,R',NH-(CrC6)alquila,NHR', ouN[(C1-C6)alquila]2;R2 é hidrogênio, halogênio ou (C1-C6)alquila;R3éH,halogênio,(C1-C6)alquila,(C1-C6)alquileno-R',OH,O-R",NH2,NHR",NR" R" ouNH-C(O)-R",R4 éH,halogênio,hidróxi,(C1-C6)alquila,R',(Ci-C6)alquileno-R';R5 éH,halogênio,CN,NO2,(CrC6)alquila,(C2-C6MqueniIa1R',(C1-C6)alquileno-(C6-Cio)arila,(Ci-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila,(Ci-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila,CH(OH)-(Ci-C6)alquila,NH2,NH-R',NH-SO2H1NH-S02-(Ci-C6)alquila,NH-SO2-R',NH-C(0)-(CrC6)alquila,NH-C(O)-R',C(0)N[(Ci-C6)alquila]2,C(O)OH, ouC(0)0-(Ci-C6)alquila;R6 éH,R1(Ci-C8)alquila,(CrC6)alquileno-R',(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila,(CrC6)alquileno-0-R',(Ci-C6)alquileno-CH[R']2)(C1-C6)BlquiIeno-C(O)-R',(CrC6)alquileno-C(0)NH2,(Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R', ou(Ci-C6)alquileno-C(0)N[R']2;R7 éH,halogênio,CN1NO2,(Ci-C6)alquila,(C2-C6)alquenila,R',(Ci-C6)alquenileno-(C6-C10)arila,(Ci-C6)alquileno-R',CH(OH)-(CrC6)alquila,NH2,NH-R',NH-SO2H1NH-S02-(CrC6)alquila,NH-SO2-R',SO2-NH2,SO2-NHR',NH-C(0)-(Ci-C6)alquila,NH-C(O)-R',C(0)N[(CrC6)alquil]2,C(O)OH, ouC(0)0-(Ci-C6)alquila;R8 é H, halogênio ou (CrC6)alquila;η é 1, 2, 3 ou 4; eL é O ou 0-(Ci-C6)alquileno;R'é(C3-C8)cicloalquila,(C5-C10)heterociclila,(C6-Ci0)arila; eR" é(C3-C8)cicloalquila,(C5-Cio)heterociclila,(C6-Ci0)arila,(Ci-C6)alquila,(Ci-C6)alquileno-R',(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila,(Ci-C6)alquileno-0-R', ou(Ci-C6)alquileno-NRxRy; eem que Rx e Ry são independentemente um do outro(Ci-C6)alquila,(C5-C10)heterociclila,(C6-C10)arila,(C1-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila,(C1-C4)alquileno-(C6-Cio)arila,(C1-C4)alquileno-NH(Ci-C6)alquila,(C1-C4)alquileno-N[(Ci-C6)alquila]2,(C1-C4)alquileno-N[(C6-Cio)arila]2, ou(C1-C4)alquileno-N[(C5-Cio)heterociclila]2; eem que em resíduos R4, R5, R7 e R8 um átomo de hidrogênio de alquila oualquileno podem opcionalmente ser substituídos por OH, F, OCH3, COOH,COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2;e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados fisiologicamentefuncionais.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é H,(Ci-C6)alquila, (C6-Ci0)arila, NH-íCrCeJalquila, NH-(C6-Ci0)arila ou N[(CrC6)alquila]2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Rié Η, (CrC4)alquila, NH-(Ci-C4)alquila, N[(Ci-C4)alquil]2 ou NH-fenila.
4. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, emque Ri é H, (Ci-C2)alquila ou NH-(Ci-C2)alquila.
5. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, emque Ri é H.
6. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, emque R3 é H, halogênio, (C1-C4JaIquiIeno-R', O-R" ou NHR", e em que R' e R"são definidos como na reivindicação 1.
7. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, emque R3 é H ou NHR".
8. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, emque R3 é H; NH-(C5-C6)heterociclila, preferivelmente NH-(C5-C6)IieteroariIacontendo um ou mais átomos de N; ou NH-fenila.
9. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, emque R8 é H, halogênio ou (Ci-C4)alquila.
10. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, emque R8 é H, Cl, F, metila ou etila.
11. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10,em que R4 é H, halogênio ou (C1-C6JaIquiIa.
12. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11,em que R4 é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa.
13. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 12,em que R4 é H.
14. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 13,em que R5 é H, halogênio, CN, (C1-C6JaIquiIa, R', NH-(C6-C10)arila ou (C1-C6)alquileno-R'.
15. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 14,em que R5 é H, halogênio, (C1-C6JaIquiIal R', NH-(C6-C10)arila ou (C1-C6)alquileno-R'.
16. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 15,em que R5 é H, halogênio, (C1-C6JaIquiIa, (C6-C10JariIa, NH-(C6-C10)arila, (C1-C2)alquil-(C6-C10)arila ou (C5-C10JheteroariIa.
17. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 16,em que R7 é H, halogênio, CN, (C1-C6JaIquiIa, (C2-C6)alquenila, R1 ou (C1-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila.
18. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 17,em que R7 é H, halogênio, CN, (C1-C4JaIquiIa, (C1-C4JaIqueniIa, fenila, ciclo-propila ou (C5-C6JheteroariIa.
19. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 18,em que R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila, etila, fenila, nitrila, ciclopropila,tienila ou vinila.
20. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 19,em que η é 1, 2 ou 3.
21. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 20,em que η é 1.
22. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 21,em que R2 é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa.
23. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 22,em que R2 é H ou (C1-C4JaIquiIa.
24. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 23,em que R2 é H, (C1-C2JaIquiIa.
25. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 24,em que R6 é H, (C1-C6JaIquiIa, R', (C1-C4Jalquileno-(C3-C8)CiCloaIquiIa, (C1-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclila, (CrC4)alquileno-C(0)-(C5-C10)heterociclila, (CrC^alquileno-CíOJ-íCe-C^Jarila ou (C^CeJalquileno-ÍCe-C10)ariIa.
26. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 25,em que R6 é H, (C1-C6JaIquiIa, (C5-C10)heterociclila, (CrC4)alquileno-(C5-C-10)heterociclila ou (CrC6)alquileno-(C6-C10)arila.
27. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 26,em que L é ligado à posição 3 ou à posição 4 do anel de piperidina.
28. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 27,em que L é ligado à posição 4 do anel de piperidina.
29. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 a 28,em que L é O-metileno, O-etileno ou preferivelmente O.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é H, (Ci-C6)alquila, (C6-Cio)arila, NH-(Ci-C6)alquila, NH-(C6-C10)arila, ou N[(CrC6)alquila]2;R2 é hidrogênio, halogênio, ou (Ci-C6)alquila;R3 é H, halogênio, (CrC4)alquileno-R',0-R" ou NHR", em que R'e R " são definido como na reivindicação 1;R4 é H, halogênio ou (CrC6)alquila;R5 é H, (CrC6)alquila, halogênio, CN, (C6-Ci0)arila, NH-(C6-C10)arila, (Ci-C6)alquileno (C6-C10)arila, (C5-Ci0)heterociclila ou (C1-C6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila;R6 é H, (Ci-C6)alquila, R', (CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila,(CrC6)alquileno-C(0)-(C6-Cio)arila, (Ci-C4)alquileno-C(0)-(C5-C10)heterociclila, ou (Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila;R7 é H, halogênio, CN, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila ou R';R8 é H, halogênio ou (CrC6)alquila;η é 1, 2 ou 3, eL é O, O-metileno ou O-etileno.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é H, (CrC6)alquila, (C6-Ci0)arila, NH-(CrC6)alquila, NH-(C6-C-10)arila, ou N[(Ci-C6)alquila]2;R2 é H ou (CrC4)alquila;R3 é H, halogênio ou NHR", em que R" é definido como acima;R4 é H, halogênio ou (CrC4)alquila;R5 é H, (Ci-C6)alquila, halogênio, (C6-Cio)arila, NH-(C6-Ci0)arila,(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila ou (C5-Ci0)heterociclila;R6 é H, (CrC6)alquila, R', (CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclilaou (Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila;R7 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila ou R';Re é H, halogênio ou (CrC6)alquila;η é 1, 2 ou 3; eL é O.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é H, (C1-C4JaIquiIa, NH-(CrC4)alquila, N[(CrC4)alquila]2 ouNH-fenila;R2 é H, (C1-C4JaIquiIa;R3 é H, NH-(C5-C6)heteroarila ou NH-fenila;R4 é H, halogênio ou (Ci-C4)alquila;R5 é H1 (Ci-C4)alquila, halogênio, (C6-Cio)arila, NH-(C6-Cio)arila,(C1-C2)alquila-(C6-Ci0)arila ou (C5-Ci0)heteroarila;R6 é H, (Ci-C6)alquila, (C5-C10)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclila, (C6-Ci0)arila ou (Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila;R7 é H, halogênio, CN1 (CrC4)alquilaf (CrC4)alquenila, fenila,ciclopropila, (C5-C6)heteroarila;R8 é H, halogênio ou (CrC4)alquila;η é 1; eL é O.
33. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seu salfisiologicamente aceitável de acordo com uma dentre as reivindicações 1 a 32, para produzir um medicamento.
34. Uso de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seu salfisiologicamente aceitável de acordo com uma das reivindicações 1 a 32,para produzir um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de hiper-tensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, distúrbio circulatório peri-férico, angina pectoris, vasoespasmo cerebral, asma, nascimento prematuro,hiperagregabilidade de plaquetas, Doença Arterial Oclusiva Periférica (PA-OD), Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD), desenvolvimento decâncer, disfunção erétil, arteriosclerose, falência de órgãos isquêmica (lesãodo órgão terminal), pulmão fibróide, fígado fibróide, insuficiência do fígado,rim fibróide, glomerulosclerose renal, insuficiência renal, hipertrofia de órgão,hipertrofia prostática, complicações de diabetes, reestenose do vaso sanguí-neo, aterosclerose, câncer, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, do-enças isquêmicas; inflamação; doenças auto-imunes; AIDS, osteopatia talcomo osteoporose, distúrbio funcional cerebral, infecção de tratos digestivoscom bactérias, sepse, síndrome da angústia respiratória de adulto, retinopa-tia, glaucoma ou doença de Alzheimer.
35. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de pe-lo menos um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 32e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, veículos e excipientes fisi-ologicamente tolerados e, onde apropriado, outros aditivos e/ou outros in-gredientes ativos.
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