JP2008543956A - Ｒｈｏ−キナーゼの阻害剤としてのイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用な、式（Ｉ）の６−ピペリジニル置換イソキノリン誘導体、及びそのような化合物を含有する組成物に関する。
【化１】

Description

本発明は、新規イソキノリン誘導体及びそれらの製造、並びにＲｈｏ−キナーゼの阻害及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ仲介リン酸化の阻害、に関係する疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。

アゴニスト刺激による小ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性ＧＤＰ結合形から活性ＧＴＰ結合形へのＲｈｏＡの変換と、それに続くＲｈｏ−キナーゼへの結合及び活性化をもたらす。二つのアイソフォーム、Ｒｈｏ−キナーゼ１及びＲｈｏ−キナーゼ２が知られている。Ｒｈｏ−キナーゼ２は、血管平滑筋細胞及び内皮細胞に発現している。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏ−キナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化仲介阻害を経て平滑筋細胞のカルシウム感受性増強をもたらし、それによってミオシンの調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを引き起こす（Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994）。

Ｒｈｏ−キナーゼは、筋原性緊張の発症（J. Appl. Physiol. 2005, 1940-8, 98）、気管支平滑筋収縮（Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200）、高血圧、即ち、肺高血圧（Heart, 91, 391-2, 2005）及び高眼圧（Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144）を含む血管収縮、内皮機能不全（Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249）、アテローム硬化症、再狭窄（Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254）、グルコース利用、心臓肥大（Hypertension 2000, 35, 313-318）、勃起不全（Nature Medicine 2001, 7, 119-122）、網膜症、炎症、免疫疾患、エイズ、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌による消化管の感染（国際特許出願公開第９８／０６４３３号）、がん発生(cancer development)、血管平滑筋増殖及び運動性（Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Atherosclerosis 2001, 155, 321-327）、内皮増殖及び運動性（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640）、ストレスファイバー形成（Science 1997, 275, 1308-1311; J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806）、血小板凝集（FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Blood 1999, 94, 1665-1672）、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化（EMBO J. 1998, 17, 4712-4722）、アルツハイマー病（Science 2003, 302, 1215-1217）、アデューシン活性化（J. Biol. Chem., 273, 5542-5548, 1998）、及びＳＲＥＢ（ステロール応答結合エレメント：sterol response binding element）情報伝達及びその脂質代謝に対する効果（Circ. Res., 92,1296-304, 2003）に関与していることが知られている。

それ故に、Ｒｈｏ−キナーゼに対する及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に対する阻害効果を有する化合物は、一次疾患、例えば、高血圧、換言すれば、肺高血圧及び高眼圧、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、喘息、早産、血小板の凝集能亢進、末梢閉塞性動脈疾患（ＰＡＯＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌発生、及び勃起障害の原因として、又は二次疾患、例えば、動脈硬化症、虚血性臓器不全（終末臓器損傷）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、臓器肥大、前立腺肥大、糖尿病の合併症、血管再狭窄、アテローム硬化症、がん、心臓肥大、心不全；虚血性疾患；炎症；自己免疫疾患；エイズ、骨粗鬆症のような骨障害、脳機能障害、細菌による消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障及びアルツハイマー病の原因として、Ｒｈｏ−キナーゼが関与する疾患の治療及び／又は予防に有用である。

国際特許出願公開第０１／６４２３８号は、神経保護薬として有用な、-(CH₂)_1-6-O-(CH₂)_0-6-、-(CH₂)_0-6-S-(CH₂)_0-6-又は-(CH₂)_0-6-結合複素環基によって場合により置換された、イソキノリン−５−スルホンアミド誘導体を記載している。

特開平１０−０８７６２９号は、例えば、胃炎又は潰瘍のような、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）に起因する感染の治療に有用なイソキノリン誘導体を記載している。前記イソキノリン誘導体は、好ましくは、Ｘ−［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン］_0-1−Ｙ（式中Ｘは酸素、Ｙはアリール又は複素環基であってもよい）によって５−置換されている。

Hagiharaら（Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666）は、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）に起因する感染の治療のための６−ベンジルオキシイソキノリンを開示している。
米国特許第５,４８０,８８３号は、細胞増殖を阻害するのに有用なＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤として、式「ＡｒＩ−Ｘ−Ａｒ II」｛式中Ｘは（ＣＨＲ₁）_m−Ｚ−（ＣＨＲ₁）_n、例えば、Ｚ−ＣＨ₂［ここでＺはＯであり、Ｒ₁は水素又はアルキルである］、ＡｒＩは、とりわけ、場合により置換されたＣ_5-12二環式ヘテロアリール環系であってもよく、そしてＡｒ IIは、とりわけ、場合により置換されたＣ_3-7単環式飽和複素環系であってもよい｝の化合物を一般的に開示している。

国際特許出願公開第０３／０５３３３０号は、式：

（式中、Ｌ²はハロゲンであり、そして、Ｒ¹⁰はＣ_1-5アルキレン−Ｃ_5-6ヘテロ環状基である）
のイソキノリン誘導体を、ＧＳＫ−３阻害剤の合成における中間体として記載している。

本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）：

｛式中、
Ｒ₁は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨＲ'、又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂であり；
Ｒ₂は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'、ＯＨ、Ｏ−Ｒ''、ＮＨ₂、ＮＨＲ''、ＮＲ''Ｒ''、又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ''であり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'であり；
Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ'、ＮＨ−ＳＯ₂Ｈ、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；

Ｒ₆は、Ｈ、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＣＨ［Ｒ'］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ'、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ'］₂であり；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ'、ＮＨ−ＳＯ₂Ｈ、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ'、ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂−ＮＨＲ'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；そして
Ｌは、Ｏ、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンであり；
ここで、
Ｒ'は、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；そして
Ｒ''は、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ'、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ_xＲ_yであり；
そしてここで、
Ｒ_x及びＲ_yは、互いに独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］₂であり；
そしてここで、
残基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₈において、アルキル又はアルキレンの１つの水素原子は、場合により、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、又はＣＯＮ（ＣＨ₃）₂により置換することができる｝
の化合物、及びその薬学的に許容される塩及び／又は生理学的機能を有する誘導体である。

好ましくは、Ｒ₁は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂である。より好ましくは、Ｒ₁は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、又はＮＨ−フェニルである。最も好ましくは、Ｒ₁は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、又はＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、特に好ましくは、Ｈである。

好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。より好ましくは、Ｒ₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである。Ｒ₂は、連結基Ｌが結合している位置を含む、ピペリジン環のいかなる炭素原子に結合してもよい。

Ｒ₃は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｒ'、Ｏ−Ｒ''、又はＮＨＲ''である。より好ましくは、Ｒ₃は、Ｈ、又はＮＨＲ''である。最も好ましくは、Ｒ₃は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロシクリル、又はＮＨ−フェニルであり、特に好ましくは、Ｈ、１つ若しくはそれ以上のＮ原子を含むＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール、又はＮＨ−フェニルである。特に最も好ましくは、Ｒ₃はＨである。Ｒ₃の置換基の例としては、下記の置換基：

がある。

好ましくは、Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである。より好ましくは、Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ₄は、Ｈである。

好ましくは、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'である。より好ましくは、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'である。最も好ましくは、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又は（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールである。Ｒ₅の例としては、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトリル、ニトロ、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、ビニル、２−プロペニル、ｓ−ブテニル、シクロプロピル、チエニル、テトラゾール、アミノ、４−メトキシ−アニリン、Ｎ−アセチル、又は下記の置換基：

から成るグループの置換基がある。

好ましくは、Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである。より好ましくは、Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである。

Ｒ₆の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、３−メチル−ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、３,３,３−トリフルオロブチル、シクロプロピル、メチレンシクロプロピル、２−ピリミジニル、ベンジル、又は下記の置換基：

から成るグループの置換基がある。

好ましくは、Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ'、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、又は（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ₇は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル、又はビニルである。

Ｒ₈は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。より好ましくは、Ｒ₈は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、又はエチルである。

好ましくは、ｎは、１、２、又は３である。より好ましくは、ｎは１である。

連結基Ｌは、ピペリジン環の炭素原子を介して、如何なる位置においてピペリジン環と結合してもよい。好ましい実施態様においては、Ｌは、ピペリジン環の４位に結合し、

又は、Ｌは、ピペリジン環の３位に結合する。

特に好ましい実施態様においては、Ｌは、ピペリジン環の４位に結合する。
更に好ましい実施態様において、Ｌは、Ｏ−メチレン、Ｏ−エチレンであり、又は好ましくは、Ｏである。より好ましくは、Ｌは、ピペリジン環の４位に結合した、Ｏ−メチレン、Ｏ−エチレン、又はＯである。

本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物に含まれる１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された、好ましい、より好ましい、若しくは最も好ましいいずれかの基の定義、又はその基の定義によって構成され、上記で特定されたいずれか１つ若しくは幾つかの特定の表示、好ましい、より好ましい、若しくは最も好ましい定義の、及び／又は本発明の主題である特定の表示の、全ての組合せを、互いに独立に有することができる。また、全ての好ましい実施態様に関連して、本発明は、式（Ｉ）の化合物において、全ての立体異性体、及び立体異性体のあらゆる比率の混合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩を含む。

上記の例示した置換基における「＊−」印は、置換基が結合する位置を示し、それは、例えば、Ｒ₃置換基：

では、式：

の化合物を意味する。

好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ₁は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂であり；
Ｒ₂は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｒ'、Ｏ−Ｒ''、又はＮＨＲ''であり、ここで、Ｒ'及びＲ''は、上記で定義した通りであり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＮ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリルであり；
Ｒ₆は、Ｈ、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、又はＲ'であり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏ、Ｏ−メチレン、又はＯ−エチレンである；
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩及び／又は生理学的機能性誘導体である。

更に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ₁は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂であり；
Ｒ₂は、Ｈ、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン、又はＮＨＲ''であり、ここで、Ｒ''は、上記で定義した通りであり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリルであり；
Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、又はＲ'であり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏである；
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩及び／又は生理学的機能性誘導体である。

特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ₁は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ₂は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₃は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール、又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールであり；
Ｒ₆は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールであり；
Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
ｎは、１であり；そして
Ｌは、Ｏである；
化合物、及びそれらの生理的に許容される塩及び／又は生理学的機能性誘導体である。

本発明のあれゆる実施態様と同様に、本発明化合物の好ましい、より好ましい、最も好ましい、又は例示的な定義を含む前記の実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された、好ましい、より好ましい、最も好ましいいずれかの定義を、又はその定義によって構成され、上記で特定された、いずれか１つの又は幾つかの特定の表示を、有することができる。

イソキノリン及びピペリジルの置換パターンは、明細書本文ではＩＵＰＡＣの規則に基づいて番号付けされている：

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩は、Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))に記載されている、有機及び無機の両方の塩を意味する。物理的及び化学的安定性、並びに溶解性のため、酸性基の、とりわけ、ナトリウム、カリウム、及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基の、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又はカルボン酸若しくはスルホン酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、及びアミノ酸の、天然の塩基若しくはカルボン酸の塩が好ましい。立体異性体を含む、塩の形成が可能な式（Ｉ）及び（II）の化合物からの、生理学的に許容される塩の形成は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート、及びアンモニアなどの塩基性試薬；又は有機塩基、例えば、トリメチル−若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール；あるいは塩基性アミノ酸、例えば、リシン、オルニチン若しくはアルギニンを用いて、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、また、強酸を用いて製造することが可能である。本発明の化合物の、好適な薬学的に安定な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸などの無機酸、及び例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び酒石酸などの有機酸の塩である。

生理学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩などは、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための有用な中間体として、及び／又は非治療的応用、例えば、生体外応用に使用するために、本発明の範囲内に同様に含まれる。

本明細書で使用される、用語「生理学的機能性誘導体」とは、本発明の式（Ｉ）の化合物のあれゆる生理学的に許容される誘導体、例えば、Ｎ−オキシド体を意味し、それは、例えば、ヒトなどの哺乳類に投与した際に、式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物を形成すること（直接的に又は間接的に）ができる。

生理学的機能性誘導体としては、本発明の化合物の、例えば、H. Okada et al., Chem.
Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているようなプロドラッグが挙げられる。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体、活性であっても又は活性でなくともよい。

本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーの形態の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びその混合物に関する。

式（Ｉ）の化合物において、基又は置換基が２回以上出現する場合、それらは、互いに独立に、上記の意味を有し、そして、同一であっても異なっていてもよい。

本発明の化合物には、また、種々の多形形態、例えば、非晶性及び結晶性の多形形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面でもある。

以下の「式（Ｉ）の化合物」の全ての言及は、上記で記載した式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載したような生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び生理学的機能性誘導体を意味する。

用語（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、及び対応するアルキレン置換基は、線状、即ち、直鎖状、又は分枝鎖状であり、そして、それぞれ、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する炭化水素残基として解釈される。また、アルキル基が別の基上の置換基である場合、例えば
、アルコキシ基（Ｏアルキル）、Ｓ−アルキル、又は−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基、又はアリールアルキル基である場合も、このことが適用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルがあり、これらすべての基のｎ−異性体（n-isomer）、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル基は、特に指示のない限り、１回若しくはそれ以上ハロゲン置換されてもよく、換言すれば、アルキル基はフッ素化、換言すれば、ペルフルオロ化されてもよい。ハロゲン化アルキル基の例としては、ＣＦ₃、及びＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、又は−Ｏ−（ＣＦ₂）₂−Ｏ−がある。

アルケニルとしては、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、又は１,３−ペンタジエニルがある。

アルキニルは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）、又は２−ブチニルである。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。

（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロオクチルなどの、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有する環状アルキル基であり、それらは、また、置換されていてもよく、及び／又は例えばシクロペンテニル若しくはシクロヘキセニルなどの、１つ若しくは２つの二重結合を有していてもよく（不飽和シクロアルキル基）、任意の炭素原子を介して結合可能である。

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基は、芳香族環、又は縮合若しくは連結した２つの芳香族環を含む環系を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−、又はインダン１−オン−イル基がある。好ましい（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基は、フェニルである。

（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル基は、炭素の他に、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２若しくは３個の窒素原子、１若しくは２個の酸素原子、１若しくは２個の硫黄原子、又は異なったヘテロ原子の組み合わせを含む、単環、又は二環系を意味する。ヘテロシクリル残基は、如何なる位置においても、例えば、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位で結合可能である。（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル基は、（１）芳香族［＝ヘテロアリール基］、又は（２）飽和、又は（３）芳香族／飽和の混合したものであってもよい。

好適な（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル基としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−２−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダジリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルを表す。チエニルは、２−及び３−チエニルを表す。フリルは、２−及び３−フリルを表す。また、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、例えば、１−オキシ−２−、 ３−、又は４−ピリジルも含まれる。

（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル残基における置換は、置換基のない炭素原子又は窒素原子上で可能である。

（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル残基の好ましい例としては、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、テトラゾリル、及びトリアゾリルがある。

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル基は、無置換、又はハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＰＯ₃Ｈ₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＳＯ₂−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＳＯ₂−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＳＯ₂−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］、ＳＯ₂−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］、ＳＯ₂−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂、ＳＯ₂−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］₂、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ₂）、ＮＨ₂、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール,Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］₂、Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂、Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリルから独立に選択される好適な基により、１回若しくはそれ以上置換され、ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールにより１〜３回置換されてもよく；又は、ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基によりビシナルに置換され、これにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員環を形成してもよい。（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル基のアリール又はヘテロシクリル置換基は、更に、アリール又はヘテロシクリル含有基により置換されることはない。

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール基に対する好ましい置換基としては、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、ＮＯ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＣＮ、ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルケニレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールがあり、ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、更に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールにより置換され、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基によりビシナルに置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員環を形成してもよい。

１置換フェニル基においては、置換基は、２位、３位、又は４位に位置することができ、３位及び４位が好ましい。フェニル基が２つの置換基を有する場合、それらは、２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位、又は３,５−位に位置することが可能である。３個の置換基を有するフェニル基においては、置換基は、２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,６−位、又は３,４,５−位に置換することが可能である。

フェニル基に関する上記の内容は、フェニル基から誘導される二価の基、即ち、フェニレン基（これは、無置換又は置換された１,２−フェニレン、１,３−フェニレン又は１,４−フェニレンであり得る）に同様に適用される。上記の内容は、また、アリールアルキレン基におけるアリールサブ基（subgroup）にも同様に適用される。無置換、又はアリールサブ基並びにアルキレンサブ基において置換可能なアリールアルキレン基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。

（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル基に対する好ましい置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−フェニル、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり、ここで、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールは、更に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールで置換され、又は、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｏ基によりビシナルに置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり、５〜８員環を形成してよい。

（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール及び（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル基の、一般的なそして好ましい置換基は、上記で記載した通りの、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、ｎ、及びＬの、一般的なそして好ましい定義と組み合わせてもよい。

従って、本発明は、また、医薬として（又は薬剤として）使用するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、言い換えれば、高血圧、言い換えれば、肺高血圧及び高眼圧、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、喘息、早産、血小板の凝集能亢進、末梢閉塞性動脈疾患（ＰＡＯＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、がん発生、勃起障害、動脈硬化症、虚血性臓器不全（終末臓器損傷）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、臓器肥大、前立腺肥大、糖尿病の合併症、血管再狭窄、アテローム硬化症、がん、心臓肥大、心不全；虚血性疾患；炎症；自己免疫疾患；エイズ、骨粗鬆症のような骨障害、脳機能障害、細菌による消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障及びアルツハイマー病の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。

本発明は、更に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの有効量、及び薬学的に許容される担体、言い換えれば、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質（又は媒体）及び／又は添加物（又は添加剤）を含有する、医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。

医薬は、例えば、丸剤、錠剤、ラッカー錠剤、コーティング錠剤、顆粒剤、硬及びゼラチン軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤又はエアゾール混合剤(aerosol mixtures)の形態で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸的に、又は注射液剤若しくは注入液剤、マイクロカプセル剤、インプラント又はロッドの形態で、例えば静脈内、筋肉内又は皮下に非経口的に、又は例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で経皮的に若しくは局所的に、又は、例えば、エアゾール剤又は経鼻スプレー剤の形態での別の方法でも、実施することができる。

本発明による医薬製剤は、当業者によく知られた、それ自体公知の方法で、式（Ｉ）の化合物（類）及び／又はその（それらの）薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて、薬学的に許容される不活性な無機及び／若しくは有機担体物質並びに／又は添加物を使用して調製される。丸剤、錠剤、コーティング錠剤及びゼラチン硬カプセル剤の製造用には、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び坐薬用の担体物質としては、例えば、油脂、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油等である。液剤、例えば、注射液剤の製造、又はエマルジョン剤若しくはシロップ剤の製造用に好適な担体物質としては、例えば、水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル剤、インプラント又はロッド用に好適な担体物質としては、例えば、グリコール酸と乳酸の共重合体である。医薬製剤は、通常、約０.５から約９０質量％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含有する。通常、医薬製剤における式（Ｉ）の有効成分及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、約０.５から約１,０００ｍｇ、好ましくは、約１から約５００ｍｇである。

前記式（Ｉ）の有効成分及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はプロドラッグ、及び担体物質に加えて、前記医薬製剤は、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色剤、着香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための物質、浸透圧を変えるための塩、被覆剤又は抗酸化剤のような１つ又はそれ以上の添加物を含有することができる。それらは、また、２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物、及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含有することもできる。医薬製剤が２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する場合には、個々の化合物の選択は、前記医薬製剤の特定の全般的な薬理学的プロフィルを目標とすることができる。例えば、作用がより短いが極めて強力な化合物は、低活性の長期作用化合物と組み合わせてもよい。式（Ｉ）の化合物の置換基の選択について柔軟性があると、化合物の生物学的及び物理化学的性質の調節を非常に幅広くできるので、そのような所望の化合物を選択することが可能となる。その上更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグに加えて、医薬製剤は、１つ又はそれ以上の治療的に又は予防的に有効な成分をも含有することができる。

式（Ｉ）の化合物を使用する場合、用量は、医師にとって適例であり公知であるように、広範な範囲内で変動可能であり、それぞれ個々の症例において個体の状態に適するようにすべきである。それは、例えば、用いられる特定の化合物に応じて、治療しようとする疾患の性質及び重症度に応じて、投与の様式及び計画に応じて、又は急性もしくは慢性のいずれの状態が治療されるか、若しくは予防が行われるのかどうかに応じて決まる。適切な投与量は、医学分野においてよく知られた臨床的方法を使って確立することができる。一般的に、体重約７５ｋｇの成人において所望の結果を達成するための一日投与量は、約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは約０.１から約１０ｍｇ／ｋｇである（各ケースにおいて、体重１ｋｇ当たりのｍｇである）。１日投与量は、特に比較的大量の投与の場合には、数回に、例えば２、３又は４分割の投与に分割することができる。通常、個々の具合に応じて、指示された１日投与量から上方又は下方に外れる必要があるかも知れない。

更に、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に、薬学的に活性な他の成分の製造のための合成中間体として使用可能であり、それは、式（Ｉ）の化合物から、例えば、置換基の導入又は官能基の修飾により、入手可能である。

式（Ｉ）の化合物は、以下の例示化合物に従って、特許請求の範囲を限定することなしに製造することができる。

一般的に、カップリング反応で得られた生成物中になお存在するかも知れない保護基は、次いで標準の手順により除去される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基は、特に、アミジノ基の保護形態であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸で処理して脱保護され、即ち、アミジノ基へ転換することができる。既に説明した様に、カップリング反応の後、官能基を好適な前駆体基から生成させることもまた可能である。加えて、式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩又はプロドラッグへの転換は、公知の方法により実施することができる。

一般的に、式（Ｉ）の最終化合物、又は中間体を含む反応混合物は後処理され、所望により、生成物は、次いで、当業者に公知の通常の方法により精製される。例えば、合成化合物は、結晶化、クロマトグラフィー、又は逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば、化合物のサイズ、電荷、若しくは疎水性に基づくその他の分離方法など、良く知られた方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列分析、ＮＭＲ、ＩＲ、及び質量分析（ＭＳ）などのよく知られた方法は、本発明の化合物を特徴付けるのに使用することができる。

本発明の種々の実施態様の活性に実質的に影響を与えない修飾が、本明細書で開示された本発明の範囲内に包含されることは当然である。それ故、以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。

ＬＣＭＳ法
方法＃１
カラム：YMC J'shere：３３×２：４μｍ；
グラジェント（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：Ｈ₂Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ；５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（２.５ｍｉｎ）〜９５：５（３ｍｉｎ）。
方法＃２
カラム：YMC J'shere：３３×２：４μｍ；
グラジェント（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：Ｈ₂Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ；５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（３.４ｍｉｎ）〜９５：５（４.４ｍｉｎ）。
方法＃３
カラム：YMC J'shere：３３×２：４μｍ；
グラジェント（ＡｃＮ＋０.０８％ＦＡ）：Ｈ₂Ｏ＋０.１％ＦＡ；５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（２.５ｍｉｎ）〜９５：５（３ｍｉｎ）。
方法＃トップ
カラム：YMC YMC J'sphere ODS H80：２０×２：１４μ；
グラジェント；０ｍｉｎ；９６％Ｈ₂Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０ｍｉｎ−９５％ＡＣＮ；９５％ＡＣＮ：２.４ｍｉｎまで；４％ＡＣＮ：２.４５ｍｉｎ。

ビルディングブロックの合成
７−ブロモ−イソキノリン−６−オール（１）

３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（２５ｇ、１１６.３ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１９.０ｍＬ、１８.３ｇ、１７４.５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２５０ｍＬ）を、Dean-Stark装置を用いて、６時間還流下で加熱した。溶媒及び過剰な試薬を蒸留で除去し、粗生成物（約３７ｇ）を、更に精製せずに次の工程で用いた。

上記イミンをＴＨＦ（２４０ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸エチル（１１.１ｍＬ、１２.６ｇ、１１６.３ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下しながら加えた。５分間撹拌した後、亜リン酸トリエチル（２４.３ｍＬ、２３.２ｇ、１３９.２ｍｍｏｌ）を、滴下しながら加えた。混合物を１８時間、室温で撹拌した。次いで、溶媒を蒸留で除去した。過剰の試薬を、トルエン（１００ｍｌ）を繰り返し加え、そして溶媒を蒸発させて除去した。Ｐ,Ｎ−アセタール（約６２ｇ）を更に精製せず、次の工程に用いた。

上記Ｐ,Ｎ−アセタール、四塩化チタン（５１.３ｍＬ、８８.２ｇ、４６５.２ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（３００ｍＬ）を、還流下で４８時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、アンモニア水を用いて、ｐＨを９に調整した。酢酸エチルによる抽出を繰り返し、次いで、溶媒を除去し、７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（１４.８ｇ、５３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝９.１６（１Ｈ，ｓ），８.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），８.４６（１Ｈ，ｓ），７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.５１（１Ｈ，ｓ），４.０１（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８（ＭＨ⁺）。

ＢＢｒ₃（３.６ｍＬ、９.５ｇ、３７.８ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（４.５ｇ、１８.９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に０℃で加え、そして１８時間室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ₃の水溶液を加えてｐＨ８に調整した。クロロホルム／イソプロパノール（３／１）で抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去し、化合物１（２.７ｇ、６４％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝９.１９（１Ｈ，ｓ），８.４９（１Ｈ，ｓ），８.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.３４（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（ＭＨ⁺）。
以下の中間体は、この手順を用いて合成した。

８−フルオロ−イソキノリン−６−オール（２）

¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１０.８４（１Ｈ，ｓ），９.２１（１Ｈ，ｓ），８.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），７.０１（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（ＭＨ⁺）。

７−フルオロ−イソキノリン−６−オール（３）

¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.０６（１Ｈ，ｓ），９.０７（１Ｈ，ｓ），８.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ），７.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（ＭＨ⁺）。

８−メチル−イソキノリン−６−オール（４）

¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.５５（１Ｈ，ｓ），９.４７（１Ｈ，ｓ），８.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），７.３１（１Ｈ，ｓ），７.２５（１Ｈ，ｓ），２.７６（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６０（ＭＨ⁺）。

７,８−ジメチル−イソキノリン−６−オール（５）

¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.８７（１Ｈ，ｓ），９.５８（１Ｈ，ｓ），８.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），８.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），７.３５（１Ｈ，ｓ），７.２５（１Ｈ，ｓ），２.７１（３Ｈ，ｓ），２.３５（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４（ＭＨ⁺）。

５,８−ジメチル−イソキノリン−６−オール（６）

¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.５５（１Ｈ，ｓ），９.５２（１Ｈ，ｓ），８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），７.４２（１Ｈ，ｓ），２.７６（３Ｈ，ｓ），２.４２（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４（ＭＨ⁺）。

６−ヒドロキシ−イソキノリン（７）

ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.１４ｍｉｎ；検出質量：１４６.０８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

５−クロロイソキノリン−６−オール（８）

スルフリルクロリド（０.６１ｍＬ、１.０２ｇ、７.６ｍｍｏｌ）を、化合物７（１.０ｇ、６.９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加えた。３滴のジエチルエーテルを加え、そして、反応液を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸留して除去し、残留物をＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥し、化合物８（１.１ｇ、８９％）を緑黄色の固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.３７（１Ｈ，ｓ），９.１８（１Ｈ，ｓ），８.５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８３（１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（ＭＨ⁺）。

５−ブロモイソキノリン−６−オール（９）

臭素（７.９ｍＬ、１９.１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、化合物７（１７.４２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍＬ）中の懸濁液に、室温で滴下しながら加えた。２時間撹拌した後、酢酸エチルを加えた。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥した。ＮａＨＣＯ₃水溶液を注意深く加えた。沈殿物を濾過し、ＮａＨＣＯ₃溶液で、濾液のｐＨが８になるまで洗浄した。乾燥して、化合物９（２３.７８ｇ、８８％）をオフホワイト色の固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.３０（１Ｈ，ｓ），９.１３（１Ｈ，ｓ），８.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７８（１Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（ＭＨ⁺）。

５−ヨードイソキノリン−６−オール（１０）

アルゴン雰囲気下、化合物７（１.７７ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）を、ビス（ピリジン）ヨードニウム・テトラフルオロボラート（５.０ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加えた。トリフルオロメタンスルホン酸（２.４ｍＬ、４ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、０℃で滴下しながら加え、そして混合物を３時間室温で撹拌した。溶媒を蒸留で除去し、残留物をＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、化合物１０（３.２ｇ、９７％）をベージュ色の固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝９.０９（１Ｈ，ｓ），８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），８.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７６（１Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（ＭＨ⁺）。

４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）

アゾジカルボン酸ジエチル（３.７５ｍＬ、４.１５ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のポリマー担持トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ₃、約１.６ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut）（１２.７ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）に０℃で加え、そして、１５分間撹拌した。５−ブロモイソキノリン−６−オール（９）（４.４５ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−（４−ヒドロキシ）ピペリジン（４.０ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４.１ｍＬ、３.０ｇ、２９.８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間振盪した。ポリマーを、Celiteを通した濾過で除去し、そして、溶媒を蒸留で除去した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過により単離した。粗生成物（８ｇ）を、溶離液として、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物１１（４.７８ｇ、６０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝９.２４（１Ｈ，ｓ），８.９７（１Ｈ，ｓ），８.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５.０２（１Ｈ，ｍ），３.５８（２Ｈ，ｍ），３.４０（２Ｈ，ｍ），１.９１（２Ｈ，ｍ），１.７０（２Ｈ，ｍ），１.４１（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（ＭＨ⁺）。
以下のビルディングブロックをこの方法に従って合成した。

４−（５−ヨード−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）

出発物質として化合物１０を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝９.０４（１Ｈ，ｓ），８.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４.８７（１Ｈ，ｍ），３.６６（４Ｈ，ｍ），１.９３（４Ｈ，ｍ），１.４８（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５（ＭＨ⁺）。

４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）

出発物質として化合物１を用いた。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.１３ｍｉｎ；検出質量：４０７.４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

４−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）

４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（０.５５ｇ、１.３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１４ｍＬ）溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.０ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０.７８ｇ、８.０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２９ｍｇ、０.０３当量）の混合物に加えた。アルゴンを混合物中に３０分間吹き込み、次いで、反応混合物をマイクロ波反応器内（CEM Discovery）で、１００℃で６０分間加熱した。室温に冷却した後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で単離し、化合物１４（２６９ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.３０ｍｉｎ；検出質量：４３３.３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

４−（５−シアノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）

アルゴン雰囲気下で、Ｚｎ（ＣＮ）₂（４７ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（２３ｍｇ、０.０２当量）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（６２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加えた。反応液をマイクロ波反応器内（CEM、Discovery）で、１５０℃で５分間加熱した。室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを加えた。混合物を、Celiteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、化合物１５（１７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４（ＭＨ⁺）。

４−（７−シアノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）

アルゴン雰囲気下で、Ｚｎ（ＣＮ）₂（３５ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１７ｍｇ、０.０５当量）を、４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）（１２２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加えた。反応液をマイクロ波反応器内（CEM Discovery）で、１５０℃で５分間加熱した。室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを加えた。混合物を、Celiteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、化合物１６（７７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.０６ｍｉｎ；検出質量：３５４.５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

４−（５−アジド−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（１７）

アルゴン雰囲気下、１ＮのＮａＯＨ（４０μＬ、０.０４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４.６ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３.８ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、及びＮａＮ₃（１５.６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、４−（５−ヨード−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）（９１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を６０℃で１８時間加熱した。ＮａＮ₃、ＮａＯＨ及びＬ−プロリンを、再度同じ量加え、そして反応液を６０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、水を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物１７（７４ｍｇ）を得、それを更に精製せずに用いた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（ＭＨ⁺）。

４−（５−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）

アルゴン雰囲気下、１ＮのＮａＯＨ（６００μＬ、０.６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１３.８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７.６ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、及びＮａＮ₃（５２ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（１６３ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）の水（０.６ｍＬ）溶液に加えた。混合物をマイクロ波反応器内（CEM Discovery）で、９５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを加えた。沈殿物を、Celiteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、化合物１８（不純物として、幾分かの化合物１１を含む）（４２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：０.９７ｍｉｎ；検出質量：３４４.５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

４−（７−ビニル−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）

アルゴン雰囲気下、トリブチルビニル−スタンナン（３４０ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ、１.２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１０３ｍｇ、０.１当量）を、４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）（３６４ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応液をマイクロ波反応器内（CEM Discovery）で、１００℃で１時間加熱した。
室温まで冷却した後、水及び酢酸エチルを加えた。混合物をCeliteカートリッジを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、化合物１９（２５６ｍｇ，８１％）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.１９ｍｉｎ；検出質量：３５５.５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下のビルディングブロックを、この方法に従って合成した。

４−（５−ビニル−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９Ａ）

出発物質として化合物１１を用いた。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.１１ｍｉｎ；検出質量：３５５.４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

４−（７−チオフェン−２−イル−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０）

化合物１３及びトリブチル−チオフェン−２−イル−スタンナンを出発物質として用いた。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.２６ｍｉｎ；検出質量：４１１.５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（２,２−ジメトキシ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（２１）

４−フルオロベンズアルデヒド（１２.４ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、そして２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１０.５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１.９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いて、２時間、Dean Stark装置で反応させた。溶液を冷却するにまかせ、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。ナトリウムボロヒドリド（１.８９ｇ）を小分けして加えた。撹拌を終夜継続した。後処理のため、酢酸を、ガスの発生が止むまで加えた。次いで、溶液を蒸発乾固させ、ジクロロメタンに溶解し、２回水で洗浄した。有機層をブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。得られた粗生成物（２０ｇ）を、精製することなく次の反応に用いた。
Ｒ_t＝０.８６ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：１８２.１（Ｍ−ＯＭｅ^-）、２１４.２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

Ｎ−（２,２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２２）

（２,２−ジメトキシ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（２１）（２０ｇ）を、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解した。ピリジン（２０ｍＬ）を加えた。０℃で、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（２３.８ｇ）のジクロロメタン溶液を滴下しながら加えた。反応液を室温まで温め、転換反応が完結するまで撹拌を続けた。後処理のため、反応混合物を、２Ｍの塩酸で２回、重炭酸ナトリウムで２回、そしてブラインで１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２２（２２.９５ｇ）をオレンジ色の油状物質として得た。
Ｒ_t＝１.７１ｍｉｎ（方法＃４）；検出質量：３３６.１（Ｍ−ＯＭｅ^-）。

６−フルオロ−イソキノリン（２３）

ＡｌＣｌ₃（４１.６ｇ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中に懸濁した。室温で、Ｎ−（２,２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２２）（２２.９５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液を加えた。撹拌を室温で終夜継続し、溶液を氷上に注ぎ、有機層を分離し、水層を２回ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機層をその後、２回重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして得られた粗生成物（８.７５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２３（２.７４ｇ）を得た。
Ｒ_t＝０.３０ｍｉｎ（方法＃４）、検出質量：１４８.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（２４）

６−フルオロ−イソキノリン（２３）（１.５ｇ）のスルフリルクロリド（４.５ｍｌ）溶液を、マイクロ波反応器（CEM Discovery）内で、６０℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷上に注ぎ、ＣＨＣｌ₃で３回抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を蒸発させて除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物２４（９３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：１.３７ｍｉｎ；検出質量：１８２.０１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

シス及びトランスの、Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペリジン−４−オール（２５及び２６）

ＮａＢＨ₄（２１３ ｍｇ、５.６ｍｍｏｌ）を、１−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペリジン−４−オン（１.０ｇ、４.７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で更に２時間撹拌した。溶媒を蒸留して除去し、そして残留物を水及び酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過した後、溶媒を蒸留して除去し、粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、シス異性体（２５）（３６７ｍｇ、３６％）、及びトランス異性体（２６）（２０５ｍｇ、２０％）に加えて、両異性体の混合物（９７ｍｇ、１０％）を得た。
シス異性体（２５）：
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝４.２８（１Ｈ，ｍ），４.１７（１Ｈ，ｍ），３.８２（１Ｈ，ｍ），３.２６（１Ｈ，ｍ），１.８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４.７，６.６，及び３.４Ｈｚ），１.７７（１Ｈ，ｍ），１.６６（２Ｈ，ｍ），１.３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
トランス異性体（２６）：
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝４.５０（１Ｈ，ｍ），４.０４（１Ｈ，ｍ），３.９５（１Ｈ，ｍ），２.８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝ ２.９及び１３.６Ｈｚ），１.９３（１Ｈ，ｍ），１.８３（１Ｈ，ｍ），１.５３（１Ｈ，ｍ），１.３２（１Ｈ，ｍ），１.１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）。

フェニル−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イル］−アミン（２７）

アルゴン雰囲気下で、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（８１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）及びアニリン（２４ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯｔＢｕ（２７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に加えた。室温で１０分撹拌した後、Ｐｄ₂ｄｂａ₃（９ｍｇ、０.０５当量）を加え、混合物を、マイクロ波反応器内（CEM Discovery）内で、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣの精製により、Ｂｏｃ保護の中間体を得、それをイソプロパノール中、５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で２時間処理した。塩酸塩を濾過し、別のＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製し、化合物２７をトリフルオロ酢酸塩（３１.３ ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃２：保持時間：０.７８ｍｉｎ；検出質量：３２０.２６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（２８）

アルゴン雰囲気下で、トルエン中のジメチル亜鉛の２Ｍ溶液（０.５ｍＬ、９３.７ｍｇ、４当量）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、及び（１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ、０.０５６当量：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂） のジオキサン（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１００℃、５時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させて除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ−保護の中間体を得、それを、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌで、２時間室温で処理した。溶媒を除去し、化合物２８（１３.７ｍｇ、１８％）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.６７ｍｉｎ；検出質量：２４３.２４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

５−ベンジル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（２９）

水（０.３ｍＬ）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（８１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（１９５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１４.６ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、及びカリウムベンジルトリフルオロボラート（５１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。アルゴンを、１０分間混合物中に泡立たせ、次いで反応液を還流下で１６時間加熱した（転換が不完全であった）。室温まで冷却した後、水、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を除去した後、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を蒸留して除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで２回精製し、化合物２９（３.５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３：保持時間：０.５６ｍｉｎ；検出質量：３１９.２３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−カルボン酸エチル エステル（３０）

４−（５−ヨード−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０７ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／炭（１０％）（４.７ｍｇ、０.１当量）、トリエチルアミン（１５０μＬ、０.８８ｍｍｏｌ）、及びＭｏ（ＣＯ）₆（５８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器（CEM Discovery）内で、１３５℃で１時間加熱した。次いで、水、酢酸エチルを加え、混合物をCeliteカートリッジを通して濾過した。溶媒を除去した後、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ−保護中間体（７.４ｍｇ）を得た。Ｂｏｃ−保護基を除くため、中間体を室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。分取型ＨＰＬＣで精製し、化合物３０（２.５ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３：保持時間：０.１４ｍｉｎ；検出質量：３０１.２９［Ｍ＋Ｈ］⁺。

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イルアミン（３１）

１ＮのＮａＯＨ溶液（６０μＬ）、Ｌ−プロリン（６.９ｍｇ、０.３当量）、ＣｕＩ（３.８ｍｇ、０.１当量）、及びＮａＮ₃（２６ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（８２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のエタノール／水（７／３）（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物をマイクロ波反応器（CEM Discovery）内で、９５℃で３時間加熱した。冷却した後、水及び酢酸エチルを加え、その混合物をCeliteカートリッジを通して濾過した。溶媒を蒸留して除去した後、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。Ｂｏｃ−保護中間体を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して、保護基を脱離した。次いで、水を加え、そして、全ての溶媒を凍結乾燥して除去し、化合物３１（１８ｍｇ）を塩酸塩として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝９.６０（１Ｈ，ｓ），８.９５（２Ｈ，ｂｒｓ），８.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），８.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），５.０３（１Ｈ，ｍ），３.１３（１Ｈ，ｍ），２.９２（１Ｈ，ｍ），２.１５（２Ｈ，ｍ），１.９９（２Ｈ，ｍ），１.８４（１Ｈ，ｍ），１.５５（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：方法＃１、保持時間：０.３５ｍｉｎ、検出質量：２４４.２５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン（３２）

アルゴン雰囲気下で、ＮａＮ₃（７８ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）及びＮＨ₄Ｃｌ（６４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を、４−（５−シアノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）（３５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、マイクロ波反応器内（CEM Discovery）で、約１６０℃、７バール気圧下で３時間加熱した。室温に冷却した後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液及びジクロロメタンを加えた。混合物を相分離カートリッジを通して濾過し、水層を２回ジクロロメタンで洗浄した。有機層を集め、溶媒を蒸留で除去した。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、化合物３２（４ｍｇ、８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３：保持時間：０.９０ｍｉｎ；検出質量：２９７.０４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

５−（４−メトキシメチル−［１,２,３］トリアゾール−１−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（３３）

アスコルビン酸ナトリウム（４ｍｇ、０.１当量）及び硫酸銅（ＩＩ）・水和物（０.５ｍｇ、０.０１当量）を、４−（５−アジド−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）（７３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）及びメチルプロパルギルエーテル（１４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の水／ｔｅｒｔ−ブタノール（１／１）（４ｍｌ）溶液に加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを加え、混合物をCeliteカートリッジを通して濾過した。溶媒を除去した後、残留物を分取型ＨＰＬＣに付した。Ｂｏｃ−保護中間体を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して、保護基を脱離した。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物を分取型ＨＰＬＣで単離し、化合物３３（２.８ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３：保持時間：０.０８ｍｉｎ；検出質量：３４０.１７［Ｍ＋Ｈ］⁺。

５−（４−フェニル−［１,２,３］トリアゾール−１−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（３４）

化合物３３で記載した手順に従い、標題の化合物を、フェニルアセチレン（２０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を用いて得た。収量：化合物３４：トリフルオロ酢酸塩として（２.５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：方法＃３、保持時間：０.１４ｍｉｎ、検出質量：３７２.２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

７−エチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩 （３５）

パラジウム／炭（５％）（１ｍｇ、０.０２当量）を、４−（７−ビニル−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）（１７４ｍｇ、０.４９ ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に加えた。オレフィンを５バールの水素圧下、周囲温度で終夜、水素化した。部分的な転換が確認されたのみなので、触媒を濾過して除去し、新鮮な触媒を加えた。同一水素化条件下での別の処理により反応を完結させた。次いで、触媒を濾過して除去し、粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ−保護中間体（９７ｍｇ）を得た。保護基を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌの処理で、脱離した。溶媒を蒸留して除去し、水及びアセトニトリルを加えた。混合物を凍結乾燥し、化合物３５（５３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.７１ｍｉｎ；検出質量：２５７.１８［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の実施例化合物を、この方法に従って合成した。

５−エチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・トリフルオロ酢酸塩（３６）

出発物質として、化合物１９Ａを用いた。
ＬＣＭＳ：方法＃２：保持時間：０.１７ｍｉｎ；検出質量：２５７.２１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

フェニル−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イル］−メタノール・塩酸塩（３７）

−７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（０.６ｍＬ、０.９８ｍｍｏｌ、１.６Ｍ／ヘキサン）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（２００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、ベンズアルデヒド（１１０μＬ、１１５ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を常温まで温めた。２時間室温で撹拌した後、水及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残留物を分取型ＨＰＬＣに付し、Ｂｏｃ−保護中間体を得た。イソプロパノール中に中間体を溶解し、そして、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌを加えて、Ｂｏｃ基を脱離させた。沈殿した塩酸塩を濾過して単離し、化合物３７（５.２ｍｇ、３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝９.４３（１Ｈ，ｓ），８.５０（１Ｈ，ｂｒｓ），８.４０（１Ｈ，ｂｒｓ），８.３０（３Ｈ，ｍ），７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），７.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），７.１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），６.７４（１Ｈ，ｓ），６.３４（１Ｈ，ｓ），５.１０（１Ｈ，ｍ），３.２５（２Ｈ，ｍ），３.１５（２Ｈ，ｍ），２.１９（２Ｈ，ｍ），１.９３（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.８０ｍｉｎ；検出質量：３３５.２２［Ｍ＋Ｈ］⁺。
以下の実施例化合物を、この方法に従って合成した。

１−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イル］−エタノール・塩酸塩（３８）

ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.５５ｍｉｎ；検出質量：２７３.２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（３９）

炭酸カリウム（６２.８ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、４当量）及びメタンスルホニルクロリド（１０.７μＬ、０.１３ｍｍｏｌ、１.２当量）を、４−（５−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）（３９ｍｇ、１０.１１ｍｍｏｌ）（幾分かの化合物１１が含まれている）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４時間室温で撹拌した。次いで、水及び酢酸エチルを加えた。混合物をCeliteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して１つの生成物を得た。Ｎ−保護中間体を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して脱保護した。溶媒を蒸発させ、そして、生成物を分取型ＨＰＬＣで単離し、化合物３９（１８.５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.３９ｍｉｎ；検出した質量：３４０.１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（４０）

アルゴン雰囲気下で、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（８１.５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（１４.２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ、１.２当量）を、ＮａＯｔＢｕ（２７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、１.４当量）のトルエン（３ｍＬ）溶液に加えた。室温で、１０分間撹拌した後、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（９.１ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０５当量）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１１.９ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ、０.２当量）を加えた。反応液をマイクロ波反応器内（CEM Discovery）内で、１２０℃で２時間加熱した。次いで、水、酢酸エチルを加えた。混合物をCeliteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣで、２回付し、Ｎ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。Ｎ−Ｂｏｃ保護中間体を、室温で、２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して脱保護した。溶媒を蒸発させ、そして生成物を分取型ＨＰＬＣで単離し、化合物４０（２.５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３、保持時間：０.１５ｍｉｎ、検出質量：２８６.１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ビルディングブロックのＢｏｃ−脱保護の一般的手順
対応するＮ−Ｂｏｃ−保護化合物を、室温で２時間、イソプロパノールの５〜６ＮのＨＣｌで処理した。沈殿した塩酸塩を濾過して単離し、乾燥した。必要に応じて、分取型ＨＰＬＣにより、更に精製を行った。

４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）とのSuzuki−カップリング反応の一般的手順
Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（０.２ｍｌ、０.４ｍｍｏｌ、２当量、２Ｍ）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（８１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ、１当量）及び対応するボロン酸（試薬２）（１.５当量、０.３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に加えた。アルゴンを反応混合物中に１０分間泡立たせた。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２３ｍｇ、０.１当量）を加え、そして反応液をアルゴン雰囲気下、９５℃で終夜撹拌した。冷却した後、水（２ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥し、そして溶媒を蒸留して除去した。残留物を分取型ＨＰＬＣで付した。

中間体をイソプロパノールに溶解し、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌを加えて、Ｂｏｃ基を脱離した。沈殿物を濾過して単離した。いくつかの反応においては、塩酸塩が沈殿せず、又は沈殿物の純度が不十分であった。これらの場合、溶媒を蒸留して除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。
以下の実施例化合物を、この方法を用いて合成した。

５位及び７位における変形に対するSuzukiカップリングの手順
塩基を、試薬１（一般的には０.２ｍｍｏｌ）及び試薬２のＤＭＥ溶液に加えた。アルゴンを反応混合物中に１０分間泡立たせた。次いで、触媒を加え、反応液をアルゴン雰囲気下、還流温度で終夜撹拌した。冷却後、水（２ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。混合物をCeliteカートリッジを通して濾過した。溶媒を蒸留して除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。単離した中間体を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して脱保護した。溶媒を蒸留して除去し、沈殿物を濾過して単離した。いくつかの反応においては、塩酸塩が沈殿せず、又は沈殿物の純度が不十分であった。これらの場合、溶媒を蒸発させて除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。
以下の実施例化合物を、この方法を用いて製造した。

５−イソプロペニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（８３）

Ｋ₂ＣＯ₃（８５ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）及び４−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）（７０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−プロペン（２２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。アルゴン雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５.６ｍｇ、０.０５当量）を加え、混合物を、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、水及びジクロロメタンを加えた。混合物をCeliteカートリッジを通して濾過した。溶媒を蒸留して除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで付した。単離した中間体を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して脱保護した。溶媒を蒸留して除去し、化合物８３を分取型ＨＰＬＣで単離し、トリフルオロ酢酸塩（３.２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３：保持時間：０.１５ｍｉｎ；検出質量：２６９.１５［Ｍ＋Ｈ］⁺。
この方法を用いて、以下の実施例化合物を製造した。

６−メトキシ−４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）−イソキノリン（８７）

６−メトキシ−イソキノリン（２ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。カリウムトリエチルボロヒドリド（borohydrate）の１Ｍ溶液（１２.５６ｍＬ）を、滴下しながら加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、４,４,４−トリフルオロ−１−ヨードブタン（３.２９ｇ）を滴下しながら加えた。溶液を終夜撹拌するにまかせ、次いで１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３２ｍＬ）及び過酸化ナトリウム溶液（３５％）（１２ｍＬ）を加えた。撹拌を更に３時間継続し、次いで溶液をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（１.０３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：１.２０ｍｉｎ；検出質量：２７０.０６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

６−ヒドロキシ−４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）−イソキノリン（８８）

６−メトキシ−４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）−イソキノリン（８７）（１.０２ｇ）を、化合物１の合成で記載した通り、ボロントリブロミドで処理し、所望の生成物８８（４１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：１.０４ｍｉｎ；検出質量：２５６.００［Ｍ＋Ｈ］⁺。

４−［４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９）

化合物８８（１００ｍｇ）、Ｂｏｃ−（４−ヒドロキシ）ピペリジン（１１８ｍｇ）、及びジフェニル−［４−(１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−ペルフルオロデシル)フェニル］ホスフィン（４１６ｍｇ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。アゾジカルボン酸ビス（１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ,３Ｈ,３Ｈ−ペルフルオロノニル）（２０８ｍｇ）を加え、そして、反応液を終夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、フルオロ−フラッシュ・カートリッジ（５ｇ）で濾過した。得られた粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（４６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：１.５１ｍｉｎ；検出質量：４３９.１３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）−イソキノリン（９０）

化合物８９（４２ｍｇ）を、イソプロパノール中の５Ｍの塩酸溶液に溶解した。溶液を、室温で２時間、そして４０℃で更に２時間撹拌し、蒸発乾固し、水に溶解し、３回凍結乾燥して、所望の生成物（３２ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.９８ｍｉｎ；検出質量：３３８.１６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

以下のイソキノリン類は、適切なアルキルハライドを用い、化合物９０で記載した方法と同様にして合成した。

還元アミノ化の一般的手順
アルデヒド（１.５当量）を、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、そしてメタノールに溶解した化合物１２４（５０ｍｇ）、及び無水の酢酸ナトリウム（２７ｍｇ）を加えた。１ＭのナトリウムシアノボロヒドリドのＴＨＦ溶液（０.２５０ｍＬ）を加えた。反応液を終夜放置し、次いで溶液を濾過し、蒸発乾固し、そして、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を５％の炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次いで５％の塩化ナトリウム水で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発乾固し、ＲＰクロマトグラフィーで精製した。
この手法を用いて、化合物９３〜１２３を得た。

この表における全てのＬＣＭＳデータは、ＬＣＭＳ：方法＃２を用いて得られた。

Ｂｏｃ−保護アミノアルコールの６−ヒドロキシイソキノリンとの反応の一般的手順（Mitsunobu−反応）（ＡＡＶ１）：
トリフェニルホスフィン（ポリスチレンに結合：３ｍｍｏｌ／ｇ）（５００ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）に、アゾジカルボン酸ジエチル（０.１９５ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）（又は、その代わりに、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）を加えた。反応混合物を１０分間振盪し、次いでトリエチルアミン（０.１４ｍＬ）、６−ヒドロキシイソキノリン（７）（１４５ｍｇ）（又は、同当量の別の好適なイソキノール）（試薬１）、及び所望のＢｏｃ−保護アミノアルコール（試薬２）（１ｍｍｏｌ）を加えた。更なる転換がＬＣＭＳにより観察されなくなるまで、反応液を室温で振盪した。後処理のため溶液を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、そして有機層を１Ｎの水酸化ナトリウムで２回、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ−保護カップル化生成物を得た。

Ｂｏｃ−基脱離の一般的手順（ＡＡＶ２）：
出発物質を２Ｍの塩酸に溶解し、終夜反応させた。水に対する溶解性が乏しい化合物に対しては、メタノール又はジオキサンを、溶液が均一になるまで加えた。或いはまた、イソプロパノール中の４Ｍの塩酸を、化合物を反応させるために用いた。反応混合物を凍結乾燥し、脱保護した生成物を、対応する遊離アミンの塩酸塩として得た。

化合物１４０及び１４３のクロマトグラフィーによる分割：
化合物１４０及び化合物１４３のエナンチオマー混合物として得られたＮ−Ｂｏｃ保護中間体を、キラルカラム（Chiralcel OD-H/56：２５０×４.６ｍｍ）上で、エナンチオマーに分割した。最終工程として、保護基の脱離を、一般的手順で記載した通りに行った。立体中心の絶対配置は、決定していない。
化合物１４０：最初に溶出したＢｏｃ−保護中間体；
化合物１４３：後で溶出したＢｏｃ−保護中間体。

化合物１４１及び１４２のクロマトグラフィーによる分割：
化合物１４１及び化合物１４２のエナンチオマー混合物として得られたＮ−Ｂｏｃ保護中間体を、キラルカラム（Chiralpak AD-H/40：２５０×４.６ｍｍ）上で、エナンチオマーに分割した。最終工程として、保護基の脱離を、一般的手順で記載した通りに行った。立体中心の絶対配置は、決定していない。
化合物１４１：最初に溶出したＢｏｃ−保護中間体；
化合物１４２：後で溶出したＢｏｃ−保護中間体。

７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１５０）

３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、６−フルオロ−イソキノリン（２３）の合成のために用いられた反応と同一の一連の反応を用いて、７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンを得た。
Ｒ_t＝０.７７ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：１８２.１／１８４.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

５−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン・トリフルオロ酢酸塩（１５１）

６−フルオロイソキノリン（２３）（７.０ｇ、３８.１ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（６０ｍＬ）に溶解した。０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０.１８ｇ）を加えた。１時間後、更にＮ−クロロスクシンイミド（５.２ｇ）を加え、溶液を５０℃に加温した。Ｎ−クロロスクシンイミド（５.２ｇ）を、更にもう２回連続して加え、反応を完結するまで、撹拌を５０℃で継続した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウムを添加してｐＨを１０に調整した（adOP justed）。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンに溶解し、そして水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、そして粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、５−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１５１）（４.０４ｇ）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒ_t＝０.９７ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：１８２.０／１８４.０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−フルオロ−５−ニトロ−イソキノリン（１５２）

冷却しつつ、濃硝酸（２.０ｍＬ）を、硫酸（２.８ｍＬ）に加えた。続いて６−フルオロイソキノリン（２３）（３５０ｍｇ）を加え、反応液を室温まで温め、そして、終夜撹拌するにまかせた。反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨをアルカリ性に調整した。水層を再びジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、６−フルオロ−５−ニトロ−イソキノリン（９０ｍｇ）を得た。それは、更に精製せずに用いることができた。
Ｒ_t＝１.０３ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：１９３.０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４）

４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７.４９ｇ）を、無水のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％）（１.４９ｇ）を加えた。次いで、６−フルオロイソキノリン（２３）（３.６５ｇ）の溶液を滴下しながら加えた。溶液を８０℃で２時間加熱し、次いで溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機層を２回水で抽出し、それからブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.２２ｇ）を得た。
Ｒ_t＝１.３２ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：３２９.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン塩酸塩（１５５）

４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４）を、ＡＡＶ２に記載した一般的手順により脱保護し、標題の化合物を、ＨＣｌ塩として得た。
Ｒ_t＝０.２０ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：２２９.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。
以下の実施例化合物を、この方法に従って合成した。

４−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン塩酸塩（１５６）

出発物質として、４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（２４）を用いて合成した。ＬＣＭＳ：方法＃２：保持時間：０.５６ｍｉｎ；検出質量：２６３.１２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

６−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−塩酸塩（１５７）

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１２４）（１５０ｍｇ）を、無水のピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１７７ｍｇ）及び４−クロロピリミジン（６９ｍｇ）を加え、そして溶液を６５℃で６時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして、粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を、１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）に溶解し、次いで凍結乾燥することにより対応するＨＣｌ塩に転換した。収量：４７ｍｇ。
Ｒ_t＝１.０５ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：３０７.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−［１−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−イソキノリン・塩酸塩（１５８）

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−塩酸塩（１２４）（７５ｍｇ）を、無水のピリジン（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン（５５ｍｇ）を加え、そして溶液を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をブラインに溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を、１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）に溶解し、次いで凍結乾燥することにより、対応するＨＣｌ塩に転換した。収量：２９ｍｇ。
Ｒ_t＝１.６９ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：３７５.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−塩酸塩（１５９）

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１２４）（３００ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０２ｍｇ）、モレキュラーシーブ４Ａ、氷酢酸（６００ｍｇ）、（１−エトキシ−シクロプロピルオキシ）−トリメチル−シラン（８７１ｍｇ）、及びナトリウムシアノボロヒドリド（borohydrate）（１０１ｍｇ）を連続して加え、そして反応混合物を還流下で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎの水酸化ナトリム（６ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム及びブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を蒸発させ、生成物を２Ｎの塩酸に溶解し、凍結乾燥した。
収量：６０ｍｇ；Ｒ_t＝０.５０ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２６９.２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

４−（２−オキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０）

４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４）（３.９７ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、３−クロロ−過安息香酸（７０％）（４.４７ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物（４.１９ｇ）を得た。それは、更なる変換に精製せずに用いることができた。
Ｒ_t＝１.４６ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：３４５.２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

１−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１６１）

４−（２−オキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０）（３.５ｇ、１０.１６ｍｍｏｌ）を、５０℃で、ＨＣｌを飽和させたエタノール（２５０ｍｌ）に溶解した。透明な溶液を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ＰＯＣｌ₃（５０ｍｌ）中で還流した。３時間後、ＰＯＣｌ₃を減圧下で除去し、残留物をＨ₂Ｏに溶解した。水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨを１１に調節し、水溶液をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾固した。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、それにより標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。これを、２ＮのＨＣｌに溶解し、次いで凍結乾燥して、対応するＨＣｌ塩に転換した。収量：９５０ｍｇ。
Ｒ_t＝１.０３ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２６３.１／２６５.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

４−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２）

１−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１６１）（１.２３ｇ、４.１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、そして、トリエチルアミン（０.８５ｍｌ、６.１５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０９ｇ、５.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下しながら加え、混合物を室温で終夜放置した。後処理のため混合物をＨ₂Ｏで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、所望の生成物（１.１ｇ）を得た。それは、更なる精製をせずに用いることができた。
Ｒ_t＝１.８６ｍｉｎ（方法＃４）；検出質量：３６３.１／３６５.２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

４−（１−メチルアミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３）

４−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２）（１５４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を、メチルアミン水溶液（４１％）（１５ｍｌ）中、シールした管内で、１１０℃で加熱した。７時間後、反応混合物を蒸発させ、残留物を飽和の重炭酸ナトリウム溶液中に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝５／１）で精製した。収量：４５ｍｇ。
Ｒ_t＝１.１４ｍｉｎ（方法＃４）；検出質量：３５８.３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

メチル−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−イル］−アミン−塩酸塩（１６４）

４−（１−メチルアミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３）を、ＡＡＶ２で記載した一般的手順により、脱保護した標題の化合物に転換し、それにより、対応するＨＣｌ塩（３４ｍｇ）を得た。
Ｒ_t＝０.６９ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２５８.３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

化合物１６４に対して説明した合成ルートに従い、以下の化合物を４−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２）、及び対応するアミンから出発して製造した。

２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（１６８）

２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド(５.０ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４.０８ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、溶液をＨ₂Ｏで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物（５.１６ｇ）を得、それを更に精製せずに、次の工程で用いた。
Ｒ_t＝１.１４ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２７５.１／２７７.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩（１６９）

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１２４）（２００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１５８ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、氷酢酸（４６７ｍｇ、７.７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（１６８）（４８２ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（１６６ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）、及び新たに乾燥したモレキュラーシーブを加え、混合物を３時間還流した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和の重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、それにより所望の生成物（１３３ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸塩として単離することができた。
Ｒ_t＝０.８７ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：４８７.２／４８９.２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

２−クロロ−５−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（１７０）

２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（１６９）（１３３ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解した。２ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）加えた後、溶液を６０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨＣｌ水溶液を加えて中和し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をエタノール中で撹拌し、無機塩を濾過し、濾液を蒸発させた。
Ｒ_t＝０.７８ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：４３２.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

４−（５−ニトロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１）

６−フルオロ−５−ニトロ−イソキノリン（１５２）（９０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を、化合物１５４の製造で記載した方法に従い、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで処理した。

５−ニトロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１７２）

４−（５−ニトロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１）（１８.５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を、ＡＡＶ２に記載の方法に従って脱保護し、それにより標題の化合物（１２.５ｍｇ）をＨＣｌ塩として単離した。
Ｒ_t＝０.５７ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２７４.２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１７３）

７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１５０）から出発して、標題の化合物を、化合物１２４に対する合成ルートと同一ルートにより製造した。
Ｒ_t＝０.６６ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２６３.１／２６５.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

３,６−ジ置換イソキノリン生成のための合成手順
一般的反応スキーム

工程１：
５−フルオロ−インダノン−１（１７４）（１８８ｇ）をジエチルエーテル（１.８ｌ）に溶解し、ＨＣｌを飽和させたＥｔＯＨ（５０ｍｌ）を０℃で加え、そして１５％エチルニトリルのエーテル溶液（１.１ｌ）を１時間かけて加えた。溶液を更に３時間撹拌するにまかせ、室温に戻し、次いで溶媒を部分的に除去し、沈殿生成物を濾過して集めた。

工程２：
工程１からの生成物（１２９ｇ）を、 ＰＯＣｌ₃（２ｌ）中ＰＣｌ₅（１７０ｇ）の混合物に加えた。次いで、ガス状のＨＣｌを、溶液が飽和になるまで、０℃で加えた。残留した混合物を、６０℃で６時間加熱し、溶媒を減圧下で部分的に除去し、そして残留物を、粉砕した氷／水の混合物上で加水分解した。沈殿生成物を濾過により単離した。

工程３：
工程２からの生成物（１５５ｇ）を、ＨＯＡｃ（７４０ｍｌ）、及び赤リン（５３ｇ）を含むＨＩ（５７％）（３３０ｍｌ）の混合物に加えた。４時間還流下で加熱した後、溶液を濃ＮａＯＨで処理し（ｐＨ＝８になるまで）、そして沈殿した生成物を濾過により単離した。

工程４：
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１６.５ｇ）をジグリム（２１０ｍｇ）に溶解し、そして窒素雰囲気下、５０％ＮａＨ（４.１ｇ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで工程４からの生成物（１４.８ｇ）を加えた。混合物を室温で１日撹拌するにまかせ、次いでトルエン（１００ｍｌ）を加え、そして混合物を水で３回洗浄した。有機相を集め、溶媒を減圧下で除去した。

工程５：
化合物１７８（１００ｍｇ）、及び対応するアニリン（１.１当量）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解した。Ｃｓ₂ＣＯ₃（３５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（２０ｍｇ）、及びＸＡＮＴＨＰＨＯＳ（６０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、出発物質が消費されるまで、窒素雰囲気下で加熱還流した（反応はＬＣＭＳでモニターした）。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をＨＰＬＣ系のクロマトグラフィーに付した。

工程６：
工程５の生成物を、ガス状のＨＣｌを飽和させたエタノール（５ｍｌ）に溶解した。５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去することにより、所望の生成物を単離した。

全ての３,５,６−トリ置換誘導体を、化合物１８４の合成で説明した手順に従って合成した。化合物１８５の合成には、アセトアミドを、Ｐｄカップリング工程におけるアミン成分として使用した。

４−（５−ブロモ−３−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８１）の合成

４−（３−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７８）（２００ｍｇ）を、ＣＨ₃ＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、８５℃に加熱した。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４８ｍｇ）及びＡＩＢＮ（９ｍｇ）の混合物を固体として加え、そして得られた混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。単離した生成物の収率は４１％であった。
ＬＣＭＳ：検出質量：４４１.０３，Ｒ_t＝２.４１ｍｉｎ（方法＃１）。

４−［３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル（１８２）の合成

４−（５−ブロモ−３−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８１）（１５０ｍｇ）を、ジオキサン（９ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合物に溶解し、４−フルオロ−ベンゼン−ボロン酸（４７ｍｇ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（４７ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（４０ｍｇ）を加え、そして得られた混合物を１００℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ系のクロマトグラフィーに付した。収率：４４％。
ＬＣＭＳ：検出質量：４５７.２２，Ｒ_t＝２.４５ｍｉｎ（方法 ＃１）。

４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３）の合成

４−［３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８２）（７０ｍｇ）を、トルエン（７ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（２０ｍｇ）、ＸＡＮＴＨＰＨＯＳ（６０ｍｇ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（４００ｍｇ）、及び３,４,５−トリメトキシアニリン（３０ｍｇ）を加え、そして混合物を１００℃で６時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣシステムのクロマトグラフィーに付した。単離した生成物の収率：２４％。
ＬＣＭＳ：検出質量：６０４.１７，ＲＴ＝１.８１ｍｉｎ（方法＃１）。

［５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−３−イル］−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−アミン（１８４）の合成

４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３）（２０ｍｇ）を、ＨＣｌ（ガス状）を飽和させたエタノールに溶解した。混合物を１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、そして、生成物を集めた。収率：８５％。
ＬＣＭＳ：検出質量：５０３.２２，Ｒ_t＝１.２２ｍｉｎ（方法＃１）。

４−エチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（２６６）

化合物２６６は、エチルヨージドを用いて、化合物９０で記載した方法と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.９８ｍｉｎ；検出質量：２５７.３１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
また、６−フルオロ−イソキノリン（２３）の合成と同様の反応順序を用いて、次の２つの化合物を得た。

８―クロロ―６―フルオロ―イソキノリン（２６７）

Ｒ_t＝０.８３ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：１８２.１２ （Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−フルオロ−７−メチルイソキノリン（２６８）

Ｒ_t＝０.７０ｍｉｎ（方法＃トップ）；検出質量：１６２.３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

８−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（２６９）

８−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（２６９）を、化合物２６７から出発して、上記で記載した（１２４）の合成法と同様の方法で得た。
Ｒ_t＝０.６３ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２６３.１４（Ｍ＋Ｈ⁺）。

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン・塩酸塩（２７０）

６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン・塩酸塩（２７０）を、化合物２６８から出発して、上記で記載した（１２４）の合成法と同様の方法で得た。Ｒ_t＝０.６４ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２４３.１８（Ｍ＋Ｈ⁺）。

以下の化合物一式を、同様の方法で、出発物質として、化合物２６９、１２９又は２７０、及び対応するアルデヒドを用い、実施例９３〜１２３の化合物を得るために使用した還元アミノ化の手順で得た。下記の表におけるＬＣＭＳデータの全ては、ＬＣＭＳ法＃２を用いて得られた。

５,６,７−トリフルオロ−イソキノリン（３７３）

５,６,７−トリフルオロ−イソキノリン（３７３）を、３,４,５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、６−フルオロ−イソキノリン（２３）合成のために用いられた反応と同一の反応手順により得た。分取型ＨＰＬＣによる最終精製により、所望のイソキノリンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒ_t＝１.１５ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：１８３.０。

４−（５,７−ジフルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７４）

標題の化合物を、４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４）で記載した手順に従って合成した。
Ｒ_t＝１.２７ｍｉｎ（方法＃トップ）；検出質量：３６５.２ （Ｍ＋Ｈ⁺）。

５,７−ジフルオロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（３７５）

４−（５,７−ジフルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７４）を、メタノール／２ＮのＨＣｌ中で、ＡＡＶ２で記載した一般的手順により脱保護し、標題の化合物をＨＣｌ塩として得た。
Ｒ_t＝０.４３ｍｉｎ（方法＃トップ）；検出質量：２６５.１ （Ｍ＋Ｈ⁺）。

５,７−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリン（３７６）

７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１５０）（５.０ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（９０ｍｌ）に溶解した。室温で、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（７.３５ｇ、５５.０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。室温で終夜放置した後、更に、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（３当量）を加え、更にまた、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（５当量）を加えた。温度が８０℃に上昇した。更なる転換が検出されなくなった後、混合物を室温に冷却し、そして氷上に注いだ。固体のＮａＯＨを加えて、水溶液を塩基性にした。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで３回洗浄した。有機濾液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を蒸発させ、所望のイソキノリン（１.０９ｇ）を単離した。
Ｒ_t＝１.２６ｍｉｎ（方法＃トップ）；検出質量：２１６.０／２１８.０（Ｍ＋Ｈ⁺）。

４−（５,７−ジクロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７７）

標題の化合物を、４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４）で記載した手順に従って合成した。分取型ＨＰＬＣによる最終精製、及び生成物画分の蒸発の後、Ｂｏｃ基は既に一部脱離していた。
Ｒ_t＝１.７１ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：３９７.２／３９９.２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

５,７−ジクロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（３７８）

４−（５,７−ジクロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７７、既に一部脱保護している）（１５０ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、０℃で加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。後処理のためジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、反応液を飽和のＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を、再び飽和のＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を蒸発させ、そして残留物を２ＮのＨＣｌに溶解した。蒸発させた後、標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。
Ｒ_t＝０.９０ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ ＃２）；検出質量：２９７.１／２９９.１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

Ｒｈｏ−キナーゼ阻害の測定
Ｒｈｏ−キナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ₅₀値を以下のプロトコールに従って測定した。
バッファー： ２５ｍＭトリス、ｐＨ７.５；０.０２％ＢＳＡ；５％グリセリン；０.００８％トリトンＸ１００；２％ＤＭＳＯ、１ｍＭのＤＴＴ；１ｍＭのＭｇＣｌ₂；０.５μＣｉ／ウエルγ³³ＰのＡＴＰ；
酵素：ＲＯＣＫＩＩ又はＲＯＫα）（Upstate, Catalog ＃14-451 Lot ＃24880U）０.１ｎｇ／μｌ；
反応混合物中のＡＴＰの最終濃度： ４０μＭ；
ビオチン化基質： 上記のバッファー（ＡＴＰなし）で０.２５μＭに希釈。
１.トリスバッファー（±阻害剤）（１０μｌ）；
２.酵素溶液（３０μｌ）を加える；
３.混合基質／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３（３０μｌ）で反応を開始する；
４.室温で２０分間インキュベートする；
５.５０ｍＭのＥＤＴＡ（３０μｌ）で反応を停止する；
６.停止溶液（５０μｌ）をストレプトアビジン（Flush Plate plus, Perkin Elmer, SMP 103A）に移す；
７.室温で３０分間インキュベートする；
８.ＰＢＳ／０.１％Ｔｗｅｅｎ２０（３００μｌ）で４回洗浄する；
９.ウエル内の放射能を測定する。

上記活性は、以下の断りのそのＩＣ₅₀の負の対数値（ｐＩＣ₅₀）を意味する。
＋： ３.０ ≦ ｐＩＣ₅₀ ＜ ４.０
＋＋： ４.０ ≦ ｐＩＣ₅₀ ＜ ５.０
＋＋＋： ５.０ ≦ ｐＩＣ₅₀ ＜ ６.０
＋＋＋＋： ６.０ ≦ ｐＩＣ₅₀

Claims (35)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物、及びその薬学的に許容される塩及び／又は生理学的機能を有する誘導体。
   式中、
   Ｒ₁は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨＲ'、又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂であり；
   Ｒ₂は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
   Ｒ₃は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'、ＯＨ、Ｏ−Ｒ''、ＮＨ₂、ＮＨＲ''、ＮＲ''Ｒ''、又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ''であり；
   Ｒ₄は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'であり；
   Ｒ₅は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ'、ＮＨ−ＳＯ₂Ｈ、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
   Ｒ₆は、Ｈ、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＣＨ［Ｒ'］₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ'、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ'］₂であり；
   Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルケニレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｒ'、ＮＨ−ＳＯ₂Ｈ、ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ'、ＳＯ₂−ＮＨ₂、ＳＯ₂−ＮＨＲ'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
   Ｒ₈は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
   ｎは、１、２、３又は４であり；そして
   Ｌは、Ｏ、又はＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレンであり；
   ここで、
   Ｒ'は、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；そして
   Ｒ''は、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｏ−Ｒ'、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−ＮＲ_xＲ_yであり；
   そしてここで、
   Ｒ_x及びＲ_yは、互いに独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール］₂、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｎ［（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル］₂であり；
   そしてここで、
   残基Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇及びＲ₈において、アルキル又はアルキレンの１つの水素原子は、場合により、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、又はＣＯＮ（ＣＨ₃）₂により置換することができる。
2. Ｒ₁がＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ₁がＨ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、又はＮＨ−フェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ₁がＨ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、又はＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ₁がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ₃がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｒ'、Ｏ−Ｒ''、又はＮＨＲ''であり、ここで、Ｒ'及びＲ''が請求項１で定義した通りである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ₃がＨ又はＮＨＲ''である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ₃がＨ；ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロシクリル、好ましくは１つ又はそれ以上のＮ原子を含むＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール；又はＮＨ−フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ₈がＨ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ₈がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ₄がＨ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ₄がＨ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｒ₄がＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒ₅がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
15. Ｒ₅がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｒ'である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ₅がＨ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
17. Ｒ₇がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、Ｒ'又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
18. Ｒ₇がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
19. Ｒ₇がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
20. ｎが１、２又は３である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
21. ｎが１である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
22. Ｒ₂がＨ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
23. Ｒ₂がＨ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
24. Ｒ₂がＨ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
25. Ｒ₆がＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
26. Ｒ₆がＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
27. Ｌがピペリジン環の３位又は４位に結合している、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
28. Ｌがピペリジン環の４位に結合している、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
29. ＬがＯ−メチレン、Ｏ−エチレン、又は好ましくはＯである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
30. Ｒ₁が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂であり；
    Ｒ₂が、水素、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
    Ｒ₃が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｒ'、Ｏ−Ｒ''、又はＮＨＲ''であり、ここで、Ｒ'及びＲ''は請求項１で定義した通りであり；
    Ｒ₄が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
    Ｒ₅が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリルであり；
    Ｒ₆が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
    Ｒ₇は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、又はＲ'であり；
    Ｒ₈が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
    ｎが、１、２又は３であり；そして
    Ｌが、Ｏ、Ｏ−メチレン、又はＯ−エチレンである；
    請求項１に記載の化合物。
31. Ｒ₁が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又はＮ［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂であり；
    Ｒ₂が、Ｈ又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
    Ｒ₃が、Ｈ、ハロゲン、又はＮＨＲ''であり、ここで、Ｒ''は、上記で定義した通りであり；
    Ｒ₄が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
    Ｒ₅が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ハロゲン、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリルであり；
    Ｒ₆が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、Ｒ'、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
    Ｒ₇が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、又はＲ'であり；
    Ｒ₈が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；
    ｎが、１、２又は３であり；そして
    ＬがＯである；
    請求項１に記載の化合物。
32. Ｒ₁が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｎ［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル］₂、又はＮＨ−フェニルであり；
    Ｒ₂が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
    Ｒ₃が、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリール、又はＮＨ−フェニルであり；
    Ｒ₄が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
    Ｒ₅が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ハロゲン、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、ＮＨ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロアリールであり；
    Ｒ₆が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン−（Ｃ₅−Ｃ₁₀）ヘテロシクリル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリール、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキレン−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールであり；
    Ｒ₇が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ₅−Ｃ₆）ヘテロアリールであり；
    Ｒ₈が、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；
    ｎが１であり；そして
    ＬがＯである；
    請求項１に記載の化合物。
33. 薬剤を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩の使用。
34. 高血圧、肺高血圧、高眼圧、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、喘息、早産、血小板の凝集能亢進、末梢閉塞性動脈疾患（ＰＡＯＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、がん発生、勃起障害、動脈硬化症、虚血性臓器不全（終末臓器損傷）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、臓器肥大、前立腺肥大、糖尿病の合併症、血管再狭窄、アテローム硬化症、がん、心臓肥大、心不全 虚血性疾患；炎症；自己免疫疾患；エイズ、骨粗鬆症のような骨障害、脳機能障害、細菌による消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩の使用。
35. 請求項１〜３２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又は薬理学的に許容されるその塩の有効量、生理学的に容認される添加剤及び担体、並びに、必要に応じて更なる添加物及び／又はその他の有効成分を含む薬剤。