RS51139B - Derivati izohinolina kao inhibitori rho-kinaze - Google Patents

Derivati izohinolina kao inhibitori rho-kinaze

Info

Publication number
RS51139B
RS51139B RSP-2009/0516A RSP20090516A RS51139B RS 51139 B RS51139 B RS 51139B RS P20090516 A RSP20090516 A RS P20090516A RS 51139 B RS51139 B RS 51139B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
alkylene
aryl
halogen
compound according
Prior art date
Application number
RSP-2009/0516A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Ritter
Matthias LÖHN
Oliver Plettenburg
Armin Hofmeister
Dieter Kadereit
Stefan Peukert
Sven Ruf
Yuri Ivashchenko
Peter Monecke
Matthias Dreyer
Aimo Kannt
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS51139B publication Critical patent/RS51139B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate izohinolina, njihovo
dobijanje i njihobu upotrebu za lečenje i/ili prevenciju bolesti koje su povezane sa inhibicijom Rho-kinaze i/ili o Rho-kinaza lakog lanca miozin fosfataze posredovane fosforilacijom.
[0002]Aktivacija malog GTPaza RhoA posle stimulacije agonistom dovodi do
konverzije RhoA od inaktivno GDP-vezanog oblika u aktivni GTP-vezani oblik sa naknadnim vezivanjem za i aktivaciju Rho-kinaze. Poznata su dva izo-oblika, Rho-
kinaza 1 i Rho-kinaza 2. Rho-kinaza 2 je eksprimirana vaskularnim ćelijama glatkih mišića i endotelnima ćelijama. Aktivacija Rho-kinaze 2 aktivnim GTP-vezanim RhoA
vodi do senzitivizacije kalcijuma ćelija glatkih mišića kroz inhibiciju aktivnosti lakog lanca miozin fosfataze posredovane fosforilacijom i shodno tome, aktivacije aktivnosti regulatornog lakog lanca miozina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-
994).
[0003]Poznato je daje Rho-kinaza uključena u vazokonstrikciju, uključujući razvoj miogenog tonusa (J. Appl. Phvsiol. 2005,1940-8, 98), kontrakcije glatkih mišica bronhija (Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), hipertenziju, tj. pulmonarnu hipertenziju (Heart, 91, 391-2, 2005) i okulamu hipertenziju (Invest. Oftalmol. Visual Sci. 2001, 42,137-144), endotelnu disfunkciju (Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247- 249), arterosklerozu, restenozu (Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254), iskorišćene glukoze, srčane hipertrofije (Hipertension 2000, 35, 313-318), erektilne disfunkcije (Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatije, inflamacije, imunske bolesti, AIDS, osteoporozu, funkcionalni poremećaj mozga, bakterijske infekcije digestivnog trakta (WO 98/06433), razvoj kancera, vaskularnu proliferaciju i pokretljivost glatkih mišića (Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Atherosclerosis 2001,155, 321-327), endotelnu proliferaciju i motilitet (Biochem. Biophvs. Res. Commun. 2000, 269, 633-640),
stvaranje aktinskih filamenata( engl. stress fiber formatiori)(Science 1997, 275, 1308-
1311; J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), agregaciju trombocita (FEBS Lett. 2000, 466,
70-74; Blood 1999, 94, 1665-1672), aktivaciju sistema transporta Na/H izmene (EMBO J. 1998, 17,4712-4722), Alzheimer'ovu bolest (Science 2003, 302, 1215-1217), aktivaciju aducina (J. Biol. Chem., 273, 5542-5548, 1998), i signalizaciju u SREB( engl. Sterol response binding element)i njene efekte na metabolizam lipida (Circ. Res., 92,1296-304, 2003).
[0004]Shodno ovome, jedinjenje sa inhibitornim efektom na Rho-kinaza i/ili na Rho-kinaza posredovanu fosforilaciju lakog lanca miozin fosfataza je korisno za lečenje i/ili prevenciju bolesti koje uključuju Rho-kinazu kao primami uzrok bolesti, npr. hipertenzija, tj. pulmonarna hipertenzija i okularna hipertenzija, poremećaj periferne cirkulacije; angina pektoris, cerebralni vazospazam, astma, prevremeni porođaj, hiper-agregabilnost trombocita, periferna okluzivna bolest aterija (PAOD), hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), razvoj kancera, i erektilna disfunkcija, ili kao sekundarni izvor bolesti, npr. arterioskleroza, ishemijska insuficijancija organa (oštećenje organa), fibroidno oboljenje pluća, fibroidno oboljenje jetra, insuficijencija jetre, fibroidno oboljenje bubrega, renalna glomeruloskleroza, insuficijencija bubrega, hipertrofija organa, hipertrofina prostate, komplikacije dijabetesa, restenoza krvnih sudova, ateroskleroza, kancer, srčana hipertrofija, srčana insuficijencija; ishemijske bolesti; inflamacija; autoimune bolesti; AIDS, osteopatija kao što je osteoporoza, dunkcionalni poremećaj mozga, bakterijska infekcija digestivnog trakta, sepsa, respiratorni distres sindrom kod odraslih, retinopatija, glaukoma i Alzheimer'ova bolest.
[0005]WO 01/64238 opisuje derivate izohinolin-5-sulfonamida koji su po izboru supstituisani sa -(CH2)i-6-0-(CH2)o-6-, a -(CH2)o-6-S-(CH2)o-6- ih -(CH2)0.6-vezane heterociklične grupe koje su korisne kao neuroprotektivni agensi.
[0006]JP 10087629 A opisuje derivate izohinolina korisne za lečenje infekcije izazvane Heliobacter pilori kao što je na primer gastritis ili ulcer. Derivati izohinolina su poželjno 5-supstituisani sa X-[(Ci-C6)alkilen)]0-i-Y gde X može da bude kiseonik i Y može da bude aril ili heterociklična grupa.
[0007]Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) opisuju 6-benziloksi-izohinolin za lečenje infeikcija izazvanih Heliobacter pilori. US 5,480,883 generalno opisuje kao EGF i/ili PDGF receptor inhibitore korisne za inhibiciju ćelijske proliferacije, jedinjenja formule "Ar I - X - Ar II" gde X može da bude (CHRi)m-Z-(CHRi)n, npr. Z-CH2, gde Z može da bude O,R\je vodonik ili alkil, Ar I između ostalog može da bude po izboru susptituisan C5-12biciklični heteroarilni prstenasti sistem, i Ar II može da bude po izboru supstituisan C3.7monocikličan zasićen heterocikličan sistem.
[0008]WO 03/053330 opisuje derivate izohinolina formule
gde L jehalogeniR može da bude Ci.salkilen-Cs-ćheterociklična grupa kao intermedijer u sintezi GSK-3 inhibitora.
[0009]EP 1 541 559 Al opisuje derivate izohinolina supstitusiane piperidinil prstenom kao inhibitore Rho kinaze.
[0010]Takami et.al. (Bioorganic Medical Chemistry 12(9), (2004). 2115 -2137) opisuje dizajn i sintezu inhibitora Rho kinaze uključujući derivate izohinolina supstituisane piperidinil prstenom.
[0011]Realizacija predmetnog pronalaska je jedinjenje formule (I)
gde
Rije
H,
(C,-C6)alkil,
R',
NH-(CrC6)alkil,
NH-R', or
N[(C,-C6)alkil]2;
R2 je vodonik, halogen, ili (Ci-C6)alkil;
Rije
H,
halogen,
(C,-C6)alkil,
(C,-C6)alkilen-R<*>,
OH,
O-R"
NH2,
NHR",
NR"R" ili
NH-C(0)-R",
R4je
H,
halogen,
hidroksi,
CN,
(C,-C6)alkil,
R',
(C,-C6)alkilen-R';
R5je
H,
halogen,
CN,
N02,
(d-C6)alkil,
(C2-C6)alkenil,
R',
(Ci-C6)alkilen-(C6-Ci0)aril, (C2-C6)alkenilen-(C6-C i o)aril, (Ci-Cć)alkilen-(C5-Cio)heterociklil, CH(OH)-(C,-C6)alkil,
NH2,
NH-R',
NH-S02H,
NH-S02-(CrC6)alkil, NH-SO2-R', NH-C(0)-(C,-C6)alkil, NH-C(0)-R', C(0)N[(C,-C6)alkil]2,
C(0)OH, ili
C(0)0-(C,-C6)alkil;
Rćje
H,
R',
(Ci-Cg)alkil,
(Cl-C6)alkilen-R', (Ci-C6)alkilen-0-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkilen-0-R', (C,-C6)alkilen-CH[R,]2, (CrC6)alkilen-C(0)-R', (C,-C6)alkilen-C(0)NH2, (CrC6)alkilen-C(0)NH-R',or (C(-C6)alkilen-C(0)N[R']2;
R7je
H,
halogen,
CN,
N02,
(C,-C6)alkil,
(CrC6)alkeml,
R',
(C2-C6)alkenilen-(C6-Cio)aril, (CrC6)alkilen-R\ CH(OH)-(C,-C6)alkil, CH(OH)-(C6-C10)aril, CH(OH)-(C5-C10)heterociklil, NH2,
NH-R',
NH-S02H, NH-S02-(CrC6)alkil, NH-S02-R',
S02-NH2,
SO2-NHR', NH-C(0)-(Ci-C6)alkil, NH-C(0)-R', C(0)N[(C,-C6)alkil]2, C(0)OH, or C(0)0-(C]-C6)alkil;
Rg je H, halogen ili (Ci-C6)alkil;
nje 1,2, 3 ili 4; i
LjeOili 0-(CrC6)alkilen; gde
R'je
(C3-C8)cikloalkil, (C5-C io)heterociklil, (C6-C10)aril; i R"je
(C3-C8)cikloalkil, (Cs-Cio)heterociklil, (C6-C10)aril,
(C,-Cć)alkil,
(Ci-Cć)alkilen-R',
(Ci-C6)alkilen-0-(Ci-C6)alkil,
(Ci-C6)alkilen-0-R*, ili
(C|-C6)alkilen-NRxRy; i
gde su Rxi Ry nezavisno jedan od drugog
(CrC6)alkil,
(C5-Cio)heterociklil,
(C6-Cio)aril,
(C|-C4)alkilen-(C5-Cio)heterociklil,
(Ci-C4)alkilen-(C6-C,o)aril,
(Ci-C4)alkilen-NH(Ci-C6)alkil,
(Ci-C4)alkilen-N[(Ci-C6)alkil]2,
(C,-C4)alkilen-N[(C6-C10)aril]2, or
(Ci-C4)alkilen-N[(C5-Cio)heterociklil]2;
pri čemu u ostacima R4, R5, R7i R8jedan vodonikov atom alkila ili alkilena može da bude po izboru supstituisan sa OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2)CONH2, CONHCH3ili CON(CH3)2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0012]Poželjno, R, je H, (C,-C6)alkil, (C6-CI0)aril, NH-(C,-C6)alkil, NH-(C6-C10)aril ili N[(Ci-C6)alkil]2. Bolje, R, je H, halogen, (Ci-C4)alkil, NH-(C,-C4)alkil, N[(Cr C4)alkil]2ili NH-fenil. Most poželjno, R, je H, (CrC2)alkil ili NH-(Ci-C2)alkil, posebno je poželjan, H.
[0013]Poželjno, R2 je H, halogen ili (Ci-C4)alkil. Poželjno, R2 je H ili (CrC4)alkil. Bolje, R2je H, (Ci-C2)alkil. R2može da bude vezan za bilo kojia atom ugljenika piperidinskog prstena uključujući položaje gde je vezana linker graupa L.
[0014]R3 je poželjno H, halogen, (Ci-C4)alkilen-R', O-R" ili NHR". Bolje, R3je H ili NHR". Još bolje, R3je H, NH-(Cs-C6)heterociklil ili NH-fenil, posebno su poželjni H, NH-(C5-C6)heteroaril sa jednim ili više N atoma ili NH-fenil. A naročito poželjno, R3je H. Primeri R3supstituenata su
[0015] Poželjno, R4 je H, halogen ili (Ci-C6)alkil. BOlje, R4 je H, halogen ili (C,-C4)alkil. Još bolje, R4 je H.
[0016] Poželjno, R5 je H, halogen, CN, (Ci-Cć)alkil, R', NH-(C6-C10)aril ili (C,-C6)alkilen-R'. Bolje, R5 je H, halogen, (C,-C6)alkil, R', NH-(C6-Ci0)aril ili (C,-C6)alkilen-R'. Posebno poželjno, R5 je H, halogen, (C6-Cio)aril, NH-(C6-Cio)aril, (C|-C2)alkil-(C6-Ci0)aril, (Ci-C6)alkil ili (Cs-Cio)heteroaril. Naročito poželjno, R5je H, halogen, fenil, (Ci-C6)alkil ili (C5-C6)heteroaril. Primeri R5su vodonik, fluoro, hlor, bromo, jodo, nitril, nitro, (p-metoksi)-fenil, N-aniline, fenil, benzil, metil, etil, vinil, 2-propenil, s-butenil, ciklopropil, tienil, tetrazol, amino, 4-metoksi-anilin, N-acetil ili supstituent iz grupe koju čine
[0017]Poželjno, R6 je H, (C,-C6)alkil, R', (C,-C4)alkilen-(C3-C8)cikloalkil, (C,-C4)alkilen-(C5-Cio)heterociklil, (Ci-C4)alkilen-C(0)-(C5-Ci0)heterociklil, (C,-C4)alkilen-C(O)-(C6-Ci0)aril ili (Ci-C6)alkilen-(C6-C,o)aril. Bolje, R6 je H, (C,-C6)alkil, (C5-Ci0)heterociklil, (CrC4)alkilen-(C5-C,0)heterociklil ili (C,-C6)alkilen-(C6-Cio)aril. Primeri R6su H, metil, etil, propil, butil, s-butil, pentil, 3-metil-butil, isopropil, trifluorometil, 3,3,3-trifluorobutil, ciklopropil, metilen ciklopropil, 2-pirimidinil, benzil ili supstituent iz grupe koju čine
[0018]Poželjno, R7 je H, halogen, CN, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, R' ili (CrC6)alkilen-(C3-C8)cikloalkil. Bolje, R7 je H, halogen, CN, (d-C4)alkil, (CrC4)alkenil, fenil, ciklopropil ili (C5-C6)heteroaril. A još bolje, R7 je H, fluoro, hlor, hromo, metil, etil, fenil, nitril, ciklopropil, tienil ili vinil.
[0019] Rg je poželjno H, halogen ili (Ci-C4)alkil. BOlje, R8je H, Cl, F, metil ili etil.
[0020] Poželjno, nje 1, 2 ili 3. A bolje, nje 1.
[0021] Linker grupa L može da bude vezana za piperidinski prsten u bilo kom položaju preko atoma ugljenika piperidinskog prstena. U poželjnojrealizaciji, L je vezan na položaju 4 piperidinskog prstena
ili
L je vezan za položaj 3 piperidinskog prstena
[0022]U posebno poželjnoj realizaciji, L je vezan na položaju 4 piperidinskog prstena.
[0023] U sledećoj preferentnoj realizaciji, L je O-metilen, O-etilen ili poželjno O. Bolje, L je O-metilen, O-etilen ili O vezan na položaju 4 piperidinskog prstena.
[0024] U poželjnim realizaciajama predmetnog pronalaska, jedna ili više ili sve grupe ujedinjenjima formule (I) mogu nezavisn jedn od drugog da imaju preferentne, preferentnije ili najpreferentnije definicije prethodno opisanih grupa ili bilo koju ili neke od specifičnih denotacije koje su obuhvaćene definicijama grupa i koje su prethodno opisane, sve kombinacije preferetnih definicija,, a bolje ili preferentnije i/ili specifične denotacije koje su predmet pronalaska. Takođe u pogledu svih poželjnih realizacija, pronalazak obuhvata jedinjenja formule (I) u svim svojim steroizomernim oblicima i smešama stereoizomernih oblika u svim odnosima, i njihove fiziološki prihvatljive soli.
[0025] Izraz "<*->" u supstituentima datimm kao primer, supstituentivide supraoznačavaju tačku vezivanja, koja je, na primer za, R3supstituent
jedinjenje formule
[0026]Preferentna realiazcija je jedinjenje formule (I) gde
R, je H, (CrC6)alkil, (C6-Cio)aril, NH-(C,-C6)alkil, NH-(C6-C,0)aril, ili N[(C,-C6)alkil]2;
R.2 je vodonik, halogen, ili (Ci-C6)alkil;
R3je H, halogen, (C,-C4)alkilen-R<*>, O-R" ili NHR", gde R' i R" su kao što je prethodno definisano;
R4 je H, halogen ili (C(-C6)alkil;
R5 je H, halogen, (C,-C6)alkil, CN, (C6-C,0)aril, NH-(C6-Ci0)aril, (C,-C6)alkilen-(C5-Cio)aril, (C5-C10)heterociklil ili (C,-C6)alkilen-(C5-Cio)heterociklil;
R6 je H, R', (C,-C4)alkilen-(C5-Cio)heterociklil, (Ci-C6)alkilen-C(0)-(C6-C10)aril, (C,-C4)alkilen-C(O)-(C5-C10)heterociklil, (C1-C6)alkilen-(C6-C10)aril ili (CrC6)alkil.
R7 je H, halogen, CN, (Ci-Cć)alkil, (C2-C6)alkenil ili R';
R8 je H, halogen ili (C-C^alkil;
nje 1, 2 ili 3, i
L je O, O-metilen ili O-etilen;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0027] Sledeća poželjna realizacija je jedinjenje formule (I) gde
R, je H, (C,-C6)alkil, (C6-C10)aril, NH-(CrC6)alkil, NH-(C6-Ci0)aril, ili N[(C,-C6)alkil]2;
R2jeHili (d-C4)alkil;
R3je II, halogen ili NHR", gde R" je kao što je prethodno definisano;
R4 je H, halogen ili (C[-C4)alkil;
R5 je H, halogen, (C,-C6)alkil, (C6-C10)anl, NH-(C6-C10)aril, (d-C6)alkilen-(C6-Cio)aril ili (C5-C10)hetcrociklil;
R6 je H, (C|-C6)alkil, R', (Ci-C4)alkilen-(C5-C,o)heterociklil ili (d-C6)alkilen-(C6-Cio)aril;
R7 je H, halogen, CN, (C,-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili R';
R8 je H, halogen ili (Ci-C6)alkil;
nje 1,2 ili 3; i
LjeO;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0028] Posebno poželjna relaizacija je jedinjenje formule (I) gde
R, je H, (C,-C4)alkil, NH-(C,-C4)alkil, N[(C|-C4)alkil]2ili NH-fenil;
R2jeH, (CrC4)alkil;
R3je H, NH-(C5-C6)heteroaril ili NH-fenil;
R4 je H, halogen ili (C|-C4)alkil;
R5 je H, halogen, (C,-C4)alkil, (C6-Ci0)aril, NH-(C6-C10)aril, (Ci-C2)alkil-(C6-Cio)aril ili (C5-Cio)heteroaril;
R6 je H, (Ci-C6)alkil, (C5-C|0)heterociklil, (Ci-C4)alkilen-(C5-Ci0)heterociklil, (C6-C10)aril ili (C,-C6)alkilen-(C6-C,o)aril;
R7je H, halogen, CN, (Ci-C4)alkil, (C|-C4)alkenil, fenil, ciklopropil, (C5-C6)heteroaril;
R8 je H, halogen ili (CrC4)alkil;
nje 1; i
LjcO;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0029] Kao i u svakoj od realizacija pronalaska, u prethodnim realizacijama, koje obuhvataju preferente, preferentnije, najpreferentnije ili primere definicija jedinjenja u skladu sa pronalaskom, jedna ili više ili sve grupe mogu da imaju bilo koju od prethodno opisanih preferentnih, preferentnijih, najpreferentnijih definicija ili bilo koju ili neke od specifičnih denotacija koje su obuvhaćene definicijama i prethodno opisane.
[0030] Način supstitucije izohinolina i piperidila su numerisna u skladu sa pravilima IUPAC -a:
10031] Fiziološki prihvatljive soli jedinjenja formule (I) odnose se i na organske i na neorganske soli opisane uRemington' s Pharmaceutical Sciences(17th edition, page 1418 (1985)). Zbog fizičke i hemijske stabilnosti i rastvorljivosti, prednost je data kiselim grupamainter alianatrijumu kalijum, kalcijum i amonijum solima; prednost je data baznim grupama inter alia solima maleinske kiseline , fumarne kiseline , ćilibarne kiseline , jabučne kiseline , vinske kiseline , metilsulfonske kiseline , hlorovodonične kiseline , sumporne kiseline , fosforne kiseline ili karboksilinih kiselina ili sulfonskih kiselina, na primer, kao što su hidrohloridi, hidrobromidi, fosfati, sulfati, metanesulfonati, acetati, laktati, maleati, fumarati, malati, glukonati, i soli amino kiselina, prirodnih baza ili karboskilnih kiselina. Dobijanja fiziološki prihvatljivih soli od jedinjenja formule (I) i (II) koja mogu da formiraju soli, uključujući njihove stereoizomerne oblike, odvijaju se na poznati način. Jedinjenja formule (I) formiraju stabilne soli alkalnih metala, zemno-alkalnih metala ili po izboru supstituisanih amonijum soli sa baznim reagensima kao što su hidroksidi, karbonati, bikarbonati, alkoholati i amonijak ili organske baze, na primer trimetil- ili trietilamin, etanolamin, dietanolamin ili trietanolamin, trometamol ili druge bazne amino kiseline , na primer lizin, ornitin ili arginin. U slučaju kada jedinjenja formule (I) imaju bazne grupe, dodatkom jake kiseline mogu se dobiti stabilne soli sa adicionim kiselinama. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive adicione soli jedinjenja pronalaska su soli sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna, metafosforna, azotna i sumporna kiselina, i sa organskim kiselinama kao što su, na primer, sirćetna kiselina, benzenesulfonska,
benzojeva, limunska, etansulfonska, fumarna, gluconska, glikolna, izetionska, mlečna, laktobionska, maleinska, jabučna, metanesulfonska, ćilibarna, p-toluenesulfonska i vinska kiselina.
[0032]Soli sa fiziološki neprihvaljivim anjonima kao što je, na primer, trifluoroacetat takođe su obuhvaćene pronalasku kao korisni intermedijeri za dobijanje ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivih soli i/ili za upotrebu u neterapeutskim, na primer in vitro, aplikacijama.
[0033]Izraz "fiziološki funkcionalni derivati" koji je ovde korišćen, odnosi se na bilo koji fiziološki toleraantni derivat jedinjenja formule (I) pronalaska, na primer N-oksid, koji posle administracije sisaru, kao što je, na primer, čovek, može da formira (direktno ili indirektno) jedinjenje formule (I) ili njegov aktivni metabolit.
[0034]Fiziološki funkcionalni derivati obuhvataju prolekove jeidnjenja pronalaska, kao stoje opisano, na primer, u H. Okada et al.,Chem. Pharm. Buli.1994, 42, 57-61. Ovi prolekovi se mogu metabolizovati in vivo ujedinjenje predmetnog pronalaska. Ovi prolekovi sami po sebi mogu biti aktivni ili ne.
[0035]Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I) u obliku racemata, racemski smešai čistih enantiomera i na njihove dijastereomere i njihove smeše.
[0036]Ukoliko se radikali ili supstituenti mogu pojaviti više puta ujedinjenjima formule (I), oni mogu svi, nezavisno jedan od drugog, da imaju navedena značeja i da budu identični ili različiti.
[0037]Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe mogu da postoje u obliku različitih polimorfnih oblika, na primer kao amorfni i kristalni polimorfni oblici. Svi polimorfni oblici jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvaćeni su obimom predmetnog pronalaska i predstavljaju sledeći aspekt predmetnog pronalaska.
[0038]Sve reference na "jedinjenja formule (I)" u daljem tekstu odnose se na jedinjenje(jedinjenja) formule (I) kao što je prethodno opisano, i na njihove fiziološki prihvatljive soli i solvate kao što je ovde opisanoas described herein.
[0039]Izrazi (Cj-C2)alkil, (Cj-C4)alkil, (Ci-C6)alkil, (Ci-Cg)alkil i odgovarajući supstituenti alkilena odnose se na ostatke ugijovodonika koji mogu biti linearni, tj. pravog lanca, ili razgranati i da imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika. Ovo se takođe odnosi i ako je alkil grupa supstituent na drugoj grupi, na primer u alkoksi grupi (O-alkil), S-alkil ili a -0(Cj-C6)alkilen-0-, an alkoksikarbonil grupi ili arilalkil grupi. Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, butil, pentil ili heksil, n-izomeri svih ovih grupa, izopropil, izobutil, 1-metilbutil, izopentil, neopentil, 2,2-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, izoheksil, sek-butil, terc-butil ili terc-pentil. Alkil grupe mogu, ukoliko nije drugačine naznačeno, da budu halogenizovane jdnom ili više puta, tj. alkil grupe mogu da budu fluorisane, tj, perfluorisane. Primeri halogenizovanih alkil grupa su CF31 CH2CF3, OCF3, SCF3, ili -0-(CF2)2-0-,
[0040]Alkenil su, na primer, vinil, 1-propenil, 2-propenil (= allil), 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 5-hexenil ili 1,3-pentadienil.
[0041]Alkinil su, na primer, etinil, 1 -propinil, 2-propinil (= propargil) ili 2-butinil.
[0042]Halogen se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod. (CrCg)cikloalkil grupe su ciklične alkil grupe koje sadrže 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 aoma u prstenu kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili ciklooktil, koji takođe može da bude supstituisan i/ili sa sadrži 1 ili 2 dvostruke veze (nezasićene cikloalkil grupe) kao, na primer, ciklopentenil ili cikloheksenil mogu da budu vezane preko bilo kog atoma ugljenika.
[0043](C6-Cio)aril grupa označava aromatični prsten ili prstenasti sistem koji sadrži dva aromatična prstena koji sukondenzovani ili na drugi načinpovezani, na primer fenil, naftil, bifenil, tetrahidronaftil, alfa- ili beta-tetralon-, indanil- ili indan-l-on-il grupa. Poželjna (C6-Cio)aril grupa je fenil.
[0044](C5-Cio)heterociklil gruap označava mono- ili biciklični sismte koji sadrži, poreg ugljenika, jedan ili više heteroatoma kao što su, na primer, 1, 2 ili 3 atoma azota, 1 ili 2 atoma kiselinka, 1 ili 2 atoma sumpora ili kombinacije različitih hetero atoma. Heterociklil ostaci mogus e vezati za bilo koji položaj, na primer na položaju - 1, položaju-2, položaju- 3, položaju-4, položaju -5, poloaju -6, položaju 7 ili položaju-8. (C5-Cio)heterociklil grupe mogu da budu (1) aromatične [= heteroaril grupe] ili (2) zasićene ili (3) smeša aromatični/zasićenih.
[0045]Odgovarajuća (C5-C[0)heterociklil grupa obuhvata akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuril, benzomorfolinil, benzotienil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoksazolil, benzitotiazolil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, furanil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, hromanil, hromenil, hromen-2-onil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofuran, furil, furazanil, homomorfolinil, homopiperazinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, lH-indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, prolinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piroazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridonil, pirido-oksazoli, piridoimidazoli, piridotiazoli, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-1,2,5-tiadazinil, tiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tienil, triazolil, tetrazolil i ksantenil. Piridil označava 2-, 3- i 4-piridil. Tienil označava 2- i 3-tienil. Furil označava 2- i 3-furil. Takođe su obuhvaćeni i N-oksidi ovih jedinjenja, na primer, l-oksi-2-, 3- ili 4-piridil.
[0046]Supstitucije u (C5-Cio)heterociklil ostacima mogu se javiti na slobodnim atomima ugljenika ili atomima azota.
[0047]Prefcntni primeri (C5-Cio)heterociklil ostaci su pirazinil, piridil, pirimidinil, pirazolil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, piperidinil, tienil, benzofuril, hinolinil, tetrazolil i triazolil.
[0048](C6-Cio)aril i (C5-Cio)heterociklil grupe su nesupstituisane ili supstituisane jednom ili više puta odgovarajućim grupama nezavisno odabranim od halogena, CF3, N02, N3, CN, C(0)-(Ci-C6)alkil, C(0)-(C,-C6)aril, COOH, COO(CrC6)alkil, CONH2, CONH(C,-C6)alkil, CON[(Ci-C6)alkil]2, (C3-C8)cikloalkil, (Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkilen-OH, (Ci-C6)alkilen-NH2, (C,-C6)alkilen-NH(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkilen-N[(CrC6)alkil]2, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, 0-(C,-C6)alkil, 0-C(0)-(C,-C6)alkil, 0-C(0)-(C6-Cio)aril, O-C(O)-(C5-C10)heterociklil, P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(C!-C6)alkil, S02N[(C,-C6)alkil]2, S-(Ci-C6)alkil; S-(Ci-C6)alkilen-(C6-Ci0)aril, S-(Ci-C6)alkilen-(C5-Cio)heterociklil, SO-(CrC6)alkil, SO-(C,-C6)alkilen-(C6-Ci0)aril, SO-(Ci-C6)alkilen-(C5-Cio)heterociklil, S02-(CrC6)alkil, S02-(Cr C6)alkilen-(C6-C,0)aril, S02-(C, -C6)alkilen-(C5-Ci0)heterociklil, S02-NH(C,-C6)alkilen-(C6-CI0)anl, S02-NH(C1-C6)alkilen-(C5-Cio)heterociklil, S02-N[(Ci-C6)alkil][(C,-C6)alkilen-(C6-C1o)aril],S02-N[(C1-C6)alkil][(Cl-C6)alkilen-(C5-Cio)heterociklil],SOrN[(Ci-C6)alkilen-(C6-Cio)aril]2, S02-N[(CI-C6)alkilen-(C5-C10)heterociklil]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C,-C6)alkil, N[(C,-C6)alkil]2>NH-C(O)-(C,-C6)alkil, NH-C(0)0-(CrC6)alkil, NH-C(O)-(C6-Cl0)aril, NH-C(0)-(Cs-C10)heterociklil, NH-C(O)O-(C6-Ci0)aril, NH-C(O)O-(C5-C10)heterociklil, NH-C(O)-NH-(CrC6)alkil, NH-C(0)-NH-(C6-Cio)aril, NH-C(O)-NH-(C5-C10)heterociklii, NH-S02-(C,-C6)alkil, NH-SO2-(C6-C10)aril, NH-SO2-(C5-C10)heterocikIil, N(Ci-C6)alkil-C(0)-(Ci-C6)alkil, N(CrC6)alkil-C(0)0-(Ci-C6)alkil, N(C1-C6)alkil-C(0)-(C6-C10)aril, N(CrC6)alkil-C(0)-heterociklil, N(Ci-C6)alkil-C(O)O-(C6-Ci0)aril, N(d-C6)alkil-C(0)0-(C5-C,0)heterociklil, N(C,-C6)alkil-C(0)-NH-(C,-C6)alkil], N(C, - C6)alkil-C(0)-NH-(C6-Cio)aril,N(CrC6)alkil-C(0)-NH-(C5-C10)heterociklil,N[(CI-C6)alkil]-C(0)-N[(C,-C6)alkil]2,N[(Ci-C6)alkil]-C(0)-N[(C1-C6)alkil]-(C6-Cio)aril, N[(C!-C6)alkil]-C(0)-N[(C,-C6)alkil]-(C5-Ci0)heterociklil, N[(Ci-C6)alkil]-C(0> N[(C6-C10)aril]2, N[(C,-C6)alkil]-C(O)-N[(C5-C10)heterociklil]2, N[(C6-C10)aril]-C(0)-(C,-C6)alkil, N[(C5-CI0)heterociklil]-C(O)-(CrC6)alkil, N[(C6-do)aril]-C(0)0-(C,-C6)alkil, N[(C5-Ci0)heterociklil]-C(O)O-(C,-C6)alkil, N(aril)-C(0)-(C6-Ci0)aril, N[(C5-C10)heterociklil]-C(0)-(C6-Cio)aril, N[(C6-Cio)aril]-C(0)0-(C6-Clo)aril, N[(C5-C10)heterociklil]-C(0)0-(C6-Cio)aril, N[(C6-C,o)aril]-C(0)-NH-(C,-C6)alkil, N[(C5-C,0)heterociklil]-C(O)-NH-(Ci-C6)alkil, N(anl)-C(O)-NH-(C6-C,0)aril, N[(C5-Cio)heterociklil]-C(0)-NH-(C6-Ci0)aril,N[(C6-C,o)aril]-C(0)-N[(C,-C6)alkil] N[(C5-C10)heterociklil]-C(O)-N[(C,-C6)a]kil]2, N[(C6-C10)aril]-C(O)-N[(Ci-C6)alkil]-(C6-C10)aril, N[(C5-C10)heterocikli]-C(O)-N[(C1-C6)alkil]- (C6-C10)aril, N[(C6-C,o)aril]-C(0)-N[(C6-C10)aril]2, N[(Cs-C10)heterociklil]-C(0)-N[(C6-Cio)aril]2, (C6-Cio)aril, (Ci-C6)alkilen-(C6-Ci0)aril, O-(C1-C6)alkilen-(C6-Ci0)aril, (C5-Ci0)heterociklil, (Ci-C6)alkilen-(C5-C,o)rieterociklil, 0-(Ci-C6)alkilen-(C5-Cio)heterociklil, gde (C6-Cio)aril ili (Cs-Cio)heterociklil mogu da budu supstituisani jednom do 3 puta halogenom, OH, N02, CN, 0-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil, NH2, NH(CrC6)alkil, N[(CrC6)alkil]2, S02CH3, COOH, C(0)0-(Ci-C6)alkil, CONH2, (C,-C6)alkilen-0-(CrC6)alkil, (C1-C6)alkilen-O-(C6-C10)aril, 0-(C,-C6)alkilen-(C6-Cio)aril; ili gde (C6-Cio)aril je vicinalno supstituisan sa 0-(Ci-C4)alkilen-0 grupom pri čemu je formiran 5-8-člani prsten zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani atomi kiseonika. Aril ili heterociklil supstituenti (C6-Cio)arila i (Cs-Cio)heterociklil grupa mogu se dalje susptituisati grupom koja sadrži aril ili heterociklil.
[0049]Poželjni supstituenti za (C6-C10)aril grupe su (C (-C4)alkil, 0-(Ci-C4)alkil, O-fenil, C(0)0-(Ci-C6)alkil, C(0)OH, C(0)-(CrC4)alkil, halogen, N02, S02NH2, CN, S02-(C,-C4)alkil, NH-S02-(Ci-C4)alkil, NH2, NH-C(0)-(CrC4)alkil, (C3-C8)cikloalkil, (CrC4)alkil-OH, C(0)N[(CrC4)alkil]2, C(0)NH2, N[(Ci-C4)alkil]2, (Ci-C4)alkenilen-(C6-Cio)aril, pri čemu (C6-Ci0)aril može da bude dalje supstituisan sa (CrC4)alkil, (Ci-C4)alkilen-0-(Ci-C6)alkil, 0-(CrC6)alkil-(C6-Cio)aril, ili može vicinalno da bude supstituisan sa O-(Ci-C4)alkilen-0 grupom pri čemu dolazi do obrazovanja 5-8-članog prstena zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani atomi kiseonika.
[0050]U monosupstituisanim fenil grupama, supstituent može da se nalazi na položaju - 2, položaju -3 ili položaju - 4, pri čemu su položaj- 3- i položaj- 4, preferentni. Ukoliko fenil grupa nosi dva supstituenta, oni se mogu nalaziti u položaju - 2,3, položaju - 2,4, položaju -2,5, položaju -2,6, položaju -3,4 ili položaju -3,5. U fenil grupama sa tri supstituenta. Supstituenti se mogu nalaziti u položaju - 2,3,4, položaju - 2,3,5, položaju - 2,3,6, položaju - 2,4,5, položaju - 2,4,6, ili položaju-3,4,5.
[0051]Prethodno navedene definicije za fenil grupe mogus e adekvatno primeniti na dvovalentne grupe izvedene od fenil grupa , tj. fenilen koji može da bude nesupstituisan ili supstituisan 1,2-fenilen, 1,3-fenilen ili 1,4-fenilen. Prethodno navedeno se takođe može odnositi i na aril podgrupe u u arilalkilen grupama. Primeri arilalkilen grupa koje takođe mogud abudu i nesupstituisane ili supstituisane u aril podgrupama kao i u alkilen pođgrupama, su benzil, 1-feniletilen, 2-feniletilen, 3-fenilpropilen, 4-fenilbutilen, l-metil-3-fenil-propilen.
[0052]Preferentni supstituenti za (C5-Cio)heterociklil grupe su (Ci-C4)alkil, 0-(Cp C4)alkil, (Ci-C4)alkilen-fenil, halogen, (C,-C4)alkilen-0-(Ci-C4)alkil, (C5-C10)heterociklil, (C1-C4)alkilen-N[(C,-C4)alkil]2, ili (C6-C,0)aril, gde (C6-CI0)aril može da bude dalje supstituisan sa (Cj-C4)alkil, (Ci-C4)alkilen-0-(Ci-C6)alkil, 0-(Cr C6)alkil-(C6-Cio)aril, ili može da bude vicinalno supstituisan sa 0-(Ci-C4)alkilen-0 grupom, pri čemu se formira 5- 8 - člani prsten zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani atomi kiseonika.
[0053]Opšti i poželjni supstituenti (C6-Cio)arila i (C5-Cio)heterociklil grupa mogu da budu kombinovani sa opštim i poželjnim defiinicijama za Ri, R2, R3, R4, R5,R(,,Rj, R8, n i L kao stoje prethodno definisano.
[0054]Predmetni pronalaza se odnosi u na jedinjenja formule (I) i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili njihove prolekove za upotrebu kao lekova (ili medikamenata), na upotrebu jedinjenja formule (I) i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili prolekova za proizvodnju lekova za lečenje i/ili prevenciju bolesti povezanih sa Rho-kinaza i/ili Rho-kinaza posredovanom fosforilacijom miozin fosfataze lakog lanca, tj. za lečenje i/ili prevenciju hipertenzije, tj. pulmonarne hipertenzije i okulatne hipertenzije, poremećaja periferne cirkualcije, angine pektoris, cerebralnog vazospazma, astma, prevremenog porođaja, hiperagregabilnosti trombocita, perfierne okluzicne bolesti arterija( engl. Peripheral Occlusive Arterial Disease(PAOD)), hronične opstruktivne boelsti pluća (COPD), razvoj kancera, erektilen disfunkcije, arterioskleroze, ishemijske insuficijencije organa (oštećenje organa), fibroidog oboljenja pluća, fibroidog oboljenja jetre, insuficijencije jetre, fibroidog oboljenja bubrega, renalne glomeruloskleroze, insuficijencije bubrega, hipertofije organa, hipertrofije prostate, komplikacija dijabetesa, restenoze krivnih sudova, ateroskleroze, raka, srčane hipertrofije, srčane insuficijencije; ishemijskih bolesti; inflamacija; autoimunih bolesti; AIDS-a, osteopatije kao što je osteoporoza, funkcionala oboljenja mozga, infekcije digestivnog trakta izazvane bakterijama, sepsa, respiratorni distres sindrom odraslih, retinopatija, glaukom i Alzheimer'ova bolest.
[0055]Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsk preparate (ili farmaceutske kompozicije) koji sadrže efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule (I) i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili njegovih prolekova i farmaceutski prihvatljiv nosač, tj. jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ili vehikuluma) i/ili aditiva (ili eksipijenasa).
[0056] Lekovi se mogu administrirati oralno, na primer u obliku pilula, tableta, tableta obloženih gčazurom, obloženih tabeta, granula, tvrdih ili mekih želatinskih kapsula, rastvora, sirupa, emulzija, suspenzija ili aerosolnih smeša. Administracija, međutim, se može sprovesti rektalno, na primer u obliku supozitorija, ili parenteralno, na primer intravenozno, intramuskularno ili subkutano, u obliku rastvora za injekciju ili rastvora za infuziju, mikrokapsula, implantata ili štapića, ili percutano ili topikalno, na primer u obliku melema, rastvora ili tinktura, ili na drugi način, na primer u obliku aerosola ili spreja za nos.
[0057] Farmaceutski preparati u skladu sa pronalaskom su dobijeni na način koji je poztnat i dostupan prosečnom stručnjaku, farmaceutski prihvatljivi inertni neorganski i/ili organski nosači i/ili aditivi su upotrebljeni pored jedinjenja formule (I) i/ili njegove (njegovih) fiziološki prihvatljivih soli i/ili prolekova. Za dobijanje pilula tableta, obloženih tableta i tvrdih želatinskih kapsula, moguće je upotrebiti, na primer, laktozu, kukurzni škrob ili njegove derivate, talk, stearinsku kiselinu ili njene soli, itd. Nosači za meke želatinske kapsule i supozitorije su, na primer, masti, voskovi, polučvrsti i tečni polioli, prirodna i čvrsta ulja, itd. Odgovarajući nosači za dobijanje rastvora, na primer rastvora za injekcije, ili emulzije ili sirupe su, na primer, voda, rastvor soli (fiziološki rastvor), alkoholi, glicerol, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, biljna ulja, ctc. Odgovarajući nosači za mikrokapsule, implante ili štapića su, na primer, kopolimeri glikolne kiseline i mlečne kiseline . Farmaceutski preparati obično sadrže oko 0.5 do oko 90 težinskih % jedinjenja formule (I) i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili prolekovi. Količina aktivne komponente formule (I) i/ili njenih fiziološki prihvatljivih soli i/ili prolekova u farmaceutskim preparatim obično iznosi oko 0.5 do oko 1000 mg, poželjno od oko 1 do oko 500 mg.
[0058] Pored aktinih sastojaka formule (I) i/ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili prolekova i nosača, farmaceutski preprati sadrže j edan ili više aditiva kao što su, na primer, punioci, dezintegranti, vezivna sredstva, sredstva za klizenje, okvašivači, stabilizatori, emulgatori, konzervansi, zaslađivači, boje, sredstva za aromatiziranje, arome, sredstva za zgušnjavanje, dileunti, puferi, solventi, rastvarači, agensi za postizanje depo efekta, soli za imenu osmotskog pritiska, agensi za oblaganje ili antioksidanti. Takođe mogu da sadrže jedno ili više jedinjenja formule (I) i/ili njihove fiziološki prihvatljive soli i/ili prolekove. U slučaju da farmaceutski preparat sadrži jedano ili više jedinjenja formule (I), odabir individualnih jedinjenja može težiti specifičnom farmakološkom profilu farmaceutskog preparata. Na primer, veoma potentno jedinjenje sa kraćim dejstvom može se kombinovati sa dugodelujućim jedinjenjem manje potencije. Felksibilnost po pitanju izbora supstituenata u jedinjenjima formule (I) omogućava kontrolu u bioloških i fizičko-hemijskih osobina jedinjenja i tako omogućava odabir naznačenih željenih jedinjenja. Dalje, pored najmanje jednog jedinjenja formule (I) i/ili njegovih fiziološki prihvatljivih soli i/ili prolekova, farmaceutski preprati takođe mogu da sadrže jedan ili više drugih terapeutski ili profilaktički aktivnih sastojaka.
[0059] Kad ase upotrebljavaju jedinjenja formule (I) doza može da varira u širokom opsegu i, kao što je uobičajeno i poznato lekaru, prilagođava se individualnim uslivma u svakom pojedinačnom slučaju. Zavisi, na primer, od specifičnosti upotrebljenog jedinjenja, od prirode i težine bolesti koja se leci, od načina i rasporeda administracije, ili da li se leci aktuno ili hronično stanje ili se sprovodi profilaksa. Odgovarajuća doza se može utvrditi pomoću kliničkih pristuoa poznatih u medicini. Generalno, dnevna doza za postizanje željenih rezultata kod odraslih težine od oko 75kg kreće se od oko 0.01 do oko 100 mg/kg, poželjno od oko 0.1 do oko 50 mg/kg, a posebno od oko 0.1 do oko 10 mg/kg (u svakom slučaju u mg po kg telesne težine). Dnevna doza se može poređliti, posebno u slučaju administracije relativno velikih količina, u nekoliko, na primer 2, 3 ili 4, delova z a administraciju. Kao i obično, u zavisnosti od individualnog ponašanja može da bude neophodno odstupanje na više ili na niže od naznačene dnevne doze.
[0060] Dalje, jedinjenja formule (I) mogu se upotrebiti kao intermedijeri u sintezi prilikom dobijanja drugih jedinjenja, posebno drugih farmaceutski aktivnih sastojaka, koji se mogu dobiti od jedinjenja formule I, na primer uvođenjem supstituenata ili modifikacijom funkcionalnih grupa. [0061) Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti u skladu sa sledećim jedinjenjima datim kao primer bez ograničenja zahteva predmetne prijave.
[0062] Generalno, zaštitne grupe koje još uvek mogu da budu prisutne u jedinjenjima dobijenim reakcijom kuzplovanja se zatim uklanjaju prema standardnim procedurama. Na primer, može se ukloniti zaštita sa terc-butil zaštitne grupe, posebno terc-butoksikarbonil grupa koja je zaštićeni oblik amidino grupe, tj. konvertovati u amidino grupu, reakicjom sa trifluorsirćetnom kiselinom. Kao što je objašeno, posle reakcije kuplovanja, takođe se mogu dobiti funkciojnalne grupe od odgovarajućih prekursorskih grupa. Dodatno, konverzija u fiziološki prihvatljivu so ili prolek jedinjenjea formule (I) može se izvesti prema poznatim procesima.
[0063] Generalno, reakciona smeša koja sadrži finalno jedinjenje formule (I) ili intermedijer je procesirana i, po želji, proizvod je prečišćen uzobičajenim postupcima koji su poznati prosečnom struičnjaku. Na primer, sintetisana jedinjenja se mogu prečistiti prema poznatim metodama kao što je kristalizacija, hromatografija ili reversno-fazna visoko efikasna tečna hromatografija (RP-HPLC) ili druge metode odvajanja koje se zasnivaju, na primer, na veličini, naleketrisanju ili hidrofobičnosti jedinjenja. Slično, dobro pozante metoda kao što je analiza aminokiselinskih sekvenci, NMR, IR i masena spektrometrija (MS) mogu se upotrebiti ua karakterizaciju jedinjenja predmetnog pronalaska. Treba napomenuti da modifikacije koje znatno ne utiču na aktivnost različitih realizacija predmetnog pronalaska su obuhvaćene ovde opisanim predmetnim pronalaskom. Shodno tome, sledeći primeri ilustruju i ne ograničavaju obim predmetnog pronalaska.
LCMS metode
Metod #1
[0064]
Kolona: YMC J'shere 33x2 4um
gradijent (AcN+0.05% TFA): H2O+0.05% TFA; 5:95 (Omin) do 95:5 (2.5 min) do 95:5 (3 min)
Metod#2
[0065]
Kolona: YMC J'shere 33x2 4um
gradijent (AcN+0.05% TFA): H2O+0.05% TFA, 5:95 (Omin) do 95:5 (3.4min)do 95:5 (4.4min)
Metod #3
[0066]
Kolona: YMC J'shere 33x2 4um
gradijent AcN+0.08%FA : H2O+0.1%FA; 5:95 (Omin) do 95:5(2.5min) do 95:5(3min)
Metod #Top
[0067]
Kolona: YMC YMC J'sphere ODS H80 20X2 1 4u
gradijent 0 min 96%H2O(0.05%TFA) 2.0min-95%ACN; 95%ACN bis 2.4min;4%ACN 2.45min
Sinteza građenjem blokova
7-Bromo-izohinolin-6-ol(1)
[0068]
[0069]25 g (116.3 mmol) 3-bromo-4-metoksibenzaldehid, 19.0 mL (18.3 g, 174.5 mrnol) aminoacetaldehid dimetil acetala i 250 mL o toluena je zagrevano da refluksuje tokom 6 h pomoću Dean-Stark aparata. Rastvarač i višak reagenasa su predestilovani i sirov proizvod (približno. 37 g) je uptorebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0070]Imin je rastvoren u 240 mLTHF-a. U kapima je dodato 11.1 mL(12.6g, 116.3 mmol) etil hlorformata na 0°C. Posle mešanja od 5 minuta, u kapima je dodato 24.3 mL (23.2 g, 139.2 mmol) trietilfosfita. Smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Zatim su predestilovani rastvarači. Višak je ukonjen ponavljanjem postupka dodavanja 100 ml toluena i uparavanja rastvarača. P,N-acetal (približno. 62 g) je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0071]P,N-acetal, 51.3 mL (88.2 g, 465.2 mmol) titan tetrahlorid i 300 mL hlorforma gde smeša zagrevana da rafulksuje 48 h. Smeša je sipana na led i određeno je pH na 9 dodatkom vodenog rastvora amonijaka. Povljenim postupkom ekstrakcije sa etil acetatom i uklanjanje rastvarača dobijen je 14.8 g (53%.) 7-promo-6-metoksi izohinolina. <*>H-NMR (d6-DMSO): 5 = 9.16 (IH, s), 8.46 (IH, d, J = 5.9 Hz), 8.46 (IH, s), 7.76 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.51 (IH, s), 4.01 (3H, s).
MS: m/z = 238 (MH+).
[0072]3.6 mL (9.5 g, 37.8 mmol) BBr3je dodato 0°C u rastvor 4.5 g (18.9 mmol) 7-bromo-6-metoksi izohinolina u 30 mL dihlormetana i mešano 18 h na sobnoj temperaturi. Vodeni rastvor NaHC03 je dodat kako bi se podesilo pH na 8. Ekstrakcijom sa hlorform/izopropanolom (3/1) i sušenjem iznad natrijum sulfata i uklanjanjem rastvarača, dobij eno je 2,7 g (64%) jedinjenja 1. 'H-NMR (d6-DMSO): 5 = 9.19 (IH, s), 8.49 (IH, s), 8.38 (IH, d, J = 6.1 Hz), 7.78 (IH, d,J = 6.1 Hz), 7.34 (IH, s).
MS: m/z = 224 (MH<+>).
[0073]Sledeći intermedijeri su sintetisani prema ovoj proceduri:
8-Fluoro-izohlnolin-6-ol(2)
[0074]
'H-NMR (d6-DMSO): 8 - 10.84 (IH, s), 9.21 (IH, s), 8.40 (IH, d, J = 5.8 Hz), 7.67 (IH, d, J = 5.8 Hz), 7.01 (2H, m).
MS: m/z= 164 (MH+).
7-FIuoro-izohinoIin-6-ol(3)
[0075]
'H-NMR (d6-DMSO): 8 = 11.06 (IH, s), 9.07 (IH, s), 8.33 (IH, d, J = 5.6 Hz), 7.88 (IH, d, J = 11.4 Hz), 7.64 (IH, d, J = 5.6 Hz), 7.31 (IH, d, J - 8.6 Hz). MS: m/z= 164 (MH+).
8-MetiI-izohinolin-6~ol (4)
[0076]
'H-NMR (d6-DMSO): 6 = 11.55 (IH, s), 9.47 (IH, s), 8.42 (IH, d, J = 6.5 Hz), 8.11 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.31 (IH, s), 7.25 (IH, s), 2,76 (3H, s). MS:m/z= 160(MH+).
7,8-Dimetil-izohinolin-6-oi(5)
[0077]
'H-NMR (d6-DMSO): 8 = 11.87 (IH, s), 9.58 (IH, s), 8.41 (IH, d, J = 6.5 Hz), 8.18 (IH, d, J = 6.5 Hz), 7.35 (IH, s), 7.25 (IH, s), 2.71 (3H, s), 2.35 (3H, s). MS:m/z= 174 (MH+).
5, 8-Dimetil-izohinolin-6-oi (6)
[0078]
'H-NMR (d6-DMSO): 5 = 11.55 (IH, s), 9.52 (IH, s), 8.47 (IH, d, J = 6.8 Hz), 8.26 (IH, d, J - 6.8Hz), 7.42 (IH, s), 2.76 (3H, s), 2.42 (3H, s).
MS:m/z= 174 (MH+).
6-Hidroksi-izohinolin(7)
[0079]
LCMS Metod # 1, retenciono vreme 0.14 min, detektovana masa 146.08 [M+H]<+>
5-HIorizohinolin-6-ol(8)
[0080]
0.61 mL (1.02 g, 7.6 mmol) sulfuril hlorida ndodato je u rastvor 1.0 g (6,9 mmol) jedinjenja 7 u 30 mL dihlormetana. Dodate su tri kapi dietil etra i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Rastvarači su uklonjeni destilacijom i ostatak je tretiran sa vodenim NaHCC>3 rastvorom. Talog je profiltriran , ispran vodom i osušen dajući l.lg (89%) jedinjenja 8 kao zeleno-žutu čvrstu supstancu.
'H-NMR (cU-DMSO): 8-11.37 (IH, s), 9.18 (1H, s), 8.50 (IH, d, J = 6 Hz), 8.00
(IH, d, J= 8.8 Hz), 7.83 (IH, J = 6 Hz), 7.44 (IH, d, J = 8.7 Hz). MS: m/z =180 (MH+).
5-Bromoizohinolin-6-ol (9)
10081]
7.9mL (19.18 g, 120 mmol) broma u kapima je dodato u suspenziju 17.42g (120 mmol) jedinjenja 7 u 250 mL hlorforma na sobnoj temperaturi. Posle mešanja od 2h dodat je etil acetat. Talog je profiltriran, ispran etil acetatom i osušen. Pažljivo je dodat vodeni rastvor NaHC03. Talog je profiltriran i ispran rastvorom NaHC03do pH filtrata od 8. Sušenjem je dobijeno 23.78 g (88%) jedinjenja 9 kao beličaste čvrste suptance.
'H-NMR (d6-DMSO): 8 = 11.30 (IH, s), 9.13 (IH, s), 8.48 (IH, d, J = 5.9 Hz), 8.02 (IH, d, J= 8.8 Hz), 7.78 (IH, J = 5.9 Hz), 7.40 (IH, d, J = 8.8 Hz).
MS: m/z = 224 (MH<+>).
5-jodizohinoIin-6-ol (10)
[0082] U atmosferi argona 1.77 g (12.2 mmol) jedinjenja 7 u rastvor je dodato 5.0 g (13.5 mmol) bis(piridin)jodonium tetrafluoroborata u 100 mL suvog dihlormetana. Rastvor 2.4 mL (4 g, 26.8 mmol) trifluorometan sulfonske kiseline u 20 mL suvog dihlormetana je u kapima dodato na 0°C i smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeni destilacijom i ostatk je tretiran vodenim rastvorom NaHC03. Talog je profiltriran, ispran vodom i osušen dajući 3.2 g (97%) jedinjenja 10 kao čvrstu supstancu bež boje. 'H-NMR (d6-DMSO): 8 = 9.09 (IH, s), 8.47 (IH, d, J = 6.1 Hz), 8.04 (IH, d, J= 8.8 Hz), 7.76 (IH, J = 6.1 Hz), 7.37 (IH, d, J = 8.8 Hz).
MS:m/z= 272 (MH<+>).
terc-butil estar 4-(5-Bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline
(U)
[0083]
3.75 mL (4,15 g, 23.8 mmol) dietil azo dicarboksilata je dodato u 12.7 g (19.9 mmol) polimerno vezanod trifenilfosfina (PS-PPI13, oko. 1.6 mmol/g, Argonaut) u 250mL dihlormetana na 0°C i mešano 15 min. dodato je 4.45 g (19.9 mmol) 5-bromo izohinolin-6-ola (9), 4.0 g (19.9 mmol) Boc-(4-hidroksi)piperidina i 4.1 mL (3.0 g, 29.8 mmol) trietilamina. Smeša je mućkana 16h. Polimer je uklonjen filtracijom kroz Celit i rastvarači su predestilovani. Dodato je 20 mL dihlormetana i talog je izolovan filtracijom. Sirov proizvod (8 g) je prečišćen brzom( flash)hromatografijom eluiranjem sa etil acetat/n-heptanom dajući 4.78 g (60%) jedinjenja 11.
'H-NMR (d6-DMSO): 5 = 9.24 (IH, s), 8.97 (IH, s), 8.56 (IH, d, J = 6 Hz), 8.20 (IH, d, J = 9 Hz), 7.85 (IH, d, J= 6 Hz), 7.75 (IH, d, J = 9 Hz), 5.02 (IH, m), 3.58 (2H, m), 3.40 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.41 (9H, s).
MS: m/z = 407 (MH+).
[0084] Sledeća jedinjenja su sintetisana prema ovoj metodi: terc-butil estar 4-(5-jod-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (12)
[0085]
od jedinjenja 10 kao polaznog materijala
'H-NMR (CDCI3): 8 = 9.04 (IH, s), 8.55 (IH, d, J = 6 Hz), 7.93 (IH, d, J = 9 Hz), 7.86 (IH, d, J = 6 Hz), 7.27 (IH, d, J= 9 Hz), 4.87 (IH, m), 3.66 (4H, m), 1.93 (4H,
m), 1.48 (9H, s).
MS: m/z = 455 (MH+).
terc-butil estar 4-(7-Bromo-izohinolin-6-iloksi)-piredin-l-karboksilne kiseline
(13)
[0086]
od jedinjenja 1 kao polaznog materijala
LCMS Metod # 4, retencino vreme 1.13 min, detektovana masa 407.4 [M+H]<+>
terc-butil estar 4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-izohinolin-6-iloksi]-piperidin-l-karboksilne kiseline (14)
[0087] Rastvor 0.55 g terc-butil estra (1.34 mmol) 4-(5-bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline (11) u 14 mL DMSO je dodato u smešu 1.0 g (4.0 mmol) bis(pinacolato)diborona, 0.78 g (8.0 mmol) K2C03i 29 mg (0.03 eq.) Pd(dppf)Cl2. Argon je produvavan kroz smešu 30 min i zatim je reakciona smeša zagrevana u mikrotalasom reaktoru (CEM Discoverv) na 100°C tokom 60 min. Posle hlađenja do sobne temperature dodata je voda. Smeša jc ekstrahovana etil acetatom. Posle uklanjanja rastvarača, proizvod je izolovan brzom hromatografijom (etil acetat /n-heptan) dajući: 269 mg (44%) jedinjenja 14 kao belu čvrstu suptancu. LCMS Metod # 4, retencino vreme 1.30 min, detektovana masa 433.3 [M+H]<+>terc-butil estar 4-(5-Cijano-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline
(15)
[0088] U atmosferi argona 47 mg (0.4 mmol) Zn(CN)2i 23 mg o (0.02 eq) Pd(PPh3)4 je dodato u rastvor 62 mg (0.4 mmol) terc-butil estra 4-(5-bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (11) u DMF-u. Reakciona smeša je zagrevana 5 minuta na 150°C u mikrotalasom reaktoru (CEM Discoverv). Posle hlađenja do sobne temperature dodata je voda i etil acetat. Smeša je profiltrirana kroz celit, isprana etil acetatom i koncentrovana dajući 176 mg jedinjenja 15.
MS: m/z = 354 (MH+).
terc-butil estar 4-(7-Cljana-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline
(16)
[0089] U atmosferi argona 35 mg (0.3 mmol) Zn(CN)2i 17 mg (0.05 eq) Pd(PPh3)4 je dodato u rastvor 122 mg (0.3 mmol) terc-butil estra 4-(7-bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (13) u DMF-u. Reakciona smeša je zagrevana 5 minuta na 150°C u mikrotalasom reaktoru (CEM Discoverv). Posle hlađenja do sobne temperature dodata je voda i etil acetat. Smeša je profiltrirana kroz Celit, isprana etil acetatom i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC dajući 77 mg jedinjenja 16.
LCMS Metod # 4, retencino vreme 1.06 min, detektovana masa 354.5 [M+H]<+>terc-butilestar 4-(5-Azido-izohinolin-6-iloksi)- piperidin-1- karboksilne kiseline
(17)
[0090] U atmosferi argona 40 uL (0.04 mmol) IN NaOH, 4.6 mg (0.04 mmol) L-prolina, 3.8 mg o (0.02 mmol) Cul i 15.6 mg (0.24 mmol) NaN3dodato je u rastvor 91 mg (0.2 mmol) terc-butil estra 4-(5-jodo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (12) u 2 mL DMSO. Smeša je zagrevana na 60°C tokom 18 h. Ponovo su u istim količinima dodati NaN3, NaOH i L-prolin i reakcija je zagrevana na 60°C tokom 5 h. Psole hlađenja do sobne temperature dodata je voda. Talog je profiltriran , ispran vodom i osušen in vakuumu, dajući 74 mg jedinjenja 17, koja su upotrebljena bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
MS: m/z = 370 (MH<+>).
terc-butilestar 4-(5-Ammo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline
(18)
[0091] U atmosferi argona 600 uL (0.6 mmol) IN NaOH, 13.8 mg (0.12 mmol) L-prolina, 7.6 mg (0.04 mmol) Cul i 52 mg (0.8 mmol) NaN3je dodato u rastvor 163 mg (0.4 mmol) terc-butil estra 4-('5-bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (11) u 0.6 mL vode. Smeša je zagrevana na 95°C tokom 3 h u mikrotalasom reaktoru (CEM Discoverv). Posle hlađenja do sobne temperature dodata je voda i etil acetat. Smeša je profiltrirana kroz Celit, ispranra etil acetatom i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC dajući 42 mg jedinjenja 18 (koje sadrži
nešto jedinjenja 11 kao nečistoće). LCMS Metod # 4, retencino vreme 0.97 min, detektovana masa 344.5 [M+H]<+>
terc-butil estar 4-(7-ViniI-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline
(19)
[00921
U atmosferi argona 340 mg tributil-vinil-stanana (1.07 mmol, 1.2 eq.) i 103 mg Pd(PPh3)4(0.1 eq.) je dodato u rastvor 364 mg terc-butil estra 4-(7-Bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (13) (0.98 mmol) u 4 ml toluena. Reakcija je zagrevana na 100°C u mikrotalasom reaktoru (CEM Discoverv) tokom lh.
Posle hlađenja do sobne temperature dodata je voda i etil acetat. Smeša je profiltrirana kroz Celite kartridž, isprana etil acetatom i koncentrovana. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC dajući 256 mg (81 %) jedinjenja 19.
LCMS Metod # 4, retencino vreme 1.19 min, detektovana masa 355.5 [M+H]<+>
[0093] Prema ovoj metodi dobijena su sledeća jedinjenja: terc-butil estar 4-(5-Vinil-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksibie kiseline
(19A)
[0094]
od jedinjenja 11 kao polazni materijal
LCMS Metod # 4, retencino vreme 1.11 min, detektovana masa 355.4 [M+H]<+>
terc-butil estar 4-(7-Tiofen-2-il-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (20)
[0095]
od jedinjenja 13 i tributil-tiofen-2-il-stanana kao polaznih materijala. LCMS Metod # 4, retencino vreme 1.26 min, detektovana masa 411.5 [M+H]<+>
(2,2-Dimetoksi-etil)-(4-fluoro-benzil)-amin (21)
[0096]
12.4 g 4-Fluorobenzaldehid je rastvoren u 100 mL toluena i reagovao sa 10.5 g 2-aminoacetaldehid dimetilacetala i 1.90 g (10 mmol) p-toluenesulfonske kiseline monohidrat tokom dva sata na Dean Stark aparatu. Rastvor je ostavljen da se ohladi, ekstrahovan natrijum natrijum bikarbonatom, vodom i rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i uparen do suva. Sirov proizvod je rastvoren u 100 mL etanola. U pocijamaje dodato 1.89 g natrijum borohidrida. Mešanje je nastavljeno preko noći. Za procesiranje, dodavana je sirćetna kiselina do prestanka izdvajanja gasa. Zatim je rastvor uparen do suva, dodat je dihlormetan i dva puta ispran vodom. Organski sloj je ekstrahovan rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i uparen do suva. Dobijeni siroviproizvod (20 g) je upotrebljen za sledeće reakcije, bez prečišćavanja. Rt= 0.86 min (Metod #1). Detektovana masa : 182.1 (M-OMe), 214.2 (M+F<f>).
[0097] N-(2,2-Dimetoksi-etil)-N-(4-fluoro-benzil)-4-metil-benzenesulfonamid (22)
20 g (2,2-Dimetoksi-etil)-(4-fluoro-benzil)-amina (21) je rastvoreno ul20 ml dihlormetana. Dodato je 20 mL piridina. Na 0 °C u kapima dodat je rastvor 23.8 g hlorida p-toluenesulfonske kiseline u dihlormetanu. Reakcija je ostavljena da se ugreje do sobne temperature i mešanje je nastavljeno do potpune konverzije. Za
procesiranje, reakciona smeša je ekstrahovana sa 2M hlorovodoničom kiselinom, dva puta natrijum bikarbonatom i jednom sa rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata , uparen dos uva i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom dajući 22.95g jedinjenja 22 u obliku narandžastog ulja. Rt= 1.71 min (Metod # 4). Detektovana masa : 336.1 (M-OMe").
6-Fluoro-izohinolin(23)
[0098]
41.6 g AICI3je suspendovan u 400 mL dihlormetana. Na sobnoj temperaturi, dodat je rastvor 22.95 g N-(2,2-Dimetoksi-etil)-N-(4-fluoro-benzil)-4-metil-benzenesulfonamida (22) u 150 ml dihlormetana. Mešanje je nastavljeno na sobnoj
temperaturi preko noći, rastvor je sipan u led, organski sloj je odvojen, vodena faza je ekstrahovana dva puta sa dihlormetanom i kombinovani organski slojevi su zatim dva puta ekstrahovani natrijum bikarbonatom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, uparen do suva i dobijeni sirovi proizvod (8.75g) je prečišćen silika gel hromatografijom dajući 2.74 g jedinjenja 23. Rt= 0.30 min (Metod # 4). Detektovana masa: 148.1 (M+H<+>).
4-Hlor-6-fluoro-izohinolin (24)
[0099] Rastvor 1.5 g 6-fluoro-izohinolina (23) u 4.5 ml sulfuril hlorida je zagrevano na 60 °C u mikrotalasom reaktoru (CEM Discoverv) tokom 8 h. Posle hlađenja do sobne temperature smeša sipana preko leda i ekstrahovana triputa sa CHCI3. Posle sušenja iznad Na2SC>4, rastvarač je predestilovan i sirov proizvod je prečišćen brzom hromatografijom dajući 930 mg jedinjenja 24.
LCMS Metod # 1, retencino vreme 1.37 min, detektovana masa 182.01 [M+H]<+>
Cis i trans N-Boc-2-metii-piperidin-4-ol (25 i 26)
[01001
213 mg (5.6 mmol) NaBH4u procijama na 0°C je dodato u rastvor 1.0 g (4.7 mmol) 1 -Boc-2-metil-piperidin-4-ona u 10 mL EtOH. Smeša mešana na sobnoj temperaturi još 2 h. Rastvarač je uparen destilacijom i ostatak je rastvoren u vodi i etil acetatu. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan etil acetatom i kombinovnai organski slojevi su osušeni oznad Na2S04. Posle filtracijc, rastvarač je uklonjen destialcijom i sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa n-heptan/etil acetat (1/1) dajući 367 mg (36%) cis-izomera 25 i 205 mg (20%) trans-izomera 26 pored 97 mg (10%o) smeše oba izomera.
Cis-Izomer (25):
[0101J 'H-NMR (CDCI3): 5= 4.28 (IH, m), 4.17 (IH, m), 3.82 (IH, m), 3.26 (IH, m), 1.85 (IH, ddd, J= 14.7,6.6, und 3.4 Hz), 1.77 (IH, m), 1.66 (2H, m), 1.33 (3H, d, J = 7.1 Hz).
Trans-Izomer (26):
[0102] 'H-NMR (CDCI3): 5 = 4.50 (IH, m), 4.04 (IH, m), 3.95 (IH, m), 2.87 (IH, dt, J = 2.9 und 13.6 Hz), 1.93 (IH, m), 1.83 (IH, m), 1.53 (IH, m), 1.32 (IH, m), 1.14 (3H, d, J = 7.1 Hz).
FenU-[6-(piperidin-4-floksi)-izohinolin-5-il]-aniin (27)
[0103] U atmosferi argona 81 mg (0.2 mmol) terc-butil estra 4-(5-bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline (11) i 24 mg (0.26 mmol) anilina je dodato u rastvor 27 mg (0.28 mmol) NaO/Bu u 3 mL toluena. Posle mešanja na sobnoj temperaturi od 10 min., dodato je 9 mg (0.05 eq) Pd2dba3i smeša je zagrevana na 100°C u mikrotalasom reaktoru (CEM Discoverv) tokom lh. Posle hlađenja do sobne temperature dodata je voda i etil acetat. Organski sloj je odvojen, osušen izand Na2S04i koncentrovan. Prečišćavanje HPLC -om dobijen je Boe zaštićen intermedijer koji je tretiran sa 2 mL 5-6 N HC1 u itopropanolu tokom 2 h. Hidrohlorid je profiltriran i ponovo hromatografisan HPLC -om dajući jedinjenje 27 kao trifluoroacetat (31.3 mg).
LCMS Metod # 2, retencino vreme 0.78 min, detektovana masa 320.26 [M+H]<+>
5-Metil-6-(piperidin-4-iloksi)-izohinolin hidrohlorid (28)
[0104] U atmosferi arogna 2 M rastvora dimetil cinka (0.5 mL, 93.7 mg, 4 eq.) u toluenu, dodato je u rastvor 100 mg (0.24 mmol) terc-butil estra 4-(5-bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (11) i 10 mg (1,1-bis(đifenilfosfino)ferocen)paiadijum(n)hlorida (0.056 eq. Pd(dppf)Cl2) u 3 mL dioksana. Smeša zagrevana na 100 °C tokom 5 h. Posle hlađenja rastvarači su predestilovani i ostatak je podvgnut preparativnoj HPLC dajući Boc-zaštićen intermedijer koji je tretiran sa 5-6 N HC1 u izopropanolu tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Uklanjanjem rastvarača dobijeno je 13.7 mg (18%) jedinjenja 28. LCMS Metod # 1, retencino vreme 0.67 min, detektovana masa 243.24 [M+H]<+>
5-Benzil-6-(piperidin-4-iloksi)-izohinolin(29)
10105]
0.3 mL vode je dodato u rastvor 81 mg (0.2 mmol) terc-butil estra 4-(5-bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l- karboksilne kiseline (11), 195 mg (0.6 mmol) Cs2C03,14.6 mg (0.02 mmol) Pd(dppf)Cl2i 51 mg (0.26 mmol) kalijum benziltrifluorborata u 3 mL THF-a. Argon je produvavan kroz smešu tokom 10 minuta i zatim je reakcija zagrevanada refluksuje 16 h (nepotpuna konverzija). Posle hlađenja do sobne temperature dodata je voda i etil acetat. Organski sloj odvojen, osušen iznad Na2S04. Posle uklanjanaj rastvarača, dodato je 2 mL 5-6 N HC1 u izopropanolu. Posle 2 h rastvarači su predestilovani i ostatak je podvrgnut dva puta preparativnoj HPLC dajući 3.5 mg jedinjenja 29 u obliku trifluoroacetata.
LCMS Metod # 3, retencino vreme 0.56 min, detektovana masa 319.23 [M+H]<+>
etil estar(6-(Piperidm-4-iloksi)-izohinolin-S-karboksilnekiseline30)
[0106] Rastvor 200 mg (0.44 mmol) terc-butil estra 4-(5-jod -izohinolin-6-iloksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline (12), 107 mg (0.88 mmol) DMAP, 4.7 mg (0.1 eq) Pd na uglju ( 10%), 150 uL (0.88 mmol) trietil amina i 58 mg (0.22 mmol) Mo(CO)6u 3 mL etanola je zagrevano na 135°C tokom 1 h u mikrotalasom reaktoru (CEM Discoverv). Zatim je dodata voda i etil acetat i smeša je profiltrirana kroz Celite kartridž. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je pdvrgnut preparativnoj HPLC dajući 7.4 mg Boe-zaštićenog intermedijera. Za uklanjanje Boe grupe, intermedijer je tretiran sa 2 mL 5-6 N HC1 u izopropanoiu na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Prečišćavanjem preparativnom HPLC dobij eno je 2.5 mg jedinjenja 30 u obliku TFA soli.
LCMS Metod # 3, retencino vreme 0.14 min, detektovana masa 301.29 [M+H]<+>
6-(Piperidin-4-iloksi)-izohinolin-5-ilamin (31)
[0107)
60 uL IN rastvora NaOH, 6.9 mg (0.3 eq) L-prolina, 3.8 mg (0.1 eq) Cul i 26 mg (0.4 mmol) NaN3dodato je u rastvor 82 mg (0.2 mmol) terc-butil estra 4-(5-Bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l -karboksilne kiseline (11) u 2 mL etanol/vode (7/3). Smeša je zagrevana na 95°C tokom 3 h u mikrotalasom reaktoru (CEM Discover). Posle hlađenja dodata je voda i etil acetat i smeša je profiltrirana kroz celit kartridž. Posle uklanjanja rastvarača destilacijom ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC.
Uklonjena je zaštita sa N-Boc-zaštićenog intermedijera reakcijom sa 2 mL 5-6 N HC1 u izopropanoiu tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata voda i svi rastvarači su upareni sušenjem zamrzavanjem dajući 18 mg jedinjenja 31 u obliku hidrohlorida.
'H-NMR (d6-DMSO): 5 = 9.60 (IH, s), 8.95 (2H, br s), 8.56 (IH, d, J = 7.1 Hz), 8.41 (IH, d, J = 7.1 Hz), 7.85 (IH, d, i = 9.0 Hz), 7.81(1H, d, J = 9.0 Hz), 5.03 (IH, m), 3.13 (IH, m), 2.92 (IH, m), 2.15 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.84 (IH, m), 1.55 (IH, m). LCMS Metod # 1, retencino vreme 0.35 min, detektovana masa 244.25 [M+H]<+>
6-(Piperidin-4-iloksi)-5-(lH-tetrazol-5-il)-izohinoiin (32)
[0108] U atmosferi argona 78 mg (1.2 mmol) NaN3i 64 mg (1.2 mmol) NH4CI dodato je u rastvor 35 mg (0.1 mmol) terc-butil estra 4-(5-Cijano-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (15) u 1 mL DMF-a. Smeša ja zagrevana na oko 160°C i pod pritiskom od 7 bara tokom 3 h u mikrotalasom reaktoru (CEM Discovery). Posle hlađenja do sobne temperature dodat je vodeni rastvor NH4CI i dihlormetan. Smeša je profiltrirana kroz kartridža za razdvajanje faza i vodeni sloj je dva puta ispran sa dihlormetanom. Organski slojevi su kombinovani i rastvarači su predestilovani. Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC dajući 4 mg (8%) jedinjenja 32 kao trifluoroacetat. LCMS Metod # 3, retencino vreme 0.90 min, detektovana masa 297.04 [M+H]<+>
5-(4-Metoksimetil-[l,2,3]triazol-l-U)-6-(pi<p>eridin-4-iloksi)-izohinolin (33)
(0109]
4 mg (0.1 eq.) natrijum askorbata i 0.5 mg (0.01 eq.) bakar(II)sulfat hidrata dodato je u rastvor 73 mg (0.2 mmol) terc-butil estra 4-(5-Azido-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-1- karboksilne kiseline (17) i 14 mg (0.2 mmol) metil propargil etra u 4 ml voda/terc-butanola (1/1). Smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat etil acetat i smeša je profiltrirana kroz Celit kartridž. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak j ep odvrgnut preparativnoj HPLC. Uklonjena je zaštita sa N-Boc-zaštićenog intermedijera dodatkom 2 mL 5-6 N HC1 u izopropanoiu tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uparen i proizvod je izolovan preparativnom HPLC dajući 2.8 mg jedinjenja 33 u obliku trifluoroacetata.
LCMS Metod # 3, retencino vreme 0.08 min, detektovana masa 340.17 [M+H]<+>
5-(4-Fenil-(l,2,3]triazol-l-il)-6-(piperidin-4-iloksi)-izohinolin(34)
[01101
Prema proceduri opisanoj za jedinjenje 33, traženo jedinjenje je dobijeno od 20mg (0.2 mmol) fenilacetilena. Prinos iznosi 2.5 mg jedinjenja 34 u obliku trifluoroacetata. LCMS Metod # 3, retencino vreme 0.14 min, detektovana masa 372.2 [M+H]<+>
7-Etil-6-(piperidin-4-iloksi)-izohinolin hidrohlorid (35)
[01111
1 mg 5 % Paladijuma na ugljeniku (0.02 eq.) dodato je u rastvor 174 mg terc-butil estra 4-(7-Vinil-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (19) (0.49 mmol, 1 eq.) u 15 mL metanola. Olefin je hidrogenizovan pod pritiskom od 5 bar H2na temperaturi ambijenta, preko noći. Zapažena je samo parcijalna konverzija, tako daje katalizator uklonjen filtracijom i dodat je svež katalizator. Još jednan tretman pod istim uslovima hidrogemzaeije doveo je do završetka reakcije. Zatim je katalizator uklonjen filtracijom i sirov proizvod jep rečišćen preparativnom HPLC dajući 97 mg Boe zaštićenog intermedijera.
Zaštitna grupa je uklonjena reakcijom sa 5-6 N HC1 u izopropanoiu tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je predistelisan i dodata je voda i acetonitril. Sušenjem zamrzavanjem smeše dobijeno je 53 mg jedinjenja 35.
LCMS Metod # 1, retencino vreme 0.71 min, detektovana masa 257.18 [M+H]<+>
Sledeći primeri jedinjenja su sintetisani prema ovoj metodi:5-EtiI-6-(piperidin-4-iloksi)-izohinolin trifluoroacetat (36) 10112]
od jedinjenja 19A kao polazni materijal
LCMS Metod # 2, retencino vreme 0.17 min, detektovana masa 257.21 [M+H]<+>
Fenil-[6-(piperidin-4-iloksi)-izohinolim-5-ill-metanol hidrohlorid (37)
10113]
Na -78°C 0.6 mL (0.98 mmol, 1.6 M u heksanu) n-butil litijuma je dodato u rastvor 200 mg (0.49 mmol, 1 eq.) terc-butil estra 4-(5-Bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-1-karboksilnekiseline (U) u 3 mL THF-a. Posle 30 min 110 uL (115 mg, 1.08 mmol) dodat je benzaldehid i smeša je ostavljena da se ugreje do temperature ambijenta. Posle 2 h mešanja na sobnoj temperaturi dodata je voda i etil acetat. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran vodom i rastvorom soli. POSle sušenja iznad Na2S04 i uparavanja rastvarača, ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC dajući Boe zaštićen intermedijer.
Boe grupa je uklonjena rastvaranjem iuntermedijera u izopropanoiu i dodatkom 5-6 N HC1 u izopropanoiu. Staloženi hidrohlorid je izolovan filtracijom, dajući 5.2 mg jedi<n>jenja 37 (3 %).
'H-NMR (d6-DMSO): 8 = 9.43 (I H, s), 8.50 (IH, br s), 8.40 (IH, br s), 8.30 (3H, m).
7.87 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.28 (2H, t, J= 7.4 Hz), 7.19 (IH, t. J = 7.4Hz), 6.74 (IH, s), 6.34 (IH, s), 5.10 (IH, m), 3.25 (2H, m), 3.15 (2H, m), 2.19 (2H,m), 1.93 (2H,m).
LCMS Metod # 1, retencino vreme 0.80 min, detektovana masa 335.22 [M+H]<+>
[0114]Sledcći primeri jedinjenja su takođe sintetisana prema ovoj metodi:
l-[6-(Piperidin-4-iloksi)-i/.ohiiioUn-5-il[-etanolhidrohlorid (38)
[01151
LCMS Metod # 1, retencino vreme 0.55 min, detektovana masa 273.2 [M+H]<+>
2,2,2-Trifluoro-N-[6-(piperidin-4-iloksi)-izohinolin-5-il]-acetamid trifluoro-acetat
(39)
[0116]
62.8 mg kalijum karbonata (0.46 mmol, 4 eq.) i 10.7 uL metanesulfonil hlorida (0.13 mmol, 1.2 eq.) dodato je u rastvor 39 mg (0.11 mmol) terc-butil estra 4-(5-Amino-izohinolin-6-iloksi)- piperidin-1- karboksilne kiseline (18) (sadrži i jedinjenje 11) u 3mL DMF-a. Reakcija je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata voda i etil acetat. Smeša je profiltrirana kroz Celite, isprana etil acetatom i koncentrovana dajući jedan proizvod. Uklonjena je zaštita sa N-Boc-zaštićenog intermedijera reakcijom sa 2 mL 5-6 N HC1 u izopropanoiu tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač uparen i proizvod izolovan preparativnom HPLC dajući 18.5 mg
jedinjenja 39. LCMS Metod # 1, retencino vreme 0.39 min, detektovana masa 340.15
[M+H]<+>
N-[6-(Piperidin-4-iloks!)-izohiRoliti-5-il|-acctamid trifluoro-acetat (40)
(01171
U atmosferi argona 81.5 mg (0.2 mmol) terc-b\itil estra 4-(5-bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l -karboksilne kiseline (11) i 14.2 mg acetamida (0.24 mmol, 1.2 eq.) dodato je u rastvor 27 mg (0.28 mmol, 1.4 eq) NaOtBu u 3 mL toluena. Posle mešanja od 10 minuta na sobnoj temperaturi, dodato je 9.1 mg (0.01 mmol, 0.05 eq) Pd2(dba)3i 11.9 mg (0.04 mmol, 0.2 eq) 2-(dt-butilfosifno)bifenila. Reakcija je zagrevana na
120 °C tokom 2 h u mikrotalasom reaktoru (CEM Discoverv). Zati je dodata voda i etil acetat. Smeša je profiltrirana krozCelite,isprana etil acetatom i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC dajući N-Boc-zaštićen intermedijer. Uklonjena je zaštita sa N-Boc-zaštićenog intermedijera reakcijom sa 2mL 5-6 N HC1 u izopropanoiu tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je zatim uparen i proizvod je izolovan preparativnom HPLC dajući 2.5 mg jedinjenja 40.
LCMS Metod # 3, retencino vreme 0.15 min, detektovana masa 286.15 [M+H]<+>
[0118]Opšta procedura za uklanjanje zaštite sa Boc-zaštićenih jedinjenja:
[0119]Odgovarajuća N-Boc-zaštićena jedinjenja su tretirana sa 5-6 N HC1 u izopropanoiu tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Staloženi hidrohloridi su izolovani filtraicjom i osušeni. Po potrebi, izvršeno je dodatno prečišćavanje preparativnom
HPLC.
Opšta procedura za Suzuki-kupiovanje sa terc-butil estrom 4-(5-Bromo-
izohinoIin-6-iloksi)-piperidin-i- karboksilne kiseline (11)
[01201Vodeni rastvor Na2C03(0.2 ml, 0.4 mmol, 2 eq. 2M) dodat je u rastvor 81 mg (0.2 mmol, 1 eq.) terc-butil estra 4-(5-Bromo-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (11) i 1.5 cq. (0.3 mmol) odgovarajuće boronske kiseline (reagens 2) u 3 mL DME. Argon je produvavan kroz reakcionu smešu tokom 10 min. Zatim je dodato 23 mg (0.1 eq.) Pd(PPh3)4i reakcija je mešana na 95 °C preko noći u atmosferi argona. Posle hlađenja, dodato je 2 mL vode i 10 mL etil acetata. Organski sloj je odvojen, osušen i rastvarač je predestilovan. Ostatak je podvrgnut preparativnoj
HPLC.
Boe grupa je uklonjea rastvaranjem intermedijera u izopropanoiu i dodatkom 5-6 N HC1 u izopropanoiu. Talog je izolovan filtracijom.
[0121[U nekim reakcijam, ne dolazi do taloženja hidrohlorida ili čistoća taloga nije zadovoljavajuća. Ovim slučajecima, rastvarač je predestilovan i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC.
[0122]Sledeća jedinjenja su sintetisana prema ovoj metodi:
Procedura Suzuki kuplovanja za varijacije na položaju -5 i - 7
[0123] Baza je dodata u rastvor reagensa 1 (obično 0.2 mmol) i reagensa 2 u DME. Argon je produvavan kroz reakcionu smešu 10 min. Zatim je dodat katalizator i reakcija je mešana na temperaturi refluksovanja preko noći u atmosferi Argona. Posle hlađenja, dodato je 2 mL vode i 10 mL etil acetata. Smeša je profiltrirana krozcelitekartridž. Rastvarači su klonjeni destilacijom i ostatak je podvrgnut preparativnoj
HPLC.
Uklonjenja je zaštita sa uizolovanog intermedijera reakcijom sa 2 mL 5-6 N HC1 u izopropanoiu tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je predestilovan i talog je izolovan filtracijom. U nekim reakcijam, ne dolazi do taloženja hidrohlorida ili čistoća taloga nije zadovoljavajuća. Ovim slučajecima, rastvarač je predestilovan i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC.
|0124] Sledeća jedinjenja su sintetisana prema ovoj metodi:
5-Izopropenil-6-(piperidin-4-iIoksi)-izohinolin (83)
[0125]
85 mg (0.62 mmol) K2C03i 70 mg (0.15 mmol) terc-butil estra 4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-iI)-izohinolin-6-iloksi]-piperidin-l- karboksilne kiseline (14) dodato je u rastvor 22 mg (0.18 mmol) 2-Bromo-propena u 2mL DMF-a. U atmosferi argona dodato je 5 .6 mg (0.05 eq) Pd(dppf)Cl2i smeša je zagrevana 16h na 100°C. Posle hlađenja do sobne temperature dodata je voda i dihlormetan. Smeša je profiltrirana krozCelitekartriđž. Rastvarači su uklonjeni destilacijom i ostatak je podvrgnut preparativnoj HPLC. Uklonjena je zaštita sa izolovanog intermedijera reakcijom sa 2 mL 5-6 N HC1 u izopropanoiu tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je predestilovan i jedinjenje 83 je izolovano preparativnom HPLC dajući 3.2 mg kao trifluoroacetat.
LCMS Metod # 3, retencino vreme 0.15 min, detektovana masa 269.15 [M+H]<+>
[0126]Sledeća jedinjenja su sintetisana prema ovoj metodi:
6-Metoksi-4-(4,4,4-trifIuoro-butil)-izohinolin (87)
[0127] 2 g 6-Metoksi-izohinolina rastvoreno je u 25 mL suvog tetrahidrofurana. U kapima je dodato 12.56 mL, 1 M rastvora kalijum trietil borhidrata. Rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj tempraruri tokom 2 h, zatim je u kapima dodato 3,29 g 4,4,4-Trifluoro-l-jodbutana. Rastvor je ostavljen da se meša preko noći, zatim je dodato 32mL 1 M natrijum hidroksida i 12 mL (35%) rastvora natrijum peroksida. Mešanje je nastavljeno još 3 h, zatim je rastvor razblažen sa dihlormetanom, ekstrahovan sa vodom i rastvorom soh i organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen do suva. Silika gel hromatografijom dobijeno je 1.03 g željenog proizvoda.
LCMS Metod # 1, retencino vreme 1.20 min, detektovana masa 270.06 [M+H]<+>
6-Hidroksi-4-(4,4,4-trifluoro-butil)-izohinolin (88)
[0128]
1.02 g 6-Metoksi-4-(4,4,4-tnfluoro-butil)-izohinolin (87) je tretiran boron tribromidom kao što je opisano u sintezi jedinjenja 1 dajući 410 mg željenog proizvoda 88. LCMS Metod # 1, retencino vreme 1.04 min, detektovana masa 256.00
[M+H]<+>
4-[4-(4,4,4-Trifluoro-butil)-izohinoIin-6-iloksi]-piperidin-l-karboksiIne kiseline terb- butil estar (89)
[0129]
100 mg jedinjenja 88, 118 mg Boc-(4-hiđroksi)piperidina i 416 mg Difenil-[4-[lH,lH,2H,2H-perfluorodecil]fenil]fosfina je rastvoreno u 5 mL suvog tetrahidrofurana. Dodato je 208 mg Bis (IH, 2H, 2H, 3H, 3H-perflourononil)-azodicarboksilata i reakcija je ostavjena da se meša preko noći. Smeša je uparena do suva i profiltrirana kroz 5 gfluoro- flashkartriđž: Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC dajući 46 mg željenog proizvoda.
LCMS Metod # 1, retencino vreme 1.51 min, detektovana masa 439.13 [M+H]<+>
6-(Piperidin-4-iloksi)-4-(4.4,4-trifluoro-butil)-izohinoIin (90)
[0130]
42 mg jedinjenja 89 rastvoreno je u 5M hlorovodonične kiseline u izopropanoiu. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2h i još 2 h na 40°C, uparen je do suva i dodata je voda i liofiliziran je tri puta dajući 32 mg željenog proizvoda kao hidrohloridnu so. LCMS Metod # 1, retencino vreme 0.98 min, detektovana masa 338.16 [M+H]+[0131JSledeći izohinolim su sintetisani na sličan način kao stoje opisano za jedinjenje 90, od odgovarajućih alkil halida:
Opštaprocedura za ređuktivnu aminaciju:
[0132]1.5 eq aldehida rastvoreno je u 1 mL metanola i dodato je 50 mg jedinjenja 124 i 27 mg anhidrovanog natrijum acetata, rastvoren u metanolu. Dodato je 0.250 mL rastvora 1M natrijum cijanoborohidrida u THF-u. Reakcija je ostavljenada se odvija preko noći, zatim je rastvor profiltriran, uparen do suva i ostatku je dodat etil acetat. Organski sloj je ekstrahovan rastvorom 5% natrijum karbonata u vodi, zatim sa 5% natrijum hlorida u vodi. Organski sloj je osušen, uparen do suva i prečišćen RP hromatografijom.
[0133]Ova procedura je primenjena za dobijanje jedinjenja 93 do 123:
[0134]Svi LCMS u ovoj tabeli su dobijeni pomoću metode LCMS #2.
[0135}Opšta procedura za reakciju boc-zaštićenih aminoalkohola sa 6-hidroksi izohinolinima (Mitsunobu-reakcija):
AAV1:
[0136]U 500 mg (1.5 mrocl) trifenilfosfma (vezan za polistiren, 3mmol/g) i dodato je 10 ml dihlormetana 0.195 mL (1.2 mmol) dietilazodikarboksilata (ili alternativno diisopropilazodikarboksilat) Reakciona smepa je mućkana 10 min. i zatim je dodato 0.14 mL trietilamina, 145 mg 6-hidroksiizohinolina (7) (ili ekvivalentna količina drugog odgovarajućeg izohinola) (reagens 1) i 1 mmol željenog, boc-zaštićenog aminoalkohola (reagens 2). Reak cija je mućkana na sobnoj temperaturi dok nije uočena dalja konverzija praćena pomoću LCMS. Za procesiranje, rastvor je profiltriran, ostatak je ispran đihiormetanom i organski sloj je dva puta ispran sa 1 N natrijum hidroksidom, dva puta vodom i jednom sa rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i uparen. Sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC dajući boe zaštićen kupio van proizvod.
Opšta procedura za uklanjanje boc-grupe (AAV2):
[0137] Polazni materijal je rastvoren u 2M hlorovodoničnoj kiselini u reakciji preko
noći. Jedinjenja koja su slabo rastvoma u vodi, metanol ili dioksan su dodati do
dobijanja homogenog rastvora. Alternativno, 4M hlorovodonična kiselina u
5 izpropanolu je upotrebljena za reakciju jedinjenja. Reakciona smeša je liofdizovana i dobijen proizvod sa uklonjen) zaštitom kao odgovarajući slobodni amin hidrohlorid.
Hromatografsko razlaganje jedinjenja 140 i 143:
[0138] N-Boc zaštićen intermedijer, dobijen kao enantiomerna smeša jedinjenja 140 i jedinjenja 143, razdvojen je u enantiomere na hiralnoj koloni (Chiralcel OD-H/56 250 x 4.6 mm). Uklanjanje zaštitne grupe kao poslednjeg koraka izvedeno je kao što je opisano u opštoj proceduri.
Određena je apsolutna konfiguracija stereo centara.
Jedinjenje 140: Boe-zaštićen intermedijer koji se ranije eluira;
Jedinjenje 143: Boc-zaštićen intermedijer koji se kasnije eluira.
Hromatografsko razdvajanje jedinjenjal41 i 142:
[0139] T-Boc zaštićen intermedijer, dobijen kao enantiomerna smeša jedinjenja 141 i jedinjenja 142, razdvojen je u enantiomere na hiralnoj koloni (Chiralpak AD-H/40 250 x 4.6 mm). Uklanjanje zaštitne grupe kao poslednjeg koraka izvedeno je kao što je opisano u opštoj proceduri.
Određena je apsolutna konfiguracija stereo centara.
Compound 141: Boc-zaštićen intermedijer koji se ranije eluira;
Compound 142: Boc-zaštićen intermedijer koji se kasnije eluira.
7-Hlor-6-fluoro-izohinolin (150)
[0140]
7-Hlor-6-fluoro-izohinolin je dobijen prema istom redosledu reakcija, kao što je ona u sintezi 6-Fluoro-izohinolin (23), polazeći od 3-Hlor-4-fluoro-benzaldehida. Rt= 0.77 min (Metod #2). Detektovana masa : 182.1/184.1 (M+H<+>).
5-Hlor-6-fluoro-izohinolm~trif!uoro acetat (151)
[0141]
7.0 g (38.1 mmol) 6-Fluoroizohinolina (23) rastvoreno je u 60 mL koncentrovane sumporne kiseline. Na 0°C, dodato je 10.18 g N-Hlorsukcinimida. Posle lh dodato je još 5.2g N-Hlorsukciminida i rastvor je ugrejan na 50°C. Sukcesivno su dodate još dve porcije 5.2 g N-Hlorsukcinimida i mešanje je nastavljeno na 50 °C do završeta reakcije. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim je sipana u led i podešeno je pH na 10 dodatkom natrijum hidroksida. Talog je profiltriran, dodat je dihlormetan i ispran vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, uparen i sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC dajući 4.04 g 5-hlor-6-fluor-izohinolina (151) u obliku trifluoroacetata. Rt= 0,97 min (Metod #2). Detektovana masa : 182.0/184.0 (M+H<1>).
6-Fluoro-5-nitro-izohinolin(152)
[0142] Uz hlađenje 2.0 mL koncentrovane azotne kiseline dodato je u 2.8 mL sumporne kiseline. Zatim, dodato je 350 mg 8-fluoroizohinolina (23), reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature i ostavljena da se meša preko noći. Reakciona smeša je sipana na led, ekstrahovana đihlormetanom i pH podešeno na alkalno dodatkom natrijum hidroksida. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan đihlormetanom. Dihlormetanski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata i uparen dajući tako 90 mg 6-Fluoro-5-hitro-izohinolina, koj i se može dalje upotrebiti bez prečišćavanja. Rt= 1.03 min (Metod! #1). Detektovana masa : 193.0 (M+H<+>).
terc-butil estar 4-(Izohiiiolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (154)
[0143J
7.49 g terc-butil estar 4-Hidroksi-piperidin-l-karboksiolne kiseline rastvoreno je u 20mL suvog dimetil acetamida. Dodato je 1.49 g natrijum hidrida (60%). Zatim je u kapima dodat rastvor 3.65 g 6-Fluoroizohinolina (23). Rastvor je zagrejan na 80 °C tokom 2 h, zatim je rastvarač uklonjen i ostatku je dodat dihlormetan. Organski sloj je dva puta ekstrahovan vodom i rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i uparen do suva. Sirov proizvod je prečišćen silika gel hromatografijom dajući 6.22g terc-butilestra 4-(Izohinolin~6iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline. Rt= 1.32 min (Metod #1). Detektovana masa : 329.1 (M+H<+>).
6-(Piperidin-4-iloksi)-izohsnolin hidrohlorid (124).
[0144] Uklonjena je zaštita sa terc-buhi estra 4-(Izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline - (154) prema opštoj proceduri opisanoj u AAV2 dajući traženo jedinjenje kao HCl-so. R, = 0.20 min (Metod #2). Detektovana masa : 229.1 (M+H<+>).
[0145]Sledeći primeri su sitentisani prema ovoj metodi:
4-Hlor-8-(piperidin-4-iloksi)-izohinolin hidrohlorid (156)
[0146]
Polazeći od 4-hlor-6-fluoro-izohinolina (24) kao polaznog materijala
LCMS Metod # 2, retencino vreme 0.56 min, detektovana masa 263.12 [M+H]<+>
6-(l-Pirimidin-2-il-pipcridin--4-iloksi)-izohinolin-hidrohlorid(157)
[0147]
150 mg 6-(Piperidin-4-iloksi)-izohinolin hidrohlorida (124) je rastvoreno u 10 mL suvog piridina. Dodato je 177 mg trietilamina i 69 mg 4-hlorpirimidina i rastvor je mešan na 65°C tokom 6 h. Rekaciona smeša je sipana u rastvor soli i ekstrahovana tri puta etil acetatom. Kombinovani slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata , upareni do suva i sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC. Proizvod je konvertovan u odgovarajuću HC1 so dodatkom 20 mL 1 N hlorovodonične kiseline i liofilizacijom. Prinos: 47 mg. Rt= i .05 min (Metod #2). Detektovana masa : 307.1
(M+H<+>).
6- [ l-(4-Trifluorometil-pirimidin-2-iI)-piperidin-4-iloksi]-izohinolinhidrohlorid
(158)
[0148] 75 mg 6-(Piperidin-4-iloksi)-rzohinolin-Hidrohlorida (124) rastvoreno jc u 5 mL suvog piridina i 5 mL DMF-a. Dodato je 55 mg 2-Chlor-4-trifluorometil-pirimidina i rastvor je mešan na 60°C tokom 3h. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu i ostatku je dodat rastvor soli i ekstrahovan tri puta etil acetatom. Kombinovnai organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata , upareni do suva i sirov proizvod je prečišćen preparativnom HPLC. Proizvod je konvertovan u odgovarajuću HC1 so dodatkom 20 mL 1 N hlorovodonične kiseline i liofilizacijom. Prinos: 29 mg. Rt= 1.69 min (Metod #2). Detektovana masa : 375.1 (M+H<+>).
6-(l-CikIopropi]-piperidiii-4-iloksi)-izohuiolin-hidrohIorid (159)
[0149]
300 mg (1,13 mmol) 6-(Pipendiri-4-iloksi)-izohinolin hidrohlorida (124) je rastvoreno u 10 mL metanola. Redom je dodato: 202 mg trietilamina, molekulska sita od 4A, 600 mgglacijalne sirćetne kiseline, 87 i mg (1 -Etoksi-ciklopropiloksij-trimetil-silana i 101 mg natrijum cijanoborhidrata i reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 6 h.
Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature,dodato je 6 mL 2N natrijum hidroksida i reakciona smeša je profiltrirana. Filtrat je uparen, ostatku je dodat dihlormetan, ekstrahovan 2 N natrijum hidroksidom i rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, uparen do suva i sirov materijal je prečišćen preparativnom HPLC. Frakcije prizvoda su uparene, proizvodu je dodata 2 N hlorovodonična kiselina i liofilizovan je.
Prinos: 60 mg. R, - 0.50 min (Metod #l).Detektovana masa : 269.2 (M+H<+>).
terc-butilestar 4-(2-Ok!ii-izohii»olin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilnekiseline
(160)
[0150]
3.97 g (12.1 mmol) terc-butil estar 4-(Izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (154) je rastvoreno u 100 ml dihlormetana i na sobnoj temperaturi je dodato 4.47 g (18.1 mmol) 3~hlor-perbenzojeve kiseline (70 %). Reakciona smeša je mešana 1 h i zatim isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana đihlormetanom. Kombinovnai organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata i upareni, dajući 4.19 g sirovog materijala, koji se može dalje upotrebiti za konverziju bez prečišćavanja. R, - 1.46 min (Metod #1). Detektovana masa : 345.2 (M+H<*>). l-Hlor-6-(piperidin-4-Hoksš)~izohiiiolin-hidrohlorid (161) [0151|
3.5 g (10.16 mmol) terc-butil estra 4~(2-Oksi-izohinolin-6-iloksi)-piperdin-l-karboksilne kiseline (i 60) je rastvoreno u 250 ml etanola zatićenog HCl-om na 50 °C. Bistar rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je refluksovan u 50 ml POCI3. Posle 3 h, POCI3je uparen u vakuumu i ostatku je dodata H2O. Podešeno je pH na 11, dodatkom natrijum hidroksida i vodeni rastvor je ekstrahovan dva puta sa đihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata i upareni do suva. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, pri čemu je dobijeno traženo jedinjenje u obliku trifluoroacetata. Ova soje konvertovana u odgovarajuću HC1 so rastvaranjem proizvoda u 2 N HC1, pa zatim liofiliztaicjom. Prinos: 950 mg. Rt= 1.03 min (Metod #1). Detektovana masa : 263.1/265.1 (M+H<+>).
terc-butil estar 4-(l-HIor-lzohifsolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline
(162)
[0152]
1.23 g(4.11 mmol) l-H).or-0~(piperlđin-4-iloksi)-izohinolin hidrohlorida (161) je rastvoreno u 50 ml dihlormetana i 0.85 ml (6.15 mmol) trietilamina. Na 0 °C u
kapima je dodat rastvor S .09 g (5.0 mmol) terc-butil-karbonata u 10 ml dihlormetana i smeša je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Za procesiranje, smeša je isprana dva puta sa H2O, osušena iznad magnezijum sulfata i uaprena, dajući 1.1 g željenog proizvoda, koji se može upotrebiti bez daljeg prečišćavanja. R, = 1.88 min (Metod # 4). Detektovana masa : 363.1/365.2 (M+H<+>).
terc-butil estar 4-(l -Metilamino-i2ohinolin-6-iIoksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (163)
[0153]
154 mg terc-butil estra (0.42 mmol) 4-(l-Hlor-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (162) zagrevano je u 15 ml vodenog rastvora metilamina (41 %) na 110 °C u zatopljenoj epruveti. Posle 7h reakciona smeša je uparena i ostatku je
dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata i rastvarač jeuparen u vakuumu. Sotatak je prečišćen silika gel hromatografijom (etil acetate/metanol 5:1). Prinos: 45 mg. Rt= 1.14 min (Metod # 4). Detektovana masa : 358.3 (M+F<f>).
Metil-(6-(piperidin-4-iloksi'i i/ohinolin-l-il|-aniin-hidrohlorid(164)
[0154]
terc-butil estar 4-(l-Metilaniino-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline
(163) je konvertovan u jedinjenje sa kojeg je uklonjena zaštita prema opštoj proceduri, opisanoj u AAV2, pri čemu se može dobiti 34 mg odgovarajuće HClsoli. Rt= 0,69 min (Metod #1). Detektovana masa : 258.3 (M+H<+>).
[0155] Prema sintezio, opisanoj za jedinjenje 164, dobijena su sledeća jedinjenja od terc-butil estra 4-(l-filor-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (162) i odgovarajućih amina:
2-Hlor-N-dimeti!aminometikri-5-formil-benzenesulfonamid (168)
[0156]
5.0 g (22,8 mmol) 2-Hlor-5-fonnil-benzenesulfonamida je rastvoreno u 50 ml dihlormetana. Dodato je 4.08 g (34.3 mmol) dimetilformamid dimetilacetala i smeša je refluksovana 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor je dva puta ispran vodom H2O, osušen iznad magnezijum sulfata i uparen. Dobijeno je 5.16 g sirov
proizvod i upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišaćvanja. Rt= 1.14 min (Metod #1). Detektovana masa : 275.1/277.1 (M+H*").
2-Hlor-N-dimetilanunoraetikn-5-[4-(izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-ilmetil]-benzencsulfonamid-trifluoro acetat (169)
[01571
200 mg (0.88 mmol) 6-(piperiđin~4-iloksi)-izohinolin hidrohlorida (124) je rastvoreno u 20 ml metanola i dodato je i 58 mg (1.56 mmol) trietilamia. Posle mešanja od 15 minuta na sobnoj temperaturi dodato je 467 mg (7.78 mmol) glacijalne sirćetne kiseline, 482 mg (1.76 mmol) 2-Hior-N-dimetilaminometilen-5-formil-benzenesulfonarnida (168), 166 mg (2.64 mmol) natrijum cijanoborohidrida i svežeosućenog molekulskog sita i smeša je refluksovana 3 h. Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je profiltrirana i filtrat je uparen. Ostatak je rastvoren u đihlormetanu i ispran dva puta sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli Posle sušenja iznad magnesium sulfata i uparavanja rastvarača, sirov proizvod je prečićen preparativnom HPLC, pri čemu je izolovano 133 mg željenog proizvoda u obliku trifiuoroacetata. Rt= 0.87 min (Metod #2), Detektovana masa : 487.2/489.2 (M+H<+>).2-Hlor-5-[4-(izohmo!i»-&4fok5^ (170) 10158]
133 mg (0.27 mmol) 2-Hlor-N-dimetilaminometilen-5-[4-(izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-ilmetil]-benzenesulfonamida (169) je rastvoreno u etanolu. Nakon što je dodato 50 ml 2N NaOH, rastvor je zagrevan na 60 °C tokom 6 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je neutralisana dodatkom vodenog rastvora HC1 i rastvarač
je uparen uz vakuumu. Ostatak je mešan sa etanolom, neorganske soli su profiltrirane i filtrat je uparen. R, = 0.78 min (Metod #2), Detektovana masa : 432.1 (M+H<+>).
terc-butil estar 4-(5-Nitro-izohino!in-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline
(171)
[0159)
90 mg (0.47 mmol) 6-Fluoro-5-mtro-izohinolina (152) je tretirano sa terc-butil estrom 4- Hidroksi-piperidin-l -karboksilne kiseline prema metodi opisanoj za dobijanje jedinjenja 154.
5- Nitro-6-(piperidin-4-iloksi/ izohinolin-hidrohlorid (172)
[0160] Uklonjena je zaštita sa 18. 5 mg (0.05 mmol) terc-butil estra 4-(5-Nitro-izohinolin-6-iloksij-piperidin-1 -karboksilne kiseline (171) prema proceduri, opisanoj u AAV2, pri čemu je izolovano 12.5 mg traženog jedinjenja u obliku HCl-soli. Rt= 0.57 min (Metod #1). Detektovana masa : 274.2 (M+F<T>).
7-Hlor-6-(piperidin-4-iicksi i-!/ohšnolin-hidrohlorid (173)
[0161] Polazeći od 7-Hlor-6-fluoro-izohinolina (150), traženo jedinjenje je dobijeno prema istoj metodi sinteze kao što je opisano za jedinjenje 124. Rt= 0.66 min (Metod #1),
detektovana masa : 263.1/265.1 (M+H<+>).
[0162]Procetura sinteze 3,6-disupstituisanihizohinolina
[0163]Opšta reakciona shema:
Korak 1:
[0164]188 g 5-Fluro-indanona-l (174) rastvoreno je u 1.81 dietil etra, na 0°C dodatoj e 50ml oEtOH zasićenog sa HC1 i 1.1 I rastvora 15% etil nitrita u etru je dodavano tokom 1 h. Rastvor je ostavljen da se meša još 3 h do postizavanja sobne temperature, zatim je delimično uparen rastvarač i staloženi proizvod je sakupljen filtracijom.
Korak 2
[0165]129 g proizvoda iz Koraka 1 dodato je u smešu 170g0PCI5u 21 POCl3. Za je na 0°C dodat gasovit HC1 do zasićenja rastvora. Preostala smeša je zagrevana na 60°C tokom 6h, rastvarač je delimično uparen u vakuumu i ostatak je hidrolizovan na smeši smrvljenog leda/vode. Staloženi proizvod je izolovan filtracijom.
Korak 3
[0166]155g proizvoda iz Koraka 2 dodato je u smešu 740ml HOAc i 330 ml Hl (57%>) sa 53g crvenog fosfora. Posle zagrevanja od 4 h, rastvor je tretiran koncentrovanim NaOH (do pH = 8) i staloženi proizvod je izolovan filtracijom.
Korak 4:
[0167]16.5 g N-Boc-4-hidroksipiperidina je rastvoreno u 21 Omi dietilienglikol dimetil etra( engl. diglyme) ii tratirano sa 4.1 g 50% NaH pod azotom. Dobijena smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi, zatim je dodato 14.8 g proizvoda iz Koraka 4. Smeša je ostavljena da se meša 1 dan na sobnoj temperaturi, zatim je dodato 100 mi toluena i dobijena smeša je tretirana vodom 3 puta. Organske faze su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu.
Korak 5:
[0168]100 mg jedinjenja 178 i Li ekvivalenata odgovarajućeg anilina je rastvoreno u 5 ml dioksana, dodato je 350 mg Cs2C03, 20mg Pd(OAc)2i 60 mg XANTHPHOS-a i dobijena smeša je azgrevana da refiuksuje pod azotom dok potpuno nij epotreošen početni materijal. (reakcija je praćena LCMS-om). Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je hromatografisan na HPLC sistemu.
Korak 6:
[0169]Proizvod iz Koraka 5 je rastvoren u 5 ml etanola zasićenog sa gasnim HC1. Posle mešanja od 5h željeni proizvod je izolovan uparavanjem rastvarača u vakuumu.
[0170]Svi derivati 3,5,6-trisupstitulituisan derivati su sintetisani prema proceduri opisanoj za sintezu jedinjenja 184. za sintezu jedinjenja 185, upotrebljen je acetamid kao aminska komponentna u koraku Pd kuplovanja.
Sintezaterc-butil estra 4- (5-Broino-3-hlor-izohinobJi-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (181)
[0171]
200 mg terc-butil estra 4-(3-Hlor-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline
(178) rastvoreno je u 5 ml CFLCN i zagrevano na 85°C. Zatim je dodata smeša 148mg N-bromosukcinimida i 9 mg AIBN i dobijena smeša je zagrevana da refluksuje lh. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je podvrgnut brzoj hromatografiji na koloni. Prinos izolovanog proizvoda je 41% LCMS : detektovana masa :441.03, R, 2.41 min (Metod #1)
Sintezaterc-butilestra 4-J3-Hlor-5-(4-fluoro-fenil)-izohinolin-6-iloksi|-piperidin-l-karboksilne kiseline (182)
[0172]
150 mg terc-butil estra 4-(5-Bromo-3-hlor-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (18 i) rastvoreno je u smeši 9 ml dioksana i 3ml vode, dodato je 47mg 4-fluoro-benzen-boronske kiseline, dodato je 47mgNa2C03i 40mg Pd(PPh3)4i dobijena smeša je azgrevana na 100°C tokom 6h. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je hromatografisan na HPLC sistemu. Prinos: 44% LCMS : detektovana masa :457.22, Rt= 2.45 min (Metod #1)
Sinteza terc-butil estra 4-|5 (4-Fiuoro-fenil)-3-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-izohinolin-6-iloksij-piperiđin-l- karboksilne kiseline (183)
[0173]
70 mg terc- butil estra 4-[3-Iiior-5-(4-fiuoro-fenil)-izohinolin-6-iloksi]-piperidin-l-karboksilne kiseline (182) rastvoreno je u 7ml toluena, dodato je 20mg Pd(OAc)2, 60mg XANTHPHOS-a. 400mg Cs2C03i 30 mg 3,4,5 trimetoksianilina i dobijena smeša je zagrevana na 100°C tokom 6h. Zatim je rastvarač uparen
[0174] u vakuumu i ostatak je hromatografisan na HPLC sistemu. Prinos izolovanog proizvoda je 24%
LCMS : detektovana masa :604.17, RT = 1.81 min (Metod #1)
Sinteza [5-(4-Fluoro-fenil)-6 (piperidin-4-iloksi)-izohinolin-3-il]-(3,4,5-trimetoksi-fcnil)-arnina (184)
[0175]
20 mg terc-butil estra 4-[5-(4- Fluoro-fenil)-3-(3,4,5-trimetoksi-fenilamino)-izohinolin-6-iloksi]-piperidin-1 - karboksilne kiseline (183) rastvoreno je u 5 ml etanola zasićenog sa HCi (gas). Dobijena smeša je mešana lh, zatim je rastvarač uparen i proizvod sakupljen. Prinos: 85%
LCMS : detektovana masa :503.22, Rt= 1.22 min (Metod #1)
4-EfiI-6-(piperi(lin-4-ilnksi)-izohi]ioIin(266)
[0176]
CIH
Jedinjenje 266 je sintetisano na sličan način kao što je opisano za jedinjenje 90, od etil jodida. LCMS Metod # 1, retencino vreme 0.98 min, detektovana masa 257.31
[M+H]<+>
[0177]Takođe prema istom redosledu reakcija kao što je opisano za sintezu 6-Fluoro-izohinolina (23), dobijena su sledeća dva jedinjenja:
8-Hlor-6-fluoro-izohiRoiiis (267)
[0178]
R,= 0.83min(Metod #1). Detektovanamasa : 182.12 (M+H<+>).
6-Fluoro-7-MetilizohinoHrc(268)
[0179]
Rt= 0.70 min (Metod #TOP). Detektovana masa : 162.3 (M+H<+>).
8-Hlor-6-(Piperiđin-4-iloksi)- izohinolinhidrohlorid(269)
[0180]
8-Hlor-6-(Pipeirdiri-4-iIoksi}- izohinolin hidrohlorid (269) je dobijena na sličan način kao stoje opisano za sintezu (124), polazeći od 267 Rt= 0.63 min (Metod #1). Detektovana masa : 263.14 (M+H<1>).
6-(Piperidin-4-iioksi)-7-Meiil izohinolinhidrohlorid(270)
[0181|
6-(Piperidin-4-iloksi)-7-metil izohinolin hidrohlorid (270) je dobijen na sličan način kao što je prethodno opisano za sintezu (124), polazeći od 268 Rt= 0.64 min (Metod #1). Detektovana masa :243. \ 8(M+H<*>).
[0182]Sledeći set jedinjenja je dobijen na isti način, prema proceduri reduktivne aminacije kao što je opisano za primere 93-123 od 269, 129 ili 270, respektivno i odgovarajućih aldehida kao poiaznih materijala. Svi LCMS u tabelema koje slede dobijene su pomoću LCMS metode #2.
5,6,7.-Trifluoro-izohino!in(373)
[0183]
5,6,7-Trifluoro-izohinolin (3<7>3) je dobijen prema istoj proceduri kao što je opisano za sintezu 6-Fluoro-izohinolina (23), polazeći od 3,4,5-Trifiuorobenzaldehida.
[0184]Krajnje prečišćavanje prepsraiivnom HPLC dalo je željeni izohinolin u obliku trifluoroacetata. Rt= 1.15 min (Metod #2). Detektovana masa : 183.0.
terc-butil estar 4-{5,7-OilIuoro-ižohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne
kiseline (374)
[0185)
Traženo jedinjenje je sintctisano prema sledećem protokolu opisanom za terc-butilestar 4-(Izohinolin-6-iloksi)-piperidin-1 -karbociklične kiseline (154). Rt= 1.27 min (Metod #TOP). Detektovana masa : 365.2 (M+H<+>).
5,7-Diiluoro-6-(piperidin-4-iIoks!)-izohinolin (375)
[0186] Uklonjena je zaštita sa terc-butil estra 4-(5,7-Difluoro-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline (374) u Metanol/2 N HC1 prema opštoj proceduri opisanoj u AAV2 dajući traženo jcdinjneje u obliku HCl-coli. Rt= 0.43 min (Metod #TOP). Detektovana masa : 265.1 (M+H+).
5,7-Dihlor-6-fluoro-szoh inolin(376)
[01871
5.0 g (27.5 mmol) 7-Hlor-6-fiuoro-izohi nolina (150) rastvoreno je u 90 ml konc. sumporne kiseline. Na sobnoj temperaturi dodato je 7.35 g (55.0 mmol) N-Hlorsukcinimida i smeša je mešana na 50°C.Posle stajanja preko noći na sobnoj temperaturi dodato je još 3 ekv. N-Hior-sukcinimida i zatim je dodato još 5 ekv. N-
Hlor-sukcinimida i temperatura je podignuta na 80 °C. Kada više nije detektovana dalja konverzioja, smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana na led. Vodenom rastvoru je podešeno pH do baznog, dodatkom čvrstog NaOH. Talog je profiltriran i ispran tri puta sa đihlormetanom. Posle sušenja organskih filtrata sa MgS04 i uparavanja rastvarača izolova.no je 1.09 g željenog izohinolina. Rt= 1.26 min (Metod #TOP). Detektovana masa : 216.0/218.0 (M+H<+>).
terc-butil estar 4-(5,7-Dddor- !7ohir.olin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline
(377)
[0188J
Traženo jedinjenje je siuteiis -no prema protokolu koji je opisan za terc-butilestar 4-(Izohinolin-6-iloksi)-piperidin- i -karbociklične kiseline (154). Posle krajnjeg prečišćavanja preparati vnom HPLC i uparavanjem frakcija proizvoda, Boc-grupaje deć delimično otcepljena. R,i 7 lmin (Metod #2). Detektovana masa : 397.2/399.2
(M+H<+>).
5,7-Dihlor-6-(piperidin-4 iSoksirizohinolin (378)
[0189]
150 mg terc-butil estra 4-( 5,7- Oihlor-izohinolin-6-iloksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (377, sa delimično uklonjenom zaštitom) rastvoreno je u 10 ml dihlormetana i dodat je 1 ml trifhiosirćeine kiseline na 0 °C. Rastvor je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Za procesiranje, dodato je 50 ml Dihlormetana i rastvor je ispran zasićenim rastvorom NaHCO^Slojev i su odvojeni i vodena faza je ekstrahovana jednom sa Đihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su ponovo isprani zasićenim rastvorom NaHCO.?, osušeni sa MgS04 i upareni. Ostatak je prečišćen
preparativnom HPLC. Frakcije proizvoda su uparene i ostatak je rastvoren u 2 N HC1. Posle uparavanja, traženo jedinjenje je izolovano u obliku HCl-soli. Rt= 0.90 min (Metod #2). Detektovana masa : 297.1/299.1 (M+H<+>).
Određivanje inhibieije Rho kinaze
[0190] Za merenje inhibieije Rho-kinaze, određenesu vrednosti za IC50prema sledećem protokolu: Pufer: 25mM Tris pM7,5; 0.02% BSA; 5% Glicerol; 0,008% Triton X100; 2% DMSO, lmM DTT; !mM MgCl2; 0,5pCi/ležištu y33P ATP
Enzim: ROCKIJ ili ROKa) (Upstate, Catalog # 14-451 Lot # 24880U) 0.1 ng/ul krajnja koncentracija ATP-a u reakcionoj smeši 40uM
Biotinilisan supstrat razblažen do 0.25uM prethodno opisanim puferom (bez ATP-a)
1. 1 Opi Tris pufer (± inhibitor)
2. Dodato 30 uL rastvora enzima
3. Reakcija otpočeta sa 30nL smeše supstrat/ATP/ATP33
4. Inkubacija od 20 min na sobnoj temperaturi
5. Reakcija zaustavljena dodatkom 30uL 50 mM EDTA
6. Prebačeno 50 u.L rastvora u Streptavidin Flash Plate plus, Perkin Elmer, SMP 103A
7. Inkubacija od 30 min na RT
8. Isprano 4 puta sa 300\ <iPBS/0.1% Tween 20
9. Određena je radioaktivnostaležištima:
[0191]data aktivnost označena je kao negativni logaritam IC5o(pICso):
l:3.()<pi('v;- 4 0
++ 4.0<pIC50 < 5.0
+++: 5.0<piC5n<6.«}
++++: 6.0<<>pIC5!;

Claims (36)

1.J edinj enj eformul e (\) gde Rije H, (C,-C6)alkil, R', NH-(CrC6)alkil, NHR', ili N[(C,-C6)alkil]2; R2 je vodomk, halogen ili (Ci-C6)alkil; R3je H, halogen, (CrC6)alkil, (C,-C5)alkilen-R', OH, O-R" NH2, NHR", NR"R" ili NH-C(0)-R", Rtje H, halogen, hidroksi, CN, (C,-C6)alkil, R', (C,-C6)alkilen-R'; R5je H, halogen, CN, N02, (Ci-C6)alkil, (C2-C6)alkeml, R' (Ci-C6)alkilen-(C6-Cio)arii, (C2-C6)alkenilen-(C6-Cio)aril, (C i-C6)alkilen-(C 5-C; o) heterociklil, CH(OH)-(Cr-C8)al.kiL NH2, NH-R', NH-S02H, NH-S02-(CrC6)a!kii, NH-S02-R\ NH-C(0)-(C,-C6)alkiL NH-C(0)-R', C(0)N[(C,-C6)alkill2, C(0)OH, ili C(0)0-(CrC6)alkiI; R6je H, R', (Ci-Cg)alkil, (d-Cejalkil-R', (C j -C6)alkilen-0-(C i -C6)alkil, (C,-C6)alkilen-0-R', (C|-C6)alkilen-CH[R<*>]2, (Ci-C6)alkilen-C(0)-R<*>, (C!-C6)alkilen-C(0)NH2, (Ci-C6)alkilen-C(0)N-R', ili (C|-Cs)alkilen-C(0)N[R']2; R7je H, halogen, CN, N02, (C,-C6)alkil. (C2-C6)alken R' (C2-C6)alkenilen-(Ctv-Cio)aril, (Ci-C6)alkilen-R\ CH(OH)-(CrC6)aikiL NH2, NH-R', NH-S02H, NH-S02-(C,-C6)alkil, NH-S02-R', S02-NH2, S02-NHR', NH-C(0)-(CrC6)alkiS, NH-C(0)-R'. C(0)N[(C,-C6)alk!l]2, C(0)OH, ili C(0)0-(CrC6)alkil: Rg je H, halogen ili (Ci-C6)alkil; nje 1, 2, 3 ili 4; i L je O ili 0-(C,-C6)aikiten; gde R'je (C3-Cg)cikloalkil, (C5-C io)heterociklii, (C6-Cio)aril; i R" is (C3-C8)cikloalkii, (C5-Cio)heterociklil, (C6-Cio)anl, (C,-C6)alkil, (d-C6)alkilen-R\ (Ci-C6)alkilen-G-(Ci-C6)alkiI, (CrC6)alkilen-0-R\ ili (Cj-C6)alkilen NRxRy, i gde su Rxi Ry nezavisno jedan od drugog (C,-C6)alkil, (C5-Cio)heterociklil, (C6-Cio)arii, (Ci-C4)alkiten-(C5-Cjo)heterociklil, (Ci-C4)alkilen-(C6-Cio)aril, (C,-C4)alkiien-NH(CrC6)alkil, (Ci-C4)alkiic.n-N[(CrC6)alkil]2, (Ci-C4)alkilen-N[(C6-C[0)alkil]2, ili (Ci-C4)alkilen-N[(C5, ,;hetcrociklilI2; i gde u ostacima R4>R5, R7i Rg jedan vodonikom atom alkila ili alkilena može po izboru da bude supstituisan sa OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH )2, CONH2, CONHCHjili CON(CH3)2; i njegove farmaceutska prihvatljive soli..
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što Rije H, (CpC^alkil,( C(,-C10)aril, NH-(CrC6)aikiL NH-(C6-C10)aril ili N[(C,-C6)alkil]2.
3. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačeno time, što Rije H, (Ci-C4)alkil, NH-(Ci-C4)akiL N[(Ci-C4)alkil]2ili NH-fenil.
4. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačeno time, što Rije H, (Ci-C2)alkil ili NH-(CrC,)a!kii,
5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačeno time, što Rjje H.
6. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačeno time, što R3je H, halogen, (C|-C4)alkilen--R'. G-R" ili NHR", i gde su R' i R" kao što je definisnao u zahtevu 1.
7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačeno time, što R3je H ili NHR".
8. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačeno time, što R3je H; NH-(C5-C6)heterociklil, požel jno NH-CCs-CV/heteroaril sadrži jedan ili višeN atoma; ili NH/fenil.
9. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačeno time, što Rsje H, halogen ili (Ci-CY)alkiI.
10. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačeno time, što Rg je H, Cl, F, metil ili etil.
11. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačeno time, što R4 je H, halogen ili (Ci djallđl,
12. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što R4 je H, halogen ili (Ci-C4)alkiL
13. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 12, naznačeno time, što R4 je H.
14. edinjenje prema jednom od zahteva 1 do 13, naznačeno time, što R5 je H, halogen, CN, (C,-C6)alkil, R', NH-(C8-C,o)aril, (C,-C6)alkilen-(C6-Cl0)aril ili (Cr C6)alkilen-(C5-C,o)heterocikhi,
15. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 14, naznačeno time, što R5je H, halogen, (Cj-C6)alkil, R' NH-(C6-C,o)aril, (C|-C6)alkilen-(C5-C,o)aril ili (Q-C6)alkilen-(C5-C 10)heteroci kl i 1.
16. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 15, naznačeno time, što R5 je H, halogen, (Cj-C(-,)alki!, (C6-C,o)aril, NH-(C6-Ci0)aril, (C,-C2)alkil-(C6-Cio)aril ili (C5-Cio)heteroaril.
17. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 16, naznačeno time, što R?je H, halogen, CN, (CrC6)alkd, (CrC6)alkenil, R' ili (Ci-C6)alkilen-(C3-C8)cikloalkil.
18. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 17, naznačeno time, što R7 je H, halogen, CN, (C|-C4)alkil, (C|-C4)alkenil, fenil, ciklopropil ili (Cs-Cgjheteroaril.
19. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 18, naznačeno time, što R7 je H, fluoro, hlor, hromo, metil, etil. fenil, nitrile, ciklopropil, tienil ili vinil.
20 . Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 19, naznačeno time, što nje 1,2 ili 3.
21. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 20, naznačeno time, što nje 1.
22. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 21, naznačeno time, što R2 je H, halogen ili (C|-C4)alkil.
23. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 22, naznačeno time, što R2 je H ili (C,-C4)alkil.
24. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 23, naznačeno time, što R2je H, (Ci-C2)alkil.
25. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 24, naznačeno time, što Rć je H, (C|-C6)alkil, R', (CrC4)alkilen-({'.'.i-C8)cikloalkil, (Ci-C4)alkilen-(C5-Ci0)heterociklil, (C,-C4)alkilen-C(0)-(fC, , H-, k-] n (C,-C4)alkilen-C(0)-(C6-C,o)aril ili (C,-C6)alkilen-(C6-C 1ojarii.
26. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 25, naznačeno time, što R6 je H, (CrC6)alkil, (C5-C!0)heterocikliL (C|-C4)alkilen-(C5-C,0)heterociklil ili (d-C6)alkilen-(C6-C1o)aril.
27. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 26, naznačeno time, što je L vezan na položaju - 3 ili na<p>oložaju -4 piperidinskog pristena.
28. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 27, naznačeno time, što je L vezan na položaju - 4 piperidinskog prstena.
29. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 28, naznačeno time, što L je O-metilen, O-etilen ili poželjno O.
30. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R, je H, (CrC6)alkiL (CVCo)aril, NH-(C,-C6)alkil, NH-(C6-C,o)aril, ili N[(Q-C6)alkil]2; R2je vodonik, halogen. ili (CjC6)alkil; R3 je H, halogen, (Ci-C4)alkilen-R\ O-R" ili NHR", gde su R<*>i R" kao što je definisnao u zahtevu 1: R4 je H, halogen ili (Ci-C6)alk.il; R5 je H, (CrC6)alkiS, halogen, CN, (C6-Ci0)aril, NH-(C6-C|0)aril, (Ci-C6)alkilen-(C6-Cio)aril, (C5-Cio)heteroeiki;i i' d (CrC6}alkilen-(C5-Cio)heterociklil; R6jeH, (CrC6)alkil, R', (C, C4)alkilen-(C5-C,o)heterociklil, (CI-C6)alkilen-C(0)-(C6-Cio)aril,(Ci-C4)alkilen-C(0}-(C5-Cio)heterociklil,ili (Ci-C6)alkilen-(C6-Cio)aril; R7 je H, halogen, CN, (Ci C^aikil, (C2-C6)alkenil ili R'; Rg je H, halogen ili (Ci-tV*alkii; nje 1, 2 ili 3, i L je O, O-metilen ili O-etilen.
31. Jedinjenje prema zahtevu l, naznačeno time, što Rije H, (C,-C6)alkil, (C6-C,0)aril, NH-(C1-C6)alkil, NH-(C6-Ci0)aril, ili N[(C,-C6)alkil]2; R2 je H ili (C,-C4)alkil; R3 je H, halogen ili NHR ", gde je R" kao što je prethodno definisano; Rije H, halogen ili (CVCVlalkiL R5 je H, (C,-C6)alkil, halogen, (Cf,-C,0)aril, NH-(C6-C10)aril, (C,-C6)alkilen-(C6-Cio)aril ili (Cs-Cio)heterociklil; R^ je H, (Ci-Cejalkil, R', (CrC4)alkilen-(C5-Cio)heterociklil ili (Ci-C6)alkilen-(C6-Cjo)aril; R7 je H, halogen, CN, (Cs -C6)alki!, (C2-C6)alkenil ili R'; R»je H, halogen ili (Ci-CfOaikil; nje 1, 2 ili 3; i LjeO.
32. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R, je H, (C(-C4)aIkiL NH (O C<)aikil, N[(C,-C4)alkil]2ili NH-fenil; R2 je H, (CrC4)alkti; R3jeH, NH-(C5-Cfi)heteroartl ili NH-fenil; R4 je H, halogen ili (Ci-Ci)alkil: RsjeH, (C|-C4)alkil, halogen. (C6~C,0)aril, NH-(C6-C10)aril, (C,-C2)alkil-(C6-Cio)aril ili (Cs-Ciojheteroani; R6je H, (Ct-C6)alki"l, (Cs-C ^heterociklil, (C|-C4)alkilen-(CS-C10)heterociklil, (C6-C[o)aril ili (Ci-C6)alkilcn-(C6-Cio)aril; R7je H, halogen, CN, {CfC<klkil. (C|-C4)alkenil, fenil, ciklopropil, (C$-C6)heteroaril; R8je H, halogen ili (Ci-C4)alkil; n je 1 ;i Lje O.
33. Jedinjenje formule (1) prema zahtevu 1 odabrano iz grupe i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
34. Upotreba bar jednog jedinjenja formule (I) i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli prema jednom od zahteva I do 33 za proizvodnju leka.
35. Upotreba bar jednog jedinjenja formule (1) i/ili njegove fiziološki prihvatljive soli prema jednom od zahteva 1 do 33 za proizvodnju leka za lečenje i/ili prevenciju hipertenzije, pulmoname hipertenzije, okularne hipertenzije, poremećaja periferne cirkulacije, angine pektoris, cerebralnog vazospazma, astme, prevremenog porođaja, hiperagregabilnosti trombocita, periferne okluzivne bolesti aterija (PAOD), hronične opstruktivnae bolesti pluća (COPD), razvoja kancera, i erektilne disfunkcija, arterioskleroze, ishemijske insaficijancije organa (oštećenje organa), fibroidnog oboljenja pluća, fibroidnog oboljenja jetre, insuficijencija jetre, fibroidnog oboljenja bubrega, renalne glomeruloskšeroze, insuficijencije bubrega, hipertrofije organa, hipertrofine prostate, komplikacije dijabetesa, restenoze krvnih sudova, ateroskleroze, kancera, srčane hipertrofije, srčane insuficijencije; ishemijske bolesti; inflamacije; autoimune bolesti; AIDS-a, osceopatije kao što je osteoporoza, dunkcionalni poremećaj mozga, bakterijske infekcije digestivnog trakta, sepse, respiratornog distres sindrom kod odraslih, reur op^ne, glaukoma i Alzheimer'ove bolest
36. Lek koji sadrži efikasnu količinu bar jednog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 33 i/ili njegove fermakološki prihvatljive soli, fiziološki podnošljive eksipijense i nosače i. po potrebi, dodatne aditive i/ili druge aktvine sastojke.
RSP-2009/0516A 2005-06-28 2006-06-13 Derivati izohinolina kao inhibitori rho-kinaze RS51139B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05013868 2005-06-28
PCT/EP2006/005648 WO2007000240A1 (en) 2005-06-28 2006-06-13 Isoquinoline derivatives as inhibitors of rho-kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51139B true RS51139B (sr) 2010-10-31

Family

ID=35395794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2009/0516A RS51139B (sr) 2005-06-28 2006-06-13 Derivati izohinolina kao inhibitori rho-kinaze

Country Status (33)

Country Link
US (2) US8501736B2 (sr)
EP (1) EP1899322B1 (sr)
JP (1) JP5097701B2 (sr)
KR (1) KR101327780B1 (sr)
CN (1) CN101213187B (sr)
AR (1) AR054518A1 (sr)
AT (1) ATE441641T1 (sr)
AU (1) AU2006264043B2 (sr)
BR (1) BRPI0613597A2 (sr)
CA (1) CA2611295C (sr)
CY (1) CY1110108T1 (sr)
DE (1) DE602006008945D1 (sr)
DK (1) DK1899322T3 (sr)
DO (1) DOP2006000149A (sr)
ES (1) ES2331853T3 (sr)
GT (1) GT200600273A (sr)
HR (1) HRP20090589T1 (sr)
IL (1) IL188380A (sr)
MA (1) MA29535B1 (sr)
MX (1) MX2008000017A (sr)
MY (1) MY146037A (sr)
NZ (1) NZ565040A (sr)
PA (1) PA8683501A1 (sr)
PE (1) PE20070141A1 (sr)
PL (1) PL1899322T3 (sr)
PT (1) PT1899322E (sr)
RS (1) RS51139B (sr)
RU (1) RU2443688C2 (sr)
SI (1) SI1899322T1 (sr)
TW (1) TWI372756B (sr)
UY (1) UY29641A1 (sr)
WO (1) WO2007000240A1 (sr)
ZA (1) ZA200710001B (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009535393A (ja) * 2006-05-01 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク 置換２−アミノ縮合複素環式化合物
WO2008077550A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
KR20090103903A (ko) * 2006-12-27 2009-10-01 사노피-아벤티스 사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀론 및 이소퀴놀리논 유도체
WO2008077554A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
CA2673921C (en) * 2006-12-27 2015-10-20 Sanofi-Aventis New substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
GB0719644D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
GB0803018D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
PL2313374T3 (pl) * 2008-06-24 2014-03-31 Sanofi Sa 6-podstawione izochinoliny i izochinolinony
MX2010013975A (es) * 2008-06-24 2011-01-14 Sanofi Aventis Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de la rho-quinasa.
DK2303845T3 (da) * 2008-06-24 2013-12-16 Sanofi Sa Bi- og polycyklisk substitueret isoquinolin og bi- og polycykliske substituerede isoquinolinderivater som rho-kinasehæmmere
GB0812969D0 (en) 2008-07-15 2008-08-20 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2010038465A1 (ja) * 2008-10-02 2010-04-08 旭化成ファーマ株式会社 ８位置換イソキノリン誘導体及びその用途
EP2177218A1 (en) 2008-10-15 2010-04-21 Medizinische Universität Wien Regenerative therapy
JP5391372B2 (ja) * 2009-07-08 2014-01-15 公益財団法人名古屋産業科学研究所 芳香族アミン化合物の製造方法
WO2011121555A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial isoquinolin-3-ylurea derivatives
BR112013013790A2 (pt) 2010-12-17 2016-09-13 Hoffmann La Roche compostos heterocíclos nitrogenosos 6,6-fundidos substituídos e usos dos mesmos
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
ES2709003T3 (es) 2011-11-09 2019-04-12 Cancer Research Tech Ltd Compuestos de 5-(piridin-2-il-amino)-pirazina-2-carbonitrilo y su uso terapéutico
SG11201407238VA (en) 2012-05-15 2014-12-30 Cancer Rec Tech Ltd 5-[[4-[[morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]amino]pyrazine-2-carbonitrile and therapeutic uses thereof
GB201216017D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
MX383686B (es) 2013-07-31 2025-03-14 Novartis Ag Derivados de piridazina 1,4-disustituida, y su uso para el tratamiento de afecciones relacionadas con la deficiencia de smn.
FR3017868A1 (fr) 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2016105534A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Gilead Sciences, Inc. Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
BR112017013491A2 (pt) 2014-12-24 2018-01-09 Gilead Sciences, Inc. compostos de pirimidina fundida para o tratamento de hiv
TWI699355B (zh) 2014-12-24 2020-07-21 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
MA48994A (fr) 2017-03-30 2020-02-05 Hoffmann La Roche Isoquinoléines utilisées en tant qu'inhibiteurs de hpk1
GB201709840D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methods and medical uses
US10696638B2 (en) 2017-12-26 2020-06-30 Industrial Technology Research Institute Compounds for inhibiting AGC kinase and pharmaceutical compositions comprising the same
CN110117278B (zh) * 2018-02-07 2022-07-19 石家庄以岭药业股份有限公司 烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
JP2021527125A (ja) * 2018-06-07 2021-10-11 ディサーム・セラピューティクス・インコーポレイテッドＤｉｓａｒｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｓａｒｍ１阻害剤
EP3826722A1 (en) 2018-07-24 2021-06-02 F. Hoffmann-La Roche AG Isoquinoline compounds and uses thereof
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
CN110407777B (zh) * 2019-08-15 2022-09-09 湖北远大富驰医药化工股份有限公司 一种呋虫胺的合成方法
CN111574413B (zh) * 2020-06-08 2022-04-05 杭州尚合生物医药科技有限公司 一种2-氨甲基吡啶与dmf-dma作为胺源的磺酰脒的制备方法
CN113372341A (zh) * 2021-07-02 2021-09-10 黄淮学院 三氟醋酸二氢异喹啉衍生物的合成方法及装置

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2485537B2 (fr) 1977-04-13 1986-05-16 Anvar Dipyrido(4,3-b)(3,4-f)indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1992002476A1 (en) 1990-07-31 1992-02-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Catalytic equilibration of selected halocarbons
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
IL128456A0 (en) * 1996-08-12 2000-01-31 Yoshitomi Pharmaceutical Compositions containing a Rho kinase inhibitor
JPH1087629A (ja) 1996-09-18 1998-04-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規イソキノリン誘導体、およびその医薬用途
US6362191B1 (en) 1997-08-29 2002-03-26 Zeneca Ltd. Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
GB9912701D0 (en) 1999-06-01 1999-08-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6541456B1 (en) 1999-12-01 2003-04-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial 2-deoxystreptamine compounds
AU779442B2 (en) 2000-01-20 2005-01-27 Eisai Co. Ltd. Novel piperidine compounds and drugs containing the same
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
AU2001239947A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Curis, Inc. Methods and compositions for regulating adipocytes
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002034712A1 (en) 2000-10-27 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for preparing substituted aromatic compounds and intermediates therefor
EP1351936A1 (en) 2001-01-15 2003-10-15 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
AU2002250394A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2004534017A (ja) 2001-04-27 2004-11-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｂａｃｅのインヒビター
EP1403255A4 (en) 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma RHO KINASE INHIBITORS
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003024450A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
SE0104340D0 (sv) 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New compounds
EP1541559A4 (en) * 2002-07-22 2007-08-22 Asahi Kasei Pharma Corp 5-SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVE
WO2004024717A1 (ja) 2002-09-12 2004-03-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha キナーゼ阻害活性を有するイソキノリン誘導体およびそれを含む医薬
US20040266755A1 (en) 2003-05-29 2004-12-30 Schering Aktiengesellschaft Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine
EP1638939A2 (en) 2003-06-24 2006-03-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CN1856475A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 默克公司 异喹啉钾通道抑制剂
CN1856476A (zh) 2003-09-23 2006-11-01 默克公司 异喹啉酮钾通道抑制剂
US20050067037A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Conocophillips Company Collapse resistant composite riser
US20070060595A1 (en) 2003-10-10 2007-03-15 Toshio Yoshizawa Novel fused heterocyclic compound and use thereof
EP1689719A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (proteinkinase b)
JP2005232175A (ja) * 2004-01-21 2005-09-02 Asahi Kasei Pharma Kk ５−置換イソキノリン医薬
WO2005074535A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders
WO2005087226A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Eisai Co., Ltd. Cadasil treatment with cholinesterase inhibitors
SE0400850D0 (sv) 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
NI200800025A (es) 2005-07-26 2009-03-03 Derivados de isoquinolona sustituidos con piperidinilo en calidad de inhibidores de rho-quinasa
JP5049970B2 (ja) 2005-07-26 2012-10-17 サノフイ Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルアミンイソキノロン誘導体
TW200745101A (en) 2005-09-30 2007-12-16 Organon Nv 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
JP4033221B2 (ja) 2005-12-02 2008-01-16 ダイキン工業株式会社 冷媒加熱装置
US7618985B2 (en) 2005-12-08 2009-11-17 N.V. Organon Isoquinoline derivatives
TW200738682A (en) 2005-12-08 2007-10-16 Organon Nv Isoquinoline derivatives
US7893088B2 (en) 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
CA2673921C (en) 2006-12-27 2015-10-20 Sanofi-Aventis New substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
ATE490243T1 (de) 2006-12-27 2010-12-15 Sanofi Aventis Cycloalkylaminsubstituierte isochinolin- und isochinolinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HK1122276A1 (en) 2009-05-15
AU2006264043B2 (en) 2012-04-26
UY29641A1 (es) 2007-01-31
US8722671B2 (en) 2014-05-13
IL188380A0 (en) 2008-04-13
DK1899322T3 (da) 2009-12-14
CY1110108T1 (el) 2015-01-14
EP1899322B1 (en) 2009-09-02
PA8683501A1 (es) 2007-01-17
RU2008102968A (ru) 2009-08-10
AR054518A1 (es) 2007-06-27
KR101327780B1 (ko) 2013-11-11
HRP20090589T1 (hr) 2009-12-31
CA2611295C (en) 2014-04-22
NZ565040A (en) 2010-05-28
AU2006264043A1 (en) 2007-01-04
ATE441641T1 (de) 2009-09-15
MY146037A (en) 2012-06-15
CN101213187A (zh) 2008-07-02
BRPI0613597A2 (pt) 2011-01-18
ES2331853T3 (es) 2010-01-18
MA29535B1 (fr) 2008-06-02
WO2007000240A1 (en) 2007-01-04
PT1899322E (pt) 2009-11-09
KR20080021070A (ko) 2008-03-06
PE20070141A1 (es) 2007-02-21
JP5097701B2 (ja) 2012-12-12
DE602006008945D1 (de) 2009-10-15
US20090088429A1 (en) 2009-04-02
RU2443688C2 (ru) 2012-02-27
TWI372756B (en) 2012-09-21
CN101213187B (zh) 2012-06-06
GT200600273A (es) 2007-02-05
DOP2006000149A (es) 2006-12-31
JP2008543956A (ja) 2008-12-04
SI1899322T1 (sl) 2010-01-29
MX2008000017A (es) 2008-03-26
TW200738678A (en) 2007-10-16
US20110245248A1 (en) 2011-10-06
ZA200710001B (en) 2008-11-26
EP1899322A1 (en) 2008-03-19
PL1899322T3 (pl) 2010-02-26
IL188380A (en) 2012-02-29
CA2611295A1 (en) 2007-01-04
US8501736B2 (en) 2013-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51139B (sr) Derivati izohinolina kao inhibitori rho-kinaze
CN101611012B (zh) 环烷基胺取代的异喹啉衍生物
CA2615577C (en) Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors
CN101573353B (zh) 取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
TWI412521B (zh) 環己基胺異喹啉酮衍生物類
JP2009073743A (ja) 新規な縮合環式ピリミジン化合物又はその塩、及びその医薬組成物
HK1122276B (en) Isoquinoline derivatives as inhibitors of rho-kinase
TW202231274A (zh) 作為Rho-激酶抑制劑之二氫呋喃并吡啶衍生物
HK1140189B (en) Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
HK1140201B (en) Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
HK1140201A1 (en) Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase