WO2004024717A1 - キナーゼ阻害活性を有するイソキノリン誘導体およびそれを含む医薬 - Google Patents

キナーゼ阻害活性を有するイソキノリン誘導体およびそれを含む医薬 Download PDF

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Masayuki Iwakubo
Yuji Okada
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Kirin Beer Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to an isoquinoline derivative having a Rho kinase inhibitory action, and more particularly, to an isoquinoline derivative useful for treating a disease involving Rho kinase.
  • Rh o is activated in response to signals from various cell membrane receptors, and activated Rh o via ROCK / Rho kinase, and further via the actomyosin system, smooth muscle contraction, cell motility, cell adhesion, cells Molecules of various cellular phenomena such as morphological changes (actin stress to fiber formation), cell division control (enhancement of cytokinesis and gene transcription activation), platelet aggregation, leukocyte aggregation, cell proliferation, carcinogenesis and cancer invasion It is clear that it functions as a switch.
  • Smooth muscle contraction is deeply involved in conditions such as hypertension, angina, vasospasm (eg, cardiovascular and cerebral vasospasm), asthma, peripheral circulatory disorders, imminent premature birth, glaucoma, visual field stenosis, pollakiuria, and erectile dysfunction.
  • Cell motility plays an important role in invasive metastasis of cancer, arteriosclerosis, retinopathy, immune response, etc.
  • Cell adhesion is involved in metastasis of cancer, inflammation, autoimmune disease, morphological change of cell is brain function It is deeply involved in disorders, osteoporosis, bacterial infection, etc., and cell proliferation is deeply involved in cancer, arteriosclerosis, etc.
  • Rh is deeply involved in various diseases.
  • ROCK serine Z threonine kinase activated with activation of Rh
  • ROCK I Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-135683, T. Ishizaki et al., ⁇ J., Vol. 15). , No. 8, ⁇ 1885-1893 (1996)
  • Rhokinase or ROCK II
  • JP-A-10-111318, T. Matsui et al., EMBO J., Vol. 15, No. .9, pp2208-2216 (1996) which have been shown to be isozymes (O. Nakagawa et al., FEBS Let JP2003 / 011733
  • ROCKZRho kinase inhibitory activity include trans-41-amino (alkyl) -11-pyridylcarbamoylcyclohexane compound (WO 90/05723), benzoamide compound (WO 95/28387), Y-27632 (Uehata, M., Ishizaki, T. et al .: ature, 389, pp990-994 (1997)), Fasudil hydrochloride (HA-1077, Asahi Kasei) marketed as a cerebral vasospasm inhibitor (Ono-Saito, N., Niki, I., Hidaka, H .: Pharmacol. Ther., Ppl23-131 (1999)).
  • WO 98 Z 06433 discloses an ROCKZRho kinase inhibitor.
  • WO 01/56988 discloses a nitrogen-containing compound having an activity of inhibiting the release of quinone.
  • An object of the present invention is to provide a compound having a Rho kinase inhibitory action and useful for treating a disease mediated by Rho kinase.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition used for treating a disease mediated by Rh kinase.
  • the present inventors have found that certain isoquinoline derivatives have extremely excellent Rh kinase inhibitory activity (Pharmacological Test Examples 1 and 3). The present inventors have also confirmed that this isoquinoline derivative is extremely effective in treating diseases mediated by Rh kinase (Pharmacological Test Examples 2, 4, and 5).
  • the compounds according to the present invention are compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. '''
  • Q represents a cyclic group selected from a phenyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, a phenyl group, and a furyl group, and one or two hydrogen atoms on the cyclic group are It may be substituted by a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a d-4 alkyl group, a nitro group, and an amino group, and p is 2 or 3.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises the compound according to the present invention as an active ingredient. Detailed description of the invention
  • alkyl refers to a straight or branched alkyl group.
  • d-4alkyl include methyl, ethyl, 11-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, and t-butyl.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Q is preferably phenyl, 2-cloh fenolene, 3-cloh fenolen, 4-cloh feninole, 4-phnoleolopheninole, 2,6-diphnolelofenenole, 2, 6 —Diclo-mouth feninole, 4-methinolefeninole, 4-isopropinolefeninole, 2-nitrofeninole, 3-nitrophenigre, 4-nitrofeninole, 4-chloro-2-trophenenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 2-amino-4-cyclophenol, 1H-2-pyrrolyl, 1H-3-pyrrolyl, 2- Represents a cyclic group selected from chloro, 3-chel, 2-furyl and 3-furyl, particularly preferably 3-nitrophenyl and 3-aminoph
  • Preferred examples of the compound of the formula (I) include compounds wherein Q represents 3-trophenyl or 3-aminophenyl and p is 2.
  • More preferred examples of the compound of the formula (I) include the following compounds.
  • Particularly preferred compounds of the formula (I) include (3S) _N5— [1 1- (3-Aminobenzyl) tetrahydro 1H-3-pyrrolyl] 5-isoquinolineamine and (3R) -N5- [1- (3-aminobenzyl) tetrahydro-1H-3-pyrrolinole] 1-5- Isoquinolinamine and mixtures thereof.
  • Acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and nitric acid, or maleic acid, fumaric acid, malic acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid And salts with organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and salicyl salts, and salts with amino acids such as lysine.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and nitric acid
  • maleic acid fumaric acid, malic acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid
  • organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and salicyl salts
  • amino acids such as
  • acid addition salts can be converted to the corresponding free bases by a conventional method, for example, by reaction with sodium hydroxide, hydroxylated lime or the like. Furthermore, it can be a quaternary ammonium salt or a metal salt such as sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum.
  • compositions of the compound of formula (I) include hydrates.
  • the compounds of formula (I) can exist in optical isomers, racemic or cis-trans isomers, and the compounds according to the invention embrace all these. These isomers can be isolated by a conventional method or can be produced by using each isomer raw material.
  • the compounds according to the invention can be prepared according to the following scheme.
  • a suitable protecting group eg, (3R) 1-(+)-13- (tert-butoxyamino) pyrrolidine
  • alkyl chloride Q—CH 2 —C 1 eg, potassium carbonate
  • deprotected eg, trifluoroacetic acid
  • X when X is triflate, it can be obtained by reacting 5-hydroxyisoquinoline with trifluoromethanesulfonic anhydride) and toluene at 80 ° C in the presence of cesium carbonate. It can be prepared by adding catalytic amounts of palladium acetate and BINAP. '
  • the compound according to the present invention can also be produced according to the method described in WOO 1/56988.
  • Rho kinase inhibitory activity see pharmacological test examples 1 and 3.
  • Rho kinase include hypertension, asthma (eg, bronchial asthma), angina, cerebral vasospasm, peripheral circulatory disturbance, premature labor, glaucoma, visual field stenosis, pollakiuria, cancer, cancer Infiltration, metastasis, arteriosclerosis, retinopathy, immune response, inflammation, autoimmune disease, cerebral dysfunction, osteoporosis, bacterial infection, chronic renal failure, chronic nephritis, diabetic nephropathy, IgA nephropathy, thrombus formation Associated diseases, rheumatism, erectile dysfunction and fibrosis.
  • asthma eg, bronchial asthma
  • angina cerebral vasospasm
  • peripheral circulatory disturbance premature labor
  • glaucoma glaucoma
  • visual field stenosis pollakiuria
  • cancer cancer Infiltration, metastasis, arteriosclerosis
  • treatment of a Rho kinase mediated disease comprising administering to a mammal, including a human, a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention, together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a mammal including a human
  • a therapeutically effective amount of a compound according to the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention also provides the use of a compound according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease mediated by Rho kinase.
  • R ho is activated by receiving signals from various cell membrane receptors, and it is clear that activated R ho functions in smooth muscle contraction via ROC KZR ho kinase, and further via the actomyosin system (K. Kimura et al., Science, Vol. 273, No. 5272, pp245-248 (1996); Kureishi et al., J. Biol. Chera., Vo1.272, No. 19, PP12257—60 (1997)). Smooth muscle contraction is deeply involved in conditions such as hypertension, angina, cerebral vasospasm, asthma, peripheral circulatory disturbance, premature labor, glaucoma, visual field narrowing, erectile dysfunction, and frequent urination (eg, hypertension: AP.
  • smooth muscle contraction is deeply involved in conditions such as hypertension, angina, cerebral vasospasm, asthma, peripheral circulatory disturbance, premature labor, glaucoma, visual field narrowing, erectile dysfunction, and frequent urination (eg, hypertension: AP.
  • ROCK / Rho kinase inhibitors have antihypertensive effects in spontaneous hypertensive rats (SHR), direnal hypertensive rats, and saline Deoxycorticosterone acetate rats (D0CA rats) (Uehata , M., Ishizaki, T. et al .: Nature, 389: 990-994, 1997).
  • ROCK / Rho kinase inhibitor has a bronchodilator effect and an anti-asthmatic effect in isolated bronchi and bronchial asthma model animals (WO93 / 05021, WO95 / 2). 8 3 8 7).
  • Rh kinase inhibitor dose-dependently suppresses the increase in bronchial resistance due to acetylcholine inhalation in a bronchial asthma model, and in a concentration-dependent manner suppresses PAF-induced chemotaxis in human peripheral blood eosinophils in vitro (Kunihiko Iizuka: Allergy, 47: 943, 1998, Kunihiko Iizuka, Akihiro Yoshii: Japanese Respiratory Journal, 37: 196, 1999). Rh kinase is also involved in leukocyte migration.
  • ROCK / Rho kinase inhibitors are involved in carbachol-induced trabecular meshwork in egrets and magpies and in contraction of ciliary muscle in humans (egg) (M Honjo et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2001; 42: 137-144, T. Huki garni et al., Biochem Biophys Res Coramun. 2001 Oct 26; 288 (2): 296-300), Egret's eye It is known to lower the pressure (TO 00/09162, M. Waki et al., Current Eye Research 2001, Vol. 22, No. 6, pp. 470-474).
  • ROCKZRho kinase inhibitors have a relaxing effect on rat penis corpus cavernosum in vitro and a potentiating effect on rat penis corpus cavernosum in vitro (Kanchan Chitaley et al., Ature Medicine, Vol.7, No.1, 1 19-122 (2001)).
  • the compounds according to the invention have a leukocyte migration inhibitory action and a blood pressure lowering action (see Pharmacological Test Examples 2 and 5).
  • the compounds according to the present invention may be used for the treatment of hypertension, asthma (eg, bronchial asthma), angina, cerebral vasospasm, peripheral circulatory disorders, imminent preterm birth, glaucoma, visual field stenosis, erectile dysfunction and pollakiuria. it can.
  • Rh o is activated by receiving signals from various cell membrane receptors.
  • Activated Rh o is activated via ROCKZRho kinase, and also via the actomyosin system, to cell motility, cell adhesion, and cell transformation (actin). (Stressed fiber formation), cells It functions as a molecular switch for cellular phenomena such as division control (enhancement of cytokinesis and gene transcription activation), cell proliferation, carcinogenesis and enhancement of cancer invasion (P. Keely et al., Trends Cell Biol. Vol. 8, No. 3, pplOl-6 (1998); K. Itoh et al., Nat. Med., Vol 5, N
  • Cell motility plays an important role in cancer invasion / metastasis, arteriosclerosis, retinopathy, immune response, etc.
  • Cell adhesion is cancer metastasis, inflammation, autoimmune disease, cell morphological changes are brain dysfunction, It is involved in the search for porosis, bacterial infection, etc., and cell proliferation is deeply involved in cancer, arteriosclerosis, etc. (Experimental Medicine Vol. 17, No. 7 (1999)).
  • Rho is involved in proliferation in addition to cell morphology control, particularly in the progression of the G1 to S phases of the cell cycle (Yamamoto, M., Marui , N., Oncogene, 8: 1449-1455, 1993). Also, it has been discovered that oncogenes such as Dbl are Rho family GDP-GTP exchange factors (Hart, M.J., Eva, A., Nature, 354: 311-314, 1991). In addition, it was revealed that Rac and R ho are activated downstream of Ras signal transduction (Ridley, A. JT. & Hall, A .: Cell 1, 70: 401-410, 1992). .
  • Rho are downstream of Ras and may be involved in malignant transformation of cells by Ras (Qui, RG, Chen, J., et al, Nature: 374: 457-459, 1995., Qui, RG, Chen, J., et al, Proc. Natl. Acad. Sc
  • ROCK downstream of Rho regulates invasion through activation of the actomyosin system Yoshioka, K., Matsumura, F., J. Bio. 1. Chem., 273: 5146-5154, 1998. It has been shown that the ROCKZRho-K? Inhibitor (Y—276 32) suppresses these invasive movements by controlling the pathway from Rh to ROCK (Itoh, K. , Yoshioka, K., Nature Med., 5: 2 21-225, 1999).
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of cancer, cancer invasion, metastasis, arteriosclerosis, retinopathy, immune response, inflammation, autoimmune diseases, cerebral dysfunction, osteoporosis, and bacterial infections.
  • Rho is activated by receiving signals from various cell membrane receptors, and activated Rh is activated by ROCK / Rho kinase, and furthermore, cell adhesion and blood cell Involved in the migration.
  • Cell adhesion and leukocyte migration are involved in inflammation, especially nephritis (Osamu Fujimoto, Kozo Kaibuchi, Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, 1999; 88 (1); 148-54). .
  • Rh is involved in nephritis via HGF, LDL, platelets, or Na-H exchange (Mol. Cell. Biol. 1995; 15 (2): 1110-22; J. Biol. Chera. 1999; 274 (43): 30361-4; J. Biol. Chem., 1999; 274 (40): 28293-300; EMB0 "J., 1998; 17 (16): 4712-22).
  • HGF HGF
  • LDL low-H exchange
  • the compounds according to the invention have a proteinuria-improving effect (see pharmacological test example 4).
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of chronic renal failure, chronic nephritis, diabetic nephropathy and IgA nephropathy.
  • Rh is activated by receiving signals from various cell membrane receptors, and activated Rho is activated by Rh-kinase and further via the actomyosin system, such as platelet aggregation, leukocyte aggregation and leukocyte migration. It has been clarified that it functions as a molecular switch of the phenomenon (K. Naka et al., Blood, Vol. 90, No. 10, pp. 3736-42 (1977)). ⁇ Platelet aggregation, leukocyte aggregation, and leukocyte migration are deeply involved in thrombus, inflammation, fibrosis, etc. In fact, the compounds according to the invention have leukocyte migration inhibitory activity (see pharmacological test example 2).
  • the compounds according to the present invention may be used for diseases related to inflammation, asthma, thrombosis (eg, myocardial infarction, cerebral infarction, atherosclerosis obstructive, thromboembolic, generalized vascular coagulation), rheumatism, and f Can be used to treat Izumi disease.
  • thrombosis eg, myocardial infarction, cerebral infarction, atherosclerosis obstructive, thromboembolic, generalized vascular coagulation
  • rheumatism eg, myocardial infarction, cerebral infarction, atherosclerosis obstructive, thromboembolic, generalized vascular coagulation
  • rheumatism eg, rheumatism
  • the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient can be administered to humans and humans by any of oral and parenteral (for example, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration). Can be administered to other animals. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient can be formulated into an appropriate dosage form according to the administration route.
  • oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, syrups, pills, troches, etc.
  • Parenteral preparations include injections (solutions, suspensions, etc.) , Inhalants, suppositories, transdermal absorbents (eg, tapes), ointments, eye drops, eye ointments and the like.
  • excipients include lactose, pudose, corn starch, sorbitol, and crystalline cellulose
  • examples of disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, and dextrin
  • examples of binders include Dimethinoresenololose, polyvinyl alcohol, polyvinylinoleatenole, methylenoresenorelose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and lubricants such as talc and magnesium stearate , Polyethylene glycol, and hydrogenated vegetable oil.
  • excipients such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, tran gum, Gum arabic, selatin, collagen, casein, albumin, calcium phosphate, sorbitol Glycine, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, glycerin, polyethylene glycol, sodium hydrogencarbonate, magnesium stearate, talc and the like. Tablets are tablets coated with normal skin as needed, such as sugar-coated tablets. Enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets or multi-layer tablets can be prepared.
  • animal fats oil, corn oil, castor oil, etc.
  • mineral fats valine, white petrolatum, solid paraffin, etc.
  • waxes jojoba oil, carnapa wax, beeswax, etc.
  • Partially synthesized or totally synthesized glycerin fatty acid esters such as lauric acid, myristic acid, and palmitic acid
  • Witebsol manufactured by Dynamit Nobel
  • Pharmasol manufactured by NOF Corporation
  • additives such as sodium chloride, glucose, sorbitole, glycerin, olive oil, propylene glycol, and ethyl alcohol can be used.
  • a sterile aqueous solution such as physiological saline, isotonic solution, or oily solution such as sesame oil or soybean oil is used.
  • a suitable suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, a nonionic surfactant, and a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol may be used in combination.
  • an aqueous solution or an aqueous solution is used, and particularly, a sterile aqueous solution for injection can be used.
  • Buffers borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. are preferred for reducing irritation
  • isotonic agents are preferred for reducing irritation
  • solubilizing agents are preferred for reducing irritation
  • preservatives thickeners
  • chelating agents chelating agents
  • ⁇ adjuster ⁇ is usually preferable to be adjusted to about 2 to 8.5
  • various additives such as fragrance may be appropriately added.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but is usually 0.1 to 100% by weight in the whole composition. /. Preferably, it is about 1 to 50% by weight.
  • the dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the patient's age, body weight, sex, difference in disease, degree of symptoms, etc., for example, about 1 to 50 mg. It can be administered once or several times a day.
  • the crude product was packed in silica gel gel chromatography developed on a black hole form, and developed only on a black hole form to obtain an intermediate (1.1.25 g).
  • the mixture was filtered through celite, the filtrate was separated into an organic layer and an aqueous layer, and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate. Dry the combined organic layers over sodium sulfate and concentrate to give a crude product. I got something.
  • the crude product was subjected to silica gel column chromatography developed on The mixture was packed and developed only with a black hole form to obtain an intermediate (15.6 g).
  • the intermediate (3.70 g, 2 Ommo 1) and 5-aminoaminoquinoline (Aldrich, 2.48 g, 17 mmo 1) were dissolved in 10 Om 1 of acetic acid, and sodium sulfate (14.2 g, 10 Ommo 1) was dissolved. 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., and sodium triacetate hydride (Aldrich, 4.44 g, 2 Ommo 1) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolinoleamino) -111-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in lml-form of chloroform and 1 ml of trifluoroacetic acid was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetonitrile. At room temperature, 1 ml of a solution of 3-cyclomouth benzyl chloride (40 mg, 0.25 mmo 1) in acetonitrile was dropped at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Putinole 3- (5-isoquinolylamino) 11-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) is dissolved in chlorophonolem lm 1, trifluoroacetic acid lm 1 is added, and room temperature is added. For 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetonitrile. At room temperature, 1 ml of a solution of benzene chloride (40 mg, 0.25 mmo 1) in acetonitrile was dropped at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) -111-pyrrolidine ethoxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.20 mmo 1) is dissolved in 1 ml of chlorophonolem, and 1 ml of trifluoroacetic acid is dissolved. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetonitrile.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) -111-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in 1 ml of croral form and 1 ml of trifluoroacetic acid was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, '0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile. At room temperature, 1 ml of a solution of 2,6-difluorobenzyl chloride (40 mg, 0.25 mmo 1) in acetonitrile was dropped at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) -111-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) is dissolved in 1 ml of chlorophonolem, and 1 ml of trifluoroacetic acid is added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added, and the mixture was dissolved in acetoetrile lm1. . At room temperature, 1 ml of an acetone solution of 2,6-dichlorobenzyl chloride (49 mg, 0.25 mmol) was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) 1-1-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in lmonochlorofonolem, and 1 ml of trifluoroacetic acid was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1. At room temperature, 1 ml of a solution of 4-methylbenzyl chloride (40 mg, 0.25 mmol) in acetonitrile was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Putinole 3- (5-isoquinolinoleamino) -1-pyrrolidinecanolepoxylate (intermediate 1) 62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in clonal form lml, and trifluoroacetic acid 1 ml was dissolved. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1. At room temperature, 1 ml of a solution of 4-isopropynolebenzyl chloride (42 mg, 0.25 mmo1) in acetone was added at room temperature. And the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) 1-1-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in 1 ml of chlorophonolem, and trifluoroacetic acid 1 ⁇ 1 was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg , 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetonitrile. At room temperature, 1 ml of a solution of 2-nitrobenzyl chloride (43 mg, 0.25 mmol) in acetone was dropped at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) -111-pyrrolidine ethoxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in lm l-form and 1 ml of trifluoroacetic acid Was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • potassium carbonate (Wako Chemical, 69nig, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetone nitrile.
  • 1 ml of a solution of 3_nitrobenzyl chloride (43 mg, 0.25 mmo 1) in acetonitrile was dropped at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) 1-1-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in lm l of cloguchi form, and 1 ml of trifluoroacetic acid was dissolved. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1. At room temperature, 1 ml of a solution of 412 trobenzyl chloride (43 mg, 0.25 mmo 1) in acetonitrile was dropped at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) -111-pyrrolidine ethoxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in 1 ml of cloper form and trifluoroacetic acid 1 m 1 was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile Im 1.
  • 1 ml of a solution of 4-cyclopent-2-nitropendinolechloride (52 mg, 0.25 mmo 1) in aceto-tolyl was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) 1-1-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) is dissolved in chlorophonolem (lml), and trifluoroacetic acid (1 ml) is added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added. And dissolved in acetone. At room temperature, 1 ml of a solution of 3-chloromethylpyridin (41 mg, 0.25 mmol) in acetonitrile was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) 11-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) is dissolved in chlorohonolem lml, and trifluoroacetic acid 1 ml is added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction mixture was concentrated, potassium carbonate (Wako Chemical, 69mg, 0. 5 Ommo 1) was dissolved in pressurized forte Asetonitoriru l m 1.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C, and a 30% ammonia solution (1 ml) was added dropwise thereto.
  • Ethyl acetate was added and filtered through celite.
  • the filtrate was separated into an organic layer and an aqueous layer, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give a crude product.
  • the product was further purified by alumina (alum inaoxide 90 neutral) column chromatography developed with chloroform M (10: 1) to give the title compound (20 mg, 0.063 mmo 1).
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) -11-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in lml-form form, and 1 ml of trifluoroacetic acid was dissolved. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1. At room temperature, 1 ml of a solution of 3-—trobenzyl chloride (43 mg, 0.25 mmo 1) in acetonitrile was dropped at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) 1-1-pyrrolidine ethoxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in lm l-form and 1 m 1 of trifluoroacetic acid Was added and stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.50 mmol) was added and dissolved in acetonitrile lm1. At room temperature, 1 ml of a solution of 4-nitrobenzyl chloride (43 mg, 0.25 mmo 1) in acetonitrile was dropped at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) 1-1-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (62 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in cromal form lm l, and trifluoroacetic acid 1 ml was dissolved. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1. At room temperature, 1 ml of acetonitrinole solution of 4-chloro-2-benzo-2-benzophenochloride (50 mg, 0.25 mmo 1) was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C, and a 30% ammonia solution (1 ml) was added dropwise thereto.
  • Ethyl acetate was added and filtered through celite.
  • the filtrate was separated into an organic layer and an aqueous layer, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give a crude product.
  • the product was further purified by alumina (alumina oxide 90 neutral) column chromatography developed with chloroform / methanol (10: 1) to give the title compound (24 mg, 0.068 mmo 1).
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) -1-piperidinecarboxylate (intermediate 2) (66 rag, 0.2 Ommo 1) was dissolved in lm l-cloform and 1 ml of trifluoroacetic acid Was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetonitrile.
  • 1 ml of a solution of 2-chloro mouth benzyl chloride (40 mg, 0.25 mmo 1) in acetone was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) -1-piperidinecarboxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.20 mmo 1) was dissolved in 1 ml of chloroform and 1 ml of trifluoroacetic acid was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1. At room temperature, 1 ml of a solution of 3-benzyl benzyl chloride (40 mg 0.25 mmo 1) in acetonitrile was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • Example 23 N- (1-benzyl 3-piperidyl) -1-5-isoquinolylamine tert-butyl 3- (5-isoquinolinolinoleamino) -11-piperidinecanolepoxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in black hole form (lm1), trifluoroacetic acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added, and the mixture was dissolved in acetonitrino lenole lm1.
  • tert-Putinole 3- (5- ⁇ f soquinolylamino) 11-pyrrolidinecarboxylate (intermediate 1) (66 mg, 0.2 Ommo 1) is dissolved in chlorophonolem lml, trifluoroacetic acid 1 ml is added, and the mixture is added at room temperature. Stir for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added, and the mixture was dissolved in acetoetrile lm1.
  • Example 26 N- (5-isoquinolinyl) -N- [1- (4-methylbenzyl) -13-piperidyl] -amine tert-Butyl 3- (5 ⁇ soquinolylamino) 1-1-piperidine alkoxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.20 mmo 1) is dissolved in 1 ml of chloroform and 1 ml of trifluoroacetic acid is dissolved. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lxn 1.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolinoleamino) -1-piperidinecarboxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.2 Ommo 1) is dissolved in lml-form of clostat and 1 ml of trifluoroacetic acid is dissolved. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo1) was added. And dissolved in aceto-tolyl lni 1.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolinoleamino) 1-1-piperidine propyloxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.2 Ommo 1) is dissolved in cromal form lm l and trifluoroacetic acid lm 1 was added and stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical Co., 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetonitrile. At room temperature, 1 ml of a solution of 2-nitrobenzyl chloride (43 mg, 0.25 mmo 1) in acetonitrile was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • intermediate 2 66 mg, 0.2 Ommo 1
  • potassium carbonate (Wako Chemical Co., 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetonitrile.
  • 2-nitrobenzyl chloride 43 mg, 0.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) -1-piperidine alkoxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.20 mmo 1) was dissolved in cromal form lm l, and trifluoroacetic acid 1 m 1 was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetonitrile.
  • 1 ml of a solution of 3-nitrobenzyl chloride (43 mg, 0.25 mmo 1) in acetone was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 1 to 8 hours.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinoligreamino) 1-1-piperidinecarboxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.20 mmo 1) was dissolved in lml-cloform form, and 1 ml of trifluoroacetic acid was dissolved. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1. At room temperature, 1 ml of a solution of 3-chloromethylpyridine (41 mg, 0.25 mmol) in acetonitrile was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • tert-Butyl 3_ (5-isoquinolylamino) 1-1-piperidinecarboxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in lml-cloform form, and 1 ml of trifluoroacetic acid was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg , 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1. At room temperature, 1 ml of a solution of 4-chloromethylpyridine (41 mg, 0.25 mmol) in acetonitrile was added dropwise at room temperature, and the mixture was further stirred for 18 hours.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C, and a 30% ammonium solution (lni1) was added dropwise thereto.
  • Ethyl acetate was added and filtered through celite.
  • the filtrate was separated into an organic layer and an aqueous layer, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give a crude product.
  • the product was further purified by anolemina (aluminaoide 90 neutral) developed with chloroform / methanol (10: 1) column chromatography to obtain the title compound (18 mg, 0.054 mmo1).
  • Example 37 N5- [1- (4-aminobenzyl) -1-piperidyl] -15-isoquinolylamine-tert-butyl-3- (5_isoquinolinoleamino) -1-piperidinecarboxylate (intermediate 2) ( 66 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in chlorophonorem (lml), trifluoroacetic acid (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Reaction mixture After concentration, potassium carbonate (Wako Chemical, 69 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetonitrile.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C, and a 30% ammonia solution (1 ml) was added dropwise thereto.
  • Ethyl acetate was added and filtered through celite.
  • the filtrate was separated into an organic layer and an aqueous layer, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give a crude product.
  • the product was further purified by columno-maltography using an alumina (aluminaoide 90 neutra1) column developed with chloroform Z methanol (10: 1) to give the title compound (18 mg, 0.049 mmo1). :.
  • the intermediate was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), and a borane-tetrahydrofuran complex (Kanto Chemical Co., Ltd., lmo 1/1, tetrahydrofuran solution) was dropped by 1 ml at 0 ° C. After stirring the reaction mixture at 60 for 3 hours, it was cooled to 0 ° C and 2 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added dropwise. After further stirring at 60 ° C for 1 hour, a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution (1 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • a borane-tetrahydrofuran complex Karlo Chemical Co., Ltd., lmo 1/1, tetrahydrofuran solution
  • the intermediate was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), and 1 ml of a polan-tetrahydrofuran complex (Kanto Chemical, lmo 1/1, tetrahydrofuran solution) was dropped at 0 ° C. After the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours, it was cooled to 0 ° C, and 2 ml of a 1 N aqueous hydrochloric acid solution was added dropwise. After further stirring at 60 ° C for 1 hour, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • a polan-tetrahydrofuran complex Karlo Chemical, lmo 1/1, tetrahydrofuran solution
  • tert-Putyl 3- (5-isoquinolylamino) 1-1-piperidine propyloxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.2 Ommo 1) was dissolved in cromal form lm l, and trifluoroacetic acid 1 m 1 was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, diisopropylethylamine (65 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) -1-piperidinecarboxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.20 mmo1) was dissolved in lml-cloform form and 1 ml of trifluoroacetic acid was added. Was added and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction mixture was concentrated, diisopropylethylamine (65 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1.
  • thiophene 3-canoleponic acid 32 mg, 0.25 mmo 1
  • 1-ethynole 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 5 lmg, 0.30 mmol
  • 1-hydroxybenzotriazonole 46 mg, 0.30 mmol
  • dimethylaminopyridine 2 mg
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolinolenoamino)-1-piperidine carboxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.20 mmo 1) was dissolved in Clolmform lm l, and trifluoroacetic acid 1 m 1 was added and stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, diisopropylethylamine (65 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in 1 ml of acetonitrile.
  • tert-Butyl 3- (5-isoquinolylamino) 1-1-piperidine alkoxylate (intermediate 2) (66 mg, 0.20 mmo 1) is dissolved in chlorohonolem lm l, The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction mixture, diisopropylethylamine (65 mg, 0.5 Ommo 1) was added and dissolved in acetonitrile lm 1. At room temperature, furan-3-carbonic acid (32 mg, 0.25 mmo 1) was added, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (51 mg, 0.30 mmo) was added.
  • 5-Hydroisoquinoline (aldritch, 4.35 g, 3 Ommo 1) and pyridine (3.16 g) are dissolved in anhydrous chloroform (50 ml) and the mixture is dissolved at 0 ° C in trifluoromethanesulfonic acid (50 ml). 10 g, 35 mmo 1) were added dropwise. After stirring the reaction mixture for 3 hours, a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give a crude product.
  • Example 3 4 Example 35 Example 3 6
  • Example 3 7 Example 3 8
  • Example 3 9 Example 3 10
  • Rh o kinases according to the disclosure of JP-A-1 0 1 1 3 1 8 7 No. incorporating c DN A encoding a fusion ⁇ white matter of the ⁇ shea R ho kinase catalytic region and glutathione S- transferase Baculovirus was prepared by infecting insect cells and producing them in insect cells. That together with the Rh o kinases 0 / position of phosphorous added AT P labeled with radioisotope (y 32 P- ATP) to the substrate (ribosoma 1 S 6 kinasesubstrate, S 6 2 3 1- 2 ⁇ 9) To phosphorylate the substrate. The substrate is radioisotope. Thereafter, the substrate was adsorbed on filter paper, and ATP was washed away with a phosphoric acid solution, and the amount of the phosphorylated substrate was measured by a liquid scintillation counter.
  • radioisotope y 32 P- ATP
  • Enzyme inhibitory activity of ⁇ compounds calculated the inhibition rate of phosphorylation of a substrate in advance by adding ⁇ sample prior to the enzyme reaction, IC 5 concentration at the time of 5 0 ° / 0 suppressed. Value.
  • Human-derived histiocytic lymphoma (U937 / CCR2), which overexpresses mouse-derived CCR2, was suspended in 1-1-1 1640 medium containing 0.1% 83 containing test compound (5). X 10 6 / m 1) for 20 minutes. 24-hole plate Add MCP-1 ligand (1 ⁇ M) and a drug solution containing test compound (0.1% B?) ⁇ ]: 164 medium DMS O 1% to 5001 force [ I. On top of that, chemotaxel was placed and 200 ⁇ l of the above cell suspension was added to the upper layer, and allowed to migrate for 1 hour at 37 ° C. under 5% carbon dioxide gas. The number of cells that migrated to the lower chamber was counted using a particle counting analyzer (Cismettus CDA-500), and the migration inhibition rate was calculated by the following equation.
  • Migration inhibition rate (%) (1 Number of migration when one test compound is added Z Number of migration when no test compound is added) X 100
  • Inhibition rate (%) (1 amount of substrate when one test compound is administered Z amount of substrate when water is administered) X 100
  • An anti-GBM antibody obtained by immunizing a rabbit with the rat-derived GBM fraction was administered to 8-week-old WKY male rats via the tail vein to induce nephritis.
  • the hydrochloride salts of Examples 45 and 46 were dissolved in purified water and orally administered twice daily at a dose of 30 mg / kg for 3 days from 24 hours after the antibody administration.
  • Urine was collected 24 hours after the antibody administration for 3 hours, and the amount of protein in the urine was measured.
  • the following table shows the average value and standard error of the urinary protein amount of the six rats.
  • Example 45 administration group 91.2 ⁇ 21.5
  • Example 45 administration group 2.20 ⁇ 0.65
  • Example 46 administration group 1.38 ⁇ 0.68
  • anti-GBM antibody was injected into the tail vein of a 7-week-old WKY male rat at 7 weeks of age to induce nephritis.
  • the following table shows the average value and standard error of the urinary protein levels of the six rats.
  • Example 45 administration group 779.4 ⁇ 133.9
  • Example 46 administration group 327.6 ⁇ 55.2
  • Blood pressure decrease rate (%) ⁇ (blood pressure before compound administration-blood pressure after compound administration) Z Blood pressure before compound administration ⁇ X 100
  • the blood pressure reduction rate shows the reduction rate and standard error of four SHRs.
  • Test compound Blood pressure reduction rate (%) Example 45 10.2 ⁇ 3.1
  • Example 46 25.1 ⁇ 4.4

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Description

明 細 書 ' キナーゼ阻害活性を有するィソキノリン誘導体およびそれを含む医薬 発 明 の 背景
発明の分野
本発明は Rh oキナーゼ阻害作用を有するィソキノリン誘導体に関し、 更に詳 細には、 R h oキナーゼが関与する疾患の治療に有用なイソキノリン誘導体に関 する。
背景技術
Rh oは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、 活性化され た Rh oは ROCK/Rh oキナーゼ、 更にはァクトミオシン系を介して、 平滑 筋収縮、 細胞運動、 細胞接着、 細胞の形質変化 （ァクチンス トレス トフアイバー 形成） 、 細胞分裂制御 （細胞質分裂の亢進や遺伝子転写活性化） 、 血小板凝集、 白血球の凝集、 細胞増殖、 発ガンや癌浸潤の亢進等の多彩な細胞現象の分子スィ ツチとして機能していることが明らかにされている。
平滑筋収縮は高血圧症、 狭心症、 血管攣縮 （例えば、 心血管攣縮および脳血管 攣縮） 、 喘息、 末梢循環障害、 切迫早産、 緑内障、 視野狭窄、 頻尿、 勃起障害等 の病態に深く関与しており、 細胞運動は癌の浸潤'転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫 応答等に重要な役割を有し、 細胞接着は癌の転移、 炎症、 自己免疫疾患、 細胞の 形態変化は脳機能障害、 骨粗鬆症、 細菌の感染等に深く関与'しており、 細胞増殖 は癌、 動脈硬化等に深く関与している。 このように Rh oは様々の疾患に深く関 与している。
ところで Rh oの活性化に伴い活性化されるセリン Zスレオニンキナーゼとし ては、 ROCK (あるいは ROCK I ) (特開平 9— 1 35683号公報、 T. Ishizaki et al. , ΕΜΒΟ J. , Vol.15, No.8, ρρ1885- 1893 (1996) ) や Rh oキナー ゼ （あるいは ROCK II) (特開平 10— 1 1 318 7号公報、 T.Matsui et al., EMBO J. , Vol.15， No.9, pp2208 - 2216 (1996) ) が報告されており、 これらは アイソザィムであることが明らかとなっている （O.Nakagawa et al. , FEBS Let JP2003/011733
2 t.， Vol.392, No.2， ppl89-193 (1996) ) 。
ROCKZRh oキナーゼ阻害作用を有する化合物としては、 トランス一 4一 ァミノ (アルキル) 一 1 _ピリジルカルバモイルシク口へキサン化合物 (WO 9 0/05723号公報） 、 ベンゾアミド化合物 （WO 95/28387号公報） 、 Y- 27632 (Uehata, M.， Ishizaki, T. et al. ： ature, 389， pp990 - 994 (1997))、 脳血管攣縮抑制剤として市販されている塩酸ファスジル (HA- 1077、 旭化 成）が挙げられる（Ono - Saito， N. , Niki, I.， Hidaka, H. ： Pharmacol. Ther.， ppl23- 131(1999))。 また、 WO 98 Z 06433号公報は R O C KZR h oキナ ーゼ阻害剤を開示している。 更に、 WO 01/56988号公報にはキ^ "一ゼ阻 害活性を有する窒素含有化合物が開示されている。 発 明 の 概要
本発明は Rh oキナーゼ阻害作用を有し、 Rh oキナーゼにより媒介される疾 患の治療に有用な化合物を提供することをその目的とする。
本発明はまた、 Rh oキナーゼにより媒介される疾患の治療に用いられる医薬 組成物の提供をその目的とする。
本発明者らは、 ある種のィソキノリン誘導体が極めて優れた Rh oキナーゼ阻 害作用を有することを見いだした （薬理試験例 1および 3) 。 本発明者らはまた、 このイソキノリン誘導体が Rh oキナーゼにより媒介される疾患の治療に極めて 有効であることを確認した （薬理試験例 2、 4、 および 5) 。
すなわち本発明による化合物は、 式 （I ) の化合物並びにその薬学上許容され る塩および溶媒和物である。 ' '
Figure imgf000004_0001
(上記式中、 Qはフエ二ル基、 ピリジル基、 ピロリル基、 チェニル基、 およびフ リル基から選択される環状基を表し、 この環状基上の 1または 2個の水素原子は ハロゲン原子、 d— 4アルキル基、 ュトロ基、 およびァミノ基からなる群から選択 される置換基により置換されていてもよく、 pは 2または 3である。 ）
本発明による医薬組成物は、 本発明による化合物を有効成分として含んでなる ものである。 発明の具体的説明
' 化合物
本明細書において 「アルキル」 とは、 基が直鎖または分枝鎖のアルキルを意味 する。 d - 4アルキルの例としては、 メチル、 ェチル、 11 -プロピル、 イソプロピ ル、 n -プチル、 i 一プチル、 s -プチル、 t -プチルが挙げられる。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子を意 味する。
Qは、 好ましくは、 フエニル、 2—クロ口フエェノレ、 3—クロ口フエェノレ、 4 —クロ口フエ二ノレ、 4—フノレオロフェニノレ、 2 , 6—ジフノレオロフェェノレ、 2， 6—ジクロ口フエ二ノレ、 4—メチノレフェニノレ、 4—イソプロピノレフェニノレ、 2― ニ トロフエ二ノレ、 3—ニトロフエニグレ、 4—ニ トロフエ二ノレ、 4一クロロー 2— トロフエニル、 2—ピリジル、 3·—ピリジル、 4一ピリジル、 2—ァミノフエ ニル、 3—アミノフエ二ル、 4ーァミノフエニル、 2—アミノー 4一クロ口フエ -ル、 1 H—2—ピロリル、 1 H— 3—ピロリル、 2—チェ-ル、 3 _チェエル、 2—フリル、 および 3—フリルから選択される環状基を表し、 特に好ましくは 3 ーェトロフエニルおよび 3—ァミノフエエルである。
式 （I ) の化合物の好ましい例としては、 Qが 3—-トロフエニルまたは 3— ァミノフエ二ルを表し、 pが 2である化合物が挙げられる。
式 （I ) の化合物のより好ましい例としては、 下記の化合物が挙げられる。
( 1 ) N 5 - [ 1— ( 2—クロ口ベンジル） テトラヒドロー 1 H— 3—ピロリ ル] — 5—イソキノリルァミン、
( 2 ) N 5 - [ 1— ( 3—クロ口ベンジル） テトラヒドロー 1 H— 3—ピロリ ル] _ 5—イソキノリルァミン、
( 3 ) N 5 - 「1— ( 4—クロ口ベンジル） テトラヒ ドロ一 1 H— 3—ピロリ ] 一 5—イソキノリルァミン、
(4) N 5 - [1一 （4一フルォロベンジル） テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリ ] — 5—イソキノリルァミン、
(5) N 5 - [ 1一 (2， 6—ジフルォロベンジル) テトラヒ ドロ一 1H— 3— ピロリル] — 5—イソキノリルァミン、
(6) N5— [ 1 - (2, 6—ジクロ口ベンジル） テトラヒ ドロ一 1 H— 3—ピ 口リル] — 5—イソキノリルァミン、
(7) N— （5—イソキノリル） -N- [1— (4一メチルベンジル) テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(8) N 5 - [1一 （4一イソプロピルベンジル） テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピ 口リル] 一 5—ィソキノ リルァミン、
(9) N— （5—イソキノリル） 一 N— [1— (2—二トロベンジル） テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(10) N- (5—^ f ソキノリル） 一 N— [ 1 - (3—ニトロベンジル） テトラ ヒ ドロ一 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(1 1) N— （5—イソキノリル） 一N— [ 1 - (4'一-トロベンジル) テトラ ヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(1 2) N5— [1— （4—クロロー 2ーェト口ベンジル） テトラヒ ドロー 1 H 一 3—ピロリル] 一 5一^ f ソキノリルァミン、
( 1 3) N— （5—イソキノリル） 一 N— [1一 (2—ピリジルメチル) テトラ ヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
( 14) N— (5—イソキノリル） 一 N— [ 1一 (3—ピリジルメチル) テトラ ヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(1 5) N— (5—ィソキノリル) — N— [1— (4一ピリジルメチル) テトラ ヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(1 6) N 5 - [1 - (2—ァミノベンジル） テトラヒ ドロー 1H— 3—ピロリ ] — 5—イソキノリルァミン、
(1 7) N 5 - [1 - (3—ァミノベンジル） テトラヒ ドロ一 1H— 3—ピロリ ] 一 5—イソキノリルァミン、 (1 8) N 5 - [ 1 - (4ーァミノベンジル） テトラヒ ドロー 1H— 3—ピロリ ル] 一 5—イソキノ リルァミン、 ·
(1 9) N 5— [1 - (2—ァミノ一 4一クロ口ベンジル） テトラヒ ドロー 1 H 一 3—ピロリル] 一 5—イソキノリルァミン、
(20) N 5— [1 - (2—クロ口べンジノレ） 一 3—ピペリジル] 一 5—イソキ ノリルァミン、
(2 1) N5— [ 1 - (3—クロ口べンジノレ） 一 3—ピペリジノレ] 一 5—イソキ ノリノレアミン、
(2 2) N 5 - [1— (4一クロ口べンジノレ） 一 3—ピぺリジル] 一 5—イソキ ノリノレアミン、
(23) N— （ 1一べンジルー 3—ピペリジル） 一 5—イソキノリルァミン、
(24) N 5 - [1一 （2, 6—ジフルォロベンジル) 一 3—ピペリジル] 一 5 —ィソキノリルァミン、
(2 5) N5— [1一 (2, 6—ジク口口べンジノレ） 一 3—ピぺリジスレ] - 5— ィソキノリルァミン、
(26) N— (5—ィソキノリニル) -N- [ 1一 (4一メチルベンジル) - 3 ーピペリジル] ァミン、
(27) N— (5—イソキノリニル） 一 N— [1— (4ーィソプロピルべンジ ル） 一 3—ピぺリジル] ァミン、
(2 8) N— （5—イソキノリニノレ） 一 N— [ 1 - (2—二 トロべンジノレ） 一 3 ーピペリジノレ] ァミ ン、
(2 9) N— ( 5一イソキノリ二ノレ) — N— [1— (3—ニトロべンジノレ） 一 3 -ピぺリジル] ァミン、
(30) N— （5—イソキノリニル） 一 N— [ 1 - (4一二トロベンジル） 一 3 一ピぺリジル] ァミン、
(3 1) N 5 - [1一 （4一クロロー 2—二トロベンジル） 一 3—ピペリジル] 一 5—イソキノリルァミン、
(3 2) N- (5—イソキノリニル） 一 N— [1一 （ 2—ピリジノレメチノレ） 一 3 一ピぺリジル] ァミン、 (33) N— （5—イソキノリニル） 一 N— [1一 （3—ピリジルメチル） 一 3 ーピペリジノレ] ァミン、 '
(34) N— （5—イソキノリニル） 一N— [1一 （4—ピリジルメチル） 一 3 ーピペリジル] ァミン、
(35) N 5 - [ 1 - (2—ァミノベンジル） 一 3—ピペリジル] —5—イソキ ノリルアミン、
(36) N 5 - [1一 （3—ァミノべンジノレ） 一 3—ピペリジル] 一 5 ソキ ノリルァミン、
(37) N 5 - [ 1一 (4ーァミノべンジ /レ) 一 3—ピペリジノレ] 一 5—イソキ ノリルアミン、
(38) N 5 - [1一 (2—アミノー 4一クロ口ベンジル) _3—ピペリジル] 一 5一^ f ソキノ リルァミン、
(39) N— (5—イソキノリエル） 一 N— [1— (1 I- I— 2—ピロリルメチ ル） 一 3—ピぺリジル] ァミン、
(40) N— （5—イソキノリニル） 一 N— [1— (1H— 3—ピロリルメチ ル） 一 3—ピぺリジル] ァミン、
(41) N- (5一^ f ソキノリ -ル） 一 N— [1 - (2—チェ-ルメチル） 一 3 一ピぺリジノレ] ァミン、
(42) N— （5—イソキノリニル） 一 N— [1— (3—チェニルメチル） 一 3 一ピぺリジル] ァミン、
(4.3) N— [1— (2—フリルメチル） 一 3—ピぺリジノレ] 一 N— (5—イソ キノリル) ァミン、
(44) N— [1一 (3—フリルメチル) 一 3—ピペリジル] 一 N— (5—イソ キノリル） ァミン、
(45) (3 S) 一 N5— [1— (3—アミノベンジル) テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] _ 5—イソキノリンァミン、 および
(46) (3 R) — N5— [1— (3—ァミノベンジル） テトラヒ ドロー 1H— 3—ピロリル] 一 5—イソキノリンァミン。 '
式 （I) の化合物のうち特に好ましい化合物としては、 （3 S) _N5— [1 一 （3—ァミノベンジル） テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] 一 5—イソキノ リンァミンおよび （3 R ) - N 5 - [ 1 - ( 3—ァミノベンジル） テトラヒ ドロ 一 1 H— 3—ピロリノレ] 一 5—イソキノリンァミン並びにそれらの混合物が挙げ られる。
式 （I ) の化合物の薬学上許容されうる塩としては、 酸付加塩が挙げられる。 酸付加塩としては塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸、 硝酸などの無機酸との塩、 またはマレイン酸、 フマル酸、 リンゴ酸、 シユウ酸、 酒石酸、 コハク酸、 クェン 酸、 酢酸、 乳酸、 メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、 サリチル睥などの 有機酸との塩、 リジン等のアミノ酸との塩、 が挙げられる。 これら酸付加塩は、 常法に従って、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リとの反応 によって対応する遊離塩基に変換できる。 さらに、 4級アンモニゥム塩や、 ナト リウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミェゥムなどの金属塩とす ることもできる。
式 （I ) の化合物の薬学上許容されうる溶媒和物としては水和物が挙げられる。 式 （I ) の化合物には光学異性体、 そのラセミ体またはシス一 トランス異性体 が存在しうるが、 本発明による化合物はこれらすベてを包含する。 これら異性体 は常法により単離するか、 各異性体原料を用いることによって製造することがで きる。
化合物の製造
本発明による化合物は下記スキームに従って製造できる。
スキーム 1
し ΝΗ 脱 felt
Figure imgf000010_0001
(上記スキーム中、 P rは保護基を表し、 Qおよび pは式 （I) で定義された内 容と同義である。 ） .
Qがフヱュル基の化合物は、 （R) — （一） 一 3—ピロリジノール （p = l) か 3—ヒドロキシピペリジン （P-2) の 2級ァミンを適当な官能基で保護 （例 ぇぱ、 t e r t—ブチルォキシカルボニル基） した後、 室温で DMSO中、 三酸 化硫黄 ' トリメチルアミン錯体で酸化し、 さらに5—ァミノイソキノリンと酢酸 中、 無水硫酸ナトリゥム存在下縮合、 さらに三酢酸水素化ナトリゥムで還元する ことにより中間体を得、 脱保護 ' (例えば、 トリフルォロ酢酸） した後に、 アルキ ルクロライド Q— CH2— C 1 と塩基 （例えば、 炭酸カリウム） 存在下、 反応させ ることにより製造できる。
スキーム 2
'
Figure imgf000011_0001
(上記スキーム中、 P rは保護基を表し、 Qおよび pは式 （I) で定義された内 容と同義である。 ）
Qがピロリル基、 チェ-ル基およびフリル基の化合物は、 （R) - (一） 一 3 —ピロリジノール (p = 1) か 3—ヒ ドロキシピペリジン (p = 2) の 2級アミ ンを適当な官能基で保護 （例えば、 t e r t—ブチルォキシカルボニル基) した 後、 室温で DM S〇中、 三酸化硫黄 ' トリメチルアミン錯体で酸化し、 さらに 5 ーァミノイソキノリンと酢酸中、 無水硫酸ナトリウム存在下縮合、 さらに三酢酸 水素化ナトリゥムで還元することにより中間体を得、 脱保護 （例えば、 トリフル ォロ酢酸） した後に、 カルボン酸 Q— COOHと N— [3— （ジェチルァミノ） プ口ピル] — N， ―ェチルカルポジィミ ド塩酸塩および 1ーヒドロキシべンゾト リアゾールを用いて縮合させ、 引き続きボラン 'テチラヒドロフラン錯体で還元 することにより製造できる。 3011733
10 スキーム 3
Figure imgf000012_0001
華
Figure imgf000012_0002
(上記スキーム中、 P rは保護基を表し、 Lは脱離基を表し、 Qおよび pは式 (I) で定義された内容と同義である。 ）
さらにこれらの化合物は、 適当な保護基で 1級ァミンが保護された 3—ァミノ ピロリジン (p = 1) か 3—ァミノピペリジン' (p = 2) の 2級ァミン (例えば、 (3 R) 一 ( + ) 一 3— （t e r t—ブトキシァミノ） ピロリジン） をアルキル クロライド Q— CH2— C 1と塩基 （例えば、 炭酸カリウム） 存在下反応させ、 脱 保護 （例えば、 トリフルォロ酢酸） した後に、 脱離基 Xを有するィソキノリン
(例えば、 Xがトリフレートの場合は、 5—ヒ ドロキシイソキノリンを無水トリ フルォロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより得ることができる） と トルエン中、 炭酸セシウム存在下、 80°Cで触媒量の酢酸パラジウムと B I NA Pを加えることにより製造できる。 '
また、 本発明による化合物は WOO 1/56988号公報に記載の方法に従つ て製造することもできる。
化合物の用途ノ医薬組成物
本発明による化合物は R h 0キナーゼ阻害活性を有する （薬理試験例 1および 3参照） 。 従って、 式 （I) の化合物は Rh oキナーゼにより媒介される疾患の 治療に用いることができる。 R h oキナーゼにより媒介される疾患としては、 高 血圧症、 喘息 （例えば、 気管支喘息） 、 狭心症、 脳血管攣縮、 末梢循環障害、 切 迫早産、 緑内障、 視野狭窄、 頻尿、 癌、 癌の浸潤，転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫 応答、 炎症、 自己免疫疾患、 脳機能障害、 骨粗鬆症、 細菌の感染、 慢性腎不全、 慢性腎炎、 糖尿病性腎症、 I g A腎症、 血栓形成に関連する疾患、 リウマチ、 勃 起障害およぴ線維症が挙げられる。 ·
本発明によれば、 治療上の有効量の本発明による化合物を薬学上許容される担 体とともにヒトを含む哺乳類に投与することを含んでなる、 R h oキナーゼによ り媒介される疾患の治療方法が提供される。
本発明によればまた、 R h oキナーゼにより媒介される疾患の治療用薬剤の製 造のための、 本発明による化合物の使用が提供される。
<高血圧症、 喘息等〉
R h oは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、 活性化され た R h oは R O C KZR h oキナーゼ、 更にはァクトミオシン系を介して、 平滑 筋収縮において機能していることが明らかにされている （K. Kimura et al.， Sci ence, Vol. 273, No. 5272, pp245-248 (1996)； Kureishi et al.， J. Biol. Chera. , Vo 1. 272, No. 19, PP12257— 60 (1997) ) 。 平滑筋収縮は高血圧症、 狭心症、 脳血管攣 縮、 喘息、 末梢循環障害、 切迫早産、 緑内障、 視野狭窄、 勃起障害、 頻尿等の病 態に深く関与している （例えば、 高血圧： AP. Samlyo et al. , Rev. Physiol. Bi ochem. Pharmacol. , Vol. 134, pp209-34 (1999)、 狭心症： Shimokawa et al. , Ca rdiovasc. Res. , Vol. 43， No. 4, ppl029-39 (1999)； Satoh, H. , & Kawahara, K ： Jpn. J. Pharmacol.， 79 (suppl) ： 211P, 1999、 脳血管攣縮：佐藤元彦、 貝淵 弘三、 ：第 57回日本脳外科学会総会抄録集： 153, 1998； N. Ono et al. , Pharraa col. Ther. , Vol. 82, No. 2-3, ppl23-31 (1991) ; Shimokawa et al. , Cardiovasc. Res.， Vol. 43, No. 4, ppl029- 39 (1999)、 勃起障害： Andersson, K. E. & Stief, C. G. E World J. Vrol. 15, 14-20 (1997) ) 。
高血圧症に関しては、 R O C K/R h oキナーゼ阻害剤は、 自然宪症性高血圧 ラッ卜 （SHR) 、 ニ腎性高血圧ラッ卜、 およぴ食塩 Deoxycorticosterone acetate ラット （D0CAラット） において降圧作用を有する（Uehata, M.， Ishizaki, T. et al. ： Nature, 389 ： 990-994, 1997)。
また、 喘息に関しては、 ROCK/Rh oキナーゼ阻害剤は、 摘出気管支や気 管支喘息モデル動物において、 気管支拡張作用および抗喘息作用を有する （WO 9 3/0 50 2 1、 WO 9 5/2 8 3 8 7) 。 また、 Rh oキナーゼ阻害剤は、 気管支喘息モデルにおいて、 アセチルコリン吸入による気管支抵抗上昇を用量依 存的に抑制し、 in vitroにおいてヒト末梢血好酸球における PAFによる chemotaxi sを濃度依存的に抑制する（飯塚邦彦 ： アレルギー， 47 ： 943, 1998, 飯塚邦彦、 吉井明弘 ： 日本呼吸器学雑誌， 37 ： 196, 1999)。 また、 Rh oキナーゼは白血 球の遊走にも関与している。
緑内症に関しては、 ROCK/Rh oキナーゼ阻害剤は、 カルバコールによつ て誘発されるゥサギやゥシのトラべキュラーメッシュワークおよぴゥサギゃヒト の毛様体筋収縮に関与し （M. Honjo et al. , Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2001 ;42 : 137 - 144、 T. Huki garni et al. , Biochem Biophys Res Coramun. 2001 Oct 26 ;288 (2) :296- 300) 、 ゥサギの眼圧を低下させることが知ら れている （TO 00/09162、 M. Waki et al.， Current Eye Research 2001, Vol. 22, No.6, pp.470-474) 。
勃起障害に関しては、 ROCKZRh oキナーゼ阻害剤は、 in vitroにおいて ラット陰茎海綿体の弛緩作用を有し、 in vitroにおいてラット陰茎海綿体圧の上 昇作用を有する (Kanchan Chitaley et al. , ature Medicine, Vol.7, No.1, 1 19-122(2001)) 。
実際、 本発明による化合物は白血球遊走阻害作用および血圧低下作用を有する (薬理試験例 2および 5参照） 。
従って、 本発明による化合物は高血圧症、 喘息 （例えば、 気管支喘息） 、 狭心 症、 脳血管攣縮、 末梢循環障害、 切迫早産、 緑内障、 視野狭窄、 勃起障害および 頻尿等の治療に用いることができる。
<癌、 癌転移等 >
Rh oは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、 活性化され た Rh oは ROCKZRh oキナーゼ、 更にはァクトミオシン系を介して、 細胞 運動、 細胞接着、 細胞の形質変化 (ァクチンストレストフアイバー形成) 、 細胞 分裂制御 （細胞質分裂の亢進や遺伝子転写活性化） 、 細胞増殖、 発ガンや癌浸潤 の亢進等の細胞現象の分子スィッチとして機能している （P. Keely et al. , Tren ds Cell Biol. Vol. 8, No. 3, pplOl-6 (1998)； K. Itoh et al. , Nat. Med. , Vol 5, N
0. 2， pp221- 5 (1999) ) 。
細胞運動は癌の浸潤 ·転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫応答等に重要な役割を有し、 細胞接着は癌の転移、 炎症、 自己免疫疾患、 細胞の形態変化は脳機能障害、 骨粗 鬆症、 細菌の感染等に探く関与しており、 細胞増殖は癌、 動脈硬化等に深く関与 している (実験医学 Vol. 17， No. 7 (1999) ) 。
特に、 細胞の悪性化と癌の転移'浸潤に関しては、 R h oは細胞の形態制御に加 えて増殖、 特に細胞周期の G1期から S期進行に関与している（Yamamoto, M. , Maru i， N.， Oncogene, 8 ： 1449-1455, 1993) 。 また、 Dblなどの癌遺伝子が R h oフ アミリーの GDP— GTP交換因子であることが発見された（Hart, M. J. , Eva, A. , Nat ure, 354 ： 311-314, 1991) 。 また、 Rasの情報伝達の下流で Racや R h oが活性 化されることが明らかとなった（Ridley, A. JT. & Hal l， A. ： Cel l, 70 ： 401 - 41 0， 1992) 。 また、 Racや R h oが Rasの下流にあって Rasによる細胞の悪性化に関 与している可能性が報告されている（Qui, R. G. , Chen, J. , et al, ： Nature, 374 ： 457-459, 1995. , Qui, R. G. , Chen, J. , et al, ： Proc. Natl. Acad. Sc
1. USA, 92 ： 11781 - 11785, 1995. , Khosravi-Far, R. , Solski, P. A. , ： Mol. Cel l. Biol. , 15 ： 6443-6453， 1995)。 また、 R O C K/R h oキ^ "一ゼ阻害剤 (Y-27632) により R h oから R O C Kへの経路が悪性化に関与していることが証 明された（Sahai, Ε·， Ishizaki, T. ,： Curr. Biol. , 9： 136-145, 1999)。
また癌浸潤における細胞運動においては、 白血球同様、 運動装置であるァクト ミオシン系とそれを制御する細胞内シグナル伝達系により調整されており、 R h oファミリータンパク質は細胞骨格タンパク質を調節し、 細胞の形態変化、 接着、 運動、 分裂、 転写調節等の多彩な細胞機能を制御している.ことが種々の細胞系で 報告されている (K. Itoh et al. , Nat. Med. , Vol. 5, No. 2, pp221-5 (1999)； P. K eely et al.， Trends Cel l Biol. Vol. 8, No. 3, pplOl-6 (1998) ) 。
更に、 R h oの下流の R O C Kがァクトミオシン系の活性化を介して浸潤運動 を制御していることも報告されている（Yoshioka, K. , Matsumura, F.， ： J. Bio 1. Chem.， 273 ： 5146-5154, 1998)。 ROCKZRh oキ ? "一ゼ阻害剤 （Y— 276 32) により Rh oから ROCKへの絰路を制御することでこれらの浸潤運動が抑 ' 制されることが示されている （Itoh， K.， Yoshioka, K. , ： Nature Med. , 5 ： 2 21-225, 1999) 。
従って、 本発明による化合物は癌、 癌の浸潤 '転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫応 答、 炎症、 自己免疫疾患、 脳機能障害、 骨粗鬆症、 および細菌の感染の治療に用 いることができる。
ぐ腎疾患 >
• R h o GD Iノックァゥトマウスにおいて腎臓障害が認められた （Oncogene, 1999 ;18 (39) :5373- 80) 。
また前記のように、 R h oは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性 化され、 活性化された Rh oは ROCK/Rh oキナーゼ、 更にはァクトミオシ ン系を介して、 細胞接着や 血球の遊走に関与している。 細胞接着や白血球の遊 走は炎症、 特に腎炎、 に関与している （藤本修， 貝淵弘三， 日本内科学会雑誌， 1 999 ;88(1)； 148-54) 。.
更に、 Rh oは HGF、 酸ィ匕 LDL、 血小板、 あるいは N a— H交換を介して 腎炎に関与している (Mol. Cell. Biol.1995;15(2) :1110 - 22; J. Biol. Chera.1999； 2 74 (43)：30361-4； J.Biol. Chem. , 1999 ;274 (40) :28293- 300; EMB0 "J.， 1998； 17 (16) :4712-22) 。 ·
実際、 本発明による化合物は蛋白尿改善作用を有する （薬理試験例 4参照） 。 従って、 本発明による化合物は、 慢性腎不全、 慢性腎炎、 糖尿病性腎症、 およ び I g A腎症の治療に用いることができる。
く炎症、 血栓の形成と関連する疾患等 >
Rh oは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、 活性化され た Rhoは Rh oキナーゼ、 更にはァクトミオシン系を介して、 血小板凝集、 白 血球の凝集や白血球の遊走等の細胞現象の分子スィツチとして機能していること -が明らかにされている (K.Naka et al.， Blood, Vol.90, No.10, pp3736- 42 (199 7)) 。· 血小板凝集、 白血球の凝集、 白血球の遊走は血栓、 炎症、 線維化等に深く 関与している。 実際、 本発明による化合物は白血球遊走阻害活性を有する （薬理試験例 2参 照） 。
従って、 本発明による化合物は、 炎症、 喘息、 血栓形成に関連する疾患 （例え ば、 心筋梗塞、 脳梗塞、 閉塞性動脈硬化症、 血栓閉塞症、 汎発性血管凝固症候 群） 、 リウマチ、 および f泉維症の治療に用いることができる。
本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、 経口および非経口（例えば、 静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与）のいずれかの投与経路 で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。 従って、 本発明による 化合物を有効成分とする医薬組成物は、 投与経路に応じた適当な剤型に処方でき る。 . 具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤、 丸剤、 トローチ剤など 挙げられ、 非経口剤としては、 注射剤 （液剤、 懸濁剤 等） ·、 吸入剤、 坐剤、 経皮吸収剤 （例えば、 テープ剤） 、 軟膏剤、 点眼剤、 眼軟 膏等などが挙げられる。
これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 希釈剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 溶解補助剤等を用いて常法により製 造することができる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 プドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結晶 セルロースが、 崩壌剤としては例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラチ ン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンが、 結合剤としては 例えばジメチノレセノレロース、 ポリビュルアルコール、 ポリビニノレエーテノレ、 メチ ノレセノレロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンが、 滑沢剤としては、 例えばタルク、 ステ アリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油がそれぞれ挙げら れる。
固体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 D— マンニトール、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート 類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トランガム類、 アラビアゴム類、 せラ チン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 リン酸カルシウム、 ソルビトー ル、 グリシン、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 ヒ ドロキ シプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 グリセリン、 ポ' リエチレングリコール、 炭酸水素ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、 タル ク等が用いられる。 さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 たとえ ば糖衣錠。 腸溶性コーティング錠、 フィルムコーティング錠あるいは二層錠、 多 層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、 動物性油脂 （オリープ油、 トウモロコシ油、 ヒマシ 油等） 、 鉱物性油脂 （ワセリン、 白色ワセリン，固形パラフィン等） 、 ロウ類 （ホ ホバ油、 カルナパロウ，ミツロウ等） 、 部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸 エステル （ラウリル酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸等） 等を用いることができ る。 これら市販品の例としては、 ウイテブゾール （ダイナミツドノーベル社製） 、 ファーマゾール （日本油脂社製） 等が挙げられる。
液体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば塩化ナトリウム、 グルコース、 ソル ビトーノレ、 グリセリン、 オリーブ油、 プロピレングリコーノレ、 エチルアルコール 等を用いることができる。 注射剤とする場合は、 無菌の水溶液、 たとえば生理食 塩水、 等張液、 油性液、 たとえばゴマ油、 大豆油が用いられる。 また、 必要によ り適当な懸濁化剤、 たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、 非イオン 性界面活性剤、 溶解補助剤、 たとえば安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコール等 を併用してもよい。
点眼剤とする場合は水生液剤または水溶液が用いられ、 特に、 無菌の注射用水 溶液を用いることができる。 この点眼用液剤には緩衝剤 （刺激軽減のためホウ酸 塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、 炭酸塩緩衝剤等が好ましい） 、 等張化剤、 溶解補助剤、 保存剤、 粘調剤、 キレート剤、 ρ Η調整剤 （ 《^ま通常約2〜8 . 5に調整する ことが好ましい） 、 芳香剤のような各種添加剤を適宜添カ卩してもよい。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、 その剤型に応じて異なるが、 通常全組成物中 0 . 1〜 1 0 0重量。/。、 好ましくは、 1〜 5 0重量％程度である。 投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個々の場合に応じて適宜決定されるが、 例えば 1 ~ 5 0 O m g程度であり、 これ を 1日 1回または数回に分けて投与することができる。 実 施 例 以下、 本発明を以下の例により詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
中間体 1 ： t e r t—ブチル 3— （5—ィソキノリルァミノ) — 1一ピロリジ
ート
(R) 一ピロリジノール （東京化成、 12. 4 g、 100 mm o 1 ) を 3規定 水酸化ナトリゥム水溶液 100m lに溶解し、 そこへ 0°Cでジ · t e r t—プチ ル ジカーボネート （東京化成、 25. 0 g、 12 Ommo 1 ) のテトラヒドロ フラン溶液 （ 50 τη 1 ) を滴下した。 p H試験紙で pH= l 1であることを確認 した。 室温で 2時間攪拌した後に、 濃縮してテトラヒドロフランを大方除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 粗生成物を得た。
上記の粗生成物とトリェチルァミン (20m l ) を無水ジメチルスルホキシド (100m l ) に溶解し、 そこへ室温で、 細かく碎いた三酸化硫黄/トリメチル ァミン錯体 （アルドリツチ、 28. 0 g、 200 mm o 1 ) を少しずつ加えた。 室温で 18時間攪拌した後に、 水 20 Omlを加え、 反応を停止させた。 水層を 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに、 粗生成物を 充填し、 クロ口ホルムのみで展開して、 中間体 （1 1. 25 g ) を得た。
中間体 （3. 70 g, 2 Ommo 1) と 5—ァミノイソキノリン （ァノレドリッ チ、 2. 48 g， 17 mm o 1 ) を酢酸 100m lに溶解し、 硫酸ナトリウム (14. 2 g、 10 Ommo 1 ) を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 そこへ三酢酸水素化ナトリウム （アルドリッチ、 4. 44 g、 2 Ommo 1 ) を少しずつ加え、 室温で 18時間攪拌した。 減圧下濃縮して、 大方 の酢酸を除去した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム溶液を加え、 反応混合物の p H = 8に調整した。 セライトろ過し、 ろ液を有機層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗生成 物を得た。
へキサンで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、 塩化メチレンに 溶解した粗生成物を充填し、 最初はへキサンのみ、 つづいてへキサン クロロホ ルム （1 ： 1) 、 最後にクロ口ホルムのみで展開して、 R f =0. 6の UV吸収 を持つフラクションを集め、 標題化合物 （3. 70 g、 12mmo 1 ) を得た。 'H-NMR (CDC 13, 400MHz) ： 1. 46 (s， 9 H) ， 1. 75— 1. 94 (m, 1H) , 2. 02-2. 10 (m， 1 H) , 3. 35— 3. 55 (m, 3 1 H) , 3. 75- 3. 86 (m， 1 H) ， 4. 17-4. 24 (m， 1H) ， 4. 705-4. 90 (m， 1 H) , 6. 9 1 (d, J = 7. 6Hz, 1H) ， 7. 44 (d， J = 8. 3Hz, 1H) , 7. 58 (t， J = 7. 9H z， 1H) , 7. 80- 7. 90 (m, 1H) , 8. 42 (d, J = 6. 4Hz, 1 H) ， 9. 20 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 3 14 (M++ 1)
中間体 2 : t e r t一ブチル 3— (5—ィソキノリノレアミノ) 一 1ーピペリジ ンカノレボキシレート
(R) —ピロリジノール （東京化成、 1 2. 4 g、 l O Ommo l ) を 3規定 水酸化ナトリゥム水溶液 100m lに溶解し、 そこへ 0°Cでジ · t e r t—プチ ル ジカーボネート （東京化成、 25. O g、 1 2 Ommo 1 ) のテトラヒドロ フラン溶液 （50m l) を滴下した。 ； H試験紙で pH= l lであることを確認 した。 室温で 2時間攪拌した後に、 濃縮してテトラヒ ドロフランを大方除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 粗生成物を得た。
上記の粗生成物と トリェチルァミン （20m l ) を無水ジメチルスルホキシド (1 00m l ) に溶解し、 そこへ室温で、 細かく碎いた三酸化硫黄 Zトリメチル アミン錯体 （ァノレドリツチ、 28. O g、 20 Ommo 1 ) を少しずつ加えた。 室温で 18時間攪拌した後に、 水 20 Om 1を加え、 反応を停止させた。 水層を 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに、 粗生成物を 充填し、 クロ口ホルムのみで展開して、 中間体 （15. 6 g) を得た。 中間体 （3. 70 g, 2 Ommo 1 ) と 5—ァミノイソキノリン （アルドリツ チ、 2. 48 g, 1 7mmo 1 ) を酢酸 10 Om 1に溶解し、 硫酸ナトリウム (14. 2 g、 10 Ommo 1 ) を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 そこへ三酢酸水素化ナトリウム （アルドリッチ、 4. 44 g、 2 Ommo 1) を少しずつ加え、 室温で 18時間攪拌した。 減圧下濃縮して、 大方 の酢酸を除去した後、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 反応混合物の pH = 8に調整した。 セライトろ過し、 ろ液を有機層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチ ルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗生成 物を得た。
へキサンで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に、 塩化メチレンに 溶解した粗生成物を充填し、 最初はへキサンのみ、 つづいてへキサン/クロロホ ルム （1 ： 1) 、 最後にクロ口ホルムのみで展開して、 R f = 0. 6の UV吸収 を持つフラクションを集め、 標題化合物 （3. 720 g、 1 2mmo 1 ) を得た。 XH-NMR (CD C 1 a, 400MHz) ： 1. 44 (s， 9 H) ， 1. 48— 1. 68 (m， 1H) ， 1. 73- 1. 83 (m, 2H) ， 1. 90-2. 10
(m， 1 H) , 3. 10-3. 32 (m, 2 H) , 3. 52— 3. 65 (m, 2 H) ， 3. 92— 3. 98 (m， 1H) ， 6. 86 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) ， 7. 30 (d, J = 8. 3Hz , 1 H) , 7. 45 ( t , J = 7. 9H z , 1H) ， 7. 54 (d, J = 5. 8Hz， 1H) , 8. 42 (d, J = 5. 8 H z, 1H) , 9. 1 3 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 328 (M++ 1)
実施例 1 ： N 5— [ 1 - (2—クロロベンジル） テトラヒドロー 1 H— 3—ピロ リル] 一 5—^ f ソキノリルアミン
t e r t—ブチル 3— (5—イソキノリルァミノ） 一 1一ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1) をクロロホノレム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 l.in 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 2—クロ口ベンジルク 2003/011733
20 - ロリ ド （40mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリノレ溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ' トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール (20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム Zメタノール (10 : 1) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （28 m g、 0. 083 mm o 1 ) を得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 400MHz) ： 1. 98— 2. 10 (m, 1 H) ， 2. 40-2. 52 (m, 1H) , 2. 70- 2. 90 (m, 1 H) , 3. 00 —3. 86 (m, 3H) , 4. 00— 4. 1 5 (m, 2 H) , 4. 25— 4. 3 5 (m， 1H) ， 6. 59 (d， J = 7. 6Hz， 1H) ， 7. 20— 7. 28 (m, 3H) , 7. 32-7. 38 (m, 2 H) , 7. 63-7. 83 (m, 2 H) , 8. 44 (d, J = 5. 8 Hz , 1 H) , 9. 07 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 339 (M++ 1)
実施例 2： N 5 - [1 - (3—クロ口ベンジル) テトラヒ ドロー 1H— 3—ピロ リル] 一 5—イソキノリルァミン
t e r t—ブチル 3— (5—イソキノリノレアミノ） 一 1一ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 3—クロ口ベンジルク ロリ ド （40mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム /メタノール 3011733
21
(10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリ ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。 .
クロ口ホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール (20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール (10 : 1) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （14 m g、 0. 042 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CD C 13, 400 MH z ) ： 2. 00-2. 10 (m, 1 H) , 2. 45 - 2. 55 (m, 1 H) ·, 2. 70— 2. 80 (m, 1 H) , 3. 00 —3. 45 (m， 3H) ， 3. 80—3. 90 (m， 2 H) , 4. 25— 4. 3 6 (m, 1H) ， 6. 64 (d, J = 7. 6Hz, 1H) ， 7. 28-7. 34 (m, 3H) , 7. 37- 7. 43 (m， 3 H) ， 7. 75— 7. 85 (m， 1 H) , 8. 48 (d， J - 6. 1Hz, 1H) ， 9, 1 2 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS,. mZz) : 339 (M++ 1)
実施例 3 ： N5— [ 1 - (4一クロ口ベンジル) テトラヒ ドロー 1H— 3—ピロ リル] 一 5—イソキノリルァミン
t e r t—プチノレ 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1一ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロロホノレム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 lm 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリノレ 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一クロ口ベンジルク ロリ ド （40mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。 ·
クロロホノレムで展開したシリカゲ /レカラムク口マ トグラフィ一に、 ク口ロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ムノメタノール （2 0 : 1 ) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （1 0 ： 1 ) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （1 1 m g、 0. 0 3 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 4 0 0MH z ) ： 2. 0 0 - 2. 1 0 (m, 1 H) ， 2. 4 5 - 2. 5 5 (m, 1 H) ， 2. 6 0— 2. 9 0 (m, 1 H) , 3. 0 0 - 3. 4 0 (m， 3 H) ， 3. 8 5 -4. 0 0 (m, 2 H) , 4. 2 8— 4. 5 0 (m, 1 H) , 6. 6 2 (d， J = 7. 3 H z , 1 H) , 7. 2 8— 7. 44 (m， 5 H) , 7. 8 0— 8. 0 0 (m, 1 H) , 8. 4 8 (d， J = 6. 1 H z , 1 H) , 9. 1 2 ( s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/ z) : 3 3 9 (M++ l )
実施例 4 ： N 5 - [1 - (4一フルォロベンジル) テトラヒ ドロ一1 H— 3—ピ 口リル] — 5 f ソキノリルァミン
t e r t—プチル 3— (5—イソキノリルアミノ） 一 1一ピロリジン力ルポ キシレート （中間体 1) (6 2m g、 0. 20 mm o 1 ) をクロロホノレム l m l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 6 9mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一フルォロベンジル クロリ ド （3 9mg、 0. 2 5 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で 滴下し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセト 二トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノール ( 1 0 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
ク口口ホルムで展開したシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロロホル ム /メタノール （2 0 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （1 0 ： 1) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （1 7 m g、 0. 0 5 3 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 4 0 0MH z ) ： 1. 8 0 - 2. 1 0 (m, 1 H) ， 2. 40- 2. 53 (m， 1 H) ， 2. 57— 2. 75 (m， 1 H) , 2. 90 —3. 25 (m， 3H) ， 3. 75 - 3. 88 (m, 2 H) , 4. 21— 4. 3 1 (m， 1 H) , 6. 64 (d， J = 7. 6Hz, 1 H) , 7. 03 (t, J = 8. 5Hz, 2H) , 7. 30 (d， J = 8. 0Hz, 1 H) , 7. 35— 7. 43 (m, 3H) ， 7. 65- 7. 78 (m， 1 H) , 8. 47 (d， J = 6. lHz， 1 H) ， 9. 12 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 322 (M++ 1)
実施例 5 ： N 5 - [1— (2, 6—ジフルォロベンジル） テトラヒ ドロ一 1H— 3—ピロリル] _ 5—イソキノリルアミン
t e r t—プチル 3— (5—イソキノリルァミノ） 一 1一ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム l m l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 '0. 5 Ommo 1 ) を加 えてァセトニトリルに溶解させた。 そこへ室温で 2, 6ージフルォロベンジルク ロリ ド （40mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム /メタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム Zメタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （34 m gヽ 0. 10 mm o 1 ) を守た。
XH-NMR (CDC 1 a, 400 MH z ) ： 1. 78— 1. 90 (m, 1 H) ， 2. 35- 2. 45 (m, 1 H) , 2. 52— 2. 65 (m, 1H) ， 2. 88 一 3. 00 (m, 3H) , 3. 90 (s, 2 H) , 4. 1 1—4. 20 (m, 1 H) ， 4. 75-4. 85 (m, 1 H) , 6. 66 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) , 6. 85 - 6. 95 (m, 3H) ， 7. 29 (d, J = 8. 3Hz， 1 H) ， 7. 41 (t， J = 7. 9Hz, 1H) ， 7. 58 (d, J = 6. lHz， 1H) ， 8. 44 (d, J = 6. 1 H z , 1 H) , 9. 13 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 340 (M++ 1)
実施例 6 ： N 5 - [1— (2, 6—ジクロ口ベンジル） テトラヒ ドロー 1H—3 —ピロリル] 一 5—イソキノリルアミン
t e r t—ブチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1一ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロロホノレム 1 m 1 に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトエトリル lm 1に溶解させた。。そこへ室温で 2， 6—ジクロロベン ジルクロリ ド （49mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトェトリル溶液 1 m 1を室 温で滴下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァ セトニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノ . ール （10 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮 し、 粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム Zメタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム /メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （22 m g、 0. 059 mm o 1 ) を得た。
XH-NMR (CDC 1 40 OMH z ) ： 1. 83 - 1. 95 (m， 1 H) ， 2. 33-2. 43 (m, 1 H) , 2. 65 -2. 75 (m， 1 H) , 2. 95 一 3. 15 (m， 3H) , 4. 09 (s， 2 H) , 4. 13— 4. 24 (m, 1 H) , 4. 90- 5. 05 (m, 1H) , 6. 67 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) , 7. 1 7 (d d， J = 7. 8Hz， 8. 3Hz, 1 H) , 7. 28 (t， J = 8. 3H z , 1H) ， 7. 33 (d， J = 8. 0Hz, 1 H) , 7. 41 (t, ] = 7. 9 Hz, 1H) , 7. 61 (d, J = 5. 9Hz, 1H) , 8. 45 (d, J = 6. 1 H z , 1H) ， 9. 1 1 (s， 1H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 373 (M++ 1)
実施例 7 ： N— （5—イソキノリル） 一 N— [1— (4一メチルベンジノレ) テト ラヒドロ一 1 H— 3—ピロリル] ァミン
t e r t—プチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1—ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロロホノレム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一メチルベンジルク ロリ ド （40mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ リゥムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
ク口ロホノレムで展開したシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一に、 ク口ロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノ一ノレ (20 : 1) , 最後にク口口ホルムノメタノール （ 10 ： 1 ) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （16 m g、 0. 050 mm o 1 ) を得た。 ，
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 18 (M++ 1)
実施例 8 : N 5— [1— (4—イソプロピルベンジル） テトラヒ ドロ一 1H— 3 一ピロリル] 一 5—イソキノリルアミン
t e r t—プチノレ 3— （5—イソキノリノレアミノ） 一 1_ピロリジンカノレポ キシレート （中間体 1) 62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm lに 溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を 濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 6 9mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加え て、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一イソプロピノレべンジ ルクロリ ド （ 42 m g、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリノレ溶液 1 m 1を室温 で滴下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m 1を加えた後、 濃縮し、 大方のァセ トニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノー ル （10 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホノレムで展開したシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール (20 : 1) 、 最後にク口口ホルム/メタノール ( 10 ： 1 ) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （14 m g、 0. 041 mm o 1 ) を得た。
^-NMR (CDC 1 400MHz) ： 1. 22 (d, J = 6. 9Hz, 6 H) ， 1. 85- 1. 99 (m, 1 H) , 2. 40— 2. 50 (m, 1 H) ， 2. 60— 2. 75 (m， 1 H) , 2. 83- 3. 05 (m, 3H) ， 3. 81 (s，
2H) ， 4. 20-4. 30 (m， 1 H) , 6 64 (d, J 7. 8 H z ,
H) , 7. 20 (d， J = 8. 1 Hz , 1 H) 7. 28-7 33 (m, 3
H) ， 7. 40 (t, J = 7. 8Hz, 1 H) 7. 28-7 33 (m, 3
H) ， 7. 41 (t， J = 7. 8Hz, 1 H) 7. 70-7 80 (m， 1
H) , 8. 47 (d， J = 6. 1 H z , 1 H) 9. 1 3 ( s 1H) .
質量分析値 （E S I— MS, m7z) : 346 (M++ l)
実施例 9 : N— (5—イソキノリル) 一 N— [1— (2—ニトロベンジル） テト ラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] ァミン
t e r t—プチル 3— (5—イソキノリルァミノ） 一 1—ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロロホノレム 1m l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 ηι 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 6 9mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 2—ニトロベンジルク ロ リ ド （43mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニ ト リノレ溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセ.トニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロロホ.ルム /メタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリ力ゲル力ラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、.最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム Zメタノール （20 : 1) 、 最後にク口口ホルム Zメタノール （ 10 ： 1 ) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （27 m g、 0. 076 mm o 1 ) を得た。
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 349 (M++ 1).
実施例 10 ： N— (5一^ ソキノリル） 一 N— [1— (3—二トロベンジル） テ トラヒ ドロー 1 H— 3 _ピロリグレ] ァミン
t e r t—ブチル 3— (5—イソキノリルァミノ） 一 1一ピロリジン力ルポ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 '反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69nig、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリノレ 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 3 _ニトロベンジルク ロリ ド （43mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリノレ溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2 mlを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （27 m g、 0. 076 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CD C 1 40 OMH z) ： 1. 78— 1. 90 (m, 1 H) , 2. 40-2. 57 (m, 2 H) , 2. 72- 2. 79 (m, 1 H) , 2. 85 -2. 96 (m, 2H) ， 3. 77 (s， 2 H) , 4. 14-4. 24 (m， 1 H) ， 4. 55-4. 67 (m, 1 H) , 6. 69 (d， J = 7. 6Hz, 1 H) , 7. 31 (d, J = 8. 3Hz， 1H) , 7. 41 (t， 1=7. 8Hz， 1H) ， 7. 49 (d, J = 7. 8Hz， 1 H) , 7. 58 (d, J = 6. 1 H z， 1H) , 7. 69 (d, J = 6. 7H z, 1H) ， 8. 1 1 (d, J = 7. 3 H z , 1H) , 8. 23 (s， 1 H) , 8. 47 (d, J = 6. 1Hz, 1 H) ， 9. 14 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 349 (M++ 1)
実施例 1 1 ： N— (5一^ f ソキノリル） 一 N— [1 - (4一二ト口ベンジル) テ トラヒドロ一 1H— 3—ピロリル] ァミン
t e r t—プチル 3— (5—ィソキノリルァミノ） 一 1—ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一二トロベンジルク ロリ ド （43mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリノレ溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノール (10 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一に、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム メタノール (20 : 1) 、 最後にクロ口ホルムノメタノール (10 : 1) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （20 m g、 0. 057 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： 1. 86- 1. 94 (m, 1 H) ， 2. 43- 2. 54 (m, 1 H) , 2. 84— 3. 06 (m, 3H) ， 3. 85 (s， 2H) , 4. 20-4. 28 (m， 1H) ， 4. 76-4. 90 (m, 1 H) ， 6. 6 6 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 3 1 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 4 1 ( t， J = 7. 9 H z， 1 H) , 7. 4 1 ( t， J = 7. 9 H z , 1 H) ， 7. 5 7 (d, J = 8. 5 H z， 2H) , 7. 6 3 (d, J = 5. 8 H z , 1 H) ， 8. 1 8 (d， J = 8. 8 H z , 2 H) , 8. 4 6 (d， J = 5. 8 H z， 1 H) , 9. 1 3 ( s , 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/ z) : 3 4 9 (M++ 1 )
実施例 1 2 : N 5— [1— (4一クロ口一 2—二トロベンジル） テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] — 5—ィソキノ リルアミン
t e r t—プチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1一ピロリジン力ルポ キシレート （中間体 1) (6 2mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム 1 m l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 6 9mg、 0. 5 Omm o 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル l m 1に溶解させた。 そこへ室温で 4—クロ口 2—ニトロ ペンジノレクロリ ド （5 2m g、 0. 2 5 mm o 1 ) のァセト-トリル溶液 1 m 1 を室温で滴下し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2 m lを加えた後、 濃縮し、 大方 のァセトニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメ タノール （ 1 0 ： 1 ) 溶液に溶解し、 短いシリ力ゲル力ラムでろ過した。 ろ液を '濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホノレムで展開したシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一に、 ク口ロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール (2 0 : 1 ) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （1 0 ： 1) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （3 7 m g、 0. 1 0 6 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CDC 1 4 0 OMH z) ： 1. 8.0— 1. 9 2 (m, 1 H) ， 2. 3 0 - 2. 5 5 (m, 2 H) , 2. 7 0 - 2. 9 0 (m, 3 H) , 3. 9 9 ( s , 2 H) , 4. 3 5 - 4. 4 3 (m, 1 H) , 4. 6 8— 4. 78 (m, 1 H) ， 6. 6 5 (d， J = 7. 6 H z , 1 H) , 7. 3 0 (d, J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 4 1 ( t , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 5 0 (d d, J = 2. 2 2003/011733
30
Hz， 8. 3 H z , 1H) , 7. 55— 7. 69 (m， 1 H) , 7. 68 (d, J = 6. 1 H z , 1H) , 7. 80 (d， J = 2. 5 H z , 1H) ， 8. 49 (d， J = 6. 1Hz, 1 H) ， 9. 13 (s, 1 H) .
質量分析値 （ES I— MS, m/z) : 383 (M++ 1)
実施例 1 3 : N— (5—イソキノリル） 一 N— [1— （2—ピリジルメチル） テ トラヒ ドロ一 1 H— 3—ピロリル] ァミン
t.e r t—プチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1—ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム 1m l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、. ァセトエトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 2—クロロメチルピリ ジン （41mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴下 し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2 m 1を加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニト リルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノール （1 0 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生 成物を得た。
クロロホノレムで展開したシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一に、 ク口ロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール (20 ： 1) 、 最後にクロ口ホルム /メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （10 m g、 0. 033 mm o 1 ) を得た。
質量分析値 （E S I— MS， mZz) : 305 (M++ 1)
実施例 14 : N— （5—イソキノリル） 一 N_ [1— (3—ピリジルメチル） テ トラヒ ドロー： LH— 3—ピロリル] ァミン
t e r t—ブチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1—ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロロホノレム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えてァセトニトリノレ lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 3—クロロメチルピリジ ン （41mg、 0. 25mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2 m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニトリル を除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物 を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムク口マトグラフィ一に、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ムノメタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) で 展開して R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （1 1m g、 0. 033 mm o 1 ) を得た。 .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 305 (M++ 1)
実施例 1 5 ： N— (5—ィソキノリル) 一 N— [1 - (4—ピリジルメチル） テ トラヒドロー 1H— 3—ピロリノレ] ァミン
t e r t—プチル 3― (5—ィソキノリルァミノ) 一 1一ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 l.m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一クロロメチルピリ ジン （41mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴下 し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニト リルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム /メタノール （1 0 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生 成物を得た。
クロロホノレムで展開したシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム/メタノール （ 2ひ： 1 ) 、 最後にクロ口ホルムノメタノール （ 10 ： 1 ) で 展開して、 R f ==0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （1 1 m g、 0. 033 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 400MHz) ： 1. 90- 2. 00 (m, 1 H) , 2. 40- 2. 67 (m, 2 H) , 2. 88- 3. 25 (m, 3 H) , 3. 77 (s， 2H) ， 4. 20-4. 30 (m， 1 H) , 4. 82— 4. 98 (m， 1 H) ， 6. 66 (d, J = 7. 3Hz， 1 H) , 7. 28 - 7. 35 (m， 4
H) ， 7. 42 ( t , J = 7. 9Hz H) ， 7. 65 ( s , 1H) ， 8. 4
8 (d， J = 5. 9Hz, 1H) , 8. 54-8. 60 (m， 1 H) , 9. 1 3 (s , 1H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 305 (M++ l)
実施例 1 6 ： N5- [1一 (2—ァミノベンジル) テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピ 口リル] 一 5一イソキノリノレアミン
t e r t—プチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1一ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロロホノレム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えてァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 2—-トロベンジルク口 リ ド （43mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴下 し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ 1、 リルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノール （1 0 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生 成物を得た。 '
クロ口ホルムで展開したシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。 中間体を 1規定塩酸 3m lに 80°Cで溶解し、 そこへ二塩化スズ '水和物 （関 東化学、 1 13mg、 0. 5 Ommo 1 ) を少しずつ加え、 80°Cで 3時間攪拌 した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 そこへ 30%アンモニゥム溶液 （1m l ) を 滴下した。 酢酸ェチルを加え、 セライトろ過した。 ろ液を有機層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 粗製製物を得た。 さらにクロ口ホルム Zメタノール （10 : 1) で展開 するァノレミナ (a l um i n a o x i d e 90 n e u t r a l) カラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （20mg、 0. 063mmo 1 ) を得 た。
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 3 1 9 (M++ l)
実施例 17 ： N5- [1一 （3—ァミノベンジル） テトラヒ ドロー 1H— 3—ピ 口リル] 一 5—イソキノリルアミン
t e r t—ブチル 3一 (5—イソキノリルァミノ） 一 1—ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 3—-トロベンジルク ロリ ド （43 m g、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m 1を加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 : 1) 、 最後にクロロホルム/メタノール (10 : 1 ) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を 1規定塩酸 3m 1に 80°Cで溶解し、 そこへ二塩化スズ '水和物 （関 ' 東化学、 1 13mg、 0. 5 Ommo 1 ) を少しずつ加え、 80 °Cで 3時間攪拌 した。 反応混合物を 0。Cに冷却し、 そこへ 30%アンモニゥム溶液 （1m l ) を 滴下した。 酢酸ェチルを加え、 セライトろ過した。 ろ液を有機層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 粗製製物を得た。 さらにクロ口ホルム /メタノール （10 : 1) で展開 するァノレミナ (a l um i n o i d e 90 n e u t r a l) カラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （1 7mg、 0. 053mmo 1 ) を得 た。
'H-NMR (CD C 1 a, 400MHz) ： 1. 80- 1. 94 (m， 1 H) ， 2. 38-2. 48 (m, 1 H) , 2. 52-2. 62 (m， 1 H) , 2. 75 —2. 86 (m, 1 H) ， 2. 87— 3. 02 (m， 1 H) ， 3. 64 (s， 2 H) , 4. 14-4. 24 (m, 1 H) ， 4. 75-4. 90 (m， 1 H) , 6. 58 (d, J = 7. 6 H z , 1 H) , 6. 66 (d, J = 7. 6 H z , 1H) ，
6. 70-6. 75 (m， 2H) ， 7. 09 (t， J = 8. 1 H z , 1H) , 7. 29 (d, J = 8. 1Hz, 1H) ， 7. 41 (t, J = 7. 8Hz, 1H) ，
7. 59 - 7. 66 (m， 1H) ， 8. 46 (d， J = 6. 1 H z , 1H) ， 9. 13 (s , 1 H) . .
質量分析値 （E S I _MS， mZz) : 31 9 (M++ 1)
実施例 18 ： N 5- [1 - (4ーァミノべンジノレ） テトラヒ ドロー 1H— 3—ピ 口リル] —5—イソキノリルアミン
t e r t—プチル 3— (5—イソキノリルァミノ） 一1—ピロリジン力ルポ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 50 mm o 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 4 _ニトロベンジルク ロリド （43mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム /メタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム/メタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。 中間体を 1規定塩酸 3 m 1に 80 °Cで溶解し、 そこへ二塩化スズ ·水和物 （関 東化学、 1 13mg、 0. 5 Ommo 1 ) を少しずつ加え、 80°Cで 3時間攪拌 した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 そこへ 30%アンモ-ゥム溶液 （1m l) を 滴下した。 酢酸ェチルを加え、 セライトろ過した。 ろ液を有機層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 粗製製物を得た。 さらにクロ口ホルム Zメタノール （10 : 1) で展開 するァノレミナ （a l um i n a o x i d e 90 n e u t r a l ) カラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （1 2mg、 0. 037 mm o 1 ) を得 た。
質量分析値 （E S I— MS， m/z) : 31 9 (M++ 1)
実施例 19 ： N5— [1一 （2—アミノー 4_クロ口ベンジル） テトラヒ ドロー 1H— 3—ピロリル] 一 5一イソキノ リルアミン
t e r t—プチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1—ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (62mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリノレ lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 4—ク,ロロ一 2—二ト 口べンジノレクロリ ド （50mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリノレ溶 ί夜 1 m 1を室温で滴下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大 方のァセトニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/ メタノール （10 ： 1) 溶液に溶解し、 '短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液 を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム /メタノール （10 ： 1) で 展開じて、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。 中間体を 1規定塩酸 3 m 1に 80 °Cで溶解し、 そこへ二塩化スズ■水和物 （関 東化学、 1 1 3mg、 0. 5 Ommo 1 ) を少しずつ加え、 80°Cで 3時間攪拌 した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 そこへ 30%アンモニゥム溶液 （1m l) を 滴下した。 酢酸ェチルを加え、 セライトろ過した。 ろ液を有機層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 粗製製物を得た。 さらにクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) で展開 するァノレミナ （a l um i n a o x i d e 90 n e u t r a l ) カラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （24mg、 0. 068mmo 1 ) を得 た。
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 354 (M++ 1)
実施例 20 ： N 5 - [1一 （2—クロ口ベンジル） 一 3—ピぺリジル] _ 5—ィ ソキノリノレアミン
t e r t—ブチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1ーピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66 rag、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 2—クロ口ベンジルク ロリ ド （40mg、 0. 25 mm o 1) のァセトェトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホノレムで展開したシリカゲノレカラムク口マトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ Cホル ム Zメタノール (20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール ( 10 ： 1 ) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （19 m g、 0. 054 mm o 1 ) を得た。 質量分析値 （E S I—MS, mZz) : 353 (M++ 1)
実施例 21 ： N 5 - [1 - (3—クロ口ベンジル） - 3 -ピぺリジル] 一 5—ィ ソキノリルアミン
t e r t—ブチル 3— (5—イソキノリルアミノ） 一 1ーピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロ口ホルム 1m l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリノレ lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 3—クロ口ベンジルク ロリ ド （40mg 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴下 し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m 1を加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニト リルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム メタノール （1 0 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生 成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロ トグラフィ一に、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム/メタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール ( 10 ： 1 ) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （23 m g、 0. 066 mm o 1 ) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 353 (M++ l)
実施例 22 ： N 5 - [1 - (4一クロ口ベンジル） - 3 -ピぺリジル] — 5—ィ ソキノリルアミン
t e r t—ブチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1—ピぺ.リジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一クロ口ベンジルク ロリ ド （40mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ 2003/011733
38 ' トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム /メタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホ ^ムで展開したシリカゲルカラムクロマ 1、グラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール (20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール (10 : 1 ) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （24 m g、 0. 066 mm o J. ) を得 7こ。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： 1. 48— 2. 00 (m, 5 H) , 2. 38- 3. 05 (m, 3 H) , 3. 40— 4. 20 (m, 3 H) , 6. 63 -6. 78 (m, 1H) , 7. 23- 7. 52 (m, 7 H) , 8. 48 (d， J =6. 1 H z , 1 H) , 9. 1 2 (s , 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 35 3 (M++ 1)
実施例 23 ： N— ( 1一べンジルー 3—ピペリジル) 一 5—ィソキノ リルァミン t e r t—ブチル 3 - (5—イソキノ リノレアミノ） 一 1一ピぺリジンカノレポ キシレート (中間体 2) (66mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1) を加 えて、 ァセトニトリノレノレ lm 1に溶角军させた。 そこへ室温で 4一フルォロベンジ ルクロリ ド （3 9mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温 で滴下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2 m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセ トニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノー ノレ （10 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホノレムで展開したシリカゲノレカラムクロマ トグラフィ一に、 クロ ロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール (20 ： 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール ( 10 ： 1 ) で 展開して、 R i = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （1 8 m g、 0. 0 5 7 mm o 1 ) を得た。
^-NMR (CDC 1 4 0 OMH z ) ： 1. 40 - 2. 0 5 (m， 5 H) , 2. 2 5 - 2. 9 8 (m, 3 H) ， 3. 3 7— 4. 1 0 (m, 3 H) ， 6. 6 5 一 6. 8 0 (m， 1 H) ， 7. 24- 7. 5 8 (m， 9 H) ， 8. 4 7 (d , J = 5. 9 H z , 1 H) , 9. 1 2 ( s , 1 H) .
質量分析ィ直 (E S I -MS, m/z) : 3 1 8 (M++ 1 )
実施例 2 4 ： N 5 - [1 - (2, 6—ジフルォロベンジル) — 3—ピペリジル] — 5—ィソキノリノレアミン
t e r t—ブチル 3 - (5—イソキノリノレアミノ） 一 1—ピぺリジンカルボ キシレート （中間体 2) (6 6mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロロホノレム l m l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 l m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 6 9 mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル l m 1に溶解させた。 そこへ室温で 2, 6—ジフルォ口べ ンジルクロリ ド （4 0mg、 0. 2 5 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を 室温で滴下し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m 1を加えた後、 濃縮し、 大方の ァセトニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタ ノール （1 0 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃 縮し、 粗生成物を得た。
クロロホ /レムで展開したシリカゲノレカラムクロマ トグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール (2 0 : 1 ) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （1 0 ： 1) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （2 5 m g、 0. 0 7 1 mm o 1 ) を得た。
XH-NMR (CDC 1 4 0 0MH z ) ： 1. 48 - 2. 2 0 (m, 5 H) ， 2. 4 5 - 3. 2 2 (m, 3 H) , 3. 7 5— 4. 2 5 (m, 3 H) , 6. 7 0 - 6. 8 0 (m, 1 H) , 6. 9 0 - 7. 0 2 (m, 2 H) , 7. 2 4— 7. 3 0 (m, 3 H) , 7. 4 3 ( t， J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 5 9 - 7. 6 6 2003/011733
40
(m， 1H) ， 8. 46 (d, J = 6. 1Hz, 1 H) ， 9. 1 2 (s， 1 H) . 質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 354 (M++ 1)
実施例 25 ： N 5 - [1 - (2, 6—ジクロ口ベンジル） _ 3—ピペリジル] 一 5—イソキノリルアミン
t e r t—プチノレ 3— （5—^ f ソキノリルァミノ） 一 1一ピロリジンカルボ キシレート （中間体 1) (66mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロロホノレム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトエトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 2, 6—ジクロ口ベン ジルクロリ ド （49mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室 温で滴下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2 m 1を加えた後、 濃縮し、 大方のァ セトニトリノレを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム メタノ ール （10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮 し、 粗生成物を得た。 ·
クロロホノレムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （28 m g、 0. 073 mm o 1 ) を得た。
XH-NMR (CDC 1 400MHz) ： 1. 45— 1. 60 (m， 1 H) , 1. 60— 1. 80 (m, 1H) ， 1. 95 -2. 05 (m, 1 H) , 2. 30 -2. 50 (m, 1H) ， 2. 60- 3. 00 (m， 1 H) , 3. 75-3. 9 4 (m, 3H) , 6. 71 (d, J = 8. 1 H z , 2H) , 7. 45 (t， J = 8. 0Hz， 1 H) ， 7. 59-7. 8 1 (m, 1H) , 8. 42 (d, J = 6. lHz， 1H) , 9. 1 2 (s, 1H) .
質量分析値 （E S I— MS， mZz) : 38 7 (M++ l)
実施例 26 ： N— （5—イソキノリニル） 一 N— [1一 （4—メチルベンジル） 一 3—ピペリジル]ーァミン t e r t—ブチル 3— (5一^ f ソキノリルァミノ） 一 1ーピペリジン力ルポ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロ口ホルム 1 m 1 に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 6 9mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lxn 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一メチルベンジルク ロリ ド （40mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 1 "8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム /メタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール (20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R i = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （20 m g、 0. 060 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CDC 1 400MHz) ： 1. 48- 2. 00 (m， 5 H) ， 2. 32 (s， 3 H) , 2. 25-2. 80 (m, 3 H) , 3. 35-4. 00 (m, 3H) , 6. 65 -6. 80 (m, 1 H) , 7. 10- 7. 18 (m， 3 H) , 7. 22- 7. 30 (m, 2 H) ， 7. 41 ( t , J = 8. 0 H z , 1 H) , 7. 50- 7. 60 (m， 1 H) , 8. 47 (d， J = 5. 8 H z , 1 H) , 9. 1 2 (s， 1H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 332 (M++ l)
実施例 27 : N— （5—イソキノリニル） 一 N— [1— (4一^ f ソプロピルベン ジル） 一 3—ピベリジノレ] ァミン
t e r t—プチル 3— （5—イソキノリノレアミノ） 一 1ーピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 6 9mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセト-トリル lni 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一^ Γソプロピルベン ジルクロリ ド （42mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室 温で滴下し、 さらに 18時間攪姅した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァ セトニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現 た塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノ ' ール （10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮 し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール (20 : 1) 、 最後にクロロホルム/メタノール (10 : 1 ) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （15 m g、 0. 042 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z) ： 1. 23 (d， 1 = 7. OH z , 6 H) , 1. 50- 2 · 00 (m, 5 H) , 2. 20— 3. 00 (m, 3 H) ' 2. 88 (d t , J = 7. 0Hz, 13. 4Hz, 1H) ， 3. 35-4. 00 (m, 3H) ， 6. 6 1— 6. 73 (m， 1 H) , 7. 15— 7. 35 (m, 5 H) ， 7. 39 (t， J = 7. 6 H z , 1H) , 7. 50- 7. 60 (m, 1H) ， 8. 47 (d, J = 5. 9Hz, 1H) , 9. 1 2 (s, 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 361 (M++ l)
実施例 28 : N— (5—イソキノリニル) 一 N— [1— （2—ニトロベンジル） 一 3—ピぺリジル] ァミン
t e r t—プチル 3— （5—イソキノリノレアミノ） 一 1—ピぺリジン力ルポ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 lm 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリノレ 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 2—二トロベンジルク ロリ ド （43mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリノレ溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2mlを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 : 1) 、 最後にクロロホルム/メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （20 m g、 0. 055 mm o 1 ) ) を得た。
'H-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： 1. 45— 1. 60 (m， 1 H) ， 1. 65 - 1. 75 (m， 1 H) , 1. 85— 2. 00 (m, 1 H) , 2. 05 一 2. ' 30 (m, 1H) , 2. 50- 2. 80 (m， 3 H) , 3. 63— 3. 8 6 (m, 2H) , 3. 93-4. 02 (m， 1 H) ， 5. 00— 5. 25 (m， 1 H) ， 6. 72 (d， J = 7. 8Hz, 1 H) , 7. 24- 7. 28 (m, 2 H) ， 7. 40-7. 47 (m, 2 H) , 7. 47- 7. 55 (m， 1 H) ， 7. 80 (d， J = 7. 8 H z , 1 H) ， 7. 95— 8. 05 (m， 1 H) , 8. 5 0 (d， J = 6. 1 H z , 1H) ， 9. 14 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 363 (M++ 1 )
実施例 29 : N_ (5—ィソキノ リニル) — N— [l— (3—二トロベンジル) — 3—ピペリジル] ァミン
t e r t—プチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1ーピペリジン力ルポ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 3—二トロベンジルク ロ リ ド （43mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトェト リノレ溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 1-8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルムノメタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ムノメタノール (20 : 1) 、 最後にク口口ホルム/メタノール (10 : 1) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （29 mg、 0. 080mm o 1 ) を得た。 '
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 363 (M++ 1)
実施例 30 : N— （5—イソキノリニル） 一N— [1— (4一二トロベンジル) 一 3—ピペリジル] ァミン
t e r t—ブチル 3一 (5—イソキノリ /レアミノ） —1ーピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロロホノレム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 50 mm o 1 ) を加 えて、 ァセトニトリノレ lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一-トロベンジルク ロリ ド （43mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロロホ ム メタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。 '
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム Ζメタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム Ζメタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （26 m g、 0. 075 mm o 1 ) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 363 (M++ 1)
実施例 31 ： N5— 「1一 （4—クロロー 2—二トロべンジノレ) 一 3—ピベリジ ル] 一 5—イソキノリルアミン
t e r t—ブチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1—ピぺリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69rag、 0. 50 mm o 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 4 _クロ口 2—ニトロ ペンジノレクロ リ ド （52mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニ ト リノレ溶 ί夜 1 m 1 を室温で滴下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2 mlを加えた後、 濃縮し、 大方 のァセトニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメ タノール （10 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を 濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホソレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ムノメタノール (20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （34 m g、 0. 086 mm o 1 ) を得た。
^-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z ) ： 1. 44— 1. 75 (m, 3 H) ， 1. 80- 1. 95 (m, 1 H) , 2. 13— 2. 25 (m, 1 H) ， 2. 50 —2. 80 (m， 3H) , 3. 62- 3. 70 (m, 1 H) , 3. 75— 3. 8 4 (m, 1 H) , 3. 85 - 3. 95 (m, 1 H) , 4. 90— 5. 10 (m, 1 H) , 6. 66-6. 75 (m， 1 H) , 7. 23-7. 30 (m, 1 H) , 7. 36- 7. 50 (m, 3 H) , 7. 80 (s， 1 H) , 7. 82— 7. 92 (m， 1 H) , 8. 50 (d, J = 6. lHz， 1 H) , 9. 1 3 (s， 1 H) . 質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 398 (M++ l)
実施例 32 : N— (5—イソキノリニル) 一 N— [1一 （2—ピリジルメチ ' ノレ） 一 3—ピぺリジル〕 ァミン
t e r t—ブチル 3― (5—イソキノリルァミノ） 一 1一ピぺリジンカルボ キシレート （中間体 2) ( 66 m g 0. 20 mm ο 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 TJP2003/011733
46 えて、 ァセトニトリル 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 2—クロロメチルピリ ジン （41mg、 0. 25 mm o 1) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴下 し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニト リルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノール （1 0 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生 成物を得た。
クロロホ^/レムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム/メタノール (20 : 1) 、 最後にク口口ホルム/メタノール (10 : 1 ) で 展開して、 R f ==0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （23 m g、 0. 072 mm o 1 ) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 1 9 (M++ 1)
実施例 33 ： N— （5—イソキノリニル） 一 N— [1— (3—ピリジルメチル） 一 3—ピペリジル] ァミン
t e r t—ブチル 3— （5—イソキノリグレアミノ） 一 1—ピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 3—クロロメチルピリ ジン （41mg、 0. 25mmo 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴下 し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ）、 リルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノール （1 0 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生 成物を得た。
クロロホノレムで展開したシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム Zメタノール （20 : 1) 、 最後にク口口ホルム/メタノール （ 10 ： 1 ) で 展開して、 R i =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （14 mg、 0. 044mmo 1 ) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 31 9 (M++ 1)
実施例 34 : N— (5一^ ソキノリニル） 一 N— [1一 （4一ピリジルメチル） 一 3—ピペリジル] ァミン
t e r t—ブチル 3_ (5—イソキノリルァミノ） 一 1ーピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリノレ lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一クロロメチルピリ ジン （41mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリノレ溶液 1 m 1を室温で滴下 し、 さらに 18時間攪拌,した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニト リルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノール （1 0 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生 成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホル ムに溶解した粗生成物を充填.し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 ： 1) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め標題化合物 （1 6 m g、 0. 050 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CDC 1 400MHz) ： 1. 56 - 1. 90 (m， 4 H) ， 2. 40- 2. 70 (m, 3 H) , 2. 70— 2. 85 (m, 1H) , 3. 50 - 3. 75 (m, 2H) , 3. 80—3. 90 (m， 1 H) , 4. 80-5. 1 0 (m, 1 H) , 6. 70-6. 80 (m, 1 H) ， 7. 22- 7. 50 (m， 5H) ， 7. 50- 7. 60 (m， 1 H) , 8. 47 (d, J = 6. lHz， 1 H) ， 8. 55 ( s， 1 H) , 9. 13 ( s , 1 H) .
質量分析値 (E S I -MS, m/z) : 31 9 (M++ 1)
実施例 35 ： N 5 - [1 - (2—ァミノベンジル） 一 3—ピペリジル] 一 5—ィ 2003/011733
48 ソキノリルアミン
t'e r t—プチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1ーピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 2—ニトロベンジルク ロリド （43mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ 'トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホノレムで展開したシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホスレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノ一ノレ (20 : 1 ) 、 最後にク口口ホルム/メタノール ( 10 ： 1 ) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。 中間体を 1規定塩酸 3 m 1に 80 °Cで溶解し、 そこへ二塩化スズ■水和物 （関 東化学、 1 1 3mg、 0. 5 Ommo 1 ) を少しずつ加え、 80°Cで 3時間攪拌 した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 そこへ 30%アンモユウム溶液 （lni l ) を 滴下した。 酢酸ェチルを加え、 セライトろ過した。 ろ液を有機層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 粗製製物を得た。 さらにクロ口ホルム/メタノール （10 : 1) で展開 するァノレミナ (a l um i n a o i d e 90 n e u t r a l) カラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （1 8mg、 0. 054mmo 1 ) を得 た。
質量分析値 （E S I _M.S， m/z) : 3 33 (M++ 1)
実施例 36 ： N 5 - [1— (3—ァミノベンジル） 一 3—ピペリジル] 一 5—ィ ソキノリルアミン
t e r t—プチル 3— （5—イソキノリノレアミノ） 一 1ーピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロロホノレム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 3—二トロベンジルク ロリ ド （43mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム Zメタノール (10 ： 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホノレムで展開したシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 : 1) 、 最後にク口口ホルム Zメタノール （ 10 ： 1 ) で 展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。 中間体を 1規定塩酸 3 m 1に 80°Cで溶解し、 そこへ二塩化スズ ·水和物 （関 東化学、 1 1 3mg、 0. 5 Ommo 1 ) を少しずつ加え、 80°Cで 3時間攪拌 した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 そこへ 30%アンモニゥム溶液 （1m l) を 滴下した。 酢酸ェチルを加え、 セライトろ過した。 ろ液を有機層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 粗製製物を得た。 さらにクロ口ホルム Zメタノール （10 : 1) で展開 するァノレミナ (a l um i n a o i d e 90 n e u t r a l) カラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （22mg、 0. 066mmo 1 ) を得 た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 333 (M++ l)
実施例 37 : N5— [1— (4ーァミノベンジル） 一3—ピペリジル] 一 5—ィ ソキノリルアミン - t e r t—ブチル 3一 (5 _イソキノリノレアミノ） 一 1ーピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロロホノレム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一二トロベンジルク ロリ ド （43mg、 0. 25mmo 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴 下し、 さらに 1 8時間攪拌した。 水 2m lを加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニ トリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム/メタノール (10 : 1) 溶液に溶解し、 短いシリカゲルカラムでろ過した。 ろ液を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノーノレ (20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール (10 : 1) で 展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。 中間体を 1規定塩酸 3 m 1に 80 °Cで溶解し、 そこへ二塩化スズ■水和物 （関 東化学、 1 1 3mg、 0. 5 Ommo 1 ) を少しずつ加え、 80°Cで 3時間攙拌 した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 そこへ 30%アンモニゥム溶液 （1m l) を 滴下した。 酢酸ェチルを加え、 セライトろ過した。 ろ液を有機層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 粗製製物を得た。 さらにクロ口ホルム Zメタノール （10 : 1) で展開 するァゾレミナ (a l um i n a o x i d e 90 n e u t r a l) カラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （1 7mg、 0. 054mmo 1 ) を得 た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 333 (M++ 1)
実施例 38 ： N 5 - [1— (2—アミノー 4 _クロ口ベンジル) —3—ピペリジ ル Ί 一 5—イソキノ リノレアミン
t e r t—ブチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1—ピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) ' (66mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 炭酸カリウム （和光化学、 69mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加 えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温で 4一クロロー 2—二ト 口ベンジルクロリ ド （50mg、 0. 25 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 1 m 1を室温で滴下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 2m 1を加えた後、 濃縮し、 大 方のァセトニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 現れた塩を、 さらにクロ口ホルム メタノール （10 ： 1 ) 溶液に溶解し、 短いシリ力ゲル力ラムでろ過した。 ろ液 を濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 : 1) 、 最後にク口口ホルム/メタノール （ 10 ： 1 ) で 展開して、 R i =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。 中間体を 1規定塩酸 3 m 1に 80 °Cで溶解し、 そこへ二塩化スズ ·水和物 （関 東化学、 1 1 3mg、 0. 5 Ommo 1 ) を少しずつ加え、 80°Cで 3時間攪拌 した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 そこへ 30%アンモニゥム溶液 （1m l) を 滴下した。 酢酸ェチルを加え、 セライトろ過した。 ろ液を有機層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮し、 粗製製物を得た。 さらにクロ口ホルム Zメタノール （10 : 1) で展開 するァノレミナ （a l um i n a o i d e 90 n e u t r a l) カラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （18mg、 0. 049mmo 1 ) を得 た。 ： .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 368 (M++ 1)
実施例 39 ： N— （5—イソキノリニル） 一 N— [1— （1H— 2—ピロリルメ チル） 一 3—ピぺリジル] ァミン
t e r t一ブチル 3— ( 5一イソキノリルァミノ） 一 1—ピぺリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 2 Ommo 1) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 ジイソプロピルェチルァミン （65mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温でピロ一ルー 2—力 ルボン酸 （28mg、 0. 25mmo 1 ) を加え、 さらに、 1一ェチル一 3—
(3—ジメチノレアミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （51mg、 0. 30m 2003/011733
52 ni o l ) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ （4 6m g、 0. 3 0 mm o 1 ) およびジメチルァミノピリジン （ 2 ni g ) を加えた。 反応混合物を室温で 1 8時 間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2m l ) を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロロホルム/メタノールで展開するシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一に、 クロ口ホルムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムの み、 つづいてクロ口ホルム Zメタノール （2 0 : 1) 、 最後にクロ口ホルムノメ タノール （1 0 ： 1 ) で展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクション を集め中間体を得た。
中間体をテトラヒ ドロフラン （1m l ) に溶角军し、 0 °Cでボランーテトラヒド ロフラン錯体 （関東化学、 l mo 1 / 1、 テトラヒドロフラン溶液） を 1 m 1滴 下した。 反応混合物を 6 0でで 3時間攪拌したのち、 0 °Cに冷却し、 1規定塩酸 水溶液を 2m l滴下した。 さらに 6 0°Cで 1時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト ' リウム水溶液 （1 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノ ールで展開するシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一に、 クロ口ホルムに溶解し た粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホルム/メタノ ール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （1 0 ： 1 ) で展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め、 標題化合物 （1 2m g、 0. 0 2 6 mm o 1 ) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3, 40 OMH z) ： 1. 6 0— 1. 7 3 (m, 1 H) ， 1. 8 2 - 2. 0 0 (m, 2 H) , 2. 0 2 - 2. 1 2 (m, 1 H) , 3. 6 4 - 3. 8 8 (m, 5 H) ， 3. 9 3— 4. 0 2 (m, 1 H) , 4. 1 4 - 4. 2 4 (m， 1 H) , 4. 9 0 - 5. 00 (m， 1 H) , 6. 2 3 ( s， 1 H) ， 6. 5 8 ( s， 1 H) ， 6. 8 6 (d, J = 7. 6 H z， 1 H) , 6. 9 2 ( s， 1 H) , 7. 3 2 (d， J = 8. 3 H z , 1 H) ， 7. 4 7 ( t , J = 7. 9 H z , 1 H) , 7. 5 9 ( s， 1 H) ， 8. 4 3 (d, J = 6. 1 H z , 1 H) , 9. 1 3 ( s， 1 H) ， 9. 4 5 - 9. 5 5 ( s， l H) .
質量分析値 （E S I — MS, m/z) : 3 0 7 ( ++ 1 ) PC漏 003/011733
53 実施例 40 ： N— （5—イソキノリニル） 一 N_ [1— （1H— 3—ピロリルメ チル） 一 3—ピペリジル] ァミン ■
t e r t—ブチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1ーピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶 し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪抻した。 反応混合物 を濃縮した後に、 ジイソプロピルェチルァミン （65mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加えて、 ァセトュトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温でピロ一ルー 3—力 ノレボン酸 （28mg、 0. 25mmo 1 ) を加え、 さらに、 1ーェチルー 3—
(3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （51mg、 0. 30m mo l ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ （46mg、 0. 30 mm o 1 ) およびジメチルァミノピリジン （2mg) を加えた。 反応混合物を室温で 18時 間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2m l) を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロロホルム Zメタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に、 クロ口ホルムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムの み、 つづいてクロロホノレム/メタノーノレ （20 : 1) 、 最後にクロロホノレム/メ タノール （10 ： 1) で展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクション を集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン （1m l) に溶解し、 0°Cでポランーテトラヒド ロフラン錯体 （関東化学、 lmo 1/1、 テトラヒドロフラン溶液） 1 m 1滴 下した。 反応混合物を 60°Cで 3時間攪拌したのち、 0°Cに冷却し、 1規定塩酸 水溶液を 2 m 1滴下した。 さらに 60 °Cで 1時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （1m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルムノメタノ ールで展開するシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホルムに溶解し た粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホルム Zメタノ ール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム Zメタノール （10 : 1) で展開して、 R f =0. 5の UV吸収 持つフラクションを集め、 標題化合物 （15mg、 0. 049 mm o 1 ) を得た。 3
54
'H-NMR (CDC 1 a, 400MHz) ： 1. 55— 1. 70 (m， 1 H) , 1. 75— 1. 88 (m, 1 H) , 1. 90— 2. 10 (m， 2 H) , 3. 62 一 3. 90 (m, 6H) , 4. 08-4. 1 6 (m, 1H) ， 6. 40 (s, 1 H) ， 6. 70-6. 85 (m, 2H) ， 7. 18— 7. 24 (m， 1 H) , 7. 28 (d， J = 8. 1 H z , 1H) , 7. 38— 7. 46 (m, 1 M) , 7. 5 6-7. 64 (m， 1H) ， 8. 42 (d， J = 6. 1 H z , 1H) , 8. 66 - 8. 82 (m, 1 H) , 9. 1 2 (s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 307 (M++ 1)
実施例 41 ： N— （5—イソキノリニル） 一 N_ [1— (2—チェニルメチル） — 3—ピペリジル] ァミン
t e r t—プチル 3— (5 _イソキノリルァミノ） 一 1—ピぺリジン力ルポ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 2 Ommo 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 ジイソプロピルェチルァミン （65mg、 0. 5 Ommo 1) を加えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温でチォフェン一 2— カノレポン酸 （32m g、 0. 25mmo 1 ) を加え、 さらに、 1—ェチノレー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （5 1mg、 0. 30m mo 1 ) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ （46mg、 0. 3 Ommo 1 ) およぴジメチルァミノピリジン （ 2 m g ) を加えた。 反応混合物を室温で 1 8時 間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2m l ) を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロ口ホルムノメタノールで展開するシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一に、 クロ口ホルムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムの み、 つづいてクロロホノレム/メタノ一ノレ (20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メ タノール （10： 1) で展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクション を集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン （1m l) に溶解し、 0°Cでボランーテトラヒ ド ロフラン錯体 （関東化学、 Imo lZ l、 テトラヒドロフラン溶液） を 1 m 1滴 下した。 反応混合物を 60°Cで 3時間攪拌したのち、 0°Cに冷却し、 1規定塩酸 P 霞麵 11733
55 水溶液を 2 m l滴下した。 さらに 60°Cで 1時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 (1ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノ ールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホルムに溶解し た粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホルム Zメタノ ール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 : 1) で展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め、 標題化合物 （7mg、 0. 022mm o 1 ) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 324 (M++ l)
実施例 42 : N— (5—イソキノリニル) 一 N— [1 - (3—チェニルメチル） 一 3—ピぺリジル] ァミン
t e r t—プチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1ーピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 ジイソプロピルェチルァミン （65mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温でチォフェン一 3— カノレポン酸 （32m g、 0. 25mmo 1 ) を加え、 さらに、 1ーェチノレー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 (5 lmg, 0. 30m mo l) 、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ （46 mg、 0. 30 mm o 1 ) およびジメチルァミノピリジン （ 2 m g ) を加えた。 反応混合物を室温で 18時 間攪拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2m l) を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得ら れた残さを、 クロ口ホルム/メタノールで展開するシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一に、 クロ口ホルムに溶解.した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムの み、 つづいてクロロホルム メタノール (20 ： 1) 、 最後にクロロホノレム Zメ タノ一/レ （10 ： 1) で展開して、 R f = 0. 5の UV吸収を持つフラクション を集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン （lm l ) に溶解し、 0°Cでボランーテトラヒ ド ロフラン錯体 （関東化学、 Imo 1ノ 1、 テトラヒドロフラン溶液） を 1 m 1滴 2003/011733
56 下した。 反応混合物を 60°Cで 3時間攪拌したのち、 0°Cに冷却し、 1規定塩酸 水溶液を 2 m 1滴下した。 さらに 60 °Cで 1時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （1m l) を'加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノ ールで展開するシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホルムに溶解し た粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホルム メタノ ール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム/メタノール （10 : 1) で展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め、 標題化合物 （18mg、 0. 056 mm o 1 ) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 324 (M++ 1)
実施例 43 ： N— [1 - (2—フリルメチル) 一 3—ピペリジル] 一 N— (5— ィソキノリル） ァミン
t e r t—ブチル 3— (5—ィソキノリノレアミノ） - 1—ピペリジンカルボ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロ口ホルム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 ジイソプロピルェチルァミン （65mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加えて、 ァセトニトリル 1 m 1に溶解させた。 そこへ室温でフラン一 2—カル ボン酸 （32mg、 0. 25mmo 1 ) を加え、 さらに、 1ーェチノレー 3— （ 3 ージメチノレアミノプロピル） カルボジィミド塩酸塩 （ 51 m g、 0. 30 mm o 1 ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾーノレ （ 46 m g、 0. 30 mm o 1 ) およ ぴジメチルァミノピリジン （2mg) を加えた。 反応混合物を室温で 1 8時間攪 拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2m l) を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた 残さを、 クロ口ホルムノメタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に、 クロ口ホルムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロロホノレム/メタノーノレ （20 : 1) 、 最後に'クロロホノレム Zメタノ ール （10 ： 1) で展開して、 R f ==0. 5の UV吸収を持つフラクションを集 め中間体を得た。 .
中間体をテトラヒドロフラン （lm l) に溶^し、 0°Cでボランーテトラヒ ド 2003/011733
57 ロフラン錯体 （関東化学、 lmo lZl テトラヒ ドロフラン溶液） を 1 m 1滴 下した。 反応混合物を 60°Cで 3時間攪拌したのち、 0°Cに冷却し、 1規定塩酸 水溶液を 2 m 1滴下した。 さらに 60 °Cで 1時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （1m l) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノ ールで展開するシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロ口ホルムに溶解し た粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホルム Zメタノ ール （20 : 1) 、 最後にクロ口ホルム Zメタノール （10 : 1) で展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め、 標題化合物 （1 2m g、 0. 039 mm o 1 ) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 308 (M++ l)
実施例 44 ： N— [1 - (3—フリルメチル) 一 3—ピペリジル] 一 N— (5— ィソキノリル） ァミン
t e r t—プチル 3— （5—イソキノリルァミノ） 一 1—ピペリジン力ルポ キシレート （中間体 2) (66mg、 0. 20 mm o 1 ) をクロロホノレム lm l に溶解し、 トリフルォロ酢酸 1 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物 を濃縮した後に、 ジイソプロピルェチルァミン （65mg、 0. 5 Ommo 1 ) を加えて、 ァセトニトリル lm 1に溶解させた。 そこへ室温でフラン一 3—カル ボン酸 （32mg、 0. 25mmo 1 ) を加え、 さらに、 1一ェチル一 3— (3 ージメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 （ 51 m g、 0. 30 mm o 1) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ （46m g、 0. 3 Ommo 1 ) およ びジメチルァミノピリジン （2m g) を加えた。 反応混合物を室温で 18時間攪 拌したのち、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた 残さを、 クロロホルム/メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に、 クロ口ホルムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロロホルム/メタノール (20 : 1) 、 最後にクロロホルム/メタノ ール （10 ： 1) で展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集 め中間体を得た。 P T/JP2003/011733
58 中間体をテトラヒ ドロフラン （1m l) に溶解し、 0°Cでポランーテトラヒ ド 口フラン錯体 （関東化学、 lnio 1Z1、 テトラヒドロフラン溶液） を lm l滴 下した。 反応混合物を 60 °Cで 3時間攪拌したのち、 0 °Cに冷却し、 1規定塩酸 水溶液を 2 ni 1滴下した。 さらに 60でで 1時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （1ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さを、 クロ口ホルム/メタノ ールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホルムに溶解し た粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホルム Zメタノ ール （20 ： 1) 、 最後にクロ口ホルム Zメタノール （10 ： 1) で展開して、 R f =0. 5の UV吸収を持つフラクションを集め、 標題化合物 （18mg、 0. 059 mm o 1 ) を得た。
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 308 (M++ 1)
実施例 45 ： (3 S) — N5— [1一 （3—ァミノベンジル） テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] 一 5—イソキノリンアミン
5—ヒ ドロイソキノリン (アルドリ ツチ、 4. 35 g、 3 Ommo 1 ) とピリ ジン （3. 16 g) を無水クロ口ホルム （50m l) に溶解し、 0°Cでトリフル ォロメタンスルホン酸 （10 g、 35mmo 1 ) を滴下した。 反応混合物を 3時 時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。 水層を酢酸ェチルで 3 回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗生成物を得 た。 ·
ク口口ホルムで展開したシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにクロロホルム に溶解した粗生成物を充填し、 クロ口ホルムのみで展開して、 R f = 0. 7の U V吸収を持つフラクションを集め中間体 A (7. 55 g、 27mmo 1 ) を得た。
(3 S) 一 （一） 一 3— (t e r 一ブトキシァミノ） ピロリジン （東京化成、
1. 86 g、 1 Ommo 1 ) に、 炭酸力リウム （和光化学、 2. 07 g、 1 5m mo 1) を加えて、 ァセトニトリル 10 ni 1に溶解させた。 そこへ室温で 3—二 トロべンジルクロリ ド （東京化成、 1. 88 g、 1 lmmo 1 ) のァゼトニトリ ノレ溶液 3 m 1を室温で滴下し、 さらに 18時間攪拌した。 水 10 m 1を加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 1733
59 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗生成物を得た。
クロロホ^/ムで展開したシリカグレカラムクロマトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム Zメタノール （20 ： 1 ) で展開して、 R f = 0. 6の UV吸収を持つフラク シヨンを集め中間体 B (3. 0 g、 9. 3mmo 1 ) を得た。
中間体 A (1. 0 g、 3. 1 mm o 1 ) をクロ口ホルム 2. 5 mm o 1に溶角军 し、 トリフルォ口酢酸 2. 5 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 減圧下濃縮し て、 大方のトリフルォロ酢酸を除去した後、 3規定水酸化ナトリゥム溶液を加え、 反応混合物の PH= 10に調整した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせ た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 さらにアルミナ （a 1 um i n a o x i d e 90 n e u t r a 1 ) カラムを通し、 水を除去して、 粗生成物 を得た。
中間体 A (858mg、 3. 1 mm o 1) 、 上記粗製生物、 酢酸パラジウム (和光化学、 1 1 3mg、 0. 5 Ommo 1 ) 、 ラセミー B I NAP (アルドリ ツチ、 3 1 lmg、 0. 5 Ommo 1) 、 炭酸セシウム （和光化学、 1. 63 g、 5mmo 1) を無水トルエン （5m l ) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下、 80°C で 18時間攪拌した。 酢酸ェチル 5m lを加え、 セライトろ過した。 ろ液を濃縮 し、 粗製生物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに、 クロロホル ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 ： 1) で展開して R f =0. 6の UV吸収を持つフラクシ ヨンを集め、 中間体 C (6.24 m g, 1. 67mmo 1 ) を得た。 ' 中間体 C (624mgs 1. 67mmo 1 ) を 1規定塩酸 3 m 1に溶解し、 そ こへ二塩化スズ.水和物 （関東化学、 1. 1 3 g、 5mmo 1) を少しずつ加え、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を 0°Cに冷却し、 そこへ 30%アンモニア 溶液 （5m l ) を滴下した。 酢酸ェチルを加え、 セライトろ過した。 ろ液を有機 層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗製製物を得た。 さらにクロ口ホルム/メタノール (10 ： 1) で展開するァノレミナ (a l um i n a o i d e 90 n e u t r a 1 ) カラムクロマトグラフィーで精製し、 標題化合物 （488mg、 1. 5 3 mm o 1 ) を得た。
'H-NMR (CD C 1 a, 400MHz) ： 1. 80— 1. 94 (m, 1 H) ， 2. 38-2. 48 (m, 1 H) , 2. 52- 2. 62 (m， 1H) ， 2. 75 -2. 86 (m， 1 H) , 2. 87— 3. 02 (m， 1 H) , 3. 64 ( s , 3 H) , 4. 14-4. 24 (m, 1 H) , 4. 75-4. 90 (m, 1 H) ， 6. 58 (d, J = 7. 6Hz, 1H) ， 6. 66 (d， J = 7. 6 H z , 1 H) ,
6. 70-6. 75 (m， 2 H) , 7. 09 (t, J = 8. 1Hz, 1H) ， 7. 29 (d， J = 8. 1Hz, 1H) ， 7. 41 (t， J = 7. 8 H z , 1H) ， .
7. 59 - 7. 66 (m， 1 H) , 8. 46 (d, J = 6. lHz， 1 H) , 9. 1 3 ( s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, m/z) : 3 1 9 (M++ l)
施光度 [ G! ] 2 S D = + 11 1 (C = 0. 25)
実施例 46 ： (3R) -N5- Cl- (3—ァミノベンジル） テトラヒ ドロー 1 H— 3 _ピロリル] 一 5—イソキノリンァミン
5—ヒ ドロイソキノリン （アルドリツチ、 4. 35 g、 3 Ommo 1 ) とピリ ジン （3. 1 6 g) を無水クロ口ホルム （50m l) に溶解し、 0°Cでトリフル ォロメタンスルホン酸 （10 g、 35mmo 1 ) を滴下した。 反応混合物を 3時 時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。 水層を酢酸ェチルで 3 回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗生成物を得 た。
クロロホノレムで展開したシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一にクロロホノレム に溶解した粗生成物を充填し、 クロ口ホルムのみで展開して、 R f = 0. 7の U V吸収を持つフラクションを集め中間体 A (7. 55 g、 27mmo 1 ) を得た。
(3R) 一 （ + ) -'3- (t e r t—ブトキシァミノ） ピロリジン （東京化成、 1. 86 g、 1 Ommo 1 ) に、 炭酸力リゥム （ P光化学、 2. 07 g、 1 5m mo 1 ) を加えて、 ァセトニトリル 1 Om 1に溶解させた。 そこへ室温で 3—二 トロべンジルクロリ ド （東京化成、 1. 88 g、 1 1 mmo 1 ) のァセトニトリ ノレ溶液 3 m 1を室温で滴下し、 さらに 18時間攪姅した。 水 10 m 1を加えた後、 濃縮し、 大方のァセトニトリルを除去した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗生成物を得た。
クロ口ホルムで展開したシリカゲ^/カラムクロマトグラフィ一に、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム /メタノール （20 ： 1) で展開して、 R f =0. 6の UV吸収を持つフラク シヨンを集め中間体 B (2. 7 g、 8. 5 mm o 1 ) を得た。
中間体 A ( 1. 0 g、 3. 1 mm o 1 ) をクロ口申ノレム 2. 5 mm o 1に溶角？ し、 トリフルォロ酢酸 2. 5m lを加え、 室温で 3時間攪拌した。 減圧下濃縮し. て、 大方のトリフルォロ齚酸を除去した後、 3規定水酸化ナトリゥム溶液を加え、 反応混合物の PH= 10に調整した。 水層を酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせ た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 さらにアルミナ （a l um i n a o x i d e 90 n e u t r a l ) カラムを通し、 水を除去して、 粗生成物 を得た。
中間体 A (858mg、 3. 1 mm o 1 ) 、 上記粗製生物、 酢酸パラジウム (和光化学、 1 1 3mg、 0. 5 Omm o 1 ) 、 ラセミー B I NAP (ァノレドリ ツチ、 3 1 1mg、 0. 5 Ommo 1 ) 、 炭酸セシウム （和光化学、 1. 63 g、 5mmo 1 ) を無水トルエン （5m l) に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下、 80°C で 18時間攪拌した。 酢酸ェチル 5 m lを加え、 セライトろ過した。 ろ液を濃縮 し、 粗製生物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲノレカラムクロマトグラフィーに、 クロロホノレ ムに溶解した粗生成物を充填し、 最初はクロ口ホルムのみ、 つづいてクロ口ホル ム Zメタノール （20 ： 1) で展開して R f =0. 6の UV吸収を持つフラクシ ヨンを集め、 中間体 C (629mg、 1. 68 mmo 1 ) を得た。
中間体 C (6 24mg、 1. 67 mmo 1 ) を 1規定塩酸 3 m 1に溶解し、 そ こへ二塩化スズ '水和物 （関東化学、 1. 13 g、 5 mmo 1 ) を少しずつ加え、 80 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を 0 °Cに冷却し、 そこへ 30 %アンモニア 溶液 （5m l ) を滴下した。 酢酸ェチルを加え、 セライトろ過した。 ろ液を有機 層と水層に分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。 合わせた有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濃縮し、 粗製製物を得た。 さらにクロ口ホルム/メタノール (10 : 1) で展開するァノレミナ （a l um i n a o i d e 90 n e u t r a 1 ) カラムク口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （462mg、 1. 45 mm o 1 を得た。
XH-NMR (CDC 1 a, 400MHz) ： 1. 80— 1. 94 (m, 1 H) ， 2. 38 -2. 48 (m， 1 H) , 2. 52-2. 62 (m， 1 H) ， 2. 75 一 2. 86 (m， 1H) ， 2. 87- 3. 02 (m， 1 H) , 3. 64 (s , 3 H) ， 4. 14-4. 24 (m, 1 H) , 4. 75-4. 90 (m， 1 H) ， 6. 58 (d， J = 7. 6Hz, 1 H) ， 6 - 66 (d, J = 7. 6Hz, 1 H) ,
6. 70-6. 75 (m， 2H) , 7. 09 (t, J = 8. 1Hz, 1 H) , 7. 29 (d, J = 8. 1 H z , 1H) , 7. 41 (t， J = 7. 8Hz， 1 H) ,
7. 59- 7. 66 (m, 1 H) , 8. 46 (d, J = 6. 1 H z , 1H) , 9. 1 3 ( s， 1 H) .
質量分析値 （E S I— MS, mZz) : 31 9 (M++ l)
施光度 [o;] 25 D =— 103 (C=0. 25)
実施例 1〜 46において得られた化合物を塩酸一メタノール溶液で処理した後、 濃縮し、 エーテルにて洗浄することにより、 対応する塩酸塩を得た。
実施例 1〜 46の化合物および中間体 1および 2の化学構造式は下記の通りで ある。
実施例
I
実施例 2
実施例 3
実施例 4
Figure imgf000065_0001
実施例 5 実施例 6 実施例 7 実施例 8 実施例 9
Figure imgf000066_0001
実施例 1 0 実施例 1
実施例 1 2
実施例 1 3
実施例 1 4
Figure imgf000067_0001
実施例 1 5
N 実施例 16
実施例 17
Figure imgf000068_0001
実施例 18
実施例 19
Figure imgf000068_0002
CI
実施例 20 実施例 2 1
実施例 2 2
実施例 2 3
実施例 2 4
実施例 2 5
Figure imgf000069_0001
実施例 2 6
実施例 2 7
Figure imgf000070_0001
実施例 2 8
実施例 2 9
撒 実施例 3 0
Figure imgf000070_0002
Η 実施例 3 1
実施例 3 2
実施例 3 3
実施例 3 4
Figure imgf000071_0001
、 実施例 3 5 実施例 3 6 実施例 3 7 実施例 3 8 実施例 3 9
Figure imgf000072_0001
実施例 4 0 実施例 4
実施例 4 2
Figure imgf000073_0001
Η
実施例 4 3
実施例 4 4
実施例 4 5
Figure imgf000073_0002
Η 実施例 46
中間体 1
中間体 2
Figure imgf000074_0001
薬理試験例 1 ： R h oキナーゼ阻害作用
遺伝子組換え Rh oキナーゼは、 特開平 1 0— 1 1 3 1 8 7号の開示に従って、 ゥシ R h oキナーゼ触媒領域とグルタチオン S—トランスフェラーゼとの融合蛋 白質をコードする c DN Aを組み込んだバキュロウィルスを昆虫細胞に感染させ、 昆虫細胞に生産させることにより調製した。 その Rh oキナーゼとともに 0/位の リンが放射性同位元素でラベルされた AT P (y 32P— ATP) を基質 （r i b o s o m a 1 S 6 k i n a s e s u b s t r a t e , S 6 2 3 1— 2 ύ 9) に添加することにより基質をリン酸化した。 基質は放射性同位元素- される。 その後、 基質を濾紙に吸着させ、 リン酸溶液により AT Pを洗い流した後に液 体シンチレーシヨンカウンタによりリン酸化された基質の量を測定した。
披験化合物の酵素阻害活性は、 酵素反応をさせる前に披験サンプルを添加して おき基質のリン酸化量の抑制率を求め、 5 0 °/0抑制するときの濃度を I C5。値と した。
結果は下記表に示されるとおりであった。 .
披験化合物 ― I C 5 0 ( _M)
実施例 1 0. 0 9 9
2 0 , 0 6 3
3 0 , 0 6 6
4 0 , 0 9 3
5 0. 0 7 3
6 0 , 1 4
7 0, 0 9 6
8 0 20
9 0 5 7
1 0 0 20
0 6 6
1 2 1 3
1 3 0 48
14 0 5 9
1 5 1
1 6 0, 2 1
1 7 0, 28
1 8 0, 2 3
1 9 0 24
20 0 2 1
2 1 0 2 7
2 2 0 1 9 23 0 24
24 0 23
25 2
26 0 1 8
27 0 53
28 0 58
29 1 9
30 8
31 2 3
32 1 3
33 0
34 5
35 0 27
36 0 3 1
37 0 29
38 0 40
39 0 023
40 0 67
41 0 1 9.
42 0 031
43 0 20
44 0, 1 1
45 0. 3 1
46 0. 023 薬理試験例 2 ： 白血球遊走阻害作用
マウス由来 CCR 2を高発現させたヒ ト由来組織球性リンパ腫 （U 937/C CR 2) を、 被験化合物を添加した 0. 1%83 を含む1 ?1^1 1640培地 に懸濁し (5 X 106/m 1 ) 、 20分間インキュベートさせた。 24穴プレート に M C P— 1リガンド （ 1 μ M) 、 およぴ被験化合物を添加した薬液 （ 0. 1 % B を含む ？]^]： 1 6 4 0培地 DMS O 1 %) を 5 0 0 1力 [Iえ、 ケモタ キセルをのせ上層に上記の細胞浮遊液 2 0 0 μ Iを添加し、 1時間、 3 7°C、 5 %炭酸ガス下で遊走させた。 粒子計数分析装置 （シスメッタス CDA— 5 0 0) にて下室に遊走した細胞数をカウントし、 以下の式により遊走阻害率を算出 した。
遊走阻害率 （％) = ( 1一被験化合物を添加した場合の遊走数 Z被験化合物未添 加の場合の遊走数） X 1 0 0
結果は下記表に示されるとおりであった。
披験化合物
(濃度 1 0 μ g Zm 1 ) 遊走阻害率 （％)
実施例 1 8 6
2 9 0
3 1 0 1
4 9 8
5 9 3
7 1 0 3
1 6 9 9
1 7 94
1 8 94
1 9 8 2
2 0 6 9
2 1 9 7
2 2 8 0
4 5 74
4 6 1 04 薬理試験例 3 ： e X v i v o実験
SDラット （N= 4) に水または被験化合物の塩酸塩 (3 Om g/k g) を生 理食塩水に溶かして経口投与し、 3時間後に採血をおこなった。 血清を生理食塩 水にて 8倍希釈した。 薬理試験例 1の方法に従って Rh oキナーゼ， 基質、 ラベ ル化された AT Pに、 血清を加え、 リン酸化された基質の量を求めた。 Rh oキ ナーゼ阻害率は以下の式で算出した。
阻害率 （％) = (1一被験化合物を投与した場合の基質の量 Z水を投与した場合 の基質の量） X 100
結果は下記表に示されるとおりであった。 披験化合物 阻害率 （％)
実施例 1 7 57
実施例 45 1 7
実施例 46 42
(* ： 4時間後に採血） 薬理試験例 4 ： WKYラットを用いた抗 GBM腎炎モデルに対する蛋白尿改善作 里
ラット由来 GBM画分を家兎に免疫して得られた抗 GBM抗体を、 8週齢 WK Y雄性ラットに尾静脈内に投与し腎炎を惹起させた。 抗体投与 24時間後から 3 日間、 実施例 45および 46の塩酸塩を精製水に溶かして、 30mg/k gの用 量で 1日 2回経口投与した。 抗体投与後 3曰後の 24時間尿を採取、 尿中蛋白量 を測定した。 6匹のラットの尿中蛋白量の平均値と標準誤差を下記表に示す。 群 显中蛋白量 （mg/k g―、 body_ei¾ht)
対照群 491. 9±48. 1
実施例 45投与群 91. 2 ± 21. 5
実施例 46投与群 73. 6土 9. 1
正常群 _ _ 66. 3土 8. 4 抗体投与 4日後に、 全採血により屠殺後、 腎臓を摘出し、 4%パラホルムアル デヒドで固定して染色用標本を作製した。 次いで、 マウス抗ラットマクロファー ジモノクローナル抗体 (ED— 1) を用いて得られた標本の免疫染色をおこなつ た。 糸球体 1個あたりの ED— 1陽性細胞数をカウントした。 各群 6匹分につい て、 ED— 1陽性細胞数の平均値と標準誤差を下記表に示す。
群 _細胞数
対照群 4. 80 ± 0. 75
実施例 45投与群 2. 20 ± 0. 65
実施例 46投与群 1. 38 ± 0. 68
正常群 0. 00 ± 0. 00 同様に、 抗 GBM抗体を 7週齢 WKY雄性ラット 7週齢に尾静脈内投与し腎炎 を惹起させ， 抗体投与 24時間後から 4週間、 実施例 45および 46の塩酸塩を 精製水に溶かして、 3 OmgZk gの用量で 1日 2回経口投与した。 抗体投与後 4週間後の 24時間尿を採取、 尿中蛋白量を測定した。 6匹のラットの尿中蛋白 量の平均値と標準誤差を下記表に示す。
群 尿中蛋白重 (m ^^ g^ body weight)
対照群 559. 4± 121. 7
実施例 45投与群 779. 4± 133. 9
実施例 46投与群 327. 6 ± 55. 2
正常群 68. 9土 4. 0 薬理試験例 5 ：血圧低下作用
高血圧自然発症ラット （SHR, 日本チャールズリバ一 （株） ） の雄性 15週 齢を使用し、 実施例 45および 46の塩酸塩 (3 Omg/k g) を精製水に溶か し、 経口投与をおこなった。 化合物投与直前おょぴ投与 3〜4時間後の収縮期血 圧を測定した。 以下の式により血圧低下率を算出した。
血圧低下率 （％) = { (化合物投与前血圧一化合物投与後血圧） Z化合物投与前 血圧 } X 100
結果は下記表に示されるとおりであった。 血圧低下率は S H R 4匹の低下率と 標準誤差を示す。 披験化合物 血圧低下率 （％) 実施例 45 10. 2± 3. 1 実施例 46 25. 1 ± 4. 4

Claims

請 求 の 範 囲 式 （I ) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。 (上記式中、 Qはフエエル基、 ピリジル基、 ピロリル基、 チェエル基、 およびフ リル基から選択される環状基を表し、 この環状基上の 1または 2個の水素原子は ハロゲン原子、 d - 4アルキル基、 ニトロ基、 およびァミノ基からなる群から選択 される置換基により置換されていてもよく、 ； は 2または 3である。 ） 2 . Q力 S、—フエ二ノレ、 2—クロ口フエ二ノレ、 3 _クロ口フエ二ノレ、 4—クロ 口フエ二ノレ、 4ーフノレオロフェニノレ、 2 , 6—ジフノレオロフェニノレ、 2 , 6—ジ クロ口フエ二ノレ、 4ーメチノレフエ二ノレ、 4—イ ソプロピノレフェニノレ、 2—二 トロ フエ二/レ、 3—ニ トロフエ二ノレ、 4一二 トロフエニノレ、 4一クロロー 2—エ トロ フエニル、 2—ピリジル、 3 _ピリジル、 4 _ピリ'ジル、 2—ァミノフエニル、 3—ァミノフエ二ノレ、 4一アミノフエ二ノレ、 2—アミノー 4—クロ口フエ二ノレ、 1 H— 2—ピロリノレ、 1 H— 3—ピロリノレ、 2—チェ二ノレ、 3—チェ-ノレ、 2 - フリル、 および 3—フリルから選択される環状基を表す、 請求項 1に記載の化合 物。 3 . pが 2である、 請求項 1または 2に記載の化合物。 4 . pが 3である、 請求項 1または 2に記載の化合物。 5 . Qが 3—ニトロフエニルまたは 3—ァミノフエニルを表し、 ； が 2であ る、 請求項 1に記載の化合物。 6 . 下記からなる群から選択される、 請求項 1に記載の化合物：
( 1 ) N 5 - [ 1一 ( 2—クロ口べンジノレ) テトラヒ ドロ一 1 H— 3—ピロリ ル] — 5—イソキノリルァミン、
( 2 ) N 5 - [ 1 - ( 3—ク b口ベンジル） テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリ ] _ 5—イソキノリルァミン、
(3) N 5 - [1一 (4 _クロ口ベンジル) テトラヒ ドロ一 1 H— 3—ピロリ ] 一 5—ィソキノリルァミン、
(4) N 5 - [1— (4—フルォロベンジル） テトラヒ ドロー 1H— 3—ピロリ ] 一 5—ィソキノリルァミン、
(5) N 5 - [1— (2， 6—ジフルォ.口ベンジル） テトラヒ ドロ一 1H— 3— ピ リル] 一 5 _イソキノリルァミン、
(6) N 5 - [ 1 - (2, 6—ジクロ口ベンジル） テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピ 口リル] - 5ーィソキノリルァミン、
(7) N— (5—イソキノリル） 一 N— [ 1 - (4—メチルベンジノレ） テトラヒ ドロ _ 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(8) N5— [ 1 - (4一イソプロピルベンジル） テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピ 口リル] 一 5—イソキノリルァミン、
(9) N— （5—イソキノリル） 一 N— [1— (2—エトロベンジル） テトラヒ ドロ _ 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(10) N— (5—イソキノリル） 一 N— [1 - (3—ニトロベンジル） テトラ ヒ ドロー 1 H— 3 _ピロリル] ァミン、
( 1 1) N— (5—イソキノリル） 一 N— [1— (4—二トロベンジル） テトラ ヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(1 2) N 5 - [1一 （4—クロロー 2 _ニトロベンジル） テトラヒ ドロー 1H 一 3—ピロリル] 一 5—イソキノリルァミン、
( 1 3) N— (5—イソキノリノレ) -N- [1— (2—ピリジルメチル） テトラ ヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(14) N— (5—イソキノリル) 一 N— [1— (3—ピリジルメチル) テトラ ヒ ドロ一 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(1 5) N- (5—イソキノリル） 一 N— [1一 （4一ピリジルメチル) テトラ ヒ ドロー 1 H— 3—ピロリル] ァミン、
(16) N 5 - [ 1 - (2—ァミノベンジル) テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリ ] — 5—イソキノリルァミン、
(1 7) N 5 - [1— (3—ァミノベンジル) テトラヒ ドロー 1 H— 3—ピロリ ル] 一 5—イソキノリルァミン、
( 18) N 5 - [1 - (4ーァミノベンジル) テトラヒ ドロ一 1 H— 3—ピロリ ル] 一 5 _イソキノリルァミン、
(1 9) N 5 - [1— ( 2ーァミノー 4一クロ口ベンジル) テトラヒ ドロー 1H 一 3—ピロリル] 一 5 _イソキノリルァミン、
(20) N 5 - [1— (2—クロ口ベンジル) —3—ピペリジル] 一 5—イソキ ノリルァミン、
(21) N 5 - [1— (3—クロ口ベンジル） _ 3—ピペリジル] —5—イソキ ノ リルァミン、
(22) N 5 - [ 1一 (4—クロ口ベンジル） 一 3—ピペリジル] —5—イソキ ノ リノレアミン、
(23) N— ( 1—ベンジノレー 3 -ピぺリジル) 一 5—^ f ソキノ リノレアミ ン、
(24) N 5 - [ 1 - (2, 6—ジフノレオ口ベンジル） 一 3—ピペリジノレ] - 5 —ィソキノリノレアミ ン、
(25) N 5 - [1— (2, 6—ジクロロべンジノレ） 一 3—ピペリジル] —5— ィソキノリルァミン、
(26) N— (5 _イソキノリニル) -N- [1— (4—メチノレべンジノレ） 一 3 一ピぺリジル] ァミン、
( 27) N— (5—イソキ.ノ リ二ノレ) -N- [1一 (4一^ f ソプロピルべンジ ル） - 3 -ピぺリジル] ァミン、
(28) N— (5—イソキノリニル） _N— [1— （2—ニトロベンジル） ー3 一ピぺリジル] ァミン、
(29) N— (5—イソキノリニル） -N- [1— (3—ニトロベンジル） ー3 一ピぺリジノレ] ァミン、
(30) N— (5—イソキノリニル） 一 N— [1一 (4—二トロべンジノレ) 一 3 一ピぺリジル] ァミン、
(3 1) N 5 - [1一 （4一クロロー 2—二トロべンジノレ） 一3—ピペリジノレ] — 5—ィソキノリルァミ ン、
(32) N— (5—イソキノ リニル） 一 N— [1— ( 2—ピリジルメチル) 一 3 一ピぺリジル] ァミン、 '
(33) N- (5—イソキノ リニル) 一 N_ [1 - (3—ピリジルメチル） 一 3 ―ピぺリジル] ァミン、
(34) N— (5—イソキノ リニル） 一 N_ [1— (4—ピリジルメチル） 一3 一ピぺリジル] ァミン、 ·
(35) N 5 - [1〜 （2—ァミノベンジル） 一 3—ピペリジル] —5—イソキ ノ リルアミン、
(36) N5— [1一 (3—アミノベンジル) 一 3—ピぺリジノレ] 一 5—イソキ ノ リノレアミン、
(37) N5— [1一 （4ーァミノベンジル） 一3—ピペリジル] —5—イソキ ノリノレアミン、
(38) N 5 - [1一 （2—アミノー 4一クロ口べンジノレ） 一3—ピペリジノレ] _ 5—ィソキノリルァミン、
(39) N— ( 5—イソキノ リニル) 一 N— [1— （1 H—2—ピロリルメチ ル） 一 3—ピぺリジル] ァミン、
(40) N— （5—イソキノ リニル） 一 N— [1 - (1H— 3—ピロリルメチ ル） _ 3—ピぺリジル] ァミン、
(41) N— (5—イソキノ リニル) -N- [1— (2—チェニルメチル) 一 3 一ピぺリジノレ] ァミン、
(42) N— (5—イソキノリニル） 一 N— [1一 （3—チェ-ルメチル） 一 3 一ピぺリジル] ァミン、
(43) N— [1— (2—フリルメチル） 一3 ピペリジル] —N— （5—イソ キノリル) ァミン、
(44) N— [1— (3—フリルメチル） 一 3—ピペリジル] 一 N— （5—イソ キノリル） ァミン、
(45) (3 S) — N5— [1— （3—ァミノベンジル） テトラヒ ドロ一 1H— 3—ピロリル] 一 5—イソキノリンァミン、 および
(46) (3R) 一 N5— [1— （3—ァミノベンジル） テトラヒ ドロ一 1H— 3—ピロリル] 一 5—イソキノリンァミン。
7. (3 S) — N5— [1— (3—ァミノベンジル） テトラヒドロ一 1H— 3—ピロリル] — 5—イソキノリンァミンおよび （3 R) -N 5 - [1— (3— ァミノベンジル） テトラヒ ドロ一 1 H— 3—ピロリル] — 5—^ Γソキノリンアミ ン並びにそれらの混合物から選択される、 請求項 1に記載の化合物。
8. 請求項 1〜 7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容され る塩もしくは溶媒和物を含んでなる、 医薬組成物。
9. Rh oキナーゼにより媒介される疾患の治療に用いられる、 請求項 8に 記載の医薬組成物。
10. Rh oキナーゼにより媒介される疾患が、 高血圧症、 喘息 （例えば、 気管支喘息） 、 狭心症、 脳血管攣縮、 末梢循環障害、 切迫早産、 緑内障、 視野狭 窄、 頻尿、 癌、 癌の浸潤 ·転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫応答、 炎症、 自己免疫疾 患、 脳機能障害、 骨粗鬆症、 細菌の感染、 慢性腎不全、 慢性腎炎、 糖尿病性腎症、 I gA腎症、 血栓形成に関連する疾患、 リウマチ、 勃起障害および線維症からな る群から選択される、 請求項 9に記載の医薬組成物。
1 1. Rh oキナーゼにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造のための、 請求項 1~ 7のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩もしくは 溶媒和物の使用。
1 2. Rh oキナーゼにより媒介される疾患が、 高血圧症、 喘息 （例えば、 気管支喘息） 、 狭心症、 脳血管攣縮、 末梢循環障害、 切迫早産、 緑内障、 視野狭 窄、 頻尿、 癌、 癌の浸潤 '転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫応答、 炎症、 自己免疫疾 患、 脳機能障害、 骨粗鬆症、 細菌の感染、 慢性腎不全、 慢性腎炎、 糖尿病性腎症、 I gA腎症、 血栓形成に関連する疾患、 リウマチ、 勃起障害および線維症からな る群から選択される、 請求項 1 1に記載の使用。
1 3. 治療上の有効量の請求項 1〜 7のいずれか一項に記載の化合物または 薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、 薬学上許容される担体とともに哺乳類 に投与することを含んでなる、 Rh oキナーゼにより媒介される疾患の治療方法。
14. Rh oキナーゼにより媒介される疾患が、 高血圧症、 喘息 （例えば、 気管支喘息） 、 狭心症、 脳血管攣縮、 末梢循環障害、 切迫早産、 緑内障、 視野狭 窄、 頻尿、 癌、 癌の浸潤 ·転移、 動脈硬化、 網膜症、 免疫応答、 炎症、 自己免疫疾 患、 脳機能障害、 骨粗鬆症、 細菌の感染、 慢性腎不全、 慢性腎炎、 糖尿病性腎症、 I g A腎症、 血全形成に関連する疾患、 リウマチ、 勃起障害および線維症からな る群から選択される、 請求項 1 3に記載の治療法。
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009518360A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン イソキノリン誘導体
US7618985B2 (en) 2005-12-08 2009-11-17 N.V. Organon Isoquinoline derivatives
US7618984B2 (en) 2005-08-30 2009-11-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
JP2009545544A (ja) * 2006-08-03 2009-12-24 ユニベルシテ ピエール エ マリー キュリー（パリ シズエム） 原生動物寄生虫に関連する疾患の治療のためのｒｈｏ／ｒｏｃｋ／ｐｉ３／ａｋｔキナーゼ阻害剤
US7655662B2 (en) 2005-12-22 2010-02-02 Alcon Research, Ltd. (Indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)-pyrazines for treating glaucoma and controlling intraocular pressure
JP2010513319A (ja) * 2006-12-18 2010-04-30 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 細胞骨格活性ｒｈｏキナーゼインヒビター化合物、組成物及び使用
US7820670B2 (en) 2006-12-21 2010-10-26 Alcon Research, Ltd. 6-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine analogs as rho kinase inhibitors for the treatment of rho kinase-mediated diseases and conditions
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US7893088B2 (en) 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
US7964613B2 (en) 2007-02-28 2011-06-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8211919B2 (en) 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
US8232292B2 (en) 2007-07-02 2012-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
WO2007000240A1 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of rho-kinase
US7470787B2 (en) 2005-07-11 2008-12-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds
BRPI0614063A2 (pt) 2005-07-26 2011-03-09 Sanofi Aventis derivados de cicloexilamina isoquinolona
AU2006274245B2 (en) 2005-07-26 2011-11-24 Sanofi-Aventis Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as Rho-kinase inhibitors
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20080064681A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-13 Hiroyoshi Hidaka Therapeutic agent for treating glaucoma
ES2729424T3 (es) 2006-09-20 2019-11-04 Aerie Pharmaceuticals Inc Inhibidores de Rho cinasa
US20100022517A1 (en) * 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
NZ577981A (en) 2006-12-27 2011-12-22 Sanofi Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
BRPI0720909A2 (pt) 2006-12-27 2016-11-01 Sanofi Aventis derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos
JP5318779B2 (ja) 2006-12-27 2013-10-16 サノフイ シクロアルキルアミン置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体
EP2125745B1 (en) 2006-12-27 2017-02-22 Sanofi Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
CA2673920C (en) 2006-12-27 2015-03-24 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
AU2007338408B2 (en) 2006-12-27 2012-07-26 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
US8455514B2 (en) 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
EP2249837A4 (en) * 2008-01-31 2011-06-15 Univ Monash METHOD FOR TREATING THROMBOEMBOLIC ILLNESSES
JP2011524912A (ja) * 2008-06-18 2011-09-08 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド Ｒｈｏキナーゼ阻害化合物の眼科用製剤
US8158796B2 (en) * 2008-06-18 2012-04-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of Rho-kinase inhibitor compounds
KR101607090B1 (ko) 2008-06-24 2016-03-29 사노피 6-치환된 이소퀴놀린 및 이소퀴놀리논
ES2541827T3 (es) 2008-06-24 2015-07-27 Sanofi Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas como inhibidores de Rho-cinasa
US8524737B2 (en) 2008-06-24 2013-09-03 Sanofi Bi- and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
US8410147B2 (en) * 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) * 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8299096B2 (en) 2008-06-26 2012-10-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20100008968A1 (en) * 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
CA2737738A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
EP2400969A4 (en) * 2008-12-04 2012-05-16 Inspire Pharmaceuticals Inc METHOD FOR TREATING PULMONARY DISEASES USING RHO KINASE INHIBITORY COMPOUNDS
ES2672624T3 (es) 2009-05-01 2018-06-15 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de mecanismo doble para el tratamiento de enfermedades
EP2628482A1 (en) 2012-02-17 2013-08-21 Academisch Medisch Centrum Rho kinase inhiitors for use in the treatment of neuroblastoma
FI3811943T3 (fi) 2013-03-15 2023-04-14 Aerie Pharmaceuticals Inc Yhdiste käytettäväksi silmäsairauksien hoidossa
CN105085478B (zh) * 2014-04-28 2019-04-12 南京明德新药研发股份有限公司 异喹啉磺胺衍生物及其药物组合物和制药用途
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
CN108601355B (zh) 2015-11-17 2021-03-30 爱瑞制药公司 制备激酶抑制剂及其中间体的方法
CN109640966A (zh) 2016-08-31 2019-04-16 爱瑞制药公司 眼用组合物
CA3057872A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
US20210292766A1 (en) 2018-08-29 2021-09-23 University Of Massachusetts Inhibition of Protein Kinases to Treat Friedreich Ataxia
US11427563B2 (en) 2018-09-14 2022-08-30 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006433A1 (fr) * 1996-08-12 1998-02-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE
WO2001056988A1 (fr) * 2000-02-01 2001-08-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Composes contenant de l'azote et possedant une activite d'inhibition des kinases, et medicaments comprenant ces composes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006433A1 (fr) * 1996-08-12 1998-02-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE
WO2001056988A1 (fr) * 2000-02-01 2001-08-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Composes contenant de l'azote et possedant une activite d'inhibition des kinases, et medicaments comprenant ces composes

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7618984B2 (en) 2005-08-30 2009-11-17 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8211919B2 (en) 2005-09-02 2012-07-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
US7618985B2 (en) 2005-12-08 2009-11-17 N.V. Organon Isoquinoline derivatives
JP2009518360A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン イソキノリン誘導体
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US7655662B2 (en) 2005-12-22 2010-02-02 Alcon Research, Ltd. (Indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)-pyrazines for treating glaucoma and controlling intraocular pressure
JP2009545544A (ja) * 2006-08-03 2009-12-24 ユニベルシテ ピエール エ マリー キュリー（パリ シズエム） 原生動物寄生虫に関連する疾患の治療のためのｒｈｏ／ｒｏｃｋ／ｐｉ３／ａｋｔキナーゼ阻害剤
US7893088B2 (en) 2006-08-18 2011-02-22 N.V. Organon 6-substituted isoquinoline derivatives
JP2010513319A (ja) * 2006-12-18 2010-04-30 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 細胞骨格活性ｒｈｏキナーゼインヒビター化合物、組成物及び使用
AU2007333715B2 (en) * 2006-12-18 2013-01-10 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US7820670B2 (en) 2006-12-21 2010-10-26 Alcon Research, Ltd. 6-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine analogs as rho kinase inhibitors for the treatment of rho kinase-mediated diseases and conditions
US8415372B2 (en) 2007-02-27 2013-04-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US7964613B2 (en) 2007-02-28 2011-06-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
US8232292B2 (en) 2007-07-02 2012-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
US8664243B2 (en) 2007-07-02 2014-03-04 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
WO2017064119A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
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