EA021119B1 - Карбоксамидные соединения для лечения метаболических расстройств - Google Patents

Карбоксамидные соединения для лечения метаболических расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA021119B1
EA021119B1 EA201071231A EA201071231A EA021119B1 EA 021119 B1 EA021119 B1 EA 021119B1 EA 201071231 A EA201071231 A EA 201071231A EA 201071231 A EA201071231 A EA 201071231A EA 021119 B1 EA021119 B1 EA 021119B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperidin
alkyl
phenyl
trifluoromethyl
carboxamide
Prior art date
Application number
EA201071231A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071231A1 (ru
Inventor
Цзясинь Юй
Хой Хун
Ихаб С. Дарвиш
Сян Сюй
Раджиндер Сингх
Original Assignee
Райджел Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Райджел Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Райджел Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201071231A1 publication Critical patent/EA201071231A1/ru
Publication of EA021119B1 publication Critical patent/EA021119B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Раскрываются карбоксамидные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, и способы применения. Один вариант воплощения изобретения представляет собой соединение, имеющее структуру (I), в которой R, R, R, R, D, J, Z, у, w и х имеют значения, определенные в настоящем патенте. В некоторых вариантах воплощения соединение, раскрытое в настоящем изобретении, активирует путь AMPK и может быть использовано для лечения связанных с метаболизмом расстройств и состояний.

Description

Настоящее раскрытие относится, в основном, к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения соединений и композиций, содержащих такие соединения. Настоящее раскрытие, более конкретно, относится к некоторым карбоксамидным соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям и к способам лечения и профилактики метаболических расстройств, таких как диабет типа II, атеросклероз и сердечно-сосудистое заболевание, с использованием некоторых карбоксамидных соединений.
Технические предпосылки
Адипонектин представляет собой белковый гормон, исключительно экспрессируемый в и секретируемый из жировой ткани, и является наиболее распространенным жироспецифическим белком. Адипонектин вовлечен в модуляцию глюкозы и метаболизм липидов в инсулинчувствительных тканях. Пониженные уровни циркуляции адипонектина были продемонстрированы при некоторых инсулинрезистентных состояниях, таких как ожирение и сахарный диабет типа 2, а также у пациентов с заболеванием коронарных артерий, атеросклерозом и гипертензией. Уровни адипонектина положительно коррелируют с чувствительностью к инсулину, уровнями НЭЬ (липопротеины высокой плотности) и инсулин-стимулированным расходом глюкозы, и находятся в обратной корреляции с ожирением и уровнями глюкозы, инсулина и триглицеридов. Лекарственные средства на основе тиазолидендионов, которые повышают чувствительность к инсулину через активацию рецептора-γ активатора пролиферации пеоксисомы, повышают продукцию эндогенного адипонектина в организме человека.
Адипонектин связывается с его рецепторами в печени и скелетных мышцах и, таким образом, активирует путь 5'-АМР-активируемой протеинкиназы (АМРК). Рецепторы адипонектина 1 и 2 представляют собой мембрана-связанные белки, обнаруженные в скелетно-мышечной ткани и ткани печени. Будучи мультисубстратным ферментом, АМРК регулирует различные метаболические процессы, такие как транспорт глюкозы, гликолиз и метаболизм липидов. Она действует в качестве сенсора клеточного энергетического гомеостаза и активируется в ответ на некоторые гормоны и мышечное сокращение, а также на внутриклеточные метаболические стрессовые сигналы, такие как нагрузка, ишемия, гипоксия и питательная депривация. Будучи активированной, АМРК переключается на катаболические пути (такие как жирно-кислотное окисление и гликолиз) и выключает АТР-потребляющие пути (такие как липогенез). Адипонектин улучшает чувствительность к инсулину путем непосредственной стимуляции поглощения глюкозы в адипоцитах и мышцах и путем повышения жирно-кислотного окисления в печени и мышцах, приводя в результате к пониженным уровням циркуляции жирных кислот и пониженному внутриклеточному содержанию триглицеридов. Более того, адипонектин снижает концентрацию гликогена путем снижения активности гликогенсинтазы. Адипонектин также выполняет функцию защиты против воспаления и атеросклероза. Он подавляет экспрессию молекул адгезии в клетках сосудистого эндотелия и продукцию цитокинов из макрофагов, ингибируя, таким образом, воспалительные процессы, которые возникают в ранних фазах атеросклероза.
Краткое описание изобретения
Необходимы соединения, фармацевтические композиции и способы их применения для лечения болезненных состояний, связанных с уровнями циркуляции адипонектина, таких как диабет типа II, атеросклероз и сердечно-сосудистое заболевание.
В настоящем изобретении раскрываются соединения, имеющие структурную формулу (I)
и их фармацевтически приемлемые соли, где К1, К2, К3, К4, Ό, I, Ζ, О. у, \ν и х имеют значения, определенные в настоящем изобретении.
Также в настоящем изобретении раскрываются фармацевтические композиции. Примеры таких композиций включают композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый
- 1 021119 носитель, разбавитель или эксципиент; и соединение, фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем изобретении.
Еще один аспект настоящего раскрытия включает способы активации пути 5'-АМР-активируемой протеинкиназы в клетке.
Подробное описание изобретения
Один аспект настоящего раскрытия обеспечивает соединения, имеющие структурную формулу (I)
или их фармацевтически приемлемую соль, где
№ представляет 0, 1 или 2;
где № представляет 0, 1 или 2 и 1 представляет -Ν(Κ3δ)-0(0)-,
Ό представляет СН и Ζ представляет N или 1 представляет -С(О)-,
Ό представляет N и
где № представляет 0, 1 или 2;
- 2 021119 где ν представляет 0 или 1, или
где ν представляет 0, 1 или 2;
К38 представляет собой Н или -(С1-С4-алкил);
К1 представляет собой Н, -(С1-С4-алкил), -С(О)-(С1-С4-алкил) или -С(О)О-(С1-С4-алкил); /□—к1Т (К1 А/-Ч π 2 “ίΖ '0-1
К представляет где ν представляет 0, 1 или 2;
каждый К15 независимо выбран из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -галогена, -ΝΟ2 и -СЫ и два К15 на одном и том же атоме углерода необязательно вместе образуют оксогруппу;
С представляет собой -СН2-, -С(О)-, -8(О)2- или -СН(СН3)-;
К17 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, необязательно замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -(С0-С3-алкил)Ь-К7, -(С0-С3-алкил)-ЫК8К9, -(С0-С3-алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10,
-галогена, -ΝΟ2 и -СЫ; или
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, вместе образуют
где д представляет 0 или 1; с представляет 0, 1 или 2;
С представляет простую связь, -СН2- или -С(О)-;
К28 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, необязательно замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -(С0-С3-алкил)Ь-К7, -(С0-С3-алкил)-ЫК8К9, -(С0-С3-алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С-С;-апки)-8(О) ;Н . -галогена, -ЫО2 и -СЫ;
каждый К21 независимо выбирают из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -галогена, -ЫО2 и -СЫ и
два К21 на одном и том же атоме углерода вместе образуют оксогруппу; каждый К3 независимо выбран из -(С1-С4-алкила), галогена; х имеет значение 0, 1 или 2;
каждый К4 независимо выбран из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -галогена, -ЫО2 и -СЫ и два К4 по одному и тому же атому углерода необязательно объединены с образованием оксогруппы; О представляет собой -СН2-, простую связь, -С(О)-, -8(О)2- или -СН(СН3)-;
кольцо, обозначенное символом А, представляет собой моноциклический гетероарил или фенил; каждый К5 независимо выбран из групп -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -(С0-С3-алкил)-Ь-К7,
-(С0-С3-алкил)-ЫК8К9, -(С0-С3-алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галоген, -ЫО2 и -СЫ;
у имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый Ь независимо выбран из -ЫК9С(О)О-, -ОС(О)ЫК9-, 9 -ЫК9С(8)О-, -ОС(8)ЫК9-, -ЫК9С(8)-ЫК9
-ЫК9С(О)-, -С(О)-ЫК
-С(8)ЫК9-, -8С(О)ЫК9-, -ЫКС(8)-, -3(О)0-2-, -С(О)О, -ОС(О)-, -С(8)О-8С(8)-, -ОС(О)О-, -8С(О)О-, -ОС(О)8
-ЫК9С(О)-ЫК9-ЫК9С(О)8-, -8С(О)ЫК9-, 9 -ЫК9С(8)-,
С(О)8-, -8С(О)-, -С(8)8-, -8О2ЫК9- и
ЫК9С(8)8-, -8С(8)ЫК9
-ОС(8)-8С(8)О-, -ОС(8)8-, -ЫК9С(ЫК9)ЫК9-, -\'Н'8О;-.
-ЫК98О2ЫК9-;
каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из групп Н, -(С1-С2-алкил) и -(С1-С2-галогеналкил); каждый К9 независимо выбран из групп -Н, -(С1-С4-алкил), -С(О)-(С1-С4-алкил) и -С(О)О-(С1-С4алкил);
каждый моноциклический гетероарил представляет собой пиридил, пиримидил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил или тиазолил.
В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной формулы (I) кольцевая система А представляет собой фенил. В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной формулы (I) фрагмент
- 3 021119
№ представляет собой 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной формулы (I) К38 представляет собой -Н. В других вариантах воплощения К38 представляет собой -(С1-С4алкил), например метил, этил или пропил.
В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной формулы (I), описанной выше, кольцевая система В не является конденсированной с кольцевой систе-
> _ „ч представляет собой
№ представляет собой 0, 1 или 2.
В других вариантах воплощения кольцевая система В является конденсированной с кольцевой системой С, в этом случае фрагмент где № представляет собой 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах воплощения, раскрытых в настоящем изобретении, соединения структурной формулы (I) представляют собой структуру
В таких вариантах воплощения 1 представляет собой -Ο-, Ζ представляет собой N и Ό представляет собой СН или является С-замещенным одной из х групп К4.
В других вариантах воплощения, раскрытых в настоящем изобретении, соединения имеют структурную формулу
В таких вариантах воплощения 1 представляет собой -Ο-, Ζ представляет собой N и Ό представляет собой СН или является С-замещенным одной из х групп К4.
В других вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной (К*)х (К4),
-----
К —У ъС формулы (I) фрагмент представляет собой где № представляет собой 0, 1 или 2 и 1 представляет собой -Ы(К38)-С(О)-,
Ό представляет СН и
Ζ представляет N или 1 представляет -С(О)-,
Ό представляет N и Ζ представляет СН или N.
В других вариантах воплощения, раскрытых в настоящем изобретении, соединения структурной формулы (I) представляют собой структурную формулу
- 4 021119
В других вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений структурной
В других вариантах воплощения, раскрытых в настоящем изобретении, соединения структурной формулы (I) имеют структурную формулу
где К1 представляет собой Н.
В некоторых вариантах воплощения соединения имеют структурную формулу
В соответствии с вышеуказанными структурными формулами К28 представляет необязательно замещенный фенил;
К17 и -К28 представляют собой необязательно замещенный пиридил; х представляет 0;
№ представляет 0; с представляет 0; ν представляет 0;
О представляет простую связь или -СН2-;
О представляет -С(О)- или -СН2-.
В других вариантах воплощения, раскрытых в настоящем изобретении, соединения структурной формулы (I) имеют структурную формулу
- 5 021119
представляет собой:
где Υ представляет собой О или 8;
где I представляет собой -ΝΗ-Ο(Θ)-, Ό представляет собой СН и Ζ представляет собой N или I представляет собой -С (О)-,
Ό представляет собой N и Ζ представляет собой СН или Ν;
К1 представляет собой Η;
К2 представляет собой где О представляет собой -СН2- или -С(О)-;
К17 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -(С0-С3-алкил)-NК8К9, -(С0-С3алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галогена, -ΝΟ2 и -ΟΝ; или
К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют где д представляет 0 или 1;
О представляет -СН2- или -С(О)-;
К28 представляет фенил или пиридил, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -(С0-С3-алкил)-Ж8К9, -(С0-С3-алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галогена, -ΝΟ2 и -ΟΝ;
О представляет собой -СН2- или простую связь;
- 6 021119 кольцо, обозначенное А, представляет собой фенил;
каждый К5 независимо выбран из -(С|-С3-алкила). -(С1-С3-галогеналкила), -(Г(-С3-алкил)-\К8К9. -(С0-С3-алкил)-ОК10. -(С0-С3-алкил)-С(О)К10. -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10. -галогена. -ΝΟ2 и -СК;
у представляет собой 0. 1 или 2;
каждый К8 и К10 независимо выбран из Н. -(С1-С2-алкила) и -(С1-С2-галогеналкила);
каждый К9 независимо выбран из -Н. -(С1-С4-алкила). -С(О)-(С1-С4-алкила) и -С(О)О-(С1-С4алкила).
В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений вышеуказанной структурной формулы каждый К5 независимо выбран из -(С1-С3-галогеналкила). -галогена и -СК;
К17 представляет собой фенил или пиридил. необязательно замещенные 0. 1 или 2 заместителями. независимо выбранными из -(С1-С3-галогеналкила). -галогена и -СК;
К28 представляет собой фенил или пиридил. необязательно замещенные 0. 1 или 2 заместителями. независимо выбранными из -(С1-С3-галогеналкила). -галогена и -СК.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются следующие соединения:
Ν- (1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[б]оксазол-2карбоксамид;
Ν-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[б]оксазол-2карбоксамид;
Ν-(1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил)-б-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[б]оксазол-2карбоксамид;
Ν-(1-(4-цианобензоил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[б]оксазол-2карбоксамид;
Ν-(4-изоникотиноилпиперидин-4-ил)-б-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[б]оксазол-2карбоксамид;
(5-(пиридин-4-илметил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2ил)(6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[б]оксазол-2-ил)метанон;
-((5-(б-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4 илокси)бензо[б]оксазол-2-карбонил)-2,5диазабицикло [2,2,1]гептан-2-ил)метил)бензамид;
4-((5-(б-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4- 7 021119 илокси)бензо[ά]оксазол-2-карбонил)-2,5диазабицикло [2,2,1]гептан-2-ил)метил)бензонитрил;
(Б-изоникотиноил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)(б-(1 (4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[б]оксазол-2ил)метанон;
4-(5-(б-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[6]оксазол-2-карбонил)-2,5диазабицикло [2,2,1]гептан-2-карбонил)бензонитрил;
(5-(4-фторбензоил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)(6(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[ά]оксазол-2 ил)метанон;
Ν-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[ά]тиазол-2карбоксамид;
Ν-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-б-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2карбоксамид;
Ν-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)-7-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-2 карбоксамид;
Ν-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-7-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-2 карбоксамид;
Ν-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)-5-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин-2-карбоксамид;
Ν-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-5-(1-(4- 8 021119 (трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин-2-карбоксамид;
Ν- (1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)тиазол-5-карбоксамид;
Ν-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(1-(4цианофенил)пиперидин-4-илокси)тиазол-5-карбоксамид;
Ν-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(1-(4(трифторметил)бензил)пиперидин-4-илокси)тиазол-5-карбоксамид;
Ν-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-4-(1-(4этоксибензил)пиперидин-4-карбонил)бензамид;
4-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-карбонил)-Ν-(1-(4цианобензил)пиперидин-4-ил)бензамид;
4-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-Ν-(1-(4цианобензил)пиперидин-4-ил)бензамид;
Ν-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-4-(4-(5(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)бензамид;
Ν1-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-Ν4-(1-(4(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)терефталамид;
Ν1-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-Ν4-(1-фенилпиперидин-4 ил)терефталамид;
Ν1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-Ν4-(1-(4-цианобензил)пиперидин4-ил)терефталамид;
Ν-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(4-фторбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
2-(4-фторбензил)-Ν-(1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)1,,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
2-(4-фторбензил)-Ν-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4- 9 021119 ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
2-(4-цианобензил)-Ν-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
2-(4-цианобензил)-Ν-(1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
2-(4-цианобензил)-Ν-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4 ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
Ν-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(4-фторбензил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
2-(4-фторбензил)-Ν-(1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид; или
2-(4-фторбензил)-Ν-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид.
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы
где К представляет имеют кольцевую систему А, которая представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; и где соединение имеет рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер, где кислород карбоксамидной -С(О)- группы находится в положении (0 А, 0 А, 0 А);
центральная точка ароматического кольца фенила или гетероарила кольцевой системы В расположена в пределах 3,5 А от (-3,1 А, 0,4 А, 1,2 А);
азот расположенного справа азациклоалкила (т.е. кольца, с которым связан -О-К17) расположен в пределах 3,5 А от (0,8 А, 1,6 А, -5,3 А);
центральная точка расположенного слева азациклоалкила (т.е. кольца, с которым связан -0-(А кольцо)-(К5)у) расположена в пределах 3,5 А от (-6,2 А, 0,1 А, 7,4 А);
центральная точка ароматического кольца арила или гетероарила кольцевой системы А расположена в пределах 3,5 А от (-7,4 А, -1,9 А, 10,7 А).
В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений указанной структурной формулы в рассчитанном низкоэнергетическом пространственном конформере кислород карбоксамидной -С(О)- группы находится в положении (0 А, 0 А, 0 А);
центральная точка ароматического кольца фенила или гетероарила кольцевой системы В расположена в пределах 2,5 А от (-3,1 А, 0,4 А, 1,2 А);
азот расположенного справа азациклоалкила расположен в пределах 1,8 А от (0.8 А, 1,6 А, -5,3 А); центральная точка расположенного слева азациклоалкила расположена в пределах 2,5 А от (-6,2 А,
0,1 А, 7,4 А);
центральная точка ароматического кольца арила или гетероарила кольцевой системы А расположена в пределах 2,5 А от (-7,4 А, -1,9 А, 10,7 А).
- 10 021119
В одном варианте воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений кольцевая система А представляет собой фенил или гетероарил, замещенный гидрофобной группой; К17 замещен электронно-акцепторной группой; соединение имеет рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер, где кислород карбоксамидной -С(О)- группы находится в положении (0 А, 0 А, 0 А);
центральная точка ароматического кольца фенила или гетероарила кольцевой системы В расположена в пределах 3,5 А от (-3,1 А, 0,4 А, 1,2 А);
азот расположенного справа азациклоалкила расположен в пределах 3,5 А от (0,8 А, 1,6 А, -5,3 А); центральная точка расположенного слева азациклоалкила расположена в пределах 3,5 А от (-6,2 А,
0,1 А, 7,4 А); и центральная точка ароматического кольца арила или гетероарила кольцевой системы А расположена в пределах 3,5 А от (-7,4 А, -1,9 А, 10,7 А);
гидрофобная группа, присутствующая в качестве заместителя в кольцевой системе А, расположена в пределах 3,5 А от (-9,0 А, -3,2 А, 13,4 А);
акцептор электронов, присутствующий в качестве заместителя в К17, расположен в пределах 3,5 А от (7,0 А, -2,7 А, -7,0 А).
Гидрофобная группа может, например, представлять собой любую из следующих, как определено в справочном формате 8МЛКТ8:
#1ЫС1ЛГОЕ [а] Р дгоир(2) [а] С1 дгоир(2) [а] Вг дгоир(2) [а] I дгоир (2) [а] С (Р) (Р) (Р) дгоир (2,3,4,5) [а] [СН2] С (Р) (Р) (Г) дгоир(2,3,4,5,б) [а]О[СН3] дгоир (2,3) [а]3[СН3] дгоир (2,3) [а] ОС(Р) (Р) (Р) дгоир(2,3,4,5, б)
С(Р) (Р) (Р) дгоир
Р дгоир С1 дгоир Вг дгоир I дгоир
4е£аи1Ъ_аготаЪз.с_зиг£асе дгоир <1е£аи1£._аИр11а£1С_зиг£асе дгоир С[3;Х2]С дгоир [3;Х2]СС дгоир [3;Х2]С дгоир.
- 11 021119
Акцептор электронов может, например, представлять собой любую из следующих групп, как определено в справочном формате 8МАКТ8:
#ШСЫЛ>Е [Ы;Х1]#[#б] УесРог(1) [Ы;Х1]#СС Уес£ог(1) [Ы;Х2] (=С~[С,с])С тесЪог(1) [Ы;Х2] (0) =Ы[а] уесЬог(1) [Ы;Х2] (=Ы-0) [а] уесЬог(1) [η;Χ2] 1 ссссс 1 νβσΐ:οΓ{1) [п;Х2] ( [а]) ( [а]) уесбог(1) [Ы;Х2] (=С~ [С,с] ) (~ [*] > уесЪог(1) [Ы;ХЗ] (С) (С) [Ы;ХЗ]С УесРог(1) [Ы;Х2] (=С) (-[*]) УесЬог(1) [Ы;Х2] (-[С,С] ) = [Н;Х2] уесЬог(1) [п,-Х2] 1с [пН] сс1 уесСог(1)
О=[3;Х4] (=О) ( [!#8] ) ([!#8]) уесРог(1) [0;Х2]С УесРог(1) [0;Х2]Ы уесЬог(1) [О;Х1]=[С,с] уесРог(1> о уесРог(1>
[0,-Х2] (С)С уесЪог{1) [О;Х2]с1псссс1 уесрог(1) [0;Х2]-[а] уесЪог(1)
О=РО([!#1]) уесРог(1) [0;Х2] уесСог(1) [3;Х21 (ОС уесЪог(1) [3;Х2] (=С)Ы уесЬог(1) #ЕХСЫЛЭЕ
О=С [Ο-,ΟΗ] ροίηΡ [0-, ОН]С(=О) ро±пЬ [пН] ([а] ) [а] ροίηΡ [#7;ХЗ] [*3 =[О,3] ροϊηϋ [Ы;ХЗ] (С) (С) [С,-Х3] ροίηΡ [Ы;ХЗ] [а] ροίηΓ Ы(=Ы=Ы)[#б] ροίηΓ [НН2] (С{-0> [ИН2] ) ροίηϋ [ЫН] (С-О) (С=0) ροίηΡ [ЫН2] (3(=0) (=0) [#6] ) [#б] ροίηΡ [ЫН] (3(=О) (=0) [#е]) [#б] рохпь п!с ( [ИН2] ) сспс1 ( [ЫН2] ) ροϊηϋ о!пссс1 ροίηΡ о1спсс1 ροίηΡ о1сссс1 ροίηΡ [0;Х2]С=0 ροίηύ [0;Х2] ροίηΡ.
В одном варианте воплощения раскрытых в настоящем изобретении указанных соединений кольцевая система А представляет собой фенил или гетероарил, замещенный гидрофобной группой; К17 замещен электронно-акцепторной группой; соединение имеет рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер, где кислород карбоксамидной -С(О)- группы находится в положении (0 А, 0 А, 0 А);
центральная точка ароматического кольца фенила или гетероарила кольцевой системы В расположена в пределах 2,5 А от (-3,1 А, 0,4 А, 1,2 А);
- 12 021119 азот расположенного справа азациклоалкила расположен в пределах 1,8 А от (0,8 А, 1,6 А, -5,3 А); центральная точка расположенного слева азациклоалкила расположена в пределах 2,5 А от (-6,2 А,
0,1 А, 7,4 А);
центральная точка ароматического кольца арила или гетероарила кольцевой системы А расположена в пределах 2,5 А от (-7,4 А, -1,9 А, 10,7 А);
гидрофобная группа, присутствующая в качестве заместителя в кольцевой системе А, расположена в пределах 2,5 А от (-9,0 А, -3,2 А, 13,4 А); и электронно-акцепторная группа, присутствующая в качестве заместителя в К17, расположена в пределах 2 А от (7,0 А, -2,7 А, -7,0 А).
В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер имеет среднеквадратичное стандартное отклонение от указанных точек не более чем 3 А и величину вектора больше чем 0.2.
В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер имеет среднеквадратичное стандартное отклонение от указанных точек не более чем 1,5 А и величину вектора больше чем 0,4.
В некоторых вариантах воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений рассчитанный низкоэнергетический пространственный конформер имеет среднеквадратичное стандартное отклонение от указанных точек не более чем 1,2 А и величину вектора больше чем 0,5.
Центральная точка карбоциклического или гетероциклического кольца представляет собой среднее положение атомов, составляющих кольцо (т.е. исключая какие-либо заместители), как они расположены в низкоэнергетическом пространственном конформере. Например, центральная точка расположенного слева азациклоалкила представляет собой среднее положение его кольцевого(кольцевых) атома(атомов) углерода и азота. Подобным образом, центральная точка фенильного кольца представляет собой среднее положение его шести кольцевых атомов углерода. Центральные точки рассчитываются только по отдельным кольцам; многокольцевые системы имеют несколько центральных точек, по одной для каждого кольца. Например, бензофуран будет иметь две центральные точки - одну, рассчитанную как среднее положение шести углеродных колец, составляющих конденсированную бензольную субъединицу, а другую, рассчитанную как среднее положение четырех атомов углерода и одного атома кислорода, составляющих конденсированную фурановую субъединицу.
Низкоэнергетические пространственные конформеры могут быть рассчитаны с использованием пакета программ РЬаке кой^ате раскаде уеткюи 3.0, доступного от компании 8сЬгоДшдег ЬЬС. Низкоэнергетические пространственные конформеры могут быть образованы с использованием торсионной поисковой процедуры в ОРЬ8_2005 силовом поле с зависящей от расстояния диэлектрической постоянной. Как должно быть понятно специалистам в данной области, низкоэнергетический конформер следует подвергнуть трансляции и вращению таким образом, чтобы кислород Е -С(О)-группы находился в положении (0 А, 0 А, 0 А) или один из атомов кислорода Е -8(О)2- группы находился в положении (0 А, 0 А, 0 А) и чтобы среднеквадратичное стандартное отклонение остальных из перечисленных характеристик по отношению к заданным точкам было минимальным.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что различные варианты воплощения, описанные выше, могут быть объединены с получением других вариантов воплощения раскрытых в настоящем изобретении соединений. Например, в одном варианте воплощения О представляет собой -СН2-, как описано выше, и О представляет собой -СН2-, как описано выше. В другом варианте воплощения кольцевая система, обозначенная символом А, представляет собой фенил, не конденсированный с азациклоалкилом, кольцевая система, обозначенная символом В, представляет собой фенил, I представляет собой -Ν(Ρ38)-. Ό представляет собой углерод и Ζ представляет собой Ν.
Примеры соединений в соответствии с структурной формулой (I) включают соединения, перечисленные ниже в табл. 1. Эти соединения могут быть получены в соответствии с общими схемами, описанными ниже, например, с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны ниже в примерах.
- 13 021119
Таблица 1
№ Название Структура
1 трет-бутил 4-(6-(1-(4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[ά] оксазол-2- карбоксамидо)пиперидин-1- карбоксилат
2 Ν-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 6-(1-(4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[ά]оксазол-2 - карбоксамид
3 Ν-(1-(пиридин-4- илметил)пиперидин-4-ил)-б-(1- (4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[ά]оксазол-2- карбоксамид
4 Ν-(1-(4- фторбензоил)пиперидин-4-ил)- б-(1- (4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси) бензо [<3] оксазол-2- карбоксамид Ацон-А
5 Ν-(пиперидин-4-ил)-б-(1-(4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси) бензо [<2] оксазол-2- карбоксамид ОщЭЧСнЭн
б Ν- (1-(4- цианобензоил)пиперидин-4-ил)- б- (1- (4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[ά]оксазол-2- карбоксамид ΓϊΟγ'Α Ή ЧХХсН-оР
7 Ν- (4- изоникотиноилциклогексил)-6- (1-(4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[сЦ оксазол-2- карбоксамид АцохА
- 14 021119
8 (5-пиридин-4-илметил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- ил) (б- (1- (4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[ά]оксазол-2- ил)метанон Ххскус Хо
9 4- ( (5- (6- (1- (4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[<3]оксазол-2- карбонил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- ил)метил)бензамид ρ»°γ'4.
10 4-((5- (б-(1-(4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4 -илокси) бензо Г¢3.] оксазол-2 - карбонил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- ил)метил)бензонитрил
11 (Б-изоникотиноил-2,5- диазабидикло[2.2.1]гептан-2- ил)(6-(1-(4- {трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[ά] оксазол-2- ил)метанон то
12 4- (5-(б-(1- (4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[ά]оксазол-2- карбонил)-2,5- диазабицикло[2.2.1]гептан-2- карбонил)бензонитрил ''ίλΧθ|Λ /О-0
- 15 021119
13 (5 -(4-фторбензоил)-2,5- диазабицикло [2.2.1]гептан-2- ил) (6-(1-(4- {трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[ά]оксазол-2- ил)метаном
14 трет-бутил 4-(6-(1-(4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[<Д]тиазол-2- карбоксамидо)пиперидин-1- карбоксилат 'Т+ ΟΟϊΗ-ο-,οο».
15 Ν- (1-(пиридин-4- илметил)пиперидин-4-ил)-6-(1- (4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[ά]тиазол-2- карбоксамид
16 Ν- (1- (4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 6- (1- (4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)бензо[ά]тиазол-2 - карбоксамид
17 Ν- (1-(пиридин-4- илметил)пиперидин-4-ил)-7-(1- (4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)имидазо[1,2 - а]пиридин-2-карбоксамид
- 16 021119
18 Ν-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 7-(1-(4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)имидазо[1,2- а]пиридин-2-карбоксамид
19 трет-бутил 4-(5-(1-(4- (трифторметил)фенил)пиперидин -4-илокси)пиперазин-2- карбоксамидо)пиперидин-1- карбоксилат '^суЛ°
20 Ν-(пиперидин-4-ил)-5-(1-(4- трифторметил)фенил)пиперидин- 4-илокси)пиразин-2- карбоксамид
21 Ν-(1-(пиридин-4- илметил)пиперидин-4-ил)-5-(1- (4- трифторметил)фенил)пиперидин- 4-илокси)пиразин-2- карбоксамид
22 Ν-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 5-(1-(4- трифторметил)фенил)пиперидин- 4-илокси)пиразин-2- карбоксамид
23 Ν- (1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 2-(1-(4- трифторметил)фенил)пиперидин- 4-илокси)тиазол-2-карбоксамид
- 17 021119
24 Ν-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 2-(1-(4-цианофенил)пиперидин- 4-илокси)тиазол-2-карбоксамид
25 Ν-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 2-(1-(4- трифторметил)бензил)пиперидин -4-илокси)тиазол-5- карбоксамид
26 трет-бутил 4-(5-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4- илкарбамоил)тиазол-2- карбоксамидо)пиперидин-1- карбоксилат
27 Ν- (1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 4-(1-(4- этоксибензил)пиперидин-4- карбонил)бензамид 0
23 4-(4-(4-хлорбензил)пиперазин- 1-карбонил)-Ν-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4 - ил)бензамид
29 4-(4-(4-хлорбензил)пиперазин- 1-карбонил)-Ν-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4 - ил)бензамид о
30 Ν- (1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 4-(4-(5-трифторметил)пиридин- 2-ил)пиперазин-1- карбонил)бензамид νΌ-ο О
- 18 021119
31 Ν1- (1- (4- цианобензил)пиперидин-4-ил) - В4- (1- (4- трифторметил)бензил)пиперидин -4-ил)терефталамид ήχο г7
32 В*-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)Ν4-(1-фенилпиперидин-4- ил)терефталамид сги
33 В1-(1-бензилпиперидин-4-ил)- В4- (1- (4- цианобензил)пиперидин-4- ил)терефталамид
34 В- (1- (4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 2-(4-фторбензил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7- карбоксамид
35 2-(4-фторбензил)-Ν-(1- (пиридин-3-илметил)пиперидин- 4-ил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7- карбоксамид ο άάχΑχά
зе 2-(4-фторбензил)-В-(1-(4- трифторметил)бензил)пиперидин -4-ил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7- карбоксамид Ο
37 2-(4-цианобензил)-Ν-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 7-карбоксамид
- 19 021119
38 2- (4-цианобензил)-Ν-(1- (пиридин-3-илметил)пиперидин- 4-ил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7- карбоксамид
39 2-(4-цианобензил)-Ν-(1-(4- (трифторметил)бензил)пипериди н-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7- карбоксамид
40 Ν-(1-(4- цианобензил)пиперидин-4-ил)- 2-(4-фторбензил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7- карбоксамид
41 2-(4-фторбензил)-Ν-(1- (пиридин-3-илметил)пиперидин- 4-ил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7- карбоксамид ΧΜΧςν, η
42 2-(4-фторбензил)-Ν-(1-(4- (трифторметил)бензил)пипериди н-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7- карбоксамид
В настоящем раскрытии рассматриваются комбинации конкретно описанных вариантов воплощения. Настоящее раскрытие предусматривает все такие комбинации в той степени, в которой определения различных структурных особенностей не противоречат друг другу.
Для простоты химические группы определены, и на них повсеместно ссылаются, как на преимущественно одновалентные химические группы (например, алкил, фенил и т.д.). Тем не менее, такие термины также используются для обозначения соответствующих многовалентных групп в соответствующих структурных обстоятельствах, что должно быть понятно специалистам в данной области. Например, хотя группа алкил может указывать одновалентный радикал (например, СН3-СН2-), в некоторых обстоятельствах двухвалентная связывающая группа может представлять собой алкил, и в этом случае специалистам в данной области должны рассматривать алкил как являющийся двухвалентным радикалом (например, -СН2-СН2-), что является эквивалентным термину алкилен (подобным образом, в обстоятельствах, когда требуется двухвалентная группа, и она указана как фенил, специалистам в данной области должно быть понятно, что термин фенил относится к соответствующей двухвалентной группе фенилену). Должно быть понятно, что все атомы имеют их обычное число валентностей для образования связей (т.е. 4 для углерода, 3 для Ν, 2 для О и 2, 4 или 6 для 8, в зависимости от степени окисления 8). Атомы азота в соединениях, раскрытых в настоящем изобретении, могут быть гипервалентными, например, Ν-оксид или тетразамещенная аммониевая соль. Иногда группа может быть определена, например, как (А)а-В-, где а имеет значение 0 или 1. В таких случаях, когда а имеет значение 0, группа представляет собой В-, и когда а имеет значение 1, группа представляет собой А-В-.
Алкил и алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и, в зависимости от контекста, могут представлять собой одновалентный радикал или двухвалентный радикал (т.е. алкиленовая группа). В случае алкила или алкильной группы, содержащей ноль атомов углерода (т.е. С0алкил), такая группа просто является простой ковалентной связью, если это двухвалентный радикал, или атомом водорода, если это одновалентный радикал. Например, группа -(С0-С6-алкил)-Аг означает присоедине- 20 021119 ние необязательно замещенного фенила через простую связь или алкиленовый мостик, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкила включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил. Если количество атомов углерода конкретно не указано, такой алкил или алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода.
Термин галогеналкил представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, например Р, С1, Вг и I. Более конкретный термин, например, фторалкил представляет собой алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами фтора. Примеры фторалкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, гексафторизопропил и подобные. В некоторых вариантах воплощения соединений, раскрытых в настоящем изобретении, каждый галогеналкил представляет собой фторалкил.
Термин гетероарил относится к ароматической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, в ароматическом кольце. Гетероарил может быть конденсирован с одним или несколькими циклоалкильными или гетероциклоалкильными кольцами. Примеры гетероарильных групп включают, например, пиридил, пиримидинил, тиазолил, фуранил, тиенил, пирролил. Гетероарильные группы в настоящем изобретении являются незамещенными или, когда они указаны как необязательно замещенные, могут, если не указано иное, быть замещены в одном или нескольких положениях замещения различными группами, описанными ниже.
Термин кольцевая система охватывает моноциклы, а также конденсированные и/или связанные мостиковой связью полициклы.
Термин оксо означает связанный двойной связью кислород, иногда обозначаемый как =0 или, например, при описании карбонила С(О) может быть использован для указания оксозамещенного углерода.
Термин электронно-акцепторная группа означает группу, которая оттягивает плотность электронов из структуры, к которой она присоединена, по сравнению с подобным образом присоединенным атомом водорода. Например, электронно-акцепторные группы могут быть выбраны из группы, включающей галоген, циано, -(С1-С4-фторалкила), -О-(С1-С4-фторалкила), -С(О)-(С0-С4-алкила), -С(0)0-(С0С4-алкила), -С(О)М(С0-С4-алкил)(С0-С4-алкила), -8(0)20-(С0-С4алкила), Ν02 и -С(О)-Нса, где Нса включает атом азота, с которым связан -С(О)-, где алкил, фторалкил или гетероциклоалкил не являются замещенными арил-, гетероарил-, циклоалкил- или гетероциклоалкилсодержащей группой.
Термин замещенный, когда он используется для модификации определяемой группы или радикала, означает, что один или несколько атом водорода определяемой группы или радикала, каждый независимо друг от друга, заменены одинаковыми или отличными друг от друга группами заместителей, определенными ниже.
В некоторых вариантах воплощения соединений, раскрытых в настоящем изобретении, группа, которая является замещенной, содержит 1, 2, 3 или 4 заместителя, 1, 2 или 3 заместителя, 1 или 2 заместителя или 1 заместитель.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, также могут обеспечиваться в виде фармацевтически приемлемых солей. Термины фармацевтически приемлемые соли или его фармацевтически приемлемая соль относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Когда соединение является щелочным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот. Такие соли могут, например, представлять собой кислотно-аддитивные соли по меньшей мере одной из следующих кислот: бензолсульфоновая кислота, лимонная кислота, α-глюкогептоновая кислота, Ό-глюконовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, фосфорная кислота, пропановая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота (ά, 1 или 61), паратолуолсульфокислота (толуолсульфоновая кислота), валериановая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, лауриновая кислота, уксусная кислота, адипиновая кислота, угольная кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, этилянтарная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота (слизевая кислота), Ό-глюкуроновая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гиппуровая кислота, изетионовая кислота (этанолсульфоновая кислота), лактобионовая кислота, малеиновая кислота, 1,5-нафталин-дисульфоновая кислота, 2-нафталин-сульфоновая кислота, пиваловая кислота, терефталевая кислота, тиоциановая кислота, холевая кислота, н-додецилсульфат, 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, олеиновая кислота, ундециленовая кислота, аскорбиновая кислота, (+)-камфорная кислота, ά-камфорсульфоновая кислота, дихлоруксусная кислота, этансульфоновая кислота, муравьиная кислота, иодисто-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, хлористоводородная кислота, метансульфоновая кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, Ь-пироглутаминовая кислота, сахарин, салициловая кислота, гентизиновая кислота и/или 4-ацетамидобензойная кислота.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, также могут быть получены в форме пролекарств. Пролекарство относится к производным активного соединения (лекарственное средство), которое подвержено преобразованию в условиях применения, таких как в условиях организма, с высвобож- 21 021119 дением активного лекарственного средства. Пролекарства часто, но необязательно, являются фармакологически неактивными до тех пор, пока они не преобразуются в активное лекарственное средство. Пролекарства обычно получают путем маскирования функциональной группы в лекарственном средстве, которая считается частью, необходимой для активности, при помощи прогруппы (определенной ниже) с получением профрагмента, который подвергается преобразованию, такому как расщепление, в указанных условиях применения с высвобождением функциональной группы и, следовательно, активного лекарственного средства. Расщепление профрагмента может происходить самопроизвольно, например, в результате реакции гидролиза, или оно может быть катализировано или индуцировано другим агентом, например ферментом, светом, кислотой или изменением или воздействием физического параметра или окружающей среды, например, в результате изменения температуры. Такой агент может быть эндогенным к условиям применения, например, фермент, присутствующий в клетках, в которые вводят пролекарство, или кислотные условия в желудке, или он может обеспечиваться экзогенно. Большое количество различных прогрупп, а также образуемых из них профрагментов, подходящих для маскирования функциональных групп в активных лекарственных средствах с получением пролекарства, хорошо известны из уровня техники. Например, гидроксильная функциональная группа может быть защищена в виде сульфонатной, сложноэфирной или карбонатной прогруппы, которая может быть гидролизована ίη νίνο до гидроксильной группы. Функциональная аминогруппа может быть защищена в виде амидной, карбаматной, иминовой, мочевинной, фосфенильной, фосфорильной или сульфенильной прогруппы, которая может быть гидролизована ίη νίνο до аминогруппы. Карбоксильная группа может быть защищена в виде сложноэфирной (включая силиловые сложные эфиры и сложные тиоэфиры), амидной или гидразидной прогруппы, которая может быть гидролизована ίη νίνο до карбоксильной группы. Конкретные примеры подходящих прогрупп и их соответствующих прогрупп должны быть очевидны специалистам в данной области.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, также могут быть получены в виде Ν-оксидов.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, соли, пролекарства и Ν-оксиды могут быть получены, например, в форме сольвата или гидрата.
Специалистам в области медицинской химии также должно быть понятно, что раскрываемые структуры предусмотрены как включающие изотопно обогащенные формы соединений по настоящему изобретению. Как это используется в настоящем изобретении, изотопы включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Как должно быть понятно специалистам в данной области при рассмотрении соединений по настоящему изобретению, некоторые атомы могут быть обогащены изотопом этого атома. Например, соединения, содержащие атом фтора, могут быть синтезированы в форме, обогащенной радиоактивным изотопом фтора 18Р. Подобным образом, соединения могут быть обогащены тяжелыми изотопами водорода, дейтерием и тритием, и могут быть обогащены радиоактивным изотопом углерода, таким как 13С. Такие соединения могут быть полезны, например, в исследовании пути АМРК и его роли в метаболизме.
Соединения могут быть исследованы на связывание с мембранно-связанным рецептором адипонектина путем осуществления анализа конкурентного связывания с адипонектином. В одной такой процедуре, НЕК 293 клеточную мембрану наносят на СО8ТАК 384 планшет и затем блокируют 1% казеином. Имеющий сфероидальную форму полигистидин-меченный адипонектин и соединение-кандидат инкубируют с мембраной в НЕРЕ8 буфере. Несвязанные лиганды удаляют путем промывки и степень связывания адипонектина определяют с использованием антиполигистидина, конъюгированного с пероксидазой хрена. Соединения, которые конкурируют со связывающимся с мембраной адипонектином (т.е. дают пониженный сигнал по сравнению с контролем, осуществляемым без соединения-кандидата), могут быть выбраны как подходящие, и затем их можно подвергнуть скринингу с использованием описанных ниже функциональных анализов для идентификации агонистов адипонектинового рецептора.
Можно осуществить анализ методом вестерн-блоттинга в клетке для демонстрации активации АМРК в клетках печени человека сфероидальным адипонектином с использованием глутатион 8транферазы (С8Т). Активность АМРК можно измерить по относительной концентрации фосфорилированной ацетил Со-А карбоксилазы, которая представляет собой один из продуктов АМРК. Повышение уровня рАСС соотносится с увеличением скорости жирно-кислотного окисления.
Соединения структурных формул (1)-(СХХ1У) можно вводить, например, перорально, местным путем, парентерально, посредством ингаляции или спрея или ректально, в стандартной лекарственной форме, композиции которых содержат один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Термин парентеральный, как он используется в настоящем изобретении, включает чрескожные, подкожные, внутрисосудистые (например, внутривенные), внутримышечные или внутриоболочечные инъекции или инфузии и подобные приемы введения.
Фармацевтические композиции могут быть получены с использованием соединений, раскрытых в настоящем изобретении. Например, в одном варианте воплощения фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение, описанное выше со ссылкой на структурные формулы (1)-(СХХ1У).
В фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем изобретении, одно или несколько со- 22 021119 единений структурных формул (1)-(СХХ1У) может присутствовать совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. разбавителями или эксципиентами. и. если это желательно. другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции. содержащие соединения структурных формул (1)-(СХХ1У). могут быть в форме. подходящей для перорального применения. например. в виде таблеток. драже. пастилок. водных или масляных суспензий. диспергируемых порошков или гранул. эмульсии. твердых или мягких капсул. или сиропов. или эликсиров.
Композиции. предназначенные для перорального применения. можно получить в соответствии с любым подходящим способом получения фармацевтических композиций. и такие композиции могут содержать один или несколько агентов. выбранных из группы. включающей подсластители. отдушки. красители и консерванты. для получения фармацевтически приемлемых. что касается их внешнего вида и вкуса. препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами. которые являются подходящими для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой. например. инертные разбавители. такие как карбонат кальция. карбонат натрия. лактоза. фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие вещества и разрыхлители. например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие. например крахмал. желатин или аравийская камедь. и смазывающие вещества. например стеарат магния. стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или они могут иметь покрытие. нанесенное известными методами. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены с использованием подходящих технических приемов для задержки разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и. таким образом. обеспечения продолжительного действия в течение длительного периода времени. Например. можно использовать вещество. обеспечивающее замедленное по времени высвобождение. такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде желатиновых капсул. где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем. например. карбонатом кальция. фосфатом кальция или каолином. или в виде мягких желатиновых капсул. где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой. например. арахисовым маслом. жидким парафином или оливковым маслом.
Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде пастилок.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами. подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты могут представлять собой суспендирующие вещества. такие как. например. натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы. метилцеллюлоза. гидропропилметилцеллюлоза. альгинат натрия. поливинилпирролидон. трагакант и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие вещества. такие как природный фосфатид. например лецитин. или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами. например полиоксиэтиленстеарат. или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами. например гептадекаэтиленоксицетанол. или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами. образованными из жирных кислот и гексита. такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат. или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами. образованными из жирных кислот и ангидридов гексита. например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов. например этил или н-пропил п-гидроксибензоат. один или несколько красителей. одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей. таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть сформулированы путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле. например арахисовом масле. оливковом масле. кунжутном масле или кокосовом масле. или в минеральном масле. таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель. например пчелиный воск. твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители и отдушки для получения приятных на вкус пероральных препаратов. Эти композиции сохраняются при добавлении антиоксиданта. такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы. подходящие для получения водных суспензий путем добавления воды. обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом. суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества или суспендирующие вещества перечислены выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты. например подсластители. отдушки и красители.
Фармацевтические композиции также могут быть в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло. или минеральное масло. или смеси таких веществ. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные камеди. например аравийская камедь или трагакант. природные фосфатиды. например соя. лецитин. и сложные эфиры или неполные сложные эфиры. образованные из жирных кислот и гексита. ангидриды. например сорбитанмоноолеат. и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом. например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и отдушки.
Сиропы и эликсиры могут быть сформулированы с подсластителями. такими как глицерин. пропиленгликоль. сорбит. глюкоза или сахароза. Такие композиции также могут содержать деэмульгатор. консервант. отдушки и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной
- 23 021119 или масляной суспензии для инъекций. Формулирование такой суспензии можно осуществить известным способом с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, может быть в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла можно использовать в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения структурных формул (1)-(СХХ1У) также можно вводить в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получить путем смешивания соединения с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения структурных формул (1)-(СХХ1У) также можно вводить парентерально в стерильной среде. Лекарственное средство, в зависимости от используемых носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. Преимущество может быть получено, когда адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества могут быть растворены в носителе.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, можно получить с использованием процедур, известных специалистам в данной области, и процедур, описанных в настоящем изобретении. Например, соединения структурных формул (У)-(У1) можно получить в соответствии со схемой 1, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза.
Схема 1
Как показано на схеме 1, 4-аминорезорцин ί, например, подвергают взаимодействию с метилтриметоксиацетатом с получением метилгидроксибензо[й]оксазолкарбоксилата ίί, который, в свою очередь, подвергают омылению, затем конденсации с гетероциклоалкиламином (например, защищенным 4аминопиперидином) с получением Ы-гетероциклоалкил гидроксибензо[й]оксазолкарбоксамида ίν. Гидроксибензо[й]оксазолкарбоксамид ίν подвергают сочетанию, например, с 1-замещенным пиперидин-4олом (например, 1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-олом) с получением Ы-замещенного гетероциклоалкилоксибензо[й]оксазолкарбоксамида ν. Гетероциклоалкильная группа карбоксамида затем может быть дополнительно замещена. Например, как показано на схеме 1, где Ы-заместитель амида представляет собой 1-защищенный пиперидин-4-ил, защитная группа может быть удалена, и азот пиперидина может быть связан с ароилгалогенидом или арилметилгалогенидом с получением соединения νίί. Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Примеры синтеза представлены ниже в примере 1.
Соединения структурных формул (У11)-(У111) можно получить в соответствии со схемой 2, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза.
- 24 021119
Как показано на схеме 2, 6-метоксибензо[Д]тиазол-2-карбонитрил ί, например, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом пиридиния, затем кислотным метанолом с получением метилгидроксибензо[Д]тиазолкарбоксилата ίίί, который, в свою очередь, подвергают омылению и подкислению с получением кислоты ίν. Кислоту ίν затем подвергают конденсации с гетероциклоалкиламином (например, защищенным 4-аминопиперидином) с получением Ν-гетероциклоалкилгидроксибензоВДтиазолкарбоксамида ν. Гидроксибензо[Д]тиазолкарбоксамид ν подвергают сочетанию, например, с 1замещенным пиперидин-4-олом (например, 1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4-олом), затем удаляют защиту с получением Ν-замещенного гетероциклоалкилоксибензо[Д]тиазолкарбоксамида νί. Гетероциклоалкильная группа карбоксамида затем может быть дополнительно замещена. Например, как показано на схеме 2, где Ν-заместитель амида представляет собой 1-защищенный пиперидин-4-ил, защитная группа может быть удалена, и азот пиперидина может быть связан с арилметилгалогенидом (или, например, ароилгалогенидом) с получением соединения νίίί. Специалисту в данной области должно быть понятно, что можно использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или защитить промежуточные соединения, где это является подходящим. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 2.
Соединения структурных формул (ΙΧ)-(ΧΙΙ) можно получить в соответствии со схемой 3, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза.
Как показано на схеме 3, 2-амино-4-метоксипиридин подвергают взаимодействию с этил 3-бром-2оксопропаноатом с получением этил 7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата ίί, который гидролизуют, например, с использованием бромисто-водородной кислоты, с получением 7гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде ее гидробромидной соли ίίί. 7Гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту ίίί затем подвергают конденсации с гетероциклоалкиламином (например, защищенным 4-аминопиперидином) с получением Ν-гетероциклоалкил 7- 25 021119 гидроксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамида ίν. 7-Гидроксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксамид ίν подвергают сочетанию, например, с 1-замещенным пиперидин-4-олом (например, 1-(4трифторметилфенил)пиперидин-4-олом) с получением Ν-замещенного гетероциклоалкилоксиимидазо[1,2-а]пиридинкарбоксамида ν. Гетероциклоалкильная группа карбоксамида затем может быть дополнительно замещена. Например, как показано на схеме 3, где Ν-заместитель амида представляет собой 1защищенный пиперидин-4-ил, защитная группа может быть удалена, и азот пиперидина может быть связан с арилметилгалогенидом (или, альтернативно, ароилгалогенидом) с получением соединения νίί. Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 3.
Соединения структурных формул (XIII)-(XIV) можно получить в соответствии со схемой 4, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза.
Как показано на схеме 4, метилхлорпиразин-2-карбоксилат ί, например, подвергают взаимодействию с 1-замещенным пиперидин-4-олом (например, 1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4-олом) с получением метил(пиперидин-4-илокси)пиразин-2-карбоксилата ίί, который, в свою очередь, подвергают омылению и затем подкислению с получением соответствующей карбоновой кислоты ίίί. (Пиперидин-4илокси)пиразин-2-карбоновую кислоту ίίί подвергают конденсации с гетероциклоалкиламином (например, защищенным 4-аминопиперидином) с получением Ν-замещенного гетероциклоалкилоксипиразинкарбоксамида ίν. Гетероциклоалкильная группа карбоксамида затем может быть дополнительно замещена. Например, как показано на схеме 4, где Ν-заместитель амида представляет собой 1-защищенный пиперидин-4-ил, защитная группа может быть удалена, и азот пиперидина может быть связан с арилметилгалогенидом (или, альтернативно, ароилгалогенидом) с получением соединения νί. Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 4.
Соединения структурных формул (ХУ)-(ХУП) можно получить в соответствии со схемой 5, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза.
Как показано на схеме 5, бромтиазолкарбоновую кислоту ί можно подвергнуть конденсации с соответствующим образом замещенным гетероциклоалкиламином (например, 4-((4-аминопиперидин-1ил)метил)бензонитрил в примере схеме 1) с получением Ν-гетероциклоалкилбромтиазолкарбоксамида ίί.
- 26 021119
Бромтиазолкарбоксамид ίί затем можно подвергнуть сочетаню, например, с 1-замещенным пиперидин-4олом (например, 1-(4-трифторметилфенил)пиперидин-4-олом) с получением Ν-замещенного гетероциклоалкилоксибромтиазолкарбоксамида ίίί. Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, использовать защищенные варианты некоторых из заместителей или использовать альтернативные стратегии синтеза, чтобы синтезировать соединения, раскрытые в настоящем изобретении. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 5.
Соединения структурных формул (ΧΧΧΙ)-(ΧΧΧΙΙΙ) можно получить в соответствии со схемой 6, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза.
Схема 6
Как показано на схеме 6, эфир карбоновой кислоты ί можно подвергнуть конденсации с соответствующим образом замещенным гетероциклоалкиламином (например, 4-((4-аминопиперидин-1ил)метил)бензонитрил в примере схемы 6) с получением метил(гетероциклоалкилкарбамоил)бензоата ίί. Бензоат ίί затем можно подвергнуть омылению с получением соответствующей бензойной кислоты ίίί, которую затем подвергают сочетанию с подходящим амином (например, замещенным пиперидином, как показано на схеме 6, или, альтернативно, замещенным пиперазином или замещенным пиперидиниламином) с получением Ν-замещенного терефталамида ίί. Конечно, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать различные реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 6.
Соединения структурных формул (ΧΗ)-(ΧΗΙΙΙ) можно получить в соответствии со схемой 7, представленной ниже, или аналогичными схемами синтеза.
Схема 7
Как показано на схеме 7, циано-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин ί может быть преобразован в соответствующий сложный метиловый эфир ίί, затем его подвергают восстановительному связыванию с арилальдегидом с получением метил 2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинкарбоксилата ίίί. Омыление соединения ίίί до его соответствующей карбоновой кислоты ίν, с последующей конденсацией с гетероциклоалкиламином (в данном случае, 1-бензилпиперидин-4-иламином) может обеспечить карбоксамид ν. Конечно, специалист в данной области может модифицировать эту схему с обеспечением желаемого замещения и региохимии конечного соединения. Более того, в некоторых ситуациях специалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Конкретные примеры синтеза представлены ниже в примере 7.
Специалист в данной области может адаптировать последовательности реакций, которые представлены на схемах 1-7, для соответствия желаемой целевой молекуле. Конечно, в некоторых ситуациях спе- 27 021119 циалист в данной области может использовать другие реагенты, оказывающие влияние на одну или несколько индивидуальных стадий, или использовать защищенные варианты некоторых из заместителей. Кроме того, специалистам в данной области должно быть понятно, что соединения структурных формул (1)-(СХХ1У) можно синтезировать с использованием совершенно других путей.
Соединения, подходящие для использования в раскрытых в настоящем изобретении фармацевтических композициях, включают соединения табл. 1, представленной выше. Эти соединения можно получить в соответствии с общими схемами, описанными выше, например, с использованием процедуры, подобной той, которая описана ниже в примерах.
Не желая быть связанными теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что соединения структурных формул (1)-(СХХ1У) являются мимиками адипонектина, которые действуют как агонисты рецептора адипонектина, таким образом, активируя путь АМРК. Активация пути АМРК имеет эффект повышения поглощения глюкозы, снижения синтеза гликогена и повышения жирно-кислотного окисления, снижая, таким образом, концентрацию гликогена, внутриклеточных триглицеридов и жирных кислот и вызывая повышение чувствительности к инсулину. Поскольку они активируют путь АМРК, соединения структурных формул (1)-(СХХ1У) также должны ингибировать воспалительные процессы, которые возникают в ранних фазах атеросклероза. Соответственно, соединения структурных формул (I)(СХХ1У) могут быть полезны для лечения диабета типа II и для лечения и профилактики атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, ожирения и неалкогольного ожирения печени.
Соответственно, еще один аспект настоящего раскрытия относится к способу активации пути АМРК. В соответствии с этим аспектом способ активации пути АМРК в клетке включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше.
В одном варианте воплощения способ повышения жирно-кислотного окисления в клетке включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше. Ацетил Со-А карбоксилаза (АСС) катализирует образование малонил Со-А, сильного ингибитора жирно-кислотного окисления; фосфорилирование АСС сильно снижает его каталитическую активность, снижая, таким образом, концентрацию малонил Со-А и повышая скорость жирно-кислотного окисления. Поскольку соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут повышать скорость фосфорилирования АСС, они могут уменьшать ингибирование жирно-кислотного окисления и поэтому повышать его общую скорость.
В другом варианте воплощения способ снижения концентрации гликогена в клетке включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше.
В другом варианте воплощения способ повышения поглощения глюкозы в клетке включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше.
В другом варианте воплощения способ снижения уровня триглицеридов у субъекта включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше.
В другом варианте воплощения способ повышения чувствительности к инсулину у субъекта включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше.
Соответственно, соединения и композиции, раскрытые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения различных метаболических расстройств. Например, в одном варианте воплощения способ лечения диабета типа II у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, Ν-оксида или композиции, описанных выше. В другом варианте воплощения способ лечения или профилактики атеросклероза или сердечно-сосудистого заболевания у субъекта включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше.
Как описано выше, соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут действовать как активаторы пути АМРК. Соответственно, в другом варианте воплощения способ включает модуляцию пути АМРК (либо ίη νίίτο, либо ίη νίνο) путем контактирования клетки с соединением, фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, Ν-оксидом (или их сольватом, или гидратом) или композицией, описанными выше, или введение соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше, млекопитающему (например, человеку) в количестве, достаточном для модуляции активности АМРК, и исследование эффектов, индуцированных таким образом. Такие способы являются полезными для исследования пути АМРК и его роли в биологических механизмах и болезненных состояниях как ίη νίίτο, так и ίη νίνο.
Еще один вариант воплощения включает применение соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или их сольвата, или гидрата) или композиции, описанных выше, для получения лекарственного средства для любого из терапевтических назначений, описанных выше. Напри- 28 021119 мер, лекарственное средство может быть предназначено для снижения уровня триглицеридов у субъекта, лечения диабета типа II у субъекта или лечения или профилактики атеросклероза или сердечнососудистого заболевания у субъекта.
Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, могут быть связаны с агентами мечения, например, для применения в различных экспериментах по изучению их связывания с рецептором, эффективности и метаболизма. Соответственно, еще один вариант воплощения включает меченый конъюгат, включающий соединение, раскрытое в настоящем изобретении, ковалентно связанное с агентом мечения, необязательно через линкер. Подходящие линкер и агенты мечения должны быть очевидны для специалистов в данной области при рассмотрении настоящего раскрытия. Агент мечения, например, может представлять собой аффинную метку, такую как биотин или стрептавидин, гаптен, такой как дигоксигенин, фермент, такой как пероксидаза, или флуорофорную или хромофорную метку. Можно использовать любой подходящий линкер. Например, в некоторых вариантах воплощения используют в качестве линкера этиленгликоль, олиго(этиленгликоль) или поли(этиленгликоль). Другие примеры линкеров включают аминокислоты, которые можно использовать отдельно или в сочетании с другими линкерными группами, такими как этиленгликоль, олигоэтиленгликоль или полиэтиленгликоль. Подходящие линкеры включают, без ограничения, отдельные аминокислоты, а также ди- и трипептиды. В одном варианте воплощения линкер включает глициновый остаток. Специалистам в данной области, конечно, должно быть понятно, что можно использовать другие линкеры и агенты мечения. В других вариантах воплощения алкиленовая цепь является линкером. В других вариантах воплощения линкер имеет структуру -[(С0-С3алкил)-Ут-]т-, где каждый Ут представляет собой -О-, -Ν(Κ9)- или Ь, и т находится в пределах 1-40. Например, в некоторых вариантах воплощения меченый конъюгат имеет структурную формулу (СХХУ)
где группа 'ΈΙΝΚ представляет собой линкер и является необязательной; группа ЬАБЕЬ представляет собой агент мечения;
все другие переменные имеют значения, определенные выше, например, со ссылкой на структурную формулу (I). Любое из соединений, раскрытых со ссылкой на структурные формулы (1)-(СХХ1У), можно использовать в меченом конъюгате структурной формулы (СХХУ).
В некоторых вариантах воплощения группа -(ЫЖ/)0-1-(ЬАБЕЬ) присоединена к кольцевой системе В в положении бензо-, пиридо-, пиразино- или тиено-кольца, в мета-положении относительно I группы. Например, в одном варианте воплощения меченый конъюгат имеет структурную формулу (СХХУ1)
где группа 'ΈΙΝΚ представляет собой линкер и является необязательной; группа ЬАБЕЬ представляет собой агент мечения;
все другие переменные имеют значения, определенные выше, например, со ссылкой на структурную формулу (I).
Например, в одном конкретном варианте воплощения меченый конъюгат имеет структурную формулу (СХХУП)
- 29 021119
где все переменные имеют значения, определенные выше, например, со ссылкой на структурную формулу (I).
Следующие примеры предназначены для более подробной иллюстрации некоторых вариантов воплощения и не предназначены для ограничения объема раскрытых в настоящем изобретении соединений.
Примеры
Пример 1.
(а) Пример синтеза: трет-бутил 4-(6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо [ά] оксазол-2-карбоксамидо)пиперидин-1 -карбоксилат (соединение 1).
Стадия 1.
Смесь гидрохлорида 4-аминобензол-1,3-диола (ί на схеме 1) (0,50 г, 3,1 ммоль) и гидрокарбоната натрия (2,5 мг) в метилтриметоксиацетате (2 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэшхроматографии (силикагель, метиленхлорид/этилацетат = 9/1) с получением метил 6гидроксибензо[б]оксазол-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,49 г, 82%).
’Н-ЯМР (ДМ СО-ά... 300 МГц): δ 10,26 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н)
м.д.
МС (ЕС1): 194,3 (М+1).
Стадия 2.
Смесь метил 6-гидроксибензо[б]оксазол-2-карбоксилата (0,19 г, 1 ммоль) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем подкисляли концентрированной хлористо-водородной кислотой. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 6-гидроксибензо[б]оксазол-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,16 г, 88%).
’Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 10,17 (с, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н) м.д.
МС (ЕС1): 180,1 (М+1).
Стадия 3.
К перемешиваемой смеси 6-гидроксибензо[б]оксазол-2-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,86 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли триэтиламин (0,10 г, 0,99 ммоль), 1гидроксибензотриазол гидрат (0,14 г, 0,99 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,20 г, 0,99 ммоль) и трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (0,20 г, 0,99 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан = 1/1) с получением трет-бутил 4-(6-гидроксибензо[б]оксазол-2карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (0,16 г, 52%).
’Н-ЯМР (ДМ СО-ά... 300 МГц): δ 10,10 (с, 1Н), 9,04 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 7,27 (м, 5Н), 6,91 (м, 1Н), 3,92 (м, 3Н), 2,78 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
МС (ЕС1): 362,1 (М+1).
Стадия 4.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(6-гидроксибензо[б]оксазол-2карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (0,15 г, 0,41 ммоль) в толуоле (4 мл) при комнатной температуре добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,1 г, 0,49 ммоль), 1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ол (0,1 г, 0,41 ммоль) и трифенилфосфин (0,13 г, 0,49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан = 2/3) с получением трет-бутил 4-(6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[б]оксазол-2-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 1) в виде не совсем белого твердого вещества (0,16 г, 66%).
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,65 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,96 (м, 2Н), 4,56 (м, 1Н), 4,12 (м, 3Н), 3,60 (м, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,04 (м, 8Н), 1,47 (с, 9Н) м.д.
- 30 021119
МС (ЕС1): 589,6 (М+1).
(b) Пример синтеза: соединения 2-7.
Стадия 1.
Смесь трет-бутил 4-(6-( 1 -(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо [Д]оксазол-2карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 1) (0,16 г, 0,27 ммоль) и 4н. раствора хлористоводородной кислоты в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и промывали диэтиловым эфиром (2x3 мл) и затем сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлоридной соли ^(пиперидин-4-ил)-6-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[Д]оксазол-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества (0,15 г, 99%).
Ή-ЯМР (СЭГОЭ, 300 МГц): 7,83 (м, 5Н), 7,48 (с, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,90 (м, 3Η), 3,35 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 2,23 (м, 8Н), 1,98 (м, 2Н) м.д.
МС (ЕС) 489,1 (М+1).
Стадия 2.
К перемешиваемой смеси дигидрохлоридной соли ^(пиперидин-4-ил)-6-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[Д]оксазол-2-карбоксамида (0,03 г, 0,05 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) или метиленхлориде (1 мл) при комнатной температуре добавляли соответствующим образом замещенный бензилгалогенид (0,06 ммоль) или бензоилгалогенид (0,06 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,03 г, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, метиленхлорид/метанол/30% гидроксид аммония) с получением соединений 2-7 в твердой форме.
Ν-(1 -(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-6-( 1 -(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[Д]оксазол-2-карбоксамид (соединение 2):
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,63 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 7,18-6,94 (м, 6Н), 4,58 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,58 (м, 4Н), 3,29 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,11 (м, 8Н), 1,61 (м, 2Н) м.д.
МС (ЕС1): 604,7 (М+1).
^(1-(Пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[Д]оксазол-2-карбоксамид (соединение 3):
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,55 (м, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 7,08 (м, 3Η), 6,94 (м, 2Н), 4,56 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,28 (м, 2Н), 2,89-1,91 (м, 8Н), 1,67 (м, 2Н) м.д.
МС (ЕС1): 578,5 (М+1).
Ν-(1 -(4-Фторбензоил)пиперидин-4-ил)-6-( 1 -(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[Д]оксазол-2-карбоксамид (соединение 4):
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,66 (м, 1Н), 7,44 (м, 4Н), 7,10 (м, 5Н), 6,96 (м, 2Н), 4,58 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 3,28 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 2,12 (м, 4Н), 2,01 (м, 2Н), 1,58 (м, 4Н) м.д.
МС (Ε8Ι): 611,6 (М+1).
^(Пиперидин-4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[Д]оксазол-2карбоксамид (соединение 5):
Ή-ЯМР ((Όηΐλ 300 МГц): 7,83 (м, 5Н), 7,48 (с, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,90 (м, 3Η), 3,35 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 2,23 (м, 8Н), 1,98 (м, 2Н) м.д.
МС (ЕС) 489,1 (М+1).
Ν-(1 -(4-Цианобензоил)пиперидин-4-ил)-6-( 1 -(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[Д]оксазол-2-карбоксамид (соединение 6):
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,74 (м, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,14 (м, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 4,71 (м, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 3,60 (м, 3Η), 3,16 (м, 4Н), 2,04 (м, 6Н), 1,63 (м, 2Н) м.д.
МС (ЕС1): 618,5 (М+1).
^(4-Изоникотиноилциклогексил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[Д]оксазол-2-карбоксамид (соединение 7):
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 8,71 (м, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,06 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 3,62 (м, 3Η), 3,16 (м, 4Н), 2,04 (м, 6Н), 1,65 (м, 2Н) м.д.
МС (ЕС1): 594,5 (М+1).
(c) Пример синтеза: соединения 9-11.
Соединения 9-11 были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в примере 1 (а).
4-((5-(6-(1-(4-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[Д]оксазол-2-карбонил)-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метил)бензамид (соединение 9):
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 8,542 (м, 2Н), 7,67 (м, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 7,48 (м, 2Н), 7,31 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 7,01 (м, 3Η), 4,58 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,59 (м, 4Н), 3,28 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 2,80
- 31 021119 (м, 1Н), 2,02 (м, 6Н) м.д.
МС (ЕС) 578,6 (М+Н).
4-((5-(6-(1-(4-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[й]оксазол-2-карбонил)-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метил)бензонитрил (соединение 10):
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 7,90 (м, 1Н), 7,79 (м, 3Н), 7,56 (м, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 7,28 (м, 1Н), 7,08 (м, 3Н), 4,75 (м, 1Н), 3,79 (м, 2Н), 3,60 (м, 4Н), 3,36 (м, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,59 (м, 2Н), 1,91 (м, 6Н) м.д.
МС (ЕС) 620,6 (М+Н).
(5-Изоникотиноил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)(6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[й]оксазол-2-ил)метанон (соединение 11):
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 8,73 (м, 2Н), 7,710 (м, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 4,57 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 3,83 (м, 3Н), 3,60 (м, 4Н), 3,28 (м, 2Н), 2,04 (м, 6Н) м.д.
МС (ЕС) 592,5 (М+Н).
(й) Повышение активности АМРК.
Соединения 1-13 исследовали на их способность активировать АМРК с использованием твердофазного иммуноферментного анализа. Значения ЕС50 для активации АМРК для соединений 1-13 представлены в табл. 2, где А означает величину меньше чем 0,1 мкМ; В означает 0,1-1 мкМ; С означает 1-10 мкМ и Ό означает 10-100 мкМ.
Таблица 2
Пример 2.
(а) Пример синтеза: трет-бутил 4-(6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо [й]тиазол-2 -карбоксамидо)пиперидин-1 -карбоксилат (соединение 14).
Стадия 1.
Смесь 6-метоксибензо[й]тиазол-2-карбонитрила (1,0 г, 5,3 ммоль) и безводного гидрохлорида пиридиния (11,3 г, 98,1 ммоль) перемешивали при 190°С в течение 3 ч. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры с получением желтого твердого вещества. Это твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, метиленхлорид/этилацетат = 25/1) с получением 6-гидроксибензо[й]тиазол-2-карбонитрила в виде желтого твердого вещества (0,42 г, 45%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 10,20 (с, 1Н), 8,70 (м, 1Н), 8.45 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н) м.д.
МС (ЕС1): 177,1 (М+1).
Стадия 2.
Безводный метанол (30 мл) барботировали безводным газообразным НС1 в течение 10 мин. К этому раствору добавляли 6-гидроксибензо[й]тиазол-2-карбонитрил (0,42 г, 2,38 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Образовавшиеся твердые частицы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением метил 6гидроксибензо[й]тиазол-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0,43 г, 86%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 10,28 (с, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7.46 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н)
м.д.
МС (ЕС1): 210,1 (М+1).
Стадия 3.
Смесь метил 6-гидроксибензо[й]тиазол-2-карбоксилата (0,21 г, 1 ммоль) и 1н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем осторожно подкисляли концентрированной хлористо-водородной кислотой. Образовавшийся оса- 32 021119 док фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 6гидроксибензо[й]тиазол-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,20 г, 99%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 10,20 (с, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н) м.д.
МС (ЕС1): 196,1 (М+1).
Стадия 4.
К перемешиваемой смеси 6-гидроксибензо[й]тиазол-2-карбоновой кислоты (0,20 г, 1 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли триэтиламин (0,12 г, 1,2 ммоль), 1гидроксибензотриазол гидрат (0,16 г, 1,2 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,23 г, 1,2 ммоль) и трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (0,24 г, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан = 1/1) с получением трет-бутил 4-(6-гидроксибензо[й]тиазол-2-карбоксамидо)пиперидин-1карбоксилата в виде белого твердого вещества (0,23 г, 62%).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,90 (м, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,11 (м, 1Н), 4,12 (м, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н) м.д.
МС (ЕС1): 379,1 (М+1).
Стадия 5.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(6-гидроксибензо[й]тиазол-2-карбоксамидо)пиперидин1-карбоксилата (0,20 г, 0,54 ммоль) в толуоле (4 мл) при комнатной температуре добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,13 г, 0,64 ммоль), 1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ол (0,13 г, 0,54 ммоль) и трифенилфосфин (0,17 г, 0,64 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэшхроматографии (силикагель, этилацетат/гексан = 3/7) с получением трет-бутил 4-(6-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[й]тиазол-2-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 14) в виде белого твердого вещества (0,28 г, 86%).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,95 (м, 1Н), 7,48 (м, 3Н), 7,27 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 4,12 (м, 3Н), 3,61 (м, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,06 (м, 6Н), 1,56 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н) м.д.
МС (ЕС1): 605,5 (М+1).
(b) Пример синтеза: соединения 15, 16.
Стадия 1.
Смесь трет-бутил 4-(6-( 1 -(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо [й]тиазол-2карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (соединение 8) (0,16 г, 0,27 ммоль) и 4н. раствора хлористоводородной кислоты в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и промывали диэтиловым эфиром (2x3 мл) и затем сушили при пониженном давлении с получением ^(пиперидин-4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[й]тиазол-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества (0,15 г, 99%).
Ή-ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): 7,83 (м, 5Н), 7,48 (с, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,90 (м, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 2,23 (м, 8Н), 1,98 (м, 2Н) м.д.
МС (ЕС) 489,1 (М+1).
Стадия 2.
К перемешиваемой смеси ^(пиперидин-4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[й]тиазол-2-карбоксамида (0,03 г, 0,05 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли соответствующим образом замещенный бензилбромид (0,06 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,03 г, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, метиленхлорид/метанол/30% гидроксид аммония) с получением соединений 15, 16 в твердой форме.
^(1-(Пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[й]тиазол-2-карбоксамид (соединение 15).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,56 (м, 2Н), 7,95 (м, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 7,27 (м, 3Н), 7,17 (м, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,13 (м, 8Н), 1,68 (м, 2Н) м.д.
МС (ЕС1): 596,5 (М+1).
Ν-(1 -(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-6-( 1 -(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[й]тиазол-2-карбоксамид (соединение 16):
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,95 (м, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,45 (м, 5Н), 7,27 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 4,62 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,61 (м, 4Н), 3,29 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,11 (м, 8Н), 1,69 (м, 2Н) м.д.
МС (ЕС1): 620,5 (М+1) (c) Повышение активности АМРК.
Соединения 14-16 исследовали на их способность активировать АМРК с использованием твердофазного иммуноферментного анализ. Значения ЕС50 для активации АМРК для соединений 14-16 пред- 33 021119 ставлены в табл. 3, где А означает величину меньше чем 0,1 мкМ; В означает величину 0,1-1 мкМ; С означает величину 1-10 мкМ и Ό означает величину 10-100 мкМ.
Таблица 3
Пример 3.
(а) Пример синтеза: трет-бутил 4-(7-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2α] пиридин-2 -карбоксамидо)пиперидин-1 -карбоксилат.
Стадия 1.
Смесь 2-амино-4-метоксипиридина (1,0 г, 8,1 ммоль) и этил 3-бром-2-оксопропаноата (1,77 г, 9,1 ммоль) в этаноле (10 мл) подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 6 ч. После концентрирования реакционной смеси к остатку добавляли этилацетат (20 мл). Смесь подщелачивали при помощи насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, метиленхлорид/этилацетат = 1/1) с получением этил 7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата в виде твердого вещества (1,04 г, 58%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 8,37 (м, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 1,28 (м, 3Н) м.д.
МС (ЕСГ): 221,1 (М+1).
Стадия 2.
Смесь этил 7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилата (0,22 г, 1,0 ммоль) и 48% раствора бромисто-водородной кислоты (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 дней. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и полученный остаток промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением гидробромидной соли 7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (0,24 г, 93%).
Ή-ЯМР (ί'.Ό3ΟΟ. 300 МГц): δ 8,57 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н) м.д.
МС (ЕСЦ: 178,1 (М+1).
Стадия 3.
К перемешиваемой смеси гидробромидной соли 7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,24 г, 0,93 ммоль) в безводном ^^диметилформамиде (2 мл) добавляли триэтиламин (0,22 г, 2,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидрат (0,16 г, 1,2 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида (0,23 г, 1,2 ммоль) и трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (0,24 г, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан = 1/1) с получением трет-бутил 4-(7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (0,27 г, 81%).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,93 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 4,08 (м, 3Н), 3,13 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н) м.д.
МС (ЕСЦ: 361,1 (М+1).
Стадия 4.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (0,18 г, 0,50 ммоль) в толуоле (4 мл) при комнатной температуре добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,12 г, 0,6 ммоль), 1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-ол (0,12 г, 0,5 ммоль) и трифенилфосфин (0,16 г, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, метиленхлорид/метанол/30% гидроксид аммония = 20/1/0,01) с получением трет-бутил 4-(7-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамидо)пиперидин-1карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (0,13 г, 44%).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,97 (м, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,11 (м, 3Н), 3,61 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,03 (м, 4Н), 1,66 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н) м.д.
МС (ЕСЦ: 588,4 (М+1).
- 34 021119 (b) Пример синтеза: соединения 17. 18.
Стадия 1.
Смесь трет-бутил 4-(7-(1 -(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)имидазо [ 1.2-а]пиридин-2карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (0.13 г. 0.22 ммоль) и 4н. раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и промывали диэтиловым эфиром (2x3 мл) и затем сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлоридной соли К-(пиперидин-4-ил)-7-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)имидазо[1.2-а]пиридин-2-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (0.13 г. 98%).
Ή-ЯМР (СО3ОЭ. 300 МГц): δ 8.72 (м. 1Н). 8.56 (м. 1Н). 7.64 (м. 2Н). 7.45 (м. 2Н). 7.31 (м. 1Н). 7.26 (м. 1Н). 4.97 (м. 1Н). 3.64 (м. 5Н). 3.01 (м. 2Н). 2.14 (м. 10Н) м.д.
МС (ЕС) 488.1 (М+1).
Стадия 2.
К перемешиваемой смеси дигидрохлоридной соли К-(пиперидин-4-ил)-7-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)имидазо[1.2-а]пиридин-2-карбоксамида (0.03 г. 0.05 ммоль) в безводном Ν.Ν-диметилформамиде (0.5 мл) при комнатной температуре добавляли соответствующим образом замещенный бензилбромид (0.06 ммоль) и Ν.Ν-диизопропилэтиламин (0.03 г. 0.22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель. метиленхлорид/метанол/30% гидроксид аммония) с получением соединений 17. 18 в твердой форме.
Ν-(1 -(Пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)-7-(1 -(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)имидазо[1.2-а]пиридин-2-карбоксамид (соединение 17):
Ή-ЯМР (СПС13. 300 МГц): δ 8.55 (м. 2Н). 7.97 (м. 2Н). 7.48 (м. 2Н). 7.30 (м. 2Н). 7.20 (м. 1Н). 6.96 (м. 2Н). 6.82 (м. 1Н). 6.57 (м. 1Н). 4.56 (м. 1Н). 4.02 (м. 1Н). 3.60 (м. 4Н). 3.26 (м. 2Н). 2.88 (м. 2Н). 2.20 (м. 4Н). 2.02 (м. 4Н). 1.68 (м. 2Н) м.д.
МС (ЕС1): 579.6 (М+1).
N-(1-(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-7-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)имидазо[1.2-а]пиридин-2-карбоксамид (соединение 18):
Ή-ЯМР (СПС13. 300 МГц): δ 7.96 (м. 2Н). 7.61 (м. 2Н). 7.47 (м. 4Н). 7.17 (м. 1Н). 6.95 (м. 2Н). 6.81 (м. 1Н). 6.58 (м. 1Н). 4.56 (м. 1Н). 4.02 (м. 1Н). 3.59 (м. 4Н). 3.26 (м. 2Н). 2.82 (м. 2Н). 2.17 (м. 4Н). 2.01 (м. 4Н). 1.65 (м. 2Н) м.д.
МС (ЕС1): 603.6 (М+1).
(c) Повышение активности АМРК.
Соединения 17. 18 исследовали на их способность активировать АМРК с использованием твердофазного иммуноферментного анализа. Значения ЕС50 для активации АМРК для соединений 17. 18 представлены в табл. 4 ниже. где А означает величину меньше чем 0.1 мкМ; В означает величину 0.1-1 мкМ; С означает величину 1-10 мкМ и Ό означает величину 10-100 мкМ.
Таблица 4
Соед. № АМРК ЕС5о
17 А
18 А
Пример 4.
(а) Пример синтеза: трет-бутил 4-(5-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин-2карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат (соединение 19).
Стадия 1.
1-(4-(Трифторметил)фенил)пиперидин-4-ол (0.59 г. 2.41 ммоль) растворяли в безводном Ν.Νдиметилформамиде (10 мл). охлаждали на ледяной бане и обрабатывали 60% растовором гидрида натрия (0.1 г. 2.55 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляли раствор метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилата (0.5 г. 2.9 ммоль) в безводном Ν.Ν-диметилформамиде (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель. этилацетат/гексан = 1/4) с получением метил 5-(1(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (0.23 г. 25%).
Ή-ЯМР (СП3С1. 300 МГц): δ 8.86 (м. 1Н). 8.28 (м. 1Н). 7.48 (м. 2Н). 6.96 (м. 2Н). 5.36 (м. 1Н). 4.00 (с. 3Н). 3.64 (м. 2Н). 3.26 (м. 2Н). 2.16 (м. 2Н). 1.99 (м. 2Н) м.д.
МС (ЕС1): 382.6 (М+1).
Стадия 2.
Смесь метил 5-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин-2-карбоксилата (0.10 г.
- 35 021119
0,26 ммоль) и 2н. водного раствора гидроксид натрия (0,4 мл) в ацетоне (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь подкисляли при помощи концентрированной хлористо-водородной кислоты и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин-2-карбоновой кислоты, соли хлористо-водородной кислоты, в виде не совсем белого твердого вещества (0,10 г, 96%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι): 368,4 (М+1).
Стадия 3.
К перемешиваемой смеси 5-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин-2-карбоновой кислоты в форме соли хлористо-водородной кислоты (0,10 г, 0,25 ммоль) в безводном Ν,Νдиметилформамиде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,56 г, 0,55 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидрат (0,04 г, 0,3 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,06 г, 0,3 ммоль) и трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат (0,06 г, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан = 1/1) с получением третбутил 4-(5-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин-2-карбоксамидо)пиперидин-1карбоксилата (соединение 19) в виде белого твердого вещества (0,06 г, 44%).
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,89 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 6,96 (м, 2Н), 5,33 (м, 1Н), 4,10 (м, 3Н), 3,64 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 1,97 (м, 4Н), 1,56 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н) м.д.
МС (ЕС1): 550,7 (М+1).
(b) Пример синтеза: соединения 20-22.
Стадия 1.
Смесь трет-бутил 4-(5-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин-2карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата (0,06 г, 0,11 ммоль) и 4н. раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и промывали диэтиловым эфиром (2x1 мл) и затем сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлоридной соли ^(пиперидин-4-ил)-5-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)пиразин-2-карбоксамида (соединение 20) в виде коричневого твердого вещества (0,56 г, 99%).
Ή-ЯМР (ΟΟ3ΟΌ, 300 МГц): δ 8,80 (с, 1Н), 8,25 (с, 5Н), 7,59 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 5,44 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,55 (м, 4Н), 3,77 (м, 2Н), 3,42 (м, 4Н), 3,15 (м, 2Н), 2,07 (м, 8Н) м.д.
МС (ЕС) 450,5 (М+1).
Стадия 2.
К перемешиваемой смеси дигидрохлоридной соли ^(пиперидин-4-ил)-5-(1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин-2-карбоксамида (0,03 г, 0,05 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли соответствующим образом замещенный бензилбромид (0,06 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,03 г, 0,22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, метиленхлорид/метанол/30% гидроксид аммония) с получением соединений 21, 22 в твердой форме.
^(1-(Пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)-5-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)пиразин-2-карбоксамид (соединение 21):
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,87 (м, 1Н), 8,56 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,31 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 5,33 (м, 1Н), 4,03 (м, 3Н), 3,58 (м, 4Н), 3,25 (м, 2Н), 2,87 (м, 2Н), 2,35-1,69 (м, 10Н) м.д.
МС (ЕС1): 541,8 (М+1).
^(1-(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-5-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)пиразин2-карбоксамид (соединение 22):
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,89 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,48 (м, 5Н), 6,96 (м, 2Н), 5,34 (м, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,62 (м, 4Н), 3,24 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,19 (м, 4Н), 1,99 (м, 4Н), 1,63 (м, 2Н) м.д.
МС (ЕС1): 565,9 (М+1).
(c) Повышение активности АМРК.
Соединения 19-22 исследовали на их способность активировать АМРК с использованием твердофазного иммуноферментного анализа. Значения ЕС50 для активации АМРК для соединений 19-22 представлены в табл. 5, где А означает величину меньше чем 0,1 мкМ; В означает величину 0,1-1 мкМ; С означает величину 1-10 мкМ; Ό означает величину 10-100 мкМ и Р означает величину >100 мкМ.
- 36 021119
Таблица 5
Пример 5.
(a) Пример синтеза: ^(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)тиазол-5-карбоксамид (соединение 23).
Стадия 1.
К перемешиваемой смеси 2-бромтиазол-5-карбоновой кислоты (500 мг, 2,4 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли триэтиламин (1,1 мл, 7,92 ммоль), НАТи (1 г, 2,64 ммоль) и 4((4-аминопиперидин-1-ил)метил)бензонитрил (762 мг, 2,64 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в воду. Образовавшиеся твердые частицы собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией с получением 972 мг (100%) 2-бром-Ы-(1-(4цианобензил)пиперидин-4-ил)тиазол-5-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ): 406 (МН+).
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору 1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ола (121 мг, 0,493 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре медленно добавляли гидрид натрия (30 мг, 0,741 ммоль). К реакционной смеси добавляли 2-бром-Ы-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)тиазол-5карбоксамид (100 мг, 0,247 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи и затем выливали в ледяную воду. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (силикагель, 2% метанола в метиленхлориде) с получением ^(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин4- илокси)тиазол-5-карбоксамида (соединение 23) в виде желтого твердого вещества (30 мг, 21%).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,61 (м, 2Н), 7,499-7,425 (м, 5Н), 6,93 (д, 2Н), 6,98 (д, 2Н), 5,64 (д, 1Н), 5,207 (м, 1Н), 3,935 (м, 1Н), 3,589 (м, 2Н), 3,561 (с, 2Н), 3,249 (м, 2Н), 2,821 (м, 2Н), 2,196 (м, 4Н), 2,028 (м, 4Н), 1,587 (м, 2Н).
ЖХМС: МС (т/ζ): 570 (МН+).
(b) Пример синтеза: соединения 24, 25.
Соединения 24 и 25 были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в примере 5 (а).
^(1-(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(1-(4-цианофенил)пиперидин-4-илокси)тиазол-5карбоксамид (соединение 24):
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,61 (м, 2Н), 7,499-7,425 (м, 5Н), 6,880 (д, 2Н), 5,66 (д, 1Н), 5,2031 (м, 1Н), 3,935 (м, 1Н), 3,589 (м, 2Н), 3,555 (с, 2Н), 3,321 (м, 2Н), 2,821 (м, 2Н), 2,187 (м, 4Н), 2,015 (м, 4Н), 1,566 (м, 2Н).
ЖХМС: МС (т/ζ): 527 (МН+).
^(1-(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-илокси)тиазол5- карбоксамид (соединение 25):
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 7,570 (м, 4Н), 7,419-7,471 (м, 5Н), 5,66 (д, 1Н), 5,103 (м, 1Н), 3,935 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,565 (м, 4Н), 2,76 (м, 4Н), 2,29 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,015 (м, 4Н), 1,566 (м, 4Н).
ЖХМС: МС (т/ζ): 584 (МН+).
трет-Бутил 4-(5-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-илкарбамоил)тиазол-2-илокси)пиперидин-1карбоксилат (соединение 26):
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, δ 8,26 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 5,15-5,05 (м, 1Н), 3,68-3,58 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,24-3,12 (м, 2Н), 2,82-2,72 (м, 3Н), 2,10-1,94 (м, 4Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 1,69-1,46 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).
МС (М+Н)+ = 526.
(c) Повышение активности АМРК.
Соединения 23-26 исследовали на их способность активировать АМРК с использованием твердофазного иммуноферментного анализа. Значения ЕС50 для активации АМРК для соединений 23-26 представлены в табл. 6, где А означает величину меньше чем 0,1 мкМ; В означает величину 0,1-1 мкМ; С означает величину 1-10 мкМ; Ό означает величину 10-100 мкМ и Р означает величину >100 мкМ.
- 37 021119
Таблица 6
Пример 6.
(a) Пример синтеза: Ы-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-4-(1-(4-этоксибензил)пиперидин-4карбонил)бензамид (соединение 27).
Стадия 1.
К перемешиваемой смеси 4-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (1 г, 5,55 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли триэтиламин (2,6 мл, 18,32 ммоль), НАТИ (2,32 г, 6,11 ммоль) и 4-((4-аминопиперидин-1-ил)метил)бензонитрил в виде его НС1 соли (1,6 г, 5,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в воду. Образовавшиеся твердые частицы собирали фильтрованием, очищали колоночной хроматографией с получением 0,91 г (44%) метил 4-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-илкарбамоил)бензоата в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (т/ζ): 379 (МН+).
Стадия 2.
Метил 4-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-илкарбамоил)бензоат (900 мг, 2,38 ммоль) и гидроксид лития (600 мг, 14,28 ммоль) добавляли к МеОН/ТГФ/Н2О (2/1/1 20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи, затем подкисляли при помощи 2 М хлористо-водородной кислоты (10 мл) до рН 5. Происходило отделение белого твердого вещества, его собирали фильтрованием и промывали водой. Объединенные фильтрат и промывки подкисляли путем добавления дополнительных 2 М хлористо-водородной кислоты до рН 1 и раствор экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи сульфат магния и упаривали с получением 4-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-илкарбамоил)бензойной кислоты (0,718 г, 83%).
ЖХМС (т/ζ): 364 (МН+).
Стадия 3.
К перемешиваемой смеси 4-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-илкарбамоил)бензойной кислоты (100 мг, 0,275 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли триэтиламин (84 мкл, 0,825 ммоль), НАТИ (115 мг, 0,3 ммоль) и 4-(4-этоксибензил)пиперидин (61 мг, 0,275 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в воду. Образовавшиеся твердые частицы собирали фильтрованием, очищали колоночной хроматографией с получением 0,7 г (55%) Ν-(1(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-4-(1-(4-этоксибензил)пиперидин-4-карбонил)бензамида (соединение 27) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 7,761 (д, 2Н), 7,600 (м, 2Н), 7,434 (м, 4Н), 7,022 (д, 2Н), 6,812 (д, 2Н), 6,022 (д, 1Н), 4,658 (м, 1Н), 3,994 (дд, 2Н), 3,569 (м, 3Н), 2,885 (м, 4Н), 2,505 (м, 2Н), 2,227 (м, 2Н), 2,049 (м, 2Н), 1,639 (м, 6Н), 1,405 (м, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 565 (МН+).
(b) Пример синтеза: соединения 28-33.
Соединения 28-31 были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в примере 6 (а).
4-(4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-карбонил)-И-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)бензамид (соединение 28):
Ή-ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 7,8 (д, 2Н), 7,6 (д, 2Н), 7,43 (м, 4Н), 7,22 (м, 4Н), 6,0 (д, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,563 (с, 2Н), 3,496 (с, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 2,21 (м, 4Н), 2,01 (м, 2Н).
ЖХМС (м/ζ): 565 (МН+).
4-(4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-И-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)бензамид (соединение 29):
Ή-ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 7,79 (д, 2Н), 7,600 (д, 2Н), 7,434 (м, 4Н), 7,21 (д, 2Н), 6,83 (д, 2Н), 5,98 (д, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,9 (м, 2Н), 3,565 (с, 2Н), 3,12 (м, 4Н), 2,81 (м, 2Н), 2,21 (м, 4Н), 2,04 (м, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 542 (МН+).
N-(1-(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-4-(4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1карбонил)бензамид (соединение 30):
Ή-ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 8,396 (с, 1Н), 7,8 (д, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,621 (д, 2Н), 7,47 (дд, 4Н), 6,57 (д, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 3,69 (м, 4Н), 2,85 (м, 2Н), 2,24 (м, 4Н), 2,06 (м, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 577 (МН+).
Ν1 -(1 -(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-И4-( 1 -(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4ил)терефталамид (соединение 31):
- 38 021119
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,783 (м, 4Н), 7,585 (м, 4Н), 7,434 (м, 4Н), 7,44 (д, 4Н), 6,0 (м, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 3,6 (м, 4Н), 2,854 (м, 4Н), 2,23 (м, 8Н), 2,05 (м, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 604 (МН+).
Ν1 -(1 -(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-Ы4-( 1 -фенилпиперидин-4-ил)терефталамид (соединение 32):
МС (т/ζ): 522 (МН+).
Ν1 -(1 -Бензилпиперидин-4-ил)-Ы4-( 1 -(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)терефталамид (соединение
33):
МС (т/ζ): 536 (МН+).
(с) Повышение активности АМРК.
Соединения 27-33 исследовали на их способность активировать АМРК с использованием твердофазного иммуноферментного анализ. Значения ЕС50 для активации АМРК для соединений 27-33 представлены в табл. 7, где А означает величину меньше чем 0,1 мкМ; В означает величину 0,1-1 мкМ; С означает величину 1-10 мкМ и Ό означает величину 10-100 мкМ.
Таблица 7
Пример 7.
(а) Пример синтеза: 2-(4-цианобензил)-Ы-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид (соединение 37).
Стадия 1.
Раствор 7-циано-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (5 г, 31,6 ммоль) в метаноле (150 мл) насыщали газообразным НС1 (барботировали газообразный НС1 в раствор в течение 15 мин при комнатной температуре) и помещали в герметично закрытую пробирку. Полученную реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 17 ч, концентрировали досуха и распределяли между 5% раствором бикарбоната натрия (200 мл) и дихлорметаном (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные органические слой сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали с получением метил гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксилата в виде бледно-коричневого маслянистого остатка (4,5 г, 63%).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,82 (1Н, дд, 1=8,0, 1,7 Гц); 7,74 (1Н, д, 1=1,4 Гц); 7,18 (1Н, д, 1=8,0 Гц); 4,16 (2Н, шир.с); 3,92 (3Н, с); 3,27 (2Н, шир.с), 2,97 (2Н, шир.с).
МС (М+Н)+ = 192.
Стадия 2.
Триацетоксиборогидрид натрия (2,2 г, 10,4 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида метил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксилата (1,0 г, 4,4 ммоль) и 4-цианобензальдегида (0,83 г, 6,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (75 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x30 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали с получением пенистого остатка. Колоночная хроматография (30% этилацетат/гексан) давала метил 2-(4-цианобензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин7-карбоксилат в виде белого кристаллического твердого вещества после растирания в порошок с этиловым эфиром (1,30 г, 97%).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,85 (1Н, д, 1=7,7 Гц); 7,72-7,58 (5Н, м); 7,23 (1Н, д, 1=8,0 Гц); 4,00-3,98 (2Н, м); 3,92 (3Н, с); 3,83 (2Н, шир.с); 3,08 (2Н, шир.с); 2,97 (2Н, шир.с).
МС (М+Н)+ = 307.
Стадия 3.
Раствор метил 2-(4-цианобензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксилата (1,26 г, 4,1 ммоль) и гидрата гидроксида лития (1,04 г, 24,8 ммоль) в ТГФ/МеОН/Н2О (2:1:1, 48 мл) оставляли для перемешивания при комнатной температуре вплоть до полного исчезновения исходных веществ (в течение ночи). Полученную мутную реакционную смесь затем концентрировали с получением желтого пенистого остатка. После растирания в порошок 10% раствором НС1 с последующим фильтрованием и сушкой в вакууме получали гидрохлорид 2-(4-цианобензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества (1,06 г, 78%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 11,52 (1Н, шир.с); 7,97 (2Н, д, 1=8,3 Гц); 7,87 (2Н, д, 1=8,0 Гц); 7,79 (2Н, д,
- 39 021119
1=9,4 Гц); 7,35 (1Н, д, 1=8,0 Гц); 4,55 (2Н, шир.с); 4,36 (2Н, шир.с); 3,65 (1Н, шир.с); 3,31 (2Н, д, 1=9,9 Гц); 3,12 (1Н, т, 1=13,5 Гц).
МС (М+Н)+ = 293.
Стадия 4.
К раствору гидрохлорида 2-(4-цианобензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты (50 мг, 0,17 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли НАТИ (78 мг, 0,21 ммоль), дигидрохлорид 4-амино-1-(4цианобензил)пиперидина (52 мг, 0,18 ммоль) и триэтиламин (125 мкл, 91 мг, 0,9 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение ночи и выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл) с получением белого осадка, который фильтровали и сушили в вакууме. Полученное твердое вещество растирали в порошок с этиловым эфиром с получением 2-(4-цианобензил)-П-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7карбоксамида (соединение 37) в виде белого кристаллического твердого вещества (69 мг, 82%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,08 (1Н, д, 1=7,7 Гц); 7,79 (4Н, дд, 1=8,5, 6,9 Гц); 7,60-7,54 (3Н, м); 7,49 (3Н, д, 1=8,8 Гц); 7,16 (1Н, д, 1=8,3 Гц); 3,78-3,66 (3Н, м); 3,55 (4Н, шир.с); 2,86 (2Н, т, 1=5,2 Гц); 2,82-2,66 (4Н, м); 2,04 (2Н, т, 1=11,3 Гц); 1,75 (2Н, д, 1=11,3 Гц); 1,55 (2Н, кв, 1=11,8 Гц).
МС (М+Н)+ = 490.
(b) Пример синтеза: соединения 34-36 и 38, 39.
Соединения 34-36 и 38, 39 были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в примере 7 (а).
N-(1 -(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(4-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7карбоксамид (соединение 34):
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,08 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 3Н), 3,78-3,68 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,53 (д, 1=7,7 Гц, 4Н), 2,89-2,65 (м, 6Н), 2,04 (т, 1=10,6 Гц, 2Н), 1,74 (д, 1=12,1 Гц, 2Н), 1,54 (кв, 1=11,6 Гц, 2Н).
МС (М+Н)+ = 483.
2-(4-Фторбензил)-^( 1 -(пиридин-3 -илметил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 карбоксамид (соединение 35):
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,47-8,44 (м, 2Н), 8,08 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,40-7,32 (м, 3Н), 7,18-7,12 (м, 3Н), 3,78-3,68 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,50 (д, 1=9,9 Гц, 4Н), 2,89-2,64 (м, 6Н), 2,02 (т, 1=11,1 Гц, 2Н), 1,74 (д, 1=11,8 Гц, 2Н), 1,55 (кв, 1=12,0 Гц, 2Н).
МС (М+Н)+= 459.
2-(4-Фторбензил)-^( 1 -(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7карбоксамид (соединение 36):
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,09 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 3Н), 3,78-3,68 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,54 (д, 1=8,5 Гц, 4Н), 2,89-2,74 (м, 4Н), 2,73-2,64 (м, 2Н), 2,04 (т, 1=11,1 Гц, 2Н), 1,75 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,55 (кв, 1=10,6 Гц, 2Н).
МС (М+Н)+ = 526.
2-(4-Цианобензил)-^( 1 -(пиридин-3 -илметил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 карбоксамид (соединение 38): белое кристаллическое твердое вещество (58 мг, 73%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,68-8,65 (2Н, м); 8,45 (1Н, д, 1=7,2 Гц); 7,99-7,93 (3Н, м); 7,74 (3Н, д, 1=8,0 Гц); 7,64 (1Н, с); 7,55-7,51 (1Н, дд, 1=7,7, 4,7 Гц); 7,32 (1Н, д, 1=8,0 Гц); 4,54 (3Н, шир.с); 4,35 (2Н, шир.с); 4,31 (2Н, шир.с); 4,06-3,9 (1Н, м); 3,43 (3Н, д, 1=11,3 Гц); 3,13 (4Н, шир.с); 2,01 (2Н, д, 1=12,4 Гц); 1,75 (2Н, кв, 1=11,7 Гц).
МС (М+Н)+ = 466.
2-(4-Цианобензил)-^(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин7-карбоксамид (соединение 39): белое кристаллическое твердое вещество (47 мг, 52%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,09 (1Н, д, 1=8,0 Гц); 7,81 (2Н, д, 1=8,3 Гц); 7,68 (2Н, д, 1=8,0 Гц); 7,60-7,44 (6Н, м); 7,16 (1Н, д, 1=8,0 Гц); 3,78-3,66 (3Н, м); 3,56 (4Н, шир.с); 2,91-2,66 (6Н, м); 2,07 (2Н, м); 1,75 (2Н, д, 1=11,0 Гц); 1,57 (2Н, кв, 1=11,7 Гц).
МС (М+Н)+ = 533.
(c) Пример синтеза: ^(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(4-фторбензил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид (соединение 40).
Стадия 1.
Метил 2-(4-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксилат получали, как описано на стадии 2 примера 7(а) выше, с использованием 4-фторбензальдегида вместо 4-цианобензальдегида. Колоночная хроматография (20^30% этилацетат/гексан) давала соединение в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества (1,26 г, 81%).
Ή-ЯМР (СОС13): δ 7,84 (1Н, д, 1=7,7 Гц); 7,71 (1Н, с); 7,47 (2Н, шир.с); 7,22 (1Н, д, 1=8,0 Гц); 7,08 (2Н, т, 1=8,5 Гц); 4,00-3,94 (2Н, м); 3,91 (3Н, с); 3,86 (2Н, шир.с); 3,09 (2Н, шир.с); 2,98 (2Н, шир.с).
МС (М+Н)+ = 300.
- 40 021119
Стадия 2.
Гидрохлорид 2-(4-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоновой кислоты получали из метил 2-(4-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксилата, как описано на стадии 3 примера 7(а) выше. Соединение было получено в виде белого кристаллического твердого вещества после фильтрования и сушки в вакууме (1,20 г, 90%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 11,06 (1Н, шир.с); 7,81-7,79 (2Н, м); 7,68 (2Н, дд, 1=8,3, 5,5 Гц); 7,36-7,29 (3Н, м); 4,45 (2Н, шир.с); 4,38-4,34 (2Н, м); 3,64 (2Н, шир.с); 3,14 (2Н, арр т, 1=14,9, 9,6 Гц).
МС (М+Н)+= 286.
Стадия 3.
N-(1 -(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(4-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7карбоксамид (соединение 40) получали из метил 2-(4-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7карбоксилата, как описано на стадии 4 примера 7 (а) выше, с получением соединения в виде желтоватокоричневого кристаллического твердого вещества (70 мг, 83%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,08 (1Н, д, 1=7,7 Гц); 7,78 (2Н, д, 1=8,3 Гц); 7,57 (1Н, д, 1=8,0 Гц); 7,49 (3Н, д, 1=8,3 Гц); 7,41-7,36 (2Н, м); 7,18-7,12 (3Н, м); 3,78-3,68 (1Н, м); 3,64 (2Н, с); 3,53 (4Н, д, 1=7,7 Гц); 2,892,65 (6Н, м); 2,04 (2Н, т, 1=10,6 Гц); 1,74 (2Н, д, 1=12,1 Гц); 1,54 (2Н, кв, 1=11,6 Гц).
МС (М+Н)+ = 483.
(й) Пример синтеза: соединения 41, 42.
Соединения 41, 42 были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны в примере 7 (с).
2-(4-Фторбензил)Ш-( 1 -(пиридин-3 -илметил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7 карбоксамид (соединение 41): желтовато-коричневое кристаллическое твердое вещество (40 мг, 50%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,47-8,44 (2Н, м); 8,08 (1Н, д, 1=7,7 Гц); 7,68 (1Н, д, 1=7,7 Гц); 7,57 (1Н, д, 1=7,7 Гц); 7,47 (1Н, с); 7,40-7,32 (3Н, м); 7,18-7,12 (3Н, м); 3,78-3,68 (1Н, м); 3,64 (2Н, с); 3,50 (4Н, д, 1=9,9 Гц); 2,89-2,64 (6Н, м); 2,02 (2Н, т, 1=11,1 Гц); 1,74 (2Н, д, 1=11,8 Гц); 1,55 (2Н, кв, 1=12,0 Гц).
МС (М+Н)+ = 459.
2-(4-Фторбензил)Ш-( 1 -(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7карбоксамид (соединение 42): белое кристаллическое твердое вещество (55 мг, 60%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8,09 (1Н, д, 1=7,7 Гц); 7,67 (2Н, д, 1=8,3 Гц); 7,57 (1Н, д, 1=8,0 Гц); 7,52 (2Н, д, 1=7,7 Гц); 7,47 (1Н, с); 7,41-7,36 (2Н, м); 7,18-7,12 (3Н, м); 3,78-3,68 (1Н, м); 3,64 (2Н, с); 3,54 (4Н, д, 1=8,5 Гц); 2,89-2,74 (4Н, м); 2,73-2,64 (2Н, м); 2,04 (2Н, т, 1=11,1 Гц); 1,75 (2Н, д, 1=12,4 Гц); 1,55 (2Н, кв, 1=10,6 Гц).
МС (М+Н)+ = 526.
(е) Повышение активности АМРК.
Соединения 34-42 исследовали на их способность активировать АМРК с использованием твердофазного иммуноферментного анализа. Значения ЕС50 для активации АМРК для соединений 34-42 представлены в табл. 8, где А означает величину меньше чем 0,1 мкМ; В означает величину 0,1-1 мкМ; С означает величину 1-10 мкМ и Ό означает величину 10-100 мкМ.
Таблица 8
- 41 021119
1. Соединение, имеющее структурную формулу

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, где фрагмент представляет собой:
    где Υ представляет О или 8 и ν представляет 0, 1 или 2;
    где ν представляет 0, 1 или 2 и 1 представляет -Ы(К38)-С(О)-,
    Ό представляет СН и Ζ представляет Ы или 1 представляет -С(О)-,
    Ό представляет Ы и где ν представляет 0, 1 или 2;
    где ν представляет 0, 1 или 2;
    где ν представляет 0 или 1; или
    - 42 021119 где ν представляет 0, 1 или 2;
    К38 представляет собой Н или -(С1-С4-алкил);
    К1 представляет собой Н, -(СгС4-алкил), -С(О)-(С1-С4-алкил) или -С(О)О-(С1-С4-алкил);
    К представляет где ν представляет 0, 1 или 2;
    каждый К15 независимо выбран из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -галогена, -Ν02 и -ΟΝ и два К15 на одном и том же атоме углерода необязательно вместе образуют оксогруппу;
    С представляет собой -СН2-, -С(О)-, -8(0)2- или -СН(СН3)-;
    К17 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, необязательно замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -(С0-С3-алкил)8П9
    Ь-К7, -(С -С;-апки)-\К'К
    -галогена, -Ν02 и -ΟΝ; или
    -(С0-С3-алкил)-0К , -(С0-С3-алкил)-С(0)К , -(С0-С3-алкил)-8(0)0-2К , К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены вместе, образуют К1 и
    где д представляет 0 или 1; с представляет 0, 1 или 2;
    С представляет простую связь, -СН2- или -С(О)-;
    К28 представляет собой фенил или моноциклический гетероарил, необязательно замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -(С0-С3-алкил)Ь-К7, -(С0-С3-алкил)-КК8К9, -(С0-С3-алкил)-0К10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(0)0-2К10,
    -галогена, -Ν02 и -ΟΝ;
    каждый К21 независимо выбирают из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -галогена, -Ν02 и -ΟΝ и
    два К21 на одном и том же атоме углерода вместе образуют оксогруппу; каждый К3 независимо выбран из -(С1-С4-алкила), галогена; х имеет значение 0, 1 или 2;
    каждый К4 независимо выбран из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -галогена, -Ν02 и -ΟΝ и два К4 по одному и тому же атому углерода необязательно объединены с образованием оксогруппы; О представляет собой -СН2-, простую связь, -С(О)-, -8(0)2- или -СН(СН3)-;
    кольцо, обозначенное символом А, представляет собой моноциклический гетероарил или фенил; каждый К5 независимо выбран из групп -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -(С0-С3-алкил)-Ь-К7,
    -(С0-С3-алкил)-ИК8К9, -(С0-С3-алкил)-0К10, -(С0-С3-алкил)-С(0)К10, -(С0-С3-алкил)-8(0)0-2К10, -галоген, -Ν02 и -СК;
    из -ЫК9С(0)0-, -0С(0)\К , -0С(8)КК9
    8(0)0-2-, -С(0)0, -0С(0)-, -С(8)0 8С(0)0-, -0С(0)8-, -8С(8)0-, -0С(8)8-, -Ν^ΟΝ^ΝΕ9-, -ЫК980·
    -КК.9С(0)-КК.9-, -КК9С(0)8-, -КГС^-КК9-, -^^(8)8-, -8С(8)КК9-,
    КК9С(0)-, -С(0)-КК9-, -КК9С(8)0 9 -8С(0)КК9-, -КК9С(8)-,
    -0С(8)-, -С(0)8у имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; каждый Ь независимо выбран
    -8С(0)\К
    -КК9С(8)-, -С(8)КК‘
    -8С(0)-, -С(8)8-, -8С(8)-, -0С(0)0 -802ΝΡ9- и -№К9802КК9-, каждый К7, К8 и К10 независимо выбран из групп Н, -(С1-С2-алкил) и -(С1-С2-галогеналкил); каждый К9 независимо выбран из групп -Н, -(С1-С4-алкил), -С(0)-(С1-С4-алкил) и -С(0)0-(С1-С4алкил), где каждый моноциклический гетероарил представляет собой пиридил, пиримидил, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, пиразолил или тиазолил.
  2. 2. Соединение по п.1, где кольцевая система А представляет собой фенил.
    - 43 021119
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где фрагмент представляет собой где Υ представляет собой О или 8 и ν представляет собой 0, 1 или 2.
  4. 4. Соединение по п.3, где соединение имеет структурную формулу
  5. 5. Соединение по п.3, где соединение имеет структурную формулу представляет собой
    1 представляет собой -Ы(К38)-С(О)-,
    Ό представляет СН и
    Ζ представляет Ы или
    1 представляет -С(О)-,
    Ό представляет Ы и
    Ζ представляет СН или Ы.
  6. 7. Соединение по п.6, где соединение имеет структурную формулу
  7. 8. Соединение по п.6, где соединение имеет структурную формулу
    - 44 021119
  8. 9. Соединение по п.1 или 2, где фрагмент представляет собой где \ν представляет собой 0, 1 или 2.
  9. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где соединение имеет структурную формулу
  10. 11. Соединение по п.10, где К1 представляет собой Н.
  11. 12. Соединение по любому из пп.1-9, где соединение имеет структурную формулу
  12. 13. Соединение по любому из пп.1-12, где К17 и К28 представляют необязательно замещенный фенил.
  13. 14. Соединение по любому из пп.1-12, где -К17 и -К28 представляют собой необязательно замещенный пиридил.
  14. 15. Соединение по любому из пп.1-14, где х представляет 0, гс представляет 0, с представляет 0 и ν представляет 0.
  15. 16. Соединение по любому из пп.1-15, где О представляет простую связь или -СН2- и С представляет -С(О)- или -СН2-.
  16. 17. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу где Υ представляет собой О или 8;
    где 1 представляет собой -ЫН-С(О)-, Ό представляет собой СН и Ζ представляет собой N или 1 представляет собой -С(О)-,
    Ό представляет собой N и
    - 45 021119
    Ζ представляет собой СН или Ν;
    К1 представляет собой Н;
    в которой О представляет собой -СН2- или -С(О)-;
    К17 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -(С0-С3-алкил)-NК8К9, -(С0-С3алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галогена, -ΝΟ2 и -С^ или
    К1 и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют где д представляет 0 или 1;
    О представляет -СН2- или -С(О)-;
    К28 представляет фенил или пиридил, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -(С0-С3-алкил)-кК8К9, -(С0-С3-алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галогена, -ΝΟ2 и -0Ν;
    О представляет собой -СН2- или простую связь; кольцо, обозначенное А, представляет собой фенил;
    каждый К5 независимо выбран из -(С1-С3-алкила), -(С1-С3-галогеналкила), -(С0-С3-алкил)-кК8К9, -(С0-С3-алкил)-ОК10, -(С0-С3-алкил)-С(О)К10, -(С0-С3-алкил)-8(О)0-2К10, -галогена, -ЫО2 и -ΟΝ;
    у представляет собой 0, 1 или 2;
    каждый К8 и К10 независимо выбран из Н, -(С1-С2-алкила) и -(С1-С2-галогеналкила);
    каждый К9 независимо выбран из -Н, -(С1-С4-алкила), -С(О)-(С1-С4-алкила) и -С(О)О-(С1-С4алкила).
  17. 18. Соединение по п.17, где каждый К5 независимо выбран из -(С1-С3-галогеналкила), -галогена и -ΟΝ; К17 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-галогеналкила), -галогена и -ΟΝ; и К28 представляет собой фенил или пиридил, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3галогеналкила), -галогена и -ΟΝ.
  18. 19. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    - 46 021119
    М-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[с!]оксазол-2-карбоксамид;
    Щ1-(пиридин-4-илметил)пиперидин4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензофксазол-2-карбоксамид;
    М-(1-(4-фторбензоил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензофксазол-2-карбоксамид;
    ^(1-(4-цианобензоил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензофксазол-2-карбоксамид;
    Щ4-изоникотиноилптеридин4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензофксазол-2-карбоксамид;
    (5-(пиридин-4-ил метил)-2,5-диазабицикло[2,2,1 ]гептан-2-ил)(6-(1 -(4(трифторметил)фенил)пиперидин4-илокси)бензофксазол-2-ил)метанон;
    4-((5-(6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензофксазол-2-карбонил)-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метил)бензамид;
    4-((5-(6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензофксазол-2-карбонил)-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)метил)бензонитрил;
    (5-изоникотиноил-2,5-диазабицикло[2,2,1)гептан-2-ил)(6-{1-(4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензофксазол-2-ил)метанон;
    4-(5-(6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин4-илокси)бензофксазол-2-карбонил)-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил)бензонитрил;
    (5-(4-фторбензоил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил)(б-(1-(4- 47 021119 (трифторметил)фенил)пиперидин-4-илокси)бензо[с!Зоксазол-2-ил)метанон;
    Щ1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[й]тиазол-2-карбоксамид;
    М-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-6-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)бензо[й]тиазол-2-карбоксамид;
    М-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)-7-{1-{4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
    М-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-7-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксамид;
    №-(1-(пиридин4-илметил)пиперидин-4-ил)-5-{1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)пиразин-2-карбоксамид;
    М-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-5-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)пиразин-2-карбоксамид;
    Щ1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(1-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4илокси)тиазол-5-карбоксамид;
    М-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(1-(4-цианофенил)пиперидин-4-илокси)тиазол-5карбоксамид;
    М-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4илокси)тиазол-5-карбоксамид;
    М-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-4-(1-(4-этоксибензил)пиперидин-4карбонил)бензамид;
    4-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-карбонил)-М-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)бензамид;
    4-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-Н-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)бензамид;
    Щ1-(4-цианобензил)пиперидин4-ил)-4-(4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1карбонил)бензамид;
    Н1-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-М4-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4- 48 021119 ил)терефталамид;
    |\11-(1-(4-Цианобензил)пиперидин-4-ил)-М4-(1-фенилпиперидин-4-ил)терефталамид;
    М1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-М4-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)терефталамид;
    Н-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(4-фторбензи.п)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7карбоксамид;
    2-(4-фторбензил)-М-(1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)-1 „2,3,4тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
    2-(4-фторбензил)-[\1-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
    2-(4-цианобензил)-1\1-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7карбоксамид;
    2-(4-цианобензил)-Щ1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
    2-(4-цианобензил)-Н-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид;
    №(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-2-(4-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7карбоксамид;
    2-(4-фторбензил)-Щ1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид; или
    2-(4-фторбензил)-1М-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-карбоксамид.
  19. 20. Фармацевтическая композиция, предназначенная для активации пути 5'-АМР-активируемой протеинкиназы у субъекта, включающая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент; и соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль.
  20. 21. Способ активации пути 5'-АМР-активируемой протеинкиназы в клетке, включающий контактирование клетки с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой солью.
EA201071231A 2008-04-23 2009-04-22 Карбоксамидные соединения для лечения метаболических расстройств EA021119B1 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4739908P 2008-04-23 2008-04-23
US4899708P 2008-04-30 2008-04-30
US5403508P 2008-05-16 2008-05-16
US5493408P 2008-05-21 2008-05-21
US5885408P 2008-06-04 2008-06-04
US7816608P 2008-07-03 2008-07-03
US7820908P 2008-07-03 2008-07-03
US7818008P 2008-07-03 2008-07-03
PCT/US2009/041448 WO2009132136A1 (en) 2008-04-23 2009-04-22 Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071231A1 EA201071231A1 (ru) 2011-12-30
EA021119B1 true EA021119B1 (ru) 2015-04-30

Family

ID=40756385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071231A EA021119B1 (ru) 2008-04-23 2009-04-22 Карбоксамидные соединения для лечения метаболических расстройств

Country Status (16)

Country Link
US (6) US8314107B2 (ru)
EP (1) EP2276761B1 (ru)
JP (2) JP5658138B2 (ru)
KR (1) KR101662333B1 (ru)
CN (4) CN102099357B (ru)
AU (1) AU2009240643B2 (ru)
BR (1) BRPI0911681B8 (ru)
CA (1) CA2722139C (ru)
EA (1) EA021119B1 (ru)
ES (1) ES2552549T3 (ru)
HK (1) HK1152939A1 (ru)
IL (1) IL208513A0 (ru)
MX (1) MX2010011288A (ru)
NZ (1) NZ588652A (ru)
WO (1) WO2009132136A1 (ru)
ZA (1) ZA201007127B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2079694B1 (en) 2006-12-28 2017-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
BRPI0820171B8 (pt) 2007-11-16 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc compostos de carboxamida, sulfonamida e amina para distúrbios metabólicos, composição farmacêutica, e, uso dos mesmos
WO2009076631A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
EP2276761B1 (en) 2008-04-23 2015-07-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2391616B1 (en) * 2009-01-28 2016-03-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds and methods for using the same
US8796254B2 (en) 2010-03-31 2014-08-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using carboxamide, sulfonamide and amine compounds
JPWO2011142359A1 (ja) * 2010-05-10 2013-07-22 日産化学工業株式会社 スピロ化合物及びアディポネクチン受容体活性化薬
MX338707B (es) 2010-07-29 2016-04-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos activadores de proteina cinasa activada por 5'-amp (ampk) y metodos para emplearlos.
US9005909B2 (en) 2011-01-06 2015-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Whole blood assay for measuring AMPK activation
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
US9409884B2 (en) 2012-02-01 2016-08-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 5- or 6-substituted benzofuran-2-carboxamide compounds and methods for using them
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
CN105308024B (zh) 2013-06-10 2017-10-27 安斯泰来制药株式会社 二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物
EP3053911B1 (en) * 2013-09-30 2020-01-22 The University of Tokyo Adiponectin receptor-activating compound
US20180183429A1 (en) * 2016-12-28 2018-06-28 Sirectifier Electronic Co., Ltd. Integrated series schottky diode rectifier
JP7065589B2 (ja) 2017-10-31 2022-05-12 株式会社明治 ＩＬ－１β血清濃度低下用発酵乳、ＣＸＣＬ１血清濃度低下用発酵乳、癌に伴うＩＬ－１βの過度な血清濃度上昇の抑制用発酵乳、または、癌に伴うＣＸＣＬ１の過度な血清濃度上昇の抑制用発酵乳
CN110372574A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 中国药科大学 哌啶类ampk激动剂及其医药用途
CN110372638B (zh) * 2018-04-13 2023-09-22 中国药科大学 哌嗪类ampk激动剂及其医药用途
KR102364681B1 (ko) 2020-04-10 2022-02-18 엘지전자 주식회사 디퓨저 및 이를 포함하는 헤어드라이어
UY39222A (es) 2020-05-19 2021-11-30 Kallyope Inc Activadores de la ampk
EP4172162A4 (en) 2020-06-26 2024-08-07 Kallyope Inc AMPK ACTIVATORS

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061442A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2007075688A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine h3 antagonists
WO2008083124A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
WO2008133975A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Avalon Pharmaceuticals Multi-ring compounds and uses thereof

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE316476B (ru) 1960-10-14 1969-10-27 Beecham Group Ltd
US3035047A (en) 1961-09-25 1962-05-15 Yvon G Perron Phthalamido penicillins
EP0094744A1 (en) 1982-04-23 1983-11-23 Beecham Group Plc Azabicyclobenzamides, their preparation and their pharmaceutical compositions
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
US4694016A (en) 1985-10-18 1987-09-15 International Minerals & Chemical Corp. Phthalamide derivatives with anthelmintic activity
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
NZ331490A (en) 1996-03-28 2000-06-23 Glaxo Group Ltd Pyrrolopyrrolone derivatives for the treatment or prophylaxis of inflammatory disease such as chronic bronchitis, obstructive pulmonary disease and asthma
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
SK283269B6 (sk) 1996-11-11 2003-04-01 Altana Pharma Ag Benzonaftyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
GB9715584D0 (en) 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
DE19738615A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Clariant Gmbh Neue Lichtschutzmittel auf Basis von sterisch gehinderten Aminen
US5969014A (en) 1997-09-23 1999-10-19 Clariant Finance (Bvi) Limited Synergistic polyamide stabilization method
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6410540B1 (en) 1998-08-28 2002-06-25 Scios, Inc. Inhibitors of p38-αkinase
DE19843793C2 (de) 1998-09-24 2000-08-03 Gruenenthal Gmbh Substituierte Benzamide
US5965261A (en) 1998-11-16 1999-10-12 Clariant Finance (Bvi) Limited Polyester
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
KR20020038804A (ko) 1999-10-08 2002-05-23 파퀘스, 파우쓰-베르구스 6원 환이 치환되어 있는 2환식 이미다조-3-일-아민 유도체
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
JP2002371059A (ja) * 2000-05-16 2002-12-26 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005504059A (ja) 2001-08-24 2005-02-10 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患を処置するための置換アリール７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
ATE355293T1 (de) 2001-09-12 2006-03-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-(2.2.1)bicycloheptane für die behandlung von krankheiten
BR0307735A (pt) 2002-02-19 2005-01-25 Upjohn Co Carboxamidas heteroaromáticas com ligação-n em ponte biciclìcas fundidas para o tratamento de doença
EP1478646A1 (en) 2002-02-20 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
US20040082627A1 (en) 2002-06-21 2004-04-29 Darrow James W. Certain aromatic monocycles as kinase modulators
DE10238865A1 (de) * 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2005118407A (ru) 2002-12-13 2006-03-10 СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) Производные пиперидина в качестве антагонистов ccr5
EP1581523B1 (en) * 2002-12-23 2009-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyrazole-derivatives as factor xa inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US7208491B2 (en) 2003-02-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-monoacylated o-phenylenediamines
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
GB0314054D0 (en) 2003-06-17 2003-07-23 Pfizer Ltd Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1780211A3 (en) * 2003-09-30 2007-06-06 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1522594A3 (en) 2003-10-06 2005-06-22 Bayer HealthCare AG Methods and kits for investigating cancer
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7544803B2 (en) 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
DK1755593T3 (da) 2004-06-02 2008-05-19 Hoffmann La Roche Naphtalenderivater der er nyttige som histamin-3-receptorligander
CN1968924B (zh) 2004-06-15 2011-08-03 默沙东公司 作为β-分泌酶抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的吡咯烷-3-基化合物
RU2382778C2 (ru) 2004-06-21 2010-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индола в качестве антагонистов гистаминовых рецепторов
DE602005019893D1 (de) * 2004-08-25 2010-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma 2-arylcarbamoyl-indole als zytokinhemmer
JP4660553B2 (ja) 2004-10-19 2011-03-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー キノリン誘導体
AU2005301568B2 (en) 2004-11-08 2011-06-09 Msd K.K. Novel fused imidazole derivative
ATE440833T1 (de) * 2004-11-29 2009-09-15 Lilly Co Eli Antithrombotische diamide
US20080125432A1 (en) 2004-12-01 2008-05-29 Devgen Nv 5-Carboxamido Substituted Thiazole Derivatives that Interact With Ion Channels, In Particular With Ion Channels From the Kv Family
US20080207634A1 (en) 2004-12-17 2008-08-28 Kristjan Gudmundsson Chemical Compounds
AP2334A (en) 2004-12-17 2011-12-06 Glenmark Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic compounds useful for the treatment of inflamatory and allergic disorders.
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2006218403A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
JP5066514B2 (ja) 2005-03-14 2012-11-07 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー ベンズアゾール誘導体、組成物及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
US20100113502A1 (en) 2005-03-22 2010-05-06 Astrazeneca Ab Novel Tetrahydro-1H-Pyrido[4,3-b] Indole Derivatives as CB1 Receptor Ligands
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007050124A1 (en) * 2005-05-19 2007-05-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
CA2612893A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric pyridyl and pyridonyl compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR101124156B1 (ko) 2005-11-30 2012-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 1,5-치환된 인돌-2-일 아마이드 유도체
CN101316838B (zh) 2005-11-30 2013-01-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作h3调节剂的1,1-二氧代-硫代吗啉基吲哚基甲酮衍生物
KR20080076987A (ko) 2005-11-30 2008-08-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-치환된 인돌-2-카복스아미드 유도체
PE20070946A1 (es) 2006-01-25 2007-10-16 Smithkline Beecham Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE IMIDAZO[1,2-a]PIRIDINA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINA (CXCR4)
US20100227880A1 (en) 2006-01-25 2010-09-09 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
US20090036429A1 (en) 2006-02-17 2009-02-05 Ohler Norman E Hydroxypiperidine Derivatives and Uses Thereof
WO2007099423A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Pfizer Products Inc. 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists
WO2007106349A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Neurogen Corporation Piperazinyl oxoalkyl tetrahydroisoquinolines and related analogues
CA2645551C (en) * 2006-03-16 2016-06-28 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
TWI543988B (zh) 2006-03-16 2016-08-01 科學製藥股份有限公司 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
ES2487967T3 (es) 2006-04-20 2014-08-25 Pfizer Products Inc. Compuestos amido heterocíclicos condensados con fenilo para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa
CA2654792A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2007143824A1 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Azacyclopentane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2008007979A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Auckland Uniservices Limited (2,6-dioxo-3-piperinyl)amidobenzoic immunomodulatory and anti-cancer derivatives
TW200821303A (en) 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2008109336A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydroisoquinoline compounds as modulators of the histamine h3 receptor
BRPI0820171B8 (pt) * 2007-11-16 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc compostos de carboxamida, sulfonamida e amina para distúrbios metabólicos, composição farmacêutica, e, uso dos mesmos
WO2009076631A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
EP2276761B1 (en) 2008-04-23 2015-07-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders
EP2391616B1 (en) * 2009-01-28 2016-03-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds and methods for using the same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061442A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2007075688A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine h3 antagonists
WO2008083124A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
WO2008133975A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Avalon Pharmaceuticals Multi-ring compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010011288A (es) 2010-11-09
CN106928211B (zh) 2020-09-08
JP5964906B2 (ja) 2016-08-03
US20130023660A1 (en) 2013-01-24
US9353111B2 (en) 2016-05-31
IL208513A0 (en) 2010-12-30
US8314107B2 (en) 2012-11-20
US20090275609A1 (en) 2009-11-05
CA2722139A1 (en) 2009-10-29
CN104016980B (zh) 2016-12-07
JP2011527665A (ja) 2011-11-04
US8871770B2 (en) 2014-10-28
KR20110002484A (ko) 2011-01-07
AU2009240643A1 (en) 2009-10-29
US8785449B2 (en) 2014-07-22
KR101662333B1 (ko) 2016-10-04
EP2276761B1 (en) 2015-07-29
EP2276761A1 (en) 2011-01-26
WO2009132136A1 (en) 2009-10-29
HK1152939A1 (en) 2012-03-16
JP2015028046A (ja) 2015-02-12
BRPI0911681B1 (pt) 2020-11-10
US20150011582A1 (en) 2015-01-08
CA2722139C (en) 2017-04-11
CN112079769A (zh) 2020-12-15
US9255085B2 (en) 2016-02-09
AU2009240643B2 (en) 2014-03-06
JP5658138B2 (ja) 2015-01-21
CN102099357A (zh) 2011-06-15
US20160122321A1 (en) 2016-05-05
ES2552549T3 (es) 2015-11-30
US9062052B2 (en) 2015-06-23
EA201071231A1 (ru) 2011-12-30
ZA201007127B (en) 2011-12-28
US20140148467A1 (en) 2014-05-29
US20150232451A1 (en) 2015-08-20
NZ588652A (en) 2012-09-28
CN106928211A (zh) 2017-07-07
CN104016980A (zh) 2014-09-03
BRPI0911681A2 (pt) 2017-05-02
BRPI0911681B8 (pt) 2021-05-25
CN102099357B (zh) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021119B1 (ru) Карбоксамидные соединения для лечения метаболических расстройств
EP2079694B1 (en) N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
EP2231666B1 (en) Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
JP4555683B2 (ja) アシル化されたアリールシクロアルキルアミンおよび医薬としてのそれらの使用
AU2010208247B2 (en) Carboxamide compounds and methods for using the same
EA019509B1 (ru) Карбоксамидные, сульфонамидные и аминовые соединения от метаболических нарушений
MX2007005340A (es) Novedosas piridinurea nicotinamidas como inhibidores de quinasas de receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf).
CN118076597A (zh) 一种氮杂喹啉酮类衍生物、其制备方法及用途
JP2012511514A (ja) レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
CN1972912A (zh) 新型3,4－二取代的1,2,3,6－四氢吡啶衍生物
KR101627602B1 (ko) 2-메틸-2ｈ-크로멘-2-카르복사미드 화합물
JP2021525755A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤として有用なキノリン誘導体
WO2019144811A1 (zh) 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
CN113735825B (zh) 1,2,3,6-四氢吡啶类化合物及其制备方法和用途
CZ460299A3 (cs) Nové naftyridinové deriváty nebo jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MX2007005338A (en) Novel anthranilamide pyridinureas as vegf receptor kinase imhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): BY RU