CN110372574A - 哌啶类ampk激动剂及其医药用途 - Google Patents

哌啶类ampk激动剂及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有AMPK激动活性的哌啶类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或前药或N‑氧化物或溶剂化物。本发明的结构如式(I)所示的化合物可能通过激活脂联素受体而激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物。

Description

哌啶类AMPK激动剂及其医药用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种具有AMPK激动活性的哌啶类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为AMPK激动剂的医药用途。
背景技术
AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(Physiol.Rev.2009，89，1025)。然而，由于安全性或有效性的原因，在研的AMPK激动剂进入临床研究的化合物寥寥无几。例如，广谱AMPK-β亚基激动剂MK-8722尽管可以降血糖，但在大鼠和猴子实验中发现动物心脏发生不可逆性心肌肥厚副作用(Science 2017，357，507)。而选择性的AMPK-β1亚基激动剂PF-249则只降血脂，但不具备降血糖活性(Cell Metab.2017，25，1147)。
另一方面，脂联素是一种由脂肪细胞分泌的重要的细胞因子，其通过激活脂联素受体1(AdipoR1)而激活AMPK信号通路(Nat.Med.2002，8，1288)。研究发现，小分子脂联素受体激动剂能模拟脂联素在体内的生物学作用，可改善胰岛素抵抗，降血糖，且能够延长高脂饮食小鼠的寿命(Nature2013，503，493)。然而，迄今尚未有任何小分子脂联素受体激动剂进入临床研究阶段。
综上所述，临床上亟需开发活性高、毒副作用小的新型AMPK激动剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有AMPK激动活性的哌啶类化合物。
本发明的另一个目的是提供所述哌啶类化合物作为AMPK激动剂的医药用途。该类化合物在体外生化水平和细胞水平均对AMPK具有显著的激动活性，可能通过激活脂联素受体而激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的多种疾病的药物。
为实现目的，本发明的技术方案如下：
本发明所述的如下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
其中，R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；或者，R1、R2和R3之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、杂芳环、环烷烃环、杂环烷烃环或杂环烯烃环；或者，R6、R7和R8之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、杂芳环、环烷烃环、杂环烷烃环或杂环烯烃环；
R是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基、或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R9稠合，R9是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R10稠合，R10是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R11稠合，R11是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R12、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、NC(R13)(R14)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)-CH(CH3)NHR15；
R12是2～5个碳的螺烷基，其每个是未取代的或被OH、(O)、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R13和R14是独立选择的烷基，或者与它们所连接到的N一起是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替代的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S(O)2或NH替代的CH2部分；
R15是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R16稠合，R16是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R17稠合，R17是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R18稠合，R18是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R19、OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3或CF2CF3；
R19是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R20稠合，R20是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R21稠合，R21是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R22稠合，R22是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
n＝0～10；
R4和R5各自是H、F或1～6个碳的烷基；或者，R4和R5与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的环烷烃环、杂环烷烃环或杂环烯烃环；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有三个不是N；
R’是H、F、OH、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或1～6个碳的烷基，且R’可在哌啶环中4-氨基的α位碳或β位碳上取代；且当R’不是H时，所述化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和/或者对映异构体的富集形式来提供。
在某些实施方案中，本发明的化合物其非对映异构体的富集形式体现在非对映体过量(diastereomeric excess，de)为70～100％，优选为90～100％％，更优选为95～100％，最优选为98～100％；本发明的化合物其对映异构体的富集形式体现在对映体过量(enantiomeric excess，ee)为70～100％，优选为90～100％％，更优选为95～100％，最优选为98～100％。
在某些实施方案中，本发明的式(I)化合物的特征在于：
R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；
R是苯基、杂芳基或烷基；其中，所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OH、F、CF3、CF2CF3、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15；
R15是烷基，且所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、CF3或CF2CF3；其中，R19是烷基；
n＝0～6；
R4和R5各自是H、F或甲基；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有四个不是N；
R’是H、F或1～6个碳的烷基，且R’可在哌啶环中4-氨基的α位碳或β位碳上取代；且当R’不是H时，所述化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和/或者对映异构体的富集形式来提供。
在某些实施方案中，本发明的式(I)化合物的特征在于：
R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；
R是苯基、杂芳基或烷基；其中，所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OH、F、CF3、CF2CF3、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15；
R15是烷基，且所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、CF3或CF2CF3；其中，R19是烷基；
n＝0～5；
R4和R5各自是H或甲基；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有四个不是N；
R’是H、F或甲基，且R’可在哌啶环中4-氨基的α位碳或β位碳上取代；且当R’不是H时，所述化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和/或者对映异构体的富集形式来提供。在某些实施方案中，所述化合物具有大于98％的非对映异构体纯度。例如，所述化合物可以是非对映异构纯的顺式化合物或者非对映异构纯的反式化合物。在某些实施方案中，所述化合物具有大于98％的对映异构体纯度。
在某些实施方案中，本发明的化合物是表1所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
表1、化合物的结构与命名
本发明的化合物也可作为药用盐。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。
本发明的化合物也可以按酯、前药形式、N-氧化物或其溶剂化物组成药物组合物。
本发明人发现，如上式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物是新型AMPK激动剂，其可能通过激活脂联素受体而激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防和治疗以下多种疾病的药物。
本发明的化合物可用于预防和治疗多种代谢异常相关疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型和2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病和伤口愈合延迟等)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、中风和脑梗死等。
本发明的化合物可用于预防和治疗各种炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病和病原体感染所致的继发性疾病，例如，肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、白塞氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病和威尔逊病等。
本发明的化合物可用于治疗细胞增殖不足或在其它细胞增殖障碍、外伤和老化引起的细胞衰老或凋亡保护作用。例如，变性疾病、生长缺乏、损伤、身体外伤和其中神经酰胺在细胞内蓄积的疾病。
本发明的化合物可用于治疗和调节线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征和中风样发作。同样，此类化合物也可用于治疗肌肉营养不良状态，例如，杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良和弗立德希氏共济失调。
本发明的化合物具有抗肿瘤作用。所述肿瘤包括但不限于：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、前列腺癌、淋巴癌、睾丸癌、间质细胞癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤和基底细胞癌等。
本发明还提供了一种预防和治疗上述疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂和贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
如果需要，本发明的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗上述疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物，包括二甲双胍、磺酰脲类降糖药(如格列苯脲和格列美脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇等)、PPARγ激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)、PPARα/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等)、格列奈类降糖药(如瑞格列奈和那格列奈等)、SGLT2抑制剂(如坎格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净等)、葡萄糖激酶激动剂(如HMS5552等)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、AMPK激动剂、GPR40激动剂或GPR120激动剂。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种减肥药物，包括氯卡色林、奥利司他和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗非酒精性脂肪性肝病药物，包括：AMPK激动剂(如二甲双胍)、法尼酯X受体(FXR)激动剂(如奥贝胆酸、GS-9674、EDP-305和LJN452等)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976等)、凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂(如Selonsertib等)、PPAR激动剂(如Elafibranor、Saroglitazar、IVA337和MSDC-0602K等)、半胱天冬酶(caspase)抑制剂(如Emricasan等)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)抑制剂(如Aramchol等)、长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如Semaglutide等)、顶端钠依赖性胆盐转运体(ASBT)抑制剂(如Volixibat等)、血管粘附蛋白1(VAP-1)抑制剂(如BI 1467335等)、CCR5R阻断剂(如Cenicriviroc等)和甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂(如MGL-3196等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种降血脂药物，包括烟酸、他汀类药物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和pitavastatin)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布等)、贝特类药物(如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等)、PCSK9抑制剂(如Evolocumab和Alirocumab等)、CETP抑制剂(如anacetrapib等)、AMPK激动剂和ACC抑制剂(如GS-0976等)等。
本发明的化合物的制备可参照以下合成路线或改进的方法进行。
合成路线1.
合成路线2.
合成路线3.
合成路线4.
合成路线5.
在上述合成路线中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R’的定义与上述式(I)化合物中的定义一致；m为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。
本发明制备的结构如式(I)所示的化合物具有显著的AMPK激动活性，并且本发明的化合物对AMPK的激动活性是脂联素受体1(AdipoR1)依赖的，是特异性的脂联素受体激动剂，本发明具有式(I)结构的化合物可应用于制备有机体中AMPK相关疾病的药物，例如可用于防治糖尿病及其并发症、高血脂症及非酒精性脂肪性肝病、心肌病和心力衰竭等。
附图说明
图1是化合物对AdipoR1野生型或AdipoR1敲除HEK293T细胞AMPK磷酸化的影响图：不同浓度的化合物318处理野生型或AdipoR1敲除HEK293T细胞2小时后pAMPK和AMPK表达情况。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
4-(N-(1-(5-(2-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物263)
取化合物I-1(1.12g，10mmoL)溶于DMF(20mL)，依次加入化合物I-2(2.23g，10mmoL)和碳酸钾(2.07g，15mmoL)，N2保护下加热至回流。反应约8h后，冷却至室温，加入1NNaOH溶液(60mL)，乙酸乙酯萃取(60mLx3)。有机相依次用饱和碳酸钠(60mLx2)、水(20mLx2)和饱和食盐水(60mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂。残余物经柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝75∶1)纯化，得化合物I-3(黄色油，1.67g)。
取化合物I-3(508mg，2mmoL)溶于甲醇(10mL)和THF(10mL)中，加入2N氢氧化钠水溶液(2mL)，加热回流6h，冷却至室温。减压浓缩反应液，加适量水稀释，用盐酸调节水相pH至2-3左右，乙酸乙酯萃取(30mLx3)。有机相用饱和食盐水洗涤(20mLx2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物I-4(白色固体，437mg)，收率91％。
取化合物I-4(240mg，1mmol)溶于无水DMF(2mL)，加入CDI(186mg，1.149mmol)，于70℃下搅拌1h，然后加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，1mmol)，反应2h。冷却至室温，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mLx3)，有机相用饱和NaHCO3(10mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得化合物I-5(白色固体，338mg)。
取化合物I-5(338mg)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，用饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，饱和NaCl(10mLx3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物I-6(无色液体，245mg)。
将化合物I-6(245mg，0.76mmol)和三乙胺(305μL)溶于二氯甲烷(15mL)，冰浴下滴加对甲酸甲酯苯磺酰氯(222mg，0.95mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，自然升温至室温，搅拌过夜。将反应液减压浓缩，加饱和碳酸钠水溶液(20mL)，二氯甲烷(3x30mL)萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝150∶1)纯化，得化合物I-7(白色固体，296mg)。
取化合物I-7(296mg，0.57mmoL)溶于甲醇和四氢呋喃(5∶1，24mL)，加入1N NaOH(2mL)，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，加1N HCl调至酸性，有白色固体析出，过滤，水洗，收集白色固体，加20mL石油醚搅拌2h，抽滤，真空干燥，得化合物263(白色固体，277mg，收率96％)：1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.40(s，1H)，8.12(d，J＝8..3Hz，2H)，7.95(t，J＝9.1Hz，3H)，7.29(dd，J＝15.9，7.9Hz，1H)，6.82-6.67(m，3H)，3.85-4.11(m，4H)，3.31(s，1H)，2.76-2.92(m，2H)，172-1.49(m，6H)，1.36-1.19(m，3H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z 507.3[M+H]+.
实施例2
4-(N-(1-(5-(2-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物264)
参照实施例1的方法制得化合物264：1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.42(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(t，J＝8.8Hz，3H)，7.25-7.08(m，3H)，6.98-6.88(m，1H)，4.11-3.95(m，4H)，3.28-3.22(m，1H)，2.92-2.78(m，2H)，1.53-1.68(m，5H)，1.30-1.20(m，3H)，1.15(s，6H).ESI-MS：m/z 507.3[M+H]+.
实施例3
4-(N-(1-(2，2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物266)
参照实施例1的方法制得化合物266：1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.44(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.95(t，J＝9.5Hz，3H)，7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.3-7.15(m，3H)，4.11-3.96(m，4H)，2.91-2.76(m，2H)，1.69-1.54(m，6H)，1.31-1.19(m，3H)，1.14(s，6H).
ESI-MS：m/z 557.3[M+H]+.
实施例4
N-(1-(2，2-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)戊酰基)哌啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(化合物267)
参照实施例1的方法制得化合物267：1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.99(d，J＝1.8Hz，1H)，8.82(d，J＝3.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(d，J＝7.1Hz，1H)，7.72-7.61(m，1H)，7.55-7.47(m，1H)，7.29-7.17(m，3H)，4.13-3.97(m，4H)，294-2.79(m，2H)，1.72-1.54(m，6H)，1.32-1.20(m，3H)，1.15(s，6H).ESI-MS：m/z 536.2[M+Na]+.
实施例5
N-(1-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物269)
采用上述合成路线，参照实施例1的方法制得化合物269：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝7.4Hz，1H)，7.80(d，J＝6.4Hz，2H)，7.47(t，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，2H)，3.52(d，J＝10.9Hz，3H)，2.46-2.31(m，2H)，1.69(d，J＝10.9Hz，2H)，1.63-1.45(m，2H)，1.39(s，6H).ESI-MS：m/z 477.1[M+Na]+.
实施例6
N-(1-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(化合物275)
参照实施例1的方法制得化合物275：ESI-MS：m/z 559.1[M+H]+.
实施例7
4-(N-(1-(5-(2，5-二氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物279)
参照实施例1的方法制得化合物279：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.42(s，1H)，8.18-8.09(m，2H)，8.01-7.90(m，3H)，7.48-7.39(m，1H)，7.20(t，J＝1.8Hz，1H)，7.06-6.98(m，1H)，4.14-3.97(m，4H)，3.27(s，1H)，2.86(t，J＝12.3Hz，2H)，1.76-1.50(m，6H)，1.23(m，J＝11.7Hz，2H)，1.15(s，6H).ESI-MS：m/z 557.2[M+H]+.
实施例8
N-(1-(5-(2，5-二氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物281)
参照实施例1的方法制得化合物281：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93-7.84(m，2H)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.37(m，3H)，7.22-7.18(m，1H)，7.01(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，4.14-3.94(m，4H)，3.28-3.15(m，1H)，2.87(t，J＝12.2Hz，2H)，1.74-1.52(m，6H)，1.30-1.19(m，2H)，1.15(s，6H).ESI-MS：m/z 553.1[M+Na]+.
实施例9
4-(N-(1-(5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物282)
参照实施例1的方法制得化合物282：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.41(s，1H)，8.18-8.08(m，2H)，7.95(t，J＝7.9Hz，3H)，7.46-7.33(m，1H)，7.25-7.07(m，2H)，4.20-3.86(m，4H)，3.29-3.20(m，1H)，2.86(t，J＝12.4Hz，2H)，1.75-1.49(m，6H)，1.33-1.18(m，2H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z 541.1[M+H]+.
实施例10
N-(1-(5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(化合物283)
参照实施例1的方法制得化合物283：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，J＝2.4Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.26-8.16(m，1H)，8.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝11.2，2.3Hz，1H)，7.25-7.08(m，2H)，4.15-3.92(m，4H)，2.87(t，J＝12.5Hz，2H)，1.73-1.48(m，6H)，1.33-1.18(m，3H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z 498.2[M+H]+.
实施例11
3-(N-(1-(5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物286)
参照实施例1的方法制得化合物286：1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.25-8.19(m，2H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.1Hz，1H)，6.98-6.79(m，4H)，3.89-3.82(m，2H)，3.74(s，3H)，3.65-3.47(m，3H)，2.33(t，J＝11.3Hz，2H)，1.71(d，J＝12.3Hz，2H)，1.58-1.42(m，6H)，1.05(s，6H).ESI-MS：m/z 557.2[M+K]+.
实施例12
N-(1-(5-(4-氯-2-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(化合物288)
参照实施例1的方法制得化合物288：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，8.12-8.04(m，3H)，7.45-7.36(m，1H)，7.23-7.10(m，2H)，4.07(s，1H)，4.04-3.98(m，4H)，3.30(s，3H)，2.87(t，J＝11.6Hz，2H)，1.74-1.51(m，6H)，1.34-1.18(m，2H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z 597.3[M+Na]+.
实施例13
N-(1-(5-(2，5-二氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(化合物311)
参照实施例1的方法制得化合物311：1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.31-7.96(m，5H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23-3.90(m，4H)，3.31(s，3H)，2.88(t，J＝12.1Hz，2H)，1.82-1.51(m，6H)，1.41-1.20(m，3H)，1.15(s，6H).ESI-MS：m/z 613.3[M+Na]+.
实施例14
4-(N-(1-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物316)
参照实施例1的方法制得化合物316：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.90(t，J＝9.0Hz，3H)，7.41-7.25(m，1H)，7.12-6.92(m，1H)，6.83-6.63(m，1H)，4.05(d，J＝13.5Hz，2H)，3.89(d，J＝5.3Hz，2H)，3.26-3.17(m，1H)，2.84(t，J＝12.4Hz，2H)，1.73-1.50(m，6H)，1.31-1.19(m，2H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 525.1[M+H]+.
实施例15
N-(1-(5-(3，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物318)
参照实施例1的方法制得化合物318：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.77(m，3H)，7.43(t，J＝8.7Hz，2H)，7.32(q，J＝9.7Hz，1H)，7.01(m，J＝12.9，6.8，2.9Hz，1H)，6.77-6.67(m，1H)，4.04(d，J＝13.5Hz，2H)，3.97-3.84(m，2H)，3.22(s，1H)，2.85(t，J＝12.3Hz，2H)，1.59(d，J＝11.2Hz，6H)，1.32-1.22(m，2H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z 521.1[M+Na]+.
实施例16
N-(1-(5-(2，5-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物326)
参照实施例1的方法制得化合物326：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93-7.80(m，3H)，7.43(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18-7.07(m，3H)，4.13-3.96(m，4H)，3.29-3.16(m，1H)，2.86(t，J＝12.3Hz，2H)，1.71-1.49(m，6H)，1.29-1.16(m，2H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 497.2[M-H]-.
实施例17
N-(1-(5-(2，6-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(化合物327)
参照实施例1的方法制得化合物327：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(s，4H)，7.01-6.78(m，3H)，5.51(d，J＝7.3Hz，1H)，4.26(d，J＝13.5Hz，2H)，4.10(d，J＝5.4Hz，2H)，3.41(d，J＝6.8Hz，1H)，3.11(s，3H)，2.90(t，J＝12.1Hz，2H)，1.91(s，6H)，1.55-1.33(m，2H)，1.25(s，6H).ESI-MS：m/z 559.4[M+H]+.
实施例18
N-(1-(5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(化合物333)
参照实施例1的方法制得化合物333：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.83(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.97-6.69(m，3H)，4.92(d，J＝7.7Hz，1H)，4.28(d，J＝13.6Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.43(d，J＝7.5Hz，1H)，2.89(t，J＝12.3Hz，2H)，1.95-1.56(m，8H)，1.26(s，6H).ESI-MS：m/z 504.2[M+Na]+.
实施例19
N-(1-(5-(2，4-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-3-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(化合物345)
参照实施例1的方法制得化合物345：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59-8.38(m，1H)，8.27-8.11(m，2H)，7.88-7.68(m，1H)，6.99-6.73(m，3H)，5.15(d，J＝6.8Hz，1H)，4.42-4.16(m，2H)，4.05-3.91(m，2H)，3.55-3.28(m，1H)，3.13(s，3H)，2.96-2.81(m，2H)，1.92-1.61(m，6H)，1.47-1.33(m，2H)，1.26(s，6H).ESI-MS：m/z 581.2[M+Na]+.
实施例20
2-氯-N-(1-(5-(2，6-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物371)
参照实施例1的方法制得化合物371：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12-8.00(m，2H)，7.68(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.42(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.17-7.07(m，3H)，4.17-3.97(m，4H)，3.29-3.20(m，1H)，2.82(t，J＝12.4Hz，2H)，1.74-1.50(m，7H)，1.42-1.20(m，2H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 533.2[M+H]+.
实施例21
3-氯-N-(1-(5-(2，6-二氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物372)
参照实施例1的方法制得化合物372：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)，7.94(d，J＝7.0Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.65(t，J＝8.9Hz，1H)，7.18-7.05(m，3H)，4.13-3.94(m，4H)，3.27(s，1H)，2.88(t，J＝12.3Hz，2H)，1.76-1.47(m，6H)，1.32-1.17(m，2H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 533.2[M+H]+.
实施例22
N-(1-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物373)
参照实施例5的方法制得化合物373：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝8.5，5.0Hz，2H)，7.22-7.04(m，4H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，4.79(d，J＝7.1Hz，1H)，4.50-4.23(m，2H)，3.33-3.17(m，1H)，3.22-2.97(m，1H)，2.93-2.70(m，1H)，1.70-1.65(m，3H)，1.58(s，6H)，1.08-0.93(m，1H).ESI-MS：m/z 477.1[M+Na]+.
实施例23
N-(1-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(化合物374)
参照实施例5的方法制得化合物374：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.9Hz，2H)，6.71(d，J＝8.9Hz，2H)，4.56(d，J＝7.5Hz，1H)，4.52-4.39(m，2H)，3.40-3.25(m，1H)，3.10(s，3H)，3.06-2.93(m，1H)，2.82-2.66(m，1H)，1.89-1.57(m，9H)，1.02-0.91(m，1H).ESI-MS：m/z 537.1[M+Na]+.
实施例24
N-(1-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物375)
参照实施例5的方法制得化合物375：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，4.59(d，J＝7.2Hz，1H)，4.50-4.31(m，2H)，3.38-3.22(m，1H)，3.12-2.96(m，1H)，2.82-2.65(m，1H)，1.86-1.70(m，1H)，1.69-1.51(m，9H).ESI-MS：m/z 527.1[M+Na]+.
实施例25
N-(1-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(化合物376)
参照实施例5的方法制得化合物376：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71(d，J＝8.7Hz，2H)，4.86(d，J＝7.0Hz，1H)，4.54-4.27(m，2H)，3.36-3.20(m，1H)，3.19-2.98(m，1H)，2.88-2.69(m，1H)，1.86-1.54(m，9H)，1.06-0.93(m，1H).ESI-MS：m/z 543.1[M+Na]+.
实施例26
N-(1-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-3-氟苯磺酰胺(化合物377)
参照实施例5的方法制得化合物377：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75-7.44(m，3H)，7.34-7.23(m，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，4.89(d，J＝7.2Hz，1H)，4.53-4.24(m，2H)，3.38-3.21(m，1H)，3.18-2.99(m，1H)，2.92-2.67(m，1H)，1.90-1.51(m，9H)，1.10-0.91(m，1H).ESI-MS：m/z 477.1[M+Na]+.
实施例27
3-(N-(1-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物378)
参照实施例5的方法制得化合物378：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61-8.48(m，1H)，8.29(d，J＝7.7Hz，1H)，8.08(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71-7.57(m，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71(d，J＝8.7Hz，2H)，4.92(d，J＝6.9Hz，1H)，4.52-4.30(m，2H)，3.39-3.24(m，1H)，3.18-3.01(m，2H)，2.87-2.70(m，1H)，1.83-1.54(m，8H)，1.13-0.92(m，1H).ESI-MS：m/z 503.1[M+Na]+.
实施例28
4-(N-(1-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物379)
参照实施例1的方法制得化合物379：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.41(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，2H)，8.03-7.89(m，3H)，7.14-7.05(m，2H)，6.89(dd，J＝9.2，4.6Hz，2H)，4.12-3.99(m，2H)，3.93-3.84(m，2H)，2.90-2.78(m，2H)，1.67-1.52(m，6H)，1.29-1.22(m，3H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 507.3[M+Na]+.
实施例29
4-氟-N-(1-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺(化合物380)
参照实施例1的方法制得化合物380：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.82(d，J＝7.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.9，4.4Hz，2H)，4.13-3.97(m，2H)，3.93-3.85(m，2H)，2.99-2.78(m，3H)，1.72-1.50(m，6H)，1.23-1.17(m，2H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z503.2[M+Na]+.
实施例30
3-氟-N-(1-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺(化合物381)
参照实施例1的方法制得化合物381：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝7.1Hz，1H)，7.72-7.47(m，4H)，7.15-7.04(m，2H)，6.90(dd，J＝9.0，4.4Hz，2H)，4.11-4.00(m，2H)，3.93-3.84(m，2H)，2.96-2.78(m，3H)，1.73-1.50(m，6H)，1.34-1.19(m，2H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z 503.2[M+Na]+.
实施例31
N-(1-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(化合物382)
参照实施例1的方法制得化合物382：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.02(m，5H)，7.15-7.04(m，2H)，6.90(dd，J＝8.9，4.3Hz，2H)，4.12-4.00(m，2H)，3.93-3.85(m，2H)，3.30(s，3H)，2.94-2.79(m，2H)，1.70-1.49(m，6H)，1.37-1.22(m，3H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z 563.2[M+Na]+.
实施例32
N-(1-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(化合物383)
参照实施例1的方法制得化合物383：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.88(m，3H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14-7.02(m，2H)，6.89(dd，J＝8.9，4.4Hz，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.94-3.84(m，2H)，2.99-2.78(m，3H)，1.74-1.48(m，6H)，1.32-1.21(m，2H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z569.2[M+Na]+.
实施例33
N-(1-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物384)
参照实施例1的方法制得化合物384：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18-7.89(m，5H)，7.15-7.03(m，2H)，6.90(dd，J＝8.9，4.3Hz，2H)，4.14-4.00(m，2H)，3.94-3.84(m，2H)，3.29-3.18(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，1.71-1.50(m，6H)，1.36-1.20(m，2H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z 553.2[M+Na]+.
实施例34
3-(N-(1-(5-(4-氟苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物385)
参照实施例1的方法制得化合物385：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.48(s，1H)，8.37(s，1H)，8.17(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.14-7.05(m，2H)，6.89(dd，J＝9.0，4.4Hz，2H)，4.10-3.97(m，2H)，3.93-3.84(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)，2..93-2.75(m，2H)，1.70-1.50(m，6H)，1.32-1.19(m，2H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 529.2[M+Na]+.
实施例35
4-氟-N-(1-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺(化合物386)
参照实施例1的方法制得化合物386：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.76(d，J＝6.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.9，4.4Hz，2H)，4.36-4.05(m，2H)，3.22-3.03(m，2H)，2.86-2.68(m，1H)，1.68-1.33(m，10H).ESI-MS：m/z 461.1[M+Na]+.
实施例36
3-氟-N-(1-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺(化合物387)
参照实施例1的方法制得化合物387：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝6.7Hz，1H)，7.68-7.45(m，4H)，7.16-7.03(m，2H)，6.76(dd，J＝9.0，4.3Hz，2H)，4.40-4.05(m，2H)，3.23-3.01(m，2H)，2.85-2.69(m，1H)，1.71-1.11(m，10H).ESI-MS：m/z 461.1[M+Na]+.
实施例37
N-(1-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(化合物388)
参照实施例5的方法制得化合物388：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.3Hz，2H)，8.08-7.94(m，3H)，7.16-7.02(m，2H)，6.76(dd，J＝8.9，4.3Hz，2H)，4.38-4.09(m，2H)，3.30(s，3H)，3.26-3.02(m，2H)，2.85-2.67(m，1H)，1.67-1.02(m，10H).ESI-MS：m/z521.1[M+Na]+.
实施例38
N-(1-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(化合物389)
参照实施例5的方法制得化合物389：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.97-7.82(m，3H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.04(m，2H)，6.76(dd，J＝8.9，4.3Hz，2H)，4.35-4.07(m，2H)，3.25-3.03(m，2H)，2.85-2.68(m，1H)，1.70-1.22(m，10H).ESI-MS：m/z 527.2[M+Na]+.
实施例39
N-(1-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物390)
参照实施例5的方法制得化合物390：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08-7.88(m，5H)，7.17-7.01(m，2H)，6.82-6.71(m，2H)，4.40-4.08(m，2H)，3.27-2.95(m，2H)，2.85-2.66(m，1H)，1.62-1.03(m，10H).ESI-MS：m/z 511.2[M+Na]+.
实施例40
3-(N-(1-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物391)
参照实施例5的方法制得化合物391：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.41(s，1H)，8.32(s，1H)，8.15(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.77-7.66(m，1H)，7.17-7.03(m，2H)，6.83-6.69(m，2H)，4.35-4.05(m，2H)，3.23-3.01(m，2H)，2.85-2.69(m，1H)，1.70-1.09(m，10H).ESI-MS：m/z 487.2[M+Na]+.
实施例41
4-(N-(1-(2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物392)
参照实施例5的方法制得化合物392：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.97-7.82(m，3H)，7.16-7.03(m，2H)，6.83-6.70(m，2H)，4.39-4.07(m，2H)，3.25-3.02(m，2H)，2.84-2.65(m，1H)，1.69-1.12(m，10H).ESI-MS：m/z 463.1[M-H]-.
实施例42
4-(N-(1-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物393)
参照实施例5的方法制得化合物393：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，8.20-7.99(m，2H)，7.93-7.78(m，3H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，4.34-4.04(m，2H)，3.24-2.97(m，2H)，2.83-2.63(m，1H)，1.68-1.31(m，8H)，1.30-1.20(m，1H)，0.98-0.84(m，1H).ESI-MS：m/z 503.1[M+Na]+.
实施例43
N-(1-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(化合物394)
参照实施例1的方法制得化合物394：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16-8.00(m，4H)，7.25-7.17(m，2H)，6.84-6.73(m，2H)，5.22(d，J＝7.6Hz，1H)，4.23(d，J＝13.6Hz，2H)，3.96-3.82(m，2H)，3.47-3.32(m，1H)，3.11(s，3H)，2.94-2.80(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.44-1.32(m，2H)，1.27(d，J＝10.4Hz，9H)，0.91-0.82(m，1H).ESI-MS：m/z 579.2[M+Na]+.
实施例44
N-(1-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-氟苯磺酰胺(化合物395)
参照实施例1的方法制得化合物395：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97-7.83(m，2H)，7.34-7.10(m，4H)，6.86-6.72(m，2H)，4.79(d，J＝7.5Hz，1H)，4.28-4.11(m，2H)，3.97-3.81(m，2H)，3.43-3.26(m，1H)，2.97-2.81(m，2H)，1.87-1.74(m，3H)，1.46-1.20(m，11H).ESI-MS：m/z 497.2[M+H]+.
实施例45
N-(1-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-3-氟苯磺酰胺(化合物396)
参照实施例1的方法制得化合物396：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.64(m，1H)，7.63-7.55(m，1H)，7.50(td，J＝8.0，5.5Hz，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.39(d，J＝6.8Hz，1H)，4.27-4.12(m，2H)，3.95-3.84(m，2H)，3.43-3.29(m，1H)，2.96-2.83(m，2H)，1.86-1.75(m，3H)，1.46-1.20(m，10H)，0.90-0.82(m，1H).ESI-MS：m/z 519.2[M+Na]+.
实施例46
N-(1-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(化合物397)
参照实施例1的方法制得化合物397：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.53(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33-4.13(m，2H)，4.00-3.80(m，2H)，3.46-3.28(m，1H)，2.98-2.79(m，2H)，1.89-1.74(m，3H)，1.51-1.18(m，10H)，0.94-0.78(m，1H).ESI-MS：m/z 569.2[M+Na]+.
实施例47
N-(1-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(化合物398)
参照实施例1的方法制得化合物398：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.16(m，2H)，6.84-6.73(m，3H)，4.88(d，J＝7.5Hz，1H)，4.21(d，J＝13.6Hz，2H)，3.94-3.87(m，2H)，3.43-3.30(m，1H)，2.96-2.83(m，2H)，1.89-1.76(m，3H)，1.45-1.24(m，10H).ESI-MS：m/z 585.2[M+Na]+.
实施例48
4-(N-(1-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物399)
参照实施例1的方法制得化合物399：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H)，8.24-8.08(m，2H)，8.03-7.88(m，3H)，7.30(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，4.11-3.99(m，2H)，3.95-3.86(m，2H)，2.92-2.77(m，2H)，1.70-1.51(m，6H)，1.40-1.18(m，3H)，1.13(s，6H).ESI-MS：m/z 523.2[M+H]+.
实施例49
3-(N-(1-(5-(4-氯苯氧基)-2，2-二甲基戊酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)苯甲酸(化合物400)
参照实施例1的方法制得化合物400：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，8.41-8.35(m，1H)，8.22-8.14(m，1H)，8.10-8.03(m，1H)，8.00-7.91(m，1H)，7.80-7.69(m，1H)，7.30(d，J＝8.9Hz，2H)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.97-3.85(m，2H)，2.93-2.77(m，2H)，1.69-1.51(m，6H)，1.41-1.16(m，3H)，1.14(s，6H).ESI-MS：m/z 545.2[M+Na]+.
实施例50
化合物促进C2C12细胞AMPK(Thr172)磷酸化激活能力的测试
将C2C12细胞铺板于12孔板中，用含10％牛血清的培养基促进细胞生长至密为70～80％，更换含2.0％马血清的培养基，每日更换培养基，诱导细胞分化。分化完全后，饥饿6-8小时。将受试化合物(10μM)添加于12孔板中，0.1％DMSO组设为阴性对照，AICAR(100μM)组设为阳性对照。给药2h后，丢弃培养基，预冷的PBS洗涤2次，每孔加入100μl的裂解液，收集裂解液。采用Western Blot技术检测AMPK磷酸化情况，然后进行灰度扫描，阴性对照组pAMPK/AMPK的比值定义为1，受试化合物pAMPK/AMPK的比值为阴性对照组的相对比值。pAMPK/AMPK的比值反映化合物促进AMPK磷酸化激活的能力。实验结果如表2所示。
表2、化合物促进C2C12细胞AMPK磷酸化激动的活性
实验结果(表2)表明，本发明的化合物具有显著的AMPK激动活性。例如，化合物269、275、279、264、282、266、333、267、281、318和263显著增强AMPK的磷酸化水平。这表明本发明的化合物是明确的AMPK激动剂。
实施例51
化合物对AdipoR1敲除细胞AMPK磷酸化的影响
为了确证本发明的化合物是否是通过脂联素受体1(AdipoR1)而激活AMPK，本发明人构建了AdipoR1敲除的HEK293T细胞系，并检测受试化合物对其AMPK磷酸化的效应。
将野生型HEK293T和AdipoR1敲除HEK293T细胞铺于6孔板中，用含10％牛血清的培养基培养，长满后，1％血清饥饿6小时。将受试化合物(1，5，10，30，50μM)加入6孔板中，DMSO设为阴性对照。2小时后，丢弃培养基，用预冷的PBS洗涤2次，每孔加入150μl的裂解液，收集裂解液，采用Western Blot技术检测下游AMPK和pAMPK表达情况，实验结果如图1所示。结果表明，化合物318对野生型HEK293T细胞具有显著的AMPK磷酸化激动活性，而即使在高浓度下它们也没有显示出对AdipoR1敲除细胞AMPK的磷酸化激动活性。这表明本发明的化合物对AMPK的激动活性是AdipoR1依赖的，即本发明的化合物可能是通过激活AdipoR1而激活AMPK。
实施例52
片剂
将实施例15中制得的化合物318(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

Claims (9)

1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
其中，R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；或者，R1、R2和R3之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、杂芳环、环烷烃环、杂环烷烃环或杂环烯烃环；或者，R6、R7和R8之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、杂芳环、环烷烃环、杂环烷烃环或杂环烯烃环；
R是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基、或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R9稠合，R9是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R10稠合，R10是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R11稠合，R11是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R12、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、NC(R13)(R14)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)-CH(CH3)NHR15；
R12是2～5个碳的螺烷基，其每个是未取代的或被OH、(O)、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、NH(CH3)或N(CH3)2取代；
R13和R14是独立选择的烷基，或者与它们所连接到的N一起是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替代的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S(O)2或NH替代的CH2部分；
R15是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R16稠合，R16是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R17稠合，R17是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R18稠合，R18是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R19、OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3或CF2CF3；
R19是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R20稠合，R20是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R21稠合，R21是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R22稠合，R22是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；
n＝0～10；
R4和R5各自是H、F或1～6个碳的烷基；或者，R4和R5与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的环烷烃环、杂环烷烃环或杂环烯烃环；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有三个不是N；
R’是H、F、OH、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或1～6个碳的烷基，且R’可在哌啶环中4-氨基的α位碳或β位碳上取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；
R是苯基、杂芳基或烷基；其中，所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OH、F、CF3、CF2CF3、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR15；
R15是烷基，且所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、CF3或CF2CF3；其中，R19是烷基；
n＝0～6；
R4和R5各自是H、F或甲基；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有四个不是N；
R’是H、F或1～6个碳的烷基，且R’可在哌啶环中4-氨基的α位碳或β位碳上取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；
R是苯基、杂芳基或烷基；其中，所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OH、F、CF3、CF2CF3、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15；
R15是烷基，且所述烷基是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、CF3或CF2CF3；其中，R19是烷基；
n＝0～5；
R4和R5各自是H或甲基；
X是S(O)2、C(O)或CH2；
P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有四个不是N；
R’是H、F或甲基，且R’可在哌啶环中4-氨基的α位碳或β位碳上取代。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：当R’不是H时，所述化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和/或者对映异构体的富集形式来提供。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化合物选自：
6.一种药物组合物，其中含有如权利要求1～5所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。
7.权利要求1～5所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物在制备预防和治疗代谢异常相关疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病或肿瘤的药物中的用途。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
9.权利要求1～5任一项所述的化合物在制备预防或治疗AMPK介导的病症药物方面的应用。
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