MX2015004247A - Derivados de n-prop-2-inil carboxamida y su uso como antagonistas del receptor transitorio potencial de la subfamilia a, miembro 1. - Google Patents

Derivados de n-prop-2-inil carboxamida y su uso como antagonistas del receptor transitorio potencial de la subfamilia a, miembro 1.

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Abstract

Se describen compuestos de la fórmula I, (ver Fórmula) en donde A, B, X, Y, Z, y R1-R6, son como se definen en las reivindicaciones, que exhiben la actividad TRPA1 y de esta manera son útiles como moduladores TRPA1.

Description

DERIVADOS DE N-PROP-2-INIL CARBOXAMIDA Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR TRANSITORIO POTENCIAL DE LA SUBFAMILIA A, MIEMBRO 1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente descripción se refiere a derivados de arilamida farmacológicamente activos, o sales farmacéuticamente aceptables y ásteres de los mismos, asi como a composiciones farmacéuticas que las comprenden y a su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas a la activación de los receptores TRPAl (Receptor Transitorio Potencial de la subfamilia A, miembro 1, por sus siglas en inglés).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El TRPAl humano primero se clonó de fibroblastos pulmonares. El TRPAl se caracterizó funcionalmente como un canal de catión no selectivo permeable de calcio que se localiza selectivamente con neuronas sensoriales desmielinizadas peptidérgicas sensibles a dolor, que coexpresa TRPVl, sustancia P y CGRP. El TRPAl existe en tanto terminales periféricas como centrales de neuronas sensoriales. La comparación de la secuencia de aminoácidos revela que el TRPAl es un miembro de la superfamilia del canal de iones potencial del receptor transitorio. Un estudio reciente encuentra una expresión un poco más amplia de TRPAl aún en fibras mielinizadas.
Los estudios en animales saludables sugieren que el TRPAl no está activado bajo condiciones fisiológicas. La administración aguda de agonistas TRPAl tales como aceite de mostaza y cinamaldehido a la piel provoca dolor agudo y comportamiento nociceptivo en humanos y animales saludables. Diversas afecciones patofisiológicas tales como dolor neuropático crónico y agudo, diabetes, cáncer, inflamación, asma, artritis, migraña, osteoartritis, privación del sueño, y disfunción de la vejiga se conocen para tener producción incrementada de compuestos reactivos endógenos tales como 4-hidroxinonenal, acetaldehido, peróxido de hidrógeno, prostaglandina J2, prostaglandina A2, metilglioxal, los cuales se conocen para actuar como agonistas TRPAl. De manera interesante, diversos agonistas TRPAl también pueden producirse a través de una ruta no enzimática relacionada con tensión oxidativa.
El TRPAl es un canal de catión no selectivo con permeabilidad de calcio sustancial. El TRPAl se activa a través de un mecanismo no usual en el cual los compuestos reactivos enlazan covalentemente a los residuos de aminoácidos de lisina y cisteina en la terminal N de la proteína de canal. La activación TRPA1 patofiBiológicamente sostenida por agonistas reactivos en neuronas sensoriales puede resultar en desregulación de calcio axoplásmica que provoca axonopatía periférica. La axonopatía es un hallazgo de diagnóstico común en pacientes con dolor crónico y pacientes que padecen de exposición relacionada con trabajo a compuestos neurotóxicos. La axonopatía de neuronas sensoriales se diagnostica a menudo en pacientes diabéticos, quienes padecen de dolor crónico, hipersensibilidad mecánica, disfunción eréctil, curación de heridas mejorada, entumecimiento, y en una etapa posterior, de amputaciones de piernas.
La activación del TRPA1 presináptico facilita la liberación de glutamato de terminales de axón de neuronas sensoriales en la médula espinal. La liberación de glutamato aumentada se muestra se muestra para provocar dolor central e hipersensibilidad mecánica secundaria. El dolor espontáneo, hipersensibilidad mecánica secundaria, e hiperalgesia mecánica son síntomas comunes de pacientes con dolor neuropático. Recientemente, los portadores de mutación de ganancia de función de TRPA1 humano se descubrieron y mostraron para tener hiperalgesis secundaria aumentada para estimulación de TRPA1 periférica, que confirma el papel de TRPAl espinal en el procesamiento de hiperalgesia secundaria.
Un estudio reciente revela que el TRPA1 espinal juega un papel importante en el reflejo de inflamación neurogénica, que es evocada por lesión periférica. La inflamación neurogénica se aumenta en diversas enfermedades tales como fibromialgia, migraña, síndromes de dolor regional complejos, dolor en y alrededor del ojo, y urticaria.
La activación de TRPA1 en el tracto gastrointestinal se ha mostrado para liberar serotonina de células de enterocromafina. La liberación de serotonina incrementada induce hipermotilidad de la gota. El tratamiento de cáncer con compuestos reactivos incrementa el nivel de serotonina en plasma, el cual es bien conocido para inducir nausea y vómito. La activación de TRPA1 en las vías aéreas se ha mostrado para contribuir a hipersensibilidad neuronal sensorial en diversas enfermedades de las vías aéreas tales como tos crónica, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La activación de TRPA1 se ha mostrado para liberar la noradrenalina de neuronas simpatéticas del ganglio cervical superior. Diversos trastornos cardiovasculares tales como arritmias cardiacas y presión alta en la sangre, son bien conocidos para provocarse por el nivel de noradrenalina en el plasma incrementado. El TRPA1 se ha mostrado para jugar un papel crítico en la transducción de la comezón independiente de histamina. La activación de TRPA1 se ha mostrado para resultar en la hipersensibilidad al frío. El dolor en frío es un síntoma común presentado en diversas afecciones de la enfermedad tales como dolor dental, fibromialgia, síndrome de dolor regional complejo, dolor por cáncer, y dolor neuropático. Los moduladores de TRPA1 selectivos pueden usarse para el tratamiento de un número grande de síntomas y enfermedades dependientes de la activación de TRPAl crónicas y agudas.
Varios moduladores TRPAl se han descrito anteriormente, por ejemplo, en las publicaciones internacionales WO 2009/118596, WO 2009/144548, WO 2009/147079, WO 2010/004390, WO 2010/075353, WO 2010/109287, WO 2010/109329, WO 2010/109328, WO 2010/109334, WO 2010/125469, WO 2010/132838, WO 2010/138879, WO 2010/141805, WO 2011/043954, W02011/132017, WO2011/114184 y WO2012/085662. La W02004/060286 describe ciertos derivados de benzamida para el tratamiento de dolor y lesión traumática.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente descripción es proporcionar moduladores de TRPAl novedosos que pueden usarse para el tratamiento de trastornos, afecciones, o enfermedades mediadas por la actividad TRPAl. En consecuencia, un objetivo de la presente descripción es proporcionar compuestos adicionales para usarse como moduladores TRPA1 en el tratamiento de mamíferos. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos actualmente descritos también se proporcionan.
Los moduladores TRPA1 de la presente descripción tienen una potencia aumentada y/o estabilidad metabólica mejorada y/o solubilidad mejorada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente descripción se refiere a moduladores de TRPA1 novedosos que tienen la fórmula general I, (I) en donde A y B forman, junto con los átomos a los cuales se unen, en donde los átomos marcados con * y *' se enlazan a la porción molecular precursora; X es CR5 O N; Y es CR6 O N; Z es CR4 O N, con la condición de que cuando Y o X es N, entonces Z no es N; Ri es alquilo (0i-06) , cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6)-S-alquilo (Ci-C6), heterociclilo, heterociclilalquilo (C1-C3), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), o fenoxialquilo (Oc-Ob), en donde el cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (C1-C5), haloalquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), cicloalquilo (C3-C6), CN, haloalcoxi (Cx-C5), alquilo (Ci-C5)-S-, alquilo (C1-C5)-(S=0)-, alquilo (C1-C5)-(0=S=0) alquilamino (Ci—C3) o dialquilamino (C!-C3); R2 es alquilo (CI-CÉ); R3 es alquilo (Ci-C6); R4 es H, halógeno, alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6), alquilo (Ci-C6)-S-, alquilamino (Ci-C6), haloalquilamino (Oc-Ob) , alquilo (Oc-Ob)(C=0), CN, o heterociclilo; R5 es H, halógeno, alquilo (Oc-Oe), cicloalquilo (C3-Cg), alcoxi (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) alcoxi (Ci-C6), alquilo (Ci-C6>-S-, alquilo (Ci-C6)-(S=0)-, alquilo (Ci-C6)-(0=S=0)-, haloalquilo (Ci-C6)-S-, haloalquilamino (0i-06), alquilo (Ci-Cg)-(C=0), o CN; y Rg es H, halógeno, alquilo (Ci-Cg), o haloalquilo (Ci-Cg); o Ri y R6 forman, junto con los átomos a los cuales se unen, un anillo heterocielico saturado o no saturado de 5 o 6 miembros condensado que contiene, además del átomo de nitrógeno al cual Ri se une, 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, 0, y S, en donde el anillo heterociclico está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo alquilo (Ci-C2) o halógeno; o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales se unen, un anillo carbociclico saturado o no saturado de 5, 6, o 7 miembros condensado o un anillo heterociclico saturado o no saturado de 5, 6, o 7 miembros condensado que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S, en donde el anillo carbociclico o heterociclico está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo alquilo (Ci-C2) o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo; con la condición de que el compuesto no es 2-(metilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida o N- { 2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida.
En al menos una modalidad, A y B forman, junto con los átomos a los cuales se unen, en donde, X es CR5 O N; Y es CR6 O N; Z es CR4 o N; Ri es alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci-Cg), heterociclilo, heterocicliloalquilo (Ci— C3), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), o fenoxialquilo (Ci-C6), en donde el cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (Ci-C3), haloalquilo (Ci-C3), alcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), o CN; R2 es alquilo (Ci-C6); R3 es alquilo (Ci-Cg); R4 es H, halógeno, alquilo (Ci~Ce) , alcoxi (Ci-Cg) , haloalquilo (Ci-C6), CN, o heterociclilo; R5 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6), alcoxi (0i-06), haloalquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci-Cg), alquilo (Ci-C6)-S , o CN; y R6 es H o halógeno; o Ri y R6 forman, junto con los átomos a los cuales se unen, un anillo heterocielico saturado o no saturado de 5 o 6 miembros condensado que contiene, además del átomo de nitrógeno al cual Ri se une, 0 heteroátomos adicionales, en donde el anillo heterociclico está sustituido o no sustituido con 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo alquilo (C1-C2); o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales se unen, un anillo heterociclico saturado de 5, 6, o 7 miembros condensado que contiene 1 o 2 heteroátomos los cuales son O, en donde el anillo heterociclico está no sustituido.
En otra modalidad, A y B forman, junto con los átomos a los cuales se unen, Y es CR6 o N; Z es CR4 o N; Ri es alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci~Ce) , haloalcoxi (Ci- C6)alquilo (Ci-C&) , heterocielilo, heterocicliloalquilo (Ci~ C3), fenilo, fenilalquilo (Ci-C3), o fenoxialquilo (Ci-Cg), en donde el cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), o cicloalquilo (C3-C6); R2 es alquilo (Ci-C6); R3 es alquilo (Ci-C6); R4 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), CN o heterociclilo; R5 es H, halógeno, alquilo (Ci~Ce) , alcoxi (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci-C6), alquilo (Cx-C6)-S-, o CN; y R6 es H o halógeno; o Rx y R6 forman, junto con los átomos a los cuales se unen, un anillo heterociclico saturado o no saturado de 5 o 6 miembros condensado que contiene, además del átomo de nitrógeno al cual Ri se une, 0 heteroátomos adicionales, en donde el anillo heterociclico está sustituido o no sustituido con 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo alquilo (C1-C2); o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales se unen, un anillo heterociclico saturado de 5, 6 o 7 miembros condensado que contiene 1 o 2 heteroátomos los cuales son O, en donde el anillo heterocielico está no sustituido.
En otra modalidad, X es CR5 O N; Y es CR6 o N; Z es CR4; RI es alquilo (O-Oe), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci~ C6)alquilo (Ci-C6), o fenilo, en donde el cicloalquilo (C3-Cg), o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (C1-C3), o alcoxi (C1-C3); R2 es alquilo (C1-C3); R3 es alquilo (C1-C3); R4 es H, halógeno, alcoxi (C1-C4), o haloalquilo (C1-C4); R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o alquilo (C1-C4)-S-; y R6 es H o halógeno; En otra modalidad, X es CR5 O N; Y es CR6 o N; Z es CR4; RI es, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Ci-Cg), o fenilo, en donde el cicloalquilo (C3-C6), o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (C1-C3), o alcoxi (C1-C3); R2 es alquilo (C1-C3)/ R3 es alquilo (Ci~C3); R4 es H, halógeno, alcoxi (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4); R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o alquilo (C1-C4)-S-; y R6 es H o halógeno.
En otra modalidad, X es CR5; Y es CR6; Z es CR4; Ri es, alquilo (Ci~C6), cicloalquilo (C3-Ce), haloalquilo (C1-C6), o fenilo, en donde el cicloalquilo (C3-C6), o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (C1-C2), o alcoxi (C1-C2); R2 es alquilo (Ci-C2); R3 es alquilo (C1.-C2); R4 es H, halógeno, alcoxi (C1-C2) o haloalquilo (Ci-C2); R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C2), alcoxi (Ci-C2), haloalquilo (Ci~C2), haloalcoxi (Ci~C2) o alquilo (Ci-C2)_S-; y R6 es H o halógeno.
En otra modalidad, X es CR5; Y es N; Z es CR4; RI es, alquilo (Ci~C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Cx-C6), o fenilo, en donde el cicloalquilo (C3-C6), o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (Ci-C2), o alcoxi (C1-C2); R2 es alquilo (Ci-C2); R3 es alquilo (Ci-C2); R4 es H, halógeno, alcoxi (Ci~C2) o haloalquilo (Ci-C2); y R5 es H, halógeno, alquilo (Ci-C2), alcoxi (Ci-C2) , haloalquilo (Ci~C2), haloalcoxi (Cx-C2) o alquilo (Ci-C2)-S-.
En otra modalidad, X es CR5 O N; Y es CR6 O N; Z es CR4 Ri es fenilo, en donde el fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (Ci~C3) o alcoxi (C!-C3); R2 es alquilo (C1-C3); R3 es alquilo (C1-C3); R4 es H, halógeno, alcoxi (C1-C4), o haloalquilo (C1-C4); R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (Ci-C4;I, o alquilo (Ci-C4)-S-; y R6 es H o halógeno.
En aún otra modalidad, X es CR5; Y es N; Z es CR4; Ri es fenilo, en donde el fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (C1-C2) o alcoxi (C1-C2); R2 es alquilo (Ci-C2); R3 es alquilo (C1-C2); R4 es H, halógeno, alcoxi (Ci-C2) o haloalquilo (Ci-C2); y R5 es H, halógeno, alquilo (Ci-C2), alcoxi (C!-C2), haloalquilo (Ci-C2), haloalcoxi (C1-C2) o alquilo (Ci-C2:)-S-.
En una modalidad adicional, X es CR5, Y es N, y Z es CR4. En otra modalidad, X es CR5, Y es CR6, y Z es CR4.
En aún otra modalidad, el compuesto de la fórmula I es 5-fluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)- 5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinamida, 5-cloro- -(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida, 5-cloro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-cloro-2-(2,2-difluoroetilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-7-(3,3,3-trifluoropropilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamida, 6-(isobutilamino)-N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida, 8-(isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1, ]dioxepin-7-carboxamida, 7-(isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamida, 2- (2,2-difluoroetilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida, N-(2-metilbut~3-in-2-il)-2- (trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidin-5-carboxamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 4-cloro- N- (2-metilbut- 3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida, 5-cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida, 3-fluoro-íí- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)-2- (propilamino)-benzamida, 2- (ciclobutilamino)-4,5-difluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-5-(trifluoro metil )benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3- pentafluoropropilamino)benzamida, 2- (2,2-difluoroetilamino)- 5-fluoro-N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2- (ciclobutilamino)-3-fluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida, 2- (ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida, 2- (ciclobutilamino)-5-fluoro-A7-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2- (ciclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida, 5-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)—2—(2,2,3,3,3— pentafluoropropilamino)nicotinamida, 5-metil- -(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)benzamida, 5-fluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)benzamida, 5-cloro-2-(2,2-difluoroetilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)—2—(2,2,2— trifluoroetilamino)nicotinamida, 5-cloro-AJ-(2-metilbut-3-in- 2-il)-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)nicotinamida, 5-ciano-2-(ciclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4-ciano-2-(ciclobutilamino)- N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetila ino)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)benzamida, 5-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida, 5-cloro-iV-(2-metilbut- 3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinamida, 2- (butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-bromo-W- (3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metoxietilamino)benzamida, 5-cloro-IV-(3-etilpent-l-in-3-il)-2- (2-metoxietilamino)benzamida, N- (3-etilpent-l-in-3-il)-4,5-difluoro-2- (2-metoxietilamino)benzamida, N- (3-etilpent-l-in-3—i1)-2-(2-metoxietilamino)-5-(trifluorometil)benzamida, N- (3-etilpent-l-in-3-il)-5-yodo-2-(2-metoxietilamino)-benzamida, 2-(2-metoxietilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)-benzamida, 2- (butilamino)-5-fluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-yodo-2-(2-metoxietilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-2-(isobutilamino)-N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (isopentilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro- -(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2- (trifluorometoxi)etilamino)-benzamida, 5-fluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (4,4,4-trifluorobutilamino)benzamida, 3,5-difluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trif luoropropilamino)benzamida, 2-(2,2-difluoroetilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida, 2- (2,2-difluoropropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluoropropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida, 5-cloro-2-(2,2-difluoropropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3-difluoropropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 4,5-difluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (neopentilamino)benza ida, 4,5-difluoro-2-(isobutilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5-difluoro-A/-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida, 2-(butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (etilamino)-4,5-difluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5-difluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 4,5-difluoro-2-(isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, -(3,5-dimetilhex-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2- (isobutilamino)enzamida, N- (3,4-dimetilpent-l-in-3-il)-4,5-difluoro-2- (isobutilamino)benzamida, 4,5-difluoro-2- (isobutilamino) -N- (3-metilhex-l-in-3-il)benzamida, 4-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, A/-(2-metilbut-3-in-2-il)-4- (trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 4-metoxi-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 4-metoxi-Af-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)-benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometoxi)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida, 5-metoxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida, 5-metil-IV-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 2-(isobutilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(neopentilamino)benzamida, 2- (tert-butilamino)-4,5-difluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4-fluoro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (metilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4- (trifluorometil)benzamida, 2-(metilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida, 2-(ciclopropilamino)-4,5-difluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N- (3,4-dimetilpent-1-in-3-il)-2-(etilamino)-4,5-difluorobenzamida, 2-(isobutilamino)-4,5-dimetoxi-W-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (2-metoxi-etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida, 2- (ciclopropil-amino)-4-fluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (ciclopropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-2-(isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (isopropilamino)-5-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4-metil-W-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3- trifluoropropilamino)benzamida, 5-cloro-3-fluoro-2-(isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-metoxi-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzamida, 2- (3-metoxibencilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (3-fluorobencila ino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)-6-(trifluorometil)-nicotinamida, 2- (butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(tert-butilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(butilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)benzamida, 2- (etilamino) - - (3-etilpent-l-in-3-il)-5-fluorobenzamida, 5-fluoro- -(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 2- (isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida, 2- (isopropilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida, 2-(etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida, 4-(tert-butilamino)-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluoro-metil)pirimidin-5-carboxamida, - (2-metilbut-3-in-2-il)-4-( tert-pentilamino)-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida, 4-(isopropilamino)- N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida, 2-(tert-butilamino)-AJ-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida, 6-cloro-2-(isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 6-cloro-2-(etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (isopropilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)-6-morpholinonicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6- (trifluorometil)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6-(trifluorometil)-nicotinamida, 2- (ciclopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida, 2,3-dimetil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-indol-7-carboxamida, - (3-etilpent-1-in-3-il)-1H-indol-7-carboxamida, N- 3-etilpent-l-in-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxamida, 2- (3-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2—(4,4— difluorociclohexilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-bromo-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)nicotinamida, - (2-metilbut-3-in-2-il)-4-(propilamino)tiofen-3-carboxamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)-nicotinamida, 2-( tert-butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-nicotinamida, 5-cloro-AJ-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenilamino)nicotinamida, 2-(butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2—i1)tiofen-3-carboxamida, 2-(4-fluorofenil-amino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)pirímidin-5-carboxamida, 2- (3,3-difluorociclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 3- ((4-clorofenil)amino) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)isonicotinamida, 2- (3,3-difluoropropilamino)-3,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 3- (isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)tiofen-2-carboxamida, 5-fluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinamida, 5-cloro- -(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (piridin-3-ilamino)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3-difluorociclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(6-ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluorociclo-butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(fenetilamino)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3-fenilpropil-amino)nicotinamida, 5-fluoro-2-(3-(4-fluorofenoxi)propilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (2-(4-fluorofenoxi)etilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(3-etoxipropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-tert-butoxietilamino)-5-cloro- -(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2- (2-etoxietilamino) -N- (2-metilbut- 3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3-fluoro-4-metil-fenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (3-cloro-4-metoxifenil- amino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,5-difluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluorociclobutilamino)-5-(difluorometil) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-bromo-2-(etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-etoxi-W-(2-metilbut-3-in- 2-il)-2-(propilamino)benzami a, 2-(tert-butilamino)-5-cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluorociclobutil-amino)-5-fluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (4-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-JV-(2-metilbut-3-in- 2-il)-2- (1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)nicotinamida, 4-(4-clorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-IV-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4-(4- (trifluorometil)fenilamino)pirimidin-5-carboxamida, 2-(tert-butilamino)-5-fluoro- -(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (3,3-difluorociclobutil-amino) -N- (3-etilpent-1-in-3-il)-5-fluoronicotinamida, 2-(3,3-difluorociclobutilamino)-5-fluoro-N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (3-fluoro-5-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3-fluoro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (3-cloro-5-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (3-cloro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)-nicotinamida, 2- (2-fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (2-fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 5-fluoro-N-(3-metilpent-l-in-3-il)-2-(fenilamino)nicotinamida, 2-(2,4-difluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2,4-difluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)-nicotinamida, 5-fluoro-2- (3-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2-(3-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3-difluorociclobutilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (3-cianofenil-amino)-5-fluoro-AJ-(3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2-(2-fluoro-5-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-fluoro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (3-ciano-4-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (3-ciano-4-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)-nicotinamida, 2-(3-ciano-5-fluorofenilamino)-L7-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (2-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (3,5-difluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (3-ciano-5-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)-nicotinamida, 2-(2-cloro-5- metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-cloro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, N- (3-metilpent-l-in-3-il)-2- (fenilamino)nicotinamida, 2- ( ,4-difluorociclohexilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2-(3-cloro-4-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2-(4-fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (4-fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2-(3,4-difluorofenilamino)-N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2-(4-cloro-3-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(4-cloro-3-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, o 2- (4-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida.
Los términos empleados en la presente tienen los significados indicados a continuación. El término "al menos uno" empleado en los significados a continuación se refiere a uno o diversos, tales como uno. Por ejemplo, el término "al menos un flúor" se refiere a uno o diversos flúor, por ejemplo tres, dos, o un flúor, tales como tres flúor.
El término "halo" o "halógeno", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "alquilo (Ci-C2)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que tiene una porción recta o ramificada, que contiene 1 o 2 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo (Ci-C2) incluye metilo y etilo.
El término "alquilo (Ci-C3) ", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que tiene una porción recta o ramificada, que contiene 1, 2, o 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo (Ci-C3) incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El término "alquilo (C1-C4)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que tiene una porción recta o ramificada, que contiene 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo (C1-C4) incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
El término "alquilo (C1-C5) ", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que tiene una porción recta o ramificada, que contiene 1, 2, 3, 4, o 5, átomos de carbono.
Los ejemplos representativos de alquilo (C1-C5) incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, tert-pentilo, y neopentilo.
El término "alquilo (Ci-C6) ", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que tiene una porción recta o ramificada, que contiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo {C ~Ce) incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, tert-pentilo, neopentilo y n-hexilo.
El término "cicloalquilo (C3-Cg) ", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que tiene porción cíclica, que contiene 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de cicloalquilo (C3-C6) incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alcoxi (Ci-C2)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (C1-C2), como se define en la presente, enlazado a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi (C1-C2) incluyen metoxi y etoxi.
El término "alcoxi (C1-C3)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (C1-C3), como se define en la presente, enlazado a un átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de alcoxi (C1-C3) incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, y n-propoxi.
El término "alcoxi (C1-C4)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (C1-C4), como se define en la presente, enlazado a un átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de alcoxi (C1-C4) incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y tert-butoxi.
El término "alcoxi (C1-C5)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (C1-C5), como se define en la presente, enlazado a un átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de alcoxi (C1-C5) incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, 2,2-dimetilpropoxi, y 3-metilbutoxi.
El término "alcoxi (Ci-Cg)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (Ci-Cg), como se define en la presente, enlazado a un átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos de alcoxi (Ci-C6) incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 3-metilbutoxi, y n-hexoxi.
Los términos "alquilo (Ci-C2)-S-", alquilo (Ci-C4)-S-", "alquilo (Ci-C5)-S-", o "alquilo (Ci-Cg)-S-", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (Ci-C2), alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C5), o alquilo (C1-C6), como se define en la presente, enlazado a un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquilo (Ci-C2)-S-, alquilo (Ci-C4)-S-, alquilo (C1-C5)-S-, o alquilo (Ci-C6)-S- incluyen, pero no se limitan a, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, y tiobutilo.
El término "alquilo (C-C6)(C=0)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (Ci-C6), como se define en la presente, enlazado a un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, y isopropilcarbonilo.
El término "alcoxi (Ci-Cg)alquilo (O-Ob) ", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos uno grupo alcoxi (Ci~C6), como se define en la presente, enlazado a un grupo alquilo (Ci-C6), como se define en la presente. Cuando existen diversos grupos alcoxi (Ci-C6), los grupos alcoxi (Ci-C6) pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos representativos de alcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci~C6) incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2,2-dimetoxietilo, l-metil-2-propoxietilo, 1-metoxi-1-metiletilo, y 4-metoxibutilo.
El término "alquilo (Cx-C6)-S-alquilo (Ci-C6)," como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos uno grupo alquilo (Ci-C6)-S-, como se define en la presente, enlazado a un grupo alquilo (Ci-C6), como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilo (Oc-Oe)-S-alquilo (Oc-Oe) incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo, etiltiometílo, propíltiometilo, 2-metiltioetilo, 2-etiltioetilo, 2,2-dimetiltioetilo, l-metil-2-propiltioetilo, 1-metiltio-l-metiletilo, y 4-metiltiobutilo.
Los términos "alquilo (C1-C5)-(S=0)-" o "alquilo (Cx-C6)-(S=0)-, como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (C1-C5) o alquilo (Cx-C6), como se define en la presente, enlazado a un grupo sulfóxido. Los ejemplos representativos de alquilo (C1-C5)-(S=0)- o alquilo (Ci~Ce) -(S=0)- incluyen, pero no se limitan a, metilsulfóxido, etilsulfóxido, propilsulfóxido, y isopropilsulfóxido.
Los términos "alquilo (C1-C5)-(0=S=0)-" o "alquilo (Cx~ Ce) -(0=S=0)-", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (C1-C5) o alquilo (Ci-C6), como se define en la presente, enlazado a un grupo sulfona. Los ejemplos representativos de alquilo (Ci-C5)-(0=S=0)- o alquilo (Ci-C6)-(0=S=0)- incluyen, pero no se limitan a, metilsulfona, etilsulfona, propilsulfona, y isopropilsulfona.
Los términos "haloalquilo (Ci-C2)", "haloalquilo (C1-C3)", "haloalquilo (C1-C4)", "haloalquilo (C1-C5)", o "haloalquilo (Ci-C6)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un halógeno, como se define en la presente, enlazado a un grupo alquilo (C1-C2), alquilo (C1-C3), alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C5), o alquilo (Ci-C6), como se define en la presente. Cuando existen diversos halógenos, los halógenos pueden unirse al mismo o diferente átomo de carbono y los halógenos pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos representativos de haloalquilo (Ci-C2), haloalquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C5), o haloalquilo (Ci-C6) incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2,2-trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 1,3-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 1,1,1-trifluoro-2-metilpropanilo, y 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo.
El término "haloalquilo (Ci-C6)-S-", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo haloalquilo (Ci-C^) , como se define en la presente, enlazado a un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de haloalquilo (Ci-C6)-S- incluyen, pero no se limitan a, fluorometantiol, 1-fluoroetantiol, 2-fluoroetantiol, y 1-fluoropropan-2-tiol.
Los términos "haloalcoxi (C1-C2)", "haloalcoxi (?1-?4)", ''haloalcoxi (C1-C5)" o "haloalcoxi (Oc-Od)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos uno halógeno enlazado a un grupo alcoxi (Ci-C2), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C5), o alcoxi (Cq-Cg), como se define en la presente. Cuando existen diversos halógenos, los halógenos pueden unirse al mismo o diferente átomo de carbono y los halógenos pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos representativos de haloalcoxi (C1-C2), haloalcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C5), o haloalcoxi (Ci-C6) incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3-fluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, y 4-fluorobutoxi.
El término "haloalcoxi (Oc-Oe)alquilo (Ci-C6)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo haloalcoxi (Ci-C6), como se define en la presente, enlazado a un grupo alquilo (Ci-C6), como se define en la presente. Cuando existen diversos grupos haloalcoxi (Cx-Cg), los grupos haloalcoxi (Cx-C6) pueden unirse al mismo o diferente átomo de carbono y los grupos haloalcoxi (Cx~Cg) pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos representativos de haloalcoxi (Ci-C6)alquilo (Cx-C6) incluyen, pero no se limitan a, fluorometoximetilo, difluorometoximetilo, trifluorometoximetilo, y 2-trifluorornetoxietilo.
El término "alcoxi (Ci-C6)alcoxi (Ci-C6)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo alcoxi (Cx~Cg), como se define en la presente, enlazado a un grupo alcoxi (Oc-Ob), como se define en la presente. Cuando existen diversos grupos alcoxi (Ci-C6), los grupos alcoxi (Cx-C6) pueden unirse al mismo o diferente átomo de carbono y los grupos alcoxi (Ci-C6) pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos representativos de alcoxi (Cx-C6)-alcoxi (Cx-C6) incluyen, pero no se limitan a, metoximetoxi, propoximetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-butoxietoxi, 2,2-dimetoxietoxi, l-metil-2-propoxietoxi, 2-metoxipropoxi, y 4-metoxibutoxi.
El término "alquilamino (Cx-C6)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a uno o dos grupos alquilo (Cx-Cg), como se define en la presente, enlazado a un grupo amino. Cuando existen dos grupos alquilo (Ci-Cg), los grupos alquilo (Cx-C6) pueden ser idénticos o diferentes. Los ejemplos representativos de alquilamino (Ci-C6) incluyen, pero no se limitan a, AG-metilamino, N-etilamino, N-butilamino, N, N-dimetilamino, y N, -dietilamino.
El término "haloalquilamino (Ci-C6)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a uno o dos grupos haloalquilo (Ci-C6), como se define en la presente, enlazado a un grupo amino. Cuando existen dos grupos haloalquilo (Ci-C6), los grupos haloalquilo (Ci-Cg) pueden ser idénticos o diferentes. Cuando existe un grupo haloalquilo (CI-CÉ), el otro grupo enlazado a un grupo amino puede ser H o alquilo (Ci-Cg). Los ejemplos representativos de haloalquilamino (Ci~C6) incluyen, pero no se limitan a, 3,3,3-trifluoropropilamino y 2,2-difluoroetil(metil)amino.
Los términos "heterocielilo" o "anillo heterociclico", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo monociclico saturado o no saturado de 5, 6, o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo cada uno independientemente seleccionado de N, 0, y S o a un grupo biciclico saturado o no saturado de 8, 9, o 10 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo cada uno independientemente seleccionado de N, 0, y S. Los ejemplos representativos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidin-1-ilo, piperidin-l-ilo, 3,6-dihidro- 2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, morfolino, piridin-3-ilo, y 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo.
El término "heterocielilalquilo (C1-C3)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heterociclilo, como se define en la presente, enlazado a un grupo alquilo (Ci-C3), como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclilalquilo (Ci-C3) incluyen, pero no se limitan a, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, morfolinometilo, y 3- (pirrolidin-l-il)propilo.
El término "fenilalquilo (Ci-C3) ", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo fenilo, enlazado a un grupo alquilo (Ci-C3), como se define en la presente. Los ejemplos representativos de fenilalquilo (Ci-C3) incluyen, pero no se limitan a, bencilo y fenetilo.
El término "fenilalcoxi (Ci-C3)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo fenilo, enlazado a un grupo alcoxi (Ci-C3), como se define en la presente. Los ejemplos representativos de fenilalcoxi (Ci-C3) incluyen, pero no se limitan a, fenoxi.
El término "fenilalcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci~Ce) ", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo fenilalcoxi (Ci-Cg), como se define en la presente, enlazado a un grupo alquilo (Ci-C6), como se define en la presente. Los ejemplos representativos de fenilalcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci-Cg) incluyen, pero no se limitan a, fenilmetoximetilo, fenilmetoxietilo, feniletoxietilo, fenilmetoxipropilo, y feniletoxietilo.
El término "fenoxi", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo fenilo, como se define en la presente, enlazado a un átomo de oxigeno.
El término "fenoxialquilo (C1-C3)", como se emplea en la presente como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo fenoxi, enlazado a un grupo alquilo (C1-C3), como se define en la presente. Los ejemplos representativos de fenoxialquilo (C1-C3) incluyen, pero no se limitan a, fenoximetilo, fenoxietilo, y fenoxipropilo.
La expresión "compuestos de la presente descripción" como se emplea en la presente se refiere a los compuestos de la fórmula I.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la presente descripción incluyen formas terapéuticamente activas, no tóxicas, de sal base y ácida, cuyos compuestos de la fórmula I son capaces de formar ácidos y bases tanto orgánicas como inorgánicas. Los ejemplos representativos de formas de sal de adición base farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de metal o amina, incluyen, pero no se limitan a, sales de amonio, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y zinc, sales con bases orgánicas, tales como N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina, y los similares. Los ejemplos representativos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, sulfonatos de metano, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, acetatos y oxalatos, fumaratos, y succinatos.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables, cuando sea aplicable, pueden prepararse por métodos conocidos usando ácidos farmacéuticamente aceptables que son convencionales en el campo de farmacéuticos y que mantienen las propiedades farmacológicas de la forma libre. Los ejemplos no limitantes de estos ésteres incluyen ésteres de alcoholes aromáticos o alifáticos. Los ejemplos representativos de ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y bencilo.
La presente descripción incluye todos los isómeros geométricos posibles, por ejemplo isómeros Z y E (isómeros cis y trans) , de los compuestos, asi como todos los isómeros ópticos posibles, tales como diastereómeros y enantiómeros, de los compuestos. Adicionalmente, la presente descripción incluye tanto los isómeros individuales como cualquiera de las mezclas de los mismos, tales como mezcla racémica. Los isómeros individuales pueden obtenerse usando las formas isoméricas correspondientes del material de partida o pueden separarse después de la preparación del compuesto final de acuerdo con métodos de separación convencionales. Para la separación de isómeros ópticos, tales como enantiómeros, de la mezcla de los mismos, métodos de resolución convencionales, por ejemplo cristalización fraccional o cromatografía quiral preparativa, pueden usarse.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por una variedad de rutas sintéticas análogamente a, o de acuerdo con métodos conocidos en la literatura usando materiales de partida adecuados. Con referencia al Esquema de Reacción 1, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de ásteres l-amino-2-carboxílicos aromáticos adecuadamente sustituidos (1) o ásteres l-halo-2-carbocíclico aromáticos (2). Con referencia al Esquema de Reacción 2, los mismos compuestos pueden prepararse de los ácidos carboxílicos correspondientes. El sustítuyente de la amina, Ri, puede unirse al núcleo aromático, por ejemplo, usando algunos de los métodos A-F.
A. Aminación reductiva, usando un aldehido adecuado y un agente reductor, tal como tris(acetoxi)borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio.
B. Usando un procedimiento de dos etapas donde la amina está acilada usando un método de acilación adecuado, y posteriormente reducido con un agente reducido adecuado, tal como complejo de sulfuro de borano dimetilo.
C.Cuando el material de partida es un éster: alquilación, usando un agente de alquilación adecuado, tales como un haluro de alquilo o éster de alquil sulfonato.
D.Las afecciones de la reacción Buchwald-Hartwig, usando una amina adecuada y un sistema catalizador de Pd adecuado.
E.Sustitución aromática, usando una amina adecuada, especialmente cuando Y es N, y W es F o Cl.
F.Las afecciones de la reacción Ullman mediada por cobre, usando una amina adecuada y una fuente de Cu(I), cuando W es Cl, Br, I, u otro grupo de partida adecuado.
G.En cuyos casos donde un éster se usa, el éster se hidroliza para dar el ácido correspondiente.
H.El ácido carboxilico puede convertirse a una amida usando una amina adecuada y algunos de los métodos de acoplamiento de amida conocidos, o al convertir el ácido carboxílico al cloruro acilo correspondiente, para formar las amidas de la fórmula I. i Esquema de Reacción 1 .
Esquema de Reacción 2.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento amida puede realizarse antes de la construcción del patrón de sustitución en el anillo aromático y la unión del sustituyente amina adecuado.
De manera similar, las estrategias mencionadas arriba pueden aplicarse cuando el núcleo aromático es un heterociclo de cinco miembros, tal como a tiofeno, pirrol, tiazol, oxazol o pirazol.
Los materiales de partida representados arriba, de las fórmulas 1 y 2, están comercialmente disponibles o pueden prepararse por medio de rutas sintéticas conocidas en la literatura. Las aminas requeridas de la fórmula 4, ramificadas en la posición a, están comercialmente disponibles o pueden prepararse usando el método ilustrado en el Esquema de Reacción 3. (Kopka et al., Journal of Organic Chemistry, 1980, vol.45, 4616 - 4622). ' ' l 4.
Esquema de Reacción 3.
Una persona experimentada en la téenica realiza que cualquier material de partida o intermedio en las reacciones descritas arriba pueden protegerse, si es necesario, en una manera conocida en la técnica. Cualquier funcionalidad protegida puede posteriormente desprotegerse en una manera conocida en la técnica.
Las rutas sintéticas descritas arriba significa que ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula I y la preparación no es por medios limitados a estos, es decir, existen también otros métodos sintéticos posibles que están dentro del conocimiento general de una persona experimentada en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I pueden convertirse, si se desea, en sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable usando métodos conocidos en la téenica.
La presente descripción se explicará en más detalle por los siguientes ejemplos. Los ejemplos están hechos para ilustrar propósitos únicamente y no limitar el alcance de la invención definida en las reivindicaciones.
La cromatografía instantánea de fase inversa y fase normal se realizó usando instrumentos CombiFlash junto con columnas Redisep desechables (Teledyne ISCO). Las purificaciones HPLC preparativas se realizaron con un sistema de autopurificación HPLC/MS preparativas Aguas equipado con una columna XBridge Prep C18 (5mm, 30 x 150 rara). Típicamente, un gradiente de agua/acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1% se usó como eluyente. Se realizó el calentamiento en microondas usando reactores de microondas de Biotage. Las estructuras de los productos se confirmaron de 1H RMN. Los espectros se midieron con un instrumento Bruker Avance 400. Los análisis LC-MS se realizaron usando un Aguas Acquity UPLC/MS con un detector SQD o TQ, un Aguas 2690 Micromass ZQ4000 o un instrumento Agilent 1100 Series LC/MS.
Se usan las siguientes abreviaturas generales: clorhidrato de EDCI=1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, DIPEA= N,N-disopropiletilamina, HOBt=l-hidroxibenzotriazol, DCM=diclorometano, EtOAc- acetato de etilo, DMF=N,N-dimetilformamida, DCE=1,2-dicloroetano, NMP=N-metilpirrolidona, MeOD-d = metano deuterado, CDCl3-d = cloroformo deuterado, HATU= hexafluorofosfato de 3-óxido de (1-[Bis(dimetilamino)-metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio), ACN=acetonitrilo, LiHMDS= hexametil de litio-disilazida, THF= tetrahidrofurano, BH3-DMS= dímetilsulfuro de borano.
EJEMPLOS Preparación de los compuestos de la presente descripción EJEMPLO 1: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinico Se agregaron ácido 2-Cloro-5-fluoropiridin-3-carboxílico (0.800 g, 4.56 mmol), clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (1.022 g, 6.84 mmol), carbonato de potasio (1.071 g, 7.75 mmol), bromuro de cobre (I) (0.033 g, 0.228 mmol), cobre (0.017 g, 0.273 mmol) y N,N-dimetil formamida (13 mi) a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 150°C durante 60 minutos en absorbancia alta. DCM y agua se agregaron a la mezcla de reacción y la mezcla se hizo ácida con HCl. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se evaporó hasta secado para proporcionar 1.054 g del compuesto del titulo. 1tt RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 2.36 - 2.61 (m, 2 H) 3.77 (t, 2 H) 7.92 - 8.12 (m, 2 H) 8.17 - 8.30 (m, 1 H).
Etapa 2: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) nicotinamida Se agitaron ácido 5-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotínico (1000 mg, 3.97 mmol), diclorometano (30 mi), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (912 mg, 4.76 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (536 mg, 3.97 mmol), N,N-diisopropiletilamina; DIPEA (0.424 mi, 2.432 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (1.381 mi, 7.93 mmol) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M, HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 673 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.67 - 1.80 (s, 6 H) 2.34 - 2.57 (m, 2 H) 2.41 (s, 1H) 3.62 - 3.76 (m, 2 H) 5.97 (br. s., 1 H) 7.32 (dd, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 8.13 (d, 1 H).
EJEMPLO 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino) nicotinamida Etapa 1: ácido 5- (Trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotínico Una mezcla de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxílico (0.32 g, 1.42 inmol), clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (0.36 g, 2.41 m ol), cobre (5.4 mg, 0.085 mmol), bromuro de cobre (I) (10.2 mg, 0.071 mmol) y carbonato de potasio (0.33 g, 2.41 mmol) en DMF (2 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. Rendimiento: 0.102 g. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.57 (qt, 2 H), 3.86 (t, 2 H), 8.36 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)-nicotinamida Una mezcla de ácido 5- (trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotínico (102 mg, 0.34 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.039 mi, 0.37 mmol), EDCI (78 mg, 0.405), DIPEA (0.12 mi, 0.68 mmol) y HOBt (23 mg, 0.17 mmol) en DMF (2 mi) se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con Na2CO3 2 M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 61 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.75 (s, 6 H), 2.40 - 2.54 (m, 2 H), 2.42 (s, 1H), 3.72 - 3.81 (, 2 H), 6.19 (bs, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.43 (dd, 1 H), 8.62 (t, 1 H).
EJEMPLO 3: 5-Cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(propila ino)benzoico Se disolvió ácido 2-Amino-5-clorobenzoico (1.166 mmol, 0.2 g) en DCE seco, propionaldehido (1.224 mmol, 0.089 mi) y ácido acético glacial (2.91 mmol, 0.167 mi) se agregaron a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (2.331 mmol, 0.494 g) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con agua y la fase de agua se lavó con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con Na2C03 acuoso y NaCl y finalmente se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 71 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.03 (t, 3 H) 1.71 (tq, 2 H) 3.17 (t, 2 H) 6.64 (d, 1 H) 7.32 (dd, 1 H) 7.93 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida Se disolvieron ácido 5-Cloro-2- (propilamino)benzoico (0.332 mmol, 71 mg), DIPEA (0.399 mmol, 0.069 mi), HOBT (0.432 mmol, 58.4 mg), 1,1-dimetilpropargilamina (0.399 mmol, 0.042 mi), y EDCI (0.432 mmol, 83 mg) en 5 mi de DCM. La reacción se agitó durante la noche y se extrajo tres veces con NaOH 1 M. La fase orgánica se evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa para dar 35 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.99 (t, 3 H) 1.66 (tq, 2 H) 1.73 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.07 (t, 2 H) 6.03 (br. s., 1 H) 6.59 (d, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H).
EJEMPLO 4: 5-Cloro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-iljbenzamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(isopropilamino)benzoico El ácido 2,5-Diclorobenzoico (1.309 mmol, 250 mg), propan-2-amina (2.62 mmol, 0.223 mi), acetato de potasio (2.62 mmol, 257 mg), monohidrato de acetato de cobre (II) (0.131 mmol, 26.1 mg) y trietilamina (1.571 mmol, 0.219 i) en 3 mi de DMF se calentaron hasta 180°C durante 50 min usando un reactor de microondas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la solución se hizo ácida con HCl y extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó y usó como tal sin ninguna purificación adicional.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.25 (d, 6 H) 3.73 (spt, 1 H) 6.75 (d, 1 H) 7.29 (dd, 1 H) 7.81 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida 405 mg de la mezcla de reacción del ácido 5-cloro-2-(propilamino)benzoico, DIPEA (0.682 mmol, 0.119 mi), HOBT (0.739 mmol, 100 mg), 1,1-dimetilpropargilamina (0.682 mmol, 0.072 mi), y EDCI (0.739 mmol, 142 mg) se disolvieron en 5 mi de DCM. La reacción se agitó durante la noche, diluyó con DCM y se extrajo tres veces con NaOH 1 M. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa para dar 4 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.23 (d, 6 H) 1.73 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.61 (spt, 1 H) 6.00 (br. s., 1 H) 6.62 (d, 1 H) 7.20 (dd, 1 H) 7.24 (d, 1 H).
EJEMPLO 5: 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilami.no) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)benzoico El 2,5-diclorobenzoato de metilo (0.975 mmol, 0.2 g), 2,2-difluoroetilamina (1.951 mmol, 0.138 mi), acetato de potasio (1.951 mmol, 191 mg), monohidrato de acetato de cobre (II) (0.098 mmol, 0.019 g) y trietilamina (1.171 mmol, 0.163 ml) en 4 mi de DMF se calentaron hasta 180°C durante 45 min usando un reactor de microondas. La mezcla de reacción se purificó con HPLC preparativa para dar 84.1 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.67 (td, 2 H) 6.01 (tt, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.34 (dd, 1 H) 7.85 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-2- (2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 5-Cloro-2- (2,2-difluoroetilamino)benzoico (0.357 mmol, 84.1 mg), DIPEA (0.428 mmol, 0.075 ml), HOBT (0.464 mmol, 62.7 mg), 1,1-dimetilpropargilamina (0.428 mmol, 0.045 ml), y EDCI (0.464 mmol, 89 mg) se disolvieron en 5 ml DCM. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, diluyó con DCM y extrajo dos veces con NaOH 1 M . La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró, evaporó hasta secado y purificó por cromatografía de columna para dar 95 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.68 (s, 6 H) 2.67 (s, 1 H) 3.61 (td, 2 H) 6.00 (tt, 1 H) 6.83 (d, 1 H) 7.28 (dd, 1 H) 7.48 (d, 1 H).
EJEMPLO 6: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-7-(3,3,3-trifluoropropilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamida Etapa 1: ácido 7- (3,3,3-Trifluoropropilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxilico El ácido 7-Amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxílico (0.512 mmol, 100 mg) se disolvió en 7 mi de DCE seco. El 3,3,3-Trifluoropropanal (0.666 mmol, 0.057 mi) y ácido acético glacial (1.281 mmol, 0.073 mi) se agregaron a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.025 mmol, 0.217 g) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con agua ácida y salmuera, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó hasta secado. El producto se usó directamente sin ninguna purificación adicional. El compuesto del titulo se obtuvo en rendimiento cuantitativo.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d pp 2.50 (qt, 2 H) 3.44 (t, 2 H) 4.17, 4.20 (m, 2 H) 4.274.31 (m, 2 H) 6.19 (s, 1 H) 7.41 (s, 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-7-(3,3,3-trifluoropropilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamida El ácido 7-(3,3,3-Trifluoropropilamino)-2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-carboxílico (0.512 mmol, 149 mg), DIPEA (0.614 mmol, 0.107 ml), HOBT (0.665 mmol, 90 mg), 1,1-dimetilpropargilamina (0.614 mmol, 0.065 ml), y EDCI (0.665 mmol, 128 mg) se disolvieron en 5 ml DCM. La reacción se agitó durante la noche y extrajo dos veces con NaOH 1 M. La fase orgánica se aisló con un separador de fase, evaporó hasta secado y purificó por cromatografía de columna para dar 126 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.66 (s, 6 H) 2.49 (qt, 2 H) 2.64 (s, 1 H) 3.37 (t, 2 H) 4.15 4.21 (m, 2 H) 4.23 4.32 (m, 2 H) 6.21 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H).
EJEMPLO 7: 6- (Isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida Etapa 1: ácido 6- (Isobutilamino)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilico El ácido 6-Aminobenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (0.828 mmol, 150 mg) se disolvió en 7 ml DCE seco. Se agregaron isobutiraldehído (0.994 mmol, 0.091 ml) y ácido acético glacial (2.07 mmol, 0.119 ml) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.656 mmol, 351 mg) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, extrajo con agua ácida y salmuera y finalmente se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. Se obtuvo 143 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.03 (d, 6 H) 1.93 (spt, 1 H) 2.99 (d, 2 H) 5.89 (s, 2 H) 6.30 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H).
Etapa 2: 6- (Isobutilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida El ácido 6- (Isobutilamino)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (0.603 mmol, 143 mg), DIPEA (0.723 mmol, 0.126 ml), HOBT (0.784 m ol, 106 mg), 1,1-dimetil-propargilamina (0.723 mmol, 0.076 ml), y EDCI (0.784 mmol, 150 mg) se disolvieron en 5 ml DCM. La reacción se agitó durante la noche y extrajo dos veces con NaOH 1 M. La fase orgánica se aisló con un separador de fase, evaporó hasta secado y purificó por cromatografía de columna para dar 106 mg del compuesto del título en 58% de rendimiento.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.02 (d, 6 H) 1.66 (s, 6 H) 1.91 (tspt, 1 H) 2.63 (s, 1 H) 2.93 (d, 2 H) 5.87 (s, 2 H) 6.31 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H).
EJEMPLO 8: 8-(Isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-carboxamida Etapa 1: ácido 8-(Isobutilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]dioxepin-7-carboxílico Se disolvió ácido 8-Amino-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]dioxepín-7-carboxílico (0.717 mmol, 150 mg) en 7 ml de DCE seco. Se agregaron isobutiraldehído (0.860 mmol, 0.079 mi) y ácido acético glacial (1.793 mmol, 0.103 mi) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.434 m ol, 304 mg) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, extrajo con agua ácida y salmuera y finalmente se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto se usó directamente sin ninguna purificación adicional. El compuesto del titulo se obtuvo en rendimiento cuantitativo.
½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.02 (d, 6 H) 1.92 (tspt, 1 H) 2.00 (s, 1 H) 2.14 (m, 2 H) 2.95 (d, 2 H) 4.06 (m, 2 H) 4.21 (m, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H).
Etapa 2: 8-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-carboxainida El ácido 8- (Isobutilamino)-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]dioxepin-7-carboxílico (0.716 mmol, 190 mg), DIPEA (0.859 mmol, 0.150 mi), HOBT (0.931 mmol, 126 mg), 1,1-dimetilpropargilamina (0.859 mmol, 0.090 mi), y EDCI (0.931 mmol, 178 mg) se disolvieron en 5 mi de DCM. La reacción se agitó durante la noche y extrajo dos veces con NaOH 1 M. La fase orgánica se aisló con un separador de fase, evaporó hasta secado y purificó por cromatografía de columna y HPLC preparativa para dar 129.2 mg del compuesto del titulo. 1R RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.97 (d, 6 H) 1.71 (s, 6 H) 1.92 (tspt, 1 H) 2.112.23 (m, 2 H) 2.36 (s, 1 H) 2.88 (dd, 2 H) 4.044.14 (m, 2 H) 4.16 4.25 (m, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.49 (br. t., 1 H).
EJEMPLO 9: 7- (Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamida Etapa 1 : ácido 7- (Isobutilamino) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-6-carboxílico Se disolvió ácido 7-Amino-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxílico (0.769 mmol, 150 mg) en 7 mi de DCE seco. Se agregaron isobutiraldehido (0.922 mmol, 0.084 mi) y ácido acético glacial (1.921 mmol, 0.110 mi) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.537 mmol, 326 mg) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, extrajo con agua ácida y salmuera y finalmente se secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto se usó directamente sin ninguna purificación adicional. El compuesto del titulo se obtuvo en rendimiento cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.02 (d, 6 H) 1.92 (tspt, 1 H) 2.93 (d, 2 H) 4.12 4.20 (m, 2 H) 4.23 4.31 (m, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H).
Etapa 2: 7-(Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-carboxamida El ácido 7- (Isobutilamino)-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxílico (0.768 mmol, 193 mg), DIPEA (0.922 mmol, 0.161 ml), HOBT (0.998 mmol, 135 mg), 1,1-dimetilpropargilamina (0.922 mmol, 0.097 ml), y EDCI (0.998 mmol, 191 mg) se disolvieron en 5 ml DCM. La reacción se agitó durante la noche y extrajo dos veces con NaOH 1 M. La fase orgánica se aisló con un separador de fase, evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea para dar 178 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 1.01 (d, 6 H) 1.66 (s, 6 H) 1.90 (tspt, 1 H) 2.63 (s, 1 H) 2.87 (d, 2 H) 4.14 4.20 (m, 2 H) 4.22 4.27 (m, 2 H) 6.16 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H).
EJEMPLO 10 : 2- (2 , 2-Dif luoroetilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il) -5- (trif luorometil) benzamida Etapa 1: ácido 2- (2,2-Difluoroetilamino)-5- (trifluorometil)benzoico El ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)benzoico (1.781 mmol, 0.40 g), 2,2-difluoro-etana ina (3.56 mmol, 0.251 ml), acetato de potasio (3.56 mmol, 0.350 g), monohidrato de acetato de cobre (II) (0.178 mmol, 36 mg), trietilamina (1.781 mmol, 0.248 ml) en 6 ml DMF se calentaron hasta 180°C durante 25 min usando un reactor de microondas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la solución se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró, evaporó y purificó por cromatografía instantánea para dar 238 mg del compuesto del título en 50% de rendimiento.
XH RMN (400 MHz, CDCl3 y CD30D) d ppm 3.68 (td, 2 H) 5.94 (tt, 1 H) 6.81 (d, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 8.25 (d, 1 H). Etapa 2: 2-(2,2-Difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)- 5-(trifluorometil)-benzamida El ácido 2- (2,2-Difluoroetilamino)-5- (trifluorometil)benzoico (0.884 mmol, 238 mg), DIPEA (1.061 ol, 0.185 i), HOBt (1.149 mmol, 155 mg), 1,1-dimetil-propargilamina (1.061 mmol, 0.112 mi), y EDCI (1.149 mmol, 220 mg) se disolvieron en 5 mi DCM. La reacción se agitó durante la noche y diluyó con DCM, se extrajo tres veces NaOH 1 M. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa para dar 104.5 mg del compuesto del título en 35% de rendimiento. 1¥i RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.75 (s, 6 H) 2.41 (s, 1 H) 3.62 (tdd, 2 H) 5.89 (tt, 1 H) 6.16 (br. s., 1 H) 6.79 (d, 1 H) 7.47 7.57 (m, 2 H) 8.32 (br. t., 1 H).
EJEMPLO 11: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)-4- (3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidin-5-carboxamida Etapa 1: 2-(trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo El 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (1.178 mmol, 0.3 g) , clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (2.357 mmol, 0.352 g) y trietilamina (2.357 mmol, 0.328 mi) en 2 mi de EtOH se calentaron hasta 160°C durante 30 minutos usando un reactor de microondas. Los solventes se removieron bajo presión reducida y la fase de agua se extrajo con EtOAc cuatro veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron hasta secado para dar 349 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34 (t, 3 H) 2.552.74 (m, 2 H) 3.80 (td, 2 H) 4.36 (q, 2 H) 8.77 (t, 1 H) 8.89 (d, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(Trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidin-5-carboxílico El 2- (trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (1.054 mmol, 349 mg), se disolvió en 10 mi THF y 1 mi de una solución NaOH acuosa 5M. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 h. THF se removió bajo presión reducida y la solución se hizo ácida y extrajo con DCM tres veces. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó hasta secado para dar 287 mg del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.55 2.73 (m, 2 H) 3.79 (td, 2 H) 8.86 (s, 1 H) 8.90 (t, 1 H) 13.99 (br. s., 1 H).
Etapa 3: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)-4- (3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidin-5-carboxamida El ácido 2- (Trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidin-5-carboxílico (0.947 mmol, 287 mg), DIPEA (1.893 mmol, 0.33 mi), HOBt (1.041 mmol, 141 mg), 1,1-dimetilpropargilamina (1.893 mmol, 0.110 mi), y EDCI (1.041 mmol, 220 mg) se disolvieron en 5 mi DCM. La reacción se agitó durante la noche y entonces se calentó hasta 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, extrajo dos veces con NaOH 1 M. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea para dar 179.1 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.75 (s, 6 H) 2.43 (s, 1 H) 2.44 2.56 (m, 2 H) 3.82 (dt, 1 H) 6.14 (br. s., 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.98 (br. t, 1 H).
EJEMPLO 12: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorome il)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida Etapa 1: 2-Ainino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida Una mezcla de ácido 2-amino-5-(trifluorometil)benzoico (0.25 g, 1.22 mmol), EDCI (0.28 g, 1.46 mmol), DIPEA (0.425 mi, 2.44 mmol) y HOBt (82 mg, 0.609 mmol) en DCM (10 mi) se agitó durante 30 minutos. Se agregó 1,1-Dimetilpropargilamina (0.141 mi, 1.34 mmol). La mezcla se agitó durante un día, lavó con Na2CO3 2M, secó y evaporó y purificó por cromatografía instantánea para dar 0.25 g del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.76 (s, 6 H), 2.41 (s, 1 H), 5.94 (bs, 2 H), 6.05 (bs, 1 H), 6.67 - 6.73 (, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino) benzamida A una solución agitada de 2-amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida (0.25 g, 0.92 mmol), 3,3,3-trifluoropropanal (0.15 mi, 1.8 mmol) y ácido acético glacial (0.318 mi, 5.55 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mi) se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.55 g, 2.6 mmol) bajo atmósfera N2. La mezcla resultante se agitó durante la noche y neutralizó al agregar bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta pH 7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó usando HPLC preparativa para dar 88 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.75 (s, 6 H), 2.41 (s, 1 H), 2.41 - 2.52 (m, 2 H), 3.46 - 3.53 (m, 2 H), 6.01 - 6.12 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 8.15 (t, 1 H).
EJEMPLO 13: 4-Cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida Etapa 1: 4-cloro-2-(propilamino)benzoato de metilo El 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (0.5 g, 2.7 mmol), propionaldehído (0.373 mi, 5.1 mmol) y ácido acético (0.925 mi, 16 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (15 ml)>. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.599 g, 7.54) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se apagó con solución de NaHCO3 saturado y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron para dar 0.621 g del compuesto del titulo.
RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.02 (t, 3 H), 1.70 (m, 2 H), 3.11 (td, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.50 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 7.78 (d, 2 H).
Etapa 2: ácido 4-Cloro-2-(propilamino)benzoico Una solución de NaOH (0.1 g, 2.6 mmol) en agua (0.5 mi) se agregó a una solución de 4-cloro-2-(propilamino)benzoato de metilo (0.3 g, 1.3 mmol) en THF (3 mi) y calentó hasta 50°C durante 4h. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El crudo product se diluyó con agua y extrajo con Et20. La capa acuosa se hizo ácida con solución HCl diluida y agitó durante 20 in. El precipitado sólido se filtró completamente y secó. Rendimiento: 0.28 g.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.03 (t, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 3.15 (td, 2 H), 6.55 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H).
Etapa 3: 4-Cloro-í7-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida El ácido 4-Cloro-2-(propilamino)benzoico (70 mg, 0.33 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.038 ml, 0.36 mmol), EDCI (75 mg, 0.39 mmol), DIPEA (0.114 ml, 0.66 mmol) y HOBt (22 mg, 1.64 mmol) en 5 ml de DCM se mezclaron durante la noche.
La mezcla se lavó con Na2CO32 M, evaporó y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento 29 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.00 (t, 3 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 1.72 (s, 6 H), 2.38 (s, 1 H), 3.06 (td, 2 H), 6.02 (bs, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.71 (bs, 1 H).
EJEMPLO 14: 5-Cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-benzamida Etapa 1: 5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoato de metilo El ácido trifluoroacético (1.3 ml, 17.5 mmol) se agregó a una solución fría de 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (0.25 g, 1.35 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.18 g, 2.8 mmol) en DCM (4 ml). La temperatura se mantuvo debajo de 5°C. Se agregó hidrato de trifluoroacetaldehido (0.27 ml, 3.4 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 dias. La mezcla se vació lentamente en solución de bicarbonato de sodio saturado frió. El pH se ajustó hasta 7 al agregar bicarbonato de sodio sólido en porciones. La mezcla resultante se agitó durante 30 min y extrajo con DCM, secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo product se purificó por cromatografía de columna instantánea para proporcionar 0.102 g del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.80 - 3.88 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 6.73 (d, 1 H), 7.34 (ddd, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 8 .15 (t, 1 H).
Etapa 2: ácido 5-Cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoico Una mezcla de 5-cloro-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)benzoato de metilo (0.1 g, 0.38 mmol) en THF (5 mi) con NaOH 1 M (2 mi) se agitó a 60 °C durante 3h.
Se agregó además 2 mi de solución NaOH 1 M. La mezcla se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó con éter de t-butil metilo e hizo ácido con solución HCl diluida. La solución entonces se extrajo con DCM (2 x 10 mi), lavó con agua, secó y evaporó. Rendimiento: 91 mg. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.88 (q, 2 H), 6.76 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.03 (t, 1 H).
Etapa 3: 5-Cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2- trifluoroetilamino)benzamida Una mezcla de ácido 5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoico (90 mg, 0.36 mrnol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.042 mi, 0.40 mrnol), EDCI (83 mg, 0.43 mrnol), DIPEA (0.12 mi, 0.72 mrnol) y HOBt (24 mg, 0.18 mrnol) en DCM (5 mi) se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con Na2CO32 M, evaporó y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 47 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H), 2.41 (s, 1 H), 3.79 (qd, 2 H), 6.05 (bs, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.29 - 7.30 (m, 2 H), 8.04 (t, 1 H).
EJEMPLO 15: 3-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida Etapa 1: 2-Amino-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Una mezcla de 1,1-dimetilpropargilamina (0.3 mi, 2.84 mrnol), ácido 2-amino-3-fluorobenzoico (0.4 g, 2.58 mrnol), EDCI (0.6 g, 3.09 mrnol), DIPEA (1.35 mi, 7.74 mrnol) y HOBt (174 mg, 1.29 mrnol) en DCM (10 mi) se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con Na2C032 M, evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento: 0.38 g.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.75 (s, 6 H), 2.40 (s, 1 H), 5.64 (bs, 2 H), 6.08 (bs, 1 H), 6.56 (td, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H).
Etapa 2: 3-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida Una mezcla de 2-amino-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (0.15 g, 0.68 mmol), 3,3,3-trifluoropropanal (0.112 mi, 1.29 mmol) y ácido acético glacial (0.23 mi, 4.1 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mi) se agitó. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.4 g, 1.9 mmol). La mezcla se agitó durante 6 días. La reacción se apagó con NaHCO3 saturado (ac) y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron hasta secado. HPLC preparativa da 6 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H), 2.32 - 2.45 (m, 3 H), 3.57 (qd, 2 H), 6.50 (bs, 1 H), 6.61 (bs, 1 H), 6.74 (td, 1 H), 7.09 (ddd, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H).
EJEMPLO 16: 3-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida Se agitaron 2-Amino-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (0.15 g, 0.68 mmol), propionaldehido (0.09 mi, 1.3 mmol) y ácido acético glacial (0.23 mi, 4.1 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mi). Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.4 g, 1.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 dias. Se agregó NaHC03 (ac). La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se evaporaron hasta secado. La purificación por cromatografía instantánea y HPLC preparativa da 10 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.95 (t, 3 H), 1.57 - 1.64 (m, 2 H), 1.74 (s, 6 H), 2.38 (s, 1 H), 3.16 (qd, 2 H), 5.42 (bs, 1 H), 6.78 (td, 1 H), 7.08 (ddd, 1 H), 7.41 (dt, 1 H), 7.45 (bs 1 H).
EJEMPLO 17: 2-(Ciclobutilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: 2-(ciclobutilamino)-4,5-difluorobenzoato de metilo Una mezcla de 2-amino-4,5-difluorobenzoato de metilo * (0.5 g, 2.7 mmol), ciclobutanona (0.383 mi, 5.1 mmol), ácido acético (0.92 mi, 16.0 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mi) se agitó. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.59 g, 7.5 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se apagó con NaHCO3 saturado (ac) y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron hasta secado. La cromatografía instantánea da 0.30 g del compuesto del título.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.74 - 1.99 (m, 4 H), 2.40 - 2.49 (m, 2 H), 3.78 - 3.90 (m, 1 H), 3.84 (s, 3H), 6.27 (dd, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.78 (bs, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(Ciclobutilamino)-4,5-difluorobenzoico Una solución de 2-(ciclobutilamino)-4,5-difluorobenzoato de metilo (0.3 g, 1.25 mmol) en THF (5 mi) y NaOH 1 M (15 mi) se agitó durante un día. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó con éter de t-butil metilo e hizo ácido con solución HCl diluida. La solución entonces se extrajo con DCM (2 x 10 mi), lavó con agua, secó y evaporó. Rendimiento: 0.23 g.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 - 2.03 (m, 4 H), 2.41 - 2.52 (m, 2 H), 3.82 - 3.94 (m, 1 H), 6.31 (dd, 1 H), 7.76 (dd, 1 H).
Etapa 3: 2-(Ciclobutilami.no)-4,5-difluoro-27-(2-metilbut-3-in-2-i.l)benzamida Una mezcla de ácido 2- (ciclobutilamino)-4,5-difluorobenzoico (100 mg, 0.44 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.051 mi, 0.48 mmol), EDCI (101 mg, 0.53 mmol), DIPEA (0.15 mi, 0.88 mmol) y HOBt (30 mg, 0.22 mmol) en 10 mi DCM se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con Na2CO32 M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 78 mg. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.73 (m, 6 H), 1.76 - 2.01 (m, 4 H), 2.36 - 2.46 (m, 2 H), 2.40 (s, 1H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 5.87 (bs, 1 H), 6.29 (dd, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.67 (bs, 1 H).
EJEMPLO 18: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilaiai.no)-5-(trifluorometil)benzamida Etapa 1: ácido 2- (2,2,3,3,3-Pentafluoropropilamino)-5- (trifluorometil)benzoico Se calentaron ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)benzoico (0.3 g, 1.34 mmol), 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina (0.28 mi, 2.67 mmol), acetato de potasio (0.26 g, 2.67 mmol), monohidrato de acetato de cobre (II) (27 mg, 0.134 mmol) y trietilamina (0.22 mi, 1.6 mmol) en DMF (5 mi) a 180°C durante 2 h usando un reactor de microondas. La mezcla se diluye con acetato de etilo y neutraliza con solución HCl diluida. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El material se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento: 0.10 g.
RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.99 (td, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 8.27 - 8.31 (m, 1 H), 8.39 (t, 1 H).
Etapa 2: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-5-(trifluorometil)benzamida Una mezcla de ácido 2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-5-(trifluorometil)benzoico (70 mg, 1 eq), 1,1-dimetilpropargilamina (0.024 mi, 1.1 eq), EDCI (48 mg, 1.2 eq), DIPEA (0.07 mi, 2 eq) y HOBt (14 mg, 0.5 eq) en 10 mi de DCM se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con Na2C03 2 M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 39 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.76 (s, 6 H), 2.42 (s, 1 H), 3.90 (td, 2 H), 6.13 (bs, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.50 -7.59 (m, 2 H), 8.43 (t, 1 H).
EJEMPLO 19: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-benzamida Etapa 1: ácido 2-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropilamino)benzoico Se calentaron ácido 2-Bromobenzoico (0.5 g, 2.49 mmol), 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina (0.53 mi, 5.0 mmol), acetato de potasio (5.0 mmol), monohidrato de acetato de cobre (II) (50 mg, 0.25 mmol) y trietilamina (0.42 mi, 3.0 mmol) en DMF (5 mi) a 180°C durante 30 minutos usando un reactor de microondas. La mezcla se neutralizó con HCl diluido y extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó, evaporó y purificó por cromatografía instantánea para dar 72 mg del compuesto del titulo .
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.95 (td, 2 H), 6.73 - 6.82 (m, 2 H), 7.46 (ddd, 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)benzamida Una mezcla de ácido 2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)benzoico (70 mg, 1 eq), 1,1- dimetilpropargilamina (0.03 mi, 1.1 eq), EDCI (60 mg, 1.2 eq), DIPEA (0.09 ml, 2 eq) y HOBt (18 g, 0.5 eq) en 10 ml DCM se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con Na2CC>32 M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 33 mg.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H), 2.39 (s, 1 H), 3.86 (td, 2 H), 6.12 (bs, 1 H), 6.70 (ddd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 8.06 (t, 1 H).
EJEMPLO 20: 2- (2,2-Difluoroetilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(2,2-Difluoroetilamino)-5-fluoronicotinico Se calentaron ácido 2-Cloro-5-fluoropiridin-3-carboxílico (0.199 ml, 1.709 mmol), 2,2-difluoroetilamina (0.205 l, 2.91 m ol), polvo de cobre (6.5 mg, 0.103 mmol), bromuro de cobre (I) (12.0 mg, 0.085 mmol), carbonato de potasio (0.283 g, 2.051 mmol) y DMF seco (2 ml) por irradiación en microondas a 150°C durante 1 h. Se agregó algo de EtOAc y la fase orgánica se lavó 2 veces con ácido cítrico 0.5 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.335 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.88 (td, 2 H) 5.81 - 6.13 (m, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 7.99 (br. s, 1 H) 8.16 (d, 1 H) Etapa 2: 2-(2,2-Difluoroetilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-l- in-3-il)nicotinamida Se agitaron ácido 2- (2,2-Difluoroetilamino)-5-fluoronicotínico (0.100 g, 0.454 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-1-pentina (0.061 g, 0.454 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.068 g, 0.500 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.096 g, 0.500 mmol) y N,A7-diisopropiletilamina (0.166 mi, 0.954 mmol) en DCM (5 mi) a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2C031 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.024 g del compuesto del titulo.
:H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.06 (t, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 1.90 (dq, 1 H) 2.16 (dq, 1 H) 2.44 (s, 1 H) 3.82 (tdd, 2 H) 5.79 - 6.13 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 8.04 (t, 1 H) 8.10 (d, 1 H) EJEMPLO 21: 2-(Ciclobutilamino)-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)benzamida Una mezcla de 2-amino-3-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (75 mg, 0.34 mmol), ciclobutanona (0.05 mi, 0.7 mmol), ácido acético glacial (0.117 mi, 2.0 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 mi) se agitó. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.20 g, 0.95 mmol) y la mezcla se agitó durante dos días. La reacción se apagó con NaHCO3 saturado (ac) y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron hasta secado. HPLC preparativa da 1.5 mg del compuesto del título.
RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.55 - 1.71 (m, 2 H), 1.73 (s, 6 H), 1.84 - 1.97 (m, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H), 2.38 (s, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 1 H), 5.46 (d, 1 H), 6.80 (td, 1 H), 7.07 (ddd, 1 H), 7.42 - 7.45 (m, 1 H), 7.55 (bs, 1 H).
EJEMPLO 22: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-benzamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoato de metilo Una mezcla de 2-amino-5-fluorobenzoato de metilo (0.5 g, 2.96 mmol), cianoborohidruro de sodio (0.39 g, 6.2 mmol) y DCM (8 mi) se agitó a 0°C. Se agregó ácido trifluoroacético (2.85 mi, 38.4 mmol) . Se agregó hidrato de trifluoroacetaldehído (0.59 mi, 2.5 equiv) gota a gota. La mezcla se agitó durante 7 días. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía instantánea.
Rendimiento: 18 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.82 - 3.87 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 6.74 (dd, 1 H), 7.16 (dddd, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.99 (t, 1 H).
Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoico Una solución de 5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoato de metilo (18 mg, 0.07 mmol) en THF (3 mi) con NaOH 1M (2 mi) se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El crudo se trató con HCl diluido y el sólido separado se secó bajo vacío. El producto crudo, que contiene sales, se usó como tal en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, D20) d ppm 3.86 (q, 2 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.09 (td, 1 H), 7.43 (dd, 1 H).
Etapa 3: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida Una mezcla de ácido 5-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)benzoico (30 mg, 1 eq), 1,1-dimetilpropargilamina (0.015 mi, 1.1 eq), EDCI (29 mg, 1.2 eq), DIPEA (0.066 mi, 3 eq) y HOBt (8.55 mg, 0.5 eq) en 5 mi DCM se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con Na2C032 M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 2.3 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H), 2.41 (s, 1 H) , 3.78 (qd, 2 H), 6.04 (bs, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.04 -7.08 (m, 2 H), 7.80 (t, 1 H).
EJEMPLO 23 : 2-(Ciclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)-benzamida Se cargaron 2-Amino-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida (150 mg, 0.55 mmol), ciclobutanona (0.079 mi, 1.055 mmol)), ácido acético glacial (0.191 mi, 3.33 mmol) y 1,2-dicloroetano (4 mi) en un matraz. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.33 g, 2.8 1.6 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se apagó con NaHC03 saturado (ac) y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron hasta secado. La purificación por HPLC preparativa da 66 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.75 (s, 6 H), 1.78 - 2.03 (m, 4 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 2.41 (s, 1H), 3.86 - 3.99 (m, 1 H), 6.09 (bs, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H).
EJEMPLO 24: 2-(Ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)benzamida Etapa 1: 2-(ciclobutilamino)-5-fluorobenzoato de metilo Se cargaron 2-amino-5-fluorobenzoato de metilo (0.5 g, 3.0 mmol), ciclobutanona (0.42 mi, 5.6 mmol), ácido acético glacial (1.0 mi, 17.7 mmol) y 1,2-dicloroetano (10 mi) en un matraz. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.75 g, 8.3 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se apagó con NaHCO3 saturado (ac) y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y evaporaron hasta secado. El producto crudo se usó en la siguiente etapa.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.75 - 1.99 (m, 4 H), 2.40 - 2.48 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 6.49 (dd, 1 H), 7.08 (ddd, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H).
Etapa 2: ácido 2-(Ciclobutilamino)-5-fluorobenzoico Una solución de 2-(ciclobutilamino)-5-fluorobenzoato de metilo (0.7 g, 3.13 mmol) en THF (3 mi) con NaOH 1M (14 mi) se agitó a 60°C durante 4 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se diluyó con éter de tert-butil metilo. La mezcla se hizo ácida al agregar HCl 2M. El solvente se evaporó, y el residuo lavó con heptano-DCM para dar 1.33 g de un producto crudo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.78 - 2.12 (m, 2 H), 2.27 - 2.41 (m, 2 H), 2.56 - 2.71 (m, 2 H), 4.04 (quin, 1 H), 7.44 (ddd, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.90 (dd, 1 H), 11.24 (bs, 2 H).
Etapa 3: 2-(Ciclobutilamino)-5-fluoro-JV-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Una mezcla de ácido 2-(ciclobutilamino)-5-fluorobenzoico (100 g, 0.48 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.055 mi, 0.53 mmol), EDCI (110 mg, 0.57 mmol), DIPEA (0.17 mi, 0.96 mmol) y HOBt (32 mg, 0.24 mmol) en DMF (3 mi) se agitó durante la noche. Se agregó agua (3 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 mi). La capa orgánica se lavó con Na2CO3 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 40 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.73 (s, 6 H), 1.75 - 1.98 (m, 4 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.40 (s, 1H), 3.79 - 3.90 (m, 1 H), 6.09 (bs, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 7.29 (bs, 1 H).
EJEMPLO 25: 2-(Ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(Ciclobutilamino)-5-fluoronicotinico Una mezcla de ácido 2-cloro-5-fluoropiridin-3-carboxílico (0.13 mi, 1.14 mmol), ciclobutilamina (0.14 g, 1.94 mmol), polvo de cobre (4.34 mg, 0.068 mmol), bromuro de cobre (I) (8.17 mg, 0.057 mmol), carbonato de potasio (0.19 g, 1.37 mmol) en DMF (1 mi) se calentó at 150°C durante 4 h usando un reactor de microondas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. Rendimiento: 0.171 g. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.39 - 2.50 (m, 2 H), 4.54 - 4.59 (, 1 H), 7.89 (dd, 1 H), 8.23 (d, 1 H).
Etapa 2: 2- (Ciclobutilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Una mezcla de ácido 2- (ciclobutilamino)-5-fluoronicotinico (170 mg, 0.81 m ol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.094 mi, 0.90 mmol), EDCI (187 mg, 0.98 mmol), DIPEA (0.28 mi, 1.6 mmol) y HOBt (0.41 mmol) en 3 mi DMF se agitó durante la noche. Se agregó agua (3 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 mi). La capa orgánica se lavó con Na2CC>32M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 139 mg.
XH RMN (400 Hz, CDCl3) d ppm 1.66 - 1.79 (m, 2 H), 1.73 (s, 6H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 2.33 - 2.42 (m, 2 H), 2.42 (s, 1H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H).
EJEMPLO 26: 5-Cloro-2-(isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(isopropilamino)nicotinico El ácido 2,5-Dicloronicotinico (0.2 g, 1.04 mmol), isopropilamina (0.1 g, 1.77 mmol), polvo de cobre (3.97 mg, 0.063 mmol), bromuro de cobre (I) (7.47 mg, 0.052 mmol), carbonato de potasio (0.17 g, 1.25 mmol) en DMF (1 mi) se irradiaron a 150°C durante 4 h usando microondas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. Rendimiento: 133 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.27 (d, 6 H), 4.28 - 4.37 (m, 1 H), 7.68 (bs, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H).
Etapa 2 : 5-Cloro-2- (isopropilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 5-Cloro-2-(isopropilamino)nicotínico (133 mg, 0.62 m ol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.072 mi, 0.68 m ol), EDCI (143 mg, 0.74 mmol), DIPEA (0.22 mi, 1.24 mmol) y HOBt (42 mg, 0.31 mmol) en 3 mi DMF se agitó durante la noche. Se agregó agua (10 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (15 mi). La capa orgánica se lavó con Na2C032 M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 98 mg.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 2.02 (d, 6 H), 2.81 (s, 1 H), 4.42 - 4.54 (m, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H).
EJEMPLO 27: 5-Cloro-2-(ciclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(ciclobutilamino)nicotínico El ácido 2,5-dicloronicotínico (0.2 g, 1.04 mmol), ciclobutilamina (0.13 g, 1.77 mmol), polvo de cobre (3.97 mg, 0.063 mmol), bromuro de cobre (I) (7.47 mg, 0.052 mmol), carbonato de potasio (0.17 g, 1.25 mmol) y DMF (1 mi) se colocaron en vial de reacción de microondas e irradiaron a 150°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa.
Rendimiento: 0.11 g.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-2- (ciclob tilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Una mezcla de ácido 5-cloro-2- (ciclobutilamino)nicotínico (110 mg, 0.48 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.056 mi, 0.53 mmol), EDCI (112 mg, 0.58 mmol), DIPEA (0.17 mi, 0.97 mmol) y HOBt (33 mg, 0.24 mmol) en DMF (3 i) se agitó durante la noche. Se agregó agua (3 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 mi). La capa orgánica se lavó con Na2CC>3 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 79 mg.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.69 - 1.78 (m, 2 H), 1.74 (s, 6H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 2.34 - 2.41 (m, 2 H), 2.42 (s, 1 H), 4.40 - 4.55 (m, 1 H), 6.16 (bs, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H).
EJEMPLO 28 : 2-(Isopropilami.no) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(Isopropilamino)-5- (trifluorornetil)nicotinico El ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)pirídin-3-carboxílico (0.2 g, 0.89 mmol), isopropilamina (89 rag, 1.5 mmol), polvo de cobre (3.38 mg, 0.053 mmol), bromuro de cobre (I) (6.36 mg, 0.044 mmol), carbonato de potasio (0.15 g, 1.06 mmol) y DMF (1 mi) se colocaron en vial de reacción de microondas e irradiaron a 150°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa. Rendimiento: 98 mg.
XH RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 1.29 (d, 6 H), 4.39 (spt, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 8.45 - 8.49 (m, 1 H).
Etapa 2: 2- (Isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida Una mezcla de ácido 2- (isopropilamino)-5- (trifluorometil)nicotinico (98 mg, 0.40 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.046 i, 0.43 mmol), EDCI (91 mg, 0.47 mmol), DIPEA (0.14 mi, 0.79 mmol) y HOBt (27 mg, 0.20 mmol) en 3 mi DMF se agitó durante la noche. Se agregó agua (3 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 mi). La capa orgánica se lavó con Na2C03 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 61 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 1.25 (d, 6 H), 1.75 (s, 6 H), 2.42 (s, 1 H), 4.27 - 4.41 (m, 1 H), 6.15 (bs, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.41 (dd, 1 H).
EJEMPLO 29: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil-amino)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)nicotinico El ácido 2-Cloro-5-fluoropiridin-3-carboxílico (0.2 mi, 1.71 m ol), 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina (0.43 g, 2.91 mmol), polvo de cobre (6.52 g, 0.1 mmol), bromuro de cobre (I) (12 mg, 0.085 mmol), carbonato de potasio (0.28 g, 2.05 mmol) y DMF (2 mi) se colocaron en vial de reacción de microondas e irradiaron a 150°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa. Rendimiento: 80 mg.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 4.38 - 4.47 (td, 2 H), 8.01 (dd, 1 H), 8.23 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino) nicotinamida Una mezcla de ácido 5-fluoro-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)nicotínico (80 mg, 0.28 m ol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.032 mi,0.30 mmol), EDCI (64 mg, 0.33 mmol), DIPEA (0.097 mi,0.56 mmol) y HOBt (19 mg, 0.14 mmol) en 3 mi DMF se agitó durante la noche. Se agregó agua (5 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi). La capa orgánica se lavó con Na2CO3 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 33 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H), 2.42 (s, 1 H), 4.28 (tdd, 2 H), 6.07 (bs, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.17 (t, 1 H).
EJEMPLO 30: 5-Metil-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil-amino)benzamida Etapa 1: ácido 5-Metil-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)benzoico El ácido 2-Bromo-5-metilbenzoico (0.5 g), 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina (0.49 mi), acetato de potasio (0.46 g), monohidrato de acetato de cobre (II) (46 mg) y trietila ina (0.39 mi) en DMF (2 mi) se colocaron en un vial de reacción de microondas e irradiaron a 180°C durante 2 h. La mezcla se enfrió, diluyó con acetato de etilo y neutralizó con solución HCl diluida. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El material se purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento: 46 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.26 (s, 3 H), 3.91 (t, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.83 (m, 2 H).
Etapa 2: 5-Metil-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil-amino)benzamida Una mezcla de ácido 5-metil-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)benzoico (42 mg, 0.15 ol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.02 mi, 0.16 mmol), EDCI (34 mg, 0.18 mmol), DIPEA (0.05 mi, 0.30 mmol) y HOBt (10 mg, 0.07 mmol) en 2 mi DMF se agitó durante la noche. Se agregó agua (3 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 mi). La capa orgánica se lavó con Na2CO3 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 16 mg. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.74 (s, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.39 (s, 1 H), 3.77 - 3.90 (m, 2 H), 6.11 (bs, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.81 (t, 1 H).
EJEMPLO 31: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino) benzamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)benzoico El 2-bromo-5-fluorobenzoato de metilo (0.32 mi), 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina (0.46 mi), acetato de potasio (0.42 g), monohidrato de acetato de cobre (II) (43 mg) y trietilamina (0.36 mi) y DMF (2 i) se colocaron en un vial de reacción de microondas e irradiaron a 180°C durante 2 h. La mezcla se enfrió, diluyó con acetato de etilo y neutralizó con solución HCl diluida. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El producto se purificó por cromatografía de columna instantánea de fase inversa. Rendimiento: 69 mg.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 4.06 (t, 2 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.19 (ddd, 1 H), 7.61 (dd, 1 H).
Etapa 2: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-benzamida Una mezcla de ácido 5-fluoro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)benzoico (69 mg, 0.24 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.028 mi, 0.26 mmol), EDCI (55 mg, 0.29 mmol), DIPEA (0.084 mi, 0.48 mmol) y HOBt (16 mg, 0.12 mmol) en DMF (2 mi) se agitó durante la noche. Se agregó agua (5 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (5 mi). La capa orgánica se lavó con Na2C03 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 27 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H), 2.40 (s, 1 H), 3.83 (td, 2 H), 6.08 (bs, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.72 (t, 1 H).
EJEMPLO 32: 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino) -N- (2-metilbut- 3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)nicotinico El ácido 2,5-Dicloronicotinico (0.3 g, 1 eq), 2,2-difluoroetilamina (0.19 mi, 1.7 eq), polvo de cobre (5.96 mg, 0.06 eq), bromuro de cobre (I) (11 mg, 0.05 eq), carbonato de potasio (0.26 g, 1.2 eq) y DMF (1 i) se colocaron en vial de reacción de microondas e irradiaron a 150°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. Rendimiento: 0.176 g.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.91 (td, 2 H), 6.03 (tt, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-2-(2,2-difluoroetilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Una mezcla de ácido 5-cloro-2- (2,2- difluoroetilamino)nicotinico (176 mg, 0.74 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.086 ml, 0.82 mmol), EDCI (171 mg, 0.89 mmol), DIPEA (0.26 ml, 1.49 mmol) y HOBt (50 mg, 0.37 mmol) en 2 ml DMF se agitó durante la noche. Se agregó agua (3 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 ml). La capa orgánica se lavó con Na2C03 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 33 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H), 2.42 (s, 1 H), 3.83 (tdd, 2 H), 5.96 (tt, 1 H), 6.06 (bs, 1H), 7.52 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.28 (t, 1 H).
EJEMPLO 33: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinico El ácido 2-Cloro-5-fluoropiridin-3-carboxilico (0.2 ml, 1 eq), 2,2,2-trifluoroetilamina (0.23 ml, 1.7 eq), cobre (6.52 mg, 0.06 eq), bromuro de cobre (I) (12 mg, 0.05 eq), carbonato de potasio (0.28 g, 1.2 eq) y DMF (1 ml) se colocaron en vial de reacción de microondas e irradiaron a 150°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa.
Rendimiento: 0.41 g.
XH RMN ( 400 MHz , CD3OD) d ppm 4 . 32 (q, 2 H) , 7 . 99 (dd, 1 H) , 8 . 22 (d, 1 H) .
Etapa 2: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinamida Una mezcla de ácido 5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotínico (100 mg, 0.42 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.05 mi, 0.46 mmol), EDCI (97 mg, 0.50 m ol), DIPEA (0.15 mi, 0.84 mmol) y HOBt (28 mg, 0.21 mmol) en 2 mi DMF se agitó durante la noche. Se agregó agua (5 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (5 mi). La capa orgánica se lavó con Na2C03 2M, evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea. Rendimiento: 60 mg.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.75 (s, 6 H), 2.42 (s, 1 H), 4.21 (qd, 2 H), 6.05 (bs, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.22 (t, 1 H).
EJEMPLO 34: 5-Cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-nicotinamida Etapa 1: Etil-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinato El etil-2-cloronicotinato (0.803 mi, 5.39 mmol) y 2,2,2-trifluoroetilamina (1.291 mi, 16.16 mmol) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 150°C durante 3 horas en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 1.275 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.39 (t, 3 H) 4.23 - 4.43 (m, 4 H) 6.66 (dd, 1 H) 8.17 (dd, 1 H) 8.29 (m, 2 H) Etapa 2: Etil-5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinato El etil-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinato (3.45 g, 13.90 mol), N-clorosuccinimida (2.227 g, 16.68 mmol) y N,N-dimetilformamida (15 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se hizo ácida con solución HCl 1M. La fase de agua ácida se extrajo tres veces con acetato de etilo y una vez con DCM. La fase orgánica se evaporó hasta secado y se agregó DCM. La fase orgánica se lavó tres veces con agua, secó y evaporó hasta secado para proporcionar 4.0 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CCD13-d) d ppm 1.34 - 1.47 (t, 3 H) 4.19 - 4.45 (m, 4 H) 8.08 - 8.18 (m, 1 H) 8.20 - 8.35 (m, 2 H). Etapa 3: ácido 5-Cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinico La mezcla de etil-5-cloro-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinato (5.25 g, 18.68 mmol), hidróxido de potasio (3.14 g, 56.0 mmol), metanol (25 mi) y agua (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, se agregó agua al residuo de evaporación y la mezcla se hizo ácida con solución HCl 5M. La precipitación formada se filtró y lavó una vez con agua. La precipitación se secó en un horno al vacio a 40°C durante la noche para proporcionar 4.4 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 4.34 (q, 2 H) 8.18 (d, 1 H) 8.26 (d, 1 H) Etapa 4: 5-Cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroe ilamino)nicotinamida El ácido 5-Cloro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotínico (2.2 g, 8.66 m ol), DCM (15 mi), EDCI (1.992 g, 10.39 m ol), HOBt (1.17 g, 8.66 mmol), DIPEA (3.02 mi, 17.32 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (1.185 mi, 11.26 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con solución NaOH 1M, una vez con solución HC1 1M y una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 1.6 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.75 (s, 6 H) 2.42 (s, 1 H) 4.22 (m, 2 H) 6.04 (br. s., 1 H) 7.54 (d, 1 H) 8.18 (d, 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) EJEMPLO 35: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5-(trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: ácido 2- (2,2,2-Trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)nicotínico El ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxílico (0.3 g, 1 eq), 2,2,2-trifluoroetil-amina (0.18 mi, 1.7 eq), cobre (5.07 mg, 0.06 eq), bromuro de cobre (I) (9.5 mg, 0.05 eq), carbonato de potasio (0.22 g, 1.2 eq) en DMF (1 mi) se colocaron en un vial de reacción de microondas e irradiaron a 150°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. Rendimiento: 42 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.47 (q, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.90 (bs, 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5-(trifluorometil) nicotinamida Una mezcla de ácido 2- (2,2,2-trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)nicotínico (42 mg, 0.146 mmol), 1,1-di etilpropargilamina (0.017 i, 0.16 mmol), EDCI (33 mg, 0.18 mmol), DIPEA (0.05 mi, 0.29 mmol) y HOBt (9.85 mg, 0.07 mmol) en 1 i DMF se agitó durante la noche. Se agregó agua (5 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (5 mi). La capa orgánica se lavó con Na2CO3 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 21 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H), 2.44 (s, 1 H), 4.29 (qd, 2 H), 6.14 (bs, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 8.87 (t, 1 H).
EJEMPLO 36: 5-Ciano-2-(ciclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: 5-ciano-2-(ciclobutilamino)benzoato de metilo El 2-amino-5-cianobenzoato de etilo (0.3 g, 1.7 mmol), ciclobutanona (0.24 mi, 3.2 mmol) y ácido acético glacial (0.58 mi, 10.2 mmol) en 1,2-Dicloroetano (5 mi) se agitaron bajo N2. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.011 g, 4.77 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se agregó NaHC03 (ac). La mezcla con extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se secaron y evaporaron. La cromatografía instantánea da 0.114 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.80 - 2.05 (m, 4 H), 2.43 - 2.53 (m, 2 H), 3.88 (s, 3H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 7.49 ddd, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 8.39 (d, 1 H).
Etapa 2: ácido 5-Ciano-2-(ciclobutilamino)benzoico Una solución de 5-ciano-2-(ciclobutilamino)benzoato de metilo (0.114 g, 0.50 mmol) en THF (3 mi) y NaOH 1M (3 mi) se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El crudo se diluyó con éter de t-butil metilo e hizo ácido con solución HCl diluida. Se evaporaron los solventes. El producto crudo se usó como tal.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.72 - 1.95 (m, 4 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.55 (bs, 1 H), 13.30 (bs, 1H).
Etapa 3: 5-Ciano-2- (ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Una mezcla de ácido 5-ciano-2-(ciclobutilamino)benzoico (100 mg, 0.46 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.054 mi, 0.51 mmol), EDCI (106 mg, 0.56 mmol), DIPEA (0.24 mi, 1.39 m ol) y HOBt (31 mg, 0.23 mmol) en 2 mi DMF se agitó durante la noche. Se agregó agua (3 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 mi). La capa orgánica se lavó con Na2C032M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 61 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (d, 6 H), 1.77 - 2.06 (m, 4 H), 2.41 (s, 1H), 2.36 - 2.49 (m, 2 H), 3.92 (sxt, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 6.55 (bs, 1H), 7.42 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
EJEMPLO 37: 4-Ciano-2-(ciclobutilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: Metil-4-ciano-2-(ciclobutilamino)benzoato El raetil-2-amino-4-cianobenzoato de (0.3 g, 1.70 mmol), ciclobutanona (0.24 mi, 3.24 mmol) y ácido acético glacial (0.585 mi, 10.22 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mi) se agitaron bajo N2. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.011 g, 4.77 mmol) y la mezcla se agitó durante dos dias. Se agregó NaHC03 (ac). La mezcla con extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se secaron y evaporaron. La cromatografía instantánea da 0.152 g del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.80 - 2.02 (m, 4 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 6.77 - 6.81 (m, 2 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.97 (bs, 1 H).
Etapa 2: ácido 4-Ciano-2-(ciclobutilamino)benzoico Una solución de metil-4-ciano-2- (ciclobutilamino)benzoato (0.152 g, 0.66 mmol) en THF (3 mi) y NaOH 1M (4 mi) se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El crudo se diluyó con éter de t-butil metilo e hizo ácido con solución HCl diluida. La solución se evaporó. El producto crudo se usó como tal.
XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 1.69 - 1.90 (m, 4 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.09 (bs, 1 H) 13.33 (bs, 1 H).
Etapa 3: 4-Ciano-2- (ciclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Una mezcla de ácido 4-ciano-2-(ciclobutilamino)benzoico (150 mg, 0.69 m ol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.080 i, 0.76 m ol), EDCI (160 mg, 0.83 m ol), DIPEA (0.36 mi, 2.08 mmol) y HOBt (47 mg, 0.35 mmol) en 2 mi DMF se agitó durante la noche. Se agregó agua (3 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con Na2CO32M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 68 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H), 1.77 - 1.99 (m, 4 H), 2.41 (s, 1H), 2.38 - 2.50 (, 2 H), 3.79 - 3.91 (m, 1 H), 6.27 (bs, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.73 - 6.78 (m, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H).
EJEMPLO 38: 4,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-benzamida Etapa 1: ácido 4 ,5-Difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoico Una mezcla de ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (2 g, 8.4 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (1.15 mi, 14.3 mmol), cobre (32 mg, 0.51 mmol), bromuro de cobre (I) (61 mg, 0.42 mmol), carbonato de potasio (1.4 g, 10.1 mmol) en DMF (5 i) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 2.5 h.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. Rendimiento: 0.60 g.
XH RMN ( 400 MHz, CD3OD) d ppm 4 . 03 (q, 2 H) , 6. 86 (dd, 1 H) , 7 . 79 (dd, 1 H) .
Etapa 2: 4 ,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida Una mezcla de ácido 4,5-difluoro-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoico (1.2 g, 4.70 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.54 mi, 5.2 mmol), EDCI (1.08 g, 5.64 mmol), DIPEA (1.64 mi, 9.4 mmol) y HOBt (0.32 g, 2.35 mmol) en DCM (20 mi) y DMF (2 i) se agitó durante un día. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con Na2CO3 2M, evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea preparativa. Rendimiento: 1.27 g.
RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H), 2.41 (s, 1 H), 3.74 (qd, 2 H), 5.93 (bs, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 8.16 (t, 1 H).
EJEMPLO 39: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5-(trifluorometil) benzamida Etapa 1: ácido 2- (2,2,2-Trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)benzoico Una mezcla de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoico (0.4 g, 1.78 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (0.24 mi, 3.03 mmol), cobre (6.8 mg, 0.11 mol), bromuro de cobre (I) (13 mg, 0.089 mmol), carbonato de potasio (0.29 g, 2.1 mmol) y DMF (1 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa.
Rendimiento: 30 mg.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.28 - 4.39 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.65 (bs, 1 H), 13.49 (s, 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5-(trifluorometil)-benzamida Una mezcla de ácido 2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)benzoico (30 mg, 0.10 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.012 mi, 0.12 mmol), EDCI (24 mg, 0.12 mmol), DIPEA (0.04 mi, 0.21 mmol) y HOBt (7 mg, 0.05 mmol) en 2 mi se agitó durante la noche. Se agregó agua (3 mi). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 mi). La capa orgánica se lavó con Na2CO3 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 17 mg.
RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.76 (s, 6 H), 2.42 (s, 1 H), 3.85 (qd, 2 H), 6.15 (bs, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.50 -7.58 (m, 2 H), 8.48 (t, 1 H).
EJEMPLO 40: 5-Metil-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilami.no)-benzamida Etapa 1: ácido 5-Metil-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoico Una mezcla de ácido 2-bromo-5-metilbenzoico (0.4 g, 1.86 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (0.25 mi, 3.16 mmol), cobre (7.1 mg, 0.11 mmol), bromuro de cobre (I) (13 mg, 0.09 mmol) y carbonato de potasio (0.3 g, 2.23 mmol) y DMF (1 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. Rendimiento: 135 mg.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.11 - 4.22 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 8.02 (t, 1 H), 12.82 (bs, 1 H).
Etapa 2: 5-Metil-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilami.no)benzamida Una mezcla de ácido 5-metil-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzoico (135 mg, 0.58 mmol) , 1,1-dimetilpropargilamina (0.07 mi, 0.64 mmol), EDCI (133 mg, 0.70 mmol), DIPEA (0.2 mi, 1.16 mmol) y HOBt (39 mg, 0.29 mmol) en DMF (2 mi) se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con Na2CO3 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 83 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.73 (s, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 2.39 (s, 1 H), 3.75 (qd, 2 H), 6.18 (bs, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.85 (t, 1 H).
EJEMPLO 41: 5-Cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinico Una mezcla de ácido 2,5-dicloronicotinico (0.25 g, 1.30 mmol), clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropilamina (0.33 g, 2.21 mmol), cobre (4.96 mg, 0.078 mmol), bromuro de cobre (I) (9.3 mg, 0.065 mmol), carbonato de potasio (0.3 g, 2.21 mmol) y DMF (2 mi) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavó con solución de ácido cítrico 0.5M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó. El crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. Rendimiento: 58 mg.
CH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 3.70 (q, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 8.30 (bs, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 13.52 (bs, 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-nicotinamida Una mezcla de ácido 5-cloro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotínico (58 mg, 0.22 m ol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.025 mi, 0.24 m ol), EDCI (50 mg, 0.26 mmol), DIPEA (0.075 mi,0.43 mmol) y HOBt (15 mg, 0.11 mmol) en 2 i DMF se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con Na2C03 2M, evaporó hasta secado y purificó por HPLC preparativa. Rendimiento: 57 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.73 (s, 6 H), 2.41 (s, 1 H), 2.42 - 2.51 (m, 2 H), 3.66 - 3.73 (m, 2 H), 6.08 (bs, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.17 (t, 1 H).
EJEMPLO 42: 2-(Butilamino)-4,5-difluoro-íí-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Butilamino)-4,5-difluorobenzoico El butiraldehído (0.164 mi, 1.820 m ol) y ácido acético, glacial (0.248 mi, 4.33 mmol) se agregaron a ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico (0.3 g, 1.733 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mi) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.735 g, 3.47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se apagó con 10 mi de agua y se separaron las capas resultantes. La fase orgánica se lavó con Na2CO31M y salmuera, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.374 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.98 (t, 3 H) 1.46 (dq, 2 H) 1.67 (quin, 2 H) 3.14 (t, 2 H) 6.42 (dd, 1 H) 7.30 - 7.83 (m, 2 H).
Etapa 2: 2-(Butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 2-(Butilamino)-4,5-difluorobenzoico (0.100 g, 0.436 mmol), 2-metilbut-3-in-2-amina (0.043 mi, 0.436 mmol), HOBt (0.065 g, 0.480 mmol), EDCI (0.092 g, 0.480 mmol) y DIPEA (0.084 mi, 0.480 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2C031M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.029 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 0.95 (t, 3 H) 1.37 - 1.50 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 1.72 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 3.05 (t, 2 H) 5.90 (br. s. 1 H) 6.40 (dd, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 7.50 (br. s, 1 H).
EJEMPLO 43: 5-Bromo-N- (3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metoxietilami.no)-benzamida Etapa 1: ácido 5-Bromo-2-(2-metoxietilamino)benzoico El 1,1,2-Trimetoxietano (0.268 mi, 2.081 m ol), ácido trifluoroacético (0.2 mi, 2.69 mmol) y agua (0.2 mi) se calentaron a 50°C durante 10 min. La mezcla enfriada, junto con ácido acético, glacial (0.298 mi, 5.20 mmol) se agregó lentamente a ácido 2-amino-5-bromobenzoico (0.450 g, 2.081 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mi) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.882 g, 4.16 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con 10 mi de agua. Se separaron las capas y la fase orgánica se extrajo con Na2C031M. La fase acuosa resultante se hizo ácida por HCl 2M y extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa. Se obtuvo 0.180 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.39 (t, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.64 (t, 2 H) 6.62 (d, 1 H) 7.44 (dd, 1 H) 8.06 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Bromo-Zí-(3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metoxietilami.no)benzamida El ácido 5-Bromo-2-(2-metoxietilamino)benzoico (0.100 g, 0.365 mmol), clorhidrato de 3-etilpent-l-in-3-amina (0.078 g, 0.474 mmol), HOBt (0.054 g, 0.401 mmol), EDCI (0.077 g, 0.401 mmol) y DIPEA (0.070 ml, 0.401 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CC>31M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.044 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.04 (t, 6 H) 1.84 - 1.96 (m, 2 H) 2.26 (dq, 2 H) 2.41 (s, 1 H) 3.31 (q, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.58 (t, 2 H) 5.91 (br. s., 1 H) 6.60 (d, 1 H) 7.30 -7.37 (m, 2 H) 7.39 (d, 1 H).
EJEMPLO 44: 5-Cloro-N- (3-etilpent-l-in-3-il)-2-(2-metoxietilamino)-benzamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(2-metoxietilamino)benzoico El 1,1,2-Trimetoxietano (0.268 ml, 2.081 mmol), ácido trifluoroacético (0.2 ml, 2.69 mmol) y agua (0.2 ml) se calentaron a 50°C durante 10 in. La mezcla enfriada, junto con ácido acético, glacial (0.298 mi, 5.20 mmol) se agregó lentamente a ácido 2-amino-5-clorobenzoico (0.357 g, 2.081 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mi) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.323 g, 6.24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se apagó con 10 mi de agua. Se separaron las capas y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa. Se obtuvo 0.044 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.41 (t, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 3.66 (t, 2 H) 6.68 (d, 1 H) 7.34 (dd, 1 H) 7.93 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-N- (3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metoxietilamino)benzamlda El ácido 5-Cloro-2-(2-metoxietilamino)benzoico (0.044 g, 0.192 mmol), clorhidrato de 3-etilpent-l-in-3-amina (0.041 g, 0.249 mmol), HOBt (0.028 g, 0.211 mmol), EDCI (0.040 g, 0.211 mmol) y DIPEA (0.037 mi, 0.211 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO3 1M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.012 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.04 (t, 6 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 2.42 (s, 1 H) 3.31 (q, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 3.59 (t, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H) 6.64 (d, 1 H) 7.22 (dd, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H).
EJEMPLO 45: N- (3-Etilpent-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(2-metoxietilamino)-benzamida Etapa 1: ácido 4,5-Difluoro-2-(2-metoxietilamino)benzoico El 1,1,2-Trimetoxietano (0.268 mi, 2.081 mmol), ácido trifluoroacético (0.2 mi, 2.69 mmol) y agua (0.2 mi) se calentaron a 50°C durante 10 min. La mezcla enfriada, junto con ácido acético, glacial (0.298 mi, 5.20 mmol) se agregó lentamente a ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico (0.360 g, 2.081 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mi) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.323 g, 6.24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se apagó con 10 mi de agua. Se separaron las capas y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa. Se obtuvo 0.188 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.36 (t, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.65 (t, 2 H) 6.48 (dd, 1 H) 7.54 - 8.00 (m, 2 H).
Etapa 2: N- (3-Etilpent-l-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(2-metoxietilamino)benzamida El ácido ,5-Difluoro-2-(2-metoxietilamino)benzoico (0.100 g, 0.433mmol), clorhidrato de 3-etilpent-l-in-3-amina (0.092 g, 0.562 mmol), HOBt (0.064 g, 0.476 mmol), EDCI (0.091 g, 0.476 rranol) y DIPEA (0.083 ml, 0.476 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO31M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.079 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03 (t, 6 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 2.24 (dq, 2 H) 2.42 (s, 1 H) 3.26 (q, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.59 (t, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 6.47 (dd, 1 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 46: N- (3-Etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metoxietilainino)-5-(trifluoro-metil)benzamida Etapa 1: ácido 2- (2-Metoxietilamino)-5- (trifluorometil)benzoico El 1,1,2-Trimetoxietano (0.268 ml, 2.081 mmol), ácido trifluoroacético (0.2 ml, 2.69 mmol) y agua (0.2 ml) se calentaron a 50°C durante 10 min. La mezcla enfriada junto con ácido acético, glacial (0.298 ml, 5.20 mmol) se agregó lentamente a ácido 2-amino-5-(trifluorometil)benzoico (0.427 g, 2.081 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.323 g, 6.24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se apagó con 10 mi de agua y se evaporaron los solventes. El producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa. Se obtuvo 0.253 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 3.30 (s, 3 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 3.51 - 3.62 (m, 2 H) 6.93 (d, 1 H) 7.63 (dd, 1 H) 8.03 (dd, 1 H) 8.38 (br. s., 1 H) 13.22 (br. s, 1 H).
Etapa 2: N- (3-Etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metoxietilami.no)-5- (trifluorometil)-benzamida El ácido 2- (2-Metoxietilamino)-5-(trifluorometil)benzoico (0.100 g, 0.380 m ol), clorhidrato de 3-etilpent-l-in-3-amina (0.081 g, 0.494 mmol), HOBt (0.056 g, 0.418 mmol), EDCI (0.080 g, 0.418 mmol) y DIPEA (0.139 mi, 0.798 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO31M, secó sobre Na2SO3, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.069 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.05 (t, 6 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.21 - 2.32 (m, 2 H) 2.44 (s, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 5 H) 3.61 (t, 2 H) 6.01 (br. s, 1 H) 6.73 (d, 1 H) 7.44 - 7.55 (m, 2 H) 7.81 (t, 1 H).
EJEMPLO 47: N- (3-Etilpent-1-in-3-il)-5-yodo-2-(2-metoxietilamino)benzamida Etapa 1: ácido 5-yodo-2-(2-metoxietilamino)benzoico El 1,1,2-Trimetoxietano (0.268 mi, 2.081 m ol), ácido trifluoroacético (0.2 mi, 2.69 mmol) y agua (0.2 mi) se calentaron a 50°C durante 10 min. La mezcla enfriada junto con ácido acético, glacial (0.298 mi, 5.20 mmol) se agregó lentamente a ácido 2-amino-5-yodobenzoico (0.547 g, 2.081 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mi) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.323 g, 6.24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se apagó con 10 mi de agua y se evaporaron los solventes. El producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa. Se obtuvo 0.206 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 3.29 (s, 3 H) 3.30 - 3.37 (m, 2 H) 3.49 - 3.59 (m, 2 H) 6.64 (d, 1 H) 7.59 (dd, 1 H) 7.69 - 8.29 (m, 2 H) 12.84 (br. s, 1 H).
Etapa 2: N- (3-Etilpent-l-in-3-il)-5-yodo-2-(2-metoxietilamino)benzamida El ácido 5-yodo-2-(2-metoxietilamino)benzoico (0.100 g, 0.311mmol), clorhidrato de 3-etilpent-l-in-3-amina (0.066 g, 0.405 mmol), HOBt (0.046 g, 0.343 mmol), EDCI (0.066 g, 0.343 mmol) y DIPEA (0.114 mi, 0.654 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO3 1M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.076 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03 (t, 6 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.25 (dq, 2 H) 2.42 (s, 1 H) 3.27 - 3.34 (m, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 3.58 (t, 2 H) 5.90 (br. s, 1 H) 6.49 (d, 1 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.50 (dd, 1 H) 7.53 (d, 1 H).
EJEMPLO 48: 2-(2-Metoxietilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida El ácido 2- (2-Metoxietilamino)-5- (trifluorometil)benzoico (0.100 g, 0.380 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.044 mi, 0.418 mmol), HOBt (0.056 g, 0.418 mmol), EDCI (0.080 g, 0.418 mmol) y DIPEA (0.073 mi, 0.418 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC1 1M y Na2C031M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.080 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.75 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 5 H) 3.59 - 3.64 (m, 2 H) 6.10 (br. s., 1 H) 6.73 (d, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 8.02 (t, 1 H).
EJEMPLO 49: 2- (Butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Butilamino)-5-fluorobenzoico El butiraldehído (0.168 mi, 1.862 mmol) y ácido acético, glacial (0.254 mi, 4.43 mmol) se agregaron a metil-2-amino-5-fluorobenzoato (0.3 g, 1.774 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mi) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.752 g, 3.55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La reacción se apagó con 10 mi de agua y se separaron las capas resultantes. La fase orgánica se lavó con Na2CO31M y salmuera, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El compuesto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.289 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.97 (t, 3 H) 1.41 - 1.52 (m, 2 H) 1.62 - 1.71 (m, 2 H) 3.16 (q, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.58 - 6.64 (m, 1 H) 7.10 (dddd, 1 H) 7.47 (br. s., 1 H) 7.55 - 7.60 (dd, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(Butilamino)-5-fluorobenzoico Se agregó hidróxido de litio (0.061 g, 2.57 mmol) a 2- (butilamino)-5-fluorobenzoato de metilo (0.289 g, 1.283 mmol) en THF (8 mi) y agua (2 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 8 h. THF se evaporó y el residuo se disolvió en agua y se lavó una vez con DCM. A partir de ahí la fase de agua se hizo ácida con HCl 5M y se extrajo 3 veces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.253 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 (t, 3 H) 1.32 - 1.45 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 3.15 (t, 2 H) 6.74 (dd, 1 H) 7.27 (ddd, 1 H) 7.48 (dd, 1 H) 10.20 (br. s, 1 H).
Etapa 3: 2- (Butilamino)-5-fluoro-í7-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 2-(Butilamino)-5-fluorobenzoico (0.100 g, 0.473 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.055 mi, 0.521 mmol), HOBt (0.070 g, 0.521 mmol), EDCI (0.100 g, 0.521 mmol) y DIPEA (0.091 mi, 0.521 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO31M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.037 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.95 (t, 3 H) 1.37 - 1.50 (m, 2 H) 1.56 - 1.69 (m, 2 H) 1.74 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.10 (t, 2 H) 6.05 (br. s., 1 H) 6.58 - 6.65 (m, 1 H) 7.00 -7.07 (m, 2 H) 7.12 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 50: 5-yodo-2-(2-metoxietilamino) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)benzamida El ácido 5-yodo-2-(2-metoxietilamino)benzoico (0.100 g, 0.311mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.036 mi, 0.343 mmol), HOBt (0.046 g, 0.343 m ol), EDCI (0.066 g, 0.343 mmol) y DIPEA (0.060 ml, 0.343mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO31M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.071 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.72 (s, 6 H) 2.38 (s, 1 H) 3.26 - 3.33 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 3.57 (t, 2 H) 6.08 (br. s, 1 H) 6.47 (d, 1 H) 7.47 (dd, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 2 H).
EJEMPLO 51: 5-Fluoro-2-(isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(isobutilamino)nicotínico El 2-cloro-5-fluoronicotinato de metilo (0.4 g, 2.11 mmol), isobutilamina (1.258 ml, 12.66 m ol) y etanol (4 ml) se calentaron por irradiación en microondas a 160°C durante 30 min. Después de la concentración hasta secado, la mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea para dar una mezcla de ásteres de metilo y etilo. Esta mezcla se disolvió en THF (3 ml), hidróxido de sodio acuoso 2 M (1.0 ml, 2.0 mmol) se agregó y se calentó a 50°C durante 5 h. THF se evaporó y el residuo se hizo ácida con HC11M. Los sólidos se filtraron completamente y secaron bajo presión reducida. Se obtuvo 0.072 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (d, 6 H) 1.80 - 1.93 (m, 1 H) 3.26 (d, 2 H) 7.89 (dd, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.29 (d, 1 H) 13.35 (br. s, 1 H).
Etapa 2: 5-Fluoro-2- (isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2-(isobutilaraino)nicotinico (0.072 g, 0.339 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.037 ml, 0.373 mmol), HOBt (0.050 g, 0.373 mmol), EDCI (0.072 g, 0.373 mmol) y DIPEA (0.065 ml, 0.373 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2C031M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.080 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.98 (d, 6 H) 1.75 (s, 6 H) 1.92 (dquin, 1 H) 2.41 (s, 1 H) 3.26 (dd, 2 H) 5.95 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 8.11 (d, 1 H).
EJEMPLO 52: 5-Fluoro-2-(isopentilamd.no) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(isopentilamino)nicotínico El 2-cloro-5-fluoronicotinato de metilo (0.266 g, 1.403 mmol), isoamilamina (0.980 ml, 8.42 mmol) y etanol (2 ml) se calentaron por irradiación en microondas a 160°C durante 30 min. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en THF (5 ral). Se agregó hidróxido de sodio acuoso 2M (2.105 mi, 4.21 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 2.5 h. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, THF se evaporó y el residuo se hizo ácida con HCl 1M. Los sólidos se filtraron completamente y secaron bajo presión reducida. Se obtuvo 0.152 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.93 (d, 6 H) 1.48 - 1.58 (m, 2 H) 1.70 (m, 1 H) 3.44 - 3.52 (m, 2 H) 7.81 - 7.99 (m, 2 H) 8.16 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Fluoro-2-(isopentilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2-(isopentilamino)nicotínico (0.100 g, 0.442 mmol), 1,1-dimetilpropargil-amina (0.048 mi, 0.486 mmol), HOBt (0.066 g, 0.486 mmol), EDCI (0.093 g, 0.486 mmol) y DIPEA (0.085 mi, 0.486 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC11M y Na2C031M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.081 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.94 (d, 6 H) 1.48 - 1.58 (m, 2 H) 1.65 - 1.76 (m, 7 H) 2.41 (s, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 2 H) 5.94 (br. s., 1 H) 7.29 (dd, 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 8.12 (d, 1 H).
EJEMPLO 53: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2- (trifluorometoxi)-etilamino)benzamida Etapa 1: O,O'-2,2'-oxibis(etano-2,1-diil) dicarbonoditioato de S,S'-Dimetilo El hidróxido de sodio acuoso (50 %, 97.0 mi, 1844 mraol) se agregó lentamente a dietilenglicol (7.0 mi, 73.7 mol) y sulfato de tetrabutilamonio (50 %, 5.30 mi, 4.61 m ol).
Después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, disulfuro de carbono (97 mi, 1605 mi) se agregó lentamente. Finalmente, se agregó yodometano (10.10 mi, 162 mmol) y la mezcla se agitó durante 4.5 h a temperatura ambiente. Se agregó cuidadosamente 20 mi de agua y la mezcla se agitó bien. Las fases se separaron y la fase de agua se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 2 veces con salmuera, secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 15.07 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.58 (s, 6 H) 3.86 - 3.90 (m, 4 H) 4.74 - 4.78 (m, 4 H).
Etapa 2: 1- (Trifluorometoxi)-2-(2- (trifluorometoxi)etoxi)etano El complejo de HF-piridina (70 %, 45.5 mi, 1750 mmol) se agregó a 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (55.4 g, 194 mmol) en DCM seco (170 mi) a -78°C bajo atmósfera N2. El 0,0'-2,2'-oxibis(etano-2,1-diil)dicarbonoditioato de S,S'-dimetilo (9.1 g, 31.8 mmol) en DCM seco (60 mi) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se vació en hielo molido y saturado con NaCl. Solución NaHS03 saturado acuoso se agregó hasta que el color cambia a amarillo ligero seguido por separación de fase. La fase de agua se extrajo además dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHSCL saturado acuoso frió y salmuera, secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por destilación. Se obtuvo 3.874 g del compuesto del titulo.
RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.73 - 3.78 (m, 4 H) 4.09 -4.13 (m, 4 H).
Etapa 3: Trifluorometansulfonato de 2-(Trifluorometoxi)etilo El 1-(Trifluorometoxi)-2-(2-(trifluorometoxi)etoxi)etano (3.874 g, 16.00 mmol), anhídrido trifluorometansulfónico (10.50 mi, 62.4 mmol) y ácido triflico (0.382 mi, 4.32 mmol) se calentaron durante 2 días a 60°C bajo atmósfera N2. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y lavaron con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El residuo se purificó por destilación. Se obtuvo 4.222 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 4.25 - 4.31 (m, 2 H) 4.67 -4.72 (m, 2 H).
Etapa 4: ácido 5-Fluoro-2-(2- (trifluorometoxi)etilamino)benzoico El ácido 2-Amino-5-fluorobenzoico (0.100 g, 0.645 mmol) y trietilamina (0.180 ml, 1.289 mmol) se agregaron a trifluorometansulfonato de 2-(trifluorometoxi)etilo (0.376 g, 1.289 mmol) en THF (10 mi) bajo atmósfera N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana después de lo cual 0.100 g (0.343 mmol) de 2-(trifluorometoxi)etiltrifluoro-metanosulfonato se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 4 h.5 ml de agua se agregó y el pH se ajustó hasta 4. La mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar 2- (trifluorometoxi)etil-5-fluoro-2-((2- (trifluorometoxi)etil)amino)benzoato como un intermediario. A 5-fluoro-2-((2-(trifluorometoxi)etil)amino)benzoato de 2- (trifluorometoxi)etilo en THF (5 ml) se agregó hidróxido de sodio acuoso 2M (0.645 ml, 1.289 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 5 h. THF se evaporó y el residuo se hizo ácida con HCl 1M. Los sólidos se filtraron completamente y secaron bajo presión reducida. Se obtuvo 0.073 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.58 (t, 2 H) 4.22 (t, 2 H) 6.81 (dd, 1 H) 7.19 (ddd, 1 H) 7.60 (dd, 1 H).
Etapa 5: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2- (trifluorometoxi)etilamino)-benzamida El ácido 5-Fluoro-2-(2- (trifluorometoxi)etilamino)benzoico (0.075 g, 0.281 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.032 ml, 0.309 m ol), HOBt (0.042 g, 0.309 mmol), EDCI (0.059 g, 0.309 mmol) y DIPEA (0.054 ml, 0.486 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO31M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.045 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.49 (q, 2 H) 4.10 (t, 2 H) 6.07 (br. s., 1 H) 6.65 (dd, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.32 - 7.42 (m, 1 H).
EJEMPLO 54: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)-benzamida Etapa 1: Ácido 5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzoico El 4,4,-Trifluorobutiraldehido (0.305 ml, 2.90 mmol) y ácido trifluoroacético (0.215 ml, 2.90 mmol) se agregaron a ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (0.3 g, 1.934 mmol) en DCM seco (5 ml) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.615 g, 2.90 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se apagó con 10 mi de agua y se separaron las capas resultantes. La fase orgánica se lavó con Na2CO31M y salmuera, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.299 g del compuesto del titulo. lR RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.91 - 2.01 (m, 2 H) 2.16 -2.31 (m, 2 H) 3.31 (t, 2 H) 6.64 (dd, 1 H) 7.19 (ddd, 1 H) 7.68 (dd, 1 H).
Etapa 2: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzamida El ácido 5-Fluoro-2-( ,4,-trifluorobutilamino)benzoico (0.100 g, 0.377 m ol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.044 mi, 0.415 mmol), HOBt (0.056 g, 0.415 mmol), EDCI (0.080 g, 0.415 mmol) y DIPEA (0.072 mi, 0.415 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CC>31M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.078 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.73 (s, 6 H) 1.84 - 1.96 (m, 2 H) 2.12 - 2.28 (m, 2 H) 2.40 (s, 1 H) 3.21 (t, 2 H) 6.03 (br. s., 1 H) 6.56 - 6.65 (m, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 2 H) 7.12 - 7.47 (m, 1 H).
EJEMPLO 55: 3 ,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida Etapa 1: ácido 3 ,5-Difluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico El 3,3,3-Trifluoropropanal (0.224 mi, 2.60 m ol) y ácido trifluoroacético (0.193 mi, 2.60 mmol) se agregaron a ácido 2-amino-3,5-difluorobenzoico (0.3 g, 1.733 mmol) en DCM seco (5 mi) a 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.551 g, 2.60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se apagó con 10 mi de agua y se separaron las capas resultantes. La fase orgánica se lavó con Na2CO3 1M y salmuera, secó sobre Na2SC>4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.414 g del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.36 - 2.50 (m, 2 H) 3.67 (td, 2 H) 7.04 (ddd, 1 H) 7.55 (ddd, 1 H).
Etapa 2: 3,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida El ácido 3,5-Difluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico (0.100 g, 0.372 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.043 mi, 0.409 mmol), HOBt (0.055 g, 0.409 mmol), EDCI (0.078 g, 0.409 mmol) y DIPEA (0.071 mi, 0.409 mmol) en DCM (5 i) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO31M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.084 g del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.31 - 2.46 (m, 3 H) 3.41 (td, 2 H) 5.29 (br. s., 1 H) 6.93 (ddd, 1 H) 7.22 (ddd, 1 H) 7.52 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 56: 2- (2,2-Difluoroetilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: ácido 2- (2,2-Difluoroetilamino)-5- (rif luorometil)nicotínico El ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxílico (0.3 g, 1.330 mmol), 2,2-difluoroetilamina (0.159 mi, 2.261 mmol), polvo de cobre (5.1 mg, 0.080 mmol), bromuro de cobre (I) (9.5 mg, 0.067 mmol), carbonato de potasio (0.221 g, 1.596 mmol) y DMF seco (1 i) se calentaron por irradiación en microondas a 150°C durante 1 h. Se agregó algo de EtOAc y la fase orgánica se lavó 2 veces con ácido cítrico 0.5 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.164 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 3.99 (td, 2 H) 5.88 - 6.23 (m, 1 H) 8.37 (dd, 1 H) 8.50 - 8.55 (m, 1 H).
Etapa 2: 2-(2,2-Difluoroetilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)- 5-(trifluorometil)nicotinamida El ácido 2- (2,2-Difluoroetilamino)-5- (trifluorometil)nicotínico (0.164 g, 0.607 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.070 ral, 0.668 mmol), HOBt (0.090 g, 0.668 mmol), EDCI (0.128 g, 0.668 mmol) y DIPEA (0.116 mi, 0.668 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO31M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.059 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 Hz, CDCl3) d ppm 1.76 (s, 6 H) 2.43 (s, 1 H) 3.91 (tdd, 2 H) 5.78 - 6.22 (m, 2 H) 7.70 (d, 1 H) 8.44 (dd, 1 H) 8.75 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 57: 2- (2,2-Difluoropropilamino)-5-fluoro-Ií-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(2,2-Difluoropropilamino)-5-fluoronicotínico El ácido 2-Cloro-5-fluoropiridin-3-carboxílico (0.3 g, 1.709 mmol), clorhidrato de 2,2-difluoropropilamina (0.225 g, 1.709 mmol), polvo de cobre (6.5 mg, 0.103 mmol), bromuro de cobre (I) (12.0 mg, 0.085 mmol), carbonato de potasio (0.638 g, 4.61 mmol) y DMF seco (2 mi) se calentaron por irradiación en microondas a 140°C durante 30 min.0.225 g (1.709 mmol) de clorhidrato de 2,2-difluoropropilamina se agregó y se continuó la irradiación en microondas a 140°C durante 30 min. Se agregó algo de EtOAc y la fase orgánica se lavó 2 veces con ácido cítrico 0.5 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.076 g del compuesto del título. 1ti RMN (400 MHz, MeOD) d pp 1.62 (t, 3 H) 3.99 (t, 2 H) 7.98 (dd, 1 H) 8.19 (d, 1 H).
Etapa 2: 2-(2,2-Difluoropropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(2,2-Difluoropropilamino)-5-fluoronicotínico (0.076 g, 0.325 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.038 mi, 0.357 mmol), HOBt (0.048 g, 0.357 mmol), EDCI (0.068 g, 0.357 mmol) y DIPEA (0.062 mi, 0.357 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 2.5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO31M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.061 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.62 (t, 3 H) 1.75 (s, 6 H) 2.42 (s, 1 H) 3.94 (td, 2 H) 5.99 (br. s., 1 H) 7.34 (dd, 1 H) 8.07 - 8.15 (m, 2 H).
EJEMPLO 58: 2-(3,3-Difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: ácido 2- (3,3-Difluoropropilamino)-5- (rifluorometil) nicotínico El ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxílico (0.12 g, 0.532 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoropropan-1-amina (0.117 g, 0.532 mmol), polvo de cobre (2.0 mg, 0.032 mmol), bromuro de cobre (I) (3.8 mg, 0.027 mmol), carbonato de potasio (0.162 g, 1.170 mmol) y DMF seco (1 mi) se calentaron por irradiación en microondas a 150°C durante 1 h. Se agregó algo de EtOAc y la fase orgánica se lavó 2 veces con ácido cítrico 0.5 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.043 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 2.16 - 2.26 (m, 2 H) 3.73 (t, 2 H) 5.76 - 6.11 (m, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 8.45 - 8.49 (m, 1 H).
Etapa 2 : 2- (3 , 3-Dif luoropropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il) -5- (trifluorometil) -nicotinamida El ácido 2- (3,3-Dífluoropropilamino)-5- (trifluorometil)nicotínico (0.043 g, 0.151 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.018 mi, 0.166 mmol), HOBt (0.022 g, 0.166 mmol), EDCI (0.032 g, 0.166 mmol) y DIPEA (0.029 mi, 0.166 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO31M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.030 g del compuesto del titulo.
CH RMN (400 Hz, CDCl3) d ppm 1.75 (s, 6 H) 2.13 - 2.28 (m, 2 H) 2.43 (s, 1 H) 3.70 (q, 2 H) 5.76 - 6.18 (m, 2 H) 7.67 (d, 1 H) 8.44 (dd, 1 H) 8.53 - 8.68 (m, 1 H).
EJEMPLO 59: 5-Cloro-2- (2,2-difluoropropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(2,2-difluoropropilamino)nicotínico El ácido 2,5-Dicloronicotinico (0.3 g, 1.564 mmol), clorhidrato de 2,2-difluoropropilamina (0.121 g, 0.920 mmol), polvo de cobre (3.5 mg, 0.055 mmol), bromuro de cobre (I) (6.6 mg, 0.046 mmol), carbonato de potasio (0.343 g, 2.483 mmol) y DMF seco (2 mi) se calentaron por irradiación en microondas a 140°C durante 30 min. Se agregó 0.10 g (0.760 mmol) de clorhidrato de 2,2-difluoropropilamina y 1 mi de DMF y se continuó la irradiación por microondas durante lh a 170°C y durante 2 h a 180°C. Se agregó algo de EtOAc y la fase orgánica se lavó 2 veces con ácido cítrico 0.5 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.061 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.62 (t, 3 H) 3.99 (t, 2 H) 8.15 (d, 1 H) 8.21 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-2-(2,2-difluoropropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 5-Cloro-2-(2,2-difluoropropilamino)nicotinico (0.061 g, 0.243 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.028 ml, 0.268 mmol), HOBt (0.036 g, 0.268 mmol), EDCI (0.051 g, 0.268 mmol) y DIPEA (0.047 ml, 0.268 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2C03 1M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.015 g del compuesto del titulo. (400 MHz, CDC13) d ppm 1.61 (t, 3 H) 1.74 (s, 6 H) 2.42 (s, 1 H) 3.94 (td, 2 H) 6.06 (br. s., 1 H) 7.52 (d, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 8.30 (t, 1 H).
EJEMPLO 60: 5-Cloro-2-(3,3-difluoropropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(3,3-difluoropropilamino)nicotinico El ácido 2,5-Dicloronicotinico (0.166 g, 0.867 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoropropan-1-amina (0.190 g, 0.867 mmol), polvo de cobre (3.3 mg, 0.052 mmol), bromuro de cobre (I) (6.2 mg, 0.043 mmol), carbonato de potasio (0.263 g, 1.906 rnmol) y DMF seco (2 mi) se calentaron por irradiación en microondas a 170°C durante 2 h. Se agregó algo de EtOAc y la fase orgánica se lavó 2 veces con ácido cítrico 0.5 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.029 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.20 (ttd, 2 H) 3.68 (t, 2 H) 5.75 - 6.17 (m, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.21 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-2-(3,3-difluoropropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 5-Cloro-2- (3,3-difluoropropilamino)nicotínico (0.029 g, 0.116 rnmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.013 mi, 0.127 rnmol), HOBt (0.017 g, 0.127 rnmol), EDCI (0.024 g, 0.127 rnmol) y DIPEA (0.022 mi, 0.127 rnmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1M y Na2CO3 1M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.015 g del compuesto del título.
RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.18 (ttd, 2 H) 2.42 (s, 1 H) 3.63 (td, 2 H) 5.75 - 6.13 (m, 2 H) 7.49 (dd, 1 H) 8.08 - 8.24 (, 2 H).
EJEMPLO 61: 4 ,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (neopentilamino) benzamida Etapa 1: ácido 4,5-Difluoro-2-(neopentilamino)benzoico El ácido 4,5-Difluoroantranílico (0.5 g, 2.89 mmol) y 1,2-dicloroetano (10 ral) se enfriaron hasta 0°C. Se agregaron lentamente trimetilacetaldehído (0.329 mi, 3.03 mmol) y ácido acético, glacial (0.413 mi, 7.22 mmol). Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.224 g, 5.78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó con agua. La fase orgánica se extrajo con Na2CC>3 1M y salmuera. Las fases de agua básica se combinaron e hicieron ácidas con HCl. La fase de agua ácida se extrajo dos veces con DCM y las fases DCM combinadas se secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 0.556 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.04 (s, 9 H) 2.92 (s, 2 H) 6.32 - 6.53 (m, 1 H) 7.77 (m, 2 H).
Etapa 2: 4 ,5-Dif l ozo-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (neopentilamino)benzamida El ácido 4,5-Difluoro-2- (neopentilamino)benzoico (100 mg, 0.411 mmol), DCM (3 mi), EDCI (95 mg, 0.493 mmol), HOBt (27.8 mg, 0.206 mmol), DIPEA (0.143 mi, 0.822 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.048 mi, 0.452 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 80 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.93 - 1.06 (m, 9 H) 1.73 (s, 6 H) 2.38 (s, 1 H) 2.84 (d, 2 H) 5.74 - 5.99 (m, 1 H) 6.42 (dd, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 1 H) 7.56 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 62 : 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)benzoico El ácido 4,5-Difluoroantranílico (0.5 g, 2.89 m ol) y 1,2-dicloroetano (10 mi) se enfriaron hasta 0°C. Se agregaron lentamente isobutiraldehído (0.277 mi, 3.03 mmol) y ácido acético, glacial (0.413 mi, 7.22 mmol). Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1.224 g, 5.78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó con agua. La fase orgánica se extrajo con Na2CO3 1M y salmuera. Las fases de agua básica se combinaron e hicieron ácido con HC1. La fase de agua ácida se extrajo dos veces con DCM y las fases DCM combinadas se secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar un rendimiento 0.593 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.97 - 1.08 (s, 6 H) 1.97 (dt, 1 H) 2.97 (d, 2 H) 6.42 (dd, 1 H) 7.77 (dd, 2 H).
Etapa 2: 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)benzoico (100 mg, 0.436 mmol), DCM (3 mi), EDCI (100 mg, 0.523 mmol), HOBt (29.5 mg, 0.218 mmol), DIPEA (0.152 mi, 0.873 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.050 mi, 0.480 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 87 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.93 - 1.05 (s, 6 H) 1.73 (s, 6 H) 1.92 (dt, 1 H) 2.39 (s, 1 H) 2.87 (dd, 2 H) 5.88 (br. s., 1 H) 6.28 - 6.48 (m, 1 H) 7.03 - 7.20 (, 1 H) 7.60 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 63: 4 ,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida Etapa 1: 2-Amino-4 ,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2- 11)benzamida El ácido 4,5-Difluoroantranílico (100 mg, 0.578 mmol), DCM (3 mi), EDCI (133 mg, 0.693 mol), HOBt (39.0 mg, 0.289 mmol), DIPEA (0.201 ml, 1.155 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.067 ml, 0.635 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 64 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.73 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 5.52 (br. s., 2 H) 5.91 (br. s., 1 H) 6.44 (dd, 1 H) 7.11 (dd, 1 H).
Etapa 2: 4 ,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida El 2-Amino-4 ,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (64 mg, 0.269 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 ml) se enfriaron hasta 0°C. Se agregaron lentamente propionaldehído (0.021 ml, 0.282 mmol) y ácido acético, glacial (0.038 ml, 0.672mmol). Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (114 mg, 0.537 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y la mezcla se lavó con agua, Na2CO31M y salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 44 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.00 (t, 3 H) 1.61 - 1.70 (m, 2 H) 1.73 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.03 (td, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 6.40 (dd, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.53 (d, 1 H).
EJEMPLO 64: 2-(Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: 2-Amino-íí-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido antranílico (100 mg, 0.729 mmol), DCM (3 mi), EDCI (168 mg, 0.875 mmol), HOBt (49.3 mg, 0.365 m ol), DIPEA (0.254 mi, 1.458 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.084 mi, 0.802 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 69 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.69 - 1.82 (s, 6 H) 2.38 (s, 1 H) 5.53 (br. s., 2 H) 6.08 (br. s., 1 H) 6.57 - 6.72 (m, 2 H) 7.16- 7.30 (m, 2 H).
Etapa 2: 2-(Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida La 2-Amino-W-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (69 mg, 0.341 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C.
Se agregaron lentamente butiraldehído (0.032 mi, 0.358 mmol) y ácido acético, glacial (0.049 mi, 0.853m ol). Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (145 mg, 0.682 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y la mezcla se lavó con agua, Na2C031M y salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 58 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.95 (t, 3 H) 1.44 (dq, 2 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H) 1.73 (s, 6 H) 2.38 (s, 1 H) 3.13 (td, 2 H) 6.06 (br. s., 1 H) 6.54 (td, 1 H) 6.67 (d, 1 H) 7.27 -7.31 (m, 2 H) 7.42 - 7.58 (m, 1 H).
EJEMPLO 65: 2-(Etilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida La 2-Amino-4,5-difluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (100 mg, 0.420 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. Se agregaron lentamente acetaldehído (0.026 mi, 0.462 mmol) y ácido acético, glacial (0.060 mi, 1.049mmol). Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (178 g, 0.840 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y la mezcla se lavó con agua, Na2C031M y salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 69 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.28 (t, 3 H) 1.65 - 1.80 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 3.10 (qd, 2 H) 5.89 (br. s., 1 H) 6.40 (dd, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 7.47 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 66: 4 ,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida Etapa 1: 4 ,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilami.no) benzamida El ácido 4,5-Difluoroantranílico (5 g, 28.9 mmol) y diclorometano (75 mi) se enfriaron hasta 0°C. Se agregaron lentamente 3,3,3-Trifluoropropanal (3.73 mi, 43.3 m ol) y ácido acético, glacial (4.13 mi, 72.2 mmol). Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (12.24 g, 57.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 7.64 g del compuesto del titulo.
LC/MS [M+l] 270.1 Etapa 2: 4 ,5-Difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) benzamida El ácido 4,5-Difluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico (7.64 g, 28.4 mmol), diclorometano (100 mi), EDCI (6.53 g, 34.1 mmol), HOBt (3.84 g, 28.4 mmol), DIPEA (12.36 mi, 71.0 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (3.88 mi, 36.9 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con NaOH 1M y HCl 1M y una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se cristalizó de mezcla de isopropanol/heptano para proporcionar 5.58 g del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.68 - 1.78 (m, 6 H) 2.35 - 2.52 (m, 2 H) 2.40 (s, 1H) 3.39 (td, 2 H) 5.90 (br. s., 1 H) 6.41 (dd, 1 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.75 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 67: 4,5-Difluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida La 2-Amino-4,5-difluoro- -(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (100 mg, 0.420 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. Se agregaron lentamente acetona (0.037 mi, 0.504 mmol) y ácido acético, glacial (0.072 mi, 1.259mmol). Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (356 mg, 1.679 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante ocho noches. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y la mezcla se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 15 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.23 (d, 6 H) 1.73 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.51 (dq, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 6.42 (dd, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.40 (d, 1 H).
EJEMPLO 68: N- (3,5-Dimetilhex-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2- (isobutilamino)-benzamida Etapa 1: 3-Cloro-3,5-dimetilhex-l-ina El cloruro de cobre (I) (3.14 g, 31.7 mmol, cloruro de calcio anhidro (4.40 g, 39.6 mmol·) y aleación de cobre-estaño (40 mg, 79 mmol) se enfriaron hasta 0°C y se agregó cloruro de hidrógeno conc. frió (33.4 mi, 396 mmol). Se agregó lentamente 3,5-Dimetil-l-hexin-3-ol (11.64 mi, 79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante dos horas. Las capas se separaron y la fase del producto se lavó dos veces con HCl 5M y una vez con agua. El producto se destiló al vacío para proporcionar 7.72 g del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.04 (dd, 6 H) 1.77 - 1.96 (m, 5 H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 2.65 (s, 1 H).
Etapa 2: Clorhidrato de 3,5-Dimetilhex-l-in-3-amina Se agregó cloruro de hierro (III) (0.086 g, 0.532 mmol) a amoniaco líquido frío (-78°C) (ca 25 mi). Más amoniaco (ca 60 mi) se agregó y se agregó sodio (1.285 g, 55.9 mmol) cuidadosamente en piezas pequeñas. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y 3-cloro-3,5-dimetilhex-l-ina (7.7 g, 53.2 mmol) en dietil éter (20 mi) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas, diluyó con dietil éter (75 mi) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se agregó agua fría (70 mi) cuidadosamente gota a gota y agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron y la fase de agua se extrajo con dietil éter. Las fases orgánicas se combinaron, lavaron dos veces con agua, secaron sobre Na2SO4 y evaporaron hasta secado. Se agregó HCl/EtOAc al 10% (32.3 mi, 80 mmol) a residuo de evaporación, la mezcla se agitó durante un tiempo y evaporó hasta secado. El residuo de evaporación se trituró con dietil éter y el precipitado sólido se filtró y secó en un horno al vacio a 40°C durante la noche para proporcionar 6.15 g del compuesto del titulo.
CH R N (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.05 (t, 6 H) 1.71 (s, 3 H) 1.72 - 2.03 (m, 3 H) 2.64 (s, 1 H).
Etapa 3: N- (3,5-Dimetilhex-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2- (isobu ilamino)benzamida El ácido 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)benzoico (100 mg, 0.436 mmol), DCM (3 mi), EDCI (100 mg, 0.523 m ol), HOBt (29.5 mg, 0.218 mmol), DIPEA (0.228 mi, 1.309 mmol) y clrhidrato de 3,5-dimetilhex-l-in-3-amina (92 mg, 0.567 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado.
El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 81 mg del compuesto del título. lH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.93 - 1.07 (m, 12 H) 1.68 - 1.81 (m, 4 H) 1.93 (tt, 2 H) 2.10 (dd, 1 H) 2.43 (s, 1 H) 2.87 (dd, 2 H) 5.88 (s, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 7.09 (dd, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 1 H).
EJEMPLO 69: N- (3,4-Dimetilpent-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2-(isobutilamino)-benzamida Etapa 1: 3-Cloro-3,4-dimetilpent-l-ina El cloruro de cobre (I) (3.32 g, 33.5 m ol, cloruro de calcio anhidro (4.65 g, 41.9 mmol) y aleación de cobre-estaño (40 mg, 84 mmol) se enfriaron hasta 0°C y se agregó cloruro de hidrógeno conc. frío (35.4 mi, 419 mmol). Se agregó lentamente 3,5-Dimetil-l-pentin-3-ol (11.49 mi, 84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante dos horas. Las capas se separaron y la fase del producto se lavó dos veces con HCl 5M y una vez con agua. El producto se destiló al vacío para proporcionar 7.25 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.13 (dd, 6 H) 1.81 (s, 3 H) 2.06 (dt, 1 H) 2.64 (s, 1 H).
Etapa 2: Clorhidrato de 3,4-Dimetilpent-l-in-3-amina Se agregó cloruro de hierro (III) (0.089 g, 0.551 mmol) a amoniaco liquido frió (-78°C) (ca 25 mi). Más amoniaco (ca 60 mi) se agregó y se agregó sodio (1.331 g, 57.9 mmol) cuidadosamente en piezas pequeñas. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y 3-cloro-3,4-dimetilpent-1-ina (7.2 g, 55.1 mmol) en dietil éter (20 mi) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas, diluyó con dietil éter (75 mi) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se agregó agua fría (70 mi) cuidadosamente gota a gota y agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron y la fase de agua se extrajo con dietil éter. Las fases orgánicas se combinaron, lavaron dos veces con agua, secaron sobre Na2SO4 y evaporaron hasta secado. Se agregó HCl/EtOAc al 10% (32.3 mi, 80 mmol) un residuo de evaporación, la mezcla se agitó durante un tiempo y evaporó hasta secado. El residuo de evaporación se trituró con dietil éter y el precipitado sólido se filtró y secó en un horno al vacio a 40°C durante la noche para proporcionar 6.15 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 1.13 (dd, 6 H) 1.61 (s, 3 H) 2.05 (m, 1 H) 3.31 (s, 1 H).
Etapa 3: N- (3,4-Dimetilpent-l-in-3-il)-4,5-difluoro-2- (isobutilamino)benzamida El ácido 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)benzoico (100 mg, 0.436 inmol), DCM (3 mi), EDCI (100 mg, 0.524 mmol), HOBt (29.5 mg, 0.218 mol), DIPEA (0.228 mi, 1.309 mmol) y 3,4-clorhidrato de dimetilpent-1-in-3-amina (84 mg, 0.567 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 86 mg del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.92 - 1.14 (m, 12 H) 1.71 (d, 3 H) 1.85 - 2.02 (m, 1 H) 2.41 (s, 1 H) 2.54 (m, 1 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 6.31 - 6.49 (m, 1 H) 7.02 - 7.20 (m, 1 H) 7.48 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 70: 4 ,5-Difluoro-2-(isobutilamino) -N- (3-metilhex-l-in-3-il)benzamida Etapa 1: 3-Cloro-3-metilhex-l-ina El cloruro de cobre (I) (3.53 g, 35.7 mmol, cloruro de calcio anhidro (4.95 g, 44.6 mmol) y aleación de cobre-estaño (40 mg, 89 mmol) se enfriaron hasta 0°C y se agregó cloruro de hidrógeno conc. frío (37.6 mi, 446 mmol). Se agregó lentamente 3-Metil-l-hexin-3-ol (11.19 mi, 89 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante dos horas. Las capas se separaron y la fase del producto se lavó dos veces con HC1 5M y una vez con agua. El producto se destiló al vacío para proporcionar 7.24 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.98 (t, 3 H) 1.58 - 1.72 (m, 2 H) 1.81 - 1.85 (s, 3 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 2.63 (s, 1 H).
Etapa 2: clorhidrato de 3-Metilhex-1-in-3-amina El cloruro de hierro (III) (0.089 g, 0.551 m ol) se agregó a amoniaco líquido frío (-78°C) (ca 25 mi). Más amoniaco (ca 60 mi) se agregó y sodio (1.331 g, 57.9 mmol) se agregó cuidadosamente en piezas pequeñas. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y 3-cloro-3-metilhex-l-ina (7.2 g, 55.1 mmol) en dietil éter (20 mi) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas, diluyó con dietil éter (75 mi) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se agregó agua fría (70 i) cuidadosamente gota a gota y agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron y la fase de agua se extrajo con dietil éter. Las fases orgánicas se combinaron, lavaron dos veces con agua, secaron sobre Na2SO4 y evaporated hasta secado. Se agregó HCl/EtOAc al 10% (33.5 mi, 83 mmol) al residuo de evaporación, la mezcla se agitó durante un tiempo y evaporó hasta secado. El residuo de evaporación se trituró con dietil éter y el precipitado sólido se filtró y secó en un horno al vacío a 40°C durante la noche para proporcionar 6.32 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 1.04 (t, 3 H) 1.52 - 1.65 (m, 5 H) 1.71 - 1.93 (m, 2 H) 3.30 (s, 1 H).
Etapa 3: 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)-N-(3-metilhex-1-in-3-il)benzamida El ácido 4,5-Difluoro-2-(isobutilamino)benzoico (100 mg, 0.436 mmol), DCM (3 mi), EDCI (100 mg, 0.524 mmol), HOBt (29.5 mg, 0.218 mmol), DIPEA (0.228 mi, 1.309 mmol) y clorhidrato de 3-metilhex-l-in-3-amina (84 mg, 0.567 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 90 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.94 - 1.03 (m, 9 H) 1.45 - 1.59 (, 2 H) 1.72 (s, 3 H) 1.76 - 1.98 (m, 2 H) 2.10 (m, 1 H) 2.40 (s, 1 H) 2.87 (dd, 2 H) 5.83 (s, 1 H) 6.39 (dd, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.51 (d, 1 H).
EJEMPLO 71: 4-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) benzamida Etapa 1: ácido 4-Fluoro-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico El ácido 2-Amino-4-fluorobenzoico (200 mg, 1.289 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. Se agregaron lentamente 3,3,3-Trifluoropropanal (0.144 mi, 1.676 mmol) y ácido acético, glacial (0.148 mi, 2.58 mmol). Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (683 mg, 3.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 172 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 3.50 (m, 2 H) 6.24 - 6.45 (m, 2 H) 7.88 - 8.06 (m, 2 H).
Etapa 2: 4-Fluoro-í7-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilami.no)benzamida El ácido 4-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico (170 mg, 0.677 mmol), DCM (3 mi), EDCI (156 mg, 0.812 mmol), HOBt (91 mg, 0.677 mmol), DIPEA (0.236 mi, 1.354 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.093 mi, 0.880 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 59 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.73 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 2.40 - 2.54 (m, 2 H) 3.34 - 3.50 (m, 2 H) 5.98 (br. s., 1 H) 6.23 - 6.39 (m, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 8.05 (br. s., 1 H) .
EJEMPLO 72: N- (2-metilbut-3-in-2-il) -4- (trifluorometil) -2- (3,3, 3-trifluoropropil-amino) benzamida Etapa 1: 2-Amino-W- (2-xnetilbut-3-in-2-il) -4- ( trifluorometil) benzamida El ácido 2-Amino-4-(trifluorometil)benzoico (1 g, 4.87 mmol), DCM (30 mi), EDCI (1.121 g, 5.85 mol), HOBt (0.659 g, 4.87 mmol), DIPEA (1.698 mi, 9.75 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.667 mi, 6.34 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante tres noches. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 1.519 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 5.72 (br. s., 2 H) 6.27 (s, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 1 H) 6.87 (m, 1 H) 7.37 (d, 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il) -4- (trifluorometil) -2- (3,3, 3-trif luoropropilamino) -benzamida La 2-Amino-N- (2-metilbut-3-in-2-il) -4- (trifluorometil)benzamida (100 mg, 0.370 mmol) y 1,2- dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. Se agregaron lentamente 3,3,3-Trifluoropropanal (0.041 mi, 0.481 mol) y ácido acético, glacial (0.042 mi, 0.740 ol). Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (196 mg, 0.925 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó 3,3,3-Trifluoropropanal (0.041 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas. Se agregó 3,3,3-Trifluoropropanal (0.041 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por HPLC preparativa y finalmente por cromatografía instantánea para proporcionar 36 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 2.42 - 2.53 (m, 2 H) 3.48 (td, 2 H) 6.09 (br. s., 1 H) 6.78 - 6.93 (m, 2 H) 7.41 (d, 1 H) 7.75 - 7.91 (m, 1 H).
EJEMPLO 73: 4-Metoxi-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida Etapa 1: ácido 4-Metoxi-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico El ácido 2-Amino-4-metoxibenzoico (200 mg, 1.196 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. El 3,3,3- Trifluoropropanal (0.134 ml, 1.555 mmol) y ácido acético, glacial (0.137 ml, 2.393 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (634 mg, 2.99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 154 mg del compuesto del titulo. (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 3.51 (t, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.09 (m, 1 H) 6.26 (m, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H).
Etapa 2: 4-Metoxi-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino) benzamida El ácido 4-Metoxi-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico (150 mg, 0.570 mmol), DCM (3 ml), EDCI (131 mg, 0.684 mmol), HOBt (77 mg, 0.570 mmol), DIPEA (0.199 ml, 1.140 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.078 ml, 0.741 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 63 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.72 (s, 6 H) 2.38 (s, 1 H) 2.39 - 2.53 (m, 2 H) 3.35 - 3.51 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 5.95 (br. s., 1 H) 6.12 (d, 1 H) 6.17 (dd, 1 H) 8.09 (t, 1 H).
EJEMPLO 74: 4-Metoxi-I7-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida Etapa 1: ácido 4-Metoxi-2-(propilamino)benzoico El ácido 2-Amino-4-metoxibenzoico (200 mg, 1.196 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. Propionaldehido (0.113 mi, 1.555 mmol) y ácido acético, glacial (0.137 mi, 2.393 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (634 mg, 2.99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 116 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.03 (t, 3 H) 1.72 (m, 2 H) 3.15 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.10 (d, 1 H) 6.19 (dd, 1 H) 7 .92 (, 2 H).
Etapa 2: 4-Metoxi-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida El ácido 4-Metoxi-2-(propilamino)benzoico (116 mg, 0.554 mmol), DCM (3 ml), EDCI (128 mg, 0.665 mmol), HOBt (74.9 mg, 0.554 mmol), DIPEA (0.193 ml, 1.109 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.076 ml, 0.721 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 43 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.00 (t, 3 H) 1.62 - 1.80 (m, 8 H) 2.37 (s, 1 H) 3.02 - 3.17 (, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 5.92 (br. s., 1 H) 6.04 - 6.17 (m, 2 H) 7.18 - 7.31 (m, 1 H) 7.88 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 75: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometoxi)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida Etapa 1: 2-Amino-íí-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometoxi)benzamida El ácido 2-A ino-5-(trifluorometoxi)benzoico (500 mg, 2.261 mmol), DCM (15 ml), EDCI (520 mg, 2.71 mmol), HOBt (306 mg, 2.261 mmol), DIPEA (0.788 ml, 4.52 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.309 ml, 2.94 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante tres noches. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 563 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.24 (br. s 2 H) 2.41 (s, 1 H) 5.56 (d, 1 H) 6.65 (d, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 1 H) 7.17 (d, 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometoxi)-2- (3,3,3-trifluoropropil-amino)benzamida La 2-Amino-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4- (trifluorometoxi)benzamida (100 mg, 0.349 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. El 3,3,3- Trifluoropropanal (0.039 mi, 0.454 mmol) y ácido acético, glacial (0.040 mi, 0.699m ol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (185 mg, 0.873 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó 3,3,3-Trifluoropropanal (0.039 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas. Se agregó 3,3,3-Trifluoropropanal (0.039 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea y dos veces por HPLC preparativa para proporcionar 15 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.41 - 2.51 (m, 2 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 5.99 (br. s., 1 H) 6.55 - 6.71 (m, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 7.70 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 76: S-Metoxi-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropil-amino)benzamida Etapa 1: 2-Amino-5-inetoxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 2-Amino-5-metoxibenzoico (500 mg, 2.99 mmol), DCM (15 ml), EDCI (688 mg, 3.59 mmol), HOBt (404 mg, 2.99 mmol), DIPEA (1.042 ml, 5.98 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.409 l, 3.89 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante tres noches. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 165 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 5.12 (br. s., 2 H) 6.22 (br. s., 1 H) 6.63 - 6.68 (m, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H).
Etapa 2: 5-Metoxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida La 2-Amino-5-metoxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (80 mg, 0.344 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 ml) se enfriaron hasta 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (0.039 ml, 0.448 mmol) y ácido acético, glacial (0.039 ml, 0.689 ol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (182 mg, 0.861 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. DCM se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 61 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.73 (s, 6 H) 2.38 - 2.50 (m, 3 H) 3.42 (t, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 6.19 (br. s., 1 H) 6.65 (d, 1 H) 6.88 - 7.03 (m, 3 H).
EJEMPLO 77: 5-Metil-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida Etapa 1: ácido 5-Metil-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico El ácido 2-Amino-5-metilbenzoico (200 mg, 1.196 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. 3,3,3- Trifluoropropanal (0.148 mi, 1.720 mmol) y ácido acético, glacial (0.151ml, 2.65 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (701 mg, 3.31 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 308 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 2.26 (s, 3 H) 2.37 - 2.57 (m, 2 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 6.61 (d, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.77 - 7.86 (m, 1 H).
Etapa 2: 5-Metil-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida El ácido 5-Metil-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico (308 mg, 1.246 mmol), DCM (3 mi), EDCI (287 mg, 1.495 m ol), HOBt (168 mg, 1.246 mmol), DIPEA (0.434 mi, 2.492 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.170 mi, 1.620 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 195 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.68 - 1.80 (m, 6 H) 2.25 (s, 3 H) 2.32 - 2.54 (m, 3 H) 3.35 - 3.51 (m, 2 H) 6.08 (br. s., 1 H) 6.59 (d, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 1 H) .
EJEMPLO 78: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropil-amino)benzamida Etapa 1: ácido 5- (Metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico El ácido 2-Amino-5-metilmercaptobenzoico (146 mg, 0.797 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (0.089 mi, 1.036 mmol) y ácido acético, glacial (0.091ml, 1.594 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (422 mg, 1.992 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 186 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 2.37 - 2.60 (m, 2 H) 2.44 (s, 3H) 3.55 (t, 2 H) 6.66 (d, 1 H) 7.48 (dd, 1 H) 7.60 -7.89 (m, 1 H) 8.04 (d, 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-5-(metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida El ácido 4-(Metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico (186 mg, 0.666 mmol), DCM (3 mi), EDCI (153 mg, 0.799 mmol), HOBt (90 mg, 0.666 mmol), DIPEA (0.232 i, 1.332 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.091 mi, 0.866 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 123 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d 1.73 (s, 6 H) 2.35 - 2.52 (m, 6 H) 3.45 (t, 2 H) 6.08 (br. s., 1 H) 6.58 - 6.69 (m, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.68 - 7.84 (m, 1 H).
EJEMPLO 79: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida Etapa 1: ácido 2-(3,3,3-Trifluoropropilamino)benzoico El ácido antranílico (250 mg, 1.823 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. 3,3,3- Trifluoropropanal (0.204 mi, 2.370 mmol) y ácido acético, glacial (0.261ml, 4.56 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (773 mg, 3.65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 410 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 2.39 - 2.56 (m, 2 H) 3.55 (t, 2 H) 6.64 - 6.76 (m, 2 H) 7.44 (m, 1 H) 7.55 - 7.90 (m, 1 H) 8.02 (dd, 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida El ácido 2-(3,3,3-Trifluoropropilamino)benzoico (410 mg, 1.758 mmol), DCM (3 ml), EDCI (404 mg, 2.110 m ol), HOBt (238 mg, 1.758 m ol), DIPEA (0.613 ml, 3.52 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.241 ml, 2.286 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 221 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.73 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 3.36 - 3.55 (m, 2 H) 6.08 (br. s., 1 H) 6.57 - 6.74 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.74 (t, 1 H).
EJEMPLO 80: 2- (Isobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- ±1)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Isobutilamino)benzoico El ácido antranílico (250 mg, 1.823 mmol) y 1,2-dicloroetano (10 ml) se enfriaron hasta 0°C. Isobutiraldehído (0.216 mi, 2.370 mmol) y ácido acético, glacial (0.313ml, 5.47 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1545 mg, 7.29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 439 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.98 - 1.09 (m, 6 H) 1.98 (dt, 1 H) 3.03 (d, 2 H) 6.51 - 6.71 (m, 2 H) 7.37 (m, 1 H) 7.92 - 8.06 (m, 1 H).
Etapa 2: 2-(Isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 2-(Isobutilamino)benzoico (352 mg, 1.822 mmol), DCM (3 mi), EDCI (419 mg, 2.186 mmol), HOBt (246 mg, 1.822 mmol), DIPEA (0.635 mi, 3.64 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.249 mi, 2.368 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 244 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.99 (d, 6 H) 1.73 (s, 6 H) 1.86 - 2.03 (m, 1 H) 2.38 (s, 1 H) 2.95 (dd, 2 H) 6.05 (br. s., 1 H) 6.47 - 6.58 (m, 1 H) 6.66 (dd, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.60 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 81: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2- (neopentilamino)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Neopentila ino)benzoico El ácido antranilico (250 mg, 1.823 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. Trimetilacetaldehído (0.257 mi, 2.370 mmol) y ácido acético, glacial (0.261ml, 4.56 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (773 mg, 3.65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 387 mg del compuesto del titulo.
RMN (400 MHz, CDCls-d) d ppm 1.05 (s, 9 H) 2.99 (s, 2 H) 6.57 (m, 1 H) 6.70 (dd, 1 H) 7.37 (m, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(neopentilamino)benzamida El ácido 2-(Neopentilamino)benzoico (378 mg, 1.824 mmol), DCM (3 mi), EDCI (420 mg, 2.188 mmol), HOBt (246 mg, 1.824 mmol), DIPEA (0.635 i, 3.65 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.249 mi, 2.371 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M y una vez con HCl 1M. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 272 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.96 - 1.07 (m, 9 H) 1.68 - 1.80 (m, 6 H) 2.37 (s, 1 H) 2.92 (d, 2 H) 6.04 (br. s., 1 H) 6.46 - 6.58 (m, 1 H) 6.69 (dd, 1 H) 7.18 - 7.38 (m, 2 H) 7.52 (d, 1 H).
EJEMPLO 82: 2-(fcert-Butilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(fcez-fc-Butilamino)-4,5-difluorobenzoico El ácido 2-Bromo-4,5-difluorobenzoico (250 mg, 1.055 mmol), tert-butilamina (0.222 mi, 2.110 mmol), acetato de potasio (207 mg, 2.110 mmol), monohidrato de acetato de cobre (II) (21.06 mg, 0.105 mmol), trietilamina (0.176 mi, 1.266 mmol) y N,N-dimetil formamida (3 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 180°C durante 10 minutos en absorbancia alta. DC se agregó a la mezcla de reacción y el producto se extrajo dos veces con agua. La fase de agua se hizo ácida con HC1 1M y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 223 mg del compuesto del título.
LC/MS [M—1] 228.0 Etapa 2: 2-(tert-Butilamino)-4,5-difluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il) benzamida El ácido 2-(tert-Butilamino)-4,5-difluorobenzoico (223 mg, 0.973 mmol), DCM (3 mi), EDCI (224 mg, 1.167 mmol), HOBt (131 mg, 0.973 mmol), DIPEA (0.424 mi, 2.432 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.133 mi, 1.265 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante tres noches. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 6 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.35 (s, 9 H) 1.73 (s, 6 H) 2.38 (s, 1 H) 6.46 (br. s., 1 H) 6.69 (dd, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H).
EJEMPLO 83: 4-Fluoro-2-(isopropilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: 2-Amino-4-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 2-Amino-4-fluorobenzoico (300 mg, 1.934 mmol), DCM (3 mi), EDCI (445 mg, 2.321 mmol), HOBt (261 mg, 1.934 mmol), DIPEA (0.674 mi, 3.87 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.265 mi, 2.51 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 325 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 5.75 (br. s., 2 H) 5.97 (br. s., 1 H) 6.27 - 6.43 (m, 2 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H).
Etapa 2: 4-Fluoro-2- (isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- 11)benzamida 2-Amino- -fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (325 mg, 1.476 rnmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. Acetona (0.434 mi, 5.90 rnmol) y ácido acético, glacial (0.422 i, 7.38mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (938 mg, 4.43 rnmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. DCM se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea y HPLC preparativa para proporcionar 205 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.25 (d, 6 H) 1.67 - 1.80 (m, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.56 (m, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 6.15 - 6.26 (m, 1 H) 6.33 (dd, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.73 (d, 1 H).
EJEMPLO 84: 2- (Metilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4- (trifluorometil)-benzamida La 2-Amino-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-4- (trifluorometil)benzamida (250 mg, 0.925 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. Parafor aldehido (55.6 mg, 1.850 mmol) y ácido acético, glacial (0.212 mi, 3.70 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (882 mg, 4.16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. DCM se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 34 mg del compuesto del título.
CH R N (400 MHz, CDCl3~d) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 2.88 (d, 3 H) 6.08 (br. s., 1 H) 6.72 - 6.89 (m, 2 H) 7.37 (d, 1 H) 7.69 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 85: 2- (Metilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometoxi)-benzamida La 2-Amino-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometoxi)benzamida (150 g, 0.524 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. Paraformaldehido (31.5 mg, 1.048 mmol) y ácido acético, glacial (0.120 mi, 2.096 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (500 mg, 2.358 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. DCM se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea y HPLC preparativa para proporcionar 10 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 2.85 (d, 3 H) 5.97 (br. s., 1 H) 6.61 (d, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 2 H) 7.46- 7.63 (m, 1 H).
EJEMPLO 86: 2-(Ciclopropilamino)-4,5-difluoro-17-(2-metilbut- 3-in-2-il) benzamida Etapa 1: ácido 2-(Ciclopropilamino)-4,5-difluorobenzoico El ácido 2-Bromo-4,5-difluorobenzoico (250 mg, 1.055 mmol), ciclopropilamina (0.147 mi, 2.110 mmol), acetato de potasio (207 mg, 2.110 mmol), monohidrato de acetato de cobre (II) (21.06 mg, 0.105 mmol), trietilamina (0.176 mi, 1.266 mmol) y N,N-dimetil formamida (3 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 180°C durante 10 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la mezcla se hizo ácida con HCl 1M y extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 223 mg del compuesto del título. (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.53 - 0.64 (m, 2 H) 0.78 - 0.89 (m, 2 H) 2.44 (dt, 1 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.62 - 7.80 (m, 2 H).
Etapa 2: 2- (Ciclopropilamino)-4,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 2-(Ciclopropilamino)- ,5-difluorobenzoico (223 mg, 1.046 m ol), DCM (3 mi), EDCI (241 mg, 1.255 mmol), HOBt (141 mg, 1.046 mmol), DIPEA (0.456 mi, 2.62 mmol) y 1,1-dimetilpropargila ina (0.143 mi, 1.360 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 58 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.50 - 0.56 (m, 2 H) 0.72 - 0.81 (m, 2 H) 1.72 (s, 6 H) 2.31 - 2.38 (m, 1 H) 2.39 (s, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 6.90 (dd, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.77 (br. s ., 1 H).
EJEMPLO 87: N-(3,4-Dimetilpent-1-in-3-il)-2-(etilamino)-4,5-difluorobenzamida Etapa 1: ácido 2-(Etilamino)-4,5-difluorobenzoico El ácido 4,5-Difluoroantranílico (500 mg, 2.89 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se enfriaron hasta 0°C. Acetaldehído (0.221 mi, 3.75 mmol) y ácido acético, glacial (0.331ml, 5.78 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1530 mg, 7.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 550 mg del compuesto del titulo.
RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 3.08 - 3.24 (m, 2 H) 6.40 (dd, 1 H) 7.64 - 7.82 (m, 1 H).
Etapa 2 : N- (3 , 4-Dimetilpent-l-in-3-il) -2- (etilamino) -4 , 5-difluorobenz amida El ácido 2- (Etilamino)-4,5-difluorobenzoico (100 mg, 0.497 mmol), DCM (3 mi), EDCI (114 mg, 0.597 mmol), HOBt (67.2 mg, 0.497 mmol), DIPEA (0.216 mi, 1.243 mmol) y clorhidrato de 3,4-dimetilpent-l-in-2-amina (71.8 mg, 0.486 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante tres noches. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 100 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.07 (dd, 6 H) 1.28 (t, 3 H) 1.70 (s, 3 H) 2.42 (s, 1 H) 2.51 (m, 1 H) 3.10 (m, 2 H) 5.88 (br. s., 1 H) 6.40 (dd, 1 H) 7.11 (dd, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 88: 2- (Isobutilamino)-4,5-dimetoxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: 2-Amino-4,5-dimetoxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 2-Amino-4,5-metoxibenzoico (300 mg, 1.521 mmol), DCM (3 ml), EDCI (350 mg, 1.826 mol), HOBt (206 mg, 1.521 mrnol), DIPEA (0.530 ml, 3.04 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.208 ml, 1.978 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 265 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 5.40 (br. s., 2 H) 6.00 (br. s., 1 H) 6.18 (s, 1 H) 6.80 (s, 1 H).
Etapa 2: 2-(Isobutilamino)-4,5-dimetoxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida La 2-Amino-4,5-dimetoxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il )benzamida (130 mg, 0.496 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 ml) se enfriaron hasta 0°C. Isobutiraldehído (0.059 mi, 0.664 mmol) y ácido acético, glacial (0.057 mi, 0.991 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (263 mg, 1.239 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. DCM se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 40 mg del compuesto del título.
RMN (400 Hz, CDCl3-d) d ppm 1.01 (d, 6 H) 1.73 (s, 6 H) 1.95 (dt, 1 H) 2.38 (s, 1 H) 2.94 (d, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 5.95 (s, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.52 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 89: 2-(2-Metoxietilami.no) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4- (trifluoro- etil)benzamida Etapa 1: ácido 2-(2-Metoxietilamino)-4- (trifluorometil)benzoico La mezcla de 1,1,2-trimetoxietano (0.408 mi, 3.17 mmol), ácido trifluoroacético (0.290 mi, 3.90 mmol) y agua (0.4 mi) se agitó a 50°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y ácido 2-amino-4-(trifluorometil)benzoico (500 mg, 2.437 mmol), 1,2-dicloroetano (10 mi), ácido acético, glacial (0.419 mi, 7.31 m ol) y borohidruro de triacetoxi de sodio (2066 mg, 9.75 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. DCM y acetato de etilo se agregaron a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó una vez con agua ácida y una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 665 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 3.38 - 3.45 (m, 5 H) 3.67 (t, 2 H) 6.81 (dd, 1 H) 6.90 (m, 1 H) 8.04 (dd, 1 H). Etapa 2: 2- (2-Metoxietilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4- (trifluorometil)-benzamida El ácido 2-(2-Metoxietilamino)-4-(trifluorometil)benzoico (150 mg, 0.570 mmol), DCM (3 mi), EDCI (131 mg, 0.684 mmol), HOBt (77 mg, 0.570 mmol), DIPEA (0.248ml, 1.425 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.060 mi, 0.570 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 42 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.69 - 1.79 (m, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 3.31 - 3.45 (m, 5 H) 3.62 (t, 2 H) 6.09 (br. s., 1 H) 6.74 - 6.85 (, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.38 (d, 1 H) 7.68 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 90: 2-(Ciclopropilamino)-4-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Ciclopropilamino)-4-fluorobenzoico El ácido 2-Bromo-4-fluorobenzoico (150 mg, 0.685 mmol), ciclopropilamina (0.095 mi, 1.370 mmol), acetato de potasio (134 mg, 1.370 mmol), monohidrato de acetato de cobre (II) (13.67 mg, 0.068 mmol), trietilamina (0.115 mi, 0.822 mmol), N,N-dimetil formamida (3 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 180°C durante 10 minutos en absorbancia alta. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la mezcla se hizo ácida con HCl 1M y extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 555 mg del compuesto del titulo que contiene also DMF.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.51 - 0.62 (m, 2 H) 0.74 - 0.88 (m, 2 H) 2.35 - 2.50 (m, 1 H) 6.26 - 6.39 (, 1 H) 6.71 - 6.83 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H).
Etapa 2: 2-(Ciclopropilamino)-4-fluoro-Zí-(2-metilbut-3-in-2-i1)benzamida El ácido 2-(Ciclopropilamino)-4-fluorobenzoico (134 mg, 0.687 mmol), DCM (3 mi), EDCI (158 mg, 0.824 mmol), HOBt (93 mg, 0.687 mmol), DIPEA (0.239 mi, 1.373 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.094 i, 0.892 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M y una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 5 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.49 - 0.61 (m, 2 H) 0.71 - 0.82 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (s, 6 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 5.95 (br. s., 1 H) 6.22 - 6.35 (m, 1 H) 6.79 (dd, 1 H) 7.22 -7.29 (m, 2 H) 8.02 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 91: 2-(Ciclopropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Ciclopropilamino)-5-fluorobenzoico El ácido 2-Bromo-5-fluorobenzoico (150 mg, 0.685 mmol), ciclopropilamina (0.095 i, 1.370 mmol), acetato de potasio (134 mg, 1.370 mmol), monohidrato de acetato de cobre (II) (13.67 mg, 0.068 mmol), trietilamina (0.115 mi, 0.822 mmol) y N,N-dimetil formamida (3 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 180°C durante 10 minutos en absorbancia alta. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la mezcla se hizo ácida con HCl 1M y extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 109 mg del compuesto del título .
LC/MS [M+l ] 196. 0 Etapa 2: 2-(Ciclopropilamino)-5-fluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 2-(Ciclopropilamino)-5-fluorobenzoico (109 mg, 0.558 mmol), DCM (3 ml), EDCI (128 mg, 0.670 mmol), HOBt (75 mg, 0.558 mmol), DIPEA (0.195 ml, 1.117 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.076 ml, 0.726 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M y una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 9 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCÍ3-d) d ppm 0.47 - 0.58 (m, 2 H) 0.67 - 0.80 (m, 2 H) 1.72 (s, 6 H) 2.31 - 2.42 (m, 2 H) 5.98 (br. s., 1 H) 6.93 - 7.14 (m, 3 H) 7.48 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 92: 5-Fluoro-2-(isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(isopropilamino)benzoico El ácido 2-Bromo-5-fluorobenzoico (150 mg, 0.685 mmol), isopropilamina (0.117 ml, 1.370 mmol), acetato de potasio (134 mg, 1.370 mmol), monohidrato de acetato de cobre (II) (13.67 mg, 0.068 mmol), trietilamina (0.115 ml, 0.822 mmol) y N,N-dimetil formamida (3 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 180°C durante 10 minutos en absorbancia alta. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la mezcla se hizo ácida con HCl 1M y extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 108 mg del compuesto del titulo.
LC/MS [M+l] 198.0 Etapa 2: 5-Fluoro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 5-Fluoro-2-(isopropilamino)benzoico (108 mg, 0.548 mmol), DCM (3 mi), EDCI (126mg, 0.657 mmol), HOBt (74 mg, 0.548 mmol), DIPEA (0.191 mi, 1.095 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.075 mi, 0.712 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con NaOH 1M y una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 12 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.22 (d, 6 H) 1.73 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.58 (dt, 1 H) 6.15 (br. s., 1 H) 6.56 -6.69 (m, 1 H) 6.90 (br. s., 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 2 H).
EJEMPLO 93: 2-(Isopropilamino)-5-metil-2í-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2-(Isopropilamino)-5-metilbenzoico El ácido 2-Amino-5-metilbenzoico (250 mg, 1.654 mmol) y DCM (2 mi) se enfriaron hasta 0°C. Acetona (0.304 mi, 4.13 mmol) y ácido acético, glacial (0.284ml, 4.96 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1402 mg, 6.62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 273 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 1.24 (d, 6 H) 2.17 - 2.26 (m, 3 H) 3.63 - 3.82 (m, 1 H) 6.60 - 6.78 (m, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.65 - 7.77 (m, 1 H).
Etapa 2: 2-(Isopropilamino)-5-metil-J7-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 2- (Isopropilamino)-5-metilbenzoico (273 mg, 1.413 mmol), DCM (3 mi), EDCI (325 mg, 1.695 mmol), HOBt (191 mg, 1.413 mmol), DIPEA (0.615 mi, 3.53 mmol) y 1,1-dimetilpropargílamina (0.193 mi, 1.837 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante tres noches. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 22 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.22 (d, 6 H) 1.73 (s, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 2.38 (s, 1 H) 3.61 (m, 1 H) 6.14 (br. s., 1 H) 6.62 (d, 1 H) 6.96 - 7.15 (m, 3 H).
EJEMPLO 94: 4-Metil-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida Etapa 1: ácido 4-Metil-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico El ácido 2-Amino-4-metilbenzoico (150 mg, 0.992 ol) y DCM (3 mi) se enfriaron hasta 0°C. 3,3,3-Trifluoropropanal (0.111 mi, 1.29 mmol) y ácido acético, glacial (0.114ml, 1.985 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (526 mg, 2.481 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 233 mg del compuesto del título .
LC/MS [M+l] 248.1 Etapa 2: 4-Metil-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida El ácido 4-Metil-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico (233 mg, 0.943 mmol), DCM (5 mi), EDCI (217 mg, 1.131 mmol), HOBt (127 mg, 0.943 mmol), DIPEA (0.328 i, 1.885 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.129 mi, 1.225 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante tres noches. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y HPLC preparativa para proporcionar 103 mg del compuesto del título.
RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.72 (s, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.38 (s, 1 H) 2.40 - 2.57 (m, 2 H) 3.39 - 3.51 (m, 2 H) 6.04 (br. s., 1 H) 6.40 - 6.51 (m, 2 H) 7.21 (d, 1 H) 7.82 (t, 1 H).
EJEMPLO 95 : 5-Cloro-3-fluoro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-benzamida Etapa 1: ácido 2-Amino-5-cloro-3-fluorobenzoico El ácido 2-Amino-3-fluorobenzoico (100 mg, 0.645 mmol), N-clorosuccinimida (103 mg, 0.774 mmol) y N,N-dimetilformamida (3 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de reacción, la mezcla se hizo ácida con HCl 1M y extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 220 mg del compuesto del titulo que contiene también succinimida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 7.13 (m, 1 H) 7.66- 7.71 (m, 1 H).
Etapa 2: 2-Amino-5-cloro-3-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2- ±1)benzamida El ácido 2-Amino-5-cloro-3-fluorobenzoico (108 mg, 0.570 m ol), DCM (3 mi), EDCI (131 mg, 0.684 m ol), HOBt (77 mg, 0.570 mmol), DIPEA (0.198 mi, 1.139 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.078 mi, 0.741 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante tres noches. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 123 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.41 (s, 1 H) 5.61 (br. s., 2 H) 6.02 (br. s., 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) .
Etapa 3: 5-Cloro-3-fluoro-2-(isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida La 2-Amino-5-cloro-3-fluoro -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida (60 mg, 0.236 mmol) y DCM (3 mi) se cargaron y acetona (0.069 mi, 0.942 mmol) y ácido trifluoroacético (0.026ml, 0.353 m ol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (74.9 mg, 0.353 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Más ácido trifluoroacético (0.05 i) se agregó y la mezcla se agitó durante 90 minutos. Se agregó ácido trifluoroacético (0.05 mi) una vez más y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y la mezcla se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar rendimiento 33 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d pp 1.16 (dd, 6 H) 1.74 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 3.41 - 3.57 (m, 1 H) 4.36 (br. s., 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.56 (dd, 1 H) 8.09 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 96: 5-Metoxi-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)-benzamida Etapa 1: ácido 5-Metoxi-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzoico El ácido 2-Amino-5-metoxibenzoico (250 mg, 1.496 mmol) y DCM (3 mi) se enfriaron hasta 0°C. 4,4,4- Trifluorobutiraldehído (0.204 mi, 1.944 mmol) y ácido acético, glacial (0.171ml, 2.99 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (792 mg, 3.74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. DCM se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar rendimiento 441 mg del compuesto del titulo.
LC/MS [M+l] 278.1 Etapa 2: 5-Metoxi-N- (2-metilbut-3-in-2-i.l)-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzamida El ácido 5-Metoxi-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzoico (415 mg, 1.497 m ol), DCM (3 mi), EDCI (344 mg, 1.796 mmol), HOBt (202 mg, 1.497 mmol), DIPEA (0.521 mi, 2.99 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.205 mi, 1.946 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó dos veces por cromatografía instantánea para proporcionar 134 mg del compuesto del título.
¾ RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 1.69 (s, 6 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 2.20 - 2.40 (m, 2 H) 2.67 (s, 1 H) 3.22 (t, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 6.76 (d, 1 H) 6.98 (dd, 1 H) 7.07 (d, 1 H).
EJEMPLO 97 : 2-(3-Metoxibencilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-metoxibencilami.no)nicotinato de etilo El 3-Metoxibenzaldehído (311 mg, 2.287 mmol), 2-aminopiridin-3-carboxilato de etilo (200 mg, 1.204 mmol), ácido acético, glacial (0.413 mi, 7.922 mmol) y 1,2-dicloroetano (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (714 mg, 3.737 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Metanol se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó una vez con solución NaHCO3. La fase de agua se extrajo una vez con DCM, las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar rendimiento 51 mg del compuesto del título.
LC/MS [M+l] 287.1 Etapa 2: ácido 2-(3-Metoxibencilamino)nicotinico La mezcla de 2-(3-metoxibencilamino)nicotinato de etilo (51 mg, 0.178 mmol), tetrahidrofurano (5 mi) y solución NaOH 2M (0.267 i, 0.534 mol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, se agregó agua al residuo de evaporación y la mezcla se lavó con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 2 usando solución HCl 1M y la fase de agua se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 20 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 3.82 (s, 3 H) 4.88 (s, 2 H) 6.84 - 6.96 (m, 2 H) 6.97 - 7.03 (m, 2 H) 7.30 (t, 1 H) 8.29 (dd, 1 H) 8.60 (dd, 1 H).
Etapa 3: 2- (3-Metoxibencilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Metoxibencilamino)nicotínico (20 mg, 0.077 mmol), DCM (4 mi), EDCI (16 mg, 0.085 mmol), HOBt (12 mg, 0.085 mmol), DIPEA (0.007 mi, 0.039 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.009 mi, 0.085 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con Na2C03 solution, HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 18 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.73 (s, 6 H) 2.38 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.70 (d, 2 H) 6.14 (br. s., 1 H) 6.50 (dd, 1 H) 6.74 - 6.82 (m, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 2 H) 7.22 (t, 1 H) 7.57 (dd, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 98 : 2-(3-Fluorobencilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-fluorobencilamino)nicotinato de etilo La 3-Fluorobencilamina (0.371 mi, 3.23 mmol), 2-cloronicotinato de etilo (0.161 mi, 1.078 mmol) y etanol (2 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 160°C durante 30 minutos en absorbancia alta. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 196 mg del compuesto del título.
RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.37 (t, 3 H) 4.32 (q, 2 H) 4.76 (d, 2 H) 6.55 (m, 1 H) 6.84 - 6.98 (m, 1 H) 7.00 -7.18 (m, 2 H) 7.20 - 7.32 (m, 1 H) 8.14 (dd, 1 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.37 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(3-Fluorobencilamino)nicotinico La mezcla de 2-(3-fluorobencilamino)nicotinato de etilo (197 mg, 0.718 mmol), tetrahidrofurano (10 mi) y solución NaOH 2M (1.077 mi, 2.155 mol) se agitó a 50°C hasta que el material de partida se consumió. Se evaporaron los solventes, se agregó agua al residuo de evaporación y la fase de agua se hizo ácida 2 usando solución HCl 1M. La fase de agua se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron y la fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 121 mg del compuesto del titulo.
LC/MS [M+l] 247.1 Etapa 3: 2- (3-Fluorobencilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Fluorobencilamino)nicotínico (50 mg, 0.203 mmol), DCM (5 mi), EDCI (39 mg, 0.203 mmol), HOBt (27 mg, 0.203 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.026 mi, 0.244 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua ácida, solución NaOH y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 19 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.73 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 4.71 (d, 2 H) 6.13 (br. s., 1 H) 6.51 (dd, 1 H) 6.86 -6.94 (m, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.53 (t, 1 H).
EJEMPLO 99: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)-6- (trifluorometil)-nicotinamida Etapa 1: 2-(propilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de etilo El propionaldehído (0.121 mi, 1.665 mmol), 2-amino-6- (trifluorometil)nicotinato de etilo (300 mg, 1.281 mmol), ácido acético, glacial (0.440 mi, 7.69 mmol) y 1,2-dicloroetano (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (760 mg, 3.59 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se entibió y agitó a 60°C durante 3 horas para completar la reacción. Metanol se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó una vez con solución NaHCCh. La fase de agua se extrajo una vez con DCM, las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar rendimiento 200 mg del compuesto del título.
LC/MS [M+l] 277.1 Etapa 2 : ácido 2- (Propilamino) -6- (trif luoroxnetil) nicotinico La mezcla de 2- (propilamino)-6- (trifluorometil)nicotinato de etilo (200 mg, 0.724 mmol), tetrahidrofurano (5 mi) y solución NaOH 2M (1.068 mi, 2.172 mol) se agitó a 50°C hasta que el material de partida se consumió. Se evaporaron los solventes, se agregó agua al residuo de evaporación y la fase de agua se hizo ácída usando solución HCl 1M. La fase de agua se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron y la fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 160 mg del compuesto del título.
CH RMN ( 400 MHz , CDCl3-d) d ppm 1 . 01 (t , 3 H) 1. 69 (m, 2 H ) 3. 42 - 3. 59 (m, 2 H) 6. 77 - 6. 95 (m, 1 H) 7 . 71 - 8 . 03 (m, 1 H) 8 . 32 (d, 1 H) 11 . 49 (br . s . , 1 H) .
Etapa 3: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)-6- (trifluorometil)nicotinamida El ácido 2-Propilamino-6-(trifluorometil)nicotínico (50 mg, 0.201 mmol), DCM (4 mi), EDCI (42 mg, 0.222 mmol), HOBt (30 mg, 0.222 mmol), DIPEA (0.018 mi, 0.101 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.023 mi, 0.222 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2C03, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 19 mg del compuesto del título.
RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.97 (t, 3 H) 1.65 (m, 2 H) 1.74 (s, 6 H) 2.41 (s, 1 H) 3.45 (m, 2 H) 6.07 (br. s., 1 H) 6.76 (d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 8.11 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 100: 2- (Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(butilamino)nicotinato de etilo La butilamina (0.802 mi, 8.08 mmol), 2-cloronicotinato de etilo (0.5 g, 2.69 mmol) y etanol (2 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 160°C durante 30 minutos. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, lavaron con agua, secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 569 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.96 (t, 3 H) 1.38 (t, 3 H) 1.41 - 1.51 (, 2 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 3.51 (td, 2 H) 4.32 (q, 2 H) 6.49 (m, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.24 - 8.33 (m, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(Butilamino)nicotinico La mezcla de 2-(butilamino)nicotinato de etilo (599 mg, 2.69 mmol), tetrahidrofurano (10 mi) y solución NaOH 2M (4.04 mi, 8.08 mol) se agitó a 50°C durante 4.5 horas y a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NaOH 2M (4.04 mi) y la mezcla se puso a reflujo durante 10 horas y agitó a temperatura ambiente durante tres noches. El solvente se evaporó, se agregó agua a la mezcla y la mezcla se hizo ácida usando HCl 1M. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 115 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 0.84 - 0.99 (m, 3 H) 1.30 - 1.42 (m, 2 H) 1.46 - 1.61 (m, 2 H) 3.43 (m, 2 H) 6.56 (dd, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) 8.24 (dd, 1 H).
Etapa 3: 2-(Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(Butilamino)nicotínico (50 mg, 0.257 mmol), DCM (4 ml), EDCI (54mg, 0.283 mmol), HOBt (38 mg, 0.283 mmol), DIPEA (0.045 ml, 0.257 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.030 ml, 0.283 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 5 mg del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.94 (t, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 1.73 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 3.45 (m, 2 H) 6.02 (br. s., 1 H) 6.44 (m, 1 H) 7.43 - 7.56 (dd, 1 H) 7.98 - 8.13 (m, 1 H) 8.22 (dd, 1 H).
EJEMPLO 101: 2-(fcert-Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2- tert-butilamino)nicotinato de etilo La tert-Butilamina (0.510 ml, 4.85 mmol), 2-cloronicotinato de etilo (0.3 g, 1.616 mmol) y etanol (2 ml) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió dos veces a 160°C durante 60 minutos en absorbancia alta. Se agregó tert-Butilamina (0.510 ml) y la mezcla se irradió a 160°C durante 90 minutos en absorbancia alta. Se agregó tert-Butilamina (0.510 mi) y la mezcla se irradió a 160°C durante cuatro horas en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua, secaron y evaporaron hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 173 mg del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 1.30 (t, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 4.27 (q, 2 H) 6.58 (dd, 1 H) 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 8.27 (dd, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(tert-Butilamino)nicotínico La mezcla de 2-(tert-butilamino)nicotinato de etilo (173 mg, 0.778 mmol), tetrahidrofurano (4.8 mi), agua (4.8 i) e hidróxido de litio (56 mg, 2.335 mmol) se puso a reflujo durante 10 horas. El solvente se evaporó, se agregó agua a la mezcla y la mezcla se hizo ácida usando HCl 1M. La fase de agua se evaporó hasta secado para proporcionar 457 mg del compuesto del título que contiene sales.
LC/MS [M+l] 195.1 Etapa 3: 2-(ert-Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(tert-Butilamino)nicotínico (100 mg, 0.257 mmol), DCM (4 mi), EDCI (54mg, 0.283 mmol), HOBt (38 mg, 0.283 mmol), DIPEA (0.045 mi, 0.257 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.030 mi, 0.283 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CC>3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.48 (s, 9 H) 1.73 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 5.99 (br. s., 1 H) 6.40 (dd, 1 H) 7.41 -7.54 (m, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 8.17 (dd, 1 H).
EJEMPLO 102: 2- (Butilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)benzamida Etapa 1: 3-Cloro-3-metilpent-l-ina El cloruro de cobre (I) (4.03 g, 40.8 mmol, cloruro de calcio anhidro (5.65 g, 50.9 mmol) y aleación de cobre-estaño (40 mg, 102 mmol) se enfriaron hasta 0°C y se agregó cloruro de hidrógeno conc. frío (43.0 mi, 509 mmol). El 3-Metil-l-pentin-3-ol (11.51 mi, 102 mmol) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante dos horas. Las capas se separaron y la fase del producto se lavó dos veces con HC1 5M y una vez con agua. El producto se destiló al vacío para proporcionar 8.68 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.15 (t, 3 H) 1.83 (s, 3 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 2.63 (s, 1 H).
Etapa 2: clorhidrato de 3-Metilpent-1-in-3-amina El cloruro de hierro (III) (0.120 g, 0.738 mmol) se agregó a amoniaco liquido frió (-78°C) (ca 25 mi). Más amoniaco (ca 60 mi) se agregó y sodio (1.781 g, 77.0 mmol) se agregó cuidadosamente en piezas pequeñas. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y 3-cloro-3-metilpent-l-ina (8.6 g, 73.8 mmol) en dietil éter (20 mi) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas, diluyó con dietil éter (75 mi) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se agregó agua fría (70 mi) cuidadosamente gota a gota y agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron y la fase de agua se extrajo con dietil éter. Las fases orgánicas se combinaron, lavaron dos veces con agua, secó sobre Na2S04 y evaporó hasta secado. Se agregó HCl/EtOAc al 10% (59.7 mi, 148 mmol) al residuo de evaporación, la mezcla se agitó durante un tiempo y evaporó hasta secado. El residuo de evaporación se trituró con dietil éter y el precipitado sólido se filtró y secó en un horno al vacio a 40°C durante la noche para proporcionar 4.25 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.16 (t, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 1.85 1.98 (m, 1 H) 2.02 2.16 (m, 1 H) 2.57 (s, 1 H) 8 . 90 (br . s . , 3 H) .
Etapa 3 : 2- (butilamino) -5-f luorobenzoato de metilo El butiraldehido (0.168 ml, 1.862 mmol), 2-amino-5-fluorobenzoato de metilo (300 mg, 1.774 m ol), ácido acético, glacial (0.254 ml, 4.43 mmol) y 1,2-dicloroetano (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (752 mg, 3.55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó con agua, Na2CO3 1M y salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar rendimiento 289 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.97 (t, 3 H) 1.34 - 1.55 (m, 2 H) 1.58 - 1.74 (m, 2 H) 3.16 (td, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.54 - 6.67 (m, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.47 (br. s., 1 H) 7.54 -7.63 (m, 1 H).
Etapa 4: ácido 2-(Butilamino)-5-fluorobenzoico La mezcla de 2-(butilamino)-5-fluorobenzoato de metilo (289 mg, 1.283 mmol), tetrahidrofurano (8 ml), agua (2 ml) e hidróxido de litio (61 mg, 2.57 mmol) se puso a reflujo durante 7 horas. El solvente se evaporó, se agregó agua a la mezcla y la mezcla se lavó una vez con DCM. La fase de agua se hizo ácida usando HCl 1M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 253 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 0.84 - 0.97 (m, 3 H) 1.30 - 1.46 (m, 2 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 3.15 (t, 2 H) 6.74 (dd, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 7.48 (dd, 1 H) Etapa 5: 2- (Butilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-1-in-3-il)benzamida EL ácido 2-(Butilamino)-5-fluorobenzoico (60 mg, 0.284 mmol), DCM (4 mi), EDCI (60mg, 0.312 m ol), HOBt (42 mg, 0.312 mmol), DIPEA (0.054 mi, 0.312 mmol) y clorhidrato de 3-metilpent-l-in-2-amina (30 mg, 0.225 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 17 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.94 (t, 3 H) 1.06 (t, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 (s, 3 H) 1.90 (m, 1 H) 2.16 (m, 1 H) 2.41 (s, 1 H) 3.09 (t, 2 H) 5.99 (br. s., 1 H) 6.53 - 6.68 (m, 1 H) 6.95 - 7.11 (m, 2 H).
EJEMPLO 103 : 2- (Etilamino) -N- (3-etilpent-l-in-3-il) -5-fluorobenzamida Etapa 1 : 2- (etilamino) -5-f luorobenzoato de metilo El acetaldehído (0.129 mi, 2.306 m ol), 2-amino-5-fluorobenzoato de metilo (300 mg, 1.774 mmol), ácido acético, glacial (0.609 mi, 10.64 mmol) y 1,2-dicloroetano (7.5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (1052 mg, 4.97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres noches. Metanol se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó una vez con solución NaHCO3. La fase de agua se extrajo una vez con DCM, las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 328 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.31 (t, 3 H) 3.20 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.52 - 6.68 (m, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 1 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(Etilamino)-5-fluorobenzoico La mezcla de 2-(etilamino)-5-fluorobenzoato de metilo (350 mg, 1.775 mmol), tetrahidrofurano (5 mi) y solución NaOH 2M (2.66 mi, 5.32 mmol) se agitó a 50°C hasta que el material de partida se consumió. El solvente se evaporó, se agregó agua a la mezcla y la mezcla se hizo ácida usando HCl 1M. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 256 mg del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.33 (t, 3 H) 3.26 (q, 2 H) 6.75 (m, 1 H) 7.18 (, 1 H) 7.68 (m, 1 H) 8.68 (br. s., 2 H).
Etapa 3: 2- (Etilamino) -N- (3-etilpent-1-in-3-il)-5-fluorobenzamida El ácido 2-(Etilamino)-5-fluorobenzoico (60 mg, 0.328 mmol), DCM (4 mi), EDCI (69 mg, 0.360 m ol), HOBt (49 mg, 0.360 mmol), DIPEA (0.063 mi, 0.360 mmol) y clorhidrato de 3-etilpent-l-in-2-amina (48 mg, 0.328 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 19 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.91 - 1.12 (m, 6 H) 1.26 (t, 3 H) 1.90 (m, 2 H) 2.24 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (s, 1 H) 3.13 (m, 2 H) 5.94 (br. s., 1 H) 6.61 (m, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 6.97 7.10 (m, 2 H).
EJEMPLO 104: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoato de metilo El 3,3,3-Trifluoropropanal (1.77 mi, 20.4 mmol), 2-amino-5-fluorobenzoato de metilo (2.88 g, 17 mmol), ácido acético, glacial (5.84 mi, 102 mmol) y 1,2-dicloroetano (70 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (10.1 g, 47.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó metanol (50 mi). La mezcla de reacción se lavó una vez con solución NaHCCg. La fase de agua se extrajo una vez con DCM, las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 1.6 g del compuesto del título.
LC/MS [M+l] 266.1 Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico Una mezcla de 5-fluoro-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzoato de metilo (2.16 g, 8.16 mmol), tetrahidrofurano (50 mi) y solución NaOH 5 M (16 mi, 80 mmol) se puso a reflujo durante 5 h. El solvente se evaporó.
Se agregó agua (10 mi) a la mezcla y la mezcla se hizo ácida usando HCl 1M. La precipitación formada se filtró, lavó con agua y secó en un horno al vacio. Rendimiento 2.019 g.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 2.60 (m, 2 H) 3.47 (t, 2 H) 6.79 (dd, 1 H) 7.31 (m, 1 H) 7.52 (dd, 1 H).
Etapa 3: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida El ácido 5-Fluoro-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzoico (2.0 g, 7.96 mmol), DCM (20 mi), EDCI (1.70 g, 8.76 m ol), HOBt (0.32 g, 2.39 mmol), DIPEA (2.77 mi, 15.9 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (1.68 g, 8.76 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución Na2CO3 y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 1.46 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 1.68 (s, 6 H) 2.36 - 2.59 (m, 2 H) 2.67 (s, 1 H) 3.44 (t, 2 H) 6.71 (dd, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.27 (dd, 1 H) 8.10 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 105: 2- (Isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida Etapa 1: 2- (isobutilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de etilo El isobutiraldehído (0.072 mi, 0.790 m ol), 2-amino-6-(trifluorometil)nicotinato de etilo (185 mg, 0.790 mmol), ácido acético, glacial (0.271 mi, 4.74 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (469 mg, 2.212 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó isobutiraldehído (0.072 mi) y la mezcla se entibió durante un día. Se agregó isobutiraldehído de nuevo y la mezcla de reacción se entibió hasta que el material de partida se consumió. etanol se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó una vez con solución NaHCO3. La fase de agua se extrajo una vez con DCM, las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 87 mg del compuesto del título.
LC/MS [M+l] 291.1 Etapa 2: ácido 2-(Isobutilamino)-6-(trifluorometil)nicotínico La mezcla de 2- (isobutilamino)-6- (trifluorometil)nicotinato de etilo (87 mg, 0.300 mmol), tetrahidrofurano (10 mi) y solución NaOH 5M se puso a reflujo durante cuatro horas y agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporaron los solventes, se agregó agua a la mezcla y la mezcla se hizo ácida usando HCl 1M. La mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 58 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.00 (d, 6 H) 1.96 (m, 1 H) 3.42 (t, 2 H) 6.79 - 6.92 (m, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.33 (d, 1 H).
Etapa 3: 2-(Isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida El ácido 2-(Isobutilamino)-6-(trifluorometil)nicotinico (58 mg, 0.221 mmol), DCM (4 mi), EDCI (47 mg, 0.243 mmol), HOBt (33 mg, 0.243 mmol), DIPEA (0.077 mi, 0.442 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (20 mg, 0.243 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HC11M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 26 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.97 (d, 6 H) 1.74 (s, 6 H) 1.93 (m, 1 H) 2.41 (s, 1 H) 3.32 (dd, 2 H) 6.05 (br. s., 1 H) 6.76 (d, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 106: 2- (Isopropilami.no) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida Etapa 1: 2-(isopropilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de etilo El 2,2-Dimetoxipropano (0.630 mi, 5.12 mmol), 2-amino-6- (trifluorometil)nicotinato de etilo (200 mg, 0.854 mmol), ácido trifluoroacético (0.127 i, 1.708 mmol) y DCM (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (290 mg, 1.366 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres noches. El 2,2-Dimetoxipropano (0.63 mi), ácido trifluoroacético (0.127 mi) y borohidruro de triacetoxi de sodio (290 mg) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó 2,2-Dimetoxipropano (1.26 mi) y la mezcla se agitó durante la noche. El dimetoxipropano (1.26 mi) y borohidruro de triacetoxi de sodio (54 mg) se agregaron y la mezcla se puso a reflujo. El 2,2-Dimetoxipropano, triacetoxiborohidruro de sodio y ácido trifluoroacético se agregaron una vez más y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2C03 y salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. Tolueno se agregó al residuo de evaporación y los solventes se evaporaron una vez más. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 140 mg del compuesto del titulo.
LC/MS [M+l] 277.0 Etapa 2: ácido 2- (Isopropilamino)-6- (rif luorome il)nicotinico La mezcla de 2- (isopropilamino)-6- (trifluorometil)nicotinato de etilo (140 mg, 0.507 mmol), tetrahidrofurano (10 i) y solución NaOH 5M (0.507 mi, 2.53 mmol) se puso a reflujo hasta que el material de partida se consumió. Se evaporaron los solventes, se agregó agua a la mezcla y la mezcla se hizo ácida usando HCl 1M. La mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 90 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.29 (d, 6 H) 4.32 - 4.51 (m, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 8.27 - 8.37 (m, 1 H) .
Etapa 3: 2-(Isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida El ácido 2-(Isopropilamino)-6-(trifluorometil)nicotinico (81 mg, 0.326 mmol), DCM (4 mi), EDCI (69 mg, 0.359 mmol), HOBt (49 mg, 0.359 mmol), DIPEA (0.114 mi, 0.653 mmol) y 1,1- dimetilpropargilamina (0.038 mi, 0.359 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 47 mg del compuesto del titulo.
RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.25 (d, 6 H) 1.74 (s, 6 H) 2.41 (s, 1 H) 4.31 (m, 1 H) 6.08 (br. s., 1 H) 6.74 (d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 7.94 (d, 1 H).
EJEMPLO 107: 2- (Etilamino) ~N~ (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida Etapa 1: 2-(etilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de etilo El acetaldehido (0.308 mi, 5.52 mmol), 2-amino-6- (trifluorometil)nicotinato de etilo (323 mg, 1.379 mmol), ácido trifluoroacético (0.205 mi, 2.76 mmol) y DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (819 mg, 3.86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El acetaldehido (0.5 mi) y borohidruro de triacetoxi de sodio (146 mg) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El acetaldehido (0.308 mi) y ácido trifluoroacético (0.205 mi) se agregaron de nuevo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CC>3. La fase de agua se extrajo con DCM, las capas orgánicas se combinaron, secaron y evaporaron hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 54 mg del compuesto del titulo.
LC/MS [M+l] 263.0 Etapa 2: ácido 2-(Etilamino)-6-(trifluorometil)nicotinico La mezcla de 2-(etilamino)-6-(trifluorometil)nicotinato de etilo (54 mg, 0.206 mmol), tetrahidrofurano (10 mi) y solución NaOH 5M (0.206 mi, 1.030 mmol) se puso a reflujo hasta que el material de partida se consumió. El solvente se evaporó, se agregó agua a la mezcla y la mezcla se hizo ácida usando HCl 1M. La mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 36 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.29 (t, 3 H) 3.61 (m, 2 H) 6.88 (d, 1 H) 7.82 (br. s., 1 H) 8.32 (dd, 1 H).
Etapa 3: 2- (Etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (rifluorometil)nicotinamida El ácido 2-(etilamino)-6-(trifluorometil)nicotinico (36 mg, 0.154 mmol), DCM (4 mi), EDCI (32 mg, 0.169 mmol), HOBt (23 mg, 0.169 mmol), DIPEA (0.054 mi, 0.307 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.018 mi, 0.169 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 32 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.24 (t, 3 H) 1.74 (s, 6 H) 2.41 (s, 1 H) 3.52 (m, 2 H) 6.06 (br. s., 1 H) 6.77 (d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 108: 4-(tert-Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida Etapa 1 : 4-(terfc-butilamino)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo La tert-Butilamina (1.238 mi, 11.78 mmol), 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (0.3 g, 1.178 mmol) y etanol (2 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 160°C durante 30 minutos en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua, secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 307 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.41 (t, 3 H) 1.53 (s, 9 H) 4.39 (q, 2 H) 8.57 (br. s., 1 H) 8.89 (d, 1 H).
Etapa 2: ácido 4-(tert-Butilamino)-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico La mezcla de 4- (tert-butilamino)-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (307 mg, 1.054 mmol), tetrahidrofurano (10 i) y solución NaOH 5M (1.054 mi, 5.27 mmol) se puso a reflujo hasta que el material de partida se consumió. El solvente se evaporó, se agregó agua a la mezcla y la mezcla se hizo ácida usando HCl 1M. La mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron y evaporaron hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa para proporcionar 239 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 1.54 (s, 9 H) 8.85 (s, 1 H)· Etapa 3: 4-(terfc-Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida El ácido 4-(tert-Butilamino)-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico (50 mg, 0.190 mmol), DCM (4 mi), EDCI (40 mg, 0.209 mmol), HOBt (28 mg, 0.209 mmol), DIPEA (0.054 mi, 0.307 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.066 i, 0.380 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2C03, solución HC11M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 35 mg del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.50 (s, 9 H) 1.74 (s, 6 H) 2.43 (s, 1 H) 6.13 (br. s., 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.75 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 109: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(ter -pentilamino)-2-(trifluorometil)-pirimidin-5-carboxamida Etapa 1: 4-(tert-pentilamino)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo La tert-amilamina (0.688 mi, 5.89 mmol), 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (0.3 g, 1.178 mmol) y etanol (2 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 160°C durante 30 minutos en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua, secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 292 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.91 (t, 3 H) 1.41 (t, 3 H) 1.49 (s, 6 H) 1.91 (m, 2 H) 4.39 (m, 2 H) 8.53 (br. s., 1 H) 8.89 (d, 1 H).
Etapa 2 : ácido 4- ( tert-Pentilamino) -2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico La mezcla de 4- (tert-pentilamino)-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (292 mg, 0.956 mmol), tetrahidrofurano (10 mi) y solución NaOH 5M (0.956 mi, 4.87 mmol) se puso a reflujo hasta que el material de partida se consumió. El solvente se evaporó, se agregó agua a la mezcla y la mezcla se hizo ácida usando HCl 1M. La mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron y evaporaron hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa para proporcionar 189 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d) d ppm 0.92 (t, 3 H) 1.49 (s, 6 H) 1.94 (q, 2 H) 8.85 (s, 1 H).
Etapa 3 : N- (2-Metilbut-3-in-2-il) -4- ( tert-pentilamino) -2- ( trif luorome til) pirimidin-5-carboxamida El ácido 4- (tert-Pentilamino)-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico (50 mg, 0.180 mmol), DCM (4 mi), EDCI (38 mg, 0.198 mmol), HOBt (27 mg, 0.198 mmol), DIPEA (0.063 mi, 0.361 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.021 mi, 0.198 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HC11M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 23 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.88 (t, 3 H) 1.45 (s, 6 H) 1.75 (s, 6 H) 1.88 (q, 2 H) 2.43 (s, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.66 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 110: 4- (Isopropilamino)-7-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (trifluorometil)-pirimidin-5-carboxamida Etapa 1: 4- (isopropilamino)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo La isopropilamina (1.004 mi, 11.78 mmol), 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (0.3 g, 1.178 mmol) y etanol (2 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 160°C durante 30 minutos en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua, secaron y evaporaron hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 174 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.29 (d, 6 H) 1.41 (t, 3 H) 4.31 - 4.53 (m, 3 H) 8.31 (br. s., 1 H) 8.88 (d, 1 H).
Etapa 2 : ácido 4- (Isopropilamino)-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico La mezcla de 4- (isopropilamino)-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (174 g, 0.628 mmol), tetrahidrofurano (10 i) y solución NaOH 5M (0.628 mi, 3.14 mmol) se puso a reflujo hasta que el material de partida se consumió. Solvent se evaporó, se agregó agua a la mezcla y la mezcla se hizo ácida usando HCl 1M. La mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, secaron y evaporaron hasta secado para proporcionar 154 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d) d pp 1.31 (d, 6 H) 4.33 - 4.51 (m, 1 H) 8.84 (s, 1 H).
Etapa 3: 4- (Isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida El ácido 4-(Isopropilamino)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico (50 mg, 0.201 mmol), DCM (4 mi), EDCI (42 mg, 0.221 mmol), HOBt (30 mg, 0.221 mmol), DIPEA (0.070 mi, 0.401 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.023 mi, 0.221 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CC>3, solución HC1 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 44 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.28 (d, 6 H) 1.75 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 4.29 - 4.51 (m, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.61 (d, 1 H).
EJEMPLO 111: 2-(tert-Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida Etapa 1: 2-(tert-Butilamino)-6- (trifluorometil)nicotinonitrilo La tert-Butilamina (1.562 ml, 14.86 mmol), 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotinonitrilo (307 mg, 1.486 mmol) y etanol (2 ml) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 160°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua, secaron y evaporaron hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 360 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.50 (s, 9 H) 5.25 (br. s., 1 H) 6.90 (d, 1 H) 7.71 - 7.82 (m, 1 H).
Etapa 2: ácido 2- (tert-Butilamino)-6- (trifluorometil)nicotinico El 2-(tert-Butilamino)-6-(trifluorometil)nicotinonitrilo (360 mg, 1.480 mmol), solución ac. al 45% de hidróxido de potasio (5 ml) y 1-propanol (5 ml) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 150°C durante 45 minutos en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el solvente se evaporó. Se agregó agua al residuo de evaporación y la mezcla se hizo ácida usando HCl concentrado. La precipitación formada se filtró y secó a 40°C durante la noche en un horno al vacio para proporcionar el compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.51 (s, 9 H) 6.84 (d, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 8.30 (dd, 1 H).
Etapa 3: 2- (tert-Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida El ácido 2- (tert-Butilamino)-6- (trifluorometil)nicotínico (50 mg, 0.191 mmol), DCM (4 mi), EDCI (40 mg, 0.210 mmol), HOBt (28 mg, 0.210 mmol), DIPEA (0.066 mi, 0.381 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.022 mi, 0.210 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HC1 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 22 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.48 (s, 9 H) 1.74 (s, 6 H) 2.41 (s, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 6.74 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 8.06 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 112: 6-Cloro-2-(isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 6-Cloro-2-(isopropilamino)nicotinico La isopropilamina (0.887 mi, 10.42 mmol), ácido 2,6-dicloronicotínico (200 mg, 1.042 mmol) y NMP (2 mi) se agregaron a un vial de reacción de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 200°C durante 60 minutos en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con agua e hizo ácido usando solución HCl 1M. El precipitado formado se filtró y lavó con agua. El precipitado se secó a 40°C durante la noche en un horno al vacio para proporcionar 19 mg del compuesto del título.
LC/MS [M+l] 215.0 Etapa 2: 6-Cloro-2-(isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 6-Cloro-2-(isopropilamino)nicotinico (19 mg, 0.089 mmol), DCM (4 mi), EDCI (19 mg, 0.097 mmol), HOBt (13mg, 0.097 mmol), DIPEA (0.031 mi, 0.177 mmol) y 1,1-dimetilpropargila ina (0.014 mi, 0.133 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante pocas horas. Se agregó 1,1-Dimetilpropargilamina (0.014 mi) y la mezcla se agitó durante un par de horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HC1 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 13 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 1.18 (d, 6 H) 1.57 (s, 6 H) 3.13 (s, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 6.58 (d, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.43 (d, 1 H).
EJEMPLO 113: 6-Cloro-2- (etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 6-Cloro-2-(etilamino)nicotinico El clorhidrato de etilamina (0.849 mg, 10.42 mmol), ácido 2,6-dicloronicotinico (200 mg, 1.042 mmol), trietila ina (1.452 mi, 10.42 mmol) y NMP (2 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 200°C durante 30 minutos en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con agua e hizo ácido usando solución HCl 1M. El precipitado formado se filtró y lavó con agua. El precipitado se secó a 40°C durante la noche en un horno al vacio para proporcionar 59 mg del compuesto del titulo.
LC/MS [M+l]201.0 Etapa 2: 6-Cloro-2- (etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 6-Cloro-2-(etilamino)nicotinico (50 mg, 0.249 mmol), DCM (4 mi), EDCI (53 mg, 0.274 mmol), HOBt (37mg, 0.274 mmol), DIPEA (0.087 mi, 0.498 mmol) y 1,1- dimetilpropargilamina (0.029 mi, 0.274 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante pocas horas. Se agregó 1,1-Dimetilpropargilamina (0.029 mi) y la mezcla se agitó unas horas más. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 17 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 1.15 (t, 3 H) 1.58 (s, 6 H) 3.12 (s, 1 H) 3.37 (m, 2 H) 6.58 (d, 1 H) 7.96 (d, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H).
EJEMPLO 114: 5-Fluoro-2-(isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)-6-morfolinonicotinamida Etapa 1: 2-Cloro-5-fluoro-6-morfolinonicotinonitrilo La mezcla de 2,6-dicloro-3-ciano-5-fluoropiridina (1.03 g, 5.39 mmol) y acetonitrilo (20 mi) se enfrió hasta 0°C y morfolina (1.411 mi, 16.18 mmol) y trietilamina (2.255 mi, 16.18 mmol) se agregaron lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante one hora. La mezcla se evaporó hasta secado, DCM se agregó y la fase orgánica se lavó una vez con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado para proporcionar 1.06 g del compuesto del titulo.
RMN (400 MHz, DMSO-d) d ppm 3.64 - 3.75 (m, 8 H) 8.14 (d, 1 H) .
Etapa 2: 5-Fluoro-2-(isopropilamino)-6-morfolinonicotinonitrilo La isopropilamina (0.705 ml, 8.28 mmol), 2-cloro-5-fluoromorfolinicotinonitrilo (200 mg, 0.828 mmol) y NMP (2 ml) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 200°C durante 60 minutos en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó varias veces con agua. El producto se evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 174 mg del compuesto del título.
LC/MS [M+l] 265.1 Etapa 3: ácido 5-Fluoro-2- (isopropilamino)-6-morfolinonicotínico El 5-Fluoro-2- (isopropilamino)-6-morfolinonicotinonitrilo (174 mg, 0.658 mmol), solución ac. al 45% de hidróxido de potasio (5 ml) y 1-propanol (5 ml) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 150°C durante 3 horas en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el solvente se evaporó. Se agregó agua al residuo de evaporación y la mezcla se hizo ácida usando HCl concentrado. La precipitación formada se filtró y secó a 40°C durante la noche en un horno al vacío para proporcionar 197 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, CDCl3-d) d ppm 1.14 - 1.31 (m, 6 H) 3.69 - 3.87 (m, 8 H) 4.09 - 4.30 (m, 1 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.66 (d, 1 H).
Etapa 4: 5-Fluoro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6-morfolino-nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2-(isopropilamino)-6-morfolinonicotinico (50 mg, 0.141 mmol), DCM (4 ml), EDCI (30 mg, 0.155 mmol), HOBt (21mg, 0.155 mmol), DIPEA (0.049 ml, 0.282 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.016 ml, 0.155 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 14 mg del compuesto del titulo.
:H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.22 (d, 6 H) 1.71 (s, 6 H) 2.38 (s, 1 H) 3.56 - 3.68 (m, 4 H) 3.72 - 3.87 (m, 4 H) 4.14 (dd, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 8.08 (d, 1 H).
EJEMPLO 115: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(te rahidro-2H-piran-4-ilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: 2- (Tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6- (trifluorometil)nicotinonitrilo La Tetrahidro-piran-4-ilamina (0.301 ml, 2.90 mmol), 2-cloro-6- (trifluorometil)-nicotinonitrilo (300 mg, 1.452 mmol) y etanol (2 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 160°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó varias veces con agua. La fase orgánica se evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 281 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.51 - 1.73 (m, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 3.56 (td, 2 H) 3.97 - 4.10 (m, 2 H) 4.17 -4.35 (m, 1 H) 5.44 (d, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 7.78 - 7.88 (m, 1 H).
Etapa 2: ácido 2- (Tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6- (trifluorometil)nicotinico El 2- (Tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6- (trifluorometil)nicotinonitrilo (141 mg, 0.520 mmol), solución ac. al 45% de hidróxido de potasio (5 mi) y 1-propanol (5 mi) se pusieron a reflujo durante varias horas hasta que el material de partida se consumió. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el solvente se evaporó. Se agregó agua al residuo de evaporación y la mezcla se hizo ácida usando HCl concentrado. La precipitación formada se filtró y secó a 40°C durante la noche en un horno al vacío para proporcionar 164 mg del compuesto del título.
LC/MS [M+l] 291.1 Etapa 3 : N- (2-Metilbut-3-in-2-il) -2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -6- (trif luorometil) nicotinamida El ácido 2- (Tetrahidro-2H-píran-4-ilamino)-6- (trifluorometil)nicotínico (81 mg, 0.279 m ol), DCM (4 mi), EDCI (59 mg, 0.307 mmol), HOBt (41mg, 0.307 mmol), DIPEA (0.097 mi, 0.558 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.032 mi, 0.307 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2C03, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 43 mg del compuesto del titulo.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.51 - 1.68 (m, 2 H) 1.75 (s, 6 H) 2.04 (m, 2 H) 2.42 (s, 1 H) 3.56 (td, 2 H) 3.98 (m, 2 H) 4.13 - 4.30 (, 1 H) 6.11 (br. s., 1 H) 6.80 (d, 1 H) 7.64 (d, 1 H) 8.11 (d, 1 H).
EJEMPLO 116: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil-amino)-6-(trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: 2- ((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6- (trifluorometil)nicotinonitrilo El clorhidrato de -Aminometiltetrahidropirano (440 mg, 2.90 mmol), 2-cloro-6- (trifluorometil)nicotinonitrilo (200 mg, 0.968 mmol), trietilamina (0.405 mi, 2.90 mmol) y NMP (2 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 200°C durante 30 minutos en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó varias veces con agua. La fase orgánica se evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 207 mg del compuesto del título.
"H RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.30 - 1.52 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (, 2 H) 1.83 - 2.02 (m, 1 H) 3.31 - 3.52 (m, 4 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 5.63 (t, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.75 - 7.86 (m, 1 H).
Etapa 2: ácido 2- ((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6- (trifluorometil)nicotinico El 2-( (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6- (trifluorometil)nicotinonitrilo (207 mg, 0.726 mmol), solución ac. al 45% de hidróxido de potasio (5 mi) y 1-propanol (5 mi) se pusieron a reflujo durante varias horas hasta que el material de partida se consumió. La mezcla de reacción se diluyó con agua y solvent se evaporó. Se agregó agua al residuo de evaporación, la mezcla se hizo ácida usando HCl concentrado y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 44 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.36 - 1.54 (m, 2 H) 1.70 (m, 2 H) 1.83 - 2.05 (m, 1 H) 3.35 - 3.56 (m, 4 H) 4.04 (m, 2 H) 6.88 (d, 1 H) 8.06 (t, 1 H) 8.26 - 8.39 (m, 1 H).
Etapa 3: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida El ácido 2- ((Tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6-(trifluorometil)nicotinico (44 mg, 0.145 m ol), DCM (4 ml), EDCI (30 mg, 0.159 mmol), HOBt (21mg, 0.159 mol), DIPEA (0.050 ml, 0.289 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.017 ml, 0.159 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CC>3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 36 mg del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.26 - 1.49 (m, 2 H) 1.63 - 1.80 (m, 8 H) 1.82 - 1.96 (m, 1 H) 2.42 (s, 1 H) 3.29 -3.49 (m, 4 H) 3.97 (dd, 2 H) 6.09 (br. s., 1 H) 6.79 (d, 1 H) 7.62 (d, 1 H) 8.25 (t, 1 H).
EJEMPLO 117: 2-(Ciclopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida Etapa 1: 2- (Ciclopropilamino)-6- (trifluorometil)nicotinonitrilo La ciclopropilamina (1.011 ml, 14.52 mmol), 2-cloro-6- (trifluorometil)nicotinonitrilo (300 mg, 1.452 mmol) y etanol (2 ml) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 160°C durante 30 minutos en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó varias veces con agua. La fase orgánica se evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 395 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.56- 0.69 (m, 2 H) 0.85 - 0.96 (m, 2 H) 2.92 (m, 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 6.99 (d, 1 H) 7.75 - 7.87 (m, 1 H).
Etapa 2 : ácido 2- (Ciclopropilamino) -6-(trif luorometil) nicotinico El 2- (Ciclopropilamino)-6- (trifluorometil)nicotinonitrilo (295 mg, 1.298 mol), solución ac. al 45% de hidróxido de potasio (10 mi) y 1-propanol (10 mi) se agregaron a un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió a 155°C durante 30-45 minutos en absorbancia alta. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el solvente se evaporó. Se agregó agua al residuo de evaporación y la mezcla se hizo ácida usando HCl concentrado. La precipitación formada se filtró y secó a 40°C durante la noche en un horno al vacío para proporcionar 315 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.49 - 0.65 (m, 2 H) 0.79 0.94 (m, 2 H) 3.00 (m, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.91 (br. s., 1 H) 8.31 (dd, 1 H).
Etapa 3 : 2- (Ciclopropilamino)-27-(2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida El ácido 2-(Ciclopropilamino)-6- (trifluoromecil)nicotínico (80 mg, 0.325 mmol), DCM (4 mi), EDCI (69 mg, 0.357 mmol), HOBt (48mg, 0.357 m ol), DIPEA (0.113 mi, 0.650 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.038 mi, 0.357 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó al principio por cromatografía instantánea y finalmente por HPLC preparativa para proporcionar 13 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 0.46 - 0.61 (m, 2 H) 0.73 - 0.87 (m, 2 H) 1.73 (s, 6 H) 2.41 (s, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 6.06 (br. s., 1 H) 6.84 (d, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 8.16 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 118: 2,3-Dimetil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-indol-7-carboxamida Etapa 1: ácido 2,3-Dimetil-lH-indol-7-carboxilico La 2-Butanona (2.375 mi, 26.5 mmol) se agregó lentamente a la mezcla de clorhidrato del ácido 2-hidrazinobenzoico (5 g, 26.5 mmol) y ácido acético (50 mi). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3.5 horas y enfrió completamente hasta temperatura ambiente. El solvente se evaporó y acetato de etilo (50 i) y agua (50 mi) se agregó a la mezcla. Las capas se separaron y la capa orgánica se evaporó hasta secado. El producto se cristalizó de etanol para proporcionar 1.762 g del producto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d) d pp 2.17 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 6.92 - 7.15 (m, 1 H) 7.63 (d, 2 H) 10.55 (br. s., 1 H) 12.85 (br. s., 1 H).
Etapa 2: 2 ,3-Dimetil-N-(2-metilbut-3-in-2-i.l)-1H-indol-7-carboxamida El ácido 2,3-Dimetil-lH-indol-7-carboxílico (100 mg, 0.529 mmol), DCM (4 mi), EDCI (111 mg, 0.581 m ol), HOBt (79 mg, 1.057 mmol), DIPEA (0.184 mi, 1.057 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (48 mg, 0.581 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución Na2CO3, solución HCl 1M y agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se cristalizó de la mezcla of acetonitrilo y agua para proporcionar 43 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.79 (s, 6 H) 2.23 (d, 3 H) 2.37 (d, 3 H) 2.41 (s, 1 H) 6.36 (br. s., 1 H) 7.04 (t, 1 H) 7.21 (dd, 1 H) 7.61 (d, 1 H) 9.94 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 119: N- (3-Etilpent-1-in-3-il)-1H-indol-7-carboxamida Etapa 1: 5- N- (3-Etilpent-l-in-3-il)-lH-indol-7-carboxamida El ácido lH-Indol-7-carboxilico (100 mg, 0.621 mmol), diclorometano (3 mi), clorhidrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (143 mg, 0.745 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (84 mg, 0.621 mmol), N,N-diisopropiletilamina; DIPEA (0.324 mi, 1.862 mmol) y clorhidrato de 3-etilpent-l-in-3-amina (119 mg, 0.807 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 139 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 Hz, CDCl3-d) d ppm 1.07 (t, 6 H) 1.98 (m, 2 H) 2.31 (m, 2 H) 2.45 (s, 1 H) 6.29 (br. s., 1 H) 6.56 (dd, 1 H) 7.11 (t, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.80 (dt, 1 H) 10.30 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 120: N- (3-Etilpent-l-in-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxaxnida El ácido 1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-8-carboxílico (100 mg, 0.564 mmol), diclorometano (3 mi), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (130 g, 0.677 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (76 mg, 0.564 mmol), N,N- diisopropiletilamina; DIPEA (0.295 ml, 1.693 mmol) y clorhidrato de 3-etilpent-1-in-3-amina (108 mg, 0.764 iranol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó y evaporó hasta secado. El producto se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 80 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 1.03 (t, 6 H) 1.81 - 2.01 (m, 4 H) 2.24 (m, 2 H) 2.39 (s, 1 H) 2.76 (t, 2 H) 3.28 -3.41 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H) 6.38 - 6.48 (m, 1 H) 6.98 (m, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 7.45 - 7.74 (m, 1 H).
EJEMPLO 121: 2- (3-Fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-fluorofenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (500 mg, 3.22 mmol) y 3-fluoroanilina (716 mg, 6.45 mmol) se mezclaron y calentaron en un horno de microondas a 120°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción entonces se disolvió en DCM y lavó con 2 x agua. La fase orgánica se secó y concentró. Se obtuvo 639 mg del compuesto del título. lti RMN (400 MHz, CDCl3-d) d ppm 3.95 (s, 3 H) 6.71-6.77 (m, 1 H) 6.78 (dd, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.81 - 7.87 (m, 1 H) 8.26 (dd, 1 H) 8.42 (dd, 1 H) 10.32 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(3-Fluorofenilamino)nicotinico El 2-(3-fluorofenilamino)nicotinato de metilo (639 mg, 2.60 mmol) e hidróxido de potasio (437 mg, 7.79 mmol) en metanol (9 mi) y agua (2 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. El metanol se evaporó, la mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó hasta 2 por adición de HCl 2 M. La solución acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. Se obtuvo 538 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.77 - 6.86 (m, 1 H) 6.94 (dd, 1 H) 7.29 - 7.37 (, 2 H) 7.91 - 7.97 (m, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 8.45 (dd, 1 H) 10.61 (s, 1 H) 13.70 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 2- (3-Fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Fluorofenilamino)nicotinico (538 mg, 2.317 mmol), EDCI (533 mg, 2.78 mmol), HOBt (94 rag, 0.695 mmol), DIPEA (1.211 mi, 6.95 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.293 mi, 2.78 mmol) en DCM (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó dos veces con agua, secó y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 310 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 6.16 (br. s., 1 H) 6.67 - 6.75 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.67 (dd, 1 H) 7.78 (dt, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 10.50 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 122: 2- (2-Fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(2-fluorofenilami.no)nicotinato de metilo Una mezcla de éster de metilo del ácido 2-fluoronicotínico (500 mg, 3.22 m ol) y 2-fluoroanilina (716 mg, 6.45 mmol) se calentó en un horno de microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción entonces se disolvió en DCM y lavó con 2 x agua. La fase orgánica se secó y concentró. Dietil éter se agregó y el precipitado se filtró completamente. Se obtuvo 502 mg del compuesto del título.
RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.95 (s, 3 H) 6.77 (dd, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H) 8.26 (dd, 1 H) 8.40 (dd, 1 H) 8.55 (td, 1 H) 10.37 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(2-Fluorofenilamino)nicotínico Una mezcla de 2-(2-fluorofenilamino)nicotinato de metilo (502 mg, 2.039 mmol) e hidróxido de potasio (343 mg, 6.12 mmol) en metanol (8 mi) y agua (2 mi) se puso a reflujo durante 1 h. El metanol se evaporó, la mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó hasta 2 por adición de HCl 2 M. La solución se extrajo con EtOAc x 3. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. Se obtuvo 419 mg del compuesto del título .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.94 (dd, 1 H) 7.00 -7.07 (m, 1 H) 7.19 (t, 1 H) 7.27 (ddd, 1 H) 8.29 (dd, 1 H) 8.43 (dd, 1 H) 8.58 (td, 1 H) 10.65 (d, 1 H) 13.70 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 2- (2-Fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(2-Fluorofenilamino)nicotínico (0.419 g, 1.804 mmol), EDCI (415 mg, 2.165 mmol), HOBt (73 mg, 0.541 mmol), DIPEA (0.943 mi, 5.41 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.228 mi, 2.165 mmol) en DCM (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó dos veces con agua, secó y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 201 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.78 (s, 6 H) 2.42 (s, 1 H) 6.17 (br. s., 1 H) 6.72 (dd, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.07 -7.15 (m, 2 H) 7.68 (dd, 1 H) 8.33 (m, 2 H) 10.33 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 123: 2-(4,4-Difluorociclohexilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(4,4-difluorociclohexilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.30 g, 1.934 mmol), clorhidrato de 4,4-difluorociclohexilamina (0.332 g, 1.934 mmol) y trietilamina (0.539 mi, 3.87 mmol) en ACN (3 mi) se calentaron en un horno de microondas a 125°C durante 3 h. El precipitado formado se filtró completamente y enjuagó con ACN. El filtrado se concentró, se agregó algo de dietil éter, y el precipitado se filtró completamente. El filtrado se concentró el cual proporciona 404 mg del compuesto del titulo.
Etapa 2: ácido 2-(4,4-Difluorociclohexilamino)nicotinico El 2-(4,4-difluorociclohexilamino)nicotinato de metilo (0.404 g, 1.495 mmol) e hidróxido de potasio (0.252 g, 4.48 mmol) en agua (2 i) y metanol (8 i) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se evaporó, la mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó hasta 2 por adición de HCl 2 M. La solución se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. Se obtuvo 328 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d pp 1.42 - 1.67 (, 2 H) 1.89 - 2.13 (, 6 H) 4.15 (m, 1 H) 6.63 (dd, 1 H) 8.10 (dd, 1 H) 8.14 (m, 1 H) 8.27 (dd, 1 H) 13.48 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 2-(4,4-Difluorociclohexilamino) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida El ácido 2- (4,4-Difluorociclohexilamino)nicotinico (0.328 g, 1.280 mmol), EDCI (0.294 g, 1.536 mmol), HOBt (0.052 g, 0.384 mmol), DIPEA (0.669 mi, 3.84 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.162 mi, 1.536 mmol) en DCM (8 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se lavó dos veces con agua, secó y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 288 mg del compuesto del título. 1ti RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.73 (m, 8 H) 1.81 - 2.01 (m, 2 H) 2.02 - 2.22 (m, 4 H) 2.40 (s, 1 H) 4.03 - 4.25 (m, 1 H) 6.02 (br. s., 1 H) 6.48 (dd, 1 H) 7.52 (dd, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.20 (dd, 1 H).
EJEMPLO 124: 5-Bromo-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida Etapa 1: 5-bromo-2-(propilamino)benzoato de metilo El 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (0.5 g, 2.173 mmol) se disolvió en dicloroetano (15 mi). La solución se enfrió hasta 0°C. Se agregaron ácido acético (0.311 mi, 5.43 mmol), propionaldehído (0.166 mi, 2.282 mmol) y borohidruro de triacetoxi de sodio (0.921 g, 4.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se enfrió hasta 0°C seguido por adición de agua (15 i). La fase orgánica se lavó con Na2CO31 M y salmuera, y entonces se secó y concentró. Se obtuvo 527 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 0.97 - 1.05 (m, 3 H) 1.70 (sxt, 2 H) 3.13 (td, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.56 (d, 1 H) 7.38 (m, 1 H) 7.69 (br. s., 1 H) 7.98 (d, 1 H).
Etapa 2: ácido 5-Bromo-2-(propilamino)benzoico El 5-bromo-2-(propilamíno)benzoato de metilo (0.527 g, 1.937 mmol) e hidróxido de potasio (0.326 g, 5.81 mmol) en metanol (8 mi) y agua (2 mi) se pusieron a reflujo durante 8 h. El metanol se evaporó, la mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó hasta 2 por adición de HCl 2 M. La solución se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. Se obtuvo 454 mg del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (t, 3 H) 1.59 (sxt, 2 H) 3.13 (t, 2 H) 6.72 (d, 1 H) 7.47 (dd, 1 H) 7.83 (d, 1 H).
Etapa 3: 5-Bromo-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida El ácido 5-Bromo-2-(propilamino)benzoico (450 g, 1.743 mmol), EDCI (401 mg, 2.092 mmol), HOBt (70.7 mg, 0.523 mmol), DIPEA (1.215 mi, 6.97 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.220 mi, 2.092 mmol) en DCM (8 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó dos veces con agua, secó y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 318 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13 ) d ppm 1.00 (t, 3 H) 1.68 (sxt, 2 H ) 1.74 ( s , 6 H ) 2.40 (s, 1 H) 3.08 (td, 2 H ) 5.99 (br. s., 1 H) 6.56 (d, 1 H) 7.34 (dd, 1 H) 7.37 (d, 1 H) 7.50 (br. s., 1 H ) .
EJEMPLO 125: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)nicotinamida Etapa 1: 2- (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)nicotinato de metilo Una mezcla de éster de metilo del ácido 2-fluoronicotínico (0.4 g, 2.58 mmol) y 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etilamina (0.888 mi, 7.74 mmol) se calentó en un horno de microondas a 150°C durante 13 h. La mezcla de reacción entonces se disolvió en DCM y lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 89 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.74 - 1.77 (m, 6 H) 3.88 (s, 3 H) 6.59 (dd, 1 H) 8.13 (dd, 1 H) 8.25 (dd, 1 H) 8.50 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 2- (1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)nicotínico El 2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)nicotinato de metilo (89 mg, 0.339 mmol) e hidróxido de potasio (57.1 mg, 1.018 mmol) en metanol (2 mi) y agua (0.5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se evaporó, la mezcla se diluyó con agua y el pH se ajustó hasta 2 por adición de HCl 2 M. La solución se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron y concentraron. Se obtuvo 77 mg del compuesto del titulo.
Etapa 3: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)-nicotinamida El ácido 2- (1,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-ilamino)nicotinico (77 mg, 0.310 mmol), EDCI (71 mg, 0.372 mmol), HOBt (13 mg, 0.093 mmol), DIPEA (0.162 i, 0.931 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.039 mi, 0.372 mmol) en DCM (5 i) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó dos veces con agua, secó y concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 41 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.72 (d, 6 H) 1.74 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 6.07 (br. s., 1 H) 6.55 (dd, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 8.18 (dd, 1 H) 8.38 (s, 1 H).
EJEMPLO 126: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(propilamino)tiofen- 3-carboxamida Etapa 1: 3-((2-metoxi-2-oxoetil)tio)propanoato de metilo A una solución de 2-mercaptoacetato de metilo (50.0 g, 0.47 mol) y acrilato de metilo (44.7 mL, 0.49 mmol) en DCM (500 mi) a 0 °C se agregó piperidina (3 gotas) y agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con agua y extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, secó (Na2SO4 anhid.) y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como aceite incoloro. Rendimiento: 80.9 g. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): d 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.66 (t, 2H).
Etapa 2: 4-oxotetrahidrotiofen-3-carboxilato de metilo D una suspensión de NaOMe (10.16 g, 187.5 mmol) en THF (100 mL) se agregó una solución de 3-((2-metoxi-2-oxoetil)tio)propanoato de metilo (30.0 g, 156.3 mmol) en THF (50 mL) y puso a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo e hizo ácida con HCl 1N y extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, secó (Na2S04 anhid.) y concentro bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice gel usando hexano- EtOAc (10%) como el eluyente para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. Rendimiento: 10.2 g. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 4.03 (bs, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H).
Etapa 3: 4-aminotiofen-3-carboxilato de metilo A una solución de 4-oxotetrahidrotiofen-3-carboxilato de metilo (10 g, 63.29 mmol) en MeCN (50 mL) se agregó NH2OH.HCl (8.73 g, 126.6 mmol) y se puso a reflujo durante 2 h. El sólido precipitado se filtró y lavó con Et20. El sólido se disolvió en agua, se hizo básico con solución NaHCO3 ac. y extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como aceite amarillo. Rendimiento: 7.6 g. 1H-RMN ( 400 MHz; CDC13 ) : d 7 . 92 (d, 1H) , 6. 09 (d, 1H) , 4 . 68 (bs , 2 H ) , 3. 86 ( s , 3H) .
Etapa 4: 4-propionamidotiofen-3-carboxilato de metilo A una solución de 4-aminotiofen-3-carboxilato de metilo (5.7 mL, 71.7 mmol) en DCM (80 mL) se agregaron EDCI (10.9 g, 57.3 mmol), HOBt (7.7 g, 57.3 mmol) y DIPEA (25.6 mL, 143.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Una solución de ácido propiónico (7.5 g, 47.8 mmol) en DCM (80 L) se agregó y agitó durante 16 h. La reacción se apagó por agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando hexano-EtOAc (10%) como el eluyente para dar el compuesto del título como un sólido cristalino verde pálido. Rendimiento: 7.6 g. 1H-RMN ( 400 MHz ; CDC13 ) : d 10 . 05 ( s , 1H) r 8 . 04 (bs, 2H) , 3 . 93 ( s , 3H) , 2. 46 (q, 2H) , 1 .27 ( t, 3H) .
Etapa 5: 4-(propilamino)tiofen-3-carboxilato de metilo A una solución de 4-propionamidotiofen-3-carboxilato de metilo (5.0 g, 23.4 mmol) en THF (50 mL) se agregó BH3-DMS (10.4 mL, 117.4 mmol) a 0°C y agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó por MeOH y concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando hexano- EtOAc (15%) como el eluyente para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 1.02 g. 1H-RMN (400 MHz; CDC13): d 7.96 (d, 1H), 5.94 (bs, 1H), 5.79 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
Etapa 6: ácido 4-(Propilamino)tiofen-3-carboxilico A una solución de 4-(propilamino)tiofen-3-carboxilato de metilo (0.4 g, 2.0 mmol) en EtOH (5 mL) se agregó solución NaOH acuosa al 10% (2 mL) y calentó a 7°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y neutralizó hasta pH~ 7 usando solución NaHS03 ac. La solución se extrajo con EtOAc, lavó con agua, secó (Na2SO4 anhid.) y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. Rendimiento: 0.33 g. 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d5): d 7.45 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 2.91 (t, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
Etapa 7: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(propilamino)tiofen-3-carboxamida A una solución de ácido 4- (propilamino)tiofen-3-carboxilico (0.33 g, 1.78 mmol) en DCM (10 mL) se agregaron EDCI (0.513 g, 2.6 mmol), HOBt (0.361 g, 2.6 mmol) y DIPEA (1.0 mL, 5.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 in. Una solución de 2-metilbut-3-in-2-amina (0.192 g, 2.3 mmol) en DCM (2 mL) se agregó y agitó durante 8 h. La reacción se apagó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando hexano-EtOAc (30%) como el eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g (56%); 1H-RMN (400 MHz; DMSO-dg): d 8.14 (d, 1H), 7.99 (bs, 1H), 6.42 (bs, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.93-3.01 (m, 2H), 1.59 (m, 8H), 0.94 (t, 3H).
EJEMPLO 127: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2- (fenilamino)nicotinamida Etapa 1: 2-(fenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.50 g, 3.22 mmol) y anilina (0.587 mi, 6.45 mmol) se calentaron en un reactor de microondas a 120°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se disolvió en DCM (30 mi) y lavó con 2 x agua. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y concentró.0.716 g del compuesto del título se obtuvo.
Etapa 2: ácido 2-(Fenilamino)nicotinico El 2-(fenilamino)nicotinato de metilo (0.716 g, 3.14 mmol) e hidróxido de potasio (0.528 g, 9.41 m ol) en metanol (5 mi) y agua (2 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol se evaporó y la mezcla de reacción se diluyó con agua. El pH se ajustó hasta 2 por adición de 1 M HCl. Se extrajo con 2 x EtOAc, secó con Na2S04 y concentró. Se obtuvo 0.653 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.87 (dd, 1 H) 7.02 (tt, 1 H) 7.33 (m, 2 H) 7.72 (m, 2 H) 8.26 (dd, 1 H) 8.40 (dd, 1 H) 10.44 (s, 1 H) 13.58 (br. s., 1 H).
Etapa 3: N- (2-etilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)nicotinamida El ácido 2-(Fenilamino)nicotinico (0.653 g, 3.05 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.353 mi, 3.35 mmol), trietilamina (1.275 mi, 9.14 mmol) y annhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico al 50% (3.63 mi, 6.10 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en DCM (10 mi) y lavó con 2 x agua. La fase orgánica se secó con Na2S04 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 257 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.78 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 6.15 (br. s., 1 H) 6.69 (dd, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.33 (m, 2 H) 7.64 - 7.70 (m, 3 H) 8.32 (dd, 1 H) 10.31 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 128: 2-(tert-Butilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)-nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(tert-Butilamino)-5- (trifluorometil)nicotinico El ácido 2-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-carboxílico (0.95 g, 4.21 mmol) y tert-butilamina (4.43 mi, 42.1 m ol) se calentaron en un reactor de microondas a 120°C durante 40 minutos. El exceso de tert-butilamina se evaporó y la mezcla de reacción se hizo ácida por adición de 1 M HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.91 g del compuesto del título. (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.47 (s, 9 H) 8.23 (dd, 1 H) 8.57 - 8.60 (m, 1 H) 8.69 (br. s., 1 H) 13.64 (br. s., 1 H).
Etapa 2: 2- (tert-Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida El ácido 2- (tert-Butilamino)-5- (trifluorometil)nicotinico (0.1 g, 0.381 mmol), EDCI (88 mg 0.458 mmol), HOBt (15 mg, 0.114 mmol), DIPEA (0.166 ml, 0.953 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.048 ml, 0.458 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y NaOH 1 M. La mezcla se secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 80 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.48 (s, 9 H) 1.75 (s, 6 H) 2.42 (s, 1 Hj 6.00 (br. s., 1 H) 7.60 (d, 1 H) 8.41 (dd, 1 H) 8.43 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 129: 5-Cloro-íí-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenilamino)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(fenilamino)nicotínico El 2,5-dicloronicotinato de metilo (0.309 g, 1.500 mmol) y anilina (0.140 g, 1.500 mmol) se calentaron en un reactor de microondas a 150°C durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se disolvió en acetato de etilo y lavó con 2 x agua. La fase orgánica se secó con Na2S04 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 76 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.36 (m, 2 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 8.26 (d, 1 H) 8.35 (d, 1 H) 9.99 (br. s. 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-Z7-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenilamino)nicotinamida El ácido 5-Cloro-2-(fenilamino)nicotínico (76 mg, 0.306 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.035 mi, 0.336 mol), EDCI (70 mg, 0.367 mmol), HOBt (12 mg, 0.092 mmol) y DIPEA (0.117 mi, 0.672 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en DCM (10 mi) y lavó con agua y NaOH 1 M. La mezcla se secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 31 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.76 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 6.13 (br. s., 1 H) 7.03 (t, 1 H) 7.31 (t, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 3 H) 8.24 (d, 1 H) 10.20 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 130: 2-(Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)tiofen-3-carboxamida Etapa 1: 2-(butilamino)tiofen-3-carboxilato de metilo El 2-amino-3-tiofenocarboxilato de metilo (1 g, 6.36 mmol), ácido acético, glacial (0.401 mi, 7.00 mmol), butiraldehido (0.631 mi, 7.00 mmol) y borohidruro de triacetoxi de sodio (1.348 g, 6.36 mmol) en DCM (20 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución NaHCO31 M (20 mi), seco con Na2S04 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 315 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.96 (t, 3 H) 1.34 - 1.55 (m, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 2 H) 3.23 (td, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 6.15 (dd, 1 H) 7.01 (d, 1 H) 7.40 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(Butilamino)tiofen-3-carboxilico El 2-(butilamino)tiofen-3-carboxilato de metilo (0.315 g, 1.477 mmol) e hidróxido de potasio (0.166 g, 2.95 m ol) en metanol (5 mi) y agua (1 mi) se puso a reflujo durante 9 horas. El metanol se evaporó y la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mi) y lavó con acetato de etilo. El pH se ajustó hasta 1 por adición de HCl 1 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y concentró. Se obtuvo 222 mg del compuesto del título.
Etapa 3: 2- (Butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)tiofen-3-carboxamida El ácido 2-(Butilamino)tiofen-3-carboxílico (222 mg, 1.114 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.129 mi, 1.225 mmol), EDCI (256 mg, 1.337 mmol), HOBt (45.2 mg, 0.334 mmol) y DIPEA (0.427 mi, 2.451 mmol) en DCM (5 i) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en DCM (20 mi), lavó con NaOH 1 M, secó con Na2S04 y concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 26 mg del compuesto del título.
RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.94 (t, 3 H) 1.43 (sxt, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 (s, 6 H) 2.37 (s, 1 H) 3.18 (td, 2 H) 5.55 (br. s., 1 H) 6.16 (dd, 1 H) 6.71 (d, 1 H) 8.04 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 131: 2- (4-Fluorofen±lam±no) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(4-fluorofenilamino)nicotina o de metilo Una mezcla de éster de metilo del ácido 2-fluoronicotínico (0.5 g, 3.22 mmol) y 4-fluoroanilina (6,45 mmol, 0.62 mi) se mezcló y calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20 min. El producto crudo se disolvió en DCM, lavó con agua, secó y evaporó hasta secado. Esto da 554 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.93 (s, 3 H) 6.71 (dd, 1 H) 7.03 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 8.22 (dd, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 10.07 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(4-Fluorofenilamino)nicotínico A una solución de 2-(4-fluorofenilamino)nicotinato de metilo (0.554 g, 2.250 mmol) en metanol/agua 4:1 (10 mi) se agregó hidróxido de potasio (0.379 g, 6.75 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y se puso a reflujo durante 1.5 h. El metanol se evaporó. La solución acuosa restante se hizo ácida y extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se agreparon, secaron y evaporaron hasta secado. Rendimiento: 0.47 g.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.86 (dd, 1 H) 7.15 (m, 2 H) 7.68 - 7.75 (m, 2 H) 8.24 (dd, 1 H) 8.36 (dd, 1 H) 10.38 (s, 1 H) 13.57 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 2- (4-Fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(4-Fluorofenilamino)nicotinico (0.466 g, 2.007 mmol) y DCM (6 mi) se mezclaron. Se agregaron EDCI (0.462 g, 2.408 mmol), HOBt (0.081 g, 0.602 mmol) y DIPEA (0.769 mi, 4.41 mmol). Se agregó 1,1-Dimetilpropargilamina (0.211 mi, 2.007 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y lavó con agua. La capa orgánica se evaporó hasta secado. HPLC preparativa da 165 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.43 (s, 1 H) 6.15 (br. s., 1 H) 6.67 (dd, 1 H) 7.01 (m, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.64 (dd, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 10.28 (s, 1 H).
EJEMPLO 132: N-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-pirimidin-5-carboxamida Etapa 1: 2- (metiltio)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilami.no)pirimidin-5-carboxilato de etilo El 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidincarboxilato de etilo (0.6 g, 2.58 mmol) y 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina (0.384 g, 2.58 mmol) en etanol (2 mi) se calentaron en un reactor de microondas a 140°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción entonces se disolvió en acetato de etilo (20 mi) y lavó con 4 x agua. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 243 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.40 (t, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 4.29 - 4.43 (m, 4 H) 8.59 (br. s., 1 H) 8.71 (s, 1 H). Etapa 2: 4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo El 2- (metiltio)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (0.990 g, 2.87 mmol) en etanol (57 mi) se hidrogenó usando un cubo H con un Pd/C 70 mm CatCart al 10%, H2completo, 1 ml/min de flujo a 60°C. La mezcla se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 187 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.39 (t, 3 H) 4.32 - 4.46 (m, 4 H) 8.53 (br. s., 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H).
Etapa 3: ácido 4-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropilamino)pirimidin-5-carboxilico El 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (0.187 g, 0.625 mmol) e hidróxido de potasio (0.105 g, 1.875 mmol) en metanol (3 mi) y agua (1 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se evaporó y la mezcla de reacción se diluyó con agua. El pH se ajustó hasta 2 por adición de HCl 2 M. Se extrajo tres veces con EtOAc, secó con Na2SO4 y concentró. Se obtuvo 103 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 4.50 (td, 2 H) 8.72 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H).
Etapa 4: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)pirimidin-5-carboxamida El ácido 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)pirimidin-5-carboxilico (0.04 g, 0.148 mmol), EDCI (34 mg, 0.177 mmol), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), DIPEA (0.051 mi, 0.295 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.020 mi, 0.192 mmol) en DCM (3 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y NaOH 1 M. La mezcla se secó con Na2S04 y concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 14 mg del compuesto del titulo.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.76 (s, 6 H) 2.43 (s, 1 H) 4.33 (m, 2 H) 6.25 (br. s., 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.05 (m, 1 H).
EJEMPLO 133: 2-(3,3-Difluorociclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(3,3-Difluorociclobutilamino)nicotínico A una solución de 2-(3,3-difluorociclobutilamino)nicotinato de metilo (0.376 g, 1.552 mmol) en metanol (8 mi) y agua (2 mi) se agregó hidróxido de potasio (0.087 g, 1.552 mmol). La mezcla se puso a reflujo durante cuatro horas. El metanol se evaporó y la fase acuosa restante se hizo ácida con HCl 2 M. extraído con EtOAc. Las capas orgánicas se agruparon, secaron y evaporaron hasta secado. Se obtuvo 245 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.53 - 2.68 (m, 2 H) 2.96 - 3.07 (m, 2 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 6.69 (dd, 1 H) 8.10 (d, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 13.16 (br. s., 1 H).
Etapa 2: 2-(3,3-Difluorociclobutilamino)-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida A una solución de ácido 2-(3,3-difluorociclobutilamino)nicotínico (0.07 g, 0.307 mmol) en DCM (3 mi) se agregó EDCI (0.071 g, 0.368 mmol), HOBt (0.012 g, 0.092 mmol), DIPEA (0.107 mi, 0.614 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.042 mi, 0.399 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, lavó con NaOH 1 M y agua y evaporó hasta secado. HPLC preparativa da 59 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.42 (s, 1 H) 2.47 - 2.60 (m, 2 H) 3.00 - 3.11 (m, 2 H) 4.33 - 4.45 (m, 1 H) 6.10 (br. s., 1 H) 6.55 (dd, 1 H) 7.55 (dd, 1 H) 8.22 (dd, 1 H) 8.38 (d, 1 H).
EJEMPLO 134: 3- ((4-Clorofenil)amino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)isonicotinamida.
Etapa 1: ácido 3-((4-Clorofenil)amino)isonicotinico El ácido 3-Fluoroisonicotínico (500 mg, 3.54 mmol) y 4-cloroanilina (450 mg, 3.54 mmol) se disolvieron en THE seco bajo argón y la mezcla se enfrió hasta -78°C. Una solución de LiHMDS (1.0 M, 10.63 mmol, 10.63 mL) se agregó lentamente gota a gota usando una jeringa a -78°C y la mezcla de reacción se permitió entibiar a temperatura ambiente, agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de 16 h la reacción se apagó con NH4C1 acuoso (lOmL), extrajo con 10% MeOH: DCM (15 mL X 2). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4 anh. El crudo se sometió a la siguiente etapa sin ninguna purificación.
XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.18 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H) 7.70 (m, 1 H) 7.97 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 10.1 (br, 1H) .
Etapa 2: 3- ((4-Clorofenil)amino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)isonicotinamida A una suspensión agitada de ácido 3—((4— clorofenil)amino)isonicotinico (280 mg, 1.13 mmol) en DCM, se agregaron DIPEA (0.4 mL, 2.251 mmol) y HATU (428 mg, 1.13 mmol)a 0°C. Se agregó 1,1-dimetilpropargilamina (O.llmL, 1.13mmol) a la mezcla de reacción lentamente por medio de jeringa. La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se agregó agua enfriada con hielo (5.0 mL). La mezcla se extrajo con EtOAC (lOmL x 2). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2SO4 y evaporaron hasta secado. La purificación por cromatografía instantánea proporciona 100 mg del compuesto del título.
XH RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.86 (s, 1 H), 8.57 (s 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.17 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (d, 2 H), 7.12 (d, 2 H), 3.1 (s, 1 H), 1.52 (s, 6 H).
EJEMPLO 135: 2- (3,3-Difluoropropilamino)-3,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida Etapa 1: ácido 2- (3,3-Difluoropropilamino)-3,5-difluorobenzoico} El ácido 2-Bromo-3,5-difluorobenzoico (0.2 g, 0.844 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoropropan-1-amina (0.222 g, 1.688 mmol), polvo de cobre (3.2 mg, 0.051 mmol), bromuro de cobre (I) (6.1 mg, 0.042 mmol), carbonato de potasio (0.257 g, 1.857 mmol) y DMF seco (4 mi) se calentaron por irradiación en microondas a 170°C durante 1 h. Se agregó algo de EtOAc y la fase orgánica se lavó 2 veces con ácido cítrico 0.5 M, secó sobre Na2SC>4, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.212 g del compuesto crudo y usó como tal en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.06 - 2.22 (, 2 H) 3.54 -3.62 (m, 2 H) 5.77 - 6.15 (m, 1 H) 7.00 (ddd, 1 H) 7.54 (ddd, 1 H).
Etapa 2: 2- (3,3-Difluoropropilamino)-3,5-difluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida El ácido 2- (3,3-Difluoropropilamino)-3,5-difluorobenzoico (0.212 g, 0.591 mmol), 1,1-dimetilpropargila ina (0.068 mi, 0.650 mmol), HOBt (0.088 g, 0.650 mmol), EDCI (0.125 g, 0.650 mmol) y DIPEA (0.113 i, 0.650 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 4 h. 0.05 mi (0.475 mmol) de 1,1-dimetílpropargilamina se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.018 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.06 - 2.20 (m, 2 H) 2.40 (s, 1 H) 3.31 (td, 2 H) 5.02 (br. s, 1 H) 5.74 - 6.17 (m, 1 H) 6.93 (ddd, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.73 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 136: 3- (Isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)tiofen-2-carboxamida Etapa 1: 3-(tert-butoxicarbonilamino)iofen-2-carboxilato de etilo El dicarbonato de di-tert-butilo (0.501 g, 2.294 mmol) se agregó a una solución agitada de 3-aminotiofen-2-carboxilato de etilo (0.357 g, 2.085 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.255 g, 2.085 mmol) en piridina seca (10 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. Después de la concentración hasta secado, el residuo se disolvió en EtOAc y lavó dos veces con NaHCO3 1 M y salmuera, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.279 g del compuesto del título. (400 MHz, CDC13) d ppm 1.38 (t, 3 H) 1.52 (s, 9 H) 4.34 (q, 2 H) 7.42 (d, 1 H) 7.88 (d, 1 H) 9.38 (br. s., 1 H). Etapa 2: ácido 3- (fcerfc-Butoxicarbonilamino)tiofen-2-carboxilico A una solución de 3-(tert-butoxicarbonilamino)tiofen-2-carboxilato de etilo (0.279 g, 1.028 mmol) en THF (4 mi) y metanol (2 mi) se agregó peletizados de hidróxido de sodio (0.123 g, 3.08 mmol) disueltos en H2O (1 mi). La mezcla se agitó a 60°C durante 1.5 h. Después de la evaporación de los solventes orgánicos, el pH se ajustó hasta 5 con HCl 2 M y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.230 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 1.54 (s, 9 H) 7.53 (d, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 9.19 (s, 1 H) Etapa 3: 2- (2-metilbut-3-in-2-ilcarbamoil)tiofen-3-ilcarbamato de fcerfc-Butilo El ácido 3- (tert-Butoxicarbonilamino)tiofen-2-carboxilico (0.230 g, 0.945 mol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.109 mi, 1.040 mmol), HOBt (0.141 g, 1.040 mmol), EDCI (0.199 g, 1.040 mmol) y DIPEA (0.346 mi, 1.985 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC11 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.215 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.52 (s, 9 H) 1.75 (s, 6 H) 2.45 (s, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 7.28 (d, 1 H) 7.97 (d, 1 H) 10.04 (s, 1 H).
Etapa 4: 3-Amino-J7-(2-metilbut-3-in-2-il)tiofen-2-carboxamida El cloruro de tionilo (0.458 mi, 6.27 mi) se agregó gota a gota a una solución agitada de 2-(2-metilbut-3-in-2-ilcarbamoil)tiofen-3-ilcarbamato de tert-butilo (0.215 g, 0.697 mmol) en metanol seco (10 mi) a 0 °C bajo N2 atmósfera. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración hasta secado, algo de Na2CC>31 se agregó y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.040 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.72 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 5.44 (br. s., 1 H) 5.63 (br. s., 2 H) 6.54 (d, 1 H) 7.10 (d, 1 H).
Etapa 5: 3-(Isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)tiofen-2-carboxamida El isobutiraldehído (0.023 mi, 0.250 mmol) y ácido acético glacial (0.033 mi, 0.576 mmol) se agregaron a 3-amino- -(2-metilbut-3-in-2-il)tiofen-2-carboxamida (0.040 g, 0.192 mmol) en DCM (10 mi) a 0 °C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.183 g, 0.864m ol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se apagó con 10 mi de agua y se separaron las capas resultantes. La fase orgánica se lavó con Na2CO31 M y salmuera, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El compuesto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.022 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 0.96 (d, 6 H) 1.71 (s, 6 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 2.38 (s, 1 H) 3.03 (d, 2 H) 5.30 (s, 1 H) 6.65 (d, 1 H) 7.15 (d, 1 H) 7.43 (br. s, 1 H).
EJEMPLO 137: 5-Fluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinato de etilo El agua (0.022 mi, 1.228 mmol) se agregó a una mezcla de tris (dibencilideneacetone)-dipaladio (0) (0.056 g, 0.061 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (0.053 g, 0.092 mmol), clorhidrato de 5-amino-3-metilisotiazol (0.222 g, 1.473 mmol), carbonato de sodio (0.182 g, 1.719 mmol), tert-butóxido de sodio (0.118 g, 1.228 mmol), éster de etilo del ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (0.188 mi, 1.228 mmol) y tolueno seco (7 mi) bajo atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche. Algo de THE se agregó a la mezcla de reacción enfriada. Después de la filtración, el filtrado se evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.014 g del compuesto del título.
XH RMN ( 400 MHz , CDCI3 ) d ppm 1 . 44 (t , 3 H) 2 . 42 ( s, 3 H) 4 . 44 ( q, 2 H) 6. 64 ( s , 1 H) 8 . 05 (dd, 1 H ) 8 . 45 (d, 1 H) 10. 88 ( s , 1 H ) .
Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2- (3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinico El hidróxido de litio (9.2 mg, 0.384 mmol) se agregó a una solución de 5-fluoro-2- (3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinato de etilo (0.054 g, 0.192 mmol) en THF (4 mi) y H2O (2 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se hizo ácida con HCl 1 M y extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.033 g del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.30 (s, 3 H) 6.74 (s, 1 H) 8.10 (dd, 1 H) 8.40 (d, 1 H).
Etapa 3: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2- (3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotínico (0.033 g, 0.130 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.015 mi, 0.143 mmol), HOBt (0.019 g, 0.143 mmol), EDCI (0.027 g, 0.143 mmol) y DIPEA (0.048 mi, 0.274 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC11 M y Na2CC>31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 6.3 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 1.79 (s, 6 H) 2.42 (s, 3 H) 2.46 (s, 1 H) 6.18 (br. s., 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 8.42 (d, 1 H) 11.29 (s, 1 H).
EJEMPLO 138: 5-Cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(piridin-3-ilamino)nicotinamida Etapa 1: 5-cloro-2-(piridin-3-ilamino)nicotin o de metilo El tris(dibencilidenacetoné)dipaladio (0) (6.67 mg, 7.28 pmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bínaftilo (4.99 mg, 8.01 pmol), 3-aminopiridina (0.137 g, 1.456 mol), carbonato de cesio (0.664 g, 2.039 mmol), 2,5-dicloronicotinato de metilo (0.3 g, 1.456 mmol) y 1,4-dioxano (3 mi) se calentaron a 100 °C durante la noche bajo argón atmósfera. Algo de THF se agregó a la mezcla de reacción enfriada y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó hasta secado y purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.073 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.97 (s, 3 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 8.20 - 8.25 (m, 2 H) 8.30 (dd, 1 H) 8.33 (d, 1 H) 8.78 (d, 1 H) 10.18 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 5-Cloro-2-(piridin-3-ilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.013 g, 0.554 mmol) se agregó a una solución de 5-cloro-2-(piridin-3-ilamino)nicotinato de metilo (0.073 g, 0.277m ol) en THF (3 mi) y H2O (1 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.025 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.38 (dd, 1 H) 8.18 (d, 1 H) 8.21 - 8.32 (m, 2 H) 8.44 (d, 1 H) 8.82 (d, 1 H) 10.43 (br. s., 1 H).
Etapa 3 : 5-Cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(piridin-3-ilamino)nicotinamida El ácido 5-Cloro-2-(piridin-3-ilamino)nicotinico (0.025 g, 0.100 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.012 mi, 0.110 mmol), HOBt (0.015 g, 0.110 mmol), EDCI (0.021 g, 0.110 mmol) y DIPEA (0.019 mi, 0.110 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC1 1 M y Na2CC>31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 4.4 mg del compuesto del titulo . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.79 (s, 6 H) 2.46 (s, 1 H) 6.26 (br. s., 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 8.14 (ddd, 1 H) 8.23 - 8.32 (m, 2 H) 8.81 (d, 1 H) 10.42 (s, 1 H).
EJEMPLO 139: 5-Cloro-2- (3,3-difluorociclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3,3-difluorociclobutilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.3 g, 1.934 mmol), clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina (0.278 g, 1.934 mmol), trietilamina (0.539 mi, 3.87 mol) y DMF (3 mi) se calentaron por irradiación en microondas a 140 °C durante 2 h. Se agregó algo de EtOAc y la fase orgánica se lavó 3 veces con H2O, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.166 g del compuesto del título.
RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.42 - 2.66 (m, 2 H) 2.98 -3.22 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.34 - 4.61 (m, 1 H) 6.60 (dd, 1 H) 8.07 - 8.19 (m, 2 H) 8.29 (dd, 1 H).
Etapa 2: 5-cloro-2-(3,3-difluorociclobutilamino)nicotinato de metilo El 2-(3,3-difluorociclobutilamino)nicotinato de metilo (0.166 g, 0.685 mmol), N-clorosuccinimida (0.092 g, 0.685 mmol) y DMF (5 mi) se agitaron at 65 °C durante 7 h.0.025 g (0.187 mmol) N-clorosuccinimida se agregó y la mezcla de reacción se agitó una lh adicional a 65 °C. Se agregó algo de agua y la mezcla se hizo ácida con HCl 1M y extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.185 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.45 - 2.64 (m, 2 H) 2.94 - 3.11 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.32 - 4.42 (m, 1 H) 8.13 (d, 1 H) 8.23 (d, 1 H).
Etapa 3: ácido 5-Cloro-2-(3,3-difluorociclobutilamino)nico ínico El Hidróxido de litio (0.032 g, 1.337 mmol) se agregó a una solución de 5-cloro-2-(3,3-difluorociclobutilamino)nicotinato de metilo (0.185 g, 0.669 mmol) en THF (4 mi) y H2O (2 i) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. THF se evaporó, algo se agregó de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.159 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.55 - 2.73 (m, 2 H) 2.88 - 3.12 (m, 2 H) 4.33 (m., 1 H) 8.06 (d, 1 H) 8.28 (d, 1 H) 8.32 (d, 1 H).
Etapa 4: 5-Cloro-2- (3,3-difluorociclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 5-Cloro-2-(3,3-difluorociclobutilamino)nicotínico (0.159 g, 0.605 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.070 mi, 0.666 mmol), HOBt (0.090 g, 0.666 mmol), EDCI (0.128 g, 0.666 mmol) y DIPEA (0.116 ml, 0.666 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.147 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.75 (s, 6 H) 2.43 (s, 1 H) 2.45 - 2.66 (m, 2 H) 2.92 - 3.16 (m, 2 H) 4.24 - 4.46 (, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 7.51 (d, 1 H) 8.17 (d, 1 H) 8.30 (d, 1 H).
EJEMPLO 140: 2-(6-Ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoro-Ií- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2- (6-ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoronicotinato de etilo El Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (4.50 mg, 4.91 pmol), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (3.36 mg, 5.40 pmol), 6-ciclopentilpiridin-3-amina (0.159 g, 0.982 mmol), carbonato de cesio (0.448 g, 1.375 mmol), áster de etilo del ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (0.150 ml, 0.982 mmol) y 1,4-dioxano (3 ml) se calentaron a 100 °C durante 4 h bajo atmósfera de argón. Algo de THF se agregó a la mezcla de reacción enfriada y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se evaporó hasta secado. Se obtuvo 0.324 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.44 (t, 4 H) 1.68 - 1.87 (m, 6 H) 2.02 - 2.14 (m, 2 H) 3.17 (quin, 1 H) 4.42 (q, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 8.01 (dd, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 8.25 (d, 1 H) 8.70 (d, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
Etapa 2: ácido 2- (6-Cielopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoronicotinico El hidróxido de litio (0.047 g, 1.967 mmol) se agregó a una solución de 2- (6-ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoronicotinato de etilo (0.324 g, 0.984 mmol) en THF (4 mi) y H2O (2 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. THF se evaporó, algo de agua y DCM se agregaron. Se filtró el precipitado formado, lavó con cantidad pequeña de DCM y secó en el horno al vacío a 40°C. Se obtuvo 0.190 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.53 - 1.83 (m, 6 H) 1.87 - 2.07 (m, 2 H) 3.07 (quin, 1 H) 7.14 (d, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 8.12 (dd, 1 H) 8.61 (d, 1 H) 12.98 (s, 1 H) Etapa 3: 2- (6-Ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2- (6-Ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoronicotinico (0.100 g, 0.332 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.038 mi, 0.365 mmol), HOBt (0.049 g, 0.365 mmol), EDCI (0.070 g, 0.365 mmol) y DIPEA (0.064 ml, 0.365 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.092 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 - 1.98 (m, 12 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.45 (s, 1 H) 3.75 (quin, 1 H) 7.55 (d, 1 H) 7.86 (d, 1 H) 7.95 (dd, 1 H) 8.24 (dd, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 9.35 (br. s., 1 H) 11.39 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 141: 2-(3,3-Difluorociclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida Etapa 1: 2- (3,3-difluorociclobutilamino)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo El 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo (0.156 g, 0.651mmol), clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina (0.093 g 0.651 mmol), trietilamina (0.182 ml, 1.302mmol) y DMF (3 ml) se calentaron por irradiación en microondas a 140°C durante 2 h. Se agregó algo de EtOAc y la fase orgánica se lavó 3 veces con H2O, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.018 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 2.48 - 2.65 (m, 2 H) 3.05 - 3.19 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.44 - 4.57 (m, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 8.45 - 8.55 (m, 2 H).
Etapa 2: ácido 2- (3,3-Difluorociclobutilamino)-5- (trifluorometil)nicotinico El hidróxido de litio (2.78 mg, 0.116 mmol) se agregó a una solución de 2- (3,3-difluorociclobutilamino)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo (0.018 g, 0.058 mmol) en THF (4 mi) y ¾0 (2 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.013 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.49 - 2.68 (m, 2 H) 2.99 - 3.16 (m, 2 H) 4.39 - 4.55 (m, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 8.50 (dd, 1 H).
Etapa 3: 2-(3,3-Difluorociclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)-5-(rif luorometil) nicotinamida El ácido 2- (3,3-Difluorociclobutilamino)-5- (trifluorometil)nicotinico (0.013 g, 0.044 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (5.1 ml, 0.048 mmol), HOBt (6.52 mg, 0.048 mmol), EDCI (9.26 mg, 0.048 mmol) y DIPEA (8.4 ml, 0.048 mmol) en DCM (5 i) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 5.4 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 1.77 (s, 6 H) 2.45 (s, 1 H) 2.48 - 2.67 (m, 2 H) 2.97 - 3.18 (m, 2 H) 4.35 - 4.51 (m, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 7.69 (d, 1 H) 8.46 (dd, 1 H) 8.77 (d, 1 H).
EJEMPLO 142 : N- (2-Metilbut-3-in-2-il) -2- (fenetilamino) nicotinamida Etapa 1 : 2- (fenetilamino) nicotinato de etilo El 2-cloronicotinato de etilo (0.161 mi, 1.078 mmol), fenetilamina (0.406 mi, 3.23 mmol) y etanol seco (2 mi) se calentaron por irradiación en microondas a 160°C durante 1 h. Algo de H2O se agregó y la mezcla se extrajo 2 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.250 g del compuesto del título.
RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.35 (t, 3 H) 2.96 (t, 2 H) 3.73 - 3.82 (m, 2 H) 4.30 (q, 2 H) 6.51 (dd, 1 H) 7.17 - 7.35 (m, 5 H) 8.01 (br. s., 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.29 (dd, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(Fenetilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.044 g, 1.850 mmol) se agregó a una solución de 2-(fenetilamino)nicotinato de etilo (0.250 g, 0.925 mmol) en THF (4 mi) y H2O (2 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 60 °C y además se puso a reflujo durante 2 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 3 con HCl 1 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.173 g del compuesto del titulo.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d pp 2.87 (t, 2 H) 3.61 - 3.75 (m, 2 H) 6.59 (dd, 1 H) 7.14 - 7.35 (m, 5 H) 8.05 (dd, 1 H) 8.14 (br. s., 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 12.99 (br. s., 1 H).
Etapa 3: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(fenetilamino)nicotinamida El ácido 2-(Fenetilamino)nicotinico (0.100 g, 0.413 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.048 mi, 0.454 mmol), HOBt (0.061 g, 0.454 mmol), EDCI (0.087 g, 0.454 mmol) y DIPEA (0.079 mi, 0.454 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó 0.025 mi (0.238 mmol) de 1,1-dimetilpropargilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC1 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.025 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.72 (s, 6 H) 2.39 (s, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 2 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 6.02 (br. s., 1 H) 6.46 (dd, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.22 - 7.34 (m, 4 H) 7.50 (dd, 1 H) 8.14 (t, 1 H) 8.22 (dd, 1 H).
EJEMPLO 143: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(3-fenilpropilamino)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-fenilpropilamino)nicotinato de etilo El 2-cloronicotinato de etilo (0.161 mi, 1.078 m ol), 3-fenilpropilamina (0.460 mi, 3.23 mmol) y etanol seco (2 mi) se calentaron por irradiación en microondas a 160 °C durante 1 h. Algo de H20 se agregó y la mezcla se extrajo 2 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.285 g del compuesto del título.
*H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.38 (t, 3 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 3.55 (td, 2 H) 4.32 (q, 2 H) 6.50 (dd, 1 H) 7.12 - 7.24 (m, 3 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 8.05 (br. s., 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.27 (dd, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(3-Fenilpropilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.048 g, 2.005 mmol) se agregó a una solución de 2-(3-fenilpropilamino)nicotinato de etilo (0.285 g, 1.002 mmol) en THF (4 mi) y H2O (2 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h a 60°C y además se puso a reflujo durante 2 h. THF se evaporó, algo se agregó de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 3 con HCl 1 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.236 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.88 (dt, 2 H) 2.60 - 2.71 (m, 2 H) 3.44 (t, 2 H) 6.57 (dd, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.24 - 7.33 (m, 2 H) 8.05 (dd, 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 8.24 (dd, 1 H) 13.01 (br. s., 1 H).
Etapa 3: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-2-(3-fenilpropilami.no)nicotinamida El ácido 2-(3-Fenilpropilamino)nicotínico (0.100 g, 0.390 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.045 mi, 0.429 m ol), HOBt (0.058 g, 0.429 mmol), EDCI (0.082 g, 0.429 mmol) y DIPEA (0.075 mi, 0.429 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. 0.025 mi (0.238 mmol) de 1,1-dimetilpropargilamina se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC1 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.063 g del compuesto del título. 2H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.73 (s, 6 H) 1.92 - 2.03 (m, 2 H) 2.39 (s, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 3.50 (td, 2 H) 6.05 (br. s., 1 H) 6.44 (dd, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.50 (dd, 1 H) 8.10 - 8.23 (m, 2 H).
EJEMPLO 144: 5-Fluoro-2-(3-(4-fluorofenoxi)propilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(3-(4-fluorofenoxi)propilamino)nicotinato de etilo El éster de etilo del ácido 2-Cloro-5-fluoronicotínico (0.150 mi, 0.982 m ol), clorhidrato de 3-(4-fluorofenoxi)-propan-1-amina (0.606 g, 2.95 mmol), trietilamina (0.411 i, 2.95 mmol) y etanol seco (2 mi) se calentaron por irradiación en microondas a 160°C durante 1 h. Algo de H2O se agregó y la mezcla se extrajo 2 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.197 g del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.38 (t, 3 H) 2.12 (quin, 2 H) 3.68 (td, 2 H) 4.04 (t, 2 H) 4.33 (q, 2 H) 6.82 - 6.90 (m, 2 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H) 7.87 (dd, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 8 .17 (d, 1 H).
Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(3-(4-fluorofenoxi)propilamino)nicotínico El hidróxido de litio (0.028 g, 1.171 mmol) se agregó a una solución de 5-fluoro-2-(3-(4-fluorofenoxi)propilamino)nicotinato de etilo (0.197 g, 0.586 mmol) en THF (4 mi) y H2O (2 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1.5 h a 60 °C. THF se evaporó, algo se agregó de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 3 con HCl 1 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.173 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.96 - 2.06 (mf 2 H) 3.59 (t, 2 H) 4.02 (t, 2 H) 6.90 - 7.01 (m, 2 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.89 (dd, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.30 (d, 1 H) 12.64 - 14.02 (m, 1 H).
Etapa 3: 5-Fluoro-2- (3-(4-fluorofenoxi)propilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2-(3-(4-fluorofenoxi)propilamino)nicotínico (0.100 g, 0.324 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.038 mi, 0.357 mmol), HOBt (0.048 g, 0.357 mmol), EDCI (0.068 g, 0.357 mmol) y DIPEA (0.062 mi, 0.357 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. 0.025 mi (0.238 mmol) de 1,1-dimetilpropargilamina se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2C031 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.073 g del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.73 (s, 6 H) 2.11 (quin, 2 H) 2.39 (s, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 4.02 (t, 2 H) 5.96 (br. s., 1 H) 6.82 - 6.90 (m, 2 H) 6.90 - 6.99 (m, 2 H) 7.30 (dd, 1 H) 7.97 - 8.05 (m, 1 H) 8.11 (d, 1 H).
EJEMPLO 145: 5-Fluoro-2- (2-(4-fluorofenoxi)etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 5-fluoro-2- (2-(4-fluorofenoxi)etilamino)nicotinato de etilo El éster de etilo del ácido 2-Cloro-5-fluoronicotinico (0.150 mi, 0.982 mmol), 2-(4-fluorofenoxi)etanamina (0.152 g, 0.982 mmol), trietilamina (0.411 mi, 2.95 mmol) y etanol seco (2 i) se calentaron por irradiación en microondas a 160°C durante 2 h. Algo de H2O se agregó y la mezcla se extrajo 2 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea de fase inversa. Se obtuvo 0.056 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHzf CDCI3) d ppm 1.38 (t, 3 H) 3.89 (q, 2 H) 4.09 - 4.15 (m, 2 H) 4.33 (q, 2 H) 6.83 - 6.91 (m, 2 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H) 7.88 (dd, 1 H) 8.06 - 8.15 (m, 1 H) 8.18 (d, 1 H).
Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(2-(4-fluorofenoxi)etilamino)nicotínico El hidróxido de litio (8.32 mg, 0.347mmol) se agregó a una solución de 5-fluoro-2-(2-(4-fluorofenoxi)etilamino)nicotinato de etilo (0.056 g, 0.174 mmol) en THF (3 mi) y H2O (2 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. THF se evaporó, algo se agregó de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. pH de la fase de agua se ajustó hasta 3 con HCl 1 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.045 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.71 - 3.87 (m, 2 H) 4.12 (t, 2 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.92 (dd, 1 H) 8.20 (br. s., 1 H) 8.34 (d, 1 H) 13.42 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 5-Fluoro-2- (2-(4-fluorofenoxi)etilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2-(2-(4-fluorofenoxi)etilamino)nicotínico (0.050 g, 0.170 mmol), 1,1 dimetilpropargilamina (0.020 mi, 0.187 mmol), HOBt (0.025 g, 0.187 m ol), EDCI (0.036 g, 0.187 mmol) y DIPEA (0.033 mi, 0.187 mmol) en DCM (5 i) se agitaron a temperatura ambiente durante 4.5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.046 g del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.73 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 3.83 (q, 2 H) 4.10 (t, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 6.81 - 6.90 (m, 2 H) 6.90 - 6.99 (m, 2 H) 7.32 (dd, 1 H) 7.99 - 8.19 (m, 2 H).
EJEMPLO 146: 5-Cloro-2-(3-etoxipropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(3-etoxipropilamino)nicotínico El propilen glicol, monoetil éter (0.240 mi, 2.086 mmol), peryodinano Dess-Martin (15% en DCM, 5.41 mi, 2.61 mmol) y DCE seco (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. El ácido 2-Amino-5-cloro nicotínico (0.3 g, 1.738 mmol) disuelto en DCE seco (2 mi) y ácido acético glacial (0.249 mi, 4.35 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.737 g, 3.48 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con 10 mi de agua. El precipitado formado se filtró, lavó con cantidad pequeña de DCE y secó en el horno al vacio a 40°C. Se obtuvo 0.171 g del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 (t, 3 H) 1.78 (quin, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 4 H) 3.48 (t, 2 H) 8.00 (d, 1 H) 8.17 - 8.31 (m, 2 H) 13.22 (br. s., 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-2-(3-etoxipropilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 5-Cloro-2-(3-etoxipropilamino)nicotinico (0.100 g, 0.387 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.045 mi, 0.425 mmol), HOBt (0.057 g, 0.425 mmol), EDCI (0.082 g, 0.425 mmol) y DIPEA (0.074 mi, 0.425 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.061 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.20 (t, 3 H) 1.73 (s, 6 H) 1.90 (quin, 2 H) 2.41 (s, 1 H) 3.38 - 3.61 (m, 6 H) 6.06 (s, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 8.06 (t, 1 H) 8.13 (d, 1 H).
EJEMPLO 147: 2- (2-tert-Butoxietilamino)-5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(2-tert-Butoxietilamino)-5-cloronicotinico El 2-(tert-Butoxi)etanol (0.183 mi, 1.391 mmol), peryodinano Dess-Martin (15% en DCM, 3.62 mi, 1.738 m ol) y DCE seco (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. El ácido 2-Amíno-5-cloro nicotinico acid (0.2 g, 1.159 mmol) disuelto en DCE (2 mi) y ácido acético glacial (0.166 mi, 2.90 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.491 g, 2.318 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con 10 mi de agua. pH se ajustó hasta 5 con HCl 2 M y la mezcla se extrajo 2 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. La mezcla del producto impuro (0.42 g, pureza max 50 %) se usó como tal en la siguiente etapa. lH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.24 (s, 9 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H) 3.63 - 3.70 (, 2 H) 8.16 (d, 1 H) 8.27 (d, 1 H).
Etapa 2: 2-(2-ter -Butoxietilamino)-5-cloro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2- (2-tert-Butoxietilamino)-5-cloronicotinico (0.100 g, 0.367 mmol), 1,1-di etilpropargilamina (0.042 mi, 0.403 mmol), HOBt (0.054 g, 0.403 mmol), EDCI (0.077 g, 0.403 mmol) y DIPEA (0.070 mi, 0.403 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC11 M y Na2CO3 1 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.043 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.20 (s, 9 H) 1.73 (s, b H) 2.39 (s, 1 H) 3.49 - 3.66 (, 4 H) 5.96 (br. s., 1 H) 7.46 (d, 1 H) 8.02 (br. s., 1 H) 8.13 (d, 1 H).
EJEMPLO 148: 5-Cloro-2-(2-etoxietilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Cloro-2-(2-etoxietilaniino)nicotinico El 2-Etoxietanol (0.137 mi, 1.391 ol), peryodinano Dess-Martín (15 % en DCM, 3.59 mi, 1.738 mmol) y DCE seco (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. El ácido 2-A ino-5-cloro nicotinico (0.2 g, 1.159 mmol) disuelto en DCE (2 mi) y ácido acético glacial (0.166 mi, 2.90 mmol) se agregaron lentamente. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (0.491 g, 2.318 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con 10 mi de agua. El pH se ajustó hasta 5 con HCl 2 M y la mezcla se extrajo 2 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.039 g del compuesto del título. 1ti RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.24 (t, 3 H) 3.57 (q, 2 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 3.71 (d, 2 H) 8.02 - 8.14 (m, 2 H) 8.25 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Cloro-2-(2-etoxietilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 5-Cloro-2-(2-etoxietilamino)nicotinico (0.039 g, 0.159 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.018 ml, 0.175 mmol), HOBt (0.024 g, 0.175 mmol), EDCI (0.034 g, 0.175 mmol) y DIPEA (0.031 ml, 0.175 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SC>4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.025 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 1.21 (t, 3 H) 1.73 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 3.53 (q, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 4 H) 6.04 (br. s., 1 H) 7.48 (d, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.12 (d, 1 H).
EJEMPLO 149: 2-(3-Fluoro-4-metilfenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-fl-uoro-4-metilfenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.3 g, 1.934 mmol) y 3-fluoro-4-metilanilina (0.217 ml, 1.934 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 120°C durante 20 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.419 g del compuesto del título.
XH RMN ( 400 MHz , CDCI3) d pp 2. 24 (d, 3 H) 3 . 93 ( s , 3 H) 6. 72 (dd, 1 H) 7 . 07 - 7 . 13 (m, 1 H) 7. 14 - 7 . 18 (m, 1 H) 7 . 70 (dd, 1 H) 8 .22 (dd, 1 H) 8 . 38 (dd, 1 H) 10. 16 (br . s . , 1 H) . Etapa 2: ácido 2-(3-Fluoro-4-metilfenilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.077 g, 3.22 mmol) se agregó a una solución de 2-(3-fluoro-4-metilfenilamino) nicotinato de metilo (0.419 g, 1.610 mmol) en THF (6 mi) y H2O (3 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 h. THF se evaporó, algo se agregó de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 3 con HCl 1 M. El precipitado formado se filtró, lavó con cantidad pequeña de DCM y secó en el horno al vacío a 40°C. Se obtuvo 0.318 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.19 (d, 3 H) 6.89 (dd, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 2 H) 7.81 - 7.92 (m, 1 H) 8.25 (dd, 1 H) 8.41 (dd, 1 H) 10.60 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 2-(3-Fluoro-4-metilfenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Fluoro-4-metilfenilamino)nicotinico (0.100 g, 0.406 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.047 mi, 0.447 mmol), HOBt (0.060 g, 0.447 mmol), EDCI (0.086 g, 0.447 mmol) y DIPEA (0.078 mi, 0.447 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.060 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.22 (d, 3 H) 2.43 (s, 1 H) 6.15 (br. s., 1 H) 6.69 (dd, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.58 - 7.73 (m, 2 H) 8.32 (dd, 1 H) 10.35 (s, 1 H).
EJEMPLO 150: 2-(3-Cloro-4-metoxifenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-cloro-4-metoxifenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.3 g, 1.934 mmol) y 3-cloro-p-anisidina (0.494 mi, 3.87 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 120°C durante 20 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O y dos veces con HC12 M. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.150 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.89 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.71 (dd, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.45 (dd, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 8.22 (dd, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(3-Cloro-4-metoxifenilamino)nicotínico El hidróxido de litio (0.025 g, 1.025 mmol) se agregó a una solución de 2-(3-cloro-4-metoxifenilamino)nicotinato de metilo (0.150 g, 0.512 mmol) en THF (6 mi) y H2O (3 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. THF se evaporó, algo se agregó de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.092 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.83 (s, 3 H) 6.85 (dd, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.46 (dd, 1 H) 7.98 (d, 1 H) 8.23 (dd, 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 10.31 (s, 1 H) 13.61 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 2-(3-Cloro-4-metoxifenilamino) -N- (2-meti.lbut-3-in.-2-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Cloro-4-metoxifenilamino)nicotínico (0.092 g, 0.330 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.038 mi, 0.363 mmol), HOBt (0.049 g, 0.363 mmol), EDCI (0.070 g, 0.363 mmol) y DIPEA (0.063 mi, 0.363 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC1 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.051 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 1.77 (s, 6 H) 2.43 (s, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 6.15 (br. s., 1 H) 6.67 (dd, 1 H) 6.89 (d, 1 H) 7.42 (dd, 1 H) 7.64 (dd, 1 H) 7.81 (d, 1 H) 8.29 (dd, 1 H) 10.25 (s, 1 H).
EJEMPLO 151: 2-(3,5-Difluorofenilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3,5-difluorofenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Eluoronicotínico (0.3 g, 1.934 m ol) y 3,5-difluoroanilina (0.387 i, 3.87 mol) se calentaron por irradiación en microondas a 120°C durante 20 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.450 g del compuesto del titulo, XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.94 (s, 3 H) 6.47 (tt, 1 H) 6.82 (dd, 1 H) 7.30 - 7.49 (m, 2 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.43 (dd, 1 H) 10.40 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(3,5-Difluorofenilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.082 g, 3.41 mmol) se agregó a una solución de 2-(3,5-difluorofenilamino)nicotinato de metilo (0.450 g, 1.703 mmol) en THF (6 mi) y H20 (3 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h.
THF se evaporó, algo se agregó de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M. El precipitado formado se filtró, lavó con cantidad pequeña de DCM y secó en el horno al vacío a 40°C. Se obtuvo 0.399 g del compuesto del título. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d pp 6.80 (tt, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 7.43 - 7.63 (m, 2 H) 8.30 (dd, 1 H) 8.47 (dd, 1 H) 10.69 (s, 1 H).
Etapa 3 : 2- (3,5-Difluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(3,5-Difluorofenilamino)nicotínico (0.100 g, 0.400 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.046 mi, 0.440 m ol), HOBt (0.059 g, 0.440 mmol), EDCI (0.084 g, 0.440 mmol) y DIPEA (0.077 mi, 0.440 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SC>4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.083 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 6.19 (br. s., 1 H) 6.43 (tt, 1 H) 6.78 (dd, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.69 (dd, 1 H) 8.37 (dd, 1 H) 10.65 (s, 1 H).
EJEMPLO 152: 2- (3,3-Difluorociclobutilamino)-5- (difluorometil) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-eloro-5-(dibromome il)nicotinato de metilo La IV-Bromosuccinimida ( 0. 449 g, 2 . 52 mmol ) y peróxido de benzoilo (0.027 g, 0.084 mmol) se agregaron a una solución agitada de 2-cloro-5-metilnicotinato de metilo (0.156 g, 0.840 mmol) en tetracloruro de carbono (5 mi). La mezcla se puso a reflujo durante 10 h. Enfriada la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta secado. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.140 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 4.00 (s, 3 H) 6.65 (d, 1 H) 8.43 (d, 1 H) 8.63 (d, 1 H).
Etapa 2: 2-cloro-5-formilnicotinato de etilo El nitrato de plata (0.139 g, 0.815 mmol) en H2O (1 mi) se agregó a una solución de 2-cloro-5- (dibromometil)nicotinato de metilo (0.140 g, 0.408 mmol) en 2-propanol (5 mi) y la mezcla se agitó bajo N2 atmósfera a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado orgánico se filtró y lavó con cantidad pequeña de DCM. Las capas del filtrado se separaron y la fasea acuosa se lavó una vez con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.076 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 4.01 (s, 3 H) 8.62 (d, 1 H) 8.97 (d, 1 H) 10.14 (s, 1 H).
Etapa 3: 2-cloro-5-(difluorometil)nicotinato de metilo A una solución agitada de 2-cloro-5-formilnicotinato de metilo (0.076 g, 0.381 mmol) en DCM (5 i) se agregó trifluoruro de dietilaminoazufre (0.200 mi, 1.523 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo N2 atmósfera. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se apagó con NaHCO3 saturado acuoso. Se separaron las capas y la fase acuosa se lavó 3 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.078 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.99 (s, 3 H) 6.76 (t, 1 H) 8.32 (dt, 1 H) 8.66 (dt, 1 H).
Etapa 4: ácido 2- (3,3-Difluorociclobutilamino)-5- (difluorometil)nico ínico El 2-cloro-5-(difluorometil)nicotinato de metilo (0.105 g, 0.474 mmol), clorhidrato de 3,3-difluorocíclobutanamina (0.068 g, 0.474 mmol), trietilamina (0.132 i, 0.948 mmol) y ACN (0.5 mi) se calentaron por irradiación en microondas a 140 °C durante 70 min. El precipitado formado se filtró y lavó con cantidad pequeña de ACN. El filtrado se evaporó y se volvió a disolver en THF (4 mi) y H2O (2 mi). El hidróxido de litio (0.023 g, 0.948 mmol) se agregó a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 3 con HCl 2 M.
El precipitado formado se filtró, lavó con cantidad pequeña de DCM y secó en el horno al vacio a 40°C. Se obtuvo 0.027 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 2.48 - 2.66 (m, 2 H) 3.00 - 3.14 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 6.74 (t, 1 H) 8.29 - 8.33 (m, 1 H) 8.38 (dt, 1 H).
Etapa 5: 2-(3,3-Difluorociclobutilamino)-5-(difluorometil) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2- (3,3-Difluorociclobutilamino)-5-(difluorometil)nicotínico (0.030 g, 0.108 m ol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.012 mi, 0.119 mmol), HOBt (0.016 g, 0.119 mmol), EDCI (0.023 g, 0.119 mmol) y DIPEA (0.021 mi, 0.119 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2C031 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía preparativa. Se obtuvo 3.92 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.76 (s, 6 H) 2.43 (s, 1 H) 2.46 - 2.63 (m, 2 H) 2.98 - 3.17 (m, 2 H) 4.33 - 4.48 (m, 1 H) 6.13 (br. s., 1 H) 6.60 (t, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 8.29 (q, 1 H) 8.66 (d, 1 H).
EJEMPLO 153: 5-Bromo-2- (etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 5-bromo-2-(etilamino)nicotinato de etilo El 2-amino-5-bromonicotinato de etilo (1.5 g, 6.12 mmol), acetaldehido (0.359 mi, 6.43 mmol) y ácido acético, glacial (0.876 mi, 15.30 mmol) en 1,2-dicloroetano (45 mi) se enfriaron hasta 0°C. Se agregó borohidruro de triacetoxi de sodio (2.59 g, 12.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió hasta 0°C y se agregó agua (15 mi). La capa orgánica se separó, lavó con Na2C03 1M y salmuera, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 1.07 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.26 (t, 3 H) 1.38 (t, 3 H) 3.50 (qd, 2 H) 4.32 (q, 2 H) 7.91 (br. s., 1 H) 8.18 (d, 1 H) 8.28 (d, 1 H).
Etapa 2: ácido 5-Bromo-2-(etilamino)nicotinico El 5-bromo-2-(etilamino)nicotinato de etilo (1.07 g, 3.92 mmol) e hidróxido de potasio (0.659 g, 11.75 mmol) en metanol (10 mi) y agua (2.5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol se evaporó y la mezcla de reacción se diluyó con agua. El pH se ajustó hasta 2 por adición de HCl 1 M. El compuesto del título se precipitó y se filtró completamente. Se obtuvo 0.81 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (t, 3 H) 3.43 (q, 2 H) 8.02 (br. s., 1 H) 8.10 (d, 1 H) 8.33 (d, 1 H).
Etapa 3: 5-Bromo-2- (etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2- 11)nicotinamida El ácido 5-Bromo-2-(etilamino)nicotínico (0.81 g, 3.31 mmol), EDCI (0.760 g, 3.97 mmol), HOBt (0.134 g, 0.992 mmol), DIPEA (1.727 mi, 9.92 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.417 mi, 3.97 mmol) en DCM (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.617 g del compuesto del título. lti RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.23 (t, 3 H) 1.73 (s, 6 H) 2.41 (s, 1 H) 3.44 (qd, 2 H) 6.05 (br. s., 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.20 (d, 1 H).
EJEMPLO 154: 5-Etoxi-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida Etapa 1: 2-amino-5-hidroxibenzoato de etilo El ácido 2-Amino-5-hidroxibenzoico, 97 % (1.0 g, 6.53 mmol) y concentró ácido sulfúrico (1.6 i, 11.60 mmol) en etanol (15 mi) se calentó en un reactor de microondas a 100°C durante 13 horas. El solvente se evaporó, la mezcla se diluyó con agua y la mezcla se neutralizó por adición de NaOH 1 M. El precipitado formado se filtró para dar 1.057 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (t, 3 H) 4.22 (q, 2 H) 6.06 (s, 2 H) 6.63 (d, 1 H) 6.80 (dd, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 8.65 (s, 1 H).
Etapa 2: 2-acetamido-5-hidroxibenzoato de etilo El 2-a ino-5-hidroxibenzoato de etilo (1.05 g, 5.80 mol) y anhídrido acético (0.547 mi, 5.80 m ol) en etanol (10 mi) se agitó a 50°C durante 2 horas. Se agregó agua y el precipitado formado se filtró completamente para dar 0.927 g del compuesto del título. (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.40 (t, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 4.36 (q, 2 H) 6.28 (br. s., 1 H) 7.09 (dd, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 8.53 (d, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 2-acetamido-5-etoxibenzoato de etilo El 2-acetamido-5-hidroxibenzoato de etilo (0.927 g, 4.15 mmol), carbonato de potasio (2.87 g, 20.76 mmol) y yodoetano (1.328 mi, 16.62 mmol) en acetona sea (10 mi) se puso a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se evaporó, diluyó con DCM, lavó con 2 x agua, secó con Na2SO4 y concentró. Se obtuvo 0.973 g del compuesto del título. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.39 - 1.45 (dt, 6 H) 2.21 (s, 3 H) 4.04 (q, 2 H) 4.37 (q, 2 H) 7.10 (dd, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 8.60 (d, 1 H) 10.80 (br. s., 1 H).
Etapa 4: 2-amino-5-etoxibenzoato de etilo El 2-acetamido-5-etoxibenzoato de etilo (1.038 g, 4.13 mmol) y HCl/EtOH al 10 % (10 mi) se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó, diluyó con EtOAc, lavó con 2 x NaHCO3 saturado y salmuera, secó con Na2SO4 y concentró. Se obtuvo 0.695 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.38 (t, 6 H) 3.98 (q, 2 H) 4.33 (q, 2 H) 6.63 (d, 1 H) 6.95 (dd, 1 H) 7.38 (d, 1 H).
Etapa 5: 5-etoxi-2-(propilamino)benzoato de etilo El 2-amino-5-etoxibenzoato de etilo (0.695 g, 3.32 mmol), propionaldehido (0.254 mi, 3.49 mmol), ácido acético, glacial (0.475 mi, 8.30 mmol) y borohidruro de triacetoxi de sodio (1.408 g, 6.64 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla se disolvió en 1,2-dicloroetano (10 mi). Se agregó agua (10 mi). La fase orgánica se separó, lavó con NaHC031 M y agua, secó con Na2S04 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.369 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.02 (t, 3 H) 1.37 (m, 6 H) 1.62 - 1.77 (m, 2 H) 3.13 (m, 2 H) 3.97 (q, 2 H) 4.31 (q, 2 H) 6.64 (d, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.46 (d, 1 H).
Etapa 6: ácido 5-Etoxi-2-(propilamino)benzoico El 5-etoxi-2-(propilamino)benzoato de etilo (0.369 g, 1.468 mmol) e hidróxido de potasio (0.247 g, 4.40 mmol) en metanol (5 mi) y agua (3 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 dias. El metanol se evaporó y la mezcla de reacción se disolvió en agua. El pH se ajustó hasta 2 por adición de HCl 1 M y se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.191 g del compuesto del título.
H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03 (t, 3 H) 1.38 (t, 3 H) 1.70 (sxt, 2 H) 3.16 (t, 2 H) 3.99 (q, 2 H) 6.68 (d, 1 H) 7.09 (dd, 1 H) 7.49 (d, 1 H).
Etapa 7: 5-Etoxi-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida El ácido 5-Etoxi-2-(propilamino)benzoico (0.191 g, 0.855 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.108 mi, 1.027 mmol), EDCI (0.197 g, 1.027 mmol), HOBt (35 mg, 0.257 mmol) y DIPEA (0.447 i, 2.57 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua, secó con Na2S04 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 80 mg del compuesto del título.
XH RMN ( 400 MHz , CDC13 ) d ppm 0. 99 (t , 3 H) 1.38 (t, 3 H) 1. 67 ( q, 2 H) 1. 72 (s , 6 H) 2. 38 (s, 1 H) 3.06 (t, 2 H) 3. 98 (q, 2 H) 6.27 (br . s . , 1 H) 6. 70 (br . s . , 1 H ) 6. 92 - 6. 97 (m, 2 H) .
EJEMPLO 155: 2-(tert-Butilamino)-5-cloro-N-(2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(tert-Butilamino)-5-cloronicotinico El ácido 2,5-Dicloronicotínico (1.00 g, 5.21 mmol) y tert-butilamina (1.905 g, 26.0 mmol) se calentaron en un reactor de microondas a 140°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó en agua y el pH se ajustó hasta 4 por adición de HCl 2 M. Se extrajo con 2 x EtOAc, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.474 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 (s, 9 H) 8.01 (d, 1 H) 8.25 (br. s., 1 H) 8.28 (d, 1 H) 13.43 (br. s., 1 H).
Etapa 2: 2- (ert-Butilamino)-5-cloro-N- (2-metilbut-3-in-2- 11)nicotinamida El ácido 2-(tert-Butilamino)-5-cloronicotínico (114 mg, 0.5 mmol), 1,1-dimetil-propargilamina (0.053 mi, 0.500 mmol), EDCI (0.115 g, 0.600 mmol), HOBt (20.27 mg, 0.150 mmol) y DIPEA (0.175 mi, 1.000 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con solución NaOH 1 M y agua, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 77 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.45 (s, 9 H) 1.73 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 5.95 (br. s., 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.12 (d, 1 H).
EJEMPLO 156 : 2-(3,3-Difluorociclobutilamino)-5-fluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2- (3,3-Difluorociclobutilamino)-5-fluoronico ínico El ácido 2-Cloro-5-fluoropiridin-3-carboxílico (0.3 g, 1.709 mmol), clorhidrato de 3 ,3-difluorociclo-butanamina (0.245 g, 1.709 mmol), cobre (10.86 mg, 0.171 mmol), bromuro de cobre (I) (0.025 g, 0.171 mmol) y carbonato de potasio (0.472 g, 3.42 mmol) en DMF(3 mi) se calentaron en un reactor de microondas a 140°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (5 mi) y el pH se ajustó hasta 3 por adición de HCl 0.5 M. Se extrajo tres veces con EtOAc, secó con Na2S04 y concentró. Se obtuvo 0.320 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.82 - 2.94 (m, 2 H) 2.95 - 3.09 (m, 2 H) 3.99 - 4.17 (m, 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.11 (br. s., 1 H) 8.34 (d, 1 H) 13.53 (br. s., 1 H).
Etapa 2: 2- (3,3-Difluorociclobutilaxnino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2- (3,3-Difluorociclobutilamino)-5-fluoronicotínico (0.320 g, 1.300 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.137 mi, 1.300 mmol), EDCI (0.299 g, 1.560 mmol), HOBt (53 mg, 0.390 mmol) y DIPEA (0.679 mi, 3.90 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción lavó con NaOH 1 M y agua, secó con Na2S0 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 44 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 (s, 6 H) 2.42 (s, 1 H) 2.44 - 2.62 (m, 2 H) 2.93 - 3.15 (m, 2 H) 4.21 - 4.44 (m, 1 H) 5.99 (br. s., 1 H) 7.33 (dd, 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 8.12 (d, 1 H).
EJEMPLO 157: 5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)nicotinato de etilo El éster de etilo del ácido 2-Cloro-5-fluoronicotínico (1.00 g, 4.91 mmol) y 4-fluoroanilina (1.092 g, 9.82 mmol) se calentaron en un reactor de microondas a 150°C durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se diluyó con DCM, lavó dos veces con agua, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.589 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.42 (t, 3 H) 4.40 (q, 2 H) 6.98 - 7.08 (, 2 H) 7.53 - 7.64 (, 2 H) 7.98 (dd, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 9.96 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino)nicotínico El 5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino)nicotinato de etilo (0.589 g, 2.117 mmol) e hidróxido de potasio (375 g, 6.69 mmol) en metanol (8 mi) y agua (2 i) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evaporó, la mezcla se diluyó en agua y el valor de pH se ajustó hasta 2 por adición de HCl 2 M. La solución se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y concentraron. Se obtuvo 523 mg del compuesto del título. 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 2 H) 8.08 (dd, 1 H) 8.42 (d, 1 H) 10.21 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2- (4-fluorofenilamino)nicotínico (0.523 g, 2.090 mmol), EDCI (0.481 g, 2.508 mmol), HOBt (85 mg, 0.627 mmol), DIPEA (1.092 mi, 6.27 mmol) y 1,1- dimetilpropargila ina (0.264 mi, 2.508 mmol) en DCM (10 i) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó dos veces con agua, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.310 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 6.94 - 7.07 (m, 2 H) 7.42 (dd, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 8.18 (d, 1 H) 10.03 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 158: 5-Fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(l,l,l-trifluoropropan-2-ilamino)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2- (1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)nicotínico El ácido 2-Cloro-5-fluoropiridin-3-carboxílico (0.199 mi, 1.709 m ol), 1,1,1-trifluoro-isopropilamina (0.193 g, 1.709 mmol), cobre (10.86 mg, 0.171 mmol), bromuro de cobre (I) (0.025 g, 0.171 mmol) y carbonato de potasio (0.472 g, 3.42 mmol) en DMF (2 mi) se calentaron en un reactor de microondas a 140°C durante 1 hora. La mezcla se concentró y diluted con agua (5 mi), y el pH se ajustó hasta 3 por adición de solución HCl 0.1 M. La solución se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó con Na2S04 y concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 7 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, MeOD-d4) d ppm 1.40 (d, 3 H) 5.20 (spt, 1 H) 8.00 (dd, 1 H) 8.22 (d, 1 H).
Etapa 2: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2- (1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)nicotinico (7 mg, 0.028 mmol), EDCI (7.98 mg, 0.042 mmol), HOBt (1.875 mg, 0.014 mmol), DIPEA (0.015 ml, 0.083 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (5.84 ml, 0.056 mmol) en DCM (1 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó una vez con agua y dos veces con NaOH 1 M, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 6 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 1.40 (d, 3 H) 1.75 (d, 6 H) 2.42 (s, 1 H) 5.04 - 5.22 (m, 1 H) 5.99 (br. s., 1 H) 7.35 (dd, 1 H) 8.01 (d, 1 H) 8.11 (d, 1 H).
EJEMPLO 159: 4- (4-Clorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 4-(4-Clorofenilamino)nicotínico El ácido 4-Cloronicotínico (2.00 g, 12.69 mmol) y 4-cloroanilina (1.619 g, 12.69 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se calentaron en un reactor de microondas a 140°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción entonces se concentró y diluypo con agua. El pH se ajustó hasta 2 por adición de HCl 1 M. El compuesto del título se precipitó y se filtró completamente y secó en vacío. Se obtuvo 2.73 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.05 (d, 1 H) 7.44 (d, 2 H) 7.59 (d, 2 H) 8.27 (d, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 11.37 (br. s., 1 H).
Etapa 2: 4- (4-Clorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 4-(4-Clorofenilamino)nicotínico (249 mg, 1.00 mmol), EDCI (0.230 g, 1.200 mmol), HOBt (40.5 g, 0.300 mmol), DIPEA (0.348 i, 2.00 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.126 mi, 1.200 mmol) en DCM (10 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó dos veces con agua, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 53 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.43 (s, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.75 (br. s., 1 H) 8.08 (d, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 160: 5-Fluoro-17-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenilamino)nicotinamida Etapa 1: ácido 5-Fluoro-2-(fenilamino)nicotinico El ácido 2-Cloro-5-fluoropiridin-3-carboxilico (0.331 mi, 2.85 inmol), anilina (0.260 mi, 2.85 mmol), cobre (0.018 g, 0.285 m ol), bromuro de cobre (I) (0.041 g, 0.171 mol) y carbonato de potasio (0.787 g, 5.70 mmol) en DMF(5 mi) se calentaron, en un reactor de microondas, a 140°C durante 1 hora. La mezcla se concentró y diluyó con agua (5 mi), y el pH se ajustó hasta 3 por adición de HCl 0.1 M. La solución se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 48 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 6.96 (t, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (d, 1 H) 7.64 (d, 2 H) 7.93 - 8.07 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 10.88 (br. s., 1 H).
Etapa 2: 5-Fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenilamino)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2- (fenilamino)nicotinico (0.048 g, 0.207 mmol), EDCI (0.048 g, 0.248 mmol), HOBt (14 mg, 0.103 mmol), DIPEA (0.072 mi, 0.413 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.026 mi, 0.248 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con agua y NaOH 1 M, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 4.7 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 7.02 (tt, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.43 (dd, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 8.21 (d, 1 H) 10.03 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 161: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)-pirimidin-5-carboxamida Etapa 1: ácido 4-(4-(Trifluorometil)fenilamino)pirimidin-5-carboxílico El 4- (4-(trifluorometil)fenilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo (0.133 g, 0.427 mmol) e hidróxido de potasio (0.072 g, 1.282 mmol) en metanol (5 mi) y agua (1 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evaporó y la mezcla se diluyó con agua. El pH se ajustó hasta 3 por adición de HCl 0.1 M y la solución se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó con Na2S04 y concentró. Se obtuvo 119 mg del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.74 (d, 2 H) 7.98 (d, 2 H) 8.85 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 10.78 (br. s., 1 H).
Etapa 2: N- (2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(4- (trifluororne il)fenila ino)pirimidin-5-carboxamida El ácido 4- (4-(Trifluorometil)fenilamino)pirimidin-5-carboxílico (0.050 g, 0.177 mmol), EDCI (0.041 g, 0.212 mmol), HOBt (0.012 g, 0.088 mmol), DIPEA (0.062 mi, 0.353 mmol) y 1,1-dimetilpropargilamina (0.022 mi, 0.212 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con agua y NaOH 1 M, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 33 mg del compuesto del título. (400 Hz, CDCl3) d ppm 1.79 (s, 6 H) 2.46 (s, 1 H) 6.29 (br. s., 1 H) 7.61 (d, 2 H) 7.85 (d, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 10.97 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 162: 2-( tert-Butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(tert-Butilamino)-5-fluoronicotínico El ácido 2,5-Difluoronicotínico (1 g, 6.29 mmol) y tert-butilamina (6.61 mi, 62.9 mmol) se calentaron en un reactor de microondas a 140°C durante 3 horas. El exceso de amina se evaporó y se agregó agua. La mezcla se hizo ácida al agregar HCl 1 M y se extrajo con 3 x acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2S04 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.801 g del compuesto del título. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (s, 9 H) 7.89 (dd, 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.30 (d, 1 H) 13.36 (br. s., 1 H).
Etapa 2: 2- (tert-Butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(tert-Butilamino)-5-fluoronicotinico (106 mg, 0.500 mmol), 1,1-dimetil-propargilamina (0.053 ml, 0.500 mmol), EDCI (0.115 g, 0.600 mmol), HOBt (20.27 mg, 0.150 mmol) y DIPEA (0.174 ml, 1.00 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y NaOH 1 M, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 80 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.45 (s, 9 H) 1.73 (s, 6 H) 2.40 (s, 1 H) 5.96 (br. s., 1 H) 7.26 (dd, 1 H) 7.71 (br. s., 1 H) 8.09 (d, 1 H).
EJEMPLO 163: 2-(3,3-Difluorociclobutilami.no) -N- (3-etilpent-1-in-3-il)-5-fluoronicotinamida Etapa 1: 2,5-difluoronicotinato de metilo El ácido 2,5-Difluoronicotínico (5 g, 31.4 mmol), carbonato de potasio (4.34 g, 31.4 mmol) y yodometano (2.349 ml, 37.7 mmol) en DMF (30 ml) se agitaron a 40°C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con 3 x acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 5 x agua, secaron con Na2SO4 y concentraron. Se obtuvo 4.4 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.98 (s, 3 H) 8.12 (td, 1 H) 8.24 (dd, 1 H).
Etapa 2: ácido 2- (3,3-Difluorociclobutilamino)-5-fluoronicotínico El 2,5-difluoronicotinato de metilo (0.15 g, 0.866 ol), clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina (0.124 g, 0.866 mmol) y trietilamina (0.242 mi, 1.733 mmol) en acetonitrilo (3 i) se calentaron en un reactor de microondas a 125°C durante 1 hora. La mezcla se concentró y diluyó con THF (6 mi) y agua (3 mi). El hidróxido de litio (0.062 g, 2.60 mmol) se agregó a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró, diluyó con agua y lavó con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó entonces hasta 1 por adición de HCl 2 M. El compuesto del titulo se precipitó y se filtró completamente, lavó con agua y secó en un horno al vacio. Se obtuvo 47 mg del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.54 - 2.65 (m, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 4.31 (br. s., 1 H) 7.94 (dd, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H) 8.33 (d, 1 H) Etapa 3: 2-(3,3-Difluorociclobutilamino) -N- (3-etilpent-1-in- 3-il)-5-fluoro-nicotinamida El ácido 2-(3,3-Difluorociclobutilamino)-5- fluoronicotínico (47 mg, 0.191 mmol), EDCI (43.9 mg, 0.229 mmol), HOBt (7.74 mg, 0.057 mmol), DIPEA (0.133 mi, 0.764 mmol) y clorhidrato de 3-etilpent-1-in-3-amina (42.3 mg, 0.286 mmol) en DCM (6 i) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua, secó con Na2SO4 y concentró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 10.9 mg del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.04 (t, 6 H) 1.77 - 1.99 (m, 2 H) 2.17 - 2.33 (m, 2 H) 2.38 - 2.61 (m, 3 H) 2.93 - 3.22 (m, 2 H) 4.14 - 4.45 (m, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 7.34 (dd, 1 H) 7.95 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H).
EJEMPLO 164: 2- (3,3-Difluorociclobutilamino)-5-fluoro-N-(3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 2- (3,3-Difluorociclobutilamino)-5-fluoronicotínico (0.06 g, 0.244 mmol), EDCI (0.056 g, 0.292 mmol), HOBt (9.88 mg, 0.073 mmol), DIPEA (0.170 mi, 0.975 mmol) y clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.039 g, 0.292 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con agua, secó con Na2S04 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 46 mg del compuesto del título. (400 Hz, CDCl3) d ppm 1.07 (t, 3 H) 1.72 (s, 3 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 1 H) 2.44 (s, 1 H) 2.45 - 2.59 (m, 2 H) 2.96 - 3.12 (m, 2 H) 4.23 - 4.41 (m, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 7.32 (dd, 1 H) 8.04 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H).
EJEMPLO 165: 2-(3-Fluoro-5-metoxifenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-fluoro-5-metoxifenilami.no)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotinico (0.4 g, 2.58 m ol) y 3-fluoro-5-metoxianilina (0.354 mi, 3.09 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 120 °C durante 50 min. 0.1 mi (0.873 mmol) de 3-fluoro-5-metoxianilina se agregó y la mezcla se irradió durante 30 min a 120°C. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. la fase orgánica se secó sobre Na2SC>4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por trituración con dietil éter. Se obtuvo 0.293 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.78 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.48 (dt, 1 H) 6.96 (dd, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.42 (dt, 1 H) 8.29 (dd, 1 H) 8.48 (dd, 1 H) 10.20 (s, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(3-Fluoro-5-metoxifenilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.051 g, 2.121 mmol) se agregó lentamente a una solución de 2- (3-fluoro-5- metoxifenilamino)nicotinato de metilo (0.293 g, 1.061 mol) en THF (4 ml) y H2O (2 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.273 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) d pp 3.77 (s, 3 H) 6.46 (dt, 1 H) 6.93 (dd, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.41 (dt, 1 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.44 (dd, 1 H) 10.59 (br. s., 1 H) 13.66 (s, 1 H).
Etapa 3: 2-(3-Fluoro-5-metoxifenilami.no) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Fluoro-5-metoxifenilamino)nicotínico (0.050 g, 0.191 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.020 ml, 0.191 mmol), HOBt (0.028 g, 0.210 m ol), EDCI (0.040 g, 0.210 m ol) y DIPEA (0.037 ml, 0.210 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h.0.010 ml (0.096 mmol) 1,1-dimetilpropargilamina se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC11 M y Na2C031 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.027 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13 ) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 6.17 (br. s., 1 H) 6.29 (dt, 1 H) 6.73 (dd, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 1 H) 7.31 (dt, 1 H) 7.66 (dd, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 10.48 (s, 1 H) .
EJEMPLO 166: 2-(3-Fluoro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 2- (3-Fluoro-5-metoxifenilamino)nicotinico (0.050 g, 0.191 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-1-pentina (0.025 g, 0.191 mmol), HOBt (0.028 g, 0.210 mmol), EDCI (0.040 g, 0.210 inmol) y DIPEA (0.070 ml, 0.400 mol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó 0.012 g (0.096 mmol) de clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.030 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.85 - 1.99 ( , 1 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 2.45 (s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 6.11 (br. s., 1 H) 6.29 (dt, 1 H) 6.74 (dd, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.30 (dt, 1 H) 7.67 (dd, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 10.44 (s, 1 H).
EJEMPLO 167: 2-(3-Cloro-5-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-cloro-5-metoxifenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.4 g, 2.58 mmol) y 3-cloro-5-metoxianilina (0.488 g, 3.09 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 120 °C durante 50 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por trituración con dietil éter. Se obtuvo 0.451 g del compuesto del titulo. 2H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 3.78 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 6.68 (t, 1 H) 6.97 (dd, 1 H) 7.24 (t, 1 H) 7.59 (t, 1 H) 8.29 (dd, 1 H) 8.48 (dd, 1 H) 10.16 (s, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(3-Cloro-5-metoxifenilamino)nicotínico El hidróxido de litio (0.074 g, 3.08 mmol) se agregó lentamente a una solución de 2- (3-cloro-5-metoxifenilamino)nicotinato de metilo (0.451 g, 1.541 mmol) en THF (6 mi) y H20 (3 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.421 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.78 (s, 3 H) 6.67 (t, 1 H) 6.94 (dd, 1 H) 7.25 (t, 1 H) 7.56 (t, 1 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.45 (dd, 1 H) 10.56 (s, 1 H).
Etapa 3: 2-(3-Cloro-5-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Cloro-5-metoxifenilamino)nicotínico (0.050 g, 0.179 nunol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.019 ml, 0.179 mmol), HOBt (0.027 g, 0.197 mmol), EDCI (0.038 g, 0.197 ol) y DIPEA (0.066 ml, 0.377 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó 0.010 ml (0.096 mmol) 1,1-dimetilpropargilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.025 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 6.17 (br. s., 1 H) 6.50 - 6.59 (m, 1 H) 6.73 (dd, 1 H) 7.21 (t, 1 H) 7.45 (t, 1 H) 7.66 (dd, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 10.47 (s, 1 H).
EJEMPLO 168: 2-(3-Cloro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Cloro-5-metoxifenilamino)nicotínico (0.050 g, 0.179 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-1-pentina (0.024 g, 0.179 mmol), HOBt (0.027 g, 0.197 mmol), EDCI (0.038 g, 0.197 mmol) y DIPEA (0.066 ml, 0.377 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h.0.012 g (0.090 mmol) clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2C031 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporaró. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.037 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 2.12 - 2.25 (m, 1 H) 2.45 (s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 6.11 (s, 1 H) 6.48 - 6.59 (m, 1 H) 6.74 (dd, 1 H) 7.21 (t, 1 H) 7.44 (t, 1 H) 7.67 (dd, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 10.43 (s, 1 H).
EJEMPLO 169: 2-(2-Fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(2-fluoro-3-metoxifenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.4 g, 2.58 mmol) y 2-fluoro-3-metoxianilina (0.340 ml, 2.84 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 120 °C durante 45 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporaré. Se obtuvo 0.633 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.91 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 6.68 (td, 1 H) 6.76 (dd, 1 H) 7.05 (td, 1 H) 8.08 (ddd, 1 H) 8.26 (dd, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 10.30 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(2-Fluoro-3-metoxifenilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.110 g, 4.58 mmol) se agregó lentamente a una solución de 2- (2-fluoro-3-metoxifenilamino)nicotinato de metilo (0.633 g, 2.291 mmol) en THF (6 mi) y H20 (3 mi) a 0°C. La mezcla se agitó primero a temperatura ambiente durante 2 h y entonces a 40°C durante 2 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.495 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.85 (s, 3 H) 6.84 (td, 1 H) 6.93 (dd, 1 H) 7.09 (td, 1 H) 8.13 (ddd, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 8.42 (dd, 1 H) 10.62 (br. s., 1 H) 12.48 - 15.12 (, 1 H).
Etapa 3: 2-(2-Fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2- (2-Fluoro-3-metoxifenilamino)nicotinico (0.050 g, 0.191 mmol), 1,1-dimetilpropargilamína (0.020 mi, 0.191 mmol), HOBt (0.028 g, 0.210 mmol), EDCI (0.040 g, 0.210 mmol) y DIPEA (0.037 i, 0.210 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. En la mañana, 0.010 mi (0.096 mmol) 1,1-dimetilpropargilamina se agregó y la mezcla se agitó durante 5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.023 g del compuesto del titulo. (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.78 (s, 6 H) 2.42 (s, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 6.16 (br. s., 1 H) 6.67 (td, 1 H) 6.72 (dd, 1 H) 7.02 (td, 1 H) 7.67 (dd, 1 H) 7.86 (ddd, 1 H) 8.31 (dd, 1 H) 10.23 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 170: 2-(2-Fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 2- (2-Fluoro-3-metoxifenilamino)nicotínico (0.050 g, 0.191 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-1-pentina (0.025 g, 0.191 mmol), HOBt (0.028 g, 0.210 mmol), EDCI (0.040 g, 0.210 mmol) y DIPEA (0.070 mi, 0.400 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. En la mañana, 0.013 g (0.096 mmol) de clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina y 0.035 mi (0.200 mmol) de DIPEA se agregaron y la mezcla se agitó durante 5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2C031 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.033 g del compuesto del titulo. (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.07 (t, 3 H) 1.77 (s, 3 H) 1.93 (dq, 1 H) 2.15 - 2.32 (m, 1 H) 2.43 (s, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 6.11 (br. s., 1 H) 6.66 (td, 1 H) 6.73 (dd, 1 H) 7.02 (td, 1 H) 7.67 (dd, 1 H) 7.88 (ddd, 1 H) 8.31 (dd, 1 H) 10.21 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 171: 5-Fluoro-2-(4-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2- (4-fluorofenilamino)nicotínico (0.050 g, 0.200 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-1-pentina (0.029 g, 0.220 mmol), HOBt (0.030 g, 0.220 mmol), EDCI (0.042 g, 0.220 mmol) y DIPEA (0.073 mi, 0.420 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.034 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 2.46 (s, 1 H) 6.04 (br. s., 1 H) 6.92 - 7.09 (, 2 H) 7.42 (dd, 1 H) 7.50 - 7.59 (, 2 H) 8.18 (d, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
EJEMPLO 172 : 5-Fluoro-N- (3-metilpent-l-in-3-il) -2- (feni lamino) nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2- (fenilamino)nicotínico (0.050 g, 0.215 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.032 g, 0.237 mmol), HOBt (0.032 g, 0.237 mmol), EDCI (0.045 g, 0.237 mmol) y DIPEA (0.079 i, 0.452 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.034 g del compuesto del titulo.
RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.08 (t, 3 H) 1.74 (s, 3 H) 1.85 - 1.98 (m, 1 H) 2.12 - 2.27 (m, 1 H) 2.46 (s, 1 H) 6.05 (br. s., 1 H) 7.02 (tt, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.42 (dd, 1 H) 7.60 (dd, 2 H) 8.21 (d, 1 H) 9.99 (s, 1 H).
EJEMPLO 173: 2-(2,4-Difluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(2,4-difluorofenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.4 g, 2.58 mmol) y 2,4-difluoroanilina (0.310 mi, 3.09 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 130 °C durante 20 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó.
Se obtuvo 0.554 g del compuesto del titulo.
XH RMN ( 400 MHz , CDCI3 ) d ppm 3. 95 ( s, 3 H) 6. 76 (dd, 1 H) 6. 84 - 6. 95 (m, 2 H) 8 . 26 (dd, 1 H) 8 .34 - 8 . 46 (m, 2 H) 10. 19 (br . s . , 1 H) .
Etapa 2: ácido 2-(2,4-Difluorofenilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.100 g, 4.19 m ol) se agregó lentamente a una solución de 2—(2,4— difluorofenilamino)nicotinato de metilo (0.554 g, 2.097 mmol) en THF (6 mi) y ¾0 (3 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM.
El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.455 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.92 (dd, 1 H) 7.04 -7.14 (m, 1 H) 7.34 (ddd, 1 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 8.46 (td, 1 H) 10.47 (s, 1 H) 13.69 (br. s, 1 H).
Etapa 3: 2- (2,4-Difluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(2,4-Difluorofenilamino)nicotinico (0.050 g, 0.200 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.023 mi, 0.220 mmol), HOBt (0.030 g, 0.220 mmol), EDCI (0.042 g, 0.220 mmol) y DIPEA (0.038 mi, 0.220 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.017 g del compuesto del titulo. (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.78 (s, 6 H) 2.43 (s, 1 H) 6.16 (br. s., 1 H) 6.72 (dd, 1 H) 6.80 - 6.94 (m, 2 H) 7.67 (dd, 1 H) 8.13 - 8.23 (m, 1 H) 8.29 (dd, 1 H) 10.23 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 174: 2-(2,4-Difluorofenilamino)-N-(3-metilpent-1-in- 3-il)nicotinamida El ácido 2-(2,4-Difluorofenilamino)nicotínico (0.050 g, 0.200 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.029 g, 0.220 m ol), HOBt (0.030 g, 0.220 mmol), EDCI (0.042 g, 0.220 mmol) y DIPEA (0.073 mi, 0.420 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC11 M y Na2C031 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.025 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.08 (t, 3 H) 1.77 (s, 3 H) 1.94 (dq, 1 H) 2.17 - 2.31 (m, 1 H) 2.44 (s, 1 H) 6.12 (br. s., 1 H) 6.72 (dd, 1 H) 6.81 - 6.93 (m, 2 H) 7.67 (dd, 1 H) 8.15 - 8.25 (m, 1 H) 8.29 (dd, 1 H) 10.20 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 175: 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 5-fluoro-2-(3-fluorofenilamino)nicotinato de metilo El 2,5-difluoronicotinato de metilo (1.0 g, 5.78 mmol) y 3-fluoroanilina (0.555 ml, 5.78 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 150 °C durante 1 h. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con ¾0. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.180 g del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.96 (s, 3 H) 6.67 - 6.81 (m, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H) 7.64 - 7.81 (m, 1 H) 8.00 (dd, 1 H) 8.31 (d, 1 H) 10.16 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.033 g, 1.362 mmol) se agregó lentamente a una solución de 5-fluoro-2- (3-fluorofenilamino)nicotinato de metilo (0.18 g, 0.681 mmol) en THF (4 ml) y H2O (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.159 g del compuesto del título.
CH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.82 (dddd, 1 H) 7.23 -7.39 (m, 2 H) 7.86 (dt, 1 H) 8.12 (dd, 1 H) 8.50 (d, 1 H) 10.47 (s, 1 H).
Etapa 3: 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2- (3-fluorofenilamino)nicotínico (0.040 g, 0.160 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.019 mi, 0.176 mmol), HOBt (0.024 g, 0.176 m ol), EDCI (0.034 g, 0.176 mmol) y DIPEA (0.031 mi, 0.176 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CC>31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.018 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 6.11 (br. s., 1 H) 6.65 - 6.74 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (, 2 H) 7.45 (dd, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 10.26 (s, 1 H).
EJEMPLO 176: 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 5-Fluoro-2-(3-fluorofenilamino)nicotínico (0.050 g, 0.200 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-1-pentina (0.029 g, 0.220 mmol), HOBt (0.030 g, 0.220 mmol), EDCI (0.042 g, 0.220 mmol) y DIPEA (0.073 ml, 0.420 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CC>31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.027 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.93 (dq, 1 H) 2.11 - 2.26 (m, 1 H) 2.46 (s, 1 H) 6.06 (br. s., 1 H) 6.64 - 6.74 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 2 H) 7.44 (dd, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 10.22 (s, 1 H).
EJEMPLO 177: 5-Cloro-2-(3,3-difluorociclobutilami.no) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 5-Cloro-2- (3,3-difluorociclobutilamino)nicotínico (0.05 g, 0.190 mmol), HC1 de 3-mino-3-metil-l-pentina (0.031 g, 0.228 mmol), HOBt (0.008 g, 0.06 mmol), EDCI (0.044 g, 0.228 mmol) y DIPEA (0.066 ml, 0.381 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con NaOH 1 M y agua, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.055 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 1.07 (t, 3 H ) 1.72 (s, 3 H ) 1.91 (m, 1 H) 2.08 - 2.23 (m, 1 H) 2.45 (s, 1 H) 2.46 - 2.61 (m, 2 H) 2.91 - 3.15 (m, 2 H) 4.24 - 4.44 (m, 1 H) 5.97 (br. s . , 1 H) 7.50 (d, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.24 (d, 1 H) .
EJEMPLO 178: 2-(3-Cianofenilamino)-5-fluoro-27-(3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida El ácido 2- (3-Cianofenilamino)-5-fluoronicotínico (0.025 g, 0.097 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.014 g, 0.107 mmol), HOBt (0.014 g, 0.107 irunol), EDCI (0.020 g, 0.107 mmol) y DIPEA (0.036 ml, 0.204 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y a2C031 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.009 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.76 (s, 3 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 2.14 - 2.26 ( , 1 H) 2.47 (s, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.37 (t, 1 H) 7.47 (dd, 1 H) 7.67 (ddd, 1 H) 8.20 - 8.31 (m, 2 H) 10.42 (s, 1 H).
EJEMPLO 179: 2-(2-Fluoro-5-metoxifenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(2-fluoro-5-metoxifenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.3 g, 1.934 m ol) y 2-fluoro-5-metoxianilina (0.278 mi, 2.321 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 130 °C durante 20 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por trituración con dietil éter. Se obtuvo 0.324 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.82 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 6.49 (dt, 1 H) 6.78 (dd, 1 H) 7.03 (dd, 1 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.33 (dd, 1 H) 8.42 (dd, 1 H) 10.42 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(2-Fluoro-5-metoxifenilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.056 g, 2.346 mmol) se agregó lentamente a una solución de 2- (2-fluoro-5-metoxifenilamino)nicotinato de metilo (0.324 g, 1.173 mmol) en THF (4 mi) y H20 (2 mi) a 0°C. La mezcla se agitó primero a temperatura ambiente durante 2 h y entonces a 40°C durante 1.5 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.290 g del compuesto del titulo.
H RMN ( 400 Hz , DMSO-d6) d ppm 3. 75 ( s , 3 H) 6. 56 (dt , 1 H) 6. 95 (dd, 1 H) 7 . 18 (dd, 1 H) 8 . 25 - 8 . 35 (m, 2 H) 8 . 46 (dd, 1 H) 10. 76 (br . s . , 1 H ) .
Etapa 3: 2-(2-Fluoro-5-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida El ácido 2- (2-Fluoro-5-metoxifenilamino)nicotinico (0.050 g, 0.191 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.022 ml, 0.210 mmol), HOBt (0.028 g, 0.210 mmol), EDCI (0.040 g, 0.210 mmol) y DIPEA (0.037 ml, 0.210 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.020 g del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 1.78 (s, 6 H) 2.42 (s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 6.16 (br. s., 1 H) 6.47 (dt, 1 H) 6.74 (dd, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 7.68 (dd, 1 H) 8.11 (dd, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 10.39 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 180: 2-(2-Fluoro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 2- (2-Fluoro-5-metoxifenilamino)nicotínico (0.050 g, 0.191 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-1-pentina (0.028 g, 0.210 mmol), HOBt (0.028 g, 0.210 mmol), EDCI (0.040 g, 0.210 mmol) y DIPEA (0.070 ml, 0.400 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO3 1 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.021 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.07 (t, 3 H) 1.77 (s, 3 H) 1.83 - 1.99 (, 1 H) 2.14 - 2.33 (m, 1 H) 2.43 (s, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 6.12 (br. s., 1 H) 6.47 (dt, 1 H) 6.74 (dd, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 7.68 (dd, 1 H) 8.12 (dd, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 10.36 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 181: 2-(3-Ciano-4-fluorofenilami.no) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-ciano-4-fluorofenilamino)nicotinato de metilo El áster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.3 g, 1.934 mmol) y 3-ciano- -fluoroanilina (0.253 ml, 2.321 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 120°C durante 80 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.461 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 3.96 (s, 3 H) 6.84 (dd, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 7.73 (ddd, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 8.33 (dd, 1 H) 8.41 (dd, 1 H) 10.34 (s, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(3-Ciano-4-fluorofenilamino)nicotínico El hidróxido de litio (0.081 g, 3.40 mmol) se agregó lentamente a una solución de 2- (3-ciano-4-fluorofenilamino)nicotinato de metilo (0.461 g, 1.700 mmol) en THF (6 mi) y H2O (3 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M. El precipitado formado se filtró, lavó con cantidad pequeña de H20 y secó en el horno al vacio a 40°C. Se obtuvo 0.365 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.96 (dd, 1 H) 7.48 (t, 1 H) 7.99 (ddd, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 8.38 (dd, 1 H) 8.43 (dd, 1 H) 10.52 (s, 1 H) 13.80 (br. s, 1 H).
Etapa 3: 2-(3-Ciano-4-fluorofenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Ciano-4-fluorofenilamino)nicotínico (0.100 g, 0.389 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.045 mi, 0.428 mmol), HOBt (0.058 g, 0.428 mmol), EDCI (0.082 g, 0.428 mmol) y DIPEA (0.074 i, 0.428 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC1 1 M y Na2C031 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.068 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.78 (s, 6 H) 2.45 (s, 1 H) 6.21 (br. s., 1 H) 6.80 (dd, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 8.32 (dd, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 10.68 (s, 1 H).
EJEMPLO 182: 2-(3-Ciano-4-fluorofenilami.no) -N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Ciano-4-fluorofenilamino)nicotínico (0.100 g, 0.389 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.052 g, 0.389 mmol), HOBt (0.058 g, 0.428 m ol), EDCI (0.082 g, 0.428 mmol) y DIPEA (0.142 mi, 0.816 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2C031 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.069 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.11 (t, 3 H) 1.77 (s, 3 H) 1.90 - 2.01 (m, 1 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 2.47 (s, 1 H) 6.17 (s, 1 H) 6.81 (dd, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 8.32 (dd, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 10.64 (s, 1 H).
EJEMPLO 183: 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(3-ciano-5-fluorofenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.3 g, 1.934 mmol) y 3-amino-5-fluorobenzonitrilo (0.316 g, 2.321 m ol) se calentaron por irradiación en microondas a 140°C durante 60 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.155 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d pp 3.96 (s, 3 H) 6.88 (dd, 1 H) 6.99 (ddd, 1 H) 7.86 - 7.98 (m, 2 H) 8.30 (dd, 1 H) 8.45 (dd, 1 H) 10.55 (s, 1 H) Etapa 2: ácido 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino)nicotinico El hidróxido de litio (0.027 g, 1.143 mmol) se agregó lentamente a una solución de 2- (3-ciano-5-fluorofenilamino)nicotinato de metilo (0.155 g, 0.571 mmol) en THF (6 mi) y H20 (3 i) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.137 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.02 (dd, 1 H) 7.38 -7.44 (m, 1 H) 8.07 (t, 1 H) 8.15 (dt, 1 H) 8.31 (dd, 1 H) 8.49 (dd, 1 H) 10.77 (s, 1 H).
Etapa 3: 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino)nicotínico (0.137 g, 0.533 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.062 mi, 0.586 mmol), HOBt (0.079 g, 0.586 mmol), EDCI (0.112 g, 0.586 mmol) y DIPEA (0.102 mi, 0.586 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.115 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.78 (s, 6 H) 2.45 (s, 1 H) 6.22 (br. s., 1 H) 6.84 (dd, 1 H) 6.95 (ddd, 1 H) 7.72 (dd, 1 H) 7.85 (dt, 1 H) 7.92 (t, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 10.89 (s, 1 H).
EJEMPLO 184: 2- (3-Fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-1-in-3- ±1)nicotinamida El ácido 2-(3-Fluorofenilamino)nicotínico (0.200 g, 0.861 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.127 g, 0.947 mmol), HOBt (0.128 g, 0.947 mmol), EDCI (0.182 g, 0.947 mmol) y DIPEA (0.315 mi, 1.809 mmol) en DCM (5 i) se agitaron a temperatura ambiente durante 6 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.165 g del compuesto del titulo.
½ RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.93 (dq, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 2.45 (s, 1 H) 6.11 (br. s., 1 H) 6.64 - 6.79 (m, 2 H) 7.18 - 7.29 (, 2 H) 7.67 (dd, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 10.46 (s, 1 H).
EJEMPLO 185: 2- (2-Fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida El ácido 2-(2-Fluorofenilamino)nicotinico (0.200 g, 0.861 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.127 g, 0.947 mmol), HOBt (0.128 g, 0.947 mmol), EDCI (0.182 g, 0.947 mmol) y DIPEA (0.315 mi, 1.809 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 6 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC1 1 M y Na2C031 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.140 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.08 (t, 3 H) 1.77 (s, 3 H) 1.94 (dq, 1 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 2.44 (s, 1 H) 6.11 (br. s., 1 H) 6.73 (dd, 1 H) 6.89 - 7.02 (m, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 2 H) 7.68 (dd, 1 H) 8.28 - 8.41 (m, 2 H) 10.30 (br. s., 1 H).
EJEMPLO 186: 2-(3,5-Difluorofenilamino) -N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida El ácido 2-(3,5-Difluorofenilamino)nicotinico (0.100 g, 0.400 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.053 g, 0.400 mmol), HOBt (0.059 g, 0.440 mmol), EDCI (0.084 g, 0.440 mmol) y DIPEA (0.146 ml, 0.839 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 6 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.064 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.93 (dq, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 2.46 (s, 1 H) 6.13 (br. s., 1 H) 6.43 (tt, 1 H) 6.79 (dd, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.69 (dd, 1 H) 8.37 (dd, 1 H) 10.62 (s, 1 H).
EJEMPLO 187: 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Ciano-5-fluorofenilamino)nicotinico (0.050 g, 0.194 mmol), clorhidrato 3-amino-3-metil-l-pentina (0.026 g, 0.194 mmol), HOBt (0.029 g, 0.214 mmol), EDCI (0.041 g, 0.214 mmol) y DIPEA (0.071 mi, 0.408 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.032 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.76 (s, 3 H) 1.88 - 2.02 (m, 1 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 2.46 (s, 1 H) 6.17 (s, 1 H) 6.85 (dd, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 7.72 (dd, 1 H) 7.85 (dt, 1 H) 7.92 (t, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 10.86 (s, 1 H).
EJEMPLO 188: 2-(2-Cloro-5-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: ácido 2-(2-Cloro-5-metoxifenilamino)nicotínico El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.3 g, 1.934 mmol), clorhidrato de 6-cloro-m-anisidine (0.610 g, 3.87 mmol) y trietilamina (0.539 mi, 3.87 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 130 °C durante 80 min. Se agregó 0.539 mi (3.87 mmol) trietilamina y la mezcla se irradió 60 min adicionales a 130°C. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. La mezcla cruda se purificó con cromatografía instantánea para dar una mezcla del producto deseado y su éster de metilo (97 mg). El hidróxido de litio (0.013 g, 0.553 mmol) se agregó a esta mezcla en THF (4 mi) y H2O (2 mi) a 0°C. Después de agitar for 3 horas a temperatura ambiente, THF se evaporó. Se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.067 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.77 (s, 3 H) 6.64 (dd, 1 H) 6.98 (dd, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 8.31 (dd, 1 H) 8.41 - 8.54 (m, 2 H) 10.87 (s, 1 H).
Etapa 2: 2-(2-Cloro-5-metoxifenilami.no) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(2-Cloro-5-metoxifenilamino)nicotínico (0.034 g, 0.122 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.013 mi, 0.122 mmol), HOBt (0.018 g, 0.134 mmol), EDCI (0.026 g, 0.134 mmol) y DIPEA (0.045 mi, 0.256 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 3 h.0.013 mi (0.122 mmol) 1,1-dimetilpropargilamina y 0.022 mi (0.128 mmol) DIPEA se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC11 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.009 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.79 (s, 6 H ) 2.42 (s, 1 H ) 3.82 (s, 3 H ) 6.15 (br. s., 1 H) 6.52 (dd, 1 H) 6.77 (dd, 1 H) 7.29 (m, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 8.35 (dd, 1 H) 10.34 (s, 1 H) .
EJEMPLO 189: 2-(2-Cloro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida El ácido 2- (2-Cloro-5-metoxifenilamino)nicotínico (0.034 g, 0.122 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.016 g, 0.122 mmol), HOBt (0.018 g, 0.134 mmol), EDCI (0.026 g, 0.134 rwnol) y DIPEA (0.045 ml, 0.256 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.018 g del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.07 (t, 3 H) 1.78 (s, 3 H) 1.93 (dq, 1 H) 2.21 - 2.34 (m, 1 H) 2.43 (s, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 6.10 (br. s., 1 H) 6.51 (dd, 1 H) 6.77 (dd, 1 H) 7.24 -7.30 (m, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 8.24 (d, 1 H) 8.34 (dd, 1 H) 10.31 (s, 1 H).
EJEMPLO 190: N- (3-Metilpent-1-in-3-il)-2- (fenilamino)nicotinamida El ácido 2-(Fenilamino)nicotínico (0.100 g, 0.467 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.062 g, 0.467 mmol), HOBt (0.069 g, 0.513 mmol), EDCI (0.098 g, 0.513 mmol) y DIPEA (0.171 mi, 0.980 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 5 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.051 g del compuesto del titulo.
½ RMN (400 Hz, CDCl3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.93 (dq, 1 H) 2.13 - 2.27 (m, 1 H) 2.44 (s, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 6.68 (dd, 1 H) 7.02 (tt, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.57 - 7.71 (m, 3 H) 8.31 (dd, 1 H) 10.25 (s, 1 H).
EJEMPLO 191: 2-(4,4-Difluorociclohexilamino)-N-(3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 2- (4,-Difluorociclohexilamino)nicotínico (0.100 g, 0.390 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-1-pentina (0.057 g, 0.429 mmol), HOBt (0.058 g, 0.429 mmol), EDCI (0.082 g, 0.429 mmol) y DIPEA (0.143 mi, 0.820 mmol) en DCM (5 i) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC1 1 M y Na2C031 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.082 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.06 (t, 3 H) 1.60 - 1.79 (m, 5 H) 1.79 - 2.03 (m, 3 H) 2.03 - 2.27 (m, 5 H) 2.42 (s, 1 H) 4.05 - 4.24 (m, 1 H) 5.98 (br. s., 1 H) 6.48 (dd, 1 H) 7.45 - 7.61 (m, 1 H) 8.06 (d, 1 H) 8.20 (dd, 1 H).
EJEMPLO 192: 2-(3-Cloro-4-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida El ácido 2-(3-Cloro-4-metoxifenilamino)nicotínico (0.150 g, 0.538 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.072 g, 0.538 mmol), HOBt (0.080 g, 0.592 mmol), EDCI (0.113 g, 0.592 mmol) y DIPEA (0.197 mi, 1.130 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 6 h. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2C031 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.084 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.45 (s, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 6.10 (br. s., 1 H) 6.67 (dd, 1 H) 6.89 (d, 1 H) 7.43 (dd, 1 H) 7.64 (dd, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 8.29 (dd, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
EJEMPLO 193: 2-(4-Fluoro-3-metoxifenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinaxnida Etapa 1: 2-(4-fluoro-3-metoxifenilamino)nicotinato de metilo El áster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.3 g, 1.934 mmol) y 4-fluoro-3-metoxianilina (0.273 g, 1.934 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 120 °C durante 30 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.442 g del compuesto del titulo.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.72 (dd, 1 H) 7.03 (dd, 1 H) 7.14 (ddd, 1 H) 7.46 (dd, 1 H) 8.24 (dd, 1 H) 8.36 (dd, 1 H) 10.10 (br. s., 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(4-Fluoro-3-metoxifenilanu.no)nicotinico El hidróxido de litio (0.073 g, 3.06 mmol) se agregó lentamente a una solución de 2- (4-fluoro-3-metoxifenilamino)nicotinato de metilo (0.422 g, 1.528 mmol) en THF (6 mi) y H20 (3 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.312 g del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 3.85 (s, 3 H) 6.86 (dd, 1 H) 7.13 (dd, 1 H) 7.27 (ddd, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 8.24 (dd, 1 H) 8.37 (dd, 1 H) 10.52 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 2-(4-Fluoro~3-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida El ácido 2- (4-Fluoro-3-metoxifenilamino)nicotinico (0.100 g, 0.381 mmol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.040 ml, 0.381 mmol), HOBt (0.057 g, 0.419 mmol), EDCI (0.080 g, 0.419 mmol) y DIPEA (0.073 ml, 0.419 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.062 g del compuesto del titulo.
CH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 6.15 (br. s., 1 H) 6.69 (dd, 1 H) 6.94 - 7.08 (m, 1 H) 7.19 (ddd, 1 H) 7.35 (dd, 1 H) 7.65 (dd, 1 H) 8.30 (dd, 1 H) 10.32 (s, 1 H).
EJEMPLO 194: 2-(4-Fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 2-(4-Fluoro-3-metoxifenilamino)nicotínico (0.100 g, 0.381 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-1-pentina (0.051 g, 0.381 mmol), HOBt (0.057 g, 0.419 mmol), EDCI (0.080 g, 0.419 mmol) y DIPEA (0.139 l, 0.801 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CC>31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.080 g del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.86 - 2.02 (m, 1 H) 2.11 - 2.26 (m, 1 H) 2.45 (s, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 6.11 (br. s., 1 H) 6.69 (dd, 1 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.18 (ddd, 1 H) 7.36 (dd, 1 H) 7.66 (dd, 1 H) 8.30 (dd, 1 H) 10.28 (s, 1 H).
EJEMPLO 195: 2-(3,4-Difluorofenilamino) -N- (3-metilpent-1-in- 3-il)nicotinamida El ácido 2-(3,4-Difluorofenilamino)nicotínico (0.100 g, 0.400 m ol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.053 g, 0.400 mmol), HOBt (0.059 g, 0.440 mmol), EDCI (0.084 g, 0.440 mmol) y DIPEA (0.146 mi, 0.839 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HC11 M y Na2CC>31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvo 0.083 g del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.93 (dq, 1 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 2.45 (s, 1 H) 6.12 (br. s., 1 H) 6.73 (dd, 1 H) 7.07 (dt, 1 H) 7.18 (dddd, 1 H) 7.67 (dd, 1 H) 7.86 (ddd, 1 H) 8.32 (dd, 1 H) 10.42 (s, 1 H).
EJEMPLO 196: 2-(4-Cloro-3-metoxifenilamino) -N- (2-xnetilbvit-3-in-2-il)nicotinamida Etapa 1: 2-(4-cloro-3-metoxifenilamino)nicotinato de metilo El éster de metilo del ácido 2-Fluoronicotínico (0.3 g, 1.934 mmol) y 4-cloro-3-metoxianilina (0.305 g, 1.934 mmol) se calentaron por irradiación en microondas a 120 °C durante 20 min. Se agregó algo de DCM y la mezcla se lavó dos veces con H2O. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. Se obtuvo 0.464 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.93 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.75 (dd, 1 H) 7,18 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 8.25 (dd, 1 H) 8.39 (dd, 1 H) 10.24 (s, 1 H).
Etapa 2: ácido 2-(4-Cloro-3-metoxifenilamino)nicotínico El hidróxido de litio (0.076 g, 3.17 mmol) se agregó lentamente a una solución de 2- (4-cloro-3-metoxifenilamino)nicotinato de metilo (0.464 g, 1.585 mmol) en THF (6 mi) y H20 (3 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. THF se evaporó, se agregó algo de agua y la mezcla se extrajo una vez con DCM. El pH de la fase de agua se ajustó hasta 4 con HCl 2 M y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y evaporaron. Se obtuvo 0.390 g del compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.87 (s, 3 H) 6.91 (dd, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 8.27 (dd, 1 H) 8.42 (dd, 1 H) 10.51 (s, 1 H) 13.65 (br. s., 1 H).
Etapa 3: 2-(4-Cloro-3-metoxifenilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida El ácido 2-(4-Cloro-3-metoxifenilamino)nicotínico (0.070 g, 0.251 m ol), 1,1-dimetilpropargilamina (0.026 mi, 0.251 mraol), HOBt (0.037 g, 0.276 m ol), EDCI (0.053 g, 0.276 mmol) y DIPEA (0.092 mi, 0.527 mmol) en DCM (5 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CC>31 M, secó sobre Na2S04, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.049 g del compuesto del título. 1ti RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.77 (s, 6 H) 2.44 (s, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 6.16 (br. s., 1 H) 6.72 (dd, 1 H) 7.26 - 7.28 (m, 2 H) 7.41 (d, 1 H) 7.67 (dd, 1 H) 8.33 (dd, 1 H) 10.46 (s, 1 H).
EJEMPLO 197: 2-(4-Cloro-3-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida El ácido 2-(4-Cloro-3-metoxifenilamino)nicotínico (0.070 g, 0.251 mmol), clorhidrato de 3-amino-3-metil-l-pentina (0.034 g, 0.251 mmol), HOBt (0.037 g, 0.276 mmol), EDCI (0.053 g, 0.276 mmol) y DIPEA (0.092 mi, 0.527 mmol) en DCM (5 i) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó algo de DCM y la fase orgánica se lavó con HCl 1 M y Na2CO31 M, secó sobre Na2SO4, filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Se obtuvo 0.080 g del compuesto del título. (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.86 - 2.00 (m, 1 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.46 (s, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 6.11 (s, 1 H) 6.72 (dd, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.41 (t, 1 H) 7.67 (dd, 1 H) 8.33 (dd, 1 H) 10.42 (s, 1 H) EJEMPLO 198: 2- (4-Fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida El ácido 2-(4-Fluorofenilamino)nicotínico (400 mg, 1.723 mmol) se disolvió en DCM (15 mi). EDCI (396 mg, 2.067 mmol), HOBt (69.8 mg, 0.517 mmol), DIPEA (1.200 mi, 6.89 mmol) y 3-amino-3-metil-l-pentina HCL (276 mg, 2.067 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó durante la noche y lavó con agua. La capa orgánica se secó y evaporó hasta secado. La cromatografía instantánea da 255 mg del compuesto del título.
XH RMN (400 MHz, , CDCl3) d ppm 1.09 (t, 3 H) 1.75 (s, 3 H) 1.93 (m, 1 H) 2.10 - 2.27 (m, 1 H) 2.45 (s, 1 H) 6.10 (br. s., 1 H) 6.68 (dd, 1 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.59 (dd, 2 H) 7.65 (dd, 1 H) 8.28 (dd, 1 H) 10.24 (s, 1 H).
Como ya se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula I muestran propiedades farmacológicas interesantes, particularmente exhiben la actividad TRPAl. La actividad se demuestra con la prueba farmacológica presentada a continuación.
EXPERIMENTO 1: Determinación de la actividad TRPA1 in vi tro Los ejemplos ilustrativos de la presente descripción se seleccionaron para la actividad TRPA1 de acuerdo con un procedimiento descrito en Wei et al., Anesthesiology 111 (2009) 147-154. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Antagonismo TRPA1 in vitro.
Los efectos in vivo de los compuestos de la fórmula I pueden demostrarse con la medición de alodinia mecánica inducida por adyuvante de Freund Completo (CFA) en ratas usando prueba de pelo von Frcy.
La hipersensibilidad mecánica inducida por el adyuvante de Freund Completo (CFA) en ratas (da Costa et al., Pain, 2010, vol.148, 431-437; Petrus et al., Molecular Pain , 2007, vol.3, 40) se mide usando pelos de von Frey desde 0.07 g hasta 26 g. Un umbral de respuesta al 50% (g) para estímulos táctiles ligeros se cuantifica al usar el paradigma hacia arriba y hacia abajo (Dixon, Ann Rev Pharmacol Toxicol , 1980, vol.20, 441-462; Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods , 1994, vol.53, 55-63). El umbral nociceptivo mecánico se determina antes de las administraciones de sustancia (umbral de nivel basal, día 0), 2 días después de la inyección CFA (25 mg, i.pl.) y posteriormente después de la administración del compuesto experimental en el día 2. La prueba se realiza durante la porción ligera del ciclo circadiano (entre 06:00-18:00 h). Las ratas se colocan en la cámara de observación con un botón de red metálica que permite acceso completo a las patas. La habituación se permite hasta que la exploración de la cámara y las actividades de acicalamiento principales se cesan esto es ca. 10 hasta 15 min. El área probada es la pata trasera derecha de plantar media. La prueba se inicia con los 4 g de pelos de von Frcy presentado perpendicular a la superficie plantar con suficiente fuerza para provocar una deformación ligera contra la pata, y se mantiene durante aproximadamente 8 s. Una respuesta positiva se señala si la pata está retirada de forma brusca y/o encogida inmediatamente despues de la eliminación del pelo. Los estímulos táctiles se aplican en una manera consecutiva, si es ascendente o descendente. En ausencia de una respuesta de retiro de pata (respuesta negativa) al pelo inicialmente seleccionado, un estímulo más fuerte se presenta; en el caso de retiro de pata, el siguiente estímulo más débil se elige. El umbral al 50% se determina por el conteo de los 6 puntos de datos críticos de acuerdo con Dixon (1980); todas las respuestas se señalan y el conteo de estos puntos de datos críticos inicia una vez el umbral de respuesta se cruza primero. El patrón resultante de respuestas se tabula como sigue X = respuesta positiva, 0 = respuesta negativa, y el umbral de respuesta al 50% está interpolado usando la fórmula 50% g de umbral = (10 [xf+k5]) /IO,OOO Xf = valor (log) del pelo de von Frcy final usado, k = valor tabular (Dixon 1980, Chaplan et al. 1994) para el patrón de respuestas positivas/negativas, d = diferencia media (log) entre el estimulo. Con base en los valores de umbral siguiente el parámetro se calcula % de inversión = (compuesto post umbral - CFA post umbral) / (umbral de nivel basal-CFA post umbral)*100% En la configuración de dosificación repetida, la prueba de alodinia táctil se inicia desde 1 día después de CFA hasta 3 dias después de CFA. De esta manera, el dia 1 que representa el efecto agudo del compuesto experimental, y los dias 2 y 3 que indican el efecto de dosificación repetida del compuesto experimental.
Los compuestos de la fórmula I exhiben antagonismo TRPA1. La presente descripción de esta manera proporciona compuestos para uso como un medicamento. Los compuestos para uso en el tratamiento del tratorno, afección o enfermedad mediada por actividad del receptor TRPA1 también se proporcionan. Adicionalmente, se proporciona un método para el tratamiento de tratorno, afección, o enfermedad mediada por la actividad del receptor TRPA1. En el método una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I se administra a un mamífero, tal como humano, que necesita de tal tratamiento. También se proporciona el uso de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno, afección, o enfermedad mediada por la actividad del receptor TRPAl.
En una modalidad de la invención el trastorno, afección, o enfermedad antes mencionado mediado por la actividad del receptor TRPAl es asma, tos, alodinia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), irritación por gas lacrimógeno, dolor en polineuropatía diabética, dolor inducido por privación del sueño, alodinia inducida por privación del sueño, inflamación neurogénica, fibromialgia, pruritus en diabetes, pruritus producida por fármaco, pruritus inducida por picadura de insecto, picazón, picazón neurogénica, picazón neuropática, picazón psicogénica, hipersensibilidad mecánica, migraña, dolor neuropático, dolor neuropático inducido por lesión del nervio, neuralgia posterpética, dolor lumbar, dolor por parkinson, dolor posterpético, neuralgia trigeminal, neuropatía en diabetes, neuropatía inducida por químicos ambientales, neuropatía en mal de parkinson, neuropatía inducida por alcohol, dolor y neuropatía inducida por fármaco para cáncer, hipersensibilidad al frío inducida por fármaco para cáncer, neuropátia autonómica diabética, neuropatía autonómica cardiovascular, neuropatía autonómica gastrointestinal, polidipsia, polidipsia sicogéncia, nocturia, vejiga urinaria hiperactiva, disfunción eréctil, disfunción sudomotor, dolor de cabeza primario, dolor dental, hipersensibilidad al frío dental, dolor de oídos, dolor de ojos, dolor inducido por lesión de la médula espinal, dolor postapoplejía, dolor por pancreatitis, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor gástrico, dolor abdominal, alodinia y dolor inducido por lesión de quemaduras, dolor central, dolor coeliaco, dolor por frío, hipersensibilidad al frío, dolor inducido por congelación, dolor de parto, dolor musculoesqueletal, náusea, vómito, náusea inducida por fármaco y vómito, dolor inducido por radiación y alodinia, dolor postoperativo resistente a opioide, dolor agudo, dolor inducido por picadura de insecto, urticaria, dolor de cabeza con resaca, síncope neurocardiogénico, diabetes, sepsis severa, choque séptico, disfunción cognitiva inducida por sepsis y disfunción cognitiva seguida por sepsis severa, disfunción cognitiva inducida por apoplejía, disfunción cognitiva, epilepsia, esclerosis múltiple, enfermedades neurodegenerativas, delirio, lesión de la médula espinal, dolor por gota, astrogliosis, dolor inducido por acidosis, dolor inducido por acidosis metabólica, neuropatía inducida por acidosis, neuropatía inducida por acidosis metabólica, dermatitis por contacto alérgico, o retinopatia diabética; por ejemplo dolor neuropático, dolor en polineuropatia diabética, dolor postoperativo, dolor por cáncer, migraña, asma, tos, dolor en osteoartritis, dolor en artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, o diabetes.
Los compuestos de la presente descripción pueden administrarse, por ejemplo, entéricamente, tópicamente o paranteralmente por medio de cualquier formulación farmacéutica útil para la administración y que comprende al menos uno compuesto activo de la fórmula I en cantidades efectivas y farmacéuticamente aceptables junto con diluyentes, portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la téenica. La fabricación de tales formulaciones farmacéuticas se conocen en la técnica.
La dosis terapéutica se da a un sujeto que necesita del tratamiento variará dependiendo del compuesto que se administra, la especie, la edad y el sexo del sujeto que se trata, la afección particular que se está tratando, asi como la ruta y método de ad inistration, y se determina fácilmente por una persona experimentada en la técnica. En consecuencia, la dosificación típica para administración oral es desde 10 ng/kg hasta 100 mg/kg por día y para administración parenteral desde 1 ng/kg hasta 10 mg/kg para un mamífero adulto.
Los compuestos de la presente descripción se dan al sujeto como tal o en combination con uno o más de otros ingredientes activos, cada uno en su composición propia o alguno o todos de los ingredientes activos combinados en una composición sencilla, y/o excipientes farmacéuticos adecuados. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen auxiliares de formulación y excipientes convencionalmente usados, tales como rellenadores, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubricantes, solventes, agentes que forman el gel, emulsificadores, estabilizadores, colorantes, y/o conservadores.
Los compuestos de la presente descripción se formulan en formas de dosificación usando métodos de fabricación farmacéuticos comúnmente conocidos. Las formas de dosificación pueden ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. Dependiendo de la ruta de administración y la forma galénica, la cantidad del ingrediente activo en una formulación puede típicamente variar entre 0.01 % y 100 % en peso.
Una persona experimentada en la téenica apreciará que las modalidades descritas en la presente pueden modificarse sin alejarse del concepto inventivo. Una persona experimentada en la téenica también entiende que la presente descripción no se limita a las modalidades particulares descritas pero se pretente también cubrir las modificaciones de las modalidades que están dentro del alcance de la presente descripción.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque A y B forman, junto con los átomos a los cuales se unen, en donde los átomos marcados con * y *' se enlazan a la porción molecular precursora; X es CR5 o N; Y es CR6 o N; Z es CR4 o N, con la condición de que cuando Y o X es N, entonces Z no es N; Ri es alquilo (Oc-Od), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Cx—C6) , alcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci~C6), haloalcoxi (Ci~C6) alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci~C6)-S-alquilo (Ci-C6), heterocielilo, heterocicliloalquilo (C1-C3), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), o fenoxialquilo (Ci-C6), en donde el cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (C1-C5), haloalquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), cicloalquilo (C3-C6), CN, haloalcoxi (C1-C5), alquilo (Ci-C5)-S-, alquilo (C1-C5)-(S=0)-, alquilo (C1-C5)-(0=S=0)-, alquilamino (Ci-C3) o dialquilamino (Ci-c3); R2 es alquilo (Oc-Ob); R3 es alquilo (Oi-Ob); R4 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) alcoxi (C1-C6), alquilo (Ci-Ce)-S-, alquilamino (Ci-C6), haloalquilamino (Oc-Ob), alquilo (Ci-C6) (C=0), CN, o heterociclilo; R5 es H, halógeno, alquilo (0i-06), cicloalquilo (C3-Cs), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) alquilo (C1-C6) , haloalcoxi (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6)alcoxi (Ci-C6), alquilo (Ci-C6)-S-, alquilo (Ci-C6)-(S=0)-, alquilo (Ci-C6)- (0=S=0)-, haloalquilo (Ci~C6)-S-, haloalquilamino (Ci~C6), alquilo (Ci-C6) (C=0), o CN; P.6 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6), o haloalquilo (Ci-C6); o Ri y R6 forman, junto con los átomos a los cuales se unen, un anillo heterocielico saturado o no saturado de 5 o 6 miembros condensado que contiene, además del átomo de nitrógeno al cual Rx se une, 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de N, 0, y S, en donde el anillo heterociclico está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo alquilo (Ci-C2) o halógeno; o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales se unen, un anillo carbociclico saturado o no saturado de 5, 6 o 7 miembros condensado o un anillo heterociclico saturado o no saturado de 5, 6, o 7 miembros condensado que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde el anillo carbociclico o heterociclico está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo alquilo (Ci-C2) o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo; con la condición de que el compuesto no es 2- (metilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)enzamida o N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A y B forman, junto con los átomos a los cuales se unen, Y es CR6 O N; Z es CR4 o N; Ri es alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6), heterociclilo, heterocicliloalquilo (C1-C3), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), o fenoxialquilo (Ci-C6), en donde el cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), cicloalquilo (C3-Cg), CN; R2 es alquilo (Ci-C6); R3 es alquilo (Ci-C6); R4 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), haloalquilo (Ci~C6), CN o heterociclilo; R5 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), haloalquilo (O-Ob), haloalcoxi (Ci-C6), alquilo (Ci-C6)-S-, o CN; y R6 es H o halógeno; o Ri y R6 forman, junto con los átomos a los cuales se unen, un anillo heterocielico saturado o no saturado de 5 o 6 miembros condensado que contiene, además del átomo de nitrógeno al cual R1 se une, 0 heteroátomos adicionales, en donde el anillo heterociclico está sustituido o no sustituido con 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo alquilo (Ci-C2); o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales se unen, un anillo heterociclico saturado de 5, 6 o 7 miembros condensado que contiene 1 o 2 heteroátomos los cuales son O, en donde el anillo heterociclico está no sustituido.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque A y B forman, junto con los átomos a los cuales se unen, X es CR5 O N; Y es CR6 o N ; Z es CR4 O N; RI es alquilo (Ci-Cg), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Cq-Cg), alcoxi (C1-C6)alquilo (Ci~Cg) , haloalcoxi (Ci~ Cg)alquilo (Ci-Cg), heterociclilo, heterociclilalquilo (C1-C3) , fenilo, fenilalquilo (C1-C3), o fenoxialquilo (Ci-C6), en donde el cicloalquilo (C3-C6), heterociclilo, o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), o cicloalquilo (C3-C6); R2 es alquilo (Ci-C6); R3 es alquilo (Ci-C6); R4 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), CN o heterociclilo; R5 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), haloalquilo(Ci-C6), haloalcoxi (Ci-C6), alquilo (Ci-C6)-S-, o CN; y R¾ es H o halógeno; o Ri y Re forman, junto con los átomos a los cuales se unen, un anillo heterociclico saturado o no saturado de 5 o 6 miembros condensado que contiene, además del átomo de nitrógeno al cual Ri se une, 0 heteroátomos adicionales, en donde el anillo heterociclico está sustituido o no sustituido con 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo alquilo (C1-C2); o R4 y R5 forman, junto con los átomos en el anillo de carbono a los cuales se unen, un anillo heterociclico saturado de 5, 6 o 7 miembros condensado que contiene 1 o 2 heteroátomos los cuales son O, en donde el anillo heterocíclico está no sustituido.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque X es CR5 O N; Y es CR6 o N; Z es CR4; Ri es alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6)alquilo (Ci-C6), haloalcoxi (Ci— Ce)alquilo (Ci-C6), o fenilo, en donde el cicloalquilo (C3-C6), o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3); R2 es alquilo (C1-C3); R3 es alquilo (C1-C3); R4 es H, halógeno, alcoxi (C1-C4), o haloalquilo (C1-C4); R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), o alquilo (Ci-C4)-S-; y R6 es H o halógeno.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque X es CR5 o N; Y es CR6 O N; Z es CR4; Ri es, alquilo (Ci—Oe) cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Ci-C6), o fenilo, en donde el cicloalquilo (C3-C6), o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (Ci-C3) o alcoxi (Ci-C3); R2 es alquilo (C1-C3); R3 es alquilo (C1-C3); R4 es H, halógeno, alcoxi (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4); R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o alquilo (Ci-C4)-S-; R6 es H o halógeno.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque X es CR5; Y es CR6; Z es CR4; RI es, alquilo (0i-06), cicloalquilo (C3-C6) , haloalquilo (Ci-C6) o fenilo, en donde el cicloalquilo (C3-Ce) , o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (?1-?2) o alcoxi (C1-C2); R2 es alquilo (Ci~C2); R3 es alquilo (Ci-C2); R4 es H, halógeno, alcoxi (Ci-C2) o haloalquilo (Ci-C2); R5 es H, halógeno, alquilo (Ci-C2), alcoxi (Ci-C2), haloalquilo (Ci-C2), haloalcoxi (Ci-C2) o alquilo (Ci-C2)-S~; y R6 es H o halógeno.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque X es CR¾ Y es N; Z es CR4; RI es, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), haloalquilo (Ci-C6) o fenilo, en donde el cicloalquilo (C3-C6), o fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (Ci-C2) o alcoxi (Ci~C2); R2 es alquilo (Ci-C2); R3 es alquilo (Ci-C2); R4 es H, halógeno, alcoxi (Ci-C2) o haloalquilo (Ci-C2); y R5 es H, halógeno, alquilo (Ci—C2), alcoxi (Ci-C2), haloalquilo (Ci-C2), haloalcoxi (Cx-C2) o alquilo (Ci-C2)-S~.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque X es CR5 O N; Y es CR6 O N; Z es CR4; RI es fenilo, en donde el fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (Ci-C3) o alcoxi (Ci-c3); R2 es alquilo (C1-C3); R3 es alquilo (C1-C3); R4 es H, halógeno, alcoxi (C1-C4), o haloalquilo (C1-C4); R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi(C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), o alquilo (?1-?4)-S-; y R6 es H o halógeno.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 5 o 7 hasta 8, caracterizado porque X es CR5; Y es N; Z es CR4; RI es fenilo, en donde el fenilo está sustituido o no sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente siendo halógeno, alquilo (Ci-C2) o alcoxi (Ci-Cz); R2 es alquilo (Ci~C2); R3 es alquilo (Ci~C2); R4 es H, halógeno, alcoxi (Ci~C2) o haloalquilo (Ci-C2); y R¾ es H, halógeno, alquilo (Ci-C2), alcoxi (Ci-C2) , haloalquilo (Ci~C2), haloalcoxi (C1-C2) o alquilo (Ci-C2)-S-.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque X es CR5, Y es N, y Z es CR4.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de la reivindicación 1 hasta 4, caracterizado porque X es CR5, Y es CR6, y Z es CR4.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 5-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)- 5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinamida, 5-cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida, 5-cloro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-cloro-2-(2,2-difluoroetilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-7-(3,3,3-trifluoropropilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamida, 6- (isobutilamino)-N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida, 8-(isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo [b][1,4]dioxepin-7-carboxamida, 7-(isobutilamino)-I\7-(2-metilbut-3-in-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-carboxamida, 2-(2,2-difluoroetilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)pirimidin-5- carboxamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil-amino)benzamida, 4-cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida, 5-cloro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida, 3-fluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 3-fluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida, 2- (ciclobutilamino)-4,5-difluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-5-(trifluoro metil)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)benzamida, 2- (2,2-difluoroetilamino)-5-fluoro-N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2- (ciclobutilamino)-3-fluoro-A/-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-AG-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-benzamida, 2-(ciclobutilamino)-A/-(2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)benzamida, 2- (ciclobutilamino)-5-fluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (ciclobutilamino)-5-fluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2- (ciclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida, 5-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)nicotinamida, 5-metil-N-(2-metilbut-3- in-2-il)-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)benzamida, 5-fluoro- -(2-metilbut-3-in-2-il)—2—(2,2,3,3,3— pentafluoropropilamino)benzamida, 5-cloro-2- (2,2-difluoroetil-amino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinamida, 5-cloro-N- (2-metilbut-3-in- 2-il)-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil-amino)-5- (trifluorometil)nicotinamida, 5-ciano-2-(ciclobutilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4-ciano-2-(ciclobutilamino)- N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5-difluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)-5- (trifluorometil)benzamida, 5-metil-Af-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida, 5-cloro-W-(2-metilbut- 3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)nicotinamida, 2- (butilamino)-4,5-difluoro-A/-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-bromo-N- (3-etilpent-1-in-3-il)-2-(2-metoxietilamino)-benzamida, 5-cloro-N- (3-etilpent-l-in-3-il)-2-(2-metoxietilamino)benzamida, N- (3-etilpent-l-in-3-il)-4,5-difluoro-2- (2-metoxietilamino)benzamida, N- (3-etilpent-l-in-3-il)-2- (2-metoxietilamino)-5-(trifluorometil)benzamida, N- (3-etilpent-l-in-3-il)-5-yodo-2-(2-metoxietilamino)benzamida, 2- (2-metoxietil-amino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)benzamida, 2- (butilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-yodo-2-(2-metoxietilamino) -N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-2- (isobutilamino)- N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (isopentilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(2- (trifluorometoxi)etilamino)benzamida, 5-fluoro-A7-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (4,4,4-trifluorobutilamino)benzamida, 3,5-difluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 2- (2,2-difluoroetilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)nicotinamida, 2- (2,2-difluoropropilamino)-5-fluoro- -(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluoropropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida, 5-cloro-2- (2,2-difluoropropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2- (3,3-difluoropropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 4,5-difluoro-A7-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (neopentilamino)benzamida, 4,5-difluoro-2-(isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5-difluoro-i\7-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)benzamida, 2-(butilamino) -N- (2- etilbut-3-in-2-il)benzamida, 2-(etilamino)-4,5-difluoro-f/- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4,5-difluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 4,5-difluoro-2- (isopropilamino)-N-(2-metilbut-3-in-2- il)benzamida, N- (3,5-dimetilhex-1-in-3-il)-4,5-difluoro-2- (isobutilamino)benzamida, N- (3,4-dimetilpent-l-in-3-il)-4,5-diflúoro-2-(isobutilamino)benza ida, 4,5-difluoro-2- (isobutilamino) -N- (3-metilhex-l-in-3-il)benzamida, 4-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropil-amino)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 4-metoxi-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 4-metoxi-AT-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometoxi)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 5-metoxi-W-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, 5-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(metiltio)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (3,3,3-trifluoropropil-amino)benzamida, 2-(isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (neopentilamino)benzamida, 2-(tert-butilamino)-4,5-difluoro- N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4-fluoro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (metilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)-benzamida, 2-(metilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometoxi)-benzamida, 2-(ciclopropilamino)-4,5-difluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, N- {3,4- dimetilpent-1-in-3-il)-2-(etilamino)-4,5-difluorobenzamída, 2-(isobutilamino)-4,5-dimetoxi-A-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (2-metoxi-etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4-(trifluorometil)benzamida, 2- (ciclopropil-amino)-4-fluoro-A7-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (ciclopropilamino)-5-fluoro-N-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-fluoro-2-(isopropilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 2- (isopropilamino)-5-metil-IV-(2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 4-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropila ino)benzamida, 5-cloro-3-fluoro-2- (isopropilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 5-metoxi- - (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(4,4,4-trifluorobutilamino)benzamida, 2-(3-metoxi-bencilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (3-fluorobencilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, - (2-metilbut-3-in-2-il)- 2- (propilamino)-6-(trifluorometil)nicotinamida, 2- (butilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-( t rt-butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (butilamino)-5-fluoro-W-(3-metilpent-l-in-3-il)benzamida, 2- (etilamino) -N- (3-etilpent-l-in-3-il)-5-fluorobenzamída, 5-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3,3,3-trifluoropropilamino)-benzamida, 2-(isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida, 2- (isopropilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)- nicotinamida, 2- (etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)-nicotinamida, 4- (tert-butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)-pirimidin-5-carboxamida, - (2-metilbut-3-in-2-il)-4-( tert-pentilamino)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida, 4- (isopropilamino)- - (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida, 2-(tert-butilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)-6- (trifluorometil)nicotinamida, 6-cloro-2-(isopropilamino)-i\J- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 6-cloro-2-(etilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (isopropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-6-morfolinonicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-6- (trifluorometil)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-6- (trifluorometil)nicotinamida, 2-(ciclopropilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida, 2,3-dimetil- -(2-metilbut-3-in-2-il)-1H-indol-7-carboxamida, N- (3-etilpent-1-in-3-il)-lH-indol-7-carboxamida, - (3-etilpent-l-in-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxamida, 2-(3-fluorofenilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-fluorofenil-amino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (4,4-difluorociclohexilamino) - - (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-bromo-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (propilamino)-benzamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ilamino)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4-(propilamino)tiofen-3-carboxamida, N-(2-metilbut-3-in-2-il)-2-(fenilamino)nicotinamida, 2- ( tert-butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5-(trifluorometil)-nicotinamida, 5-cloro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenilamino)nicotinamida, 2-(butilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)tiofen-3-carboxamida, 2- (4-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-pirimidin-5-carboxamida, 2- (3,3-difluorociclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 3-((4-clorofenil)amino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)isonicotinamida, 2-(3,3-difluoropropilamino)-3,5-difluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)benzamida, 3- (isobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)tiofen-2-carboxamida, 5-fluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(3-metilisotiazol-5-ilamino)nicotinamida, 5-cloro-A7-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (piridin-3-ilamino)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3-difluorociclobutilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(6-ciclopentilpiridin-3-ilamino)-5-fluoro-W- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluorociclobutil-amino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-5- (trifluorometil)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenetilamino)nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2- (3-fenilpropilamino)nicotinamida, 5- fluoro-2-(3-(4-fluorofenoxi)propilamino) -N- (2-metilbut-3-in- 2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (2-( -fluorofenoxi)etila ino)- N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(3-etoxipropilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(2-tert-butoxietilamino)-5-cloro -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-cloro-2- (2-etoxietilamino) -N- (2-metilbut- 3-in-2-il)-nicotinamida, 2-(3-fluoro-4-metilfenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2- (3-cloro-4-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2- (3,5-difluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (3,3-difluorocíclobutilamino)-5- (difluorometil) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 5-bromo-2- (etilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-etoxi -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(propilamino)benzamida, 2- (tert-butilamino)-5-cloro-IV-(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3,3-difluorociclobutilamino)-5-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (4-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-N- (2-metilbut-3-in-2-il)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-ilamino)nicotinamida, 4-(-clorof enilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-W-(2-metilbut-3-in-2-il)-2- (fenilamino)-nicotinamida, N- (2-metilbut-3-in-2-il)-4-(4- (trifluorometil)fenilamino)-pirimidin-5-carboxamida, 2-(tert-butilamino)-5-fluoro- -(2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (3,3-difluorociclobutilamino) -N- (3-etilpent-1-in-3-il)-5-fluoronicotinamida, 2-(3,3-difluorociclobutilamino)-5-fluoro-N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (3-fluoro-5- etoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2-(3-fluoro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)-nicotinamida, 2-(3-cloro-5-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2- (3-cloro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)-nicotinamida, 2- (2-fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2- (2-fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)-nicotinamida, 5-fluoro-2-(4-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent- 1-in-3-il)-nicotinamida, 5-fluoro-W- (3-metilpent-l-in-3-il)- 2- (fenilamino)nicotinamida, 2-(2,4-difluorofenilamino)—A7—(2— metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (2,4-difluorofenilamino)-N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (3-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 5-fluoro-2- (3-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 5-cloro-2-(3,3-difluorociclobutilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2-(3-cianofenil-amino)-5-fluoro-W- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2-(2-fluoro- 5-metoxi-fenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (2—fluoro-5-metoxifenil-amino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2-(3-ciano-4-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(3-ciano-4- fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-1-in-3-il)nicotinamida, 2-(3-ciano-5-fluorofenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (3-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)-nicotinamida, 2- (2-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (3,5-difluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (3-ciano-5-fluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (2-cloro-5-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2- (2-cloro-5-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, N- (3-metilpent-l-in-3-il)-2- (fenilamino)nicotinamida, 2-(4,4-difluorociclohexilamino)-N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2-(3-cloro-4-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2- (4-fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)-nicotinamida, 2-(4-fluoro-3-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)-nicotinamida, 2-(3,4-difluorofenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, 2-(4-cloro-3-metoxifenilamino) -N- (2-metilbut-3-in-2-il)nicotinamida, 2-(4-cloro-3-metoxifenilamino) -N- (3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida, o 2-(4-fluorofenilamino)-W-(3-metilpent-l-in-3-il)nicotinamida.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizado porque es para uso como un medicamento.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque es para uso en el tratamiento de un trastorno, afección o enfermedad mediada por la actividad del receptor TRPA1.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el trastorno, afección o enfermedad dolor neuropático, dolor en polineuropatia diabpetica, dolor postoperativo, dolor por cáncer, migraña, asma, COPD, tos, dolor en osteoartritis, dolor en artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, o diabetes.
16. El método para el tratamiento de un trasotnor, afección, o enfermedad mediada por actividad del receptor TRPAl, caracterizaod poque el método comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno, afección o enfermedad es dolor neuropático, dolor en polineuropatia diabética, dolor postoperativo, dolor por cáncer, migraña, asma, COPD, tos, dolor en osteoartritis, dolor en artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, o diabetes.
18. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 hasta 10 y un portador, diluyente, y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la composición comprende además al menos uno de otro ingrediente activo.
MX2015004247A 2012-10-01 2013-09-30 Derivados de n-prop-2-inil carboxamida y su uso como antagonistas del receptor transitorio potencial de la subfamilia a, miembro 1. MX363565B (es)

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