KR102164756B1 - N-프로프-2-이닐 카복스아미드 유도체 및 trpa1 길항제로서의 이의 용도 - Google Patents

N-프로프-2-이닐 카복스아미드 유도체 및 trpa1 길항제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물은 TRPA1 활성을 나타내고, 이에 따라, TRPA1 조절자로서 유용하다.
화학식 I
Figure 112015042579771-pct00446

상기 화학식 I에서,
A, B, X, Z, 및 R1 내지 R6은 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

N-프로프-2-이닐 카복스아미드 유도체 및 TRPA1 길항제로서의 이의 용도{N-PROP-2-YNYL CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS TRPA1 ANTAGONISTS}
본 발명은, 약리학적 활성 아릴아미드 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르, 뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 TRPA1(Transient Receptor Potential subfamily A, member 1) 수용체의 활성과 연관된 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
사람 TRPA1은 첫번째로 폐 섬유모세포로부터 클로닝되었다. TRPA1은, TRPV1, 물질 P 및 CGRP를 공발현하는, 통증 감지 펩티드성 무수초 감각 신경세포에 선택적으로 국소화된 칼슘 투과 비선택적 양이온 채널로서 기능적으로 확인된다. TRPA1는 감각 신경세포의 말초 및 중추 말단 둘 다에 존재한다. 아미노 산 서열 비교는 TRPA1이 일시적 수용체 전위 이온 채널 상과의 일원이라는 것을 나타내었다. 최근 연구는 심지어 유수신경섬유에서도 TRPA1의 다소 광범위한 발현을 발견한다.
건강한 동물에서의 연구는 TRPA1이 생리학적 상태하에 활성화되지 않는다는 것을 제시한다. 겨자유 및 신남알데히드와 같은 TRPA1 작용제의 피부로의 급성 투여는 건강한 동물 및 사람에서 급성 통증 및 유해방위성(nocifensive) 거동을 야기한다. 수개의 병리생리학적 상태, 예를 들면, 급성 및 만성 신경병증 통증, 당뇨병, 암, 염증, 천식, 관절염, 편두통, 골관절염, 수면 박탈, 및 방광 기능장애는, TRPA1 작용제로서 작용하는 것으로 공지된 내인성 반응성 화합물, 예를 들면, 4-하이드록시노넨알, 아세트알데히드, 과산화수소, 프로스타글란딘 J2, 프로스타글란딘 A2, 메틸글리옥살의 생성을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 흥미롭게도, 수개의 TRPA1 작용제는 또한 산화적 스트레스-관련 비-효소적 경로를 통해 생성될 수 있다.
TRPA1는 상당한 칼슘 투과성을 갖는 비선택적 양이온 채널이다. TRPA1은 반응성 화합물이 채널 단백질의 N-말단에서 시스테인 및 리신 아미노 산 잔기에 공유결합하는 비정상 기전을 통해 활성화된다. 감각 신경세포에서 반응성 작용제에 의해 병리생리학적으로 지속된 TRPA1 활성은 축삭형질(axoplasmic) 칼슘 조절곤란을 야기할 수 있고, 이는 말초 축삭병증를 초래한다. 축삭병증은 만성 통증 환자 및 신경독성 화합물로의 작업-관련 노출로부터 고통받는 환자에서 일반적으로 진단적으로 발견된다. 감각 신경세포의 축삭병증는 종종 당뇨병 환자에서 진단되고, 상기 환자는 만성 통증, 기전적 과민증, 발기 부전, 상처 치유 부전, 무감각, 및 나중 단계에서 다리 절단으로 고통 받는다.
시냅스전 TRPA1의 활성은 척수에서 감각 신경세포의 축삭 말단으로부터 글루타메이트 방출을 가능하게 한다. 개선된 글루타메이트 방출은 중추 통증 및 이차 기전적 과민증을 야기하는 것으로 나타난다. 자발 통증, 이차 기전적 과민증, 및 기전적 통각과민은 신경병증 통증 환자의 일반적인 증상이다. 최근, 사람 TRPA1 기능획득 돌연변이 보인자는 말초 TRPA1 자극에 대해 개선된 이차적 통각과민을 갖는 것으로 발견되고 나타났으며, 이는 이차적 통각과민의 프로세싱에서 척수 TRPA1의 역할을 확인해 준다. 최근 연구는, 척수 TRPA1이 말초 손상에 의해 야기되는 신경성 염증 반사작용에서 주요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 신경성 염증은 수개의 질환, 예를 들면, 섬유근통, 편두통, 복합부위 통증 증후군, 눈 또는 눈주위 통증, 및 두드러기에서 개선되었다.
위장관에서 TRPA1 활성은 장크롬친화세포로부터 세로토닌을 방출하는 것으로 나타났다. 증가된 세로토닌 방출은 장의 과운동성을 유도한다. 반응성 화합물을 사용하는 암의 치료는 혈장 세로토닌 수준을 증가시키고, 이는 구역 및 구토를 유도하는 것으로 잘 공지되어 있다. 기도에서 TRPA1 활성은 수개의 기도 질환, 예를 들면, 만성 기침, 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환에서 감각 신경세포 과민에 기여하는 것으로 나타났다. TRPA1 활성은 위목신경절 교감신경세포로부터 노르아드레날린을 방출하는 것으로 나타났다. 수개의 심혈관 장애, 예를 들면, 심장 율동부정 및 고혈압은 증가된 혈장 노르아드레날린 수준으로 야기되는 것으로 잘 공지되어 있다. TRPA1은 히스타민-비의존성 가려움 전달(transduction)에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. TRPA1 활성은 한냉과민증을 야기하는 것으로 나타났다. 냉각 통증은 수개의 질환 상태, 예를 들면, 치통, 섬유근통, 복합부위 통증 증후군, 암 통증, 및 신경병증 통증에서 존재하는 일반 증상이다. 선택적 TRPA1 조절자는 다수의 급성 및 만성 TRPA1 활성-의존성 질환 및 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 TRPA1 조절자가, 예를 들면, 국제 공보 WO 2009/118596, WO 2009/144548, WO 2009/147079, WO 2010/004390, WO 2010/075353, WO 2010/109287, WO 2010/109329, WO 2010/109328, WO 2010/109334, WO 2010/125469, WO 2010/132838, WO 2010/138879, WO 2010/141805, WO 2011/043954, WO 2011/132017, WO 2011/114184 및 WO 2012/085662에 이미 기재되어 있다. WO 2004/060286은 통증 및 외상성 손상을 치료하기 위한 특정 벤즈아미드 유도체를 개시한다.
발명의 요지
본 발명의 목적은, TRPA1 활성에 의해 매개된 장애, 상태, 또는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있는 신규한 TRPA1 조절자를 제공하기 위한 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은, 포유동물의 치료에서 TRPA1 조절자로서 사용되는 추가의 화합물을 제공하기 위한 것이다. 추가로, 본 발명에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 TRPA1 조절자는 증진된 효력 및/또는 개선된 대사 안정성 및/또는 개선된 용해도를 갖는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 화학식 I을 갖는 신규한 TRPA1 조절자 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112015042579771-pct00001
상기 화학식 I에서,
A 및 B는, 이들이 부착된 상기 원자들과 함께,
Figure 112015042579771-pct00002
를 형성하고;
* 및 *'로 표시된 상기 원자들은 상기 모 분자 모이어티(moiety)에 결합되고;
X는 CR5 또는 N이고;
Y는 CR6 또는 N이고;
Z는 CR4 또는 N이고, 단, Y 또는 X가 N인 경우, Z는 N이 아니고;
R1은 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C3)알킬, 페닐, 페닐(C1-C3)알킬, 또는 페녹시(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 사이클로(C3-C6)알킬, CN, 할로(C1-C5)알콕시, (C1-C5)알킬-S-, (C1-C5)알킬-(S=O)-, (C1-C5)알킬-(O=S=O)-, (C1-C3)알킬아미노 또는 디(C1-C3)알킬아미노인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
R2는 (C1-C6)알킬이고;
R3은 (C1-C6)알킬이고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬아미노, 할로(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬(C=O), CN, 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-, 할로(C1-C6)알킬-S-, 할로(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬-(C=O), 또는 CN이고;
R6은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 또는 할로(C1-C6)알킬이거나;
R1 및 R6은, 이들이 부착된 상기 원자들과 함께, R1이 부착된 상기 질소 원자 이외에, N, O, 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 축합된 5 또는 6원 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 (C1-C2)알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 상기 탄소 환 원자들과 함께, 축합된 5, 6, 또는 7원 포화된 또는 불포화된 카보사이클릭 환, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 5, 6, 또는 7원 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 (C1-C2)알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고,
단, 상기 화합물은 2-(메틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드 또는 N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드가 아니다.
적어도 하나의 양태에서,
A 및 B는, 이들이 부착된 상기 원자들과 함께,
Figure 112015042579771-pct00003
를 형성하고;
X는 CR5 또는 N이고;
Y는 CR6 또는 N이고;
Z는 CR4 또는 N이고;
R1은 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C3)알킬, 페닐, 페닐(C1-C3)알킬, 또는 페녹시(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 사이클로(C3-C6)알킬, 또는 CN인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
R2는 (C1-C6)알킬이고;
R3은 (C1-C6)알킬이고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, CN, 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 또는 CN이고;
R6은 H 또는 할로겐이거나;
R1 및 R6은, 이들이 부착된 상기 원자들과 함께, R1이 부착된 상기 질소 원자 이외에, 0개의 추가의 헤테로원자들을 함유하는 축합된 5 또는 6원 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 (C1-C2)알킬인 2개의 치환체(들)로 치환되거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 상기 탄소 환 원자들과 함께, O인 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 5, 6, 또는 7원 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않는다.
또다른 양태에서, A 및 B는, 이들이 부착된 원자들과 함께,
Figure 112015042579771-pct00004
를 형성하고;
X는 CR5 또는 N이고;
Y는 CR6 또는 N이고;
Z는 CR4 또는 N이고;
R1은 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C3)알킬, 페닐, 페닐(C1-C3)알킬, 또는 페녹시(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 또는 사이클로(C3-C6)알킬인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
R2는 (C1-C6)알킬이고;
R3은 (C1-C6)알킬이고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, CN 또는 헤테로사이클릴이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 또는 CN이고;
R6은 H 또는 할로겐이거나;
R1 및 R6은, 이들이 부착된 상기 원자들과 함께, R1이 부착된 상기 질소 원자 이외에, 0개의 추가의 헤테로원자들을 함유하는 축합된 5 또는 6원 포화된 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 (C1-C2)알킬인 2개의 치환체(들)로 치환되거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 상기 탄소 환 원자들과 함께, O인 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 5, 6 또는 7원 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않는다.
또다른 양태에서,
X는 CR5 또는 N이고;
Y는 CR6 또는 N이고;
Z는 CR4이고;
R1은 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 또는 페닐이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬, 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
R2는 (C1-C3)알킬이고;
R3은 (C1-C3)알킬이고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시, 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬-S-이고;
R6은 H 또는 할로겐이고;
또다른 양태에서,
X는 CR5 또는 N이고;
Y는 CR6 또는 N이고;
Z는 CR4이고;
R1은 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 또는 페닐이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬, 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
R2는 (C1-C3)알킬이고;
R3은 (C1-C3)알킬이고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬-S-이고;
R6은 H 또는 할로겐이다.
또다른 양태에서,
X는 CR5이고;
Y는 CR6이고;
Z는 CR4이고;
R1은 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 또는 페닐이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬, 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
R2는 (C1-C2)알킬이고;
R3은 (C1-C2)알킬이고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C2)알콕시 또는 할로(C1-C2)알킬이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 할로(C1-C2)알킬, 할로(C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬-S-이고;
R6은 H 또는 할로겐이다.
또다른 양태에서,
X는 CR5이고;
Y는 N이고;
Z는 CR4이고;
R1은 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 또는 페닐이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬, 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C2)알킬, 또는 (C1-C2)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
R2는 (C1-C2)알킬이고;
R3은 (C1-C2)알킬이고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C2)알콕시 또는 할로(C1-C2)알킬이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 할로(C1-C2)알킬, 할로(C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬-S-이다.
또다른 양태에서,
X는 CR5 또는 N이고;
Y는 CR6 또는 N이고;
Z는 CR4이고;
R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
R2는 (C1-C3)알킬이고;
R3은 (C1-C3)알킬이고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시, 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 (C1-C4)알킬-S-이고;
R6은 H 또는 할로겐이다.
또한 또다른 양태에서,
X는 CR5이고;
Y는 N이고;
Z는 CR4이고;
R1은 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C2)알킬 또는 (C1-C2)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
R2는 (C1-C2)알킬이고;
R3은 (C1-C2)알킬이고;
R4는 H, 할로겐, (C1-C2)알콕시 또는 할로(C1-C2)알킬이고;
R5는 H, 할로겐, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 할로(C1-C2)알킬, 할로(C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬-S-이다.
추가의 양태에서, X는 CR5이고, Y는 N이고, Z는 CR4이다.
또다른 양태에서, X는 CR5이고, Y는 CR6이고, Z는 CR4이다.
또한 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, 5-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미드, 6-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드, 8-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카복스아미드, 7-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미드, 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복스아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 4-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드, 3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)-벤즈아미드, 2-(사이클로부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-5-(트리플루오로 메틸)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(사이클로부틸아미노)-3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드, 2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)니코틴아미드, 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코틴아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 5-시아노-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4-시아노-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴아미드, 2-(부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-브로모-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드, 5-클로로-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드, N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드, N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-요오도-2-(2-메톡시에틸아미노)-벤즈아미드, 2-(2-메톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드, 2-(부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-요오도-2-(2-메톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(이소펜틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)에틸아미노)-벤즈아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)벤즈아미드, 3,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 2-(2,2-디플루오로프로필아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 5-클로로-2-(2,2-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(네오펜틸아미노)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(에틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, N-(3,5-디메틸헥스-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤즈아미드, N-(3,4-디메틸펜트-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(3-메틸헥스-1-인-3-일)벤즈아미드, 4-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 4-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 4-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)-벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드, 5-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드, 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(메틸티오)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(네오펜틸아미노)벤즈아미드, 2-(3급-부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(메틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(메틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 2-(사이클로프로필아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, N-(3,4-디메틸펜트-1-인-3-일)-2-(에틸아미노)-4,5-디플루오로벤즈아미드, 2-(이소부틸아미노)-4,5-디메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(2-메톡시-에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(사이클로프로필-아미노)-4-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(사이클로프로필아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(이소프로필아미노)-5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 5-클로로-3-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)벤즈아미드, 2-(3-메톡시벤질아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-플루오로벤질아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드, 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(부틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)벤즈아미드, 2-(에틸아미노)-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-플루오로벤즈아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 4-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로-메틸)피리미딘-5-카복스아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(3급-펜틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드, 4-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드, 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 6-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 6-클로로-2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-모르폴리노니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드, 2-(사이클로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드, 2,3-디메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1H-인돌-7-카복스아미드, N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-1H-인돌-7-카복스아미드, N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복스아미드, 2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-브로모-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일아미노)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(프로필아미노)티오펜-3-카복스아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)-니코틴아미드, 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드, 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)티오펜-3-카복스아미드, 2-(4-플루오로페닐-아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복스아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 3-((4-클로로페닐)아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)이소니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-3,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 3-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)티오펜-2-카복스아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)니코틴아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(피리딘-3-일아미노)니코틴아미드, 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(6-사이클로펜틸피리딘-3-일아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(펜에틸아미노)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3-페닐프로필-아미노)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페녹시)프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(3-에톡시프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2-3급-부톡시에틸아미노)-5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(2-에톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-플루오로-4-메틸-페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-클로로-4-메톡시페닐-아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-(디플루오로메틸)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-브로모-2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-에톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, 2-(3급-부틸아미노)-5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸-아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)니코틴아미드, 4-(4-클로로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-5-카복스아미드, 2-(3급-부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸-아미노)-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-플루오로니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)-니코틴아미드, 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드, 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)-니코틴아미드, 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-시아노페닐-아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐-아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)-니코틴아미드, 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)-니코틴아미드, 2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드, 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3,4-디플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 또는 2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드이다.
본원에 사용되는 용어는 하기 지시된 의미를 갖는다. 하기 의미에서 사용되는 용어 "적어도 하나"는 1개 또는 수개, 예를 들면, 1개를 언급한다. 예를 들면, 용어 "적어도 하나의 불소"는 1개 또는 수개의 불소, 예를 들면, 3, 2, 또는 1개의 불소, 예를 들면, 3개의 불소를 언급한다.
본원에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 언급한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C2)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 1 또는 2개의 탄소 원자(들)를 함유하는 직쇄 또는 분지형 모이어티를 갖는 포화된 탄화수소 그룹을 언급한다. (C1-C2)알킬의 대표적인 예는 메틸 및 에틸을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C3)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자(들)를 함유하는 직쇄 또는 분지형 모이어티를 갖는 포화된 탄화수소 그룹을 언급한다. (C1-C3)알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C4)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자(들)를 함유하는 직쇄 또는 분지형 모이어티를 갖는 포화된 탄화수소 그룹을 언급한다. (C1-C4)알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C5)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 탄소 원자(들)를 함유하는 직쇄 또는 분지형 모이어티를 갖는 포화된 탄화수소 그룹을 언급한다. (C1-C5)알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 및 네오펜틸을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C6)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자(들)를 함유하는 직쇄 또는 분지형 모이어티를 갖는 포화된 탄화수소 그룹을 언급한다. (C1-C6)알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로(C3-C6)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자(들)를 함유하는 사이클릭 모이어티를 갖는 포화된 탄화수소 그룹을 언급한다. 사이클로(C3-C6)알킬의 대표적인 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C2)알콕시"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 산소 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알킬 그룹을 언급한다. (C1-C2)알콕시의 대표적인 예는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C3)알콕시"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 산소 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬 그룹을 언급한다. (C1-C3)알콕시의 대표적인 예는, 메톡시, 에톡시, 및 n-프로폭시를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C4)알콕시"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 산소 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬 그룹을 언급한다. (C1-C4)알콕시의 대표적인 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C5)알콕시"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 산소 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C5)알킬 그룹을 언급한다. (C1-C5)알콕시의 대표적인 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 및 3-메틸부톡시를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 산소 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 언급한다. (C1-C6)알콕시의 대표적인 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 3-메틸부톡시, 및 n-헥속시를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C2)알킬-S-", (C1-C4)알킬-S-", "(C1-C5)알킬-S-", 또는 "(C1-C6)알킬-S-"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 황 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C5)알킬, 또는 (C1-C6)알킬 그룹을 언급한다. (C1-C2)알킬-S-, (C1-C4)알킬-S-, (C1-C5)알킬-S-, 또는 (C1-C6)알킬-S-의 대표적인 예는, 티오메틸, 티오에틸, 티오프로필, 및 티오부틸을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C6)알킬(C=O)"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 카보닐 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 언급한다. 대표적인 예는, 아세틸, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 및 이소프로필카보닐을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 언급한다. 수개의 (C1-C6)알콕시 그룹이 존재하는 경우, (C1-C6)알콕시 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 대표적인 예는, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 1-메틸-2-프로폭시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 및 4-메톡시부틸을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (C1-C6)알킬-S- 그룹을 언급한다. (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬의 대표적인 예는, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 2-메틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 2,2-디메틸티오에틸, 1-메틸-2-프로필티오에틸, 1-메틸티오-1-메틸에틸, 및 4-메틸티오부틸을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C5)알킬-(S=O)-" 또는 "(C1-C6)알킬-(S=O)-"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 설폭사이드 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C5)알킬 또는 (C1-C6)알킬 그룹을 언급한다. (C1-C5)알킬-(S=O)- 또는 C1-C6)알킬-(S=O)-의 대표적인 예는, 메틸설폭사이드, 에틸설폭사이드, 프로필설폭사이드, 및 이소프로필설폭사이드를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C5)알킬-(O=S=O)-" 또는 "(C1-C6)알킬-(O=S=O)-"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 설폰 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C5)알킬 또는 (C1-C6)알킬 그룹을 언급한다. (C1-C5)알킬-(O=S=O)- 또는 (C1-C6)알킬-(O=S=O)-의 대표적인 예는, 메틸설폰, 에틸설폰, 프로필설폰, 및 이소프로필설폰을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "할로(C1-C2)알킬", "할로(C1-C3)알킬", "할로(C1-C4)알킬", "할로(C1-C5)알킬", 또는 "할로(C1-C6)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알킬, (C1-C3)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C5)알킬, 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐을 언급한다. 수개의 할로겐이 존재하는 경우, 할로겐은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로(C1-C2)알킬, 할로(C1-C3)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C5)알킬, 또는 할로(C1-C6)알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 1,3-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로파닐, 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "할로(C1-C6)알킬-S-"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 황 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 할로(C1-C6)알킬 그룹을 언급한다. 할로(C1-C6)알킬-S-의 대표적인 예는, 플루오로메탄티올, 1-플루오로에탄티올, 2-플루오로에탄티올, 및 1-플루오로프로판-2-티올을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "할로(C1-C2)알콕시", "할로(C1-C4)알콕시", "할로(C1-C5)알콕시" 또는 "할로(C1-C6)알콕시"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시, (C1-C4)알콕시, (C1-C5)알콕시, 또는 (C1-C6)알콕시 그룹에 결합된 적어도 하나의 할로겐을 언급한다. 수개의 할로겐이 존재하는 경우, 할로겐은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로(C1-C2)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C5)알콕시, 또는 할로(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 및 4-플루오로부톡시를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로(C1-C6)알콕시 그룹을 언급한다. 수개의 할로(C1-C6)알콕시 그룹이 존재하는 경우, 할로(C1-C6)알콕시 그룹은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 할로(C1-C6)알콕시 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 대표적인 예는, 플루오로메톡시메틸, 디플루오로메톡시메틸, 트리플루오로메톡시메틸, 및 2-트리플루오로메톡시에틸을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 언급한다. 수개의 (C1-C6)알콕시 그룹이 존재하는 경우, (C1-C6)알콕시 그룹은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고, (C1-C6)알콕시 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알콕시의 대표적인 예는, 메톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-부톡시에톡시, 2,2-디메톡시에톡시, 1-메틸-2-프로폭시에톡시, 2-메톡시프로폭시, 및 4-메톡시부톡시를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-C6)알킬아미노"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 아미노 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 (C1-C6)알킬 그룹(들)을 언급한다. 2개의 (C1-C6)알킬 그룹이 존재하는 경우, (C1-C6)알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알킬아미노의 대표적인 예는, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-부틸아미노, N,N-디메틸아미노, 및 N,N-디에틸아미노를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "할로(C1-C6)알킬아미노"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 아미노 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 할로(C1-C6)알킬 그룹(들)을 언급한다. 2개의 할로(C1-C6)알킬 그룹이 존재하는 경우, 할로(C1-C6)알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 할로(C1-C6)알킬 그룹이 존재하는 경우, 아미노 그룹에 결합된 다른 그룹은 H 또는 (C1-C6)알킬일 수 있다. 할로(C1-C6)알킬아미노의 대표적인 예는, 3,3,3-트리플루오로프로필아미노 및 2,2-디플루오로에틸(메틸)아미노를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 환"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 환 헤테로원자(들)를 함유하는 5, 6, 또는 7원 포화된 또는 불포화된 모노사이클릭 그룹 또는 N, O, 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 환 헤테로원자(들)를 함유하는 8, 9, 또는 10원 포화된 또는 불포화된 바이사이클릭 그룹을 언급한다. 헤테로사이클릴의 대표적인 예는, 피롤리딘 1-일, 피페리딘 1-일, 3,6-디하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 모르폴리노, 피리딘-3-일, 및 2,3-디하이드로벤조푸란 5-일을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클릴(C1-C3)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹을 언급한다. 헤테로사이클릴(C1-C3)알킬의 대표적인 예는, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, 모르폴리노메틸, 및 3-(피롤리딘-1-일)프로필을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "페닐(C1-C3)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬 그룹에 결합된 페닐 그룹을 언급한다. 페닐(C1-C3)알킬의 대표적인 예는, 벤질 및 펜에틸을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "페닐(C1-C3)알콕시"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알콕시 그룹에 결합된 페닐 그룹을 언급한다. 페닐(C1-C3)알콕시의 대표적인 예는, 페녹시를 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "페닐(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹에 결합된 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 페닐(C1-C6)알콕시 그룹을 언급한다. 페닐(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 대표적인 예는, 페닐메톡시메틸, 페닐메톡시에틸, 페닐에톡시에틸, 페닐메톡시프로필, 및 페닐에톡시에틸을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "페녹시"는, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 산소 원자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 페닐 그룹을 언급한다.
본원에 사용되는 용어 "페녹시(C1-C3)알킬"은, 자체로 또는 또다른 그룹의 부분으로서, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬 그룹에 결합된 페녹시 그룹을 언급한다. 페녹시(C1-C3)알킬의 대표적인 예는 페녹시메틸, 페녹시에틸, 및 페녹시프로필을 비제한적으로 포함한다.
본원에 사용되는 표현 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물을 언급한다.
본 발명에 따르는 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물이 유기 염기 및 산 및 무기 염기 및 산 모두와 함께 형성될 수 있는 치료학적 활성, 비-독성, 염기 및 산 염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염 형태, 예를 들면, 금속 또는 아민 염의 대표적인 예는, 암모늄 염, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연 염, 유기 염기를 갖는 염, 예를 들면, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염 및 아미노 산을 갖는 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 비제한적으로 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 대표적인 예는, 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 아세테이트 및 옥살레이트, 푸마레이트, 및 석시네이트를 비제한적으로 포함한다.
약제학적으로 허용되는 에스테르는, 적용가능한 경우, 약제 분야에 통상적이고 유리 형태의 약리학적 특성을 보유하는 약제학적으로 허용되는 산을 사용하는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이들 에스테르의 비제한적인 예는 지방족 또는 방향족 알콜의 에스테르를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 에스테르의 대표적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 및 벤질 에스테르를 비제한적으로 포함한다.
본 발명은, 화합물들의 모든 가능한 기하학적 이성체들, 예를 들면, Z 및 E 이성체들(시스 및 트랜스 이성체들), 뿐만 아니라 화합물들의 모든 가능한 광학 이성체들, 예를 들면, 부분입체이성체들 및 에난티오머들을 포함한다. 또한, 본 발명은, 개별적인 이성체들 및 이의 혼합물들(예를 들면, 라세미 혼합물) 둘 다를 포함한다. 개별적인 이성체들은 출발 물질의 상응하는 이성체 형태들을 사용하여 수득될 수 있거나, 통상의 분리 방법에 따라 최종 화합물을 제조 후 분리될 수 있다. 광학 이성체들, 예를 들면, 에난티오머들의 이들의 혼합물로부터의 분리를 위해, 통상의 분해 방법, 예를 들면, 분별 경절 또는 분취용 키랄 크로마토그래피를 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 적합한 출발 물질을 사용하여 문헌에 공지된 방법과 유사하거나 공지된 방법에 따르는 다양한 합성 경로로 제조할 수 있다. 반응식 1과 관련하여, 화학식 I의 화합물은 적합하게 치환된 방향족 1-아미노-2-카복실산 에스테르(1) 또는 방향족 1-할로-2-카복실산 에스테르(2)로부터 제조될 수 있다. 반응식 2와 관련하여, 동일한 화합물을 상응하는 카복실산으로부터 제조할 수 있다. 아민의 치환체, R1은, 예를 들면, 방법 A 내지 F의 몇몇을 사용하여 방향족 코어에 부착될 수 있다.
A. 적합한 알데히드 및 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리스(아세톡시)보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하는 환원적 아민화.
B. 아민을 적합한 아실화 방법을 사용하여 아실화하고, 후속적으로, 적합한 환원제, 예를 들면, 보란 디메틸 설파이드 착물로 환원시키는 2개의 단계 절차를 사용함.
C. 출발 물질이 에스테르인 경우: 적합한 알킬화제, 예를 들면, 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트 에스테르를 사용하는 알킬화.
D. 적합한 아민 및 적합한 Pd-촉매 시스템을 사용하는 부흐발트-하르트비히 반응의 조건.
E. 특히 Y가 N이고, W가 F 또는 Cl인 경우 적합한 아민을 사용하는 방향족 치환.
F. W가 Cl, Br, I, 또는 기타 적합한 이탈 그룹인 경우, 적합한 아민 및 Cu(I)의 공급원을 사용하는, 구리 매개된 울만(Ullman) 반응의 조건.
G. 에스테르가 사용되는 경우에, 에스테르를 가수분해하여 상응하는 산을 제공한다.
H. 카복실산을 적합한 아민 및 몇몇 공지된 아미드 커플링 방법을 사용하여 아미드가 되도록 변환될 수 있거나, 카복실산을 상응하는 아실 클로라이드로 변환하여, 화학식 I의 아미드를 형성할 수 있다.
반응식 1.
Figure 112015042579771-pct00005
반응식 2.
Figure 112015042579771-pct00006
대안적으로, 아미드 커플링 반응을 방향족 환 치환 패턴의 구성 및 적합한 아민 치환체의 부착 이전에 수행할 수 있다.
유사한 방식으로, 상기 언급된 전략을, 방향족 코어가 5원 헤테로사이클, 예를 들면, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸 또는 피라졸인 경우, 적용할 수 있다.
화학식 1 및 2의 상기 도시된 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 공지된 합성 경로를 통해 제조할 수 있다. α-위치에서 분지된 화학식 4의 요구되는 아민은 시판되거나, 반응식 3에 예시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다[참조: Kopka et al., Journal of Organic Chemistry, 1980, vol. 45, 4616 - 4622].
반응식 3.
Figure 112015042579771-pct00007
당해 기술분야의 숙련가는 상기된 반응 내의 임의의 출발 물질 또는 중간체를, 필요한 경우, 당해 기술 분야에 공지된 방식으로 보호할 수 있다는 것을 인식하고 있다. 임의의 보호된 관능기를 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 후속적으로 탈보호할 수 있다.
상기한 합성 경로는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하기 위해 의도되고, 상기 제조는 이에 제한되지 않고, 즉, 당해 기술분야의 숙련가의 일반적인 지식 내에서 다른 가능한 합성 방법이 또한 존재한다.
화학식 I의 화합물은, 목적하는 경우, 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태로 변환될 수 있다.
본 발명은, 다음 실시예에 의해 상세하게 설명될 수 있다. 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 특허청구범위 내에 정의된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
정상 및 역상 섬광 크로마토그래피를 일회용 Redisep 컬럼(Teledyne ISCO)을 함께 포함하는 CombiFlash 장치를 사용하여 수행하였다. 분취용 HPLC 정제를 XBridge Prep C18(5μm, 30 x 150 mm) 컬럼이 장착된 Waters 분취용 HPLC/MS 자가정제 시스템을 사용하여 수행하였다. 통상적으로, 0.1% 포름산을 사용하는 물/아세토니트릴의 구배를 용리액으로서 사용하였다. 마이크로파 가열을 마이크로파 반응기(제조원: Biotage)를 사용하여 수행하였다. 생성물의 구조를 1H NMR로 확인하였다. 스펙트럼을 Bruker Avance 400 장치로 측정하였다. LC-MS 분석을 SQD 또는 TQ 검출기를 갖는 Waters Acquity UPLC/MS, Waters 2690 Micromass ZQ4000 또는 Agilent 1100 Series LC/MS 장치를 사용하여 수행하였다.
하기한 일반적인 약어를 사용한다: EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸, DCM = 디클로로메탄, EtOAc = 에틸 아세테이트, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DCE = 1,2-디클로로에탄, NMP = N-메틸피롤리돈, MeOD-d = 중수소화된 메탄올, CDCl3-d = 중수소화된 클로로포름, HATU = (1-[비스(디메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), ACN = 아세토니트릴, LiHMDS = 리튬 헥사메틸-디실라지드, THF = 테트라하이드로푸란, BH3-DMS = 보란 디메틸설파이드.
본 발명의 화합물들의 제조
실시예 1: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-니코틴아미드
단계 1: 5-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴산
2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(0.800g, 4.56mmol), 3,3,3-트리플루오로프로필아민 하이드로클로라이드(1.022g, 6.84mmol), 탄산칼륨(1.071g, 7.75mmol), 브롬화구리(I)(0.033g, 0.228mmol), 구리(0.017g, 0.273mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(13ml)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 60분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. DCM 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 HCl로 산성화하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 물로 2회 세척하였다. 유기상을 증발하여 건조시켜 1.054g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00008
단계 2: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노) 니코틴아미드
5-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴산(1000mg, 3.97mmol), 디클로로메탄(30ml), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(912mg, 4.76mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(536mg, 3.97mmol), N,N-디이소프로필에틸아민; DIPEA(0.424ml, 2.432mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(1.381ml, 7.93mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH, 1M HCl 및 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 673mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00009
실시예 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노) 니코틴아미드
단계 1: 5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴산
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복실산(0.32g, 1.42mmol), 3,3,3-트리플루오로프로필아민 하이드로클로라이드(0.36g, 2.41mmol), 구리(5.4mg, 0.085mmol), 브롬화구리(I)(10.2mg, 0.071mmol) 및 탄산칼륨(0.33g, 2.41mmol)의 DMF(2ml) 중 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5 M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.102g.
Figure 112015042579771-pct00010
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-니코틴아미드
5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴산(102mg, 0.34mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.039ml, 0.37mmol), EDCI(78mg, 0.405), DIPEA(0.12ml, 0.68mmol) 및 HOBt(23mg, 0.17mmol)의 DMF(2ml) 중 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 2 M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 61mg.
Figure 112015042579771-pct00011
실시예 3: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
단계 1: 5-클로로-2-(프로필아미노)벤조산
2-아미노-5-클로로벤조산(1.166mmol, 0.2g)을 무수 DCE에 용해시키고, 프로피온알데히드(1.224mmol, 0.089ml) 및 빙초산(2.91mmol, 0.167ml)을 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(2.331mmol, 0.494g)를 1회 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고, 수-상을 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기-상을 수성 Na2CO3 및 NaCl로 추출하고, 최종적으로 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 71mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00012
단계 2: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
5-클로로-2-(프로필아미노)벤조산(0.332mmol, 71mg), DIPEA(0.399mmol, 0.069ml), HOBt(0.432mmol, 58.4mg), 1,1-디메틸프로파길아민(0.399mmol, 0.042ml), 및 EDCI(0.432mmol, 83mg)를 5ml DCM에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반하고, 1 M NaOH로 3회 추출하였다. 유기-상을 증발하여 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 35mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00013
실시예 4: 5-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 5-클로로-2-(이소프로필아미노)벤조산
3ml DMF 중 2,5-디클로로벤조산(1.309mmol, 250mg), 프로판-2-아민(2.62mmol, 0.223ml), 칼륨 아세테이트(2.62mmol, 257mg), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(0.131mmol, 26.1mg) 및 트리에틸아민(1.571mmol, 0.219ml)을 180℃로 50분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 HCl을 사용하여 산성으로 만들고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 어떠한 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015042579771-pct00014
단계 2: 5-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
405mg의 5-클로로-2-(프로필아미노)벤조산 반응 혼합물, DIPEA(0.682mmol, 0.119ml), HOBt(0.739mmol, 100mg), 1,1-디메틸프로파길아민(0.682mmol, 0.072ml), 및 EDCI(0.739mmol, 142mg)를 5ml DCM에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고, 1 M NaOH로 3회 추출하였다. 유기-상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 4mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00015
실시예 5: 5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)벤조산
4ml DMF 중 메틸 2,5-디클로로벤조에이트(0.975mmol, 0.2g), 2,2-디플루오로에틸아민(1.951mmol, 0.138ml), 칼륨 아세테이트(1.951mmol, 191mg), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(0.098mmol, 0.019g) 및 트리에틸아민(1.171mmol, 0.163ml)을 180℃로 45분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 84.1mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00016
단계 2: 5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)벤조산(0.357mmol, 84.1mg), DIPEA(0.428mmol, 0.075ml), HOBT(0.464mmol, 62.7mg), 1,1-디메틸프로파길아민(0.428mmol, 0.045ml), 및 EDCI(0.464mmol, 89mg)를 5ml DCM에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고, 1 M NaOH로 2회 추출하였다. 유기-상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 95mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00017
실시예 6: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미드
단계 1: 7-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산
7-아미노-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산(0.512mmol, 100mg)을 7ml 무수 DCE에 용해시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.666mmol, 0.057ml) 및 빙초산(1.281mmol, 0.073ml)을 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.025mmol, 0.217g)를 1회 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 산성수 및 염수로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 직접적으로 어떠한 추가의 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00018
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미드
7-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산(0.512mmol, 149mg), DIPEA(0.614mmol, 0.107ml), HOBt(0.665mmol, 90mg), 1,1-디메틸프로파길아민(0.614mmol, 0.065ml), 및 EDCI(0.665mmol, 128mg)를 5ml DCM에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반하고, 1 M NaOH로 2회 추출하였다. 유기-상을 상-분리기로 단리하고, 증발시켜 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 126mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00019
실시예 7: 6-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드
단계 1: 6-(이소부틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산
6-아미노벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산(0.828mmol, 150mg)을 7ml 무수 DCE에 용해시켰다. 이소부티르알데히드(0.994mmol, 0.091ml) 및 빙초산(2.07mmol, 0.119ml)을 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.656mmol, 351mg)를 1회 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 산성수 및 염수로 추출하고, 최종적으로 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 143mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00020
단계 2: 6-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드
6-(이소부틸아미노)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산(0.603mmol, 143mg), DIPEA(0.723mmol, 0.126ml), HOBt(0.784mmol, 106mg), 1,1-디메틸-프로파길아민(0.723mmol, 0.076ml), 및 EDCI(0.784mmol, 150mg)를 5ml DCM에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반하고, 1 M NaOH로 2회 추출하였다. 유기-상을 상-분리기로 단리하고, 증발시켜 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 106mg의 표제 화합물을 58% 수율로 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00021
실시예 8: 8-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카복스아미드
단계 1: 8-(이소부틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카복실산
8-아미노-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카복실산(0.717mmol, 150mg)을 7ml 무수 DCE에 용해시켰다. 이소부티르알데히드(0.860mmol, 0.079ml) 및 빙초산(1.793mmol, 0.103ml)을 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.434mmol, 304mg)를 1회 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 산성수 및 염수로 추출하고, 최종적으로 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 직접적으로 어떠한 추가의 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00022
단계 2: 8-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카복스아미드
8-(이소부틸아미노)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카복실산(0.716mmol, 190mg), DIPEA(0.859mmol, 0.150ml), HOBt(0.931mmol, 126mg), 1,1-디메틸프로파길아민(0.859mmol, 0.090ml), 및 EDCI(0.931mmol, 178mg)를 5ml DCM에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반하고, 1 M NaOH로 2회 추출하였다. 유기-상을 상-분리기로 단리하고, 증발시켜 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 129.2mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00023
실시예 9: 7-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미드
단계 1: 7-(이소부틸아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산
7-아미노-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산(0.769mmol, 150mg)을 7ml 무수 DCE에 용해시켰다. 이소부티르알데히드(0.922mmol, 0.084ml) 및 빙초산(1.921mmol, 0.110ml)을 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.537mmol, 326mg)를 1회 분획으로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 산성수 및 염수로 추출하고, 최종적으로 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 직접적으로 어떠한 추가의 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00024
단계 2: 7-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미드
7-(이소부틸아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복실산(0.768mmol, 193mg), DIPEA(0.922mmol, 0.161ml), HOBt(0.998mmol, 135mg), 1,1-디메틸프로파길아민(0.922mmol, 0.097ml), 및 EDCI(0.998mmol, 191mg)를 5ml DCM에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반하고, 1 M NaOH로 2회 추출하였다. 유기-상을 상-분리기로 단리하고, 증발시켜 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 178mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00025
실시예 10: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 1: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산
6ml DMF 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조산(1.781mmol, 0.40g), 2,2-디플루오로-에탄아민(3.56mmol, 0.251ml), 칼륨 아세테이트(3.56mmol, 0.350g), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(0.178mmol, 36mg), 트리에틸아민(1.781mmol, 0.248ml)을 180℃로 25분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기-상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 238mg의 표제 화합물을 50% 수율로 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00026
단계 2: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드
2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.884mmol, 238mg), DIPEA(1.061mmol, 0.185ml), HOBt(1.149mmol, 155mg), 1,1-디메틸-프로파길아민(1.061mmol, 0.112ml), 및 EDCI(1.149mmol, 220mg)를 5ml DCM에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반하고, DCM으로 희석시키고, 1 M NaOH로 3회 추출하였다. 유기-상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 104.5mg의 표제 화합물을 35% 수율로 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00027
실시예 11: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복스아미드
단계 1: 에틸 2-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복실레이트
2ml EtOH 중 에틸 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트(1.178mmol, 0.3g), 3,3,3-트리플루오로프로필아민 하이드로클로라이드(2.357mmol, 0.352g) 및 트리에틸아민(2.357mmol, 0.328ml)을 160℃로 30분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수-상을 EtOAc로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 349mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00028
단계 2: 2-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복실산
에틸 2-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복실레이트(1.054mmol, 349mg)를 10ml THF 및 1ml의 5M 수성 NaOH 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. THF를 감압하에 제거하고, 용액을 산성으로 만들고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기-상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켜 287mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00029
단계 3: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복스아미드
2-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복실산(0.947mmol, 287mg), DIPEA(1.893mmol, 0.33ml), HOBt(1.041mmol, 141mg), 1,1-디메틸프로파길아민(1.893mmol, 0.110ml), 및 EDCI(1.041mmol, 220mg)를 5ml DCM에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반하고, 이어서, 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1 M NaOH로 2회 추출하였다. 유기-상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 179.1mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00030
실시예 12: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노) 벤즈아미드
단계 1: 2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.25g, 1.22mmol), EDCI(0.28g, 1.46mmol), DIPEA(0.425ml, 2.44mmol) 및 HOBt(82mg, 0.609mmol)의 DCM(10ml) 중 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1,1-디메틸프로파길아민(0.141ml, 1.34mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1일 동안 교반하고, 2M Na2CO3로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.25g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00031
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노) 벤즈아미드
2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(0.25g, 0.92mmol), 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.15ml, 1.8mmol) 및 빙초산(0.318ml, 5.55mmol)의 1,2-디클로로에탄(10ml) 중 교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.55g, 2.6mmol)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 7로 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 88mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00032
실시예 13: 4-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
단계 1: 메틸 4-클로로-2-(프로필아미노)벤조에이트
메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트(0.5g, 2.7mmol), 프로피온알데히드(0.373ml, 5.1mmol) 및 아세트산(0.925ml, 16mmol)을 1,2-디클로로에탄(15ml)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.599g, 7.54)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3-용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 증발시켜 0.621g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00033
단계 2: 4-클로로-2-(프로필아미노)벤조산
NaOH(0.1g, 2.6mmol)의 물(0.5ml) 중 용액을 메틸 4-클로로-2-(프로필아미노)벤조에이트(0.3g, 1.3mmol)의 THF(3ml) 중 용액에 첨가하고, 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 수성 층을 희석된 HCl 용액으로 산성화시키고, 20분 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과제거하고, 건조시켰다. 수율: 0.28g.
Figure 112015042579771-pct00034
단계 3: 4-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
5ml DCM 중 4-클로로-2-(프로필아미노)벤조산(70mg, 0.33mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.038ml, 0.36mmol), EDCI(75mg, 0.39mmol), DIPEA(0.114ml, 0.66mmol) 및 HOBt(22mg, 1.64mmol)를 밤새 혼합하였다. 혼합물을 2 M Na2CO3로 세척하고, 증발시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율 29mg.
Figure 112015042579771-pct00035
실시예 14: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 메틸 5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조에이트
트리플루오로아세트산(1.3ml, 17.5mmol)을 메틸 2-아미노-5-클로로벤조에이트(0.25g, 1.35mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.18g, 2.8mmol)의 DCM(4ml) 중 차가운 용액에 첨가하였다. 온도를 5℃ 아래로 유지하였다. 트리플루오로아세트알데히드 하이드레이트(0.27ml, 3.4mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 포화된 중탄산나트륨 용액에 천천히 붓는다. pH를 고형 중탄산나트륨을 분획들로 첨가하여 7로 조절하였다. 수득한 혼합물을 30분 동안 교반하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.102g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00036
단계 2: 5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조산
메틸 5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조에이트(0.1g, 0.38mmol)의 1 M NaOH(2ml)를 갖는 THF(5ml) 중 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로 2ml의 1 M NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 t-부틸 메틸 에테르로 희석하고, 희석된 HCl 용액으로 산성화시켰다. 이어서, 용액을 DCM(2 x 10ml)으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수율: 91mg.
Figure 112015042579771-pct00037
단계 3: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드
5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조산(90mg, 0.36mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.042ml, 0.40mmol), EDCI(83mg, 0.43mmol), DIPEA(0.12ml, 0.72mmol) 및 HOBt(24mg, 0.18mmol)의 DCM(5ml) 중 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 M Na2CO3로 세척하고, 증발시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 47mg.
Figure 112015042579771-pct00038
실시예 15: 3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
단계 1: 2-아미노-3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
1,1-디메틸프로파길아민(0.3ml, 2.84mmol), 2-아미노-3-플루오로벤조산(0.4g, 2.58mmol), EDCI(0.6g, 3.09mmol), DIPEA(1.35ml, 7.74mmol) 및 HOBt(174mg, 1.29mmol)의 DCM(10ml) 중 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.38g.
Figure 112015042579771-pct00039
단계 2: 3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드
2-아미노-3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(0.15g, 0.68mmol), 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.112ml, 1.29mmol) 및 빙초산(0.23ml, 4.1mmol)의 1,2-디클로로에탄(5ml) 중 혼합물을 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.4g, 1.9mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6일 동안 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3(aq)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 분취용 HPLC로 6mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00040
실시예 16: 3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
1,2-디클로로에탄(5ml) 중 2-아미노-3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(0.15g, 0.68mmol), 프로피온알데히드(0.09ml, 1.3mmol) 및 빙초산(0.23ml, 4.1mmol)을 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.4g, 1.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6일 동안 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 증발하여 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 10mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00041
실시예 17: 2-(사이클로부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 메틸 2-(사이클로부틸아미노)-4,5-디플루오로벤조에이트
메틸 2-아미노-4,5-디플루오로벤조에이트(0.5g, 2.7mmol), 사이클로부타논(0.383ml, 5.1mmol), 아세트산(0.92ml, 16.0mmol)의 1,2-디클로로에탄(10ml) 중 혼합물을 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.59g, 7.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3(aq)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피하여 0.30g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00042
단계 2: 2-(사이클로부틸아미노)-4,5-디플루오로벤조산
메틸 2-(사이클로부틸아미노)-4,5-디플루오로벤조에이트(0.3g, 1.25mmol)의 THF(5ml) 및 1 M NaOH(15ml) 중 용액을 1일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 t-부틸 메틸 에테르로 희석하고, 희석된 HCl 용액으로 산성화시켰다. 이어서, 용액을 DCM(2 x 10ml)으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 수율: 0.23g.
Figure 112015042579771-pct00043
단계 3: 2-(사이클로부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-(사이클로부틸아미노)-4,5-디플루오로벤조산(100mg, 0.44mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.051ml, 0.48mmol), EDCI(101mg, 0.53mmol), DIPEA(0.15ml, 0.88mmol) 및 HOBt(30mg, 0.22mmol)의 10ml DCM 중 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 78mg.
Figure 112015042579771-pct00044
실시예 18: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
단계 1: 2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산
DMF(5ml) 중 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.3g, 1.34mmol), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민(0.28ml, 2.67mmol), 칼륨 아세테이트(0.26g, 2.67mmol), 구리(II)아세테이트 모노하이드레이트(27mg, 0.134mmol) 및 트리에틸아민(0.22ml, 1.6mmol)을 180℃에서 2시간 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 희석된 HCl 용액으로 중성화하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 상기 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.10g.
Figure 112015042579771-pct00045
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산(70mg, 1 eq), 1,1-디메틸프로파길아민(0.024ml, 1.1 eq), EDCI(48mg, 1.2 eq), DIPEA(0.07ml, 2 eq) 및 HOBt(14mg, 0.5 eq)의 10ml DCM 중 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 39mg.
Figure 112015042579771-pct00046
실시예 19: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
단계 1: 2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤조산
DMF(5ml) 중 2-브로모벤조산(0.5g, 2.49mmol), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민(0.53ml, 5.0mmol), 칼륨 아세테이트(5.0mmol), 구리(II)아세테이트 모노하이드레이트(50mg, 0.25mmol) 및 트리에틸아민(0.42ml, 3.0mmol)을 180℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 가열하였다. 혼합물을 희석된 HCl로 중성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 72mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00047
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤즈아미드
2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤조산(70mg, 1 eq), 1,1-디메틸프로파길아민(0.03ml, 1.1 eq), EDCI(60mg, 1.2 eq), DIPEA(0.09ml, 2 eq) 및 HOBt(18mg, 0.5 eq)의 10ml DCM 중 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 33mg.
Figure 112015042579771-pct00048
실시예 20: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
단계 1: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-5-플루오로니코틴산
2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(0.199ml, 1.709mmol), 2,2-디플루오로에틸아민(0.205ml, 2.91mmol), 구리 분말(6.5mg, 0.103mmol), 브롬화구리(I)(12.0mg, 0.085mmol), 탄산칼륨(0.283g, 2.051mmol) 및 무수 DMF(2ml)를 마이크로파 조사로 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 약간의 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 0.5 M 시트르산으로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.335g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00049
단계 2: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-5-플루오로니코틴산(0.100g, 0.454mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.061g, 0.454mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.068g, 0.500mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.096g, 0.500mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.166ml, 0.954mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.024g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00050
실시예 21: 2-(사이클로부틸아미노)-3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(75mg, 0.34mmol), 사이클로부타논(0.05ml, 0.7mmol), 빙초산(0.117ml, 2.0mmol)의 1,2-디클로로에탄(4ml) 중 혼합물을 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.20g, 0.95mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3(aq)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 분취용 HPLC로 1.5mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00051
실시예 22: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 메틸 5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조에이트
메틸 2-아미노-5-플루오로벤조에이트(0.5g, 2.96mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.39g, 6.2mmol) 및 DCM(8ml)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산(2.85ml, 38.4mmol)을 첨가하였다. 트리플루오로아세트알데히드 하이드레이트(0.59ml, 2.5 equiv)를 적가하였다. 혼합물을 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 18mg.
Figure 112015042579771-pct00052
단계 2: 5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조산
메틸 5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조에이트(18mg, 0.07mmol)의 1M NaOH(2ml)를 갖는 THF(3ml) 중 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조 물질을 희석된 HCl로 처리하고, 분리된 고형물을 진공하에 건조하였다. 염을 포함하는 조 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure 112015042579771-pct00053
단계 3: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드
5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조산(30mg, 1 eq), 1,1-디메틸프로파길아민(0.015ml, 1.1 eq), EDCI(29mg, 1.2 eq), DIPEA(0.066ml, 3 eq) 및 HOBt(8.55mg, 0.5 eq)의 5ml DCM 중 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 2.3mg.
Figure 112015042579771-pct00054
실시예 23: 2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드
2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(150mg, 0.55mmol), 사이클로부타논(0.079ml, 1.055mmol)), 빙초산(0.191ml, 3.33mmol) 및 1,2-디클로로에탄(4ml)을 플라스크에 채웠다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.33g, 2.8 1.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3(aq)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 66mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00055
실시예 24: 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 메틸 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로벤조에이트
메틸 2-아미노-5-플루오로벤조에이트(0.5g, 3.0mmol), 사이클로부타논(0.42ml, 5.6mmol), 빙초산(1.0ml, 17.7mmol) 및 1,2-디클로로에탄(10ml)을 플라스크에 채웠다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.75g, 8.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 NaHCO3(aq)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112015042579771-pct00056
단계 2: 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로벤조산
메틸 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로벤조에이트(0.7g, 3.13mmol)의 1M NaOH(14ml)를 갖는 THF(3ml) 중 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 3급-부틸 메틸 에테르로 희석하였다. 혼합물을 2M HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 헵탄-DCM으로 세척하여 1.33g의 조 생성물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00057
단계 3: 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로벤조산(100mg, 0.48mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.055ml, 0.53mmol), EDCI(110mg, 0.57mmol), DIPEA(0.17ml, 0.96mmol) 및 HOBt(32mg, 0.24mmol)의 DMF(3ml) 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(3ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 40mg.
Figure 112015042579771-pct00058
실시예 25: 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로니코틴산
2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(0.13ml, 1.14mmol), 사이클로부틸아민(0.14g, 1.94mmol), 구리 분말(4.34mg, 0.068mmol), 브롬화구리(I)(8.17mg, 0.057mmol), 탄산칼륨(0.19g, 1.37mmol)의 DMF(1ml) 중 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 마이크로파 반응기를 사용하여 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.171g.
Figure 112015042579771-pct00059
단계 2: 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로니코틴산(170mg, 0.81mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.094ml, 0.90mmol), EDCI(187mg, 0.98mmol), DIPEA(0.28ml, 1.6mmol) 및 HOBt(0.41mmol)의 3ml DMF 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(3ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 139mg.
Figure 112015042579771-pct00060
실시예 26: 5-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 5-클로로-2-(이소프로필아미노)니코틴산
DMF(1ml) 중 2,5-디클로로니코틴산(0.2g, 1.04mmol), 이소프로필아민(0.1g, 1.77mmol), 구리 분말(3.97mg, 0.063mmol), 브롬화구리(I)(7.47mg, 0.052mmol), 탄산칼륨(0.17g, 1.25mmol)을 150℃에서 4시간 동안 마이크로파를 사용하여 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 133mg.
Figure 112015042579771-pct00061
단계 2: 5-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
3ml DMF 중 5-클로로-2-(이소프로필아미노)니코틴산(133mg, 0.62mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.072ml, 0.68mmol), EDCI(143mg, 0.74mmol), DIPEA(0.22ml, 1.24mmol) 및 HOBt(42mg, 0.31mmol)를 밤새 진탕시켰다. 물(10ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(15ml)로 추출하였다. 유기층을 2 M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 98mg.
Figure 112015042579771-pct00062
실시예 27: 5-클로로-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 5-클로로-2-(사이클로부틸아미노)니코틴산
2,5-디클로로니코틴산(0.2g, 1.04mmol), 사이클로부틸아민(0.13g, 1.77mmol), 구리 분말(3.97mg, 0.063mmol), 브롬화구리(I)(7.47mg, 0.052mmol), 탄산칼륨(0.17g, 1.25mmol) 및 DMF(1ml)를 마이크로파 반응 바이알에 위치시키고, 150℃에서 4시간 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.11g.
Figure 112015042579771-pct00063
단계 2: 5-클로로-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
5-클로로-2-(사이클로부틸아미노)니코틴산(110mg, 0.48mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.056ml, 0.53mmol), EDCI(112mg, 0.58mmol), DIPEA(0.17ml, 0.97mmol) 및 HOBt(33mg, 0.24mmol)의 DMF(3ml) 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(3ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 79mg.
Figure 112015042579771-pct00064
실시예 28: 2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
단계 1: 2-(이소프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복실산(0.2g, 0.89mmol), 이소프로필아민(89mg, 1.5mmol), 구리 분말(3.38mg, 0.053mmol), 브롬화구리(I)(6.36mg, 0.044mmol), 탄산칼륨(0.15g, 1.06mmol) 및 DMF(1ml)를 마이크로파 반응 바이알에 위치시키고, 150℃에서 4시간 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 98mg.
Figure 112015042579771-pct00065
단계 2: 2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
2-(이소프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산(98mg, 0.40mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.046ml, 0.43mmol), EDCI(91mg, 0.47mmol), DIPEA(0.14ml, 0.79mmol) 및 HOBt(27mg, 0.20mmol)의 3ml DMF 중 혼합물을 밤새 교반하였다. 물(3ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 61mg.
Figure 112015042579771-pct00066
실시예 29: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필-아미노)니코틴아미드
단계 1: 5-플루오로-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)니코틴산
2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(0.2ml, 1.71mmol), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민(0.43g, 2.91mmol), 구리 분말(6.52mg, 0.1mmol), 브롬화구리(I)(12mg, 0.085mmol), 탄산칼륨(0.28g, 2.05mmol) 및 DMF(2ml)를 마이크로파 반응 바이알에 위치시키고, 150℃에서 4시간 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 80mg.
Figure 112015042579771-pct00067
단계 2: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노) 니코틴아미드
5-플루오로-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)니코틴산(80mg, 0.28mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.032ml,0.30mmol), EDCI(64mg, 0.33mmol), DIPEA(0.097ml,0.56mmol) 및 HOBt(19mg, 0.14mmol)의 3ml DMF 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(5ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(10ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 33mg.
Figure 112015042579771-pct00068
실시예 30: 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필-아미노)벤즈아미드
단계 1: 5-메틸-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤조산
DMF(2ml) 중 2-브로모-5-메틸벤조산(0.5g), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민(0.49ml), 칼륨 아세테이트(0.46g), 구리(II)아세테이트 모노하이드레이트(46mg) 및 트리에틸아민(0.39ml)을 마이크로파 반응 바이알에 위치시키고, 180℃에서 2시간 동안 조사하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 HCl 용액으로 중성화시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 상기 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 46mg.
Figure 112015042579771-pct00069
단계 2: 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필-아미노)벤즈아미드
5-메틸-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤조산(42mg, 0.15mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.02ml, 0.16mmol), EDCI(34mg, 0.18mmol), DIPEA(0.05ml, 0.30mmol) 및 HOBt(10mg, 0.07mmol)의 2ml DMF 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(3ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 16mg.
Figure 112015042579771-pct00070
실시예 31: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노) 벤즈아미드
단계 1: 5-플루오로-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤조산
메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트(0.32ml), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민(0.46ml), 칼륨 아세테이트(0.42g), 구리(II)아세테이트 모노하이드레이트(43mg) 및 트리에틸아민(0.36ml) 및 DMF(2ml)를 마이크로파 반응 바이알에 위치시키고, 180℃에서 2시간 동안 조사하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 HCl 용액으로 중성화시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 역상 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 69mg.
Figure 112015042579771-pct00071
단계 2: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
5-플루오로-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤조산(69mg, 0.24mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.028ml, 0.26mmol), EDCI(55mg, 0.29mmol), DIPEA(0.084ml, 0.48mmol) 및 HOBt(16mg, 0.12mmol)의 DMF(2ml) 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(5ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(5ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 27mg.
Figure 112015042579771-pct00072
실시예 32: 5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)니코틴산
2,5-디클로로니코틴산(0.3g, 1 eq), 2,2-디플루오로에틸아민(0.19ml, 1.7 eq), 구리 분말(5.96mg, 0.06 eq), 브롬화구리(I)(11mg, 0.05 eq), 탄산칼륨(0.26g, 1.2 eq) 및 DMF(1ml)를 마이크로파 반응 바이알에 위치시키고, 150℃에서 4시간 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.176g.
Figure 112015042579771-pct00073
단계 2: 5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)니코틴산(176mg, 0.74mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.086ml, 0.82mmol), EDCI(171mg, 0.89mmol), DIPEA(0.26ml, 1.49mmol) 및 HOBt(50mg, 0.37mmol)의 2ml DMF 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(3ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 33mg.
Figure 112015042579771-pct00074
실시예 33: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-니코틴아미드
단계 1: 5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코틴산
2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(0.2ml, 1 eq), 2,2,2-트리플루오로에틸아민(0.23ml, 1.7 eq), 구리(6.52mg, 0.06 eq), 브롬화구리(I)(12mg, 0.05 eq), 탄산칼륨(0.28g, 1.2 eq) 및 DMF(1ml)를 마이크로파 반응 바이알에 위치시키고, 150℃에서 4시간 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.41g.
Figure 112015042579771-pct00075
단계 2: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코틴아미드
5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코틴산(100mg, 0.42mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.05ml, 0.46mmol), EDCI(97mg, 0.50mmol), DIPEA(0.15ml, 0.84mmol) 및 HOBt(28mg, 0.21mmol)의 2ml DMF 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(5ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(5ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 60mg.
Figure 112015042579771-pct00076
실시예 34: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-니코틴아미드
단계 1: 에틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코티네이트
에틸-2-클로로니코티네이트(0.803ml, 5.39mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민(1.291ml, 16.16mmol)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 1.275g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00077
단계 2: 에틸-5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코티네이트
에틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코티네이트(3.45g, 13.90mmol), N-클로로석신이미드(2.227g, 16.68mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(15ml)를 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시켰다. 산성 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, DCM으로 1회 추출하였다. 유기상을 증발하여 건조시키고, DCM을 첨가하였다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 4.0g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00078
단계3: 5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코틴산
에틸-5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코티네이트(5.25g, 18.68mmol), 수산화칼륨(3.14g, 56.0mmol), 메탄올(25ml) 및 물(5ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 5M HCl 용액으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 1회 세척하였다. 침전물을 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 4.4g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00079
단계 4: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코틴아미드
5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코틴산(2.2g, 8.66mmol), DCM(15ml), EDCI(1.992g, 10.39mmol), HOBt(1.17g, 8.66mmol), DIPEA(3.02ml, 17.32mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(1.185ml, 11.26mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH 용액으로 1회, 1M HCl 용액으로 1회, 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.6g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00080
실시예 35: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
단계 1: 2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복실산(0.3g, 1 eq), 2,2,2-트리플루오로에틸-아민(0.18ml, 1.7 eq), 구리(5.07mg, 0.06 eq), 브롬화구리(I)(9.5mg, 0.05 eq), 탄산칼륨(0.22g, 1.2 eq)을 DMF(1ml) 중 마이크로파 반응 바이알에 위치시키고, 150℃에서 4시간 동안 조사하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 42mg.
Figure 112015042579771-pct00081
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸) 니코틴아미드
2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산(42mg, 0.146mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.017ml, 0.16mmol), EDCI(33mg, 0.18mmol), DIPEA(0.05ml, 0.29mmol) 및 HOBt(9.85mg, 0.07mmol)의 1ml DMF 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(5ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(5ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 21mg.
Figure 112015042579771-pct00082
실시예 36: 5-시아노-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 메틸 5-시아노-2-(사이클로부틸아미노)벤조에이트
1,2-디클로로에탄(5ml) 중 에틸 2-아미노-5-시아노벤조에이트(0.3g, 1.7mmol), 사이클로부타논(0.24ml, 3.2mmol) 및 빙초산(0.58ml, 10.2mmol)을 N2하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.011g, 4.77mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피를 0.114g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00083
단계 2: 5-시아노-2-(사이클로부틸아미노)벤조산
메틸 5-시아노-2-(사이클로부틸아미노)벤조에이트(0.114g, 0.50mmol)의 THF(3ml) 및 1M NaOH(3ml) 중 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 t-부틸 메틸 에테르로 희석시키고, 희석된 HCl 용액으로 산성화시켰다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 그대로 사용하였다.
Figure 112015042579771-pct00084
단계 3: 5-시아노-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
5-시아노-2-(사이클로부틸아미노)벤조산(100mg, 0.46mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.054ml, 0.51mmol), EDCI(106mg, 0.56mmol), DIPEA(0.24ml, 1.39mmol) 및 HOBt(31mg, 0.23mmol)의 2ml DMF 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(3ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 61mg.
Figure 112015042579771-pct00085
실시예 37: 4-시아노-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 메틸-4-시아노-2-(사이클로부틸아미노)벤조에이트
1,2-디클로로에탄(5ml) 중 메틸-2-아미노-4-시아노벤조에이트(0.3g, 1.70mmol), 사이클로부타논(0.24ml, 3.24mmol) 및 빙초산(0.585ml, 10.22mmol)을 N2하에 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.011g, 4.77mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 교반하였다. NaHCO3(aq)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 0.152g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00086
단계 2: 4-시아노-2-(사이클로부틸아미노)벤조산
메틸-4-시아노-2-(사이클로부틸아미노)벤조에이트(0.152g, 0.66mmol)의 THF(3ml) 및 1M NaOH(4ml) 중 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 t-부틸 메틸 에테르로 희석하고, 희석된 HCl 용액으로 산성화시켰다. 용액을 증발시켰다. 조 생성물을 그대로 사용하였다.
Figure 112015042579771-pct00087
단계 3: 4-시아노-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
4-시아노-2-(사이클로부틸아미노)벤조산(150mg, 0.69mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.080ml, 0.76mmol), EDCI(160mg, 0.83mmol), DIPEA(0.36ml, 2.08mmol) 및 HOBt(47mg, 0.35mmol)의 2ml DMF 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(3ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 68mg.
Figure 112015042579771-pct00088
실시예 38: 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 4,5-디플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조산
2-브로모-4,5-디플루오로벤조산(2g, 8.4mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸아민(1.15ml, 14.3mmol), 구리(32mg, 0.51mmol), 브롬화구리(I)(61mg, 0.42mmol), 탄산칼륨(1.4g, 10.1mmol)의 DMF(5ml) 중 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5 M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.60g.
Figure 112015042579771-pct00089
단계 2: 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조산(1.2g, 4.70mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.54ml, 5.2mmol), EDCI(1.08g, 5.64mmol), DIPEA(1.64ml, 9.4mmol) 및 HOBt(0.32g, 2.35mmol)의 DCM(20ml) 및 DMF(2ml) 중 혼합물을 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.27g.
Figure 112015042579771-pct00090
실시예 39: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드
단계 1: 2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.4g, 1.78mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸아민(0.24ml, 3.03mmol), 구리(6.8mg, 0.11mmol), 브롬화구리(I)(13mg, 0.089mmol), 탄산칼륨(0.29g, 2.1mmol) 및 DMF(1ml)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 30mg.
Figure 112015042579771-pct00091
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드
2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산(30mg, 0.10mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.012ml, 0.12mmol), EDCI(24mg, 0.12mmol), DIPEA(0.04ml, 0.21mmol) 및 HOBt(7mg, 0.05mmol)의 2ml 중 혼합물을 밤새 진탕시켰다. 물(3ml)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(3ml)로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 17mg.
Figure 112015042579771-pct00092
실시예 40: 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조산
2-브로모-5-메틸벤조산(0.4g, 1.86mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸아민(0.25ml, 3.16mmol), 구리(7.1mg, 0.11mmol), 브롬화구리(I)(13mg, 0.09mmol) 및 탄산칼륨(0.3g, 2.23mmol) 및 DMF(1ml)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 135mg.
Figure 112015042579771-pct00093
단계 2: 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드
5-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤조산(135mg, 0.58mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.07ml, 0.64mmol), EDCI(133mg, 0.70mmol), DIPEA(0.2ml, 1.16mmol) 및 HOBt(39mg, 0.29mmol)의 DMF(2ml) 중 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 83mg.
Figure 112015042579771-pct00094
실시예 41: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-니코틴아미드
단계 1: 5-클로로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴산
2,5-디클로로니코틴산(0.25g, 1.30mmol), 3,3,3-트리플루오로프로필아민 하이드로클로라이드(0.33g, 2.21mmol), 구리(4.96mg, 0.078mmol), 브롬화구리(I)(9.3mg, 0.065mmol), 탄산칼륨(0.3g, 2.21mmol) 및 DMF(2ml)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 58mg.
Figure 112015042579771-pct00095
단계 2: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-니코틴아미드
5-클로로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴산(58mg, 0.22mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.025ml, 0.24mmol), EDCI(50mg, 0.26mmol), DIPEA(0.075ml,0.43mmol) 및 HOBt(15mg, 0.11mmol)의 2ml DMF 중 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 2M Na2CO3로 세척하고, 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 수율: 57mg.
Figure 112015042579771-pct00096
실시예 42: 2-(부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-(부틸아미노)-4,5-디플루오로벤조산
부티르알데히드(0.164ml, 1.820mmol) 및 빙초산(0.248ml, 4.33mmol)을 1,2-디클로로에탄(10ml) 중 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산(0.3g, 1.733mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.735g, 3.47mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10ml의 물로 켄칭하고, 수득한 층을 분리하였다. 유기상을 1M Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.374g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00097
단계 2: 2-(부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 2-(부틸아미노)-4,5-디플루오로벤조산(0.100g, 0.436mmol), 2-메틸부트-3-인-2-아민(0.043ml, 0.436mmol), HOBt(0.065g, 0.480mmol), EDCI(0.092g, 0.480mmol) 및 DIPEA(0.084ml, 0.480mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.029g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00098
실시예 43: 5-브로모-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 5-브로모-2-(2-메톡시에틸아미노)벤조산
1,1,2-트리메톡시에탄(0.268ml, 2.081mmol), 트리플루오로아세트산(0.2ml, 2.69mmol) 및 물(0.2ml)을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 빙초산(0.298ml, 5.20mmol)과 함께 냉각된 혼합물을 1,2-디클로로에탄(10ml) 중 2-아미노-5-브로모벤조산(0.450g, 2.081mmol)에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.882g, 4.16mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 10ml의 물로 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 1M Na2CO3로 추출하였다. 수득한 수성 상을 2M HCl로 산성화시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 0.180g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00099
단계 2: 5-브로모-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 5-브로모-2-(2-메톡시에틸아미노)벤조산(0.100g, 0.365mmol), 3-에틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(0.078g, 0.474mmol), HOBt(0.054g, 0.401mmol), EDCI(0.077g, 0.401mmol) 및 DIPEA(0.070ml, 0.401mmol)를 실온에서 주말 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.044g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00100
실시예 44: 5-클로로-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 5-클로로-2-(2-메톡시에틸아미노)벤조산
1,1,2-트리메톡시에탄(0.268ml, 2.081mmol), 트리플루오로아세트산(0.2ml, 2.69mmol) 및 물(0.2ml)을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 빙초산(0.298ml, 5.20mmol)과 함께 냉각된 혼합물을 1,2-디클로로에탄(10ml) 중 2-아미노-5-클로로벤조산(0.357g, 2.081mmol)에 서서히 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.323g, 6.24mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 10ml의 물로 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 0.044g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00101
단계 2: 5-클로로-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 5-클로로-2-(2-메톡시에틸아미노)벤조산(0.044g, 0.192mmol), 3-에틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(0.041g, 0.249mmol), HOBt(0.028g, 0.211mmol), EDCI(0.040g, 0.211mmol) 및 DIPEA(0.037ml, 0.211mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.012g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00102
실시예 45: N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(2-메톡시에틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 4,5-디플루오로-2-(2-메톡시에틸아미노)벤조산
1,1,2-트리메톡시에탄(0.268ml, 2.081mmol), 트리플루오로아세트산(0.2ml, 2.69mmol) 및 물(0.2ml)을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 빙초산(0.298ml, 5.20mmol)과 함께 냉각된 혼합물을 1,2-디클로로에탄(10ml) 중 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산(0.360g, 2.081mmol)에 서서히 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.323g, 6.24mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10ml의 물로 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 0.188g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00103
단계 2: N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 4,5-디플루오로-2-(2-메톡시에틸아미노)벤조산(0.100g, 0.433mmol), 3-에틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(0.092g, 0.562mmol), HOBt(0.064g, 0.476mmol), EDCI(0.091g, 0.476mmol) 및 DIPEA(0.083ml, 0.476mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.079g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00104
실시예 46: N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)-5-(트리플루오로-메틸)벤즈아미드
단계 1: 2-(2-메톡시에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산
1,1,2-트리메톡시에탄(0.268ml, 2.081mmol), 트리플루오로아세트산(0.2ml, 2.69mmol) 및 물(0.2ml)을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 빙초산(0.298ml, 5.20mmol)과 함께 냉각된 혼합물을 1,2-디클로로에탄(10ml)중 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.427g, 2.081mmol)에 서서히 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.323g, 6.24mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 10ml의 물로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 0.253g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00105
단계 2: N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드
DCM(5ml) 중 2-(2-메톡시에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.100g, 0.380mmol), 3-에틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(0.081g, 0.494mmol), HOBt(0.056g, 0.418mmol), EDCI(0.080g, 0.418mmol) 및 DIPEA(0.139ml, 0.798mmol)를 실온에서 주말 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.069g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00106
실시예 47: N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-요오도-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드
단계 1: 5-요오도-2-(2-메톡시에틸아미노)벤조산
1,1,2-트리메톡시에탄(0.268ml, 2.081mmol), 트리플루오로아세트산(0.2ml, 2.69mmol) 및 물(0.2ml)을 50℃에서 10분 동안 가열하였다. 빙초산(0.298ml, 5.20mmol)과 함께 냉각된 혼합물을 1,2-디클로로에탄(10ml) 중 2-아미노-5-요오도벤조산(0.547g, 2.081mmol)에 서서히 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.323g, 6.24mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 10ml의 물로 켄칭하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 0.206g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00107
단계 2: N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-요오도-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 5-요오도-2-(2-메톡시에틸아미노)벤조산(0.100g, 0.311mmol), 3-에틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(0.066g, 0.405mmol), HOBt(0.046g, 0.343mmol), EDCI(0.066g, 0.343mmol) 및 DIPEA(0.114ml, 0.654mmol)를 실온에서 주말 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.076g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00108
실시예 48: 2-(2-메톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 2-(2-메톡시에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.100g, 0.380mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.044ml, 0.418mmol), HOBt(0.056g, 0.418mmol), EDCI(0.080g, 0.418mmol) 및 DIPEA(0.073ml, 0.418mmol)를 실온에서 주말 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.080g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00109
실시예 49: 2-(부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-(부틸아미노)-5-플루오로벤조산
부티르알데히드(0.168ml, 1.862mmol) 및 빙초산(0.254ml, 4.43mmol)을 1,2-디클로로에탄(10ml) 중 메틸-2-아미노-5-플루오로벤조에이트(0.3g, 1.774mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.752g, 3.55mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 10ml의 물로 켄칭하고, 수득한 층을 분리하였다. 유기상을 1M Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 화합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.289g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00110
단계 2: 2-(부틸아미노)-5-플루오로벤조산
수산화리튬(0.061g, 2.57mmol)을 THF(8ml) 및 물(2ml) 중 메틸 2-(부틸아미노)-5-플루오로벤조에이트(0.289g, 1.283mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. THF를 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, DCM으로 1회 세척하였다. 이후에, 수 상을 5M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.253g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00111
단계 3: 2-(부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 2-(부틸아미노)-5-플루오로벤조산(0.100g, 0.473mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.055ml, 0.521mmol), HOBt(0.070g, 0.521mmol), EDCI(0.100g, 0.521mmol) 및 DIPEA(0.091ml, 0.521mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.037g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00112
실시예 50: 5-요오도-2-(2-메톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 5-요오도-2-(2-메톡시에틸아미노)벤조산(0.100g, 0.311mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.036ml, 0.343mmol), HOBt(0.046g, 0.343mmol), EDCI(0.066g, 0.343mmol) 및 DIPEA(0.060ml, 0.343mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.071g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00113
실시예 51: 5-플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 5-플루오로-2-(이소부틸아미노)니코틴산
메틸 2-클로로-5-플루오로니코티네이트(0.4g, 2.11mmol), 이소부틸아민(1.258ml, 12.66mmol) 및 에탄올(4ml)을 마이크로파 조사로 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 농축하여 건조시킨 후, 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 메틸 및 에틸 에스테르의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 THF(3ml)에 용해시키고, 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드(1.0ml, 2.0mmol)를 첨가하고, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. THF를 증발시키고, 잔사를 1M HCl로 산성화시켰다. 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. 0.072g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00114
단계 2: 5-플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(이소부틸아미노)니코틴산(0.072g, 0.339mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.037ml, 0.373mmol), HOBt(0.050g, 0.373mmol), EDCI(0.072g, 0.373mmol) 및 DIPEA(0.065ml, 0.373mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.080g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00115
실시예 52: 5-플루오로-2-(이소펜틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 5-플루오로-2-(이소펜틸아미노)니코틴산
메틸 2-클로로-5-플루오로니코티네이트(0.266g, 1.403mmol), 이소아밀아민(0.980ml, 8.42mmol) 및 에탄올(2ml)을 마이크로파 조사하여 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 THF(5ml)에 용해시켰다. 2M 수성 나트륨 하이드록사이드(2.105ml, 4.21mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, THF를 증발시키고, 잔사를 1M HCl로 산성화시켰다. 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. 0.152g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00116
단계 2: 5-플루오로-2-(이소펜틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(이소펜틸아미노)니코틴산(0.100g, 0.442mmol), 1,1-디메틸프로파길-아민(0.048ml, 0.486mmol), HOBt(0.066g, 0.486mmol), EDCI(0.093g, 0.486mmol) 및 DIPEA(0.085ml, 0.486mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.081g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00117
실시예 53: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)-에틸아미노)벤즈아미드
단계 1: S,S'-디메틸 O,O'-2,2'-옥시비스(에탄-2,1-디일) 디카보노디티오에이트
수성 나트륨 하이드록사이드(50%, 97.0ml, 1844mmol)를 디에틸렌글리콜(7.0ml, 73.7mmol) 및 테트라부틸암모늄 설페이트(50%, 5.30ml, 4.61mmol)에 서서히 첨가하였다. 실온에서 10분 교반한 후, 이황화탄소(97ml, 1605ml)를 서서히 첨가하였다. 최종적으로, 요오도메탄(10.10ml, 162mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 20ml의 물을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 잘 교반하였다. 상을 분리시키고, 수 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 15.07g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00118
단계 2: 1-(트리플루오로메톡시)-2-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)에탄
HF-피리딘 착물(70%, 45.5ml, 1750mmol)을 무수 DCM(170ml) 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인(55.4g, 194mmol)에 -78℃에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 무수 DCM(60ml) 중 S,S'-디메틸 O,O'-2,2'-옥시비스(에탄-2,1-디일) 디카보노디티오에이트(9.1g, 31.8mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 정치하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음으로 붓고, NaCl로 포화시켰다. 수성 포화된 NaHSO3 용액을 색이 엷은 황색으로 변할 때까지 첨가하고, 이어서, 상 분리되었다. 수 상을 추가로 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 차가운 수성 포화된 NaHSO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 증류하여 정제하였다. 3.874g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00119
단계 3: 2-(트리플루오로메톡시)에틸 트리플루오로메탄설포네이트
1-(트리플루오로메톡시)-2-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)에탄(3.874g, 16.00mmol), 트리플루오로메탄설폰산 무수물(10.50ml, 62.4mmol) 및 트리플산(0.382ml, 4.32mmol)을 2일 동안 60℃에서 N2 분위기하에 가열하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 증류하여 정제하였다. 4.222g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00120
단계 4: 5-플루오로-2-(2-(트리플루오로메톡시)에틸아미노)벤조산
2-아미노-5-플루오로벤조산(0.100g, 0.645mmol) 및 트리에틸아민(0.180ml, 1.289mmol)을 THF(10ml) 중 2-(트리플루오로메톡시)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(0.376g, 1.289mmol)에 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을, 0.100g(0.343mmol)의 2-(트리플루오로메톡시)에틸트리플루오로-메탄설포네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온에서 주말 동안 교반하였다. 5ml의 물을 첨가하고, pH를 4로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 2-(트리플루오로메톡시)에틸-5-플루오로-2-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)벤조에이트를 중간체로서 수득하였다. THF(5ml) 중 2-(트리플루오로메톡시)에틸 5-플루오로-2-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)벤조에이트에 2M 수성 나트륨 하이드록사이드(0.645ml, 1.289mmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. THF를 증발시키고, 잔사를 1M HCl로 산성화시켰다. 고형물을 여과제거하고, 감압하에 건조시켰다. 0.073g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00121
단계 5: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)에틸아미노)-벤즈아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(2-(트리플루오로메톡시)에틸아미노)벤조산(0.075g, 0.281mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.032ml, 0.309mmol), HOBt(0.042g, 0.309mmol), EDCI(0.059g, 0.309mmol) 및 DIPEA(0.054ml, 0.486mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.045g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00122
실시예 54: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)벤조산
4,4,4-트리플루오로부티르알데히드(0.305ml, 2.90mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.215ml, 2.90mmol)을 무수 DCM(5ml) 중 2-아미노-5-플루오로벤조산(0.3g, 1.934mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.615g, 2.90mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10ml의 물로 켄칭하고, 수득한 층을 분리하였다. 유기 상을 1M Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.299g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00123
단계 2: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)벤조산(0.100g, 0.377mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.044ml, 0.415mmol), HOBt(0.056g, 0.415mmol), EDCI(0.080g, 0.415mmol) 및 DIPEA(0.072ml, 0.415mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.078g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00124
실시예 55: 3,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
단계 1: 3,5-디플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산
3,3,3-트리플루오로프로판알(0.224ml, 2.60mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.193ml, 2.60mmol)을 무수 DCM(5ml) 중 2-아미노-3,5-디플루오로벤조산(0.3g, 1.733mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.551g, 2.60mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10ml의 물로 켄칭하고, 수득한 층을 분리하였다. 유기 상을 1M Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.414g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00125
단계 2: 3,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
DCM(5ml) 중 3,5-디플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산(0.100g, 0.372mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.043ml, 0.409mmol), HOBt(0.055g, 0.409mmol), EDCI(0.078g, 0.409mmol) 및 DIPEA(0.071ml, 0.409mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.084g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00126
실시예 56: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
단계 1: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복실산(0.3g, 1.330mmol), 2,2-디플루오로에틸아민(0.159ml, 2.261mmol), 구리 분말(5.1mg, 0.080mmol), 브롬화구리(I)(9.5mg, 0.067mmol), 탄산칼륨(0.221g, 1.596mmol) 및 무수 DMF(1ml)를 마이크로파 조사로 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 약간의 EtOAc를 첨가하고, 유기상을 0.5M 시트르산으로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.164g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00127
단계 2: 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산(0.164g, 0.607mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.070ml, 0.668mmol), HOBt(0.090g, 0.668mmol), EDCI(0.128g, 0.668mmol) 및 DIPEA(0.116ml, 0.668mmol)를 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.059g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00128
실시예 57: 2-(2,2-디플루오로프로필아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 2-(2,2-디플루오로프로필아미노)-5-플루오로니코틴산
2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(0.3g, 1.709mmol), 2,2-디플루오로프로필아민 하이드로클로라이드(0.225g, 1.709mmol), 구리 분말(6.5mg, 0.103mmol), 브롬화구리(I)(12.0mg, 0.085mmol), 탄산칼륨(0.638g, 4.61mmol) 및 무수 DMF(2ml)를 마이크로파 조사로 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 0.225g(1.709mmol)의 2,2-디플루오로프로필아민 하이드로클로라이드를 첨가하고, 마이크로파 조사를 140℃에서 30분 동안 계속하였다. 약간의 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 0.5M 시트르산으로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.076g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00129
단계 2: 2-(2,2-디플루오로프로필아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2,2-디플루오로프로필아미노)-5-플루오로니코틴산(0.076g, 0.325mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.038ml, 0.357mmol), HOBt(0.048g, 0.357mmol), EDCI(0.068g, 0.357mmol) 및 DIPEA(0.062ml, 0.357mmol)를 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.061g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00130
실시예 58: 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
단계 1: 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복실산(0.12g, 0.532mmol), 3,3-디플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.117g, 0.532mmol), 구리 분말(2.0mg, 0.032mmol), 브롬화구리(I)(3.8mg, 0.027mmol), 탄산칼륨(0.162g, 1.170mmol) 및 무수 DMF(1ml)를 마이크로파 조사로 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 약간의 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 0.5M 시트르산으로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.043g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00131
단계 2: 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산(0.043g, 0.151mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.018ml, 0.166mmol), HOBt(0.022g, 0.166mmol), EDCI(0.032g, 0.166mmol) 및 DIPEA(0.029ml, 0.166mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기 상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.030g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00132
실시예 59: 5-클로로-2-(2,2-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 5-클로로-2-(2,2-디플루오로프로필아미노)니코틴산
2,5-디클로로니코틴산(0.3g, 1.564mmol), 2,2-디플루오로프로필아민 하이드로클로라이드(0.121g, 0.920mmol), 구리 분말(3.5mg, 0.055mmol), 브롬화구리(I)(6.6mg, 0.046mmol), 탄산칼륨(0.343g, 2.483mmol) 및 무수 DMF(2ml)를 마이크로파 조사로 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 0.10g(0.760mmol)의 2,2-디플루오로프로필아민 하이드로클로라이드 및 1ml의 DMF를 첨가하고, 마이크로파 조사를 1시간 동안 170℃에서 및 2시간 동안 180℃에서 계속하였다. 약간의 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 0.5M 시트르산으로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.061g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00133
단계 2: 5-클로로-2-(2,2-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-클로로-2-(2,2-디플루오로프로필아미노)니코틴산(0.061g, 0.243mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.028ml, 0.268mmol), HOBt(0.036g, 0.268mmol), EDCI(0.051g, 0.268mmol) 및 DIPEA(0.047ml, 0.268mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.015g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00134
실시예 60: 5-클로로-2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 5-클로로-2-(3,3-디플루오로프로필아미노)니코틴산
2,5-디클로로니코틴산(0.166g, 0.867mmol), 3,3-디플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.190g, 0.867mmol), 구리 분말(3.3mg, 0.052mmol), 브롬화구리(I)(6.2mg, 0.043mmol), 탄산칼륨(0.263g, 1.906mmol) 및 무수 DMF(2ml)를 마이크로파 조사로 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 약간의 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 0.5 M 시트르산으로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.029g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00135
단계 2: 5-클로로-2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-클로로-2-(3,3-디플루오로프로필아미노)니코틴산(0.029g, 0.116mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.013ml, 0.127mmol), HOBt(0.017g, 0.127mmol), EDCI(0.024g, 0.127mmol) 및 DIPEA(0.022ml, 0.127mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1M HCl 및 1M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.015g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00136
실시예 61: 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(네오펜틸아미노) 벤즈아미드
단계 1: 4,5-디플루오로-2-(네오펜틸아미노)벤조산
4,5-디플루오로안트라닐산(0.5g, 2.89mmol) 및 1,2-디클로로에탄(10ml)을 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸아세트알데히드(0.329ml, 3.03mmol) 및 빙초산(0.413ml, 7.22mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.224g, 5.78mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 1M Na2CO3 및 염수로 추출하였다. 염기성 수 상을 합하고, HCl로 산성화하였다. 산성 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 DCM 상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 0.556g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00137
단계 2: 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(네오펜틸아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(네오펜틸아미노)벤조산(100mg, 0.411mmol), DCM(3ml), EDCI(95mg, 0.493mmol), HOBt(27.8mg, 0.206mmol), DIPEA(0.143ml, 0.822mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.048ml, 0.452mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 2회 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 80mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00138
실시예 62: 4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤조산
4,5-디플루오로안트라닐산(0.5g, 2.89mmol) 및 1,2-디클로로에탄(10ml)을 0℃로 냉각시켰다. 이소부티르알데히드(0.277ml, 3.03mmol) 및 빙초산(0.413ml, 7.22mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.224g, 5.78mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 1M Na2CO3 및 염수로 추출하였다. 염기성 수 상을 합하고, HCl로 산성화하였다. 산성 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 DCM 상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 0.593g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00139
단계 2: 4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤조산(100mg, 0.436mmol), DCM(3ml), EDCI(100mg, 0.523mmol), HOBt(29.5mg, 0.218mmol), DIPEA(0.152ml, 0.873mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.050ml, 0.480mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 2회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 87mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00140
실시예 63: 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
단계 1: 2-아미노-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
4,5-디플루오로안트라닐산(100mg, 0.578mmol), DCM(3ml), EDCI(133mg, 0.693mmol), HOBt(39.0mg, 0.289mmol), DIPEA(0.201ml, 1.155mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.067ml, 0.635mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 2회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 64mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00141
단계 2: 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
2-아미노-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(64mg, 0.269mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 프로피온알데히드(0.021ml, 0.282mmol) 및 빙초산(0.038ml, 0.672mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(114mg, 0.537mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 혼합물을 물, 1M Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 44mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00142
실시예 64: 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
안트라닐산(100mg, 0.729mmol), DCM(3ml), EDCI(168mg, 0.875mmol), HOBt(49.3mg, 0.365mmol), DIPEA(0.254ml, 1.458mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.084ml, 0.802mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 2회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 69mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00143
단계 2: 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(69mg, 0.341mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 부티르알데히드(0.032ml, 0.358mmol) 및 빙초산(0.049ml, 0.853mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(145mg, 0.682mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 혼합물을 물, 1M Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 58mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00144
실시예 65: 2-(에틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(100mg, 0.420mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 아세트알데히드(0.026ml, 0.462mmol) 및 빙초산(0.060ml, 1.049mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(178mg, 0.840mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 혼합물을 물, 1M Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 69mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00145
실시예 66: 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
단계 1: 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노) 벤즈아미드
4,5-디플루오로안트라닐산(5g, 28.9mmol) 및 디클로로메탄(75ml)을 0℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(3.73ml, 43.3mmol) 및 빙초산(4.13ml, 72.2mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(12.24g, 57.8mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 7.64g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 270.1
단계 2: 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노) 벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산(7.64g, 28.4mmol), 디클로로메탄(100ml), EDCI(6.53g, 34.1mmol), HOBt(3.84g, 28.4mmol), DIPEA(12.36ml, 71.0mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(3.88ml, 36.9mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 2회 세척하고, 1M HCl 및 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 이소프로판올/헵탄 혼합물로부터 결정화하여 5.58g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00146
실시예 67: 4,5-디플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(100mg, 0.420mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 아세톤(0.037ml, 0.504mmol) 및 빙초산(0.072ml, 1.259mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(356mg, 1.679mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4일 밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 15mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00147
실시예 68: N-(3,5-디메틸헥스-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 3-클로로-3,5-디메틸헥스-1-인
염화구리(I)(3.14g, 31.7mmol, 염화칼슘 무수물(4.40g, 39.6mmol) 및 구리-주석 합금(40mg, 79mmol)을 0℃로 냉각시키고, 차가운 진한 염화수소(33.4ml, 396mmol)를 첨가하였다. 3,5-디메틸-1-헥신-3-올(11.64ml, 79mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 생성물 상을 5M HCl로 2회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 생성물을 진공 증류시켜 7.72g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00148
단계 2: 3,5-디메틸헥스-1-인-3-아민 하이드로클로라이드
염화철(III)(0.086g, 0.532mmol)을 차가운(-78℃) 액상 암모니아(ca 25ml)에 첨가하였다. 더 많은 암모니아(ca 60ml)를 첨가하고, 나트륨(1.285g, 55.9mmol)을 작은 단편으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 디에틸 에테르(20ml) 중 3-클로로-3,5-디메틸헥스-1-인(7.7g, 53.2mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르(75ml)로 희석하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 차가운 물(70ml)을 한 방울씩 조심스럽게 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 10% HCl/EtOAc(32.3ml, 80mmol)를 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 증발하여 건조시켰다. 증발 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 6.15g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00149
단계 3: N-(3,5-디메틸헥스-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤조산(100mg, 0.436mmol), DCM(3ml), EDCI(100mg, 0.523mmol), HOBt(29.5mg, 0.218mmol), DIPEA(0.228ml, 1.309mmol) 및 3,5-디메틸헥스-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(92mg, 0.567mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 2회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 81mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00150
실시예 69: N-(3,4-디메틸펜트-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 3-클로로-3,4-디메틸펜트-1-인
염화구리(I)(3.32g, 33.5mmol, 염화칼슘 무수물(4.65g, 41.9mmol) 및 구리-주석 합금(40mg, 84mmol)을 0℃로 냉각시키고, 차가운 진한 염화수소(35.4ml, 419mmol)를 첨가하였다. 3,5-디메틸-1-펜틴-3-올(11.49ml, 84mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 생성물 상을 5M HCl로 2회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 생성물을 진공 증류하여 7.25g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00151
단계 2: 3,4-디메틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드
염화철(III)(0.089g, 0.551mmol)을 차가운(-78℃) 액상 암모니아(ca 25ml)에 첨가하였다. 더 많은 암모니아(ca 60ml)를 첨가하고, 나트륨(1.331g, 57.9mmol)을 작은 단편으로 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 디에틸 에테르(20ml) 중 3-클로로-3,4-디메틸펜트-1-인(7.2g, 55.1mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르(75ml)로 희석하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 차가운 물(70ml)을 한방울씩 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 10% HCl/EtOAc(32.3ml, 80mmol)를 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 증발하여 건조시켰다. 증발 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 6.15g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00152
단계 3: N-(3,4-디메틸펜트-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤조산(100mg, 0.436mmol), DCM(3ml), EDCI(100mg, 0.524mmol), HOBt(29.5mg, 0.218mmol), DIPEA(0.228ml, 1.309mmol) 및 3,4-디메틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(84mg, 0.567mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 2회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 86mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00153
실시예 70: 4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(3-메틸헥스-1-인-3-일)벤즈아미드
단계 1: 3-클로로-3-메틸헥스-1-인
염화구리(I)(3.53g, 35.7mmol, 염화칼슘 무수물(4.95g, 44.6mmol) 및 구리-주석 합금(40mg, 89mmol)을 0℃로 냉각시키고, 차가운 진한 염화수소(37.6ml, 446mmol)를 첨가하였다. 3-메틸-1-헥신-3-올(11.19ml, 89mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 생성물 상을 5M HCl로 2회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 생성물을 진공 증류하여 7.24g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00154
단계 2: 3-메틸헥스-1-인-3-아민 하이드로클로라이드
염화철(III)(0.089g, 0.551mmol)을 차가운(-78℃) 액상 암모니아(ca 25ml)에 첨가하였다. 더 많은 암모니아(ca 60ml)를 첨가하고, 나트륨(1.331g, 57.9mmol)을 작은 단편으로 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 디에틸 에테르(20ml) 중 3-클로로-3-메틸헥스-1-인(7.2g, 55.1mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르(75ml)로 희석하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 차가운 물(70ml)을 한방울씩 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 10% HCl/EtOAc(33.5ml, 83mmol)를 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 증발하여 건조시켰다. 증발 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 6.32g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00155
단계 3: 4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(3-메틸헥스-1-인-3-일)벤즈아미드
4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤조산(100mg, 0.436mmol), DCM(3ml), EDCI(100mg, 0.524mmol), HOBt(29.5mg, 0.218mmol), DIPEA(0.228ml, 1.309mmol) 및 3-메틸헥스-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(84mg, 0.567mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 2회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 90mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00156
실시예 71: 4-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노) 벤즈아미드
단계 1: 4-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산
2-아미노-4-플루오로벤조산(200mg, 1.289mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.144ml, 1.676mmol) 및 빙초산(0.148ml, 2.58mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(683mg, 3.22mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 172mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00157
단계 2: 4-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드
4-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산(170mg, 0.677mmol), DCM(3ml), EDCI(156mg, 0.812mmol), HOBt(91mg, 0.677mmol), DIPEA(0.236ml, 1.354mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.093ml, 0.880mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 59mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00158
실시예 72: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필-아미노)벤즈아미드
단계 1: 2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산(1g, 4.87mmol), DCM(30ml), EDCI(1.121g, 5.85mmol), HOBt(0.659g, 4.87mmol), DIPEA(1.698ml, 9.75mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.667ml, 6.34mmol)을 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 1.519g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00159
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(100mg, 0.370mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.041ml, 0.481mmol) 및 빙초산(0.042ml, 0.740mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(196mg, 0.925mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.041ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.041ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 분취용 HPLC로 정제하고 최종적으로 섬광 크로마토그래피로 정제하여 36mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00160
실시예 73: 4-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
단계 1: 4-메톡시-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산
2-아미노-4-메톡시벤조산(200mg, 1.196mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.134ml, 1.555mmol) 및 빙초산(0.137ml, 2.393mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(634mg, 2.99mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 154mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00161
단계 2: 4-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노) 벤즈아미드
4-메톡시-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산(150mg, 0.570mmol), DCM(3ml), EDCI(131mg, 0.684mmol), HOBt(77mg, 0.570mmol), DIPEA(0.199ml, 1.140mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.078ml, 0.741mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 63mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00162
실시예 74: 4-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
단계 1: 4-메톡시-2-(프로필아미노)벤조산
2-아미노-4-메톡시벤조산(200mg, 1.196mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 프로피온알데히드(0.113ml, 1.555mmol) 및 빙초산(0.137ml, 2.393mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(634mg, 2.99mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 116mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00163
단계 2: 4-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
4-메톡시-2-(프로필아미노)벤조산(116mg, 0.554mmol), DCM(3ml), EDCI(128mg, 0.665mmol), HOBt(74.9mg, 0.554mmol), DIPEA(0.193ml, 1.109mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.076ml, 0.721mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 43mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00164
실시예 75: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드
단계 1: 2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤조산(500mg, 2.261mmol), DCM(15ml), EDCI(520mg, 2.71mmol), HOBt(306mg, 2.261mmol), DIPEA(0.788ml, 4.52mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.309ml, 2.94mmol)을 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 563mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00165
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필-아미노)벤즈아미드
2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(100mg, 0.349mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.039ml, 0.454mmol) 및 빙초산(0.040ml, 0.699mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(185mg, 0.873mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.039ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.039ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하고 분취용 HPLC로 2회 정제하여 15mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00166
실시예 76: 5-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필-아미노)벤즈아미드
단계 1: 2-아미노-5-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-5-메톡시벤조산(500mg, 2.99mmol), DCM(15ml), EDCI(688mg, 3.59mmol), HOBt(404mg, 2.99mmol), DIPEA(1.042ml, 5.98mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.409ml, 3.89mmol)을 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 165mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00167
단계 2: 5-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
2-아미노-5-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(80mg, 0.344mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.039ml, 0.448mmol) 및 빙초산(0.039ml, 0.689mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(182mg, 0.861mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 61mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00168
실시예 77: 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
단계 1: 5-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산
2-아미노-5-메틸벤조산(200mg, 1.196mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.148ml, 1.720mmol) 및 빙초산(0.151ml, 2.65mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(701mg, 3.31mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 308mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00169
단계 2: 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드
5-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산(308mg, 1.246mmol), DCM(3ml), EDCI(287mg, 1.495mmol), HOBt(168mg, 1.246mmol), DIPEA(0.434ml, 2.492mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.170ml, 1.620mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 195mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00170
실시예 78: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(메틸티오)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필-아미노)벤즈아미드
단계 1: 5-(메틸티오)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산
2-아미노-5-메틸머캅토벤조산(146mg, 0.797mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.089ml, 1.036mmol) 및 빙초산(0.091ml, 1.594mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(422mg, 1.992mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 186mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00171
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(메틸티오)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
4-(메틸티오)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산(186mg, 0.666mmol), DCM(3ml), EDCI(153mg, 0.799mmol), HOBt(90mg, 0.666mmol), DIPEA(0.232ml, 1.332mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.091ml, 0.866mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 123mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00172
실시예 79: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드
단계 1: 2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산
안트라닐산(250mg, 1.823mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.204ml, 2.370mmol) 및 빙초산(0.261ml, 4.56mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(773mg, 3.65mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 410mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00173
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드
2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산(410mg, 1.758mmol), DCM(3ml), EDCI(404mg, 2.110mmol), HOBt(238mg, 1.758mmol), DIPEA(0.613ml, 3.52mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.241ml, 2.286mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 221mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00174
실시예 80: 2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-(이소부틸아미노)벤조산
안트라닐산(250mg, 1.823mmol) 및 1,2-디클로로에탄(10ml)을 0℃로 냉각시켰다. 이소부티르알데히드(0.216ml, 2.370mmol) 및 빙초산(0.313ml, 5.47mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1545mg, 7.29mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 439mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00175
단계 2: 2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-(이소부틸아미노)벤조산(352mg, 1.822mmol), DCM(3ml), EDCI(419mg, 2.186mmol), HOBt(246mg, 1.822mmol), DIPEA(0.635ml, 3.64mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.249ml, 2.368mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 244mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00176
실시예 81: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(네오펜틸아미노)벤즈아미드
단계 1: 2-(네오펜틸아미노)벤조산
안트라닐산(250mg, 1.823mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸아세트알데히드(0.257ml, 2.370mmol) 및 빙초산(0.261ml, 4.56mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(773mg, 3.65mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 387mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00177
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(네오펜틸아미노)벤즈아미드
2-(네오펜틸아미노)벤조산(378mg, 1.824mmol), DCM(3ml), EDCI(420mg, 2.188mmol), HOBt(246mg, 1.824mmol), DIPEA(0.635ml, 3.65mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.249ml, 2.371mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하고, 1M HCl로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 272mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00178
실시예 82: 2-(3급-부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-(3급-부틸아미노)-4,5-디플루오로벤조산
2-브로모-4,5-디플루오로벤조산(250mg, 1.055mmol), 3급-부틸아민(0.222ml, 2.110mmol), 칼륨 아세테이트(207mg, 2.110mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(21.06mg, 0.105mmol), 트리에틸아민(0.176ml, 1.266mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(3ml)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 10분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 물로 2회 추출하였다. 수 상을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 223mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M-1] 228.0
단계 2: 2-(3급-부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일) 벤즈아미드
2-(3급-부틸아미노)-4,5-디플루오로벤조산(223mg, 0.973mmol), DCM(3ml), EDCI(224mg, 1.167mmol), HOBt(131mg, 0.973mmol), DIPEA(0.424ml, 2.432mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.133ml, 1.265mmol)을 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 6mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00179
실시예 83: 4-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-아미노-4-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-4-플루오로벤조산(300mg, 1.934mmol), DCM(3ml), EDCI(445mg, 2.321mmol), HOBt(261mg, 1.934mmol), DIPEA(0.674ml, 3.87mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.265ml, 2.51mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 325mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00180
단계 2: 4-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-4-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(325mg, 1.476mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 아세톤(0.434ml, 5.90mmol) 및 빙초산(0.422ml, 7.38mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(938mg, 4.43mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 205mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00181
실시예 84: 2-(메틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드
2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(250mg, 0.925mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 파라포름알데히드(55.6mg, 1.850mmol) 및 빙초산(0.212ml, 3.70mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(882mg, 4.16mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 34mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00182
실시예 85: 2-(메틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)-벤즈아미드
2-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(150mg, 0.524mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 파라포름알데히드(31.5mg, 1.048mmol) 및 빙초산(0.120ml, 2.096mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(500mg, 2.358mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 10mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00183
실시예 86: 2-(사이클로프로필아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일) 벤즈아미드
단계 1: 2-(사이클로프로필아미노)-4,5-디플루오로벤조산
2-브로모-4,5-디플루오로벤조산(250mg, 1.055mmol), 사이클로프로필아민(0.147ml, 2.110mmol), 칼륨 아세테이트(207mg, 2.110mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(21.06mg, 0.105mmol), 트리에틸아민(0.176ml, 1.266mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(3ml)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 10분 동안 조사하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 223mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00184
단계 2: 2-(사이클로프로필아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-(사이클로프로필아미노)-4,5-디플루오로벤조산(223mg, 1.046mmol), DCM(3ml), EDCI(241mg, 1.255mmol), HOBt(141mg, 1.046mmol), DIPEA(0.456ml, 2.62mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.143ml, 1.360mmol)을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 58mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00185
실시예 87: N-(3,4-디메틸펜트-1-인-3-일)-2-(에틸아미노)-4,5-디플루오로벤즈아미드
단계 1: 2-(에틸아미노)-4,5-디플루오로벤조산
4,5-디플루오로안트라닐산(500mg, 2.89mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 아세트알데히드(0.221ml, 3.75mmol) 및 빙초산(0.331ml, 5.78mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1530mg, 7.22mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 550mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00186
단계 2: N-(3,4-디메틸펜트-1-인-3-일)-2-(에틸아미노)-4,5-디플루오로벤즈아미드
2-(에틸아미노)-4,5-디플루오로벤조산(100mg, 0.497mmol), DCM(3ml), EDCI(114mg, 0.597mmol), HOBt(67.2mg, 0.497mmol), DIPEA(0.216ml, 1.243mmol) 및 3,4-디메틸펜트-1-인-2-아민 하이드로클로라이드(71.8mg, 0.486mmol)를 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 100mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00187
실시예 88: 2-(이소부틸아미노)-4,5-디메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-아미노-4,5-디메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-4,5-메톡시벤조산(300mg, 1.521mmol), DCM(3ml), EDCI(350mg, 1.826mmol), HOBt(206mg, 1.521mmol), DIPEA(0.530ml, 3.04mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.208ml, 1.978mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 265mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00188
단계 2: 2-(이소부틸아미노)-4,5-디메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-4,5-디메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(130mg, 0.496mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 0℃로 냉각시켰다. 이소부티르알데히드(0.059ml, 0.664mmol) 및 빙초산(0.057ml, 0.991mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(263mg, 1.239mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 40mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00189
실시예 89: 2-(2-메톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로-메틸)벤즈아미드
단계 1: 2-(2-메톡시에틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조산
1,1,2-트리메톡시에탄(0.408ml, 3.17mmol), 트리플루오로아세트산(0.290ml, 3.90mmol) 및 물(0.4ml)의 혼합물을 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산(500mg, 2.437mmol), 1,2-디클로로에탄(10ml), 빙초산(0.419ml, 7.31mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(2066mg, 9.75mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 산성수로 1회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 665mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00190
단계 2: 2-(2-메톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드
2-(2-메톡시에틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조산(150mg, 0.570mmol), DCM(3ml), EDCI(131mg, 0.684mmol), HOBt(77mg, 0.570mmol), DIPEA(0.248ml, 1.425mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.060ml, 0.570mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 42mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00191
실시예 90: 2-(사이클로프로필아미노)-4-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-(사이클로프로필아미노)-4-플루오로벤조산
2-브로모-4-플루오로벤조산(150mg, 0.685mmol), 사이클로프로필아민(0.095ml, 1.370mmol), 칼륨 아세테이트(134mg, 1.370mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(13.67mg, 0.068mmol), 트리에틸아민(0.115ml, 0.822mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(3ml)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 10분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 555mg의 표제 화합물(또한 DMF를 함유함)을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00192
단계 2: 2-(사이클로프로필아미노)-4-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-(사이클로프로필아미노)-4-플루오로벤조산(134mg, 0.687mmol), DCM(3ml), EDCI(158mg, 0.824mmol), HOBt(93mg, 0.687mmol), DIPEA(0.239ml, 1.373mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.094ml, 0.892mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 5mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00193
실시예 91: 2-(사이클로프로필아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-(사이클로프로필아미노)-5-플루오로벤조산
2-브로모-5-플루오로벤조산(150mg, 0.685mmol), 사이클로프로필아민(0.095ml, 1.370mmol), 칼륨 아세테이트(134mg, 1.370mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(13.67mg, 0.068mmol), 트리에틸아민(0.115ml, 0.822mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(3ml)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 10분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 109mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 196.0
단계 2: 2-(사이클로프로필아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-(사이클로프로필아미노)-5-플루오로벤조산(109mg, 0.558mmol), DCM(3ml), EDCI(128mg, 0.670mmol), HOBt(75mg, 0.558mmol), DIPEA(0.195ml, 1.117mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.076ml, 0.726mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 9mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00194
실시예 92: 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)벤조산
2-브로모-5-플루오로벤조산(150mg, 0.685mmol), 이소프로필아민(0.117ml, 1.370mmol), 칼륨 아세테이트(134mg, 1.370mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(13.67mg, 0.068mmol), 트리에틸아민(0.115ml, 0.822mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(3ml)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃에서 10분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 108mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 198.0
단계 2: 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
5-플루오로-2-(이소프로필아미노)벤조산(108mg, 0.548mmol), DCM(3ml), EDCI(126mg, 0.657mmol), HOBt(74mg, 0.548mmol), DIPEA(0.191ml, 1.095mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.075ml, 0.712mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M NaOH로 1회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 12mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00195
실시예 93: 2-(이소프로필아미노)-5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-(이소프로필아미노)-5-메틸벤조산
2-아미노-5-메틸벤조산(250mg, 1.654mmol) 및 DCM(2ml)을 0℃로 냉각시켰다. 아세톤(0.304ml, 4.13mmol) 및 빙초산(0.284ml, 4.96mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1402mg, 6.62mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 273mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00196
단계 2: 2-(이소프로필아미노)-5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-(이소프로필아미노)-5-메틸벤조산(273mg, 1.413mmol), DCM(3ml), EDCI(325mg, 1.695mmol), HOBt(191mg, 1.413mmol), DIPEA(0.615ml, 3.53mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.193ml, 1.837mmol)을 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 22mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00197
실시예 94: 4-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-벤즈아미드
단계 1: 4-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산
2-아미노-4-메틸벤조산(150mg, 0.992mmol) 및 DCM(3ml)을 0℃로 냉각시켰다. 3,3,3-트리플루오로프로판알(0.111ml, 1.29mmol) 및 빙초산(0.114ml, 1.985mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(526mg, 2.481mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 233mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 248.1
단계 2: 4-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드
4-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산(233mg, 0.943mmol), DCM(5ml), EDCI(217mg, 1.131mmol), HOBt(127mg, 0.943mmol), DIPEA(0.328ml, 1.885mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.129ml, 1.225mmol)을 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 분취용 HPLC로 정제하여 103mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00198
실시예 95: 5-클로로-3-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-벤즈아미드
단계 1: 2-아미노-5-클로로-3-플루오로벤조산
2-아미노-3-플루오로벤조산(100mg, 0.645mmol), N-클로로석신이미드(103mg, 0.774mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(3ml)를 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 또한 석신이미드를 함유하는 220mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00199
단계 2: 2-아미노-5-클로로-3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-5-클로로-3-플루오로벤조산(108mg, 0.570mmol), DCM(3ml), EDCI(131mg, 0.684mmol), HOBt(77mg, 0.570mmol), DIPEA(0.198ml, 1.139mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.078ml, 0.741mmol)을 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 123mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00200
단계 3: 5-클로로-3-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
2-아미노-5-클로로-3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드(60mg, 0.236mmol) 및 DCM(3ml)을 채우고, 아세톤(0.069ml, 0.942mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.026ml, 0.353mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(74.9mg, 0.353mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 더 많은 트리플루오로아세트산(0.05ml)을 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산(0.05ml)을 한번 더 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 혼합물을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 33mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00201
실시예 96: 5-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)-벤즈아미드
단계 1: 5-메톡시-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)벤조산
2-아미노-5-메톡시벤조산(250mg, 1.496mmol) 및 DCM(3ml)을 0℃로 냉각시켰다. 4,4,4-트리플루오로부티르알데히드(0.204ml, 1.944mmol) 및 빙초산(0.171ml, 2.99mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(792mg, 3.74mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 441mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 278.1
단계 2: 5-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)벤즈아미드
5-메톡시-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)벤조산(415mg, 1.497mmol), DCM(3ml), EDCI(344mg, 1.796mmol), HOBt(202mg, 1.497mmol), DIPEA(0.521ml, 2.99mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.205ml, 1.946mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 2회 정제하여 134mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00202
실시예 97: 2-(3-메톡시벤질아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(3-메톡시벤질아미노)니코티네이트
3-메톡시벤즈알데히드(311mg, 2.287mmol), 에틸 2-아미노피리딘-3-카복실레이트(200mg, 1.204mmol), 빙초산(0.413ml, 7.922mmol) 및 1,2-디클로로에탄(10ml)을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(714mg, 3.737mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 1회 세척하였다. 수 상을 DCM으로 1회 추출하고, 유기상을 합하고, 염수 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 51mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 287.1
단계 2: 2-(3-메톡시벤질아미노)니코틴산
에틸 2-(3-메톡시벤질아미노)니코티네이트(51mg, 0.178mmol), 테트라하이드로푸란(5ml) 및 2M NaOH 용액(0.267ml, 0.534 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 세척하였다. 수 상의 pH를 1M HCl 용액을 사용하여 2로 조절하고, 수 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 20mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00203
단계 3: 2-(3-메톡시벤질아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
2-(3-메톡시벤질아미노)니코틴산(20mg, 0.077mmol), DCM(4ml), EDCI(16mg, 0.085mmol), HOBt(12mg, 0.085mmol), DIPEA(0.007ml, 0.039mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.009ml, 0.085mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 18mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00204
실시예 98: 2-(3-플루오로벤질아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(3-플루오로벤질아미노)니코티네이트
3-플루오로벤질아민(0.371ml, 3.23mmol), 에틸 2-클로로니코티네이트(0.161ml, 1.078mmol) 및 에탄올(2ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 196mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00205
단계 2: 2-(3-플루오로벤질아미노)니코틴산
에틸 2-(3-플루오로벤질아미노)니코티네이트(197mg, 0.718mmol), 테트라하이드로푸란(10ml) 및 2M NaOH 용액(1.077ml, 2.155 mol)의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 50℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 증발 잔류물에 첨가하고, 수 상을 1M HCl 용액을 사용하여 2로 산성화하였다. 수 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 121mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 247.1
단계 3: 2-(3-플루오로벤질아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
2-(3-플루오로벤질아미노)니코틴산(50mg, 0.203mmol), DCM(5ml), EDCI(39mg, 0.203mmol), HOBt(27mg, 0.203mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.026ml, 0.244mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 산성수, NaOH 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 19mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00206
실시예 99: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트
프로피온알데히드(0.121ml, 1.665mmol), 에틸 2-아미노-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트(300mg, 1.281mmol), 빙초산(0.440ml, 7.69mmol) 및 1,2-디클로로에탄(10ml)을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(760mg, 3.59mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 가온하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하여 반응을 종료시켰다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 1회 세척하였다. 수 상을 DCM으로 1회 추출하고, 유기상을 합하고, 염수 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 200mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 277.1
단계 2: 2-(프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산
에틸 2-(프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트(200mg, 0.724mmol), 테트라하이드로푸란(5ml) 및 2M NaOH 용액(1.068ml, 2.172 mol)의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 50℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 증발 잔류물에 첨가하고, 수 상을 1M HCl 용액을 사용하여 산성화하였다. 수 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 160mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00207
단계 3: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
2-프로필아미노-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(50mg, 0.201mmol), DCM(4ml), EDCI(42mg, 0.222mmol), HOBt(30mg, 0.222mmol), DIPEA(0.018ml, 0.101mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.023ml, 0.222mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 19mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00208
실시예 100: 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(부틸아미노)니코티네이트
부틸아민(0.802ml, 8.08mmol), 에틸 2-클로로니코티네이트(0.5g, 2.69mmol) 및 에탄올(2ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 조사하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 569mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00209
단계 2: 2-(부틸아미노)니코틴산
에틸 2-(부틸아미노)니코티네이트(599mg, 2.69mmol), 테트라하이드로푸란(10ml) 및 2M NaOH 용액(4.04ml, 8.08 mol)의 혼합물을 50℃에서 4.5시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 2M NaOH(4.04ml)를 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 환류시키고, 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 115mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00210
단계 3: 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
2-(부틸아미노)니코틴산(50mg, 0.257mmol), DCM(4ml), EDCI(54mg, 0.283mmol), HOBt(38mg, 0.283mmol), DIPEA(0.045ml, 0.257mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.030ml, 0.283mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 5mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00211
실시예 101: 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(3급-부틸아미노)니코티네이트
3급-부틸아민(0.510ml, 4.85mmol), 에틸 2-클로로니코티네이트(0.3g, 1.616mmol) 및 에탄올(2ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 60분 동안 높은 흡광도로 2회 조사하였다. 3급-부틸아민(0.510ml)을 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 90분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 3급-부틸아민(0.510ml)을 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 173mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00212
단계 2: 2-(3급-부틸아미노)니코틴산
에틸 2-(3급-부틸아미노)니코티네이트(173mg, 0.778mmol), 테트라하이드로푸란(4.8ml), 물(4.8ml) 및 수산화리튬(56mg, 2.335mmol)의 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 수 상을 증발하여 건조시켜 염을 함유하는 457mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 195.1
단계 3: 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
2-(3급-부틸아미노)니코틴산(100mg, 0.257mmol), DCM(4ml), EDCI(54mg, 0.283mmol), HOBt(38mg, 0.283mmol), DIPEA(0.045ml, 0.257mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.030ml, 0.283mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 3mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00213
실시예 102: 2-(부틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)벤즈아미드
단계 1: 3-클로로-3-메틸펜트-1-인
염화구리(I)(4.03g, 40.8mmol, 염화칼슘 무수물(5.65g, 50.9mmol) 및 구리-주석 합금(40mg, 102mmol)을 0℃로 냉각시키고, 차가운 진한 염화수소(43.0ml, 509mmol)를 첨가하였다. 3-메틸-1-펜틴-3-올(11.51ml, 102mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 생성물 상을 5M HCl로 2회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 생성물을 진공 증류하여 8.68g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00214
단계 2: 3-메틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드
염화철(III)(0.120g, 0.738mmol)을 차가운(-78℃) 액상 암모니아(ca 25ml)에 첨가하였다. 더 많은 암모니아(ca 60ml)를 첨가하고, 나트륨(1.781g, 77.0mmol)을 작은 단편으로 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 디에틸 에테르(20ml) 중 3-클로로-3-메틸펜트-1-인(8.6g, 73.8mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르(75ml)로 희석하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 차가운 물(70ml)을 한방울씩 조심스럽게 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 10% HCl/EtOAc(59.7ml, 148mmol)을 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 잠시 동안 교반하고, 증발하여 건조시켰다. 증발 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 4.25g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00215
단계 3: 메틸 2-(부틸아미노)-5-플루오로벤조에이트
부티르알데히드(0.168ml, 1.862mmol), 메틸 2-아미노-5-플루오로벤조에이트(300mg, 1.774mmol), 빙초산(0.254ml, 4.43mmol) 및 1,2-디클로로에탄(10ml)을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(752mg, 3.55mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물, 1M Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 289mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00216
단계 4: 2-(부틸아미노)-5-플루오로벤조산
메틸 2-(부틸아미노)-5-플루오로벤조에이트(289mg, 1.283mmol), 테트라하이드로푸란(8ml), 물(2ml) 및 수산화리튬(61mg, 2.57mmol)의 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 세척하였다. 수 상을 1M HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 253mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00217
단계 5: 2-(부틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)벤즈아미드
2-(부틸아미노)-5-플루오로벤조산(60mg, 0.284mmol), DCM(4ml), EDCI(60mg, 0.312mmol), HOBt(42mg, 0.312mmol), DIPEA(0.054ml, 0.312mmol) 및 3-메틸펜트-1-인-2-아민 하이드로클로라이드(30mg, 0.225mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 17mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00218
실시예 103: 2-(에틸아미노)-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-플루오로벤즈아미드
단계 1: 메틸 2-(에틸아미노)-5-플루오로벤조에이트
아세트알데히드(0.129ml, 2.306mmol), 메틸 2-아미노-5-플루오로벤조에이트(300mg, 1.774mmol), 빙초산(0.609ml, 10.64mmol) 및 1,2-디클로로에탄(7.5ml)을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1052mg, 4.97mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 1회 세척하였다. 수 상을 DCM으로 1회 추출하고, 유기상을 합하고, 염수 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 328mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00219
단계 2: 2-(에틸아미노)-5-플루오로벤조산
메틸 2-(에틸아미노)-5-플루오로벤조에이트(350mg, 1.775mmol), 테트라하이드로푸란(5ml) 및 2M NaOH 용액(2.66ml, 5.32mmol)의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 50℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 256mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00220
단계 3: 2-(에틸아미노)-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-플루오로벤즈아미드
2-(에틸아미노)-5-플루오로벤조산(60mg, 0.328mmol), DCM(4ml), EDCI(69mg, 0.360mmol), HOBt(49mg, 0.360mmol), DIPEA(0.063ml, 0.360mmol) 및 3-에틸펜트-1-인-2-아민 하이드로클로라이드(48mg, 0.328mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 19mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00221
실시예 104: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드
단계 1: 메틸 5-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조에이트
3,3,3-트리플루오로프로판알(1.77ml, 20.4mmol), 메틸 2-아미노-5-플루오로벤조에이트(2.88g, 17mmol), 빙초산(5.84ml, 102mmol) 및 1,2-디클로로에탄(70ml)을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(10.1g, 47.6mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(50ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 1회 세척하였다. 수 상을 DCM으로 1회 추출하고, 유기상을 합하고, 염수 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.6g의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 266.1
단계 2: 5-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산
메틸 5-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조에이트(2.16g, 8.16mmol), 테트라하이드로푸란(50ml) 및 5 M NaOH 용액(16ml, 80mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 물(10ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켰다. 수율 2.019g.
Figure 112015042579771-pct00222
단계 3: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드
5-플루오로-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤조산(2.0g, 7.96mmol), DCM(20ml), EDCI(1.70g, 8.76mmol), HOBt(0.32g, 2.39mmol), DIPEA(2.77ml, 15.9mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(1.68g, 8.76mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.46g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00223
실시예 105: 2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(이소부틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트
이소부티르알데히드(0.072ml, 0.790mmol), 에틸 2-아미노-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트(185mg, 0.790mmol), 빙초산(0.271ml, 4.74mmol) 및 1,2-디클로로에탄(5ml)을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(469mg, 2.212mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이소부티르알데히드(0.072ml)를 첨가하고, 혼합물을 하루 동안 가온하였다. 이소부티르알데히드를 다시 교반하고, 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 가온하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 1회 세척하였다. 수 상을 DCM으로 1회 추출하고, 유기상을 합하고, 염수 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 87mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 291.1
단계 2: 2-(이소부틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산
에틸 2-(이소부틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트(87mg, 0.300mmol), 테트라하이드로푸란(10ml) 및 5M NaOH 용액의 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 58mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00224
단계 3: 2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
2-(이소부틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(58mg, 0.221mmol), DCM(4ml), EDCI(47mg, 0.243mmol), HOBt(33mg, 0.243mmol), DIPEA(0.077ml, 0.442mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(20mg, 0.243mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 26mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00225
실시예 106: 2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(이소프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트
2,2-디메톡시프로판(0.630ml, 5.12mmol), 에틸 2-아미노-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트(200mg, 0.854mmol), 트리플루오로아세트산(0.127ml, 1.708mmol) 및 DCM(10ml)을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(290mg, 1.366mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 야간 동안 교반하였다. 2,2-디메톡시프로판(0.63ml), 트리플루오로아세트산(0.127ml) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(290mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2,2-디메톡시프로판(1.26ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 디메톡시프로판(1.26ml) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(54mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류시켰다. 2,2-디메톡시프로판, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 트리플루오로아세트산을 한번 더 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 톨루엔을 증발 잔류물에 첨가하고, 용매를 한번 더 증발시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 140mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 277.0
단계 2: 2-(이소프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산
에틸 2-(이소프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트(140mg, 0.507mmol), 테트라하이드로푸란(10ml) 및 5M NaOH 용액(0.507ml, 2.53mmol)의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 90mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00226
단계 3: 2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
2-(이소프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(81mg, 0.326mmol), DCM(4ml), EDCI(69mg, 0.359mmol), HOBt(49mg, 0.359mmol), DIPEA(0.114ml, 0.653mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.038ml, 0.359mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 47mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00227
실시예 107: 2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(에틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트
아세트알데히드(0.308ml, 5.52mmol), 에틸 2-아미노-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트(323mg, 1.379mmol), 트리플루오로아세트산(0.205ml, 2.76mmol) 및 DCM(5ml)을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(819mg, 3.86mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트알데히드(0.5ml) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(146mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트알데히드(0.308ml) 및 트리플루오로아세트산(0.205ml)을 다시 교반하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액으로 세척하였다. 수 상을 DCM으로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 54mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 263.0
단계 2: 2-(에틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산
에틸 2-(에틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티네이트(54mg, 0.206mmol), 테트라하이드로푸란(10ml) 및 5M NaOH 용액(0.206ml, 1.030mmol)의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 36mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00228
단계 3: 2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
2-(에틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(36mg, 0.154mmol), DCM(4ml), EDCI(32mg, 0.169mmol), HOBt(23mg, 0.169mmol), DIPEA(0.054ml, 0.307mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.018ml, 0.169mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 32mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00229
실시예 108: 4-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드
단계 1: 에틸 4-(3급-부틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트
3급-부틸아민(1.238ml, 11.78mmol), 에틸 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트(0.3g, 1.178mmol) 및 에탄올(2ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 307mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00230
단계 2: 4-(3급-부틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산
에틸 4-(3급-부틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트(307mg, 1.054mmol), 테트라하이드로푸란(10ml) 및 5M NaOH 용액(1.054ml, 5.27mmol)의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 239mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00231
단계 3: 4-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드
4-(3급-부틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산(50mg, 0.190mmol), DCM(4ml), EDCI(40mg, 0.209mmol), HOBt(28mg, 0.209mmol), DIPEA(0.054ml, 0.307mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.066ml, 0.380mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 35mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00232
실시예 109: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(3급-펜틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-카복스아미드
단계 1: 에틸 4-(3급-펜틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트
3급-아밀아민(0.688ml, 5.89mmol), 에틸 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트(0.3g, 1.178mmol) 및 에탄올(2ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 292mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00233
단계 2: 4-(3급-펜틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산
에틸 4-(3급-펜틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트(292mg, 0.956mmol), 테트라하이드로푸란(10ml) 및 5M NaOH 용액(0.956ml, 4.87mmol)의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 189mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00234
단계 3: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(3급-펜틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드
4-(3급-펜틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산(50mg, 0.180mmol), DCM(4ml), EDCI(38mg, 0.198mmol), HOBt(27mg, 0.198mmol), DIPEA(0.063ml, 0.361mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.021ml, 0.198mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 23mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00235
실시예 110: 4-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-카복스아미드
단계 1: 에틸 4-(이소프로필아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트
이소프로필아민(1.004ml, 11.78mmol), 에틸 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트(0.3g, 1.178mmol) 및 에탄올(2ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 174mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00236
단계 2: 4-(이소프로필아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산
에틸 4-(이소프로필아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트(174mg, 0.628mmol), 테트라하이드로푸란(10ml) 및 5M NaOH 용액(0.628ml, 3.14mmol)의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켜 154mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00237
단계 3: 4-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드
4-(이소프로필아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산(50mg, 0.201mmol), DCM(4ml), EDCI(42mg, 0.221mmol), HOBt(30mg, 0.221mmol), DIPEA(0.070ml, 0.401mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.023ml, 0.221mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 44mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00238
실시예 111: 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
단계 1: 2-(3급-부틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
3급-부틸아민(1.562ml, 14.86mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(307mg, 1.486mmol) 및 에탄올(2ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 360mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00239
단계 2: 2-(3급-부틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산
2-(3급-부틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(360mg, 1.480mmol), 수산화칼륨 45% aq. 용액(5ml) 및 1-프로판올(5ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 45분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 용매를 증발시켰다. 물을 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00240
단계 3: 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
2-(3급-부틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(50mg, 0.191mmol), DCM(4ml), EDCI(40mg, 0.210mmol), HOBt(28mg, 0.210mmol), DIPEA(0.066ml, 0.381mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.022ml, 0.210mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 22mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00241
실시예 112: 6-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-2-(이소프로필아미노)니코틴산
이소프로필아민(0.887ml, 10.42mmol), 2,6-디클로로니코틴산(200mg, 1.042mmol) 및 NMP(2ml)를 마이크로파 반응 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 60분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1M HCl 용액을 사용하여 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 19mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 215.0
단계 2: 6-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
6-클로로-2-(이소프로필아미노)니코틴산(19mg, 0.089mmol), DCM(4ml), EDCI(19mg, 0.097mmol), HOBt(13mg, 0.097mmol), DIPEA(0.031ml, 0.177mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.014ml, 0.133mmol)을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸프로파길아민(0.014ml)을 첨가하고, 혼합물을 몇시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 13mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00242
실시예 113: 6-클로로-2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 6-클로로-2-(에틸아미노)니코틴산
에틸아민 하이드로클로라이드(0.849mg, 10.42mmol), 2,6-디클로로니코틴산(200mg, 1.042mmol), 트리에틸아민(1.452ml, 10.42mmol) 및 NMP(2ml)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 30분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1M HCl 용액을 사용하여 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 침전물을 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 59mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1]201.0
단계 2: 6-클로로-2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
6-클로로-2-(에틸아미노)니코틴산(50mg, 0.249mmol), DCM(4ml), EDCI(53mg, 0.274mmol), HOBt(37mg, 0.274mmol), DIPEA(0.087ml, 0.498mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.029ml, 0.274mmol)을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 1,1-디메틸프로파길아민(0.029ml)을 첨가하고, 혼합물을 몇 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 17mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00243
실시예 114: 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-모르폴리노니코틴아미드
단계 1: 2-클로로-5-플루오로-6-모르폴리노니코티노니트릴
2,6-디클로로-3-시아노-5-플루오로피리딘(1.03g, 5.39mmol) 및 아세토니트릴(20ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 모르폴린(1.411ml, 16.18mmol) 및 트리에틸아민(2.255ml, 16.18mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고, DCM을 첨가하고, 유기상을 물로 1회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켜 1.06g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00244
단계 2: 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-6-모르폴리노니코티노니트릴
이소프로필아민(0.705ml, 8.28mmol), 2-클로로-5-플루오로모르폴리니코티노니트릴(200mg, 0.828mmol) 및 NMP(2ml)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 60분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 수회 세척하였다. 생성물을 증발하여 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 174mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 265.1
단계 3: 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-6-모르폴리노니코틴산
5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-6-모르폴리노니코티노니트릴(174mg, 0.658mmol), 수산화칼륨 45% aq. 용액(5ml) 및 1-프로판올(5ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 용매를 증발시켰다. 물을 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 197mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00245
단계 4: 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-모르폴리노-니코틴아미드
5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-6-모르폴리노니코틴산(50mg, 0.141mmol), DCM(4ml), EDCI(30mg, 0.155mmol), HOBt(21mg, 0.155mmol), DIPEA(0.049ml, 0.282mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.016ml, 0.155mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 14mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00246
실시예 115: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
단계 1: 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
테트라하이드로-피란-4-일아민(0.301ml, 2.90mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-니코티노니트릴(300mg, 1.452mmol) 및 에탄올(2ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 수회 세척하였다. 유기상을 증발하여 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 281mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00247
단계 2: 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(141mg, 0.520mmol), 수산화칼륨 45% aq. 용액(5ml) 및 1-프로판올(5ml)을 출발 물질이 소모될 때까지 수시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 용매를 증발시켰다. 물을 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 164mg의 표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS [M+1] 291.1
단계 3: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(81mg, 0.279mmol), DCM(4ml), EDCI(59mg, 0.307mmol), HOBt(41mg, 0.307mmol), DIPEA(0.097ml, 0.558mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.032ml, 0.307mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 43mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00248
실시예 116: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸-아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
단계 1: 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
4-아미노메틸테트라하이드로피란 하이드로클로라이드(440mg, 2.90mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(200mg, 0.968mmol), 트리에틸아민(0.405ml, 2.90mmol) 및 NMP(2ml)를 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 200℃에서 30분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 수회 세척하였다. 유기상을 증발하여 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 207mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00249
단계 2: 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산
2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(207mg, 0.726mmol), 수산화칼륨 45% aq. 용액(5ml) 및 1-프로판올(5ml)을 출발 물질이 소모될 때까지 수시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 용매를 증발시켰다. 물을 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 증발하여 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 44mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00250
단계 3: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(44mg, 0.145mmol), DCM(4ml), EDCI(30mg, 0.159mmol), HOBt(21mg, 0.159mmol), DIPEA(0.050ml, 0.289mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.017ml, 0.159mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 36mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00251
실시예 117: 2-(사이클로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
단계 1: 2-(사이클로프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴
사이클로프로필아민(1.011ml, 14.52mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(300mg, 1.452mmol) 및 에탄올(2ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 30분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 수회 세척하였다. 유기상을 증발하여 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여 395mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00252
단계 2: 2-(사이클로프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산
2-(사이클로프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴(295mg, 1.298mmol), 수산화칼륨 45% aq. 용액(10ml) 및 1-프로판올(10ml)을 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 155℃에서 30 내지 45분 동안 높은 흡광도로 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 용매를 증발시켰다. 물을 증발 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 315mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00253
단계 3: 2-(사이클로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
2-(사이클로프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴산(80mg, 0.325mmol), DCM(4ml), EDCI(69mg, 0.357mmol), HOBt(48mg, 0.357mmol), DIPEA(0.113ml, 0.650mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.038ml, 0.357mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 먼저 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 최종적으로 분취용 HPLC로 정제하여 13mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00254
실시예 118: 2,3-디메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1H-인돌-7-카복스아미드
단계 1: 2,3-디메틸-1H-인돌-7-카복실산
2-부타논(2.375ml, 26.5mmol)을 2-하이드라지노벤조산 하이드로클로라이드(5g, 26.5mmol) 및 아세트산(50ml)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(50ml)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 증발하여 건조시켰다. 생성물을 에탄올로부터 결정화하여 1.762g의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00255
단계 2: 2,3-디메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1H-인돌-7-카복스아미드
2,3-디메틸-1H-인돌-7-카복실산(100mg, 0.529mmol), DCM(4ml), EDCI(111mg, 0.581mmol), HOBt(79mg, 1.057mmol), DIPEA(0.184ml, 1.057mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(48mg, 0.581mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Na2CO3 용액, 1M HCl 용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 결정화하여 43mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00256
실시예 119: N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-1H-인돌-7-카복스아미드
단계 1: 5- N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-1H-인돌-7-카복스아미드
1H-인돌-7-카복실산(100mg, 0.621mmol), 디클로로메탄(3ml), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(143mg, 0.745mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(84mg, 0.621mmol), N,N-디이소프로필에틸아민; DIPEA(0.324ml, 1.862mmol) 및 3-에틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(119mg, 0.807mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 139mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00257
실시예 120: N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복스아미드
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복실산(100mg, 0.564mmol), 디클로로메탄(3ml), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(130mg, 0.677mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(76mg, 0.564mmol), N,N-디이소프로필에틸아민; DIPEA(0.295ml, 1.693mmol) 및 3-에틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(108mg, 0.764mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 80mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00258
실시예 121: 2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(3-플루오로페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(500mg, 3.22mmol) 및 3-플루오로아닐린(716mg, 6.45mmol)을 혼합하고, 마이크로파 오븐에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축하였다. 639mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00259
단계 2: 2-(3-플루오로페닐아미노)니코틴산
메탄올(9ml) 및 물(2ml) 중 메틸 2-(3-플루오로페닐아미노)니코티네이트(639mg, 2.60mmol) 및 수산화칼륨(437mg, 7.79mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 물로 희석하고, pH를 2 M HCl을 첨가하여 2로 조절하였다. 수성 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 538mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00260
단계 3: 2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(10ml) 중 2-(3-플루오로페닐아미노)니코틴산(538mg, 2.317mmol), EDCI(533mg, 2.78mmol), HOBt(94mg, 0.695mmol), DIPEA(1.211ml, 6.95mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.293ml, 2.78mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 310mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00261
실시예 122: 2-(2-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(2-플루오로페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(500mg, 3.22mmol) 및 2-플루오로아닐린(716mg, 6.45mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과제거하였다. 502mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00262
단계 2: 2-(2-플루오로페닐아미노)니코틴산
메틸 2-(2-플루오로페닐아미노)니코티네이트(502mg, 2.039mmol) 및 수산화칼륨(343mg, 6.12mmol)의 메탄올(8ml) 및 물(2ml) 중 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 물로 희석하고, pH를 2 M HCl을 첨가하여 2로 조절하였다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 419mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00263
단계 3: 2-(2-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(10ml) 중 2-(2-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.419g, 1.804mmol), EDCI(415mg, 2.165mmol), HOBt(73mg, 0.541mmol), DIPEA(0.943ml, 5.41mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.228ml, 2.165mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 201mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00264
실시예 123: 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)니코티네이트
ACN(3ml) 중 2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.30g, 1.934mmol), 4,4-디플루오로사이클로헥실아민 하이드로클로라이드(0.332g, 1.934mmol) 및 트리에틸아민(0.539ml, 3.87mmol)을 마이크로파 오븐에서 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과제거하고, ACN으로 세정하였다. 여과물을 농축하고, 약간의 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과제거하였다. 여과물을 농축하여 404mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)니코틴산
물(2ml) 및 메탄올(8ml) 중 메틸 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)니코티네이트(0.404g, 1.495mmol) 및 수산화칼륨(0.252g, 4.48mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 물로 희석하고, pH를 2 M HCl을 첨가하여 2로 조절하였다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 328mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00265
단계 3: 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(8ml) 중 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)니코틴산(0.328g, 1.280mmol), EDCI(0.294g, 1.536mmol), HOBt(0.052g, 0.384mmol), DIPEA(0.669ml, 3.84mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.162ml, 1.536mmol)을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 288mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00266
실시예 124: 5-브로모-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
단계 1: 메틸 5-브로모-2-(프로필아미노)벤조에이트
메틸 2-아미노-5-브로모벤조에이트(0.5g, 2.173mmol)를 디클로로에탄(15ml)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 아세트산(0.311ml, 5.43mmol), 프로피온알데히드(0.166ml, 2.282mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.921g, 4.35mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 이어서, 물(15ml)을 첨가하였다. 유기상을 1 M Na2CO3 및 염수로 세척하고, 이어서, 건조시키고, 농축시켰다. 527mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00267
단계 2: 5-브로모-2-(프로필아미노)벤조산
메탄올(8ml) 및 물(2ml) 중 메틸 5-브로모-2-(프로필아미노)벤조에이트(0.527g, 1.937mmol) 및 수산화칼륨(0.326g, 5.81mmol)을 8시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 물로 희석하고, pH를 2 M HCl을 첨가하여 2로 조절하였다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 454mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00268
단계 3: 5-브로모-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
DCM(8ml) 중 5-브로모-2-(프로필아미노)벤조산(450mg, 1.743mmol), EDCI(401mg, 2.092mmol), HOBt(70.7mg, 0.523mmol), DIPEA(1.215ml, 6.97mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.220ml, 2.092mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 318mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00269
실시예 125: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.4g, 2.58mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸아민(0.888ml, 7.74mmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 150℃에서 13시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 89mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00270
단계 2: 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일아미노)니코틴산
메탄올(2ml) 및 물(0.5ml) 중 메틸 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일아미노)니코티네이트(89mg, 0.339mmol) 및 수산화칼륨(57.1mg, 1.018mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 물로 희석하고, pH를 2 M HCl을 첨가하여 2로 조절하였다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 77mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일아미노)-니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일아미노)니코틴산(77mg, 0.310mmol), EDCI(71mg, 0.372mmol), HOBt(13mg, 0.093mmol), DIPEA(0.162ml, 0.931mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.039ml, 0.372mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 41mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00271
실시예 126: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(프로필아미노)티오펜-3-카복스아미드
단계 1: 메틸 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)프로파노에이트
메틸 2-머캅토아세테이트(50.0g, 0.47 mol) 및 메틸 아크릴레이트(44.7mL, 0.49mmol)의 DCM(500mL) 중 0℃에서의 용액에 피페리딘(3개 액적)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 80.9g.
Figure 112015042579771-pct00272
단계 2: 메틸 4-옥소테트라하이드로티오펜-3-카복실레이트
THF(100mL) 중 NaOMe(10.16g, 187.5mmol)의 현탁액에 메틸 3-((2-메톡시-2-옥소에틸)티오)프로파노에이트(30.0g, 156.3mmol)의 THF(50mL) 중 용액을 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 1N HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 감압하에 농축하였다. 조 잔사를 헥산-EtOAc(10%)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 10.2g.
Figure 112015042579771-pct00273
단계 3: 메틸 4-아미노티오펜-3-카복실레이트
메틸 4-옥소테트라하이드로티오펜-3-카복실레이트(10g, 63.29mmol)의 MeCN(50mL) 중 용액에 NH2OH.HCl(8.73g, 126.6mmol)을 첨가하고, 이를 2시간 동안 환류시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 고형물을 물에 용해시키고, aq.NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 7.6g.
Figure 112015042579771-pct00274
단계 4: 메틸 4-프로피온아미도티오펜-3-카복실레이트
메틸 4-아미노티오펜-3-카복실레이트(5.7mL, 71.7mmol)의 DCM(80mL) 중 용액에 EDCI(10.9g, 57.3mmol), HOBt(7.7g, 57.3mmol) 및 DIPEA(25.6mL, 143.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 프로피온산(7.5g, 47.8mmol)의 DCM(80mL) 중 용액을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 헥산-EtOAc(10%)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 엷은 녹색 결정성 고형물로서 수득하였다. 수율: 7.6g.
Figure 112015042579771-pct00275
단계 5: 메틸 4-(프로필아미노)티오펜-3-카복실레이트
메틸 4-프로피온아미도티오펜-3-카복실레이트(5.0g, 23.4mmol)의 THF(50mL) 중 용액에 BH3-DMS(10.4mL, 117.4mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 헥산-EtOAc(15%)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 1.02g.
Figure 112015042579771-pct00276
단계 6: 4-(프로필아미노)티오펜-3-카복실산
메틸 4-(프로필아미노)티오펜-3-카복실레이트(0.4g, 2.0mmol)의 EtOH(5mL) 중 용액에 10% 수성 NaOH 용액(2mL)을 첨가하고, 7℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, aq.NaHSO3 용액을 사용하여 pH 약 7로 중성화시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.33g.
Figure 112015042579771-pct00277
단계 7: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(프로필아미노)티오펜-3-카복스아미드
4-(프로필아미노)티오펜-3-카복실산(0.33g, 1.78mmol)의 DCM(10mL) 중 용액에 EDCI(0.513g, 2.6mmol), HOBt(0.361g, 2.6mmol) 및 DIPEA(1.0mL, 5.35mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸부트-3-인-2-아민(0.192g, 2.3mmol)의 DCM(2mL) 중 용액을 첨가하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 헥산-EtOAc(30%)를 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 수율: 0.25g(56%);
Figure 112015042579771-pct00278
실시예 127: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.50g, 3.22mmol) 및 아닐린(0.587ml, 6.45mmol)을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(30ml)에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 0.716g의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 2-(페닐아미노)니코틴산
메탄올(5ml) 및 물(2ml) 중 메틸 2-(페닐아미노)니코티네이트(0.716g, 3.14mmol) 및 수산화칼륨(0.528g, 9.41mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. pH를 1 M HCl을 첨가하여 2로 조절하였다. 이를 2 x EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 0.653g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00279
단계 3: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(페닐아미노)니코틴산(0.653g, 3.05mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.353ml, 3.35mmol), 트리에틸아민(1.275ml, 9.14mmol) 및 50% 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(3.63ml, 6.10mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10ml)에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 257mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00280
실시예 128: 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-니코틴아미드
단계 1: 2-(3급-부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카복실산(0.95g, 4.21mmol) 및 3급-부틸아민(4.43ml, 42.1mmol)을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 과량의 3급-부틸아민을 증발시키고, 반응 혼합물을 1 M HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.91g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00281
단계 2: 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3급-부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산(0.1g, 0.381mmol), EDCI(88mg, 0.458mmol), HOBt(15mg, 0.114mmol), DIPEA(0.166ml, 0.953mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.048ml, 0.458mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M NaOH로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 80mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00282
실시예 129: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드
단계 1: 5-클로로-2-(페닐아미노)니코틴산
메틸 2,5-디클로로니코티네이트(0.309g, 1.500mmol) 및 아닐린(0.140g, 1.500mmol)을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 76mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00283
단계 2: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-클로로-2-(페닐아미노)니코틴산(76mg, 0.306mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.035ml, 0.336mmol), EDCI(70mg, 0.367mmol), HOBt(12mg, 0.092mmol) 및 DIPEA(0.117ml, 0.672mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10ml)에 용해시키고, 물 및 1 M NaOH로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 31mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00284
실시예 130: 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)티오펜-3-카복스아미드
단계 1: 메틸 2-(부틸아미노)티오펜-3-카복실레이트
DCM(20ml) 중 메틸 2-아미노-3-티오펜카복실레이트(1g, 6.36mmol), 빙초산(0.401ml, 7.00mmol), 부티르알데히드(0.631ml, 7.00mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.348g, 6.36mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaHCO3-용액(20ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 315mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00285
단계 2: 2-(부틸아미노)티오펜-3-카복실산
메탄올(5ml) 및 물(1ml) 중 메틸 2-(부틸아미노)티오펜-3-카복실레이트(0.315g, 1.477mmol) 및 수산화칼륨(0.166g, 2.95mmol)을 9시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고, 반응 혼합물을 물(25ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. pH를 1 M HCl을 첨가하여 1로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 222mg의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)티오펜-3-카복스아미드
DCM(5ml) 중 2-(부틸아미노)티오펜-3-카복실산(222mg, 1.114mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.129ml, 1.225mmol), EDCI(256mg, 1.337mmol), HOBt(45.2mg, 0.334mmol) 및 DIPEA(0.427ml, 2.451mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20ml)에 용해시키고, 1 M NaOH로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 26mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00286
실시예 131: 2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(4-플루오로페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.5g, 3.22mmol) 및 4-플루오로아닐린(6,45mmol, 0.62ml)의 혼합물을 혼합하고, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 조 생성물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 이로서 554mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00287
단계 2: 2-(4-플루오로페닐아미노)니코틴산
메탄올/물 4:1(10ml) 중 메틸 2-(4-플루오로페닐아미노)니코티네이트(0.554g, 2.250mmol)의 용액에 수산화칼륨(0.379g, 6.75mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1.5시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시켰다. 남아있는 수성 용액을 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 풀링하고(pooled), 건조시키고, 증발시켜 건조시켰다. 수율: 0.47g.
Figure 112015042579771-pct00288
단계 3: 2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
2-(4-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.466g, 2.007mmol) 및 DCM(6ml)을 혼합하였다. EDCI(0.462g, 2.408mmol), HOBt(0.081g, 0.602mmol) 및 DIPEA(0.769ml, 4.41mmol)를 첨가하였다. 1,1-디메틸프로파길아민(0.211ml, 2.007mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 세척하였다. 유기층을 증발하여 건조시켰다. 분취용 HPLC로 165mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00289
실시예 132: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-피리미딘-5-카복스아미드
단계 1: 에틸 2-(메틸티오)-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복실레이트
에탄올(2ml) 중 에틸 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카복실레이트(0.6g, 2.58mmol) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민(0.384g, 2.58mmol)을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고, 물로 4회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 243mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00290
단계 2: 에틸 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복실레이트
에탄올(57ml) 중 에틸 2-(메틸티오)-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.990g, 2.87mmol)를 10% Pd/C 70 mm CatCart, 풀(full) H2, 1ml/min 유속을 사용하는 H-큐브를 사용하여 60℃에서 수소화하였다. 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 187mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00291
단계 3: 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복실산
메탄올(3ml) 및 물(1ml) 중 에틸 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.187g, 0.625mmol) 및 수산화칼륨(0.105g, 1.875mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. pH를 2 M HCl을 첨가하여 2로 조절하였다. 이를 EtOAc로 3회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 103mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00292
단계 4: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복스아미드
DCM(3ml) 중 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복실산(0.04g, 0.148mmol), EDCI(34mg, 0.177mmol), HOBt(6mg, 0.044mmol), DIPEA(0.051ml, 0.295mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.020ml, 0.192mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M NaOH로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 14mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00293
실시예 133: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)니코틴산
메탄올(8ml) 및 물(2ml) 중 메틸 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)니코티네이트(0.376g, 1.552mmol)의 용액에 수산화칼륨(0.087g, 1.552mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시키고, 남아있는 수성 상을 2 M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 풀링하고, 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 245mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00294
단계 2: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)니코틴산(0.07g, 0.307mmol)의 DCM(3ml) 중 용액에 EDCI(0.071g, 0.368mmol), HOBt(0.012g, 0.092mmol), DIPEA(0.107ml, 0.614mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.042ml, 0.399mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 1 M NaOH 및 물로 세척하고, 증발하여 건조시켰다. 분취용 HPLC를 59mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00295
실시예 134: 3-((4-클로로페닐)아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)이소니코틴아미드.
단계 1: 3-((4-클로로페닐)아미노)이소니코틴산
3-플루오로이소니코틴산(500mg, 3.54mmol) 및 4-클로로아닐린(450mg, 3.54mmol)을 무수 THF에 아르곤하에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. LiHMDS(1.0 M, 10.63mmol, 10.63mL)의 용액을 -78℃에서 시린지를 사용하여 적가하고, 반응 혼합물을 주위온도로 가온하도록 하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응을 수성 NH4Cl(10mL)로 켄칭하고, 10% MeOH: DCM(15 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, anh.Na2SO4로 건조하였다. 조 물질을 어떠한 정제 없이 다음 단계에 적용하였다.
Figure 112015042579771-pct00296
단계 2: 3-((4-클로로페닐)아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)이소니코틴아미드
3-((4-클로로페닐)아미노)이소니코틴산(280mg, 1.13mmol)의 DCM 중 교반된 현탁액에 DIPEA(0.4mL, 2.251mmol) 및 HATU(428mg, 1.13mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1,1-디메틸프로파길아민(0.11mL, 1.13mmol)을 반응 혼합물에 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 차가운 얼음물(5.0mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(10mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여 100mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00297
실시예 135: 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-3,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
단계 1: 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-3,5-디플루오로벤조산
2-브로모-3,5-디플루오로벤조산(0.2g, 0.844mmol), 3,3-디플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.222g, 1.688mmol), 구리 분말(3.2mg, 0.051mmol), 브롬화구리(I)(6.1mg, 0.042mmol), 탄산칼륨(0.257g, 1.857mmol) 및 무수 DMF(4ml)를 마이크로파 조사로 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 약간의 EtOAc를 첨가하고, 유기상을 0.5 M 시트르산으로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.212g의 조 화합물을 수득하고, 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112015042579771-pct00298
단계 2: 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-3,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-3,5-디플루오로벤조산(0.212g, 0.591mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.068ml, 0.650mmol), HOBt(0.088g, 0.650mmol), EDCI(0.125g, 0.650mmol) 및 DIPEA(0.113ml, 0.650mmol)를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 0.05ml(0.475mmol)의 1,1-디메틸프로파길아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.018g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00299
실시예 136: 3-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)티오펜-2-카복스아미드
단계 1: 에틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)티오펜-2-카복실레이트
디-3급-부틸 디카보네이트(0.501g, 2.294mmol)를 에틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트(0.357g, 2.085mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.255g, 2.085mmol)의 무수 피리딘(10ml) 중 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 농축하여 건조시킨 후, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 1 M NaHCO3 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.279g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00300
단계 2: 3-(3급-부톡시카보닐아미노)티오펜-2-카복실산
에틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)티오펜-2-카복실레이트(0.279g, 1.028mmol)의 THF(4ml) 및 메탄올(2ml) 중 용액에 H2O(1ml)에 용해시킨 나트륨 하이드록사이드 펠릿(0.123g, 3.08mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시킨 후, pH를 2 M HCl을 사용하여 5로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.230g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00301
단계 3: 3급-부틸 2-(2-메틸부트-3-인-2-일카바모일)티오펜-3-일카바메이트
DCM(5ml) 중 3-(3급-부톡시카보닐아미노)티오펜-2-카복실산(0.230g, 0.945mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.109ml, 1.040mmol), HOBt(0.141g, 1.040mmol), EDCI(0.199g, 1.040mmol) 및 DIPEA(0.346ml, 1.985mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.215g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00302
단계 4: 3-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)티오펜-2-카복스아미드
티오닐 클로라이드(0.458ml, 6.27ml)를 3급-부틸 2-(2-메틸부트-3-인-2-일카바모일)티오펜-3-일카바메이트(0.215g, 0.697mmol)의 무수 메탄올(10ml) 중 교반된 용액에 0℃에서 N2 분위기하에 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하여 건조시킨 후, 약간의 1 M Na2CO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.040g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00303
단계 5: 3-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)티오펜-2-카복스아미드
이소부티르알데히드(0.023ml, 0.250mmol) 및 빙초산(0.033ml, 0.576mmol)을 DCM(10ml) 중 3-아미노-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)티오펜-2-카복스아미드(0.040g, 0.192mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.183g, 0.864mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 10ml의 물로 켄칭하고, 수득한 층을 분리하였다. 유기상을 1 M Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 화합물 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.022g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00304
실시예 137: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 에틸 5-플루오로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)니코티네이트
물(0.022ml, 1.228mmol)을 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(0.056g, 0.061mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐(0.053g, 0.092mmol), 5-아미노-3-메틸이소티아졸 하이드로클로라이드(0.222g, 1.473mmol), 탄산나트륨(0.182g, 1.719mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.118g, 1.228mmol), 2-클로로-5-플루오로니코틴산 에틸 에스테르(0.188ml, 1.228mmol) 및 무수 톨루엔(7ml)의 혼합물에 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 약간의 THF를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 여과 후, 여과물을 증발하여 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.014g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00305
단계 2: 5-플루오로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)니코틴산
수산화리튬(9.2mg, 0.384mmol)을 에틸 5-플루오로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)니코티네이트(0.054g, 0.192mmol)의 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl로 산성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.033g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00306
단계 3: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)니코틴산(0.033g, 0.130mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.015ml, 0.143mmol), HOBt(0.019g, 0.143mmol), EDCI(0.027g, 0.143mmol) 및 DIPEA(0.048ml, 0.274mmol)를 실온에서 주말 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 6.3mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00307
실시예 138: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(피리딘-3-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 메틸 5-클로로-2-(피리딘-3-일아미노)니코티네이트
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.67mg, 7.28μmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(4.99mg, 8.01μmol), 3-아미노피리딘(0.137g, 1.456mmol), 탄산세슘(0.664g, 2.039mmol), 메틸 2,5-디클로로니코티네이트(0.3g, 1.456mmol) 및 1,4-디옥산(3ml)을 100℃에서 밤새 아르곤 분위기하에 가열하였다. 약간의 THF를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발하여 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.073g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00308
단계 2: 5-클로로-2-(피리딘-3-일아미노)니코틴산
수산화리튬(0.013g, 0.554mmol)을 메틸 5-클로로-2-(피리딘-3-일아미노)니코티네이트(0.073g, 0.277mmol)의 THF(3ml) 및 H2O(1ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.025g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00309
단계 3: 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(피리딘-3-일아미노)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-클로로-2-(피리딘-3-일아미노)니코틴산(0.025g, 0.100mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.012ml, 0.110mmol), HOBt(0.015g, 0.110mmol), EDCI(0.021g, 0.110mmol) 및 DIPEA(0.019ml, 0.110mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 4.4mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00310
실시예 139: 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.3g, 1.934mmol), 3,3-디플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(0.278g, 1.934mmol), 트리에틸아민(0.539ml, 3.87mmol) 및 DMF(3ml)를 마이크로파 조사로 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 약간의 EtOAc를 첨가하고, 유기상을 H2O로 3회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.166g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00311
단계 2: 메틸 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)니코티네이트
메틸 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)니코티네이트(0.166g, 0.685mmol), N-클로로석신이미드(0.092g, 0.685mmol) 및 DMF(5ml)를 65℃에서 7시간 동안 교반하였다. 0.025g(0.187mmol) N-클로로석신이미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 65℃에서 교반하였다. 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.185g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00312
단계 3: 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)니코틴산
수산화리튬(0.032g, 1.337mmol)을 메틸 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)니코티네이트(0.185g, 0.669mmol)의 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.159g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00313
단계 4: 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)니코틴산(0.159g, 0.605mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.070ml, 0.666mmol), HOBt(0.090g, 0.666mmol), EDCI(0.128g, 0.666mmol) 및 DIPEA(0.116ml, 0.666mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.147g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00314
실시예 140: 2-(6-사이클로펜틸피리딘-3-일아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(6-사이클로펜틸피리딘-3-일아미노)-5-플루오로니코티네이트
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(4.50mg, 4.91μmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(3.36mg, 5.40μmol), 6-사이클로펜틸피리딘-3-아민(0.159g, 0.982mmol), 탄산세슘(0.448g, 1.375mmol), 2-클로로-5-플루오로니코틴산 에틸 에스테르(0.150ml, 0.982mmol) 및 1,4-디옥산(3ml)을 100℃에서 4시간 동안 아르곤 분위기하에 가열하였다. 약간의 THF를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발하여 건조시켰다. 0.324g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00315
단계 2: 2-(6-사이클로펜틸피리딘-3-일아미노)-5-플루오로니코틴산
수산화리튬(0.047g, 1.967mmol)을 에틸 2-(6-사이클로펜틸피리딘-3-일아미노)-5-플루오로니코티네이트(0.324g, 0.984mmol)의 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물 및 DCM을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조하였다. 0.190g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00316
단계 3: 2-(6-사이클로펜틸피리딘-3-일아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(6-사이클로펜틸피리딘-3-일아미노)-5-플루오로니코틴산(0.100g, 0.332mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.038ml, 0.365mmol), HOBt(0.049g, 0.365mmol), EDCI(0.070g, 0.365mmol) 및 DIPEA(0.064ml, 0.365mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.092g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00317
실시예 141: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코티네이트
메틸 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)니코티네이트(0.156g, 0.651mmol), 3,3-디플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(0.093g, 0.651mmol), 트리에틸아민(0.182ml, 1.302mmol) 및 DMF(3ml)를 마이크로파 조사로 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 약간의 EtOAc를 첨가하고, 유기상을 H2O로 3회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.018g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00318
단계 2: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산
수산화리튬(2.78mg, 0.116mmol)을 메틸 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코티네이트(0.018g, 0.058mmol)의 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.013g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00319
단계 3: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸) 니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴산(0.013g, 0.044mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(5.1㎕, 0.048mmol), HOBt(6.52mg, 0.048mmol), EDCI(9.26mg, 0.048mmol) 및 DIPEA(8.4㎕, 0.048mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 5.4mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00320
실시예 142: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(펜에틸아미노)니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(펜에틸아미노)니코티네이트
에틸 2-클로로니코티네이트(0.161ml, 1.078mmol), 펜에틸아민(0.406ml, 3.23mmol) 및 무수 에탄올(2ml)을 마이크로파 조사로 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 약간의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.250g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00321
단계 2: 2-(펜에틸아미노)니코틴산
수산화리튬(0.044g, 1.850mmol)을 에틸 2-(펜에틸아미노)니코티네이트(0.250g, 0.925mmol)의 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 추가로 2시간 동안 환류시켰다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 1 M HCl을 사용하여 3으로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.173g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00322
단계 3: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(펜에틸아미노)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(펜에틸아미노)니코틴산(0.100g, 0.413mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.048ml, 0.454mmol), HOBt(0.061g, 0.454mmol), EDCI(0.087g, 0.454mmol) 및 DIPEA(0.079ml, 0.454mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.025ml(0.238mmol)의 1,1-디메틸프로파길아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.025g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00323
실시예 143: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3-페닐프로필아미노)니코틴아미드
단계 1: 에틸 2-(3-페닐프로필아미노)니코티네이트
에틸 2-클로로니코티네이트(0.161ml, 1.078mmol), 3-페닐프로필아민(0.460ml, 3.23mmol) 및 무수 에탄올(2ml)을 마이크로파 조사로 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 약간의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.285g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00324
단계 2: 2-(3-페닐프로필아미노)니코틴산
수산화리튬(0.048g, 2.005mmol)을 에틸 2-(3-페닐프로필아미노)니코티네이트(0.285g, 1.002mmol)의 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 추가로 2시간 동안 환류시켰다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 1 M HCl을 사용하여 3으로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.236g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00325
단계 3: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3-페닐프로필아미노)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-페닐프로필아미노)니코틴산(0.100g, 0.390mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.045ml, 0.429mmol), HOBt(0.058g, 0.429mmol), EDCI(0.082g, 0.429mmol) 및 DIPEA(0.075ml, 0.429mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.025ml(0.238mmol)의 1,1-디메틸프로파길아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.063g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00326
실시예 144: 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페녹시)프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 에틸 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페녹시)프로필아미노)니코티네이트
2-클로로-5-플루오로니코틴산 에틸 에스테르(0.150ml, 0.982mmol), 3-(4-플루오로페녹시)-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(0.606g, 2.95mmol), 트리에틸아민(0.411ml, 2.95mmol) 및 무수 에탄올(2ml)을 마이크로파 조사로 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 약간의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.197g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00327
단계 2: 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페녹시)프로필아미노)니코틴산
수산화리튬(0.028g, 1.171mmol)을 에틸 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페녹시)프로필아미노)니코티네이트(0.197g, 0.586mmol)의 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 1 M HCl을 사용하여 3으로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.173g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00328
단계 3: 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페녹시)프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페녹시)프로필아미노)니코틴산(0.100g, 0.324mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.038ml, 0.357mmol), HOBt(0.048g, 0.357mmol), EDCI(0.068g, 0.357mmol) 및 DIPEA(0.062ml, 0.357mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.025ml(0.238mmol)의 1,1-디메틸프로파길아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.073g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00329
실시예 145: 5-플루오로-2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 에틸 5-플루오로-2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸아미노)니코티네이트
2-클로로-5-플루오로니코틴산 에틸 에스테르(0.150ml, 0.982mmol), 2-(4-플루오로페녹시)에탄아민(0.152g, 0.982mmol), 트리에틸아민(0.411ml, 2.95mmol) 및 무수 에탄올(2ml)을 마이크로파 조사로 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 약간의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 역상 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.056g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00330
단계 2: 5-플루오로-2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸아미노)니코틴산
수산화리튬(8.32mg, 0.347mmol)을 에틸 5-플루오로-2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸아미노)니코티네이트(0.056g, 0.174mmol)의 THF(3ml) 및 H2O(2ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 1 M HCl을 사용하여 3으로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.045g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00331
단계 3: 5-플루오로-2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸아미노)니코틴산(0.050g, 0.170mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.020ml, 0.187mmol), HOBt(0.025g, 0.187mmol), EDCI(0.036g, 0.187mmol) 및 DIPEA(0.033ml, 0.187mmol)를 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.046g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00332
실시예 146: 5-클로로-2-(3-에톡시프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 5-클로로-2-(3-에톡시프로필아미노)니코틴산
프로필렌 글리콜, 모노에틸 에테르(0.240ml, 2.086mmol), 데스-마르틴 퍼요오디난(DCM 중 15%, 5.41ml, 2.61mmol) 및 무수 DCE(10ml)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 무수 DCE(2ml)에 용해시킨 2-아미노-5-클로로 니코틴산(0.3g, 1.738mmol) 및 빙초산(0.249ml, 4.35mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.737g, 3.48mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 10ml의 물로 켄칭하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 DCE로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켰다. 0.171g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00333
단계 2: 5-클로로-2-(3-에톡시프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-클로로-2-(3-에톡시프로필아미노)니코틴산(0.100g, 0.387mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.045ml, 0.425mmol), HOBt(0.057g, 0.425mmol), EDCI(0.082g, 0.425mmol) 및 DIPEA(0.074ml, 0.425mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.061g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00334
실시예 147: 2-(2-3급-부톡시에틸아미노)-5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 2-(2-3급-부톡시에틸아미노)-5-클로로니코틴산
2-(3급-부톡시)에탄올(0.183ml, 1.391mmol), 데스-마르틴 퍼요오디난(DCM 중 15%, 3.62ml, 1.738mmol) 및 무수 DCE(10ml)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCE(2ml)에 용해시킨 2-아미노-5-클로로 니코틴산(0.2g, 1.159mmol) 및 빙초산(0.166ml, 2.90mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.491g, 2.318mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 10ml의 물로 켄칭하였다. pH를 2 M HCl을 사용하여 5로 조절하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 불순한 생성물 혼합물(0.42g, 순도 최대 50%)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure 112015042579771-pct00335
단계 2: 2-(2-3급-부톡시에틸아미노)-5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2-3급-부톡시에틸아미노)-5-클로로니코틴산(0.100g, 0.367mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.042ml, 0.403mmol), HOBt(0.054g, 0.403mmol), EDCI(0.077g, 0.403mmol) 및 DIPEA(0.070ml, 0.403mmol)를 실온에서 주말 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.043g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00336
실시예 148: 5-클로로-2-(2-에톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 5-클로로-2-(2-에톡시에틸아미노)니코틴산
2-에톡시에탄올(0.137ml, 1.391mmol), 데스-마르틴 퍼요오디난(DCM 중 15%, 3.59ml, 1.738mmol) 및 무수 DCE(10ml)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCE(2ml)에 용해시킨 2-아미노-5-클로로 니코틴산(0.2g, 1.159mmol) 및 빙초산(0.166ml, 2.90mmol)을 서서히 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.491g, 2.318mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 10ml의 물로 켄칭하였다. pH를 2 M HCl을 사용하여 5로 조절하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.039g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00337
단계 2: 5-클로로-2-(2-에톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-클로로-2-(2-에톡시에틸아미노)니코틴산(0.039g, 0.159mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.018ml, 0.175mmol), HOBt(0.024g, 0.175mmol), EDCI(0.034g, 0.175mmol) 및 DIPEA(0.031ml, 0.175mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.025g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00338
실시예 149: 2-(3-플루오로-4-메틸페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(3-플루오로-4-메틸페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.3g, 1.934mmol) 및 3-플루오로-4-메틸아닐린(0.217ml, 1.934mmol)을 마이크로파 조사로 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.419g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00339
단계 2: 2-(3-플루오로-4-메틸페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.077g, 3.22mmol)을 메틸 2-(3-플루오로-4-메틸페닐아미노)니코티네이트(0.419g, 1.610mmol)의 THF(6ml) 및 H2O(3ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 1 M HCl을 사용하여 3으로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켰다. 0.318g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00340
단계 3: 2-(3-플루오로-4-메틸페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-플루오로-4-메틸페닐아미노)니코틴산(0.100g, 0.406mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.047ml, 0.447mmol), HOBt(0.060g, 0.447mmol), EDCI(0.086g, 0.447mmol) 및 DIPEA(0.078ml, 0.447mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.060g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00341
실시예 150: 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.3g, 1.934mmol) 및 3-클로로-p-아니시딘(0.494ml, 3.87mmol)을 마이크로파 조사로 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하고, 2 M HCl로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.150g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00342
단계 2: 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.025g, 1.025mmol)을 메틸 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)니코티네이트(0.150g, 0.512mmol)의 THF(6ml) 및 H2O(3ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.092g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00343
단계 3: 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.092g, 0.330mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.038ml, 0.363mmol), HOBt(0.049g, 0.363mmol), EDCI(0.070g, 0.363mmol) 및 DIPEA(0.063ml, 0.363mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.051g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00344
실시예 151: 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.3g, 1.934mmol) 및 3,5-디플루오로아닐린(0.387ml, 3.87mmol)을 마이크로파 조사로 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.450g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00345
단계 2: 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.082g, 3.41mmol)을 메틸 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)니코티네이트(0.450g, 1.703mmol)의 THF(6ml) 및 H2O(3ml) 중 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl을 사용하여 4로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켰다. 0.399g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00346
단계 3: 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)니코틴산(0.100g, 0.400mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.046ml, 0.440mmol), HOBt(0.059g, 0.440mmol), EDCI(0.084g, 0.440mmol) 및 DIPEA(0.077ml, 0.440mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.083g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00347
실시예 152: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-(디플루오로메틸)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-클로로-5-(디브로모메틸)니코티네이트
N-브로모석신이미드(0.449g, 2.52mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.027g, 0.084mmol)를 메틸 2-클로로-5-메틸니코티네이트(0.156g, 0.840mmol)의 사염화탄소(5ml) 중 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발하여 건조시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.140g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00348
단계 2: 메틸 2-클로로-5-포밀니코티네이트
H2O(1ml) 중 질산은(0.139g, 0.815mmol)을 메틸 2-클로로-5-(디브로모메틸)니코티네이트(0.140g, 0.408mmol)의 2-프로판올(5ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 무기 침전물을 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하였다. 여과물의 층을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 1회 세척하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.076g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00349
단계 3: 메틸 2-클로로-5-(디플루오로메틸)니코티네이트
메틸 2-클로로-5-포밀니코티네이트(0.076g, 0.381mmol)의 DCM(5ml) 중 교반된 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드(0.200ml, 1.523mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 N2 분위기하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 수성 포화된 NaHCO3로 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 3회 세척하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.078g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00350
단계 4: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-(디플루오로메틸)니코틴산
메틸 2-클로로-5-(디플루오로메틸)니코티네이트(0.105g, 0.474mmol), 3,3-디플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(0.068g, 0.474mmol), 트리에틸아민(0.132ml, 0.948mmol) 및 ACN(0.5ml)을 마이크로파 조사로 140℃에서 70분 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 ACN으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, THF(4ml) 및 H2O(2ml)에 재용해시켰다. 수산화리튬(0.023g, 0.948mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl을 사용하여 3으로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켰다. 0.027g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00351
단계 5: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-(디플루오로메틸)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-(디플루오로메틸)니코틴산(0.030g, 0.108mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.012ml, 0.119mmol), HOBt(0.016g, 0.119mmol), EDCI(0.023g, 0.119mmol) 및 DIPEA(0.021ml, 0.119mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 크로마토그래피로 정제하였다. 3.92mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00352
실시예 153: 5-브로모-2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 에틸 5-브로모-2-(에틸아미노)니코티네이트
1,2-디클로로에탄(45ml) 중 에틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트(1.5g, 6.12mmol), 아세트알데히드(0.359ml, 6.43mmol) 및 빙초산(0.876ml, 15.30mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(2.59g, 12.24mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 물(15ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 1M Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 1.07g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00353
단계 2: 5-브로모-2-(에틸아미노)니코틴산
메탄올(10ml) 및 물(2.5ml) 중 에틸 5-브로모-2-(에틸아미노)니코티네이트(1.07g, 3.92mmol) 및 수산화칼륨(0.659g, 11.75mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. pH를 1 M HCl을 첨가하여 2로 조절하였다. 표제 화합물이 침전되고, 이를 여과제거하였다. 0.81g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00354
단계 3: 5-브로모-2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(10ml) 중 5-브로모-2-(에틸아미노)니코틴산(0.81g, 3.31mmol), EDCI(0.760g, 3.97mmol), HOBt(0.134g, 0.992mmol), DIPEA(1.727ml, 9.92mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.417ml, 3.97mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.617g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00355
실시예 154: 5-에톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
단계 1: 에틸 2-아미노-5-하이드록시벤조에이트
에탄올(15ml) 중 2-아미노-5-하이드록시벤조산, 97%(1.0g, 6.53mmol) 및 진한 황산(1.6ml, 11.60mmol)을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 13시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 1 M NaOH를 첨가하여 중성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 1.057g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00356
단계 2: 에틸 2-아세트아미도-5-하이드록시벤조에이트
에탄올(10ml) 중 에틸 2-아미노-5-하이드록시벤조에이트(1.05g, 5.80mmol) 및 아세트산 무수물(0.547ml, 5.80mmol)을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과제거하여 0.927g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00357
단계 3: 에틸 2-아세트아미도-5-에톡시벤조에이트
무수 아세톤(10ml) 중 에틸 2-아세트아미도-5-하이드록시벤조에이트(0.927g, 4.15mmol), 탄산칼륨(2.87g, 20.76mmol) 및 요오도에탄(1.328ml, 16.62mmol)을 7시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 0.973g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00358
단계 4: 에틸 2-아미노-5-에톡시벤조에이트
에틸 2-아세트아미도-5-에톡시벤조에이트(1.038g, 4.13mmol) 및 10% HCl/EtOH(10ml)를 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc로 희석시키고, 포화된 NaHCO3 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 0.695g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00359
단계 5: 에틸 5-에톡시-2-(프로필아미노)벤조에이트
1,2-디클로로에탄(10ml) 중 에틸 2-아미노-5-에톡시벤조에이트(0.695g, 3.32mmol), 프로피온알데히드(0.254ml, 3.49mmol), 빙초산(0.475ml, 8.30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(1.408g, 6.64mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 이러한 혼합물을 1,2-디클로로에탄(10ml)에 용해시켰다. 물(10ml)을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 1 M NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.369g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00360
단계 6: 5-에톡시-2-(프로필아미노)벤조산
메탄올(5ml) 및 물(3ml) 중 에틸 5-에톡시-2-(프로필아미노)벤조에이트(0.369g, 1.468mmol) 및 수산화칼륨(0.247g, 4.40mmol)을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 반응 혼합물을 물에 용해시켰다. pH를 1 M HCl을 첨가하여 2로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.191g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00361
단계 7: 5-에톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드
DCM(5ml) 중 5-에톡시-2-(프로필아미노)벤조산(0.191g, 0.855mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.108ml, 1.027mmol), EDCI(0.197g, 1.027mmol), HOBt(35mg, 0.257mmol) 및 DIPEA(0.447ml, 2.57mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 80mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00362
실시예 155: 2-(3급-부틸아미노)-5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 2-(3급-부틸아미노)-5-클로로니코틴산
2,5-디클로로니코틴산(1.00g, 5.21mmol) 및 3급-부틸아민(1.905g, 26.0mmol)을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, pH를 2 M HCl을 첨가하여 4로 조절하였다. 이를 EtOAc로 2회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.474g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00363
단계 2: 2-(3급-부틸아미노)-5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3급-부틸아미노)-5-클로로니코틴산(114mg, 0.5mmol), 1,1-디메틸-프로파길아민(0.053ml, 0.500mmol), EDCI(0.115g, 0.600mmol), HOBt(20.27mg, 0.150mmol) 및 DIPEA(0.175ml, 1.000mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH-용액 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 77mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00364
실시예 156: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로니코틴산
DMF(3ml) 중 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(0.3g, 1.709mmol), 3,3-디플루오로사이클로-부탄아민 하이드로클로라이드(0.245g, 1.709mmol), 구리(10.86mg, 0.171mmol), 브롬화구리(I)(0.025g, 0.171mmol) 및 탄산칼륨(0.472g, 3.42mmol)을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(5ml)로 희석하고, pH를 0.5 M HCl을 첨가하여 3으로 조절하였다. 이를 EtOAc로 3회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 0.320g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00365
단계 2: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로니코틴산(0.320g, 1.300mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.137ml, 1.300mmol), EDCI(0.299g, 1.560mmol), HOBt(53mg, 0.390mmol) 및 DIPEA(0.679ml, 3.90mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaOH 및 물로 세척하였다, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 44mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00366
실시예 157: 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 에틸 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)니코티네이트
2-클로로-5-플루오로니코틴산 에틸 에스테르(1.00g, 4.91mmol) 및 4-플루오로아닐린(1.092g, 9.82mmol)을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.589g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00367
단계 2: 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)니코틴산
메탄올(8ml) 및 물(2ml) 중 에틸 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)니코티네이트(0.589g, 2.117mmol) 및 수산화칼륨(375mg, 6.69mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 물로 희석하고, pH 값을 2 M HCl을 첨가하여 2로 조절하였다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 523mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00368
단계 3: 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(10ml) 중 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.523g, 2.090mmol), EDCI(0.481g, 2.508mmol), HOBt(85mg, 0.627mmol), DIPEA(1.092ml, 6.27mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.264ml, 2.508mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.310g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00369
실시예 158: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)니코틴아미드
단계 1: 5-플루오로-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)니코틴산
DMF(2ml) 중 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(0.199ml, 1.709mmol), 1,1,1-트리플루오로-이소프로필아민(0.193g, 1.709mmol), 구리(10.86mg, 0.171mmol), 브롬화구리(I)(0.025g, 0.171mmol) 및 탄산칼륨(0.472g, 3.42mmol)을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 물(5ml)로 희석하고, pH를 0.1 M HCl-용액을 첨가하여 3으로 조절하였다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 7mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00370
단계 2: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)니코틴아미드
DCM(1ml) 중 5-플루오로-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)니코틴산(7mg, 0.028mmol), EDCI(7.98mg, 0.042mmol), HOBt(1.875mg, 0.014mmol), DIPEA(0.015ml, 0.083mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(5.84㎕, 0.056mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 1회, 1 M NaOH로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 6mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00371
실시예 159: 4-(4-클로로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 4-(4-클로로페닐아미노)니코틴산
아세토니트릴(5ml) 중 4-클로로니코틴산(2.00g, 12.69mmol) 및 4-클로로아닐린(1.619g, 12.69mmol)을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하였다. pH를 1 M HCl을 첨가하여 2로 조절하였다. 표제 화합물이 침전되고, 이를 여과제거하고, 진공하에 건조시켰다. 2.73g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00372
단계 2: 4-(4-클로로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(10ml) 중 4-(4-클로로페닐아미노)니코틴산(249mg, 1.00mmol), EDCI(0.230g, 1.200mmol), HOBt(40.5mg, 0.300mmol), DIPEA(0.348ml, 2.00mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.126ml, 1.200mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 53mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00373
실시예 160: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드
단계 1: 5-플루오로-2-(페닐아미노)니코틴산
DMF(5ml) 중 중 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(0.331ml, 2.85mmol), 아닐린(0.260ml, 2.85mmol), 구리(0.018g, 0.285mmol), 브롬화구리(I)(0.041g, 0.171mmol) 및 탄산칼륨(0.787g, 5.70mmol)을 마이크로파 반응기에서 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 물(5ml)로 희석하고, pH를 0.1 M HCl을 첨가하여 3으로 조절하였다. 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 48mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00374
단계 2: 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(페닐아미노)니코틴산(0.048g, 0.207mmol), EDCI(0.048g, 0.248mmol), HOBt(14mg, 0.103mmol), DIPEA(0.072ml, 0.413mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.026ml, 0.248mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 1 M NaOH로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 4.7mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00375
실시예 161: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-피리미딘-5-카복스아미드
단계 1: 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-5-카복실산
메탄올(5ml) 및 물(1ml) 중 에틸 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-5-카복실레이트(0.133g, 0.427mmol) 및 수산화칼륨(0.072g, 1.282mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 물로 희석하였다. pH를 0.1 M HCl을 첨가하여 3으로 조절하고, 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 119mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00376
단계 2: N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-5-카복스아미드
DCM(5ml) 중 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-5-카복실산(0.050g, 0.177mmol), EDCI(0.041g, 0.212mmol), HOBt(0.012g, 0.088mmol), DIPEA(0.062ml, 0.353mmol) 및 1,1-디메틸프로파길아민(0.022ml, 0.212mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 1 M NaOH로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 33mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00377
실시예 162: 2-(3급-부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 2-(3급-부틸아미노)-5-플루오로니코틴산
2,5-디플루오로니코틴산(1g, 6.29mmol) 및 3급-부틸아민(6.61ml, 62.9mmol)을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 과량의 아민을 증발시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 1 M HCl을 첨가하여 산성으로 만들고, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.801g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00378
단계 2: 2-(3급-부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3급-부틸아미노)-5-플루오로니코틴산(106mg, 0.500mmol), 1,1-디메틸-프로파길아민(0.053ml, 0.500mmol), EDCI(0.115g, 0.600mmol), HOBt(20.27mg, 0.150mmol) 및 DIPEA(0.174ml, 1.00mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1 M NaOH로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 80mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00379
실시예 163: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-플루오로니코틴아미드
단계 1: 메틸 2,5-디플루오로니코티네이트
DMF(30ml) 중 2,5-디플루오로니코틴산(5g, 31.4mmol), 탄산칼륨(4.34g, 31.4mmol) 및 요오도메탄(2.349ml, 37.7mmol)을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 5회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 4.4g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00380
단계 2: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로니코틴산
아세토니트릴(3ml) 중 메틸 2,5-디플루오로니코티네이트(0.15g, 0.866mmol), 3,3-디플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드(0.124g, 0.866mmol) 및 트리에틸아민(0.242ml, 1.733mmol)을 마이크로파 반응기에서 125℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, THF(6ml) 및 물(3ml)로 희석시켰다. 수산화리튬(0.062g, 2.60mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 물로 희석하고, DCM으로 세척하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl을 첨가하여 1로 조절하였다. 표제 화합물이 침전되고, 여과제거하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켰다. 47mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00381
단계 3: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-플루오로-니코틴아미드
DCM(6ml) 중 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로니코틴산(47mg, 0.191mmol), EDCI(43.9mg, 0.229mmol), HOBt(7.74mg, 0.057mmol), DIPEA(0.133ml, 0.764mmol) 및 3-에틸펜트-1-인-3-아민 하이드로클로라이드(42.3mg, 0.286mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 10.9mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00382
실시예 164: 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로니코틴산(0.06g, 0.244mmol), EDCI(0.056g, 0.292mmol), HOBt(9.88mg, 0.073mmol), DIPEA(0.170ml, 0.975mmol) 및 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.039g, 0.292mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 46mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00383
실시예 165: 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.4g, 2.58mmol) 및 3-플루오로-5-메톡시아닐린(0.354ml, 3.09mmol)을 마이크로파 조사로 120℃에서 50분 동안 가열하였다. 0.1ml(0.873mmol)의 3-플루오로-5-메톡시아닐린을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 120℃에서 조사하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 정제하였다. 0.293g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00384
단계 2: 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.051g, 2.121mmol)을 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 중 메틸 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)니코티네이트(0.293g, 1.061mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.273g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00385
단계 3: 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.191mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.020ml, 0.191mmol), HOBt(0.028g, 0.210mmol), EDCI(0.040g, 0.210mmol) 및 DIPEA(0.037ml, 0.210mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.010ml(0.096mmol) 1,1-디메틸프로파길아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.027g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00386
실시예 166: 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.191mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.025g, 0.191mmol), HOBt(0.028g, 0.210mmol), EDCI(0.040g, 0.210mmol) 및 DIPEA(0.070ml, 0.400mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.012g(0.096mmol) 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.030g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00387
실시예 167: 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.4g, 2.58mmol) 및 3-클로로-5-메톡시아닐린(0.488g, 3.09mmol)을 마이크로파 조사로 120℃에서 50분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 정제하였다. 0.451g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00388
단계 2: 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.074g, 3.08mmol)을 메틸 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)니코티네이트(0.451g, 1.541mmol)의 THF(6ml) 및 H2O(3ml) 중 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.421g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00389
단계 3: 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.179mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.019ml, 0.179mmol), HOBt(0.027g, 0.197mmol), EDCI(0.038g, 0.197mmol) 및 DIPEA(0.066ml, 0.377mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.010ml(0.096mmol) 1,1-디메틸프로파길아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.025g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00390
실시예 168: 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.179mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.024g, 0.179mmol), HOBt(0.027g, 0.197mmol), EDCI(0.038g, 0.197mmol) 및 DIPEA(0.066ml, 0.377mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.012g(0.090mmol)의 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.037g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00391
실시예 169: 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.4g, 2.58mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시아닐린(0.340ml, 2.84mmol)을 마이크로파 조사로 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.633g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00392
단계 2: 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.110g, 4.58mmol)을 메틸 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)니코티네이트(0.633g, 2.291mmol)의 THF(6ml) 및 H2O(3ml) 중 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 먼저 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.495g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00393
단계 3: 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.191mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.020ml, 0.191mmol), HOBt(0.028g, 0.210mmol), EDCI(0.040g, 0.210mmol) 및 DIPEA(0.037ml, 0.210mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, 0.010ml(0.096mmol) 1,1-디메틸프로파길아민을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.023g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00394
실시예 170: 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.191mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.025g, 0.191mmol), HOBt(0.028g, 0.210mmol), EDCI(0.040g, 0.210mmol) 및 DIPEA(0.070ml, 0.400mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, 0.013g(0.096mmol) 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드 및 0.035ml(0.200mmol) DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.033g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00395
실시예 171: 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.200mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.029g, 0.220mmol), HOBt(0.030g, 0.220mmol), EDCI(0.042g, 0.220mmol) 및 DIPEA(0.073ml, 0.420mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.034g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00396
실시예 172: 5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.215mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.032g, 0.237mmol), HOBt(0.032g, 0.237mmol), EDCI(0.045g, 0.237mmol) 및 DIPEA(0.079ml, 0.452mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.034g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00397
실시예 173: 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.4g, 2.58mmol) 및 2,4-디플루오로아닐린(0.310ml, 3.09mmol)을 마이크로파 조사로 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.554g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00398
단계 2: 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.100g, 4.19mmol)을 메틸 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)니코티네이트(0.554g, 2.097mmol)의 THF(6ml) 및 H2O(3ml) 중 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.455g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00399
단계 3: 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.200mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.023ml, 0.220mmol), HOBt(0.030g, 0.220mmol), EDCI(0.042g, 0.220mmol) 및 DIPEA(0.038ml, 0.220mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.017g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00400
실시예 174: 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.200mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.029g, 0.220mmol), HOBt(0.030g, 0.220mmol), EDCI(0.042g, 0.220mmol) 및 DIPEA(0.073ml, 0.420mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.025g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00401
실시예 175: 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)니코티네이트
메틸 2,5-디플루오로니코티네이트(1.0g, 5.78mmol) 및 3-플루오로아닐린(0.555ml, 5.78mmol)을 마이크로파 조사로 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.180g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00402
단계 2: 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.033g, 1.362mmol)을 메틸 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)니코티네이트(0.18g, 0.681mmol)의 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 중 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.159g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00403
단계 3: 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.040g, 0.160mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.019ml, 0.176mmol), HOBt(0.024g, 0.176mmol), EDCI(0.034g, 0.176mmol) 및 DIPEA(0.031ml, 0.176mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.018g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00404
실시예 176: 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.200mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.029g, 0.220mmol), HOBt(0.030g, 0.220mmol), EDCI(0.042g, 0.220mmol) 및 DIPEA(0.073ml, 0.420mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.027g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00405
실시예 177: 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)니코틴산(0.05g, 0.190mmol), 3-미노-3-메틸-1-펜틴 ‘ HCl(0.031g, 0.228mmol), HOBt(0.008g, 0.06mmol), EDCI(0.044g, 0.228mmol) 및 DIPEA(0.066ml, 0.381mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 M NaOH 및 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.055g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00406
실시예 178: 2-(3-시아노페닐아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-시아노페닐아미노)-5-플루오로니코틴산(0.025g, 0.097mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.014g, 0.107mmol), HOBt(0.014g, 0.107mmol), EDCI(0.020g, 0.107mmol) 및 DIPEA(0.036ml, 0.204mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.009g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00407
실시예 179: 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.3g, 1.934mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시아닐린(0.278ml, 2.321mmol)을 마이크로파 조사로 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 정제하였다. 0.324g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00408
단계 2: 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.056g, 2.346mmol)을 메틸 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)니코티네이트(0.324g, 1.173mmol)의 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 중 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 먼저 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.290g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00409
단계 3: 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.191mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.022ml, 0.210mmol), HOBt(0.028g, 0.210mmol), EDCI(0.040g, 0.210mmol) 및 DIPEA(0.037ml, 0.210mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.020g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00410
실시예 180: 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.191mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.028g, 0.210mmol), HOBt(0.028g, 0.210mmol), EDCI(0.040g, 0.210mmol) 및 DIPEA(0.070ml, 0.400mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.021g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00411
실시예 181: 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.3g, 1.934mmol) 및 3-시아노-4-플루오로아닐린(0.253ml, 2.321mmol)을 마이크로파 조사로 120℃에서 80분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.461g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00412
단계 2: 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.081g, 3.40mmol)을 메틸 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)니코티네이트(0.461g, 1.700mmol)의 THF(6ml) 및 H2O(3ml) 중 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl을 사용하여 4로 조절하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 소량의 H2O로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켰다. 0.365g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00413
단계 3: 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.100g, 0.389mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.045ml, 0.428mmol), HOBt(0.058g, 0.428mmol), EDCI(0.082g, 0.428mmol) 및 DIPEA(0.074ml, 0.428mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.068g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00414
실시예 182: 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.100g, 0.389mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.052g, 0.389mmol), HOBt(0.058g, 0.428mmol), EDCI(0.082g, 0.428mmol) 및 DIPEA(0.142ml, 0.816mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.069g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00415
실시예 183: 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.3g, 1.934mmol) 및 3-아미노-5-플루오로벤조니트릴(0.316g, 2.321mmol)을 마이크로파 조사로 140℃에서 60분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.155g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00416
단계 2: 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.027g, 1.143mmol)을 메틸 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)니코티네이트(0.155g, 0.571mmol)의 THF(6ml) 및 H2O(3ml) 중 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.137g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00417
단계 3: 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.137g, 0.533mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.062ml, 0.586mmol), HOBt(0.079g, 0.586mmol), EDCI(0.112g, 0.586mmol) 및 DIPEA(0.102ml, 0.586mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.115g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00418
실시예 184: 2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.200g, 0.861mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.127g, 0.947mmol), HOBt(0.128g, 0.947mmol), EDCI(0.182g, 0.947mmol) 및 DIPEA(0.315ml, 1.809mmol)를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.165g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00419
실시예 185: 2-(2-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.200g, 0.861mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.127g, 0.947mmol), HOBt(0.128g, 0.947mmol), EDCI(0.182g, 0.947mmol) 및 DIPEA(0.315ml, 1.809mmol)를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.140g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00420
실시예 186: 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)니코틴산(0.100g, 0.400mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.053g, 0.400mmol), HOBt(0.059g, 0.440mmol), EDCI(0.084g, 0.440mmol) 및 DIPEA(0.146ml, 0.839mmol)를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.064g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00421
실시예 187: 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)니코틴산(0.050g, 0.194mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.026g, 0.194mmol), HOBt(0.029g, 0.214mmol), EDCI(0.041g, 0.214mmol) 및 DIPEA(0.071ml, 0.408mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.032g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00422
실시예 188: 2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.3g, 1.934mmol), 6-클로로-m-아니시딘 하이드로클로라이드(0.610g, 3.87mmol) 및 트리에틸아민(0.539ml, 3.87mmol)을 마이크로파 조사로 130℃에서 80분 동안 가열하였다. 0.539ml(3.87mmol) 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 추가로 60분 동안 130℃에서 조사하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 및 이의 메틸 에스테르(97mg)의 혼합물을 수득하였다. 수산화리튬(0.013g, 0.553mmol)을 THF(4ml) 및 H2O(2ml) 중 이 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, THF를 증발시켰다. 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.067g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00423
단계 2: 2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.034g, 0.122mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.013ml, 0.122mmol), HOBt(0.018g, 0.134mmol), EDCI(0.026g, 0.134mmol) 및 DIPEA(0.045ml, 0.256mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0.013ml(0.122mmol) 1,1-디메틸프로파길아민 및 0.022ml(0.128mmol) DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.009g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00424
실시예 189: 2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.034g, 0.122mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.016g, 0.122mmol), HOBt(0.018g, 0.134mmol), EDCI(0.026g, 0.134mmol) 및 DIPEA(0.045ml, 0.256mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.018g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00425
실시예 190: N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(페닐아미노)니코틴산(0.100g, 0.467mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.062g, 0.467mmol), HOBt(0.069g, 0.513mmol), EDCI(0.098g, 0.513mmol) 및 DIPEA(0.171ml, 0.980mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.051g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00426
실시예 191: 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)니코틴산(0.100g, 0.390mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.057g, 0.429mmol), HOBt(0.058g, 0.429mmol), EDCI(0.082g, 0.429mmol) 및 DIPEA(0.143ml, 0.820mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.082g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00427
실시예 192: 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.150g, 0.538mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.072g, 0.538mmol), HOBt(0.080g, 0.592mmol), EDCI(0.113g, 0.592mmol) 및 DIPEA(0.197ml, 1.130mmol)를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.084g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00428
실시예 193: 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.3g, 1.934mmol) 및 4-플루오로-3-메톡시아닐린(0.273g, 1.934mmol)을 마이크로파 조사로 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.442g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00429
단계 2: 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.073g, 3.06mmol)을 메틸 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)니코티네이트(0.422g, 1.528mmol)의 THF(6ml) 및 H2O(3ml) 중 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.312g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00430
단계 3: 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.100g, 0.381mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.040ml, 0.381mmol), HOBt(0.057g, 0.419mmol), EDCI(0.080g, 0.419mmol) 및 DIPEA(0.073ml, 0.419mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.062g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00431
실시예 194: 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.100g, 0.381mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.051g, 0.381mmol), HOBt(0.057g, 0.419mmol), EDCI(0.080g, 0.419mmol) 및 DIPEA(0.139ml, 0.801mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.080g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00432
실시예 195: 2-(3,4-디플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(3,4-디플루오로페닐아미노)니코틴산(0.100g, 0.400mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.053g, 0.400mmol), HOBt(0.059g, 0.440mmol), EDCI(0.084g, 0.440mmol) 및 DIPEA(0.146ml, 0.839mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.083g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00433
실시예 196: 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
단계 1: 메틸 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)니코티네이트
2-플루오로니코틴산 메틸 에스테르(0.3g, 1.934mmol) 및 4-클로로-3-메톡시아닐린(0.305g, 1.934mmol)을 마이크로파 조사로 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 H2O로 2회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.464g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00434
단계 2: 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)니코틴산
수산화리튬(0.076g, 3.17mmol)을 메틸 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)니코티네이트(0.464g, 1.585mmol)의 THF(6ml) 및 H2O(3ml) 중 용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 약간의 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 1회 추출하였다. 수 상의 pH를 2 M HCl로 4로 조절하고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0.390g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00435
단계 3: 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.070g, 0.251mmol), 1,1-디메틸프로파길아민(0.026ml, 0.251mmol), HOBt(0.037g, 0.276mmol), EDCI(0.053g, 0.276mmol) 및 DIPEA(0.092ml, 0.527mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.049g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00436
실시예 197: 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
DCM(5ml) 중 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)니코틴산(0.070g, 0.251mmol), 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드(0.034g, 0.251mmol), HOBt(0.037g, 0.276mmol), EDCI(0.053g, 0.276mmol) 및 DIPEA(0.092ml, 0.527mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 약간의 DCM을 첨가하고, 유기상을 1 M HCl 및 1 M Na2CO3로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 0.080g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00437
실시예 198: 2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드
2-(4-플루오로페닐아미노)니코틴산(400mg, 1.723mmol)을 DCM(15ml)에 용해시켰다. EDCI(396mg, 2.067mmol), HOBt(69.8mg, 0.517mmol), DIPEA(1.200ml, 6.89mmol) 및 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 HCl(276mg, 2.067mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 섬광 크로마토그래피로 255mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112015042579771-pct00438
이미 상기에 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 흥미로운 약리학적 특성을 나타내고, 즉, 화학식 I의 화합물은 TRPA1 활성을 나타낸다. 상기 활성은 하기 제시된 약리학적 시험으로 입증된다.
실험 1: 시험관내 TRPA1 활성의 측정
본 발명의 예시적인 실시예 화합물들은 문헌에 기재된 절차에 따라 TRPA1 활성에 대해 선별하였다[참조: Wei et al., Anesthesiology 111 (2009) 147-154]. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112015042579771-pct00439
Figure 112015042579771-pct00440
화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 폰 프라이 헤어 시험(von Frey hair test)을 사용하여 래트에서 완전 프로인트 애쥬번트(Complete Freund's adjuvant; CFA)-유도 기전적 무해자극통증의 측정으로 입증될 수 있다.
래트에서의 완전 프로인트 애쥬번트(CFA)-유도된 기전적 과민증[참조: da Costa et al., Pain, 2010, vol.148, 431-437; Petrus et al., Molecular Pain, 2007, vol.3, 40]은 0.07g 내지 26g의 폰 프라이 헤어를 사용하여 측정한다. 광 촉각 자극에 대한 50% 반응 역치(g)는 업-앤-다운 패러다임(up-and-down paradigm)을 사용하여 정량화한다[참조: Dixon, Ann Rev Pharmacol Toxicol, 1980, vol.20, 441-462; Chaplan et al., Journal of Neuroscience Methods, 1994, vol.53, 55-63]. 기전적 침해수용 역치는 물질 투여 전(기저 수준 역치, 0일), CFA(25μg, i.pl.) 주사 후 2일 및 후속적으로 2일에 실험 화합물 투여 후에 측정한다. 시험을 일주기의 광 부분(06:00 내지 18:00시 사이) 동안 수행한다. 래트를 발로 충분히 접근 가능한 철망 바닥을 갖는 관찰 챔버에 위치시킨다. 습관화(Habituation)를 챔버 탐사 및 주요한 털손실 활동을 멈출 때까지, 즉, 약 10 내지 15분 허용한다. 시험된 영역은 발바닥 중간 우측 뒷발이다. 시험을, 발에 대항하여 약간의 휘어짐(buckling)을 야기하기에 충분한 힘을 갖는 발바닥 표면에 수직으로 제공하는 4g 폰 프레이 헤어로 개시하고, 약 8초 동안 유지된다. 양성 반응을, 발을 급격하게 빼는 경우 및/또는 헤어 제거시 즉시 움츠러드는 경우에 기록한다. 촉각 자극을 상승이든 또는 하강이든 연속 방식으로 적용한다. 초기 선택된 헤어에 대한 발 빼기 반응의 부재(음성 반응)시, 더 강한 자극을 제공하고; 발 빼기 사건에서, 더 약한 다음 자극을 선택한다. 50% 역치를 딕슨(Dixon)(1980)에 따라 임계 6개 데이터를 계수하여 측정하고; 모든 반응을 기록하고, 이들 임계 데이터 포인트를 반응 역치가 처음 교차되자마자 바로 시작한다. 수득한 반응 패턴을 다음과 같이 표로 만들고: X = 양성 반응, 0 = 음성 반응, 50% 반응 역치를 다음 식을 사용하여 내삽한다:
Figure 112015042579771-pct00441
Xf = 사용된 최종의 폰 프레이 헤어 값(log), k = 양성/음성 반응의 패턴에 대한 표로 나타낸 값[참조: Dixon 1980, Chaplan et al. 1994], δ = 자극 사이의 평균차(log). 역치 값을 기준으로 하여, 다음 파라미터를 계산한다.
% 역전 = (역치 후 화합물 - 역치 후 CFA) / (기저 수준 역치 - 역치 후 CFA)*100%
반복된 복용(dosing) 설정에서, 촉각을 통한 무해자극통증 시험은 CFA 후 1일에서 CFA 후 3일까지 시작한다. 따라서, 1일은 시험 화합물의 급성 효과를 나타내고, 2일 및 3일은 시험 화합물의 반복된 복용의 효과를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 TRPA1 길항작용을 나타낸다. 이에 따라, 본 발명은, 약제로서의 용도를 위한 화합물을 제공한다. TRPA1 수용체 활성에 의해 매개된 장애, 상태 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물이 또한 제공된다. 추가로, TRPA1 수용체 활성에 의해 매개된 장애, 상태, 또는 질환의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법에서, 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물이 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여된다. TRPA1 수용체 활성에 의해 매개된 장애, 상태, 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 제공된다.
본 발명의 하나의 양태에서, TRPA1 수용체 활성에 의해 매개된 상기한 장애, 상태, 또는 질환은 천식, 기침, 무해자극통증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 최루 가스 자극, 당뇨병성 다발신경병증에서의 통증, 수면 박탈-유도 통증, 수면 박탈-유도 무해자극통증, 신경성 염증, 섬유근통, 당뇨병에서의 소양증, 약물-유도 소양증, 곤충물림-유도 소양증, 가려움, 신경성 가려움, 신경병증성 가려움, 심인성 가려움, 기전적 과민증, 편두통, 신경병증 통증, 신경 손상-유도 신경병증 통증, 대상포진후 신경통, 요통, 파킨슨 통증, 대상포진후 통증, 삼차 신경통, 당뇨병에서 신경병증, 환경 화학물질-유도 신경병증, 파킨슨병에서 신경병증, 알콜-유도 신경병증, 암 약물-유도 신경병증 및 통증, 암 약물-유도 한냉과민증, 당뇨병 자율신경병증, 심혈관 자율신경병증, 위장관 자율신경병증, 다음다갈증, 심인성다음증, 야간뇨, 과활동성 방광, 발기 부전, 땀샘운동성 기능장애, 1차 두통, 치통, 치아 한냉과민증, 귀통증, 눈통증, 척수 손상-유도 통증, 뇌졸중후 통증, 췌장염 통증, 염증성 통증, 내장 통증, 위 통증, 복부 통증, 화상 손상-유도 통증 및 무해자극통증, 중추 통증, 복강 통증, 냉각 통증, 한냉과민증, 동상-유도 통증, 분만 통증, 근골격 통증, 구역, 구토, 약물-유도 구역 및 구토, 방사선-유도 통증 및 무해자극통증, 아편유사제-내성 수술후 통증, 급성 통증, 곤충물림-유도 통증, 두드러기, 숙취 두통, 미주신경성 실신, 당뇨병, 중증 패혈증, 패혈성 쇼크, 패혈증-유도 인지 기능장애 tai 중증 패혈증에 이은 인지 기능장애, 뇌졸중-유도 인지 기능장애, 인지 기능장애, 간질, 다발성 경화증, 신경변성 질환, 섬망, 척수 손상, 통풍 통증, 성상교세포증, 산증-유도 통증, 대사 산증-유도 통증, 산증-유도 신경병증, 대사 산증-유도 신경병증, 알레르기성 접촉피부염, 또는 당뇨병성 망막병증; 예를 들면, 신경병증 통증, 당뇨병성 다발신경병증에서의 통증, 수술후 통증, 암 통증, 편두통, 천식, 기침, 골관절염에서의 통증, 류마티스 관절염에서의 통증, 염증성장질환, 또는 당뇨병이다.
본 발명의 화합물은, 상기 투여를 위해 유용하고 화학식 I의 적어도 하나의 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 양 및 효과적인 양으로 당해 기술 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 및/또는 부형제와 함께 포함하는 임의의 약제학적 제형을 통해, 예를 들면, 장으로, 국소로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제형의 제조는 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 제공되는 치료학적 용량은 투여될 화합물, 치료될 피험자의 종, 연령 및 성별, 치료될 특정 상태, 뿐만 아니라, 투여 경로 및 방법에 따라 가변적일 수 있고, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정된다. 따라서, 경구 투여를 위한 통상의 용량은 성체 포유동물에서 1일당 10ng/kg 내지 100mg/kg이고, 비경구 투여의 경우 1ng/kg 내지 10mg/kg이다.
본 발명의 화합물은 자체로 또는 하나 이상의 다른 활성 성분들(각각 자체 조성물로 또는 단일 조성물에 병용되는 일부 또는 모든 활성 성분들) 및/또는 적합한 약제학적 부형제와 배합하여 피험자에게 제공된다. 적합한 약제학적 부형제는 통상적으로 사용되는 부형제 및 제형화 조제, 예를 들면, 필러, 결합제, 붕해제, 윤활제, 용매, 겔 형성제, 유화제, 안정화제, 착색제, 및/또는 보존제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 공지된 약제학적 제조 방법을 사용하여 용량형으로 제형화된다. 용량형은, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 좌제, 에멀젼제, 현탁액제 또는 용액제일 수 있다. 투여 경로 및 생약 형태(galenic form)에 좌우되어, 제형 중 활성 성분의 양은 통상적으로 0.01중량% 내지 100중량%로 가변적일 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가는 본원에 기술된 양태가 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고 개질될 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 또한, 본 발명이 개시된 특정 양태에 제한되지 않지만, 본 발명의 범위 내에 있는 양태의 개질을 또한 포함하는 것을 의도한다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    화학식 I
    Figure 112018096019378-pct00442

    상기 화학식 I에서,
    A 및 B는, 이들이 부착된 원자들과 함께,
    Figure 112018096019378-pct00443

    를 형성하고;
    * 및 *'로 표시된 원자들은 모 분자 모이어티(moiety)에 결합되고;
    X는 CR5 또는 N이고;
    Y는 CR6 또는 N이고;
    Z는 CR4 또는 N이고, 단, Y 또는 X가 N인 경우, Z는 N이 아니고;
    R1은 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C3)알킬, 페닐, 페닐(C1-C3)알킬 또는 페녹시(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬, 헤테로사이클릴 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 사이클로(C3-C6)알킬, CN, 할로(C1-C5)알콕시, (C1-C5)알킬-S-, (C1-C5)알킬-(S=O)-, (C1-C5)알킬-(O=S=O)-, (C1-C3)알킬아미노 또는 디(C1-C3)알킬아미노인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
    R2는 (C1-C6)알킬이고;
    R3은 (C1-C6)알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬아미노, 할로(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬(C=O), CN 또는 헤테로사이클릴이고;
    R5는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-(S=O)-, (C1-C6)알킬-(O=S=O)-, 할로(C1-C6)알킬-S-, 할로(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬(C=O) 또는 CN이고;
    R6은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬이거나;
    R1 및 R6은, 이들이 부착된 원자들과 함께, R1이 부착된 질소 원자 이외에, N, O 및 S로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 축합된 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 (C1-C2)알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되거나;
    R4 및 R5는, 이들이 부착된 탄소 환 원자들과 함께, 축합된 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화된 카보사이클릭 환 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 5, 6 또는 7원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 (C1-C2)알킬 또는 할로겐인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고,
    단, 상기 화합물은 2-(메틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드 또는 N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    A 및 B가, 이들이 부착된 원자들과 함께,
    Figure 112018096019378-pct00444

    를 형성하고;
    X가 CR5 또는 N이고;
    Y가 CR6 또는 N이고;
    Z가 CR4 또는 N이고;
    R1이 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C3)알킬, 페닐, 페닐(C1-C3)알킬 또는 페녹시(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬, 헤테로사이클릴 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 사이클로(C3-C6)알킬 또는 CN인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
    R2가 (C1-C6)알킬이고;
    R3이 (C1-C6)알킬이고;
    R4가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, CN 또는 헤테로사이클릴이고;
    R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S- 또는 CN이고;
    R6이 H 또는 할로겐이거나;
    R1 및 R6이, 이들이 부착된 원자들과 함께, R1이 부착된 질소 원자 이외에, 0개의 추가의 헤테로원자들을 함유하는 축합된 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 (C1-C2)알킬인 2개의 치환체(들)로 치환되거나;
    R4 및 R5가, 이들이 부착된 탄소 환 원자들과 함께, O인 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 5, 6 또는 7원 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A 및 B가, 이들이 부착된 원자들과 함께,
    Figure 112018096019378-pct00445

    를 형성하고;
    X가 CR5 또는 N이고;
    Y가 CR6 또는 N이고;
    Z가 CR4 또는 N이고;
    R1이 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-C3)알킬, 페닐, 페닐(C1-C3)알킬 또는 페녹시(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬, 헤테로사이클릴 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 사이클로(C3-C6)알킬인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
    R2가 (C1-C6)알킬이고;
    R3이 (C1-C6)알킬이고;
    R4가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, CN 또는 헤테로사이클릴이고;
    R5가 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S- 또는 CN이고;
    R6이 H 또는 할로겐이거나;
    R1 및 R6이, 이들이 부착된 원자들과 함께, R1이 부착된 질소 원자 이외에, 0개의 추가의 헤테로원자들을 함유하는 축합된 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 (C1-C2)알킬인 2개의 치환체(들)로 치환되거나;
    R4 및 R5가, 이들이 부착된 탄소 환 원자들과 함께, O인 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 5, 6 또는 7원 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않는, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 CR5 또는 N이고;
    Y가 CR6 또는 N이고;
    Z가 CR4이고;
    R1이 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 페닐이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
    R2가 (C1-C3)알킬이고;
    R3이 (C1-C3)알킬이고;
    R4가 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
    R5가 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬-S-이고;
    R6이 H 또는 할로겐인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 CR5 또는 N이고;
    Y가 CR6 또는 N이고;
    Z가 CR4이고;
    R1이 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 페닐이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
    R2가 (C1-C3)알킬이고;
    R3이 (C1-C3)알킬이고;
    R4가 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
    R5가 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬-S-이고;
    R6이 H 또는 할로겐인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 CR5이고;
    Y가 CR6이고;
    Z가 CR4이고;
    R1이 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 페닐이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C2)알킬 또는 (C1-C2)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
    R2가 (C1-C2)알킬이고;
    R3이 (C1-C2)알킬이고;
    R4가 H, 할로겐, (C1-C2)알콕시 또는 할로(C1-C2)알킬이고;
    R5가 H, 할로겐, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 할로(C1-C2)알킬, 할로(C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬-S-이고;
    R6이 H 또는 할로겐인, 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 CR5이고;
    Y가 N이고;
    Z가 CR4이고;
    R1이 (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 페닐이고, 여기서, 상기 사이클로(C3-C6)알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C2)알킬 또는 (C1-C2)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
    R2가 (C1-C2)알킬이고;
    R3이 (C1-C2)알킬이고;
    R4가 H, 할로겐, (C1-C2)알콕시 또는 할로(C1-C2)알킬이고;
    R5가 H, 할로겐, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 할로(C1-C2)알킬, 할로(C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬-S-인, 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 CR5 또는 N이고;
    Y가 CR6 또는 N이고;
    Z가 CR4이고;
    R1이 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
    R2가 (C1-C3)알킬이고;
    R3이 (C1-C3)알킬이고;
    R4가 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
    R5가 H, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬-S-이고;
    R6이 H 또는 할로겐인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 CR5이고;
    Y가 N이고;
    Z가 CR4이고;
    R1이 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C2)알킬 또는 (C1-C2)알콕시인 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고;
    R2가 (C1-C2)알킬이고;
    R3이 (C1-C2)알킬이고;
    R4가 H, 할로겐, (C1-C2)알콕시 또는 할로(C1-C2)알킬이고;
    R5가 H, 할로겐, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 할로(C1-C2)알킬, 할로(C1-C2)알콕시 또는 (C1-C2)알킬-S-인, 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CR5이고, Y가 N이고, Z가 CR4인, 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CR5이고, Y가 CR6이고, Z가 CR4인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, 5-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-7-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미드, 6-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드, 8-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카복스아미드, 7-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카복스아미드, 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복스아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 4-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드, 3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, 2-(사이클로부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(사이클로부틸아미노)-3-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드, 2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)니코틴아미드, 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코틴아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 5-시아노-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4-시아노-2-(사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)니코틴아미드, 2-(부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-브로모-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드, 5-클로로-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드, N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드, N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-2-(2-메톡시에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-요오도-2-(2-메톡시에틸아미노)벤즈아미드, 2-(2-메톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-요오도-2-(2-메톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(이소펜틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)에틸아미노)벤즈아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)벤즈아미드, 3,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 2-(2,2-디플루오로프로필아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 5-클로로-2-(2,2-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(네오펜틸아미노)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(에틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, N-(3,5-디메틸헥스-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤즈아미드, N-(3,4-디메틸펜트-1-인-3-일)-4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)벤즈아미드, 4,5-디플루오로-2-(이소부틸아미노)-N-(3-메틸헥스-1-인-3-일)벤즈아미드, 4-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 4-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 4-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 5-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(메틸티오)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(네오펜틸아미노)벤즈아미드, 2-(3급-부틸아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(메틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(메틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 2-(사이클로프로필아미노)-4,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, N-(3,4-디메틸펜트-1-인-3-일)-2-(에틸아미노)-4,5-디플루오로벤즈아미드, 2-(이소부틸아미노)-4,5-디메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(2-메톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-(사이클로프로필아미노)-4-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(사이클로프로필아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 2-(이소프로필아미노)-5-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 4-메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 5-클로로-3-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 5-메톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부틸아미노)벤즈아미드, 2-(3-메톡시벤질아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-플루오로벤질아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(부틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)벤즈아미드, 2-(에틸아미노)-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-플루오로벤즈아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)벤즈아미드, 2-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 4-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(3급-펜틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드, 4-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아미드, 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 6-클로로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 6-클로로-2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(이소프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-모르폴리노니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 2-(사이클로프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 2,3-디메틸-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-1H-인돌-7-카복스아미드, N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-1H-인돌-7-카복스아미드, N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-카복스아미드, 2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-브로모-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸-프로판-2-일아미노)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(프로필아미노)티오펜-3-카복스아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드, 2-(3급-부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드, 2-(부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)티오펜-3-카복스아미드, 2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)피리미딘-5-카복스아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 3-((4-클로로페닐)아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)이소니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로프로필아미노)-3,5-디플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)벤즈아미드, 3-(이소부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)티오펜-2-카복스아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)니코틴아미드, 5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(피리딘-3-일아미노)니코틴아미드, 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(6-사이클로펜틸피리딘-3-일아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(펜에틸아미노)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(3-페닐프로필아미노)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(3-(4-플루오로페녹시)프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(3-에톡시프로필아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2-3급-부톡시에틸아미노)-5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(2-에톡시에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-플루오로-4-메틸페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-(디플루오로메틸)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-브로모-2-(에틸아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-에톡시-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(프로필아미노)벤즈아미드, 2-(3급-부틸아미노)-5-클로로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일아미노)니코틴아미드, 4-(4-클로로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드, N-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)피리미딘-5-카복스아미드, 2-(3급-부틸아미노)-5-플루오로-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(3-에틸펜트-1-인-3-일)-5-플루오로니코틴아미드, 2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드, 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 5-플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 5-클로로-2-(3,3-디플루오로사이클로부틸아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-시아노페닐아미노)-5-플루오로-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-시아노-4-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(3-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(2-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3,5-디플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-시아노-5-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)-2-(페닐아미노)니코틴아미드, 2-(4,4-디플루오로사이클로헥실아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3-클로로-4-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(3,4-디플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드, 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-N-(2-메틸부트-3-인-2-일)니코틴아미드, 2-(4-클로로-3-메톡시페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드 또는 2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(3-메틸펜트-1-인-3-일)니코틴아미드인, 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는, TRPA1 수용체 활성에 의해 매개된 장애, 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 장애, 상태 또는 질환이 신경병증성 통증, 당뇨병성 다발신경병증에서의 통증, 수술후 통증, 암 통증, 편두통, 천식, COPD, 기침, 골관절염에서의 통증, 류마티스 관절염에서의 통증, 염증성 장질환 또는 당뇨병인, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
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