TW201718563A - 作為組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－二唑衍生物及含彼之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其用於製備治療藥物之用途；含有其之醫藥組合物；使用該組合物治療疾病之方法；及用於製備該等新穎化合物之方法。根據本發明之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽具有組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制活性且有效用於預防或治療HDAC6介導之疾病，包括感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼睛及附件之疾病；心血管疾病；呼吸道疾病；消化道疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4- 二唑衍生物及含彼之醫藥組合物
本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其用於製備治療藥物之用途；使用其治療疾病之方法；包含其之醫藥組合物；及其製備方法。
轉譯後修飾，諸如乙醯化，為細胞中核心生物過程的極為重要之調控模塊且受多種酶緊密地調控。組蛋白為染色質之主要蛋白質組分且纏繞在DNA股周圍起作用。此外，組蛋白乙醯化與去乙醯化之平衡在調控基因表現方面具有至關重要之作用。
組蛋白去乙醯酶(HDAC)為自染色質之組蛋白上之離胺酸殘基移除乙醯基的酶，且已知與基因沉默相關，且誘導細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫調控、細胞死亡等(Hassig等人，Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。另外，據報導，HDAC之酶功能的抑制藉由降低癌細胞存活相關因子之活性以及活化癌細胞凋亡相關因子，在活體內誘導癌細胞之凋亡(Warrell等人，J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
在人類中，已經鑑別出18種HDAC且基於其與酵母HDAC之同源性細分成四類。其中，11種HDAC使用鋅作為輔因子且可分成三組：第I類(HDAC1、2、3及8)、第II類(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、第IV類(HDAC 11)。另外，第III類之7種HDAC(SIRT 1-7)需要NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人，Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。
多種HDAC抑制劑正處於臨床前或臨床開發中，但迄今為止，僅非選擇性HDAC抑制劑已經鑑別為抗癌劑，且僅伏立諾他(vorinostat；SAHA)及羅米地辛(romidepsin；FK228)經批准用於治療皮膚T細胞淋巴瘤。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下引起副作用，諸如疲勞及噁心(Piekarz等人，Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。據報導，此類副作用係由於抑制第I類HDAC引起。歸因於此類副作用，非選擇性HDAC抑制劑在除抗癌藥物外之藥物開發中的應用受到限制(Witt等人，Cancer Letters,2009,277,8-21)。
同時，據報導，選擇性抑制第II類HDAC將不顯示在抑制第I類HDAC時所顯示的毒性。另外，當開發選擇性HDAC抑制劑時，可解決由非選擇性HDAC抑制引起之副作用，諸如毒性。因此，可能開發選擇性HDAC抑制劑作為治療劑以有效治療各種疾病(Matthias等人，Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。
已知作為第IIb類HDAC之成員的HDAC6主要存在於細胞質中且涉及包括微管蛋白在內之多種非組蛋白受質(HSP90、皮層蛋白等)的去乙醯化(Yao等人，Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，且C末端鋅指結構域可結合至泛素化蛋白。已知HDAC6具有多種非組蛋白之蛋白質作為受質，且因此在包括癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病及神經退化病症在內之各種疾病中起重要作用(Santo等人，Blood 2012 119：2579-258；Vishwakarma等人， International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人，J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
各種HDAC抑制劑之常見結構特徵為由封端基團、連接基團及鋅結合基團(ZBG)組成之結構，如以下伏立諾他結構中所示。許多研究人員藉由在結構上改變封端基團及連接基團來對酶抑制活性及選擇性進行研究。在此等基團中，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性中起到較為重要的作用(Wiest等人，J.Org.Chem.2013 78：5051-5065；Methot等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
鋅結合基團一般為氧肟酸或苯甲醯胺衍生物。在本文中，氧肟酸衍生物展現出強效HDAC抑制作用，但存在低生物利用率及嚴重脫靶活性之問題。此外，苯甲醯胺衍生物之問題在於，其可在活體內產生有毒代謝物，因為其含有苯胺(Woster等人，Med.Chem.Commun.2015，在線出版)。
因此，需要開發用於治療諸如癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病及神經退化病症之疾病的選擇性HDAC 6抑制劑，其具有生物利用率改善之鋅結合基團且同時不引起副作用，不同於引起副作用之非選擇性抑制劑。
本發明之一目的為提供具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的係提供醫藥組合物，其含有具有選擇性 HDAC6抑制活性之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又另一目的係提供用於製備該等新穎化合物之方法。
本發明之又另一目的係提供用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之醫藥組合物，該等疾病包括感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為病症；神經疾病；眼睛及附件之疾病；心血管疾病；呼吸道疾病；消化道疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常，該等醫藥組合物含有以上化合物。
本發明之又另一目的係提供該等化合物之用途，其係用於製備針對HDAC6活性相關疾病之治療藥物。
本發明之又一目的係提供用於治療HDAC6活性相關疾病之方法，其包含投與治療有效量的含有該等化合物之醫藥組合物。
本發明人發現具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之1,3,4-二唑衍生物，且發現此等化合物可以用於抑制或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病，藉此完成本發明。
1,3,4- 二唑衍生物
為了達成上述目的，本發明提供由以下式I表示之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體、或其醫藥學上可接受之鹽：
其中L1、L2或L3各自獨立地為-(C0-C2烷基)-；R1為-CX2H或-CX3； R2為-NRARB、-ORC、或， 其中或中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基取代，其中該-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-芳 基、-雜芳基、-金剛烷基、或，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-NRDRE、-S(=O)2- (C1-C4烷基)、-芳基、-雜芳基、、或 取代，其中中之至少一個H可經-X、-(C1-C4烷基)、-CF3或-CF2H取代，且 該-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-金剛烷基、或 中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1、Y2及Y4各自獨立地為-CH2-、-NRF-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-；Y3為-CH2-或-N-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少三者可能不同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-或-S-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)- 雜芳基、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-(C3-C7環烷基)或-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且 中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4)烷基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-(C2-C6雜環烷基)、-芳基、- (C1-C4烷基)-芳基或-雜芳基取代；RC為-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RD及RE各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)； Q為-O-或不存在，為單鍵或雙鍵，其限制條件為為雙鍵，Y1為=CH-；a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，其限制條件為a及b可能不同時為0，且c及d可能不同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
根據本發明之較佳實施例，L1、L2或L3各自獨立地為-(C0-C2烷基)-；R1為-CX2H或-CX3； R2為-NRARB、-ORC、或， 其中或中之至少一個H可經 -X、-OH、-NRDRE、-(C1-C4烷基)或-芳基取代，其中該-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛 烷基、或，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、 -雜芳基、、或取代，其中 中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代，且 該-(C3-C7環烷基)、-金剛烷基、或中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1、Y2及Y4各自獨立地為-CH2-、-NRF-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-；Y3為-CH2-或-N-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少三者可能不同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-或-S-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C3-C7環烷基)或 其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C3-C7環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且 中之至少一個H可經-X、-(C1-C4烷基)、-CF3、 -(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基或-雜芳基取代；RC為-(C1-C4烷基)或-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-(C1-C4烷基)-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或不存在，為單鍵或雙鍵，其限制條件為為雙鍵，Y1為=CH-；a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，其限制條件為a及b可能不同時為0，且c及d可能不同時為0；且 X為F、Cl、Br或I。
根據本發明之更佳實施例，L1或L3各自獨立地為-(C0烷基)-；L2為-(C1烷基)-；R1為-CF2H或-CF3； R2為-NRARB、或， 其中或中之至少一個H可經 -X、-NRDRE或-(C1-C4烷基)取代； R3為-芳基、-雜芳基、或， 其中該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-O(C1-C4烷基)、- OCF3、-(C1-C4烷基)、-雜芳基或取代，其中 中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代，且 該或中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1為-CH2-、-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-NRF-或-O-；Y3為-N-； Y4為-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩者可能不同時為N，且RZ為-H或-X；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-；RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷 基)-NRDRE或，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，且 中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代；RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或不存在，為單鍵； a至d各自獨立地為1或2之整數；e為0、1、2、3或4之整數；且X為F、Cl或Br。
根據本發明之尤其較佳實施例，L1或L3各自獨立地為-(C0烷基)-；L2為-(C1烷基)-；R1為-CF2H； R2為-NRARB、或， 其中或中之至少一個H可經-X或-NRDRE取代； R3為-芳基、-雜芳基或，其中該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-(C1-C4烷基)或-雜芳基取代，且 該中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1為-CH2-、-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-NRF-或-O-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩者可能不同時為N，且RZ為-H或-X；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-； RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，其中該-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH中之至少一個H可經-X取代；RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；為單鍵；a至d各自獨立地為1或2之整數；且X為F、Cl或Br。
下表1中展示由式I表示之特定化合物：
較佳地，由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下化合物組成之群：21325、21337、21360、21370、21373、21378、21383、21386、21423、21432、21448、21455、21465、21467、21469、21470、21471、21472、21473、21478、21480、21482、21484、21490、21492、21495、21496、21497、21498、21499、21500、21501、21514、21516、21518、21522、21527、21529、21531、21532、21535、21536、21540、21544、21546、21565、21566、21578、21583、21584、21585、21586、21587、21591、21593、21597、21598、21599、21600、21602、21619、21620、21622、21623、21624、21625、21626、21629、21630、21632、21643、21646、21652、21653、21654、21655、21656、21657、21665、21667、21679、20707、21709、21710、21724、21735、21736、21759、21760、21806、21807、21808、21810、21824、21829、21830、21831、21839、21841、21843、21845、21847、21851、21855、21858、21877、21878、21879、21881、21882、21883、21884、21885、21886、21887、 21888、21894、21905、21943、21944、21985及21986。更佳地，由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下化合物組成之群：21337、21370、21373、21378、21423、21465、21484、21496、21498、21499、21500、21501、21518、21522、21527、21531、21536、21540、21546、21565、21566、21583、21584、21585、21586、21587、21591、21593、21599、21600、21602、21619、21620、21624、21625、21626、21629、21630、21643、21654、21655、21665、21709、21710、21724、21735、21759、21808、21810、21841、21843、21851、21879、21885及21888。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂常用於醫藥領域中之任何鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)與無機離子形成之鹽，無機離子諸如鈣、鉀、鈉或鎂離子；與無機酸形成之鹽，無機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸或硫酸；與有機酸形成之鹽，有機酸諸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸或類似酸；與磺酸形成之鹽，磺酸諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸；與胺基酸形成之鹽，胺基酸諸如甘胺酸、精胺酸或離胺酸；及與胺形成之鹽，胺諸如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶。
在本發明中，較佳鹽包括與鹽酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、順丁烯二酸、酒石酸或類似酸形成之鹽，且此等化合物之較佳實例包括如本文所揭示之化合物21378。
由式I表示之化合物可含有一或多個不對稱碳原子，且因此可以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及 個別非對映異構體形式存在。式I化合物可藉由此項技術中已知之方法，例如管柱層析法或HPLC分離成此類異構體。或者，可使用光學純起始物質及/或具有已知組態之試劑，藉由立體特異性合成來合成式I化合物之立體異構體。
用於製備1,3,4- 二唑衍生物之方法
本發明提供用於製備由式I呈現之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
用於製備由式I呈現之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的較佳方法如以下反應流程1至19中所示，且亦包括熟習此項技術者顯而易見的修改。
以上反應流程1展示用於製備具有脲結構之化合物的方法。如其中所示，使式4-1-1化合物與胺化合物發生取代反應，或使式4-1-2化合物與胺化合物發生還原胺化反應，藉此製備式4-1-3化合物。使式4-1-3化合物與醯基氯化物或胺化合物反應，得到具有脲結構之式4-1-8化合物。或者，式4-1-8化合物藉由以下方式製備：使式4-1-3化合物與氯甲酸對硝基苯酯反應，得到式4-1-4化合物，隨後與胺化合物反應。或者，具有脲結構之式4-1-8化合物亦藉由以下方式製備：使式4-1-5或式4-1-6之化合物與胺化合物反應，得到式4-1-7化合物，隨後與式4-1-1化合物發生取代反應。式4-1-8化合物之酯部分經肼取代，且接著與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，藉此製備式4-1-11化合物。同時，使不具有二唑環之式4-1-10化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑(Burgess reagent))反應，藉此製備式4-1-11化合物。
根據以上反應流程1製備之化合物為化合物21249、21285、21318、21319、21325、21327、21329、21333、21336、21337、21340、21341、21342、21343、21344、21345、21346、21347、21348、21349、21350、21351、21352、21353、21354、21355、21357、21358、21359、21360、21361、21368、21369、21370、21371、21372、21373、21374、21375、21376、21377、21378、21379、21380、21381、21382、21383、21389、21390、21391、21392、21393、21394、21395、21397、21398、21399、21400、21401、21402、21403、21405、21406、21407、21408、21409、21410、21411、21412、21413、21414、21415、21416、21422、21423、21424、21425、21426、21427、21428、21429、21433、21434、21440、21441、21442、21445、21446、21447、21448、21449、21450、21451、21452、21453、21454、21455、21456、 21457、21458、21459、21460、21461、21462、21463、21464、21465、21466、21467、21468、21469、21470、21471、21472、21473、21474、21475、21476、21477、21478、21479、21480、21481、21482、21483、21484、21511、21512、21513、21514、21522、21527、21528、21529、21530、21531、21532、21543、21544、21545、21546、21552、21553、21554、21555、21556、21557、21564、21565、21566、21583、21584、21586、21587、21591、21592、21593、21594、21597、21598、21599、21600、21601、21602、21619、21620、21622、21623、21624、21625、21626、21629、21630、21631、21632、21633、21634、21643、21644、21645、21646、21650、21651、21652、21653、21654、21655、21656、21657、21658、21659、21660、21664、21665、21666、21667、21668、21669、21679、21707、21708、21709、21710、21724、21735、21736、21759、21760、21766、21767、21797、21798、21799、21806、21807、21808、21809、21810、21811、21812、21813、21829、21830、21831、21839、21840、21841、21842、21843、21844、21845、21846、21847、21848、21849、21850、21851、21852、21853、21854、21855、21856、21857、21858、21859、21860、21861、21862、21863、21864、21865、21866、21867、21868、21869、21870、21871、21872、21873、21874、21875、21876、21877、21878、21879、21880、21881、21882、21883、21884、21885、21886、21887、21888、21889、21890、21891、21892、21893、21894、21910、21929、21930、21931、21932及21933。
以上反應流程2展示用於製備具有脲結構之化合物的另一方法。如其中所示，使根據反應流程1合成之式4-1-8化合物與氫氧化鋰水解，得到式4-2-1化合物，其接著與肼發生醯胺偶合反應，藉此製備式4-2-2化合物。使式4-2-2化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-2-3化合物，其接著與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-2-4化合物。
根據以上反應流程2製備之化合物為化合物21431及21432。
以上反應流程3展示用於製備具有聯芳基結構之脲化合物的方法。如其中所示，使式4-3-1化合物與酸或酸酯發生鈴木反應(Suzuki reaction)或與胺化合物發生布赫瓦爾德反應(Buckwald reaction)，藉此製備式4-3-2化合物。接著，使所製備之式4-3-2化合物與肼反應，得到式4-3-3化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，藉此製備式4-3-5化合物。或者，使不具有二唑環之式4-3-4化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-3-5化合物。
根據以上反應流程3製備之化合物為化合物21435、21436、21437、21438、21439、21485、21486、21487、21488、21489、21490、21491、21492、21493、21494、21502、21517、21518、21519、21520、21521、21533、21534、21535、21536、21537、21540、21541、21542、21621、21627、21628、21823及21824。
以上反應流程4展示將取代基引入二級胺中之方法。如其中所示，將式4-4-1及式4-4-4之化合物脫除保護基，分別得到式4-4-2及式4-4-5之化合物。使式4-4-2及式4-4-5之化合物與醯基氯化物或磺醯氯反應以在其中引入取代基，或發生還原胺化反應及取代反應，藉此分別製備式4-4-3及式4-4-6之化合物。
根據以上反應流程4製備之化合物為化合物21362、21363、21364、21365、21366、21367、21384、21385、21386、21387、21388、21394、21404、21417、21418、21419、21420、21421、21495、21496、21497、21498、21499、21500及21501。
以上反應流程5展示用於合成具有胺基甲酸酯結構之化合物的方法。如其中所示，將保護基引入式4-5-1之胺中，得到式4-5-2化合物，接著其與式4-1-1化合物發生取代反應，得到式4-5-3化合物。接著，使式4-5-3化合物與肼反應，且接著與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，藉此製備式4-5-5化合物。接著，使式4-5-5化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，得到式4-5-6 化合物，接著將其脫除保護基，藉此製備式4-5-7化合物。接著，使式4-5-7化合物與氯甲酸酯化合物反應，得到式4-5-8化合物。
根據以上反應流程5製備之化合物為化合物21568、21569及21570。
以上反應流程6展示用於製備具有脲結構之化合物的方法。如其中所示，使根據反應流程5合成之式4-5-7化合物與胺及三光氣反應或與異氰酸酯反應，藉此製備式4-6-1化合物。
根據以上反應流程6製備之化合物為化合物21576、21577、21578及21585。
以上反應流程7展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物 的方法。如反應流程7中所示，使式4-7-1化合物與胺化合物反應，得到式4-7-2化合物，接著其與胺化合物發生取代反應，得到式4-7-3化合物。接著，將烷基在氫化鈉存在下引入式4-7-3化合物中，得到式4-7-4化合物。接著，使式4-7-4化合物與肼反應，得到式4-7-5化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-7-6化合物。使式4-7-6化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-7-7化合物。
根據以上反應流程7製備之化合物為化合物21515及21516。
以上反應流程8展示用於製備其中引入烷基磺醯基取代基之化合物的方法。如反應流程8中所示，式4-8-1化合物發生氧化反應，得到式4-8-2化合物，接著使其與肼反應，得到式4-8-3化合物。接著，使所製備之式4-8-3化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-8-4化合物，其接著與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-8-5化合物。
根據以上反應流程8製備之化合物為化合物21443及21444。
以上反應流程9展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程9中所示，根據反應流程7合成之式4-7-2化合物與胺化合物發生取代反應，得到式4-9-1化合物。接著，將烷基在氫化鈉存在下引入式4-9-1化合物中，得到式4-9-2化合物。式4-9-2化合物在酸性條件下脫除保護基，得到式4-9-3化合物，其接著發生烷化 反應或還原胺化反應以在其中引入各種取代基，藉此製備式4-9-4化合物。使式4-9-4化合物與肼反應，得到式4-9-5化合物，接著其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-9-7化合物。或者，使不具有二唑環之式4-9-6化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，得到式4-9-7化合物。
根據以上反應流程9製備之化合物為化合物21895、21896、21897、21898、21901、21902、21925、21926、21934及21935。
以上反應流程10展示用於製備其中引入氧雜環丁烷結構之脲化合物的方法。如反應流程10中所示，使式4-10-1化合物與氧雜環丁酮 化合物反應，得到式4-10-2化合物，接著將其脫除保護基，得到式4-10-3化合物。使式4-10-3化合物與異氰酸酯(式4-1-5)反應，得到具有脲結構之式4-10-4化合物，其後，式4-10-4化合物與式4-1-1化合物發生取代反應，得到式4-10-5化合物。使式4-10-5化合物與肼反應，得到式4-10-6化合物，接著其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，藉此製備式4-10-7化合物。
根據以上反應流程10製備之化合物為化合物21905。
以上反應流程11展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程11中所示，根據反應流程7合成之式4-7-2化合物 與胺化合物發生取代反應，得到式4-11-1化合物。式4-11-1化合物在氫化鈉存在下發生烷化反應，藉此製備式4-11-3化合物。
另外，根據反應流程7合成之式4-7-3化合物在氫化鈉存在下發生烷化反應，得到式4-11-4化合物，其接著與肼反應，得到式4-11-5化合物。使式4-11-5化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-11-6化合物。接著，使式4-11-6化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-11-7化合物。
根據以上反應流程11製備之化合物為化合物21899、21900、21914、21915、21916、21917、21918及21919。
以上反應流程12展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程12中所示，式4-12-1化合物與烷氧基化合物發生光延反應(Mitsunobu reaction)，得到式4-12-2化合物。使式4-12-2化合物氫化，得到式4-12-3化合物，其接著在氫化鈉存在下發生烷化反 應，得到式4-12-4化合物。使所得化合物與胺化合物反應，得到具有脲結構之式4-12-5化合物。接著，式4-12-5化合物在酸性條件下脫除保護基，得到式4-12-6化合物。使式4-12-6化合物發生烷化反應以在其中引入取代基，且接著與肼反應，得到式4-12-8化合物。使式4-12-8化合物與二氟乙酸酐反應，得到式4-12-9化合物。
根據以上反應流程12製備之化合物為化合物21924。
以上反應流程13展示用於製備其中引入胺基烷基鏈結構之脲化合物的方法。如反應流程13中所示，使胺化合物(式4-5-1)在氫化鈉存在下發生烷化反應，得到式化合物4-13-1。使式4-13-1化合物與胺化合物及三光氣反應，得到具有脲結構之式4-13-2化合物，其後，使式4-13-2化合物與胺化合物發生取代反應，藉此製備式4-13-3化合物。
根據以上反應流程13製備之化合物為化合物21956、21957、21958、21982、21983、21984、21985、21986、21987、21988、21989、21990、21991、21992、21993、21994、21995、21996、21997、21998、21999、22000、22001、22002、22003、22004、22005、22006、22007、22008、22009、22010、22011、22012、22013、22014、22015、22016及22017。
以上反應流程14展示用於製備其中引入氧雜環丁烷結構之化合物的方法。如反應流程14中所示，使式4-1-5化合物與式4-14-1化合物反應，得到具有脲結構之式4-14-2化合物。使式4-14-2化合物與式4-1-1化合物發生取代反應，得到式4-14-3化合物。使式4-14-3化合物脫除保護基，得到式4-14-4化合物，接著其與氧雜環丁酮反應，得到式4-14-5化合物。使式4-14-5化合物與肼反應，得到式4-14-6化合物，接著其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，藉此製備式4-14-7化合物。
根據以上反應流程14製備之化合物為化合物21936、21937、21938、21939、21940、21941、21942、21943、21944、21945、21946、21947、21948、21949、21950、21951、21952、21953、21954及21955。
以上反應流程15展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程15中所示，式4-12-1化合物與二溴烷發生取代反應，得到式4-15-1化合物。接著，使式4-15-1化合物與乙基哌嗪發生取代反應，得到式4-15-2化合物，接著使其氫化，得到式4-15-3化合物。使式4-15-3化合物在氫化鈉存在下發生烷化反應，得到式4-15-4化合物，其接著與三光氣反應，得到式4-15-5化合物。使式4-15-5化合物與胺化合物發生取代反應，藉此製備式4-15-6化合物。
根據以上反應流程15製備之化合物為化合物21971、21972及21973。
以上反應流程16展示用於製備具有脲結構之化合物的方法。如反應流程16中所示，使胺化合物(式4-5-1)在氫化鈉存在下發生烷化反應，得到式4-16-1化合物，其接著與胺及三光氣反應，得到式4-16-2化合物。接著，使式4-11-4化合物與式4-1-5化合物在氫化鈉存在下發生烷化反應，藉此製備式4-16-3化合物。
根據以上反應流程16製備之化合物為化合物21979、21980、21981、22018、22019、22020及22021。
以上反應流程17展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程17中所示，使其中引入醛之式4-17-1化合物與 式4-11-4化合物反應，得到式4-17-2化合物。使式4-17-2化合物與胺及三光氣反應，得到具有脲結構之式4-17-3化合物，其後，使式4-17-3化合物與胺化合物發生還原胺化反應，藉此製備式4-17-4化合物。
根據以上反應流程17製備之化合物為化合物22024。
以上反應流程18展示將取代基引入二級胺中之方法。如反應流程18中所示，使根據反應流程1合成之式4-1-3化合物與三光氣反應，得到式4-18-1化合物。使式4-18-1化合物脫除保護基，得到式4-18-2化合物，其接著與醛發生還原胺化反應，得到式4-18-3化合物。使式 4-18-4化合物與肼反應，得到式4-18-4化合物，接著其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-18-5化合物。使式4-18-5化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-18-6化合物。
根據以上反應流程18製備之化合物為化合物21765。
以上反應流程19展示用於合成具有雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程19中所示，使根據反應流程1合成之式4-1-7化合物在氫化鈉存在下發生烷化反應，得到式4-19-1化合物，其接著與酸酯發生鈴木反應，得到式4-19-2化合物。接著，使式4-19-2化合物在鈀存在下發生還原反應，藉此製備式4-19-3化合物。
根據以上反應流程18製備之化合物為化合物21970。
包含1,3,4- 二唑衍生物之組合物、其用途及疾病治療方法
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病之醫藥組合物，其含有由下式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分：
其中式I如上文所定義。
根據本發明之醫藥組合物藉由選擇性抑制組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)而對組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病之預防或治療展現顯著作用。
該等組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病包括感染性疾病，諸如朊病毒疾病；贅瘤，諸如良性腫瘤(例如，骨髓發育不良症候群)或惡性腫瘤(例如，多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、直腸癌、結腸癌、前列腺癌、尿道上皮癌、乳癌、黑素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、頭頸癌、口腔癌或神經膠質瘤)；內分泌、營養及代謝疾病，諸如威爾遜氏疾病(Wilson's disease)、澱粉樣變性或糖尿病；精神及行為病症，諸如抑鬱症或瑞特氏症候群(Rett's syndrome)及類似病症；神經疾病，諸如中樞神經系統萎縮(例如，亨廷頓氏病(Huntington's disease)、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓小腦失調(SCA))、神經退化性疾病(例如，阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、運動障礙(例如，帕金森氏病(Parkinson's disease))、神經病(例如，遺傳性神經病(恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease))、偶發性神經病、發炎性神經病、藥物誘發之神經病)、運動神經元疾病(肌肉萎縮性側索硬化(ALS))或中樞神經系統之脫髓鞘疾病(例如，多發性硬化(MS))及類似疾病；眼睛及附件之疾病，諸如葡萄膜炎；心血管疾病，諸如心房顫動或中風及類似疾病；呼吸道疾病，諸如哮喘；消化道疾病，諸如酒精性肝病、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)或潰瘍性腸病，及類似疾病；皮膚及皮下組織之疾病，諸如牛皮癬；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑性狼瘡症(SLE)，及類似疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常，諸如常染色體顯性多囊性腎病，以及與組蛋白去乙醯酶功能異常有關之病症或疾病。
醫藥學上可接受之鹽係如上文關於根據本發明的由式I表示之化合物之醫藥學上可接受之鹽所描述。
對於投藥，根據本發明之醫藥組合物除式I之化合物、其異構體或其醫藥學上可接受之鹽外，可進一步含有至少一種醫藥學上可接受之載劑。本發明中所使用之醫藥學上可接受之載劑可為生理鹽水、無菌水、林格氏溶液(Ringer solution)、緩衝鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇中之至少一種，及其中兩種或超過兩種之混合物。必要時，該組合物可含有其他習知添加劑，諸如抗氧化劑、緩衝劑或抑菌劑。此外，該組合物可使用稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑調配成可注射調配物，諸如溶液、懸浮液、不透明流體等；丸劑；膠囊；顆粒劑；或錠劑。因此，本發明之組合物可呈貼片、液體、丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑、栓劑等形式。此等調配物可藉由此項技術中用於調配之習知方法或藉由Remington's Pharmaceutical Science(最新版)，Mack Publishing Company,Easton PA中所揭示之方法製備。
視預定用途而定，本發明之醫藥組合物可經口或非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或表面)投與。醫藥組合物之劑量視患者之體重、年齡、性別、健康狀況及飲食、投與時間、投與模式、排泄速率、疾病之嚴重程度及類似因素而變化。根據本發明之式I化合物的日劑量可為約1至500mg/kg，較佳為5至100mg/kg，且可一日一次至數次投與。
除由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽外，本發明之醫藥組合物可進一步含有一或多種展現與其一致或類似之藥物功效的活性成分。
本發明亦提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的方法，其包含投與治療有效量之由式I表示之化合物、其立體異構 體或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指有效預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的由式I表示之化合物之量。
本發明亦提供一種選擇性抑制HDAC6之方法，其包含向包括人類在內之哺乳動物投與式I之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明的預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法包括在症狀發作之前，藉由投與由式I表示之化合物來抑制或防止該疾病以及解決該疾病本身。在管理疾病時，特定活性成分之防治或治療劑量的量值將隨疾病或病況之性質及嚴重程度而變化，且亦可根據投與活性成分之途徑而變化。劑量及劑量頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。適合給藥方案可由熟習此項技術者適當考慮此類因素容易地選擇。此外，根據本發明的預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法可進一步包含投與治療有效量的有助於與由式I表示之化合物一起治療該疾病的額外活性劑，其中該額外活性劑可與式I之化合物展現協同效應或展現輔助作用。
本發明亦意欲提供由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病用之藥物。對於該藥物之製備，可將由式I表示之化合物與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑、載劑或類似物混合，且與其他活性劑組合以使該等活性成分可具有協同效應。
除非彼此對立，否則本發明之用途、組合物及治療方法中提及之細節可適當地組合。
由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性抑制HDAC6，且因此對組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之預防 或治療展現優良作用。
下文中，將呈現較佳實例以幫助理解本發明。然後，提供這些實例僅為了更好地理解本發明且不意欲限制本發明之範疇。
製備1,3,4- 二唑衍生物
製備式I化合物之特定方法如下。
實例1. 化合物21249：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(1.000g，4.848mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.222g，5.333mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用氫化鈉(60.00%，0.291g，7.273mmol)處理，且再攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水(飽和氯化鈉水溶液)洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.400g，81.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，2.822mmol)及單水合肼(2.737mL，56.432mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.700g，70.0%)。
[步驟3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.670g，1.890mmol)、三氟乙酸酐(0.236mL，1.701mmol)及三乙胺(0.427mL，2.836mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.650g，76.3%)。
[步驟4]化合物21249
將步驟3中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.440g，0.977mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨 基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.303g，1.270mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.280g，66.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.02(m,2 H),7.51-7.48(m,2 H),7.35-7.30(m,2 H),7.16-7.07(m,3 H),4.96(s,2 H),3.50(t,4 H,J=4.8Hz),3.26(t,4 H,J=4.8Hz)LRMS(ES)m/z 433.35(M++1)。
實例2. 化合物21285：4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.472g，1.957mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.464g，1.565mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.704mL，9.783mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-甲基哌嗪(0.237g，2.348mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，69.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，1.350mmol)及單水合肼(1.275mL，26.998mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.323g，65.1%)。
[步驟3]4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.323g，0.879mmol)、三乙胺(0.184mL，1.319mmol)及三氟乙酸酐(0.110mL，0.791mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.139g，34.1%)。
[步驟4]化合物21285
將步驟3中製備之4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.139g，0.300mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.107g，0.450mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，74.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-5.03(m,2 H),7.50(d,2 H,J=8.3Hz),7.34-7.30(m,2 H),7.14(t,1 H,J=7.4Hz),7.08-7.05(m,2 H),4.97(s,2 H),3.42-3.39(m,4 H),2.38-2.34(m,7 H)；LRMS(ES)m/z 446.1(M++1)。
實例3. 化合物21318：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.300g，1.455mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.455mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在室溫下與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.359g，1.455mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合 物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物3-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.347g，64.1%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.347g，0.932mmol)及單水合肼(0.880mL，18.636mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.353g，101.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.353g，0.948mmol)及三乙胺(0.262mL，1.896mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.148mL，0.853mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨 後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.446g，100.4%)。
[步驟4]化合物21318
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.100g，0.213mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.076g，0.320mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.053g，54.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.66(m,2H),7.37-7.26(m,2H),7.18-7.07(m,3H),4.98(s,2H),3.52-3.44(m,4H),3.24(dd,4H,J=5.5,4.0Hz)；LRMS(ES)m/z 451.33(M++1)。
實例4. 化合物21319：N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]2-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將苯胺(0.200g，2.148mmol)、2-氟-4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.411g，2.255mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.683g，3.221mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物2-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.162g，29.1%)。
[步驟2]2-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下向步驟1中製備之2-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.362g，1.396mmol)於二氯甲烷(4mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.207g，0.698mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.449mL，8.377mmol)，且在相同溫度下攪拌2小時。反應混合物用嗎啉(0.134mL，1.536mmol)處理，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物2-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.435g，83.7%)。
[步驟3]N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之2-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.435g，1.169mmol)及單水合肼(1.104mL，23.373mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.301g，69.1%)。
[步驟4]N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.301g，0.808mmol)及三乙胺(0.223mL，1.616mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.126mL，0.727mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.346g，91.5%)。
[步驟5]化合物21319
將步驟4中製備之N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.100g，0.213mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.076g，0.320mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.070g，72.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(dd,1H,J=8.3,7.2Hz),7.37-7.28(m,3H),7.25(m,1H),7.14(m,1H),7.11-7.03(m,2H),4.92(s,2H),3.49(dd,4H,J=5.7,3.8Hz),3.25(dd,4H,J=5.5,4.1Hz)；LRMS(ES)m/z 451.4(M++1)。
實例5. 化合物21325：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將實例1之步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.169g，0.477mmol)、二氟乙酸酐(0.056mL，0.429mmol)及三乙胺(0.099mL，0.715mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將 濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.140g，67.9%)。
[步驟2]化合物21325
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.140g，0.324mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.116g，0.486mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.110g，82.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2 H,J=8.4Hz),7.49(d,2 H,J=8.5Hz),7.33(t,2 H,J=7.9Hz),7.14(t,1 H,J=7.5Hz),7.09(d,2 H,J=7.5Hz),7.05-7.67(m,1 H),4.98(s,2 H),3.51(t,4 H,J=4.6Hz),3.27(t,4 H,J=4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 415.1(M++1)。
實例6. 化合物21327：N-苯基-N-(4-(2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1](E)-3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
將N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(1.000g，4.848mmol)及氫化鈉 (60.00%，0.291g，7.273mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液在0℃下攪拌20分鐘，且與(E)-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸甲酯(1.299g，5.091mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。 有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(E)-3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.855g，46.4%)。
[步驟2]3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯
在室溫下將步驟1中製備之(E)-3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.423g，1.112mmol)及Pd/C(0.043g)溶解於甲醇(5mL)，且在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮濾液以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯(0.365g，85.8%)。
[步驟3]N-(4-(3-肼基-3-側氧基丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯(0.365g，0.954mmol)及單水合肼(0.901mL，19.087mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨 後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(3-肼基-3-側氧基丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.250g，68.5%)。
[步驟4]N-(4-(3-側氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(4-(3-肼基-3-側氧基丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.250g，0.654mmol)、三乙胺(0.136mL，0.980mmol)及三氟乙酸酐(0.082mL，0.588mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(3-側氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.179g，57.2%)。
[步驟5]化合物21327
將步驟4中製備之N-(4-(3-側氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.167g，0.349mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.125g，0.524mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻 至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.136g，84.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.26(m,2H),7.22(d,2H,J=8.0Hz,),7.12-7.03(m,5H),4.82(s,2H),3.47-3.45(m,4H),3.25-3.11(m,8H)；LRMS(ES)m/z 461.0(M++1)。
實例7. 化合物21329：N-苯基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]3-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.500g，2.424mmol)及氫化鈉(60.00%，0.107g，2.667mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液在0℃下與3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.666g，2.909mmol)混合，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物在相同溫度下再攪拌2小時，在0℃下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL，10分鐘攪拌)來淬滅，且在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物3-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.794g，92.4%)。
[步驟2]N-(3-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之3-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.693mmol)及單水合肼(1.646mL，33.859mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(3-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.389g，64.8%)。
[步驟3]N-苯基-N-(3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(3-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.400g，1.129mmol)及三乙胺(0.235mL，1.693mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.141mL，1.016mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌5小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-苯基-N-(3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.412g，81.0%)。
[步驟4]化合物21329
將步驟3中製備之N-苯基-N-(3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.500g，1.110mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.397g，1.665mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.098g，20.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.99(d,1H,s=8.1Hz),7.61(d,1H,J=7.8Hz),7.50(t,1H,J=7.7Hz),7.34(t,2H,J=7.7Hz),7.15(t,1H,J=7.4Hz),7.10(d,2H,J=8.5Hz),4.97(s,2H),3.52(t,4H,J=4.7Hz),3.28(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ESI)m/z 433.2(M++H)。
實例8. 化合物21333：N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-苯基-N-((6-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.467g，1.314mmol)、三氟乙酸酐(0.164mL，1.183mmol)及三乙胺(0.273 mL，1.971mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-((6-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.449g，75.7%)。
[步驟2]化合物21333
將步驟1中製備之N-苯基-N-((6-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.449g，0.995mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.308g，1.293mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.230g，53.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.25-8.22(m,1H),8.00-8.98(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.09-7.06(m,2H),5.32(s,2H),3.50(t,4H,J=4.6Hz),3.25(t,4H,J=4.6Hz)LRMS(ES)m/z 434.05(M++1)。
實例9. 化合物21336：N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(1.000g，4.849mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.291g，7.273mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(1.450g，6.303mmol)處理，且再攪拌5小時。接著，將1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.600g，34.8%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.420g，1.182mmol)及單水合肼(1.116mL，23.636mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.286g，68.1%)。
[步驟3]N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.286g，0.805mmol)、三氟乙酸酐(0.101mL，0.724mmol)及三乙胺(0.167mL，1.207mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.224g，61.7%)。
[步驟4]化合物21336
將步驟3中製備之N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.224g，0.496mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.154g，0.645mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.150g，69.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(d,1H,J=2.2Hz),8.40(dd,1H, J=8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J=8.4Hz),7.35(t,2H,J=7.9Hz),7.21-7.20(m,2H),7.17-7.12(m,1H),5.17(s,2H),3.54(t,4H,J=4.8Hz),3.29(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.1(M++1)。
實例10, 化合物21337：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將實例3之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.205g，0.550mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.062mL，0.495mmol)及三乙胺(0.115mL，0.826mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.220g，88.7%)。
[步驟2]化合物21337
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.220g，0488mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.175g，0.733mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且 冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.125g，59.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.34(t,2H,J=7.9Hz),7.18-7.12(m,3 H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.00(s,2 H),3.50(t,4H,J=4.8Hz),3.26(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 433.4(M++H)。
實例11. 化合物21340：3-環丁基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲 [步驟1]4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將苯胺(9.804mL，107.377mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(25.827g，112.746mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液在0℃下與氫化鈉(60.00%，5.154g，128.852mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，120g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(17.530g，67.7%)。
[步驟2]4-((3-環丁基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)、三光氣(0.676g，2.279mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.619mL，20.722mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與環丁胺鹽酸鹽(0.245g，2.279mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；二氯甲烷/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((3-環丁基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.586g，83.6%)。
[步驟3]3-環丁基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲
將步驟2中製備之4-((3-環丁基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.886mmol)及單水合肼(0.837mL，17.730mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-環丁基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.159g，53.0%)。
[步驟4]化合物21340
將步驟3中製備之3-環丁基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.149g，0.440mmol)及三乙胺(0.092mL，0.660mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.055mL，0.396mmol)混合，且在室溫下攪拌60小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-環丁基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲(0.053g，28.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.43-7.28(m,5H),7.10-7.05(m,2H),4.92(s,2H),4.41-4.39(m,1H),4.32-4.28(m,1H),2.30-2.27(m,2H),1.66-1.56(m,4H)；LRMS(ES)m/z 416.9(M++1)。
實例12. 化合物21341：3-環戊基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲 [步驟1]4-((3-環戊基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
將實例11之步驟1中製備之4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)、三光氣(0.676g，2.279mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.619mL，20.722mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與環戊胺(0.225mL，2.279mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將 水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((3-環戊基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.475g，65.0%)。
[步驟2]3-環戊基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲
將步驟1中製備之4-((3-環戊基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.851mmol)及單水合肼(0.804mL，17.025mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-環戊基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.213g，71.0%)。
[步驟3]化合物21341
將步驟2中製備之3-環戊基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.208g，0.590mmol)及三乙胺(0.123mL，0.885mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.074mL，0.531mmol)混合，且在室溫下攪拌60小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中， 隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-環戊基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲(0.142g，55.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.2Hz,),7.44(d,2H,J=8.1Hz),7.35-7.28(m,3H),7.09-7.04(m,2H),4.94(s,2H),4.23-4.18(m,1H),4.14-4.10(m,1H),1.96-1.91(m,2H),1.53-1.51(m,4H),1.23-1.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 430.85(M++1)。
實例13. 化合物21342：3-環己基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲 [步驟1]4-((3-環己基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
將實例11之步驟1中製備之4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)、三光氣(0.676g，2.279mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.619mL，20.722mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與環己胺(0.261mL，2.279mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((3-環己基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.474g，62.4%)。
[步驟2]3-環己基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲
將步驟1中製備之4-((3-環己基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.819mmol)及單水合肼(0.773mL，16.373mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-環己基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.206g，68.7%)。
[步驟3]化合物21342
將步驟2中製備之3-環己基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.197g，0.538mmol)及三乙胺(0.112mL，0.806mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.067mL，0.484mmol)混合，且在室溫下攪拌60小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物3-環己基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲(0.117g，48.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2H,J=8.0Hz),7.43-7.27(m,5H),7.08-7.05(m,2H),4.92(s,2H),4.17-4.15(m,1H),3.68-3.64(m,1H),1.87-1.84(m,2H),1.59-1.51(m,3H),1.35-1.23(m,2H),1.06-0.93(m,3H)；LRMS(ES)m/z 445.1(M++1)。
實例14. 化合物21343：N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]3-甲氧基-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.500g，2.424mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.817g，3.152mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用氫化鈉(60.00%，0.194g，4.849mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-甲氧基-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，74.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之3-甲氧基-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.561mmol)及單水合肼(0.737mL，15.608mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯 萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.600g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.762g，1.982mmol)、三氟乙酸酐(0.248mL，1.784mmol)及三乙胺(0.412mL，2.973mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.600g，63.0%)。
[步驟4]化合物21343
將步驟3中製備之N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.364g，0.758mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.235g，0.985mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃 縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.250g，71.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66(d,1H,J=1.5Hz),7.64-7.54(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.13-7.08(m,3H),4.96(s,2H),3.88(s,3H),3.50(t,4H,J=4.8Hz),3.26(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 463.2(M++1)。
實例15. 化合物21344：4-苯甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-苯甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.290mmol)於二氯甲烷(30mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(7.220mL，41.452mmol)及三光氣(1.968g，6.632mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-苯甲基哌嗪(1.607g，9.120mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((4-苯甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.600g，97.9%)。
[步驟2]4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((4-苯甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.600g，8.116mmol)及單水合肼(3.833mL，81.163mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(1.820g，50.6%，白色固體)。
[步驟3]4-苯甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(1.820g，4.103mmol)、三氟乙酸酐(0.514mL，3.693mmol)及三乙胺(0.853mL，6.155mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-苯甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.400g，63.2%)。
[步驟4]化合物21344
將步驟3中製備之4-苯甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.000g，1.853mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.574g，2.409mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-苯甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，72.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,2H,J=8.4Hz),7.46(d,2H,J=8.4Hz),7.27-7.23(m,7H),7.07(t,1H,J=7.4Hz),7.00(d,2H,J=7.6Hz),4.91(s,2H),3.42(s,2H),3.26(s,4H),2.25(s,4H)；LRMS(ES)m/z 522.3(M++1)。
實例16. 化合物21345：4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.073mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.805mL，10.363mmol)及三光氣(0.490g，1.658mmol)，且攪拌30分鐘。反應混合物用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.339mL，2.280mmol)處理，在相同溫度下攪拌30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加 至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.700g，82.1%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.800g，1.944mmol)及單水合肼(0.918mL，19.441mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.800g，100.0%，黃色油狀物)。
[步驟3]4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.744g，1.808mmol)、三氟乙酸酐(0.226mL，1.627mmol)及三乙胺(0.376mL，2.712mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空 中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.368g，40.1%)。
[步驟4]化合物21345
將步驟3中製備之4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.060g，0.118mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.037g，0.154mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.020g，34.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.01(m,2H),7.50(d,2H,J=8.3Hz),7.32-7.28(m,2H),7.13-7.04(m,3H),4.92(s,2H),3.46(t,2H,J=5.4Hz),3.33-3.30(m,7H),2.52(t,2H,J=5.4Hz),2.33(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 490.2(M++1)。
實例17. 化合物21346：4-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.658mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.071g，8.290mmol)及三光氣(0.394g，1.326mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-乙基哌嗪(0.232mL，1.824mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.569g，90.0%)。
[步驟2]4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.569g，1.492mmol)及單水合肼(0.704mL，14.916mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.550g，96.7%，無色油狀物)。
[步驟3]4-乙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.569g，1.492mmol)、三氟乙酸酐(0.187mL，1.342mmol)及三乙胺(0.310mL，2.237mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-乙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.442g，62.1%)。
[步驟4]化合物21346
將步驟3中製備之4-乙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.442g，0.988mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.306g，1.284mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.380g，83.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.2Hz),7.49(d,2H, J=8.2Hz),7.30-7.26(m,2H),7.09(t,1H,J=7.4Hz),7.04(d,2H,J=7.5Hz),4.94(s,2H),3.30-3.28(m,4H),2.34(q,2H,J=7.2Hz),2.27-2.04(m,4H),1.02(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 474.27(M++1)。
實例18. 化合物21347：4-異丙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.658mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.071g，8.290mmol)及三光氣(0.394g，1.326mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-異丙基哌嗪(0.260mL，1.824mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，91.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.714g，1.805mmol)及單水合肼(0.853mL，18.053mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至 室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.695g，97.3%，無色油狀物)。
[步驟3]4-異丙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.659g，1.666mmol)、三氟乙酸酐(0.209mL，1.500mmol)及三乙胺(0.346mL，2.499mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-異丙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.507g，61.9%)。
[步驟4]化合物21347
將步驟3中製備之4-異丙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.507g，1.031mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.320g，1.341mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃 取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-異丙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.400g，81.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-8.04(m,2H),7.52-7.50(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.06-7.04(m,2H),4.96(s,2H),3.30(t,4H,J=4.9Hz),2.64-2.59(m,1H),2.35(t,4H,J=4.9Hz),0.99(d,6H,J=6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 460.40(M++1)。
實例19. 化合物21348：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-(2-(苯基胺基)乙基)苯甲酸甲酯
將苯胺(0.500g，5.369mmol)、4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(1.305g，5.369mmol)及KI(碘化鉀)(0.089g，0.537mmol)於乙腈(10mL)中之混合物在120℃下攪拌1分鐘，接著在100℃下在微波下加熱16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物4-(2-(苯基胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.675g，49.2%)。
[步驟2]4-(2-(N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-(2-(苯基胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.675 g，2.643mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.743mL，15.855mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.392g，1.321mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.254mL，2.907mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(2-(N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.971g，99.8%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯乙基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之4-(2-(N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.971g，2.636mmol)及單水合肼(2.490mL，52.726mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯乙基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.746g，76.8%)。
[步驟4]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯乙基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.746g，2.024mmol)及三乙胺(0.560mL，4.048mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.316mL，1.822mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.817g，86.9%)。
[步驟5]化合物21348
將步驟4中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.431mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.154g，0.646mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.178g，92.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-7.97(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.18-7.08(m,1H),7.02-6.94(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.50-3.41(m,4H),3.19-3.11(m,4H),3.03-2.94(m,2H)； LRMS(ES)m/z 447.21(M++1)。
實例20. 化合物21349：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.151mL，12.433mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.307g，1.036mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.213g，2.279mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.242g，36.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.242g，0.746mmol)及單水合肼(0.705mL，14.921mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。粗產物在室溫下使用甲醇(5mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用甲醇洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯 甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.175g，72.5%)。
[步驟3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.175g，0.541mmol)及三乙胺(0.149mL，1.081mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.084mL，0.487mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.210g，92.4%)。
[步驟4]化合物21349
將步驟3中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.210g，0.500mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.179g，0.749mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合 物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.140g，69.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.96(m,2H),7.44(d,2H,J=8.3Hz),7.33-7.24(m,2H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.04(m,2H),4.92(s,2H),3.59(t,4H,J=7.6Hz),1.99(dq,2H,J=8.5,7.6Hz)；LRMS(ES)m/z 403.23(M++1)。
實例21. 化合物21350：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.151mL，12.433mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.307g，1.036mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用吡咯啶(0.190mL，2.279mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.713g，101.7%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.713g，2.107mmol)及單水合肼(1.990mL，42.138mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺(0.282g，39.6%)。
[步驟3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺(0.282g，0.834mmol)及三乙胺(0.230mL，1.667mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.130mL，0.750mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.335g，92.5%)。
[步驟4]化合物21350
將步驟3中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基) 苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.335g，0.771mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.276g，1.157mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.235g，73.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.96(m,2H),7.49(d,2H,J=8.3Hz),7.27(dd,2H,J=8.4,7.4Hz),7.15-7.08(m,1H),7.08-6.99(m,2H),4.94(s,2H),3.15-3.04(m,4H),1.78-1.65(m,4H)；LRMS(ES)m/z 417.31(M++1)。
實例22. 化合物21351：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.151mL，12.433mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.307g，1.036mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用哌啶(0.225mL，2.279mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮 (SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.739g，101.1%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.739g，2.096mmol)及單水合肼(1.979mL，41.915mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺(0.379g，51.3%)。
[步驟3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺(0.379g，1.076mmol)及三乙胺(0.297mL，2.151mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.168mL，0.968mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層 析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.435g，90.2%)。
[步驟4]化合物21351
將步驟3中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.435g，0.970mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.347g，1.455mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.324g，77.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.3Hz),7.50(d,2H,J=8.3Hz),7.33-7.24(m,2H),7.13-7.00(m,3H),4.93(s,2H),3.26-3.18(m,4H),1.48(m,2H),1.36(m,4H)；LRMS(ES)m/z 431.04(M++1)。
實例23. 化合物21352：4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 [步驟1]4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.289mmol)於二氯甲烷(100mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(1.968g，6.631mmol)及N,N-二異丙基乙胺(7.238mL，41.444mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下用哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.853g，9.947mmol)處理，再攪拌2小時，且在0℃下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.700g，98.4%)。
[步驟2]4-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將步驟1中製備之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.500g，5.512mmol)及單水合肼(5.358mL，110.244mmol)於乙醇(30mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱2小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.220g，48.8%)。
[步驟3]4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基) 哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將步驟2中製備之4-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.250g，4.961mmol)、三氟乙酸酐(0.555mL，4.465mmol)及三乙胺(1.032mL，7.441mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至100%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.440g，52.8%)。
[步驟4]化合物21352
將步驟3中製備之4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.100g，2.002mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.715g，3.002mmol)於四氫呋喃(15mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.776g，72.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.50(d,2H, J=8.3Hz),7.33(t,2H,J=7.9Hz),7.15(t,1H,J=7.4Hz),7.08(d,2H,J=8.6Hz),4.95(s,2H),3.24(s,8H),1.44(s,9H)；LRMS(ES)m/z 530.7(M-1)。
實例24. 化合物21353：3-乙基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲 [步驟1]4-((3-乙基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三光氣(0.492g，1.658mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.339g，10.361mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((3-乙基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.413g，63.8%)。
[步驟2]3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲
將步驟1中製備之4-((3-乙基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.413g，1.322mmol)及單水合肼(1.285mL，26.443mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且 藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至100%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.232g，56.2%)。
[步驟3]3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲
將步驟2中製備之3-乙基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.232g，0.743mmol)及三乙胺(0.154mL，1.114mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.083mL，0.668mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.119g，39.2%)。
[步驟4]化合物21353
將3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.119g，0.291mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.104g，0.437mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈淺黃色油 狀物之標題化合物3-乙基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲(0.026g，22.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.3Hz),7.41-7.37(m,2H),7.32-7.30(m,1H),7.13-7.11(m,2H),4.98(s,2H),4.31(brs,1H),3.28(q,2H,J=7.1Hz),1.08(t,3H,J=7.2Hz)。
實例25. 化合物21354：1-苯基-3-丙基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲 [步驟1]4-((1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.492g，1.658mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.339g，10.361mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用丙胺(0.204mL，2.487mmol)處理，且再攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.622g，92.0%)。
[步驟2]1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-丙基脲
將步驟1中製備之4-((1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.622g，1.906mmol)及單水合肼(1.852mL，38.113mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至100%)，得到呈白色固體狀之標題化合物1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-丙基脲(0.570g，91.6%)。
[步驟3]1-苯基-3-丙基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲
將步驟2中製備之1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-丙基脲(0.570g，1.746mmol)及三乙胺(0.363mL，2.619mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.195mL，1.572mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物1-苯基-3-丙基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.215g，29.1%)。
[步驟4]化合物21354
將步驟3中製備之1-苯基-3-丙基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1- 羰基)苯甲基)脲(0.215g，0.509mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.182g，0.763mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物1-苯基-3-丙基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲(0.007g，3.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.3Hz),7.41-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.13-7.11(m,2H),4.97(s,2H),4.35(brs,1 H),3.20(q,2H,J=6.5Hz),1.49-1.42(m,2H),0.86(t,3H,J=7.4Hz)。
實例26. 化合物21355：N-苯基-N-(4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)甲基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]2-(4-((苯基胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯
將苯胺(1.471mL，16.107mmol)及氫化鈉(60.00%，0.966g，24.160mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(4.307g，17.717mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17小時，且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL，30分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物2-(4-((苯基胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.710g，41.6%)。
[步驟2]2-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯
將步驟1中製備之2-(4-((苯基胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.710g，6.697mmol)、嗎啉-4-羰基氯(1.172mL，10.046mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.339mL，13.395mmol)及N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.082g，0.670mmol)在室溫下混合於甲苯(50mL)中，且接著在100℃下攪拌48小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物2-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(2.110g，85.5%)。
[步驟3]N-(4-(2-肼基-2-側氧基乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之2-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.000g，2.714mmol)及單水合肼(2.638mL，54.284mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(4-(2-肼基-2-側氧基乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.693g，69.3%)。
[步驟4]N-(4-(2-側氧基-2-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(4-(2-肼基-2-側氧基乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.693g，1.881mmol)及三乙胺(0.391mL，2.821mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.210mL，1.693mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(4-(2-側氧基-2-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.404g，46.2%)。
[步驟5]化合物21355
將步驟4中製備之N-(4-(2-側氧基-2-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.431mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.154g，0.646mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)甲基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.043g，22.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.28(m,4H),7.26-7.24(m,2H),7.13(t,1H,J=7.4Hz),7.08(dd,2H,J=8.5,1.0Hz),4.87(s,2H),4.27(s,2H),3.49(t,4H,J=4.8Hz),3.25(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS (ES)m/z 447.5(M++1)。
實例27. 化合物21357：1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲 [步驟1]4-((1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.101mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(0.162mL，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.447g，94.0%)。
[步驟2]1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲
將步驟1中製備之4-((1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.447g，1.169mmol)及單水合肼(0.552mL，11.687mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-((四氫-2H- 哌喃-4-基)甲基)脲(0.440g，98.4%，無色油狀物)。
[步驟3]1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲
將步驟2中製備之1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲(0.436g，1.140mmol)、三氟乙酸酐(0.143mL，1.026mmol)及三乙胺(0.237mL，1.710mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.349g，64.0%)。
[步驟4]化合物21357
將步驟3中製備之1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.349g，0.729mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.226g，0.948mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2- 基)苯甲基)脲(0.200g，59.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.03(m,2H),7.46(d,2H,J=8.4Hz),7.42-7.32(m,3H),7.13-7.10(m,2H),4.97(s,2H),4.42(t,1H,J=6.0Hz),3.97(dd,2H,J=11.0,3.3Hz),3.40-3.33(m,2H),3.13(t,2H,J=6.4Hz),1.76-1.70(m,1H),1.54-1.51(m,2H),1.29-1.18(m,2H),1.29-1.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 461.2(M++1)。
實例28. 化合物21358：N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.101mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-苯基哌嗪(0.215mL，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，84.2%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.048mmol)及單水合肼(0.495mL，10.477mmol)於乙醇 (10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.450g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.450g，1.048mmol)、三氟乙酸酐(0.131mL，0.943mmol)及三乙胺(0.218mL，1.572mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.195g，35.4%)。
[步驟4]化合物21358
將步驟3中製備之N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.195g，0.371mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.115g，0.482mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。 有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，53.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.52(d,2H,J=8.5Hz),7.35-7.23(m,4H),7.16-7.10(m,3H),6.91-6.85(m,3H),4.98(s,2H),3.45-3.34(m,4H),3.00(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 508.2(M++1)。
實例29. 化合物21359：N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺 [步驟1]4-((N,4-二苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(0.268g，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N,4-二苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.237g，44.7%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N,4-二苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.237g，0.556mmol)及單水合肼(0.262mL，5.557mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(0.230g，97.0%，無色油狀物)。
[步驟3]N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(0.230g，0.539mmol)、三氟乙酸酐(0.068mL，0.485mmol)及三乙胺(0.112mL，0.809mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(0.222g，78.8%)。
[步驟4]化合物21359
將步驟3中製備之N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(0.222g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.132g，0.552mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(0.120g，56.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.2Hz),7.52(d,2H,J=8.1Hz),7.35-7.23(m,7H),7.16-7.08(m,3H),5.96(s,1H),4.99(s,2H),3.86(d,2H,J=2.7Hz),3.54(t,2H,J=5.5Hz),2.33(s,2H)；LRMS(ES)m/z 505.2(M++1)。
實例30. 化合物21360：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將硫代嗎啉二氧化物(5.592g，41.370mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下與異氰酸苯酯(4.480g，37.609mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗 滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(9.200g，96.2%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.220g，5.505mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌20分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.171g，5.112mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.830g，52.4%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.830g，2.062mmol)及單水合肼(2.005mL，41.246mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾 筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.693g，83.5%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.127g，0.316mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.037mL，0.284mmol)及三乙胺(0.066mL，0.473mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.107g，70.6%)。
[步驟5]化合物21360
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.107g，0.223mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.069g，0.289mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用 乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.068g，66.0%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.95(d,2 H,J=8.3Hz),7.53(d,1 H,J=102.6Hz),7.54(d,2 H,J=8.7Hz),7.34(t,3 H,J=8.3Hz),7.27(m,2 H),7.13(t,1 H,J=7.3Hz),4.94(s,2 H),3.57(s,4 H),2.93(s,4 H)；LRMS(ES)m/z 463.0(M++H)。
實例31. 化合物21361：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例30之步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.690g，1.714mmol)及三乙胺(0.356mL，2.572mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.215mL，1.543mmol)混合，且在室溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.783g，91.6%)。
[步驟2]化合物21361
將步驟1中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.440g，0.883mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.273g，1.147mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.350g，82.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97(d,2 H,J=8.4Hz),7.55(d,2 H,J=8.4Hz),7.33(t,3 H,J=8.4Hz),7.25(dd,2 H,J=8.6,1.2Hz),7.12(t,1 H,J=7.3Hz),4.95(s,2 H),3.59(s,4 H),2.93(s,4 H)；LRMS(ES)m/z 481.2(M++1)。
實例32. 化合物21362：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將實例23中製備之4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.776g，1.460mmol)及TFA(2.234mL，29.198mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水 層，且在真空中濃縮所收集之有機層，得到不經進一步純化之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.600g，95.3%，淺黃色油狀物)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.2Hz),7.51(d,2H,J=8.2Hz),7.31(t,2H,J=7.9Hz),7.12(t,1H,J=7.4Hz),7.08-7.06(m,2H),4.95(s,2H),3.26(t,4H,J=4.5Hz),2.69(t,4H,J=5.0Hz),2.08(brs,1H)。
實例33. 化合物21363：4-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.232mmol)及三乙胺(0.048mL，0.348mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與甲磺醯氯(0.020mL，0.255mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至80%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.112g，94.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.2Hz),7.46(d,2H,J=8.2Hz),7.32(t,2H,J=7.8Hz),7.16(t,1H,J=7.4Hz),7.05(d,2H,J=7.6Hz),4.92(s,2H),3.35(t,4H,J=4.9Hz),3.02(t,4H,J=4.9Hz),2.72(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 510.2(M++H)。
實例34. 化合物21364：4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL，0.232mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下與乙醯氯(0.010mL，0.139mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.043g，78.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,,2H J=8.3Hz),7.31(t,2H,J=7.9Hz),7.14(t,1H,J=7.4Hz),7.07-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.31-3.26(m,8H),2.04(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 474.2(M++H)。
實例35. 化合物21365：4-異丁醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL， 0.232mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與丙醯氯(0.014mL，0.139mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-異丁醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.045g，77.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=8.4Hz),7.31(t,2H,J=7.9Hz),7.14(t,1H,J=7.5Hz),7.08-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.38-3.36(m,4H),3.25(brs,4 H),2.71-2.68(m,1H),1.07(d,6H,J=6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 502.2(M++H)。
實例36. 化合物21366：N-苯基-4-丙醯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL，0.232mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與異丁醯氯(0.013mL，0.139mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至100%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-4-丙醯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 (0.044g，77.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.31(t,2H,J=7.1Hz),7.14(t,1H,J=7.5Hz),7.07-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.35(brs,4 H),3.25(brs,4 H),2.29(q,2H,J=7.5Hz),1.10(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 488.2(M++H)。
實例37. 化合物21367：N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙醯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL，0.232mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.019mL，0.139mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙醯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.049g，80.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.5Hz),7.46(d,2H,J=8.5Hz),7.33(t,2H,J=7.9Hz),7.17(t,1H,J=7.4Hz),7.09-7.06(m,2H),4.93(s,2H),3.48-3.46(m,2H),3.41-3.40(m,2H),3.33-3.27(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 528.2(M++H)。
實例38. 化合物21368：3-苯甲基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲 [步驟1]4-((3-苯甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.492g，1.658mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.810mL，10.361mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用苯甲胺(0.266g，2.487mmol)處理，且再攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((3-苯甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.760g，97.9%)。
[步驟2]3-苯甲基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲
將步驟1中製備之4-((3-苯甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.335mmol)及單水合肼(1.298mL，26.707mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物3-苯甲基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.144g，28.8%)。
[步驟3]3-苯甲基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲 基)脲
將步驟2中製備之3-苯甲基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.144g，0.385mmol)及三乙胺(0.080mL，0.577mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.043mL，0.346mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物3-苯甲基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.135g，74.6%)。
[步驟4]化合物21368
將步驟3中製備之3-苯甲基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.135g，0.287mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.103g，0.430mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在150℃下攪拌30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到 呈無色油狀物之標題化合物3-苯甲基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲(0.059g，45.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=1.8Hz),7.46(d,2H,J=8.2Hz),7.37-7.28(m,5H),7.25-7.21(m,3H),7.12-7.10(m,2H),4.99(s,2H),4.68(t,1H,J=5.8Hz),4.43(d,2H,J=5.7Hz)；LRMS(ESI)m/z 453.2(M++H)。
實例39. 化合物21369：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)及氫化鈉(60.00%，0.189g，4.719mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液在0℃下與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.020g，4.129mmol)混合，且在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.240g，75.0%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.240g，2.949mmol)及單水合肼(2.786mL，58.983mmol)於乙醇(15mL)中之溶液在120℃下攪拌1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(1.240g，100.0%，白色固體)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.615g，1.463mmol)、三乙胺(0.304mL，2.194mmol)及三氟乙酸酐(0.183mL，1.316mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.606g，80.2%)。
[步驟4]化合物21369
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.606g，1.173mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.419g，1.760mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.462g，79.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.85(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.13-7.11(m,2H),4.92(s,1H),3.72-3.70(m,4H),2.77-2.75(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.1(M++1)。
實例40. 化合物21370：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例39之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.615g，1.463mmol)、三乙胺(0.304mL，2.194mmol)及二氟乙酸酐(0.164mL，1.316mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶 液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.462g，63.4%)。
[步驟2]化合物21370
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.462g，0.927mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.331g，1.390mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.337g，75.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.85(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.38-7.34(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.13-7.10(m,2H),7.03-6.77(m,1H),4.92(s,2H),3.71-3.67(m,4H),2.77-2.74(m,4H)；LRMS(ES)m/z 481.1(M++1)。
實例41. 化合物21371：N-環戊基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-環戊基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將異氰酸酯基環戊烷(2.028mL，17.995mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(2.554g，18.895mmol)於二乙醚(50mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-環戊基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(2.500g，56.4%)。
[步驟2]4-((N-環戊基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之N-環戊基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.218mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.461mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在0℃下與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.307g，1.340mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-環戊基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.154g，32.1%)。
[步驟3]N-環戊基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-環戊基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.146g，0.370mmol)及單水合肼(0.350mL，7.402mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗標題化合物N-環戊基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.148g，101.4%，白色固體)。
[步驟4]N-環戊基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-環戊基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.148g，0.375mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)及三氟乙酸酐(0.047mL，0.338mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水CaCl2)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-環戊基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.035g，19.0%)。
[步驟5]化合物21371
將步驟4中製備之N-環戊基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰 基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.033g，0.067mmol)及柏傑士試劑(0.024g，0.101mmol)於四氫呋喃(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-環戊基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.027g，84.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,2H,J=8.4Hz,),7.41(d,2H,J=8.1Hz),4.33(s,2H),4.06-4.02(m,1H),3.79-3.75(m,4H),2.98-2.95(m,4H),1.95-1.92(m,2H),1.75-1.76(m,2H),1.61-1.57(m,4H)；LRMS(ES)m/z 473.2(M++1)。
實例42. 化合物21372：N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
在0℃下向苯胺(3.000g，32.213mmol)及N,N-二異丙基乙胺(33.439mL，193.278mmol)於二氯甲烷(100mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(4.780g，16.107mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用硫代嗎啉1,1-二氧化物(4.790g，35.434mmol)處理，且再攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=2%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯 胺1,1-二氧化物(1.325g，16.2%)。
[步驟2]6-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將步驟1中製備之N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)及氫化鈉(60.00%，0.157g，3.932mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌1小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.905g，3.932mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物在室溫下使用甲醇(20mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用甲醇洗滌，且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物6-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.816g，51.4%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之6-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.816g，2.023mmol)及單水合肼(1.910mL，40.451mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。粗產物在室溫下使用二氯甲烷(20mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈淡棕色固體狀之標 題化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.560g，68.6%)。
[步驟4]N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.260g，0.644mmol)及三乙胺(0.178mL，1.289mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.101mL，0.580mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.268g，83.3%)。
[步驟5]化合物21372
將步驟4中製備之N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.268g，0.537mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.192g，0.805mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.028g，10.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(d,1H,J=2.2Hz),8.38(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.56(d,1H,J=8.2Hz),7.36(t,2H,J=7.9Hz),7.29-7.16(m,3H),5.10(s,2H),3.72(t,4H,J=5.2Hz),2.94(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 482.37(M++1)。
實例43. 化合物21373：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例42之步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.260g，0.644mmol)及三乙胺(0.178mL，1.289mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.087mL，0.580mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.156g，50.3%)。
[步驟2]化合物21373
將步驟1中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.156g，0.324mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.116g，0.486mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.078g，51.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(d,1H,J=2.2Hz),8.38(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.54(d,1H,J=8.2Hz),7.41-7.31(m,2H),7.19(ddd,3H,J=6.4,3.0,1.6Hz),6.94(m,1H),5.10(s,2H),3.72(dd,4H,J=6.9,3.7Hz),2.97-2.90(m,4H)；LRMS(ES)m/z 464.2(M++1)。
實例44. 化合物21374：N-苯甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-苯甲基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將(異氰酸酯基甲基)苯(1.000g，7.510mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.015g，7.510mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色 固體狀之標題化合物N-苯甲基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.769g，87.8%)。
[步驟2]4-((N-苯甲基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-苯甲基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.727mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.149g，3.727mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.854g，3.727mmol)處理，且再攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-苯甲基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.595g，102.8%)。
[步驟3]N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-苯甲基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.750g，1.801mmol)及單水合肼(1.701mL，36.015mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微 波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗標題化合物N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.385g，51.3%，無色油狀物)。
[步驟4]N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.385g，0.924mmol)及三乙胺(0.256mL，1.849mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.144mL，0.832mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.259g，54.6%)。
[步驟5]化合物21374
將步驟4中製備之N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.259g，0.505mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.180g，0.757mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-苯甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.197g，79.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-7.97(m,2H),7.43-7.29(m,5H),7.18-7.10(m,2H),4.43(s,2H),4.38(s,2H),3.82(t,4H,J=5.4Hz),3.11(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 495.51(M++1)。
實例45. 化合物21375：N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-乙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將異氰酸乙酯(0.690g，9.707mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.575g，11.649mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-乙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.790g，89.4%)。
[步驟2]4-((N-乙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-乙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.5g，2.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.0%，0.136g，3.39mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌20分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.72g，3.15mmol)處理，且再攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/己烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-乙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.527g，61.3%)。
[步驟3]N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-乙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.527g，1.487mmol)及水合肼(1.445mL，29.739mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.219g，41.6%)。
[步驟4]N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎 啉-4甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.210g，0.593mmol)、三氟乙酸酐(0.074mL，0.533mmol)及三乙胺(0.123mL，0.889mmol)在0℃下混合於二氯甲烷(10mL)中，且接著在室溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4甲醯胺1,1-二氧化物(0.165g，61.8%)。
[步驟5]化合物21375
將步驟4中製備之N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.165g，0.366mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.113g，0.476mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.097g，61.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06(d,2 H,J=8.5Hz),7.55(d,2 H,J=8.5Hz),4.49(s,2 H),3.58(m,4 H),3.19-3.13(m,6 H),1.09(t,3 H,J=7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 433.1(M++1)。
實例46. 化合物21376：(3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(5.000g，20.722mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(4.919g，16.578mmol)及N,N-二異丙基乙胺(18.095mL，103.610mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用(2S,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪(5.081g，24.866mmol)處理，且再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至80%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.300g，44.0%)。
[步驟2](3S,5R)-4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.500g，9.542mmol)及單水合肼(9.275mL，190.840mmol)於乙醇(15mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物(3S,5R)-4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(4.230g，94.0%，白色固體)。
[步驟3](3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之(3S,5R)-4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(4.230g，8.969mmol)及三乙胺(1.865mL，13.454mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(1.004mL，8.072mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至100%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.830g，35.9%)。
[步驟4]化合物21376
將步驟3中製備之(3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.830g，3.224mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，1.152g，4.836mmol)於四氫呋喃(30mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至50%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.180g，66.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.2Hz),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.31-7.26(m,7H),7.12(t,1H,J=7.3Hz),7.04(d,2H,J=7.9Hz),4.93(s,2H),3.75(s,2H),3.65(d,2H,J=11.2Hz),2.58-2.52(m,2H),2.41(brs,1H),0.91(s,6H)；LRMS(ESI)m/z 550.4(M++H)。
實例47. 化合物21377：4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4,4-二氟-N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.280g，1.160mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.275g，0.928mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.013mL，5.802mmol)。將反應混合物 在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(0.219g，1.393mmol)處理，且再攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((4,4-二氟-N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，98.3%)。
[步驟2]4,4-二氟-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((4,4-二氟-N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.141mmol)及單水合肼(1.109mL，22.811mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱2小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物4,4-二氟-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.400g，90.3%，白色固體(發泡體))。
[步驟3]4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺
將步驟2中製備之4,4-二氟-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺(0.400g，1.030mmol)及三乙胺(0.214mL，1.545mmol)於二氯 甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.115mL，0.927mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至100%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.211g，42.3%)。
[步驟4]化合物21377
將步驟3中製備之4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.211g，0.436mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.156g，0.653mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.144g，70.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.2Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.32(t,2H,J=7.8Hz),7.15(t,1H,J=7.4Hz),7.07(d,2H,J=7.6Hz),4.92(s,2H),3.35(t,4H,J=5.7Hz),1.81-1.62(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 467.2(M++H)。
實例48. 化合物21378鹽酸鹽：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.000g，11.571mmol)於二氯甲烷(100mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(2.747g，9.256mmol)及N,N-二異丙基乙胺(10.104mL，57.853mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-甲基哌嗪(1.391g，13.885mmol)處理，且再攪拌5小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.750g，61.7%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.740g，7.109mmol)及單水合肼(6.910mL，142.175mmol)於乙醇(30mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(2.410g，88.0%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯 基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(1.400g，3.632mmol)及三乙胺(0.755mL，5.448mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.406mL，3.269mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，17.8%)。
[步驟4]化合物21378
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.647mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.231g，0.971mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.098g，34.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=7.9,1.5Hz),7.73(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.31(t,2H,J=7.9Hz),7.13(t,1H,J=7.5Hz),7.10-7.08(m,2H),6.90(t,1H,J=51.7Hz),4.96(s,2H),3.36(brs,4H),2.32(brs,7H)；LRMS(ESI)m/z 446.2(M++H)。
[步驟5]化合物21378鹽酸鹽：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
在室溫下向步驟4中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.224mmol)於乙酸乙酯(3mL)中之溶液中添加HCl(1.00M EtOAc溶液，0.236mL，0.236mmol)，且在相同溫度下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(0.076g，70.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.60(brs,1H),7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78(dd,1H,J=10.3,1.6Hz),7.72(t,1H,J=7.8Hz),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.38(t,2H,J=7.9Hz),7.25(d,2H,J=7.6Hz),7.16(t,1H,J=7.3Hz),4.97(s,2H),3.76(d,2H,J=13.8Hz),3.25(d,2H,J=10.2Hz),3.01-3.00(m,2H),2.80(brs,2H)；LRMS(ES)m/z 446.50(M++1)。
實例49. 化合物21379：4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(0.170mL，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，94.9%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.420g，1.101mmol)及水合肼(1.040mL，22.020mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.420g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.444g，1.164mmol)、三氟乙酸酐(0.146mL，1.047mmol)及三乙胺(0.242mL，1.746mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.348g，62.6%)。
[步驟4]化合物21379
將步驟3中製備之4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.348g，0.729mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.261g，1.093mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1,4-二氮 雜環庚烷-1-甲醯胺(0.143g，42.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.5Hz),7.51(d,2H,J=8.6Hz),7.12-7.07(m,1H),7.02-6.99(m,2H),4.91(s,2H),3.41-3.39(m,2H),2.55(t,2H,J=4.7Hz),2.48(t,2H,J=5.3Hz),2.31(s,3H),1.78-1.74(m,2H)；LRMS(ES)m/z 460.2(M++1)。
實例50. 化合物21380：(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-(((2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用2,6-二甲基嗎啉(0.168mL，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(((2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.392g，82.4%)
[步驟2](2S,6R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之4-(((2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.392g，1.025mmol)及水合肼(0.968mL，20.499mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物(2S,6R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.380g，96.9%，無色油狀物)。
[步驟3](2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之(2S,6R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.337g，0.881mmol)、三氟乙酸酐(0.110mL，0.793mmol)及三乙胺(0.183mL，1.322mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.316g，75.0%)。
[步驟4]化合物21380
將步驟3中製備之(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.316g，0.660mmol)及1-甲 氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.236g，0.991mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.110g，36.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.50(d,2H,J=8.4Hz),7.32-7.28(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.07-7.05(m,2H),4.94(s,2H),3.67(d,2H,J=12.9Hz),3.42-3.37(m,2H),2.39-2.33(m,2H),1.04(d,6H,J=6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 461.2(M++1)。
實例51. 化合物21381：4-(第三丁基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-(第三丁基)哌嗪(0.265g，1.865mmol)處理，且再攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈紅色油狀物之標題化合物4- ((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.440g，86.4%)。
[步驟2]4-(第三丁基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.733mmol)及單水合肼(0.692mL，14.651mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物4-(第三丁基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]4-(第三丁基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之4-(第三丁基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.400g，0.977mmol)、三氟乙酸酐(0.122mL，0.879mmol)及三乙胺(0.203mL，1.465mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，60.8%)。
[步驟4]化合物21381
將步驟3中製備之4-(第三丁基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.593mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.212g，0.890mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，41.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(dd,2H,J=6.6,1.8Hz),7.51(d,2H,J=8.4Hz),7.32-7.28(m,2H),7.11(t,1H,J=7.4Hz),7.05(dd,2H,J=8.5,1.1Hz),4.96(s,2H),3.29(s,4H),2.20(s,4H),1.11(s,9H)；LRMS(ES)m/z 488.2(M++1)。
實例52. 化合物21382：4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.157mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺 (1.010mL，5.785mmol)及三光氣(0.275g，0.926mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-(第三丁基)哌嗪(0.247g，1.736mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈紅色油狀物之標題化合物4-((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.450g，91.0%)。
[步驟2]4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.400g，0.936mmol)及水合肼(0.884mL，18.713mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.400g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.400g，0.936mmol)、三氟乙酸酐(0.117mL， 0.842mmol)及三乙胺(0.195mL，1.403mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.330g，67.4%)。
[步驟4]化合物21382
將步驟3中製備之4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.336g，0.642mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.229g，0.963mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.130g，40.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77-7.71(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.14-7.08(m,3H),5.00(s,2H),3.28(s,4H),2.41(s,4H),0.90(s,9H)；LRMS(ES)m/z 506.2(M++1)。
實例53. 化合物21383：4-(第三丁基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(第三丁基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將實例52之步驟2中製備之4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.472g，1.104mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.108mL，0.994mmol)及三乙胺(0.112mL，0.806mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.419g，75.1%)。
[步驟2]化合物21383
將步驟1中製備之4-(第三丁基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.419g，0.829mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.296g，1.243mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯 基哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，52.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.6Hz,),7.77-7.71(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.14-7.08(m,3H),7.05-6.80(m,1H),5.00(s,2H),3.28-3.27(m,4H),2.41-2.40(m,4H),1.01(s,9H)；LRMS(ES)m/z 488.2(M++1)。
實例54. 化合物21384：4-(2-羥基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
在室溫下將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.232mmol)、2-碘乙-1-醇(0.048g，0.278mmol)及碳酸銫(0.113g，0.348mmol)溶解於乙腈(4mL)中，且接著將溶液在回流下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。濃縮物藉由管柱層析純化(Waters，C18；0.1%-乙腈水溶液/0.1%-甲酸水溶液=5%至75%)，且使含有產物之溶離份通過SPE濾筒(PL-HCO3 MPresin)，得到粗產物，其隨後經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-(2-經基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.014g，12.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.2Hz),7.50(d,2H,J=8.2Hz),7.32(t,2H,J=7.8Hz),7.14(t,1H,J=7.4Hz),7.07(d,2H,J=7.7Hz),4.95(s,2H),3.61(t,2H,J=5.2Hz),3.33(t,4H,J=4.7Hz),2.74(brs,1H),2.54(t,2H,J=5.2Hz),2.40(t,4H,J=4.6Hz)；LRMS (ES)m/z 476.3(M++1)。
實例55. 化合物21385：(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
(3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.160g，2.111mmol)於乙醇(20mL)中之溶液在室溫下用10% Pd/C(200mg)緩慢處理，且在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌5小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮以移除溶劑。獲得不經進一步純化之標題化合物(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.000g，103.1%，黃色油狀物)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.4Hz),7.48(d,2H),J=8.4Hz,7.28(t,2H,J=8.2Hz),7.10(t,1H,J=7.4Hz),7.04-7.02(m,2H),4.91(s,2H),3.74-3.68(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.22(t,2H,J=11.7Hz),0.92(d,6H,J=6.3Hz)。
實例56. 化合物21386：(3R,5S)-3,4,5-三甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將實例55中製備之(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.435mmol)、CH3I(0.041mL，0.653mmol)及碳酸銫(0.284g，0.871mmol)於乙腈(3mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物以移 除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3R,5S)-3,4,5-三甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.017g，8.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.30(t,2H,J=7.8Hz),7.13(t,1H,J=7.2Hz),7.05-7.02(m,2H),4.92(s,2H),3.66(d,2H,J=12.8Hz),2.50(brs,2H),2.23(brs,3H),2.04(brs,2H),0.98(brs,6H)；LRMS(ESI)m/z 474.1(M++H)。
實例57. 化合物21387：(3R,5S)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將實例55中製備之(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.435mmol)及三乙胺(0.121mL，0.871mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在0℃下與乙醯氯(0.046mL，0.653mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至80%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(3R,5S)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.083g，38.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.0Hz),7.52(d,2H, J=8.0Hz),7.35(t,2H,J=7.7Hz),7.19(t,1H,J=7.4Hz),7.07(d,2H,J=8.3Hz),4.93(s,2H),3.67(brs,2H),2.83-2.81(m,2H),2.09(s,3H),1.75(s,2H),1.07(brs,6H)；MS(ESI)m/z 502.4(M++H)。
實例58. 化合物21388：(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將實例55中製備之(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)及三乙胺(0.045g，0.441mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在0℃下與甲磺醯氯(0.030g，0.265mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至100%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.063g，53.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.4Hz),7.49(d,2H,J=8.4Hz),7.33(t,2H,J=7.9Hz),7.17(t,1H,J=6.4Hz),7.04-7.02(m,2H),4.90(s,2H),3.96-3.93(m,2H),3.61(d,2H,J=13.3Hz),2.84(dd,2H,J=13.1,4.6Hz),2.80(s,3H),1.16(d,6H,J=7.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 538.0(M++H)。
實例59. 化合物21389：N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-(((4-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.776g，4.725mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下與三乙醯氧基硼氫化鈉(3.815g，17.999mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈橙色固體狀之標題化合物4-(((4-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.119g，95.9%)。
[步驟2]4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之4-(((4-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.287g，2.121mmol)、三光氣(0.286g，0.964mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.002mL，11.571mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物在室溫下使用二乙醚(20mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.817g，100.8%)。
[步驟3]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.817g，1.943mmol)及單水合肼(1.835mL，38.862mmol)於乙醇(3mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.417g，51.0%)。
[步驟4]N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.417g，0.991mmol)及三乙胺(0.274mL，1.983mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.155mL，0.892mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲 烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.464g，90.7%)。
[步驟5]化合物21389
將步驟4中製備之N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.464g，0.899mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.321g，1.348mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.326g，72.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.98(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.10-6.98(m,4H),4.86(s,2H),3.79-3.67(m,4H),2.87-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.03(M++1)。
實例60. 化合物21390：N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-異氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.500g，3.352mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.449g，3.319mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.541g，56.8%)。
[步驟2]4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.541g，1.903mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.436g，1.903mmol)及氫化鈉(60.00%，0.076g，1.903mmol)在0℃下混合於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，且接著在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至50%)，得到呈黃色發泡體狀之標題化合物4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.670g，81.4%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.670g，1.550mmol)及單水合肼(1.551 g，30.993mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.670g，100.0%)。
[步驟4]N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.670g，1.549mmol)及三乙胺(0.428mL，3.098mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.242mL，1.394mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.510g，62.3%)。
[步驟5]化合物21390
將步驟4中製備之N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.242g，0.458mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.164g，0.687mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈淡棕色發泡體狀之標題化合物N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.170g，72.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-7.97(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.88-6.80(m,2H),4.82(s,2H),3.78(s,3H),3.71(m,4H),3.48(s,5H),2.82-2.74(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.36(M++1)。
實例61. 化合物21391：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-(((3-(三氟甲基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.970mmol)、三光氣(0.317g，1.067mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.694mL，9.700mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.138g，1.018mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接 著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.456g，100.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，0.978mmol)及單水合肼(0.924mL，19.555mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.460g，100.0%)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫 代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.460g，0.978mmol)及三乙胺(0.203mL，1.467mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.122mL，0.880mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.249g，45.0%)。
[步驟4]化合物21391
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.239g，0.422mmol)及柏傑士試劑(0.151g，0.633mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.162g，70.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.2Hz),7.48-7.43(m,4H),7.35-7.34(m,1H),7.25-7.23(m,1H),4.93(s,2H),3.72-3.69(m,4H),.87-2.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z 549.4(M++1)。
實例62. 化合物21392：N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-(((3-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.157mmol)、三光氣(0.378g，1.273mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.021mL，11.571mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.164g，1.215mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.461g，94.8%)。
[步驟2]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.070mmol)及單水合肼(1.011mL，21.405mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃 取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.450g，100.0%)。
[步驟3]N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.450g，1.070mmol)及三乙胺(0.223mL，1.605mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.134mL，0.963mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.064g，11.5%)。
[步驟4]化合物21392
將步驟3中製備之N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.054g，0.104mmol)及柏傑士試劑(0.037g，0.156mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在 150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.040g，77.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.45(d,2H,J=8.2Hz),7.34-7.32(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.83-6.79(m,1H),4.90(s,2H),3.74-3.71(m,4H),2.88-2.86(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.1(M++1)。
實例63. 化合物21393：N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-(((3-溴苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.937mmol)、三光氣(0.306g，1.031mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.636mL，9.369mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.133g，0.984mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物4-((N- (3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.451g，100.0%)。
[步驟2]N-(3-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，0.956mmol)及單水合肼(0.903mL，19.113mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.460g，100.0%)。
[步驟3]N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(3-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.460g，0.956mmol)及三乙胺(0.199mL，1.433mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.120mL，0.860mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水 MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.083g，15.1%)。
[步驟4]化合物21393
將步驟3中製備之N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.073g，0.127mmol)及柏傑士試劑(0.045g，0.190mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.064g，90.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.2Hz),7.44(d,2H,J=8.1Hz),7.35-7.32(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.00-6.98(m,1H),4.89(s,2H),3.73-3.70(m,4H),2.87-2.85(m,4H)；LRMS(ES)m/z 559.2,561.3(M++1)。
實例64. 化合物21394：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-氯-4-異氰酸酯基苯(0.300g，2.219mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.358g，2.330mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.626g，94.1%)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.732mmol)及氫化鈉(60.00%，0.083g，2.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.416g，1.818mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.583g，77.1%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.560g，1.282mmol)及單水合肼(1.211mL，25.635mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.397g，70.9%)。
[步驟4]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.397g，0.909mmol)及三乙胺(0.189mL，1.363mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.114mL，0.818mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.079g，16.2%)。
[步驟5]化合物21394
將步驟4中製備之N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.069g，0.129mmol) 及柏傑士試劑(0.046g，0.193mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.053g，80.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.2Hz),7.43(d,2H,J=8.2Hz),7.33-7.32(m,2H),7.01-6.99(m,2H),4.87(s,2H),3.71-3.68(m,4H),2.87-2.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z 515.3(M++1)。
實例65. 化合物21395：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-氯-3-異氰酸酯基苯(0.305g，2.256mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.287mL，2.369mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.651g，99.9%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.732mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.416g，1.818mmol)及氫化鈉(60.00%，0.083g，2.078mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.750g，99.1%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.750g，1.717mmol)及單水合肼(1.621mL，34.332mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.750g，100.0%)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫 代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.750g，1.717mmol)及三乙胺(0.357mL，2.575mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.215mL，1.545mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.254g，27.8%)。
[步驟5]化合物21395
將步驟4中製備之N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.254g，0.477mmol)及柏傑士試劑(0.170g，0.715mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲 醯胺1,1-二氧化物(0.185g，75.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.3Hz),7.45(d,2H,J=8.3Hz),7.30-7.28(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.11-7.10(m,1H),6.96-6.94(m,1H),4.89(s,2H),3.73-3.71(m,4H),2.88-2.85(m,4H)；LRMS(ES)m/z 515.3(M++1)。
實例66. 化合物21396：4-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.232mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.022g，0.301mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.101mL，0.579mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.040g，34.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.3Hz,2H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.32(t,J=7.9Hz,2H),7.13(t,J=7.4Hz,1H),7.06(d,J=7.5Hz,2H),4.97-4.92(m,2H),3.29-3.28(m,4H),2.48-2.46(m,4H),2.06(s,2H),1.14(s,6H)；LRMS(ES)m/z 504.2(M++1)。
實例67. 化合物21397：N-異丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將2-異氰酸酯基丙烷(2.000g，23.499mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(3.335g，24.674mmol)於二乙醚(50mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(3.830g，74.0%)。
[步驟2]4-((N-異丙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.730g，7.853mmol)及氫化鈉(60.00%，0.346g，8.639mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.979g，8.639mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-異丙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.599g.19.3%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-異丙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.550g，1.493mmol)及單水合肼(1.410mL，29.855mmol)於乙醇(10mL)中之溶液在120℃下攪拌1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.224g，40.7%)。
[步驟4]N-異丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.214g，0.581mmol)、三乙胺(0.121mL，0.871mmol)及三氟乙酸酐(0.073mL，0.523mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-異丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.088g，32.6%)。
[步驟5]化合物21397
將步驟4中製備之N-異丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.088g，0.189mmol)及柏傑士試劑(0.067g，0.284mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-異丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.460g，543.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(d,2H,J=8.3Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz),4.30(s,2H),3.94-3.87(m,1H),3.74-3.73(m,4H),2.96-2.93(m,4H),1.29(d,6H,J=6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 447.1(M++1)。
實例68. 化合物21398：N-甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，9.918mmol)、嗎啉-4-羰基氯(1.635g，10.910mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.183mL，29.755mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.200g，79.7%)。
[步驟2]4-((N-甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.065g，1.617mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用碘代甲烷(0.074mL，1.186mmol)處理，且再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，67.1%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，0.723mmol)及水合肼(0.683mL，14.465mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺，0.210g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟4]N-甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺(0.196g，0.670mmol)、三氟乙酸酐(0.084mL，0.603mmol)及三乙胺(0.139mL，1.006mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.115g，44.4%)。
[步驟5]化合物21398
將步驟4中製備之N-甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.115g，0.296mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.106g，0.444mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.080g，73.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J=8.0 Hz),7.47(d,2H,J=8.0Hz),4.50(s,2H),3.73(t,4H,J=4.6Hz),3.31(t,4H,J=4.7Hz),2.84(s,3H)；LRMS(ES)m/z 371.2(M++1)。
實例69. 化合物21399：N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2- 基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((N-乙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.065g，1.617mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用乙基碘化物(0.095mL，1.186mmol)處理，且再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-乙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，41.1%)。
[步驟2]N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-乙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，0.444mmol)及水合肼(0.419mL，8.870mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.135g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.190g，0.620mmol)、三氟乙酸酐(0.117g，0.558mmol)及三乙胺(0.094g，0.930mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.120g，48.3%)。
[步驟4]化合物21399
將步驟3中製備之N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.120g，0.300mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.107g，0.450mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.080g，69.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11-8.09(m,2H),7.48(dd,2H,J=8.0,0.6Hz),4.50(s,2H),3.71(t,4H,J=4.7Hz),3.31(t,4H,J=4.7 Hz),3.22(q,2H,J=7.1Hz),1.18-1.15(m,3H)；LRMS(ES)m/z 385.2(M++1)。
實例70. 化合物21400：N-丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((N-丙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.065g，1.617mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-溴丙烷(0.108mL，1.186mmol)處理，且再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-丙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.097g，28.3%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-丙基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-丙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.097g，0.305mmol)及水合肼(0.288mL，6.093mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使 用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-丙基嗎啉-4-甲醯胺，0.090g，92.8%，無色油狀物)。
[步驟3]N-丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-丙基嗎啉-4-甲醯胺(0.087g，0.272mmol)、三氟乙酸酐(0.051g，0.244mmol)及三乙胺(0.041g，0.407mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.081g，72.0%)。
[步驟4]化合物21400
將步驟3中製備之N-丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.081g，0.195mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.070g，0.292mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油 狀物之標題化合物N-丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.050g，64.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.10(d,2H,J=8.2Hz),7.46(d,2H,J=8.1Hz),4.51(s,2H),3.73-3.70(m,4H),3.31(t,4H,J=4.7Hz),3.10(t,2H,J=7.6Hz),1.63-1.58(m,2H),0.89(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 399.2(M++1)。
實例71. 化合物21401：N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((N-丁基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.065g，1.617mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-碘丁烷(0.135mL，1.186mmol)處理，且再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-丁基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.195g，54.4%)。
[步驟2]N-丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-丁基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.195g，0.583mmol)及水合肼(0.551mL，11.661mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.190g，97.4%，無色油狀物)。
[步驟3]N-丁基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之N-丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.188g，0.562mmol)、三氟乙酸酐(0.106g，0.506mmol)及三乙胺(0.085g，0.843mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-丁基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.132g，54.8%)。
[步驟4]化合物21401
將步驟3中製備之N-丁基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.132g，0.307mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.110g，0.460mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮 物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.100g，79.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(dd,2H,J=8.4,1.7Hz),7.46(d,2H,J=8.5Hz),4.50(s,2H),3.73-3.69(m,4H),3.31(t,4H,J=4.7Hz),3.14(t,2H,J=7.6Hz),1.58-1.53(m,2H),1.32-1.27(m,2H),0.94-0.92(m,3H)；LRMS(ES)m/z 413.2(M++1)。
實例72. 化合物21402：1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲 [步驟1]4-((3-甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.290mmol)、甲胺(2.00M溶液，6.218mL，12.436mmol)、N,N-二異丙基乙胺(7.220mL，41.452mmol)及三光氣(1.968g，6.632mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((3-甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500g，60.6%)。
[步驟2]4-((3-甲基-1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-((3-甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.341mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.080g，2.011mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-溴丙烷(0.134mL，1.475mmol)處理，且再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((3-甲基-1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，48.2%)。
[步驟3]1-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-甲基-1-苯基-3-丙基脲
將步驟2中製備之4-((3-甲基-1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.646mmol)及水合肼(0.610mL，12.925mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-甲基-1-苯基-3-丙基脲(0.210g，95.5%)。
[步驟4]1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲
將步驟3中製備之1-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-甲基-1-苯基-3-丙基脲(0.210g，0.617mmol)、三氟乙酸酐(0.117g，0.555mmol)及三乙胺(0.094g，0.925mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.230g，85.4%)。
[步驟5]化合物21402
將步驟4中製備之1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.231g，0.529mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.189g，0.794mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)脲(0.050g，22.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.53(d,2H, J=8.4Hz),7.32-7.28(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.05-7.03(m,2H),4.92(s,2H),3.16(t,2H,J=7.6Hz),2.65(s,3H),1.47-1.46(m,2H),0.83(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 419.2(M++1)。
實例73. 化合物21403：N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-(吡啶-2-基)哌嗪(0.199mL，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.391g，73.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.391g，0.908mmol)及水合肼(0.858mL，18.169mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷 卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.390g，99.7%)。
[步驟3]N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.391g，0.908mmol)、三氟乙酸酐(0.172g，0.817mmol)及三乙胺(0.138g，1.362mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.435g，91.0%)。
[步驟4]化合物21403
將步驟3中製備之N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.435g，0.826mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.295g，1.239mmol) 於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.320g，76.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17-8.15(m,1H),8.05-8.02(m,2H),7.53-7.48(m,3H),7.34-7.28(m,2H),7.16-7.10(m,3H),6.67-6.60(m,1H),4.98(s,2H),3.41(s,8H)；LRMS(ES)m/z 433.35(M++1)。
實例74. 化合物21404：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯
將實例55中製備之(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.653mmol)、2-溴乙酸乙酯(0.164g，0.979mmol)及碳酸銫(0.425g，1.306mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(0.100g，28.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.01(m,2H),7.51-7.49(m, 2H),7.32-7.28(m,2H),7.11(t,1H,J=7.4Hz),7.06-7.04(m,2H),4.93(s,2H),4.17-4.10(m,2H),3.67(d,2H,J=12.8Hz),3.48(s,2H),2.76(s,2H),2.43(t,2H,J=11.7Hz),1.29-1.24(m,3H),0.94(d,6H,J=6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 546.2(M++1)。
實例75. 化合物21405：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(((3-(三氟甲基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.810g，2.619mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.281mL，13.095mmol)及三光氣(0.622g，2.095mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.249mL，2.881mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.080g，97.6%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.080g，2.557mmol)及單水合肼(2.415mL，51.136mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時。接 著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺，1.000g，92.6%，無色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.895g，2.119mmol)、三氟乙酸酐(0.401g，1.907mmol)及三乙胺(0.322g，3.178mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.930g，84.7%)。
[步驟4]化合物21405
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.930g，1.794mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.641g，2.691mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸 乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.600g，66.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.06(m,2H),7.54-7.36(m,5H),7.28-7.25(m,1H),5.00(s,2H),3.55-3.51(m,4H),3.30-3.27(m,4H)；LRMS(ES)m/z 501.0(M++1)。
實例76. 化合物21406：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-(((4-(三氟甲基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.207mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.121g，6.827mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.973g，9.310mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(((4-(三氟甲基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.670g，34.9%)。
[步驟2]4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-(((4-(三氟甲基)苯基)胺基)甲基)苯甲 酸甲酯(0.670g，2.166mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.400g，10.831mmol)及三光氣(0.514g，1.733mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.208g，2.383mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，92.9%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.859g，2.034mmol)及單水合肼(1.921mL，40.672mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.800g，93.1%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎 啉-4-甲醯胺(0.795g，1.882mmol)、三氟乙酸酐(0.356g，1.694mmol)及三乙胺(0.286g，2.823mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.481g，49.3%)。
[步驟5]化合物21406
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.481g，0.928mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.265g，1.113mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.210g，45.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.3Hz),7.57(d,2H,J=8.8Hz),7.50(d,2H,J=8.1Hz),7.17(d,2H,J=8.7Hz),5.00(s,2H),3.56-3.54(m,4H),3.31-3.28(m,4H)；LRMS(ES)m/z 501.0(M++1)。
實例77. 化合物21407：N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二 唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將4-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.349g，0.937mmol)及單水合肼(0.885mL，18.743mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.340g，97.4%，無色油狀物)。
[步驟2]N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.306g，0.822mmol)、三氟乙酸酐(0.155g，0.740mmol)及三乙胺(0.125g，1.233mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.316g，82.1%)。
[步驟3]化合物21407
將步驟2中製備之N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.316g，0.675mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.193g，0.810mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，65.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=10.3Hz),7.50(d,2H,J=8.2Hz),7.31-7.25(m,1H),6.88-6.79(m,3H),4.96(s,2H),3.55(t,4H,J=4.8Hz),3.29(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 451.1(M++1)。
實例78. 化合物21408：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.262mmol)、嗎啉(0.546mL，6.311mmol)及碳酸鉀(0.349g，2.524mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在室 溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，84.2%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.470g，1.110mmol)及單水合肼(1.049mL，22.202mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺，0.462g，98.3%，無色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.462g，1.091mmol)、三氟乙酸酐(0.137mL，0.982mmol)及三乙胺(0.227mL，1.637mmol)於二氯甲烷(10mL)中之 溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.380g，98.3%)。
[步驟4]化合物21408
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.380g，0.732mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.209g，0.878mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.180g，49.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-8.02(m,2H),7.73(t,1H,J=7.9Hz),7.66(d,2H,J=8.2Hz),7.25(d,2H,J=7.4Hz),7.06(d,2H,J=8.4Hz),5.15(s,2H),3.57(t,4H,J=4.8Hz),3.36(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 502.1(M++1)。
實例79. 化合物21409：N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，2.455mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.659g，12.274mmol)及碳酸鉀(0.679g，4.909mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在40℃下攪拌12小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，69.7%)
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，1.710mmol)及單水合肼(1.659mL，34.205mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃 縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.138g，20.0%)。
[步驟3]N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
在0℃下向步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.138g，0.342mmol)於二氯甲烷(3mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.071mL，0.513mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用三氟乙酸酐(0.043mL，0.308mmol)處理，且再攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.062g，36.3%)。
[步驟4]化合物21409
將步驟3中製備之N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.062g，0.124mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.038g，0.161mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中， 隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.008g，13.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(m,1 H),8.05(dd,2 H,J=8.2,1.4Hz),7.68(m,1 H),7.60(dd,2 H,J=8.1,1.2hz),7.08(m,1 H),7.00(m,1 H),3.77(m,4 H),2.93(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 482.1(M++H)。
實例80. 化合物21410：N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氯-4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.236g，5.899mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(1.347g，5.112mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氯-4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.300g，75.7%)。
[步驟2]N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之3-氯-4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.300g，2.975mmol)及單水合肼(2.892mL，59.509mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.917g，70.5%)。
[步驟3]N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
在0℃下向步驟2中製備之N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，0.687mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.143mL，1.030mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用三氟乙酸酐(0.086mL，0.618mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡固 體狀之標題化合物N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.244g，66.7%)。
[步驟4]化合物21410
將步驟3中製備之N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.244g，0.458mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.142g，0.595mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.167g，70.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05(d,1 H,J=1.7Hz),8.01(dd,1 H,J=9.8,1.7Hz),7.72(d,1 H,J=8.2Hz),7.37(m,2 H),7.30(dd,2 H,J=8.6,1.2Hz),7.18(m,1 H),4.99(s,2 H),3.59(m,4 H),2.95(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 513.23(M++H)。
實例81. 化合物21411：N-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(2-氯-4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
在0℃下向實例80之步驟2中製備之N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，0.687mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.143mL，1.030mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.618mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(2-氯-4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.171g，48.4%)。
[步驟2]化合物21411
將步驟1中製備之N-(2-氯-4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.171g，0.332mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.103g，0.432mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N- 苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，66.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(d,1 H,J=1.7Hz),7.99(dd,1 H,J=8.1,1.7Hz),7.71(d,1 H,J=8.2Hz),7.55(t,1 H,J=51.3Hz),7.38(m,2 H),7.30(dd,2 H,J=8.6,1.2Hz),7.18(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 497.37(M++H)。
實例82. 化合物21412：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-異氰酸酯基-4-(三氟甲基)苯(0.500g，2.672mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.361g，2.672mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.714g，82.9%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.714g，2.215mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.089g，2.215mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.507g，2.215mmol)處理，且再攪拌16小時。接著，將水添加至反 應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至50%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.925g，88.8%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.638mmol)及單水合肼(0.602mL，12.753mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.222g，74.0%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫 代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.222g，0.472mmol)及三乙胺(0.130mL，0.943mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.074mL，0.424mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.233g，87.2%)。
[步驟5]化合物21412
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.233g，0.411mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.147g，0.617mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.141g，62.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.00(m,2H),7.61(d,2H,J=8.5Hz),7.49-7.42(m,2H),7.20(d,2H,J=8.4Hz),4.96(s,2H), 3.75-3.68(m,4H),2.91(dd,4H,J=6.6,4.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 549.45(M++H)。
實例83. 化合物21413：N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-溴-4-異氰酸酯基苯(2.000g，10.100mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.365g，10.100mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(3.168g，94.1%)。
[步驟2]4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.001mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.120g，3.001mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.687g，3.001mmol)處理，且再攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至50%)，得到呈白色發泡體狀之標題 化合物4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.216g，84.2%)。
[步驟3]N-(4-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)及單水合肼(0.589mL，12.465mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.204g，67.8%)。
[步驟4]N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.204g，0.423mmol)及三乙胺(0.117mL，0.846mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.066mL，0.380mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將 水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.214g，87.7%)。
[步驟5]化合物21413
將步驟4中製備之N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.214g，0.371mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.132g，0.556mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.178g，86.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.99(m,2H),7.51-7.40(m,4H),7.00-6.91(m,2H),4.88(s,2H),3.71(dd,4H,J=6.8,3.8Hz),2.91-2.83(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 559.16(M++H)。
實例84. 化合物21414：N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-(((2,4-二氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將2,4-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.668g，4.066mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.903g，4.260mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至20%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物4-(((2,4-二氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，46.1%)。
[步驟2]4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-(((2,4-二氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，1.787mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.855mL，10.722mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.265g，0.894mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.172mL，1.966mmol)處理，且再攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和氯化銨水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.618g，88.6%)。
[步驟3]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.768mmol)及單水合肼(0.726mL，15.369mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.253g，84.3%)。
[步驟4]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.253g，0.648mmol)及三乙胺(0.179mL，1.296mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.101mL，0.583mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.228g， 72.2%)。
[步驟5]化合物21414
將步驟4中製備之N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.228g，0.468mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.167g，0.702mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.182g，82.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.3Hz),7.48(d,2H,J=8.1Hz),6.65-6.50(m,3H),4.94(s,2H),3.61-3.54(m,4H),3.35-3.28(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 469.11(M++H)。
實例85. 化合物21415：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-(((2-氟-4-甲基苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將2-氟-4-甲基苯胺(0.500g，3.995mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.689g，4.195mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.931g，4.395mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸 氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至20%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物4-(((2-氟-4-甲基苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.748g，68.5%)。
[步驟2]4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-(((2-氟-4-甲基苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.748g，2.738mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.843mL，16.430mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.406g，1.369mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.263mL，3.012mmol)處理，且再攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和氯化銨水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.618g，58.4%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(4-氟-2-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.776mmol)及單水合肼(0.733mL，15.527 mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.257g，85.8%)。
[步驟4]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟4中製備之N-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.257g，0.666mmol)及三乙胺(0.184mL，1.332mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.104mL，0.599mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.323g，100.6%)。
[步驟5]化合物21415
將步驟4中製備之N-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.323g，0.670mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.239g，1.004mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.219g，70.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.95(m,2H),7.55-7.47(m,2H),6.95-6.82(m,3H),4.79(s,2H),3.49-3.41(m,4H),3.24-3.17(m,4H),2.31(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 465.03(M++H)。
實例86. 化合物21416：7-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯 [步驟1]7-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
將4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.289mmol)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.876g，8.289mmol)、三光氣(1.968g，6.631mmol)及N,N-二異丙基乙胺(7.238mL，41.444mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且接著在室溫下再攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾 筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈橙色固體狀之標題化合物7-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(3.600g，88.0%)。
[步驟2]7-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
將步驟1中製備之7-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(3.600g，7.293mmol)及單水合肼(7.085mL，145.867mmol)於乙醇(40mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱2小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物7-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯不經進一步純化即使用(3.600g，100.0%，白色固體)。
[步驟3]7-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
將步驟2中製備之7-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(3.600g，7.293mmol)及三乙胺(1.516mL，10.940mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.816mL，6.564mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下 攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物7-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.710g，39.8%)。
[步驟4]化合物21416
將步驟3中製備之7-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.710g，2.900mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，1.037g，4.350mmol)於四氫呋喃(40mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之標題化合物7-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.230g，74.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.50(d,2H,J=8.5Hz),7.31(t,2H,J=7.9Hz),7.13(t,1H,J=7.4Hz),7.07-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.58(s,4H),3.20(t,4H,J=5.5Hz),1.55(t,4H,J=5.5Hz),1.43(s,9H),7.13(t,1H,J=7.4Hz)。
實例87. 化合物21417：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2- 基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
將實例86中製備之7-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.230g，2.152mmol)及TFA(4.943mL，64.556mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.600g，59.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.64(brs,1H),8.00(d,2H,J=8.3Hz),7.45(d,2H,J=8.3Hz),7.29(t,2H,J=7.8Hz),7.13(t,1H,J=7.4Hz),7.02(d,2H,J=7.6Hz),4.89(s,2H),3.71-3.66(m,4H),3.15-3.13(m,4H),1.65-1.62(m,4H)；LRMS(ES)m/z 472.2(M++1)。
實例88. 化合物21418：2-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
將實例87中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.150g，0.318mmol)及三乙胺(0.089mL，0.636mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在0℃下與乙 醯氯(0.034mL，0.477mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物2-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.114g，69.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.3Hz),7.30(t,2H,J=7.9Hz),7.12(t,1H,J=7.4Hz),7.05(d,2H,J=8.6Hz),4.91(s,2H),3.68(s,4H),3.19-3.18(m,4H),1.85(s,3H),1.55(t,4H,J=5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 514.1(M++1)。
實例89. 化合物21419：2-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
將實例87中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.150g，0.318mmol)及三乙胺(0.088mL，0.636mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在0℃下與甲磺醯氯(0.037mL，0.477mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至60%)，得到呈白色固體狀之標題化合物2-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.097g，55.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.30(t,2H,J=7.9Hz),7.12(t,1H,J=7.4Hz),7.04(d,2H,J=7.6Hz),4.91(s,2H),3.59(s,4H),3.18(t,4H,J=5.5Hz),2.82(s,3H),1.58(t,4H,J=5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 550.4(M++1)。
實例90. 化合物21420：2-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
將實例87中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.150g，0.318mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.036mL，0.477mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.135g，0.636mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物2-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.100g，64.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2H,J=8.3Hz),7.45(d,2H,J=8.3Hz),7.29(t,2H,J=7.9Hz),7.13(t,1H,J=7.4Hz),7.02(d,2H,J=7.5Hz),4.89(s,2H),3.65(brs,4H),3.16(t,4H,J=5.2Hz),2.74(s,3H),1.67(t,4H,J=5.4Hz)；LRMS(ES)m/z 486.3(M++1)。
實例91. 化合物21421：2-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
將實例87中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.150g，0.318mmol)及乙醛(0.027mL，0.477mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.135g，0.636mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物2-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.014g，44.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2H,J=8.2Hz),7.45(d,2H,J=8.3Hz),7.29(t,2H,J=7.8Hz),7.14(t,1H,J=7.4Hz),7.02(d,2H,J=7.6Hz),4.89(s,2H),4.14-4.10(m,2H),3.34-3.30(m,2H),3.23(t,2H,J=5.2Hz),3.10-3.06(m,4H),1.76(t,2H,J=5.1Hz),1.64(t,2H,J=5.4Hz),1.25(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 500.4(M++1)。
實例92. 化合物21422：4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-乙醯基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.492g，1.658mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.810mL，10.361mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙-1-酮(0.354g，2.487mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((4-乙醯基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.844g，99.5%)。
[步驟2]4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((4-乙醯基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.844g，2.061mmol)及單水合肼(2.002mL，41.222mmol)於乙醇(15mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.807g，95.6%，白色固體)。
[步驟3]4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
將步驟2中製備之4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.807g，1.971mmol)及三乙胺(0.410mL，2.956mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.247mL，1.774mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.517g，51.9%)。
[步驟4]化合物21422
將步驟3中製備之4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.517g，1.023mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.366g，1.534mmol)於四氫呋喃(20mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0% 至40%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.211g，42.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.01(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.16-7.11(m,1H),7.03(d,2H,J=7.7Hz),4.86-4.85(m,2H),3.47-3.34(m,6H),3.22(t,1H,J=5.6Hz),3.12(t,1H,J=6.0Hz),2.03(s,3H),1.71-1.69(m,1H),1.55-1.52(m,1H)；LRMS(ES)m/z 488.5(M++1)。
實例93. 化合物21423：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.458g，1.543mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.684mL，9.642mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(0.264g，2.314mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.684g，88.8%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷- 1-甲醯胺
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.684g，1.712mmol)及單水合肼(1.663mL，34.245mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.674g，98.5%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.674g，1.687mmol)及三乙胺(0.351mL，2.531mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.165mL，1.519mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基- N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.598g，74.2%)。
[步驟4]化合物21423
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.587g，1.229mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.439g，1.844mmol)於四氫呋喃(15mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.215g，38.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.84(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.30(t,2 H,J=7.9Hz),7.12(t,1 H,J=7.4Hz),7.06-6.77(m,3 H),4.93(s,2 H),3.47(brs,2 H)。3.15(brs,2 H),2.64-2.57(m,4 H),2.39(s,3 H),1.84(brs,2 H)；LRMS(ES)m/z 460.3(M++1)。
實例94. 化合物21424：N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
將4-((N-(吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.844mmol)及單水合肼(0.820mL，16.883mmol)於乙醇(15mL)中在 室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.300g，100.0%，淺黃色固體)。
[步驟2]N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.300g，0.844mmol)及三乙胺(0.176mL，1.266mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.114mL，0.760mmol)混合，且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.069g，18.1%)。
[步驟3]化合物21424
將步驟2中製備之N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.069g，0.153mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.055g，0.229mmol)於四氫呋 喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料(連接有無水Na2SO4濾筒)以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至2.5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.003g，4.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.39(m,1H),8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.64-7.60(m,3H),6.98-6.94(m,2H),5.19(s,2H),3.56(t,4H,J=4.8Hz),3.32(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 434.4(M++1)。
實例95. 化合物21425：N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
將4-((N-(嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.842mmol)及單水合肼(0.818mL，16.836mmol)於乙醇(15mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.300g，100.0%，黃色固體)。
[步驟2]N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.300g，0.842mmol)及三乙胺(0.175mL，1.263mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.105mL，0.758mmol)混合，且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.034g，8.9%)。
[步驟3]化合物21425
將步驟2中製備之N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.034g，0.075mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.027g，0.113mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料(連接有無水Na2SO4濾筒)以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉- 4-甲醯胺(0.006g，18.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,2H,J=4.8Hz),8.08(d,2H,J=8.3Hz),7.65(d,2H,J=8.3Hz),6.83(t,1H,J=4.8Hz),5.20(s,2H),3.56(t,4H,J=4.7Hz),3.47-3.46(m,4H)；LRMS(ES)m/z 435.3(M++1)。
實例96. 化合物21426：N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-(((4-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)、嗎啉-4-羰基氯(0.248mL，2.121mmol)、DMAP(0.016mL，0.096mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.246g，9.642mmol)在室溫下混合於甲苯(10mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，38.6%)。
[步驟2]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，0.744mmol)及單水合肼(0.723mL，14.876mmol)於乙醇(15mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時， 且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.277g，100.0%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.277g，0.744mmol)及三乙胺(0.155mL，1.116mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.100mL，0.669mmol)混合，在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.050g，14.4%)。
[步驟4]化合物21426
將步驟3中製備之N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.050g，0.107mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.038g，0.160mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合 物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.025g，52.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.48(d,2H,J=8.4Hz),7.05-6.99(m,4H),4.91(s,2H),3.51(t,4H,J=4.7Hz),3.25(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 451.2(M++1)。
實例97. 化合物21427：N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將吡啶-3-胺(0.500g，5.312mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.308g，7.969mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(2.252g，10.625mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.458g，35.6%)。
[步驟2]4-((N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-((吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.857mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.441g，1.486mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.622mL，9.287mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，在室溫下用嗎啉(0.195mL，2.229mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.517g，78.3%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.450mmol)及單水合肼(0.438mL，9.004mmol)於乙醇(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.160g，100.0%，白色固體)。
[步驟4]N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲 醯胺(0.322g，0.906mmol)及三乙胺(0.189mL，1.359mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.113mL，0.815mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.107g，26.2%)。
[步驟5]化合物21427
將步驟4中製備之N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0,107g，0.237mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.085g，0.356mmol)於四氫呋喃(15mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.003g，2.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,1H,J=2.3Hz),8.36(d,1H,J=3.8Hz),8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.49(d,2H,J=8.2Hz),7.41-7.39 (m,1H),7.29-7.27(m,1H),8.36(d,1H,J=3.8Hz),4.96(s,2H),3.52(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.1(M++1)。
實例98. 化合物21428：N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-(((2-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將2-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.108g，6.749mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.907g，8.999mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物4-(((2-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.582g，49.9%)。
[步驟2]4-((N-(2-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-(((2-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.458g，1.543mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.684mL，9.642mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，在室溫下用嗎啉 (0.202mL，2.314mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((N-(2-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.693g，96.5%)。
[步驟3]N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(2-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.693g，1.861mmol)及單水合肼(1.808mL，37.218mmol)於乙醇(20mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用二氯甲烷(5mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.422g，60.9%)。
[步驟4]N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.422g，1.133mmol)及三乙胺(0.237mL，1.700mmol)於二氯甲烷 (10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.142mL，1.020mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.303g，57.1%)。
[步驟5]化合物21428
將步驟4中製備之N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.303g，0.647mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.231g，0.970mmol)於四氫呋喃(15mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.202g，69.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,2H,J=8.3Hz),7.51(d,2H,J=8.2Hz),7.19-7.18(m,1H),7.17-7.03(m,3H),4.83(s,2H),3.45(t,4H,J=4.7Hz),3.21(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 451.0(M++1)。
實例99. 化合物21429：N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]3-氯-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將苯胺(0.500g，5.369mmol)及氫化鈉(60.00%，0.215g，5.369mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(1.556g，5.906mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物3-氯-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.490g，100.8%)。
[步驟2]3-氯-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之3-氯-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.490g，5.404mmol)、三光氣(1.283g，4.323mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.719mL，27.019mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與嗎啉(0.567mL，6.485mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且 藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至80%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-氯-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.950g，92.8%)。
[步驟3]N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之3-氯-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.950g，5.015mmol)及單水合肼(4.875mL，100.296mmol)於乙醇(20mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。所獲得之標題化合物N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.950g，100.0%，白色固體)。
[步驟4]N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.300g，0.772mmol)及三乙胺(0.161mL，1.157mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.097mL，0.694mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有 機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.334g，89.4%)。
[步驟5]化合物21429
將步驟4中製備之N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.434g，0.895mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.320g，1.343mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.110g，26.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,1H,J=1.6Hz),7.97(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.65(d,2H,J=8.2Hz),7.32(t,2H,J=7.9Hz),7.15-7.10(m,3H),5.05(s,2H),3.51(t,4H,J=4.7Hz),3.28(t,4H,J=4.7Hz)。
實例100. 化合物21431：N-(2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]3,5-二氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯
將苯胺(0.350g，3.758mmol)及3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸第三丁酯(1.001g，4.134mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.593g，7.516mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物3,5-二氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯不經進一步純化即使用(1.290g，107.5%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯
在0℃下向步驟1中製備之3,5-二氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯(1.000g，3.131mmol)於二氯甲烷(40mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.743g，2.505mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.734mL，15.657mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用嗎啉(0.327mL，3.758mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯(0.737g，54.4%)。
[步驟3]3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸
將步驟2中製備之3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯(0.637g，1.473mmol)及氫氧化鋰(0.071g，2.946mmol)在室溫下混合於甲醇(10mL)/水(5mL)中，且接著在50℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用1N-鹽酸水溶液(50mL)稀釋，且在環境溫度下乾燥。所得沈澱物藉由過濾收集，利用水洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸(0.491g，88.6%)。
[步驟4]N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸(0.390g，1.036mmol)、單水合肼(2.521mL，51.874mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC,0.397g，2.072mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt,0.280g，2.072mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.905mL，5.181mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.347g，85.8%)。
[步驟5]N-(2,6-二氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟4中製備之N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.170g，0.435mmol)及三乙胺(0.091mL，0.653mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.049mL，0.392mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(2,6-二氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.116g，56.9%)。
[步驟6]化合物21431
將步驟5中製備之N-(2,6-二氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.227g，0.467mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.167g，0.700mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯 /己烷=20%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.074g，33.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(d,2H,J=7.1Hz),7.34(t,2H,J=7.9Hz),7.18(t,1H,J=7.4Hz),7.12(d,2H,J=8.3Hz),4.93(s,2H),3.41(t,4H,J=4.8Hz),3.19(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 469.4(M++1)。
實例101. 化合物21432：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2,6-二氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將實例100之步驟4中製備之N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.170g，0.435mmol)及三乙胺(0.091mL，0.653mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.392mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2,6-二氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.116g，56.9%)。
[步驟2]化合物21432
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2,6-二氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.427mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.153g，0.640mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.027g，14.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(d,2H,J=7.3Hz),7.34(t,2H,J=7.8Hz),7.17(t,1H,J=7.4Hz),7.12(d,2H,J=7.6Hz),6.92(t,1H,J=51.6Hz)；LRMS(ES)m/z 451.5(M++1)。
實例102. 化合物21433：N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(((2,4-二氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.721mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.749mL，4.328mmol)於二氯甲烷 (5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.107g，0.361mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.107g，0.793mmol)處理，且再攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和氯化銨水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，80.9%)。
[步驟2]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，0.584mmol)及單水合肼(0.585g，11.678mmol)於二氯甲烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，58.6%)。
[步驟3]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲 基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.342mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.053mL，0.308mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，60.2%)。
[步驟4]化合物21433
將步驟3中製備之N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，0.206mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.309mmol)於四氫呋喃(2mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至 3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，54.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.3Hz),7.46(d,2H,J=8.3Hz),6.70-6.58(m,3H),4.92(s,2H),3.79-3.71(m,4H),2.99-2.91(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 517.06(M++H)。
實例103. 化合物21434：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(((2-氟-4-甲基苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.732mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.760mL，4.391mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.109g，0.366mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.109g，0.805mmol)處理，且再攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和氯化銨水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.231g，72.7%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.231g，0.532mmol)及單水合肼(0.532g，10.633mmol)於二氯甲烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.149g，64.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.345mmol)及三乙胺(0.095mL，0.690mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.054mL，0.311mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟 -4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.139g，75.6%)。
[步驟4]化合物21434
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.139g，0.261mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.093g，0.392mmol)於四氫呋喃(2mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡棕色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.084g，62.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.96(m,2H),7.50-7.43(m,2H),6.98-6.88(m,3H),4.78(s,2H),3.74-3.66(m,4H),2.78-2.71(m,4H),2.33(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 513.05(M++H)。
實例104. 化合物21435：N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-溴-3-異氰酸酯基苯(3.145mL，25.250mmol)及硫代嗎啉1,1- 二氧化物(3.447g，25.502mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(8.240g，97.9%)。
[步驟2]4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(8.240g，24.730mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，1.088g，27.203mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(6.231g，27.203mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，80g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(11.900g，100.0%)。
[步驟3]4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、3-呋喃基酸(0.139g，1.246mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)於水(3mL)/1,4-二烷(12mL)中之混合物在140℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，82.8%)。
[步驟4]N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，0.860mmol)及單水合肼(0.812mL，17.203mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.229g，56.8%)。
[步驟5]N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟4中製備之N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.229g，0.489mmol)及三乙胺(0.102mL，0.733mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.061mL，0.440mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.076g，27.5%)。
[步驟6]化合物21435
將步驟5中製備之N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.076g，0.135mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.048g，0.202mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.044 g，60.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.1Hz),7.70-7.69(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.35-7.33(m,2H),7.18-7.17(m,1H),6.94-6.92(m,1H),6.61-6.60(m,1H),4.92(s,2H),3.74-3.73(m,4H),2.83-2.81(m,4H)；LRMS(ES)m/z 547.41(M++1)。
實例105. 化合物21436：N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將實例104之步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、3-吡啶酸(0.153g，1.246mmol)、Pd(dtbpf)C12(0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)於水(2mL)/1,4-二烷(8mL)中之混合物在140℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.402g，80.7%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.402g，0.858mmol)及單水合肼(0.810mL，17.160mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.403g，97.9%)。
[步驟3]N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.403g，0.840mmol)及三乙胺(0.175mL，1.261mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.105mL，0.756mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉 -4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.333g，68.8%)。
[步驟4]化合物21436
將步驟3中製備之N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.333g，0.579mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.207g，0.868mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.178g，55.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83-8.82(m,1H),8.66-8.65(m,1H),8.04(d,2H,J=8.2Hz),7.92-7.89(m,1H),7.52-7.42(m,5H),7.33-7.32(m,1H),7.15-7.13(m,1H),4.97(s,2H),3.75-3.74(m,4H),2.89-2.86(m,4H)；LRMS(ES)m/z 558.25(M++1)。
實例106. 化合物21437：N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將實例104之步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、3,4-亞甲基二氧基苯基酸(0.207g，1.246mmol)、Pd(dtbpf)C12(0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)於水(3mL)/1,4-二烷(12mL)中之混合物在140℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物4-((N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.486g，89.5%)。
[步驟2]N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.486g，0.930mmol)及單水合肼(0.878mL，18.600mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體 狀之標題化合物N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.144g，29.6%)。
[步驟3]N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.144g，0.276mmol)及三乙胺(0.057mL，0.413mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.034mL，0.248mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.019g，11.1%)。
[步驟4]化合物21437
將步驟3中製備之N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.019g，0.031mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.011g，0.046mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接 著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.011g，59.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.38-7.33(m,2H),7.18-7.17(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.94-6.85(m,3H),4.93(s,2H),3.74-3.73(m,4H),2.83-2.81(m,4H)；LRMS(ES)m/z 601.34(M++1)。
實例107. 化合物21438：N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將實例104之步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、1-甲基-1H-吲唑-6-酸(0.219g，1.246mmol)、Pd(dtbpf)C12(0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)於水(3mL)/1,4-二烷(12mL)中之混合物在140℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.484g，87.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.484g，0.909mmol)及單水合肼(0.858mL，18.174mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.131g，27.1%)。
[步驟3]N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.131g，0.246mmol)及三乙胺(0.051mL，0.369mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.031mL，0.221mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真 空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.095g，61.4%)。
[步驟4]化合物21438
將步驟3中製備之N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.095g，0.151mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.054g，0.227mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.059g，63.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.04(m,3H),7.80-7.78(m,1H),7.53-7.43(m,5H),7.35-7.34(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.09-7.08(m,1H),4.98(s,2H),4.12(s,3H),3.78-3.77(m,4H),2.85-2.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z 611.2(M++1)。
實例108. 化合物21439：N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將實例104之步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.000mmol)、苯基酸(0.146g，1.200mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)C12，0.033g，0.050mmol)及碳酸銫(0.971g，3.000mmol)於水(3mL)/1,4-二烷(12mL)中之混合物在140℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-([1,1'-聯苯)-3-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.411g，85.9%)。
[步驟2]N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-([1,1'-聯苯)-3-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.411g，0.859mmol)及單水合肼(0.811mL，17.177mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮 所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.320g，77.9%)。
[步驟3]N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.320g，0.669mmol)及三乙胺(0.139mL，1.003mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.084mL，0.602mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.326g，84.9%)。
[步驟4]化合物21439
將步驟3中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.326g，0.567mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.203g，0.851mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱 30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.192g，60.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,1H,J=8.4Hz),7.50-7.39(m,1H),7.29-7.29(m,1H),7.29-7.28(m,1H),7.05-7.03(m,1H),4.95(s,1H),3.77-3.74(m,1H),2.85-2.82(m,1H)；LRMS(ES)m/z 557.3(M++1)。
實例109. 化合物21440：N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-異氰酸酯基-2-甲氧基苯(0.891mL，6.705mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.915g，6.772mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16分鐘。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-二乙醚溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.810g，94.9%)。
[步驟2]4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.077g，1.934mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗標題化合物4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯不經進一步純化即使用(0.530g，69.7%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，1.179mmol)及單水合肼(1.114mL，23.584mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 (0.095g，18.6%)。
[步驟4]N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.095g，0.220mmol)及三乙胺(0.046mL，0.329mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.027mL，0.198mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.020g，17.2%)。
[步驟5]化合物21440
將步驟4中製備之N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.020g，0.038mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.014g，0.057mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻 璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.008g，43.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,2H,J=8.4Hz,),7.47(d,2H,J=8.5Hz),7.28-7.24(m,1H),6.97-6.91(m,3H),4.73(s,2H),3.82(s,3H),3.69-3.66(m,4H),2.66-2.63(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.3(M++1)。
實例110. 化合物21441：N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-異氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.879mL，6.705mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.915g，6.772mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-二乙醚溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.920g，100.7%)。
[步驟2]4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之 經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.077g，1.934mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.378g，49.7%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.360g，0.832mmol)及單水合肼(0.786mL，16.648mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.342g，95.1%)。
[步驟4]N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.332g，0.718mmol)及三乙胺(0.149mL，1.077mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.090mL，0.646mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.335g，88.3%)。
[步驟5]化合物21441
將步驟4中製備之N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.335g，0.634mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.227g，0.951mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧 化物(0.232g，71.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,1H,J=8.4Hz),7.45(d,1H,J=8.4Hz),7.27-7.23(m,1H),6.74-6.72(m,1H),6.56-6.63(m,1H),6.62-6.61(m,1H),4.88(s,1H),3.75-3.72(m,1H),2.84-2.81(m,1H)；LRMS(ES)m/z 511.3(M++1)。
實例111. 化合物21442：N-(間甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-異氰酸酯基-3-甲基苯(0.968mL，7.510mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.025g，7.585mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-二乙醚溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(2.010g，99.7%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.863mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.082g，2.050mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.470g，2.050mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水 MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.321g，41.4%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.310g，0.744mmol)及單水合肼(0.703mL，14.886mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.230g，74.2%)。
[步驟4]N-(間甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.219g，0.526mmol)及三乙胺(0.109mL，0.789mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.066 mL，0.473mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(間甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.213g，79.0%)。
[步驟5]化合物21442
將步驟4中製備之N-(間甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.213g，0.416mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.149g，0.623mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物N-(間甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.135g，65.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.4Hz),7.44(d,2H,J=8.3Hz),7.22(t,1H,J=7.8Hz),7.03-7.01(m,1H),6.89-6.84(m,2H),4.87(s,2H),3.73-3.71(m,4H),2.80-2.78(m,4H),2.32(s,3H)；LRMS(ES)m/z 495.2(M++1)。
實例112. 化合物21443：N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將(4-異氰酸酯基苯基)(甲基)硫烷(2.000g，12.106mmol)於二乙醚(50mL)中之溶液在室溫下與嗎啉(1.262mL，14.527mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-乙酸水溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(2.700g，88.4%)。
[步驟2]4-((N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(1.010g，4.003mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.240g，6.004mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘，用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.192g，5.204mmol)處理，且在相同溫度下攪拌10分鐘。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.270g，79.2%)。
[步驟3]4-((N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟2中製備之4-((N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，2.996mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下與間氯過氧苯甲酸(70.00%，1.551g，6.292mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至60%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.230g，94.9%)。
[步驟4]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之4-((N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.911g，2.106mmol)及單水合肼(2.044mL，42.128mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.600g，65.9%)。
[步驟5]N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟4中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.340g，0.786mmol)、三氟乙酸酐(0.098mL，0.708mmol)及三乙胺(0.163mL，1.179mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.102g，24.6%)。
[步驟6]化合物21443
將步驟5中製備之N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.065g，0.122mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.038g，0.159mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃 縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.023g，36.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(d,2 H,J=8.4Hz),7.80(d,2 H,J=8.8Hz),7.61(d,2 H,J=8.4Hz),7.33(d,2 H,J=8.8Hz),5.05(s,2 H),3.49(m,4 H),3.25(m,4 H),3.16(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 511.22(M++H)。
實例113. 化合物21444：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將實例112之步驟4中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.300g，0.694mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.624mmol)及三乙胺(0.144mL，1.040mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.145g，40.9%)。
[步驟2]化合物21444
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.135g，0.264mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.082g，0.344mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.067g，51.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(d,2 H,J=8.4Hz),7.81(d,2 H,J=8.8Hz),7.60(d,2 H,J=8.3Hz),7.54(t,1 H,J=51.4Hz),7.33(d,2 H,J=8.8Hz),3.49(m,4 H),3.25(m,4 H),3.16(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 493.30(M++H)。
實例114. 化合物21445：N-(對甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-異氰酸酯基-4-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.015g，7.510mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈 白色固體狀之標題化合物N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.931g，95.8%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.118mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.045g，1.118mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，1.118mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，44.5%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，0.497mmol)及單水合肼(0.470mL，9.950mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪 拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.185g，89.4%)。
[步驟4](N-(對甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.093g，0.222mmol)及三乙胺(0.061mL，0.445mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.035mL，0.200mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(對甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.110g，96.5%，棕色發泡體)。
[步驟5]化合物21445
將步驟4中製備之N-(對甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1- 羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，0.215mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.077g，0.322mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(對甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.056g，52.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.4Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz),7.14(d,2H,J=8.1Hz),6.98-6.90(m,2H),4.86(s,2H),3.72(t,4H,J=5.3Hz),2.78(t,4H,J=5.3Hz),2.32(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 495.02(M++H)。
實例115. 化合物21446：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例114之步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.093g，0.222mmol)及三乙胺(0.061mL，0.445mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.030mL，0.200mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃 取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.106g，96.4%，棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21446
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.106g，0.214mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.077g，0.322mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.040g，39.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.42(d,2H,J=8.3Hz),7.14(d,2H,J=8.2Hz),7.06-6.75(m,3H),4.85(s,2H),3.72(t,4H,J=5.3Hz),2.78(t,4H,J=5.3Hz),2.32(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 477.00(M++H)。
實例116. 化合物21447：N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-氟-2-異氰酸酯基苯(1.000g，7.293mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.986g，7.293mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.931g，97.2%)。
[步驟2]4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.044g，1.102mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.252g，1.102mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，60.1%)。
[步驟3]N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，0.662mmol)及單水合肼(0.625mL，13.243mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.248g，89.1%)。
[步驟4](N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.124g，0.295mmol)及三乙胺(0.082mL，0.590mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.046mL，0.265mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化 物，0.144g，94.5%，淡棕色發泡體)。
[步驟5]化合物21447
將步驟4中製備之N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.141g，0.273mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.098g，0.410mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.085g，62.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.20-7.03(m,3H),4.82(s,2H),3.75-3.67(m,4H),2.75(t,4H,J=5.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 499.17(M++H)。
實例117. 化合物21448：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例116之步驟3中製備之N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.124g，0.295mmol)及三乙胺(0.082mL，0.590mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.040mL，0.265mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.141g，95.9%，淡棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21448
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.141g，0.283mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.101g，0.424mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.063g，46.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-7.97(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.20(m,1H),7.18-7.03(m,3H),4.82(s,2H),3.71(t,4H, J=5.3Hz),2.75(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 481.01(M++H)。
實例118. 化合物21449：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-異氰酸酯基-2-(三氟甲基)苯(1.000g，5.344mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.722g，5.344mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.674g，97.2%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，0.931mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.037g，0.931mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.213g，0.931mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色 固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，86.7%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，0.807mmol)及單水合肼(0.762mL，16.142mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.317g，83.5%)。
[步驟4](N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.159g，0.337mmol)及三乙胺(0.093mL，0.674mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐 (0.053mL，0.303mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.181g，94.8%，淡棕色發泡體)。
[步驟5]化合物21449
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.181g，0.320mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.114g，0.479mmol)於四氫呋喃(2mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，57.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.3Hz),7.80(dd,1H,J=7.6,1.9Hz),7.55-7.39(m,4H),7.00-6.93(m,1H),5.20(s,1H),4.47(s,1H),3.67(d,4H,J=7.0Hz),2.82(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 549.24(M++H)。
實例119. 化合物21450：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲 基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例118之步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.159g，0.337mmol)及三乙胺(0.093mL，0.674mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.045mL，0.303mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.178g，96.3%，淡棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21450
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.178g，0.325mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.116g，0.487mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮 物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.103g，59.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-7.99(m,2H),7.80(dd,1H,J=7.7,2.0Hz),7.55-7.37(m,4H),7.08-6.72(m,2H),5.22(s,1H),4.46(s,1H),3.67(s,4H),(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 531.00(M++H)。
實例120. 化合物21451：N-(鄰甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-異氰酸酯基-2-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.015g，7.510mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.941g，96.3%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.118mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌 溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.045g，1.118mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，1.118mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.367g，78.7%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.367g，0.880mmol)及單水合肼(0.831mL，17.604mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.241g，65.6%)。
[步驟4](N-(鄰甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.289mmol)及三乙胺(0.080mL，0.577mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.045mL，0.260mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(鄰甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.141g，95.3%，淡棕色發泡體)。
[步驟5]化合物21451
將步驟4中製備之N-(鄰甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.141g，0.275mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.098g，0.413mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(鄰甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.077 g，56.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,2H,J=8.1Hz),7.40(d,2H,J=8.1Hz),7.22(dddd,3H,J=14.3,11.0,8.1,4.5Hz),6.94(dd,1H,J=6.8,2.2Hz),4.76(s,2H),3.66(t,4H,J=5.2Hz),2.70(t,4H,J=5.3Hz),2.08(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 495.0(M++H)。
實例121. 化合物21452：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例120之步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.289mmol)及三乙胺(0.080mL，0.577mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.039mL，0.260mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.137g，96.0%，淡棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21451
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N- (鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.137g，0.277mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.099g，0.416mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.051g，38.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.96(m,2H),7.39(d,2H,J=8.1Hz),7.28-7.15(m,4H),7.08-6.68(m,3H),4.76(s,2H),3.67(s,4H),2.70(t,4H,J=5.3Hz),2.08(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 477.1(M++H)。
實例122. 化合物21453：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-異氰酸酯基-4-甲氧基苯(3.800g，25.478mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(3.444g，25.478mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(6.875g，94.9%)。
[步驟2]4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.055mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.042g，1.055mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.242g，1.055mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.355g，77.8%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.355g，0.820mmol)及單水合肼(0.775mL，16.407mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g 濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.350g，98.5%)。
[步驟4](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.175g，0.405mmol)及三乙胺(0.112mL，0.809mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.055mL，0.364mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.199g，96.3%，淡棕色發泡體)。
[步驟5]化合物21453
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.199g，0.390mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.139g，0.585mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反 應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.094g，49.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-7.98(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.06-6.74(m,3H),4.82(s,2H),3.79(d,3H,J=0.8Hz),3.72(t,4H,J=5.6Hz),2.78(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 493.12(M++H)。
實例123. 化合物21454：N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]6-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.055mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.042g，1.055mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.243g，1.055mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題 化合物6-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.283g，61.8%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之6-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.283g，0.652mmol)及單水合肼(0.616mL，13.039mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.130g，45.9%)。
[步驟3](N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.065g，0.150mmol)及三乙胺(0.041mL，0.299mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.023mL，0.135mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻 至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.076g，95.9%，淡棕色發泡體)。
[步驟4]化合物21454
將步驟3中製備之N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.076g，0.144mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.051g，0.215mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.020g，27.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.37(ddd,1H,J=8.2,2.2,0.9Hz),7.56(d,1H,J=8.2Hz),7.17-7.07(m,2H),6.91-6.82(m,2H),5.03(s,2H),3.80(d,3H,J=0.9Hz),3.71(d,4H,J=5.6Hz),2.91(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 512.06(M++H)。
實例124. 化合物21455：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例123之步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.065g，0.150mmol)及三乙胺(0.041mL，0.299mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.020mL，0.135mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.073g，95.3%，淡棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21455
將步驟1中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.073g，0.143mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.051g，0.214mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過 塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.028g，40.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.54(d,1H,J=8.2Hz),7.17-7.09(m,2H),7.08-6.78(m,3H),5.03(s,2H),3.79(s,3H),3.71(t,4H,J=5.5Hz),2.91(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 494.1(M++H)。
實例125. 化合物21456：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.000g，61.687mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(16.957g，74.024mmol)及N,N-二異丙基乙胺(16.010mL，92.530mmol)於乙腈(150mL)中之溶液在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，120g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(9.000g，47.0%)。
[步驟2]4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(6.000g，19.338mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(7.796g，38.676mmol)及K2CO3(5.345g，38.676mmol)於乙腈(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物經由紙過濾器過濾以移除固體，且濾液在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至15%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(5.074g，55.2%)。
[步驟3]4-((1,1-二氧離子基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟2中製備之4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.054mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.157g，1.159mmol)及碳酸鉀(0.291g，2.108mmol)在室溫下混合於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4- ((1,1-二氧離子基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，45.2%)。
[步驟4]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，0.477mmol)及單水合肼(0.450mL，9.532mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.154g，68.6%)。
[步驟5]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟4中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.077g，0.164mmol)及三乙胺(0.045mL，0.327mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.026mL，0.147mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲 烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.084g，90.5%，淡棕色發泡體)。
[步驟6]化合物21456
將步驟5中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.084g，0.148mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.053g，0.222mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.015g，18.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-8.02(m,2H),7.79(t,1H,J=8.0Hz),7.66-7.52(m,2H),7.35(d,1H,J=7.5Hz),7.12(d,1H,J=8.4Hz),5.17(s,2H),3.80(t,4H,J=5.3Hz),2.97-2.90(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 550.22(M++H)。
實例126. 化合物21457：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基) 吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例125之步驟4中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.077g，0.164mmol)及三乙胺(0.045mL，0.327mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.022mL，0.147mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.086g，95.7%，淡棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21457
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.086g，0.157mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.056g，0.235mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙腈/甲酸=5%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.004g，4.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.1Hz),7.84-7.74(m,1H),7.61(d,2H,J=8.0Hz),7.35(d,1H,J=7.5Hz),7.11(d,1H,J=8.3Hz),7.06-6.73(m,1H),5.17(s,2H),3.80(s,4H),2.93(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 532.20(M++H)。
實例127. 化合物21458：N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(4-(第三丁基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.368g，0.802mmol)及單水合肼(0.758mL，16.050mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.257g，69.8%)。
[步驟2]N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.128g，0.279mmol)及三乙胺(0.058mL，0.419mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.035mL，0.251mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.097g，62.8%)。
[步驟3]化合物21458
將步驟2中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.097g，0.175mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.063g，0.263mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基) 苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.071g，75.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.4Hz),7.45(d,2H,J=8.4Hz),7.35(d,2H,J=8.6Hz),6.99(d,2H,J=8.6Hz),4.87(s,2H),3.71-3.68(m,4H),2.79-2.77(m,4H),1.29(s,9H)；LRMS(ES)m/z 537.2(M++1)。
實例128. 化合物21459：N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例127之步驟1中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.128g，0.279mmol)及三乙胺(0.058mL，0.419mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.035mL，0.251mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)成呈白色固體狀之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.119g，79.7%)。
[步驟2]化合物21459
將步驟1中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.119g，0.223mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.080g，0.334mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.067g，58.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.97(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.39-7.30(m,2H),7.06-6.75(m,3H),4.87(s,2H),3.73-3.69(m,4H),2.82-2.74(m,4H),1.29(s,9H)；LRMS(ES)m/z 519.2(M++1)。
實例129. 化合物21460：N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.162g，0.340mmol)及三乙胺(0.071mL，0.510mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.043mL，0.306mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過 塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.190g，97.6%)。
[步驟2]化合物21460
將步驟1中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.190g，0.332mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.119g，0.498mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.104g，56.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.41-7.33(m,2H),7.08-7.00(m,2H),4.90(s,2H),3.74-3.67(m,4H),2.79-2.73(m,4H),1.30(s,9H)；LRMS(ES)m/z 555.2(M++1)。
實例130. 化合物21461：N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.162g，0.340mmol)及三乙胺(0.071mL，0.510mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.033mL，0.306mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.181g，96.0%)。
[步驟2]化合物21461
將步驟1中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.181g，0.326mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.117g，0.490mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾 筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.097g，55.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(m,1H),7.75(m,1H),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.40-7.32(m,2H),7.06-7.02(m,3H),4.90(s,2H),3.74-3.67(m,4H),2.76(m,4H),1.29(s,9H)；LRMS(ES)m/z 537.2(M++1)。
實例131. 化合物21462：N-苯甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((苯甲基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將苯基甲胺(1.000g，9.332mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.532g，9.332mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(3.956g，18.664mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((苯甲基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，50.4%)。
[步驟2]4-((N-苯甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-((苯甲基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200 g，4.700mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.093mL，23.500mmol)及三光氣(1.116g，3.760mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.446mL，5.170mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-苯甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，69.3%)。
[步驟3]N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-苯甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，3.257mmol)及單水合肼(3.076mL，65.141mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，1.200g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟4]N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.679g，1.843mmol)、三氟乙酸酐(0.350g，1.659mmol)及三乙胺 (0.383mL，2.764mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.700g，81.8%)。
[步驟5]化合物21462
將步驟4中製備之N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.421g，0.906mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.324g，1.360mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，49.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J=8.4Hz),7.40-7.31(m,5H),7.19-7.17(m,2H),4.41(s,2H),4.37(s,2H),3.74(t,4H,J=4.7Hz),3.38(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 448.2(M++1)。
實例132. 化合物21463：N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將吡啶-3-基甲胺(0.700g，6.473mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.063g，6.473mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.744g，12.946mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.839g，50.6%)。
[步驟2]4-((N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.839g，3.273mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.858mL，16.367mmol)及三光氣(0.777g，2.619mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.311mL，3.601mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黑色油狀物之標題化合物4-((N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，70.3%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，2.144mmol)及單水合肼(2.025mL，42.884mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.850g，100.0%，黑色油狀物)。
[步驟4]N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.899g，2.433mmol)、三氟乙酸酐(0.462g，2.190mmol)及三乙胺(0.369g，3.650mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.700g，61.8%)。
[步驟5]化合物21463
將步驟4中製備之N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.388g，0.834mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.298g，1.250mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.050g，13.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(dd,1H,J=4.8,1.4Hz),8.44(d,1H,J=1.4Hz),8.13-8.11(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.40(d,2H,J=8.5Hz),7.34-7.31(m,1H),4.41(s,2H),4.37(s,2H),3.73(t,4H,J=4.7Hz),3.38(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 449.11(M++1)。
實例133. 化合物21464：N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將吡啶-4-基甲胺(0.700g，6.473mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.063g，6.473mmol)及氰基硼氫化鈉(2.744g，12.946mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。接著，將水添加至反應混 合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈黑色油狀物之標題化合物4-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.896g，54.0%)。
[步驟2]4-((N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.896g，3.496mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.259g，17.479mmol)及三光氣(0.830g，2.797mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.335g，3.845mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈黑色油狀物之標題化合物4-((N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，65.8%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.724g，1.826mmol)及單水合肼(1.829g，36.527mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室 溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.720g，99.5%，黑色油狀物)。
[步驟4]N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.724g，1.960mmol)、三氟乙酸酐(0.372g，1.764mmol)及三乙胺(0.297g，2.940mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，21.9%)。
[步驟5]化合物21464
將步驟4中製備之N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.148g，0.318mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.114g，0.477mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至 室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.040g，28.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(d,2 H,J=4.4Hz),8.12(d,2 H,J=8.2Hz),7.40(d,2 H,J=8.1Hz),7.16(d,2 H,J=5.4Hz),4.45(s,2 H),4.36(s,2 H),3.38(t,4 H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 449.18(M++1)。
實例134. 化合物21465：N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將1-溴-3-異氰酸酯基苯(4.000g，20.200mmol)及1-甲基哌嗪(2.023g，20.200mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(5.250g，87.2%)。
[步驟2]4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(5.280g，17.707mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，1.062g，26.561mmol)。將反應混合物在相 同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.812g，19.478mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.200g，75.4%)。
[步驟3]N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，2.154mmol)及單水合肼(2.034mL，43.072mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺，0.900g，90.0%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.956g，2.059mmol)、二氟乙酸酐(0.202mL，1.853mmol)及三乙胺(0.428mL，3.088mmol)於二氯甲烷(10mL)中之 溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.242g，21.7%)。
[步驟5]化合物21465
將步驟4中製備之N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.242g，0.446mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.159g，0.669mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.152g，65.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.88(m,1 H),7.78(dd,1H),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.29-7.28(m,2H),7.26(s,1H),7.20(t,1H,J=7.9Hz),7.02-6.80(m,1H),4.97(s,2H),3.38-3.33(m,4H),2.27-2.21(m,7H)；LRMS(ES)m/z 524.19(M++1)。
實例135. 化合物21466：N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將1-溴-4-異氰酸酯基苯(0.629mL，5.050mmol)及1-甲基哌嗪(0.556mL，5.050mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-二乙醚溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(1.480g，98.3%)。
[步驟2]4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.500g，1.677mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.101g，2.515mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.456g，1.845mmol)處理，且再攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.588g，75.5%)。
[步驟3]N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.588g，1.266mmol)及單水合肼(1.196mL，25.326mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺，0.580g，98.6%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.515g，1.109mmol)、二氟乙酸酐(0.174g，0.998mmol)及三乙胺(0.168g，1.664mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.234g，38.9%)。
[步驟5]化合物21466
將步驟4中製備之N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.234g，0.431mmol)及1-甲氧 基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.154g，0.647mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.134g，59.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1 H,J=8.0,1.3Hz),7.77-7.75(m,1 H),7.69(t,1 H,J=7.7Hz),7.45-7.41(m,2 H),7.06(s,0.25 H),7.01-7.68(m,2 H),6.93(s,0.5 H),6.80(s,0.25 H),4.96(s,2 H),3.29(t,4 H,J=4.8Hz),2.27-2.25(m,7 H)；LRMS(ES)m/z 525.88(M++1)。
實例136. 化合物21467：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((3-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-氯苯胺(0.498mL，4.703mmol)及氫化鈉(60.00%，0.198g，4.938mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.278g，5.174mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純 化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈橙色油狀物之標題化合物4-(((3-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.110g，80.4%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之4-(((3-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.110g，3.779mmol)、三光氣(0.897g，3.023mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.300mL，18.896mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-甲基哌嗪(0.454g，4.535mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.440g，90.8%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.440g，3.430mmol)及單水合肼(3.334mL，68.591mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮 所收集之有機層。標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.350g，93.7%，白色固體)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(1.000g，2.382mmol)及三乙胺(0.500mL，3.572mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.266mL，2.143mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.330g，112.2%，淺黃色固體)。
[步驟5]化合物21467
將步驟4中製備之N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.603mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.216g，0.905mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相 混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.168g，58.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.4Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.28-7.24(m,1H),7.14-7.12(m,2H),7.06-6.80(m,2H),4.97(s,2H),3.38(brs,4H),2.34(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 480.5(M++1)。
實例137. 化合物21468：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((4-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-氯苯胺鹽酸鹽(0.600g，3.658mmol)及氫化鈉(60.00%，0.154g，3.841mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.994g，4.024mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物4-(((4-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.623g，58.0%)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之4-(((4-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.623g，2.121mmol)、三光氣(0.504g，1.697mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.852mL，10.605mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-甲基哌嗪(0.255g，2.545mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.811g，91.1%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之4-((N-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.811g，1.932mmol)及單水合肼(1.877mL，38.630mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.791g，97.5%，白色固體)。
[步驟4]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.791g，1.884mmol)及三乙胺(0.395mL，2.826mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.211mL，1.695mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.020g，108.7%，淺黃色固體)。
[步驟5]化合物21468
將步驟4中製備之N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.603mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.216g，0.905mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-氯 苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.137g，47.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.31-7.28(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.93(t,1H,J=51.0Hz),4.96(s,2H),3.39(brs,4H),2.39(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 480.5(M++1)。
實例138. 化合物21469：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將1-異氰酸酯基-2-甲基苯(0.943mL，7.510mmol)及1-甲基哌嗪(0.827mL，7.510mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(1.500g，85.6%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，3.000mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.180g，4.500mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.889g，3.600mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物 中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，41.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.252mmol)及單水合肼(1.182mL，25.033mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.289g，57.8%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.289g，0.723mmol)、二氟乙酸酐(0.126mL，1.158mmol)及三乙胺(0.150mL，1.085mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水 MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.183g，56.5%)
[步驟5]化合物21469
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.183g，0.383mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.137g，0.575mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.090g，51.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.83(t,1H,J=7.5Hz),7.69(dd,1H,J=9.9,1.5Hz),7.24-7.22(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.05(s,0.25H),6.99-6.96(m,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),4.84(s,2H),3.23(t,4H,J=4.9Hz),2.20-2.19(m,6H),2.14(t,4H,J=4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 460.09(M++1)。
實例139. 化合物21470：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將1-異氰酸酯基-3-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及1-甲基哌嗪(0.752g，7.510mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(1.510g，86.2%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，3.000mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.180g，4.500mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.889g，3.600mmol)處理，且再攪拌10小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，49.2%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，1.477mmol)及單水合肼(1.395mL，29.539mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.581g，98.5%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.580g，1.452mmol)、二氟乙酸酐(0.253mL，2.323mmol)及三乙胺(0.302mL，2.178mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.540g，83.1%)。
[步驟5]化合物21470
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.540g，1.131mmol)及1-甲 氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.404g，1.696mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.340g，65.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.19(t,1H,J=7.7Hz),7.05(s,0.25H),6.94-6.89(m,3.5H),6.79(s,0.5H),4.96(s,2H),3.31-3.27(m,4H),2.32(s,3H),2.24-2.22(m,7H)；LRMS(ES)m/z 460.41(M++1)。
實例140. 化合物21471：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將1-異氰酸酯基-4-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及1-甲基哌嗪(0.752g，7.510mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(1.400g，79.9%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，3.000mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.180g，4.500mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.889g，3.600mmol)處理，且再攪拌10小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，52.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，1.577mmol)及單水合肼(1.490mL，31.542mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.622g，98.7%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N- (對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.424g，1.061mmol)、二氟乙酸酐(0.104mL，0.955mmol)及三乙胺(0.221mL，1.592mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.400g，78.9%)。
[步驟5]化合物21471
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.362g，0.758mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.271g，1.137mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.180g，51.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.70(t,1H,J=7.7Hz),7.11-7.09(m,2H),7.05(s,0.25H),7.00-6.97(m,2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),4.95(s,2H),3.28(t,4H,J=5.0Hz),2.31(s,3H),2.23-2.18(m,7H)；LRMS(ES)m/z 460.34(M++1)。
實例141. 化合物21472：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將1-異氰酸酯基-2-甲氧基苯(1.000g，6.705mmol)及1-甲基哌嗪(0.672g，6.705mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(1.500g，89.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，2.808mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.168g，4.212mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.832g，3.369mmol)處理，且再攪拌10小時。接著，將水添加至反應混合 物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，38.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.083mmol)及單水合肼(1.023mL，21.662mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.424g，94.2%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.424g，1.021mmol)、二氟乙酸酐(0.100mL，0.918mmol)及三乙胺(0.212mL，1.531mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用 二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.362g，71.9%)。
[步驟5]化合物21472
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.361g，0.732mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.261g，1.097mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.160g，47.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.74(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.22-7.18(m,1H),7.04(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),6.70-6.64(m,3H),4.97(s,2H),3.77(s,3H),3.30(t,4H,J=4.9Hz),2.25-2.23(m,7H)；LRMS(ES)m/z 477.26(M++1)。
實例142. 化合物21473：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將1-異氰酸酯基-3-甲氧基苯(1.000g，6.705mmol)及1-甲基哌嗪(0.672g，6.705mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(1.450g，86.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，2.808mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.168g，4.212mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.832g，3.369mmol)處理，且再攪拌10小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，39.4%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，1.107mmol)及單水合肼(1.046mL，22.144mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺，0.456g，99.1%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.456g，1.098mmol)、二氟乙酸酐(0.107mL，0.988mmol)及三乙胺(0.185mL，1.646mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.361g，66.7%)。
[步驟5]化合物21473
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.361g，0.732mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.261g，1.097mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.150g，44.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.85(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.O4-6.78(m,4H),4.85(s,2H),3.84(s,3H),3.22(t,4H,J=5.0Hz),2.20(s,3H),2.15(t,4H,J=5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 477.13(M++1)。
實例143. 化合物21474：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.084g，2.110mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol) 處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，36.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，0.642mmol)及單水合肼(0.606mL，12.842mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.161g，58.0%)
[步驟3]化合物21474
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.161g，0.372mmol)及三乙胺(0.077mL， 0.558mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.036mL，0.335mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.124g，67.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.94(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.30-7.21(m,1H),7.05-6.75(m,4H),4.73(s,2H),3.81(s,3H),3.68(m,4H),2.64(m,4H)；LRMS(ES)m/z 493.2(M++1)。
實例144. 化合物21475：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.084g，2.110mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合 物4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.238g，31.3%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.238g，0.551mmol)及單水合肼(0.521mL，11.025mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.135g，56.6%)。
[步驟3]化合物21475
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.135g，0.312mmol)及三乙胺(0.065mL，0.468mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.031mL，0.281mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至 3%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.119g，77.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-7.98(m,2H),7.43(d,2H,J=8.3,1.8Hz),7.27-7.22(m,1H),7.05-6.76(m,1H),6.75-6.70(m,1H),6.67-6.58(m,2H),4.88(s,2H),3.78-3.69(m,4H),2.86-2.78(m,4H)；LRMS(ES)m/z 493.2(M++1)。
實例145. 化合物21476：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.863mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.089g，2.236mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.470g，2.050mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.427g，55.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.427g，1.025mmol)及單水合肼(0.968mL，20.505mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.419g，98.1%)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.419g，1.006mmol)及三乙胺(0.209mL，1.509mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.098mL，0.905mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.415.g，83.4%)。
[步驟4]化合物21476
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.415g，0.839mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.300g，1.259mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，75.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.98(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.23-7.20(m,1H),7.06-6.74(m,4H),4.87(s,2H),3.76-3.66(m,4H),2.79(m,4H),2.32(s,3H)；LRMS(ES)m/z 477.1(M++1)。
實例146. 化合物21477：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.517mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中 添加氫化鈉(60.00%，0.169g，4.220mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.956g，3.869mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.130g，71.3%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.130g，2.508mmol)及單水合肼(2.369mL，50.169mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.928g，82.1%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.414g，0.919mmol)及三乙胺(0.191mL，1.378mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.115mL，0.827mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.502g，100.0%)。
[步驟4]化合物21477
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.543g，0.994mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.355g，1.490mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.355g，67.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.83(m,1H),7.75-7.70(m, 1H),7.70-7.64(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.89-6.81(m,2H),4.86(s,2H),3.79(s,3H),3.73-3.68(m,4H),2.80-2.73(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529.1(M++1)。
實例147. 化合物21478：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例146之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.414g，0.919mmol)及三乙胺(0.191mL，1.378mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.090mL，0.827mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.475g，97.8%)。
[步驟2]化合物21478
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.475g，0.899mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.321 g，1.348mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.321g，70.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.83(m,1H),7.73(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.66-7.63(m,1H),7.06-6.75(m,5H),4.86(s,2H),3.79(s,3H),3.71-3.67(m,4H),2.77-2.74(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511(M++1)。
實例148. 化合物21479：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.517mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.169g，4.220mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.956g，3.869mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃 縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.582g，99.9%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.580g，3.507mmol)及單水合肼(3.313mL，70.147mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.580g，100.0%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.110mmol)及三乙胺(0.231mL，1.665mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.139mL，0.999mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相 混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.268g，44.2%)。
[步驟4]化合物21479
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.268g，0.490mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.175g，0.736mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.175g，67.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.76(m,2H),7.66(dd,1H,J=9.8,1.6Hz),7.29-7.23(m,1H),6.98-6.87(m,4H),4.82(s,2H),3.82(s,3H),3.71-3.64(m,4H),2.68-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529(M++1)。
實例149. 化合物21480：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例148之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.110mmol)及三乙胺(0.231mL，1.665mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.109mL，0.999mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.304g，51.8%)。
[步驟2]化合物21480
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.304g，0.575mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.206g，0.863mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇 /二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.206g，70.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(dd,1H,J=7.9,1.5Hz),7.80-7.73(m,1H),7.66(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.30-7.19(m,1H),7.04-6.75(m,4H),4.82(s,2H),3.83(s,3H),3.72-3.64(m,4H),2.68-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.1(M++1)。
實例150. 化合物21481：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.517mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.169g，4.220mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.956g，3.869mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.110g，70.1%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.110g，2.464mmol)及單水合肼(2.327mL，49.281mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.897g，80.8%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.448g，0.994mmol)及三乙胺(0.207mL，1.492mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.124mL，0.895mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.416g，76.5%)。
[步驟4]化合物21481
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.416g，0.761mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.272g，1.142mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.272g，67.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.82(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.29-7.21(m,1H),6.75-6.69(m,3H),4.92(s,2H),3.78(s,3H),3.73-3.41(m,4H),2.80-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529(M++1)。
實例151. 化合物21482：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例150之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲 氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.448g，0.994mmol)及三乙胺(0.207mL，1.492mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.097mL，0.895mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.525g，99.9%)。
[步驟2]化合物21482
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.544g，1.029mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.368g，1.544mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.368g，70.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.30-7.23(m,1H), 7.30-6.77(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.70-6.66(m,2H),4.92(s,2H),3.77(s,3H),3.74-3.72(m,4H),2.84-2.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.1(M++1)。
實例152. 化合物21483：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.727mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.179g，4.472mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.013g，4.099mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，42.6%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，1.588mmol)及單水合肼 (1.500mL，31.762mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.519g，75.2%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.259g，0.596mmol)及三乙胺(0.124mL，0.894mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.075mL，0.536mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.172g，54.4%)。
[步驟4]化合物21483
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲 基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.172g，0.324mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.116g，0.486mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.116g，69.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.82(m,1H),7.75(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.26-7.20(m,2H),7.06-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,2H),4.91(s,2H),3.72-3.67(m,4H),2.80-2.74(m,4H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 513(M++1)。
實例153. 化合物21484：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例152之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.259g，0.596mmol)及三乙胺(0.124mL，0.894mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.058mL，0.536mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使 兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.215g，70.4%)。
[步驟2]化合物21484
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.215g，0.420mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.150g，0.629mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，72.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.25-7.21(m,1H),7.07-6.77(m,4H),4.90(s,2H),3.76-3.68(m,4H),2.81-2.73(m,4H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 495.1(M++1)。
實例154. 化合物21485：N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(2.098g，6.297mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.252g，6.297mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.442g，6.297mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.847g，93.9%)。
[步驟2]4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、苯基酸(0.091g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.605g，1.870mmol)於水(1mL)/1,4-二烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微 波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.283g，94.9%)。
[步驟3]N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.283g，0.591mmol)及單水合肼(0.559mL，11.827mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.238g，84.1%)。
[步驟4](N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.119g，0.250mmol)及三乙胺(0.069mL，0.500mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.039mL，0.225mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.120g，83.5%，棕色油狀物)。
[步驟5]化合物21485
將步驟4中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.209mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.075g，0.313mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.096g， 82.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.3Hz),7.65-7.28(m,9H),7.14(dd,2H,J=8.9,2.4Hz),3.75(m,4H),2.85(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 557.27(M++H)。
實例155. 化合物21486：N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例154之步驟3中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.119g，0.250mmol)及三乙胺(0.069mL，0.500mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.028mL，0.225mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.120g，86.2%，棕色油狀物)。
[步驟2]化合物21486
將步驟1中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.216 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.077g，0.323mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.091g，78.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-7.98(m,2H),7.64-7.33(m,7H),7.15(t,6H,J=12.0Hz),4.96(s,2H),3.79(m,4H),2.87(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 539.23(M++H)。
實例156. 化合物21487：N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-6-基)酸(0.132g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.605g，1.870mmol)於水(1mL)/1,4-二烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相 混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.139g，41.9%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.139g，0.261mmol)及單水合肼(0.246mL，5.219mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.117g，84.2%)。
[步驟3](N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6- 基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.059g，0.110mmol)及三乙胺(0.030mL，0.220mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.017mL，0.099mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.060g，86.9%，棕色油狀物)。
[步驟4]化合物21487
將步驟3中製備之N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.060g，0.095mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.034g，0.143mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.031g，53.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10-8.00(m,3H),7.81(d,1H,J=8.4Hz),7.72-7.65(m,2H),7.52(m,3H),7.36(m,1H),7.20(d,2H,J=8.5Hz),4.99(s,2H),4.15(s,3H),3.80(s,4H),2.90(s,4H)；LRMS (ESI)m/z 611.2(M++H)。
實例157. 化合物21488：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例156之步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.059g，0.110mmol)及三乙胺(0.030mL，0.220mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.012mL，0.099mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.060g，89.5%，棕色油狀物)。
[步驟2]化合物21488
將步驟1中製備之N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.060g，0.095mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.034g，0.143mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水 添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.021g，36.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10-8.00(m,3H),7.81(d,1H,J=8.3Hz),7.71-7.32(m,6H),7.28(d,2H,J=0.8Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.97(d,2H,J=8.2Hz),4.15(s,3H),3.79(s,4H),2.91(d,4H,J=7.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 593.36(M++H)。
實例158. 化合物21489：N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、吡啶-3-基酸(0.092g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.605g，1.870mmol)於水(1mL)/1,4-二烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾 筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.311g，104.1%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.311g，0.649mmol)及單水合肼(0.613mL，12.970mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.230g，73.8%)。
[步驟3]N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.115g，0.239mmol)及三乙胺(0.066mL，0.479mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐 (0.037mL，0.215mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.120g，87.1%，棕色油狀物)。
[步驟4]化合物21489
將步驟3中製備之N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.312mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.057g，49.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(m,1H,J=2.4Hz),8.64(dd,1H,J=4.8,1.6Hz),8.10-7.93(m,2H),7.86(dt,1H,J=8.0,2.0Hz),7.65-7.56(m,2H),7.51(d,2H,J=8.3Hz),7.40(dd,1H,J=7.9,4.8Hz),7.24-7.06(m,2H),4.98(s,2H),3.78(m,4H),2.90(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 558.03(M++H)。
實例159. 化合物21490：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例158之步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.115g，0.239mmol)及三乙胺(0.066mL，0.479mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.027mL，0.215mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.120g，89.9%，棕色油狀物)。
[步驟2]化合物21490
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.312mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.052g，46.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(d,1H,J=2.5Hz),8.63(dt,1H,J=4.8,1.3Hz),8.06(d,2H,J=8.0Hz),7.90-7.70(m,1H),7.60(d,2H,J=8.4Hz),7.53-7.31(m,3H),7.22(d,2H,J=8.4Hz),6.92(m,1H),4.98(s,2H),3.77(s,4H),2.91(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 540.0(M++H)。
實例160. 化合物21491：N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、呋喃-3-基酸(0.084g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.605g，1.870mmol)於水(1mL)/1,4-二烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾 筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.330g，113.0%)。
[步驟2]N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.330g，0.704mmol)及單水合肼(0.665mL，14.087mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.249g，75.4%)。
[步驟3](N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.124g，0.265mmol)及三乙胺(0.073mL，0.531mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐 (0.041mL，0.239mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-l-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.131g，87.5%，棕色油狀物)。
[步驟4]化合物21491
將步驟3中製備之N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.131g，0.232mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.083g，0.348mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.108g，85.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.2Hz),7.74(d,1H,J=1.3Hz),7.54-7.43(m,5H),7.13-7.03(m,2H),6.68(d,1H,J=1.8Hz),4.93(s,2H),3.84-3.68(m,4H),2.86(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 547.1(M++H)。
實例161. 化合物21492：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲 基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例160之步驟2中製備之N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.124g，0.265mmol)及三乙胺(0.073mL，0.531mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.030mL，0.239mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗標題化合物不經進一步純化即使用(0.126g，86.9%，棕色油狀物)。
[步驟2]化合物21492
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.126g，0.223mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.080g，0.335mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈 棕色發泡體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.095g，80.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(dd,2H,J=9.5,3.1Hz),7.74(d,1H,J=1.2Hz),7.54-7.35(m,5H),7.13-6.54(m,4H),4.91(s,2H),3.76(m,4H),2.85(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 529.2(M++H)。
實例162. 化合物21493：N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、3,4-亞甲基二氧基苯基酸(0.124g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.605g，1.870mmol)於水(1mL)/1,4-二烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，85.1%)。
[步驟2]N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，0.531mmol)及單水合肼(0.501mL，10.613mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.253g，91.1%)。
[步驟3]N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.126g，0.242mmol)及三乙胺(0.067mL，0.483mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.038mL，0.218mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二 氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.118g，78.9%，棕色油狀物)。
[步驟4]化合物21493
將步驟3中製備之N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-l-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.118g，0.191mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.068g，0.286mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.117g，102.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(dd,2H,J=9.4,2.9Hz),7.55-7.44(m,4H),7.17-7.08(m,2H),7.07-6.93(m,2H),6.90(d,1H,J=8.5Hz),6.03(s,2H),4.95(s,2H),3.77(s,4H),2.87(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 601.2(M++H)。
實例163. 化合物21494：N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二 氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例162之步驟2中製備之N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.126g，0.242mmol)及三乙胺(0.067mL，0.483mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.027mL，0.218mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.121g，83.4%，棕色油狀物)。
[步驟2]化合物21494
將步驟1中製備之N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.121g，0.196mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.070g，0.293mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色發泡體狀之標題化合物N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.095g，83.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.1Hz),7.50(dd,4H,J=11.2,8.1Hz),7.16-7.09(m,2H),7.04(ddd,2H,J=5,3,3.8,1.9Hz),6.95-6.74(m,1H),6.03(s,2H),4.93(d,2H,J=11.5Hz),3.76(s,4H),2.87(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 583.3(M++H)。
實例164. 化合物21495：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺 [步驟1]7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
將3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，3.857mmol)、三光氣(0.916g，3.085mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.368mL，19.284mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.047g，4.628mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.970g，99.8%)。
[步驟2]7-((2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
將步驟1中製備之7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.980g，3.870mmol)及單水合肼(3.762mL，77.406mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(1.910g，96.5%，白色固體)。
[步驟3]7-((4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
將步驟2中製備之7-((2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.910g，3.733mmol)及三乙胺(0.776mL，5.600mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.418mL，3.360mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(2.250g，102.2%，淺黃色固體)。
[步驟4]7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
將步驟3中製備之7-((4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.910g，3.239mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，1.158g，4.859mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.330g，71.8%)。
[步驟5]化合物21495
將步驟4中製備之7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.330g，2.327mmol)及三氟乙酸(1.782mL，23.268mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二 唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.686g，62.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.1,1.2Hz),7.73(dd,1H,J=1.0.0,1.3Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.32(t,2H,J=7.8Hz),7.15(t,1H,J=7.4Hz),7.08(d,2H,J=7.6Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.93(s,2H),3.68(s,4H),3.15-3.14(m,4H),1.63(t,4H,J=5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 472.4(M++1)。
實例165. 化合物21496：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-甲基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
將實例164中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.100g，0.212mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.024mL，0.318mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090g，0.424mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。濃縮物藉由管柱層析純化(Waters，C18；乙腈/0.1%-甲酸水溶液=5%至75%)，且使含有產物之溶離份通過SPE濾筒(MP-HCO3樹脂)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-甲基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.005g，4.9%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.95(d,1H,J=7.0Hz),7.90-7.72(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.23-7.10(m,3H),4.97(s,2H),3.43(s, 4H),3.23-3.20(m,4H),2.58(s,3H),1.62-1.59(m,4H)；LRMS(ES)m/z486.0(M++1)。
實例166. 化合物21497：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺 [步驟1]2-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
將3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，3.857mmol)、三光氣(0.916g，3.085mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.368mL，19.284mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.047g，4.628mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物2-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.890g，95.8%)。
[步驟2]2-((2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
將步驟1中製備之2-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯 基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.890g，3.694mmol)及單水合肼(3.591mL，73.887mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(1.740g，92.1%，白色固體)。
[步驟3]2-((4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
將步驟2中製備之2-((2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.740g，3.401mmol)及三乙胺(0.707mL，5.102mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.381mL，3.061mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(2.160g，107.7%，淺黃色固體)。
[步驟4]2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
將步驟3中製備之2-((4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(2.160g， 3.663mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，1.309g，5.495mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.200g，57.3%)。
[步驟5]化合物21497
將步驟4中製備之2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.200g，2.099mmol)及三氟乙酸(1.607mL，20.994mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.264g，26.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.75-7.68(m,2H),7.32(t,2H,J=7.6Hz),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.14(m, 2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.02(s,2H),3.29(s,4H),2.69(s,4H),1.58(t,4H,J=5.3Hz)。
實例167. 化合物21498：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-甲基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺
將實例166中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.100g，0.212mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.024mL，0.318mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090g，0.424mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。濃縮物藉由管柱層析純化(Waters，C18；乙腈/0.1%-甲酸水溶液=5%至75%)，且使含有產物之溶離份通過SPE濾筒(MP-HCO3樹脂)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-甲基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.005g，4.9%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.87(dd,1H,J=20.0,12.0Hz),7.75-7.69(m,2H),7.33(t,2H,J=7.7Hz),7.24(t,1H,J=7.4Hz),7.16(d,2H,J=7.2Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.02(s,2H),3.34-3.33(m,8H),1.69(s,3H),1.60(s,4H)；LRMS(ES)m/z 486.0(M++1)。
實例168. 化合物21499：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-乙基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺
將實例166中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.100g，0.212mmol)及乙醛(0.018mL，0.318mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090g，0.424mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。濃縮物藉由管柱層析純化(Waters，C18；乙腈/0.1%-甲酸水溶液=5%至75%)，且使含有產物之溶離份通過SPE濾筒(MP-HCO3樹脂)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-乙基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.009g，8.5%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76-7.71(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.29-7.10(m,4H),5.03(s,2H),3.26(s,4H),2.48-2.45(m,6H),1.69-1.68(m,4H),1.10(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 500.4(M++1)。
實例169. 化合物21500：7-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺
將實例166中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.100g，0.212mmol)及三乙胺(0.059mL，0.424mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在 室溫下與乙醯氯(0.023mL，0.318mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物7-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.101g，92.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.74-7.69(m,2H),7.33(t,2H,J=7.6Hz),7.23(t,1H,J=7.4Hz),7.16-7.14(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.02(s,2H),3.33(s,8H),2.06(s,3H),1.61(s,4H)；LRMS(ES)m/z 514.5(M++1)。
實例170. 化合物21501：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-(甲基磺醯基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺
將實例166中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.100g，0.212mmol)及三乙胺(0.059mL，0.424mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與甲磺醯氯(0.025mL，0.318mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-(甲基磺醯基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.114g，97.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.74-7.69(m,2H),7.34(t,2H,J=7.6Hz),7.24(t,1H,J=7.4Hz),7.16-7.14(m,2H),5.02(s,2H),3.32(s,4H),3.09(t,4H,J=5.4Hz),2.75(s,3H),1.73(t,4H,J=5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 550.4(M++1)。
實例171. 化合物21502：N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例108之步驟2中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.466g，0.974mmol)及三乙胺(0.202mL，1.461mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.101mL，0.876mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.338g，62.7%)。
[步驟2]化合物21502
將步驟1中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.338g，0.611mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.218 g，0.916mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.223g，67.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.00(m,2H),7.51-7.33(m,9H),7.32-7.25(m,1H),7.08-6.74(m,2H),4.95(s,2H),3.82-3.72(m,4H),2.87-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 539.2(M++1)。
實例172. 化合物21511：N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-乙基-4-異氰酸酯基苯(0.962mL，6.794mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.964g，7.134mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.910g，99.6%)。
[步驟2]4-((N-(4-乙基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.542mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.170g，4.250mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.884g，3.577mmol)添加至反應混合物中，且再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-乙基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.300g，81.8%)。
[步驟3]N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(4-乙基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，2.230mmol)及單水合肼(2.106mL，44.592mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(1.000g，100.0%，淡黃色固體)。
[步驟4]N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.115mmol)及三乙胺(0.232mL，1.672mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.140mL，1.003mmol)混合，且在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.597g，98.3%)。
[步驟5]化合物21511
將步驟4中製備之N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.597g，1.096mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.392g，1.645mmol)於三氟乙酸(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.411g，71.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.74 (dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.21-7.14(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.90(s,2H),3.75-3.65(m,5H),2.80-2.72(m,4H),2.63(q,2H,J=7.6Hz),1.22(t,3H,J=7.6Hz)；LRMS(ES)m/z 527.07(M++1)。
實例173. 化合物21512：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例172之步驟3中製備之N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.115mmol)及三乙胺(0.232mL，1.672mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.109mL，1.003mmol)混合，且在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.574g，97.8%)。
[步驟2]化合物21512
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.574g，1.090 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.390g，1.635mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。 將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.323g，58.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.65(t,1H,J=7.7Hz),7.21-7.14(m,2H),7.06-6.98(m,3H),4.89(s,2H),3.75-3.65(m,4H),2.76-2.74(m,4H),2.62(q,2H),1.22(t,3H,J=7.6Hz)；LRMS(ES)m/z 509.34(M++1)。
實例174. 化合物21513：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-異氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯(0.735mL，4.923mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.699g，5.169mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.660g，99.7%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯 胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，2.956mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.142g，3.547mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.738g，2.986mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.480g，99.3%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，1.982mmol)及單水合肼(1.872mL，39.647mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.805g，80.5%，白色固 體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.400g，0.793mmol)及三乙胺(0.165mL，1.189mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.099mL，0.714mmol)混合，且在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.457g，96.0%)。
[步驟5]化合物21513
將步驟4中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.457g，0.761mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.272g，1.142mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空 中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.259g，58.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.73-7.64(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.19-7.12(m,2H),4.92(s,2H),3.73-3.65(m,4H),2.88-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 583.28(M++1)。
實例175. 化合物21514：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例174之步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.400g，0.793mmol)及三乙胺(0.165mL，1.189mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.078mL，0.714mmol)混合，且在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.450g，97.4%)。
[步驟2]化合物21514
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.450g，0.773mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.276g，1.159mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.210g，48.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.84(m,1H),7.80-7.72(m,1H),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.25-7.18(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.91(t,1H,J=51.6Hz),4.91(s,2H),3.73-3.65(m,4H),2.88-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 565.29(M++1)。
實例176. 化合物21515：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-(氯甲基)-4-異氰酸酯基苯(0.500g，2.983mmol)及硫代嗎啉 1,1-二氧化物(0.403g，2.983mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.832g，92.1%)。
[步驟2]N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，0.991mmol)、1-甲基哌嗪(0.330mL，2.973.mmol)及碳酸鉀(0.151g，1.090mmol)於乙腈(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。反應混合物經由塑膠玻璃料過濾以移除固體，且在減壓下濃縮濾液以移除溶劑。濃縮物用二乙醚(10mL)洗滌且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.249g，68.6%)。
[步驟3]3-氟-4-((N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟2中製備之N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.249g，0.679mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.027g，0.679mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.168g，0.679mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下 再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.182g，50.2%)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.171g，0.321mmol)及單水合肼(0.152mL，3.210mmol)在室溫下混合於水(1mL)/1,4-二烷(4mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.116g，68.0%)。
[步驟5]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟4中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，0.109mmol)及三乙胺(0.030mL，0.218mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.017mL，0.098mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.058g，84.6%，棕色發泡體)。
[步驟6]化合物21515
將步驟1中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，0.092mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.033g，0.138mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.016g，28.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.31(d,2H,J=8.2Hz),7.07(d,2H,J=8.3Hz),4.91(s,2H),3.70(d,4H,J=5.8Hz),3.51 (s,2H),2.85-2.38(m,15H)；LRMS(ESI)m/z 611.4(M++H)。
實例177. 化合物21516：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例176之步驟4中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，0.109mmol)及三乙胺(0.030mL，0.218mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.012mL，0.098mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.054g，81.1%，棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21516
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.054g，0.088mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.032g，0.133mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機 層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.023g，42.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.30(d,2H,J=8.2Hz),7.11-7.06(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.90(s,2H),3.71(s,4H),3.55(s,2H),3.12-2.50(m,15H)；LRMS(ESI)m/z 593.1(M++H)。
實例178. 化合物21517：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-溴-4-異氰酸酯基苯(2.000g，10.100mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.365g，10.100mmol)於二乙醚(50mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(3.268g，97.1%)。
[步驟2]4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二 氧化物(1.500g，4.502mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.180g，4.502mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.112g，4.502mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.314g，58.5%)。
[步驟3]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將步驟2中製備之4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.601mmol)、吡啶-3-基酸(0.089g，0.721mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.030mmol)及碳酸銫(0.584g，1.802mmol)於水(1mL)/1,4-二烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.262g，87.7%)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.262g，0.527mmol)及單水合肼(0.249mL，5.266mmol)在室溫下混合於水(1mL)/1,4-二烷(4mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.244g，93.2%)。
[步驟5]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟4中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.122g，0.245mmol)及三乙胺(0.068mL，0.491mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.038mL，0.221mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.122g，83.8%，棕色發泡體)。
[步驟6]化合物21517
將步驟5中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.122g，0.206mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.073g，0.308mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.028g，23.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(d,1H,J=2.3Hz),8.65-8.59(m,1H),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.85(ddd,1H,J=8.0,2.5,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.72(t,1H,J=7.6Hz),7.63-7.56(m,2H),7.43-7.34(m,1H),7.24(d,1H,J=2.1Hz),4.99(s,2H),3.76(d,4H,J=5.4Hz),2.87(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 576.13(M++H)。
實例179. 化合物21518：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例178之步驟4中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.122g，0.245mmol)及三乙胺(0.068mL，0.491mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.027mL，0.221mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.106g，75.0%，棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21518
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.106g，0.184mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.066g，0.276mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.024g，23.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(s,1H),8.62(d,1H,J=4.8Hz),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.85(dt,1H,J=7.9,2.1Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.70(t,1H,J=7.7Hz),7.63-7.56(m,2H),7.38(dd,1H,J=7.9,4.8Hz),7.24(d,2H,J=8.6Hz),6.91(s,1H),4.99(s,2H),3.75(d,4H,J=5.9Hz),2.87(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 558.3(M++H)。
實例180. 化合物21519：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將實例178之步驟2中製備之4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.601mmol)、吡啶-4-基酸(0.089g，0.721mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.030mmol)及碳酸銫(0.584g，1.802mmol)於水(1mL)/1,4-二烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.175g，58.4%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4- 甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.175g，0.351mmol)及單水合肼(0.166mL，3.513mmol)在室溫下混合於水(1mL)/1,4-二烷(4mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.160g，91.4%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.075g，0.151mmol)及三乙胺(0.042mL，0.301mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.024mL，0.135mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.073g， 81.7%，棕色發泡體)。
[步驟4]化合物21519
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.073g，0.123mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.044g，0.184mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.027g，38.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71-8.65(m,2H),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.68-7.62(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25(d,1H,J=2.0Hz),5.00(s,2H),3.75(s,4H),2.87(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 576.0(M++H)。
實例181. 化合物21520：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例180之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.075g，0.151mmol)及三乙胺(0.042mL，0.301mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.017mL，0.135mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.065g，75.0%，棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21520
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.065g，0.113mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.040g，0.169mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.029g，46.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71-8.65(m,2H),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.2,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.7Hz),7.67-7.62(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.24(s,1H),6.91(s,1H),4.99(s,2H),3.74(d,4H,J=5.5Hz),2.87(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 558.3(M++H)。
實例182. 化合物21521：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將實例178之步驟2中製備之4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.601mmol)、(1-甲基-1H-吲哚-5-基)酸(0.126g，0.721mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.030mmol)及碳酸銫(0.584g，1.802mmol)於水(1mL)/1,4-二烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物3-氟-4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.352g，106.5%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.352g，0.640mmol)及單水合肼(0.302mL，6.401mmol)在室溫下混合於水(1mL)/1,4-二烷(4mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.297g，84.3%)。
[步驟3](N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.148g，0.230mmol)及三乙胺(0.063mL，0.459mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.036mL，0.207mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲 烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.102g，68.8%，棕色發泡體)。
[步驟4]化合物21521
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.102g，0.158mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.056g，0.237mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(Waters，C18；乙腈/5%-甲酸水溶液=5%至75%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.003g，3.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.83-7.60(m,4H),7.52-7.32(m,2H),7.22-7.07(m,2H),6.53(m,3H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.70(s,4H),2.84(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 628.3(M++H)。
實例183. 化合物21522：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)、三光氣(0,458g，1.543mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.684mL，9.642mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.229g，2.314mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物3-氟-4-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.558g，75.3%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.558g，1.452mmol)及單水合肼(1.411mL，29.032mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.504g，90.3%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.504g，1.311mmol)及三乙胺(0.273mL，1.967mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.147mL，1.180mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.471g，77.7%)。
[步驟4]化合物21522
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.471g，1.019mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.364g，1.528mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至80%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮 雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.079g，17.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.73-7.69(m,2H),7.35(t,2H,J=7.5Hz),7.27-7.25(m,1H),7.15-7.13(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.00(s,2H),4.63(s,4H),3.73(s,4H)；LRMS(ES)m/z 445.4(M++1)。
實例184. 化合物21527：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將異氰酸酯基苯(1.372mL，12.592mmol)及1-甲基哌嗪(1.314mL，12.592mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-乙酸水溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(1.870g，67.7%)。
[步驟2]6-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下向4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.480g，2.189mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.140g，3.502mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.504g，2.189mmol)添加至反應混合物中，且在相同溫度下再攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之 標題化合物6-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.250g，31.0%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之6-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.250g，0.679mmol)及水合肼(0.641mL，13.571mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.192g，76.8%，無色油狀物)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.192g，0.521mmol)、三乙胺(0.108mL，0.782mmol)及二氟乙酸酐(0.051mL，0.469mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.230g，98.9%)。
[步驟5]化合物21527
將步驟4中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.260g，0.582mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.208g，0.874mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/已烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，40.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=5.0,3.6Hz),8.33(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.62(d,1H,J=8.2Hz),7.33-7.28(m,2H),7.17-7.14(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),3.31(t,4H,J=4.9Hz),2.29-2.25(m,7H)；LRMS(ES)m/z 429.1(M++1)。
實例185. 化合物21528：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-(三氟甲氧基)苯胺(0.500g，2.823mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.739mL，4.234mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下與4-(溴甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.704g，2.851mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時，在減壓下濃縮以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-氟-4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.638g，65.8%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之3-氟-4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.766g，2.231mmol)、三光氣(0.728g，2.455mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.897mL，22.314mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.317g，2.343mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.930g，82.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.900g，1.784mmol)及單水合肼(1.685mL，35.682mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.838g，93.1%，白色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.419g，0.831mmol)及三乙胺(0.173mL，1.246mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.104mL，0.748mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-l-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.348g，69.8%)。
[步驟5]化合物21528
將步驟4中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.330g，0.550mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.196g，0.824mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.126g，39.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.68(t,1H),7.41(t,1H,J=8.2Hz),7.13-7.04(m,2H),7.03-6.97(m,1H),4.94(s,2H),3.75-3.65(m,4H),2.87-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 583(M++1)。
實例186. 化合物21529：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例185之步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.419g，0.831mmol)及三乙胺(0.173mL，1.246mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.081mL，0.748mmol)混合。將反應混合物 在相同溫度下攪拌16小時。接著，將1N-水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.312g，64.5%)。
[步驟2]化合物21529
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，0.515mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.184g，0.773mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，34.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.70-7.62(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.12-7.05(m,2H),7.05-6.76(m,2H),4.93(s,2H),3.75-3.66(m,4H),2.87-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 565(M++1)。
實例187. 化合物21530：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-氯-4-氟苯胺(0.600g，4.122mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.080mL，6.183mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.029g，4.163mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時，在減壓下濃縮以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈奶白色固體狀之標題化合物4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.080g，84.1%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.080g，3.465mmol)、三光氣(1.131g，3.811mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.051mL，34.648mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.492g，3.638mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸 乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈紫色固體狀之標題化合物4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.560g，95.2%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.500g，3.172mmol)及單水合肼(2.996mL，63.440mmol)於乙醇(15mL)中之溶液在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(1.480g，98.7%，白色固體)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.740g，1.565mmol)及三乙胺(0.325mL，2.347mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.196mL，1.408mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所 收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.494g，55.5%)。
[步驟5]化合物21530
將步驟4中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.480g，0.844mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.302g，1.266mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.131g，28.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.21(d,1H,J=2.7Hz),7.14(t,1H,J=8.5Hz),7.00-6.97(m,1H),4.88(s,2H),3.74-3.65(m,4H),2.91-2.83(m,4H)；LRMS(ES)m/z 551(M++1)。
實例188. 化合物21531：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟 苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.740g，1.565mmol)及三乙胺(0.325mL，2.347mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.153mL，1.408mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.542g，62.9%)。
[步驟2]化合物21531
將步驟1中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.530g，0.962mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.344g，1.443mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟 苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.301g，58.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.2,1.7Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.21(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.18-7.10(m,1H),7.06-6.75(m,2H),4.87(s,2H),3.74-3.66(m,4H),2.91-2.83(m,4H)；LRMS(ES)m/z 533(M++1)。
實例189. 化合物21532：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]2-((苯基胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
將苯胺(0.300g，3.221mmol)、2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.744g，3.221mmol)及碳酸鉀(0.890g，6.443mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之2-((苯基胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.150g，19.1%)。
[步驟2]2-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
將步驟1中製備之2-((苯基胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.200g，0.822mmol)、嗎啉-4-羰基氯(0.246g，1.644mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.443mL，2.466mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.010g，0.082mmol)於甲苯(10mL)中之溶液在90℃下攪拌48小時，且冷卻至 室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物2-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.150g，51.2%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟2中製備之2-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.150g，0.421mmol)及單水合肼(0.398mL，8.418mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.067g，44.7%，無色油狀物)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.067g，0.188mmol)、二氟乙酸酐(0.029g，0.169mmol)及三乙胺(0.029g，0.282mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.087g，106.5%，無 色油狀物)。
[步驟5]化合物21532
將步驟4中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.080g，0.184mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.066g，0.276mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.021g，27.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(s,2H),7.36-7.32(m,2H),7.22(dd,2H,J=8.4,1.2Hz),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.68(m,1H),5.26(s,2H),3.56(t,4H,J=4.8Hz),3.29(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 417.11(M++1)。
實例190. 化合物21533：N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲 酯(0.300g，0.646mmol)、苯基酸(0.095g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2(0.021g，0.032mmol)及碳酸銫(0.632g，1.938mmol)於1,4-二烷(4mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物4-((N-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.089g，29.8%)。
[步驟2]N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.089g，0.193mmol)及單水合肼(0.187mL，3.857mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在120℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.095g，106.7%，棕色油狀物)。
[步驟3]N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.095g，0.206mmol)及三乙胺(0.043mL，0.309mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.185mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.092g，82.8%)。
[步驟4]化合物21533
將步驟3中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.092g，0.171mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.061g，0.256mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺橙色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲 基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.008g，9.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.2Hz),7.78(d,1H,J=10.1Hz),7.73(t,1H,J=7.7Hz),7.53(d,2H,J=7.4Hz),7.47(t,2H,J=7.6Hz),7.41-7.38(m,3H),7.34(s,1H)；LRMS(ES)m/z 522.2(M++1)。
實例191. 化合物21534：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、呋喃-3-基酸(0.087g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2(0.021g，0.032mmol)及碳酸銫(0.632g，1.938mmol)於1,4-二烷(4mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.126g，43.2%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.126g，0.279mmol)及單水合肼(0.271mL，5.581mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在120℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.123g，97.6%，棕色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.123g，0.272mmol)及三乙胺(0.057mL，0.409mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.030mL，0.245mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.143g，99.1%)。
[步驟4]化合物21534
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.163g，0.308mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.110g，0.462mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.018g，11.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.73-7.70(m,2H),7.51(t,1H,J=1.7Hz),7.34(t,1H,J=7.8Hz),7.27(s,1H),7.23(t,1H,J=1.8Hz),7.06-6.93(m,2H),6.66-6.65(m,1H),5.02(s,2H),3.46(brs,4H),2.38(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 512.4(M++1)。
實例192. 化合物21535：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲 酯(0.300g，0.646mmol)、吡啶-4-基酸(0.095g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.021g，0.032mmol)及碳酸銫(0.632g，1.938mmol)於1,4-二烷(4mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.136g，45.5%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.136g，0.294mmol)及單水合肼(0.286mL，5.881mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在120℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.128g，94.1%，棕色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.128g，0.277mmol)及三乙胺(0.058mL，0.415mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.031mL，0.249mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，80.2%)。
[步驟4]化合物21535
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，0.222mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.079g，0.333mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌 嗪-1-甲醯胺(0.025g，21.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(d,2H,J=6.1Hz),7.90(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.80-7.73(m,2H),7.48-7.42(m,4H),7.39-7.38(m,1H),7.17(dt,1H,J=7.3,1.9Hz),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),3.46(brs,4H),2.46-2.39(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
實例193. 化合物21536：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、吡啶-3-基酸(0.095g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.021g，0.032mmol)及碳酸銫(0.632g，1.938mmol)於1,4-二烷(4mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.134g，44.8%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.134g，0.290mmol)及單水合肼(0.282mL，5.794mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在120℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.117g，87.3%，棕色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.117g，0.253mmol)及三乙胺(0.053mL，0.379mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.126g，92.1%)。
[步驟4]化合物21536
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.126g，0.233mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.083g，0.350mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.032g，26.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(d,1H,J=1.7Hz),8.65(dd,1H,J=4.8,1.4Hz),7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.83(dt,1H,J=8.0,2.0Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.73(t,1H,J=7.7Hz),7.46(t,1H,J=7.8Hz),7.43-7.40(m,2H),7.33(t,1H,J=1.8Hz),7.13(d,1H,J=7.9Hz),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),3.58(brs,4H),2.54(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
實例194. 化合物21537：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-6-基)酸(0.136g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.021g，0.032mmol)及碳酸銫(0.632g，1.938mmol)於1,4-二烷(4mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.060g，18.0%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.060g，0.116mmol)及單水合肼(0.113mL，2.327mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在120℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.057g，95.0%，棕色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N- (3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.057g，0.111mmol)及三乙胺(0.023mL，0.166mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.012mL，0.099mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.049g，74.7%)。
[步驟4]化合物21537
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.049g，0.083mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.030g，0.124mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基- N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.010g，21.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.90(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.81-7.75(m,3H),7.50-7.40(m,4H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),6.92(t,J=51.7Hz,1H),5.07(s,2H),4.14(s,3H),3.42(s,4H),2.37(s,4H),2.30(s,3H)；LRMS(ES)m/z 576.4(M++1)。
實例195. 化合物21540：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(2.000g，6.707mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.402g，10.061mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.823g，7.378mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.800g，89.9%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.428g，0.922mmol)、吡啶-3-基酸(0.113g，0.922mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.060g，0.092mmol)及碳酸鈉(0.293g，2.765mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10mL)/水(3mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.255g，59.8%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.255g，0.551mmol)及單水合肼(0.521mL，11.026mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.251g，98.4%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.251g，0.543mmol)、二氟乙酸酐(0.053mL，0.488mmol)及三乙胺(0.113mL，0.814mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.276g，94.1%)。
[步驟5]化合物21540
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.276g，0.511mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.183g，0.766mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.160g，60.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(d,1H,J=2.3Hz),8.56(dd,1H,J=4.8,1.6Hz),7.87-7.82(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.55-7.51(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),5.01(s,2H),3.32(t,4H,J=4.8Hz),2.26-2.20(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.1(M++1)。
實例196. 化合物21541：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.495g，1.066mmol)、吡啶-4-基酸(0.131g，1.066mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.069g，0.107mmol)及碳酸鈉(0.339g，3.198mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10mL)/水(3mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.371g，75.2%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.371g，0.802mmol)及單水合肼(0.758mL，16.042mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.275g，74.1%，無色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.275g，0.595mmol)、二氟乙酸酐(0.093g，0.535mmol)及三乙胺(0.090g，0.892mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.310g，96.5%，無色油狀物)。
[步驟4]化合物21541
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.310g，0.573mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.205g，0.860mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.220g，73.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65-8.63(m,2H),7.87(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.62-7.59(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.04(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.03(s,2H),3.33(t,4H,J=4.8Hz),2.28-2.24(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.1(M++1)。
實例197. 化合物21542：N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，0.711mmol)、苯基酸(0.087g，0.711mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.046g，0.071mmol)及碳酸鈉(0.226g，2.132mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10mL)/水 (3mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.240g，73.2%)。
[步驟2]N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.249g，0.539mmol)及單水合肼(0.510mL，10.790mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.218g，87.6%，無色油狀物)。
[步驟3]N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.218g，0.472mmol)、二氟乙酸酐(0.074 g，0.425mmol)及三乙胺(0.072g，0.708mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.220g，86.3%，無色油狀物)。
[步驟4]化合物21542
將步驟3中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.220g，0.408mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.146g，0.612mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.160g，75.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.2Hz),7.77-7.70(m,2H),7.58-7.54(m,4H),7.46-7.42(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.19-7.16(m,2H),7.05-6.79(m,1H),5.03(s,2H),3.34(t,4H,J=4.6Hz),2.28-2.24(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.1(M++1)。
實例198. 化合物21543：N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將5-異氰酸酯基-2,3-二氫苯并呋喃(1.000g，6.205mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.847g，6.267mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.780g，96.8%)。
[步驟2]4-((N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.250g，0.844mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.051g，1.265mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.211g，0.852mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物4-((N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.124g，31.8%)。
[步驟3]N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之4-((N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.124g，0.268mmol)及單水合肼(0.253mL，5.362mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.119g，96.0%，白色固體)。
[步驟4]N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.059g，0.128mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.027mL，0.191mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.016mL，0.115mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.071g，99.7%)。
[步驟5]化合物21543
將步驟4中製備之N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.075g，0.134mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.048g，0.201mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將1N-水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.022g，29.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.74(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),6.98-6.92(m,1H),6.81(dd,1H,J=8.4,2.3Hz),6.71(d,1H,J=8.5Hz),4.85(s,2H),4.61(t,2H,J=8.7Hz),3.76-3.68(m,4H),3.20(t,2H,J=8.7Hz),2.83-2.75(m,4H)；LRMS(ES)m/z 541.3(M++1)。
實例199. 化合物21544：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例198之步驟3中製備之N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.059g，0.128mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.027mL，0.191mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.012mL，0.115mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，84.1%)。
[步驟2]化合物21544
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，0.107mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.038g，0.161mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.021g，36.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.65(t,1H,J=7.7Hz),7.05-6.77(m,3H),6.71(d,1H,J=8.4Hz),4.84(s,2H),4.61(t,2H,J=8.7Hz),3.76-3.68(m,4H),3.19(t,2H,J=8.7Hz),2.83-2.75(m,4H)；LRMS(ES)m/z 523.19(M++1)。
實例200. 化合物21545：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將1-甲基-1H-吲哚-6-胺(0.300g，1.214mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.254mL，1.457mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在室溫下與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.303g，1.226mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.381g，100.0%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，1.213mmol)、三光氣(0.396g，1.334mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(2.118mL，12.128mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.172g，1.273mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，69.5%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，0.843mmol)及單水合肼(0.796mL，16.859mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.358g，89.5%)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.179g，0.377mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.078mL，0.566mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.047mL，0.340mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.214g，99.4%)。
[步驟5]化合物21545
將步驟4中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.214g，0.375mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.134g，0.563mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將1N水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.065g，31.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.94(m,1H),7.88(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.78-7.66(m,3H),7.17-7.11(m,1H),6.92(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),5.01(s,2H),4.04(s,3H),3.77-3.69(m,4H),2.85-2.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 553.33(M++1)。
實例201. 化合物21546：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例200之步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.179g，0.377mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.078mL，0.566mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.037mL，0.340mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；二異丙基醚/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.209g，100.0%)。
[步驟2]化合物21546
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲 基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.230g，0.416mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.149g，0.624mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.079g，35.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.94(m,1H),7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.72-7.66(m,2H),7.16-7.10(m,1H),7.05-6.76(m,2H),5.01(s,2H),4.04(s,3H),3.77-3.69(m,4H),2.85-2.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 535.28(M++1)。
實例202. 化合物21552：N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(4-(二乙基胺基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向4-(((4-(二乙基胺基)苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，0.999mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.744mL，9.988mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.326g，1.099mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。將硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.142g，1.049mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌3小 時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物4-((N-(4-(二乙基胺基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.288g，58.7%)。
[步驟2]N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟1中製備之4-((N-(4-(二乙基胺基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.288g，0.586mmol)及單水合肼(0.553mL，11.717mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.225g，78.1%，淡黃色固體)。
[步驟3]N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.112g，0.228mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.060mL，0.342mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃ 下與三氟乙酸酐(0.029mL，0.205mmol)混合，且在室溫下攪拌l小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.103g，76.9%)。
[步驟4]化合物21552
將步驟1中製備之N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，0.187mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.067g，0.281mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.061g，57.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(d,1H,J=8.0Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),6.93-6.86(m,2H),6.60-6.53(m,2H),4.84(s,2H),3.77-3.70(m,4H),3.36-3.29(m,4H),2.78-2.73(m,4H),1.19-1.11(m,6H)；LRMS(ES)m/z 570.24(M++1)。
實例203. 化合物21553：N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將實例202之步驟2中製備之N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.112g，0.228mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.060mL，0.342mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.022mL，0.205mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.106g，81.7%)。
[步驟2]化合物21553
將步驟1中製備之N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.106g，0.186mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.067g，0.279mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在 微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.048g，46.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.06-6.76(m,3H),6.60-6.53(m,1H),4.83(s,2H),3.77-3.72(m,4H),3.37-3.27(m,4H),2.77-2.72(m,4H),1.15(t,6H,J=7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 552.07(M++1)。
實例204. 化合物21554：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺
將3-氟-4-((4-甲基-N-丙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.178g，0.430mmol)及單水合肼(0.203mL，4.300mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫，在減壓下濃縮以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯 甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.104g，58.3%)。
[步驟2](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.104g，0.251mmol)及三乙胺(0.069mL，0.502mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.031mL，0.251mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.120g，97.4%，黃色發泡體)。
[步驟3]化合物21554
將步驟2中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，0.244mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.087g，0.366mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.038g，32.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.77(m,2H),7.43(t,1H,J=7.6Hz),7.34-7.18(m,3H),7.20-7.12(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.51(s,2H),3.37(dd,2H,J=8.4,6.5Hz),3.30(t,4H,J=4.9Hz),2.89(dd,2H,J=8.3,6.5Hz),2.46(s,4H),2.36(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 474.4(M++H)。
實例205. 化合物21555：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺
將3-氟-4-((N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.149g，0.373mmol)及單水合肼(0.176mL，3.728mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫，在減壓下濃縮以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺(0.099g，66.0%)。
[步驟2](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺(0.099g，0.246mmol)及三乙胺(0.068mL，0.492mmol)於二氯甲 烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.031mL，0.246mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.110g，93.5%，黃色發泡體)。
[步驟3]化合物21555
將步驟2中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺(0.110g，0.230mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.082g，0.345mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺(0.041g，38.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89-7.77(m,2H),7.43(t,1H,J=7.6Hz),7.36-7.27(m,2H),7.25-7.12(m,3H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.51(s,2H),3.62(m,5H),3.38(dd,2H,J=8.4,6.5Hz),3.22-3.13(m,4H),2.89(dd,2H,J=8.3,6.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 461.0(M++H)。
實例206. 化合物21556：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.073g，0.164mmol)及單水合肼(0.078mL，1.641mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.024g，32.4%)。
[步驟2]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.024g，0.053mmol)及三乙胺(0.015mL，0.106mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.007mL，0.053mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.025g，90.1%，棕色發泡體)。
[步驟3]化合物21556
將步驟2中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.025g，0.048mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.017g，0.072mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.004g，15.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.77(m,2H),7.47(t,1H,J=7.7Hz),7.21(td,1H,J=7.8,1.8Hz),7.09(dd,1H,J=7.4,1.7Hz),7.06-6.76(m,3H),4.56(s,2H),3.80(s,3H),3.34(m,4H),2.90(t,2H,J=7.4Hz),2.52(s,4H),2.41(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 504.08(M++H)。
實例207. 化合物21557：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.073g，0.168mmol)及單水合肼(0.080mL，1.684mmol)在室溫下 在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.031g，43.0%)。
[步驟2]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺
將步驟1中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.031g，0.072mmol)及三乙胺(0.020mL，0.145mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.009mL，0.072mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.035g，95.0%，棕色發泡體)。
[步驟3]化合物21557
將步驟2中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.035g，0.069mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.025g，0.103 mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.029g，86.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89-7.77(m,2H),7.48(t,1H,J=7.6Hz),7.24-7.17(m,1H),7.10(dd,1H,J=7.4,1.8Hz),7.05-6.76(m,3H),4.57(s,2H),3.80(s,3H),3.67-3.60(m,4H),3.39-3.30(m,2H),3.24-3.16(m,4H),2.96-2.87(m,2H)；LRMS(ESI)m/z 491.0(M++H)。
實例208. 化合物21564：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.642mmol)、1-甲基哌嗪(0.072mL，0.648mmol)、三光氣(0.209g，0.706mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.118mL，6.416mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0% 至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.244g，86.8%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟1中製備之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.244g，0.557mmol)及單水合肼(0.526mL，11.145mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.240g，98.4%，白色固體)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將步驟2中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，0.274mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.072mL，0.411mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.035mL，0.247mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3- 氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.146g，99.8%)。
[步驟4]化合物21564
將步驟3中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.146g，0.273mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.098g，0.410mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.058g，41.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.83(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.13-7.04(m,1H),7.01-6.92(m,1H),4.90(s,2H),3.41-3.27(m,4H),2.33-2.30(d,4H)；LRMS(ES)m/z 516.3(M++1)。
實例209. 化合物21565：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將實例208之步驟2中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，0.274mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.072mL，0.411mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.027mL，0.247mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.029g，20.5%)。
[步驟2]化合物21565
將步驟1中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.582mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.208g，0.872mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯 胺(0.073g，25.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.2,1.7Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.17(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.09(t,1H,J=8.6Hz),7.05-6.76(m,2H),4.90(s,2H),3.43-3.38(m,4H),2.41-2.36(m,4H)；LRMS(ES)m/z 498.12(M++1)。
實例210. 化合物21566：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺 [步驟1]N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
將異氰酸酯基苯(0.300g，2.518mmol)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.250g，2.518mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.400g，72.8%)。
[步驟2]6-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.300g，1.375mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.055g，1.375mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.316g，1.375mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯 萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物6-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.426g，84.4%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
將步驟2中製備之6-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.326g，0.887mmol)及單水合肼(0.419mL，8.873mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.036g，11.0%)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
將步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.036g，0.098mmol)及三乙胺(0.027 mL，0.196mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.012mL，0.098mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.042g，96.2%，棕色油狀物)。
[步驟5]化合物21566
將步驟4中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.042g，0.094mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.034g，0.141mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.039g，96.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.65(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.39-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.08(s,2H),4.62(s,4H),3.74(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 428.07(M++H)。
實例211. 化合物21568：(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯 [步驟1]苯基胺基甲酸第三丁酯
將苯胺(2.941mL，32.213mmol)、二碳酸二第三丁酯(8.437g，38.656mmol)及碳酸鉀(5.342g，38.656mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。濃縮物用乙酸乙酯(50mL)及己烷(50mL)稀釋且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物苯基胺基甲酸第三丁酯產物(3.560g，57.2%)。
[步驟2]4-(((第三丁氧基羰基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向苯基胺基甲酸第三丁酯(1.700g，8.797mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.422g，10.556mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.418g，10.556mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌1小時以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(((第三丁氧基羰基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.003g，100.0%)。
[步驟3](4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯
將步驟2中製備之4-(((第三丁氧基羰基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.000g，8.787mmol)及單水合肼(8.300mL，175.742mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.000g，100.0%)。
[步驟4](4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯
將步驟3中製備之(4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.000g，8.787mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.296mL，13.181mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(1.147mL，10.545mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.687g，100.0%)。
[步驟5]化合物21568
將步驟4中製備之(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.680g，8.774mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，3.136g，13.161mmol)於四氫呋喃(100mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.070g，58.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10-8.02(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.21-7.11(m,3H),6.91(t,1H,J=51.7Hz),4.91(s,2H),1.42(s,9H)。
實例212. 化合物21569：(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸苯酯 [步驟1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)苯胺
將實例210中製備之(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.000g，4.982mmol)及三氟乙酸(3.815mL，49.824mmol)於四氫呋喃(30mL)中之混合物在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶 液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.254g，16.9%)。
[步驟2]化合物21569
將步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.050g，0.166mmol)及碳酸鉀(0.034g，0.249mmol)於乙腈(1mL)中之溶液在室溫下與氯甲酸苯酯(0.025mL，0.199mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸苯酯(0.042g，60.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J=7.9Hz),7.52(d,2H,J=8.1Hz),7.43-7.33(m,4H),7.33-7.19(m,4H),7.14-7.09(m,2H),6.94(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H)；LRMS(ES)m/z 422.1(M++1)。
實例213. 化合物21570：(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸異丁酯
將實例212之步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.050g，0.166mmol)及碳酸鉀(0.034g，0.249mmol)於乙腈(1mL)中之溶液在室溫下與氯甲酸異丁酯(0.027g，0.199mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸異丁酯(0.041g，61.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-8.01(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.90(t,1H,J=51.7Hz),4.94(s,2H),3.92(d,2H,J=6.6Hz),1.90-1.79(m,1H),0.81(d,6H,J=6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 402.3(M++1)。
實例214. 化合物21576：1-丁基-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-苯基脲 [步驟1]4-((丁基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將丁-1-胺(0.500g，6.836mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.122g，6.836mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液在室溫下與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.594g，7.520mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮 (SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((丁基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.826g，54.6%)。
[步驟2]4-(((第三丁氧基羰基)(丁基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將步驟1中製備之4-((丁基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.483g，2.183mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.476g，2.183mmol)及三乙胺(0.453mL，3.274mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(((第三丁氧基羰基)(丁基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.531g，75.7%)。
[步驟3]丁基(4-(肼羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
將步驟2中製備之4-(((第三丁氧基羰基)(丁基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，0.560mmol)及單水合肼(0.264mL，5.600mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物丁基(4-(肼羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.179g，99.2%)。
[步驟4]丁基(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺基甲酸第三 丁酯
將步驟3中製備之丁基(4-(肼羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.178g，0.554mmol)及三乙胺(0.153mL，1.108mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.080mL，0.554mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。所獲得之產物不經進一步純化即使用(0.198g，89.5%，黃色油狀物)。
[步驟5]丁基(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
將步驟4中製備之丁基(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.198g，0.496mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.177g，0.744mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物丁基(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.150g，79.3%)。
[步驟6]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)丁-1-胺
將步驟5中製備之丁基(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.150g，0.393mmol)及三氟乙酸(0.301mL，3.933mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)丁-1-胺(0.107g，96.9%)。
[步驟7]化合物21576
將步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)丁-1-胺(0.108g，0.383mmol)及異氰酸酯基苯(0.046g，0.383mmol)於二乙醚(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-丁基-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-苯基脲(0.034g，22.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-8.07(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.39-7.27(m,4H),7.07-6.74(m,2H),6.35(s,1H),4.68(s,2H),3.39-3.31(m,2H),1.65(m,3H),1.46-1.32(m,2H),0.96(t,3H,J=7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 401.2(M++H)。
實例215. 化合物21577：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-苯基脲
在0℃下向實例212之步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.030g，0.100mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)於二氯甲烷(1mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.015g，0.050mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.010g，0.110mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-苯基脲(0.030g，73.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.98(m,2H),7.47-7.27(m,5H),7.12(dt,2H,J=7.0,1.4Hz),6.84(dd,1H,J=51.8,1.2Hz),4.95(s,2H),3.40(q,2H,J=5.6Hz),2.56(s,2H),2.30(d,6H,J=15.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 416.1(M++H)。
實例216. 化合物21578：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-乙基-1-苯基脲
在0℃下向實例212之步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.030g，0.100mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)於二氯甲烷(1mL)中之經攪拌溶液中添加三 光氣(0.015g，0.050mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N1-乙基-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.013g，0.110mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-乙基-1-苯基脲(0.021g，47.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.98(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.35-7.23(m,2H),7.18-7.11(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.96(d,1H,J=51.8Hz),4.84(s,2H),3.38(d,2H,J=7.9Hz),3.12(q,2H,J=7.1Hz),2.49(s,2H),2.35(s,6H),0.87(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ESI)m/z 444.1(M++H)。
實例217. 化合物21583：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.322g，0.713mmol)及單水合肼(0.673mL，14.251mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉 水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.222g，68.9%，黃色固體)。
[步驟2]化合物21583
將步驟1中製備之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.222g，0.491mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.128mL，0.737mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.590mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.134g，51.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.78-7.68(m,2H),7.16(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.11-7.01(m,1H),7.01-6.75(m,2H),4.94(d,1H,J=15.3Hz),4.83(d,1H,J=15.4Hz),3.52-3.42(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.11-2.93(m,2H),2.81-2.68(m,1H),2.27(s,6H),2.06-1.95(m,1H),1.85-1.71(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.4(M++1)。
實例218. 化合物21584：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.279g，0.617mmol)及單水合肼(0.583mL，12.348mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.208g，74.6%，黃色固體)。
[步驟2]化合物21584
將步驟1中製備之(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.208g，0.460mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.120mL，0.690mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.060mL，0.552mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.066g，26.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.78-7.69(m,2H),7.17(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.08(t,1H,J=8.6Hz),7.05- 6.76(m,2H),4.93(d,1H,J=15.3Hz),4.84(d,1H,J=15.4Hz),3.53-3.48(m,1H),3.34-3.25(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.32(s,6H),2.05-2.00(m,1H),1.95-1.73(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.41(M++1)。
實例219. 化合物21585：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-3-甲基-1-苯基脲
在0℃下向實例212之步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.047g，0.157mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.164mL，0.940mmol)於二氯甲烷(2mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.023g，0.078mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。將2-(甲基胺基)乙-1-醇(0.013g，0.172mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-3-甲基-1-苯基脲(0.024g，37.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-7.98(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.16-7.08(m,1H),7.06-6.73(m,3H),4.94(s,2H),3.80-3.73(m,2H),3.47-3.40(m,2H),2.55(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 403.3(M++H)。
實例220. 化合物21586：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.274g，0.627mmol)及單水合肼(0.592mL，12.545mmol)於甲醇(5mL)中之混合物在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.226g，82.5%，黃色固體)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
將步驟1中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.226g，0.517mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.135mL，0.776mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.621mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.160g，60.1%)。
[步驟3]化合物21586
將步驟2中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.150g，0.291mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.083g，0.350mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.023g，15.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.63(m,2H),7.20(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.10(t,1H,J=8.6Hz),7.04-6.76(m,2H),4.91(s,2H),4.64(s,4H),3.76(s,4H)；LRMS(ES)m/z 497.31(M++1)。
實例221. 化合物21587：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
在0℃下向3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.917g，3.092mmol)及N,N-二異 丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)。反應混合物用硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.557g，4.122mmol)處理，且在相同溫度下攪拌。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈紫色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.346g，32.8%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向步驟1中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.261g，0.851mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.041g，1.021mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.215g，0.936mmol)添加至反應混合物中，且在相同溫度下再攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.251g，64.7%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟2中製備之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.251g，0.551mmol)及單水合肼(0.520mL，11.011mmol)於甲醇(7mL)中之混合物在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.146g，58.2%，奶白色固體)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將步驟3中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.146g，0.320mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.084mL，0.480mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.384mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.049g，28.4%)。
[步驟5]化合物21587
將步驟4中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼 -1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.045g，0.084mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.024g，0.101mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.010g，23.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28-9.27(m,1H),8.49(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.34(dd,1H,J=6.0,2.4Hz),7.20-7.12(m,2H),6.95(t,1H,J=51.6Hz),5.05(s,2H),3.73-3.70(m,4H),3.01-2.98(m,4H)；LRMS(ES)m/z 516.3(M++1)。
實例222. 化合物21591：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-氯-4-氟苯胺(3.000g，20.610mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.110g，24.732mmol)及碳酸鉀(5.697g，41.220mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.030g，62.7%)。
[步驟2]4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.000g，6.416mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.940g，9.624mmol)及碳酸鉀(2.660g，19.249mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌7小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.150g，70.3%)。
[步驟3]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.419mmol)、1-乙基哌嗪(0.239g，2.097mmol)及碳酸鉀(0.580g，4.194mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯不經進一步純化即使用(0.168g，88.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.230g，0.509mmol)及單水合肼(0.247mL，5.090mmol)在室溫下混合於乙醇(10mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且接著，將水添加至所得濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.230g，100.0%)。
[步驟5]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.115g，0.254mmol)、三乙胺(0.071mL，0.509mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.254mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.110 g，81.6%)。
[步驟6]化合物21591
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.110g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.059g，0.249mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.090g，84.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.16(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.07(t,1H,J=8.6Hz),7.04-6.73(m,2H),4.90(s,2H),3.31(t,4H,J=5.1Hz),2.47-2.35(m,2H),2.31(s,4H),1.06(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 512.9(M++1)。
實例223. 化合物21592：N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.115g，0.254mmol)、三乙胺(0.071mL，0.509mmol)及三氟乙酸酐(0.036mL，0.254mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.108g，77.5%)。
[步驟2]化合物21592
將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.108g，0.197mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.056g，0.237mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.034g，32.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.70(t,1H,J=7.6Hz),7.16(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.08(t,1H,J=8.6Hz),7.01-6.92(m,1H),4.91(s,2H),3.37-3.28(m,4H),2.45-2.38(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,3H,J=7.2Hz)； LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
實例224. 化合物21593：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.737mmol)及單水合肼(0.358mL，7.374mmol)在室溫下混合於乙醇(10mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至所得濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.290g，96.7%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.145g，0.356mmol)、三乙胺(0.099mL，0.713mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.039mL，0.356mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0% 至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.127g，73.5%)。
[步驟3]化合物21593
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.127g，0.262mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.075g，0.314mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.052g，42.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.01(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.14(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.07(t,1H,J=8.6Hz),7.04-6.75(m,2H),4.89(s,4H),3.55-3.50(m,4H),3.29-3.21(m,4H)；LRMS(ES)m/z 467.3(M++1)。
實例225. 化合物21594：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.145 g，0.356mmol)、三乙胺(0.099mL，0.713mmol)及三氟乙酸酐(0.050mL，0.356mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.126g，70.3%)。
[步驟2]化合物21594
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.126g，0.251mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.072g，0.301mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.032g，26.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(d,2H,J=8.3Hz),7.49(d,2H,J=8.3Hz),7.16(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.10(t,1H,J=8.6Hz),6.95(ddd,1H,J=8.9,4.1,2.8Hz),4.92(s,2H),3.58-3.52(m,4H),3.32-3.24(m,4H)；LRMS(ES)m/z 485.3(M++1)。
實例226. 化合物21597：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將1-異氰酸酯基-3-甲基苯(0.467mL，3.755mmol)及1-甲基哌嗪(0.437mL，3.943mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.565g，64.5%)。
[步驟2]6-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
將4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.857mmol)及氫化鈉(60.00%，0.041g，1.029mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下與6-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.211g，0.866mmol)混合，且在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.082g，24.1%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.081g，0.204mmol)及單水合肼(0.199mL，4.086mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機 層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.066g，84.1%，淡黃色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.066g，0.172mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.045mL，0.258mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.037mL，0.344mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.079g，99.9%)。
[步驟5]化合物21597
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.079g，0.172mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.061g，0.257mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中 濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.019g，25.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21-9.21(m,1H),8.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),7.05-6.79(m,4H),5.08(s,2H),3.32-3.30(m,4H),2.29-2.25(m,10H)；LRMS(ES)m/z 443.5(M++1)。
實例227. 化合物21598：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.472mL，3.755mmol)及1-甲基哌嗪(0.437mL，3.943mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.546g，62.3%)。
[步驟2]6-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
將4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.857mmol)及氫化鈉(60.00%，0.041g，1.029mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下與6-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.211g，0.866mmol)混合，且在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過 濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.107g，31.4%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.106g，0.267mmol)及單水合肼(0.260mL，5.347mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.095g，93.3%，白色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.095g，0.249mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.065mL，0.374mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.499mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)， 得到呈黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.114g，99.3%)。
[步驟5]化合物21598
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.114g，0.248mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.088g，0.371mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.017g，15.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),8.30(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.60(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.09-7.07(m,2H),7.05-6.79(m,3H),5.07(s,2H),3.32-3.29(m,4H),2.30-2.28(m,7H),2.26(s,3H)；LRMS(ES)m/z 443.43(M++1)。
實例228. 化合物21599：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將1-氟-3-異氰酸酯基苯(0.413mL，3.647mmol)及1-甲基哌嗪 (0.425mL，3.829mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。粗N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.703g，81.2%，白色固體)。
[步驟2]6-((N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
將N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.843mmol)及氫化鈉(60.00%，0.040g，1.011mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下與6-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.208g，0.851mmol)混合，且在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.135g，40.0%)。
[步驟3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.134g，0.335mmol)及單水合肼(0.325mL，6.692mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.108g，83.3%，白色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.108g，0.279mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.073mL，0.418mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.061mL，0.557mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.129g，99.7%)。
[步驟5]化合物21599
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.129g，0.278mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.099g，0.417mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.023g， 18.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22-9.22(m,1H),8.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.05-6.78(m,1H),5.09(s,1H),3.35-3.33(m,1H),2.33-2.31(m,1H),2.27(s,1H)；LRMS(ES)m/z 447.3(M++1)。
實例229. 化合物21600：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將1-氟-4-異氰酸酯基苯(0.410mL，3.647mmol)及1-甲基哌嗪(0.425mL，3.829mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。粗N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.582g，67.3%，白色固體)。
[步驟2]6-((N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
將N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.843mmol)及氫化鈉(60.00%，0.040g，1.011mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下與6-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.208g，0.851mmol)混合，且在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.054g，15.9%)。
[步驟3]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.053g，0.132mmol)及單水合肼(0.129mL，2.647mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.047g，91.5%，淡黃色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.047g，0.121mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.032mL，0.182mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.026mL，0.242mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.054g，96.0%)。
[步驟5]化合物21600
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.054g，0.116mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.042g，0.174mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.006g，11.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),8.33(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05-6.80(m,3H),5.05(s,2H),3.34-3.32(m,4H),2.35-2.34(m,4H),2.30(s,3H)；LRMS(ES)m/z 447.4(M++1)。
實例230. 化合物21601：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
將含3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)之二氯甲烷(10mL)在0℃下與三光氣(0.917 g，3.092mmol)混合。反應混合物添加有(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.431g，3.779mmol)，且在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色固體狀之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.449g，45.7%)。
[步驟2](S)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
將(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.449g，1.571mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌1小時，且與氫化鈉(60.00%，0.094g，2.357mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之(S)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.135g，19.1%)。
[步驟3](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(S)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基) 甲基)菸鹼酸乙酯(0.135g，0.301mmol)及單水合肼(0.292mL，6.014mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在回流下加熱18小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.108g，82.5%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21601
將(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.107g，0.246mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.064mL，0.369mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.492mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；己烷/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.034g，27.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.34(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.63-7.61(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.09-7.07(m,2H),6.93(t,1H,J=51.6Hz),5.08(d,1H,J=16.1Hz),4.96(d,1H,J=16.2Hz),3.52-3.47(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.13-3.06(m,2H),2.76-2.75(m,1H),2.29(s,6H),2.04-1.98(m,1H),1.84-1.79(m,1H)； LRMS(ES)m/z 495.4(M++1)。
實例231. 化合物21602：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
將含3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)之二氯甲烷(10mL)在0℃下與三光氣(0.917g，3.092mmol)混合。反應混合物添加有(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.479mL，3.779mmol)，且在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；己烷/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色固體狀之(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.470g，47.9%)。
[步驟2](R)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
在0℃下向(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.470g，1.645mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.099g，2.467mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.442g， 1.809mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之(R)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.289g，39.1%)。
[步驟3](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(R)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.289g，0.644mmol)及單水合肼(0.626mL，12.875mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮，且接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.277g，98.9%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21602
將(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.277g，0.637mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.166mL，0.955mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與2,2-二 氟乙酸酐(0.139mL，1.274mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.067g，21.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.34(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.64-7.61(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.09-7.07(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.08(d,1H,J=16.1Hz),4.96(d,1H,J=16.1Hz),3.50-3.46(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.71-2.70(m,1H),2.25(s,6H),2.03-1.96(m,1H),1.80-1.75(m,1H)；LRMS(ES)m/z 495.4(M++1)。
實例232. 化合物21619：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)、1,1'-羰基二咪唑(0.613g，3.779mmol)及三乙胺(0.575mL，4.122mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下與嗎啉(0.311mL，3.607mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈紫色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯 胺(0.200g，22.5%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.773mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.037g，0.928mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.196g，0.850mmol)處理，且再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，34.9%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，0.270mmol)及單水合肼(0.262mL，5.394mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.110g，100.0%，淡黃色固體)。
[步驟4]化合物21619
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.110g，0.270mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.070mL，0.405mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.539mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.057g，45.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24-9.24(m,1H),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.59(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.30-7.28(m,1H),7.10-7.08(m,2H),6.93(t,1H,J=51.6Hz),5.05(s,2H),3.54-3.52(m,4H),3.27-3.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 468.2(M++1)。
實例233. 化合物21620：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
在0℃下向3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.917g，3.092mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下添加有1-甲基哌嗪(0.401mL，3.607mmol)，且再攪拌3 小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.933g，100.0%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.500g，1.840mmol)、第三丁醇鉀(0.413g，3.680mmol)及6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.466g，2.024mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.056g，7.2%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.056g，0.133mmol)及單水合肼(0.129mL，2.661mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機 層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.052g，92.9%，黃色固體)。
[步驟4]化合物21620
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.052g，0.124mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.032mL，0.185mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.247mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.022g，37.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24-9.23(m,1H),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.58-7.56(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.09-6.80(m,3H),5.04(s,2H),3.38-3.39(m,4H),2.42-2.43(m,4H),2.35(s,3H)；LRMS(ES)m/z 481.5(M++1)。
實例234. 化合物21621：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，0.831mmol)、1-甲基哌嗪(0.111mL，0.997mmol)、第三丁醇鈉(0.096g，0.997mmol)及雙(三-第三丁基膦基)Pd(0.042g，0.083mmol)在室溫下混合於甲苯(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.122g，29.3%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.122g，0.244mmol)及單水合肼(0.012mL，0.244mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.099g，81.3%)。
[步驟3]化合物21621
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.062g，0.124mmol)、三乙胺(0.086mL，0.619mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.372mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.033g，46.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.2Hz),7.42(d,2H,J=8.2Hz),6.92(t,2H),6.71(dd,2H,J=34.2,8.2Hz),6.55(s,1H),4.87(s,2H),3.75-3.70(m,4H),3.68-3.47(m,6H),3.14-2.89(m,4H),2.88-2.83(m,6H)；LRMS(ES)m/z 561.3(M++1)。
實例235. 化合物21622：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將1-異氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.500g，3.352mmol)及1-甲基哌嗪(0.372mL，3.352mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 (0.581g，69.5%)。
[步驟2]6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，1.203mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.048g，1.203mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.277g，1.203mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.125g，26.1%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.125g，0.314mmol)及單水合肼(0.153mL，3.145mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪- 1-甲醯胺(0.125g，100.0%)。
[步驟4]化合物21622
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.125g，0.314mmol)、三乙胺(0.219mL，1.568mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.102mL，0.941mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.069g，48.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.3,0.9Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.57(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.25(td,1H,J=8.1,0.6Hz),6.96(t,1H,J=51.7Hz),6.79-6.66(m,3H),5.12(s,2H),3.80(s,3H),3.56(s,4H),2.80(s,4H),2.59(s,3H)；LRMS(ES)m/z 459.4(M++1)。
實例236. 化合物21623：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將1-異氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.500g，3.352mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下與1-甲基哌嗪(0.373mL，3.352mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.782g，93.6%)。
[步驟2]6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，1.203mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.048g，1.203mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.277g，1.203mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.079g，16.5%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.079g，0.199mmol)及單水合肼(0.097mL，1.988mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加 至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，100.9%)。
[步驟4]化合物21623
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.201mmol)、三乙胺(0.140mL，1.003mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.065mL，0.602mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.024g，26.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.63(dd,1H,J=8.3,0.9Hz),7.15-7.05(m,2H),6.98-6.79(m,3H),5.07(s,2H),3.80(s,3H),3.39(s,4H),2.44(s,4H),2.37(s,3H)；LRMS(ES)m/z 459.2(M++1)。
實例237. 化合物21624：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將異氰酸酯基苯(1.000g，8.395mmol)及1-乙基哌嗪(1.066mL，8.395mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(1.362g，69.5%)。
[步驟2]6-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.857mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.034g，0.857mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.197g，0.857mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.073g，22.3%)。
[步驟3]4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將6-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.073g，0.191mmol)及單水合肼(0.093mL，1.909mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止 反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.073g，100.0%)。
[步驟4]化合物21624
將4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.073g，0.191mmol)、三乙胺(0.133mL，0.954mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.062mL，0.573mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.017g，20.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.62(dd,1H,J=8.3,0.8Hz),7.36-7.29(m,2H),7.20-7.09(m,3H),7.01(t,1H,J=51.7Hz),5.13(s,2H),3.43(s,4H),2.67-2.38(m,7H)；LRMS(ES)m/z 443.3(M++1)。
實例238. 化合物21625：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-氟-2-異氰酸酯基苯(1.000g，7.293mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.976g，7.220mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.920g，96.7%)。
[步驟2]6-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.735mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.029g，0.735mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.169g，0.735mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.229g，73.9%)。
[步驟3]N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將6-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.229g，0.543mmol)及單水合肼(0.264mL，5.429mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.229g，100.0%)。
[步驟4]化合物21625
將N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.228g，0.541mmol)、三乙胺(0.377mL，2.705mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.177mL，1.623mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈橙色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.073g，28.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(d,1H,J=2.0Hz),8.40(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.66(d,1H,J=8.2Hz),7.40-7.31(m,1H),7.30-7.12(m,3H),6.95(t,1H,J=51.6Hz),5.04(s,2H),3.79-3.71(m,4H),2.88(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 482.2(M++1)。
實例239. 化合物21626：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-氯-3-異氰酸酯基苯(1.000g，6.512mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.871g，6.447mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.811g，96.3%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.693mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.028g，0.693mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌l小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.159g，0.693mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水 MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.261g，86.0%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.261g，0.596mmol)及單水合肼(0.290mL，5.958mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.261g，100.0%)。
[步驟4]化合物21626
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.261g，0.596mmol)、三乙胺(0.415mL，2.980mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.195mL，1.788mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反 應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.087g，29.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.43(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.55(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.31(t,1H,J=8.0Hz),7.23(t,1H,J=2.1Hz),7.21-7.10(m,2H),7.10(t,1H),5.12(s,2H),3.75(t,4H,J=5.3Hz),3.06-2.99(m,4H)；LRMS(ES)m/z 498.3(M++1)。
實例240. 化合物21627：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-溴-3-異氰酸酯基苯(1.000g，5.050mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.683g，5.050mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.660g，98.7%)。
[步驟2]6-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.830g，2.491mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.100g，2.491mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.573g，2.491mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.850g，70.7%)。
[步驟3]6-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將6-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.297g，0.616mmol)、1-甲基哌嗪(0.082mL，0.739mmol)、第三丁醇鈉(0.071g，0.739mmol)及雙(三-第三丁基膦基)Pd(0.031g，0.062mmol)在室溫下混合於甲苯(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.118g，38.2%)。
[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將6-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.118g，0.235mmol)及單水合肼(0.114mL，2.352mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.053g，45.0%)。
[步驟5]化合物21627
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.053g，0.106mmol)、三乙胺(0.074mL，0.528mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.317mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色 發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.005g，8.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.39(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.60-7.53(m,1H),7.15(d,2H,J=8.9Hz),7.10-6.81(m,3H),5.06(s,2H),3.81-3.67(m,4H),3.63-3.58(m,4H),2.95(t,4H,J=5.3Hz),2.88(s,3H)；LRMS(ES)m/z 562.4(M++1)。
實例241. 化合物21628：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-溴-4-異氰酸酯基苯(1.000g，5.050mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.683g，5.050mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.622g，96.4%)。
[步驟2]6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.810g，2.431mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫 化鈉(60.00%，0.097g，2.431mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.559g，2.431mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.298g，25.4%)。
[步驟3]6-((N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.400g，0.829mmol)、1-甲基哌嗪(0.111mL，0.995mmol)、第三丁醇鈉(0.096g，0.995mmol)及雙(三-第三丁基膦基)Pd(0.042g，0.083mmol)在室溫下混合於甲苯(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.128g，30.8%)。
[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將6-((N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.128g，0.255mmol)及單水合肼(0.124mL，2.552mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.072g，56.3%)。
[步驟5]化合物21628
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.072g，0.144mmol)、三乙胺(0.100mL，0.719mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.047mL，0.431mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色 發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.006g，7.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(dd,1H,J=2.3,0.9Hz),8.39(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.55(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.24(t,1H,J=8.1Hz),6.90(d,1H,J=51.7Hz),6.81-6.63(m,3H),5.09(s,2H),3.82-3.68(m,4H),3.29(t,4H,J=5.0Hz),2.96(t,4H,J=5.3Hz),2.77(s,4H),2.50(s,3H)；LRMS(ES)m/z 562.3(M++1)。
實例242. 化合物21629：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)、1,1'-羰基二咪唑(0.613g，3.779mmol)及三乙胺(0.575mL，4.122mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下與1-乙基哌嗪(0.458mL，3.607mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈紫色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.410g，41.8%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.410g，1.435mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.069g，1.722mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.363g，1.578mmol)，且在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.190g，30.4%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.190g，0.437mmol)及單水合肼(0.425mL，8.738mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.039g，20.5%，黃色固體)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.039g，0.090mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.023mL，0.135mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.020mL，0.179mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.021g，45.7%，黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21629
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.021g，0.041mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.047g，0.363mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.007g，32.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23-9.22(m,1H),8.34(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.08-6.80(m,3H),5.04(s,2H),3.36-3.35(m,4H),2.45-2.39(m,6H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 495.2(M++1)。
實例243. 化合物21630：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將異氰酸酯基苯(1.000g，8.395mmol)及嗎啉(0.726mL，8.395mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(1.717g，99.2%)。
[步驟2]6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.970mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.039g，0.970mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.223g，0.970mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.294g，85.4%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.294g，0.828mmol)及單水合肼(0.403mL，8.284mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.294g，100.0%)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.294g，0.828mmol)、三乙胺(0.577mL，4.142mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.270mL，2.485mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.130g，44.2%)。
[步驟5]化合物21630
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.130g，0.300mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.107g，0.450mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.089g，71.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.66(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.39-7.30(m,2H),7.24-7.17(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.01(t,1H,J=51.7Hz),5.15(s,2H),3.53(dd,4H,J=5.6,4.0Hz),3.28(dd,4H,J=5.6,4.0Hz)；LRMS(ES)m/z 416.1(M++1)。
實例244. 化合物21631：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
在0℃下向4-苯氧基苯胺(0.300g，1.620mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.693mL，9.718mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添 加三光氣(0.240g，0.810mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下添加有硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.219g，1.620mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(20mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈棕色固體狀之N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.319g，56.9%)。
[步驟2]6-((1,1-二氧離子基-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.319g，0.921mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.037g，0.921mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.212g，0.921mmol)，且再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((1,1-二氧離子基-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.372g，81.5%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將6-((1,1-二氧離子基-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.372g，0.750mmol)及單水合肼(0.365mL，7.503mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至0%)，得到呈棕色發泡體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.203g，54.6%)。
[步驟4]化合物21631
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.203g，0.410mmol)、三乙胺(0.285mL，2.048mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.134mL，1.229mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈棕色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.196g，86.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.40 (dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.56(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.44-7.30(m,2H),7.20-7.12(m,3H),7.08-6.79(m,5H),5.07(s,2H),3.77-3.69(m,4H),3.00-2.92(m,4H)；LRMS(ES)m/z 556.2(M++1)。
實例245. 化合物21632：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]6-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.480g，2.057mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.082g，2.057mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.473g，2.057mmol)，且再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之6-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.335g，42.6%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.335g，0.876mmol)及單水合肼(0.426mL，8.759mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終 止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.284g，84.8%)。
[步驟3]化合物21632
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.142g，0.371mmol)、三乙胺(0.259mL，1.856mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.121mL，1.114mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈橙色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.057g，34.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.70(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.28-7.10(m,4H),7.08(t,1H),4.93(s,2H),3.30(t,4H,J=5.1Hz),2.33-2.28(m,6H),2.26(s,4H)；LRMS(ES)m/z 443.4(M++1)。
實例246. 化合物21633：4-甲基-N-(鄰甲苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.142g，0.371mmol)、三乙胺(0.259mL，1.856mmol)及三氟乙酸酐(0.157mL，1.114mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色發泡體狀之4-甲基-N-(鄰甲苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.129g，75.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22-9.21(m,1H),8.37(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.71(d,1H,J=8.2Hz),7.26-7.23(m,1H),7.19-7.11(m,3H),4.92(s,2H),3.27(t,4H,J=4.8Hz),2.27-2.26(m,10H)；LRMS(ES)m/z 461.4(M++1)。
實例247. 化合物21634：N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]6-((N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.380g，1.601mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.064g，1.601mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1 小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.368g，1.601mmol)，且再攪拌3小時，且接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之6-((N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.405g，65.4%)。
[步驟2]N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.405g，1.048mmol)及單水合肼(0.509mL，10.481mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.223g，55.0%)。
[步驟3]N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲 醯胺(0.111g，0.287mmol)、三乙胺(0.200mL，1.436mmol)及三氟乙酸酐(0.122mL，0.862mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.076g，54.8%)。
[步驟4]化合物21634
將N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.076g，0.158mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.056g，0.236mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈橙色發泡體狀之N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.052g，71.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.71(d,1H,J=8.2Hz),7.24(dd,1H,J=6.4,2.8Hz),7.25-7.09(m,3H),4.92(s,2H),3.27(t,4H,J=5.0Hz),2.34- 2.19(m,10H)；LRMS(ES)m/z 465.4(M++1)。
實例248. 化合物21643：(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將2-氯-3-氟苯胺(1.000g，6.870mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.110g，24.732mmol)及碳酸鉀(1.867g，7.557mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時，且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.950g，44.4%)。
[步驟2]4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，3.208mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.970g，4.812mmol)及碳酸鉀(0.887g，6.416mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘 餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯產物(0.754g，49.3%)。
[步驟3](S)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸鉀(0.435g，3.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.224g，78.8%)。
[步驟4](S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(S)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.202g，0.447mmol)及單水合肼(0.217mL，4.470mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小 時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.193g，95.5%)。
[步驟5]化合物21643
將(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.096g，0.212mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.069mL，0.637mmol)及三乙胺(0.148mL，1.062mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.039g，35.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.81(m,2H),7.69(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.33-7.24(m,1H),7.08-6.77(m,3H),4.92(s,2H),3.53-3.43(m,1H),3.34-3.24(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.26(s,6H),2.01(dt,1H,J=12.4,6.4Hz),1.82-1.72(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.2(M++1)。
實例249. 化合物21644：(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.096g，0.212mmol)、三氟乙酸酐(0.090mL，0.637mmol)及三乙胺(0.148mL，1.062mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.025g，22.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.82(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.30(ddd,1H,J=7.9,6.6,2.1Hz),7.08-6.95(m,2H),4.93(s,2H),3.55-3.46(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.12-2.94(m,2H),2.79(s,2H),2.30(s,6H),2.08-2.00(m,2H),1.33(s,1H),1.27(s,1H)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
實例250. 化合物21645：(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將2-氯-3-氟苯胺(1.000g，6.870mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.867g，7.557mmol)及碳酸鉀(1.899g，13.74mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.950g，44.4%)。
[步驟2]4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，3.208mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.970g，4.812mmol)及碳酸鉀(0.887g，6.416mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.754g，49.3%)。
[步驟3](R)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基) 甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸鉀(0.435g，3.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(R)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.201g，70.7%)。
[步驟4](R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(R)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.212g，0.469mmol)及單水合肼(0.228mL，4.691mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相 混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.201g，94.8%)。
[步驟5]化合物21645
將(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.101g，0.222mmol)、三氟乙酸酐(0.094mL，0.667mmol)及三乙胺(0.155mL，1.112mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.088g，74.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.82(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.29(ddd,1H,J=7.9,6.6,2.1Hz),7.08-6.94(m,2H),4.93(s,2H),3.53-3.44(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.95(s,1H),2.76(s,1H),2.29(s,6H),2.08-1.98(m,1H),1.83-1.73(m,1H)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
實例251. 化合物21646：N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.079g，0.175mmol)及單水合肼(0.085mL，1.748mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.076g，96.2%)。
[步驟2]化合物21646
將N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.076g，0.168mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.055mL，0.505mmol)及三乙胺(0.117mL，0.841mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)， 得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.044g，50.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.79(t,1H,J=7.6Hz),7.72(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.33-7.24(m,1H),7.10-6.78(m,3H),4.91(s,2H),3.37(s,4H),2.60-2.35(m,6H),1.13(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 512.4(M++1)。
實例252. 化合物21650：N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((2-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將2-氯-4-氟苯胺(1.000g，6.870mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.867g，7.557mmol)及碳酸鉀(1.899g，13.740mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈綠色固體狀之4-(((2-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.974g，45.5%)。
[步驟2]4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((2-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.604mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.485g，2.406mmol)及碳酸鉀(0.443g， 3.208mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)成呈淺黃色油狀物之4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.441g，57.7%)。
[步驟3]4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、1-乙基哌嗪(0.216g，1.888mmol)及碳酸鉀(0.435g，3.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌7小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.194g，68.2%)。
[步驟4]N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.094g，0.208mmol)及單水合肼(0.202mL，4.160mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.074g，78.7%，淡黃色固體)。
[步驟5]化合物21650
將N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.074g，0.164mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.057mL，0.328mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.036mL，0.328mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.053g，62.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.82(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.20(dd,1H,J=7.9,2.8Hz),7.03-6.77(m,3H),4.83(s,2H),3.32-3.33(m,4H),2.49-2.39(m,6H),1.12-1.13(m,3H)；LRMS(ES)m/z 512.5(M++1)。
實例253. 化合物21651：(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1](S)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸鉀(0.435g，3.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌7小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.201g，70.7%)。
[步驟2](S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(S)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.082g，0.181mmol)及單水合肼(0.176mL，3.629mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用 二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.072g，87.8%，黃色油狀物)。
[步驟3]化合物21651
將(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.072g，0.159mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.056mL，0.319mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.035mL，0.319mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.038g，46.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.88(m,1H),7.86(dd 1H.J=8.0,1.6Hz),7.65(dd,1H,J=9.9,1.5Hz),7.18(dd,1H,J=8.0,2.8Hz),7.03-6.77(m,3H),4.87(s,2H),3.49-3.45(m,1H),3.27-3.23(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.92-2.92(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.29(s,6H),2.04-2.00(m,1H),1.98-1.99(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.5(M++1)。
實例254. 化合物21652：(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1](R)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸鉀(0.435g，3.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌7小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至100%)，得到呈黃色油狀物之(R)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.167g，58.7%)。
[步驟2](R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(R)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.089g，0.197mmol)及單水合肼(0.191mL，3.939mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水 層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.082g，92.1%，黃色油狀物)。
[步驟3]化合物21652
將(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.082g，0.181mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.063mL，0.363mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.039mL，0.363mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.041g，43.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.88(m,1H),7.86(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.65(dd,1H,J=9.9,1.5Hz),7.19(dd,1H,J=8.0,2.8Hz),7.03-6.77(m,3H),4.87(s,2H),3.52-3.48(m,1H),3.26-3.21(m,1H),3.03-2.98(m,2H),2.87-2.83(m,1H),2.35(s,6H),2.04-2.02(m,1H),1.89-1.90(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.5(M++1)。
實例255. 化合物21653：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-(((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將5-氟吡啶-2-胺(0.448g，4.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.988g，4.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.393mL，8.000mmol)於乙腈(16mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之3-氟-4-(((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.147g，13.2%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.147g，0.528mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.551mL，3.165mmol)及三光氣(0.078g，0.264mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.071g，0.528mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，77.5%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲 醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，0.409mmol)及單水合肼(0.397mL，8.174mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.139g，77.3%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.139g，0.316mmol)及三乙胺(0.088mL，0.632mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與2,2-二氟乙酸酐(0.035mL，0.284mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二 氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.078g，47.7%)。
[步驟5]化合物21653
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.039g，0.075mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.066mL，0.377mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與甲磺醯氯(0.007mL，0.090mmol)混合。將反應混合物在80℃下再攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.018g，48.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,1H,J=2.2Hz),7.87(d,1H,J=7.8Hz),7.79(dd,1H,J=10.1,1.2Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.45-7.44(m,1H),7.08(d,1H,J=8.4Hz),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.12(s,2H),3.78(s,4H),2.96(s,4H)；LRMS(ES)m/z 500.5(M++1)。
實例256. 化合物21654：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將1-甲基-1H-吲唑-6-胺(0.294g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)於乙腈(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈綠色發泡固體狀之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.364g，58.0%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.364g，1.160mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.213mL，6.963mmol)及三光氣(0.172g，0.580mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與1-甲基哌嗪(0.129mL，1.160mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈綠色油狀物之3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，75.2%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺
將3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，0.873mmol)及單水合肼(0.849mL，17.461mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.262g，68.2%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.262g，0.595mmol)及三乙胺(0.166mL，1.191mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.536mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.199g，64.7%)。
[步驟5]化合物21654
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.193mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.069g，0.290mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.022g，23.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,1H,J=1.0Hz),7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76-7.73(m,2H),7.65(dd,1H,J=8.6,0.5Hz),7.07(t,1H,J=0.8Hz),6.95(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.06(s,2H),4.02(s,3H),3.34(t,4H,J=4.9Hz),2.27-2.24(m,7H)；LRMS(ES)m/z 500.6(M++1)。
實例257. 化合物21655：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將2,3-二氟苯胺(1.000g，7.745mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸 甲酯(2.105g，8.520mmol)及碳酸鉀(2.141g，15.491mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺棕色油狀物之4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.904g，39.5%)。
[步驟2]4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.693mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.512g，2.540mmol)及碳酸鉀(0.468g，3.387mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.425g，54.5%)。
[步驟3]4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.652mmol)、1-乙基哌嗪(0.223g，1.955mmol)及碳酸鉀(0.450g，3.258mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.165g，58.1%)
[步驟4]N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，0.413mmol)及單水合肼(0.402mL，8.267mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.178g，98.9%，淡黃色固體)。
[步驟5]化合物21655
將N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.089g，0.204mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.071mL，0.409mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.044mL，0.409mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.041g，40.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.80-7.76(m,1H),7.69(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.04-6.77(m,4H),4.90(s,2H),3.33-3.34(m,4H),2.45-2.37(m,6H),1.10(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 496.6(M++1)。
實例258. 化合物21656：N-(3-溴-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-溴-4-氟苯胺(1.000g，5.263mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.430g，5.789mmol)及碳酸鉀(1.455g，10.525mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃 縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺棕色油狀物之4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.104g，58.9%)。
[步驟2]4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.404mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.424g，2.106mmol)及碳酸鉀(0.388g，2.808mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.420g，57.4%)。
[步驟3]4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.576mmol)、1-乙基哌嗪(0.197g，1.727mmol)及碳酸鉀(0.398g，2.878mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃ 下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，70.0%)。
[步驟4]N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.262mmol)及單水合肼(0.255mL，5.238mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.129g，99.2%，白色固體)。
[步驟5]化合物21656
將N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.064g，0.129mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.045mL，0.258mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.028 mL，0.258mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之N-(3-溴-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.035g，48.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.69-7.65(m,1H),7.31(dd,1H,J=5.8,2.6Hz),7.09-6.78(m,3H),4.90(s,2H),3.39-3.40(m,4H),2.52-2.44(m,6H),1.25-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 556.46(M++1)。
實例259. 化合物21657：N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-氯-4-甲基苯胺(1.000g，7.062mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.919g，7.768mmol)及碳酸鉀(1.952g，14.124mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.041g，47.9%)。
[步驟2]4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.625mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.491g，2.437mmol)及碳酸鉀(0.449g，3.249mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.337g，43.9%)。
[步驟3]4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.634mmol)、1-乙基哌嗪(0.217g，1.903mmol)及碳酸鉀(0.438g，3.172mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸 甲酯(0.201g，70.7%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.280g，0.625mmol)及單水合肼(0.608mL，12.502mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.280g，100.0%，淡黃色固體)。
[步驟5]化合物21657
將N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.140g，0.313mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.109mL，0.625mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.625mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.065g，41.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.67-7.63(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.10-7.10(m,1H),7.03-6.73(m,3H),4.92(s,2H),3.38-3.39(m,4H),2.48-2.41(m,6H),2.31(s,3H),1.12(t,3H,J=6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 508.6(M++1)。
實例260. 化合物21658：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-溴-4-氟苯胺(1.000g，5.263mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.430g，5.789mmol)及碳酸鉀(1.455g，10.525mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺棕色油狀物之4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.104g，58.9%)。
[步驟2]4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.404 mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.424g，2.106mmol)及碳酸鉀(0.388g，2.808mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.420g，57.4%)。
[步驟3]4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.576mmol)、1-乙基哌嗪(0.197g，1.727mmol)及碳酸鉀(0.398g，2.878mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，70.0%)。
[步驟4]N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.262mmol)及單水合肼(0.255mL，5.238mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.129g，99.2%，白色固體)。
[步驟5]化合物21658
將N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.064g，0.129mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.045mL，0.258mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.036mL，0.258mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.039g，52.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.71-7.67(m,1H),7.31(dd,1H,J=5.8,2.6 Hz),7.09-6.99(m,2H),4.90(s,2H),3.39-3.40(m,4H),2.51-2.43(m,6H),1.13-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 574.57(M++1)。
實例261. 化合物21659：N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將2,3-二氟苯胺(1.000g，7.745mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.105g，8.520mmol)及碳酸鉀(2.141g，15.491mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺棕色油狀物之4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.904g，39.5%)。
[步驟2]4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.693mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.512g，2.540mmol)及碳酸鉀(0.468g，3.387mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物 經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.425g，54.5%)。
[步驟3]4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.652mmol)、1-乙基哌嗪(0.223g，1.955mmol)及碳酸鉀(0.450g，3.258mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.165g，58.1%)。
[步驟4]N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，0.413mmol)及單水合肼(0.402mL，8.267mmol)於乙 醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.178g，98.9%，淡黃色固體)。
[步驟5]N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.089g，0.204mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.071mL，0.409mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.058mL，0.409mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.106g，97.6%)。
[步驟6]化合物21659
將N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1- 羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.106g，0.199mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.071g，0.299mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液在150℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.047g，45.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.82-7.78(m,1H),7.69(dd,1H,J=9.9,1.5Hz),7.05-7.01(m,2H),6.88-6.84(m,1H),4.90(s,2H),3.34-3.35(m,4H),2.46-2.39(m,6H),1.10(t,3H,J=7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 514.4(M++1)。
實例262. 化合物21660：N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-氯-4-甲基苯胺(1.000g，7.062mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.919g，7.768mmol)及碳酸鉀(1.952g，14.124mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.041g，47.9%)。
[步驟2]4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯 甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.625mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.491g，2.437mmol)及碳酸鉀(0.449g，3.249mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.337g，43.9%)。
[步驟3]4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.634mmol)、1-乙基哌嗪(0.217g，1.903mmol)及碳酸鉀(0.438g，3.172mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸 甲酯(0.201g，70.7%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.280g，0.625mmol)及單水合肼(0.608mL，12.502mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.280g，100.0%，淡黃色固體)。
[步驟5]N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.140g，0.313mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.109mL，0.625mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.088mL，0.625mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.123g，72.3%)。
[步驟6]化合物21660
將N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.123g，0.226mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.081g，0.339mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在150℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.038g，32.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.69-7.65(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.10-7.10(m,1H),6.88(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),4.93(s,2H),3.37-3.38(m,4H),2.47-2.40(m,6H),2.31(s,3H),1.11(t,3H,J=7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 526.6(M++1)。
實例263. 化合物21664：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1](R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(0.457g，5.243mmol)及碳酸鉀(0.290g，2.097mmol)在室溫下混合於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.338g，75.8%)。
[步驟2](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺
將(R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.338g，0.795mmol)及單水合肼(0.386mL，7.951mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.165g，48.7%)。
[步驟3]化合物21664
將(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.082g，0.193mmol)、三氟乙酸酐(0.082mL，0.580mmol)及三乙胺(0.135mL，0.967mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析呈黃色發泡體狀之(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.071g，73.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.82-7.71(m,2H),7.20(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.09(t,1H,J=8.6Hz),7.00(ddd,1H,J=8.9,4.1,2.7Hz),5.00(d,1H,J=15.5Hz),4.88(d,1H,J=15.5Hz),4.38(tt,1H,J=4.3,2.4Hz),3.37-3.15(m,4H),1.97-1.79(m,1H)；LRMS(ES)m/z 503.4(M++1)。
實例264. 化合物21665：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-氯-4-氟苯胺(3.000g，20.610mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.110g，24.732mmol)及碳酸鉀(5.697g，41.220mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時，過濾以移除固體，且在減壓 下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.030g，62.7%)。
[步驟2]4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.000g，6.416mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.940g，9.624mmol)及碳酸鉀(2.660g，19.249mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌7小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.150g，70.3%)。
[步驟3](S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.457g，5.243mmol)及碳酸鉀(0.290g，2.097mmol)在室溫下混合於N,N-二甲基甲 醯胺(5mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色油狀物之(S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.399g，89.2%)。
[步驟4](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.399g，0.935mmol)及單水合肼(0.454mL，9.351mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.337g，84.4%)。
[步驟5]化合物21665
將(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶- 1-甲醯胺(0.168g，0.395mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.129mL，1.184mmol)及三乙胺(0.275mL，1.973mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺(0.080g，41.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.80-7.71(m,2H),7.22(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.10(t,1H,J=8.6Hz),7.06-6.78(m,2H),5.23-5.05(m,1H),5.02(d,1H,J=15.4Hz),4.86(d,1H,J=15.4Hz),3.58-3.44(m,2H),3.42-3.30(m,2H),3.30-3.14(m,2H),2.22-2.08(m,1H),2.01-1.76(m,1H)；LRMS(ES)m/z 482.2(M++1)。
實例265. 化合物21666：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.168g，0.395mmol)、三氟乙酸酐(0.167mL，1.184mmol)及三乙胺(0.275mL，1.973mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機 層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.170g，85.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.79(d,1H,J=7.5Hz),7.77-7.71(m,1H),7.22(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.11(t,1H,J=8.6Hz),7.01(ddd,1H,J=8.8,4.1,2.7Hz),5.23-5.05(m,1H),5.03(d,1H,J=15.4Hz),4.87(d,1H,J=15.4Hz),3.59-3.44(m,1H),3.44-3.30(m,2H),3.22(qd,1H,J=11.3,10.8,4.9Hz),2.22-2.08(m,1H),2.01-1.76(m,1H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實例266. 化合物21667：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(0.753g，5.243mmol)及碳酸鉀(0.290g，2.097mmol)在室溫下混合於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.255g，54.7%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.255g，0.574mmol)及單水合肼(0.279mL，5.740mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.247g，96.7%)。
[步驟3]化合物21667
將N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.123g，0.277mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.090mL，0.830mmol)及三乙胺(0.193mL，1.383mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)， 得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺(0.105g，75.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.80-7.70(m,2H),7.22(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.13(t,1H,J=8.6Hz),7.07-6.78(m,2H),4.92(s,2H),3.48-3.35(m,4H),2.24(tt,2H,J=13.7,7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實例267. 化合物21668：N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.123g，0.244mmol)、三氟乙酸酐(0.103mL，0.731mmol)及三乙胺(0.170mL，1.218mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.106g，83.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.80-7.72(m,2H),7.22(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.13(t,1H,J=8.6Hz),7.00(ddd,1H,J=8.8,4.1,2.7Hz),4.93(s,2H),3.48-3.35(m,4H),2.32-2.17(m,2H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
實例268. 化合物21669：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)- 1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.683g，5.243mmol)及碳酸鉀(0.290g，2.097mmol)在室溫下混合於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，67.3%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，0.705mmol)及單水合肼(0.343mL，7.053mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物 通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺(0.137g，41.5%)。
[步驟3]化合物21669
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺(0.068g，0.138mmol)、三氟乙酸酐(0.059mL，0.415mmol)及三乙胺(0.096mL，0.691mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺(0.063g，83.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.72(t,1H,J=7.6Hz),7.19(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.11(t,1H,J=8.6Hz),6.99(ddd,1H,J=8.9,4.1,2.8Hz),4.93(s,2H),3.64(t,2H,J=5.3Hz),3.50(s,1H),3.33(t,4H,J=5.0Hz),2.61-2.53(m,2H),2.43(t,4H,J=5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 546.5(M++1)。
實例269. 化合物21679：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺(0.068g，0.138mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.045mL，0.415mmol)及三乙胺(0.096mL，0.691mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺(0.020g，27.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.20(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.12(t,1H,J=8.6Hz),7.03-6.78(m,2H),4.92(s,2H),3.75(t,2H,J=5.1Hz),3.54-3.42(m,4H),2.72(t,2H,J=5.1Hz),2.62(s,4H)；LRMS(ES)m/z 528.3(M++1)。
實例270. 化合物21707：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將1-甲基-1H-吲唑-7-胺(1.472g，10.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟 苯甲酸甲酯(2.471g，10.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.484mL，20.000mmol)於乙腈(40mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.768g，56.4%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.225mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.280mL，7.351mmol)及三光氣(0.182g，0.613mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與1-甲基哌嗪(0.136mL，1.225mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析呈淺黃色油狀物之(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.475g，88.2%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺
將3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.475g，1.081mmol)及單水合肼(1.051mL，21.616mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.335g，70.5%)。
[步驟4]化合物21707
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.335g，0.762mmol)、三乙胺(0.531mL，3.808mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.284mL，2.285mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.326g，85.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78(t,1H,J=7.6Hz),7.70-7.66(m,2H),7.06-6.80(m,3H),5.34(d,1H,J=16.9Hz),4.71(d,1H,J=14.7Hz),4.08(s,3H),3.47(brs,4H),2.61-2.52(m,7H)；LRMS(ES)m/z 500.6(M++1)。
實例271. 化合物21708：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將1-甲基-1H-吲唑-7-胺(1.472g，10.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.471g，10.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.484mL，20.000mmol)於乙腈(40mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.768g，56.4%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.226mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.281mL，7.353mmol)及三光氣(0.182g，0.613mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.166g，1.226mmol)混合。將反 應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，87.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，1.075mmol)及單水合肼(1.045mL，21.496mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.314g，61.5%)。
[步驟4]化合物21708
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.314g，0.661mmol)、三乙胺(0.460mL， 3.303mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.246mL，1.982mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.298g，84.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.91(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78(t,1H,J=7.6Hz),7.72(dd,1H,J=8.0,0.8Hz),7.67(dd,1H,J=9.9,1.6Hz),7.05(t,1H,J=7.7Hz),6.93(t,1H,J=51.6Hz),6.86(dd,1H,J=7.4,0.8Hz),5.34(d,1H,J=15.2Hz),4.68(d,1H,J=14.6Hz),4.14(s,3H),3.75-3.61(m,4H),2.63(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 535.5(M++1)。
實例272. 化合物21709：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將1-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.442g，3.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.741g，3.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.045mL，6.001mmol)於乙腈(12mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺棕色 油狀物之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.768g，81.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.225mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.280mL，7.351mmol)及三光氣(0.182g，0.613mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與1-甲基哌嗪(0.136mL，1.225mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.493g，91.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
將3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.493g，1.122mmol)及單水合肼(1.090mL，22.435mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，
且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.331g，67.2%)。
[步驟4]化合物21709
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.331g，0.754mmol)、三乙胺(0.525mL，3.769mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.281mL，2.261mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.310g，82.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.79(d,1H,J=0.8Hz),7.737.68(m,2H),7.37-7.29(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),6.86(dd,1H,J=7.0,0.9Hz),5.09(s,2H),4.11(s,3H),3.50(brs,4H),2.81(brs,4H),2.64(s,3H)；LRMS(ES)m/z 500.6(M++1)。
實例273. 化合物21710：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將1-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.442g，3.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.741g，3.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.045mL，6.001mmol)於乙腈(12mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺棕色油狀物之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.768g，81.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.225mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.280mL，7.351mmol)及三光氣(0.182g，0.613mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.166g，1.225mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺 基)甲基)苯甲酸甲酯(0.531g，91.3%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.531g，1.119mmol)及單水合肼(1.088mL，22.381mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.426g，80.2%)。
[步驟4]化合物21710
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.426g，0.898mmol)、三乙胺(0.626mL，4.488mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.335mL，2.693mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料 以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.396g，82.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.82(d,1H,J=0.8Hz),7.39-7.32(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),6.90(dd,1H,J=6.9,1.0Hz),5.07(s,2H),4.12(s,3H),3.72(t,4H,J=5.1Hz),2.65(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 535.5(M++1)。
實例274. 化合物21724：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將1-甲基-1H-吲唑-6-胺(2.944g，20.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.941g，20.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.967mL，40.000mmol)於乙腈(100mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈綠色固體狀之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.987g，79.6%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.157g，0.500mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.523mL，3.000mmol)及三光氣(0.074g，0.250mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與嗎啉(0.043mL，0.500mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.209g，97.9%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.209g，0.490mmol)及單水合肼(0.476mL，9.802mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺棕色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.151g，72.4%)。
[步驟4]化合物21724
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲 醯胺(0.151g，0.354mmol)、三乙胺(0.247mL，1.770mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.132mL，1.062mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.085g，49.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,1H,J=1.0Hz),7.89(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.78-7.74(m,2H),7.68(dd,1H,J=8.6,0.6Hz),7.11(t,1H,J=0.9Hz),6.98(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.07(s,2H),4.05(s,3H),3.49(t,4H,J=4.8Hz),3.29(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 487.5(M++1)。
實例275. 化合物21735：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.157g，0.500mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.523mL，3.000mmol)及三光氣(0.074g，0.250mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與1-乙基哌嗪(0.063mL，0.500mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及 水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.188g，82.9%)。
[步驟2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.188g，0.415mmol)及單水合肼(0.403mL，8.291mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.177g，94.0%)。
[步驟3]化合物21735
將4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.177g，0.390mmol)、三乙胺(0.272mL，1.951mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.146mL，1.171mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接 著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到粗產物，其經再次層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.010g，5.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,1H,J=0.8Hz),7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.73(m,2H),7.66(d,1H,J=8.6Hz),7.07(s,1H),6.95(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.06(s,2H),4.03(s,3H),3.43(brs,4H),2.42(brs,6H),1.12(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 514.7(M++1)。
實例276. 化合物21736：(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺 [步驟1](R)-4-((3-(二甲基胺基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.157g，0.500mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.523mL，3.000mmol)及三光氣(0.074g，0.250mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.063mL，0.500mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經 層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之(R)-4-((3-(二甲基胺基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，94.0%)。
[步驟2](R)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺
將(R)-4-((3-(二甲基胺基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，0.470mmol)及單水合肼(0.457mL，9.393mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之(R)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.157g，73.7%)。
[步驟3]化合物21736
將(R)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.157g，0.346mmol)、三乙胺(0.241mL，1.731mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.129mL，1.039mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃 取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到粗產物，其經再次層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.019g，10.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,1H,J=0.9Hz),7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.81(t,1H,J=7.6Hz),7.72(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.64(dd,1H,J=8.6,0.6Hz),7.09(t,1H,J=0.8Hz),6.95(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.12-4.96(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.97(brs,1H),2.66(brs,1H),2.21(s,6H),1.99-1.93(m,1H),1.75-1.70(m,1H)；LRMS(ES)m/z 487.5(M++1)。
實例277. 化合物21759：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-(((3-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.112g，4.500mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.567mL，8.999mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，經由塑膠玻璃料過濾以移除固體，且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色油狀物之3-氟-4-(((3-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.021g，81.8%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基) 甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-4-(((3-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.550g，1.984mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.073mL，11.902mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.294g，0.992mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.197g，1.984mmol)，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.289g，36.1%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.289g，0.717mmol)及單水合肼(0.348mL，7.169mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.228g，79.0%)。
[步驟4]化合物21759
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.119g，0.295mmol)、三乙胺(0.206mL，1.475mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.110mL，0.885mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至90%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.032g，23.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.77-7.65(m,2H),7.32(td,1H,J=8.2,6.4Hz),7.08-6.77(m,4H),4.99(s,2H),4.66(s,4H),3.79(s,4H)；LRMS(ES)m/z 463.4(M++1)。
實例278. 化合物21760：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((間甲苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將間甲苯胺(0.500g，4.666mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.153g，4.666mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.625mL，9.332mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，經由塑膠玻璃料過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色油狀物之3-氟-4-((間甲苯基胺基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.885g，69.4%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向3-氟-4-((間甲苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.550g，2.012mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.103mL，12.074mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.299g，1.006mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.199g，2.012mmol)，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之3-氟-4-((N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.346g，43.1%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.346g，0.867mmol)及單水合肼(0.422mL，8.674mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(2-氟-4-(肼 羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.254g，73.5%)。
[步驟4]化合物21760
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.127g，0.319mmol)、三乙胺(0.222mL，1.595mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.119mL，0.957mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至90%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.026g，17.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74-7.65(m,2H),7.26-7.16(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.05-6.77(m,3H),4.98(s,2H),4.64(s,4H),3.74(s,4H),2.35(s,3H)；LRMS(ES)m/z 459.3(M++1)。
實例279. 化合物21765：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺 [步驟1]7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.940g，3.000mmol)、N,N-二異丙基乙胺(3.135mL，18.000mmol)及三光氣(0.445g，1.500mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.679g，3.000mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡固體狀之7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.479g，87.2%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.479g，2.615mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，2.615mL，10.459mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，1.312g，100.0%，白色固體)。
[步驟3]4-((2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷- 7-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.251g，0.500mmol)、乙醛(0.042mL，0.750mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.159g，0.750mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之4-((2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.225g，91.3%)。
[步驟4]2-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
將4-((2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.225g，0.456mmol)及單水合肼(0.443mL，9.117mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(2-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺，0.224g，99.6%，淺黃色 油狀物)。
[步驟5]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
將2-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.224g，0.454mmol)、三乙胺(0.127mL，0.908mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.056mL，0.454mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺，0.259g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟6]化合物21765
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.259g，0.453mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.130g，0.544mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟 甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.017g，6.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,1H,J=0.9Hz),7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.72(m,2H),7.64(dd,1H,J=8.6,0.5Hz),7.07(t,1H,J=0.8Hz),6.93(dd,1H,J=8.7,1.9Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.03(s,2H),4.02(s,3H),3.22-3.18(m,4H),3.00(s,4H),2.50(q,2H,J=7.1Hz),1.58-1.54(m,4H),0.95(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 554.6(M++1)。
實例280. 化合物21766：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]5-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
將3-氯-4-氟苯胺(0.437g，3.000mmol)、5-甲醯基吡啶甲酸甲酯(0.495g，3.000mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.954g，4.500mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈棕色固體狀之5-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.400g，45.2%)。
[步驟2]5-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
將5-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.200g，0.679mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.355mL，2.036mmol)及三光氣(0.101 g，0.339mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與嗎啉(0.059mL，0.679mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至100%)，得到呈白色發泡固體狀之5-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.268g，96.9%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將5-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.268g，0.657mmol)及單水合肼(0.639mL，13.148mmol)在室溫下混合於1,4-二烷(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.233g，86.8%)。
[步驟4]化合物21766
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.180g，0.442mmol)、三乙胺(0.123mL，0.883mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.055mL，0.442mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下 攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.086g，41.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(d,1H,J=1.5Hz),8.25(dd,1H,J=8.1,0.6Hz),7.98(dd,1H,J=8.1,2.2Hz),7.18(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.13(t,1H,J=8.6Hz),6.96-6.93(m,1H),6.95(t,1H,J=51.7Hz),4.91(s,2H),3.54(t,4H,J=4.8Hz),3.26(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 468.4(M++1)。
實例281. 化合物21767：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]5-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基).甲基)吡啶甲酸甲酯
將5-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.200g，0.679mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.355mL，2.036mmol)及三光氣(0.101g，0.339mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.092g，0.679mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至100%)，得到呈淺棕色固體狀之5-((N-(3-氯 -4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.307g，99.1%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將5-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.307g，0.673mmol)及單水合肼(0.654mL，13.455mmol)在室溫下混合於1,4-二烷(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.248g，80.9%)。
[步驟3]化合物21767
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.194g，0.426mmol)、三乙胺(0.119mL，0.852mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.426mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯 基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.135g，61.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(d,1H,J=1.6Hz),8.25(dd,1H,J=8.1,0.6Hz),7.94(dd,1H,J=8.1,2.2Hz),7.21-7.14(m,2H),6.96-6.93(m,1H),6.95(t,1H,J=51.7Hz),4.89(s,2H),3.73(t,4H,J=5.3Hz),2.93(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 516.4(M++1)。
實例282. 化合物21797：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將5-異氰酸酯基-2,3-二氫-1H-茚(1.000g，6.282mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.858g，6.345mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.470g，79.5%)。
[步驟2]4-((N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.294g，1.000mmol)及氫化鈉(60.00%，0.044g，1.100mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.259g，1.050mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯 甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.392g，85.1%)。
[步驟3]N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.392g，0.851mmol)及單水合肼(0.827mL，17.024mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.391g，99.7%，白色固體)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.391g，0.849mmol)、三乙胺(0.237mL，1.698mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.106mL，0.849mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添 加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.226g，49.4%)。
[步驟5]化合物21797
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.226g，0.419mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.120g，0.503mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.068g，31.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.19(d,1H,J=7.9Hz),7.01(d,1H,J=1.6Hz),6.93(t,1H,J=51.6Hz),6.87(dd,1H,J=7.9,2.0Hz),4.91(s,2H),3.74(t,4H,J=5.0Hz),2.90(t,4H,J=7.4Hz),2.80(t,4H,J=5.1Hz),2.13(t,2H,J=3.8Hz)；LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)。
實例283. 化合物21798：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將7-異氰酸酯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃(1.000g，5.285mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.722g，5.338mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.650g，96.2%)。
[步驟2]4-((N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.324g，1.000mmol)及氫化鈉(60.00%，0.044g，1.100mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.259g，1.050mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之 4-((N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.459g，93.6%)。
[步驟3]N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.459g，0.936mmol)及單水合肼(0.910mL，18.714mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.458g，99.8%，白色固體)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.458g，0.934mmol)、三乙胺(0.260mL，1.867mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.116mL，0.934mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫 鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.248g，46.6%)。
[步驟5]化合物21798
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.248g，0.435mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.124g，0.522mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.102g，42.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.83(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.05-6.77(m,4H),4.91(s,2H),3.74(t,4H,J=5.1Hz),3.05(s,2H),2.78(t,4H,J=5.1Hz),1.47(s,6H)；LRMS(ES)m/z 551.4(M++1)。
實例284. 化合物21799：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將5-異氰酸酯基-1-甲基-1H-吲哚(1.000g，5.808mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.793g，5.866mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.780g，99.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.307g，1.000mmol)及氫化鈉(60.00%，0.044g，1.100mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.259g，1.050mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.406g，85.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉 -4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.406g，0.857mmol)及單水合肼(0.833mL，17.148mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.243g，59.8%，白色固體)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.243g，0.513mmol)、三乙胺(0.143mL，1.026mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.513mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.206g，72.7%)。
[步驟5]化合物21799
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.206g，0.373mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.107g，0.448mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.009g，4.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75-7.68(m,2H),7.37(d,1H,J=1.9Hz),7.30-7.29(m,1H),7.13(d,1H,J=3.1Hz),6.96(dd,1H,J=8.7,2.1Hz),6.93(t,1H,J=51.7Hz),6.45(dd,1H,J=3.1,0.8Hz),4.97(s,2H),3.82(s,3H),3.76(t,4H,J=4.9Hz),2.70(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)。
實例285. 化合物21806：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-氟-4-異氰酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)於二乙醚(10mL) 中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.493g，3.647mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.920g，92.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)及氫化鈉(60.00%，0.048g，1.212mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299g，1.212mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(2mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用二氯甲烷(3mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.212g，43.9%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.212g，0.484mmol)及單水合肼(0.470mL，9.670mmol)於乙醇(4mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物用二乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.179g，84.4%)。
[步驟4]化合物21806
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.228mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.053g，46.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.14-6.81(m,5H),4.90(s,2H),3.74-3.71(m,4H),2.85-2.82(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.3 (M++1)。
實例286. 化合物21807：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-氟-3-異氰酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.493g，3.647mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.870g，87.6%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)及氫化鈉(60.00%，0.048g，1.212mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299g，1.212mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(2mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體 狀之3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，62.1%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.684mmol)及單水合肼(0.665mL，13.685mmol)於乙醇(4mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物用二乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.270g，90.0%)。
[步驟4]化合物21807
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.228mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合 物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.034g，29.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.79(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.38-7.33(m,1H),7.07-6.81(m,4H),4.95(s,2H),3.75(t,4H,J=5.2Hz),2.87(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 499.0(M++1)。
實例287. 化合物21808：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)及氫化鈉(60.00%，0.048g，1.212mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299g，1.212mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(2mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，66.2%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，0.730mmol)及單水合肼(0.709mL，14.597mmol)於乙醇(4mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物用二乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.258g，80.6%)。
[步驟3]化合物21808
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.228mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至 50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.010g，8.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.78(t,1H,J=7.6Hz),7.72(dd,1H,J=9.9,1.5Hz),7.32-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,3H),6.93(t,1H,J=51.6Hz),4.90(s,2H),3.72(t,4H,J=5.0Hz),2.76(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 499.0(M++1)。
實例288. 化合物21809：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-氯-4-異氰酸酯基苯(0.500g，3.256mmol)於二乙醚(15mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.440g，3.256mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.826g，87.9%)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.039mmol)及氫化鈉(60.00%，0.046g，1.143mmol)於N,N-二甲基甲醯胺 (5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.282g，1.143mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(2mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用二氯甲烷(3mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.217g，45.9%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.217g，0.477mmol)及單水合肼(0.464mL，9.541mmol)於乙醇(4mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.187g，86.2%)。
[步驟4]化合物21809
將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.220mmol)及三乙胺(0.092mL，0.659mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.220mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.026g，23.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.35(d,2H,J=8.8Hz),7.10-6.81(m,3H),4.93(s,2H),4.15-4.13(m,4H),2.86(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 515.1(M++1)。
實例289. 化合物21810：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.039mmol)及氫化鈉(60.00%，0.046g，1.143mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.282g，1.143mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(2mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至 反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.440g，93.1%)。
[步驟2]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.440mmol)及單水合肼(0.427mL，8.793mmol)於乙醇(4mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物用二乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.185g，92.5%)。
[步驟3]化合物21810
將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.220mmol)及三乙胺(0.092mL，0.659mmol) 於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.220mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.032g，28.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),7.79(dd,1H,J=9.5,2.0Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.32(t,1H,J=8.0Hz),7.23(d,1H,J=8.9Hz),7.18(t,1H,J=1.9Hz),7.07-6.81(m,2H),4.94(s,2H),3.74(t,4H,J=4.9Hz),2.87(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 515.1(M++1)。
實例290. 化合物21811：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-(((1-乙基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將1-乙基-1H-吲唑-6-胺(0.322g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)於乙腈(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈綠色油狀物之4-(((1-乙基-1H-吲唑-6-基) 胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.573g，87.5%)。
[步驟2]4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-(((1-乙基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.573g，1.750mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.915mL，5.251mmol)及三光氣(0.260g，0.875mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.237g，1.750mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.760g，88.9%)。
[步驟3]N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.760g，1.556mmol)及單水合肼(1.512mL，31.114mmol)在室溫下混合於乙醇(8mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃 縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.747g，98.3%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.747g，1.529mmol)、三乙胺(0.426mL，3.059mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.190mL，1.529mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.518g，59.8%)。
[步驟5]化合物21811
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.353mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.126g，0.530mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥 (無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.101g，52.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,1H,J=0.9Hz),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.80-7.68(m,3H),7.19-7.13(m,1H),7.07-6.77(m,2H),5.03(s,2H),4.40(q,2H,J=7.2Hz),3.79-3.72(m,4H),2.86-2.78(m,4H),1.50(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 549.3(M++1)。
實例291. 化合物21812：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-(((1-異丙基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將1-異丙基-1H-吲唑-6-胺(0.351g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)於乙腈(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈綠色油狀物之3-氟-4-(((1-異丙基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.592g，86.8%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((1-異丙基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.592 g，1.734mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.906mL，5.202mmol)及三光氣(0.257g，0.867mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.234g，1.734mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之3-氟-4-((N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.755g，86.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.755g，1.502mmol)及單水合肼(1.460mL，30.046mmol)在室溫下混合於乙醇(8mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.721g，95.5%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.721g，1.435mmol)、三乙胺(0.400mL，2.870mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.178mL，1.435mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.525g，63.0%)。
[步驟5]化合物21812
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.344mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.123g，0.517mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.106g，54.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.90(dd,1H,J=8.0, 1.7Hz),7.80-7.68(m,3H),7.21-7.15(m,1H),6.97-6.90(m,2H),5.03(s,2H),4.75(p,1H,J=6.6Hz),3.80-3.70(m,4H),2.86-2.72(m,4H),1.59(d,6H,J=6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 563.4(M++1)。
實例292. 化合物21813：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-(((2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將2-異丙基苯并[d]噻唑-6-胺(0.385g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)於乙腈(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈橙色油狀物之3-氟-4-(((2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.683g，95.2%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-氟-4-(((2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.683g，1.906mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.996mL，5.717mmol)及三光氣(0.283g，0.953mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.258g，1.906mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混 合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈橙色固體狀之3-氟-4-((N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.851g，85.9%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.851g，1.638mmol)及單水合肼(1.592mL，32.755mmol)在室溫下混合於乙醇(8mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.669g，78.6%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.614g，1.181mmol)、三乙胺(0.329 mL，2.363mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.147mL，1.181mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.423g，59.9%)。
[步驟5]化合物21813
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.335mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.120g，0.502mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.133g，68.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,1H,J=8.7Hz),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.70(t,1H,J=7.6Hz),7.63(d,1H,J=2.2Hz),7.24(dd,1H,J=8.7,2.3Hz),6.93(t,1H,J=51.6Hz),4.99(s,2H),3.77-3.69(m,4H),3.44(p,1H,J=6.9Hz),2.87-2.78(m,4H),1.50(d,6H,J=6.9Hz)；LRMS(ES)m/z 580.3(M+ +1)。
實例293. 化合物21823：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將1-溴-4-異氰酸酯基苯(1.000g，5.050mmol)於二乙醚(40mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.683g，5.050mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.630g，96.9%)。
[步驟2]6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.300g，3.902mmol)及氫化鈉(60.00%，0.164g，4.097mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.987g，4.292mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時，在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得 到呈淺黃色固體狀之6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.210g，64.3%)。
[步驟3]6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.300g，0.622mmol)、吡啶-4-基酸(0.092g，0.746mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.608g，1.866mmol)於1,4-二烷(6mL)/水(2mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.166g，55.5%)。
[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.166g，0.345mmol)及單水合肼(0.336mL，6.909mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌17 小時，冷卻至室溫。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈灰色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.145g，87.3%)。
[步驟5]化合物21823
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.130g，0.271mmol)及三乙胺(0.113mL，0.812mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.271mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.008g，5.5%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.21(d,1H,J=1.4Hz),8.62(d,2H,J=4.9Hz),8.46(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.87-7.73(m,4H),7.74(d,1H,J=8.2Hz),7.45(d,2H,J=8.6Hz),7.26(t,1H,J=51.6Hz),5.22(s,2H),3.78(s,4H),3.10(s,4H)；LRMS(ES)m/z 541.1(M++1)。
實例294. 化合物21824：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.300g，0.622mmol)、吡啶-3-基酸(0.092g，0.746mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.608g，1.866mmol)於1,4-二烷(6mL)/水(2mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.213g，71.3%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.213g，0.443mmol)及單水合肼(0.431mL，8.865mmol)於二氯甲烷(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱17小時，冷卻至室溫。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈灰色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.175g，82.2%)。
[步驟3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.312mmol)及三乙胺(0.131mL，0.936mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.039mL，0.312mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.087g，49.9%)。
[步驟4]化合物21824
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.087g，0.156mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.312mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在 真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.048g，57.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,1H,J=1.6Hz),8.95(s,1H),8.69(d,1H,J=4.2Hz),8.45(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),8.26(d,1H,J=8.0Hz),7.77-7.73(m,1H),7.64-7.54(m,3H),7.37(d,2H,J=8.5Hz),6.97(t,1H,J=51.7Hz),5.20(s,2H),3.79(s,4H),3.07(t,4H,J=4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 541.3(M++1)。
實例295. 化合物21829：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.836mmol)及氫化鈉(60.00%，0.081g，2.020mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.465g，2.020mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌5小時，在室溫下藉由添加水(5mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯不經進一步純化即使用(0.450g，58.1%，棕色固體)。
[步驟2]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯 胺1,1-二氧化物
將6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150g，0.356mmol)及單水合肼(0.346mL，7.118mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.111g，74.0%)。
[步驟3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.111g，0.263mmol)及三乙胺(0.110mL，0.790mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.065mL，0.527mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(0.082g，62.3%，黃色固體)。
[步驟4]化合物21829
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟 苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.082g，0.164mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.117g，0.493mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在70℃下攪拌5小時，冷卻至室溫，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.015g，19.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,1H,J=1.6Hz),8.43(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.58(d,2H,J=8.2Hz),7.25-7.21(m,2H),7.10-6.84(m,3H),5.08(s,2H),3.73(t,4H,J=5.1Hz),2.98(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 482.1(M++1)。
實例296. 化合物21830：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.836mmol)及氫化鈉(60.00%，0.081g，2.020mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.465g，2.020mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌5小時，在室溫下藉由添加水(5mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯不經進一步純 化即使用(0.450g，58.1%，棕色固體)。
[步驟2]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150g，0.356mmol)及單水合肼(0.346mL，7.118mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.113g，75.3%)。
[步驟3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.113g，0.268mmol)及三乙胺(0.112mL，0.804mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.536mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.090g，67.2%，黃色固體)。
[步驟4]化合物21830
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.090g，0.180mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.129g，0.541mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在70℃下攪拌5小時，冷卻至室溫，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.044g，50.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,1H,J=1.6Hz),8.46(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.58(d,1H,J=8.2Hz),7.37-7.32(m,1H),7.10-6.92(m,4H),5.14(s,2H),3.76(t,4H,J=5.1Hz),3.03(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 482.3(M++1)。
實例297. 化合物21831：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]6-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.732mmol)及氫化鈉(60.00%，0.076g，1.905mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.438g，1.905mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌5小時， 在室溫下藉由添加水(5mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。6-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯不經進一步純化即使用(0.450g，59.3%，棕色固體)。
[步驟2]N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將6-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.100g，0.228mmol)及單水合肼(0.222mL，4.567mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.061g，61.0%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.061g，0.139mmol)及三乙胺(0.058mL，0.418mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.035mL，0.279mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃 料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.045g，62.6%，黃色固體)。
[步驟4]化合物21831
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.045g，0.087mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.062g，0.262mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在70℃下攪拌5小時，冷卻至室溫，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.011g，25.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27-9.26(m,1H),8.42(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.56(d,1H,J=8.2Hz),7.34(d,2H,J=8.9Hz),7.17(d,2H,J=8.9Hz),7.09-6.83(m,1H),5.10(s,2H),3.73(t,4H,J=5.2Hz),3.01(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 498.2(M++1)。
實例298. 化合物21839：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將1-氟-4-異氰酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在0℃下與嗎啉(0.315mL，3.647mmol)混合，且在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.776g，94.9%)。
[步驟2]6-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.892mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.036g，0.892mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.205g，0.892mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.274g，82.3%)。
[步驟3]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將6-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.274g，0.734mmol)及單水合肼(0.357mL，7.338mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.215g，78.5%)。
[步驟4](N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.108g，0.288mmol)及三乙胺(0.080mL，0.576mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.036mL，0.288mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.105g，81.0%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21839
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.105g，0.233mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.083g，0.350mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反 應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.064g，63.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.35(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.63(d,1H,J=8.2Hz),7.23-7.15(m,2H),7.10-6.74(m,3H),5.08(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.0(M++1)。
實例299. 化合物21840：N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1](N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.108g，0.288mmol)及三乙胺(0.080mL，0.576mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.041mL，0.288mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.097g，72.0%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21840
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.097g，0.207mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.311mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.049g，51.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(s,1H),8.35(dd,1H,J=8.1,2.1Hz),7.64(d,1H,J=8.2Hz),7.23-7.15(m,2H),7.08-6.98(m,2H),5.08(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 452.0(M++1)。
實例300. 化合物21841：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.892mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.036g，0.892mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室 溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.220g，0.892mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之3-氟-4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.305g，87.6%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.305g，0.781mmol)及單水合肼(0.380mL，7.813mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.304g，99.6%)。
[步驟3](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.152g，0.389mmol)及三乙胺(0.109mL，0.779mmol)於二氯甲烷(2mL)中 之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.389mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.125g，68.7%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21841
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.125g，0.268mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.096g，0.401mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.047g，38.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=7.9Hz),7.79-7.68(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.04(d,2H,J=8.5Hz),6.97(dd,1H,J=33.7,1.7Hz),4.94(s,2H),3.49(t,4H,J=4.7Hz),3.25(t,4H,J=4.2Hz)；LRMS(ES)m/z 451.0(M++1)。
實例301. 化合物21842：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1](N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.152g，0.389mmol)及三乙胺(0.109mL，0.779mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.055mL，0.389mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.134g，70.9%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21842
將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.134g，0.276mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.099g，0.414mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎 啉-4-甲醯胺(0.013g，10.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.0Hz),7.79-7.70(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.07-6.99(m,2H),4.94(s,2H),3.50(t,4H,J=4.7Hz),3.25(t,4H,J=4.3Hz)；LRMS(ES)m/z 469.0(M++1)。
實例302. 化合物21843：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將1-氟-3-異氰酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在0℃下與嗎啉(0.315mL，3.647mmol)混合，且在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.737g，90.1%)。
[步驟2]6-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.892mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.036g，0.892mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.205g，0.892mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基) 菸鹼酸甲酯(0.265g，79.7%)。
[步驟3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將6-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.265g，0.711mmol)及單水合肼(0.345mL，7.108mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.192g，72.4%)。
[步驟4](N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.096g，0.257mmol)及三乙胺(0.072mL，0.514mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.257mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲 基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.088g，75.4%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21843
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.088g，0.194mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.069g，0.291mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.031g，37.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(s,1H),8.36(dd,1H,J=8.1,2.2Hz),7.60(d,1H,J=8.2Hz),7.34-7.24(m,2H),7.11-6.75(m,4H),5.13(s,2H),3.57(t,4H,J=4.7Hz),3.31(t,5H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.4(M++1)。
實例303. 化合物21844：N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1](N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 (0.096g，0.257mmol)及三乙胺(0.072mL，0.514mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.036mL，0.257mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.083g，68.4%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21844
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.083g，0.176mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.063g，0.264mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.043g，53.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(s,1H),8.36(dt,1H,J=8.2,1.9Hz),7.62(d,1H,J=8.2Hz),7.33-7.26(m,1H),7.01-6.89(m,2H),6.83(t,1H,J=8.3Hz),5.13(s,2H),3.57(t,4H,J=4.7Hz),3.31(t,5H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 452.0(M++1)。
實例304. 化合物21845：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.892mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.036g，0.892mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.220g，0.892mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之3-氟-4-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.328g，94.2%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.328g，0.840mmol)及單水合肼(0.408mL，8.402mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.327g， 99.5%)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.164g，0.419mmol)及三乙胺(0.117mL，0.838mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.052mL，0.419mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.127g，64.7%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21845
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.127g，0.271mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.097g，0.407mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉 -4-甲醯胺(0.074g，60.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=10.1Hz),7.69(t,1H,J=7.7Hz),7.35-7.26(m,1H),6.95-6.77(m,4H),4.99(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.29(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 451.1(M++1)。
實例305. 化合物21846：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1](N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.164g，0.419mmol)及三乙胺(0.117mL，0.838mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.059mL，0.419mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.134g，65.8%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21846
將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.134g，0.275mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.098g，0.413mmol)在室溫下混合於四 氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.397g，307.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=10.0Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.36-7.25(m,1H),6.88(dt,3H,J=15.8,7.5Hz),4.99(s,2H),3.54(t,4H,J=4.7Hz),3.29(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 469.0(M++1)。
實例306. 化合物21847：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將1-氯-4-異氰酸酯基苯(0.500g，3.256mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在0℃下與嗎啉(0.282mL，3.256mmol)混合，且在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.715g，91.2%)。
[步驟2]6-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.831mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.033g，0.831mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.191g，0.831mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.220g，67.9%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將6-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.220g，0.564mmol)及單水合肼(0.274mL，5.643mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.215g，97.5%)。
[步驟4](N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.108g，0.276mmol)及三乙胺(0.077mL，0.552mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.276mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.092g，71.3%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21847
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.092g，0.197mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.070g，0.295mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.030g，33.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(d,1H,J=2.3Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.61(d,1H,J=8.2Hz),7.34-7.26(m,1H),7.19-7.11(m,2H),6.95(t,1H,J=51.7Hz),5.10(s,2H),3.56(t,4H,J=4.3Hz),3.28(t,4H,J=4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 450.2(M++1)。
實例307. 化合物21848：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1](N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.108g，0.276mmol)及三乙胺(0.077mL，0.552mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.039mL，0.276mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.101g，75.5%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21848
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.101g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.312mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物 經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.082g，83.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.40-8.32(m,1H),7.63(d,1H,J=8.3Hz),7.34-7.26(m,1H),7.19-7.11(m,2H),5.10(s,2H),3.55(t,4H,J=4.7Hz),3.28(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 468.2(M++1)。
實例308. 化合物21849：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.831mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.033g，0.831mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.205g，0.831mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.261g，77.2%)。
[步驟2]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將4-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.261g，0.642mmol)及單水合肼(0.312mL，6.415mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.258g，98.9%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.149g，0.366mmol)及三乙胺(0.102mL，0.732mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.046mL，0.366mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.126g，71.2%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21849
將N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基) 嗎啉-4-甲醯胺(0.126g，0.261mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.093g，0.391mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.051g，41.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.0Hz),7.76(d,1H,J=10.1Hz),7.70(t,1H,J=7.7Hz),7.30(d,2H,J=8.5Hz),7.10-6.76(m,3H),4.96(s,2H),3.52(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 467.0(M++1)。
實例309. 化合物21850：N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1](N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.149g，0.366mmol)及三乙胺(0.102mL，0.732mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.052mL，0.366mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化 即使用(N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.117g，63.5%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21850
將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.117g，0.233mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.083g，0.349mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.010g，8.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.1Hz),7.80-7.68(m,2H),7.40-7.22(m,2H),7.07(d,2H,J=8.3Hz),4.97(s,2H),3.52(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 485.0(M++1)。
實例310. 化合物21851：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將1-氯-3-異氰酸酯基苯(0.500g，3.256mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在0℃下與嗎啉(0.282mL，3.256mmol)混合，且在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.650g，82.9%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.831mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.033g，0.831mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.191g，0.831mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.192g，59.3%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將6-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.192g，0.493mmol)及單水合肼(0.239mL，4.925mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.189g，98.6%)。
[步驟4](N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.095g，0.242mmol)及三乙胺(0.068mL，0.485mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.030mL，0.242mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.090g，79.2%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21851
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.090g，0.192mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.069g，0.288mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以 移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.029g，33.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H),8.36(dd,1H,J=8.2,2.1Hz),7.60(d,1H,J=8.2Hz),7.31-7.19(m,2H),7.14-6.75(m,3H),5.12(s,2H),3.57(t,4H,J=4.2Hz),3.30(t,4H,J=4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 450.0(M++1)。
實例311. 化合物21852：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1](N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.095g，0.242mmol)及三乙胺(0.068mL，0.485mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.034mL，0.242mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.079g，66.7%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21852
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.079g，0.162mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.058g，0.242mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.019g，24.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H),8.37(d,1H,J=8.0Hz),7.61(d,1H,J=8.2Hz),7.31-7.16(m,2H),7.10(t,2H,J=6.8Hz),5.12(s,2H),3.57(t,4H,J=4.7Hz),3.30(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 468.2(M++1)。
實例312. 化合物21853：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.831mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.033g，0.831mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.205g，0.831mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真 空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.278g，82.2%)。
[步驟2]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將4-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.278g，0.683mmol)及單水合肼(0.332mL，6.833mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.272g，97.8%)。
[步驟3](N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.136g，0.334mmol)及三乙胺(0.093mL，0.669mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.334mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.124g，76.5%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21853
將N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.124g，0.256mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.091g，0.384mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.022g，18.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.78(d,1H,J=10.1Hz),7.69(t,1H,J=7.7Hz),7.31-7.21(m,1H),7.19-7.10(m,2H),7.08-6.76(m,2H),4.98(s,2H),3.53(t,4H,J=4.8Hz),3.28(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 467.3(M++1)。
實例313. 化合物21854：N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1](N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.136g，0.334mmol)及三乙胺(0.093mL，0.669mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.047mL，0.334mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.131g，77.9%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21854
將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.131g，0.261mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.093g，0.391mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.027g，21.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.78(d,1H,J=10.0Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.32-7.21(m,1H),7.19-7.10(m, 2H),7.02(d,1H,J=8.2Hz),4.98(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.28(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 485.2(M++1)。
實例314. 化合物21855：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
在0℃下向2-氟-4-甲基苯胺(0.500g，3.995mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.175mL，23.971mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.593g，1.998mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.1分鐘，在室溫下用嗎啉(0.346mL，3.995mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(20mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈棕色固體狀之N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.349g，36.7%)。
[步驟2]6-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.125g，0.525mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.021g，0.525mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.121g，0.525mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用 二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.105g，51.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將6-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.105g，0.271mmol)及單水合肼(0.132mL，2.710mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.087g，82.5%)。
[步驟4](N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.087g，0.225mmol)及三乙胺(0.063mL，0.449mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.225mmol) 混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.075g，71.8%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21855
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.075g，0.161mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.058g，0.242mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.024g，32.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,1H,J=2.4Hz),8.34(dd,1H,J=8.2,2.4Hz),7.74(d,1H,J=8.2Hz),7.16-7.05(m,1H),6.97-6.89(m,3H),5.01(s,2H),3.51(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.3Hz),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 448.0(M++1)。
實例315. 化合物21856：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]3-氟-4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.125g，0.525mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.021g，0.525mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.525mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之3-氟-4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.123g，58.0%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.123g，0.304mmol)及單水合肼(0.148mL，3.041mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺 (0.117g，95.0%)。
[步驟3](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.117g，0.289mmol)及三乙胺(0.081mL，0.579mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.036mL，0.289mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.092g，65.9%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21856
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.092g，0.191mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.068g，0.286mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-4- 甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.027g，30.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.77(m,2H),7.70(d,1H,J=10.0Hz),7.14-6.70(m,4H),4.89(s,2H),3.47(t,4H,J=4.7Hz),3.23(t,4H,J=4.7Hz),2.34(s,3H)；LRMS(ES)m/z 465.0(M++1)。
實例316. 化合物21857：N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
在0℃下向2,4-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.047mL，23.236mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.575g，1.936mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.05分鐘，在室溫下用嗎啉(0.335mL，3.873mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(20mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈棕色固體狀之N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.575g，61.3%)。
[步驟2]6-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在0℃下向N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.150g，0.619mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.025g，0.619mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室 溫下用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.142g，0.619mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.145g，59.8%)。
[步驟3]N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將6-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.145g，0.370mmol)及單水合肼(0.180mL，3.705mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.143g，98.3%)。
[步驟4]N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.072g，0.183mmol)及三乙胺(0.051mL，0.365mmol)於二氯甲烷 (2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.026mL，0.183mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.062g，69.6%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21857
將N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.062g，0.127mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.045g，0.191mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.018g，29.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(s,1H),8.36(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.74(d,1H,J=8.2Hz),7.32-7.21(m,1H),6.94-6.85(m,2H),4.99(s,2H),3.51(t,4H,J=4.7Hz),3.24(t,4H,J=5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 470.0(M++1)。
實例317. 化合物21858：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下向N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.150g，0.619mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.025g，0.619mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.153g，0.619mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.191g，75.5%)。
[步驟2]N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.191g，0.468mmol)及單水合肼(0.227mL，4.677mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.186 g，97.4%)。
[步驟3](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.093g，0.228mmol)及三乙胺(0.063mL，0.455mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.085g，76.7%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21858
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.085g，0.175mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.062g，0.262mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟 苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.050g，61.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.85-7.77(m,1H),7.71(d,1H,J=10.0Hz),7.14-7.03(m,1H),6.95-6.77(m,3H),4.87(s,2H),3.48(t,4H,J=4.7Hz),3.22(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 469.0(M++1)。
實例318. 化合物21859：N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1](N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.093g，0.228mmol)及三乙胺(0.063mL，0.455mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.032mL，0.228mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.088g，76.6%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21859
將N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.088g，0.174mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.062g，0.262mmol)在室溫下混合 於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.022g，26.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.80(m,2H),7.71(d,1H,J=9.9Hz),7.09(td,1H,J=8.6,5.6Hz),6.95-6.82(m,2H),4.88(s,2H),3.49(t,4H,J=4.7Hz),3.22(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 487.0(M++1)。
實例319. 化合物21860：N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將1-氯-3-異氰酸酯基苯(0.488mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時，且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，1.070g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫 化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.552g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.552g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.544mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.451g，81.8%)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.226g，0.543mmol)、三乙胺(0.083mL，0.597mmol)及三氟乙酸酐(0.077mL，0.543mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮 所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.270g，97.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21860
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.270g，0.527mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.189g，0.791mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.049g，18.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.03(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.26(t,1H,J=8.1Hz),7.15-7.12(m,1H),7.10(t,1H,J=2.1Hz),6.95(ddd,1H,J=8.2,2.2,0.9Hz),4.94(s,2H),3.54(s,4H),2.69(s,6H),1.36-1.20(m,3H)；LRMS(ES)m/z 494.3(M++1)。
實例320. 化合物21861：N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室 溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，98.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.314mmol)及單水合肼(1.277mL，26.273mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.404g，70.9%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.202g，0.466mmol)、三乙胺(0.071mL，0.512mmol)及三氟乙酸酐(0.066mL，0.466mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-4-乙 基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.240g，97.3%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21861
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.240g，0.453mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.162g，0.679mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.076g，33.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.28(t,1H,J=8.1Hz),7.20-7.12(m,2H),7.00(ddd,1H,J=8.1,2.2,1.0Hz),4.97(s,2H),3.53(s,4H),2.91-2.33(m,6H),1.35-1.16(m,3H)；LRMS(ES)m/z 512.3(M++1)。
實例321. 化合物21862：N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將1-氯-4-異氰酸酯基苯(0.614g，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時， 且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，1.070g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.552g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.552g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.544mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.448g，81.1%)。
[步驟4]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.224g，0.538mmol)、三乙胺(0.082mL，0.592mmol)及三氟乙酸酐(0.076mL，0.538mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.270g，98.0%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21862
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.270g，0.527mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.189g，0.791mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.029g，11.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.01(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.02-6.96(m,2H),4.92(s,2H),3.48(s,4H),2.65(d,6H,J=46.2Hz),1.22(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 494.1(M++1)。
實例322. 化合物21863：N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，98.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.314mmol)及單水合肼(1.277mL，26.273mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.414g，72.7%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.207g，0.477mmol)、三乙胺(0.073mL，0.525mmol)及三氟乙酸酐(0.067mL，0.477mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.250g，98.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21863
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.250g，0.472mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.169g，0.708mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.032g，13.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.70(t,1H,J=7.6Hz),7.32-7.28(m,2H),7.06-7.02(m,2H),4.96(s,2H),3.45(s,4H),2.72-2.34(m,6H),1.19(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 512.0(M++1)。
實例323. 化合物21864：N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]6-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.336g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.550g，99.2%，棕色油狀物)。
[步驟2]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.550g，1.319mmol)及單水合肼(1.282mL，26.385mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.307g，55.8%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基) 吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.153g，0.367mmol)、三乙胺(0.056mL，0.404mmol)及三氟乙酸酐(0.052mL，0.367mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.180g，95.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21864
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.180g，0.351mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.125g，0.526mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.060g，34.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.60(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.32-7.26(m,2H),7.15-7.08(m,2H),5.10(s,2H),3.51(s,4H),2.68(brs,6H),1.26- 1.20(m,3H)；LRMS(ES)m/z 495.0(M++1)。
實例324. 化合物21865：4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之1-氟-3-異氰酸酯基苯(0.453mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5小時，且在減壓下濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，1.000g，99.5%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.530g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.535mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.347g，65.4%)。
[步驟4]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.173g，0.433mmol)、三乙胺(0.066mL，0.476mmol)及三氟乙酸酐(0.061mL，0.433mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，97.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21865
將4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯 甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.424mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.151g，0.636mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.079g，39.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.03(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.31-7.25(m,1H),6.87-6.81(m,2H),6.79(dt,1H,J=10.1,2.3Hz),4.96(s,2H),3.47(s,4H),2.52(brs,6H),1.23-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 478.1(M++1)。
實例325. 化合物21866：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.550g，99.1%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.530g，1.270mmol)及單水合肼(0.068mL，1.397mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，67.2%)。
[步驟3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.178g，0.426mmol)、三乙胺(0.065mL，0.469mmol)及三氟乙酸酐(0.060mL，0.426mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，95.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21866
將4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N- (3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.409mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.146g，0.613mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.044g，21.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.72-7.67(m,1H),7.34-7.26(m,1H),6.89(ddd,1H,J=8.1,2.1,1.0Hz),6.88-6.80(m,2H),4.99(s,2H),3.42(s,4H),2.65-2.29(m,6H),1.14(s,3H)；LRMS(ES)m/z 496.1(M++1)。
實例326. 化合物21867：4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]6-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.530g，99.5%，棕色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲 醯胺
將6-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.530g，1.324mmol)及單水合肼(1.287mL，26.470mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.310g，58.5%)。
[步驟3]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.155g，0.387mmol)、三乙胺(0.059mL，0.426mmol)及三氟乙酸酐(0.055mL，0.387mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.190g，98.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21867
將4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.190g，0.383mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.137g，0.574mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.067g，36.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.3,0.9Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.60(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.31-7.25(m,1H),6.94(ddd,1H,J=8.1,2.1,0.9Hz),6.90(dt,1H,J=10.3,2.3Hz),6.85-6.79(m,1H),5.13(s,2H),3.46(s,4H),2.55(s,6H),1.23-1.11(m,3H)；LRMS(ES)m/z 479.1(M++1)。
實例327. 化合物21868：4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將1-氟-4-異氰酸酯基苯(0.450mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，1.000g，99.5%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.530g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.535mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.375g，70.7%)。
[步驟4]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.187g，0.468mmol)、三乙胺(0.072mL，0.515mmol)及三氟乙酸酐(0.066mL，0.468mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.230g，99.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21868
將4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.230g，0.464mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.166g，0.696mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，22.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.01(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.06-6.99(m,4H),4.90(s,2H),3.49(s,4H),2.66(brs,6H),1.23(brs,3H)。
實例328. 化合物21869：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.550g，99.1%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.550g，1.317mmol)及單水合肼(1.281mL，26.350mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.423g，76.8%)。
[步驟3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.211g，0.505mmol)、三乙胺(0.077mL，0.556mmol)及三氟乙酸酐(0.071mL，0.505mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.250g，96.3%，淺黃色固體)。
[步驟4]化合物21869
將4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.250g，0.487mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.174g，0.730mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.063g，26.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.70(m,2H),7.10-7.04(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.93(s,2H),3.38(s,4H),2.64-2.23(m,6H),1.13(t,3H,J=7.2Hz)。
實例329. 化合物21870：4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]6-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.530g，99.5%，棕色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.530g，1.324mmol)及單水合肼(1.287mL，26.470mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.353g，66.5%)。
[步驟3]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.176g，0.439mmol)、三乙胺(0.067mL，0.483mmol)及三氟乙酸酐(0.062mL，0.439mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，96.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21870
將4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.423mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.151g，0.634mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，24.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.60(d,1H,J=8.2Hz),7.20-7.13(m,2H),7.07-7.01(m,2H),5.08(s,2H),3.55(s,4H),2.97-2.43(m,6H),1.42-1.20(m,3H)。
實例330. 化合物21871：4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之1-異氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.516mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，1.050g，99.7%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.546g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.546g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.537mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.479g，87.8%)。
[步驟4]4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.239g，0.581mmol)、三乙胺(0.089mL，0.639mmol)及三氟乙酸酐(0.082mL，0.581mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.290g，98.4%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21871
將4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.290g，0.571mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.204g，0.857mmol)在室溫下混 合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.036g，12.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.00(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.23(t,1H,J=8.2Hz),6.70(ddd,1H,J=8.3,2.4,0.8Hz),6.65(ddd,1H,J=8.0,2.2,0.9Hz),6.61(t,1H,J=2.3Hz),4.93(s,2H),3.78(s,3H),3.53(s,4H),2.86-2.53(m,6H),1.26-1.23(m,3H)；LRMS(ES)m/z 490.1(M++1)。
實例331. 化合物21872：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.543mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.513g，90.0%)。
[步驟3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.256g，0.596mmol)、三乙胺(0.091mL，0.656mmol)及三氟乙酸酐(0.084mL，0.596mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.310g，99.0%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21872
將4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.310g，0.590mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.211g，0.885mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.033g，11.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.23(t,1H,J=8.1Hz),6.73-6.65(m,2H),6.66(t,1H,J=2.3Hz),4.98(s,2H),3.79(s,3H),3.49(s,4H),2.75-2.36(m,6H),1.20(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 508.1(M++1)。
實例332. 化合物21873：4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]6-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠 玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.548g，99.9%，棕色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.548g，1.329mmol)及單水合肼(1.291mL，26.570mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.346g，63.1%)。
[步驟3]4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.172g，0.417mmol)、三乙胺(0.064mL，0.459mmol)及三氟乙酸酐(0.059mL，0.417mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯 基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，99.0%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21873
將4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.413mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.148g，0.619mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.053g，26.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.34(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.61(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.22(t,1H,J=8.1Hz),6.75(ddd,1H,J=8.0,2.1,0.8Hz),6.71(t,1H,J=2.3Hz),6.68-6.65(m,1H),5.13(s,2H),3.79(s,3H),3.47(s,4H),2.55(brs,6H),1.18(s,3H)；LRMS(ES)m/z 491.1(M++1)。
實例333. 化合物21874：4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之1-異氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.514mL，4.000 mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，1.050g，99.7%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.546g，99.5%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.546g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.537mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.527g，96.5%)。
[步驟4]4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.263g，0.639mmol)、三乙胺(0.098mL，0.703mmol)及三氟乙酸酐(0.090mL，0.639mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.320g，98.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21874
將4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.320g，0.631mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.225g，0.946mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.032g，10.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-8.00(m,2H),7.49-7.44(m,2H),6.99-6.92(m,2H),6.86-6.81(m,2H),4.87(s,2H),3.80(s,3H), 3.43(s,4H),2.70-2.40(m,6H),1.24-1.13(m,3H)；LRMS(ES)m/z 490.4(M++1)。
實例334. 化合物21875：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.543mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純 化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.456g，80.0%)。
[步驟3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.227g，0.529mmol)、三乙胺(0.081mL，0.581mmol)及三氟乙酸酐(0.075mL，0.529mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑胺玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.270g，97.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21875
將4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.270g，0.514mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.184g，0.771mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑- 2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯膠(0.045g，17.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76-7.69(m,2H),7.04-6.98(m,2H),6.87-6.81(m,2H),4.92(s,2H),3.80(s,3H),3.41(s,4H),2.65-2.27(m,6H),1.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 508.0(M++1)。
實例335. 化合物21876：4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]6-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑胺玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.548g，99.9%，棕色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.548g，1.329mmol)及單水合肼(1.291mL，26.570mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫 以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.424g，77.4%)。
[步驟3]4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.211g，0.512mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)及三氟乙酸酐(0.072mL，0.512mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.250g，96.1%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21876
將4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.250g，0.492mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.176g，0.737mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮 物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.028g，11.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.65-7.60(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.87-6.82(m,2H),5.07(s,2H),3.80(s,3H),3.48(s,4H),2.66(brs,6H),1.22(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
實例336. 化合物21877：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.226g，0.543mmol)、三乙胺(0.083mL，0.597mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.543mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，0.260g，97.0%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21877
將N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.260g，0.526mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.188g，0.790mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，31.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.03(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.24(t,1H,J=8.0Hz),7.14-7.07(m,2H),7.01-6.84(m,2H),4.94(s,2H),3.45(s,4H),2.71-2.29(m,6H),1.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 476.3(M++1)。
實例337. 化合物21878：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.202g，0.466mmol)、三乙胺(0.071mL，0.512mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.058mL，0.466mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲 醯胺，0.230g，96.5%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21878
將N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.230g，0.449mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.161g，0.674mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.077g，34.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.27-7.23(m,1H),7.16-6.82(m,4H),4.97(s,2H),3.41(s,4H),2.51-2.41(m,6H),1.21-1.04(m,3H)；LRMS(ES)m/z 494.3(M++1)。
實例338. 化合物21879：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]6-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.336g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至 反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.550g，99.2%，棕色油狀物)。
[步驟2]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.550g，1.319mmol)及單水合肼(1.282mL，26.385mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.220g，40.1%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.110g，0.264mmol)、三乙胺(0.040mL，0.290mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.264mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3- 氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，0.130g，99.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21879
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.130g，0.263mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.094g，0.394mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.046g，36.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.38(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.57(d,1H,J=8.2Hz),7.31-7.25(m,1H),7.18(t,1H,J=2.1Hz),7.15-7.12(m,1H),7.07(ddd,1H,J=8.1,2.2,0.9Hz),6.96(t,1H,J=51.6Hz),5.12(s,2H),3.93-3.29(m,4H),3.10-2.25(m,6H),1.29-1.26(m,3H)；LRMS(ES)m/z 477.1(M++1)。
實例339. 化合物21880：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 (0.224g，0.538mmol)、三乙胺(0.082mL，0.592mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.538mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，0.260g，97.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21880
將N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.260g，0.526mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.188g，0.790mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.067g，26.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.02(m,2H),7.46(d,2H,J=8.2Hz),7.32-7.27(m,2H),7.05-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.58-3.31(m,4H),2.80-2.30(m,6H),1.29-1.22(m,3H)；LRMS(ES)m/z 476.1(M++1)。
實例340. 化合物21881：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲 基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.207g，0.477mmol)、三乙胺(0.073mL，0.525mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.477mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，0.240g，98.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21881
將N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.240g，0.469mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.168g，0.703mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.054g，23.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.32-7.27(m,2H),7.07-7.00(m,2H),7.01-6.83(m,1H),4.95(s,2H),3.42(s,4H),2.69- 2.28(m,6H),1.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 494.1(M++1)。
實例341. 化合物21882：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.153g，0.367mmol)、三乙胺(0.056mL，0.404mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.046mL，0.367mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，0.180g，99.1%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21882
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.180g，0.364mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.130g，0.546mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得 到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.035g，19.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.59-7.55(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.15-7.09(m,2H),7.05-6.85(m,1H),5.10(s,2H),3.79-3.45(m,4H),2.84(brs,6H),1.30-1.22(m,3H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
實例342. 化合物21883：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.173g，0.433mmol)、三乙胺(0.066mL，0.476mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.433mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.200g，96.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21883
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.419mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺 醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.150g，0.628mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.057g，29.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.02(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.04-6.75(m,4H),4.95(s,2H),3.48-3.45(m,4H),2.73-2.28(m,6H),1.18(s,3H)；LRMS(ES)m/z 460.4(M++1)。
實例343. 化合物21884：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.178g，0.426mmol)、三乙胺(0.065mL，0.469mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.426mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，99.4%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21884
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.424mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.151g，0.636mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.054g，26.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.70-7.65(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.02-6.80(m,4H),4.98(s,2H),3.44(s,4H),2.71-2.32(m,6H),1.19-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 478.1(M++1)。
實例344. 化合物21885：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.155g，0.387mmol)、三乙胺(0.059mL，0.426mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.387mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固 體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.180g，97.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21885
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.180g，0.376mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.134g，0.564mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.036g，21.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.59(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.28(td,1H,J=8.2,6.4Hz),7.06-6.86(m,3H),6.83(td,1H,J=8.2,2.6Hz),5.13(s,2H),3.51(s,4H),2.78-2.41(m,6H),1.24-1.10(m,3H)；LRMS(ES)m/z 461.1(M++1)。
實例345. 化合物21886：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.187g，0.468mmol)、三乙胺(0.072mL，0.515mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.058mL，0.468mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.220g，98.4%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21886
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.220g，0.461mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.165g，0.691mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.045g，21.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.02(m,2H),7.45(d,2H,J=8.2Hz),7.05-7.00(m,4H),7.00-6.81(m,1H),4.90(s,2H),3.49(s,4H),2.65(s,6H),1.26-1.20(m,3H)；LRMS(ES)m/z 460.1(M++1)。
實例346. 化合物21887：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.211g，0.505mmol)、三乙胺(0.077mL，0.556mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.505mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.250g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21887
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.250g，0.505mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.180g，0.757mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.055g，22.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75 (dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.13-7.01(m,4H),7.00-6.81(m,1H),4.93(s,2H),3.40-3.36(m,4H),2.62-2.23(m,6H),1.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 478.1(M++1)。
實例347. 化合物21888：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.176g，0.439mmol)、三乙胺(0.067mL，0.483mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.055mL，0.439mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，99.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21888
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.439mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.157g，0.658mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室 溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.042g，20.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.61(d,1H,J=8.2Hz),7.19-7.13(m,2H),7.05-6.87(m,3H),5.08(s,2H),3.47(s,4H),2.60(brs,6H),1.24-1.11(m,3H)；LRMS(ES)m/z 461.1(M++1)。
實例348. 化合物21889：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.239g，0.581mmol)、三乙胺(0.089mL，0.639mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.072mL，0.581mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.280g，98.5%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21889
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.280g，0.572mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.204g，0.858mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.104g，38.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.01(m,2H),7.55-7.47(m,2H),7.22(t,1H,J=8.1Hz),7.01-6.82(m,1H),6.69-6.67(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.60(t,1H,J=2.3Hz),4.94(s,2H),3.77(s,3H),3.45(s,4H),2.52(brs,6H),1.17(s,3H)。
實例349. 化合物21890：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.256g，0.596mmol)、三乙胺(0.091mL，0.656mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.596mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)- 4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.300g，99.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21890
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.591mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.211g，0.887mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.111g，38.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.70-7.65(m,1H),7.20(t,1H,J=8.1Hz),7.00-6.83(m,1H),6.69-6.67(m,1H),6.67-6.65(m,1H),6.64(t,1H,J=2.2Hz),4.98(s,2H),3.77(s,3H),3.35(t,4H,J=4.9Hz),2.41(q,2H,J=7.2Hz),2.34(d,4H,J=5.3Hz),1.07(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 490.1(M++1)。
實例350. 化合物21891：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.172g，0.417mmol)、三乙胺(0.064mL，0.459mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.052mL，0.417mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.200g，97.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21891
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.408mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.146g，0.612mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.072g，37.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.33(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.60(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.21(t,1H,J=8.1Hz),7.03-6.86(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.71(t,1H,J=2.3Hz),6.66-6.63(m,1H),5.12(s,2H),3.78(s,3H),3.42(t,4H,J=5.0Hz),2.55-2.36(m,6H),1.13(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 473.1(M++1)。
實例351. 化合物21892：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.263g，0.639mmol)、三乙胺(0.098mL，0.703mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.639mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.310g，99.1%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21892
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.310g，0.633mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.226g，0.950mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.096g，32.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-7.99(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.03-6.79(m,5H),4.87(s,2H),3.79(s,3H),3.36-3.30(m,4H),2.44(q,2H,J=8.2Hz),2.35(s,4H),1.09(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 472.1(M++1)。
實例352. 化合物21893：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.227g，0.529mmol)、三乙胺(0.081mL，0.581mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.066mL，0.529mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.260g，96.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21893
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.260g，0.512mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.183g，0.768mmol)在室溫下 混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.096g，38.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.03-7.00(m,2H),7.00-6.84(m,1H),6.84-6.81(m,2H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),3.34(s,4H),2.43(s,2H),2.33(s,4H),1.08(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 490.1(M++1)。
實例353. 化合物21894：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
將在室溫下製備之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.211g，0.512mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.512mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.250g，99.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21894
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.250g，0.510mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.182g，0.765mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.037g，15.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.59-7.55(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.04-6.88(m,1H),6.87-6.84(m,2H),5.07(s,2H),3.81(s,3H),3.68-3.51(m,4H),2.97(s,2H),2.72(brs,4H),1.49-1.34(m,3H)；LRMS(ES)m/z 473.1(M++1)。
實例354. 化合物21895：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將在室溫下製備之1-(氯甲基)-4-異氰酸酯基苯(2.000g，11.934mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.613g，11.934mmol)於二乙醚(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用 二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈橙色固體狀之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(3.210g，88.8%)。
[步驟2]4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.500g，4.954mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.768g，14.863mmol)及碳酸鉀(2.054g，14.863mmol)於乙腈(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(15mL)洗滌且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.990g，88.8%)。
[步驟3]4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.990g，4.397mmol)及氫化鈉(60.00%，0.193g，4.837mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.195g，4.837mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(50mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃 取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.700g，99.2%)。
[步驟4]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.990g，3.216mmol)及鹽酸(4.00M溶液，1.608mL，6.433mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.780g，99.7%)。
[步驟5]3-氟-4-((N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下將特戊醛(0.070g，0.811mmol)添加至4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.540mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.094mL，0.540mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將混合物在相同溫度下 攪拌10分鐘。反應混合物在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.229g，1.081mmol)處理且再攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.148g，46.5%)。
[步驟6]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.148g，0.251mmol)及單水合肼(0.244mL，5.028mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌5小時，冷卻至室溫以終止反應。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺(0.098g，66.2%)。
[步驟7]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.050g，0.085mmol)及三乙胺 (0.036mL，0.255mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.021mL，0.170mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.055g，97.1%)。
[步驟8]化合物21895
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.055g，0.082mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.059g，0.247mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.009g，16.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.4Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.35-7.33(m,2H),7.15-6.80(m,3H),4.93(s,2H),3.73(t,4H,J=4.9Hz),3.49(brs,2H), 2.79(s,4H),2.59-2.44(m,8H),2.08(brs,2H),0.88(s,9H)；LRMS(ES)m/z 649.3(M++1)。
實例355. 化合物21896：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-((N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下將氧雜環丁烷-3-酮(0.058g，0.811mmol)添加至4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.540mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.094mL，0.540mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。混合物在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.229g，1.081mmol)處理，再攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之3-氟-4-((N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.226g，72.8%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.226g，0.393mmol)及單水合肼(0.382mL，7.865mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌5小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.222g，98.2%，淺黃色固體)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.174mmol)及三乙胺(0.073mL，0.522mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.043mL，0.348mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.105g，92.4%)。
[步驟4]化合物21896
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.105g，0.161mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.115g，0.483mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到標題化合物，其藉由再次管柱層析來純化及濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.009g，8.8%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.81-7.74(m,2H),7.38(d,2H,J=8.4Hz),7.26-7.10(m,3H),5.00(s,2H),4.69(t,2H,J=6.7Hz),4.59(t,2H,J=6.3Hz),3.71-3.70(m,4H),3.54-3.49(m,3H),2.86(t,4H,J=5.2Hz),2.52-2.39(m,8H)；LRMS(ES)m/z 635.5(M++1)。
實例356. 化合物21897：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.050g，0.085mmol)及三乙胺(0.036mL，0.255mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.024mL，0.170mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.055g，94.6%)。
[步驟2]化合物21897
將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.055g，0.080mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.057g，0.241mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.015g， 28.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.35(brs,2H),7.08(d,2H,J=8.2Hz),4.93(s,2H),3.73(t,4H,J=5.0Hz),3.49(brs,2H),2.78(t,4H,J=4.9Hz),2.57-2.44(m,8H),2.08(brs,2H),0.88(s,9H)；LRMS(ES)m/z 667.3(M++1)。
實例357. 化合物21898：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.174mmol)及三乙胺(0.073mL，0.522mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.049mL，0.348mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.105g，90.0%)。
[步驟2]化合物21898
將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.149mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.107g，0.447mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到標題化合物，其藉由再次管柱層析來純化及濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.004g，4.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),7.77(d,1H,J=9.4Hz),7.70(t,1H,J=7.6Hz),7.36-7.32(m,2H),7.13-7.11(m,2H),4.94(s,2H),4.71-4.57(m,4H),3.72-3.53(m,7H),2.80-2.35(m,12H)；LRMS(ES)m/z 653.3(M++1)。
實例358. 化合物21899：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、1-乙基哌嗪(0.420mL，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(2mL)及二乙醚(20mL)稀釋且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.360g，57.3%)。
[步驟2]4-((N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.360g，0.946mmol)及氫化鈉(60.00%，0.042g，1.041mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.257g，1.041mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基) 甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.397g，76.8%)。
[步驟3]N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.397g，0.726mmol)及單水合肼(0.706mL，14.525mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌3小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.297g，74.8%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.274mmol)及三乙胺(0.076mL，0.549mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.302mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機 層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.167g，97.4%)。
[步驟5]化合物21899
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.167g，0.267mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.191g，0.802mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.064g，39.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.33(d,2H,J=8.4Hz),7.10-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.73(t,4H,J=5.0Hz),2.80-2.64(m,14H),1.24-1.23(m,3H)；LRMS(ES)m/z 607.1(M++1)。
實例359. 化合物21900：N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、1-苯甲基哌嗪(0.582g，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(20mL)稀釋且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.618g，84.6%)。
[步驟2]4-((N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.618g，1.396mmol)及氫化鈉(60.00%，0.061g，1.536mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.379g，1.536mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲 醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.761g，89.5%)。
[步驟3]N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.400g，0.657mmol)及單水合肼(0.639mL，13.142mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，且接著在100℃下攪拌3小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，75.0%)。
[步驟4]N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.246mmol)及三乙胺(0.069mL，0.493mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.271mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之 有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.172g，101.6%)。
[步驟5]化合物21900
將N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.172g，0.250mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.179g，0.751mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到標題化合物，其藉由再次管柱層析來純化及濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.070g，41.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.67(t,1H,J=7.7Hz),7.34-7.33(m,7H),7.08-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.72(t,4H,J=4.9Hz),3.56-3.50(m,4H),2.79(t,4H,J=5.0Hz),2.52-2.49(m,8H)；LRMS(ES)m/z 669.2(M++1)。
實例360. 化合物21901：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-氟-4-((N-(4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯
將4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.250g，0.450mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.325g，4.504mmol)及碳酸鉀(1.245g，9.008mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在110℃下在微波下加熱20分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺橙色固體狀之3-氟-4-((N-(4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.247g，90.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯
將3-氟-4-((N-(4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.247g，0.408mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟化二乙基胺基 硫(DAST，0.059mL，0.449mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。3-氟-4-((N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯不經進一步純化即使用(0.167g，67.4%，淺黃色固體)。
[步驟3]N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-氟-4-((N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.167g，0.278mmol)及單水合肼(0.270mL，5.561mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌3小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.155g，82.1%，白色固體)。
[步驟4]化合物21901
將N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.140g，0.236mmol)及三乙胺(0.066mL，0.472mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在 室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.260mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.021g，13.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=7.5Hz),7.76(d,1H,J=10.8Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.35(d,2H,J=7.5Hz),7.09-6.80(m,3H),4.93(s,2H),3.73(s,4H),3.52(brs,2H),2.79(s,4H),2.62-2.43(m,10H),1.37(d,6H,J=21.4Hz)；LRMS(ES)m/z 653.1(M++1)。
實例361. 化合物21902：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.540mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.138g，0.595mmol)及碳酸銫(0.264g，0.811mmol)於乙腈(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小時，在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，65.6%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((1,1-二氧離子基-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，0.355mmol)及單水合肼(0.345mL，7.093mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌3小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.208g，97.7%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.166mmol)及三乙胺(0.046mL，0.333mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫 下與2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.183mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.122g，108.0%，白色固體)。
[步驟4]化合物21902
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.122g，0.180mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.129g，0.539mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至100%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.050g，42.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.3Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.38-7.31(m,2H),7.10-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.72(s,4H),3.53-3.51(m,2H),2.99 (q,2H,J=9.6Hz),2.80-2.73(m,8H),2.50(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 661.1(M++1)。
實例362. 化合物21905：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將氧雜環丁烷-3-酮(1.172mL，20.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.470g，24.000mmol)於1,2-二氯乙烷(80mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(6.782g，32.000mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.840g，99.9%)。
[步驟2]2,2,2-三氟乙酸1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪
將在室溫下製備之4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.840g，19.974mmol)及三氟乙酸(15.295mL，199.736mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(2,2,2-三氟乙酸1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪，5.110g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟3]4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將2,2,2-三氟乙酸1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪(0.256g，1.000mmol)及三乙胺(0.418mL，3.000mmol)於二乙醚(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與異氰酸酯基苯(0.217mL，2.000mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.155g，59.3%)。
[步驟4]6-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.155g，0.593mmol)及氫化鈉(60.00%，0.028g，0.712mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.136g，0.593mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之6-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.055g，22.5%)。
[步驟5]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將6-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.055g，0.133mmol)及單水合肼(0.130mL，2.665mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在75℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺，0.054g，98.7%，白色固體)。
[步驟6]化合物21905
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.054g，0.132mmol)、三乙胺(0.055mL，0.395mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.395mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(2mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯 胺(0.041g，65.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.3,0.9Hz),8.34(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.62(d,1H,J=8.2Hz),7.37-7.27(m,2H),7.19-7.15(m,2H),7.12(t,1H,J=7.5Hz),6.95(t,1H,J=51,7Hz),5.13(s,2H),4.69-4.61(m,4H),3.40(brs,5H),2.25(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 471.4(M++1)。
實例363. 化合物21910：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-((((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將(3s,5s,7s)-金剛烷-1-胺-鹽酸鹽(2.000g，10.689mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.905g，11.758mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.585mL，32.067mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-((((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.385g，40.8%)。
[步驟2]4-((N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之4-((((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.575mmol)、嗎啉(0.143mL，1.654mmol)、三光 氣(0.234g，0.788mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.646mL，9.452mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.659g，97.1%)。
[步驟3]N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將4-((N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.659g，1.530mmol)及單水合肼(0.744mL，15.300mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.587g，89.1%)。
[步驟4]N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.268g，0.623mmol)及三乙胺(0.174mL，1.246mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.623mmol)混合，在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.275g，86.8%)。
[步驟5]化合物21910
將N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.268g，0.528mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.189g，0.791mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.038g，14.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.77(m,2H),7.50(t,1H,J=7.6Hz),6.94(t,1H,J=51.7Hz),4.19(s,2H),3.41(q,4H,J=10.2, 7.6Hz),3.23(s,4H),2.14(s,3H),1.96-1.91(m,6H),1.78-1.55(m,6H)；LRMS(ES)m/z 491.0(M++1)。
實例364. 化合物21914：N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.428g，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.338g，56.9%)。
[步驟2]化合物21914
將N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.030g，0.083mmol)及氫化鈉(60.00%，0.004g，0.092mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.028 g，0.092mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.007g，14.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),7.12-6.80(m,3H),5.32(s,2H),3.95-3.71(m,6H),3.61(t,4H,J=12.0Hz),2.79(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 586.2(M++1)。
實例365. 化合物21915：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(0.474g，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固 體狀之N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.545g，88.4%)。
[步驟2]化合物21915
將N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.050g，0.134mmol)及氫化鈉(60.00%，0.006g，0.147mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.045g，0.147mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.065g，81.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.7Hz),7.36-7.33(m,2H),7.12-6.80(m,3H),5.32(s,2H),3.73(t,4H,J=5.1Hz),3.64(brs,2H),2.91-2.89(m,2H),2.81(t,4H,J=5.0Hz),2.76(brs,2H)；LRMS(ES)m/z 600.3(M++1)。
實例366. 化合物21916：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1- 二氧化物
將N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、4,4-二氟哌啶(0.400g，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.446g，69.7%)。
[步驟2]化合物21916
將N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.030g，0.077mmol)及氫化鈉(60.00%，0.003g，0.085mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.026g，0.085mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.038g，80.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.34(d,2H,J=8.2Hz),7.11-6.81(m,3H),5.32(s,2H),3.73(t,4H,J=5.0Hz),3.54(s,2H),2.79(t,4H,J=4.8Hz),2.54(s,4H),2.07-1.98(m,4H)；LRMS(ES)m/z 614.3(M++1)。
實例367. 化合物21917：(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](R)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.377g，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之(R)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.384g，61.1%)。
[步驟2]化合物21917
將(R)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.030g，0.079mmol)及氫化鈉(60.00%，0.003g，0.087mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.027g，0.087mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.013g，27.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.33(d,2H,J=8.4Hz),7.09-6.80(m,3H),5.32(s,2H),3.73(t,4H,J=5.0Hz),3.59(q,2H,J=16.7Hz),2.97-2.96(m,1H),2.78(t,5H,J=5.1Hz),2.66-2.58(m,2H),2.49-2.48(m,1H),2.32(s,6H),2.07-2.03(m,1H),1.85-1.82(m,1H)；LRMS(ES)m/z 607.1(M++1)。
實例368. 化合物21918：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、嗎啉(0.286mL，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小 時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.450g，77.1%)。
[步驟2]化合物21918
將N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.030g，0.085mmol)及氫化鈉(60.00%，0.004g，0.093mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.029g，0.093mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.022g，44.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.78-7.75(m,1H),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.36-7.34(m,2H),7.08-6.81(m,3H),5.32(s,2H),3.73-3.69(m,8H),3.49(s,2H),2.85-2.80(m,4H),2.44(s,4H)；LRMS(ES)m/z 580.2(M++1)。
實例369. 化合物21919：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、哌啶(0.326mL，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.371g，63.9%)。
[步驟2]化合物21919
將N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.030g，0.085mmol)及氫化鈉(60.00%，0.004g，0.094mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.029g，0.094mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.018g，36.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78-7.42(m,3H),7.27(d,2H,J=8.5Hz),7.23(d,2H,J=8.7Hz),4.91 (s,2H),3.56-3.55(m,4H),3.37(s,2H),2.88-2.87(m,4H),2.27(brs,4H),1.48-1.45(m,4H),1.37-1.36(m,2H)；LRMS(ES)m/z 578.3(M++1)。
實例370. 化合物21924：N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-硝基酚(1.000g，7.189mmol)、4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.736g，8.626mmol)及三苯膦三苯膦(2.263g，8.626mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液在室溫下與偶氮基二羧酸二異丙酯(DIAD，1.698mL，8.626mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.560g，67.3%)。
[步驟2]4-(4-胺基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.560g，4.839mmol)於乙醇(100mL)中之溶液在室溫下緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(200mg)，在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌18小時，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之4-(4-胺基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.420g，100.4%)。
[步驟3]4-(4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(4-胺基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.420g，4.857mmol)及氫化鈉(60.00%，0.204g，5.100mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.260g，5.100mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色油狀物之4-(4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.810g，81.3%)。
[步驟4]4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.810g，3.947mmol)、三光氣(0.586g，1.974mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.438mL，19.737mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.587g，4.342mmol)混合且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色固體狀之4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.935g，38.2%)。
[步驟5]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.935g，1.509mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與鹽酸(4.00M溶液，1.132mL，4.526mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時，且在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(20mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.662g，78.9%)。
[步驟6]4-((N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下向4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.540mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.094mL，0.540mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加苯甲醛(0.082mL，0.809mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.229g，1.079mmol)處理，再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉 由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.329g，100.0%)。
[步驟7]N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.329g，0.540mmol)及單水合肼(0.525mL，10.792mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.246g，74.8%，白色固體)。
[步驟8]化合物21924
將N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.328mmol)及三乙胺(0.137mL，0.984mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.061mL，0.492mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真 空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.117g，53.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.37-7.30(m,5H),7.06-6.80(m,5H),4.87(s,2H),4.33(brs,1H),3.73(t,4H,J=4.9Hz),3.61(brs,2H),2.79(t,6H,J=5.0Hz),2.40(brs,2H),2.12-2.07(m,2H),1.90-1.87(m,2H)；LRMS(ES)m/z 670.0(M++1)。
實例371. 化合物21925：N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.303mmol)、(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.416g，6.606mmol)及碳酸鉀(1.369g，9.909mmol)於乙腈(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(15mL)洗滌且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.580 g，99.5%)。
[步驟2](3R,5S)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.000g，4.161mmol)及氫化鈉(60.00%，0.183g，4.577mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.131g，4.577mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之(3R,5S)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.980g，73.6%)。
[步驟3]4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之(3R,5S)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.980g，3.061mmol)及鹽酸(4.00M溶液，2.296mL，9.184mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在 減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.730g，96.9%)。
[步驟4]4-((N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下將苯甲醛(0.078mL，0.772mmol)添加至4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.514mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。反應混合物在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.218g，1.029mmol)處理且再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.279g，85.2%)。
[步驟5]N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.279g，0.438mmol)及單水合肼(0.426mL，8.763mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.249g，89.2%，白色固體)。
[步驟6]N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.314mmol)及三乙胺(0.131mL，0.942mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.471mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.117g，52.1%)。
[步驟7]化合物21925
將N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.140mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.100g，0.420mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.069g，70.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77-7.71(m,2H),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.35-7.20(m,9H),4.89(s,2H),3.67(s,2H),3.56(s,4H),3.39(s,2H),2.84(s,4H),2.64-2.62(m,2H),2.53-2.51(m,2H),1.80-1.77(m,2H),0.85(d,6H,J=6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 697.4(M++1)。
實例372. 化合物21926：N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1](3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苯甲酯
將(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(10.000g，87.573mmol)及三乙胺(18.309mL，131.360mmol)於二氯甲烷(300mL)中之溶液在0℃下與氯甲酸苯甲酯(13.752mL，96.331mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將飽和碳酸氫鉀水溶液添加至反應混合物中隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苯甲酯不經進一步純化即使用(11.000g，50.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟2](2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲1-(第三丁酯)
將在室溫下製備之(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苯甲酯(11.000g，44.296mmol)、二碳酸二第三丁酯(10.634g，48.725mmol)及三乙胺(9.261mL，66.444mmol)於二氯甲烷(300mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色油狀物之(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲1-(第三丁酯)(6.350g，41.2%)。
[步驟3](2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲1-(第三丁酯)(6.350g，18.224mmol)於乙醇(150mL)中之經攪拌溶液在室溫下緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(1g)。將反應混合物在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下再攪拌17小時，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯不經進一步純化即使用 (3.820g，97.8%，黃色油狀物)。
[步驟4](2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.303mmol)、(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.062g，4.954mmol)及碳酸鉀(1.369g，9.909mmol)在室溫下混合於乙腈(20mL)中，且接著在相同溫度下攪拌17小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.950g，99.6%)。
[步驟5](2S,6R)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.450g，3.017mmol)及氫化鈉(60.00%，0.133g，3.319mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.820g，3.319mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將水 添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈黃色固體狀之(2S,6R)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.950g，99.9%)。
[步驟6]4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將(2S,6R)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.950g，3.015mmol)及鹽酸(4.00M溶液，3.769mL，15.075mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時，且接著在相同溫度下再攪拌17小時，且在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(20mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.650g，93.9%)。
[步驟7]4-((N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g， 0.514mmol)、(溴甲基)苯(0.067mL，0.566mmol)及碳酸鉀(0.213g，1.543mmol)於乙腈(5mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.120g，36.6%)。
[步驟8]N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.120g，0.188mmol)及單水合肼(0.183mL，3.769mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.122g，101.7%，淺黃色固體)。
[步驟9]化合物21926
將2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.259mmol)添加至N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，0.173mmol)及三乙胺(0.072mL，0.518mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，在室溫下混合，將反應混合物在回流下加熱17小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.038g，31.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.37-7.30(m,5H),7.06-6.80(m,5H),4.87(s,2H),4.33(brs,1H),3.73(t,4H,J=4.9Hz),3.61(brs,2H),2.79(t,6H,J=5.0Hz),2.40(brs,2H),2.12-2.07(m,2H),1.90-1.87(m,2H)；LRMS(ES)m/z 670.0(M++1)。
實例373. 化合物21929：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.934g，3.779mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.197mL，6.870mmol)於乙腈(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液 洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈橙色固體狀之4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.943g，88.1%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下將三光氣(0.449g，1.513mmol)添加至4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.943g，3.025mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.162mL，18.151mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，且將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物在室溫下用嗎啉(0.275mL，3.177mmol)處理且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈無色油狀物之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.802g，62.4%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.802g，1.887mmol)及單水合肼(0.917mL，18.869mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及 水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.687g，85.7%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.321g，0.756mmol)及三乙胺(0.211mL，1.511mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.094mL，0.756mmol)混合，在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.287g，75.5%)。
[步驟5]化合物21929
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.034g，0.068mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.024g，0.101mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水 層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.006g，18.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(d,1H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=10.0Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.21(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.12(t,1H,J=8.6Hz),7.08-6.78(m,2H),4.93(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.27(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 485.0(M++1)。
實例374. 化合物21930：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.321g，0.756mmol)及三乙胺(0.211mL，1.511mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.107mL，0.756mmol)混合，在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.286g，72.7%)。
[步驟2]化合物21930
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.321g，0.616mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.220g，0.924mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.121g，38.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(d,1H,J=8.0Hz),7.82-7.69(m,2H),7.22(dd,1H,J=6.4,2.3Hz),7.12(t,1H,J=8.4Hz),7.01(ddd,1H,J=8.6,4.2,2.1Hz),4.93(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 503.1(M++1)。
實例375. 化合物21931：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.268g，0.623mmol)及三乙胺(0.174mL，1.246mmol)於二氯 甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.088mL，0.623mmol)混合，在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.258g，78.6%)。
[步驟2]化合物21931
將N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.268g，0.510mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0,182g，0.764mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.124g，47.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(dd,2H,J=13.6,8.9Hz),7.51(t,1H,J=7.6Hz),4.20(s,2H),3.42(s,4H),3.24(s,4H),2.14(s,3H),1.94(s,6H),1.75-1.62(m,6H)；LRMS(ES)m/z 509.4(M++1)。
實例376. 化合物21932：N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]4-(((((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲胺(1.500g，9.076mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.466g，9.983mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.162mL，18.151mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-(((((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.474g，82.3%)。
[步驟2]4-((N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下將三光氣(0.224g，0.754mmol)添加至4-(((((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.509mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.577mL，9.052mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，且將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用嗎啉(0.137mL，1.584mmol)處理且在室溫下再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.559g，83.3%)。
[步驟3]N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將4-((N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.559g，1.257mmol)及單水合肼(0.611mL，12.566mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.475g，85.1%)。
[步驟4]N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.313g，0.703mmol)及三乙胺(0.196mL，1,406mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.087mL，0.703mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙 醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.274g，74.6%)。
[步驟5]化合物21932
將N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.313g，0.598mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.214g，0.897mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.096g，31.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.0Hz),7.83(d,1H,J=10.0Hz),7.41(t,1H,J=7.6Hz),6.94(t,1H,J=51.7Hz),4.58(s,2H),3.72(t,4H,J=4.6Hz),3.33(t,4H,J=4.6Hz),2.96(s,2H),2.00(s,3H),1.74(d,3H,J=12.5Hz),1.64(d,3H,J=12.7Hz),1.53(d,6H,J=2.7Hz)；LRMS(ES)m/z 505.0(M++1)。
實例377. 化合物21933：N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.313g，0.703mmol)及三乙胺(0.196mL，1.406mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.099mL，0.703mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.251g，65.9%)。
[步驟2]化合物21933
將N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.313g，0.578mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.207g，0.867mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.105g，34.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.83(d,1H,J=9.9Hz),7.43(t,1H,J=7.6Hz),4.59(s,2H),3.72(t,4H,J=4.6Hz), 3.33(t,4H,J=4.5Hz),2.97(s,2H),2.01(s,3H),1.74(d,3H,J=12.5Hz),1.64(d,3H,J=12.3Hz),1.54(s,6H)；LRMS(ES)m/z 522.5(M++1)。
實例378. 化合物21934：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下將乙醛(0.034g，0.772mmol)添加至4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.514mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。反應混合物在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.218g，1.029mmol)處理且再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.094g，31.8%)。
[步驟2]N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.094g，0.164mmol)及單水合肼(0.159mL，3.271mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.090g，95.7%，白色固體)。
[步驟3]化合物21934
將N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.085g，0.148mmol)及三乙胺(0.062mL，0.444mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.222mmol)混合。將反應混合物在回流下加熱17小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫 代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.047g，50.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.36(d,2H,J=8.4Hz),7.07-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.80(s,2H),3.73-3.72(m,4H),3.12(d,2H,J=11.4Hz),3.01-3.00(m,2H),2.78-2.72(m,6H),2.18(t,2H,J=10.9Hz),1.32-1.26(m,3H),1.03(d,6H,J=6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 635.3(M++1)。
實例379. 化合物21935：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]4-((N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.514mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下添加乙醛(0.034g，0.772mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.218g，1.029mmol)處理且再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.159 g，53.8%)。
[步驟2]N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將4-((N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.159g，0.277mmol)及單水合肼(0.269mL，5.533mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.155g，97.5%，白色固體)。
[步驟3]化合物21935
將N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.261mmol)及三乙胺(0.109mL，0.783mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.391mmol)混合。將反應混合物在回流下加熱17小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮 物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.032g，19.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77-7.72(m,3H),7.28-7.22(m,4H),4.91(s,2H),3.57(s,4H),3.32(s,2H),2.85(s,4H),2.75-2.74(m,2H),2.56-2.54(m,4H),1.67(t,2H,J=10.5Hz),0.90(d,6H,J=6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 635.4(M++1)。
實例380. 化合物21936：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將1-氟-3-異氰酸酯基苯(0.453mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.292g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((3-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.541g，1.674mmol)及氫化鈉(60.00%，0.100g，2.510mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.422g， 1.841mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((3-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.317g，40.2%)。
[步驟3]4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將4-((3-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.317g，0.672mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.672mL，2.689mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.274g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.274g，0.672mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.059mL，1.008mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.214g，1.008mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到 呈淺黃色油狀物之4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，89.0%)。
[步驟5]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，0.599mmol)及單水合肼(0.582mL，11.977mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.115g，45.0%)。
[步驟6]化合物21936
將N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.115g，0.269mmol)、三乙胺(0.113mL，0.808mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.100mL，0.808mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.090g，68.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.4Hz),7.48(d,2H,J=8.4Hz),7.33-7.22(m,1H),7.10-6.74(m,4H),4.95(s,2H),4.68-4.50(m,4H),3.49(s,1H),3.39(s,4H),2.24(s,4H)；LRMS(ES)m/z 488.2(M++1)。
實例381. 化合物21937：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.431g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.292g，44.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.292g，0.595mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液， 0.595mL，2.382mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.253g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟3]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之3-氟-4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.253g，0.594mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.052mL，0.891mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.189g，0.891mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.264g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，0.593mmol)及單水合肼(0.576mL，11.853mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時， 且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.187g，70.9%)。
[步驟5]化合物21937
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.187g，0.420mmol)、三乙胺(0.176mL，1.259mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.157mL，1.259mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.040g，18.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.34-7.24(m,1H),7.07-6.78(m,4H),4.98(s,2H),4.72-4.47(m,4H),3.50(s,1H),3.39(s,4H),2.24(s,4H)；LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
實例382. 化合物21938：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((3-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.431g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之4-((3-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.229g，36.4%)。
[步驟2]6-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-((3-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.229g，0.485mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.485mL，1.939mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.198g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將在室溫下製備之6-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼 酸甲酯鹽酸鹽(0.198g，0.484mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.043mL，0.726mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.154g，0.726mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.207g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.207g，0.483mmol)及單水合肼(0.470mL，9.663mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.098g，47.4%)。
[步驟5]化合物21938
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.098g，0.229mmol)、三乙胺(0.096mL，0.686 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.085mL，0.686mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.033g，29.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.59(d,1H,J=8.1Hz),7.34-7.23(m,1H),7.14-6.74(m,4H),5.12(s,2H),4.76-4.50(m,4H),3.44(brs,5H),2.30(s,4H)；LRMS(ES)m/z 489.3(M++1)。
實例383. 化合物21939：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將在室溫下製備之1-氟-4-異氰酸酯基苯(0.450mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.292g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.373g，1.152mmol)及氫化鈉(60.00%，0.069g，1.728mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.290g，1.267mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((4-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.360g，66.2%)。
[步驟3]4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-((4-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.360g，0.763mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.763mL，3.054mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.311g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.311g，0.762mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.067mL， 1.144mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.242g，1.144mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.252g，77.2%)。
[步驟5]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.252g，0.590mmol)及單水合肼(0.573mL，11.790mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.159g，63.1%)。
[步驟6]化合物21939
將N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.159g，0.372mmol)、三乙胺(0.156mL，1.116mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.139mL，1.116mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4 mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.084g，46.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10-8.00(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.08-6.78(m,5H),4.90(s,2H),4.68-4.60(m,4H),3.49(s,1H),3.36(s,4H),2.22(s,4H)；LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
實例384. 化合物21940：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.431g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.337g，51.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.337g，0.689mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.689mL，2.756mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.293g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之3-氟-4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.293g，0.688mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.060mL，1.032mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.219g，1.032mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.306g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.306g，0.687mmol)及單水合肼(0.668mL，13.738mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.292g，95.4%)。
[步驟5]化合物21940
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.292g，0.655mmol)、三乙胺(0.274mL，1.966mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.244mL，1.966mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.110g，33.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,1H,J=8.0Hz),7.70-7.58(m,2H),7.05-6.66(m,5H),4.84(s,2H),4.59-4.48(m,4H),3.38(s, 1H),3.25(s,4H),2.11(s,4H)；LRMS(ES)m/z 506.2(M++1)。
實例385. 化合物21941：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.431g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((4-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.338g，53.6%)。
[步驟2]6-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-((4-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.338g，0.715mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.715mL，2.859mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.292g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將在室溫下製備之6-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.292g，0.714mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.063mL，1.071mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.227g，1.071mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.305g，99.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.305g，0.712mmol)及單水合肼(0.692mL，14.237mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.133g，43.6%)。
[步驟5]化合物21941
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.133g，0.310mmol)、三乙胺(0.130mL，0.931mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.116mL，0.931mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.057g，37.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(s,1H),8.35(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.61(d,1H,J=8.2Hz),7.21-7.12(m,2H),7.10-6.76(m,3H),5.07(s,2H),4.70-4.62(m,4H),3.56(s,1H),3.42(s,4H),2.32(s,4H)；LRMS(ES)m/z 489.3(M++1)。
實例386. 化合物21942：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((3-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將在室溫下製備之1-氯-3-異氰酸酯基苯(0.488mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之 溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((3-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.358g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((3-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((3-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.462g，1.360mmol)及氫化鈉(60.00%，0.082g，2.040mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.343g，1.496mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((3-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.325g，49.0%)。
[步驟3]4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將4-((3-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.325g，0.666mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.666mL，2.664mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.282g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基) 苯甲酸甲酯
將4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.282g，0.665mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.058mL，0.997mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.211g，0.997mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.293g，99.4%)。
[步驟5]N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.293g，0.660mmol)及單水合肼(0.642mL，13.200mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.158g，53.8%)。
[步驟6]化合物21942
將N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.158g，0.355mmol)、三乙胺(0.149mL，1.066mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.132mL，1.066mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.060g，33.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=7.9Hz),7.48(d,2H,J=7.9Hz),7.24(t,1H,J=8.0Hz),7.14-6.74(m,4H),4.94(s,2H),4.69-4.55(m,4H),3.49(s,1H),3.37(s,4H),2.23(s,4H)；LRMS(ES)m/z 504.2(M++1)。
實例387. 化合物21943：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((3-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((3-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.453g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362 g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((3-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.391g，58.0%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將4-((3-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.391g，0.773mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.773mL，3.093mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.341g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟3]4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.341g，0.771mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.068mL，1.156mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.245g，1.156mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之 有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.355g，99.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.355g，0.769mmol)及單水合肼(0.747mL，15.371mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.307g，86.4%)。
[步驟5]化合物21943
將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.307g，0.664mmol)、三乙胺(0.278mL，1.991mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.248mL，1.991mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N- (3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.085g，24.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,1H,J=8.0Hz),7.69(d,1H,J=10.1Hz),7.59(t,1H,J=7.6Hz),7.17(t,1H,J=7.9Hz),7.07-7.00(m,2H),6.98-6.68(m,2H),4.88(s,2H),4.59-4.45(m,4H),3.43-3.32(m,1H),3.27(s,4H),2.12(s,4H)；LRMS(ES)m/z 522.2(M++1)。
實例388. 化合物21944：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((3-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪 -1-甲酸第三丁酯
將4-((3-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.453g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((3-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.353g，54.2%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
將4-((3-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.353g，0.723mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶 液，0.723mL，2.891mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.307g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.307g，0.722mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.063mL，1.083mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.229g，1.083mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時以終止反應。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.320g，99.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.320g，0.719mmol)及單水合肼(0.699mL，14.385mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將 濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈橙色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.098g，30.7%)。
[步驟5]化合物21944
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.098g，0.221mmol)、三乙胺(0.092mL，0.662mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.082mL，0.662mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.021g，18.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.58(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.25(t,1H,J=8.1Hz),7.18(t,1H,J=2.1Hz),7.11-6.80(m,3H),5.10(s,2H),4.69-4.56(m,4H),3.49(s,1H),3.38(s,4H),2.25(s,4H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實例389. 化合物21945：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將在室溫下製備之1-氯-4-異氰酸酯基苯(0.614g，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.358g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((4-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.356g，1.046mmol)及氫化鈉(60.00%，0.063g，1.569mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，1.151mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((4-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.279g，54.7%)。
[步驟3]4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-((4-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.279g，0.572mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.572mL，2.287mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相 同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.242g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.242g，0.570mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.050mL，0.855mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.181g，0.855mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，81.9%)。
[步驟5]N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，0.466mmol)及單水合肼(0.453mL，9.326mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物 純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.090g，43.2%)。
[步驟6]化合物21945
將N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.090g，0.202mmol)、三乙胺(0.084mL，0.605mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.075mL，0.605mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.039g，38.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,2H,J=7.9Hz),7.37(d,2H,J=7.9Hz),7.19(t,2H,J=4.3Hz),7.04-6.58(m,3H),4.83(s,2H),4.61-4.53(m,4H),3.44(s,1H),3.31(s,4H),2.18(s,4H)；LRMS(ES)m/z 504.3(M++1)。
實例390. 化合物21946：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((4-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.453g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((4-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.347g，51.4%)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-((4-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.347g，0.685mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.685mL，2.739mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.302g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟3]4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟 苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.302g，0.683mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.060mL，1.024mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.217g，1.024mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.315g，99.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.315g，0.682mmol)及單水合肼(0.663mL，13.639mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.283g，89.7%)。
[步驟5]化合物21946
將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.283g，0.612mmol)、三乙胺(0.256mL，1.835 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.228mL，1.835mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.099g，31.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.67(d,1H,J=10.0Hz),7.60(t,1H,J=7.6Hz),7.19(s,1H),7.01-6.66(m,3H),4.86(s,2H),4.59-4.49(m,4H),3.40(s,1H),3.27(s,4H),2.13(s,4H)；LRMS(ES)m/z 522.2(M++1)。
實例391. 化合物21947：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((4-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.453g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((4-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.287g， 44.0%)。
[步驟2]6-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-((4-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.287g，0.586mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.586mL，2.345mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.249g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將在室溫下製備之6-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.249g，0.585mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.051mL，0.878mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.186g，0.878mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.260g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷- 3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.260g，0.584mmol)及單水合肼(0.568mL，11.687mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.121g，46.3%)。
[步驟5]化合物21947
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.121g，0.271mmol)、三乙胺(0.113mL，0.813mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.101mL，0.813mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.030g，21.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.15(d,1H,J=2.1Hz),8.27(dd, 1H,J=8.1,2.3Hz),7.50(d,1H,J=8.2Hz),7.20(d,2H,J=7.0Hz),7.03(d,2H,J=8.3Hz),6.87(t,1H,J=51.6Hz),5.01(s,2H),4.62-4.54(m,4H),3.34(brs,5H),2.23(s,4H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實例392. 化合物21948：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將在室溫下製備之1-異氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.514mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.340g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.527g，1.572mmol)及氫化鈉(60.00%，0.094g，2.358mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.396g，1.729mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.582g，76.6%)。
[步驟3]4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.582g，1.204mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，1.204mL，4.814mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.505g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.505g，1.203mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.106mL，1.804mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.382g，1.804mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，83.8%)。
[步驟5]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.008mmol)及單水合肼(0.980mL，20.159mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.308g，69.5%)。
[步驟6]化合物21948
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.308g，0.700mmol)、三乙胺(0.293mL，2.100mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.261mL，2.100mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.058g，16.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.91(m,2H),7.40(d,2H,J=8.0Hz),7.12(t,1H,J=8.2Hz),7.00-6.67(m,1H),6.57(t,2H,J=7.6 Hz),6.52-6.48(m,1H),4.85(s,2H),4.59-4.48(m,4H),3.68(d,3H,J=1.6Hz),3.38(s,1H),3.29(s,4H),2.13(s,4H)；LRMS(ES)m/z 500.3(M++1)。
實例393. 化合物21949：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.447g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.397g，59.5%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.397g，0.792mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.792mL，3.169mmol)於二氯甲烷(4mL)中 之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.346g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟3]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.346g，0.790mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.069mL，1.185mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.251g，1.185mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.361g，99.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.361g，0.789mmol)及單水合肼(0.767mL，15.781mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶 劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.354g，98.1%)。
[步驟5]化合物21949
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.393g，0.859mmol)、三乙胺(0.359mL，2.576mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.320mL，2.576mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.106g，23.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,1H,J=8.0Hz),7.67(d,1H,J=10.1Hz),7.59(t,1H,J=7.7Hz),7.17-7.05(m,1H),7.01-6.68(m,1H),6.63-6.54(m,3H),4.89(s,2H),4.58-4.44(m,4H),3.69(d,3H,J=1.7Hz),3.41-3.31(m,1H),3.32-3.13(m,4H),2.26-1.95(m,4H)；LRMS(ES)m/z 518.3(M++1)。
實例394. 化合物21950：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基) 哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.447g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.315g，48.8%)。
[步驟2]6-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.315g，0.650mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.650mL，2.600mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.273g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將在室溫下製備之6-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.273g，0.649mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.057mL，0.973mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.206g，0.973mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.285g，99.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.285g，0.647mmol)及單水合肼(0.629mL，12.940mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈橙色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.183g，64.1%)。
[步驟5]化合物21950
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁 烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.183g，0.415mmol)、三乙胺(0.174mL，1.245mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.155mL，1.245mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.072g，34.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.15(s,1H),8.25(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.51(d,1H,J=8.2Hz),7.22-7.09(m,1H),7.03-6.70(m,1H),6.69-6.53(m,3H),5.03(s,2H),4.61-4.52(m,4H),3.70(d,3H,J=1.5Hz),3.42(s,1H),3.33(s,4H),2.18(s,4H)；LRMS(ES)m/z 501.2(M++1)。
實例395. 化合物21951：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將在室溫下製備之1-異氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.514mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.340g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.420g，1.253mmol)及氫化鈉(60.00%，0.075g，1.879mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.316g，1.378mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.440g，72.7%)。
[步驟3]4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.440g，0.910mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.910mL，3.640mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.381g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基) 苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.381g，0.907mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.080mL，1.361mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.288g，1.361mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，95.4%)。
[步驟5]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，0.865mmol)及單水合肼(0.840mL，17.292mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.147g，38.8%)。
[步驟6]化合物21951
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基) 哌嗪-1-甲醯胺(0.147g，0.335mmol)、三乙胺(0.140mL，1.006mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.125mL，1.006mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.088g，52.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.90(m,2H),7.37(d,2H,J=7.9Hz),7.00-6.67(m,5H),4.78(s,2H),4.58-4.47(m,4H),3.71(d,3H,J=1.5Hz),3.37(s,1H),3.25(s,4H),2.13-2.06(m,4H)；LRMS(ES)m/z 500.5(M++1)。
實例396. 化合物21952：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.447g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((2-氟-4- (甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.333g，49.9%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.333g，0.665mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.665mL，2.658mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.290g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟3]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.290g，0.662mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.058mL，0.993mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.211g，0.993mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.302 g，99.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.302g，0.660mmol)及單水合肼(0.642mL，13.202mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.109g，36.2%)。
[步驟5]化合物21952
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.109g，0.239mmol)、三乙胺(0.100mL，0.717mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.089mL，0.717mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.071g，57.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.68-7.57(m,2H),7.01-6.66(m,5H),4.82(s,2H),4.58-4.48(m,4H),3.71(d,3H,J=1.5Hz),3.38(s,1H),3.25(s,4H),2.10(s,4H)；LRMS(ES)m/z 518.4(M++1)。
實例397. 化合物21953：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.447g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺棕色油狀物之4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.320g，49.5%)。
[步驟2]6-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(4-甲氧基 苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.320g，0.660mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，0.660mL，2.641mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.277g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將在室溫下製備之6-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.277g，0.658mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.058mL，0.987mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.209g，0.987mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.289g，99.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
將6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.289g，0.656mmol)及單水合肼(0.638mL，13.121 mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈橙色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.174g，60.3%)。
[步驟5]化合物21953
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.174g，0.396mmol)、三乙胺(0.165mL，1.187mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.148mL，1.187mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.062g，31.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,1H,J=2.4Hz),8.33(dd,1H,J=8.2,2.1Hz),7.63(d,1H,J=8.2Hz),7.16-6.73(m,5H),5.06(s,2H),4.68-4.60(m,4H),3.79(d,3H,J=1.7Hz),3.49(s,1H),3.37(s,4H),2.24(s,4H)；LRMS(ES)m/z 501.3(M++1)。
實例398. 化合物21954：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-(苯基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將在室溫下製備之異氰酸酯基苯(0.435mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-(苯基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.220g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-(苯基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.577g，1.889mmol)及氫化鈉(60.00%，0.113g，2.834mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.476g，2.078mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.671g，78.3%)。
[步驟3]4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將在室溫下製備之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.671g，1.479mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，1.479mL，5.918mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度 下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.576g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.576g，1.477mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.130mL，2.216mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.470g，2.216mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.535g，88.4%)。
[步驟5]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.535g，1.307mmol)及單水合肼(1.270mL，26.130mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得 到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.344g，64.2%)。
[步驟6]化合物21954
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.344g，0.839mmol)、三乙胺(0.351mL，2.518mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.313mL，2.518mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.110g，27.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(d,2H,J=7.9Hz),7.39(d,2H,J=7.9Hz),7.25-7.17(m,2H),7.05(t,1H,J=7.5Hz),6.99-6.67(m,3H),4.86(s,2H),4.58-4.48(m,4H),3.38(s,1H),3.27(s,4H),2.11(s,4H)；LRMS(ES)m/z 470.3(M++1)。
實例399. 化合物21955：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺 [步驟1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-(苯基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.610g，1.998mmol)及氫化鈉(60.00%，0.120g，2.996mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g，2.197mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.699g，74.2%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.699g，1.482mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二烷溶液，1.482mL，5.929mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.604g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]3-氟-4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將在室溫下製備之3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.604g，1.481mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.130mL，2.221mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.471g，2.221mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶 液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.632g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
將3-氟-4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.632g，1.478mmol)及單水合肼(1.437mL，29.569mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.623g，98.5%)。
[步驟5]化合物21955
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.623g，1.457mmol)、三乙胺(0.609mL，4.371mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.543mL，4.371mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃 取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.195g，27.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.66(d,1H,J=10.0Hz),7.61(t,1H,J=7.6Hz),7.28-7.17(m,2H),7.12-6.98(m,3H),6.84(t,1H,J=51.7Hz),4.90(s,2H),4.59-4.50(m,4H),3.40(s,1H),3.28(s,4H),2.12(s,4H)；LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
實例400. 化合物21956：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)脲 [步驟1]3-氟-4-甲基苯并醯肼
將3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(10.000g，59.464mmol)及單水合肼(28.900mL，594.636mmol)在室溫下混合於乙醇(150mL)中，且接著在100℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，80g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-甲基苯并醯肼(9.600g，96.0%)。
[步驟2](2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-二唑
將3-氟-4-甲基苯并醯肼(9.600g，52.689mmol)、咪唑(10.761g，158.068mmol)及2,2-二氟乙酸酐(19.651mL，158.068mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(200mL)中，且接著在50℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-二唑，11.900g，99.0%，白色固體)。
[步驟3]2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑
將在室溫下製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-二唑(11.900g，52.154mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(NBS，9.747g，54.762mmol)及偶氮二異丁腈(AIBN，0.428g，2.608mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液在回流下加熱18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，120g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(11.946g，74.6%)。
[步驟4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺
將在室溫下製備之2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(6.000g，19.540mmol)、苯胺(1.784mL，19.540mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.807mL，39.079mmol)於乙腈(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(4.939g，79.2%)。
[步驟5]3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
在0℃下將三光氣(0.251g，0.846mmol)添加至N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(0.540g，1.691mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.767mL，10.148mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物在室溫下用2-氯乙-1-胺鹽酸鹽(0.196g，1.691mmol)處理，且再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.712g，99.1%)。
[步驟6]化合物21956
將3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.030g，0.071mmol)、吡咯啶(0.005g，0.074mmol)及三乙胺(0.020mL，0.141mmol)在室溫下混合於乙腈(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)脲(0.018g，55.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=9.9,1.6Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.46-7.30(m,3H),7.23-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.25(s,1H),5.04(s,2H),3.62(s,2H),3.44-2.49(m,6H),2.04(s,4H)；LRMS(ES)m/z 460.0(M++1)。
實例401. 化合物21957：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲
將3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.118mmol)、哌啶(0.013mL，0.129mmol)及三乙胺(0.033mL，0.235mmol)在室溫下混合於乙腈(2mL)中，且接 著在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲(0.031g，55.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.62(dd,2H,J=8.8,6.6Hz),7.31(t,2H,J=7.5Hz),7.23(t,1H,J=7.3Hz),7.10(d,2H,J=7.6Hz),6.84(t,1H,J=51.7Hz),5.14(s,1H),4.97(s,2H),3.24-3.16(m,2H),2.27(s,2H),2.18(s,4H),1.22(s,6H)；LRMS(ES)m/z 474.1(M++1)。
實例402. 化合物21958：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.118mmol)、1-甲基哌嗪(0.014mL，0.129mmol)及三乙胺(0.033mL，0.235mmol)在室溫下混合於乙腈(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.029g，50.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.0Hz),7.77-7.67(m,2H),7.41(t,2H,J=7.7Hz),7.37-7.30(m,1H),7.22-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J=51.5Hz),5.12(s,1H),5.06(s,2H),3.31(q,2H,J=5.7Hz),2.77-1.69(m,13H)；LRMS(ES)m/z 489.1(M++1)。
實例403. 化合物21970：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將在室溫下製備之N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.250g，0.750mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.242g，0.788mmol)及氫化鈉(60.00%，0.032g，0.788mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.208g，49.6%)。
[步驟2]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.358mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(0.096g，0.429mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.012g，0.018mmol)及碳酸銫(0.349g，1.073mmol)於1,4-二烷(3mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.159g，77.3%)。
[步驟3]化合物21970
N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.261mmol)於甲醇(5mL)/四氫呋喃(1mL)中之溶液緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(20mg)，且在室溫下攪拌6小時。將反應混合物在40℃下在氫氣氛圍(H2氣球)下再攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由 管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.040g，26.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.28-7.27(m,2H),7.10-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.72-3.70(m,4H),3.47(brs,2H),2.81-2.69(m,10H),2.41(brs,2H),1.98(d,2H,J=13.4Hz)；LRMS(ES)m/z 578.1(M++1)。
實例404. 化合物21971：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯
將4-硝基酚(2.000g，14.377mmol)、1,2-二溴乙烷(2.478mL，28.754mmol)及碳酸鉀(5.961g，43.131mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(1.130g，32.1%)。
[步驟2]1-乙基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪
將1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(0.500g，2.032mmol)、乙基哌嗪 (0.284mL，2.235mmol)及碳酸鉀(0.421g，3.048mmol)於乙腈(20mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。1-乙基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪不經進一步純化即使用(0.570g，100.4%，黃色油狀物)。
[步驟3]4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺
1-乙基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪(0.570g，2.041mmol)於甲醇(10mL)中之溶液在室溫下緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(80mg)，在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌18小時，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺不經進一步純化即使用(0.501g，98.5%，紅色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺
將4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺(0.250g，1.003mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.308g，1.003mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.524mL，3.008mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在相同溫度下攪拌17小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺(0.161g，33.8%)。
[步驟5](4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)胺基甲醯氯
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺(0.160g，0.336mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與三光氣(0.050g，0.168mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.009mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在減壓下濃縮。(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)胺基甲醯氯不經進一步純化即使用(0.180g，99.4%，黃色固體)。
[步驟6]化合物21971
將硫代嗎啉(0.090g，0.669mmol)及氫化鈉(60.00%，0.027g，0.669mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)胺基甲醯氯(0.180g，0.335mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌1小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺 1,1-二氧化物(0.061g，28.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78-7.73(m,2H),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.21(d,2H,J=8.9Hz),6.92(d,2H,J=9.0Hz),4.87(s,2H),4.04-4.03(m,2H),3.55(s,4H),2.89(s,4H),2.70-2.50(m,12H),1.06(brs,3H),1.06(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 637.3(M++1)。
實例405. 化合物21972：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯
將4-硝基酚(2.000g，14.377mmol)、1,3-二溴丙烷(2.919mL，28.754mmol)及碳酸鉀(5.961g，43.131mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(2.990g，80.0%)。
[步驟2]1-乙基-4-(3-(4-硝基苯氧基)丙基)哌嗪
將1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(0.500g，1.922mmol)、乙基哌嗪(0.269mL，2.115mmol)及碳酸鉀(0.399g，2.884mmol)於乙腈(20mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓 下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。1-乙基-4-(3-(4-硝基苯氧基)丙基)哌嗪不經進一步純化即使用(0.562g，99.6%，黃色油狀物)。
[步驟3]4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺
1-乙基-4-(3-(4-硝基苯氧基)丙基)哌嗪(0.562g，1.916mmol)於甲醇(20mL)中之溶液在室溫下緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(80mg)，在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌3小時，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺不經進一步純化即使用(0.537g，106.4%，紅色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺
將4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺(0.300g，1.139mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.385g，1.253mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.208mL，1.196mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在相同溫度下攪拌17小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺(0.417g，74.8%)。
[步驟5](4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)胺基甲醯氯
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺(0.182g，0.372mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三光氣(0.055g，0.186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.194mL，1.115mmol)混合，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在減壓下濃縮。(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)胺基甲醯氯不經進一步純化即使用(0.200g，97.5%，黃色油狀物)。
[步驟6]化合物21972
將硫代嗎啉(0.098g，0.725mmol)及氫化鈉(60.00%，0.029g，0.725mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)胺基甲醯氯(0.200g，0.362mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌1小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺 1,1-二氧化物(0.041g，17.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78-7.73(m,2H),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.19(d,2H,J=8.9Hz),6.90(d,2H,J=9.0Hz),4.86(s,2H),3.95(t,2H,J=6.3Hz),3.55(s,4H),2.90-2.89(m,4H),2.46-2.28(m,12H),1.84-1.81(m,2H),0.97(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 651.4(M++1)。
實例406. 化合物21973：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯
將在室溫下製備之4-硝基酚(2.000g，14.377mmol)、1,4-二溴丁烷(6.209g，28.754mmol)及碳酸鉀(5.961g，43.131mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯(2.700g，68.5%)。
[步驟2]1-乙基-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪
將在室溫下製備之1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯(0.500g，1.824mmol)、乙基哌嗪(0.255mL，2.006mmol)及碳酸鉀(0.378g，2.736mmol)於乙腈(20mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙 酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。1-乙基-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪不經進一步純化即使用(0.558g，99.5%，黃色油狀物)。
[步驟3]4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺
1-乙基-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪(0.558g，1.815mmol)於甲醇(20mL)中之溶液在室溫下緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(80mg)，在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌4小時，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺不經進一步純化即使用(0.501g，99.5%，紅色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺
將4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺(0.250g，0.901mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.277g，0.901mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.471mL，2.704mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在相同溫度下攪拌17小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺(0.149g，32.8%)。
[步驟5](4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)胺基甲醯氯
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺(0.149g，0.296mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與三光氣(0.004g，0.015mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.155mL，0.888mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在減壓下濃縮。(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)胺基甲醯氯不經進一步純化即使用(0.160g，95.5%，黃色油狀物)。
[步驟6]化合物21973
將氫化鈉(60.00%，0.023g，0.565mmol)及硫代嗎啉(0.076g，0.565mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)胺基甲醯氯(0.160g，0.283mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌1小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.104g，55.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78-7.73(m,2H),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.20(d,2H,J=9.0Hz),6.90(d,2H,J=9.0Hz),4.86(s,2H),3.94(t,2H,J=6.4Hz),3.55(s,4H), 2.89(s,4H),2.34-2.29(m,12H),1.70-1.66(m,2H),1.55-1.51(m,2H),0.97(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 665.2(M++1)。
實例407. 化合物21979：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺
將在室溫下製備之5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.200g，1.737mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.533g，1.737mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.908mL，5.211mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小時，且在減壓下濃縮。殘餘物用水(4mL)及二氯甲烷(4mL)稀釋且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.095g，16.0%)。
[步驟2]化合物21979
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.080g，0.234mmol)、三光氣(60.00%，0.122g，0.246mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.122mL，0.703mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與硫代嗎啉(0.035g，0.258mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃 料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.003g，2.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(d,2H,J=8.9Hz),7.69-7.44(m,2H),5.53(s,2H),4.14(s,2H),3.91(s,2H),3.11-3.10(m,4H),2.47(s,3H)；LRMS(ES)m/z 503.2(M++1)。
實例408. 化合物21980：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.030g，0.088mmol)、三乙胺(0.018mL，0.132mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.001g，0.009mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與嗎啉-4-羰基氯(0.020g，0.132mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.017g，42.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.85(m,2H),7.42(t,1H,J=7.7Hz),6.94(t,1H,J=51.6Hz),5.52(s,2H),3.72-3.69(m,8H)；LRMS(ES)m/z 463.0(M++1)。
實例409. 化合物21981：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
將在室溫下製備之1,3,4-噻二唑-2-胺(0.200g，1.978mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.607g，1.978mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.033mL，5.933mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至100%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.100g，15.4%)。
[步驟2]化合物21981
將在室溫下製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.100g，0.306mmol)、嗎啉-4-羰基氯(0.070mL，0.611mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.160mL，0.917mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.004g，0.031mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管 柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.015g，11.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),7.91-7.87(m,2H),7.45-7.41(m,1H),6.94(t,1H,J=51.6Hz),5.58(s,2H),3.73-3.70(m,8H)；LRMS(ES)m/z 441.2(M++1)。
實例410. 化合物21982：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-N-嗎啉基乙基)-1-苯基脲 [步驟1]3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
在0℃下將三光氣(2.295g，7.734mmol)添加至N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(4.939g，15.469mmol)及N,N-二異丙基乙胺(16.166mL，92.812mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中，且將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物在室溫下用2-溴乙-1-胺氫溴酸鹽(4.754g，23.203mmol)處理且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(2.764g，38.1%)。
[步驟2]化合物21982
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及嗎啉(0.010mL，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(5mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-N-嗎啉基乙基)-1-苯基脲(0.023g，45.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.66(m,2H),7.46-7.36(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.23-7.14(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.11(t,1H,J=4.8Hz),5.05(s,2H),3.49(s,4H),3.32(td,2H,J=6.0,4.7Hz),2.41(t,2H,J=6.1Hz),2.34(t,4H,J=4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 476.3(M++1)。
實例411. 化合物21983：3-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.015g，0.117mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(1mL)中，且接著在 50℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.005g，9.7%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.73(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.71-7.66(m,1H),7.41(dd,2H,J=8.2,7.0Hz),7.37-7.32(m,1H),7.20-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),3.54(t,4H,J=12.0Hz),3.26(q,2H,J=5.9Hz),2.65(tt,2H,J=6.0,1.2Hz)；LRMS(ES)m/z 482.3(M++1)。
實例412. 化合物21984：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-N-嗎啉基-2-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.025g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)， 得到呈黃色固體狀之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.013g，20.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.73(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.70(t,1H,J=7.6Hz),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.03-6.82(m,2H),5.10(t,1H,J=4.7Hz),5.05(s,2H),3.71-3.65(m,4H),3.65-3.59(m,4H),3.30(q,2H,J=5.6Hz),3.11(s,2H),2.65-2.05(m,10H)；LRMS(ES)m/z 602.0(M++1)。
實例413. 化合物21985：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))乙基)-1-苯基脲(0.009g，16.1%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.70-7.65(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.44-7.37 (m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),4.81(t,1H,J=5.1Hz),3.33(td,2H,J=6.1,5.1Hz),2.93(dd,4H,J=7.1,3.6Hz),2.85(dd,4H,J=6.5,3.4Hz),2.59(t,2H,J=6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 524.1(M++1)。
實例414. 化合物21986：3-(2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(1mL)中，且接著在50℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色油狀物之3-(2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.004g，7.7%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.17(t,1H,J=4.9Hz),5.06(s,2H),3.59(t,2H,J=6.0Hz),3.47(t,2H,J=4.5Hz),3.29(q,2H,J=5.6Hz),2.56(dt,6H,J=19.0,6.5Hz),1.74-1.57(m,2H)；LRMS(ES)m/z 490.0(M++1)。
實例415. 化合物21987：(R)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)乙基)脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及(R)-2-(三氟甲基)吡咯啶(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之(R)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)乙基)脲(0.015g，26.7%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74-7.68(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.04-6.82(m,1H),5.10-4.99(m,2H),4.94(dd,1H,J=6.6,3.6Hz),3.46(dddd,1H,J=13.6,6.6,4.9,3.5Hz),3.21(ddt,1H,J=14.0,10.5,4.0Hz),3.10-3.01(m,2H),2.93(ddd,1H,J=12.2,10.6,4.9Hz),2.68(dt,1H,J=12.2,3.9Hz),2.31(ddd,1H,J=10.5,8.8,5.8Hz),1.97-1.84(m,2H),1.81-1.72(m,1H),1.74-1.68(m,1H)；LRMS(ES)m/z 528.1(M++1)。
實例416. 化合物21988：(S)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)乙基)脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲 基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及(S)-2-(三氟甲基)吡咯啶(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)乙基)脲(0.021g，37.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74-7.68(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.03-6.82(m,1H),5.10-4.98(m,2H),4.94(dd,1H,J=6.6,3.6Hz),3.46(dddd,1H,J=13.6,6.5,4.9,3.5Hz),3.21(ddt,1H,J=14.0,10.5,4.0Hz),3.09-3.00(m,2H),2.93(ddd,1H,J=12.2,10.6,4.9Hz),2.68(dt,1H,J=12.2,3.9Hz),2.34-2.27(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.75-1.69(m,1H)；LRMS(ES)m/z 528.0(M++1)。
實例417. 化合物21989：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-甲基哌啶(0.012g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二 氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.023g，44.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.25(s,1H),5.06(s,2H),3.30(s,2H),2.66(s,2H),2.39(s,2H),1.91(s,2H),1.69(d,1H,J=41.4Hz),1.51(d,2H,J=12.5Hz),0.87(d,5H,J=6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 488.0(M++1)。
實例418. 化合物21990：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-氟哌啶鹽酸鹽(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(1mL)中，且接著在50℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.006g，11.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75- 7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.8Hz),5.13(s,1H),5.06(s,2H),4.58(d,1H,J=48.7Hz),3.30(q,2H,J=5.6Hz),2.50(s,2H),2.41(t,2H,J=6.1Hz),2.27-2.21(m,2H),1.80-1.53(m,5H)；LRMS(ES)m/z 492.0(M++1)。
實例419. 化合物21991：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及哌啶-4-酮(0.012g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.008g，15.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.18(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.10(t,1H,J=4.9Hz),5.06(s,2H),3.36(td,2H,J=6.1,4.9Hz),2.66(t,4H,J=6.0Hz),2.55(t,2H,J=6.1Hz),2.23(t,4H,J=6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
實例420. 化合物21992：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(0.013g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.021g，39.2%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.15(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.08(s,1H),5.05(s,2H),3.32(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.59(d,4H,J=10.2Hz),2.40(t,2H,J=6.1Hz),1.65(s,4H)；LRMS(ES)m/z 503.1(M++1)。
實例421. 化合物21993：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-甲基哌嗪(0.013mL，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且 冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.018g，34.6%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.34(ddt,1H,J=8.0,6.8,1.2Hz),7.21-7.15(m,2H),7.03-6.83(m,1H),5.12(t,1H,J=4.8Hz),5.06(s,2H),3.31(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.42(t,7H,J=6.1Hz),2.24(s,3H),1.92-1.49(m,3H)；LRMS(ES)m/z 489.0(M++1)。
實例422. 化合物21994：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-乙基哌嗪(0.013g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.019g，35.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75-7.69(m,2H),7.40(dd,2H,J=8.3,7.2Hz),7.36-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.12(t,1H,J=4.7Hz),5.05(s,2H),3.31(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.41(dt,12H,J=26.4,5.0Hz),1.09(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 503.0(M++1)。
實例423. 化合物21995：3-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.015g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之3-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.015g，27.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.03-6.83(m,1H),5.05(s,2H),5.04-5.01(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.33(q,2H,J=5.7Hz),3.24(t,2H,J=5.0Hz),2.44(t,2H,J=6.0Hz),2.33(dt,4H,J=30.2,5.1Hz),2.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 517.3(M++1)。
實例424. 化合物21996：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.015g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.010g，18.1%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.33(ddt,1H,J=8.0,6.8,1.2Hz),7.21-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.10(t,1H,J=4.8Hz),5.05(s,2H),3.63-3.59(m,2H),3.32(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.82-1.92(m,14H)；LRMS(ES)m/z 519.0(M++1)。
實例425. 化合物21997：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.017g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.020g，35.2%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(s,1H),5.13(s,1H),5.05(s,2H),3.50(t,2H,J=5.6Hz),3.36(s,3H),3.31(q,2H,J=5.7Hz),2.47(dt,12H,J=74.2,5.9Hz)；LRMS(ES)m/z 533.0(M++1)。
實例426. 化合物21998：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲 基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.017g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.011g，19.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.16(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.07(t,1H,J=4.8Hz),5.05(s,2H),3.82-3.77(m,2H),3.30(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.48(dt,12H,J=107.7,5.9Hz),1.71(dtd,2H,J=6.7,5.4,5.0,3.3Hz)；LRMS(ES)m/z 533.1(M++1)。
實例427. 化合物21999：3-(2-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙-1-酮(0.017g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)， 得到呈黃色油狀物之3-(2-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.022g，38.9%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dt,1H,J=7.9,1.2Hz),7.75-7.67(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.04-6.82(m,1H),5.10-5.02(m,1H),5.05(s,2H),3.43(t,1H,J=6.3Hz),3.41(t,1H,J=5.0Hz),3.33(t,1H,J=6.3Hz),3.32-3.26(m,3H),2.61-2.57(m,1H),2.57-2.47(m,5H),2.08-2.04(m,3H),1.71(s,1H),1.62(dt,2H,J=12.0,6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 531.0(M++1)。
實例428. 化合物22000：3-(2-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷(0.022g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.009g，14.6%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.37-7.28(m,5H),7.29-7.24(m,1H),7.22-7.17(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.21(t,1H,J=4.7Hz),5.06(s,2H),3.54(s,2H),3.28(q,2H,J=5.5Hz),2.59(s,2H),2.56-2.49(m,4H),2.46(s,2H),2.42(s,2H),1.89-1.68(m,2H)；LRMS(ES)m/z 579.0(M++1)。
實例429. 化合物22001：3-(2-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及環丙基(哌嗪-1-基)甲酮(0.018g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色發泡體狀之3-(2-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.024g，41.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.06(s,3H),3.44(d,4H,J=34.7Hz),3.34(q,2H,J=5.7Hz),2.45(t,2H,J=6.0Hz),2.39(s,2H),2.32(s,2H),1.03- 0.94(m,2H),0.80-0.72(m,2H)；LRMS(ES)m/z 543.3(M++1)。
實例430. 化合物22002：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及N,N-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙-1-胺(0.020g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.005g，8.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.16(m,2H),7.04-6.82(m,1H),5.12(t,1H,J=4.7Hz),5.04(d,2H,J=12.5Hz),3.30(td,2H,J=6.1,4.7Hz),2.69-2.05(m,20H),1.72-1.63(m,2H)；LRMS(ES)m/z 543.3(M++1)。
實例431. 化合物22003：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-(哌啶-4-基)嗎啉(0.020g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.019g，31.9%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.03-6.83(m,1H),5.11(t,1H,J=4.9Hz),5.04(d,2H,J=12.4Hz),3.75-3.71(m,4H),3.30(q,2H,J=5.7Hz),2.78(d,2H,J=11.2Hz),2.51(t,4H,J=4.7Hz),2.39(t,2H,J=6.1Hz),2.13(td,1H,J=12.2,11.8,6.1Hz),1.93(t,2H,J=11.5Hz),1.71(d,2H,J=12.3Hz),1.25-1.17(m,2H)；LRMS(ES)m/z 560.3(M++1)。
實例432. 化合物22004：3-(2-(4-苯甲基哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-苯甲基哌啶(0.021g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(4-苯甲基哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.018g，30.0%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,3H),7.25-7.20(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.15-7.11(m,2H),6.89(d,1H,J=51.7Hz),5.21(t,1H,J=4.7Hz),5.06(s,2H),3.28(q,2H,J=5.7Hz),2.69-2.64(m,2H),2.47(d,2H,J=7.0Hz),2.36(t,2H,J=6.1Hz),1.86(t,2H,J=11.5Hz),1.79-1.57(m,2H),1.52(d,2H,J=12.6Hz),0.95-0.88(m,1H)；LRMS(ES)m/z 559.1(M++1)。
實例433. 化合物22005：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-二唑(0.020g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.003g，5.1%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.12(t,1H,J=4.7Hz),5.05(s,2H),3.31(td,2H,J=6.0,4.7Hz),2.83(tt,1H,J=11.3,3.9Hz),2.76(d,2H,J=11.7Hz),2.43(t,2H,J=6.0Hz),2.41(s,3H),2.13-2.06(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.65-1.53(m,2H)；LRMS(ES)m/z 564.0(M++1)。
實例434. 化合物22006：3-(2-(苯甲基(乙基)胺基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及N-苯甲基乙胺(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(苯甲基(乙基)胺基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.013g，23.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75-7.68(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.24-7.18(m,5H),7.02-6.82(m,3H),5.19(t,1H,J=4.6Hz),5.05(s,2H),3.43(s,2H),3.33-3.28(m,2H),2.50(dd,2H,J=6.6,5.1Hz),2.36(q,2H,J=7.1Hz),0.85(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 524.1(M++1)。
實例435. 化合物22007：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苯基哌嗪(0.019g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水 層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)脲(0.017g，29.0%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.34-7.24(m,2H),7.21-7.16(m,2H),6.94-6.84(m,5H),5.13(t,1H,J=4.9Hz),5.06(s,2H),3.36(q,2H,J=5.6Hz),2.99(t,4H,J=5.0Hz),2.50(dt,6H,J=23.2,5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 551.0(M++1)。
實例436. 化合物22008：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(吡啶-2-基)哌嗪(0.019g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)脲(0.015g，25.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.20(ddd,1H,J=4.9,2.0,0.9Hz), 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.49(ddd,1H,J=8.6,7.1,2.0Hz),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.17(m,2H),7.02-6.82(m,1H),6.65(ddd,1H,J=7.1,4.9,0.8Hz),6.62(dt,1H,J=8.6,0.9Hz),5.14(t,1H,J=4.6Hz),5.06(s,2H),3.39-3.31(m,4H),3.34(s,2H),2.47(td,6H,J=7.0,5.8,3.3Hz)；LRMS(ES)m/z 552.1(M++1)。
實例437. 化合物22009：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(吡啶-4-基)哌嗪(0.019g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)脲(0.012g，20.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.31-8.27(m,2H),7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.02-6.82(m,2H),6.66-6.61(m,2H),5.05(d,3H,J=8.9Hz),3.36(td,2H,J=6.1,4.9Hz),3.15-3.11(m,4H),2.51- 2.46(m,6H)；LRMS(ES)m/z 552.0(M++1)。
實例438. 化合物22010：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(0.021g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.012g，19.8%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.02-6.91(m,3H),6.87-6.81(m,2H),5.11(s,1H),5.06(s,2H),3.36(d,2H,J=6.0Hz),2.91(s,4H),2.52(s,4H),2.49(s,2H)；LRMS(ES)m/z 569.3(M++1)。
實例439. 化合物22011：3-(2-(4-(苯并[d]異唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3-(哌嗪-1-基)苯并[d]異唑(0.024g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之3-(2-(4-(苯并[d]異唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.021g，33.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.31(ddt,1H,J=8.0,6.9,1.2Hz),7.24(ddd,1H,J=8.0,6.8,1.1Hz),7.21-7.17(m,2H),6.93(t,1H,J=51.8Hz),5.11(t,1H,J=4.8Hz),5.06(s,2H),3.40-3.34(m,3H),3.37-3.35(m,3H),2.56(t,4H,J=5.0Hz),2.51(t,2H,J=6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 592.0(M++1)。
實例440. 化合物22012：3-(2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.027g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色發泡體狀之3-(2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.026g，39.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.03-6.83(m,3H),6.71(dd,1H,J=8.9,2.9Hz),5.10-5.05(m,1H),5.06(s,2H),3.36(q,2H,J=5.7Hz),2.95(t,4H,J=5.1Hz),2.52-2.46(m,6H)；LRMS(ES)m/z 621.0(M++1)。
實例441. 化合物22013：3-(2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苯甲基哌嗪(0.021g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水 層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之3-(2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.008g，13.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.39-7.32(m,4H),7.32-7.26(m,4H),7.19-7.14(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.14(t,1H,J=4.7Hz),5.05(s,2H),3.47(s,2H),3.30(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.59-2.01(m,10H)；LRMS(ES)m/z 561.5(M++1)。
實例442. 化合物22014：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苯乙基哌嗪(0.022g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.010g，16.2%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.72 (ddd,2H,J=10.3,7.2,4.4Hz),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.28(m,3H),7.26-7.17(m,5H),7.04-6.80(m,1H),5.14(t,1H,J=4.7Hz),5.06(s,2H),3.32(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.86-2.76(m,2H),2.66-2.14(m,12H)；LRMS(ES)m/z 579.0(M++1)。
實例443. 化合物22015：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪(0.022g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)脲(0.009g，14.6%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.55-8.50(m,2H),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.17-7.13(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.10(t,1H,J=4.8Hz),5.06(s,2H),3.32(q,2H,J=5.9Hz),2.80-2.74(m,2H),2.62-2.15(m,12H)；LRMS(ES)m/z 591.0(M++1)。
實例444. 化合物22016：3-(2-(4-桂皮基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-桂皮基哌嗪(0.024g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(4-桂皮基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.017g，27.0%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,4H),7.37-7.28(m,3H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.02-6.82(m,1H),6.56-6.50(m,1H),6.26(dt,1H,J=15.9,6.8Hz),5.13(t,1H,J=4.7Hz),5.06(s,2H),3.31(td,2H,J=6.1,4.7Hz),3.12(dd,2H,J=6.8,1.4Hz),2.43(t,10H,J=6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 586.2(M++1)。
實例445. 化合物22017：3-(2-(二苯甲基胺基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及二苯甲胺(0.023g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(二苯甲基胺基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.023g，36.9%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.72(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.58-7.52(m,2H),7.52-7.47(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,7H),7.02-6.84(m,5H),5.10(t,1H,J=4.6Hz),5.04(s,2H),3.44(s,4H),3.37(dt,2H,J=6.0,4.6Hz),2.53-2.48(m,2H)；LRMS(ES)m/z 438.0(M++1)。
實例446. 化合物22018：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)噻唑-2-胺
將在室溫下製備之噻唑-2-胺(0.200g，2.000mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.614g，2.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.045mL，6.000mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)噻唑-2-胺(0.207g，31.7%)。
[步驟2]化合物22018
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)噻唑-2-胺(0.207g，0.635mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.221mL，1.270mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.008g，0.063mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與嗎啉-4-羰基氯(0.145mL，1.270mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.140g，50.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.83(m,2H),7.43(dd,1H,J=8.2,7.2Hz),7.07-6.77(m,2H),6.53(d,1H,J=4.8Hz),5.36(s,2H),3.73-3.63(m,4H),3.31-3.24(m,4H)；LRMS(ES)m/z 440.2(M++1)。
實例447. 化合物22019：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-2-基)嗎啉-4-甲醯胺 [步驟1]N-(噻吩-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
將在室溫下製備之2-異氰酸酯基噻吩(0.250g，2.000mmol)及嗎啉(0.173mL，2.000mmol)於二乙醚(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(噻吩-2-基)嗎啉-4-甲醯胺，0.420g，98.9%，淺棕色固體)。
[步驟2]化合物22019
將N-(噻吩-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.100g，0.471mmol)及氫化鈉(60.00%，0.023g，0.565mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.145g，0.471mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.067g，32.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.85-7.74(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.09-6.77(m,3H),6.64(dd,1H,J=3.7,1.3Hz),4.97(s,2H),3.64-3.51(m,4H),3.41-3.29(m,4H)；LRMS(ES)m/z 439.3(M++1)。
實例448. 化合物22020：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(噻吩-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將在室溫下製備之2-異氰酸酯基噻吩(0.250g，2.000mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.270g，2.000mmol)於二乙醚(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(噻吩-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.520g，99.9%，淺棕色固體)。
[步驟2]化合物22020
將N-(噻吩-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.384mmol)及氫化鈉(60.00%，0.018g，0.461mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.118g，0.384mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.050g，26.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.81(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.10(dd,1H,J=5.6,1.3Hz),7.08-6.78(m,2H),6.69(dd,1H,J=3.7,1.3Hz),4.93(s,2H),3.88-3.78(m,4H),2.89-2.78(m,4H)；LRMS(ES)m/z 487.2(M++1)。
實例449. 化合物22021：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-3-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(噻吩-3-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將在室溫下製備之3-異氰酸酯基噻吩(0.250g，2.000mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.270g，2.000mmol)於二乙醚(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(噻吩-3-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.520g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]化合物22021
將N-(噻吩-3-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.384mmol)及氫化鈉(60.00%，0.018g，0.461mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.118g，0.384mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-3-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.071g，37.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.80 (dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.38-7.31(m,1H),7.08-6.78(m,3H),4.92(s,2H),3.80-3.73(m,4H),2.89-2.83(m,4H)；LRMS(ES)m/z 487.2(M++1)。
實例450. 化合物22024：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 [步驟1]3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)胺基)苯甲醛
將在室溫下製備之3-胺基苯甲醛(0.300g，2.476mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.760g，2.476mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.294mL，7.429mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(7mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至40%)，得到呈白色固體狀之3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)胺基)苯甲醛(0.280g，32.6%)。
[步驟2]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲醯基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
將3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)胺基)苯甲醛(0.280g，0.806mmol)、三光氣(0.120g，0.403mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.421mL，2.419mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下攪 拌30分鐘，且與硫代嗎啉(0.131g，0.967mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲醯基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.298g，72.7%)。
[步驟3]化合物22024
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲醯基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.295mmol)及乙基哌嗪(0.051g，0.443mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.125g，0.590mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，61.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78-7.71(m,2H),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.33(t,1H,J=7.7Hz),7.22-7.17(m,2H),7.08(d,1H,J=7.3Hz),4.94(s,2H),3.58(s,4H),3.45(s,2H),2.92(s,4H),2.33-2.19(m,10H),1.08(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 607.4(M++1)。
實驗實例1：HDAC酶活性抑制分析(活體外)
為了利用HDAC1及HDAC6酶活性抑制分析檢查本發明之式I化合物的HDAC6選擇性，使用常規物質作為對照執行實驗。
HDAC酶活性使用HDAC螢光藥物發現套組(HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit，BML-AK511,516，Enzo Life Science)量測。對於HDAC1酶活性測試，將人類重組HDAC1(BML-SE456)用作酶來源，且將Fluor de -"SIRT1(BNL-KI177)用作受質。將5倍稀釋的化合物接種於96孔盤中，且接著將0.3μg酶及10μM受質添加至該盤之各孔中且使其在30℃下反應60分鐘。接著，向其中添加Fluor de -顯影劑II(BML-KI176)，且使其反應30分鐘，其後使用多盤讀取器(Flexstation 3，Molecular Device)量測螢光值(激發360，發射460)。HDAC6酶使用人類重組HDAC6(382180)(Calbiochem)根據與HDAC1酶活性測試方法相同的方案測試。基於所得值，每一IC50值使用GraphPad Prism4.0程式計算。
如上表2可見，本發明之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽在HDAC1及HDAC6活性抑制分析中展示高達2651倍較高選擇性的HDAC6抑制活性。
實驗實例2：HDAC6特異性抑制劑對粒線體軸突轉運之作用的分析(活體外)
分析HDAC6特異性抑制劑對粒線體軸突轉運之作用。特定言之，為了檢查本發明之由式I表示之化合物是否選擇性地抑制HDAC6活性以增加微管蛋白(其為HDAC6之主要受質)的乙醯化，藉此改進神經元軸突中由類澱粉-β處理減小之粒線體轉運速度，使用已開發作為對照之化合物執行比較實驗。
將來自胚胎17-18天(E17-18)之史泊格-多利(Sprague-Dawley，SD)大鼠胚胎的海馬神經元培養在塗佈細胞外基質之培養皿中7天以便成像，且接著用1μM類澱粉-β肽處理。在24小時之後，神經元用化合物在第8天在活體外處理3小時，且用MitoTracker Red CMXRos(Life Technologies,NY,USA)處理最後5分鐘以染色粒線體。經染色粒線體之軸突轉運使用共焦顯微鏡(Leica SP8；Leica Microsystems,UK)以1秒時間間隔持續1分鐘成像，且每一粒線體之每秒轉運速度使用IMARIS分析軟體(BITPLANE，Zurich,Switzerland)測定。
因此，已發現，本發明之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽改進粒線體軸突轉運的速度。

Claims (11)

  1. 一種由以下式I表示之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽， 其中L1、L2或L3各自獨立地為-(C0-C2烷基)-；R1為-CX2H或-CX3；R2為-NRARB、-ORC、 其中或中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基取代，其中該-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷 基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、或，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-NRDRE、- S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-雜芳基、、 或取代，其中中之至少一個H可經-X、-(C1-C4烷基)、-CF3或-CF2H取代，且該-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-金剛烷基、 或中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1、Y2及Y4各自獨立地為-CH2-、-NRF-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-；Y3為-CH2-或-N-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少三者可能不同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-或-S-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、- (C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或 其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-(C3-C7環烷基)或-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且 中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4)烷基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-(C2-C6雜環烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-雜芳基取代；RC為-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RD及RE各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代； RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或不存在，為單鍵或雙鍵，其限制條件為為雙鍵，Y1為=CH-；a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，其限制條件為a及b可能不同時為0，且c及d可能不同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
  2. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1、L2或L3各自獨立地為-(C0-C2烷基)-；R1為-CX2H或-CX3；R2為-NRARB、-ORC 其中或中之至少一個H可經-X、-OH、-NRDRE、-(C1-C4烷基)或-芳基取代，其中該-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-芳基、-雜芳基、-金 剛烷基、或，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳 基、-雜芳基、、或 取代，其中中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代，且 該-(C3-C7環烷基)、-金剛烷基、或中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1、Y2及Y4各自獨立地為-CH2-、-NRF-、-O-、-C(=O)-或- S(=O)2-；Y3為-CH2-或-N-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少三者可能不同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-或-S-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C3-C7環烷基) 或，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C3-C7環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且 中之至少一個H可經-X、-(C1-C4烷基)、-CF3、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基或-雜芳基取代；RC為-(C1-C4烷基)或-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-(C1-C4烷 基)-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或不存在，為單鍵或雙鍵，其限制條件為為雙鍵，Y1為=CH-；a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，其限制條件為a及b可能不同時為0，且c及d可能不同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
  3. 如請求項2之由式I表示之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1或L3各自獨立地為-(C0烷基)-；L2為-(C1烷基)-；R1為-CF2H或-CF3； R2為-NRARB、或， 其中或中之至少一個H可經-X、-NRDRE或-(C1-C4烷基)取代； R3為-芳基、-雜芳基、或，其中該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-O(C1-C4烷 基)、-OCF3、-(C1-C4烷基)、-雜芳基或取代， 其中中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代，且 該或中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1為-CH2-、-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-NRF-或-O-；Y3為-N-；Y4為-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩者可能 不同時為N，且RZ為-H或-X；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-；RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4 烷基)-NRDRE或，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，且 中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代；RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或不存在，為單鍵；a至d各自獨立地為1或2之整數；e為0、1、2、3或4之整數；且 X為F、Cl或Br。
  4. 如請求項3之由式I表示之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1或L3各自獨立地為-(C0烷基)-；L2為-(C1烷基)-；R1為-CF2H； R2為-NRARB、或， 其中或中之至少一個H可經-X或-NRDRE取代； R3為-芳基、-雜芳基或，其中該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-(C1-C4烷基)或-雜芳基取代，且 該中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1為-CH2-、-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-NRF-或-O-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩者可能不同時為N，且RZ為-H或-X；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-； Z9為-NRG-；RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，其中該-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH中之至少一個H可經-X取代；RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；為單鍵；a至d各自獨立地為1或2之整數；且X為F、Cl或Br。
  5. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物組成之群：
  6. 如請求項5之由式I表示之1,3,4-二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物組成之群：
  7. 如請求項6之由式I表示之1,3,4-二唑磺醯胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物組成之群：
  8. 一種預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該組蛋白去乙醯酶介導之疾病係選自感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼睛及附件之疾病；心血管疾病；呼吸道疾病；消化道疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。
  10. 一種治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的方法，其包含投與治療有效量之如請求項1至7中任一項之由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種如請求項1至7中任一項之由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病用之藥物。
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