KR20170017792A - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 감염성 질환; 신생물(neoplasm); 내분비, 영양 및 대사질환; 정신 및 행동 장애; 신경 질환; 눈 및 부속기 질환; 순환기 질환; 호흡기 질환; 소화기 질환; 피부 및 피하조직 질환; 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.

Description

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {1,3,4-Oxadiazole Derivative Compounds as Histone Deacetylase 6 Inhibitor, and the Pharmaceutical Composition Comprising the same}
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 치료용 약제의 제조를 위한 이들의 용도, 이들을 이용한 치료 방법; 이들을 함유하는 약제학적 조성물; 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸(acetyl) 기를 제거하는 효소로써, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat(SAHA)와 romidepsin(FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, panobinostat(LBH-589)는 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277 (2009) 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성 과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5065; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure pat00001
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 WO 2011/091213호 (2011. 7. 28 공개): ACY-1215 국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin 국제공개특허공보 WO 2013/052110호 (2013. 4. 11 공개): Sloan-K 국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개): Cellzome 국제공개특허공보 WO 2013/134467호 (2013. 9. 12 공개): Kozi 국제공개특허공보 WO 2013/008162호 (2013. 1. 17 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/080120호 (2013. 6. 6 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/066835호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066838호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066833호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066839호 (2013. 5. 10 공개): Tempero
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
1,3,4- 옥사다이아졸 유도체 화합물
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 화학식 I에서,
L1, L2 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2 는 -NRARB, -ORC,
Figure pat00003
또는
Figure pat00004
이고
{여기서,
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -NRDRE, -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -CN, -아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-아릴 또는 -(C1-C4알킬)-헤테로아릴로 치환될 수 있음 [이때, -아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-아릴 또는 -(C1-C4알킬)-헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음]};
R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6사이클로헤테로알킬), -아릴, -헤테로아릴, -아다만틸,
Figure pat00007
또는
Figure pat00008
이고
{여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCF3, -O-아릴, -NRDRE, -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
또는
Figure pat00011
로 치환될 수 있고 [이때,
Figure pat00012
의 하나 이상의 H 는 -X, -(C1-C4알킬), -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음],
-(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6사이클로헤테로알킬), 아다만틸,
Figure pat00013
또는
Figure pat00014
의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
Y1, Y2 및 Y4 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이고;
Y3 는 -CH- 또는 -N- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 3개 이상의 N 일 수 없고, RZ 는 -H, -X 또는 -O(C1-C4알킬) 임};
Z5 및 Z6 는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고;
Z7 및 Z8 은 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N- 이고;
Z9 은 -NRG- 또는 -S- 이고;
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-NRDRE, -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는
Figure pat00015
이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH 또는 -(C1-C4알킬)-NRDRE의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
-아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -(C3-C7시클로알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H 또는 -CN로 치환될 수 있고,
Figure pat00016
의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -CN, -(C2-C6헤테로시클로알킬), -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음};
RC 는 -(C1-C4알킬), -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -헤테로아릴 또는 -(C1-C4알킬)-헤테로아릴이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고, -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -헤테로아릴 또는 -(C1-C4알킬)-헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
RD 및 RE 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -아릴 또는 -(C1-C4알킬)-아릴이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고, -아릴 또는 -(C1-C4알킬)-아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
RF 는 -H, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬)이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRDRE 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
-아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
RG 는 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
Q 는 -O- 또는 아무 것도 아니고(null);
Figure pat00017
는 단일결합 또는 이중결합이고 {단,
Figure pat00018
가 이중결합인 경우, Y1 은 =CH- 임};
a 내지 e 는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없고, c 및 d 가 함께 0 이 될 수 없음};
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I 에서,
L1, L2 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
R2 는 -NRARB, -ORC,
Figure pat00019
또는
Figure pat00020
이고
{여기서,
Figure pat00021
또는
Figure pat00022
의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -NRDRE, -(C1-C4알킬), -아릴로 치환될 수 있음 [이때, -아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음]};
R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -아릴, -헤테로아릴, -아다만틸,
Figure pat00023
또는
Figure pat00024
이고
{여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
-아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -O(C1-C4알킬), -OCF3, -O-아릴, -(C1-C4알킬), -CF3, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
또는
Figure pat00027
로 치환될 수 있고 [이때,
Figure pat00028
의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음],
-(C3-C7사이클로알킬), -아다만틸,
Figure pat00029
또는
Figure pat00030
의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
Y1, Y2 및 Y4 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이고;
Y3 는 -CH- 또는 -N- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 3개 이상의 N 일 수 없고, RZ 는 -H, -X 또는 -O(C1-C4알킬) 임};
Z5 및 Z6 는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고;
Z7 및 Z8 은 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N- 이고;
Z9 은 -NRG- 또는 -S- 이고;
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-NRDRE, -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C3-C7시클로알킬) 또는
Figure pat00031
이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH 또는 -(C1-C4알킬)-NRDRE 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
-아릴, -(C1-C4알킬)-아릴 또는 -(C3-C7시클로알킬)의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H 또는 -CN로 치환될 수 있고,
Figure pat00032
의 하나 이상의 H 는 -X, -(C1-C4알킬), -CF3, -(C2-C6헤테로시클로알킬), -(C1-C4알킬)-아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음};
RC 는 -(C1-C4알킬) 또는 -아릴이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고, -아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
RD 및 RE 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-아릴이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고, -(C1-C4알킬)-아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
RF 는 -H, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬)이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRDRE 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
-아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
RG 는 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
Q 는 -O- 또는 아무 것도 아니고(null);
Figure pat00033
는 단일결합 또는 이중결합이고 {단,
Figure pat00034
가 이중결합인 경우, Y1 은 -CH- 임};
a 내지 e 는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없고, c 및 d 가 함께 0 이 될 수 없음};
X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한, 본 발명의 보다 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I 에서,
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1알킬)- 이고;
R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
R2 는 -NRARB,
Figure pat00035
또는
Figure pat00036
이고
{여기서,
Figure pat00037
또는
Figure pat00038
의 하나 이상의 H 는 -X, -NRDRE 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
R3 는 -아릴, -헤테로아릴,
Figure pat00039
또는
Figure pat00040
이고
{여기서, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -O(C1-C4알킬), -OCF3, -(C1-C4알킬), -헤테로아릴 또는
Figure pat00041
로 치환될 수 있고 [이때,
Figure pat00042
의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있음],
Figure pat00043
또는
Figure pat00044
의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
Y1 은 -CH2-, -NRF-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고;
Y2 는 -NRF- 또는 -O- 이고;
Y3 는 -N- 이고;
Y4 는 -NRF-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 2개 이상의 N 일 수 없고, RZ 는 -H 또는 -X 임};
Z5 및 Z6 는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고;
Z7 및 Z8 은 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N- 이고;
Z9 은 -NRG- 이고;
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-NRDRE 또는
Figure pat00045
이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH 또는 -(C1-C4알킬)-NRDRE 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
Figure pat00046
의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
RD 및 RE 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬)이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있음};
RF 는 -H, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
-(C2-C6헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
RG 는 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
Q 는 -O- 또는 아무 것도 아니고(null);
Figure pat00047
는 단일결합이고;
a 내지 d 는 각각 독립적으로 1 또는 2 의 정수이고;
e 는 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수이고;
X 는 F, Cl 또는 Br 이다.
또한, 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은,
상기 화학식 I 에서,
L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고;
L2 는 -(C1알킬)- 이고;
R1 은 -CF2H 이고;
R2 는 -NRARB,
Figure pat00048
또는
Figure pat00049
이고
{여기서,
Figure pat00050
또는
Figure pat00051
의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -NRDRE 로 치환될 수 있음};
R3 는 -아릴, -헤테로아릴 또는
Figure pat00052
이고
{여기서, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -(C1-C4알킬) 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있고,
Figure pat00053
의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
Y1 은 -CH2-, -NRF-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고;
Y2 는 -NRF- 또는 -O- 이고;
Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 2개 이상의 N 일 수 없고, RZ 는 -H 또는 -X 임};
Z7 및 Z8 은 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N- 이고;
Z9 은 -NRG- 이고;
RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-OH 이고
{여기서, -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-OH 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있음};
RD 및 RE 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬)이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있음};
RF 는 -H, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)이고
{여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
-(C2-C6헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
RG 는 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
Figure pat00054
는 단일결합이고;
a 내지 d 는 각각 독립적으로 1 또는 2 의 정수이고;
X 는 F, Cl 또는 Br 이다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 구체적인 화합물은 다음 표 1과 같다:
[표 1]
Figure pat00055
Figure pat00056
Figure pat00057
Figure pat00058
Figure pat00059
Figure pat00060
Figure pat00061
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
Figure pat00067
Figure pat00068
Figure pat00069
Figure pat00070
Figure pat00071
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
Figure pat00077
Figure pat00078
Figure pat00079
Figure pat00080
Figure pat00081
Figure pat00082
Figure pat00083
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물 21325, 21337, 21360, 21370, 21373, 21378, 21383, 21386, 21423, 21432, 21448, 21455, 21465, 21467, 21469, 21470, 21471, 21472, 21473, 21478, 21480, 21482, 21484, 21490, 21492, 21495, 21496, 21497, 21498, 21499, 21500, 21501, 21514, 21516, 21518, 21522, 21527, 21529, 21531, 21532, 21535, 21536, 21540, 21544, 21546, 21565, 21566, 21578, 21583, 21584, 21585, 21586, 21587, 21591, 21593, 21597, 21598, 21599, 21600, 21602, 21619, 21620, 21622, 21623, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21632, 21643, 21646, 21652, 21653, 21654, 21655, 21656, 21657, 21665, 21667, 21679, 20707, 21709, 21710, 21724, 21735, 21736, 21759, 21760, 21806, 21807, 21808, 21810, 21824, 21829, 21830, 21831, 21839, 21841, 21843, 21845, 21847, 21851, 21855, 21858, 21877, 21878, 21879, 21881, 21882, 21883, 21884, 21885, 21886, 21887, 21888, 21894, 21905, 21943, 21944, 21985 및 21986 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 화합물 21337, 21370, 21373, 21378, 21423, 21465, 21484, 21496, 21498, 21499, 21500, 21501, 21518, 21522, 21527, 21531, 21536, 21540, 21546, 21565, 21566, 21583, 21584, 21585, 21586, 21587, 21591, 21593, 21599, 21600, 21602, 21619, 21620, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21643, 21654, 21655, 21665, 21709, 21710, 21724, 21735, 21759, 21808, 21810, 21841, 21843, 21851, 21879, 21885 및 21888 로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산염, 인산염, 황산염, 트라이플루오로아세트산염, 시트르산염, 브롬산염, 말레산염 또는 타르타르산염을 포함하며, 이러한 화합물의 바람직한 예로는 본원 명세서 화합물 21378 이 있다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
1,3,4- 옥사다이아졸 유도체 화합물의 제조방법
본 발명은 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 바람직한 제조방법은 반응식 1 내지 반응식 19 와 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
[반응식 1]
Figure pat00084
상기 [반응식 1]은 유레아 구조를 가지는 화합물의 제조방법으로 화학식 4-1-1을 아민 화합물과 치환 반응하거나, 화학식 4-1-2를 아민 화합물과 환원적 아민화 반응하여 화학식 4-1-3을 제조한다. 화학식 4-1-3을 아실클로라이드와 반응하거나 아민 화합물과 반응하여 유레아 구조를 가지는 화학식 4-1-8을 제조한다. 또는 화학식 4-1-3과 p-나이트로페닐클로로포메이트와 반응시켜 화학식 4-1-4를 제조한 후 아민 화합물과 반응하여 화학식 4-1-8을 제조한다. 유레아 구조인 화학식 4-1-8은, 화학식 4-1-5 또는 화학식 4-1-6과 아민 화합물과 반응하여 화학식 4-1-7을 제조한 후, 화학식 4-1-1과 치환 반응을 이용한 방법으로도 제조한다. 화학식 4-1-8의 에스터 부분을 하이드라진으로 치환한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-1-11을 제조하거나, 화학식 4-1-10과 같이 옥사다이아졸고리가 형성되지 않은 경우 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 화학식 4-1-11을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21249, 21285, 21318, 21319, 21325, 21327, 21329, 21333, 21336, 21337, 21340, 21341, 21342, 21343, 21344, 21345, 21346, 21347, 21348, 21349, 21350, 21351, 21352, 21353, 21354, 21355, 21357, 21358, 21359, 21360, 21361, 21368, 21369, 21370, 21371, 21372, 21373, 21374, 21375, 21376, 21377, 21378, 21379, 21380, 21381, 21382, 21383, 21389, 21390, 21391, 21392, 21393, 21394, 21395, 21397, 21398, 21399, 21400, 21401, 21402, 21403, 21405, 21406, 21407, 21408, 21409, 21410, 21411, 21412, 21413, 21414, 21415, 21416, 21422, 21423, 21424, 21425, 21426, 21427, 21428, 21429, 21433, 21434, 21440, 21441, 21442, 21445, 21446, 21447, 21448, 21449, 21450, 21451, 21452, 21453, 21454, 21455, 21456, 21457, 21458, 21459, 21460, 21461, 21462, 21463, 21464, 21465, 21466, 21467, 21468, 21469, 21470, 21471, 21472, 21473, 21474, 21475, 21476, 21477, 21478, 21479, 21480, 21481, 21482, 21483, 21484, 21511, 21512, 21513, 21514, 21522, 21527, 21528, 21529, 21530, 21531, 21532, 21543, 21544, 21545, 21546, 21552, 21553, 21554, 21555, 21556, 21557, 21564, 21565, 21566, 21583, 21584, 21586, 21587, 21591, 21592, 21593, 21594, 21597, 21598, 21599, 21600, 21601, 21602, 21619, 21620, 21622, 21623, 21624, 21625, 21626, 21629, 21630, 21631, 21632, 21633, 21634, 21643, 21644, 21645, 21646, 21650, 21651, 21652, 21653, 21654, 21655, 21656, 21657, 21658, 21659, 21660, 21664, 21665, 21666, 21667, 21668, 21669, 21679, 21707, 21708, 21709, 21710, 21724, 21735, 21736, 21759, 21760, 21766, 21767, 21797, 21798, 21799, 21806, 21807, 21808, 21809, 21810, 21811, 21812, 21813, 21829, 21830, 21831, 21839, 21840, 21841, 21842, 21843, 21844, 21845, 21846, 21847, 21848, 21849, 21850, 21851, 21852, 21853, 21854, 21855, 21856, 21857, 21858, 21859, 21860, 21861, 21862, 21863, 21864, 21865, 21866, 21867, 21868, 21869, 21870, 21871, 21872, 21873, 21874, 21875, 21876, 21877, 21878, 21879, 21880, 21881, 21882, 21883, 21884, 21885, 21886, 21887, 21888, 21889, 21890, 21891, 21892, 21893, 21894, 21910, 21929, 21930, 21931, 21932 및 21933 이다.
[반응식 2]
Figure pat00085
상기 [반응식 2]는 유레아 화합물의 또 다른 합성 방법으로 [반응식 1]에서 합성된 화학식 4-1-8을 수산화리튬으로 가수분해하여 화학식 4-2-1을 제조한 후, 하이드라진과 아마이드 커플링(amide cooupling) 반응을 통하여 화학식 4-2-2를 제조한다. 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-2-3을 제조하고, 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 화학식 4-2-4를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21431과 21432 이다.
[반응식 3]
Figure pat00086
상기 [반응식 3]은 바이아릴 구조를 갖는 유레아 화합물의 합성 방법으로 화학식 4-3-1과 보론산 또는 보로닉 에스터의 스즈끼(Suzuki) 반응이나, 아민 화합물과 부크월드(Buckwald) 반응에 의해 화학식 4-3-2를 제조한다. 하이드라진을 사용하여 화학식 4-3-3을 제조한 후 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-3-5를 제조하거나, 화학식 4-3-4와 같이 옥사다이아졸 고리가 형성되지 않은 경우 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 화학식 4-3-5를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21435, 21436, 21437, 21438, 21439, 21485, 21486, 21487, 21488, 21489, 21490, 21491, 21492, 21493, 21494, 21502, 21517, 21518, 21519, 21520, 21521, 21533, 21534, 21535, 21536, 21537, 21540, 21541, 21542, 21621, 21627, 21628, 21823 및 21824 이다.
[반응식 4]
Figure pat00087
상기 [반응식 4]는 2차 아민에 치환기를 도입하는 방법으로 화학식 4-4-1과 화학식 4-4-4로부터 보호기를 제거하여 각각 화학식 4-4-2와 화학식 4-4-5을 제조한다. 화학식 4-4-2와 화학식 4-4-5를 아실클로라이드, 설폰일클로라이드와 반응하여 치환기를 도입하거나, 환원적 아민화 반응과 치환 반응을 통하여 각각 화학식 4-4-3과 화학식 4-4-6을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21362, 21363, 21364, 21365, 21366, 21367, 21384, 21385, 21386, 21387, 21388, 21396, 21404, 21417, 21418, 21419, 21420, 21421, 21495, 21496, 21497, 21498, 21499, 21500 및 21501 이다.
[반응식 5]
Figure pat00088
상기 [반응식 5]는 카바메이트 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로 화학식 4-5-1의 아민에 보호기를 도입하여 화학식 4-5-2를 제조하고, 화학식 4-1-1과 치환 반응으로 화학식 4-5-3을 제조한다. 화학식 4-5-3과 하이드라진을 반응한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-5-5를 제조한다. 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 화학식 4-5-6을 제조하고, 보호기를 제거하여 화학식 4-5-7을 제조한다. 이 후 화학식 4-5-7과 클로로포메이트 화합물과의 반응으로 화학식 4-5-8을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 화합물 21568, 21569 및 21570 이다.
[반응식 6]
Figure pat00089
상기 [반응식 6]은 유레아 구조를 가지는 화합물의 제조방법으로 [반응식 5]에서 합성한 화학식 4-5-7에 아민과 트라이포스겐을 사용하거나, 아이소사이아네이트와 반응하여 화학식 4-6-1을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21576, 21577, 21578 및 21585 이다.
[반응식 7]
Figure pat00090
상기 [반응식 7]은 헤테로사이클로알킬 구조를 도입한 유레아 화합물의 제조방법으로 화학식 4-7-1을 아민 화합물과 반응하여 화학식 4-7-2를 제조한 후, 아민 화합물과의 치환반응에 의해 화학식 4-7-3을 제조한다. 그리고 소듐 하이드라이드를 이용하여 알킬기를 도입하여 화학식 4-7-4를 제조한다. 하이드라진과 반응하여 화학식 4-7-5를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-7-6을 제조한다. 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 화학식 4-7-7을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21515 와 21516 이다.
[반응식 8]
Figure pat00091
상기 [반응식 8]은 알킬 설폰닐 치환기를 도입한 유레아 화합물의 제조방법으로 화학식 4-8-1을 산화반응으로 화학식 4-8-2를 제조한 후, 하이드라진과 반응하여 화학식 4-8-3을 제조한다. 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-8-4를 제조하고, 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 화학식 4-8-5를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21443 와 21444 이다.
[반응식 9]
Figure pat00092
상기 [반응식 9]는 헤테로사이클로알킬 구조를 도입한 유레아 화합물의 제조방법으로 [반응식 7]에서 합성한 화학식 4-7-2와 아민 화합물의 치환반응을 통하여 화학식 4-9-1을 제조한다. 그리고 소듐 하이드라이드를 이용하여 알킬기를 도입하여 화학식 4-9-2를 제조한다. 산 조건 하에서 보호기를 제거하여 화학식 4-9-3을 제조한 후, 알킬화 반응 또는 환원적 아민화 반응을 통하여 다양한 치환기를 도입하여 화학식 4-9-4를 제조한다. 하이드라진과 반응하여 화학식 4-9-5를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-9-7을 제조하거나, 화학식 4-9-6과 같이 옥사다이아졸 고리가 형성되지 않은 경우 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 화학식 4-9-7을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21895, 21896, 21897, 21898, 21901, 21902, 21925, 21926, 21934 및 21935 이다.
[반응식 10]
Figure pat00093
상기 [반응식 10]은 옥세탄 구조를 도입한 유레아 화합물의 제조방법으로 화학식 4-10-1을 옥세타논 화합물과 반응하여 화학식 4-10-2를 제조한 후, 보호기를 제거하여 화학식 4-10-3을 제조한다. 그리고 아이소사이아네이트(화학식 4-1-5)를 이용하여 유레아 구조를 가지는 화학식 4-10-4를 제조한 후, 화학식 4-1-1과 치환 반응으로 화학식 4-10-5를 제조한다. 하이드라진과 반응하여 화학식 4-10-6을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-10-7을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21905 이다.
[반응식 11]
Figure pat00094
상기 [반응식 11]은 헤테로사이클로알킬 구조를 도입한 유레아 화합물의 제조방법으로 [반응식 7]에서 합성한 화학식 4-7-2과 아민 화합물의 치환 반응을 통하여 화학식 4-11-1을 제조한다. 소듐 하이드라이드를 이용한 알킬화 반응을 통하여 화학식 4-11-3을 제조한다.
또한, [반응식 7]에서 합성한 화학식 4-7-3과 소듐 하이드라이드를 이용한 알킬화 반응을 통하여 화학식 4-11-4를 제조한 후, 하이드라진과 반응하여 화학식 4-11-5를 제조한다. 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-11-6을 제조한다. 이후 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 화학식 4-11-7을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21899, 21900, 21914, 21915, 21916, 21917, 21918 및 21919 이다.
[반응식 12]
Figure pat00095
상기 [반응식 12]는 헤테로사이클로알킬 구조를 도입한 유레아 화합물의 제조방법으로 화학식 4-12-1과 알콕시 화합물의 미쯔노부(Mitsunobu) 반응을 통하여 화학식 4-12-2를 제조한다. 수소 첨가 반응을 통하여 화학식 4-12-3을 제조한 후, 소듐 하이드라이드를 이용한 알킬화 반응을 진행하여 화학식 4-12-4를 제조한다. 아민 화합물과 반응하여 유레아 구조를 가지는 화학식 4-12-5를 제조한 후, 산 조건 하에서 보호기를 제거하여 화학식 4-12-6을 제조한다. 알킬화 반응으로 치환기를 도입한 후 하이드라진과 반응하여 화학식 4-12-8을 제조한다. 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-12-9를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21924 이다.
[반응식 13]
Figure pat00096
상기 [반응식 13]은 아미노알킬체인 구조를 도입한 유레아 화합물의 제조방법으로 아민 화합물(화학식 4-5-1)과 소듐 하이드라이드를 이용한 알킬화 반응을 진행하여 화학식 4-13-1을 제조한다. 아민 화합물과 트라이포스겐을 반응하여 유레아 구조를 가지는 화학식 4-13-2를 제조한 후, 아민 화합물과 치환 반응을 통하여 화학식 4-13-3을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21956, 21957, 21958, 21982, 21983, 21984, 21985, 21986, 21987, 21988, 21989, 21990, 21991, 21992, 21993, 21994, 21995, 21996, 21997, 21998, 21999, 22000, 22001, 22002, 22003, 22004, 22005, 22006, 22007, 22008, 22009, 22010, 22011, 22012, 22013, 22014, 22015, 22016 및 22017 이다.
[반응식 14]
Figure pat00097
상기 [반응식 14]는 옥세탄 구조를 도입한 유레아 화합물의 제조방법으로 화학식 4-1-5를 화학식 4-14-1과 반응하여 유레아 구조를 가지는 화학식 4-14-2를 제조한 후, 화학식 4-1-1과 치환 반응으로 화학식 4-14-3을 제조한다. 보호기를 제거하여 화학식 4-14-4를 제조한 후, 옥세타논을 이용하여 화학식 4-14-5를 제조한다. 하이드라진과 반응하여 화학식 4-14-6을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-14-7을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21936, 21937, 21938, 21939, 21940, 21941, 21942, 21943, 21944, 21945, 21946, 21947, 21948, 21949, 21950, 21951, 21952, 21953, 21954 및 21955 이다.
[반응식 15]
Figure pat00098
상기 [반응식 15]는 헤테로사이클로알킬 구조를 도입한 유레아 화합물의 제조방법으로 화학식 4-12-1을 다이브로모알칸과 치환 반응하여 화학식 4-15-1을 제조한다. 그 후 에틸피페라진과 치환 반응하여 화학식 4-15-2를 제조하고, 수소 첨가 반응하여 화학식 4-15-3을 제조한다. 소듐 하이드라이드를 이용한 알킬화 반응을 진행하여 화학식 4-15-4를 제조한 후, 트라이포스겐과 반응하여 화학식 4-15-5을 제조한다. 화학식 4-15-5와 아민 화합물을 치환 반응하여 화학식 4-15-6을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21971, 21972 및 21973 이다.
[반응식 16]
Figure pat00099
상기 [반응식 16]은 유레아 구조를 가지는 화합물의 제조방법으로 아민 화합물(화학식 4-5-1)과 소듐 하이드라이드를 이용한 알킬화 반응을 진행하여 4-16-1를 제조하고, 아민과 트라이포스겐을 사용하여 화학식 4-16-2을 제조한다. 그리고, 화학식 4-1-5와 소듐 하이드라이드를 이용한 알킬화 반응을 진행하여 화학식 4-16-3를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21979, 21980, 21981, 22018, 22019, 22020 및 22021 이다.
[반응식 17]
Figure pat00100
상기 [반응식 17]은 헤테로사이클로알킬 구조를 도입한 유레아 화합물의 제조방법으로 알데하이드가 도입된 화학식 4-17-1을 화학식 4-11-4와 반응하여 화학식 4-17-2를 제조한다. 아민과 트라이포스겐을 사용하여 유레아 구조를 가지는 화학식 4-17-3을 제조한 후, 아민 화합물과 환원적 아민화 반응하여 화학식 4-17-4를 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 22024 이다.
[반응식 18]
Figure pat00101
상기 [반응식 18]은 2차 아민에 치환기를 도입하는 방법으로 [반응식 1]에서 제조된 화학식 4-1-3에 트라이포스겐을 사용하여 화학식 4-18-1을 제조한다. 보호기를 제거하여 화학식 4-18-2를 제조한 후, 알데하이드와 환원적 아민화 반응으로 화학식 4-18-3을 제조한다. 하이드라진과 반응하여 화학식 4-18-4를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화학식 4-18-5를 제조한다. 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 화학식 4-18-6을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21765 이다.
[반응식 19]
Figure pat00102
상기 [반응식 19]는 헤테로사이클로알킬 구조를 갖는 유레아 화합물의 합성 방법으로 [반응식 1]에서 합성한 화학식 4-1-7과 소듐 하이드라이드를 이용한 알킬화 반응을 통하여 화학식 4-19-1을 제조한 후, 보로닉 에스터와 스즈끼(Suzuki) 반응을 통하여 화학식 4-19-2를 제조한다. 팔라듐을 이용한 환원 반응으로 화학식 4-19-3을 제조한다.
상기 반응식으로 제조되는 화합물은 21970 이다.
1,3,4- 옥사다이아졸 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00103
상기 화학식 I 은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화 효소 6를 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성과 관련되는 질환은 프리온병과 같은 감염성 질환; 양성종양(예, 골수 이형성 증후군) 또는 악성종양(예, 다발성골수종, 림포마, 백혈병, 폐암, 대장암, 결장암, 전립선암, 요로상피세포암, 유방암, 흑색종, 피부암, 간암, 뇌암, 위암, 난소암, 췌장암, 두경부암, 구강암 또는 신경아교종)과 같은 신생물(neoplasm); 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병과 같은 내분비, 영양 및 대사질환; 우울증 또는 레트 증후군 등과 같은 정신 및 행동 장애; 중추신경 계통성 위축(예, 헌팅톤병, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA)), 신경퇴행성 질환(예, 알츠하이머병), 운동 장애(예, 파킨슨병), 신경병증(예, 유전성 신경병증(샤르코-마리-투스병), 산발성 신경병증, 염증성 신경병증, 약물 유발성 신경병증), 운동신경질환(예, 근위축성 측색 경화증(ALS)), 또는 중추신경계 탈수초질환(예, 다발성 경화증(MS)) 등과 같은 신경 질환; 포도막염과 같은 눈 및 부속기 질환; 심방세동 또는 뇌졸중 등과 같은 순환기 질환; 천식과 같은 호흡기 질환; 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환 등과 같은 소화기 질환; 건선과 같은 피부 및 피하조직 질환; 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스(SLE) 등과 같은 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 상염색체우성 다낭성 신종과 같은 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6 를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I 의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6 를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase) 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
1,3,4- 옥사다이아졸 유도체 화합물의 제조
화학식 I 화합물의 구체적인 제조방법은 하기와 같다.
실시예 1: 화합물 21249의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00104
N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(1.000 g, 4.848 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.222 g, 5.333 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.291 g, 7.273 mmol)를 첨가하고 실온에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.400 g, 81.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00105
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(1.000 g, 2.822 mmol)와 하이드라진 수화물(2.737 mL, 56.432 mmol)을 에탄올(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 70.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00106
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.670 g, 1.890 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.236 mL, 1.701 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.427 mL, 2.836 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.650 g, 76.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21249의 합성
Figure pat00107
단계 3에서 제조된 N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.440 g, 0.977 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.303 g, 1.270 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.280 g, 66.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 ~ 8.02 (m, 2 H), 7.51 ~ 7.48 (m, 2 H), 7.35 ~ 7.30 (m, 2 H), 7.16 ~ 7.07 (m, 3 H), 4.96 (s, 2 H), 3.50 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 3.26 (t, 4 H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 433.35 (M+ + H).
실시예 2: 화합물 21285의 합성, 4-메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00108
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.472 g, 1.957 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.464 g, 1.565 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.704 mL, 9.783 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-메틸피페라진(0.237 g, 2.348 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.496 g, 69.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00109
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.496 g, 1.350 mmol)과 하이드라진 수화물(1.275 mL, 26.998 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.323 g, 65.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-메틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00110
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.323 g, 0.879 mmol), 트라이에틸아민(0.184 mL, 1.319 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.110 mL, 0.791 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.139 g, 34.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21285의 합성
Figure pat00111
단계 3에서 제조된 4-메틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.139 g, 0.300 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.107 g, 0.450 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 74.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 ~ 5.03 (m, 2 H), 7.50 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.34 ~ 7.30 (m, 2 H), 7.14 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.08 ~ 7.05 (m, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 3.42 ~ 3.39 (m, 4 H), 2.38 ~ 2.34 (m, 7 H); LRMS (ES) m/z 446.1 (M+ + H).
실시예 3: 화합물 21318의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00112
N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.300 g, 1.455 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.058 g, 1.455 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.359 g, 1.455 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.347 g, 64.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00113
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.347 g, 0.932 mmol)와 하이드라진 수화물(0.880 mL, 18.636 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.353 g, 101.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00114
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.353 g, 0.948 mmol)와 트라이에틸아민(0.262 mL, 1.896 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액을 트라이플루오로아세트산 무수물(0.148 mL, 0.853 mmol)을 가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.446 g, 100.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21318의 합성
Figure pat00115
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.100 g, 0.213 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.076 g, 0.320 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 54.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 3.24 (dd, 4H, J = 5.5, 4.0 Hz); LRMS (ES) m/z 451.33 (M+ + 1).
실시예 4: 화합물 21319의 합성, N-(3-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 2-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00116
아닐린(0.200 g, 2.148 mmol), 메틸 2-플루오로-4-폼일벤조에이트(0.411 g, 2.255 mmol) 그리고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.683 g, 3.221 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.162 g, 29.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 2-플루오로-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00117
단계 1에서 제조된 메틸 2-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.362 g, 1.396 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.207 g, 0.698 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.449 mL, 8.377 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.134 mL, 1.536 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.435 g, 83.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00118
단계 2에서 제조된 메틸 2-플루오로-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.435 g, 1.169 mmol)와 하이드라진 수화물(1.104 mL, 23.373 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.301 g, 69.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00119
단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.301 g, 0.808 mmol)와 트라이에틸아민(0.223 mL, 1.616 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.126 mL, 0.727 mmol)을 가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.346 g, 91.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21319의 합성
Figure pat00120
단계 4에서 제조된 N-(3-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.100 g, 0.213 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.076 g, 0.320 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 72.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.49 (dd, 4H, J = 5.7, 3.8 Hz), 3.25 (dd, 4H, J = 5.5, 4.1 Hz); LRMS (ES) m/z 451.4 (M+ + 1).
실시예 5: 화합물 21325의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00121
실시예 1의 단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.169 g, 0.477 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.056 mL, 0.429 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.099 mL, 0.715 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 67.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21325의 합성
Figure pat00122
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.140 g, 0.324 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.116 g, 0.486 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 82.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.33 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.14 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.09 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.05 ~ 7.67 (m, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 3.51 (t, 4 H, J = 4.6 Hz), 3.27 (t, 4 H, J = 4.6 Hz); LRMS (ES) m/z 415.1 (M+ + H).
실시예 6: 화합물 21327의 합성, N-페닐-N-(4-(2-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 (E)-3-(4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성
Figure pat00123
N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(1.000 g, 4.848 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.291 g, 7.273 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고 메틸 (E)-3-(4-(브로모메틸)페닐)아크릴레이트(1.299 g, 5.091 mmol)를 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.855 g, 46.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-(4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)페닐)프로파노에이트의 합성
Figure pat00124
단계 1에서 제조된 메틸(E)-3-(4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)페닐)아크릴레이트(0.423 g, 1.112 mmol)와 팔라듐(on carbon, 43 mg)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹이고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.365 g, 85.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(3-하이드라진일-3-옥소프로필)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00125
단계 2에서 제조된 메틸 3-(4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)페닐)프로파노에이트(0.365 g, 0.954 mmol)와 하이드라진 수화물(0.901 mL, 19.087 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 68.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(3-옥소-3-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진일)프로필)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00126
단계 3에서 제조된 N-(4-(3-하이드라진일-3-옥소프로필)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.250 g, 0.654 mmol), 트라이에틸아민(0.136 mL, 0.980 mmol) 그리고 트라이플루오로아세틱 무수물(0.082 mL, 0.588 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.179 g, 57.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21327의 합성
Figure pat00127
단계 4에서 제조된 N-(4-(3-옥소-3-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진일)프로필)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.167 g, 0.349 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.125 g, 0.524 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.136 g, 84.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz, ), 7.12 - 7.03 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 4H), 3.25 - 3.11 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 461.0 (M+ + H).
실시예 7: 화합물 21329의 합성, N-페닐-N-(3-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00128
N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.500 g, 2.424 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.107 g, 2.667 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(30 mL)에 녹이고 0 ℃에서 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(0.666 g, 2.909 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.794 g, 92.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00129
단계 1에서 제조된 메틸 3-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.600 g, 1.693 mmol)와 하이드라진 수화물(1.646 mL, 33.859 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.389 g, 64.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐-N-(3-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00130
단계 2에서 제조된 N-(3-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.400 g, 1.129 mmol)와 트라이에틸아민(0.235 mL, 1.693 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.141 mL, 1.016 mmol)을 가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.412 g, 81.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21329의 합성
Figure pat00131
단계 3에서 제조된 N-페닐-N-(3-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.500 g, 1.110 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.397 g, 1.665 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.098 g, 20.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, s = 8.1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.97 (s, 2H), 3.52 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.28 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ESI) m/z 433.2 (M+ + H).
실시예 8: 화합물 21333의 합성, N-페닐-N-((6-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-페닐-N-((6-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-3-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00132
N-((6-(하이드라진카보닐)피리딘-3-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.467 g, 1.314 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.164 mL, 1.183 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.273 mL, 1.971 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.449 g, 75.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21333의 합성
Figure pat00133
단계 1에서 제조된 N-페닐-N-((6-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-3-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.449 g, 0.995 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.308 g, 1.293 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 53.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.25 ~ 8.22 (m, 1H), 8.00 ~ 8.98 (m, 1H), 7.37 ~ 7.28 (m, 2H), 7.19 ~ 7.15 (m, 1H), 7.09 ~ 7.06 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.50 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.25 (t, 4H, J = 4.6 Hz); LRMS (ES) m/z 434.05 (M+ + H).
실시예 9: 화합물 21336의 합성, N-페닐-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00134
N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(1.000 g, 4.849 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.291 g, 7.273 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(1.450 g, 6.303 mmol)를 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 34.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00135
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.420 g, 1.182 mmol)와 하이드라진 수화물(1.116 mL, 23.636 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.286 g, 68.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00136
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.286 g, 0.805 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.101 mL, 0.724 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.167 mL, 1.207 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.224 g, 61.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21336의 합성
Figure pat00137
단계 3에서 제조된 N-페닐-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.224 g, 0.496 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.154 g, 0.645 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 69.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.35 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.21 ~ 7.20 (m, 2H), 7.17 ~ 7.12 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.54 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.29 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 434.1 (M+ + H).
실시예 10: 화합물 21337의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00138
실시예 3의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.205 g, 0.550 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.062 mL, 0.495 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.115 mL, 0.826 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 88.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21337의 합성
Figure pat00139
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.220 g, 0.488 mmol)과 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트, 0.175 g, 0.733 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.125 g, 59.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.18 - 7.12 (m, 3 H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.00 (s, 2 H), 3.50 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.26 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 433.4 (M+ + H).
실시예 11: 화합물 21340의 합성, 3-사이클로뷰틸-1-페닐-1-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)유레아
[단계 1] 메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00140
아닐린(9.804 mL, 107.377 mmol)과 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(25.827 g, 112.746 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(200 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 5.154 g, 128.852 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(17.530 g, 67.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((3-사이클로뷰틸-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00141
단계 1에서 제조된 메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.072 mmol), 트라이포스겐(0.676 g, 2.279 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.619 mL, 20.722 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 사이클로뷰틸아민 하이드로클로라이드(0.245 g, 2.279 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 염화메틸렌/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.586 g, 83.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 3-사이클로뷰틸-1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐유레아의 합성
Figure pat00142
단계 2에서 제조된 메틸 4-((3-사이클로뷰틸-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.886 mmol)와 하이드라진 수화물(0.837 mL, 17.730 mmol)을 에탄올(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.159 g, 53.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21340의 합성
Figure pat00143
단계 3에서 제조된 3-사이클로뷰틸-1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐유레아(0.149 g, 0.440 mmol)와 트라이에틸아민(0.092 mL, 0.660 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(3 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.396 mmol)을 첨가하고 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 28.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 2.30 - 2.27 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 416.9 (M+ + 1).
실시예 12: 화합물 21341의 합성, 3-사이클로펜틸-1-페닐-1-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)유레아
[단계 1] 메틸 4-((3-사이클로펜틸-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00144
실시예 11의 단계 1에서 제조된 메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.072 mmol), 트라이포스겐(0.676 g, 2.279 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.619 mL, 20.722 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 사이클로펜틸아민(0.225 mL, 2.279 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.475 g, 65.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-사이클로펜틸-1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐유레아의 합성
Figure pat00145
단계 1에서 제조된 메틸 4-((3-사이클로펜틸-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.851 mmol)와 하이드라진 수화물(0.804 mL, 17.025 mmol)을 에탄올(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.213 g, 71.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21341의 합성
Figure pat00146
단계 2에서 제조된 3-사이클로펜틸-1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐유레아(0.208 g, 0.590 mmol)와 트라이에틸아민(0.123 mL, 0.885 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(3 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.531 mmol)을 첨가하고 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.142 g, 55.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.2 Hz,), 7.44 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.53 - 1.51 (m, 4H), 1.23 - 1.18(m, 2H); LRMS (ES) m/z 430.85 (M+ + H).
실시예 13: 화합물 21342의 합성, 3-사이클로헥실-1-페닐-1-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)유레아
[단계 1] 메틸 4-((3-사이클로헥실-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00147
실시예 11의 단계 1에서 제조된 메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.072 mmol), 트라이포스겐(0.676 g, 2.279 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.619 mL, 20.722 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 사이클로헥실아민(0.261 mL, 2.279 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.474 g, 62.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-사이클로헥실-1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐유레아의 합성
Figure pat00148
단계 1에서 제조된 메틸 4-((3-사이클로헥실-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.819 mmol)와 하이드라진 수화물(0.773 mL, 16.373 mmol)을 에탄올(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.206 g, 68.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21342의 합성
Figure pat00149
단계 2에서 제조된 3-사이클로헥실-1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐유레아(0.197 g, 0.538 mmol)와 트라이에틸아민(0.112 mL, 0.806 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(3 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.067 mL, 0.484 mmol)을 첨가하고 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.117 g, 48.9 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.17 - 4.15 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 445.1 (M+ + H).
실시예 14: 화합물 21343의 합성, N-(2-메톡시-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-메톡시-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00150
N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.500 g, 2.424 mmol)을 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트(0.817 g, 3.152 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.194 g, 4.849 mmol)를 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.690 g, 74.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)-2-메톡시벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00151
단계 1에서 제조된 메틸 3-메톡시-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.600 g, 1.561 mmol)와 하이드라진 수화물(0.737 mL, 15.608 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 100.0 %, 무색 오일)을 얻었다.
[단계 3] N-(2-메톡시-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00152
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)-2-메톡시벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.762 g, 1.982 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.248 mL, 1.784 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.412 mL, 2.973 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 63.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21343의 합성
Figure pat00153
단계 3에서 제조된 N-(2-메톡시-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.364 g, 0.758 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.235 g, 0.985 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 71.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.64 ~ 7.54 (m, 2H), 7.32 ~ 7.28 (m, 2H), 7.13 ~ 7.08 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.26 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 463.2 (M+ + H).
실시예 15: 화합물 21344의 합성, 4-벤질-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-벤질-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00154
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(2.000 g, 8.290 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(30 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(7.220 mL, 41.452 mmol)과 트라이포스겐(1.968 g, 6.632 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-벤질피페라진(1.607 g, 9.120 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.600 g, 97.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-벤질-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00155
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-벤질-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(3.600 g, 8.116 mmol)와 하이드라진 수화물(3.833 mL, 81.163 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(1.820 g, 50.6 %, 흰색 고체)을 얻었다.
[단계 3] 4-벤질-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00156
단계 2에서 제조된 4-벤질-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(1.820 g, 4.103 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.514 mL, 3.693 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.853 mL, 6.155 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.400 g, 63.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21344의 합성
Figure pat00157
단계 3에서 제조된 4-벤질-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(1.000 g, 1.853 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.574 g, 2.409 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 72.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27 ~ 7.23 (m, 7H), 7.07 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.91 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.25 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 522.3 (M+ + H).
실시예 16: 화합물 21345의 합성, 4-(2-메톡시에틸)-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-(2-메톡시에틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00158
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.073 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.805 mL, 10.363 mmol)와 트라이포스겐(0.490 g, 1.658 mmol)을 가하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(2-메톡시에틸)피페라진(0.339 mL, 2.280 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 82.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(2-메톡시에틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00159
단계 1에서 제조된 메틸4-((4-(2-메톡시에틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.800 g, 1.944 mmol)와 하이드라진 수화물(0.918 mL, 19.441 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.800 g, 100.0 %, 노란색 오일)을 얻었다.
[단계 3] 4-(2-메톡시에틸)-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00160
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(2-메톡시에틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.744 g, 1.808 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.226 mL, 1.627 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.376 mL, 2.712 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.368 g, 40.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21345의 합성
Figure pat00161
단계 3에서 제조된 4-(2-메톡시에틸)-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.060 g, 0.118 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.037 g, 0.154 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 34.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 ~ 8.01 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32 ~ 7.28 (m, 2H), 7.13 ~ 7.04 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.46 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.33 ~ 3.30 (m, 7H), 2.52 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.33 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 490.2 (M+ + H).
실시예 17: 화합물 21346의 합성, 4-에틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-에틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00162
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.400 g, 1.658 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.071 g, 8.290 mmol)과 트라이포스겐(0.394 g, 1.326 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-에틸피페라진(0.232 mL, 1.824 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.569 g, 90.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00163
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-에틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.569 g, 1.492 mmol)와 하이드라진 수화물(0.704 mL, 14.916 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.550 g, 96.7 %, 무색 오일)을 얻었다.
[단계 3] 4-에틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00164
단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.569 g, 1.492 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.187 mL, 1.342 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.310 mL, 2.237 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.442 g, 62.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21346의 합성
Figure pat00165
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.442 g, 0.988 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.306 g, 1.284 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.380 g, 83.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.30 ~ 7.26 (m, 2H), 7.09 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.30 ~ 3.28 (m, 4H), 2.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.27 ~ 2.04 (m, 4H), 1.02 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 474.27 (M+ + H).
실시예 18: 화합물 21347의 합성, 4-아이소프로필-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-아이소프로필-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00166
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.400 g, 1.658 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.071 g, 8.290 mmol)과 트라이포스겐(0.394 g, 1.326 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-아이소프로필피페라진(0.260 mL, 1.824 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 91.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-아이소프로필-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00167
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-아이소프로필-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.714 g, 1.805 mmol)와 하이드라진 수화물(0.853 mL, 18.053 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.695 g, 97.3 %, 무색 오일)을 얻었다.
[단계 3] 4-아이소프로필-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00168
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-아이소프로필-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.659 g, 1.666 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.209 mL, 1.500 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.346 mL, 2.499 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.507 g, 61.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21347의 합성
Figure pat00169
단계 3에서 제조된 4-아이소프로필-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.507 g, 1.031 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.320 g, 1.341 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.400 g, 81.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 ~ 8.04 (m, 2H), 7.52 ~ 7.50 (m, 2H), 7.32 ~ 7.27 (m, 2H), 7.13 ~ 7.09 (m, 1H), 7.06 ~ 7.04 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.30 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.64 ~ 2.59 (m, 1H), 2.35 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 0.99 (d, 6H, J = 6.5 Hz); LRMS (ES) m/z 460.40 (M+ + H).
실시예 19: 화합물 21348의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)펜에틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(2-(페닐아미노)에틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00170
아닐린(0.500 g, 5.369 mmol), 메틸 4-(2-브로모에틸)벤조에이트(1.305 g, 5.369 mmol) 그리고 아이오딘화 포타슘(0.089 g, 0.537 mmol)을 아세토나이트릴(10 mL)에 섞은 혼합물을 120 ℃에서 1 분 동안 교반하고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 16 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.675 g, 49.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(2-(N-페닐몰포린-4-카복스아미도)에틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00171
단계 1에서 제조된 메틸 4-(2-(페닐아미노)에틸)벤조에이트(0.675 g, 2.643 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.743 mL, 15.855 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.392 g, 1.321 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.254 mL, 2.907 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.971 g, 99.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)펜에틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00172
단계 2에서 제조된 메틸 4-(2-(N-페닐몰포린-4-카복스아미도)에틸)벤조에이트(0.971 g, 2.636 mmol)와 하이드라진 수화물(2.490 mL, 52.726 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 실온에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.746 g, 76.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)펜에틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00173
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)펜에틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.746 g, 2.024 mmol)와 트라이에틸아민(0.560 mL, 4.048 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.316 mL, 1.822 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.817 g, 86.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21348의 합성
Figure pat00174
단계 4에서 제조된 N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)펜에틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.431 mmol)과 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.154 g, 0.646 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.178 g, 92.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 3.19 - 3.11 (m, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 447.21 (M+ + 1).
실시예 20: 화합물 21349의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아제티딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-페닐아제티딘-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00175
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.072 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.151 mL, 12.433 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.307 g, 1.036 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아제티딘 하이드로클로라이드(0.213 g, 2.279 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.242 g, 36.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아제티딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00176
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐아제티딘-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.242 g, 0.746 mmol)와 하이드라진 수화물(0.705 mL, 14.921 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 실온에서 메탄올(5 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 메탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.175 g, 72.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)아제티딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00177
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐아제티딘-1-카복스아마이드(0.175 g, 0.541 mmol)와 트라이에틸아민(0.149 mL, 1.081 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.084 mL, 0.487 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 92.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21349의 합성
Figure pat00178
단계 3에서 제조된 N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)아제티딘-1-카복스아마이드(0.210 g, 0.500 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.179 g, 0.749 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 69.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.44 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.59 (t, 4H, J = 7.6 Hz), 1.99 (dq, 2H, J = 8.5, 7.6 Hz); LRMS (ES) m/z 403.23 (M+ + 1).
실시예 21: 화합물 21350의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-페닐피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00179
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.072 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.151 mL, 12.433 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.307 g, 1.036 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피롤리딘(0.190 mL, 2.279 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.713 g, 101.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00180
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.713 g, 2.107 mmol)와 하이드라진 수화물(1.990 mL, 42.138 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.282 g, 39.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00181
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피롤리딘-1-카복스아마이드(0.282 g, 0.834 mmol)와 트라이에틸아민(0.230 mL, 1.667 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.130 mL, 0.750 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.335 g, 92.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21350의 합성
Figure pat00182
단계 3에서 제조된 N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.335 g, 0.771 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.276 g, 1.157 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.235 g, 73.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 (dd, 2H, J = 8.4, 7.4 Hz), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 4H), 1.78 - 1.65 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 417.31 (M+ + 1).
실시예 22: 화합물 21351의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-페닐피페리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00183
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.072 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.151 mL, 12.433 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.307 g, 1.036 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피페리딘(0.225 mL, 2.279 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.739 g, 101.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00184
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐피페리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.739 g, 2.096 mmol)와 하이드라진 수화물(1.979 mL, 41.915 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.379 g, 51.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00185
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페리딘-1-카복스아마이드(0.379 g, 1.076 mmol)와 트라이에틸아민(0.297 mL, 2.151 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.168 mL, 0.968 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.435 g, 90.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21351의 합성
Figure pat00186
단계 3에서 제조된 N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페리딘-1-카복스아마이드(0.435 g, 0.970 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.347 g, 1.455 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.324 g, 77.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.36 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 431.04 (M+ + 1).
실시예 23: 화합물 21352의 합성, 터트-뷰틸 4-(페닐(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat00187
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(2.000 g, 8.289 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(100 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(1.968 g, 6.631 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(7.238 mL, 41.444 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(1.853 g, 9.947 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(150 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.700 g, 98.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-((4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00188
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(2.500 g, 5.512 mmol)와 하이드라진 수화물(5.358 mL, 110.244 mmol)을 실온에서 에탄올(30 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.220 g, 48.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(페닐(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트
Figure pat00189
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(2.250 g, 4.961 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.555 mL, 4.465 mmol) 그리고 트라이에틸아민(1.032 mL, 7.441 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.440 g, 52.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21352의 합성
Figure pat00190
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(페닐(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(1.100 g, 2.002 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.715 g, 3.002 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.776 g, 72.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.33 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.95 (s, 2H), 3.24 (s, 8H), 1.44 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 530.7 (M - 1).
실시예 24: 화합물 21353의 합성, 3-에틸-1-페닐-1-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)유레아
[단계 1] 메틸 4-((3-에틸-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00191
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.072 mmol)를 염화메틸렌(10 mL)에 녹이고 0 ℃에서 트라이포스겐(0.492 g, 1.658 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.339 g, 10.361 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.413 g, 63.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-에틸-1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐유레아의 합성
Figure pat00192
단계 1에서 제조된 메틸 4-((3-에틸-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트(0.413 g, 1.322 mmol)와 하이드라진 수화물(1.285 mL, 26.443 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 60 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.232 g, 56.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 3-에틸-1-페닐-1-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)유레아의 합성
Figure pat00193
단계 2에서 제조된 3-에틸-1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐유레아(0.232 g, 0.743 mmol)와 트라이에틸아민(0.154 mL, 1.114 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.083 mL, 0.668 mmol)을 가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.119 g, 39.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21353의 합성
Figure pat00194
단계 3에서 제조된 3-에틸-1-페닐-1-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)유레아(0.119 g, 0.291 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.104 g, 0.437 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 22.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.31 (brs, 1H), 3.28 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 25: 화합물 21354의 합성, 1-페닐-3-프로필-1-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)유레아
[단계 1] 메틸 4-((1-페닐-3-프로필유레이도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00195
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.072 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.492 g, 1.658 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.339 g, 10.361 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 프로필 아민(0.204 mL, 2.487 mmol)을 첨가하고 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.622 g, 92.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐-3-프로필유레아의 합성
Figure pat00196
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1-페닐-3-프로필유레이도)메틸)벤조에이트(0.622 g, 1.906 mmol)와 하이드라진 수화물(1.852 mL, 38.113 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.570 g, 91.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-페닐-3-프로필-1-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)유레아의 합성
Figure pat00197
단계 2에서 제조된 1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐-3-프로필유레아(0.570 g, 1.746 mmol)와 트라이에틸아민(0.363 mL, 2.619 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.195 mL, 1.572 mmol)을 가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.215 g, 29.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21354의 합성
Figure pat00198
단계 3에서 제조된 1-페닐-3-프로필-1-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)유레아(0.215 g, 0.509 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.182 g, 0.763 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.007 g, 3.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (brs, 1 H), 3.20 (q, 2H, J = 6.5 Hz), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J = 7.4 Hz).
실시예 26: 화합물 21355의 합성, N-페닐-N-(4-((5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 2-(4-((페닐아미노)메틸)페닐)아세테이트의 합성
Figure pat00199
아닐린(1.471 mL, 16.107 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.966 g, 24.160 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트(4.307 g, 17.717 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL)를 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.710 g, 41.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 2-(4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)페닐)아세테이트의 합성
Figure pat00200
단계 1에서 제조된 메틸 2-(4-((페닐아미노)메틸)페닐)아세테이트(1.710 g, 6.697 mmol), 몰포린-4-카보닐 클로라이드(1.172 mL, 10.046 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.339 mL, 13.395 mmol) 그리고 N,N-다이메틸아미노피리딘(0.082 g, 0.670 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 48 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.110 g, 85.5 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(2-하이드라진일-2-옥소에틸)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00201
단계 2에서 제조된 메틸 2-(4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)페닐)아세테이트(1.000 g, 2.714 mmol)와 하이드라진 수화물(2.638 mL, 54.284 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.693 g, 69.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-옥소-2-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진일)에틸)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00202
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-하이드라진일-2-옥소에틸)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.693 g, 1.881 mmol)와 트라이에틸아민(0.391 mL, 2.821 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.210 mL, 1.693 mmol)을 가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.404 g, 46.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21355의 합성
Figure pat00203
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-옥소-2-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진일)에틸)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.431 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.154 g, 0.646 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 22.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.24 (m, 2H), 7.13 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.08 (dd, 2H, J = 8.5, 1.0 Hz), 4.87 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.49 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.25 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 447.5 (M+ + 1).
실시예 27: 화합물 21357의 합성, 1-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)유레아
[단계 1] 메틸 4-((1-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레이도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00204
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.244 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.101 mL, 6.218 mmol)과 트라이포스겐(0.295 g, 0.995 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민(0.162 mL, 1.368 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.447 g, 94.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)유레아의 합성
Figure pat00205
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)우레이도)메틸)벤조에이트(0.447 g, 1.169 mmol)와 하이드라진 수화물(0.552 mL, 11.687 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.440 g, 98.4 %, 무색 오일)를 얻었다.
[단계 3] 1-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)유레아의 합성
Figure pat00206
단계 2에서 제조된 1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)유레아(0.436 g, 1.140 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.143 mL, 1.026 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.237 mL, 1.710 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.349 g, 64.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21357의 합성
Figure pat00207
단계 3에서 제조된 1-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)유레아(0.349 g, 0.729 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.226 g, 0.948 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 59.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 ~ 8.03 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42 ~ 7.32 (m, 3H), 7.13 ~ 7.10 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.97 (dd, 2H, J = 11.0, 3.3 Hz), 3.40 ~ 3.33 (m, 2H), 3.13 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.76 ~ 1.70 (m, 1H), 1.54 ~ 1.51 (m, 2H), 1.29 ~ 1.18 (m, 2H), 1.29 ~ 1.18 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 461.2 (M+ + H).
실시예 28: 화합물 21358의 합성, N,4-다이페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N,4-다이페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00208
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.244 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.101 mL, 6.218 mmol)과 트라이포스겐(0.295 g, 0.995 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 1-페닐피페라진(0.215 mL, 1.368 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 84.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N,4-다이페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00209
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N,4-다이페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.450 g, 1.048 mmol)와 하이드라진 수화물(0.495 mL, 10.477 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 100.0 %, 무색 오일)을 얻었다.
[단계 3] N,4-다이페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00210
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N,4-다이페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.450 g, 1.048 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.131 mL, 0.943 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.218 mL, 1.572 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.195 g, 35.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21358의 합성
Figure pat00211
단계 3에서 제조된 N,4-다이페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.195 g, 0.371 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.115 g, 0.482 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 53.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.35 ~ 7.23 (m, 4H), 7.16 ~ 7.10 (m, 3H), 6.91 ~ 6.85 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.45 ~ 3.34 (m, 4H), 3.00 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 508.2 (M+ + H).
실시예 29: 화합물 21359의 합성, N,4-다이페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N,4-다이페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00212
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.244 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.083 mL, 6.218 mmol)과 트라이포스겐(0.295 g, 0.995 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.268 g, 1.368 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.237 g, 44.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N,4-다이페닐-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복스아마이드의 합성
Figure pat00213
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N,4-다이페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.237 g, 0.556 mmol)와 하이드라진 수화물(0.262 mL, 5.557 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 97.0 %, 무색 오일)을 얻었다.
[단계 3] N,4-다이페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복스아마이드의 합성
Figure pat00214
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N,4-다이페닐-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복스아마이드(0.230 g, 0.539 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.068 mL, 0.485 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.112 mL, 0.809 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.222 g, 78.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21359의 합성
Figure pat00215
단계 3에서 제조된 N,4-다이페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복스아마이드(0.222 g, 0.425 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.132 g, 0.552 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 56.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 ~ 7.23 (m, 7H), 7.16 ~ 7.08 (m, 3H), 5.96 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.86 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 2.33 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 505.2 (M+ + H).
실시예 30: 화합물 21360의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00216
싸이오몰포린 다이옥사이드(5.592 g, 41.370 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액에 페닐아이소시아네이트(4.480 g, 37.609 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(9.2 g, 96.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00217
단계 1에서 제조된 N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.0 g, 3.93 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.0 %, 0.22 g, 5.51 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.17 g, 5.11 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.830 g, 52.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보일)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00218
단계 2에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.83 g, 2.062 mmol)와 하이드라진 수화물(2.01 mL, 41.25 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.693 g, 83.5 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보일)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00219
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보일)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.127 g, 0.316 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.037 mL, 0.284 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.066 mL, 0.473 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.107 g, 70.6 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21360의 합성
Figure pat00220
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보일)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.11 g, 0.22 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burguess reagent, 0.069 g, 0.289 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.068 g, 66.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 102.6 Hz), 7.54 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.34 (t, 3 H, J = 8.3 Hz), 7.27 (m, 2 H), 7.13 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 4.94 (s, 2 H), 3.57 (s, 4 H), 2.93 (s, 4 H); LRMS (ES) m/z 463.0 (M+ + H).
실시예 31: 화합물 21361의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00221
실시예 30의 단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보일)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.690 g, 1.714 mmol)와 트라이에틸아민(0.356 mL, 2.572 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.215 mL, 1.543 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.783 g, 91.6 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21361의 합성
Figure pat00222
단계 1에서 제조된 N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.44 g, 0.88 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burguess reagent, 0.273 g, 1.147 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.350 g, 82.5 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.33 (t, 3 H, J = 8.4 Hz), 7.25 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.12 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 4.95 (s, 2 H), 3.59 (s, 4 H), 2.93 (s, 4 H); LRMS (ES) m/z 481.2 (M+ + 1).
실시예 32: 화합물 21362의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00223
실시예 23에서 제조된 터트-뷰틸 4-(페닐(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.776 g, 1.460 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.234 mL, 29.198 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 얻었다(0.600 g, 95.3 %, 옅은 노란색 오일).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.03 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.26 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.69 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.08 (brs, 1H).
실시예 33: 화합물 21363의 합성, 4-(메틸설폰일)-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00224
실시예 32에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.100 g, 0.232 mmol)와 트라이에틸아민(0.048 mL, 0.348 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.020 mL, 0.255 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.112 g, 94.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.35 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.02 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.72 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 510.2 (M+ + H).
실시예 34: 화합물 21364의 합성, 4-아세틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00225
실시예 32에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.050 g, 0.116 mmol)와 트라이에틸아민(0.032 mL, 0.232 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(3 mL)에 녹인 용액에 아세틸클로라이드(0.010 mL, 0.139 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 78.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d,, 2H J = 8.3 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.07 - 7.05 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 8H), 2.04 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 474.2 (M+ + H).
실시예 35: 화합물 21365의 합성, 4-아이소뷰티릴-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00226
실시예 32에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.050 g, 0.116 mmol)와 트라이에틸아민(0.032 mL, 0.232 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액에 프로피오닐 클로라이드(0.014 mL, 0.139 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 77.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 4H), 3.25 (brs, 4 H), 2.71 - 2.68 (m, 1H), 1.07 (d, 6H, J = 6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 502.2 (M+ + H).
실시예 36: 화합물 21366의 합성, N-페닐-4-프로피오닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00227
실시예 32에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.050 g, 0.116 mmol)와 트라이에틸아민(0.032 mL, 0.232 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액에 아이소뷰티릴 클로라이드(0.013 mL, 0.139 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 77.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.07 - 7.05 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.35 (brs, 4 H), 3.25 (brs, 4 H), 2.29 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ESI) m/z 488.2 (M+ + H).
실시예 37: 화합물 21367의 합성, N-페닐-4-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00228
실시예 32에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.050 g, 0.116 mmol)와 트라이에틸아민(0.032 mL, 0.232 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.019 mL, 0.139 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 80.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.33 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 3.41 - 3.40 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 528.2 (M+ + H).
실시예 38: 화합물 21368의 합성, 3-벤질-1-페닐-1-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)유레아
[단계 1] 메틸 4-((3-벤질-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00229
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.072 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.492 g, 1.658 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.810 mL, 10.361 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 벤질아민(0.266 g, 2.487 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.760 g, 97.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-벤질-1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐유레아의 합성
Figure pat00230
단계 1에서 제조된 메틸 4-((3-벤질-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.335 mmol)와 하이드라진 수화물(1.298 mL, 26.707 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 70 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.144 g, 28.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 3-벤질-1-페닐-1-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)유레아의 합성
Figure pat00231
단계 2에서 제조된 3-벤질-1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-1-페닐유레아(0.144 g, 0.385 mmol)와 트라이에틸아민(0.080 mL, 0.577 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.043 mL, 0.346 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 74.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21368의 합성
Figure pat00232
단계 3에서 제조된 3-벤질-1-페닐-1-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)유레아(0.135 g, 0.287 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.103 g, 0.430 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 150 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.059 g, 45.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.04 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.12 - 7.10 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.68 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.43 (d, 2H, J = 5.7 Hz); LRMS (ESI) m/z 453.2 (M+ + H).
실시예 39: 화합물 21369합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00233
N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.932 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.189 g, 4.719 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.020 g, 4.129 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.240 g, 75.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00234
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.240 g, 2.949 mmol)와 하이드라진 수화물(2.786 mL, 58.983 mmol)을 120 ℃에서 에탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.240 g, 100.0 %, 흰색 고체).
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00235
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.615 g, 1.463 mmol), 트라이에틸아민(0.304 mL, 2.194 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.183 mL, 1.316 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.606 g, 80.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21369의 합성
Figure pat00236
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.606 g, 1.173 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.419 g, 1.760 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.462 g, 79.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.72 - 3.70 (m, 4H), 2.77 - 2.75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 499.1 (M+ + 1).
실시예 40: 화합물 21370의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00237
실시예 39의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.615 g, 1.463 mmol), 트라이에틸아민(0.304 mL, 2.194 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.164 mL, 1.316 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.462 g, 63.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21370의 합성
Figure pat00238
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.462 g, 0.927 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.331 g, 1.390 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.337 g, 75.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.77 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 2.77 - 2.74 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 481.1 (M+ + 1).
실시예 41: 화합물 21371의 합성, N-사이클로펜틸-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-사이클로펜틸싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00239
아이소사이아네이토사이클로펜테인(2.028 mL, 17.995 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(2.554 g, 18.895 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.500 g, 56.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-사이클로펜틸-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00240
단계 1에서 제조된 N-사이클로펜틸싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.218 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.058 g, 1.461 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.307 g, 1.340 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.154 g, 32.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-사이클로펜틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00241
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-사이클로펜틸-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.146 g, 0.370 mmol)와 하이드라진 수화물(0.350 mL, 7.402 mmol)을 에탄올(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.148 g, 101.4 %, 흰색 고체).
[단계 4] N-사이클로펜틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00242
단계 3에서 제조된 N-사이클로펜틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.148 g, 0.375 mmol), 트라이에틸아민(0.078 mL, 0.563 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.047 mL, 0.338 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 염화칼슘(II)으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 19.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21371의 합성
Figure pat00243
단계 4에서 제조된 N-사이클로펜틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.033 g, 0.067 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.024 g, 0.101 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 84.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz, ), 7.41 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.33 (s, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 2.98 -2.95 (m, 4H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.75 - 1.76 (m, 2H), 1.61 - 1.57 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 473.2 (M+ + 1).
실시예 42: 화합물 21372의 합성, N-페닐-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00244
아닐린(3.000 g, 32.213 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(33.439 mL, 193.278 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(100 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(4.780 g, 16.107 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(4.790 g, 35.434 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 2 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.325 g, 16.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((1,1-다이옥시도-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00245
단계 1에서 제조된 N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.932 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.157 g, 3.932 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.905 g, 3.932 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 메탄올(20 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 메탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.816 g, 51.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00246
단계 2에서 제조된 메틸 6-((1,1-다이옥시도-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.816 g, 2.023 mmol)와 하이드라진 수화물(1.910 mL, 40.451 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 실온에서 염화메틸렌(20 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 염화메틸렌으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.560 g, 68.6 %)을 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-페닐-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00247
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.260 g, 0.644 mmol)와 트라이에틸아민(0.178 mL, 1.289 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.101 mL, 0.580 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.268 g, 83.3 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21372의 합성
Figure pat00248
단계 4에서 제조된 N-페닐-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.268 g, 0.537 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.192 g, 0.805 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.028 g, 10.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.36 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.94 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ES) m/z 482.37 (M+ + 1).
실시예 43: 화합물 21373의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00249
실시예 42의 단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.260 g, 0.644 mmol)와 트라이에틸아민(0.178 mL, 1.289 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.087 mL, 0.580 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.156 g, 50.3 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21373의 합성
Figure pat00250
단계 1에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.156 g, 0.324 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.116 g, 0.486 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.078 g, 51.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (ddd, 3H, J = 6.4, 3.0, 1.6 Hz), 6.94 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.72 (dd, 4H, J = 6.9, 3.7 Hz), 2.97 - 2.90 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 464.2 (M+ + 1).
실시예 44: 화합물 21374의 합성, N-벤질-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-벤질싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00251
(아이소사이아네이토메틸)벤젠(1.000 g, 7.510 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.015 g, 7.510 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.769 g, 87.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-벤질-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00252
단계 1에서 제조된 N-벤질싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.727 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.149 g, 3.727 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.854 g, 3.727 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.595 g, 102.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-벤질-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00253
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-벤질-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.750 g, 1.801 mmol)와 하이드라진 수화물(1.701 mL, 36.015 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.385 g, 51.3 %, 무색 오일).
[단계 4] N-벤질-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00254
단계 3에서 제조된 N-벤질-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.385 g, 0.924 mmol)와 트라이에틸아민(0.256 mL, 1.849 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.144 mL, 0.832 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.259 g, 54.6 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21374의 합성
Figure pat00255
단계 4에서 제조된 N-벤질-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.259 g, 0.505 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.180 g, 0.757 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.197 g, 79.0 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 7.97 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 5H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.82 (t, 4H, J = 5.4 Hz), 3.11 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ES) m/z 495.51 (M+ + 1).
실시예 45: 화합물 21375의 합성, N-에틸-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복사아미드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-에틸싸이오몰포린-4-카복사아미드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00256
에틸 아이소시아네이트(0.69 g, 9.71 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.58 g, 11.65 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.790 g, 89.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-에틸-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00257
단계 1에서 제조된 N-에틸싸이오몰포린-4-카복사아미드 1,1-다이옥사이드(0.5 g, 2.42 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.0%, 0.136 g, 3.39 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.72 g, 3.15 mmol)를 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.527 g, 61.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복사아미드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00258
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-에틸-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.53 g, 1.49 mmol)와 하이드라진 수화물(1.45 mL, 29.74 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 실온에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.219 g, 41.6 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-에틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복사아미드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00259
단계 3에서 제조된 N-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복사아미드 1,1-다이옥사이드(0.21 g, 0.59 mmol), 트라이플루오로아세틱무수물(0.07 mL, 0.53 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.12 mL, 0.89 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.165 g, 61.8 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21375의 합성
Figure pat00260
단계 4에서 제조된 N-에틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복사아미드 1,1-다이옥사이드(0.16 g, 0.37 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burguess reagent, 0.11 g, 0.476 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 실온에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.097 g, 61.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 4.49 (s, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.19-3.13 (m, 6 H), 1.09 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); LRMS (ES) m/z 433.1 (M+ + 1).
실시예 46: 화합물 21376의 합성, (3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00261
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(5.000 g, 20.722 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(4.919 g, 16.578 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(18.095 mL, 103.610 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진(5.081 g, 24.866 mmol)을 첨가하고 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.300 g, 44.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (3R,5S)-4-벤질-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00262
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(4.500 g, 9.542 mmol)와 하이드라진 수화물(9.275 mL, 190.840 mmol)을 실온에서 에탄올(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(4.230 g, 94.0 %, 백색 고체).
[단계 3] (3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00263
단계 2에서 제조된 (3R,5S)-4-벤질-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(4.230 g, 8.969 mmol)와 트라이에틸아민(1.865 mL, 13.454 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(200 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(1.004 mL, 8.072 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.830 g, 35.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21376의 합성
Figure pat00264
단계 3에서 제조된 (3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(1.830 g, 3.224 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 1.152 g, 4.836 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.180 g, 66.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.31 - 7.26 (m, 7H), 7.12 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (brs, 1H), 0.91 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 550.4 (M+ + H).
실시예 47: 화합물 21377의 합성, 4,4-다이플루오로-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4,4-다이플루오로-N-페닐피페리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00265
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.280 g, 1.160 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.275 g, 0.928 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.013 mL, 5.802 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.219 g, 1.393 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.443 g, 98.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 4,4-다이플루오로-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00266
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4,4-다이플루오로-N-페닐피페리딘-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.443 g, 1.141 mmol)와 하이드라진 수화물(1.109 mL, 22.811 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.400 g, 90.3 %, 백색 고체).
[단계 3] 4,4-다이플루오로-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00267
단계 2에서 제조된 4,4-다이플루오로-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페리딘-1-카복스아마이드(0.400 g, 1.030 mmol)와 트라이에틸아민(0.214 mL, 1.545 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.115 mL, 0.927 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.211 g, 42.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21377의 합성
Figure pat00268
단계 3에서 제조된 4,4-다이플루오로-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페리딘-1-카복스아마이드(0.211 g, 0.436 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.156 g, 0.653 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.144 g, 70.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.35 (t, 4H, J = 5.7 Hz), 1.81 - 1.62 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 467.2 (M+ + H).
실시예 48: 화합물 21378의 염산염의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00269
메틸 3-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(3.000 g, 11.571 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(100 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(2.747 g, 9.256 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(10.104 mL, 57.853 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 1-메틸피페라진(1.391 g, 13.885 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.750 g, 61.7 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00270
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(2.740 g, 7.109 mmol)와 하이드라진 수화물(6.910 mL, 142.175 mmol)을 실온에서 에탄올(30 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.410 g, 88.0 %, 백색 고체).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00271
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(1.400 g, 3.632 mmol)와 트라이에틸아민(0.755 mL, 5.448 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(30 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.406 mL, 3.269 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 17.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21378의 합성
Figure pat00272
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.300 g, 0.647 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.231 g, 0.971 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.098 g, 34.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 10.1, 1.5 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.36 (brs, 4H), 2.32 (brs, 7H); LRMS (ESI) m/z 446.2 (M+ + H).
[단계 5] 화합물 21378의 염산염 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pat00273
단계 4에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.100 g, 0.224 mmol)를 실온에서 에틸아세테이트(3 mL)에 녹인 용액에 염산(1.00 M solution in EtOAc, 0.236 mL, 0.236 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.076 g, 70.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (brs, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.3, 1.6 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 51.3 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 4.97 (s, 2H), 3.76 (d, 2H, J = 13.8 Hz), 3.25 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 3.01 - 3.00 (m, 2H), 2.80 (brs, 2H); LRMS (ES) m/z 446.50 (M+ + 1).
실시예 49: 화합물 21379의 합성, 4-메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1,4-다이아제판-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제판-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00274
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.244 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.083 mL, 6.218 mmol)과 트라이포스겐(0.295 g, 0.995 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-메틸-1,4-다아아제판(0.170 mL, 1.368 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 94.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제판-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00275
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제판-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.420 g, 1.101 mmol)와 하이드라진 수화물(1.040 mL, 22.020 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.420 g, 100.0 %, 무색 오일)을 얻었다.
[단계 3] 4-메틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-1,4-다이아제판-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00276
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제판-1-카복스아마이드(0.444 g, 1.164 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.146 mL, 1.047 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.242 mL, 1.746 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.348 g, 62.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21379의 합성
Figure pat00277
단계 3에서 제조된 4-메틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-1,4-다이아제판-1-카복스아마이드(0.348 g, 0.729 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.261 g, 1.093 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.143 g, 42.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.12 ~ 7.07 (m, 1H), 7.02 ~ 6.99 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.41 ~ 3.39 (m, 2H), 2.55 (t, 2H, J = 4.7 Hz), 2.48 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.78 ~ 1.74 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 460.2 (M+ + 1).
실시예 50: 화합물 21380의 합성, (2S,6R)-2,6-다이메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00278
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.244 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.083 mL, 6.218 mmol)과 트라이포스겐(0.295 g, 0.995 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2,6-다이메틸몰포린(0.168 mL, 1.368 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.392 g, 82.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (2S,6R)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2,6-다이메틸-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00279
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.392 g, 1.025 mmol)와 하이드라진 수화물(0.968 mL, 20.499 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.380 g, 96.9 %, 무색 오일)을 얻었다.
[단계 3] (2S,6R)-2,6-다이메틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00280
단계 2에서 제조된 (2S,6R)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-2,6-다이메틸-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드((0.337 g, 0.881 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.110 mL, 0.793 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.183 mL, 1.322 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.316 g, 75.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21380의 합성
Figure pat00281
단계 3에서 제조된 (2S,6R)-2,6-다이메틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.316 g, 0.660 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.236 g, 0.991 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 36.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.32 ~ 7.28 (m, 2H), 7.15 ~ 7.11 (m, 1H), 7.07 ~ 7.05 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.67 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 3.42 ~ 3.37 (m, 2H), 2.39 ~ 2.33 (m, 2H), 1.04 (d, 6H, J = 6.3 Hz); LRMS (ES) m/z 461.2 (M+ + 1).
실시예 51: 화합물 21381의 합성, 4-(터트-뷰틸)-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-(터트-뷰틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00282
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.244 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.083 mL, 6.218 mmol)과 트라이포스겐(0.295 g, 0.995 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(터트-뷰틸)피페라진(0.265 g, 1.865 mmol)을 첨가하고 실온에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.440 g, 86.4 %)을 붉은 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-(터트-뷰틸)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00283
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-(터트-뷰틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.733 mmol)와 하이드라진 수화물(0.692 mL, 14.651 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 100.0 %, 무색 오일)을 얻었다.
[단계 3] 4-(터트-뷰틸)-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00284
단계 2에서 제조된 4-(터트-뷰틸)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.400 g, 0.977 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.122 mL, 0.879 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.203 mL, 1.465 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 60.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21381의 합성
Figure pat00285
단계 3에서 제조된 4-(터트-뷰틸)-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.300 g, 0.593 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.212 g, 0.890 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 41.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, 2H, J = 6.6, 1.8 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.32 ~ 7.28 (m, 2H), 7.11 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.05 (dd, 2H, J = 8.5, 1.1 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.29 (s, 4H), 2.20 (s, 4H), 1.11 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 488.2 (M+ + 1).
실시예 52: 화합물 21382의 합성, 4-(터트-뷰틸)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-(터트-뷰틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00286
메틸 3-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.157 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.010 mL, 5.785 mmol)과 트라이포스겐(0.275 g, 0.926 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 1-(터트-뷰틸)피페라진(0.247 g, 1.736 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 91.0 %)을 붉은색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-(터트-뷰틸)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00287
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-(터트-뷰틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.400 g, 0.936 mmol)와 하이드라진 수화물(0.884 mL, 18.713 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 표제 화합물(0.400 g, 100.0 %, 무색 오일)을 얻었다.
[단계 3] 4-(터트-뷰틸)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00288
단계 2에서 제조된 4-(터트-뷰틸)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.400 g, 0.936 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.117 mL, 0.842 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.195 mL, 1.403 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.330 g, 67.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21382의 합성
Figure pat00289
단계 3에서 제조된 4-(터트-뷰틸)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.336 g, 0.642 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.229 g, 0.963 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 40.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 ~ 7.71 (m, 2H), 7.33 ~ 7.28 (m, 2H), 7.14 ~ 7.08 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 3.28 (s, 4H), 2.41 (s, 4H), 0.90 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 506.2 (M+ + 1).
실시예 53: 화합물 21383의 합성, 4-(터트-뷰틸)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-(터트-뷰틸)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00290
실시예 52의 단계 2에서 제조된 4-(터트-뷰틸)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.472 g, 1.104 mmol), 2,2-다이플루오로아세틱 무수물(0.108 mL, 0.994 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.112 mL, 0.806 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.419 g, 75.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21383의 합성
Figure pat00291
단계 1에서 제조된 4-(터트-뷰틸)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.419 g, 0.829 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.296 g, 1.243 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 52.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz,), 7.77 ~ 7.71 (m, 2H), 7.33 ~ 7.28 (m, 2H), 7.14 ~ 7.08 (m, 3H), 7.05 ~ 6.80 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.28 ~ 3.27 (m, 4H), 2.41 ~ 2.40 (m, 4H), 1.01 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 488.2 (M+ + 1).
실시예 54: 화합물 21384의 합성, 4-(2-하이드록시에틸)-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00292
실시예 32에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.100 g, 0.232 mmol), 2-아이오도에탄-1-올(0.048 g, 0.278 mmol) 그리고 탄산세슘(0.113 g, 0.348 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(4 mL)에 녹인 용액을 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 0.1%-아세토나이트릴 수용액 / 0.1%-폼산(메탄산) 수용액 = 5 % 에서 75 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(PL-HCO3 MPresin)에 통과시켜 농축한 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.014 g, 12.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 4.95 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.33 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.74 (brs, 1H),2.54 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.40 (t, 4H, J = 4.6 Hz); LRMS (ES) m/z 476.3 (M+ + 1).
실시예 55: 화합물 21385의 합성, (3R,5S)-3,5-다이메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00293
(3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(1.160 g, 2.111 mmol)를 실온에서 에탄올(20 mL)에 녹이고 10 % Pd/C(200 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 얻었다(1.000 g, 103.1 %, 노란색 오일).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 2H), J = 8.4 Hz, 7.28 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.22 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 0.92 (d, 6H, J = 6.3 Hz).
실시예 56: 화합물 21386의 합성, (3R,5S)-3,4,5-트라이메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00294
실시예 55에서 제조된 (3R,5S)-3,5-다이메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.200 g, 0.435 mmol), 아이오도메테인 (0.041 mL, 0.653 mmol) 그리고 탄산세슘(0.284 g, 0.871 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 8.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.66 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 2.50 (brs, 2H), 2.23 (brs, 3H), 2.04 (brs, 2H), 0.98 (brs, 6H); LRMS (ESI) m/z 474.1 (M+ + H).
실시예 57: 화합물 21387의 합성, (3R,5S)-4-아세틸-3,5-다이메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00295
실시예 55에서 제조된 (3R,5S)-3,5-다이메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.200 g, 0.435 mmol)와 트라이에틸아민(0.121 mL, 0.871 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.046 mL, 0.653 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 38.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.67 (brs, 2H), 2.83 - 2.81 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.07 (brs, 6H); MS (ESI) m/z 502.4 (M+ + H).
실시예 58: 화합물 21388의 합성, (3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(메틸설폰일)-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00296
실시예 55에서 제조된 (3R,5S)-3,5-다이메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.100 g, 0.221 mmol)와 트라이에틸아민(0.045 g, 0.441 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.030 g, 0.265 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.063 g, 53.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.33 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.61 (d, 2H, J = 13.3 Hz), 2.84 (dd, 2H, J = 13.1, 4.6 Hz), 2.80 (s, 3H), 1.16 (d, 6H, J = 7.0 Hz); LRMS (ESI) m/z 538.0 (M+ + H).
실시예 59: 화합물 21389의 합성, N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-(((4-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00297
4-플루오로아닐린(0.500 g, 4.500 mmol)과 메틸 4-폼일벤조에이트(0.776 g, 4.725 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.815 g, 17.999 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.119 g, 95.5 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00298
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((4-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.928 mmol), 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.287 g, 2.121 mmol), 트라이포스겐(0.286 g, 0.964 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.002 mL, 11.571 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 다이에틸에터(20 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.817 g, 100.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00299
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.817 g, 1.943 mmol)와 하이드라진 수화물(1.835 mL, 38.862 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.417 g, 51.0 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00300
단계 3에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.417 g, 0.991 mmol)와 트라이에틸아민(0.274 mL, 1.983 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.155 mL, 0.892 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.464 g, 90.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21389의 합성
Figure pat00301
단계 4에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.464 g, 0.899 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.321 g, 1.348 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.326 g, 72.8 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 2.87 - 2.80 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 499.03 (M+ + 1).
실시예 60: 화합물 21390의 합성, N-(4-메톡시페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00302
1-아이소사이아네이토-4-메톡시벤젠(0.500 g, 3.352 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.449 g, 3.319 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.541 g, 56.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00303
단계 1에서 제조된 N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.541 g, 1.903 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.436 g, 1.903 mmol) 그리고 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.076 g, 1.903 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.670 g, 81.4 %)을 노란색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00304
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.670 g, 1.550 mmol)와 하이드라진 수화물(1.551 g, 30.993 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.670 g, 100.0 %)을 노란색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-메톡시페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00305
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.670 g, 1.549 mmol)와 트라이에틸아민(0.428 mL, 3.098 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.242 mL, 1.394 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.510 g, 62.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21390의 합성
Figure pat00306
단계 4에서 제조된 N-(4-메톡시페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.242 g, 0.458 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.164 g, 0.687 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.170 g, 72.7 %)을 연갈색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.48 (s, 5H), 2.82 - 2.74 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 511.36 (M+ + 1).
실시예 61: 화합물 21391의 합성, N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00307
메틸 4-(((3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.970 mmol), 트라이포스겐(0.317 g, 1.067 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.694 mL, 9.700 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.138 g, 1.018 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.456 g, 100.0 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00308
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.460 g, 0.978 mmol)와 하이드라진 수화물(0.924 mL, 19.555 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.460 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00309
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.460 g, 0.978 mmol)와 트라이에틸아민(0.203 mL, 1.467 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세틱 무수물(0.122 mL, 0.880 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.249 g, 45.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21391의 합성
Figure pat00310
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.239 g, 0.422 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.151 g, 0.633 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.162 g, 70.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.35 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 2.87 - 2.84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 549.4 (M+ + 1).
실시예 62: 화합물 21392의 합성, N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00311
메틸 4-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.157 mmol), 트라이포스겐(0.378 g, 1.273 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.021 mL, 11.571 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.164 g, 1.215 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.461 g, 94.8 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00312
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.450 g, 1.070 mmol)와 하이드라진 수화물(1.011 mL, 21.405 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00313
단계 2에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.450 g, 1.070 mmol)와 트라이에틸아민(0.223 mL, 1.605 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세틱 무수물(0.134 mL, 0.963 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.064 g, 11.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21392의 합성
Figure pat00314
단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.054 g, 0.104 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.037 g, 0.156 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 77.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 2.88 - 2.86 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 499.1 (M+ + 1).
실시예 63: 화합물 21393의 합성, N-(3-브로모페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00315
메틸 4-(((3-브로모페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.937 mmol), 트라이포스겐(0.306 g, 1.031 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.636 mL, 9.369 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.133 g, 0.984 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.451 g, 100.0 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-브로모페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00316
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.460 g, 0.956 mmol)와 하이드라진 수화물(0.903 mL, 19.113 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.460 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00317
단계 2에서 제조된 N-(3-브로모페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.460 g, 0.956 mmol)와 트라이에틸아민(0.199 mL, 1.433 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세틱 무수물(0.120 mL, 0.860 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.083 g, 15.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21393의 합성
Figure pat00318
단계 3에서 제조된 N-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.073 g, 0.127 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.045 g, 0.190 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.064 g, 90.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 2.87 - 2.85 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 559.2, 561.3 (M+ + 1).
실시예 64: 화합물 21394의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00319
1-클로로-4-아이소사이아네이토벤젠(0.300 g, 2.219 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.358 g, 2.330 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.626 g, 94.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00320
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.732 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.083 g, 2.078 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.416 g, 1.818 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.583 g, 77.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-클로로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00321
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.560 g, 1.282 mmol)와 하이드라진 수화물(1.211 mL, 25.635 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.397 g, 70.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00322
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.397 g, 0.909 mmol)와 트라이에틸아민(0.189 mL, 1.363 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.114 mL, 0.818 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 16.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21394의 합성
Figure pat00323
단계 4에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.069 g, 0.129 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.046 g, 0.193 mmol)을 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 80.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.01 - 6.99 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 2.87 - 2.84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 515.3 (M+ + 1).
실시예 65: 화합물 21395의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-클로로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00324
1-클로로-3-아이소사이아네이토벤젠(0.305 g, 2.256 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.287 mL, 2.369 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.651 g, 99.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00325
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.732 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.416 g, 1.818 mmol) 그리고 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.083 g, 2.078 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.750 g, 99.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00326
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.750 g, 1.717 mmol)와 하이드라진 수화물(1.621 mL, 34.332 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.750 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00327
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.750 g, 1.717 mmol)와 트라이에틸아민(0.357 mL, 2.575 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.215 mL, 1.545 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.254 g, 27.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21395의 합성
Figure pat00328
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.254 g, 0.477 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.170 g, 0.715 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.185 g, 75.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 2.88 - 2.85 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 515.3 (M+ + 1).
실시예 66: 화합물 21396의 합성, 4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00329
실시예 32에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.100 g, 0.232 mmol), 2,2-다이메틸옥시레인(0.022 g, 0.301 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.101 mL, 0.579 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 34.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.97 ~ 4.92 (m, 2H), 3.29 ~ 3.28 (m, 4H), 2.48 ~ 2.45 (m, 4H), 2.27 (s, 2H), 1.13 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 504.2 (M+ + 1).
실시예 67: 화합물 21397의 합성, N-아이소프로필-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-아이소프로필싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00330
2-아이소사이아네이토프로페인(2.000 g, 23.499 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(3.335 g, 24.674 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.830 g, 74.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-아이소프로필-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00331
단계 1에서 제조된 N-아이소프로필싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.730 g, 7.853 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.346 g, 8.639 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.979 g, 8.639 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/디클로로메탄 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.599 g, 19.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-아이소프로필싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00332
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-아이소프로필-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.550 g, 1.493 mmol)와 하이드라진 수화물(1.410 mL, 29.855 mmol)을 120 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.224 g, 40.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-아이소프로필-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00333
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-아이소프로필싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.214 g, 0.581 mmol), 트라이에틸아민(0.121 mL, 0.871 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.073 mL, 0.523 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.088 g, 32.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21397의 합성
Figure pat00334
단계 4에서 제조된 N-아이소프로필-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.088 g, 0.189 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.067 g, 0.284 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.460 g, 543.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.74 - 3.73 (m, 4H), 2.96 - 2.93 (m, 4H), 1.29 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 447.1 (M+ + 1).
실시예 68: 화합물 21398의 합성, N-메틸-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00335
메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트(2.000 g, 9.918 mmol), 몰포린-4-카보닐 클로라이드(1.635 g, 10.910 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.183 mL, 29.755 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.200 g, 79.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-메틸몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00336
단계 1에서 제조된 메틸 4-((몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.078 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.065 g, 1.617 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 아이오다이드(0.074 mL, 1.186 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 67.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-메틸몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00337
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-메틸몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.210 g, 0.723 mmol)와 하이드라진 수화물(0.683 mL, 14.465 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.210 g, 100.0 %, 무색 오일).
[단계 4] N-메틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
Figure pat00338
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-메틸몰포린-4-카복스아마이드(0.196 g, 0.670 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.084 mL, 0.603 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.139 mL, 1.006 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.115 g, 44.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21398의 합성
Figure pat00339
단계 4에서 제조된 N-메틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.115 g, 0.296 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.106 g, 0.444 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 73.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.31 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.84 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 371.2 (M+ + 1).
실시예 69: 화합물 21399의 합성, N-에틸-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-에틸몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00340
메틸 4-((몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.078 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.065 g, 1.617 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아이오다이드(0.095 mL, 1.186 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 41.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00341
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-에틸몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.135 g, 0.444 mmol)와 하이드라진 수화물(0.419 mL, 8.870 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.135 g, 100.0 %, 무색 오일).
[단계 3] N-에틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00342
단계 2에서 제조된 N-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.190 g, 0.620 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.117 g, 0.558 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.094 g, 0.930 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 48.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21399의 합성
Figure pat00343
단계 3에서 제조된 N-에틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.120 g, 0.300 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.107 g, 0.450 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 69.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 ~ 8.09 (m, 2H), 7.48 (dd, 2H, J = 8.0, 0.6 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.71 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.31 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.22 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.18 ~ 1.15 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 385.2 (M+ + 1).
실시예 70: 화합물 21400의 합성, N-프로필-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-프로필몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00344
메틸 4-((몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.078 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.065 g, 1.617 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모프로페인(0.108 mL, 1.186 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.097 g, 28.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-프로필몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00345
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-프로필몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.097 g, 0.305 mmol)와 하이드라진 수화물(0.288 mL, 6.093 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.090 g, 92.8 %, 무색 오일).
[단계 3] N-프로필-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00346
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-프로필몰포린-4-카복스아마이드(0.087 g, 0.272 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.051 g, 0.244 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.041 g, 0.407 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.081 g, 72.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21400의 합성
Figure pat00347
단계 3에서 제조된 N-프로필-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.081 g, 0.195 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.070 g, 0.292 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 64.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.51 (s, 2H), 3.73 ~ 3.70 (m, 4H), 3.31 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.10 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.63 ~ 1.58 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 399.2 (M+ + 1).
실시예 71: 화합물 21401의 합성, N-뷰틸-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-뷰틸몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00348
메틸 4-((몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.078 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.065 g, 1.617 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-아이오도뷰테인(0.135 mL, 1.186 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.195 g, 54.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-뷰틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00349
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-뷰틸몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.195 g, 0.583 mmol)와 하이드라진 수화물(0.551 mL, 11.661 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.190 g, 97.4 %, 무색 오일).
[단계 3] N-뷰틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00350
단계 2에서 제조된 N-뷰틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.188 g, 0.562 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.106 g, 0.506 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.085 g, 0.843 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.132 g, 54.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21401의 합성
Figure pat00351
단계 3에서 제조된 N-뷰틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.132 g, 0.307 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.110 g, 0.460 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 79.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, 2H, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.73 ~ 3.69 (m, 4H), 3.31 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.14 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.58 ~ 1.53 (m, 2H), 1.32 ~ 1.27 (m, 2H), 0.94 ~ 0.92 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 413.2 (M+ + 1).
실시예 72: 화합물 21402의 합성, 1-메틸-3-페닐-1-프로필-3-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)유레아
[단계 1] 메틸 4-((3-메틸-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00352
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(2.000 g, 8.290 mmol), 메틸아민(2.00 M solution , 6.218 mL, 12.436 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(7.220 mL, 41.452 mmol) 그리고 트라이포스겐(1.968 g, 6.632 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.500 g, 60.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((3-메틸-1-페닐-3-프로필유레이도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00353
단계 1에서 제조된 메틸 4-((3-메틸-1-페닐유레이도)메틸)벤조에이트(0.400 g, 1.341 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.080 g, 2.011 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-브로모프로페인(0.134 mL, 1.475 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 48.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-메틸-1-페닐-3-프로필유레아의 합성
Figure pat00354
단계 2에서 제조된 메틸 4-((3-메틸-1-페닐-3-프로필유레이도)메틸)벤조에이트(0.220 g, 0.646 mmol)와 하이드라진 수화물(0.610 mL, 12.925 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 95.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 1-메틸-3-페닐-1-프로필-3-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)유레아의 합성
Figure pat00355
단계 3에서 제조된 1-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-메틸-1-페닐-3-프로필유레아(0.210 g, 0.617 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.117 g, 0.555 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.094 g, 0.925 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 85.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21402의 합성
Figure pat00356
단계 4에서 제조된 1-메틸-3-페닐-1-프로필-3-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)유레아(0.231 g, 0.529 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.189 g, 0.794 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 22.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.32 ~ 7.28 (m, 2H), 7.15 ~ 7.09 (m, 1H), 7.05 ~ 7.03 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.16 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.65 (s, 3H), 1.47 ~ 1.46 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 419.2 (M+ + 1).
실시예 73: 화합물 21403의 합성, N-페닐-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-페닐-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00357
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.300 g, 1.244 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.083 mL, 6.218 mmol)과 트라이포스겐(0.295 g, 0.995 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(피리딘-2-일)피페라진(0.199 mL, 1.368 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.391 g, 73.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00358
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-페닐-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.391 g, 0.908 mmol)와 하이드라진 수화물(0.858 mL, 18.169 mmol)을 에탄올(20 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.390 g, 99.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-페닐-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00359
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.391 g, 0.908 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.172 g, 0.817 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.138 g, 1.362 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.435 g, 91.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21403의 합성
Figure pat00360
단계 3에서 제조된 N-페닐-4-(피리딘-2-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.435 g, 0.826 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.295 g, 1.239 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.320 g, 76.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 ~ 8.15 (m, 1H), 8.05 ~ 8.02 (m, 2H), 7.53 ~ 7.48 (m, 3H), 7.34 ~ 7.28 (m, 2H), 7.16 ~ 7.10 (m, 3H), 6.67 ~ 6.60 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.41 (s, 8H); LRMS (ES) m/z 433.35 (M+ + 1).
실시예 74: 화합물 21404의 합성, 에틸 2-((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(페닐(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바모일)피페라진-1-일)아세테이트
Figure pat00361
실시예 55에서 제조된 (3R,5S)-3,5-다이메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.300 g, 0.653 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트(0.164 g, 0.979 mmol) 그리고 탄산세슘(0.425 g, 1.306 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 28.1 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 ~ 8.01 (m, 2H), 7.51 ~ 7.49 (m, 2H), 7.32 ~ 7.28 (m, 2H), 7.11 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.06 ~ 7.04 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.17 ~ 4.10 (m, 2H), 3.67 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 3.48 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.43 (t, 2H, J = 11.7 Hz), 1.29 ~ 1.24 (m, 3H), 0.94 (d, 6H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 546.2 (M+ + 1).
실시예 75: 화합물 21405의 합성, N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00362
메틸 4-(((3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.810 g, 2.619 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.281 mL, 13.095 mmol)과 트라이포스겐(0.622 g, 2.095 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.249 mL, 2.881 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.080 g, 97.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00363
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(1.080 g, 2.557 mmol)와 하이드라진 수화물(2.415 mL, 51.136 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 실온에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.000 g, 92.6 %, 무색 오일).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00364
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.895 g, 2.119 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.401 g, 1.907 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.322 g, 3.178 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.930 g, 84.7 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21405의 합성
Figure pat00365
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.930 g, 1.794 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.641 g, 2.691 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 66.9 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 ~ 8.06 (m, 2H), 7.54 ~ 7.36 (m, 5H), 7.28 ~ 7.25 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.55 ~ 3.51 (m, 4H), 3.30 ~ 3.27 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 501.0 (M+ + 1).
실시예 76: 화합물 21406의 합성, N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00366
4-(트라이플루오로메틸)아닐린(1.000 g, 6.207 mmol), 메틸 4-폼일벤조에이트(1.121 g, 6.827 mmol) 그리고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.973 g, 9.310 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.670 g, 34.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00367
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.670 g, 2.166 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.400 g, 10.831 mmol)과 트라이포스겐(0.514 g, 1.733 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.208 g, 2.383 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.850 g, 92.9 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00368
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.859 g, 2.034 mmol)와 하이드라진 수화물(1.921 mL, 40.672 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.800 g, 93.1 %, 무색 오일).
[단계 4] N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00369
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.795 g, 1.882 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.356 g, 1.694 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.286 g, 2.823 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.481 g, 49.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21406의 합성
Figure pat00370
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.481 g, 0.928 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.265 g, 1.113 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 45.2 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.56 ~ 3.54 (m, 4H), 3.31 ~ 3.28 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 501.0 (M+ + 1).
실시예 77: 화합물 21407의 합성, N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00371
메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.349 g, 0.937 mmol)와 하이드라진 수화물(0.885 mL, 18.743 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.340 g, 97.4 %, 무색 오일).
[단계 2] N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
Figure pat00372
단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.306 g, 0.822 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.155 g, 0.740 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.125 g, 1.233 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.316 g, 82.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21407의 합성
Figure pat00373
단계 2에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.316 g, 0.675 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.193 g, 0.810 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 65.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 ~ 7.25 (m, 1H), 6.88 ~ 6.79 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.55 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.29 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 451.1 (M+ + 1).
실시예 78: 화합물 21408의 합성, N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00374
메틸 4-((((4-나이트로페녹시)카보닐)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.600 g, 1.262 mmol), 몰포린(0.546 mL, 6.311 mmol) 그리고 탄산칼륨(0.349 g, 2.524 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 84.2 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00375
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.470 g, 1.110 mmol)와 하이드라진 수화물(1.049 mL, 22.202 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.462 g, 98.3 %, 무색 오일).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00376
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)몰포린-4-카복스아마이드(0.462 g, 1.091 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.137 mL, 0.982 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.227 mL, 1.637 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.380 g, 98.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21408의 합성
Figure pat00377
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)몰포린-4-카복스아마이드(0.380 g, 0.732 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.209 g, 0.878 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.180 g, 49.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 ~ 8.02 (m, 2H), 7.73 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.66 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.15 (s, 2H), 3.57 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.36 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 502.1 (M+ + 1).
실시예 79: 화합물 21409의 합성, N-(피리딘-2-일)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00378
메틸 4-((((4-나이트로페녹시)카보닐)(피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(1.000 g, 2.455 mmol), 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.66 g, 12.27 mmol) 그리고 탄산칼륨(0.68 g, 4.91 mmol)을 40 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.690 g, 69.7 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00379
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.690 g, 1.710 mmol)와 하이드라진 수화물(1.66 mL, 34.21 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 실온에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.138 g, 20.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(피리딘-2-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00380
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.14 g, 0.34 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.07 mL, 0.51 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.04 mL, 0.31 mmol)을 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.06 g, 36.3 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21409의 합성
Figure pat00381
단계 3에서 제조된 N-(피리딘-2-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.062 g, 0.124 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.04 g, 0.16 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 13.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (m, 1 H), 8.05 (dd, 2 H, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.68 (m, 1 H), 7.60 (dd, 2 H, J = 8.1, 1.2 hz), 7.08 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 3.77 (m, 4 H), 2.93 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 482.1 (M+ + H).
실시예 80: 화합물 21410의 합성, N-(2-클로로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-클로로-4-((1,1-다이옥시도-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00382
N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.0 g, 3.93 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.0 %, 0.24 g, 5.90 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-클로로벤조에이트(1.35 g, 5.11 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.30 g, 75.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-클로로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00383
단계 1에서 제조된 메틸 3-클로로-4-((1,1-다이옥시도-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(1.30 g, 2.98 mmol)와 하이드라진 수화물(2.89 mL, 59.51 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.917 g, 70.5 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-클로로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00384
단계 2에서 제조된 N-(2-클로로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.30 g, 0.69 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.14 mL, 1.03 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응혼합물에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.086 mL, 0.618 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.244 g, 66.7 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21410의 합성
Figure pat00385
단계 3에서 제조된 N-(2-클로로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.24 g, 0.46 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.142 g, 0.595 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.167 g, 70.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.37 (m, 2 H), 7.30 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.18 (m, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.59 (m, 4 H), 2.95 (m, 4 H); LRMS (ES) m/z 513.23 (M+ + H).
실시예 81: 화합물 21411의 합성, N-(2-클로로-4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(2-클로로-4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00386
실시예 80의 단계 2에서 제조된 N-(2-클로로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.30 g, 0.69 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.14 mL, 1.03 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 2,2-다이플루오로아세틱 무수물(0.07 mL, 0.62 mmol)을 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.171 g, 48.4 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21411의 합성
Figure pat00387
단계 1에서 제조된 N-(2-클로로-4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.17 g, 0.33 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.10 g, 0.43 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 66.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.55 (t, 1 H, J = 51.3 Hz), 7.38 (m, 2 H), 7.30 (dd, 2 H, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.18 (m, 1 H); LRMS (ES) m/z 497.37 (M+ + H).
실시예 82: 화합물 21412의 합성, N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00388
1-아이소사이아네이토-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(0.500 g, 2.672 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.361 g, 2.672 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.714 g, 82.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00389
단계 1에서 제조된 N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.714 g, 2.215 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.089 g, 2.215 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.507 g, 2.215 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥세인 = 30 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.925 g, 88.8 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00390
단계 2에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.638 mmol)와 하이드라진 수화물(0.602 mL, 12.753 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.222 g, 74.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
Figure pat00391
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.222 g, 0.472 mmol)와 트라이에틸아민(0.130 mL, 0.943 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.424 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.233 g, 87.2 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21412의 합성
Figure pat00392
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.233 g, 0.411 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.147 g, 0.617 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.141 g, 62.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.61 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 2.91 (dd, 4H, J = 6.6, 4.0 Hz); LRMS (ESI) m/z 549.45 (M+ + H).
실시예 83: 화합물 21413의 합성, N-(4-브로모페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00393
1-브로모-4-아이소사이아네이토벤젠(2.000 g, 10.100 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.365 g, 10.100 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.168 g, 94.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00394
단계 1에서 제조된 N-(4-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.001 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.120 g, 3.001 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.687 g, 3.001 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.216 g, 84.2 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-브로모페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00395
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.623 mmol)와 하이드라진 수화물(0.589 mL, 12.465 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.204 g, 67.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00396
단계 3에서 제조된 N-(4-브로모페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.204 g, 0.423 mmol)와 트라이에틸아민(0.117 mL, 0.846 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.066 mL, 0.380 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.214 g, 87.7 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21413의 합성
Figure pat00397
단계 4에서 제조된 N-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.214 g, 0.371 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.132 g, 0.556 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.178 g, 86.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.71 (dd, 4H, J = 6.8, 3.8 Hz), 2.91 - 2.83 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 559.16 (M+ + H).
실시예 84: 화합물 21414의 합성, N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2,4-다이플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00398
2,4-다이플루오로아닐린(0.500 g, 3.873 mmol), 메틸 4-폼일벤조에이트(0.668 g, 4.066 mmol) 그리고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.903 g, 4.260 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.496 g, 46.1 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00399
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2,4-다이플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.496 g, 1.787 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.855 mL, 10.722 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.265 g, 0.894 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 몰포린(0.172 mL, 1.966 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.618 g, 88.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00400
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.768 mmol)와 하이드라진 수화물(0.726 mL, 15.369 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.253 g, 84.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00401
단계 3에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.253 g, 0.648 mmol)와 트라이에틸아민(0.179 mL, 1.296 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.101 mL, 0.583 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.228 g, 72.2 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21414의 합성
Figure pat00402
단계 4에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.228 g, 0.468 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.167 g, 0.702 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.182 g, 82.9 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.65 - 6.50 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.35 - 3.28 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 469.11 (M+ + H).
실시예 85: 화합물 21415의 합성, N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00403
2-플루오로-4-메틸아닐린(0.500 g, 3.995 mmol), 메틸 4-폼일벤조에이트(0.689 g, 4.195 mmol) 그리고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.931 g, 4.395 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.748 g, 68.5 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00404
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.748 g, 2.738 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.843 mL, 16.430 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.406 g, 1.369 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.263 mL, 3.012 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.618 g, 58.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00405
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.776 mmol)와 하이드라진 수화물(0.733 mL, 15.527 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.257 g, 85.8 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00406
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.257 g, 0.666 mmol)와 트라이에틸아민(0.184 mL, 1.332 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.104 mL, 0.599 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.323 g, 100.6 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21415의 합성
Figure pat00407
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.323 g, 0.670 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.239 g, 1.004 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.219 g, 70.4 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.31 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 465.03 (M+ + H).
실시예 86: 화합물 21416의 합성, 터트-뷰틸 7-(페닐(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트
[단계 1] 터트-뷰틸 7-((4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00408
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(2.000 g, 8.289 mmol), 터트-뷰틸 2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.876 g, 8.289 mmol), 트라이포스겐(1.968 g, 6.631 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(7.238 mL, 41.444 mmol)을 염화메틸렌(50 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.600 g, 88.0 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 7-((4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00409
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 7-((4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(3.600 g, 7.293 mmol)와 하이드라진 수화물(7.085 mL, 145.867 mmol)을 실온에서 에탄올(40 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(3.600 g, 100.0 %, 백색 고체).
[단계 3] 터트-뷰틸 7-(페닐(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00410
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 7-((4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(3.600 g, 7.293 mmol)와 트라이에틸아민(1.516 mL, 10.940 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(100 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.816 mL, 6.564 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.710 g, 39.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21416의 합성
Figure pat00411
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 7-(페닐(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.710 g, 2.900 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 1.037 g, 4.350 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(40 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.230 g, 74.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.07 - 7.05 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.20 (t, 4H, J = 5.5 Hz), 1.55 (t, 4H, J = 5.5 Hz), 1.43 (s, 9H), 7.13 (t, 1H, J = 7.4 Hz).
실시예 87: 화합물 21417의 합성, N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드
Figure pat00412
실시예 86에서 제조된 터트-뷰틸 7-(페닐(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.230 g, 2.152 mmol)와 트라이플루오로아세트산(4.943 mL, 64.556 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(40 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.600 g, 59.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (brs, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.89 (s, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 4H), 3.15 - 3.13 (m, 4H), 1.65 - 1.62 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 472.2 (M+ + 1).
실시예 88: 화합물 21418의 합성, 2-아세틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드
Figure pat00413
실시예 87에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드(0.150 g, 0.318 mmol)와 트라이에틸아민(0.089 mL, 0.636 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.034 mL, 0.477 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.114 g, 69.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.91 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.19 - 3.18 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.55 (t, 4H, J = 5.5 Hz); LRMS (ES) m/z 514.1 (M+ + 1).
실시예 89: 화합물 21419의 합성, 2-(메틸설폰일)-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드
Figure pat00414
실시예 87에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드(0.150 g, 0.318 mmol)와 트라이에틸아민(0.088 mL, 0.636 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.037 mL, 0.477 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.097 g, 55.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.91 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.18 (t, 4H, J = 5.5 Hz), 2.82 (s, 3H), 1.58 (t, 4H, J = 5.5 Hz); LRMS (ES) m/z 550.4 (M+ + 1).
실시예 90: 화합물 21420의 합성, 2-메틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드
Figure pat00415
실시예 87에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드(0.150 g, 0.318 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % 수용액, 0.036 mL, 0.477 mmol)를 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.135 g, 0.636 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 64.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 4.89 (s, 2H), 3.65 (brs, 4H), 3.16 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.74 (s, 3H), 1.67 (t, 4H, J = 5.4 Hz); LRMS (ES) m/z 486.3 (M+ + 1).
실시예 91: 화합물 21421의 합성, 2-에틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드
Figure pat00416
실시예 87에서 제조된 N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드(0.150 g, 0.318 mmol)와 아세트알데하이드(0.027 mL, 0.477 mmol)를 염화메틸렌(4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.135 g, 0.636 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.014 g, 44.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.23 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.10 - 3.06 (m, 4H), 1.76 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 1.64 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 500.4 (M+ + 1).
실시예 92: 화합물 21422의 합성, 4-아세틸-N-페닐-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1,4-다이아제페인-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-아세틸-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00417
메틸 4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 2.072 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.492 g, 1.658 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.810 mL, 10.361 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-온(0.354 g, 2.487 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.844 g, 99.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-아세틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00418
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-아세틸-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.844 g, 2.061 mmol)와 하이드라진 수화물(2.002 mL, 41.222 mmol)을 실온에서 에탄올(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.807 g, 95.6 %, 백색 고체).
[단계 3] 4-아세틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-1,4-다이아제페인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00419
단계 2에서 제조된 4-아세틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아마이드(0.807 g, 1.971 mmol)와 트라이에틸아민(0.410 mL, 2.956 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.247 mL, 1.774 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.517 g, 51.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21422의 합성
Figure pat00420
단계 3에서 제조된 4-아세틸-N-페닐-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-1,4-다이아제페인-1-카복스아마이드(0.517 g, 1.023 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.366 g, 1.534 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.211 g, 42.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 8.01 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 4.86 - 4.85 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 6H), 3.22 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.12 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.03 (s, 3H), 1.71 - 1.69 (m, 1H), 1.55 - 1.52 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 488.5 (M+ + 1).
실시예 93: 화합물 21423의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00421
메틸 3-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.928 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.458 g, 1.543 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.684 mL, 9.642 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 1-메틸-1,4-다이아제페인(0.264 g, 2.314 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.684 g, 88.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00422
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.684 g, 1.712 mmol)와 하이드라진 수화물(1.663 mL, 34.245 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.674 g, 98.5 %, 백색 고체).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00423
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아마이드(0.674 g, 1.687 mmol)와 트라이에틸아민(0.351 mL, 2.531 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세틱 무수물(0.165 mL, 1.519 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.598 g, 74.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21423의 합성
Figure pat00424
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-페닐-1,4-다이아제페인-1-카복스아마이드(0.587 g, 1.229 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.439 g, 1.844 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.215 g, 38.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.30 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.12 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.06 - 6.77 (m, 3 H), 4.93 (s, 2 H), 3.47 (brs, 2 H). 3.15 (brs, 2 H), 2.64 - 2.57 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 1.84 (brs, 2 H); LRMS (ES) m/z 460.3(M+ + 1).
실시예 94: 화합물 21424의 합성, N-(피리딘-2-일)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-2-일)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00425
메틸 4-((N-(피리딘-2-일)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.844 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.820 mL, 16.883 mmol)를 실온에서 에탄올(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.300 g, 100.0 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 2] N-(피리딘-2-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00426
단계 1에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-2-일)몰포린-4-카복스아마이드(0.300 g, 0.844 mmol)와 트라이에틸아민(0.176 mL, 1.266 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.114 mL, 0.760 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.069 g, 18.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21424의 합성
Figure pat00427
단계 2에서 제조된 N-(피리딘-2-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.069 g, 0.153 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.055 g, 0.229 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산 나트륨 카드리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 2.5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.003 g, 4.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 - 8.39 (m, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 - 7.60 (m, 3H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.56 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.32 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 434.4 (M+ + 1).
실시예 95: 화합물 21425의 합성, N-(피리미딘-2-일)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리미딘-2-일)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00428
메틸 4-((N-(피리미딘-2-일)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.842 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.818 mL, 16.836 mmol)를 실온에서 에탄올(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.300 g, 100.0 %, 노란색 고체).
[단계 2] N-(피리미딘-2-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00429
단계 1에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리미딘-2-일)몰포린-4-카복스아마이드(0.300 g, 0.842 mmol)와 트라이에틸아민(0.175 mL, 1.263 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.105 mL, 0.758 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 8.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21425의 합성
Figure pat00430
단계 2에서 제조된 N-(피리미딘-2-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.034 g, 0.075 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.027 g, 0.113 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.006 g, 18.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.83 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 5.20 (s, 2H), 3.56 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.47 - 3.46 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 435.3 (M+ + 1).
실시예 96: 화합물 21426의 합성, N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00431
메틸 4-(((4-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.928 mmol), 몰포린-4-카보닐 클로라이드(0.248 mL, 2.121 mmol), N,N-다이메틸아미노피리딘(0.016 mL, 0.096 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.246 g, 9.642 mmol)을 실온에서 톨루엔(10 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.277 g, 38.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00432
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.277 g, 0.744 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.723 mL, 14.876 mmol)를 실온에서 에탄올(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.277 g, 100.0 %, 백색 고체).
[단계 3] N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00433
단계 2에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.277 g, 0.744 mmol)와 트라이에틸아민(0.155 mL, 1.116 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.100 mL, 0.669 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 14.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21426의 합성
Figure pat00434
단계 3에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.038 g, 0.160 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 52.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.05 - 6.99 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 3.51 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.25 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 451.2 (M+ + 1).
실시예 97: 화합물 21427의 합성, N-(피리딘-3-일)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((피리딘-3-일아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00435
피리딘-3-아민(0.500 g, 5.312 mmol)과 메틸 4-폼일벤조에이트(1.308 g, 7.969 mmol)를 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.252 g, 10.625 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.458 g, 35.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(피리딘-3-일)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00436
단계 1에서 제조된 메틸 4-((피리딘-3-일아미노)메틸)벤조에이트(0.450 g, 1.857 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.441 g, 1.486 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.622 mL, 9.287 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.195 mL, 2.229 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.517 g, 78.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00437
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(피리딘-3-일)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.160 g, 0.450 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.438 mL, 9.004 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.160 g, 100.0 %, 백색 고체).
[단계 4] N-(피리딘-3-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00438
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일)몰포린-4-카복스아마이드(0.322 g, 0.906 mmol)와 트라이에틸아민(0.189 mL, 1.359 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.113 mL, 0.815 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.107 g, 26.2 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21427의 합성
Figure pat00439
단계 4에서 제조된 N-(피리딘-3-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.107 g, 0.237 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.085 g, 0.356 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.003 g, 2.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.52 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.26 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 434.1 (M+ + 1).
실시예 98: 화합물 21428의 합성, N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00440
2-플루오로아닐린(0.500 g, 4.500 mmol)과 메틸 4-폼일벤조에이트(1.108 g, 6.749 mmol)를 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.907 g, 8.999 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.582 g, 49.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(2-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00441
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.928 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.458 g, 1.543 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.684 mL, 9.642 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.202 mL, 2.314 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.693 g, 96.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00442
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(2-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.693 g, 1.861 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.808 mL, 37.218 mmol)를 실온에서 에탄올(20 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 염화메틸렌(5 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.422 g, 60.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00443
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.422 g, 1.133 mmol)와 트라이에틸아민(0.237 mL, 1.700 mmol)을 실온에서 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.142 mL, 1.020 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.303 g, 57.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21428의 합성
Figure pat00444
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.303 g, 0.647 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.231 g, 0.970 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.202 g, 69.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 3.45 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.21 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 451.0 (M+ + 1).
실시예 99: 화합물 21429의 합성, N-(2-클로로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-클로로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00445
아닐린(0.500 g, 5.369 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.215 g, 5.369 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-클로로벤조에이트(1.556 g, 5.906 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.490 g, 100.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-클로로-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00446
단계 1에서 제조된 메틸 3-클로로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(1.490 g, 5.404 mmol), 트라이포스겐(1.283 g, 4.323 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.719 mL, 27.019 mmol)를 다이클로로메테인(60 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 몰포린(0.567 mL, 6.485 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.950 g, 92.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-클로로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00447
단계 2에서 제조된 메틸 3-클로로-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(1.950 g, 5.015 mmol)와 하이드라진 수화물(4.875 mL, 100.296 mmol)을 실온에서 에탄올(20 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.950 g, 100.0 %, 백색 고체).
[단계 4] N-(2-클로로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00448
단계 3에서 제조된 N-(2-클로로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.300 g, 0.772 mmol)와 트라이에틸아민(0.161 mL, 1.157 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.097 mL, 0.694 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.334 g, 89.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21429의 합성
Figure pat00449
단계 4에서 제조된 N-(2-클로로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.434 g, 0.895 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.320 g, 1.343 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 26.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.15 - 7.10 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.51 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.28 (t, 4H, J = 4.7 Hz).
실시예 100: 화합물 21431의 합성, N-(2,6-다이플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 3,5-다이플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00450
아닐린(0.350 g, 3.758 mmol)과 터트-뷰틸 3,5-다이플루오로-4-폼일벤조에이트(1.001 g, 4.134 mmol)를 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.593 g, 7.516 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.290 g, 107.5 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 터트-뷰틸 3,5-다이플루오로-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00451
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3,5-다이플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(1.000 g, 3.131 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌(40 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.743 g, 2.505 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.734 mL, 15.657 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.327 mL, 3.758 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.737 g, 54.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 3,5-다이플루오로-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조산의 합성
Figure pat00452
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 3,5-다이플루오로-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.637 g, 1.473 mmol)와 수산화리튬(0.071 g, 2.946 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 50 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1N-염산 수용액(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.491 g, 88.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2,6-다이플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00453
단계 3에서 제조된 3,5-다이플루오로-4-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조산(0.390 g, 1.036 mmol), 하이드라진 하이드레이트(2.521 mL, 51.874 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC, 0.397 g, 2.072 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올(HOBt, 0.280 g, 2.072 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.905 mL, 5.181 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.347 g, 85.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(2,6-다이플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00454
단계 4에서 제조된 N-(2,6-다이플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.170 g, 0.435 mmol)와 트라이에틸아민(0.091 mL, 0.653 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.049 mL, 0.392 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.116 g, 56.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21431의 합성
Figure pat00455
단계 5에서 제조된 N-(2,6-다이플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.227 g, 0.467 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.167 g, 0.700 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.074 g, 33.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.41 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.19 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 469.4 (M+ + 1).
실시예 101: 화합물 21432의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,6-다이플루오로벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2,6-다이플루오로벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00456
실시예 100의 단계 4에서 제조된 N-(2,6-다이플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.170 g, 0.435 mmol)와 트라이에틸아민(0.091 mL, 0.653 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.049 mL, 0.392 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.116 g, 56.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21432의 합성
Figure pat00457
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2,6-다이플루오로벤질)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.427 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.153 g, 0.640 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 14.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.6 Hz); LRMS (ES) m/z 451.5 (M+ + 1).
실시예 102: 화합물 21433의 합성, N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(2,4-다이플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00458
메틸 4-(((2,4-다이플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.721 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.749 mL, 4.328 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.107 g, 0.361 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.107 g, 0.793 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.256 g, 80.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00459
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(2,4-다이플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.256 g, 0.584 mmol)와 하이드라진 수화물(0.585 g, 11.678 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 58.6 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00460
단계 2에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.150 g, 0.342 mmol)와 트라이에틸아민(0.095 mL, 0.684 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.053 mL, 0.308 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 60.2 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21433의 합성
Figure pat00461
단계 3에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.110 g, 0.206 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.074 g, 0.309 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.058 g, 54.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.70 - 6.58 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 517.06 (M+ + H).
실시예 103: 화합물 21434의 합성, N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00462
메틸 4-(((2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.200 g, 0.732 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.760 mL, 4.391 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.109 g, 0.366 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.109 g, 0.805 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.231 g, 72.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00463
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.231 g, 0.532 mmol)와 하이드라진 수화물(0.532 g, 10.633 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.149 g, 64.6 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00464
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.150 g, 0.345 mmol)와 트라이에틸아민(0.095 mL, 0.690 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.054 mL, 0.311 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.139 g, 75.6 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21434의 합성
Figure pat00465
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.139 g, 0.261 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.093 g, 0.392 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.084 g, 62.6 %)을 연갈색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 513.05 (M+ + H).
실시예 104: 화합물 21435의 합성, N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00466
1-브로모-3-아이소사이아네이토벤젠(3.145 mL, 25.250 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(3.447 g, 25.502 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(8.240 g, 97.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00467
단계 1에서 제조된 N-(3-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(8.240 g, 24.730 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(100 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 1.088 g, 27.203 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(6.231 g, 27.203 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(11.900 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00468
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.039 mmol), 3-퓨란일보론산(0.139 g, 1.246 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.034 g, 0.052 mmol) 그리고 탄산세슘(1.009 g, 3.116 mmol)을 물(3 mL)/1,4-다이옥산(12 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 140 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.403 g, 82.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00469
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.403 g, 0.860 mmol)와 하이드라진 수화물(0.812 mL, 17.203 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.229 g, 56.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00470
단계 4에서 제조된 N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.229 g, 0.489 mmol)와 트라이에틸아민(0.102 mL, 0.733 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.061 mL, 0.440 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.076 g, 27.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21435의 합성
Figure pat00471
단계 5에서 제조된 N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.076 g, 0.135 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.048 g, 0.202 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 60.2 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.70 - 7.69 (m, 1H), 7.49 - 7.48 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.61 - 6.60 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.74 - 3.73 (m, 4H), 2.83 - 2.81 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 547.41 (M+ + 1).
실시예 105: 화합물 21436의 합성, N-(3-(피리딘-3-일)페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00472
실시예 104의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.039 mmol), 3-피리딘보론산(0.153 g, 1.246 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.034 g, 0.052 mmol) 그리고 탄산세슘(1.009 g, 3.116 mmol)을 물(2 mL)/1,4-다이옥산(8 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 140 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.402 g, 80.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00473
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.402 g, 0.858 mmol)와 하이드라진 수화물(0.810 mL, 17.160 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.403 g, 97.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-(피리딘-3-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00474
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.403 g, 0.840 mmol)와 트라이에틸아민(0.175 mL, 1.261 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.105 mL, 0.756 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.333 g, 68.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21436의 합성
Figure pat00475
단계 3에서 제조된 N-(3-(피리딘-3-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.333 g, 0.579 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.207 g, 0.868 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.178 g, 55.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 - 8.82 (m, 1H), 8.66 - 8.65 (m, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 5H), 7.33 - 7.32 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.75 - 3.74 (m, 4H), 2.89 - 2.86 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 558.25 (M+ + 1).
실시예 106: 화합물 21437의 합성, N-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00476
실시예 104의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.039 mmol), 3,4-메틸렌다이옥시페닐보론산(0.207 g, 1.246 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.034 g, 0.052 mmol) 그리고 탄산세슘(1.009 g, 3.116 mmol)을 물(3 mL)/1,4-다이옥산(12 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 140 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.486 g, 89.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00477
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.486 g, 0.930 mmol)와 하이드라진 수화물(0.878 mL, 18.600 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.144 g, 29.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00478
단계 2에서 제조된 N-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.144 g, 0.276 mmol)와 트라이에틸아민(0.057 mL, 0.413 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.034 mL, 0.248 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 11.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21437의 합성
Figure pat00479
단계 3에서 제조된 N-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.019 g, 0.031 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.011 g, 0.046 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 59.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.74 - 3.73 (m, 4H), 2.83 - 2.81 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 601.34 (M+ + 1).
실시예 107: 화합물 21438의 합성, N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00480
실시예 104의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.039 mmol), 1-메틸-1H-인다졸-6-보론산(0.219 g, 1.246 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.034 g, 0.052 mmol) 그리고 탄산세슘(1.009 g, 3.116 mmol)을 물(3 mL)/1,4-다이옥산(12 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 140 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.484 g, 87.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00481
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.484 g, 0.909 mmol)와 하이드라진 수화물(0.858 mL, 18.174 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.131 g, 27.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00482
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.131 g, 0.246 mmol)와 트라이에틸아민(0.051 mL, 0.369 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.031 mL, 0.221 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.095 g, 61.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21438의 합성
Figure pat00483
단계 3에서 제조된 N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.095 g, 0.151 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.054 g, 0.227 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.059 g, 63.5 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.04 (m, 3H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 5H), 7.35 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.09 - 7.08 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.78 - 3.77 (m, 4H), 2.85 - 2.84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 611.2 (M+ + 1).
실시예 108: 화합물 21439의 합성, N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00484
실시예 104의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.000 mmol), 페닐보론산(0.146 g, 1.200 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.033 g, 0.050 mmol) 그리고 탄산세슘(0.971 g, 3.000 mmol)을 물(3 mL)/1,4-다이옥산(12 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 140 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.411 g, 85.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00485
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.411 g, 0.859 mmol)와 하이드라진 수화물(0.811 mL, 17.177 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.320 g, 77.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00486
단계 2에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.320 g, 0.669 mmol)와 트라이에틸아민(0.139 mL, 1.003 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.084 mL, 0.602 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.326 g, 84.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21439의 합성
Figure pat00487
단계 3에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.326 g, 0.567 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.203 g, 0.851 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.192 g, 60.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.29 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 557.3 (M+ + 1).
실시예 109: 화합물 21440의 합성, N-(2-메톡시페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00488
1-아이소사이아네이토-2-메톡시벤젠(0.891 mL, 6.705 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.915 g, 6.772 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 분 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 1N-다이에틸에터 용액으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.810 g, 94.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(2-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00489
단계 1에서 제조된 N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.759 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.077 g, 1.934 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.443 g, 1.934 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.530 g, 69.7 %, 흰색 고체).
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00490
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(2-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.510 g, 1.179 mmol)와 하이드라진 수화물(1.114 mL, 23.584 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.095 g, 18.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-메톡시페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00491
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.095 g, 0.220 mmol)와 트라이에틸아민(0.046 mL, 0.329 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.198 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 17.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21440의 합성
Figure pat00492
단계 4에서 제조된 N-(2-메톡시페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.020 g, 0.038 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.014 g, 0.057 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 43.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz,), 7.47 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.66 (m, 4H), 2.66 - 2.63 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 511.3 (M+ + 1).
실시예 110: 화합물 21441의 합성, N-(3-메톡시페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00493
1-아이소사이아네이토-3-메톡시벤젠(0.879 mL, 6.705 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.915 g, 6.772 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 1N-다이에틸에터 용액으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.920 g, 100.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00494
단계 1에서 제조된 N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.759 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.077 g, 1.934 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.443 g, 1.934 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.378 g, 49.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00495
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.360 g, 0.832 mmol)와 하이드라진 수화물(0.786 mL, 16.648 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.342 g, 95.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-메톡시페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00496
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.332 g, 0.718 mmol)와 트라이에틸아민(0.149 mL, 1.077 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.090 mL, 0.646 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.335 g, 88.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21441의 합성
Figure pat00497
단계 4에서 제조된 N-(3-메톡시페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.335 g, 0.634 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.227 g, 0.951 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.232 g, 71.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.27 ~ 7.23 (m, 1H), 6.74 ~ 6.72 (m, 1H), 6.56 ~ 6.63 (m, 1H), 6.62 ~ 6.61 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.75 ~ 3.72 (m, 1H), 2.84 ~ 2.81 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 511.3 (M+ + 1).
실시예 111: 화합물 21442의 합성, N-(m-톨릴)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00498
1-아이소사이아네이토-3-메틸벤젠(0.968 mL, 7.510 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.025 g, 7.585 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 1N-다이에틸에터 용액으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.010 g, 99.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00499
단계 1에서 제조된 N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.863 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.082 g, 2.050 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.470 g, 2.050 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.321 g, 41.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00500
단계 2에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.310 g, 0.744 mmol)와 하이드라진 수화물(0.703 mL, 14.886 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 74.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(m-톨릴)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00501
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.219 g, 0.526 mmol)와 트라이에틸아민(0.109 mL, 0.789 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.066 mL, 0.473 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.213 g, 79.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21442의 합성
Figure pat00502
단계 4에서 제조된 N-(m-톨릴)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.213 g, 0.416 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.149 g, 0.623 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 65.4 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03 ~ 7.01 (m, 1H), 6.89 ~ 6.84 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.73 ~ 3.71 (m, 4H), 2.80 ~ 2.78 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 495.2 (M+ + 1).
실시예 112: 화합물 21443의 합성, N-(4-(메틸설폰일)페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(메틸싸이오)페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00503
(4-아이소사이아네이토페닐)(메틸)설페인(2.00 g, 12.11 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(50 mL)에 녹인 용액에 몰포린(1.26 mL, 14.53 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 1 N-아세트산 수용액으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.700 g, 88.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-(메틸싸이오)페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00504
단계 1에서 제조된 N-(4-(메틸싸이오)페닐)몰포린-4-카복스아마이드(1.01 g, 4.0 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.240g, 6.0 mmol)를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.19 g, 5.2 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.270 g, 79.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(4-(메틸설폰일)페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00505
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(메틸싸이오)페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(1.20 g, 2.99 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 메타-클로로페록시벤조산(70.00 %, 1.55 g, 6.29 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.230 g, 94.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(메틸설폰일)페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00506
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(메틸설폰일)페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.91 g, 2.11 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(2.04 mL, 42.13 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 실온에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.60 g, 65.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(메틸설폰일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00507
단계 4에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(메틸설폰일)페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.34 g, 0.79 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.09 mL, 0.71 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.16 mL, 1.18 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.102 g, 24.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21443의 합성
Figure pat00508
단계 5에서 제조된 N-(4-(메틸설폰일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.06 g, 0.12 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.038 g, 0.16 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 36.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.80 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 5.05 (s, 2 H), 3.49 (m, 4 H), 3.25 (m, 4 H), 3.16 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 511.22 (M+ + H).
실시예 113: 화합물 21444의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(메틸설폰일)페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(메틸설폰일)페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00509
실시예 112의 단계 4에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(메틸설폰일)페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.30 g, 0.69 mmol), 2,2-다이플루오로아세틱 무수물(0.07 mL, 0.62 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.14 mL, 1.04 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.145 g, 40.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21444의 합성
Figure pat00510
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(메틸설폰일)페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.14 g, 0.26 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.08 g, 0.34 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 51.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.81 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 51.4 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.49 (m, 4 H), 3.25 (m, 4 H), 3.16 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 493.30 (M+ + H).
실시예 114: 화합물 21445의 합성, N-(p-톨릴)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(p-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00511
1-아이소사이아네이토-4-메틸벤젠(1.000 g, 7.510 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.015 g, 7.510 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.931 g, 95.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(p-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00512
단계 1에서 제조된 N-(p-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.118 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.045 g, 1.118 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.256 g, 1.118 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 에틸아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.207 g, 44.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(p-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00513
단계 2에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(p-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.207 g, 0.497 mmol)와 하이드라진 수화물(0.470 mL, 9.950 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.185 g, 89.4 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(p-톨릴)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00514
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(p-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.093 g, 0.222 mmol)와 트라이에틸아민(0.061 mL, 0.445 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.035 mL, 0.200 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.110 g, 96.5 %, 연갈색 폼).
[단계 5] 화합물 21445의 합성
Figure pat00515
단계 4에서 제조된 N-(p-톨릴)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.110 g, 0.215 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.077 g, 0.322 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 52.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.78 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.32 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 495.02 (M+ + H).
실시예 115: 화합물 21446의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(p-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(p-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00516
실시예 114의 단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(p-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.093 g, 0.222 mmol)와 트라이에틸아민(0.061 mL, 0.445 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.030 mL, 0.200 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.106 g, 96.4 %, 연갈색 폼).
[단계 2] 화합물 21446의 합성
Figure pat00517
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(p-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.106 g, 0.214 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.077 g, 0.322 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 39.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.06 - 6.75 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.78 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.32 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 477.00 (M+ + H).
실시예 116: 화합물 21447의 합성, N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00518
1-플루오로-2-아이소사이아네이토벤젠(1.000 g, 7.293 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.986 g, 7.293 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.931 g, 97.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(2-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00519
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.102 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.044 g, 1.102 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.252 g, 1.102 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 에틸아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.278 g, 60.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00520
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(2-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.278 g, 0.662 mmol)와 하이드라진 수화물(0.625 mL, 13.243 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.248 g, 89.1 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00521
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.124 g, 0.295 mmol)와 트라이에틸아민(0.082 mL, 0.590 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.046 mL, 0.265 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.144 g, 94.5 %, 연갈색 폼).
[단계 5] 화합물 21447의 합성
Figure pat00522
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.141 g, 0.273 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.098 g, 0.410 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.085 g, 62.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.20 - 7.03 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 2.75 (t, 4H, J = 5.4 Hz); LRMS (ESI) m/z 499.17 (M+ + H).
실시예 117: 화합물 21448의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00523
실시예 116의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.124 g, 0.295 mmol)와 트라이에틸아민(0.082 mL, 0.590 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.040 mL, 0.265 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.141 g, 95.9 %, 연갈색 폼).
[단계 2] 화합물 21448의 합성
Figure pat00524
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.141 g, 0.283 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.101 g, 0.424 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.063 g, 46.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.71 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.75 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 481.01 (M+ + H).
실시예 118: 화합물 21449의 합성, N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00525
1-아이소사이아네이토-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(1.000 g, 5.344 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.722 g, 5.344 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.674 g, 97.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00526
단계 1에서 제조된 N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 0.931 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.037 g, 0.931 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.213 g, 0.931 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 에틸아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.380 g, 86.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00527
단계 2에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.380 g, 0.807 mmol)와 하이드라진 수화물(0.762 mL, 16.142 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.317 g, 83.5 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00528
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.159 g, 0.337 mmol)와 트라이에틸아민(0.093 mL, 0.674 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.053 mL, 0.303 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.181 g, 94.8 %, 연갈색 폼).
[단계 5] 화합물 21449의 합성
Figure pat00529
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.181 g, 0.320 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.114 g, 0.479 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 57.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.67 (d, 4H, J = 7.0 Hz), 2.82 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 549.24 (M+ + H).
실시예 119: 화합물 21450의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00530
실시예 118의 단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.159 g, 0.337 mmol)와 트라이에틸아민(0.093 mL, 0.674 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.045 mL, 0.303 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.178 g, 96.3 %, 연갈색 폼).
[단계 2] 화합물 21450의 합성
Figure pat00531
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.178 g, 0.325 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.116 g, 0.487 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.103 g, 59.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H, J = 7.7, 2.0 Hz), 7.55 - 7.37 (m, 4H), 7.08 - 6.72 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 531.00 (M+ + H).
실시예 120: 화합물 21451의 합성, N-(o-톨릴)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(o-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00532
1-아이소사이아네이토-2-메틸벤젠(1.000 g, 7.510 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.015 g, 7.510 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.941 g, 96.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(o-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00533
단계 1에서 제조된 N-(o-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.118 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.045 g, 1.118 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.256 g, 1.118 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 에틸아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.367 g, 78.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(o-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00534
단계 2에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(o-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.367 g, 0.880 mmol)와 하이드라진 수화물(0.831 mL, 17.604 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.241 g, 65.6 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(o-톨릴)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00535
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(o-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.120 g, 0.289 mmol)와 트라이에틸아민(0.080 mL, 0.577 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.045 mL, 0.260 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.141 g, 95.3 %, 연갈색 폼).
[단계 5] 화합물 21451의 합성
Figure pat00536
단계 4에서 제조된 N-(o-톨릴)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.141 g, 0.275 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.098 g, 0.413 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.077 g, 56.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.22 (dddd, 3H, J = 14.3, 11.0, 8.1, 4.5 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 6.8, 2.2 Hz), 4.76 (s, 2H), 3.66 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.70 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.08 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 495.0 (M+ + H).
실시예 121: 화합물 21452의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(o-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(o-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00537
실시예 120의 단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(o-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.120 g, 0.289 mmol)와 트라이에틸아민(0.080 mL, 0.577 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.039 mL, 0.260 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.137 g, 96.0 %, 연갈색 폼).
[단계 2] 화합물 21451의 합성
Figure pat00538
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(o-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.137 g, 0.277 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.099 g, 0.416 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 38.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 7.08 - 6.68 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 2.70 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.08 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 477.1 (M+ + H).
실시예 122: 화합물 21453의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00539
1-아이소사이아네이토-4-메톡시벤젠(3.800 g, 25.478 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(3.444 g, 25.478 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(6.875 g, 94.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00540
단계 1에서 제조된 N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.055 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.042 g, 1.055 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.242 g, 1.055 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 에틸아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.355 g, 77.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00541
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.355 g, 0.820 mmol)와 하이드라진 수화물(0.775 mL, 16.407 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.350 g, 98.5 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00542
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.175 g, 0.405 mmol)와 트라이에틸아민(0.112 mL, 0.809 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.364 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.199 g, 96.3 %, 연갈색 폼).
[단계 5] 화합물 21453의 합성
Figure pat00543
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.199 g, 0.390 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.139 g, 0.585 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 49.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.06 - 6.74 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.79 (d, 3H, J = 0.8 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 2.78 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 493.12 (M+ + H).
실시예 123: 화합물 21454의 합성, N-(4-메톡시페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(4-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00544
N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.055 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.042 g, 1.055 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.243 g, 1.055 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 에틸아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.283 g, 61.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00545
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(4-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.283 g, 0.652 mmol)와 하이드라진 수화물(0.616 mL, 13.039 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 45.9 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-메톡시페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00546
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.065 g, 0.150 mmol)와 트라이에틸아민(0.041 mL, 0.299 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.023 mL, 0.135 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.076 g, 95.9 %, 연갈색 폼).
[단계 4] 화합물 21454의 합성
Figure pat00547
단계 3에서 제조된 N-(4-메톡시페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.076 g, 0.144 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.051 g, 0.215 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 27.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.37 (ddd, 1H, J = 8.2, 2.2, 0.9 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (d, 3H, J = 0.9 Hz), 3.71 (d, 4H, J = 5.6 Hz), 2.91 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 512.06 (M+ + H).
실시예 124: 화합물 21455의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
실시예 123의 단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.065 g, 0.150 mmol)와 트라이에틸아민(0.041 mL, 0.299 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.020 mL, 0.135 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.073 g, 95.3 %, 연갈색 폼).
[단계 2] 화합물 21455의 합성
Figure pat00549
단계 1에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.073 g, 0.143 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.051 g, 0.214 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.028 g, 40.3 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.78 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (t, 4H, J = 5.5 Hz), 2.91 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 494.1 (M+ + H).
실시예 125: 화합물 21456의 합성, N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-(((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00550
6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(10.000 g, 61.687 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(16.957 g, 74.024 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(16.010 mL, 92.530 mmol)을 70 ℃에서 아세토나이트릴(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(9.000 g, 47.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((((4-나이트로페녹시)카보닐)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00551
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(6.000 g, 19.338 mmol), 4-나이트로페닐 클로로포르메이트(7.796 g, 38.676 mmol) 그리고 탄산칼륨(5.345 g, 38.676 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(5.074 g, 55.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00552
단계 2에서 제조된 메틸 4-((((4-나이트로페녹시)카보닐)(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.054 mmol), 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.157 g, 1.159 mmol) 그리고 탄산칼륨(0.291 g, 2.108 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 에틸아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.225 g, 45.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00553
단계 3에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.225 g, 0.477 mmol)와 하이드라진 수화물(0.450 mL, 9.532 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.154 g, 68.6 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00554
단계 4에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.077 g, 0.164 mmol)와 트라이에틸아민(0.045 mL, 0.327 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.026 mL, 0.147 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.084 g, 90.5 %, 연갈색 폼).
[단계 6] 화합물 21456의 합성
Figure pat00555
단계 5에서 제조된 N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.084 g, 0.148 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.053 g, 0.222 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 18.3 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.17 (s, 2H), 3.80 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.97 - 2.90 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 550.22 (M+ + H).
실시예 126: 화합물 21457의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00556
실시예 125의 단계 4에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.077 g, 0.164 mmol)와 트라이에틸아민(0.045 mL, 0.327 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.022 mL, 0.147 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.086 g, 95.7 %, 연갈색 폼).
[단계 2] 화합물 21457의 합성
Figure pat00557
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.086 g, 0.157 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.056 g, 0.235 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 아세토나이트릴/폼산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.004 g, 4.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.06 - 6.73 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.80 (s, 4H), 2.93 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 532.20 (M+ + H).
실시예 127: 화합물 21458의 합성, N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-6(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00558
메틸 4-((N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.368 g, 0.802 mmol)와 하이드라진 수화물(0.758 mL, 16.050 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.257 g, 69.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00559
단계 1에서 제조된 N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.128 g, 0.279 mmol)와 트라이에틸아민(0.058 mL, 0.419 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.035 mL, 0.251 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.097 g, 62.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21458의 합성
Figure pat00560
단계 2에서 제조된 N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.097 g, 0.175 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.063 g, 0.263 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 75.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.87 (s, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 2.79 - 2.77 (m, 4H), 1.29 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 537.2 (M+ + 1).
실시예 128: 화합물 21459의 합성, N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00561
실시예 127의 단계 1에서 제조된 N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.128 g, 0.279 mmol)와 트라이에틸아민(0.058 mL, 0.419 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.035 mL, 0.251 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.097 g, 62.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21459의 합성
Figure pat00562
단계 1에서 제조된 N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.119 g, 0.223 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.080 g, 0.334 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 58.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.06 - 6.75 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 1.29 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 519.2 (M+ + 1).
실시예 129: 화합물 21460의 합성, N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00563
N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.162 g, 0.340 mmol)와 트라이에틸아민(0.071 mL, 0.510 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.043 mL, 0.306 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.190 g, 97.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21460의 합성
Figure pat00564
단계 1에서 제조된 N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.190 g, 0.332 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.119 g, 0.498 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.104 g, 56.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 555.2 (M+ + 1).
실시예 130: 화합물 21461의 합성, N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00565
N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.162 g, 0.340 mmol)와 트라이에틸아민(0.071 mL, 0.510 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.033 mL, 0.306 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.181 g, 96.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21461의 합성
Figure pat00566
단계 1에서 제조된 N-(4-(터트-뷰틸)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.181 g, 0.326 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.117 g, 0.490 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.097 g, 55.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 1.29 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 537.2 (M+ + 1).
실시예 131: 화합물 21462의 합성, N-벤질-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((벤질아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00567
페닐메탄아민(1.000 g, 9.332 mmol), 메틸 4-폼일벤조에이트(1.532 g, 9.332 mmol) 그리고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.956 g, 18.664 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.200 g, 50.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-벤질몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00568
단계 1에서 제조된 메틸 4-((벤질아미노)메틸)벤조에이트(1.200 g, 4.700 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.093 mL, 23.500 mmol)과 트라이포스겐(1.116 g, 3.760 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.446 mL, 5.170 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.200 g, 69.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-벤질-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00569
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-벤질몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(1.200 g, 3.257 mmol)와 하이드라진 수화물(3.076 mL, 65.141 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.200 g, 100.0 %, 무색 오일).
[단계 4] N-벤질-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00570
단계 3에서 제조된 N-벤질-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.679 g, 1.843 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.350 g, 1.659 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.383 mL, 2.764 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 81.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21462의 합성
Figure pat00571
단계 4에서 제조된 N-벤질-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.421 g, 0.906 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.324 g, 1.360 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 49.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.40 ~ 7.31 (m, 5H), 7.19 ~ 7.17 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.74 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.38 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 448.2 (M+ + 1).
실시예 132: 화합물 21463의 합성, N-(피리딘-3-일메틸)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00572
피리딘-3-일메탄아민(0.700 g, 6.473 mmol), 메틸 4-폼일벤조에이트(1.063 g, 6.473 mmol) 그리고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.744 g, 12.946 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.839 g, 50.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(피리딘-3-일메틸)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00573
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)벤조에이트(0.839 g, 3.273 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.858 mL, 16.367 mmol)과 트라이포스겐(0.777 g, 2.619 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.311 mL, 3.601 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.850 g, 70.3 %)을 검은색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00574
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(피리딘-3-일메틸)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.850 g, 2.144 mmol)와 하이드라진 수화물(2.025 mL, 42.884 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.850 g, 100.0 %, 검은색 오일).
[단계 4] N-(피리딘-3-일메틸)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00575
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-3-일메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.899 g, 2.433 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.462 g, 2.190 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.369 g, 3.650 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.700 g, 61.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21463의 합성
Figure pat00576
단계 4에서 제조된 N-(피리딘-3-일메틸)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.388 g, 0.834 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.298 g, 1.250 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 13.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (dd, 1H, J = 4.8, 1.4 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.13 ~ 8.11 (m, 2H), 7.62 ~ 7.59 (m, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.34 ~ 7.31 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.38 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 449.11 (M+ + 1).
실시예 133: 화합물 21464의 합성, N-(피리딘-4-일메틸)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00577
피리딘-4-일메탄아민(0.700 g, 6.473 mmol), 메틸 4-폼일벤조에이트(1.063 g, 6.473 mmol) 그리고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.744 g, 12.946 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.896 g, 54.0 %)을 검은색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(피리딘-4-일메틸)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00578
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)벤조에이트(0.896 g, 3.496 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.259 g, 17.479 mmol)과 트라이포스겐(0.830 g, 2.797 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.335 g, 3.845 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.850 g, 65.8 %)을 검은색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-4-일메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00579
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(피리딘-4-일메틸)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.724 g, 1.826 mmol)와 하이드라진 수화물(1.829 g, 36.527 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.720 g, 99.5 %, 검은색 오일).
[단계 4] N-(피리딘-4-일메틸)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00580
단계 3에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(피리딘-4-일메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.724 g, 1.960 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.372 g, 1.764 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.297 g, 2.940 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 21.9 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21464의 합성
Figure pat00581
단계 4에서 제조된 N-(피리딘-4-일메틸)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.148 g, 0.318 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.114 g, 0.477 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 28.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, 2 H, J = 4.4 Hz), 8.12 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (d, 2 H, J = 5.4 Hz), 4.45 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.38 (t, 4 H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 449.18 (M+ + 1).
실시예 134: 화합물 21465의 합성, N-(3-브로모페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00582
1-브로모-3-아이소사이아네이토벤젠(4.000 g, 20.200 mmol)과 1-메틸피페라진(2.023 g, 20.200 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(5.250 g, 87.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00583
단계 1에서 제조된 N-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(5.280 g, 17.707 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 1.062 g, 26.561 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(4.812 g, 19.478 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.200 g, 75.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00584
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.000 g, 2.154 mmol)와 하이드라진 수화물(2.034 mL, 43.072 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.900 g, 90.0 %, 무색 오일).
[단계 4] N-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00585
단계 3에서 제조된 N-(3-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.956 g, 2.059 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.202 mL, 1.853 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.428 mL, 3.088 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.242 g, 21.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21465의 합성
Figure pat00586
단계 4에서 제조된 N-(3-브로모페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.242 g, 0.446 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.159 g, 0.669 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.152 g, 65.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 ~ 7.88 (m, 1 H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 ~ 7.28 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.02 ~ 6.80 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.38 ~ 3.33 (m, 4H), 2.27 ~ 2.21 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 524.19 (M+ + 1).
실시예 135: 화합물 21466의 합성, N-(4-브로모페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00587
1-브로모-4-아이소사이아네이토벤젠(0.629 mL, 5.050 mmol)과 1-메틸피페라진(0.556 mL, 5.050 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 1N-다이에틸에터 용액으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.480 g, 98.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00588
단계 1에서 제조된 N-(4-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.500 g, 1.677 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.101 g, 2.515 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.456 g, 1.845 mmol)를 첨가하고 실온에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.588 g, 75.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00589
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.588 g, 1.266 mmol)와 하이드라진 수화물(1.196 mL, 25.326 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.580 g, 98.6 %, 무색 오일).
[단계 4] N-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00590
단계 3에서 제조된 N-(4-브로모페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.515 g, 1.109 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.174 g, 0.998 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.168 g, 1.664 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.234 g, 38.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21466의 합성
Figure pat00591
단계 4에서 제조된 N-(4-브로모페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.234 g, 0.431 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.154 g, 0.647 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.134 g, 59.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.77 ~ 7.75 (m, 1 H), 7.69 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.45 ~ 7.41 (m, 2 H), 7.06 (s, 0.25 H), 7.01 ~ 7.68 (m, 2 H), 6.93 (s, 0.5 H), 6.80 (s, 0.25 H), 4.96 (s, 2 H), 3.29 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 2.27 ~ 2.25 (m, 7 H); LRMS (ES) m/z 525.88 (M+ + 1).
실시예 136: 화합물 21467의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-클로로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00592
3-클로로아닐린(0.498 mL, 4.703 mmol)과 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.198 g, 4.938 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.278 g, 5.174 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.110 g, 80.4 %)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00593
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.110 g, 3.779 mmol), 트라이포스겐(0.897 g, 3.023 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.300 mL, 18.896 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 4-메틸 피페라진(0.454 g, 4.535 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.440 g, 90.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00594
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.440 g, 3.430 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(3.334 mL, 68.591 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.350 g, 93.7 %, 백색 고체).
[단계 4] N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00595
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(1.000 g, 2.382 mmol)와 트라이에틸아민(0.500 mL, 3.572 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.266 mL, 2.143 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.330 g, 112.2 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 21467의 합성
Figure pat00596
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.300 g, 0.603 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.216 g, 0.905 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.168 g, 58.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.1, 1.4 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 6.80 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.38 (brs, 4H), 2.34 (brs, 7H); LRMS (ES) m/z 480.5 (M+ + 1).
실시예 137: 화합물 21468의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((4-클로로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00597
4-클로로아닐린 하이드로클로라이드(0.600 g, 3.658 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.154 g, 3.841 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.994 g, 4.024 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.623 g, 58.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00598
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((4-클로로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.623 g, 2.121 mmol), 트라이포스겐(0.504 g, 1.697 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.852 mL, 10.605 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 4-메틸 피페라진(0.255 g, 2.545 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.811 g, 91.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00599
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.811 g, 1.932 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.877 mL, 38.630 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.791 g, 97.5 %, 백색 고체).
[단계 4] N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00600
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.791 g, 1.884 mmol)와 트라이에틸아민(0.395 mL, 2.826 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.211 mL, 1.695 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.020 g, 108.7 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 21468의 합성
Figure pat00601
단계 4에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.300 g, 0.603 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.216 g, 0.905 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.137 g, 47.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.0 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.39 (brs, 4H), 2.39 (brs, 7H); LRMS (ES) m/z 480.5 (M+ + 1).
실시예 138: 화합물 21469의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00602
1-아이소사이아네이토-2-메틸벤젠(0.943 mL, 7.510 mmol)과 1-메틸피페라진(0.827 mL, 7.510 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.500 g, 85.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00603
단계 1에서 제조된 4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.700 g, 3.000 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.180 g, 4.500 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.889 g, 3.600 mmol)를 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.500 g, 41.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00604
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.252 mmol)와 하이드라진 수화물(1.182 mL, 25.033 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.289 g, 57.8 %, 무색 오일).
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00605
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.289 g, 0.723 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.126 mL, 1.158 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.150 mL, 1.085 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.183 g, 56.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21469의 합성
Figure pat00606
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.183 g, 0.383 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.137 g, 0.575 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 51.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 9.9, 1.5 Hz), 7.24 ~ 7.22 (m, 1H), 7.18 ~ 7.14 (m, 1H), 7.18 ~ 7.14 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 6.99 ~ 6.96 (m, 1H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 4.84 (s, 2H), 3.23 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.20 ~ 2.19 (m, 6H), 2.14 (t, 4H, J = 4.9 Hz); LRMS (ES) m/z 460.09 (M+ + 1).
실시예 139: 화합물 21470의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00607
1-아이소사이아네이토-3-메틸벤젠(1.000 g, 7.510 mmol)과 1-메틸피페라진(0.752 g, 7.510 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.510 g, 86.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00608
단계 1에서 제조된 4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.700 g, 3.000 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.180 g, 4.500 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.889 g, 3.600 mmol)를 첨가하고 실온에서 10 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.590 g, 49.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00609
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.590 g, 1.477 mmol)와 하이드라진 수화물(1.395 mL, 29.539 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.581 g, 98.5 %, 무색 오일).
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00610
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.580 g, 1.452 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.253 mL, 2.323 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.302 mL, 2.178 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.540 g, 83.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21470의 합성
Figure pat00611
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.540 g, 1.131 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.404 g, 1.696 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.340 g, 65.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.05 (s, 0.25H), 6.94 ~ 6.89 (m, 3.5H), 6.79 (s, 0.5H), 4.96 (s, 2H), 3.31 ~ 3.27 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.24 ~ 2.22 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 460.41 (M+ + 1).
실시예 140: 화합물 21471의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00612
1-아이소사이아네이토-4-메틸벤젠(1.000 g, 7.510 mmol)과 1-메틸피페라진(0.752 g, 7.510 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.400 g, 79.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00613
단계 1에서 제조된 4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.700 g, 3.000 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.180 g, 4.500 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.889 g, 3.600 mmol)를 첨가하고 실온에서 10 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.630 g, 52.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00614
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.630 g, 1.577 mmol)와 하이드라진 수화물(1.490 mL, 31.542 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.622 g, 98.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00615
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.424 g, 1.061 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.104 mL, 0.955 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.221 mL, 1.592 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.400 g, 78.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21471의 합성
Figure pat00616
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.362 g, 0.758 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.271 g, 1.137 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.180 g, 51.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.11 ~ 7.09 (m, 2H), 7.05 (s, 0.25H), 7.00 ~ 6.97 (m, 2H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 4.95 (s, 2H), 3.28 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.23 ~ 2.18 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 460.34 (M+ + 1).
실시예 141: 화합물 21472의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(2-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00617
1-아이소사이아네이토-2-메톡시벤젠(1.000 g, 6.705 mmol)과 1-메틸피페라진(0.672 g, 6.705 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.500 g, 89.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00618
단계 1에서 제조된 N-(2-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.700 g, 2.808 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.168 g, 4.212 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.832 g, 3.369 mmol)를 첨가하고 실온에서 10 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 38.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00619
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.450 g, 1.083 mmol)와 하이드라진 수화물(1.023 mL, 21.662 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.424 g, 94.2 %, 무색 오일).
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00620
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.424 g, 1.021 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.100 mL, 0.918 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.212 mL, 1.531 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.362 g, 71.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21472의 합성
Figure pat00621
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.361 g, 0.732 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.261 g, 1.097 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 47.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.22 ~ 7.18 (m, 1H), 7.04 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 6.70 ~ 6.64 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.25 ~ 2.23 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 477.26 (M+ + 1).
실시예 142: 화합물 21473의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00622
1-아이소사이아네이토-3-메톡시벤젠(1.000 g, 6.705 mmol)과 1-메틸피페라진(0.672 g, 6.705 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.450 g, 86.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00623
단계 1에서 제조된 N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.700 g, 2.808 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.168 g, 4.212 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.832 g, 3.369 mmol)를 첨가하고 실온에서 10 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.460 g, 39.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00624
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.460 g, 1.107 mmol)와 하이드라진 수화물(1.046 mL, 22.144 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.456 g, 99.1 %, 무색 오일).
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00625
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.456 g, 1.098 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.107 mL, 0.988 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.185 mL, 1.646 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.361 g, 66.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21473의 합성
Figure pat00626
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.361 g, 0.732 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.261 g, 1.097 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 44.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 ~ 7.85 (m, 2H), 7.68 ~ 7.65 (m, 1H), 7.21 ~ 7.17 (m, 1H), 7.04 ~ 6.78 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.22 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 2.15 (t, 4H, J = 5.0 Hz); LRMS (ES) m/z 477.13 (M+ + 1).
실시예 143: 화합물 21474의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(2-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00627
N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.759 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.084 g, 2.110 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.443 g, 1.934 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.278 g, 36.5 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00628
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(2-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.278 g, 0.642 mmol)와 하이드라진 수화물(0.606 mL, 12.842 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.161 g, 58.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21474의 합성
Figure pat00629
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.161 g, 0.372 mmol)과 트라이에틸아민(0.077 mL, 0.558 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.335 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.124 g, 67.6 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.05 - 6.75 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 2.64 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 493.2 (M+ + 1).
실시예 144: 화합물 21475의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00630
N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.759 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.084 g, 2.110 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.443 g, 1.934 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.238 g, 31.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00631
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.238 g, 0.551 mmol)와 하이드라진 수화물(0.521 mL, 11.025 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 56.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21475의 합성
Figure pat00632
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.135 g, 0.312 mmol)와 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.468 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.031 mL, 0.281 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.119 g, 77.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 2.86 - 2.78 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 493.2 (M+ + 1).
실시예 145: 화합물 21476의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00633
N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.863 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.089 g, 2.236 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.470 g, 2.050 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.427 g, 55.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00634
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.427 g, 1.025 mmol)와 하이드라진 수화물(0.968 mL, 20.505 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.419 g, 98.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00635
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.419 g, 1.006 mmol)와 트라이에틸아민(0.209 mL, 1.509 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.098 mL, 0.905 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.415 g, 83.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21476의 합성
Figure pat00636
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.415 g, 0.839 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.300 g, 1.259 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 75.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 6.74 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 2.32 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 477.1 (M+ + 1).
실시예 146: 화합물 21477의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00637
N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.517 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.169 g, 4.220 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.956 g, 3.869 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.130 g, 71.3 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00638
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(1.130 g, 2.508 mmol)와 하이드라진 수화물(2.369 mL, 50.169 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.928 g, 82.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00639
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.414 g, 0.919 mmol)와 트라이에틸아민(0.191 mL, 1.378 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.115 mL, 0.827 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.502 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21477의 합성
Figure pat00640
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.543 g, 0.994 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.355 g, 1.490 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.355 g, 67.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 2.80 - 2.73 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 529.1 (M+ + 1).
실시예 147: 화합물 21478의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00641
실시예 146의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.414 g, 0.919 mmol)와 트라이에틸아민(0.191 mL, 1.378 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.090 mL, 0.827 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.475 g, 97.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21478의 합성
Figure pat00642
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.475 g, 0.899 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.321 g, 1.348 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.321 g, 70.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.06 - 6.75 (m, 5H), 4.86 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 2.77 - 2.74 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 511 (M+ + 1).
실시예 148: 화합물 21479의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00643
N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.517 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.169 g, 4.220 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.956 g, 3.869 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.582 g, 99.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00644
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(1.580 g, 3.507 mmol)와 하이드라진 수화물(3.313 mL, 70.147 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.580 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00645
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.110 mmol)와 트라이에틸아민(0.231 mL, 1.665 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.139 mL, 0.999 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.268 g, 44.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21479의 합성
Figure pat00646
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.268 g, 0.490 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.175 g, 0.736 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.175 g, 67.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H, J =9.8, 1.6 Hz), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 4H), 2.68 - 2.61 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 529 (M+ + 1).
실시예 149: 화합물 21480의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00647
실시예 148의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.110 mmol)와 트라이에틸아민(0.231 mL, 1.665 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.109 mL, 0.999 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.304 g, 51.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21480의 합성
Figure pat00648
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.304 g, 0.575 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.206 g, 0.863 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.206 g, 70.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 6.75 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 2.68 - 2.61 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 511.1 (M+ + 1).
실시예 150: 화합물 21481의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00649
N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.517 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.169 g, 4.220 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.956 g, 3.869 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.110 g, 70.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00650
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-메톡시페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(1.110 g, 2.464 mmol)와 하이드라진 수화물(2.327 mL, 49.281 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.897 g, 80.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00651
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.448 g, 0.994 mmol)와 트라이에틸아민(0.207 mL, 1.492 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.124 mL, 0.895 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.416 g, 76.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21481의 합성
Figure pat00652
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.416 g, 0.761 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.272 g, 1.142 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.272 g, 67.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 - 3.41 (m, 4H), 2.80 - 2.79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 529 (M+ + 1).
실시예 151: 화합물 21482의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00653
실시예 150의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.448 g, 0.994 mmol)와 트라이에틸아민(0.207 mL, 1.492 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.097 mL, 0.895 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.525 g, 99.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21482의 합성
Figure pat00654
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.544 g, 1.029 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.368 g, 1.544 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.368 g, 70.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.30 - 6.77 (m, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.72 (m, 4H), 2.84 - 2.77 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 511.1 (M+ + 1).
실시예 152: 화합물 21483의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00655
N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.727 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.179 g, 4.472 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.013 g, 4.099 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.690 g, 42.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00656
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.690 g, 1.588 mmol)와 하이드라진 수화물(1.500 mL, 31.762 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.519 g, 75.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00657
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.259 g, 0.596 mmol)와 트라이에틸아민(0.124 mL, 0.894 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.075 mL, 0.536 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.172 g, 54.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21483의 합성
Figure pat00658
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.172 g, 0.324 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.116 g, 0.486 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.116 g, 69.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 4H), 2.80 - 2.74 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 513 (M+ + 1).
실시예 153: 화합물 21484의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00659
실시예 152의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.259 g, 0.596 mmol)와 트라이에틸아민(0.124 mL, 0.894 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.058 mL, 0.536 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.215 g, 70.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21484의 합성
Figure pat00660
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(m-톨릴)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.215 g, 0.420 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.150 g, 0.629 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 72.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.07 - 6.77 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 2.81 - 2.73 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 495.1 (M+ + 1).
실시예 154: 화합물 21485의 합성, N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00661
N-(4-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(2.098 g, 6.297 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.252 g, 6.297 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(1.442 g, 6.297 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 에틸아세테이트(1 mL)와 헥세인(10 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(2.847 g, 93.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00662
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.623 mmol), 페닐보론산(0.091 g, 0.748 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.020 g, 0.031 mmol) 그리고 탄산세슘(0.605 g, 1.870 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.283 g, 94.9 %)을 갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00663
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.283 g, 0.591 mmol)와 하이드라진 수화물(0.559 mL, 11.827 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.238 g, 84.1 %)을 노란색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00664
단계 3에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.119 g, 0.250 mmol)와 트라이에틸아민(0.069 mL, 0.500 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.039 mL, 0.225 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 83.5 %, 갈색 오일).
[단계 5] 화합물 21485의 합성
Figure pat00665
단계 4에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.120 g, 0.209 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.075 g, 0.313 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 82.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.65 - 7.28 (m, 9H), 7.14 (dd, 2H, J = 8.9, 2.4 Hz), 3.75 (m, 4H), 2.85 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 558.27 (M+ + H).
실시예 155: 화합물 21486의 합성, N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00666
실시예 154의 단계 3에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.119 g, 0.250 mmol)와 트라이에틸아민(0.069 mL, 0.500 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.225 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.120 g, 86.2 %, 갈색 오일).
[단계 2] 화합물 21486의 합성
Figure pat00667
단계 1에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.120 g, 0.216 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.077 g, 0.323 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.091 g, 78.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.64 - 7.33 (m, 7H), 7.15 (t, 6H, J = 12.0 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 2.87 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 539.23 (M+ + H).
실시예 156: 화합물 21487의 합성, N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00668
메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.623 mmol), (1-메틸-1H-인다졸-6-일)보론산(0.132 g, 0.748 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.020 g, 0.031 mmol) 그리고 탄산세슘(0.605 g, 1.870 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.139 g, 41.9 %)을 갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00669
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.139 g, 0.261 mmol)와 하이드라진 수화물(0.246 mL, 5.219 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.117 g, 84.2 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00670
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.059 g, 0.110 mmol)와 트라이에틸아민(0.030 mL, 0.220 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.017 mL, 0.099 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.060 g, 86.9 %, 갈색 오일).
[단계 4] 화합물 21487의 합성
Figure pat00671
단계 3에서 제조된 N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.060 g, 0.095 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.034 g, 0.143 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 53.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.00 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.99 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 2.90 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 611.2 (M+ + H).
실시예 157: 화합물 21488의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00672
실시예 156의 단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.059 g, 0.110 mmol)와 트라이에틸아민(0.030 mL, 0.220 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.012 mL, 0.099 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.060 g, 89.5 %, 갈색 오일).
[단계 2] 화합물 21488의 합성
Figure pat00673
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.060 g, 0.095 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.034 g, 0.143 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 36.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.00 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.71 - 7.32 (m, 6H), 7.28 (d, 2H, J = 0.8 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.15 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 2.91 (d, 4H, J = 7.4 Hz); LRMS (ESI) m/z 593.36 (M+ + H).
실시예 158: 화합물 21489의 합성, N-(4-(피리딘-3-일)페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00674
메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.623 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.092 g, 0.748 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.020 g, 0.031 mmol) 그리고 탄산세슘(0.605 g, 1.870 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.311 g, 104.1 %)을 갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00675
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.311 g, 0.649 mmol)와 하이드라진 수화물(0.613 mL, 12.970 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 73.8 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(피리딘-3-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00676
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.115 g, 0.239 mmol)와 트라이에틸아민(0.066 mL, 0.479 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.037 mL, 0.215 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 87.1 %, 갈색 오일).
[단계 4] 화합물 21489의 합성
Figure pat00677
단계 3에서 제조된 N-(4-(피리딘-3-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.120 g, 0.208 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.074 g, 0.312 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.057 g, 49.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (m, 1H, J = 2.4 Hz), 8.64 (dd, 1H, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.10 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (dt, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.24 - 7.06 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.78 (m, 4H), 2.90 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 558.03 (M+ + H).
실시예 159: 화합물 21490의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00678
실시예 158의 단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.115 g, 0.239 mmol)와 트라이에틸아민(0.066 mL, 0.479 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.215 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 89.9 %, 갈색 오일).
[단계 2] 화합물 21490의 합성
Figure pat00679
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.120 g, 0.208 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.074 g, 0.312 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.052 g, 46.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.63 (dt, 1H, J = 4.8, 1.3 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.90 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 - 7.31 (m, 3H), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.92 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 2.91 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 540.0 (M+ + H).
실시예 160: 화합물 21491의 합성, N-(4-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-(퓨란-3-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00680
메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.623 mmol), 퓨란-3-일보론산(0.084 g, 0.748 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.020 g, 0.031 mmol) 그리고 탄산세슘(0.605 g, 1.870 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.330 g, 113.0 %)을 갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00681
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(퓨란-3-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.330 g, 0.704 mmol)와 하이드라진 수화물(0.665 mL, 14.087 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.249 g, 75.4 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00682
단계 2에서 제조된 N-(4-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.124 g, 0.265 mmol)와 트라이에틸아민(0.073 mL, 0.531 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.041 mL, 0.239 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.131 g, 87.5 %, 갈색 오일).
[단계 4] 화합물 21491의 합성
Figure pat00683
단계 3에서 제조된 N-(4-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.131 g, 0.232 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.083 g, 0.348 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.108 g, 85.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 4H), 2.86 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 547.1 (M+ + H).
실시예 161: 화합물 21492의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(퓨란-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(퓨란-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00684
실시예 160의 단계 2에서 제조된 N-(4-(퓨란-3-일)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.124 g, 0.265 mmol)와 트라이에틸아민(0.073 mL, 0.531 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.030 mL, 0.239 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.126 g, 86.9 %, 갈색 오일).
[단계 2] 화합물 21492의 합성
Figure pat00685
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(퓨란-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.126 g, 0.223 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.080 g, 0.335 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.095 g, 80.1 %)을 갈색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, 2H, J = 9.5, 3.1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.54 - 7.35 (m, 5H), 7.13 - 6.54 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 2.85 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 529.2 (M+ + H).
실시예 162: 화합물 21493의 합성, N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00686
메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.623 mmol), 3,4-메틸렌다이옥시페닐보론산(0.124 g, 0.748 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.020 g, 0.031 mmol) 그리고 탄산세슘(0.605 g, 1.870 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.277 g, 85.1 %)을 갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00687
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.277 g, 0.531 mmol)와 하이드라진 수화물(0.501 mL, 10.613 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.253 g, 91.1 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00688
단계 2에서 제조된 N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.126 g, 0.242 mmol)와 트라이에틸아민(0.067 mL, 0.483 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.038 mL, 0.218 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.118 g, 78.9 %, 갈색 오일).
[단계 4] 화합물 21493의 합성
Figure pat00689
단계 3에서 제조된 N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.118 g, 0.191 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.068 g, 0.286 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.117 g, 102.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, 2H, J = 9.4, 2.9 Hz), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.03 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 2.87 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 601.2 (M+ + H).
실시예 163: 화합물 21494의 합성, N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00690
실시예 162의 단계 2에서 제조된 N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.126 g, 0.242 mmol)와 트라이에틸아민(0.067 mL, 0.483 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.218 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.121 g, 83.4 %, 갈색 오일).
[단계 2] 화합물 21494의 합성
Figure pat00691
단계 1에서 제조된 (N-(4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.121 g, 0.196 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.070 g, 0.293 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.095 g, 83.1 %)을 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.50 (dd, 4H, J = 11.2, 8.1 Hz), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (ddd, 2H, J = 5.3, 3.8, 1.9 Hz), 6.95 - 6.74 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.93 (d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.76 (s, 4H), 2.87 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 583.3 (M+ + H).
실시예 164: 화합물 21495의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 7-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00692
메틸 3-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(1.000 g, 3.857 mmol), 트라이포스겐(0.916 g, 3.085 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.368 mL, 19.284 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 터트-뷰틸 2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.047 g, 4.628 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.970 g, 99.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 7-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00693
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 7-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.980 g, 3.870 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(3.762 mL, 77.406 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.910 g, 96.5 %, 백색 고체).
[단계 3] 터트-뷰틸 7-((4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00694
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 7-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.910 g, 3.733 mmol)와 트라이에틸아민(0.776 mL, 5.600 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.418 mL, 3.360 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.250 g, 102.2 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 터트-뷰틸 7-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00695
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 7-((4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.910 g, 3.239 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 1.158 g, 4.859 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트 / 헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.330 g, 71.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21495의 합성
Figure pat00696
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 7-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.330 g, 2.327 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.782 mL, 23.268 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.686 g, 62.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 10.0, 1.3 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.15 - 3.14 (m, 4H), 1.63 (t, 4H, J = 5.0 Hz); LRMS (ES) m/z 472.4 (M+ + 1).
실시예 165: 화합물 21496의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-메틸-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드
Figure pat00697
실시예 164에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드(0.100 g, 0.212 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % 수용액, 0.024 mL, 0.318 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.090 g, 0.424 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 5 % 에서 75 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(MP-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 표제 화합물(0.005 g, 4.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.90 - 7.72 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 3.23 - 3.20 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.62 - 1.59 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 486.0 (M+ + 1).
실시예 166: 화합물 21497의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 2-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복실레이트의 합성
Figure pat00698
메틸 3-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(1.000 g, 3.857 mmol), 트라이포스겐(0.916 g, 3.085 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.368 mL, 19.284 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 터트-뷰틸 2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복실레이트(1.047 g, 4.628 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.890 g, 95.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 2-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복실레이트의 합성
Figure pat00699
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 2-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복실레이트(1.890 g, 3.694 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(3.591 mL, 73.887 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.740 g, 92.1 %, 백색 고체).
[단계 3] 터트-뷰틸 2-((4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복실레이트의 합성
Figure pat00700
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 2-((2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복실레이트(1.740 g, 3.401 mmol)와 트라이에틸아민(0.707 mL, 5.102 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.381 mL, 3.061 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2.160 g, 107.7 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 터트-뷰틸 2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복실레이트의 합성
Figure pat00701
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 2-((4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복실레이트(2.160 g, 3.663 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 1.309 g, 5.495 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.200 g, 57.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21497의 합성
Figure pat00702
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 2-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(페닐)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복실레이트(1.200 g, 2.099 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.607 mL, 20.994 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.264 g, 26.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.02 (s, 2H), 3.29 (s, 4H), 2.69 (s, 4H), 1.58 (t, 4H, J = 5.3 Hz).
실시예 167: 화합물 21498의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-7-메틸-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드
Figure pat00703
실시예 166에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드(0.100 g, 0.212 mmol)와 폼알데하이드(37.00 % solution in water, 0.024 mL, 0.318 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.090 g, 0.424 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 5 % 에서 75 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(MP-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 표제 화합물(0.005 g, 4.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (dd, 1H, J = 20.0, 12.0 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.33 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.02 (s, 2H), 3.34 - 3.33 (m, 8H), 1.69 (s, 3H), 1.60 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 486.0 (M+ + 1).
실시예 168: 화합물 21499의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-7-에틸-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드
Figure pat00704
실시예 166에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드(0.100 g, 0.212 mmol)와 아세트알데하이드(0.018 mL, 0.318 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.090 g, 0.424 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/0.1%-폼산 수용액 = 5 % 에서 75 %)으로 정제하고 SPE 카트리지(MP-HCO3 resin)에 통과시켜 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 8.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.10 (m, 4H), 5.03 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.48 - 2.45 (m, 6H), 1.69 - 1.68 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 500.4 (M+ + 1).
실시예 169: 화합물 21500의 합성, 7-아세틸-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드
Figure pat00705
실시예 166에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드(0.100 g, 0.212 mmol)와 트라이에틸아민(0.059 mL, 0.424 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.023 mL, 0.318 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.101 g, 92.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.33 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.02 (s, 2H), 3.33 (s, 8H), 2.06 (s, 3H), 1.61 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 514.5 (M+ + 1).
실시예 170: 화합물 21501의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-7-(메틸설폰일)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드
Figure pat00706
실시예 166에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복스아마이드(0.100 g, 0.212 mmol)와 트라이에틸아민(0.059 mL, 0.424 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 메테인설폰일 클로라이드(0.025 mL, 0.318 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.114 g, 97.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.34 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 3.09 (t, 4H, J = 5.4 Hz), 2.75 (s, 3H), 1.73 (t, 4H, J = 5.5 Hz); LRMS (ES) m/z 550.4 (M+ + 1).
실시예 171: 화합물 21502의 합성, N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00707
실시예 108의 단계 2에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.466 g, 0.974 mmol)와 트라이에틸아민(0.202 mL, 1.461 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.101 mL, 0.876 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.338 g, 62.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21502의 합성
Figure pat00708
단계 1에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.338 g, 0.611 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.218 g, 0.916 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.223 g, 67.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.51 - 7.33 (m, 9H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 6.74 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 2.87 - 2.79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 539.2 (M+ + 1).
실시예 172: 화합물 21511의 합성, N-(4-에틸페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-에틸페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00709
1-에틸-4-아이소사이아네이토벤젠(0.962 mL, 6.794 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.964 g, 7.134 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.910 g, 99.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-에틸페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00710
단계 1에서 제조된 N-(4-에틸페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.542 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.170 g, 4.250 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.884 g, 3.577 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.300 g, 81.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-에틸페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00711
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-에틸페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.000 g, 2.230 mmol)와 하이드라진 수화물(2.106 mL, 44.592 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.000 g, 100.0 %, 밝은 노란색 고체).
[단계 4] N-(4-에틸페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00712
단계 3에서 제조된 N-(4-에틸페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.115 mmol)와 트라이에틸아민(0.232 mL, 1.672 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.140 mL, 1.003 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.597 g, 98.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21511의 합성
Figure pat00713
단계 4에서 제조된 N-(4-에틸페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.597 g, 1.096 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.392 g, 1.645 mmol)를 트라이플루오로아세트산(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.411 g, 71.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.67 (t, 1H, J =7.6 Hz), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 5H), 2.80 - 2.72 (m, 4H), 2.63 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.6 Hz); LRMS (ES) m/z 527.07 (M+ + 1).
실시예 173: 화합물 21512의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-에틸페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-에틸페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00714
실시예 172의 단계 3에서 제조된 N-(4-에틸페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.115 mmol)와 트라이에틸아민(0.232 mL, 1.672 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.109 mL, 1.003 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.574 g, 97.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21512의 합성
Figure pat00715
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-에틸페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.574 g, 1.090 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.390 g, 1.635 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.323 g, 58.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 2.76 - 2.74 (m, 4H), 2.62 (q, 2H), 1.22 (t, 3H, J =7.6 Hz); LRMS (ES) m/z 509.34 (M+ + 1).
실시예 174: 화합물 21513의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00716
1-아이소사이아네이토-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠(0.735 mL, 4.923 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.699 g, 5.169 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.660 g, 99.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00717
단계 1에서 제조된 N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 2.956 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.142 g, 3.547 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.738 g, 2.986 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.480 g, 99.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00718
단계 2에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.000 g, 1.982 mmol)와 하이드라진 수화물(1.872 mL, 39.647 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.805 g, 80.5 %, 흰색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00719
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.400 g, 0.793 mmol)와 트라이에틸아민(0.165 mL, 1.189 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.099 mL, 0.714 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.457 g, 96.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21513의 합성
Figure pat00720
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.457 g, 0.761 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.272 g, 1.142 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.259 g, 58.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 2.88 - 2.80 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 583.28 (M+ + 1).
실시예 175: 화합물 21514의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00721
실시예 174의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.400 g, 0.793 mmol)와 트라이에틸아민(0.165 mL, 1.189 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.078 mL, 0.714 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.450 g, 97.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21514의 합성
Figure pat00722
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.450 g, 0.773 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.276 g, 1.159 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 48.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.91 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 4.91 (s, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 2.88 - 2.80 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 565.29 (M+ + 1).
실시예 176: 화합물 21515의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00723
1-(클로로메틸)-4-아이소사이아네이토벤젠(0.500 g, 2.983 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.403 g, 2.983 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.832 g, 92.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00724
단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 0.991 mmol), 1-메틸피페라진(0.330 mL, 2.973 mmol) 그리고 탄산칼륨(0.151 g, 1.090 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플라스틱 필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에터(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.249 g, 68.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00725
단계 2에서 제조된 N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.249 g, 0.679 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.027 g, 0.679 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.168 g, 0.679 mmol)를 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.182 g, 50.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00726
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.171 g, 0.321 mmol)와 하이드라진 수화물(0.152 mL, 3.210 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.116 g, 68.0 %)을 연갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00727
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.058 g, 0.109 mmol)와 트라이에틸아민(0.030 mL, 0.218 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.017 mL, 0.098 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.058 g, 84.6 %, 갈색 폼).
[단계 6] 화합물 21515의 합성
Figure pat00728
단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.058 g, 0.092 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.033 g, 0.138 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.016 g, 28.8 %)을 연노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.91 (s, 2H), 3.70 (d, 4H, J = 5.8 Hz), 3.51 (s, 2H), 2.85 - 2.38 (m, 15H); LRMS (ESI) m/z 611.4 (M+ + H).
실시예 177: 화합물 21516의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00729
실시예 176의 단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.058 g, 0.109 mmol)와 트라이에틸아민(0.030 mL, 0.218 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.012 mL, 0.098 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.054 g, 81.1 %, 갈색 폼).
[단계 2] 화합물 21516의 합성
Figure pat00730
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.054 g, 0.088 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.032 g, 0.133 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 42.9 %)을 연노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.90 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.12 - 2.50 (m, 15H); LRMS (ESI) m/z 593.1 (M+ + H).
실시예 178: 화합물 21517의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00731
1-브로모-4-아이소사이아네이토벤젠(2.000 g, 10.100 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.365 g, 10.100 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.268 g, 97.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00732
단계 1에서 제조된 N-(4-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.500 g, 4.502 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.180 g, 4.502 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.112 g, 4.502 mmol)를 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.314 g, 58.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00733
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.601 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.089 g, 0.721 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.020 g, 0.030 mmol) 그리고 탄산세슘(0.584 g, 1.802 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.262 g, 87.7 %)을 갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00734
단계 3에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.262 g, 0.527 mmol)와 하이드라진 수화물(0.249 mL, 5.266 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.244 g, 93.2 %)을 연갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00735
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.122 g, 0.245 mmol)와 트라이에틸아민(0.068 mL, 0.491 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.038 mL, 0.221 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.122 g, 83.8 %, 갈색 폼).
[단계 6] 화합물 21517의 합성
Figure pat00736
단계 5에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.122 g, 0.206 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.073 g, 0.308 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.028 g, 23.8 %)을 연노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.85 (ddd, 1H, J = 8.0, 2.5, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.99 (s, 2H), 3.76 (d, 4H, J = 5.4 Hz), 2.87 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 576.13 (M+ + H).
실시예 179: 화합물 21518의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00737
실시예 178의 단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.122 g, 0.245 mmol)와 트라이에틸아민(0.068 mL, 0.491 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.221 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.106 g, 75.0 %, 갈색 폼).
[단계 2] 화합물 21518의 합성
Figure pat00738
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.106 g, 0.184 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.066 g, 0.276 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.024 g, 23.6 %)을 연노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.85 (dt, 1H, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.91 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.75 (d, 4H, J = 5.9 Hz), 2.87 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 558.3 (M+ + H).
실시예 180: 화합물 21519의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00739
실시예 178의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.601 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.089 g, 0.721 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.020 g, 0.030 mmol) 그리고 탄산세슘(0.584 g, 1.802 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.175 g, 58.4 %)을 갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00740
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.175 g, 0.351 mmol)와 하이드라진 수화물(0.166 mL, 3.513 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 91.4 %)을 연갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00741
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.075 g, 0.151 mmol)와 트라이에틸아민(0.042 mL, 0.301 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.024 mL, 0.135 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.073 g, 81.7 %, 갈색 폼).
[단계 4] 화합물 21519의 합성
Figure pat00742
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.073 g, 0.123 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.044 g, 0.184 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 38.3 %)을 연노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 - 8.65 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 2.87 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 576.0 (M+ + H).
실시예 181: 화합물 21520의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00743
실시예 180의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.075 g, 0.151 mmol)와 트라이에틸아민(0.042 mL, 0.301 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.017 mL, 0.135 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.065 g, 75.0 %, 갈색 폼).
[단계 2] 화합물 21520의 합성
Figure pat00744
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.065 g, 0.113 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.040 g, 0.169 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 46.4 %)을 연노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 - 8.65 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.2, 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.74 (d, 4H, J = 5.5 Hz), 2.87 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 558.3 (M+ + H).
실시예 182: 화합물 21521의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00745
실시예 178의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.601 mmol), (1-메틸-1H-인돌-5-일)보론산(0.126 g, 0.721 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.020 g, 0.030 mmol) 그리고 탄산세슘(0.584 g, 1.802 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.352 g, 106.5 %)을 갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00746
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.352 g, 0.640 mmol)와 하이드라진 수화물(0.302 mL, 6.401 mmol)을 실온에서 물(1 mL)/1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.297 g, 84.3 %)을 연갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00747
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.148 g, 0.230 mmol)와 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.459 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.207 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.102 g, 68.8 %, 갈색 폼).
[단계 4] 화합물 21521의 합성
Figure pat00748
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.102 g, 0.158 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.056 g, 0.237 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴/5%-폼산 수용액 = 5 % 에서 75 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.003 g, 3.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 4H), 7.52 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 6.53 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 2.84 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 628.3 (M+ + H).
실시예 183: 화합물 21522의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00749
메틸 3-플루오로-4-((페닐아미노)메틸)벤조에이트(0.500 g, 1.928 mmol), 트라이포스겐(0.458 g, 1.543 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.684 mL, 9.642 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인(0.229 g, 2.314 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 40 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.558 g, 75.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드의 합성
Figure pat00750
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.558 g, 1.452 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.411 mL, 29.032 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.504 g, 90.3 %, 백색 고체).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드의 합성
Figure pat00751
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드(0.504 g, 1.311 mmol)와 트라이에틸아민(0.273 mL, 1.967 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.147 mL, 1.180 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.471 g, 77.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21522의 합성
Figure pat00752
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드(0.471 g, 1.019 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.364 g, 1.528 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 17.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.35 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.00 (s, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.73 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 445.4 (M+ + 1).
실시예 184: 화합물 21527의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00753
아이소사이아네이토벤젠(1.372 mL, 12.592 mmol)과 1-메틸피페라진(1.314 mL, 12.592 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 1N-아세트산 수용액으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.870 g, 67.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00754
단계 1에서 제조된 4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.480 g, 2.189 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.140 g, 3.502 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.504 g, 2.189 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 8 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.250 g, 31.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00755
단계 2에서 제조된 메틸 6-((4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.250 g, 0.679 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.641 mL, 13.571 mmol)를 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.192 g, 76.8 %, 무색 오일).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00756
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.192 g, 0.521 mmol), 트라이에틸아민(0.108 mL, 0.782 mmol) 그리고 다이플루오로아세트산 무수물(0.051 mL, 0.469 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 98.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21527의 합성
Figure pat00757
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.260 g, 0.582 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.208 g, 0.874 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 40.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (dd, 1H, J = 5.0, 3.6 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 ~ 7.28 (m, 2H), 7.17 ~ 7.14 (m, 2H), 7.17 ~ 7.12 (m, 1H), 7.07 (s, 0.25H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.25H), 3.31 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.29 ~ 2.25 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 429.1 (M+ + 1).
실시예 185: 화합물 21528의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00758
3-(트라이플루오로메톡시)아닐린(0.500 g, 2.823 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.739 mL, 4.234 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.704 g, 2.851 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.638 g, 65.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00759
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((3-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.766 g, 2.231 mmol), 트라이포스겐(0.728 g, 2.455 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.897 mL, 22.314 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.317 g, 2.343 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.930 g, 82.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00760
단계 2에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.900 g, 1.784 mmol)와 하이드라진 수화물(1.685 mL, 35.682 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.838 g, 93.1 %, 흰색 고체).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00761
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.419 g, 0.831 mmol)와 트라이에틸아민(0.173 mL, 1.246 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.104 mL, 0.748 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.348 g, 69.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21528의 합성
Figure pat00762
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.330 g, 0.550 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.196 g, 0.824 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.126 g, 39.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H), 7.41 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 2.87 - 2.79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 583 (M+ + 1).
실시예 186: 화합물 21529의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00763
실시예 185의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.419 g, 0.831 mmol)와 트라이에틸아민(0.173 mL, 1.246 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.081 mL, 0.748 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-물 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.312 g, 64.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21529의 합성
Figure pat00764
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 0.515 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.184 g, 0.773 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 34.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 4H), 2.87 - 2.79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 565 (M+ + 1).
실시예 187: 화합물 21530의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00765
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.600 g, 4.122 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.080 mL, 6.183 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.029 g, 4.163 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.080 g, 84.1 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00766
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.080 g, 3.465 mmol), 트라이포스겐(1.131 g, 3.811 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(6.051 mL, 34.648 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.492 g, 3.638 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.560 g, 95.2 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00767
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.500 g, 3.172 mmol)와 하이드라진 수화물(2.996 mL, 63.440 mmol)을 실온에서 에탄올(15 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.480 g, 98.7 %, 흰색 고체).
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00768
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.740 g, 1.565 mmol)와 트라이에틸아민(0.325 mL, 2.347 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.196 mL, 1.408 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.494 g, 55.5 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21530의 합성
Figure pat00769
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.480 g, 0.844 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.302 g, 1.266 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.131 g, 28.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 4H), 2.91 - 2.83 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 551 (M+ + 1).
실시예 188: 화합물 21531의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00770
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.740 g, 1.565 mmol)와 트라이에틸아민(0.325 mL, 2.347 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.153 mL, 1.408 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.542 g, 62.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21531의 합성
Figure pat00771
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.530 g, 0.962 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.344 g, 1.443 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.301 g, 58.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.2, 1.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 6.75 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 2.91 - 2.83 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 533 (M+ + 1).
실시예 189: 화합물 21532의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리미딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 2-((페닐아미노)메틸)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00772
아닐린(0.300 g, 3.221 mmol), 메틸 2-(브로모메틸)피리미딘-5-카복실레이트(0.744 g, 3.221 mmol) 그리고 탄산칼륨(0.890 g, 6.443 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 19.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 2-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
Figure pat00773
단계 1에서 제조된 메틸 2-((페닐아미노)메틸)피리미딘-5-카복실레이트(0.200 g, 0.822 mmol), 몰포린-4-카보닐 클로라이드(0.246 g, 1.644 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.443 mL, 2.466 mmol) 그리고 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(DMAP, 0.010 g, 0.082 mmol)을 90 ℃에서 톨루엔(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 48 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 51.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리미딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00774
단계 2에서 제조된 메틸 2-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)피리미딘-5-카복실레이트(0.150 g, 0.421 mmol)와 하이드라진 수화물(0.398 mL, 8.418 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.067 g, 44.7 %, 무색 오일).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00775
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리미딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.067 g, 0.188 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.029 g, 0.169 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.029 g, 0.282 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.087 g, 106.5 %, 무색 오일).
[단계 5] 화합물 21532의 합성
Figure pat00776
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.080 g, 0.184 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.066 g, 0.276 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 27.4 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 2H), 7.36 ~ 7.32 (m, 2H), 7.22 (dd, 2H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.16 ~ 7.12 (m, 1H), 7.10 ~ 7.68 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.56 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.29 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 417.11 (M+ + 1).
실시예 190: 화합물 21533의 합성, N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00777
메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.646 mmol), 페닐보론산(0.095 g, 0.775 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.021 g, 0.032 mmol) 그리고 탄산세슘(0.632 g, 1.938 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.089 g, 29.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00778
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.089 g, 0.193 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.187 mL, 3.857 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.095 g, 106.7 %, 갈색 오일).
[단계 3] N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00779
단계 2에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.095 g, 0.206 mmol)와 트라이에틸아민(0.043 mL, 0.309 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.023 mL, 0.185 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.092 g, 82.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21533의 합성
Figure pat00780
단계 3에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.092 g, 0.171 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.061 g, 0.256 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 9.0 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.47 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 522.2 (M+ + 1).
실시예 191: 화합물 21534의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00781
메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.646 mmol), 퓨란-3-일보론산(0.087 g, 0.775 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.021 g, 0.032 mmol) 그리고 탄산세슘(0.632 g, 1.938 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.126 g, 43.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00782
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.126 g, 0.279 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.271 mL, 5.581 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.123 g, 97.6 %, 갈색 오일).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00783
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.123 g, 0.272 mmol)와 트라이에틸아민(0.057 mL, 0.409 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.030 mL, 0.245 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.143 g, 99.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21534의 합성
Figure pat00784
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-(퓨란-3-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.163 g, 0.308 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.110 g, 0.462 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 11.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.1, 1.5 Hz), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.51 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.66 - 6.65 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.46 (brs, 4H), 2.38 (brs, 7H); LRMS (ES) m/z 512.4 (M+ + 1).
실시예 192: 화합물 21535의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00785
메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.646 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.095 g, 0.775 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.021 g, 0.032 mmol) 그리고 탄산세슘(0.632 g, 1.938 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.136 g, 45.5 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00786
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.136 g, 0.294 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.286 mL, 5.881 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.128 g, 94.1 %, 갈색 오일).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00787
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.128 g, 0.277 mmol)와 트라이에틸아민(0.058 mL, 0.415 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.031 mL, 0.249 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 80.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21535의 합성
Figure pat00788
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(3-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.120 g, 0.222 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.079 g, 0.333 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 21.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.17 (dt, 1H, J = 7.3, 1.9 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.46 (brs, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 523.3 (M+ + 1).
실시예 193: 화합물 21536의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00789
메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.646 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.095 g, 0.775 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.021 g, 0.032 mmol) 그리고 탄산세슘(0.632 g, 1.938 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.134 g, 44.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00790
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.134 g, 0.290 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.282 mL, 5.794 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.117 g, 87.3 %, 갈색 오일).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00791
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.117 g, 0.253 mmol)와 트라이에틸아민(0.053 mL, 0.379 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.228 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.126 g, 92.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21536의 합성
Figure pat00792
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(3-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.126 g, 0.233 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.083 g, 0.350 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 26.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 4.8, 1.4 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.83 (dt, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.1, 1.5 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.58 (brs, 4H), 2.54 (brs, 7H); LRMS (ES) m/z 523.3 (M+ + 1).
실시예 194: 화합물 21537의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00793
메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.646 mmol), (1-메틸-1H-인다졸-6-일)보론산(0.136 g, 0.775 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.021 g, 0.032 mmol) 그리고 탄산세슘(0.632 g, 1.938 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 18.0 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00794
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.060 g, 0.116 mmol)와 하이드라진 하이드레이트(0.113 mL, 2.327 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.057 g, 95.0 %, 갈색 오일).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00795
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.057 g, 0.111 mmol)와 트라이에틸아민(0.023 mL, 0.166 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.012 mL, 0.099 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 74.7 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21537의 합성
Figure pat00796
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.049 g, 0.083 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.030 g, 0.124 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 21.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 3H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.42 (s, 4H), 2.37 (s, 4H), 2.30 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 576.4 (M+ + 1).
실시예 195: 화합물 21540의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00797
N-(4-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(2.000 g, 6.707 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.402 g, 10.061 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.823 g, 7.378 mmol)를 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.800 g, 89.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00798
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.428 g, 0.922 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.113 g, 0.922 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.060 g, 0.092 mmol) 그리고 탄산나트륨(0.293 g, 2.765 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(10 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.255 g, 59.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00799
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.255 g, 0.551 mmol)와 하이드라진 수화물(0.521 mL, 11.026 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.251 g, 98.4 %, 무색 오일).
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00800
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.251 g, 0.543 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.053 mL, 0.488 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.113 mL, 0.814 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.276 g, 94.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21540의 합성
Figure pat00801
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.276 g, 0.511 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.183 g, 0.766 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 60.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.87 ~ 7.82 (m, 2H), 7.75 ~ 7.68 (m, 2H), 7.55 ~ 7.51 (m, 2H), 7.36 ~ 7.33 (m, 1H), 7.21 ~ 7.18 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.91 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.25H), 5.01 (s, 2H), 3.32 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.26 ~ 2.20 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 523.1 (M+ + 1).
실시예 196: 화합물 21541의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00802
메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.495 g, 1.066 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.131 g, 1.066 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.069 g, 0.107 mmol) 그리고 탄산나트륨(0.339 g, 3.198 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(10 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.371 g, 75.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00803
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.371 g, 0.802 mmol)와 하이드라진 수화물(0.758 mL, 16.042 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.275 g, 74.1 %, 무색 오일).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00804
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.275 g, 0.595 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.093 g, 0.535 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.090 g, 0.892 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.310 g, 96.5 %, 무색 오일).
[단계 4] 화합물 21541의 합성
Figure pat00805
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.310 g, 0.573 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.205 g, 0.860 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 73.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 ~ 8.63 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.62 ~ 7.59 (m, 2H), 7.48 ~ 7.46 (m, 2H), 7.23 ~ 7.19 (m, 2H), 7.04 (s, 0.25H), 6.92 (s, 0.5H), 6.79 (s, 0.25H), 5.03 (s, 2H), 3.33 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.28 ~ 2.24 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 523.1 (M+ + 1).
실시예 197: 화합물 21542의 합성, N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00806
메틸 4-((N-(4-브로모페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.330 g, 0.711 mmol), 페닐보론산(0.087 g, 0.711 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.046 g, 0.071 mmol) 그리고 탄산나트륨(0.226 g, 2.132 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(10 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.240 g, 73.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00807
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.249 g, 0.539 mmol)와 하이드라진 수화물(0.510 mL, 10.790 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.218 g, 87.6 %, 무색 오일).
[단계 3] N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00808
단계 2에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.218 g, 0.472 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(0.074 g, 0.425 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.072 g, 0.708 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.220 g, 86.3 %, 무색 오일).
[단계 4] 화합물 21542의 합성
Figure pat00809
단계 3에서 제조된 N-([1,1'-바이페닐]-4-일)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.220 g, 0.408 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.146 g, 0.612 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 75.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.77 ~ 7.70 (m, 2H), 7.58 ~ 7.54 (m, 4H), 7.46 ~ 7.42 (m, 2H), 7.37 ~ 7.33 (m, 1H), 7.19 ~ 7.16 (m, 2H), 7.05 ~ 6.79 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.34 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.28 ~ 2.24 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 523.1 (M+ + 1).
실시예 198: 화합물 21543의 합성, N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00810
5-아이소사이아네이토-2,3-다이하이드로벤조퓨란(1.000 g, 6.205 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.847 g, 6.267 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.780 g, 96.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00811
단계 1에서 제조된 N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.250 g, 0.844 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.051 g, 1.265 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.211 g, 0.852 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.124 g, 31.8 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00812
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.124 g, 0.268 mmol)와 하이드라진 수화물(0.253 mL, 5.362 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.119 g, 96.0 %, 흰색 고체).
[단계 4] N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00813
단계 3에서 제조된 N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.059 g, 0.128 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.027 mL, 0.191 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.016 mL, 0.115 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 99.7 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21543의 합성
Figure pat00814
단계 4에서 제조된 N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.075 g, 0.134 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.048 g, 0.201 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 1N-물 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 29.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.85 (s, 2H), 4.61 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.20 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.83 - 2.75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 541.3 (M+ + 1).
실시예 199: 화합물 21544의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00815
실시예 198의 단계 3에서 제조된 N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.059 g, 0.128 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.027 mL, 0.191 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.012 mL, 0.115 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.058 g, 84.1 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21544의 합성
Figure pat00816
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.058 g, 0.107 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.038 g, 0.161 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 36.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.05 - 6.77 (m, 3H), 6.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.84 (s, 2H), 4.61 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 3.76 - 3.68 (m, 4H), 3.19 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 2.83 - 2.75 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 523.19 (M+ + 1).
실시예 200: 화합물 21545의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00817
1-메틸-1H-인다졸-6-아민(0.300 g, 1.214 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.254 mL, 1.457 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.303 g, 1.226 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.381 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00818
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.380 g, 1.213 mmol), 트라이포스겐(0.396 g, 1.334 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.118 mL, 12.128 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.172 g, 1.273 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.400 g, 69.5 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00819
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.400 g, 0.843 mmol)와 하이드라진 수화물(0.796 mL, 16.859 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.358 g, 89.5 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00820
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.179 g, 0.377 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.078 mL, 0.566 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.047 mL, 0.340 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.214 g, 99.4 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21545의 합성
Figure pat00821
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.214 g, 0.375 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.134 g, 0.563 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 1N-물 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 31.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 553.33 (M+ + 1).
실시예 201: 화합물 21546의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00822
실시예 200의 단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.179 g, 0.377 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.078 mL, 0.566 mmol)를 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.037 mL, 0.340 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이아이소프로필에터/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.209 g, 100.0 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21546의 합성
Figure pat00823
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.230 g, 0.416 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.149 g, 0.624 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 35.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 535.28 (M+ + 1).
실시예 202: 화합물 21552의 합성, N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00824
메틸 4-(((4-(다이에틸아미노)페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.330 g, 0.999 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.744 mL, 9.988 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.326 g, 1.099 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.142 g, 1.049 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.288 g, 58.7 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00825
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.288 g, 0.586 mmol)와 하이드라진 수화물(0.553 mL, 11.717 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.225 g, 78.1 %, 밝은 노란색 고체).
[단계 3] N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00826
단계 2에서 제조된 N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.112 g, 0.228 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.060 mL, 0.342 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.029 mL, 0.205 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.103 g, 76.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21552의 합성
Figure pat00827
단계 3에서 제조된 N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.110 g, 0.187 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.067 g, 0.281 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.061 g, 57.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.36 - 3.29 (m, 4H), 2.78 - 2.73 (m, 4H), 1.19 - 1.11 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 570.24 (M+ + 1).
실시예 203: 화합물 21553의 합성, N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00828
실시예 202의 단계 2에서 제조된 N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.112 g, 0.228 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.060 mL, 0.342 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.022 mL, 0.205 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.106 g, 81.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21553의 합성
Figure pat00829
단계 1에서 제조된 N-(4-(다이에틸아미노)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.106 g, 0.186 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.067 g, 0.279 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.048 g, 46.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.06 - 6.76 (m, 3H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 4H), 3.37 - 3.27 (m, 4H), 2.77 - 2.72 (m, 4H), 1.15 (t, 6H, J = 7.0 Hz); LRMS (ES) m/z 552.07 (M+ + 1).
실시예 204: 화합물 21554의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-펜에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-펜에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00830
메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-펜에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.178 g, 0.430 mmol)와 하이드라진 수화물(0.203 mL, 4.300 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.104 g, 58.3 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-펜에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00831
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-펜에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.104 g, 0.251 mmol)와 트라이에틸아민(0.069 mL, 0.502 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.031 mL, 0.251 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.120 g, 97.4 %, 노란색 폼).
[단계 3] 화합물 21554의 합성
Figure pat00832
단계 2에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-펜에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.120 g, 0.244 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.087 g, 0.366 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 32.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 - 7.18 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.51 (s, 2H), 3.37 (dd, 2H, J = 8.4, 6.5 Hz), 3.30 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.89 (dd, 2H, J = 8.3, 6.5 Hz), 2.46 (s, 4H), 2.36 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 474.4 (M+ + H).
실시예 205: 화합물 21555의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-펜에틸몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-펜에틸몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00833
메틸 3-플루오로-4-((N-펜에틸몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.149 g, 0.373 mmol)와 하이드라진 수화물(0.176 mL, 3.728 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.099 g, 66.0 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-펜에틸몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00834
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-펜에틸몰포린-4-카복스아마이드(0.099 g, 0.246 mmol)와 트라이에틸아민(0.068 mL, 0.492 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.031 mL, 0.246 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.110 g, 93.5 %, 노란색 폼).
[단계 3] 화합물 21555의 합성
Figure pat00835
단계 2에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-펜에틸몰포린-4-카복스아마이드(0.110 g, 0.230 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.082 g, 0.345 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 38.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.51 (s, 2H), 3.62 (m, 5H), 3.38 (dd, 2H, J = 8.4, 6.5 Hz), 3.22 - 3.13 (m, 4H), 2.89 (dd, 2H, J = 8.3, 6.4 Hz); LRMS (ESI) m/z 461.0 (M+ + H).
실시예 206: 화합물 21556의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시펜에틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시펜에틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00836
메틸 4-((N-(2-메톡시펜에틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.073 g, 0.164 mmol)와 하이드라진 수화물(0.078 mL, 1.641 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.024 g, 32.4 %)을 갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시펜에틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00837
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시펜에틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.024 g, 0.053 mmol)와 트라이에틸아민(0.015 mL, 0.106 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.007 mL, 0.053 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.025 g, 90.1 %, 갈색 폼).
[단계 3] 화합물 21556의 합성
Figure pat00838
단계 2에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시펜에틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.025 g, 0.048 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.017 g, 0.072 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.004 g, 15.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.47 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.21 (td, 1H, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.06 - 6.76 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 2.90 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.52 (s, 4H), 2.41 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 504.08 (M+ + H).
실시예 207: 화합물 21557의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시펜에틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시펜에틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00839
메틸 3-플루오로-4-((N-(2-메톡시펜에틸)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.073 g, 0.168 mmol)와 하이드라진 수화물(0.080 mL, 1.684 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 43.0 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시펜에틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00840
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-메톡시펜에틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.031 g, 0.072 mmol)와 트라이에틸아민(0.020 mL, 0.145 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.009 mL, 0.072 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.035 g, 95.0 %, 갈색 폼).
[단계 3] 화합물 21557의 합성
Figure pat00841
단계 2에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-메톡시펜에틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.035 g, 0.069 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.025 g, 0.103 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 86.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.48 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.05 - 6.76 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.96 - 2.87 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 491.0 (M+ + H).
실시예 208: 화합물 21564의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00842
메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.200 g, 0.642 mmol), 1-메틸피페라진(0.072 mL, 0.648 mmol), 트라이포스겐(0.209 g, 0.706 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.118 mL, 6.416 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.244 g, 86.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00843
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.244 g, 0.557 mmol)와 하이드라진 수화물(0.526 mL, 11.145 mmol)을 실온에서 에탄올(2 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.240 g, 98.4 %, 흰색 고체).
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00844
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.120 g, 0.274 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.072 mL, 0.411 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.035 mL, 0.247 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.146 g, 99.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21564의 합성
Figure pat00845
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.146 g, 0.273 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.098 g, 0.410 mmol)를 다이클로로메테인(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.058 g, 41.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.41 - 3.27 (m, 4H), 2.33 - 2.30 (d, 4H); LRMS (ES) m/z 516.3 (M+ + 1).
실시예 209: 화합물 21565의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00846
실시예 208의 단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.120 g, 0.274 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.072 mL, 0.411 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.247 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 20.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21565의 합성
Figure pat00847
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.300 g, 0.582 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.208 g, 0.872 mmol)를 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 ℃에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 25.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.2, 1.7 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 4H), 2.41 - 2.36 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 498.12 (M+ + 1).
실시예 210: 화합물 21566의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드
[단계 1] N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드의 합성
Figure pat00848
아이소사이아네이토벤젠(0.300 g, 2.518 mmol)과 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인(0.250 g, 2.518 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.400 g, 72.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00849
단계 1에서 제조된 N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드(0.300 g, 1.375 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.055 g, 1.375 mmol)를 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.316 g, 1.375 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.426 g, 84.4 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드의 합성
Figure pat00850
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.326 g, 0.887 mmol)와 하이드라진 수화물(0.419 mL, 8.873 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 11.0 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드의 합성
Figure pat00851
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드(0.036 g, 0.098 mmol)와 트라이에틸아민(0.027 mL, 0.196 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.012 mL, 0.098 mmol)을 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.042 g, 96.2 %, 갈색 오일).
[단계 5] 화합물 21566의 합성
Figure pat00852
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드(0.042 g, 0.094 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.034 g, 0.141 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 96.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.08 (s, 2H), 4.62 (s, 4H), 3.74 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 428.07 (M+ + H).
실시예 211: 화합물 21568의 합성, 터트-뷰틸 (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)카바메이트
[단계 1] 터트-뷰틸 페닐카바메이트의 합성
아닐린(2.941 mL, 32.213 mmol), 다이-터트-뷰틸 다이카보네이트(8.437 g, 38.656 mmol) 그리고 탄산칼륨(5.342 g, 38.656 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸아세테이트(50 mL)와 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.560 g, 57.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((터트-뷰톡시카보닐)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00854
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 페닐카바메이트(1.700 g, 8.797 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(80 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.422 g, 10.556 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(2.418 g, 10.556 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.003 g, 100.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 (4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바메이트의 합성
Figure pat00855
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((터트-뷰톡시카보닐)(페닐)아미노)메틸)벤조에이트(3.000 g, 8.787 mmol)와 하이드라진 수화물(8.300 mL, 175.742 mmol)을 실온에서 에탄올(10 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.000 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 (4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)(페닐)카바메이트의 합성
Figure pat00856
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 (4-(하이드라진카보닐)벤질)(페닐)카바메이트(3.000 g, 8.787 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.296 mL, 13.181 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(1.147 mL, 10.545 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(3.687 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21568의 합성
Figure pat00857
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)(페닐)카바메이트(3.680 g, 8.774 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 3.136 g, 13.161 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.070 g, 58.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 6.91 (t, 1H, J =51.7 Hz), 4.91 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
실시예 212: 화합물 21569의 합성, 페닐 (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)카바메이트
[단계 1] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아닐린의 합성
Figure pat00858
실시예 210에서 제조된 터트-뷰틸 (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)카바메이트(2.000 g, 4.982 mmol)와 트라이플루오로아세트산(3.815 mL, 49.824 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.254 g, 16.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21569의 합성
Figure pat00859
단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아닐린(0.050 g, 0.166 mmol)과 탄산칼륨(0.034 g, 0.249 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액에 페닐 카보노클로리데이트(0.025 mL, 0.199 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 60.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.19 (m, 4H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.94 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.05 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 422.1 (M+ + 1).
실시예 213: 화합물 21570의 합성, 아이소뷰틸 (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)(페닐)카바메이트
Figure pat00860
실시예 212의 단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아닐린(0.050 g, 0.166 mmol)과 탄산칼륨(0.034 g, 0.249 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액에 아이소뷰틸 카보노클로리데이트(0.027 g, 0.199 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 61.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.90 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.92 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 0.81 (d, 6H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 402.3 (M+ + 1).
실시예 214: 화합물 21576의 합성, 1-뷰틸-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-페닐유레아
[단계 1] 메틸 4-((뷰틸아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00861
뷰탄-1-아민(0.500 g, 6.836 mmol)과 메틸 4-폼일벤조에이트(1.122 g, 6.836 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.594 g, 7.520 mmol)를 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.826 g, 54.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((터트-뷰톡시카보닐)(뷰틸)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00862
단계 1에서 제조된 메틸 4-((뷰틸아미노)메틸)벤조에이트(0.483 g, 2.183 mmol), 다이-터트-뷰틸 다이카보네이트(0.476 g, 2.183 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.453 mL, 3.274 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.531 g, 75.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 뷰틸(4-(하이드라진카보닐)벤질)카바메이트의 합성
Figure pat00863
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((터트-뷰톡시카보닐)(뷰틸)아미노)메틸)벤조에이트(0.180 g, 0.560 mmol)와 하이드라진 수화물(0.264 mL, 5.600 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.179 g, 99.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 뷰틸(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)카바메이트의 합성
Figure pat00864
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 뷰틸(4-(하이드라진카보닐)벤질)카바메이트(0.178 g, 0.554 mmol)와 트라이에틸아민(0.153 mL, 1.108 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.080 mL, 0.554 mmol)을 가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.198 g, 89.5 %, 노란색 오일).
[단계 5] 터트-뷰틸 뷰틸(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바메이트의 합성
Figure pat00865
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 뷰틸(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)카바메이트(0.198 g, 0.496 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.177 g, 0.744 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.150 g, 79.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)뷰탄-1-아민의 합성
Figure pat00866
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 뷰틸(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)카바메이트(0.150 g, 0.393 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.301 mL, 3.933 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.107 g, 96.9 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 21576의 합성
Figure pat00867
단계 6에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)뷰탄-1-아민(0.108 g, 0.383 mmol)과 아이소사이아네이토벤젠(0.046 g, 0.383 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 22.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.07 - 6.74 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 401.2 (M+ + H).
실시예 215: 화합물 21577의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat00868
실시예 212의 단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아닐린(0.030 g, 0.100 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.104 mL, 0.597 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.015 g, 0.050 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N1,N1-다이메틸에테인-1,2-다이아민(0.010 g, 0.110 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 73.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.47 - 7.27 (m, 5H), 7.12 (dt, 2H, J = 7.0, 1.4 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 51.8, 1.2 Hz), 4.95 (s, 2H), 3.40 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 2.56 (s, 2H), 2.30 (d, 6H, J = 15.2 Hz); LRMS (ESI) m/z 416.1 (M+ + H).
실시예 216: 화합물 21578의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-에틸-1-페닐유레아
Figure pat00869
실시예 212의 단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아닐린(0.030 g, 0.100 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.104 mL, 0.597 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.015 g, 0.050 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N1-에틸-N2,N2-다이메틸에테인-1,2-다이아민(0.013 g, 0.110 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 47.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J = 51.8 Hz), 4.84 (s, 2H), 3.38 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 3.12 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.49 (s, 2H), 2.35 (s, 6H), 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz); LRMS (ESI) m/z 444.1 (M+ + H).
실시예 217: 화합물 21583의 합성, (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00870
메틸 (S)-4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.322 g, 0.713 mmol)와 하이드라진 수화물(0.673 mL, 14.251 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.222 g, 68.9 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 21583의 합성
Figure pat00871
단계 1에서 제조된 (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.222 g, 0.491 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.128 mL, 0.737 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.064 mL, 0.590 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.134 g, 51.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.75 (m, 2H), 4.94 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 512.4 (M+ + 1).
실시예 218: 화합물 21584의 합성, (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00872
메틸 (R)-4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.279 g, 0.617 mmol)와 하이드라진 수화물(0.583 mL, 12.348 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.208 g, 74.6 %, 노란색 고체).
[단계 2] 화합물 21584의 합성
Figure pat00873
단계 1에서 제조된 (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.208 g, 0.460 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.120 mL, 0.690 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.060 mL, 0.552 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.066 g, 26.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 4.93 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 512.41 (M+ + 1).
실시예 219: 화합물 21585의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1-페닐유레아
Figure pat00874
실시예 212의 단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)아닐린(0.047 g, 0.157 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.164 mL, 0.940 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.023 g, 0.078 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-(메틸아미노)에탄-1-올(0.013 g, 0.172 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.024 g, 37.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 6.73 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.55 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 403.3 (M+ + H).
실시예 220: 화합물 21586의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드의 합성
Figure pat00875
메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.274 g, 0.627 mmol)와 하이드라진 수화물(0.592 mL, 12.545 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.226 g, 82.5 %, 노란색 고체).
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드의 합성
Figure pat00876
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드(0.226 g, 0.517 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.135 mL, 0.776 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.068 mL, 0.621 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.160 g, 60.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21586의 합성
Figure pat00877
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드(0.150 g, 0.291 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.083 g, 0.350 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 15.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.04 - 6.76 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.64 (s, 4H), 3.76 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 497.31 (M+ + 1).
실시예 221: 화합물 21587의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00878
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.500 g, 3.435 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.917 g, 3.092 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.795 mL, 10.305 mmol)을 가하고 교반하였다. 반응 혼합물에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.557 g, 4.122 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.346 g, 32.8 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00879
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.261 g, 0.851 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.041 g, 1.021 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.215 g, 0.936 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.251 g, 64.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00880
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.251 g, 0.551 mmol)와 하이드라진 수화물(0.520 mL, 11.011 mmol)을 실온에서 메탄올(7 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.146 g, 58.2 %, 상아색 고체).
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00881
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.146 g, 0.320 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.084 mL, 0.480 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.042 mL, 0.384 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 28.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21587의 합성
Figure pat00882
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.045 g, 0.084 mmol)와 1-메톡시-N-트리에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.024 g, 0.101 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 23.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 - 9.27 (m, 1H), 8.49 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 6.0, 2.4 Hz), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.95 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.01 - 2.98 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 516.3 (M+ + 1).
실시예 222: 화합물 21591의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00883
3-클로로-4-플루오로아닐린(3.000 g, 20.610 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(6.110 g, 24.732 mmol) 그리고 탄산 포타슘(5.697 g, 41.220 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.030 g, 62.7 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00884
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.000 g, 6.416 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(1.940 g, 9.624 mmol) 그리고 탄산 포타슘(2.660 g, 19.249 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.150 g, 70.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.200 g, 0.419 mmol), 1-에틸피페라진(0.239 g, 2.097 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.580 g, 4.194 mmol)를 100 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.168 g, 88.6 %, 연한 노란색 오일).
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00886
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.230 g, 0.509 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.247 mL, 5.090 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.230 g, 100.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00887
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.115 g, 0.254 mmol), 트라이에틸아민(0.071 mL, 0.509 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.254 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 81.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21591의 합성
Figure pat00888
단계 5에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.110 g, 0.208 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.059 g, 0.249 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 84.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.04 - 6.73 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.31 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 4H), 1.06 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 512.9 (M+ + 1).
실시예 223: 화합물 21592의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00889
실시예 222의 단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.115 g, 0.254 mmol), 트라이에틸아민(0.071 mL, 0.509 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.254 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.108 g, 77.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21592의 합성
Figure pat00890
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.108 g, 0.197 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.056 g, 0.237 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 32.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 4H), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 530.2 (M+ + 1).
실시예 224: 화합물 21593의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00891
메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.737 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.358 mL, 7.374 mmol)를 실온에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.290 g, 96.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00892
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.145 g, 0.356 mmol), 트라이에틸아민(0.099 mL, 0.713 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.039 mL, 0.356 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.127 g, 73.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21593의 합성
Figure pat00893
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.127 g, 0.262 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.075 g, 0.314 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.052 g, 42.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.04 - 6.75 (m, 2H), 4.89 (s, 4H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 467.3 (M+ + 1).
실시예 225: 화합물 21594의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00894
실시예 224의 단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.145 g, 0.356 mmol), 트라이에틸아민(0.099 mL, 0.713 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.050 mL, 0.356 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.126 g, 70.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21594의 합성
Figure pat00895
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.126 g, 0.251 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.072 g, 0.301 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 26.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.95 (ddd, 1H, J = 8.9, 4.1, 2.8 Hz), 4.92 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 485.3 (M+ + 1).
실시예 226: 화합물 21597의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00896
1-아이소사이아네이토-3-메틸벤젠(0.467 mL, 3.755 mmol)과 1-메틸피페라진(0.437 mL, 3.943 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.565 g, 64.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 6-((4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00897
단계 1에서 제조된 4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.200 g, 0.857 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.041 g, 1.029 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 에틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.211 g, 0.866 mol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.082 g, 24.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00898
단계 2에서 제조된 에틸 6-((4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.081 g, 0.204 mmol)와 하이드라진 수화물(0.199 mL, 4.086 mmol)을 실온에서 에탄올(1 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.066 g, 84.1 %, 밝은 노란색 고체).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00899
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.066 g, 0.172 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.045 mL, 0.258 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.037 mL, 0.344 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 99.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21597의 합성
Figure pat00900
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(m-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.079 g, 0.172 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.061 g, 0.257 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 25.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 - 9.21 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.05 ~ 6.79 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 4H), 2.29 - 2.25 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 443.5 (M+ + 1).
실시예 227: 화합물 21598의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00901
1-아이소사이아네이토-4-메틸벤젠(0.472 mL, 3.755 mmol)과 1-메틸피페라진(0.437 mL, 3.943 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.546 g, 62.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 6-((4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00902
단계 1에서 제조된 4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.200 g, 0.857 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.041 g, 1.029 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 에틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.211 g, 0.866 mol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.107 g, 31.4 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00903
단계 2에서 제조된 에틸 6-((4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.106 g, 0.267 mmol)와 하이드라진 수화물(0.260 mL, 5.347 mmol)을 실온에서 에탄올(1 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.095 g, 93.3 %, 흰색 고체).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00904
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.095 g, 0.249 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.065 mL, 0.374 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.054 mL, 0.499 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.114 g, 99.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21598의 합성
Figure pat00905
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(p-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.114 g, 0.248 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.088 g, 0.371 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 15.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 2H), 7.05 - 6.79 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 4H), 2.30 - 2.28 (m, 7H), 2.26 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 443.43 (M+ + 1).
실시예 228: 화합물 21599의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00906
1-플루오로-3-아이소사이아네이토벤젠(0.413 mL, 3.647 mmol)과 1-메틸피페라진(0.425 mL, 3.829 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.703 g, 81.2 %, 흰색 고체).
[단계 2] 에틸 6-((N-(3-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00907
단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.200 g, 0.843 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.040 g, 1.011 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 에틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.208 g, 0.851 mol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 40.0 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00908
단계 2에서 제조된 에틸 6-((N-(3-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.134 g, 0.335 mmol)와 하이드라진 수화물(0.325 mL, 6.692 mmol)을 실온에서 에탄올(1 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.108 g, 83.3 %, 흰색 고체).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00909
단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.108 g, 0.279 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.073 mL, 0.418 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.061 mL, 0.557 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.129 g, 99.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21599의 합성
Figure pat00910
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.129 g, 0.278 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.099 g, 0.417 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 18.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 - 9.22 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.05 - 6.78 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 447.3 (M+ + 1).
실시예 229: 화합물 21600의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00911
1-플루오로-4-아이소사이아네이토벤젠(0.410 mL, 3.647 mmol)과 1-메틸피페라진(0.425 mL, 3.829 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.582 g, 67.3 %, 흰색 고체).
[단계 2] 에틸 6-((N-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00912
단계 1에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.200 g, 0.843 mmol)와 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.040 g, 1.011 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액에 에틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.208 g, 0.851 mol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 15.9 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00913
단계 2에서 제조된 에틸 6-((N-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.053 g, 0.132 mmol)와 하이드라진 수화물(0.129 mL, 2.647 mmol)을 실온에서 에탄올(1 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.047 g, 91.5 %, 밝은 노란색 고체).
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00914
단계 3에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.047 g, 0.121 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.032 mL, 0.182 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.026 mL, 0.242 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 96.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21600의 합성
Figure pat00915
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.054 g, 0.116 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.042 g, 0.174 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.006 g, 11.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.05 - 6.80 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 4H), 2.35 - 2.34 (m, 4H), 2.30 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 447.4 (M+ + 1).
실시예 230: 화합물 21601의 합성, (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00916
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.500 g, 3.435 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.795 mL, 10.305 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.917 g, 3.092 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 (S)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.431 g, 3.779 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.449 g, 45.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 (S)-6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00917
단계 1에서 제조된 (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.449 g, 1.571 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.094 g, 2.357 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 19.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00918
단계 2에서 제조된 에틸 (S)-6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.135 g, 0.301 mmol)와 하이드라진 수화물(0.292 mL, 6.014 mmol)을 실온에서 에탄올(2 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.108 g, 82.5 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21601의 합성
Figure pat00919
단계 3에서 제조된 (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.107 g, 0.246 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.064 mL, 0.369 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.054 mL, 0.492 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 헥세인/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 27.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.76 - 2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 495.4 (M+ + 1).
실시예 231: 화합물 21602의 합성, (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00920
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.500 g, 3.435 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.795 mL, 10.305 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.917 g, 3.092 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 (R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.479 mL, 3.779 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 헥세인/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.470 g, 47.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 (R)-6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00921
단계 1에서 제조된 (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.470 g, 1.645 mmol)를 0 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 소듐 하이드라이드(60.00 %, 0.099 g, 2.467 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.442 g, 1.809 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.289 g, 39.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00922
단계 2에서 제조된 에틸 (R)-6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.289 g, 0.644 mmol)와 하이드라진 수화물(0.626 mL, 12.875 mmol)을 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.277 g, 98.9 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21602의 합성
Figure pat00923
단계 3에서 제조된 (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.277 g, 0.637 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.166 mL, 0.955 mmol)을 0 ℃에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.139 mL, 1.274 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.067 g, 21.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.71 - 2.70 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 495.4 (M+ + 1).
실시예 232: 화합물 21619의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아미드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00924
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.500 g, 3.435 mmol), 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.613 g, 3.779 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.575 mL, 4.122 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액에 몰포린(0.311 mL, 3.607 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.200 g, 22.5 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00925
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.773 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.037 g, 0.928 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.196 g, 0.850 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 34.9 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00926
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.110 g, 0.270 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.262 mL, 5.394 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 18 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.110 g, 100.0 %, 밝은 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 21619의 합성
Figure pat00927
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.110 g, 0.270 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.070 mL, 0.405 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.059 mL, 0.539 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.057 g, 45.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 - 9.24 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.54 - 3.52 (m, 4H), 3.27 - 3.26 (m, 4H).; LRMS (ES) m/z 468.2 (M+ + 1).
실시예 233: 화합물 21620의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00928
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.500 g, 3.435 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.795 mL, 10.305 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.917 g, 3.092 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1-메틸피페라진(0.401 mL, 3.607 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.933 g, 100.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00929
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.500 g, 1.840 mmol), 포타슘 tert-뷰톡사이드(0.413 g, 3.680 mmol) 그리고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.466 g, 2.024 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.056 g, 7.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00930
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.056 g, 0.133 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.129 mL, 2.661 mmol)를 실온에서 에탄올(1 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.052 g, 92.9 %, 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 21620의 합성
Figure pat00931
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.052 g, 0.124 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.032 mL, 0.185 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.247 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 37.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 - 9.23 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.09 - 6.80 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.38 - 3.39 (m, 4H), 2.42 - 2.43 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).; LRMS (ES) m/z 481.5 (M+ + 1).
실시예 234: 화합물 21621의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00932
메틸 4-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.400 g, 0.831 mmol), 1-메틸피페라진(0.111 mL, 0.997 mmol), 소듐 tert-뷰톡사이드(0.096 g, 0.997 mmol) 그리고 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(0.042 g, 0.083 mmol)를 실온에서 톨루엔(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.122 g, 29.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00933
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.122 g, 0.244 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.012 mL, 0.244 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.099 g, 81.3 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21621의 합성
Figure pat00934
단계 2에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.062 g, 0.124 mmol), 트라이에틸아민(0.086 mL, 0.619 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.040 mL, 0.372 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.033 g, 46.8 %)를 갈색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.92 (t, 2H), 6.71 (dd, 2H, J = 34.2, 8.2 Hz), 6.55 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 3.68 - 3.47 (m, 6H), 3.14 - 2.89 (m, 4H), 2.88 - 2.83 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 561.3 (M+ + 1).
실시예 235: 화합물 21622의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00935
1-아이소사이아네이토-3-메톡시벤젠(0.500 g, 3.352 mmol)과 1-메틸피페라진(0.372 mL, 3.352 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.581 g, 69.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00936
단계 1에서 제조된 N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.300 g, 1.203 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.048 g, 1.203 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.277 g, 1.203 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.125 g, 26.1 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00937
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.125 g, 0.314 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.153 mL, 3.145 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.125 g, 100.0 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21622의 합성
Figure pat00938
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.125 g, 0.314 mmol), 트라이에틸아민(0.219 mL, 1.568 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.102 mL, 0.941 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.069 g, 48.1 %)를 갈색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.25 (td, 1H, J = 8.1, 0.6 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 6.79 - 6.66 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.59 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 459.4 (M+ + 1).
실시예 236: 화합물 21623의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00939
1-아이소사이아네이토-4-메톡시벤젠(0.500 g, 3.352 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액에 1-메틸피페라진(0.373 mL, 3.352 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.782 g, 93.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00940
단계 1에서 제조된 N-(4-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.300 g, 1.203 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.048 g, 1.203 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.277 g, 1.203 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 16.5 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00941
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.079 g, 0.199 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.097 mL, 1.988 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 100.9 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21623의 합성
Figure pat00942
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.080 g, 0.201 mmol), 트라이에틸아민(0.140 mL, 1.003 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.065 mL, 0.602 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.024 g, 26.0 %)를 연갈색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.37 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 459.2 (M+ + 1).
실시예 237: 화합물 21624의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-에틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00943
아이소사이아네이토벤젠(1.000 g, 8.395 mmol)과 1-에틸피페라진(1.066 mL, 8.395 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.362 g, 69.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((4-에틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00944
단계 1에서 제조된 4-에틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.200 g, 0.857 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.034 g, 0.857 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.197 g, 0.857 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 22.3 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00945
단계 2에서 제조된 메틸 6-((4-에틸-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.073 g, 0.191 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.093 mL, 1.909 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 100.0 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21624의 합성
Figure pat00946
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.073 g, 0.191 mmol), 트라이에틸아민(0.133 mL, 0.954 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.062 mL, 0.573 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 20.4 %)를 갈색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 3H), 7.01 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.43 (s, 4H), 2.67 - 2.38 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 443.3 (M+ + 1).
실시예 238: 화합물 21625의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00947
1-플루오로-2-아이소사이아네이토벤젠(1.000 g, 7.293 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.976 g, 7.220 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.920 g, 96.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(2-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00948
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.735 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.029 g, 0.735 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.169 g, 0.735 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.229 g, 73.9 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00949
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(2-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.229 g, 0.543 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.264 mL, 5.429 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.229 g, 100.0 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21625의 합성
Figure pat00950
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.228 g, 0.541 mmol), 트라이에틸아민(0.377 mL, 2.705 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.177 mL, 1.623 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.073 g, 28.0 %)를 주황색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 6.95 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 2.88 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ES) m/z 482.2 (M+ + 1).
실시예 239: 화합물 21626의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-클로로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00951
1-클로로-3-아이소사이아네이토벤젠(1.000 g, 6.512 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.871 g, 6.447 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.811 g, 96.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00952
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.693 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.693 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.159 g, 0.693 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.261 g, 86.0 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00953
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.261 g, 0.596 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.290 mL, 5.958 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.261 g, 100.0 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21626의 합성
Figure pat00954
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.261 g, 0.596 mmol), 트라이에틸아민(0.415 mL, 2.980 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.195 mL, 1.788 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.087 g, 29.3 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.43 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.75 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 3.06 - 2.99 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 498.3 (M+ + 1).
실시예 240: 화합물 21627의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00955
1-브로모-3-아이소사이아네이토벤젠(1.000 g, 5.050 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.683 g, 5.050 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.660 g, 98.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00956
단계 1에서 제조된 N-(3-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.830 g, 2.491 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.100 g, 2.491 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.573 g, 2.491 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.850 g, 70.7 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00957
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.297 g, 0.616 mmol), 1-메틸피페라진(0.082 mL, 0.739 mmol), 소듐 tert-뷰톡사이드(0.071 g, 0.739 mmol) 그리고 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(0.031 g, 0.062 mmol)를 실온에서 톨루엔(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.118 g, 38.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00958
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.118 g, 0.235 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.114 mL, 2.352 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 45.0 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21627의 합성
Figure pat00959
단계 4에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.053 g, 0.106 mmol), 트라이에틸아민(0.074 mL, 0.528 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.034 mL, 0.317 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.005 g, 8.6 %)를 갈색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.10 - 6.81 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 4H), 3.63 - 3.58 (m, 4H), 2.95 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.88 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 562.4 (M+ + 1).
실시예 241: 화합물 21628의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00960
1-브로모-4-아이소사이아네이토벤젠(1.000 g, 5.050 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.683 g, 5.050 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.622 g, 96.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00961
단계 1에서 제조된 N-(4-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.810 g, 2.431 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.097 g, 2.431 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.559 g, 2.431 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.298 g, 25.4 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00962
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.400 g, 0.829 mmol), 1-메틸피페라진(0.111 mL, 0.995 mmol), 소듐 tert-뷰톡사이드(0.096 g, 0.995 mmol) 그리고 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(0.042 g, 0.083 mmol)를 실온에서 톨루엔(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.128 g, 30.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00963
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.128 g, 0.255 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.124 mL, 2.552 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.072 g, 56.3 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21628의 합성
Figure pat00964
단계 4에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.072 g, 0.144 mmol), 트라이에틸아민(0.100 mL, 0.719 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.047 mL, 0.431 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.006 g, 7.7 %)를 갈색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 51.7 Hz), 6.81 - 6.63 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 4H), 3.29 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.96 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.77 (s, 4H), 2.50 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 562.3 (M+ + 1).
실시예 242: 화합물 21629의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00965
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.500 g, 3.435 mmol), 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.613 g, 3.779 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.575 mL, 4.122 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액에 1-에틸피페라진(0.458 mL, 3.607 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.410 g, 41.8 %)을 보라색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00966
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.410 g, 1.435 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.069 g, 1.722 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.363 g, 1.578 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.190 g, 30.4 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00967
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.190 g, 0.437 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.425 mL, 8.738 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.039 g, 20.5 %, 노란색 고체).
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00968
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.039 g, 0.090 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.023 mL, 0.135 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.020 mL, 0.179 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.021 g, 45.7 %, 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 21629의 합성
Figure pat00969
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.021 g, 0.041 mmol)과 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.047 g, 0.363 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.007 g, 32.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 - 9.22 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.08 - 6.80 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; LRMS (ES) m/z 495.2 (M+ + 1).
실시예 243: 화합물 21630의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00970
아이소사이아네이토벤젠(1.000 g, 8.395 mmol)과 몰포린(0.726 mL, 8.395 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.717 g, 99.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00971
단계 1에서 제조된 N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.970 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.039 g, 0.970 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.223 g, 0.970 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.294 g, 85.4 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00972
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-페닐몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.294 g, 0.828 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.403 mL, 8.284 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 110 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.294 g, 100.0 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat00973
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.294 g, 0.828 mmol), 트라이에틸아민(0.577 mL, 4.142 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.270 mL, 2.485 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.130 g, 44.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21630의 합성
Figure pat00974
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-페닐몰포린-4-카복스아마이드(0.130 g, 0.300 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.107 g, 0.450 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.089 g, 71.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.15 (s, 2H), 3.53 (dd, 4H, J = 5.6, 4.0 Hz), 3.28 (dd, 4H, J = 5.6, 4.0 Hz); LRMS (ES) m/z 416.1 (M+ + 1).
실시예 244: 화합물 21631의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-페녹시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-페녹시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00975
4-페녹시아닐린(0.300 g, 1.620 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.693 mL, 9.718 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.240 g, 0.810 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.219 g, 1.620 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.319 g, 56.9 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((1,1-다이옥시도-N-(4-페녹시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00976
단계 1에서 제조된 N-(4-페녹시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.319 g, 0.921 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.037 g, 0.921 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.212 g, 0.921 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.372 g, 81.5 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-페녹시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat00977
단계 2에서 제조된 메틸 6-((1,1-다이옥시도-N-(4-페녹시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.372 g, 0.750 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.365 mL, 7.503 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.203 g, 54.6 %)를 갈색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21631의 합성
Figure pat00978
단계 3에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-페녹시페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.203 g, 0.410 mmol), 트라이에틸아민(0.285 mL, 2.048 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.134 mL, 1.229 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.196 g, 86.3 %)를 갈색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.08 - 6.79 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.00 - 2.92 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 556.2 (M+ + 1).
실시예 245: 화합물 21632의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00979
4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.480 g, 2.057 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.082 g, 2.057 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.473 g, 2.057 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.335 g, 42.6 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00980
단계 1에서 제조된 메틸 6-((4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.335 g, 0.876 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.426 mL, 8.759 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.284 g, 84.8 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21632의 합성
Figure pat00981
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.142 g, 0.371 mmol), 트라이에틸아민(0.259 mL, 1.856 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.121 mL, 1.114 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.057 g, 34.5 %)를 주황색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.70 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.28 - 7.10 (m, 4H), 7.08 (t, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.30 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.33 - 2.28 (m, 6H), 2.26 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 443.4 (M+ + 1).
실시예 246: 화합물 21633의 합성, 4-메틸-N-(o-톨릴)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat00982
실시예 245의 단계 2에서 생성된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸-N-(o-톨릴)피페라진-1-카복스아마이드(0.142 g, 0.371 mmol), 트라이에틸아민(0.259 mL, 1.856 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.157 mL, 1.114 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.129 g, 75.2 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 - 9.21 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 ~ 7.11 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.27 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.27 ~ 2.26 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 461.4 (M+ + 1).
실시예 247: 화합물 21634의 합성, N-(2-플루오로페닐)-4-메틸-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(2-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat00983
N-(2-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.380 g, 1.601 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.064 g, 1.601 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.368 g, 1.601 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.405 g, 65.4 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00984
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(2-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.405 g, 1.048 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.509 mL, 10.481 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.223 g, 55.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로페닐)-4-메틸-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00985
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-메틸피페라진-1-카복스아마이드(0.111 g, 0.287 mmol), 트라이에틸아민(0.200 mL, 1.436 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.122 mL, 0.862 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.076 g, 54.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21634의 합성
Figure pat00986
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)-4-메틸-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.076 g, 0.158 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.056 g, 0.236 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.052 g, 71.3 %)를 주황색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 6.4, 2.8 Hz), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.27 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.34 - 2.19 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 465.4 (M+ + 1).
실시예 248: 화합물 21643의 합성, (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00987
2-클로로-3-플루오로아닐린(1.000 g, 6.870 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.867 g, 7.557 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.899 g, 13.740 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.950 g, 44.4 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3-클로로-2-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00988
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.000 g, 3.208 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(0.970 g, 4.812 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.887 g, 6.416 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.754 g, 49.3 %)을 연한노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 (S)-4-((N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트
Figure pat00989
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-2-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.629 mmol), (S)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.216 g, 1.888 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.435 g, 3.146 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.224 g, 78.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00990
단계 3에서 제조된 메틸 (S)-4-((N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미로)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.202 g, 0.447 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.217 mL, 4.470 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.193 g, 95.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21643의 합성
Figure pat00991
단계 4에서 제조된 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.096 g, 0.212 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.069 mL, 0.637 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.148 mL, 1.062 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 35.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.08 - 6.77 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.01 (dt, 1H, J = 12.4, 6.4 Hz), 1.82 - 1.72 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 512.2 (M+ + 1).
실시예 249: 화합물 21644의 합성, (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드
Figure pat00992
실시예 248의 단계 4에서 제조된 (S)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.096 g, 0.212 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.090 mL, 0.637 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.148 mL, 1.062 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.025 g, 22.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.30 (ddd, 1H, J = 7.9, 6.6, 2.1 Hz), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.27 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 530.2 (M+ + 1).
실시예 250: 화합물 21645의 합성, (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00993
2-클로로-3-플루오로아닐린(1.000 g, 6.870 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.867 g, 7.557 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.899 g, 13.740 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.950 g, 44.4 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3-클로로-2-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00994
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.000 g, 3.208 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(0.970 g, 4.812 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.887 g, 6.416 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.754 g, 49.3 %)을 연한노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 (R)-4-((N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat00995
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-2-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.629 mmol), (R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.216 g, 1.888 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.435 g, 3.146 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.201 g, 70.7 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00996
단계 3에서 제조된 메틸 (R)-4-((N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.212 g, 0.469 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.228 mL, 4.691 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.201 g, 94.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21645의 합성
Figure pat00997
단계 4에서 제조된 (R)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.101 g, 0.222 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.094 mL, 0.667 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.155 mL, 1.112 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.088 g, 74.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.29 (ddd, 1H, J = 7.9, 6.6, 2.1 Hz), 7.08 - 6.94 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 530.2 (M+ + 1).
실시예 251: 화합물 21646의 합성, N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat00998
메틸 4-((N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.079 g, 0.175 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.085 mL, 1.748 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.076 g, 96.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21646의 합성
Figure pat00999
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.076 g, 0.168 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.505 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.117 mL, 0.841 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 50.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.10 - 6.78 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 3.37 (s, 4H), 2.60 - 2.35 (m, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 512.4 (M+ + 1).
실시예 252: 화합물 21650의 합성, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01000
2-클로로-4-플루오로아닐린(1.000 g, 6.870 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.867 g, 7.557 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.899 g, 13.740 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.974 g, 45.5 %)을 녹색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01001
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.604 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(0.485 g, 2.406 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.443 g, 3.208 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.441 g, 57.7 %)을 연한노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01002
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((2-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.629 mmol), 1-에틸피페라진(0.216 g, 1.888 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.435 g, 3.146 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 7 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.194 g, 68.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01003
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.094 g, 0.208 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.202 mL, 4.160 mmol)를 실온에서 에탄올(1 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.074 g, 78.7 %, 밝은 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 21650의 합성
Figure pat01004
단계 4에서 제조된 N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.074 g, 0.164 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.057 mL, 0.328 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.328 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 62.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.03 - 6.77 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 3.32 - 3.33 (m, 4H), 2.49 - 2.39 (m, 6H), 1.12 - 1.13 (m, 3H).; LRMS (ES) m/z 512.5 (M+ + 1).
실시예 253: 화합물 21651의 합성, (S)-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 (S)-4-((N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01005
메틸 4-(((2-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.629 mmol), (S)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.216 g, 1.888 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.435 g, 3.146 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 7 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.201 g, 70.7 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (S)-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01006
단계 1에서 제조된 메틸 (S)-4-((N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.082 g, 0.181 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.176 mL, 3.629 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.072 g, 87.8 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 21651의 합성
Figure pat01007
단계 2에서 제조된 (S)-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.072 g, 0.159 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.056 mL, 0.319 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물 (0.035 mL, 0.319 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 46.7 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.86 (dd 1H. J = 8.0, 1.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 9.9, 1.5 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.0, 2.8 Hz), 7.03 - 6.77 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.92 - 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.99 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 512.5 (M+ + 1).
실시예 254: 화합물 21652의 합성, (R)-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 (R)-4-((N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01008
메틸 4-(((2-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.629 mmol), (R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.216 g, 1.888 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.435 g, 3.146 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 7 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.167 g, 58.7 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (R)-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01009
단계 1에서 제조된 메틸 (R)-4-((N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.089 g, 0.197 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.191 mL, 3.939 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.082 g, 92.1 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 21652의 합성
Figure pat01010
단계 2에서 제조된 (R)-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.082 g, 0.181 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.063 mL, 0.363 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로 아세트산 무수물 (0.039 mL, 0.363 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 43.6 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 9.9, 1.5 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8.0, 2.8 Hz), 7.03 - 6.77 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.04 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.90 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 512.5 (M+ + 1).
실시예 255: 화합물 21653의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01011
5-플루오로피리딘-2-아민(0.448 g, 4.000 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.988 g, 4.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.393 mL, 8.000 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(16 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.147 g, 13.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01012
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.147 g, 0.528 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.551 mL, 3.165 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.078 g, 0.264 mmol)을 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.071 g, 0.528 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.180 g, 77.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01013
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.180 g, 0.409 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.397 mL, 8.174 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.139 g, 77.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01014
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.139 g, 0.316 mmol)와 트라이에틸아민(0.088 mL, 0.632 mmol)를 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.035 mL, 0.284 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.078 g, 47.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21653의 합성
Figure pat01015
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.039 g, 0.075 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.066 mL, 0.377 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 메테인설폰일 클로라이드(0.007 mL, 0.090 mmol)를 첨가하여 80 °C에서 18 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제화합물(0.018 g, 48.9 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 10.1, 1.2 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45 - 7.44 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.12 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.96 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 500.5 (M+ + 1).
실시예 256: 화합물 21654의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01016
1-메틸-1H-인다졸-6-아민(0.294 g, 2.000 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.494 g, 2.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.697 mL, 4.000 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.364 g, 58.0 %)을 녹색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01017
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.364 g, 1.160 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.213 mL, 6.963 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.172 g, 0.580 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 1-메틸피페라진(0.129 mL, 1.160 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.384 g, 75.2 %)을 녹색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01018
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.384 g, 0.873 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.849 mL, 17.461 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.262 g, 68.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01019
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.262 g, 0.595 mmol)와 트라이에틸아민(0.166 mL, 1.191 mmol)를 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.067 mL, 0.536 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.199 g, 64.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21654의 합성
Figure pat01020
단계　４에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.100 g, 0.193 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.069 g, 0.290 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 23.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H, J = 8.6, 0.5 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 0.8 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.34 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.27 - 2.24 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 500.6 (M+ + 1).
실시예 257: 화합물 21655의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2,3-다이플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01021
2,3-다이플루오로아닐린(1.000 g, 7.745 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.105 g, 8.520 mmol) 그리고 탄산 포타슘(2.141 g, 15.491 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.904 g, 39.5 %)을 연한 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2,3-다이플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01022
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2,3-다이플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.693 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(0.512 g, 2.540 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.468 g, 3.387 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.425 g, 54.5 %)을 연한노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01023
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((2,3-다이플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.652 mmol), 1-에틸피페라진(0.223 g, 1.955 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.450 g, 3.258 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.165 g, 58.1 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01024
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.180 g, 0.413 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.402 mL, 8.267 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.178 g, 98.9 %, 밝은 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 21655의 합성
Figure pat01025
단계 4에서 제조된 N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.089 g, 0.204 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.071 mL, 0.409 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.044 mL, 0.409 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 40.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.04 - 6.77 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 3.33 - 3.34 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 6H), 1.10 (t, 3H, J = 7.1 Hz).; LRMS (ES) m/z 496.6 (M+ + 1).
실시예 258: 화합물 21656의 합성, N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-브로모-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01026
3-브로모-4-플루오로아닐린(1.000 g, 5.263 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.430 g, 5.789 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.455 g, 10.525 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.104 g, 58.9 %)을 연한 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3-브로모-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01027
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-브로모-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.404 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(0.424 g, 2.106 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.388 g, 2.808 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.420 g, 57.4 %)을 연한노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01028
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-브로모-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.576 mmol), 1-에틸피페라진(0.197 g, 1.727 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.398 g, 2.878 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 70.0 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01029
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.130 g, 0.262 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.255 mL, 5.238 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.129 g, 99.2 %, 흰색 고체).
[단계 5] 화합물 21656의 합성
Figure pat01030
단계 4에서 제조된 N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.064 g, 0.129 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.045 mL, 0.258 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.258 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 48.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 5.8, 2.6 Hz), 7.09 - 6.78 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.39 - 3.40 (m, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 6H), 1.25 - 1.14 (m, 3H).; LRMS (ES) m/z 556.46 (M+ + 1).
실시예 259: 화합물 21657의 합성, N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-클로로-4-메틸페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01031
3-클로로-4-메틸아닐린(1.000 g, 7.062 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.919 g, 7.768 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.952 g, 14.124 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.041 g, 47.9 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3-클로로-4-메틸페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01032
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-4-메틸페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.625 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(0.491 g, 2.437 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.449 g, 3.249 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.337 g, 43.9 %)을 연한노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01033
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-4-메틸페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.634 mmol), 1-에틸피페라진(0.217 g, 1.903 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.438 g, 3.172 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.201 g, 70.7 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01034
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.280 g, 0.625 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.608 mL, 12.502 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.280 g, 100.0 %, 밝은 노란색 고체).
[단계 5] 화합물 21657의 합성
Figure pat01035
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.140 g, 0.313 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.109 mL, 0.625 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.068 mL, 0.625 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 41.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.10 (m, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.38 - 3.39 (m, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.12 (t, 3H, J = 6.8 Hz).; LRMS (ES) m/z 508.6 (M+ + 1).
실시예 260: 화합물 21658의 합성, N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-브로모-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01036
3-브로모-4-플루오로아닐린(1.000 g, 5.263 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.430 g, 5.789 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.455 g, 10.525 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.104 g, 58.9 %)을 연한 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3-브로모-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01037
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-브로모-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.404 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(0.424 g, 2.106 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.388 g, 2.808 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.420 g, 57.4 %)을 연한노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01038
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-브로모-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.576 mmol), 1-에틸피페라진(0.197 g, 1.727 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.398 g, 2.878 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.210 g, 70.0 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01039
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.130 g, 0.262 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.255 mL, 5.238 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.129 g, 99.2 %, 흰색 고체).
[단계 5] 화합물 21658의 합성
Figure pat01040
단계 4에서 제조된 N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.064 g, 0.129 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.045 mL, 0.258 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.258 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 52.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 5.8, 2.6 Hz), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.39 - 3.40 (m, 4H), 2.51 - 2.43 (m, 6H), 1.13 - 1.14 (m, 3H).; LRMS (ES) m/z 574.57 (M+ + 1).
실시예 261: 화합물 21659의 합성, N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2,3-다이플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01041
2,3-다이플루오로아닐린(1.000 g, 7.745 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.105 g, 8.520 mmol) 그리고 탄산 포타슘(2.141 g, 15.491 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.904 g, 39.5 %)을 연한 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2,3-다이플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01042
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((2,3-다이플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.693 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(0.512 g, 2.540 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.468 g, 3.387 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.425 g, 54.5 %)을 연한노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01043
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((2,3-다이플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.652 mmol), 1-에틸피페라진(0.223 g, 1.955 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.450 g, 3.258 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.165 g, 58.1 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01044
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.180 g, 0.413 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.402 mL, 8.267 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.178 g, 98.9 %, 밝은 노란색 고체).
[단계 5] N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01045
단계 4에서 제조된 N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.089 g, 0.204 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.071 mL, 0.409 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.058 mL, 0.409 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.106 g, 97.6 %)을 밝은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21659의 합성
Figure pat01046
단계 5에서 제조된 N-(2,3-다이플루오로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.106 g, 0.199 mmol)과 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.071 g, 0.299 mmol)를 150 °C에서 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.047 g, 45.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H, J = 9.9, 1.5 Hz), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.34 - 3.35 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 6H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz).; LRMS (ES) m/z 514.4 (M+ + 1).
실시예 262: 화합물 21660의 합성, N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-클로로-4-메틸페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01047
3-클로로-4-메틸아닐린(1.000 g, 7.062 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.919 g, 7.768 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.952 g, 14.124 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.041 g, 47.9 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3-클로로-4-메틸페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01048
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-4-메틸페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.625 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(0.491 g, 2.437 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.449 g, 3.249 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.337 g, 43.9 %)을 연한노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01049
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-4-메틸페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.300 g, 0.634 mmol), 1-에틸피페라진(0.217 g, 1.903 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.438 g, 3.172 mmol)를 80 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.201 g, 70.7 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01050
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.280 g, 0.625 mmol)과 하이드라진 모노하이드레이트(0.608 mL, 12.502 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 섞은 혼합물을 16 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.280 g, 100.0 %, 밝은 노란색 고체).
[단계 5] N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01051
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.140 g, 0.313 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.109 mL, 0.625 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.088 mL, 0.625 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.123 g, 72.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21660의 합성
Figure pat01052
단계 5에서 제조된 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.123 g, 0.226 mmol)과 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.081 g, 0.339 mmol)를 150 °C에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 32.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.37 - 3.38 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 7.0 Hz).; LRMS (ES) m/z 526.6 (M+ + 1).
실시예 263: 화합물 21664의 합성, (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 (R)-4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01053
메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.049 mmol), (R)-피롤리딘-3-올(0.457 g, 5.243 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.290 g, 2.097 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.338 g, 75.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01054
단계 1에서 제조된 메틸 (R)-4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.338 g, 0.795 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.386 mL, 7.951 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.165 g, 48.7 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21664의 합성
Figure pat01055
단계 2에서 제조된 (R)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복스아마이드(0.082 g, 0.193 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.082 mL, 0.580 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.135 mL, 0.967 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 73.0 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.00 (ddd, 1H, J = 8.9, 4.1, 2.7 Hz), 5.00 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 4.38 (tt, 1H, J = 4.3, 2.4 Hz), 3.37 - 3.15 (m, 4H), 1.97 - 1.79 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 503.4 (M+ + 1).
실시예 264: 화합물 21665의 합성, (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-플루오로피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01056
3-클로로-4-플루오로아닐린(3.000 g, 20.610 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(6.110 g, 24.732 mmol) 그리고 탄산 포타슘(5.697 g, 41.220 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.030 g, 62.7 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01057
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.000 g, 6.416 mmol), 4-나이트로페닐 카보노클로리데이트(1.940 g, 9.624 mmol) 그리고 탄산 포타슘(2.660 g, 19.249 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.150 g, 70.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 (S)-4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01058
단계 2에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.049 mmol), (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.457 g, 5.243 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.290 g, 2.097 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.399 g, 89.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01059
단계 3에서 제조된 메틸 (S)-4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.399 g, 0.935 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.454 mL, 9.351 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.337 g, 84.4 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21665의 합성
Figure pat01060
단계 4에서 제조된 (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.168 g, 0.395 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.129 mL, 1.184 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.275 mL, 1.973 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 41.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.06 - 6.78 (m, 2H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 5.02 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 482.2 (M+ + 1).
실시예 265: 화합물 21666의 합성, (S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드
Figure pat01061
(S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.168 g, 0.395 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.167 mL, 1.184 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.275 mL, 1.973 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.170 g, 85.4 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.01 (ddd, 1H, J = 8.8, 4.1, 2.7 Hz), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 5.03 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.22 (qd, 1H, J = 11.3, 10.8, 4.9 Hz), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.76 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 505.3 (M+ + 1).
실시예 266: 화합물 21667의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01062
메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.049 mmol), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.753 g, 5.243 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.290 g, 2.097 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.255 g, 54.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01063
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.255 g, 0.574 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.279 mL, 5.740 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.247 g, 96.7 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21667의 합성
Figure pat01064
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.123 g, 0.277 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.090 mL, 0.830 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.193 mL, 1.383 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.105 g, 75.5 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.07 - 6.78 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.24 (tt, 2H, J = 13.7, 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 505.3 (M+ + 1).
실시예 267: 화합물 21668의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드
Figure pat01065
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,3-다이플루오로-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.123 g, 0.244 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.103 mL, 0.731 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.170 mL, 1.218 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.106 g, 83.3 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.00 (ddd, 1H, J = 8.8, 4.1, 2.7 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.32 - 2.17 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 523.3 (M+ + 1).
실시예 268: 화합물 21669의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01066
메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)((4-나이트로페녹시)카보닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.049 mmol), 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(0.683 g, 5.243 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.290 g, 2.097 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.330 g, 67.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01067
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.330 g, 0.705 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.343 mL, 7.053 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.137 g, 41.5 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21669의 합성
Figure pat01068
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.068 g, 0.138 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(0.059 mL, 0.415 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.096 mL, 0.691 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.063 g, 83.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.99 (ddd, 1H, J = 8.9, 4.1, 2.8 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.50 (s, 1H), 3.33 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.43 (t, 4H, J = 5.0 Hz); LRMS (ES) m/z 546.5 (M+ + 1).
실시예 269: 화합물 21679의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복스아마이드
Figure pat01069
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.068 g, 0.138 mmol), 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.045 mL, 0.415 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.096 mL, 0.691 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 27.8 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.54 - 3.42 (m, 4H), 2.72 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.62 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 528.3 (M+ + 1).
실시예 270: 화합물 21707의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-7-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01070
1-메틸-1H-인다졸-7-아민(1.472 g, 10.000 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.471 g, 10.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.484 mL, 20.000 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(40 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.768 g, 56.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01071
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-7-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.384 g, 1.225 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.280 mL, 7.351 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.182 g, 0.613 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 1-메틸피페라진(0.136 mL, 1.225 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.475 g, 88.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01072
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.475 g, 1.081 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.051 mL, 21.616 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.335 g, 70.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21707의 합성
Figure pat01073
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.335 g, 0.762 mmol), 트라이에틸아민(0.531 mL, 3.808 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.284 mL, 2.285 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.326 g, 85.6 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 5.34 (d, 1H, J = 16.9 Hz), 4.71 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.47 (brs, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 500.6 (M+ + 1).
실시예 271: 화합물 21708의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-7-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01074
1-메틸-1H-인다졸-7-아민(1.472 g, 10.000 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.471 g, 10.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.484 mL, 20.000 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(40 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.768 g, 56.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01075
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-7-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.384 g, 1.226 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.281 mL, 7.353 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.182 g, 0.613 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.166 g, 1.226 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.510 g, 87.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01076
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.510 g, 1.075 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.045 mL, 21.496 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.314 g, 61.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21708의 합성
Figure pat01077
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.314 g, 0.661 mmol), 트라이에틸아민(0.460 mL, 3.303 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.246 mL, 1.982 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.298 g, 84.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 9.9, 1.6 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 7.4, 0.8 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.14 (s, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 2.63 (t, 4H, J = 5.2 Hz); LRMS (ES) m/z 535.5 (M+ + 1).
실시예 272: 화합물 21709의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-4-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01078
1-메틸-1H-인다졸-4-아민(0.442 g, 3.000 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.741 g, 3.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.045 mL, 6.001 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(12 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.768 g, 81.7 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01079
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-4-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.384 g, 1.225 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.280 mL, 7.351 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.182 g, 0.613 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 1-메틸피페라진(0.136 mL, 1.225 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.493 g, 91.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01080
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.493 g, 1.122 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.090 mL, 22.435 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.331 g, 67.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21709의 합성
Figure pat01081
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-메틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.331 g, 0.754 mmol), 트라이에틸아민(0.525 mL, 3.769 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.281 mL, 2.261 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.310 g, 82.2 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.73 7.68 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 7.0, 0.9 Hz), 5.09 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.50 (brs, 4H), 2.81 (brs, 4H), 2.64 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 500.6 (M+ + 1).
실시예 273: 화합물 21710의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-4-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01082
1-메틸-1H-인다졸-4-아민(0.442 g, 3.000 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.741 g, 3.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.045 mL, 6.001 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(12 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.768 g, 81.7 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01083
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-4-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.384 g, 1.225 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.280 mL, 7.351 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.182 g, 0.613 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.166 g, 1.225 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.531 g, 91.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01084
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.531 g, 1.119 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.088 mL, 22.381 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.426 g, 80.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21710의 합성
Figure pat01085
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.426 g, 0.898 mmol), 트라이에틸아민(0.626 mL, 4.488 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.335 mL, 2.693 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.396 g, 82.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.72 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.65 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ES) m/z 535.5 (M+ + 1).
실시예 274: 화합물 21724의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01086
1-메틸-1H-인다졸-6-아민(2.944 g, 20.000 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(4.941 g, 20.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(6.967 mL, 40.000 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.987 g, 79.6 %)을 녹색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01087
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.157 g, 0.500 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.523 mL, 3.000 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.074 g, 0.250 mmol)을 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 몰포린(0.043 mL, 0.500 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.209 g, 97.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01088
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.209 g, 0.490 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.476 mL, 9.802 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.151 g, 72.4 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21724의 합성
Figure pat01089
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)몰포린-4-카복스아마이드(0.151 g, 0.354 mmol), 트라이에틸아민(0.247 mL, 1.770 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.132 mL, 1.062 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.085 g, 49.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 0.9 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.49 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.29 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 487.5 (M+ + 1).
실시예 275: 화합물 21735의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-에틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01090
실시예 274의 단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.157 g, 0.500 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.523 mL, 3.000 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.074 g, 0.250 mmol)을 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 1-에틸피페라진(0.063 mL, 0.500 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.188 g, 82.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01091
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-에틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.188 g, 0.415 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.403 mL, 8.291 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.177 g, 94.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21735의 합성
Figure pat01092
단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.177 g, 0.390 mmol), 트라이에틸아민(0.272 mL, 1.951 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.146 mL, 1.171 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 5.0 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.43 (brs, 4H), 2.42 (brs, 6H), 1.12 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 514.7 (M+ + 1).
실시예 276: 화합물 21736의 합성, (R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이메틸아미노)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 (R)-4-((3-(다이메틸아미노)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01093
실시예 274의 단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.157 g, 0.500 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.523 mL, 3.000 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.074 g, 0.250 mmol)을 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 (R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.063 mL, 0.500 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.213 g, 94.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (R)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01094
단계 1에서 제조된 메틸 (R)-4-((3-(다이메틸아미노)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.213 g, 0.470 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.457 mL, 9.393 mmol)를 실온에서 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.157 g, 73.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21736의 합성
Figure pat01095
단계 2에서 제조된 (R)-3-(다이메틸아미노)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피롤리딘-1-카복스아마이드(0.157 g, 0.346 mmol), 트라이에틸아민(0.241 mL, 1.731 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.129 mL, 1.039 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 10.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.81 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.64 (dd, 1H, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 0.8 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.97 (brs, 1H), 2.66 (brs, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 487.5 (M+ + 1).
실시예 277: 화합물 21759의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01096
3-플루오로아닐린(0.500 g, 4.500 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.112 g, 4.500 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.567 mL, 8.999 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플라스틱 필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.021 g, 81.8 %)를 연갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01097
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((3-플루오로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(0.550 g, 1.984 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.073 mL, 11.902 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.294 g, 0.992 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인(0.197 g, 1.984 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.289 g, 36.1 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드의 합성
Figure pat01098
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.289 g, 0.717 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.348 mL, 7.169 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.228 g, 79.0 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21759의 합성
Figure pat01099
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드(0.119 g, 0.295 mmol), 트라이에틸아민(0.206 mL, 1.475 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.110 mL, 0.885 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 23.5 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.32 (td, 1H, J = 8.2, 6.4 Hz), 7.08 - 6.77 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.66 (s, 4H), 3.79 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 463.4 (M+ + 1).
실시예 278: 화합물 21760의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(m-톨릴)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((m-톨릴아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01100
m-톨루이딘(0.500 g, 4.666 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.153 g, 4.666 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.625 mL, 9.332 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플라스틱 필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.885 g, 69.4 %)를 연갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(m-톨릴)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01101
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((m-톨릴아미노)메틸)벤조에이트(0.550 g, 2.012 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.103 mL, 12.074 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.299 g, 1.006 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인(0.199 g, 2.012 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.346 g, 43.1 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드의 합성
Figure pat01102
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(m-톨릴)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.346 g, 0.867 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.422 mL, 8.674 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.254 g, 73.5 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21760의 합성
Figure pat01103
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(m-톨릴)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인-6-카복스아마이드(0.127 g, 0.319 mmol), 트라이에틸아민(0.222 mL, 1.595 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.119 mL, 0.957 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 17.9 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 6.77 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.64 (s, 4H), 3.74 (s, 4H), 2.35 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 459.3 (M+ + 1).
실시예 279: 화합물 21765의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-2-에틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 7-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(1-메틸-1H-인다졸-6-일)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트의 합성
Figure pat01104
실시예 274의 단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-메틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.940 g, 3.000 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.135 mL, 18.000 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.445 g, 1.500 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 터트-뷰틸 2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(0.679 g, 3.000 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.479 g, 87.2 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01105
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 7-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(1-메틸-1H-인다졸-6-일)카바모일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-2-카복실레이트(1.479 g, 2.615 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 2.615 mL, 10.459 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.312 g, 100.0 %, 흰색 고체).
[단계 3] 메틸 4-((2-에틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01106
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.251 g, 0.500 mmol), 아세트알데하이드(0.042 mL, 0.750 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.159 g, 0.750 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.225 g, 91.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 2-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드의 합성
Figure pat01107
단계 3에서 제조된 메틸 4-((2-에틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.225 g, 0.456 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.443 mL, 9.117 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.224 g, 99.6 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 5] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-2-에틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드의 합성
Figure pat01108
단계 4에서 제조된 2-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드(0.224 g, 0.454 mmol), 트라이에틸아민(0.127 mL, 0.908 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.056 mL, 0.454 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.259 g, 99.8 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 6] 화합물 21765의 합성
Figure pat01109
단계 5에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-2-에틸-N-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,7-다이아자스파이로[3.5]노네인-7-카복스아마이드(0.259 g, 0.453 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.130 g, 0.544 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 6.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H, J = 8.6, 0.5 Hz), 7.07 (t, 1H, J = 0.8 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 4H), 3.00 (s, 4H), 2.50 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.58 - 1.54 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 554.6 (M+ + 1).
실시예 280: 화합물 21766의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((6-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 5-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)피콜리네이트의 합성
Figure pat01110
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.437 g, 3.000 mmol), 메틸 5-폼일피콜리네이트(0.495 g, 3.000 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.954 g, 4.500 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.400 g, 45.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 5-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)피콜리네이트의 합성
Figure pat01111
단계 1에서 제조된 메틸 5-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)피콜리네이트(0.200 g, 0.679 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.355 mL, 2.036 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.101 g, 0.339 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 몰포린(0.059 mL, 0.679 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.268 g, 96.9 %)을 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((6-(하이드라진카보닐)피리딘-3-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01112
단계 2에서 제조된 메틸 5-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)피콜리네이트(0.268 g, 0.657 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.639 mL, 13.148 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.233 g, 86.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21766의 합성
Figure pat01113
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((6-(하이드라진카보닐)피리딘-3-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.180 g, 0.442 mmol), 트라이에틸아민(0.123 mL, 0.883 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.442 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.086 g, 41.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.91 (s, 2H), 3.54 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.26 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 468.4 (M+ + 1).
실시예 281: 화합물 21767의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((6-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 5-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)피콜리네이트의 합성
Figure pat01114
실시예 280의 단계 1에서 제조된 메틸 5-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)피콜리네이트(0.200 g, 0.679 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.355 mL, 2.036 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.101 g, 0.339 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.092 g, 0.679 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.307 g, 99.1 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((6-(하이드라진카보닐)피리딘-3-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01115
단계 1에서 제조된 메틸 5-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)피콜리네이트(0.307 g, 0.673 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.654 mL, 13.455 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.248 g, 80.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21767의 합성
Figure pat01116
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-((6-(하이드라진카보닐)피리딘-3-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.194 g, 0.426 mmol), 트라이에틸아민(0.119 mL, 0.852 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.053 mL, 0.426 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.135 g, 61.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.1, 0.6 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.89 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 5.3 Hz), 2.93 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ES) m/z 516.4 (M+ + 1).
실시예 282: 화합물 21797의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01117
5-아이소사이아네이토-2,3-다이하이드로-1H-인덴(1.000 g, 6.282 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.858 g, 6.345 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.470 g, 79.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01118
단계 1에서 제조된 N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.294 g, 1.000 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.044 g, 1.100 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.259 g, 1.050 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.392 g, 85.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01119
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.392 g, 0.851 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.827 mL, 17.024 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.391 g, 99.7 %, 흰색 고체).
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01120
단계 3에서 제조된 N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.391 g, 0.849 mmol), 트라이에틸아민(0.237 mL, 1.698 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.106 mL, 0.849 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.226 g, 49.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21797의 합성
Figure pat01121
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.226 g, 0.419 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.120 g, 0.503 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.068 g, 31.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.1, 1.5 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 7.9, 2.0 Hz), 4.91 (s, 2H), 3.74 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.90 (t, 4H, J = 7.4 Hz), 2.80 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.13 (t, 2H, J = 3.8 Hz); LRMS (ES) m/z 521.4 (M+ + 1).
실시예 283: 화합물 21798의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01122
7-아이소사이아네이토-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란(1.000 g, 5.285 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.722 g, 5.338 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.650 g, 96.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01123
단계 1에서 제조된 N-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.324 g, 1.000 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.044 g, 1.100 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.259 g, 1.050 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.459 g, 93.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01124
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.459 g, 0.936 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.910 mL, 18.714 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.458 g, 99.8 %, 흰색 고체).
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01125
단계 3에서 제조된 N-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.458 g, 0.934 mmol), 트라이에틸아민(0.260 mL, 1.867 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.116 mL, 0.934 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.248 g, 46.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21798의 합성
Figure pat01126
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.248 g, 0.435 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.124 g, 0.522 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.102 g, 42.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.05 - 6.77 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 3.74 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 3.05 (s, 2H), 2.78 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 1.47 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 551.4 (M+ + 1).
실시예 284: 화합물 21799의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01127
5-아이소사이아네이토-1-메틸-1H-인돌(1.000 g, 5.808 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.793 g, 5.866 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.780 g, 99.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01128
단계 1에서 제조된 N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.307 g, 1.000 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.044 g, 1.100 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.259 g, 1.050 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.406 g, 85.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01129
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.406 g, 0.857 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.833 mL, 17.148 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.243 g, 59.8 %, 흰색 고체).
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01130
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.243 g, 0.513 mmol), 트라이에틸아민(0.143 mL, 1.026 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.064 mL, 0.513 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.206 g, 72.7 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21799의 합성
Figure pat01131
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.206 g, 0.373 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.107 g, 0.448 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 4.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.30 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.96 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 6.45 (dd, 1H, J = 3.1, 0.8 Hz), 4.97 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.70 (t, 4H, J = 5.2 Hz); LRMS (ES) m/z 521.4 (M+ + 1).
실시예 285: 화합물 21806의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01132
1-플루오로-4-아이소사이아네이토벤젠(0.500 g, 3.647 mmol)을 다이에틸에터(10 mL)에 녹이고 0 °C에서 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.493 g, 3.647 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.920 g, 92.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01133
단계 1에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.102 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.048 g, 1.212 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 2 시간 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.299 g, 1.212 mmol)를 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(2 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.212 g, 43.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01134
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.212 g, 0.484 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.470 mL, 9.670 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(5 mL)와 에틸 아세테이트(1 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.179 g, 84.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21806의 합성
Figure pat01135
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.228 mmol)와 트라이에틸아민(0.095 mL, 0.684 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.228 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 46.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14 - 6.81 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 2.85 - 2.82 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 499.3 (M+ + 1).
실시예 286: 화합물 21807 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(3-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01136
1-플루오로-3-아이소사이아네이토벤젠(0.500 g, 3.647 mmol)을 다이에틸에터(10 mL)에 녹이고 0 °C에서 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.493 g, 3.647 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.870 g, 87.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01137
단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.102 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.048 g, 1.212 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 2 시간 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.299 g, 1.212 mmol)를 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(2 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 62.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01138
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.300 g, 0.684 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.665 mL, 13.685 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(5 mL)와 에틸 아세테이트(1 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.270 g, 90.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21807의 합성
Figure pat01139
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.228 mmol)와 트라이에틸아민(0.095 mL, 0.684 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.228 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.034 g, 29.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.07 - 6.81 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 3.75 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.87 (t, 4H, J = 5.2 Hz); LRMS (ES) m/z 499.0 (M+ + 1).
실시예 287: 화합물 21808의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01140
실시예 116의 단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.102 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.048 g, 1.212 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 2 시간 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.299 g, 1.212 mmol)를 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(2 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.320 g, 66.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01141
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.320 g, 0.730 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.709 mL, 14.597 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(5 mL)와 에틸 아세테이트(1 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.258 g, 80.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21808의 합성
Figure pat01142
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.228 mmol)와 트라이에틸아민(0.095 mL, 0.684 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.228 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 8.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 9.9, 1.5 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 6.93 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 4.90 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.76 (t, 4H, J = 5.2 Hz); LRMS (ES) m/z 499.0 (M+ + 1).
실시예 288: 화합물 21809의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01143
1-클로로-4-아이소사이아네이토벤젠(0.500 g, 3.256 mmol)을 다이에틸에터(15 mL)에 녹이고 0 °C에서 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.440 g, 3.256 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.826 g, 87.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01144
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.039 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.046 g, 1.143 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 2 시간 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.282 g, 1.143 mmol)를 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(2 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.217 g, 45.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01145
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.217 g, 0.477 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.464 mL, 9.541 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.187 g, 86.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21809의 합성
Figure pat01146
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.220 mmol)와 트라이에틸아민(0.092 mL, 0.659 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.220 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 23.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.10 - 6.81 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4.15 - 4.13 (m, 4H), 2.86 (t, 4H, J = 5.3 Hz); LRMS (ES) m/z 515.1 (M+ + 1).
실시예 289: 화합물 21810의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01147
실시예 65의 단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.300 g, 1.039 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.046 g, 1.143 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 2 시간 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.282 g, 1.143 mmol)를 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(2 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.440 g, 93.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01148
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.200 g, 0.440 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.427 mL, 8.793 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 120 °C에서 1 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(5 mL)와 에틸 아세테이트(1 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.185 g, 92.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21810의 합성
Figure pat01149
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.220 mmol)와 트라이에틸아민(0.092 mL, 0.659 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.027 mL, 0.220 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 20 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 28.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 9.5, 2.0 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 7.07 - 6.81 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.74 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.87 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 515.1 (M+ + 1).
실시예 290: 화합물 21811의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-(((1-에틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01150
1-에틸-1H-인다졸-6-아민(0.322 g, 2.000 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.494 g, 2.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.697 mL, 4.000 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.573 g, 87.5 %)을 녹색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01151
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((1-에틸-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.573 g, 1.750 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.915 mL, 5.251 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.260 g, 0.875 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.237 g, 1.750 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.760 g, 88.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01152
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.760 g, 1.556 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.512 mL, 31.114 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.747 g, 98.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01153
단계 3에서 제조된 N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.747 g, 1.529 mmol), 트라이에틸아민(0.426 mL, 3.059 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.190 mL, 1.529 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.518 g, 59.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21811의 합성
Figure pat01154
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(1-에틸-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.353 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.126 g, 0.530 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.101 g, 52.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.80 - 7.68 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.07 - 6.77 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 2.86 - 2.78 (m, 4H), 1.50 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 549.3 (M+ + 1).
실시예 291: 화합물 21812의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01155
1-아이소프로필-1H-인다졸-6-아민(0.351 g, 2.000 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.494 g, 2.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.697 mL, 4.000 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.592 g, 86.8 %)을 녹색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01156
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.592 g, 1.734 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.906 mL, 5.202 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.257 g, 0.867 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.234 g, 1.734 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.755 g, 86.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01157
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.755 g, 1.502 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.460 mL, 30.046 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.721 g, 95.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01158
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.721 g, 1.435 mmol), 트라이에틸아민(0.400 mL, 2.870 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.178 mL, 1.435 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.525 g, 63.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21812의 합성
Figure pat01159
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.344 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.123 g, 0.517 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.106 g, 54.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.80 - 7.68 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.75 (p, 1H, J = 6.6 Hz), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 2.86 - 2.72 (m, 4H), 1.59 (d, 6H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 563.4 (M+ + 1).
실시예 292: 화합물 21813의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-(((2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01160
2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-아민(0.385 g, 2.000 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.494 g, 2.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.697 mL, 4.000 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.683 g, 95.2 %)을 오렌지색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01161
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-(((2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)아미노)메틸)벤조에이트(0.683 g, 1.906 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.996 mL, 5.717 mmol) 그리고 트라이포스겐(0.283 g, 0.953 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.258 g, 1.906 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.851 g, 85.9 %)을 오렌지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01162
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.851 g, 1.638 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.592 mL, 32.755 mmol)를 실온에서 에탄올(8 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.669 g, 78.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01163
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.614 g, 1.181 mmol), 트라이에틸아민(0.329 mL, 2.363 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.147 mL, 1.181 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.423 g, 59.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21813의 합성
Figure pat01164
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-아이소프로필벤조[d]싸이아졸-6-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.335 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.120 g, 0.502 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.133 g, 68.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.24 (dd, 1H, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 4.99 (s, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.44 (p, 1H, J = 6.9 Hz), 2.87 - 2.78 (m, 4H), 1.50 (d, 6H, J = 6.9 Hz); LRMS (ES) m/z 580.3 (M+ + 1).
실시예 293: 화합물 21823의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01165
1-브로모-4-아이소사이아네이토벤젠(1.000 g, 5.050 mmol)을 다이에틸에터(40 mL)에 녹이고 0 °C에서 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.683 g, 5.050 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.630 g, 96.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01166
단계 1에서 제조된 N-(4-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.300 g, 3.902 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.164 g, 4.097 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.987 g, 4.292 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 포화 소듐바이카보네이트 수용액(10 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.210 g, 64.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01167
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.300 g, 0.622 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.092 g, 0.746 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.020 g, 0.031 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.608 g, 1.866 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.166 g, 55.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01168
단계 3에서 제조된 메틸 6-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.166 g, 0.345 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.336 mL, 6.909 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.145 g, 87.3 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21823의 합성
Figure pat01169
단계 4에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.130 g, 0.271 mmol)와 트라이에틸아민(0.113 mL, 0.812 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.034 mL, 0.271 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 5.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.21 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.62 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 8.46 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.87 - 7.73 (m, 4H), 7.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.22 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.10 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 541.1 (M+ + 1).
실시예 294: 화합물 21824의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 6-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01170
실시예 293의 단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-브로모페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.300 g, 0.622 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.092 g, 0.746 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.020 g, 0.031 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.608 g, 1.866 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(6 mL)/물(2 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.213 g, 71.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01171
단계 1에서 제조된 메틸 6-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.213 g, 0.443 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.431 mL, 8.865 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 17 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.175 g, 82.2 %)을 회색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01172
단계 2에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.150 g, 0.312 mmol)와 트라이에틸아민(0.131 mL, 0.936 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.039 mL, 0.312 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.087 g, 49.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21824의 합성
Figure pat01173
단계 3에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-(피리딘-3-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.087 g, 0.156 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.074 g, 0.312 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.048 g, 57.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.95 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.97 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.20 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.07 (t, 4H, J = 4.9 Hz); LRMS (ES) m/z 541.3 (M+ + 1).
실시예 295: 화합물 21829의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01174
실시예 285의 단계 1에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.836 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.081 g, 2.020 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.465 g, 2.020 mmol)를 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(5 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.450 g, 58.1 %, 갈색 고체).
[단계 2] N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01175
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(4-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.150 g, 0.356 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.346 mL, 7.118 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.111 g, 74.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01176
단계 2에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.111 g, 0.263 mmol)와 트라이에틸아민(0.110 mL, 0.790 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.065 mL, 0.527 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.082 g, 62.3 %, 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 21829의 합성
Figure pat01177
단계 3에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.082 g, 0.164 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.117 g, 0.493 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 19.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.43 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 6.84 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.98 (t, 4H, J = 5.2 Hz); LRMS (ES) m/z 482.1 (M+ + 1).
실시예 296: 화합물 21830의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01178
실시예 286의 단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.836 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.081 g, 2.020 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.465 g, 2.020 mmol)를 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(5 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.450 g, 58.1 %, 갈색 고체).
[단계 2] N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01179
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.150 g, 0.356 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.346 mL, 7.118 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.113 g, 75.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01180
단계 2에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.113 g, 0.268 mmol)와 트라이에틸아민(0.112 mL, 0.804 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.067 mL, 0.536 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.090 g, 67.2 %, 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 21830의 합성
Figure pat01181
단계 3에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.090 g, 0.180 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.129 g, 0.541 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 50.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.46 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 3.03 (t, 4H, J = 5.2 Hz); LRMS (ES) m/z 482.3 (M+ + 1).
실시예 297: 화합물 21831의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(4-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01182
실시예 288의 단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.732 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.076 g, 1.905 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.438 g, 1.905 mmol)를 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(5 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.450 g, 59.3 %, 갈색 고체).
[단계 2] N-(4-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01183
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(4-클로로페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.100 g, 0.228 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.222 mL, 4.567 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.061 g, 61.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01184
단계 2에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.061 g, 0.139 mmol)와 트라이에틸아민(0.058 mL, 0.418 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.035 mL, 0.279 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.045 g, 62.6 %, 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 21831의 합성
Figure pat01185
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.045 g, 0.087 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.062 g, 0.262 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 25.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 - 9.26 (m, 1H), 8.42 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.09 - 6.83 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.01 (t, 4H, J = 5.2 Hz); LRMS (ES) m/z 498.2 (M+ + 1).
실시예 298: 화합물 21839의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01186
1-플루오로-4-아이소사이아네이토벤젠(0.500 g, 3.647 mmol)을 0 °C에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액에 몰포린(0.315 mL, 3.647 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.776 g, 94.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01187
단계 1에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.892 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.036 g, 0.892 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.205 g, 0.892 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.274 g, 82.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01188
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.274 g, 0.734 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.357 mL, 7.338 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.215 g, 78.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01189
단계 3에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.108 g, 0.288 mmol)와 트라이에틸아민(0.080 mL, 0.576 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.288 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.105 g, 81.0 %, 흰색 폼).
[단계 5] 화합물 21839의 합성
Figure pat01190
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.105 g, 0.233 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.083 g, 0.350 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.064 g, 63.7 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.10 - 6.74 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.53 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.26 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 434.0 (M+ + 1).
실시예 299: 화합물 21840의 합성, N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01191
실시예 298의 단계 3에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.108 g, 0.288 mmol)와 트라이에틸아민(0.080 mL, 0.576 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.041 mL, 0.288 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.097 g, 72.0 %, 흰색 폼).
[단계 2] 화합물 21840의 합성
Figure pat01192
단계 1에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.097 g, 0.207 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.074 g, 0.311 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 51.8 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.53 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.26 (t, 4H, J = 4.6 Hz); LRMS (ES) m/z 452.0 (M+ + 1).
실시예 300: 화합물 21841의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01193
실시예 298의 단계 1에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.892 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.036 g, 0.892 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.220 g, 0.892 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.305 g, 87.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01194
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.305 g, 0.781 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.380 mL, 7.813 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.304 g, 99.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01195
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.152 g, 0.389 mmol)와 트라이에틸아민(0.109 mL, 0.779 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.048 mL, 0.389 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.125 g, 65.7 %, 흰색 폼).
[단계 4] 화합물 21841의 합성
Figure pat01196
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.125 g, 0.268 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.096 g, 0.401 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물 (0.047 g, 38.8 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.04 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 33.7, 1.7 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.49 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.25 (t, 4H, J = 4.2 Hz); LRMS (ES) m/z 451.0 (M+ + 1).
실시예 301: 화합물 21842의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01197
실시예 300의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.152 g, 0.389 mmol)와 트라이에틸아민(0.109 mL, 0.779 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.389 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.134 g, 70.9 %, 흰색 폼).
[단계 2] 화합물 21842의 합성
Figure pat01198
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.134 g, 0.276 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.099 g, 0.414 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 10.0 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.50 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.25 (t, 4H, J = 4.3 Hz); LRMS (ES) m/z 469.0 (M+ + 1).
실시예 302: 화합물 21843의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01199
1-플루오로-3-아이소사이아네이토벤젠(0.500 g, 3.647 mmol)을 0 °C에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액에 몰포린(0.315 mL, 3.647 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.737 g, 90.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01200
단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.892 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.036 g, 0.892 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.205 g, 0.892 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.265 g, 79.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01201
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.265 g, 0.711 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.345 mL, 7.108 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.192 g, 72.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01202
단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.096 g, 0.257 mmol)와 트라이에틸아민(0.072 mL, 0.514 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.032 mL, 0.257 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.088 g, 75.4 %, 흰색 폼).
[단계 5] 화합물 21843의 합성
Figure pat01203
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.088 g, 0.194 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.069 g, 0.291 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 37.1 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.11 - 6.75 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 3.57 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.31 (t, 5H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 434.4 (M+ + 1).
실시예 303: 화합물 21844의 합성, N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01204
실시예 302의 단계 3에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.096 g, 0.257 mmol)와 트라이에틸아민(0.072 mL, 0.514 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.257 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.083 g, 68.4 %, 흰색 폼).
[단계 2] 화합물 21844의 합성
Figure pat01205
단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.083 g, 0.176 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.063 g, 0.264 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.043 g, 53.9 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.36 (dt, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.83 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.57 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.31 (t, 5H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 452.0 (M+ + 1).
실시예 304: 화합물 21845의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01206
실시예 302의 단계 1에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.892 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.036 g, 0.892 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.220 g, 0.892 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.328 g, 94.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01207
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.328 g, 0.840 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.408 mL, 8.402 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.327 g, 99.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01208
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.164 g, 0.419 mmol)와 트라이에틸아민(0.117 mL, 0.838 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.052 mL, 0.419 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.127 g, 64.7 %, 흰색 폼).
[단계 4] 화합물 21845의 합성
Figure pat01209
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.127 g, 0.271 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.097 g, 0.407 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.074 g, 60.9 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 3.53 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.29 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 451.1 (M+ + 1).
실시예 305: 화합물 21846의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01210
실시예 304의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.164 g, 0.419 mmol)와 트라이에틸아민(0.117 mL, 0.838 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.059 mL, 0.419 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.134 g, 65.8 %, 흰색 폼).
[단계 2] 화합물 21846의 합성
Figure pat01211
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.134 g, 0.275 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.098 g, 0.413 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.397 g, 307.7 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 - 7.25 (m, 1H), 6.88 (dt, 3H, J = 15.8, 7.5 Hz), 4.99 (s, 2H), 3.54 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.29 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 469.0 (M+ + 1).
실시예 306: 화합물 21847의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01212
1-클로로-4-아이소사이아네이토벤젠(0.500 g, 3.256 mmol)을 0 °C에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액에 몰포린(0.282 mL, 3.256 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.715 g, 91.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-클로로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01213
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.831 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.033 g, 0.831 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.191 g, 0.831 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 67.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01214
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-클로로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.220 g, 0.564 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.274 mL, 5.643 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.215 g, 97.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01215
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.108 g, 0.276 mmol)와 트라이에틸아민(0.077 mL, 0.552 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.034 mL, 0.276 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.092 g, 71.3 %, 흰색 폼).
[단계 5] 화합물 21847의 합성
Figure pat01216
단계 4에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.092 g, 0.197 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.070 g, 0.295 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 33.9 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.95 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.10 (s, 2H), 3.56 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 3.28 (t, 4H, J = 4.9 Hz); LRMS (ES) m/z 450.2 (M+ + 1).
실시예 307: 화합물 21848의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01217
실시예 306의 단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.108 g, 0.276 mmol)와 트라이에틸아민(0.077 mL, 0.552 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.039 mL, 0.276 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.101 g, 75.5 %, 흰색 폼).
[단계 2] 화합물 21848의 합성
Figure pat01218
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.101 g, 0.208 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.074 g, 0.312 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.082 g, 83.8 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.55 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.28 (t, 4H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 468.2 (M+ + 1).
실시예 308: 화합물 21849의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01219
실시예 306의 단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.831 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.033 g, 0.831 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.205 g, 0.831 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.261 g, 77.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01220
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸-3-플루오로벤조에이트(0.261 g, 0.642 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.312 mL, 6.415 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.258 g, 98.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01221
단계 2에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.149 g, 0.366 mmol)와 트라이에틸아민(0.102 mL, 0.732 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.046 mL, 0.366 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.126 g, 71.2 %, 흰색 폼).
[단계 4] 화합물 21849의 합성
Figure pat01222
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.126 g, 0.261 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.093 g, 0.391 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.051 g, 41.8 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.10 - 6.76 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.52 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.26 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 467.0 (M+ + 1).
실시예 309: 화합물 21850의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01223
실시예 308의 단계 2에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.149 g, 0.366 mmol)와 트라이에틸아민(0.102 mL, 0.732 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.052 mL, 0.366 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.117 g, 63.5 %, 흰색 폼).
[단계 2] 화합물 21850의 합성
Figure pat01224
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.117 g, 0.233 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.083 g, 0.349 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 8.8 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.40 - 7.22 (m, 2H), 7.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.97 (s, 2H), 3.52 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.26 (t, 4H, J = 4.6 Hz); LRMS (ES) m/z 485.0 (M+ + 1).
실시예 310: 화합물 21851의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01225
1-클로로-3-아이소사이아네이토벤젠(0.500 g, 3.256 mmol)을 0 °C에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액에 몰포린(0.282 mL, 3.256 mmol)을 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.650 g, 82.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01226
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.831 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.033 g, 0.831 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.191 g, 0.831 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.192 g, 59.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01227
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.192 g, 0.493 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.239 mL, 4.925 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.189 g, 98.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01228
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.095 g, 0.242 mmol)와 트라이에틸아민(0.068 mL, 0.485 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.030 mL, 0.242 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.090 g, 79.2 %, 흰색 폼).
[단계 5] 화합물 21851의 합성
Figure pat01229
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.090 g, 0.192 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.069 g, 0.288 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 33.2 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 6.75 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 3.57 (t, 4H, J = 4.2 Hz), 3.30 (t, 4H, J = 4.6 Hz); LRMS (ES) m/z 450.0 (M+ + 1).
실시예 311: 화합물 21852의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01230
실시예 310의 단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.095 g, 0.242 mmol)와 트라이에틸아민(0.068 mL, 0.485 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.034 mL, 0.242 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.079 g, 66.7 %, 흰색 폼).
[단계 2] 화합물 21852의 합성
Figure pat01231
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.079 g, 0.162 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.058 g, 0.242 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 24.6 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 5.12 (s, 2H), 3.57 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.30 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 468.2 (M+ + 1).
실시예 312: 화합물 21853의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01232
실시예 310의 단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.200 g, 0.831 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.033 g, 0.831 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.205 g, 0.831 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.278 g, 82.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01233
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.278 g, 0.683 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.332 mL, 6.833 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.272 g, 97.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01234
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.136 g, 0.334 mmol)와 트라이에틸아민(0.093 mL, 0.669 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.042 mL, 0.334 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.124 g, 76.5 %, 흰색 폼).
[단계 4] 화합물 21853의 합성
Figure pat01235
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.124 g, 0.256 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.091 g, 0.384 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 18.5 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 6.76 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.53 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.28 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 467.3 (M+ + 1).
실시예 313: 화합물 21854의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01236
실시예 312의 단계 2에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.136 g, 0.334 mmol)와 트라이에틸아민(0.093 mL, 0.669 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.047 mL, 0.334 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.131 g, 77.9 %, 흰색 폼).
[단계 2] 화합물 21854의 합성
Figure pat01237
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.131 g, 0.261 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.093 g, 0.391 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 21.5 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.53 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.28 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 485.2 (M+ + 1).
실시예 314: 화합물 21855의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01238
2-플루오로-4-메틸아닐린(0.500 g, 3.995 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.175 mL, 23.971 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.593 g, 1.998 mmol)을 가하고 같은 온도에서 0.1 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.346 mL, 3.995 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.349 g, 36.7 %)를 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01239
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.125 g, 0.525 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.021 g, 0.525 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.121 g, 0.525 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.105 g, 51.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01240
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.105 g, 0.271 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.132 mL, 2.710 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.087 g, 82.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01241
단계 3에서 제조된 N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.087 g, 0.225 mmol)와 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.449 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.225 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.075 g, 71.8 %, 흰색 폼).
[단계 5] 화합물 21855의 합성
Figure pat01242
단계 4에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.075 g, 0.161 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.058 g, 0.242 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.024 g, 32.9 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 3.51 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.26 (t, 4H, J = 4.3 Hz), 2.33 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 448.0 (M+ + 1).
실시예 315: 화합물 21856의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01243
실시예 314의 단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.125 g, 0.525 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.021 g, 0.525 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.130 g, 0.525 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.123 g, 58.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01244
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.123 g, 0.304 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.148 mL, 3.041 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.117 g, 95.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01245
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.117 g, 0.289 mmol)와 트라이에틸아민(0.081 mL, 0.579 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.036 mL, 0.289 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.092 g, 65.9 %, 흰색 폼).
[단계 4] 화합물 21856의 합성
Figure pat01246
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.092 g, 0.191 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.068 g, 0.286 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.027 g, 30.4 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.14 - 6.70 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 3.47 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.23 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.34 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 465.0 (M+ + 1).
실시예 316: 화합물 21857의 합성, N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01247
2,4-다이플루오로아닐린(0.500 g, 3.873 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.047 mL, 23.236 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.575 g, 1.936 mmol)을 가하고 같은 온도에서 0.05 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.335 mL, 3.873 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.575 g, 61.3 %)를 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01248
단계 1에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.150 g, 0.619 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.025 g, 0.619 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.142 g, 0.619 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.145 g, 59.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01249
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.145 g, 0.370 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.180 mL, 3.705 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.143 g, 98.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01250
단계 3에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.072 g, 0.183 mmol)와 트라이에틸아민(0.051 mL, 0.365 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.026 mL, 0.183 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.062 g, 69.6 %, 흰색 폼).
[단계 5] 화합물 21857의 합성
Figure pat01251
단계 4에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)몰포린-4-카복스아마이드(0.062 g, 0.127 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.045 g, 0.191 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 29.8 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.51 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.24 (t, 4H, J = 5.0 Hz); LRMS (ES) m/z 470.0 (M+ + 1).
실시예 317: 화합물 21858의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01252
실시예 316의 단계 1에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.150 g, 0.619 mmol)를 0 °C에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액에 수소화 소듐(60.00 %, 0.025 g, 0.619 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.153 g, 0.619 mmol)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.191 g, 75.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01253
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.191 g, 0.468 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.227 mL, 4.677 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.186 g, 97.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01254
단계 2에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.093 g, 0.228 mmol)와 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.455 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.228 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.085 g, 76.7 %, 흰색 폼).
[단계 4] 화합물 21858의 합성
Figure pat01255
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(2,4-다이플루오로페닐)몰포린-4-카복스아마이드(0.085 g, 0.175 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.062 g, 0.262 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 61.6 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.48 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.22 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 469.0 (M+ + 1).
실시예 318: 화합물 21859의 합성, N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01256
실시예 317의 단계 2에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.093 g, 0.228 mmol)와 트라이에틸아민(0.063 mL, 0.455 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.032 mL, 0.228 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.088 g, 76.6 %, 흰색 폼).
[단계 2] 화합물 21859의 합성
Figure pat01257
단계 1에서 제조된 N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.088 g, 0.174 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.062 g, 0.262 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 26.0 %)를 노란색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.09 (td, 1H, J = 8.6, 5.6 Hz), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.49 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.22 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 487.0 (M+ + 1).
실시예 319: 화합물 21860의 합성, N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01258
1-클로로-3-아이소사이아네이토벤젠(0.488 mL, 4.000 mmol)과 1-에틸피페라진(0.457 g, 4.000 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.070 g, 99.9 %, 흰색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01259
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.356 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.058 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.335 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.552 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 3] N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01260
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.552 g, 1.327 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.290 mL, 26.544 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.451 g, 81.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01261
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.226 g, 0.543 mmol), 트라이에틸아민(0.083 mL, 0.597 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.077 mL, 0.543 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.270 g, 97.2 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 21860의 합성
Figure pat01262
단계 4에서 N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.270 g, 0.527 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.189 g, 0.791 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.049 g, 18.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.10 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.95 (ddd, 1H, J = 8.2, 2.2, 0.9 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 2.69 (s, 6H), 1.36 - 1.20 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 494.3 (M+ + 1).
실시예 320: 화합물 21861의 합성, N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01263
실시예 319의 단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.356 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.058 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.361 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.570 g, 98.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01264
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.570 g, 1.314 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.277 mL, 26.273 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.404 g, 70.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01265
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.202 g, 0.466 mmol), 트라이에틸아민(0.071 mL, 0.512 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.066 mL, 0.466 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.240 g, 97.3 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21861의 합성
Figure pat01266
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.240 g, 0.453 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.162 g, 0.679 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.076 g, 33.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.00 (ddd, 1H, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz), 4.97 (s, 2H), 3.53 (s, 4H), 2.91 - 2.33 (m, 6H), 1.35 - 1.16 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 512.3 (M+ + 1).
실시예 321: 화합물 21862의 합성, N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01267
1-클로로-4-아이소사이아네이토벤젠(0.614 g, 4.000 mmol)과 1-에틸피페라진(0.457 g, 4.000 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.070 g, 99.9 %, 흰색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01268
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.356 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.058 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.335 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.552 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 3] N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01269
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.552 g, 1.327 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.290 mL, 26.544 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.448 g, 81.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01270
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.224 g, 0.538 mmol), 트라이에틸아민(0.082 mL, 0.592 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.076 mL, 0.538 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.270 g, 98.0 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 21862의 합성
Figure pat01271
단계 4에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.270 g, 0.527 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.189 g, 0.791 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 11.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 2.65 (d, 6H, J = 46.2 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 494.1 (M+ + 1).
실시예 322: 화합물 21863의 합성, N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01272
실시예 321의 단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.356 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.058 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.361 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.570 g, 98.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01273
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.570 g, 1.314 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.277 mL, 26.273 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.414 g, 72.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01274
단계 2에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.207 g, 0.477 mmol), 트라이에틸아민(0.073 mL, 0.525 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.067 mL, 0.477 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.250 g, 98.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21863의 합성
Figure pat01275
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.250 g, 0.472 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.169 g, 0.708 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 13.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.45 (s, 4H), 2.72 - 2.34 (m, 6H), 1.19 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 512.0 (M+ + 1).
실시예 323: 화합물 21864의 합성, N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(4-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01276
실시예 321의 단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.356 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.058 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.336 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.550 g, 99.2 %, 갈색 오일).
[단계 2] N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01277
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(4-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.550 g, 1.319 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.282 mL, 26.385 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.307 g, 55.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01278
단계 2에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.153 g, 0.367 mmol), 트라이에틸아민(0.056 mL, 0.404 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.052 mL, 0.367 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.180 g, 95.6 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21864의 합성
Figure pat01279
단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.180 g, 0.351 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.125 g, 0.526 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 34.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 2.68 (brs, 6H), 1.26 - 1.20 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 495.0 (M+ + 1).
실시예 324: 화합물 21865의 합성, 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01280
1-플루오로-3-아이소사이아네이토벤젠(0.453 mL, 4.000 mmol)과 1-에틸피페라진(0.457 g, 4.000 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.000 g, 99.5 %, 흰색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01281
단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.334 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.335 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.530 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 3] 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01282
단계 2에서 제조된 메틸 4-((4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.530 g, 1.327 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.290 mL, 26.535 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70°C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.347 g, 65.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01283
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.173 g, 0.433 mmol), 트라이에틸아민(0.066 mL, 0.476 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.061 mL, 0.433 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.210 g, 97.9 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 21865의 합성
Figure pat01284
단계 4에서 제조된 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.210 g, 0.424 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.151 g, 0.636 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.079 g, 39.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.79 (dt, 1H, J = 10.1, 2.3 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.47 (s, 4H), 2.52 (brs, 6H), 1.23 - 1.14 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 478.1 (M+ + 1).
실시예 325: 화합물 21866의 합성, 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01285
실시예 324의 단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.334 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.361 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.550 g, 99.1 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01286
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.530 g, 1.270 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.068 mL, 1.397 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.356 g, 67.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01287
단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.178 g, 0.426 mmol), 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.469 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.060 mL, 0.426 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.210 g, 95.9 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21866의 합성
Figure pat01288
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.210 g, 0.409 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.146 g, 0.613 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.044 g, 21.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 6.89 (ddd, 1H, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.65 - 2.29 (m, 6H), 1.14 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 496.1 (M+ + 1).
실시예 326: 화합물 21867의 합성, 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01289
실시예 324의 단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.334 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.337 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.530 g, 99.5 %, 갈색 오일).
[단계 2] 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01290
단계 1에서 제조된 메틸 6-((4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.530 g, 1.324 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.287 mL, 26.470 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.310 g, 58.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01291
단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.155 g, 0.387 mmol), 트라이에틸아민(0.059 mL, 0.426 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.387 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.190 g, 98.9 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21867의 합성
Figure pat01292
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.190 g, 0.383 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.137 g, 0.574 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 36.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz), 6.90 (dt, 1H, J = 10.3, 2.3 Hz), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.55 (s, 6H), 1.23 - 1.11 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 479.1 (M+ + 1).
실시예 327: 화합물 21868의 합성, 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01293
1-플루오로-4-아이소사이아네이토벤젠(0.450 mL, 4.000 mmol)과 1-에틸피페라진(0.457 g, 4.000 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.000 g, 99.5 %, 흰색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01294
단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.334 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.335 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.530 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 3] 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01295
단계 2에서 제조된 메틸 4-((4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.530 g, 1.327 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.290 mL, 26.535 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.375 g, 70.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01296
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.187 g, 0.468 mmol), 트라이에틸아민(0.072 mL, 0.515 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.066 mL, 0.468 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.230 g, 99.2 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 21868의 합성
Figure pat01297
단계 4에서 제조된 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.230 g, 0.464 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.166 g, 0.696 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 22.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.66 (brs, 6H), 1.23 (brs, 3H).
실시예 328: 화합물 21869의 합성, 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01298
실시예 327의 단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.334 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.361 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.550 g, 99.1 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01299
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.550 g, 1.317 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.281 mL, 26.350 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.423 g, 76.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01300
단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.211 g, 0.505 mmol), 트라이에틸아민(0.077 mL, 0.556 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.071 mL, 0.505 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.250 g, 96.3 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 화합물 21869의 합성
Figure pat01301
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.250 g, 0.487 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.174 g, 0.730 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.063 g, 26.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.64 - 2.23 (m, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 329: 화합물 21870의 합성, 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01302
실시예 327의 단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.334 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.337 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.530 g, 99.5 %, 갈색 오일).
[단계 2] 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01303
단계 1에서 제조된 메틸 6-((4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.530 g, 1.324 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.287 mL, 26.470 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.353 g, 66.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01304
단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.176 g, 0.439 mmol), 트라이에틸아민(0.067 mL, 0.483 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.062 mL, 0.439 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.210 g, 96.2 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21870의 합성
Figure pat01305
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.210 g, 0.423 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.151 g, 0.634 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 24.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.97 - 2.43 (m, 6H), 1.42 - 1.20 (m, 3H).
실시예 330: 화합물 21871의 합성, 4-에틸-N-(3-메톡시페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01306
1-아이소사이아네이토-3-메톡시벤젠(0.516 mL, 4.000 mmol)과 1-에틸피페라진(0.457 g, 4.000 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.050 g, 99.7 %, 흰색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01307
단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.350 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.335 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.546 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 3] 4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01308
단계 2에서 제조된 메틸 4-((4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.546 g, 1.327 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.290 mL, 26.537 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.479 g, 87.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 4-에틸-N-(3-메톡시페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01309
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.239 g, 0.581 mmol), 트라이에틸아민(0.089 mL, 0.639 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.082 mL, 0.581 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.290 g, 98.4 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 21871의 합성
Figure pat01310
단계 4에서 제조된 4-에틸-N-(3-메톡시페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.290 g, 0.571 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.204 g, 0.857 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 12.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.70 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz), 6.65 (ddd, 1H, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz), 6.61 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 2.86 - 2.53 (m, 6H), 1.26 - 1.23 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 490.1 (M+ + 1).
실시예 331: 화합물 21872의 합성, 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01311
실시예 330의 단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.350 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.361 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.570 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01312
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.570 g, 1.327 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.290 mL, 26.543 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.513 g, 90.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01313
단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.256 g, 0.596 mmol), 트라이에틸아민(0.091 mL, 0.656 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.084 mL, 0.596 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.310 g, 99.0 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21872의 합성
Figure pat01314
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.310 g, 0.590 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.211 g, 0.885 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.033 g, 11.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 9.9, 1.7 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.73 - 6.65 (m, 2H), 6.66 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.49 (s, 4H), 2.75 - 2.36 (m, 6H), 1.20 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 508.1 (M+ + 1).
실시예 332: 화합물 21873의 합성, 4-에틸-N-(3-메톡시페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01315
실시예 330의 단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.350 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.337 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.548 g, 99.9 %, 갈색 오일).
[단계 2] 4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01316
단계 1에서 제조된 메틸 6-((4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.548 g, 1.329 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.291 mL, 26.570 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.346 g, 63.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-에틸-N-(3-메톡시페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01317
단계 2에서 제조된 4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.172 g, 0.417 mmol), 트라이에틸아민(0.064 mL, 0.459 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.059 mL, 0.417 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.210 g, 99.0 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21873의 합성
Figure pat01318
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(3-메톡시페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.210 g, 0.413 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.148 g, 0.619 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.053 g, 26.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.75 (ddd, 1H, J = 8.0, 2.1, 0.8 Hz), 6.71 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 2.55 (brs, 6H), 1.18 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 491.1 (M+ + 1).
실시예 333: 화합물 21874의 합성, 4-에틸-N-(4-메톡시페닐)-N-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01319
1-아이소사이아네이토-4-메톡시벤젠(0.514 mL, 4.000 mmol)과 1-에틸피페라진(0.457 g, 4.000 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.050 g, 99.7 %, 흰색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01320
단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.350 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.335 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.546 g, 99.5 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 3] 4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01321
단계 2에서 제조된 메틸 4-((4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.546 g, 1.327 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.290 mL, 26.537 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.527 g, 96.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 4-에틸-N-(4-메톡시페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01322
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.263 g, 0.639 mmol), 트라이에틸아민(0.098 mL, 0.703 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.090 mL, 0.639 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.320 g, 98.7 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 5] 화합물 21874의 합성
Figure pat01323
단계 4에서 제조된 4-에틸-N-(4-메톡시페닐)-N-(4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.320 g, 0.631 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.225 g, 0.946 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 10.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 4H), 2.70 - 2.40 (m, 6H), 1.24 - 1.13 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 490.4 (M+ + 1).
실시예 334: 화합물 21875의 합성, 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01324
실시예 333의 단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.350 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.361 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.570 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01325
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.570 g, 1.327 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.290 mL, 26.543 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.456 g, 80.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01326
단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.227 g, 0.529 mmol), 트라이에틸아민(0.081 mL, 0.581 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.075 mL, 0.529 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.270 g, 97.2 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21875의 합성
Figure pat01327
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.270 g, 0.514 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.184 g, 0.771 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 17.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (s, 4H), 2.65 - 2.27 (m, 6H), 1.16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 508.0 (M+ + 1).
실시예 335: 화합물 21876의 합성, 4-에틸-N-(4-메톡시페닐)-N-((5-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01328
실시예 333의 단계 1에서 제조된 4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.350 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.059 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.337 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.548 g, 99.9 %, 갈색 오일).
[단계 2] 4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01329
단계 1에서 제조된 메틸 6-((4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.548 g, 1.329 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.291 mL, 26.570 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.424 g, 77.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-에틸-N-(4-메톡시페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01330
단계 2에서 제조된 4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.211 g, 0.512 mmol), 트라이에틸아민(0.078 mL, 0.563 mmol) 그리고 트라이플루오로아세트산 무수물(0.072 mL, 0.512 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.250 g, 96.1 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21876의 합성
Figure pat01331
단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(4-메톡시페닐)-N-((5-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.250 g, 0.492 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.176 g, 0.737 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.028 g, 11.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 2.66 (brs, 6H), 1.22 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 491.3 (M+ + 1).
실시예 336: 화합물 21877의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01332
실시예 319의 단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.226 g, 0.543 mmol), 트라이에틸아민(0.083 mL, 0.597 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.067 mL, 0.543 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.260 g, 97.0 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21877의 합성
Figure pat01333
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.260 g, 0.526 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.188 g, 0.790 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.080 g, 31.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.24 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.45 (s, 4H), 2.71 - 2.29 (m, 6H), 1.17 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 476.3 (M+ + 1).
실시예 337: 화합물 21878의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01334
실시예 320의 단계 2에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.202 g, 0.466 mmol), 트라이에틸아민(0.071 mL, 0.512 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.058 mL, 0.466 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.230 g, 96.5 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21878의 합성
Figure pat01335
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.230 g, 0.449 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.161 g, 0.674 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.077 g, 34.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 6.82 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 3.41 (s, 4H), 2.51 - 2.41 (m, 6H), 1.21 - 1.04 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 494.3 (M+ + 1).
실시예 338: 화합물 21879의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01336
실시예 319의 단계 1에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.356 g, 1.330 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.058 g, 1.463 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.336 g, 1.463 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.550 g, 99.2 %, 갈색 오일).
[단계 2] N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01337
단계 1에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)-4-에틸피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.550 g, 1.319 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.282 mL, 26.385 mmol)를 실온에서 에탄올(6 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.220 g, 40.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01338
단계 2에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.110 g, 0.264 mmol), 트라이에틸아민(0.040 mL, 0.290 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.033 mL, 0.264 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.130 g, 99.6 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 21879의 합성
Figure pat01339
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.130 g, 0.263 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.094 g, 0.394 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.046 g, 36.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 7.07 (ddd, 1H, J = 8.1, 2.2, 0.9 Hz), 6.96 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.12 (s, 2H), 3.93 - 3.29 (m, 4H), 3.10 - 2.25 (m, 6H), 1.29 - 1.26 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 477.1 (M+ + 1).
실시예 339: 화합물 21880의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01340
실시예 321의 단계 3에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.224 g, 0.538 mmol), 트라이에틸아민(0.082 mL, 0.592 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.067 mL, 0.538 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.260 g, 97.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21880의 합성
Figure pat01341
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.260 g, 0.526 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.188 g, 0.790 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 26.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 6.80 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.58 - 3.31 (m, 4H), 2.80 - 2.30 (m, 6H), 1.29 - 1.22 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 476.1 (M+ + 1).
실시예 340: 화합물 21881의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01342
실시예 322의 단계 2에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.207 g, 0.477 mmol), 트라이에틸아민(0.073 mL, 0.525 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.059 mL, 0.477 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.240 g, 98.2 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21881의 합성
Figure pat01343
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.240 g, 0.469 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.168 g, 0.703 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 23.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 7.01 - 6.83 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.69 - 2.28 (m, 6H), 1.16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 494.1 (M+ + 1).
실시예 341: 화합물 21882의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01344
실시예 323의 단계 2에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.153 g, 0.367 mmol), 트라이에틸아민(0.056 mL, 0.404 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.046 mL, 0.367 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.180 g, 99.1 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21882의 합성
Figure pat01345
단계 1에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸피페라진-1-카복스아마이드(0.180 g, 0.364 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.130 g, 0.546 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.035 g, 19.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 6.85 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.79 - 3.45 (m, 4H), 2.84 (brs, 6H), 1.30 - 1.22 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 477.3 (M+ + 1).
실시예 342: 화합물 21883의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01346
실시예 324의 단계 3에서 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.173 g, 0.433 mmol), 트라이에틸아민(0.066 mL, 0.476 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.054 mL, 0.433 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 96.7 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21883의 합성
Figure pat01347
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.200 g, 0.419 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.150 g, 0.628 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.057 g, 29.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.04 - 6.75 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 4H), 2.73 - 2.28 (m, 6H), 1.18 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 460.4 (M+ + 1).
실시예 343: 화합물 21884의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01348
실시예 325의 단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.178 g, 0.426 mmol), 트라이에틸아민(0.065 mL, 0.469 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.053 mL, 0.426 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.210 g, 99.4 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21884의 합성
Figure pat01349
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.210 g, 0.424 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.151 g, 0.636 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.054 g, 26.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.02 - 6.80 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.71 - 2.32 (m, 6H), 1.19 - 1.14 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 478.1 (M+ + 1).
실시예 344: 화합물 21885의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01350
실시예 326의 단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.155 g, 0.387 mmol), 트라이에틸아민(0.059 mL, 0.426 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.048 mL, 0.387 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.180 g, 97.2 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21885의 합성
Figure pat01351
단계 1에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.180 g, 0.376 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.134 g, 0.564 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.036 g, 21.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.28 (td, 1H, J = 8.2, 6.4 Hz), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 6.83 (td, 1H, J = 8.2, 2.6 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 2.78 - 2.41 (m, 6H), 1.24 - 1.10 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 461.1 (M+ + 1).
실시예 345: 화합물 21886의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01352
실시예 327의 단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)피페라진-1-카복스아마이드(0.187 g, 0.468 mmol), 트라이에틸아민(0.072 mL, 0.515 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.058 mL, 0.468 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.220 g, 98.4 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21886의 합성
Figure pat01353
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.220 g, 0.461 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.165 g, 0.691 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.045 g, 21.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.05 - 7.00 (m, 4H), 7.00 - 6.81 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.65 (s, 6H), 1.26 - 1.20 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 460.1 (M+ + 1).
실시예 346: 화합물 21887의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01354
실시예 328의 단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.211 g, 0.505 mmol), 트라이에틸아민(0.077 mL, 0.556 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.063 mL, 0.505 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.250 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21887의 합성
Figure pat01355
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.250 g, 0.505 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.180 g, 0.757 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 22.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.13 - 7.01 (m, 4H), 7.00 - 6.81 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 2.62 - 2.23 (m, 6H), 1.12 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 478.1 (M+ + 1).
실시예 347: 화합물 21888의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01356
실시예 329의 단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-카복스아마이드(0.176 g, 0.439 mmol), 트라이에틸아민(0.067 mL, 0.483 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.439 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.210 g, 99.9 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21888의 합성
Figure pat01357
단계 1에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.210 g, 0.439 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.157 g, 0.658 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.042 g, 20.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.05 - 6.87 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.47 (s, 4H), 2.60 (brs, 6H), 1.24 - 1.11 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 461.1 (M+ + 1).
실시예 348: 화합물 21889의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01358
실시예 330의 단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.239 g, 0.581 mmol), 트라이에틸아민(0.089 mL, 0.639 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.072 mL, 0.581 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.280 g, 98.5 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21889의 합성
Figure pat01359
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.280 g, 0.572 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.204 g, 0.858 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.104 g, 38.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.22 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.01 - 6.82 (m, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 6.66 - 6.64 (m, 1H), 6.60 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (s, 4H), 2.52 (brs, 6H), 1.17 (s, 3H).
실시예 349: 화합물 21890의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01360
실시예 331의 단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.256 g, 0.596 mmol), 트라이에틸아민(0.091 mL, 0.656 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.074 mL, 0.596 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.300 g, 99.2 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21890의 합성
Figure pat01361
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.300 g, 0.591 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.211 g, 0.887 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.111 g, 38.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.00 - 6.83 (m, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 1H), 6.64 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 4.98 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.41 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.34 (d, 4H, J = 5.3 Hz), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 490.1 (M+ + 1).
실시예 350: 화합물 21891의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01362
실시예 332의 단계 2에서 제조된 4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.172 g, 0.417 mmol), 트라이에틸아민(0.064 mL, 0.459 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.052 mL, 0.417 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 97.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21891의 합성
Figure pat01363
단계 1에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.200 g, 0.408 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.146 g, 0.612 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.072 g, 37.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 8.2, 0.8 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.03 - 6.86 (m, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 1H), 6.71 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.66 - 6.63 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.55 - 2.36 (m, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 473.1 (M+ + 1).
실시예 351: 화합물 21892의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01364
실시예 333의 단계 3에서 제조된 4-에틸-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.263 g, 0.639 mmol), 트라이에틸아민(0.098 mL, 0.703 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.079 mL, 0.639 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.310 g, 99.1 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21892의 합성
Figure pat01365
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.310 g, 0.633 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.226 g, 0.950 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 32.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.03 - 6.79 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.36 - 3.30 (m, 4H), 2.44 (q, 2H, J = 8.2 Hz), 2.35 (s, 4H), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 472.1 (M+ + 1).
실시예 352: 화합물 21893의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01366
실시예 334의 단계 2에서 제조된 4-에틸-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.227 g, 0.529 mmol), 트라이에틸아민(0.081 mL, 0.581 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.066 mL, 0.529 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.260 g, 96.9 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21893의 합성
Figure pat01367
단계 1에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.260 g, 0.512 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.183 g, 0.768 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 38.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.84 (m, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (s, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 1.08 (t, 3H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 490.1 (M+ + 1).
실시예 353: 화합물 21894의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01368
실시예 335의 단계 2에서 제조된 4-에틸-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.211 g, 0.512 mmol), 트라이에틸아민(0.078 mL, 0.563 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.064 mL, 0.512 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.250 g, 99.6 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 21894의 합성
Figure pat01369
단계 1에서 제조된 N-((5-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-에틸-N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아마이드(0.250 g, 0.510 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.182 g, 0.765 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 녹인 용액을 70 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.037 g, 15.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.88 (m, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.72 (brs, 4H), 1.49 - 1.34 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 473.1 (M+ + 1).
실시예 354: 화합물 21895의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01370
1-(클로로메틸)-4-아이소사이아네이토벤젠(2.000 g, 11.934 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(1.613 g, 11.934 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(3.210 g, 88.8 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(4-(1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01371
단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.500 g, 4.954 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(2.768 g, 14.863 mmol) 그리고 탄산 포타슘(2.054 g, 14.863 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(15 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.990 g, 88.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01372
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.990 g, 4.397 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.193 g, 4.837 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.195 g, 4.837 mmol)를 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 실온에서 반응 혼합물에 물(50 mL)을 가하고 10 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.700 g, 99.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01373
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)피페라진-1-카복실레이트(1.990 g, 3.216 mmol)와 염산(4.00 M solution, 1.608 mL, 6.433 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(100 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.780 g, 99.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01374
단계 4에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.540 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.094 mL, 0.540 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 피발알데하이드(0.070 g, 0.811 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.229 g, 1.081 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.148 g, 46.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01375
단계 5에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.148 g, 0.251 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.244 mL, 5.028 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 석출된 고체를 여과하고 에탄올로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.098 g, 66.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
단계 6에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.050 g, 0.085 mmol)와 트라이에틸아민(0.036 mL, 0.255 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.021 mL, 0.170 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 97.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 화합물 21895의 합성
Figure pat01377
단계 7에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.055 g, 0.082 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.059 g, 0.247 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 16.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.0, 1.4 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.15 - 6.80 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.49 (brs, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.59 - 2.44 (m, 8H), 2.08 (brs, 2H), 0.88 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 649.3 (M+ + 1).
실시예 355: 화합물 21896의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01378
실시예 354의 단계 4에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.540 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.094 mL, 0.540 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 옥세탄-3-온(0.058 g, 0.811 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.229 g, 1.081 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.226 g, 72.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01379
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.226 g, 0.393 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.382 mL, 7.865 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.222 g, 98.2 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01380
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.174 mmol)와 트라이에틸아민(0.073 mL, 0.522 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.043 mL, 0.348 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.105 g, 92.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 21896의 합성
Figure pat01381
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.105 g, 0.161 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.115 g, 0.483 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 표제 화합물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 8.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.26 - 7.10 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 4.69 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 4.59 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.71 - 3.70 (m, 4H), 3.54 - 3.49 (m, 3H), 2.86 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.52 - 2.39 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 635.5 (M+ + 1).
실시예 356: 화합물 21897의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01382
실시예 354의 단계 6에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.050 g, 0.085 mmol)와 트라이에틸아민(0.036 mL, 0.255 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.024 mL, 0.170 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 94.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21897의 합성
Figure pat01383
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-((4-네오펜틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.055 g, 0.080 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.057 g, 0.241 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 28.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (brs, 2H), 7.08 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.49 (brs, 2H), 2.78 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 2.57 - 2.44 (m, 8H), 2.08 (brs, 2H), 0.88 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 667.3 (M+ + 1).
실시예 357: 화합물 21898의 합성, N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01384
실시예 355의 단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.174 mmol)와 트라이에틸아민(0.073 mL, 0.522 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.049 mL, 0.348 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.105 g, 90.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21898의 합성
Figure pat01385
단계 1에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)-N-(4-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.149 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.107 g, 0.447 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 표제 화합물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.004 g, 4.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.71 - 4.57 (m, 4H), 3.72 - 3.53 (m, 7H), 2.80 - 2.35 (m, 12H); LRMS (ES) m/z 653.3 (M+ + 1).
실시예 358: 화합물 21899의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01386
실시예 354의 단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.651 mmol), 1-에틸피페라진(0.420 mL, 3.303 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.685 g, 4.954 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(2 mL)와 다이에틸에터(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.360 g, 57.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01387
단계 1에서 제조된 N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.360 g, 0.946 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.042 g, 1.041 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.257 g, 1.041 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.397 g, 76.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01388
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.397 g, 0.726 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.706 mL, 14.525 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 3 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.297 g, 74.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01389
단계 3에서 제조된 N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.150 g, 0.274 mmol)와 트라이에틸아민(0.076 mL, 0.549 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.038 mL, 0.302 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.167 g, 97.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21899의 합성
Figure pat01390
단계 4에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.167 g, 0.267 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.191 g, 0.802 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.064 g, 39.5 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.10 - 6.80 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.80 - 2.64 (m, 14H), 1.24 - 1.23 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 607.1 (M+ + 1).
실시예 359: 화합물 21900의 합성, N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01391
실시예 354의 단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.651 mmol), 1-벤질피페라진(0.582 g, 3.303 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.685 g, 4.954 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.618 g, 84.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01392
단계 1에서 제조된 N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.618 g, 1.396 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.061 g, 1.536 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.379 g, 1.536 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.761 g, 89.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01393
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.400 g, 0.657 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.639 mL, 13.142 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 3 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.300 g, 75.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01394
단계 3에서 제조된 N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.150 g, 0.246 mmol)와 트라이에틸아민(0.069 mL, 0.493 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.034 mL, 0.271 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.172 g, 101.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21900의 합성
Figure pat01395
단계 4에서 제조된 N-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.172 g, 0.250 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.179 g, 0.751 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 표제 화합물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.070 g, 41.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.34 - 7.33 (m, 7H), 7.08 - 6.80 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 2.79 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.52 - 2.49 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 669.2 (M+ + 1).
실시예 360: 화합물 21901의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 에틸 3-플루오로-4-((N-(4-((4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01396
실시예 354의 단계 4에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.250 g, 0.450 mmol), 2,2-다이메틸옥시레인(0.325 g, 4.504 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.245 g, 9.008 mmol)을 실온에서 에탄올(5 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 110 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.247 g, 90.7 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 3-플루오로-4-((N-(4-((4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01397
단계 1에서 제조된 에틸 3-플루오로-4-((N-(4-((4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.247 g, 0.408 mmol)를 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST, 0.059 mL, 0.449 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.167 g, 67.4 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] N-(4-((4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01398
단계 2에서 제조된 에틸 3-플루오로-4-((N-(4-((4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.167 g, 0.278 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.270 mL, 5.561 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 3 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.155 g, 82.1 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 21901의 합성
Figure pat01399
단계 3에서 제조된 N-(4-((4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.140 g, 0.236 mmol)와 트라이에틸아민(0.066 mL, 0.472 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.032 mL, 0.260 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 13.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.09 - 6.80 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.52 (brs, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.62 - 2.43 (m, 10H), 1.37 (d, 6H, J = 21.4 Hz); LRMS (ES) m/z 653.1 (M+ + 1).
실시예 361: 화합물 21902의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01400
실시예 354의 단계 4에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.540 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메테인설포네이트(0.138 g, 0.595 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.264 g, 0.811 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.213 g, 65.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01401
단계 1에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.213 g, 0.355 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.345 mL, 7.093 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 3 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.208 g, 97.7 %, 백색 고체).
[단계 3] N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01402
단계 2에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.166 mmol)와 트라이에틸아민(0.046 mL, 0.333 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.023 mL, 0.183 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.122 g, 108.0 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 21902의 합성
Figure pat01403
단계 3에서 제조된 N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.122 g, 0.180 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.129 g, 0.539 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 42.1 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.1, 1.3 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.10 - 6.80 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.53 - 3.51 (m, 2H), 2.99 (q, 2H, J = 9.6 Hz), 2.80 - 2.73 (m, 8H), 2.50 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 661.1 (M+ + 1).
실시예 362: 화합물 21905의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01404
옥세탄-3-온(1.172 mL, 20.000 mmol)과 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(4.470 g, 24.000 mmol)를 1,2-다이클로로에테인(80 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(6.782 g, 32.000 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.840 g, 99.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(옥세탄-3-일)피페라진 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure pat01405
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복실레이트(4.840 g, 19.974 mmol)와 트라이플루오로아세트산(15.295 mL, 199.736 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (5.110 g, 99.8 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01406
단계 2에서 제조된 1-(옥세탄-3-일)피페라진 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.256 g, 1.000 mmol)와 트라이에틸아민(0.418 mL, 3.000 mmol)을 다이에틸에터(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 아이소사이아네이토벤젠(0.217 mL, 2.000 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.155 g, 59.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 6-((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01407
단계 3에서 제조된 4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.155 g, 0.593 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.028 g, 0.712 mmol)을 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.136 g, 0.593 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.055 g, 22.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01408
단계 4에서 제조된 메틸 6-((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.055 g, 0.133 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.130 mL, 2.665 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 75 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.054 g, 98.7 %, 흰색 고체).
[단계 6] 화합물 21905의 합성
Figure pat01409
단계 5에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.054 g, 0.132 mmol), 트라이에틸아민(0.055 mL, 0.395 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.049 mL, 0.395 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 65.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (dd, 1H, J = 2.3, 0.9 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.13 (s, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 4H), 3.40 (brs, 5H), 2.25 (brs, 4H); LRMS (ES) m/z 471.4 (M+ + 1).
실시예 363: 화합물 21910의 합성, N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01410
(3s,5s,7s)-아다만탄-1-아민-하이드로클로라이드(2.000 g, 10.689 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.905 g, 11.758 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.585 mL, 32.067 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.385 g, 40.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01411
단계 1에서 제조된 메틸 4-((((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.575 mmol), 몰포린(0.143 mL, 1.654 mmol), 트라이포스겐(0.234 g, 0.788 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.646 mL, 9.452 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.659 g, 97.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01412
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.659 g, 1.530 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.744 mL, 15.300 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.587 g, 89.1 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01413
단계 3에서 제조된 N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.268 g, 0.623 mmol)와 트라이에틸아민(0.174 mL, 1.246 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.077 mL, 0.623 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.275 g, 86.8 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21910의 합성
Figure pat01414
단계 4에서 제조된 N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.268 g, 0.528 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.189 g, 0.791 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 14.6 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.50 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.41 (q, 4H, J = 10.2, 7.6 Hz), 3.23 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 6H), 1.78 - 1.55 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 491.0 (M+ + 1).
실시예 364: 화합물 21914의 합성, N-(4-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01415
실시예 354의 단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.651 mmol), 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(0.428 g, 3.303 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.685 g, 4.954 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.338 g, 56.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21914의 합성
Figure pat01416
단계 1에서 제조된 N-(4-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.030 g, 0.083 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.004 g, 0.092 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.028 g, 0.092 mmol)을 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.007 g, 14.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 - 6.80 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.95 - 3.71 (m, 6H), 3.61 (t, 4H, J = 12.0 Hz), 2.79 (t, 4H, J = 5.2 Hz); LRMS (ES) m/z 586.2 (M+ + 1).
실시예 365: 화합물 21915의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01417
실시예 354의 단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.651 mmol), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(0.474 g, 3.303 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.685 g, 4.954 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.545 g, 88.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21915의 합성
Figure pat01418
단계 1에서 제조된 N-(4-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.050 g, 0.134 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.006 g, 0.147 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.045 g, 0.147 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.065 g, 81.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.12 - 6.80 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 3.64 (brs, 2H), 2.91 - 2.89 (m, 2H), 2.81 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.76 (brs, 2H); LRMS (ES) m/z 600.3 (M+ + 1).
실시예 366: 화합물 21916의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01419
실시예 354의 단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.651 mmol), 4,4-다이플루오로피페리딘(0.400 g, 3.303 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.685 g, 4.954 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.446 g, 69.7 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21916의 합성
Figure pat01420
단계 1에서 제조된 N-(4-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.030 g, 0.077 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.003 g, 0.085 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.026 g, 0.085 mmol)을 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 80.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.11 - 6.81 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.54 (s, 2H), 2.79 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 2.54 (s, 4H), 2.07 - 1.98 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 614.3 (M+ + 1).
실시예 367: 화합물 21917의 합성, (R)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] (R)-N-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01421
실시예 354의 단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.651 mmol), (R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.377 g, 3.303 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.685 g, 4.954 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.384 g, 61.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21917의 합성
Figure pat01422
단계 1에서 제조된 (R)-N-(4-((3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.030 g, 0.079 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.003 g, 0.087 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.027 g, 0.087 mmol)을 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 27.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.09 - 6.80 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.73 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.59 (q, 2H, J = 16.7 Hz), 2.97 - 2.96 (m, 1H), 2.78 (t, 5H, J = 5.1 Hz), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.48 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.85 - 1.82 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 607.1 (M+ + 1).
실시예 368: 화합물 21918의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(몰포리노메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(몰포리노메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01423
실시예 354의 단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.651 mmol), 몰포린(0.286 mL, 3.303 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.685 g, 4.954 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.450 g, 77.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21918의 합성
Figure pat01424
단계 1에서 제조된 N-(4-(몰포리노메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.030 g, 0.085 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.004 g, 0.093 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.029 g, 0.093 mmol)을 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 44.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.08 - 6.81 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 8H), 3.49 (s, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.44 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 580.2 (M+ + 1).
실시예 369: 화합물 21919의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01425
실시예 354의 단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.500 g, 1.651 mmol), 피페리딘(0.326 mL, 3.303 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.685 g, 4.954 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.371 g, 63.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21919의 합성
Figure pat01426
단계 1에서 제조된 N-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.030 g, 0.085 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.004 g, 0.094 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.029 g, 0.094 mmol)을 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 36.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.78 - 7.42 (m, 3H), 7.27 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.91 (s, 2H), 3.56 - 3.55 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.88 - 2.87 (m, 4H), 2.27 (brs, 4H), 1.48 - 1.45 (m, 4H), 1.37 - 1.36 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 578.3 (M+ + 1).
실시예 370: 화합물 21924의 합성, N-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(4-나이트로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01427
4-나이트로페놀(1.000 g, 7.189 mmol), 터트-뷰틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1.736 g, 8.626 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(2.263 g, 8.626 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD, 1.698 mL, 8.626 mmol)을 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.560 g, 67.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01428
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-나이트로페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(1.560 g, 4.839 mmol)를 실온에서 에탄올(100 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(200 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.420 g, 100.4 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)아미노)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01429
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(1.420 g, 4.857 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.204 g, 5.100 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.260 g, 5.100 mmol)를 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.810 g, 81.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01430
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)아미노)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(1.810 g, 3.947 mmol), 트라이포스겐(0.586 g, 1.974 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.438 mL, 19.737 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액에 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.587 g, 4.342 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.935 g, 38.2 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01431
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(0.935 g, 1.509 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 염산(4.00 M solution, 1.132 mL, 4.526 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.662 g, 78.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 메틸 4-((N-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01432
단계 5에서 제조된 메틸 4-((1,1-다이옥시도-N-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.540 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.094 mL, 0.540 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 벤즈알데하이드(0.082 mL, 0.809 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.229 g, 1.079 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.329 g, 100.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] N-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01433
단계 6에서 제조된 메틸 4-((N-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.329 g, 0.540 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.525 mL, 10.792 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.246 g, 74.8 %, 백색 고체).
[단계 8] 화합물 21924 의 합성
Figure pat01434
단계 7에서 제조된 N-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.328 mmol)와 트라이에틸아민(0.137 mL, 0.984 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.061 mL, 0.492 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.117 g, 53.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.06 - 6.80 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 4.33 (brs, 1H), 3.73 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.61 (brs, 2H), 2.79 (t, 6H, J = 5.0 Hz), 2.40 (brs, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 670.0 (M+ + 1).
실시예 371: 화합물 21925의 합성, N-(4-(((2R,6S)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 터트-뷰틸 (2S,6R)-4-(4-(1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01435
실시예 354의 단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.303 mmol), 터트-뷰틸 (3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(1.416 g, 6.606 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.369 g, 9.909 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에터(15 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에터로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.580 g, 99.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 (3R,5S)-4-(4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01436
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (2S,6R)-4-(4-(1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.000 g, 4.161 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.183 g, 4.577 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.131 g, 4.577 mmol)를 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.980 g, 73.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01437
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (3R,5S)-4-(4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(1.980 g, 3.061 mmol)와 염산(4.00 M solution, 2.296 mL, 9.184 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(100 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.730 g, 96.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 4-((N-(4-(((2R,6S)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01438
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.514 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.090 mL, 0.514 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 벤즈알데하이드(0.078 mL, 0.772 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.218 g, 1.029 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.279 g, 85.2 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(((2R,6S)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01439
단계 4에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(((2R,6S)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.279 g, 0.438 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.426 mL, 8.763 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.249 g, 89.2 %, 백색 고체).
[단계 6] N-(4-(((2R,6S)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01440
단계 5에서 제조된 N-(4-(((2R,6S)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.314 mmol)와 트라이에틸아민(0.131 mL, 0.942 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.059 mL, 0.471 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.117 g, 52.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 21925의 합성
Figure pat01441
단계 6에서 제조된 N-(4-(((2R,6S)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.140 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.100 g, 0.420 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 150 °C에서 30 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.069 g, 70.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 51.3 Hz), 7.35 - 7.20 (m, 9H), 4.89 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.64 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 0.85 (d, 6H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 697.4 (M+ + 1).
실시예 372: 화합물 21926의 합성, N-(4-(((3S,5R)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 벤질 (3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01442
(2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진(10.000 g, 87.573 mmol)과 트라이에틸아민(18.309 mL, 131.360 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(300 mL)에 녹인 용액에 벤질 클로로포메이트(13.752 mL, 96.331 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 포타슘 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (11.000 g, 50.6 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 4-벤질 1-(터트-뷰틸) (2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진-1,4-다이카복실레이트의 합성
Figure pat01443
단계 1에서 제조된 벤질 (3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(11.000 g, 44.296 mmol), 다이-터트-뷰틸 다이카보네이트(10.634 g, 48.725 mmol) 그리고 트라이에틸아민(9.261 mL, 66.444 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(300 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(6.350 g, 41.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01444
단계 2에서 제조된 4-벤질 1-(터트-뷰틸) (2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진-1,4-다이카복실레이트(6.350 g, 18.224 mmol)를 에탄올(150 mL)에 녹이고 실온에서 교반한 후, 같은 온도에서 10%-Pd/C( 1 g)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.820 g, 97.8 %, 노란색 오일).
[단계 4] 터트-뷰틸 (2S,6R)-4-(4-(1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01445
실시예 354의 단계 1에서 제조된 N-(4-(클로로메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(1.000 g, 3.303 mmol), 단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(1.062 g, 4.954 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.369 g, 9.909 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.950 g, 99.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 (2S,6R)-4-(4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01446
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (2S,6R)-4-(4-(1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(1.450 g, 3.017 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.133 g, 3.319 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(30 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.820 g, 3.319 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.950 g, 99.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 메틸 4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01447
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (2S,6R)-4-(4-(N-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(1.950 g, 3.015 mmol)와 염산(4.00 M solution, 3.769 mL, 15.075 mmol)을 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 실온에서 17 시간 동안 교반하고 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트(20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 표제 화합물(1.650 g, 93.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 메틸 4-((N-(4-(((3S,5R)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01448
단계 6에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.514 mmol), (브로모메틸)벤젠(0.067 mL, 0.566 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.213 g, 1.543 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.120 g, 36.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] N-(4-(((3S,5R)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01449
단계 7에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(((3S,5R)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.120 g, 0.188 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.183 mL, 3.769 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.122 g, 101.7 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 9] 화합물 21926의 합성
Figure pat01450
단계 8에서 제조된 N-(4-(((3S,5R)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.110 g, 0.173 mmol)와 트라이에틸아민(0.072 mL, 0.518 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.032 mL, 0.259 mmol)을 첨가하고 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.038 g, 31.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.06 - 6.80 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 4.33 (brs, 1H), 3.73 (t, 4H, J = 4.9 Hz), 3.61 (brs, 2H), 2.79 (t, 6H, J = 5.0 Hz), 2.40 (brs, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 670.0 (M+ + 1).
실시예 373: 화합물 21929의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01451
3-클로로-4-플루오로아닐린(0.500 g, 3.435 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.934 g, 3.779 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.197 mL, 6.870 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.943 g, 88.1 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01452
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.943 g, 3.025 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.162 mL, 18.151 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.449 g, 1.513 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.275 mL, 3.177 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.802 g, 62.4 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01453
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로-4-플루오로페닐)몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.802 g, 1.887 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.917 mL, 18.869 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.687 g, 85.7 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01454
단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.321 g, 0.756 mmol)와 트라이에틸아민(0.211 mL, 1.511 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.094 mL, 0.756 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.287 g, 75.5 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21929의 합성
Figure pat01455
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.034 g, 0.068 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.024 g, 0.101 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.006 g, 18.3 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 6.4, 2.6 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.08 - 6.78 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.53 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.27 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 485.0 (M+ + 1).
실시예 374: 화합물 21930의 합성, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01456
실시예 373의 단계 3에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.321 g, 0.756 mmol)와 트라이에틸아민(0.211 mL, 1.511 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.107 mL, 0.756 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.286 g, 72.7 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21930의 합성
Figure pat01457
단계 1에서 제조된 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.321 g, 0.616 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.220 g, 0.924 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.121 g, 38.9 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (ddd, 1H, J = 8.6, 4.2, 2.1 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.53 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 3.26 (t, 4H, J = 4.7 Hz); LRMS (ES) m/z 503.1 (M+ + 1).
실시예 375: 화합물 21931의 합성, N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01458
실시예 363의 단계 3에서 제조된 N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.268 g, 0.623 mmol)와 트라이에틸아민(0.174 mL, 1.246 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.088 mL, 0.623 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.258 g, 78.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21931의 합성
Figure pat01459
단계 1에서 제조된 N-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.268 g, 0.510 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.182 g, 0.764 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.124 g, 47.9 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, 2H, J = 13.6, 8.9 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.20 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (s, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 509.4 (M+ + 1).
실시예 376: 화합물 21932의 합성, N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01460
((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메탄아민(1.500 g, 9.076 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.466 g, 9.983 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.162 mL, 18.151 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.474 g, 82.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01461
단계 1에서 제조된 메틸 4-(((((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)아미노)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.500 g, 1.509 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.577 mL, 9.052 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.224 g, 0.754 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 몰포린(0.137 mL, 1.584 mmol)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.559 g, 83.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01462
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.559 g, 1.257 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.611 mL, 12.566 mmol)를 실온에서 에탄올(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.475 g, 85.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01463
단계 3에서 제조된 N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.313 g, 0.703 mmol)와 트라이에틸아민(0.196 mL, 1.406 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.087 mL, 0.703 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.274 g, 74.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21932의 합성
Figure pat01464
단계 4에서 제조된 N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-N-(4-(2-(2,2-다이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)-2-플루오로벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.313 g, 0.598 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.214 g, 0.897 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.096 g, 31.8 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.58 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.33 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.96 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.74 (d, 3H, J = 12.5 Hz), 1.64 (d, 3H, J = 12.7 Hz), 1.53 (d, 6H, J = 2.7 Hz); LRMS (ES) m/z 505.0 (M+ + 1).
실시예 377: 화합물 21933의 합성, N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-N-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)몰포린-4-카복스아마이
[단계 1] N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01465
실시예 376의 단계 3에서 제조된 N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.313 g, 0.703 mmol)와 트라이에틸아민(0.196 mL, 1.406 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.099 mL, 0.703 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.251 g, 65.9 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21933의 합성
Figure pat01466
단계 1에서 제조된 N-(((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)메틸)-N-(2-플루오로-4-(2-(2,2,2-트라이플루오로아세틸)하이드라진-1-카보닐)벤질)몰포린-4-카복스아마이드(0.313 g, 0.578 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 0.207 g, 0.867 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.105 g, 34.7 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.72 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.33 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.97 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.74 (d, 3H, J = 12.5 Hz), 1.64 (d, 3H, J = 12.3 Hz), 1.54 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 522.5 (M+ + 1).
실시예 378: 화합물 21934의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(((2R,6S)-4-에틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-(((2R,6S)-4-에틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01467
실시예 371의 단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.514 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.090 mL, 0.514 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 아세트알데하이드(0.034 g, 0.772 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.218 g, 1.029 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.094 g, 31.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(((2R,6S)-4-에틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01468
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(((2R,6S)-4-에틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.094 g, 0.164 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.159 mL, 3.271 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.090 g, 95.7 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 21934의 합성
Figure pat01469
단계 2에서 제조된 N-(4-(((2R,6S)-4-에틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.085 g, 0.148 mmol)와 트라이에틸아민(0.062 mL, 0.444 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.028 mL, 0.222 mmol)을 첨가하고 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.047 g, 50.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07 - 6.80 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.73 - 3.72 (m, 4H), 3.12 (d, 2H, J = 11.4 Hz), 3.01 - 3.00 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 6H), 2.18 (t, 2H, J = 10.9 Hz), 1.32 - 1.26 (m, 3H), 1.03 (d, 6H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 635.3 (M+ + 1).
실시예 379: 화합물 21935의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 메틸 4-((N-(4-(((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01470
실시예 372의 단계 6에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.300 g, 0.514 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.090 mL, 0.514 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 아세트알데하이드(0.034 g, 0.772 mmol)를 가하고 같은 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.218 g, 1.029 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.159 g, 50.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01471
단계 1에서 제조된 메틸 4-((N-(4-(((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1,1-다이옥시도싸이오몰포린-4-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.159 g, 0.277 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.269 mL, 5.533 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.155 g, 97.5 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 21935의 합성
Figure pat01472
단계 2에서 제조된 N-(4-(((3S,5R)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.150 g, 0.261 mmol)와 트라이에틸아민(0.109 mL, 0.783 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.049 mL, 0.391 mmol)을 첨가하고 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.032 g, 19.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 - 7.72 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.75 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 4H), 1.67 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 0.90 (d, 6H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 635.4 (M+ + 1).
실시예 380: 화합물 21936의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01473
1-플루오로-3-아이소사이아네이토벤젠(0.453 mL, 4.000 mmol)과 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.745 g, 4.000 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.292 g, 99.9 %, 흰색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)(4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01474
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.541 g, 1.674 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.100 g, 2.510 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.422 g, 1.841 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.317 g, 40.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01475
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)(4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.317 g, 0.672 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.672 mL, 2.689 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.274 g, 99.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01476
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.274 g, 0.672 mmol), 옥세탄-3-온(0.059 mL, 1.008 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.214 g, 1.008 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.256 g, 89.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01477
단계 4에서 제조된 메틸 4-((N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.256 g, 0.599 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.582 mL, 11.977 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.115 g, 45.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21936의 합성
Figure pat01478
단계 5에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.115 g, 0.269 mmol), 트라이에틸아민(0.113 mL, 0.808 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.100 mL, 0.808 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 68.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 6.74 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.68 - 4.50 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (s, 4H), 2.24 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 488.2 (M+ + 1).
실시예 381: 화합물 21937의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(3-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01479
실시예 380의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.431 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.362 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.292 g, 44.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01480
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(3-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.292 g, 0.595 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.595 mL, 2.382 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.253 g, 99.8 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01481
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.253 g, 0.594 mmol), 옥세탄-3-온(0.052 mL, 0.891 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.189 g, 0.891 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.264 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01482
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.264 g, 0.593 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.576 mL, 11.853 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.187 g, 70.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21937의 합성
Figure pat01483
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.187 g, 0.420 mmol), 트라이에틸아민(0.176 mL, 1.259 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.157 mL, 1.259 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 18.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 10.1, 1.7 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 6.78 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.72 - 4.47 (m, 4H), 3.50 (s, 1H), 3.39 (s, 4H), 2.24 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 506.3 (M+ + 1).
실시예 382: 화합물 21938의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01484
실시예 380의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.431 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.337 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.229 g, 36.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01485
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-플루오로페닐)((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.229 g, 0.485 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.485 mL, 1.939 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.198 g, 99.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01486
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.198 g, 0.484 mmol), 옥세탄-3-온(0.043 mL, 0.726 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.154 g, 0.726 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.207 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01487
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(3-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.207 g, 0.483 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.470 mL, 9.663 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.098 g, 47.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21938의 합성
Figure pat01488
단계 4에서 제조된 N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.098 g, 0.229 mmol), 트라이에틸아민(0.096 mL, 0.686 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.085 mL, 0.686 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.033 g, 29.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (dd, 1H, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.36 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 6.74 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.76 - 4.50 (m, 4H), 3.44 (brs, 5H), 2.30 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 489.3 (M+ + 1).
실시예 383: 화합물 21939의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((4-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01489
1-플루오로-4-아이소사이아네이토벤젠(0.450 mL, 4.000 mmol)과 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.745 g, 4.000 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.292 g, 99.9 %, 흰색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 4-((4-플루오로페닐)(4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01490
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.373 g, 1.152 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.069 g, 1.728 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.290 g, 1.267 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.360 g, 66.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01491
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-플루오로페닐)(4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.360 g, 0.763 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.763 mL, 3.054 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.311 g, 99.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 메틸 4-((N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01492
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.311 g, 0.762 mmol), 옥세탄-3-온(0.067 mL, 1.144 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.242 g, 1.144 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.252 g, 77.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01493
단계 4에서 제조된 메틸 4-((N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.252 g, 0.590 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.573 mL, 11.790 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.159 g, 63.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21939의 합성
Figure pat01494
단계 5에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.159 g, 0.372 mmol), 트라이에틸아민(0.156 mL, 1.116 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.139 mL, 1.116 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.084 g, 46.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.08 - 6.78 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.22 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 488.3 (M+ + 1).
실시예 384: 화합물 21940의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(4-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01495
실시예 383의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.431 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.362 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.337 g, 51.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01496
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(4-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.337 g, 0.689 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.689 mL, 2.756 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.293 g, 99.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01497
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.293 g, 0.688 mmol), 옥세탄-3-온(0.060 mL, 1.032 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.219 g, 1.032 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.306 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01498
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.306 g, 0.687 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.668 mL, 13.738 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.292 g, 95.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21940의 합성
Figure pat01499
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.292 g, 0.655 mmol), 트라이에틸아민(0.274 mL, 1.966 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.244 mL, 1.966 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 33.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.05 - 6.66 (m, 5H), 4.84 (s, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 4H), 3.38 (s, 1H), 3.25 (s, 4H), 2.11 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 506.2 (M+ + 1).
실시예 385: 화합물 21941의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((4-플루오로페닐)((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01500
실시예 383의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-플루오로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.431 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.337 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.338 g, 53.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01501
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-플루오로페닐)((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.338 g, 0.715 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.715 mL, 2.859 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.292 g, 99.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 6-((N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01502
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-플루오로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.292 g, 0.714 mmol), 옥세탄-3-온(0.063 mL, 1.071 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.227 g, 1.071 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.305 g, 99.7 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01503
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(4-플루오로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.305 g, 0.712 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.692 mL, 14.237 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.133 g, 43.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21941의 합성
Figure pat01504
단계 4에서 제조된 N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.133 g, 0.310 mmol), 트라이에틸아민(0.130 mL, 0.931 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.116 mL, 0.931 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.057 g, 37.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 6.76 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 4H), 3.56 (s, 1H), 3.42 (s, 4H), 2.32 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 489.3 (M+ + 1).
실시예 386: 화합물 21942의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((3-클로로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01505
1-클로로-3-아이소사이아네이토벤젠(0.488 mL, 4.000 mmol)과 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.745 g, 4.000 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.358 g, 99.9 %, 흰색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 4-((3-클로로페닐)(4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01506
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-클로로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.462 g, 1.360 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.082 g, 2.040 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.343 g, 1.496 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.325 g, 49.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01507
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-클로로페닐)(4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.325 g, 0.666 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.666 mL, 2.664 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.282 g, 99.8 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01508
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.282 g, 0.665 mmol), 옥세탄-3-온(0.058 mL, 0.997 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.211 g, 0.997 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.293 g, 99.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(3-클로로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01509
단계 4에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.293 g, 0.660 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.642 mL, 13.200 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.158 g, 53.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21942의 합성
Figure pat01510
단계 5에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.158 g, 0.355 mmol), 트라이에틸아민(0.149 mL, 1.066 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.132 mL, 1.066 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.060 g, 33.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.14 - 6.74 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 4.69 - 4.55 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.37 (s, 4H), 2.23 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 504.2 (M+ + 1).
실시예 387: 화합물 21943의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((3-클로로페닐)(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01511
실시예 386의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-클로로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.453 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.362 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.391 g, 58.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조이에트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01512
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-클로로페닐)(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.391 g, 0.773 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.773 mL, 3.093 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.341 g, 99.7 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01513
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.341 g, 0.771 mmol), 옥세탄-3-온(0.068 mL, 1.156 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.245 g, 1.156 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.355 g, 99.7 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01514
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.355 g, 0.769 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.747 mL, 15.371 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.307 g, 86.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21943의 합성
Figure pat01515
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.307 g, 0.664 mmol), 트라이에틸아민(0.278 mL, 1.991 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.248 mL, 1.991 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.085 g, 24.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.68 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.59 - 4.45 (m, 4H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.12 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 522.2 (M+ + 1).
실시예 388: 화합물 21944의 합성, N-(3-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((3-클로로페닐)((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01516
실시예 386의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-클로로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.453 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.337 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.353 g, 54.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01517
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-클로로페닐)((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.353 g, 0.723 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.723 mL, 2.891 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.307 g, 99.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01518
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.307 g, 0.722 mmol), 옥세탄-3-온(0.063 mL, 1.083 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.229 g, 1.083 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.320 g, 99.6 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01519
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(3-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.320 g, 0.719 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.699 mL, 14.385 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.098 g, 30.7 %)을 오렌지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21944의 합성
Figure pat01520
단계 4에서 제조된 N-(3-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.098 g, 0.221 mmol), 트라이에틸아민(0.092 mL, 0.662 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.082 mL, 0.662 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 18.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (dd, 1H, J = 2.2, 0.8 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.11 - 6.80 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.69 - 4.56 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.38 (s, 4H), 2.25 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 505.3 (M+ + 1).
실시예 389: 화합물 21945의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((4-클로로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01521
1-클로로-4-아이소사이아네이토벤젠(0.614 g, 4.000 mmol)과 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.745 g, 4.000 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.358 g, 99.9 %, 흰색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 4-((4-클로로페닐)(4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01522
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-클로로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.356 g, 1.046 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.063 g, 1.569 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.264 g, 1.151 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.279 g, 54.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01523
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-클로로페닐)(4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.279 g, 0.572 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.572 mL, 2.287 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.242 g, 99.8 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01524
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.242 g, 0.570 mmol), 옥세탄-3-온(0.050 mL, 0.855 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.181 g, 0.855 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.207 g, 81.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-클로로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01525
단계 4에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.207 g, 0.466 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.453 mL, 9.326 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.090 g, 43.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21945의 합성
Figure pat01526
단계 5에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.090 g, 0.202 mmol), 트라이에틸아민(0.084 mL, 0.605 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.075 mL, 0.605 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.039 g, 38.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.19 (t, 2H, J = 4.3 Hz), 7.04 - 6.58 (m, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.61 - 4.53 (m, 4H), 3.44 (s, 1H), 3.31 (s, 4H), 2.18 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 504.3 (M+ + 1).
실시예 390: 화합물 21946의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((4-클로로페닐)(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01527
실시예 389의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-클로로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.453 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.362 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.347 g, 51.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01528
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-클로로페닐)(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.347 g, 0.685 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.685 mL, 2.739 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.302 g, 99.7 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure pat01529
단계 2에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트 하이드로클로라이드(0.302 g, 0.683 mmol), 옥세탄-3-온(0.060 mL, 1.024 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.217 g, 1.024 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.315 g, 99.9 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01530
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(4-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.315 g, 0.682 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.663 mL, 13.639 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.283 g, 89.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21946의 합성
Figure pat01531
단계 4에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.283 g, 0.612 mmol), 트라이에틸아민(0.256 mL, 1.835 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.228 mL, 1.835 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.099 g, 31.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.01 - 6.66 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 4H), 3.40 (s, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.13 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 522.2 (M+ + 1).
실시예 391: 화합물 21947의 합성, N-(4-클로로페닐)-N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((4-클로로페닐)((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01532
실시예 389의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-클로로페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.453 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.337 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.287 g, 44.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01533
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-클로로페닐)((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.287 g, 0.586 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.586 mL, 2.345 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.249 g, 99.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 6-((N-(4-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01534
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-클로로페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.249 g, 0.585 mmol), 옥세탄-3-온(0.051 mL, 0.878 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.186 g, 0.878 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.260 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(4-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01535
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(4-클로로페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.260 g, 0.584 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.568 mL, 11.687 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.121 g, 46.3 %)을 오렌지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21947의 합성
Figure pat01536
단계 4에서 제조된 N-(4-클로로페닐)-N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.121 g, 0.271 mmol), 트라이에틸아민(0.113 mL, 0.813 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.101 mL, 0.813 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.030 g, 21.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.27 (dd, 1H, J = 8.1, 2.3 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 4H), 3.34 (brs, 5H), 2.23 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 505.3 (M+ + 1).
실시예 392: 화합물 21948의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((3-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01537
1-아이소사이아네이토-3-메톡시벤젠(0.514 mL, 4.000 mmol)과 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.745 g, 4.000 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.340 g, 99.9 %, 흰색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)벤질)(3-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01538
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.527 g, 1.572 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.094 g, 2.358 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.396 g, 1.729 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.582 g, 76.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01539
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)벤질)(3-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.582 g, 1.204 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.204 mL, 4.814 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.505 g, 99.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 메틸 4-((N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01540
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.505 g, 1.203 mmol), 옥세탄-3-온(0.106 mL, 1.804 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.382 g, 1.804 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.443 g, 83.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01541
단계 4에서 제조된 메틸 4-((N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.443 g, 1.008 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.980 mL, 20.159 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.308 g, 69.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21948의 합성
Figure pat01542
단계 5에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.308 g, 0.700 mmol), 트라이에틸아민(0.293 mL, 2.100 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.261 mL, 2.100 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.058 g, 16.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.00 - 6.67 (m, 1H), 6.57 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 4H), 3.68 (d, 3H, J = 1.6 Hz), 3.38 (s, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.13 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 500.3 (M+ + 1).
실시예 393: 화합물 21949의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(3-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01543
실시예 392의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.447 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.362 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.397 g, 59.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01544
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(3-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.397 g, 0.792 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.792 mL, 3.169 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.346 g, 99.7 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01545
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.346 g, 0.790 mmol), 옥세탄-3-온(0.069 mL, 1.185 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.251 g, 1.185 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.361 g, 99.9 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01546
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.361 g, 0.789 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.767 mL, 15.781 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.354 g, 98.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21949의 합성
Figure pat01547
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.393 g, 0.859 mmol), 트라이에틸아민(0.359 mL, 2.576 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.320 mL, 2.576 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.106 g, 23.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 10.1 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 7.01 - 6.68 (m, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 4.58 - 4.44 (m, 4H), 3.69 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 2.26 - 1.95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 518.3 (M+ + 1).
실시예 394: 화합물 21950의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)(3-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01548
실시예 392의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((3-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.447 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.337 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.315 g, 48.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01549
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)(3-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.315 g, 0.650 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.650 mL, 2.600 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.273 g, 99.8 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 6-((N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01550
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.273 g, 0.649 mmol), 옥세탄-3-온(0.057 mL, 0.973 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.206 g, 0.973 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.285 g, 99.7 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01551
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.285 g, 0.647 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.629 mL, 12.940 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.183 g, 64.1 %)을 오렌지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21950의 합성
Figure pat01552
단계 4에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(3-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.183 g, 0.415 mmol), 트라이에틸아민(0.174 mL, 1.245 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.155 mL, 1.245 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.072 g, 34.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.70 (m, 1H), 6.69 - 6.53 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.61 - 4.52 (m, 4H), 3.70 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 3.42 (s, 1H), 3.33 (s, 4H), 2.18 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 501.2 (M+ + 1).
실시예 395: 화합물 21951의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((4-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01553
1-아이소사이아네이토-4-메톡시벤젠(0.514 mL, 4.000 mmol)과 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.745 g, 4.000 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.340 g, 99.9 %, 흰색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)벤질)(4-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01554
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.420 g, 1.253 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.075 g, 1.879 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.316 g, 1.378 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.440 g, 72.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01555
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)벤질)(4-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.440 g, 0.910 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.910 mL, 3.640 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.381 g, 99.7 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 메틸 4-((N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01556
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.381 g, 0.907 mmol), 옥세탄-3-온(0.080 mL, 1.361 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.288 g, 1.361 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.380 g, 95.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01557
단계 4에서 제조된 메틸 4-((N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.380 g, 0.865 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.840 mL, 17.292 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.147 g, 38.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21951의 합성
Figure pat01558
단계 5에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.147 g, 0.335 mmol), 트라이에틸아민(0.140 mL, 1.006 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.125 mL, 1.006 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.088 g, 52.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.00 - 6.67 (m, 5H), 4.78 (s, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 4H), 3.71 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 3.37 (s, 1H), 3.25 (s, 4H), 2.13 - 2.06 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 500.5 (M+ + 1).
실시예 396: 화합물 21952의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(4-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01559
실시예 395의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.447 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.362 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.333 g, 49.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01560
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(4-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.333 g, 0.665 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.665 mL, 2.658 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.290 g, 99.7 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01561
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.290 g, 0.662 mmol), 옥세탄-3-온(0.058 mL, 0.993 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.211 g, 0.993 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.302 g, 99.7 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01562
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.302 g, 0.660 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.642 mL, 13.202 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.109 g, 36.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21952의 합성
Figure pat01563
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.109 g, 0.239 mmol), 트라이에틸아민(0.100 mL, 0.717 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.089 mL, 0.717 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 57.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.01 - 6.66 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 4H), 3.71 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 3.38 (s, 1H), 3.25 (s, 4H), 2.10 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 518.4 (M+ + 1).
실시예 397: 화합물 21953의 합성, N-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)(4-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01564
실시예 395의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.447 g, 1.333 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.080 g, 1.999 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.337 g, 1.466 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.320 g, 49.5 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01565
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)(4-메톡시페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.320 g, 0.660 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.660 mL, 2.641 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.277 g, 99.7 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 6-((N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트의 합성
Figure pat01566
단계 2에서 제조된 메틸 6-((N-(4-메톡시페닐)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.277 g, 0.658 mmol), 옥세탄-3-온(0.058 mL, 0.987 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.209 g, 0.987 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.289 g, 99.7 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01567
단계 3에서 제조된 메틸 6-((N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아미도)메틸)니코티네이트(0.289 g, 0.656 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.638 mL, 13.121 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.174 g, 60.3 %)을 오렌지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21953의 합성
Figure pat01568
단계 4에서 제조된 N-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-N-(4-메톡시페닐)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카복스아마이드(0.174 g, 0.396 mmol), 트라이에틸아민(0.165 mL, 1.187 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.148 mL, 1.187 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.062 g, 31.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.16 - 6.73 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 4H), 3.79 (d, 3H, J = 1.7 Hz), 3.49 (s, 1H), 3.37 (s, 4H), 2.24 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 501.3 (M+ + 1).
실시예 398: 화합물 21954의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(페닐카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01569
아이소사이아네이토벤젠(0.435 mL, 4.000 mmol)과 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.745 g, 4.000 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1.220 g, 99.9 %, 흰색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01570
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(페닐카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.577 g, 1.889 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.113 g, 2.834 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.476 g, 2.078 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.671 g, 78.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01571
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-((4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.671 g, 1.479 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.479 mL, 5.918 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.576 g, 99.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 4] 메틸 4-((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01572
단계 3에서 제조된 메틸 4-((N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.576 g, 1.477 mmol), 옥세탄-3-온(0.130 mL, 2.216 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.470 g, 2.216 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.535 g, 88.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01573
단계 4에서 제조된 메틸 4-((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.535 g, 1.307 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.270 mL, 26.130 mmol)를 실온에서 에탄올(5 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.344 g, 64.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21954의 합성
Figure pat01574
단계 5에서 제조된 N-(4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드(0.344 g, 0.839 mmol), 트라이에틸아민(0.351 mL, 2.518 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.313 mL, 2.518 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 27.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.05 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.99 - 6.67 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 4H), 3.38 (s, 1H), 3.27 (s, 4H), 2.11 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 470.3 (M+ + 1).
실시예 399: 화합물 21955의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure pat01575
실시예 398의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(페닐카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.610 g, 1.998 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.120 g, 2.996 mmol)을 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.543 g, 2.197 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.699 g, 74.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat01576
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-((2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)(페닐)카바모일)피페라진-1-카복실레이트(0.699 g, 1.482 mmol)와 염화 수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 1.482 mL, 5.929 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.604 g, 99.9 %, 옅은 노란색 고체).
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat01577
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.604 g, 1.481 mmol), 옥세탄-3-온(0.130 mL, 2.221 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.471 g, 2.221 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.632 g, 99.8 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 4] N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드의 합성
Figure pat01578
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아미도)메틸)벤조에이트(0.632 g, 1.478 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.437 mL, 29.569 mmol)를 실온에서 에탄올(4 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.623 g, 98.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 21955의 합성
Figure pat01579
단계 4에서 제조된 N-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-4-(옥세탄-3-일)-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드((0.623 g, 1.457 mmol), 트라이에틸아민(0.609mL, 4.371 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.543 mL, 4.371 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 40 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산 수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2,12g카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.195 g, 27.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 6.84 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 4.90 (s, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 4H), 3.40 (s, 1H), 3.28 (s, 4H), 2.12 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 488.3 (M+ + 1).
실시예 400: 화합물 21956의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)유레아
[단계 1] 3-플루오로-4-메틸벤조하이드라자이드의 합성
Figure pat01580
메틸 3-플루오로-4-메틸벤조에이트(10.000 g, 59.464 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(28.900 mL, 594.636 mmol)를 실온에서 에탄올(150 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(9.600 g, 96.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure pat01581
단계 1에서 제조된 3-플루오로-4-메틸벤조하이드라자이드(9.600 g, 52.689 mmol), 이미다졸(10.761 g, 158.068 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(19.651 mL, 158.068 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(200 mL)에 녹인 용액을 50 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (11.900 g, 99.0 %, 흰색 고체).
[단계 3] 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure pat01582
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(11.900 g, 52.154 mmol), 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(NBS, 9.747 g, 54.762 mmol) 그리고 아조비스아이소뷰티로나이트릴(AIBN, 0.428 g, 2.608 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(200 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(11.946 g, 74.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아닐린의 합성
Figure pat01583
단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(6.000 g, 19.540 mmol), 아닐린(1.784 mL, 19.540 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(6.807 mL, 39.079 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(4.939 g, 79.2 %)을 흰색 폼 형태로 얻었다.
[단계 5] 3-(2-클로로에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아의 합성
Figure pat01584
단계 4에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아닐린(0.540 g, 1.691 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.767 mL, 10.148 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(0.251 g, 0.846 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-클로로에탄-1-아민 하이드로클로라이드(0.196 g, 1.691 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.712 g, 99.1 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 21956의 합성
Figure pat01585
단계 5에서 제조된 3-(2-클로로에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.030 g, 0.071 mmol), 피롤리딘(0.005 g, 0.074 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.020 mL, 0.141 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 55.8 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.9, 1.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.25 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.44 - 2.49 (m, 6H), 2.04 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 460.0 (M+ + 1).
실시예 401: 화합물 21957의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)유레아
Figure pat01586
실시예 400의 단계 5에서 제조된 3-(2-클로로에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.118 mmol), 피페리딘(0.013 mL, 0.129 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.033 mL, 0.235 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.031 g, 55.1 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.62 (dd, 2H, J = 8.8, 6.6 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.84 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.14 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.18 (s, 4H), 1.22 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 474.1 (M+ + 1).
실시예 402: 화합물 21958의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01587
실시예 400의 단계 5에서 제조된 3-(2-클로로에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.118 mmol), 1-메틸피페라진(0.014 mL, 0.129 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.033 mL, 0.235 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(2 mL)에 녹인 용액을 80 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.029 g, 50.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.41 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.5 Hz), 5.12 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.31 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 2.77 - 1.69 (m, 13H); LRMS (ES) m/z 489.1 (M+ + 1).
실시예 403: 화합물 21970의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-브로모페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01588
실시예 178의 단계 1에서 제조된 N-(4-브로모페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.250 g, 0.750 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.242 g, 0.788 mmol) 그리고 수소화 소듐(60.00 %, 0.032 g, 0.788 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.208 g, 49.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01589
단계 1에서 제조된 N-(4-브로모페닐)-N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.358 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.096 g, 0.429 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.349 g, 1.073 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 °C에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.159 g, 77.3 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 21970의 합성
Figure pat01590
단계 2에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.150 g, 0.261 mmol)를 메탄올(5 mL)/테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 용액에 10%-Pd/C(20 mg)를 천천히 가하고 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 40 °C에서 수소 풍선을 부착하여 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.040 g, 26.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 10.1, 1.5 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28 - 7.27 (m, 2H), 7.10 - 6.80 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 4H), 3.47 (brs, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 10H), 2.41 (brs, 2H), 1.98 (d, 2H, J = 13.4 Hz); LRMS (ES) m/z 578.1 (M+ + 1).
실시예 404: 화합물 21971의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 1-(2-브로모에톡시)-4-나이트로벤젠의 합성
Figure pat01591
4-나이트로페놀(2.000 g, 14.377 mmol), 1,2-다이브로모에테인(2.478 mL, 28.754 mmol) 그리고 탄산 포타슘(5.961 g, 43.131 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(1.130 g, 32.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-에틸-4-(2-(4-나이트로페녹시)에틸)피페라진의 합성
Figure pat01592
단계 1에서 제조된 1-(2-브로모에톡시)-4-나이트로벤젠(0.500 g, 2.032 mmol), 에틸피페라진(0.284 mL, 2.235 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.421 g, 3.048 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(20 mL)에 녹인 용액을 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.570 g, 100.4 %, 노란색 오일).
[단계 3] 4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린의 합성
Figure pat01593
단계 2에서 제조된 1-에틸-4-(2-(4-나이트로페녹시)에틸)피페라진(0.570 g, 2.041 mmol)를 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(80 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.501 g, 98.5 %, 붉은색 오일).
[단계 4] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린의 합성
Figure pat01594
단계 3에서 제조된 4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(0.250 g, 1.003 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.308 g, 1.003 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.524 mL, 3.008 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.161 g, 33.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)카바믹 클로라이드의 합성
Figure pat01595
단계 4에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)아닐린(0.160 g, 0.336 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 트라이포스겐(0.050 g, 0.168 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.176 mL, 1.009 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.180 g, 99.4 %, 노란색 고체).
[단계 6] 화합물 21971의 합성
Figure pat01596
싸이오몰포린(0.090 g, 0.669 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.027 g, 0.669 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 단계 5에서 제조된 (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)카바믹 클로라이드(0.180 g, 0.335 mmol)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.061 g, 28.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 51.3 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.87 (s, 2H), 4.04 - 4.03 (m, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.89 (s, 4H), 2.70 - 2.50 (m, 12H), 1.06 (brs, 3H), 1.06 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 637.3 (M+ + 1).
실시예 405: 화합물 21972의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 1-(3-브로모프로폭시)-4-나이트로벤젠의 합성
Figure pat01597
4-나이트로페놀(2.000 g, 14.377 mmol), 1,3-다이브로모프로페인(2.919 mL, 28.754 mmol) 그리고 탄산 포타슘(5.961 g, 43.131 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.990 g, 80.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-에틸-4-(3-(4-나이트로페녹시)프로필)피페라진의 합성
Figure pat01598
단계 1에서 제조된 1-(3-브로모프로폭시)-4-나이트로벤젠(0.500 g, 1.922 mmol), 에틸피페라진(0.269 mL, 2.115 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.399 g, 2.884 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(20 mL)에 녹인 용액을 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.562 g, 99.6 %, 노란색 오일).
[단계 3] 4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시)아닐린의 합성
Figure pat01599
단계 2에서 제조된 1-에틸-4-(3-(4-나이트로페녹시)프로필)피페라진(0.562 g, 1.916 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(80 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.537 g, 106.4 %, 붉은색 오일).
[단계 4] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시)아닐린의 합성
Figure pat01600
단계 3에서 제조된 4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시)아닐린(0.300 g, 1.139 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.385 g, 1.253 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.208 mL, 1.196 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.417 g, 74.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)카바믹 클로라이드의 합성
Figure pat01601
단계 4에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시)아닐린(0.182 g, 0.372 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹이고 0 °C에서 트라이포스겐(0.055 g, 0.186 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.194 mL, 1.115 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 10 분 동안 교반하고 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 97.5 %, 노란색 오일).
[단계 6] 화합물 21972의 합성
Figure pat01602
싸이오몰포린(0.098 g, 0.725 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.029 g, 0.725 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 단계 5에서 제조된 (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시)페닐)카바믹 클로라이드(0.200 g, 0.362 mmol)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.041 g, 17.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 51.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.86 (s, 2H), 3.95 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.55 (s, 4H), 2.90 - 2.89 (m, 4H), 2.46 - 2.28 (m, 12H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 651.4 (M+ + 1).
실시예 406: 화합물 21973의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)뷰톡시)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 1-(4-브로모뷰톡시)-4-나이트로벤젠의 합성
Figure pat01603
4-나이트로페놀(2.000 g, 14.377 mmol), 1,4-다이브로모뷰테인(6.209 g, 28.754 mmol) 그리고 탄산 포타슘(5.961 g, 43.131 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(30 mL)에 녹인 용액을 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.700 g, 68.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-에틸-4-(4-(4-나이트로페녹시)뷰틸)피페라진의 합성
Figure pat01604
단계 1에서 제조된 1-(4-브로모뷰톡시)-4-나이트로벤젠(0.500 g, 1.824 mmol), 에틸피페라진(0.255 mL, 2.006 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.378 g, 2.736 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(20 mL)에 녹인 용액을 17 시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.558 g, 99.5 %, 노란색 오일).
[단계 3] 4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)뷰톡시)아닐린의 합성
Figure pat01605
단계 2에서 제조된 1-에틸-4-(4-(4-나이트로페녹시)뷰틸)피페라진(0.558 g, 1.815 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(80 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.501 g, 99.5 %, 붉은색 오일).
[단계 4] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)뷰톡시)아닐린의 합성
Figure pat01606
단계 3에서 제조된 4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)뷰톡시)아닐린(0.250 g, 0.901 mmol), 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.277 g, 0.901 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.471 mL, 2.704 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.149 g, 32.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)뷰톡시)페닐)카바믹 클로라이드의 합성
Figure pat01607
단계 4에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)뷰톡시)아닐린(0.149 g, 0.296 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 트라이포스겐(0.004 g, 0.015 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.155 mL, 0.888 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.160 g, 95.5 %, 노란색 오일).
[단계 6] 화합물 21973의 합성
Figure pat01608
수소화 소듐(60.00 %, 0.023 g, 0.565 mmol)와 싸이오몰포린(0.076 g, 0.565 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 단계 5에서 제조된 (4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)(4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)뷰톡시)페닐)카바믹 클로라이드(0.160 g, 0.283 mmol)를 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.104 g, 55.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 51.3 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.86 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.55 (s, 4H), 2.89 (s, 4H), 2.34 - 2.29 (m, 12H), 1.70 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 665.2 (M+ + 1).
실시예 407: 화합물 21979의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민의 합성
Figure pat01609
5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민(0.200 g, 1.737 mmol), 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.533 g, 1.737 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.908 mL, 5.211 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 물(4 mL)과 다이클로로메테인(4 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인로 세척 및 건조하여 표제 화합물(0.095 g, 16.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21979의 합성
Figure pat01610
단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민(0.080 g, 0.234 mmol), 트라이포스겐(60.00 %, 0.122 g, 0.246 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.122 mL, 0.703 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 10 분 동안 교반하고 싸이오몰포린(0.035 g, 0.258 mmol)을 첨가하여 실온에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.003 g, 2.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.69 - 7.44 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.11 - 3.10 (m, 4H), 2.47 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 503.2 (M+ + 1).
실시예 408: 화합물 21980의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)몰포린-4-카복스아마이드
Figure pat01611
실시예 407의 단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민(0.030 g, 0.088 mmol), 트라이에틸아민(0.018 mL, 0.132 mmol) 그리고 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(DMAP, 0.001 g, 0.009 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 몰포린-4-카보닐 클로라이드(0.020 g, 0.132 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 42.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.42 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.52 (s, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 463.0 (M+ + 1).
실시예 409: 화합물 21981의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민의 합성
Figure pat01612
1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민(0.200 g, 1.978 mmol), 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.607 g, 1.978 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.033 mL, 5.933 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 50 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.100 g, 15.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21981의 합성
Figure pat01613
단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민(0.100 g, 0.306 mmol), 몰포린-4-카보닐 클로라이드(0.070 mL, 0.611 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.160 mL, 0.917 mmol) 그리고 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(DMAP, 0.004 g, 0.031 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 11.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.94 (t, 1H, J = 51.6 Hz), 5.58 (s, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 441.2 (M+ + 1).
실시예 410: 화합물 21982의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-몰포리노에틸)-1-페닐유레아
[단계 1] 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아의 합성
Figure pat01614
실시예 400의 단계 4에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아닐린(4.939 g, 15.469 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(16.166 mL, 92.812 mmol)을 0 °C에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액에 트라이포스겐(2.295 g, 7.734 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모에탄-1-아민 하이드로브로마이드(4.754 g, 23.203 mmol)를 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(2.764 g, 38.1 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 21982의 합성
Figure pat01615
단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 몰포린(0.010 mL, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 45.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.11 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.32 (td, 2H, J = 6.0, 4.7 Hz), 2.41 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.34 (t, 4H, J = 4.6 Hz); LRMS (ES) m/z 476.3 (M+ + 1).
실시예 411: 화합물 21983의 합성, 3-(2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01616
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(0.015 g, 0.117 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 50 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.005 g, 9.7 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.41 (dd, 2H, J = 8.2, 7.0 Hz), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.54 (t, 4H, J = 12.0 Hz), 3.26 (q, 2H, J = 5.9 Hz), 2.65 (tt, 2H, J = 6.0, 1.2 Hz); LRMS (ES) m/z 482.3 (M+ + 1).
실시예 412: 화합물 21984의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-(2-몰포리노-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01617
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-몰포리노-2-(피페라진-1-일)에탄-1-온(0.025 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 20.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.03 - 6.82 (m, 2H), 5.10 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 4H), 3.65 - 3.59(m, 4H), 3.30 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 3.11 (s, 2H), 2.65 - 2.05(m, 10H); LRMS (ES) m/z 602.0 (M+ + 1).
실시예 413: 화합물 21985의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(1,1-다이옥시도싸이오몰포리노)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01618
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.016 g, 0.117 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 16.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 4.81 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 3.33 (td, 2H, J = 6.1, 5.1 Hz), 2.93 (dd, 4H, J = 7.1, 3.6 Hz), 2.85 (dd, 4H, J = 6.5, 3.4 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 524.1 (M+ + 1).
실시예 414: 화합물 21986의 합성, 3-(2-(1,4-옥사제판-4-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01619
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1,4-옥사제페인 하이드로클로라이드(0.016 g, 0.117 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 50 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.004 g, 7.7 %)를 흰색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.17 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.47 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.29 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 2.56 (dt, 6H, J = 19.0, 6.5 Hz), 1.74 - 1.57 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 490.0 (M+ + 1).
실시예 415: 화합물 21987의 합성, (R)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐-3-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)유레아
Figure pat01620
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 (R)-2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘(0.016 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 26.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.04 - 6.82 (m, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 2H), 4.94 (dd, 1H, J = 6.6, 3.6 Hz), 3.46 (dddd, 1H, J = 13.6, 6.6, 4.9, 3.5 Hz), 3.21 (ddt, 1H, J = 14.0, 10.5, 4.0 Hz), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.93 (ddd, 1H, J = 12.2, 10.6, 4.9 Hz), 2.68 (dt, 1H, J = 12.2, 3.9 Hz), 2.31 (ddd, 1H, J = 10.5, 8.8, 5.8 Hz), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 528.1 (M+ + 1).
실시예 416: 화합물 21988의 합성, (S)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐-3-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에틸)유레아
Figure pat01621
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 (S)-2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘(0.016 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 37.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.03 - 6.82 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 2H), 4.94 (dd, 1H, J = 6.6, 3.6 Hz), 3.46 (dddd, 1H, J = 13.6, 6.5, 4.9, 3.5 Hz), 3.21 (ddt, 1H, J = 14.0, 10.5, 4.0 Hz), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.93 (ddd, 1H, J = 12.2, 10.6, 4.9 Hz), 2.68 (dt, 1H, J = 12.2, 3.9 Hz), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 528.0 (M+ + 1).
실시예 417: 화합물 21989의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01622
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 4-메틸피페리딘(0.012 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 44.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.25 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.69 (d, 1H, J = 41.4 Hz), 1.51 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 0.87 (d, 5H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 488.0 (M+ + 1).
실시예 418: 화합물 21990의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01623
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.016 g, 0.117 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 50 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.006 g, 11.5 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.8 Hz), 5.13 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 48.7 Hz), 3.30 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.41 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 1.80 - 1.53 (m, 5H); LRMS (ES) m/z 492.0 (M+ + 1).
실시예 419: 화합물 21991의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01624
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 피페리딘-4-온(0.012 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 15.4 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.10 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.36 (td, 2H, J = 6.1, 4.9 Hz), 2.66 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.23 (t, 4H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 488.3 (M+ + 1).
실시예 420: 화합물 21992의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01625
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진(0.013 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 39.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.32 (td, 2H, J = 6.1, 4.8 Hz), 2.59 (d, 4H, J = 10.2 Hz), 2.40 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 1.65 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 503.1 (M+ + 1).
실시예 421: 화합물 21993의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01626
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-메틸피페라진(0.013 mL, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 34.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (ddt, 1H, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.03 - 6.83 (m, 1H), 5.12 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.31 (td, 2H, J = 6.1, 4.8 Hz), 2.42 (t, 7H, J = 6.1 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.92 - 1.49 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 489.0 (M+ + 1).
실시예 422: 화합물 21994의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01627
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-에틸피페라진(0.013 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 35.5 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.40 (dd, 2H, J = 8.3, 7.2 Hz), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.12 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.31 (td, 2H, J = 6.1, 4.8 Hz), 2.41 (dt, 12H, J = 26.4, 5.0 Hz), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS (ES) m/z 503.0 (M+ + 1).
실시예 423: 화합물 21995의 합성, 3-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01628
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(0.015 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 27.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.03 - 6.83 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.33 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.44 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.33 (dt, 4H, J = 30.2, 5.1 Hz), 2.07 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 517.3 (M+ + 1).
실시예 424: 화합물 21996의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01629
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올(0.015 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 18.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (ddt, 1H, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.10 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.32 (td, 2H, J = 6.1, 4.8 Hz), 2.82 - 1.92 (m, 14H); LRMS (ES) m/z 519.0 (M+ + 1).
실시예 425: 화합물 21997의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01630
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-(2-메톡시에틸)피페라진(0.017 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.020 g, 35.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.31 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 2.47 (dt, 12H, J = 74.2, 5.9 Hz); LRMS (ES) m/z 533.0 (M+ + 1).
실시예 426: 화합물 21998의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01631
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 3-(피페라진-1-일)프로판-1-올(0.017 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.011 g, 19.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 5.07 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.30 (td, 2H, J = 6.1, 4.8 Hz), 2.48 (dt, 12H, J = 107.7, 5.9 Hz), 1.71 (dtd, 2H, J = 6.7, 5.4, 5.0, 3.3 Hz); LRMS (ES) m/z 533.1 (M+ + 1).
실시예 427: 화합물 21999의 합성, 3-(2-(4-아세틸-1,4-다이아제판-1-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01632
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-온(0.017 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.022 g, 38.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dt, 1H, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.04 - 6.82 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.43 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.41 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 3.33 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.32 - 3.26 (m, 3H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 5H), 2.08 - 2.04 (m, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.62 (dt, 2H, J = 12.0, 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 531.0 (M+ + 1).
실시예 428: 화합물 22000의 합성, 3-(2-(4-벤질-1,4-다이아제판-1-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01633
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-벤질-1,4-다이아제페인(0.022 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 14.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 5H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 5.21 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.28 (q, 2H, J = 5.5 Hz), 2.59 (s, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 579.0 (M+ + 1).
실시예 429: 화합물 22001의 합성, 3-(2-(4-(사이클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01634
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 사이클로프로필(피페라진-1-일)메탄온(0.018 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.024 g, 41.5 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.06 (s, 3H), 3.44 (d, 4H, J = 34.7 Hz), 3.34 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.39 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 543.3 (M+ + 1).
실시예 430: 화합물 22002의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-(3-(다이메틸아미노)프로필)피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01635
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 N,N-다이메틸-3-(피페라진-1-일)프로판-1-아민(0.020 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.005 g, 8.4 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.04 - 6.82 (m, 1H), 5.12 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 5.04 (d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.30 (td, 2H, J = 6.1, 4.7 Hz), 2.69 - 2.05 (m, 20H), 1.72 - 1.63 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 543.3 (M+ + 1).
실시예 431: 화합물 22003의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-몰포리노피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01636
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 4-(피페리딘-4-일)몰포린(0.020 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.019 g, 31.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.03 - 6.83 (m, 1H), 5.11 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 5.04 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 3.75 - 3.71 (m, 4H), 3.30 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 2.78 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 2.51 (t, 4H, J = 4.7 Hz), 2.39 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.13 (td, 1H, J = 12.2, 11.8, 6.1 Hz), 1.93 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 1.71 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 1.25 - 1.17 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 560.3 (M+ + 1).
실시예 432: 화합물 22004의 합성, 3-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01637
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 4-벤질피페리딘(0.021 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.018 g, 30.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 51.7 Hz), 5.21 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.28 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.47 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.36 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 1.86 (t, 2H, J = 11.5 Hz), 1.79 - 1.57 (m, 2H), 1.52 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 0.95 - 0.88 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 559.1 (M+ + 1).
실시예 433: 화합물 22005의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01638
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 3-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸(0.020 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.003 g, 5.1 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.7 Hz), 5.12 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.31 (td, 2H, J = 6.0, 4.7 Hz), 2.83 (tt, 1H, J = 11.3, 3.9 Hz), 2.76 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 2.43 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 564.0 (M+ + 1).
실시예 434: 화합물 22006의 합성, 3-(2-(벤질(에틸)아미노)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01639
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 N-벤질에탄아민(0.016 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.013 g, 23.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 5H), 7.02 - 6.82 (m, 3H), 5.19 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.50 (dd, 2H, J = 6.6, 5.1 Hz), 2.36 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 524.1 (M+ + 1).
실시예 435: 화합물 22007의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐-3-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)유레아
Figure pat01640
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-페닐피페라진(0.019 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 29.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 5H), 5.13 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.36 (q, 2H, J = 5.6 Hz), 2.99 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.50 (dt, 6H, J = 23.2, 5.5 Hz); LRMS (ES) m/z 551.0 (M+ + 1).
실시예 436: 화합물 22008의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐-3-(2-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)유레아
Figure pat01641
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-(피리딘-2-일)피페라진(0.019 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.015 g, 25.5 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.20 (ddd, 1H, J = 4.9, 2.0, 0.9 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.49 (ddd, 1H, J = 8.6, 7.1, 2.0 Hz), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 1H), 6.65 (ddd, 1H, J = 7.1, 4.9, 0.8 Hz), 6.62 (dt, 1H, J = 8.6, 0.9 Hz), 5.14 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.47 (td, 6H, J = 7.0, 5.8, 3.3 Hz); LRMS (ES) m/z 552.1 (M+ + 1).
실시예 437: 화합물 22009의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐-3-(2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)유레아
Figure pat01642
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-(피리딘-4-일)피페라진(0.019 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.012 g, 20.4 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.27 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 2H), 6.66 - 6.61 (m, 2H), 5.05 (d, 3H, J = 8.9 Hz), 3.36 (td, 2H, J = 6.1, 4.9 Hz), 3.15 - 3.11 (m, 4H), 2.51 - 2.46 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 552.0 (M+ + 1).
실시예 438: 화합물 22010의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01643
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-(4-플루오로페닐)피페라진(0.021 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.012 g, 19.8 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.36 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.91 (s, 4H), 2.52 (s, 4H), 2.49 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 569.3 (M+ + 1).
실시예 439: 화합물 22011의 합성, 3-(2-(4-(벤조[d]아이소옥사졸-3-일)피페라진-1-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01644
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 3-(피페라진-1-일)벤조[d]아이소옥사졸(0.024 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.021 g, 33.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (ddt, 1H, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz), 7.24 (ddd, 1H, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.93 (t, 1H, J = 51.8 Hz), 5.11 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 3H), 3.37 - 3.35 (m, 3H), 2.56 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 2.51 (t, 2H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 592.0 (M+ + 1).
실시예 440: 화합물 22012의 합성, 3-(2-(4-(3,4-다이클로로페닐)피페라진-1-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01645
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-(3,4-다이클로로페닐)피페라진(0.027 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.026 g, 39.4 %)를 흰색 폼 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.03 - 6.83 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H, J = 8.9, 2.9 Hz), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.36 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 2.95 (t, 4H, J = 5.1 Hz), 2.52 - 2.46 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 621.0 (M+ + 1).
실시예 441: 화합물 22013의 합성, 3-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01646
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-벤질피페라진(0.021 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.008 g, 13.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 5.14 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.30 (td, 2H, J = 6.1, 4.8 Hz), 2.59 - 2.01 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 561.5 (M+ + 1).
실시예 442: 화합물 22014의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-3-(2-(4-펜에틸피페라진-1-일)에틸)-1-페닐유레아
Figure pat01647
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-펜에틸피페라진(0.022 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.010 g, 16.2 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.72 (ddd, 2H, J = 10.3, 7.2, 4.4 Hz), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 5H), 7.04 - 6.80 (m, 1H), 5.14 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.32 (td, 2H, J = 6.1, 4.8 Hz), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.14 (m, 12H); LRMS (ES) m/z 579.0 (M+ + 1).
실시예 443: 화합물 22015의 합성, 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐-3-(2-(4-(2-(피리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)에틸)유레아
Figure pat01648
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-(2-(피리딘-4-일)에틸)피페라진(0.022 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.009 g, 14.6 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.50 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 5.10 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.32 (q, 2H, J = 5.9 Hz), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.62 - 2.15 (m, 12H); LRMS (ES) m/z 591.0 (M+ + 1).
실시예 444: 화합물 22016의 합성, 3-(2-(4-신남일피페라진-1-일)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01649
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 1-신남일피페라진(0.024 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.017 g, 27.0 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.02 - 6.82 (m, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 6.26 (dt, 1H, J = 15.9, 6.8 Hz), 5.13 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 5.06 (s, 2H), 3.31 (td, 2H, J = 6.1, 4.7 Hz), 3.12 (dd, 2H, J = 6.8, 1.4 Hz), 2.43 (t, 10H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 586.2 (M+ + 1).
실시예 445: 화합물 22017의 합성, 3-(2-(다이벤질아미노)에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아
Figure pat01650
실시예 410의 단계 1에서 제조된 3-(2-브로모에틸)-1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1-페닐유레아(0.050 g, 0.107 mmol)와 다이벤질아민(0.023 g, 0.117 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(1 mL)에 녹인 용액을 100 °C에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.023 g, 36.9 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 9.8, 1.7 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 7H), 7.02 - 6.84 (m, 5H), 5.10 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 3.37 (dt, 2H, J = 6.0, 4.6 Hz), 2.53 - 2.48 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 438.0 (M+ + 1).
실시예 446: 화합물 22018의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(싸이아졸-2-일)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이아졸-2-아민의 합성
Figure pat01651
실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.614 g, 2.000 mmol), 싸이아졸-2-아민(0.200 g, 2.000 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.045 mL, 6.000 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.207 g, 31.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 22018의 합성
Figure pat01652
단계 1에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)싸이아졸-2-아민(0.207 g, 0.635 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.221 mL, 1.270 mmol) 그리고 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(DMAP, 0.008 g, 0.063 mmol)을 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 몰포린-4-카보닐 클로라이드(0.145 mL, 1.270 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.140 g, 50.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H, J = 8.2, 7.2 Hz), 7.07 - 6.77 (m, 2H), 6.53 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 5.36 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 3.31 - 3.24 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 440.2 (M+ + 1).
실시예 447: 화합물 22019의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(싸이오펜-2-일)몰포린-4-카복스아마이드
[단계 1] N-(싸이오펜-2-일)몰포린-4-카복스아마이드의 합성
Figure pat01653
2-아이소사이아네이토싸이오펜(0.250 g, 2.000 mmol)과 몰포린(0.173 mL, 2.000 mmol)을 실온에서 다이에틸에터(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.420 g, 98.9 %, 옅은 갈색 고체).
[단계 2] 화합물 22019의 합성
Figure pat01654
단계 1에서 제조된 N-(싸이오펜-2-일)몰포린-4-카복스아마이드(0.100 g, 0.471 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.023 g, 0.565 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.145 g, 0.471 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.067 g, 32.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.09 - 6.77 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H, J = 3.7, 1.3 Hz), 4.97 (s, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.41 - 3.29 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 439.3 (M+ + 1).
실시예 448: 화합물 22020의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(싸이오펜-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(싸이오펜-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01655
2-아이소사이아네이토싸이오펜(0.250 g, 2.000 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.270 g, 2.000 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.520 g, 99.9 %, 옅은 갈색 고체).
[단계 2] 화합물 22020의 합성
Figure pat01656
단계 1에서 제조된 N-(싸이오펜-2-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.384 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.018 g, 0.461 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.118 g, 0.384 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.050 g, 26.5 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 5.6, 1.3 Hz), 7.08 - 6.78 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H, J = 3.7, 1.3 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 4H), 2.89 - 2.78 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 487.2 (M+ + 1).
실시예 449: 화합물 22021의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(싸이오펜-3-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] N-(싸이오펜-3-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01657
3-아이소사이아네이토싸이오펜(0.250 g, 2.000 mmol)과 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드(0.270 g, 2.000 mmol)를 실온에서 다이에틸에터(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.520 g, 99.9 %, 흰색 고체).
[단계 2] 화합물 22021의 합성
Figure pat01658
단계 1에서 제조된 N-(싸이오펜-3-일)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.100 g, 0.384 mmol)와 수소화 소듐(60.00 %, 0.018 g, 0.461 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.118 g, 0.384 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.071 g, 37.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 10.1, 1.6 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.08 - 6.78 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 2.89 - 2.83 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 487.2 (M+ + 1).
실시예 450: 화합물 22024의 합성, N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드
[단계 1] 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)벤즈알데하이드의 합성
Figure pat01659
3-아미노벤즈알데하이드(0.300 g, 2.476 mmol), 실시예 400의 단계 3에서 제조된 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.760 g, 2.476 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.294 mL, 7.429 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(7 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.280 g, 32.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-폼일페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드의 합성
Figure pat01660
단계 1에서 제조된 3-((4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)아미노)벤즈알데하이드(0.280 g, 0.806 mmol), 트라이포스겐(0.120 g, 0.403 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.421 mL, 2.419 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 0 °C에서 30 분 동안 교반하고 싸이오몰포린(0.131 g, 0.967 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 3 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.298 g, 72.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 22024의 합성
Figure pat01661
단계 2에서 제조된 N-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-N-(3-폼일페닐)싸이오몰포린-4-카복스아마이드 1,1-다이옥사이드(0.150 g, 0.295 mmol)와 에틸 피페라진(0.051 g, 0.443 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.125 g, 0.590 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 표제 화합물(0.110 g, 61.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 51.3 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.33 - 2.19 (m, 10H), 1.08 (brs, 3H); LRMS (ES) m/z 607.4 (M+ + 1).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
<실험예 1>　HDAC 효소 활성 억제 검색 ( in vitro )
HDAC1 및 HDAC6 효소 활성 억제실험을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 HDAC6 에 대한 선택성을 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
HDAC 효소 활성은 Enzo Life Science 사의 HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511, 516)를 이용하여 측정하였다. HDAC1 효소 활성 시험을 위해 인간 재조합 HDAC1(BML-SE456)을 효소원으로 사용하였으며 Fluor de Lys ⓡ-"SIRT1 (BNL-KI177)을 기질로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 5 배로 희석한 화합물을 분주한 후 각 웰당 0.3 μg의 효소와 10 μM 기질을 넣어 30 ℃에서 60 분간 반응 시킨 후 Fluor de Lys ⓡ Developer II (BML-KI176)를 넣어 30 분 동안 반응시켜 종료한 후 multi-plate reader(Flexstation 3, Molecular Device)를 이용하여 형광값(Ex 360, Em 460)을 측정하였다. HDAC6 효소는 Calbiochem 사의 인간 재조합 HDAC6(382180)를 사용하여 HDAC1 효소활성 시험법과 동일한 프로토콜로 실험하였다. 최종 결과값은 GraphPad Prism 4.0 프로그램을 이용하여 각각의 IC50 값을 계산하였다.
[표 2] HDAC 효소 활성억제 검색결과
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Figure pat01670
Figure pat01671
상기 [표 2] 에 기술한 바와 같이, HDAC1 과 HDAC6 에 대한 활성억제 시험 결과에서 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염들은 최대 2651 배의 우수한 선택적 HDAC6 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.
< 실험예 2>　 HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석 ( in vitro )
HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물이 HDAC6 활성을 선택적으로 억제하여 HDAC6의 주요 기질인 Tubulin의 아세틸화를 증가시킴으로써 신경세포 축삭 내에서 Amyloid-beta 처리에 의해 감소되어 있는 미토콘드리아의 이동 속도에 대해 개선효과를 나타내는지 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
수정 17~18일 째 (E17-18)의 Sprague-Dawley (SD) 랫트 태아로부터 해마 신경세포를 세포외기질이 코팅된 이미징용 배양용기에 7일간 배양하고 Amyloid-beta 단백절편을 1μM의 농도로 처리하였다. 24시간 후, 기내배양 8일째에 화합물을 처리하고 3시간 후 MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, USA)를 최종 5분간 처리하여 미토콘드리아를 염색하였다. 염색된 신경세포 미토콘드리아의 축삭 이동은 공초점 현미경 (Leica SP8; Leica microsystems, UK)을 이용, 1초 간격으로 1분간 이미지를 촬영하여 IMARIS 분석 프로그램 (BITPLANE, Zurich, Switzerland)으로 각 미토콘드리아의 초당 이동속도를 측정하였다.
그 결과 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염들이 미토콘드리아 축삭이동 속도에 개선효능을 나타냄을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat01672

    상기 화학식 I에서,
    L1, L2 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
    R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
    R2 는 -NRARB, -ORC,
    Figure pat01673
    또는
    Figure pat01674
    이고
    {여기서,
    Figure pat01675
    또는
    Figure pat01676
    의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -NRDRE, -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -CN, -아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-아릴 또는 -(C1-C4알킬)-헤테로아릴로 치환될 수 있음 [이때, -아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-아릴 또는 -(C1-C4알킬)-헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음]};
    R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-O(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6사이클로헤테로알킬), -아릴, -헤테로아릴, -아다만틸,
    Figure pat01677
    또는
    Figure pat01678
    이고
    {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
    -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCF3, -O-아릴, -NRDRE, -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -C(=O)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4알킬), 아릴, 헤테로아릴,
    Figure pat01679
    ,
    Figure pat01680
    또는
    Figure pat01681
    로 치환될 수 있고 [이때,
    Figure pat01682
    의 하나 이상의 H 는 -X, -(C1-C4알킬), -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음],
    -(C3-C7사이클로알킬), -(C2-C6사이클로헤테로알킬), 아다만틸,
    Figure pat01683
    또는
    Figure pat01684
    의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
    Y1, Y2 및 Y4 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이고;
    Y3 는 -CH- 또는 -N- 이고;
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 3개 이상의 N 일 수 없고, RZ 는 -H, -X 또는 -O(C1-C4알킬) 임};
    Z5 및 Z6 는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고;
    Z7 및 Z8 은 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N- 이고;
    Z9 은 -NRG- 또는 -S- 이고;
    RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-NRDRE, -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는
    Figure pat01685
    이고
    {여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH 또는 -(C1-C4알킬)-NRDRE의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
    -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -(C3-C7시클로알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H 또는 -CN로 치환될 수 있고,
    Figure pat01686
    의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H, -CN, -(C2-C6헤테로시클로알킬), -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음};
    RC 는 -(C1-C4알킬), -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -헤테로아릴 또는 -(C1-C4알킬)-헤테로아릴이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고, -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -헤테로아릴 또는 -(C1-C4알킬)-헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
    RD 및 RE 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -아릴 또는 -(C1-C4알킬)-아릴이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고, -아릴 또는 -(C1-C4알킬)-아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
    RF 는 -H, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬)이고
    {여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRDRE 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
    -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
    RG 는 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
    Q 는 -O- 또는 아무 것도 아니고(null);
    Figure pat01687
    는 단일결합 또는 이중결합이고 {단,
    Figure pat01688
    가 이중결합인 경우, Y1 은 =CH- 임};
    a 내지 e 는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없고, c 및 d 가 함께 0 이 될 수 없음};
    X 는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
    L1, L2 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0-C2알킬)- 이고;
    R1 은 -CX2H 또는 -CX3 이고;
    R2 는 -NRARB, -ORC,
    Figure pat01689
    또는
    Figure pat01690
    이고
    {여기서,
    Figure pat01691
    또는
    Figure pat01692
    의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -NRDRE, -(C1-C4알킬), -아릴로 치환될 수 있음 [이때, -아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음]};
    R3 는 -H, -(C1-C4알킬), -(C3-C7사이클로알킬), -아릴, -헤테로아릴, -아다만틸,
    Figure pat01693
    또는
    Figure pat01694
    이고
    {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고,
    -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -O(C1-C4알킬), -OCF3, -O-아릴, -(C1-C4알킬), -CF3, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -헤테로아릴,
    Figure pat01695
    ,
    Figure pat01696
    또는
    Figure pat01697
    로 치환될 수 있고 [이때,
    Figure pat01698
    의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음],
    -(C3-C7사이클로알킬), -아다만틸,
    Figure pat01699
    또는
    Figure pat01700
    의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
    Y1, Y2 및 Y4 는 각각 독립적으로 -CH2-, -NRF-, -O-, -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이고;
    Y3 는 -CH- 또는 -N- 이고;
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 3개 이상의 N 일 수 없고, RZ 는 -H, -X 또는 -O(C1-C4알킬) 임};
    Z5 및 Z6 는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고;
    Z7 및 Z8 은 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N- 이고;
    Z9 은 -NRG- 또는 -S- 이고;
    RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -H, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-NRDRE, -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C3-C7시클로알킬) 또는
    Figure pat01701
    이고
    {여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH 또는 -(C1-C4알킬)-NRDRE 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
    -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴 또는 -(C3-C7시클로알킬)의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -O(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬), -CF3, -CF2H 또는 -CN로 치환될 수 있고,
    Figure pat01702
    의 하나 이상의 H 는 -X, -(C1-C4알킬), -CF3, -(C2-C6헤테로시클로알킬), -(C1-C4알킬)-아릴 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있음};
    RC 는 -(C1-C4알킬) 또는 -아릴이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고, -아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
    RD 및 RE 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-아릴이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있고, -(C1-C4알킬)-아릴의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
    RF 는 -H, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRDRE, -S(=O)2-(C1-C4알킬), -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬)이고
    {여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-O-(C1-C4알킬), -C(=O)-(C1-C4알킬), -C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-C(=O)-0(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-NRDRE 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
    -아릴, -(C1-C4알킬)-아릴, -(C2-C4알케닐)-아릴, -헤테로아릴, -(C1-C4알킬)-헤테로아릴, -C(=O)-(C3-C7시클로알킬), -(C2-C6헤테로시클로알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-C(=O)-(C2-C6헤테로시클로알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
    RG 는 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
    Q 는 -O- 또는 아무 것도 아니고(null);
    Figure pat01703
    는 단일결합 또는 이중결합이고 {단,
    Figure pat01704
    가 이중결합인 경우, Y1 은 -CH- 임};
    a 내지 e 는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수이고 {단, a 및 b 가 함께 0 이 될 수 없고, c 및 d 가 함께 0 이 될 수 없음};
    X 는 F, Cl, Br 또는 I 인;
    화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
    L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고;
    L2 는 -(C1알킬)- 이고;
    R1 은 -CF2H 또는 -CF3 이고;
    R2 는 -NRARB,
    Figure pat01705
    또는
    Figure pat01706
    이고
    {여기서,
    Figure pat01707
    또는
    Figure pat01708
    의 하나 이상의 H 는 -X, -NRDRE 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
    R3 는 -아릴, -헤테로아릴,
    Figure pat01709
    또는
    Figure pat01710
    이고
    {여기서, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -O(C1-C4알킬), -OCF3, -(C1-C4알킬), -헤테로아릴 또는
    Figure pat01711
    로 치환될 수 있고 [이때,
    Figure pat01712
    의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -(C1-C4알킬) 로 치환될 수 있음],
    Figure pat01713
    또는
    Figure pat01714
    의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
    Y1 은 -CH2-, -NRF-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고;
    Y2 는 -NRF- 또는 -O- 이고;
    Y3 는 -N- 이고;
    Y4 는 -NRF-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고;
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 2개 이상의 N 일 수 없고, RZ 는 -H 또는 -X 임};
    Z5 및 Z6 는 각각 독립적으로 -CH2- 또는 -O- 이고;
    Z7 및 Z8 은 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N- 이고;
    Z9 은 -NRG- 이고;
    RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -(C1-C4알킬)-NRDRE 또는
    Figure pat01715
    이고
    {여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH 또는 -(C1-C4알킬)-NRDRE 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
    Figure pat01716
    의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
    RD 및 RE 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬)이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있음};
    RF 는 -H, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)이고
    {여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
    -(C2-C6헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
    RG 는 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
    Q 는 -O- 또는 아무 것도 아니고(null);
    Figure pat01717
    는 단일결합이고;
    a 내지 d 는 각각 독립적으로 1 또는 2 의 정수이고;
    e 는 0, 1, 2, 3 또는 4 의 정수이고;
    X 는 F, Cl 또는 Br 인;
    화학식 I 로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은,
    L1 또는 L3 는 각각 독립적으로 -(C0알킬)- 이고;
    L2 는 -(C1알킬)- 이고;
    R1 은 -CF2H 이고;
    R2 는 -NRARB,
    Figure pat01718
    또는
    Figure pat01719
    이고
    {여기서,
    Figure pat01720
    또는
    Figure pat01721
    의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -NRDRE 로 치환될 수 있음};
    R3 는 -아릴, -헤테로아릴 또는
    Figure pat01722
    이고
    {여기서, -아릴 또는 -헤테로아릴의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -(C1-C4알킬) 또는 -헤테로아릴로 치환될 수 있고,
    Figure pat01723
    의 하나 이상의 H 는 각각 독립적으로 -X, -OH 또는 -(C1-C4알킬)로 치환될 수 있음};
    Y1 은 -CH2-, -NRF-, -O- 또는 -S(=O)2- 이고;
    Y2 는 -NRF- 또는 -O- 이고;
    Z1 내지 Z4 는 각각 독립적으로 N 또는 CRZ 이고 {여기서, Z1 내지 Z4는 동시에 2개 이상의 N 일 수 없고, RZ 는 -H 또는 -X 임};
    Z7 및 Z8 은 각각 독립적으로 =CH- 또는 =N- 이고;
    Z9 은 -NRG- 이고;
    RA 및 RB 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-OH 이고
    {여기서, -(C1-C4알킬) 또는 -(C1-C4알킬)-OH 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있음};
    RD 및 RE 는 각각 독립적으로 -(C1-C4알킬)이고 {여기서, -(C1-C4알킬)의 하나 이상의 H 는 -X 또는 -OH 로 치환될 수 있음};
    RF 는 -H, -(C1-C6알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬), -S(=O)2-(C1-C4알킬) 또는 -(C2-C6헤테로시클로알킬)이고
    {여기서, -(C1-C4알킬), -(C1-C4알킬)-OH, -C(=O)-(C1-C4알킬) 또는 -S(=O)2-(C1-C4알킬) 의 하나 이상의 H 는 -X 로 치환될 수 있고,
    -(C2-C6헤테로시클로알킬)의 하나 이상의 H 는 -X, -OH, -CF3 또는 -CF2H 로 치환될 수 있음};
    RG 는 -H 또는 -(C1-C4알킬)이고;
    Figure pat01724
    는 단일결합이고;
    a 내지 d 는 각각 독립적으로 1 또는 2 의 정수이고;
    X 는 F, Cl 또는 Br 인;
    화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [표 1]
    Figure pat01725

    Figure pat01726

    Figure pat01727

    Figure pat01728

    Figure pat01729

    Figure pat01730

    Figure pat01731

    Figure pat01732

    Figure pat01733

    Figure pat01734

    Figure pat01735

    Figure pat01736

    Figure pat01737

    Figure pat01738

    Figure pat01739

    Figure pat01740

    Figure pat01741

    Figure pat01742

    Figure pat01743

    Figure pat01744

    Figure pat01745

    Figure pat01746

    Figure pat01747

    Figure pat01748

    Figure pat01749

    Figure pat01750

    Figure pat01751

    Figure pat01752

    Figure pat01753
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat01754

    Figure pat01755

    Figure pat01756

    Figure pat01757

    Figure pat01758

    Figure pat01759

    Figure pat01760

    Figure pat01761
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat01762

    Figure pat01763

    Figure pat01764

    Figure pat01765
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환은 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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