TWI694075B - 作為組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１,３,４-㗁二唑衍生物及含彼之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其用於製備治療藥物之用途；含有其之醫藥組合物；使用該組合物治療疾病之方法；及用於製備該等新穎化合物之方法。根據本發明之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽具有組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制活性且有效用於預防或治療HDAC6介導之疾病，包括感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼睛及附件之疾病；心血管疾病；呼吸道疾病；消化道疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-二唑衍生物及含彼之醫藥組合物
本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0004-236
二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其用於製備治療藥物之用途；使用其治療疾病之方法；包含其之醫藥組合物；及其製備方法。
轉譯後修飾，諸如乙醯化，為細胞中核心生物過程的極為重要之調控模塊且受多種酶緊密地調控。組蛋白為染色質之主要蛋白質組分且纏繞在DNA股周圍起作用。此外，組蛋白乙醯化與去乙醯化之平衡在調控基因表現方面具有至關重要之作用。
組蛋白去乙醯酶(HDAC)為自染色質之組蛋白上之離胺酸殘基移除乙醯基的酶，且已知與基因沉默相關，且誘導細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫調控、細胞死亡等(Hassig等人，Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。另外，據報導，HDAC之酶功能的抑制藉由降低癌細胞存活相關因子之活性以及活化癌細胞凋亡相關因子，在活體內誘導癌細胞之凋亡(Warrell等人，J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
在人類中，已經鑑別出18種HDAC且基於其與酵母HDAC之同源性細分成四類。其中，11種HDAC使用鋅作為輔因子且可分成三組：第I類(HDAC1、2、3及8)、第II類(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、第IV類(HDAC 11)。另外，第III類之7種HDAC(SIRT 1-7)需要NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人，Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。
多種HDAC抑制劑正處於臨床前或臨床開發中，但迄今為止，僅非選擇性HDAC抑制劑已經鑑別為抗癌劑，且僅伏立諾他(vorinostat；SAHA)及羅米地辛(romidepsin；FK228)經批准用於治療皮膚T細胞淋巴瘤。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下引起副作用，諸如疲勞及噁心(Piekarz等人，Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。據報導，此類副作用係由於抑制第I類HDAC引起。歸因於此類副作用，非選擇性HDAC抑制劑在除抗癌藥物外之藥物開發中的應用受到限制(Witt等人，Cancer Letters,2009,277,8-21)。
同時，據報導，選擇性抑制第II類HDAC將不顯示在抑制第I類HDAC時所顯示的毒性。另外，當開發選擇性HDAC抑制劑時，可解決由非選擇性HDAC抑制引起之副作用，諸如毒性。因此，可能開發選擇性HDAC抑制劑作為治療劑以有效治療各種疾病(Matthias等人，Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。
已知作為第IIb類HDAC之成員的HDAC6主要存在於細胞質中且涉及包括微管蛋白在內之多種非組蛋白受質(HSP90、皮層蛋白等)的去乙醯化(Yao等人，Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，且C末端鋅指結構域可結合至泛素化蛋白。已知HDAC6具有多種非組蛋白之蛋白質作為受質，且因此在包括癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病及神經退化病症在內之各種疾病中起重要作用(Santo等人，Blood 2012 119：2579-258；Vishwakarma等人， International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人，J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
各種HDAC抑制劑之常見結構特徵為由封端基團、連接基團及鋅結合基團(ZBG)組成之結構，如以下伏立諾他結構中所示。許多研究人員藉由在結構上改變封端基團及連接基團來對酶抑制活性及選擇性進行研究。在此等基團中，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性中起到較為重要的作用(Wiest等人，J.Org.Chem.2013 78：5051-5065；Methot等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
Figure 105124829-A0305-02-0006-2106
鋅結合基團一般為氧肟酸或苯甲醯胺衍生物。在本文中，氧肟酸衍生物展現出強效HDAC抑制作用，但存在低生物利用率及嚴重脫靶活性之問題。此外，苯甲醯胺衍生物之問題在於，其可在活體內產生有毒代謝物，因為其含有苯胺(Woster等人，Med.Chem.Commun.2015，在線出版)。
因此，需要開發用於治療諸如癌症、發炎疾病、自體免疫疾病、神經疾病及神經退化病症之疾病的選擇性HDAC 6抑制劑，其具有生物利用率改善之鋅結合基團且同時不引起副作用，不同於引起副作用之非選擇性抑制劑。
本發明之一目的為提供具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0006-237
二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的係提供醫藥組合物，其含有具有選擇性 HDAC6抑制活性之1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0007-238
二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又另一目的係提供用於製備該等新穎化合物之方法。
本發明之又另一目的係提供用於預防或治療HDAC6活性相關疾病之醫藥組合物，該等疾病包括感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為病症；神經疾病；眼睛及附件之疾病；心血管疾病；呼吸道疾病；消化道疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常，該等醫藥組合物含有以上化合物。
本發明之又另一目的係提供該等化合物之用途，其係用於製備針對HDAC6活性相關疾病之治療藥物。
本發明之又一目的係提供用於治療HDAC6活性相關疾病之方法，其包含投與治療有效量的含有該等化合物之醫藥組合物。
本發明人發現具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0007-239
二唑衍生物，且發現此等化合物可以用於抑制或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病，藉此完成本發明。
1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0007-240
二唑衍生物
為了達成上述目的，本發明提供由以下式I表示之1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0007-241
二唑衍生物、其立體異構體、或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 105124829-A0305-02-0007-2107
其中L1、L2或L3各自獨立地為-(C0-C2烷基)-；R1為-CX2H或-CX3； R2為-NRARB、-ORC、
Figure 105124829-A0305-02-0008-2108
或
Figure 105124829-A0305-02-0008-2109
， 其中
Figure 105124829-A0305-02-0008-2110
或
Figure 105124829-A0305-02-0008-2111
中之至少一個H可經 -X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基取代，其中該-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-芳 基、-雜芳基、-金剛烷基、
Figure 105124829-A0305-02-0008-2112
或
Figure 105124829-A0305-02-0008-2113
， 其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-NRDRE、-S(=O)2- (C1-C4烷基)、-芳基、-雜芳基、
Figure 105124829-A0305-02-0008-2114
、
Figure 105124829-A0305-02-0008-2115
或
Figure 105124829-A0305-02-0008-2116
取代，其中
Figure 105124829-A0305-02-0008-2117
中之至少一個H可經- X、-(C1-C4烷基)、-CF3或-CF2H取代，且 該-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-金剛烷基、
Figure 105124829-A0305-02-0009-2118
或
Figure 105124829-A0305-02-0009-2119
中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代； Y1、Y2及Y4各自獨立地為-CH2-、-NRF-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-；Y3為-CH2-或-N-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少三者不可同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-或-S-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)- 雜芳基、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或
Figure 105124829-A0305-02-0009-2120
， 其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-(C3-C7環烷基)或-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且
Figure 105124829-A0305-02-0009-2121
中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4)烷 基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-(C2-C6雜環烷基)、-芳基、- (C1-C4烷基)-芳基或-雜芳基取代；RC為-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RD及RE各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基),其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)； Q為-O-或不存在，
Figure 105124829-A0305-02-0011-2122
為單鍵或雙鍵，其限制條件為
Figure 105124829-A0305-02-0011-2123
為雙鍵，Y1為=CH-；a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
根據本發明之較佳實施例，L1、L2或L3各自獨立地為-(C0-C2烷基)-；R1為-CX2H或-CX3； R2為-NRARB、-ORC、
Figure 105124829-A0305-02-0011-2124
或
Figure 105124829-A0305-02-0011-2125
， 其中
Figure 105124829-A0305-02-0011-2126
或
Figure 105124829-A0305-02-0011-2127
中之至少一個H可經 -X、-OH、-NRDRE、-(C1-C4烷基)或-芳基取代，其中該-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-芳基、-雜芳基、-金剛 烷基、
Figure 105124829-A0305-02-0011-2128
或
Figure 105124829-A0305-02-0011-2129
， 其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、 -雜芳基、
Figure 105124829-A0305-02-0011-2130
、
Figure 105124829-A0305-02-0011-2131
或
Figure 105124829-A0305-02-0011-2132
取代，其中
Figure 105124829-A0305-02-0012-2133
中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代，且 該-(C3-C7環烷基)、-金剛烷基、
Figure 105124829-A0305-02-0012-2134
或
Figure 105124829-A0305-02-0012-2135
中之至 少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1、Y2及Y4各自獨立地為-CH2-、-NRF-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-；Y3為-CH2-或-N-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少三者不可同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-或-S-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C3-C7環烷基)或
Figure 105124829-A0305-02-0012-2137
 其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C3-C7環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且
Figure 105124829-A0305-02-0012-2136
中之至少一個H可經-X、-(C1-C4烷基)、-CF3、 -(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基或-雜芳基取代；RC為-(C1-C4烷基)或-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-(C1-C4烷基)-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基),其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或不存在，
Figure 105124829-A0305-02-0013-242
為單鍵或雙鍵，其限制條件為
Figure 105124829-A0305-02-0013-243
為雙鍵，Y1為=CH-；a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0；且 X為F、Cl、Br或I。
根據本發明之更佳實施例，L1或L3各自獨立地為-(C0烷基)-；L2為-(C1烷基)-；R1為-CF2H或-CF3； R2為-NRARB、
Figure 105124829-A0305-02-0014-2138
或
Figure 105124829-A0305-02-0014-2139
， 其中
Figure 105124829-A0305-02-0014-2140
或
Figure 105124829-A0305-02-0014-2141
中之至少一個H可經 -X、-NRDRE或-(C1-C4烷基)取代； R3為-芳基、-雜芳基、
Figure 105124829-A0305-02-0014-2142
或
Figure 105124829-A0305-02-0014-2143
， OCF3、-(C1-C4烷基)、-雜芳基或
Figure 105124829-A0305-02-0014-2144
取代，其中 其中該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-O(C1-C4烷基)、-
Figure 105124829-A0305-02-0014-2145
中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代，且 該
Figure 105124829-A0305-02-0014-2146
或
Figure 105124829-A0305-02-0014-2147
中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1- C4烷基)取代；Y1為-CH2-、-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-NRF-或-O-；Y3為-N-； Y4為-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩者不可同時為N，且RZ為-H或-X；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-；RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷 基)-NRDRE或
Figure 105124829-A0305-02-0015-2148
， 其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，且
Figure 105124829-A0305-02-0015-2149
中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代； RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或不存在，
Figure 105124829-A0305-02-0015-244
為單鍵； a至d各自獨立地為1或2之整數；e為0、1、2、3或4之整數；且X為F、Cl或Br。
根據本發明之尤其較佳實施例，L1或L3各自獨立地為-(C0烷基)-；L2為-(C1烷基)-；R1為-CF2H； R2為-NRARB、
Figure 105124829-A0305-02-0016-2150
或
Figure 105124829-A0305-02-0016-2151
， 其中
Figure 105124829-A0305-02-0016-2152
或
Figure 105124829-A0305-02-0016-2153
中之至少一個H可經 -X或-NRDRE取代； R3為-芳基、-雜芳基或
Figure 105124829-A0305-02-0016-2154
， 其中該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-(C1-C4烷基)或-雜芳基取代，且 該
Figure 105124829-A0305-02-0016-2155
中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代； Y1為-CH2-、-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-NRF-或-O-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩者不可同時為N，且RZ為-H或-X；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-； RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，其中該-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH中之至少一個H可經-X取代；RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；
Figure 105124829-A0305-02-0017-2156
為單鍵；a至d各自獨立地為1或2之整數；且X為F、Cl或Br。
下表1中展示由式I表示之特定化合物：
Figure 105124829-A0305-02-0017-2157
Figure 105124829-A0305-02-0018-2158
Figure 105124829-A0305-02-0019-2159
Figure 105124829-A0305-02-0020-2160
Figure 105124829-A0305-02-0021-2161
Figure 105124829-A0305-02-0022-2162
Figure 105124829-A0305-02-0023-2163
Figure 105124829-A0305-02-0024-2164
Figure 105124829-A0305-02-0025-2165
Figure 105124829-A0305-02-0026-2166
Figure 105124829-A0305-02-0027-2167
Figure 105124829-A0305-02-0028-2168
Figure 105124829-A0305-02-0029-2169
Figure 105124829-A0305-02-0030-2170
Figure 105124829-A0305-02-0031-2171
Figure 105124829-A0305-02-0032-2172
Figure 105124829-A0305-02-0033-2173
Figure 105124829-A0305-02-0034-2174
Figure 105124829-A0305-02-0035-2175
Figure 105124829-A0305-02-0036-2176
Figure 105124829-A0305-02-0037-2177
Figure 105124829-A0305-02-0038-2178
Figure 105124829-A0305-02-0039-2179
Figure 105124829-A0305-02-0040-2180
Figure 105124829-A0305-02-0041-2181
Figure 105124829-A0305-02-0042-2182
Figure 105124829-A0305-02-0043-2183
Figure 105124829-A0305-02-0044-2184
Figure 105124829-A0305-02-0045-2185
Figure 105124829-A0305-02-0046-2186
Figure 105124829-A0305-02-0047-2187
Figure 105124829-A0305-02-0048-2188
Figure 105124829-A0305-02-0049-2189
Figure 105124829-A0305-02-0050-2190
Figure 105124829-A0305-02-0051-2191
Figure 105124829-A0305-02-0052-2192
Figure 105124829-A0305-02-0053-2193
較佳地，由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下化合物組成之群：21325、21337、21360、21370、21373、21378、21383、21386、21423、21432、21448、21455、21465、21467、21469、21470、21471、21472、21473、21478、21480、21482、21484、21490、21492、21495、21496、21497、21498、21499、21500、21501、21514、21516、21518、21522、21527、21529、21531、21532、21535、21536、21540、21544、21546、21565、21566、21578、21583、21584、21585、21586、21587、21591、21593、21597、21598、21599、21600、21602、21619、21620、21622、21623、21624、21625、21626、21629、21630、21632、21643、21646、21652、21653、21654、21655、21656、21657、21665、21667、21679、20707、21709、21710、21724、21735、21736、21759、21760、21806、21807、21808、21810、21824、21829、21830、21831、21839、21841、21843、21845、21847、21851、21855、21858、21877、21878、21879、21881、21882、21883、21884、21885、21886、21887、 21888、21894、21905、21943、21944、21985及21986。更佳地，由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下化合物組成之群：21337、21370、21373、21378、21423、21465、21484、21496、21498、21499、21500、21501、21518、21522、21527、21531、21536、21540、21546、21565、21566、21583、21584、21585、21586、21587、21591、21593、21599、21600、21602、21619、21620、21624、21625、21626、21629、21630、21643、21654、21655、21665、21709、21710、21724、21735、21759、21808、21810、21841、21843、21851、21879、21885及21888。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂常用於醫藥領域中之任何鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)與無機離子形成之鹽，無機離子諸如鈣、鉀、鈉或鎂離子；與無機酸形成之鹽，無機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸或硫酸；與有機酸形成之鹽，有機酸諸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丁二酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸或類似酸；與磺酸形成之鹽，磺酸諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸；與胺基酸形成之鹽，胺基酸諸如甘胺酸、精胺酸或離胺酸；及與胺形成之鹽，胺諸如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶。
在本發明中，較佳鹽包括與鹽酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸、溴酸、順丁烯二酸、酒石酸或類似酸形成之鹽，且此等化合物之較佳實例包括如本文所揭示之化合物21378。
由式I表示之化合物可含有一或多個不對稱碳原子，且因此可以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及 個別非對映異構體形式存在。式I化合物可藉由此項技術中已知之方法，例如管柱層析法或HPLC分離成此類異構體。或者，可使用光學純起始物質及/或具有已知組態之試劑，藉由立體特異性合成來合成式I化合物之立體異構體。
用於製備1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0055-245
二唑衍生物之方法
本發明提供用於製備由式I呈現之1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0055-246
二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
用於製備由式I呈現之1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0055-247
二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的較佳方法如以下反應流程1至19中所示，且亦包括熟習此項技術者顯而易見的修改。
Figure 105124829-A0305-02-0055-2194
以上反應流程1展示用於製備具有脲結構之化合物的方法。如其中所示，使式4-1-1化合物與胺化合物發生取代反應，或使式4-1-2化合物與胺化合物發生還原胺化反應，藉此製備式4-1-3化合物。使式4-1-3化合物與醯基氯化物或胺化合物反應，得到具有脲結構之式4-1-8化合物。或者，式4-1-8化合物藉由以下方式製備：使式4-1-3化合物與氯甲酸對硝基苯酯反應，得到式4-1-4化合物，隨後與胺化合物反應。或者，具有脲結構之式4-1-8化合物亦藉由以下方式製備：使式4-1-5或式4-1-6之化合物與胺化合物反應，得到式4-1-7化合物，隨後與式4-1-1化合物發生取代反應。式4-1-8化合物之酯部分經肼取代，且接著與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，藉此製備式4-1-11化合物。同時，使不具有
Figure 105124829-A0305-02-0056-248
二唑環之式4-1-10化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑(Burgess reagent))反應，藉此製備式4-1-11化合物。
根據以上反應流程1製備之化合物為化合物21249、21285、21318、21319、21325、21327、21329、21333、21336、21337、21340、21341、21342、21343、21344、21345、21346、21347、21348、21349、21350、21351、21352、21353、21354、21355、21357、21358、21359、21360、21361、21368、21369、21370、21371、21372、21373、21374、21375、21376、21377、21378、21379、21380、21381、21382、21383、21389、21390、21391、21392、21393、21394、21395、21397、21398、21399、21400、21401、21402、21403、21405、21406、21407、21408、21409、21410、21411、21412、21413、21414、21415、21416、21422、21423、21424、21425、21426、21427、21428、21429、21433、21434、21440、21441、21442、21445、21446、21447、21448、21449、21450、21451、21452、21453、21454、21455、21456、 21457、21458、21459、21460、21461、21462、21463、21464、21465、21466、21467、21468、21469、21470、21471、21472、21473、21474、21475、21476、21477、21478、21479、21480、21481、21482、21483、21484、21511、21512、21513、21514、21522、21527、21528、21529、21530、21531、21532、21543、21544、21545、21546、21552、21553、21554、21555、21556、21557、21564、21565、21566、21583、21584、21586、21587、21591、21592、21593、21594、21597、21598、21599、21600、21601、21602、21619、21620、21622、21623、21624、21625、21626、21629、21630、21631、21632、21633、21634、21643、21644、21645、21646、21650、21651、21652、21653、21654、21655、21656、21657、21658、21659、21660、21664、21665、21666、21667、21668、21669、21679、21707、21708、21709、21710、21724、21735、21736、21759、21760、21766、21767、21797、21798、21799、21806、21807、21808、21809、21810、21811、21812、21813、21829、21830、21831、21839、21840、21841、21842、21843、21844、21845、21846、21847、21848、21849、21850、21851、21852、21853、21854、21855、21856、21857、21858、21859、21860、21861、21862、21863、21864、21865、21866、21867、21868、21869、21870、21871、21872、21873、21874、21875、21876、21877、21878、21879、21880、21881、21882、21883、21884、21885、21886、21887、21888、21889、21890、21891、21892、21893、21894、21910、21929、21930、21931、21932及21933。
Figure 105124829-A0305-02-0058-2195
以上反應流程2展示用於製備具有脲結構之化合物的另一方法。如其中所示，使根據反應流程1合成之式4-1-8化合物與氫氧化鋰水解，得到式4-2-1化合物，其接著與肼發生醯胺偶合反應，藉此製備式4-2-2化合物。使式4-2-2化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-2-3化合物，其接著與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-2-4化合物。
根據以上反應流程2製備之化合物為化合物21431及21432。
Figure 105124829-A0305-02-0059-2196
以上反應流程3展示用於製備具有聯芳基結構之脲化合物的方法。如其中所示，使式4-3-1化合物與
Figure 105124829-A0305-02-0059-249
酸或
Figure 105124829-A0305-02-0059-250
酸酯發生鈴木反應(Suzuki reaction)或與胺化合物發生布赫瓦爾德反應(Buckwald reaction)，藉此製備式4-3-2化合物。接著，使所製備之式4-3-2化合物與肼反應，得到式4-3-3化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，藉此製備式4-3-5化合物。或者，使不具有
Figure 105124829-A0305-02-0059-251
二唑環之式4-3-4化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-3-5化合物。
根據以上反應流程3製備之化合物為化合物21435、21436、21437、21438、21439、21485、21486、21487、21488、21489、21490、21491、21492、21493、21494、21502、21517、21518、21519、21520、21521、21533、21534、21535、21536、21537、21540、21541、21542、21621、21627、21628、21823及21824。
Figure 105124829-A0305-02-0060-2197
以上反應流程4展示將取代基引入二級胺中之方法。如其中所示，將式4-4-1及式4-4-4之化合物脫除保護基，分別得到式4-4-2及式4-4-5之化合物。使式4-4-2及式4-4-5之化合物與醯基氯化物或磺醯氯反應以在其中引入取代基，或發生還原胺化反應及取代反應，藉此分別製備式4-4-3及式4-4-6之化合物。
根據以上反應流程4製備之化合物為化合物21362、21363、21364、21365、21366、21367、21384、21385、21386、21387、21388、21394、21404、21417、21418、21419、21420、21421、21495、21496、21497、21498、21499、21500及21501。
Figure 105124829-A0305-02-0061-2198
以上反應流程5展示用於合成具有胺基甲酸酯結構之化合物的方法。如其中所示，將保護基引入式4-5-1之胺中，得到式4-5-2化合物，接著其與式4-1-1化合物發生取代反應，得到式4-5-3化合物。接著，使式4-5-3化合物與肼反應，且接著與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，藉此製備式4-5-5化合物。接著，使式4-5-5化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，得到式4-5-6 化合物，接著將其脫除保護基，藉此製備式4-5-7化合物。接著，使式4-5-7化合物與氯甲酸酯化合物反應，得到式4-5-8化合物。
根據以上反應流程5製備之化合物為化合物21568、21569及21570。
Figure 105124829-A0305-02-0062-2199
以上反應流程6展示用於製備具有脲結構之化合物的方法。如其中所示，使根據反應流程5合成之式4-5-7化合物與胺及三光氣反應或與異氰酸酯反應，藉此製備式4-6-1化合物。
根據以上反應流程6製備之化合物為化合物21576、21577、21578及21585。
Figure 105124829-A0305-02-0062-2200
以上反應流程7展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物 的方法。如反應流程7中所示，使式4-7-1化合物與胺化合物反應，得到式4-7-2化合物，接著其與胺化合物發生取代反應，得到式4-7-3化合物。接著，將烷基在氫化鈉存在下引入式4-7-3化合物中，得到式4-7-4化合物。接著，使式4-7-4化合物與肼反應，得到式4-7-5化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-7-6化合物。使式4-7-6化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-7-7化合物。
根據以上反應流程7製備之化合物為化合物21515及21516。
Figure 105124829-A0305-02-0063-2201
以上反應流程8展示用於製備其中引入烷基磺醯基取代基之化合物的方法。如反應流程8中所示，式4-8-1化合物發生氧化反應，得到式4-8-2化合物，接著使其與肼反應，得到式4-8-3化合物。接著，使所製備之式4-8-3化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-8-4化合物，其接著與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-8-5化合物。
根據以上反應流程8製備之化合物為化合物21443及21444。
Figure 105124829-A0305-02-0064-2202
以上反應流程9展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程9中所示，根據反應流程7合成之式4-7-2化合物與胺化合物發生取代反應，得到式4-9-1化合物。接著，將烷基在氫化鈉存在下引入式4-9-1化合物中，得到式4-9-2化合物。式4-9-2化合物在酸性條件下脫除保護基，得到式4-9-3化合物，其接著發生烷化 反應或還原胺化反應以在其中引入各種取代基，藉此製備式4-9-4化合物。使式4-9-4化合物與肼反應，得到式4-9-5化合物，接著其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-9-7化合物。或者，使不具有
Figure 105124829-A0305-02-0065-252
二唑環之式4-9-6化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，得到式4-9-7化合物。
根據以上反應流程9製備之化合物為化合物21895、21896、21897、21898、21901、21902、21925、21926、21934及21935。
Figure 105124829-A0305-02-0065-2203
以上反應流程10展示用於製備其中引入氧雜環丁烷結構之脲化合物的方法。如反應流程10中所示，使式4-10-1化合物與氧雜環丁酮 化合物反應，得到式4-10-2化合物，接著將其脫除保護基，得到式4-10-3化合物。使式4-10-3化合物與異氰酸酯(式4-1-5)反應，得到具有脲結構之式4-10-4化合物，其後，式4-10-4化合物與式4-1-1化合物發生取代反應，得到式4-10-5化合物。使式4-10-5化合物與肼反應，得到式4-10-6化合物，接著其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，藉此製備式4-10-7化合物。
根據以上反應流程10製備之化合物為化合物21905。
Figure 105124829-A0305-02-0066-2204
以上反應流程11展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程11中所示，根據反應流程7合成之式4-7-2化合物 與胺化合物發生取代反應，得到式4-11-1化合物。式4-11-1化合物在氫化鈉存在下發生烷化反應，藉此製備式4-11-3化合物。
另外，根據反應流程7合成之式4-7-3化合物在氫化鈉存在下發生烷化反應，得到式4-11-4化合物，其接著與肼反應，得到式4-11-5化合物。使式4-11-5化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-11-6化合物。接著，使式4-11-6化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-11-7化合物。
根據以上反應流程11製備之化合物為化合物21899、21900、21914、21915、21916、21917、21918及21919。
Figure 105124829-A0305-02-0067-2205
以上反應流程12展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程12中所示，式4-12-1化合物與烷氧基化合物發生光延反應(Mitsunobu reaction)，得到式4-12-2化合物。使式4-12-2化合物氫化，得到式4-12-3化合物，其接著在氫化鈉存在下發生烷化反 應，得到式4-12-4化合物。使所得化合物與胺化合物反應，得到具有脲結構之式4-12-5化合物。接著，式4-12-5化合物在酸性條件下脫除保護基，得到式4-12-6化合物。使式4-12-6化合物發生烷化反應以在其中引入取代基，且接著與肼反應，得到式4-12-8化合物。使式4-12-8化合物與二氟乙酸酐反應，得到式4-12-9化合物。
根據以上反應流程12製備之化合物為化合物21924。
Figure 105124829-A0305-02-0068-2206
以上反應流程13展示用於製備其中引入胺基烷基鏈結構之脲化合物的方法。如反應流程13中所示，使胺化合物(式4-5-1)在氫化鈉存在下發生烷化反應，得到式化合物4-13-1。使式4-13-1化合物與胺化合物及三光氣反應，得到具有脲結構之式4-13-2化合物，其後，使式4-13-2化合物與胺化合物發生取代反應，藉此製備式4-13-3化合物。
根據以上反應流程13製備之化合物為化合物21956、21957、21958、21982、21983、21984、21985、21986、21987、21988、21989、21990、21991、21992、21993、21994、21995、21996、21997、21998、21999、22000、22001、22002、22003、22004、22005、22006、22007、22008、22009、22010、22011、22012、22013、22014、22015、22016及22017。
Figure 105124829-A0305-02-0069-2207
以上反應流程14展示用於製備其中引入氧雜環丁烷結構之化合物的方法。如反應流程14中所示，使式4-1-5化合物與式4-14-1化合物反應，得到具有脲結構之式4-14-2化合物。使式4-14-2化合物與式4-1-1化合物發生取代反應，得到式4-14-3化合物。使式4-14-3化合物脫除保護基，得到式4-14-4化合物，接著其與氧雜環丁酮反應，得到式4-14-5化合物。使式4-14-5化合物與肼反應，得到式4-14-6化合物，接著其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，藉此製備式4-14-7化合物。
根據以上反應流程14製備之化合物為化合物21936、21937、21938、21939、21940、21941、21942、21943、21944、21945、21946、21947、21948、21949、21950、21951、21952、21953、21954及21955。
Figure 105124829-A0305-02-0070-2208
以上反應流程15展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程15中所示，式4-12-1化合物與二溴烷發生取代反應，得到式4-15-1化合物。接著，使式4-15-1化合物與乙基哌嗪發生取代反應，得到式4-15-2化合物，接著使其氫化，得到式4-15-3化合物。使式4-15-3化合物在氫化鈉存在下發生烷化反應，得到式4-15-4化合物，其接著與三光氣反應，得到式4-15-5化合物。使式4-15-5化合物與胺化合物發生取代反應，藉此製備式4-15-6化合物。
根據以上反應流程15製備之化合物為化合物21971、21972及21973。
Figure 105124829-A0305-02-0071-2209
以上反應流程16展示用於製備具有脲結構之化合物的方法。如反應流程16中所示，使胺化合物(式4-5-1)在氫化鈉存在下發生烷化反應，得到式4-16-1化合物，其接著與胺及三光氣反應，得到式4-16-2化合物。接著，使式4-11-4化合物與式4-1-5化合物在氫化鈉存在下發生烷化反應，藉此製備式4-16-3化合物。
根據以上反應流程16製備之化合物為化合物21979、21980、21981、22018、22019、22020及22021。
Figure 105124829-A0305-02-0071-2210
以上反應流程17展示用於製備其中引入雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程17中所示，使其中引入醛之式4-17-1化合物與 式4-11-4化合物反應，得到式4-17-2化合物。使式4-17-2化合物與胺及三光氣反應，得到具有脲結構之式4-17-3化合物，其後，使式4-17-3化合物與胺化合物發生還原胺化反應，藉此製備式4-17-4化合物。
根據以上反應流程17製備之化合物為化合物22024。
Figure 105124829-A0305-02-0072-2211
以上反應流程18展示將取代基引入二級胺中之方法。如反應流程18中所示，使根據反應流程1合成之式4-1-3化合物與三光氣反應，得到式4-18-1化合物。使式4-18-1化合物脫除保護基，得到式4-18-2化合物，其接著與醛發生還原胺化反應，得到式4-18-3化合物。使式 4-18-4化合物與肼反應，得到式4-18-4化合物，接著其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式4-18-5化合物。使式4-18-5化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲烷醯亞胺酯(柏傑士試劑)反應，藉此製備式4-18-6化合物。
根據以上反應流程18製備之化合物為化合物21765。
Figure 105124829-A0305-02-0073-2212
以上反應流程19展示用於合成具有雜環烷基結構之脲化合物的方法。如反應流程19中所示，使根據反應流程1合成之式4-1-7化合物在氫化鈉存在下發生烷化反應，得到式4-19-1化合物，其接著與
Figure 105124829-A0305-02-0073-253
酸酯發生鈴木反應，得到式4-19-2化合物。接著，使式4-19-2化合物在鈀存在下發生還原反應，藉此製備式4-19-3化合物。
根據以上反應流程18製備之化合物為化合物21970。
包含1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0073-254
二唑衍生物之組合物、其用途及疾病治療方法
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病之醫藥組合物，其含有由下式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分：
Figure 105124829-A0305-02-0073-2213
其中式I如上文所定義。
根據本發明之醫藥組合物藉由選擇性抑制組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)而對組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病之預防或治療展現顯著作用。
該等組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病包括感染性疾病，諸如朊病毒疾病；贅瘤，諸如良性腫瘤(例如，骨髓發育不良症候群)或惡性腫瘤(例如，多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、直腸癌、結腸癌、前列腺癌、尿道上皮癌、乳癌、黑素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、頭頸癌、口腔癌或神經膠質瘤)；內分泌、營養及代謝疾病，諸如威爾遜氏疾病(Wilson's disease)、澱粉樣變性或糖尿病；精神及行為病症，諸如抑鬱症或瑞特氏症候群(Rett's syndrome)及類似病症；神經疾病，諸如中樞神經系統萎縮(例如，亨廷頓氏病(Huntington's disease)、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓小腦失調(SCA))、神經退化性疾病(例如，阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、運動障礙(例如，帕金森氏病(Parkinson's disease))、神經病(例如，遺傳性神經病(恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease))、偶發性神經病、發炎性神經病、藥物誘發之神經病)、運動神經元疾病(肌肉萎縮性側索硬化(ALS))或中樞神經系統之脫髓鞘疾病(例如，多發性硬化(MS))及類似疾病；眼睛及附件之疾病，諸如葡萄膜炎；心血管疾病，諸如心房顫動或中風及類似疾病；呼吸道疾病，諸如哮喘；消化道疾病，諸如酒精性肝病、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)或潰瘍性腸病，及類似疾病；皮膚及皮下組織之疾病，諸如牛皮癬；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑性狼瘡症(SLE)，及類似疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常，諸如常染色體顯性多囊性腎病，以及與組蛋白去乙醯酶功能異常有關之病症或疾病。
醫藥學上可接受之鹽係如上文關於根據本發明的由式I表示之化合物之醫藥學上可接受之鹽所描述。
對於投藥，根據本發明之醫藥組合物除式I之化合物、其異構體或其醫藥學上可接受之鹽外，可進一步含有至少一種醫藥學上可接受之載劑。本發明中所使用之醫藥學上可接受之載劑可為生理鹽水、無菌水、林格氏溶液(Ringer solution)、緩衝鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇中之至少一種，及其中兩種或超過兩種之混合物。必要時，該組合物可含有其他習知添加劑，諸如抗氧化劑、緩衝劑或抑菌劑。此外，該組合物可使用稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑調配成可注射調配物，諸如溶液、懸浮液、不透明流體等；丸劑；膠囊；顆粒劑；或錠劑。因此，本發明之組合物可呈貼片、液體、丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑、栓劑等形式。此等調配物可藉由此項技術中用於調配之習知方法或藉由Remington's Pharmaceutical Science(最新版),Mack Publishing Company,Easton PA中所揭示之方法製備。
視預定用途而定，本發明之醫藥組合物可經口或非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或表面)投與。醫藥組合物之劑量視患者之體重、年齡、性別、健康狀況及飲食、投與時間、投與模式、排泄速率、疾病之嚴重程度及類似因素而變化。根據本發明之式I化合物的日劑量可為約1至500mg/kg，較佳為5至100mg/kg，且可一日一次至數次投與。
除由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽外，本發明之醫藥組合物可進一步含有一或多種展現與其一致或類似之藥物功效的活性成分。
本發明亦提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的方法，其包含投與治療有效量之由式I表示之化合物、其立體異構 體或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指有效預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的由式I表示之化合物之量。
本發明亦提供一種選擇性抑制HDAC6之方法，其包含向包括人類在內之哺乳動物投與式I之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明的預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法包括在症狀發作之前，藉由投與由式I表示之化合物來抑制或防止該疾病以及解決該疾病本身。在管理疾病時，特定活性成分之防治或治療劑量的量值將隨疾病或病況之性質及嚴重程度而變化，且亦可根據投與活性成分之途徑而變化。劑量及劑量頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。適合給藥方案可由熟習此項技術者適當考慮此類因素容易地選擇。此外，根據本發明的預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法可進一步包含投與治療有效量的有助於與由式I表示之化合物一起治療該疾病的額外活性劑，其中該額外活性劑可與式I之化合物展現協同效應或展現輔助作用。
本發明亦意欲提供由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病用之藥物。對於該藥物之製備，可將由式I表示之化合物與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑、載劑或類似物混合，且與其他活性劑組合以使該等活性成分可具有協同效應。
除非彼此對立，否則本發明之用途、組合物及治療方法中提及之細節可適當地組合。
由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性抑制HDAC6，且因此對組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之預防 或治療展現優良作用。
下文中，將呈現較佳實例以幫助理解本發明。然後，提供這些實例僅為了更好地理解本發明且不意欲限制本發明之範疇。
製備1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0077-255
二唑衍生物
製備式I化合物之特定方法如下。
實例1. 化合物21249：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0077-256
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0077-2214
在0℃下向N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(1.000g，4.848mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.222g，5.333mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用氫化鈉(60.00%，0.291g，7.273mmol)處理，且再攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水(飽和氯化鈉水溶液)洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.400g，81.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0077-2215
將步驟1中製備之4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，2.822mmol)及單水合肼(2.737mL，56.432mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.700g，70.0%)。
[步驟3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0078-2216
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.670g，1.890mmol)、三氟乙酸酐(0.236mL，1.701mmol)及三乙胺(0.427mL，2.836mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.650g，76.3%)。
[步驟4]化合物21249
Figure 105124829-A0305-02-0078-2217
將步驟3中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.440g，0.977mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨 基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.303g，1.270mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0079-257
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.280g，66.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.02(m,2 H),7.51-7.48(m,2 H),7.35-7.30(m,2 H),7.16-7.07(m,3 H),4.96(s,2 H),3.50(t,4 H,J=4.8Hz),3.26(t,4 H,J=4.8Hz)LRMS(ES)m/z 433.35(M++1)。
實例2. 化合物21285：4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0079-258
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0079-2218
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.472g，1.957mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.464g，1.565mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.704mL，9.783mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-甲基哌嗪(0.237g，2.348mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，69.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0080-2219
將步驟1中製備之4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，1.350mmol)及單水合肼(1.275mL，26.998mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.323g，65.1%)。
[步驟3]4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0080-2220
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.323g，0.879mmol)、三乙胺(0.184mL，1.319mmol)及三氟乙酸酐(0.110mL，0.791mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.139g，34.1%)。
[步驟4]化合物21285
Figure 105124829-A0305-02-0081-2221
將步驟3中製備之4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.139g，0.300mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.107g，0.450mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0081-259
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，74.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-5.03(m,2 H),7.50(d,2 H,J=8.3Hz),7.34-7.30(m,2 H),7.14(t,1 H,J=7.4Hz),7.08-7.05(m,2 H),4.97(s,2 H),3.42-3.39(m,4 H),2.38-2.34(m,7 H)；LRMS(ES)m/z 446.1(M++1)。
實例3. 化合物21318：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0081-260
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0081-2222
將N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.300g，1.455mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.455mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在室溫下與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.359g，1.455mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合 物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物3-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.347g，64.1%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0082-2223
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.347g，0.932mmol)及單水合肼(0.880mL，18.636mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.353g，101.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0082-2224
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.353g，0.948mmol)及三乙胺(0.262mL，1.896mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.148mL，0.853mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨 後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.446g，100.4%)。
[步驟4]化合物21318
Figure 105124829-A0305-02-0083-2225
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.100g，0.213mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.076g，0.320mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0083-261
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.053g，54.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.66(m,2H),7.37-7.26(m,2H),7.18-7.07(m,3H),4.98(s,2H),3.52-3.44(m,4H),3.24(dd,4H,J=5.5,4.0Hz)；LRMS(ES)m/z 451.33(M++1)。
實例4. 化合物21319：N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0083-262
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]2-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0084-2226
將苯胺(0.200g，2.148mmol)、2-氟-4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.411g，2.255mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.683g，3.221mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物2-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.162g，29.1%)。
[步驟2]2-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0084-2227
在室溫下向步驟1中製備之2-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.362g，1.396mmol)於二氯甲烷(4mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.207g，0.698mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.449mL，8.377mmol)，且在相同溫度下攪拌2小時。反應混合物用嗎啉(0.134mL，1.536mmol)處理，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物2-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.435g，83.7%)。
[步驟3]N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0084-2228
將步驟2中製備之2-氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.435g，1.169mmol)及單水合肼(1.104mL，23.373mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.301g，69.1%)。
[步驟4]N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0085-2229
將步驟3中製備之N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.301g，0.808mmol)及三乙胺(0.223mL，1.616mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.126mL，0.727mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.346g，91.5%)。
[步驟5]化合物21319
Figure 105124829-A0305-02-0085-2230
將步驟4中製備之N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.100g，0.213mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.076g，0.320mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0086-263
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.070g，72.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(dd,1H,J=8.3,7.2Hz),7.37-7.28(m,3H),7.25(m,1H),7.14(m,1H),7.11-7.03(m,2H),4.92(s,2H),3.49(dd,4H,J=5.7,3.8Hz),3.25(dd,4H,J=5.5,4.1Hz)；LRMS(ES)m/z 451.4(M++1)。
實例5. 化合物21325：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0086-264
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0086-2231
將實例1之步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.169g，0.477mmol)、二氟乙酸酐(0.056mL，0.429mmol)及三乙胺(0.099mL，0.715mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將 濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.140g，67.9%)。
[步驟2]化合物21325
Figure 105124829-A0305-02-0087-2232
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.140g，0.324mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.116g，0.486mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0087-265
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.110g，82.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2 H,J=8.4Hz),7.49(d,2 H,J=8.5Hz),7.33(t,2 H,J=7.9Hz),7.14(t,1 H,J=7.5Hz),7.09(d,2 H,J=7.5Hz),7.05-7.67(m,1 H),4.98(s,2 H),3.51(t,4 H,J=4.6Hz),3.27(t,4 H,J=4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 415.1(M++1)。
實例6. 化合物21327：N-苯基-N-(4-(2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0087-266
二唑-2-基)乙基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1](E)-3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0087-2233
將N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(1.000g，4.848mmol)及氫化鈉 (60.00%，0.291g，7.273mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液在0℃下攪拌20分鐘，且與(E)-3-(4-(溴甲基)苯基)丙烯酸甲酯(1.299g，5.091mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(E)-3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.855g，46.4%)。
[步驟2]3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0088-2234
在室溫下將步驟1中製備之(E)-3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.423g，1.112mmol)及Pd/C(0.043g)溶解於甲醇(5mL)，且在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮濾液以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯(0.365g，85.8%)。
[步驟3]N-(4-(3-肼基-3-側氧基丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0088-2235
將步驟2中製備之3-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)丙酸甲酯(0.365g，0.954mmol)及單水合肼(0.901mL，19.087mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨 後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(3-肼基-3-側氧基丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.250g，68.5%)。
[步驟4]N-(4-(3-側氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0089-2236
將步驟3中製備之N-(4-(3-肼基-3-側氧基丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.250g，0.654mmol)、三乙胺(0.136mL，0.980mmol)及三氟乙酸酐(0.082mL，0.588mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(3-側氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.179g，57.2%)。
[步驟5]化合物21327
Figure 105124829-A0305-02-0089-2237
將步驟4中製備之N-(4-(3-側氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)丙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.167g，0.349mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.125g，0.524mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻 至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0090-267
二唑-2-基)乙基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.136g，84.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.26(m,2H),7.22(d,2H,J=8.0Hz,),7.12-7.03(m,5H),4.82(s,2H),3.47-3.45(m,4H),3.25-3.11(m,8H)；LRMS(ES)m/z 461.0(M++1)。
實例7. 化合物21329：N-苯基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0090-268
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]3-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0090-2238
將N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.500g，2.424mmol)及氫化鈉(60.00%，0.107g，2.667mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液在0℃下與3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.666g，2.909mmol)混合，且在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物在相同溫度下再攪拌2小時，在0℃下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL，10分鐘攪拌)來淬滅，且在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物3-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.794g，92.4%)。
[步驟2]N-(3-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0090-2239
將步驟1中製備之3-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.693mmol)及單水合肼(1.646mL，33.859mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(3-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.389g，64.8%)。
[步驟3]N-苯基-N-(3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0091-2240
將步驟2中製備之N-(3-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.400g，1.129mmol)及三乙胺(0.235mL，1.693mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.141mL，1.016mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌5小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-苯基-N-(3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.412g，81.0%)。
[步驟4]化合物21329
Figure 105124829-A0305-02-0092-2241
將步驟3中製備之N-苯基-N-(3-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.500g，1.110mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.397g，1.665mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(3-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0092-269
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.098g，20.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.99(d,1H,s=8.1Hz),7.61(d,1H,J=7.8Hz),7.50(t,1H,J=7.7Hz),7.34(t,2H,J=7.7Hz),7.15(t,1H,J=7.4Hz),7.10(d,2H,J=8.5Hz),4.97(s,2H),3.52(t,4H,J=4.7Hz),3.28(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ESI)m/z 433.2(M++H)。
實例8. 化合物21333：N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0092-270
二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-苯基-N-((6-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0092-2242
將N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.467g，1.314mmol)、三氟乙酸酐(0.164mL，1.183mmol)及三乙胺(0.273 mL，1.971mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-((6-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.449g，75.7%)。
[步驟2]化合物21333
Figure 105124829-A0305-02-0093-2243
將步驟1中製備之N-苯基-N-((6-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.449g，0.995mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.308g，1.293mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0093-271
二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.230g，53.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.25-8.22(m,1H),8.00-8.98(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.09-7.06(m,2H),5.32(s,2H),3.50(t,4H,J=4.6Hz),3.25(t,4H,J=4.6Hz)LRMS(ES)m/z 434.05(M++1)。
實例9. 化合物21336：N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0093-272
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0094-2244
在0℃下向N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(1.000g，4.849mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.291g，7.273mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(1.450g，6.303mmol)處理，且再攪拌5小時。接著，將1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.600g，34.8%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0094-2245
將步驟1中製備之6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.420g，1.182mmol)及單水合肼(1.116mL，23.636mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.286g，68.1%)。
[步驟3]N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0095-2246
將步驟2中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.286g，0.805mmol)、三氟乙酸酐(0.101mL，0.724mmol)及三乙胺(0.167mL，1.207mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.224g，61.7%)。
[步驟4]化合物21336
Figure 105124829-A0305-02-0095-2247
將步驟3中製備之N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.224g，0.496mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.154g，0.645mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0095-273
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.150g，69.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(d,1H,J=2.2Hz),8.40(dd,1H, J=8.3,2.3Hz),7.71(d,1H,J=8.4Hz),7.35(t,2H,J=7.9Hz),7.21-7.20(m,2H),7.17-7.12(m,1H),5.17(s,2H),3.54(t,4H,J=4.8Hz),3.29(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.1(M++1)。
實例10, 化合物21337：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0096-274
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0096-2248
將實例3之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.205g，0.550mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.062mL，0.495mmol)及三乙胺(0.115mL，0.826mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.220g，88.7%)。
[步驟2]化合物21337
Figure 105124829-A0305-02-0096-2249
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.220g，0488mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.175g，0.733mmol)於四氫呋喃(5mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且 冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0097-275
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.125g，59.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.34(t,2H,J=7.9Hz),7.18-7.12(m,3H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.00(s,2H),3.50(t,4H,J=4.8Hz),3.26(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 433.4(M++H)。
實例11. 化合物21340：3-環丁基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0097-276
二唑-2-基)苯甲基)脲
[步驟1]4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0097-2250
將苯胺(9.804mL，107.377mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(25.827g，112.746mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之溶液在0℃下與氫化鈉(60.00%，5.154g，128.852mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，120g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(17.530g，67.7%)。
[步驟2]4-((3-環丁基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0098-2251
將步驟1中製備之4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)、三光氣(0.676g，2.279mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.619mL，20.722mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與環丁胺鹽酸鹽(0.245g，2.279mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；二氯甲烷/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((3-環丁基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.586g，83.6%)。
[步驟3]3-環丁基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0098-2252
將步驟2中製備之4-((3-環丁基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.886mmol)及單水合肼(0.837mL，17.730mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-環丁基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.159g，53.0%)。
[步驟4]化合物21340
Figure 105124829-A0305-02-0099-2253
將步驟3中製備之3-環丁基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.149g，0.440mmol)及三乙胺(0.092mL，0.660mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.055mL，0.396mmol)混合，且在室溫下攪拌60小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-環丁基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0099-277
二唑-2-基)苯甲基)脲(0.053g，28.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.43-7.28(m,5H),7.10-7.05(m,2H),4.92(s,2H),4.41-4.39(m,1H),4.32-4.28(m,1H),2.30-2.27(m,2H),1.66-1.56(m,4H)；LRMS(ES)m/z 416.9(M++1)。
實例12. 化合物21341：3-環戊基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0099-278
二唑-2-基)苯甲基)脲
[步驟1]4-((3-環戊基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0099-2254
將實例11之步驟1中製備之4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)、三光氣(0.676g，2.279mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.619mL，20.722mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與環戊胺(0.225mL，2.279mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將 水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((3-環戊基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.475g，65.0%)。
[步驟2]3-環戊基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0100-2255
將步驟1中製備之4-((3-環戊基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.851mmol)及單水合肼(0.804mL，17.025mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-環戊基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.213g，71.0%)。
[步驟3]化合物21341
Figure 105124829-A0305-02-0100-2256
將步驟2中製備之3-環戊基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.208g，0.590mmol)及三乙胺(0.123mL，0.885mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.074mL，0.531mmol)混合，且在室溫下攪拌60小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中， 隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-環戊基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0101-279
二唑-2-基)苯甲基)脲(0.142g，55.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.2Hz,),7.44(d,2H,J=8.1Hz),7.35-7.28(m,3H),7.09-7.04(m,2H),4.94(s,2H),4.23-4.18(m,1H),4.14-4.10(m,1H),1.96-1.91(m,2H),1.53-1.51(m,4H),1.23-1.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 430.85(M++1)。
實例13. 化合物21342：3-環己基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0101-280
二唑-2-基)苯甲基)脲
[步驟1]4-((3-環己基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0101-2257
將實例11之步驟1中製備之4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)、三光氣(0.676g，2.279mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.619mL，20.722mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與環己胺(0.261mL，2.279mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((3-環己基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.474g，62.4%)。
[步驟2]3-環己基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0102-2258
將步驟1中製備之4-((3-環己基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.819mmol)及單水合肼(0.773mL，16.373mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-環己基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.206g，68.7%)。
[步驟3]化合物21342
Figure 105124829-A0305-02-0102-2259
將步驟2中製備之3-環己基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.197g，0.538mmol)及三乙胺(0.112mL，0.806mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.067mL，0.484mmol)混合，且在室溫下攪拌60小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物3-環己基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0102-283
二唑-2-基)苯甲基)脲(0.117g，48.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2H,J=8.0Hz),7.43-7.27(m,5H),7.08-7.05(m,2H),4.92(s,2H),4.17-4.15(m,1H),3.68-3.64(m,1H),1.87-1.84(m,2H),1.59-1.51(m,3H),1.35-1.23(m,2H),1.06-0.93(m,3H)；LRMS(ES)m/z 445.1(M++1)。
實例14. 化合物21343：N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0103-284
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]3-甲氧基-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0103-2260
在0℃下向N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.500g，2.424mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.817g，3.152mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用氫化鈉(60.00%，0.194g，4.849mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-甲氧基-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，74.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0103-2261
將步驟1中製備之3-甲氧基-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.561mmol)及單水合肼(0.737mL，15.608mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯 萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.600g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0104-2262
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.762g，1.982mmol)、三氟乙酸酐(0.248mL，1.784mmol)及三乙胺(0.412mL，2.973mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.600g，63.0%)。
[步驟4]化合物21343
Figure 105124829-A0305-02-0104-2263
將步驟3中製備之N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.364g，0.758mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.235g，0.985mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃 縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0105-285
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.250g，71.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66(d,1H,J=1.5Hz),7.64-7.54(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.13-7.08(m,3H),4.96(s,2H),3.88(s,3H),3.50(t,4H,J=4.8Hz),3.26(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 463.2(M++1)。
實例15. 化合物21344：4-苯甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0105-286
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-苯甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0105-2264
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.290mmol)於二氯甲烷(30mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(7.220mL，41.452mmol)及三光氣(1.968g，6.632mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-苯甲基哌嗪(1.607g，9.120mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((4-苯甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.600g，97.9%)。
[步驟2]4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0106-2265
將步驟1中製備之4-((4-苯甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.600g，8.116mmol)及單水合肼(3.833mL，81.163mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(1.820g，50.6%，白色固體)。
[步驟3]4-苯甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0106-2266
將步驟2中製備之4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(1.820g，4.103mmol)、三氟乙酸酐(0.514mL，3.693mmol)及三乙胺(0.853mL，6.155mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-苯甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.400g，63.2%)。
[步驟4]化合物21344
Figure 105124829-A0305-02-0106-2267
將步驟3中製備之4-苯甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.000g，1.853mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.574g，2.409mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-苯甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0107-287
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，72.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,2H,J=8.4Hz),7.46(d,2H,J=8.4Hz),7.27-7.23(m,7H),7.07(t,1H,J=7.4Hz),7.00(d,2H,J=7.6Hz),4.91(s,2H),3.42(s,2H),3.26(s,4H),2.25(s,4H)；LRMS(ES)m/z 522.3(M++1)。
實例16. 化合物21345：4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0107-288
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0107-2268
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.073mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.805mL，10.363mmol)及三光氣(0.490g，1.658mmol)，且攪拌30分鐘。反應混合物用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.339mL，2.280mmol)處理，在相同溫度下攪拌30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加 至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.700g，82.1%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0108-2269
將步驟1中製備之4-((4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.800g，1.944mmol)及單水合肼(0.918mL，19.441mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.800g，100.0%，黃色油狀物)。
[步驟3]4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0108-2270
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.744g，1.808mmol)、三氟乙酸酐(0.226mL，1.627mmol)及三乙胺(0.376mL，2.712mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空 中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.368g，40.1%)。
[步驟4]化合物21345
Figure 105124829-A0305-02-0109-2271
將步驟3中製備之4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.060g，0.118mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.037g，0.154mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(2-甲氧基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0109-289
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.020g，34.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.01(m,2H),7.50(d,2H,J=8.3Hz),7.32-7.28(m,2H),7.13-7.04(m,3H),4.92(s,2H),3.46(t,2H,J=5.4Hz),3.33-3.30(m,7H),2.52(t,2H,J=5.4Hz),2.33(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 490.2(M++1)。
實例17. 化合物21346：4-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0109-290
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0110-2272
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.658mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.071g，8.290mmol)及三光氣(0.394g，1.326mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-乙基哌嗪(0.232mL，1.824mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.569g，90.0%)。
[步驟2]4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0110-2273
將步驟1中製備之4-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.569g，1.492mmol)及單水合肼(0.704mL，14.916mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.550g，96.7%，無色油狀物)。
[步驟3]4-乙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0111-2274
將步驟2中製備之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.569g，1.492mmol)、三氟乙酸酐(0.187mL，1.342mmol)及三乙胺(0.310mL，2.237mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-乙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.442g，62.1%)。
[步驟4]化合物21346
Figure 105124829-A0305-02-0111-2275
將步驟3中製備之4-乙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.442g，0.988mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.306g，1.284mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0111-291
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.380g，83.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.2Hz),7.49(d,2H, J=8.2Hz),7.30-7.26(m,2H),7.09(t,1H,J=7.4Hz),7.04(d,2H,J=7.5Hz),4.94(s,2H),3.30-3.28(m,4H),2.34(q,2H,J=7.2Hz),2.27-2.04(m,4H),1.02(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 474.27(M++1)。
實例18. 化合物21347：4-異丙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0112-292
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0112-2276
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.658mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.071g，8.290mmol)及三光氣(0.394g，1.326mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-異丙基哌嗪(0.260mL，1.824mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，91.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0112-2277
將步驟1中製備之4-((4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.714g，1.805mmol)及單水合肼(0.853mL，18.053mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至 室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.695g，97.3%，無色油狀物)。
[步驟3]4-異丙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0113-2278
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-異丙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.659g，1.666mmol)、三氟乙酸酐(0.209mL，1.500mmol)及三乙胺(0.346mL，2.499mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-異丙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.507g，61.9%)。
[步驟4]化合物21347
Figure 105124829-A0305-02-0113-2279
將步驟3中製備之4-異丙基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.507g，1.031mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.320g，1.341mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃 取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-異丙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0114-293
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.400g，81.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-8.04(m,2H),7.52-7.50(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.06-7.04(m,2H),4.96(s,2H),3.30(t,4H,J=4.9Hz),2.64-2.59(m,1H),2.35(t,4H,J=4.9Hz),0.99(d,6H,J=6.5Hz)；LRMS(ES)m/z 460.40(M++1)。
實例19. 化合物21348：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0114-294
二唑-2-基)苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-(2-(苯基胺基)乙基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0114-2280
將苯胺(0.500g，5.369mmol)、4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(1.305g，5.369mmol)及KI(碘化鉀)(0.089g，0.537mmol)於乙腈(10mL)中之混合物在120℃下攪拌1分鐘，接著在100℃下在微波下加熱16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物4-(2-(苯基胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.675g，49.2%)。
[步驟2]4-(2-(N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0114-2281
在0℃下向步驟1中製備之4-(2-(苯基胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.675 g，2.643mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.743mL，15.855mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.392g，1.321mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.254mL，2.907mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(2-(N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.971g，99.8%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯乙基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0115-2282
將步驟2中製備之4-(2-(N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)乙基)苯甲酸甲酯(0.971g，2.636mmol)及單水合肼(2.490mL，52.726mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯乙基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.746g，76.8%)。
[步驟4]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0115-2283
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯乙基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.746g，2.024mmol)及三乙胺(0.560mL，4.048mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.316mL，1.822mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.817g，86.9%)。
[步驟5]化合物21348
Figure 105124829-A0305-02-0116-2284
將步驟4中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.431mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.154g，0.646mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0116-295
二唑-2-基)苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.178g，92.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-7.97(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.18-7.08(m,1H),7.02-6.94(m,2H),3.89-3.81(m,2H),3.50-3.41(m,4H),3.19-3.11(m,4H),3.03-2.94(m,2H)； LRMS(ES)m/z 447.21(M++1)。
實例20. 化合物21349：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0117-296
二唑-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0117-2285
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.151mL，12.433mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.307g，1.036mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.213g，2.279mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.242g，36.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0117-2286
將步驟1中製備之4-((N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.242g，0.746mmol)及單水合肼(0.705mL，14.921mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。粗產物在室溫下使用甲醇(5mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用甲醇洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯 甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.175g，72.5%)。
[步驟3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0118-2287
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.175g，0.541mmol)及三乙胺(0.149mL，1.081mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.084mL，0.487mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.210g，92.4%)。
[步驟4]化合物21349
Figure 105124829-A0305-02-0118-2288
將步驟3中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.210g，0.500mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.179g，0.749mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合 物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0119-728
二唑-2-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺(0.140g，69.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.96(m,2H),7.44(d,2H,J=8.3Hz),7.33-7.24(m,2H),7.22-7.13(m,1H),7.12-7.04(m,2H),4.92(s,2H),3.59(t,4H,J=7.6Hz),1.99(dq,2H,J=8.5,7.6Hz)；LRMS(ES)m/z 403.23(M++1)。
實例21. 化合物21350：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0119-729
二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0119-2289
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.151mL，12.433mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.307g，1.036mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用吡咯啶(0.190mL，2.279mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.713g，101.7%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0119-2290
將步驟1中製備之4-((N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲 酯(0.713g，2.107mmol)及單水合肼(1.990mL，42.138mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺(0.282g，39.6%)。
[步驟3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0120-2291
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基吡咯啶-1-甲醯胺(0.282g，0.834mmol)及三乙胺(0.230mL，1.667mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.130mL，0.750mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.335g，92.5%)。
[步驟4]化合物21350
Figure 105124829-A0305-02-0120-2292
將步驟3中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基) 苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.335g，0.771mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.276g，1.157mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0121-726
二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.235g，73.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.96(m,2H),7.49(d,2H,J=8.3Hz),7.27(dd,2H,J=8.4,7.4Hz),7.15-7.08(m,1H),7.08-6.99(m,2H),4.94(s,2H),3.15-3.04(m,4H),1.78-1.65(m,4H)；LRMS(ES)m/z 417.31(M++1)。
實例22. 化合物21351：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0121-727
二唑-2-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0121-2293
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.151mL，12.433mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.307g，1.036mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用哌啶(0.225mL，2.279mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮 (SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.739g，101.1%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0122-2294
將步驟1中製備之4-((N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.739g，2.096mmol)及單水合肼(1.979mL，41.915mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺(0.379g，51.3%)。
[步驟3]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0122-2295
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺(0.379g，1.076mmol)及三乙胺(0.297mL，2.151mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.168mL，0.968mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層 析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.435g，90.2%)。
[步驟4]化合物21351
Figure 105124829-A0305-02-0123-2296
將步驟3中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.435g，0.970mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.347g，1.455mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0123-724
二唑-2-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.324g，77.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.3Hz),7.50(d,2H,J=8.3Hz),7.33-7.24(m,2H),7.13-7.00(m,3H),4.93(s,2H),3.26-3.18(m,4H),1.48(m,2H),1.36(m,4H)；LRMS(ES)m/z 431.04(M++1)。
實例23. 化合物21352：4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0123-725
二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
[步驟1]4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0124-2297
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.289mmol)於二氯甲烷(100mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(1.968g，6.631mmol)及N,N-二異丙基乙胺(7.238mL，41.444mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下用哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.853g，9.947mmol)處理，再攪拌2小時，且在0℃下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.700g，98.4%)。
[步驟2]4-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0124-2298
將步驟1中製備之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.500g，5.512mmol)及單水合肼(5.358mL，110.244mmol)於乙醇(30mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱2小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.220g，48.8%)。
[步驟3]4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基) 哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0125-2299
將步驟2中製備之4-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.250g，4.961mmol)、三氟乙酸酐(0.555mL，4.465mmol)及三乙胺(1.032mL，7.441mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至100%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.440g，52.8%)。
[步驟4]化合物21352
Figure 105124829-A0305-02-0125-2300
將步驟3中製備之4-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.100g，2.002mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.715g，3.002mmol)於四氫呋喃(15mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0125-723
二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.776g，72.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.50(d,2H, J=8.3Hz),7.33(t,2H,J=7.9Hz),7.15(t,1H,J=7.4Hz),7.08(d,2H,J=8.6Hz),4.95(s,2H),3.24(s,8H),1.44(s,9H)；LRMS(ES)m/z 530.7(M-1)。
實例24. 化合物21353：3-乙基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0126-722
二唑-2-基)苯甲基)脲
[步驟1]4-((3-乙基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0126-2301
將4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三光氣(0.492g，1.658mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.339g，10.361mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((3-乙基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.413g，63.8%)。
[步驟2]3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0126-2302
將步驟1中製備之4-((3-乙基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.413g，1.322mmol)及單水合肼(1.285mL，26.443mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且 藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至100%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.232g，56.2%)。
[步驟3]3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0127-2303
將步驟2中製備之3-乙基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.232g，0.743mmol)及三乙胺(0.154mL，1.114mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.083mL，0.668mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.119g，39.2%)。
[步驟4]化合物21353
Figure 105124829-A0305-02-0127-2304
將3-乙基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.119g，0.291mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.104g，0.437mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈淺黃色油 狀物之標題化合物3-乙基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0128-720
二唑-2-基)苯甲基)脲(0.026g，22.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.3Hz),7.41-7.37(m,2H),7.32-7.30(m,1H),7.13-7.11(m,2H),4.98(s,2H),4.31(brs,1H),3.28(q,2H,J=7.1Hz),1.08(t,3H,J=7.2Hz)。
實例25. 化合物21354：1-苯基-3-丙基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0128-721
二唑-2-基)苯甲基)脲
[步驟1]4-((1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0128-2305
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.492g，1.658mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.339g，10.361mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用丙胺(0.204mL，2.487mmol)處理，且再攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.622g，92.0%)。
[步驟2]1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-丙基脲
Figure 105124829-A0305-02-0128-2306
將步驟1中製備之4-((1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.622g，1.906mmol)及單水合肼(1.852mL，38.113mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至100%)，得到呈白色固體狀之標題化合物1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-丙基脲(0.570g，91.6%)。
[步驟3]1-苯基-3-丙基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0129-2307
將步驟2中製備之1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-丙基脲(0.570g，1.746mmol)及三乙胺(0.363mL，2.619mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.195mL，1.572mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物1-苯基-3-丙基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.215g，29.1%)。
[步驟4]化合物21354
Figure 105124829-A0305-02-0129-2308
將步驟3中製備之1-苯基-3-丙基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1- 羰基)苯甲基)脲(0.215g，0.509mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.182g，0.763mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物1-苯基-3-丙基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0130-718
二唑-2-基)苯甲基)脲(0.007g，3.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.3Hz),7.41-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.13-7.11(m,2H),4.97(s,2H),4.35(brs,1 H),3.20(q,2H,J=6.5Hz),1.49-1.42(m,2H),0.86(t,3H,J=7.4Hz)。
實例26. 化合物21355：N-苯基-N-(4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0130-719
二唑-2-基)甲基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]2-(4-((苯基胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0130-2309
將苯胺(1.471mL，16.107mmol)及氫化鈉(60.00%，0.966g，24.160mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(4.307g，17.717mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17小時，且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL，30分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物2-(4-((苯基胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.710g，41.6%)。
[步驟2]2-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0131-2310
將步驟1中製備之2-(4-((苯基胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.710g，6.697mmol)、嗎啉-4-羰基氯(1.172mL，10.046mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.339mL，13.395mmol)及N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.082g，0.670mmol)在室溫下混合於甲苯(50mL)中，且接著在100℃下攪拌48小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物2-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(2.110g，85.5%)。
[步驟3]N-(4-(2-肼基-2-側氧基乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0131-2311
將步驟2中製備之2-(4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.000g，2.714mmol)及單水合肼(2.638mL，54.284mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(4-(2-肼基-2-側氧基乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.693g，69.3%)。
[步驟4]N-(4-(2-側氧基-2-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0131-2312
將步驟3中製備之N-(4-(2-肼基-2-側氧基乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.693g，1.881mmol)及三乙胺(0.391mL，2.821mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.210mL，1.693mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(4-(2-側氧基-2-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.404g，46.2%)。
[步驟5]化合物21355
Figure 105124829-A0305-02-0132-2313
將步驟4中製備之N-(4-(2-側氧基-2-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基)乙基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.431mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.154g，0.646mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-((5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0132-717
二唑-2-基)甲基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.043g，22.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.28(m,4H),7.26-7.24(m,2H),7.13(t,1H,J=7.4Hz),7.08(dd,2H,J=8.5,1.0Hz),4.87(s,2H),4.27(s,2H),3.49(t,4H,J=4.8Hz),3.25(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS (ES)m/z 447.5(M++1)。
實例27. 化合物21357：1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0133-716
二唑-2-基)苯甲基)脲
[步驟1]4-((1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0133-2314
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.101mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(0.162mL，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.447g，94.0%)。
[步驟2]1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0133-2315
將步驟1中製備之4-((1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.447g，1.169mmol)及單水合肼(0.552mL，11.687mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-((四氫-2H- 哌喃-4-基)甲基)脲(0.440g，98.4%，無色油狀物)。
[步驟3]1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0134-2316
將步驟2中製備之1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)脲(0.436g，1.140mmol)、三氟乙酸酐(0.143mL，1.026mmol)及三乙胺(0.237mL，1.710mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.349g，64.0%)。
[步驟4]化合物21357
Figure 105124829-A0305-02-0134-2317
將步驟3中製備之1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.349g，0.729mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.226g，0.948mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-苯基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0134-598
二唑-2- 基)苯甲基)脲(0.200g，59.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.03(m,2H),7.46(d,2H,J=8.4Hz),7.42-7.32(m,3H),7.13-7.10(m,2H),4.97(s,2H),4.42(t,1H,J=6.0Hz),3.97(dd,2H,J=11.0,3.3Hz),3.40-3.33(m,2H),3.13(t,2H,J=6.4Hz),1.76-1.70(m,1H),1.54-1.51(m,2H),1.29-1.18(m,2H),1.29-1.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 461.2(M++1)。
實例28. 化合物21358：N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0135-715
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0135-2318
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.101mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-苯基哌嗪(0.215mL，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，84.2%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0135-2319
將步驟1中製備之4-((N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.048mmol)及單水合肼(0.495mL，10.477mmol)於乙醇 (10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.450g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0136-2320
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.450g，1.048mmol)、三氟乙酸酐(0.131mL，0.943mmol)及三乙胺(0.218mL，1.572mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.195g，35.4%)。
[步驟4]化合物21358
Figure 105124829-A0305-02-0136-2321
將步驟3中製備之N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.195g，0.371mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.115g，0.482mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。 有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0137-713
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，53.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.52(d,2H,J=8.5Hz),7.35-7.23(m,4H),7.16-7.10(m,3H),6.91-6.85(m,3H),4.98(s,2H),3.45-3.34(m,4H),3.00(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 508.2(M++1)。
實例29. 化合物21359：N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0137-714
二唑-2-基)苯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
[步驟1]4-((N,4-二苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0137-2322
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(0.268g，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N,4-二苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.237g，44.7%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0138-2323
將步驟1中製備之4-((N,4-二苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.237g，0.556mmol)及單水合肼(0.262mL，5.557mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(0.230g，97.0%，無色油狀物)。
[步驟3]N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0138-2324
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N,4-二苯基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(0.230g，0.539mmol)、三氟乙酸酐(0.068mL，0.485mmol)及三乙胺(0.112mL，0.809mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(0.222g，78.8%)。
[步驟4]化合物21359
Figure 105124829-A0305-02-0139-2325
將步驟3中製備之N,4-二苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(0.222g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.132g，0.552mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N,4-二苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0139-711
二唑-2-基)苯甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(0.120g，56.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.2Hz),7.52(d,2H,J=8.1Hz),7.35-7.23(m,7H),7.16-7.08(m,3H),5.96(s,1H),4.99(s,2H),3.86(d,2H,J=2.7Hz),3.54(t,2H,J=5.5Hz),2.33(s,2H)；LRMS(ES)m/z 505.2(M++1)。
實例30. 化合物21360：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0139-712
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0139-2326
將硫代嗎啉二氧化物(5.592g，41.370mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下與異氰酸苯酯(4.480g，37.609mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗 滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(9.200g，96.2%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0140-2327
在0℃下向步驟1中製備之N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.220g，5.505mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌20分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.171g，5.112mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.830g，52.4%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0140-2328
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.830g，2.062mmol)及單水合肼(2.005mL，41.246mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾 筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.693g，83.5%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0141-2329
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.127g，0.316mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.037mL，0.284mmol)及三乙胺(0.066mL，0.473mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.107g，70.6%)。
[步驟5]化合物21360
Figure 105124829-A0305-02-0141-2330
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.107g，0.223mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.069g，0.289mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用 乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0142-709
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.068g，66.0%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.95(d,2 H,J=8.3Hz),7.53(d,1 H,J=102.6Hz),7.54(d,2 H,J=8.7Hz),7.34(t,3 H,J=8.3Hz),7.27(m,2 H),7.13(t,1 H,J=7.3Hz),4.94(s,2 H),3.57(s,4 H),2.93(s,4 H)；LRMS(ES)m/z 463.0(M++H)。
實例31. 化合物21361：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0142-710
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0142-2331
將實例30之步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.690g，1.714mmol)及三乙胺(0.356mL，2.572mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.215mL，1.543mmol)混合，且在室溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.783g，91.6%)。
[步驟2]化合物21361
Figure 105124829-A0305-02-0143-2332
將步驟1中製備之N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.440g，0.883mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.273g，1.147mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0143-706
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.350g，82.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97(d,2 H,J=8.4Hz),7.55(d,2 H,J=8.4Hz),7.33(t,3 H,J=8.4Hz),7.25(dd,2 H,J=8.6,1.2Hz),7.12(t,1 H,J=7.3Hz),4.95(s,2 H),3.59(s,4 H),2.93(s,4 H)；LRMS(ES)m/z 481.2(M++1)。
實例32. 化合物21362：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0143-707
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0143-2333
將實例23中製備之4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0143-708
二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.776g，1.460mmol)及TFA(2.234mL，29.198mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水 層，且在真空中濃縮所收集之有機層，得到不經進一步純化之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0144-702
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.600g，95.3%，淺黃色油狀物)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.2Hz),7.51(d,2H,J=8.2Hz),7.31(t,2H,J=7.9Hz),7.12(t,1H,J=7.4Hz),7.08-7.06(m,2H),4.95(s,2H),3.26(t,4H,J=4.5Hz),2.69(t,4H,J=5.0Hz),2.08(brs,1H)。
實例33. 化合物21363：4-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0144-703
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0144-2334
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0144-704
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.232mmol)及三乙胺(0.048mL，0.348mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與甲磺醯氯(0.020mL，0.255mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至80%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0144-705
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.112g，94.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.2Hz),7.46(d,2H,J=8.2Hz),7.32(t,2H,J=7.8Hz),7.16(t,1H,J=7.4Hz),7.05(d,2H,J=7.6Hz),4.92(s,2H),3.35(t,4H,J=4.9Hz),3.02(t,4H,J=4.9Hz),2.72(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 510.2(M++H)。
實例34. 化合物21364：4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0145-697
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0145-2335
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0145-698
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL，0.232mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下與乙醯氯(0.010mL，0.139mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0145-699
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.043g，78.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,,2H J=8.3Hz),7.31(t,2H,J=7.9Hz),7.14(t,1H,J=7.4Hz),7.07-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.31-3.26(m,8H),2.04(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 474.2(M++H)。
實例35. 化合物21365：4-異丁醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0145-700
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0145-2336
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0145-701
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL， 0.232mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與丙醯氯(0.014mL，0.139mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-異丁醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0146-693
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.045g，77.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=8.4Hz),7.31(t,2H,J=7.9Hz),7.14(t,1H,J=7.5Hz),7.08-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.38-3.36(m,4H),3.25(brs,4 H),2.71-2.68(m,1H),1.07(d,6H,J=6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 502.2(M++H)。
實例36. 化合物21366：N-苯基-4-丙醯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0146-694
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0146-2337
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0146-695
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL，0.232mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與異丁醯氯(0.013mL，0.139mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至100%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-4-丙醯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0146-696
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 (0.044g，77.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.31(t,2H,J=7.1Hz),7.14(t,1H,J=7.5Hz),7.07-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.35(brs,4 H),3.25(brs,4 H),2.29(q,2H,J=7.5Hz),1.10(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 488.2(M++H)。
實例37. 化合物21367：N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙醯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0147-689
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0147-2338
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0147-690
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，0.116mmol)及三乙胺(0.032mL，0.232mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.019mL，0.139mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-4-(2,2,2-三氟乙醯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0147-691
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.049g，80.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.5Hz),7.46(d,2H,J=8.5Hz),7.33(t,2H,J=7.9Hz),7.17(t,1H,J=7.4Hz),7.09-7.06(m,2H),4.93(s,2H),3.48-3.46(m,2H),3.41-3.40(m,2H),3.33-3.27(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 528.2(M++H)。
實例38. 化合物21368：3-苯甲基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0147-692
二唑-2-基)苯甲基)脲
[步驟1]4-((3-苯甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0148-2339
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.492g，1.658mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.810mL，10.361mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用苯甲胺(0.266g，2.487mmol)處理，且再攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((3-苯甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.760g，97.9%)。
[步驟2]3-苯甲基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0148-2340
將步驟1中製備之4-((3-苯甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.335mmol)及單水合肼(1.298mL，26.707mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物3-苯甲基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.144g，28.8%)。
[步驟3]3-苯甲基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲 基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0149-2341
將步驟2中製備之3-苯甲基-1-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-苯基脲(0.144g，0.385mmol)及三乙胺(0.080mL，0.577mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.043mL，0.346mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物3-苯甲基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.135g，74.6%)。
[步驟4]化合物21368
Figure 105124829-A0305-02-0149-2342
將步驟3中製備之3-苯甲基-1-苯基-1-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.135g，0.287mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.103g，0.430mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在150℃下攪拌30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到 呈無色油狀物之標題化合物3-苯甲基-1-苯基-1-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0150-687
二唑-2-基)苯甲基)脲(0.059g，45.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=1.8Hz),7.46(d,2H,J=8.2Hz),7.37-7.28(m,5H),7.25-7.21(m,3H),7.12-7.10(m,2H),4.99(s,2H),4.68(t,1H,J=5.8Hz),4.43(d,2H,J=5.7Hz)；LRMS(ESI)m/z 453.2(M++H)。
實例39. 化合物21369：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0150-688
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0150-2343
將N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)及氫化鈉(60.00%，0.189g，4.719mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液在0℃下與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.020g，4.129mmol)混合，且在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.240g，75.0%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0150-2344
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.240g，2.949mmol)及單水合肼(2.786mL，58.983mmol)於乙醇(15mL)中之溶液在120℃下攪拌1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(1.240g，100.0%，白色固體)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0151-2345
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.615g，1.463mmol)、三乙胺(0.304mL，2.194mmol)及三氟乙酸酐(0.183mL，1.316mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.606g，80.2%)。
[步驟4]化合物21369
Figure 105124829-A0305-02-0151-2346
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.606g，1.173mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.419g，1.760mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0152-685
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.462g，79.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.85(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.13-7.11(m,2H),4.92(s,1H),3.72-3.70(m,4H),2.77-2.75(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.1(M++1)。
實例40. 化合物21370：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0152-686
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0152-2347
將實例39之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.615g，1.463mmol)、三乙胺(0.304mL，2.194mmol)及二氟乙酸酐(0.164mL，1.316mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶 液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.462g，63.4%)。
[步驟2]化合物21370
Figure 105124829-A0305-02-0153-2348
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.462g，0.927mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.331g，1.390mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0153-683
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.337g，75.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.85(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.38-7.34(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.13-7.10(m,2H),7.03-6.77(m,1H),4.92(s,2H),3.71-3.67(m,4H),2.77-2.74(m,4H)；LRMS(ES)m/z 481.1(M++1)。
實例41. 化合物21371：N-環戊基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0153-684
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-環戊基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0154-2349
將異氰酸酯基環戊烷(2.028mL，17.995mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(2.554g，18.895mmol)於二乙醚(50mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-環戊基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(2.500g，56.4%)。
[步驟2]4-((N-環戊基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0154-2350
將步驟1中製備之N-環戊基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.218mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.461mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在0℃下與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.307g，1.340mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-環戊基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.154g，32.1%)。
[步驟3]N-環戊基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0154-2351
將步驟2中製備之4-((N-環戊基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.146g，0.370mmol)及單水合肼(0.350mL，7.402mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗標題化合物N-環戊基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.148g，101.4%，白色固體)。
[步驟4]N-環戊基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0155-2352
將步驟3中製備之N-環戊基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.148g，0.375mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)及三氟乙酸酐(0.047mL，0.338mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水CaCl2)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-環戊基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.035g，19.0%)。
[步驟5]化合物21371
Figure 105124829-A0305-02-0155-2353
將步驟4中製備之N-環戊基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰 基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.033g，0.067mmol)及柏傑士試劑(0.024g，0.101mmol)於四氫呋喃(0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-環戊基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0156-681
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.027g，84.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,2H,J=8.4Hz,),7.41(d,2H,J=8.1Hz),4.33(s,2H),4.06-4.02(m,1H),3.79-3.75(m,4H),2.98-2.95(m,4H),1.95-1.92(m,2H),1.75-1.76(m,2H),1.61-1.57(m,4H)；LRMS(ES)m/z 473.2(M++1)。
實例42. 化合物21372：N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0156-682
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0156-2354
在0℃下向苯胺(3.000g，32.213mmol)及N,N-二異丙基乙胺(33.439mL，193.278mmol)於二氯甲烷(100mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(4.780g，16.107mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用硫代嗎啉1,1-二氧化物(4.790g，35.434mmol)處理，且再攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=2%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯 胺1,1-二氧化物(1.325g，16.2%)。
[步驟2]6-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0157-2355
將步驟1中製備之N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)及氫化鈉(60.00%，0.157g，3.932mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌1小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.905g，3.932mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物在室溫下使用甲醇(20mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用甲醇洗滌，且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物6-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.816g，51.4%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0157-2356
將步驟2中製備之6-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.816g，2.023mmol)及單水合肼(1.910mL，40.451mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。粗產物在室溫下使用二氯甲烷(20mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈淡棕色固體狀之標 題化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.560g，68.6%)。
[步驟4]N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0158-2357
將步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.260g，0.644mmol)及三乙胺(0.178mL，1.289mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.101mL，0.580mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.268g，83.3%)。
[步驟5]化合物21372
Figure 105124829-A0305-02-0158-2358
將步驟4中製備之N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.268g，0.537mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.192g，0.805mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0159-679
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.028g，10.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(d,1H,J=2.2Hz),8.38(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.56(d,1H,J=8.2Hz),7.36(t,2H,J=7.9Hz),7.29-7.16(m,3H),5.10(s,2H),3.72(t,4H,J=5.2Hz),2.94(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 482.37(M++1)。
實例43. 化合物21373：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0159-680
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0159-2359
將實例42之步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.260g，0.644mmol)及三乙胺(0.178mL，1.289mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.087mL，0.580mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.156g，50.3%)。
[步驟2]化合物21373
Figure 105124829-A0305-02-0160-2360
將步驟1中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.156g，0.324mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.116g，0.486mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0160-677
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.078g，51.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(d,1H,J=2.2Hz),8.38(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.54(d,1H,J=8.2Hz),7.41-7.31(m,2H),7.19(ddd,3H,J=6.4,3.0,1.6Hz),6.94(m,1H),5.10(s,2H),3.72(dd,4H,J=6.9,3.7Hz),2.97-2.90(m,4H)；LRMS(ES)m/z 464.2(M++1)。
實例44. 化合物21374：N-苯甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0160-678
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-苯甲基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0160-2361
將(異氰酸酯基甲基)苯(1.000g，7.510mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.015g，7.510mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色 固體狀之標題化合物N-苯甲基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.769g，87.8%)。
[步驟2]4-((N-苯甲基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0161-2362
在0℃下向步驟1中製備之N-苯甲基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.727mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.149g，3.727mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.854g，3.727mmol)處理，且再攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-苯甲基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.595g，102.8%)。
[步驟3]N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0161-2363
將步驟2中製備之4-((N-苯甲基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.750g，1.801mmol)及單水合肼(1.701mL，36.015mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微 波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗標題化合物N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.385g，51.3%，無色油狀物)。
[步驟4]N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0162-2364
將步驟3中製備之N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.385g，0.924mmol)及三乙胺(0.256mL，1.849mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.144mL，0.832mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.259g，54.6%)。
[步驟5]化合物21374
Figure 105124829-A0305-02-0162-2365
將步驟4中製備之N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.259g，0.505mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.180g，0.757mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-苯甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0163-675
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.197g，79.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-7.97(m,2H),7.43-7.29(m,5H),7.18-7.10(m,2H),4.43(s,2H),4.38(s,2H),3.82(t,4H,J=5.4Hz),3.11(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 495.51(M++1)。
實例45. 化合物21375：N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0163-676
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-乙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0163-2366
將異氰酸乙酯(0.690g，9.707mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.575g，11.649mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-乙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.790g，89.4%)。
[步驟2]4-((N-乙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0164-2367
在0℃下向步驟1中製備之N-乙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.5g，2.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.0%，0.136g，3.39mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌20分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.72g，3.15mmol)處理，且再攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/己烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-乙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.527g，61.3%)。
[步驟3]N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0164-2368
將步驟2中製備之4-((N-乙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.527g，1.487mmol)及水合肼(1.445mL，29.739mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.219g，41.6%)。
[步驟4]N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎 啉-4甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0165-2369
將步驟3中製備之N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.210g，0.593mmol)、三氟乙酸酐(0.074mL，0.533mmol)及三乙胺(0.123mL，0.889mmol)在0℃下混合於二氯甲烷(10mL)中，且接著在室溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4甲醯胺1,1-二氧化物(0.165g，61.8%)。
[步驟5]化合物21375
Figure 105124829-A0305-02-0165-2370
將步驟4中製備之N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.165g，0.366mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.113g，0.476mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0165-674
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.097g，61.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06(d,2 H,J=8.5Hz),7.55(d,2 H,J=8.5Hz),4.49(s,2 H),3.58(m,4 H),3.19-3.13(m,6 H),1.09(t,3 H,J=7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 433.1(M++1)。
實例46. 化合物21376：(3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0166-673
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0166-2371
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(5.000g，20.722mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(4.919g，16.578mmol)及N,N-二異丙基乙胺(18.095mL，103.610mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用(2S,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪(5.081g，24.866mmol)處理，且再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至80%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.300g，44.0%)。
[步驟2](3S,5R)-4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0166-2372
將步驟1中製備之4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.500g，9.542mmol)及單水合肼(9.275mL，190.840mmol)於乙醇(15mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物(3S,5R)-4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(4.230g，94.0%，白色固體)。
[步驟3](3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0167-2373
將步驟2中製備之(3S,5R)-4-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3,5-二甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(4.230g，8.969mmol)及三乙胺(1.865mL，13.454mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(1.004mL，8.072mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至100%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.830g，35.9%)。
[步驟4]化合物21376
Figure 105124829-A0305-02-0168-2374
將步驟3中製備之(3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.830g，3.224mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，1.152g，4.836mmol)於四氫呋喃(30mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至50%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0168-671
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.180g，66.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.2Hz),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.31-7.26(m,7H),7.12(t,1H,J=7.3Hz),7.04(d,2H,J=7.9Hz),4.93(s,2H),3.75(s,2H),3.65(d,2H,J=11.2Hz),2.58-2.52(m,2H),2.41(brs,1H),0.91(s,6H)；LRMS(ESI)m/z 550.4(M++H)。
實例47. 化合物21377：4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0168-672
二唑-2-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4,4-二氟-N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0168-2375
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.280g，1.160mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.275g，0.928mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.013mL，5.802mmol)。將反應混合物 在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(0.219g，1.393mmol)處理，且再攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((4,4-二氟-N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，98.3%)。
[步驟2]4,4-二氟-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0169-2376
將步驟1中製備之4-((4,4-二氟-N-苯基哌啶-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.141mmol)及單水合肼(1.109mL，22.811mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱2小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物4,4-二氟-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.400g，90.3%，白色固體(發泡體))。
[步驟3]4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0169-2377
將步驟2中製備之4,4-二氟-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-1-甲醯胺(0.400g，1.030mmol)及三乙胺(0.214mL，1.545mmol)於二氯 甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.115mL，0.927mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至100%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.211g，42.3%)。
[步驟4]化合物21377
Figure 105124829-A0305-02-0170-2378
將步驟3中製備之4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.211g，0.436mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.156g，0.653mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4,4-二氟-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0170-670
二唑-2-基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺(0.144g，70.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.2Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.32(t,2H,J=7.8Hz),7.15(t,1H,J=7.4Hz),7.07(d,2H,J=7.6Hz),4.92(s,2H),3.35(t,4H,J=5.7Hz),1.81-1.62(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 467.2(M++H)。
實例48. 化合物21378鹽酸鹽：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0171-669
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0171-2379
在0℃下向3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.000g，11.571mmol)於二氯甲烷(100mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(2.747g，9.256mmol)及N,N-二異丙基乙胺(10.104mL，57.853mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-甲基哌嗪(1.391g，13.885mmol)處理，且再攪拌5小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.750g，61.7%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0171-2380
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.740g，7.109mmol)及單水合肼(6.910mL，142.175mmol)於乙醇(30mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(2.410g，88.0%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯 基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0172-2381
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(1.400g，3.632mmol)及三乙胺(0.755mL，5.448mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.406mL，3.269mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，17.8%)。
[步驟4]化合物21378
Figure 105124829-A0305-02-0172-2382
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.647mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.231g，0.971mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0173-664
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.098g，34.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=7.9,1.5Hz),7.73(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.31(t,2H,J=7.9Hz),7.13(t,1H,J=7.5Hz),7.10-7.08(m,2H),6.90(t,1H,J=51.7Hz),4.96(s,2H),3.36(brs,4H),2.32(brs,7H)；LRMS(ESI)m/z 446.2(M++H)。
[步驟5]化合物21378鹽酸鹽：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0173-665
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0173-2383
在室溫下向步驟4中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0173-666
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.224mmol)於乙酸乙酯(3mL)中之溶液中添加HCl(1.00M EtOAc溶液，0.236mL，0.236mmol)，且在相同溫度下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0173-667
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(0.076g，70.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.60(brs,1H),7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78(dd,1H,J=10.3,1.6Hz),7.72(t,1H,J=7.8Hz),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.38(t,2H,J=7.9Hz),7.25(d,2H,J=7.6Hz),7.16(t,1H,J=7.3Hz),4.97(s,2H),3.76(d,2H,J=13.8Hz),3.25(d,2H,J=10.2Hz),3.01-3.00(m,2H),2.80(brs,2H)；LRMS(ES)m/z 446.50(M++1)。
實例49. 化合物21379：4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0173-668
二唑-2-基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0174-2384
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(0.170mL，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，94.9%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0174-2385
將步驟1中製備之4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.420g，1.101mmol)及水合肼(1.040mL，22.020mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.420g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0175-2386
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.444g，1.164mmol)、三氟乙酸酐(0.146mL，1.047mmol)及三乙胺(0.242mL，1.746mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.348g，62.6%)。
[步驟4]化合物21379
Figure 105124829-A0305-02-0175-2387
將步驟3中製備之4-甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.348g，0.729mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.261g，1.093mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0175-663
二唑-2-基)苯甲基)-1,4-二氮 雜環庚烷-1-甲醯胺(0.143g，42.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.5Hz),7.51(d,2H,J=8.6Hz),7.12-7.07(m,1H),7.02-6.99(m,2H),4.91(s,2H),3.41-3.39(m,2H),2.55(t,2H,J=4.7Hz),2.48(t,2H,J=5.3Hz),2.31(s,3H),1.78-1.74(m,2H)；LRMS(ES)m/z 460.2(M++1)。
實例50. 化合物21380：(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0176-662
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-(((2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0176-2388
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用2,6-二甲基嗎啉(0.168mL，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(((2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.392g，82.4%)
[步驟2](2S,6R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0176-2389
將步驟1中製備之4-(((2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.392g，1.025mmol)及水合肼(0.968mL，20.499mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物(2S,6R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.380g，96.9%，無色油狀物)。
[步驟3](2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0177-2390
將步驟2中製備之(2S,6R)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2,6-二甲基-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.337g，0.881mmol)、三氟乙酸酐(0.110mL，0.793mmol)及三乙胺(0.183mL，1.322mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.316g，75.0%)。
[步驟4]化合物21380
Figure 105124829-A0305-02-0177-2391
將步驟3中製備之(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.316g，0.660mmol)及1-甲 氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.236g，0.991mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物(2S,6R)-2,6-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0178-660
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.110g，36.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.50(d,2H,J=8.4Hz),7.32-7.28(m,2H),7.15-7.11(m,1H),7.07-7.05(m,2H),4.94(s,2H),3.67(d,2H,J=12.9Hz),3.42-3.37(m,2H),2.39-2.33(m,2H),1.04(d,6H,J=6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 461.2(M++1)。
實例51. 化合物21381：4-(第三丁基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0178-661
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0178-2392
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-(第三丁基)哌嗪(0.265g，1.865mmol)處理，且再攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈紅色油狀物之標題化合物4- ((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.440g，86.4%)。
[步驟2]4-(第三丁基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0179-2393
將步驟1中製備之4-((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.733mmol)及單水合肼(0.692mL，14.651mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物4-(第三丁基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]4-(第三丁基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0179-2394
將步驟2中製備之4-(第三丁基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.400g，0.977mmol)、三氟乙酸酐(0.122mL，0.879mmol)及三乙胺(0.203mL，1.465mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，60.8%)。
[步驟4]化合物21381
Figure 105124829-A0305-02-0180-2395
將步驟3中製備之4-(第三丁基)-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.593mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.212g，0.890mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0180-658
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，41.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(dd,2H,J=6.6,1.8Hz),7.51(d,2H,J=8.4Hz),7.32-7.28(m,2H),7.11(t,1H,J=7.4Hz),7.05(dd,2H,J=8.5,1.1Hz),4.96(s,2H),3.29(s,4H),2.20(s,4H),1.11(s,9H)；LRMS(ES)m/z 488.2(M++1)。
實例52. 化合物21382：4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0180-659
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0180-2396
在0℃下向3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.157mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺 (1.010mL，5.785mmol)及三光氣(0.275g，0.926mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-(第三丁基)哌嗪(0.247g，1.736mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈紅色油狀物之標題化合物4-((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.450g，91.0%)。
[步驟2]4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0181-2397
將步驟1中製備之4-((4-(第三丁基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.400g，0.936mmol)及水合肼(0.884mL，18.713mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中過濾，得到標題化合物4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.400g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0181-2398
將步驟2中製備之4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.400g，0.936mmol)、三氟乙酸酐(0.117mL， 0.842mmol)及三乙胺(0.195mL，1.403mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.330g，67.4%)。
[步驟4]化合物21382
Figure 105124829-A0305-02-0182-2399
將步驟3中製備之4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.336g，0.642mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.229g，0.963mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0182-656
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.130g，40.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77-7.71(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.14-7.08(m,3H),5.00(s,2H),3.28(s,4H),2.41(s,4H),0.90(s,9H)；LRMS(ES)m/z 506.2(M++1)。
實例53. 化合物21383：4-(第三丁基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0182-657
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(第三丁基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0183-2400
將實例52之步驟2中製備之4-(第三丁基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.472g，1.104mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.108mL，0.994mmol)及三乙胺(0.112mL，0.806mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.419g，75.1%)。
[步驟2]化合物21383
Figure 105124829-A0305-02-0183-2401
將步驟1中製備之4-(第三丁基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.419g，0.829mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.296g，1.243mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(第三丁基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0183-655
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯 基哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，52.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.6Hz,),7.77-7.71(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.14-7.08(m,3H),7.05-6.80(m,1H),5.00(s,2H),3.28-3.27(m,4H),2.41-2.40(m,4H),1.01(s,9H)；LRMS(ES)m/z 488.2(M++1)。
實例54. 化合物21384：4-(2-羥基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0184-652
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0184-2402
在室溫下將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0184-653
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.232mmol)、2-碘乙-1-醇(0.048g，0.278mmol)及碳酸銫(0.113g，0.348mmol)溶解於乙腈(4mL)中，且接著將溶液在回流下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。濃縮物藉由管柱層析純化(Waters，C18；0.1%-乙腈水溶液/0.1%-甲酸水溶液=5%至75%)，且使含有產物之溶離份通過SPE濾筒(PL-HCO3 MPresin)，得到粗產物，其隨後經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-(2-羥基乙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0184-654
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.014g，12.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.2Hz),7.50(d,2H,J=8.2Hz),7.32(t,2H,J=7.8Hz),7.14(t,1H,J=7.4Hz),7.07(d,2H,J=7.7Hz),4.95(s,2H),3.61(t,2H,J=5.2Hz),3.33(t,4H,J=4.7Hz),2.74(brs,1H),2.54(t,2H,J=5.2Hz),2.40(t,4H,J=4.6Hz)；LRMS (ES)m/z 476.3(M++1)。
實例55. 化合物21385：(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0185-647
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0185-2403
(3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0185-648
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.160g，2.111mmol)於乙醇(20mL)中之溶液在室溫下用10% Pd/C(200mg)緩慢處理，且在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌5小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮以移除溶劑。獲得不經進一步純化之標題化合物(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0185-649
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(1.000g，103.1%，黃色油狀物)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.4Hz),7.48(d,2H),J=8.4Hz,7.28(t,2H,J=8.2Hz),7.10(t,1H,J=7.4Hz),7.04-7.02(m,2H),4.91(s,2H),3.74-3.68(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.22(t,2H,J=11.7Hz),0.92(d,6H,J=6.3Hz)。
實例56. 化合物21386：(3R,5S)-3,4,5-三甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0185-650
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0185-2404
將實例55中製備之(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0185-651
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.435mmol)、CH3I(0.041mL，0.653mmol)及碳酸銫(0.284g，0.871mmol)於乙腈(3mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物以移 除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3R,5S)-3,4,5-三甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0186-643
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.017g，8.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.30(t,2H,J=7.8Hz),7.13(t,1H,J=7.2Hz),7.05-7.02(m,2H),4.92(s,2H),3.66(d,2H,J=12.8Hz),2.50(brs,2H),2.23(brs,3H),2.04(brs,2H),0.98(brs,6H)；LRMS(ESI)m/z 474.1(M++H)。
實例57. 化合物21387：(3R,5S)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0186-644
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0186-2405
將實例55中製備之(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0186-645
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.435mmol)及三乙胺(0.121mL，0.871mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在0℃下與乙醯氯(0.046mL，0.653mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至80%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(3R,5S)-4-乙醯基-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0186-646
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.083g，38.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.0Hz),7.52(d,2H, J=8.0Hz),7.35(t,2H,J=7.7Hz),7.19(t,1H,J=7.4Hz),7.07(d,2H,J=8.3Hz),4.93(s,2H),3.67(brs,2H),2.83-2.81(m,2H),2.09(s,3H),1.75(s,2H),1.07(brs,6H)；MS(ESI)m/z 502.4(M++H)。
實例58. 化合物21388：(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0187-639
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0187-2406
將實例55中製備之(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0187-640
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.221mmol)及三乙胺(0.045g，0.441mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在0℃下與甲磺醯氯(0.030g，0.265mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至100%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0187-641
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.063g，53.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.4Hz),7.49(d,2H,J=8.4Hz),7.33(t,2H,J=7.9Hz),7.17(t,1H,J=6.4Hz),7.04-7.02(m,2H),4.90(s,2H),3.96-3.93(m,2H),3.61(d,2H,J=13.3Hz),2.84(dd,2H,J=13.1,4.6Hz),2.80(s,3H),1.16(d,6H,J=7.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 538.0(M++H)。
實例59. 化合物21389：N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0187-642
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-(((4-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0188-2407
將4-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.776g，4.725mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下與三乙醯氧基硼氫化鈉(3.815g，17.999mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈橙色固體狀之標題化合物4-(((4-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.119g，95.9%)。
[步驟2]4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0188-2408
將步驟1中製備之4-(((4-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.287g，2.121mmol)、三光氣(0.286g，0.964mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.002mL，11.571mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物在室溫下使用二乙醚(20mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.817g，100.8%)。
[步驟3]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0189-2409
將步驟2中製備之4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.817g，1.943mmol)及單水合肼(1.835mL，38.862mmol)於乙醇(3mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.417g，51.0%)。
[步驟4]N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0189-2410
將步驟3中製備之N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.417g，0.991mmol)及三乙胺(0.274mL，1.983mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.155mL，0.892mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲 烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.464g，90.7%)。
[步驟5]化合物21389
Figure 105124829-A0305-02-0190-2411
將步驟4中製備之N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.464g，0.899mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.321g，1.348mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0190-637
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.326g，72.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.98(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.10-6.98(m,4H),4.86(s,2H),3.79-3.67(m,4H),2.87-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.03(M++1)。
實例60. 化合物21390：N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0190-638
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0190-2412
將1-異氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.500g，3.352mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.449g，3.319mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.541g，56.8%)。
[步驟2]4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0191-2413
將步驟1中製備之N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.541g，1.903mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.436g，1.903mmol)及氫化鈉(60.00%，0.076g，1.903mmol)在0℃下混合於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，且接著在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至50%)，得到呈黃色發泡體狀之標題化合物4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.670g，81.4%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0191-2414
將步驟2中製備之4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.670g，1.550mmol)及單水合肼(1.551 g，30.993mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.670g，100.0%)。
[步驟4]N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0192-2415
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.670g，1.549mmol)及三乙胺(0.428mL，3.098mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.242mL，1.394mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.510g，62.3%)。
[步驟5]化合物21390
Figure 105124829-A0305-02-0192-2416
將步驟4中製備之N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.242g，0.458mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.164g，0.687mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈淡棕色發泡體狀之標題化合物N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0193-635
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.170g，72.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-7.97(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.88-6.80(m,2H),4.82(s,2H),3.78(s,3H),3.71(m,4H),3.48(s,5H),2.82-2.74(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.36(M++1)。
實例61. 化合物21391：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0193-636
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0193-2417
將4-(((3-(三氟甲基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.970mmol)、三光氣(0.317g，1.067mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.694mL，9.700mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.138g，1.018mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接 著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.456g，100.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0194-2418
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，0.978mmol)及單水合肼(0.924mL，19.555mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.460g，100.0%)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0194-2419
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫 代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.460g，0.978mmol)及三乙胺(0.203mL，1.467mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.122mL，0.880mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.249g，45.0%)。
[步驟4]化合物21391
Figure 105124829-A0305-02-0195-2420
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.239g，0.422mmol)及柏傑士試劑(0.151g，0.633mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0195-634
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.162g，70.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.2Hz),7.48-7.43(m,4H),7.35-7.34(m,1H),7.25-7.23(m,1H),4.93(s,2H),3.72-3.69(m,4H),.87-2.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z 549.4(M++1)。
實例62. 化合物21392：N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0196-633
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0196-2421
將4-(((3-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.157mmol)、三光氣(0.378g，1.273mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.021mL，11.571mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.164g，1.215mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.461g，94.8%)。
[步驟2]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0196-2422
將步驟1中製備之4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.070mmol)及單水合肼(1.011mL，21.405mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃 取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.450g，100.0%)。
[步驟3]N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0197-2423
將步驟2中製備之N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.450g，1.070mmol)及三乙胺(0.223mL，1.605mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.134mL，0.963mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.064g，11.5%)。
[步驟4]化合物21392
Figure 105124829-A0305-02-0197-2424
將步驟3中製備之N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.054g，0.104mmol)及柏傑士試劑(0.037g，0.156mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在 150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0198-631
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.040g，77.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.45(d,2H,J=8.2Hz),7.34-7.32(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.83-6.79(m,1H),4.90(s,2H),3.74-3.71(m,4H),2.88-2.86(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.1(M++1)。
實例63. 化合物21393：N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0198-632
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0198-2425
將4-(((3-溴苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.937mmol)、三光氣(0.306g，1.031mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.636mL，9.369mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.133g，0.984mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物4-((N- (3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.451g，100.0%)。
[步驟2]N-(3-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0199-2426
將步驟1中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，0.956mmol)及單水合肼(0.903mL，19.113mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.460g，100.0%)。
[步驟3]N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0199-2427
將步驟2中製備之N-(3-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.460g，0.956mmol)及三乙胺(0.199mL，1.433mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.120mL，0.860mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水 MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.083g，15.1%)。
[步驟4]化合物21393
Figure 105124829-A0305-02-0200-2428
將步驟3中製備之N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.073g，0.127mmol)及柏傑士試劑(0.045g，0.190mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0200-629
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.064g，90.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.2Hz),7.44(d,2H,J=8.1Hz),7.35-7.32(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.00-6.98(m,1H),4.89(s,2H),3.73-3.70(m,4H),2.87-2.85(m,4H)；LRMS(ES)m/z 559.2,561.3(M++1)。
實例64. 化合物21394：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0200-630
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0201-2429
將1-氯-4-異氰酸酯基苯(0.300g，2.219mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.358g，2.330mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.626g，94.1%)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0201-2430
將步驟1中製備之N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.732mmol)及氫化鈉(60.00%，0.083g，2.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.416g，1.818mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.583g，77.1%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0201-2431
將步驟2中製備之4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.560g，1.282mmol)及單水合肼(1.211mL，25.635mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.397g，70.9%)。
[步驟4]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0202-2432
將步驟3中製備之N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.397g，0.909mmol)及三乙胺(0.189mL，1.363mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.114mL，0.818mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.079g，16.2%)。
[步驟5]化合物21394
Figure 105124829-A0305-02-0202-2433
將步驟4中製備之N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.069g，0.129mmol) 及柏傑士試劑(0.046g，0.193mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0203-627
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.053g，80.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.2Hz),7.43(d,2H,J=8.2Hz),7.33-7.32(m,2H),7.01-6.99(m,2H),4.87(s,2H),3.71-3.68(m,4H),2.87-2.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z 515.3(M++1)。
實例65. 化合物21395：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0203-628
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0203-2434
將1-氯-3-異氰酸酯基苯(0.305g，2.256mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.287mL，2.369mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.651g，99.9%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0203-2435
將步驟1中製備之N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.732mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.416g，1.818mmol)及氫化鈉(60.00%，0.083g，2.078mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.750g，99.1%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0204-2436
將步驟2中製備之4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.750g，1.717mmol)及單水合肼(1.621mL，34.332mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.750g，100.0%)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫 代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0205-2437
將步驟3中製備之N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.750g，1.717mmol)及三乙胺(0.357mL，2.575mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.215mL，1.545mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.254g，27.8%)。
[步驟5]化合物21395
Figure 105124829-A0305-02-0205-2438
將步驟4中製備之N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.254g，0.477mmol)及柏傑士試劑(0.170g，0.715mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0205-626
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲 醯胺1,1-二氧化物(0.185g，75.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.3Hz),7.45(d,2H,J=8.3Hz),7.30-7.28(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.11-7.10(m,1H),6.96-6.94(m,1H),4.89(s,2H),3.73-3.71(m,4H),2.88-2.85(m,4H)；LRMS(ES)m/z 515.3(M++1)。
實例66. 化合物21396：4-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0206-622
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0206-2439
將實例32中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0206-623
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.232mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.022g，0.301mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.101mL，0.579mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0206-624
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.040g，34.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=8.3Hz,2H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.32(t,J=7.9Hz,2H),7.13(t,J=7.4Hz,1H),7.06(d,J=7.5Hz,2H),4.97-4.92(m,2H),3.29-3.28(m,4H),2.48-2.46(m,4H),2.06(s,2H),1.14(s,6H)；LRMS(ES)m/z 504.2(M++1)。
實例67. 化合物21397：N-異丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0206-625
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0207-2440
將2-異氰酸酯基丙烷(2.000g，23.499mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(3.335g，24.674mmol)於二乙醚(50mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(3.830g，74.0%)。
[步驟2]4-((N-異丙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0207-2441
在0℃下向步驟1中製備之N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.730g，7.853mmol)及氫化鈉(60.00%，0.346g，8.639mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.979g，8.639mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-異丙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.599g.19.3%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0207-2442
將步驟2中製備之4-((N-異丙基-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.550g，1.493mmol)及單水合肼(1.410mL，29.855mmol)於乙醇(10mL)中之溶液在120℃下攪拌1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.224g，40.7%)。
[步驟4]N-異丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0208-2443
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-異丙基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.214g，0.581mmol)、三乙胺(0.121mL，0.871mmol)及三氟乙酸酐(0.073mL，0.523mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-異丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.088g，32.6%)。
[步驟5]化合物21397
Figure 105124829-A0305-02-0208-2444
將步驟4中製備之N-異丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.088g，0.189mmol)及柏傑士試劑(0.067g，0.284mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-異丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0209-620
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.460g，543.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(d,2H,J=8.3Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz),4.30(s,2H),3.94-3.87(m,1H),3.74-3.73(m,4H),2.96-2.93(m,4H),1.29(d,6H,J=6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 447.1(M++1)。
實例68. 化合物21398：N-甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0209-621
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0209-2445
將4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，9.918mmol)、嗎啉-4-羰基氯(1.635g，10.910mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.183mL，29.755mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.200g，79.7%)。
[步驟2]4-((N-甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0210-2446
在0℃下向步驟1中製備之4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.065g，1.617mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用碘代甲烷(0.074mL，1.186mmol)處理，且再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，67.1%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0210-2448
將步驟2中製備之4-((N-甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，0.723mmol)及水合肼(0.683mL，14.465mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺，0.210g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟4]N-甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0210-2447
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-甲基嗎啉-4-甲醯胺(0.196g，0.670mmol)、三氟乙酸酐(0.084mL，0.603mmol)及三乙胺(0.139mL，1.006mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.115g，44.4%)。
[步驟5]化合物21398
Figure 105124829-A0305-02-0211-2449
將步驟4中製備之N-甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.115g，0.296mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.106g，0.444mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0211-618
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.080g，73.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J=8.0Hz),7.47(d,2H,J=8.0Hz),4.50(s,2H),3.73(t,4H,J=4.6Hz),3.31(t,4H,J=4.7Hz),2.84(s,3H)；LRMS(ES)m/z 371.2(M++1)。
實例69. 化合物21399：N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0211-619
二唑-2- 基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((N-乙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0212-2450
在0℃下向4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.065g，1.617mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用乙基碘化物(0.095mL，1.186mmol)處理，且再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-乙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，41.1%)。
[步驟2]N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0212-2451
將步驟1中製備之4-((N-乙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，0.444mmol)及水合肼(0.419mL，8.870mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.135g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟3]N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0213-2452
將步驟2中製備之N-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.190g，0.620mmol)、三氟乙酸酐(0.117g，0.558mmol)及三乙胺(0.094g，0.930mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.120g，48.3%)。
[步驟4]化合物21399
Figure 105124829-A0305-02-0213-2453
將步驟3中製備之N-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.120g，0.300mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.107g，0.450mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0213-617
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.080g，69.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11-8.09(m,2H),7.48(dd,2H,J=8.0,0.6Hz),4.50(s,2H),3.71(t,4H,J=4.7Hz),3.31(t,4H,J=4.7 Hz),3.22(q,2H,J=7.1Hz),1.18-1.15(m,3H)；LRMS(ES)m/z 385.2(M++1)。
實例70. 化合物21400：N-丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0214-616
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((N-丙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0214-2455
在0℃下向4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.065g，1.617mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-溴丙烷(0.108mL，1.186mmol)處理，且再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-丙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.097g，28.3%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-丙基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0214-2454
將步驟1中製備之4-((N-丙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.097g，0.305mmol)及水合肼(0.288mL，6.093mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使 用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-丙基嗎啉-4-甲醯胺，0.090g，92.8%，無色油狀物)。
[步驟3]N-丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0215-2456
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-丙基嗎啉-4-甲醯胺(0.087g，0.272mmol)、三氟乙酸酐(0.051g，0.244mmol)及三乙胺(0.041g，0.407mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.081g，72.0%)。
[步驟4]化合物21400
Figure 105124829-A0305-02-0215-2457
將步驟3中製備之N-丙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.081g，0.195mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.070g，0.292mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油 狀物之標題化合物N-丙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0216-614
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.050g，64.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J=8.2Hz),7.46(d,2H,J=8.1Hz),4.51(s,2H),3.73-3.70(m,4H),3.31(t,4H,J=4.7Hz),3.10(t,2H,J=7.6Hz),1.63-1.58(m,2H),0.89(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 399.2(M++1)。
實例71. 化合物21401：N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0216-615
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((N-丁基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0216-2458
在0℃下向4-((嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.065g，1.617mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-碘丁烷(0.135mL，1.186mmol)處理，且再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-丁基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.195g，54.4%)。
[步驟2]N-丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0216-2459
將步驟1中製備之4-((N-丁基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.195g，0.583mmol)及水合肼(0.551mL，11.661mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.190g，97.4%，無色油狀物)。
[步驟3]N-丁基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0217-2460
將步驟2中製備之N-丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.188g，0.562mmol)、三氟乙酸酐(0.106g，0.506mmol)及三乙胺(0.085g，0.843mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-丁基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.132g，54.8%)。
[步驟4]化合物21401
Figure 105124829-A0305-02-0217-2461
將步驟3中製備之N-丁基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.132g，0.307mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.110g，0.460mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮 物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0218-612
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.100g，79.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(dd,2H,J=8.4,1.7Hz),7.46(d,2H,J=8.5Hz),4.50(s,2H),3.73-3.69(m,4H),3.31(t,4H,J=4.7Hz),3.14(t,2H,J=7.6Hz),1.58-1.53(m,2H),1.32-1.27(m,2H),0.94-0.92(m,3H)；LRMS(ES)m/z 413.2(M++1)。
實例72. 化合物21402：1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0218-613
二唑-2-基)苯甲基)脲
[步驟1]4-((3-甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0218-2462
將4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.290mmol)、甲胺(2.00M溶液，6.218mL，12.436mmol)、N,N-二異丙基乙胺(7.220mL，41.452mmol)及三光氣(1.968g，6.632mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((3-甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500g，60.6%)。
[步驟2]4-((3-甲基-1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0219-2463
在0℃下向步驟1中製備之4-((3-甲基-1-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.341mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.080g，2.011mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-溴丙烷(0.134mL，1.475mmol)處理，且再攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((3-甲基-1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，48.2%)。
[步驟3]1-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-甲基-1-苯基-3-丙基脲
Figure 105124829-A0305-02-0219-2464
將步驟2中製備之4-((3-甲基-1-苯基-3-丙基脲基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.646mmol)及水合肼(0.610mL，12.925mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-甲基-1-苯基-3-丙基脲(0.210g，95.5%)。
[步驟4]1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0220-2465
將步驟3中製備之1-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-甲基-1-苯基-3-丙基脲(0.210g，0.617mmol)、三氟乙酸酐(0.117g，0.555mmol)及三乙胺(0.094g，0.925mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.230g，85.4%)。
[步驟5]化合物21402
Figure 105124829-A0305-02-0220-2466
將步驟4中製備之1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)脲(0.231g，0.529mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.189g，0.794mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-甲基-3-苯基-1-丙基-3-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0220-611
二唑-2-基)苯甲基)脲(0.050g，22.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.53(d,2H, J=8.4Hz),7.32-7.28(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.05-7.03(m,2H),4.92(s,2H),3.16(t,2H,J=7.6Hz),2.65(s,3H),1.47-1.46(m,2H),0.83(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 419.2(M++1)。
實例73. 化合物21403：N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0221-610
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0221-2467
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.244mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.083mL，6.218mmol)及三光氣(0.295g，0.995mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用1-(吡啶-2-基)哌嗪(0.199mL，1.368mmol)處理，且再攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.391g，73.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0221-2468
將步驟1中製備之4-((N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.391g，0.908mmol)及水合肼(0.858mL，18.169mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷 卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.390g，99.7%)。
[步驟3]N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0222-2469
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.391g，0.908mmol)、三氟乙酸酐(0.172g，0.817mmol)及三乙胺(0.138g，1.362mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.435g，91.0%)。
[步驟4]化合物21403
Figure 105124829-A0305-02-0222-2470
將步驟3中製備之N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.435g，0.826mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.295g，1.239mmol) 於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯基-4-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0223-606
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.320g，76.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17-8.15(m,1H),8.05-8.02(m,2H),7.53-7.48(m,3H),7.34-7.28(m,2H),7.16-7.10(m,3H),6.67-6.60(m,1H),4.98(s,2H),3.41(s,8H)；LRMS(ES)m/z 433.35(M++1)。
實例74. 化合物21404：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0223-607
二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯
Figure 105124829-A0305-02-0223-2471
將實例55中製備之(3S,5R)-3,5-二甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0223-608
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.653mmol)、2-溴乙酸乙酯(0.164g，0.979mmol)及碳酸銫(0.425g，1.306mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0223-609
二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(0.100g，28.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.01(m,2H),7.51-7.49(m, 2H),7.32-7.28(m,2H),7.11(t,1H,J=7.4Hz),7.06-7.04(m,2H),4.93(s,2H),4.17-4.10(m,2H),3.67(d,2H,J=12.8Hz),3.48(s,2H),2.76(s,2H),2.43(t,2H,J=11.7Hz),1.29-1.24(m,3H),0.94(d,6H,J=6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 546.2(M++1)。
實例75. 化合物21405：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0224-605
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0224-2472
在0℃下向4-(((3-(三氟甲基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.810g，2.619mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.281mL，13.095mmol)及三光氣(0.622g，2.095mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.249mL，2.881mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.080g，97.6%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0224-2473
將步驟1中製備之4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.080g，2.557mmol)及單水合肼(2.415mL，51.136mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時。接 著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺，1.000g，92.6%，無色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0225-2474
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.895g，2.119mmol)、三氟乙酸酐(0.401g，1.907mmol)及三乙胺(0.322g，3.178mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.930g，84.7%)。
[步驟4]化合物21405
Figure 105124829-A0305-02-0225-2475
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.930g，1.794mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.641g，2.691mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸 乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0226-603
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.600g，66.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.06(m,2H),7.54-7.36(m,5H),7.28-7.25(m,1H),5.00(s,2H),3.55-3.51(m,4H),3.30-3.27(m,4H)；LRMS(ES)m/z 501.0(M++1)。
實例76. 化合物21406：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0226-604
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-(((4-(三氟甲基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0226-2476
將4-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.207mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.121g，6.827mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.973g，9.310mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(((4-(三氟甲基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.670g，34.9%)。
[步驟2]4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0226-2477
在0℃下向步驟1中製備之4-(((4-(三氟甲基)苯基)胺基)甲基)苯甲 酸甲酯(0.670g，2.166mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.400g，10.831mmol)及三光氣(0.514g，1.733mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.208g，2.383mmol)處理，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，92.9%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0227-2478
將步驟2中製備之4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.859g，2.034mmol)及單水合肼(1.921mL，40.672mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.800g，93.1%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0227-2479
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎 啉-4-甲醯胺(0.795g，1.882mmol)、三氟乙酸酐(0.356g，1.694mmol)及三乙胺(0.286g，2.823mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.481g，49.3%)。
[步驟5]化合物21406
Figure 105124829-A0305-02-0228-2480
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.481g，0.928mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.265g，1.113mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0228-601
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.210g，45.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.3Hz),7.57(d,2H,J=8.8Hz),7.50(d,2H,J=8.1Hz),7.17(d,2H,J=8.7Hz),5.00(s,2H),3.56-3.54(m,4H),3.31-3.28(m,4H)；LRMS(ES)m/z 501.0(M++1)。
實例77. 化合物21407：N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0228-602
二 唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0229-2481
將4-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.349g，0.937mmol)及單水合肼(0.885mL，18.743mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.340g，97.4%，無色油狀物)。
[步驟2]N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0229-2482
將步驟1中製備之N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.306g，0.822mmol)、三氟乙酸酐(0.155g，0.740mmol)及三乙胺(0.125g，1.233mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.316g，82.1%)。
[步驟3]化合物21407
Figure 105124829-A0305-02-0230-2483
將步驟2中製備之N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.316g，0.675mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.193g，0.810mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0230-599
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，65.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=10.3Hz),7.50(d,2H,J=8.2Hz),7.31-7.25(m,1H),6.88-6.79(m,3H),4.96(s,2H),3.55(t,4H,J=4.8Hz),3.29(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 451.1(M++1)。
實例78. 化合物21408：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0230-600
二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0230-2484
將4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.262mmol)、嗎啉(0.546mL，6.311mmol)及碳酸鉀(0.349g，2.524mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在室 溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，84.2%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0231-2485
將步驟1中製備之4-((N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.470g，1.110mmol)及單水合肼(1.049mL，22.202mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺，0.462g，98.3%，無色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0231-2486
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.462g，1.091mmol)、三氟乙酸酐(0.137mL，0.982mmol)及三乙胺(0.227mL，1.637mmol)於二氯甲烷(10mL)中之 溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.380g，98.3%)。
[步驟4]化合物21408
Figure 105124829-A0305-02-0232-2487
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.380g，0.732mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.209g，0.878mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0232-806
二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.180g，49.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-8.02(m,2H),7.73(t,1H,J=7.9Hz),7.66(d,2H,J=8.2Hz),7.25(d,2H,J=7.4Hz),7.06(d,2H,J=8.4Hz),5.15(s,2H),3.57(t,4H,J=4.8Hz),3.36(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 502.1(M++1)。
實例79. 化合物21409：N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0232-807
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0233-2488
將4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，2.455mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.659g，12.274mmol)及碳酸鉀(0.679g，4.909mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在40℃下攪拌12小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，69.7%)
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0233-2489
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，1.710mmol)及單水合肼(1.659mL，34.205mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃 縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.138g，20.0%)。
[步驟3]N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0234-2490
在0℃下向步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.138g，0.342mmol)於二氯甲烷(3mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.071mL，0.513mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用三氟乙酸酐(0.043mL，0.308mmol)處理，且再攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.062g，36.3%)。
[步驟4]化合物21409
Figure 105124829-A0305-02-0234-2491
將步驟3中製備之N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.062g，0.124mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.038g，0.161mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中， 隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0235-808
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.008g，13.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(m,1 H),8.05(dd,2 H,J=8.2,1.4Hz),7.68(m,1 H),7.60(dd,2 H,J=8.1,1.2hz),7.08(m,1 H),7.00(m,1 H),3.77(m,4 H),2.93(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 482.1(M++H)。
實例80. 化合物21410：N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0235-809
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氯-4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0235-2492
在0℃下向N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.932mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.236g，5.899mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(1.347g，5.112mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氯-4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.300g，75.7%)。
[步驟2]N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0236-2493
將步驟1中製備之3-氯-4-((1,1-二氧離子基-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.300g，2.975mmol)及單水合肼(2.892mL，59.509mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.917g，70.5%)。
[步驟3]N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0236-2494
在0℃下向步驟2中製備之N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，0.687mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.143mL，1.030mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用三氟乙酸酐(0.086mL，0.618mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡固 體狀之標題化合物N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.244g，66.7%)。
[步驟4]化合物21410
Figure 105124829-A0305-02-0237-2495
將步驟3中製備之N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.244g，0.458mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.142g，0.595mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0237-810
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.167g，70.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05(d,1 H,J=1.7Hz),8.01(dd,1 H,J=9.8,1.7Hz),7.72(d,1 H,J=8.2Hz),7.37(m,2 H),7.30(dd,2 H,J=8.6,1.2Hz),7.18(m,1 H),4.99(s,2 H),3.59(m,4 H),2.95(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 513.23(M++H)。
實例81. 化合物21411：N-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0237-811
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(2-氯-4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0238-2496
在0℃下向實例80之步驟2中製備之N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，0.687mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(0.143mL，1.030mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.618mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡固體狀之標題化合物N-(2-氯-4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.171g，48.4%)。
[步驟2]化合物21411
Figure 105124829-A0305-02-0238-2497
將步驟1中製備之N-(2-氯-4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.171g，0.332mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.103g，0.432mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-氯-4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0238-812
二唑-2-基)苯甲基)-N- 苯基硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，66.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(d,1 H,J=1.7Hz),7.99(dd,1 H,J=8.1,1.7Hz),7.71(d,1 H,J=8.2Hz),7.55(t,1 H,J=51.3Hz),7.38(m,2 H),7.30(dd,2 H,J=8.6,1.2Hz),7.18(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 497.37(M++H)。
實例82. 化合物21412：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0239-813
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0239-2498
將1-異氰酸酯基-4-(三氟甲基)苯(0.500g，2.672mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.361g，2.672mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.714g，82.9%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0239-2499
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.714g，2.215mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.089g，2.215mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.507g，2.215mmol)處理，且再攪拌16小時。接著，將水添加至反 應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至50%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.925g，88.8%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0240-2500
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.638mmol)及單水合肼(0.602mL，12.753mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.222g，74.0%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0240-2501
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫 代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.222g，0.472mmol)及三乙胺(0.130mL，0.943mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.074mL，0.424mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.233g，87.2%)。
[步驟5]化合物21412
Figure 105124829-A0305-02-0241-2502
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.233g，0.411mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.147g，0.617mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0241-814
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.141g，62.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.00(m,2H),7.61(d,2H,J=8.5Hz),7.49-7.42(m,2H),7.20(d,2H,J=8.4Hz),4.96(s,2H), 3.75-3.68(m,4H),2.91(dd,4H,J=6.6,4.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 549.45(M++H)。
實例83. 化合物21413：N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0242-816
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0242-2503
將1-溴-4-異氰酸酯基苯(2.000g，10.100mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.365g，10.100mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(3.168g，94.1%)。
[步驟2]4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0242-2504
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.001mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.120g，3.001mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.687g，3.001mmol)處理，且再攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至50%)，得到呈白色發泡體狀之標題 化合物4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.216g，84.2%)。
[步驟3]N-(4-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0243-2505
將步驟2中製備之4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)及單水合肼(0.589mL，12.465mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.204g，67.8%)。
[步驟4]N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0243-2506
將步驟3中製備之N-(4-溴苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.204g，0.423mmol)及三乙胺(0.117mL，0.846mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.066mL，0.380mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將 水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.214g，87.7%)。
[步驟5]化合物21413
Figure 105124829-A0305-02-0244-2507
將步驟4中製備之N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.214g，0.371mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.132g，0.556mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0244-817
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.178g，86.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.99(m,2H),7.51-7.40(m,4H),7.00-6.91(m,2H),4.88(s,2H),3.71(dd,4H,J=6.8,3.8Hz),2.91-2.83(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 559.16(M++H)。
實例84. 化合物21414：N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0244-818
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-(((2,4-二氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0245-2508
將2,4-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.668g，4.066mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.903g，4.260mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至20%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物4-(((2,4-二氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，46.1%)。
[步驟2]4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0245-2509
在0℃下向步驟1中製備之4-(((2,4-二氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.496g，1.787mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.855mL，10.722mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.265g，0.894mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.172mL，1.966mmol)處理，且再攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和氯化銨水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.618g，88.6%)。
[步驟3]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0246-2510
將步驟2中製備之4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.768mmol)及單水合肼(0.726mL，15.369mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.253g，84.3%)。
[步驟4]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0246-2511
將步驟3中製備之N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.253g，0.648mmol)及三乙胺(0.179mL，1.296mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.101mL，0.583mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.228g， 72.2%)。
[步驟5]化合物21414
Figure 105124829-A0305-02-0247-2512
將步驟4中製備之N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.228g，0.468mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.167g，0.702mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0247-819
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.182g，82.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.3Hz),7.48(d,2H,J=8.1Hz),6.65-6.50(m,3H),4.94(s,2H),3.61-3.54(m,4H),3.35-3.28(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 469.11(M++H)。
實例85. 化合物21415：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0247-820
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-(((2-氟-4-甲基苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0247-2513
將2-氟-4-甲基苯胺(0.500g，3.995mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.689g，4.195mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.931g，4.395mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸 氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至20%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物4-(((2-氟-4-甲基苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.748g，68.5%)。
[步驟2]4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0248-2514
在0℃下向步驟1中製備之4-(((2-氟-4-甲基苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.748g，2.738mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.843mL，16.430mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.406g，1.369mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.263mL，3.012mmol)處理，且再攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和氯化銨水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.618g，58.4%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0248-2515
將步驟2中製備之4-((N-(4-氟-2-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.776mmol)及單水合肼(0.733mL，15.527 mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.257g，85.8%)。
[步驟4]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0249-2516
將步驟4中製備之N-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.257g，0.666mmol)及三乙胺(0.184mL，1.332mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.104mL，0.599mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.323g，100.6%)。
[步驟5]化合物21415
Figure 105124829-A0305-02-0249-2517
將步驟4中製備之N-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.323g，0.670mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.239g，1.004mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0250-821
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.219g，70.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.95(m,2H),7.55-7.47(m,2H),6.95-6.82(m,3H),4.79(s,2H),3.49-3.41(m,4H),3.24-3.17(m,4H),2.31(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 465.03(M++H)。
實例86. 化合物21416：7-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0250-822
二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
[步驟1]7-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0250-2518
將4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.000g，8.289mmol)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.876g，8.289mmol)、三光氣(1.968g，6.631mmol)及N,N-二異丙基乙胺(7.238mL，41.444mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且接著在室溫下再攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾 筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈橙色固體狀之標題化合物7-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(3.600g，88.0%)。
[步驟2]7-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0251-2519
將步驟1中製備之7-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(3.600g，7.293mmol)及單水合肼(7.085mL，145.867mmol)於乙醇(40mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱2小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物7-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯不經進一步純化即使用(3.600g，100.0%，白色固體)。
[步驟3]7-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0251-2520
將步驟2中製備之7-((4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(3.600g，7.293mmol)及三乙胺(1.516mL，10.940mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.816mL，6.564mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下 攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物7-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.710g，39.8%)。
[步驟4]化合物21416
Figure 105124829-A0305-02-0252-2521
將步驟3中製備之7-(苯基(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.710g，2.900mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，1.037g，4.350mmol)於四氫呋喃(40mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之標題化合物7-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0252-823
二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.230g，74.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.50(d,2H,J=8.5Hz),7.31(t,2H,J=7.9Hz),7.13(t,1H,J=7.4Hz),7.07-7.05(m,2H),4.93(s,2H),3.58(s,4H),3.20(t,4H,J=5.5Hz),1.55(t,4H,J=5.5Hz),1.43(s,9H),7.13(t,1H,J=7.4Hz)。
實例87. 化合物21417：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0252-824
二唑-2- 基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0253-2522
將實例86中製備之7-(苯基(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0253-826
二唑-2-基)苯甲基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.230g，2.152mmol)及TFA(4.943mL，64.556mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0253-827
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.600g，59.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.64(brs,1H),8.00(d,2H,J=8.3Hz),7.45(d,2H,J=8.3Hz),7.29(t,2H,J=7.8Hz),7.13(t,1H,J=7.4Hz),7.02(d,2H,J=7.6Hz),4.89(s,2H),3.71-3.66(m,4H),3.15-3.13(m,4H),1.65-1.62(m,4H)；LRMS(ES)m/z 472.2(M++1)。
實例88. 化合物21418：2-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0253-828
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0253-2523
將實例87中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0253-829
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.150g，0.318mmol)及三乙胺(0.089mL，0.636mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在0℃下與乙 醯氯(0.034mL，0.477mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物2-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0254-830
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.114g，69.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.3Hz),7.30(t,2H,J=7.9Hz),7.12(t,1H,J=7.4Hz),7.05(d,2H,J=8.6Hz),4.91(s,2H),3.68(s,4H),3.19-3.18(m,4H),1.85(s,3H),1.55(t,4H,J=5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 514.1(M++1)。
實例89. 化合物21419：2-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0254-831
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0254-2524
將實例87中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0254-832
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.150g，0.318mmol)及三乙胺(0.088mL，0.636mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在0℃下與甲磺醯氯(0.037mL，0.477mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至60%)，得到呈白色固體狀之標題化合物2-(甲基磺醯基)-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0254-834
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.097g，55.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.30(t,2H,J=7.9Hz),7.12(t,1H,J=7.4Hz),7.04(d,2H,J=7.6Hz),4.91(s,2H),3.59(s,4H),3.18(t,4H,J=5.5Hz),2.82(s,3H),1.58(t,4H,J=5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 550.4(M++1)。
實例90. 化合物21420：2-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0255-835
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0255-2525
將實例87中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0255-836
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.150g，0.318mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.036mL，0.477mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.135g，0.636mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物2-甲基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0255-837
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.100g，64.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2H,J=8.3Hz),7.45(d,2H,J=8.3Hz),7.29(t,2H,J=7.9Hz),7.13(t,1H,J=7.4Hz),7.02(d,2H,J=7.5Hz),4.89(s,2H),3.65(brs,4H),3.16(t,4H,J=5.2Hz),2.74(s,3H),1.67(t,4H,J=5.4Hz)；LRMS(ES)m/z 486.3(M++1)。
實例91. 化合物21421：2-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0255-838
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0256-2526
將實例87中製備之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0256-840
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.150g，0.318mmol)及乙醛(0.027mL，0.477mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.135g，0.636mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物2-乙基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0256-841
二唑-2-基)苯甲基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.014g，44.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2H,J=8.2Hz),7.45(d,2H,J=8.3Hz),7.29(t,2H,J=7.8Hz),7.14(t,1H,J=7.4Hz),7.02(d,2H,J=7.6Hz),4.89(s,2H),4.14-4.10(m,2H),3.34-3.30(m,2H),3.23(t,2H,J=5.2Hz),3.10-3.06(m,4H),1.76(t,2H,J=5.1Hz),1.64(t,2H,J=5.4Hz),1.25(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 500.4(M++1)。
實例92. 化合物21422：4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0256-842
二唑-2-基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-乙醯基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0256-2527
在0℃下向4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，2.072mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.492g，1.658mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.810mL，10.361mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙-1-酮(0.354g，2.487mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((4-乙醯基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.844g，99.5%)。
[步驟2]4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0257-2528
將步驟1中製備之4-((4-乙醯基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.844g，2.061mmol)及單水合肼(2.002mL，41.222mmol)於乙醇(15mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.807g，95.6%，白色固體)。
[步驟3]4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0258-2529
將步驟2中製備之4-乙醯基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.807g，1.971mmol)及三乙胺(0.410mL，2.956mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.247mL，1.774mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.517g，51.9%)。
[步驟4]化合物21422
Figure 105124829-A0305-02-0258-2530
將步驟3中製備之4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.517g，1.023mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.366g，1.534mmol)於四氫呋喃(20mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0% 至40%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-乙醯基-N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0259-843
二唑-2-基)苯甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.211g，42.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.01(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.16-7.11(m,1H),7.03(d,2H,J=7.7Hz),4.86-4.85(m,2H),3.47-3.34(m,6H),3.22(t,1H,J=5.6Hz),3.12(t,1H,J=6.0Hz),2.03(s,3H),1.71-1.69(m,1H),1.55-1.52(m,1H)；LRMS(ES)m/z 488.5(M++1)。
實例93. 化合物21423：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0259-845
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0259-2531
在0℃下向3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.458g，1.543mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.684mL，9.642mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(0.264g，2.314mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.684g，88.8%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷- 1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0260-2532
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.684g，1.712mmol)及單水合肼(1.663mL，34.245mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.674g，98.5%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0260-2533
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.674g，1.687mmol)及三乙胺(0.351mL，2.531mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.165mL，1.519mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基- N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.598g，74.2%)。
[步驟4]化合物21423
Figure 105124829-A0305-02-0261-2534
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.587g，1.229mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.439g，1.844mmol)於四氫呋喃(15mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0261-846
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲醯胺(0.215g，38.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.84(m,1H),7.75-7.70(m,2H),7.30(t,2 H,J=7.9Hz),7.12(t,1 H,J=7.4Hz),7.06-6.77(m,3 H),4.93(s,2 H),3.47(brs,2 H)。3.15(brs,2 H),2.64-2.57(m,4 H),2.39(s,3 H),1.84(brs,2 H)；LRMS(ES)m/z 460.3(M++1)。
實例94. 化合物21424：N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0261-847
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0261-2535
將4-((N-(吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.844mmol)及單水合肼(0.820mL，16.883mmol)於乙醇(15mL)中在 室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.300g，100.0%，淺黃色固體)。
[步驟2]N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0262-2536
將步驟1中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.300g，0.844mmol)及三乙胺(0.176mL，1.266mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.114mL，0.760mmol)混合，且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.069g，18.1%)。
[步驟3]化合物21424
Figure 105124829-A0305-02-0262-2537
將步驟2中製備之N-(吡啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.069g，0.153mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.055g，0.229mmol)於四氫呋 喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料(連接有無水Na2SO4濾筒)以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至2.5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(吡啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0263-848
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.003g，4.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.39(m,1H),8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.64-7.60(m,3H),6.98-6.94(m,2H),5.19(s,2H),3.56(t,4H,J=4.8Hz),3.32(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 434.4(M++1)。
實例95. 化合物21425：N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0263-849
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0263-2538
將4-((N-(嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.842mmol)及單水合肼(0.818mL，16.836mmol)於乙醇(15mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.300g，100.0%，黃色固體)。
[步驟2]N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0264-2539
將步驟1中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.300g，0.842mmol)及三乙胺(0.175mL，1.263mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.105mL，0.758mmol)混合，且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.034g，8.9%)。
[步驟3]化合物21425
Figure 105124829-A0305-02-0264-2540
將步驟2中製備之N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.034g，0.075mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.027g，0.113mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料(連接有無水Na2SO4濾筒)以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(嘧啶-2-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0264-850
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉- 4-甲醯胺(0.006g，18.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,2H,J=4.8Hz),8.08(d,2H,J=8.3Hz),7.65(d,2H,J=8.3Hz),6.83(t,1H,J=4.8Hz),5.20(s,2H),3.56(t,4H,J=4.7Hz),3.47-3.46(m,4H)；LRMS(ES)m/z 435.3(M++1)。
實例96. 化合物21426：N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0265-851
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0265-2541
將4-(((4-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)、嗎啉-4-羰基氯(0.248mL，2.121mmol)、DMAP(0.016mL，0.096mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.246g，9.642mmol)在室溫下混合於甲苯(10mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，38.6%)。
[步驟2]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0265-2542
將步驟1中製備之4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，0.744mmol)及單水合肼(0.723mL，14.876mmol)於乙醇(15mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時， 且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.277g，100.0%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0266-2543
將步驟2中製備之N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.277g，0.744mmol)及三乙胺(0.155mL，1.116mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.100mL，0.669mmol)混合，在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.050g，14.4%)。
[步驟4]化合物21426
Figure 105124829-A0305-02-0266-2544
將步驟3中製備之N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.050g，0.107mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.038g，0.160mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合 物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0267-852
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.025g，52.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.48(d,2H,J=8.4Hz),7.05-6.99(m,4H),4.91(s,2H),3.51(t,4H,J=4.7Hz),3.25(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 451.2(M++1)。
實例97. 化合物21427：N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0267-853
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0267-2545
將吡啶-3-胺(0.500g，5.312mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.308g，7.969mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(2.252g，10.625mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.458g，35.6%)。
[步驟2]4-((N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0267-2546
在0℃下向步驟1中製備之4-((吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.857mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.441g，1.486mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.622mL，9.287mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，在室溫下用嗎啉(0.195mL，2.229mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.517g，78.3%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0268-2547
將步驟2中製備之4-((N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.450mmol)及單水合肼(0.438mL，9.004mmol)於乙醇(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.160g，100.0%，白色固體)。
[步驟4]N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0268-2548
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)嗎啉-4-甲 醯胺(0.322g，0.906mmol)及三乙胺(0.189mL，1.359mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.113mL，0.815mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.107g，26.2%)。
[步驟5]化合物21427
Figure 105124829-A0305-02-0269-2549
將步驟4中製備之N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.107g，0.237mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.085g，0.356mmol)於四氫呋喃(15mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0269-854
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.003g，2.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,1H,J=2.3Hz),8.36(d,1H,J=3.8Hz),8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.49(d,2H,J=8.2Hz),7.41-7.39 (m,1H),7.29-7.27(m,1H),8.36(d,1H,J=3.8Hz),4.96(s,2H),3.52(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.1(M++1)。
實例98. 化合物21428：N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0270-855
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-(((2-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0270-2550
將2-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.108g，6.749mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.907g，8.999mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物4-(((2-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.582g，49.9%)。
[步驟2]4-((N-(2-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0270-2551
在0℃下向步驟1中製備之4-(((2-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.458g，1.543mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.684mL，9.642mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，在室溫下用嗎啉 (0.202mL，2.314mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物4-((N-(2-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.693g，96.5%)。
[步驟3]N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0271-2552
將步驟2中製備之4-((N-(2-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.693g，1.861mmol)及單水合肼(1.808mL，37.218mmol)於乙醇(20mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用二氯甲烷(5mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.422g，60.9%)。
[步驟4]N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0271-2553
將步驟3中製備之N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.422g，1.133mmol)及三乙胺(0.237mL，1.700mmol)於二氯甲烷 (10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.142mL，1.020mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.303g，57.1%)。
[步驟5]化合物21428
Figure 105124829-A0305-02-0272-2554
將步驟4中製備之N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.303g，0.647mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.231g，0.970mmol)於四氫呋喃(15mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0272-856
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.202g，69.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,2H,J=8.3Hz),7.51(d,2H,J=8.2Hz),7.19-7.18(m,1H),7.17-7.03(m,3H),4.83(s,2H),3.45(t,4H,J=4.7Hz),3.21(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 451.0(M++1)。
實例99. 化合物21429：N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0273-857
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]3-氯-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0273-2555
將苯胺(0.500g，5.369mmol)及氫化鈉(60.00%，0.215g，5.369mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯(1.556g，5.906mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物3-氯-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.490g，100.8%)。
[步驟2]3-氯-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0273-2556
將步驟1中製備之3-氯-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.490g，5.404mmol)、三光氣(1.283g，4.323mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.719mL，27.019mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與嗎啉(0.567mL，6.485mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且 藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至80%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-氯-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.950g，92.8%)。
[步驟3]N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0274-2557
將步驟2中製備之3-氯-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.950g，5.015mmol)及單水合肼(4.875mL，100.296mmol)於乙醇(20mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。所獲得之標題化合物N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.950g，100.0%，白色固體)。
[步驟4]N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0274-2558
將步驟3中製備之N-(2-氯-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.300g，0.772mmol)及三乙胺(0.161mL，1.157mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.097mL，0.694mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有 機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.334g，89.4%)。
[步驟5]化合物21429
Figure 105124829-A0305-02-0275-2559
將步驟4中製備之N-(2-氯-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.434g，0.895mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.320g，1.343mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0275-858
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.110g，26.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,1H,J=1.6Hz),7.97(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.65(d,2H,J=8.2Hz),7.32(t,2H,J=7.9Hz),7.15-7.10(m,3H),5.05(s,2H),3.51(t,4H,J=4.7Hz),3.28(t,4H,J=4.7Hz)。
實例100. 化合物21431：N-(2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0275-859
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]3,5-二氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0276-2560
將苯胺(0.350g，3.758mmol)及3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸第三丁酯(1.001g，4.134mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.593g，7.516mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物3,5-二氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯不經進一步純化即使用(1.290g，107.5%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0276-2561
在0℃下向步驟1中製備之3,5-二氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯(1.000g，3.131mmol)於二氯甲烷(40mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.743g，2.505mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.734mL，15.657mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用嗎啉(0.327mL，3.758mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯(0.737g，54.4%)。
[步驟3]3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸
Figure 105124829-A0305-02-0277-2562
將步驟2中製備之3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸第三丁酯(0.637g，1.473mmol)及氫氧化鋰(0.071g，2.946mmol)在室溫下混合於甲醇(10mL)/水(5mL)中，且接著在50℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用1N-鹽酸水溶液(50mL)稀釋，且在環境溫度下乾燥。所得沈澱物藉由過濾收集，利用水洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸(0.491g，88.6%)。
[步驟4]N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0277-2563
將步驟3中製備之3,5-二氟-4-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸(0.390g，1.036mmol)、單水合肼(2.521mL，51.874mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC,0.397g，2.072mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt,0.280g，2.072mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.905mL，5.181mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.347g，85.8%)。
[步驟5]N-(2,6-二氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0278-2564
將步驟4中製備之N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.170g，0.435mmol)及三乙胺(0.091mL，0.653mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.049mL，0.392mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(2,6-二氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.116g，56.9%)。
[步驟6]化合物21431
Figure 105124829-A0305-02-0278-2565
將步驟5中製備之N-(2,6-二氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.227g，0.467mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.167g，0.700mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯 /己烷=20%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2,6-二氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0279-860
二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.074g，33.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(d,2H,J=7.1Hz),7.34(t,2H,J=7.9Hz),7.18(t,1H,J=7.4Hz),7.12(d,2H,J=8.3Hz),4.93(s,2H),3.41(t,4H,J=4.8Hz),3.19(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 469.4(M++1)。
實例101. 化合物21432：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0279-861
二唑-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2,6-二氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0279-2566
將實例100之步驟4中製備之N-(2,6-二氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.170g，0.435mmol)及三乙胺(0.091mL，0.653mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.392mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2,6-二氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.116g，56.9%)。
[步驟2]化合物21432
Figure 105124829-A0305-02-0280-2567
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2,6-二氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.427mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.153g，0.640mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0280-862
二唑-2-基)-2,6-二氟苯甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.027g，14.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(d,2H,J=7.3Hz),7.34(t,2H,J=7.8Hz),7.17(t,1H,J=7.4Hz),7.12(d,2H,J=7.6Hz),6.92(t,1H,J=51.6Hz)；LRMS(ES)m/z 451.5(M++1)。
實例102. 化合物21433：N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0280-863
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0280-2568
在0℃下向4-(((2,4-二氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.721mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.749mL，4.328mmol)於二氯甲烷 (5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.107g，0.361mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.107g，0.793mmol)處理，且再攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和氯化銨水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，80.9%)。
[步驟2]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0281-2569
將步驟1中製備之4-((N-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，0.584mmol)及單水合肼(0.585g，11.678mmol)於二氯甲烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，58.6%)。
[步驟3]N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲 基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0282-2570
將步驟2中製備之N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.342mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.053mL，0.308mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，60.2%)。
[步驟4]化合物21433
Figure 105124829-A0305-02-0282-2571
將步驟3中製備之N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，0.206mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.309mmol)於四氫呋喃(2mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至 3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0283-864
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，54.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.3Hz),7.46(d,2H,J=8.3Hz),6.70-6.58(m,3H),4.92(s,2H),3.79-3.71(m,4H),2.99-2.91(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 517.06(M++H)。
實例103. 化合物21434：N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0283-865
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0283-2572
在0℃下向4-(((2-氟-4-甲基苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.732mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.760mL，4.391mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.109g，0.366mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.109g，0.805mmol)處理，且再攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和氯化銨水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.231g，72.7%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0284-2573
將步驟1中製備之4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.231g，0.532mmol)及單水合肼(0.532g，10.633mmol)於二氯甲烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.149g，64.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0284-2574
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.345mmol)及三乙胺(0.095mL，0.690mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.054mL，0.311mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟 -4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.139g，75.6%)。
[步驟4]化合物21434
Figure 105124829-A0305-02-0285-2575
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.139g，0.261mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.093g，0.392mmol)於四氫呋喃(2mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡棕色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0285-866
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.084g，62.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.96(m,2H),7.50-7.43(m,2H),6.98-6.88(m,3H),4.78(s,2H),3.74-3.66(m,4H),2.78-2.71(m,4H),2.33(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 513.05(M++H)。
實例104. 化合物21435：N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0285-867
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0285-2576
將1-溴-3-異氰酸酯基苯(3.145mL，25.250mmol)及硫代嗎啉1,1- 二氧化物(3.447g，25.502mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(8.240g，97.9%)。
[步驟2]4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0286-2577
在0℃下向步驟1中製備之N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(8.240g，24.730mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，1.088g，27.203mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(6.231g，27.203mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，80g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(11.900g，100.0%)。
[步驟3]4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0286-2578
將步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、3-呋喃基
Figure 105124829-A0305-02-0286-868
酸(0.139g，1.246mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II) (0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)於水(3mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0287-869
烷(12mL)中之混合物在140℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，82.8%)。
[步驟4]N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0287-2579
將步驟3中製備之4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，0.860mmol)及單水合肼(0.812mL，17.203mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.229g，56.8%)。
[步驟5]N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0288-2580
將步驟4中製備之N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.229g，0.489mmol)及三乙胺(0.102mL，0.733mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.061mL，0.440mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.076g，27.5%)。
[步驟6]化合物21435
Figure 105124829-A0305-02-0288-2581
將步驟5中製備之N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.076g，0.135mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.048g，0.202mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0288-870
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.044 g，60.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.1Hz),7.70-7.69(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.35-7.33(m,2H),7.18-7.17(m,1H),6.94-6.92(m,1H),6.61-6.60(m,1H),4.92(s,2H),3.74-3.73(m,4H),2.83-2.81(m,4H)；LRMS(ES)m/z 547.41(M++1)。
實例105. 化合物21436：N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0289-871
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0289-2582
將實例104之步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、3-吡啶
Figure 105124829-A0305-02-0289-873
酸(0.153g，1.246mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)於水(2mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0289-874
烷(8mL)中之混合物在140℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.402g，80.7%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0290-2583
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.402g，0.858mmol)及單水合肼(0.810mL，17.160mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.403g，97.9%)。
[步驟3]N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0290-2584
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.403g，0.840mmol)及三乙胺(0.175mL，1.261mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.105mL，0.756mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉 -4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.333g，68.8%)。
[步驟4]化合物21436
Figure 105124829-A0305-02-0291-2585
將步驟3中製備之N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.333g，0.579mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.207g，0.868mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0291-875
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.178g，55.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83-8.82(m,1H),8.66-8.65(m,1H),8.04(d,2H,J=8.2Hz),7.92-7.89(m,1H),7.52-7.42(m,5H),7.33-7.32(m,1H),7.15-7.13(m,1H),4.97(s,2H),3.75-3.74(m,4H),2.89-2.86(m,4H)；LRMS(ES)m/z 558.25(M++1)。
實例106. 化合物21437：N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0291-877
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0292-2586
將實例104之步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、3,4-亞甲基二氧基苯基
Figure 105124829-A0305-02-0292-878
酸(0.207g，1.246mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)於水(3mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0292-879
烷(12mL)中之混合物在140℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物4-((N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.486g，89.5%)。
[步驟2]N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0292-2587
將步驟1中製備之4-((N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.486g，0.930mmol)及單水合肼(0.878mL，18.600mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體 狀之標題化合物N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.144g，29.6%)。
[步驟3]N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0293-2588
將步驟2中製備之N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.144g，0.276mmol)及三乙胺(0.057mL，0.413mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.034mL，0.248mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.019g，11.1%)。
[步驟4]化合物21437
Figure 105124829-A0305-02-0293-2589
將步驟3中製備之N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.019g，0.031mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.011g，0.046mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接 著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0294-880
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.011g，59.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.38-7.33(m,2H),7.18-7.17(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.94-6.85(m,3H),4.93(s,2H),3.74-3.73(m,4H),2.83-2.81(m,4H)；LRMS(ES)m/z 601.34(M++1)。
實例107. 化合物21438：N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0294-2590
將實例104之步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.039mmol)、1-甲基-1H-吲唑-6-
Figure 105124829-A0305-02-0294-881
酸(0.219g，1.246mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(0.034g，0.052mmol)及Cs2CO3(1.009g，3.116mmol)於水(3mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0294-882
烷(12mL)中之混合物在140℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.484g，87.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0295-2591
將步驟1中製備之4-((N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.484g，0.909mmol)及單水合肼(0.858mL，18.174mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.131g，27.1%)。
[步驟3]N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0295-2592
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.131g，0.246mmol)及三乙胺(0.051mL，0.369mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.031mL，0.221mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真 空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.095g，61.4%)。
[步驟4]化合物21438
Figure 105124829-A0305-02-0296-2593
將步驟3中製備之N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.095g，0.151mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.054g，0.227mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0296-883
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.059g，63.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.04(m,3H),7.80-7.78(m,1H),7.53-7.43(m,5H),7.35-7.34(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.09-7.08(m,1H),4.98(s,2H),4.12(s,3H),3.78-3.77(m,4H),2.85-2.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z 611.2(M++1)。
實例108. 化合物21439：N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0296-884
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0297-2594
將實例104之步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.000mmol)、苯基
Figure 105124829-A0305-02-0297-885
酸(0.146g，1.200mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.033g，0.050mmol)及碳酸銫(0.971g，3.000mmol)於水(3mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0297-886
烷(12mL)中之混合物在140℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.411g，85.9%)。
[步驟2]N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0297-2595
將步驟1中製備之4-((N-([1,1'-聯苯]-3-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.411g，0.859mmol)及單水合肼(0.811mL，17.177mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮 所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.320g，77.9%)。
[步驟3]N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0298-2596
將步驟2中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.320g，0.669mmol)及三乙胺(0.139mL，1.003mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.084mL，0.602mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.326g，84.9%)。
[步驟4]化合物21439
Figure 105124829-A0305-02-0298-2597
將步驟3中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.326g，0.567mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.203g，0.851mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱 30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0299-887
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.192g，60.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,1H,J=8.4Hz),7.50-7.39(m,1H),7.29-7.29(m,1H),7.29-7.28(m,1H),7.05-7.03(m,1H),4.95(s,1H),3.77-3.74(m,1H),2.85-2.82(m,1H)；LRMS(ES)m/z 557.3(M++1)。
實例109. 化合物21440：N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0299-888
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0299-2598
將1-異氰酸酯基-2-甲氧基苯(0.891mL，6.705mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.915g，6.772mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16分鐘。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-二乙醚溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.810g，94.9%)。
[步驟2]4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0300-2599
在0℃下向步驟1中製備之N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.077g，1.934mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗標題化合物4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯不經進一步純化即使用(0.530g，69.7%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0300-2600
將步驟2中製備之4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，1.179mmol)及單水合肼(1.114mL，23.584mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物 (0.095g，18.6%)。
[步驟4]N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0301-2601
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.095g，0.220mmol)及三乙胺(0.046mL，0.329mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.027mL，0.198mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.020g，17.2%)。
[步驟5]化合物21440
Figure 105124829-A0305-02-0301-2602
將步驟4中製備之N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.020g，0.038mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.014g，0.057mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻 璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0302-889
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.008g，43.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,2H,J=8.4Hz,),7.47(d,2H,J=8.5Hz),7.28-7.24(m,1H),6.97-6.91(m,3H),4.73(s,2H),3.82(s,3H),3.69-3.66(m,4H),2.66-2.63(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.3(M++1)。
實例110. 化合物21441：N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0302-890
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0302-2603
將1-異氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.879mL，6.705mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.915g，6.772mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-二乙醚溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.920g，100.7%)。
[步驟2]4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0302-2604
在0℃下向步驟1中製備之N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之 經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.077g，1.934mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.378g，49.7%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0303-2605
將步驟2中製備之4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.360g，0.832mmol)及單水合肼(0.786mL，16.648mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.342g，95.1%)。
[步驟4]N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0304-2606
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.332g，0.718mmol)及三乙胺(0.149mL，1.077mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.090mL，0.646mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.335g，88.3%)。
[步驟5]化合物21441
Figure 105124829-A0305-02-0304-2607
將步驟4中製備之N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.335g，0.634mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.227g，0.951mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0304-891
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧 化物(0.232g，71.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,1H,J=8.4Hz),7.45(d,1H,J=8.4Hz),7.27-7.23(m,1H),6.74-6.72(m,1H),6.56-6.63(m,1H),6.62-6.61(m,1H),4.88(s,1H),3.75-3.72(m,1H),2.84-2.81(m,1H)；LRMS(ES)m/z 511.3(M++1)。
實例111. 化合物21442：N-(間甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0305-892
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0305-2608
將1-異氰酸酯基-3-甲基苯(0.968mL，7.510mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.025g，7.585mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-二乙醚溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(2.010g，99.7%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0305-2609
在0℃下向步驟1中製備之N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.863mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.082g，2.050mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.470g，2.050mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水 MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.321g，41.4%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0306-2610
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.310g，0.744mmol)及單水合肼(0.703mL，14.886mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.230g，74.2%)。
[步驟4]N-(間甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0306-2611
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.219g，0.526mmol)及三乙胺(0.109mL，0.789mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.066 mL，0.473mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(間甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.213g，79.0%)。
[步驟5]化合物21442
Figure 105124829-A0305-02-0307-2612
將步驟4中製備之N-(間甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.213g，0.416mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.149g，0.623mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物N-(間甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0307-893
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.135g，65.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.4Hz),7.44(d,2H,J=8.3Hz),7.22(t,1H,J=7.8Hz),7.03-7.01(m,1H),6.89-6.84(m,2H),4.87(s,2H),3.73-3.71(m,4H),2.80-2.78(m,4H),2.32(s,3H)；LRMS(ES)m/z 495.2(M++1)。
實例112. 化合物21443：N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0308-894
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0308-2613
將(4-異氰酸酯基苯基)(甲基)硫烷(2.000g，12.106mmol)於二乙醚(50mL)中之溶液在室溫下與嗎啉(1.262mL，14.527mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-乙酸水溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(2.700g，88.4%)。
[步驟2]4-((N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0308-2614
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(1.010g，4.003mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.240g，6.004mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘，用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.192g，5.204mmol)處理，且在相同溫度下攪拌10分鐘。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.270g，79.2%)。
[步驟3]4-((N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0309-2615
將步驟2中製備之4-((N-(4-(甲基硫基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，2.996mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下與間氯過氧苯甲酸(70.00%，1.551g，6.292mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至60%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.230g，94.9%)。
[步驟4]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0309-2616
將步驟3中製備之4-((N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.911g，2.106mmol)及單水合肼(2.044mL，42.128mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在室溫下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.600g，65.9%)。
[步驟5]N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0310-2617
將步驟4中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.340g，0.786mmol)、三氟乙酸酐(0.098mL，0.708mmol)及三乙胺(0.163mL，1.179mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.102g，24.6%)。
[步驟6]化合物21443
Figure 105124829-A0305-02-0310-2618
將步驟5中製備之N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.065g，0.122mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.038g，0.159mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃 縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0311-895
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.023g，36.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(d,2 H,J=8.4Hz),7.80(d,2 H,J=8.8Hz),7.61(d,2 H,J=8.4Hz),7.33(d,2 H,J=8.8Hz),5.05(s,2 H),3.49(m,4 H),3.25(m,4 H),3.16(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 511.22(M++H)。
實例113. 化合物21444：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0311-897
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0311-2619
將實例112之步驟4中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.300g，0.694mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.624mmol)及三乙胺(0.144mL，1.040mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.145g，40.9%)。
[步驟2]化合物21444
Figure 105124829-A0305-02-0312-2620
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.135g，0.264mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.082g，0.344mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0312-898
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.067g，51.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(d,2 H,J=8.4Hz),7.81(d,2 H,J=8.8Hz),7.60(d,2 H,J=8.3Hz),7.54(t,1 H,J=51.4Hz),7.33(d,2 H,J=8.8Hz),3.49(m,4 H),3.25(m,4 H),3.16(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 493.30(M++H)。
實例114. 化合物21445：N-(對甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0312-899
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0312-2621
將1-異氰酸酯基-4-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.015g，7.510mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈 白色固體狀之標題化合物N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.931g，95.8%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0313-2622
在0℃下向步驟1中製備之N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.118mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.045g，1.118mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，1.118mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，44.5%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0313-2623
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，0.497mmol)及單水合肼(0.470mL，9.950mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪 拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.185g，89.4%)。
[步驟4](N-(對甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0314-2625
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.093g，0.222mmol)及三乙胺(0.061mL，0.445mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.035mL，0.200mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(對甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.110g，96.5%，棕色發泡體)。
[步驟5]化合物21445
Figure 105124829-A0305-02-0314-2624
將步驟4中製備之N-(對甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1- 羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，0.215mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.077g，0.322mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(對甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0315-900
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.056g，52.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.4Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz),7.14(d,2H,J=8.1Hz),6.98-6.90(m,2H),4.86(s,2H),3.72(t,4H,J=5.3Hz),2.78(t,4H,J=5.3Hz),2.32(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 495.02(M++H)。
實例115. 化合物21446：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0315-901
二唑-2-基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0315-2626
將實例114之步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.093g，0.222mmol)及三乙胺(0.061mL，0.445mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.030mL，0.200mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃 取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.106g，96.4%，棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21446
Figure 105124829-A0305-02-0316-2627
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.106g，0.214mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.077g，0.322mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0316-902
二唑-2-基)苯甲基)-N-(對甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.040g，39.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.42(d,2H,J=8.3Hz),7.14(d,2H,J=8.2Hz),7.06-6.75(m,3H),4.85(s,2H),3.72(t,4H,J=5.3Hz),2.78(t,4H,J=5.3Hz),2.32(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 477.00(M++H)。
實例116. 化合物21447：N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0316-903
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0317-2628
將1-氟-2-異氰酸酯基苯(1.000g，7.293mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.986g，7.293mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.931g，97.2%)。
[步驟2]4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0317-2629
在0℃下向步驟1中製備之N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.044g，1.102mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.252g，1.102mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，60.1%)。
[步驟3]N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0318-2630
將步驟2中製備之4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，0.662mmol)及單水合肼(0.625mL，13.243mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.248g，89.1%)。
[步驟4](N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0318-2631
將步驟3中製備之N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.124g，0.295mmol)及三乙胺(0.082mL，0.590mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.046mL，0.265mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化 物，0.144g，94.5%，淡棕色發泡體)。
[步驟5]化合物21447
Figure 105124829-A0305-02-0319-2632
將步驟4中製備之N-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.141g，0.273mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.098g，0.410mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0319-904
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.085g，62.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.20-7.03(m,3H),4.82(s,2H),3.75-3.67(m,4H),2.75(t,4H,J=5.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 499.17(M++H)。
實例117. 化合物21448：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0319-905
二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0319-2633
將實例116之步驟3中製備之N-(2-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.124g，0.295mmol)及三乙胺(0.082mL，0.590mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.040mL，0.265mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.141g，95.9%，淡棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21448
Figure 105124829-A0305-02-0320-2634
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.141g，0.283mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.101g，0.424mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0320-906
二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.063g，46.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-7.97(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.31-7.20(m,1H),7.18-7.03(m,3H),4.82(s,2H),3.71(t,4H, J=5.3Hz),2.75(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 481.01(M++H)。
實例118. 化合物21449：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0321-907
二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0321-2635
將1-異氰酸酯基-2-(三氟甲基)苯(1.000g，5.344mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.722g，5.344mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.674g，97.2%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0321-2636
在0℃下向步驟1中製備之N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，0.931mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.037g，0.931mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.213g，0.931mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色 固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，86.7%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0322-2637
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，0.807mmol)及單水合肼(0.762mL，16.142mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.317g，83.5%)。
[步驟4](N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0322-2638
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.159g，0.337mmol)及三乙胺(0.093mL，0.674mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐 (0.053mL，0.303mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.181g，94.8%，淡棕色發泡體)。
[步驟5]化合物21449
Figure 105124829-A0305-02-0323-2639
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.181g，0.320mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.114g，0.479mmol)於四氫呋喃(2mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0323-909
二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，57.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.3Hz),7.80(dd,1H,J=7.6,1.9Hz),7.55-7.39(m,4H),7.00-6.93(m,1H),5.20(s,1H),4.47(s,1H),3.67(d,4H,J=7.0Hz),2.82(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 549.24(M++H)。
實例119. 化合物21450：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0323-910
二唑-2-基)苯甲 基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0324-2640
將實例118之步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.159g，0.337mmol)及三乙胺(0.093mL，0.674mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.045mL，0.303mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.178g，96.3%，淡棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21450
Figure 105124829-A0305-02-0324-2641
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.178g，0.325mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.116g，0.487mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮 物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0325-911
二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.103g，59.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-7.99(m,2H),7.80(dd,1H,J=7.7,2.0Hz),7.55-7.37(m,4H),7.08-6.72(m,2H),5.22(s,1H),4.46(s,1H),3.67(s,4H),(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 531.00(M++H)。
實例120. 化合物21451：N-(鄰甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0325-912
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0325-2642
將1-異氰酸酯基-2-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.015g，7.510mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.941g，96.3%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0325-2643
在0℃下向步驟1中製備之N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.118mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌 溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.045g，1.118mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，1.118mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.367g，78.7%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0326-2644
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.367g，0.880mmol)及單水合肼(0.831mL，17.604mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.241g，65.6%)。
[步驟4](N-(鄰甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0327-2645
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.289mmol)及三乙胺(0.080mL，0.577mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.045mL，0.260mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(鄰甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.141g，95.3%，淡棕色發泡體)。
[步驟5]化合物21451
Figure 105124829-A0305-02-0327-2646
將步驟4中製備之N-(鄰甲苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.141g，0.275mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.098g，0.413mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(鄰甲苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0327-913
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.077 g，56.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,2H,J=8.1Hz),7.40(d,2H,J=8.1Hz),7.22(dddd,3H,J=14.3,11.0,8.1,4.5Hz),6.94(dd,1H,J=6.8,2.2Hz),4.76(s,2H),3.66(t,4H,J=5.2Hz),2.70(t,4H,J=5.3Hz),2.08(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 495.0(M++H)。
實例121. 化合物21452：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0328-914
二唑-2-基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0328-2647
將實例120之步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.289mmol)及三乙胺(0.080mL，0.577mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.039mL，0.260mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.137g，96.0%，淡棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21451
Figure 105124829-A0305-02-0328-2648
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N- (鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.137g，0.277mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.099g，0.416mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0329-915
二唑-2-基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.051g，38.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.96(m,2H),7.39(d,2H,J=8.1Hz),7.28-7.15(m,4H),7.08-6.68(m,3H),4.76(s,2H),3.67(s,4H),2.70(t,4H,J=5.3Hz),2.08(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 477.1(M++H)。
實例122. 化合物21453：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0329-916
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0329-2649
將1-異氰酸酯基-4-甲氧基苯(3.800g，25.478mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(3.444g，25.478mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(6.875g，94.9%)。
[步驟2]4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0330-2650
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.055mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.042g，1.055mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.242g，1.055mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.355g，77.8%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0330-2651
將步驟2中製備之4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.355g，0.820mmol)及單水合肼(0.775mL，16.407mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g 濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.350g，98.5%)。
[步驟4](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0331-2652
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.175g，0.405mmol)及三乙胺(0.112mL，0.809mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.055mL，0.364mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.199g，96.3%，淡棕色發泡體)。
[步驟5]化合物21453
Figure 105124829-A0305-02-0331-2653
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.199g，0.390mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.139g，0.585mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反 應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0332-917
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.094g，49.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-7.98(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.06-6.74(m,3H),4.82(s,2H),3.79(d,3H,J=0.8Hz),3.72(t,4H,J=5.6Hz),2.78(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 493.12(M++H)。
實例123. 化合物21454：N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0332-918
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]6-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0332-2654
在0℃下向N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.055mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.042g，1.055mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.243g，1.055mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題 化合物6-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.283g，61.8%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0333-2655
將步驟1中製備之6-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.283g，0.652mmol)及單水合肼(0.616mL，13.039mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.130g，45.9%)。
[步驟3](N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0333-2656
將步驟2中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.065g，0.150mmol)及三乙胺(0.041mL，0.299mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.023mL，0.135mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻 至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.076g，95.9%，淡棕色發泡體)。
[步驟4]化合物21454
Figure 105124829-A0305-02-0334-2657
將步驟3中製備之N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.076g，0.144mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.051g，0.215mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0334-919
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.020g，27.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.37(ddd,1H,J=8.2,2.2,0.9Hz),7.56(d,1H,J=8.2Hz),7.17-7.07(m,2H),6.91-6.82(m,2H),5.03(s,2H),3.80(d,3H,J=0.9Hz),3.71(d,4H,J=5.6Hz),2.91(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 512.06(M++H)。
實例124. 化合物21455：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0334-920
二唑-2-基)吡啶- 2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0335-2658
將實例123之步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.065g，0.150mmol)及三乙胺(0.041mL，0.299mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.020mL，0.135mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.073g，95.3%，淡棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21455
Figure 105124829-A0305-02-0335-2659
將步驟1中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.073g，0.143mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.051g，0.214mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過 塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0336-921
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.028g，40.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.54(d,1H,J=8.2Hz),7.17-7.09(m,2H),7.08-6.78(m,3H),5.03(s,2H),3.79(s,3H),3.71(t,4H,J=5.5Hz),2.91(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 494.1(M++H)。
實例125. 化合物21456：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0336-922
二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0336-2660
將6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.000g，61.687mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(16.957g，74.024mmol)及N,N-二異丙基乙胺(16.010mL，92.530mmol)於乙腈(150mL)中之溶液在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，120g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(9.000g，47.0%)。
[步驟2]4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0337-2661
將步驟1中製備之4-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(6.000g，19.338mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(7.796g，38.676mmol)及K2CO3(5.345g，38.676mmol)於乙腈(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。反應混合物經由紙過濾器過濾以移除固體，且濾液在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至15%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(5.074g，55.2%)。
[步驟3]4-((1,1-二氧離子基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0337-2662
將步驟2中製備之4-((((4-硝基苯氧基)羰基)(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.054mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.157g，1.159mmol)及碳酸鉀(0.291g，2.108mmol)在室溫下混合於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4- ((1,1-二氧離子基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，45.2%)。
[步驟4]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0338-2663
將步驟3中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，0.477mmol)及單水合肼(0.450mL，9.532mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.154g，68.6%)。
[步驟5]N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0338-2664
將步驟4中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.077g，0.164mmol)及三乙胺(0.045mL，0.327mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.026mL，0.147mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲 烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.084g，90.5%，淡棕色發泡體)。
[步驟6]化合物21456
Figure 105124829-A0305-02-0339-2665
將步驟5中製備之N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.084g，0.148mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.053g，0.222mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0339-923
二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.015g，18.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-8.02(m,2H),7.79(t,1H,J=8.0Hz),7.66-7.52(m,2H),7.35(d,1H,J=7.5Hz),7.12(d,1H,J=8.4Hz),5.17(s,2H),3.80(t,4H,J=5.3Hz),2.97-2.90(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 550.22(M++H)。
實例126. 化合物21457：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0339-924
二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基) 吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0340-2666
將實例125之步驟4中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.077g，0.164mmol)及三乙胺(0.045mL，0.327mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.022mL，0.147mmol)混合，在70℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.086g，95.7%，淡棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21457
Figure 105124829-A0305-02-0340-2667
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.086g，0.157mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.056g，0.235mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙腈/甲酸=5%至70%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0341-925
二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.004g，4.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.1Hz),7.84-7.74(m,1H),7.61(d,2H,J=8.0Hz),7.35(d,1H,J=7.5Hz),7.11(d,1H,J=8.3Hz),7.06-6.73(m,1H),5.17(s,2H),3.80(s,4H),2.93(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 532.20(M++H)。
實例127. 化合物21458：N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0341-926
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0341-2668
將4-((N-(4-(第三丁基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.368g，0.802mmol)及單水合肼(0.758mL，16.050mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.257g，69.8%)。
[步驟2]N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0342-2669
將步驟1中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.128g，0.279mmol)及三乙胺(0.058mL，0.419mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.035mL，0.251mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.097g，62.8%)。
[步驟3]化合物21458
Figure 105124829-A0305-02-0342-2670
將步驟2中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.097g，0.175mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.063g，0.263mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基) 苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0343-927
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.071g，75.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.4Hz),7.45(d,2H,J=8.4Hz),7.35(d,2H,J=8.6Hz),6.99(d,2H,J=8.6Hz),4.87(s,2H),3.71-3.68(m,4H),2.79-2.77(m,4H),1.29(s,9H)；LRMS(ES)m/z 537.2(M++1)。
實例128. 化合物21459：N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0343-928
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0343-2671
將實例127之步驟1中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.128g，0.279mmol)及三乙胺(0.058mL，0.419mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.035mL，0.251mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)成呈白色固體狀之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.119g，79.7%)。
[步驟2]化合物21459
Figure 105124829-A0305-02-0343-2672
將步驟1中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.119g，0.223mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.080g，0.334mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0344-929
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.067g，58.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.97(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.39-7.30(m,2H),7.06-6.75(m,3H),4.87(s,2H),3.73-3.69(m,4H),2.82-2.74(m,4H),1.29(s,9H)；LRMS(ES)m/z 519.2(M++1)。
實例129. 化合物21460：N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0344-2673
將N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.162g，0.340mmol)及三乙胺(0.071mL，0.510mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.043mL，0.306mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過 塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.190g，97.6%)。
[步驟2]化合物21460
Figure 105124829-A0305-02-0345-2674
將步驟1中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.190g，0.332mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.119g，0.498mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0345-930
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.104g，56.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.41-7.33(m,2H),7.08-7.00(m,2H),4.90(s,2H),3.74-3.67(m,4H),2.79-2.73(m,4H),1.30(s,9H)；LRMS(ES)m/z 555.2(M++1)。
實例130. 化合物21461：N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0345-931
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0346-2675
將N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.162g，0.340mmol)及三乙胺(0.071mL，0.510mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.033mL，0.306mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.181g，96.0%)。
[步驟2]化合物21461
Figure 105124829-A0305-02-0346-2676
將步驟1中製備之N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.181g，0.326mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.117g，0.490mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾 筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(第三丁基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0347-922
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.097g，55.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(m,1H),7.75(m,1H),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.40-7.32(m,2H),7.06-7.02(m,3H),4.90(s,2H),3.74-3.67(m,4H),2.76(m,4H),1.29(s,9H)；LRMS(ES)m/z 537.2(M++1)。
實例131. 化合物21462：N-苯甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0347-923
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((苯甲基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0347-2677
將苯基甲胺(1.000g，9.332mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.532g，9.332mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(3.956g，18.664mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((苯甲基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，50.4%)。
[步驟2]4-((N-苯甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0347-2678
在0℃下向步驟1中製備之4-((苯甲基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200 g，4.700mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.093mL，23.500mmol)及三光氣(1.116g，3.760mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.446mL，5.170mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-苯甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，69.3%)。
[步驟3]N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0348-2679
將步驟2中製備之4-((N-苯甲基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.200g，3.257mmol)及單水合肼(3.076mL，65.141mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，1.200g，100.0%，無色油狀物)。
[步驟4]N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0348-2680
將步驟3中製備之N-苯甲基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.679g，1.843mmol)、三氟乙酸酐(0.350g，1.659mmol)及三乙胺 (0.383mL，2.764mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.700g，81.8%)。
[步驟5]化合物21462
Figure 105124829-A0305-02-0349-2681
將步驟4中製備之N-苯甲基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.421g，0.906mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.324g，1.360mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-苯甲基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0349-924
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，49.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J=8.4Hz),7.40-7.31(m,5H),7.19-7.17(m,2H),4.41(s,2H),4.37(s,2H),3.74(t,4H,J=4.7Hz),3.38(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 448.2(M++1)。
實例132. 化合物21463：N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0349-925
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0350-2682
將吡啶-3-基甲胺(0.700g，6.473mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.063g，6.473mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.744g，12.946mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.839g，50.6%)。
[步驟2]4-((N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0350-2683
在0℃下向步驟1中製備之4-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.839g，3.273mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.858mL，16.367mmol)及三光氣(0.777g，2.619mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.311mL，3.601mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黑色油狀物之標題化合物4-((N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，70.3%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0351-2684
將步驟2中製備之4-((N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，2.144mmol)及單水合肼(2.025mL，42.884mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.850g，100.0%，黑色油狀物)。
[步驟4]N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0351-2685
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.899g，2.433mmol)、三氟乙酸酐(0.462g，2.190mmol)及三乙胺(0.369g，3.650mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.700g，61.8%)。
[步驟5]化合物21463
Figure 105124829-A0305-02-0352-2686
將步驟4中製備之N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.388g，0.834mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.298g，1.250mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(吡啶-3-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0352-926
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.050g，13.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(dd,1H,J=4.8,1.4Hz),8.44(d,1H,J=1.4Hz),8.13-8.11(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.40(d,2H,J=8.5Hz),7.34-7.31(m,1H),4.41(s,2H),4.37(s,2H),3.73(t,4H,J=4.7Hz),3.38(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 449.11(M++1)。
實例133. 化合物21464：N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0352-927
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0352-2687
將吡啶-4-基甲胺(0.700g，6.473mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.063g，6.473mmol)及氰基硼氫化鈉(2.744g，12.946mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。接著，將水添加至反應混 合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈黑色油狀物之標題化合物4-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.896g，54.0%)。
[步驟2]4-((N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0353-2688
在0℃下向步驟1中製備之4-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.896g，3.496mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.259g，17.479mmol)及三光氣(0.830g，2.797mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用嗎啉(0.335g，3.845mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈黑色油狀物之標題化合物4-((N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.850g，65.8%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0353-2689
將步驟2中製備之4-((N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.724g，1.826mmol)及單水合肼(1.829g，36.527mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室 溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.720g，99.5%，黑色油狀物)。
[步驟4]N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0354-2690
將步驟3中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-4-基甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.724g，1.960mmol)、三氟乙酸酐(0.372g，1.764mmol)及三乙胺(0.297g，2.940mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至30%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，21.9%)。
[步驟5]化合物21464
Figure 105124829-A0305-02-0354-2691
將步驟4中製備之N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.148g，0.318mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.114g，0.477mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至 室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0355-928
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.040g，28.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(d,2 H,J=4.4Hz),8.12(d,2 H,J=8.2Hz),7.40(d,2 H,J=8.1Hz),7.16(d,2 H,J=5.4Hz),4.45(s,2 H),4.36(s,2 H),3.38(t,4 H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 449.18(M++1)。
實例134. 化合物21465：N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0355-929
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0355-2692
將1-溴-3-異氰酸酯基苯(4.000g，20.200mmol)及1-甲基哌嗪(2.023g，20.200mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(5.250g，87.2%)。
[步驟2]4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0355-2693
在0℃下向步驟1中製備之N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(5.280g，17.707mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，1.062g，26.561mmol)。將反應混合物在相 同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.812g，19.478mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.200g，75.4%)。
[步驟3]N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0356-2694
將步驟2中製備之4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，2.154mmol)及單水合肼(2.034mL，43.072mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺，0.900g，90.0%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0356-2695
將步驟3中製備之N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.956g，2.059mmol)、二氟乙酸酐(0.202mL，1.853mmol)及三乙胺(0.428mL，3.088mmol)於二氯甲烷(10mL)中之 溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.242g，21.7%)。
[步驟5]化合物21465
Figure 105124829-A0305-02-0357-2696
將步驟4中製備之N-(3-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.242g，0.446mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.159g，0.669mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0357-930
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.152g，65.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.88(m,1H),7.78(dd,1H),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.29-7.28(m,2H),7.26(s,1H),7.20(t,1H,J=7.9Hz),7.02-6.80(m,1H),4.97(s,2H),3.38-3.33(m,4H),2.27-2.21(m,7H)；LRMS(ES)m/z 524.19(M++1)。
實例135. 化合物21466：N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0357-931
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0358-2697
將1-溴-4-異氰酸酯基苯(0.629mL，5.050mmol)及1-甲基哌嗪(0.556mL，5.050mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-二乙醚溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(1.480g，98.3%)。
[步驟2]4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0358-2698
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.500g，1.677mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.101g，2.515mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.456g，1.845mmol)處理，且再攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.588g，75.5%)。
[步驟3]N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0358-2699
將步驟2中製備之4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.588g，1.266mmol)及單水合肼(1.196mL，25.326mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺，0.580g，98.6%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0359-2701
將步驟3中製備之N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.515g，1.109mmol)、二氟乙酸酐(0.174g，0.998mmol)及三乙胺(0.168g，1.664mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.234g，38.9%)。
[步驟5]化合物21466
Figure 105124829-A0305-02-0359-2700
將步驟4中製備之N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.234g，0.431mmol)及1-甲氧 基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.154g，0.647mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0360-932
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.134g，59.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1 H,J=8.0,1.3Hz),7.77-7.75(m,1 H),7.69(t,1 H,J=7.7Hz),7.45-7.41(m,2 H),7.06(s,0.25 H),7.01-7.68(m,2 H),6.93(s,0.5 H),6.80(s,0.25 H),4.96(s,2 H),3.29(t,4 H,J=4.8Hz),2.27-2.25(m,7 H)；LRMS(ES)m/z 525.88(M++1)。
實例136. 化合物21467：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0360-933
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((3-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0360-2702
將3-氯苯胺(0.498mL，4.703mmol)及氫化鈉(60.00%，0.198g，4.938mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.278g，5.174mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純 化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈橙色油狀物之標題化合物4-(((3-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.110g，80.4%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0361-2703
將步驟1中製備之4-(((3-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.110g，3.779mmol)、三光氣(0.897g，3.023mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.300mL，18.896mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-甲基哌嗪(0.454g，4.535mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.440g，90.8%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0361-2704
將步驟2中製備之4-((N-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.440g，3.430mmol)及單水合肼(3.334mL，68.591mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮 所收集之有機層。標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.350g，93.7%，白色固體)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0362-2705
將步驟3中製備之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(1.000g，2.382mmol)及三乙胺(0.500mL，3.572mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.266mL，2.143mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.330g，112.2%，淺黃色固體)。
[步驟5]化合物21467
Figure 105124829-A0305-02-0362-2706
將步驟4中製備之N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.603mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.216g，0.905mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相 混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0363-934
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.168g，58.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.4Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.28-7.24(m,1H),7.14-7.12(m,2H),7.06-6.80(m,2H),4.97(s,2H),3.38(brs,4H),2.34(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 480.5(M++1)。
實例137. 化合物21468：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0363-935
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((4-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0363-2707
將4-氯苯胺鹽酸鹽(0.600g，3.658mmol)及氫化鈉(60.00%，0.154g，3.841mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.994g，4.024mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物4-(((4-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.623g，58.0%)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0364-2708
將步驟1中製備之4-(((4-氯苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.623g，2.121mmol)、三光氣(0.504g，1.697mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.852mL，10.605mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-甲基哌嗪(0.255g，2.545mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.811g，91.1%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0364-2709
將步驟2中製備之4-((N-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.811g，1.932mmol)及單水合肼(1.877mL，38.630mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.791g，97.5%，白色固體)。
[步驟4]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0365-2710
將步驟3中製備之N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.791g，1.884mmol)及三乙胺(0.395mL，2.826mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.211mL，1.695mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(1.020g，108.7%，淺黃色固體)。
[步驟5]化合物21468
Figure 105124829-A0305-02-0365-2711
將步驟4中製備之N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.603mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.216g，0.905mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-氯 苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0366-936
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.137g，47.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.31-7.28(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.93(t,1H,J=51.0Hz),4.96(s,2H),3.39(brs,4H),2.39(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 480.5(M++1)。
實例138. 化合物21469：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0366-937
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0366-2712
將1-異氰酸酯基-2-甲基苯(0.943mL，7.510mmol)及1-甲基哌嗪(0.827mL，7.510mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(1.500g，85.6%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0366-2713
在0℃下向步驟1中製備之4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，3.000mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.180g，4.500mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.889g，3.600mmol)處理，且再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物 中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，41.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0367-2714
將步驟2中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.252mmol)及單水合肼(1.182mL，25.033mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.289g，57.8%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0367-2715
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.289g，0.723mmol)、二氟乙酸酐(0.126mL，1.158mmol)及三乙胺(0.150mL，1.085mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水 MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.183g，56.5%)
[步驟5]化合物21469
Figure 105124829-A0305-02-0368-2716
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.183g，0.383mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.137g，0.575mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0368-938
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.090g，51.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.83(t,1H,J=7.5Hz),7.69(dd,1H,J=9.9,1.5Hz),7.24-7.22(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.05(s,0.25H),6.99-6.96(m,1H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),4.84(s,2H),3.23(t,4H,J=4.9Hz),2.20-2.19(m,6H),2.14(t,4H,J=4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 460.09(M++1)。
實例139. 化合物21470：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0368-939
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0369-2717
將1-異氰酸酯基-3-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及1-甲基哌嗪(0.752g，7.510mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(1.510g，86.2%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0369-2718
在0℃下向步驟1中製備之4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，3.000mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.180g，4.500mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.889g，3.600mmol)處理，且再攪拌10小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，49.2%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0369-2719
將步驟2中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，1.477mmol)及單水合肼(1.395mL，29.539mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.581g，98.5%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0370-2720
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.580g，1.452mmol)、二氟乙酸酐(0.253mL，2.323mmol)及三乙胺(0.302mL，2.178mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.540g，83.1%)。
[步驟5]化合物21470
Figure 105124829-A0305-02-0370-2721
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.540g，1.131mmol)及1-甲 氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.404g，1.696mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0371-940
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.340g，65.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.19(t,1H,J=7.7Hz),7.05(s,0.25H),6.94-6.89(m,3.5H),6.79(s,0.5H),4.96(s,2H),3.31-3.27(m,4H),2.32(s,3H),2.24-2.22(m,7H)；LRMS(ES)m/z 460.41(M++1)。
實例140. 化合物21471：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0371-941
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0371-2722
將1-異氰酸酯基-4-甲基苯(1.000g，7.510mmol)及1-甲基哌嗪(0.752g，7.510mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(1.400g，79.9%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0372-2723
在0℃下向步驟1中製備之4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，3.000mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.180g，4.500mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.889g，3.600mmol)處理，且再攪拌10小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，52.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0372-2724
將步驟2中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，1.577mmol)及單水合肼(1.490mL，31.542mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.622g，98.7%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N- (對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0373-2725
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.424g，1.061mmol)、二氟乙酸酐(0.104mL，0.955mmol)及三乙胺(0.221mL，1.592mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.400g，78.9%)。
[步驟5]化合物21471
Figure 105124829-A0305-02-0373-2726
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.362g，0.758mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.271g，1.137mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0373-942
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.180g，51.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.70(t,1H,J=7.7Hz),7.11-7.09(m,2H),7.05(s,0.25H),7.00-6.97(m,2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),4.95(s,2H),3.28(t,4H,J=5.0Hz),2.31(s,3H),2.23-2.18(m,7H)；LRMS(ES)m/z 460.34(M++1)。
實例141. 化合物21472：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0374-943
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0374-2727
將1-異氰酸酯基-2-甲氧基苯(1.000g，6.705mmol)及1-甲基哌嗪(0.672g，6.705mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(1.500g，89.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0374-2728
在0℃下向步驟1中製備之N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，2.808mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.168g，4.212mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.832g，3.369mmol)處理，且再攪拌10小時。接著，將水添加至反應混合 物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，38.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0375-2729
將步驟2中製備之3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.083mmol)及單水合肼(1.023mL，21.662mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.424g，94.2%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0375-2730
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.424g，1.021mmol)、二氟乙酸酐(0.100mL，0.918mmol)及三乙胺(0.212mL，1.531mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用 二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.362g，71.9%)。
[步驟5]化合物21472
Figure 105124829-A0305-02-0376-2731
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.361g，0.732mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.261g，1.097mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0376-944
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.160g，47.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.74(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.22-7.18(m,1H),7.04(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),6.70-6.64(m,3H),4.97(s,2H),3.77(s,3H),3.30(t,4H,J=4.9Hz),2.25-2.23(m,7H)；LRMS(ES)m/z 477.26(M++1)。
實例142. 化合物21473：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0376-945
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0377-2732
將1-異氰酸酯基-3-甲氧基苯(1.000g，6.705mmol)及1-甲基哌嗪(0.672g，6.705mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(1.450g，86.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0377-2733
在0℃下向步驟1中製備之N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.700g，2.808mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.168g，4.212mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.832g，3.369mmol)處理，且再攪拌10小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，39.4%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0378-2734
將步驟2中製備之3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.460g，1.107mmol)及單水合肼(1.046mL，22.144mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺，0.456g，99.1%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0378-2736
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.456g，1.098mmol)、二氟乙酸酐(0.107mL，0.988mmol)及三乙胺(0.185mL，1.646mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.361g，66.7%)。
[步驟5]化合物21473
Figure 105124829-A0305-02-0378-2735
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.361g，0.732mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.261g，1.097mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0379-946
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.150g，44.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.85(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.21-7.17(m,1H),7.04-6.78(m,4H),4.85(s,2H),3.84(s,3H),3.22(t,4H,J=5.0Hz),2.20(s,3H),2.15(t,4H,J=5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 477.13(M++1)。
實例143. 化合物21474：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0379-947
二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0379-2737
在0℃下向N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.084g，2.110mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol) 處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，36.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0380-2738
將步驟1中製備之4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.278g，0.642mmol)及單水合肼(0.606mL，12.842mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.161g，58.0%)
[步驟3]化合物21474
Figure 105124829-A0305-02-0380-2739
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.161g，0.372mmol)及三乙胺(0.077mL， 0.558mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.036mL，0.335mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0381-948
二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.124g，67.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03-7.94(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.30-7.21(m,1H),7.05-6.75(m,4H),4.73(s,2H),3.81(s,3H),3.68(m,4H),2.64(m,4H)；LRMS(ES)m/z 493.2(M++1)。
實例144. 化合物21475：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0381-949
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0381-2740
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.759mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.084g，2.110mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.934mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合 物4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.238g，31.3%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0382-2741
將步驟1中製備之4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.238g，0.551mmol)及單水合肼(0.521mL，11.025mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.135g，56.6%)。
[步驟3]化合物21475
Figure 105124829-A0305-02-0382-2742
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.135g，0.312mmol)及三乙胺(0.065mL，0.468mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.031mL，0.281mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至 3%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0383-950
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.119g，77.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-7.98(m,2H),7.43(d,2H,J=8.3,1.8Hz),7.27-7.22(m,1H),7.05-6.76(m,1H),6.75-6.70(m,1H),6.67-6.58(m,2H),4.88(s,2H),3.78-3.69(m,4H),2.86-2.78(m,4H)；LRMS(ES)m/z 493.2(M++1)。
實例145. 化合物21476：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0383-951
二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0383-2743
在0℃下向N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.863mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.089g，2.236mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.470g，2.050mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.427g，55.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0384-2744
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.427g，1.025mmol)及單水合肼(0.968mL，20.505mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.419g，98.1%)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0384-2745
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.419g，1.006mmol)及三乙胺(0.209mL，1.509mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.098mL，0.905mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.415g，83.4%)。
[步驟4]化合物21476
Figure 105124829-A0305-02-0385-2746
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.415g，0.839mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.300g，1.259mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0385-952
二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，75.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.98(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.23-7.20(m,1H),7.06-6.74(m,4H),4.87(s,2H),3.76-3.66(m,4H),2.79(m,4H),2.32(s,3H)；LRMS(ES)m/z 477.1(M++1)。
實例146. 化合物21477：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0385-953
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0385-2747
在0℃下向N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.517mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中 添加氫化鈉(60.00%，0.169g，4.220mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.956g，3.869mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈亮黃色固體狀之標題化合物3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.130g，71.3%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0386-2748
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.130g，2.508mmol)及單水合肼(2.369mL，50.169mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.928g，82.1%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0386-2749
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.414g，0.919mmol)及三乙胺(0.191mL，1.378mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.115mL，0.827mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.502g，100.0%)。
[步驟4]化合物21477
Figure 105124829-A0305-02-0387-2750
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.543g，0.994mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.355g，1.490mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0387-954
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.355g，67.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.83(m,1H),7.75-7.70(m, 1H),7.70-7.64(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.89-6.81(m,2H),4.86(s,2H),3.79(s,3H),3.73-3.68(m,4H),2.80-2.73(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529.1(M++1)。
實例147. 化合物21478：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0388-955
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0388-2751
將實例146之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.414g，0.919mmol)及三乙胺(0.191mL，1.378mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.090mL，0.827mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.475g，97.8%)。
[步驟2]化合物21478
Figure 105124829-A0305-02-0388-2752
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.475g，0.899mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.321 g，1.348mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0389-956
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.321g，70.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.83(m,1H),7.73(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.66-7.63(m,1H),7.06-6.75(m,5H),4.86(s,2H),3.79(s,3H),3.71-3.67(m,4H),2.77-2.74(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511(M++1)。
實例148. 化合物21479：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0389-957
二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0389-2753
在0℃下向N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.517mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.169g，4.220mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.956g，3.869mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃 縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.582g，99.9%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0390-2754
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.580g，3.507mmol)及單水合肼(3.313mL，70.147mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.580g，100.0%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0390-2755
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.110mmol)及三乙胺(0.231mL，1.665mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.139mL，0.999mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相 混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.268g，44.2%)。
[步驟4]化合物21479
Figure 105124829-A0305-02-0391-2756
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.268g，0.490mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.175g，0.736mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0391-958
二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.175g，67.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.76(m,2H),7.66(dd,1H,J=9.8,1.6Hz),7.29-7.23(m,1H),6.98-6.87(m,4H),4.82(s,2H),3.82(s,3H),3.71-3.64(m,4H),2.68-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529(M++1)。
實例149. 化合物21480：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0391-959
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0392-2757
將實例148之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.110mmol)及三乙胺(0.231mL，1.665mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.109mL，0.999mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.304g，51.8%)。
[步驟2]化合物21480
Figure 105124829-A0305-02-0392-2758
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.304g，0.575mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.206g，0.863mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇 /二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0393-960
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.206g，70.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(dd,1H,J=7.9,1.5Hz),7.80-7.73(m,1H),7.66(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.30-7.19(m,1H),7.04-6.75(m,4H),4.82(s,2H),3.83(s,3H),3.72-3.64(m,4H),2.68-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.1(M++1)。
實例150. 化合物21481：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0393-961
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0393-2759
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.517mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.169g，4.220mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.956g，3.869mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.110g，70.1%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0394-2760
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.110g，2.464mmol)及單水合肼(2.327mL，49.281mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.897g，80.8%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0394-2761
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.448g，0.994mmol)及三乙胺(0.207mL，1.492mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.124mL，0.895mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.416g，76.5%)。
[步驟4]化合物21481
Figure 105124829-A0305-02-0395-2762
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.416g，0.761mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.272g，1.142mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0395-962
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.272g，67.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.82(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.29-7.21(m,1H),6.75-6.69(m,3H),4.92(s,2H),3.78(s,3H),3.73-3.41(m,4H),2.80-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529(M++1)。
實例151. 化合物21482：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0395-963
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0395-2763
將實例150之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲 氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.448g，0.994mmol)及三乙胺(0.207mL，1.492mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.097mL，0.895mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.525g，99.9%)。
[步驟2]化合物21482
Figure 105124829-A0305-02-0396-2764
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.544g，1.029mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.368g，1.544mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0396-964
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.368g，70.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.30-7.23(m,1H), 7.30-6.77(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.70-6.66(m,2H),4.92(s,2H),3.77(s,3H),3.74-3.72(m,4H),2.84-2.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 511.1(M++1)。
實例152. 化合物21483：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0397-965
二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0397-2766
在0℃下向N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.727mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.179g，4.472mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.013g，4.099mmol)處理，且再攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，42.6%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0397-2765
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，1.588mmol)及單水合肼 (1.500mL，31.762mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.519g，75.2%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0398-1604
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.259g，0.596mmol)及三乙胺(0.124mL，0.894mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.075mL，0.536mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.172g，54.4%)。
[步驟4]化合物21483
Figure 105124829-A0305-02-0398-1603
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲 基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.172g，0.324mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.116g，0.486mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0399-602
二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.116g，69.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.82(m,1H),7.75(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.26-7.20(m,2H),7.06-7.01(m,1H),6.96-6.87(m,2H),4.91(s,2H),3.72-3.67(m,4H),2.80-2.74(m,4H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 513(M++1)。
實例153. 化合物21484：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0399-603
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0399-1605
將實例152之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.259g，0.596mmol)及三乙胺(0.124mL，0.894mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.058mL，0.536mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使 兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.215g，70.4%)。
[步驟2]化合物21484
Figure 105124829-A0305-02-0400-1606
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.215g，0.420mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.150g，0.629mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0400-604
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，72.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.25-7.21(m,1H),7.07-6.77(m,4H),4.90(s,2H),3.76-3.68(m,4H),2.81-2.73(m,4H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 495.1(M++1)。
實例154. 化合物21485：N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0400-605
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0401-1607
在0℃下向N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(2.098g，6.297mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.252g，6.297mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.442g，6.297mmol)處理，且再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.847g，93.9%)。
[步驟2]4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0401-1608
將步驟1中製備之4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、苯基
Figure 105124829-A0305-02-0401-606
酸(0.091g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.605g，1.870mmol)於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0401-607
烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微 波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.283g，94.9%)。
[步驟3]N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0402-1609
將步驟2中製備之4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.283g，0.591mmol)及單水合肼(0.559mL，11.827mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.238g，84.1%)。
[步驟4](N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0403-1610
將步驟3中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.119g，0.250mmol)及三乙胺(0.069mL，0.500mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.039mL，0.225mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.120g，83.5%，棕色油狀物)。
[步驟5]化合物21485
Figure 105124829-A0305-02-0403-1611
將步驟4中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.209mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.075g，0.313mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0403-608
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.096g， 82.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.3Hz),7.65-7.28(m,9H),7.14(dd,2H,J=8.9,2.4Hz),3.75(m,4H),2.85(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 557.27(M++H)。
實例155. 化合物21486：N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0404-609
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0404-1612
將實例154之步驟3中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.119g，0.250mmol)及三乙胺(0.069mL，0.500mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.028mL，0.225mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.120g，86.2%，棕色油狀物)。
[步驟2]化合物21486
Figure 105124829-A0305-02-0404-1613
將步驟1中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.216 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.077g，0.323mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0405-610
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.091g，78.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-7.98(m,2H),7.64-7.33(m,7H),7.15(t,6H,J=12.0Hz),4.96(s,2H),3.79(m,4H),2.87(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 539.23(M++H)。
實例156. 化合物21487：N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0405-611
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0405-1614
將4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-6-基)
Figure 105124829-A0305-02-0405-612
酸(0.132g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.605g，1.870mmol)於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0405-613
烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相 混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.139g，41.9%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0406-1616
將步驟1中製備之4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.139g，0.261mmol)及單水合肼(0.246mL，5.219mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.117g，84.2%)。
[步驟3](N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0406-1615
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6- 基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.059g，0.110mmol)及三乙胺(0.030mL，0.220mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.017mL，0.099mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.060g，86.9%，棕色油狀物)。
[步驟4]化合物21487
Figure 105124829-A0305-02-0407-1617
將步驟3中製備之N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.060g，0.095mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.034g，0.143mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0407-614
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.031g，53.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10-800(m,3H),7.81(d,1H,J=8.4Hz),772-7.65(m,2H),7.52(m,3H),7.36(m,1H),7.20(d,2H,J=8.5Hz),499(s,2H),4.15(s,3H),3.80(s,4H),2.90(s,4H)；LRMS (ESI)m/z 611.2(M++H)。
實例157. 化合物21488：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0408-615
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0408-1618
將實例156之步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.059g，0.110mmol)及三乙胺(0.030mL，0.220mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.012mL，0.099mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.060g，89.5%，棕色油狀物)。
[步驟2]化合物21488
Figure 105124829-A0305-02-0408-1619
將步驟1中製備之N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.060g，0.095mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.034g，0.143mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水 添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0409-616
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.021g，36.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10-8.00(m,3H),7.81(d,1H,J=8.3Hz),7.71-7.32(m,6H),7.28(d,2H,J=0.8Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.97(d,2H,J=8.2Hz),4.15(s,3H),3.79(s,4H),2.91(d,4H,J=7.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 593.36(M++H)。
實例158. 化合物21489：N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0409-617
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0409-1620
將4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、吡啶-3-基
Figure 105124829-A0305-02-0409-618
酸(0.092g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.605g，1.870mmol)於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0409-619
烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾 筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.311g，104.1%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0410-1621
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.311g，0.649mmol)及單水合肼(0.613mL，12.970mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.230g，73.8%)。
[步驟3]N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0410-1622
將步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.115g，0.239mmol)及三乙胺(0.066mL，0.479mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐 (0.037mL，0.215mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.120g，87.1%，棕色油狀物)。
[步驟4]化合物21489
Figure 105124829-A0305-02-0411-1623
將步驟3中製備之N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.312mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0411-620
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.057g，49.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(m,1H,J=2.4Hz),8.64(dd,1H,J=4.8,1.6Hz),8.10-7.93(m,2H),7.86(dt,1H,J=8.0,2.0Hz),7.65-7.56(m,2H),7.51(d,2H,J=8.3Hz),7.40(dd,1H,J=7.9,4.8Hz),7.24-7.06(m,2H),4.98(s,2H),3.78(m,4H),2.90(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 558.03(M++H)。
實例159. 化合物21490：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0412-621
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0412-1624
將實例158之步驟2中製備之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.115g，0.239mmol)及三乙胺(0.066mL，0.479mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.027mL，0.215mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.120g，89.9%，棕色油狀物)。
[步驟2]化合物21490
Figure 105124829-A0305-02-0412-1625
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.120g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.312mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0413-622
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.052g，46.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(d,1H,J=2.5Hz),8.63(dt,1H,J=4.8,1.3Hz),8.06(d,2H,J=8.0Hz),7.90-7.70(m,1H),7.60(d,2H,J=8.4Hz),7.53-7.31(m,3H),7.22(d,2H,J=8.4Hz),6.92(m,1H),4.98(s,2H),3.77(s,4H),2.91(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 540.0(M++H)。
實例160. 化合物21491：N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0413-623
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0413-1626
將4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、呋喃-3-基
Figure 105124829-A0305-02-0413-624
酸(0.084g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.605g，1.870mmol)於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0413-625
烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾 筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.330g，113.0%)。
[步驟2]N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0414-1627
將步驟1中製備之4-((N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.330g，0.704mmol)及單水合肼(0.665mL，14.087mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.249g，75.4%)。
[步驟3](N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0414-1628
將步驟2中製備之N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.124g，0.265mmol)及三乙胺(0.073mL，0.531mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐 (0.041mL，0.239mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.131g，87.5%，棕色油狀物)。
[步驟4]化合物21491
Figure 105124829-A0305-02-0415-1629
將步驟3中製備之N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.131g，0.232mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.083g，0.348mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0415-626
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.108g，85.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.2Hz),7.74(d,1H,J=1.3Hz),7.54-7.43(m,5H),7.13-7.03(m,2H),6.68(d,1H,J=1.8Hz),4.93(s,2H),3.84-3.68(m,4H),2.86(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 547.1(M++H)。
實例161. 化合物21492：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0415-627
二唑-2-基)苯甲 基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0416-1630
將實例160之步驟2中製備之N-(4-(呋喃-3-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.124g，0.265mmol)及三乙胺(0.073mL，0.531mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.030mL，0.239mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗標題化合物不經進一步純化即使用(0.126g，86.9%，棕色油狀物)。
[步驟2]化合物21492
Figure 105124829-A0305-02-0416-1631
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.126g，0.223mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.080g，0.335mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈 棕色發泡體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0417-628
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(呋喃-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.095g，80.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(dd,2H,J=9.5,3.1Hz),7.74(d,1H,J=1.2Hz),7.54-7.35(m,5H),7.13-6.54(m,4H),4.91(s,2H),3.76(m,4H),2.85(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 529.2(M++H)。
實例162. 化合物21493：N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0417-629
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0417-1632
將4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.623mmol)、3,4-亞甲基二氧基苯基
Figure 105124829-A0305-02-0417-630
酸(0.124g，0.748mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.605g，1.870mmol)於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0417-631
烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，85.1%)。
[步驟2]N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0418-1633
將步驟1中製備之4-((N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，0.531mmol)及單水合肼(0.501mL，10.613mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.253g，91.1%)。
[步驟3]N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0418-1634
將步驟2中製備之N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.126g，0.242mmol)及三乙胺(0.067mL，0.483mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.038mL，0.218mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二 氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.118g，78.9%，棕色油狀物)。
[步驟4]化合物21493
Figure 105124829-A0305-02-0419-1635
將步驟3中製備之N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.118g，0.191mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.068g，0.286mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0419-632
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.117g，102.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(dd,2H,J=9.4,2.9Hz),7.55-7.44(m,4H),7.17-7.08(m,2H),7.07-6.93(m,2H),6.90(d,1H,J=8.5Hz),6.03(s,2H),4.95(s,2H),3.77(s,4H),2.87(m,4H)；LRMS(ESI)m/z 601.2(M++H)。
實例163. 化合物21494：N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0419-633
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二 氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0420-1637
將實例162之步驟2中製備之N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.126g，0.242mmol)及三乙胺(0.067mL，0.483mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.027mL，0.218mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.121g，83.4%，棕色油狀物)。
[步驟2]化合物21494
Figure 105124829-A0305-02-0420-1636
將步驟1中製備之N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.121g，0.196mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.070g，0.293mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色發泡體狀之標題化合物N-(4-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0420-634
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.095g，83.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.1Hz),7.50(dd,4H,J=11.2,8.1Hz),7.16-7.09(m,2H),7.04(ddd,2H,J=5.3,3.8,1.9Hz),6.95-6.74(m,1H),6.03(s,2H),4.93(d,2H,J=11.5Hz),3.76(s,4H),2.87(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 583.3(M++H)。
實例164. 化合物21495：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0421-635
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
[步驟1]7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0421-1638
將3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，3.857mmol)、三光氣(0.916g，3.085mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.368mL，19.284mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.047g，4.628mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.970g，99.8%)。
[步驟2]7-((2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0422-1639
將步驟1中製備之7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.980g，3.870mmol)及單水合肼(3.762mL，77.406mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(1.910g，96.5%，白色固體)。
[步驟3]7-((4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0422-1640
將步驟2中製備之7-((2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.910g，3.733mmol)及三乙胺(0.776mL，5.600mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.418mL，3.360mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(2.250g，102.2%，淺黃色固體)。
[步驟4]7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0422-636
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0423-1641
將步驟3中製備之7-((4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.910g，3.239mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，1.158g，4.859mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0423-637
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.330g，71.8%)。
[步驟5]化合物21495
Figure 105124829-A0305-02-0423-1642
將步驟4中製備之7-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0423-638
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.330g，2.327mmol)及三氟乙酸(1.782mL，23.268mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時，且將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0423-639
二 唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.686g，62.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.1,1.2Hz),7.73(dd,1H,J=10.0,1.3Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.32(t,2H,J=7.8Hz),7.15(t,1H,J=7.4Hz),7.08(d,2H,J=7.6Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.93(s,2H),3.68(s,4H),3.15-3.14(m,4H),1.63(t,4H,J=5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 472.4(M++1)。
實例165. 化合物21496：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0424-640
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-甲基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0424-1643
將實例164中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0424-641
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.100g，0.212mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.024mL，0.318mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090g，0.424mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。濃縮物藉由管柱層析純化(Waters，C18；乙腈/0.1%-甲酸水溶液=5%至75%)，且使含有產物之溶離份通過SPE濾筒(MP-HCO3樹脂)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0424-642
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-甲基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.005g，4.9%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.95(d,1H,J=7.0Hz),7.90-7.72(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.23-7.10(m,3H),4.97(s,2H),3.43(s, 4H),3.23-3.20(m,4H),2.58(s,3H),1.62-1.59(m,4H)；LRMS(ES)m/z 486.0(M++1)。
實例166. 化合物21497：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0425-643
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺
[步驟1]2-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0425-1644
將3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，3.857mmol)、三光氣(0.916g，3.085mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.368mL，19.284mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.047g，4.628mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物2-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.890g，95.8%)。
[步驟2]2-((2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0425-1645
將步驟1中製備之2-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯 基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.890g，3.694mmol)及單水合肼(3.591mL，73.887mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(1.740g，92.1%，白色固體)。
[步驟3]2-((4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0426-1646
將步驟2中製備之2-((2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.740g，3.401mmol)及三乙胺(0.707mL，5.102mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.381mL，3.061mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(2.160g，107.7%，淺黃色固體)。
[步驟4]2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0426-644
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0426-1647
將步驟3中製備之2-((4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(2.160g， 3.663mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，1.309g，5.495mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0427-645
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.200g，57.3%)。
[步驟5]化合物21497
Figure 105124829-A0305-02-0427-1648
將步驟4中製備之2-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0427-646
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(苯基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(1.200g，2.099mmol)及三氟乙酸(1.607mL，20.994mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0427-647
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.264g，26.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.75-7.68(m,2H),7.32(t,2H,J=7.6Hz),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.14(m, 2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.02(s,2H),3.29(s,4H),2.69(s,4H),1.58(t,4H,J=5.3Hz)。
實例167. 化合物21498：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0428-648
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-甲基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0428-1649
將實例166中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0428-649
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.100g，0.212mmol)及甲醛(37.00%水溶液，0.024mL，0.318mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090g，0.424mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。濃縮物藉由管柱層析純化(Waters，C18；乙腈/0.1%-甲酸水溶液=5%至75%)，且使含有產物之溶離份通過SPE濾筒(MP-HCO3樹脂)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0428-650
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-甲基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.005g，4.9%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.87(dd,1H,J=20.0,12.0Hz),7.75-7.69(m,2H),7.33(t,2H,J=7.7Hz),7.24(t,1H,J=7.4Hz),7.16(d,2H,J=7.2Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.02(s,2H),3.34-3.33(m,8H),1.69(s,3H),1.60(s,4H)；LRMS(ES)m/z 486.0(M++1)。
實例168. 化合物21499：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0428-651
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-乙基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0429-1650
將實例166中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0429-652
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.100g，0.212mmol)及乙醛(0.018mL，0.318mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090g，0.424mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。濃縮物藉由管柱層析純化(Waters，C18；乙腈/0.1%-甲酸水溶液=5%至75%)，且使含有產物之溶離份通過SPE濾筒(MP-HCO3樹脂)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0429-653
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-乙基-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.009g，8.5%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76-7.71(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.29-7.10(m,4H),5.03(s,2H),3.26(s,4H),2.48-2.45(m,6H),1.69-1.68(m,4H),1.10(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 500.4(M++1)。
實例169. 化合物21500：7-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0429-654
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0429-1651
將實例166中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0429-655
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.100g，0.212mmol)及三乙胺(0.059mL，0.424mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在 室溫下與乙醯氯(0.023mL，0.318mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物7-乙醯基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0430-656
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.101g，92.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.74-7.69(m,2H),7.33(t,2H,J=7.6Hz),7.23(t,1H,J=7.4Hz),7.16-7.14(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.02(s,2H),3.33(s,8H),2.06(s,3H),1.61(s,4H)；LRMS(ES)m/z 514.5(M++1)。
實例170. 化合物21501：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0430-657
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-(甲基磺醯基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0430-1652
將實例166中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0430-658
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.100g，0.212mmol)及三乙胺(0.059mL，0.424mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與甲磺醯氯(0.025mL，0.318mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0430-659
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-7-(甲基磺醯基)-N-苯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺(0.114g，97.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.74-7.69(m,2H),7.34(t,2H,J=7.6Hz),7.24(t,1H,J=7.4Hz),7.16-7.14(m,2H),5.02(s,2H),3.32(s,4H),3.09(t,4H,J=5.4Hz),2.75(s,3H),1.73(t,4H,J=5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 550.4(M++1)。
實例171. 化合物21502：N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0431-660
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0431-1653
將實例108之步驟2中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.466g，0.974mmol)及三乙胺(0.202mL，1.461mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.101mL，0.876mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時。接著，將1N碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.338g，62.7%)。
[步驟2]化合物21502
Figure 105124829-A0305-02-0431-1654
將步驟1中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.338g，0.611mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.218 g，0.916mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0432-661
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.223g，67.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.00(m,2H),7.51-7.33(m,9H),7.32-7.25(m,1H),7.08-6.74(m,2H),4.95(s,2H),3.82-3.72(m,4H),2.87-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 539.2(M++1)。
實例172. 化合物21511：N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0432-662
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0432-1655
將1-乙基-4-異氰酸酯基苯(0.962mL，6.794mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.964g，7.134mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.910g，99.6%)。
[步驟2]4-((N-(4-乙基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0432-1656
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.542mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.170g，4.250mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.884g，3.577mmol)添加至反應混合物中，且再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-乙基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.300g，81.8%)。
[步驟3]N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0433-1657
將步驟2中製備之4-((N-(4-乙基苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，2.230mmol)及單水合肼(2.106mL，44.592mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(1.000g，100.0%，淡黃色固體)。
[步驟4]N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0433-1658
將步驟3中製備之N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.115mmol)及三乙胺(0.232mL，1.672mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.140mL，1.003mmol)混合，且在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.597g，98.3%)。
[步驟5]化合物21511
Figure 105124829-A0305-02-0434-1659
將步驟4中製備之N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.597g，1.096mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.392g，1.645mmol)於三氟乙酸(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0434-663
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.411g，71.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.74 (dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.21-7.14(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.90(s,2H),3.75-3.65(m,5H),2.80-2.72(m,4H),2.63(q,2H,J=7.6Hz),1.22(t,3H,J=7.6Hz)；LRMS(ES)m/z 527.07(M++1)。
實例173. 化合物21512：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0435-664
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0435-1660
將實例172之步驟3中製備之N-(4-乙基苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.115mmol)及三乙胺(0.232mL，1.672mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.109mL，1.003mmol)混合，且在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.574g，97.8%)。
[步驟2]化合物21512
Figure 105124829-A0305-02-0435-1661
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.574g，1.090 mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.390g，1.635mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0436-665
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-乙基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.323g，58.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.65(t,1H,J=7.7Hz),7.21-7.14(m,2H),7.06-6.98(m,3H),4.89(s,2H),3.75-3.65(m,4H),2.76-2.74(m,4H),2.62(q,2H),1.22(t,3H,J=7.6Hz)；LRMS(ES)m/z 509.34(M++1)。
實例174. 化合物21513：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0436-666
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0436-1662
將1-異氰酸酯基-4-(三氟甲氧基)苯(0.735mL，4.923mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.699g，5.169mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.660g，99.7%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯 胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0437-1663
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，2.956mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.142g，3.547mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.738g，2.986mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.480g，99.3%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0437-1664
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，1.982mmol)及單水合肼(1.872mL，39.647mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.805g，80.5%，白色固 體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0438-1666
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.400g，0.793mmol)及三乙胺(0.165mL，1.189mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.099mL，0.714mmol)混合，且在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.457g，96.0%)。
[步驟5]化合物21513
Figure 105124829-A0305-02-0438-1665
將步驟4中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.457g，0.761mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.272g，1.142mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空 中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0439-667
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.259g，58.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.73-7.64(m,1H),7.26-7.19(m,2H),7.19-7.12(m,2H),4.92(s,2H),3.73-3.65(m,4H),2.88-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 583.28(M++1)。
實例175. 化合物21514：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0439-668
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0439-1667
將實例174之步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.400g，0.793mmol)及三乙胺(0.165mL，1.189mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.078mL，0.714mmol)混合，且在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.450g，97.4%)。
[步驟2]化合物21514
Figure 105124829-A0305-02-0440-1668
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.450g，0.773mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.276g，1.159mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0440-669
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.210g，48.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.84(m,1H),7.80-7.72(m,1H),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.25-7.18(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.91(t,1H,J=51.6Hz),4.91(s,2H),3.73-3.65(m,4H),2.88-2.80(m,4H)；LRMS(ES)m/z 565.29(M++1)。
實例176. 化合物21515：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0440-670
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0440-1669
將1-(氯甲基)-4-異氰酸酯基苯(0.500g，2.983mmol)及硫代嗎啉 1,1-二氧化物(0.403g，2.983mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.832g，92.1%)。
[步驟2]N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0441-1670
將步驟1中製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，0.991mmol)、1-甲基哌嗪(0.330mL，2.973mmol)及碳酸鉀(0.151g，1.090mmol)於乙腈(2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。反應混合物經由塑膠玻璃料過濾以移除固體，且在減壓下濃縮濾液以移除溶劑。濃縮物用二乙醚(10mL)洗滌且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.249g，68.6%)。
[步驟3]3-氟-4-((N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0441-1671
在0℃下向步驟2中製備之N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.249g，0.679mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.027g，0.679mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.168g，0.679mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下 再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至5%)，得到呈無色油狀物之標題化合物3-氟-4-((N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.182g，50.2%)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0442-1672
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.171g，0.321mmol)及單水合肼(0.152mL，3.210mmol)在室溫下混合於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0442-671
烷(4mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.116g，68.0%)。
[步驟5]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0442-1673
將步驟4中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，0.109mmol)及三乙胺(0.030mL，0.218mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.017mL，0.098mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.058g，84.6%，棕色發泡體)。
[步驟6]化合物21515
Figure 105124829-A0305-02-0443-1674
將步驟1中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，0.092mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.033g，0.138mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0443-672
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.016g，28.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.31(d,2H,J=8.2Hz),7.07(d,2H,J=8.3Hz),4.91(s,2H),3.70(d,4H,J=5.8Hz),3.51 (s,2H),2.85-2.38(m,15H)；LRMS(ESI)m/z 611.4(M++H)。
實例177. 化合物21516：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0444-673
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0444-1675
將實例176之步驟4中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，0.109mmol)及三乙胺(0.030mL，0.218mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.012mL，0.098mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.054g，81.1%，棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21516
Figure 105124829-A0305-02-0444-1676
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.054g，0.088mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.032g，0.133mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機 層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0445-674
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.023g，42.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.30(d,2H,J=8.2Hz),7.11-7.06(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.90(s,2H),3.71(s,4H),3.55(s,2H),3.12-2.50(m,15H)；LRMS(ESI)m/z 593.1(M++H)。
實例178. 化合物21517：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0445-675
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0445-1677
將1-溴-4-異氰酸酯基苯(2.000g，10.100mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.365g，10.100mmol)於二乙醚(50mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(3.268g，97.1%)。
[步驟2]4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0445-1678
在0℃下向步驟1中製備之N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二 氧化物(1.500g，4.502mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.180g，4.502mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.112g，4.502mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.314g，58.5%)。
[步驟3]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0446-1679
將步驟2中製備之4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.601mmol)、吡啶-3-基
Figure 105124829-A0305-02-0446-676
酸(0.089g，0.721mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.030mmol)及碳酸銫(0.584g，1.802mmol)於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0446-677
烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.262g，87.7%)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0447-1680
將步驟3中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.262g，0.527mmol)及單水合肼(0.249mL，5.266mmol)在室溫下混合於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0447-678
烷(4mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.244g，93.2%)。
[步驟5]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0447-1681
將步驟4中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.122g，0.245mmol)及三乙胺(0.068mL，0.491mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.038mL，0.221mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.122g，83.8%，棕色發泡體)。
[步驟6]化合物21517
Figure 105124829-A0305-02-0448-1682
將步驟5中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.122g，0.206mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.073g，0.308mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0448-679
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.028g，23.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(d,1H,J=2.3Hz),8.65-8.59(m,1H),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.85(ddd,1H,J=8.0,2.5,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.72(t,1H,J=7.6Hz),7.63-7.56(m,2H),7.43-7.34(m,1H),7.24(d,1H,J=2.1Hz),4.99(s,2H),3.76(d,4H,J=5.4Hz),2.87(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 576.13(M++H)。
實例179. 化合物21518：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0448-680
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0449-1683
將實例178之步驟4中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.122g，0.245mmol)及三乙胺(0.068mL，0.491mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.027mL，0.221mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.106g，75.0%，棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21518
Figure 105124829-A0305-02-0449-1684
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.106g，0.184mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.066g，0.276mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0449-681
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.024g，23.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(s,1H),8.62(d,1H,J=4.8Hz),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.85(dt,1H,J=7.9,2.1Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.70(t,1H,J=7.7Hz),7.63-7.56(m,2H),7.38(dd,1H,J=7.9,4.8Hz),7.24(d,2H,J=8.6Hz),6.91(s,1H),4.99(s,2H),3.75(d,4H,J=5.9Hz),2.87(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 558.3(M++H)。
實例180. 化合物21519：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0450-682
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0450-1685
將實例178之步驟2中製備之4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.601mmol)、吡啶-4-基
Figure 105124829-A0305-02-0450-683
酸(0.089g，0.721mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.030mmol)及碳酸銫(0.584g，1.802mmol)於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0450-684
烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.175g，58.4%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4- 甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0451-1686
將步驟1中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.175g，0.351mmol)及單水合肼(0.166mL，3.513mmol)在室溫下混合於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0451-685
烷(4mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.160g，91.4%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0451-1687
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.075g，0.151mmol)及三乙胺(0.042mL，0.301mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.024mL，0.135mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.073g， 81.7%，棕色發泡體)。
[步驟4]化合物21519
Figure 105124829-A0305-02-0452-1688
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.073g，0.123mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.044g，0.184mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0452-686
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.027g，38.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71-8.65(m,2H),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.68-7.62(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.25(d,1H,J=2.0Hz),5.00(s,2H),3.75(s,4H),2.87(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 576.0(M++H)。
實例181. 化合物21520：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0452-687
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0453-1689
將實例180之步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.075g，0.151mmol)及三乙胺(0.042mL，0.301mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.017mL，0.135mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.065g，75.0%，棕色發泡體)。
[步驟2]化合物21520
Figure 105124829-A0305-02-0453-1690
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.065g，0.113mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.040g，0.169mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淺黃色發泡體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0453-688
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.029g，46.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71-8.65(m,2H),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.2,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.7Hz),7.67-7.62(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.24(s,1H),6.91(s,1H),4.99(s,2H),3.74(d,4H,J=5.5Hz),2.87(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 558.3(M++H)。
實例182. 化合物21521：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0454-689
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0454-1691
將實例178之步驟2中製備之4-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.601mmol)、(1-甲基-1H-吲哚-5-基)
Figure 105124829-A0305-02-0454-690
酸(0.126g，0.721mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.030mmol)及碳酸銫(0.584g，1.802mmol)於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0454-691
烷(3mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物3-氟-4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.352g，106.5%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0455-1692
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.352g，0.640mmol)及單水合肼(0.302mL，6.401mmol)在室溫下混合於水(1mL)/1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0455-692
烷(4mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.297g，84.3%)。
[步驟3](N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0455-1693
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.148g，0.230mmol)及三乙胺(0.063mL，0.459mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.036mL，0.207mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲 烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.102g，68.8%，棕色發泡體)。
[步驟4]化合物21521
Figure 105124829-A0305-02-0456-1694
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.102g，0.158mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.056g，0.237mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(Waters，C18；乙腈/5%-甲酸水溶液=5%至75%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0456-693
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.003g，3.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.83-7.60(m,4H),7.52-7.32(m,2H),7.22-7.07(m,2H),6.53(m,3H),4.98(s,2H),3.86(s,3H),3.70(s,4H),2.84(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 628.3(M++H)。
實例183. 化合物21522：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0456-694
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0457-1695
將3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)、三光氣(0.458g，1.543mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.684mL，9.642mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.229g，2.314mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至70%)，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物3-氟-4-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.558g，75.3%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0457-1696
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.558g，1.452mmol)及單水合肼(1.411mL，29.032mmol)於乙醇(10mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.504g，90.3%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0458-1697
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.504g，1.311mmol)及三乙胺(0.273mL，1.967mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.147mL，1.180mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.471g，77.7%)。
[步驟4]化合物21522
Figure 105124829-A0305-02-0458-1698
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.471g，1.019mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.364g，1.528mmol)於四氫呋喃(10mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至80%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0458-695
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮 雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.079g，17.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.73-7.69(m,2H),7.35(t,2H,J=7.5Hz),7.27-7.25(m,1H),7.15-7.13(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.00(s,2H),4.63(s,4H),3.73(s,4H)；LRMS(ES)m/z 445.4(M++1)。
實例184. 化合物21527：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0459-696
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0459-1699
將異氰酸酯基苯(1.372mL，12.592mmol)及1-甲基哌嗪(1.314mL，12.592mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。沈澱物藉由過濾收集，利用1N-乙酸水溶液洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(1.870g，67.7%)。
[步驟2]6-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0459-1700
在室溫下向4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.480g，2.189mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.140g，3.502mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.504g，2.189mmol)添加至反應混合物中，且在相同溫度下再攪拌8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之 標題化合物6-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.250g，31.0%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0460-1701
將步驟2中製備之6-((4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.250g，0.679mmol)及水合肼(0.641mL，13.571mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.192g，76.8%，無色油狀物)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0460-1702
將步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.192g，0.521mmol)、三乙胺(0.108mL，0.782mmol)及二氟乙酸酐(0.051mL，0.469mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.230g，98.9%)。
[步驟5]化合物21527
Figure 105124829-A0305-02-0461-1703
將步驟4中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.260g，0.582mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.208g，0.874mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0461-697
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，40.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=5.0,3.6Hz),8.33(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.62(d,1H,J=8.2Hz),7.33-7.28(m,2H),7.17-7.14(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.07(s,0.25H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.25H),3.31(t,4H,J=4.9Hz),2.29-2.25(m,7H)；LRMS(ES)m/z 429.1(M++1)。
實例185. 化合物21528：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0461-698
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0461-1704
將3-(三氟甲氧基)苯胺(0.500g，2.823mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.739mL，4.234mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下與4-(溴甲 基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.704g，2.851mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時，在減壓下濃縮以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-氟-4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.638g，65.8%)。
[步驟2]4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0462-1705
將步驟1中製備之3-氟-4-(((3-(三氟甲氧基)苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.766g，2.231mmol)、三光氣(0.728g，2.455mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.897mL，22.314mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.317g，2.343mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.930g，82.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0462-1706
將步驟2中製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.900g，1.784mmol)及單水合肼(1.685mL，35.682mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.838g，93.1%，白色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0463-1707
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.419g，0.831mmol)及三乙胺(0.173mL，1.246mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.104mL，0.748mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.348g，69.8%)。
[步驟5]化合物21528
Figure 105124829-A0305-02-0463-1708
將步驟4中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.330g，0.550mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.196g，0.824mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0464-699
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.126g，39.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.68(t,1H),7.41(t,1H,J=8.2Hz),7.13-7.04(m,2H),7.03-6.97(m,1H),4.94(s,2H),3.75-3.65(m,4H),2.87-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 583(M++1)。
實例186. 化合物21529：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0464-700
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0464-1709
將實例185之步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.419g，0.831mmol)及三乙胺(0.173mL，1.246mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.081mL，0.748mmol)混合。將反應混合物 在相同溫度下攪拌16小時。接著，將1N-水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.312g，64.5%)。
[步驟2]化合物21529
Figure 105124829-A0305-02-0465-1710
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，0.515mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.184g，0.773mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0465-701
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，34.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.70-7.62(m,1H),7.45-7.35(m,1H),7.12-7.05(m,2H),7.05-6.76(m,2H),4.93(s,2H),3.75-3.66(m,4H),2.87-2.79(m,4H)；LRMS(ES)m/z 565(M++1)。
實例187. 化合物21530：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0466-702
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0466-1711
將3-氯-4-氟苯胺(0.600g，4.122mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.080mL，6.183mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.029g，4.163mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時，在減壓下濃縮以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈奶白色固體狀之標題化合物4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.080g，84.1%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0466-1712
將步驟1中製備之4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.080g，3.465mmol)、三光氣(1.131g，3.811mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.051mL，34.648mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.492g，3.638mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸 乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈紫色固體狀之標題化合物4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.560g，95.2%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0467-1713
將步驟2中製備之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.500g，3.172mmol)及單水合肼(2.996mL，63.440mmol)於乙醇(15mL)中之溶液在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(1.480g，98.7%，白色固體)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0467-1714
將步驟3中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.740g，1.565mmol)及三乙胺(0.325mL，2.347mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.196mL，1.408mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所 收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.494g，55.5%)。
[步驟5]化合物21530
Figure 105124829-A0305-02-0468-1715
將步驟4中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.480g，0.844mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.302g，1.266mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0468-703
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.131g，28.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.21(d,1H,J=2.7Hz),7.14(t,1H,J=8.5Hz),7.00-6.97(m,1H),4.88(s,2H),3.74-3.65(m,4H),2.91-2.83(m,4H)；LRMS(ES)m/z 551(M++1)。
實例188. 化合物21531：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0468-704
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟 苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0469-1716
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.740g，1.565mmol)及三乙胺(0.325mL，2.347mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.153mL，1.408mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.542g，62.9%)。
[步驟2]化合物21531
Figure 105124829-A0305-02-0469-1717
將步驟1中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.530g，0.962mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.344g，1.443mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟 苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0470-705
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.301g，58.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.2,1.7Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.21(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.18-7.10(m,1H),7.06-6.75(m,2H),4.87(s,2H),3.74-3.66(m,4H),2.91-2.83(m,4H)；LRMS(ES)m/z 533(M++1)。
實例189. 化合物21532：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0470-706
二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]2-((苯基胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0470-1718
將苯胺(0.300g，3.221mmol)、2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.744g，3.221mmol)及碳酸鉀(0.890g，6.443mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之2-((苯基胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.150g，19.1%)。
[步驟2]2-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0470-1719
將步驟1中製備之2-((苯基胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.200g，0.822mmol)、嗎啉-4-羰基氯(0.246g，1.644mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.443mL，2.466mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.010g，0.082mmol)於甲苯(10mL)中之溶液在90℃下攪拌48小時，且冷卻至 室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物2-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.150g，51.2%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0471-1720
將步驟2中製備之2-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.150g，0.421mmol)及單水合肼(0.398mL，8.418mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.067g，44.7%，無色油狀物)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0471-1721
將步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.067g，0.188mmol)、二氟乙酸酐(0.029g，0.169mmol)及三乙胺(0.029g，0.282mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.087g，106.5%，無 色油狀物)。
[步驟5]化合物21532
Figure 105124829-A0305-02-0472-1722
將步驟4中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.080g，0.184mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.066g，0.276mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0472-707
二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.021g，27.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.38(s,2H),7.36-7.32(m,2H),7.22(dd,2H,J=8.4,1.2Hz),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.68(m,1H),5.26(s,2H),3.56(t,4H,J=4.8Hz),3.29(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 417.11(M++1)。
實例190. 化合物21533：N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0472-708
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0472-1723
將4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲 酯(0.300g，0.646mmol)、苯基
Figure 105124829-A0305-02-0473-709
酸(0.095g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2(0.021g，0.032mmol)及碳酸銫(0.632g，1.938mmol)於1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0473-710
烷(4mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物4-((N-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.089g，29.8%)。
[步驟2]N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0473-1724
將步驟1中製備之4-((N-([1,1'-聯苯]-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.089g，0.193mmol)及單水合肼(0.187mL，3.857mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在120℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.095g，106.7%，棕色油狀物)。
[步驟3]N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0474-1725
將步驟2中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.095g，0.206mmol)及三乙胺(0.043mL，0.309mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.185mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.092g，82.8%)。
[步驟4]化合物21533
Figure 105124829-A0305-02-0474-1726
將步驟3中製備之N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.092g，0.171mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.061g，0.256mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺橙色固體狀之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0474-711
二唑-2-基)-2-氟苯甲 基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.008g，9.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.2Hz),7.78(d,1H,J=10.1Hz),7.73(t,1H,J=7.7Hz),7.53(d,2H,J=7.4Hz),7.47(t,2H,J=7.6Hz),7.41-7.38(m,3H),7.34(s,1H)；LRMS(ES)m/z 522.2(M++1)。
實例191. 化合物21534：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0475-712
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0475-1727
將4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、呋喃-3-基
Figure 105124829-A0305-02-0475-713
酸(0.087g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2(0.021g，0.032mmol)及碳酸銫(0.632g，1.938mmol)於1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0475-714
烷(4mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.126g，43.2%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0476-1728
將步驟1中製備之3-氟-4-((N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.126g，0.279mmol)及單水合肼(0.271mL，5.581mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在120℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.123g，97.6%，棕色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0476-1729
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.123g，0.272mmol)及三乙胺(0.057mL，0.409mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.030mL，0.245mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.143g，99.1%)。
[步驟4]化合物21534
Figure 105124829-A0305-02-0477-1730
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.163g，0.308mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.110g，0.462mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0477-715
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(呋喃-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.018g，11.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.73-7.70(m,2H),7.51(t,1H,J=1.7Hz),7.34(t,1H,J=7.8Hz),7.27(s,1H),7.23(t,1H,J=1.8Hz),7.06-6.93(m,2H),6.66-6.65(m,1H),5.02(s,2H),3.46(brs,4H),2.38(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 512.4(M++1)。
實例192. 化合物21535：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0477-716
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0477-1731
將4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲 酯(0.300g，0.646mmol)、吡啶-4-基
Figure 105124829-A0305-02-0478-717
酸(0.095g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.021g，0.032mmol)及碳酸銫(0.632g，1.938mmol)於1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0478-718
烷(4mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.136g，45.5%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0478-1732
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.136g，0.294mmol)及單水合肼(0.286mL，5.881mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在120℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.128g，94.1%，棕色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0479-1733
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.128g，0.277mmol)及三乙胺(0.058mL，0.415mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.031mL，0.249mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，80.2%)。
[步驟4]化合物21535
Figure 105124829-A0305-02-0479-1734
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，0.222mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.079g，0.333mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0479-719
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-4-基)苯基)哌 嗪-1-甲醯胺(0.025g，21.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(d,2H,J=6.1Hz),7.90(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.80-7.73(m,2H),7.48-7.42(m,4H),7.39-7.38(m,1H),7.17(dt,1H,J=7.3,1.9Hz),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),3.46(brs,4H),2.46-2.39(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
實例193. 化合物21536：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0480-816
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0480-1735
將4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、吡啶-3-基
Figure 105124829-A0305-02-0480-720
酸(0.095g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.021g，0.032mmol)及碳酸銫(0.632g，1.938mmol)於1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0480-721
烷(4mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.134g，44.8%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0481-1736
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.134g，0.290mmol)及單水合肼(0.282mL，5.794mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在120℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.117g，87.3%，棕色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0481-1737
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.117g，0.253mmol)及三乙胺(0.053mL，0.379mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.126g，92.1%)。
[步驟4]化合物21536
Figure 105124829-A0305-02-0482-1738
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.126g，0.233mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.083g，0.350mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0482-722
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.032g，26.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79(d,1H,J=1.7Hz),8.65(dd,1H,J=4.8,1.4Hz),7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.83(dt,1H,J=8.0,2.0Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.73(t,1H,J=7.7Hz),7.46(t,1H,J=7.8Hz),7.43-7.40(m,2H),7.33(t,1H,J=1.8Hz),7.13(d,1H,J=7.9Hz),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),3.58(brs,4H),2.54(brs,7H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
實例194. 化合物21537：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0482-723
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0482-1739
將4-((N-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.646mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-6-基)
Figure 105124829-A0305-02-0483-724
酸(0.136g，0.775mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.021g，0.032mmol)及碳酸銫(0.632g，1.938mmol)於1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0483-725
烷(4mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.060g，18.0%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0483-1740
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.060g，0.116mmol)及單水合肼(0.113mL，2.327mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在120℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.057g，95.0%，棕色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N- (3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0484-1741
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.057g，0.111mmol)及三乙胺(0.023mL，0.166mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.012mL，0.099mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.049g，74.7%)。
[步驟4]化合物21537
Figure 105124829-A0305-02-0484-1742
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.049g，0.083mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.030g，0.124mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0484-726
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基- N-(3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.010g，21.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.90(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.81-7.75(m,3H),7.50-7.40(m,4H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),6.92(t,J=51.7Hz,1H),5.07(s,2H),4.14(s,3H),3.42(s,4H),2.37(s,4H),2.30(s,3H)；LRMS(ES)m/z 576.4(M++1)。
實例195. 化合物21540：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0485-727
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0485-1743
在0℃下向N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(2.000g，6.707mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.402g，10.061mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.823g，7.378mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之標題化合物4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.800g，89.9%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0485-1744
將4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.428g，0.922mmol)、吡啶-3-基
Figure 105124829-A0305-02-0486-728
酸(0.113g，0.922mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.060g，0.092mmol)及碳酸鈉(0.293g，2.765mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10mL)/水(3mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.255g，59.8%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0486-1745
將步驟2中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.255g，0.551mmol)及單水合肼(0.521mL，11.026mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.251g，98.4%，無色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0487-1746
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.251g，0.543mmol)、二氟乙酸酐(0.053mL，0.488mmol)及三乙胺(0.113mL，0.814mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.276g，94.1%)。
[步驟5]化合物21540
Figure 105124829-A0305-02-0487-1747
將步驟4中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.276g，0.511mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.183g，0.766mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0487-729
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.160g，60.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.80(d,1H,J=2.3Hz),8.56(dd,1H,J=4.8,1.6Hz),7.87-7.82(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.55-7.51(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),5.01(s,2H),3.32(t,4H,J=4.8Hz),2.26-2.20(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.1(M++1)。
實例196. 化合物21541：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0488-730
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0488-1748
將4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.495g，1.066mmol)、吡啶-4-基
Figure 105124829-A0305-02-0488-731
酸(0.131g，1.066mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.069g，0.107mmol)及碳酸鈉(0.339g，3.198mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10mL)/水(3mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.371g，75.2%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0489-1749
將步驟1中製備之3-氟-4-((4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.371g，0.802mmol)及單水合肼(0.758mL，16.042mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.275g，74.1%，無色油狀物)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0489-1750
將步驟2中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.275g，0.595mmol)、二氟乙酸酐(0.093g，0.535mmol)及三乙胺(0.090g，0.892mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.310g，96.5%，無色油狀物)。
[步驟4]化合物21541
Figure 105124829-A0305-02-0489-1751
將步驟3中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.310g，0.573mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.205g，0.860mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0490-732
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.220g，73.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65-8.63(m,2H),7.87(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.62-7.59(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.04(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.03(s,2H),3.33(t,4H,J=4.8Hz),2.28-2.24(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.1(M++1)。
實例197. 化合物21542：N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0490-733
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0490-1752
將4-((N-(4-溴苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，0.711mmol)、苯基
Figure 105124829-A0305-02-0490-734
酸(0.087g，0.711mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.046g，0.071mmol)及碳酸鈉(0.226g，2.132mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10mL)/水 (3mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.240g，73.2%)。
[步驟2]N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0491-1753
將步驟1中製備之4-((N-([1,1'-聯苯]-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.249g，0.539mmol)及單水合肼(0.510mL，10.790mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.218g，87.6%，無色油狀物)。
[步驟3]N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0491-1754
將步驟2中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.218g，0.472mmol)、二氟乙酸酐(0.074 g，0.425mmol)及三乙胺(0.072g，0.708mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.220g，86.3%，無色油狀物)。
[步驟4]化合物21542
Figure 105124829-A0305-02-0492-1755
將步驟3中製備之N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.220g，0.408mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.146g，0.612mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-([1,1'-聯苯]-4-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0492-735
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.160g，75.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.2Hz),7.77-7.70(m,2H),7.58-7.54(m,4H),7.46-7.42(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.19-7.16(m,2H),7.05-6.79(m,1H),5.03(s,2H),3.34(t,4H,J=4.6Hz),2.28-2.24(m,7H)；LRMS(ES)m/z 523.1(M++1)。
實例198. 化合物21543：N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0492-736
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0493-1756
將5-異氰酸酯基-2,3-二氫苯并呋喃(1.000g，6.205mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.847g，6.267mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.780g，96.8%)。
[步驟2]4-((N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0493-1757
在0℃下向N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.250g，0.844mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.051g，1.265mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.211g，0.852mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物4-((N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.124g，31.8%)。
[步驟3]N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0494-1758
將步驟2中製備之4-((N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.124g，0.268mmol)及單水合肼(0.253mL，5.362mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.119g，96.0%，白色固體)。
[步驟4]N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0494-1759
將步驟3中製備之N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.059g，0.128mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.027mL，0.191mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.016mL，0.115mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.071g，99.7%)。
[步驟5]化合物21543
Figure 105124829-A0305-02-0495-1761
將步驟4中製備之N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.075g，0.134mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.048g，0.201mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將1N-水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0495-817
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.022g，29.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.74(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),6.98-6.92(m,1H),6.81(dd,1H,J=8.4,2.3Hz),6.71(d,1H,J=8.5Hz),4.85(s,2H),4.61(t,2H,J=8.7Hz),3.76-3.68(m,4H),3.20(t,2H,J=8.7Hz),2.83-2.75(m,4H)；LRMS(ES)m/z 541.3(M++1)。
實例199. 化合物21544：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0495-737
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0495-1760
將實例198之步驟3中製備之N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.059g，0.128mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.027mL，0.191mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.012mL，0.115mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，84.1%)。
[步驟2]化合物21544
Figure 105124829-A0305-02-0496-1762
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.058g，0.107mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.038g，0.161mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0496-738
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.021g，36.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.65(t,1H,J=7.7Hz),7.05-6.77(m,3H),6.71(d,1H,J=8.4Hz),4.84(s,2H),4.61(t,2H,J=8.7Hz),3.76-3.68(m,4H),3.19(t,2H,J=8.7Hz),2.83-2.75(m,4H)；LRMS(ES)m/z 523.19(M++1)。
實例200. 化合物21545：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0497-739
二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0497-1763
將1-甲基-1H-吲哚-6-胺(0.300g，1.214mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.254mL，1.457mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在室溫下與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.303g，1.226mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.381g，100.0%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0497-1764
將步驟1中製備之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，1.213mmol)、三光氣(0.396g，1.334mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(2.118mL，12.128mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.172g，1.273mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，69.5%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0498-1765
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，0.843mmol)及單水合肼(0.796mL，16.859mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.358g，89.5%)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0498-1766
將步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.179g，0.377mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.078mL，0.566mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.047mL，0.340mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.214g，99.4%)。
[步驟5]化合物21545
Figure 105124829-A0305-02-0499-1767
將步驟4中製備之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.214g，0.375mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.134g，0.563mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將1N水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0499-740
二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.065g，31.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.94(m,1H),7.88(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.78-7.66(m,3H),7.17-7.11(m,1H),6.92(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),5.01(s,2H),4.04(s,3H),3.77-3.69(m,4H),2.85-2.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 553.33(M++1)。
實例201. 化合物21546：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0500-741
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0500-1768
將實例200之步驟3中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.179g，0.377mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.078mL，0.566mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.037mL，0.340mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；二異丙基醚/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.209g，100.0%)。
[步驟2]化合物21546
Figure 105124829-A0305-02-0500-1769
將步驟1中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲 基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.230g，0.416mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.149g，0.624mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0501-742
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.079g，35.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.94(m,1H),7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.72-7.66(m,2H),7.16-7.10(m,1H),7.05-6.76(m,2H),5.01(s,2H),4.04(s,3H),3.77-3.69(m,4H),2.85-2.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 535.28(M++1)。
實例202. 化合物21552：N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0501-743
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(4-(二乙基胺基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0501-1770
在0℃下向4-(((4-(二乙基胺基)苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，0.999mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.744mL，9.988mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.326g，1.099mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。將硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.142g，1.049mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌3小 時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物4-((N-(4-(二乙基胺基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.288g，58.7%)。
[步驟2]N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0502-1771
將步驟1中製備之4-((N-(4-(二乙基胺基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.288g，0.586mmol)及單水合肼(0.553mL，11.717mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.225g，78.1%，淡黃色固體)。
[步驟3]N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0502-1772
將步驟2中製備之N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.112g，0.228mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.060mL，0.342mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃ 下與三氟乙酸酐(0.029mL，0.205mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.103g，76.9%)。
[步驟4]化合物21552
Figure 105124829-A0305-02-0503-1773
將步驟1中製備之N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，0.187mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.067g，0.281mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0503-744
二唑-2-基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.061g，57.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(d,1H,J=8.0Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),6.93-6.86(m,2H),6.60-6.53(m,2H),4.84(s,2H),3.77-3.70(m,4H),3.36-3.29(m,4H),2.78-2.73(m,4H),1.19-1.11(m,6H)；LRMS(ES)m/z 570.24(M++1)。
實例203. 化合物21553：N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0504-745
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0504-1775
將實例202之步驟2中製備之N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.112g，0.228mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.060mL，0.342mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.022mL，0.205mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.106g，81.7%)。
[步驟2]化合物21553
Figure 105124829-A0305-02-0504-1774
將步驟1中製備之N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.106g，0.186mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.067g，0.279mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在 微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(4-(二乙基胺基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0505-746
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.048g，46.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.06-6.76(m,3H),6.60-6.53(m,1H),4.83(s,2H),3.77-3.72(m,4H),3.37-3.27(m,4H),2.77-2.72(m,4H),1.15(t,6H,J=7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 552.07(M++1)。
實例204. 化合物21554：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0505-747
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0505-1776
將3-氟-4-((4-甲基-N-丙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.178g，0.430mmol)及單水合肼(0.203mL，4.300mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫，在減壓下濃縮以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯 甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.104g，58.3%)。
[步驟2](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0506-1777
將步驟1中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.104g，0.251mmol)及三乙胺(0.069mL，0.502mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.031mL，0.251mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.120g，974%，黃色發泡體)。
[步驟3]化合物21554
Figure 105124829-A0305-02-0506-1778
將步驟2中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，0.244mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.087g，0.366mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0506-748
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.038g，32.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.77(m,2H),7.43(t,1H,J=7.6Hz),7.34-7.18(m,3H),7.20-7.12(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.51(s,2H),3.37(dd,2H,J=8.4,6.5Hz),3.30(t,4H,J=4.9Hz),2.89(dd,2H,J=8.3,6.5Hz),2.46(s,4H),2.36(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 474.4(M++H)。
實例205. 化合物21555：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0507-749
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0507-1779
將3-氟-4-((N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.149g，0.373mmol)及單水合肼(0.176mL，3.728mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫，在減壓下濃縮以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺(0.099g，66.0%)。
[步驟2](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0507-1780
將步驟1中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺(0.099g，0.246mmol)及三乙胺(0.068mL，0.492mmol)於二氯甲 烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.031mL，0.246mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.110g，93.5%，黃色發泡體)。
[步驟3]化合物21555
Figure 105124829-A0305-02-0508-1781
將步驟2中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺(0.110g，0.230mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.082g，0.345mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0508-750
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯乙基嗎啉-4-甲醯胺(0.041g，38.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89-7.77(m,2H),7.43(t,1H,J=7.6Hz),7.36-7.27(m,2H),7.25-7.12(m,3H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.51(s,2H),3.62(m,5H),3.38(dd,2H,J=8.4,6.5Hz),3.22-3.13(m,4H),2.89(dd,2H,J=8.3,6.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 461.0(M++H)。
實例206. 化合物21556：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0508-751
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0509-1782
將4-((N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.073g，0.164mmol)及單水合肼(0.078mL，1.641mmol)在室溫下在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色發泡體狀之標題化合物N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.024g，32.4%)。
[步驟2]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0509-1783
將步驟1中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.024g，0.053mmol)及三乙胺(0.015mL，0.106mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.007mL，0.053mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.025g，90.1%，棕色發泡體)。
[步驟3]化合物21556
Figure 105124829-A0305-02-0510-1784
將步驟2中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.025g，0.048mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.017g，0.072mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0510-752
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.004g，15.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.77(m,2H),7.47(t,1H,J=7.7Hz),7.21(td,1H,J=7.8,1.8Hz),7.09(dd,1H,J=7.4,1.7Hz),7.06-6.76(m,3H),4.56(s,2H),3.80(s,3H),3.34(m,4H),2.90(t,2H,J=7.4Hz),2.52(s,4H),2.41(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 504.08(M++H)。
實例207. 化合物21557：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0510-753
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0510-1785
將3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.073g，0.168mmol)及單水合肼(0.080mL，1.684mmol)在室溫下 在乙醇(3mL)中混合，且接著在120℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.031g，43.0%)。
[步驟2]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0511-1786
將步驟1中製備之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.031g，0.072mmol)及三乙胺(0.020mL，0.145mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.009mL，0.072mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.035g，95.0%，棕色發泡體)。
[步驟3]化合物21557
Figure 105124829-A0305-02-0511-1787
將步驟2中製備之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.035g，0.069mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.025g，0.103 mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0512-754
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯乙基)嗎啉-4-甲醯胺(0.029g，86.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89-7.77(m,2H),7.48(t,1H,J=7.6Hz),7.24-7.17(m,1H),7.10(dd,1H,J=7.4,1.8Hz),7.05-6.76(m,3H),4.57(s,2H),3.80(s,3H),3.67-3.60(m,4H),3.39-3.30(m,2H),3.24-3.16(m,4H),2.96-2.87(m,2H)；LRMS(ESI)m/z 491.0(M++H)。
實例208. 化合物21564：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0512-755
二唑-2-基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0512-1788
將4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.642mmol)、1-甲基哌嗪(0.072mL，0.648mmol)、三光氣(0.209g，0.706mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.118mL，6.416mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0% 至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.244g，86.8%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0513-1789
將步驟1中製備之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.244g，0.557mmol)及單水合肼(0.526mL，11.145mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.240g，98.4%，白色固體)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0513-1790
將步驟2中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，0.274mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.072mL，0.411mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.035mL，0.247mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3- 氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.146g，99.8%)。
[步驟4]化合物21564
Figure 105124829-A0305-02-0514-1791
將步驟3中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.146g，0.273mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.098g，0.410mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0514-756
二唑-2-基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.058g，41.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.83(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.20-7.12(m,1H),7.13-7.04(m,1H),7.01-6.92(m,1H),4.90(s,2H),3.41-3.27(m,4H),2.33-2.30(d,4H)；LRMS(ES)m/z 516.3(M++1)。
實例209. 化合物21565：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0514-757
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0515-1792
將實例208之步驟2中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.120g，0.274mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.072mL，0.411mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(0.027mL，0.247mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.029g，20.5%)。
[步驟2]化合物21565
Figure 105124829-A0305-02-0515-1793
將步驟1中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.582mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.208g，0.872mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0515-758
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯 胺(0.073g，25.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.2,1.7Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.17(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.09(t,1H,J=8.6Hz),7.05-6.76(m,2H),4.90(s,2H),3.43-3.38(m,4H),2.41-2.36(m,4H)；LRMS(ES)m/z 498.12(M++1)。
實例210. 化合物21566：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0516-759
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
[步驟1]N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0516-1794
將異氰酸酯基苯(0.300g，2.518mmol)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.250g，2.518mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.400g，72.8%)。
[步驟2]6-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0516-1795
在0℃下向步驟1中製備之N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.300g，1.375mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.055g，1.375mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.316g，1.375mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯 萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之標題化合物6-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.426g，84.4%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0517-1796
將步驟2中製備之6-((N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.326g，0.887mmol)及單水合肼(0.419mL，8.873mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.036g，11.0%)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0517-1797
將步驟3中製備之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.036g，0.098mmol)及三乙胺(0.027 mL，0.196mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.012mL，0.098mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(0.042g，96.2%，棕色油狀物)。
[步驟5]化合物21566
Figure 105124829-A0305-02-0518-1798
將步驟4中製備之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.042g，0.094mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.034g，0.141mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0518-760
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.039g，96.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.65(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.39-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.08(s,2H),4.62(s,4H),3.74(s,4H)；LRMS(ESI)m/z 428.07(M++H)。
實例211. 化合物21568：(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0518-761
二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯
[步驟1]苯基胺基甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0519-1799
將苯胺(2.941mL，32.213mmol)、二碳酸二第三丁酯(8.437g，38.656mmol)及碳酸鉀(5.342g，38.656mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。濃縮物用乙酸乙酯(50mL)及己烷(50mL)稀釋且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物苯基胺基甲酸第三丁酯產物(3.560g，57.2%)。
[步驟2]4-(((第三丁氧基羰基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0519-1800
在0℃下向苯基胺基甲酸第三丁酯(1.700g，8.797mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.422g，10.556mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。將4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.418g，10.556mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌1小時以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(((第三丁氧基羰基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.003g，100.0%)。
[步驟3](4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0520-1801
將步驟2中製備之4-(((第三丁氧基羰基)(苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.000g，8.787mmol)及單水合肼(8.300mL，175.742mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.000g，100.0%)。
[步驟4](4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0520-1802
將步驟3中製備之(4-(肼羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.000g，8.787mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.296mL，13.181mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液在0℃下與二氟乙酸酐(1.147mL，10.545mmol)混合，且在室溫下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.687g，100.0%)。
[步驟5]化合物21568
Figure 105124829-A0305-02-0521-1803
將步驟4中製備之(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(3.680g，8.774mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，3.136g，13.161mmol)於四氫呋喃(100mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0521-762
二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.070g，58.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10-8.02(m,2H),7.45-7.40(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.21-7.11(m,3H),6.91(t,1H,J=51.7Hz),4.91(s,2H),1.42(s,9H)。
實例212. 化合物21569：(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0521-763
二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸苯酯
[步驟1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0521-764
二唑-2-基)苯甲基)苯胺
Figure 105124829-A0305-02-0521-1804
將實例210中製備之(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0521-765
二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.000g，4.982mmol)及三氟乙酸(3.815mL，49.824mmol)於四氫呋喃(30mL)中之混合物在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶 液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈無色油狀物之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0522-766
二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.254g，16.9%)。
[步驟2]化合物21569
Figure 105124829-A0305-02-0522-1805
將步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0522-767
二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.050g，0.166mmol)及碳酸鉀(0.034g，0.249mmol)於乙腈(1mL)中之溶液在室溫下與氯甲酸苯酯(0.025mL，0.199mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0522-768
二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸苯酯(0.042g，60.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2H,J=7.9Hz),7.52(d,2H,J=8.1Hz),7.43-7.33(m,4H),7.33-7.19(m,4H),7.14-7.09(m,2H),6.94(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H)；LRMS(ES)m/z 422.1(M++1)。
實例213. 化合物21570：(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0522-769
二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸異丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0522-1806
將實例212之步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0523-770
二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.050g，0.166mmol)及碳酸鉀(0.034g，0.249mmol)於乙腈(1mL)中之溶液在室溫下與氯甲酸異丁酯(0.027g，0.199mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之標題化合物(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0523-771
二唑-2-基)苯甲基)(苯基)胺基甲酸異丁酯(0.041g，61.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-8.01(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.25-7.18(m,3H),6.90(t,1H,J=51.7Hz),4.94(s,2H),3.92(d,2H,J=6.6Hz),1.90-1.79(m,1H),0.81(d,6H,J=6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 402.3(M++1)。
實例214. 化合物21576：1-丁基-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0523-772
二唑-2-基)苯甲基)-3-苯基脲
[步驟1]4-((丁基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0523-1807
將丁-1-胺(0.500g，6.836mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.122g，6.836mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液在室溫下與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.594g，7.520mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮 (SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-((丁基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.826g，54.6%)。
[步驟2]4-(((第三丁氧基羰基)(丁基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0524-1808
將步驟1中製備之4-((丁基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.483g，2.183mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.476g，2.183mmol)及三乙胺(0.453mL，3.274mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之標題化合物4-(((第三丁氧基羰基)(丁基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.531g，75.7%)。
[步驟3]丁基(4-(肼羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0524-1809
將步驟2中製備之4-(((第三丁氧基羰基)(丁基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，0.560mmol)及單水合肼(0.264mL，5.600mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之標題化合物丁基(4-(肼羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.179g，99.2%)。
[步驟4]丁基(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺基甲酸第三 丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0525-1810
將步驟3中製備之丁基(4-(肼羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.178g，0.554mmol)及三乙胺(0.153mL，1.108mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與二氟乙酸酐(0.080mL，0.554mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。所獲得之產物不經進一步純化即使用(0.198g，89.5%，黃色油狀物)。
[步驟5]丁基(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0525-773
二唑-2-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0525-1811
將步驟4中製備之丁基(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.198g，0.496mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.177g，0.744mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物丁基(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0525-774
二唑-2-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.150g，79.3%)。
[步驟6]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0525-775
二唑-2-基)苯甲基)丁-1-胺
Figure 105124829-A0305-02-0526-1812
將步驟5中製備之丁基(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0526-776
二唑-2-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.150g，0.393mmol)及三氟乙酸(0.301mL，3.933mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之標題化合物N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0526-777
二唑-2-基)苯甲基)丁-1-胺(0.107g，96.9%)。
[步驟7]化合物21576
Figure 105124829-A0305-02-0526-1813
將步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0526-778
二唑-2-基)苯甲基)丁-1-胺(0.108g，0.383mmol)及異氰酸酯基苯(0.046g，0.383mmol)於二乙醚(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之標題化合物1-丁基-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0526-779
二唑-2-基)苯甲基)-3-苯基脲(0.034g，22.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-8.07(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.39-7.27(m,4H),7.07-6.74(m,2H),6.35(s,1H),4.68(s,2H),3.39-3.31(m,2H),1.65(m,3H),1.46-1.32(m,2H),0.96(t,3H,J=7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 401.2(M++H)。
實例215. 化合物21577：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0526-780
二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0527-1814
在0℃下向實例212之步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0527-781
二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.030g，0.100mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)於二氯甲烷(1mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.015g，0.050mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.010g，0.110mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0527-782
二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-苯基脲(0.030g，73.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.98(m,2H),7.47-7.27(m,5H),7.12(dt,2H,J=7.0,1.4Hz),6.84(dd,1H,J=51.8,1.2Hz),4.95(s,2H),3.40(q,2H,J=5.6Hz),2.56(s,2H),2.30(d,6H,J=15.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 416.1(M++H)。
實例216. 化合物21578：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0527-783
二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-乙基-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0527-1815
在0℃下向實例212之步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0527-784
二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.030g，0.100mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)於二氯甲烷(1mL)中之經攪拌溶液中添加三 光氣(0.015g，0.050mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。將N1-乙基-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.013g，0.110mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0528-785
二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-乙基-1-苯基脲(0.021g，47.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-7.98(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.35-7.23(m,2H),7.18-7.11(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.96(d,1H,J=51.8Hz),4.84(s,2H),3.38(d,2H,J=7.9Hz),3.12(q,2H,J=7.1Hz),2.49(s,2H),2.35(s,6H),0.87(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ESI)m/z 444.1(M++H)。
實例217. 化合物21583：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0528-786
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0528-1816
將(S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.322g，0.713mmol)及單水合肼(0.673mL，14.251mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉 水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.222g，68.9%，黃色固體)。
[步驟2]化合物21583
Figure 105124829-A0305-02-0529-1817
將步驟1中製備之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.222g，0.491mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.128mL，0.737mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.590mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0529-787
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.134g，51.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.78-7.68(m,2H),7.16(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.11-7.01(m,1H),7.01-6.75(m,2H),4.94(d,1H,J=15.3Hz),4.83(d,1H,J=15.4Hz),3.52-3.42(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.11-2.93(m,2H),2.81-2.68(m,1H),2.27(s,6H),2.06-1.95(m,1H),1.85-1.71(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.4(M++1)。
實例218. 化合物21584：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0529-788
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0530-1818
將(R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.279g，0.617mmol)及單水合肼(0.583mL，12.348mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.208g，74.6%，黃色固體)。
[步驟2]化合物21584
Figure 105124829-A0305-02-0530-1819
將步驟1中製備之(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.208g，0.460mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.120mL，0.690mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.060mL，0.552mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色固體狀之標題化合物(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0530-789
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.066g，26.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.78-7.69(m,2H),7.17(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.08(t,1H,J=8.6Hz),7.05- 6.76(m,2H),4.93(d,1H,J=15.3Hz),4.84(d,1H,J=15.4Hz),3.53-3.48(m,1H),3.34-3.25(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.32(s,6H),2.05-2.00(m,1H),1.95-1.73(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.41(M++1)。
實例219. 化合物21585：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0531-790
二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-3-甲基-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0531-1820
在0℃下向實例212之步驟1中製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0531-791
二唑-2-基)苯甲基)苯胺(0.047g，0.157mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.164mL，0.940mmol)於二氯甲烷(2mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.023g，0.078mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。將2-(甲基胺基)乙-1-醇(0.013g，0.172mmol)添加至反應混合物中，且在室溫下再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之標題化合物1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0531-792
二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-3-甲基-1-苯基脲(0.024g，37.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-7.98(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.16-7.08(m,1H),7.06-6.73(m,3H),4.94(s,2H),3.80-3.73(m,2H),3.47-3.40(m,2H),2.55(s,3H)；LRMS(ESI)m/z 403.3(M++H)。
實例220. 化合物21586：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0531-793
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0532-1821
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.274g，0.627mmol)及單水合肼(0.592mL，12.545mmol)於甲醇(5mL)中之混合物在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.226g，82.5%，黃色固體)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0532-1822
將步驟1中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.226g，0.517mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.135mL，0.776mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.621mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將1N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.160g，60.1%)。
[步驟3]化合物21586
Figure 105124829-A0305-02-0533-1823
將步驟2中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.150g，0.291mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.083g，0.350mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0533-794
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.023g，15.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.63(m,2H),7.20(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.10(t,1H,J=8.6Hz),7.04-6.76(m,2H),4.91(s,2H),4.64(s,4H),3.76(s,4H)；LRMS(ES)m/z 497.31(M++1)。
實例221. 化合物21587：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0533-795
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0533-1824
在0℃下向3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.917g，3.092mmol)及N,N-二異 丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)。反應混合物用硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.557g，4.122mmol)處理，且在相同溫度下攪拌。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈紫色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.346g，32.8%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0534-1825
在0℃下向步驟1中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.261g，0.851mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.041g，1.021mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物。6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.215g，0.936mmol)添加至反應混合物中，且在相同溫度下再攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.251g，64.7%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0534-1826
將步驟2中製備之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.251g，0.551mmol)及單水合肼(0.520mL，11.011mmol)於甲醇(7mL)中之混合物在室溫下攪拌，在回流下加熱16小時，且冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(0.146g，58.2%，奶白色固體)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0535-1827
將步驟3中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.146g，0.320mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.084mL，0.480mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.384mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.049g，28.4%)。
[步驟5]化合物21587
Figure 105124829-A0305-02-0535-1828
將步驟4中製備之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼 -1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.045g，0.084mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.024g，0.101mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在120℃下在微波下加熱30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之標題化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0536-796
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.010g，23.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28-9.27(m,1H),8.49(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.34(dd,1H,J=6.0,2.4Hz),7.20-7.12(m,2H),6.95(t,1H,J=51.6Hz),5.05(s,2H),3.73-3.70(m,4H),3.01-2.98(m,4H)；LRMS(ES)m/z 516.3(M++1)。
實例222. 化合物21591：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0536-797
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0536-1829
將3-氯-4-氟苯胺(3.000g，20.610mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.110g，24.732mmol)及碳酸鉀(5.697g，41.220mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.030g，62.7%)。
[步驟2]4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0537-1830
將4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.000g，6.416mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.940g，9.624mmol)及碳酸鉀(2.660g，19.249mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌7小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.150g，70.3%)。
[步驟3]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0537-1831
將4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.419mmol)、1-乙基哌嗪(0.239g，2.097mmol)及碳酸鉀(0.580g，4.194mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯不經進一步純化即使用(0.168g，88.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0538-1832
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.230g，0.509mmol)及單水合肼(0.247mL，5.090mmol)在室溫下混合於乙醇(10mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且接著，將水添加至所得濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.230g，100.0%)。
[步驟5]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0538-1833
將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.115g，0.254mmol)、三乙胺(0.071mL，0.509mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.254mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.110 g，81.6%)。
[步驟6]化合物21591
Figure 105124829-A0305-02-0539-1834
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.110g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.059g，0.249mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0539-798
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.090g，84.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.16(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.07(t,1H,J=8.6Hz),7.04-6.73(m,2H),4.90(s,2H),3.31(t,4H,J=5.1Hz),2.47-2.35(m,2H),2.31(s,4H),1.06(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 512.9(M++1)。
實例223. 化合物21592：N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0539-799
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0539-1835
將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.115g，0.254mmol)、三乙胺(0.071mL，0.509mmol)及三氟乙酸酐(0.036mL，0.254mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.108g，77.5%)。
[步驟2]化合物21592
Figure 105124829-A0305-02-0540-1836
將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.108g，0.197mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.056g，0.237mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0540-800
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.034g，32.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.70(t,1H,J=7.6Hz),7.16(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.08(t,1H,J=8.6Hz),7.01-6.92(m,1H),4.91(s,2H),3.37-3.28(m,4H),2.45-2.38(m,2H),2.33(s,4H),1.07(t,3H,J=7.2Hz)； LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
實例224. 化合物21593：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0541-801
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0541-1837
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.737mmol)及單水合肼(0.358mL，7.374mmol)在室溫下混合於乙醇(10mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至所得濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.290g，96.7%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0541-1838
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.145g，0.356mmol)、三乙胺(0.099mL，0.713mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.039mL，0.356mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0% 至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.127g，73.5%)。
[步驟3]化合物21593
Figure 105124829-A0305-02-0542-1839
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.127g，0.262mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.075g，0.314mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0542-802
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.052g，42.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.01(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.14(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.07(t,1H,J=8.6Hz),7.04-6.75(m,2H),4.89(s,4H),3.55-3.50(m,4H),3.29-3.21(m,4H)；LRMS(ES)m/z 467.3(M++1)。
實例225. 化合物21594：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0542-803
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0542-1840
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.145 g，0.356mmol)、三乙胺(0.099mL，0.713mmol)及三氟乙酸酐(0.050mL，0.356mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.126g，70.3%)。
[步驟2]化合物21594
Figure 105124829-A0305-02-0543-1841
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.126g，0.251mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.072g，0.301mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0543-804
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.032g，26.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(d,2H,J=8.3Hz),7.49(d,2H,J=8.3Hz),7.16(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.10(t,1H,J=8.6Hz),6.95(ddd,1H,J=8.9,4.1,2.8Hz),4.92(s,2H),3.58-3.52(m,4H),3.32-3.24(m,4H)；LRMS(ES)m/z 485.3(M++1)。
實例226. 化合物21597：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0543-805
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0544-1842
將1-異氰酸酯基-3-甲基苯(0.467mL，3.755mmol)及1-甲基哌嗪(0.437mL，3.943mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.565g，64.5%)。
[步驟2]6-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
Figure 105124829-A0305-02-0544-1843
將4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.857mmol)及氫化鈉(60.00%，0.041g，1.029mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下與6-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.211g，0.866mmol)混合，且在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.082g，24.1%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0544-1844
將6-((4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.081g，0.204mmol)及單水合肼(0.199mL，4.086mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機 層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.066g，84.1%，淡黃色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0545-1845
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.066g，0.172mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.045mL，0.258mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.037mL，0.344mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.079g，99.9%)。
[步驟5]化合物21597
Figure 105124829-A0305-02-0545-1846
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.079g，0.172mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.061g，0.257mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中 濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0546-806
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(間甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.019g，25.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21-9.21(m,1H),8.31(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),7.05-6.79(m,4H),5.08(s,2H),3.32-3.30(m,4H),2.29-2.25(m,10H)；LRMS(ES)m/z 443.5(M++1)。
實例227. 化合物21598：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0546-807
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0546-1847
將1-異氰酸酯基-4-甲基苯(0.472mL，3.755mmol)及1-甲基哌嗪(0.437mL，3.943mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.546g，62.3%)。
[步驟2]6-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
Figure 105124829-A0305-02-0546-1848
將4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.857mmol)及氫化鈉(60.00%，0.041g，1.029mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下與6-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.211g，0.866mmol)混合，且在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過 濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.107g，31.4%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0547-1849
將6-((4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.106g，0.267mmol)及單水合肼(0.260mL，5.347mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.095g，93.3%，白色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0547-1850
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.095g，0.249mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.065mL，0.374mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.499mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)， 得到呈黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.114g，99.3%)。
[步驟5]化合物21598
Figure 105124829-A0305-02-0548-1851
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.114g，0.248mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.088g，0.371mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0548-808
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(對甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.017g，15.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),8.30(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.60(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),7.09-7.07(m,2H),7.05-6.79(m,3H),5.07(s,2H),3.32-3.29(m,4H),2.30-2.28(m,7H),2.26(s,3H)；LRMS(ES)m/z 443.43(M++1)。
實例228. 化合物21599：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0548-809
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0548-1852
將1-氟-3-異氰酸酯基苯(0.413mL，3.647mmol)及1-甲基哌嗪 (0.425mL，3.829mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。粗N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.703g，81.2%，白色固體)。
[步驟2]6-((N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
Figure 105124829-A0305-02-0549-1853
將N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.843mmol)及氫化鈉(60.00%，0.040g，1.011mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下與6-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.208g，0.851mmol)混合，且在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.135g，40.0%)。
[步驟3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0549-1854
將6-((N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.134g，0.335mmol)及單水合肼(0.325mL，6.692mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.108g，83.3%，白色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0550-1855
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.108g，0.279mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.073mL，0.418mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.061mL，0.557mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.129g，99.7%)。
[步驟5]化合物21599
Figure 105124829-A0305-02-0550-1856
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.129g，0.278mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.099g，0.417mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0550-810
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.023g， 18.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22-9.22(m,1H),8.32(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.05-6.78(m,1H),5.09(s,1H),3.35-3.33(m,1H),2.33-2.31(m,1H),2.27(s,1H)；LRMS(ES)m/z 447.3(M++1)。
實例229. 化合物21600：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0551-811
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0551-1857
將1-氟-4-異氰酸酯基苯(0.410mL，3.647mmol)及1-甲基哌嗪(0.425mL，3.829mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。粗N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.582g，67.3%，白色固體)。
[步驟2]6-((N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
Figure 105124829-A0305-02-0551-1858
將N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.843mmol)及氫化鈉(60.00%，0.040g，1.011mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下與6-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.208g，0.851mmol)混合，且在室溫下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.054g，15.9%)。
[步驟3]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0552-1859
將6-((N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.053g，0.132mmol)及單水合肼(0.129mL，2.647mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.047g，91.5%，淡黃色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0552-1860
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.047g，0.121mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.032mL，0.182mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.026mL，0.242mmol)混合，且在室溫下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.054g，96.0%)。
[步驟5]化合物21600
Figure 105124829-A0305-02-0553-1861
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.054g，0.116mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.042g，0.174mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0553-812
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.006g，11.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),8.33(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05-6.80(m,3H),5.05(s,2H),3.34-3.32(m,4H),2.35-2.34(m,4H),2.30(s,3H)；LRMS(ES)m/z 447.4(M++1)。
實例230. 化合物21601：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0553-813
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0553-1862
將含3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)之二氯甲烷(10mL)在0℃下與三光氣(0.917 g，3.092mmol)混合。反應混合物添加有(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.431g，3.779mmol)，且在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色固體狀之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.449g，45.7%)。
[步驟2](S)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
Figure 105124829-A0305-02-0554-1863
將(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.449g，1.571mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌1小時，且與氫化鈉(60.00%，0.094g，2.357mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之(S)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.135g，19.1%)。
[步驟3](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0554-1864
將(S)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基) 甲基)菸鹼酸乙酯(0.135g，0.301mmol)及單水合肼(0.292mL，6.014mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在回流下加熱18小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.108g，82.5%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21601
Figure 105124829-A0305-02-0555-1865
將(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.107g，0.246mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.064mL，0.369mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.492mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；己烷/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0555-814
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.034g，27.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.34(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.63-7.61(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.09-7.07(m,2H),6.93(t,1H,J=51.6Hz),5.08(d,1H,J=16.1Hz),4.96(d,1H,J=16.2Hz),3.52-3.47(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.13-3.06(m,2H),2.76-2.75(m,1H),2.29(s,6H),2.04-1.98(m,1H),1.84-1.79(m,1H)； LRMS(ES)m/z 495.4(M++1)。
實例231. 化合物21602：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0556-815
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0556-1866
將含3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)之二氯甲烷(10mL)在0℃下與三光氣(0.917g，3.092mmol)混合。反應混合物添加有(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.479mL，3.779mmol)，且在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；己烷/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈棕色固體狀之(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.470g，47.9%)。
[步驟2](R)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯
Figure 105124829-A0305-02-0556-1867
在0℃下向(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.470g，1.645mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.099g，2.467mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸乙酯(0.442g， 1.809mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之(R)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.289g，39.1%)。
[步驟3](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0557-1868
將(R)-6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸乙酯(0.289g，0.644mmol)及單水合肼(0.626mL，12.875mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮，且接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.277g，98.9%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21602
Figure 105124829-A0305-02-0557-1869
將(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.277g，0.637mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.166mL，0.955mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與2,2-二 氟乙酸酐(0.139mL，1.274mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0558-818
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.067g，21.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.34(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.64-7.61(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.09-7.07(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.08(d,1H,J=16.1Hz),4.96(d,1H,J=16.1Hz),3.50-3.46(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.13-3.01(m,2H),2.71-2.70(m,1H),2.25(s,6H),2.03-1.96(m,1H),1.80-1.75(m,1H)；LRMS(ES)m/z 495.4(M++1)。
實例232. 化合物21619：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0558-819
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0558-1870
將3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)、1,1'-羰基二咪唑(0.613g，3.779mmol)及三乙胺(0.575mL，4.122mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下與嗎啉(0.311mL，3.607mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈紫色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯 胺(0.200g，22.5%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0559-1871
在0℃下向N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.773mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.037g，0.928mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.196g，0.850mmol)處理，且再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，34.9%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0559-1872
將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，0.270mmol)及單水合肼(0.262mL，5.394mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱18小時，且冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.110g，100.0%，淡黃色固體)。
[步驟4]化合物21619
Figure 105124829-A0305-02-0560-1873
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.110g，0.270mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.070mL，0.405mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.539mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0560-820
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.057g，45.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24-9.24(m,1H),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.59(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.30-7.28(m,1H),7.10-7.08(m,2H),6.93(t,1H,J=51.6Hz),5.05(s,2H),3.54-3.52(m,4H),3.27-3.26(m,4H)；LRMS(ES)m/z 468.2(M++1)。
實例233. 化合物21620：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0560-821
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0560-1874
在0℃下向3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.795mL，10.305mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.917g，3.092mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下添加有1-甲基哌嗪(0.401mL，3.607mmol)，且再攪拌3 小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.933g，100.0%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0561-1875
將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.500g，1.840mmol)、第三丁醇鉀(0.413g，3.680mmol)及6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.466g，2.024mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.056g，7.2%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0561-1876
將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.056g，0.133mmol)及單水合肼(0.129mL，2.661mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機 層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.052g，92.9%，黃色固體)。
[步驟4]化合物21620
Figure 105124829-A0305-02-0562-1877
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.052g，0.124mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.032mL，0.185mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.247mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0562-822
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.022g，37.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24-9.23(m,1H),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.58-7.56(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.09-6.80(m,3H),5.04(s,2H),3.38-3.39(m,4H),2.42-2.43(m,4H),2.35(s,3H)；LRMS(ES)m/z 481.5(M++1)。
實例234. 化合物21621：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0562-823
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0562-1878
將4-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，0.831mmol)、1-甲基哌嗪(0.111mL，0.997mmol)、第三丁醇鈉(0.096g，0.997mmol)及雙(三-第三丁基膦基)Pd(0.042g，0.083mmol)在室溫下混合於甲苯(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.122g，29.3%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0563-1879
將4-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.122g，0.244mmol)及單水合肼(0.012mL，0.244mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.099g，81.3%)。
[步驟3]化合物21621
Figure 105124829-A0305-02-0564-1880
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.062g，0.124mmol)、三乙胺(0.086mL，0.619mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.372mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0564-824
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.033g，46.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.2Hz),7.42(d,2H,J=8.2Hz),6.92(t,2H),6.71(dd,2H,J=34.2,8.2Hz),6.55(s,1H),4.87(s,2H),3.75-3.70(m,4H),3.68-3.47(m,6H),3.14-2.89(m,4H),2.88-2.83(m,6H)；LRMS(ES)m/z 561.3(M++1)。
實例235. 化合物21622：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0564-825
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0564-1881
將1-異氰酸酯基-3-甲氧基苯(0.500g，3.352mmol)及1-甲基哌嗪(0.372mL，3.352mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺 (0.581g，69.5%)。
[步驟2]6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0565-1882
在0℃下向N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，1.203mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.048g，1.203mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.277g，1.203mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.125g，26.1%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0565-1883
將6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.125g，0.314mmol)及單水合肼(0.153mL，3.145mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪- 1-甲醯胺(0.125g，100.0%)。
[步驟4]化合物21622
Figure 105124829-A0305-02-0566-1884
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.125g，0.314mmol)、三乙胺(0.219mL，1.568mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.102mL，0.941mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0566-826
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.069g，48.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.3,0.9Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.57(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.25(td,1H,J=8.1,0.6Hz),6.96(t,1H,J=51.7Hz),6.79-6.66(m,3H),5.12(s,2H),3.80(s,3H),3.56(s,4H),2.80(s,4H),2.59(s,3H)；LRMS(ES)m/z 459.4(M++1)。
實例236. 化合物21623：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0566-827
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0566-1885
將1-異氰酸酯基-4-甲氧基苯(0.500g，3.352mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下與1-甲基哌嗪(0.373mL，3.352mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.782g，93.6%)。
[步驟2]6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0567-1886
在0℃下向N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，1.203mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.048g，1.203mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.277g，1.203mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.079g，16.5%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0567-1887
將6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.079g，0.199mmol)及單水合肼(0.097mL，1.988mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加 至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，100.9%)。
[步驟4]化合物21623
Figure 105124829-A0305-02-0568-1888
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，0.201mmol)、三乙胺(0.140mL，1.003mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.065mL，0.602mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0568-828
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.024g，26.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.63(dd,1H,J=8.3,0.9Hz),7.15-7.05(m,2H),6.98-6.79(m,3H),5.07(s,2H),3.80(s,3H),3.39(s,4H),2.44(s,4H),2.37(s,3H)；LRMS(ES)m/z 459.2(M++1)。
實例237. 化合物21624：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0568-829
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0569-1889
將異氰酸酯基苯(1.000g，8.395mmol)及1-乙基哌嗪(1.066mL，8.395mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(1.362g，69.5%)。
[步驟2]6-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0569-1890
在0℃下向4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.857mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.034g，0.857mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.197g，0.857mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.073g，22.3%)。
[步驟3]4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0569-1891
將6-((4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.073g，0.191mmol)及單水合肼(0.093mL，1.909mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止 反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.073g，100.0%)。
[步驟4]化合物21624
Figure 105124829-A0305-02-0570-1892
將4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.073g，0.191mmol)、三乙胺(0.133mL，0.954mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.062mL，0.573mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0570-830
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.017g，20.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.62(dd,1H,J=8.3,0.8Hz),7.36-7.29(m,2H),7.20-7.09(m,3H),7.01(t,1H,J=51.7Hz),5.13(s,2H),3.43(s,4H),2.67-2.38(m,7H)；LRMS(ES)m/z 443.3(M++1)。
實例238. 化合物21625：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0570-831
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0571-1893
將1-氟-2-異氰酸酯基苯(1.000g，7.293mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.976g，7.220mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.920g，96.7%)。
[步驟2]6-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0571-1894
在0℃下向N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.735mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.029g，0.735mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.169g，0.735mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.229g，73.9%)。
[步驟3]N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0572-1895
將6-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.229g，0.543mmol)及單水合肼(0.264mL，5.429mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.229g，100.0%)。
[步驟4]化合物21625
Figure 105124829-A0305-02-0572-1896
將N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.228g，0.541mmol)、三乙胺(0.377mL，2.705mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.177mL，1.623mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈橙色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0572-832
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.073g，28.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(d,1H,J=2.0Hz),8.40(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.66(d,1H,J=8.2Hz),7.40-7.31(m,1H),7.30-7.12(m,3H),6.95(t,1H,J=51.6Hz),5.04(s,2H),3.79-3.71(m,4H),2.88(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 482.2(M++1)。
實例239. 化合物21626：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0573-833
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0573-1897
將1-氯-3-異氰酸酯基苯(1.000g，6.512mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.871g，6.447mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.811g，96.3%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0573-1898
在0℃下向N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.693mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.028g，0.693mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.159g，0.693mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水 MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.261g，86.0%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0574-1899
將6-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.261g，0.596mmol)及單水合肼(0.290mL，5.958mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.261g，100.0%)。
[步驟4]化合物21626
Figure 105124829-A0305-02-0574-1900
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.261g，0.596mmol)、三乙胺(0.415mL，2.980mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.195mL，1.788mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反 應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0575-834
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.087g，29.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.43(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.55(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.31(t,1H,J=8.0Hz),7.23(t,1H,J=2.1Hz),7.21-7.10(m,2H),7.10(t,1H),5.12(s,2H),3.75(t,4H,J=5.3Hz),3.06-2.99(m,4H)；LRMS(ES)m/z 498.3(M++1)。
實例240. 化合物21627：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0575-835
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0575-1901
將1-溴-3-異氰酸酯基苯(1.000g，5.050mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.683g，5.050mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.660g，98.7%)。
[步驟2]6-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0576-1902
在0℃下向N-(3-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.830g，2.491mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.100g，2.491mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.573g，2.491mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.850g，70.7%)。
[步驟3]6-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0576-1903
將6-((N-(3-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.297g，0.616mmol)、1-甲基哌嗪(0.082mL，0.739mmol)、第三丁醇鈉(0.071g，0.739mmol)及雙(三-第三丁基膦基)Pd(0.031g，0.062mmol)在室溫下混合於甲苯(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.118g，38.2%)。
[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0577-1904
將6-((N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.118g，0.235mmol)及單水合肼(0.114mL，2.352mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.053g，45.0%)。
[步驟5]化合物21627
Figure 105124829-A0305-02-0577-1905
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.053g，0.106mmol)、三乙胺(0.074mL，0.528mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.317mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色 發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0578-836
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.005g，8.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.39(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.60-7.53(m,1H),7.15(d,2H,J=8.9Hz),7.10-6.81(m,3H),5.06(s,2H),3.81-3.67(m,4H),3.63-3.58(m,4H),2.95(t,4H,J=5.3Hz),2.88(s,3H)；LRMS(ES)m/z 562.4(M++1)。
實例241. 化合物21628：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0578-837
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0578-1906
將1-溴-4-異氰酸酯基苯(1.000g，5.050mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.683g，5.050mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.622g，96.4%)。
[步驟2]6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0578-1907
在0℃下向N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.810g，2.431mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫 化鈉(60.00%，0.097g，2.431mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.559g，2.431mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.298g，25.4%)。
[步驟3]6-((N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0579-1908
將6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.400g，0.829mmol)、1-甲基哌嗪(0.111mL，0.995mmol)、第三丁醇鈉(0.096g，0.995mmol)及雙(三-第三丁基膦基)Pd(0.042g，0.083mmol)在室溫下混合於甲苯(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.128g，30.8%)。
[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0580-1909
將6-((N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.128g，0.255mmol)及單水合肼(0.124mL，2.552mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.072g，56.3%)。
[步驟5]化合物21628
Figure 105124829-A0305-02-0580-1910
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.072g，0.144mmol)、三乙胺(0.100mL，0.719mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.047mL，0.431mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈棕色 發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0581-838
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.006g，7.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(dd,1H,J=2.3,0.9Hz),8.39(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.55(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.24(t,1H,J=8.1Hz),6.90(d,1H,J=51.7Hz),6.81-6.63(m,3H),5.09(s,2H),3.82-3.68(m,4H),3.29(t,4H,J=5.0Hz),2.96(t,4H,J=5.3Hz),2.77(s,4H),2.50(s,3H)；LRMS(ES)m/z 562.3(M++1)。
實例242. 化合物21629：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0581-839
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0581-1911
將3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)、1,1'-羰基二咪唑(0.613g，3.779mmol)及三乙胺(0.575mL，4.122mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下與1-乙基哌嗪(0.458mL，3.607mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈紫色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.410g，41.8%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0581-1912
在0℃下向N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.410g，1.435mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.069g，1.722mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.363g，1.578mmol)，且在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.190g，30.4%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0582-1913
將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.190g，0.437mmol)及單水合肼(0.425mL，8.738mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.039g，20.5%，黃色固體)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0582-1914
將N-(3-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.039g，0.090mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.023mL，0.135mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.020mL，0.179mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。粗N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.021g，45.7%，黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21629
Figure 105124829-A0305-02-0583-1915
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.021g，0.041mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.047g，0.363mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0583-840
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.007g，32.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23-9.22(m,1H),8.34(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.08-6.80(m,3H),5.04(s,2H),3.36-3.35(m,4H),2.45-2.39(m,6H),1.10(t,J=7.1Hz,3H)；LRMS(ES)m/z 495.2(M++1)。
實例243. 化合物21630：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0584-841
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0584-1916
將異氰酸酯基苯(1.000g，8.395mmol)及嗎啉(0.726mL，8.395mmol)於二乙醚(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(1.717g，99.2%)。
[步驟2]6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0584-1917
在0℃下向N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.970mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.039g，0.970mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.223g，0.970mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.294g，85.4%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0585-1918
將6-((N-苯基嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.294g，0.828mmol)及單水合肼(0.403mL，8.284mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在110℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到呈棕色油狀物之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.294g，100.0%)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0585-1919
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.294g，0.828mmol)、三乙胺(0.577mL，4.142mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.270mL，2.485mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.130g，44.2%)。
[步驟5]化合物21630
Figure 105124829-A0305-02-0586-1920
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.130g，0.300mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.107g，0.450mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0586-842
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基嗎啉-4-甲醯胺(0.089g，71.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.66(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.39-7.30(m,2H),7.24-7.17(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.01(t,1H,J=51.7Hz),5.15(s,2H),3.53(dd,4H,J=5.6,4.0Hz),3.28(dd,4H,J=5.6,4.0Hz)；LRMS(ES)m/z 416.1(M++1)。
實例244. 化合物21631：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0586-843
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0586-1921
在0℃下向4-苯氧基苯胺(0.300g，1.620mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.693mL，9.718mmol)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添 加三光氣(0.240g，0.810mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌，在室溫下添加有硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.219g，1.620mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(20mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈棕色固體狀之N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.319g，56.9%)。
[步驟2]6-((1,1-二氧離子基-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0587-1922
在0℃下向N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.319g，0.921mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.037g，0.921mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.212g，0.921mmol)，且再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色油狀物之6-((1,1-二氧離子基-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.372g，81.5%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0588-1923
將6-((1,1-二氧離子基-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.372g，0.750mmol)及單水合肼(0.365mL，7.503mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至0%)，得到呈棕色發泡體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.203g，54.6%)。
[步驟4]化合物21631
Figure 105124829-A0305-02-0588-1924
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.203g，0.410mmol)、三乙胺(0.285mL，2.048mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.134mL，1.229mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈棕色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0588-844
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.196g，86.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.40 (dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.56(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.44-7.30(m,2H),7.20-7.12(m,3H),7.08-6.79(m,5H),5.07(s,2H),3.77-3.69(m,4H),3.00-2.92(m,4H)；LRMS(ES)m/z 556.2(M++1)。
實例245. 化合物21632：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0589-845
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]6-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0589-1925
在0℃下向4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.480g，2.057mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.082g，2.057mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.473g，2.057mmol)，且再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之6-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.335g，42.6%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0589-1926
將6-((4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.335g，0.876mmol)及單水合肼(0.426mL，8.759mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終 止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.284g，84.8%)。
[步驟3]化合物21632
Figure 105124829-A0305-02-0590-1927
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.142g，0.371mmol)、三乙胺(0.259mL，1.856mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.121mL，1.114mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈橙色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0590-846
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.057g，34.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.70(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.28-7.10(m,4H),7.08(t,1H),4.93(s,2H),3.30(t,4H,J=5.1Hz),2.33-2.28(m,6H),2.26(s,4H)；LRMS(ES)m/z 443.4(M++1)。
實例246. 化合物21633：4-甲基-N-(鄰甲苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0590-847
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0591-1928
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-N-(鄰甲苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.142g，0.371mmol)、三乙胺(0.259mL，1.856mmol)及三氟乙酸酐(0.157mL，1.114mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色發泡體狀之4-甲基-N-(鄰甲苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0591-848
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.129g，75.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22-9.21(m,1H),8.37(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.71(d,1H,J=8.2Hz),7.26-7.23(m,1H),7.19-7.11(m,3H),4.92(s,2H),3.27(t,4H,J=4.8Hz),2.27-2.26(m,10H)；LRMS(ES)m/z 461.4(M++1)。
實例247. 化合物21634：N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0591-849
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]6-((N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0591-1929
在0℃下向N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.380g，1.601mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.064g，1.601mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1 小時，在相同溫度下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.368g，1.601mmol)，且再攪拌3小時，且接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之6-((N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.405g，65.4%)。
[步驟2]N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0592-1930
將6-((N-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.405g，1.048mmol)及單水合肼(0.509mL，10.481mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(0.223g，55.0%)。
[步驟3]N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0592-1931
將N-(2-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲 醯胺(0.111g，0.287mmol)、三乙胺(0.200mL，1.436mmol)及三氟乙酸酐(0.122mL，0.862mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.076g，54.8%)。
[步驟4]化合物21634
Figure 105124829-A0305-02-0593-1932
將N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.076g，0.158mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.056g，0.236mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈橙色發泡體狀之N-(2-氟苯基)-4-甲基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0593-850
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.052g，71.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.71(d,1H,J=8.2Hz),7.24(dd,1H,J=6.4,2.8Hz),7.25-7.09(m,3H),4.92(s,2H),3.27(t,4H,J=5.0Hz),2.34- 2.19(m,10H)；LRMS(ES)m/z 465.4(M++1)。
實例248. 化合物21643：(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0594-851
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0594-1933
將2-氯-3-氟苯胺(1.000g，6.870mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.110g，24.732mmol)及碳酸鉀(1.867g，7.557mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時，且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.950g，44.4%)。
[步驟2]4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0594-1934
將4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，3.208mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.970g，4.812mmol)及碳酸鉀(0.887g，6.416mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘 餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯產物(0.754g，49.3%)。
[步驟3](S)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0595-1935
將4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸鉀(0.435g，3.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.224g，78.8%)。
[步驟4](S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0595-1936
將(S)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.202g，0.447mmol)及單水合肼(0.217mL，4.470mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小 時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.193g，95.5%)。
[步驟5]化合物21643
Figure 105124829-A0305-02-0596-1937
將(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.096g，0.212mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.069mL，0.637mmol)及三乙胺(0.148mL，1.062mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0596-852
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.039g，35.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.81(m,2H),7.69(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.33-7.24(m,1H),7.08-6.77(m,3H),4.92(s,2H),3.53-3.43(m,1H),3.34-3.24(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.26(s,6H),2.01(dt,1H,J=12.4,6.4Hz),1.82-1.72(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.2(M++1)。
實例249. 化合物21644：(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0597-853
二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0597-1938
將(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.096g，0.212mmol)、三氟乙酸酐(0.090mL，0.637mmol)及三乙胺(0.148mL，1.062mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0597-854
二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.025g，22.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.82(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.30(ddd,1H,J=7.9,6.6,2.1Hz),7.08-6.95(m,2H),4.93(s,2H),3.55-3.46(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.12-2.94(m,2H),2.79(s,2H),2.30(s,6H),2.08-2.00(m,2H),1.33(s,1H),1.27(s,1H)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
實例250. 化合物21645：(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0597-855
二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0598-1939
將2-氯-3-氟苯胺(1.000g，6.870mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.867g，7.557mmol)及碳酸鉀(1.899g，13.74mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌12小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.950g，44.4%)。
[步驟2]4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0598-1940
將4-(((3-氯-2-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，3.208mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.970g，4.812mmol)及碳酸鉀(0.887g，6.416mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.754g，49.3%)。
[步驟3](R)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基) 甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0599-1941
將4-(((3-氯-2-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸鉀(0.435g，3.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(R)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.201g，70.7%)。
[步驟4](R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0599-1942
將(R)-4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.212g，0.469mmol)及單水合肼(0.228mL，4.691mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相 混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.201g，94.8%)。
[步驟5]化合物21645
Figure 105124829-A0305-02-0600-1943
將(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.101g，0.222mmol)、三氟乙酸酐(0.094mL，0.667mmol)及三乙胺(0.155mL，1.112mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(R)-N-(3-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0600-856
二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.088g，74.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.82(m,2H),7.74-7.66(m,1H),7.29(ddd,1H,J=7.9,6.6,2.1Hz),7.08-6.94(m,2H),4.93(s,2H),3.53-3.44(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.95(s,1H),2.76(s,1H),2.29(s,6H),2.08-1.98(m,1H),1.83-1.73(m,1H)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
實例251. 化合物21646：N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0600-857
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0601-1944
將4-((N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.079g，0.175mmol)及單水合肼(0.085mL，1.748mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.076g，96.2%)。
[步驟2]化合物21646
Figure 105124829-A0305-02-0601-1945
將N-(3-氯-2-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.076g，0.168mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.055mL，0.505mmol)及三乙胺(0.117mL，0.841mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)， 得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0602-858
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.044g，50.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.79(t,1H,J=7.6Hz),7.72(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.33-7.24(m,1H),7.10-6.78(m,3H),4.91(s,2H),3.37(s,4H),2.60-2.35(m,6H),1.13(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 512.4(M++1)。
實例252. 化合物21650：N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0602-859
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((2-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0602-1946
將2-氯-4-氟苯胺(1.000g，6.870mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.867g，7.557mmol)及碳酸鉀(1.899g，13.740mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈綠色固體狀之4-(((2-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.974g，45.5%)。
[步驟2]4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0602-1947
將4-(((2-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.604mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.485g，2.406mmol)及碳酸鉀(0.443g， 3.208mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)成呈淺黃色油狀物之4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.441g，57.7%)。
[步驟3]4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0603-1948
將4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、1-乙基哌嗪(0.216g，1.888mmol)及碳酸鉀(0.435g，3.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌7小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.194g，68.2%)。
[步驟4]N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0603-1949
將4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.094g，0.208mmol)及單水合肼(0.202mL，4.160mmol)於乙醇(1mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.074g，78.7%，淡黃色固體)。
[步驟5]化合物21650
Figure 105124829-A0305-02-0604-1950
將N-(2-氯-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.074g，0.164mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.057mL，0.328mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.036mL，0.328mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0604-860
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.053g，62.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.82(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.20(dd,1H,J=7.9,2.8Hz),7.03-6.77(m,3H),4.83(s,2H),3.32-3.33(m,4H),2.49-2.39(m,6H),1.12-1.13(m,3H)；LRMS(ES)m/z 512.5(M++1)。
實例253. 化合物21651：(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0605-861
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1](S)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0605-1951
將4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸鉀(0.435g，3.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌7小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.201g，70.7%)。
[步驟2](S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0605-1952
將(S)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.082g，0.181mmol)及單水合肼(0.176mL，3.629mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用 二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.072g，87.8%，黃色油狀物)。
[步驟3]化合物21651
Figure 105124829-A0305-02-0606-1953
將(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.072g，0.159mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.056mL，0.319mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.035mL，0.319mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之(S)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0606-862
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.038g，46.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.88(m,1H),7.86(dd 1H. J=8.0,1.6Hz),7.65(dd,1H,J=9.9,1.5Hz),7.18(dd,1H,J=8.0,2.8Hz),7.03-6.77(m,3H),4.87(s,2H),3.49-3.45(m,1H),3.27-3.23(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.92-2.92(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.29(s,6H),2.04-2.00(m,1H),1.98-1.99(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.5(M++1)。
實例254. 化合物21652：(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0607-863
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1](R)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0607-1954
將4-(((2-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.629mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.216g，1.888mmol)及碳酸鉀(0.435g，3.146mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌7小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至100%)，得到呈黃色油狀物之(R)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.167g，58.7%)。
[步驟2](R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0607-1955
將(R)-4-((N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.089g，0.197mmol)及單水合肼(0.191mL，3.939mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水 層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.082g，92.1%，黃色油狀物)。
[步驟3]化合物21652
Figure 105124829-A0305-02-0608-1956
將(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.082g，0.181mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.063mL，0.363mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.039mL，0.363mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之(R)-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0608-864
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.041g，43.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.88(m,1H),7.86(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.65(dd,1H,J=9.9,1.5Hz),7.19(dd,1H,J=8.0,2.8Hz),7.03-6.77(m,3H),4.87(s,2H),3.52-3.48(m,1H),3.26-3.21(m,1H),3.03-2.98(m,2H),2.87-2.83(m,1H),2.35(s,6H),2.04-2.02(m,1H),1.89-1.90(m,1H)；LRMS(ES)m/z 512.5(M++1)。
實例255. 化合物21653：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0608-865
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-(((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0609-1957
將5-氟吡啶-2-胺(0.448g，4.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.988g，4.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.393mL，8.000mmol)於乙腈(16mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之3-氟-4-(((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.147g，13.2%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0609-1958
將3-氟-4-(((5-氟吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.147g，0.528mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.551mL，3.165mmol)及三光氣(0.078g，0.264mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.071g，0.528mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，77.5%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲 醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0610-1959
將3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-2-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，0.409mmol)及單水合肼(0.397mL，8.174mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.139g，77.3%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0610-1960
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.139g，0.316mmol)及三乙胺(0.088mL，0.632mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與2,2-二氟乙酸酐(0.035mL，0.284mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二 氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.078g，47.7%)。
[步驟5]化合物21653
Figure 105124829-A0305-02-0611-1961
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.039g，0.075mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.066mL，0.377mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與甲磺醯氯(0.007mL，0.090mmol)混合。將反應混合物在80℃下再攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0611-866
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.018g，48.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,1H,J=2.2Hz),7.87(d,1H,J=7.8Hz),7.79(dd,1H,J=10.1,1.2Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.45-7.44(m,1H),7.08(d,1H,J=8.4Hz),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.12(s,2H),3.78(s,4H),2.96(s,4H)；LRMS(ES)m/z 500.5(M++1)。
實例256. 化合物21654：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0611-867
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0611-1962
將1-甲基-1H-吲唑-6-胺(0.294g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)於乙腈(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈綠色發泡固體狀之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.364g，58.0%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0612-1963
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.364g，1.160mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.213mL，6.963mmol)及三光氣(0.172g，0.580mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與1-甲基哌嗪(0.129mL，1.160mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈綠色油狀物之3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，75.2%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0613-1964
將3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，0.873mmol)及單水合肼(0.849mL，17.461mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.262g，68.2%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0613-1965
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.262g，0.595mmol)及三乙胺(0.166mL，1.191mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.536mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.199g，64.7%)。
[步驟5]化合物21654
Figure 105124829-A0305-02-0614-1966
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.100g，0.193mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.069g，0.290mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0614-868
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.022g，23.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,1H,J=1.0Hz),7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76-7.73(m,2H),7.65(dd,1H,J=8.6,0.5Hz),7.07(t,1H,J=0.8Hz),6.95(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.06(s,2H),4.02(s,3H),3.34(t,4H,J=4.9Hz),2.27-2.24(m,7H)；LRMS(ES)m/z 500.6(M++1)。
實例257. 化合物21655：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0614-869
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0614-1967
將2,3-二氟苯胺(1.000g，7.745mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸 甲酯(2.105g，8.520mmol)及碳酸鉀(2.141g，15.491mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺棕色油狀物之4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.904g，39.5%)。
[步驟2]4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0615-1968
將4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.693mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.512g，2.540mmol)及碳酸鉀(0.468g，3.387mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.425g，54.5%)。
[步驟3]4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0615-1969
將4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.652mmol)、1-乙基哌嗪(0.223g，1.955mmol)及碳酸鉀(0.450g，3.258mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.165g，58.1%)
[步驟4]N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0616-1970
將4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，0.413mmol)及單水合肼(0.402mL，8.267mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.178g，98.9%，淡黃色固體)。
[步驟5]化合物21655
Figure 105124829-A0305-02-0617-1971
將N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.089g，0.204mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.071mL，0.409mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.044mL，0.409mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0617-870
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.041g，40.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.80-7.76(m,1H),7.69(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.04-6.77(m,4H),4.90(s,2H),3.33-3.34(m,4H),2.45-2.37(m,6H),1.10(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 496.6(M++1)。
實例258. 化合物21656：N-(3-溴-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0617-871
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0617-1972
將3-溴-4-氟苯胺(1.000g，5.263mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.430g，5.789mmol)及碳酸鉀(1.455g，10.525mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃 縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺棕色油狀物之4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.104g，58.9%)。
[步驟2]4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0618-1973
將4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.404mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.424g，2.106mmol)及碳酸鉀(0.388g，2.808mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.420g，57.4%)。
[步驟3]4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0618-1974
將4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.576mmol)、1-乙基哌嗪(0.197g，1.727mmol)及碳酸鉀(0.398g，2.878mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃ 下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，70.0%)。
[步驟4]N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0619-1975
將4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.262mmol)及單水合肼(0.255mL，5.238mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.129g，99.2%，白色固體)。
[步驟5]化合物21656
Figure 105124829-A0305-02-0619-1976
將N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.064g，0.129mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.045mL，0.258mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.028 mL，0.258mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之N-(3-溴-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0620-872
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.035g，48.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.69-7.65(m,1H),7.31(dd,1H,J=5.8,2.6Hz),7.09-6.78(m,3H),4.90(s,2H),3.39-3.40(m,4H),2.52-2.44(m,6H),1.25-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 556.46(M++1)。
實例259. 化合物21657：N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0620-873
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0620-1977
將3-氯-4-甲基苯胺(1.000g，7.062mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.919g，7.768mmol)及碳酸鉀(1.952g，14.124mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.041g，47.9%)。
[步驟2]4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0621-1978
將4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.625mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.491g，2.437mmol)及碳酸鉀(0.449g，3.249mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.337g，43.9%)。
[步驟3]4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0621-1979
將4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.634mmol)、1-乙基哌嗪(0.217g，1.903mmol)及碳酸鉀(0.438g，3.172mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸 甲酯(0.201g，70.7%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0622-1980
將4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.280g，0.625mmol)及單水合肼(0.608mL，12.502mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.280g，100.0%，淡黃色固體)。
[步驟5]化合物21657
Figure 105124829-A0305-02-0622-1981
將N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.140g，0.313mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.109mL，0.625mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.068mL，0.625mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0623-874
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.065g，41.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.67-7.63(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.10-7.10(m,1H),7.03-6.73(m,3H),4.92(s,2H),3.38-3.39(m,4H),2.48-2.41(m,6H),2.31(s,3H),1.12(t,3H,J=6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 508.6(M++1)。
實例260. 化合物21658：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0623-875
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0623-1982
將3-溴-4-氟苯胺(1.000g，5.263mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.430g，5.789mmol)及碳酸鉀(1.455g，10.525mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺棕色油狀物之4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.104g，58.9%)。
[步驟2]4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0623-1983
將4-(((3-溴-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.404 mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.424g，2.106mmol)及碳酸鉀(0.388g，2.808mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.420g，57.4%)。
[步驟3]4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0624-1984
將4-(((3-溴-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.576mmol)、1-乙基哌嗪(0.197g，1.727mmol)及碳酸鉀(0.398g，2.878mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，70.0%)。
[步驟4]N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0625-1985
將4-((N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.262mmol)及單水合肼(0.255mL，5.238mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在回流下加熱16小時，且冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.129g，99.2%，白色固體)。
[步驟5]化合物21658
Figure 105124829-A0305-02-0625-1986
將N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.064g，0.129mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.045mL，0.258mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.036mL，0.258mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之N-(3-溴-4-氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0625-876
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.039g，52.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.71-7.67(m,1H),7.31(dd,1H,J=5.8,2.6 Hz),7.09-6.99(m,2H),4.90(s,2H),3.39-3.40(m,4H),2.51-2.43(m,6H),1.13-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 574.57(M++1)。
實例261. 化合物21659：N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0626-877
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0626-1987
將2,3-二氟苯胺(1.000g，7.745mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.105g，8.520mmol)及碳酸鉀(2.141g，15.491mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺棕色油狀物之4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.904g，39.5%)。
[步驟2]4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0626-1988
將4-(((2,3-二氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.693mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.512g，2.540mmol)及碳酸鉀(0.468g，3.387mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物 經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.425g，54.5%)。
[步驟3]4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0627-1989
將4-(((2,3-二氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.652mmol)、1-乙基哌嗪(0.223g，1.955mmol)及碳酸鉀(0.450g，3.258mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.165g，58.1%)。
[步驟4]N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0627-1990
將4-((N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，0.413mmol)及單水合肼(0.402mL，8.267mmol)於乙 醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.178g，98.9%，淡黃色固體)。
[步驟5]N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0628-1991
將N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.089g，0.204mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.071mL，0.409mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.058mL，0.409mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈淡黃色固體狀之N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.106g，97.6%)。
[步驟6]化合物21659
Figure 105124829-A0305-02-0628-1992
將N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1- 羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.106g，0.199mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.071g，0.299mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液在150℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之N-(2,3-二氟苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0629-878
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.047g，45.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.82-7.78(m,1H),7.69(dd,1H,J=9.9,1.5Hz),7.05-7.01(m,2H),6.88-6.84(m,1H),4.90(s,2H),3.34-3.35(m,4H),2.46-2.39(m,6H),1.10(t,3H,J=7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 514.4(M++1)。
實例262. 化合物21660：N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0629-879
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0629-1993
將3-氯-4-甲基苯胺(1.000g，7.062mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.919g，7.768mmol)及碳酸鉀(1.952g，14.124mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.041g，47.9%)。
[步驟2]4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯 甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0630-1994
將4-(((3-氯-4-甲基苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.625mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.491g，2.437mmol)及碳酸鉀(0.449g，3.249mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.337g，43.9%)。
[步驟3]4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0630-1995
將4-(((3-氯-4-甲基苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.300g，0.634mmol)、1-乙基哌嗪(0.217g，1.903mmol)及碳酸鉀(0.438g，3.172mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸 甲酯(0.201g，70.7%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0631-1996
將4-((N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.280g，0.625mmol)及單水合肼(0.608mL，12.502mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，冷卻至環境溫度，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺不經進一步純化即使用(0.280g，100.0%，淡黃色固體)。
[步驟5]N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0631-1997
將N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.140g，0.313mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.109mL，0.625mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.088mL，0.625mmol)混合，且在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.123g，72.3%)。
[步驟6]化合物21660
Figure 105124829-A0305-02-0632-1998
將N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.123g，0.226mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.081g，0.339mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在150℃下攪拌16小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至3%)，得到呈無色油狀物之N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0632-880
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.038g，32.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.69-7.65(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.10-7.10(m,1H),6.88(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),4.93(s,2H),3.37-3.38(m,4H),2.47-2.40(m,6H),2.31(s,3H),1.11(t,3H,J=7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 526.6(M++1)。
實例263. 化合物21664：(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0632-881
二唑-2-基)苯甲基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1](R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0632-1999
將4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、(R)-吡咯啶-3-醇(0.457g，5.243mmol)及碳酸鉀(0.290g，2.097mmol)在室溫下混合於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之(R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.338g，75.8%)。
[步驟2](R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0633-2000
將(R)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.338g，0.795mmol)及單水合肼(0.386mL，7.951mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.165g，48.7%)。
[步驟3]化合物21664
Figure 105124829-A0305-02-0634-2001
將(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.082g，0.193mmol)、三氟乙酸酐(0.082mL，0.580mmol)及三乙胺(0.135mL，0.967mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析呈黃色發泡體狀之(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到(R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0634-882
二唑-2-基)苯甲基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺(0.071g，73.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.82-7.71(m,2H),7.20(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.09(t,1H,J=8.6Hz),7.00(ddd,1H,J=8.9,4.1,2.7Hz),5.00(d,1H,J=15.5Hz),4.88(d,1H,J=15.5Hz),4.38(tt,1H,J=4.3,2.4Hz),3.37-3.15(m,4H),1.97-1.79(m,1H)；LRMS(ES)m/z 503.4(M++1)。
實例264. 化合物21665：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0634-883
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0634-2002
將3-氯-4-氟苯胺(3.000g，20.610mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.110g，24.732mmol)及碳酸鉀(5.697g，41.220mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時，過濾以移除固體，且在減壓 下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.030g，62.7%)。
[步驟2]4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0635-2003
將4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.000g，6.416mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.940g，9.624mmol)及碳酸鉀(2.660g，19.249mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌7小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.150g，70.3%)。
[步驟3](S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0635-2004
將4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.457g，5.243mmol)及碳酸鉀(0.290g，2.097mmol)在室溫下混合於N,N-二甲基甲 醯胺(5mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色油狀物之(S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.399g，89.2%)。
[步驟4](S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0636-2005
將(S)-4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.399g，0.935mmol)及單水合肼(0.454mL，9.351mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.337g，84.4%)。
[步驟5]化合物21665
Figure 105124829-A0305-02-0636-2006
將(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶- 1-甲醯胺(0.168g，0.395mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.129mL，1.184mmol)及三乙胺(0.275mL，1.973mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0637-884
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-氟吡咯啶-1-甲醯胺(0.080g，41.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.80-7.71(m,2H),7.22(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.10(t,1H,J=8.6Hz),7.06-6.78(m,2H),5.23-5.05(m,1H),5.02(d,1H,J=15.4Hz),4.86(d,1H,J=15.4Hz),3.58-3.44(m,2H),3.42-3.30(m,2H),3.30-3.14(m,2H),2.22-2.08(m,1H),2.01-1.76(m,1H)；LRMS(ES)m/z 482.2(M++1)。
實例265. 化合物21666：(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0637-885
二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0637-2007
將(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.168g，0.395mmol)、三氟乙酸酐(0.167mL，1.184mmol)及三乙胺(0.275mL，1.973mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機 層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0638-886
二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.170g，85.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.79(d,1H,J=7.5Hz),7.77-7.71(m,1H),7.22(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.11(t,1H,J=8.6Hz),7.01(ddd,1H,J=8.8,4.1,2.7Hz),5.23-5.05(m,1H),5.03(d,1H,J=15.4Hz),4.87(d,1H,J=15.4Hz),3.59-3.44(m,1H),3.44-3.30(m,2H),3.22(qd,1H,J=11.3,10.8,4.9Hz),2.22-2.08(m,1H),2.01-1.76(m,1H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實例266. 化合物21667：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0638-887
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0638-2008
將4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(0.753g，5.243mmol)及碳酸鉀(0.290g，2.097mmol)在室溫下混合於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.255g，54.7%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0639-2009
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.255g，0.574mmol)及單水合肼(0.279mL，5.740mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.247g，96.7%)。
[步驟3]化合物21667
Figure 105124829-A0305-02-0639-2010
將N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.123g，0.277mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.090mL，0.830mmol)及三乙胺(0.193mL，1.383mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)， 得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0640-888
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲醯胺(0.105g，75.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.80-7.70(m,2H),7.22(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.13(t,1H,J=8.6Hz),7.07-6.78(m,2H),4.92(s,2H),3.48-3.35(m,4H),2.24(tt,2H,J=13.7,7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實例267. 化合物21668：N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0640-889
二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0640-2011
將N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.123g，0.244mmol)、三氟乙酸酐(0.103mL，0.731mmol)及三乙胺(0.170mL，1.218mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-3,3-二氟-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0640-890
二唑-2-基)苯甲基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.106g，83.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.80-7.72(m,2H),7.22(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.13(t,1H,J=8.6Hz),7.00(ddd,1H,J=8.8,4.1,2.7Hz),4.93(s,2H),3.48-3.35(m,4H),2.32-2.17(m,2H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
實例268. 化合物21669：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)- 1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0641-891
二唑-2-基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0641-2012
將4-(((3-氯-4-氟苯基)((4-硝基苯氧基)羰基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.049mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.683g，5.243mmol)及碳酸鉀(0.290g，2.097mmol)在室溫下混合於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，67.3%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0641-2013
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.330g，0.705mmol)及單水合肼(0.343mL，7.053mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物 通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺(0.137g，41.5%)。
[步驟3]化合物21669
Figure 105124829-A0305-02-0642-2014
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺(0.068g，0.138mmol)、三氟乙酸酐(0.059mL，0.415mmol)及三乙胺(0.096mL，0.691mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0642-892
二唑-2-基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺(0.063g，83.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.72(t,1H,J=7.6Hz),7.19(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.11(t,1H,J=8.6Hz),6.99(ddd,1H,J=8.9,4.1,2.8Hz),4.93(s,2H),3.64(t,2H,J=5.3Hz),3.50(s,1H),3.33(t,4H,J=5.0Hz),2.61-2.53(m,2H),2.43(t,4H,J=5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 546.5(M++1)。
實例269. 化合物21679：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0643-893
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0643-2015
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺(0.068g，0.138mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.045mL，0.415mmol)及三乙胺(0.096mL，0.691mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0643-894
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-甲醯胺(0.020g，27.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.20(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.12(t,1H,J=8.6Hz),7.03-6.78(m,2H),4.92(s,2H),3.75(t,2H,J=5.1Hz),3.54-3.42(m,4H),2.72(t,2H,J=5.1Hz),2.62(s,4H)；LRMS(ES)m/z 528.3(M++1)。
實例270. 化合物21707：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0643-895
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0643-2016
將1-甲基-1H-吲唑-7-胺(1.472g，10.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟 苯甲酸甲酯(2.471g，10.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.484mL，20.000mmol)於乙腈(40mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.768g，56.4%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0644-2017
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.225mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.280mL，7.351mmol)及三光氣(0.182g，0.613mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與1-甲基哌嗪(0.136mL，1.225mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析呈淺黃色油狀物之(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.475g，88.2%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0645-2018
將3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.475g，1.081mmol)及單水合肼(1.051mL，21.616mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.335g，70.5%)。
[步驟4]化合物21707
Figure 105124829-A0305-02-0645-2019
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.335g，0.762mmol)、三乙胺(0.531mL，3.808mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.284mL，2.285mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0645-896
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.326g，85.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78(t,1H,J=7.6Hz),7.70-7.66(m,2H),7.06-6.80(m,3H),5.34(d,1H,J=16.9Hz),4.71(d,1H,J=14.7Hz),4.08(s,3H),3.47(brs,4H),2.61-2.52(m,7H)；LRMS(ES)m/z 500.6(M++1)。
實例271. 化合物21708：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0646-897
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0646-2020
將1-甲基-1H-吲唑-7-胺(1.472g，10.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.471g，10.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.484mL，20.000mmol)於乙腈(40mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.768g，56.4%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0646-2021
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-7-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.226mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.281mL，7.353mmol)及三光氣(0.182g，0.613mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.166g，1.226mmol)混合。將反 應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，87.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0647-2022
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，1.075mmol)及單水合肼(1.045mL，21.496mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.314g，61.5%)。
[步驟4]化合物21708
Figure 105124829-A0305-02-0647-2023
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.314g，0.661mmol)、三乙胺(0.460mL， 3.303mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.246mL，1.982mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0648-898
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.298g，84.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.91(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78(t,1H,J=7.6Hz),7.72(dd,1H,J=8.0,0.8Hz),7.67(dd,1H,J=9.9,1.6Hz),7.05(t,1H,J=7.7Hz),6.93(t,1H,J=51.6Hz),6.86(dd,1H,J=7.4,0.8Hz),5.34(d,1H,J=15.2Hz),4.68(d,1H,J=14.6Hz),4.14(s,3H),3.75-3.61(m,4H),2.63(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 535.5(M++1)。
實例272. 化合物21709：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0648-899
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0648-2024
將1-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.442g，3.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.741g，3.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.045mL，6.001mmol)於乙腈(12mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺棕色 油狀物之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.768g，81.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0649-2025
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.225mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.280mL，7.351mmol)及三光氣(0.182g，0.613mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與1-甲基哌嗪(0.136mL，1.225mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.493g，91.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0649-2026
將3-氟-4-((4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.493g，1.122mmol)及單水合肼(1.090mL，22.435mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時， 且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.331g，67.2%)。
[步驟4]化合物21709
Figure 105124829-A0305-02-0650-2027
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.331g，0.754mmol)、三乙胺(0.525mL，3.769mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.281mL，2.261mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0650-900
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.310g，82.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.79(d,1H,J=0.8Hz),7.737.68(m,2H),7.37-7.29(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),6.86(dd,1H,J=7.0,0.9Hz),5.09(s,2H),4.11(s,3H),3.50(brs,4H),2.81(brs,4H),2.64(s,3H)；LRMS(ES)m/z 500.6(M++1)。
實例273. 化合物21710：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0650-901
二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0651-2028
將1-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.442g，3.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.741g，3.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.045mL，6.001mmol)於乙腈(12mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺棕色油狀物之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.768g，81.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0651-2029
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-4-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.384g，1.225mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.280mL，7.351mmol)及三光氣(0.182g，0.613mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.166g，1.225mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺 基)甲基)苯甲酸甲酯(0.531g，91.3%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0652-2030
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.531g，1.119mmol)及單水合肼(1.088mL，22.381mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.426g，80.2%)。
[步驟4]化合物21710
Figure 105124829-A0305-02-0652-2031
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.426g，0.898mmol)、三乙胺(0.626mL，4.488mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.335mL，2.693mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料 以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0653-902
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.396g，82.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.82(d,1H,J=0.8Hz),7.39-7.32(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),6.90(dd,1H,J=6.9,1.0Hz),5.07(s,2H),4.12(s,3H),3.72(t,4H,J=5.1Hz),2.65(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 535.5(M++1)。
實例274. 化合物21724：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0653-903
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0653-2032
將1-甲基-1H-吲唑-6-胺(2.944g，20.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(4.941g，20.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.967mL，40.000mmol)於乙腈(100mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈綠色固體狀之3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.987g，79.6%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0653-2033
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.157g，0.500mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.523mL，3.000mmol)及三光氣(0.074g，0.250mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與嗎啉(0.043mL，0.500mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.209g，97.9%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0654-2034
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.209g，0.490mmol)及單水合肼(0.476mL，9.802mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺棕色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.151g，72.4%)。
[步驟4]化合物21724
Figure 105124829-A0305-02-0654-2035
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲 醯胺(0.151g，0.354mmol)、三乙胺(0.247mL，1.770mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.132mL，1.062mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0655-904
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.085g，49.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,1H,J=1.0Hz),7.89(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.78-7.74(m,2H),7.68(dd,1H,J=8.6,0.6Hz),7.11(t,1H,J=0.9Hz),6.98(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.07(s,2H),4.05(s,3H),3.49(t,4H,J=4.8Hz),3.29(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 487.5(M++1)。
實例275. 化合物21735：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0655-905
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0655-2036
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.157g，0.500mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.523mL，3.000mmol)及三光氣(0.074g，0.250mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與1-乙基哌嗪(0.063mL，0.500mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及 水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.188g，82.9%)。
[步驟2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0656-2037
將4-((4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.188g，0.415mmol)及單水合肼(0.403mL，8.291mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.177g，94.0%)。
[步驟3]化合物21735
Figure 105124829-A0305-02-0656-2038
將4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.177g，0.390mmol)、三乙胺(0.272mL，1.951mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.146mL，1.171mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接 著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到粗產物，其經再次層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0657-906
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.010g，5.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(d,1H,J=0.8Hz),7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.73(m,2H),7.66(d,1H,J=8.6Hz),7.07(s,1H),6.95(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.06(s,2H),4.03(s,3H),3.43(brs,4H),2.42(brs,6H),1.12(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 514.7(M++1)。
實例276. 化合物21736：(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0657-907
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺
[步驟1](R)-4-((3-(二甲基胺基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0657-2039
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.157g，0.500mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.523mL，3.000mmol)及三光氣(0.074g，0.250mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.063mL，0.500mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經 層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之(R)-4-((3-(二甲基胺基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，94.0%)。
[步驟2](R)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0658-2040
將(R)-4-((3-(二甲基胺基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，0.470mmol)及單水合肼(0.457mL，9.393mmol)在室溫下混合於乙醇(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之(R)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.157g，73.7%)。
[步驟3]化合物21736
Figure 105124829-A0305-02-0658-2041
將(R)-3-(二甲基胺基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.157g，0.346mmol)、三乙胺(0.241mL，1.731mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.129mL，1.039mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃 取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到粗產物，其經再次層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0659-908
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(二甲基胺基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯啶-1-甲醯胺(0.019g，10.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,1H,J=0.9Hz),7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.81(t,1H,J=7.6Hz),7.72(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.64(dd,1H,J=8.6,0.6Hz),7.09(t,1H,J=0.8Hz),6.95(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.12-4.96(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.09-3.04(m,1H),2.97(brs,1H),2.66(brs,1H),2.21(s,6H),1.99-1.93(m,1H),1.75-1.70(m,1H)；LRMS(ES)m/z 487.5(M++1)。
實例277. 化合物21759：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0659-909
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-(((3-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0659-2042
將3-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.112g，4.500mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.567mL，8.999mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，經由塑膠玻璃料過濾以移除固體，且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色油狀物之3-氟-4-(((3-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.021g，81.8%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基) 甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0660-2043
在0℃下向3-氟-4-(((3-氟苯基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.550g，1.984mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.073mL，11.902mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.294g，0.992mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.197g，1.984mmol)，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.289g，36.1%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0660-2044
將3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.289g，0.717mmol)及單水合肼(0.348mL，7.169mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.228g，79.0%)。
[步驟4]化合物21759
Figure 105124829-A0305-02-0661-2045
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.119g，0.295mmol)、三乙胺(0.206mL，1.475mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.110mL，0.885mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至90%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0661-910
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.032g，23.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.77-7.65(m,2H),7.32(td,1H,J=8.2,6.4Hz),7.08-6.77(m,4H),4.99(s,2H),4.66(s,4H),3.79(s,4H)；LRMS(ES)m/z 463.4(M++1)。
實例278. 化合物21760：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0661-911
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((間甲苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0661-2046
將間甲苯胺(0.500g，4.666mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.153g，4.666mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.625mL，9.332mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，經由塑膠玻璃料過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺棕色油狀物之3-氟-4-((間甲苯基胺基) 甲基)苯甲酸甲酯(0.885g，69.4%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0662-2047
在0℃下向3-氟-4-((間甲苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.550g，2.012mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.103mL，12.074mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.299g，1.006mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.199g，2.012mmol)，且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之3-氟-4-((N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.346g，43.1%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0662-2048
將3-氟-4-((N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.346g，0.867mmol)及單水合肼(0.422mL，8.674mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0%至10%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(2-氟-4-(肼 羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.254g，73.5%)。
[步驟4]化合物21760
Figure 105124829-A0305-02-0663-2049
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.127g，0.319mmol)、三乙胺(0.222mL，1.595mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.119mL，0.957mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至90%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0663-912
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-甲醯胺(0.026g，17.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74-7.65(m,2H),7.26-7.16(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.05-6.77(m,3H),4.98(s,2H),4.64(s,4H),3.74(s,4H),2.35(s,3H)；LRMS(ES)m/z 459.3(M++1)。
實例279. 化合物21765：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0663-913
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
[步驟1]7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0664-2050
將3-氟-4-(((1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.940g，3.000mmol)、N,N-二異丙基乙胺(3.135mL，18.000mmol)及三光氣(0.445g，1.500mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.679g，3.000mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡固體狀之7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.479g，87.2%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0664-2051
將7-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺甲醯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.479g，2.615mmol)及氯化氫(4.00M1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0664-914
烷溶液，2.615mL，10.459mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，1.312g，100.0%，白色固體)。
[步驟3]4-((2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷- 7-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0665-2052
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.251g，0.500mmol)、乙醛(0.042mL，0.750mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.159g，0.750mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之4-((2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.225g，91.3%)。
[步驟4]2-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0665-2053
將4-((2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.225g，0.456mmol)及單水合肼(0.443mL，9.117mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(2-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺，0.224g，99.6%，淺黃色 油狀物)。
[步驟5]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0666-2054
將2-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.224g，0.454mmol)、三乙胺(0.127mL，0.908mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.056mL，0.454mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺，0.259g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟6]化合物21765
Figure 105124829-A0305-02-0666-2055
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.259g，0.453mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.130g，0.544mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟 甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0667-915
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲醯胺(0.017g，6.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93(d,1H,J=0.9Hz),7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.72(m,2H),7.64(dd,1H,J=8.6,0.5Hz),7.07(t,1H,J=0.8Hz),6.93(dd,1H,J=8.7,1.9Hz),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.03(s,2H),4.02(s,3H),3.22-3.18(m,4H),3.00(s,4H),2.50(q,2H,J=7.1Hz),1.58-1.54(m,4H),0.95(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 554.6(M++1)。
實例280. 化合物21766：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0667-916
二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]5-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0667-2056
將3-氯-4-氟苯胺(0.437g，3.000mmol)、5-甲醯基吡啶甲酸甲酯(0.495g，3.000mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.954g，4.500mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈棕色固體狀之5-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.400g，45.2%)。
[步驟2]5-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0667-2057
將5-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.200g，0.679mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.355mL，2.036mmol)及三光氣(0.101 g，0.339mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與嗎啉(0.059mL，0.679mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至100%)，得到呈白色發泡固體狀之5-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.268g，96.9%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0668-2058
將5-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.268g，0.657mmol)及單水合肼(0.639mL，13.148mmol)在室溫下混合於1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0668-917
烷(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.233g，86.8%)。
[步驟4]化合物21766
Figure 105124829-A0305-02-0668-2059
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.180g，0.442mmol)、三乙胺(0.123mL，0.883mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.055mL，0.442mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下 攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0669-918
二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.086g，41.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(d,1H,J=1.5Hz),8.25(dd,1H,J=8.1,0.6Hz),7.98(dd,1H,J=8.1,2.2Hz),7.18(dd,1H,J=6.3,2.7Hz),7.13(t,1H,J=8.6Hz),6.96-6.93(m,1H),6.95(t,1H,J=51.7Hz),4.91(s,2H),3.54(t,4H,J=4.8Hz),3.26(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 468.4(M++1)。
實例281. 化合物21767：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0669-941
二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]5-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0669-2060
將5-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.200g，0.679mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.355mL，2.036mmol)及三光氣(0.101g，0.339mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.092g，0.679mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至100%)，得到呈淺棕色固體狀之5-((N-(3-氯 -4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.307g，99.1%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0670-2061
將5-((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.307g，0.673mmol)及單水合肼(0.654mL，13.455mmol)在室溫下混合於1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0670-919
烷(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.248g，80.9%)。
[步驟3]化合物21767
Figure 105124829-A0305-02-0670-2062
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.194g，0.426mmol)、三乙胺(0.119mL，0.852mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.426mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯 基)-N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0671-920
二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.135g，61.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.61(d,1H,J=1.6Hz),8.25(dd,1H,J=8.1,0.6Hz),7.94(dd,1H,J=8.1,2.2Hz),7.21-7.14(m,2H),6.96-6.93(m,1H),6.95(t,1H,J=51.7Hz),4.89(s,2H),3.73(t,4H,J=5.3Hz),2.93(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 516.4(M++1)。
實例282. 化合物21797：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0671-921
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0671-2063
將5-異氰酸酯基-2,3-二氫-1H-茚(1.000g，6.282mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.858g，6.345mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.470g，79.5%)。
[步驟2]4-((N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0671-2064
將N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.294g，1.000mmol)及氫化鈉(60.00%，0.044g，1.100mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.259g，1.050mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯 甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.392g，85.1%)。
[步驟3]N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0672-2065
將4-((N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.392g，0.851mmol)及單水合肼(0.827mL，17.024mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.391g，99.7%，白色固體)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0672-2066
將N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.391g，0.849mmol)、三乙胺(0.237mL，1.698mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.106mL，0.849mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添 加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.226g，49.4%)。
[步驟5]化合物21797
Figure 105124829-A0305-02-0673-2067
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.226g，0.419mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.120g，0.503mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0673-922
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.068g，31.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.19(d,1H,J=7.9Hz),7.01(d,1H,J=1.6Hz),6.93(t,1H,J=51.6Hz),6.87(dd,1H,J=7.9,2.0Hz),4.91(s,2H),3.74(t,4H,J=5.0Hz),2.90(t,4H,J=7.4Hz),2.80(t,4H,J=5.1Hz),2.13(t,2H,J=3.8Hz)；LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)。
實例283. 化合物21798：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0673-923
二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0674-2068
將7-異氰酸酯基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃(1.000g，5.285mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.722g，5.338mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.650g，96.2%)。
[步驟2]4-((N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0674-2069
將N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.324g，1.000mmol)及氫化鈉(60.00%，0.044g，1.100mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.259g，1.050mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀物之 4-((N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.459g，93.6%)。
[步驟3]N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0675-2070
將4-((N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.459g，0.936mmol)及單水合肼(0.910mL，18.714mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.458g，99.8%，白色固體)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0675-2071
將N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.458g，0.934mmol)、三乙胺(0.260mL，1.867mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.116mL，0.934mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫 鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.248g，46.6%)。
[步驟5]化合物21798
Figure 105124829-A0305-02-0676-2072
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.248g，0.435mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.124g，0.522mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0676-924
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.102g，42.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87-7.83(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.05-6.77(m,4H),4.91(s,2H),3.74(t,4H,J=5.1Hz),3.05(s,2H),2.78(t,4H,J=5.1Hz),1.47(s,6H)；LRMS(ES)m/z 551.4(M++1)。
實例284. 化合物21799：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0676-925
二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0677-2073
將5-異氰酸酯基-1-甲基-1H-吲哚(1.000g，5.808mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.793g，5.866mmol)於二乙醚(100mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.780g，99.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0677-2074
將N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.307g，1.000mmol)及氫化鈉(60.00%，0.044g，1.100mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.259g，1.050mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.406g，85.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉 -4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0678-2075
將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.406g，0.857mmol)及單水合肼(0.833mL，17.148mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.243g，59.8%，白色固體)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0678-2076
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.243g，0.513mmol)、三乙胺(0.143mL，1.026mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.513mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.206g，72.7%)。
[步驟5]化合物21799
Figure 105124829-A0305-02-0679-2077
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.206g，0.373mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.107g，0.448mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0679-926
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.009g，4.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75-7.68(m,2H),7.37(d,1H,J=1.9Hz),7.30-7.29(m,1H),7.13(d,1H,J=3.1Hz),6.96(dd,1H,J=8.7,2.1Hz),6.93(t,1H,J=51.7Hz),6.45(dd,1H,J=3.1,0.8Hz),4.97(s,2H),3.82(s,3H),3.76(t,4H,J=4.9Hz),2.70(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 521.4(M++1)。
實例285. 化合物21806：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0679-927
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0679-2078
將1-氟-4-異氰酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)於二乙醚(10mL) 中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.493g，3.647mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.920g，92.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0680-2079
將N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)及氫化鈉(60.00%，0.048g，1.212mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299g，1.212mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(2mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用二氯甲烷(3mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.212g，43.9%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0680-2080
將3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.212g，0.484mmol)及單水合肼(0.470mL，9.670mmol)於乙醇(4mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物用二乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.179g，84.4%)。
[步驟4]化合物21806
Figure 105124829-A0305-02-0681-2081
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.228mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0681-928
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.053g，46.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.14-6.81(m,5H),4.90(s,2H),3.74-3.71(m,4H),2.85-2.82(m,4H)；LRMS(ES)m/z 499.3 (M++1)。
實例286. 化合物21807：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0682-929
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0682-2082
將1-氟-3-異氰酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.493g，3.647mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.870g，87.6%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0682-2083
將N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)及氫化鈉(60.00%，0.048g，1.212mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299g，1.212mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(2mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體 狀之3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，62.1%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0683-2084
將3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.684mmol)及單水合肼(0.665mL，13.685mmol)於乙醇(4mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物用二乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.270g，90.0%)。
[步驟4]化合物21807
Figure 105124829-A0305-02-0683-2085
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.228mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合 物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0684-930
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.034g，29.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.79(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.38-7.33(m,1H),7.07-6.81(m,4H),4.95(s,2H),3.75(t,4H,J=5.2Hz),2.87(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 499.0(M++1)。
實例287. 化合物21808：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0684-931
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0684-2086
將N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.102mmol)及氫化鈉(60.00%，0.048g，1.212mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.299g，1.212mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(2mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，66.2%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0685-2087
將3-氟-4-((N-(2-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，0.730mmol)及單水合肼(0.709mL，14.597mmol)於乙醇(4mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物用二乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.258g，80.6%)。
[步驟3]化合物21808
Figure 105124829-A0305-02-0685-2088
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.228mmol)及三乙胺(0.095mL，0.684mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至 50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0686-932
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.010g，8.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.78(t,1H,J=7.6Hz),7.72(dd,1H,J=9.9,1.5Hz),7.32-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,3H),6.93(t,1H,J=51.6Hz),4.90(s,2H),3.72(t,4H,J=5.0Hz),2.76(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 499.0(M++1)。
實例288. 化合物21809：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0686-933
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0686-2089
將1-氯-4-異氰酸酯基苯(0.500g，3.256mmol)於二乙醚(15mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.440g，3.256mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.826g，87.9%)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0686-2090
將N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.039mmol)及氫化鈉(60.00%，0.046g，1.143mmol)於N,N-二甲基甲醯胺 (5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.282g，1.143mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(2mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物在室溫下使用二氯甲烷(3mL)結晶。將所得沈澱物過濾，利用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.217g，45.9%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0687-2091
將4-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.217g，0.477mmol)及單水合肼(0.464mL，9.541mmol)於乙醇(4mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.187g，86.2%)。
[步驟4]化合物21809
Figure 105124829-A0305-02-0687-2092
將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.220mmol)及三乙胺(0.092mL，0.659mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.220mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0688-934
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.026g，23.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.35(d,2H,J=8.8Hz),7.10-6.81(m,3H),4.93(s,2H),4.15-4.13(m,4H),2.86(t,4H,J=5.3Hz)；LRMS(ES)m/z 515.1(M++1)。
實例289. 化合物21810：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0688-935
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0688-2093
將N-(3-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，1.039mmol)及氫化鈉(60.00%，0.046g，1.143mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在0℃下攪拌2小時，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.282g，1.143mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(2mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至 反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.440g，93.1%)。
[步驟2]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0689-2094
將4-((N-(3-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.440mmol)及單水合肼(0.427mL，8.793mmol)於乙醇(4mL)中在室溫下混合，且接著在120℃下在微波下加熱1小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物用二乙醚(5mL)及乙酸乙酯(1mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.185g，92.5%)。
[步驟3]化合物21810
Figure 105124829-A0305-02-0689-2095
將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.220mmol)及三乙胺(0.092mL，0.659mmol) 於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.220mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0690-936
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.032g，28.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),7.79(dd,1H,J=9.5,2.0Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.32(t,1H,J=8.0Hz),7.23(d,1H,J=8.9Hz),7.18(t,1H,J=1.9Hz),7.07-6.81(m,2H),4.94(s,2H),3.74(t,4H,J=4.9Hz),2.87(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 515.1(M++1)。
實例290. 化合物21811：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0690-937
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-(((1-乙基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0690-2096
將1-乙基-1H-吲唑-6-胺(0.322g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)於乙腈(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈綠色油狀物之4-(((1-乙基-1H-吲唑-6-基) 胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.573g，87.5%)。
[步驟2]4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0691-2097
將4-(((1-乙基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.573g，1.750mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.915mL，5.251mmol)及三光氣(0.260g，0.875mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.237g，1.750mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO3，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.760g，88.9%)。
[步驟3]N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0691-2098
將4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.760g，1.556mmol)及單水合肼(1.512mL，31.114mmol)在室溫下混合於乙醇(8mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃 縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.747g，98.3%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0692-2099
將N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.747g，1.529mmol)、三乙胺(0.426mL，3.059mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.190mL，1.529mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.518g，59.8%)。
[步驟5]化合物21811
Figure 105124829-A0305-02-0692-2100
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.353mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.126g，0.530mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥 (無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0693-938
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.101g，52.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,1H,J=0.9Hz),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.80-7.68(m,3H),7.19-7.13(m,1H),7.07-6.77(m,2H),5.03(s,2H),4.40(q,2H,J=7.2Hz),3.79-3.72(m,4H),2.86-2.78(m,4H),1.50(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 549.3(M++1)。
實例291. 化合物21812：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0693-939
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-(((1-異丙基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0693-2101
將1-異丙基-1H-吲唑-6-胺(0.351g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)於乙腈(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈綠色油狀物之3-氟-4-(((1-異丙基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.592g，86.8%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0693-2102
將3-氟-4-(((1-異丙基-1H-吲唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.592 g，1.734mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.906mL，5.202mmol)及三光氣(0.257g，0.867mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.234g，1.734mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之3-氟-4-((N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.755g，86.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0694-2103
將3-氟-4-((N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.755g，1.502mmol)及單水合肼(1.460mL，30.046mmol)在室溫下混合於乙醇(8mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.721g，95.5%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0695-2104
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.721g，1.435mmol)、三乙胺(0.400mL，2.870mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.178mL，1.435mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.525g，63.0%)。
[步驟5]化合物21812
Figure 105124829-A0305-02-0695-2105
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.344mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.123g，0.517mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0695-940
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.106g，54.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.90(dd,1H,J=8.0, 1.7Hz),7.80-7.68(m,3H),7.21-7.15(m,1H),6.97-6.90(m,2H),5.03(s,2H),4.75(p,1H,J=6.6Hz),3.80-3.70(m,4H),2.86-2.72(m,4H),1.59(d,6H,J=6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 563.4(M++1)。
實例292. 化合物21813：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0696-622
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-(((2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0696-1089
將2-異丙基苯并[d]噻唑-6-胺(0.385g，2.000mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.494g，2.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.697mL，4.000mmol)於乙腈(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈橙色油狀物之3-氟-4-(((2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.683g，95.2%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0696-1090
將3-氟-4-(((2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.683g，1.906mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.996mL，5.717mmol)及三光氣(0.283g，0.953mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.258g，1.906mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混 合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈橙色固體狀之3-氟-4-((N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.851g，85.9%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0697-1091
將3-氟-4-((N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.851g，1.638mmol)及單水合肼(1.592mL，32.755mmol)在室溫下混合於乙醇(8mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2,12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.669g，78.6%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0697-1092
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.614g，1.181mmol)、三乙胺(0.329 mL，2.363mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.147mL，1.181mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.423g，59.9%)。
[步驟5]化合物21813
Figure 105124829-A0305-02-0698-1093
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.335mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.120g，0.502mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(3mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0698-623
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.133g，68.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,1H,J=8.7Hz),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.70(t,1H,J=7.6Hz),7.63(d,1H,J=2.2Hz),7.24(dd,1H,J=8.7,2.3Hz),6.93(t,1H,J=51.6Hz),4.99(s,2H),3.77-3.69(m,4H),3.44(p,1H,J=6.9Hz),2.87-2.78(m,4H),1.50(d,6H,J=6.9Hz)；LRMS(ES)m/z 580.3(M+ +1)。
實例293. 化合物21823：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0699-624
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0699-1094
將1-溴-4-異氟酸酯基苯(1.000g，5.050mmol)於二乙醚(40mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.683g，5.050mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物在室溫下再攪拌4小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.630g，96.9%)。
[步驟2]6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0699-1095
將N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.300g，3.902mmol)及氫化鈉(60.00%，0.164g，4.097mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.987g，4.292mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時，在室溫下藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得 到呈淺黃色固體狀之6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.210g，64.3%)。
[步驟3]6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0700-1096
將6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.300g，0.622mmol)、吡啶-4-基
Figure 105124829-A0305-02-0700-625
酸(0.092g，0.746mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.608g，1.866mmol)於1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0700-626
烷(6mL)/水(2mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.166g，55.5%)。
[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0700-1097
將6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.166g，0.345mmol)及單水合肼(0.336mL，6.909mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌17 小時，冷卻至室溫。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈灰色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.145g，87.3%)。
[步驟5]化合物21823
Figure 105124829-A0305-02-0701-1098
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.130g，0.271mmol)及三乙胺(0.113mL，0.812mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.271mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0701-627
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.008g，5.5%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.21(d,1H,J=1.4Hz),8.62(d,2H,J=4.9Hz),8.46(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.87-7.73(m,4H),7.74(d,1H,J=8.2Hz),7.45(d,2H,J=8.6Hz),7.26(t,1H,J=51.6Hz),5.22(s,2H),3.78(s,4H),3.10(s,4H)；LRMS(ES)m/z 541.1(M++1)。
實例294. 化合物21824：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0701-628
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0702-1099
將6-((N-(4-溴苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.300g，0.622mmol)、吡啶-3-基
Figure 105124829-A0305-02-0702-629
酸(0.092g，0.746mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.020g，0.031mmol)及碳酸銫(0.608g，1.866mmol)於1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0702-630
烷(6mL)/水(2mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物經層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈棕色固體狀之6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.213g，71.3%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0702-1100
將6-((1,1-二氧離子基-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.213g，0.443mmol)及單水合肼(0.431mL，8.865mmol)於二氯甲烷(5mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱17小時，冷卻至室溫。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈灰色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.175g，82.2%)。
[步驟3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0703-1101
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.312mmol)及三乙胺(0.131mL，0.936mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.039mL，0.312mmol)混合，且在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.087g，49.9%)。
[步驟4]化合物21824
Figure 105124829-A0305-02-0703-1102
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.087g，0.156mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.312mmol)於四氫呋喃(3mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在 真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0704-631
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.048g，57.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,1H,J=1.6Hz),8.95(s,1H),8.69(d,1H,J=4.2Hz),8.45(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),8.26(d,1H,J=8.0Hz),7.77-7.73(m,1H),7.64-7.54(m,3H),7.37(d,2H,J=8.5Hz),6.97(t,1H,J=51.7Hz),5.20(s,2H),3.79(s,4H),3.07(t,4H,J=4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 541.3(M++1)。
實例295. 化合物21829：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0704-632
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0704-1103
將N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.836mmol)及氫化鈉(60.00%，0.081g，2.020mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.465g，2.020mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌5小時，在室溫下藉由添加水(5mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯不經進一步純化即使用(0.450g，58.1%，棕色固體)。
[步驟2]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯 胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0705-1104
將6-((N-(4-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150g，0.356mmol)及單水合肼(0.346mL，7.118mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.111g，74.0%)。
[步驟3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0705-1105
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.111g，0.263mmol)及三乙胺(0.110mL，0.790mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.065mL，0.527mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(0.082g，62.3%，黃色固體)。
[步驟4]化合物21829
Figure 105124829-A0305-02-0705-1106
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟 苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.082g，0.164mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.117g，0.493mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在70℃下攪拌5小時，冷卻至室溫，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0706-633
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.015g，19.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(d,1H,J=1.6Hz),8.43(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.58(d,2H,J=8.2Hz),7.25-7.21(m,2H),7.10-6.84(m,3H),5.08(s,2H),3.73(t,4H,J=5.1Hz),2.98(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 482.1(M++1)。
實例296. 化合物21830：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0706-634
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0706-1107
將N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.836mmol)及氫化鈉(60.00%，0.081g，2.020mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.465g，2.020mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌5小時，在室溫下藉由添加水(5mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯不經進一步純 化即使用(0.450g，58.1%，棕色固體)。
[步驟2]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0707-1108
將6-((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150g，0.356mmol)及單水合肼(0.346mL，7.118mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.113g，75.3%)。
[步驟3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0707-1109
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.113g，0.268mmol)及三乙胺(0.112mL，0.804mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.536mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.090g，67.2%，黃色固體)。
[步驟4]化合物21830
Figure 105124829-A0305-02-0708-1110
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.090g，0.180mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.129g，0.541mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在70℃下攪拌5小時，冷卻至室溫，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0708-635
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.044g，50.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,1H,J=1.6Hz),8.46(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.58(d,1H,J=8.2Hz),7.37-7.32(m,1H),7.10-6.92(m,4H),5.14(s,2H),3.76(t,4H,J=5.1Hz),3.03(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 482.3(M++1)。
實例297. 化合物21831：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0708-636
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]6-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0708-1111
將N-(4-氯苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.732mmol)及氫化鈉(60.00%，0.076g，1.905mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.438g，1.905mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌5小時， 在室溫下藉由添加水(5mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。6-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯不經進一步純化即使用(0.450g，59.3%，棕色固體)。
[步驟2]N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0709-1112
將6-((N-(4-氯苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.100g，0.228mmol)及單水合肼(0.222mL，4.567mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，且冷卻至室溫以終止反應。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.061g，61.0%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0709-1113
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.061g，0.139mmol)及三乙胺(0.058mL，0.418mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.035mL，0.279mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃 料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.045g，62.6%，黃色固體)。
[步驟4]化合物21831
Figure 105124829-A0305-02-0710-1114
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.045g，0.087mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.062g，0.262mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在70℃下攪拌5小時，冷卻至室溫，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮以移除溶劑。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0710-637
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.011g，25.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27-9.26(m,1H),8.42(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.56(d,1H,J=8.2Hz),7.34(d,2H,J=8.9Hz),7.17(d,2H,J=8.9Hz),7.09-6.83(m,1H),5.10(s,2H),3.73(t,4H,J=5.2Hz),3.01(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 498.2(M++1)。
實例298. 化合物21839：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0710-638
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0710-1115
將1-氟-4-異氟酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在0℃下與嗎啉(0.315mL，3.647mmol)混合，且在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.776g，94.9%)。
[步驟2]6-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0711-1116
在0℃下向N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.892mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.036g，0.892mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.205g，0.892mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.274g，82.3%)。
[步驟3]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0711-1117
將6-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.274g，0.734mmol)及單水合肼(0.357mL，7.338mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.215g，78.5%)。
[步驟4](N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0712-1118
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.108g，0.288mmol)及三乙胺(0.080mL，0.576mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.036mL，0.288mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.105g，81.0%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21839
Figure 105124829-A0305-02-0712-1119
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.105g，0.233mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.083g，0.350mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反 應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0713-639
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.064g，63.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.35(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.63(d,1H,J=8.2Hz),7.23-7.15(m,2H),7.10-6.74(m,3H),5.08(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.0(M++1)。
實例299. 化合物21840：N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0713-640
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1](N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0713-1120
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.108g，0.288mmol)及三乙胺(0.080mL，0.576mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.041mL，0.288mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.097g，72.0%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21840
Figure 105124829-A0305-02-0714-1121
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.097g，0.207mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.311mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0714-641
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.049g，51.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(s,1H),8.35(dd,1H,J=8.1,2.1Hz),7.64(d,1H,J=8.2Hz),7.23-7.15(m,2H),7.08-6.98(m,2H),5.08(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 452.0(M++1)。
實例300. 化合物21841：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0714-642
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0714-1122
在0℃下向N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.892mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.036g，0.892mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室 溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.220g，0.892mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之3-氟-4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.305g，87.6%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0715-1123
將3-氟-4-((N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.305g，0.781mmol)及單水合肼(0.380mL，7.813mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.304g，99.6%)。
[步驟3](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0715-1124
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.152g，0.389mmol)及三乙胺(0.109mL，0.779mmol)於二氯甲烷(2mL)中 之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.389mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.125g，68.7%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21841
Figure 105124829-A0305-02-0716-1125
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.125g，0.268mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.096g，0.401mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0716-643
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.047g，38.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=7.9Hz),7.79-7.68(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.04(d,2H,J=8.5Hz),6.97(dd,1H,J=33.7,1.7Hz),4.94(s,2H),3.49(t,4H,J=4.7Hz),3.25(t,4H,J=4.2Hz)；LRMS(ES)m/z 451.0(M++1)。
實例301. 化合物21842：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0716-644
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1](N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0717-1126
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.152g，0.389mmol)及三乙胺(0.109mL，0.779mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.055mL，0.389mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.134g，70.9%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21842
Figure 105124829-A0305-02-0717-1127
將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.134g，0.276mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.099g，0.414mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0717-645
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)嗎 啉-4-甲醯胺(0.013g，10.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.0Hz),7.79-7.70(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.07-6.99(m,2H),4.94(s,2H),3.50(t,4H,J=4.7Hz),3.25(t,4H,J=4.3Hz)；LRMS(ES)m/z 469.0(M++1)。
實例302. 化合物21843：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0718-646
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0718-1128
將1-氟-3-異氟酸酯基苯(0.500g，3.647mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在0℃下與嗎啉(0.315mL，3.647mmol)混合，且在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.737g，90.1%)。
[步驟2]6-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0718-1129
在0℃下向N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.892mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.036g，0.892mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.205g，0.892mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基) 菸鹼酸甲酯(0.265g，79.7%)。
[步驟3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0719-1130
將6-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.265g，0.711mmol)及單水合肼(0.345mL，7.108mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.192g，72.4%)。
[步驟4](N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0719-1131
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.096g，0.257mmol)及三乙胺(0.072mL，0.514mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.257mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲 基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.088g，75.4%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21843
Figure 105124829-A0305-02-0720-1132
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.088g，0.194mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.069g，0.291mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0720-647
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.031g，37.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(s,1H),8.36(dd,1H,J=8.1,2.2Hz),7.60(d,1H,J=8.2Hz),7.34-7.24(m,2H),7.11-6.75(m,4H),5.13(s,2H),3.57(t,4H,J=4.7Hz),3.31(t,5H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 434.4(M++1)。
實例303. 化合物21844：N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0720-648
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1](N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0720-1133
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺 (0.096g，0.257mmol)及三乙胺(0.072mL，0.514mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.036mL，0.257mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.083g，68.4%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21844
Figure 105124829-A0305-02-0721-1134
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.083g，0.176mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.063g，0.264mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0721-649
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.043g，53.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(s,1H),8.36(dt,1H,J=8.2,1.9Hz),7.62(d,1H,J=8.2Hz),7.33-7.26(m,1H),7.01-6.89(m,2H),6.83(t,1H,J=8.3Hz),5.13(s,2H),3.57(t,4H,J=4.7Hz),3.31(t,5H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 452.0(M++1)。
實例304. 化合物21845：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0721-650
二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0722-1135
在0℃下向N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.892mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.036g，0.892mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.220g，0.892mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之3-氟-4-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.328g，94.2%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0722-1136
將3-氟-4-((N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.328g，0.840mmol)及單水合肼(0.408mL，8.402mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.327g， 99.5%)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0723-1137
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.164g，0.419mmol)及三乙胺(0.117mL，0.838mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.052mL，0.419mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.127g，64.7%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21845
Figure 105124829-A0305-02-0723-1138
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.127g，0.271mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.097g，0.407mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0723-651
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉 -4-甲醯胺(0.074g，60.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=10.1Hz),7.69(t,1H,J=7.7Hz),7.35-7.26(m,1H),6.95-6.77(m,4H),4.99(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.29(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 451.1(M++1)。
實例305. 化合物21846：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0724-652
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1](N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0724-1139
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.164g，0.419mmol)及三乙胺(0.117mL，0.838mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.059mL，0.419mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.134g，65.8%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21846
Figure 105124829-A0305-02-0724-1140
將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.134g，0.275mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.098g，0.413mmol)在室溫下混合於四 氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0725-653
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.397g，307.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=10.0Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.36-7.25(m,1H),6.88(dt,3H,J=15.8,7.5Hz),4.99(s,2H),3.54(t,4H,J=4.7Hz),3.29(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 469.0(M++1)。
實例306. 化合物21847：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0725-654
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0725-1141
將1-氯-4-異氟酸酯基苯(0.500g，3.256mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在0℃下與嗎啉(0.282mL，3.256mmol)混合，且在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.715g，91.2%)。
[步驟2]6-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0725-1142
在0℃下向N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.831mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.033g，0.831mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.191g，0.831mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.220g，67.9%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0726-1143
將6-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.220g，0.564mmol)及單水合肼(0.274mL，5.643mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.215g，97.5%)。
[步驟4](N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0726-1144
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.108g，0.276mmol)及三乙胺(0.077mL，0.552mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.276mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.092g，71.3%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21847
Figure 105124829-A0305-02-0727-1145
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.092g，0.197mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.070g，0.295mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0727-655
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.030g，33.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(d,1H,J=2.3Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.61(d,1H,J=8.2Hz),7.34-7.26(m,1H),7.19-7.11(m,2H),6.95(t,1H,J=51.7Hz),5.10(s,2H),3.56(t,4H,J=4.3Hz),3.28(t,4H,J=4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 450.2(M++1)。
實例307. 化合物21848：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0728-656
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1](N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0728-1146
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.108g，0.276mmol)及三乙胺(0.077mL，0.552mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.039mL，0.276mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.101g，75.5%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21848
Figure 105124829-A0305-02-0728-1147
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.101g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.074g，0.312mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物 經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0729-657
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.082g，83.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.40-8.32(m,1H),7.63(d,1H,J=8.3Hz),7.34-7.26(m,1H),7.19-7.11(m,2H),5.10(s,2H),3.55(t,4H,J=4.7Hz),3.28(t,4H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 468.2(M++1)。
實例308. 化合物21849：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0729-658
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0729-1148
在0℃下向N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.831mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.033g，0.831mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.205g，0.831mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.261g，77.2%)。
[步驟2]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0729-1149
將4-((N-(4-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.261g，0.642mmol)及單水合肼(0.312mL，6.415mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.258g，98.9%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0730-1150
將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.149g，0.366mmol)及三乙胺(0.102mL，0.732mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.046mL，0.366mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.126g，71.2%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21849
Figure 105124829-A0305-02-0730-1151
將N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基) 嗎啉-4-甲醯胺(0.126g，0.261mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.093g，0.391mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0731-659
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.051g，41.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.0Hz),7.76(d,1H,J=10.1Hz),7.70(t,1H,J=7.7Hz),7.30(d,2H,J=8.5Hz),7.10-6.76(m,3H),4.96(s,2H),3.52(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 467.0(M++1)。
實例309. 化合物21850：N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0731-660
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1](N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0731-1152
將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.149g，0.366mmol)及三乙胺(0.102mL，0.732mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.052mL，0.366mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化 即使用(N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.117g，63.5%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21850
Figure 105124829-A0305-02-0732-1153
將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.117g，0.233mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.083g，0.349mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0732-661
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.010g，8.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.1Hz),7.80-7.68(m,2H),7.40-7.22(m,2H),7.07(d,2H,J=8.3Hz),4.97(s,2H),3.52(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 485.0(M++1)。
實例310. 化合物21851：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0732-662
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0732-1154
將1-氯-3-異氟酸酯基苯(0.500g，3.256mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在0℃下與嗎啉(0.282mL，3.256mmol)混合，且在室溫下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.650g，82.9%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0733-1155
在0℃下向N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.831mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.033g，0.831mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.191g，0.831mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.192g，59.3%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0733-1156
將6-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.192g，0.493mmol)及單水合肼(0.239mL，4.925mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.189g，98.6%)。
[步驟4](N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0734-1157
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.095g，0.242mmol)及三乙胺(0.068mL，0.485mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.030mL，0.242mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.090g，79.2%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21851
Figure 105124829-A0305-02-0734-1158
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.090g，0.192mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.069g，0.288mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以 移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0735-663
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.029g，33.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H),8.36(dd,1H,J=8.2,2.1Hz),7.60(d,1H,J=8.2Hz),7.31-7.19(m,2H),7.14-6.75(m,3H),5.12(s,2H),3.57(t,4H,J=4.2Hz),3.30(t,4H,J=4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 450.0(M++1)。
實例311. 化合物21852：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0735-664
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1](N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0735-1159
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.095g，0.242mmol)及三乙胺(0.068mL，0.485mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.034mL，0.242mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.079g，66.7%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21852
Figure 105124829-A0305-02-0735-1160
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.079g，0.162mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.058g，0.242mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0736-665
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.019g，24.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(s,1H),8.37(d,1H,J=8.0Hz),7.61(d,1H,J=8.2Hz),7.31-7.16(m,2H),7.10(t,2H,J=6.8Hz),5.12(s,2H),3.57(t,4H,J=4.7Hz),3.30(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 468.2(M++1)。
實例312. 化合物21853：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0736-666
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0736-1161
在0℃下向N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.200g，0.831mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.033g，0.831mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.205g，0.831mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真 空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.278g，82.2%)。
[步驟2]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0737-1162
將4-((N-(3-氯苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.278g，0.683mmol)及單水合肼(0.332mL，6.833mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.272g，97.8%)。
[步驟3](N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0737-1163
將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.136g，0.334mmol)及三乙胺(0.093mL，0.669mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.334mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.124g，76.5%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21853
Figure 105124829-A0305-02-0738-1164
將N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.124g，0.256mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.091g，0.384mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0738-667
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.022g，18.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.78(d,1H,J=10.1Hz),7.69(t,1H,J=7.7Hz),7.31-7.21(m,1H),7.19-7.10(m,2H),7.08-6.76(m,2H),4.98(s,2H),3.53(t,4H,J=4.8Hz),3.28(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 467.3(M++1)。
實例313. 化合物21854：N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0738-668
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1](N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0739-1165
將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.136g，0.334mmol)及三乙胺(0.093mL，0.669mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.047mL，0.334mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.131g，77.9%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21854
Figure 105124829-A0305-02-0739-1166
將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.131g，0.261mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.093g，0.391mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0739-669
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.027g，21.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.78(d,1H,J=10.0Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.32-7.21(m,1H),7.19-7.10(m, 2H),7.02(d,1H,J=8.2Hz),4.98(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.28(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 485.2(M++1)。
實例314. 化合物21855：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0740-670
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0740-1167
在0℃下向2-氟-4-甲基苯胺(0.500g，3.995mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.175mL，23.971mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.593g，1.998mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.1分鐘，在室溫下用嗎啉(0.346mL，3.995mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(20mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈棕色固體狀之N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.349g，36.7%)。
[步驟2]6-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0740-1168
在0℃下向N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.125g，0.525mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.021g，0.525mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.121g，0.525mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用 二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.105g，51.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0741-1169
將6-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.105g，0.271mmol)及單水合肼(0.132mL，2.710mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.087g，82.5%)。
[步驟4](N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0741-1170
將N-(2-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.087g，0.225mmol)及三乙胺(0.063mL，0.449mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.225mmol) 混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.075g，71.8%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21855
Figure 105124829-A0305-02-0742-1171
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.075g，0.161mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.058g，0.242mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色發泡體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0742-671
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.024g，32.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(d,1H,J=2.4Hz),8.34(dd,1H,J=8.2,2.4Hz),7.74(d,1H,J=8.2Hz),7.16-7.05(m,1H),6.97-6.89(m,3H),5.01(s,2H),3.51(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.3Hz),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 448.0(M++1)。
實例315. 化合物21856：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0742-672
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]3-氟-4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0743-1172
在0℃下向N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.125g，0.525mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.021g，0.525mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.525mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之3-氟-4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.123g，58.0%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0743-1173
將3-氟-4-((N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.123g，0.304mmol)及單水合肼(0.148mL，3.041mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺 (0.117g，95.0%)。
[步驟3](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0744-1174
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.117g，0.289mmol)及三乙胺(0.081mL，0.579mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.036mL，0.289mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.092g，65.9%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21856
Figure 105124829-A0305-02-0744-1175
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-4-甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.092g，0.191mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.068g，0.286mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0744-673
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟-4- 甲基苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.027g，30.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.77(m,2H),7.70(d,1H,J=10.0Hz),7.14-6.70(m,4H),4.89(s,2H),3.47(t,4H,J=4.7Hz),3.23(t,4H,J=4.7Hz),2.34(s,3H)；LRMS(ES)m/z 465.0(M++1)。
實例316. 化合物21857：N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0745-674
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0745-1176
在0℃下向2,4-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.047mL，23.236mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(0.575g，1.936mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.05分鐘，在室溫下用嗎啉(0.335mL，3.873mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(20mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈棕色固體狀之N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.575g，61.3%)。
[步驟2]6-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0745-1177
在0℃下向N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.150g，0.619mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.025g，0.619mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室 溫下用6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.142g，0.619mmol)處理，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之6-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.145g，59.8%)。
[步驟3]N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0746-1178
將6-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.145g，0.370mmol)及單水合肼(0.180mL，3.705mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.143g，98.3%)。
[步驟4]N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0746-1179
將N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.072g，0.183mmol)及三乙胺(0.051mL，0.365mmol)於二氯甲烷 (2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.026mL，0.183mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.062g，69.6%，白色發泡體)。
[步驟5]化合物21857
Figure 105124829-A0305-02-0747-1180
將N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.062g，0.127mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.045g，0.191mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(2,4-二氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0747-675
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.018g，29.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(s,1H),8.36(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.74(d,1H,J=8.2Hz),7.32-7.21(m,1H),6.94-6.85(m,2H),4.99(s,2H),3.51(t,4H,J=4.7Hz),3.24(t,4H,J=5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 470.0(M++1)。
實例317. 化合物21858：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0747-676
二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0748-1181
在0℃下向N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.150g，0.619mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60.00%，0.025g，0.619mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時，在室溫下添加有4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.153g，0.619mmol)，且再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.191g，75.5%)。
[步驟2]N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0748-1182
將4-((N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.191g，0.468mmol)及單水合肼(0.227mL，4.677mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.186 g，97.4%)。
[步驟3](N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0749-1183
將N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.093g，0.228mmol)及三乙胺(0.063mL，0.455mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺，0.085g，76.7%，白色發泡體)。
[步驟4]化合物21858
Figure 105124829-A0305-02-0749-1184
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.085g，0.175mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.062g，0.262mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0749-677
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,4-二氟 苯基)嗎啉-4-甲醯胺(0.050g，61.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.85-7.77(m,1H),7.71(d,1H,J=10.0Hz),7.14-7.03(m,1H),6.95-6.77(m,3H),4.87(s,2H),3.48(t,4H,J=4.7Hz),3.22(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 469.0(M++1)。
實例318. 化合物21859：N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0750-678
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1](N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0750-1185
將N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.093g，0.228mmol)及三乙胺(0.063mL，0.455mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.032mL，0.228mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺，0.088g，76.6%，白色發泡體)。
[步驟2]化合物21859
Figure 105124829-A0305-02-0750-1186
將N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.088g，0.174mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.062g，0.262mmol)在室溫下混合 於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色發泡體狀之N-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0751-679
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.022g，26.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.80(m,2H),7.71(d,1H,J=9.9Hz),7.09(td,1H,J=8.6,5.6Hz),6.95-6.82(m,2H),4.88(s,2H),3.49(t,4H,J=4.7Hz),3.22(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 487.0(M++1)。
實例319. 化合物21860：N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0751-680
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0751-1187
將1-氯-3-異氟酸酯基苯(0.488mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時，且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，1.070g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0751-1188
將N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫 化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.552g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0752-1189
將4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.552g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.544mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.451g，81.8%)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0752-1190
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.226g，0.543mmol)、三乙胺(0.083mL，0.597mmol)及三氟乙酸酐(0.077mL，0.543mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮 所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.270g，97.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21860
Figure 105124829-A0305-02-0753-1191
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.270g，0.527mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.189g，0.791mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0753-681
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.049g，18.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.03(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.26(t,1H,J=8.1Hz),7.15-7.12(m,1H),7.10(t,1H,J=2.1Hz),6.95(ddd,1H,J=8.2,2.2,0.9Hz),4.94(s,2H),3.54(s,4H),2.69(s,6H),1.36-1.20(m,3H)；LRMS(ES)m/z 494.3(M++1)。
實例320. 化合物21861：N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0753-682
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0753-1192
將N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室 溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，98.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0754-1193
將4-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.314mmol)及單水合肼(1.277mL，26.273mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.404g，70.9%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0754-1194
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.202g，0.466mmol)、三乙胺(0.071mL，0.512mmol)及三氟乙酸酐(0.066mL，0.466mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-4-乙 基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.240g，97.3%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21861
Figure 105124829-A0305-02-0755-1195
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.240g，0.453mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.162g，0.679mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0755-683
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.076g，33.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.28(t,1H,J=8.1Hz),7.20-7.12(m,2H),7.00(ddd,1H,J=8.1,2.2,1.0Hz),4.97(s,2H),3.53(s,4H),2.91-2.33(m,6H),1.35-1.16(m,3H)；LRMS(ES)m/z 512.3(M++1)。
實例321. 化合物21862：N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0755-684
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0755-1196
將1-氯-4-異氟酸酯基苯(0.614g，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時， 且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，1.070g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0756-1197
將N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.552g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0756-1198
將4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.552g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.544mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.448g，81.1%)。
[步驟4]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0757-1199
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.224g，0.538mmol)、三乙胺(0.082mL，0.592mmol)及三氟乙酸酐(0.076mL，0.538mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.270g，98.0%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21862
Figure 105124829-A0305-02-0757-1200
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.270g，0.527mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.189g，0.791mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0757-685
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.029g，11.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.01(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.02-6.96(m,2H),4.92(s,2H),3.48(s,4H),2.65(d,6H,J=46.2Hz),1.22(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 494.1(M++1)。
實例322. 化合物21863：N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0758-686
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0758-1201
將N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，98.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0758-1202
將4-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.314mmol)及單水合肼(1.277mL，26.273mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.414g，72.7%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0759-1203
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.207g，0.477mmol)、三乙胺(0.073mL，0.525mmol)及三氟乙酸酐(0.067mL，0.477mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.250g，98.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21863
Figure 105124829-A0305-02-0759-1204
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.250g，0.472mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.169g，0.708mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0759-687
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.032g，13.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.70(t,1H,J=7.6Hz),7.32-7.28(m,2H),7.06-7.02(m,2H),4.96(s,2H),3.45(s,4H),2.72-2.34(m,6H),1.19(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 512.0(M++1)。
實例323. 化合物21864：N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0760-688
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]6-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0760-1205
將N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.336g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.550g，99.2%，棕色油狀物)。
[步驟2]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0760-1206
將6-((N-(4-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.550g，1.319mmol)及單水合肼(1.282mL，26.385mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.307g，55.8%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基) 吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0761-1207
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.153g，0.367mmol)、三乙胺(0.056mL，0.404mmol)及三氟乙酸酐(0.052mL，0.367mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。粗產物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.180g，95.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21864
Figure 105124829-A0305-02-0761-1208
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.180g，0.351mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.125g，0.526mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。殘餘物經層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0761-689
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.060g，34.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.60(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.32-7.26(m,2H),7.15-7.08(m,2H),5.10(s,2H),3.51(s,4H),2.68(brs,6H),1.26- 1.20(m,3H)；LRMS(ES)m/z 495.0(M++1)。
實例324. 化合物21865：4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0762-690
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0762-1209
將在室溫下製備之1-氟-3-異氟酸酯基苯(0.453mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5小時，且在減壓下濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，1.000g，99.5%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0762-1210
將4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.530g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0763-1211
將4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.535mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.347g，65.4%)。
[步驟4]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0763-1212
將4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.173g，0.433mmol)、三乙胺(0.066mL，0.476mmol)及三氟乙酸酐(0.061mL，0.433mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，97.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21865
Figure 105124829-A0305-02-0763-1213
將4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯 甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.424mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.151g，0.636mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0764-691
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.079g，39.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.03(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.31-7.25(m,1H),6.87-6.81(m,2H),6.79(dt,1H,J=10.1,2.3Hz),4.96(s,2H),3.47(s,4H),2.52(brs,6H),1.23-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 478.1(M++1)。
實例325. 化合物21866：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0764-692
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0764-1214
將4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.550g，99.1%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0765-1215
將4-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.530g，1.270mmol)及單水合肼(0.068mL，1.397mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，67.2%)。
[步驟3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0765-1216
將4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.178g，0.426mmol)、三乙胺(0.065mL，0.469mmol)及三氟乙酸酐(0.060mL，0.426mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，95.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21866
Figure 105124829-A0305-02-0765-1217
將4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N- (3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.409mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.146g，0.613mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0766-693
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.044g，21.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.72-7.67(m,1H),7.34-7.26(m,1H),6.89(ddd,1H,J=8.1,2.1,1.0Hz),6.88-6.80(m,2H),4.99(s,2H),3.42(s,4H),2.65-2.29(m,6H),1.14(s,3H)；LRMS(ES)m/z 496.1(M++1)。
實例326. 化合物21867：4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0766-694
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]6-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0766-1218
將4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.530g，99.5%，棕色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲 醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0767-1219
將6-((4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.530g，1.324mmol)及單水合肼(1.287mL，26.470mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.310g，58.5%)。
[步驟3]4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0767-1220
將4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.155g，0.387mmol)、三乙胺(0.059mL，0.426mmol)及三氟乙酸酐(0.055mL，0.387mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.190g，98.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21867
Figure 105124829-A0305-02-0767-1221
將4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.190g，0.383mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.137g，0.574mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0768-695
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.067g，36.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.3,0.9Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.60(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.31-7.25(m,1H),6.94(ddd,1H,J=8.1,2.1,0.9Hz),6.90(dt,1H,J=10.3,2.3Hz),6.85-6.79(m,1H),5.13(s,2H),3.46(s,4H),2.55(s,6H),1.23-1.11(m,3H)；LRMS(ES)m/z 479.1(M++1)。
實例327. 化合物21868：4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0768-696
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0768-1222
將1-氟-4-異氟酸酯基苯(0.450mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，1.000g，99.5%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0769-1223
將4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.530g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0769-1224
將4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.535mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.375g，70.7%)。
[步驟4]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0769-1225
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.187g，0.468mmol)、三乙胺(0.072mL，0.515mmol)及三氟乙酸酐(0.066mL，0.468mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.230g，99.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21868
Figure 105124829-A0305-02-0770-1226
將4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.230g，0.464mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.166g，0.696mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0770-697
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，22.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.01(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.06-6.99(m,4H),4.90(s,2H),3.49(s,4H),2.66(brs,6H),1.23(brs,3H)。
實例328. 化合物21869：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0770-698
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0771-1227
將4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.550g，99.1%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0771-1228
將4-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.550g，1.317mmol)及單水合肼(1.281mL，26.350mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.423g，76.8%)。
[步驟3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0771-1229
將在室溫下製備之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.211g，0.505mmol)、三乙胺(0.077mL，0.556mmol)及三氟乙酸酐(0.071mL，0.505mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.250g，96.3%，淺黃色固體)。
[步驟4]化合物21869
Figure 105124829-A0305-02-0772-1230
將4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.250g，0.487mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.174g，0.730mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0772-699
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.063g，26.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.70(m,2H),7.10-7.04(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.93(s,2H),3.38(s,4H),2.64-2.23(m,6H),1.13(t,3H,J=7.2Hz)。
實例329. 化合物21870：4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0772-700
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]6-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0773-1231
將4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.334g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.530g，99.5%，棕色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0773-1232
將6-((4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.530g，1.324mmol)及單水合肼(1.287mL，26.470mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.353g，66.5%)。
[步驟3]4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0774-1233
將4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.176g，0.439mmol)、三乙胺(0.067mL，0.483mmol)及三氟乙酸酐(0.062mL，0.439mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，96.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21870
Figure 105124829-A0305-02-0774-1234
將4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.423mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.151g，0.634mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0774-701
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.050g，24.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.60(d,1H,J=8.2Hz),7.20-7.13(m,2H),7.07-7.01(m,2H),5.08(s,2H),3.55(s,4H),2.97-2.43(m,6H),1.42-1.20(m,3H)。
實例330. 化合物21871：4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0775-702
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0775-1235
將在室溫下製備之1-異氟酸酯基-3-甲氧基苯(0.516mL，4.000mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，1.050g，99.7%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0775-1236
將4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.546g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0775-1237
將4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.546g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.537mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.479g，87.8%)。
[步驟4]4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0776-1238
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.239g，0.581mmol)、三乙胺(0.089mL，0.639mmol)及三氟乙酸酐(0.082mL，0.581mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.290g，98.4%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21871
Figure 105124829-A0305-02-0776-1239
將4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.290g，0.571mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.204g，0.857mmol)在室溫下混 合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0777-703
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.036g，12.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.00(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.23(t,1H,J=8.2Hz),6.70(ddd,1H,J=8.3,2.4,0.8Hz),6.65(ddd,1H,J=8.0,2.2,0.9Hz),6.61(t,1H,J=2.3Hz),4.93(s,2H),3.78(s,3H),3.53(s,4H),2.86-2.53(m,6H),1.26-1.23(m,3H)；LRMS(ES)m/z 490.1(M++1)。
實例331. 化合物21872：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0777-704
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0777-1240
將4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0778-1241
將4-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.543mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.513g，90.0%)。
[步驟3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0778-1242
將4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.256g，0.596mmol)、三乙胺(0.091mL，0.656mmol)及三氟乙酸酐(0.084mL，0.596mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.310g，99.0%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21872
Figure 105124829-A0305-02-0779-1243
將4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.310g，0.590mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.211g，0.885mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0779-705
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.033g，11.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.23(t,1H,J=8.1Hz),6.73-6.65(m,2H),6.66(t,1H,J=2.3Hz),4.98(s,2H),3.79(s,3H),3.49(s,4H),2.75-2.36(m,6H),1.20(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 508.1(M++1)。
實例332. 化合物21873：4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0779-706
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]6-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0779-1244
將4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠 玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.548g，99.9%，棕色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0780-1245
將6-((4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.548g，1.329mmol)及單水合肼(1.291mL，26.570mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.346g，63.1%)。
[步驟3]4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0780-1246
將在室溫下製備之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.172g，0.417mmol)、三乙胺(0.064mL，0.459mmol)及三氟乙酸酐(0.059mL，0.417mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯 基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，99.0%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21873
Figure 105124829-A0305-02-0781-1247
將4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.413mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.148g，0.619mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0781-707
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.053g，26.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.34(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.61(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.22(t,1H,J=8.1Hz),6.75(ddd,1H,J=8.0,2.1,0.8Hz),6.71(t,1H,J=2.3Hz),6.68-6.65(m,1H),5.13(s,2H),3.79(s,3H),3.47(s,4H),2.55(brs,6H),1.18(s,3H)；LRMS(ES)m/z 491.1(M++1)。
實例333. 化合物21874：4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0781-708
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0781-1248
將在室溫下製備之1-異氟酸酯基-4-甲氧基苯(0.514mL，4.000 mmol)及1-乙基哌嗪(0.457g，4.000mmol)於二乙醚(8mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，1.050g，99.7%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0782-1249
將4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.335g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.546g，99.5%，淺黃色油狀物)。
[步驟3]4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0782-1250
將4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.546g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.537mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.527g，96.5%)。
[步驟4]4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0783-1251
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.263g，0.639mmol)、三乙胺(0.098mL，0.703mmol)及三氟乙酸酐(0.090mL，0.639mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.320g，98.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟5]化合物21874
Figure 105124829-A0305-02-0783-1252
將4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.320g，0.631mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.225g，0.946mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0783-709
二唑-2-基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.032g，10.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-8.00(m,2H),7.49-7.44(m,2H),6.99-6.92(m,2H),6.86-6.81(m,2H),4.87(s,2H),3.80(s,3H), 3.43(s,4H),2.70-2.40(m,6H),1.24-1.13(m,3H)；LRMS(ES)m/z 490.4(M++1)。
實例334. 化合物21875：4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0784-710
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0784-1253
將4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.361g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.570g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0784-1254
將4-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.570g，1.327mmol)及單水合肼(1.290mL，26.543mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純 化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.456g，80.0%)。
[步驟3]4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0785-1255
將4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.227g，0.529mmol)、三乙胺(0.081mL，0.581mmol)及三氟乙酸酐(0.075mL，0.529mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.270g，97.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21875
Figure 105124829-A0305-02-0785-1256
將4-乙基-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.270g，0.514mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.184g，0.771mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0785-711
二唑- 2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.045g，17.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76-7.69(m,2H),7.04-6.98(m,2H),6.87-6.81(m,2H),4.92(s,2H),3.80(s,3H),3.41(s,4H),2.65-2.27(m,6H),1.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 508.0(M++1)。
實例335. 化合物21876：4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0786-712
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]6-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0786-1257
將4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.350g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.059g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.548g，99.9%，棕色油狀物)。
[步驟2]4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0786-1258
將6-((4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.548g，1.329mmol)及單水合肼(1.291mL，26.570mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫 以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.424g，77.4%)。
[步驟3]4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0787-1259
將在室溫下製備之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.211g，0.512mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)及三氟乙酸酐(0.072mL，0.512mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺，0.250g，96.1%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21876
Figure 105124829-A0305-02-0787-1260
將4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.250g，0.492mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.176g，0.737mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮 物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0788-713
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.028g，11.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.65-7.60(m,1H),7.13-7.06(m,2H),6.87-6.82(m,2H),5.07(s,2H),3.80(s,3H),3.48(s,4H),2.66(brs,6H),1.22(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
實例336. 化合物21877：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0788-714
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0788-1261
將在室溫下製備之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.226g，0.543mmol)、三乙胺(0.083mL，0.597mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.543mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，0.260g，97.0%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21877
Figure 105124829-A0305-02-0788-1262
將N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.260g，0.526mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.188g，0.790mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0789-715
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.080g，31.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.03(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.24(t,1H,J=8.0Hz),7.14-7.07(m,2H),7.01-6.84(m,2H),4.94(s,2H),3.45(s,4H),2.71-2.29(m,6H),1.17(s,3H)；LRMS(ES)m/z 476.3(M++1)。
實例337. 化合物21878：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0789-716
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0789-1263
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.202g，0.466mmol)、三乙胺(0.071mL，0.512mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.058mL，0.466mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲 醯胺，0.230g，96.5%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21878
Figure 105124829-A0305-02-0790-1264
將N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.230g，0.449mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.161g，0.674mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0790-717
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.077g，34.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.27-7.23(m,1H),7.16-6.82(m,4H),4.97(s,2H),3.41(s,4H),2.51-2.41(m,6H),1.21-1.04(m,3H)；LRMS(ES)m/z 494.3(M++1)。
實例338. 化合物21879：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0790-718
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]6-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0790-1265
將N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.356g，1.330mmol)及氫化鈉(60.00%，0.058g，1.463mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.336g，1.463mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至 反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.550g，99.2%，棕色油狀物)。
[步驟2]N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0791-1266
將6-((N-(3-氯苯基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.550g，1.319mmol)及單水合肼(1.282mL，26.385mmol)在室溫下混合於乙醇(6mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.220g，40.1%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0791-1267
將N-(3-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.110g，0.264mmol)、三乙胺(0.040mL，0.290mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.264mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3- 氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，0.130g，99.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]化合物21879
Figure 105124829-A0305-02-0792-1268
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.130g，0.263mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.094g，0.394mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0792-719
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.046g，36.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.38(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.57(d,1H,J=8.2Hz),7.31-7.25(m,1H),7.18(t,1H,J=2.1Hz),7.15-7.12(m,1H),7.07(ddd,1H,J=8.1,2.2,0.9Hz),6.96(t,1H,J=51.6Hz),5.12(s,2H),3.93-3.29(m,4H),3.10-2.25(m,6H),1.29-1.26(m,3H)；LRMS(ES)m/z 477.1(M++1)。
實例339. 化合物21880：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0792-720
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0792-1269
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺 (0.224g，0.538mmol)、三乙胺(0.082mL，0.592mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.067mL，0.538mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，0.260g，97.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21880
Figure 105124829-A0305-02-0793-1270
將N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.260g，0.526mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.188g，0.790mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0793-721
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.067g，26.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.02(m,2H),7.46(d,2H,J=8.2Hz),7.32-7.27(m,2H),7.05-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.58-3.31(m,4H),2.80-2.30(m,6H),1.29-1.22(m,3H)；LRMS(ES)m/z 476.1(M++1)。
實例340. 化合物21881：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0793-722
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲 基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0794-1271
將N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.207g，0.477mmol)、三乙胺(0.073mL，0.525mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.477mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，0.240g，98.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21881
Figure 105124829-A0305-02-0794-1272
將N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.240g，0.469mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.168g，0.703mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0794-723
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.054g，23.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.32-7.27(m,2H),7.07-7.00(m,2H),7.01-6.83(m,1H),4.95(s,2H),3.42(s,4H),2.69- 2.28(m,6H),1.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 494.1(M++1)。
實例341. 化合物21882：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0795-724
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0795-1273
將在室溫下製備之N-(4-氯苯基)-4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.153g，0.367mmol)、三乙胺(0.056mL，0.404mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.046mL，0.367mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺，0.180g，99.1%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21882
Figure 105124829-A0305-02-0795-1274
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.180g，0.364mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.130g，0.546mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得 到呈淺黃色油狀物之N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0796-725
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基哌嗪-1-甲醯胺(0.035g，19.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.59-7.55(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.15-7.09(m,2H),7.05-6.85(m,1H),5.10(s,2H),3.79-3.45(m,4H),2.84(brs,6H),1.30-1.22(m,3H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
實例342. 化合物21883：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0796-726
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0796-1275
將在室溫下製備之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.173g，0.433mmol)、三乙胺(0.066mL，0.476mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.433mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.200g，96.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21883
Figure 105124829-A0305-02-0796-1276
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.419mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺 醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.150g，0.628mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0797-727
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.057g，29.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.02(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.04-6.75(m,4H),4.95(s,2H),3.48-3.45(m,4H),2.73-2.28(m,6H),1.18(s,3H)；LRMS(ES)m/z 460.4(M++1)。
實例343. 化合物21884：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0797-728
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0797-1277
將在室溫下製備之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.178g，0.426mmol)、三乙胺(0.065mL，0.469mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.426mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，99.4%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21884
Figure 105124829-A0305-02-0798-1278
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.424mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.151g，0.636mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0798-729
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.054g，26.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.70-7.65(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.02-6.80(m,4H),4.98(s,2H),3.44(s,4H),2.71-2.32(m,6H),1.19-1.14(m,3H)；LRMS(ES)m/z 478.1(M++1)。
實例344. 化合物21885：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0798-730
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0798-1279
將在室溫下製備之4-乙基-N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.155g，0.387mmol)、三乙胺(0.059mL，0.426mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.387mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固 體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.180g，97.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21885
Figure 105124829-A0305-02-0799-1280
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.180g，0.376mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.134g，0.564mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0799-731
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.036g，21.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.59(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.28(td,1H,J=8.2,6.4Hz),7.06-6.86(m,3H),6.83(td,1H,J=8.2,2.6Hz),5.13(s,2H),3.51(s,4H),2.78-2.41(m,6H),1.24-1.10(m,3H)；LRMS(ES)m/z 461.1(M++1)。
實例345. 化合物21886：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0799-732
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0800-1281
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.187g，0.468mmol)、三乙胺(0.072mL，0.515mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.058mL，0.468mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.220g，98.4%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21886
Figure 105124829-A0305-02-0800-1282
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.220g，0.461mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.165g，0.691mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0800-733
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.045g，21.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.02(m,2H),7.45(d,2H,J=8.2Hz),7.05-7.00(m,4H),7.00-6.81(m,1H),4.90(s,2H),3.49(s,4H),2.65(s,6H),1.26-1.20(m,3H)；LRMS(ES)m/z 460.1(M++1)。
實例346. 化合物21887：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0800-734
二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0801-1283
將在室溫下製備之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.211g，0.505mmol)、三乙胺(0.077mL，0.556mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.505mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.250g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21887
Figure 105124829-A0305-02-0801-1284
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.250g，0.505mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.180g，0.757mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0801-735
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.055g，22.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75 (dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.13-7.01(m,4H),7.00-6.81(m,1H),4.93(s,2H),3.40-3.36(m,4H),2.62-2.23(m,6H),1.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 478.1(M++1)。
實例347. 化合物21888：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0802-736
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0802-1285
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺(0.176g，0.439mmol)、三乙胺(0.067mL，0.483mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.055mL，0.439mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.210g，99.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21888
Figure 105124829-A0305-02-0802-1286
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.210g，0.439mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.157g，0.658mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室 溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0803-737
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.042g，20.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.61(d,1H,J=8.2Hz),7.19-7.13(m,2H),7.05-6.87(m,3H),5.08(s,2H),3.47(s,4H),2.60(brs,6H),1.24-1.11(m,3H)；LRMS(ES)m/z 461.1(M++1)。
實例348. 化合物21889：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0803-738
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0803-1287
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.239g，0.581mmol)、三乙胺(0.089mL，0.639mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.072mL，0.581mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.280g，98.5%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21889
Figure 105124829-A0305-02-0803-1288
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.280g，0.572mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.204g，0.858mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0804-739
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.104g，38.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.01(m,2H),7.55-7.47(m,2H),7.22(t,1H,J=8.1Hz),7.01-6.82(m,1H),6.69-6.67(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.60(t,1H,J=2.3Hz),4.94(s,2H),3.77(s,3H),3.45(s,4H),2.52(brs,6H),1.17(s,3H)。
實例349. 化合物21890：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0804-740
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0804-1289
將在室溫下製備之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.256g，0.596mmol)、三乙胺(0.091mL，0.656mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.596mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)- 4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.300g，99.2%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21890
Figure 105124829-A0305-02-0805-1290
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.300g，0.591mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.211g，0.887mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0805-741
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.111g，38.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.70-7.65(m,1H),7.20(t,1H,J=8.1Hz),7.00-6.83(m,1H),6.69-6.67(m,1H),6.67-6.65(m,1H),6.64(t,1H,J=2.2Hz),4.98(s,2H),3.77(s,3H),3.35(t,4H,J=4.9Hz),2.41(q,2H,J=7.2Hz),2.34(d,4H,J=5.3Hz),1.07(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 490.1(M++1)。
實例350. 化合物21891：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0805-742
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0805-1291
將4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.172g，0.417mmol)、三乙胺(0.064mL，0.459mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.052mL，0.417mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.200g，97.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21891
Figure 105124829-A0305-02-0806-1292
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.200g，0.408mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.146g，0.612mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0806-743
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.072g，37.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.33(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.60(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.21(t,1H,J=8.1Hz),7.03-6.86(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.71(t,1H,J=2.3Hz),6.66-6.63(m,1H),5.12(s,2H),3.78(s,3H),3.42(t,4H,J=5.0Hz),2.55-2.36(m,6H),1.13(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 473.1(M++1)。
實例351. 化合物21892：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0807-744
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0807-1293
將在室溫下製備之4-乙基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.263g，0.639mmol)、三乙胺(0.098mL，0.703mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.639mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.310g，99.1%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21892
Figure 105124829-A0305-02-0807-1294
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.310g，0.633mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.226g，0.950mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0807-745
二唑-2-基)苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.096g，32.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-7.99(m,2H),7.48-7.44(m,2H),7.03-6.79(m,5H),4.87(s,2H),3.79(s,3H),3.36-3.30(m,4H),2.44(q,2H,J=8.2Hz),2.35(s,4H),1.09(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 472.1(M++1)。
實例352. 化合物21893：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0808-746
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0808-1295
將在室溫下製備之4-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.227g，0.529mmol)、三乙胺(0.081mL，0.581mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.066mL，0.529mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.260g，96.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21893
Figure 105124829-A0305-02-0808-1296
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.260g，0.512mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.183g，0.768mmol)在室溫下 混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0809-747
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.096g，38.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.03-7.00(m,2H),7.00-6.84(m,1H),6.84-6.81(m,2H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),3.34(s,4H),2.43(s,2H),2.33(s,4H),1.08(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 490.1(M++1)。
實例353. 化合物21894：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0809-748
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0809-1297
將在室溫下製備之4-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.211g，0.512mmol)、三乙胺(0.078mL，0.563mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.064mL，0.512mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺，0.250g，99.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟2]化合物21894
Figure 105124829-A0305-02-0810-1298
將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.250g，0.510mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.182g，0.765mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(4mL)中，且接著在70℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0810-749
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.037g，15.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.59-7.55(m,1H),7.13-7.07(m,2H),7.04-6.88(m,1H),6.87-6.84(m,2H),5.07(s,2H),3.81(s,3H),3.68-3.51(m,4H),2.97(s,2H),2.72(brs,4H),1.49-1.34(m,3H)；LRMS(ES)m/z 473.1(M++1)。
實例354. 化合物21895：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0810-750
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0810-1299
將在室溫下製備之1-(氯甲基)-4-異氟酸酯基苯(2.000g，11.934mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.613g，11.934mmol)於二乙醚(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。沈澱物藉由過濾收集，利用 二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈橙色固體狀之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(3.210g，88.8%)。
[步驟2]4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0811-1300
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.500g，4.954mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.768g，14.863mmol)及碳酸鉀(2.054g，14.863mmol)於乙腈(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(15mL)洗滌且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.990g，88.8%)。
[步驟3]4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0811-1301
將4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.990g，4.397mmol)及氫化鈉(60.00%，0.193g，4.837mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.195g，4.837mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時，在室溫下藉由添加水(50mL，10分鐘攪拌)來淬滅。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃 取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.700g，99.2%)。
[步驟4]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0812-1302
將在室溫下製備之4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.990g，3.216mmol)及鹽酸(4.00M溶液，1.608mL，6.433mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.780g，99.7%)。
[步驟5]3-氟-4-((N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0812-1303
在室溫下將特戊醛(0.070g，0.811mmol)添加至4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.540mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.094mL，0.540mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將混合物在相同溫度下 攪拌10分鐘。反應混合物在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.229g，1.081mmol)處理且再攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.148g，46.5%)。
[步驟6]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0813-1304
將3-氟-4-((N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.148g，0.251mmol)及單水合肼(0.244mL，5.028mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌5小時，冷卻至室溫以終止反應。沈澱物藉由過濾收集，利用乙醇洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺(0.098g，66.2%)。
[步驟7]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0813-1305
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.050g，0.085mmol)及三乙胺 (0.036mL，0.255mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.021mL，0.170mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.055g，97.1%)。
[步驟8]化合物21895
Figure 105124829-A0305-02-0814-1306
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.055g，0.082mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.059g，0.247mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0814-751
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.009g，16.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.4Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.35-7.33(m,2H),7.15-6.80(m,3H),4.93(s,2H),3.73(t,4H,J=4.9Hz),3.49(brs,2H), 2.79(s,4H),2.59-2.44(m,8H),2.08(brs,2H),0.88(s,9H)；LRMS(ES)m/z 649.3(M++1)。
實例355. 化合物21896：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0815-752
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-((N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0815-1307
在室溫下將氧雜環丁烷-3-酮(0.058g，0.811mmol)添加至4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.540mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.094mL，0.540mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。混合物在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.229g，1.081mmol)處理，再攪拌17小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之3-氟-4-((N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.226g，72.8%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0816-1308
將3-氟-4-((N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.226g，0.393mmol)及單水合肼(0.382mL，7.865mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌5小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.222g，98.2%，淺黃色固體)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0816-1309
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.174mmol)及三乙胺(0.073mL，0.522mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.043mL，0.348mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.105g，92.4%)。
[步驟4]化合物21896
Figure 105124829-A0305-02-0817-1310
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.105g，0.161mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.115g，0.483mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到標題化合物，其藉由再次管柱層析來純化及濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0817-753
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.009g，8.8%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.81-7.74(m,2H),7.38(d,2H,J=8.4Hz),7.26-7.10(m,3H),5.00(s,2H),4.69(t,2H,J=6.7Hz),4.59(t,2H,J=6.3Hz),3.71-3.70(m,4H),3.54-3.49(m,3H),2.86(t,4H,J=5.2Hz),2.52-2.39(m,8H)；LRMS(ES)m/z 635.5(M++1)。
實例356. 化合物21897：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0817-754
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0818-1311
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.050g，0.085mmol)及三乙胺(0.036mL，0.255mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.024mL，0.170mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.055g，94.6%)。
[步驟2]化合物21897
Figure 105124829-A0305-02-0818-1312
將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.055g，0.080mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.057g，0.241mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0818-755
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-新戊基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.015g， 28.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.35(brs,2H),7.08(d,2H,J=8.2Hz),4.93(s,2H),3.73(t,4H,J=5.0Hz),3.49(brs,2H),2.78(t,4H,J=4.9Hz),2.57-2.44(m,8H),2.08(brs,2H),0.88(s,9H)；LRMS(ES)m/z 667.3(M++1)。
實例357. 化合物21898：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0819-756
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0819-1313
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.174mmol)及三乙胺(0.073mL，0.522mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液在室溫下與三氟乙酸酐(0.049mL，0.348mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.105g，90.0%)。
[步驟2]化合物21898
Figure 105124829-A0305-02-0820-1314
將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.149mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.107g，0.447mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到標題化合物，其藉由再次管柱層析來純化及濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0820-757
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.004g，4.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),7.77(d,1H,J=9.4Hz),7.70(t,1H,J=7.6Hz),7.36-7.32(m,2H),7.13-7.11(m,2H),4.94(s,2H),4.71-4.57(m,4H),3.72-3.53(m,7H),2.80-2.35(m,12H)；LRMS(ES)m/z 653.3(M++1)。
實例358. 化合物21899：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0820-758
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0821-1315
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、1-乙基哌嗪(0.420mL，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(2mL)及二乙醚(20mL)稀釋且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.360g，57.3%)。
[步驟2]4-((N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0821-1316
將N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.360g，0.946mmol)及氫化鈉(60.00%，0.042g，1.041mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.257g，1.041mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基) 甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.397g，76.8%)。
[步驟3]N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0822-1317
將4-((N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.397g，0.726mmol)及單水合肼(0.706mL，14.525mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌3小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.297g，74.8%)。
[步驟4]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0822-1318
將N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.274mmol)及三乙胺(0.076mL，0.549mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.302mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機 層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.167g，97.4%)。
[步驟5]化合物21899
Figure 105124829-A0305-02-0823-1319
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.167g，0.267mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.191g，0.802mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0823-759
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.064g，39.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.33(d,2H,J=8.4Hz),7.10-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.73(t,4H,J=5.0Hz),2.80-2.64(m,14H),1.24-1.23(m,3H)；LRMS(ES)m/z 607.1(M++1)。
實例359. 化合物21900：N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0823-760
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0824-1320
將N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、1-苯甲基哌嗪(0.582g，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(10mL)中之溶液在室溫下攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(20mL)稀釋且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.618g，84.6%)。
[步驟2]4-((N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0824-1321
將N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.618g，1.396mmol)及氫化鈉(60.00%，0.061g，1.536mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.379g，1.536mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲 醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.761g，89.5%)。
[步驟3]N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0825-1322
將4-((N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.400g，0.657mmol)及單水合肼(0.639mL，13.142mmol)在室溫下在乙醇(4mL)中混合，且接著在100℃下攪拌3小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.300g，75.0%)。
[步驟4]N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0825-1323
將N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.246mmol)及三乙胺(0.069mL，0.493mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.034mL，0.271mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之 有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.172g，101.6%)。
[步驟5]化合物21900
Figure 105124829-A0305-02-0826-1324
將N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.172g，0.250mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.179g，0.751mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到標題化合物，其藉由再次管柱層析來純化及濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0826-761
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.070g，41.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.67(t,1H,J=7.7Hz),7.34-7.33(m,7H),7.08-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.72(t,4H,J=4.9Hz),3.56-3.50(m,4H),2.79(t,4H,J=5.0Hz),2.52-2.49(m,8H)；LRMS(ES)m/z 669.2(M++1)。
實例360. 化合物21901：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0827-762
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-氟-4-((N-(4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯
Figure 105124829-A0305-02-0827-1325
將4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.250g，0.450mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.325g，4.504mmol)及碳酸鉀(1.245g，9.008mmol)於乙醇(5mL)中在室溫下混合，且接著在110℃下在微波下加熱20分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺橙色固體狀之3-氟-4-((N-(4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.247g，90.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯
Figure 105124829-A0305-02-0827-1326
將3-氟-4-((N-(4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.247g，0.408mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟化二乙基胺基 硫(DAST，0.059mL，0.449mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。3-氟-4-((N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯不經進一步純化即使用(0.167g，67.4%，淺黃色固體)。
[步驟3]N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0828-1327
將3-氟-4-((N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.167g，0.278mmol)及單水合肼(0.270mL，5.561mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌3小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.155g，82.1%，白色固體)。
[步驟4]化合物21901
Figure 105124829-A0305-02-0828-1328
將N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.140g，0.236mmol)及三乙胺(0.066mL，0.472mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在 室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.260mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0829-763
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2-氟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.021g，13.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=7.5Hz),7.76(d,1H,J=10.8Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.35(d,2H,J=7.5Hz),7.09-6.80(m,3H),4.93(s,2H),3.73(s,4H),3.52(brs,2H),2.79(s,4H),2.62-2.43(m,10H),1.37(d,6H,J=21.4Hz)；LRMS(ES)m/z 653.1(M++1)。
實例361. 化合物21902：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0829-764
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0829-1329
將在室溫下製備之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.540mmol)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.138g，0.595mmol)及碳酸銫(0.264g，0.811mmol)於乙腈(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小時，在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體 殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，65.6%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0830-1330
將4-((1,1-二氧離子基-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.213g，0.355mmol)及單水合肼(0.345mL，7.093mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在100℃下攪拌3小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.208g，97.7%，白色固體)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0830-1331
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.166mmol)及三乙胺(0.046mL，0.333mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫 下與2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.183mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.122g，108.0%，白色固體)。
[步驟4]化合物21902
Figure 105124829-A0305-02-0831-1332
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.122g，0.180mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.129g，0.539mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至100%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0831-765
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.050g，42.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.4Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.3Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.38-7.31(m,2H),7.10-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.72(s,4H),3.53-3.51(m,2H),2.99 (q,2H,J=9.6Hz),2.80-2.73(m,8H),2.50(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 661.1(M++1)。
實例362. 化合物21905：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0832-766
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0832-1333
將氧雜環丁烷-3-酮(1.172mL，20.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.470g，24.000mmol)於1,2-二氯乙烷(80mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(6.782g，32.000mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.840g，99.9%)。
[步驟2]2,2,2-三氟乙酸1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪
Figure 105124829-A0305-02-0832-1334
將在室溫下製備之4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.840g，19.974mmol)及三氟乙酸(15.295mL，199.736mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌5小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(2,2,2-三氟乙酸1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪，5.110g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟3]4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0833-1335
將2,2,2-三氟乙酸1-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪(0.256g，1.000mmol)及三乙胺(0.418mL，3.000mmol)於二乙醚(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與異氟酸酯基苯(0.217mL，2.000mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.155g，59.3%)。
[步驟4]6-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0833-1336
將4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.155g，0.593mmol)及氫化鈉(60.00%，0.028g，0.712mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.136g，0.593mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之6-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.055g，22.5%)。
[步驟5]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0834-1337
將6-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.055g，0.133mmol)及單水合肼(0.130mL，2.665mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在75℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺，0.054g，98.7%，白色固體)。
[步驟6]化合物21905
Figure 105124829-A0305-02-0834-1338
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.054g，0.132mmol)、三乙胺(0.055mL，0.395mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.395mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(2mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0834-767
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯 胺(0.04Ig，65.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,IH,J=2.3,0.9Hz),8.34(dd,IH,J=8.2,2.3Hz),7.62(d,IH,J=8.2Hz),7.37-7.27(m,2H),7.I9-7.I5(m,2H),7.I2(t,IH,J=7.5Hz),6.95(t,IH,J=51.7Hz),5.I3(s,2H),4.69-4.6I(m,4H),3.40(brs,5H),2.25(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 47I.4(M++1)。
實例363. 化合物21910：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0835-768
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-((((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0835-1339
將(3s,5s,7s)-金剛烷-1-胺-鹽酸鹽(2.000g，I0.689mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.905g，11.758mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.585mL，32.067mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在室溫下攪拌I8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，I2g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-((((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.385g，40.8%)。
[步驟2]4-((N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0835-1340
將在室溫下製備之4-((((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.575mmol)、嗎啉(0.I43mL，1.654mmol)、三光 氣(0.234g，0.788mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.646mL，9.452mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.659g，97.1%)。
[步驟3]N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0836-1341
將4-((N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.659g，1.530mmol)及單水合肼(0.744mL，15.300mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.587g，89.1%)。
[步驟4]N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0836-1342
將N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.268g，0.623mmol)及三乙胺(0.174mL，1.246mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.623mmol)混合，在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.275g，86.8%)。
[步驟5]化合物21910
Figure 105124829-A0305-02-0837-1343
將N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.268g，0.528mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.189g，0.791mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0837-769
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.038g，14.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.77(m,2H),7.50(t,1H,J=7.6Hz),6.94(t,1H,J=51.7Hz),4.19(s,2H),3.41(q,4H,J=10.2, 7.6Hz),3.23(s,4H),2.14(s,3H),1.96-1.91(m,6H),1.78-1.55(m,6H)；LRMS(ES)m/z 491.0(M++1)。
實例364. 化合物21914：N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0838-770
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0838-1344
將N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.428g，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，且在環境溫度下攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.338g，56.9%)。
[步驟2]化合物21914
Figure 105124829-A0305-02-0838-1345
將N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.030g，0.083mmol)及氫化鈉(60.00%，0.004g，0.092mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0838-771
二唑(0.028 g，0.092mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(4-((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0839-772
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.007g，14.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),7.12-6.80(m,3H),5.32(s,2H),3.95-3.71(m,6H),3.61(t,4H,J=12.0Hz),2.79(t,4H,J=5.2Hz)；LRMS(ES)m/z 586.2(M++1)。
實例365. 化合物21915：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0839-773
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0839-1346
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(0.474g，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固 體狀之N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.545g，88.4%)。
[步驟2]化合物21915
Figure 105124829-A0305-02-0840-1347
將N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.050g，0.134mmol)及氫化鈉(60.00%，0.006g，0.147mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0840-774
二唑(0.045g，0.147mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在減壓下濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0840-775
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.065g，81.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.7Hz),7.36-7.33(m,2H),7.12-6.80(m,3H),5.32(s,2H),3.73(t,4H,J=5.1Hz),3.64(brs,2H),2.91-2.89(m,2H),2.81(t,4H,J=5.0Hz),2.76(brs,2H)；LRMS(ES)m/z 600.3(M++1)。
實例366. 化合物21916：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0840-776
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1- 二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0841-1348
將N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、4,4-二氟哌啶(0.400g，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.446g，69.7%)。
[步驟2]化合物21916
Figure 105124829-A0305-02-0841-1349
將N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.030g，0.077mmol)及氫化鈉(60.00%，0.003g，0.085mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0841-777
二唑(0.026g，0.085mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0841-778
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.038g，80.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.69(t,1H,J=7.6Hz),7.34(d,2H,J=8.2Hz),7.11-6.81(m,3H),5.32(s,2H),3.73(t,4H,J=5.0Hz),3.54(s,2H),2.79(t,4H,J=4.8Hz),2.54(s,4H),2.07-1.98(m,4H)；LRMS(ES)m/z 614.3(M++1)。
實例367. 化合物21917：(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0842-779
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](R)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0842-1350
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(0.377g，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之(R)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.384g，61.1%)。
[步驟2]化合物21917
Figure 105124829-A0305-02-0842-1351
將(R)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.030g，0.079mmol)及氫化鈉(60.00%，0.003g，0.087mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0843-780
二唑(0.027g，0.087mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0843-781
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.013g，27.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.33(d,2H,J=8.4Hz),7.09-6.80(m,3H),5.32(s,2H),3.73(t,4H,J=5.0Hz),3.59(q,2H,J=16.7Hz),2.97-2.96(m,1H),2.78(t,5H,J=5.1Hz),2.66-2.58(m,2H),2.49-2.48(m,1H),2.32(s,6H),2.07-2.03(m,1H),1.85-1.82(m,1H)；LRMS(ES)m/z 607.1(M++1)。
實例368. 化合物21918：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0843-782
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0843-1352
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、嗎啉(0.286mL，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小 時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.450g，77.1%)。
[步驟2]化合物21918
Figure 105124829-A0305-02-0844-1353
將N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.030g，0.085mmol)及氫化鈉(60.00%，0.004g，0.093mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0844-783
二唑(0.029g，0.093mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0844-784
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(N-嗎啉基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.022g，44.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.78-7.75(m,1H),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.36-7.34(m,2H),7.08-6.81(m,3H),5.32(s,2H),3.73-3.69(m,8H),3.49(s,2H),2.85-2.80(m,4H),2.44(s,4H)；LRMS(ES)m/z 580.2(M++1)。
實例369. 化合物21919：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0844-785
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0845-1354
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.500g，1.651mmol)、哌啶(0.326mL，3.303mmol)及碳酸鉀(0.685g，4.954mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.371g，63.9%)。
[步驟2]化合物21919
Figure 105124829-A0305-02-0845-1355
將N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.030g，0.085mmol)及氫化鈉(60.00%，0.004g，0.094mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0845-786
二唑(0.029g，0.094mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0845-787
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.018g，36.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78-7.42(m,3H),7.27(d,2H,J=8.5Hz),7.23(d,2H,J=8.7Hz),4.91 (s,2H),3.56-3.55(m,4H),3.37(s,2H),2.88-2.87(m,4H),2.27(brs,4H),1.48-1.45(m,4H),1.37-1.36(m,2H)；LRMS(ES)m/z 578.3(M++1)。
實例370. 化合物21924：N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0846-788
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0846-1356
將4-硝基酚(1.000g，7.189mmol)、4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.736g，8.626mmol)及三苯膦三苯膦(2.263g，8.626mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液在室溫下與偶氮基二羧酸二異丙酯(DIAD，1.698mL，8.626mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.560g，67.3%)。
[步驟2]4-(4-胺基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0846-1357
4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.560g，4.839mmol)於乙醇(100mL)中之溶液在室溫下緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(200mg)，在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌18小時，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色油狀物之4-(4-胺基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.420g，100.4%)。
[步驟3]4-(4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0847-1358
將4-(4-胺基苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.420g，4.857mmol)及氫化鈉(60.00%，0.204g，5.100mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.260g，5.100mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色油狀物之4-(4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.810g，81.3%)。
[步驟4]4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0847-1359
將4-(4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.810g，3.947mmol)、三光氣(0.586g，1.974mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.438mL，19.737mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液在0℃下與硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.587g，4.342mmol)混合且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色固體狀之4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.935g，38.2%)。
[步驟5]4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0848-1360
將4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.935g，1.509mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫下與鹽酸(4.00M溶液，1.132mL，4.526mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時，且在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(20mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.662g，78.9%)。
[步驟6]4-((N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0848-1361
在室溫下向4-((1,1-二氧離子基-N-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.540mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.094mL，0.540mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中添加苯甲醛(0.082mL，0.809mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.229g，1.079mmol)處理，再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉 由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.329g，100.0%)。
[步驟7]N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0849-1362
將4-((N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.329g，0.540mmol)及單水合肼(0.525mL，10.792mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.246g，74.8%，白色固體)。
[步驟8]化合物21924
Figure 105124829-A0305-02-0849-1363
將N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.328mmol)及三乙胺(0.137mL，0.984mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.061mL，0.492mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真 空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-((1-苯甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0850-789
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.117g，53.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.37-7.30(m,5H),7.06-6.80(m,5H),4.87(s,2H),4.33(brs,1H),3.73(t,4H,J=4.9Hz),3.61(brs,2H),2.79(t,6H,J=5.0Hz),2.40(brs,2H),2.12-2.07(m,2H),1.90-1.87(m,2H)；LRMS(ES)m/z 670.0(M++1)。
實例371. 化合物21925：N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0850-790
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0850-1364
將在室溫下製備之N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.303mmol)、(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.416g，6.606mmol)及碳酸鉀(1.369g，9.909mmol)於乙腈(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物用二乙醚(15mL)洗滌且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二乙醚洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.580 g，99.5%)。
[步驟2](3R,5S)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0851-1365
將(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.000g，4.161mmol)及氫化鈉(60.00%，0.183g，4.577mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.131g，4.577mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之(3R,5S)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.980g，73.6%)。
[步驟3]4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0851-1366
將在室溫下製備之(3R,5S)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.980g，3.061mmol)及鹽酸(4.00M溶液，2.296mL，9.184mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在 減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.730g，96.9%)。
[步驟4]4-((N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0852-1367
在室溫下將苯甲醛(0.078mL，0.772mmol)添加至4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.514mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。反應混合物在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.218g，1.029mmol)處理且再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.279g，85.2%)。
[步驟5]N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0852-1368
將4-((N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.279g，0.438mmol)及單水合肼(0.426mL，8.763mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.249g，89.2%，白色固體)。
[步驟6]N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0853-1369
將N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.314mmol)及三乙胺(0.131mL，0.942mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.471mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.117g，52.1%)。
[步驟7]化合物21925
Figure 105124829-A0305-02-0854-1370
將N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.140mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.100g，0.420mmol)於四氫呋喃(4mL)中在室溫下混合，且接著在150℃下在微波下加熱30分鐘，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(((2R,6S)-4-苯甲基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0854-791
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.069g，70.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77-7.71(m,2H),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.35-7.20(m,9H),4.89(s,2H),3.67(s,2H),3.56(s,4H),3.39(s,2H),2.84(s,4H),2.64-2.62(m,2H),2.53-2.51(m,2H),1.80-1.77(m,2H),0.85(d,6H,J=6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 697.4(M++1)。
實例372. 化合物21926：N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0854-792
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1](3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苯甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0854-1371
將(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(10.000g，87.573mmol)及三乙胺(18.309mL，131.360mmol)於二氯甲烷(300mL)中之溶液在0℃下與氯甲酸苯甲酯(13.752mL，96.331mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將飽和碳酸氫鉀水溶液添加至反應混合物中隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苯甲酯不經進一步純化即使用(11.000g，50.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟2](2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲1-(第三丁酯)
Figure 105124829-A0305-02-0855-1372
將在室溫下製備之(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸苯甲酯(11.000g，44.296mmol)、二碳酸二第三丁酯(10.634g，48.725mmol)及三乙胺(9.261mL，66.444mmol)於二氯甲烷(300mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色油狀物之(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲1-(第三丁酯)(6.350g，41.2%)。
[步驟3](2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0855-1373
(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1,4-二甲酸4-苯甲1-(第三丁酯)(6.350g，18.224mmol)於乙醇(150mL)中之經攪拌溶液在室溫下緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(1g)。將反應混合物在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下再攪拌17小時，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯不經進一步純化即使用 (3.820g，97.8%，黃色油狀物)。
[步驟4](2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0856-1374
將N-(4-(氯甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(1.000g，3.303mmol)、(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.062g，4.954mmol)及碳酸鉀(1.369g，9.909mmol)在室溫下混合於乙腈(20mL)中，且接著在相同溫度下攪拌17小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.950g，99.6%)。
[步驟5](2S,6R)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0856-1375
將(2S,6R)-4-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.450g，3.017mmol)及氫化鈉(60.00%，0.133g，3.319mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.820g，3.319mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時。接著，將水 添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈黃色固體狀之(2S,6R)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.950g，99.9%)。
[步驟6]4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0857-1376
將(2S,6R)-4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)苯甲基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.950g，3.015mmol)及鹽酸(4.00M溶液，3.769mL，15.075mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時，且接著在相同溫度下再攪拌17小時，且在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(20mL)稀釋且攪拌。所得殘餘物藉由過濾收集，利用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.650g，93.9%)。
[步驟7]4-((N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0857-1377
將4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g， 0.514mmol)、(溴甲基)苯(0.067mL，0.566mmol)及碳酸鉀(0.213g，1.543mmol)於乙腈(5mL)中之溶液在室溫下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.120g，36.6%)。
[步驟8]N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0858-1378
將4-((N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.120g，0.188mmol)及單水合肼(0.183mL，3.769mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.122g，101.7%，淺黃色固體)。
[步驟9]化合物21926
Figure 105124829-A0305-02-0858-1379
將2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.259mmol)添加至N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，0.173mmol)及三乙胺(0.072mL，0.518mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，在室溫下混合，將反應混合物在回流下加熱17小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(((3S,5R)-4-苯甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0859-793
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.038g，31.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.37-7.30(m,5H),7.06-6.80(m,5H),4.87(s,2H),4.33(brs,1H),3.73(t,4H,J=4.9Hz),3.61(brs,2H),2.79(t,6H,J=5.0Hz),2.40(brs,2H),2.12-2.07(m,2H),1.90-1.87(m,2H)；LRMS(ES)m/z 670.0(M++1)。
實例373. 化合物21929：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0859-794
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0859-1380
將3-氯-4-氟苯胺(0.500g，3.435mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.934g，3.779mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.197mL，6.870mmol)於乙腈(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液 洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈橙色固體狀之4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.943g，88.1%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0860-1381
在0℃下將三光氣(0.449g，1.513mmol)添加至4-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.943g，3.025mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.162mL，18.151mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，且將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物在室溫下用嗎啉(0.275mL，3.177mmol)處理且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈無色油狀物之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.802g，62.4%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0860-1382
將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.802g，1.887mmol)及單水合肼(0.917mL，18.869mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及 水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.687g，85.7%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0861-1383
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.321g，0.756mmol)及三乙胺(0.211mL，1.511mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.094mL，0.756mmol)混合，在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.287g，75.5%)。
[步驟5]化合物21929
Figure 105124829-A0305-02-0861-1384
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.034g，0.068mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.024g，0.101mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水 層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0862-795
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.006g，18.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(d,1H,J=8.0Hz),7.78(d,1H,J=10.0Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.21(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.12(t,1H,J=8.6Hz),7.08-6.78(m,2H),4.93(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.27(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 485.0(M++1)。
實例374. 化合物21930：N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0862-796
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0862-1385
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.321g，0.756mmol)及三乙胺(0.211mL，1.511mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.107mL，0.756mmol)混合，在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.286g，72.7%)。
[步驟2]化合物21930
Figure 105124829-A0305-02-0863-1386
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.321g，0.616mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.220g，0.924mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0863-797
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.121g，38.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(d,1H,J=8.0Hz),7.82-7.69(m,2H),7.22(dd,1H,J=6.4,2.3Hz),7.12(t,1H,J=8.4Hz),7.01(ddd,1H,J=8.6,4.2,2.1Hz),4.93(s,2H),3.53(t,4H,J=4.7Hz),3.26(t,4H,J=4.7Hz)；LRMS(ES)m/z 503.1(M++1)。
實例375. 化合物21931：N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0863-798
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0863-1387
將N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.268g，0.623mmol)及三乙胺(0.174mL，1.246mmol)於二氯 甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.088mL，0.623mmol)混合，在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.258g，78.6%)。
[步驟2]化合物21931
Figure 105124829-A0305-02-0864-1388
將N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.268g，0.510mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.182g，0.764mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0864-799
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.124g，47.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(dd,2H,J=13.6,8.9Hz),7.51(t,1H,J=7.6Hz),4.20(s,2H),3.42(s,4H),3.24(s,4H),2.14(s,3H),1.94(s,6H),1.75-1.62(m,6H)；LRMS(ES)m/z 509.4(M++1)。
實例376. 化合物21932：N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0864-800
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]4-(((((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0865-1389
將在室溫下製備之((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲胺(1.500g，9.076mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.466g，9.983mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.162mL，18.151mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-(((((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.474g，82.3%)。
[步驟2]4-((N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0865-1390
在0℃下將三光氣(0.224g，0.754mmol)添加至4-(((((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.500g，1.509mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.577mL，9.052mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，且將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用嗎啉(0.137mL，1.584mmol)處理且在室溫下再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.559g，83.3%)。
[步驟3]N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0866-1391
將4-((N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.559g，1.257mmol)及單水合肼(0.611mL，12.566mmol)在室溫下混合於乙醇(2mL)中，且接著在100℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.475g，85.1%)。
[步驟4]N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0866-1392
將N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.313g，0.703mmol)及三乙胺(0.196mL，1.406mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與2,2-二氟乙酸酐(0.087mL，0.703mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙 醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.274g，74.6%)。
[步驟5]化合物21932
Figure 105124829-A0305-02-0867-1393
將N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.313g，0.598mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.214g，0.897mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0867-801
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.096g，31.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.0Hz),7.83(d,1H,J=10.0Hz),7.41(t,1H,J=7.6Hz),6.94(t,1H,J=51.7Hz),4.58(s,2H),3.72(t,4H,J=4.6Hz),3.33(t,4H,J=4.6Hz),2.96(s,2H),2.00(s,3H),1.74(d,3H,J=12.5Hz),1.64(d,3H,J=12.7Hz),1.53(d,6H,J=2.7Hz)；LRMS(ES)m/z 505.0(M++1)。
實例377. 化合物21933：N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0867-802
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0867-1394
將N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.313g，0.703mmol)及三乙胺(0.196mL，1.406mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三氟乙酸酐(0.099mL，0.703mmol)混合，且在相同溫度下攪拌2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.251g，65.9%)。
[步驟2]化合物21933
Figure 105124829-A0305-02-0868-1395
將N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.313g，0.578mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲亞胺酯(柏傑士試劑，0.207g，0.867mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(2mL)中，且接著在100℃下攪拌16小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色發泡體狀之N-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)甲基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0868-803
二唑-2-基)苯甲基)嗎啉-4-甲醯胺(0.105g，34.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.1Hz),7.83(d,1H,J=9.9Hz),7.43(t,1H,J=7.6Hz),4.S9(s,2H),3.72(t,4H,J=4.6Hz), 3.33(t,4H,J=4.5Hz),2.97(s,2H),2.01(s,3H),1.74(d,3H,J=12.5Hz),1.64(d,3H,J=12.3Hz),1.54(s,6H)；LRMS(ES)m/z 522.5(M++1)。
實例378. 化合物21934：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0869-804
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0869-1396
在室溫下將乙醛(0.034g，0.772mmol)添加至4-((N-(4-(((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.514mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。反應混合物在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.218g，1.029mmol)處理且再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.094g，31.8%)。
[步驟2]N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0870-1397
將4-((N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.094g，0.164mmol)及單水合肼(0.159mL，3.271mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.090g，95.7%，白色固體)。
[步驟3]化合物21934
Figure 105124829-A0305-02-0870-1398
將N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.085g，0.148mmol)及三乙胺(0.062mL，0.444mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.222mmol)混合。將反應混合物在回流下加熱17小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0870-805
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(((2R,6S)-4-乙基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫 代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.047g，50.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75(dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.36(d,2H,J=8.4Hz),7.07-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.80(s,2H),3.73-3.72(m,4H),3.12(d,2H,J=11.4Hz),3.01-3.00(m,2H),2.78-2.72(m,6H),2.18(t,2H,J=10.9Hz),1.32-1.26(m,3H),1.03(d,6H,J=6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 635.3(M++1)。
實例379. 化合物21935：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0871-806
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]4-((N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0871-1399
4-((N-(4-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.514mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下添加乙醛(0.034g，0.772mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，在相同溫度下用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.218g，1.029mmol)處理且再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.159 g，53.8%)。
[步驟2]N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0872-1400
將4-((N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.159g，0.277mmol)及單水合肼(0.269mL，5.533mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在100℃下攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物不經進一步純化即使用(0.155g，97.5%，白色固體)。
[步驟3]化合物21935
Figure 105124829-A0305-02-0872-1401
將N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.261mmol)及三乙胺(0.109mL，0.783mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.391mmol)混合。將反應混合物在回流下加熱17小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮 物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0873-807
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(((3S,5R)-4-乙基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.032g，19.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77-7.72(m,3H),7.28-7.22(m,4H),4.91(s,2H),3.57(s,4H),3.32(s,2H),2.85(s,4H),2.75-2.74(m,2H),2.56-2.54(m,4H),1.67(t,2H,J=10.5Hz),0.90(d,6H,J=6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 635.4(M++1)。
實例380. 化合物21936：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0873-808
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0873-1402
將1-氟-3-異氟酸酯基苯(0.453mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.292g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((3-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0873-1403
將4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.541g，1.674mmol)及氫化鈉(60.00%，0.100g，2.510mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.422g， 1.841mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((3-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.317g，40.2%)。
[步驟3]4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0874-1404
將4-((3-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.317g，0.672mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0874-809
烷溶液，0.672mL，2.689mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.274g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0874-1405
將4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.274g，0.672mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.059mL，1.008mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.214g，1.008mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到 呈淺黃色油狀物之4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，89.0%)。
[步驟5]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0875-1406
將4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.256g，0.599mmol)及單水合肼(0.582mL，11.977mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.115g，45.0%)。
[步驟6]化合物21936
Figure 105124829-A0305-02-0875-1407
將N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.115g，0.269mmol)、三乙胺(0.113mL，0.808mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.100mL，0.808mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0876-810
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.090g，68.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=8.4Hz),7.48(d,2H,J=8.4Hz),7.33-7.22(m,1H),7.10-6.74(m,4H),4.95(s,2H),4.68-4.50(m,4H),3.49(s,1H),3.39(s,4H),2.24(s,4H)；LRMS(ES)m/z 488.2(M++1)。
實例381. 化合物21937：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0876-811
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0876-1408
將4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.431g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.292g，44.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0876-1409
將4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.292g，0.595mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0876-812
烷溶液， 0.595mL，2.382mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.253g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟3]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0877-1410
將在室溫下製備之3-氟-4-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.253g，0.594mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.052mL，0.891mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.189g，0.891mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.264g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0877-1411
將3-氟-4-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，0.593mmol)及單水合肼(0.576mL，11.853mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時， 且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.187g，70.9%)。
[步驟5]化合物21937
Figure 105124829-A0305-02-0878-1412
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.187g，0.420mmol)、三乙胺(0.176mL，1.259mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.157mL，1.259mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0878-813
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.040g，18.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.34-7.24(m,1H),7.07-6.78(m,4H),4.98(s,2H),4.72-4.47(m,4H),3.50(s,1H),3.39(s,4H),2.24(s,4H)；LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
實例382. 化合物21938：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0878-814
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((3-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0879-1413
將4-((3-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.431g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之4-((3-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.229g，36.4%)。
[步驟2]6-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0879-1414
將在室溫下製備之4-((3-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.229g，0.485mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0879-815
烷溶液，0.485mL，1.939mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.198g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0879-1415
將在室溫下製備之6-((N-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼 酸甲酯鹽酸鹽(0.198g，0.484mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.043mL，0.726mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.154g，0.726mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.207g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0880-1416
將6-((N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.207g，0.483mmol)及單水合肼(0.470mL，9.663mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.098g，47.4%)。
[步驟5]化合物21938
Figure 105124829-A0305-02-0880-1417
將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.098g，0.229mmol)、三乙胺(0.096mL，0.686 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.085mL，0.686mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0881-816
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.033g，29.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.59(d,1H,J=8.1Hz),7.34-7.23(m,1H),7.14-6.74(m,4H),5.12(s,2H),4.76-4.50(m,4H),3.44(brs,5H),2.30(s,4H)；LRMS(ES)m/z 489.3(M++1)。
實例383. 化合物21939：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0881-817
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0881-1418
將在室溫下製備之1-氟-4-異氟酸酯基苯(0.450mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.292g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0882-1419
將4-((4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.373g，1.152mmol)及氫化鈉(60.00%，0.069g，1.728mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.290g，1.267mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((4-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.360g，66.2%)。
[步驟3]4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0882-1420
將在室溫下製備之4-((4-氟苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.360g，0.763mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0882-818
烷溶液，0.763mL，3.054mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.311g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0882-1421
將在室溫下製備之4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.311g，0.762mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.067mL， 1.144mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.242g，1.144mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.252g，77.2%)。
[步驟5]N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0883-1422
將4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.252g，0.590mmol)及單水合肼(0.573mL，11.790mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.159g，63.1%)。
[步驟6]化合物21939
Figure 105124829-A0305-02-0883-1423
將N-(4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.159g，0.372mmol)、三乙胺(0.156mL，1.116mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.139mL，1.116mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4 mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0884-819
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.084g，46.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10-8.00(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.08-6.78(m,5H),4.90(s,2H),4.68-4.60(m,4H),3.49(s,1H),3.36(s,4H),2.22(s,4H)；LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
實例384. 化合物21940：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0884-820
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0884-1424
將4-((4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.431g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.337g，51.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0885-1425
將在室溫下製備之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.337g，0.689mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0885-821
烷溶液，0.689mL，2.756mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.293g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0885-1426
將在室溫下製備之3-氟-4-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.293g，0.688mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.060mL，1.032mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.219g，1.032mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.306g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0886-1427
將3-氟-4-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.306g，0.687mmol)及單水合肼(0.668mL，13.738mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.292g，95.4%)。
[步驟5]化合物21940
Figure 105124829-A0305-02-0886-1428
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.292g，0.655mmol)、三乙胺(0.274mL，1.966mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.244mL，1.966mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0886-822
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.110g，33.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,1H,J=8.0Hz),7.70-7.58(m,2H),7.05-6.66(m,5H),4.84(s,2H),4.59-4.48(m,4H),3.38(s, 1H),3.25(s,4H),2.11(s,4H)；LRMS(ES)m/z 506.2(M++1)。
實例385. 化合物21941：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0887-823
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0887-1429
將4-((4-氟苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.431g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((4-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.338g，53.6%)。
[步驟2]6-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0887-1430
將在室溫下製備之4-((4-氟苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.338g，0.715mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0887-824
烷溶液，0.715mL，2.859mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.292g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0888-1431
將在室溫下製備之6-((N-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.292g，0.714mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.063mL，1.071mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.227g，1.071mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.305g，99.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0888-1432
將6-((N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.305g，0.712mmol)及單水合肼(0.692mL，14.237mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.133g，43.6%)。
[步驟5]化合物21941
Figure 105124829-A0305-02-0889-1433
將N-(4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.133g，0.310mmol)、三乙胺(0.130mL，0.931mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.116mL，0.931mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0889-825
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.057g，37.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(s,1H),8.35(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.61(d,1H,J=8.2Hz),7.21-7.12(m,2H),7.10-6.76(m,3H),5.07(s,2H),4.70-4.62(m,4H),3.56(s,1H),3.42(s,4H),2.32(s,4H)；LRMS(ES)m/z 489.3(M++1)。
實例386. 化合物21942：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0889-826
二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((3-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0889-1434
將在室溫下製備之1-氯-3-異氟酸酯基苯(0.488mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之 溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((3-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.358g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((3-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0890-1435
將4-((3-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.462g，1.360mmol)及氫化鈉(60.00%，0.082g，2.040mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.343g，1.496mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((3-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.325g，49.0%)。
[步驟3]4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0890-1436
將4-((3-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.325g，0.666mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0890-827
烷溶液，0.666mL，2.664mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.282g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基) 苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0891-1437
將4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.282g，0.665mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.058mL，0.997mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.211g，0.997mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.293g，99.4%)。
[步驟5]N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0891-1438
將4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.293g，0.660mmol)及單水合肼(0.642mL，13.200mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.158g，53.8%)。
[步驟6]化合物21942
Figure 105124829-A0305-02-0892-1439
將N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.158g，0.355mmol)、三乙胺(0.149mL，1.066mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.132mL，1.066mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著在40℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0892-828
二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.060g，33.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,2H,J=7.9Hz),7.48(d,2H,J=7.9Hz),7.24(t,1H,J=8.0Hz),7.14-6.74(m,4H),4.94(s,2H),4.69-4.55(m,4H),3.49(s,1H),3.37(s,4H),2.23(s,4H)；LRMS(ES)m/z 504.2(M++1)。
實例387. 化合物21943：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0892-829
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((3-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0892-1440
將4-((3-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.453g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362 g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((3-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.391g，58.0%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0893-1441
將4-((3-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.391g，0.773mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0893-830
烷溶液，0.773mL，3.093mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.341g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟3]4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0893-1442
將在室溫下製備之4-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.341g，0.771mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.068mL，1.156mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.245g，1.156mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之 有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.355g，99.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0894-1443
將4-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.355g，0.769mmol)及單水合肼(0.747mL，15.371mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.307g，86.4%)。
[步驟5]化合物21943
Figure 105124829-A0305-02-0894-1444
將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.307g，0.664mmol)、三乙胺(0.278mL，1.991mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.248mL，1.991mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N- (3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0895-831
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.085g，24.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,1H,J=8.0Hz),7.69(d,1H,J=10.1Hz),7.59(t,1H,J=7.6Hz),7.17(t,1H,J=7.9Hz),7.07-7.00(m,2H),6.98-6.68(m,2H),4.88(s,2H),4.59-4.45(m,4H),3.43-3.32(m,1H),3.27(s,4H),2.12(s,4H)；LRMS(ES)m/z 522.2(M++1)。
實例388. 化合物21944：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0895-832
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((3-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0895-1445
將4-((3-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.453g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((3-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.353g，54.2%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0895-1446
將4-((3-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.353g，0.723mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0895-833
烷溶 液，0.723mL，2.891mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.307g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0896-1447
將6-((N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.307g，0.722mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.063mL，1.083mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.229g，1.083mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時以終止反應。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.320g，99.6%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0896-1448
將6-((N-(3-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.320g，0.719mmol)及單水合肼(0.699mL，14.385mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將 濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈橙色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.098g，30.7%)。
[步驟5]化合物21944
Figure 105124829-A0305-02-0897-1449
將N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.098g，0.221mmol)、三乙胺(0.092mL，0.662mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.082mL，0.662mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0897-834
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.021g，18.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.58(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.25(t,1H,J=8.1Hz),7.18(t,1H,J=2.1Hz),7.11-6.80(m,3H),5.10(s,2H),4.69-4.56(m,4H),3.49(s,1H),3.38(s,4H),2.25(s,4H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實例389. 化合物21945：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0897-835
二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0898-1450
將在室溫下製備之1-氯-4-異氟酸酯基苯(0.614g，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.358g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0898-1451
將4-((4-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.356g，1.046mmol)及氫化鈉(60.00%，0.063g，1.569mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，1.151mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((4-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.279g，54.7%)。
[步驟3]4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0898-1452
將在室溫下製備之4-((4-氯苯基)(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.279g，0.572mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0898-836
烷溶液，0.572mL，2.287mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相 同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.242g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0899-1453
將在室溫下製備之4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.242g，0.570mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.050mL，0.855mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.181g，0.855mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，81.9%)。
[步驟5]N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0899-1454
將4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.207g，0.466mmol)及單水合肼(0.453mL，9.326mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物 純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.090g，43.2%)。
[步驟6]化合物21945
Figure 105124829-A0305-02-0900-1455
將N-(4-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.090g，0.202mmol)、三乙胺(0.084mL，0.605mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.075mL，0.605mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0900-837
二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.039g，38.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,2H,J=7.9Hz),7.37(d,2H,J=7.9Hz),7.19(t,2H,J=4.3Hz),7.04-6.58(m,3H),4.83(s,2H),4.61-4.53(m,4H),3.44(s,1H),3.31(s,4H),2.18(s,4H)；LRMS(ES)m/z 504.3(M++1)。
實例390. 化合物21946：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0900-838
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0901-1456
將4-((4-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.453g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((4-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.347g，51.4%)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0901-1457
將在室溫下製備之4-((4-氯苯基)(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.347g，0.685mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0901-839
烷溶液，0.685mL，2.739mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.302g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟3]4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0901-1458
將在室溫下製備之4-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟 苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.302g，0.683mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.060mL，1.024mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.217g，1.024mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.315g，99.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0902-1459
將4-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.315g，0.682mmol)及單水合肼(0.663mL，13.639mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.283g，89.7%)。
[步驟5]化合物21946
Figure 105124829-A0305-02-0902-1460
將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.283g，0.612mmol)、三乙胺(0.256mL，1.835 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.228mL，1.835mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0903-840
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.099g，31.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.67(d,1H,J=10.0Hz),7.60(t,1H,J=7.6Hz),7.19(s,1H),7.01-6.66(m,3H),4.86(s,2H),4.59-4.49(m,4H),3.40(s,1H),3.27(s,4H),2.13(s,4H)；LRMS(ES)m/z 522.2(M++1)。
實例391. 化合物21947：N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0903-841
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0903-1461
將4-((4-氯苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.453g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((4-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.287g， 44.0%)。
[步驟2]6-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0904-1462
將在室溫下製備之4-((4-氯苯基)((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.287g，0.586mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0904-842
烷溶液，0.586mL，2.345mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.249g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0904-1463
將在室溫下製備之6-((N-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.249g，0.585mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.051mL，0.878mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.186g，0.878mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.260g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷- 3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0905-1464
將6-((N-(4-氯苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.260g，0.584mmol)及單水合肼(0.568mL，11.687mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.121g，46.3%)。
[步驟5]化合物21947
Figure 105124829-A0305-02-0905-1465
將N-(4-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.121g，0.271mmol)、三乙胺(0.113mL，0.813mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.101mL，0.813mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0905-843
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.030g，21.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.15(d,IH,J=2.1Hz),8.27(dd, IH,J=8.1,2.3Hz),7.50(d,IH,J=8.2Hz),7.20(d,2H,J=7.0Hz),7.03(d,2H,J=8.3Hz),6.87(t,IH,J=51.6Hz),5.0I(s,2H),4.62-4.54(m,4H),3.34(brs,5H),2.23(s,4H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實例392. 化合物21948：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0906-844
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0906-1466
將在室溫下製備之1-異氟酸酯基-3-甲氧基苯(0.5I4mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(I0mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.340g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0906-1467
將4-((3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.527g，1.572mmol)及氫化鈉(60.00%，0.094g，2.358mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.396g，1.729mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌I8小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，I2g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.582g，76.6%)。
[步驟3]4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0907-1468
將4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.582g，1.204mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0907-845
烷溶液，1.204mL，4.814mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.505g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0907-1469
將在室溫下製備之4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.505g，1.203mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.106mL，1.804mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.382g，1.804mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，83.8%)。
[步驟5]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0908-1470
將4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.443g，1.008mmol)及單水合肼(0.980mL，20.159mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.308g，69.5%)。
[步驟6]化合物21948
Figure 105124829-A0305-02-0908-1471
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.308g，0.700mmol)、三乙胺(0.293mL，2.100mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.261mL，2.100mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0908-846
二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.058g，16.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.91(m,2H),7.40(d,2H,J=8.0Hz),7.12(t,1H,J=8.2Hz),7.00-6.67(m,1H),6.57(t,2H,J=7.6 Hz),6.52-6.48(m,1H),4.85(s,2H),4.59-4.48(m,4H),3.68(d,3H,J=1.6Hz),3.38(s,1H),3.29(s,4H),2.13(s,4H)；LRMS(ES)m/z 500.3(M++1)。
實例393. 化合物21949：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0909-847
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0909-1472
將4-((3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.447g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.397g，59.5%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0909-1473
將在室溫下製備之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.397g，0.792mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0909-848
烷溶液，0.792mL，3.169mmol)於二氯甲烷(4mL)中 之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.346g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟3]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0910-1474
將在室溫下製備之3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.346g，0.790mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.069mL，1.185mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.251g，1.185mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.361g，99.9%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0910-1475
將3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.361g，0.789mmol)及單水合肼(0.767mL，15.781mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶 劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.354g，98.1%)。
[步驟5]化合物21949
Figure 105124829-A0305-02-0911-1476
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.393g，0.859mmol)、三乙胺(0.359mL，2.576mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.320mL，2.576mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0911-849
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.106g，23.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,1H,J=8.0Hz),7.67(d,1H,J=10.1Hz),7.59(t,1H,J=7.7Hz),7.17-7.05(m,1H),7.01-6.68(m,1H),6.63-6.54(m,3H),4.89(s,2H),4.58-4.44(m,4H),3.69(d,3H,J=1.7Hz),3.41-3.31(m,1H),3.32-3.13(m,4H),2.26-1.95(m,4H)；LRMS(ES)m/z 518.3(M++1)。
實例394. 化合物21950：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0911-850
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基) 哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0912-1477
將4-((3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.447g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.315g，48.8%)。
[步驟2]6-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0912-1478
將在室溫下製備之4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(3-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.315g，0.650mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0912-851
烷溶液，0.650mL，2.600mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.273g，99.8%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0912-1479
將在室溫下製備之6-((N-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.273g，0.649mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.057mL，0.973mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.206g，0.973mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.285g，99.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0913-1480
將6-((N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.285g，0.647mmol)及單水合肼(0.629mL，12.940mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈橙色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.183g，64.1%)。
[步驟5]化合物21950
Figure 105124829-A0305-02-0913-1481
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁 烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.183g，0.415mmol)、三乙胺(0.174mL，1.245mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.155mL，1.245mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0914-852
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.072g，34.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.15(s,1H),8.25(dd,1H,J=8.2,2.0Hz),7.51(d,1H,J=8.2Hz),7.22-7.09(m,1H),7.03-6.70(m,1H),6.69-6.53(m,3H),5.03(s,2H),4.61-4.52(m,4H),3.70(d,3H,J=1.5Hz),3.42(s,1H),3.33(s,4H),2.18(s,4H)；LRMS(ES)m/z 501.2(M++1)。
實例395. 化合物21951：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0914-853
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0914-1482
將在室溫下製備之1-異氟酸酯基-4-甲氧基苯(0.514mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.340g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0915-1483
將4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.420g，1.253mmol)及氫化鈉(60.00%，0.075g，1.879mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.316g，1.378mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.440g，72.7%)。
[步驟3]4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0915-1484
將在室溫下製備之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.440g，0.910mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0915-854
烷溶液，0.910mL，3.640mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.381g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0915-1485
將在室溫下製備之4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基) 苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.381g，0.907mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.080mL，1.361mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.288g，1.361mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀物之4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，95.4%)。
[步驟5]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0916-1486
將4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，0.865mmol)及單水合肼(0.840mL，17.292mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.147g，38.8%)。
[步驟6]化合物21951
Figure 105124829-A0305-02-0916-1487
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基) 哌嗪-1-甲醯胺(0.147g，0.335mmol)、三乙胺(0.140mL，1.006mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.125mL，1.006mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0917-855
二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.088g，52.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.90(m,2H),7.37(d,2H,J=7.9Hz),7.00-6.67(m,5H),4.78(s,2H),4.58-4.47(m,4H),3.71(d,3H,J=1.5Hz),3.37(s,1H),3.25(s,4H),2.13-2.06(m,4H)；LRMS(ES)m/z 500.5(M++1)。
實例396. 化合物21952：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0917-856
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0917-1488
將4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.447g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((2-氟-4- (甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.333g，49.9%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0918-1489
將4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.333g，0.665mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0918-857
烷溶液，0.665mL，2.658mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.290g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟3]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0918-1490
將在室溫下製備之3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.290g，0.662mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.058mL，0.993mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.211g，0.993mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.302 g，99.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0919-1491
將3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.302g，0.660mmol)及單水合肼(0.642mL，13.202mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.109g，36.2%)。
[步驟5]化合物21952
Figure 105124829-A0305-02-0919-1492
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.109g，0.239mmol)、三乙胺(0.100mL，0.717mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.089mL，0.717mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N- (4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0920-858
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.071g，57.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.68-7.57(m,2H),7.01-6.66(m,5H),4.82(s,2H),4.58-4.48(m,4H),3.71(d,3H,J=1.5Hz),3.38(s,1H),3.25(s,4H),2.10(s,4H)；LRMS(ES)m/z 518.4(M++1)。
實例397. 化合物21953：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0920-859
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0920-1493
將4-((4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.447g，1.333mmol)及氫化鈉(60.00%，0.080g，1.999mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.337g，1.466mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺棕色油狀物之4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(4-甲氧基苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.320g，49.5%)。
[步驟2]6-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0920-1494
將在室溫下製備之4-(((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)(4-甲氧基 苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.320g，0.660mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0921-860
烷溶液，0.660mL，2.641mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.277g，99.7%，淺黃色固體)。
[步驟3]6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0921-1495
將在室溫下製備之6-((N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.277g，0.658mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.058mL，0.987mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.209g，0.987mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，0.289g，99.7%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0921-1496
將6-((N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.289g，0.656mmol)及單水合肼(0.638mL，13.121 mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈橙色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.174g，60.3%)。
[步驟5]化合物21953
Figure 105124829-A0305-02-0922-1497
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.174g，0.396mmol)、三乙胺(0.165mL，1.187mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.148mL，1.187mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0922-861
二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺(0.062g，31.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,1H,J=2.4Hz),8.33(dd,1H,J=8.2,2.1Hz),7.63(d,1H,J=8.2Hz),7.16-6.73(m,5H),5.06(s,2H),4.68-4.60(m,4H),3.79(d,3H,J=1.7Hz),3.49(s,1H),3.37(s,4H),2.24(s,4H)；LRMS(ES)m/z 501.3(M++1)。
實例398. 化合物21954：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0922-862
二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-(苯基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0923-1498
將在室溫下製備之異氟酸酯基苯(0.435mL，4.000mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.745g，4.000mmol)於二乙醚(10mL)中之溶液在相同溫度下攪拌3小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-(苯基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1.220g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0923-1499
將4-(苯基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.577g，1.889mmol)及氫化鈉(60.00%，0.113g，2.834mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.476g，2.078mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.671g，78.3%)。
[步驟3]4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0923-1500
將在室溫下製備之4-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.671g，1.479mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0923-863
烷溶液，1.479mL，5.918mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度 下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.576g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟4]4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0924-1501
將在室溫下製備之4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.576g，1.477mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.130mL，2.216mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.470g，2.216mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.535g，88.4%)。
[步驟5]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0924-1502
將4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.535g，1.307mmol)及單水合肼(1.270mL，26.130mmol)在室溫下混合於乙醇(5mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得 到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.344g，64.2%)。
[步驟6]化合物21954
Figure 105124829-A0305-02-0925-1503
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.344g，0.839mmol)、三乙胺(0.351mL，2.518mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.313mL，2.518mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0925-864
二唑-2-基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.110g，27.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(d,2H,J=7.9Hz),7.39(d,2H,J=7.9Hz),7.25-7.17(m,2H),7.05(t,1H,J=7.5Hz),6.99-6.67(m,3H),4.86(s,2H),4.58-4.48(m,4H),3.38(s,1H),3.27(s,4H),2.11(s,4H)；LRMS(ES)m/z 470.3(M++1)。
實例399. 化合物21955：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0925-865
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
[步驟1]4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 105124829-A0305-02-0925-1504
將4-(苯基胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.610g，1.998mmol)及氫化鈉(60.00%，0.120g，2.996mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g，2.197mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀物之4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.699g，74.2%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
Figure 105124829-A0305-02-0926-1505
將4-((2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)(苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.699g，1.482mmol)及氯化氫(4.00M 1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0926-866
烷溶液，1.482mL，5.929mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.604g，99.9%，淺黃色固體)。
[步驟3]3-氟-4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 105124829-A0305-02-0926-1506
將在室溫下製備之3-氟-4-((N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.604g，1.481mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.130mL，2.221mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.471g，2.221mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和氯化鈉水溶 液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.632g，99.8%，淺黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0927-1507
將3-氟-4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.632g，1.478mmol)及單水合肼(1.437mL，29.569mmol)在室溫下混合於乙醇(4mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.623g，98.5%)。
[步驟5]化合物21955
Figure 105124829-A0305-02-0927-1508
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.623g，1.457mmol)、三乙胺(0.609mL，4.371mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.543mL，4.371mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(4mL)中，且接著40℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃 取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0928-867
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌嗪-1-甲醯胺(0.195g，27.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,1H,J=8.0Hz),7.66(d,1H,J=10.0Hz),7.61(t,1H,J=7.6Hz),7.28-7.17(m,2H),7.12-6.98(m,3H),6.84(t,1H,J=51.7Hz),4.90(s,2H),4.59-4.50(m,4H),3.40(s,1H),3.28(s,4H),2.12(s,4H)；LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
實例400. 化合物21956：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0928-868
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)脲
[步驟1]3-氟-4-甲基苯并醯肼
Figure 105124829-A0305-02-0928-1509
將3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(10.000g，59.464mmol)及單水合肼(28.900mL，594.636mmol)在室溫下混合於乙醇(150mL)中，且接著在100℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，80g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-甲基苯并醯肼(9.600g，96.0%)。
[步驟2](2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0928-869
二唑
Figure 105124829-A0305-02-0929-1510
將3-氟-4-甲基苯并醯肼(9.600g，52.689mmol)、咪唑(10.761g，158.068mmol)及2,2-二氟乙酸酐(19.651mL，158.068mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(200mL)中，且接著在50℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0929-870
二唑，11.900g，99.0%，白色固體)。
[步驟3]2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0929-871
二唑
Figure 105124829-A0305-02-0929-1511
將在室溫下製備之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0929-872
二唑(11.900g，52.154mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(NBS，9.747g，54.762mmol)及偶氮二異丁腈(AIBN，0.428g，2.608mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液在回流下加熱18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，120g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0929-873
二唑(11.946g，74.6%)。
[步驟4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0929-874
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺
Figure 105124829-A0305-02-0930-1512
將在室溫下製備之2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0930-875
二唑(6.000g，19.540mmol)、苯胺(1.784mL，19.540mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.807mL，39.079mmol)於乙腈(50mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色發泡體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0930-876
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(4.939g，79.2%)。
[步驟5]3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0930-877
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0930-1513
在0℃下將三光氣(0.251g，0.846mmol)添加至N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0930-878
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(0.540g，1.691mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.767mL，10.148mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，且將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物在室溫下用2-氯乙-1-胺鹽酸鹽(0.196g，1.691mmol)處理，且再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0930-879
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.712g，99.1%)。
[步驟6]化合物21956
Figure 105124829-A0305-02-0931-1514
將3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0931-880
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.030g，0.071mmol)、吡咯啶(0.005g，0.074mmol)及三乙胺(0.020mL，0.141mmol)在室溫下混合於乙腈(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0931-881
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)脲(0.018g，55.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=9.9,1.6Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.46-7.30(m,3H),7.23-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.25(s,1H),5.04(s,2H),3.62(s,2H),3.44-2.49(m,6H),2.04(s,4H)；LRMS(ES)m/z 460.0(M++1)。
實例401. 化合物21957：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0931-882
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0931-1515
將3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0931-883
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0118mmol)、哌啶(0.013mL，0.129mmol)及三乙胺(0.033mL，0.235mmol)在室溫下混合於乙腈(2mL)中，且接 著在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0932-884
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)脲(0.031g，55.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.62(dd,2H,J=8.8,6.6Hz),7.31(t,2H,J=7.5Hz),7.23(t,1H,J=7.3Hz),7.10(d,2H,J=7.6Hz),6.84(t,1H,J=51.7Hz),5.14(s,1H),4.97(s,2H),3.24-3.16(m,2H),2.27(s,2H),2.18(s,4H),1.22(s,6H)；LRMS(ES)m/z 474.1(M++1)。
實例402. 化合物21958：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0932-885
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0932-1516
將3-(2-氯乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0932-886
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.118mmol)、1-甲基哌嗪(0.014mL，0.129mmol)及三乙胺(0.033mL，0.235mmol)在室溫下混合於乙腈(2mL)中，且接著在80℃下攪拌18小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲 基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0933-887
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.029g，50.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(d,1H,J=8.0Hz),7.77-7.67(m,2H),7.41(t,2H,J=7.7Hz),7.37-7.30(m,1H),7.22-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J=51.5Hz),5.12(s,1H),5.06(s,2H),3.31(q,2H,J=5.7Hz),2.77-1.69(m,13H)；LRMS(ES)m/z 489.1(M++1)。
實例403. 化合物21970：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0933-888
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0933-889
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0933-1517
將在室溫下製備之N-(4-溴苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.250g，0.750mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0933-890
二唑(0.242g，0.788mmol)及氫化鈉(60.00%，0.032g，0.788mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0933-891
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.208g，49.6%)。
[步驟2]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0933-892
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0934-1518
將N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0934-893
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.200g，0.358mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure 105124829-A0305-02-0934-894
-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(0.096g，0.429mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(Pd(dtbpf)Cl2，0.012g，0.018mmol)及碳酸銫(0.349g，1.073mmol)於1,4-二
Figure 105124829-A0305-02-0934-895
烷(3mL)/水(1mL)中在室溫下混合，且接著在100℃下在微波下加熱20分鐘，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0934-896
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.159g，77.3%)。
[步驟3]化合物21970
Figure 105124829-A0305-02-0934-1519
N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0934-897
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.261mmol)於甲醇(5mL)/四氫呋喃(1mL)中之溶液緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(20mg)，且在室溫下攪拌6小時。將反應混合物在40℃下在氫氣氛圍(H2氣球)下再攪拌17小時，冷卻至室溫以終止反應，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。將濃縮物純化且藉由 管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0935-898
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.040g，26.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.77(dd,1H,J=10.1,1.5Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.28-7.27(m,2H),7.10-6.80(m,3H),4.92(s,2H),3.72-3.70(m,4H),3.47(brs,2H),2.81-2.69(m,10H),2.41(brs,2H),1.98(d,2H,J=13.4Hz)；LRMS(ES)m/z 578.1(M++1)。
實例404. 化合物21971：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0935-899
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯
Figure 105124829-A0305-02-0935-1520
將4-硝基酚(2.000g，14.377mmol)、1,2-二溴乙烷(2.478mL，28.754mmol)及碳酸鉀(5.961g，43.131mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(1.130g，32.1%)。
[步驟2]1-乙基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪
Figure 105124829-A0305-02-0935-1521
將1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(0.500g，2.032mmol)、乙基哌嗪 (0.284mL，2.235mmol)及碳酸鉀(0.421g，3.048mmol)於乙腈(20mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。1-乙基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪不經進一步純化即使用(0.570g，100.4%，黃色油狀物)。
[步驟3]4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺
Figure 105124829-A0305-02-0936-1522
1-乙基-4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪(0.570g，2.041mmol)於甲醇(10mL)中之溶液在室溫下緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(80mg)，在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌18小時，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺不經進一步純化即使用(0.501g，98.5%，紅色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0936-900
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺
Figure 105124829-A0305-02-0936-1523
將4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺(0.250g，1.003mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0936-901
二唑(0.308g，1.003mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.524mL，3.008mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在相同溫度下攪拌17小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)- 1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0937-902
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺(0.161g，33.8%)。
[步驟5](4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0937-903
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)胺基甲醯氯
Figure 105124829-A0305-02-0937-1524
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0937-904
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯胺(0.160g，0.336mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與三光氣(0.050g，0.168mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.009mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在減壓下濃縮。(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0937-905
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)胺基甲醯氯不經進一步純化即使用(0.180g，99.4%，黃色固體)。
[步驟6]化合物21971
Figure 105124829-A0305-02-0937-1525
將硫代嗎啉(0.090g，0.669mmol)及氫化鈉(60.00%，0.027g，0.669mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0937-906
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)胺基甲醯氯(0.180g，0.335mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌1小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0937-907
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺 1,1-二氧化物(0.061g，28.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78-7.73(m,2H),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.21(d,2H,J=8.9Hz),6.92(d,2H,J=9.0Hz),4.87(s,2H),4.04-4.03(m,2H),3.55(s,4H),2.89(s,4H),2.70-2.50(m,12H),1.06(brs,3H),1.06(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 637.3(M++1)。
實例405. 化合物21972：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0938-908
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯
Figure 105124829-A0305-02-0938-1526
將4-硝基酚(2.000g，14.377mmol)、1,3-二溴丙烷(2.919mL，28.754mmol)及碳酸鉀(5.961g，43.131mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色固體狀之1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(2.990g，80.0%)。
[步驟2]1-乙基-4-(3-(4-硝基苯氧基)丙基)哌嗪
Figure 105124829-A0305-02-0938-1527
將1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(0.500g，1.922mmol)、乙基哌嗪(0.269mL，2.115mmol)及碳酸鉀(0.399g，2.884mmol)於乙腈(20mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓 下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。1-乙基-4-(3-(4-硝基苯氧基)丙基)哌嗪不經進一步純化即使用(0.562g，99.6%，黃色油狀物)。
[步驟3]4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺
Figure 105124829-A0305-02-0939-1528
1-乙基-4-(3-(4-硝基苯氧基)丙基)哌嗪(0.562g，1.916mmol)於甲醇(20mL)中之溶液在室溫下緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(80mg)，在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌3小時，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺不經進一步純化即使用(0.537g，106.4%，紅色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0939-909
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺
Figure 105124829-A0305-02-0939-1529
將4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺(0.300g，1.139mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0939-910
二唑(0.385g，1.253mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.208mL，1.196mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在相同溫度下攪拌17小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0939-911
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺(0.417g，74.8%)。
[步驟5](4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0940-912
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)胺基甲醯氯
Figure 105124829-A0305-02-0940-1530
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0940-913
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯胺(0.182g，0.372mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下與三光氣(0.055g，0.186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.194mL，1.115mmol)混合，且在相同溫度下攪拌10分鐘。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在減壓下濃縮。(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0940-914
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)胺基甲醯氯不經進一步純化即使用(0.200g，97.5%，黃色油狀物)。
[步驟6]化合物21972
Figure 105124829-A0305-02-0940-1531
將硫代嗎啉(0.098g，0.725mmol)及氫化鈉(60.00%，0.029g，0.725mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0940-915
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)胺基甲醯氯(0.200g，0.362mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌1小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0940-916
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺 1,1-二氧化物(0.041g，17.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78-7.73(m,2H),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.19(d,2H,J=8.9Hz),6.90(d,2H,J=9.0Hz),4.86(s,2H),3.95(t,2H,J=6.3Hz),3.55(s,4H),2.90-2.89(m,4H),2.46-2.28(m,12H),1.84-1.81(m,2H),0.97(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 651.4(M++1)。
實例406. 化合物21973：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0941-917
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯
Figure 105124829-A0305-02-0941-1532
將在室溫下製備之4-硝基酚(2.000g，14.377mmol)、1,4-二溴丁烷(6.209g，28.754mmol)及碳酸鉀(5.961g，43.131mmol)於乙腈(30mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀物之1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯(2.700g，68.5%)。
[步驟2]1-乙基-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪
Figure 105124829-A0305-02-0941-1533
將在室溫下製備之1-(4-溴丁氧基)-4-硝基苯(0.500g，1.824mmol)、乙基哌嗪(0.255mL，2.006mmol)及碳酸鉀(0.378g，2.736mmol)於乙腈(20mL)中之溶液在回流下加熱17小時，冷卻至室溫以終止反應，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙 酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。1-乙基-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪不經進一步純化即使用(0.558g，99.5%，黃色油狀物)。
[步驟3]4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺
Figure 105124829-A0305-02-0942-1534
1-乙基-4-(4-(4-硝基苯氧基)丁基)哌嗪(0.558g，1.815mmol)於甲醇(20mL)中之溶液在室溫下緩慢逐滴添加有10%-Pd/C(80mg)，在相同溫度下在氫氣氛圍(H2氣球)下攪拌4小時，經由矽藻土墊過濾以移除固體，且在減壓下濃縮。4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺不經進一步純化即使用(0.501g，99.5%，紅色油狀物)。
[步驟4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0942-918
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺
Figure 105124829-A0305-02-0942-1535
將4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺(0.250g，0.901mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0942-919
二唑(0.277g，0.901mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.471mL，2.704mmol)在室溫下混合於四氫呋喃(5mL)中，且接著在相同溫度下攪拌17小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0942-920
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺(0.149g，32.8%)。
[步驟5](4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0942-921
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)胺基甲醯氯
Figure 105124829-A0305-02-0943-1536
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0943-922
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯胺(0.149g，0.296mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與三光氣(0.004g，0.015mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.155mL，0.888mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌1小時，且在減壓下濃縮。(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0943-923
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)胺基甲醯氯不經進一步純化即使用(0.160g，95.5%，黃色油狀物)。
[步驟6]化合物21973
Figure 105124829-A0305-02-0943-1537
將氫化鈉(60.00%，0.023g，0.565mmol)及硫代嗎啉(0.076g，0.565mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0943-924
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)胺基甲醯氯(0.160g，0.283mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌1小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0943-925
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.104g，55.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78-7.73(m,2H),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.20(d,2H,J=9.0Hz),6.90(d,2H,J=9.0Hz),4.86(s,2H),3.94(t,2H,J=6.4Hz),3.55(s,4H), 2.89(s,4H),2.34-2.29(m,12H),1.70-1.66(m,2H),1.55-1.51(m,2H),0.97(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 665.2(M++1)。
實例407. 化合物21979：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0944-926
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0944-927
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure 105124829-A0305-02-0944-1538
將在室溫下製備之5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.200g，1.737mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0944-928
二唑(0.533g，1.737mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.908mL，5.211mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌17小時，且在減壓下濃縮。殘餘物用水(4mL)及二氯甲烷(4mL)稀釋且攪拌。所得沈澱物藉由過濾收集，利用二氯甲烷洗滌，且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0944-929
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.095g，16.0%)。
[步驟2]化合物21979
Figure 105124829-A0305-02-0944-1539
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0944-930
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.080g，0.234mmol)、三光氣(60.00%，0.122g，0.246mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.122mL，0.703mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在0℃下攪拌10分鐘，且與硫代嗎啉(0.035g，0.258mmol)混合。將反應混合物在室溫下再攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃 料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0945-931
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.003g，2.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.92(d,2H,J=8.9Hz),7.69-7.44(m,2H),5.53(s,2H),4.14(s,2H),3.91(s,2H),3.11-3.10(m,4H),2.47(s,3H)；LRMS(ES)m/z 503.2(M++1)。
實例408. 化合物21980：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0945-932
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-甲基-134-噻二唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0945-1540
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0945-933
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.030g，0.088mmol)、三乙胺(0.018mL，0.132mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.001g，0.009mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下與嗎啉-4-羰基氯(0.020g，0.132mmol)混合，在相同溫度下攪拌17小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0945-934
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.017g，42.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.85(m,2H),7.42(t,1H,J=7.7Hz),6.94(t,1H,J=51.6Hz),5.52(s,2H),3.72-3.69(m,8H)；LRMS(ES)m/z 463.0(M++1)。
實例409. 化合物21981：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0946-935
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0946-936
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure 105124829-A0305-02-0946-1541
將在室溫下製備之1,3,4-噻二唑-2-胺(0.200g，1.978mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0946-937
二唑(0.607g，1.978mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.033mL，5.933mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至100%)，得到呈黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0946-938
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.100g，15.4%)。
[步驟2]化合物21981
Figure 105124829-A0305-02-0946-1542
將在室溫下製備之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0946-939
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.100g，0.306mmol)、嗎啉-4-羰基氯(0.070mL，0.611mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.160mL，0.917mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.004g，0.031mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管 柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0947-940
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.015g，11.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),7.91-7.87(m,2H),7.45-7.41(m,1H),6.94(t,1H,J=51.6Hz),5.58(s,2H),3.73-3.70(m,8H)；LRMS(ES)m/z 441.2(M++1)。
實例410. 化合物21982：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0947-941
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-N-嗎啉基乙基)-1-苯基脲
[步驟1]3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0947-942
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0947-1543
在0℃下將三光氣(2.295g，7.734mmol)添加至N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0947-943
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)苯胺(4.939g，15.469mmol)及N,N-二異丙基乙胺(16.166mL，92.812mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中，且將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物在室溫下用2-溴乙-1-胺氫溴酸鹽(4.754g，23.203mmol)處理且再攪拌4小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0947-944
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(2.764g，38.1%)。
[步驟2]化合物21982
Figure 105124829-A0305-02-0948-1544
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0948-945
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及嗎啉(0.010mL，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(5mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0948-946
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-N-嗎啉基乙基)-1-苯基脲(0.023g，45.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.66(m,2H),7.46-7.36(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.23-7.14(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.11(t,1H,J=4.8Hz),5.05(s,2H),3.49(s,4H),3.32(td,2H,J=6.0,4.7Hz),2.41(t,2H,J=6.1Hz),2.34(t,4H,J=4.6Hz)；LRMS(ES)m/z 476.3(M++1)。
實例411. 化合物21983：3-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0948-947
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0948-1545
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0948-948
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.015g，0.117mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(1mL)中，且接著在 50℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0949-949
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.005g，9.7%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.73(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.71-7.66(m,1H),7.41(dd,2H,J=8.2,7.0Hz),7.37-7.32(m,1H),7.20-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),3.54(t,4H,J=12.0Hz),3.26(q,2H,J=5.9Hz),2.65(tt,2H,J=6.0,1.2Hz)；LRMS(ES)m/z 482.3(M++1)。
實例412. 化合物21984：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0949-950
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0949-1546
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0949-951
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-N-嗎啉基-2-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.025g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)， 得到呈黃色固體狀之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0950-952
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-N-嗎啉基-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.013g，20.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.73(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.70(t,1H,J=7.6Hz),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.03-6.82(m,2H),5.10(t,1H,J=4.7Hz),5.05(s,2H),3.71-3.65(m,4H),3.65-3.59(m,4H),3.30(q,2H,J=5.6Hz),3.11(s,2H),2.65-2.05(m,10H)；LRMS(ES)m/z 602.0(M++1)。
實例413. 化合物21985：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0950-953
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0950-1547
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0950-954
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0950-955
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))乙基)-1-苯基脲(0.009g，16.1%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.74(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.70-7.65(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.44-7.37 (m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),4.81(t,1H,J=5.1Hz),3.33(td,2H,J=6.1,5.1Hz),2.93(dd,4H,J=7.1,3.6Hz),2.85(dd,4H,J=6.5,3.4Hz),2.59(t,2H,J=6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 524.1(M++1)。
實例414. 化合物21986：3-(2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0951-956
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0951-1548
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0951-957
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(1mL)中，且接著在50℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色油狀物之3-(2-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0951-958
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.004g，7.7%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.17(t,1H,J=4.9Hz),5.06(s,2H),3.59(t,2H,J=6.0Hz),3.47(t,2H,J=4.5Hz),3.29(q,2H,J=5.6Hz),2.56(dt,6H,J=19.0,6.5Hz),1.74-1.57(m,2H)；LRMS(ES)m/z 490.0(M++1)。
實例415. 化合物21987：(R)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0951-959
二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)乙基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0952-1549
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0952-960
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及(R)-2-(三氟甲基)吡咯啶(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之(R)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0952-961
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)乙基)脲(0.015g，26.7%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74-7.68(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.04-6.82(m,1H),5.10-4.99(m,2H),4.94(dd,1H,J=6.6,3.6Hz),3.46(dddd,1H,J=13.6,6.6,4.9,3.5Hz),3.21(ddt,1H,J=14.0,10.5,4.0Hz),3.10-3.01(m,2H),2.93(ddd,1H,J=12.2,10.6,4.9Hz),2.68(dt,1H,J=12.2,3.9Hz),2.31(ddd,1H,J=10.5,8.8,5.8Hz),1.97-1.84(m,2H),1.81-1.72(m,1H),1.74-1.68(m,1H)；LRMS(ES)m/z 528.1(M++1)。
實例416. 化合物21988：(S)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0952-962
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)乙基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0952-1550
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0952-963
二唑-2-基)-2-氟苯甲 基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及(S)-2-(三氟甲基)吡咯啶(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之(S)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0953-964
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)乙基)脲(0.021g，37.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74-7.68(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.03-6.82(m,1H),5.10-4.98(m,2H),4.94(dd,1H,J=6.6,3.6Hz),3.46(dddd,1H,J=13.6,6.5,4.9,3.5Hz),3.21(ddt,1H,J=14.0,10.5,4.0Hz),3.09-3.00(m,2H),2.93(ddd,1H,J=12.2,10.6,4.9Hz),2.68(dt,1H,J=12.2,3.9Hz),2.34-2.27(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.75-1.69(m,1H)；LRMS(ES)m/z 528.0(M++1)。
實例417. 化合物21989：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0953-965
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0953-1551
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0953-966
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-甲基哌啶(0.012g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二 氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0954-967
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.023g，44.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.25(s,1H),5.06(s,2H),3.30(s,2H),2.66(s,2H),2.39(s,2H),1.91(s,2H),1.69(d,1H,J=41.4Hz),1.51(d,2H,J=12.5Hz),0.87(d,5H,J=6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 488.0(M++1)。
實例418. 化合物21990：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0954-968
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0954-1552
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0954-969
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-氟哌啶鹽酸鹽(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於二氯甲烷(1mL)中，且接著在50℃下攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0954-970
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.006g，11.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75- 7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.8Hz),5.13(s,1H),5.06(s,2H),4.58(d,1H,J=48.7Hz),3.30(q,2H,J=5.6Hz),2.50(s,2H),2.41(t,2H,J=6.1Hz),2.27-2.21(m,2H),1.80-1.53(m,5H)；LRMS(ES)m/z 492.0(M++1)。
實例419. 化合物21991：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0955-971
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0955-1553
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0955-972
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及哌啶-4-酮(0.012g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0955-973
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-側氧基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.008g，15.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.18(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.10(t,1H,J=4.9Hz),5.06(s,2H),3.36(td,2H,J=6.1,4.9Hz),2.66(t,4H,J=6.0Hz),2.55(t,2H,J=6.1Hz),2.23(t,4H,J=6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 488.3(M++1)。
實例420. 化合物21992：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0955-974
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0956-1554
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0956-975
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(0.013g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0956-976
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.021g，39.2%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.15(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.08(s,1H),5.05(s,2H),3.32(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.59(d,4H,J=10.2Hz),2.40(t,2H,J=6.1Hz),1.65(s,4H)；LRMS(ES)m/z 503.1(M++1)。
實例421. 化合物21993：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0956-977
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0956-1555
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0956-978
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-甲基哌嗪(0.013mL，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且 冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0957-979
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.018g，34.6%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.34(ddt,1H,J=8.0,6.8,1.2Hz),7.21-7.15(m,2H),7.03-6.83(m,1H),5.12(t,1H,J=4.8Hz),5.06(s,2H),3.31(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.42(t,7H,J=6.1Hz),2.24(s,3H),1.92-1.49(m,3H)；LRMS(ES)m/z 489.0(M++1)。
實例422. 化合物21994：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0957-980
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0957-1556
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0957-981
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-乙基哌嗪(0.013g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0957-982
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.019g，35.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75-7.69(m,2H),7.40(dd,2H,J=8.3,7.2Hz),7.36-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.12(t,1H,J=4.7Hz),5.05(s,2H),3.31(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.41(dt,12H,J=26.4,5.0Hz),1.09(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 503.0(M++1)。
實例423. 化合物21995：3-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0958-983
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0958-1557
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0958-984
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.015g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之3-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0958-985
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.015g，27.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.03-6.83(m,1H),5.05(s,2H),5.04-5.01(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.33(q,2H,J=5.7Hz),3.24(t,2H,J=5.0Hz),2.44(t,2H,J=6.0Hz),2.33(dt,4H,J=30.2,5.1Hz),2.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 517.3(M++1)。
實例424. 化合物21996：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0959-986
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0959-1558
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0959-987
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(0.015g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0959-988
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.010g，18.1%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.33(ddt,1H,J=8.0,6.8,1.2Hz),7.21-7.15(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.10(t,1H,J=4.8Hz),5.05(s,2H),3.63-3.59(m,2H),3.32(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.82-1.92(m,14H)；LRMS(ES)m/z 519.0(M++1)。
實例425. 化合物21997：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0959-989
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0960-1559
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0960-990
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.017g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0960-991
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.020g，35.2%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(s,1H),5.13(s,1H),5.05(s,2H),3.50(t,2H,J=5.6Hz),3.36(s,3H),3.31(q,2H,J=5.7Hz),2.47(dt,12H,J=74.2,5.9Hz)；LRMS(ES)m/z 533.0(M++1)。
實例426. 化合物21998：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0960-992
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0960-1560
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0960-993
二唑-2-基)-2-氟苯甲 基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.017g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0961-994
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.011g，19.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.16(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.07(t,1H,J=4.8Hz),5.05(s,2H),3.82-3.77(m,2H),3.30(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.48(dt,12H,J=107.7,5.9Hz),1.71(dtd,2H,J=6.7,5.4,5.0,3.3Hz)；LRMS(ES)m/z 533.1(M++1)。
實例427. 化合物21999：3-(2-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0961-995
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0961-1561
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0961-996
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙-1-酮(0.017g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)， 得到呈黃色油狀物之3-(2-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0962-997
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.022g，38.9%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dt,1H,J=7.9,1.2Hz),7.75-7.67(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.04-6.82(m,1H),5.10-5.02(m,1H),5.05(s,2H),3.43(t,1H,J=6.3Hz),3.41(t,1H,J=5.0Hz),3.33(t,1H,J=6.3Hz),3.32-3.26(m,3H),2.61-2.57(m,1H),2.57-2.47(m,5H),2.08-2.04(m,3H),1.71(s,1H),1.62(dt,2H,J=12.0,6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 531.0(M++1)。
實例428. 化合物22000：3-(2-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0962-998
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0962-1562
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0962-999
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷(0.022g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0962-1000
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.009g，14.6%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.37-7.28(m,5H),7.29-7.24(m,1H),7.22-7.17(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.21(t,1H,J=4.7Hz),5.06(s,2H),3.54(s,2H),3.28(q,2H,J=5.5Hz),2.59(s,2H),2.56-2.49(m,4H),2.46(s,2H),2.42(s,2H),1.89-1.68(m,2H)；LRMS(ES)m/z 579.0(M++1)。
實例429. 化合物22001：3-(2-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0963-1001
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0963-1563
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0963-1002
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及環丙基(哌嗪-1-基)甲酮(0.018g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色發泡體狀之3-(2-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0963-1003
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.024g，41.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.06(s,3H),3.44(d,4H,J=34.7Hz),3.34(q,2H,J=5.7Hz),2.45(t,2H,J=6.0Hz),2.39(s,2H),2.32(s,2H),1.03- 0.94(m,2H),0.80-0.72(m,2H)；LRMS(ES)m/z 543.3(M++1)。
實例430. 化合物22002：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0964-1004
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0964-1564
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0964-1005
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及N,N-二甲基-3-(哌嗪-1-基)丙-1-胺(0.020g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0964-1006
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-(二甲基胺基)丙基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.005g，8.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20-7.16(m,2H),7.04-6.82(m,1H),5.12(t,1H,J=4.7Hz),5.04(d,2H,J=12.5Hz),3.30(td,2H,J=6.1,4.7Hz),2.69-2.05(m,20H),1.72-1.63(m,2H)；LRMS(ES)m/z 543.3(M++1)。
實例431. 化合物22003：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0964-1007
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0965-1565
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0965-1008
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-(哌啶-4-基)嗎啉(0.020g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0965-1009
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-N-嗎啉基哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.019g，31.9%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.03-6.83(m,1H),5.11(t,1H,J=4.9Hz),5.04(d,2H,J=12.4Hz),3.75-3.71(m,4H),3.30(q,2H,J=5.7Hz),2.78(d,2H,J=11.2Hz),2.51(t,4H,J=4.7Hz),2.39(t,2H,J=6.1Hz),2.13(td,1H,J=12.2,11.8,6.1Hz),1.93(t,2H,J=11.5Hz),1.71(d,2H,J=12.3Hz),1.25-1.17(m,2H)；LRMS(ES)m/z 560.3(M++1)。
實例432. 化合物22004：3-(2-(4-苯甲基哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0965-1010
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0966-1566
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0966-1011
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及4-苯甲基哌啶(0.021g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(4-苯甲基哌啶-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0966-1012
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.018g，30.0%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,3H),7.25-7.20(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.15-7.11(m,2H),6.89(d,1H,J=51.7Hz),5.21(t,1H,J=4.7Hz),5.06(s,2H),3.28(q,2H,J=5.7Hz),2.69-2.64(m,2H),2.47(d,2H,J=7.0Hz),2.36(t,2H,J=6.1Hz),1.86(t,2H,J=11.5Hz),1.79-1.57(m,2H),1.52(d,2H,J=12.6Hz),0.95-0.88(m,1H)；LRMS(ES)m/z 559.1(M++1)。
實例433. 化合物22005：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0966-1013
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-甲基-1,2,4-
Figure 105124829-A0305-02-0966-1014
二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0967-1567
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0967-1015
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
Figure 105124829-A0305-02-0967-1016
二唑(0.020g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0967-1017
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(3-甲基-1,2,4-
Figure 105124829-A0305-02-0967-1018
二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.003g，5.1%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75-7.68(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.93(t,1H,J=51.7Hz),5.12(t,1H,J=4.7Hz),5.05(s,2H),3.31(td,2H,J=6.0,4.7Hz),2.83(tt,1H,J=11.3,3.9Hz),2.76(d,2H,J=11.7Hz),2.43(t,2H,J=6.0Hz),2.41(s,3H),2.13-2.06(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.65-1.53(m,2H)；LRMS(ES)m/z 564.0(M++1)。
實例434. 化合物22006：3-(2-(苯甲基(乙基)胺基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0967-1019
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0967-1568
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0968-1020
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及N-苯甲基乙胺(0.016g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(苯甲基(乙基)胺基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0968-1021
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.013g，23.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.75-7.68(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.24-7.18(m,5H),7.02-6.82(m,3H),5.19(t,1H,J=4.6Hz),5.05(s,2H),3.43(s,2H),3.33-3.28(m,2H),2.50(dd,2H,J=6.6,5.1Hz),2.36(q,2H,J=7.1Hz),0.85(t,3H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 524.1(M++1)。
實例435. 化合物22007：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0968-1022
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0968-1569
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0968-1023
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苯基哌嗪(0.019g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水 層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0969-1024
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)脲(0.017g，29.0%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.34-7.24(m,2H),7.21-7.16(m,2H),6.94-6.84(m,5H),5.13(t,1H,J=4.9Hz),5.06(s,2H),3.36(q,2H,J=5.6Hz),2.99(t,4H,J=5.0Hz),2.50(dt,6H,J=23.2,5.5Hz)；LRMS(ES)m/z 551.0(M++1)。
實例436. 化合物22008：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0969-1025
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0969-1570
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0969-1026
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(吡啶-2-基)哌嗪(0.019g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0969-1027
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)脲(0.015g，25.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.20(ddd,1H,J=4.9,2.0,0.9Hz), 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.49(ddd,1H,J=8.6,7.1,2.0Hz),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.17(m,2H),7.02-6.82(m,1H),6.65(ddd,1H,J=7.1,4.9,0.8Hz),6.62(dt,1H,J=8.6,0.9Hz),5.14(t,1H,J=4.6Hz),5.06(s,2H),3.39-3.31(m,4H),3.34(s,2H),2.47(td,6H,J=7.0,5.8,3.3Hz)；LRMS(ES)m/z 552.1(M++1)。
實例437. 化合物22009：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0970-1028
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0970-1571
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0970-1029
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(吡啶-4-基)哌嗪(0.019g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0970-1030
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙基)脲(0.012g，20.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.31-8.27(m,2H),7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.40-735(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.02-6.82(m,2H),6.66-6.61(m,2H),5.05(d,3H,J=8.9Hz),3.36(td,2H,J=6.1,4.9Hz),3.15-3.11(m,4H),2.51- 2.46(m,6H)；LRMS(ES)m/z 552.0(M++1)。
實例438. 化合物22010：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0971-1031
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0971-1572
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0971-1032
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(4-氟苯基)哌嗪(0.021g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0971-1033
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.012g，19.8%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.02-6.91(m,3H),6.87-6.81(m,2H),5.11(s,1H),5.06(s,2H),3.36(d,2H,J=6.0Hz),2.91(s,4H),2.52(s,4H),2.49(s,2H)；LRMS(ES)m/z 569.3(M++1)。
實例439. 化合物22011：3-(2-(4-(苯并[d]異
Figure 105124829-A0305-02-0971-1034
唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0971-1035
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0972-1573
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0972-1036
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及3-(哌嗪-1-基)苯并[d]異
Figure 105124829-A0305-02-0972-1037
唑(0.024g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之3-(2-(4-(苯并[d]異
Figure 105124829-A0305-02-0972-1038
唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0972-1039
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.021g，33.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.31(ddt,1H,J=8.0,6.9,1.2Hz),7.24(ddd,1H,J=8.0,6.8,1.1Hz),7.21-7.17(m,2H),6.93(t,1H,J=51.8Hz),5.11(t,1H,J=4.8Hz),5.06(s,2H),3.40-3.34(m,3H),3.37-3.35(m,3H),2.56(t,4H,J=5.0Hz),2.51(t,2H,J=6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 592.0(M++1)。
實例440. 化合物22012：3-(2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0972-1040
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0972-1574
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0973-1041
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.027g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色發泡體狀之3-(2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0973-1042
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.026g，39.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.03-6.83(m,3H),6.71(dd,1H,J=8.9,2.9Hz),5.10-5.05(m,1H),5.06(s,2H),3.36(q,2H,J=5.7Hz),2.95(t,4H,J=5.1Hz),2.52-2.46(m,6H)；LRMS(ES)m/z 621.0(M++1)。
實例441. 化合物22013：3-(2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0973-1043
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0973-1575
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0973-1044
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苯甲基哌嗪(0.021g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水 層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈黃色油狀物之3-(2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0974-1045
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.008g，13.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.68(m,2H),7.39-7.32(m,4H),7.32-7.26(m,4H),7.19-7.14(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.14(t,1H,J=4.7Hz),5.05(s,2H),3.47(s,2H),3.30(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.59-2.01(m,10H)；LRMS(ES)m/z 561.5(M++1)。
實例442. 化合物22014：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0974-1046
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0974-1576
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0974-1047
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-苯乙基哌嗪(0.022g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0974-1048
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基脲(0.010g，16.2%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.72 (ddd,2H,J=10.3,7.2,4.4Hz),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.28(m,3H),7.26-717(m,5H),7.04-6.80(m,1H),5.14(t,1H,J=4.7Hz),5.06(s,2H),332(td,2H,J=6.1,4.8Hz),2.86-2.76(m,2H),2.66-2.14(m,12H)；LRMS(ES)m/z 579.0(M++1)。
實例443. 化合物22015：1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0975-1049
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)脲
Figure 105124829-A0305-02-0975-1577
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0975-1050
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪(0.022g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0975-1051
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基-3-(2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙基)脲(0.009g，14.6%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.55-8.50(m,2H),7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.17-7.13(m,2H),7.02-6.83(m,1H),5.10(t,1H,J=4.8Hz),5.06(s,2H),3.32(q,2H,J=5.9Hz),2.80-2.74(m,2H),2.62-2.15(m,12H)；LRMS(ES)m/z 591.0(M++1)。
實例444. 化合物22016：3-(2-(4-桂皮基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0976-1052
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0976-1578
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0976-1053
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及1-桂皮基哌嗪(0.024g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(4-桂皮基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0976-1054
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.017g，27.0%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,4H),7.37-7.28(m,3H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.02-6.82(m,1H),6.56-6.50(m,1H),6.26(dt,1H,J=15.9,6.8Hz),5.13(t,1H,J=4.7Hz),5.06(s,2H),3.31(td,2H,J=6.1,4.7Hz),3.12(dd,2H,J=6.8,1.4Hz),2.43(t,10H,J=6.1Hz)；LRMS(ES)m/z 586.2(M++1)。
實例445. 化合物22017：3-(2-(二苯甲基胺基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0976-1055
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲
Figure 105124829-A0305-02-0977-1579
將3-(2-溴乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0977-1056
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.050g，0.107mmol)及二苯甲胺(0.023g，0.117mmol)在室溫下混合於乙腈(1mL)中，且接著在100℃攪拌18小時，且冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈無色油狀物之3-(2-(二苯甲基胺基)乙基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0977-1057
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-苯基脲(0.023g，36.9%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.72(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.58-7.52(m,2H),7.52-7.47(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,7H),7.02-6.84(m,5H),5.10(t,1H,J=4.6Hz),5.04(s,2H),3.44(s,4H),3.37(dt,2H,J=6.0,4.6Hz),2.53-2.48(m,2H)；LRMS(ES)m/z 438.0(M++1)。
實例446. 化合物22018：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0977-1058
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0977-1059
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)噻唑-2-胺
Figure 105124829-A0305-02-0977-1580
將在室溫下製備之噻唑-2-胺(0.200g，2.000mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0977-1060
二唑(0.614g，2.000mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.045mL，6.000mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油狀物之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0978-1061
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)噻唑-2-胺(0.207g，31.7%)。
[步驟2]化合物22018
Figure 105124829-A0305-02-0978-1581
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0978-1062
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)噻唑-2-胺(0.207g，0.635mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.221mL，1.270mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.008g，0.063mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與嗎啉-4-羰基氯(0.145mL，1.270mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0978-1063
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻唑-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.140g，50.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.83(m,2H),7.43(dd,1H,J=8.2,7.2Hz),7.07-6.77(m,2H),6.53(d,1H,J=4.8Hz),5.36(s,2H),3.73-3.63(m,4H),3.31-3.24(m,4H)；LRMS(ES)m/z 440.2(M++1)。
實例447. 化合物22019：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0978-1064
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
[步驟1]N-(噻吩-2-基)嗎啉-4-甲醯胺
Figure 105124829-A0305-02-0979-1582
將在室溫下製備之2-異氟酸酯基噻吩(0.250g，2.000mmol)及嗎啉(0.173mL，2.000mmol)於二乙醚(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(噻吩-2-基)嗎啉-4-甲醯胺，0.420g，98.9%，淺棕色固體)。
[步驟2]化合物22019
Figure 105124829-A0305-02-0979-1583
將N-(噻吩-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.100g，0.471mmol)及氫化鈉(60.00%，0.023g，0.565mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0979-1065
二唑(0.145g，0.471mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0979-1066
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-2-基)嗎啉-4-甲醯胺(0.067g，32.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.85-7.74(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.09-6.77(m,3H),6.64(dd,1H,J=3.7,1.3Hz),4.97(s,2H),3.64-3.51(m,4H),3.41-3.29(m,4H)；LRMS(ES)m/z 439.3(M++1)。
實例448. 化合物22020：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0979-1067
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(噻吩-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0980-1584
將在室溫下製備之2-異氟酸酯基噻吩(0.250g，2.000mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.270g，2.000mmol)於二乙醚(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(噻吩-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.520g，99.9%，淺棕色固體)。
[步驟2]化合物22020
Figure 105124829-A0305-02-0980-1585
將N-(噻吩-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.384mmol)及氫化鈉(60.00%，0.018g，0.461mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0980-1068
二唑(0.118g，0.384mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺棕色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0980-1069
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-2-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.050g，26.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.81(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.10(dd,1H,J=5.6,1.3Hz),7.08-6.78(m,2H),6.69(dd,1H,J=3.7,1.3Hz),4.93(s,2H),3.88-3.78(m,4H),2.89-2.78(m,4H)；LRMS(ES)m/z 487.2(M++1)。
實例449. 化合物22021：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0981-1070
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-3-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]N-(噻吩-3-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0981-1586
將在室溫下製備之3-異氟酸酯基噻吩(0.250g，2.000mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(0.270g，2.000mmol)於二乙醚(5mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時，且在減壓下濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(噻吩-3-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物，0.520g，99.9%，白色固體)。
[步驟2]化合物22021
Figure 105124829-A0305-02-0981-1587
將N-(噻吩-3-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.100g，0.384mmol)及氫化鈉(60.00%，0.018g，0.461mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且與2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0981-1071
二唑(0.118g，0.384mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌18小時，在減壓下濃縮。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0981-1072
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(噻吩-3-基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.071g，37.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.80 (dd,1H,J=10.1,1.6Hz),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.38-7.31(m,1H),7.08-6.78(m,3H),4.92(s,2H),3.80-3.73(m,4H),2.89-2.83(m,4H)；LRMS(ES)m/z 487.2(M++1)。
實例450. 化合物22024：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0982-1073
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
[步驟1]3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0982-1074
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)胺基)苯甲醛
Figure 105124829-A0305-02-0982-1588
將在室溫下製備之3-胺基苯甲醛(0.300g，2.476mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0982-1075
二唑(0.760g，2.476mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.294mL，7.429mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(7mL)中之溶液在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至40%)，得到呈白色固體狀之3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0982-1076
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)胺基)苯甲醛(0.280g，32.6%)。
[步驟2]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0982-1077
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲醯基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物
Figure 105124829-A0305-02-0982-1589
將3-((4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0982-1078
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)胺基)苯甲醛(0.280g，0.806mmol)、三光氣(0.120g，0.403mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.421mL，2.419mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在0℃下攪 拌30分鐘，且與硫代嗎啉(0.131g，0.967mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0983-1079
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲醯基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.298g，72.7%)。
[步驟3]化合物22024
Figure 105124829-A0305-02-0983-1590
將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0983-1080
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲醯基苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.150g，0.295mmol)及乙基哌嗪(0.051g，0.443mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液在室溫下攪拌10分鐘，且與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.125g，0.590mmol)混合。將反應混合物在相同溫度下再攪拌17小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠玻璃料以移除固體殘餘物及水層，且在真空中濃縮所收集之有機層。將濃縮物純化且藉由管柱層析濃縮(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0983-1081
二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硫代嗎啉-4-甲醯胺1,1-二氧化物(0.110g，61.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.78-7.71(m,2H),7.55(t,1H,J=51.3Hz),7.33(t,1H,J=7.7Hz),7.22-7.17(m,2H),7.08(d,1H,J=7.3Hz),4.94(s,2H),3.58(s,4H),3.45(s,2H),2.92(s,4H),2.33-2.19(m,10H),1.08(brs,3H)；LRMS(ES)m/z 607.4(M++1)。
實驗實例1：HDAC酶活性抑制分析(活體外)
為了利用HDAC1及HDAC6酶活性抑制分析檢查本發明之式I化合物的HDAC6選擇性，使用常規物質作為對照執行實驗。
HDAC酶活性使用HDAC螢光藥物發現套組(HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit，BML-AK511,516，Enzo Life Science)量測。對於HDAC1酶活性測試，將人類重組HDAC1(BML-SE456)用作酶來源，且將Fluor de Lys
Figure 105124829-A0305-02-0984-1082
-"SIRT1(BNL-KI177)用作受質。將5倍稀釋的化合物接種於96孔盤中，且接著將0.3μg酶及10μM受質添加至該盤之各孔中且使其在30℃下反應60分鐘。接著，向其中添加Fluor de Lys
Figure 105124829-A0305-02-0984-1083
-顯影劑II(BML-KI176)，且使其反應30分鐘，其後使用多盤讀取器(Flexstation 3，Molecular Device)量測螢光值(激發360，發射460)。HDAC6酶使用人類重組HDAC6(382180)(Calbiochem)根據與HDAC1酶活性測試方法相同的方案測試。基於所得值，每一IC50值使用GraphPad Prism4.0程式計算。
Figure 105124829-A0305-02-0984-1591
Figure 105124829-A0305-02-0985-1592
Figure 105124829-A0305-02-0986-1593
Figure 105124829-A0305-02-0987-1594
Figure 105124829-A0305-02-0988-1595
Figure 105124829-A0305-02-0989-1596
Figure 105124829-A0305-02-0990-1597
Figure 105124829-A0305-02-0991-1598
Figure 105124829-A0305-02-0992-1599
Figure 105124829-A0305-02-0993-1600
Figure 105124829-A0305-02-0994-1601
Figure 105124829-A0305-02-0995-1602
如上表2可見，本發明之1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0995-1084
二唑衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽在HDAC1及HDAC6活性抑制分析中展示高達2651倍較高選擇性的HDAC6抑制活性。
實驗實例2：HDAC6特異性抑制劑對粒線體軸突轉運之作用的分析(活體外)
分析HDAC6特異性抑制劑對粒線體軸突轉運之作用。特定言之，為了檢查本發明之由式I表示之化合物是否選擇性地抑制HDAC6活性以增加微管蛋白(其為HDAC6之主要受質)的乙醯化，藉此改進神經元軸突中由類澱粉-β處理減小之粒線體轉運速度，使用已開發作為對照之化合物執行比較實驗。
將來自胚胎17-18天(E17-18)之史泊格-多利(Sprague-Dawley，SD)大鼠胚胎的海馬神經元培養在塗佈細胞外基質之培養皿中7天以便成像，且接著用1μM類澱粉-β肽處理。在24小時之後，神經元用化合物在第8天在活體外處理3小時，且用MitoTracker Red CMXRos(Life Technologies,NY,USA)處理最後5分鐘以染色粒線體。經染色粒線體之軸突轉運使用共焦顯微鏡(Leica SP8；Leica Microsystems,UK)以1秒時間間隔持續1分鐘成像，且每一粒線體之每秒轉運速度使用IMARIS分析軟體(BITPLANE，Zurich,Switzerland)測定。
因此，已發現，本發明之1,3,4-
Figure 105124829-A0305-02-0995-1085
二唑衍生物、其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽改進粒線體軸突轉運的速度。
Figure 105124829-A0202-11-0003-3216

Claims (10)

  1. 一種由以下式I表示之1,3,4-
    Figure 105124829-A0305-02-0996-966
    二唑衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 105124829-A0305-02-0996-261
     其中L1、L2或L3各自獨立地為一鍵結或-(C1-C2伸烷基)-；R1為-CX2H或-CX3；R2為-NRARB、-ORC、
    Figure 105124829-A0305-02-0996-316
     其中
    Figure 105124829-A0305-02-0996-317
    或
    Figure 105124829-A0305-02-0996-318
    中之至少一個H 可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基取代，其中該-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷 基)、-芳基、-雜芳基、-金剛烷基、
    Figure 105124829-A0305-02-0997-329
    或
    Figure 105124829-A0305-02-0997-330
    ， 其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-NRDRE、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-NRDRE、- S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-雜芳基、
    Figure 105124829-A0305-02-0997-324
    、
    Figure 105124829-A0305-02-0997-325
    或
    Figure 105124829-A0305-02-0997-327
    取代，其中
    Figure 105124829-A0305-02-0997-326
    中之至少一個 H可經-X、-(C1-C4烷基)、-CF3或-CF2H取代，且該-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)、-金剛烷基、
    Figure 105124829-A0305-02-0997-320
    或
    Figure 105124829-A0305-02-0997-322
    中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4 烷基)取代；Y1、Y2及Y4各自獨立地為-CH2-、-NRF-、-O-、-C(=O)-或-S(=O)2-；Y3為-CH2-或-N-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少三者不可同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-或-S-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、- (C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或
    Figure 105124829-A0305-02-0998-332
     其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-(C3-C7環烷基)或-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且
    Figure 105124829-A0305-02-0998-335
    中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4)烷 基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-CN、-(C2-C6雜環烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-雜芳基取代；RC為-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-雜芳基或-(C1-C4烷基)-雜芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RD及RE各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基或-(C1-C4烷基)-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代； RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或不存在，
    Figure 105124829-A0305-02-0999-381
    為單鍵或雙鍵，其限制條件為
    Figure 105124829-A0305-02-0999-382
    為雙鍵，Y1為=CH-；a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
  2. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-
    Figure 105124829-A0305-02-0999-967
    二唑衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1、L2或L3各自獨立地為一鍵結或-(C1-C2伸烷基)-；R1為-CX2H或-CX3；R2為-NRARB、-ORC
    Figure 105124829-A0305-02-1000-336
     其中
    Figure 105124829-A0305-02-1000-337
    或
    Figure 105124829-A0305-02-1000-338
    中之至少一個H 可經-X、-OH、-NRDRE、-(C1-C4烷基)或-芳基取代，其中該-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-(C3-C7環烷基)、-芳基、-雜芳基、-金 剛烷基、
    Figure 105124829-A0305-02-1000-342
    或
    Figure 105124829-A0305-02-1000-340
    ， 其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-O(C1-C4烷基)、-OCF3、-O-芳基、-(C1-C4烷基)、-CF3、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳 基、-雜芳基、
    Figure 105124829-A0305-02-1000-347
    、
    Figure 105124829-A0305-02-1000-345
    或
    Figure 105124829-A0305-02-1000-349
    取代，其中
    Figure 105124829-A0305-02-1000-346
    中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷 基)取代，且 該-(C3-C7環烷基)、-金剛烷基、
    Figure 105124829-A0305-02-1000-351
    或
    Figure 105124829-A0305-02-1000-350
    中 之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取代；Y1、Y2及Y4各自獨立地為-CH2-、-NRF-、、O-、-C(=O)-或- S(=O)2-；Y3為-CH2-或-N-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少三者不可同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-或-S-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C3-C7環烷基)
    Figure 105124829-A0305-02-1001-352
     其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基或-(C3-C7環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H或-CN取代，且
    Figure 105124829-A0305-02-1001-353
    中之至少一個H可經-X、-(C1-C4烷基)、- CF3、-(C2-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基或-雜芳基取代；RC為-(C1-C4烷基)或-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-芳基，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代，且該-(C1-C4烷 基)-芳基中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRDRE或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-芳基、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-雜芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C2-C6雜環烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或不存在，
    Figure 105124829-A0305-02-1002-379
    為單鍵或雙鍵，其限制條件為
    Figure 105124829-A0305-02-1002-380
    為雙鍵，Y1為=CH-；a至e各自獨立地為0、1、2、3或4之整數，其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
  3. 如請求項2之由式I表示之1,3,4-
    Figure 105124829-A0305-02-1002-968
    二唑衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1或L3各自獨立地為一鍵結；L2為-(C1伸烷基)-；R1為-CF2H或-CF3； R2為-NRARB、
    Figure 105124829-A0305-02-1003-356
    或
    Figure 105124829-A0305-02-1003-358
    ， 其中
    Figure 105124829-A0305-02-1003-355
    或
    Figure 105124829-A0305-02-1003-357
    中之至少一個H 可經-X、-NRDRE或-(C1-C4烷基)取代； R3為-芳基、-雜芳基、
    Figure 105124829-A0305-02-1003-360
    或
    Figure 105124829-A0305-02-1003-362
    ， 其中該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-O(C1-C4烷 基)、-OCF3、-(C1-C4烷基)、-雜芳基或
    Figure 105124829-A0305-02-1003-363
    取代， 其中
    Figure 105124829-A0305-02-1003-364
    中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取 代，且 該
    Figure 105124829-A0305-02-1003-365
    或
    Figure 105124829-A0305-02-1003-366
    中之至少一個H可經-X、-OH或- (C1-C4烷基)取代；Y1為-CH2-、-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-NRF-或-O-；Y3為-N-；Y4為-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩者不可 同時為N，且RZ為-H或-X；Z5及Z6各自獨立地為-CH2-或-O-；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-；Z9為-NRG-；RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4 烷基)-NRDRE或
    Figure 105124829-A0305-02-1004-368
    ， 其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH或-(C1-C4烷基)-NRDRE中之至少一個H可經-X取代，且
    Figure 105124829-A0305-02-1004-367
    中之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代； RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；Q為-O-或不存在，
    Figure 105124829-A0305-02-1004-974
    為單鍵；a至d各自獨立地為1或2之整數；e為0、1、2、3或4之整數；且 X為F、Cl或Br。
  4. 如請求項3之由式I表示之1,3,4-
    Figure 105124829-A0305-02-1005-970
    二唑衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1或L3各自獨立地為一鍵結；L2為-(C1伸烷基)-；R1為-CF2H； R2為-NRARB、
    Figure 105124829-A0305-02-1005-375
    或
    Figure 105124829-A0305-02-1005-374
    ， 其中
    Figure 105124829-A0305-02-1005-376
    或
    Figure 105124829-A0305-02-1005-975
    中之至少一個H 可經-X或-NRDRE取代； R3為-芳基、-雜芳基或
    Figure 105124829-A0305-02-1005-373
    ， 其中該-芳基或-雜芳基中之至少一個H可經-X、-(C1-C4烷基)或-雜芳基取代，且 該
    Figure 105124829-A0305-02-1005-370
    中之至少一個H可經-X、-OH或-(C1-C4烷基)取 代；Y1為-CH2-、-NRF-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-NRF-或-O-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩者不可同時為N，且RZ為-H或-X；Z7及Z8各自獨立地為=CH-或=N-； Z9為-NRG-；RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，其中該-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH中之至少一個H可經-X取代；RD及RE各自獨立地為-(C1-C4烷基)，其中該-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X或-OH取代；RF為-H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)或-(C2-C6雜環烷基)，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)中之至少一個H可經-X取代，且其中該-(C2-C6雜環烷基)中之至少一個H可經-X、-OH、-CF3或-CF2H取代；RG為-H或-(C1-C4烷基)；
    Figure 105124829-A0305-02-1006-378
    為單鍵；a至d各自獨立地為1或2之整數；且X為F、Cl或Br。
  5. 一種1,3,4-
    Figure 105124829-A0305-02-1006-971
    二唑衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由下表中描述之化合物所組成之群：
    Figure 105124829-A0305-02-1006-262
    Figure 105124829-A0305-02-1007-263
    Figure 105124829-A0305-02-1008-264
    Figure 105124829-A0305-02-1009-265
    Figure 105124829-A0305-02-1010-266
    Figure 105124829-A0305-02-1011-267
    Figure 105124829-A0305-02-1012-268
    Figure 105124829-A0305-02-1013-269
    Figure 105124829-A0305-02-1014-270
    Figure 105124829-A0305-02-1015-271
    Figure 105124829-A0305-02-1016-272
    Figure 105124829-A0305-02-1017-273
    Figure 105124829-A0305-02-1018-274
    Figure 105124829-A0305-02-1019-275
    Figure 105124829-A0305-02-1020-276
    Figure 105124829-A0305-02-1021-277
    Figure 105124829-A0305-02-1022-278
    Figure 105124829-A0305-02-1023-279
    Figure 105124829-A0305-02-1024-280
    Figure 105124829-A0305-02-1025-281
    Figure 105124829-A0305-02-1026-282
    Figure 105124829-A0305-02-1027-283
    Figure 105124829-A0305-02-1028-284
    Figure 105124829-A0305-02-1029-285
    Figure 105124829-A0305-02-1030-286
    Figure 105124829-A0305-02-1031-287
    Figure 105124829-A0305-02-1032-288
    Figure 105124829-A0305-02-1033-289
    Figure 105124829-A0305-02-1034-290
    Figure 105124829-A0305-02-1035-291
    Figure 105124829-A0305-02-1036-292
    Figure 105124829-A0305-02-1037-293
    Figure 105124829-A0305-02-1038-294
    Figure 105124829-A0305-02-1039-295
    Figure 105124829-A0305-02-1040-296
    Figure 105124829-A0305-02-1041-297
    Figure 105124829-A0305-02-1042-298
  6. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-
    Figure 105124829-A0305-02-1042-972
    二唑衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物所組成之群：
    Figure 105124829-A0305-02-1042-300
    Figure 105124829-A0305-02-1043-301
    Figure 105124829-A0305-02-1044-302
    Figure 105124829-A0305-02-1045-303
    Figure 105124829-A0305-02-1046-304
    Figure 105124829-A0305-02-1047-305
    Figure 105124829-A0305-02-1048-306
    Figure 105124829-A0305-02-1049-307
    Figure 105124829-A0305-02-1050-308
    Figure 105124829-A0305-02-1051-309
    Figure 105124829-A0305-02-1052-310
  7. 如請求項6之由式I表示之1,3,4-
    Figure 105124829-A0305-02-1052-973
    二唑衍生化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物所組成之群：
    Figure 105124829-A0305-02-1053-311
    Figure 105124829-A0305-02-1054-312
    Figure 105124829-A0305-02-1055-313
    Figure 105124829-A0305-02-1056-314
    Figure 105124829-A0305-02-1057-315
  8. 一種治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該組蛋白去乙醯酶介導之疾病係選自感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為障礙；神經疾病；眼睛及附件之疾病；心血管疾病；呼吸道疾病；消化道疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。
  10. 一種如請求項1至7中任一項之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病用之藥物。
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