CN103108867A - 噁二唑化合物及其制备和用途 - Google Patents

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K·S·乔希
瓦尔米克·S·艾威尔
安库斯·G·萨德
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Abstract

本发明涉及所有立体异构和互变异构形式的噁二唑化合物及其各种比例的混合物,及其药学上可接受的盐,药学上可接受的溶剂化物,药学上可接受的前体药物和药学上可接受的多晶型物。本发明还涉及噁二唑化合物和含有其的药物组合物的制备方法。所述化合物及其药物组合物在治疗癌症、特别是慢性髓细胞白血病(CML)中特别有用。本发明进一步提供一种通过向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的所述化合物或其药物组合物来治疗癌症的方法。

Description

噁二唑化合物及其制备和用途
技术领域
本发明涉及噁二唑化合物及其制备方法、包括噁二唑化合物的药物组合物、及它们在治疗癌症中的用途。
背景技术
癌症,是细胞的不可控生长和扩散,几乎会影响机体的任何组织。癌症可以定义为组织异常生长,表征为缺乏细胞分化。这是由于与细胞存活、细胞增殖和细胞死亡有关的信号通路异常所导致的。
目前对癌症和相关疾病的治疗的疗效有限,且副作用较多。目前,癌症疗法属于以下的类别,包括手术,放疗,化疗,骨髓移植,干细胞移植,激素疗法,免疫疗法,抗血管生成疗法,靶向疗法,基因疗法及其他。
在癌症治疗中,使用化学化合物以降低、抑制或减少肿瘤细胞的增殖,从而帮助减小肿瘤的大小。这些显示出抗肿瘤活性的化合物在癌症治疗中有用。
慢性髓细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia,CML)是一种癌症,其特点是恶性髓样祖细胞克隆性增殖,导致在不同成熟阶段都存在大量髓细胞。CML的发展与一种称为费城(Philadelphia,Ph)染色体的染色体易位有关。这种易位在分子上的结果是形成融合蛋白Bcr-Abl,融合蛋白Bcr-Abl是一种结构活化的酪氨酸激酶,其可以在疾病的整个过程中检测到。Ph染色体产生一种酶,该酶是一种融合蛋白(Bcr-Abl),该融合蛋白在异常细胞生长和分裂中起到主要作用。这种异常的酶通过细胞内的多种通路发出信号,使得体内白血细胞过量产生。结果,1立方毫米健康血液中含有4000至10000个白血细胞,而CML患者的血液中含有的量是健康的10至25倍。这种白血细胞的剧增是CML的特征。除了CML以外,急性淋巴细胞性白血病(Acute Lymphoid Leukemia,ALL)和急性髓细胞白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是Ph阳性白血病。
CML诊断后患者的平均存活时间为4~6年;范围是短于1年到长于10年(National Cancer Institute:Chronic Myeloid Leukemia:Treatment:HealthProfessional Version:General Information 2006(国家癌症研究所:慢性髓细胞白血病:治疗:卫生专业版:总论2006))。CML患者的治疗方案受限,且基于白血病的阶段,患者年龄和健康状况。该疾病可以通过骨髓移植(Bone MarrowTransplant,BMT)疗法或药物疗法来治疗。已经将α干扰素用于治疗CML,并且已经证实了CML患者存活时间延长。然而,存在患者表现出对α干扰素治疗的抗性的报道(Leukemia Research,2003,27,5,405-411)。
最近的报道证实,Bcr-Abl异位表达显著提高Cos1细胞中TGFβ/Smad依赖的转录活性,并且这可能是因为Smad启动子活性增强(FEBS Letters,2007,581,7,1329-1334;Leukemia,2007,21,494-504)。与亲本TF-1细胞系相比,表达Bcr-Abl的TF-1髓细胞更容易由于TGFβ的存在而生长停滞。Bcr-Abl的表达导致髓细胞对TGFβ的超高响应性,并且这种新颖的交叉调节机制可能会在维持CML中的转化祖细胞数量中发挥重要作用。对甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)有抗性的一小部分造血干细胞由于是非循环的,所以也阻碍对CML的完整根除。因此,TGFβ是用于维持非循环状态的CML干细胞的首选。由Bcr-Abl导致TGFβ信号的上调或延长说明,Bcr-Abl促进造血祖细胞转化的机制之一是通过影响TGFβ信号活性水平。TGFβ在保留恶性祖细胞数量中发挥至关重要的作用,并且是在一定比例的CML患者观察到的、对Bcr-Abl靶向治疗的抗性的一部分原因。
CRKL蛋白[V-crk肉瘤病毒CT10致癌基因同源物(禽类)样(V-crk sarcomavirus CT10oncogene homolog(avian)-like)]属于接头蛋白的SH2-SH3家族。其是39-kD蛋白,且在费城染色体阳性CML细胞中其结构上严重磷酸化。其是Bcr-Abl激酶的重要底物。在慢性阶段CML患者的中性粒细胞中,在成熟阶段中Bcr-Abl激酶活性如所测得的那样由于自体磷酸化而被下调的时刻,CRKL蛋白也发生稳定的磷酸化。CRKL和Bcr-Abl形成复合体,表明了这种接头蛋白在Bcr-Abl转化中的显著作用。磷酸化接头蛋白-CRKL监控被认为是使用第一代和第二代Bcr-Abl抑制剂治疗的CML患者体内的预后指标(Haematologica,2008,93,5,765-769;The Journal of Biological Chemistry,1994,269,37,16,22925-22928)。
甲磺酸伊马替尼(
Figure BDA00002293769500031
Novartis India Ltd.)是目前用于CML治疗的最具专一性药物,并且被认为是非常有效的治疗方法。甲磺酸伊马替尼抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,甲磺酸伊马替尼在CML患者体内的活性基于整体的血液学和细胞遗传学响应速率。除了血液学和细胞遗传学响应以外,也在CML患者中,特别是该疾病发展到加快或急变阶段的患者中观察到对甲磺酸伊马替尼的抗性。美国专利US Patent 7521175记载了CML患者体内与对甲磺酸伊马替尼抗性有关的可能机制,且公开了多种与甲磺酸伊马替尼抗性有关的Bcr-Abl突变体。人们努力寻找新的治疗策略,以避免或克服这种抗性。
最近,发现两种试验药物、即尼罗替尼(nilotinib)(AMN-107;Novartis IndiaLtd.)和达沙替尼(Dasatinib)(BMS-354825;Bristol Myers Squibb)有效规避一些而不是全部形式的甲磺酸伊马替尼抗性(Expert Reviews,Anticancer Ther.,2008,8,9,1387-1398)。T315I突变体是在甲磺酸伊马替尼-抗性的患者体内发现的许多主要突变体中的一种。该T315I抗体表现出保留激酶活性,使得甲磺酸伊马替尼与Bcr-Abl无效结合。发现了另外的药物,即处于Phase II/III阶段的高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)(ChemGenex Pharmaceuticals公司)对甲磺酸伊马替尼抗性的CML患者非常有用,包括含有T315I突变体的患者(Expert Reviews,Anticancer Therapy,2008,8,9,1387-1398)。然而,除了这些进展之外,仍然存在对甲磺酸伊马替尼抗性有效的药剂的持续需求。
Blood,2003,101,690-698记载了K-562-R抗性细胞系。K-562是人白血病细胞系之一,包括野生型Bcr-Abl蛋白,而K-562-R是经由持续暴露于甲磺酸伊马替尼(2μg/mL)而对甲磺酸伊马替尼具有抗性的K-562细胞系。
“Cancer Research,2005,65,11,4500-4505”描述了多种甲磺酸伊马替尼抗性细胞系-Ba/F3Bcr-Abl/T315I,Ba/F3Bcr-Abl/E255K,Ba/F3Bcr-Abl/H396P,Ba/F3Bcr-Abl/M351T,Ba/F3Bcr-Abl/F359V,Ba/F3Bcr-Abl/E255V,Ba/F3Bcr-Abl/F317L,Ba/F3Bcr-Abl/H396R,Ba/F3Bcr-Abl/M244V,Ba/F3Bcr-Abl/Q252H,Ba/F3Bcr-Abl/Y253F和Ba/F3Bcr-Abl/Y253H。
“Cancer Letters,1996,108,211-214”描述了咖啡酸苯乙酯对人白血病HL-60细胞的抑制作用。
PCT公布文本WO2008026126描述了咖啡酸及其衍生物在CML治疗中的用途,其对使用甲磺酸伊马替尼的治疗有抗性。
对癌症,尤其是慢性髓细胞白血病(CML),更尤其是由于Bcr-Abl突变而对使用甲磺酸伊马替尼的治疗有抗性的髓细胞白血病的治疗药物存在的迫切需求。
发明内容
本发明涉及噁二唑化合物及其制备方法,以及其在治疗癌症中的用途。
根据本发明的一个方面,提供了式1的化合物(如下所示),其立体异构体,互变异构体,药学上可接受的盐、其溶剂化物和多晶型物。
根据本发明的另一方面,提供了一种生产式1的化合物的方法。
根据本发明的另一方面,提供了一种式1的化合物在治疗癌症中的用途。
根据本发明的另一方面,提供了一种式1的化合物在抑制TGFβ(转化生长因子-β)中的用途。
根据本发明的另一方面,提供了一种治疗癌症、特别是慢性髓细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia,CML)的方法,所述方法包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物。
根据本发明的另一方面,提供了一种药物组合物,包括一种或多种作为活性成分的式1的化合物。
根据本发明的另一方面,提供了一种式1的化合物在生产对癌症治疗有用的药物中的应用。
附图说明
图1示出了本发明化合物在甲磺酸伊马替尼敏感(Ba/F3Bcr-Abl/野生型)和甲磺酸伊马替尼抗性(Ba/F3Bcr-Abl/T315I)细胞系中的抑制浓度(IC50);
图2示出了本发明化合物在甲磺酸伊马替尼抗性细胞系中的抑制浓度(IC50);
图3阐释了本发明化合物在甲磺酸伊马替尼抗性T315I细胞系中的作用机制;
图4示出了本发明化合物对Bcr-Abl蛋白自体磷酸化的作用;
图5示出了使用本发明化合物治疗时的伊马替尼抗性的CML细胞(E255V)的CRKL磷酸化分析;
图6A示出了正常中性粒细胞和CML细胞系中磷酸化接头蛋白-CRKL(Tyr207)的基准水平;
图6B示出了使用实施例3的化合物治疗时的伊马替尼抗性的CML细胞的CRKL磷酸化分析;
图7示出了本发明化合物在甲磺酸伊马替尼抗性T315I细胞系中的相对肿瘤重量曲线图;
图8示出了本发明化合物在甲磺酸伊马替尼敏感细胞系(Ba/F3)中的相对肿瘤重量曲线图。
具体实施方式
本发明提供了式1的噁二唑化合物;
Figure BDA00002293769500051
式1
其所有的立体异构和互变异构形式,其药学上可接受的盐,药学上可接受的溶剂化物,药学上可接受的前体药物和药学上可接受的多晶型物;
其中,
R1选自羟基,(C1-C12)-烷氧基或芳氧基;
R2选自羟基、硝基、(C1-C12)-烷氧基、芳氧基、NH-SO2-(C1-C12)烷基、NH-SO2-芳基和NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳烷基、芳基或杂环基;
R3选自氢、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳烷基、芳基或杂环基;并且
n为0~3的整数;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基、硝基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
(C3-C12)-环烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,(C1-C12)-烷基,(C2-C12)-烯基,(C2-C12)-炔基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
芳氧基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C2-C12)-烯基,(C2-C12)-炔基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C2-C12)-烯基,取代或未取代的杂环基和(C2-C12)-炔基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb,(C1-C12)-烷基-NRaRb和C(O)NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
定义
本发明中使用的术语“烷基”无论在单独使用或作为取代基的一部分,均指饱和脂肪基的自由基,包括直链或支链烷基。烷基可具有1至12个碳原子的直链或支链。烷基基团包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,异丁基,仲丁基,正戊基,异戊基,2-戊基,3-戊基,新戊基,正己基,异己基,2-己基,3-己基,正庚基,正辛基,正壬基和正癸基。
被取代的烷基是指被选自下列的一个或多个基团取代的(C1-C12)-烷基:卤素,羟基,氰基、硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢、取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。被取代的烷基的例子包括苄基,羟基甲基,羟基乙基,2-羟基乙基,N-吗啉基甲基,N-吲哚基甲基,哌啶基甲基,三氟甲基和氨基乙基。
本发明中所使用的术语“烯基”无论在单独使用或作为取代基的一部分,均指直链或支链烃基自由基,含有指定个数的碳原子和至少一个碳-碳双键(两个相邻的sp2碳原子)。例如,(C2-C12)-烯基是指含有2至6个碳原子的烯基。根据双键的位置和可能的取代基,双键的几何构型可以为E式(异侧(Entgengen))或Z式(同侧(Zusammen)),顺式或反式。烯基的例子包括但不限于:乙烯基,烯丙基或2-丙烯基。
被取代的烯基是指被选自下列的一个或多个基团取代的烯基:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb或C(O)NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,取代或未取代的(C1-C12)烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。
本文中所使用的术语“炔基”无论在单独使用或作为取代基的一部分,均指直链或支链烃基自由基,含有指定个数的碳原子和至少一个碳-碳三键(两个相邻的sp碳原子)。例如,(C1-C12)-炔基是指具有2~12个碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限于:乙炔,1-丙炔,3-丙炔和3-丁炔。
被取代的炔基是指被选自下列的一个或多个基团取代的炔基:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb或C(O)NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,取代或未取代的(C1-C12)烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。
本文中所使用的术语“烷氧(基)”或“烷氧基”是指连接有氧自由基的(C1-C12)-烷基。代表性的烷氧基包括:甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基和叔丁氧基。
被取代的烷氧基是指其中烷基被选自下列的一个或多个基团取代的烷氧基:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb或C(O)NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,取代或未取代的(C1-C12)烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环基。被取代的烷氧基的例子是氯甲氧基,2-氰基乙氧基,三氟甲氧基和苯甲氧基。苯甲氧基是指连接有氧自由基的苄基。
术语“(C3-C12)环烷基”或“环烷基”是指3至12个碳原子的单环或多环烃基,其可以可选地桥接,例如金刚烷。环烷基的例子包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基和环壬基。
被取代的(C3-C12)环烷基是指被选自下列的一个或多个取代基取代的“(C3-C12)环烷基”:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb或C(O)NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,取代或未取代的(C1-C12)烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。
本文中所使用的术语“芳基”是指具有6至14环碳原子的单环或多环烃基,其中存在的碳环具有共轭的pi电子系统。(C6-C14)-芳基残基的例子是苯基,萘基,芴基或蒽基。(C6-C10)-芳基残基的例子是苯基或萘基。芳基可未被取代或被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)相同或不同的选自下列的基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基,取代或未取代的(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb或C(O)NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,取代或未取代的(C1-C12)烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。在单取代的苯基残基中,取代基可以位于2-位,3-位或4-位。如果苯基具有两个取代基,其可以位于2,3-位,2,4-位,2,5-位,2,6-位,3,4-位或3,5-位。单取代苯基的例子说3-三氟甲基苯基,4-氯代苯基和4-氰基苯基。双取代苯基的例子是3,5-二氟苯基和3,4-二甲氧基苯基。
本文中所使用的术语“芳氧基”和“芳氧(基)”是指连接有氧自由基的芳基。芳氧基的芳基可以如本文中对被取代芳基的定义那样,为取代或未取代的。代表性的芳氧基包括苯氧基,4-氯苯氧基,3,4-二甲氧基苯氧基等。
术语“芳烷基”是指与烷基直接键合的芳基,例如苄基。芳烷基中的芳基可以如本文中对被取代芳基的定义那样,为取代或未取代的。
本文中所使用的术语“杂原子”包括氮,氧和硫。任何价态不饱和的杂原子都认为具有氢原子使价态饱和。
杂环基包括在环中不具有任何双键的饱和杂环体系,以及在环中具有一个或多个(例如3个)双键的不饱和杂环体系,只要所形成的单环、双环和三环体系是稳定的。在单环杂环基中,杂环基优选地为四元环,五元环,六元环或七元环,更优选地为五元环或六元环。杂环基可以在环中例如具有1或2个氧原子和/或1或2个硫原子和/或1至3个氮原子。芳香性杂环基也可以以惯用术语“杂芳基”表示,其中关于杂环基的所有定义和解释都是适用的。杂环基的例子包括吡咯基,吡咯烷基,吡唑基,咪唑基,吡嗪基,哌嗪基,噁唑基,异噁唑基,噻唑基,呋喃基,噻吩基,吡啶基,嘧啶基,哌啶基,苯并噻唑基,嘌呤基,苯并咪唑基,苯并噁唑基,吲哚基,异吲哚基,异喹啉基,异喹啉基,吗啉基,喹喔啉基和喹啉基。
被取代的杂环基是指被选自下列的一个或多个基团取代的杂环基:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb,(C1-C12)-烷基-NRaRb或C(O)NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,取代或未取代的(C1-C12)烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。所述取代基可以存在于环碳原子或环氮原子上。所述取代基可以存在于一个或多个位置,只要得到稳定的分子即可。
术语“卤素”是指氟,氯,溴或碘原子。
术语“溶剂化物”描述了一种复合体,其中所述化合物与成比例量的溶剂分子配合。溶剂为水的特殊溶剂化物称为水合物
术语“互变异构体”是指仅在一个(或多个)可动原子的位置和电子排布上彼此不同的两种(或更多种)化合物共存,例如,酮-烯醇互变异构体(Keto-enoltautomers)。
应理解,“取代”或“被......取代”含有的隐含条件是该取代与被取代原子和取代基的可能价态相符,并且表现为稳定的化合物,其不易于发生不需要的转化,例如重排、环化或消除。
本文中所使用的术语“式1的化合物”包括所有的立体异构形式和互变异构形式,且包括其所有比例的混合物,及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物和多晶型物。
本发明的各个方面一方面,本发明提供了一种式1的化合物,
Figure BDA00002293769500111
式1
其中,
R1选自羟基,(C1-C12)-烷氧基或芳氧基;
R2选自羟基、(C1-C12)-烷氧基或芳氧基;
R3选自氢、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳烷基、芳基或杂环基;并且
n为0~3的整数;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基、硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C3-C12)-环烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
芳氧基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;且
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
另一方面,本发明提供了一种式1的化合物,其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3为氢或(C1-C12)-烷基;并且
n为0或1;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R3为氢或未被取代的(C1-C12)-烷基;并且
n为0或1。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3为(C1-C12)-烷基;并且
n为0;
其中,
(C1-C12)-烷基选自甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,异丁基,仲丁基,正戊基,异戊基,2-戊基,3-戊基,新戊基,正己基,异己基,2-己基,3-己基,正庚基,正辛基和正壬基。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1选自羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2选自羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3选自(C3-C12)-环烷基;并且
n为0或1;
其中,
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基;
(C3-C12)-环烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基,取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-RaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R3为未被取代的(C1-C12)-环烷基;并且
n为0或1。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3为芳基;并且
n为0或1;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-环烷基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R3为苯基;并且
n为1。
再一方面,本发明的提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3为杂环基;并且
n为0或1;
其中,(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R3为杂环基;并且
n为1;
其中,
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,COORa,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R3为哌啶或吡啶;并且
n为0或1;
其中,
哌啶未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,COORa,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2选自硝基,NH-SO2-(C1-C12)-烷基,NH-SO2-芳基或NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基;
R3选自氢,(C1-C12)-烷基,(C3-C12)-环烷基,芳烷基,芳基或杂环基;并且
n为0~3的整数;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C3-C12)-环烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
另一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2选自硝基,NH2,NH-SO2-(C1-C12)-烷基,NH-SO2-芳基或NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基;
R3选自氢或(C1-C12)-烷基;并且
n为0或1;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2选自硝基,NH2,NH-SO2-(C1-C12)-烷基,NH-SO2-芳基或NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基;
R3为氢或未被取代的(C1-C12)-烷基;并且
n为0或1。
再一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2选自硝基,NH2,NH-SO2-(C1-C12)-烷基,NH-SO2-芳基或NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基;
R3为芳基;并且
n为0或1;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
另一方面,本发明提供了一种式1的化合物;
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2选自硝基,NH2,NH-SO2-(C1-C12)-烷基,NH-SO2-芳基或NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基,杂环基,SO2-烷基或SO2-芳基;
R3为杂环基;并且
n为0或1;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
根据本发明的化合物的例子如下:
4-[2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-乙基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-丙基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
3-苄基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-苄基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-3-丙基-[1,2,4]噁二唑;
2-甲氧基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯胺;
N-{2-甲氧基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯基}-甲烷磺酰胺;
N-{2-羟基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯基}-甲烷磺酰胺;
2-硝基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚;
3-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-5-丙基-[1,2,4]噁二唑;
2-氨基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚;
4-{5-[2-(3,4-一甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯;
4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶;
4-[2-(3-哌啶-4-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-1-异丙基-哌啶;
4-{2-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙烯基}-苯-1,2-二醇;
[2-(4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶-1-基)-乙基]-二甲基-胺;
4-(2-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-乙烯基)-苯-1,2-二醇;
1-苄基-4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶;
4-{2-[3-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙烯基}-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-壬基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-壬基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
3-环丙基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-戊基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-戊基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-己基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-己基-[1,2,4]噁二唑-乙烯基]-苄基二醇;
3-环己基甲基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-环己基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-辛基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-辛基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-庚基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-庚基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
3-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-吡啶;
4-[2-(3-吡啶-3-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
3-环庚基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-环庚基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
3-环己基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑;and
4-[2-(3-环己基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
或其立体异构体和互变异构体,其药学上可接受的盐,药学上可接受的溶剂化物,药学上可接受的前体药物和药学上可接受的多晶型物。
另一方面,本发明包括下列化合物:
4-[2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-苄基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
N-{2-羟基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯基}-甲烷磺酰胺;
2-硝基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚;
2-氨基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚;
4-[2-(3-哌啶-4-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-{2-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙烯基}-苯-1,2-二醇;
4-(2-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-乙烯基)-苯-1,2-二醇;
4-{2-[3-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙烯基}-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-壬基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-戊基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-己基-[1,2,4]噁二唑-乙烯基]-苄基二醇;
4-[2-(3-环己基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-辛基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-庚基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-吡啶-3-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-环庚基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;and
4-[2-(3-环己基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
或其立体异构体和互变异构体,其药学上可接受的盐,药学上可接受的溶剂化物,药学上可接受的前体药物和药学上可接受的多晶型物。
本发明的化合物还包括所有的立体异构和互变异构形式,及其所有比例的混合物,及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物和多晶型物。
根据本发明的另一方面,式1的化合物可以通过多种方法进行制备,包括使用本领域技术人员熟知的方法。下面描述制备本化合物的方法的例子,示于方案1至7中,但不限于此。本领域的技术人员应当理解,在此描述的一些方法中,所采用的合成步骤的顺序可以改变,并且取决于一些因素,例如特定物质中的官能团的性质,以及要采用的保护基策略(如果有)。很明显,这些因素也会影响合成步骤中选择使用的试剂。
下列方法中所使用的试剂、反应物和中间体均为商业可购得或可通过本领域已知的标准文献方法制得。用于合成本发明化合物的起始化合物和中间体以数字表示(2-31)。
在整个方法描述中,除非另外说明,表示起始化合物和中间体的化学式中的对应取代基与式1的化合物中的具有相同含义。
本发明的方案以数字表示(1-7)。本发明各个方案中所使用的方法用通用符号表示,即1a,1b,1c,1d,2a,2b,2c,2d,3a,3b,3c,4a,4b,4c,4d,4e,4f,4g,5a,5b,6a,6b,6c,6d,6e,7a,7b和7c。
用于制备本发明化合物的方法在下列方案中阐述:
方案1:
方案1描述了制备式1的化合物的方法(方案1中为化合物6(R1=R2=(C1-C12)-烷氧基)和化合物7(R1=R2=OH),其中n和R3与式1中定义的相同)。所述方法包括如下所述的步骤1至5:
步骤1
制备式3的化合物:
可使式2的化合物(其中R1和R2为(C1-C12)-烷氧基)与丙二酸进行克脑文盖尔缩合(Knoevenagel condensation)(European Journal of Medicinal Chemistry,2002,37,979-984)以得到式1的化合物(反应1a);
Figure BDA00002293769500242
其中,R1和R2为(C1-C12)烷氧基。
步骤2
制备式5的化合物:
制备式5的化合物的方法在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,1999,9,209-212中使用过。
可在20℃至35℃的温度下,在选自甲苯、DMF和THF的适当溶剂中,使用活化剂例如1,1′-羰基二咪唑(CDI)使式3的化合物(由步骤1得到)活化。溶剂优选为DMF或甲苯。活化的式3的化合物可与商业可购得的式4的化合物反应:
Figure BDA00002293769500251
其中,n和R3与式1中所定义的相同;
以得到对应的式5的化合物(反应1b);
Figure BDA00002293769500252
其中,R1和R2为(C1-C12)烷氧基;n和R3与在式1中的定义相同;
商业不可购得的氨肟可由对应的腈衍生物制备(Synthesis,2000,8,1148-1159)。
步骤3
制备式6的化合物:
可在选自甲苯、DMF和THF的适当溶剂中,使用试剂例如CDI对式5的化合物(由步骤2得到)进行脱水。优选地,使用甲苯或DMF作为溶剂。脱水反应可以在50℃至120℃的温度范围内进行6至12小时,以形成式6的化合物(反应1c);
Figure BDA00002293769500253
其中,R1和R2为(C1-C12)烷氧基;n和R3与在式1中的定义相同;
步骤4
制备式7的化合物:
可以使用合适的脱烷基剂,对式6的化合物(由步骤3得到)的烷氧基进行脱烷基。例如,可以使用选自路易斯酸(例如三溴化硼)的脱甲基剂在适当的溶剂中(例如二氯甲烷)在-78℃至0℃的温度范围内进行甲氧基的脱甲基化,以得到式7的化合物。或者,可以在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中,在0℃至30℃的温度下,使用无水AlCl3/DMS或无水AlCl3/EtSH。
Figure BDA00002293769500261
其中,R1=R2=OH;并且n和R3与在式1中的定义相同(反应1d)。
优选地。使用的脱甲基剂为三溴化硼。
步骤5
可选地,可将式6和式7的化合物(对应于式1的化合物)转化为其对应的盐。
方案2
方案2描述了制备式1的化合物的方法(方案2中为化合物7,其中R1=R2=OH;并且n和R3与式1中定义的相同)。所述方法包括如下所述的步骤1至5:
Figure BDA00002293769500262
步骤1
制备式9的化合物
可将商业可购得的式8的化合物(其中R1和R2为OH)转化为式9的化合物(其中L指被保护的羟基,例如叔丁基二甲基甲氧硅烷基(t-butyldimethylsilyloxy group))。例如,保护OH基团可以在合适的碱(例如咪唑)存在下(TetRahedron Asymmetry,1996,8,2371-2379),在适当的溶剂(例如干燥的DMF)中,用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)在20℃至35℃的温度范围内处理40-100小时的时间,以得到式9的化合物(其中L为叔丁基二甲基甲氧硅烷基)及其对应的酯与TBDMS的混合物。式9的化合物与其TBDMS酯的混合物可溶解于适当的溶剂(例如THF与甲醇的混合物)中,使用碱(例如碳酸钾水溶液)处理,然后使用酸(例如柠檬酸)处理,以得到式9的化合物作为主产物(反应2a);
Figure BDA00002293769500271
其中,L为被保护的羟基,例如叔丁基二甲基甲氧硅烷基;
步骤2
制备式10的化合物:
可通过任何本领域熟知的适当方法,将式9的化合物(由步骤1得到)转化为酸性氯化物。例如,可将式9的化合物溶解于适当的溶剂(例如二氯甲烷)中,在催化量的DMF存在下,在20℃至35℃的温度范围内,使用草酰氯进行处理,以得到对应的酸性氯化物作为式10的化合物(反应2b);
Figure BDA00002293769500272
其中,L为被保护的羟基,例如叔丁基二甲基甲氧硅烷基。
步骤3
制备式11化合物:
可在适当碱(例如吡啶)存在下,将式10的化合物(由步骤2得到)溶解于适当溶剂(例如二甲苯或甲苯)中,并使用式4的化合物在120℃至140℃的温度范围内进行处理(Jounal of Medicinal Chemistry,2004,47,6662-6665),以得到式11化合物(反应2c):
Figure BDA00002293769500281
其中,n和R3与在式1中定义的相同;
Figure BDA00002293769500282
其中,L为被保护的羟基,例如叔丁基二甲基甲氧硅烷基;并且n和R3与在式1中的定义相同。优选地,使用二甲苯和吡啶的混合物。
步骤4
制备式7的化合物
可以通过与任意适当的去保护剂反应使式11的化合物(由步骤3得到)的L基团去保护(例如脱硅烷基化)而得到式7的化合物。例如,对于叔丁基二甲基甲氧硅烷基,可以使用在THF中的1.0M TBAF溶液,在20℃至35℃的温度范围内进行去保护(反应2d)。
Figure BDA00002293769500283
其中R1=R2=OH;并且n和R3与在式1中的定义相同。
步骤5
可选地,可将式7的化合物(对应于式1的化合物)转化为其对应的盐。
方案3
方案3描述了制备式1的化合物的方法(方案3中为化合物7,其中R1=R2=OH;并且n和R3与式1中定义的相同)。所述方法包括如下所述的步骤1至4:
步骤1
制备式12的化合物:
可通过任何适当的方法,将作为咖啡酸已知的商业可购得的式8的化合物(其中R1和R2为OH)转化为式12的对应酯(其中R1=R2=OH;且X为烷基)。例如,式12的甲酯(其中X为甲基)可通过在草酰氯存在下,在20℃至35℃的温度范围内,使式8的化合物与甲醇反应得到(反应3a);
其中R1=R2=OH;并且X为烷基(例如甲基);
步骤2
制备式13的化合物:
可以在适当的碱(例如咪唑)存在下,在适当的溶剂(例如THF或甲醇)中,在20℃至35℃的温度范围内,使用适当的保护剂(例如TBDMSCl)处理式12的化合物(由步骤1得到),以得到式13的化合物(反应3b);
Figure BDA00002293769500301
其中L为被保护的羟基(例如叔丁基二甲基甲氧硅烷基),且X为烷基(例如甲烷)。
步骤3
制备式7的化合物
可在适当碱(例如氢化钠)存在下,在适当的溶剂(例如THF)中,在40℃至80℃的温度范围内使用式4的化合物处理式13的化合物(由步骤2得到),以得到式7的化合物(反应3c):
其中n和R3与在式1中定义的相同;
其中,R1=R2=OH,并且n和R3与在式1中定义的相同。
步骤4
可选地可将式7的化合物(对应于式1的化合物)转化为其对应的盐。
方案4:
方案4描述了制备式1的化合物的方法(方案4中为化合物18(R1=(C1-C12)烷氧基;R2=NO2)、化合物19(R1=(C1-C12)-烷氧基;R2=NH2)、化合物20(R1=(C1-C12)烷氧基;R2=NHSO2-烷基或NHSO2-芳基)、化合物21(R1=羟基;R2=NHSO2-烷基或NHSO2-芳基),其中n和R3与式1中定义的相同)。所述方法包括如下所述的步骤1至8:
Figure BDA00002293769500311
步骤1
制备式15的化合物:
可以在25℃至30℃的温度范围内,使用适当的硝化剂(例如硝酸铵和三氟乙酸(TFAA)),将式14的化合物(其中R1为(C1-C12)烷氧基)即4-烷氧基苯甲醛转化为式15的化合物(其中R1为(C1-C12)烷氧基且R2为硝基)。或者,可以使用HNO3和H2SO4的混合物作为硝化剂(反应4a);
Figure BDA00002293769500312
其中,R1为(C1-C12)烷氧基,且R2为硝基。
步骤2
制备式16的化合物:
可使式15的化合物(由步骤1得到)与丙二酸进行克脑文盖尔缩合,以得到式16的化合物(反应4b);
Figure BDA00002293769500321
其中R1为(C1-C12)烷氧基,且R2为硝基。
步骤3
制备式17的化合物:
可将式16的化合物(由步骤2得到)溶解于适当溶剂(例如DMF或THF)中,并使用适当的试剂(例如1,1′-羰基二咪唑(CDI)或1-羟基苯并三唑(HOBt))在20℃至35℃的温度范围内进行活化。活化的式16的化合物可以进一步使用式4的化合物进行处理:
Figure BDA00002293769500322
其中,n和R3与在式1中定义的相同;
以得到对应的邻酰基氨肟作为式17的化合物(反应4C);
Figure BDA00002293769500323
其中R1为(C1-C12)烷氧基,R2为硝基,且R3与在式1中定义的相同。
商业不可购得的氨肟可由对应的腈衍生物制备。
步骤4
制备式18的化合物
在适当的溶剂(例如DMF或THF)中,在50℃至120℃的温度范围内,使用试剂例如CDI对式17的化合物(由步骤3得到)进行脱水6至12小时,使得形成式18的化合物(反应4d);
Figure BDA00002293769500331
(对应于式1的化合物)
其中R1是(C1-C12)烷氧基,R2是硝基,且n和R3与式1中定义的相同。
步骤5
制备式19的化合物
在适当的溶剂(例如乙酸乙酯或甲醇)中,在50℃至100℃的温度范围内,使用还原剂(例如氯化亚锡)处理式18的化合物(由步骤4得到),以得到式19的化合物。或者,也可以使用Fe/HCl。优选地,使用氯化亚锡作为还原剂(反应4e);
Figure BDA00002293769500332
(对应于式1的化合物)
其中,R1为(C1-C12)烷氧基,R2为NH2,且n和R3与式1中定义的相同。
步骤6
制备式20的化合物
可在溶剂(例如二氯甲烷)中,在适当碱(例如吡啶或三乙胺)存在下,在20℃至40℃的温度范围内,使式19的化合物(由步骤5得到)与烷基磺酰氯(例如甲基磺酰氯)或芳基磺酰氯反应(反应4f),以得到式20的化合物;
其中,R1为(C1-C12)烷氧基,R2为NHSO2-烷基或NHSO2-芳基,且n和R3与式1中定义的相同,或者,该反应也可在吡啶中进行,其中吡啶既作为溶剂也作为碱。
步骤7
制备式21化合物
可以使用适当的脱烷基剂对式20的化合物(由步骤6得到)的烷氧基进行脱烷基化。例如,可以在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中,在-78℃至0℃的温度范围内,使用选自适当的路易斯酸(例如三溴化硼)的脱甲基剂对甲氧基进行脱甲基化,以得到式21化合物(反应4g)。或者,也可以在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中,在0℃至30℃的温度范围内,使用无水AlCl3/DMS或无水AlCl3/EtSH。
(对应于式1的化合物)
其中,R1为OH,R2为NHSO2-烷基或NHSO2-芳基,且n和R3与式1中定义的相同。
优选地,使用的脱甲基剂为三溴化硼。
步骤8
可选地,可将式18、19、20和21化合物(对应于式1的化合物)转化为它们对应的盐。
方案5:
方案5描述了制备式1的化合物的方法(方案5中为化合物18(R1=(C1-C12)烷氧基;R2=NO2)、化合物22(R1=羟基;R2=NO2)和化合物23(R1=羟基;R2=NH2),其中n和R3与式1中定义的相同)。所述方法包括如下所示的步骤1至3:
Figure BDA00002293769500351
(化合物18、22和23对应于式1的化合物)
步骤1
制备式22的化合物:
使用试剂(例如1,1′-羰基二咪唑(CDI),或N,N′-双环己基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑(HOBt)的组合),在DMF中,在20℃至35℃的温度范围内对式16的化合物(其中R1为(C1-C12)且R2为硝基)进行活化40分钟(SyntheticCommunications,2004,34,10,1863-1870)。活化的酸可在120℃至160℃的温度范围内与式4的化合物进行回流3至5小时,以得到作为主产物的式18的化合物(反应5a)以及少量的脱烷基的式22的化合物;
其中n和R3与式1中定义的相同;
Figure BDA00002293769500353
其中R1为(C1-C12)烷氧基,R2为硝基;
Figure BDA00002293769500361
其中R1为羟基且R2为硝基;
步骤2
制备式23的化合物
在适当溶剂(例如乙酸乙酯或甲醇)中,在50℃至100℃的温度范围内,使用适当的还原剂对式22的化合物(由步骤1得到)进行还原,以得到式23的化合物(反应5b);
Figure BDA00002293769500362
其中R1为羟基且R2为NH2
步骤3
可选地,将式22和式23的化合物(对应于式1的化合物)转化为其对应的盐。
方案6
方案6描述了制备式1的化合物的方法(方案6中为化合物27(R1=R2=(C1-C12)烷氧基)、化合物28(R1=R2=(C1-C12)烷氧基)以及化合物29(R1=R2=羟基),其中n=1;
Figure BDA00002293769500363
其中*为连接点,R4选自氢、(C1-C12)烷基或苄基)。所述方法包括下述步骤1、2、2A-2D和3-7:
步骤1
制备式24的化合物:
使用常规方法,将式3的化合物(其中R1=R2=(C1-C12)烷氧基)转化为式24的化合物,式24的化合物为对应的烷基酯(反应6a);
Figure BDA00002293769500372
其中R1=R2=烷氧基。例如,可将式3的化合物转化为对应的甲酯。
步骤2
制备式25的化合物:
步骤2A
制备式25B化合物
可在适当碱(例如氢氧化钠水溶液)存在下,在适当的溶剂(例如THF或二氯甲烷)中,在20℃至35℃的温度范围内,使用叔丁氧基氨基甲酸酯处理商业可购得的式25A的化合物,以得到式25B的化合物(反应6f)。
步骤2B
制备式25C化合物:
可在适当碱(例如无水碳酸钾)存在下,在适当的溶剂(例如THF)中,在20℃至50℃的温度范围内,用氰甲基化试剂(例如氰甲基膦酸二乙酯)回流式25B的化合物,以得到式25C化合物(反应6g)。
Figure BDA00002293769500383
步骤2C
制备式25D化合物
在适当的溶剂(例如甲醇)中,在20℃至35℃的温度范围内,在40-60psi的压力范围内,使用适当的还原剂(例如H2/Pd-C)对式25C的化合物进行还原,以得到式25D的化合物(反应6h)。
Figure BDA00002293769500391
步骤2D
制备式25的化合物
在适当碱(例如无水碳酸钾)存在下,在适当的溶剂(例如乙醇或含水乙醇)中,在20℃至35℃的温度范围内,使用盐酸羟胺处理式25D的化合物(反应6i),以得到式25的化合物。
Figure BDA00002293769500392
步骤3
制备式26的化合物
在适当碱(例如氢化钠)存在下,在20℃至60℃的温度范围内,在适当的溶剂(例如THF)(Journal of Medicinal Chemistry,1993,22,3397-3408)中,使用式25的化合物(由步骤2C得到)处理式24的化合物(由步骤1得到),以得到式26的化合物(反应6b);
Figure BDA00002293769500401
其中R1和R2为(C1-C12)烷氧基。
步骤4
制备式27的化合物
在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中,在20℃至35℃的温度范围内,使用适当的去保护剂(例如三氟乙酸)对式26的化合物(由步骤3得到)进行去保护,以得到式27的化合物(反应6c);
Figure BDA00002293769500402
其中,R1和R2为(C1-C12)烷氧基;并且n=1;
R3
Figure BDA00002293769500403
    其中R4为氢。
步骤5
制备式28的化合物
在适当的碱(例如无水K2CO3或氢化钠)存在下,在适当的溶剂(例如干燥的DMF)中,在25℃至100℃的温度范围内,通过加热用卤代烷或苄基卤对式27的化合物(由步骤4得到)进行烷基化,以得到式28的化合物(反应6d);
其中R1和R2为(C1-C12)烷氧基;且n=1;
R3
Figure BDA00002293769500405
其中R4选自烷基和苄基。
步骤6
制备式27A的化合物或式29的化合物:
可使用适当的脱烷基剂处理式28的化合物(由步骤5得到),例如为了进行甲氧基的脱甲基化,可在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中,在-78℃至0℃的温度下,使用适当的路易斯酸(例如三溴化硼)处理式28的化合物,以得到式29的化合物(反应6e)。或者,可在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中,在0℃至30℃的温度下,使用无水AlCl3/DMS或无水AlCl3/EtSH。
Figure BDA00002293769500411
其中R1和R2为羟基;并且n=1;
R3
Figure BDA00002293769500412
其中R4选自烷基和苄基。
优选地,所使用的脱甲基剂为三溴化硼。
类似地,可将式27的化合物(由步骤4得到)转化为式27A的化合物;
Figure BDA00002293769500413
其中R1和R2为羟基;并且n=1;
R3
Figure BDA00002293769500414
其中R4为氢。
步骤7
可选地可将式27、27A、28和29的化合物(对应于式1的化合物)转化为它们对应的盐。
方案7
方案7描述了制备式1的化合物的方法(方案7中为化合物27(R1=R2=(C1-C12)烷氧基;R4为氢)、化合物27A(R1=R2=羟基;R4为氢)、化合物28(R1=R2=(C1-C12)烷氧基;R4为烷基或苄基)和化合物29(R1=R2=羟基;
R4为烷基或苄基),其中n=1;
Figure BDA00002293769500421
其中*为连接点)。所述方法包括
如下所述的步骤1、2、2A-2D和3-5:
Figure BDA00002293769500422
步骤1
制备式30的化合物
可通过常规方法,将式3的化合物(其中R1=R2=(C1-C12)烷氧基)转化为式30的化合物,式30的化合物为式3的化合物的对应酸性氯化物(反应7a);
Figure BDA00002293769500423
其中R1和R2为(C1-C12)烷氧基。
步骤2
制备式31的化合物:
Figure BDA00002293769500431
其中n=1且R3其中*为连接点,且R4选自氢,烷基和苄基。
步骤2A
制备式31A的化合物:
可在适当碱(例如无水碳酸钾)存在下,在适当溶剂(例如干燥的DMF)中,在20℃至35℃的温度范围内,使用R4-X(其中R4选自烷基和苄基且X为卤化物)处理商业可购得的式25A的化合物,以得到式31A的化合物(反应7d);
Figure BDA00002293769500433
步骤2B
制备式31B的化合物:
在适当碱(例如无水碳酸钾)存在下,在适当的溶剂(例如THF)中,在20℃至35℃的温度范围内,用氰甲基化试剂(例如氰甲基膦酸二乙酯)回流式25A或31A的化合物,以得到式31B的化合物(反应7e)。
Figure BDA00002293769500441
步骤2C
制备式31C化合物:
在0℃至10℃的温度范围内,使用适当的还原剂(例如镁屑(magesiumturning))(Journal of Medicinal Chemistry,1999,42,730-741),在适当的溶剂(例如甲醇)中,处理式31B的化合物,以得到式31C的化合物(反应7f)。
Figure BDA00002293769500442
步骤2D
制备式31化合物:
在适当碱(例如无水碳酸钾)存在下,在适当的溶剂(例如乙醇或含水乙醇)中,在20℃至35℃的温度范围内,使用盐酸羟胺处理式31C的化合物(反应7g),以得到式31的化合物;
Figure BDA00002293769500443
其中n=1且R3其中*为连接点且R4选自氢,(C1-C12)烷基和苄基。
步骤3
制备式27的化合物或式28的化合物:
在适当的溶剂(例如二甲苯或甲苯)中,在适当碱(例如吡啶)存在下,在120℃至140℃的温度范围内,使用式31化合物(由步骤2D得到)处理式30的化合物(由步骤1得到),以得到式27或式28的化合物(反应7b);
其中R1和R2为(C1-C12)烷氧基;n=1;
R3
Figure BDA00002293769500452
其中在化合物27中,R4为氢,且在化合物28中,R4选自烷基和苄基。
或者,可以在适当的溶剂(例如含水乙醇)中使用碱(例如乙酸钠)。
步骤4
制备式27A化合物或式29的化合物:
可使用适当的脱烷基剂处理式27的化合物(由步骤3得到),例如为了对甲氧基进行脱甲基化,在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中,在-78℃至0℃的温度范围内,使用适当的路易斯酸(例如三溴化硼),处理式27的化合物以得到式27A的化合物(反应7c)。或者,也可在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中,在0℃至30℃的温度范围内,使用无水AlCl3/DMS或无水AlCl3/EtSH。
Figure BDA00002293769500453
其中R1和R2为羟基;n=1;并且
R3
Figure BDA00002293769500454
其中R4为氢。
类似地,可将式28的化合物转化为式29的化合物(反应7c);
其中R1和R2为羟基;n=1;并且
R3
Figure BDA00002293769500462
其中R4选自烷基或苄基。
优选地,所使用的脱甲基剂为三溴化硼。
步骤5
可选地,可将式27、27A、28和29的化合物(对应于式1的化合物)转化为它们对应的盐。
本发明在其范围内还包括式1的化合物的所有同位素标记形式,其中式1的化合物的一个或多个原子被其对应的同位素取代。可以并入本文中公开的化合物中的同位素的例子包括但不限于:氢的同位素例如2H和3H,碳例如11C、13C和14C,氮例如13N和15N,氧例如15O、17O和18O,氯例如36Cl,氟例如18F,硫例如35S。
被较重的同位素取代,例如用碳-氘键替代一个或多个重要的碳-氢键,会显示出某些治疗益处,例如,代谢周期延长,安全性提高,或有效性更强。
式1的化合物的同位素标记形式可以通过本领域技术人员所知的常规技术或通过与上述类似的方法来制备,且在后述的实施例部分中,使用适当的同位素标记试剂代替非标记试剂。
本发明化合物可以以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式来使用。所述本发明化合物的药学上可接受的盐尤其是可用作生理用途的盐。
术语“药学上可接受的盐”旨在包括使用酸或碱制备的活性化合物的盐,使用酸或碱取决于本文中所述的本化合物中的特定取代基。当本发明化合物包括相对酸性的官能团时,可以通过以纯物质或者在适当的惰性溶剂中,使化合物与足够量的所需碱接触,来得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、镁、铵或有机碱盐,或类似的盐。药学上可接受的有机碱加成盐的例子包括赖氨酸、精氨酸、胍和二乙醇胺等有机碱的衍生物。
当本发明化合物包括相对碱性的官能团时,可以通过以纯物质或者在适当的惰性溶剂中,使化合物与足够量的所需酸接触,来得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一元碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、一元磷酸、二元磷酸、硫酸、一元硫酸(monohydrogensulfuric)或氢碘酸等无机酸的衍生物,以及乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、安息香酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸衍生的盐。本发明的某些特定化合物同时包括碱性和酸性官能团,使得该化合物既能转化为碱加成盐,也能转化为酸加成盐。
可以以常规方式,使盐与碱或酸接触,并分离母体化合物,从而重新制得该化合物。该化合物与各种盐形式在某些物理性质上有所不同。有可能不同的物理性质的一个例子是在极性溶剂中的溶解性。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式存在,也可以以溶剂化形式存在,包括水合形式。本发明的某些化合物可以以多晶型或无定形的形式存在。一般而言,所有物理形式都适用于本发明预期的用途,并且落在本发明的保护范围内。
式1的化合物的各种多晶型物可以通过在不同条件下使该化合物结晶得到。所述不同条件为,例如使用不同的溶剂或其混合物用于结晶;在不同温度下结晶;结晶期间不同的冷却模式,从非常快速的冷却到非常缓慢的冷却。多晶型物也可以通过加热或熔融所述化合物,然后逐渐或快速冷却来得到。多晶型物的存在可以通过红外(Infra-red,IR)光谱,固体探针核磁共振(solid probeNuclear Magnetic Resonance,NMR)光谱,差示扫描量热法,粉末X射线衍射或其他技术来确定。
本领域的技术人员将认识到,式1的化合物中存在立体中心。相应地,本发明包括式1所有可能的立体异构体和几何异构体,且不但包括外消旋化合物,还包括旋光异构体。当式1的化合物需要为单一的对映异构体时,可以通过溶解最终产物或通过由同质异构的纯起始材料或任何合适的中间体进行立体定向合成而得到。对最终产物、中间体或起始材料的溶解可以用任何适当的本领域已知方法来实现,例如Chiral reagents for Asymmetric Synthesis(使用手性试剂用于不对称合成)by Leo A.Paquette;John Wiley&Sons Ltd(2003)。
另外,在式1的化合物的互变异构体的情况下,本发明旨在包括化合物的所有互变异构体形式。
本发明还展望了式1的化合物的前体药物。本发明任何化合物的前体药物衍生物是所述化合物的衍生物,其在施用后通过一些化学或生理过程在体内释放母体化合物,例如,前体药物达到生理pH,或通过酶作用,被转化为母体化合物。优选的前体药物在细胞内转化,更优选地,其细胞转化位置为治疗起效的位点。例如,优选的前体药物是可在生理条件下通过溶剂分解作用转化为母体羧酸的、药学上可接受的酯衍生物,例如本领域常规使用的低烷基酯,环烷基酯,低烯基酯,苯甲酯,一取代或二取代的低烷基酯(例如匹伐酸酯(pivaloyloxymethyl ester))等(An introduction to Medicinal Chemistry,Graham.L. Patrick,Second Edition,Oxford University Press,pg 239-248;Prodrugs:Challenges and Rewards,Part 1and Part 2,AAPS Press,Edited by Valentino J.Stella,Renald T.B orchardt,Michael J.Hagemon,Reza Oliyai,Hans Maag,Jefferson W.Tilley)。
本发明进一步涉及药物组合物,其包括有效量的至少一种式1的化合物或其生理耐受的盐,以及惯用的药学上可接受的载体,以及制造药物组合物的方法,其包括使用药学上适当且生理上耐受的赋形剂,若适合,也可使用适当的活性化合物、添加剂或助剂,将至少一种式1的化合物引入适当的施用形式中。
本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何类型的无毒、惰性、固体、半固体或液体填充物、稀释剂、胶囊封装材料或配方助剂,其与对象、优选为哺乳动物、更优选为人类相容,且适于将活性剂传递到目标部位,而不会终止药剂的活性。
本发明还展望了式1的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐与其他药学上的活性化合物组合的用途。例如,包括式1的化合物或药学上可接受的盐的药物组合物可以与其他任何抗癌化合物一起施用给哺乳动物,尤其是人类,例如与一代和二代Bcr-Abl抑制剂(例如伊马替尼和达沙替尼)一起施用,相互混合施用或以药物制剂的形式施用。
本文中所使用的术语“治疗有效量”是指化合物或包含式1的化合物的组合物在具体的癌症患者体内有效产生所需的治疗响应的量。化合物或组合物的治疗有效量随着具体的所治疗病况、年龄、终端使用者的身体状况、所治疗病况的严重程度、治疗时长、同步疗法的性质、所采用的特定化合物或组合物、所使用的特定药学可接受载体等因素而不同。
本文中所使用的术语“对象”是指动物,优选为哺乳动物,最优选为人类。
本文中所使用的术语“哺乳动物”是指哺乳类温血脊椎动物,包括人类,其特点是皮肤上覆盖毛发,雌性体内有产生乳汁的乳腺,以哺育后代。术语哺乳动物包括动物如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴、鹿、鼠、猪以及人类。
本文中所使用的术语“治疗(treatment)”“治疗(treat)”和“治疗(therapy)”等是指缓和或减缓现存疾病或病况(例如,癌症)的发展,减轻或治愈现存疾病或病况。治疗还包括治疗疾病或病况的症状。
可使用本发明化合物治疗的代表性癌症选自但不限于:膀胱癌,乳腺癌,结肠直肠癌,子宫内膜癌,头颈部癌,肺癌,淋巴瘤,黑色素瘤,非小细胞肺癌,卵巢癌,前列腺癌,睾丸癌,肾癌,子宫癌,宫颈癌,甲状腺癌,胃癌,脑干胶质瘤,小脑星形细胞瘤,脑星形细胞瘤,成胶质细胞瘤,室鼓膜瘤,尤文氏肉瘤家族肿瘤,生殖细胞肿瘤,颅外癌,霍奇金病,白血病,急性成淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia),急性髓细胞白血病,肝癌,成神经管细胞瘤,成神经细胞瘤,脑肿瘤,非霍奇金淋巴瘤,骨肉瘤,骨恶性纤维组织细胞瘤,成视网膜细胞瘤,横纹肌肉瘤,软组织肉瘤,幕上原始神经外胚层和松果体瘤(supratentorial primitive neuroectodermal and pineal tumors),视觉通路和下丘脑胶质瘤,肾母细胞瘤(Wilms’tumor),急性细胞淋巴样白血病(acutelymphocytic leukemia),成人急性髓细胞白血病,成人非霍奇金淋巴瘤,慢性淋巴细胞样白血病(chronic lymphocytic leukemia),慢性髓细胞白血病,食管癌,毛细胞白血病,肾癌,多发性骨髓瘤,口腔癌,胰腺癌,原发性中枢神经系统淋巴瘤,皮肤癌和小细胞肺癌。
另一方面,通过本发明化合物能治疗的癌症选自白血病,急性成淋巴细胞白血病,急性髓细胞白血病,急性淋巴细胞样白血病,成人急性髓细胞白血病,慢性淋巴细胞样白血病,慢性髓细胞白血病,毛细胞白血病。
另一方面,能治疗的所述癌症为慢性髓细胞白血病。
另一方面,通过本发明化合物能治疗的所述癌症为对使用甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)的治疗有抗性的慢性髓细胞白血病。
一方面,本发明提供一种治疗癌症的方法,包括:对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物。
另一方面,本发明提供一种治疗选自白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞样白血病、成人急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞样白血病、慢性髓细胞白血病和毛细胞白血病的癌症的方法;包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物。
另一方面,本发明提供一种治疗慢性髓细胞白血病的方法;包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物。
另一方面,本发明通过一种治疗对使用甲磺酸伊马替尼的治疗有抗性的慢性髓细胞白血病的方法;包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物。
另一方面,本发明提供一种减少对甲磺酸伊马替尼有抗性的细胞的增殖的方法;包括为所述细胞提供治疗有效量的式1的化合物。
另一方面,本发明提供一种减少对甲磺酸伊马替尼有抗性的细胞的增殖的方法;包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物。
根据本发明的一个方面,所述细胞对甲磺酸伊马替尼治疗的抗性由Bcr-Abl突变导致。
根据本发明的另一方面,对甲磺酸伊马替尼有抗性的所述细胞选自:Ba/F3Bcr-Abl/T315I,Ba/F3Bcr-Abl/E233K,Ba/F3Bcr-Abl/H396P,Ba/F3Bcr-Abl/M351T,Ba/F3Bcr-Abl/F359V,Ba/F3Bcr-Abl/E255V,Ba/F3Bcr-Abl/F317L,Ba/F3Bcr-Abl/H396R,Ba/F3Bcr-Abl/M244V,Ba/F3Bcr-Abl/Q252H,Ba/F3Bcr-Abl/Y253F和Ba/F3Bcr-Abl/Y253H。
另一方面,本发明提供一种抑制转化生长因子-β(TGFβ)的方法,包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物。
另一方面,本发明提供一种通过抑制TGFβ来减少慢性髓细胞白血病(CML)干细胞增殖的方法,包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物。
另一方面,本发明提供一种通过抑制TGFβ来减少慢性髓细胞白血病(CML)干细胞增殖的方法,包括对所述CML干细胞提供治疗有效量的式1的化合物。
另一方面,本发明提供一种式1的化合物在治疗癌症中的用途。
另一方面,本发明提供一种式1的化合物在治疗选自下列的癌症中的用途:白血病,急性成淋巴细胞白血病,急性髓细胞白血病,急性淋巴细胞样白血病,成人急性髓细胞白血病,慢性淋巴细胞样白血病,慢性髓细胞白血病和毛细胞白血病。
另一方面,本发明提供一种式1的化合物在治疗慢性髓细胞白血病中的用途。
另一方面,本发明提供一种式1的化合物在治疗对使用甲磺酸伊马替尼的治疗有抗性的慢性髓细胞白血病(CML)中的用途。
另一方面,本发明提供一种式1的化合物在抑制TGFβ中的用途。
另一方面,本发明提供一种式1的化合物在通过抑制TGFβ来减少CML干细胞增殖中的用途。
另一方面,本发明提供一种式1的化合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
另一方面,本发明提供一种式1的化合物在制备用于治疗选自下列的癌症的药剂中的用途:白血病,急性成淋巴细胞白血病,急性髓细胞白血病,急性淋巴细胞样白血病,成人急性髓细胞白血病,慢性淋巴细胞样白血病,慢性髓细胞白血病,毛细胞白血病。
另一方面,本发明提供一种式1的化合物在制备用于治疗慢性髓细胞白血病(CML)的药剂中的用途。
另一方面,本发明提供一种式1的化合物在制备用于治疗对使用甲磺酸伊马替尼的治疗有抗性的慢性髓细胞白血病(CML)的药剂中的用途。
一方面,本发明化合物用于在体外减少对甲磺酸伊马替尼敏感(例如K-562或Ba/F3Bcr-Abl/WT)且对甲磺酸伊马替尼有抗性的慢性髓细胞白血病(CML)细胞总数的方法,其中所述细胞选自Ba/F3Bcr-Abl/T315I,Ba/F3Bcr-Abl/E255K,Ba/F3Bcr-Abl/M351T,Ba/F3Bcr-Abl/F359V,Ba/F3Bcr-Abl/E255V,Ba/F3Bcr-Abl/F317V,Ba/F3Bcr-Abl/H396R,Ba/F3Bcr-Abl/H396P,Ba/F3Bcr-Abl/M244V,Ba/F3Bcr-Abl/Q252H,Ba/F3Bcr-Abl/Y253F或Ba/F3Bcr-Abl/Y253H。
可以通过使用细胞系,例如严重联合免疫缺陷(Severely CombinedImmune-Deficient,SCID)鼠的异种移植模型中表达Ba/F3转染子的全长野生型Bcr-Abl(Ba/F3Bcr-Abl/WT)或突变的Bcr-Abl(Ba/F3Bcr-Abl/T315I),来评价本发明化合物在甲磺酸伊马替尼敏感和甲磺酸伊马替尼抗性的肿瘤模型中的体内功效。
另一方面,使用本文所述药物组合物的本文所述治疗方法和减少细胞增殖的方法,可以通过下述施用途径、模式等进行施用。
药物组合物和方法
本组合物可以经口施用,例如以丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂或酏剂的形式。然而,也可经直肠施用例如以栓剂的形式,或不经肠施用,例如以可注射无菌溶液或悬浮物的形式通过静脉施用、肌肉施用或皮下施用。或局部施用,例如以药膏或药霜的形式,或皮下施用,例如以贴剂的形式,或以其他方式施用,例如以喷雾剂或鼻喷雾剂的形式施用。
本文中所使用的术语“药学上可接受的”意思是载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与配方的其他成分相兼容,并且对接受者无害。
根据本发明的药物制剂是通过已知的、本领域技术人员熟知的方式制备。除了式1的化合物,和/或其生理耐受的盐以外,还可以使用药学上可接受的惰性无机/有机载体和/或添加剂。为了生产丸剂、片剂、包衣片剂和硬胶囊,可以使用例如乳糖,玉米淀粉或其衍生物,阿拉伯胶,氧化镁或葡萄糖等。软胶囊和栓剂的载体为例如油脂、蜡、天然或硬化油等。用于生产溶液(例如注射溶液)或乳状液或糖浆的适当载体为例如水,生理盐水或醇类(例如乙醇、丙醇或丙三醇),糖溶液(例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液),或上述多种溶剂的混合物。
所述药物制剂通常含有式1的化合物或其生理耐受盐的重量的约1%至99%,例如约5%至70%,或约10%至30%。药物制剂中式1的化合物或其生理耐受盐的重量通常为约5mg至500mg。本发明化合物所要施用的剂量可以覆盖一个较宽的范围。应当选择每日所要施用的剂量以适应所需的药效。适当的剂量为约0.01至100mg/kg/天的式1的化合物或其生理耐受盐,例如0.1至50mg/kg/天的式1的化合物或该化合物的药学上可接受的盐。如果需要,也可以施用更多或更少的每日剂量。
所选择的剂量水平将取决于许多因素,包括所使用的特定的本发明化合物或其酯、其盐或其酰胺的活性,施用途径,施用时间,所使用的特定化合物的排泄率,治疗持续时间,与所使用的化合物一起使用的其他药物、化合物和/或材料,所治疗患者的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况或先前病史,以及其他医药领域所熟知的类似因素。
除了式1的化合物及其生理耐受盐和载体物质以外,所述药物制剂还包括添加剂,例如,填充剂,抗氧化剂,分散剂,乳化剂,消泡剂,香味剂,防腐剂,增溶剂或着色剂。还可以包括两种或更多种的式1的化合物或其生理耐受盐。另外,除了至少一种式1的化合物或其生理耐受盐以外,所述药物制剂还可以包括一种或多种其他的治疗或预防活性成分。
可以理解,本发明还包括不对本发明各个方面作用产生实质影响的修改方案。因此,下述实施例旨在说明,而不限定本发明。
本说明书及所附权利要求书中使用了下述缩写或术语:
AlCl3/DMS:氯化铝-二甲硫醚络合物
AlCl3/EtSH:氯化铝-乙硫醇络合物
CD3OD:氘代甲醇
CDCl3:氘代氯仿
CDI:1,1′-羰基二咪唑
CO2:二氧化碳
℃:摄氏度
DCC:N,N′-二环己基碳二亚胺
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲亚砜
DMSO-d6:氘代二甲亚砜
Fe/HCl:铁在盐酸中
g:克
h:小时
HCl:盐酸
HNO3:硝酸
H2SO4:硫酸
HOBt:1-羟基苯并三唑
K2CO3:碳酸钾
MeOH:甲醇
mg:毫克
min:分钟
mL:毫升
μL:微升
mmol:毫摩尔
μM:微摩尔
NaCl:氯化钠
nM:纳米
Pd/C:活性炭上的钯
室温:20-35℃
TBAF:三丁基氟化铵
TBDMS-Cl:四丁基二甲基氯硅烷
THF:四氢呋喃
实施例1:
4-[2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
步骤1:制备3-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯酸甲酯
将咖啡酸甲酯(13g,66.94mmol)和咪唑(15.95g,23.43mmol)的混合物在室温下溶解于干燥DMF(70mL)中。将四丁基二甲基氯硅烷(TBDMS-Cl)(35.31g,23.43mmol)溶解于干燥DMF(40mL)中,并逐滴加入到上述反应混合物中,并在室温下搅拌约16-18小时。反应完成后,加入大约200mL的冰水。使用二乙醚(100mL)萃取上述混合物,使用水(2×50mL)并接着使用盐水(50mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩直至干燥。得到的粗产物通过使用石油醚进行结晶而纯化,从而得到题述化合物。
产物:23.68g(83.70%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.57(d,1H),7.01(m,2H),6.83(d,1H),6.23(d,1H),3.79(s,3H),0.99(s,9H),0.98(s,9H),0.21(s,6H),0.20(s,6H)。
步骤2:制备4-[2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
在氮气氛中、0℃至10℃下,将干燥四氢呋喃中的N-羟基-乙脒(0.17g,2.29mmol)缓慢加入到干燥四氢呋喃(5mL)中的60%的氢化钠(0.14g,3.5mmol)悬浮液中。在室温下搅拌上述反应混合物30分钟。将干燥四氢呋喃(5mL)中的3-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯酸甲酯(实施例1的步骤1的化合物;0.5g,1.18mmol)加入到上述反应混合物中,并在60℃下加热8小时。在0℃冷却上述反应混合物,使用MeOH(2mL)淬火,以破坏过量的氢化钠。使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取上述反应混合物,使用水(2×10mL)并使用盐水(10mL)洗涤结合的有机层。得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩直至干燥。得到的粗产物通过使用柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)纯化,从而得到题述化合物。
产物:0.11g(42.62%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.65(d,1H),7.11(d,1H),7.02(dd,1H),6.83(d,2H),6.80(d,1H),2.36(s,3H)。
实施例2
4-[2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
方法A:
步骤1(方法a):制备3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸
将3,4-二甲氧基苯甲醛(25g,0.15mol)、丙二酸(32.87g,0.31mol)和哌啶(1mL)在搅拌下溶解于吡啶(100mL)中。将反应混合物在80℃下加热3小时,然后将温度进一步升高到120℃,在该温度下保持3小时。然后冷却反应混合物,使用水(70mL)稀释,通过加入10%氢氧化钠水溶液将上述溶液的pH调节至9。使用乙酸乙酯(3×150mL)萃取混合物。通过加入HCl水溶液(1∶1)将水层的pH调节为2,过滤所得的固体,进行干燥,得到题述化合物。
产物:26g(83.0%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.51(d,1H),7.30(s,1H),7.19(d,1H),6.96(d,1H),6.44(d,1H),3.79(s,6H);MS(ES-):207(M-1)。
步骤1(方法b):制备3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸
在3L吡啶中的1000g(6.024mol)3,4-二甲氧基苯甲醛溶液中,加入1378.3g(13.25mol)丙二酸和100mL哌啶。将得到的混合物在105℃至110℃下搅拌6-8小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,并缓慢地将反应混合物在25℃至30℃下的10L的5%氢氧化钠溶液中(pH:9-10)淬火。使用乙酸乙酯(2×5L)洗涤反应混合物,使用2L的5%氢氧化钠溶液洗涤分离的有机层。结合水层,并冷却至15℃至20℃。在20℃下使用2.5L的50%硫酸对水层缓慢进行酸化(pH:1-2)。在15℃至20℃下再搅拌30-45分钟后,通过过滤收集所得的固体,使用10L水并接着用4L正己烷洗涤。将部分干燥的化合物置于盘中,在55℃至60℃下干燥8-10小时,以得到1110g题述化合物。
产物:1110g(88%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.51(d,1H),7.30(s,1H),7.19(d,1H),6.96(d,1H),6.44(d,1H),3.79(s,6H);MS(ES-):207(M-1)。
步骤2:制备5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-乙基-[1,2,4]噁二唑
将3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的方法A的步骤1的化合物;4g,19.21mmol)溶解于DMF(30mL)中,对其加入1,1′-羰基二咪唑(CDI)(4.04g,24.97mmol),并将反应混合物在室温下搅拌。3小时结束时,加入N-羟基-丙脒(2.03g,23.05mmol),并将反应混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后,再加入CDI(4.04g,24.97mmol),将反应混合物在110℃至120℃下回流8小时,以进行环化脱水作用。蒸发DMF后,将所得残留物冷却至室温,随后加入水(25mL),并使用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。使用水(2×10mL)以及使用盐水(10mL)洗涤结合的有机层,用无水硫酸钠干燥,然后进行浓缩,从而得到题述化合物。
产物:1.5g(30.0%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.73(d,1H),7.28(d,1H),7.21(dd,1H),6.98(m,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),2.74(q,2H),1.31(t,3H)。
步骤3:制备4-[2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
将5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-乙基-[1,2,4]噁二唑(实施例2的方法A的步骤2的化合物;0.3g,1.15mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中,并冷却至-78℃。在30分钟内缓慢加入冷却至-50℃的、二氯甲烷(4mL)中的三溴化硼溶液(0.41mL,4.40mmol)。3小时后,使反应化合物回暖至室温,并搅拌12小时。反应完成后,通过逐滴加入0℃的甲醇(5mL)对混合物进行淬火,并在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发,并将得到的残留物再次溶解于0℃下、氯仿中的10%甲醇中,并与固体碳酸钠一起搅拌,达到pH约为9。将溶剂蒸发,并通过柱色谱(硅胶,氯仿中的0.5%甲醇)使粗产物纯化,以得到题述化合物。
产物:0.06g(23.0%);MS(ES-):231(M-1)。
方法B:
步骤1:制备3-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯酸
将咖啡酸(100g,0.555mol)和咪唑(340.09g,4.99mol)的混合物在室温下溶解于干燥DMF(1L)中,对其加入TBDMS-Cl(376.48g,2.49mol)。在室温下搅拌反应化合物72小时。反应完成后,加入约700mL的冰水。使用二乙醚(4×200mL)萃取混合物,并使用水(2×100mL)再使用盐水(50mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩直至干燥。将得到的粗产物溶解于甲醇(300mL)和四氢呋喃(500mL)中。加入固体碳酸钾,并将所得混合物在室温下搅拌45分钟,调节所得溶液的pH约为8。将反应混合物冷却至0℃,通过加入柠檬酸的饱和水溶液将pH调节至6。使用二乙醚(3×300mL)萃取反应混合物,使用水(2×100mL)再使用盐水(1×50mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥,并浓缩以得到题述化合物。
产物:222g(97.86%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.64(d,1H),7.04(m,2H),6.85(d,1H),6.24(d,1H),1.00(s,9H),0.98(s,9H),0.22(s,6H),0.20(s,6H);MS(ES+):409(M+1)。
步骤2:制备{2-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-3-乙基-[1,2,4]噁二唑
将3-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯酸(实施例2的方法B的步骤1的化合物;1g,2.44mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中,在室温下在催化量的DMF存在下加入草酰氯(0.31mL,3.66mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌3小时,然后蒸发二氯甲烷,以得到酸性氯化物。将粗产物酸性氯化物和N-羟基-丙脒(0.27g,3.17mmol)溶解于3∶1的二甲苯/吡啶(15mL∶5mL)中,然后在130℃至140℃下回流。4小时后,蒸发吡啶和二甲苯,将所得的混合物冷却至室温。使用乙酸乙酯(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)萃取所得的混合物。将有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,然后通过柱色谱(硅胶,石油醚中的0.5%乙酸乙酯)得到题述化合物。
产物:0.370g(33.03%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.66(d,1H),7.06(m,2H),6.84(d,1H),6.77(d,1H),2.78(q,2H),1.36(t,3H),0.99(s,9H),0.98(s,9H),0.227(s,6H),0.220(s,6H);MS(ES+):461(M+1)。
步骤3:制备4-[2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
将{2-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-3-乙基-[1,2,4]噁二唑(实施例2的方法B的步骤2的化合物;0.35g,0.75mmol)溶解于THF(10mL)中,然后在室温下,在5分钟内,加入THF(0.77mL,2.25mmol)中的1M四丁基氟化铵(Tetra Butyl Ammonium Fluoride,TBAF)。在室温下搅拌3小时后,将溶剂蒸发,并将反应混合物冷却至室温。使用水(5mL)稀释反应混合物,搅拌10分钟,然后使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。使用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,然后通过柱色谱(硅胶,氯仿中的0.5%甲醇)纯化,以得到题述化合物。
产物:0.030g(17.04%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.67(d,1H),7.11(d,1H),7.02(dd,1H),6.83(d,1H),6.80(d,2H),2.74(q,2H),1.32(t,3H);MS(ES-):231(M-1)。
实施例3:
4-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
方法A:
步骤1:制备5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-丙基-[1,2,4]噁二唑
将3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的方法A的步骤1的化合物;3.5g,16.80mmol)溶解于干燥DMF(35mL)中。加入1,1′-羰基二咪唑(CDI)(3.0g,18.48mmol),并在室温下搅拌反应混合物。3小时后,加入N-羟基-丁脒(1.88g,18.48mmol),在室温下搅拌反应混合物8小时。反应完成后,再加入CDI(2.99g,18.48mmol),将反应混合物在110℃至120℃下搅拌7小时,以进行环化脱水作用。蒸发DMF后,将所得残留物冷却至室温后,然后加入水(20mL)。使用乙酸乙酯(3×15mL)萃取所得混合物。使用水(2×10mL)以及盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥,然后进行浓缩,以得到题述化合物。
产物:1.4g(30.36%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.74(d,1H),7.29(d,1H),7.22(dd,1H),7.0(m,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),2.69(t,2H),1.78(m,2H),1.00(t,3H);MS(ES+):275(M+1)。
步骤2:制备4-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
将5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-丙基-[1,2,4]噁二唑(实施例3的方法A的步骤1的化合物;1.28g,4.66mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中,并冷却至-78℃。在25分钟内,缓慢加入冷却至0℃的、二氯甲烷(5mL)中的三溴化硼溶液(4.42mL,4.66mmol)。2小时后,使反应混合物回暖至室温(25℃)并搅拌2小时。反应结尾时,通过在0℃逐滴加入甲醇(15mL)并在室温下搅拌20分钟从而使混合物淬火。蒸发溶剂,将得到的残留物再次溶解于0℃的、氯仿中的10%甲醇中,与固体碳酸钠一起搅拌,以得到pH~8。将溶剂蒸发,通过柱色谱(硅胶,氯仿中的0.5%甲醇)使得到的粗产物纯化,以得到题述化合物。
产物:0.25g(21.92%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.67(d,1H),7.11(d,1H),7.02(dd,1H),6.83(d,1H),6.80(d,1H),2.69(t,2H),1.78(m,2H),0.99(t,3H);MS(ES-):245(M-1)。
方法B:
步骤1:制备5-{2-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-3-丙基-[1,2,4]噁二唑
将3-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯酸(实施例2的方法B的步骤1的化合物;122g,298.51mmol)溶解于二氯甲烷(900mL)中,然后加入催化量的DMF和草酰氯(38.60mL,447.76mmol)。得到的混合物在室温下搅拌4小时,然后蒸发二氯甲烷,以得到酸性氯化物。将粗产物酸性氯化物和N-羟基-丁脒(42.68g,417.91mmol)溶解于2∶1的甲苯:吡啶(800mL∶400mL)中,然后加热至110℃至120℃。加热16至18小时后,蒸发吡啶和甲苯,将反应混合物冷却至室温。使用水(300mL)稀释反应混合物,并搅拌10分钟。使用乙酸乙酯(3×250mL)萃取水层。使用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,将粗产物通过柱色谱(硅胶,石油醚中的0.5%乙酸乙酯)进行纯化,以得到题述的化合物。
产物:38g(26.81%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.62(d,1H),7.02(m,2H),6.81(d,1H),6.73(d,1H),2.69(t,2H),1.77(m,2H),0.98(t,9H),0.97(s,12H),0.20(s,6H),0.19(s,6H);MS(ES+):475(M+1)。
步骤2:制备4-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
将5-{2-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-3-丙基-[1,2,4]噁二唑(实施例3的方法B的步骤1的化合物;38g,80.03mmo)溶解于THF(300mL)中,然后在10分钟内加入THF(139mL,480.18mmol)中的1M TBAF溶液。在室温下搅拌3小时后,将溶剂蒸发,使反应混合物冷却至室温。使用水(100mL)稀释反应混合物,搅拌10分钟,然后使用乙酸乙酯(3×50mL)进行萃取。使用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤结合的有机物层。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,氯仿中的1.0%甲醇)进行纯化,以得到题述化合物。
产物:9.5g(48.22%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ9.38(bs,2H),7.62(d,1H),7.12(s,1H),7.07(d,1H),6.91(d,1H),6.77(d,1H),2.64(t,2H),1.68(m,2H),0.91(t,3H);MS(ES+):247(M+1)。
方法C:
4-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
将四氢呋喃(5mL)中的N-羟基-丁脒(0.24g,2.34mmol)溶液在0℃至10℃下,在氮气氛中,缓慢加入干燥四氢呋喃(5mL)中的60%氢化钠(0.14g,3.5mmol)悬浮液中。在室温下将混合物搅拌30分钟。将干燥四氢呋喃(5mL)中的3-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯酸甲酯(实施例1的步骤1的化合物;0.5g,1.18mmol)加入到反应混合物中,并在60℃加热8小时。在0℃下冷却反应混合物,使用甲醇(2mL)进行淬火以破坏过量的氢化钠。使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取反应混合物,并使用水(2×10mL)以及使用盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩至干燥。通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对得到的粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.12g(41.38%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.68(d,1H),7.11(bs,1H),7.01(d,1H),6.8(m,2H),2.69(t,2H),1.77(q,2H),1.0(t,3H)。
实施例4:
4-[2-(3-苄基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
方法A:
步骤1:制备3-苄基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑
将3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的方法A的步骤1的化合物;2.0g,9.6mmol)溶解于DMF(20mL)中,对其加入1,1′-羰基二咪唑(CDI)(1.71g,10.56mmol),且在室温下搅拌反应混合物。3小时后,加入N-羟基-2-苯基-乙脒(1.58g,10.56mmol),并在室温下搅拌反应混合物8小时。反应完成后,再加入CDI(1.71g,10.56mmol),并在110℃至120℃下对反应混合物进行回流,以进行环化脱水作用。将DMF蒸发,并将所得残留物冷却至室温,然后加入水(15mL)。使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得的混合物。使用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到题述化合物。
产物:1.2g(38.83%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.75(d,1H),7.33(m,4H),7.27(m,3H),7.00(m,2H),4.08(s,2H),3.88(s,6H);MS(ES+):345(M+Na)。
步骤2:制备4-[2-(3-苄基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
将3-苄基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑(实施例4的方法A的步骤1的化合物;0.180g,0.55mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)中,并冷却至-78℃。在15分钟内缓慢加入冷却至0℃的、二氯甲烷(4mL)中的三溴化硼(0.41mL,4.40mmol)。3小时后,使反应混合物回暖至室温,并搅拌3小时。反应完成后,通过在0℃下逐滴加入甲醇对混合物进行淬火,并在室温下搅拌20分钟。将溶剂蒸发,并将得到的残留物在0℃下再次溶解于氯仿中的10%甲醇中,然后与固体碳酸钠一起搅拌,以维持pH~8。将溶剂蒸发,通过柱色谱(硅胶,氯仿中的0.5%甲醇)对得到的粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.05g(30.48%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.66(d,1H),7.31(m,4H),7.24(m,1H),7.09(d,1H),7.00(dd,1H),6.81(d,1H),6.79(d,1H),4.06(s,2H);MS(ES-):293(M-1)。
方法B:
步骤1:制备3-苄基-5-{2-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-[1,2,4]噁二唑
将3-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙烯酸(实施例2的方法B的步骤1的化合物;17g,41.59mmol)溶解与二氯甲烷(150mL)中,并在室温下,在催化量的DMF存在下,加入草酰氯(5.38mL,62.38mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌3小时。然后将二氯甲烷蒸发,以得到酸性氯化物。将粗产物酸性氯化物和N-羟基-2-苯基-乙脒(7.49g,49.90mmol)溶解于2∶1的二甲苯:吡啶(100mL∶50mL)中,并在130℃至140℃下回流。加热约16-18小时后,将吡啶和二甲苯蒸发,并将所得的混合物冷却至室温。使用水(50mL)稀释所得的混合物,并搅拌10分钟。使用乙酸乙酯(3×35mL)萃取水层。使用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,石油醚中的0.5%乙酸乙酯)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:4.65g(21.38%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.66(d,1H),7.37(m,3H),7.30(m,2H),7.05(m,2H),6.85(d,1H),6.77(d,1H),4.11(s,2H),1.01(s,9H),1.00(s,9H),0.24(s,6H),0.23(s,6H);MS(ES+):523(M+1).
步骤2:制备4-[2-(3-苄基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
将3-苄基-5-{2-[3,4-双-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙烯基}-[1,2,4]噁二唑(实施例4的方法B的步骤1的化合物)(4.60g,8.79mmol)溶解于THF(30mL)中,并冷却至5℃。接着,在15分钟内添加THF(12.72mL,43.95mL)中的1M TBAF溶液,并回暖到室温。在室温下搅拌3小时后,将溶剂蒸发,并使反应混合物冷却至室温。使用水(30mL)稀释反应混合物并搅拌10分钟,然后使用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。使用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,氯仿中的0.5%甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:1.62g(62.79%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.68(d,1H),7.33(d,4H),7.27(m,1H),7.11(d,1H),7.02(dd,1H),6.82(m,2H),4.07(s,2H);MS(ES-):293(M-1)。
实施例5:
4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛
将4-甲氧基-苯甲醛(1g,7.34mmol)加入到硝酸铵(0.58g,7.34mmol)和三氟乙酸酐(3.56mL,25.69mmol)的混合物中,冷却至0℃。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟,然后在室温下搅拌7小时。加入冰,搅拌30分钟。过滤得到的固体,使用冰水(3×5mL)洗涤,并干燥。
产物:1.100(82.70%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.93(s,1H),8.40(d,1H),8.17(dd,1H),7.55(d,1H),4.02(s,3H)。
实施例6
3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-丙烯酸
将4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛(实施例5的化合物;1.05g,5.79mmol)和丙二酸(1.32g,1.27mmol)在搅拌下溶解于吡啶(20mL)中,并在吡啶溶液中加入哌啶(1mL)。在75℃至80℃下加热反应混合物3小时,然后再将温度升高至120℃,在该温度下保持6小时。在反应结尾时,将吡啶蒸发,然后加入HCl水溶液(1∶1),以得到pH~4。过滤得到的固体,用冰水洗涤,并干燥。
产物:1.0g(83.01%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ12.37(bs,1H),8.22(d,1H),7.99(dd,1H),7.57(d,1H),7.37(d,1H),6.54(d,1H),3.94(s,3H);MS(ES-):222(M-1)。
实施例7:
5-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-3-丙基-[1,2,4]噁二唑
将3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-丙烯酸(实施例6的化合物;0.95g,4.25mmol)溶解于添加有CDI(0.82g,5.10mmol)的DMF(15mL)中,在室温下搅拌反应混合物。45分钟后加入N-羟基-丁脒(0.52g,5.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约16-18小时。反应完成后,再加入CDI(0.82g,5.10mmol),将反应混合物在110℃至120℃下回流6小时,以进行环化脱水作用。将DMF蒸发,将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水(10mL),然后使用乙酸乙酯(2×10mL)萃取反应混合物。使用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,石油醚中的0.25%乙酸乙酯)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.150g(12.19%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ8.14(d,1H),7.92(dd,1H),7.77(d,1H),7.34(d,1H),7.11(d,1H),3.99(s,3H),2.71(t,2H),1.77(m,2H),0.99(t,3H);MS(ES+):290(M+1)。
实施例8:
2-甲氧基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯胺
将5-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-3-丙基-[1,2,4]噁二唑(实施例7的化合物;0.140g,0.48mmol)溶解于添加有氯化亚锡(0.43g,1.93mmol)的乙酸乙酯(10mL)中,并在室温下搅拌反应混合物。8小时后,再加入氯化亚锡(0.32g,1.44mmol),并在室温下搅拌反应混合物16-18小时。通过加入10%氢氧化钠,将反应混合物的pH调节至11,并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。使用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿中的0.5%甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.100g(80%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.68(d,1H),7.1(d,1H),6.99(dd,1H),6.86(m,2H),3.89(s,3H),2.69(t,2H),1.77(m,2H),1.00(t,3H);MS(ES+):260(M+1)。
实施例9:
N-{2-甲氧基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯基}-甲基磺酰胺
将2-甲氧基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯胺(实施例8的化合物;0.08g,3.08mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中,然后室温下加入吡啶(0.047mL,0.60mmol)和甲基磺酰氯(0.034mL,0.45mmol)。搅拌8小时后,将二氯甲烷蒸发,将反应混合物冷却至室温。通过柱色谱(硅胶,石油醚)对得到的粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.08g(76.92%);1H NMR(CD3OD,500MHz):δ9.29(m,2H),9.08(dd,1H),8.67(d,1H),8.52(d,1H),5.51(s,3H),4.50(s,3H),4.25(t,2H),3.35(m,2H),2.55(t,3H)。
实施例10:
N-{2-羟基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯基}-甲基磺酰胺
将N-{2-甲氧基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯基}-甲基磺酰胺(实施例9的化合物;0.08g,0.23mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)中,且冷却至-78℃。将二氯甲烷(0.15mL,1.61mmol)中的三溴化硼溶液冷却至-78℃,并缓慢加入到反应混合物中。1.5小时后,使反应混合物回暖至室温,并搅拌3小时。3小时结束时,通过逐滴加入0℃的甲醇(5mL)对混合物进行淬火,并在室温下搅拌20分钟。将溶剂蒸发,将残留物再次溶解于0℃下的氯仿中的10%甲醇的混合物中。在溶液中添加固体碳酸钠,以将pH调节为8。将溶剂蒸发,通过柱色谱(硅胶,氯仿中的0.5%甲醇)对得到的粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.05g(65.78%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.69(d,1H),7.63(d,1H),7.38(dd,1H),6.88(m,2H),2.93(s,3H),2.66(t,2H),1.74(m,2H),0.96(t,3H)。
实施例11:
2-硝基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚(主成分)和3-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-5-丙基-[1,2,4]噁二唑(次成分;实施例7的化合物)
将3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-丙烯酸(实施例6的化合物;1g,4.48mmol)、DCC(1.01g,4.92mmol)和HOBt(0.50g,4.92mmol)溶解于DMF(15mL)中,并在室温下搅拌40分钟。在室温下向反应混合物中加入N-羟基-丁脒,并对所得的浆状物在135℃至140℃下搅拌。18小时后,将DMF蒸发,并将反应混合物冷却至室温。使用水(7mL)稀释混合物,然后使用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。使用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,对粗产物通过柱色谱(硅胶,石油醚中的0.5%乙酸乙酯)进行纯化,以得到作为主要产物的3-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-5-丙基-[1,2,4]噁二唑(实施例7的化合物)和作为次要产物的2-硝基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚(实施例11化合物)
2-硝基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚
产物:0.350g(28.18%);1H NMR(CD3OD):δ8.35(d,1H),7.98(dd,1H),7.80(d,1H),7.21(d,1H),7.13(d,1H),2.71(t,2H),1.78(m,2H),1.00(t,3H)。
3-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-5-丙基-[1,2,4]噁二唑
产物:0.250g(19.23%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ8.14(d,1H),7.92(dd,1H),7.77(d,1H),7.34(d,1H),7.11(d,1H),3.99(s,3H),2.71(t,2H),1.82(m,2H),1.15(t,3H)。
实施例12:
2-氨基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚
将2-硝基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚(实施例11化合物;0.2g,0.72mmol)溶解于添加有氯化亚锡的乙酸乙酯(5mL)中,并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物冷却至0℃,然后添加氢氧化钠水溶液,以将pH调节为10。使用乙酸乙酯(2×5mL)萃取反应混合物。使用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,然后通过柱色谱(硅胶,氯仿中的0.5甲醇)纯化,以得到题述化合物。
产物:0.130g(73.86%);1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.65(d,1H),7.08(d,1H),6.89(dd,1H),6.81(d,1H),6.72(d,1H),2.68(t,2H),1.78(m,2H),0.99(t,3H)。
实施例13:
4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2N氢氧化钠水溶液(81mL,162.7mmol)在0℃下缓慢加入到THF(50mL)中的4-哌啶酮盐酸盐(10g,65mmol)溶液中,并搅拌15分钟。将叔丁氧基氨基甲酸酯(17.04g,78mmol)缓慢加入到反应混合物中,并搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干燥,使用乙酸乙酯(2×50mL)稀释,并使用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以题述化合物。
产物:12.7g(98.44%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ3.68(t,4H),2.40(t,4H),1.45(s,9H);MS(ES+):200(M+1)。
实施例14:
4-氰亚甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例13的化合物;13.5g,67mmol)、无水碳酸钾(11.22g,81mmol)和THF(70mL)中的氰甲基磷酸二乙酯(15.6g,88mmol)的混合物加热回流12小时。将THF蒸发,将残留物溶解于氯仿(2×50mL)中。使用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤所得的溶液。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到题述化合物。
产物:7.9g(50.64%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ5.55(s,1H),3.41(t,4H),2.41(t,2H),2.29(t,2H),1.39(s,9H);MS(ES+):223(M+1)。
实施例15:
4-氰甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氰亚甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例14的化合物;6.9g,31.0mmol)和乙醇(150mL)中的Pd/C(0.7g)在氢气氛下保持8小时。将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤,并将溶剂蒸发,以得到题述化合物。
产物:6.4g(91.95%);1H NMR(MeOD,300MHz):δ4.06(m,2H),2.74(m,2H),2.41(d,2H),1.86(m,1H),1.77(m,2H),1.42(s,9H),1.21(m,2H)。
MS(ES+):225(M+1)。
实施例16:
4-(N-羟基甲脒基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4-(N-Hydroxycarbamimidoylmethyl)-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester)
将4-氰甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例15的化合物;2.3g,10.2mmol)、无水碳酸钾(2.27g,16.4mmol)和乙醇∶水(25∶4mL)中的盐酸羟胺(2.14g,30.8mmol)在室温下搅拌48小时。过滤反应混合物,将溶剂蒸发,并通过柱色谱(硅胶,石油醚中的8%乙酸乙酯)对残留物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:2.14g(81.36%);1H NMR(MeOD,300MHz):δ4.04(m,2H),2.73(m,2H),1.99(d,2H),1.77(m,1H),1.67(m,2H),1.44(s,9H),1.10(m,2H);MS(ES+):258(M+1)。
实施例17:
3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯
将3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2(步骤1)化合物;1.0g,4.8mmol)溶解于催化量的硫酸存在下的甲醇(10mL)中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物冷却至5℃,使用饱和碳酸钾溶液(2mL)进行淬火。将得到的固体过滤并干燥。
产物:1.0g(93.72%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.65(d,1H),7.23(d,1H),7.18(dd,1H),6.99(d,1H),6.43(d,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.78(s,3H);MS(ES+):223(M+1)。
实施例18:
4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(N-羟基甲脒基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例16的化合物;5.0g,22.5mmol)加入到干燥THF(25mL)中的60%氢化钠(2.25g,56.3mmol)悬浮液中,并在25℃下搅拌反应混合物0.5小时。将3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯(实施例17的化合物;11.57g,45mmol)加入到反应混合物中,并将反应混合物回流12小时。使用水(30mL)使反应混合物淬火,并将溶剂蒸发。将得到的残留物溶解于氯仿(50mL)中,使用水(2×30mL)洗涤。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到题述化合物。
产物:4.9g(53.48%);MS(ES+):452.2(M+Na)。
实施例19:
4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶
将三氟乙酸(5mL)缓慢加入到二氯甲烷(25mL)中的4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例18的化合物;4.5g,10.4mmol)中,在25℃下搅拌15小时。将溶剂蒸发,将残留物在氯仿(2×25mL)中萃取。使用饱和碳酸钠溶液(2×25mL)和水(1×25mL)洗涤结合的有机层。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到题述化合物。
产物:3.1g(89.79%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.69(d,1H),7.13(dd,1H),7.06(d,1H),6.86(d,1H),6.80(d,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.21(m,2H),2.70(m,5H),2.01(m,1H),1.81(m,2H),1.44(m,2H);MS(ES+):330(M+1)。
实施例20
4-[2-(3-哌啶-4-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
将三溴化硼(0.43mL,4.55mmol)在-78℃下逐滴加入到冷却的二氯甲烷(10mL)中的4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶(实施例19的化合物;0.25g,0.75mmo1)中。使反应混合物回暖至室温,搅拌6小时。使用甲醇(5mL)使反应混合物淬火,并蒸发有机溶剂。将得到的残留物溶解于8%甲醇氨(methanolic ammonia)(5mL)中,并通过过滤除去得到的无机固体。将滤液浓缩,并通过柱色谱(硅胶,氯仿中的3%甲醇)进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.050g(21.86%);MS(ES+):302(M+1)。
实施例21:
4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-1-异丙基-哌啶
在干燥DMF(10mL)中将2-溴丙烷(0.13mL,1.45mmol)缓慢加入到4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶(实施例19的化合物;0.4g,1.21mmol)和无水碳酸钾(0.25g,1.82mmol)中。将反应混合物在55℃至60℃下加热4小时。将反应混合物冷却到室温,并加入冰水(5mL)。将得到的固体过滤并干燥。
产物:0.175g(38.88%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.70(d,1H),7.14(dd,1H),7.08(d,1H),6.89(d,1H),6.83(d,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.07(m,2H),2.99(m,1H),2.70(d,2H),2.35(m,2H),1.91(m,3H),1.58(m,2H),1.14(d,6H);MS(ES+):372(M+1)。
实施例22:
4-{2-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙烯基}-苯-1,2-二醇
将三溴化硼(0.229mL,2.42mmol)逐滴加入到-78℃的二氯甲烷(5mL)中的4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-1-异丙基-哌啶(实施例21化合物;0.15g,0.4mmol)的冷却溶液中。使反应混合物回暖至室温,搅拌6小时。使用甲醇(2mL)使反应混合物淬火,并将有机溶剂蒸发。将得到的残留物溶解于8%甲醇氨(5mL)中,并通过过滤去除得到的无机固体。将滤液浓缩,并通过柱色谱(硅胶,氯仿中的3%甲醇)进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.019g(13.69%);MS(ES+):344(M+1)。
实施例23:
[2-(4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶-1-基)-乙基]-二甲基胺
将N,N-二甲基乙基氯(0.21g,1.45mmol)缓慢加入于干燥DMF(10mL)中的4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶(实施例19的化合物;0.4g,1.21mmol)和无水碳酸钾(0.37g,1.82mmol)的溶液中。将混合物在55℃至60℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温,并向其中加入冰水(5mL)。将得到的固体过滤并干燥,以得到题述化合物。
产物:0.160g(32.91%);MS(ES+):401(M+1)。
实施例24:
4-(2-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-乙烯基)-苯-1,2-二醇
将三溴化硼(0.14mL,1.49mmol)逐滴加入于-78℃下的二氯甲烷(5mL)中的[2-(4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶-1-基)-乙基]-二甲基-胺(实施例23的化合物;0.10g,0.25mmol)的冷却溶液中。使反应混合物回暖至室温,搅拌6小时。使用甲醇(2mL)使反应物淬火,并将有机溶剂蒸发。将得到的残留物溶解于8%的甲醇氨(5mL)中,并通过过滤除去得到的无机固体。将滤液浓缩,并通过柱色谱(硅胶,氯仿中的3%甲醇)纯化,以得到题述化合物。
产物:0.050g(53.78%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.60(d,1H),7.11(d,1H),7.07(dd,1H),6.91(d,1H),6.75(d,1H),2.84(m,2H),2.58(d,2H),2.35(s,4H),2.14(s,6H),1.95(m,3H),1.69(m,2H),1.41(m,2H);MS(ES+):373(M+1)。
实施例25:
苄基-哌啶-4-酮
将一水合盐酸-4-哌啶酮(2.5g,14.56mmol)和干燥DMF(25mL)中的无水碳酸钾(7g,50.64mmol))的混合物在室温下搅拌30分钟。将苄基溴(2mL,16.82mmol)逐滴加入到反应混合物中,并在65℃下加热14小时。将反应混合物冷却至室温,过滤并使用冰水(25mL)淬火。使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取反应混合物,并使用水(2×15mL)再使用(20mL)洗涤结合的有机层。将有机相用无水硫酸钠干燥,并蒸发。将得到的粗产物通过使用氯仿中的2%甲醇进行结晶而纯化,以得到题述化合物。
产物:2.5g(89.28%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.34(m,4H),7.29(m,1H),3.62(s,2H),2.75(t,4H),2.46(t,4H)。
实施例26:
1-苄基哌啶-4-基亚基乙腈(1-Benzylpiperidin-4-ylideneacetonitrile)
将二乙基氰甲基膦酸酯(2.06g,11.62mmol)和干燥THF(10mL)中的无水碳酸钾(1.6g,11.62mmol)的混合物在室温下搅拌15分钟,然后回流20分钟。冷却至室温后,加入苄基-哌啶-4-酮(实施例25的化合物;2g,10.56mmol),并将混合物加热回流16小时(~70℃)。将反应混合物冷却至室温,过滤并使用冰水(25mL)淬火。使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取所得的混合物,并使用水(2×15mL)再使用盐水(20mL)洗涤有机层。将有机相用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,通过使用己烷中的2%乙酸乙酯进行结晶而使粗产物纯化,以得到题述化合物。
产物:2.14g(95.41%);MS(ES+):213(M+1)。
实施例27:
2-(1-苄基哌啶-4-基)乙腈
向甲醇(50mL)中的苄基哌啶-4-基亚基乙腈(实施例26的化合物;1g,4.7mmol)的溶液中在0℃下加入镁屑(4.58g,188.3mmol)。将反应混合物在5℃至10℃下搅拌4小时。通过加入浓缩的盐酸使镁盐溶解,并将混合物在10N氢氧化钠溶液中碱化。将沉淀物过滤,并使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。使用水(2×15mL)再使用盐水(10mL)洗涤结合的有机层。将有机相用无水硫酸钠干燥,并蒸发,以得到题述化合物。
产物:0.82g(82%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.32(m,5H),3.52(s,2H),2.92(bm,2H),2.30(d,2H),2.0(m,2H),1.80(m,2H),1.69(m,1H),1.43(m,2H)。
实施例28:
2-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-羟基-乙脒
将钠金属(0.8g,34.78mmol)在0-10℃下溶解于干燥甲醇(10mL)中,并将该溶液在室温下缓慢加入到甲醇(10mL)中的盐酸羟胺(2.43g,34.96mmol)悬浮液中。将反应混合物搅拌10分钟,直至得到上清液。将干燥甲醇(20mL)中的2-(1-苄基哌啶-4-基)乙腈(实施例27的化合物;3g,13.99mmol)加入到所得的反应混合物中,并在75℃下加热13小时。在50℃至55℃下将溶剂蒸发,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)使得到的粗产物纯化,以得到题述化合物。
产物:2.3g(66.66%);1H NMR(CDCl3,300MHz,):δ7.30(d,4H),7.24(m,1H),4.5(s,2H),3.52(s,2H),2.88(d,2H),2.03(d,2H),1.97(t,2H),1.70(d,2H),1.55(m,1H),1.36(m,2H);MS(ES+):248(M+1)。
实施例29:
N-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-1-羟基亚氨基-乙基]-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酰胺
使用草酰氯(0.3mL,3.49mmol)将二氯甲烷(10mL)中的3,4-二甲氧基肉桂酸(实施例17的化合物;0.484g,2.32mmol)转化为其对应的酸性氯化物。将有机溶剂蒸发。将得到的酸性氯化物再次溶解于干燥吡啶(5mL)中,并将2-(1-苄基-哌啶-4-基)-N-羟基-乙脒(实施例28的化合物;0.6g,2.55mmol)加入到酸性氯化物溶液中。将反应混合物在25℃下加热12小时,将吡啶蒸发,并将残留物溶解于乙酸乙酯(2×10mL)中。使用水(2×5mL)洗涤有机层,并用无水硫酸钠干燥,并浓缩,以得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,氯仿中的2%甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.120g(21.60%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.72(d,1H,7.29(m,4H),7.23(m,1H),7.11(dd,1H),7.04(d,1H),6.86(d,1H),6.38(d,1H),4.70(s,1H),3.90(s,6H),3.48(s,2H),2.87(m,2H),2.21(d,2H),1.95(t,2H),1.74(d,2H),1.64(m,1H),1.37(m,2H);MS(ES+):436(M-1)。
实施例30:
1-苄基-4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶
将乙酸钠(0.082g,1.005mmol)溶解于水中,并加入到乙醇(3mL)和水中的N-[2-(1-苄基-哌啶-4-基)-1-羟基亚氨基-乙基]-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酰胺(实施例29;0.4g,0.914mmol)的搅拌溶液中。将反应化合物在80℃至85℃下加热5小时。将乙醇蒸发,将得到的残留物溶解于氯仿(3mL)中,并将不溶解的固体过滤。蒸发滤液,得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.06g(15.64%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.72(d,1H),7.30(m,4H),7.23(m,1H),7.12(dd,1H),7.09(d,1H),6.89(d,1H),6.81(d,1H),3.93(s,6H),3.50(s,2H),2.89(m,2H),2.68(d,2H),1.99(t,2H),1.85(m,1H),1.70(m,2H),1.36(m,2H);MS(ES+):420(M+1)。
实施例31:
4-{2-[3-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙烯基}-苯-1,2-二醇
将三溴化硼(0.056mL,0.595mmol)逐滴加入到-78℃的、二氯甲烷(3mL)中的1-苄基-4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶(实施例30的化合物;0.05g,0.12mol)的冷却溶液中。使反应混合物回暖至室温,并搅拌6小时。使用甲醇(2mL)使反应混合物淬火,并将有机溶剂蒸发。将残留物悬浮于甲醇氨(2mL)中,并过滤不溶的固体。蒸发滤液得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿中的3%甲醇)进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.015g(32.15%);1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.67(d,1H),7.46(m,5H),7.22(dd,1H),7.14(d,1H),7.01(m,1H),6.82(d,1H),3.51(m,2H),3.04(m,2H),2.75(m,2H),2.27(t,2H),2.01(m,2H),1.60(m,3H);MS(ES+):392(M+1)。
实施例32:
N-羟基-癸脒(N-hydroxy-decanimidamide)
向11mL异丙醇中的0.68g(9.78mmol)盐酸羟胺的溶液中,加入1.206g(14.3mmol)碳酸氢钠。将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌10-15分钟。加入1.0g(6.52mmol)的癸腈,并在80℃至85℃下搅拌3-4小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,过滤,并使用2mL异丙醇洗涤残留物。收集滤液,完全蒸馏后,得到残留物,使用甲苯洗涤,以得到题述化合物。
产物:1.1g(90%)。
实施例33:
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-壬基-[1,2,4]噁二唑
向8mL甲苯中的0.547g(2.6mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的化合物;步骤1)溶液中,在25℃至30℃下,在氮气氛中,分批加入0.46g(2.8mmol)1,1-羰基二咪唑。向浓稠的混合物中加入1mL甲苯,并将反应混合物在25℃至30℃下搅拌60至90分钟。将3mL甲苯中的N-羟基癸脒(实施例32的化合物;1.0g,5.3mmol)在25℃至30℃下加入到上述反应混合物中。在氮气氛下,将反应混合物在25℃至35℃下搅拌12至14小时,并在100℃至105℃下搅拌6-8小时。反应完成后,将混合物冷却至25℃至30℃,并使用10mL冷冻水在25℃至30℃搅拌下淬火。分离有机层,并使用5mL甲苯洗涤水层。使用5mL的1N的HCl溶液、5mL的5%碳酸氢钠溶液和5mL的10%氯化钠溶液洗涤结合的有机层。蒸馏有机层以得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.2g(23%)。
实施例34:
4-[2-(3-壬基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
在15-20分钟内,在-45℃至-40℃下,向2mL二氯甲烷中的0.06mL三溴化硼(0.6mmol)的冷却溶液中,加入溶解于8mL二氯甲烷中的5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-壬基-[1,2,4]噁二唑(实施例33的化合物;0.1g,0.27mmol)。将反应混合物在-45℃至-40℃下搅拌15至20分钟,并使反应混合物在1小时内达到25℃至30℃。将反应混合物进一步在25℃至30℃下搅拌4-5小时。反应完成后,在低于20℃的温度下,使用20mL冷冻的5%碳酸氢钠溶液使反应混合物淬火(pH=8-9)。将10mL乙酸乙酯加入到反应混合物中,以溶解固体,并搅拌10-15分钟。分离有机层,并使用10mL 10%的氯化钠溶液洗涤水层。收集并蒸馏有机层,以得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.025g(27%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.64(s,1H),9.17(s,1H),7.61(d,1H),7.12(s,1H),7.07(d,1H),6.91(d,1H),6.76(d,1H),2.65(t,2H),1.63(m,2H),1.24(m,12H),0.83(t,3H);MS(ES-):329(M-1)。
实施例35:
N-羟基-环丙甲脒(N-Hydroxy-cyclopropanecarboximidamide)
向22mL异丙醇中的3.11g(44.7mmol)盐酸羟胺溶液中,加入5.50g(65.5mmol)碳酸氢钠。将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌10-15分钟。加入2.0g(29.8mmol)环丙腈,在80℃至85℃下搅拌3-4小时。反应完成后,将反应混合物冷却到25℃至30℃,过滤,并使用6mL异丙醇洗涤。收集并完全蒸馏滤液,以得到题述化合物。
产物:2.1g(70%)。
实施例36:
3-环丙基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑
在25℃至30℃下,在惰性气氛中,向20mL甲苯中的2.74g(13.2mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的化合物;步骤1)溶液中,分批加入2.18g(13.4mmol)1,1-羰基二咪唑。向浓稠的混合物中加入5mL甲苯,并将反应混合物在25℃至30℃下搅拌60至90分钟。将10mL甲苯中的N-羟基-环丙甲脒(实施例35的化合物;2.1g,26.9mmol)溶液在25℃至30℃下作为一个整体加入到上述反应混合物中。氮气氛中,将反应混合物在25℃至30℃下搅拌12至14小时,然后在100℃至105℃下搅拌6-8小时。反应完成后,将反应化合物冷却至25℃至30℃,并在25℃-30℃搅拌下使用20mL冷冻水进行淬火。分离有机层,使用20mL的1N的HCl溶液、10mL的5%的碳酸氢钠溶液和10mL的10%的氯化钠溶液洗涤水层。完全蒸馏有机层,以得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.1g(3.6%)。
实施例37:
4-[2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
在15至20分钟内,-40℃至-45℃下,向2mL二氯甲烷中的0.79mL的1M三溴化硼(0.79mmol)的冷却溶液中,加入溶解于1mL二氯甲烷中的0.1g(0.34mmol)环丙基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑(实施例36的化合物)。将反应混合物在-40℃至-45℃下搅拌30-45分钟,并使其在1小时内缓慢达到25℃至30℃。将反应混合物进一步在25℃至30℃下搅拌4-5小时。反应完成后,在低于20℃下,使用10mL冷冻的5%碳酸氢钠溶液使反应混合物淬火(pH:8-9)。向反应混合物中加入10mL乙酸乙酯,以溶解固体,并搅拌10-15分钟。分离有机层,并使用10mL的10%氯化钠溶液洗涤水层。收集并蒸馏有机层以得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.016g(17.9%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.46(s,2H),7.56(d,1H),7.10(d,1H)7.07(d,1H),6.86(d,1H),6.75(d,1H),2.08(m,1H),1.04(m,2H),0.89(m,2H);MS(ES-):243(M-1)。
实施例38:
N-羟基己脒(N-hydroxy hexanimidamide)
向11mL异丙醇中的0.107g(15.4mmol)盐酸羟胺溶液中,加入1.90g(22.64mmol)碳酸氢钠。将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌10-15分钟。加入1.0g(10.2mmol)己腈,在80℃至85℃下搅拌3-4小时。反应期间以后,将反应混合物冷却到25℃至30℃,过滤,并使用2mL异丙醇洗涤。收集并完全蒸馏滤液,以得到粗制残留物。向残留物中追加5mL甲苯,以得到题述化合物。
产物:1.0g(74.6%)。
实施例39:
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-戊基-[1,2,4]噁二唑
在25℃至30℃下,在惰性气氛中,向6mL甲苯中的0.70g(3.39mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的化合物;步骤1)溶液中,分批加入0.59g(3.69mmol)1,1-羰基二咪唑。向浓稠的混合物中加入5mL甲苯,并将反应混合物在25℃至30℃下搅拌60至90分钟。将以5mL甲苯稀释的N-羟基-己脒(实施例38的化合物;0.9g,6.9mmol)溶液在25℃至30℃下加入到上述反应混合物中。氮气氛中,将反应混合物在25℃至30℃下搅拌12至14小时,然后在100℃至105℃下搅拌6-8小时。反应完成后,将反应化合物冷却至25℃至30℃,并在25℃-30℃搅拌下使用10mL冷冻水进行淬火。分离有机层,使用5mL甲苯洗涤水层。使用10mL的1N的HCl溶液、10mL的5%的碳酸氢钠溶液和10mL的10%的氯化钠溶液结合有机层。完全蒸馏有机层,以得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.3g(28.9%)。
实施例40:
4-[2-(3-戊基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
在15-20分钟内,在-40℃至-45℃下,向2mL二氯甲烷中的1M三溴化硼(1.52mL,1.5mmol)的冷却溶液中,加入溶解于1mL二氯甲烷中的0.2g(0.6mmol)5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-戊基-[1,2,4]噁二唑(实施例39的化合物)。将反应混合物在-40至-45℃下搅拌35-45分钟,并使反应混合物在1小时内缓慢达到25℃至30℃。将反应混合物进一步在25℃至30℃下搅拌4-5小时。反应完成后,在低于20℃下,使用10mL冷冻的5%碳酸氢钠溶液使反应混合物淬火(pH:8-9)。将10mL乙酸乙酯加入到反应混合物中,以溶解固体,并搅拌10-15分钟。分离有机层,使用10mL 10%的氯化钠溶液洗涤水层。收集并蒸馏有机层,以得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.025g(13.8%);1H NMR(CDCl3-d6,300MHz):δ7.66(d,1H),7.14(s,1H),7.04(m,1H),6.90(d,1H),6.78(d,1H),6.01(s,2H),2.74(t,2H),1.77(m,2H),1.35(m,4H),0.91(t,3H);MS(ES-):273(M-1)。
实施例41:
N-羟基-庚脒(N-hydroxy-heptanimidamide)
向11mL异丙醇中的0.93g(13.4mmol)盐酸羟胺溶液中,加入1.66g(19.78mmol)碳酸氢钠。将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌10-15分钟。加入1.0g(8.9mmol)己腈,并在80℃至85℃下搅拌3-4小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,过滤,并使用2mL异丙醇洗涤。收集并完全蒸馏滤液,以得到粗制残留物,追加5mL甲苯,以得到题述化合物。
产物:1.0g(77.5%)。
实施例42:
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-己基-[1,2,4]噁二唑
在25℃至30℃下惰性气氛中,向6mL甲苯中的0.63g(2.08mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的化合物;步骤1)溶液中,分批加入0.540g(3.33mmol)1,1-羰基二咪唑。向浓稠的混合物中加入5mL甲苯,并将反应混合物在25℃至30℃下搅拌60至90分钟。将5m甲苯中的N-羟基-己脒(实施例41化合物;0.9g,6.2mmol)溶液在25℃至30℃下加入到上述反应混合物中。氮气氛中,将反应混合物在25℃至30℃下搅拌12至14小时,然后在100℃至105℃下搅拌6-8小时。反应完成后,将反应化合物冷却至25℃至30℃,并在25℃-30℃搅拌下使用10mL冷冻水进行淬火。分离有机层,使用5mL甲苯洗涤水层。使用10mL的1N的HCl溶液、10mL的5%的碳酸氢钠溶液和10mL的10%的氯化钠溶液洗涤并结合有机层。完全蒸馏有机层,以得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.2g(21%)
实施例43:
4-[2-(3-己基-[1,2,4]噁二唑-乙烯基]-苄基二醇
在-40℃至-45℃下,在15至20分钟内,向2mL二氯甲烷的1.44mL的1M的三溴化硼(1.4mmol)的冷却溶液中,加入溶解于2mL二氯甲烷中的0.2g(0.6mmol)5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-己基-[1,2,4]噁二唑(实施例42的化合物)。将反应混合物在-40℃至-45℃下搅拌30-45分钟,并使反应混合物在1小时内缓慢达到25℃至30℃。将反应混合物进一步在25℃至30℃下搅拌4-5小时。反应完成后,使用10mL冷冻的5%碳酸氢钠溶液在20℃以下使反应混合物淬火(pH:8-9)。向反应物质中加入10mL乙酸乙酯,以溶解固体,并搅拌10-15分钟。分离有机层,并使用10mL的10%氯化钠溶液洗涤水层。收集并蒸馏有机层以得到粗制残留物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.117g(64%);1H NMR(CDCl3-d6,300MHz):δ8.16(s,1H),7.97(s,1H),7.55(d,1H),7.04(d,1H),6.89(m,1H),6.79(d,1H),6.67(d,1H),2.63(t,2H),1.66(m,2H),1.27(m,6H),0.79(t,3H);MS(ES-):287(M-1)。
实施例44:
2-环己基-N-羟基乙脒(2-cyclohexyl-N-hydroxyacetimidamide)
向11mL异丙醇中的0.846g(8.1mmol)盐酸羟胺溶液中,加入1.499g(17.8mmol)碳酸氢钠。将所得的化合物在25℃至30℃下搅拌10-15分钟。加入1.0g(8.1mmol)2-环己基乙腈,并在80℃至85℃下搅拌3-4小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,过滤,并使用2mL异丙醇洗涤。收集并完全蒸馏滤液,以得到粗制残留物。对残留物追加5mL甲苯,以得到题述化合物。
产物:0.6g(47%)。
实施例45:
3-环己基甲基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑
在25℃至30℃下惰性气氛中,向6mL甲苯中的0.39g(1.88mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的化合物;步骤1)溶液中,分批加入0.333g(2.0mmol)1,1-羰基二咪唑。向浓稠的混合物中加入5mL甲苯,并将反应混合物在25℃至30℃下搅拌60至90分钟。将5mL甲苯中的2-环己基-N-羟基乙脒(实施例44的化合物;0.6g,3.8mmol)溶液在25℃至30℃下加入到上述反应混合物中。氮气氛中,将反应混合物在25℃至30℃下搅拌12至14小时,然后在100℃至105℃下搅拌6-8小时。反应完成后,将反应化合物冷却至25℃至30℃,并在25℃-30℃搅拌下使用10mL冷冻水进行淬火。分离有机层,使用5mL甲苯洗涤水层。使用10mL的1N的HCl溶液、10mL的5%的碳酸氢钠溶液和10mL的10%的氯化钠溶液洗涤并结合有机层。完全蒸馏有机层,以得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.22g(35%)。
实施例46:
4-[2-(3-环己基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
在15-20分钟内,在-45℃至-40℃下,向2mL二氯甲烷中的0.14mL的1M三溴化硼(1.5mmol)的冷却溶液中,加入溶解于1mL二氯甲烷中的0.216g(0.658mmol)3-环己基甲基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑(实施例45的化合物)。将反应混合物在-45℃至-40℃下搅拌30-45分钟,并使反应混合物在1小时内缓慢达到25℃至30℃。将反应混合物进一步在25℃至30℃下搅拌4-5小时。反应完成后,使用10mL冷冻的5%碳酸氢钠溶液在20℃以下使反应混合物淬火(pH:8-9)。向反应物质中加入10mL乙酸乙酯,以溶解固体,并搅拌10-15分钟。分离有机层,并使用10mL的10%的氯化钠溶液洗涤水层。收集并蒸馏有机层,以得到粗产物,通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.10g(50.8%);1H NMR(CDCl3-d6,300MHz):δ9.38(s,2H),7.62(d,1H),7.12(d,1H),7.08(m,1H),6.92(d,1H),6.77(d,1H),2.55(m,2H),1.64(m,6H),1.17(m,3H),0.97(m,2H);MS(ES-):299(M-1)。
实施例47:
N-羟基壬脒(N-hydroxynonanimidamide)
向11mL异丙醇中的0.74g(10.7mmol)盐酸羟胺溶液中,加入1.327g(17.8mmol)碳酸氢钠。将反应混合物在25℃至30℃下搅拌10-15分钟。加入1.0g(7.1mmol)壬腈,并在80℃至85℃下搅拌3-4小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,过滤,并使用2mL异丙醇洗涤。收集并完全蒸馏滤液,以得到粗制残留物。对残留物在低于45℃下且真空下追加5mL甲苯,以得到题述化合物。
产物:1.1g(89.4%)。
实施例48:
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-辛基-[1,2,4]噁二唑
在25℃至30℃下的惰性气氛中,向6mL甲苯中的0.59g(2.84mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的化合物;步骤1)溶液中,分批加入0.503g(3.1mmol)1,1-羰基二咪唑。向浓稠的混合物中,加入5mL甲苯,并将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌60-90分钟。将用5mL甲苯稀释的N-羟基壬脒(实施例47的化合物;1.0g,3.8mmol)溶液在25℃至30℃下加入到上述反应混合物中。氮气氛中,将反应混合物在25℃至30℃下搅拌12-14小时,然后在100℃至105℃下搅拌6-8小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,使用10mL冷冻水在25℃至30℃搅拌下淬火。分离有机层,使用5mL甲苯洗涤水层。使用10mL的1N的HCl溶液、10mL的5%的碳酸氢钠溶液和10mL的10%的氯化钠溶液洗涤并结合有机层。完全蒸馏有机层,以得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.2g(20.5%)
实施例49:
4-[2-(3-辛基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
在-45℃至-40℃下在15-20分钟内,向2mL二氯甲烷中的0.997mL的1M三溴化硼(0.9mmol)的冷却溶液中,加入溶解于1mL二氯甲烷中的0.150g(0.433mmol)5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-辛基-[1,2,4]噁二唑(实施例48的化合物)。将反应混合物在-45℃至-40℃下搅拌30-45分钟,并使反应混合物在1小时内缓慢达到25℃至30℃。将反应化合物进一步在25℃至30℃下搅拌4-5小时。反应完成后,使用10mL冷冻的5%碳酸氢钠溶液在20℃以下使反应混合物淬火(pH:8-9)。将10mL乙酸乙酯加入到反应混合物中,以溶解固体,并搅拌10-15分钟。分离有机层,并使用10mL的10%氯化钠溶液洗涤水层。收集并蒸馏有机层,以得到粗制残留物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.050g(36.6%)1H NMR(CDCl3-d6,300MHz):δ7.67(d,1H),7.17(s,1H),7.03(d,1H),6.89(d,1H),6.78(d,1H),2.74(t,2H),1.28(m,12H),0.86(m,3H);MS(ES-):315(M-1)。
实施例50:
N-羟基辛脒(N-hydroxyoctanimidamide)
向11mL异丙醇中的1.66g(23.9mmol)盐酸羟胺溶液中,加入2.95g(35.1mmol)碳酸氢钠。将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌10-15分钟。加入2.0g(15.97mmol)辛腈,并在80℃至85℃下搅拌3-4小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,过滤,并使用2mL异丙醇洗涤。收集并蒸馏滤液,以得到粗制残留物。对残留物追加5mL甲苯,以得到题述化合物。
产物:2.1g(83%)
实施例51:
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-庚基-[1,2,4]噁二唑
在25℃至30℃下,惰性气氛中,向6mL甲苯中的1.35gm(6.5mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的化合物;步骤1)中,一份一份地加入1.14gm(7.0mmol)1,1-羰基二咪唑。反应物质变得浓稠,加入5mL甲苯,并将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌60-90分钟。将5mL甲苯中的N-羟基辛脒(实施例50的化合物;2.1g,13.2mmol)溶液在25℃至30℃下一次性加入到上述反应混合物中。将反应混合物在25℃至30℃下氮气氛中搅拌12-14小时,然后在100℃至105℃下搅拌6-8小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,并使用10mL冷冻水在25℃至30℃搅拌下使反应混合物淬火。分离有机层,使用5mL甲苯洗涤水层。使用10mL的1N的HCl溶液、10mL的5%的碳酸氢钠溶液和10mL的10%的氯化钠溶液洗涤并结合有机层。蒸馏有机层,以得到粗产物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗产物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.34g(15.9%)
实施例52:
4-[2-(3-庚基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
在15-20分钟内,在-45℃至-40℃下,向2mL二氯甲烷中的2.09mL的1M三溴化硼(2.0mmol)的冷却溶液中,加入溶解于1mL二氯甲烷中的0.300g(0.9mmol)5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-庚基-[1,2,4]噁二唑(实施例51化合物)。将反应混合物在-45℃至-40℃下搅拌30-45分钟,并在1小时内缓慢达到25℃至30℃。将反应混合物进一步在25℃至30℃下搅拌4-5小时。反应完成后,使用10mL冷冻的5%碳酸氢钠溶液在低于20℃下使反应混合物淬火(pH:8-9)。将10mL乙酸乙酯加入到反应物质中,以溶解固体,并搅拌10-15分钟。分离有机层,并使用10mL的10%氯化钠溶液洗涤水层。收集并蒸馏有机层,以得到粗制残留物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗制残留物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.132g(48%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.06(s,2H),7.53(d,1H),7.01(d,1H),6.85(m,1H),6.77(d,1H),6.64(d,1H),2.61(t,2H),1.64(m,2H),1.23(m,8H),0.76(m,3H);MS(ES-):301(M-1)。
实施例53:
N-羟基-烟碱脒(N-hydroxy-nicotinimidamide)
向55mL异丙醇中的5.012g(72.1mmol)盐酸羟胺溶液中,加入8.8g(105.7mmol)碳酸氢钠。将反应混合物在25℃至30℃下搅拌10-15分钟。加入5.0g(48mmol)的3-氰基吡啶,并在80℃至85℃下搅拌3-4小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,过滤,并使用10mL异丙醇洗涤。收集并蒸馏滤液,以得到粗制残留物,向残留物中追加5mL甲苯,以得到题述化合物。
产物:6.0g(91%)。
实施例54:
3-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-吡啶
在25℃至30℃下,惰性气氛中,向35mL甲苯中的4.35g(20.95mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的化合物;步骤1)溶液中,分批加入3.703g(22.8mmol)1,1-羰基二咪唑。向浓稠的混合物中,加入15mL甲苯,并将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌60-90分钟。将5mL甲苯中的N-羟基烟碱脒(实施例53的化合物;6g,43.7mmol)溶液在25℃至30℃下加入到上述反应混合物中。氮气氛中,将反应混合物在25℃至30℃下的搅拌12-14小时,然后在100℃至105℃下搅拌6-8小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,并使用10mL冷冻水在25℃至30℃搅拌下进行淬火。分离有机层,并使用5mL甲苯洗涤水层。使用10mL的1N的HCl溶液、10mL的5%的碳酸氢钠溶液和10mL的10%的氯化钠溶液洗涤并结合有机层。完全蒸馏有机层,以得到粗制残留物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)对粗制残留物进行纯化,以得到题述化合物。
产物:1.2g(13.5%)。
实施例55:
4-[2-(3-吡啶-3-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
在15-20分钟内,-45℃至-40℃下,向2mL二氯甲烷中的0.35mL的1M三溴化硼(3.7mmol)的冷冻溶液中,加入溶解于5mL二氯甲烷中的0.500g(1.6mmol)3-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-吡啶(实施例54的化合物)。将反应混合物在-45℃至-40℃下搅拌30-45小时,并在1小时内缓慢达到25℃至30℃。将反应混合物进一步在25℃至30℃搅拌4-5小时。反应完成后,使用10mL冷冻的5%碳酸氢钠溶液在低于20℃下使反应混合物淬火(pH:8-9)。将10mL乙酸乙酯加入到反应混合物中,以溶解固体,并搅拌10-15分钟。分离有机层,并使用10mL的10%氯化钠溶液洗涤水层。收集并蒸馏有机层,以得到粗制残留物,并使用柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.20g(44.4%);1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ9.25(s,1H),8.84(d,1H),8.53(d,1H),7.76(m,2H),7.13(m,3H),6.80(d,1H);MS(ES-):280(M-1)。
实施例56:
N-环庚甲脒(N-cycloheptanecarboximidamide)
向22mL异丙醇溶液中的1.69g(24.3mmol)盐酸羟胺溶液中,加入2.99g(35.7mmol)碳酸氢钠。将反应混合物在25℃至30℃下搅拌10-15分钟。加入2.0g(16.2mmol)环庚基甲腈,并在80℃至85℃下搅拌3-4小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,过滤,并使用10mL异丙醇洗涤。收集并蒸馏滤液,以得到粗制残留物,追加5mL甲苯,以得到题述化合物。
产物:2.0g(79.3%)。
实施例57:
3-环庚基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑
在25℃至30℃下,惰性气氛中,向22mL甲苯中的1.30g(6.2mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的化合物;步骤1)溶液中,分批加入1.098g(6.7mmol)1,1-羰基二咪唑。向浓稠的混合物中,加入22mL甲苯,并将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌60-90分钟。将5mL甲苯中的N-环庚甲脒(实施例56的化合物;2g,12.8mmol)在25℃至30℃下加入到上述反应混合物中。氮气氛中,将反应混合物在25℃至30℃下搅拌12-14小时,然后在100℃至105℃下搅拌6-8小时。反应完成后,将反应混合物冷却至25℃至30℃,并使用10mL冷冻水在25℃至30℃搅拌下淬火。分离有机层,使用5mL甲苯洗涤水层。使用10mL的1N的HCl溶液、10mL的5%的碳酸氢钠溶液和10mL的10%的氯化钠溶液洗涤并结合有机层。完全蒸馏有机层,以得到粗制残留物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)进行纯化,以得到题述化合物。
产物:1.5g(72.6%)。
实施例58:
4-[2-(3-环庚基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
在15-20分钟内,在-45℃至-40℃下,向2mL二氯甲烷中的1mL的1M三溴化硼(10.5mmol)的冷却溶液中,加入溶解于15mL二氯甲烷中的1.5g(4.5mmol)3-环庚基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑(实施例57的化合物)。将反应混合物在-45℃至-40℃下搅拌30-45分钟,并在1小时内缓慢达到25℃至30℃。将反应混合物进一步在25℃至30℃下搅拌4-5小时。反应完成后,使用10mL冷冻的5%碳酸氢钠溶液在低于20℃下使反应混合物淬火(pH:8-9)。将10mL乙酸乙酯加入到反应混合物中,以溶解固体,并搅拌10-15分钟。分离有机层,并使用10mL的10%氯化钠溶液洗涤水层。收集并蒸馏有机层,以得到粗制残留物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)纯化以得到题述化合物。
产物:0.35g(25.6%);1H NMR(CDCl3-d6,300MHz):δ9.58(s,1H),9.21(s,1H),7.61(d,1H),7.11(d,1H),7.06(m,1H),6.91(d,1H),6.77(d,1H),2.95(m,1H),1.96(m,2H),1.71(m,5H),1.57(m,5H);MS(ES-):299(M-1)。
实施例59:
N-羟基环己甲脒(N-hydroxycyclohexanecarboximidamide)
向22mL异丙醇中的1.9g(27.4mmol)溶液中,加入3.3g(40.3mmol)碳酸氢钠。将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌10-15分钟。加入2.0g(18.3mmol)环己甲腈,并在80℃至85℃下搅拌3-4小时。反应过后,将反应物质冷却至25℃至30℃,过滤,并使用10mL异丙醇洗涤。收集并完全蒸馏滤液,以得到粗制残留物。向残留物中追加5mL甲苯,以得到题述化合物。
产物:2.0g(76.9%)
实施例60:
3-环己基-5-[2-(3,4--二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑
在25℃至30℃下,惰性气氛中,向22mL甲苯中的1.43g(6.9mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例2的化合物;步骤1)溶液中,分批加入1.21g(7.5mmol)1,1-羰基二咪唑。向浓稠的混合物中,加入22mL甲苯,并将所得的混合物在25℃至30℃下搅拌60-90分钟。将5mL甲苯中的N-羟基环己甲脒(实施例59的化合物;2g,14mmol)溶液在25℃至30℃下加入到上述反应混合物中。氮气氛中,将反应混合物在25℃至30℃下搅拌12-14小时,然后在100℃至105℃下搅拌6-8小时。反应完成后,使反应混合物冷却至25℃至30℃。并使用10mL冷冻水在25℃至30℃搅拌下淬火。分离有机层,并使用5mL甲苯洗涤水层。使用10mL的1N的HCl溶液、10mL的5%的碳酸氢钠溶液和10mL的10%的氯化钠溶液结合并洗涤有机层。完全蒸馏有机层,以得到粗制残留物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)进行纯化,以得到题述化合物。
产物:0.8g(37.2%)
实施例61:
4-[2-(3-环己基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇
在15-20分钟内,在-45℃至-40℃下,向2mL二氯甲烷中的0.55mL的1M三溴化硼(5.8mmol)的冷却溶液中,加入溶解于8mL二氯甲烷中的0.8g(2.5mmol)3-环己基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑(实施例60的化合物)。将反应混合物在-45℃至-40℃下搅拌30-45分钟,并在1小时内缓慢得到25℃至30℃。将反应混合物进一步在25℃至30℃下搅拌4-5小时。反应完成后,使用10mL冷冻的5%碳酸氢钠溶液在低于20℃下使反应混合物淬火(pH:8-9)。将10mL乙酸乙酯加入到反应混合物中,以溶解固体,并搅拌10-15分钟。分离有机层,并使用10mL的10%氯化钠溶液洗涤。蒸馏有机层以得到粗制残留物,并通过柱色谱(硅胶,氯仿-甲醇)纯化,以得到题述化合物。
产物:0.28g(38.8%);1H NMR(CDCl3-d6,300MHz):δ9.38(s,2H),7.61(d,1H),7.11(d,1H),7.06(m,1H),6.91(d,1H),6.77(d,1H),2.75(m,1H),1.92(m,2H),1.7(m,3H),1.49(m,2H),1.33(m,3H);MS(ES-):285(M-1)。
生物学评价:
可以通过下述的多种药理学分析方法来确定本发明化合物在抑制甲磺酸伊马替尼敏感性细胞系K-562和Ba/F3Bcr-Abl/WT,以及甲磺酸伊马替尼抗性细胞系a/F3Bcr-Abl/T315I,Ba/F3Bcr-Abl/E255K,Ba/F3Bcr-Abl/H396P,Ba/F3Bcr-Abl/M351T,Ba/F3Bcr-Abl/F359V,Ba/F3Bcr-Abl/E255V,Ba/F3Bcr-Abl/F317L,Ba/F3Bcr-Abl/H396R,Ba/F3Bcr-Abl/M244V,Ba/F3Bcr-Abl/Q252H,Ba/F3Bcr-Abl/Y253F和Ba/F3Bcr-Abl/Y253H中的功效。下述例示的药理学分析方法使用甲磺酸伊马替尼以及本发明化合物进行。
几种伊马替尼抗性细胞系是从美国俄勒冈州波特兰市的俄勒冈健康科学大学的霍尔休斯医学研究所的Brian Druker实验室(Dr.Brian Druker′s laboratory,Howard Hughes Medical Institute,Oregon Health and Science University(OHSU)Cancer Institute,Portland,Oregon,USA)取得。具体列于表1中。K562细胞系是从美国ATCC取得。这些细胞系在各自的提供者所建议的最佳生长条件下维持。
表1:伊马替尼敏感性和伊马替尼抗性细胞系描述
Figure BDA00002293769500901
下列缩写在整个说明书和/或所附权利要求中使用:
ATCC          :美国模式培养物集存库(American Type Culture Collection)
OHSU          :美国俄勒冈健康科学大学(Oregon Health and ScienceUniversity,Oregon,USA)
RPMI          :洛斯维公园纪念所(Roswell Park Memorial Institute)
PBS           :磷酸盐缓冲盐水
PI            :碘化丙啶
+ve           :阳性
TGFβ         :转化生长因子β
实施例62:
体外分析:
细胞增殖和毒性CCK-8分析:
这项分析是参照“Biological and Pharmaceutical Bulletin,1996,19,1518”进行的。
细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8,CCK-8)是细胞增殖和毒性分析中用于确定存活细胞数量的敏感比色分析法。细胞计数试剂盒-8(CCK-8)使用东仁(Dojindo)高水溶性四唑盐。细胞中由脱氢酶产生的甲簪染料的量与存活细胞的数量直接成比例。
细胞系来源和化合物制备
甲磺酸伊马替尼是从印度Natco Pharma公司购得。对于本发明化合物和标准甲磺酸伊马替尼,制备了DMSO中的10mL原料。
方法:
将细胞以约5×103每孔(0.09mL)的密度播种于透明96孔细胞培养板(NUNC,USA)中,并在37℃下的5%CO2培养箱中培养2-6小时。一式三份地将不同浓度的本发明化合物加入到培养板的孔中。将甲磺酸伊马替尼用作标准物质。进一步将板在37℃的培养箱中,在5%CO2存在下培养72小时。将10μL的CCK-8溶液加入到每个孔中,并将板在培养箱中培养1-4小时。使用酶标仪在450nm处测量吸光度。计算相对于对照值的抑制百分率和IC50
结果示于下表2和表3中。表3中给出了化合物的抗增殖活性,表示为不同细胞系对于甲磺酸伊马替尼抗性突变体(Ba/F3Bcr-Abl/E255K,Ba/F3Bcr-Abl/E255V,Ba/F3Bcr-Abl/F317L,Ba/F3Bcr-Abl/F359V,Ba/F3Bcr-Abl/H396R,Ba/F3Bcr-Abl/H396P,Ba/F3Bcr-Abl/M244V,Ba/F3Bcr-Abl/M351T,Ba/F3Bcr-Abl/Q252H,Ba/F3Bcr-Abl/Y253F,Ba/F3Bcr-Abl/Y253H and Ba/F3Bcr-Abl/T315I)的IC50值(μM)。
本发明化合物在甲磺酸伊马替尼敏感性(Ba/F3Bcr-Abl/野生型)和抗性(Ba/F3Bcr-Abl/T315I)细胞系中的抗增殖活性表示为IC50值(μM),以图表形式示于图1中。化合物的抗增殖活性表示为若干细胞系对于甲磺酸伊马替尼抗性突变体(Ba/F3,T3151,E255K,E255V,Y253F,Y253H,F317L和H396P)的IC50值(μM),以图表形式示于图2中。
表2:本发明化合物在甲磺酸伊马替尼敏感性和抗性细胞系中的抑菌浓度(IC50)
Figure BDA00002293769500921
Figure BDA00002293769500931
+0-10μM;
++11-100μM;
+++>100μM。
表3:本发明化合物在甲磺酸伊马替尼抗性细胞系中的毒性抑制活性
Figure BDA00002293769500932
结论:从结果中显而易见的,本发明化合物对Bcr-Abl突变的甲磺酸伊马替尼抗性细胞系显示出显著的抑制活性。
实施例63:
流式细胞分析:
使用流式细胞仪,检测本发明化合物对Bcr-Abl突变的甲磺酸伊马替尼抗性细胞系在细胞周期和细胞凋亡方面的作用。
该分析参照“FEBS Letters,2007,581,7,1329-13341进行。
使用流式细胞仪,研究本发明化合物在诱导Bcr-abl突变的甲磺酸伊马替尼抗性细胞系凋亡中的作用。将细胞以10×104细胞/mL的密度播种,并与3×IC50浓度的化合物以及载体对照物(未处理)一起,于37℃在存在5%CO2的培养箱中培养48小时。使用5×IC50浓度的化合物和载体对照物(未处理),在37℃在存在5%CO2的培养箱中,重复上述试验48小时和96小时。培养结束时,通过以1000rpm离心10分钟来获取细胞,使用磷酸缓冲盐水溶液(PBS)洗涤,并逐渐再悬浮于70%冰冷的乙醇中(以促进染色剂的渗透)。在使用碘化丙啶(PI)染色前,至少将细胞悬浮物保存4小时。在RNase A(50μg/mL)存在下,使用PI(80μg/mL)对固定的细胞进行染色,并在Becton Dickinson FACS Calibur(美国)上读取结果,以分析细胞周期。本研究的结果示于表4-6中。
表4:甲磺酸伊马替尼抗性细胞系的筛选(5×IC50;48小时时刻)
Figure BDA00002293769500942
Figure BDA00002293769500951
表5:甲磺酸伊马替尼抗性细胞系的筛选(3×IC50;96小时时刻)
Figure BDA00002293769500952
表6:甲磺酸伊马替尼抗性细胞系的筛选(5×IC50;96小时时刻)
Figure BDA00002293769500961
结论:本发明化合物在甲磺酸伊马替尼抗性细胞系中对细胞凋亡的诱导是显著的。
实施例64:
TGFβ分析:
TGFβ是维持非周期状态的CML干细胞的主要参与者。Bcr-Abl对TGFβ信号的上调和延长表明,Bcr-Abl促进造血祖细胞转化的机制之一受到TGFβ信号活性水平的影响(FEBS Letters,2007,581,7,1329-1334)。TGFβ在保留恶性祖细胞数量中起到至关重要的作用,并且也是在部分CML患者中观察到的对靶向于Bcr-Abl的治疗有抗性的一部分原因。
通过蛋白印迹分析(Western Blot Analysis)验证本发明化合物抑制TGFβ。
蛋白印迹分析
蛋白印迹分析参照“Analytical Biochemistry,1981,112,2,195-203”进行。
进行蛋白印迹分析,以解释本发明化合物的作用机理。将Ba/F3Bcr-Abl/T315I(甲磺酸伊马替尼抗性)细胞以2至4×106细胞/瓶的密度播种于组织培养级别的75mm2烧瓶中。将细胞在37℃下在加湿培养箱中培养2-4小时。接着,使用3×IC50浓度的化合物或标准分子(甲磺酸伊马替尼/达沙替尼)处理细胞。然后将细胞培养72小时。培养以后,收获细胞,使用冰冷的磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤,并使用补充有蛋白酶抑制剂混合物(德国Roche)的冷却的细胞裂解缓冲液(Cell Lytic buffer)(Sigma Aldrich)进行裂解。在4℃下以14,000g离心(30分钟)后,得到蛋白质提取物。使用布拉德福试剂(Bradford Reagent)(Sigma)按照制造商的说明对所得提取物的等量份分析其蛋白质含量。在所有试验中,在7.5%-10%的Tris-甘氨酸(Tris-glycine)凝胶上载入等量的蛋白质(70μg),并在缓冲溶液(24.9mM Tris碱,250mM甘氨酸,0.1%十二烷基硫酸钠(Sodium Dodecyl Sulfate,SDS))中于100V溶解2小时。进行电泳以后,在25V下45分钟内,在转移缓冲液(47.9mM Tris碱,38.6mM甘氨酸,0.037%SDS,20%甲醇;pH 9.2-9.4)中,将蛋白质从凝胶转移至聚偏氟乙烯膜(Sigma-Aldrich)。在含有5%脱脂干奶粉(Santa Cruz Biotechnology,USA)的Tris缓冲盐水(TBS)(20mM Tris碱,0.9%NaCl;pH 7.4)中,在室温下封闭印迹2小时,并在添加于TBS中制备的一抗后,在4℃下在缓慢摇动下培养16-18小时的时间。一抗包括抗TGFβ,Smad2/3,磷酸化Smad2/3(Cell Signaling公司)以及β-肌动蛋白(Cell Signaling公司)的抗体。培养以后,对膜进行洗涤,然后使用辣根过氧化物酶(horse-radish peroxidase,HRP)共轭的二抗进行探测。使用化学发光的过氧化物酶底物(Pierce,IL)和柯达影像站(KodakImaging Station)使条带显现。使用洗脱缓冲液(stripping buffer)(50mM Tris-HClpH 6.8,1%SDS和100mM β-巯基乙醇)对印迹在55℃下洗脱30分钟,洗涤,使用一抗再次探测至持家蛋白(housekeeping protein)。使用β-肌动蛋白作为载入对照。
结果示于图3中。
结论:实施例3的化合物和实施例4的化合物显著下调p-Smad2和p-Smad3以及TGFβ信号的受体靶分子,表明其在甲磺酸伊马替尼/达沙替尼抗性细胞系T315I中具有抑制TGFβ通路的作用。
实施例65:
抑制Bcr-Abl蛋白的自体磷酸化:
Bcr-Abl蛋白在Tyr-245的自体磷酸化与激酶的作用机理有关(LeukemiaResearch,2008,32,936-943)。使用蛋白印迹分析,参照“Analytical Biochemistry,1981,112,2,195-203”进行分析,并做了一些改动。
蛋白印迹分析
进行蛋白印迹分析,以阐释本发明化合物的作用机理。将Ba/F3Bcr-Abl/T315I(甲磺酸伊马替尼抗性)细胞以2至4×106细胞/瓶的密度播种于组织培养级别的75mm2烧瓶中。将细胞在加湿培养中在37℃下培养2-4小时。接着,使用不同浓度的化合物处理细胞。然后将细胞培养72小时。培养之后,收获细胞,使用冰冷的磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤,并使用补充有蛋白酶抑制剂化合物(Goche,德国)的冷却的细胞裂解缓冲液(Sigma Aldrich)进行裂解。在4℃下以14,000rmp离心(30分钟)后,得到蛋白质提取物。使用布拉德福试剂(Bradford Reagent)(Sigma)按照制造商的说明对所得提取物的等量份分析其蛋白质含量。将含有500μg蛋白质的等量份用于免疫沉淀反应,其中免疫沉淀反应是使用c-Abl抗体(Santacruz Biotechnology,USA)和蛋白A-琼脂糖珠。将沉淀的蛋白质载于7.5%的Tris-甘氨酸凝胶中,并于100V在缓冲溶液(24.9mM Tris碱,250mM甘氨酸,0.1%SDS(十二烷基硫酸钠))中溶解2小时。电泳之后,在70V下1.5小时内,在转移缓冲液(47.9mM Tris碱,38.6mM甘氨酸,0.037%SDS,20%甲醇;pH 9.2-9.4)中,使用湿转移方法,将蛋白质从凝胶转移至聚偏氟乙烯膜(Sigma-Aldrich)。使用含有5%脱脂干奶粉(Santa Cruz Biotechnology,USA)的TBST(含有0.1%吐温20(Sigma Aldrich,USA)的Tris缓冲盐水(Tris-buffered saline,TBS)(20mM Tris碱,0.9%NaCl;pH 7.4))在室温下封闭印迹2小时,并在添加于TBST中制备的一抗后,在4℃下在缓慢摇动下培养16-18小时的时间。一抗包括抗磷酸化-Bcr-abl-Tyr245(Cell Signaling Technology公司)和c-Abl(Santacruz Biotechnology,USA)。培养以后,对膜进行洗涤,然后使用辣根过氧化物酶(horse-radish peroxidase,HRP)共轭的二抗(SantacruzBiotechnology公司)进行探测。使用化学发光的过氧化物酶底物(Pierce,IL)和柯达影像站(Kodak Imaging Station)使条带显现。
结果示于图4中。
结论:本发明化合物在甲磺酸伊马替尼/达沙替尼抗性细胞系T315I中下调Bcr-abl蛋白的自体磷酸化。
实施例66:
抑制CRKL蛋白的磷酸化:
在使用一代和二代Bcr-Abl抑制剂治疗的CML患者体内,磷酸化-CRKL监测认为是预后指标(Haematologica,2008,93,5,765-769)。使用蛋白印迹分析,参照“Analytical Biochemistry,1981,112,2,195-203”进行分析,并做了一些改动。
蛋白印迹分析
进行蛋白印迹分析,以阐释本发明化合物的作用机理。将Ba/F3Bcr-Abl/T315I(甲磺酸伊马替尼抗性)细胞以2至4×106细胞/瓶的密度播种于组织培养级别的75mm2烧瓶中。将细胞在加湿培养中在37℃下培养2-4小时。接着,使用不同浓度的化合物处理细胞。然后将细胞培养72小时。培养之后,收获细胞,使用冰冷的磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤,并使用补充有蛋白酶抑制剂化合物(Goche,德国)的冷却的细胞裂解缓冲液(Cell Lytic buffer)(Sigma Aldrich)进行裂解。在4℃下以14,000rmp离心(30分钟)后,得到蛋白质提取物。使用布拉德福试剂(Bradford Reagent)(Sigma)按照制造商的说明对所得提取物的等量份分析其蛋白质含量。将等量的蛋白样品(70μg)载于10%Tris-甘氨酸凝胶中,并于100V在缓冲溶液(24.9mM Tris碱,250mM甘氨酸,0.1%SDS(十二烷基硫酸钠))中溶解2小时。电泳之后,在70V下1.5小时内,在转移缓冲液(47.9mM Tris碱,38.6mM甘氨酸,0.037%SDS,20%甲醇;pH 9.2-9.4)中,使用湿转移方法,将蛋白质从凝胶转移至聚偏氟乙烯膜(Sigma-Aldrich)。使用含有5%脱脂干奶粉(Santa Cruz Biotechnology,USA)的TBST(含有0.1%吐温20(Sigma Aldrich,USA)的Tris-缓冲盐溶液(Tris-buffered saline,TBS)(20mMTris碱,0.9%NaCl;pH 7.4))在室温下封闭印迹2小时,并在添加于TBST中制备的一抗后,在4℃下在缓慢摇动下培养16-18小时的时间。一抗包括抗磷酸化-CRKL-Tyr-207(Cell Signaling Technology公司)和β-肌动蛋白(Sigma Aldrich,USA)。培养以后,对膜进行洗涤,然后使用辣根过氧化物酶(horse-radishperoxidase,HRP)共轭的二抗(Santacruz Biotechnology公司)进行探测。使用化学发光的过氧化物酶底物(Pierce,IL)和柯达影像站(Kodak Imaging Station)使条带显现。
结果示于图5和图6B中。
结论:本发明化合物在甲磺酸伊马替尼抗性的P环(P loop)突变细胞系E225V中以剂量依赖的方式下调CRKL蛋白的磷酸化。
发现,实施例3的化合物抑制3个其他突变细胞系(E255V,M351T和Y253H)中的磷酸化-CRKL。
实施例67:
使用细胞系例如表达全长野生型Bcr-Abl(Ba/F3Bcr-Abl/WT)或突变的Bcr-Abl(Ba/F3Bcr-Abl/T315I)的Ba/F3转染子,进行本发明化合物在伊马替尼抗性和伊马替尼敏感性肿瘤模型中的体内作用试验。
目的
根据参考文献“Cancer Research,2002,62,7149-7153”进行本发明化合物在伊马替尼抗性和伊马替尼敏感性肿瘤模型中的体内作用试验。
细胞系
本研究中使用表达全长野生型伊马替尼敏感性(Ba/F3Bcr-Abl/WT)或突变的伊马替尼抗性(Ba/F3Bcr-Abl/T315I)的细胞系Ba/F3转染子。重组细胞系在美国俄勒冈州波特兰市的俄勒冈健康科学大学的霍尔休斯医学研究所的Brian Druker实验室(Dr.Brian Druker′s laboratory,Howard Hughes MedicalInstitute,Oregon Health and Science University(OHSU)Cancer Institute,Portland,Oregon,USA)处认证。
化合物贮存:
本发明化合物(包括标准物)贮存于4-8℃下的茶色瓶中。溶液中的化合物也保存与4-8℃的冰箱中。用于动物注射的样品为每天现用现制,剩余的量根据化学废弃物的标准操作规程(Standard Operating Procedure,SOP)进行积存和处理。
药剂制备:
称取需要的化合物,并与0.5%(w/v)羰甲基纤维素(CMC)混合,并一边逐渐加入水一边与吐温20(用量由个人判断)一起捣碎,以达到最终浓度。甲磺酸伊马替尼作为标准物。
在SCID小鼠中的效果研究:
使用的是一组110只重症联合免疫缺陷(Severely CombinedImmune-Deficient)(SCID品系-CBySmn.CB 17-Prkdcscid/J,The JacksonLaboratory,存放编号#001803)的雄性小鼠,5-6周龄,重约20g。
所有动物试验符合管理和监督动物实验委员会(Committee for the Purposeof Control and Supervision of Experiments on Animals,CPCSEA)的规定。所有动物试验都得到印度孟买的东戈尔甘的Piramal生物科学有限公司(Piramal LifeSciences Limited,Goregaon East,Mumbai,India)的动物制度伦理委员会(Institutional Animal Ethics Committee,IAEC)的批准。
在5%CO2培养箱中,在37℃下,使Ba/F3Bcr-Abl/WT细胞和Ba/F3Bcr-Abl/T315I细胞在含有10%胎牛血清的RPMI1640培养基上生长。以1000rmp离心细胞10分钟,形成细胞团。将细胞再悬浮于盐水中,以得到80-100×106细胞/mL的数量,并将0.2mL该细胞悬浮液通过皮下(subcutaneous,s.c.)途径注射给SCID小鼠。每隔一天观察小鼠的明显肿瘤量。一旦肿瘤大小达到直径5-7mm,则将动物随机分为不同的处理组。每天施用对照剂量或试验剂量的化合物。以2-5天的间隔记录肿瘤的大小。根据长椭球公式估计肿瘤重量(mg):{长(mm)×[宽(mm)2]×0.5}(假设比重为1且π=3)。化合物处理动物的肿瘤生长用T/C(处理/对照)×100%来计算,且生长抑制百分率(GI%)为[100-T/C%]。不同处理组示于表7。结果示于表8。
表7:异种移植模型中的处理组(组I和组II)
(组I)名称:Ba/F3Bcr-Abl/T3]5I
Figure BDA00002293769501011
(组II)名称:Ba/F3Bcr-Abl/WT
Figure BDA00002293769501021
p.o.=经口;n=动物数目
q1d×12=单次施用12天
表8:甲磺酸伊马替尼敏感性(Ba/F3Bcr-Abl/WT)和抗性细胞系(Ba/F3Bcr-Abl/T315I)中,本发明化合物的肿瘤生长抑制百分率(%GI)
Figure BDA00002293769501022
Ba/F3Bcr-Abl/T315I中,200mpk b.i.d.下,甲磺酸伊马替尼是不具活性的(%GI<15)
结论:图7和图8的数据表明,当使用与表达野生型Bcr-Abl异种移植物(即Ba/F3Bcr-Abl/WT)相同的剂量试验时,本发明化合物在抑制Bcr-Abl(即Ba/F3Bcr-Abl/T315I)的主要突变形式方面,表现出比甲磺酸伊马替尼更显著的体内效果。
应当注意,本说明书及所附权利要求中的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“这个(the)”也表示多个,除非内容中有另外的清楚说明。因此,例如含有“一种(a)化合物”的组合物也包括两种或多种化合物的混合物。应当注意,术语“或者”一般地包含“和/或”的意思,除非有另外的清楚说明。、
本说明书中的所有出版物和专利申请表示本发明所述领域的常规技术人员的水平。
结合多个特定和优选的实施方式及技术对本发明进行了描述。但是,应当理解,在本发明的精神和范围内,可以做出许多变更或修改。

Claims (44)

1.一种式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,
Figure FDA00002293769400011
式1
其中,
R1选自羟基、(C1-C12)-烷氧基或芳氧基;
R2选自羟基、硝基、(C1-C12)-烷氧基、芳氧基、NH-SO2-(C1-C12)-烷基、NH-SO2-芳基和NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳烷基、芳基或杂环基;
R3选自氢、(C1-C12)-烷基、(C3-C12)-环烷基、芳烷基、芳基或杂环基;并且
n为0~3的整数;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
(C3-C12)-环烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,(C1-C12)-烷基,(C2-C12)-烯基,(C2-C12)-炔基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
芳氧基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C2-C12)-烯基,(C2-C12)-炔基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C2-C12)-烯基,(C2-C12)-炔基,取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb,(C1-C12)-烷基-NRaRb和C(O)NRaRb;且
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)-烷基、芳烷基、芳基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1选自羟基、(C1-C12)-烷氧基或芳氧基;
R2选自羟基、(C1-C12)-烷氧基或芳氧基;
R3选自氢,(C1-C12)-烷基,(C3-C12)-环烷基,芳烷基,芳基或杂环基;并且
n是0~3的整数;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C3-C12)-环烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
芳氧基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
3.根据权利要求1或2所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3为氢或(C1-C12)-烷基;并且
n为0或1;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R3为氢或未被取代的(C1-C12)-烷基;并且
n为0或1。
5.根据权利要求1或2所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3为(C3-C12)-环烷基;并且
n为0或1;
其中,(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C3-C12)-环烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
6.根据权利要求1、2和5中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R3为未被取代的(C3-C12)-环烷基;并且
n为0或1。
7.根据权利要求1或2所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3为芳基;并且
n为0或1;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
8.根据权利要求1、2和7中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R3为苯基;并且
n为1。
9.根据权利要求1或2所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3为杂环基;并且
n为0或1;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳烷基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
10.根据权利要求1、2和9中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R3为杂环基;并且
n为1;
其中,
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,COORa,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
11.根据权利要求1、2、9和10中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R3为哌啶或吡啶;并且
n为0或1;
其中,
哌啶未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,COORa,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
12.根据权利要求1所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2选自硝基,NH-SO2-(C1-C12)-烷基,NH-SO2-芳基或NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基;
R3选自氢,(C1-C12)-烷基,(C3-C12)-环烷基,芳烷基,芳基或杂环基;并且
n为0~3的整数;
其中,
(C1-C12)-烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C1-C12)-烷氧基中的烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基;
(C3-C12)-环烷基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,(C1-C12)-烷氧基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂环基,COORa,C(O)Ra,SRa,NRaRb和C(O)NRaRb
芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基和取代或未取代的杂环基;
芳氧基中的芳基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的(C2-C12)-烯基,取代或未取代的(C2-C12)-炔基和取代或未取代的杂环基;
杂环基未被取代或被选自下列的一个或多个基团取代:卤素,羟基,氰基,硝基,取代或未取代的(C1-C12)-烷基,取代或未取代的芳烷基,取代或未取代的芳基,COORa,C(O)Ra,NRaRb和(C1-C12)-烷基-NRaRb;并且
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C12)烷基,芳烷基,芳基或杂环基。
13.根据权利要求1或12所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,其中:
R1为羟基或未被取代的(C1-C12)-烷氧基;
R2选自硝基,NH-SO2-(C1-C12)-烷基,NH-SO2-芳基或NRaRb;其中Ra和Rb独立地选自氢,(C1-C12)-烷基,芳烷基,芳基或杂环基;
R3为氢或未被取代的(C1-C12)-烷基;并且
n为0或1。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,所述化合物选自:
4-[2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-乙基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-丙基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
3-苄基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-苄基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-3-丙基-[1,2,4]噁二唑;
2-甲氧基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯胺;
N-{2-甲氧基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯基}-甲烷磺酰胺;
N-{2-羟基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯基}-甲烷磺酰胺;
2-硝基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚;
3-[2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-乙烯基]-5-丙基-[1,2,4]噁二唑;
2-氨基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚;
4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯;
4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶;
4-[2-(3-哌啶-4-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-1-异丙基-哌啶;
4-{2-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙烯基}-苯-1,2-二醇;
[2-(4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶-1-基)-乙基]-二甲基-胺;
4-(2-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-乙烯基)-苯-1,2-二醇;
1-苄基-4-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌啶;
4-{2-[3-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙烯基}-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-壬基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-壬基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
3-环丙基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-戊基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-戊基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-己基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-己基-[1,2,4]噁二唑-乙烯基]-苄基二醇;
3-环己基甲基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-环己基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-辛基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-辛基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-庚基-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-庚基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
3-{5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-吡啶;
4-[2-(3-吡啶-3-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
3-环庚基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-环庚基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
3-环己基-5-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-[1,2,4]噁二唑;
4-[2-(3-环己基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物,所述化合物选自:
4-[2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-乙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-苄基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
N-{2-羟基-5-[2-(3-丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯基}-甲烷磺酰胺;
2-硝基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚;
2-氨基-4-[2-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-乙烯基]-苯酚;
4-[2-(3-哌啶-4-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-{2-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙烯基}-苯-1,2-二醇;
4-(2-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-乙烯基)-苯-1,2-二醇;
4-{2-[3-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-乙烯基}-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-壬基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-环丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-戊基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-己基-[1,2,4]噁二唑-乙烯基]-苄基二醇;
4-[2-(3-环己基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-辛基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-庚基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-吡啶-3-基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-环庚基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇;
4-[2-(3-环己基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-乙烯基]-苯-1,2-二醇。
16.一种制备式1的化合物的方法,
式1
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3选自氢,(C1-C12)-烷基,(C3-C12)-环烷基,芳烷基,芳基或杂环基;并且
n为0~3的整数;
其中,所述方法包括:
步骤1)在室温(20℃至35℃)下,在选自甲苯、DMF和THF的溶剂中,用1,1′-羰基二咪唑(CDI)使3,4-(二烷氧基)肉桂酸(式3的化合物)活化,以得到式3的化合物的对应活化形式;
其中,R1和R2为(C1-C12)烷氧基;
步骤2)使活化的式3的化合物(由步骤1得到)与式4的化合物反应;
Figure FDA00002293769400131
其中,n和R3与式1中的定义相同;
以得到式5的化合物;
Figure FDA00002293769400132
其中,R1和R2为(C1-C12)-烷氧基;n和R3与式1中的定义相同;
步骤3)通过在50℃至120℃下,在选自甲苯、DMF和THF的溶剂中使用CDI处理6至12小时,使式5的化合物(由步骤2得到)脱水,以得到式6的化合物;
Figure FDA00002293769400133
其中,R1和R2为(C1-C12)-烷氧基;n和R3与式1的定义相同;
步骤4)在二氯甲烷溶剂中,使用选自三溴化硼、无水AlCl3/DMS或无水AlCl3/EtSH的脱烷基剂处理式6的化合物(由步骤3得到),以得到式1的化合物(其中R1=R2=OH),其中当使用的脱烷基剂为三溴化硼时,处理温度在-78℃至0℃的范围内,当使用的脱烷基剂为无水AlCl3/DMS或无水AlCl3/EtSH时,处理温度在0℃至30℃的范围内;
步骤5)可选地将式1的化合物转化为其对应的盐。
17.一种制备式1的化合物的方法,
Figure FDA00002293769400141
式1
其中,
R1为羟基;
R2为羟基;
R3选自氢,(C1-C12)-烷基,(C3-C12)-环烷基,芳烷基,芳基或杂环基;并且
n为0~3的整数;其中,所述方法包括:
步骤1)在室温(20℃至35℃)下,在选自THF和甲醇的溶剂中,用DMF中的咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)对3,4-二羟基肉桂酸进行保护,持续40-100小时,以得到式9的化合物;
Figure FDA00002293769400142
其中,L是叔丁基二甲基甲氧硅烷基;
步骤2)在20℃至35℃的温度范围内,使用草酰氯和催化量的DMF处理式9的化合物(由步骤1得到),以得到式10的化合物;
Figure FDA00002293769400143
其中,L是叔丁基二甲基甲氧硅烷基;
步骤3)在选自二甲苯和甲苯的溶剂中,在吡啶作为碱存在的情况下,在120℃至140℃下,使用化合物4处理式10的化合物(由步骤2得到),以得到式11的化合物;
Figure FDA00002293769400151
其中,n和R3与式1中的定义相同;
Figure FDA00002293769400152
其中,L是叔丁基二甲基甲氧硅烷基;n和R3与式1中的定义相同;以及
步骤4)在20℃至35℃的温度范围内,使用THF中的1.0M TBAF溶液,对式11的化合物(由步骤3得到)进行脱甲硅基;以及
步骤5)可选地将式1的化合物转化为其对应的盐。
18.一种制备式1的化合物的方法,
式1
其中,
R1为羟基;
R2为羟基;
R3选自氢,(C1-C12)-烷基,(C3-C12)-环烷基,芳烷基,芳基或杂环基;并且
n为0~3的整数;其中,所述方法包括:
步骤1)通过在20℃至35℃的温度范围内与草酰氯和甲醇反应而将咖啡酸转化为其对应的甲酯作为式12的化合物;
Figure FDA00002293769400161
其中,R1=R2=OH;X为甲基;
步骤2)在室温下(20℃至35℃),在选自THF和甲醇的溶剂中,使用咪唑和TBDMSCl处理式12的化合物,以得到式13的化合物;
Figure FDA00002293769400162
其中,L为叔丁基二甲基甲氧硅烷基,且X为甲基;
步骤3)在氢化钠存在下,在THF中,在40℃至80℃下,使用式4的化合物处理式13的化合物(由步骤2得到)6~8小时,以得到式1的化合物;
其中,n和R3与式3中的定义相同;以及
步骤4)可选地将式1的化合物转化为其对应的盐。
19.一种制备式1的化合物的方法,
Figure FDA00002293769400164
式1
其中,R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2选自硝基、氨基、NHSO2-烷基或NHSO2-芳基;
R3选自氢、(C1-C12)-烷基,(C3-C12)-环烷基,芳烷基,芳基或杂环基;并且
n为0~3的整数;其中,所述方法包括:
步骤1)在20℃至35℃的温度范围内,使用选自硝酸铵与三氟乙酸酐(TFAA)的混合物或HNO3与H2SO4的混合物的适当的硝化剂对4-烷氧基苯甲醛进行硝化,以得到式15的化合物;
Figure FDA00002293769400171
其中,R1为(C1-C12)-烷氧基,R2为硝基;
步骤2)使用丙二酸对式15的化合物(由步骤1得到)进行克脑文盖尔缩合,以得到式16的化合物;
Figure FDA00002293769400172
其中R1为(C1-C12)-烷氧基,R2为硝基;
步骤3)在室温(20℃至35℃)下,在选自DMF和THF的溶剂中,使用1,1′-羰基二咪唑(CDI)或1-羟基苯并三唑(HOBt)对式16的化合物活化40分钟;
步骤4)使活化的化合物16(由步骤3得到)与式4的化合物反应,以得到式17的化合物;
其中,n和R3与式1中的定义相同;
Figure FDA00002293769400181
其中,R1为(C1-C12)-烷氧基,R2为硝基,n和R3与式1中的定义相同;
步骤5)通过在50℃至120℃的温度下使用DMF中的CDI处理6至12小时,使式17的化合物(由步骤2得到)脱水,以得到式18的化合物;
Figure FDA00002293769400182
其中,R1为(C1-C12)-烷氧基,R2为硝基,n和R3与式1中的定义相同;
步骤6)使用选自氯化亚锡或在HCl中的Fe的适当的还原剂,在选自乙酸乙酯和甲醇的溶剂中,处理式18的化合物(由步骤5得到),以得到式19的化合物;
Figure FDA00002293769400183
其中,R1为(C1-C12)-烷氧基,R2为NH2,n和R3与式1中的定义相同;
步骤7)在室温下(25℃至30℃),在二氯甲烷中,在选自吡啶或三乙胺的碱存在下,使用烷基磺酰氯处理式19的化合物(由步骤6得到),以得到对应的磺酰胺作为式20的化合物;
Figure FDA00002293769400184
其中,R1为(C1-C12)-烷氧基,R2为NHSO2-烷基或NHSO2-芳基,n和R3与式1中的定义相同;
步骤8)在二氯甲烷溶剂中,使用选自三溴化硼、无水AlCl3/DMS和无水AlCl3/EtSH的脱烷基剂处理式20的化合物(由步骤7得到),以得到式1的化合物(其中R1为OH,R2为NHSO2-烷基或NHSO2-芳基),其中当使用三溴化硼时,处理温度在-78℃至0℃的范围内,当使用无水AlCl3/DMS和无水AlCl3/EtSH时,处理温度在0℃至30℃的范围内;以及
步骤9)可选地将式1的化合物转化为其对应的盐。
20.一种制备式1的化合物的方法,
Figure FDA00002293769400191
式1
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为硝基或氨基;
R3选自氢,(C1-C12)-烷基,(C3-C12)-环烷基,芳烷基,芳基或杂环基;并且
n为0~3的整数;其中,所述方法包括:
步骤1)在25℃至30℃的温度范围内,使用选自硝酸铵与三氟乙酸酐(TFAA)的混合物或HNO3与H2SO4的混合物的适当的硝化剂,对4-烷氧基苯甲醛进行硝化,以得到式15的化合物;
Figure FDA00002293769400192
其中,R1为(C1-C12)-烷氧基,R2为硝基;
步骤2)使用丙二酸对式15的化合物(由步骤1得到)进行克脑文盖尔缩合,以得到式16的化合物;
Figure FDA00002293769400201
其中R1为(C1-C12)-烷氧基,R2为硝基;
步骤3)在室温(20℃至35℃)下,在选自DMF或THF的溶剂中,使用1,1′-羰基二咪唑(CDI)或N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)与1-羟基苯并三唑(HOBt)的组合对式16的化合物活化40分钟;
步骤4)在120℃至160℃的温度范围内,使活化的式16的化合物(由步骤3得到)与式4的化合物反应3至5小时,以得到其中R1为(C1-C12)-烷氧基且R2为硝基的式1的化合物(主成分)以及其中R1为羟基且R2为硝基的式1的化合物(次成分);
Figure FDA00002293769400202
其中,n和R3与式1中的定义相同;
步骤5)在50℃至100℃的温度范围内,使用选自在选自乙酸乙酯和甲醇的溶剂中的氯化亚锡、或者在HCl中的Fe的还原剂,对其中R1为羟基且R2为硝基的式1的化合物进行还原,以得到其中R1为羟基且R2为NH2的式1的化合物;以及
步骤6)可选地将其中R1为羟基且R2为硝基的式1的化合物或其中R1为羟基且R2为NH2的式1的化合物转化为其对应的盐。
21.一种制备式1的化合物的方法,
Figure FDA00002293769400203
式1
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3
Figure FDA00002293769400211
其中R4选自氢,(C1-C12)烷基和苄基;并且
n为1;其中所述方法包括:
步骤1)通过常规方法,将式3的化合物(其中R1=R2=(C1-C12)-烷氧基)转化为式24的化合物,其中式24的化合物为对应的烷基酯;
Figure FDA00002293769400212
其中,R1=R2=(C1-C12)-烷氧基;
步骤2)在20℃至35℃的温度范围内,在选自THF或二氯甲烷的适当溶剂中,在氢氧化钠水溶液作为碱存在下,使用叔丁氧基氨基甲酸酯处理式25A的化合物,以得到式25B的化合物;
Figure FDA00002293769400213
步骤3)在无水碳酸钾作为碱存在下,在20℃至50℃的温度范围内,在THF溶剂中使用氰甲基膦酸二乙酯作为氰甲基化试剂回流式25B的化合物,以得到式25C的化合物;
Figure FDA00002293769400221
步骤4)在20℃至35℃的温度范围内,在40~60psi的压力范围内,使用在甲醇中的还原剂例如H2/Pd-C对式25C的化合物进行还原,以得到式25D的化合物;
Figure FDA00002293769400222
步骤5)在无水碳酸钾作为碱存在下,在20℃至35℃的温度范围内,在选自乙醇和含水乙醇的溶剂中,使用盐酸羟胺处理式25D的化合物,以得到式25的化合物;
步骤6)在氢化钠作为碱存在下,在THF溶剂中,在20℃至60℃的温度范围内,使用式25的化合物(由步骤2C得到)处理式24的化合物(由步骤1得到),以得到式26的化合物;
Figure FDA00002293769400224
其中,R1和R2为(C1-C12)-烷氧基;
步骤7)在二氯甲烷溶剂中,在20℃至35℃的温度范围内,使用三氟乙酸作为去保护剂,对式26的化合物(由步骤6得到)进行去保护,以得到式1的化合物;其中R1和R2为(C1-C12)-烷氧基,n=1;并且R3
Figure FDA00002293769400231
其中R4为氢;
步骤8)在选自无水K2CO3和氢化钠的适当碱中,在干燥的DMF溶剂中,在25℃至100℃的温度范围内,通过将式27的化合物(由步骤7得到)与卤代烷或苄基卤一起加热使式27的化合物烷基化,以得到式1的化合物;其中R1和R2为(C1-C12)-烷氧基;n=1;并且R3R4选自烷基和苄基;
步骤9)在二氯甲烷溶剂中,使用选自三溴化硼、无水AlCl3/DMS和无水AlCl3/EtSH的脱烷基剂处理式28的化合物(由步骤8得到),以得到式1的化合物,其中R1和R2为羟基;n=1;并且R3
Figure FDA00002293769400233
其中R4选自烷基和苄基;其中当使用三溴化硼时,处理温度在-78℃至0℃的范围内,当使用无水AlCl3/DMS和无水AlCl3/EtSH时,处理温度在0℃至30℃的范围内;
步骤10)可选地将式1的化合物(由步骤7得到)转化为对应的其中R1和R2为羟基、n=1、R3
Figure FDA00002293769400234
且R4为氢的式1的化合物;以及
步骤11)可选地将步骤7、8、9和10中得到的式1的化合物转化为它们对应的盐。
22.一种制备式1的化合物的方法,
式1
其中,
R1为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R2为羟基或(C1-C12)-烷氧基;
R3
Figure FDA00002293769400241
其中*为连接点,且其中R4选自氢,(C1-C12)烷基和苄基;并且n为1;所述方法包括:
步骤1)将式3的化合物转化为式30的化合物,其中式30的化合物为式3的化合物的对应酸性氯化物;
Figure FDA00002293769400242
其中R1和R2为(C1-C12)-烷氧基,
其中R1和R2为烷氧基;
步骤2)在无水碳酸钾作为碱存在下,在干燥的DMF溶剂中,在20℃至35℃的温度范围内,使用R4-X(其中R4为(C1-C12)烷基或苄基并且X为卤化物)处理式25A的化合物,以得到式31A的化合物;
Figure FDA00002293769400244
Figure FDA00002293769400251
步骤3)在无水碳酸钾作为碱存在下,在THF溶剂中,在20℃至50℃的温度范围内,使用氰甲基磷酸二乙酯作为氰甲基化试剂回流式25A的化合物或式31A的化合物,以得到式31B化合物;
Figure FDA00002293769400252
步骤4)在0℃至10℃的温度范围内,使用镁屑作为还原剂处理在甲醇溶剂中的式31B的化合物,以得到式31C化合物;
Figure FDA00002293769400253
步骤5)在无水碳酸钾作为碱存在下,在如乙醇或含水乙醇等适当的溶剂中,在20℃至35℃的温度范围内,使用盐酸羟胺处理式31C化合物,以得到式31化合物;
Figure FDA00002293769400254
其中,n=1且R3
Figure FDA00002293769400255
其中*为连接点且R4选自氢,(C1-C12)烷基或苄基;
步骤6)在选自二甲苯和甲苯的溶剂中,在吡啶作为碱存在下,在120℃至140℃的温度范围内,或者在乙酸钠作为碱存在下,在含水乙醇溶剂中使用式31化合物(由步骤5得到)处理式30的化合物(由步骤1得到),以得到其中R1和R2为(C1-C12)-烷氧基、n=1、R3
Figure FDA00002293769400261
且R4选自氢的式1的化合物或者其中R1和R2为(C1-C12)-烷氧基、n=1、R3
Figure FDA00002293769400262
且R4为烷基或苄基的式1的化合物;
步骤7)使用选自三溴化硼、DMSO/KCN和无水ZnCl2的适当脱烷基剂,处理式1的化合物的任何一种(由步骤6得到),以得到其中R1和R2为羟基、n=1、R3
Figure FDA00002293769400263
且R4为氢的式1的化合物或者其中R1和R2为羟基、n=1、R3
Figure FDA00002293769400264
且R4为烷基或苄基的式1的化合物;以及
步骤8)可选地将步骤6和7中得到的式1的化合物的任何一种转化为它们对应的盐。
23.一种药物组合物,包括单独或与至少一种药学上可接受的赋形剂一起作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物。
24.一种治疗癌症的方法,包括:对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述癌症选自白血病,急性成淋巴细胞白血病,急性髓细胞白血病,急性淋巴细胞样白血病,成人急性髓细胞白血病,慢性淋巴细胞样白血病,慢性髓细胞白血病和毛细胞白血病。
26.根据权利要求24或25所述的方法,其中所述癌症为慢性髓细胞白血病。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法,其中所述癌症为对使用甲磺酸伊马替尼的治疗有抗性的慢性髓细胞白血病。
28.一种减少对甲磺酸伊马替尼有抗性的细胞的增殖的方法,包括:对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述细胞对甲磺酸伊马替尼治疗的抗性由Bcr-Abl突变导致。
30.根据权利要求29所述的方法,其中对甲磺酸伊马替尼有抗性的所述细胞包括:Ba/F3Bcr-Abl/T315I,Ba/F3Bcr-Abl/E255K,Ba/F3Bcr-Abl/H396P,Ba/F3Bcr-Abl/M351T,Ba/F3Bcr-Abl/F359V,Ba/F3Bcr-Abl/E255V,Ba/F3Bcr-Abl/F317L,Ba/F3Bcr-Abl/H396R,Ba/F3Bcr-Abl/M244V,Ba/F3Bcr-Abl/Q252H,Ba/F3Bcr-Abl/Y253F和Ba/F3Bcr-Abl/Y253H。
31.一种抑制转化生长因子-β(TGFβ)的方法,包括:对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的式1的化合物,或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物。
32.一种通过抑制转化生长因子-β(TGFβ)来减少慢性髓细胞白血病(CML)干细胞增殖的方法,包括:对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的式1的化合物;或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物。
33.一种根据权利要求1至15中任一项所述的式1的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物在治疗癌症中的用途。
34.根据权利要求33所述的式1的化合物的用途,其中所述癌症选自白血病,急性成淋巴细胞白血病,急性髓细胞白血病,急性淋巴细胞样白血病,成人急性髓细胞白血病,慢性淋巴细胞样白血病,慢性髓细胞白血病和毛细胞白血病。
35.根据权利要求33或34所述的式1的化合物的用途,其中所述癌症为慢性髓细胞白血病(CML)。
36.根据权利要求33至35中任一项所述的式1的化合物的用途,其中所述癌症为对使用甲磺酸伊马替尼的治疗有抗性的慢性髓细胞白血病(CML)。
37.根据权利要求36所述的用途,其中所述对甲磺酸伊马替尼的抗性由Bcr-Abl突变导致。
38.根据权利要求36或37所述的用途,其中在下列细胞中发现由突变导致的对甲磺酸伊马替尼的抗性:Ba/F3Bcr-Abl/T315I,Ba/F3Bcr-Abl/E255K,Ba/F3Bcr-Abl/H396P,Ba/F3Bcr-Abl/M351T,Ba/F3Bcr-Abl/F359V,Ba/F3Bcr-Abl/E255V,Ba/F3Bcr-Abl/F317L,Ba/F3Bcr-Abl/H396R,Ba/F3Bcr-Abl/M244V,Ba/F3Bcr-Abl/Q252H,Ba/F3Bcr-Abl/Y253F和Ba/F3Bcr-Abl/Y253H。
39.一种根据权利要求1至15中任一项所述的式1的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物在抑制转化生长因子-β(TGFβ)中的用途。
40.一种根据权利要求1至15中任一项所述的式1的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物在通过抑制转化生长因子-β(TGFβ)来减少慢性髓细胞白血病(CML)干细胞增殖中的用途。
41.一种根据权利要求1至15中任一项所述的式1的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的多晶型物在生产用于治疗癌症的药剂中的用途。
42.根据权利要求41所述的式1的化合物的用途,其中所述癌症选自白血病,急性成淋巴细胞白血病,急性髓细胞白血病,急性淋巴细胞样白血病,成人急性髓细胞白血病,慢性淋巴细胞样白血病,慢性髓细胞白血病和毛细胞白血病。
43.根据权利要求41或42所述的式1的化合物的用途,其中所述癌症为慢性髓细胞白血病(CML)。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的式1的化合物的用途,其中所述癌症为对使用甲磺酸伊马替尼的治疗有抗性的慢性髓细胞白血病(CML)。
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