KR102374933B1

KR102374933B1 - c-Met 억제제의 결정형과 이의 염 형태 및 제조 방법

Info

Publication number: KR102374933B1
Application number: KR1020207033747A
Authority: KR
Inventors: 시옹빈 수; 강 리; 팅 야오; 쿤 왕; 리홍 후; 찰스 지 딩
Original assignee: 푸젠 코선터 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2018-04-26
Filing date: 2019-04-26
Publication date: 2022-03-15
Also published as: TW201945359A; WO2019206268A1; ZA202007037B; US11465986B2; JP7118349B2; CA3098336C; KR20210005142A; US20210238163A1; EP3786155A1; ES2962679T3; EP3786155B1; CN112004801B; EA039713B1; TWI768205B; AU2019260240B2; CN112004801A; CA3098336A1; AU2019260240A1; EP3786155A4; EA202092558A1

Abstract

본 발명은 c-Met 억제제의 결정형과 이의 염 형태 및 제조 방법을 개시하며, 구체적으로 하기 식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 염 형태, 결정형, 또한 종양 치료용 약물에서의 상기 결정형 및 염 형태의 용도를 더 포함한다:

Description

c-Met 억제제의 결정형과 이의 염 형태 및 제조 방법

본 발명은 2018년 4월 26일자 출원된 중국 특허출원 CN201810387693.2를 우선권 주장한다. 본 발명은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.

본 발명은 c-Met 억제제의 결정형과 이의 염 형태 및 제조 방법에 관한 것이며, 또한 종양 치료용 약물에서의 상기 결정형 및 염 형태의 용도를 더 포함한다.

원발암유전자 Met로부터 코딩된 c-Met는 고도의 결합성을 가진 수용체 타이로신 키나제로 RON 아족에 속하며, 분산인자 또는 간세포 성장인자HGF) 유일한 이미 알려진 수용체이다．HGF가 c-Met의 세포외 영역과 결합한 후, c-Met의 인산화를 유도하며, C-말단 멀티 영역에서 GAB1(성장인자 수용체 결합 단백질-1), GAB2(성장인자 수용체 결합 단백질-2) 등과 같은 여러 가지 세포간질 인자를 모집하여, 나아가 SHP2, PI3K 등의 분자가 여기에 결합하도록 끌어들여 RAS/MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT 경로 등을 활성화시킴으로써 세포의 성장, 전이, 증식과 생존을 조절한다. c-Met 경로 이상은 특히 종양의 발생과 전이를 유발하여 다양한 인류의 악성종양, 예를 들어 방광암, 위암, 폐암, 유방암 중에서 비정상적으로 높게 발현된 c-Met를 발견할 수 있다.

그외, c-Met는 종양이 여러 가지 키나제 억제제에 대한 내약성과도 관련이 있다. c-Met와 다양한 막 수용체 사이에는 크로스톡(crosstalk)이 존재하여 복잡한 네트워크를 구성한다. c-Met와 부착 수용체 CD44 사이의 크로스톡은 신호 펩타이드의 응답 작용을 확대하고, 뇌단백질 수용체와 단백질의 상호작용으로 비의존적 리간드 HGF의 c-Met를 활성화시켜 그의 침투작용을 강화시키며, 사멸 수용체 FAS와의 상호 작용으로 세포의 아포토시스를 가속화시킨다. EGFR, VEGFR 등과 같은 여러 가지 수용체 타이로신 키나제와 작용하여 서로의 활성화가 통제되도록 하여 혈관의 생성과정에 영향을 미친다. c-Met의 이러한 막 수용체 사이의 상호작용은 종양의 발생과 전이를 촉진시키며, 내약성이 생성되도록 유도한다.

현재 c-Met 경로를 대상으로 하는 항종양 치료약물은 두 가지가 있다. 한 가지는 항HGF 또는 c-Met 단일 클론 항체이고, 다른 하나는 c-Met에 대한 소분자 억제제이다. 연구 중이거나 이미 임상단계에 들어선 c-Met 소분자 억제제는 PF-2341066, EMD-1214063, XL-184 또는 ARQ-197 등이 있다. 그 중, 테포티닙(Tepotinib)의 항종양 활성이 가장 좋은 바, 여러 가지 c-Met 고 발현 종양세포에 대해 아주 강한 억제 작용(c-Met 효소 활성 IC₅₀=3.67nM, MHCC97-H 세포 IC₅₀=6.2nM)을 가지고 있으며, 현재 이미 임상 2기 연구단계에 진입하였다. 그러나, 테포티닙는 비록 높은 선택성을 가지고 있으나, 여전히 대사 안정성이 낮고, 체내 클리어런스가 높은 단점이 있다. 따라서, 임상에서는 대사가 안정적인 c-Met 억제제로 이 단점을 보완할 필요가 시급하다.

본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형을 제공하며, 상기 A 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 4.54°±0.2°, 13.70°±0.2°, 17.84°±0.2°, 21.24°±0.2° 및 26.62°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는다:

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.54°±0.2°, 13.70°±0.2°, 15.14°±0.2°, 17.84°±0.2°, 18.40°±0.2°, 21.24°±0.2°, 24.06°±0.2°, 26.62°±0.2° 및 27.44°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 표시된 바와 같다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.538°, 9.021°, 11.300°, 13.699°, 15.141°, 16.640°, 17.840°, 18.399°, 19.039°, 19.620°, 20.441°, 21.241°, 22.598°, 24.060°, 24.962°, 25.660°, 26.621°, 27.440°, 28.258°, 29.159°, 31.081°, 32.465°, 34.780°, 35.400°, 36.920° 및 38.760°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 1에 표시된 바와 같다.

[표 1]

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형은 또한 DSC에 의해 특징지어지고, 개시 온도는 171.90℃이고, 피크 온도는 173.09℃이다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형의 시차 주사 열량 곡선은 171.90℃±3℃에서 하나의 흡열 피크를 가진다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형의 시차 주사 열량 곡선 패턴은 도 2에서 표시된 바와 같다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형은 또한 TGA에 의해 특징지어지고, TGA 패턴은 223.23℃까지 가열했을 경우 중량이 0.1870% 손실되었으며, 305.06℃까지 가열했을 경우 중량이 10.03% 더 손실되었으며, 205.06℃ 이후로 큰 중량 손실이 시작됨을 나타냈다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형의 열중량 분석 곡선은 223.23℃±3℃에서의 중량 손실이 0.1870%에 달하고, 305.06℃±3℃에서의 중량 손실이 10.22%에 달한다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형의 열중량 분석 곡선 패턴은 도 3에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 A 결정형의 적외선 스펙트럼은 3046cm^-1±5cm^-1, 2938cm^-1±5cm^-1, 2914cm^-1±5cm^-1, 2884cm^-1±5cm^-1, 2849cm^-1±5cm^-1, 2780cm^-1±5cm^-1, 2734cm^-1±5cm^-1, 2679cm^-1±5cm^-1, 2242cm^-1±5cm^-1, 1732cm^-1±2cm^-1, 1716cm^-1±2cm^-1, 1671cm^-1±2cm^-1, 1631cm^-1±2cm^-1, 1595cm^-1±2cm^-1, 1556cm^-1±2cm^-1, 1547cm^-1±2cm^-1, 1507cm^-1±2cm^-1, 1482cm^-1±2cm^-1, 1387cm^-1±2cm^-1, 1070cm^-1±2cm^-1 및 1196cm^-1±2cm^-1에서의 특징적 흡수 피크를 포함한다.

또한, 본 발명은 하기 식 (II)로 표시되는 화합물을 제공한다:

본 발명은 식 (II)로 표시되는 화합물의 B 결정형을 제공하며, 이의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 4.34°±0.2°, 12.99°±0.2°, 15.35°±0.2° 및 25.50°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B 결정형의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.34°±0.2°, 6.50°±0.2°, 8.65°±0.2°, 10.82°±0.2°, 12.99°±0.2°, 15.35°±0.2°, 17.96°±0.2° 및 25.50°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 도 4에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B 결정형의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.335°, 6.502°, 8.645°, 10.816°, 12.986°, 15.349°, 15.782°, 16.109°, 17.955°, 18.447°, 19.057°, 19.534°, 19.816°, 20.531°, 21.16°, 22.265°, 22.752°, 23.907°, 24.407°, 25.499°, 26.248°, 26.886°, 27.725°, 28.004°, 28.653°, 29.127°, 29.779°, 30.432°, 31.064°, 33.734° 및 37.02°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B 결정형의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 2에 표시된 바와 같다.

[표 2]

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B 결정형의 시차 주사 열량 곡선은 43.98℃±3℃ 및 219.64℃±3℃에서 흡열 피크를 가진다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B 결정형의 시차 주사 열량 곡선 패턴은 도 5에서 표시된 바와 같다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B 결정형의 열중량 분석 곡선은 73.64℃±3℃에서의 중량 손실이 0.5270%에 달하고, 230.90℃±3℃에서의 중량 손실이 1.542%에 달한다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 B 결정형의 열중량 분석 곡선 패턴은 도 6에 표시된 바와 같다.

또한, 본 발명은 하기 식 (III)으로 표시되는 화합물을 제공한다:

본 발명은 식 (III)으로 표시되는 화합물의 C 결정형을 제공하며, 이의 X선 분말 회절 패턴은 회절각 2θ가 6.94°±0.2°, 19.08°±0.2°, 21.05°±0.2° 및 24.73°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 C 결정형의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.94°±0.2°, 9.94°±0.2°, 17.29°±0.2°, 18.04°±0.2°, 19.08°±0.2°, 21.05°±0.2°, 24.12°±0.2° 및 24.73°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 C 결정형의 X선 분말 회절 패턴은 도 7에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 C 결정형의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.94°, 9.94°, 13.36°, 15.271°, 16.83°, 17.286°, 18.038°, 18.767°, 19.082°, 20.605°, 21.054°, 21.884°, 22.615°, 23.228°, 24.118°, 24.728°, 25.182°, 25.813°, 28.182°, 30.757°, 31.498°, 33.318°, 33.77° 및 34.595°인 위치에서 특징적 피크를 가진다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 C 결정형의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터는 표 3에 표시된 바와 같다.

[표 3]

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 C 결정형의 시차 주사 열량 곡선은 198.16℃±3℃에서 하나의 흡열 피크를 가진다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 C 결정형의 시차 주사 열량 곡선 패턴은 도 8에서 표시된 바와 같다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 C 결정형의 열중량 분석 곡선은 204.73℃±3℃에서의 중량 손실이 0.4541%에 달한다.

본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 C 결정형의 열중량 분석 곡선 패턴은 도 9에 표시되는 바와 같다.

또한, 본 발명은 암 치료용 약물의 제조에 있어서 상기 화합물 또는 그의 결정형의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 암 치료에 사용되는 상기 화합물 또는 그의 결정형을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 그의 결정형을 투여하는 암 치료 방법을 제공한다.

본 발명에서, 용어 암은 바람직하게 간암이다.

발명의 효과

본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 염 형태 및 그의 결정 형태의 제조는 공정이 간단하고, 또한 상기 결정 형태는 비교적 안정적이고 고온 및 고습의 영향을 적게 받으므로 제제로 제조하기가 편리하다.

정의 및 설명

별다른 설명이 없는 한, 본문에 사용되는 이하 용어와 표현은 하기 뜻을 구비한다. 하나의 특정된 표현 또는 용어는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정되거나 불명확한 것으로 이해해서는 아니되며 통상의 뜻에 따라 이해해야 한다. 본문에 상품명칭이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성성분을 의미한다.

본 발명의 중간체 화합물은 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 이하 예를 든 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학 합성 방법으로 결합된 실시형태 및 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 등가적 대체형태, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 구체적인 실시 방식의 화학 반응은 적합한 용매에서 완료되고, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 그에 필요한 시약 및 물질에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 획득하기 위해, 당업자는 기존의 실시 방식에 기초하여 합성 단계 또는 반응 과정을 변경하거나 선택하는 것이 때때로 필요하다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이러한 실시예가 본 발명에 대해 그 어떠한 한정을 하는 것은 아니다.

본 발명에 사용된 모든 용매는 시판되고, 추가 정제없이 사용될 수 있다.

본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다:

(R)-CBS：(3aR)-1-메틸-3,3-다이페닐-3a,4,5,6-테트라하이드로피롤[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤리딘；

DIEA: N,N-다이이소프로필에틸아민;

DMF: N,N-다이메틸포름아마이드;

THF: 테트라하이드로푸란;

Pd(dppf)Cl₂: [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐다이클로라이드

Pd(PPh₃)₂Cl₂: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐다이클로라이드.

화합물을 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명하고, 시중에서 판매하는 화합물은 공급업체 목록 명칭을 사용한다.

본 발명의 X선 분말 회절(X-ray powder diffractometer, XRPD) 방법

기기 모델: Bruker D8 advance X선 회절계

테스트 방법: XRPD 검출에 약 10 내지 20mg의 시료가 사용됨.

자세한 XRPD 매개변수는 다음과 같다.

라이트 튜브: Cu, kα, (λ = 1.54056Å).

라이트 튜브 전압: 40kV, 라이트 튜브 전류: 40mA.

발산 슬릿: 0.60mm.

검출기 슬릿: 10.50mm.

안티 산란 슬릿: 7.10mm.

스캔 범위: 3 또는 4° 내지 40°.

스텝 각: 0.02°.

스텝 시간: 0.12초.

샘플 플레이트 회전속도: 15rpm.

본 발명의 시차 주사 열량(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 방법

기기 모델: TA DSC Q2000 시차 주사 열량계.

테스트 방법: 테스트를 위해 시료(0.5 내지 1mg)를 DSC 알루미늄 도가니에 놓고, 50mL/분 N₂의 조건 하에서, 샘플을 10℃/분의 가열 속도로 실온(25℃)에서 300℃ 또는 350℃로 가열한다.

본 발명의 열중량 분석(Thermal Gravimetric Analyzer, TGA) 방법

기기 모델: TA Q5000IR 열 중량 분석기.

테스트 방법: 테스트를 위해 시료(2 내지 5mg)를 TGA 백금 도가니에 놓고, 25mL/분 N₂의 조건 하에서, 시료를 10℃/분의 승온 속도로 실온(25℃)에서 300℃, 350℃ 또는 중량이 20% 감소할 때까지 가열한다.

본 발명의 동적증기흡착기(DVS)

기기 모델: DVSAdvantage-1(SMS).

테스트 조건: DVS 검출에 약 10 내지 15mg의 시료가 사용됨.

평형dm/d: 0.01%/분: (시간：10분 내지 180분).

건조: 0%RH，120분.

RH (%) 측정 구배: 10%.

RH (%) 측정 구배의 범위: 0% → 90% → 0%.

하기 표 4는 흡습성의 판단 기준이다.

[표 4]

본 발명의 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatograph, HPLC) 방법

기기 모델: 애질런트 1200 고성능 액체 크로마토그래피.

분석 방법은 다음과 같다:

[표 5]

도 1은 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 3은 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 4은 식 (II)로 표시되는 화합물의 B 결정형의 XRPD 스펙트럼이다.
도 5는 식 (II)로 표시되는 화합물의 B 결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 6은 식 (II)로 표시되는 화합물의 B 결정형의 TGA 스펙트럼이다.
도 7은 식 (III)으로 표시되는 화합물의 C 결정형의 XRPD 스펙트럼이다.
도 8는 식 (III)으로 표시되는 화합물의 C 결정형의 DSC 스펙트럼이다.
도 9은 식 (III)으로 표시되는 화합물의 C 결정형의 TGA 스펙트럼이다.

본 발명의 내용을 더 잘 이해하기 위하여, 아래 구체적인 실시예를 결부하여 더 한층 설명하지만, 구체적인 실시형태는 본 발명의 내용을 제한하지 않는다.

실시예 1: 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형의 제조

1-B의 제조:

-30℃에서 질소 기체의 보호 및 교반하에, 화합물 1-A(4kg, 25.19mol)의 다이클로로메탄(20L) 용액에 다이이소프로필에틸아민(2.9kg, 22.67mol)과 메탄설포닐 클로라이드(2.2 kg, 19.51mol)를 적하하였다. 적하 완료 후, -10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 검출하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 용액(12L x 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축하여 중간체 1-B를 얻고, 이를 더 정제할 필요 없이 직접 다음 단계에 사용한다. LCMS(ESI)m/z:316.0[M+Na]⁺.

1-C의 제조:

질소 기체의 보호하에 중간체 1-B(5.45kg, 18.58mol)와 2-클로로피리미딘-5-올(2.42kg, 18.56mol)의 DMF(25L) 용액에서 탄산칼륨(1.54kg, 11.15mol)을 넣었다. 반응액을 90℃에서 16시간 반응시키고, LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 검출하였다. 반응액에 물(75L)을 넣고 16시간 동안 교반하며 여과하고, 필터 케이크를 물(20L)에 넣고 16시간 동안 교반하고 여과하며, 필터 케이크를 건조하여 중간체 1-C를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 328.1[M+H]⁺； ¹HNMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 1.21 - 1.36 (m, 2 H) 1.44 - 1.49 (m, 9 H) 1.81 (br d, J=12.10 Hz, 2 H) 1.91 - 2.08 (m, 1 H) 2.75 (br t, J=11.98 Hz, 2 H) 3.90 (d, J=6.24 Hz, 2 H) 4.01 - 4.37 (m, 2 H) 8.28 (s, 2 H).

1-E의 제조:

-30℃에서 질소 기체의 보호하에 (R)-CBS(12.5L, 1mol/L)와 보란다이메틸설파이드(5L，10mol/L)의 혼합물에 화합물 1-D(5kg, 25.19mol)의 테트라하이드로푸란(5L) 용액을 넣었다. 반응액을 -30℃에서 1시간 동안 반응시키고, LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 검출하였다. 반응액에 메탄올(10L)을 적하하여 급냉각 반응 후 감압 농축시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트(2L)와 n-헥산(20)을 넣어 용해시킨 후, 염산(10L，2mol/L)을 넣고 1시간 교반하여 여과시켰다. 여과액을 염산(12L x 3，2mol/L)과 포화 식염수(15L)로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 1-E를 얻었다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.31 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 4.61 - 4.84 (m, 1 H), 5.30 (d, J=4.39 Hz, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.41 (brd, J=7.65 Hz, 1H), 7.53 (s, 1 H).

1-F의 제조:

질소 기체의 보호하에 중간체 1-E(1.2kg, 5.97mol)의 톨루엔(30L) 용액에 3-플루오로-1-하이드로-피리딘-2-온(723.39 g, 6.4mol), 트라이부틸포스핀(1.39kg, 6.88mol), 아조다이카복실산 다이피페리디드(azodicarboxylic acid dipiperidide)(1.74kg, 6.89mol)를 순차적으로 넣었다. 반응액의 온도를 90℃로 올리고 2시간 동안 반응시키고, LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 검출하였다. 반응액의 온도를 실온으로 낮춘 후 원심분리하고, 여액을 염산(9L x 2, 4mol/L)으로 세척한 후 감압 농축시켰다. 잔여물에 메틸 t-부틸 에테르(12L)를 넣고 용해시킨 후, 염산(9L x 3，4mol/L)과 포화 식염수(9L x 2)로 각각 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 잔류물에 n-헥산(10L)을 넣어 16시간 동안 교반하고, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 1-F를 얻었다. LCMS(ESI) m/z: 297.9[M+H]⁺； ¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.74 (d, J=7.09 Hz, 3 H), 6.10 (td, J=7.24, 4.58 Hz, 1 H), 6.46 (q, J=7.01 Hz, 1 H), 6.95 (dt, J=7.09, 1.53 Hz, 1 H), 7.08 (ddd, J=9.20, 7.43, 1.71 Hz, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H).

1-G의 제조:

질소 기체의 보호하에, 중간체 1-F(2kg, 6.75mol), 비스(피나콜라토)디보론(bis(pinacolato)diboron)(1.89kg, 7.43mol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐다이클로라이드(48.51g, 67.54mmol) 및 아세트산칼륨(1.34kg, 13.51mol)의 1,4-다이옥산(20L) 용액의 온도를 90℃로 올려 2시간 동안 반응시키고, LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 검출하였다. 화합물 1-G의 반응액은 처리가 필요없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.

1-H의 제조:

질소 기체의 보호하에, 화합물 1-G의 반응액에 순차적으로 중간체 1-C(2.44kg, 7.43mol), 탄산나트륨(1.43kg, 13.51mol), Pd(dppf)Cl₂(299.60g, 405.22mmol), 물(4L)을 넣고, 반응액의 온도를 100℃로 올려 16시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 검출하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 내린 후 이를 여과시키고, 교반하면서 여액에 물(12L)을 적하하여 16시간 동안 교반한 후에 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고 건조시킨 후에 메틸 t-부틸 에테르(35L)와 아세톤(1L)을 넣어 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 건조시켜 중간체 1-H를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 531.1[M+Na]⁺； ¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.10-1.26 (m,2H) 1.40 (s,9H) 1.77 (brd, J=7.15Hz, 5H) 1.97 (brd, J=3.64Hz, 1H) 2.63-2.90 (m,2H) 3.88-4.03 (m, 2H) 4.06 (d, J=6.40Hz, 2H), 6.17-6.36 (m, 2H), 7.31-7.63 (m, 4H), 8.17-8.30 (m, 2H), 8.64(s,2H).

1-I의 제조:

30℃에서 질소 기체의 보호하에, 중간체 1-H(2.63kg, 5.17mol)의 DMF(27L) 용액에 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸린-2,4-다이온(1kg, 3.5mol)을 넣어 30℃에서 반응액을 1시간 동안 반응시키고 LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 검출하였다. 반응액에 물(16.2L)을 적하한 후에 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고 건조시킨 후에 아세톤(17.6L)에 넣고 환류까지 가열하고 1시간 동안 교반한 후에 물(12L)을 적하하면서 16시간 동안 교반했다. 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 중간체 1-I을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 611.1[M+Na]⁺；¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.10-1.27 (m, 2H), 1.40 (s,9H), 1.71-1.87 (m, 5H), 1.93-2.06 (m, 1H), 2.67-2.85 (m, 2H), 3.99 (brd, J=11.67Hz, 2H), 4.07 (brd, J=6.27Hz, 2H), 6.23 (q, J=6.86Hz, 1H), 7.42-7.57 (m, 2H), 7.71 (dd, J=9.29, 1.76Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.18-8.30 (m, 2H), 8.65 (s, 2H).

1-J의 제조:

질소 기체의 보호하에, 중간체 1-I(2.1kg, 3.58mol), 비스(피나콜라토)다이보론(1.82kg, 7.17mol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(127.09g, 110mmol), 아세트산칼륨(719.68g, 7.16mol)의 1,2-다이메톡시에탄(21L) 용액의 온도를 85℃까지 올려 2시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 검출하였다. 화합물 1-K의 반응액은 처리가 필요없이 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.

1-K의 제조:

질소 기체의 보호하에, 화합물 1-J의 반응액에 순차적으로 2-브로모피리딘-4-카보나이트릴(707g, 3.86mol), 탄산나트륨(741g, 6.99mol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(163g, 141mmol), 물(4.2L)을 넣고, 반응액의 온도를 85℃로 올려 16시간 동안 반응시켰다. LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 검출하였다. 반응액 온도가 50℃로 내린 후, 반응액에 물(12.6L)을 적하하여 16시간 동안 교반하고 여과하고, 필터 케이크를 건조시킨 후, 이소프로판올:물=30:1의 혼합 용매를 넣어 3회 슬러리화한 후 고체를 수집하여 건조시켜 중간체 1-K를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 633.2 [M+Na]⁺； ¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.09-1.26 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.76 (brd, J=11.17Hz, 2H), 1.91 (d, J=7.15Hz, 3H), 1.93-2.05 (m, 1H), 2.57-2.92 (m, 2H) 3.98 (brd, J=10.92Hz, 2H), 4.05 (d, J=6.40Hz, 2H), 6.35 (q, J=7.03Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.73 (dd, J=5.02, 1.00Hz, 1H), 8.19 (dd, J=11.29, 2.13Hz, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.79 (d, J=5.02Hz, 1H).

식（I)로 표시되는 화합물의 제조:

질소 기체의 보호하에, 중간체 1-K(2.4kg, 3.93mol)를 분할하여 메탄술폰산(758.66g, 7.89mol)의 메탄올(7.2L)의 용액에 넣고 반응액의 온도를 50℃로 올려 2시간 동안 교반하였으며, LCMS에 의하여 중간체 1-K가 전부 소모되었음을 검출한 후, 반응액에 순차적으로 메탄올(16.8L), 아세트산나트륨(645.54g, 7.87mol), 포름알데히드(639.63g, 7.88mol, 37% 수용액) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.25kg, 5.91mol)를 넣고, 반응액을 16시간 동안 교반 반응시키고 LCMS에 의하여 반응이 완료되었음을 검출하였다. 반응액을 여과하고 여액에 암모니아수(3L)와 물(4.5L)을 순차적으로 적하하여 6시간 동안 교반하고 여과하였으며, 필터 케이크를 물로 세척한 후 건조시켰다. 고체를 테트라히드로푸란(13L)에 넣고 온도를 50℃로 올려 용해시키고 티오우레아 수지(thiourea resin)(650g)를 넣어 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액에 티오우레아 수지(650g)를 넣어 50℃에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액에 티오우레아 수지(650g)를 넣어 50℃에서 16시간 동안 교반하고 여과한 후, 여액에 활성탄 분말(150g)을 넣어 66℃까지 온도를 올려 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시키고, 잔여물에 에틸아세테이트(16.8L)를 넣어 환류 온도에서 맑게 될 때까지 교반하고 뜨거울 때 여과하였다. 여액의 온도를 천천히 20℃로 내린 후에 여과하고 필터 케이크를 수집하여 건조시켜 식 (I)로 표시되는 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 525.2 [M+H]⁺； ¹HNMR(400MHz, CD₃OD) δ ppm 8.72 (d, J=5.01Hz, 1H), 8.52(s, 2H), 8.38(s, 1H), 8.24-8.33(m, 2H), 8.06-8.15(m, 2H), 7.46-7.57(m, 3H), 6.49(q, J=7.17Hz, 1H), 4.03(d, J=5.75Hz, 2H), 2.95(brd, J=11.74Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.04-2.14(m, 2H), 1.96(d, J=7.09Hz, 3H), 1.80-1.92(m, 3H), 1.40-1.58(m, 2H).

식（I)로 표시되는 화합물의 A 결정형의 제조:

식（I)로 표시되는 화합물(850g)을 에틸아세테이트(6.8L)에 넣어, 환류 온도까지 가열하여 2시간 동안 교반하고 반응액의 온도를 35℃로 천천히 내려 16시간 동안 교반하고 여과하였으며, 필터 케이크를 수집하고 건조시켜 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.23 - 1.40 (m, 2 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 1.91 (d, J=7.21 Hz, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.78 (br d, J=11.25 Hz, 2 H), 4.03 (d, J=5.99 Hz, 2 H), 6.35 (d, J=7.09 Hz, 1 H), 7.46 - 7.58 (m, 2 H), 7.73 (dd, J=5.01, 1.22 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=11.31, 2.14 Hz, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.40 (d, J=1.34 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.63 (s, 2 H), 8.79 (d, J=5.01 Hz, 1 H).

실시예 2: 식 (II)로 표시되는 화합물의 B 결정형의 제조

400mg의 식 (I)로 표시되는 화합물을 칭량하여 40mL의 플라스크에 넣고, 6mL의 THF를 넣었다. 샘플을 자기 교반기(40℃)에 놓고 5분 동안 교반하여 용해시켰다. 그 다음에 적당량의 염산(식 (I)로 표시되는 화합물과 염산의 몰비는 1:1.05이고, THF로 희석한 후 첨가)을 천천히 넣고 현상을 관찰하였다. 샘플을 자기 교반기(40℃)에 놓고 밤새 교반하였다. 반응액에 백색 고체 침전이 석출되었다. 샘플 용액을 빠르게 원심분리시키고 상청액을 버리며 획득된 고체를 30℃의 진공 건조 박스에서 밤새 건조시켜 식 (II)로 표시되는 화합물의 B 결정형을 얻었다.

실시예 3: 식 (III)으로 표시되는 화합물의 C 결정형의 제조

400mg의 식 (I)로 표시되는 화합물을 칭량하여 40mL의 플라스크에 넣고, 6mL의 THF를 넣었다. 샘플을 자기 교반기(40℃)에 놓고 5분 동안 교반시켜 용해시켰다. 그 다음 적당량의 인산(식 (I)의 화합물과 인산의 몰비는 1:1.05, THF로 희석한 후 첨가)을 천천히 넣고 현상을 관찰하였다. 샘플을 자기 교반기(40℃)에 놓고 밤새 교반하였다. 반응액에서 백색 고체가 석출되었다. 샘플 용액을 빠르게 원심분리시키고 상청액을 버리며 획득된 고체를 30℃의 진공 건조 박스에서 밤새 건조시켜 식 (III)으로 표시되는 화합물의 C 결정형을 얻었다. ¹HNMR(400MHz, DMSO-d₆) δppm1.49 (q, J=10.88Hz, 2H), 1.71-2.05(m, 6H), 2.28-2.49(m, 6H), 3.07(brd, J=10.79Hz, 2H), 4.06(brd, J=6.27Hz, 2H), 6.34(q, J=6.94Hz, 1H), 7.44-7.62(m, 2H), 7.73(dd, J=4.89, 1.13Hz, 1H), 8.18(dd, J=11.29, 2.26Hz, 1H), 8.21-8.27(m, 1H), 8.29(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.64(s, 2H), 8.78(d, J=5.02Hz, 1H).

실시예 4: 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형의 안정성 테스트

약 10mg의 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형을 칭량하고 안정성 테스트 조건에 놓고, 10일, 1개월, 2개월에 각각 샘플링하여 분석하였다. 테스트 결과는 표 6을 참조한다.

[표 6]

테스트 결과로 보면, 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형은 고온과 고습 조건 하에서 불순물 함량이 크게 변하지 않아 안정성이 양호함을 알 수 있다.

실시예 5: 식 (II)로 표시되는 화합물의 B 결정형의 안정성 테스트

약 10mg의 식 (II)로 표시되는 화합물의 B 결정형을 칭량하고 안정성 테스트 조건에 놓고, 5일, 10일, 1개월에 각각 샘플링하여 분석하였다. 테스트 결과는 표 7을 참조한다.

[표 7]

테스트 결과로 보면, 식 (II)로 표시되는 화합물의 B 결정형은 고온과 광조사 조건에서 안정적임을 알 수 있다.

실시예 6: 식 (III)으로 표시되는 화합물의 C 결정형의 안정성 테스트

약 10mg의 식 (III)으로 표시되는 화합물의 C 결정형을 칭량하고 안정성 테스트 조건에 놓고, 5일, 10일, 1개월에 각각 샘플링하여 분석하였다. 테스트 결과는 표 8을 참조한다.

[표 8]

테스트 결과로 보면, 식 (III)으로 표시되는 화합물의 C 결정형은 각각 고온과 고습 조건에서 상대적으로 안정적임을 알 수 있다.

실시예 7: 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형의 흡습성 연구

3개의 건조한 플러그를 구비한 유리 칭량병(외경 50mm, 높이 30mm)을 취하여 바닥에 염화암모늄 포화 용액을 넣은 건조기에 놓고, 계량병을 개방된 상태로 넣고, 건조기 뚜껑을 덮은 후, 건조기를 25℃의 항온 상자에 넣어 밤새 정치하였다.

칭량병을 밤새 정치시킨 후 꺼내어 무게를 정확하게 측정하였으며, 각각 m₁1, m₁2 및 m₁3이였다.

적당량의 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형을 꺼내어 이미 무게를 측정한 칭량병(샘플의 두께는 약 1mm)에 평평하게 깔고, 무게를 정확하게 측정하였으며, 각각 m₂1, m₂2, m₂3였다.

칭량병을 개방하여 뚜껑과 함께 바닥에 염화암모늄 포화 용액을 넣은 건조기에 놓고, 건조기 뚜껑을 덮은 후, 건조기를 25℃의 항온 상자에 넣어 24시간 정치하였다.

24시간 정치한 후, 칭량병 마개를 잘 닫고, 꺼내어 무게를 정확하게 측정하였으며, 각각 m₃1, m₃2, m₃3으로 표기하였다.

흡습성 중량 증가를 계산하였으며, 계산 공식은 다음과 같다：

중량 증가율=100% x (m₃-m₂₎/(m₂-m₁)

[표 9]

흡습성 테스트 결과에 따르면, 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형의 흡습 평균치는 0.060%(<0.2%)이며, 따라서 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형은 흡습성이 없거나 거의 없다.

실시예 8: 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형의 용해도 테스트

식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형 10mg을 칭량하여 플라스크에 넣고, 1mL의 용매를 첨가하여 25℃±2℃에서 5분 간격으로 30초간 격렬하게 흔들고, 30분 이내의 용해 현상을 관찰하였다. 해당 데이터를 표에 기록하였다.

용해되지 않은 샘플에 대해서, 따로 1mg을 취하여 유리병에 넣고 적절한 용매를 넣어 25℃±2℃에서 5분 간격으로 30초간 격렬하게 흔들고, 30분 이내의 용해 현상을 관찰하였다. 해당 데이터를 표 10에 기록하였다.

[표 10]

실험 결과로 보면, 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형은 물 또는 N-메틸피롤리돈에서 쉽게 용해되며, 0.1N HCl에서 용해되고, 테트라하이드로푸란 또는 트라이플루오로아세트산에서 조금 용해되며, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 또한 에탄올에서 매우 조금 용해되고, n-헥산, 다이에틸아민 또한 0.1N 수산화나트륨 용액에서 거의 용해되지 않거나 용해되지 않음을 알 수 있다.

실시예 9: 식 (I)로 표시되는 화합물의 효소 활성 테스트

시약과 소모재:

c-Met(인비트로겐 PV3143).

Tracer236(로트 번호: 10815978).

Eu-Anti-HisAB(MAbAnti6HIS-K).

퍼킨엘머(PerkinElmer) 엔비젼(Envison) 검사 665 및 615nm.

384웰 플레이트 검출판(퍼킨엘머 6007299).

실험 원리:

본 실험은 란타 스크린(Lantha Screen) TMEu 키나제 결합측정법을 이용하여, 도 1에서 나타낸 바와 같이, Eu 표지 항체를 첨가하는 것을 통해 알렉사플루오르(AlexaFluor) 결합체 또는 키나제 "트레이서"와 결합하였다. 트레이서와 항체의 키나제와의 결합은 고도의 FRET를 가져오며, 반대로 키나제 억제 화합물을 사용하여 트레이서를 대체하면 FRET 손실을 일으킨다.

실험 방법:

1) 항체 Eu-Anti-HisAB, 효소 c-Met, 트레이서 Tracer236을 희석하였다.

2) 화합물의 제조: 10mM 시험 화합물 및 참조 화합물을 100% DMSO로 0.667mM까지 희석한 후, 전자동 마이크로웰 플레이트 전처리 시스템 ECHO를 사용하여 3배로 희석하여 8개의 농도 구배로, 더블 반복 웰을 설치하였으며, 각 웰 당 75nL이다.

3) 화합물 플레이트에 7.5μL 항체(1/375nM)와 키나제(10nM)의 혼합물을 넣고, 다시 7.5μL 트레이서(60nM)를 추가하였다. 반응 최종 농도: c-Met: 5nM，트레이서236: 30nM，Eu-Anti-HisAB(MAbAnti6HIS-K): 1/750nM이다.

4) 4℃에서 60분 동안 인큐베이팅한 후, 멀티표지 마이크로웰 플레이트 계측기 엔비젼으로 데이터를 읽었다(665nm/615nm 신호값을 프리즘5로 데이터 분석; Ex 루미네선스: 레이저미러(Lasermirror) 446Em 발사광: 615 및 665nm).

실험 결과: 표 11 참조.

[표 11]

시험 결과는 식 (I)로 표시되는 화합물이 효소 c-Met에 대해 비교적 강한 억제 활성을 갖고 있음을 나타냈다.

실시예 10: 식 (I)로 표시되는 화합물의 세포 증식 억제 시험

본 실험은 식 (I)로 표시되는 화합물이 AKT 과다발현의 전립선암 세포 LNCaP에 대한 억제 효과를 연구하는 것을 목적으로 한다.

시약과 소모재:

1. 세포 배양: DMEM 배지, 송아지 태아 혈청, DPBS.

2. 세포계: MHCC97-H.

3. 측정 시약: 생세포 측정시약 킷트 셀 티터-글로(Cell Titer-Glo).

4. 기타 주요 소모재 및 시약: 화합물 희석판, 중간판, 측정판, DMSO.

시험 방법:

1. 세포 플레이트 준비

MHCC97-H 세포를 각각 384웰 플레이트에 각 웰에 500개 세포가 포함되도록 접종하였다. 세포 플레이트는 이산화탄소 배양기에서 밤새 배양하였다.

2. 화합물의 준비

에코(Echo)로 4배 희석하고, 9개 화합물 농도를 설정하였으며, 더블 반복 웰 실험을 설치하였다.

3. 화합물에 의한 세포 처리

화합물을 세포 플레이트로 옮겼다. 화합물의 초기 농도는 10μM였다. 세포 플레이트를 이산화탄소 배양기에서 3일 동안 배양하였다.

4. 측정

세포 플레이트에 프로메가(Promega) 셀 티터-글로 시약을 넣고, 실온에서 10분간 인큐베이팅하여 발광 신호를 안정시켰다. 퍼킨 엘머 엔비젼 다중 표기 분석기를 사용하여 데이터를 읽었다.

실험 결과: 표 12 참조.

[표 12]

본 실험의 결과는 식 (I)로 표시되는 화합물이 MHCC97H 세포에 대해 비교적 좋은 억제 활성을 나타냄을 나타냈다.

실시예 11: 식 (I)로 표시되는 화합물의 체내 약리학적 효과 연구

세포 배양:

MHCC97H 세포의 체외 단층 배양에 있어서, 배양 조건은 RPMI1640 배지에 10％의 불활성화 소태아혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신 이중 항체를 첨가하여 37℃ 5％ CO에서 배양하였다. 일주일에 두번 트립신-EDTA로 통상적인 소화처리를 진행하여 계대배양하였다. 세포가 지수증식기에 있을 경우, 세포를 수확하고, 계수하며, 접종을 진행하였다.

동물:

BALB/c누드 마우스, 6 내지 8주령，체중 18 내지 22g.

종양의 접종:

0.2mL의 5 x 10⁶개 MHCC97H 세포를 포함하는 현탁액을 각 마우스의 오른쪽 배후에 피하 접종하였다. 종양의 평균 부피가 약 172mm³에 도달하면 그룹을 나누어 투여하기 시작하였다. 실험 그룹 및 투여 방법은 하기 표를 참조한다.

실험 지표:

실험 지표는 종양 성장의 억제, 지연 또는 치유 여부를 관찰하는 것이다. 주 2회씩 버니어 캘리퍼스로 종양 직경을 측정하였다. 종양 부피의 계산 공식은 V=0.5a x b²이고, a와 b는 각각 종양의 긴 지름과 짧은 지름을 표시한다. 화합물의 종양 억제 치료 효과(TGI)는 T-C(일) 및 T/C(%)로 평가하였다.

실험 결과: 표 13을 참조한다.

[표 13]

결론: 식 (I)로 표시되는 화합물은 MHCC97H 간암 세포 피하 이종이식 종양 모델의 약력학 실험에서 테포티닙보다 더 우수한 종양 억제 작용을 나타냈다.

식 (I)로 표시되는 화합물은 테포티닙보다 더 우수한 대사 안정성을 갖는다. 식 (I)로 표시되는 화합물이 인간, 랫트 및 마우스 3종간의 간 입자 대사의 t_1/2는 각각 62.1분, 36.5분, 49.1분이며, 동등한 조건하에, 테포티닙은 인간, 랫트 및 마우스 3종간의 간 입자 대사의 t_1/2는 각각 48.3분, 10.5분, 12.4분이다. 본 발명의 화합물의 반감기가 증가하고, 표적에 대한 작용 시간이 길어지고, 대사 안정성이 증가되어, 더 우수한 억제 활성을 갖는다. 반감기의 연장은 약물의 혈장 농도를 더 오랫동안 유지시키며, 이로써 상기 화합물을 종양 치료에 사용하면 동일한 종류의 약물에 비해, 환자의 투여량 또는 투여 회수를 감소시키게 되며, 환자의 의존성도 현저히 향상될 것으로 예측된다.

c-Met와 HGF가 결합된 후, MAPK, PI3K/AKT, Cdc42/Rac1 등 경로를 활성화시켜, 암세포의 생존과 증식을 유도하여, 종양 성장을 촉진시킨다. 따라서, c-Met 억제제로서의 피로돈계 화합물은, 간암, 비소세포 폐암, 위암 등 표적 치료 약물중에서 비교적 큰 사용가능성을 갖는다. 특히, 간암 치료에 있어서, 상기 화합물은 c-Met의 고 발현의 간암에 대해 정확한 치료 효과를 갖는다. 따라서, 식 (I)로 표시되는 화합물은 피로돈계의 c-Met 억제제로서, 생체내 및 시험관내에서의 현저한 억제 활성과 양호한 대사 안정성을 고려하면, 유사한 제품보다 더 효과적이고 우수한 신약으로 기대된다.

Claims

X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.54°±0.2°, 13.70°±0.2°, 17.84°±0.2°, 21.24°±0.2° 및 26.62°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는, 하기 식 (I)로 표시되는 화합물의 A 결정형:
제1항에 있어서,
X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.54°±0.2°, 13.70°±0.2°, 15.14°±0.2°, 17.84°±0.2°, 18.40°±0.2°, 21.24°±0.2°, 24.06°±0.2°, 26.62°±0.2° 및 27.44°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖고/거나,
시차 주사 열량 곡선이 171.90℃±3℃에서 하나의 흡열 피크의 시작점을 갖고/거나,
열중량 분석 곡선이 223.23℃±3℃에서 중량 손실이 0.1870%에 달하고, 305.06℃±3℃에서 중량 손실이 10.22%에 달하는,
A 결정형.
제1항 또는 제2항에 있어서,
X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.538°, 9.021°, 11.300°, 13.699°, 15.141°, 16.640°, 17.840°, 18.399°, 19.039°, 19.620°, 20.441°, 21.241°, 22.598°, 24.060°, 24.962°, 25.660°, 26.621°, 27.440°, 28.258°, 29.159°, 31.081°, 32.465°, 34.780°, 35.400°, 36.920° 및 38.760°인 위치에서 특징적 피크를 갖는, A 결정형.
하기 식 (II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물:
X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.34°±0.2°, 12.99°±0.2°, 15.35°±0.2° 및 25.50°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는, 하기 식 (II)로 표시되는 제4항에 따른 화합물의 B 결정형:
제5항에 있어서,
X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.34°±0.2°, 6.50°±0.2°, 8.65°±0.2°, 10.82°±0.2°, 12.99°±0.2°, 15.35°±0.2°, 17.96°±0.2° 및 25.50°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖고/거나,
시차 주사 열량 곡선이 43.98℃±3℃ 및 219.64℃±3℃에서 흡열 피크의 시작점을 갖고/거나,
열중량 분석 곡선이 73.64℃±3℃에서 중량 손실이 0.5270%에 달하고, 230.90℃±3℃에서 중량 손실이 1.542%에 달하는,
B 결정형.
제5항 또는 제6항에 있어서,
X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.335°, 6.502°, 8.645°, 10.816°, 12.986°, 15.349°, 15.782°, 16.109°, 17.955°, 18.447°, 19.057°, 19.534°, 19.816°, 20.531°, 21.16°, 22.265°, 22.752°, 23.907°, 24.407°, 25.499°, 26.248°, 26.886°, 27.725°, 28.004°, 28.653°, 29.127°, 29.779°, 30.432°, 31.064°, 33.734° 및 37.02°인 위치에서 특징적 피크를 갖는, B 결정형.
X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.94°±0.2°, 19.08°±0.2°, 21.05°±0.2° 및 24.73°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖는, 하기 식 (III)으로 표시되는 제4항에 따른 화합물의 C 결정형:
제8항에 있어서,
X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.94°±0.2°, 9.94°±0.2°, 17.29°±0.2°, 18.04°±0.2°, 19.08°±0.2°, 21.05°±0.2°, 24.12°±0.2° 및 24.73°±0.2°인 위치에서 특징적 피크를 갖고/거나,
시차 주사 열량 곡선이 198.16℃±3℃에서 하나의 흡열 피크의 시작점을 갖고/거나,
열중량 분석 곡선이 204.73℃±3℃에서 중량 손실이 0.4541%에 달하는,
C 결정형.
제8항 또는 제9항에 있어서,
X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.94°, 9.94°, 13.36°, 15.271°, 16.83°, 17.286°, 18.038°, 18.767°, 19.082°, 20.605°, 21.054°, 21.884°, 22.615°, 23.228°, 24.118°, 24.728°, 25.182°, 25.813°, 28.182°, 30.757°, 31.498°, 33.318°, 33.77° 및 34.595°인 위치에서 특징적 피크를 갖는, C 결정형.
제1항에 따른 A 결정형, 제4항에 따른 화합물, 제5항에 따른 B 결정형 또는 제8항에 따른 C 결정형을 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
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