EA039713B1 - Кристаллическая форма ингибитора c-met, его солевая форма и способ их получения - Google Patents
Кристаллическая форма ингибитора c-met, его солевая форма и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA039713B1 EA039713B1 EA202092558A EA202092558A EA039713B1 EA 039713 B1 EA039713 B1 EA 039713B1 EA 202092558 A EA202092558 A EA 202092558A EA 202092558 A EA202092558 A EA 202092558A EA 039713 B1 EA039713 B1 EA 039713B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- crystalline form
- formula
- compound represented
- diffraction pattern
- following
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 14
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 13
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 6
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N tepotinib Chemical compound C1CN(C)CCC1COC1=CN=C(C=2C=C(CN3C(C=CC(=N3)C=3C=C(C=CC=3)C#N)=O)C=CC=2)N=C1 AHYMHWXQRWRBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229950009455 tepotinib Drugs 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 3
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101710146873 Receptor-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSJFEKOXQBDSL-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine-4-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=N1 AWSJFEKOXQBDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOGPIHXNWPTGNH-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=C(Cl)N=C1 BOGPIHXNWPTGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000011068 Cdc42 Human genes 0.000 description 1
- 108050001278 Cdc42 Proteins 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102100037740 GRB2-associated-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037759 GRB2-associated-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001024897 Homo sapiens GRB2-associated-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001024902 Homo sapiens GRB2-associated-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000604565 Homo sapiens Phosphatidylinositol glycan anchor biosynthesis class U protein Proteins 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N LSM-1131 Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2N1C=C3[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]1C1=CNC2=CC=CC=C12 UCEQXRCJXIVODC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 101150058540 RAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003115 checkerboard titration Methods 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 108010052621 fas Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018823 fas Receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229950005976 tivantinib Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Раскрыты кристаллическая форма ингибитора с-МЕТ, его солевая форма и способ их получения. В частности, включено соединение, представленное формулой (I), и его солевая форма и кристаллическая форма, а также включено применение кристаллической формы и солевой формы для получения лекарственных препаратов, предназначенных для лечения видов рака.
Description
Данная заявка испрашивает приоритет заявки на патент Китая № CN 201810387693.2, поданной 26 апреля 2018 г. Содержание указанной заявки на патент Китая включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники
Данная заявка относится к кристаллической форме ингибитора с-МЕТ, к его солевой форме и к способу их получения, также в данную заявку включено применение кристаллической формы и солевой формы в изготовлении лекарственного препарата для лечения опухоли.
Уровень техники c-Met, кодированный протоонкогеном Met, представляет собой рецепторную тирозинкиназу с высокой аффинностью, относящуюся к подгруппе RON. Он представляет собой единственный известный рецептор фактора рассеяния или фактора роста гепатоцитов (HGF). HGF индуцирует фосфорилирование c-Met путем связывания с его внеклеточным доменом и рекрутирует различные интерстициальные факторы, такие как GAB1 (белок, связывающий рецептор фактора роста-1) и GAB2 (белок, связывающий рецептор фактора роста-2) в С-концевом многофункциональном домене, дополнительно притягивая молекулы, такие как SHP2, PI3K, для связывания в данной области, с активацией таким образом путей RAS/MAPK, PI3K/AKT, JAK/STAT и т.д., и регулирует таким образом рост, миграцию, пролиферацию и выживание клеток. Патологическое действие пути c-Met приводит к онкогенезу и метастазированию, и патологическая высокая экспрессия c-Met была обнаружена в различных человеческих злокачественных новообразованиях, таких как рак мочевого пузыря, рак желудка, рак легкого и рак молочной железы.
Кроме того, c-Met также связан с резистентностью в отношении лекарственного средства для нескольких ингибиторов киназы в опухолях. Взаимодействие между c-Met и различными мембранными рецепторами (взаимное влияние) составляет сложную сетевую систему. Взаимное влияние между c-Met и рецептором адгезии CD44 усиливает ответ сигнального пептида; взаимное влияние между c-Met и белковым рецептором в головном мозге активирует уровень независимого лиганда HGF в c-Met, a затем усиливает инвазивный эффект; взаимное влияние между c-Met и проапоптотическим рецептором FAS ускоряет апоптоз; взаимное влияние между c-Met и различными рецепторными тирозинкиназами, такими как EGFR, VEGFR, регулирует активацию между ними и таким образом воздействует на процесс ангиогенеза. Взаимное влияние c-Met и данных мембранных рецепторов стимулирует онкогенез, метастазирование и индуцирует резистентность в отношении лекарственного средства.
В настоящее время существует два типа противоопухолевых лекарственных средств, нацеленных на путь c-Met: один представляет собой моноклональное антитело к HGF или c-Met; другой представляет собой низкомолекулярный ингибитор c-Met. Низкомолекулярные ингибиторы, которые уже вошли в стадию клинических исследований или проходят исследования, включают PF-2341066, EMD-1214063, XL184 и ARQ-197 и т.д. Среди них тепотиниб обладает наилучшей противоопухолевой активностью и оказывает сильное ингибирующее действие в отношении различных опухолевых клеток, в которых сверхэкспрессируется c-Met (активность в отношении фермента с-МЕТ IC50=3,67 нМ, в отношении клеток МНСС97-Н IC50=6,2 нМ), и он вступил в фазу II клинических исследований. Тем не менее, несмотря на то, что тепотиниб обладает высокой селективностью, он все же имеет недостатки, заключающиеся в низкой метаболической стабильности и высокой скорости выведения in vivo. Следовательно, для компенсации дефицита срочно необходимы метаболически стабильные ингибиторы c-Met.
Содержание изобретения
В настоящем изобретении предусмотрена кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), при этом ее порошковая рентгеновская дифрактограмма имеет характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 4,54±0,2°, 13,70±0,2°, 17,84±0,2°, 21,24±0,2° и 26,62±0,2°.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ:
4,54±0,2°, 13,70±0,2°, 15,14±0,2°, 17,84±0,2°, 18,40±0,2°, 21,24±0,2°, 24,06±0,2°, 26,62±0,2° и 27,44±0,2°.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А показана на фиг. 1.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А содержит характеристические дифракционные пики при сле
- 1 039713 дующих значениях угла 2θ: 4,538, 9,021, 11,300, 13,699, 15,141, 16,640, 17,840, 18,399, 19,039, 19,620, 20,441, 21,241, 22,598, 24,060, 24,962, 25,660, 26,621, 27,440, 28,258, 29,159, 31,081, 32,465, 34,780, 35,400,
36,920 и 38,760°.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения аналитические данные порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы А показаны в табл. 1.
Таблица 1. Аналитические данные дифрактограммы XRPD кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I)
| № | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние d (А) | Относительная интенсивность (%) | № | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние d (А) | Относительная интенсивность (%) |
| 1 | 4,538 | 19,4556 | 100 | 14 | 24,060 | 3,6958 | 68,4 |
| 2 | 9,021 | 9,7948 | 57,2 | 15 | 24,962 | 3,5643 | 16,0 |
| 3 | 11,300 | 7,8240 | 27,4 | 16 | 25,660 | 3,4688 | 13,3 |
| 4 | 13,699 | 6,4587 | 97,2 | 17 | 26,621 | 3,3459 | 95,9 |
| 5 | 15,141 | 5,8467 | 68,5 | 18 | 27,440 | 3,2478 | 66,2 |
| 16,640 | 5,3233 | 40,6 | 19 | 28,258 | 3,1556 | 16,6 | |
| 7 | 17,840 | 4,9679 | 72,6 | 20 | 29,159 | 3,0601 | 20,2 |
| 8 | 18,399 | 4,8181 | 68,8 | 21 | 31,081 | 2,8751 | 18,4 |
| 9 | 19,039 | 4,6576 | 55,8 | 22 | 32,465 | 2,7556 | 1,5 |
| 10 | 19,620 | 4,5210 | 32,1 | 23 | 34,780 | 2,5773 | 14,7 |
| 11 | 20,441 | 4,3412 | 26,7 | 24 | 35,400 | 2,5336 | 9,5 |
| 12 | 21,241 | 4,1796 | 74,7 | 25 | 36,920 | 2,4327 | 6,5 |
| 13 | 22,598 | 3,9314 | 23,1 | 26 | 38,760 | 2,3214 | 12,1 |
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма А также может характеризоваться дифрактограммой DSC с температурой начала плавления, составляющей 171,90°С, и пиковой температурой, составляющей 173,09°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы А имеет эндотермический пик при 171,90±3°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы А показана на фиг. 2.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма А может характеризоваться термограммой TGA, демонстрирующей потерю веса, составляющую 0,1870%, возникающую при 223,23 °С, последующую потерю веса, составляющую 10,03%, возникающую при 305,06°С, и значительную потерю веса, возникающую после 205,06°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы А демонстрирует потерю веса, составляющую 0,1870%, возникающую при 223,23±3°С, и потерю веса, составляющую 10,22%, возникающую при 305,06±3°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы А показана на фиг. 3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения инфракрасная спектрограмма кристаллической формы А имеет характеристические пики поглощения при:
3046 см-1 ± 5 см-1, 2938 см-1 ± 5 см-1, 2914 см-1 ± 5 см-1, 2884 см-1 ± 5 см-1,
2849 см-1 ± 5 см-1, 2780 см-1 ± 5 см-1, 2734 см-1 ± 5 см-1, 2679 см-1 ± 5 см-1,
2242 см-1 ± 5 см-1, 1732 см-1 ± 2 см-1, 1716 см-1 ± 2 см-1, 1671 см-1 ± 2 см-1,
1631 см-1 ± 2 см-1, 1595 см-1 ± 2 см-1, 1556 см-1 ± 2 см-1, 1547 см-1 ± 2 см-1,
1507 см-1 ± 2 см-1, 1482 см-1 ± 2 см-1, 1387 см-1 ± 2 см-1, 1070 см-1 ± 2 см-1 и
1196 см-1 ± 2 см-1.
В настоящем изобретении также представлено соединение, представленное формулой (II).
F
(II)
В настоящем изобретении также предусмотрена кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (II), при этом ее порошковая рентгеновская дифрактограмма имеет характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 4,34±0,2°, 12,99±0,2°, 15,35±0,2° и 25,50±0,2°.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения порошковая рентгеновская ди
- 2 039713 фрактограмма кристаллической формы В содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 4,34±0,2°, 6,50±0,2°, 8,65±0,2°, 10,82±0,2°, 12,99±0,2°, 15,35±0,2°, 17,96±0,2° и 25,50±0,2°.
Таблица 2. Аналитические данные дифрактограммы XRPD кристаллической формы В соединения, представленного формулой (II)
| № | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние d (А) | Относительная интенсивность (%) | № | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние d (А) | Относительная интенсивность (%) |
| 1 | 4,335 | 20,367 | 100 | 17 | 22,752 | 3,9052 | 6,8 |
| 2 | 6,502 | 13,5825 | 44 | 18 | 23,907 | 3,7191 | 8,3 |
| 3 | 8,645 | 10,2196 | 54,7 | 19 | 24,407 | 3,644 | 5,3 |
| 4 | 10,816 | 8,1731 | 34,4 | 20 | 25,499 | 3,4903 | 71,4 |
| 5 | 12,986 | 6,8119 | 96,2 | 21 | 26,248 | 3,3924 | 8,9 |
| 6 | 15,349 | 5,7678 | 58,4 | 22 | 26,886 | 3,3133 | 21 |
| 7 | 15,782 | 5,6105 | 23,5 | 23 | 27,725 | 3,2149 | 13,8 |
| 8 | 16,109 | 5,4974 | 9,9 | 24 | 28,004 | 3,1836 | И,2 |
| 9 | 17,955 | 4,9361 | 51,3 | 25 | 28,653 | 3,1129 | 22,9 |
| 10 | 18,447 | 4,8056 | 23,3 | 26 | 29,127 | 3,0633 | 16,6 |
| 11 | 19,057 | 4,6533 | 21,8 | 27 | 29,779 | 2,9977 | 5,6 |
| 12 | 19,534 | 4,5406 | 38,3 | 28 | 30,432 | 2,9348 | 14,5 |
| 13 | 19,816 | 4,4767 | 33,3 | 29 | 31,064 | 2,8766 | 11,6 |
| 14 | 20,531 | 4,3224 | 5,1 | 30 | 33,734 | 2,6548 | 6,1 |
| 15 | 21,16 | 4,1953 | 19 | 31 | 37,02 | 2,4263 | 4,7 |
| 16 | 22,265 | 3,9895 | 49,9 |
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы В имеет эндотермические пики при 43,98±3°С и 219,64±3°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы В показана на фиг. 5.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы В демонстрирует потерю веса, составляющую 0,5270%, возникающую при 73,64±3°С, и потерю веса, составляющую 1,542%, возникающую при 230,90±3°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы В показана на фиг. 6.
В настоящем изобретении также представлено соединение, представленное формулой (III).
В настоящем изобретении также предусмотрена кристаллическая форма С соединения, представленного формулой (III), при этом ее порошковая рентгеновская дифрактограмма имеет характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 6,94±0,2°, 19,08±0,2°, 21,05±0,2° и 24,73±0,2°.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 6,94±0,2°, 9,94±0,2°, 17,29±0,2°, 18,04±0,2°, 19,08±0,2°, 21,05±0,2°, 24,12±0,2° и 24,73±0,2°.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С показана на фиг. 7.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 6,94, 9,94, 13,36, 15,271, 16,83, 17,286, 18,038, 18,767, 19,082, 20,605, 21,054°, 21,884, 22,615, 23,228, 24,118, 24,728, 25,182, 25,813, 28,182, 30,757, 31,498, 33,318, 33,77 и 34,595°.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения аналитические данные порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы С показаны в табл.3.
- 3 039713
Таблица 3. Аналитические данные дифрактограммы XRPD кристаллической формы С соединения, представленного формулой (III)
| № | Угол 2Θ (°) | Межплоскостное расстояние d (А) | Относительная интенсивность (%) | № | Угол 20 (°) | Межплоскостное расстояние d (А) | Относительная интенсивность (%) |
| 1 | 6,94 | 12,7261 | 100 | 13 | 22,615 | 3,9285 | 8,8 |
| 2 | 9,94 | 8,8916 | 43,5 | 14 | 23,228 | 3,8263 | 25,7 |
| 3 | 13,36 | 6,6218 | 20,6 | 15 | 24,118 | 3,687 | 33,7 |
| 4 | 15,271 | 5,7972 | 16,9 | 16 | 24,728 | 3,5974 | 53,8 |
| 5 | 16,83 | 5,2636 | 18,7 | 17 | 25,182 | 3,5335 | 28,4 |
| 6 | 17,286 | 5,1258 | 47,6 | 18 | 25,813 | 3,4485 | 17 |
| 7 | 18,038 | 4,9136 | 49 | 19 | 28,182 | 3,1638 | 12,3 |
| 8 | 18,767 | 4,7244 | 35,5 | 20 | 30,757 | 2,9046 | 5,3 |
| 9 | 19,082 | 4,6471 | 67,4 | 21 | 31,498 | 2,838 | 7,3 |
| 10 | 20,605 | 4,3069 | 9,3 | 22 | 33,318 | 2,687 | з,з |
| 11 | 21,054 | 4,216 | 52 | 23 | 33,77 | 2,652 | 6,4 |
| 12 | 21,884 | 4,058 | 5,5 | 24 | 34,595 | 2,5907 | 8,7 |
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы С имеет эндотермический пик при 198,16±3°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы С показана на фиг. 8.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы С демонстрирует потерю веса, составляющую 0,4541%, возникающую при 204,73±3°С.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы С показана на фиг. 9.
В настоящем изобретении также представлено применение соединений или кристаллических форм в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
В настоящем изобретении также представлены соединения или кристаллические формы для лечения рака.
В настоящем изобретении также представлен способ лечения рака путем введения соединений или кристаллических форм.
В настоящем изобретении термин рак предпочтительно означает рак печени.
Технический эффект.
Способ получения солевых форм и кристаллических форм соединения, представленного формулой (I), по настоящему изобретению является простым, и кристаллические формы являются относительно стабильными при воздействии высокой температуры и высокой влажности и являются удобными для получения препаратов.
Определения и объяснения.
Если не указано иное, предполагается, что следующие термины и выражения, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения. Конкретный термин или выражение при отсутствии точного определения не следует считать неопределенными или неясными, а следует понимать в соответствии с общепринятым значением. Если в данном документе встречается торговое название, то предполагается, что оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту.
Промежуточные соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью различных способов синтеза, известных специалисту в данной области техники, в том числе вариантов осуществления, описанных ниже, вариантов осуществления, образованных путем объединения вариантов осуществления, описанных ниже, с другими способами химического синтеза, и эквивалентных альтернатив, общеизвестных специалисту в данной области техники. Предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения варианты осуществления настоящего изобретения.
Химические реакции в вариантах осуществления настоящего изобретения осуществляют в подходящем растворителе, и растворитель должен быть подходящим для химического изменения, и с применением необходимых реагентов и материалов в соответствии с настоящим изобретением. С целью получения соединения по настоящему изобретению, специалистам в данной области техники иногда необходимо модифицировать или выбирать стадии синтеза или схемы реакций на основе существующих вариантов осуществления.
Настоящее изобретение будет конкретно описано ниже с помощью вариантов осуществления, но объем настоящего изобретения ими не ограничивается.
Все растворители, применяемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными и могут непосредственно применяться без дополнительной очистки.
В настоящем изобретении используются следующие сокращения:
(R)-CB S: (3aR)-1-метил-3,3 -дифенил-3а,4,5,6-тетрагидропирроло[ 1,2-с][1,3,2]оксазаборол;
- 4 039713
DIEA: N,N-диизопропилэтиламин;
DMF: N,N-диметилформамид;
THF: тетрагидрофуран;
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорид;
Pd(PPh3)2Cl2: бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид.
Названия соединениям давали самостоятельно или с помощью программного обеспечения ChemDraw®, а в случае коммерчески доступных соединений применяют их названия в соответствии с каталогом поставщика.
Способ анализа с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра (XRPD) в настоящем изобретении.
Модель прибора: Рентгеновский дифрактометр D8 Advance от Bruker.
Способ обнаружения: для обнаружения XRPD применяли приблизительно 10-20 мг образца.
Подробные параметры XRPD были следующими:
рентгеновская трубка: Cu, ka, (λ= 1,54056 А);
напряжение на рентгеновской трубке: 40 кВ, сила тока на рентгеновской трубке: 40 мА;
щель расходимости: 0,60 мм;
щель детектора: 10,50 мм;
антирассеивающая щель: 7,10 мм;
диапазон сканирования: 3 или 4-40 град.;
размер шага: 0,02 град.;
время шага: 0,12 с;
Скорость вращения лотка для образцов: 15 об./мин.
Способ с применением дифференциального сканирующего калориметра (DSC) в настоящем изобретении.
Модель прибора: дифференциальный сканирующий калориметр TADSCQ2000.
Способ обнаружения: помещали 0,5-1 мг образца в алюминиевый тигель для DSC для проведения испытания в условиях 50 мл/мин. N2 со скоростью нагревания 10°С/мин, образец нагревали от комнатной температуры (25°С) до 300 или 350°С.
Способ с применением термогравиметрического анализатора (TGA) в настоящем изобретении.
Модель прибора: термогравиметрический анализатор TAQ5000.
Способ обнаружения: помещали 2-5 мг образца в платиновый тигель для TGA для проведения испытания в условиях 25 мл/мин. N2 со скоростью нагревания 10°С/мин, образец нагревали от комнатной температуры (25°С) до 300, 350°С или до потери веса 20%.
Анализатор динамической сорбции пара (DVS).
Модель прибора: DVS Advantage-1 (SMS).
Условия обнаружения: применяли приблизительно 10-15 мг образца для обнаружения посредством DVS.
Равновесие: dm/dt=0,01%/мин: (время: 10 мин, наибольшее: 180 мин).
Высушивание: относительная влажность 0%, 120 мин.
Градиент относительной влажности (%) для проведения испытания: 10%.
Диапазон градиента относительной влажности (%) для проведения испытания: 0-90-0%.
Гигроскопичность оценивали с использованием шкалы в следующей табл.4.
Таблица 4. Шкала гигроскопичности
| Шкала гигроскопичности | Гигроскопичное увеличение веса* |
| Расплывание | Поглощение достаточного количества воды для образования жидкости |
| Высокая гигроскопичность | AW%> 15% |
| Средняя гигроскопичность | 15% > AW% > 2% |
| Низкая гигроскопичность | 2% > AW% > 0,2% |
| Отсутствующая или практически отсутствующая гигроскопичность | AW% < 0,2% |
*Гигроскопичное увеличение веса при 25°С/относительной влажности 80%.
Способ для высокоэффективного жидкостного хроматографа (HPLC) в настоящем изобретении.
Модель прибора: высокоэффективный жидкостный хроматограф Agilent 1200.
Способ анализа является следующим.
- 5 039713
Таблица 5. Способ анализа посредством HPLC для испытания на количество сопутствующих примесей
| Прибор | Высокоэффективный жидкостный хроматограф Agilent 1200 | ||
| Колонка | Ascentis Express С18, 4,6 χ 150 мм, 2,7 мкм (№94) | ||
| Подвижная фаза А | 0,1% водный раствор фосфорной кислоты | ||
| Подвижная фаза В | Раствор ацетонитрила | ||
| Расход | 1,0 мл/мин.; | ||
| Объем введения | 5,0 мкл | ||
| Длина волны детектора | 220 нм/272 нм | ||
| Температура колонки | 40°С | ||
| Растворитель | 3/1 (об./об.) ацетонитрил:чистая вода | ||
| Программа градиентного элюирования | Длительность (мин.) | Подвижная фаза А (%) | Подвижная фаза В (%) |
| 0,00 | 95 | 5 | |
| 14,00 | 70 | 30 | |
| 20,00 | 65 | 35 | |
| 25,00 | 30 | 70 | |
| 28,00 | 10 | 90 | |
| 33,00 | 10 | 90 | |
| 33,01 | 95 | 5 | |
| 38,00 | 95 | 5 |
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 изображена XRPD кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I).
На фиг. 2 изображена DSC кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I).
На фиг. 3 изображена TGA кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I).
На фиг. 4 изображена XRPD кристаллической формы В соединения, представленного формулой (II).
На фиг. 5 изображена DSC кристаллической формы В соединения, представленного формулой (II).
На фиг. 6 изображена TGA кристаллической формы В соединения, представленного формулой (II).
На фиг. 7 изображена XRPD кристаллической формы С соединения, представленного формулой (III).
На фиг. 8 изображена DSC кристаллической формы С соединения, представленного формулой (III).
На фиг. 9 изображена TGA кристаллической формы С соединения, представленного формулой (III).
Подробное описание варианта осуществления
С целью лучшего понимания содержания настоящего изобретения следующие варианты осуществления дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но настоящее изобретение не ограничивается ими.
Вариант осуществления 1. Получение кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I).
- 6 039713
1-D 1-E 1-F 1-G
F F
Получение 1-В.
В атмосфере азота при -30°С при перемешивании добавляли по каплям диизопропилэтиламин (2,9 кг, 22,67 моль) и метансульфонилхлорид (2,2 кг, 19,51 моль) в раствор соединения 1-А (4 кг, 25,19 моль) в дихлорметане (20 л). После завершения добавления смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч. С помощью LCMS определяли завершение реакции. Реакционный раствор промывали насыщенным раствором хлорида аммония (12 лх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 1-В, которое применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (ESI) масса/заряд: 316,0 [M+Na]+.
Получение 1-С.
В атмосфере азота добавляли карбонат калия (1,54 кг, 11,15 моль) в раствор промежуточного соединения 1-В (5,45 кг, 18,58 моль) и 2-хлорпиримидин-5-ола (2,42 кг, 18,56 моль) в DMF (25 л). Реакцию осуществляли при 90°С в течение 16 ч с помощью LCMS определяли завершение реакции. Реакционную смесь выливали в воду (75 л) и перемешивали в течение 16 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре добавляли в воду (20 л) и перемешивали в течение 16 ч, фильтровали, а затем осадок на фильтре высушивали с получением промежуточного соединения 1-С. LCMS (ESI) масса/заряд: 328,1 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 1,21-1,36 (m, 2 Н) 1,44-1,49 (m, 9 Н) 1,81 (br d, J=12,10 Гц, 2 H) 1,91-2,08 (m, 1Н) 2,75 (br t, J=11,98 Гц, 2 H) 3,90 (d, J=6,24 Гц, 2 H) 4,01-4,37 (m, 2 Н) 8,28 (s, 2 Н).
Получение 1-Е.
В атмосфере азота при -30°С добавляли раствор соединения 1-D (5 кг, 25,19 моль) в тетрагидрофуране (5 л) в смешанный раствор (R)-CBS (12,5 л, 1 моль/л) и комплекса боран-диметилсульфид (5 л, 10 моль/л). Реакцию осуществляли при -30°С в течение 1 ч и с помощью LCMS определяли завершение реакции. В реакционный раствор добавляли по каплям метанол (10 л) для гашения реакции и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (2 л) и н-гексан (20). После растворения остатка добавляли хлористоводородную кислоту (10 л, 2 моль/л) и перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и фильтрат промывали хлористоводородной кислотой (12 лх3,2 моль/л) и насыщенным солевым раствором (15 л). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 1-Е. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J=6,53 Гц, 3 Н), 4,61-4,84 (m, 1H), 5,30 (d, J=4,39 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (m, 1Н), 7,31-7,37 (m, 1 Н), 7,41 (brd, J=7,65 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H).
Получение 1-F.
В атмосфере азота последовательно добавляли 3-фтор-Ш-пиридин-2-он (723,39 г, 6,4 моль), три-нбутилфосфин (1,39 кг, 6,88 моль) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,74 кг, 6,89 моль) в раствор промежуточного соединения 1-Е (1,2 кг, 5,97 моль) в толуоле (30 л). Реакционный раствор нагревали до
- 7 039713
90°С и реакцию осуществляли в течение 2 ч, после чего с помощью LCMS определяли завершение реакции. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и центрифугировали, фильтрат промывали хлористоводородной кислотой (9 лх2,4 моль/л) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток добавляли в метил-трет-бутиловый эфир (12 л). После растворения остатка смесь промывали отдельно хлористоводородной кислотой (9 лх3,4 моль/л) и насыщенным солевым раствором (9 лх2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли н-гексан (10 л) и смесь перемешивали в течение 16 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре высушивали с получением промежуточного соединения 1-F. LCMS (ESI) масса/заряд: 297,9 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,74 (d, J=7,09 Гц, 3 H), 6,10 (td, J=7,24, 4,58 Гц, 1Н), 6,46 (q, J=7,01 Гц, 1Н), 6,95 (dt, J=7,09, 1,53 Гц, 1Н), 7,08 (ddd, J=9,20, 7,43, 1,71 Гц, 1 Н), 7,22-7,32 (m, 2 Н), 7,43-7,53 (m, 2 Н).
Получение 1-G.
В атмосфере азота нагревали раствор промежуточного соединения 1-F (2 кг, 6,75 моль), бис(пинаколато)дибора (1,89 кг, 7,43 моль), бис(трифенилфосфин)палладия дихлорида (48,51 г, 67,54 ммоль) и ацетата калия (1,34 кг, 13,51 моль) в 1,4-диоксане (20 л) нагревали до 90°С и реакцию осуществляли в течение 2 ч, после чего с помощью LCMS определяли завершение реакции. Реакционный раствор соединения 1-G применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение 1-Н.
В атмосфере азота последовательно добавляли промежуточное соединение 1-С (2,44 кг, 7,43 моль), карбонат натрия (1,43 кг, 13,51 моль), Pd(dppf)Cl2 (299,60 г, 405,22 ммоль) и воду (4 л) в реакционный раствор соединения 1-G. Реакционный раствор нагревали до 100°С и реакцию осуществляли в течение 16 ч. С помощью LCMS определяли завершение реакции. Реакционный раствор охлаждали до 80°С, а затем фильтровали. К фильтрату добавляли по каплям воду (12 л) и перемешивали в течение 16 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой, высушивали и к нему добавляли метил-третбутиловый эфир (35 л) и ацетон (1 л), и перемешивали в течение 16 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре собирали и высушивали с получением промежуточного соединения 1-Н. LCMS (ESI) масса/заряд: 531,1 [M+Na]+; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,10-1,26 (m, 2H) 1,40 (s, 9H) 1,77 (brd, J=7,15 Гц, 5H) 1,97 (brd, J=3,64 Гц, 1H) 2,63-2,90 (m, 2H) 3,88-4,03 (m, 2H) 4,06 (d, J=6,40 Гц, 2H), 6,17-6,36 (m, 2H), 7,31-7,63 (m, 4H), 8,17-8,30 (m, 2H), 8,64 (s, 2H).
Получение 1-I.
В атмосфере азота при 30°С добавляли 1,3-дибром-5,5-диметил-имидазолин-2,4-дион (1 кг, 3,5 моль) в раствор промежуточного соединения 1-Н (2,63 кг, 5,17 моль) в DMF (27 л), реакцию осуществляли при 30°С в течение 1 ч, после чего с помощью LCMS определяли завершение реакции. В реакционный раствор добавляли по каплям воду (16,2 л) и перемешивали в течение 16 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и высушивали, а затем добавляли в ацетон (17,6 л). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли по каплям воду (12 л) и перемешивали в течение 16 ч. Смесь фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением промежуточного соединения 1-I. LCMS (ESI) масса/заряд: 611,1 [M+Na]+; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,10-1,27 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,71-1,87 (m, 5H), 1,93-2,06 (m, 1H), 2,67-2,85 (m, 2Н), 3,99 (brd, J=11,67 Гц, 2H), 4,07 (brd, J=6,27 Гц, 2Н), 6,23 (q, J=6,86 Гц, 1H), 7,42-7,57 (m, 2H), 7,71 (dd, J=9,29, 1,76 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,18-8,30 (m, 2H), 8,65 (s, 2H).
Получение 1-J.
В атмосфере азота нагревали раствор промежуточного соединения 1-I (2,1 кг, 3,58 моль), бис(пинаколато)дибора (1,82 кг, 7,17 моль), бис(трифенилфосфин)палладия дихлорида (127,09 г, 110 ммоль) и ацетата калия (719,68 кг, 7,16 моль) в 1,2-диметоксиэтане (21 л) до 85°С и реакцию осуществляли в течение 2 ч, после чего с помощью LCMS определяли завершение реакции. Реакционный раствор соединения 1-К применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение 1-K.
В атмосфере азота в реакционный раствор соединения 1-J добавляли 2-бромпиридин-4-карбонитрил (707 г, 3,86 моль), карбонат натрия (741 г, 6,99 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (163 г, 141 ммоль) и воду (4,2 л). Реакционный раствор нагревали до 85°С и реакцию осуществляли в течение 16 ч. С помощью LCMS определяли завершение реакции. После охлаждения реакционного раствора до 50°С в реакционный раствор добавляли по каплям воду (12,6 л) и перемешивали в течение 16 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре высушивали, а затем суспендировали путем добавления смешанного растворителя изопропанол:вод=30:1 за 3 раза. Твердое вещество собирали и высушивали с получением промежуточного соединения 1-K. LCMS (ESI) масса/заряд: 633,2 [M+Na]+; 1H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 1,09-1,26 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,76 (brd, J=11,17 Гц, 2Н), 1,91 (d, J=7,15 Гц, 3Н), 1,93-2,05 (m, 1H), 2,57-2,92 (m, 2H) 3,98 (brd, J=10,92 Гц, 2Н), 4,05 (d, J=6,40 Гц, 2Н), 6,35 (q, J=7,03 Гц, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,73 (dd, J=5,02, 1,00 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=11,29, 2,13 Гц, 1H), 8,22-8,27 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,79 (d, J=5,02 Гц, 1H).
Получение соединения, представленного формулой (I).
- 8 039713
В атмосфере азота добавляли порциями промежуточное соединение 1-K (2,4 кг, 3,93 моль) в раствор метансульфоновой кислоты (758,66 г, 7,89 моль) в метаноле (7,2 л) и реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 ч. С помощью LCMS определяли, что промежуточное соединение 1-K было полностью израсходовано, а затем в реакционный раствор последовательно добавляли метанол (16,8 л), ацетат натрия (645,54 г, 7,87 моль), формальдегид (639,63 г, 7,88 моль, 37% водный раствор) и триацетоксиборогидрид натрия (1,25 кг, 5,91 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и с помощью LCMS определяли завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали, к фильтрату добавляли по каплям гидроксид аммония (3 л) и воду (4,5 л) и перемешивали в течение 6 ч, а затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой и высушивали. Твердое вещество добавляли в тетрагидрофуран (13 л) и нагревали до 50°С. После растворения твердого вещества добавляли смолу на основе тиомочевины (650 г) и перемешивали при 50°С в течение 2 ч, а затем фильтровали. К фильтрату добавляли смолу на основе тиомочевины (650 г) и перемешивали при 50°С в течение 2 ч, а затем фильтровали. К фильтрату добавляли смолу на основе тиомочевины (650 г) и перемешивали при 50°С в течение 16 ч, а затем фильтровали. К фильтрату добавляли порошкообразный активированный уголь (150 г), затем нагревали до 66°С и перемешивали в течение 2 ч, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (16,8 л) и смесь перемешивали с обратным холодильником до растворения твердого вещества. Смесь фильтровали в горячем состоянии и обеспечивали медленное охлаждение фильтрата до 20°С, а затем его фильтровали. Осадок на фильтре собирали и высушивали с получением соединения, представленного формулой (I). LCMS (ESI) масса/заряд: 525,2 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,72 (d, J=5,01 Гц, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,24-8,33 (m, 2Н), 8,06-8,15 (m, 2Н), 7,46-7,57 (m, 3Н), 6,49 (q, J=7,17 Гц, 1H), 4,03 (d, J=5,75 Гц, 2Н), 2,95 (brd, J=11,74 Гц, 2Н), 2,31 (s, 3Н), 2,04-2,14 (m, 2H), 1,96 (d, J=7,09 Гц, 3Н), 1,80-1,92 (m, 3Н), 1,40-1,58 (m, 2H).
Получение кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I).
Добавляли соединение, представленное формулой (I) (850 г), добавляли в этилацетат (6,8 л), нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 2 ч. Реакционный раствор медленно охлаждали до 35 °С и перемешивали в течение 16 ч, фильтровали и осадок на фильтре собирали и высушивали с получением кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I). 1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,23-1,40 (m, 2H), 1,65-1,78 (m, 3Н), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,91 (d, J=7,21 Гц, 3Н), 2,15 (s, 3Н), 2,78 (br d, J=11,25 Гц, 2Н), 4,03 (d, J=5,99 Гц, 2Н), 6,35 (d, J=7,09 Гц, 1H), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,73 (dd, J=5,01, 1,22 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=11,31, 2,14 Гц, 1H), 8,21-8,27 (m, 1 Н), 8,30 (s, 1H), 8,40 (d, J=1,34 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,79 (d, J=5,01 Гц, 1H).
Вариант осуществления 2. Получение кристаллической формы В соединения, представленного формулой (II).
CD (II)
Взвешивали 400 мг соединения, представленного формулой (I), и добавляли в колбу объемом 40 мл, добавляли 6 мл THF, полученный образец помещали на магнитную мешалку (40°С) и перемешивали в течение 5 мин для растворения, а затем медленно добавляли соответствующее количество хлористоводородной кислоты (молярное соотношение соединения, представленного формулой (I), и хлористоводородной кислоты составляло 1:1,05, хлористоводородную кислоту добавляли после разбавления с помощью THF) и наблюдали эффект. Образец помещали на магнитную мешалку (40°С) и перемешивали в течение ночи. Из реакционной смеси осаждалось белое твердое вещество. Раствор образца быстро центрифугировали и надосадочную жидкость отбрасывали. Полученное твердое вещество высушивали в печи для вакуумной сушки при 30°С в течение ночи с получением кристаллической формы В соединения формулы (II).
Вариант осуществления 3. Получение кристаллической формы С соединения, представленного формулой (III).
Взвешивали 400 мг соединения, представленного формулой (I), и добавляли в колбу объемом 40 мл, туда же добавляли 6 мл THF, образец помещали на магнитную мешалку (40°С) и перемешивали в течение 5 мин для растворения, а затем добавляли соответствующее количество фосфорной кислоты (моляр
- 9 039713 ное соотношение соединения, представленного формулой (I), и фосфорной кислоты составляло 1:1,05, фосфорную кислоту добавляли после разбавления с помощью THF) и наблюдали эффект. Образец помещали на магнитную мешалку (40°С) и перемешивали в течение ночи. Из реакционной смеси осаждалось белое твердое вещество. Раствор образца быстро центрифугировали и надосадочную жидкость отбрасывали. Полученное твердое вещество высушивали в печи для вакуумной сушки при 30°С в течение ночи с получением кристаллической формы С соединения формулы (III). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,49 (q, J=10,88 Гц, 2Н), 1,71-2,05 (m, 6H), 2,28-2,49 (m, 6H), 3,07 (brd, J=10,79 Гц, 2Н), 4,06 (brd, J=6,27 Гц, 2Н), 6,34 (q, J=6,94 Гц, 1H), 7,44-7,62 (m, 2H), 7,73 (dd, J=4,89, 1,13 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=11,29, 2,26 Гц, 1H), 8,21-8,27 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,64 (s, 2Н), 8,78 (d, J=5,02 Гц, 1Н).
Вариант осуществления 4. Испытание стабильности кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I).
Взвешивали приблизительно 10 мг кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I), и помещали в условия для испытания стабильности, образцы собирали и анализировали через 10 дней, 1 месяц и 2 месяца. Результаты экспериментов показаны в табл.6.
Таблица 6. Результаты испытания стабильности кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I)
| Относительное время удержания (мин.) | 0,93 | 0,99 | 1,05 | 1,07 | 1,39 | 1,43 | 1,48 | Общее содержание примесей | |
| Содержание примесей (%) | 0 дней | 0,14 | 0,52 | 0,67 | |||||
| 60°С | 5 дней | 0,12 | 0,13 | 0,47 | 0,17 | 0,1 | 0,99 | ||
| 10 дней | 0,12 | 0,19 | 0,14 | 0,45 | 0,41 | 0,11 | 0,23 | 1,64 | |
| Относительная влажность 92,5% | 5 дней | 0,14 | 0,53 | 0,67 | |||||
| 10 дней | 0,14 | 0,52 | 0,67 | ||||||
| Свет (общая освещенность =1,2 х Юблюксч. / ближняя ультрафиолетовая область спектра =200 Вт ч./м2) | 0,11 | 0,29 | 0,8 | 0,46 | 3,98 | 1,18 | 1,62 | 13,45 | |
| 40°С Относительная влажность 75% | 10 дней | 0,14 | 0,5 | 0,58 | |||||
| 1 месяц | 0,12 | 0,45 | 0,63 | ||||||
| 2 месяца | 0,15 | 0,52 | 0,66 | ||||||
| 60°С Относительная влажность 75% | 10 дней | 0,14 | 0,53 | 0,67 | |||||
| 1 месяц | 0,13 | 0,49 | 0,62 | ||||||
| 2 месяца | 0,17 | 0,59 | 0,75 |
Примечание: пропуск означает не обнаружено.
Из результатов экспериментов видно, что кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), не имеет существенного изменения содержания примесей в условиях высоких температуры и влажности, а также обладает надлежащей стабильностью.
Вариант осуществления 5. Испытание стабильности кристаллической формы В соединения, представленного формулой (II).
Взвешивали приблизительно 10 мг кристаллической формы В соединения, представленного формулой (II), и помещали в условия для испытания стабильности, образцы собирали и анализировали через 5 дней, 10 дней и 1 месяц. Результаты экспериментов показаны в табл.7.
- 10 039713
Таблица 7. Результаты испытания стабильности кристаллической формы В соединения, представленного формулой (II)
| Относительное время удержания (мин.) | 0,77 | 1,04 | 1,4 | 1,41 | 1,43 | 1,49 | Общее содержание примесей | |
| Содержание примесей (%) | 0 дней | 0,05 | 2,18 | 2,24 | ||||
| 40°С Относительная влажность 75% | 10 дней | 0,18 | 2,02 | 2,2 | ||||
| 1 месяц | 0,23 | 1,95 | 2,18 | |||||
| 60°С Относительная влажность 75% | 10 дней | 0,42 | 1,72 | 2,13 | ||||
| 1 месяц | 0,36 | 1,76 | 2,12 | |||||
| Свет (общая освещенность =1,2 х 106 люкс ч. / ближняя ультрафиолетовая область спектра =200 Вт ч./м2) | 2,22 | 0,17 | 2,39 | |||||
| 60°С | 5 дней | 0,06 | 2,18 | 0,06 | 2,3 | |||
| 10 дней | 2,16 | 0,12 | 2,29 | |||||
| 1 месяц | 0,05 | 2,27 | 0,28 | 0,07 | 0,06 | 0,05 | 2,78 | |
| Относительная влажность 92,5% | 5 дней | 0,13 | 2,08 | 2,21 | ||||
| 10 дней | 0,16 | 2,04 | 2,2 | |||||
| 1 месяц | 0,2 | 2,03 | 2,23 |
Примечание: пропуск означает не обнаружено.
Из результатов экспериментов видно, что кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (II), является стабильной в условиях высоких температуры и освещения.
Вариант осуществления 6. Испытание стабильности кристаллической формы С соединения, представленного формулой (III).
Взвешивали приблизительно 10 мг кристаллической формы С соединения, представленного формулой (III), и помещали в условия испытания стабильности, образцы собирали и анализировали через 5 дней, 10 дней и 1 месяц соответственно. Результаты экспериментов показаны в табл.8.
- 11 039713
Таблица 8. Результаты испытания стабильности кристаллической формы С соединения, представленного формулой (III)
| Относительное время удержания (мин.) | 0,45 | 0,7 | 0,75 | 0,77 | 0,81 | 0,87 | 0,94 | 1,04 | 1,07 | 1,4 | Общее содержание примесей | |
| Содержание примесей (%) | 0 дней | 0,1 | 0,09 | 1,98 | 0,05 | 2,22 | ||||||
| 40°С Относительная влажность 75% | 10 дней | 0,15 | 0,09 | 1,97 | 0,05 | 2,26 | ||||||
| 1 месяц | 0,25 | 0,05 | 0,09 | 1,86 | 0,06 | 2,31 | ||||||
| 60°С Относительная влажность 75% | 10 дней | 4,04 | 0,57 | 0,09 | 1,28 | 0,07 | 6,04 | |||||
| 1 месяц | 10,4 | 1,36 | 0,08 | 0,61 | 0,06 | 1,23 | 12,75 | |||||
| Свет (общая освещенность =1,2 х 106люксч. / ближняя ультрафиолетовая область спектра =200 Вт ч./м2) | 0,05 | 0,12 | 0,05 | 0,33 | 0,11 | 0,24 | 2 | 0,05 | 2,94 | |||
| 60°С | 5 дней | 0,09 | 0,09 | 2,04 | 0,05 | 2,27 | ||||||
| 10 дней | 0,11 | 0,09 | 2,1 | 0,06 | 2,35 | |||||||
| 1 месяц | 0,12 | 0,1 | 2,03 | 0,05 | 0,07 | 2,35 | ||||||
| Относительная влажность 92,5% | 5 дней | 0,11 | 0,09 | 2,03 | 0,02 | 2,29 | ||||||
| 10 дней | 0,13 | 0,09 | 1,96 | 0,05 | 2,22 | |||||||
| 1 месяц | 0,21 | 0,09 | 1,93 | 0,05 | 2,28 |
Примечание: пропуск означает не обнаружено.
Из результатов экспериментов видно, что кристаллическая форма С соединения, представленного формулой (III), является относительно стабильной в условиях высокой температуры и высокой влажности соответственно.
Вариант осуществления 7. Исследование гигроскопичности кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I).
Помещали 3 сухих стеклянных флакона для взвешивания с пробкой (внешний диаметр 50 мм, высота 30 мм) в сушильный аппарат, на дне которого находился насыщенный раствор хлорида аммония, флаконы для взвешивания оставляли открытыми и сушильный аппарат закрывали крышкой и помещали в установку термостата при 25°С в течение ночи.
Флаконы для взвешивания извлекали и точно взвешивали, значения веса отмечали как m11, m12 и m13 соответственно.
Соответствующее количество кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I), распределяли по взвешенным флаконам для взвешивания (толщина образца составляла около 1 мм), а затем точно взвешивали, значения веса отмечали как m21, m22 и m23 соответственно.
Открытые флаконы для взвешивания и пробки для флаконов помещали в сушильный аппарат с помещенным на дно насыщенным раствором хлорида аммония и сушильный аппарат закрывали крышкой и помещали в установку термостата при 25°С на 24 ч.
После выдерживания в течение 24 ч флаконы для взвешивания закрывали пробками, затем точно взвешивали, и значения веса отмечали как m31, m32 и m33.
Рассчитывали гигроскопичное увеличение веса, формула расчета была следующей.
Процент повышения=100%x(m3-m2)/(m2-m1).
Таблица 9. Гигроскопичность кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I)
| № образца | пц (мг) | ш2 (мг) | ш3 (мг) | Процент повышения (%) | Среднее значение (%) |
| 1 | 36264,06 | 37307,72 | 37308,04 | 0,03 | 0,060 |
| 2 | 33778,57 | 34860,10 | 34860,94 | 0,08 | |
| 3 | 35815,99 | 36999,50 | 37000,34 | 0,07 |
В соответствии с результатами испытания гигроскопичности, средняя гигроскопичность кристал- 12 039713 лической формы А соединения, представленного формулой (I), составляет 0,060% (<0,2%), так что кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), не обладает гигроскопичностью или практически не обладает гигроскопичностью.
Вариант осуществления 8. Испытание растворимости кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I).
Помещали 10 мг кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I), в стеклянный флакон, туда же добавляли 1 мл растворителя и флакон энергично встряхивали в течение 30 с каждые 5 мин при 25±2°С, растворение наблюдали в течение 30 мин. Соответствующие данные приведены в таблице.
В случае нерастворимых образцов в стеклянный флакон помещали еще 1 мг кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I), туда же добавляли соответствующий растворитель и флакон энергично встряхивали в течение 30 с каждые 5 мин при 25±2°С, растворение наблюдали в течение 30 мин. Соответствующие данные приведены в табл.10.
Таблица 10. Растворимость кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I), в различных растворителях
| Растворитель | Классификация растворимости | Растворитель | Классификация растворимости |
| Вода | Очень легкорастворимое | Ацетон | Малорастворимое |
| Т етрагидрофуран | Умеренно растворимое | 0,1 н. НС1 | Растворимое |
| Этилацетат | Очень малорастворимое | 0,1 н. NaOH | Практически нерастворимое или нерастворимое |
| Ацетонитрил | Очень малорастворимое | Т рифтору ксу сная кислота | Умеренно растворимое |
| н-Гексан | Практически нерастворимое или нерастворимое | Этанол | Очень малорастворимое |
| Диэтил амин | Практически нерастворимое или нерастворимое | А-Метилпирролидон | Очень легкорастворимое |
Из результатов эксперимента видно, что кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), является очень легкорастворимой в воде или N-метилпирролидоне, растворимой в 0,1 н. HCl, умеренно растворимой в тетрагидрофуране или трифторуксусной кислоте и очень малорастворимой в этилацетате, ацетонитриле или этаноле; она является практически нерастворимой или нерастворимой в н-гексане, диэтиламине или 0,1 н. растворе гидроксида натрия.
Вариант осуществления 9. Испытание ферментативной активности кристаллической формы А соединения, представленного формулой (I).
Реагенты и расходные материалы:
сМЕТ (invitrogen PV3143),
Tracer 236 (№ партии: 10815978),
Eu-Anti-His AB (MAb Anti 6HIS-K),
Envision от корпорации PerkinElmer с детекцией при 665 нм и 615 нм,
384-луночный планшет для титрования методом шахматной доски, (PerkinElmer №6007299).
Принцип эксперимента.
В данном эксперименте применяли LanthaScreenTM Eu Kinase Binding Assay, как показано на фиг. 1, детекцию конъюгатов Alexa Fluor или меченного вещества, которое связывается с киназой, выполняли путем добавления антитела, меченного Eu. Связывание меченного вещества и антитела и киназы привело к высокому стандарту FRET, тогда как применение ингибитора киназы вместо меченного вещества привело бы к потере FRET.
Способ проведения эксперимента.
1) Разбавляли антитело Eu-Anti-His AB, фермент сМЕТ, меченное вещество Tracer 236.
2) Получение соединения. Разбавляли 10 мМ тестируемое соединение и эталонное соединение с помощью 100% DMSO до 0,667 мМ, затем применяли полностью автоматизированную систему предварительной обработки микропланшетов ECHO для разбавления с применением 3-кратного градиента с 8 значениями концентрации. Были установлены лунки для двойных повторностей по 75 нл каждая.
3) В планшет с соединением добавляли смесь 7,5 мкл антитела (1/375 нМ) и киназы (10 нМ), после чего добавляли 7,5 мкл Tracer (60 нМ). Конечная концентрация: сМЕТ: 5 нМ, Tracer 236: 30 нМ, Eu-AntiHis AB (MAb Anti 6HIS-K): 1/750 нМ.
4) Через 60 мин инкубации при 4°С планшеты считывали с помощью многоканального считывающего устройства для микропланшетов Envision (анализ данных значений сигнала 665 нм/615 мм с помощью Prism 5; свет возбуждения Ех: зеркало лазера 446, свет излучения Em: 615 и 665 нМ.
Результаты эксперимента: см. табл.11.
- 13 039713
Таблица 11. Значение IC50 соединения, представленного формулой (I), в отношении ингибирования киназной активности
| Тестируемое соединение | с-МЕТ 1С50 (нМ) |
| Соединение, представленное формулой (I) | 1,09 |
Результат эксперимента демонстрирует, что соединение, представленное формулой (I), характеризуется сильной ингибиторной активностью в отношении фермента с-МЕТ.
Вариант осуществления 10. Эксперимент ингибирования пролиферации клеток в отношении соединения, представленного формулой (I).
Данный эксперимент направлен на изучение ингибирующего эффекта соединения, представленного формулой (I), в отношении клеток рака предстательной железы LNCaP, в которых сверхэкспрессируется AKT.
Реагенты и расходные материалы.
1) Клеточная культура: клеточная среда DMEM, фетальная бычья сыворотка, DPBS.
2) Клеточная линия: МНСС97-Н.
3) Реагент для детектирования: комплект для детектирования живых клеток CellTiter-Glo.
4) Другие основные расходные материалы и реагенты: планшет для разбавления соединения, промежуточный планшет, планшет для испытания, DMSO.
Способ проведения эксперимента.
(1) Получение планшетов для клеток.
Клетки МНСС97-Н высевали отдельно в 384-луночные планшеты, при этом каждая из лунок содержала 500 клеток. Планшеты с клетками помещали и инкубировали в инкубаторе с диоксидом углерода в течение ночи.
(2) Получение соединения.
Для 4-кратного разбавления применяли ECHO и получали 9 значений концентрации, готовых для анализа в лунках в двойных повторностях.
(3) Обработка клеток соединением.
Соединение переносили в планшеты для клеток с начальной концентрацией 10 мкМ. Планшеты для клеток инкубировали в инкубаторе с диоксидом углерода в течение 3 дней.
(4) Обнаружение.
В планшеты с клетками добавляли реагент Cell Titer-Glo от Promega и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут до тех пор, пока сигнал люминесценции не становился стабильным. Планшеты считывали с помощью многоканального анализатора Envision от PerkinElmer.
Результаты экспериментов: см. табл.12.
Таблица 12. Значение IC50 соединения, представленного формулой (I), в отношении ингибирования пролиферации клеток
| Название клетки | 1С50 (нМ) |
| Соединение, представленное формулой (I) | |
| МНСС97Н | 8,80 |
Результат эксперимента показывает, что соединение, представленное формулой (I), обладает надлежащей ингибиторной активностью в отношении клетки МНСС97Н.
Вариант осуществления 11. Испытание эффективности in vivo соединения, представленного формулой (I)
Культивирование клеток
Клетки МНСС97Н культивировали в один слой in-vitro. Условия культивирования: среда RPMI1640 с добавлением 10% термически инактивированной фетальной бычьей сыворотки, 1% двойного антибиотика пенициллин-стрептомицин при 37°С, 5% диоксида углерода. Проводили традиционную обработку для открепления клеток с помощью трипсин-EDTA два раза в неделю для пассирования. Когда клетки находились в фазе экспоненциального роста, клетки собирали, подсчитывали и инокулировали.
Животное: бестимусные мыши BALB/c, самцы; возраст 6-8 недель, масса тела 18-22 г.
Инокуляция опухоли.
0,2 мл клеточной суспензии, содержащей 5х10Л6 МНСС97Н, подкожно инокулировали в правую часть спины каждой мыши. Лекарственные средства вводили по группам после того, как средний объем опухоли достигал приблизительно 172 мм3. Разделение на экспериментальные группы и режим дозирования показаны в таблице ниже.
Цель исследования.
Исследование того, происходило ли подавление, замедление или устранение роста опухоли. Диаметры опухоли измеряли два раза в неделю с использованием штангенциркуля с нониусом. Формула для расчета объема опухоли: У=0,5ахЬ2, где а и b представляют собой диаметры опухоли по длинной и короткой оси соответственно. Противоопухолевый эффект (TGI) соединения оценивали как Т-С (дни) и Т/С (%).
Результат эксперимента: см. таблицу 13.
- 14 039713
Таблица 13. Оценка противоопухолевой эффективности тестируемого лекарственного средства на модели рака печени человека, полученной на основе ксенотрансплантатной опухоли из клеток МНСС97Н (рассчитано на основании объема опухоли в день 24 после введения)
| Разделение на группы | Объем опухоли (мм3)а (24-й день) | Т/С (%) | TGI (%) | p-значение ь |
| Контрольная | 2059 ±305 | - | ||
| Гепотиниб | 255 ±5 | 12,4 | 95,6 | <0,001 |
| Соединение, представленное формулой (I) | 153 ±12 | 7,4 | 101,0 | <0,001 |
Примечание:
а) среднее значение ± SEM;
b) р-значение рассчитывали на основании объема опухоли.
Заключение: соединение, представленное формулой (I), демонстрирует более сильный эффект подавления роста опухоли, чем тепотиниб в фармакодинамическом эксперименте на модели рака печени, полученной на основе подкожной ксенотрансплантатной опухоли из клеток МНСС97Н.
Соединение, представленное формулой (I), имеет лучшую метаболическую стабильность, чем тепотиниб. ti/2 соединения, представленного формулой (I), посредством метаболизма микросом печени человека, крысы и мыши составило 62,1 мин, 36,5 мин и 49,1 мин соответственно; в тех же условиях t1/2 тепотиниба посредством метаболизма микросом печени человека, крысы и мыши составило 48,3 мин, 10,5 мин и 12,4 мин соответственно. Соединение, представленное в настоящем изобретении, характеризуется увеличенным периодом полувыведения, в результате чего имеет более длительное время действия в отношении мишени, повышенную стабильность при метаболизме и лучшую ингибиторную активность. Увеличение периода полувыведения обеспечит возможность поддержания концентрации лекарственного средства в крови в течение более длительного периода времени. Исходя из этого, можно сделать предположение, что соединение обеспечит возможность снижения дозы или частоты введения по сравнению с аналогичными лекарственными средствами при применении для лечения опухоли, и соблюдение режима пациентом будет значительно улучшено.
Когда с-МЕТ связывается с HGF, активируются MAPK, PI3K/AKT, Cdc42/Rac1 и другие пути, что приводит к выживанию и пролиферации опухолевых клеток и таким образом ускоряет рост опухоли. Следовательно соединения на основе пиридона в качестве ингибиторов c-Met имеют большие перспективы применения в лекарственных средствах направленной терапии, таких как лекарственные средства для лечения рака печени, немелкоклеточного рака легкого и рака желудка. В частности, при лечении рака печени данные соединения оказывают точный терапевтический эффект в отношении рака печени с высокой экспрессией с-МЕТ. Следовательно ожидается, что соединение, представленное формулой (I), в качестве ингибитора с-МЕТ на основе пиридона будет представлять собой более терапевтически эффективное новое лекарственное средство, чем другие аналогичные продукты, ввиду его существенной ингибиторной активности in vivo и in vitro, а также его надлежащей стабильности при метаболизме.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма А соединения, представленного формулой (I), где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 4,54° ± 0,2°, 13,70° ± 0,2°, 17,84° ± 0,2°, 21,24° ± 0,2° и 26,62° ± 0,2°;
- 2. Кристаллическая форма А по п.1, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 4,54±0,2°, 13,70±0,2°, 15,14±0,2°, 17,84±0,2°, 18,40±0,2°, 21,24±0,2°, 24,06±0,2°, 26,62±0,2° и 27,44±0,2°;и/или кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы А имеет эндотермический пик с температурой начала плавления, составляющей 171,90±3°С;и/или кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы А демонстрирует потерю веса, составляющую 0,1870%, возникающую при 223,23±3°С, и потерю веса, составляющую 10,22%, возникающую при 305,06±3°С.
- 3. Кристаллическая форма А по любому из п.1 или 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 4,538, 9,021, 11,300, 13,699, 15,141, 16,640, 17,840, 18,399, 19,039, 19,620, 20,441, 21,241,- 15 03971322,598, 24,060, 24,962, 25,660, 26,621, 27,440, 28,258, 29,159, 31,081, 32,465, 34,780, 35,400, 36,920 и 38,760°;и/или кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы А показана на фиг. 2;и/или кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы А показана на фиг. 3.
- 4. Соединение, представленное формулой (II) или (III), или
- 5. Кристаллическая форма В соединения, представленного формулой (II), по п.4, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2Θ: 4,34±0,2°, 12,99±0,2°, 15,35±0,2° и 25,50±0,2°;HCI
- 6. Кристаллическая форма В по п.5, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2Θ: 4,34±0,2°, 6,50±0,2°, 8,65±0,2°, 10,82±0,2°, 12,99±0,2°, 15,35±0,2°, 17,96±0,2° и 25,50±0,2°;и/или кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы В имеет эндотермические пики с температурой начала плавления, составляющей 43,98+3°С и 219,64+3°С;и/или кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы В демонстрирует потерю веса, составляющую 0,5270%, возникающую при 73,64±3°С, и потерю веса, составляющую 1,542%, возникающую при 230,90+3 °C.
- 7. Кристаллическая форма В по любому из п.5 или 6, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 20: 4,335, 6,502, 8,645, 10,816, 12,986, 15,349, 15,782, 16,109, 17,955, 18,447, 19,057, 19,534, 19,816, 20,531, 21,16, 22,265, 22,752, 23,907, 24,407, 25,499, 26,248, 26,886, 27,725, 28,004, 28,653, 29,127, 29,779, 30,432, 31,064, 33,734 и 37,02°;и/или кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы В показана на фиг. 5;и/или кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы В показана на фиг. 6.
- 8. Кристаллическая форма С соединения, представленного формулой (III), по п.4, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2Θ: 6,94+0,2°, 19,08+0,2°, 21,05+0,2° и 24,73+0,2°;
- 9. Кристаллическая форма С по п.8, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 20: 6,94±0,2°, 9,94±0,2°, 17,29±0,2°, 18,04±0,2°, 19,08±0,2°, 21,05±0,2°, 24,12±0,2° и 24,73±0,2°;- 16039713 и/или кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы С имеет эндотермический пик с температурой начала плавления, составляющей 198,16±3°С;и/или кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы С демонстрирует потерю веса, составляющую 0,4541%, возникающую при 204,73±3°С.
- 10. Кристаллическая форма С по любому из п.8 или 9, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С содержит характеристические дифракционные пики при следующих значениях угла 2θ: 6,94, 9,94, 13,36, 15,271, 16,83, 17,286, 18,038, 18,767, 19,082, 20,605, 21,054, 21,884, 22,615, 23,228, 24,118, 24,728, 25,182, 25,813, 28,182, 30,757, 31,498, 33,318, 33,77 и 34,595°;и/или кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы С показана на фиг. 8;и/или кривая термогравиметрического анализа кристаллической формы С показана на фиг. 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810387693 | 2018-04-26 | ||
| PCT/CN2019/084515 WO2019206268A1 (zh) | 2018-04-26 | 2019-04-26 | 一种c-MET抑制剂的晶型及其盐型和制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA202092558A1 EA202092558A1 (ru) | 2021-02-24 |
| EA039713B1 true EA039713B1 (ru) | 2022-03-03 |
Family
ID=68294814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA202092558A EA039713B1 (ru) | 2018-04-26 | 2019-04-26 | Кристаллическая форма ингибитора c-met, его солевая форма и способ их получения |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11465986B2 (ru) |
| EP (1) | EP3786155B1 (ru) |
| JP (1) | JP7118349B2 (ru) |
| KR (1) | KR102374933B1 (ru) |
| CN (1) | CN112004801B (ru) |
| AU (1) | AU2019260240B2 (ru) |
| CA (1) | CA3098336C (ru) |
| EA (1) | EA039713B1 (ru) |
| ES (1) | ES2962679T3 (ru) |
| IL (1) | IL278281B1 (ru) |
| TW (1) | TWI768205B (ru) |
| WO (1) | WO2019206268A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA202007037B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112566913B (zh) * | 2018-08-23 | 2022-05-27 | 福建广生中霖生物科技有限公司 | 三并环类化合物的晶型及其应用 |
| WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1930126A (zh) * | 2004-03-05 | 2007-03-14 | 万有制药株式会社 | 吡啶酮衍生物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007032507A1 (de) * | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102008062826A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| EA019342B1 (ru) * | 2009-01-08 | 2014-02-28 | Мерк Патент Гмбх | Новые полиморфные формы гидрохлоридной соли 3-(1-{3-[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2-ил]бензил}-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)бензонитрила и способы их получения |
| WO2013057101A1 (de) * | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte oxadiazolylpyridinone und - pyridazinone als hif - hemmer |
| CN109311812B (zh) * | 2016-10-27 | 2020-03-17 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 作为c-MET抑制剂的吡啶酮类化合物 |
-
2019
- 2019-04-26 IL IL278281A patent/IL278281B1/en unknown
- 2019-04-26 ES ES19791723T patent/ES2962679T3/es active Active
- 2019-04-26 JP JP2020560239A patent/JP7118349B2/ja active Active
- 2019-04-26 US US17/049,579 patent/US11465986B2/en active Active
- 2019-04-26 EA EA202092558A patent/EA039713B1/ru unknown
- 2019-04-26 WO PCT/CN2019/084515 patent/WO2019206268A1/zh active Application Filing
- 2019-04-26 TW TW108114732A patent/TWI768205B/zh active
- 2019-04-26 CA CA3098336A patent/CA3098336C/en active Active
- 2019-04-26 EP EP19791723.0A patent/EP3786155B1/en active Active
- 2019-04-26 CN CN201980027588.0A patent/CN112004801B/zh active Active
- 2019-04-26 KR KR1020207033747A patent/KR102374933B1/ko active IP Right Grant
- 2019-04-26 AU AU2019260240A patent/AU2019260240B2/en active Active
-
2020
- 2020-11-11 ZA ZA2020/07037A patent/ZA202007037B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1930126A (zh) * | 2004-03-05 | 2007-03-14 | 万有制药株式会社 | 吡啶酮衍生物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210005142A (ko) | 2021-01-13 |
| JP7118349B2 (ja) | 2022-08-16 |
| CA3098336A1 (en) | 2019-10-31 |
| EP3786155A1 (en) | 2021-03-03 |
| ZA202007037B (en) | 2021-10-27 |
| AU2019260240A1 (en) | 2020-12-17 |
| IL278281A (ru) | 2020-12-31 |
| EP3786155B1 (en) | 2023-08-16 |
| US11465986B2 (en) | 2022-10-11 |
| ES2962679T3 (es) | 2024-03-20 |
| AU2019260240B2 (en) | 2023-05-11 |
| TWI768205B (zh) | 2022-06-21 |
| CN112004801A (zh) | 2020-11-27 |
| JP2021522265A (ja) | 2021-08-30 |
| EP3786155A4 (en) | 2021-05-19 |
| CA3098336C (en) | 2024-03-19 |
| US20210238163A1 (en) | 2021-08-05 |
| TW201945359A (zh) | 2019-12-01 |
| KR102374933B1 (ko) | 2022-03-15 |
| IL278281B1 (en) | 2024-09-01 |
| WO2019206268A1 (zh) | 2019-10-31 |
| EA202092558A1 (ru) | 2021-02-24 |
| CN112004801B (zh) | 2023-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI711618B (zh) | 選擇性ｇｒｐ９４抑制劑及其用途 | |
| ES2415863T3 (es) | Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas | |
| EA027012B1 (ru) | Ингибиторы cdc7 | |
| TW202114996A (zh) | 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物 | |
| AU2018234985B2 (en) | Deuterated imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer | |
| AU2017348810B2 (en) | Pyridone compound as c-met inhibitor | |
| JP7573019B2 (ja) | Ａｔｒ阻害剤の結晶形及びその使用 | |
| EA039713B1 (ru) | Кристаллическая форма ингибитора c-met, его солевая форма и способ их получения | |
| ES2960412T3 (es) | Forma cristalina y forma salina del inhibidor de TGF-?RI y método de preparación de las mismas | |
| JP6970684B2 (ja) | クマリン骨格を有するスルホンアミド誘導体 | |
| EP3896063A1 (en) | Salt of syk inhibitor and crystalline form thereof | |
| JP2022517396A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法 | |
| KR20180052631A (ko) | 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도 | |
| WO2023040876A1 (zh) | 氮杂芳环类化合物及其药学上可接受的盐的多晶型物、药物组合物和应用 | |
| TW202419451A (zh) | 一種二噁烷並喹啉類化合物的鹽、其晶型以及它們的製備方法及用途 | |
| TW202144354A (zh) | Fgfr4抑制劑的鹽型、晶型及其用途 | |
| NZ753020B2 (en) | Pyridone compound as c-met inhibitor | |
| TW202320769A (zh) | 一種降解劑及其用途 |