CN112566913B - 三并环类化合物的晶型及其应用 - Google Patents

三并环类化合物的晶型及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物的A晶型及B晶型，及其在制备治疗HBV相关疾病药物中的应用。
Figure DDA0002941696340000011

Description

三并环类化合物的晶型及其应用
本申请要求申请日为2018年8月23日的中国专利申请CN2018109690068的优先权。本申请引用该中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及式(I)所示化合物的A晶型及B晶型，及其在制备治疗HBV相关疾病药物中的应用。
背景技术
乙型肝炎是由乙肝病毒入侵引起的炎症反应，其可导致肝区疼痛、肝脾肿大、肝纤维化等一系列问题，严重的还可能造成肝硬化甚至肝癌。据统计，全世界约有3.5-4亿乙肝病毒携带者，其中1/3的携带者在中国，在中国每年因为乙肝导致的死亡人数高达50万。
现阶段全世界范围内还没有治疗乙肝的特效药，在中国乙肝治疗的一线用药主要是核苷类药物，干扰素和中药，但存在费用昂贵、易复发等问题，所以开发新类型的抗乙肝药物势在必行。
WO2008154817A1公开了GLS4的结构如下：
Figure GPA0000300605080000031
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.56±0.2°、15.56±0.2°和16.17±0.2°，
Figure GPA0000300605080000041
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.56±0.2°、10.84±0.2°、15.56±0.2°、16.17±0.2°、22.14±0.2°、22.70±0.2°、27.76±0.2°和28.44±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1.A晶型的XRPD图谱解析数据
Figure GPA0000300605080000042
在本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在229.95℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在62±3℃时失重达0.3382％；在230±3℃时失重达0.8753％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供了式(I)化合物的B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.70±0.2°、15.64±0.2°和23.03±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.56±0.2°、12.70±0.2°、14.41±0.2°、15.64±0.2°、19.70±0.2°、23.03±0.2°、23.98±0.2°和27.65±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：
表2.B晶型的XRPD图谱解析数据
Figure GPA0000300605080000051
Figure GPA0000300605080000061
在本发明的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在233.59℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的热重分析曲线在120±3℃时失重达0.04890％。
在本发明的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。
本发明还提供了上述的A晶型及B晶型在制备治疗HBV相关疾病的药物上的应用。
技术效果
本发明式(I)化合物的A晶型及B晶型稳定、受热湿度影响小且具有良好的体内给药药效，成药前景广阔。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TFA代表三氟乙酸；TsOH代表对甲苯磺酸；mp代表熔点；EtSO3H代表乙磺酸；MeSO3H代表甲磺酸；THF代表四氢呋喃；EtOAc代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；EA代表乙酸乙酯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DCM代表二氯甲烷；DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺。
X射线粉末衍射仪(XRPD)
大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu，kα，
Figure GPA0000300605080000071
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：3-40deg或4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
差示扫描量热仪(DSC)
取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：在50mL/min N2条件下，以10℃/min升温速率，从30℃到300℃。
热重分析仪(TGA)
取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/minN2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300度或失重20％。
动态气体吸附仪(DVS)
测试条件：取样品(10～15mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.01％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％RH下干燥120min
RH(％)测量梯度：10％
RH(％)测量梯度范围：0％～90％～0％
下列判断标准：
吸湿性分类 吸湿增重*
潮解 吸收足量水分形成液体
极具引湿性 引湿增重不小于15％
有引湿性 引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性 引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性 引湿增重小于0.2％
*在25℃/80％RH下的吸湿增重。
附图说明
图1为式(I)化合物A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为式(I)化合物A晶型的DSC谱图。
图3为式(I)化合物A晶型的TGA谱图。
图4为式(I)化合物B晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图5为式(I)化合物B晶型的DSC谱图。
图6为式(I)化合物B晶型的TGA谱图。
图7：血浆中乙肝病毒DNA水平；折线1表示空白对照，10％solutol水溶液采取一天一次(QD)，口服灌胃(PO)的方式给药；折线2表示剂量为15mg/kg的WX-325采取一天两次(BID)，每次间隔8h，口服灌胃(PO)的方式给药；折线3表示剂量为50mg/kg的WX-325采取一天两次(BID)，每次间隔8h，口服灌胃(PO)的方式给药；折线5表示剂量为150mg/kg的WX-325采取一天两次(BID)，每次间隔8h，口服灌胃(PO)的方式给药；折线6表示剂量为15mg/kg的阳性化合物的替诺福韦(TDF)采取一天两次(BID)，每次间隔8h，口服灌胃(PO)的方式给药；LLOQ表示检测下限；注：图7中WX-325代表本发明的式(I)化合物。
图8：第28天肝脏中的乙肝病毒DNA水平；注：QD表示每天一次给药；BID表示每天两次给药；MPK表示mg/kg；Vehicle表示空白对照；注：图8中WX-325代表本发明的式(I)化合物。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1式(I)化合物的制备
Figure GPA0000300605080000091
合成路线：
Figure GPA0000300605080000092
Figure GPA0000300605080000101
步骤1：化合物1-A的合成
将无水二氯甲烷(5L)加入干燥的10L三口瓶，启动搅拌，将化合物1-SMA(500.00g)和硝基甲烷依次加入三口瓶，体系置于干冰乙醇浴，降温至-10℃。控制温度-10℃-0℃，将三氯化铝(1.15kg)缓慢加入至反应瓶中，控制温度小于-0℃，将α，α-二氯二甲基甲基醚(495.00g)缓慢加入至反应釜中缓慢升至室温，搅拌18小时。TLC(PE∶EA 3∶1)监测，原料点消失，生成极性大的新点。将反应液抽出，缓慢滴加至10％硫酸氢钾溶液(3L)，搅拌20分钟，加入碎冰防止过热。将混合溶液转移至25L分液漏斗，静置分层，分得二氯甲烷层，水相用二氯甲烷(2L*2)萃取。有机相用10％硫酸氢钾溶液(5L*2)洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠(1kg)干燥。有机相减压浓缩，得到墨绿色固体化合物1-A。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝9.97(br s，1H)，9.87-9.82(m，1H)，7.58(dd，J＝1.5，3.3Hz，1H)，7.36-7.29(m，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2：化合物1-B的合成
向化合物1-A(2kg，11.96mol)的THF(20L)溶液中加入对甲苯磺酰肼(2.23kg，11.96mol)。20℃下搅拌约1h。TLC显示原料消失，将反应体系升温至60℃，然后向其中分批加入氰基硼氢化钠(902g，14.36mol)，加量完毕将反应升温至70℃搅拌3h。停止加热，降至室温后向其中加入5L水淬灭反应，减压除去大部分的THF，剩余物用大量EA(1.5L*3)萃取。合并有机相，有机相饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗品柱层析得淡黄色固体化合物1-B。
步骤3：化合物1-C的合成
将甲醇(32L)加入至50L夹套釜中，开启搅拌，依次加入化合物1-SMB(4000.00g)和二异丙基乙基胺(5.25L)，内温降至5-10℃，缓慢滴加苄硫醇(2490.00g)，内温维持在5-15℃。滴加完毕，关闭冷却系统，自然升温，继续搅拌2.5h。停止搅拌，转速调至100转，放出反应液，通过桌面式过滤器过滤，滤得滤饼。滤饼用水(5L)洗三次，随后加入EtOH(3L)洗一次，抽滤至滤饼不再粘稠，得淡黄色固体化合物1-C。
步骤4：化合物1-D的合成
将二氯甲烷(7.5L)加入至50L釜中，开启搅拌，加入化合物1-C(1500g)，内温降至0-10℃，加入HCl溶液(6M，4.12L)。0-10℃条件下，敞口滴加次氯酸钠溶液(市售8％溶液，23.0kg)完毕，滴加完毕后，关闭冷却系统，敞口继续搅拌约17h。然后向其中滴入亚硫酸氢钠容热(1000g，5L水溶液)，淀粉碘化钾试纸检测水相无氧化剂剩余。停止搅拌，静置分液，收集二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(2.5L)萃取，合并二氯甲烷层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得白色固体化合物1-D。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝8.50-8.43(m，2H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，4.04(s，3H)。
步骤5：化合物1-E的合成
将四氢呋喃(10L)加入至干燥的50L夹套釜中，开启搅拌，加入化合物1-B(2000g)，内温降至0-10℃。约1.5h内，温度维持在0-15℃，加入叔丁醇钾(1M THF溶液，15.67L)，完毕后，温度升至约20℃继续搅拌1h。温度降至0-10℃，缓慢加入化合物1-D(4380g)的四氢呋喃(10L)溶液。滴加完毕，温度缓慢升至15℃继续搅拌约16小时。加入乙酸乙酯(10L)萃取，有机相饱和氯化钠溶液(10L)洗两次，合并水相，EA(5L)萃取，合并有机相。有机相减压除去溶剂得淡黄色固体化合物1-E。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.37(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.10(s，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤6：化合物1-SM1的合成
将化合物1-E(1000.0g)加入干燥的10L三口瓶，启动搅拌，加入冰乙酸(5L)，控制反应内温在25-30℃。缓慢加入铁粉(1eq，140.9g)，搅拌30min后缓慢加入第二批铁粉(0.5eq，70.44g)，继续搅拌30min后缓慢加入第三批铁粉(0.5eq，70.44g)，再次搅拌30min后加入第四批铁粉(0.5eq，70.44g)，继续搅拌反应至原料消失，生成极性大的新点。停止搅拌，将反应液转移至25L分液，加入10L乙酸乙酯，用饱和硫酸氢钠水溶液5L*2洗涤，分液，水相用乙酸乙酯5L反萃。合并有机相，用10％NaOH水溶液洗涤有机相，至pH＞8，分液收集有机相。有机相减压浓缩，得到得白色固体化合物1-SM1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.79-7.71(m，2H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.42(s，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.04(s，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤7：化合物1-F的合成
将甲苯(12L)加入至干燥的50L夹套釜中，开启搅拌，加入2-溴乙醇(9930g)，随后加入三氟化硼乙醚(268g)，反应升温至30-35℃。缓慢滴加化合物1-SMC(3500g)，1.5h左右滴加完毕，此时反应内温升至约55-65℃，调节加热器温度至60℃，维持内温55-65℃1小时。将体系内温降至约10℃，向反应体系内缓慢加入20℃左右的氢氧化钠水溶液(3783g，水17.5L)，内温维持在10-20℃。NaOH溶液加入完毕后，关闭温度控制，反应继续搅拌约16h。停止搅拌，静置，分液，水层使用2-甲基四氢呋喃(10L)萃取，合并有机相，水(10L)洗，静置，分液，收集有机相。有机相减压浓缩，得到无色油状物化合物1-F。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝3.87-3.71(m，4H)，3.66-3.59(m，3H)，3.42(dd，J＝6.0，11.7Hz，1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.79(t，J＝4.6Hz，1H)，2.65-2.59(m，1H)。
步骤8：化合物1-G的合成
将氢氧化钠(3240g，水15L)水溶液加入至50L夹套釜中，加入化合物1-F(4430g)，开启加热，反应升温至90℃后，继续搅拌1h。开启降温，降温至15℃左右，加入对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液(6180g，四氢呋喃15L)，关闭温控，反应在15℃左右继续搅拌约16h。停止搅拌，静置，分液，水相使用2-甲基四氢呋喃(10L)萃取，2-甲基四氢呋喃相(存在白色不溶物，水洗后消失)使用水(5L)洗，合并有机相。有机相中加入DMAP(500g)，三乙胺(2.5L)，搅拌30分钟，加入饱和氯化钠溶液(10L)洗，静置分液，弃水相。有机相经硫酸氢钾溶液(3800g，水15L)，饱和氯化钠溶液(5L*两次)洗，静置分液，收集有机相。有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品化合物1-G。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，4.03-3.91(m，2H)，3.80-3.49(m，8H)，3.33(dd，J＝9.9，11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)。
步骤9：化合物1-H的合成
将丙酮(30L)加入至洁净的50L夹套釜中，开启搅拌，加入化合物1-G(4500g)，随后加入碘化钠(6190g)，开启加热，反应升温至75℃后，继续搅拌16小时。降至室温后过滤，滤液在50℃减压浓缩。向浓缩后的粗品中加入乙酸乙酯(15L)，水(10L)，搅拌，静置分液，有机相经0.5M硫代硫酸钠(10L)洗。水相和硫代硫酸钠溶液合并后，经EtOAc(5L)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液(10L)洗，静置，分液，收集有机相。有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品化合物1-H。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝3.90-3.83(m，2H)，3.81-3.75(m，2H)，3.74-3.65(m，5H)，3.63-3.49(m，7H)，3.31-3.18(m，3H)，3.06-3.04(m，2H)。
步骤10：化合物1-I的合成
将DMSO(20L)加入至洁净的50L夹套釜中，开启搅拌，加入化合物1-H(4700g)，将温度升至35℃，随后加入氰化钠(1010g)，20分钟内反应内温升至60℃左右，随后温度逐渐降至35℃，继续搅拌约16小时。向反应体系内加入碳酸氢钠溶液(碳酸氢钠2000g，水10L)，继续搅拌约5分钟，加入EtOAc：MeOH(20L，2L)，继续搅拌2分钟，静置约1小时。分液，将下层溶液分离出约30L，经EtOAc：MeOH(第一次15L∶1.5L，第二次5L∶0.5L)萃取两次。合并萃取后的上层有机相以及剩余反应液上层，经饱和氯化钠溶液(各10L)洗三次，静置，分液，弃水相，收集有机相。有机相减压除去溶剂，粗品柱层析得无色油状物化合物1-I。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝3.84-3.65(m，6H)，3.61-3.53(m，2H)，3.35(t，J＝10.5Hz，1H)，2.49-2.44(m，2H)。
步骤11：化合物1-J的合成
在氩气保护下，向干燥的氢化瓶中加入雷尼镍(10.00g，116.73mmol)和EtOH(150mL)，再向体系加入1-I(20g，157.31mmol，)、NH3·H2O(13.65g，97.36mmol，15.00mL，25％纯度)，随后置换，反应在50psi、50℃搅拌3.5h。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物化合物1-J。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝3.82-3.57(m，6H)，3.34-3.18(m，1H)，2.86-2.72(m，2H)，1.60-1.38(m，2H)。
步骤12：化合物1-SM2的合成
将1-J(800.00g)加入至5L三口瓶中，开启搅拌，加入乙酸乙酯(800mL)约0.5h内，缓慢滴加4M的HCl/EtOAc(1.6L)，至体系pH＜5，内温维持在5-15℃。关闭冷却系统，升至室温，继续搅拌1小时。停止搅拌，通过桌面式过滤器过滤，滤得滤饼。滤饼减压浓缩(40-45℃)，得到粗品。上述产品中加入乙腈(2mL/g)，打浆1小时。过滤，分别收集滤饼，减压除去有机溶液，得到白色固体化合物1-SM2。
1H NMR(399MHz，METHANOL-d4)δ＝3.88-3.72(m，5H)，3.67-3.59(m，1H)，3.36-3.31(m，1H)，3.14(t，J＝6.7Hz，2H)，1.87-1.67(m，2H)。
步骤13：化合物1-1-A和化合物1-1-B的合成
将甲苯(20L)加入至干燥的50L夹套釜中，开启搅拌，加入化合物1-SM1(2500g)内温升至30-35℃。氮气吹扫维持釜内钝性气体环境，滴加三甲基铝(3.0L，釜内温随Al(CH3)3加入缓慢上升)，完毕后，关闭氮气，温度升至80-85℃继续搅拌约16小时。开启冷却，反应温度降至20-30℃，将一半反应液约12L转出，加入EtOAc(10L)混合均匀。搅拌下，将混合液加至10％KHSO4溶液(10L)中，搅拌2分钟，静置，分液，有机层再使用10％KHSO4溶液(10L)洗，合并水相，使用DCM(各7.5L)萃取两次。将另一半反应液约12L转出，处理方法同上合并有机相，有机相减压浓缩得到粗品，加入两倍体积正庚烷打浆1小时。过滤，真空干燥＞12小时，温度40℃，P≤-0.1MPa。得到白色固体为化合物1-1-A和化合物1-1-B的混合物。
步骤14：化合物1-2的合成
将四氢呋喃(3840mL)加入至10L三口瓶中，开启搅拌，向其中加入化合物1-1-A和化合物1-1-B混合物(480.00g)缓慢滴加LiOH·H2O(118.84g)的H2O(960mL)溶液。滴加完毕，升温至60℃，搅拌1小时，向反应液中加入浓HCl，将体系pH调至2，停止搅拌。静置，分液。水相用THF(600mL)，萃取两次，合并有机相。有机相减压浓缩(40-45℃)固体用纯水(2mL/g)打浆0.5小时，过滤，滤饼真空干燥＞12小时，温度40℃，P≤-0.1MPa，得到淡黄色固体化合物1-2。
1H NMR(399MHz，DMSO-d6)δ＝11.19(s，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.2，2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，2.05(s，3H)。
步骤15：式(I)化合物的合成
将DMF(2.25L)加入至5L三口瓶中，开启搅拌，依次加入化合物1-2(400.00g)和HATU(744.83g)搅拌30min，随后加入化合物1-SM2(229.86g)。1小时内，室温下缓慢滴加DIPEA(568.68mL)，滴加完毕，室温搅拌，搅拌16小时。将反应液转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯(2L)和纯水(1L)搅拌2min。静置，分出水相。再加入纯水(1L)洗涤，搅拌，静置，分液。合并水相用EtOAc(500mL)萃取三次，合并有机相。有机相依次用碳酸钠溶液(1.5L)洗涤两次，硫酸氢钾溶液(1L)洗涤两次，纯水(1L)洗涤两次。有机相减压浓缩(40-45℃)，得到粗产品。粗品中加入乙酸乙酯(2mL/g)，打浆1小时。过滤，收集滤饼，得式(I)化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.13(br s，1H)，8.73(br t，J＝5.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝1.3Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，3.71-3.48(m，5H)，3.45-3.31(m，1H)，3.45-3.30(m，1H)，3.27-3.21(m，1H)，3.14(dd，J＝9.9，11.2Hz，1H)，2.03(s，3H)，1.53(q，J＝7.0Hz，2H)。
实施例2式(I)化合物的A晶型的制备
称取35mg式(I)化合物加入1.5mL液相小瓶中，加入400μL叔丁基甲醚，超声混匀或溶解。将悬浊液样品置于恒温振荡仪上(40℃)搅拌(避光)3天。然后将样品液进行快速离心，离心后的固体置于30℃真空干燥箱中干燥5小时，得到的干燥样品进行XRPD检测，得到式(I)化合物的A晶型。
实施例3式(I)化合物的B晶型的制备
称取35mg式(I)化合物加入1.5mL液相小瓶中，加入400μL丙酮，超声混匀或溶解。将悬浊液样品置于恒温振荡仪上(40℃)搅拌(避光)3天。然后将样品液进行快速离心，离心后的固体置于30℃真空干燥箱中干燥5小时，得到的干燥样品进行XRPD检测，得到式(I)化合物的B晶型。
实施例4式(I)化合物的B晶型的预稳定性试验
表3：研究条件和检测项目
Figure GPA0000300605080000151
注：
X表示：测试项目，包括：XRPD，含量及有关物质，0天样品保存在-20℃；
ICH表示：指导样品放置的光照条件，即为：光照(总照度＝1.2×106Lux·hr/近紫外＝200w·hr/m2，敞口)。
实验步骤：
精确称取式(I)化合物B晶型约10mg置于40mL玻璃瓶的底部，摊成薄薄一层，用铝箔纸包好瓶口(光照样品除外)，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触。光照样品置于40mL玻璃瓶的底部，敞口竖放于光照箱；避光对照样品，敞口竖放，玻璃瓶外用锡箔纸包裹。每个条件时间点平行称量2份，并另外取适量样品(不称量)用于XRPD检测，准备好的样品于下表所示的各个条件放置，分别于时间点达到后取样进行HPLC分析，分析方法如表4所示，实验结果如表5所示。
HPLC分析：
1.1稀释剂及流动相的配制
稀释剂：乙腈：水(2∶1)
例：取1000mL乙腈与500mL水混合均匀，超声脱气，冷却至室温。
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液
例：取2.0mL三氟乙酸加入2L水中混合均匀，超声脱气，冷却至室温。
流动相B：100％乙腈
1.2对照样品及样品溶液的制备
以式(I)化合物的B晶型作为对照品，称量5mg的式(I)化合物B晶型置于玻璃瓶中，加入5mL的稀释剂至浓度为1mg/mL，超声混匀，再进行稀释5倍，得对照样品液STD1。将STD1稀释1、2、4、20和200倍，作为1％对照品溶液。
1.3供试样品溶液的制备
向各个待测样品中加入稀释剂至浓度为10mL，超声溶解，冷至室温后进行HPLC测试。
同时，将样品液稀释5倍混匀后，进行HPLC测试，分析方法如表4。
表4.HPLC分析方法
Figure GPA0000300605080000161
Figure GPA0000300605080000171
表5.式(I)化合物B晶型的固体稳定性试验HPLC分析结果
Figure GPA0000300605080000172
Figure GPA0000300605080000181
注：“-”表示未检测到；
TRS指除去主峰其余杂质含量总和；
Assay指样品的含量。
实验结论：式(I)化合物的B晶型在高温高湿条件下稳定。
实施例5HBV体外测试定量qPCR试验
1实验目的：
通过实时定量qPCR试验(real time-qPCR)检测HepG2.2.15细胞内的HBV DNA含量，以化合物的EC50值为指标，来评价化合物对HBV的抑制作用。
2实验材料：
2.1细胞系：HepG2.2.15细胞
HepG2.2.15细胞培养基(DMEM/F12，Invitrogen-11330057；10％血清，Invitrogen-10099141；100units/mL青霉素和10μg/mL链霉素，Invitrogen-15140122；1％非必需氨基酸，Invitrogen-11140076；2mM左旋谷氨酰胺，Invitrogen-25030081；300μg/ml遗传霉素，Invitrogen-10131027
2.2试剂：
胰酶(Invitrogen-25300062)
DPBS(Hyclone-SH30028.01B)
DMSO(Sigma-D2650-100ML)
高通量DNA纯化试剂盒(QIAamp 96DNA Blood Kit，Qiagen-51162)
定量快速启动通用探针试剂(FastStart Universal Probe Master，Roche-04914058001)
2.3耗材与仪器：
96孔细胞培养板(Corning-3599)
CO2培养箱(HERA-CELL-240)
光学封板膜(ABI-4311971)
定量PCR 96孔板(Applied Biosystems-4306737)
荧光定量PCR仪(Applied Biosystems-7500real time PCR system)
3.实验步骤和方法：
3.1种HepG2.2.15细胞(4x104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。
3.2第二天，稀释化合物，共8个浓度，3倍梯度稀释。加不同浓度化合物到培养孔中，双复孔。培养液中DMSO的终浓度为1％。1μM GLS4作为100％抑制对照；1％的DMSO作为0％抑制对照。
3.3第五天，更换含有化合物的新鲜培养液。
3.4第八天收取培养孔中的培养液，使用高通量DNA纯化试剂盒(Qiagen-51162)提取DNA，具体步骤参照该产品说明书。
3.5PCR反应液的配制如表6所示：
表6：PCR反应液的配制
Figure GPA0000300605080000191
上游引物序列：GTGTCTGCGGCGTTTTATCA(SEQ ID NO.1)
下游引物序列：GACAAACGGGCAACATACCTT(SEQ ID NO.2)
探针序列：5′+FAM+CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC(SEQ ID NO.3)+TAMRA-3′
3.6在96孔PCR板中每孔加入15μL的反应混合液，然后每孔加入10μL的样品DNA或HBVDNA的标准品。
3.7PCR的反应条件为：95℃加热10分钟；然后95℃变性15秒，60℃延伸1分钟，共40个循环。
3.8数据分析：
3.8.1计算抑制百分比：％Inh.＝【1-(样品中DNA拷贝数-1μM GLS4中DNA拷贝数)/(DMSO对照中DNA拷贝数-1μM GLS4中DNA拷贝数)】x100。
3.8.2计算EC50：使用GraphPad Prism软件计算化合物对HBV的50％抑制浓度(EC50)值。
4.实验结果如表7所示：
表7：qPCR实验检测EC50测试结果
供试化合物 HBV的50％抑制浓度(EC<sub>50</sub>)值
式(I)化合物 8.158nM
结论：式(I)化合物对HBV的抑制作用显著。
实施例6细胞色素P450同工酶抑制性研究
实验目的：测定受试化合物对对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的抑制作用。
实验操作：首先将受试化合物(10mM)进行梯度，制备工作液(100×最终浓度)，工作液浓度分别为：5，1.5，0.5，0.15，0.05，0.015，0.005mM，同时准备P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)各阳性抑制剂及其特异性底物混合物(5 in 1)的工作液；将冷冻于-80℃冰箱的人肝微粒体置于冰上解冻，待人肝微粒体全部溶解，用PB进行稀释，制备一定浓度工作液(0.253mg/mL)；并将20uL底物混合液加至反应板中(Blank孔中加入20μl PB)同时将158μL人肝微粒体工作液加入反应板中，将反应板置于冰上，待用；此时将2μL各个浓度的受试化合物(N＝1)及特异性抑制剂(N＝2)加入对应孔中，无抑制剂(受试化合物或阳性抑制剂)组加入对应的有机溶剂，作为对照组样品(受试化合物对照样品为1∶1 DMSO∶MeOH，阳性对照样品为1∶9 DMSO∶MeOH，)；在37℃水浴预孵育10min后，将20μL辅酶因子(NADPH)溶液加入反应板中，置于37℃水浴孵育10min：加入400μL冷的乙腈溶液(内标为200ng/mL Tolbutamide和Labetalol)终止反应；将反应板置于摇床，振荡10min：4,000rpm离心20min：取200μL上清加至100μL水中，进行样品稀释；最后封板，振荡，摇匀，进行LC/MS/MS检测。实验结果如表8所示：
表8.受试化合物对对人肝微粒体细胞色素P450同工酶活性的抑制作用结果
Figure GPA0000300605080000201
实验结论：式(I)化合物对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4均无明显抑制作用。
实施例7血浆蛋白结合率研究
实验目的：测定受试化合物在人及CD-1小鼠血浆中的蛋白结合率
实验操作：取人以及CD-1小鼠的空白血浆796μL，加入4μL受试化合物工作溶液(400μM)或华法林工作溶液(400μM)，使血浆样品中受试化合物与华法林终浓度均为2μM。将样品充分混合。有机相DMSO的终浓度为0.5％；移取50μL受试化合物和华法林血浆样品到样品接收板中(三个平行)，立即加入相应体积的对应空白血浆或缓冲液，使得每个样品孔的终体积为100μL，血浆：透析缓冲液的体积比为1∶1，然后向这些样品中加入400μL终止液，此样品将作为T0样品用于回收率及稳定性测定。将T0样品存储于2-8℃，等待与其它透析完的样品一起进行后续处理；将150μL受试化合物和华法林血浆样品加入到每个透析孔的给药端，在透析孔对应的接收端中加入150μL空白透析缓冲液。然后将透析板封上透气膜后置于湿润的、5％CO2的培养箱中，在37℃下、约100rpm振荡孵育4-hr。透析结束后，移取50μL透析后的缓冲液样品和透析后的血浆样品到新的样品接收板。在样品中加入相应体积的对应空白血浆或缓冲液，使得每个样品孔的终体积为100μL，血浆：透析缓冲液的体积比为1∶1。所有样品经过蛋白沉淀后进行LC/MS/MS分析，并通过公式：％Unbound(未结合率)＝100*FC/TC，％Bound(结合率)＝100-％Unbound，％Recovery(回收率)＝100*(FC+TC)/T0计算蛋白结合率以及回收率。实验结果如表9所示：
表9.受试化合物在人及CD-1小鼠血浆中的蛋白结合率
Figure GPA0000300605080000211
实验结论：式(I)化合物在人及CD-1小鼠血浆中均表现出较低的蛋白结合率。
实施例8体内药代动力学研究
1.Balb/c小鼠口服及静脉注射式(I)化合物的药代动力学研究
式(I)化合物与5％DMSO/55％聚乙二醇400/40％水溶液混合，涡旋并超声，制备得到1mg/mL近似澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取7至10周龄的Balb/c雌性小鼠，静脉注射给予候选化合物溶液，剂量为1mg/kg。式(I)化合物与10％solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)水溶液混合，涡旋并超声，制备得到1mg/mL近似澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取7至10周龄的Balb/c雌性小鼠，口服给予候选化合物溶液，剂量为10mg/kg。
收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
2.SD大鼠口服及静脉注射式(I)化合物的药代动力学研究
式(I)化合物与5％DMSO/55％聚乙二醇400/40％水溶液混合，涡旋并超声，制备得到1mg/mL近似澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取7至10周龄的SD雄性大鼠，静脉注射给予候选化合物溶液，剂量为1mg/kg。
式(I)化合物与10％solutol水溶液混合，涡旋并超声，制备得到1mg/mL近似澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取7至10周龄的SD雄性大鼠，口服给予候选化合物溶液，剂量为10mg/kg。
收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
3.比格犬口服及静脉注射式(I)化合物的药代动力学研究
式(I)化合物与5％DMSO/55％聚乙二醇400/40％水溶液混合，涡旋并超声，制备得到1mg/mL近似澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用。选取10kg左右的雄性比格犬，静脉注射给予候选化合物溶液，剂量为1mg/kg。
式(I)化合物与10％solutol水溶液混合，涡旋并超声，制备得到2mg/mL均一的混悬液，微孔滤膜过滤后备用。选取10kg左右的雄性比格犬，口服给予候选化合物溶液，剂量为10mg/kg。
收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
实验结果如表10所示：
表10.受试化合物的药代动力学结果
Figure GPA0000300605080000221
Figure GPA0000300605080000231
注：T1/2表示半衰期；Vdss表示表观分布容积；Cl表示清除率；AUC0-last表示药时曲线下面积；Tmax表示达峰时间；Cmax表示达峰浓度；F％表示口服生物利用度；iv表示静脉注射；PO表示口服给药；mpk表示mg/kg。
实验结论：式(I)化合物具有很好的犬药代动力学单项或部分指标。
实施例9体内药效研究
AAV/HBV模型
实验目的：通过AAV/HBV小鼠模型来检测化合物在小鼠体内抗乙肝病毒效果。
实验操作：将首次给药当天定为第0天，给药前1天为第-1天，给药后1天为第1天，依此类推。在给药前第28天所有动物经尾静脉注射1*1011v.g.rAAV8-1.3HBV病毒，每只动物注射200μL。在给药前14天及前7天，所有注射rAAV8-1.3HBV病毒的小鼠经颌下静脉采血收集血清。收集的血样放置于37℃约30分钟，4℃，13,200g离心3分钟，取上清。血清用于检测HBV DNA、HBeAg和HBsAg含量。HBV DNA，HBsAg，HBeAg水平较低及体重较轻的小鼠将可能从该实验中移除。将挑选出的25只小鼠平均分配到各组中，并确保各化合物处理组小鼠在病毒注射后第21天的HBV DNA，HBsAg，HBeAg水平及体重和溶剂组相比没有统计学差异(P＞0.05)。式(I)化合物(WX-325)与10％solutol水溶液混合，涡旋并超声，制备得到均一的混悬液，微孔滤膜过滤后备用。作为阳性化合物的替诺福韦，溶于生理盐水中，超声并搅拌至溶解，配制成0.1mg/mL的母液，用生理盐水稀释到0.01mg/ml，保存于4℃直至使用。式(I)化合物(WX-325)采取一天两次(BID)，每次间隔8h，口服灌胃(PO)的方式给药。参比化合物替诺福韦采取每天两次口服灌胃的方式给药。两种药物都给药28天，其中取给药后第3，7，10，28天的血样，qPCR法检测血浆中HBV DNA的水平。在第28天，将小鼠经CO2吸入安乐死，收集肝脏，qPCR法检测小鼠肝脏中HBV DNA的水平。实验结果如图7、图8所示。
实验结论：本发明化合物显示出良好的体内药效，且呈剂量依赖效应。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (15)

1.式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射XRPD图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.56±0.2°、15.56±0.2°和16.17±0.2°，
Figure FPA0000300605090000241
2.根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.56±0.2°、10.84±0.2°、15.56±0.2°、16.17±0.2°、22.14±0.2°、22.70±0.2°、27.76±0.2°和28.44±0.2°。
3.根据权利要求2所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线DSC在229.95℃处具有吸热峰的起始点。
5.根据权利要求4所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
6.根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线TGA在62±3℃时失重达0.3382％；在230±3℃时失重达0.8753％。
7.根据权利要求6所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
8.式(I)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.70±0.2°、15.64±0.2°和23.03±0.2°，
Figure FPA0000300605090000242
9.根据权利要求8所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.56±0.2°、12.70±0.2°、14.41±0.2°、15.64±0.2°、19.70±0.2°、23.03±0.2°、23.98±0.2°和27.65±0.2°。
10.根据权利要求9所述的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
11.根据权利要求8～10任意一项所述的B晶型，其差示扫描量热曲线在233.59℃处具有吸热峰的起始点。
12.根据权利要求11所述的B晶型，其DSC图谱如图5所示。
13.根据权利要求8～10任意一项所述的B晶型，其热重分析曲线在120±3℃时失重达0.04890％。
14.根据权利要求13所述的B晶型，其TGA图谱如图6所示。
15.根据权利要求1～7任意一项所述的A晶型或权利要求8～14任意一项所述的B晶型在制备治疗HBV相关疾病的药物上的应用。
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