WO2021228213A1 - 包含三并环类化合物的组合及其在制备治疗hbv药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种包含三并环类化合物的组合及其在制备治疗HBV药物中的应用，所述组合，为式(I)化合物或其药学上可接受的盐和以下a-c任意一组药物的组合： a、乙肝表面抗原抑制剂 b、逆转录酶抑制剂 c、一种乙肝表面抗原抑制剂和一种逆转录酶抑制剂。
Description
本申请要求申请日为2020年5月15日的中国专利申请CN202010412760.9和申请日为2020年12月31日的中国专利申请CN202011633373.4的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本发明涉及一种药物组合，具体涉及一类具有三并环结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地包含乙肝表面抗原抑制剂和/或逆转录酶抑制剂中的一种或两种的组合，以及该组合在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。具体公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地包含乙肝表面抗原抑制剂和/或逆转录酶抑制剂中的一种或两种的组合，以及该组合在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。
乙型肝炎是由乙肝病毒入侵引起的炎症反应，其可导致肝区疼痛、肝脾肿大、肝纤维化等一系列问题，严重的还可能造成肝硬化甚至肝癌。据统计，全世界约有3.5-4亿乙肝病毒携带者，其中1/3的携带者在中国，在中国每年因为乙肝导致的死亡人数高达50万。
现阶段全世界范围内还没有治疗乙肝的特效药，在中国乙肝治疗的一线用药主要是核苷类药物，干扰素和中药，但存在费用昂贵、无法根治等问题，所以开发新类型的抗乙肝药物势在必行。现有药物单药治疗存在耐药和治疗效果不理想的问题，治疗乙肝药物的联合使用，尤其是不同机制的乙肝药物联合使用，正愈发成为研究的热点和临床使用的方向。
WO2018153285A1专利公开了式(I)化合物及其用途，该类化合物是乙肝核心蛋白抑制剂；WO2018214875A1和WO2018161960A1分别公开了式(II)化合物、式(III)化合物的乙肝表面抗原抑制剂及其用途。目前临床上推荐使用的核苷或核苷酸类逆转录酶抑制剂，有恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯等。本发明，拟通过对不同机制的药物的组合和使用，达到协同增效治疗HBV的目的。
发明内容
本发明公开了一种药物组合，所述组合为式(I)化合物或其药学上可接受的盐
和以下a-c任意一组药物的组合：
a、乙肝表面抗原抑制剂
b、逆转录酶抑制剂
c、一种乙肝表面抗原抑制剂和一种逆转录酶抑制剂
其中，式(I)中
L
1为单键或-C
1-6烷基-；
R
1为H、Cl、F、Br、I，或任选被1、2或3个R
a取代的C
1-3烷基；
环A为4-8元杂环烷基或C
3-8环烷基；
R
2为H和C
1-3烷基；
R
3为H和C
1-3烷基；
R
a分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NH
2、OH、CN、C
1-6烷基或C
1-6杂烷基，或任选被1、2或3个R′取代的C
1-6烷基和C
1-6杂烷基；
R′分别独立地选自：Cl、F、Br、I、NH
2、CH
3、CN和-N(CH
3)
2；
所述4-8元杂环烷基和C
1-6杂烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
优选的，
其中，R
a分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NH
2、OH或CN。
其中，环A为5-6元杂环烷基。
其中，环A为四氢呋喃基、四氢吡喃基或二噁烷基。
其中，环A为
其中，R
1为H、Cl、F、Br、I，或任选被1、2或3个R
a取代的CH
3。更优选的，其中，R
1为H、Cl或CH
3。
其中，R
2为H或CH
3。
R
3为H或CH
3。
其中，L
1为-CH
2-或-CH
2CH
2-。
在一种实施方式中，其中，式(I)化合物具有式(I-1)所示结构：
其中，R
1、R
2、R
3和L
1定义如前。
本发明特别优选的式(I)化合物选自以下具体化合物：
本发明的一些方案中，上述组合，所述乙肝表面抗原抑制剂选自式(II)化合物中的一种
或其药学上可接受的盐，
其中，
R
1选自：H、OH、CN、NH
2，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、C
2-5烯基、C
2-5杂烯基、C
3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
R
2选自：H、OH、CN、NH
2、卤素，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C
1-3烷基、C
1-3杂烷基、C
3-6环烷基或3～6元杂环烷基；
R
3选自：任选被1、2或3个R取代的：C
1-6烷基、C
3-6环烷基；
m选自：0、1、2、3、4或5；
当m为0时，R
1不选自：OH、CN、NH
2；
R选自：H、卤素、OH、CN、NH
2，或者选自任选被1、2或3个R’取代的：C
1-3烷基、C
1-3杂烷基；
R’选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、CH
3、CH
3CH
2、CH
3O、CF
3、CHF
2、CH
2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述C
1-6杂烷基、C
2-5杂烯基、3～6元杂环烷基、C
1-3杂烷基之“杂”，分别独立地选自：-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)
2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、 -O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-、-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述组合，所述式(II)化合物选自以下化合物中的一种：
本发明的一些方案中，上述组合，所述式(II)化合物选自以下化合物中的一种：
优选地，所述乙肝表面抗原抑制剂具有如下式(IIa)所示结构：
优选地，所述乙肝表面抗原抑制剂具有如下式(IIb)所示结构：
在另一种实施方式中，其中，所述乙肝表面抗原抑制剂选自式(III)化合物中的一种：
或其药学上可接受的盐，
其中，
R
1选自H、OH、CN、NH
2，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C
1-5烷基、C
1-5杂烷基、C
2-5炔基、C
3-6环烷基和3～6元杂环烷基；
R
2选自H、卤素，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C
1-3烷基和C
1-3杂烷基；
m选自0、1、2、3、4和5；
A选自任选被1、2或3个R取代的：苯基或5～6元杂芳基；
R选自H、卤素、OH、CN、NH
2、＝O、CH
3、CH
3CH
2、CH
3O、CF
3、CHF
2、CH
2F；
所述C
1-5杂烷基、3～6元杂环烷基、C
1-3杂烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自：N、-O-、 ＝O、-S-、-NH-、-(C＝O)-、-(S＝O)-、-(S＝O)
2-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述组合，所述式(III)化合物选自以下化合物中的一种：
本发明的一些方案中，上述组合，所述式(III)化合物选自以下化合物中的一种：
优选地，所述乙肝表面抗原抑制剂具有如下式(IIIa)所示结构：
优选地，所述乙肝表面抗原抑制剂具有如下式(IIIb)所示结构：
本发明所述的组合，其中，所述一种逆转录酶抑制剂选自：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸丙酚替诺福韦。
优选地，其中，所述一种逆转录酶抑制剂选自恩替卡韦或富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本发明所述的组合，是将式(I)化合物或其药学上可接受的盐和a-c任意一组药物作为药物活性成分混合，制备成药物组合物。
其中，所述作为药物活性成分进行混合，制备成药物组合物，是将两种或三种不同的药物作为药物活性成分混合在一起制备成复方药物组合物。
本发明所述的组合，也可以是将式(I)化合物或其药学上可接受的盐和a-c任意一组药物分别作为药物活性成分，分别制备成药物组合物，进一步采用分别包装，服用时分别服用。
其中，所述分别服用，包括先服用一种或两种，随后再服用另一种或两种，以及两种或三种同时服用。
本发明所述的组合，在制备治疗乙肝病毒感染药物中的应用。
本发明所述的药物制剂组合物，本发明所述的组合和至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明进一步提供一种试剂盒，包括本发明所述的组合，或本发明所述的药物制剂组合物。
本发明进一步提供，所述的药物组合物或试剂盒在制备治疗乙型肝炎药物中的用途。
对于本发明的组合中，采用分别包装，服用时分别服用的方式，可以按照以下方式选择。
施用方式
下述内容并非限制本发明组合的施用方式。
本发明的组合中的组分可以各自分开配制成药物组合物，或者其中的部分或全部共同配制成药物组合物。在一些方案中，本发明的组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。
本发明的组合中的组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本发明的组合中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。本发明的组合中的组分可以具有相同或不同的施用周期。
本发明的组合中的组分可以各自独立地以适合的各种途径施用，包括，但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其他胃肠外施用途径，例如通过注射或输注)。在一 些方案中，本发明的组合的组分可以各自独立地口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本发明的组合中的组分可以各自独立地是适合的剂型，包括，但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本发明的组合中的组分可以各自独立地含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
技术效果
本发明的式(I)化合物为乙肝核心蛋白抑制剂，能够干扰病毒cccDNA库，抑制HBV病毒复制；本发明式(II)和式(III)化合物为乙肝表面抗原抑制剂，能够有效降低HBsAg，通过式(I)化合物与所述乙肝表面抗原抑制剂的组合使用，或通过式(I)化合物与核苷类或核苷酸类逆转录酶抑制剂的组合使用，或者通过这三类机制的药物的组合使用，能够多通道地抑制HBV病毒的复制过程，多管齐下，达到提高疗效、减少毒副作用、缩短给药治疗周期和剂量、减少耐药性等目的，达到HBV载量降低，HBsAg减少甚至清除的效果。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成 的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
词语“包括”或“包含”应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(1)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(2)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(3)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括、但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中，所述组合通过非胃肠外途径施用，在某些实施方案中，口服施用。其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内地、阴道地、直肠地、舌下地或局部地。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
术语“受试者”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者是小鼠。在部分实施方案中，所述受试者是人。
如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺 式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)
0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。除非另有规定，“C
2-8烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至8个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。 4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TFA代表三氟乙酸；TsOH代表对甲苯磺酸；mp代表熔点；EtSO
3H代表乙磺酸；MeSO
3H代表甲磺酸；THF代表四氢呋喃；EtOAc代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；EA代表乙酸乙酯；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DCM代表二氯甲烷；DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺。
图1：化合物1与TDF体外联合用药效果图；
图2：受试化合物治疗28天对AAV/HBV小鼠血清HBV DNA的影响；
图3：受试化合物治疗对AAV/HBV小鼠肝脏HBV DNA的影响；
图4：受试化合物治疗对AAV/HBV小鼠血清HBV RNA的影响；
图5：受试化合物在AAV/HBV模型小鼠中血清中的浓度；
图6：各组小鼠体重变化；
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1化合物1的制备
合成路线：
步骤1：化合物1-A的合成
将无水二氯甲烷(5L)加入干燥的10L三口瓶，启动搅拌，将化合物1-SMA(500.00g)和硝基甲烷依次加入三口瓶，体系置于干冰乙醇浴，降温至-10℃。控制温度-10℃-0℃，将三氯化铝(1.15kg)缓慢加入至反应瓶中，控制温度小于-0℃，将α，α-二氯二甲基甲基醚(495.00g)缓慢加入至反应釜中缓慢升至室温，搅拌18小时。TLC(PE∶EA 3∶1)监测，原料点消失，生成极性大的新点。将反应液抽出，缓慢滴加至10％硫酸氢钾溶液(3L)，搅拌20分钟，加入碎冰防止过热。将混合溶液转移至25L分液漏斗，静置分层，分得二氯甲烷层，水相用二氯甲烷(2L*2)萃取。有机相用10％硫酸氢钾溶液(5L*2) 洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠(1kg)干燥。有机相减压浓缩，得到墨绿色固体化合物1-A。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝9.97(br s，1H)，9.87-9.82(m，1H)，7.58(dd，J＝1.5，3.3Hz，1H)，7.36-7.29(m，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2：化合物1-B的合成
向化合物1-A(2kg，11.96mol)的THF(20L)溶液中加入对甲苯磺酰肼(2.23kg，11.96mol)。20℃下搅拌约1h。TLC显示原料消失，将反应体系升温至60℃，然后向其中分批加入氰基硼氢化钠(902g，14.36mol)，加量完毕将反应升温至70℃搅拌3h。停止加热，降至室温后向其中加入5L水淬灭反应，减压除去大部分的THF，剩余物用EA(1.5L*3)萃取。合并有机相，有机相饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗品柱层析得淡黄色固体化合物1-B。
步骤3：化合物1-C的合成
将甲醇(32L)加入至50L夹套釜中，开启搅拌，依次加入化合物1-SMB(4000.00g)和二异丙基乙基胺(5.25L)，内温降至5-10℃，缓慢滴加苄硫醇(2490.00g)，内温维持在5-15℃。滴加完毕，关闭冷却系统，自然升温，继续搅拌2.5h。停止搅拌，转速调至100转，放出反应液，通过桌面式过滤器过滤，滤饼用水(5L)洗三次，随后加入EtOH(3L)洗一次，抽滤至滤饼不再粘稠，得淡黄色固体化合物1-C。
步骤4：化合物1-D的合成
将二氯甲烷(7.5L)加入至50L釜中，开启搅拌，加入化合物1-C(1500g)，内温降至0-10℃，加入HCl溶液(6M，4.12L)。0-10℃条件下，敞口滴加次氯酸钠溶液(市售8％溶液，23.0kg)，滴加完毕后，关闭冷却系统，敞口继续搅拌约17h。然后向其中滴入亚硫酸氢钠溶液(1000g，5L水溶液)，淀粉碘化钾试纸检测水相无氧化剂剩余。停止搅拌，静置分液，收集二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(2.5L)萃取，合并二氯甲烷层。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得白色固体化合物1-D.
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝8.50-8.43(m，2H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，4.04(s，3H)。
步骤5：化合物1-E的合成
将四氢呋喃(10L)加入至干燥的50L夹套釜中，开启搅拌，加入化合物1-B(2000g)，内温降至0-10℃。约1.5h内，温度维持在0-15℃，加入叔丁醇钾(1M THF溶液，15.67L)，完毕后，温度升至约20℃继续搅拌1h。温度降至0-10℃，缓慢加入化合物1-D(4380g)的四氢呋喃(10L)溶液。滴加完毕，温度缓慢升至15℃继续搅拌约16小时。加入乙酸乙酯(10L)萃取，有机相饱和氯化钠溶液(10L)洗两次，合并水相，EA(5L)萃取，合并有机相。有机相减压除去溶剂得淡黄色固体化合物1-E。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.37(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.10(s，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤6：化合物1-SM1的合成
将化合物1-E(1000.0g)加入干燥的10L三口瓶，启动搅拌，加入冰乙酸(5L)，控制反应内温在25-30℃。 缓慢加入铁粉(1eq，140.9g)，搅拌30min后缓慢加入第二批铁粉(0.5eq，70.44g)，继续搅拌30min后缓慢加入第三批铁粉(0.5eq，70.44g)，再次搅拌30min后加入第四批铁粉(0.5eq，70.44g)，继续搅拌反应至原料消失，生成极性大的新点。停止搅拌，将反应液转移至25L分液瓶，加入10L乙酸乙酯，用饱和硫酸氢钠水溶液5L*2洗涤，分液，水相用乙酸乙酯5L反萃。合并有机相，用10％NaOH水溶液洗涤有机相，至pH＞8，分液收集有机相。有机相减压浓缩，得到得白色固体化合物1-SM1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝7.79-7.71(m，2H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.42(s，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.04(s，3H)，1.16(tJ＝7.1Hz，3H)
步骤7：化合物1-F的合成
将甲苯(12L)加入至干燥的50L夹套釜中，开启搅拌，加入2-溴乙醇(9930g)，随后加入三氟化硼乙醚(268g)，反应升温至30-35℃。缓慢滴加化合物1-SMC(3500g)，1.5h左右滴加完毕，此时反应内温升至约55-65℃，调节加热器温度至60℃，维持内温55-65℃1小时。将体系内温降至约10℃，向反应体系内缓慢加入20℃左右的氢氧化钠水溶液(3783g，水17.5L)，内温维持在10-20℃。NaOH溶液加入完毕后，关闭温度控制，反应继续搅拌约16h。停止搅拌，静置，分液，水层使用2-甲基四氢呋喃(10L)萃取，合并有机相，水(10L)洗，静置，分液，收集有机相。有机相减压浓缩，得到无色油状化合物1-F。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝3.87-3.71(m，4H)，3.66-3.59(m，3H)，3.42(ddJ＝6.0，11.7Hz，1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.79(t，J＝4.6Hz，1H)，2.65-2.59(m，1H)
步骤8：化合物1-G的合成
将氢氧化钠(3240g，水15L)水溶液加入至50L夹套釜中，加入化合物1-F(4430g)，开启加热，反应升温至90℃后，继续搅拌1h。开启降温，降温至15℃左右，加入对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液(6180g，四氢呋喃15L)，关闭温控，反应在15℃左右继续搅拌约16h。停止搅拌，静置，分液，水相使用2-甲基四氢呋喃(10L)萃取，2-甲基四氢呋喃相(存在白色不溶物，水洗后消失)使用水(5L)洗，合并有机相。有机相中加入DMAP(500g)，三乙胺(2.5L)，搅拌30分钟，加入饱和氯化钠溶液(10L)洗，静置分液，弃水相。有机相经硫酸氢钾溶液(3800g，水15L)，饱和氯化钠溶液(5L*2)洗，静置分液，收集有机相。有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品化合物1-G。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，4.03-3.91(m，2H)，3.80-3.49(m，8H)，3.33(dd，J＝9.9，11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)
步骤9：化合物1-H的合成
将丙酮(30L)加入至洁净的50L夹套釜中，开启搅拌，加入化合物1-G(4500g)，随后加入碘化钠(6190g)，开启加热，反应升温至75℃后，继续搅拌16小时。降至室温后过滤，滤液在50℃减压浓缩。向浓缩后的粗品中加入乙酸乙酯(15L)，水(10L)，搅拌，静置分液，有机相经0.5M硫代硫酸钠(10L)洗。水相和硫代硫酸钠溶液合并后，经EtOAc(5L)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液(10L)洗，静置，分液，收集有机相。有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品化合物1-H。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝3.90-3.83(m，2H)，3.81-3.75(m，2H)，3.74-3.65(m，5H)，3.63-3.49(m，7H)，3.31-3.18(m，3H)，3.06-3.04(m，2H)
步骤10：化合物1-I的合成
将DMSO(20L)加入至洁净的50L夹套釜中，开启搅拌，加入化合物1-H(4700g)，将温度升至35℃，随后加入氰化钠(1010g)，20分钟内反应内温升至60℃左右，随后温度逐渐降至35℃，继续搅拌约16小时。向反应体系内加入碳酸氢钠溶液(碳酸氢钠2000g，水10L)，继续搅拌约5分钟，加入EtOAc∶MeOH(20L，2L)，继续搅拌2分钟，静置约1小时。分液，将下层溶液分离出约30L，经EtOAc∶MeOH(第一次15L∶1.5L，第二次5L∶0.5L)萃取两次。合并萃取后的上层有机相以及剩余反应液上层，经饱和氯化钠溶液(各10L)洗三次，静置，分液，弃水相，收集有机相。有机相减压除去溶剂，粗品柱层析得无色油状物化合物1-I。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝3.84-3.65(m，6H)，3.61-3.53(m，2H)，3.35(t，J＝10.5Hz，1H)，2.49-2.44(m，2H).
步骤11：化合物1-J的合成
在氩气保护下，向干燥的氢化瓶中加入雷尼镍(10.00g，116.73mmol)和EtOH(150mL)，再向体系加入1-I(20g，157.31mmol，)、NH
3.H
2O(13.65g，97.36mmol，15.00mL，25％纯度)，随后置换，反应在50psi、50℃搅拌3.5h。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物化合物1-J。
1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ＝3.82-3.57(m，6H)，3.34-3.18(m，1H)，2.86-2.72(m，2H)，1.60-1.38(m，2H).
步骤12：化合物1-SM2的合成
将1-J(800.00g)加入至5L三口瓶中，开启搅拌，加入乙酸乙酯(800mL)约0.5h内，缓慢滴加4M的HCl/EtOAc(1.6L)，至体系pH＜5，内温维持在5-15℃。关闭冷却系统，升至室温，继续搅拌1小时。停止搅拌，通过桌面式过滤器过滤，滤得滤饼。滤饼减压浓缩(40-45℃)，得到粗品。上述产品中加入乙腈(2mL/g)，打浆1小时。桌面式过滤器过滤，收集滤饼，减压除去有机溶液，得到白色固体化合物1-SM2。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ＝3.88-3.72(m，5H)，3.67-3.59(m，1H)，3.36-3.31(m，1H)，3.14(t，J＝6.7Hz，2H)，1.87-1.67(m，2H).
步骤13：化合物1-1-A和化合物1-1-B的合成
将甲苯(20L)加入至干燥的50L夹套釜中，开启搅拌，加入化合物1-SM1(2500g)内温升至30-35℃。氮气吹扫维持釜内惰性气体环境，滴加三甲基铝(3.0L，釜内温随Al(CH
3)
3加入缓慢上升)，完毕后，关闭氮气，温度升至80-85℃继续搅拌约16小时。开启冷却，反应温度降至20-30℃，将一半反应液约12L转出，加入EtOAc(10L)混合均匀。搅拌下，将混合液加至10％KHSO
4溶液(10L)中，搅拌2分钟，静置，分液，有机层再使用10％KHSO
4溶液(10L)洗，合并水相，使用DCM(各7.5L)萃取两次。将另一半反应液约12L转出，处理方法同上合并有机相，有机相减压浓缩得到粗品，加入两倍体积正庚烷打浆1小时。过滤，真空干燥(＞12小时，温度40℃，P≤-0.1MPa)。得到化合物1-1-A和化合物1-1-B的混合物。
步骤14：化合物1-2的合成
将四氢呋喃(3840mL)加入至10L三口瓶中，开启搅拌，向其中加入化合物1-1-A和化合物1-1-B混合物(480.00g)缓慢滴加LiOH.H
2O(118.84g)的H
2O(960mL)溶液。滴加完毕，升温至60℃，搅拌1小时，向反应液中加入浓HCl，将体系pH调至2，停止搅拌。静置，分液。水相用THF(600mL)， 萃取两次，合并有机相。有机相减压浓缩(40-45℃)固体用纯水(2mL/g)打浆0.5小时，过滤，滤饼真空干燥(＞12小时，温度40℃，P≤-0.1MPa)，得到化合物1-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.19(s，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.2，2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，2.05(s，3H).
步骤15：化合物1的合成
将DMF(2.25L)加入至5L三口瓶中，开启搅拌，依次加入化合物1-2(400.00g)和HATU(744.83g)搅拌30min，随后加入化合物1-SM2(229.86g)。1小时内，室温下缓慢滴加DIPEA(568.68mL)，滴加完毕，室温搅拌，搅拌16小时。将反应液转移至分液漏斗，加入乙酸乙酯(2L)和纯水(1L)搅拌2min。静置，分出水相。再加入纯水(1L)洗涤，搅拌，静置，分液。合并水相用EtOAc(500mL)萃取三次，合并有机相。有机相依次用碳酸钠溶液(1.5L)洗涤两次，硫酸氢钾溶液(1L)洗涤两次，纯水(1L)洗涤两次。有机相减压浓缩(40-45℃)，得到粗产品。粗品中加入乙酸乙酯(2mL/g)，打浆1小时。过滤，收集滤饼，得化合物1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝11.13(br s，1H)，8.73(br t，J＝5.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝1.3Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，3.71-3.48(m，5H)，3.45-3.31(m，1H)，3.45-3.30(m，1H)，3.27-3.21(m，1H)，3.14(dd，J＝9.9，11.2Hz，1H)，2.03(s，3H)，1.53(q，J＝7.0Hz，2H)。
生物测试实验
实验例1：化合物1与富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)体外联合用药对HBV抑制活性研究
1.实验方法
1.1第1天，将HepG2.2.15细胞以40,000个细胞/孔的密度种入96孔细胞培养板，然后将细胞在5％CO
2、37℃条件下培养过夜。
1.2第2天，将化合物1与TDF分别以7个不同浓度(选取约为8x、4x、2x、1x、0.5x、0.25x、0.125x EC
50的浓度梯度)进行正交配比，加入96孔板中，每个组合为3复板，DMSO终浓度为0.5％。各化合物的检测浓度见表1。
1.3第5天，弃掉细胞上清液，加入含有化合物的新鲜培养基，细胞在5％CO
2、37℃条件下培养3天。第8天，将化合物处理后的细胞板上清液，按照QIAamp 96 DNA Blood Kit(12)说明书抽提DNA。
1.4用qPCR方法定量HBV DNA。以HBV质粒DNA为标准品，标准品HBV质粒DNA浓度从10
7copies/μL起始10倍梯度稀释7个点。利用各标准品的HBV DNA拷贝数和CT值拟合标准曲线，计算各检测样本中的HBV DNA拷贝数。
应用MacSynegy软件(Prichard et al.，1990)对HBV DNA拷贝数试验数据进行处理，分析化合物化合物1与TDF联合用药的效果参数。用CellTiter-Glo试剂盒检测化合物对HepG2.2.15细胞的细胞毒性。按试剂盒说明书方法，用多功能酶标仪检测各细胞孔的化学发光强度(RLU)。
表1联合用药试验中化合物检测浓度
2.结果
使用HepG2.2.15细胞评价化合物1与TDF体外联合用药对HBV的抑制活性。联合用药对HBV的抑制活性和细胞毒性结果总结于表2，联合用药效果图见图1。
实验结果显示，化合物1与TDF体外联合用药在95％置信空间的协同指数和拮抗指数分别为13.27和-1.74，显示为相加作用。化合物在测试浓度内均未显示出细胞毒性(见表3)。
表2化合物1与TDF体外联合用药对HBV的抑制活性
注：药物联合指数说明：指数绝对值＜25，即相加作用；指数绝对值在25-50范围，即轻度但明确的协同或拮抗作用；指数绝对值在50-100范围，即中度协同或拮抗作用，可能对体内作用有重要意义。指数绝对值在＞100范围，即高度协同或拮抗作用，很可能对体内作用有重要意义。
表3联合用药的细胞毒性测试平均细胞活力百分比(％)
3.结论
化合物1与TDF体外联合用药对HBV的抑制活性表现出相加作用，且化合物在测试浓度内未显示出细胞毒性。试验结果支持化合物1与TDF在临床联合应用治疗慢性HBV感染患者。
实验例2：应用AAV/HBV小鼠模型评价受试化合物的体内抗乙肝病毒药效
实验材料
1.动物
5周龄，无特定病原体级别的雄性C57BL/6小鼠，购于上海斯莱克实验动物有限公司，
2.溶剂和化合物
溶媒：10％solutol水溶液
受试化合物：
化合物1加入适量上述溶媒，经涡旋震荡后获得颗粒均匀的混悬液，配制浓度为1.0，3.0和10.0mg/mL。保存于4℃直至使用。化合物1配制时按盐系数1.0，纯度100％计算化。
替诺福韦酯(TDF)购于上海攀鸿化工科技有限公司。称取适量TDF，溶于生理盐水，配制为1mg/mL的母液，涡旋至TDF充分溶解，分装成1mL规格并保存于-20℃。每次给药前取1mL母液，用生理盐水稀释10倍至0.1mg/mL的工作液，用于当天的给药。
重组病毒rAAV8-1.3HBV
rAAV8-1.3HBV(D型，ayw)购于北京五加和分子医学研究所，批号为x2018032301，1×10
12viral genome(v.g.)/mL。实验前用无菌PBS稀释至5×10
11v.g./mL。每只小鼠注射200μL，即每只小鼠注射1×10
11v.g.。
3.试验方法
AAV/HBV小鼠模型建立
AAV/HBV注射：rAAV8-1.3HBV在注射前预先用无菌PBS配制成浓度为1×10
11v.g./200μL溶液。
感染水平检测：病毒注射后第14和21天，所有感染的小鼠通过颌下静脉采血～120μL用于收集血清。全血置于37℃培养箱中孵育30分钟后，13，200×g，4℃离心3分钟收集血清～30μL。血清保存于-80℃，用于HBV DNA、HBeAg和HBsAg检测。
分组：病毒注射后第28天，根据病毒注射后第14天和21天血清样品中HBV DNA、HBsAg和HBeAg的水平，以及小鼠体重。
实验天数定义：首次给药当天设为实验的第0天。
4.体内实验设计
体内实验给药及取样方案见表4：
表4体内实验给药及取样方案
血清样品制备：血样经37℃孵育～30分钟后，在4℃，13，200g条件下离心3分钟，分离上清速冻于干冰中。
血浆样品制备及预处理：血样经K2EDTA抗凝后，在4℃，7，000g条件下离心10分钟分离上清。分离的血浆以1∶20的比例加入沉淀剂，[甲醇∶乙腈(v∶v，50∶50)溶液]，涡旋混合后速冻于干冰中。
体重记录.体内实验过程中，定期观察小鼠状态，并在感染，给药，采血以及实验终点当天记录小鼠体重。
经心脏采血收集血清，用于HBV DNA检测，并检测第1，4组中的HBV RNA水平。
5.样品分析
1.HBsAg ELISA(安图生物，CL 0310)试剂盒说明书，检测小鼠血清中HBsAg含量；
2.HBeAgELISA试剂盒(安图生物，CL 0312)说明书，检测小鼠血清中HBeAg含量；
3.定量PCR检测小鼠血清及肝脏中HBV DNA含量：
表5 qPCR反应成份表
| PCR反应液成分 | 1个反应体系所需体积(μl) |
| Taqman Universal Master Mix(2X) | 5 |
| 正向引物(10μM) | 0.4 |
| 反向引物(10μM) | 0.4 |
| 探针(10μM) | 0.2 |
| AE缓冲液 | 2 |
| 样品 | 2 |
数据分析：数据表示为每组样品的平均值±标准误，除特别说明外，第1-6组：n＝8。用Student’s t test进行统计分析。
6.结果
1)测试化合物在AAV/HBV小鼠实验中对血清HBV DNA的影响
各组小鼠血清HBV DNA的含量总结于图2：
溶剂组(Group 1)小鼠血清HBVDNA含量在给药后保持稳定，化合物1单药组：与溶剂组(Group 1)相比，化合物1低(10mpk，Group 2)、中(30mpk)、高(100mpk)三个剂量组小鼠血清中HBV DNA含量在给药3天后开始显示出具有剂量依赖性趋势的降低，低、中剂量组在给药7天后HBV DNA含量维持稳定；高剂量组给药7-28天血清中HBV DNA含量持续下降，显著低于溶剂组(p＜0.01)。
化合物1与TDF联合给药组(Group 6，10+1mpk)：与溶剂组(Group 1)相比，小鼠血清中HBV DNA含量在给药3天后降低，给药7-28天血清中HBV DNA含量维持稳定。与化合物1(Group 2，10mpk)和TDF(Group 5，1mpk)单药组相比，联合给药呈现了显著的降低小鼠血清中HBV DNA含量作用(p＜0.01)。
2)测试化合物AAV/HBV小鼠实验中对肝脏中HBV DNA的影响
各组小鼠肝脏HBV DNA的含量总结于图3：
与溶剂组(Group 1)相比，给药28天后，化合物1低(10mpk)、中(30mpk)、高(100mpk)三个剂量组小鼠肝脏中HBV DNA含量均有降低。化合物1与TDF联合给药组(Group 6，10+1mpk)在给药28天后，肝脏中HBV DNA含量显著低于化合物1 10mpk单药组(p＜0.001)。
3)测试化合物在AAV/HBV小鼠实验中对血清HBV RNA的影响
各组小鼠血清中HBV RNA含量总结于图4：
与溶剂组(Group 1)相比，给药28天后，化合物1高(100mpk)剂量组小鼠血清中HBV RNA含量降低。
4)测试化合物在AAV/HBV模型小鼠中的药代动力学分析
第2组小鼠血清中药物浓度总结于图5和表6：
在第27天，首次给药后0小时(给药前)，1，4，8，9，12，24后，小鼠血清中药物浓度平均值分别是78，122200，1630，605，10300，1280及66nM。药物吸收在给药后1小时达到峰值，血浆半衰期为2.23小时，AUC
0-inf为47600nM.h。
表6受试化合物在AAV/HBV模型小鼠中的代谢分析
| PK参数 | 10mg/kg，BID |
| T 1/2计算时间范围 | 9-24 |
| C max(nM) | 12200 |
| T max(h) | 1.00 |
| T 1/2(h) | 2.23 |
| T last(h) | 24.0 |
| AUC 0-last(nM·h) | 47300 |
| AUC 0-8(nM·h) | 26000 |
| AUC 0-inf(nM.h) | 47600 |
| MRT 0-last(h) | 6.27 |
| MRT 0-inf(h) | 6.36 |
| AUC 0-inf/AUC 0-last(％) | 101 |
5)小鼠健康及体重监测
实验过程中，定期监测小鼠健康状态及体重。
以第0天体重为基准进行比较，小鼠体重变化结果总结于图6：
所有小鼠的体重在给药期间维持稳定，未见明显下降，小鼠状态良好。
注：从第-28天至第28天记录小鼠的体重变化(以第一次给药当天作为第0天)。以第0天的体重作为基准进行比较，根据IACUC规定，以20％体重下降作为人道终点，若有小鼠体重下降超过20％，需从实验中移除。
7.结论
与溶剂对照组相比，化合物1治疗后小鼠血清和肝脏HBV DNA显著降低，且在血清中呈现出剂量依赖性趋势。化合物1与TDF联用后，效果显著优于化合物1单药治疗，显示出良好的联合用药效果。小鼠体重在整个实验期间无明显下降，说明小鼠对受试化合物的耐受性良好。
8.说明
将上述实验中的TDF替换为ETV(恩替卡韦)，得到了化合物1与ETV联用的体内抗病毒效果，小鼠血清和肝脏HBV DNA显著降低，且优于化合物1单药治疗。
实验例3：化合物1与以下式(IIb)化合物、式(IIIb)化合物体外联合对HBV抑制活性研究
1.实验材料
细胞株：HepG2.2.15细胞由药明康德构建并提供，细胞培养基为DMEM/F12培养基添加2％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1×非必须氨基酸、100U/mL青霉素和100g/mL链霉素。
试剂：本研究使用的主要试剂包括FastStart Universal Probe Master(Roche，货号04914058001)，DNA提取试剂盒(Qiagen，货号51162)，CellTiter-Glo(Promega-G7573)；
仪器：本研究使用的主要仪器为7900实时荧光定量PCR仪(Applied Biosystems)，多功能酶标仪(BioTek，Synergy2)，QuantStudio
TM 6 Flex System(Applied Biosystems)
受试化合物：化合物1、式(IIb)化合物、式(IIIb)化合物。
2.实验方法
2.1化合物单药的抗HBV活性
2.1.1第1天，将HepG2.2.15细胞以60,000个细胞/孔的密度种入96孔细胞培养板，然后将细胞在5％CO
2、37℃条件下培养过夜。第2天，将化合物1与式(IIb)化合物、式(IIIb)化合物稀释并加入96孔板中，每个组合为3复板，细胞在5％CO
2、37℃条件下培养3天。各化合物的检测浓度见表7。第5天更换新的含化合物的培养液，第8天收集上清。ELISA检测上清的HBsAg，同时提取上清中DNA，用定量PCR检测上清中HBV DNA的含量。待收集细胞上清后，加入CellTiter-Glo检测细胞活力。
表7受试化合物单独用药浓度设置
2.2化合物联合抗HBV活性
2.2.1第1天，将HepG2.2.15细胞以60,000个细胞/孔的密度种入96孔细胞培养板，然后将细胞在5％CO
2、37℃条件下培养过夜。第2天，加入不同浓度的化合物处理细胞。化合物梯度稀释，7×7个浓度组合，平行测定3复板。联合活性测试的化合物浓度基于各化合物的EC50值，7个浓度梯度约分别为：2×，1×，1/2×，1/4×，1/8×，1/16×和1/32×EC
50。联合活性测试实验的化合物浓度见表8，联合用药排布见表9。第5天，更换含有化合物的新鲜培养液。第8天，收集培养上清，提取DNA，用 定量PCR检测HBV DNA的含量。同时，CellTiter Glo试剂检测细胞活力，应用MacSynergy软件分析两药联合效果。
表8受试化合物联合用药浓度设置
表9受试化合物联合用药排布
注：a＝化合物1，b＝式(IIb)化合物或式(IIIb)化合物；0表示无化合物，1-7表示7个浓度。
3.实验结果：
使用HepG2.2.15细胞评价化合物1与式(IIb)化合物、化合物1与式(IIIb)化合物体外联合用药对HBV的抑制活性。化合物单药对HBV的抑制活性和细胞毒性总结于表10，联合用药对HBV的抑制活性和细胞毒性结果总结于表11～表13。
表10化合物单药抗HBV活性和细胞毒性
表11化合物1与式(IIb)化合物、式(IIIb)化合物的联合给药结果(99％的置信区间)
| 指标 | 联合 | 协同指数 | 拮抗指数 | 细胞毒性 | 结果 |
| HBV DNA | 化合物1+式(IIb)化合物 | 7.39 | 0 | 无 | 相加 |
| HBV DNA | 化合物1+式(IIIb)化合物 | 2.77 | -7.31 | 无 | 相加 |
注：药物联合指数说明：指数绝对值＜25，即相加作用；指数绝对值在25-50范围，即轻度但明确的协同或拮抗作用；指数绝对值在50-100范围，即中度协同或拮抗作用，可能对体内作用有重要意义。指数绝对值在＞100范围，即高度协同或拮抗作用，很可能对体内作用有重要意义。
表12化合物1与式(IIb)化合物联合的细胞毒性测试平均细胞活力百分比(％)
表13化合物1与式(IIIb)化合物联合的细胞毒性测试平均细胞活力百分比(％)
4.实验结论
在HepG2.2.15体外感染HBV模型中，受试化合物剂量依赖性抑制HBV DNA；化合物1与式(IIb)化合物、化合物1与式(IIIb)化合物呈现作用相加的联用结果，且在联用测试浓度内未显示出细胞毒性。试验结果支持化合物1与所述式(IIb)化合物、式(IIIb)化合物等乙肝表面抗原抑制剂在临床联合应用治疗慢性HBV感染。
5.说明
根据上述实施方案，将化合物1替换为化合物2
或化合物3
得到了化合物2与式(IIb)化合物、式(IIIb)化合物的联合给药结果以及化合物3与式(IIb)化合物、式(IIIb)化合物的联合给药结果，均显示作用相加的数据结果，且在联用测试浓度内未显示出细胞毒性。试验结果支持化合物2、化合物3等该类化合物与所述式(IIb)化合物、式(IIIb)化合物等乙肝表面抗原抑制剂在临床联合应用治疗慢性HBV感染。
Claims (32)
- 一种药物组合，所述组合为式(I)化合物或其药学上可接受的盐
和以下a-c任意一组药物的组合：a、乙肝表面抗原抑制剂b、逆转录酶抑制剂c、一种乙肝表面抗原抑制剂和一种逆转录酶抑制剂其中，式(I)中L 1为单键或-C 1-6烷基；R 1为H、Cl、F、Br、I，或任选被1、2或3个R a取代的C 1-3烷基；环A为4-8元杂环烷基或C 3-8环烷基；R 2为H和C 1-3烷基；R 3为H和C 1-3烷基；R a分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NH 2、OH、CN、C 1-6烷基或C 1-6杂烷基，或任选被1、2或3个R′取代的C 1-6烷基和C 1-6杂烷基；R′分别独立地选自：Cl、F、Br、I、NH 2、CH 3、CN和-N(CH 3) 2；所述4-8元杂环烷基和C 1-6杂烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-和N的杂原子或杂原子团。 - 根据权利要求1所述的组合，其中，R a分别独立地为H、F、Cl、Br、I、NH 2、OH或CN。
- 根据权利要求1所述的组合，其中，环A为5-6元杂环烷基。
- 根据权利要求3所述的组合，其中，环A为四氢呋喃基、四氢吡喃基或二噁烷基。
- 根据权利要求4所述的组合，其中，环A为
- 根据权利要求1所述的组合，其中，R 1为H、Cl、F、Br、I，或任选被1、2或3个R a取代的CH 3。
- 根据权利要求6所述的组合，其中，R 1为H、Cl或CH 3。
- 根据权利要求1所述的组合，其中，R 2为H或CH 3。
- 根据权利要求1所述的组合，其中，R 3为H或CH 3。
- 根据权利要求1所述的组合，其中，L 1为-CH 2-或-CH 2CH 2-。
- 根据权利要求1所述的组合，其中，式(I)化合物具有式(I-1)所示结构：
其中，R 1、R 2、R 3和L 1如权利要求1所定义。 - 根据权利要求1所述的组合，其中，式(I)化合物选自以下具体化合物：
- 根据权利要求1～12任意一项所述的组合，其中，所述乙肝表面抗原抑制剂选自式(II)化合物或其药学上可接受的盐中的一种：
其中，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在；R 1选自：H、OH、CN、NH 2，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 2-5 烯基、C 2-5杂烯基、C 3-6环烷基或3～6元杂环烷基；R 2选自：H、OH、CN、NH 2、卤素，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、C 3-6环烷基或3～6元杂环烷基；R 3选自：任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 3-6环烷基；m选自：0、1、2、3、4或5；当m为0时，R 1不选自：OH、CN、NH 2；R选自：H、卤素、OH、CN、NH 2，或者选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基；R’选自：F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3O、CF 3、CHF 2、CH 2F；“杂”表示杂原子或杂原子团，所述C 1-6杂烷基、C 2-5杂烯基、3～6元杂环烷基、C 1-3杂烷基之“杂”，分别独立地选自：-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O) 2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O) 2-、-N(R)C(＝O)N(R)-；以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。 - 根据权利要求13所述的组合，所述乙肝表面抗原抑制剂选自以下化合物中的一种：
- 根据权利要求13所述的组合，所述乙肝表面抗原抑制剂选自以下化合物中的一种：
- 根据权利要求14所述的组合，其中，所述乙肝表面抗原抑制剂选自以下化合物：
- 根据权利要求15所述的组合，其中，所述乙肝表面抗原抑制剂选自以下化合物：
- 根据权利要求1～12任意一项所述的组合，其中，所述乙肝表面抗原抑制剂选自式(III)化合物或其药学上可接受的盐中的一种，
其中，R 1选自H、OH、CN、NH 2，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-5烷基、C 1-5杂烷基、C 2-5炔 基、C 3-6环烷基和3～6元杂环烷基；R 2选自H、卤素，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基和C 1-3杂烷基；m选自0、1、2、3、4和5；A选自任选被1、2或3个R取代的：苯基或5～6元杂芳基；R选自H、卤素、OH、CN、NH 2、＝O、CH 3、CH 3CH 2、CH 3O、CF 3、CHF 2、CH 2F；所述C 1-5杂烷基、3～6元杂环烷基、C 1-3杂烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自：N、-O-、＝O、-S-、-NH-、-(C＝O)-、-(S＝O)-、-(S＝O) 2-；以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。 - 根据权利要求18所述的组合，其中，所述乙肝表面抗原抑制剂选自以下化合物中的一种：
- 根据权利要求18所述的组合，其中，所述乙肝表面抗原抑制剂选自以下化合物中的一种：
- 根据权利要求19所述的组合，其中，所述乙肝表面抗原抑制剂选自以下化合物：
- 根据权利要求20所述的组合，其中，所述乙肝表面抗原抑制剂选自以下化合物：
- 根据权利要求1～22任意一项所述的组合，其中，所述逆转录酶抑制剂选自：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯或富马酸丙酚替诺福韦。
- 根据权利要求23所述的组合，其中，所述逆转录酶抑制剂选自：恩替卡韦或富马酸替诺福韦二吡呋酯。
- 根据权利要求1～24任一项所述的组合，其特征在于，所述组合是将式(I)化合物或其药学上可接受的盐和a-c任意一组药物作为药物活性成分混合，制备成药物组合物。
- 根据权利要求25所述的组合，其特征在于，所述作为药物活性成分进行混合，制备成药物组合物，是将两种或三种不同的药物作为药物活性成分混合在一起制备成复方药物组合物。
- 根据权利要求1～24任一项所述的组合，其特征在于，所述组合是将式(I)化合物或其药学上可接受的盐和a-c任意一组药物分别作为药物活性成分，分别制备成药物组合物，进一步采用分别包装，服用时分别服用。
- 根据权利要求27所述的组合，其特征在于，所述分别服用，包括先服用一种或两种，随后再服用另一种或两种，以及两种或三种同时服用。
- 根据权利要求1～28任一项所述的组合在制备治疗乙肝病毒感染药物中的应用。
- 一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1～28任意一项所述的组合和至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
- 一种试剂盒，其特征在于，包括如权利要求1～28任意一项所述的组合或如权利要求30所述的组合物。
- 根据权利要求30所述的药物组合物或根据权利要求31所述的试剂盒在制备治疗乙型肝炎药物中的用途。
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