CN112159401A - 偏向性激动剂及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及结构式Ⅰ、II所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，含有这些化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途，
Description
技术领域
本发明涉及新的μ阿片受体偏向性激动剂、其立体异构体或其药学上可接受的盐，含有这些化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途。
背景技术
阿片类强效镇痛剂仍然是目前最有效的止痛药物，但其成瘾性，呼吸抑制等严重副作用，也是这类药物面临最大的挑战。长期以来，中重度疼痛的治疗还依赖于阿片类药物。
近年来研究发现，有些GPCRs的配体在激活信号途径时呈现“不平衡效应”，它们能与特异的受体形式结合，或能够诱导受体选择性的结合不同类型的G蛋白亚基甚至β-arrestin，从而使胞内信号偏向某一通路，这种配体被命名为“偏向性激动剂”、“选择功能性配体”或“偏向性配体”。
研究表明阿片类药物产生的镇痛作用是由通过G蛋白中的Gi蛋白传导信号产生的，而许多副作用，包括呼吸抑制和便秘可能通过μ阿片受体(MOR)活化的下游的β-arrestin通路传递信号产生。实验证实β-arrestin-2敲除的小鼠与野生型小鼠相比，显示吗啡的镇痛效果更好，不容易出现药物耐受性并且导致较少的呼吸抑制和便秘。因此，对MOR特异性并偏向Gi信号通路的激动剂作为治疗药物，是完美镇痛药的新方向。
PZM21是最新发现的一个与现有阿片类镇痛药化学结构完全不同的新骨架分子，
实验证明，PZM21能强烈激活Gi/o，仅造成很低的β-arrestin聚集。因此PZM21是一种高效的MOR偏向激动剂，也没有明显的成瘾性。但是PZM21的镇痛活性还有待进一步提高。
发明内容
本发明人设计合成了一系列由结构式I、II所示的化合物：
结构式I中：
R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，X为硫原子、氧原子或氮原子，n为选自0–5的整数，例如0，1，2，3，4，5。
结构式II中：
X1、X2、X3各自独立地为碳原子或氮原子，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，R1，R2，R3可分别或者同时为氢原子，吸电子基团，包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素,-CHO,-COOH等，给电子基团，包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等，n为选自0–5的整数，例如0，1，2，3，4，5。
活性评价结果表明，上述化合物显示出高的镇痛活性和G蛋白通路偏向选择性性，对β-arrestin 2通路无活性。
基于以上结果，完成本发明。
本发明提供由结构式I所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式I中：R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，X为氮原子、氧原子或硫原子，n为0–5的整数，例如0，1，2，3，4，5。
本发明还提供由结构式II所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式II中：
X1、X2、X3各自独立地为碳原子或氮原子，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)、苯基或C1–C5的直链烷基或支链烷基，R1，R2，R3各自独立地为氢原子，吸电子基团，包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素(F、Cl、Br),-CHO,-COOH等，或给电子基团，包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等，或者
R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者
R1与R2相连接形成-OCH2O-，
n为选自0–5的整数，例如0，1，2，3，4，5。
在某些实施方案中，结构式II中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，结构式II中，R1，R2，R3各自独立地为氢原子，吸电子基团，包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素(F、Cl、Br),-CHO,-COOH等，或给电子基团，包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等。
在某些实施方案中，结构式I或结构式II中，手性碳1的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式I或结构式II中，手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式I或结构式II中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，结构式I中，手性碳1的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式I中，手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式I中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，结构式I中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方案中，结构式I中，R为氢原子或甲基。
在某些实施方案中，结构式I中，X为硫原子。
在某些实施方案中，结构式I中，n为0或1。
在某些实施方案中，结构式II中，手性碳1的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式II中，手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式II中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基或苯基。
在某些实施方案中，结构式II中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，结构式II中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或苯基。
在某些实施方案中，结构式II中，R为氢原子、甲基或乙基。
在某些实施方案中，结构式II中，R为苯基。
在某些实施方案中，结构式II中，X1、X2、X3可同时为碳原子或者其中之一为氮原子，另外两个为碳原子。
在某些实施方案中，结构式II中，X1、X2、X3可同时为碳原子。
在某些实施方案中，结构式II中，X1为碳原子，X2为氮原子或碳原子，X3为氮原子或碳原子，且X2和X3不相同。
在某些实施方案中，结构式II中，n为0或1。
在某些实施方案中，结构式II中，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、-NO2、-CN、-SO3H、-CF3、-CCl3、F、Cl、Br、-CHO、-COOH、-NH2、-OH、OCH3、-OC2H5、-CH3、-C2H5。
在某些实施方案中，结构式II中，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、-CF3、F、-CH3或-OH。
在某些实施方案中，结构式II中，R1为氢原子、F、-CH3或-OH，R2为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH，R3为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH。
在某些实施方案中，结构式II中，R1为氢原子、F、-CH3或-OH，R2为氢原子，R3为氢原子。
在某些实施方案中，结构式II中，R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH。
在某些实施方案中，结构式II中，R1为氢原子，R2为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH，R3为氢原子。
在某些实施方案中，结构式II中，R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者R1与R2相连接形成-OCH2O-。
本发明还提供式Ia所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式Ia中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，结构式Ia中手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式Ia中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基，1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，结构式Ia中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方案中，结构式IIa中，R为氢原子或甲基。
本发明还提供式Ib所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式Ib中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，结构式Ib中手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式Ib中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基，1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，结构式Ib中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方案中，结构式Ib中，R为氢原子。
本发明还提供式Ic所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式Ic中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，结构式Ic中手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式Ic中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基，1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，结构式Ic中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方案中，结构式Ic中，R为氢原子。
本发明还提供式Id所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式Id中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位。
在某些实施方案中，结构式I所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
本发明还提供式IIA所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式IIA中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，
R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)、苯基或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
X1、X2、X3各自独立地为碳原子或氮原子，
R1、R2、R3各自独立地为氢原子、吸电子基团(包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素(F、Cl、Br),-CHO,-COOH等)或给电子基团(包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等)，或者
R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者
R1与R2相连接形成-OCH2O-。
在某些实施方案中，结构式IIA中，手性碳1的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式IIA中，手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式IIA中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基或苯基。
在某些实施方案中，结构式IIA中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，结构式IIA中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或苯基。
在某些实施方案中，结构式IIA中，R为氢原子，
在某些实施方案中，结构式IIA中，R为苯基。
在某些实施方案中，结构式IIA中，X1、X2、X3可同时为碳原子或者其中之一为氮原子，另外两个为碳原子。
在某些实施方案中，结构式IIA中，X1、X2、X3可同时为碳原子。
在某些实施方案中，结构式IIA中，X1为碳原子，X2为氮原子或碳原子，X3为氮原子或碳原子，且X2和X3不相同。
在某些实施方案中，结构式IIA中，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、-NO2、-CN、-SO3H、-CF3、-CCl3、F、Cl、Br、-CHO、-COOH、-NH2、-OH、OCH3、-OC2H5、-CH3、-C2H5。
在某些实施方案中，结构式IIA中，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、-CF3、F、-CH3或-OH。
在某些实施方案中，结构式IIA，R1为氢原子、F、-CH3或-OH，R2为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH，R3为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH。
在某些实施方案中，结构式IIA中，R1为氢原子、F、-CH3或-OH，R2为氢原子，R3为氢原子。
在某些实施方案中，结构式IIA中，R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH。
在某些实施方案中，结构式IIA中，R1为氢原子，R2为氢原子、F、-CF3或-CH3，R3为氢原子。
在某些实施方案中，结构式IIA中，R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者
R1与R2相连接形成-OCH2O-。
本发明还提供式IIa所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式IIa中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)、苯基或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，结构式IIa中手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式IIa中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，结构式IIa中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基或苯基。
在某些实施方案中，结构式IIa中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，结构式IIa中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或苯基。
在某些实施方案中，结构式IIa中，R为氢原子或苯基。
本发明还提供式IIB所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式IIB中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，
R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
X1、X2、X3各自独立地为碳原子或氮原子，
R1、R2、R3各自独立地为氢原子、吸电子基团(包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素(F、Cl、Br),-CHO,-COOH等)或给电子基团(包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等)，或者
R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者
R1与R2相连接形成-OCH2O-。
在某些实施方案中，结构式IIB中，手性碳1的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式IIB中，手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式IIB中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，结构式IIB中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方案中，结构式IIB中，R为氢原子、甲基或乙基。
在某些实施方案中，结构式IIB中，X1、X2、X3可同时为碳原子或者其中之一为氮原子，另外两个为碳原子。
在某些实施方案中，结构式IIB中，X1、X2、X3可同时为碳原子。
在某些实施方案中，结构式IIB中，X1为碳原子，X2为氮原子或碳原子，X3为氮原子或碳原子，且X2和X3不相同。
在某些实施方案中，结构式IIB中，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、-NO2、-CN、-SO3H、-CF3、-CCl3、F、Cl、Br、-CHO、-COOH、-NH2、-OH、OCH3、-OC2H5、-CH3、-C2H5。
在某些实施方案中，结构式IIB中，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、F或-OH。
在某些实施方案中，结构式IIB中，R1为氢原子、F或-OH，R2为氢原子，R3为氢原子。
在某些实施方案中，结构式IIB中，R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氢原子、F或-OH。
在某些实施方案中，结构式IIB中，R1为氢原子，R2为氢原子、F或-OH，R3为氢原子。
本发明还提供式IIb所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式IIb中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，结构式IIb中手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，结构式IIb中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基，1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，结构式IIb中，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方案中，结构式IIb中R为氢原子、甲基或乙基。
在某些实施方案中，结构式II所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
本发明还提供含有结构式I、结构式Ia、结构式Ib、结构式Ic、结构式Id、结构式II、结构式IIA、结构式IIB、结构式IIa、结构式IIb所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂或载体形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有结构式I、结构式Ia、结构式Ib、结构式Ic、结构式Id、结构式II、结构式IIA、结构式IIB、结构式IIa、结构式IIb所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及含有结构式I、结构式Ia、结构式Ib、结构式Ic、结构式Id、结构式II、结构式IIA、结构式IIB、结构式IIa、结构式IIb所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备作为镇痛药的药物中的用途。
本发明还提供含有结构式I、结构式Ia、结构式Ib、结构式Ic、结构式Id、结构式II、结构式IIA、结构式IIB、结构式IIa、结构式IIb所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及含有结构式I、结构式Ia、结构式Ib、结构式Ic、结构式Id、结构式II、结构式IIA、结构式IIB、结构式IIa、结构式IIb所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备作为μ阿片受体偏向性激动剂的药物中的用途。
本发明还提供含有结构式I、结构式Ia、结构式Ib、结构式Ic、结构式Id、结构式II、结构式IIA、结构式IIB、结构式IIa、结构式IIb所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及含有结构式I、结构式Ia、结构式Ib、结构式Ic、结构式Id、结构式II、结构式IIA、结构式IIB、结构式IIa、结构式IIb所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
本文所用术语“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。这里所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。
本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
通常，足以实现预防或治疗效果的本发明化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
本发明中，所使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
除非另外指明，否则本发明的化合物可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本申请的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明中，所用术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体，也可以几何异构体(顺式/反式)存在。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
制备方法
结构式Ia所示的化合物的合成以苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基丙氨酸(1a-b)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(2a-b)，2a-b经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a-b)；1位烃基取代(噻吩-3-基)丙-2-胺(5a)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6a)，6a与4a-b、三乙胺反应得到目标产物Ia。
结构式Ia所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式Ia中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
结构式Ib所示的化合物的合成以苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基丙氨酸(1a-b)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(2a-b)，2a-b经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a-b)；1位烃基取代(噻吩-2-基)丙-2-胺(5b)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6b)，6b与4a-b、三乙胺反应得到目标产物Ib。
结构式Ib所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式Ib中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
结构式Ic所示的化合物的合成以苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基丙氨酸(1a-b)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(2a-b)，2a-b经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a-b)；1位烃基取代(噻吩-2-基)乙胺(5c)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6c)，6c与4a-b、三乙胺反应得到目标产物Ic。
结构式Ic所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式Ic中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
结构式Id所示的化合物的合成以苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基丙氨酸(1a-b)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(2a-b)，2a-b经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a-b)；4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(5d)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6d)，6d与4a-b、三乙胺反应得到目标产物Id。
结构式Id所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式Id中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位。
结构式IIA所示的化合物的合成以苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基丙氨酸(1a-b)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(2a-b)，2a-b经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a-b)；1位烃基取代的2-苯基(或取代苯基)乙胺或者六元芳香杂环基(或取代的六元芳香杂环基)乙胺(5e)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6e)，6e与4a-b、三乙胺反应得到目标产物IIA。
结构式IIA所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式IIA中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，
R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)、苯基或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
X1、X2、X3各自独立地为碳原子或氮原子，
R1、R2、R3各自独立地为氢原子、吸电子基团(包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素(F、Cl、Br),-CHO,-COOH等)或给电子基团(包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等)，或者
R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者
R1与R2相连接形成-OCH2O-。
结构式IIa所示的化合物的合成以苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基丙氨酸(1a-b)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(2a-b)，2a-b经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a-b)；1位烃基取代的2-苯基乙胺(5e)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6e)，6e与4a-b、三乙胺反应得到目标产物IIa。
结构式IIa所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式IIa中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)、苯基或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
结构式IIB所示的化合物的合成以苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基丙氨酸(1a-b)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(2a-b)，2a-b经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a-b)；1位烃基取代的苯基(或取代苯基)甲胺或者六元芳香杂环基(或取代的六元芳香杂环基)甲胺(5f)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6f)，6f与4a-b、三乙胺反应得到目标产物IIB。
结构式IIB所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式IIB中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，
R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
X1、X2、X3各自独立地为碳原子或氮原子，
R1、R2、R3各自独立地为氢原子、吸电子基团(包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素(F、Cl、Br),-CHO,-COOH等)或给电子基团(包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等)，或者
R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者
R1与R2相连接形成-OCH2O-。
结构式IIb所示的化合物的合成以苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基丙氨酸(1a-b)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(2a-b)，2a-b经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a-b)；1位烃基取代的苯基甲胺(5f)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6f)，6f与4a-b、三乙胺反应得到目标产物IIb。
结构式IIb所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式IIb中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基。
具体实施方式
下面结合本发明的具体实施例来进一步说明本发明的实质性内容，应理解，以下实施例仅用于说明本发明，但并不以此来限定本发明的保护范围。下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的进行。所用原料未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
虽然以下实施例中所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，如果未特别说明，下面实施例中所用的材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1：1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲(Ia-1)的合成
1.1(S)-2-氨基-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)丙酰胺(2a)和(S)-2-氨基-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙酰胺(2b)的合成
称取10.00g(40.70mmol)L-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基丙氨酸(1a)或L-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基丙氨酸(1b)置于250mL双口烧瓶中，加入150mL甲醇，不能溶清，呈乳白色悬浊液。冰浴、搅拌下，缓慢滴加14.50g(122.00mmol)氯化亚砜，放热剧烈，控制温度在10℃以下，溶液逐渐澄清，加料毕，自然升至室温反应12h经TLC检测反应完全，停止反应。将反应液转移至250mL圆底烧瓶中减压蒸干溶剂，得淡黄色固体溶于100mL甲醇再次蒸干，重复两次。向圆底烧瓶中加入150mL氨水，室温下搅拌不能溶清，缓慢加入甲醇约30mL使其溶清，室温反应12h经TLC检测反应完全，停止反应。减压蒸干溶剂，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱层析分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝12:1得淡黄色固体L-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-4-丙酰胺(2a，7.48g,88.42％)或L-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-丙酰胺(2b，8.01g,94.57％)。
1.2(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲氨基)丙酰胺(3a)和(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(二甲氨基)丙酰胺(3b)的合成
称取6.00g(28.80mmol)2a或2b置于500mL氢化反应瓶中，加入200mL甲醇使其溶清，滴加22.00mL(294.00mmol)40％甲醛(aq)，加入2.00g 10％Pd/C，室温0.4MPa下氢化反应5h经TLC检测反应完全，停止反应。减压蒸干溶剂，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱层析分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝20:1得白色固体(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙酰胺(3a，5.98g,87.91％)或(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙酰胺(3b,3.20g,40.78％)。
1.3(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基))-N2,N2-二甲基丙基-1,2-二胺盐酸盐(4a)和(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基))-N2,N2-二甲基丙基-1,2-二胺盐酸盐(4b)的合成
称取3.20g(13.55mmol)3a-b置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加100.00mL(100.00mmol)1M硼烷四氢呋喃溶液。加料毕，加热至回流，反应15h经TLC检测反应完全，停止反应。减压蒸干溶剂，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱层析分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝20:1，得无色透明液体溶于50mL甲醇，加入过量浓盐酸成盐，得白色固体(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基))-N2,N2-二甲基丙基-1,2-二胺盐酸盐(4a,2.45g,82.18％)或(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基))-N2,N2-二甲基丙基-1,2-二胺盐酸盐(4b,2.24g,71.79％)。
1.4 2-噻吩-3-基-1-甲基乙胺(5a)的合成
量取154.20mL(4112.00mmol)甲酸置于2L三口烧瓶中，冰浴搅拌下向三口烧瓶中缓慢滴加175.00mL(2882.35mmol)乙醇胺，称取278.00g(3700.00mmol)硝基乙烷滴加至反应液中，称取103.74g(925.00mmol)3-噻吩甲醛(8)滴加至反应液中。加料毕，加热至85–90℃搅拌反应7h。经TLC检测反应完全，停止反应，将反应液倒入6L冰水中搅拌析出黄色固体，抽滤，干燥得138.60g粗品。将粗品重结晶，溶于450mL乙醇/水(4:1)，加热溶清，自然降至室温析晶。抽滤，干燥得黄色固体(E)-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩(98.90g，63.26％)。
称取56.20g(1479.11mmol)LiAlH4置于2L三口烧瓶中，氩气保护冰浴搅拌下向三口烧瓶中加入800mL超干THF，称取50.00g(295.82mmol)(E)-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)噻吩(9)溶于250mL超干THF，缓慢滴加至三口烧瓶中。加料毕，加热至回流，搅拌反应3h。经TLC检测反应完全，停止反应，反应液降至室温后，冰浴搅拌下依次滴加56mL水、56mL 15％NaOH溶液淬灭反应。抽滤，滤饼用EA洗涤500mL×2、滤液加饱和食盐水500mL洗涤，水相用EA萃取(300mL×3)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色油状液体，残液溶于250mL乙醚，加入过量盐酸乙醚溶液，析出白色固体。抽滤得粗品，将粗品溶液1000mL乙腈，加热回流至溶清，自然降至室温析晶。抽滤，干燥得白色固体2-噻吩-3-基-1-甲基乙胺(5a，37.52g，71.40％)。
1.5(1S)-2-噻吩-3-基-1-甲基乙胺(5a-1)的合成
称取19.53g(138.45mmol)5a溶于100mL水用氨水调pH至8，DCM萃取(100mL×3)，合并有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残液溶于240mL乙醇。称取57.92g(138.45mmol)D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸置于2L圆底烧瓶中，加入460mL乙腈，加热回流至溶清。将D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸的乙腈溶液倒入乙醇溶液中，立即析出白色固体，加200mL水，加热回流使其溶清，降至室温，自然析晶。抽滤得白色晶体，将其溶于1N NaOH(200mL)，DCM萃取(100mL×3)，合并有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残液溶于200mL乙醚，滴加过量盐酸乙醚成盐，抽滤，干燥得白色固体12.13g(ee.34.0％)。重复以上实验，手性拆分三次得白色固体(1S)-2-噻吩-3-基-1-甲基乙胺(5a-1，6.09g，62.36％；ee.98.4％；SP.+20.3)。
1.6 4-硝基苯基(R)-1-(噻吩-3-基)丙烷-2-基氨基甲酸酯(6a-1)的合成
称取6.09g(34.40mmol)5a-1置于500mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入150mL超干THF，滴加9.60mL(68.80mmol)三乙胺，称取6.93g(34.40mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于60mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加200mL二氯甲烷稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(200mL×3)、饱和食盐水(200mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6a-1，6.44g，61.16％)。
1.7 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲(Ia-1)的合成
称取0.46g(1.56mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入15mL乙腈，滴加0.70mL(4.69mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.48g(1.56mmol)6a-1溶于10mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(Ia-1,0.58g,95.08％)。HRESIMS m/z 390.1846[M+H]+.1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ0.92–0.94(d,J＝6.3Hz 3H),2.25(s,6H),2.55–2.81(m,6H),3.04–3.21(m,1H),3.70–3.76(m,1H),5.59–5.60(d,J＝5.92Hz,1H),5.96(s,2H),6.02–6.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.62–6.64(d,J＝8.1Hz,1H),6.78–6.82(t,J＝8.1Hz,2H),6.92–6.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.40–7.41(m,1H).
实施例2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-3-基)乙基)脲(Ia-2)的合成
2.1 4-硝基苯基2-(噻吩-3-基)乙基氨基甲酸酯(6a-2)的合成
称取3.55g(27.94mmol)3-乙胺噻吩(5a-2)置于500mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加8.00mL(55.88mmol)三乙胺，称取6.20g(30.74mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于30mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL二氯甲烷稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(200mL×3)、饱和食盐水(200mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得白色固体(6a-2，3.82g，40.20％)。
2.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-3-基)乙基)脲(Ia-2)的合成
称取0.50g(1.70mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.00mL(6.51mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.54g(1.87mmol)6a-2溶于10mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(Ia-2，0.54g，84.38％)。HRESIMS m/z376.1689[M+H]+.1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ2.37(s,6H),2.51–2.83(m,6H),3.03–3.09(m,1H),3.15–3.20(q,2H),5.67–5.70(dd,J＝2.5,7.0Hz,1H),5.96–5.97(dd,J＝1.1,2.5Hz,2H),6.12–6.15(t,J＝5.7Hz,1H),6.62–6.64(dd,J＝1.7,8.1Hz,1H),6.78(d,J＝1.3Hz,1H),6.80–6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.97–6.98(dd,J＝1.3,5.0Hz,1H),7.15–7.16(m,1H),7.43–7.45(q,1H).
实施例3 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲(Ia-3)的合成
称取0.46g(1.56mmol)4b置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入15mL乙腈，滴加0.70mL(4.69mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.48g(1.56mmol)6a-1溶于10mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(Ia-3,0.58g,95.08％)。HRESIMS m/z390.1846[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ0.92(d,J＝6.3Hz,3H),2.24(s,6H),2.50–2.81(m,6H),3.03–3.08(m,1H),3.69–3.75(m,1H),5.59(brd,J＝5.9Hz,1H),5.96(s,2H),6.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(br s,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(br d,J＝4.8Hz,1H),7.10(br s,1H),7.40–7.41(m,1H).
实施例4 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-3-基)乙基)脲(Ia-4)的合成
称取0.50g(1.70mmol)4b置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.00mL(6.51mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.54g(1.87mmol)6a-2溶于10mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(Ia-2，0.54g，84.38％)。HRESIMS m/z376.1689[M+H]+.1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ2.24(s,6H),2.56–2.83(m,6H),3.03–3.09(m,1H),3.15–3.20(m,2H),5.68(dd,J＝7.2,2.6Hz,1H),5.96–5.97(m,2H),6.13(t,J＝5.7Hz,1H),6.63(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),6.78(d,J＝1.7Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),7.15–7.16(m,1H),7.44(dd,J＝4.9,2.9Hz,1H).
实施例5 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲(Ib-1)的合成
5.1 4-硝基苯基2-(噻吩-2-基)乙基氨基甲酸酯(6b-1)的合成
称取1.00g(7.86mmol)2-乙胺噻吩(5b-1)置于250mL三口烧瓶中，冰浴搅拌、氩气保护下加入20mL超干THF，滴加1.30mL(8.65mmol)三乙胺，称取1.74g(8.65mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于10mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加30mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(30mL×3)、饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得白色固体(6b-1，0.82g，35.81％)。
5.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲(Ib-1)的合成
称取0.31g(1.06mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入15mL乙腈，滴加0.70mL(4.69mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.34g(1.20mmol)6b-1溶于10mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(Ib-1，0.30g,75.47％)。HRESIMS m/z376.1689[M+H]+.1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ2.24(s,6H),2.26–2.33(m,1H),2.72–2.88(m,5H),3.05–3.20(m,3H),5.74(br dd,J＝6.7,2.2Hz,1H),5.96–5.97(m,2H),6.20(t,J＝5.7Hz,1H),6.69(m,1H),6.75–6.77(m,2H),6.84(dd,J＝3.4,1.1Hz,1H),6.93(dd,J＝5.2,3.4Hz,1H),7.31(dd,J＝5.2,1.1Hz,1H).
实施例6 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲(Ib-2)的合成
称取0.50g(1.70mmol)4b置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.00mL(6.51mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.54g(1.87mmol)6b-1溶于10mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得SWG-MJ-16黄色油状液体0.54g,收率84.38％。HRESIMS m/z 376.1689[M+H]+.1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ2.24(s,6H),2.55–2.65(m,2H),2.72–2.78(m,2H),2.80–2.85(m,2H),3.03–3.08(m,1H),3.16–3.21(m,2H),5.72(dd,J＝7.3,2.5Hz,1H),5.96–5.97(m,2H),6.22(t,J＝5.7Hz,1H),6.63(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(m,1H),6.94(dd,J＝5.1,3.4Hz,1H),7.31(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H).
实施例7 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-3-基)甲基)脲(Ic-1)的合成
7.1 4-硝基苯基(噻吩-3-基)甲基氨基甲酸酯(6c-1)的合成
称取3.80g(33.57mmol)3-噻吩甲胺(5c-1)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入20mL超干THF，滴加10.00mL(70.68mmol)三乙胺，称取7.44g(38.93mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL二氯甲烷稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6c-1，4.70g，50.37％)。
7.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-3-基)甲基)脲(Ic-1)的合成
称取0.50g(1.70mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.00mL(6.51mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.54g(1.95mmol)6c-1溶于10mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(Ic-1，0.37g,60.29％)。HRESIMS m/z362.1532[M+H]+.1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ2.25(s,6H),2.28–2.34(m,1H),2.74–2.92(m,3H),3.08–3.14(m,1H),4.13(d,J＝5.7Hz,2H),5.75(m,1H),5.97–5.98(m,2H),6.48(t,J＝5.7Hz,1H),6.69–6.72(m,1H),6.75–6.79(m,2H),6.97–6.98(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.19–7.20(m,1H),7.45(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H).
实施例8 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-3-基)甲基)脲(Ic-2)的合成
称取0.54g(1.84mmol)4b置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.00mL(6.51mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.61g(2.20mmol)6c-1溶于10mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(Ic-2，0.55g,83.33％)。HRESIMS m/z362.1533[M+H]+.1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ2.24(s,6H),2.58–2.65(m,2H),2.72–2.86(m,2H),3.05–3.17(m,1H),4.13(d,J＝5.6Hz,2H),5.73(dd,J＝7.3,2.5Hz,1H),5.96–5.97(m,2H),6.50(t,J＝5.8Hz,1H),6.63(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.19(m,1H),7.45(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H).
实施例9 N-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酰胺(Id-1)的合成
9.1 4-硝基苯基6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酸酯(6d)的合成
称取4.00g(22.76mmol)4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(5d)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加8.00mL(45.52mmol)三乙胺，称取5.04g(25.04mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6d，5.03g，72.72％)。
9.2 N-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酰胺(Id-1)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.79g(2.20mmol)6d溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(Id-1，0.26g,28.26％)。HRESIMS m/z388.1690[M+H]+.1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ2.28(s,6H),2.42(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),2.71–2.76(m,3H),2.91–3.05(m,2H),3.16–3.23(m,1H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H),4.34(s,2H),5.95(s,2H),6.34(t,J＝4.8Hz,1H),6.68–6.74(m,3H),6.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H).
实施例10 N-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-羧酰胺(Id-2)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4b置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.79g(2.20mmol)6d溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(Id-2，0.26g,28.26％)。HRESIMS m/z388.1690[M+H]+.1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ2.24(s,6H),2.34(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.65–2.80(m,4H),2.94–3.17(m,2H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H),4.34(br d,J＝1.4Hz,2H),5.94(s,2H),6.23(t,J＝5.2Hz,1H),6.62(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.76–6.79(m,2H),6.85(d,J＝5.1Hz,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H).
实施例11 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯乙基脲(IIa-1)的合成
11.1 4-硝基苯基苯乙基氨基甲酸酯(6e)的合成
称取4.00g(33.00mmol)2-苯基乙胺(5e)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加10.00mL(57.00mmol)三乙胺，称取8.00g(40.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e，7.03g，74.45％)。
11.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苯乙基脲(IIa-1)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.63g(2.20mmol)6e溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-1，0.30g,30.26％)。HRESIMS m/z 370.2125[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.24(s,6H),2.94–2.33(m,1H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.71–2.78(m,2H),2.81–2.87(m,1H),3.05–3.12(m,1H),3.13–3.19(m,2H),5.69–5.71(m,1H),5.97–5.98(m,2H),6.10(t,J＝5.4Hz,1H),6.67–6.71(m,1H),6.75–6.77(m,2H),7.16–7.19(m,3H),7.25–7.29(m,2H).
实施例12 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(1,2-二苯乙基)脲(IIa-2)的合成
12.1 4-硝基苯基(1,2-二苯基乙基)氨基甲酸酯(6e-2)的合成
称取5.00g(25.37mmol)1,2-二苯基乙胺(5e-1)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入70mL超干THF，滴加7.60mL(43.82mmol)三乙胺，称取10.00g(50.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-2，5.48g，70.50％)。
12.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(1,2-二苯乙基)脲(IIa-2)的合成
称取0.60g(2.04mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加0.351mL(5.53mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.54g(1.89mmol)6e-2溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得无色油状液体(IIa-2，0.25g,27.52％)。HRESIMS m/z446.2439[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.22(s,6H),2.27–2.22(m,1H),2.71–2.64(m,1H),2.76–2.72(dd,J＝7.5,2.2Hz,2H),2.84–2.91(m,2H),2.98–3.06(m,1H),4.80(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),5.70(td,J＝7.5,2.2Hz,1H),5.94–5.95(m,2H),6.61–6.67(m,1H),6.68–6.76(m,3H),7.07–7.19(m,10H).
实施例13 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-氟苯乙基)脲(IIa-3)的合成
13.1 4-硝基苯基(2-氟苯乙基)氨基甲酸酯(6e-3)的合成
称取4.00g(28.76mmol)邻氟苯乙胺(5e-2)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加5.4mL(30.78mmol)三乙胺，称取6.10g(30.45mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-3，5.40g，61.75％)。
13.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-氟苯乙基)脲(IIa-3)的合成
称取0.60g(2.04mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.70mL(11.06mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.68g(2.50mmol)6e-3溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-3，0.32g,40.51％)。HRESIMS m/z387.1958[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.40(s,6H),2.48–2.54(m,1H),2.61–2.75(m,2H),2.76–3.25(m,6H),5.91–6.10(m,2H),6.14–6.37(m,1H),6.66–6.84(m,3H),6.96–7.03(m,1H),7.09–7.18(m,2H),7.20–7.33(m,2H).
实施例14 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(3-氟苯乙基)脲(IIa-4)的合成
14.1 4-硝基苯基(3-氟苯乙基)氨基甲酸酯(6e-4)的合成
称取4.00g(28.76mmol)间氟苯乙胺(5e-3)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加5.4mL(30.78mmol)三乙胺，称取6.10g(30.45mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-4，5.2g，59.45％)。
14.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(3-氟苯乙基)脲(IIa-4)的合成
称取0.60g(2.04mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.70mL(11.06mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.68g(2.50mmol)6e-4溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-4，0.42g,53.17％)。HRESIMS m/z387.1958[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.51(s,6H),2.76–2.68(m,3H),2.82(dd,J＝17.5,4.7Hz,2H),3.09(dd,J＝13.8,2.9Hz,1H),3.25–3.19(m,3H),6.03(d,J＝6.6Hz,2H),6.40(br s,1H),6.83(br s,1H),7.06-7.01(m,5H),7.36-7.30(m,2H).
实施例15 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯乙基)脲(IIa-5)的合成
15.1 4-硝基苯基(4-氟苯乙基)氨基甲酸酯(6e-5)的合成
称取4.00g(28.76mmol)对氟苯乙胺(5e-4)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加5.4mL(30.78mmol)三乙胺，称取6.10g(30.45mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-5，4.80g，54.89％)。
15.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯乙基)脲(IIa-5)的合成
称取0.60g(2.04mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.70mL(11.06mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.68g(2.50mmol)6e-5溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-5，0.48g,60.77％)。HRESIMS m/z 387.1958[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.24(s,6H),2.30(dd,J＝13.8,9.2Hz,1H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.78–2.72(m,2H),2.88–2.81(m,1H),3.18–3.05(m,3H),5.69(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),5.97(dd,J＝2.6,1.0Hz,2H),6.09(t,J＝5.7Hz,1H),6.69(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),6.77–6.75(m,2H),7.11–7.05(m,2H),7.22–7.18(m,2H).
实施例16 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-羟基苯乙基)脲(IIa-6)的合成
16.1 4-硝基苯基(4-羟基苯乙基)氨基甲酸酯(6e-6)的合成
称取5.00g(36.47mmol)对羟基苯乙胺(5e-5)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加9.8mL(56.00mmol)三乙胺，称取7.80g(39.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-6，5.5g，49.92％)。
16.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-羟基苯乙基)脲(IIa-6)的合成
称取0.50g(1.70mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.40mL(9.10mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.63g(2.10mmol)6e-6溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-6，0.33g,31.16％)。HRESIMS m/z385.2002[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.24(s,6H),2.28–2.34(m,1H),2.93–2.68(m,4H),3.11–3.05(m,4H),5.69(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),5.97(dd,J＝2.7,0.9Hz,2H),6.06–6.03(m,1H),6.67–6.63(m,2H),6.71–6.68(m,1H),6.77–6.76(m,2H),6.97–6.93(m,2H),9.04–9.40(m,1H).
实施例17 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-羟基苯乙基)脲(IIa-7)的合成
17.1 4-硝基苯基(2-羟基苯乙基)氨基甲酸酯(6e-7)的合成
称取5.00g(36.47mmol)邻羟基苯乙胺(5e-6)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加9.8mL(56.00mmol)三乙胺，称取7.80g(39.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-7，5.28g，47.92％)。
17.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-羟基苯乙基)脲(IIa-7)的合成
称取0.50g(1.70mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.40mL(9.10mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.63g(2.10mmol)6e-7溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-7，0.42g,64.14％)。HRESIMS m/z 385.2002[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.24(s,6H),2.29–2.35(m,1H),2.54–2.59(m,2H),2.71–2.8(m,2H),2.81–2.89(m,1H),3.05–3.14(m,3H),5.65–5.70(m,1H),5.94–6.00(m,2H),6.05–6.13(m,1H),6.64–6.72(m,3H),6.73–6.80(m,2H),6.96–7.00(m,2H),9.31(s,1H).
实施例18 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)脲(IIa-8)的合成
18.1 4-硝基苯基(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)氨基甲酸酯(6e-8)的合成
称取4.00g(24.23mmol)3,4-亚甲二氧基苯乙胺(5e-7)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加7.00mL(40.00mmol)三乙胺，称取5.20g(25.93mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-8，4.75g，59.39％)。
18.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)脲(IIa-8)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加2.00mL(12.90mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.96g(2.92mmol)6e-8溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-8，0.44g,44.74％)。HRESIMS m/z 413.1951[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.23(s,6H),2.52-2.51(m,2H),2.90-2.67(m,4H),3.12-3.02(m,3H),5.69(s,1H),5.92(s,2H),5.95(s,2H),6.04(s 1H),6.59(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.72–6.79(m,4H).
实施例19 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-甲基苯乙基)脲(IIa-9)的合成
19.1 4-硝基苯基(2-甲基苯乙基)氨基甲酸酯(6e-9)的合成
称取5.00g(37.00mmol)邻甲基苯乙胺(5e-8)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加10.00mL(57.00mmol)三乙胺，称取8.00g(40.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-9，6.50g，58.54％)。
19.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-甲基苯乙基)脲IIa-9)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加2.00mL(12.9mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.87g(2.91mmol)6e-9溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-9，0.51g,55.92％)。HRESIMS m/z383.2209[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.18–2.26(s,9H),2.268–2.36(m,1H),2.682.80(m,2H),2.81–2.90(m,1H),3.05–3.13(m,3H),5.68(dd,J＝7.2，2.4Hz 1H),5.98(s,2H),6.16(t,J＝5.7Hz,1H),6.68–6.72(m,1H),6.74–6.78(m,2H),7.03–7.15(m,4H),7.23–7.28(m,2H).
实施例20 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(3-甲基苯乙基)脲(IIa-10)的合成
20.1 4-硝基苯基(3-甲基苯乙基)氨基甲酸酯(6e-10)的合成
称取5.00g(37.00mmol)间甲基苯乙胺(5e-9)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加10.00mL(57.00mmol)三乙胺，称取8.00g(40.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-10，4.88g，43.95％)。
20.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(3-甲基苯乙基)脲(IIa-10)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加2.00mL(12.9mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.87g(2.91mmol)6e-10溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-10，0.48g,52.63％)。HRESIMS m/z 383.2209[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.26(s,3H),2.54(s,6H),2.62(t,J＝7.4Hz,2H),2.78(m,5H),3.19(dd,J＝13.9,6.4Hz,2H),6.02(d,J＝5.9Hz,2H),6.39(s,1H),6.48(s,1H),6.77–6.89(m,3H),6.94–7.02(m,3H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H).
实施例21 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-甲基苯乙基)脲(IIa-11)的合成
21.1 4-硝基苯基(4-甲基苯乙基)氨基甲酸酯(6e-11)的合成
称取5.00g(37.00mmol)对甲基苯乙胺(5e-10)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加10.00mL(57.00mmol)三乙胺，称取8.00g(40.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-11，5.12g，46.11％)。
21.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-甲基苯乙基)脲(IIa-11)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加2.00mL(12.9mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.87g(2.91mmol)6e-11溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-11，0.56g,61.40％)。HRESIMS m/z 383.2209[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.24(s,3H),2.56(s,6H),2.58–2.62(m,3H),2.96(d,J＝12.5Hz,1H),3.17(dd,J＝13.7,6.5Hz,5H),6.0(d,J＝3.7Hz,2H),6.21(s,1H),6.29(s,1H),6.74–6.83(m,3H),7.07(d,J＝8.2Hz,4H).
实施例22 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(3-(三氟甲基)苯乙基)脲(IIa-12)的合成
22.1 4-硝基苯基(3-(三氟甲基)苯乙基)氨基甲酸酯(6e-12)的合成
称取4.00g(21.15mmol)3-(三氟甲基)苯乙胺(5e-11)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加6.00mL(34.2mmol)三乙胺，称取5.00g(25.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-12，2.46g，32.85％)。
22.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(3-(三氟甲基)苯乙基)脲(IIa-12)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加2.00mL(13.00mmol)三乙胺，升温至60℃，称取1.10g(3.11mmol)6e-12溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-12，0.52g,49.98％)。HRESIMS m/z 437.1926[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.69–2.81(m,9H),3.04–3.14(m,1H),3.20–3.30(m,4H),6.02(m,2H),6.65–6.68(m,1H),6.48–6.50(m,1H),6.80–6.88(m,3H),7.47–7.59(m,5H).
实施例23 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-(三氟甲基)苯乙基)脲(IIa-13)的合成
23.1 4-硝基苯基(3-(三氟甲基)苯乙基)氨基甲酸酯(6e-13)的合成
称取4.00g(21.15mmol)4-(三氟甲基)苯乙胺(5e-12)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加6.00mL(34.2mmol)三乙胺，称取5.00g(25.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-13，2.77g，37.00％)。
23.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-(三氟甲基)苯乙基)脲(IIa-13)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.60g(2.20mmol)6e-13溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-13，0.49g,47.09％)。HRESIMS m/z 437.1926[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)2.62–2.90(m,9H),2.96–3.05(m,1H),3.10–3.27(m,4H),3.47(s,1H),6.00(d,J＝4.7Hz,2H),6.28(s,1H),6.37(t,J＝5.5Hz,1H),6.75–6.86(m,3H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H).
实施例24 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(吡啶-3-基)乙基)脲(IIa-14)的合成
24.1 4-硝基苯基(2-(吡啶-3-基)乙基)氨基甲酸酯(6e-14)的合成
称取4.00g(32.76mmol)3-(2-氨基乙基)吡啶(5e-13)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加9.00mL(51.30mmol)三乙胺，称取9.20g(46.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-14，2.67g，28.39％)。
24.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(吡啶-3-基)乙基)脲(IIa-14)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.63g(2.20mmol)6e-14溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-14，0.38g,43.13％)。HRESIMS m/z 370.2005[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.65–2.75(m,3H),2.81(s,6H),3.09(d,J＝4.6Hz,2H),3.18–3.31(m,4H),6.04(t,J＝7.9Hz,2H),6.45(d,J＝4.6Hz,2H),7.34–7.41(m,2H),7.71(d,2H),8.46(s,3H).
实施例25 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)脲(IIa-15)的合成
25.1 4-硝基苯基(2-(吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯(6e-15)的合成
称取4.00g(32.76mmol)4-(2-氨基乙基)吡啶(5e-14)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加9.00mL(51.30mmol)三乙胺，称取9.20g(46.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6e-15，3.26g，34.66％)。
25.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)脲(IIa-15)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.63g(2.20mmol)6e-15溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIa-15，0.43g,48.80％)。HRESIMS m/z 370.2005[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.45(s,6H),2.63–2.72(m,2H),2.8–3.18(m,4H),3.23(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H),3.48–3.54(m,1H),5.97–6.04(m,2H),6.24(s,1H),6.64–6.96(m,4H),7.21(d,J＝5.8Hz,2H),8.44(d,J＝5.7Hz,2H).
实施例26 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苄基脲(IIb-1)的合成
26.1 4-硝基苯基苄基氨基甲酸酯(6f)的合成
称取4.00g(37.38mmol)苯基甲胺(5f)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加10.00mL(57.00mmol)三乙胺，称取8.00g(40.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f，6.03g，67.75％)。
26.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苄基脲(IIb-1)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.60g(2.20mmol)6f溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-1，0.33g,31.16％)。HRESIMS m/z 356.1971[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.21(s,6H),2.28–2.30(m,1H),2.71–2.76(m,2H),2.82–2.88(m,1H),3.04–3.10(m,1H),4.11(d,J＝5.9Hz,2H),5.74–5.77(m,1H),5.93–5.94(m,2H),6.54(t,J＝5.9Hz,1H),6.65–6.68(m,1H),6.72–6.73(m,2H),7.14–7.18(m,3H),7.23–7.28(m,2H).
实施例27 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-苄基脲(IIb-2)的合成
称取0.50g(1.70mmol)4b置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.58g(2.13mmol)6f溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-2，0.37g,61.28％)。HRESIMS m/z 356.1971[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.26(s,6H),2.72–2.77(dd,1H),2.60-2.68(m,1H),2.82–2.88(m,1H),3.05–3.11(m,2H),4.15(d,J＝5.9Hz,2H),5.77(m,1H),5.96–5.97(m,2H),6.57(t,J＝5.5Hz,1H),6.77–6.83(m,1H),6.72–6.73(m,2H),7.17–7.23(m,3H),7.26–7.32(m,2H).
实施例28 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(R)-1-苯乙基脲(IIb-3)的合成
28.1 4-硝基苯基(R)-(1-苯基乙基)氨基甲酸酯(6f-2)的合成
称取6.00g(49.55mmol)R-1-苯乙胺(5f-2)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加13.30mL(75.56mmol)三乙胺，称取11.00g(53.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f-2，5.22g，36.82％)。
28.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(R)-1-苯乙基脲(IIb-3)的合成
称取0.60g(2.04mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.70mL(11.06mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.77g(2.70mmol)6f-2溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-3，0.41g,54.44％)。HRESIMS m/z369.2052[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ1.18–1.35(m,3H),2.29(s,6H),2.41–2.56(m,1H),2.79(d,J＝11.7Hz,3H),3.04–3.18(m,2H),4.65(dd,J＝14.2Hz,1H),5.74(m,1H),5.94–6.01(m,2H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),6.66–6.71(m,1H),6.73–6.79(m,2H),7.14–7.34(m,4H).
实施例29 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-苯丙基)脲(IIb-4)的合成
29.1 4-硝基苯基(R)-(1-苯基丙基)氨基甲酸酯(6f-3)的合成
称取5.00g(37.01mmol)(R)-(-)-1-苯丙胺(5f-3)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加10.00mL(57.00mmol)三乙胺，称取8.1g(40.40mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f-3，5.80g，52.22％)。
29.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-苯丙基)脲(IIb-4)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.20mL(7.5mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.48g(1.76mmol)6f-3溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-4，0.33g,36.18％)。HRESIMS m/z 383.2209[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ0.78(t,J＝7.3Hz,3H),1.53–1.66(m,2H),2.27(s,6H),2.39–2.46(m,1H),2.62–2.93(m,4H),3.01–3.12(m,1H),4.40-4.51(m,1H),5.71(s,1H),5.89–6.01(m,2H),6.54(t,J＝5.9Hz,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),6.75(d,J＝4.6Hz,1H),7.16–7.22(m,3H),7.25–7.32(m,1H).
实施例30 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(S)-1-苯乙基脲(IIb-5)的合成
30.1 4-硝基苯基(S)-(1-苯基乙基)氨基甲酸酯(6f-4)的合成
称取5.00g(41.29mmol)S-1-苯乙胺(5f-4)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加11.00mL(62.70mmol)三乙胺，称取8.00g(40.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f-4，4.82g，40.8％)。
30.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(S)-1-苯乙基脲(IIb-5)的合成
称取0.60g(2.04mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.70mL(11.06mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.77g(2.70mmol)6f-4溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-5，0.47g,62.40％)。HRESIMS m/z 369.2052[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ1.22–1.62(m,3H),2.24(s,6H),2.26–2.33(m,1H)，2.66–2.88(m,3H),3.04–3.10(m,1H),4.71-4.58(m,1H),5.69(s,1H),5.90–6.01(m,2H),6.64-6.56(m,1H),6.66–6.69(m,1H),6.72–6.77(m,2H),7.15–7.32(m,5H).
实施例31 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(1-苯乙基)脲(IIb-6)的合成
31.1 4-硝基苯基(1-苯基乙基)氨基甲酸酯(6f-5)的合成
称取5.00g(37.38mmol)1-苯乙胺(5f-5)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加10.00mL(57.00mmol)三乙胺，称取8.00g(40.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f-5，5.55g，51.90％)。
31.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(1-苯乙基)脲(IIb-6)的合成
称取0.60g(2.04mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.70mL(11.06mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.77g(2.70mmol)6f-5溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-6，0.41g,54.44％)。HRESIMS m/z 369.2052[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ1.16–1.28(m,3H),2.26(s,6H),2.28–2.34(m,1H),2.67–2.91(m,3H),3.06–3.17(m,2H),4.58–4.71(m,1H),5.66(d,J＝22.1Hz,1H),5.90–6.01(m,1H),6.59-6.64(m,1H),6.65–6.70(m,1H),6.71–6.79(m,2H),7.13–7.34(m,5H).
实施例32 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-氟苄基)脲(IIb-7)的合成
32.1 4-硝基苯基(2-氟苄基)氨基甲酸酯(6f-6)的合成
称取4.00g(32.00mmol)邻氟苄胺(5f-6)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加8.60mL(48.80mmol)三乙胺，称取6.80g(34.24mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f-6，5.44g，58.61％)。
32.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-氟苄基)脲(IIb-7)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.64g(2.20mmol)6f-6溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-7，0.56g,63.05％)。HRESIMS m/z 373.1802[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.22(s,6H),2.26–2.34(m,1H),2.68–2.79(m,2H),2.81–2.89(m,1H),2.98–3.14(m,1H),4.16(d,J＝5.9Hz,2H),5.76–5.84(m,1H),5.94(d,J＝2.2Hz,2H),6.55(t,J＝5.9Hz,1H),6.63–6.68(m,1H),6.70–6.75(m,2H),7.05–7.13(m,2H),7.23(m,2H).
实施例33 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(3-氟苄基)脲(IIb-8)的合成
33.1 4-硝基苯基(3-氟苄基)氨基甲酸酯(6f-7)的合成
称取4.00g(32.00mmol)间氟苄胺(5f-7)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加8.60mL(48.80mmol)三乙胺，称取6.80g(34.24mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f-7，4.86g，52.36％)。
33.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(3-氟苄基)脲(IIb-8)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.64g(2.20mmol)6f-7溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-8，0.31g,34.90％)。HRESIMS m/z373.1802[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.26(s,6H),2.28–2.37(m,1H),2.78(d,J＝10Hz,2H),2.86–2.95(m,1H),3.03–3.15(m,1H),4.17(d,J＝5.4Hz,2H),5.82(s,1H),5.90–6.04(m,2H),6.63(s,1H),6.68–6.71(m,1H),6.73–6.78(m,2H),7.03(dd,J＝15.1，8.4Hz,3H)，7.33(td,J＝7.5，5.1Hz,1H).
实施例34 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苄基)脲(IIb-9)的合成
34.1 4-硝基苯基(4-氟苄基)氨基甲酸酯(6f-8)的合成
称取4.00g(32.00mmol)对氟苄胺(5f-8)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加8.60mL(48.80mmol)三乙胺，称取6.80g(34.24mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f-8，3.36g，36.20％)。
34.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苄基)脲(IIb-9)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.64g(2.20mmol)6f-8溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-9，0.42g,47.29％)。HRESIMS m/z 373.1802[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.21(s,6H),2.28–2.36(m,1H),2.72–2.82(m,2H),2.84–2.94(m,1H),3.06–3.15(m,1H),4.12(d,J＝6.0Hz,2H),5.75–5.82(m,1H),5.95–6.0(m,2H),6.55–6.61(m,1H),6.67–6.72(m,1H),6.74–6.79(m,2H),7.08–7.15(m,2H),7.20–7.28(m,2H).
实施例35 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-羟基苄基)脲(IIb-10)的合成
35.1 4-硝基苯基(2-羟基苄基)氨基甲酸酯(6f-9)的合成
称取4.00g(32.50mmol)邻羟基苄胺(5f-9)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加9.00mL(51.30mmol)三乙胺，称取7.00g(35.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f-9，5.24g，55.97％)。
35.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-羟基苄基)脲(IIb-10)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.63g(2.20mmol)6f-9溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-10，0.48g,54.04％)。HRESIMS m/z 371.1845[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.25(s,6H),2.29–2.35(m,1H),2.78(dd,J＝8.8，6.1Hz,2H),2.86–2.94(m,1H),3.04–3.13(m,1H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H),5.97(s,3H),6.60(t,J＝5.9Hz,1H),6.67–6.72(m,2H),6.73–6.77(m,3H),7.02–7.08(m,2H),9.81(s,1H).
实施例36 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(3-羟基苄基)脲(IIb-11)的合成
36.1 4-硝基苯基(3-羟基苄基)氨基甲酸酯(6f-10)的合成
称取4.00g(32.50mmol)间羟基苄胺(5f-10)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加9.00mL(51.30mmol)三乙胺，称取7.00g(35.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f-10，3.32g，35.46％)。
36.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(3-羟基苄基)脲(IIb-11)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.63g(2.20mmol)6f-10溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-11，0.46g,51.79％)。HRESIMS m/z 371.1845[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.21(s,6H),2.28–2.30(m,1H),2.71–2.76(m,2H),2.84–2.93(m,1H),3.07–3.16(m,1H),4.06(d,J＝5.9Hz,2H),5.76–5.80(m,1H),5.95–6.0(m,2H),6.51(t,J＝5.8Hz,1H),6.56–6.64(m,3H),6.67–6.73(m,2H),6.75–6.79(m,1H),7.03–7.10(m,1H),9.23–9.39(m,1H).
实施例37 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-羟基苄基)脲(IIb-12)的合成
37.1 4-硝基苯基(4-羟基苄基)氨基甲酸酯(6f-11)的合成
称取4.00g(32.50mmol)对羟基苄胺(5f-11)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50mL超干THF，滴加9.00mL(51.30mmol)三乙胺，称取7.00g(35.00mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加100mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:PE＝10:1，干燥得白色固体(6f-11，4.43g，47.32％)。
37.2 1-((S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-羟基苄基)脲(IIb-12)的合成
称取0.70g(2.38mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入20mL乙腈，滴加1.50mL(9.75mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.63g(2.20mmol)6f-11溶于20mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应8h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝50:1，干燥得黄色油状液体(IIb-12，0.37g,41.88％)。HRESIMS m/z 371.1845[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ2.24(s,6H),2.80–2.90(m,1H),2.91–3.09(m,3H),2.90–3.09(m,1H),4.02(d,J＝5.7Hz,2H),5.90(m,1H),5.99(s,2H),6.46–6.53(m,2H),6.63–6.69(m,2H),6.71–6.76(m,1H),6.77–6.82(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),9.24(s,1H).
实施例38小鼠醋酸扭体模型评价皮下给药的镇痛作用
将ICR(CD-1)雄性小鼠(体重为22～25g，由斯贝福(北京)生物技术有限公司提供(许可证号：SCXK(京)2016-0002))随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组8只，随后每组均皮下给药(阳性药PZM21和受试药：20mg/kg)，空白组给予同体积的溶媒(生理盐水)。给药30min后，小鼠腹腔注射10mL/kg的1％醋酸溶液。记录小鼠腹腔注射醋酸后20min内的扭体次数。
镇痛百分率(％)＝(空白组扭体次数－给药组扭体次数)/空白组扭体次数×100％。
表1皮下给药实验结果
表1数据表示为平均值±标准差(n＝8).**p<0.001vs.PZM21
由表1结果可知，在20mg/kg剂量下，本发明的多个化合物显示了较强的镇痛活性；其中化合物IIa-1，IIa-4，IIa-5，IIb-1，IIb-4，IIb-6在20mg/kg剂量下镇痛活性高于阳性药PZM21。
实施例39检测化合物对μ阿片受体(MOR)的激动活性
MOR与Gi/o蛋白相偶联，当MOR与激动剂结合后可抑制腺苷环化酶的活性，从而引起细胞内cAMP浓度下降。因此我们可以用化合物对MOR细胞进行刺激，然后利用Forskolin提高细胞内cAMP水平，最后利用cAMP检测试剂盒来测定细胞内cAMP含量的变化来判断MOR是否被激活。
本实验所用主要试剂包括：DMEM培养基(GIBCO，Cat No：12800017)；NanoBiT检测试剂盒(promega，Cat No：N2013)；cAMP检测试剂盒(cisbio，Cat No：62AM4PEJ)。
将处于对数生长期的HEK293细胞胰酶消化后用无血清培液悬浮(含0.1％BSA,0.5mM IBMX)并进行计数，按照2000个/5μl/孔加入384孔板，然后加入5μl待测化合物(终浓度梯度为100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM和生理盐水/DMSO，每个浓度3个复孔)，室温避光反应30min。之后加入5μl Forskolin(终浓度10μM)，室温避光反应30min。反应结束后，加入cAMP检测底物，室温避光反应60min。反应结束后，在Envision2104多功能微孔板酶标仪上检测。
以DAMGO为阳性化合物(由国家新药筛选中心提供)，通过以下公式计算得到各样品各浓度条件下的激活率(％Response)。
％Response＝(LSample-LBlank)/(LDAMGO-LBlank)×100％
LSample表示样品刺激后的检测信号值，LBlank表示空白，即生理盐水的检测信号值，LDMAGO表示100μM阳性对照样DAMGO刺激后的检测信号值。
表2化合物对MOR的激动活性评价结果
由表2结果可知，本发明的多个化合物体外对μ阿片受体(MOR)显示了较高的激动活性，EC50值低于PZM21，表明化合物活性优于PZM21。
实施例41检测化合物对MOR-β-arrestin-2相互作用。
NanoBit是一种是基于NanoLuc萤光素酶的双亚基系统，可用于检测细胞内蛋白质相互作用的技术。其中LgBiT(17.6kDa)和SmBiT(11个氨基酸)亚基分别与感兴趣的蛋白质融合，当感兴趣蛋白相互作用时使两个亚基紧密接近以形成具有催化活性的酶，能够催化萤光素酶底物发光。
将MOR、ARRB2与LgBiT和SmBiT融合蛋白在HEK293细胞中表达，并用化合物进行刺激，如果MOR与ARRB2相互作用，LgBiT与SmBiT靠近形成具有催化活性的酶，催化萤光素酶底物发光。
将表达有感兴趣蛋白(MOR，ARRB1/2)分别与LgBiT和SmBiT相融合的质粒以电击法转染HEK293细胞，种入96孔白色不透明板，37℃、5％CO2培养24h；加入40μL DMEM(无酚红)+10μL底物孵育10min；加入不同浓度化合物孵育10min；用Envision 2104多功能微孔板酶标仪读数。
以DAMGO为阳性化合物，通过以下公式计算得到各样品各浓度条件下的激活率(％Response)。
LSample表示样品刺激后的检测信号值，LBlank表示空白，即DMSO孔的检测信号值，LDAMGO表示100μM阳性对照样DAMGO刺激后的检测信号值。
表3化合物对MOR-β-arrestin-2相互作用的评价结果
*No measurable activity
由表3结果可知，本发明的所有化合物和PZM21对MOR-β-arrestin-2都没有表现出激动活性，这表明所有化合物都是MOR偏向激动剂。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (13)
1.结构式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式I中：
R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，X为硫原子、氧原子或氮原子，n为选自0–5的整数，
例如R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基，
优选地，手性碳1的构型为R型或S型，
优选地，手性碳2的构型为R型或S型，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基，
优选地，R为氢原子或甲基，
优选地，X为硫原子，
优选地，n为0或1。
2.结构式II所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
结构式II中：
X1、X2、X3各自独立地为碳原子或氮原子，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)、苯基或C1–C5的直链烷基或支链烷基，R1，R2，R3各自独立地为氢原子，吸电子基团，包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素(F、Cl、Br),-CHO,-COOH等，或给电子基团，包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等,或者
R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者
R1与R2相连接形成-OCH2O-，
n为选自0–5的整数，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
例如R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基，
优选地，手性碳1的构型为R型或S型，
优选地，手性碳2的构型为R型或S型，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基或苯基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或苯基，
优选地，R为氢原子、甲基或乙基。
优选地，R为苯基，
优选地，X1、X2、X3可同时为碳原子或者其中之一为氮原子，另外两个为碳原子，
优选地，X1、X2、X3可同时为碳原子，
优选地，X1为碳原子，X2为氮原子或碳原子，X3为氮原子或碳原子，且X2和X3不相同，
优选地，n为0或1，
优选地，R1，R2，R3各自独立地为氢原子，吸电子基团，包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素(F、Cl、Br),-CHO,-COOH等，或给电子基团，包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等。
优选地，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、-NO2、-CN、-SO3H、-CF3、-CCl3、F、Cl、Br、-CHO、-COOH、-NH2、-OH、OCH3、-OC2H5、-CH3、-C2H5，
优选地，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、-CF3、F、-CH3或-OH，
优选地，R1为氢原子、F、-CH3或-OH，R2为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH，R3为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH，
优选地，R1为氢原子、F、-CH3或-OH，R2为氢原子，R3为氢原子，
优选地，R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH，
优选地，R1为氢原子，R2为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH，R3为氢原子，
优选地，R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者R1与R2相连接形成-OCH2O-。。
3.根据权利要求1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia所示的结构：
结构式Ia中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，手性碳2的构型为R型或S型，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基，1-乙基-丙基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基，
优选地，R为氢原子或甲基。
4.根据权利要求1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ib所示结构：
结构式Ib中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，手性碳2的构型为R型或S型，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基，1-乙基-丙基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基，
优选地，R为氢原子。。
5.根据权利要求1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ic所示结构：
结构式Ic中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，手性碳2的构型为R型或S型，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基，1-乙基-丙基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基，
优选地，R为氢原子。
6.结构式Id所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
结构式Id中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位。
7.根据权利要求2的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIA所示结构：
结构式IIA中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，
R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)、苯基或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
X1、X2、X3各自独立地为碳原子或氮原子，
R1、R2、R3各自独立地为氢原子、吸电子基团(包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素(F、Cl、Br),-CHO,-COOH等)或给电子基团(包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等)，或者
R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者
R1与R2相连接形成-OCH2O-，
优选地，手性碳1的构型为R型或S型，
优选地，手性碳2的构型为R型或S型，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基或苯基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或苯基，
优选地，R为氢原子，
优选地，R为苯基，
优选地，X1、X2、X3可同时为碳原子或者其中之一为氮原子，另外两个为碳原子，
优选地，X1、X2、X3可同时为碳原子，
优选地，X1为碳原子，X2为氮原子或碳原子，X3为氮原子或碳原子，且X2和X3不相同，
优选地，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、-NO2、-CN、-SO3H、-CF3、-CCl3、F、Cl、Br、-CHO、-COOH、-NH2、-OH、OCH3、-OC2H5、-CH3、-C2H5，
优选地，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、-CF3、F、-CH3或-OH，
优选地，R1为氢原子、F、-CH3或-OH，R2为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH，R3为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH，
优选地，R1为氢原子、F、-CH3或-OH，R2为氢原子，R3为氢原子，
优选地，R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氢原子、F、-CF3、-CH3或-OH，
优选地，R1为氢原子，R2为氢原子、F、-CF3或-CH3，R3为氢原子，
优选地，R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者R1与R2相连接形成-OCH2O-。
8.根据权利要求2的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIa所示结构，
结构式IIa中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
优选地，手性碳2的构型为R型或S型，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基或苯基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或苯基，
优选地，R为氢原子或苯基。
9.根据权利要求2的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIB所示结构：
结构式IIB中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，
R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
X1、X2、X3各自独立地为碳原子或氮原子，
R1、R2、R3各自独立地为氢原子、吸电子基团(包括但不限于-NO2，-CN,-SO3H,-CF3，-CCl3，卤素(F、Cl、Br),-CHO,-COOH等)或给电子基团(包括但不限于-NH2，-OH,OCH3，-OC2H5，-CH3，-C2H5等)，或者
R2与R3相连接形成-OCH2O-，或者
R1与R2相连接形成-OCH2O-，
优选地，手性碳1的构型为R型或S型，
优选地，手性碳2的构型为R型或S型，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基或1-乙基-丙基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基，
优选地，R为氢原子、甲基或乙基，
优选地，X1、X2、X3可同时为碳原子或者其中之一为氮原子，另外两个为碳原子，
优选地，X1、X2、X3可同时为碳原子，
优选地，X1为碳原子，X2为氮原子或碳原子，X3为氮原子或碳原子，且X2和X3不相同，
优选地，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、-NO2、-CN、-SO3H、-CF3、-CCl3、F、Cl、Br、-CHO、-COOH、-NH2、-OH、OCH3、-OC2H5、-CH3、-C2H5，
优选地，R1，R2，R3各自独立地为氢原子、F或-OH，
优选地，R1为氢原子、F或-OH，R2为氢原子，R3为氢原子，
优选地，R1为氢原子，R2为氢原子，R3为氢原子、F或-OH，
优选地，R1为氢原子，R2为氢原子、F或-OH，R3为氢原子。
10.根据权利要求2的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IIb所示结构，
结构式IIb中，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯取代位置为4位或5位，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，
优选地，手性碳2的构型为R型或S型，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基，1-乙基-丙基，
优选地，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基，
优选地，R为氢原子、甲基或乙基。
11.化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
12.含有权利要求1–11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂或载体形成的药物组合物，
优选地，这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；
优选地，这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
13.权利要求1–11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者含有权利要求1–11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备作为镇痛药的药物中的用途，或者在制备作为μ阿片受体偏向性激动剂的药物中的用途，或者在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
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| CN112159401B (zh) | 2022-06-03 |
| WO2021088805A1 (zh) | 2021-05-14 |
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