CN117343064B - 一种具有抗病毒作用的嘧啶衍生物的制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种嘧啶衍生物的制备方法，本发明的该类嘧啶衍生物首次用于抗病毒方面的研究，化合物经过活性测试证实在体内、体外均具有显著的抗病毒作用。并且，本发明提供的化合物在体内具有更小的蓄积毒性，预期本发明的化合物具有更小的副作用，达到了意想不到的技术效果，具有良好的临床应用前景。

Description

一种具有抗病毒作用的嘧啶衍生物的制备与应用
技术领域
本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体涉及一种新颖的嘧啶衍生物和包含此类化合物的组合物的制备方法和应用。特别地，本发明的嘧啶衍生物可用于预防和/或治疗病毒所致疾病的用途以及在治疗心肌缺血、抗肿瘤所致疾病的应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)感染对全球公众的健康具有极大的威胁，目前全球有超过3亿人感染乙肝病毒，每年死于乙肝病毒感染或者相关的肝硬化疾病的人数达到100万。
HBV的复制过程主要经过以下步骤：乙肝病毒先与肝细胞膜的受体结合，脱除外膜进入肝细胞，而后病毒的DNA进入肝细胞核，与肝细胞的DNA在DNA聚合酶(DNA-dependentDNA polymerase,DNAp)作用下形成超螺旋DNA(Supercoiling DNA)，进而合成转录物。其中的前基因组RNA可作逆转录模板，又可作为翻译模板。基于HBV复制过程的特点，可采用以下两种治疗策略：(1)打破免疫耐受，清除细胞内的超螺旋DNA；(2)抑制HBV的合成。目前，治疗乙肝的药物分为免疫调节剂与DNA聚合物酶抑制剂两类，免疫调节剂主要有干扰素-α2b等，DNA聚合物酶抑制剂主要有核苷类药物拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦酯等，其他作用机制的小分子化合物也取得了一些进展。其中，由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline,GSK)研发的拉米夫定是第一个有效的DNA聚合酶抑制剂，体内具有快速抑制病毒复制的能力，副作用较小，但是容易产生耐药性，并且不能清除细胞核内的cccDNA(covalently closed circularDNA)，因此停药后病人会出现明显的反弹现象。
虽然近几十年慢性乙肝病的治疗取得了长足进展，比如联合用药使疗效稳定，耐药性减少，但是至今没有根治乙肝病毒的治疗药物与治疗方法，仍需要开发新的安全有效的抗病毒药物。
发明内容
本发明提供了一类新颖的嘧啶衍生物以及此类化合物的制备方法，以及含有这类化合物的组合在制备药物中的用途。
本发明提供的化合物在体内和体外具有显著的抗乙肝病毒活性，是拉米夫定抑制活性的2倍以上。更为惊奇的是本发明提供的化合物在体内具有更小的蓄积毒性，预期本发明的化合物具有更小的副作用，达到了意想不到的技术效果，具有良好的临床应用前景。
本发明提供一种式I化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素衍生物、氮氧化物、对映异构体或非对映异构体。
并且其中：L选自
n选自1、或2；
Y选自亚甲基、NH、O、或者S；
R1选自被一个或多个氢、卤素、羟基、硝基、硝基、氨基、氰基、羧基、三氟甲基、乙酰基、取代的C3-C10碳环基、C3-C10杂环基、或-NR6R7；
R2选自
R3选自H、卤素、羟基、氰基、羧基；
R4选自H，C1-C6烷基、或者C1-C6烷氧基；
R5选自C6-C12芳基、C3-C12杂芳基；所述的C6-C12芳基、C3-C12杂芳基任选地被一个或多个氢、卤素、羟基、硝基、硝基、氨基、氰基、羧基、三氟甲基、乙酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代；
X选自N；
G选自C1-C6烷基、或-(CO)-；
R6、R7分别独立地选自被一个或多个氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、羧基取代的C3-C10碳环基、C3-C10杂环基、C3-C12杂芳基、或者R6、R7相连成环；所述的R6、R7相连成的环基可以独立地选自被一个或多个氢、卤素、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、羧基取代；
R8选自被一个或多个氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、三氟甲基、乙酰基取代的C1-C6烷基、C3-C10碳环基、C6-C12芳基、C3-C12杂芳基；
R9、R10分别独立地选自氢、Li、Na、K、或被一个或多个氢、卤素、羟基、氰基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧或者R9、R10相连成环。
所述的化合物，其具有如下结构：
式II中各取代基的定义如式I所定义的。
所述的化合物，其具有如下结构：
式III中取代基的定义式I所定义的。
所述的化合物，其选自：
所述的化合物在制备抗病毒药物方面的应用。
所述的化合物可通过抑制病毒复制达到治疗和/或预防病毒所致疾病的用途。
一种药物组合物，具体包含有效治疗量的所述的化合物与药学上可接受的辅料。
所述的药物组合物可用作抗AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome)病毒剂、抗乙型肝炎病毒(Hepatitis B)剂、抗丙型肝炎病毒(Hepatitis C)剂、抗疱疹病毒剂、抗人乳头瘤病毒剂、肺癌、胃癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、骨肉瘤、胆管癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、原发性未知癌、胰腺癌方面的用途。
治疗HIV感染、HBV感染、HCV(Hepatitis C Virus)等病毒感染的方法包含给予人或其他哺乳动物有效治疗量的所致疾病的作用化合物或所述的药物组合物。
所述内容仅概述了本发明的某些方面，但本发明并不限于以上这些方面。
本发明的详细说明书：
本发明所使用的冠词“一种”和“所述”旨在包括“至少一种”或“一种或多种”。
术语“药学上可接受的盐”是指无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、氢溴酸盐等，或者有机酸盐如乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、天东氨酸盐、谷氨酸盐、富马酸盐等，以及衍生自合适的碱的盐如碱金属(锂、钠、钾)盐、碱土(镁、钙)盐、铵盐和NM4 +(其中M是C1-C6烷基)盐。
术语“溶剂化物”是指在合理的医学判断范围之内，与生物体接触无过度毒性、刺激性、变态反应等风险的溶剂与母核化合物形成的共同体，比如水、乙醇、乙酸等。
术语“同位素衍生物”是指分子中合理的位置被相应同位素取代的化合物，如被氘、13C、15N等同位素取代的化合物。
术语“对映异构体”是指分子中含有一个或多个手性中心，并且互为实物与镜像而不可重叠的立体异构体。
术语“非对映异构体”是指分子中含有一个或多个手性中心，但不互为镜像关系的立体异构体。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I)。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)、氮(N)、磷(P)、硼(B)和硅(Si)，同时包含N、S和P被氧化的状态。
对于治疗用途，本发明化合物的活性组分不是药学上可接受的酸或碱的盐也属于本发明的范围。
术语“烷基”是指含有正、仲、叔或环状碳原子的C1-C6烃基，例子是甲基、乙基、异丙基、2-戊基等。
术语“烷氧基”是指碳原子数为指定数字(C1-C6)范围内任何数字的直链或支链烷基氧基，例子是甲氧基、乙氧基、异丁氧基等。
术语“芳基”是指通过从芳香环系统的一个碳原子上取代掉一个氢原子得到(C6-C12)个碳原子的芳烃基团，该基团可以是稠合或者不稠合的，并且稠合的环是芳香的或者是饱和或不饱和的脂肪族环状基团，例子是苯基、茚满基、1,2-二氢萘基等。
术语“稠合”是指两个环共用两个原子的基团。
术语“杂芳基”是指环中至少含有一个氧(O)、硫(S)、氮(N)、磷(P)、硼(B)或硅(Si)与(C3-C10)个碳原子的不饱和芳香环系统，该基团可以是稠合或者不稠合的，并且稠合的环可以是芳香环、不饱和杂环，饱和杂环或者饱和或不饱和的脂肪族环状基团，例子是吡啶基、萘啶基、苯并呋喃基等。
术语“碳环基”是指碳原子数为指定数字(C3-C10)范围内的饱和、不饱和环系统，单环碳环具有3至7个碳原子的环，双环碳环具有双环[4,5]、[5,5]系统，例子是环丙基、环己基、1-环己-1-烯基、环己烯基等。
术语“杂环基”是指环中至少含有一个氧(O)、硫(S)、氮(N)、磷(P)或硅(Si)与(C3-C10)个碳原子的饱和或不饱和环系统，该基团可以是稠合或者不稠合的，并且稠合的环可以是芳香环、不饱和杂环、饱和杂环或者饱和或不饱和的脂肪族环状基团，例子是吡咯基、吗啉基、吲哚啉基等。
术语“独立地”指具有超过1个变量，则取代基的每一实例从可用的变量定义中的的选择与其他选择定义变量无关。因此，每一取代基可与其他取代基相同或不同。
术语“药物组合物”是指包括活性成分和药学可接受的载体的惰性成分的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集而直接或间接得到的产物。
术语“抗病毒”指的是本发明的化合物可以通过抑制病毒DNA、RNA复制的方法，达到缓解或治疗具有病毒感染治疗需求的个体，该方法同时包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明提供的化合物及其组合物。该类病毒如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病病毒、登革病毒、鼻病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、牛病毒性腹泻病毒、黄热病毒、疱疹病毒、人乳头瘤病毒等。
术语“给予”指的是向有治疗和/或预防需要的个体提供有效量的本发明的化合物。
术语“药学上可接受的指的是”指的是所用的载体、调味剂、稀释剂、防腐剂、着色剂、赋形剂等对接受者个体无伤害。
在实际情况下，由结构式I的化合物与药学上可接受的载体制备的组合物可以采用多种形式给药，比如制备成混悬液、酏剂、粉末、片剂、胶囊剂、注射剂、膏剂、喷剂。
术语“有效治疗量”指的是给予人或其他哺乳动物的给药控制在0.01-1000mg/kg体重范围之内用以调节被给药个体的症状。
在实际情况下，对人或其他哺乳动物的给药剂量可以随着所用具体化合物、给药方式、治疗病症的严重程度而发生变化，已达到最佳的治疗效果。
术语“治疗”指的是在一个实施方案中，调节至少一种身体参数，包括人或其他哺乳动物的可能无法识别的身体参数。
本发明含有双键的化合物包括所有的构型异构体(如顺式和反式异构体)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行更详细的阐述，但本发明并不仅限于以下实施例。如无特殊说明，本发明采用的方法均为常规方法。所使用的物料如无特殊说明，均可从公开的商业途径获得。
实施例1：制备化合物A-5
将(S)-1-N-Boc-2-甲基吡咯烷(18.53g，100mmol)与(-)鹰爪豆碱(28.13g，120mmol)在甲基叔丁基醚(350ml)中的溶液冷却至-78℃，向体系中逐滴加入丁基锂(100ml，120mmol，1.2M环己烷溶液)。-78℃下搅拌3小时，控制内温＜-65℃之下滴加氯化锌(80ml，80mmol，1.0M甲基叔丁基醚溶液)溶液，同时快速搅拌。在-78℃下，将悬浮液搅拌30分钟，随后升至室温。将间溴苯甲腈(20g，110mmol)加入所得混合物中，之后一次性添加醋酸钯(1.13g，5mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(1.74g，6mmol)。室温搅拌过夜后，添加10ml氨水并继续搅拌1小时。所得浆液经硅藻土过滤，1L甲基叔丁基醚洗涤，用500ml 1.0M盐酸和500ml饱和食盐水洗涤滤液。过滤并浓缩有机层，经柱层析纯化，得到黄色油状物A-1(10.46g，36.5％收率)。MS(ESI)m/z＝287.2(M+H)。
向A-1(20.9g，73mmol)中添加50ml 4.0M氯化氢的二氧六环溶液。在环境温度下搅拌2小时，加入150ml甲基叔丁基醚，并将混合物搅拌10分钟。过滤所得浆液，得到14.9g呈白色固体的产物盐酸盐。将所得盐酸盐产物分散于150ml乙酸乙酯与100ml 2M氢氧化钠水溶液的混合物中，搅拌10分钟，分液，用50ml乙酸乙酯反萃水层。合并有机相，过滤后浓缩得A-2(11.3g，82％收率)。MS(ESI)m/z＝187.1(M+H)。
向压力反应器中添加3-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(5.06g，30mmol)、3-((2R，5S)-5-甲基吡咯-2-基)苯甲腈(5.96g，32mmol)、10ml无水正丁醇和10ml二异丙基乙胺。将悬浮液密封并加热至160℃反应过夜。将反应冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯，过滤，用50ml乙酸乙酯淋洗滤饼。用150ml水、150ml食盐水分别洗涤滤液，有机层浓缩后经柱层析纯化，得A-3(6.63g，65％收率)。MS(ESI)m/z＝319.2(M+H)。
将A-3(6.6g，20.73mmol)和三乙胺(2.41g，23.84mmol)加入50ml二氯甲烷中，搅拌下控温不超过25℃滴加二溴乙烷(4.48g，23.84mmol)，滴毕室温搅拌16h。向体系中加入50ml碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5小时后分液，有机层再用50ml食盐水洗涤，浓缩，柱层析分离得A-4(4.84g，55％)。MS(ESI)m/z＝425.3(M+H)。
向反应瓶中加入A-4(3.0g，6.96mmol)、7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶(9.1g，7.67mmol)和50ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后加入碳酸铯(2.9g，7.31mmol)，升温至50℃反应14小时，降至室温，加入200ml二氯甲烷和150ml水，搅拌分液，有机层再用100ml食盐水洗一次，浓缩至干，所得固体用甲醇重结晶，得A-5(2.2g，68％收率)。MS(ESI)m/z＝464.2(M+H)。
实施例2：制备化合物HB-01
向反应瓶中加入A-5(4.6g，10mmol)、碳酸铯(6.5g，20mmol)、(二乙基)(氯甲基)磷酸酯(4.4g，22mmol)、碘化钾(0.17g，1.0mmol)、和50ml四氢呋喃，搅拌下室温滴加2.0ml的DMF，滴毕，氮气保护下室温反应40小时，加入150ml冰水，100ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用50ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，100ml食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干后经柱层析纯化，得HB-01(0.70g，11％收率)。MS(ESI)m/z＝630.3(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6)δ9.15-8.69(m,3H)，8.10-8.09(m,1H)，7.79-7.65(m,3H)，7.34-7.12(m,2H)，6.43-6.27(m,2H)，5.73-5.71(m,2H)，4.57-4.43(m,2H)，4.01-3.99(m,4H)，3.29-3.04(m,3H)，1.39-1.26(m,7H)，1.97-1.89(m,1H)，0.79(d，J＝12.1Hz，3H)。
实施例3：制备化合物HB-02
向反应瓶中加入A-5(4.6g，10mmol)、碳酸铯(6.5g，20mmol)、氯甲基异丁酸酯(1.50g，11mmol)、和50ml四氢呋喃，搅拌下室温滴加2.0ml的DMF，滴毕，氮气保护下室温反应18小时，加入100ml冰水，150ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用50ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，100ml食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干后经柱层析纯化，得HB-02(2.47g，44％收率)。MS(ESI)m/z＝564.1(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6)δ9.17-8.71(m,3H)，8.11-8.10(m,1H)，7.80-7.64(m,3H)，7.33-7.11(m,2H)，6.45-6.26(m,2H)，5.70-5.68(m,2H)，4.54-4.41(m,2H)，3.25-3.03(m,3H)，2.45-2.41(m,1H)，1.95-1.87(m,1H)，1.18-1.15(m,6H)，0.81(d，J＝12.3Hz，3H)。
实施例4：制备化合物HB-04
采用实施例1中步骤A-1的制备方法，制备获得到A-6(23.8g，70％收率)。MS(ESI)m/z＝292.2(M+H)。
采用实施例1中步骤A-2的制备方法，制备获得到A-7(13.1g，84％收率)。MS(ESI)m/z＝192.1(M+H)。
采用实施例1中步骤A-3的制备方法，制备获得到A-8(13.75g，62％收率)。MS(ESI)m/z＝323.2(M+H)。
将A-8(10.6g，33mmol)用150ml二甲基四氢呋喃溶解，搅拌下室温向体系中加入(2R,3S,5R)-5-氯甲基-2，3-二羟基四氢呋喃(6.04g，39.6mmol)、二异丙基乙胺(5.1g，39.6mmol)和碘化钾(0.66g，4mmol)，然后回流反应17小时，向体系中加入200ml水，搅拌分液，有机层用100ml食盐水洗两次后浓缩至干，经柱层析纯化得A-9(3.9g，27％收率)。MS(ESI)m/z＝440.2(M+H)。
将A-9(0.44g，1.0mmol)用20ml乙腈溶解，搅拌下室温向体系中加入氯甲基异丁酸酯(0.15g，1.1mmol)和三乙胺(0.2g，2.0mmol)，然后控温不超过30℃反应14小时，将反应液浓缩后，加入水20ml，乙酸乙酯20ml萃取两次，有机相浓缩，柱层析分离得HB-04(0.1g，19％收率)。MS(ESI)m/z＝540.3(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.51(s,1H)，8.09-8.08(m,1H)，7.18-7.16(m,2H)，6.89-6.88(m,1H)，6.43-6.42(m,1H)，5.74-5.68(m,3H)，5.29-5.17(m,2H)，3.88-3.75(m,5H)，3.15-3.02(m,3H)，2.47-2.44(m,1H)，2.01-1.89(m,2H)，1.55-1.42(m,5H)，1.14-1.12(m,6H)。
实施例5：制备化合物HB-06
将A-8(3.6g，11.1mmol)和三乙胺(1.6g，16.6mmol)加入50ml二氯甲烷中，搅拌下控温不超过25℃滴加二溴乙烷(2.24g，11.9mmol)，滴毕室温搅拌15h。向体系中加入50ml碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5小时后分液，有机层再用50ml食盐水洗涤，浓缩，柱层析分离得A-10(2.14g，45％)。MS(ESI)m/z＝430.1(M+H)。
向反应瓶中加入A-10(3.9g，9.1mmol)、7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶(10.9g，9.20mmol)和50ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后加入碳酸铯(2.9g，7.31mmol)，升温至45℃反应18小时，降至室温，加入200ml二氯甲烷和150ml冰水，搅拌分液，有机层再用100ml食盐水洗一次，浓缩至干，所得固体柱层析分离得A-11(2.4g，56％收率)。MS(ESI)m/z＝469.1(M+H)。
向反应瓶中加入A-11(0.47g，1.0mmol)、碳酸铯(0.65g，2.0mmol)、二叔丁基氯甲基磷酸酯(0.44g，2.2mmol)、碘化钾(0.17g，1.0mmol)、和30ml四氢呋喃，搅拌下室温滴加2.0ml的DMF，滴毕，氮气保护下室温反应30小时，加入50ml冰水，50ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用30ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，有机相中加入三氟乙酸5ml，氮气保护下室温搅拌2小时，浓缩，所得残留物制备液相分离得HB-06(0.08g，14％收率)。MS(ESI)m/z＝579.1(M+H)。δ9.19(s,1H)，8.71-8.67(m,2H)，8.00-7.99(m,1H)，7.21-7.16(m,2H)，6.84-6.84(m,2H)，6.43-6.41(m,1H)，6.10-6.09(m,1H)，5.76-5.74(m,2H)，4.55-4.38(m,3H)，3.84(s,3H)，3.23-3.20(m,2H)，3.11-3.06(m,2H)，1.94-1.90(m,1H)，1.56-1.46(m,4H)。
实施例6：制备化合物HB-07
向反应瓶中加入HB-06(0.58g，1.0mmol)、20ml丙酮和氢氧化钠(0.08g，2.0mmol)，控温0-10℃反应15小时，过滤，浓缩，所得棕色固体用丙酮/水重结晶得HB-07(0.09g，15％收率)。MS(ESI)m/z＝645.4(M+Na)，1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(s,1H)，8.68-8.65(m,2H)，7.97-7.96(m,1H)，7.19-7.18(m,2H)，6.82-6.79(m,2H)，6.41-6.39(m,1H)，6.07-6.05(m,1H)，5.73-5.72(m,2H)，4.51-4.36(m,3H)，3.81(s,3H)，3.20-3.17(m,2H)，3.12-3.05(m,2H)，1.93-1.89(m,1H)，1.54-1.42(m,4H)。
实施例7：制备化合物HB-08
将A-8(13.7g，42.36mmol)用100ml乙腈溶解，搅拌下室温向体系中加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(12.1g，46.60mmol)和三乙胺(4.7g，46.60mmol)，然后控温不超过30℃反应4小时，将反应液浓缩后，用50ml乙腈溶解，加入草酸(3.8g，42.36mmol)，有固体析出，过滤，滤饼中加入50ml水呈悬浮液，向体系中加入1M氢氧化钠水溶液，调pH至9-10，搅拌1小时后过滤，滤饼用水淋洗，干燥后得A-12(18.0g，78％收率)。MS(ESI)m/z＝546.3(M+H)。
将A-12(18.0g，33mmol)用250ml二甲基四氢呋喃溶解，搅拌下室温向体系中加入(2R,3S,5R)-5-氯甲基-2，3-二羟基四氢呋喃(6.04g，39.6mmol)、二异丙基乙胺(5.1g，39.6mmol)和碘化钾(0.66g，4mmol)，然后回流反应6小时，向体系中加入200ml水，搅拌分液，有机层用100ml食盐水洗两次后浓缩至干，经柱层析纯化得HB-08(1.75g，8％收率)。MS(ESI)m/z＝662.3(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.02(d，1H)，7.23(d，2H)，6.83(d，2H)，6.41(d，1H)，5.81(d，1H)，5.77(s，2H)，5.31(brs，2H)，4.33(t，1H)，3.91-3.94(m，1H)，3.75(s，3H)，3.68-3.70(m，1H)，3.01-3.07(m，5H)，1.44-1.53(m，7H)，1.19(s，18H)。
实施例8：制备化合物HB-09
向反应瓶中加入HB-08(6.62g，10mmol)、120ml乙腈和5ml三氟乙酸，控温0-10℃反应2小时，加入碳酸钠水溶液调pH至中性，浓缩，然后加入100ml二氯甲烷和100ml水搅拌0.5小时，分液后水层用50ml二氯甲烷反萃，合并有机层，浓缩至干后，经制备液相纯化得HB-09(1.4g，26％收率)。MS(ESI)m/z＝548.2(M-H)，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.06(d，1H)，7.23(d，2H)，6.87(d，2H)，6.46(d，1H)，5.83(d，1H)，5.79(s，2H)，5.27(brs，2H)，4.34(t，1H)，4.21(brs，2H)，3.92-3.95(m，1H)，3.80(s，3H)，3.71-3.75(m，1H)，3.11-3.17(m，4H)，1.46-1.54(m，7H)。
实施例9：制备化合物HB-10
向反应瓶中加入A-9(0.44g，1.0mmol)、碳酸铯(0.65g，2.0mmol)、(二乙基)(氯甲基)磷酸酯(0.44g，2.2mmol)、碘化钾(0.17g，1.0mmol)、和50ml四氢呋喃，搅拌下室温滴加2.0ml的DMF，滴毕，氮气保护下室温反应30小时，加入150ml冰水，100ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用50ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，100ml食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干后经制备液相纯化，得HB-10(0.07g，12％收率)。MS(ESI)m/z＝606.4(M+H)，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.08(d，1H)，7.22(d，2H)，6.89(d，2H)，6.45(d，1H)，5.80(d，1H)，5.73(s，2H)，5.23(brs，2H)，4.31(t，1H)，4.26(brs，2H)，3.94-4.00(m，5H)，3.77(s，3H)，3.72-3.74(m，1H)，3.13-3.19(m，4H)，1.44-1.55(m，7H)，1.27-1.30(m，6H)。
实施例10：制备化合物HB-11
向反应瓶中加入HB-09(1.10g，20mmol)、50ml丙酮和氢氧化钠(4.00g，100mmol)，控温0-10℃反应2小时，过滤，浓缩，所得棕色固体用丙酮/水重结晶得HB-11(0.3g，25％收率)。MS(ESI)m/z＝616.4(M+Na)，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，δ8.00(d，1H)，δ7.17(d，2H)，δ6.84(d，2H)，δ6.41(d，1H)，δ5.83(d，1H)，δ5.76(s，2H)，δ5.33(brs，2H)，δ4.34(t，1H)，δ3.93-3.96(m，1H)，δ3.80(s，3H)，δ3.66-3.68(m，1H)，δ3.00-3.15(m，4H)，δ1.43-1.56(m，7H)。
实施例11：制备化合物HB-19
将A-13(2.85g，13mmol)与A-14(2.58g，13mmol)在THF(100mL)中的溶液冷却至0℃，向体系中缓慢加入三乙胺(2.02g，20mmol)，加入完毕后升至室温。于50℃下反应14小时，降温至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，所得残留物加入100mL二氯甲烷，用100mL饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，柱层析纯化得到黄色固体A-15(1.57g，35％收率)。MS(ESI)m/z＝346.1(M+H)。
将A-15(3.45g，10mmol)加入200mL甲醇中，加入铁粉(5.60g，50mmol)和氯化铵(5.85g，50mmol)，升温至回流反应4小时，降温至室温，硅藻土过滤，用甲醇100mL淋洗滤饼，滤液合并后浓缩，所得残留物加入200mL二氯甲烷，用100mL饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，柱层析纯化得到黄色固体A-16(0.76g，24％收率)。MS(ESI)m/z＝316.3(M+H)。
将A-16(2.20g，7.0mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)加入100mL四氢呋喃中，加入CDI(0.98g，8.0mmol)后60℃反应5小时后，加入(S)-3-((叔丁基二甲基硅)氧基)吡咯烷(1.41g，7.0mmol)，60℃继续反应15小时，冷却，抽滤，减压浓缩滤液，所得固体用乙腈/水重结晶，得A-17(1.79g，51％收率)。MS(ESI)m/z＝501.1(M+H)。
搅拌下向反应器中加入A-17(0.50g，1.0mmol)、氮气保护下加入60％的钠氢(0.08g，2mmol)、和10mL溶剂DMF，室温搅拌1h，控温0-10℃下加入氯甲基异丁酸酯(0.15g，1.1mmol)，滴毕，室温反应18小时，冰浴下缓慢滴加30mL冰水，乙酸乙酯50mL萃取，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，加入2.0ml三氟乙酸，室温搅拌1小时后加入5.0ml三乙胺，减压浓缩，所得残留物用制备液相分离，得HB-19(0.05g，10％)。MS(ESI)m/z＝509.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.48-8.47(m,1H),7.85-7.84(m,1H),7.34-7.33(m,1H),7.15-7.14(m,1H),6.90-6.89(m,1H),5.79-5.77(m,2H),4.45-4.41(m,1H),3.89-3.77(m,2H),3.48-3.39(m,3H),3.10-3.04(m,2H),2.49-2.46(m,1H),2.01-1.84(m,3H),1.65-1.55(m,2H),1.18-1.16(m,6H)。
实施例12：制备化合物HB-20
搅拌下向反应器中加入A-17(1.00g，2.0mmol)和10mL溶剂DMF，控温0-10℃下加入2.0ml三氟乙酸，室温搅拌1小时后加入30ml冰水，有固体析出，过滤，10mL水淋洗，得A-18(0.28g，33％)。MS(ESI)m/z＝429.1(M+H)。
向反应瓶中加入A-18(0.43g，1.0mmol)、碳酸铯(0.65g，2.0mmol)、(二乙基)(氯甲基)磷酸酯(0.22g，1.1mmol)、碘化钾(0.17g，1.0mmol)、和30ml四氢呋喃，搅拌下室温滴加2.0ml的DMF，滴毕，氮气保护下室温反应20小时，加入90ml冰水，100ml乙酸乙酯，搅拌分液，水层用50ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，100ml食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干后经制备液相纯化，得HB-20(0.05g，8％收率)。MS(ESI)m/z＝651.3(M+H)，1H-NMR(CDCl3)δ8.46-8.45(m,1H),7.83-7.82(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.87-6.86(m,1H),5.75-5.74(m,2H),4.43-4.41(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.43-3.37(m,3H),3.08-3.01(m,2H),2.02-1.86(m,3H),1.63-1.54(m,2H),1.21-1.19(m,18H)。
实施例13：制备化合物HB-21
向反应瓶中加入HB-20(0.65g，1.0mmol)、20ml乙腈和2ml三氟乙酸，控温0-10℃反应2小时，加入碳酸钠水溶液调pH至中性，浓缩，经制备液相纯化得HB-21(0.11g，21％收率)。MS(ESI)m/z＝539.2(M+H)。1H-NMR(CDCl3)δ8.44-8.42(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.31-7.30(m,1H),7.11-7.10(m,1H),6.84-6.83(m,1H),5.73-5.71(m,2H),4.44-4.41(m,1H),3.86-3.75(m,2H),3.42-3.35(m,3H),3.07-3.00(m,2H),2.01-1.87(m,3H),1.64-1.55(m,2H)。
实施例14：制备化合物HB-22
/>
向反应瓶中加入HB-21(0.54g，1.0mmol)、20ml丙酮和氯化亚砜(0.24g，2.0mmol)，氮气保护下室温反应30分钟，加入乙醇2ml和三乙胺(0.30g，3.0mmol)，室温搅拌16小时，过滤，滤液浓缩，经制备液相纯化得HB-22(0.12g，20％收率)。MS(ESI)m/z＝595.3(M+H)。1H-NMR(CDCl3)δ8.48-8.46(m,1H),7.85-7.84(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.15-7.14(m,1H),6.86-6.85(m,1H),5.77-5.75(m,2H),4.45-4.42(m,1H),3.99-3.97(m,4H),3.89-3.76(m,2H),3.47-3.37(m,3H),3.09-3.02(m,2H),2.03-1.89(m,3H),1.66-1.54(m,2H),1.30-1.28(m,6H)。
实施例15：制备化合物HB-23
向反应瓶中加入HB-21(0.54g，1.0mmol)、20ml丙酮和氢氧化钠(0.12g，3.0mmol)，控温0-10℃反应14小时，过滤，浓缩，所得棕色固体用丙酮/水重结晶得HB-23(0.06g，10％收率)。MS(ESI)m/z＝605.4(M+Na)，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43-8.42(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.30-7.29(m,1H),7.12-7.10(m,1H),6.85-6.84(m,1H),5.74-5.72(m,2H),4.45-4.44(m,1H),3.87-3.74(m,2H),3.45-3.36(m,3H),3.08-3.03(m,2H),2.00-1.86(m,3H),1.63-1.56(m,2H)。
实施例16：制备化合物HB-24
向反应瓶中加入HB-21(0.54g，1.0mmol)、20ml丙酮和氯化亚砜(0.24g，2.0mmol)，氮气保护下室温反应30分钟，加入丙二醇2ml和三乙胺(0.30g，3.0mmol)，室温搅拌18小时，过滤，滤液浓缩，经制备液相纯化得HB-24(0.04g，7％收率)。MS(ESI)m/z＝579.2(M+H)。1H-NMR(CDCl3)δ8.46-8.45(m,1H),7.85-7.83(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.87-6.86(m,1H),5.76-5.75(m,2H),4.47-4.45(m,1H),3.92-3.76(m,6H),3.49-3.35(m,3H),3.07-3.04(m,2H),2.01-1.88(m,5H),1.64-1.56(m,2H)。
实施例17：制备化合物HB-29
搅拌下向反应器中加入A-17(0.50g，1.0mmol)、氮气保护下加入60％的钠氢(0.08g，2mmol)、和10mL溶剂DMF，室温搅拌1h，控温0-10℃下加入氯甲基碳酸甲酯(0.15g，1.1mmol)，滴毕，室温反应20小时，冰浴下缓慢滴加30mL冰水，乙酸乙酯50mL萃取，有机相用20mL饱和食盐水洗涤，加入2.0ml三氟乙酸，室温搅拌1小时后加入5.0ml三乙胺，减压浓缩，所得残留物用制备液相分离，得HB-29(0.10g，19％)。MS(ESI)m/z＝517.0(M+H)。1H-NMR(CDCl3)δ8.487-8.45(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.14-7.13(m,1H),6.85-6.84(m,1H),5.74-5.72(m,2H),4.43-4.41(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.88-3.77(m,5H),3.44-3.36(m,3H),3.08-3.02(m,2H),2.01-1.88(m,3H),1.63-1.52(m,2H)。
类似的方法，可以合成如下化合物：
/>
/>
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实施例18：HBV抗原测试
采用酶联免疫法(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA)测试化合物对HBsAg和HBeAg的抑制作用：
乙型肝炎病毒(HBV)DNA克隆转染人肝癌细胞(HepG2/2.2.15)的培养基为DMEM培养液中添加10％胎牛血清、100μg/mLG418和0.03％谷氨酰胺，用0.25％HePes调节pH值至6.45～6.50，备用。将相应化合物与拉米夫定(阳性对照药)溶解于去离子水中(含0.2％的DMSO助溶)配制成0.1M的母液，备用。
将HepG2/2.2.15细胞按1×105个/孔的细胞数种于96孔板中，于37℃，5％CO2培养箱中培养，培养48小时弃去HepG2/2.2.15细胞的培养基，更换为新鲜的该培养基，加入相应的化合物母液，控制每孔化合物浓度为10.0μM，设无化合物的细胞对照孔，每组设3个复孔，继续培养288小时，期间每隔48小时更换一次新鲜的培养基，并加入相同浓度的化合物。培养288小时后，吸取上清液用ELISA试剂盒测试化合物对HBsAg和HBeAg的抑制率，测试结果如表1：
表1：化合物抗HBV活性
数据表明，本发明的化合物在10.0μM下对HBsAg、HBeAg具有较强的抑制作用，在同浓度下比拉米夫定对HBsAg、HBeAg的抑制作用更强，尤其是化合物HB-02、HB-09、HB-23、HB-32对HBsAg、HBeAg的抑制率分别得80％、70％以上，是拉米夫定的抑制活性的2倍以上。
实施例19：化合物体外对HBV-DNA抑制作用
采用乙型肝炎病毒(HBV)DNA克隆转染人肝癌细胞系(HepG2/2.2.15)测试活性，细胞复苏后加入Eagle's MEM培养液中(含10％胎牛血清)，于37℃，5％CO2培养箱中培养8天。胰酶消化细胞后，按1×105个/孔细胞数种板于96孔板中，每个实验组设置3个复孔，于37℃，5％CO2培养箱中培养1天，弃去培养液，分别加入含HB-02、HB-09、HB-23、HB-32、拉米夫定药物的培养液(含0.02％DMSO助溶)，培养液中各化合物的浓度为10.0μM，设无化合物的细胞空白对照孔，加入完毕后于37℃，5％CO2培养箱中培养8天，每隔2天弃去原含药培养液，更换新鲜含药液的培养液。8天后，采用分子克隆实验技术将培养液和细胞中的HBV-DNA提取，各样品斑点杂交后，进行放射自显影，测量各杂交点的IOD值。按照下式1计算化合物对HBV-DNA的抑制率(％)：
式1：抑制率(％)＝(对照孔IOD值-给药孔IOD值)/对照孔IOD值×100％
计算结果如下表2：
表2：化合物体外对HBV-DNA抑制作用
数据表明，本发明的化合物HB-02、HB-09、HB-23、HB-32在10.0μM浓度下对HepG2/2.2.15细胞的HBV-DNA复制具有显著的抑制作用，抑制能力为拉米夫定的2倍以上，取得了意想不到的效果。
实施例20：化合物体内抗HBV活性
取10周龄大鼠60只，雌雄各半，体重在200g±10g，随机分为6组，空白对照组、HB-02组、HB-09组、HB-23组、HB-32组、拉米夫定组，每组10只，雌雄各半，每组中每只大鼠采用足静脉注射DHBV阳性血清，注射量为0.1mL，饲养15天后采用灌胃给药方式分别对大鼠给予相应的化合物，空白对照组只给予相应体积的生理盐水，剂量设置如表3，确保给药的摩尔量相等：
表3：各组大鼠给药剂量
连续给药30天后静脉收集血液，置于37℃温水中静置，分离上层血清，采用标准TaqMan实时荧光PCR方法对血清中HBV-DNA进行检测，由实验室标定的内标作为参比，测定各实验组的HBV-DNA定量结果，实验数据结果如下表4：
表4：大鼠血清中HBV-DNA含量测定结果
数据表明，连续给药30天后，大鼠血清中的HBV-DNA含量相对于对照组明显较少，并且，相对于拉米夫定组，HB-02组、HB-09组、HB-23组、HB-32组大鼠血清中的HBV-DNA含量更小，说明化合物HB-02、HB-09、HB-23、HB-32在大鼠体内比拉米夫定具有更为显著的抗HBV作用。
实施例21：化合物在体内的蓄积毒性测试
实验动物：取昆明小鼠156只，雌雄各半，随机分为6组，每组26只，雌雄各半，分别为：空白对照组、HB-02组、HB-09组、HB-23组、HB-32组、拉米夫定组。先将药物溶解于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中备用，灌胃给药，每日给药一次，每5天为一个给药周期，连续给药25天，期间观察记录小鼠的一般体征及动物死亡数，剂量设计如下表5：
表5：化合物给药时间段与相应给药量
空白对照组仅给与相应质量的0.5％羧甲基纤维素钠溶液，连续给药25天后，再次对各组小鼠灌胃给药一次，给药结束后继续观察10天，记录动物死亡的只数与死亡时间，统计数据如下表6：
表6：实验期间的死亡只数与死亡时间
数据表明，空白对照组无动物死亡，说明所选的动物较为健康，数据可靠。实验过程中，拉米夫定组昆明小鼠死亡率46.8％，而本发明的化合物HB-02组、HB-09组、HB-23组、HB-32组昆明小鼠给药后死亡率在15.4％-23.1％之间，明显低于拉米夫定组昆明小鼠死亡率，表明本发明的化合物具有较低的毒性。预期本发明的化合物HB-02、HB-09、HB-23、HB-32给药后可以显著降低目前常见的抗乙肝药物的副作用如头疼、恶心、腹痛和腹泻、白细胞减少、脱发等，取得了意想不到的技术效果，具有较大的开发前景。
通过以上具体对本专利的具体说明，本领域技术人员可以透彻地理解本本发明的特征，同时，对本发明的改良性结果也落在本申请所附权利要求范围内。

Claims (6)

1.式I化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体；
并且其中：L选自
n选自1、或2；
Y选自亚甲基、NH、O、或者S；
R1选自被一个或多个卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、三氟甲基、乙酰基取代的C3-C10碳环基或C3-C10杂环基；
R2选自
R3选自H、卤素、羟基、氰基、羧基；
R4选自H，C1-C6烷基、或者C1-C6烷氧基；
R5选自C6-C12芳基、C3-C12杂芳基；所述的C6-C12芳基、C3-C12杂芳基任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、三氟甲基、乙酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代；
X选自N；
G选自C1-C6亚烷基、或-(CO)-；
R8选自被一个或多个卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、三氟甲基、乙酰基取代的C1-C6烷基、C3-C10碳环基、C3-C12杂芳基；
R9、R10分别独立地选自氢、Li、Na、K、或被一个或多个卤素、羟基、氰基取代的C1-C6烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
式II中各取代基的定义如式I所定义的。
3.权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
式III中取代基的定义如式I所定义的。
4.一种化合物，其选自：
5.一种药物组合物，具体包含有效治疗量的权利要求1-4任一项所述的化合物与药学上可接受的辅料。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物或权利要求5所述的药物组合物在制备抗乙型肝炎病毒药物方面的应用。
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