BR112021002565A2 - composto, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica, processo para a síntese e uso do dito composto - Google Patents

composto, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica, processo para a síntese e uso do dito composto Download PDF

Info

Publication number
BR112021002565A2
BR112021002565A2 BR112021002565-0A BR112021002565A BR112021002565A2 BR 112021002565 A2 BR112021002565 A2 BR 112021002565A2 BR 112021002565 A BR112021002565 A BR 112021002565A BR 112021002565 A2 BR112021002565 A2 BR 112021002565A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
dioxide
carboxamide
dipyrrolo
oxathiazocine
Prior art date
Application number
BR112021002565-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112021002565A8 (pt
Inventor
Raffaele De Francesco
Alessandro Grillo
Luca FERRANTE
Leda Ivanova BENCHEVA
Marilenia De Matteo
Marco Ferrara
Lorena DONNICI
Luca GUIDOTTI
Matteo Iannacone
Romano Di Fabio
Vincenzo Summa
Adolfo Prandi
Pietro RANDAZZO
Davide Gornati
Original Assignee
Ospedale San Raffaele S.R.L.
Irbm S.P.A.
Promidis S.R.L.
Istituto Nazionale Di Genetica Molecolare - Ingm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ospedale San Raffaele S.R.L., Irbm S.P.A., Promidis S.R.L., Istituto Nazionale Di Genetica Molecolare - Ingm filed Critical Ospedale San Raffaele S.R.L.
Publication of BR112021002565A2 publication Critical patent/BR112021002565A2/pt
Publication of BR112021002565A8 publication Critical patent/BR112021002565A8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

COMPOSTO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, TAUTÔMERO OU ESTEREOISÔMERO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A SÍNTESE E USO DO DITO COMPOSTO A presente invenção refere-se a compostos que são inibidores do vírus da hepatite B (HBV). Os compostos da presente invenção são úteis sozinhos ou em combinação com outros agentes para tratamento, melhora, prevenção ou cura da infecção por HBV e condições relacionadas. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo os ditos compostos.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção COMPOSTO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, TAUTÔMERO OU ESTEREOISÔMERO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,
PROCESSO PARA A SÍNTESE E USO DO DITO COMPOSTO Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a compostos que são inibidores do vírus da hepatite B (HBV). Os compostos da presente invenção são úteis sozinhos ou em combinação com outros agentes para tratamento, melhora, prevenção ou cura da infecção por HBV e condições relacionadas. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que contêm os ditos compostos.
Antecedentes da invenção
[0002] O vírus da Hepatite B (HBV) é um vírus envelopado, de DNA parcialmente de cadeia dupla (dsDNA) da família hepadnaviridae que se espalha através do contato com sangue e fluidos corporais infectados e causa doenças hepáticas necroinflamatórias agudas e crônicas de gravidades variáveis (Guidotti LG, Chisari FV. Annu Rev Pathol. 2006; 1:23-61). O envelope lipídico de HBV contém 3 proteínas do envelope viral in-frame (grande, médio e pequeno), cada qual possui o determinante do antígeno da superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) (Seeger C, Mason WS.Virology. 2015 May; 479-480:672-86). Este envelope inclui uma casca de proteína, ou capsídeo, que é composta de 240 monômeros da proteína do núcleo e cada monômero possui o determinante do antígeno do núcleo do vírus da hepatite B (HBcAg ou Cp). O capsídeo, por sua vez, inclui uma forma de DNA circular relaxado (rcDNA), parcialmente de cadeia dupla do genoma viral, bem como uma molécula da polimerase viral. Após entrada nas células suscetíveis (isto é, hepatócitos) através da interação da proteína do envelope grande com receptores específicos na membrana hepatocelular, o capsídeo é liberado no citoplasma e transportado na membrana nuclear. O rcDNA é, então, liberado no núcleo e reparado pelas polimerases celulares em um “minicromossomo” epissomal, denominado DNA circular covalentemente fechado (cccDNA), o qual representa o modelo de transcrição viral. A cadeia negativa do DNA viral codifica 3,5, 2,4, 2,1 e 0,7 kb de espécies de mRNA que são traduzidas em proteínas estruturais (envelope e núcleo) e não estruturais (polimerase, pré- núcleo e X) do vírus. Após o transporte para o citoplasma, um dos 3,5 kb de RNAs (denominados RNA pré-genômico) é seletivamente embalado em um capsídeo nascente pela interação com o núcleo e as proteínas polimerase que foram traduzidas a partir de seus respectivos mRNAs. Dentro desses capsídeos, a polimerase viral reversa transcreve o RNA pré-genômico em uma molécula de DNA de cadeia negativa (-) simples que serve como modelo para a síntese de cadeia positiva (+) de DNA mediada por polimerase viral e a estrutura coesiva dos intermediários de DNA linear os converte em uma molécula circular relaxada de cadeia dupla. Uma fração desses capsídeos “maduros” que contêm o DNA do HBV é transportada de volta ao núcleo onde a segunda síntese de cadeia é completada e as extremidades das duas cadeias são ligadas, levando à amplificação do pool de cccDNA. Outra fração de capsídeos se liga às proteínas do envelope viral que foram independentemente traduzidas e translocadas para membranas de estruturas semelhantes ao retículo endoplasmático (ER). Após ligação, os capsídeos envelopados brotam no lúmen do ER e saem da célula como vírions infecciosos para iniciar novos ciclos de infecção.
[0003] Assim, a proteína do núcleo do HBV e os capsídeos relacionados são componentes essenciais e reguladores do ciclo de vida do HBV. A proteína do núcleo de comprimento total Cp183, ou seu domínio de terminal N Cp149, predominantemente agrupa em capsídeos icosaédricos T = 4. Devido a seus papéis críticos na montagem de capsídeo, embalagem de RNA pré-genômico e manutenção de cccDNA, não é surpreendente que a proteína do núcleo do HBV e os capsídeos relacionados foram amplamente reconhecidos como alvos antivirais atrativos (Durantel D, Zoulim F; J Hepatol. 2016 Apr;64(1 Suppl):S117-S131).
[0004] De acordo com as estatísticas da Organização Mundial de Saúde (OMS), infecção por HBV é um dos principais flagelos médicos de nosso tempo. Como uma doença sexualmente transmissível, que também é transferida através de abuso de droga intravenosa e da mãe para o filho no nascimento, mais de um terço da população mundial foi infectada por HBV em algum momento de suas vidas (Burns GS, Thompson AJ; Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Oct 30;4 (12)). Enquanto a maioria dessas pessoas eliminou o vírus com sucesso, mais de 250 milhões de pessoas permanecem persistentemente infectadas e quase 900.000 desses indivíduos morrem anualmente das complicações de infecção crônica (isto é, cirrose e/ou carcinoma hepatocelular). Infecção por HBV é altamente endêmica na África subsaariana, no Pacífico e particularmente na Ásia. Regiões com altas taxas de infecção crônica por HBV também incluem o Oriente Médio, o subcontinente Indiano, áreas da América do Sul e Central e partes do sul da Europa Central e Oriental. Nos últimos anos, o número de portadores crônicos também tem aumentado constantemente no mundo ocidental, principalmente por causa do influxo de imigrantes de áreas endêmicas. Adicionalmente, o HBV age como um vírus auxiliar do vírus da hepatite delta (HDV) e deve-se notar que mais de 15 milhões de pessoas coinfectadas com HBV e HDV têm um risco aumentado de progressão rápida para cirrose e descompensação hepática (Hughes, S.A. et al. Lancet 2011, 378, 73-85).
[0005] Vacinas bem toleradas que induzem a neutralização de anticorpos para HBsAg previnem eficientemente infecção por HBV de novo, mas não têm potencial terapêutico para as milhões de pessoas que já estão persistentemente infectadas (Zoulim, Durantel D; Cold Spring Harb Perspect Med. 2015 Apr 1;5(4)). A terapia para esses indivíduos depende principalmente das drogas antivirais de ação direta (DAA) (por exemplo, tenofovir, lamivudina, adefovir, entecavir ou telbivudina) que suprimem a produção de vírus, mas não erradicam o HBV do fígado, exigindo tratamento vitalício. Coortes de pacientes ainda recebem uma terapia à base de interferon-α peguilado (PEG-IFN-α), o qual tem as vantagens de duração limitada do tratamento e taxas mais altas de seroconversão de HBsAg, mas a desvantagem relevante de maiores efeitos colaterais. Assim sendo, o número de pacientes que recebem PEG-IFN-α está diminuindo progressivamente.
[0006] Diferentes classes químicas de inibidores que visam o processo de encapsidação do HBV (também denominados moduladores de montagem de capsídeo ou CAMs) estão em desenvolvimento e elas incluem heteroarildi- hidropirimidinas (HAPs) e sulfamoilbenzamidas (SBAs). Por exemplo, Novira Therapeutics utilizou recentemente um modelo de camundongo humanizado de infecção por HBV para mostrar que uma combinação de CAM e PEG-IFN-α tem atividade antiviral mais alta do que aquela observada anteriormente com DAAs. NVR3-778, o primeiro membro desta classe de CAM, na Fase 1b, estudos clínicos de prova de conceito mostraram tanto redução significativa no DNA do HBV quanto RNA do HBV sérico. Este composto foi recentemente descontinuado. O composto JNJ-56136379 (ou JNJ-379), desenvolvido pela Janssen, demonstrou recentemente atividade antiviral potente e agora está entrando na Fase 2 do ensaio clínico.
[0007] O documento WO2013/006394, publicado em 10 de janeiro de 2013, refere-se a uma subclasse de sulfamoil-arilamidas que tem a fórmula geral A, útil para o tratamento de infecção pelo vírus da Hepatite B (HBV): (A)
[0008] O documento WO2013/096744, publicado em 26 de junho de 2013, refere-se a sulfamoil-arilamidas da fórmula B ativa contra HBV:
(B)
[0009] O documento WO2014/106019, publicado em 3 de julho de 2014, refere-se a compostos da fórmula C, úteis como inibidores de montagem de nucleocapsídeos para o tratamento de vírus, especialmente, mas não exclusivamente, incluindo inibidores de encapsidação de RNA pré-genômico de HBV para o tratamento de infecção pelo vírus da Hepatite B (HBV) e condições relacionadas: (C)
[0010] O documento WO2014/165128, publicado em 9 de outubro de 2014, o documento WO2015/109130, publicado em 23 de julho de 2015, o documento US2015274652, publicado em 1 de outubro de 2015, todos se referem a compostos de sulfamoil-arilamidas ativos contra HBV.
[0011] O documento WO2015/120178, publicado em 13 de agosto de 2015, refere-se a compostos de sulfamoil-arilamidas usados na terapia de combinação com peginterferon alfa-2a, ou outro interferon análogo para o tratamento de infecção por HBV.
[0012] O documento WO2016/089990, publicado em 9 de junho de 2016, refere-se a compostos de sulfonamida reversa de sulfeto de alquila e piridila para o tratamento de HBV.
[0013] O documento US2016185748, publicado em 30 de junho de 2016,
refere-se a sulfonamidas reversas de piridila para tratamento de HBV.
[0014] O documento US2016151375, publicado em 2 de junho de 2016, refere- se a compostos de sulfeto de alquila para o tratamento de HBV.
[0015] O documento WO2017/001655A1, publicado em 5 de janeiro de 2017, refere-se a derivados de sulfamoilarilamida ciclizada, tendo a estrutura: (D)
[0016] Entre os problemas que os antivirais diretos de HBV podem encontrar estão toxicidade, mutagenicidade, falta de seletividade, pouca eficácia, pouca biodisponibilidade, baixa solubilidade e/ou atividade fora do alvo e, até o momento, não há compostos em nenhuma das classes estruturais identificadas acima aprovadas como medicamentos para o tratamento de pacientes com HBV.
[0017] Há uma necessidade de inibidores de HBV adicionais que possam superar pelo menos uma dessas vantagens ou que tenham vantagens adicionais, tais como potência aumentada, biodisponibilidade aumentada ou uma janela de segurança aumentada.
[0018] A presente invenção fornece medicamentos de molécula pequena obtidos através de modificação genética dos derivados conhecidos de sulfamoil arilamidas. Em particular, o composto da invenção é caracterizado por uma estrutura de núcleo tricíclico fundida compreendendo um anel pirrol. O quimiotipo descoberto na presente invenção resulta nos inibidores potentes de HBV com propriedades farmacocinéticas melhoradas, boa solubilidade cinética, estabilidade em hepatócitos de camundongos e humanos, baixa depuração in vivo e concentração hepática-plasmática positiva. Dada a função principal do fígado na regulação metabólica e o fato de que é o tecido principal afetado pela doença da hepatite B, projetar inibidores de HBV com perfis de distribuição hepatosseletiva é uma importante estratégia no desenvolvimento de candidatos a medicamentos seguros (Tu M. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 857-866).
Descrição Detalhada da Invenção
[0019] Os compostos da presente invenção são inibidores do vírus da hepatite B (HBV).
[0020] Portanto, é um objetivo da presente invenção um composto da fórmula geral (I): (I) em que: Cy é arila ou heteroarila; X é O, NH, N-C1-6alquila, S, SO ou SO2; Y, Y’, Y’’ e Y’’’ são, cada um, independentemente, uma ligação simples ou C1- 6alcanodiila opcionalmente substituída com um ou mais R3; Z é CR4 ou N; W é uma ligação simples ou NR5, em que, se W for uma ligação simples, Z é N, e se W for NR5, Z é CR4; A é NR6, O, S ou C1-6alcanodiila opcionalmente substituída com um ou mais R3; R1 é H ou C1-6alquila; R2 é selecionado entre H, OH e C1-6alquila; R3 é selecionado entre H, OH, C1-6alquila, C3-8cicloalquila e halogênio ou dois
R3 geminais formam, com o átomo ao qual estão ligados, uma espiro-C3- 8cicloalquila ou uma espiro-C3-8heterocicloalquila ou R3 é O que forma, com o átomo de carbono ao qual está ligado, uma C=O; R4 é H ou C1-6alquila; ou quando W for NR5 e Z for CR4, R2 e R4 podem opcionalmente formar uma ponte de C1-6alcanodiila; R5 é selecionado entre H, C1-6alquila, C1-6alquilarila, C1-6alquilheteroarila e C1- 6alquila-C3-8cicloalquila, em que cada uma entre as ditas C1-6alquila, C1- 6alquilarila, C1-6alquilheteroarila ou C1-6alquila-C3-8cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado entre: OH, halogênio, haloC1-6alquila, ciano e NH2; R6 é selecionado entre: - hidrogênio; - OH; - C(O)R7; - C(O)OR7; - C(O)NHR7; - C(O)N(R7)2; - SO2R7; - SO2NH(R7); - SO2N(R7)2; - C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, NH2, NH(R7), N(R7)2, arila, heteroarila, anel saturado de 3 a 7 membros e anel insaturado de 5 a 7 membros, sendo que cada um do dito anel saturado ou insaturado opcionalmente contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, e em que cada um(a) entre a arila, heteroarila, anel saturado de 3 a 7 membros ou insaturado de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído(a) com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado entre OH, halogênio, haloC1-6alquila,
CN, haloC1-6alcoxi e C1-6alcoxi; - anel arila ou heteroarila, em que cada um entre o dito anel arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado entre: OH, halogênio, haloC1-6alquila, CN, haloC1-6alcoxi, C1-6alcoxi, C1-6alquila, e NH2; e - um anel cíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: O, S e N, em que o anel cíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, C1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, C(O)OR7, C(O)R7, haloC1-6alquila, haloC1-6alcoxi e C1-6alcoxi; R7 é selecionado do grupo que consiste em: C1-9alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila e anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros, em que cada uma entre as ditas C1-9alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila ou o anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros é opcionalmente substituída(o) com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, C1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, haloC1-6alquila, haloC1-6alcoxi, C1-6alcoxi, NH2, OC(=O)C1-6alquila, OP(=O)(OH)2, arila, heteroarila e NHC(=O)C1-6alquila; Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, CN, C1-6alquila, C1-6alcoxi, haloC1-6alquila e haloC1-6alcoxi; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros e estereoisômeros destes.
[0021] Pretende-se que qualquer referência ao(s) “composto(s) da invenção”, ou mais simplesmente “o(s) composto(s)”, inclua os compostos da fórmula (I), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros e estereoisômeros destes.
[0022] É também um objetivo da presente invenção um composto da fórmula geral (I): (I) em que: Cy é arila ou heteroarila; X é O, NH ou N-C1-6alquila; Y, Y’, Y’’ e Y’’’ são, cada um, independentemente, uma ligação simples ou C1- 6alcanodiila opcionalmente substituída com um ou mais R3; Z é CR4 ou N; W é uma ligação simples ou NR5, em que, se W for uma ligação simples, Z é N, e se W for NR5, Z é CR4; A é NR6, O, S ou C1-6alcanodiila opcionalmente substituída com um ou mais R3; R1 é H ou C1-6alquila; R2 é selecionado entre H, OH e C1-6alquila; R3 é selecionado entre H, OH, C1-6alquila, C3-8cicloalquila e halogênio ou dois R3 geminais formam, com o átomo ao qual estão ligados, uma espiro-C3- 8cicloalquila ou uma espiro-C3-8heterocicloalquila; R4 é H ou C1-6alquila; ou quando W for NR5 e Z for CR4, R2 e R4 podem opcionalmente formar uma ponte de C1-6alcanodiila; R5 é selecionado entre H, C1-6alquila, C1-6alquilarila, C1-6alquilheteroarila e C1-
6alquila-C3-8cicloalquila, em que cada uma entre as ditas C1-6alquila, C1- 6alquilarila, C1-6alquilheteroarila ou C1-6alquila-C3-8cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado entre: OH, halogênio, haloC1-6alquila, ciano e NH2; R6 é selecionado entre: - hidrogênio; - OH; - C(O)R7; - C(O)OR7; - C(O)NHR7; - C(O)N(R7)2; - SO2R7; - SO2NH(R7); - SO2N(R7)2; - C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, NH2, NH(R7), N(R7)2, arila, heteroarila, anel saturado de 3 a 7 membros e anel insaturado de 5 a 7 membros, sendo que cada um do dito anel saturado ou insaturado opcionalmente contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, e em que cada um(a) entre a arila, heteroarila, anel saturado de 3 a 7 membros ou insaturado de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído(a) com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado entre OH, halogênio, haloC1-6alquila, CN, haloC1-6alcoxi e C1-6alcoxi; - anel arila ou heteroarila, em que cada um entre o dito anel arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado entre: OH, halogênio, haloC1-6alquila, CN, haloC1-6alcoxi e C1-6alcoxi; e - um anel cíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: O, S e N, em que o anel cíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, C1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, C(O)OR7, C(O)R7, haloC1-6alquila, haloC1-6alcoxi e C1-6alcoxi; R7 é selecionado do grupo que consiste em: C1-6alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila e anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros, em que cada uma entre as ditas C1-6alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila ou o anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros é opcionalmente substituída(o) com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, C1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, haloC1-6alquila, haloC1-6alcoxi e C1-6alcoxi; Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, CN, C1-6alquila, C1-6alcoxi, haloC1-6alquila e haloC1-6alcoxi; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros e estereoisômeros destes.
[0023] Preferivelmente, Cy é arila. Ainda preferivelmente, Cy é fenila.
[0024] Preferivelmente, X é O, NH, S, SO ou SO2. Mais preferivelmente, X é O ou NH. Ainda preferivelmente, X é O.
[0025] Preferivelmente, Y, Y’ e Y’’ são, cada um, independentemente, uma ligação simples ou uma C1-4alcanodiila não substituída. Mais preferivelmente, Y, Y’ e Y’’ são, cada um, independentemente, metanodiila. Preferivelmente, Y’’’ é uma ligação simples. Preferivelmente, Y e Y’’ são os mesmos e são ambos uma ligação simples ou uma C1-4alcanodiila não substituída. Mais preferivelmente, Y e Y’’ são os mesmos e são ambos metanodiila.
[0026] Preferivelmente, Z é CH ou N. Ainda preferivelmente, Z é CH.
[0027] Preferivelmente, W é uma ligação simples ou NH. Mais preferivelmente,
W é NH.
[0028] Preferivelmente, A é NR6, O ou C1-4alcanodiila não substituída. Mais preferivelmente, A é NR6 ou metanodiila. Também preferivelmente, A é NR6 ou metanodiila e Y’ e Y’’ são os mesmos e são ambos metanodiila.
[0029] Preferivelmente, R1 é C1-6alquila. Mais preferivelmente, R1 é metila.
[0030] Preferivelmente, R2 é H, OH ou metila. Mais preferivelmente, R2 é H.
[0031] Preferivelmente, R3 é H. Preferivelmente, R4 é H. Preferivelmente, R5 é H.
[0032] Preferivelmente, R6 é selecionado entre: hidrogênio, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NHR7, SO2R7, SO2NH(R7), arila, heteroarila, C1-6alquila, sendo a dita C1- 6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio, CN e fenila. Ainda preferivelmente, R6 é selecionado entre: hidrogênio, C(O)OEt, C(O)OtBu, C(O)NHMe, SO2iPr, SO2Me, SO2ciclopropila, SO2NHiPr e metila.
[0033] Preferivelmente, R7 é C1-6alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 8 membros. Mais preferivelmente, R7 é selecionado entre: metila, etila, i-propila, metila, ciclopropila, t-butila, o sistema hexahidrofuro[2,3-b]furano, 1,3-oxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4- oxadiazol, 1,2-oxazol, piridina, pirazina, pirazona, pirazol, 1,3-tiazol, 1,3,4- tiadiazol, pirimidina, pirimidona, em que qualquer do dito grupo R7 preferencial é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OP(=O)(OH)2, NH2, OC(=O)CH3, metila, OH, flúor e cloro.
[0034] Preferivelmente, Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, CN, C1-6alquila e haloC1-6alquila. Mais preferivelmente, Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, flúor, cloro, metila, CN e CHF2.
[0035] Preferivelmente, pelo menos um entre Ra, Rb, Rc e Rd é halogênio, mais preferivelmente flúor, e o(s) outro(s) é(são) hidrogênio.
[0036] Preferivelmente, pelo menos dois entre Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, CN, C1-6alquila e haloC1-6alquila. Mais preferivelmente, pelo menos dois entre Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, flúor, cloro, metila, CN e CHF2.
[0037] Preferivelmente, pelo menos três entre Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, CN, C1-6alquila e haloC1-6alquila. Mais preferivelmente, pelo menos três entre Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, flúor, cloro, metila, CN e CHF2.
[0038] Preferivelmente, dois entre Ra, Rb, Rc e Rd são halogênio, mais preferivelmente flúor.
[0039] Preferivelmente, três entre Ra, Rb, Rc e Rd são halogênio, mais preferivelmente flúor.
[0040] É um objetivo adicional da invenção um composto tendo a fórmula geral (Ia): (Ia)
[0041] em que Cy, Y, Y’, Y’’, A, R1, R2, Ra, Rb, Rc e Rd são conforme definidos acima e X é O, S, NH ou N-C1-6alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros e estereoisômeros destes.
[0042] Em uma realização preferencial, a invenção provê um composto tendo a fórmula geral (I) ou (Ia) conforme definido acima, em que Cy é fenila, e/ou X é O, S ou NH, e/ou A é CH2, e/ou R1 é CH3, e/ou R2 é hidrogênio e/ou R3 é hidrogênio e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros e estereoisômeros destes. Preferivelmente, Cy é fenila, X é O, NH ou S, A é CH2, R1 é CH3, R2 e R3 são hidrogênio. Mais preferivelmente, Cy é fenila, X é O ou NH, A é CH2, R1 é CH3, R2 e R3 são hidrogênio.
[0043] É um objetivo adicional da invenção um composto tendo a fórmula geral (Ib): (Ib) em que Cy, Y, Y’, Y’’, A, R1, R2, R4, R5, Ra, Rb, Rc e Rd são conforme definidos na reivindicação 1 e X é O, S, NH ou N-C1-6alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros e estereoisômeros destes.
[0044] Em uma realização preferencial, a invenção provê um composto tendo a fórmula geral (I) ou (Ib) conforme definido acima, em que Cy é fenila, e/ou X é O ou S e/ou Y é CH2, e/ou Y’ é CH2, e/ou Y’’ é CH2, e/ou A é CH2, O ou NR6 e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros e estereoisômeros destes. Preferivelmente, Cy é fenila, X é O, NH ou S, Y é CH2, Y’ é CH2, Y’’ é CH2, e A é CH2, O ou NR6.
[0045] Em um aspecto preferencial, a invenção se refere a um composto da fórmula (I), (Ia) ou (Ib) conforme definido acima, em que Cy é fenila; e/ou X é O; e/ou Y é uma ligação simples ou metanodiila; e/ou R1 é metila; e/ou R2 é H.
[0046] Preferivelmente, em um composto da fórmula (I), (Ia) ou (Ib) conforme definido acima, A é NR6, O ou C1-4alcanodiila; R6 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NHR7, SO2R7, SO2NH(R7), arila, heteroarila, C1-6alquila, sendo a dita C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio, CN e fenila; R7 é C1-6alquila, C3- 8cicloalquila, arila, heteroarila ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 8 membros e R7 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OP(=O)(OH)2, NH2, OC(=O)CH3, metila, OH, arila, heteroarila, NHC(=O)C1- 6alquila e halogênio, por exemplo flúor, bromo e cloro.
[0047] Também preferivelmente, em um composto da fórmula (I), (Ia) ou (Ib) conforme definido acima, A é NR6, R6 é C(O)R7 e R7 é selecionado do grupo que consiste em: C1-6alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila e anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros, em que cada uma entre as ditas C1-6alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila ou o anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros é opcionalmente substituída(o) com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, C1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, haloC1-6alquila, haloC1-6alcoxi, C1-6alcoxi, NH2, arila, heteroarila.
[0048] Em uma realização preferencial, a invenção se refere a compostos da fórmula (I) em que Cy é fenila. Ainda preferivelmente, a invenção se refere a compostos da fórmula (I) em que X é O.
[0049] Em uma realização preferencial, o composto da invenção tem a fórmula (Ia) em que Cy é fenila, X é O ou NH, A é CH2, R1 é CH3, R2 e R3 são hidrogênio.
[0050] Em uma realização ainda preferencial, o composto da invenção tem a fórmula (Ib) em que Cy é fenila, X é O, Y é uma ligação simples, Y’ é CH2, Y’’ é CH2 ou uma ligação simples e A é CH2, O ou N-R6.
[0051] Ainda preferivelmente, a invenção se refere a compostos da fórmula (I), tendo, em particular, a Fórmula (Ib-I) ou a Fórmula (Ib-II):
, em que R6 é selecionado entre: - C(O)R7; - C(O)OR7; - C(O)NHR7; - C(O)N(R7)2; - SO2R7; - SO2NH(R7); - SO2N(R7)2; R7 é C1-6alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 8 membros e R7 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OP(=O)(OH)2, NH2, OC(=O)CH3, metila, OH, arila, heteroarila, flúor, bromo e cloro; Ra, Rb, Rc e Rd são conforme definidos na reivindicação 1; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros e estereoisômeros destes.
[0052] Ainda preferivelmente, em compostos da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-I) ou (Ib-II), R6 é C(O)R7 e R7 é um sistema de anel heteroaromático selecionado entre:
[0053] Ainda preferivelmente, em compostos da fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-I) ou (Ib-II), R6 é C(O)R7 e R7 é um sistema de anel heterocíclico saturado de 3 a 8 membros selecionado entre:
[0054] Em uma realização preferencial, os compostos da invenção são isômeros estereoquímicos puros. Em uma realização mais preferencial, os compostos têm a Fórmula (Ib-I’) ou a Fórmula (Ib-I”) ou , em que o “*” indica os centros quirais e a estereoquímica é (R,R) nos compostos da fórmula (Ib-I’) e (S,S) nos compostos da fórmula (Ib-I”).
[0055] Em uma realização preferencial, os compostos da invenção são selecionados a partir da seguinte lista: - N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-2H-pirido[1,2-e]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazepina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-2,6,7,8,9,9a,10,11-octahidropirido[1,2-b]pirrolo[3,4- f][1,2,5]tiadiazepina-1-carboxamida 4,4-dióxido;
- N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-6,7,7a,8-tetrahidro-2H-azeto[1,2-e]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazepina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H-furo[3,4- f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(3,4-difluorfenil)-9-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H,9H-3,5-metanopirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazonina-8-carboxamida 1,1-dióxido; - cis-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - trans-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H-furo[3,4- f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (5aR,8aR)-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - (5aS,8aS)-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - cis-etila 7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido; - cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2,7-dimetil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis etila 8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido; - cis etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido ; - cis etila 8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido ; - cis etila 8-((3-(difluormetil)-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - cis etila 8-((3-ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-
1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido; - cis-2-(isopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(metilsulfonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(ciclopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-2-(N-isopropilsulfamoil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ila 7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido; - N2,7-dimetil-N8-(3,4,5-trifluorfenil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2,8(3H)-dicarboxamida 5,5-dióxido; - terc-butila 7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido ; - (3aR,10aS)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,2’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aS)-N8-(3,4-difluorfenil)-N1,7-dimetil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,2’-f][1,4,5]oxatiazocina-1,8-dicarboxamida 5,5-dióxido; - etila (3aR,10aS)-8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxilato 5,5- dióxido ; - cis-2-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - N-(3,4-difluorfenil)-2,8a-dimetil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido;
- cis-N-(3,4-difluorfenil)-8a-hidroxi-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - (3aS,10aS)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - etila (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - etila (3aS,10aS)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - terc-butila (3aS,10aS)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - terc-butila (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido ; - (5aS,8aR) N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - (5aR,8aS) N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido; - (3aR,10aR) etila 8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido ; - (3aR,10aR) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-
tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aR,10aR) etila 8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((3-(difluormetil)-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aR,10aR) etila 8-((3-(difluormetil)-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((3-ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido ; - (3aR,10aR) etila 8-((3-ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(piridin-3-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(oxazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido;
- cis-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metilisoxazol-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-(6-hidroxinicotinoil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-nicotinoil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-isonicotinoil-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-7-metil-2-(5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-7-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-7-metil-2-(tiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-
carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,4-oxadiazol-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-7-metil-2-(oxazol-5-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(L-alanil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(L-seril)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(L-treonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetil acetato; - cis-2-(2-hidroxiacetil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetil di- hidrogeno fosfato;
- cis-7-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(cianometil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(5-fluorpirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-2-(2-cloropiridin-4-il)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - etila (3R,6R)-10-metil-9-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3,4,6,7-tetrahidro-10H- 3,6-metanopirrolo[3,4-b][1,4,5,8]oxatiadiazecina-5(2H)-carboxilato 1,1-dióxido; - cis-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(cianometil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(piridin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-7-metil-2-(pirazin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(5-hidroxipirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido;
- cis-(3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(2-metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a- dimetil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aS,10aS) etila 7,10a-dimetil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aR,10aR) etila 7,10a-dimetil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7,10a-dimetil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido ; - (3aR,10aR) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7,10a-dimetil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido;
- (3aS,10aS)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-((R)-tetrahidrofurano-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-((S)-tetrahidrofurano-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido;
- (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxetano-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7- metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxetano-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiltetrahidrofurano-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiloxazol-4-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-2-(2,5-dimetiloxazol-4-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido;
- (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5,9- trióxido; - etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5,9,9-tetraóxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'- g][1,6,2]ditiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido;
- cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido;
- cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-7-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-7-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido;
- trans-terc-butila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - trans-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - terc-butila (3aS,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - terc-butila (3aR,10aS)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aS,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aS)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido;
- cis-2-benzil-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-3-oxo-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis/trans etila 7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-1,3a,4,10,11,11a- hexahidro-7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazonina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - cis etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,7,9,10,10a-hexahidro- 1H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,2,6]tiadiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros e estereoisômeros destes.
[0056] Os compostos preferenciais exibem uma atividade de inibição percentual de HBV, como definida abaixo, maior que 50% na concentração de teste (preferivelmente maior que 60%, ainda mais preferivelmente maior que 75%) e/ou uma EC50, como definida abaixo, menor que 1 µM. A inibição de HBV pode indicar inibição de expressão e/ou replicação de HBV. A atividade de inibição do composto da invenção pode ser medida conforme descrito daqui em diante.
[0057] Preferivelmente, os compostos conforme definidos acima são para uso médico. Ainda preferivelmente, os compostos conforme definidos acima são para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV.
[0058] Ainda mais preferivelmente, os compostos da invenção são destinados ao uso no tratamento, erradicação, redução, desaceleração ou inibição de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou na redução da carga viral associada com uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou na redução da recidiva de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou na indução da remissão da lesão hepática a partir de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou no tratamento profilático de uma infecção por HBV em um indivíduo afetado com uma infecção por HBV latente.
[0059] Preferivelmente, o composto, conforme definido acima, é para uso em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional. Preferivelmente, o dito uso em combinação compreende a administração de pelo menos um agente terapêutico.
[0060] É um objetivo da invenção uma composição farmacêutica que compreende o composto conforme definido acima, sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0061] Preferivelmente, o pelo menos um agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em: uma vacina terapêutica; um oligonucleotídeo terapêutico/antissentido de RNA de interferência; um imunomodulador; um agonista de STING; um modulador RIG-I; um modulador NKT; um agonista de IL; uma interleucina ou outra proteína de ação imunológica; uma vacina terapêutica ou profilática; um modulador/inibidor do checkpoint imunológico; um inibidor de entrada de HBV; um modulador de cccDNA; um inibidor de expressão de proteína de HBV; um agente com alvo o RNA do HBV; um inibidor/modulador de montagem de capsídeo; um agente de com alvo o núcleo ou proteína X; um análogo de nucleotídeo; um análogo de nucleosídeo; um interferon ou um interferon modificado; um antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido; um inibidor de ciclofilina; um inibidor de liberação de sAg; um inibidor da polimerase do HBV; um dinucleotídeo; um inibidor SMAC; um agente com alvo o HDV; um inibidor de maturação viral; um inibidor de transcriptase reversa e um desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína do HBV; ou uma combinação destes.
[0062] Preferivelmente, a vacina terapêutica é selecionada entre: HBsAG- HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (HB-110E), CVI-HBV- 002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, HBV MVA e PepTcell.
[0063] Preferivelmente, o RNA terapêutico de interferência é um siRNA, um ddRNA ou um shRNA. Preferivelmente, o RNA terapêutico de interferência é selecionado entre: TKM-HBV (ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB- HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 e GS3389404.
[0064] Preferivelmente, o imunomodulador é um agonista de TLR. Preferivelmente, o agonista de TLR é um agonista de TLR7, TLR8 ou TLR9. Preferivelmente, o agonista de TLR7, TLR8 ou TLR9 é selecionado entre: RG7795 (RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-benzil-8-hidroxi-2-(2-metoxi- etoxi)adenina), AZD 8848 (metil-[3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-di-hidro- 9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato) e ARB-1598.
[0065] Preferivelmente, o modulador RIG-I é SB-9200. Preferivelmente, o agonista de IL ou outra proteína de ação imunológica é INO-9112 ou IL12 recombinante. Preferivelmente, o modulador/inibidor do checkpoint imunológico é BMS-936558 (Opdivo (nivolumabe)) ou pembrolizumabe. Preferivelmente, o inibidor de entrada de HBV é Myrcludex B, IVIG-Tonrol ou GC-1102.
[0066] Preferivelmente, o modulador de cccDNA é selecionado entre: um inibidor direto de cccDNA, um inibidor de formação ou manutenção de cccDNA, um modificador epigenético de cccDNA e um inibidor de transcrição de cccDNA.
[0067] Preferivelmente, o inibidor/modulador de montagem de capsídeo, agente com alvo o núcleo ou proteína X, inibidor direto de cccDNA, inibidor de formação ou manutenção de cccDNA ou modificador epigenético de cccDNA é selecionado entre: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 e RO7049389.
[0068] Preferivelmente, o interferon ou interferon modificado é selecionado entre: interferon alfa (IFN-α), interferon alfa peguilado (PEG-IFN-α), interferon alfa-2a, interferon alfa-2a recombinante, peginterferon alfa-2a (Pegasys), interferon alfa-2b (Intron A), interferon alfa-2b recombinante, interferon alfa-2b
XL, peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b glicosilado, interferon alfa-2c, interferon alfa-2c recombinante, interferon beta, interferon beta-la, peginterferon beta-la, interferon delta, interferon lambda (IFN-λ), peginterferon lambda-1, interferon ômega, interferon tau, interferon gama (IFN-γ), interferon alfacon-1, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, albinterferon alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (também conhecido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN- IFN, proteína de fusão de albumina/interferon alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA- IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA e interferon alfa biobetter. Particularmente preferidos são: peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b glicosilado, peginterferon beta-la, e peginterferon lambda-1. Mais particularmente preferido é o peginterferon alfa-2a.
[0069] Preferivelmente, o antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido é selecionado entre: AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3- (piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2- metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), análogos destes, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC’ (REP-2139), REP-2165 e HBV-0259.
[0070] Preferivelmente, o inibidor de ciclofilina é selecionado entre: OCB-030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 e CPI-431-32.
[0071] Preferivelmente, o dito inibidor da polimerase do HBV é selecionado entre: entecavir (baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir e Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir. Preferivelmente, tenofovir está em uma forma de sal. Preferivelmente, tenofovir está em uma forma de sal selecionado entre: tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida fumarato (TAF), tenofovir disoproxil orotato (DA-2802), tenofovir disoproxil aspartato (CKD-390), AGX-1009 e CMX157.
[0072] Preferivelmente, o dinucleotídeo é SB9200. Preferivelmente, o inibidor de SMAC é Birinapant. Preferivelmente, o agente que possui como alvo o HDV é Lonafamib.
[0073] Preferivelmente, o desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína de HBV é RG7834 ou AB-452.
[0074] Preferivelmente, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente útil no tratamento e prevenção de hepatite B. Preferivelmente, o pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente anti-HDV, um agente anti- HCV e/ou um agente anti-HIV.
[0075] Preferivelmente, o pelo menos um agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em: inibidor da polimerase de HBV, interferon, inibidor de entrada viral, BAY 41-4109, inibidor de transcriptase reversa, um agonista de TLR, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1- il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT-130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3- (piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), e uma combinação destes, em que o inibidor da polimerase de HBV é preferivelmente pelo menos um de Lamivudina, Entecavir, Tenofovir, Adefovir, Telbivudina, Clevudina; e em que o agonista de TLR é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em SM360320 (9-benzil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 (metil-[3- ({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il)propil][3-(4- morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato) e uma combinação destes.
[0076] Preferivelmente, o composto da invenção é para uso em combinação com um, dois ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) conforme definido acima.
[0077] Preferivelmente, a composição farmacêutica da invenção compreende um, dois ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) conforme definido acima.
[0078] Preferivelmente, a dita composição farmacêutica é para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV. Ainda mais preferivelmente, a dita composição farmacêutica é para uso no tratamento, erradicação, redução, desaceleração ou inibição de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou na redução da carga viral associada com uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou na redução da recidiva de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou na indução da remissão da lesão hepática a partir de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou no tratamento profilático de uma infecção por HBV em um indivíduo afetado com uma infecção por HBV latente.
[0079] Em uma realização, a invenção fornece um kit que compreende pelo menos um frasco ou recipiente farmaceuticamente aceitável contendo uma ou mais doses de um composto da invenção ou de uma composição farmacêutica da invenção e opcionalmente a) instruções para uso destes em mamíferos e/ou b) uma bolsa ou recipiente de infusão contendo um diluente farmaceuticamente aceitável.
[0080] É um objetivo adicional da invenção um processo para a síntese de um composto da fórmula geral (I), (Ia) ou (Ib) de acordo com os Esquemas de síntese incluídos na descrição da invenção.
[0081] Em particular, é um objetivo da presente invenção um processo para a síntese do composto da fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, solvato, isômero ou estereoisômero deste, conforme definido acima, o dito processo compreendendo pelo menos uma das etapas a seguir:
[0082] - ciclização de um composto da fórmula (4) na presença de uma base apropriada, por exemplo, Cs2CO3, para obter um composto da fórmula (5), em que Cy, X, Y, Y’, Y’’, Y’’’, A, R1, R2, Ra, Rb, Rc e Rd são conforme definidos acima; ou
[0083] - ciclização de um composto da fórmula (4a) na presença de uma base apropriada, por exemplo, Cs2CO3, para obter um composto da fórmula (5a), em que Cy, X, Y, Y’, Y’’, Y’’’, A, R1, R2, R4, Ra, Rb, Rc e Rd são conforme definidos acima.
[0084] É um objetivo adicional da invenção uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos conforme definidos acima ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável deste, sozinha ou em combinação com outros compostos ativos, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0085] A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, pró-drogas dos compostos da fórmula (I), (Ia) ou (Ib) acima. Em geral, tais pró-drogas serão derivados funcionais dos compostos da fórmula (I), (Ia), (Ib), os quais são prontamente conversíveis in vivo no composto requerido da fórmula (I), (Ia), (Ib). Os procedimentos convencionais para a seleção de derivados adequados de pró-drogas são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0086] Uma pró-droga pode ser um derivado farmacologicamente inativo de uma substância biologicamente ativa (a “droga original” ou “molécula original”) que requer transformação dentro do corpo a fim de liberar o medicamento ativo e que melhorou as propriedades de distribuição sobre a molécula de droga original. A transformação in vivo pode ser, por exemplo, como o resultado de algum processo metabólico, tal como hidrólise química ou enzimática de um éster carboxílico, fosfórico ou de sulfato, ou redução ou oxidação de uma funcionalidade suscetível.
[0087] A invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas de um composto da revelação. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da revelação incluem isótopos tais como 2H, 3H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 18 31 32 35 18 36 O, O, P, P, S, Fe Cl, respectivamente. Certas variações isotópicas da revelação, por exemplo, aquelas em que o isótopo radioativo tal como 3H ou 14 C é incorporado, são úteis nos estudos de distribuição de tecido de droga e/ou substrato. Além disso, a substituição com isótopos tais como deutério 2H pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica. As variações isotópicas dos compostos da revelação podem, em geral, ser preparadas através de procedimentos convencionais, tal como pelos métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos exemplos a seguir usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
[0088] A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, solvatos dos compostos de (I), (Ia), (Ib) ou dos sais relativos, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
[0089] Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos, eixos quirais e planos quirais (conforme descrito em: E.L. Eliel e S.H. Wilen, Estereoquímica of Carbon Compostos, John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119-1190), e ocorrem como racematos, misturas racêmicas e como diastereômeros individuais, com todos os isômeros possíveis e misturas destes, incluindo isômeros óticos, todos esses estereoisômeros estando incluídos na presente invenção.
[0090] Além disso, os compostos revelados aqui podem existir como tautômeros e ambas as formas tautoméricas se destinam a ser englobadas pelo escopo da invenção, apesar de apenas uma estrutura tautomérica ser descrita.
[0091] Os compostos podem existir em diferentes formas isoméricas, incluindo isômeros geométricos, estereoisômeros, tautômeros, todos os quais são englobados pela presente invenção.
[0092] As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários da presente invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica e se destinam a ser englobadas pelo escopo da invenção. Em particular, “forma estereoisomérica pura” ou “estereoisomericamente puro” indica um composto que tem excesso estereoisomérico de pelo menos 80%, preferivelmente de pelo menos 85%. Por exemplo, os enantiômeros podem ser separados um do outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos ou por técnicas cromatográficas que usam fases estacionárias quirais. As formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente. O termo “enantiomericamente puro” deve ser interpretado em uma maneira similar, levando em conta a razão enantiomérica.
[0093] Quando qualquer variável (por exemplo, R1 e R2 etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte, sua definição em cada ocorrência é independente em qualquer outra ocorrência. Também, combinações de substituintes e variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Linhas desenhadas nos sistemas de anel dos substituintes representam que a ligação indicada pode ser anexada a quaisquer dos átomos de anel substituíveis. Se o sistema de anel for policíclico, pretende-se que a ligação seja anexada a quaisquer dos átomos de carbono adequados apenas no anel proximal.
[0094] Entende-se que os substituintes e padrões de substituição nos compostos da presente invenção podem ser selecionados por um técnico no assunto para prover compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, bem como aqueles métodos estabelecidos abaixo, a partir dos materiais de partida prontamente disponíveis. Se um substituinte for ele próprio substituído com mais de um grupo, entende-se que esses múltiplos grupos podem estar no mesmo carbono ou em diferentes carbonos, contanto que resulte uma estrutura estável. A frase “opcionalmente substituído” deve ser considerada equivalente à frase “não substituído ou substituído com um ou mais substituintes” e, em tais casos, a realização preferida terá de zero a três substituintes. Mais particularmente, há de zero a dois substituintes.
[0095] As expressões “um ou mais substituintes” e “um, dois ou mais substituintes” se referem, em particular, a 1, 2, 3, 4 ou mais substituintes, em particular a 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais em particular a 1, 2 ou 3 substituintes.
[0096] Conforme aqui utilizado, “Y é uma ligação simples” indica que, na fórmula geral (I), X está diretamente ligado por uma ligação simples ao átomo de carbono que contém R2; “Y’ é uma ligação simples” indica que, na fórmula geral (I), A está diretamente ligado por uma ligação simples a Z; “Y’’ é uma ligação simples” indica que, na fórmula geral (I), A está diretamente ligado por uma ligação simples ao átomo de carbono que contém R2; “Y’’’ é uma ligação simples” indica que Z, na fórmula geral (I), está diretamente ligado por uma ligação simples ao átomo de carbono que contém R2.
[0097] Conforme usado aqui, “alquila” se destina a incluir tanto grupos de hidrocarboneto alifático saturado ramificados quanto de cadeia linear tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, “C1-6alquila” é definida para incluir grupos contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos em uma disposição linear ou ramificada. Por exemplo, “C1-6alquila” especificamente inclui metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, i-butila, pentila, hexila e assim por diante. “C1-4alquila” é definida para incluir grupos tendo 1, 2, 3 ou 4 carbonos em uma disposição linear ou ramificada. Por exemplo, “C1-4alquila” especificamente inclui metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, i-butila e assim por diante. “C1-3alquila” é definida para incluir grupos contendo 1, 2 ou 3 carbonos em uma disposição linear ou ramificada. Por exemplo, “C1-3alquila” especificamente inclui metila, etila, n-propila, i-propila, e assim por diante. Os grupos alquila preferidos são metila, etila, i-propila ou t-butila.
[0098] Conforme usado aqui, “alcoxi” representa um grupo alquila de número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte de oxigênio. “Alcoxi”, portanto, engloba as definições de alquila acima. O grupo alcoxi C1-6 é preferivelmente um grupo alcoxi C1-4 linear ou ramificado, mais preferivelmente um grupo alcoxi C1-3, ainda mais preferivelmente um grupo alcoxi C1-2. Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, entre outros, metoxi, etoxi, n- propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi ou t-butoxi. Os grupos alcoxi preferenciais incluem metoxi, etoxi e t-butoxi.
[0099] Conforme usado aqui, os termos “haloC1-6alquila” e “haloC1-6alcoxi” significam um grupo C1-6alquila ou C1-6alcoxi em que um ou mais (em particular, 1 a 3) átomos de hidrogênio foram substituídos pelos átomos de halogênio, especialmente átomos de flúor e cloro. O grupo haloC1-6alcoxi é preferivelmente um grupo haloC1-4alcoxi linear ou ramificado, mais preferivelmente um grupo haloC1-3alcoxi, ainda mais preferivelmente um grupo haloC1-2alcoxi, por exemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 ou OCH2CF3, e mais especialmente OCF3 ou OCHF2. O grupo haloC1-6alquila é preferivelmente um grupo haloC1-3alquila linear ou ramificado, mais preferivelmente um grupo haloC1-2alquila, por exemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3 ou CH(CH3)CF3, e mais especialmente CF3, CHF2 ou CH(CH3)CF3.
[0100] Conforme usado aqui, o termo “hidroxiC1-6alquila” significa um grupo alquila C1-6 em que um ou mais (em particular, 1 a 3) átomos de hidrogênio foram substituídos por grupos hidroxi. Similarmente, o termo “hidroxiC1-4alquila” significa um grupo alquila C1-4 em que um ou mais (em particular, 1 a 2) átomos de hidrogênio foram substituídos por grupos hidroxi. Exemplos ilustrativos incluem, entre outros, CH2OH, CH2CH2OH, CH(CH3)OH e CHOHCH2OH.
[0101] Conforme usado aqui, o termo “arila” significa um anel aromático monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono e átomos de hidrogênio. Se indicado, tal anel aromático pode incluir um ou mais heteroátomos, então também referido como “heteroarila”, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos, independentemente selecionados entre nitrogênio, oxigênio e enxofre, preferivelmente nitrogênio. Como é bem conhecido dos técnicos no assunto, os anéis heteroarila têm caráter menos aromático do que suas contrapartes totalmente de carbono. Assim, para as finalidades da presente invenção, um grupo heteroarila precisa apenas ter algum grau de caráter aromático. Exemplos ilustrativos de grupos arila são fenila opcionalmente substituída. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila, de acordo com a invenção, incluem tiofeno, oxazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, pirimidina, pirazina e piridina opcionalmente substituídos. Assim, exemplos de arila monocíclica opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo, um ou dois heteroátomos, são um grupo arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros tal como, entre outros, fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, tienila, tiazolila, tiadiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furila, isoxazolila, oxadiazolila e oxazolila. Exemplos de anel aromático policíclico, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo um ou dois heteroátomos, são um grupo arila ou heteroarila de 8 a 10 membros tal como, entre outros, benzimidazolila, benzofurandionila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotienila, benzoxazolila, benzoxazolonila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzodioxolila, benzoxadiazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, indolila, indolizinila, isoindolinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, quinolizinila, naftila, naftiridinila e ftalazinila. Um anel aromático preferido de acordo com a presente invenção é fenila. Os anéis heteroaromáticos preferenciais de acordo com a presente invenção incluem piridila, 1,3-oxazol, 1,2-oxazol, 1,2,4- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, pirazina, pirazona, pirazol, 1,3- tiazol, 1,3,4-tiadiazol, pirimidina, pirimidona, 1,2,4-tiadiazol, imidazol e similares.
[0102] Heterociclo, composto heterocíclico ou estrutura de anel é um composto cíclico que tem átomos de pelo menos dois elementos diferentes como membros de seu(s) anel(éis).
[0103] Como aqui utilizado, o termo “anel heterocíclico” é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico não aromático saturado ou parcialmente saturado, de 4 a 10 membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O ou S. Exemplos incluem, entre outros, azetidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, pirrolidinila, azepanila, diazepanila, oxazepanila, tiazepanila, azocanila, oxazocanila, 2-oxabiciclo[2.1.1]hexano, 3- oxabiciclo[3.1.0]hexano, tetrahidrofurano, oxetano, octahidrociclopenta[b]pirrol e o sistema hexahidrofuro[2,3-b]furano. Os anéis heterocíclicos preferenciais de acordo com a presente invenção incluem oxetano, tetrahidrofurano, 2- oxabiciclo[2.1.1]hexano, o sistema hexahidrofuro[2,3-b]furano.
[0104] Um substituinte em um heterociclo saturado, parcialmente saturado ou não saturado pode ser anexado a qualquer posição substituível.
[0105] Como aqui utilizado, o termo “C1-6alcanodiila” como grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado bivalente em cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono. O grupo C1-6alcanodiila é preferivelmente um grupo C1-4alcanodiila, uma C1-3alcanodiila ou mais preferivelmente uma C1-2alcanodiila. Exemplos incluem, entre outros, metanodiila, etanodiila, propanodiila, butanenodiila, pentanodiila e hexanodiila. Preferivelmente, “C1-6alcanodiila” se refere a metanodiila, etanodiila e propanodiila.
[0106] Como aqui utilizado, o termo “anel saturado de 3 a 7 membros” significa hidrocarboneto cíclico saturado (cicloalquila) com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono e é genérico à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila. O dito anel saturado opcionalmente contém um ou mais heteroátomos (também referido como heterociclila ou anel heterocíclico), de modo que pelo menos um átomo de carbono seja substituído por um heteroátomo selecionado entre N, O e S, em particular dentre N e O. Dependendo da dimensão do anel, ele pode ter uma estrutura cíclica ou bicíclica. Exemplos incluem, entre outros, oxetanila, azetidinila, tetra-hidro-2H-
piranila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, tiolano 1,1-dióxido , pirrolidinila, azepanila, diazepanila, oxazepanila, tiazepanila, azocanila ou oxazocanila. São preferidos os hidrocarbonetos cíclicos saturados com 3, 4 ou 5 átomos de carbono e 1 átomo de oxigênio ou 1 de nitrogênio. Exemplos incluem oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro-2H-piranila, piperidinila ou pirrolidinila.
[0107] Deve-se notar que os diferentes isômeros dos vários heterociclos podem existir dentro das definições conforme usadas ao longo da especificação. Por exemplo, pirrolila pode ser 1H-pirrolila ou 2H-pirrolila.
[0108] Deve-se notar, também, que as posições radicais em qualquer porção molecular usada nas definições podem estar em qualquer lugar dessa porção, contanto que esteja quimicamente estável. Por exemplo, piridila inclui 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila.
[0109] Conforme usado aqui, o termo “halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo, dos quais flúor, cloro e bromo são preferidos.
[0110] O termo “heteroátomo” refere-se a um átomo diferente de carbono ou hidrogênio em uma estrutura de anel ou uma estrutura principal saturada, conforme definido aqui. Heteroátomos típicos incluem N(H), O, S.
[0111] Como aqui utilizado, o termo “C3-8 cicloalquila” significa hidrocarboneto cíclico saturado (cicloalquila) com 3 ou 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono e é genérico à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila.
[0112] O termo “C1-6alquilarila”, conforme aqui utilizado, indica um ou mais grupos arila anexados a um radical C1-6alquila. Como aqui utilizado, o termo “C1-6alquilheteroarila” indica um ou mais heterogrupos arila anexados a um radical C1-6alquila.
[0113] Como aqui utilizado, o termo “C1-6alquila-C3-8cicloalquila” indica um ou mais grupos C3-8cicloalquila anexados a um radical C1-6alquila.
[0114] Os termos “espiro-C3-8cicloalquila” ou “espiro-C3-8heterocicloalquila” indicam, respectivamente, uma C3-8cicloalquila ou uma C3-8heterocicloalquila que formam um composto orgânico bicíclico com anéis conectados através de apenas um átomo. Os anéis podem ser diferentes em termos de natureza ou podem ser idênticos. O átomo de conexão também é denominado espiroátomo, com a máxima frequência um carbono quaternário (“espirocarbono”).
[0115] Está incluída na presente invenção a base livre dos compostos da fórmula (I), (Ia) ou (Ib), bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes. Alguns dos compostos específicos exemplificados aqui são os sais protonados de compostos de amina. Os compostos da fórmula (I), (Ia) ou (Ib) contendo um ou mais átomos de N podem ser protonados em qualquer um, alguns, ou todos dos átomos de N. O termo “base livre” refere-se aos compostos de amina na forma não salina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis envolvidos não apenas incluem os sais exemplificados para os compostos específicos descritos aqui, mas também todos os sais farmaceuticamente aceitáveis típicos da forma livre dos compostos da fórmula (I), (Ia) ou (Ib). A forma livre dos compostos de sal específicos descritos pode ser isolada utilizando-se técnicas conhecidas na técnica. Por exemplo, a forma livre pode ser regenerada pelo tratamento do sal com uma solução de base aquosa diluída adequada, tal como NaOH aquoso diluído, carbonato de potássio, amônia e bicarbonato de sódio. As formas livres podem diferir de suas respectivas formas de sal um pouco em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas os sais ácidos e básicos são de outra forma farmaceuticamente equivalentes a suas respectivas formas livres para fins da invenção.
[0116] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos imediatos podem ser sintetizados a partir dos compostos da presente invenção que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais. Geralmente, os sais dos compostos básicos são preparados seja por cromatografia de troca iônica ou por reação da base livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido orgânico ou inorgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou várias combinações de solventes. Similarmente, os sais dos compostos ácidos são formados pela reação com a base orgânica ou inorgânica apropriada. Em uma realização preferida, os compostos da invenção têm pelo menos um próton ácido e o sal de sódio ou potássio correspondente pode ser formado, por exemplo, pela reação com a base apropriada.
[0117] Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais dos compostos da presente invenção conforme formados pela reação de um composto imediato básico com um ácido orgânico ou inorgânico com uma base orgânica ou inorgânica. Por exemplo, sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares, bem como sais preparados de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, trifluoracético e similares. Os sais não tóxicos convencionais incluem ainda aqueles derivados de uma base inorgânica, tais como potássio, hidróxido de sódio, magnésio ou hidróxido de cálcio, bem como sais preparados a partir de bases orgânicas, tais como etileno diamina, lisina, trometamina, meglumina e similares. Preferivelmente, um sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção contém um equivalente de um composto da fórmula (I), (Ia) ou (Ib) e 1, 2 ou 3 equivalentes de um ácido ou base orgânica ou inorgânica. Mais particularmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são o tartarato, trifluoracetato ou os sais de cloreto.
[0118] Quando o composto da presente invenção é ácido, os “sais farmaceuticamente aceitáveis” adequados se referem aos sais preparados a partir das bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases orgânicas e bases inorgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. São particularmente preferidos os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como arginina, betaína cafeína, colina, N,N1-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina e similares.
[0119] A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e outros sais farmaceuticamente aceitáveis típicos é mais completamente descrita por Berg et al., “Pharmaceutical Sais,” J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.
[0120] Será notado, também que os compostos da presente invenção são sais potencialmente internos ou zwitteríons, uma vez que sob condições fisiológicas, uma porção ácida desprotonada no composto, tal como um grupo carboxila, pode ser aniônica, e esta carga eletrônica pode ser, então, equilibrada internamente contra a carga catiônica de uma porção básica protonada ou aquilada, tal como um átomo de nitrogênio quaternário.
[0121] Os compostos da presente invenção encontram uso em uma variedade de aplicações para a saúde humana e animal. Os compostos da presente invenção são inibidores do vírus da hepatite B (HBV).
[0122] No contexto da presente invenção, o HBV pode ser qualquer isolado, genótipo, cepa conhecida, etc. do HBV.
[0123] Em particular, o vírus da hepatite B foi classificado em oito genótipos principais (designados de A a H), e dois genótipos adicionais (I e J) foram propostos provisoriamente. Os genótipos de HBV foram separados adicionalmente em diversos subgenótipos que diferem de 4,0 a 7,5% na sequência de nucleotídeo total. Os genótipos de HBV diferem substancialmente em muitos parâmetros virológicos e, provavelmente, alguns clínicos; entretanto, o papel preciso dos genótipos de HBV na evolução da infecção permanece controverso. Devido à distribuição geográfica, apenas dois ou três genótipos de HBV cocirculam na maioria das regiões do mundo, limitando assim as comparações de genótipo.
[0124] Os compostos da presente invenção são inibidores do vírus da hepatite B (HBV) úteis para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV. Em particular, os compostos da presente invenção são inibidores da proteína do núcleo (HBc) do vírus da hepatite B vírus (HBV) úteis para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV.
[0125] Os compostos, composições e métodos fornecidos aqui são particularmente considerados úteis para tratamento, melhora ou prevenção de infecção por HBV e condições relacionadas, incluindo hepatite B crônica, coinfecção por HBV/HDV, coinfecção por HBV/HCV, coinfecção por HBV/HIV, inflamação, necrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, descompensação hepática e lesão hepática a partir de uma infecção por HBV.
[0126] Na presente invenção, a expressão “infecção por HBV” compreende todas e quaisquer condições que derivam da infecção por HBV, incluindo, entre outros, hepatite B, preferivelmente hepatite B crônica, coinfecção por HBV/HDV, coinfecção por HBV/HCV, coinfecção por HBV/HIV.
[0127] A infecção por HBV leva a um amplo espectro de complicações hepáticas, todas essas se destinam a condições relacionadas a uma infecção por HBV. Conforme usada aqui, “condição relacionada a uma infecção por HBV” é preferivelmente selecionada do grupo que consiste em: hepatite B crônica, coinfecção por HBV/HDV, coinfecção por HBV/HCV, coinfecção por HBV/HIV, inflamação, necrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, descompensação hepática e lesão hepática a partir de uma infecção por HBV.
[0128] Expressões como “tratar, erradicar, reduzir, desacelerar ou inibir uma infecção por HBV” são usadas para indicar a aplicação ou administração de um agente terapêutico, isto é, um composto da invenção (sozinho ou em combinação com outro agente farmacêutico), a um paciente, ou aplicação ou administração de um agente terapêutico a um tecido isolado ou linhagem celular de um paciente (por exemplo, para diagnose ou aplicações ex vivo), que tem uma infecção por HBV, um sintoma de infecção por HBV ou o potencial para desenvolver uma infecção por HBV, com a finalidade de curar, cicatrizar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, melhorar, aprimorar ou afetar a infecção por HBV, os sintomas da infecção por HBV, ou o potencial para desenvolver uma infecção por HBV. Tais tratamentos podem ser especificamente adaptados ou modificados, com base no conhecimento obtido no campo da farmacogenômica.
[0129] A eficácia do tratamento pode ser determinada usando quantificação de carga viral ou outra evidência de infecção, tal como através da medição de níveis de DNA do HBeAg, HBsAg, HBV, níveis de atividade ALT, níveis de HBV no soro e similares, permitindo assim ajuste da dose de tratamento, frequência de tratamento e comprimento do tratamento.
[0130] HBeAg significa e-antígeno de hepatite B. Este antígeno é uma proteína do vírus da hepatite B que circula no sangue infectado quando o vírus está ativamente replicando.
[0131] ALT significa Alanina Transaminase e é uma enzima envolvida na transferência de um grupo amino da alanina de aminoácido para ácido alfa- cetoglutárico para produzir glutamato e piruvato. ALT está localizada primariamente no fígado e rim, com menos quantidades no coração e músculo esquelético. ALT é comumente medida clinicamente como parte dos testes de função hepática.
[0132] Os compostos da invenção podem reduzir a carga viral em um indivíduo que sofre de uma infecção por HBV. Em uma realização não limitante, os compostos da invenção resultam em uma redução da carga viral durante a terapia em um indivíduo em necessidade desta a partir de um mínimo de uma diminuição de um ou dois logs a um máximo de cerca de diminuição de oito logs.
[0133] Conforme usada aqui, a expressão “remissão de lesão hepática de uma infecção por HBV” significa que a doença hepática necroinflamatória crônica foi alterada pelo fato de que os antígenos antivirais desapareceram do órgão (e o sistema imunológico não mais ataca as células do fígado).
[0134] Conforme usado aqui, o termo “tratar profilaticamente" significa nenhum desenvolvimento de distúrbio ou doença, se nenhuma tiver ocorrido, ou nenhum desenvolvimento de distúrbio ou doença adicional, se já houvesse desenvolvimento do distúrbio ou da doença. Também é considerada a habilidade de impedir alguns ou todos os sintomas associados com o distúrbio ou doença. Um exemplo de tratamento profilático também pode indicar a necessidade de redução de risco de infecção do enxerto de fígado (no caso de transplante de fígado em pacientes cronicamente infectados) ou infecção de recém-nascidos (no caso de mães cronicamente infectadas que passam o vírus no momento do parto).
[0135] Conforme usada aqui, “redução da recidiva de uma infecção por HBV” indica que pacientes podem ter reativação da replicação do HBV e exacerbação de uma condição relacionada a uma infecção por HBV, por exemplo, hepatite, após anos de quiescência. Esses pacientes ainda podem estar em risco de desenvolver uma condição relacionada a uma infecção por HBV, por exemplo, desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. A terapia antiviral também é recomendada como profilaxia para pacientes que são HBsAg‐positivo, bem como pacientes que são HBsAg‐negativo e anticorpo do núcleo de hepatite B‐positivo que requer tratamento com terapias imunossupressoras que estão previstos para ter um risco de moderado a alto de reativação do HBV.
[0136] Os compostos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, preferivelmente humanos, seja sozinhos ou em combinação com transportadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Em uma realização, os compostos da presente invenção podem ser administrados em animais. Os compostos podem ser administrados por via oral ou parenteral, incluindo vias de administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, retal e tópica.
[0137] A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos da presente invenção e um transportador farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas que contêm o princípio ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido da técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes, a fim de prover preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o princípio ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina, polivinil- pirrolidona ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para mascarar o sabor desagradável do medicamento ou atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, prover uma ação prolongada por um período mais longo. Por exemplo, um material que mascara o sabor solúvel em água, tal como hidroxipropil-metilcelulose ou hidroxipropilcelulose, ou um material de atraso do tempo, tal como etilcelulose, acetato-butirato de celulose, pode ser empregado.
[0138] Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o princípio ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia, em que o princípio ativo é misturado com transportador solúvel em água, tal como polietilenoglicol ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[0139] Suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinil- pirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tais como mono- oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p- hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame.
[0140] As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do princípio ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, tais como aqueles estabelecidos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante, tal como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.
[0141] Os pós e grânulos dispersíveis para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o princípio ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes e umectantes adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, também podem estar presentes. Essas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
[0142] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Os agentes emulsificantes adequados podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato sorbitano, e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, aromatizantes, conservantes e antioxidantes.
[0143] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agentes aromatizantes e corantes e antioxidante.
[0144] As composições farmacêuticas podem estar na forma de soluções aquosas injetáveis. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio.
[0145] A preparação injetável estéril também pode ser uma microemulsão óleo em água injetável estéril, onde o princípio ativo é dissolvido na fase oleosa. Por exemplo, o princípio ativo pode ser dissolvido primeiro em uma mistura de óleo de soja e lecitina. A solução oleosa é, então, introduzida em uma mistura de água e glicerol e processada para formar uma microemulsão.
[0146] As soluções injetáveis ou microemulsões podem ser introduzidas na corrente sanguínea do paciente por injeção de bolus local. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou microemulsão de tal maneira que mantenha uma concentração circulante constante do composto imediato. A fim de manter tal concentração constante, um dispositivo de distribuição intravenosa contínua pode ser utilizado. Um exemplo de tal dispositivo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.
[0147] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril para administração intramuscular e subcutânea. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou umectantes adequados, os quais foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Além disso, os óleos estéreis, fixos, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tais como ácido oleico, encontram uso na preparação de injetáveis.
[0148] Compostos da fórmula (I), (Ia) ou (Ib) também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal do medicamento. Essas composições podem ser preparadas através da mistura do medicamento com um excipiente não irritante adequado, que seja sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberação do medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietilenos glicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol.
[0149] Para uso tópico, são empregados cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo o composto da fórmula (I), (Ia) ou (Ib). (Para fins desta aplicação, a aplicação tópica deve incluir bochechos e gargarejos.)
[0150] Os compostos para a presente invenção podem ser administrados na forma intranasal via uso tópico de veículos intranasais adequados e dispositivos de distribuição, ou através de vias transdérmicas, usando aquelas formas de adesivos transdérmicos na pele bem conhecidos dos técnicos no assunto. Para ser administrada na forma de um sistema de distribuição transdérmica, a administração da dosagem será, naturalmente, continua ao invés de intermitente ao longo do regime de dosagem. Os compostos da presente invenção também podem ser distribuídos como um supositório empregando bases, tais como manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietilenoglicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol.
[0151] Os compostos da invenção podem ser apresentados em um lipossoma ou outro microparticulado ou outra nanopartícula projetada para atingir o composto. Os lipossomas aceitáveis podem ser neutros, carregados negativamente ou positivamente, a carga sendo uma função da carga dos componentes do lipossoma e pH da solução do lipossoma. Os lipossomas podem ser normalmente preparados usando uma mistura de fosfolipídios e colesterol. Os fosfolipídios adequados incluem fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico, fosfotidilglicerol, fosfatidilinositol. Polietilenoglicol pode ser adicionado para melhorar o tempo de circulação do sangue dos lipossomas. As nanopartículas aceitáveis incluem nanopartículas de albumina e nanopartículas de ouro.
[0152] Quando um composto, de acordo com esta invenção, é administrado em um sujeito humano, a dosagem diária será normalmente determinada pelo médico prescritor com a dosagem geralmente variando de acordo com a idade, peso, sexo e resposta do paciente individual, bem como a gravidade dos sintomas do paciente.
[0153] Em uma aplicação exemplar, uma quantidade adequada de composto é administrada a um mamífero passando por um tratamento anti-HBV. A administração geralmente ocorre em uma quantidade entre:
[0154] 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente entre cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 60 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente entre cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente entre cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal a cerca de 40 mg/kg de peso corporal por dia.
[0155] Os compostos imediatos também são úteis em combinação com agentes terapêuticos conhecidos para administração simultânea, separada ou sequencial.
[0156] Em uma realização, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com pelo menos um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em particular, agentes anti-HBV.
[0157] A indicação de que os compostos da invenção são para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV indica que os compostos são eficazes para tratar, erradicar, reduzir, desacelerar ou inibir uma infecção por HBV.
[0158] O agente terapêutico é qualquer agente comumente usado no tratamento e/ou prevenção e/ou melhora de uma infecção por HBV ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV. O agente terapêutico é conhecido na técnica.
[0159] O termo “agente anti-HBV”, ou mais simplesmente “antiviral(ais) HBV”, também inclui compostos que são ácidos nucleicos terapêuticos, anticorpos ou proteínas, seja na sua forma natural ou quimicamente modificada e/ou estabilizada. O termo ácido nucleico terapêutico inclui, entre outros,
nucleotídeos e nucleosídeos, oligonucleotídeos, polinucleotídeos, dos quais exemplos não limitantes são oligonucleotídeos antissentido, miRNA, siRNA, shRNA, vetores terapêuticos e componentes de edição de DNA/RNA.
[0160] O termo agente anti-HBV também inclui compostos capazes de tratar infecção por HBV através de imunomodulação, isto é, imunomoduladores ou compostos de imunomodulação. Exemplos de imunomoduladores são interferon-α (IFN-α), interferon-α peguilado ou estimulantes do sistema imunológico inato, tais como agonistas 7 e/ou 8 do receptor semelhante a Toll e vacinas terapêuticas ou profiláticas. Uma realização da presente invenção refere-se a combinações de um composto da fórmula (I) ou (Ia) ou qualquer subgrupo destes, conforme especificado aqui, com um composto de imunomodulação, mais especificamente um agonista 7 e/ou 8 do receptor semelhante a Toll.
[0161] O(s) antiviral(ais) HBV adicional(ais) pode(m) ser selecionado(s), por exemplo, de vacinas terapêuticas; oligonucleotídeos terapêuticos/antissentido de RNA de interferência (por exemplo, siRNA, ddRNA, shRNA); imunomoduladores (tais como agonistas de TLR (por exemplo, agonistas de TLR7, TLR8 ou TLR9); agonistas de STING; moduladores RIG-I; moduladores NKT; agonistas de IL; interleucina ou outras proteínas ativas imunes, vacinas terapêuticas e profiláticas e moduladores de checkpoint imunológicos; inibidores de entrada de HBV; moduladores de cccDNA (tais como, por exemplo, inibidores de cccDNA direto, inibidores de formação ou manutenção de cccDNA, modificadores epigenéticos de cccDNA, inibidores de transcrição de cccDNA); inibidores de expressão de proteína de HBV; agentes que visam o RNA do HBV; inibidores/moduladores de montagem de capsídeo; agentes de direcionamento de núcleo ou proteína X; análogos de nucleotídeo; análogos de nucleosídeo; interferons ou interferons modificados; antivirais HBV de mecanismo distinto ou desconhecido; inibidores de ciclofilina; inibidores de liberação de sAg; inibidores da polimerase do HBV; dinucleotídeos; inibidores de SMAC; agentes de direcionamento de HDV; inibidores de maturação viral;
inibidores de transcriptase reversa e desestabilizadores de RNA do HBV e outros inibidores de molécula pequena da expressão de proteína de HBV.
[0162] Em particular, a combinação de agentes anti-HBV previamente conhecidos, tais como interferon-α (IFN-α), interferon-α peguilado, 3TC, tenofovir, lamivudina, entecavir, telbivudina e adefovir ou uma combinação destes, e um composto da fórmula (I) ou (Ia) ou qualquer subgrupo deste, pode ser usado como um medicamento em uma terapia de combinação. Exemplos adicionais de outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem: Zidovudina, Didanosina, Zalcitabina, Stavudina, Abacavir, ddA, Emtricitabina, Apricitabina, Atevirapina, ribavirina, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir, Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina e Etravirina.
[0163] Exemplos particulares de tal(tais) antiviral(ais) HBV incluem, entre outros: - RNA terapêutico de interferência (RNAi): TKM-HBV (também conhecido como ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 e GS3389404; - inibidores de entrada de HBV: Myrcludex B, IVIG-Tonrol, GC-1102; - inibidores/moduladores de capsídeo de HBV, agentes de direcionamento de núcleo ou proteína X, inibidores de cccDNA diretos, inibidores de formação ou manutenção de cccDNA ou modificadores epigenéticos de cccDNA: BAY 41- 4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (também conhecido como W28F), Y101, ARB- 423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (também conhecido como AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130, RO7049389. - inibidores da polimerase de HBV: entecavir (baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir e Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir (em particular, tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida fumarato (TAF)), tenofovir disoproxil orotato (também conhecido como DA-2802), tenofovir disoproxil aspartato (também conhecido como CKD-390), AGX-1009 e CMX157); - desestabilizadores do RNA de HBV e outros inibidores de molécula pequena de expressão de proteína de HBV: RG7834, AB-452; - inibidores de ciclofilina: OCB-030 (também conhecido como NVP-018), SCY- 635, SCY-575 e CPI-431-32; - dinucleotídeos: SB9200; - compostos de mecanismo distinto ou desconhecido, tais como, entre outros, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)- 4-nitrobenzamida), e análogos similares; REP-9AC (também conhecido como REP-2055), REP-9AC’ (também conhecido como REP-2139), REP-2165 e HBV-0259; - agonistas de TLR (TLR7, 8 e/ou 9): RG7795 (também conhecido como RO- 6864018), GS-9620, SM360320 (9-benzil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina) e AZD 8848 (metil-[3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-pirin-9- il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato); ARB- 1598; - moduladores RIG-I: SB-9200; - inibidor SMAC: Birinapant - inibidores de checkpoint Imunológicos: BMS-936558 (Opdivo (nivolumabe)), KEYTRUDA® (pembrolizumabe); - vacinas terapêuticas: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (também conhecido como HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (também conhecido como INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557 HBV MVA, PepTcell; - agonistas de IL e proteínas de ação imunológica: INO-9112; IL12 recombinante; - interferons: interferon alfa (IFN-α), interferon alfa-2a, interferon alfa-2a recombinante, peginterferon alfa-2a (Pegasys), interferon alfa-2b (Intron A), interferon alfa-2b recombinante, interferon alfa-2b XL, peginterferon alfa-2b,
interferon alfa-2b glicosilado, interferon alfa-2c, interferon alfa-2c recombinante, interferon beta, interferon beta-la, peginterferon beta-la, interferon delta, interferon lambda (IFN-λ), peginterferon lambda-1, interferon ômega, interferon tau, interferon gama (IFN-γ), interferon alfacon-1, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, albinterferon alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (também conhecido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, proteína de fusão de albumina/interferon alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA, interferon alfa biobetter; em particular, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa- 2b, interferon alfa-2b glicosilado, peginterferon beta-la e peginterferon lambda- 1; mais em particular, peginterferon alfa-2a; - agente de direcionamento de HDV: Lonafamib.
[0164] O termo “administração” e variantes deste (por exemplo, “administrando” um composto) em referência a um composto da invenção significa introduzir o composto ou uma pró-droga do composto no sistema do animal em necessidade de tratamento. Quando um composto da invenção ou pró-droga deste é fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos (por exemplo, um agente citotóxico etc.), entende-se por “administração” e suas variantes a inclusão de introdução concomitante e sequencial do composto ou pró-droga deste e outros agentes.
[0165] Em algumas realizações, a administração pulsada é mais eficaz do que o tratamento contínuo, porque as doses pulsadas totais são frequentemente menores do que seria esperado da administração continua da mesma composição. Cada dose pulsada pode ser reduzida e a quantidade total durante o curso do tratamento é minimizada. Pulsos individuais podem ser distribuídos ao paciente continuamente durante um período de várias horas, tais como cerca de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 horas, ou vários dias, tais como 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias.
[0166] Conforme usado aqui, o termo “composição” se destina a englo bar um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente,
da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0167] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, conforme usado aqui, significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[0168] A presente invenção será descrita por meio dos exemplos não limitantes a seguir e dados biológicos serão apresentados. Materiais e Métodos Química Geral
[0169] A menos que indicado de outra maneira, os reagentes e solventes comercialmente disponíveis (grau HPLC) foram usados sem purificação adicional.
[0170] Especificamente, as abreviações a seguir podem ter sido usadas nas descrições e métodos experimentais:
[0171] RMN: Ressonância Magnética Nuclear; 1H: próton; MHz: Megahertz; Hz: Hertz; HPLC: Cromatografia Líquida de Alta Eficiência; LC-MS: Espectro de Cromatografia de Massa de Cromatografia Líquida; s: segundo(s); min: minuto(s); h: hora(s); mg: miligrama(s); g: grama(s); ΜL: microlitro(s); mL: mililitro(s); mmol: milimol(es); nm: nanômetro(s) μΜ: micromolar; M: molaridade ou concentração molar; Tr: tempo de retenção em minutos; MO: micro-ondas; Boc: grupo de proteção terc-butiloxicarbonila; DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; MeOH: metanol; EtOH: etanol; EtOAc: acetato de etila; DCM: diclorometano; MeCN ou ACN: acetonitrila; PE: Éter de Petróleo; TFA: ácido trifluoracético; DEE: éter dietílico; (g): gás; eq.: equivalente(s); TA: temperatura ambiente; DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina; DIAD: azodicarboxilato de di- isopropila; sat. aq.: solução aquosa saturada; sol. sat. ou s.s.: solução saturada; aq: aquosa(o); anh: anidro(a); TEA: trietilamina; THF: tetra- hidrofurano; IPA: isopropilamina.; pTSA: ácido para tolueno sulfônico; TBDMS: terc-butildimetilsilila; LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de lítio; TBTU:
tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio; r: rendimento; CF: cromatografia flash.
[0172] Exceto onde indicado de outra maneira, todas as temperaturas são expressas em ºC (graus centígrados) ou K (Kelvin).
[0173] Os espectros de 1H-RMN foram adquiridos com um espectrômetro Avance II 300 MHz Bruker. Os deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades δ). As constantes de acoplamento são expressas em Hertz (Hz) e o padrão de divisão são descritos como s (singleto), bs (sinal amplo), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto).
[0174] As análises por LC-MS foram realizadas por meio de um Sistema UPLC Acquity Waters equipado com o espectrômetro SQD, detector de massa quadrupolo simples, e um detector TUV, usando a coluna 1: ACQUITY UPLC BEH SHIELD, RP18 (2,1 x 50 mm, id=1,7 µm); coluna 2: ACQUITY UPLC HSS T3, RP18 (2,1 x 50 mm, id=1,8 µm) e coluna 3: ACQUITY UPLC BEH SHIELD, RP18 (2,1x100 mm, id=1,7 µm). Temperatura da coluna 40 ºC. Temperatura da amostra 25 ºC. Fase A foi composta por água (HiPerSolv Chromanorm Água VWR para HPLC-MS) + 0,05% de Ácido Trifluoracético; Fase B por CH3CN (VWR Supergradiente de Acetonitrila HiPerSolv Chromanorm, adequado para instrumentos UPLC/UHPLC) + 0,05% de Ácido Trifluoracético; vazão: 0,5 mL/min.; detecção de UV (matriz de DIODO) 200 nm; detecção de ESI+ e ESI- na faixa de 100 a 1000 m/z.
[0175] Método 1: coluna 1, tempo de execução: 3 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 2,80 min. + 100% de B por 0,2 min., tempo de equilíbrio: 0,8 min., modo de ionização: ESI+.
[0176] Método 2: coluna 2, tempo de execução: 4 minutos, gradiente de execução: 0% de B a 45% de B em 3,5 min. + 45% de B a 100% de B em 0,05 min. +100% de B por 0,45 min., tempo de equilíbrio: 0,8 min., modo de ionização: ESI+.
[0177] Método 3: coluna 3, tempo de execução: 6 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 5 min. + 100% de B por 1 min., tempo de equilíbrio: 2 min.
[0178] Método 4: coluna 3, tempo de execução: 6 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 50% de B em 5 min. + 50% de B a 100% de B em 0,2 min., 100% de B por 0,8 min., tempo de equilíbrio: 2 min., modo de ionização: ESI+.
[0179] Método 5: coluna 1, tempo de execução: 3 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 2,80 min. + 100% de B por 0,2 min., tempo de equilíbrio: 0,8 min., modo de ionização: ESI+.
[0180] Método 6: coluna 2, tempo de execução: 4 minutos, gradiente de execução: 0% de B a 45% de B em 3,5 min. + 45% de B a 100% de B em 0,05 min. +100% de B por 0,45 min. Tempo de equilíbrio: 0,8 min., modo de ionização: ESI+.
[0181] Método 7: coluna 3, tempo de execução: 6 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 5 min. + 100% de B por 1 min., tempo de equilíbrio: 2 min., modo de ionização: ESI+.
[0182] Método 8: coluna 3, tempo de execução: 6 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 50% de B em 5 min. + 50% de B a 100% de B em 0,2 min., 100% de B por 0,8 min. Tempo de equilíbrio: 2 min., modo de ionização: ESI+.
[0183] Método 9: coluna 1, tempo de execução: 4 minutos, coluna 1, tempo de execução: 4 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 3,00 min. + 100% de B por 1 min., tempo de equilíbrio: 0,8 min., modo de ionização: ESI+.
[0184] Método 10: coluna 1, tempo de execução: 4 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 3,00 min. + 100% de B por 1 min., tempo de equilíbrio: 0,8 min., modo de ionização: ESI-.
[0185] Método 11: coluna 1, tempo de execução: 3 minutos, gradiente de execução: 40% de B a 100% de B em 2,80 min. + 100% de B por 0,2 min., tempo de equilíbrio: 0,8 min. Modo de ionização: ESI+.
[0186] Método 12: coluna 3, tempo de execução: 6 minutos, gradiente de execução: 25% de B a 70% de B em 5 min. + 100% de B por 1 min., tempo de equilíbrio: 2 min., vazão: 0,5 mL/min., modo de ionização: ESI+.
[0187] Método 13: coluna 1, tempo de execução: 4 minutos, gradiente de execução: 10% de B a 60% de B em 3,00 min. + 100% de B por 1,00 min., tempo de equilíbrio: 0,8 min., modo de ionização: ESI+.
[0188] Método 14: coluna 1, tempo de execução: 3 minutos, gradiente de execução: 30% de B a 70% de B em 2,80 min. + 100% de B por 0,2 min., tempo de equilíbrio: 0,8 min., modo de ionização: ESI+.
Síntese
[0189] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provido um processo para a preparação de compostos da fórmula (I), (Ia) ou (Ib) ou sais destes. Os esquemas a seguir são exemplos de esquemas sintéticos que podem ser usados para sintetizar os compostos da invenção. Nos esquemas a seguir, os grupos reativos podem ser protegidos com grupos de proteção e desprotegidos de acordo com as técnicas bem estabelecidas. Nos esquemas a seguir, salvo indicação em contrário, R1, R2, R4, A, X, Y, Y’, Y’’, Y’’’, Cy, Ra, Rb, Rc, Rd são conforme definidos acima na fórmula (I), (Ia) ou (Ib).
[0190] Será compreendido pelos técnicos no assunto que certos compostos da invenção podem ser convertidos em outros compostos da invenção de acordo com os métodos químicos padrão.
[0191] Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com as vias gerais indicadas no Esquema 1 e Esquema 2 a seguir:
Base
MeCN LiHMDS, temp. amb. solvente, TA irradiação de micro-ondas
Esquema 1
Base MeCN LiHMDS, temp. amb. solvente, TA Cs2CO3, DMF, 130-140 ºC 1,5 h, MO Esquema 2
[0192] Etila 4-(Clorosulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato, indicado como composto (1) no Esquema 1 e no Esquema 2, foi preparado de acordo com o procedimento descrito no documento WO2017/001655. De acordo com o Esquema 1, um derivado de amina cíclica contendo um substituinte –XH nucleofílico é reagido com o composto (1) na presença da base apropriada, por exemplo, trimetilamina ou N,N-di-isopropiletilamina, para fornecer o produto de sulfonamida (3) correspondente. A reação de (3) com uma arilamina na presença de uma base não nucleofílica forte, por exemplo, bis(trimetilsilil)amida de lítio LiHMDS em um solvente como tetrahidrofurano, converte o carboxilato de etila em um derivado de arilamida (4). Uma etapa de ciclização subsequente por meio de ataque nucleofílico intramolecular do XH sobre o flúor proporciona o núcleo tricíclico do composto (5). A via de síntese ilustrada no Esquema 2 é muito similar àquela do Esquema (1), porém utiliza uma amina primária de estrutura (2a). Dependendo da natureza específica de A nos compostos (5) ou (5a), o produto pode ser adicionalmente elaborado por meio de etapas adicionais de proteção, desproteção ou funcionalização. Em particular, quando A for um derivado de nitrogênio, este pode ser protegido como o derivado de N- Boc. O Boc pode ser removido por tratamento ácido e o NH resultante pode ser adicionalmente convertido, por exemplo, em um derivado de carbamato, ureia, sulfonamida, sulfonilureia ou pode ser alquilado, por exemplo, por química de aminação redutora.
[0193] Onde não indicado em contrário, os materiais de partida e/ou intermediários foram obtidos de fontes comerciais ou podem ser obtidos por meio de procedimentos de síntese conhecidos na literatura química. A indicação da fonte comercial de certos compostos na descrição do procedimento experimental, quando fornecida, é somente para fácil referência dos químicos técnicos no assunto e não deve ser interpretada como a indicação para uso somente daquele composto comercial em particular.
[0194] Nos parágrafos a seguir, as Descrições 1 a 102 ilustram a preparação de intermediários utilizados para produzir os compostos da fórmula (I), (Ia) ou (Ib) e os sais destes. As Descrições 103 a 118 e os Exemplos ilustram a preparação dos compostos da invenção e de sais destes. Quando os compostos tiverem mais que um centro quiral, entende-se que estes podem existir como misturas de diaestereoisômeros ou como isômeros simples. Ambos os compostos racêmicos e quirais estão dentro do escopo da presente invenção. Os procedimentos indicados são providos meramente para assistência ao químico técnico no assunto. O material de partida pode não necessariamente ter sido preparado a partir do lote da Descrição ou do Exemplo referido.
Síntese de derivados de amina da fórmula geral (2) como indicado no Esquema 1 ou da fórmula geral (2a) como indicado no Esquema 2
[0195] Os derivados de amina (2) do Esquema 1 e (2a) do Esquema 2 foram preparados de acordo com as estratégias de síntese ilustradas nos Esquemas 3-11. Os procedimentos nos esquemas podem ser utilizados para a síntese dos compostos indicados abaixo e podem ser utilizados também para a síntese dos compostos como diaestereoisômeros e/ou enantiômeros simples escolhendo- se os materiais de partida apropriados. Síntese de cis-(2-aminociclopentil)metanol (D2) Esquema 3
[0196] O Esquema 3 se refere à síntese de D2 e se aplica também à síntese de D4 e D6. As etapas de síntese são descritas abaixo. Descrição 1: terc-butila cis-(2-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato (D1)
[0197] A uma solução de ácido cis-2-Boc-amino-ciclopentanocarboxílico (200 mg, 0,87 mmol) em THF seco (4 mL), complexo de borano-dimetilssulfeto (0,4 mL, 4,33 mmol) foi adicionado a 0 ºC. Após 10 min., deixou-se a mistura aquecer em temperatura ambiente. Após 1 h, uma alíquota adicional de borano-dimetilssulfeto (0,4 mL, 4,33 mmol) foi adicionada e, após 2,5 h, a conversão estava completa. A mistura foi arrefecida por adição lenta de metanol a 0 ºC, e, então, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar D1 na forma de um sólido branco (195 mg, r > 100%) que foi utilizado sem purificação. Método 1: Tr = 1,54 min. m/z = 216 (M+H)+. Descrição 2: cis-(2-aminociclopentil)metanol (D2)
[0198] A uma solução agitada de D1 (195 mg, 0,9 mmol) em DCM (5 mL), ácido trifluoracético (0,350 mL, 4,6 mmol) e trietilsilano (0,160 mL) foram adicionados a 0 ºC. Após 5 min., deixou-se a mistura de reação aquecer em temperatura ambiente. Após 2 h, alíquotas adicionais de ácido trifluoracético (0,150 mL, 1,96 mmol) e trietilsilano (0,080 mL) foram adicionadas. A reação foi concluída após 2,5 h e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar trifluoracetato de D2 na forma de um sólido branco (429 mg, r > 100%) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. m/z = 116 (M+H)+. Descrição 3: terc-butila ((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato (D3)
[0199] A uma solução agitada de ácido (1R,2R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico (113 mg, 0,49 mmol) em THF (2 mL), complexo de borano-dimetilssulfeto 2 M em THF (1,2 mL, 2,4 mmol) foi adicionado a 0 ºC. Após 5 min., deixou-se a mistura aquecer em TA. Após 1 h, a mistura foi arrefecida com adição lenta de MeOH a 0 ºC, diluída com DCM e lavada com HCl 1N e água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar D3 na forma de um sólido branco (101 mg). Método 1: Tr = 1,50 min. m/z = 216 (M+H)+. Descrição 4: ((1R,2R)-2-aminociclopentil)metanol (D4)
[0200] A uma solução agitada de D3 (101 mg, 0,469 mmol) em DCM (3 mL), ácido trifluoracético (0,180 mL, 2,3457 mmol) e trietilsilano (0,085 mL, 0,532 mmol) foram adicionados a 0 ºC. Após 5 min., deixou-se a mistura de reação aquecer até a temperatura ambiente. Após 3,5 h, a mistura de reação foi arrefecida com NaOH 5 M (1,5 mL) e agitada por 5 minutos. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e, então, suspensa em acetonitrila e filtrada em apoio de Na2SO4 para remover parte dos sais e água para proporcionar D4 na forma de um sólido branco pegajoso (746 mg) que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. Método 1: Tr = 0,36 min. m/z = 116 (M+H)+.
Descrição 5: Terc-butila ((1S,2S)-2-(hidroximetil)ciclopentil)carbamato (D5)
[0201] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D3, iniciando a partir de ácido (1S,2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentanocarboxílico para fornecer D5. Método 1: Tr = 1,50 min. m/z = 216 (M+H)+. Descrição 6: ((1S,2S)-2-aminociclopentil)metanol (D6)
[0202] Preparado a partir de D5, seguindo o mesmo procedimento descrito para o composto D4. Método 1: Tr = 0,36 min. m/z = 116 (M+H)+. Síntese de terc-butila cis-3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D10) DCM, -78 ºC, TEA, PhMe, 1 DEE, 0 ºC, o.n 1 h 30 min 80 ºC, 1 h, refluxo 2 Boc2O, TEA, TA, 2 dias Pd/C 10%, MeOH, refluxo, 30 min Esquema 4
[0203] O Esquema 4 se refere à síntese de terc-butila cis-3-amino-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato D10. As etapas de síntese são descritas abaixo. Descrição 7: Etila N-alil-N-(terc-butoxicarbonil)glicinato (D7)
[0204] O composto foi preparado de acordo com o documento US2006148722. Uma solução de prop-2-en-1-amina (2,92 mL, 38,92 mmol) em éter dietílico (17 mL) foi resfriada a 0 ºC em um banho de gelo seco/acetona em um frasco selado de 20 mL. 2-Bromoacetato de etila (3,74 mL, 19,46 mmol) foi adicionado em porções de 200-300 uL durante 10 min. Um precipitado branco foi formado. Após uma noite em temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado em pressão reduzida (200 mm bar). O resíduo (6 g) foi dissolvido em DCM (200 mL), tratado com trietilamina (2,7 mL, 19,46 mmol) e resfriado até 0 ºC com banho de gelo. A solução resultante foi tratada com dicarbonato de di-terc-butila (4,25 g, 19,46 mmol) e agitada por 2 dias em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura (X2) e solução aquosa de ácido cítrico 5%, seca em Na2SO4 (anidro), filtrada e evaporada. O resíduo (óleo móvel amarelado) foi purificado por cromatografia flash (fase direta, eluente: 95/5 PE/DCM), fornecendo cerca de 5 g de N-alil-N-(terc- butoxicarbonil)glicinato de etila (D7) na forma de óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,04 - 1,29 (m, 3 H) 1,29 - 1,50 (m, 9 H) 3,54 - 3,99 (m, 4 H) 4,12 (q, J=7,09 Hz, 2 H) 4,92 - 5,19 (m, 2 H) 5,45 - 6,01 (m, 1 H); Método 1, Tr = 2,06 min. m/z = 143,07 (M+H)+. Descrição 8: terc-butila alil(2-oxoetil)carbamato (D8)
[0205] O composto foi preparado de acordo com o procedimento descrito no documento WO2010/016005. Uma solução de D7 (1 g, 4,11 mmol) em DCM (11 mL) foi resfriada até -78 ºC com banho de acetona/gelo seco sob atmosfera de nitrogênio. DIBAL-H 1 M em DCM (8,22 mL, 8,22 mmol) foi adicionado durante 1 h com uma bomba de seringa. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 30 min. A reação foi interrompida pela adição de solução saturada de NH4Cl (1,2 mL) e HCl 2N (4 mL) em uma única porção e, então, a reação foi agitada magneticamente fornecendo uma mistura branca. A mistura de reação foi dividida entre água e DCM, tratada com tartarato de potássio e sódio tetrahidratado (sal de Rochelle) até a saturação, agitada magneticamente por 15 min. e, então, adicionalmente extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4 (anidro), filtrado e, por fim, evaporado, fornecendo D8 (0,8 g, 4,015 mmol) na forma de um óleo branco pegajoso. Método 1, Tr = 1,58 min. m/z = 200 (M+H)+. Descrição 9: cis-terc-butila 1-benziltetrahidro-1H-pirrolo[3,4-c]isoxazol- 5(3H)-carboxilato (D9)
[0206] Uma solução de cloridrato de N-(fenilmetil)hidroxilamina (Fluorochem, cat. no 091512) (10,5 g, 65,79 mmol) em água (54 mL) foi tratada com NaHCO3 (10,5 g, 124,99 mmol) e extraída com DCM (100 mL X 3). A fase aquosa foi adicionalmente basificada com NaOH 2N até pH = 10 (por papel) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 (anidro), filtrados e evaporados, fornecendo N-benzilhidroxilamina (8,10 g, 65,79 mmol, rendimento quantitativo) como um sólido branco de baixa fusão. Método 1; Tr: 0,66 m/z: 124,00 (M+H)+.
[0207] D8 (0,8 g, 4,02 mmol) e N-benzilhidroxilamina, 0,99 g, 8,03 mmol) foram suspensos em tolueno (32 mL) e trietilamina (0,61 mL, 4,42 mmol). A mistura foi aquecida a 80 ºC por cerca de 1 h e em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi despejada em um funil de separação, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 (solução saturada), solução aquosa de ácido cítrico 5% e salmoura e, então, evaporada. O resíduo bruto (1 g) foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: EtOAc/PE) para se obter D9 (0,6 g, 1,97 mmol) na forma de um óleo incolor. Método 1, Tr = 1,94 min. m/z = 305,29 (M+H)+. Descrição 10: terc-butila cis-3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato (D10)
[0208] Uma solução de D9 (0,55 g, 1,81 mmol) em metanol (30 mL) foi tratada com uma única porção de formato de amônio (0,57 mg, 9,03 mmol) e Pd/C 10% (50 mg). A mistura foi submetida a refluxo por 30 min. e, então, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada em Celite, lavando-se com metanol. O solvente foi removido em vácuo, proporcionando D10 terc-butila cis-3-amino-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (0,4 g, 1,85 mmol) na forma de óleo incolor. Método 1, Tr = 0,86 min. m/z = 217,26 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,51 (s, 9 H) 2,65 - 2,73 (m, 1 H) 3,19 - 3,39 (m, 1 H) 3,43 - 3,79 (m, 5 H) 3,82 - 4,01 (m, 1 H) 8,03 (br s, 3 H). Síntese de terc-butila (2S,3R)-3-amino-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato (D11) 1 M em THF Esquema 5 Descrição 11: terc-butila (2S,3R)-3-amino-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato (D11)
[0209] Cloridrato de 2-metila 1-(2-metil-2-propanil) (2S,3R)-3-amino-1,2- pirrolidinadicarboxilato (Fluorochem, cat. no 515165) (1:1) (200 mg, 0,712 mmol, 1 eq.) foi suspenso em THF seco (5,5 mL), a mistura foi resfriada até 0 ºC, solução de hidreto de lítio e alumínio 1 M em THF (3 mL, 3 mmol, 4,2 eq.) foi adicionada em 10 min. e, então, a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura. A reação foi arrefecida após 1 h. Solução saturada de sal de Rochelle (1,5 mL) foi adicionada à mistura de reação a 0 ºC, foi deixada aquecer até a TA, foi filtrada para remover os sais. Então, DCM foi adicionado, a camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando D11 na forma de um óleo incolor (134 mg). Método 4: Tr = 1,14 min., MH+ = 217 m/z (M+H)+. Estereoquímica cis, enantiômero único. Síntese de cis-etila 4-amino-3-(hidroximetil)-3-metilpirrolidina-1- carboxilato (D15)
PhMe, TA, d.o. Acetona, água, refluxo tolueno µW Esquema 6
[0210] O Esquema 6 se refere à síntese de cis-etila 4-amino-3-(hidroximetil)-3- metilpirrolidina-1-carboxilato (D15)
[0211] As etapas de síntese são descritas abaixo. Descrição 12: (2,2-Dimetoxietil)(2-metilalil)carbamato de etila (D12)
[0212] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 2,2-dimetoxietilcarbamato de etila (Fluorochem, cat. no 334125) (15 g, 84,65 mmol) em tolueno (75 mL) foi tratada com uma única porção de hidróxido de potássio (24,19 g, 431,1 mmol) e cloreto de N-benzil-N,N-dietiletanamínio (437,1 mg, 1,92 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 min. e, então, uma solução de 3- bromo-2-metilprop-1-eno (067665 Fluorochem) (10,84 mL, 104,34 mmol) em tolueno (25 mL) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi adicionalmente agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A suspensão leitosa resultante foi tratada com água (50 mL) por gotejamento durante 10 min. e, então, transferida em um funil de separação e extraída com tolueno. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e solução aquosa de ácido cítrico 5%, secos em Na2SO4 (anidro), filtrados e, por fim, evaporados fornecendo D12 na forma de óleo móvel amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 - 1,28 (m, 3 H) 1,62 (s, 3 H) 3,19 (br s, 2 H) 3,28 (s, 6 H) 3,77 - 3,88 (m, 2 H) 3,97 - 4,16 (m, 2 H) 4,41 - 4,55 (m, 1 H) 4,71 (br s, 1 H) 4,77 - 4,92 (m, 1 H). Método 1; Tr: 1,64, m/z: 232,25 (M+H)+. Descrição 13: (2-Metilalil)(2-oxoetil)carbamato de etila (D13)
[0213] Uma solução de D12 (5 g, 21,62 mmol) em acetona (50,8 mL) e água (38,1 mL) foi submetida a refluxo por 12 h na presença de 4- metilbenzenossulfonato de piridina (5,2 g, 20,67 mmol). A acetona foi removida em vácuo e a solução de reação (água) foi extraída com DCM, lavada com salmoura e solução aquosa de NaHCO3 5%, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada, fornecendo D13 (3 g, 16,2 mmol, r: 75%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 - 1,23 (m, 3 H) 1,56 - 1,71 (m, 3 H) 3,81 (s, 2 H) 3,91 - 4,11 (m, 4 H) 4,78 (br d, J=4,03 Hz, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 9,48 (d, J=4,77 Hz, 1 H). Método 1; Tr: 1,44 min. m/z: 186,17 (M+H)+. Descrição 14: cis-etila 1-Benzil-3a-metiltetrahidro-1H-pirrolo[3,4- c]isoxazol-5(3H)-carboxilato (D14)
[0214] Uma solução de cloridrato de N-(fenilmetil)hidroxilamina (Fluorochem, cat. no 091512) (10,5 g, 65,79 mmol) em água (54 mL) foi tratada com NaHCO3 (10,5 g, 124,99 mmol) e extraída com DCM (100 mL X 3). A fase aquosa foi adicionalmente basificada com NaOH 2N até pH = 10 (por papel) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 (anidro), filtrados e evaporados, fornecendo N-benzilhidroxilamina (8,10 g, 65,79 mmol, rendimento quantitativo) como um sólido branco de baixa fusão. Método 1; Tr: 0,66 m/z: 124,00 (M+H)+.
[0215] D13 (3 g, 16,2 mmol) foi dissolvido em tolueno (25 mL) e carregado em um balão de fundo redondo equipado com aparelho Dean-Stark e uma membrana de borracha. Uma solução de tolueno (12 mL) de N- benzilhidroxilamina (2,1 g, 17,05 mmol), conforme anteriormente obtida, foi adicionada sob refluxo, com uma seringa durante 1 h 30 min. A solução de reação foi submetida a refluxo por 1 h e, então, foi resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por CF (fase direta, eluente: EtOAc/PE). As frações contendo o produto puro foram combinadas, fornecendo um óleo amarelo (3 g). Todas as frações contendo o produto e impurezas foram coletadas e evaporadas, dissolvidas em PhMe (30 mL) e extraídas com HCl 10% (30 X 4). A camada aquosa foi lavada com PhMe
(10 mL), basificada com NaHCO3 sólido, fornecendo uma suspensão leitosa que foi adicionalmente basificada com NaOH 2N (pH = 10 por papel) e, então, extraída com PhMe (30 mL X 4). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos em Na2SO4 (anidro), filtrados e, por fim, evaporados fornecendo uma segunda coleta do produto do título (0,35 g). Os dois resíduos foram combinados, fornecendo D14 (3,35 g, 11,54 mmol, r: 71%) na forma de um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (t, J=7,06 Hz, 3 H) 1,27 (s, 3 H) 3,07 (br d, J=1,65 Hz, 2 H) 3,35 (br s, 2 H) 3,45 (d, J=10,60 Hz, 1 H) 3,58 - 3,68 (m, 1 H) 3,69 - 3,80 (m, 1 H) 3,86 - 4,09 (m, 4 H) 7,14 - 7,41 (m, 5 H). Método 1; Tr: 1,76 min. m/z: 291,23 (M+H)+. Descrição 15: cis-etila 4-amino-3-(hidroximetil)-3-metilpirrolidina-1- carboxilato (D15)
[0216] D14 etila 3a-metil-1-(fenilmetil)-3,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4- c][1,2]oxazol-5-carboxilato (2,75 g, 9,47 mmol) foi dissolvido em etanol (301 mL) e água (48 mL) e, então, hidrogenado com um hidrogenador de fluxo contínuo (H-Cube (ThalesNano) equipado com cartucho de Pd/C 10% (fluxo 0,7 mL/min., pressão PH2 = 10 barr, T = 85 ºC) em três ciclos. O solvente foi removido em vácuo, fornecendo D15 etila 4-azanil-3-(hidroximetil)-3-metil- pirrolidina-1-carboxilato (1,915 g, 9,47 mmol, rendimento quantitativo) na forma de óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (s, 3 H) 1,17 (t, J=7,06 Hz, 3 H) 1,55 (br s, 2 H) 2,88 (dd, J=10,50, 6,10 Hz, 1 H) 2,95 - 3,10 (m, 2 H) 3,25 - 3,43 (m, 4 H) 3,43 - 3,55 (m, 1 H) 4,00 (q, J=7,06 Hz, 2 H). Método 1; Tr: 0,67 min. m/z: 203,20 (M+H)+. Síntese de cloridrato de etila (3R,4R)-3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato (D17)
Esquema 7 Descrição 16: etila (3aR,6aR)-1-((R)-2-Hidroxi-1-feniletil)tetrahidro-1H- pirrolo[3,4-c]isoxazol-5(3H)-carboxilato (D16)
[0217] Preparado seguindo o procedimento relatado em J. Org. Chem. 2003, 68, 8739-8741, iniciando a partir de alil(2-oxoetil)carbamato de etila (preparado conforme relatado no documento US2018/0222918) e (R)-2-(hidroxiamino)-2- feniletan-1-ol (preparado conforme relatado no documento WO2010/016005). 1 H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1,15 (t, J=7,11 Hz, 3 H) 2,87 (dd, J=8,89, 4,40 Hz, 1 H) 3,06 - 3,56 (m, 5 H) 3,57 - 3,75 (m, 3 H) 3,75 - 3,83 (m, 1 H) 3,94 - 4,11 (m, 3 H) 4,27 (br t, J=8,12 Hz, 1 H) 7,22 - 7,36 (m, 5 H). Método 3; Tr = 2,18 min. m/z = 307(M+H)+. Descrição 17: Cloridrato de etila (3R,4R)-3-amino-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D17)
[0218] D16 (2,9 g, 9,47 mmol) foi dissolvido em metanol (150 mL, 3,703 mol), hidróxido de paládio(II) (3,06 g, 4,35 mmol) foi adicionado e a suspensão foi hidrogenada a 1 atm em temperatura ambiente por 16 h. Ácido acético (15,16 mL, 265,05 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 15 min. e, então, filtrada em papel, lavando-se com metanol (aproximadamente 70 mL). A solução foi evaporada (30 ºC), o resíduo foi tratado com HCl 1 M (20 mL) e, então, adicionalmente evaporado. O resíduo foi dissolvido em água (10 mL), o pH foi ajustado com HCl 1 M (3 mL), lavado com DCM e a camada aquosa foi adicionalmente evaporada e co-evaporada com tolueno, a fim de remover traços de ácido acético, fornecendo o composto D17 do título (1,6 g, 7,12 mmol) na forma de pó quase branco (Rendimento = 75%). 1H RMN (300 MHz,
DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,18 (t, J=7,06 Hz, 3 H), 2,54 - 2,66 (m, 1 H), 3,17 - 3,66 (m, 6 H), 3,72 - 3,88 (m, 1 H), 3,93 - 4,14 (m, 2 H), 8,10 (br s, 3 H). Método 13; Tr = 1,02 min.; m/z = 189 (M+H)+. Síntese de cis-1-(terc-butil)-3-etila 4-Aminopiperidina-1,3-dicarboxilato (D20) e trans-1-(terc-butil)-3-etila 4-Aminopiperidina-1,3-dicarboxilato (D22).
ETAPA 1) BnNH2, tolueno, 130 ºC, 16 h; ETAPA 2) NaBH(OAc)3, AcOH, MeCN, 0 ºC até TA, 24 h; ETAPA 3) H2, Pd/C (10% em peso), HCube, EtOH, 10 bar, 50 ºC; ETAPA 4) tBuOK, EtOH, 90 ºC, 2 h; ETAPA 4) H2, Pd/C (10% em peso), HCube, EtOH, 10 bar, 50 ºC Esquema 8
[0219] O Esquema 8 se refere à síntese de D20 e D22. As etapas de síntese são descritas abaixo. Descrição 18: 1-(terc-butil)-3-etila 4-(Benzilamino)-5,6-di-hidropiridina- 1,3(2H)-dicarboxilato (D18)
[0220] Uma solução de N-Boc-3-carboetoxi-4-piperidona (2,0 g, 7,37 mmol) e benzilamina (0,9 mL, 8,24 mmol) em tolueno (25 mL) foi aquecida sob refluxo em um aparelho Dean-Stark por 16 h, então resfriada até a TA e, então,
evaporada até secar para fornecer um óleo amarelo pálido (2,66 g) utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 2,47 min. m/z: 361 (M+H)+. Descrição 19: cis-1-(terc-butil)-3-etila 4-(Benzilamino)piperidina-1,3- dicarboxilato (D19)
[0221] Triacetoxihidroboroanidrido de sódio (7,0 g, 33,2 mmol) foi adicionado durante 6 h (três porções iguais a cada 2 h) a uma solução de D18 (2,66 g, 7,38 mmol) em MeCN seco (30 mL) e ácido acético (2,5 mL) resfriado até 0 ºC. Após a terceira adição, a suspensão foi agitada em TA por 16 h e, então, diluída com EtOAc e lentamente arrefecida com NaHCO3 saturado. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada e a fase orgânica foi lavada com Na2CO3 saturado, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por CF (fase direta, eluente: ciclohexano/EtOAc) proporciona D19 na forma de um óleo incolor (1,95 g, 60%). Método 1; Tr: 1,43 min. m/z: 363 (M+H)+. Descrição 20: cis-1-(terc-butil)-3-etila 4-Aminopiperidina-1,3-dicarboxilato (D20)
[0222] Uma solução de D19 (739 mg, 2,04 mmol) em EtOH (50 mL) foi hidrogenada com um hidrogenador de fluxo contínuo H-Cube (fluxo 1 mL/min., pressão H2 = 10 barr, T = 50 ºC). Após a conversão completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar D20 na forma de um óleo incolor (525 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 1,11 min. m/z: 273 (M+H)+. Descrição 21: trans-1-(terc-butil)-3-etila 4-(Benzilamino)piperidina-1,3- dicarboxilato (D21)
[0223] Uma solução de D19 (1,04 g, 2,87 mmol) em etanol (28 mL) foi tratada com terc-butóxido de potássio (64,33 mg, 0,570 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 ºC por duas horas e, então, arrefecida com AcOH (100 uL) e, então, concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa utilizando H2O/MeCN + TFA 0,1%. As frações contendo o produto do título foram combinadas, basificadas com NaHCO3 (10 g) e extraídas com
AcOEt (200 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar D21 (541 mg) com 90% de pureza. Método 1; Tr: 1,48. m/z: 363 (M+H)+. Descrição 22: trans-1-(terc-butil)-3-etila 4-Aminopiperidina-1,3- dicarboxilato (D22)
[0224] Uma solução de D21 (541 mg, 1,49 mmol) em EtOH (40 mL) foi hidrogenada com um hidrogenador de fluxo contínuo H-Cube (fluxo 1 mL/min., pressão H2 = 10 barr, T = 50 ºC). A reação foi seguida de UPLC-MS e, após a conversão completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar D22 na forma de um óleo amarelo pálido (406 mg) com 90% de pureza. Método 1; Tr: 1,16 min. m/z: 273 (M+H)+. Síntese de cis-1-(terc-butil)-4-etila 3-Aminopiperidina-1,4-dicarboxilato (D25) e trans-1-(terc-butil)-4-etila 3-Aminopiperidina-1,4-dicarboxilato (D27)
[0225] O Esquema 9 se refere à síntese de D25 e D27. As etapas de síntese são descritas abaixo.
ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 3 ETAPA 4 ETAPA 5 ETAPA 1) BnNH2, tolueno, 130 ºC, 48 h; ETAPA 2) NaBH4, AcOH, MeCN, TA, 2 h; ETAPA 3) H2, Pd/C (10% em peso), HCube, EtOH, 10 bar, 50 ºC; ETAPA 4) tBuOK, EtOH, 90 ºC, 2 h; ETAPA 5) H2, Pd/C (10% em peso), HCube,
EtOH, 10 bar, 50 ºC Esquema 9 Descrição 23: 1-(terc-butil)-4-etila 5-(Benzilamino)-3,6-di-hidropiridina- 1,4(2H)-dicarboxilato (D23)
[0226] Uma solução de 1-terc-butil-4-etila 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato (1,3 g, 4,79 mmol) e benzilamina (0,63 mL, 5,75 mmol) em tolueno (17 mL) foi aquecida sob refluxo em um aparelho Dean-Stark por 48 h, então resfriada até a TA e, então, evaporada até secar para fornecer um óleo amarelo pálido (1,72 g) utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 2,54 min. m/z: 361 (M+H)+. Descrição 24: cis-1-(terc-butil)-4-etila 3-(Benzilamino)piperidina-1,4- dicarboxilato (D24)
[0227] Tetrahidroborato de sódio (218 mg, 5,75 mmol) foi adicionado a uma solução de D23 (1,73 g, 4,79 mmol) em MeCN seco (20 mL) e ácido acético (2,2 mL) resfriado até 0 ºC. A mistura resultante foi agitada em TA por 2 h e, então, diluída com EtOAc e lentamente arrefecida com NaHCO3 saturado. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada e a fase orgânica foi lavada com Na2CO3 saturado, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por CF (fase direta, eluente: ciclohexano/EtOAc) proporciona D24 na forma de um óleo incolor (1,17 g, 67%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (t, J=7,11 Hz, 3 H) 1,40 (s, 9 H) 1,48 - 1,63 (m, 1 H) 1,63 - 1,90 (m, 2 H) 2,62 - 2,92 (m, 3 H) 2,93 - 3,07 (m, 1 H) 3,52 - 3,70 (m, 1 H) 3,73 - 3,96 (m, 2 H) 3,98 - 4,16 (m, 3 H) 7,11 - 7,44 (m, 5 H). Método 1; Tr: 1,46 min. m/z: 363 (M+H)+. Descrição 25: cis-1-(terc-butil)-4-etila 3-Aminopiperidina-1,4-dicarboxilato (D25)
[0228] Uma solução de D24 (742 mg, 2,05 mmol) em EtOH (50 mL) foi hidrogenada com um hidrogenador de fluxo contínuo H-Cube (fluxo 1 mL/min., pressão H2 = 10 barr, T = 50 ºC). Após a conversão completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar D25 na forma de um óleo incolor (559 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 1,09 min. m/z: 273 (M+H)+. Descrição 26: trans-1-(terc-butil)-4-etila 3-(Benzilamino)piperidina-1,4- dicarboxilato (D26)
[0229] Uma solução de D24 (1,18 g, 3,26 mmol) em etanol (32 mL) foi tratada com terc-butóxido de potássio (73 mg, 0,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 ºC por duas horas e, então, arrefecida com AcOH (100 uL) e, então, concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa utilizando H2O/MeCN + TFA 0,1%. As frações contendo o produto do título foram combinadas, basificadas com NaHCO3 (10 g) e extraída com AcOEt (200 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar D26 (500 mg). Método 1; Tr: 1,51 min. m/z: 363 (M+H)+. Descrição 27: trans-1-(terc-butil)-4-etila 3-Aminopiperidina-1,4- dicarboxilato (D27)
[0230] D27 (96 mg, 0,353 mmol) foi preparado como D25, iniciando a partir de D26 (174 mg). Método 1; Tr: 1,45 min. m/z: 273 (M+H)+. Síntese de cloridrato de etila (2R,4R)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato (D31) ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 3 ETAPA 4 ETAPA 1) i) EtOCOCI, TEA, DCM 0 ºC, 30 min.; ii) MsCI, TEA, 0 ºC até TA 2 h; ETAPA 2) NaN3, DMF, 70 ºC, 16 h; ETAPA 3) LiBH4, THF, Et2O, 0 ºC, 2 h; ETAPA 4) HCO2H, Pd/C (10% em peso), EtOH, 30 ºC, 2 h Esquema 10
[0231] O Esquema 10 se refere à síntese de D31. As etapas de síntese são descritas abaixo. Descrição 28: 1-etil-2-metila (2R,4S)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina-1,2- dicarboxilato (D28)
[0232] Cloroformiato de etila (0,15 mL, 1,51 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução resfriada a 0 ºC de metila (2R,4S)-4- hidroxipirrolidina-2-carboxilato (Fluorochem, cat. no 223289) (250 mg, 1,38 mmol) e trietilamina (0,48 mL, 3,44 mmol) em DCM seco (7 mL). A reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min. e, então, uma solução de cloreto de sulfonilmetano (0,14 mL, 1,79 mmol) em DCM seco (3 mL) foi lentamente adicionada. Deixou-se a reação aquecer lentamente e esta foi agitada em TA por mais 2 h, e foi, então, diluída com DCM e lavada com solução de ácido cítrico 5%, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar D28 (406 mg) na forma de um óleo amarelo pálido que foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 - 1,26 (m, 3 H) 2,09 - 2,36 (m, 1 H) 2,52 - 2,65 (m, 1 H) 3,27 (s, 3 H) 3,61 - 3,76 (m, 5 H) 3,92 - 4,15 (m, 2 H) 4,24 - 4,50 (m, 1 H) 5,29 (br s, 1 H). Método 1; Tr: 1,32 min. m/z: 296 (M+H)+. Descrição 29: 1-etil-2-metila (2R,4R)-4-Azidopirrolidina-1,2-dicarboxilato (D29)
[0233] Azida de sódio (268,5 mg, 4,13 mmol) foi adicionada a uma solução de D28 (403 mg, 1,32 mmol) em DMF seca (7 mL). A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 16 h e, então, resfriada até a TA, diluída com EtOAc e água, e agitada por 15 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar D29 (281 mg, 84%) na forma de uma espuma amarela clara que foi utilizada sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,10 - 1,23 (m, 3 H) 1,95 - 2,11 (m, 1 H) 2,56 (m, 1 H) 3,28 - 3,35 (m, 1 H) 3,64 - 3,72 (m, 5 H) 3,97 - 4,08 (m, 2 H) 4,38 (br s, 1 H). Método 1; Tr: 1,45 min. m/z: 243,20 (M+H)+.
Descrição 30: etila (2R,4R)-4-Azido-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato (D30)
[0234] Uma solução de boridrato de lítio 2 M em THF (1,3 M, 2,6 mmol) foi adicionada a 0 ºC, durante 30 minutos a uma solução de D29 (280 mg, 1,25 mmol) em Et2O (7 mL) e THF seco (1,5 mL). A reação foi agitada na mesma temperatura por mais 90 minutos e, então, arrefecida com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar D30 (214 mg) na forma de um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (t, J=7,11 Hz, 3 H) 1,82 - 2,12 (m, 1 H) 2,12 - 2,36 (m, 1 H) 2,19 - 2,31 (m, 1 H) 3,14 (br d, J=10,64 Hz, 1 H) 3,33 - 3,42 (m, 1 H) 3,57 - 3,71 (m, 1 H) 3,77 (tt, J=8,15, 3,91 Hz, 1 H) 3,99 - 4,10 (m, 2 H) 4,28 - 4,38 (m, 1 H) 4,81 (br t, J=5,18 Hz, 1 H), Tr: 1,25 min. m/z: 215,23 (M+H)+. Descrição 31: Cloridrato de etila (2R,4R)-4-amino-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D31)
[0235] Em um frasco fechado, Pd/C (10% em peso, 30 mg) foi adicionado à solução de D30 (214 mg, 1,16 mmol) em EtOH desgaseificado (9 mL). Então, ácido fórmico (0,6 mL, 11 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 30 ºC por 2 h. Então, a reação foi filtrada e o filtrado foi lavado com EtOH diversas vezes. Uma solução de HCl em dioxano foi adicionada ao filtrado e D31 (200 mg) foi obtido após a concentração do solvente na forma de um óleo incolor. Tr: 0,57 min. m/z: 189 (M+H)+. Síntese de cis-3-amino-1-benzil-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (D37): ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 3 ETAPA 4 ETAPA 5 ETAPA 6
Esquema 11
[0236] O Esquema 11 se refere à síntese de D37. As etapas de síntese são descritas abaixo. Descrição 32: N-benzilprop-2-en-1-amina (D32)
[0237] Brometo de benzila (1 mL, 8,42 mmol) foi adicionado por gotejamento durante 45 min. a uma mistura de K2CO3 (1,4 g, 10,10 mmol) e alilamina (5 mL, 66,8 mmol). A mistura foi agitada em TA por 16 h e, então, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar D32 (1,2 g) na forma de um óleo amarelo pálido utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 0,85 min. m/z: 148 (M+H)+. Descrição 33: Acetato de 2-(alil(benzil)amino)-2-oxoetila (D33)
[0238] Uma solução de acetato de 2-cloro-2-oxoetila (0,89 mL) em MeCN seco (10 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução resfriada a 0 ºC de D32 (1,2 g, 8,16 mmol) e trietilamina (2,2 mL 16,4 mmol) em MeCN seco (30 mL). A reação foi agitada na mesma temperatura por 1 h e, então, foi diluída com EtOAc e lavada com solução de ácido cítrico 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar D33 (2,1 g) na forma de um líquido incolor que foi utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 1,70. m/z: 248,27 (M+H)+. Descrição 34: N-alil-N-benzil-2-hidroxiacetamida (D34)
[0239] Metóxido de sódio (463 mg, 8,58 mmol) foi adicionado a uma solução de D33 (2,1 g, 8,16 mmol) em MeOH seco (60 mL) e a reação foi agitada em TA por 4 h. Então, a reação foi arrefecida utilizando HCl metanólico (3 M, 2,85 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído em EtOAc e o filtrado para remover o sal, e concentrado sob pressão reduzida. A purificação por CF (fase direta, eluente: ETP/EtOAc) proporciona D34 (1,40 g, 81% em três etapas) na forma de um óleo amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,80 – 3,92 (m, 2 H) 4,11 – 4,16 (m, 2 H) 4,45 – 4,50 (m, 2 H) 4,62 – 4,68 (m, 1 H) 5,18 – 5,09 (m, 2 H) 5,86 – 5,76 (m, 1 H) 7,21 – 7,38 (m, 5 H). Método 1; Tr: 1,49 min. m/z: 206 (M+H)+.
Descrição 35: N-alil-N-benzil-2-oxoacetamida (D35)
[0240] Uma solução de sulfóxido de dimetila (0,31 mL, 4,39 mmol) em DCM seco (1 mL) foi lentamente adicionada a uma solução de cloreto de oxalila (0,26 mL, 2,93 mmol) em DCM seco (7 mL) resfriada até -78 ºC. A solução foi agitada por 1 h na mesma temperatura, então D34 (300,6 mg, 1,46 mmol) dissolvido em DCM seco (4 mL) foi adicionado por gotejamento durante 15 minutos. A mistura foi agitada por 1 h na mesma temperatura e, então, trietilamina (1,02 mL, 7,32 mmol) foi lentamente adicionada. Deixou-se a mistura de reação aquecer até 0 ºC durante 1 h e esta foi agitada na mesma temperatura por 3 h. A mistura foi diluída com DCM e arrefecida com NH4Cl saturado. As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto D35 (298 mg) foi utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 1,39 min. m/z: 222 (M+H2O)+. Descrição 36: Cis-1,5-dibenzilhexahidro-6H-pirrolo[3,4-c]isoxazol-6-ona (D36)
[0241] Bicarbonato de sódio (182,6 mg, 2,17 mmol) e cloridrato de N- benzilhidroxilamina (284,7 mg, 1,78 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução de D35 (297,7 mg, 1,46 mmol) em etanol (9 mL) e água (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC de um dia para o outro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com NH4Cl saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash (fase reversa, eluente: H2O/MeCN + HCO2H 0,1%) proporciona D36 (272,2 mg, 60% em duas etapas) na forma de um sólido quase branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,12 – 3,15 (m, 1 H) 3,37 – 3,49 (m, 2 H) 3,60 – 3,64 (m, 1 H) 3,87 – 4,12 (m, 3 H) 4,18 – 4,24 (m, 1 H) 4,30 – 4,45 (m, 2 H) 7,18 – 7,40 (m, 10 H). Método 1; Tr: 1,76 min. m/z: 309 (M+H)+. Descrição 37: Cis-3-amino-1-benzil-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (D37)
[0242] Uma solução de D36 (272 mg, 0,88 mmol) em EtOH (17 mL) e água (3 mL) foi hidrogenada com um hidrogenador de fluxo contínuo H-Cube (fluxo 1 mL/min., pressão H2 = 10 barr, T = 80 ºC). Após a conversão completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar D37 na forma de um óleo incolor (200 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 0,83 min. m/z: 221 (M+H)+. Síntese de intermediários da fórmula geral (3) como indicado no Esquema 1 ou da fórmula geral (3a) como indicado no Esquema 2 Descrição 38: etila 3-Fluor-4-((2-(hidroximetil)piperidin-1-il)sulfonil)-1- metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D38)
[0243] DIPEA (0,1 mL, 0,56 mmol) e piperidin-2-ilmetanol (32,03 mg, 0,28 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de etila 4-(clorossulfonil)-3- fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (50 mg, 0,190 mmol) em MeCN (1,8 mL, 0,035 mol) e a agitação foi mantida por 1 h em temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dividido entre solução saturada de NH4Cl e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc) para se obter o composto D38 do título (41,62 mg). m/z = 349 (M+H)+. Descrição 39: Cloreto de (1-((5-(etoxicarbonil)-4-fluor-1-metil-1H-pirrol-3- il)sulfonil)piperidin-2-il)metanamínio (D39)
[0244] DIPEA (0,1 mL, 0,560 mmol) e (piperidin-2-ilmetil)carbamato de terc- butila (59,6 mg, 0,28 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de etila
4-(clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (50 mg, 0,190 mmol) em MeCN (1,84 mL, 0,035 mol) e a agitação foi mantida de um dia para o outro em temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dividido entre solução saturada de NH4Cl e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc) para fornecer etila 4- ((2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)-3-fluor-1-metil-1H- pirrol-2-carboxilato (77,82 mg, r = 93,8%). Método 1: Tr = 2,15 min. m/z = 348,18 (M-100)+. Massa exata = 447,18. O grupo de proteção Boc foi removido dissolvendo-se o intermediário etila 4-((2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)sulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2- carboxilato em dioxano (1,7 mL) e tratando-se com cloreto de hidrogênio 4N em dioxano (2,81 mL, 11,25 mmol) em TA por 1 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para proporcionar D39 na forma de sal HCl, com rendimento aproximadamente quantitativo (66,75 mg). Método 1: Tr = 1,18 min. m/z = 348,13 (M+H)+. Massa exata = 347,18. Descrição 40: etila 3-Fluor-4-((2-(hidroximetil)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil- 1H-pirrol-2-carboxilato (D40)
[0245] Cloridrato de metila 2-azetidinacarboxilato (89,44 mg, 0,590 mmol) em THF (11,9 mL, 0,147 mol) foi adicionado a hidreto de lítio e alumínio 1 M (1,48 mL, 1,48 mmol) resfriado até 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 2 h. Após o arrefecimento com água (5,0 equiv.), a mistura foi concentrada em vácuo para se obter azetidin-2-ilmetanol. DIPEA (0,16 mL, 0,930 mmol) e azetidin-2-ilmetanol (24,2 mg, 0,280 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de etila 4-(clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (50 mg, 0,190 mmol) em MeCN (1,8 mL, 0,035 mol) e a agitação foi mantida por 2 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dividido entre solução saturada de NH4Cl e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc) para se obter aproximadamente 11 mg do composto D40 do título. Método 1: Tr = 1,44 min. m/z = 320,97 (M+H)+. Descrição 41: trans-etila 3-Fluor-4-(N-(4-hidroxitetrahidrofurano-3- il)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D41)
[0246] DIPEA (0,23 mL, 1,330 mmol) e trans-4-aminotetrahidrofurano-3-ol (68,8 mg, 0,670 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de etila 4- (clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (120 mg, 0,440 mmol) em MeCN (4,4 mL) e a agitação foi mantida por 1 h em temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dividido entre solução saturada de NH4Cl e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc) para se obter o composto D41 do título como um racemato trans-3S,4R e 3R,4S (133 mg, r = 88,9%). Método 1: Tr = 1,25 min. m/z = 337 (M+H)+. Descrição 42: cis-etila 3-Fluor-4-(N-((3-(hidroximetil)ciclobutil)sulfamoil)-1- metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D42)
[0247] A uma solução de (cis-3-(hidroximetil)ciclobutil)carbamato de terc-butila (0,154 g, 0,765 mmol) em DCM (2 mL), HCl 4N em dioxano (0,4 mL, 1,6 mmol) foi adicionada em TA. Após 5 h 30 min., uma alíquota adicional de HCl 4N em dioxano (0,8 mL, 3,2 mmol) foi adicionada e a mistura foi mantida em TA até a conversão completa. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para se obter cloreto de cis-3-(hidroximetil)ciclobutan-1-amínio na forma de um sólido branco (128 mg). Método 1: Tr = 0,83 min. m/z = 102 (M+H)+. O composto bruto (38,5 mg, 0,280 mmol) foi absorvido em acetonitrila seca (1,7 mL) e DIPEA seca (0,1 mL, 0,574 mmol) e etila 4-(clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H- pirrol-2-carboxilato (50 mg, 0,185 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro e, então, evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho claro. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/AcOEt) para proporcionar D42 na forma de um sólido branco (45 mg). m/z = 335 (M+H)+. Descrição 43: cis-etila 3-Fluor-4-(N-(2-(hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)- 1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D43)
[0248] A uma solução de D2 (176 mg, 0,371 mmol teórico) e etila 4- (clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (50 mg, 0,185 mmol) em acetonitrila seca (1,7 mL), DIPEA seca (0,130 mL, 0,746 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. Após 3 h, uma alíquota adicional de D2 (102 mg, 0,214 mmol teórico) foi adicionada. A reação foi interrompida após 6 h, o produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer D43 na forma de um pó branco (18 mg, r = 28%). O composto é o racemato cis no anel ciclopentila (SR e RS). Método 1: Tr = 1,62 min. m/z = 349 (M+H)+. Descrição 44: trans-etila 3-Fluor-4-(N-(4-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3- il)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D44)
[0249] A uma solução de 4-aminotetrahidrofurano-3-ol (74,5 mg, 0,722 mmol) e etila 4-(clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (150 mg, 0,556 mmol) em acetonitrila seca (4 mL), DIPEA seca (0,3 mL, 1,7223 mmol) foi adicionada em TA. Após 1 h, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo (325 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/AcOEt) para proporcionar D44 na forma de um sólido amarelo claro (178 mg, r = 95%). Método 1: Tr = 1,28 min. m/z = 337 (M+H)+. O composto é a mistura racêmica trans no anel tetrahidrofuranoíla. Descrição 45: etila 3-Fluor-4-(N-((1R,2R)-2- (hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato(D45)
[0250] A uma solução de D4 (373 mg, 0,234 mmol teórico) em acetonitrila seca (1,5 mL), etila 4-(clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (50 mg, 0,185 mmol) e DIPEA seca (0,1 mL, 0,574 mmol) foram adicionados em TA. Após 1,5 h, mais D4 (124,3 mg, 0,191 mmol) em acetonitrila seca (0,5 mL) foi adicionado. A conversão foi concluída; a mistura foi diluída com DCM e lavada com água (x2). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e, então, evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (ETP/AcOEt para proporcionar D45 na forma de um sólido amarelo (59 mg). Método 1: Tr = 1,60 min. m/z = 349 (M+H)+. Descrição 46: etila 3-Fluor-4-(N-((1S,2S)-2- (hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D46)
[0251] O composto foi preparado a partir de D6, seguindo o mesmo procedimento indicado para o composto D45. Método 1: Tr = 1,60 min. m/z = 349 (M+H)+. Descrição 47: cis-etila 4-(N-(1-(Etoxicarbonil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3- il)sulfamoil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D47)
[0252] A uma suspensão de etila 4-(clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2- carboxilato (70 mg, 0,260 mmol) e etila 3-amino-4-(hidroximetil)-1- pirrolidinacarboxilato (56,2 mg, 0,299 mmol) em acetonitrila seca (2 mL), DIPEA seca (0,1 mL, 0,574 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. Após 1,5 h, a mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de ácido cítrico 5%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar D47 na forma de um sólido amarelo claro (162 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3S,4S e 3R,4R). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (éter de petróleo/AcOEt) para proporcionar um sólido branco (101 mg). Método 1: Tr = 1,52 min. m/z = 422 (M+H)+. Descrição 48: cis-etila 4-(N-(1-(terc-butoxicarbonil)-4- (hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2- carboxilato (D48)
[0253] A uma suspensão de etila 4-(clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2- carboxilato (449 mg, 1,66 mmol) e D10 (360 mg, 1,66 mmol) em MeCN seco (9 mL), DIPEA (0,72 mL, 4,16 mmol) foi adicionada por gotejamento em TA. A mistura de reação foi agitada em TA por 2 h (um sólido quase branco precipitou). O sólido foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de acetonitrila gelada, para se obter D48 na forma de pó quase branco (570 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3S,4S e 3R,4R). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,28 (t, J=6,97 Hz, 3 H) 1,37 (d, J=8,99 Hz, 9 H) 2,26 - 2,36 (m, 1 H) 3,04 - 3,14 (m, 1 H) 3,16 - 3,42 (m, 4 H) 3,46 - 3,57 (m, 1 H) 3,75 - 3,89 (m, 4 H) 4,27 (q, J=6,79 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 7,82 - 8,06 (m, 1 H). Método 1: Tr = 1,74 min. m/z = 450,40 (M+H)+. Descrição 49: etila 4-(N-((2S,3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2- (hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2- carboxilato (D49)
[0254] D11 bruto (100 mg, 0,462 mmol, 1 eq.) e etila 4-(clorossulfonil)-3-fluor- 1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (125 mg, 0,464 mmol, 1 eq.) foram dissolvidos em acetonitrila seca (4 mL), N,N-di-isopropiletilamina (165 uL, 0,925 mmol, 2 eq.) foi adicionada por gotejamento e a mistura de reação foi agitada em TA. A conversão foi concluída após 15 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando um sólido laranja (256 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM/EtOAc 70/30) para proporcionar D49 na forma de um sólido branco (181 mg). Método 1: Tr = 1,85 min., MH+ = 450 m/z. Estereoquímica cis, enantiômero único.
Descrição 50: etila 3-Fluor-4-(N-(2-(hidroximetil)-2- metilciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D50)
[0255] (2-Amino-1-metilciclopentil)metanol (58 mg, 0,449 mmol, 1,1 eq.) foi suspenso em MeCN seco (2,5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, etila 4- (clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (110 mg, 0,408 mmol) foi adicionada, seguida de DIPEA seca (156 uL, 0,897 mmol, 2,2 eq.) e a reação foi agitada em TA por 1 h: conversão completa. A reação foi diluída com DCM e lavada com ácido cítrico 5% (2x); a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e evaporada, rendendo 128 mg de D50 na forma de um pó amarelo pálido, utilizado sem purificação adicional. Método 1: Tr = 1,70 min.; m/z 363 (M+H)+. Descrição 51: Ácido cis-2-[(5-etoxicarbonil-4-fluor-1-metil-1H-pirrol)-3- sulfonamido]-1-hidroxiciclopentano-1-carboxílico (D51)
[0256] (1R2R e 1S2S) cis-metil-2-amino-1-hidroxiciclopentano-1-carboxilato, sal oxalato (Sigma Aldrich EN300-1074287 ou Ambinter Amb32646086) (72 mg, 0,29 mmol) foi suspenso em EtOH (2,8 mL); NaOH 2N (0,433 mL, 0,867 mmol, 3 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA por 24 h. A mistura foi levada a pH ácido com HCl 2N (0,5 mL) e os voláteis foram evaporados, obtendo-se 128 mg de produto bruto cloridrato de ácido cis-2-amino-1- hidroxiciclopentano-1-carboxílico, utilizado desta maneira. Método 2: Tr = 0,59 min., MH+ = 146. O produto bruto (racemato de 1R2R e 1S2S) cloridrato de ácido cis-2-amino-1-hidroxiciclopentano-1-carboxílico (0,289 mmol, 1 eq.) foi suspenso em MeCN seco (2,5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio; etila 4- (clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (85,7 mg, 0,318 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado, seguido de DIPEA seca (262 uL, 1,5 mmol, 5,2 eq.) e a reação foi agitada em TA por 2 h. A reação foi diluída com DCM e lavada com ácido cítrico 5%; a fase orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada, rendendo 95 mg de produto bruto. 35 mg de D51 foram obtidos após a purificação por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%). Método 1: Tr = 1,42 min.; m/z 379 (M+H)+. Descrição 52: etila 3-Fluor-4-(N-((1R,2R)-2-hidroxi-2- (hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D52)
[0257] D51 (35 mg, 0,093 mmol) foi dissolvido em THF seco (1,5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi resfriada em um banho de gelo e mais alíquotas de (CH3)2S.BH3 2 M em THF (0,1 mL, 0,2 mmol, 2,16 eq.) foram adicionadas por gotejamento. A reação foi agitada em TA por 16 h e interrompida quando aproximadamente 10% do ácido de partida ainda estava não reagido. A reação foi resfriada em gelo e MeOH (0,4 mL) foi adicionado até o final da formação de espuma. A reação foi armazenada a -20 ºC por 16 h, e então foi diluída com DCM e lavada com uma solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada, rendendo 21 mg de produto bruto D52 de forma de um óleo espesso incolor utilizado sem purificação adicional. Método 1: Tr = 1,38 min.; m/z 365 (M+H)+. Descrição 53: etila 4-(N-((3R,5R)-1-(etoxicarbonil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2- carboxilato (D53)
[0258] Etila 4-(Clorosulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (240 mg, 0,89 mmol) foi adicionado a uma solução de D31 (200 mg, 0,89 mmol) e DIPEA (0,48 mL) em MeCN seco (9 mL). A solução foi agitada em TA por 2 h e, então, foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com solução de ácido cítrico 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por CF (fase direta, eluente: DCM/EtOAc) proporciona D53 (180 mg, 34% em quatro etapas) na forma de uma espuma quase branca. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (t, J=7,06 Hz, 3 H) 1,28 (t, J=7,06 Hz, 3 H) 1,76 – 1,78 (m, 1 H) 2,07 – 2,15 (m, 1 H) 2,89 - 3,06 (m, 1 H) 3,43 - 3,75 (m, 5 H) 3,84 (s, 3 H) 4,00 (quin, J=7,04 Hz, 2 H) 4,28 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,91 (br s, 1 H) 7,58 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=6,14 Hz, 1 H). Método 1; Tr: 1,61 min. m/z: 422 (M+H)+. Método 1; Tr: 1,61 min. m/z: 422,30 (M+H)+. Descrição 54: Etila 4-(N-(1-benzil-4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3- il)sulfamoil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D54)
[0259] Etila 4-Cloranilsulfonil-3-fluoranil-1-metil-pirrol-2-carboxilato (238 mg, 0,88 mmol) foi adicionado a uma solução de D37 (195 mg, 0,88 mmol) e DIPEA
(0,35 mL) em MeCN seco (9 mL). A solução foi agitada em TA por 2 h e, então, foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com solução de ácido cítrico 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash (fase direta, eluente: DCM/EtOAc) proporciona D54 (235 mg, 59% em duas etapas) na forma de uma espuma quase branca. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,25 - 1,33 (m, 3 H) 2,37 - 2,47 (m, 1 H) 3,11 - 3,29 (m, 3 H) 3,41 - 3,51 (m, 1 H) 3,78 - 3,88 (m, 3 H) 4,18 - 4,36 (m, 4 H) 4,38 - 4,61 (m, 2 H) 7,20 - 7,37 (m, 6 H) 7,61 (d, J=4,68 Hz, 1 H). Método 1; Tr: 1,71 min. m/z: 454 (M+H)+. Síntese de intermediários da fórmula geral (4) como indicado no Esquema 1 ou da fórmula geral (4a) como indicado no Esquema 2 Descrição 55: N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-((2-(hidroximetil)piperidin-1- il)sulfonil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D55)
[0260] A uma suspensão de D38 (41,3 mg, 0,12 mmol) e 3,4-difluoranilina (0,014 mL, 0,14 mmol) em THF seco (0,75 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (0,66 mL, 0,66 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro, então foi adicionado NH4Cl e diluído com DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para proporcionar o composto D55 do título (45,8 mg). Método 1: Tr = 1,93 min.; m/z = 432,4 (M+H)+. Descrição 56: 4-((2-(Aminometil)piperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4-difluorfenil)- 3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D56)
[0261] A uma suspensão de D39 (66,75 mg, 0,17 mmol) e 3,4-difluoranilina (0,02 mL, 0,21 mmol) em THF seco (1,1 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (1,22 mL, 1,22 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro, então foi adicionado NH4Cl saturado e diluído com DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o produto D56 do título com aproximadamente 78% de rendimento. Método 1: Tr = 1,43 min. m/z = 431,15 (M+H)+. Descrição 57: Trans-N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-(N-(4- hidroxitetrahidrofurano-3-il)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D57)
[0262] A uma suspensão de D41 (133 mg, 0,0395 mmol) e 3,4-difluoranilina (0,05 mL, 0,04 mmol) em THF seco (0,7 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (2,27 mL, 2,27 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi cristalizado a partir de éter de petróleo quente e EtOAc, proporcionando o composto D57 do título, na forma de um racemato trans 3S4R e 3R4S (139,5 mg, r = 81%). Método 3: Tr = 2,74 min. m/z = 420,34 (M+H)+. Descrição 58: N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-((2-(hidroximetil)azetidin-1-
il)sulfonil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D58)
[0263] A uma suspensão de D40 (10,8 mg, 0,03 mmol) e 3,4-difluoranilina (0,004 mL, 0,04 mmol) em THF seco (0,7 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (0,19 mL, 0,19 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min., e, então, foi adicionado NH4Cl saturado e diluído com DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto D58 do título com rendimento aproximadamente quantitativo (14 mg). Método 1: Tr = 1,77 min. m/z = 404,26 (M+H)+. Descrição 59: cis-N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-(N-(3- (hidroximetil)ciclobutil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D59)
[0264] A uma solução de D42 (45 mg, 0,135 mmol) e 3,4-difluoranilina (0,016 mL, 0,161 mmol) em THF seco (0,8 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (0,750 mL, 0,750 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. Após 1,5 h, bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (0,300 mL, 0,300 mmol) e 3,4- difluoranilina (0,005 mL, 0,050 mmol) foram adicionados para ter a conversão completa. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de ácido cítrico 5% (x2). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho (83 mg). O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer D59 na forma de pó rosa (39,5 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 - 1,65 (m, 2 H) 1,89 - 2,03 (m, 1 H) 2,03 - 2,15 (m, 2 H)
3,23 - 3,29 (m, 3 H) 3,42 - 3,68 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 7,37 - 7,48 (m, 3 H) 7,78 - 7,89 (m, 2 H) 10,22 (s, 1 H). Método 3: Tr = 2,94 min., m/z = 418 (M+H)+. Descrição 60: Cis-N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-(N-(2- (hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D60)
[0265] A uma solução de D43 (18 mg, 0,052 mmol) e 3,4-difluoranilina (0,006 mL, 0,062 mmol) em THF seco (1 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (0,360 mL, 0,360 mmol) foi adicionada em TA. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de ácido cítrico 5%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho. O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer D60 na forma de um pó branco (12,5 mg, r = 56%). O composto é a mistura racêmica cis de 1S,2R e 1R,2S no anel ciclopentila. Método 1: Tr = 1,89 min. m/z = 432 (M+H)+. Descrição 61: Trans-3-fluor-4-(N-(4-hidroxitetrahidrofurano-3-il)sulfamoil)- 1-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (D61)
[0266] A uma solução de D44 (70 mg, 0,208 mmol) e 3,4,5-trifluoranilina (0,025 mL, 0,221 mmol) em THF seco (1,5 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (1,2 mL, 1,2 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. Após 45 min., a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido violeta claro (204 mg). O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer D61 na forma de um pó branco (42,3 mg, r = 46%). O composto é a mistura racêmica trans de 3S,4R e 3R,4S no anel tetrahidrofuranoíla. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm
3,43 - 3,60 (m, 1 H) 3,45 - 3,49 (m, 1 H) 3,52 - 3,58 (m, 1 H) 3,77 - 3,86 (m, 5 H) 4,07 - 4,12 (m, 1 H) 7,49 - 7,66 (m, 3 H) 7,95 (br d, J=4,77 Hz, 1 H) 10,34 (s, 1 H). Método 3: Tr = 2,98 min., m/z = 438 (M+H)+. Descrição 62: N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-(N-((1R,2R)-2- (hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D62)
[0267] A uma solução de D45 (59 mg, 0,169 mmol) e 3,4-difluoranilina (0,020 mL, 0,203 mmol) em THF seco (1,5 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (0,850 mL, 0,850 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente. Após 40 min., a análise por UPLC-MS demonstrou que a conversão não foi completa, então (3,4-difluoranilina (0,010 mL, 0,101 mmol) e bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (0,400 mL, 0,400 mmol) foram adicionadas. Trinta minutos após a adição, a mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de ácido cítrico 5%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, o solvente removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho (118 mg). O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer D62 na forma de um pó branco (44,7 mg). Método 1: Tr = 1,90 min. m/z = 432 (M+H)+. Descrição 63: N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-(N-((1S,2S)-2- (hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D63)
[0268] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D62, iniciando a partir de D46. Método 1: Tr = 1,90 min. m/z = 432 (M+H)+. Descrição 64: Cis-etila 3-((4-Fluor-1-metil-5-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D64)
[0269] A uma solução de D47 (101 mg, 0,240 mmol) e 3,4,5-trifluoranilina (38,8 mg, 0,264 mmol) em THF seco (2 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (1,2 mL, 1,2 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após 1 h, 3,4,5-trifluoranilina (20 mg, 0,136 mmol) e bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (0,5 mL, 0,5 mmol) foram adicionadas. A reação foi interrompida após 2,5 h, a mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de ácido cítrico 5% e água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (ETP/AcOEt) para proporcionar D64 na forma de um sólido castanho (106 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3S,4S e 3R,4R). Método 1: Tr = 1,94 min. m/z = 523 (M+H)+. Descrição 65: Cis-etila 3-((5-((3,4-Difluorfenil)carbamoil)-4-fluor-1-metil-1H- pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D65)
[0270] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D64 utilizando 3,4-difluoranilina em vez de 3,4,5-trifluoranilina para fornecer D65. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3S,4S e 3R,4R). Método 1: Tr = 1,82 min. m/z = 505 (M+H)+. Descrição 66: Cis-etila 3-((4-Fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D66)
[0271] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D64 utilizando 4-fluor-3-metilanilina em vez de 3,4,5-trifluoranilina para fornecer D66. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3S,4S e 3R,4R). Método 1: Tr = 1,83 min. m/z = 501 (M+H)+. Descrição 67: cis-etila 3-((5-((3-Cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-4-fluor-1- metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D67)
[0272] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D64 utilizando 3-cloro-4-fluoranilina em vez de 3,4,5-trifluoranilina para fornecer D67. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3S,4S e 3R,4R). Método 1: Tr = 1,91 min. m/z = 521 (M+H)+. Descrição 68: cis-etila 3-((5-((3-(Difluormetil)-4-fluorfenil)carbamoil)-4- fluor-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato (D68)
[0273] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D64 utilizando 3-(difluormetil)-4-fluoranilina em vez de 3,4,5-trifluoranilina para fornecer D68. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3S,4S e 3R,4R).
Método 1: Tr = 1,84 min. m/z = 537 (M+H)+. Descrição 69: cis-etila 3-((5-((3-Ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-4-fluor-1- metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D69)
[0274] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D64 utilizando 5-amino-2-fluorbenzonitrila em vez de 3,4,5-trifluoranilina para fornecer D69. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3S,4S e 3R,4R). Método 1: Tr = 1,75 min. m/z = 512 (M+H)+. Descrição 70: cis-terc-butila 3-((4-Fluor-1-metil-5-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D70)
[0275] A uma suspensão de D48 (50 mg, 0,11 mmol) e 3,4,5-trifluoranilina (32,7 mg, 0,22 mmol) em THF seco (1 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (0,67 mL, 0,67 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada em TA por 1 h e, então, foi diluída com DCM e lavada com solução de ácido cítrico 5% e água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto D70 bruto na forma de um óleo laranja (85 mg, r > 100%), que foi utilizado sem purificação adicional. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina. Descrição 71: Cis-3-fluor-4-(N-(2-(hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1- metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (D71)
[0276] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D60, iniciando a partir de D43 (52 mg, 0,149 mmol, 1 eq.) e 3,4,5-trifluoranilina (27 mg, 0,184 mmol, 1,23 eq.) para fornecer D71 bruto (66,9 mg). O produto foi utilizado sem qualquer purificação. Método 1: Tr = 2,06 min. m/z = 450 (M+H)+. O composto é o racemato cis no anel ciclopentila. Descrição 72: terc-butila (2S,3R)-3-((5-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-4-fluor- 1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D72)
[0277] D49 (117,51 mg, 0,261 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em THF (1,5 mL, 0,174 M), 3,4-difluoranilina (34 uL, 0,343 mmol, 1,31 eq.) foi adicionada e solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (1,5 mL, 1,5 mmol, 5,74 eq.) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada em TA e a conversão completa foi observada após 35 min. A mistura de reação foi diluída com DCM, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico 5%, seca em sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar D72 na forma de produto bruto (141 mg). Método 1: Tr = 2,09 min.; m/z = 523 (M+H)+. Descrição 73: N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-(N-(2-(hidroximetil)-2- metilciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D73)
[0278] D50 (70 mg, 0,193 mmol) foi suspenso em THF seco (2 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e 3,4-difluoranilina (21 uL, 0,212 mmol, 1,1 eq.) foi adicionada. LiHMDS 1 M em THF (0,966 mL; 0,966 mmol, 5 eq.) foi adicionada por gotejamento à solução amarela pálida resultante. A reação mudou para vermelho escuro e foi agitada em TA por 1 h, até a conversão completa. A reação foi diluída com DCM e lavada com ácido cítrico 5% (2x); a fase orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada, rendendo 114 mg de produto bruto D73 na forma de uma goma castanha, utilizada sem purificação adicional. Método 1: Tr = 1,70 min. m/z = 363 (M+H)+. Descrição 74: N-(3,4-difluorfenil)-3-fluor-4-(N-((1R,2R e 1S,2S)-2-hidroxi-2- (hidroximetil)ciclopentil)sulfamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D74)
[0279] D52 bruto (21 mg, 0,058 mmol) foi suspenso em THF seco (1 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio; 3,4-difluoranilina (7 uL, 0,066 mmol, 1,15 eq.) foi adicionada e, à solução resultante, LiHMDS 1 M em THF (0,288 mL; 0,288 mmol, 5 eq.) foi adicionada. A reação mudou para vermelho escuro e foi agitada em TA por 2 h: conversão quase completa. A reação foi diluída com DCM e lavada com ácido cítrico 5%; a fase orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada, rendendo 38 mg (maior que a quantidade teórica) de D74 bruto na forma de uma goma castanha escura, utilizada sem purificação adicional. Método 1: Tr = 1,71 min. m/z = 448 (M+H)+. Descrição 75: cis-etila 4-(N-(1-(Etoxicarbonil)-4-(hidroximetil)-4-
metilpirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (D75)
[0280] D15 (110 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em MeCN (2 mL), resfriado até 0 ºC, tratado com etila 4-(clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (146,7 mg, 0,54 mmol) e, então, com DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e solução saturada de NaHCO3; a camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (fase direta, eluente: PE/EtOAc) fornecendo D75 (100 mg, 0,23 mmol) na forma de sólido branco. Método 1; Tr: 1,64. m/z: 436 (M+H)+. Descrição 76: etila 4-((4-Fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil- 1H-pirrol)-3-sulfonamido)-3-(hidroximetil)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato (D76)
[0281] Uma solução de D75 (100 mg, 0,23 mmol) e 4-fluor-3-metilanilina (30,2 mg, 0,24 mmol) em THF (1,45 mL) foi tratada com uma única porção de bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (1,16 mL, 1,16 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico 5% e seca em Na2SO4 (anidro), filtrada e, por fim, evaporada fornecendo um resíduo. Foi purificada por Fraction-Lynx (H2O/CH3CN + TFA 1‰) fornecendo D76 (100 mg, 0,194 mmol, r: 84,6%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 - 0,91 (m, 3 H) 1,05 - 1,12 (m, 3 H) 2,16 (d, J=1,28 Hz, 3 H) 2,49 - 2,70 (m, 1 H) 2,82 (br t, J=10,22 Hz, 1 H) 3,05 (br s, 1 H) 3,27 - 3,54 (m, 4 H) 3,67 - 3,80 (m, 3 H) 3,84 - 4,05 (m, 2 H) 4,55 - 4,78 (m, 1 H) 7,05 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,42 (br d, J=4,40 Hz, 2 H) 7,53 (br d, J=6,69 Hz, 1 H) 7,77 (br d, J=8,62 Hz, 1 H) 9,96 (s, 1 H). Método 9; Tr: 1,93, m/z: 515,41 (M+H)+. Descrição 77: Cis-etila 4-((4-Fluor-1-metil-5-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 1H-pirrol)-3-sulfonamido)-3-(hidroximetil)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato (D77)
[0282] Uma mistura de D75 (55 mg, 0,13 mmol), 3,4,5-trifluoranilina (20,44 mg, 0,14 mmol) em THF (1 mL) foi tratada com uma única porção de bis(trimetilsilil)amida de lítio 1 M em THF (0,632 mL, 0,632 mmol) em temperatura ambiente. A mistura castanha resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi dividido entre água e EtOAc; a camada orgânica foi seca em Na2SO4 (anidro), filtrada e, por fim, evaporada, fornecendo D77 (30 mg, 0,056 mmol, rendimento: 44%) que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. Método 9; Tr: 2,04. m/z: 537 (M+H)+. Descrição D78: Etila (3R,4R)-3-((4-Fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-
1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D78)
[0283] O composto D78 foi preparado de acordo com o Esquema 12 abaixo: Etapa 1 Etapa 2 Esquema 12 Etapa 1:
[0284] A uma solução de D17 (1351,61 mg, 7,18 mmol) em MeCN seco (24 mL), DIPEA (2,5 mL, 14,36 mmol) foi adicionada; então, a solução de Etila 4- (clorossulfonil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (1936,57 mg, 7,18 mmol) em MeCN seco (12 mL) foi adicionada por gotejamento durante 10 minutos. A reação foi agitada em TA por 90 min. e, então, foi concentrada sob pressão reduzida; diluída com EtOAc (130 mL) e lavada com solução de ácido cítrico 5% (40 mL) e salmoura (20 mL), seca em Na2SO4 (anidro), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash direta (eluente: DCM/AcOEt) para proporcionar Etila 4-(N- ((3R,4R)-1-(etoxicarbonil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluor-1-metil- 1H-pirrol-2-carboxilato (2,9 g, rendimento = 91%) na forma de um sólido branco. Método 1: Tr = 1,44 min.; m/z = 422,41 (M+H)+. Etapa 2:
[0285] A uma solução de Etila 4-(N-((3R,4R)-1-(etoxicarbonil)-4- (hidroximetil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (2,7 g, 6,43 mmol) preparada na Etapa 1 e 4-fluor-3-metilanilina (0,845 g, 6,75 mmol) em THF seco (50 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em THF) (3,33 mL, 20 mmol) foi adicionada por gotejamento em temperatura ambiente. Após
60 min., a reação foi arrefecida com água, diluída com DCM e lavada com ácido cítrico aquoso 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar D78 na forma de uma espuma castanha que foi utilizada sem purificação adicional. Método 1: Tr = 1,81 min.; m/z = 501,16 (M+H)+. Síntese de Etila (3R,4R)-3-((4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(mercaptometil)pirrolidina-1-carboxilato (D81)
[0286] D81 foi preparado de acordo com o Esquema 13 a seguir. As etapas de síntese são descritas abaixo.
Esquema 13 Descrição 79: etila (3R,4R)-3-((4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato (D79)
[0287] A uma solução de D78 etila 3-((4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)- 1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (623 mg, 1,24 mmol) em DCM seco (27 mL), trietilamina (0,35 mL, 2,49 mmol) e DMAP (15,2 mg, 0,12 mmol) foram adicionados sequencialmente. A solução resultante foi resfriada até 0 ºC e cloreto de metanossulfonila (0,13 mL, 1,62 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada por 5 min. a 0 ºC e, então, por 1 h em TA. A mistura foi diluída com DCM e lavada duas vezes com solução de ácido cítrico 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para se obter um produto bruto D79 etila 3-((4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil- 1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato com rendimento quase quantitativo (721 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Método 1; Tr = 1,98 min.; m/z = 579 (M+H)+. Descrição 80: etila (3R,4R)-3-((acetiltio)metil)-4-((4-fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidina-1- carboxilato (D80)
[0288] A uma solução de D79 (257 mg, 0,44 mmol) em DMF seca (7,6 mL) foi adicionado tioacetato de potássio (634 mg, 5,55 mmol). A mistura de reação vermelha escura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash em sílica (eluente: éter de petróleo/EtOAc) para se obter D80 (170 mg, r = 68,5%) como espuma quase branca. Método 1; Tr = 2,12 min.; m/z = 559 (M+H)+.
Descrição 81: etila (3R,4R)-3-((4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(mercaptometil)pirrolidina-1-carboxilato (D81)
[0289] A uma solução de D80 (443 mg, 0,79 mmol) em metanol (3,7 mL) foi adicionada solução NaOH 1N (1,52 mL, 1,52 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 40 min. A reação foi diluída com água, acidificada com HCl 1N até pH = 3 (um sólido branco precipitou) e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo, para se obter 396 mg de uma espuma amarela clara (contendo o produto desejado e dímero S-S, razão 1:1). O resíduo foi dissolvido em ácido acético (9 mL), zinco (1037 mg, 15,86 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 2 h. A reação foi filtrada em base de Celite, lavada com DCM e concentrada sob vácuo, para se obter D81 bruto (431 mg) como espuma branca, que foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional. Método 1; Tr = 2,09 min.; m/z = 517 (M+H)+. Síntese de cis-terc-butila 4-((4-Fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (D83)
[0290] D83 foi preparado de acordo com o Esquema 14 a seguir:
Esquema 14
[0291] As etapas de síntese são descritas abaixo. Etapa 1:
[0292] A uma solução de etila 3-fluor-1H-pirrol-2-carboxilato (12,5 g, 79,6 mmol) em DMF seca (125 mL) resfriada até 0 ºC sob atmosfera de nitrogênio, hidreto de sódio (60% em peso em óleo mineral, 3,7 g, 92,5 mmol) foi adicionado em porções durante 30 min. A mistura de reação foi agitada por mais 20 min. e, então, iodometano (5,8 mL, 93,2 mmol) foi adicionado por gotejamento durante 30 min. A mistura foi agitada por mais 30 min. na mesma temperatura e, então, arrefecida com HCl 2N (20 mL). A mistura de reação foi despejada em água (120 mL) e tolueno (650 mL) e a mistura foi vigorosamente agitada por 10 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (250 mL) e salmoura (250 mL), seca em Na2SO4 (anidro) e filtrada. etila 3-Fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (13,6 g) foi obtido na forma de um óleo amarelo pálido após a evaporação do solvente e utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (t, J=7,11 Hz, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,23 (q, J=7,06 Hz, 2 H), 5,99 (d, J=3,03 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J=5,27, 3,07 Hz, 1 H). Etapa 2:
[0293] etila 3-Fluor-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato (13,6 g, 79,5 mmol), preparada na Etapa 1, e 4-fluor-3-metilanilina (10,3 g, 82,3 mmol) foram dissolvidos em tolueno seco (50 mL). Bis(trimetilsilil)amida de lítio (LHMDS, 140 mL, 1 M em tolueno, 140 mmol) foi adicionada por gotejamento durante 30 min. e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por mais 30 min. A mistura de reação foi resfriada a 0 ºC e lentamente arrefecida com HCl 2N (200 mL), diluída com água (200 mL) e tolueno (200 mL) e agitada em TA por 20 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (200 mL) e salmoura (200 mL), seca em Na2SO4 (anidro) e filtrada. 3-Fluor-N-(4-fluor-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (19,8 g) foi obtida na forma de um sólido castanho claro após a evaporação do solvente e utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 6,01 (d, J=3,03 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J=5,27, 3,07 Hz, 1 H), 7,08 (t, J=9,22 Hz, 1 H), 7,35 - 7,53 (m, 1 H), 7,59 (dd, J=7,06, 2,20 Hz, 1 H), 9,50 (br s, 1 H). Etapa 3:
[0294] A uma solução de 3-fluor-N-(4-fluor-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2- carboxamida (19,8 g, 79,5 mmol), preparada na Etapa 2, em DCM seco (90 mL) resfriado até 0 ºC sob atmosfera de nitrogênio, ácido clorossulfônico (5,7 mL, 85,6 mmol) dissolvido em DCM seco (120 mL) foi adicionado por gotejamento durante 90 min. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por mais 30 min.; então, o precipitado formado foi filtrado e lavado diversas vezes com Et2O. Ácido 4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirrol-3-sulfônico (23,1 g, 88% de rendimento em três etapas), obtido na forma de um sólido cinza claro, foi seco sob vácuo de um dia para o outro e utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 6,93 (d, J=5,04 Hz, 1 H), 7,07 (t, J=9,22 Hz, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 1 H), 7,60 (dd, J=7,06, 2,20 Hz, 1 H), 9,64 (s, 1 H). Etapa 4:
[0295] DMF seco (0,35 mL, 4,51 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfônico (14,9 g, 45,1 mmol), preparada na Etapa 3, em cloreto de tionila (112 mL). A mistura de reação foi aquecida até 75 ºC e agitada na mesma temperatura por 45 min. A solução castanha foi resfriada até a TA, diluída com tolueno (200 mL) e lentamente despejada em uma mistura de tolueno (200 mL) e gelo (500 mL) sob agitação vigorosa. O sistema bifásico foi agitado por 20 min., as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com gelo-água (200 mL) e salmoura (200 mL), seca em Na2SO4 (anidro), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica (eluente: gradiente de ETP/AcOEt) rendendo cloreto de 4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirrol-3-sulfonila (13,9 g, 88% de rendimento) na forma de um pó bege. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31 (s, 3 H), 4,06 (s, 3 H), 7,03 (t, J=8,89 Hz, 1 H), 7,26 - 7,36 (m, 2 H), 7,39 - 7,46 (m, 1 H), 7,72 (br d, J=8,16 Hz, 1 H). Etapa 5:
[0296] Cloreto de 4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3- sulfonila, obtido da Etapa 4, (672 mg, 1,93 mmol) foi adicionado a uma solução de D20 (525 mg, 1,93 mmol) e DIPEA (1,5 mL) em MeCN seco (12 mL). A solução laranja escura foi agitada em TA por 2 h, foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com solução de ácido cítrico 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash direta (eluente: ciclohexano/EtOAc) proporciona cis-1-(terc-butil)-3-etila 4-((4-fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)piperidina-1,3- dicarboxilato D82 (710 mg, 63%) na forma de uma espuma quase branca. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,21 (m, 3 H) 1,33 - 1,41 (m, 9 H) 1,46 - 1,58 (m, 1 H) 1,76 - 1,91 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,66 - 2,79 (m, 1 H) 3,14 - 3,31 (m, 1 H) 3,42 - 3,82 (m, 7 H) 3,85 - 4,10 (m, 2 H) 7,07 - 7,12 (m, 1 H) 7,40 - 7,51 (m, 2 H) 7,54 - 7,63 (m, 1 H) 7,9 (d, J=8,16 Hz, 1 H) 9,99 (s, 1 H). Método 1; Tr: 2,31 min. m/z: 585(M+H)+. Etapa 6:
[0297] LiAlH4 (2 M em THF, 0,9 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução de D82 (700 mg, 1,2 mmol) em THF seco (12 mL), resfriado até -10 ºC. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 h e, então, diluída com AcOEt e tratada com uma solução saturada de sal de Rochelle. A mistura bifásica foi agitada em TA por 30 min. e, então, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para se obter cis-terc-butila 4-((4-fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-3-(hidroximetil)piperidina- 1-carboxilato D83 (430 mg) na forma de uma espuma amarela clara utilizada sem purificação adicional. Método 1; Tr: 2,05 min. m/z: 543 (M+H)+. Descrição 84: trans-1-(terc-butil)-3-etila 4-((4-Fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)piperidina-1,3- dicarboxilato (D84)
[0298] D84 (610 mg, 69%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D82 utilizando D22 (406 mg, 1,49 mmol) na Etapa 5 do Esquema 14 em vez de D20. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (t, J=7,11 Hz, 3 H) 1,33 - 1,43 (m, 10 H) 1,71 - 1,85 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,32 - 2,42 (m, 1 H) 2,84 - 3,14 (m, 2 H) 3,43 - 3,58 (m, 1 H) 3,70 - 3,84 (m, 4 H) 3,84 - 4,06 (m, 3 H) 7,11 (t, J=9,00 Hz, 1 H) 7,39 - 7,51 (m, 2 H) 7,59 (br d, J=6,97 Hz, 1 H) 7,92 (br d, J=8,44 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H). Método 1; Tr: 2,29 min. m/z: 585(M+H)+. Descrição 85: trans-terc-butila 4-((4-Fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-3- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (D85)
[0299] D85 (550 mg) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D83, iniciando a partir de D84 (600 mg, 0,79 mmol), em vez de D82. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (br s, 1 H) 1,38 (s, 9 H) 1,42 - 1,50 (m, 1 H) 1,68 (br d, J=9,90 Hz, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,52 - 2,64 (m, 1 H) 2,72 (br t, J=11,69 Hz, 1 H) 2,94 - 3,16 (m, 2 H) 3,62 (br d, J=7,61 Hz, 1 H) 3,73 - 3,86 (m, 4 H) 4,07 (br d, J=11,74 Hz, 1 H) 4,48 (br s, 1 H) 7,11 (t, J=9,63 Hz, 1 H) 7,40 - 7,52 (m, 2 H) 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,72 (br d, J=6,24 Hz, 1 H) 9,97 (s, 1 H). Método 1; Tr: 2,04 min. m/z: 543,41 (M+H)+. Descrição 86: cis-1-(terc-butil)-4-etila 3-((4-Fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)piperidina-1,4- dicarboxilato (D86)
[0300] D86 (890 mg, 75%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D82 utilizando D25 (556 mg, 2,04 mmol) na Etapa 5 do Esquema 14 em vez de D20. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,33 (s, 9 H) 1,53 - 1,67 (m, 1 H) 1,81 - 1,98 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,67 - 2,90 (m, 2 H) 2,92 - 3,11 (m, 1 H) 3,61 - 3,94 (m, 7 H) 4,01 - 4,11 (m, 1 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,34 - 7,51 (m, 2 H) 7,57 (br d, J=6,10 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,25
Hz, 1 H) 9,90 (br s, 1 H). Método 1; Tr: 2,28, m/z: 585,36 (M+H)+. Descrição 87: cis-terc-butila 3-((4-Fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)- 1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (D87)
[0301] D87 (620 mg) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D83, iniciando a partir de D86 (890 mg, 1,52 mmol), em vez de D82. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s, 9 H) 1,42 - 1,61 (m, 2 H) 1,63 - 1,75 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,58 - 2,77 (m, 1 H) 2,85 (br d, J=13,30 Hz, 1 H) 3,17 - 3,28 (m, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,81 - 3,98 (m, 2 H) 4,37 (br t, J=4,80 Hz, 1 H) 7,11 (t, J=8,89 Hz, 1 H) 7,38 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7,66 (m, 2 H) 9,90 (br s, 1 H). Método 1; Tr: 2,03 min. m/z: 543,31 (M+H)+. Descrição 88: trans-1-(terc-butil)-4-etila 3-((4-Fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)piperidina-1,4- dicarboxilato (D88)
[0302] D88 (206 mg, 99%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D82, utilizando D27 (96 mg, 0,35 mmol) na Etapa 5 do Esquema 14,
em vez de D20. Método 1; Tr: 2,28 min. m/z: 585 (M+H)+. Descrição 89: trans-terc-butila 3-((4-Fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (D89)
[0303] D89 (170 mg) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D83, iniciando a partir de D88 (206 mg, 0,35 mmol), em vez de D82. Método 1; Tr: 2,04 min. m/z: 543 (M+H)+. Síntese de trans-terc-butila 3-((4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1- metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D91) ETAPA 2 ETAPA 1 Esquema 15
[0304] O Esquema 15 se refere à síntese de D91. As etapas de síntese são detalhadas abaixo. Etapa 1:
[0305] A uma solução de trans-1-terc-butila 3-etil-4-aminopirrolidina-1,3- dicarboxilato (Fluorochem, cat. no 317896) (200 mg, 0,77 mmol) em MeCN (1 mL) foi adicionada DIPEA (0,27 mL, 1,55 mmol) seguida de cloreto de 4-fluor-5- ((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonila (preparado como na Etapa 4 do Esquema 14, 270 mg, 0,77 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e ácido cítrico 5% (solução aquosa). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 (anidro), filtrada e evaporada, fornecendo trans-1- (terc-butil)-3-etila 4-((4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)- 3-sulfonamido)pirrolidina-1,3-dicarboxilato D90, trans-1-(terc-butil)-3-etila 4-((4- fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3- sulfonamido)pirrolidina-1,3-dicarboxilato (450 mg, 0,789 mmol) na forma de sólido branco, utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 - 1,23 (m, 3 H) 1,38 (br s, 9 H) 2,18 - 2,27 (m, 3 H) 2,92 - 3,18 (m, 2 H) 3,19 - 3,42 (m, 1 H) 3,43 - 3,65 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,88 - 4,11 (m, 3 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 2 H) 7,54 - 7,66 (m, 1 H) 8,26 (br d, J=7,24 Hz, 1 H) 10,02 (s, 1 H). Método 1; Tr: 2,26 min. m/z: 571 (M+H)+. Etapa 2:
[0306] D90 trans-1-(terc-butil)-3-etila 4-((4-fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidina-1,3- dicarboxilato (370 mg, 0,700 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e tratado com LiAlH4 1 M em THF (946 uL, 0,946 mmol), adicionado em porções (0,2 mL) durante 5 min. Após 15 min., a reação foi interrompida por adição lenta de água (2 mL) e agitada por 10 min. A solução saturada de sal de Rochelle foi adicionada (10 mL) seguida de EtOAc (20 mL) e a mistura de reação foi agitada por mais 20 min. A mistura resultante foi despejada em um funil de separação e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 (anidro), filtrados e, por fim, evaporados em vácuo, fornecendo D91 trans-terc-butila 3-((4-fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina- 1-carboxilato (370 mg, 0,7 mmol) na forma de sólido branco. Método 1; Tr: 1,98 min. m/z: 529 (M+H)+. Síntese de terc-butila (3R,4S)-3-((4-fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)- 1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D93)
[0307] D93 foi preparado de acordo com o Esquema 16 a seguir: ETAPA 1 ETAPA 2 Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 2763-2776 Esquema 16
[0308] As etapas de síntese são descritas abaixo. Etapa 1:
[0309] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D90, utilizando di-terc-butila (3S,4R)-4-aminopirrolidina-1,3-dicarboxilato (Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 2763-2776), em vez de 4-aminopirrolidina-1,3-dicarboxilato de trans-1- terc-butil-3-etila para se obter di-terc-butila (3S,4R)-4-((4-fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidina-1,3- dicarboxilato D92 (38 mg, 0,063 mmol) na forma de óleo incolor. Método 1; Tr = 2,40 min. m/z = 599(M+H)+. Etapa 2:
[0310] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D91, iniciando a partir de D92 di-terc-butila (3S,4R)-4-((4-fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidina-1,3- dicarboxilato para se obter terc-butila (3R,4S)-3-((4-fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(hidroximetil)pirrolidina- 1-carboxilato D93 (21 mg) na forma de óleo incolor. Método 1; Tr = 1,97 min.
m/z = 529 (M+H)+. Descrição 94: etila (2R,4R)-4-((4-fluor-1-metil-5-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (D94)
[0311] Uma solução de LHMDS 1 M em THF (0,9 mL, 0,9 mmol) foi adicionada a uma solução de 3,4,5-trifluoranilina (25,7 mg, 0,17 mmol) e D53 (70 mg, 0,17 mmol) em THF seco (2 mL). A reação foi agitada em TA por 2 h e, então, arrefecida com solução saturada de NH4Cl e diluída com EtOAc. As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar D94 (79 mg) na forma de um sólido laranja utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 1,99 min. m/z: 523 (M+H)+. Descrição 95: Cis-4-(N-(1-benzil-4-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3- il)sulfamoil)-3-fluor-N-(4-fluor-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (D95)
[0312] Uma solução de LHMDS 1 M em THF (2,6 mL, 2,6 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-fluor-3-metilanilina (66 mg, 0,52 mmol) e D54 (232 mg, 0,51 mmol) em THF seco (5 mL). A reação foi agitada em TA por 2 h e, então, arrefecida com solução saturada de NH4Cl e diluída com EtOAc. As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar D95 (273 mg) na forma de um sólido laranja utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 1,97 min. m/z: 533 (M+H)+. Síntese de cis/trans-etila 3-((4-fluor-1-metil-5-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(2- hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato (D99)
[0313] D99 foi preparado de acordo com o Esquema 17 a seguir.
ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 3 ETAPA 4 ETAPA 1) DMP, tBuOH, DCM, TA 16 h, 80%; ETAPA 2) BuLi, THF, -20 ºC até TA, 4 h; ETAPA 3) HCI aq., THF, 65 ºC 2 h; ETAPA 4) NaBH4, THF/MeOH, 0 ºC até TA, 1 h, 50% em três etapas Esquema 17
[0314] As etapas de síntese são descritas abaixo.
Etapa 1:
[0315] tBuOH (100 µL), seguido de Periodinano de Dess Martin (250 mg, 0,59 mmol), foram adicionados a uma solução de D64 em DCM (6 mL) a 0 ºC e, então, a suspensão amarela pálida foi agitada em TA por 4 h. A reação foi diluída com DCM e arrefecida pela adição de uma solução 1:1 de tiossulfato de sódio 5% aquoso e NaHCO3 saturado. A mistura bifásica foi agitada em TA por 30 min. e, então, as duas fases foram separadas e o extrato de fase aquosa com DCM (x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia flash (fase direta, eluente: AcOEt/ETP) proporciona cis/trans-etila 3-((4-fluor-1-metil-5-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-formilpirrolidina-1-carboxilato D96 (121 mg, 81%) na forma de um sólido amarelo. Método 1 Tr: 1,80 min. m/z: 521 (M+H)+. Etapa 2:
[0316] A -20 ºC, n-butil-lítio (1,6 M em hexano, 0,4 mL, 0,65 mmol) foi adicionado durante 20 min. a uma suspensão de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (239 mg, 0,70 mmol) em THF seco (4 mL). A solução vermelha foi agitada na mesma temperatura por 30 min. e, então, a solução de D96 (121 mg, 0,22 mmol) em THF seco (4 mL) foi lentamente adicionada. Deixou-se a reação aquecer até a TA e esta foi agitada na mesma temperatura por 3 h e, então, arrefecida com solução saturada de NH4Cl e diluída com EtOAc. As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar cis/trans-etila 3-((4-fluor-1-metil-5-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(2-metoxivinil)pirrolidina-1-carboxilato D97 na forma de um óleo amarelo utilizado sem purificação adicional. Método 14: Tr: 2,24, 2,30 min. (cis/trans). m/z: 549 (M+H)+. Etapa 3:
[0317] HCl aquoso 0,5 M (2 mL, 1 mmol) foi adicionado a uma solução de produto bruto D97 em THF (2 mL). A reação foi aquecida até 65 ºC e agitada na mesma temperatura por 2 h. A reação foi resfriada até a TA e, então, arrefecida com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar cis/trans-etila 3-((4-fluor-1-metil-5-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(2-oxoetil)pirrolidina-1-carboxilato D98 na forma de um óleo amarelo utilizado sem purificação adicional. Método 14: Tr: 1,98, 2,01 min. (cis/trans) m/z: 535 (M+H)+. Etapa 4:
[0318] NaBH4 (18 mg, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução de produto bruto D98 em uma mistura 1:1 de THF e MeOH (4 mL) a 0 ºC. A reação foi agitada em TA por 1 h e, então, arrefecida com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por CF (fase reversa, eluente: H2O/MeCN + HCO2H 0,5%) e a liofilização proporciona cis/trans-etila 3-((4-fluor-1-metil-5- ((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-(2- hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato D99 (80 mg, 0,13 mmol, 50% em três etapas) na forma de um sólido quase branco. Método 14: Tr: 1,74, 1,77 min. (cis/trans) m/z: 537 (M+H)+. Síntese de cloridrato de cis-etila 3-(aminometil)-4-((4-fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidina-1- carboxilato (D102)
[0319] D102 foi preparado de acordo com o Esquema 18 a seguir.
ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 3 ETAPA 1) MsCI, TEA, DMAP, 0 ºC até TA 90 min.; ETAPA 2) NaN 3, DMF, 55 ºC, 16 h; ETAPA 3) 1,4-cicIohexadieno, Pd/C (10% em peso), EtOH/THF, 50 ºC, 1 h Esquema 18
[0320] As etapas de síntese são descritas abaixo. Etapa 1:
[0321] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (25 µL, 0,33 mmol) em DCM seco (1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução resfriada a 0 ºC de D66 (110 mg, 0,22 mmol), trietilamina (60 µL, 0,61 mmol) e quantidade catalítica de DMAP (2 mg) em DCM seco (4 mL). Deixou-se a reação aquecer lentamente e esta foi agitada em TA por 2 h, e foi, então, diluída com DCM e lavada com solução de ácido cítrico 5%, água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar cis-etila 3-((4- fluor-5-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4-
(((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato D100 (126 mg) na forma de um óleo amarelo pálido que foi utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr: 2,00 min. m/z: 579 (M+H)+. Etapa 2:
[0322] Azida de sódio (150 mg, 2,31 mmol) foi adicionada a uma solução de D100 (126 mg, 0,22 mmol) em DMF seca (4 mL). A mistura de reação foi agitada a 55 ºC por 16 h e, então, resfriada até a TA, diluída com EtOAc e água, e agitada por 15 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar cis-etila 3-(azidometil)-4-((4-fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)pirrolidina-1-carboxilato D101 (115 mg) na forma de um óleo castanho pálido que foi utilizado sem purificação adicional. 1; Tr: 2,11 min. m/z: 526 (M+H)+. Etapa 2:
[0323] Em um frasco fechado, Pd/C (10% em peso, 20 mg) foi adicionado à solução de D101 (115 mg, 0,22 mmol) em mistura desgaseificada de EtOH/THF 3:1 (4 mL). 1,4-Ciclohexadieno (0,21 mL, 2,2 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 55 ºC por 1 h. Então, a reação foi filtrada e o filtrado foi lavado com EtOH diversas vezes e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por CF (fase reversa, eluente: H2O/MeCN + HCO2H 0,3%) e a liofilização na presença de HCl diluído proporcionou D102 (45 mg, 38% em três etapas) na forma de uma espuma quase branca. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 - 1,24 (m, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,52 - 2,63 (m, 1 H) 2,71 - 2,86 (m, 1 H) 2,91 - 3,05 (m, 1 H) 3,12 - 3,28 (m, 2 H) 3,40 - 3,58 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 - 4,10 (m, 3 H) 7,11 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 2 H) 7,57 - 7,65 (m, 1 H) 7,98 - 8,16 (m, 3 H) 8,25 (br d, J=7,61 Hz, 1 H) 10,10 (br d, J=3,67 Hz, 1 H), Tr: 1,46 min. m/z: 500 (M+H)+. Síntese de compostos da fórmula 5 como indicado no Esquema 1 ou de compostos da fórmula 5a como indicado no Esquema 2. Descrição 103: cis-etil-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7,10a-dimetil-
3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-Dióxido (D103)
[0324] Solução de D76 (100 mg, 0,19 mmol) em DMF (4 mL) foi tratada com uma única porção de carbonato de césio (158,31 mg, 0,49 mmol) e aquecida a 130 ºC por 9 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4 (anidro), filtradas e, por fim, evaporadas fornecendo um resíduo. A purificação realizada por CF (fase direta, DCM/EtOAc) forneceu D103 (78,41 mg, rendimento: 81,6%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 - 1,25 (m, 3 H) 1,27 (s, 3 H) 2,24 (d, J=1,47 Hz, 3 H) 3,07 (d, J=10,73 Hz, 1 H) 3,16 - 3,28 (m, 1 H) 3,36 (s, 1 H) 3,72 - 3,84 (m, 3 H) 3,84 - 4,16 (m, 5 H) 4,31 (s, 1 H) 7,12 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,36 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7,67 (m, 1 H) 8,31 - 8,57 (m, 1 H) 9,24 - 9,45 (m, 1 H). Método 3; Tr: 3,56 min. m/z: 495,35 (M+H)+. Descrição 104: Iodrato de cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (D104)
[0325] Uma solução de D103 (67 mg, 0,14 mmol) em DCM (1,5 mL) foi tratada com uma única porção de iodeto de trimetilsilila (0,14 mL, 0,95 mmol) e aquecida a 50 ºC por 5 h. A reação foi diluída com MeOH e evaporada. O sólido resultante foi triturado duas vezes em DEE, fornecendo D104 (74 mg, 0,13 mmol) na forma de sólido castanho. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,29 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,97 - 3,27 (m, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 4,17 - 4,28 (m, 1 H) 4,34 (d, J=11,65 Hz, 1 H) 7,12 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,53 - 7,65 (m, 1 H) 8,42 (d, J=9,72 Hz, 1 H) 9,15 (br s, 2 H) 9,37 (s, 1 H). Método 1; Tr: 1,41 min. m/z: 422 (M+H)+. Descrição 105: etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-Dióxido (D105)
[0326] Em um frasco de pressão, D78 (3,13 g, 6,25 mmol) foi dissolvido em DMF seca (120 mL); carbonato de césio (5,3 g, 16,26 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 140 ºC com banho de óleo por 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi absorvido com EtOAc e lavado com água (x3). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 (anidro), filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A espuma castanha clara resultante foi, então, tratada com Et2O para remover solvente residual e obter D105 (2,8 g, rendimento = 93%) na forma de sólido castanho claro, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 - 1,27 (m, 3 H), 2,24 (d, J=1,47 Hz, 3 H), 2,92 - 3,16 (m, 2 H), 3,41 (br d, J=10,91 Hz, 2 H), 3,64 - 4,10 (m, 7 H), 4,32 - 4,69 (m, 2 H), 7,11 (t, J=9,22 Hz, 1 H), 7,39 - 7,67 (m, 3 H), 7,96 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H). Método 1: Tr = 2,00 min.; m/z = 481 (M+H)+. O composto corresponde ao Exemplo E39, o qual foi obtido por separação quiral a partir de E14 (vide abaixo). Descrição 106: etila (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-Dióxido (D106)
[0327] O composto foi preparado de acordo com o Esquema 19 a seguir.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Esquema 19
[0328] A Etapa 1 e a Etapa 2 foram realizadas de acordo com o procedimento descrito para a síntese do composto D78, utilizando 3,4,5-trifluoranilina em vez de 4-fluor-3-metilanilina na Etapa 2. A Etapa 3 foi realizada conforme descrito para o composto D105, para proporcionar D106. Método 1: Tr = 2,08 min.; m/z = 503,19 (M+H)+. O composto corresponde ao Exemplo E31, o qual foi obtido por separação quiral a partir de E10 (vide abaixo). Descrição 107: etila de (3aR,10aR)-8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-Dióxido (D107)
[0329] O composto foi preparado de acordo com o Esquema 20 a seguir:
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Esquema 20
[0330] A Etapa 1 e a Etapa 2 foram realizadas de acordo com o procedimento descrito para a síntese do composto D78, utilizando, na Etapa 2, a 3-cloro-4- fluoranilina em vez da 4-fluor-3-metilanilina. A Etapa 3 foi realizada conforme descrito para o composto D105 para proporcionar D107. Método 1: Tr = 2,09 min.; m/z = 501, 503 (M+H)+. O composto corresponde ao Exemplo E41, o qual foi obtido por separação quiral a partir de E15 (vide abaixo). Descrição 108: Iodeto de (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7- metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (D108)
[0331] Em um frasco selado para micro-ondas, D105 foi dissolvido em DCM seco, tratado com cerca de 20 equivalentes de iodeto de trimetilsilila, e a mistura foi aquecida a 50 ºC. Após 4,5 h, o produto bruto foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho. O resíduo sólido foi triturado com Et2O e o filtrado, fornecendo D108. Método 1: Tr = 1,36 min.; m/z = 409 (M+H)+. Descrição 109: Iodeto de (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (D109)
[0332] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D108, iniciando a partir de D106 para proporcionar D109. Método 1: Tr = 1,46 min.; m/z = 431,39 (M+H)+. O composto corresponde ao Exemplo E36, o qual foi obtido por desproteção por Boc a partir de E33 (vide abaixo). Descrição 110: Iodeto de (3aR,10aR)-8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7- metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (D110)
[0333] Preparado de modo similar ao descrito para o composto D108, iniciando a partir de D107 para proporcionar D110. Método 1: Tr = 1,44 min.; m/z = 429,30, 431,39 (M+H)+. Descrição 111: cis-terc-butila 1-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-2-metil- 5,5a,6,7,9a,10-hexahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina- 8(9H)-carboxilato 4,4-Dióxido (D111)
[0334] Carbonato de césio (616 mg, 1,88 mmol) foi adicionado a uma solução de D83 (430 mg, 0,79 mmol) em DMF seca (8 mL). A mistura de reação foi agitada a 135 ºC por 3 h e, então, resfriada até a TA, diluída com tolueno e água, e agitada por 15 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar D111 (280 mg) na forma de uma espuma amarela clara que foi utilizada sem purificação adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (s, 9 H) 1,69 - 1,84 (m, 2 H) 2,16 - 2,43 (m, 4 H) 2,93 - 3,24 (m, 2 H) 3,54 - 3,88 (m, 6 H) 4,12 - 4,24 (m, 1 H) 4,37 - 4,52 (m, 1 H) 7,2 (t, J=9,20 Hz, 1 H) 7,47 - 7,63 (m, 3 H) 8,15 - 8,25 (m, 1 H) 9,25 - 9,35 (m, 1 H). Método 1; Tr: 2,23 min. m/z: 523(M+H)+. Descrição 112: Cloridrato de cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (D112)
[0335] Cloreto de hidrogênio (solução 3N em MeOH, 1,5 mL, 4,5 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de D111 (250 mg, 0,48 mmol) em DCM (6 mL). A solução laranja foi agitada em TA por 6 h e, então, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar D112 (220 mg) na forma de um sólido amarelo pálido. Método 1; Tr: 1,34 min. m/z: 423(M+H)+. Descrição 113: trans-terc-butila 1-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-2-metil- 5,5a,6,7,9a,10-hexahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina- 8(9H)-carboxilato 4,4-Dióxido (D113)
[0336] D113 (460 mg) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D111, iniciando a partir de D85 (550 mg, 1,01 mmol), em vez de D83. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (s, 9 H) 1,44 - 1,58 (m, 1 H) 1,74 - 1,94 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,64 - 2,88 (m, 2 H) 3,55 - 3,69 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,91 - 4,15 (m, 2 H) 4,15 - 4,34 (m, 2 H) 7,12 (t, J=9,54 Hz, 1 H) 7,42 - 7,55 (m, 2 H) 7,59 (br d, J=6,88 Hz, 1 H) 7,96 (br d, J=8,80 Hz, 1 H) 9,28 (s, 1 H). Método 1; Tr: 2,24 min. m/z: 523,52 (M+H)+. Descrição 114: Cloridrato de trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-
5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido(D114)
[0337] D114 (390 mg) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D112, iniciando a partir de D113 (445 mg, 0,850 mmol), em vez de D111. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,81 - 2,05 (m, 2 H) 2,24 (s, 4 H) 2,90 - 3,05 (m, 2 H) 3,32 (br d, J=12,65 Hz, 1 H) 3,39 - 3,47 (m, 2 H) 3,71 - 3,84 (m, 4 H) 4,18 - 4,37 (m, 2 H) 7,12 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 7,57 (br d, J=6,97 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 9,28 (s, 3 H). Método 1; Tr: 1,30 min. m/z: 423,42 (M+H)+. Descrição 115: cis-terc-butila 3-((4-Fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (D115)
[0338] D115 (594 mg) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D111, iniciando a partir de D87 (620 mg, 1,14 mmol), em vez de D83. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 - 1,37 (m, 1 H) 1,43 (s, 9 H) 1,46 - 1,62 (m, 1 H) 2,24 (s, 3 H) 2,31 - 2,46 (m, 1 H) 2,59 - 2,71 (m, 1 H) 2,94 -
3,18 (m, 1 H) 3,62 (t, J=11,19 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,92 - 4,15 (m, 3 H) 4,49 (dd, J=11,37, 5,32 Hz, 1 H) 7,11 (t, J=9,26 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 1 H) 7,55 - 7,63 (m, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H). Método 1; Tr: 2,22 min. m/z: 523 (M+H)+. Descrição 116: Cloridrato de cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (D116)
[0339] D116 (515 mg) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D112, iniciando a partir de D115 (592 mg, 1,13 mmol), em vez de D111. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 - 1,87 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,5 (m, 1 H) 2,81 - 2,98 (m, 1 H) 3,19 - 3,32 (m, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 (t, J=11,10 Hz, 1 H) 4,22 - 4,37 (m, 1 H) 4,38 - 4,58 (m, 1 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,44 - 7,55 (m, 2 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 8,05 (d, J=9,45 Hz, 1 H) 8,73 (br s, 1 H) 9,20 (br s, 1 H) 9,33 (s, 1 H). Método 1; Tr: 1,39 min. m/z: 423,35 (M+H)+. Descrição 117: trans-terc-butila 3-((4-Fluor-5-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-1-metil-1H-pirrol)-3-sulfonamido)-4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (D117)
[0340] D117 (150 mg) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D111, iniciando a partir de D89 (170 mg, 0,31 mmol), em vez de D83. Método 1; Tr: 2,24 min. m/z: 523 (M+H)+. Descrição 118: Cloridrato de trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (D118)
[0341] D118 (120 mg) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto D112, iniciando a partir de D117 (150 mg, 0,29 mmol), em vez de D111. Método 1; Tr: 1,33 min. m/z: 423 (M+H)+.
EXEMPLOS Exemplo 1: N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-2H- pirido[1,2-e]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E1)
[0342] D55 (35,77 mg, 0,080 mmol) e carbonato de césio (54,36 mg, 0,170 mmol) em DMF (0,543 mL, 0,007 mol) foram aquecidos a 130 ºC por 45 min. sob irradiação de micro-ondas. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada a uma mistura de reação, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NH4Cl, seca em Na2SO4, e concentrada em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para proporcionar o composto E1 do título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 25 ºC): δ = 9,51 (s, 1H), 7,76-7,95 (m, 1H), 7,33-7,56 (m, 3H), 4,44-4,65 (m, 1H), 4,27-4,44 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,36- 3,43 (m, 1H), 2,68-2,90 (m, 1H), 1,64-1,89 (m, 3H), 1,41-1,62 (m, 2H), 1,24 ppm (s, 1H). Método 3: Tr = 3,80 min. m/z = 412 (M+H)+. Exemplo 2: N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-2,6,7,8,9,9a,10,11- octahidropirido[1,2-b]pirrolo[3,4-f][1,2,5]tiadiazepina-1-carboxamida 4,4- Dióxido (E2)
[0343] D56 (47,96 mg, 0,090 mmol) e carbonato de césio (115,51 mg, 0,350 mmol) em DMSO (1,3 mL, 0,018 mol) foram aquecidos a 160 ºC por 7 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para proporcionar o composto E2 do título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 25 ºC): δ = 10,77-10,95 (m, 1H), 7,80 (ddd, J = 13,0, 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,19-7,58 (m, 3H), 5,15 (br t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,08 (br d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,70-3,87 (m, 3H), 3,36-3,48 (m, 1H), 3,09 (br dd, J = 14,8, 2,8 Hz, 1H), 2,67-2,80 (m, 1H), 1,61-1,80 (m, 3H), 1,27- 1,59 ppm (m, 3H). Método 3: Tr = 3,80 min. m/z = 411,29 (M+H)+. Exemplo 3: N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-6,7,7a,8-tetrahidro-2H-azeto[1,2- e]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-1-carboxamida 4,4-Dióxido (E3)
[0344] D58 (13,71 mg, 0,030 mmol) e carbonato de césio (22,29 mg, 0,07 mmol) em DMF (0,7 mL, 0,009 mol) foram aquecidos a 130 ºC por 1 h sob irradiação de micro-ondas. Uma solução saturada de NH4Cl foi adicionada a uma mistura de reação, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para proporcionar o composto E3 do título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 25 ºC): δ = 9,37-9,53 (m, 1H), 7,88 (ddd, J = 13,3, 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37-7,51 (m, 2H), 4,87 (dd, J = 14,0, 0,9 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 14,1, 1,7 Hz, 1H), 4,48 (br dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,69-3,83 ppm (m, 2H). Método 3: Tr = 3,46 min. m/z = 383,93 (M+H)+. Exemplo 4: trans-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H- furo[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E4)
[0345] Composto D57 (114,5 mg, 0,27 mmol) e carbonato de césio (179 mg, 0,55 mmol) em DMF (1,8 mL, 0,024 mol) foram aquecidos a 150 ºC por 2 h sob irradiação de micro-ondas. Uma solução saturada de NH4Cl foi adicionada a uma mistura de reação, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca em Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para proporcionar o composto E4 do título. O composto é o racemato trans (3aS,9aR e 3aR,9aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 25 ºC): δ = 9,51 (s, 1H), 7,95 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 13,2, 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,29-7,49 (m, 2H), 4,56 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06-4,36 (m, 3H), 3,89 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79-3,85 (m, 3H), 3,58-3,62 ppm (m, 1H). Método 3: Tr = 3,22 min. m/z = 400,01 (M+H)+. Exemplo 5: cis-N-(3,4-difluorfenil)-9-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H,9H-3,5- metanopirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazonina-8-carboxamida 1,1-dióxido (E5)
[0346] Em um frasco para micro-ondas, D59 (30,5 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em DMF seca (1,5 mL); carbonato de césio (60 mg, 0,184 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura foi aquecida sob irradiações de micro-ondas por 8 h a 150 ºC. O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer E5, um pó rosa pálido (5,38 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 - 2,45 (m, 3 H) 2,55 - 2,68 (m, 2 H) 3,80 (s, 5 H) 3,99 (s, 2 H) 7,34 (d, J=2,48 Hz, 1 H) 7,37 - 7,46 (m, 2 H) 7,46 - 7,53 (m, 1 H) 7,86 (br dd, J=7,57, 2,52 Hz, 1 H) 7,90 (br dd, J=7,57, 2,43 Hz, 1 H) 9,99 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,22 min., m/z = 398 (M+H)+. Exemplo 6: cis-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E6)
[0347] Em um frasco para micro-ondas, D60 (10 mg, 0,023 mmol) foi dissolvido em DMF seca (1 mL); carbonato de césio (19,5 mg, 0,060 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 130° por 40 min. O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer E6 na forma de um pó branco (5,37 mg). O composto é o racemato cis (5aS,8aR e 5aR,8aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 - 1,30 (m, 1 H) 1,39 - 1,78 (m, 4 H) 2,01 - 2,17 (m, 1 H) 3,76 - 3,95 (m, 4 H) 4,20 - 4,34 (m, 1 H) 4,49 (dd, J=11,28, 4,49 Hz, 1 H) 7,32 - 7,53 (m, 3 H) 7,81 - 7,95 (m, 2 H) 9,55 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,68 min., m/z = 412 (M+H)+. Exemplo 7: trans-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H- furo[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E7)
[0348] Em um frasco para micro-ondas, D61 (40 mg, 0,091 mmol) foi dissolvido em DMF seca (2 mL); carbonato de césio (74,5 mg, 0,229 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura foi aquecida por 3 h a 130 ºC sob aquecimento de micro-ondas. A mistura foi purificada por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer E7 na forma de um pó branco (11,26 mg). O composto é o racemato trans (3aS,9aR e 3aR,9aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,50 - 3,63 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,91 (t, J=8,67 Hz, 1 H) 4,06 - 4,33 (m, 3 H) 4,55 (q, J=7,89 Hz, 1 H) 7,55 - 7,65 (m, 3 H) 7,96 (d, J=10,36 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,44 min., m/z = 418 (M+H)+. Exemplo 8: (5aR,8aR)-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro- 2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-
dióxido (E8)
[0349] Em um frasco para micro-ondas, D62 (40 mg, 0,093 mmol) foi dissolvido em DMF seca (2 mL); carbonato de césio (75,5 mg, 0,232 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 130 ºC sob MO por 40 min. A mistura foi purificada por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para proporcionar E8 na forma de um pó branco (26,47 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,07 (br d, J=7,70 Hz, 1 H) 1,37 - 1,69 (m, 4 H) 2,00 - 2,23 (m, 2 H) 3,77 - 3,98 (m, 6 H) 7,27 (d, J=10,45 Hz, 1 H) 7,36 - 7,50 (m, 3 H) 7,87 (ddd, J=13,20, 7,47, 2,25 Hz, 1 H) 9,83 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,55 min., m/z = 412 (M+H)+. Exemplo 9: (5aS,8aS)-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro- 2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido (E9)
[0350] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E8, iniciando a partir de D63 para fornecer E9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 1,16 (m, 1 H) 1,32 - 1,72 (m, 1 H) 2,00 - 2,27 (m, 2 H) 3,76 - 4,00 (m, 6 H) 7,27 (d, J=10,55 Hz, 1 H) 7,35 - 7,51 (m, 3 H) 7,87 (ddd, J=13,20, 7,47, 2,15 Hz, 1 H) 9,83 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,55 min., m/z = 412 (M+H)+. Exemplo 10: cis-etil-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-
carboxilato 5,5-dióxido (E10)
[0351] Em um frasco para micro-ondas, D64 (106 mg, 0,203 mmol) foi dissolvido em DMF seca (5 mL); carbonato de césio (166 mg, 0,509 mmol) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura foi aquecida a 130 ºC sob MO por 70 min. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um sólido bege (152 mg). O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para proporcionar E10 na forma de um pó branco (79,4 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,12 - 1,22 (m, 3 H) 2,91 - 3,14 (m, 2 H) 3,33 - 3,46 (m, 2 H) 3,62 - 3,76 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,83 - 3,96 (m, 1 H) 4,02 (q, J=7,06 Hz, 2 H) 4,38 - 4,48 (m, 1 H) 4,48 - 4,62 (m, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,62 - 7,73 (m, 2 H) 8,41 (br d, J=9,72 Hz, 1 H) 9,64 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,57 min., m/z = 503 (M+H)+. Exemplo 11: cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E11)
[0352] Em um frasco selado para micro-ondas, E10 (185,5 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2 mL). Iodeto de trimetilsilila (1,1 mL, 7,6965 mmol) foi adicionado e mistura foi aquecida a 50 ºC. Após 4,5 h, mesmo a conversão não sendo completa, o produto bruto foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho (350 mg). Então, este foi triturado com Et2O e o filtrado. O sólido castanho foi seco em bomba de vácuo (232 mg) e foi utilizado sem qualquer purificação adicional (na forma de sal de ácido iodídrico, nome IUPAC: Iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io) 5,5-dióxido para a síntese dos compostos E12; E18-E23; E56-E60; E64; E65; E73-E76; E78; E83; E84.
[0353] Parte do produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para proporcionar E11 na forma de pó branco (15,65 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (mistura de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,82 - 3,02 (m, 2 H) 3,08 - 3,22 (m, 1 H) 3,81 (s, 4 H) 3,88 - 4,05 (m, 1 H) 4,54 - 4,66 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,64 - 7,74 (m, 2 H) 8,38 (d, J=9,90 Hz, 1 H) 8,97 (br s, 2 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3: Tr = 2,50 min., m/z = 431 (M+H)+. Exemplo 12: cis-2,7-dimetil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E12)
[0354] Iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (7,2 mg, 0,017 mmol) foi dissolvido em 1 mL de uma solução composta por MeOH (10 mL), formaldeído 37% aquoso (0,170 mL, 2,285 mmol) e ácido acético (0,030 mL, 0,506 mmol) em temperatura ambiente. Após 10 minutos, triacetiloxiborohidreto de sódio (7,5 mg, 0,035 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Mais alíquotas de formaldeído e ácido acético foram adicionadas até que a análise por UPLC-MS demonstrasse conversão completa. O produto bruto foi purificado por HPLC- MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para proporcionar E12 na forma de um pó branco (3,87 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (mistura de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,79 - 3,07 (m, 5 H) 3,15 - 3,39 (m, 1 H) 3,49 - 3,74 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,93 - 4,11 (m, 1 H) 4,15 - 4,31 (m, 1 H) 4,51 - 4,76 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,67 (br dd, J=10,04, 6,56 Hz, 2 H) 8,17 - 8,32 (m, 1 H) 0,00 (d, J=9,20 Hz, 1 H) 9,56 - 9,77 (m, 1 H) 10,20 (br s, 1 H). Método 3: Tr = 2,57 min., m/z = 445 (M+H)+. Exemplo 13: cis-etil-8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido (E13)
[0355] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E10, iniciando a partir de D65 para fornecer E13. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,12 - 1,22 (m, 3 H) 2,91 - 3,15 (m, 2 H) 3,31 - 3,49 (m, 2 H) 3,66 - 3,86 (m, 4 H) 3,91 (br t, J=11,05 Hz, 1 H) 4,02 (q, J=6,97 Hz, 2 H) 4,38 - 4,51 (m, 1 H) 4,51 - 4,65 (m, 1 H) 7,29 - 7,51 (m, 3 H) 7,85 (ddd, J=13,14, 7,50, 2,29 Hz, 1 H) 8,41 (br d, J=9,72 Hz, 1 H) 9,55 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,38 min., m/z = 485 (M+H)+. Exemplo 14: cis-etil-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido (E14)
[0356] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E10, iniciando a partir de D66 para fornecer E14. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,24 (m, 3 H) 2,24 (d, J=1,56 Hz, 3 H) 2,91 - 3,14 (m, 2 H) 3,33 - 3,42 (m, 2 H) 3,67 - 3,85 (m, 4 H) 3,91 (br t, J=10,87 Hz, 1 H) 4,03 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,44 (br s, 1 H) 4,57 (br s, 1 H) 7,11 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H) 7,59 (dd, J=7,02, 2,43 Hz, 1 H) 8,40 (br d, J=9,54 Hz, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,40 min., m/z = 481 (M+H)+. Exemplo 15: cis-etil-8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido (E15)
[0357] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E10, iniciando a partir de D67 para fornecer E15. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (mistura de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,24 (m, 3 H) 2,92 - 3,12 (m, 2 H) 3,32 - 3,42 (m, 2 H) 3,66 - 3,77 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,90 (br t, J=10,87 Hz, 1 H) 4,03 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,39 - 4,49 (m, 1 H) 4,51 - 4,64 (m, 1 H) 7,41 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,61 - 7,67 (m, 1 H) 7,99 (dd, J=6,88, 2,57 Hz, 1 H) 8,41 (br d, J=9,81 Hz, 1 H) 9,57 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,54 min., m/z = 501 (M+H)+.
Exemplo 16: cis-etil-8-((3-(difluormetil)-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido (E16)
[0358] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E10, iniciando a partir de D68 para fornecer E16. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 - 1,23 (m, 3 H) 2,91 - 3,14 (m, 2 H) 3,32 - 3,43 (m, 2 H) 3,71 (br dd, J=11,14, 5,82 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,90 (br t, J=10,77 Hz, 1 H) 4,03 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,39 - 4,49 (m, 1 H) 4,51 - 4,64 (m, 1 H) 7,03 - 7,43 (m, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 7,76 - 7,83 (m, 1 H) 8,06 (dd, J=6,24, 2,38 Hz, 1 H) 8,41 (br d, J=10,00 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,38 min., m/z = 517 (M+H)+. Exemplo 17: cis-etil-8-((3-ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido (E17)
[0359] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E10, iniciando a partir de D69 para fornecer E17. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (mistura de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,24 (m, 3 H) 2,92 - 3,14 (m, 2 H) 3,31 - 3,43 (m, 2 H) 3,72 (br dd, J=11,19, 5,87 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,91 (br t, J=11,00 Hz, 1 H) 4,04 (q, J=6,97
Hz, 2 H) 4,38 - 4,50 (m, 1 H) 4,52 - 4,67 (m, 1 H) 7,49 - 7,57 (m, 2 H) 8,01 - 8,08 (m, 1 H) 8,19 (dd, J=5,73, 2,61 Hz, 1 H) 8,43 (br d, J=9,90 Hz, 1 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,24 min., m/z = 492 (M+H)+. Exemplo 18: cis-2-(isopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E18)
[0360] A uma suspensão de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (25 mg, 0,058 mmol) em DCM seco (0,5 mL), cloreto de propano-2-sulfonila (0,007 mL, 0,062 mmol) e DIPEA seca (0,020 mL, 0,115 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. Após 50 min., água (0,050 mL) foi adicionada e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer E18 na forma de um pó amarelo (8,12 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,25 (d, J=6,79 Hz, 6 H) 2,98 - 3,13 (m, 2 H) 3,25 - 3,52 (m, 3 H) 3,76 - 3,99 (m, 5 H) 4,48 - 4,63 (m, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,60 - 7,74 (m, 2 H) 8,48 (d, J=10,00 Hz, 1 H) 9,65 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,60 min., m/z = 537 (M+H)+. Exemplo 19: cis-7-metil-2-(metilsulfonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E19)
[0361] A uma suspensão de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (25 mg, 0,058 mmol teórico) em acetonitrila seca (0,5 mL), cloreto de metanossulfonila (5 uL, 0,065 mmol) e DIPEA seca (0,020 mL, 0,116 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. Após 2 h, cloreto de metanossulfonila (5 uL, 0,065 mmol) e DIPEA seca (0,020 mL, 0,116 mmol) foram adicionados. Após 1 h de agitação, água (0,050 mL) foi adicionada e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer E19 na forma de um pó laranja pálido (9,17 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,92 (s, 3 H) 2,96 - 3,11 (m, 2 H) 3,19 - 3,31 (m, 1 H) 3,31 - 3,44 (m, 1 H) 3,72 - 3,85 (m, 4 H) 3,91 (t, J=11,00 Hz, 1 H) 4,48 - 4,60 (m, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,60 - 7,72 (m, 2 H) 8,44 (d, J=9,90 Hz, 1 H) 9,72 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,34 min., m/z = 509 (M+H)+. Exemplo 20: cis-2-(ciclopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E20)
[0362] A uma suspensão de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5-
trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (25 mg, 0,058 mmol teórico) em acetonitrila seca (0,5 mL), cloreto de ciclopropanosulfonila (7 uL, 0,069 mmol) e DIPEA seca (0,020 mL, 0,116 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1,5 h. A primeira purificação por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) não foi suficiente para se obter uma pureza >95%, então uma segunda purificação foi realizada por cromatografia flash (DCM/AcOEt), proporcionando um pó branco E20 (4,13 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 - 1,04 (m, 4 H) 2,63 - 2,75 (m, 1 H) 2,98 - 3,13 (m, 2 H) 3,28 (dd, J=10,68, 1,79 Hz, 1 H) 3,39 - 3,52 (m, 1 H) 3,78 - 3,89 (m, 4 H) 3,94 (br t, J=10,96 Hz, 1 H) 4,50 - 4,61 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,60 - 7,75 (m, 2 H) 8,44 (d, J=10,00 Hz, 1 H) 9,66 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,53 min., m/z = 535 (M+H)+. Exemplo 21: cis-2-(N-isopropilsulfamoil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E21)
[0363] A uma suspensão de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (25 mg, 0,058 mmol) em acetonitrila seca (0,5 mL), cloreto de isopropilsulfamila (7,5 uL, 0,063 mmol) e DIPEA seca (0,025 mL, 0,144 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. Após 1 h, a conversão não estava completa e, então, DIPEA seca (0,025 mL, 0,144 mmol) e cloreto de isopropilsulfamila (7,5 uL, 0,063 mmol) foram adicionados.
Após um total de 4 h, água (0,050 mL) foi adicionada e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer E21 na forma de um pó amarelo (9,67 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (mistura de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (dd, J=6,51, 2,11 Hz, 6 H) 2,78 - 2,90 (m, 1 H) 2,93 - 3,07 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,24 - 3,35 (m, 1 H) 3,41 (dt, J=12,95, 6,41 Hz, 1 H) 3,55 - 3,66 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,95 (t, J=11,28 Hz, 1 H) 4,46 - 4,60 (m, 2 H) 7,10 (br s, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,62 - 7,72 (m, 2 H) 8,35 (d, J=10,00 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,62 min., m/z = 552 (M+H)+. Exemplo 22: cis-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-7-metil-8- ((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido (E22)
[0364] A uma suspensão de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (25 mg, 0,058 mmol teórico) em DCM seco (0,5 mL), carbonato de 2,5-dioxopirrolidin-1-il-((3R,3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ila) (15,8 mg, 0,058 mmol) e DIPEA seca (0,020 mL, 0,115 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. Após 1 h, a conversão estava completa. O produto bruto foi diluído com DCM e lavado com solução de ácido cítrico 5%. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer E22 na forma de um pó branco (14,78 mg). O composto é o racemato cis no anel pirrolidina (racemato de 3aR,10aR e 3aS,10aS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,73 - 1,89 (m, 1 H)
1,89 - 2,06 (m, 1 H) 2,94 - 3,15 (m, 3 H) 3,37 - 3,49 (m, 2 H) 3,58 - 3,97 (m, 9 H) 4,40 - 4,51 (m, 1 H) 4,51 - 4,63 (m, 1 H) 5,00 - 5,08 (m, 1 H) 5,60 (t, J=4,31 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,62 - 7,73 (m, 2 H) 8,41 - 8,49 (m, 1 H) 9,64 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,37 min., m/z = 587 (M+H)+. Exemplo 23: (3aR,10aR) e (3aS,10aS)-N2,7-dimetil-N8-(3,4,5-trifluorfenil)- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2,8(3H)-dicarboxamida 5,5-dióxido (E23)
[0365] A uma suspensão de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (25 mg, 0,058 mmol teórico), em acetonitrila seca (0,5 mL), cloreto de N-metilcarbamoíla (6,5 mg, 0,070 mmol) e DIPEA seca (0,025 mL, 0,058 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A reação foi interrompida após 2,5 h quando a conversão foi concluída. Água (0,050 mL) foi adicionada e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + TFA 0,1%) para fornecer E23 na forma de um pó amarelo pálido (13,26 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,58 (s, 3 H) 2,90 - 3,07 (m, 2 H) 3,28 - 3,46 (m, 2 H) 3,59 - 3,70 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,91 (br t, J=10,73 Hz, 1 H) 4,40 - 4,50 (m, 1 H) 4,53 - 4,64 (m, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,61 - 7,74 (m, 2 H) 8,40 (d, J=10,00 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,04 min., m/z = 488 (M+H)+. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina. Exemplo 24: terc-butila (3aS,10aS e 3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-Dióxido (E24)
[0366] D70 bruto (61 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em DMF (2,8 mL), carbonato de césio (90,4 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 130 ºC sob irradiação de MO por 45 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de ácido cítrico 5% e água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash em sílica (DCM/EtOAc) para se obter o composto E24 do título na forma de um pó castanho claro (40 mg, r = 67%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (s, 9 H) 2,82 - 3,11 (m, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 2 H) 3,62 - 3,76 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,84 - 3,97 (m, 1 H) 4,31 - 4,48 (m, 1 H) 4,49 - 4,71 (m, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,61 - 7,81 (m, 2 H) 8,46 (br s, 1 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,87 min. m/z = 531,39 (M+H)+. O composto é o racemato cis no anel pirrolidina. Exemplo 25: (3aR,10aS)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E25)
[0367] Em um frasco de 25 mL para micro-ondas, o produto bruto D72 (0,261 mmol teórico, 139 mg, 1 eq.) foi dissolvido em DMF seca (8,6 mL, 0,030 M), carbonato de césio (255 mg, 0,783 mmol, 3 eq.) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 130 ºC por um total de 4 h 10 min. em 5 ciclos. A mistura de reação foi arrefecida em solução aquosa de ácido cítrico 5%, o produto foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada uma vez com solução aquosa de ácido cítrico 5% e uma vez com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando 114 mg de pó acastanhado.
O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM/AcOEt 7/3) para proporcionar o intermediário protegido por Boc na forma de um sólido bege (71,2 mg, r = 53%). Método 1: Tr = 2,21 min., MH+ = 513 m/z.
O composto da etapa anterior (67 mg, 0,131 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DCM (2 mL, 0,065 M), trietilsilano (23 uL, 0,144 mol, 1,1 eq.) foi adicionado e ácido trifluoracético (200 uL, 2,612 mmol, 20 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em TA.
A conversão foi concluída após 6 h.
A mistura de reação foi diluída com DCM, salmoura foi adicionada, a camada orgânica foi removida, NaOH 20% foi adicionado à salmoura até pH = 10 e o produto foi extraído duas vezes com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando 54 mg de produto bruto. 32 mg foram utilizados sem qualquer purificação, 19 mg foram purificados por HPLC-MS preparativa (H2O, CH3CN, TFA 0,1%) para proporcionar E25 na forma de um pó branco (9,56 mg). Método 3: Tr = 2,21 min., MH+ = 413 m/z.
Estereoquímica cis, enantiômero único. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,97 - 2,10 (m, 1 H) 2,32 - 2,45 (m, 1 H) 3,27 - 3,46 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,92 - 4,05 (m, 1 H) 4,40 - 4,53 (m, 1 H) 4,53 - 4,68 (m, 2 H) 7,32 - 7,56 (m, 3 H) 7,83 (ddd, J=13,02, 7,34, 2,02 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 8,61 - 8,83 (m, 1 H) 9,17 - 9,37 (m, 1 H) 9,58 (s, 1 H). Exemplo 26: (3aR,10aS)-N8-(3,4-difluorfenil)-N1,7-dimetil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocina-1,8- dicarboxamida 5,5-dióxido (E26)
[0368] E25 bruto (16 mg, 0,039 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em MeCN seco (1,6 mL, 0,024 M), cloreto de N-metilcarbamoíla (6,1 mg, 0,065 mmol, 1,68 eq.) foi adicionado, N,N-di-isopropiletilamina (40 uL, 0,230 mmol, 5,9 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em TA. A conversão foi concluída após 45 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O, CH3CN, TFA 0,1%) para proporcionar E26 na forma de um pó branco amarelado (6,98 mg). Método 3: Tr = 2,85 min., MH+ = 470 m/z. Estereoquímica cis, enantiômero único. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 - 1,99 (m, 1 H) 2,01 - 2,26 (m, 1 H) 2,53 - 2,57 (m, 3 H) 3,16 - 3,40 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,04 - 4,35 (m, 3 H) 4,49 (br d, J=8,44 Hz, 1 H) 7,33 - 7,52 (m, 3 H) 7,87 (ddd, J=13,02, 7,52, 2,02 Hz, 1 H) 8,18 (br d, J=8,44 Hz, 1 H) 9,58 (s, 1 H). Exemplo 27: etil-(3aR,10aS)-8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocina- 1-carboxilato 5,5-dióxido (E27)
[0369] E25 bruto (16 mg, 0,039 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em MeCN seco (1,6 mL, 0,024 M), cloroformato de etila (5 uL, 0,052 mmol, 1,35 eq.) foi adicionado, N,N-di-isopropiletilamina (40 uL, 0,230 mmol, 5,9 eq.) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em TA. A conversão foi concluída após 50 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O, CH3CN, TFA 0,1%) para proporcionar E27 na forma de um pó amarelo claro (9,38 mg). Método 3: Tr = 3,42 min., MH+ = 485 m/z. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (br s, 3 H) 1,78 - 1,94 (m, 1 H) 2,05 - 2,25 (m, 1 H) 3,20 - 3,52 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,92 - 4,08 (m, 2 H) 4,08 - 4,62 (m, 4 H) 7,28 - 7,46 (m, 2 H) 7,50 (br s, 1 H) 7,71 - 7,97 (m, 1 H) 8,08 -
8,38 (m, 1 H) 9,62 (br s, 1 H). Exemplo 28: cis-(5aR,8aS e 5aS,8aR)-2-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E28)
[0370] Em um micro-ondas, D71 (66,9 mg, 0,149 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em DMF seca (6 mL), carbonato de césio (121,26 mg, 0,327 mmol, 2,5 eq.) foi adicionado, o frasco foi selado e a mistura foi aquecida em micro-ondas a 130 ºC por 30 min. A mistura foi diluída com tolueno, a camada orgânica foi lavada com água, seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em sílica gel por cromatografia flash, proporcionando 20 mg de E28 puro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10 - 1,30 (m, 1 H) 1,42 - 1,76 (m, 4 H) 2,03 - 2,16 (m, 1 H) 2,53 - 2,62 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 (t, J=11,60 Hz, 1 H) 4,21 - 4,34 (m, 1 H) 4,50 (br dd, J=11,10, 4,31 Hz, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,70 (dd, J=10,27, 6,42 Hz, 2 H) 7,89 (br d, J=9,90 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,84 min., m/z = 430 (M+H)+. Exemplo 29: N-(3,4-difluorfenil)-2,8a-dimetil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E29)
[0371] D73 bruto (114 mg, 0,193 mmol teórico) foi dissolvido em DMF seca (4,8 mL); Cs2CO3 (158 mg, 0,482 mmol, 2,5 eq.) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 130 ºC sob irradiação de MO por 1 h: conversão completa. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e ácido cítrico 5% (2x); a fase orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada, rendendo 100 mg de produto bruto na forma de um sólido laranja que foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, TFA 0,1%). As frações contendo produto foram liofilizadas, rendendo 30,44 mg (r = 37%) de E29 na forma de um pó branco. Método 3: Tr = 3,72 min., MH+ = 426 m/z. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 (s, 3 H) 1,24 - 1,28 (m, 1 H) 1,42 - 1,60 (m, 4 H) 1,88 - 1,96 (m, 1 H) 3,75 - 3,78 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 - 3,92 (d, J=11,76 Hz, 1 H) 4,01 - 4,12 (d, J=11,76 Hz, 1 H) 7,37 - 7,49 (m, 3 H) 7,59 – 7,62 (d, J=9,81 Hz, 1 H) 7,84 – 7,91 (m, 1 H) 9,67 (s, 1H). Exemplo 30: cis-N-(3,4-difluorfenil)-8a-hidroxi-2-metil-5a,6,7,8,8a,9- hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-Dióxido (E30)
[0372] D74 bruto (38 mg, 0,058 mmol) foi dissolvido em DMF seca (1,5 mL); Cs2CO3 (47,2 mg, 0,145 mmol, 2,5 eq.) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 130 ºC sob irradiação de MO por 1 h: conversão completa. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e ácido cítrico 5%; a fase orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada, rendendo 47 mg de produto bruto composto na forma de um óleo castanho denso que foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%). As frações contendo produto foram liofilizadas, rendendo 3,92 mg (r = 15%) de E30 na forma de um pó rosa pálido. Método 3: Tr = 3,33 min., MH+ = 428 m/z. Estereoquímica cis, racêmica. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 – 1,72 (m, 2 H) 1,72 - 1,92 (m, 2 H) 1,97 – 2,17 (m, 1 H) 2,30 – 2,43 (m, 1 H) 3,45 (br d, J = 12,5 Hz, 1 H) 3,71 (br d, J = 12,0 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,95 – 4,13 (m, 1 H) 6,11 (br s, 1 H) 7,14 - 7,33 (m, 1 H) 7,34 – 7,58 (m, 2 H) 7,79 (dddd, J = 24,7, 13,1, 7,4, 2,5 Hz, 1 H) 7,96 – 8,14 (m, 1 H) 10,05 – 10,27 (m, 1H).
[0373] A síntese dos compostos E31-46 é apresentada na Tabela 1 abaixo.
Exemplo 47: Iodrato de cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E47)
[0374] E47 foi sintetizado conforme descrito para a síntese de E11, iniciando a partir de E14. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 - 2,28 (m, 3 H) 2,91 (br d, J=8,44 Hz, 2 H) 3,15 (dd, J=12,93, 3,58 Hz, 1 H) 3,75 - 3,86 (m, 4 H) 3,99 (s, 1 H) 4,59 (br dd, J=11,51, 3,35 Hz, 2 H) 7,12 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 2 H) 7,60 (dd, J=6,97, 2,29 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 8,91 (br s, 2 H) 9,37 (s, 1 H). Método 1: Tr = 1,36 min.; m/z = 409,17 (M+H)+. Exemplo 48: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(piridin-3-il)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E48)
[0375] E47 (40 mg, 0,070 mmol) foi suspenso em água (3-4 mL), tratado com NaOH 2 M (1 mL) fornecendo uma solução transparente. A pirrolidina E47 na forma de uma base livre foi extraída com DCM e 2-Me-THF, concentrada sob pressão reduzida e, então, foi dissolvida em tolueno (1 mL) e THF (250 uL).
[0376] Um frasco de 5 mL foi carregado com 3-bromopiridina (12,96 mg, 0,080 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftaleno (2,32 mg, 0,004 mmol), terc-
butóxido de potássio (13,14 mg, 0,120 mmol) e um agitador magnético, o frasco foi selado e evacuado, a solução de E47 anteriormente preparada em tolueno e THF foi adicionada em uma única porção e a reação foi aquecida até 80-90 ºC por 30 min. THF (seco) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100 ºC por 4 h.
[0377] O produto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, TFA 0,1%). As frações contendo o produto puro foram liofilizadas para proporcionar E48 (2,42 mg) na forma de sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 - 2,26 (m, 3 H) 3,09 - 3,20 (m, 3 H) 3,53 (s, 1 H) 3,82 (s, 4 H) 3,98 - 4,13 (m, 1 H) 4,56 - 4,75 (m, 2 H) 7,12 (t, J=9,30 Hz, 1 H) 7,32 - 7,44 (m, 1 H) 7,44 - 7,66 (m, 4 H) 7,92 - 8,15 (m, 2 H) 8,41 (d, J=9,90 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H). Método 1: Tr = 2,60 min. m/z = 486. Exemplo 49: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E49)
[0378] A uma solução de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (Fluorochem, cat. no 401697; 13,7 mg, 0,160 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada DIPEA (101 uL, 0,58 mmol) seguida de E47 (78 mg, 0,150 mmol). À solução de agitação foi adicionado hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (70,75 mg, 0,160 mmol) (BOP) e a mistura de reação foi agitada em TA por 72 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e a solução foi lavada com água (20 mL). Os extratos orgânicos foram adicionalmente lavados com salmoura. A porção orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e, então, o resíduo foi purificado por Fraction-Lynx (H2O/CH3CN + HCOOH 1‰) para proporcionar E49 (24,93 mg) na forma de um sólido quase branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 - 2,28 (m, 3 H) 3,05 - 3,20 (m, 1 H) 3,20 - 3,29 (m, 1 H) 3,55 (br d, J=2,11 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 - 3,96 (m, 1 H) 3,96 - 4,07 (m, 1 H) 4,58 (br t, J=5,41 Hz, 1 H) 4,64 (dd, J=11,69, 4,54 Hz, 1 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,30 (br s, 1 H) 7,41 - 7,55 (m, 2 H) 7,60 (dd, J=7,02, 2,34 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 9,36 (s, 1 H). Método 1: Tr = 2,96 min. m/z = 477(M+H)+. Exemplo 50: cis-7-metil-2-(oxazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E50)
[0379] O Esquema 21 se refere à síntese de E50, de acordo com as etapas descritas abaixo.
Etapa 1 Etapa 2 HCl 4N em dioxano Esquema 21 Etapa 1:
[0380] E24 (20 mg, 0,040 mmol) foi suspenso em THF (0,3 mL). HCl 4N dioxano (0,38 mL, 1,51 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro. A reação foi concentrada sob vácuo e o sólido resultante foi triturado com DCM, para se obter cloridrato de cis-7-metil-N-
(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (r = 89%) na forma de um sólido quase branco. Método 3; Tr = 2,48 min. m/z = 431,28 (M+H)+. Etapa 2:
[0381] Uma mistura de composto da Etapa 1 (30 mg, 0,060 mmol) e 1,3- oxazol-2-carboxilato de sódio (Fluorochem, no 049914) (13 mg, 0,100 mmol), hexafluorfosfato de 2-(2,3-di-hidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (V) (26,85 mg, 0,070 mmol) em DMF (0,8 mL) foi tratado com uma única porção de trietilamina (0,027 mL, 0,190 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, então o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi evaporada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) rendendo E50 (8,44 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,93 - 3,22 (m, 1 H) 3,26 - 3,86 (m, 5 H) 4,26 (s, 3 H) 4,42 - 4,75 (m, 2 H) 7,44 (d, J=11,00 Hz, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,58 - 7,77 (m, 2 H) 8,26 (d, J=4,86 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J=9,54, 4,68 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,30 min., m/z = 526 (M+H)+. Exemplo 51: cis-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E51)
[0382] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E50 utilizando, na Etapa 2, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de potássio (Flurochem, cat. no 092836). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E51 (7,23 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-
d6) δ ppm 2,59 (d, J=3,12 Hz, 3 H) 3,01 - 3,21 (m, 1 H) 3,27 - 3,85 (m, 5 H) 3,90 - 4,31 (m, 3 H) 4,70 (s, 2 H) 7,52 (d, J=1,19 Hz, 1 H) 7,62 - 7,77 (m, 2 H) 8,41 - 8,52 (m, 1 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3: Tr = 3,27 min., m/z = 541 (M+H)+. Exemplo 52: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metilisoxazol-3- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E52)
[0383] O composto foi preparado reagindo-se E47, ácido 5-metilisoxazol-3- carboxílico (Sigma Aldrich, cat. no 644676) e hexafluorfosfato de 2-(2,3-di-hidro- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) em DMF na presença de trietilamina. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, então o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi evaporada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E52 (32 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 - 2,26 (m, 3 H) 2,45 (d, J=7,24 Hz, 3 H) 2,95 - 3,21 (m, 1 H) 3,23 - 3,54 (m, 1 H) 3,59 - 3,77 (m, 1 H) 3,81 (d, J=1,19 Hz, 3 H) 3,86 - 4,16 (m, 3 H) 4,34 - 4,75 (m, 2 H) 6,49 (dd, J=4,03, 0,83 Hz, 1 H) 7,10 (td, J=9,17, 3,03 Hz, 1 H) 7,46 (m, J=1,90 Hz, 2 H) 7,55 - 7,74 (m, 1 H) 8,47 (dd, J=9,90, 3,94 Hz, 1 H) 9,34 (d, J=5,23 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,36 min. m/z = 518(M+H)+. Exemplo 53: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-(6-hidroxinicotinoil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E53)
[0384] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E52, iniciando a partir de E47 e 6-hidroxiniacina (Fluorochem, cat. no 009265). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E53 (10 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (m, J=1,20 Hz, 3 H) 2,92 - 3,11 (m, 1 H) 3,35 - 3,43 (m, 1 H) 3,48 - 3,67 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,87 - 4,12 (m, 2 H) 4,38 - 4,51 (m, 1 H) 4,52 - 4,69 (m, 1 H) 6,35 (d, J=9,45 Hz, 1 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,47 (s, 2 H) 7,54 - 7,69 (m, 3 H) 8,42 (br s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 11,80 (br s, 1 H). Método 3; Tr = 2,71 min. m/z = 530 (M+H)+. Exemplo 54: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-nicotinoil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E54)
[0385] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E52, iniciando a partir de E47 e niacina (Sigma Aldrich, cat. no N-4126). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E54 (27 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,23 (br d, J=11,00 Hz, 3 H) 2,96 - 3,18 (m, 1 H) 3,40
(s, 2 H) 3,58 - 3,84 (m, 4 H) 3,85 - 3,98 (m, 1 H) 4,01 - 4,16 (m, 1 H) 4,38 - 4,73 (m, 2 H) 7,01 - 7,18 (m, 1 H) 7,37 - 7,66 (m, 3 H) 7,88 - 8,04 (m, 1 H) 8,35 - 8,55 (m, 2 H) 8,85 - 9,04 (m, 2 H) 9,34 (d, J=6,51 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 2,62 min. m/z = 514(M+H)+. Exemplo 55: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-isonicotinoil-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E55)
[0386] E47 (30 mg, 0,060 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,1 mL, 0,560 mmol) foram adicionados a cloridrato de cloreto de isonicotinoíla (Sigma Aldrich, cat. no 228753) (79,66 mg, 0,450 mmol) em DCM (0,560 mL) e agitados por 2 h. Então, a mistura foi dividida entre água e DCM e concentrada em vácuo. O produto bruto foi diretamente purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%). As frações puras foram combinadas e liofilizadas para proporcionar E55 (17,6 mg, 0,033 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ 2,16-2,26 (m, 3H), 2,96-3,12 (m, 1H), 3,14-3,49 (m, 2H), 3,58-4,12 (m, 6H), 4,37-4,72 (m, 2H), 6,94-7,18 (m, 1H), 7,38-7,67 (m, 3H), 7,94-8,12 (m, 2H), 8,37-8,54 (m, 1H), 8,94 (s, 2H), 9,26-9,41 (m, 1H). Método 3: Tr = 2,55 min., m/z = 514 (M+H)+. Exemplo 56: cis-7-metil-2-(5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E56)
[0387] O composto foi preparado tratando-se iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11), ácido 5-hidroxi-2-pirazina carboxílico (Sigma Aldrich, cat. no N 56350) e hexafluorfosfato de 2-(2,3-di-hidro-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (26,85 mg, 0,070 mmol) em DMF (0,8 mL) com uma única porção de trimetilamina, conforme descrito para a síntese de E50, Etapa 2. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E56 (9,7 mg) na forma de sólido branco.
Método 3; Tr = 3,00 min. m/z = 553 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ 2,92-3,13 (m, 1H), 3,23-3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,86-4,30 (m, 3H), 4,39-4,74 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,57-7,79 (m, 2H), 7,86-8,06 (m, 2H), 8,32-8,54 (m, 1H), 9,65 (s, 1H). Exemplo 57: cis-7-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E57)
[0388] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E56, iniciando a partir de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) e ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Sigma Aldrich, cat. no N 682063). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E57 (13,8 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+ TFA) δ ppm 2,93 - 3,19 (m, 1 H) 3,19 - 4,31 (m, 11 H) 4,37 - 4,76 (m, 2 H) 7,50 (d, J=2,80 Hz, 1 H) 7,60 - 7,83 (m, 3 H) 8,15 (d, J=27,05 Hz, 1 H) 8,43 - 8,54 (m, 1 H) 9,67 (d, J=6,70 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,11 min. m/z = 539(M+H)+. Exemplo 58: cis-7-metil-2-(tiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E58)
[0389] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E56, iniciando a partir de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) e ácido 1,3-tiazol-2-carboxílico (Sigma Aldrich, cat. no N 046193). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E58 (5,85 mg) na forma de sólido branco. Método 3; Tr = 3,55 min. m/z = 542 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ 2,95-3,22 (m, 1H), 3,30-3,85 (m, 5H), 3,91-4,61 (m, 4H), 4,62-4,72 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,69 (dt, J=10,59, 5,94 Hz, 2H), 7,98-8,09 (m, 2H), 8,48 (dd, J=9,72, 3,03 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H). Exemplo 59: cis-7-metil-2-(6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E59) ETAPA 1 ETAPA 2 Etapa 1:
[0390] Em um frasco para micro-ondas, iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (30 mg, 0,054 mmol) e 4-(benziloxi)- 2-cloropirimidina (24 mg, 0,109 mmol) foram suspensos em 1-butanol (0,5 mL), DIPEA seca (0,030 mL, 0,172 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 120 ºC sob aquecimento por MO por 1 h. A UPLC-MS demonstrou conversão completa. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, TFA 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, 2-(4-(benziloxi)pirimidin-2-il)- 7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido na forma de um pó bege (30 mg, rendimento = 91%). 4-(Benziloxi)-2-cloropirimidina estava presente na forma de impureza. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2:
[0391] Em um frasco para micro-ondas, o produto bruto da Etapa 1 (30 mg, 0,049 mmol teórico) foi dissolvido em uma mistura de DCM (0,3 mL) e metanol (0,5 mL). Pd/C 10% em peso (5,2 mg, 0,005 mmol) foi adicionado e o frasco foi selado. 1,4-Ciclohexadieno (0,025 mL, 0,264 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40 ºC por 2 h 30 min. A UPLC-MS demonstrou conversão completa. A mistura foi filtrada em base de Celite, a solução foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido bege (22 mg). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, TFA 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, E59 na forma de um pó branco (6,20 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 3,15 (br s, 1 H) 3,41 (m, J=10,10, 10,10 Hz, 1 H) 3,59 - 3,93 (m, 5 H) 3,93 - 4,22 (m, 2 H) 4,53 - 4,74 (m, 2 H) 6,09 (d, J=7,52 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,67 (dd, J=10,27, 6,51 Hz, 2 H) 7,77 - 7,95 (m, 1 H) 8,30 - 8,50 (m, 1 H) 9,69 (s, 1 H). Método 3; Tr: 2,58 m/z: 525(M+H)+; 2,64 m/z: 525(M+H)+ (keto–enol tautômeroism). Exemplo 60: cis-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E60)
[0392] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E56, iniciando a partir de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11)
e ácido 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (Fluorochem, cat. no 061142). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E60 (5,85 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,96 - 3,23 (m, 1 H) 3,47 - 3,61 (m, 1 H) 3,64 - 4,07 (m, 6 H) 4,14 - 4,27 (m, 1 H) 4,45 - 4,73 (m, 2 H) 6,42 (br d, J=3,76 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,64 - 7,75 (m, 2 H) 8,34 - 8,57 (m, 1 H) 9,67 (d, J=3,12 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,53 min. m/z = 542 (M+H)+. Exemplo 61: cis-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E61)
[0393] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E52, iniciando a partir de E47 e ácido 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (Fluorochem, cat. no 061142). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E61 (16 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 - 2,26 (m, 2 H) 2,27 (br s, 1 H) 2,93 - 3,20 (m, 1 H) 3,55 (br t, J=10,77 Hz, 1 H) 3,63 - 4,09 (m, 6 H) 4,12 - 4,28 (m, 1 H) 4,42 - 4,74 (m, 2 H) 6,43 (br s, 2 H) 7,01 - 7,20 (m, 1 H) 7,40 - 7,55 (m, 2 H) 7,55 - 7,65 (m, 1 H) 0,00 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 9,34 (d, J=5,70 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,37 min. m/z = 520 (M+H)+. Exemplo 62: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E62)
[0394] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E52, iniciando a partir de E47 e ácido 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E62 (15 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 2,77 (d, J=6,42 Hz, 3 H) 2,93 - 3,24 (m, 1 H) 3,28 - 3,79 (m, 2 H) 3,81 (d, J=1,19 Hz, 3 H) 3,91 - 4,23 (m, 2 H) 4,24 - 4,36 (m, 1 H) 4,46 - 4,60 (m, 1 H) 4,61 - 4,71 (m, 1 H) 7,10 (td, J=9,35, 1,83 Hz, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 8,35 - 8,57 (m, 1 H) 9,34 (d, J=3,58 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,22 min. m/z = 535 (M+H)+. Exemplo 63: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,4-oxadiazol-3- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E63)
[0395] A uma solução de ácido 1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (Fluorochem, cat. no 66283) (21,2 mg, 0,190 mmol) em MeCN (0,5 mL) foi adicionado dicloreto de oxalila (0,02 mL, 0,190 mmol) seguido de algumas gotas de DMF. A mistura de reação foi agitada em TA por 1 h e, então, foi adicionada a uma solução de E47 (35 mg, 0,07 mmol) e DIPEA (0,056 mL, 0,33 mmol) em MeCN (0,5 mL), resfriada até 0 ºC. Deixou-se a solução resultante aquecer até a TA e esta foi agitada durante o final de semana. A reação era, então, diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa de ácido cítrico 5% (x2) e solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E63 (18 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 - 2,27 (m, 3 H) 3,00 - 3,20 (m, 1 H) 3,35 - 3,50 (m, 1 H) 3,60 - 3,85 (m, 5 H) 3,87 - 4,17 (m, 2 H) 4,43 - 4,75 (m, 2 H) 6,98 - 7,21 (m, 1 H) 7,39 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,66 (m, 1 H) 8,36 - 8,62 (m, 1 H) 9,35 (d, J=6,42 Hz, 1 H) 9,82 (d, J=6,97 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,11 min. m/z = 505 (M+H)+. Exemplo 64: cis-7-metil-2-(oxazol-5-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E64)
[0396] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E56, iniciando a partir de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) e ácido 1,3-oxazol-5-carboxílico (Flurochem, cat. no 066222). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E64 (14 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,92 - 3,23 (m, 1 H) 3,25 - 3,59 (m, 1 H) 3,63 - 4,29 (m, 7 H) 4,42 - 4,75 (m, 2 H) 7,51 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 7,60 - 7,73 (m, 2 H) 7,78 (d, J=22,01 Hz, 1 H) 8,41 - 8,53 (m, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 9,67 (d, J=5,50 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,14 min. m/z = 526 (M+H)+. Exemplo 65: cis-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E65)
[0397] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E56, iniciando a partir de iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) e ácido 1,3-oxazol-5-carboxílico (Flurochem, cat n °066222). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E65 (17 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,92 - 3,20 (m, 1 H) 3,22 - 3,76 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,85 - 4,27 (m, 3 H) 4,38 - 4,76 (m, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,59 - 7,81 (m, 2 H) 8,48 (d, J=11,10 Hz, 2 H) 8,62 (d, J=7,98 Hz, 1 H) 9,65 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,21 min. m/z = 526 (M+H)+. Exemplo 66: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetano-3- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E66)
[0398] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E52, iniciando a partir de E47 e ácido 3-metil-3-oxetanocarboxílico (Flurochem, cat. no 042959). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E66 (17 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,34 (br s, 1 H) 8,39 (br s, 1 H) 7,59 (dd, J=7,15, 2,20 Hz, 1 H) 7,44 - 7,53 (m, 2 H) 7,11 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 4,86 (t, J=5,80 Hz, 1 H) 4,78 (d, J=5,80 Hz, 1 H) 4,42 - 4,68 (m, 2 H) 4,12 - 4,29 (m, 2 H) 3,69 - 3,98 (m, 5 H) 3,37 - 3,52 (m, 1 H) 2,95 - 3,23 (m, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 1,54 (d, J=7,80 Hz, 3 H). Método 3; Tr = 2,96 min. m/z = 507 (M+H)+. Exemplo 67: cis-2-(L-alanil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E67)
[0399] E67 foi preparado de acordo com o Esquema 22 a seguir: ETAPA 2 ETAPA 1
Esquema 22
[0400] As etapas de síntese são descritas abaixo. Etapa 1:
[0401] Boc-Ala-OH (14,6 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.) foi dissolvido em DCM seco (0,5 mL); EDC.HCl (14,8 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.), HOBt (10,4 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.), cloridrato de cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido (preparada como na Etapa 1 do Esquema 21, 30 mg, 0,064 mmol) e DIPEA (0,026 mL, 0,148 mmol, 2,3 eq.) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada em TA por 16 h. A reação foi diluída com DCM e lavada com ácido cítrico 5% e solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada, rendendo 30 mg (r = 78%) de produto na forma de um pó castanho utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (pureza de 90%, UV, 220 nm). Etapa 2:
[0402] O produto bruto da etapa anterior (30 mg, bruto, 0,050 mmol) foi dissolvido em DCM seco (0,5 mL) e resfriado em um banho de gelo. HCl 4N em dioxano (0,062 mL, 0,249 mmol, 5 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada em TA por 16 h: 6% de material de partida remanescente. 0,2 mL de DCM seco foi adicionado, a mistura foi resfriada em um banho de gelo e mais HCl 4N em dioxano (18,75 uL, 0,075 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado e a agitação foi mantida por 3 h 30 min. em TA: 3,2% de material de partida. Após 3 h, a reação foi diluída com DCM e basificada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. ACN foi adicionada e a mistura resultante foi evaporada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar o produto E67 (12,74 mg) na forma de um pó branco. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ = 9,38-9,87 (m, 1H), 8,21-8,46 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (br s, 3H), 7,54-7,72 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 1H), 4,32-4,62 (m, 2H), 3,82-4,09 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,59-3,71 (m, 1H), 3,32-3,59 (m, 1H), 2,81-3,30 (m, 2H), 1,18-1,41 (m, 3H). Método 3; Tr = 2,54 min. m/z = 502
(M+H)+. Exemplo 68: cis-2-(L-seril)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E68)
[0403] E68 foi preparado de acordo com o Esquema 23 a seguir: ETAPA 1 ETAPA 2 Esquema 23
[0404] As etapas de síntese são descritas abaixo. Etapa 1:
[0405] Boc-Ser-OH (15,8 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.) foi dissolvido em DCM seco (0,5 mL); EDC.HCl (14,8 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.), HOBt (10,4 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.), cloridrato de cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido (preparado como na Etapa 1 do Esquema 21, 30 mg, 0,064 mmol) e DIPEA (26 uL, 0,148 mmol, 2,3 eq.) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada em TA por 16 h. A reação foi diluída com DCM e lavada com ácido cítrico 5% e solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi seca em Na2SO3 e evaporada, rendendo 36 mg (r = 91%) de produto na forma de um pó castanho, utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (pureza de 64%, UV, 220 nm; análogo acilado no grupo hidroxila: 17%; outros subprodutos secundários). Etapa 2:
[0406] O intermediário da etapa anterior (36 mg, 0,058 mmol) foi dissolvido em DCM seco (0,7 mL) e resfriado em um banho de gelo. HCl 4N em dioxano (102 uL, 0,408 mmol, 7 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada em TA por 3 h 30 min: 3,5% de material de partida. Após 3 h, a reação foi diluída com DCM e basificada com NaHCO3 saturado, ACN foi adicionado para se obter uma solução quase homogênea e a mistura foi evaporada até secar. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar o produto E68 (11,65 mg) na forma de um pó branco. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ = 9,58-9,77 (m, 1H), 8,25-8,49 (m, 1H), 8,13 (m, 4H), 7,68 (dd, J = 10,3, 6,5 Hz, 2H), 7,46-7,56 (m, 1H), 4,37-4,67 (m, 2H), 3,88-4,14 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,42-3,77 (m, 4H), 3,17-3,39 (m, 1H), 2,87- 3,16 ppm (m, 2H). Método 3; Tr = 2,48 min. m/z = 518 (M+H)+. Exemplo 69: cis-2-(L-treonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E69)
[0407] E69 foi preparado de acordo com o Esquema 24 a seguir: ETAPA 1 ETAPA 2 Esquema 24
[0408] As etapas de síntese são descritas abaixo. Etapa 1:
[0409] Boc-Thr-OH (16,9 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.) foi dissolvido em DCM seco (0,5 mL); EDC.HCl (14,8 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.), HOBt (10,4 mg, 0,077 mmol, 1,2 eq.), cloridrato de cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido (preparado como na Etapa 1 do Esquema 21, 30 mg, 0,064 mmol) e DIPEA (26 uL, 0,148 mmol, 2,3 eq.) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada em TA por 16 h. A reação foi diluída com DCM e lavada com ácido cítrico 5% e solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 e evaporada, rendendo 32 mg (r = 79%) de produto na forma de um pó castanho utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2:
[0410] O intermediário da Etapa 1 (32 mg, 0,051 mmol teórico) foi dissolvido em DCM seco (0,7 mL) e resfriado em um banho de gelo. HCl 4N em dioxano (0,089 mL, 0,355 mmol, 7 eq.) foi adicionado e a reação foi agitada em TA por 4 h: a reação foi diluída com DCM e basificada com NaHCO3 saturado. ACN foi adicionado e a mistura resultante foi evaporada até secar. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar o produto E69 (9,61 mg) na forma de um pó branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9,60-9,77 (m, 1H), 8,20-8,52 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (br d, J = 5,0 Hz, 3H), 7,68 (br dd, J = 10,2, 6,6 Hz, 2H), 7,43-7,59 (m, 1H), 4,34-4,71 (m, 2H), 3,72-4,13 (m, 8H), 2,80-3,72 (m, 3H), 1,08-1,33 (m, 3H). Método 3; Tr = 2,51 min. m/z = 532 (M+H)+. Exemplo 70: Cis-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)- il)-2-oxoacetato de etila (E70)
[0411] Cloridrato de cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (preparado como na Etapa 1 do Esquema 21, 95 mg, 0,200 mmol) foi suspenso em MeCN (2 mL, 0,038 mol) e resfriado até 0 ºC.
N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,14 mL, 0,810 mmol) e acetato de 2-cloro-2-oxoetila (0,02 mL, 0,220 mmol) foram adicionados, e a solução castanha resultante foi agitada a 0 ºC por 30 min.
A reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de HCl 1N (x2) e solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo.
O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash em sílica (SNAP 10 g), eluente: DCM/MeOH (gradiente 100% DCM até 96/4 DCM/MeOH) para se obter E70 (70 mg) na forma de sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,09 (s, 3 H) 2,86 - 3,01 (m, 2 H) 3,40 – 3,58 (m, 2 H) 3,64 – 3,80 (m, 5 H) 4,48 - 4,72 (m, 4 H) 7,52 (d, J = 5,6 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 10,4, 6,6 Hz, 2 H) 8,44 (t, J = 9,3 Hz, 1 H) 2 H) 9,67 (s, 1H). Método 3; Tr = 3,20 min. m/z = 531(M+H)+. Exemplo 71: cis-2-(2-hidroxiacetil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E71)
[0412] E70 (67 mg, 0,130 mmol) foi suspenso em MeOH (1,8 mL) e solução de MeONa 25% p/p em MeOH (0,058 mL, 0,253 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em TA por 30 min. (após 5 min. a mistura se tornou uma solução amarela). A reação foi, então, resfriada até 0 ºC, acidificada com HCl 1N até pH = 3, e concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi absorvido em EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada, para se obter o produto bruto (63 mg). 12 mg foram purificados por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar o produto E71 (7 mg) na forma de um pó branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,83 - 3,18 (m, 2 H) 3,40 - 3,74 (m, 3 H) 3,78 - 4,11 (m, 6 H) 4,35 - 4,72 (m, 3 H) 7,51 (d, J=4,22 Hz, 1 H) 7,60 - 7,78 (m, 2 H) 8,40 (br s, 1 H) 9,67 (s, 1 H). Método 3; Tr = 2,94 min. m/z = 489 (M+H)+.
[0413] O produto bruto remanescente (51 mg) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Exemplo 72: Di-hidrogenofosfato de cis-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetila (E72)
[0414] E72 foi preparado de acordo com o Esquema 25 a seguir:
ETAPA 1 ETAPA 2 Esquema 25
[0415] As etapas de síntese são descritas abaixo. Etapa 1:
[0416] E71 (50 mg, 0,100 mmol) foi dissolvido em THF seco (0,8 mL), di- isopropilfosforamidita de di-terc-butila (0,05 mL, 0,160 mmol) e solução de tetrazol 0,45 M em ACN (0,02 mL, 0,220 mmol) foram adicionados a 0 ºC. Após 2 min., deixou-se a mistura aquecer até a TA. Após 2 h, a análise por UPLC- MS revelou produto fosfito intermediário (cerca de 50% de conversão). Mais di- isopropilfosforamidita de di-terc-butila (0,03 mL, 0,10 mmol) e solução de tetrazol (0,3 mL, 0,132 mmol) foram adicionadas, e a mistura de reação foi agitada em TA por mais 2 h. A mistura foi, então, resfriada até 0 ºC e peróxido de hidrogênio aquoso 30% (0,17 mL, 0,500 mmol) foi adicionado. Após 1 h de agitação em TA, água gelada e bissulfito de sódio (70 mg) foram adicionados. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água (x2). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: gradiente de DCM/EtOAc 70/30 até EtOAc 100%, para se obter fosfato de (2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetil) de cis-di-terc-butila bruto (50 mg, r = 71,7%) na forma de sólido branco. Etapa 2:
[0417] O intermediário bruto da Etapa 1 (50 mg, 0,070 mmol) foi dissolvido em THF (0,7 mL) e HCl 4N dioxano (0,5 mL, 2 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em TA por 1 h (UPLC-MS após 30 min. revelou que a reação foi completa). A reação foi concentrada sob vácuo, e o produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E72 (32 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,80 - 3,24 (m, 2 H) 3,33 - 4,06 (m, 7 H) 4,22 - 4,75 (m, 4 H) 7,51 (d, J=3,39 Hz, 1 H) 7,60 - 7,81 (m, 2 H) 8,24 - 8,55 (m, 1 H) 9,66 (s, 1 H). Método 3; Tr = 2,69 min. m/z = 569 (M+H)+. Exemplo 73: cis-7-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E73)
[0418] Uma solução de 2,2,2-trifluoretanol (0,007 mL, 0,1 mmol) em DCM (0,07 mL) foi tratada com uma solução de TEA (0,018 mL, 0,13 mmol) em DCM (0,17 mL). A mistura resultante foi ainda diluída com DCM (1,7 mL) e resfriada até 0 ºC. Anidrido trifluormetanossulfônico (0,017 mL, 0,1 mmol) em DCM (0,17 mL) foi adicionado a 0 ºC e a solução de reação foi agitada nessa temperatura por 2 h.
[0419] Em um balão separado, iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (10 mg, 0,018 mmol) foi suspenso em água (3-4 mL), tratado com NaOH 2 M (1 mL) fornecendo uma solução transparente que foi, então, extraída com DCM e 2-Me-THF, fornecendo assim o reagente de partida como a base livre correspondente (7,53 mg, 0,015 mmol). O composto foi suspenso em DCM (0,5 mL) e adicionado à solução agitada a 0 ºC.
[0420] A suspensão de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e aquecida ao refluxo por 1,5 h. DMF (0,5 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 60 ºC por 3 h. A reação foi concentrada sob vácuo, e o produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E73 (7,5 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,64 - 2,84 (m, 1 H) 2,85 - 3,11 (m, 2 H) 3,27 (br s, 1 H) 3,81 (s, 6 H) 4,04 (s, 1 H) 4,53 (br dd, J=11,32, 3,62 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,68 (dd, J=10,41, 6,46 Hz, 2 H) 8,26 (d, J=9,72 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,72 min. m/z = 513 (M+H)+. Exemplo 74: cis-2-(cianometil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E74)
[0421] Uma solução de cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido (E11) (22 mg, 0,05 mmol), trietilamina (0,021 mL, 0,15 mmol) e bromoacetonitrila (0,004 mL, 0,06 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob vácuo, e o produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, TFA 0,1%) para proporcionar E74 (18 mg) como sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,58 - 2,70 (m, 1 H) 2,79 - 3,24 (m, 3 H) 3,51 - 3,67 (m, 1 H) 3,72 - 3,89 (m, 3 H) 3,96 - 4,10 (m, 1 H) 4,13 - 4,24 (m, 2 H) 4,39 - 4,69 (m, 2 H) 7,41 - 7,57 (m, 1 H) 7,59 - 7,81 (m, 2 H) 8,30 (d, J=9,63 Hz, 1 H)
9,65 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,39 min. m/z = 470 (M+H)+. Exemplo 75: cis-2-(5-fluorpirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E75)
[0422] Cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E11) (22 mg, 0,05 mmol), 2-cloro-5-fluorpirimidina (035858, Fluorochem) (0,01 mL, 0,08 mmol), trietilamina (0,02 mL, 0,15 mmol) e DMSO (0,8 mL) foram carregados em um frasco que foi aquecido sob irradiação de micro-ondas a 90 ºC por 3 h. A solução de reação foi diluída com água e purificada por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E75 (12,33 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,98 - 3,35 (m, 2 H) 3,54 - 3,73 (m, 2 H) 3,76 - 3,83 (m, 3 H) 3,83 - 4,10 (m, 2 H) 4,35 - 4,89 (m, 2 H) 7,42 - 7,57 (m, 1 H) 7,58 - 7,85 (m, 2 H) 8,30 - 8,59 (m, 3 H) 9,56 - 9,80 (m, 1 H). Método 3; Tr = 3,70 min. m/z = 527 (M+H)+. Exemplo 76: cis-2-(2-cloropiridin-4-il)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E76)
[0423] Iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (30 mg, 0,060 mmol), 2-cloro-4-nitropiridina (13,3 mg, 0,080 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,5 mL) e carbonato de potássio (23,53 mg, 0,170 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada a 55 ºC por 24 h.
A reação foi diluída com EtOAc e lavada com H2O.
A solução de reação foi diluída com água e purificada por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, E76 (13 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,09 - 2,25 (m, 3 H) 3,05 - 3,26 (m, 1 H) 3,28 - 3,43 (m, 1 H) 3,55 - 3,73 (m, 1 H) 3,74 - 3,89 (m, 4 H) 3,90 - 4,17 (m, 2 H) 4,53 - 4,76 (m, 2 H) 6,86 (br s, 1 H) 6,98 - 7,20 (m, 2 H) 7,42 - 7,53 (m, 2 H) 7,55 - 7,65 (m, 1 H) 8,18 (d, J=6,24 Hz, 1 H) 8,47 (d, J=9,81 Hz, 1 H) 9,36 (s, 1 H). Método 3; Tr = 2,73 min. m/z = 520 (M+H)+. Exemplo 77: etila (3R,6R)-10-metil-9-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3,4,6,7- tetrahidro-10H-3,6-metanopirrolo[3,4-b][1,4,5,8]oxatiadiazecina-5(2H)- carboxilato 1,1-dióxido (E77)
[0424] Carbonato de césio (120 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de D94 (77 mg, 0,15 mmol) em DMF seca (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 135 ºC por 3 h e, então, resfriada até a TA, diluída com EtOAc e água, e agitada por 15 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar E77 (7 mg, 10% em duas etapas) na forma de um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 - 1,18 (m, 3 H) 2,01 - 2,24 (m, 1 H) 3,39 - 3,46 (m, 1 H) 3,70 - 3,82 (m, 4 H) 3,87 - 4,11 (m, 6 H) 4,39 - 4,66 (m, 1 H) 7,47 - 7,79 (m, 4 H) 10,03 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,45 min. m/z: 503,29 (M+H)+. Exemplo 78: cis-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E78)
[0425] cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E11) (37,25 mg, 0,08 mmol) em DMF (0,4 mL) foi tratado com N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,014 mL, 0,08 mmol) e 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (4 mg, 0,04 mmol). A solução resultante foi tratada com uma única porção de BOP (19,44 mg, 0,044 mmol) e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi despejada em gelo, extraída com EtOAc e, então, a fase orgânica foi seca e evaporada, fornecendo um resíduo. A purificação por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) proporcionou, após a liofilização, E78 (10,4 mg, 0,020 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,31 - 2,42 (m, 3 H) 3,04 - 3,34 (m, 2 H) 3,46 - 3,64 (m, 2 H) 3,74 - 3,86 (m, 3 H) 3,87 - 4,12 (m, 2 H) 4,46 - 4,72 (m, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,61 - 7,77 (m, 2 H) 8,46 (d, J=9,72 Hz, 1 H) 9,68 (s, 1H). Método 3; Tr: 3,15, m/z: 513 (M+H)+. Exemplo 79: cis-2-(cianometil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E79)
[0426] Uma mistura de E47 (25 mg, 0,050 mmol), bromoacetonitrila (0,004 mL, 0,060 mmol) e trietilamina (0,02 mL, 0,140 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 80 ºC por 1 h. A solução de reação foi diluída com água e purificada por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, E79 (10 mg, 0,022 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,22 (s, 3 H) 2,76 - 2,92 (m, 1 H) 2,94 - 3,16 (m, 2 H) 3,29 (br d, J=6,69 Hz, 1 H) 3,65 - 3,91 (m, 4 H) 4,06 (br t, J=11,05 Hz, 1 H) 4,32 (br d, J=2,84 Hz, 2 H) 4,55 (br dd, J=11,55, 3,76 Hz, 2 H) 5,48 - 5,52 (m, 1 H) 7,08 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,42 - 7,53 (m, 2 H) 7,58 (dd, J=6,92, 2,25 Hz, 1 H) 8,33 (br d, J=9,81 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,21, m/z: 448 (M+H)+.
Exemplo 80: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E80)
[0427] Uma solução de E47 (25 mg, 0,047 mmol), trifluormetanossulfonato de 2,2,2-trifluoretila (8,8 uL, 0,060 mmol), DIPEA (0,02 mL, 0,120 mmol) em DMF (0,5 mL) e DCM (1,7 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas (80 ºC, 2 h, 2 ciclos). O solvente foi removido, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, E80 (8,41 mg, 0,017 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,22 (s, 3 H) 2,79 - 2,91 (m, 1 H) 2,92 - 3,15 (m, 2 H) 3,26 - 3,49 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,84 - 4,01 (m, 3 H) 4,01 - 4,15 (m, 1 H) 4,44 - 4,70 (m, 2 H) 7,07 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,38 - 7,53 (m, 2 H) 7,53 - 7,65 (m, 1 H) 8,26 (br d, J=9,81 Hz, 1 H) 9,31 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,56, m/z: 491 (M+H)+. Exemplo 81: cis-7-metil-2-(piridin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E81)
[0428] Uma mistura de cloridrato de cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-
2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (preparada como na Etapa 1 do Esquema 21, 25 mg, 0,050 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,046 mL, 0,270 mmol), 2- cloropiridina (0,015 mL, 0,160 mmol) em DMSO (0,5 mL) foi aquecida a 100 ºC por 3 h. A solução castanha resultante foi purificada por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, E81 (2,92 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 3,10 - 3,30 (m, 1 H) 3,30 - 3,47 (m, 1 H) 3,60 - 3,72 (m, 1 H) 3,73 - 3,88 (m, 4 H) 3,93 - 4,21 (m, 2 H) 4,55 - 4,82 (m, 2 H) 6,85 - 7,04 (m, 1 H) 7,06 - 7,26 (m, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,58 - 7,80 (m, 2 H) 7,92 - 8,11 (m, 2 H) 8,44 (d, J=9,81 Hz, 1 H) 9,69 (s, 1 H). Método 3; Tr: 2,74, m/z: 508(M+H)+. Exemplo 82: o cis-7-metil-2-(pirazin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E82)
[0429] Uma mistura de cloridrato de cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (preparada como na Etapa 1 do Esquema 21, 23 mg, 0,050 mmol), carboato de césio (40,13 mg, 0,120 mmol) e 2-cloropirazina (0,005 mL, 0,050 mmol) em DMSO (0,1 mL) foi aquecida a 100 ºC por 1 h. A solução castanha resultante foi purificada por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, E82 (3,62 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 3,07 - 3,34 (m, 2 H) 3,56 - 3,69 (m, 1 H) 3,69 - 3,86 (m, 4 H) 3,86 - 3,97 (m, 1 H) 3,98 - 4,12 (m, 1 H) 4,54 - 4,78 (m, 2 H) 7,46 - 7,55 (m, 1 H) 7,61 - 7,78 (m, 2 H) 7,82 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 8,10 - 8,24
(m, 2 H) 8,43 (d, J=9,81 Hz, 1 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,26, m/z: 509(M+H)+. Exemplo 83: cis-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E83)
[0430] Um frasco de 5 mL foi carregado com iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (23 mg, 0,040 mmol) e, então, uma solução de 5-cloro-3-metil-1,2,4-oxadiazol (10,25 mg, 0,090 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada em uma única porção. A solução castanha de reação foi tratada com N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,1 mL, 0,570 mmol) e aquecida por irradiação de micro-ondas (130 ºC, 30 min.). A mistura castanha resultante foi evaporada e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, E83 (1,73 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,08 (s, 3 H) 3,01 - 3,22 (m, 1 H) 3,23 - 3,34 (m, 1 H) 3,48 - 3,70 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,88 - 4,13 (m, 2 H) 4,52 - 4,71 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,53 - 7,75 (m, 2 H) 7,98 - 8,17 (m, 1 H) 8,49 (br d, J=10,00 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,39 m/z: 513(M+H)+. Exemplo 84: cis-2-(5-hidroxipirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E84)
[0431] E84 foi preparado de acordo com o Esquema 26 a seguir:
ETAPA 1 ETAPA 2 Esquema 26
[0432] As etapas de síntese são descritas abaixo. Etapa 1:
[0433] Em um frasco para micro-ondas, iodeto de cis-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocin-2-io 5,5-dióxido (E11) (20 mg, 0,036 mmol) e 5-(benziloxi)- 2-cloropirimidina (15,8 mg, 0,072 mmol) foram suspensos em 1-butanol (0,3 mL), DIPEA seca (0,020 mL, 0,115 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 155 ºC sob MO por 2 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho escuro. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, TFA 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, 2-(5-(benziloxi)pirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (10 mg, 0,016 mmol, rendimento = 45%). Etapa 2:
[0434] Em um frasco para micro-ondas, o produto intermediário da Etapa 1 (10 mg, 0,016 mmol) foi suspenso em uma mistura de DCM (0,4 mL) e MeOH (0,4 mL). Pd/C 10% em peso (1,75 mg, 0,002 mmol) foi adicionado. O frasco foi selado e 1,4-ciclohexadieno (0,010 mL, 0,106 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40 ºC por um total de 7 h. A análise por UPLC-MS revelou conversão incompleta, porém a reação foi interrompida. A mistura de reação foi filtrada em uma base de Celite: o Celite foi lavado com DCM e MeOH. A solução amarela clara foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido bege. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, E84 na forma de um pó amarelo pálido (3,26 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 3,16 (br s, 1 H) 3,25 - 3,38 (m, 1 H) 3,55 - 3,71 (m, 1 H) 3,71 - 3,86 (m, 4 H) 3,88 - 4,00 (m, 1 H) 4,07 (br t, J=11,14 Hz, 1 H) 4,54 - 4,73 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,61 - 7,75 (m, 2 H) 8,27 (s, 2 H) 8,40 (d, J=9,81 Hz, 1 H) 9,66 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,02, m/z: 525(M+H)+. Exemplo 85: cis-etila 7,10a-dimetil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-Dióxido (E85)
[0435] Uma mistura de D77 (30 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (45,55 mg, 0,14 mmol) em DMF (1,4 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 130 ºC por 5 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi dissolvido em água e EtOAc e a mistura resultante foi despejada em um funil de separação. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 (anidro), filtrada e, por fim, evaporada fornecendo um resíduo castanho (30 mg). Foi purificada por Fraction-Lynx (H2O/CH3CN + TFA 1‰) fornecendo E85 (10 mg, 0,019 mmol, rendimento de 32%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,12 - 1,23 (m, 3 H) 1,27 (s, 3 H) 3,06 (d, J=10,55 Hz, 1 H) 3,16 - 3,28 (m, 1 H)
3,28 - 3,44 (m, 1 H) 3,72 - 3,84 (m, 3 H) 3,84 - 4,14 (m, 5 H) 4,30 (br t, J=10,82 Hz, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,54 - 7,71 (m, 2 H) 8,38 - 8,54 (m, 1 H) 9,67 (br s, 1 H). Método 3; Tr: 3,71 min. m/z: 517(M+H)+. Exemplo 86: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E86)
[0436] Uma solução de D104 (55 mg, 0,1 mmol) em MeCN (2 mL) foi tratada com trietilamina (0,04 mL, 0,29 mmol) e a solução resultante foi tratada a 0 ºC com uma solução de cloreto de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonila 1,2 M (17,6 mg, 0,12 mmol) em MeCN. Após 20 min., a reação foi interrompida pela adição de MeOH e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN + HCOOH 0,1%) para proporcionar E86 (23,7 mg, 0,044 mmol, rendimento = 44%) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 (d, J=2,66 Hz, 3 H) 2,22 - 2,26 (m, 3 H) 2,59 (d, J=4,40 Hz, 3 H) 3,36 - 3,56 (m, 1 H) 3,59 - 3,90 (m, 5 H) 3,92 - 4,58 (m, 4 H) 7,13 (td, J=9,17, 1,74 Hz, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 2 H) 7,59 (td, J=6,69, 2,48 Hz, 1 H) 8,38 - 8,61 (m, 1 H) 9,35 (d, J=5,59 Hz, 1 H). Método 3; Tr: 3,24 min. m/z: 533(M+H)+. Exemplo 87: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metiloxazol-4- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E87)
[0437] Uma solução de D104 (29,7 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,650 mL) foi tratada com DIPEA (0,04 mL, 0,23 mmol) e ácido 5-metil-1,3-oxazol-4- carboxílico (Fluorochem, cat. no 0372559) (9,77 mg, 0,08 mmol). Após 10 min. em temperatura ambiente, hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (34 mg, 0,08 mmol) (BOP) foi adicionado em uma única porção.
A reação foi agitada por 40 min. em temperatura ambiente.
Água (1 mL) foi adicionada e o solvente foi removido em vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN + HCOOH 0,1%) para proporcionar E87 cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metiloxazol-4- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (13,86 mg, 0,026 mmol) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,22 - 1,38 (m, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 2,54 (s, 3 H) 3,23 - 3,49 (m, 1 H) 3,51 - 3,89 (m, 5 H) 3,94 - 4,22 (m, 3 H) 4,30 - 4,45 (m, 1 H) 7,11 (td, J=9,17, 3,03 Hz, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 2 H) 7,58 (td, J=6,56, 2,38 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=14,12 Hz, 1 H) 8,41 - 8,59 (m, 1 H) 9,33 (d, J=4,58 Hz, 1 H). Método 3; Tr: 4,27, m/z: 532,43 (M+H)+, Massa exata: 531,16. Exemplo 88: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(2- metiltetrahidrofurano-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E88)
[0438] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E87 utilizando ácido 2-metiloxolano-2-carboxílico (Enamine, cat. no EN300-100748) em vez de ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico para se obter E88 (17 mg, 0,032 mmol) na forma de pó branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,10 - 1,41 (m, 6 H) 1,44 - 1,95 (m, 3 H) 2,19 - 2,26 (m, 3 H) 2,42 - 2,47 (m, 1 H) 3,07 - 3,51 (m, 2 H) 3,57 - 4,06 (m, 8 H) 4,07 - 4,28 (m, 1 H) 4,28 - 4,46 (m, 1 H) 7,11 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,38 - 7,50 (m, 2 H) 7,52 - 7,64 (m, 1 H) 8,29 - 8,56 (m, 1 H) 9,20 - 9,42 (m, 1 H). Método 3; Tr: 4,43 min. m/z: 535 (M+H)+. Exemplo 89: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(3-metiloxetano-3- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E89)
[0439] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E87 utilizando ácido 3-metil-3-oxetanocarboxílico (Fluorochem, cat. no 042959) em vez de ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico para se obter E89 (10,75 mg, 0,021 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 - 1,35 (m, 3 H) 1,44 - 1,67
(m, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 2,76 - 3,10 (m, 1 H) 3,11 - 3,28 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,87 - 4,13 (m, 3 H) 4,13 - 4,41 (m, 3 H) 4,77 (dd, J=16,18, 5,73 Hz, 1 H) 4,87 (dd, J=10,73, 5,96 Hz, 1 H) 7,13 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=2,20 Hz, 2 H) 7,51 - 7,65 (m, 1 H) 8,47 (br s, 1 H) 9,35 (d, J=9,63 Hz, 1 H). Método 3; Tr: 4,05, m/z: 521 (M+H)+. Exemplo 90: cis-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-7,10a-dimetil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E90)
[0440] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E87 utilizando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxílico (Enamine, cat. no EN300- 2007648) em vez de ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico para se obter E90 (17 mg, 0,032 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) 1,18 - 1,34 (m, 3 H), 1,49 - 1,74 (m, 2 H),1,86 - 2,09 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,79 - 2,95 (m, 1 H), 3,13 - 3,31 (m, 1 H), 3,33 - 3,88 (m, 7 H), 3,91 - 4,22 (m, 3 H), 4,36 (br d, J=11,28 Hz, 1 H), 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H), 7,35 - 7,51 (m, 2 H), 7,51 - 7,65 (m, 1 H) 8,48 (br dd, J=9,31, 3,71 Hz, 1 H), 9,32 (s, 1 H). Método 3; Tr: 4,45 min. m/z: 533,38 (M+H)+.
[0441] A síntese dos compostos E91-96 é apresentada na Tabela 1 abaixo. Exemplo 97: (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N- (3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E97)
[0442] D109 (99,94 mg, 0,180 mmol) foi suspenso em MeCN (1 mL) e tratado com uma única porção de N-metilmorfolina (98,4 uL, 0,90 mmol), fornecendo uma suspensão branca.
À esta mistura, cloreto de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonila (1,17 M em MeCN, 50 uL) (Org.
Proc.
Res.
Develop. 2011, 15, 73-83) foi adicionado em uma única porção.
A reação foi agitada em temperatura ambiente.
Após 2 h em temperatura ambiente, mais cloreto de 5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonila (1,17 M em MeCN, 300 uL) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h (reação completa). A reação foi arrefecida por MeOH, o solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em DCM e, então, foi lavado com salmoura e ácido cítrico aquoso 5%. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E97 (50 mg, 0,093 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,54 - 2,63 (m, 3 H) 2,97 - 3,23 (m, 1 H) 3,27 - 3,85 (m, 5 H) 3,86 - 4,32 (m, 3 H) 4,42 - 4,75 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,58 - 7,82 (m, 2 H) 8,47 (dd, J=9,54, 7,61 Hz, 1 H) 9,49 - 9,82 (m, 1 H). Método 3; Tr = 3,24 min. m/z = 541 (M+H)+. Exemplo 98: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E98)
[0443] D108 (380 mg, 0,710 mmol) foi suspenso em MeCN (20 mL, seco), resfriado até -10 ºC, basificado com TEA (300 uL), adicionado durante 5 min. em 3 porções iguais.
A solução resultante foi tratada a -10 ºC com cloreto de 5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonila (0,827 mL, 0,990 mmol) (1,29 M em MeCN/DMF) (Org.
Proc.
Res.
Develop. 2011, 15, 73-83) e adicionada em pequenas quantidades.
A reação foi monitorada por UPLC-MS.
A reação foi interrompida pela adição de MeOH (cerca de 3 mL) a -10 ºC.
O solvente foi removido em vácuo.
O resíduo foi dividido entre EtOAc e água.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e NaHCO3 5% (solução aquosa). A camada orgânica foi evaporada fornecendo um resíduo (óleo, 400 mg). Purificação realizada por cromatografia flash (eluente: DCM/EtOAc). As frações foram monitoradas por TLC (eluente: EtOAc/DCM 1/1, 2 ciclos) e as frações contendo o produto do título foram combinadas e evaporadas.
O resíduo foi dissolvido em MeCN/H2O e purificado por cromatografia flash reversa (H2O, CH3CN, TFA 0,1%), fornecendo E98 (237,34 mg, 0,456 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H) 2,58 (d, J=3,39 Hz, 3 H) 2,94 - 3,23 (m, 1 H) 3,29 - 3,78 (m, 2 H) 3,81 (d, J=1,10 Hz, 3 H) 3,87 - 4,32 (m, 3 H) 4,64 (br d, J=11,55 Hz, 2 H) 7,08 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,38 - 7,65 (m, 3 H) 8,44 (dd, J=9,72, 7,15 Hz, 1 H) 9,33 (d, J=3,03 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,06 min. m/z = 519 (M+H)+. Exemplo 99: (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E99)
[0444] D110 iodrato de (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (83 mg, 0,150 mmol) foi dissolvido em MeCN (2 mL) e trietilamina (0,06 mL, 0,430 mmol), resfriado até 0 ºC com banho de gelo e tratado com cloreto de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonila (1,17 M em MeCN, 0,28 mL, 0,330 mmol) (Org.
Proc.
Res.
Develop. 2011, 15, 73-83). A reação foi agitada a 0 ºC por 15 min. e, então, deixada até atingir a temperatura ambiente.
A reação foi interrompida por adição de MeOH, o solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com salmoura e ácido cítrico 5%. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo (100 mg). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E99 (34,13 mg, 0,063 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,55 - 2,64 (m, 3 H) 2,95 - 3,24 (m, 1 H) 3,28 - 3,86 (m, 5 H) 3,87 - 4,31 (m, 3 H) 4,40 - 4,76 (m, 2 H) 7,31 - 7,43 (m, 1 H) 7,44 - 7,54 (m, 1 H) 7,56 - 7,73 (m, 1 H) 7,90 - 8,05 (m, 1 H) 8,32 - 8,59 (m, 1 H) 9,41 - 9,70 (m, 1 H). Método 3; Tr = 3,21 min. m/z = 539; 541 (M+H)+. Exemplo 100: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-((R)- tetrahidrofurano-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E100)
[0445] A uma solução de D108 (20 mg, 0,040 mmol) em DMF seca (0,5 mL) foi adicionado ácido D-tetrahidro-furan-2-carboxílico (Fluorochem, cat. no 040030) (0,005 mL, 0,050 mmol) seguido de DIPEA (0,026 mL, 0,150 mmol) sob atmosfera de nitrogênio.
À solução de agitação foi adicionado hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (23,09 mg, 0,050 mmol) (BOP) e a mistura de reação foi agitada por 2 h em TA (a UPLC-MS revelou que a reação foi completa). A mistura de reação foi diluída com EtOAc e, então, lavada com água (x3). A porção orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E100 (13 mg, r = 68%, pureza = 99,76%) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,70 - 2,15 (m, 4 H) 2,24 (s, 3 H) 2,82 - 3,28 (m, 2 H) 3,40 - 4,07 (m, 9 H) 4,34 - 4,73 (m, 3 H) 7,11 (t, J=9,63 Hz, 1 H) 7,41 - 7,55 (m, 2 H) 7,59 (d, J=6,42 Hz, 1 H) 8,39 (br s, 1 H) 9,22 - 9,49 (m, 1 H). Método 3; Tr = 3,01 min. m/z = 507 (M+H)+. Exemplo 101: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-((S)- tetrahidrofurano-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E101)
[0446] A uma solução de D108 (20 mg, 0,040 mmol) em DMF seca (0,5 mL) foi adicionado ácido (S)-(-)-2-carboxitetrahidrofuróico (Fluorochem, cat. no 093764) (0,005 mL, 0,05 mmol) seguido de DIPEA (0,026 mL, 0,150 mmol) sob atmosfera de nitrogênio.
À solução de agitação foi adicionado hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (23,1 mg, 0,050 mmol) (BOP) e a mistura de reação foi agitada por 2 h em TA (a UPLC-MS revelou que a reação foi completa). A mistura de reação foi diluída com EtOAc e, então, lavada com água (x3). A porção orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e, então, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E101 (14 mg, r = 73,8%, pureza = 99,51%) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70 - 2,14 (m, 4 H) 2,24 (br d, J=1,30 Hz, 3 H) 2,85 - 3,29 (m, 2 H) 3,40 - 4,03 (m, 9 H) 4,33 - 4,71 (m, 3 H) 7,11 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,37 - 7,55 (m, 2 H) 7,59 (dd, J=6,88, 2,38 Hz, 1 H) 8,27 - 8,49 (m, 1 H) 9,35 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,01 min. m/z = 507 (M+H)+. Exemplo 102: (3aR,10aR)-2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-7-metil-N- (3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E102)
[0447] 5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de sódio foi obtido tratando-se uma solução de éster etílico de ácido 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico (Flurochem, cat. no 009872) com uma única porção de hidróxido de sódio (41 mg, 1,02 mmol) dissolvido em água (0,500 mL), fornecendo uma suspensão branca. A reação foi agitada por 1 h. A reação foi diluída com água, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi tratado com THF e a suspensão resultante foi filtrada, fornecendo 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de sódio na forma de um sólido castanho claro (126 mg, 0,834 mmol, rendimento = 82%). Método 1; Tr = 0,33 min.; m/z = 130 (M+H)+.
[0448] A uma suspensão de D109, iodrato de (3aR,10aR)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (30 mg, 0,054 mmol) e 5- amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de sódio (12,17 mg, 0,081 mmol) em DMF (0,6 mL) foi adicionada DIPEA (37,4 uL, 0,215 mmol) em uma única porção. Então, BOP (35,6 mg, 0,081 mmol) foi adicionado em uma única porção. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, então, DMF (0,4 mL), DIPEA (0,037 mL), 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de sódio (12,2 mg, 0,081 mmol) e BOP (35,6 mg, 0,081) foram adicionados nesta ordem. A reação foi aquecida a 50 ºC por 40 min. e, então, em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e, então, lavada com água (x2) e salmoura. A porção orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida e, então, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar E102 (3,99 mg, 0,006 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,87 - 3,23 (m, 1 H) 3,51 - 4,13 (m, 7 H) 4,14 - 4,28 (m, 1 H) 4,62 (br d, J=2,38 Hz, 2 H) 7,41 - 7,63 (m, 3 H) 7,70 (ddd, J=10,32, 6,28, 4,31 Hz, 2 H) 8,35 - 8,52 (m, 1 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,02 min. m/z = 542 (M+H)+. Exemplo 103: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E103)
[0449] 3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de sódio foi obtido tratando-se éster etílico de ácido 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-carboxílico (Fluorochem, cat. no 047495) (160 mg, 1,02 mmol) em THF (1 mL) com uma única porção de NaOH (41 mg, 1,02 mmol) anteriormente dissolvida em água (0,460 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi tratado com THF, filtrado e evaporado, fornecendo 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de sódio (125 mg, 0,833 mmol, rendimento = 81%) na forma de sólido quase branco. Método 1; Tr = 0,59 min.; m/z = 129 (M+H)+.
[0450] O composto E103 foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de sódio em vez de ácido D-tetrahidro-furan-2-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 2,45 (d, J=12,01 Hz, 3 H) 2,96 - 3,21 (m, 1 H) 3,35 - 3,78 (m, 2 H) 3,81 (d, J=2,20 Hz, 3 H) 3,87 - 4,29 (m, 3 H) 4,41 - 4,76 (m, 2 H) 7,11 (td, J=9,17, 2,29 Hz, 1 H) 7,43 - 7,55 (m, 2 H) 7,59 (td, J=7,29, 2,48 Hz, 1 H) 8,44 (dd, J=9,58, 6,01 Hz, 1 H) 9,35 (d, J=3,48 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,30 min. m/z = 519 (M+H)+. Exemplo 104: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxazol-4- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E104)
[0451] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando ácido 4-oxazolcarboxílico (Fluorochem, cat. no 040016) em vez de ácido D- tetrahidro-furan-2-carboxílico para se obter E104. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,22 - 2,26 (m, 3 H) 3,06 (dt, J=10,29, 5,17 Hz, 1 H) 3,52 - 3,75 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,85 - 4,26 (m, 3 H) 4,45 - 4,69 (m, 2 H) 7,11 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,44 - 7,54 (m, 2 H) 7,59 (br s, 1 H) 8,41 - 8,54 (m, 2 H) 8,64 (d, J=7,79 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,01 min. m/z = 504 (M+H)+. Exemplo 105: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,5-oxadiazol- 3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E105)
[0452] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando ácido 1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (Fluorochem, cat. no 066290) em vez de ácido D-tetrahidro-furan-2-carboxílico para se obter E105. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 2,87 - 3,16 (m, 1 H) 3,33 - 3,48 (m, 1 H) 3,49 - 3,95 (m, 6 H) 3,95 - 4,13 (m, 1 H) 4,36 - 4,52 (m, 1 H) 4,53 - 4,71 (m, 1 H) 7,11 (t, J=8,80 Hz, 1 H) 7,41 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,65 (m, 1 H) 8,40 (t, J=9,26 Hz, 1 H) 9,20 - 9,48 (m, 1 H) 14,47 (br s, 1 H). Método 3; Tr = 3,21 min. m/z = 505 (M+H)+. Exemplo 106: (3aR,10aR)-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E106)
[0453] A uma solução de D109 (268 mg, 0,480 mmol) em DMF seca (4,7 mL), em temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio, ácido 4- oxazolcarboxílico (Fluorochem, cat. no 040016) (70,6 mg, 0,624 mmol) foi adicionado, seguido de DIPEA seca (0,350 mL, 2,0 mmol) e hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP) (276 mg, 0,624 mmol). A mistura de reação foi agitada nas mesmas condições por 15 h e, então, foi diluída com EtOAc, lavada com água (x2) e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido castanho. O produto bruto foi purificado por fase reversa (H2O, CH3CN, HCOOH 0,1%) para proporcionar, após a liofilização, E106 na forma de um pó branco (215,78 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,95 - 3,15 (m, 1 H) 3,25 - 3,33 (m, 1 H) 3,52 - 3,76 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 - 4,24 (m, 3 H) 4,45 - 4,70 (m, 2 H) 7,51 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,64 - 7,75 (m, 2 H) 8,43 - 8,55 (m, 2 H) 8,65 (d, J=7,79 Hz, 1 H) 9,68 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,21 min. m/z = 526 (M+H)+. Exemplo 107: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- tiadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E107)
[0454] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico ácido (CAS no 501698-31-3) em vez de ácido D-tetrahidro-furan-2-carboxílico para se obter E107. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H), 2,78 (d, J=6,42 Hz, 3H), 2,98-3,23 (m, 1H), 3,34-4,23 (m, 7H), 4,25-4,32 (m, 1H), 4,46-4,61 (m, 1H), 4,65 (br dd, J=11,74, 2,57 Hz, 1H), 7,12 (td, J=9,19, 1,88 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,55-7,63 (m, 1H), 8,45 (br s, 1H), 9,36 (d, J=3,76 Hz, 1H). Método 3; Tr = 3,22 min. m/z = 535(M+H)+.
Exemplo 108: 5,5-Dióxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2- (oxetano-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida (E108)
[0455] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando 3-ácido oxetanocarboxílico (Fluorochem, cat. no 050554) em vez de ácido D- tetrahidro-furan-2-carboxílico para se obter E108. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6 + TFA) δ ppm 2,16 - 2,27 (m, 3 H) 2,85 - 3,19 (m, 2 H) 3,23 - 3,39 (m, 1 H) 3,42 - 4,09 (m, 7 H) 4,37 - 4,77 (m, 6 H) 7,09 (t, J=9,12 Hz, 1 H) 7,37 - 7,53 (m, 2 H) 7,57 (br d, J=6,51 Hz, 1 H) 8,31 - 8,43 (m, 1 H) 9,32 (s, 1 H). Método 3; Tr = 2,87 min. m/z = 493(M+H)+. Exemplo 109: (3aR,10aR)-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4- fluor-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E109)
[0456] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxílico (Enamine, cat. no EN300- 2007648) em vez de ácido D-tetrahidro-furan-2-carboxílico para se obter E109. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,57 - 1,68 (m, 2 H) 1,97 (br d,
J=4,58 Hz, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,82 - 2,90 (m, 1 H) 2,91 - 3,07 (m, 1 H) 3,07 - 3,36 (m, 1 H) 3,41 - 3,57 (m, 1 H) 3,73 (s, 1 H) 3,74 - 3,96 (m, 7 H) 4,41 - 4,56 (m, 1 H) 4,56 - 4,66 (m, 1 H) 7,08 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,43 - 7,54 (m, 2 H) 7,58 (br d, J=6,97 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=10,00 Hz, 1 H) 9,32 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,16 min. m/z = 519(M+H)+. Exemplo 110: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxetano-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E110)
[0457] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando oxetano-2-carboxílico ácido (Fluorochem, cat. no 225298) em vez de ácido D- tetrahidro-furan-2-carboxílico para se obter E110. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 2,64 - 2,86 (m, 2 H) 2,88 - 3,25 (m, 2 H) 3,73 (s, 7 H) 4,32 - 4,72 (m, 4 H) 5,14 - 5,33 (m, 1 H) 7,11 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,43 - 7,55 (m, 2 H) 7,59 (br d, J=6,97 Hz, 1 H) 8,23 - 8,55 (m, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Método 3; Tr = 2,86 min. m/z = 493(M+H)+. Exemplo 111: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2- metiltetrahidrofurano-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E111)
[0458] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando ácido 2-metiloxolano-2-carboxílico (Enamine, cat. no EN300-100748) em vez de ácido D-tetrahidro-furan-2-carboxílico para se obter E111. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 - 1,41 (m, 3 H) 1,48 - 1,65 (m, 1 H) 1,65 - 1,97 (m, 2 H) 2,24 (d, J=1,01 Hz, 3 H) 2,39 - 2,60 (m, 1 H) 2,79 - 3,81 (m, 11 H) 4,30 - 4,53 (m, 1 H) 4,60 (br s, 1 H) 7,10 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,38 - 7,66 (m, 3 H) 8,40 (br d, J=10,00 Hz, 1 H) 9,17 - 9,49 (m, 1 H). Método 3; Tr = 3,29 min. m/z = 521(M+H)+. Método 3; Tr = 3,29 min. m/z = 521(M+H)+. Exemplo 112: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiloxazol-4- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E112)
[0459] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando 2-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico ácido (Fluorochem, cat. no 044793) em vez de ácido D-tetrahidro-furan-2-carboxílico para se obter E112. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 2,45 (d, J=12,56 Hz, 3 H) 2,89 - 3,18 (m, 1 H) 3,20 - 3,74 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,85 - 4,12 (m, 2 H) 4,13 - 4,25 (m, 1 H)
4,41 - 4,58 (m, 1 H) 4,59 - 4,73 (m, 1 H) 7,10 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,40 - 7,54 (m, 2 H) 7,55 - 7,67 (m, 1 H) 8,38 - 8,54 (m, 2 H) 9,33 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,10 min. m/z = 518(M+H)+. Exemplo 113: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metiloxazol-4- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E113)
[0460] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico (Fluorochem, cat. no 037255) em vez de ácido D-tetrahidro-furan-2-carboxílico para se obter E113. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,23 (s, 3 H) 2,5 (s, 3 H) 2,92 - 3,15 (m, 1 H) 3,20 - 3,73 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 - 4,26 (m, 3 H) 4,38 - 4,57 (m, 1 H) 4,57 - 4,74 (m, 1 H) 7,09 (td, J=9,17, 2,29 Hz, 1 H) 7,40 - 7,55 (m, 2 H) 7,55 - 7,67 (m, 1 H) 8,30 (d, J=13,30 Hz, 1 H) 8,37 - 8,52 (m, 1 H) 9,34 (br d, J=2,60 Hz, 1 H). Exemplo 114: (3aR,10aR)-2-(2,5-dimetiloxazol-4-carbonil)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E114)
[0461] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E100 utilizando ácido 2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-carboxílico (Fluorochem, cat. no 066205) em vez de ácido D-tetrahidro-furan-2-carboxílico para se obter E114. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 2,35 - 2,44 (m, 3 H) 2,47 - 2,50 (m, 3 H) 3,02 (br dd, J=9,72, 4,86 Hz, 1 H) 3,19 - 3,68 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 - 4,11 (m, 2 H) 4,15 (br s, 1 H) 4,43 - 4,56 (m, 1 H) 4,56 - 4,70 (m, 1 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 1 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 8,43 (dd, J=9,90, 4,49 Hz, 1 H) 9,34 (d, J=5,04 Hz, 1 H). Método 3; Tr: 3,29. m/z: 532,30 (M+H)+. Exemplo 115: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E115)
[0462] A uma solução de 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ol (Enamine, cat. no EN300- 72037) (29,85 mg, 0,300 mmol) e hexafluorfosfato de bromotripirrolidinofosfônio (PyBrop) (139,07 mg, 0,300 mmol) em 1,4-dioxano (4,5 mL), DIPEA seca
(0,150 mL, 0,860 mmol) foi adicionada. A solução foi agitada a 50 ºC por 90 min. e, então, D108 (80 mg, 0,150 mmol) foi adicionado e a mistura foi adicionalmente agitada na mesma temperatura por 6 h e, então, em TA de um dia para o outro. O produto bruto foi diluído com AcOEt (15 mL) e, então, foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + HCOOH 0,1%) para se obter, após a liofilização, E115 na forma de um sólido de cor creme (22,4 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,12 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 3,09 - 3,22 (m, 1 H) 3,28 - 3,59 (m, 3 H) 3,81 (m, 3 H) 3,89 - 4,06 (m, 2 H) 4,48 - 4,80 (m, 2 H) 7,11 (m, 1 H) 7,47 (m, 3 H) 8,40 - 8,58 (bs, 1 H) 9,36 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,22 min. m/z = 491 (M+H)+. Exemplo 116: (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E116)
[0463] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E115 utilizando D110 em vez de D108 para se obter E116. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,12 (s, 3 H) 3,09 - 3,22 (m, 1 H) 3,30 (m, 1 H) 3,58 - 3,70 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 - 4,03 (m, 2 H) 4,51 - 4,69 (m, 2 H) 7,41 (t, J=9,40 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,61 - 7,70 (m, 1 H) 7,99 (dd, J=6,79, 2,48 Hz, 1 H) 8,50 (br d, J=5,96 Hz, 1 H) 9,59 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,36 min. m/z = 511, 513 (M+H)+. Exemplo 117: (3aR,10aR)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E117)
[0464] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E115 utilizando D109 em vez de D108 para se obter E117. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,01 - 2,19 (m, 3 H) 3,05 - 3,22 (m, 1 H) 3,22 - 3,36 (m, 1 H) 3,50 - 3,68 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 - 4,11 (m, 2 H) 4,38 - 4,78 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,68 (dd, J=10,36, 6,51 Hz, 2 H) 8,51 (d, J=9,81 Hz, 1 H) 9,66 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,39 min. m/z = 513 (M+H)+. Exemplo 118: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E118)
[0465] A uma solução de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (Fluorochem, cat. no 079200) (16 mg, 0,160 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada DIPEA seca (0,101 mL, 0,580 mmol) seguida de D108 (78 mg, 0,150 mmol). À solução de agitação foi adicionado hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP) (70,75 mg, 0,160 mmol) e a mistura de reação foi agitada em TA por 72 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e, então, foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + HCOOH 0,1%) para se obter, após a liofilização, E118 (24,93 mg) na forma de um sólido quase branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 3,10 - 3,23 (m, 2 H) 3,46 - 3,57 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 - 4,08 (m, 2 H) 4,49 - 4,72 (m, 2 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,45 - 7,62 (m, 3 H) 8,45 (br d, J=9,17 Hz, 1 H) 9,36 (s, 1 H). Método 3; Tr = 2,97 min. m/z = 491 (M+H)+. Exemplo 119: (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E119)
[0466] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E118 utilizando D110 em vez de D108 para se obter E119. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 3,08 - 3,24 (m, 2 H) 3,47 - 3,53 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 - 4,03 (m, 2 H) 4,50 - 4,70 (m, 2 H) 7,41 (t, J=9,12 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,60 - 7,70 (m, 1 H) 8,00 (dd, J=6,88, 2,57 Hz, 1 H) 8,46 (br d, J=8,16 Hz, 1 H) 9,59 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,11 min. m/z = 511, 513 (M+H)+. Exemplo 120: (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E120)
[0467] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E118 utilizando D109 em vez de D108 para se obter E120 (43,4 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,30 - 2,38 (m, 3 H) 3,07 - 3,25 (m, 2 H) 3,42 - 3,60 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,86 - 4,06 (m, 2 H) 4,35 - 4,82 (m, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,59 - 7,82 (m, 2 H) 8,31 - 8,61 (m, 1 H) 9,61 - 9,77 (m, 1 H). Método 3; Tr = 3,14 min. m/z = 513 (M+H)+. Exemplo 121: etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-Dióxido (E121)
[0468] A uma solução de produto bruto D81 (0,793 mmol) em DMF (14,5 mL) foi adicionado carbonato de césio (646 mg, 1,98 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 135 ºC com banho de óleo por 1 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (x3). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 (anidro), filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash em sílica (eluente: DCM/MeOH) e, então, por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + HCOOH 0,1%) para se obter, após a liofilização,
E121 (280 mg, rendimento = 71%) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (q, J=6,82 Hz, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,31 - 2,44 (m, 1 H), 2,56 - 2,71 (m, 1 H), 2,87 - 3,09 (m, 1 H), 3,16 - 3,44 (m, 3 H), 3,54 - 3,83 (m, 4 H), 3,88 - 4,13 (m, 2 H), 4,59 - 4,85 (m, 1 H), 7,10 (t, J=9,35 Hz, 1 H), 7,42 - 7,60 (m, 2 H), 7,61 - 7,74 (m, 1 H), 8,01 - 8,25 (m, 1 H), 10,32 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,47 min.; m/z = 497 (M+H)+. Exemplo 122: etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5,9-Trióxido (E122)
[0469] A uma solução de E121 (40 mg, 0,080 mmol) em DCM (0,800 mL) foi adicionado ácido 3-clorobenzoperoxóico (20 mg, 0,080 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 10 min. e, então, por 1 h em TA. A reação foi diluída com DCM e lavada com solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + HCOOH 0,1%) para se obter, após a liofilização, E122 (26 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,18 (q, J=6,80 Hz, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 2,54 - 2,66 (m, 1 H) 3,11 - 3,31 (m, 4 H) 3,46 - 3,60 (m, 1 H) 3,64 - 3,89 (m, 4 H) 3,96 - 4,10 (m, 2 H) 4,11 - 4,32 (m, 1 H) 7,15 (t, J=9,35 Hz, 1 H) 7,41 - 7,52 (m, 1 H) 7,54 - 7,65 (m, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,08 - 8,31 (m, 1 H) 10,79 (s, 1 H). Método 3; Tr = 3,04 min. m/z = 513(M+H)+. Exemplo 123: etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)-
carboxilato 5,5,9,9-Tetraóxido (E123)
[0470] A uma solução de E121 (40 mg, 0,080 mmol) em DCM (0,800 mL, 0,012 mol) foi adicionado ácido 3-clorobenzoperoxóico (40 mg, 0,160 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 10 min. e, então, em TA de um dia para o outro. A reação foi diluída com DCM e lavada com solução saturada de NaHCO3 (x2). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante por HPLC-MS preparativa (H2O/CH3CN + HCOOH 0,1%) para se obter, após a liofilização, E123 (27 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,18 (t, J=6,79 Hz, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,79 - 3,00 (m, 1 H) 3,01 - 3,14 (m, 1 H) 3,35 (d, J=11,65 Hz, 1 H) 3,44 - 3,56 (m, 1 H) 3,57 - 3,83 (m, 6 H) 3,95 - 4,12 (m, 2 H) 4,66 - 4,85 (m, 1 H) 7,12 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,39 - 7,49 (m, 1 H) 7,52 - 7,62 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 8,45 - 8,69 (m, 1 H) 10,80 (s, 1 H). Método 3; Tr = 2,96 min. m/z = 529 (M+H)+. Exemplo 124: (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'- g][1,6,2]ditiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E124)
[0471] E124 foi preparado de acordo com o procedimento indicado no Esquema 27.
Etapa 1 Etapa 2 Esquema 27
[0472] As etapas de síntese são descritas abaixo. Etapa 1:
[0473] Em um frasco selado, E121 (54 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em DCM seco (1 mL). Iodeto de trimetilsilila (0,08 mL, 0,55 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo (50 ºC) por 3 h. A mistura foi arrefecida pela adição de metanol a 0 ºC e, então, evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O para se obter iodrato de (3aR,10aR)- N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido bruto (62 mg) na forma de sólido laranja, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Método 1; Tr = 1,37 min.; m/z = 425 (M+H)+. Etapa 2:
[0474] A Etapa 2 foi realizada de modo similar ao descrito para a síntese do composto E98, utilizando iodrato de (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido em vez de D108. E124 (29 mg) foi obtido na forma de um sólido amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,23 (s, 3 H) 2,32 - 2,46 (m, 1 H) 2,58 (d, J=3,67 Hz, 3 H) 2,68 - 2,89 (m, 1 H) 3,18 - 3,79
(m, 6 H) 3,84 - 4,26 (m, 2 H) 4,76 - 4,94 (m, 1 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,46 - 7,61 (m, 2 H) 7,66 (br d, J=6,69 Hz, 1 H) 8,15 - 8,29 (m, 1 H) 10,33 (d, J=3,30 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,12 min. m/z = 535 (M+H)+. Exemplo 125: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E125)
[0475] Uma solução de cloreto de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonila (1,2 M em MeCN, 0,066 mL, 0,08 mmol) (Org. Proc. Res. Develop. 2011, 15, 73-83) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão resfriada de D112 (30 mg, 0,07 mmol) e trietilamina (0,027 mL, 0,2 mmol) em MeCN seco (1 mL). A solução escura foi agitada a 0 ºC por 10 min. e, então, arrefecida com MeOH (1 mL) e agitada em TA por mais 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (eluente: H2O/CH3CN + HCOOH 1‰) para proporcionar E125 na forma de uma espuma branca (13,37 mg, 37%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 - 2,07 (m, 2 H) 2,24 (br d, J=3,94 Hz, 3 H) 2,55 - 2,61 (m, 3 H) 2,99 - 3,21 (m, 1 H) 3,41 - 3,55 (m, 1 H) 3,68 - 3,94 (m, 4 H) 4,16 - 4,59 (m, 4 H) 7,06 - 7,17 (m, 1 H) 7,42 - 7,66 (m, 3 H) 8,34 - 8,47 (m, 1 H) 9,27 - 9,38 (m, 1 H). Método 3; Tr: 3,13 m/z: 533 (M+H)+. Exemplo 126: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(3-metiloxetano-3- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E126)
[0476] Reagente BOP (40 mg, 0,09 mmol) foi adicionado a uma solução de D112 (30 mg, 0,07 mmol), ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (10 mg, 0,09 mmol) e DIPEA (34 uL, 0,197) em DMF seca (0,5 mL). A solução laranja foi agitada em TA por 90 min. e, então, arrefecida com ácido fórmico (50 uL), diluída com água (400 uL) e purificada por HPLC preparativa (eluente: H2O/CH3CN + HCOOH 1‰) para proporcionar E126 na forma de uma espuma branca (18,38 mg, 53%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 - 1,58 (m, 3 H) 1,69 - 1,96 (m, 2 H) 2,23 - 2,28 (m, 3 H) 2,39 (br d, J=5,59 Hz, 1 H) 2,71 - 3,19 (m, 3 H) 3,56 - 3,88 (m, 4 H) 4,00 - 4,33 (m, 4 H) 4,43 - 4,55 (m, 1 H) 4,69 - 4,80 (m, 2 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,42 - 7,65 (m, 3 H) 8,20 - 8,37 (m, 1 H) 9,22 - 9,43 (m, 1 H). Método 3; Tr: 3,02 m/z: 521 (M+H)+. Exemplo 127: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofurano- 2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E127)
[0477] E127 (17,9 mg, 51%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E126 utilizando ácido 2-metiltetrahidrofurano-2-carboxílico (12 mg,
0,09 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (br d, J=4,49 Hz, 3 H) 1,55 (m, 1 H) 1,65 - 1,96 (m, 5 H) 2,23 - 2,45 (m, 4 H) 2,57 - 2,71 (m, 1 H) 3,65 - 4,56 (m, 11 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,45 - 7,63 (m, 3 H) 8,20 - 8,33 (m, 1 H) 9,28 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,46 m/z: 535 (M+H)+. Exemplo 128: cis-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E128)
[0478] E128 (5,52 mg, 15%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E126 utilizando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 - 2,06 (m, 6 H) 2,23 - 2,42 (m, 4 H) 2,74 - 2,90 (m, 2 H) 3,74 (s, 7 H) 3,97 - 4,11 (m, 2 H) 4,18 - 4,27 (m, 1 H) 4,40 - 4,51 (m, 1 H) 7,04 - 7,18 (m, 1 H) 7,45 - 7,62 (m, 3 H) 8,50 - 8,59 (m, 1 H) 9,24 - 9,42 (m, 1 H). Método 3; Tr: 3,24 m/z: 533(M+H)+. Exemplo 129: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E129)
[0479] E129 (16,15 mg, 46%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E126 utilizando ácido 5-metiloxazol-4-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,71 - 2,01 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 2,86 - 3,12 (m, 1 H) 3,65 - 3,93 (m, 5 H) 4,01 - 4,65 (m, 5 H) 7,11 (t, J=9,10 Hz, 1 H) 7,44 - 7,63 (m, 3 H) 8,32 (br s, 2 H) 9,30 (br s, 1 H). Método 3; Tr: 3,20 m/z: 532(M+H)+. Exemplo 130: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E130)
[0480] E130 (6,2 mg, 19%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E125, iniciando a partir de D114 (28 mg, 0,06 mmol), em vez de D112. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 - 1,72 (m, 1 H) 1,86 - 2,08 (m, 2 H) 2,24 (br d, J=5,23 Hz, 3 H) 2,58 (d, J=6,60 Hz, 3 H) 2,84 - 3,06 (m, 1 H) 3,20 - 3,29 (m, 1 H) 3,69 - 3,94 (m, 4 H) 4,18 - 4,25 (m, 1 H) 4,26 - 4,41 (m, 1
H) 4,42 - 4,67 (m, 2 H) 6,94 - 7,26 (m, 1 H) 7,30 - 7,75 (m, 3 H) 8,07 (br s, 1 H) 9,30 (d, J=15,22 Hz, 1 H). Método 3; Tr: 4,22 min. m/z: 533 (M+H)+. Exemplo 131: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(3-metiloxetano-3- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E131)
[0481] Reagente BOP (41 mg, 0,09 mmol) foi adicionado a uma solução de D114 (33 mg, 0,07 mmol), ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (11 mg, 0,09 mmol) e DIPEA (0,037 mL, 0,2) em DMF seca (0,5 mL). A solução laranja foi agitada em TA por 90 min. e, então, arrefecida com ácido fórmico (0,05 mL), diluída com água (0,4 mL) e purificada por HPLC preparativa (eluente: H2O/CH3CN + HCOOH 1‰) para proporcionar E131 na forma de uma espuma branca (29 mg, 78%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 - 1,60 (m, 4 H) 1,70 - 1,96 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,55 - 2,75 (m, 1 H) 2,95 - 3,18 (m, 2 H) 3,61 - 3,76 (m, 1 H) 3,77 - 3,88 (m, 3 H) 4,16 - 4,57 (m, 5 H) 4,67 - 4,85 (m, 2 H) 7,12 (br t, J=9,12 Hz, 1 H) 7,48 (m, 2 H) 7,53 - 7,62 (m, 1 H) 8,01 (br d, J=8,71 Hz, 1 H) 9,14 - 9,47 (m, 1 H). Método 3; Tr: 3,01 min. m/z: 521 (M+H)+. Exemplo 132: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2- metiltetrahidrofurano-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H- pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E132)
[0482] E132 (25 mg, 71%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E131 utilizando ácido 2-metiltetrahidrofurano-2-carboxílico (11 mg, 0,09 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 3 H) 1,41 - 1,64 (m, 2 H) 1,67 - 1,95 (m, 4 H) 2,24 (s, 3 H) 2,62 (br s, 2 H) 2,86 - 3,20 (m, 1 H) 3,58 - 3,76 (m, 2 H) 3,76 - 3,91 (m, 4 H) 4,23 (br s, 2 H) 4,37 - 4,82 (m, 2 H) 7,12 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,43 - 7,52 (m, 2 H) 7,53 - 7,61 (m, 1 H) 7,94 (br s, 1 H) 9,28 (br s, 1 H). Método 3; Tr: 3,43 min. m/z: 535 (M+H)+. Exemplo 133: trans-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E133)
[0483] E133 (26 mg, 76%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E131 utilizando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxílico (11 mg, 0,09 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 - 1,54 (m, 1 H) 1,56 - 1,73 (m, 2 H) 1,78 - 1,95 (m, 2 H)
1,96 - 2,08 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,55 - 2,71 (m, 1 H) 2,71 - 2,93 (m, 1 H) 2,95 - 3,19 (m, 1 H) 3,64 - 3,74 (m, 1 H) 3,75 - 3,89 (m, 5 H) 4,13 - 4,48 (m, 4 H) 7,08 - 7,16 (m, 1 H) 7,45 - 7,52 (m, 2 H) 7,54 - 7,61 (m, 1 H) 7,92 - 8,03 (m, 1 H) 9,11 - 9,48 (m, 1 H). Método 3; Tr: 3,23 min. m/z: 533 (M+H)+. Exemplo 134: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E134)
[0484] E134 (25 mg, 72%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E131 utilizando ácido 5-metiloxazol-4-carboxílico (11 mg, 0,09 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 - 1,68 (m, 1 H) 1,92 (br s, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 2,66 - 2,87 (m, 1 H) 2,98 - 3,21 (m, 1 H) 3,65 - 3,77 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 4,09 - 4,40 (m, 2 H) 4,50 (br d, J=12,93 Hz, 2 H) 7,12 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 2 H) 7,59 (br s, 1 H) 8,02 (br d, J=7,34 Hz, 1 H) 8,32 (br s, 1 H) 9,29 (br s, 1 H). Método 3; Tr: 3,18 min. m/z: 532 (M+H)+. Exemplo 135: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E135)
[0485] E135 (25 mg, 54%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E125, iniciando a partir de D116 (40 mg, 0,09 mmol), em vez de D112. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 - 1,55 (m, 1 H) 1,55 - 1,77 (m, 1 H) 2,24 (s, 3 H) 2,54 - 2,68 (m, 4 H) 2,80 - 3,29 (m, 2 H) 3,59 - 3,72 (m, 1 H) 3,80 (d, J=3,85 Hz, 3 H) 4,04 - 4,33 (m, 1 H) 4,40 - 4,77 (m, 3 H) 7,11 (t, J=9,35 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=6,51 Hz, 1 H) 7,47 - 7,55 (m, 1 H) 7,55 - 7,62 (m, 1 H) 8,08 - 8,41 (m, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,17 min. m/z: 533 (M+H)+. Exemplo 136: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(3-metiloxetano-3- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E136)
[0486] Reagente BOP (40 mg, 0,09 mmol) foi adicionado a uma solução de D116 (30 mg, 0,07 mmol), ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (10 mg, 0,09 mmol) e DIPEA (34 uL, 0,197 mmol) em DMF seca (0,5 mL). A solução laranja foi agitada em TA por 90 min. e, então, arrefecida com ácido fórmico (0,05 mL),
diluída com água (0,4 mL) e purificada por HPLC preparativa (eluente: H2O/CH3CN+1%HCOOH) para proporcionar E136 na forma de uma espuma branca (26 mg, 76%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 - 1,72 (m, 5 H) 2,24 (s, 3 H) 2,39 - 2,49 (m, 1 H) 2,80 - 3,07 (m, 2 H) 3,34 - 3,47 (m, 1 H) 3,49 - 3,69 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,04 - 4,18 (m, 1 H) 4,19 - 4,35 (m, 2 H) 4,37 - 4,64 (m, 2 H) 4,76 - 4,90 (m, 1 H) 4,91 - 5,17 (m, 1 H) 7,11 (t, J=9,35 Hz, 1 H) 7,42 - 7,55 (m, 2 H) 7,55 - 7,65 (m, 1 H) 8,10 - 8,33 (m, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,09 min. m/z: 521(M+H)+. Exemplo 137: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofurano- 2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E137)
[0487] E137 (24 mg, 68%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E136 utilizando ácido 2-metiltetrahidrofurano-2-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (s, 3 H) 1,44 - 1,66 (m, 3 H) 1,66 - 1,95 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,42- 2,47 (m, 1 H) 2,57 - 2,76 (m, 2 H) 2,78 - 3,09 (m, 1 H) 3,52 - 3,98 (m, 6 H) 4,03 - 4,24 (m, 1 H) 4,28 - 4,86 (m, 3 H) 7,11 (t, J=9,26 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=4,86 Hz, 1 H) 7,48 - 7,55 (m, 1 H) 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,94 (br s, 1 H) 9,34 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,47 min. m/z: 535 (M+H)+. Método 3; Tr: 3,47 min. m/z: 535 (M+H)+. Exemplo 138: cis-7-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E138)
[0488] E138 (28 mg, 80%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E136 utilizando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,28 - 1,42 (m, 1 H) 1,44 - 1,66 (m, 2 H) 1,69 - 2,03 (m, 2 H) 2,04 - 2,25 (m, 4 H) 2,53 - 2,64 (m, 1 H) 2,78 - 3,05 (m, 2 H) 3,26 - 3,69 (m, 2 H) 3,71 - 3,91 (m, 5 H) 4,01 - 4,18 (m, 1 H) 4,18 - 4,30 (m, 1 H) 4,31 - 4,59 (m, 2 H) 7,09 (t, J=9,08 Hz, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 1 H) 7,57 (br d, J=6,79 Hz, 1 H) 7,90 - 8,21 (m, 1 H) 9,33 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,29 min. m/z: 533 (M+H)+. Exemplo 139: cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metiloxazol-4- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E139)
[0489] E139 (25 mg, 71%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E136 utilizando ácido 5-metiloxazol-4-carboxílico (11 mg, 0,09 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 +
TFA) δ ppm 1,29 - 1,49 (m, 1 H) 1,49 - 1,77 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 2,62 - 2,85 (m, 1 H) 2,87 - 3,20 (m, 1 H) 3,30 - 3,57 (m, 1 H) 3,65 (t, J=11,65 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,97 - 4,33 (m, 1 H) 4,36 - 4,79 (m, 3 H) 7,08 (t, J=9,26 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,46 - 7,54 (m, 1 H) 7,54 - 7,62 (m, 1 H) 7,85 - 8,26 (m, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 9,31 (br s, 1 H). Método 3; Tr: 3,24 min. m/z: 532 (M+H)+. Exemplo 140: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4- f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E140)
[0490] E140 (8,5 mg, 37%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E125, iniciando a partir de D118 (20 mg, 0,04 mmol), em vez de D112. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6 + TFA) δ ppm 1,33 - 1,64 (m, 1 H) 1,74 - 1,90 (m, 1 H) 2,04 - 2,25 (m, 4 H) 2,55 (d, J=4,22 Hz, 3 H) 2,79 - 2,96 (m, 1 H) 3,13 - 3,33(m, 1 H) 3,43 - 3,68 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 4,11 (br dd, J=11,00, 4,31 Hz, 1 H) 4,26 - 4,71 (m, 3 H) 0,00 (br t, J=9,00 Hz, 1 H) 7,42 - 7,51 (m, 2 H) 7,55 (br d, J=6,33 Hz, 1 H) 8,11 - 8,26 (m, 1 H) 9,28 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,11 min. m/z: 533 (M+H)+. Exemplo 141: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(3-metiloxetano-3- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E141)
[0491] Reagente BOP (26 mg, 0,06 mmol) foi adicionado a uma solução de D118 (21 mg, 0,05 mmol), ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (7 mg, 0,06 mmol) e DIPEA (24 uL, 0,14 mmol) em DMF seca (0,5 mL). A solução laranja foi agitada em TA por 90 min. e, então, arrefecida com ácido fórmico (50 uL), diluída com água (400 uL) e purificada por HPLC preparativa (eluente: H2O/CH3CN+1%HCOOH) para proporcionar E141 na forma de uma espuma branca (10 mg, 42%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,31 - 1,48 (m, 1 H) 1,55 (br d, J=11,00 Hz, 3 H) 1,73 (br d, J=11,10 Hz, 1 H) 1,95 - 2,06 (m, 1 H) 2,21 - 2,25 (m, 3 H) 2,44 - 2,61 (m, 1 H) 2,89 - 3,07 (m, 2 H) 3,31 - 3,52 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 4,08 (dd, J=11,97, 4,91 Hz, 1 H) 4,22 - 4,52 (m, 4 H) 4,75 - 4,84 (m, 2 H) 7,09 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 2 H) 7,58 (br d, J=6,69 Hz, 1 H) 8,08 - 8,23 (m, 1 H) 9,30 (br d, J=7,98 Hz, 1 H). Método 3; Tr: 3,03 min. m/z: 521 (M+H)+. Exemplo 142: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2- metiltetrahidrofurano-2-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H- pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E142)
[0492] E142 (10 mg, 40%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E141 utilizando ácido 2-metiltetrahidrofurano-2-carboxílico (8 mg, 0,06 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,18 - 1,45 (m, 4 H) 1,46 - 1,61 (m, 1 H) 1,64 - 1,90 (m, 3 H) 1,94 - 2,11 (m, 1 H) 2,13 - 2,26 (m, 3 H) 2,41 (m, 1 H) 2,55 - 2,71 (m, 1 H) 3,07 (s, 1 H) 3,20 (s, 1 H) 3,61 - 3,92 (m, 5 H) 4,00 - 4,16 (m, 1 H) 4,20 - 4,91 (m, 3 H) 7,08 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,37 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7,66 (m, 1 H) 7,98 - 8,25 (m, 1 H) 9,20 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,43 min. m/z: 535 (M+H)+. Exemplo 143: trans-7-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E143)
[0493] E143 (11 mg, 44%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E141 utilizando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxílico (8 mg, 0,06 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,19 - 1,46 (m, 1 H) 1,49 - 1,82 (m, 3 H) 1,95 - 2,10 (m, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 2,45 - 2,62 (m, 1 H) 2,79 - 3,03 (m, 2 H) 3,26 - 3,46 (m, 1 H)
3,71 - 3,89 (m, 5 H) 4,07 (td, J=11,90, 5,09 Hz, 1 H) 4,16 - 4,54 (m, 3 H) 7,08 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,41 - 7,51 (m, 2 H) 7,57 (br d, J=6,88 Hz, 1 H) 8,07 - 8,15 (m, 1 H) 9,28 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,24 min. m/z: 533 (M+H)+. Exemplo 144: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metiloxazol-4- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido (E144)
[0494] E144 (13 mg, 52%) foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E141, utilizando ácido 5-metiloxazol-4-carboxílico (8 mg, 0,06 mmol) em vez de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,43 (br s, 1 H) 1,69 - 1,87 (m, 1 H) 1,99 - 2,15 (m, 1 H) 2,22 (s, 3 H) 2,44 (s, 3 H) 2,57 - 2,81 (m, 1 H) 2,92 - 3,17 (m, 1 H) 3,45 (br dd, J=8,85, 3,62 Hz, 1 H) 3,79 - 3,85 (m, 3 H) 4,10 (dd, J=12,01, 5,32 Hz, 1 H) 4,27 - 4,42 (m, 1 H) 4,42 - 4,64 (m, 2 H) 7,07 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,42 - 7,52 (m, 2 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 8,04 - 8,23 (m, 1 H) 8,29 (br s, 1 H) 9,28 (s, 1 H). Método 3; Tr: 3,19 min. m/z: 532 (M+H)+. Exemplo 145: trans-terc-butila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-Dióxido (E145)
[0495] D91 (0,13 g, 0,25 mmol) foi dissolvido em DMF (2,46 mL), tratado com uma única porção de carbonato de césio (0,24 g, 0,74 mmol) e aquecido por irradiação de micro-ondas a 130 ºC por 2 h. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 (anidro), filtrada e, por fim, evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: DCM/EtOAc), e triturada em DEE/DCM, fornecendo E145 (55 mg, 0,106 mmol) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (s, 9 H) 2,23 (s, 3 H) 2,55 - 2,66 (m, 1 H) 2,81 - 2,93 (m, 1 H) 2,94 - 3,10 (m, 1 H) 3,35 - 3,48 (m, 1 H) 3,73 - 3,90 (m, 4 H) 3,93 - 4,14 (m, 2 H) 4,22 (br dd, J=11,14, 4,45 Hz, 1 H) 7,11 (t, J=9,26 Hz, 1 H) 7,42 - 7,55 (m, 2 H) 7,56 - 7,70 (m, 2 H) 9,51 (br s, 1 H). Método 3; Tr = 3,74 min. m/z = 509,28 (M+H)+. Exemplo 146: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E146)
[0496] E146 foi preparado de acordo com o procedimento apresentado no Esquema 28.
Etapa 1 Etapa 2
Esquema 28 Etapa 1:
[0497] Uma solução de E145 (44 mg, 0,08 mmol) em DCM (1 mL) foi tratada com uma única porção de HCl 3 M em MeOH (0,45 mL, 1,35 mmol) e a solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Então, o solvente foi removido, fornecendo cloridrato de trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7- metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (37 mg, 0,083 mmol) com rendimento quantitativo. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,18 - 2,26 (m, 3 H) 2,56 - 2,71 (m, 1 H) 2,80 - 3,03 (m, 2 H) 3,18 - 3,32 (m, 1 H) 3,55 - 3,88 (m, 5 H) 4,07 (br d, J=9,17 Hz, 2 H) 4,17 - 4,32 (m, 1 H) 7,11 (t, J=9,22 Hz, 1 H) 7,42 - 7,57 (m, 3 H) 7,57 - 7,67 (m, 1 H) 8,97 (br s, 2 H) 9,68 (s, 1 H). Método 1; Tr: 1,32 min. m/z: 409 (M+H)+. Método 1; Tr: 1,32 min. m/z: 409 (M+H)+. Etapa 2:
[0498] Uma suspensão de cloridrato de trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (37 mg, 0,08 mmol) em MeCN (1 mL) foi resfriada até 0 ºC com um banho de gelo e tratada com uma única porção de TEA (0,035 mL, 0,25 mmol). Uma solução de cloreto de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonila 1,28 M (0,068 mL, 0,09 mmol) (Org. Proc. Res. Develop. 2011, 15, 73-83) em MeCN foi adicionada em uma única porção e a mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 20 min. e, então, em temperatura ambiente por 10 min. A reação foi interrompida pela adição de MeOH (2 mL), agitada em temperatura ambiente e, então, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e lavado com ácido cítrico 5% (solução aquosa) (10 mL) e salmoura (5 mL X 3) e, então, seco em Na2SO4 (anidro), filtrado e evaporado, fornecendo um resíduo (70 mg) que foi purificado por CF (fase direta, eluente: DCM/EtOAc) fornecendo E146 (23 mg, 0,044 mmol) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (br s, 3 H) 2,58 (d, J=7,43 Hz, 3 H) 3,16 - 3,31 (m, 1 H) 3,45 - 3,80 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 3,97 - 4,67 (m, 5 H) 7,11 (td,
J=9,22, 4,77 Hz, 1 H) 7,43 - 7,56 (m, 2 H) 7,57 - 7,65 (m, 1 H) 7,70 - 7,84 (m, 1 H) 9,52 (d, J=8,80 Hz, 1 H). Exemplo 147: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metiloxazol-4- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E147)
[0499] A uma suspensão de cloridrato de trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (preparada como na Etapa 1 do Esquema 28, 30 mg, 0,07 mmol) em DMF seca (0,7 mL), ácido 5-metil-1,3-oxazol-4-carboxílico (12 mg, 0,09 mmol) foi adicionado, seguido de DIPEA (0,047 mL, 0,27 mmol). À solução de agitação, hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP) (41,8 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 h em TA. A reação foi diluída com EtOAc e água e, então a camada orgânica foi lavada com solução de ácido cítrico 5% e água. A porção orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida e, então, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN + HCOOH 0,1%) para proporcionar E147 (28 mg) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 2,23 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,55 - 2,71 (m, 1 H) 3,07 - 3,39 (m, 1 H) 3,47 - 3,66 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,95 - 4,22 (m, 3 H) 4,22 - 4,68 (m, 2 H) 7,08 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,41 - 7,56 (m, 2 H) 7,60 (br d, J=6,90 Hz, 1 H) 7,65 - 7,85 (m, 1 H) 8,26 (d, J=18,52 Hz, 1 H) 9,32 - 9,59 (m, 1 H). Método 3; Tr = 3,94 min. m/z = 518 (M+H)+.
Exemplo 148: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2- metiltetrahidrofurano-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E148)
[0500] E148 foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E147 utilizando ácido 2-metiloxolano-2-carboxílico em vez de ácido 5-metil-1,3- oxazol-4-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,30 (br s, 3 H) 1,44 - 1,62 (m, 1 H) 1,63 - 1,94 (m, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,54 - 2,70 (m, 1 H) 2,92 - 3,41 (m, 2 H) 3,41 - 3,73 (m, 2 H) 3,75 - 3,90 (m, 4 H) 3,91 - 4,16 (m, 3 H) 4,17 - 4,58 (m, 2 H) 7,09 (t, J=9,35 Hz, 1 H) 7,42 - 7,55 (m, 2 H) 7,56 - 7,64 (m, 1 H) 7,64 - 7,78 (m, 1 H) 9,48 (d, J=6,88 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 4,11 min. m/z = 521,42 (M+H)+. Exemplo 149: trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetano-3- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E149)
[0501] E149 foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E147 utilizando ácido 3-metil-3-oxetanocarboxílico em vez de ácido 5-metil-1,3- oxazol-4-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (d, J=16,40 Hz, 3 H) 2,23 (s, 3 H) 2,58 - 2,88 (m, 1 H) 2,97 - 3,15 (m, 1 H) 3,16 - 3,29 (m, 1 H) 3,41 - 3,67 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,85 - 4,36 (m, 6 H) 4,67 - 4,88 (m, 2 H) 7,11 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,41 - 7,56 (m, 2 H) 7,56 - 7,76 (m, 2 H) 9,55 (d, J=14,21 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 3,75 min. m/z = 507 (M+H)+. Exemplo 150: trans-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E150)
[0502] E150 foi preparado de modo similar ao descrito para o composto E147 utilizando ácido 2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carboxílico em vez de ácido 5- metil-1,3-oxazol-4-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA) δ ppm 1,50 - 1,71 (m, 2 H) 1,82 - 2,05 (m, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,54 - 2,71 (m, 1 H) 2,78 - 2,93 (m, 1 H) 2,97 - 3,56 (m, 3 H) 3,74 (d, J=25,77 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,91 - 4,36 (m, 4 H) 7,09 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,41 - 7,55 (m, 2 H) 7,56 - 7,79 (m, 2 H) 9,51 (d, J=4,77 Hz, 1 H). Método 3; Tr = 4,01 min. m/z = 519(M+H)+.
[0503] A síntese do composto E151 é apresentada na Tabela 1 abaixo. Exemplo 152: terc-butila (3aR,10aS)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-Dióxido (E152)
[0504] Preparado de modo similar ao descrito para o composto E145, iniciando a partir de D93 para se obter E152 (10 mg). Método 3; Tr = 3,74 min. m/z = 509,33 (M+H)+.
[0505] E152 também foi obtido a partir de separação quiral de E145, como o segundo isômero eluído (Separação quiral por HPLC em fase reversa em Coluna IG Semipreparativa Daicel Chiralpack, 1 cm de diâmetro interno x 25 cm de comprimento, seguida da análise de ambos os enantiômeros isolados em Coluna IG Analítica Daicel Chiralpack, 0,46 cm de diâmetro interno x 25 cm de comprimento), conforme indicado na Tabela 1. O primeiro isômero eluído corresponde ao composto E151.
[0506] A síntese do composto E153 é apresentada na Tabela 1 abaixo. Exemplo 154: (3aR,10aS)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (E154) Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1:
[0507] E152 em DCM (1 mL) foi tratado com uma única porção de HCl 3 M em
MeOH (aproximadamente 10 equivalentes) e a solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Então, o solvente foi removido, fornecendo cloridrato de (3aR,10aS)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (8 mg) na forma de pó branco. Método 1; Tr = 1,20 min. m/z = 409(M+H)+. Etapa 2:
[0508] Uma solução de cloridrato de (3aR,10aS)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (1 mg, 0,002 mmol) em MeCN (0,5 mL) foi tratada com uma única porção de TEA (0,009 mL, 0,007 mmol) e, então, com uma solução de cloreto de 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonila (1,2 M em MeCN, 0,002 mL, 0,002 mmol) (Org. Proc. Res. Develop. 2011, 15, 73-83). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, tratada com MeOH e adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi dissolvido em MeOH (500 uL) e passado por um cartucho de extração C18 em fase sólida (SPE) (GracePure C18-Fast). O cartucho foi lavado com 95/5 de H2O/MeCN (3 mL) e, então, o produto foi coletado por lavagem com MeCN (1 mL). O solvente foi removido por evaporação, fornecendo E154 (3aR,10aS)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido (0,6 mg). Método 1; Tr = 1,61 min. m/z = 519,40 (M+H)+.
[0509] E154 também foi obtido a partir de separação quiral de E146, como o segundo isômero eluído (Separação quiral por HPLC em fase reversa em Coluna IG Semipreparativa Daicel Chiralpack, 1 cm de diâmetro interno x 25 cm de comprimento, seguida da análise de ambos os enantiômeros isolados em Coluna IG Analítica Daicel Chiralpack, 0,46 cm de diâmetro interno x 25 cm de comprimento), conforme indicado na Tabela 1. O primeiro isômero eluído corresponde ao composto E153.
Exemplo 155: cis 2-benzil-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-3-oxo- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido (E155)
[0510] Carbonato de césio (334 mg, 1,03 mmol) foi adicionado a uma solução de D95 (273 mg, 0,52 mmol) em DMF seca (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 135 ºC por 3 h e, então, resfriada até a TA, diluída com EtOAc e água, e agitada por 15 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por CF (fase direta, eluente: DCM/EtOAc) proporcionou E155 (130 mg, 50% em duas etapas) na forma de uma espuma quase branca. Uma pequena quantidade deste composto (20 mg) foi adicionalmente purificada por HPLC preparativa para caracterização completa. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H) 2,80 - 2,89 (m, 1 H) 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,20 - 3,27 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,00 (s, 1 H) 4,36 - 4,52 (m, 4 H) 7,09 (t, J=9,26 Hz, 1 H) 7,23 - 7,39 (m, 5 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H) 7,54 - 7,60 (m, 1 H) 8,51 (br s, 1 H) 9,36 (s, 1 H). Método 1; Tr: 3,54 min. m/z: 513,12 (M+H)+. Exemplo 156: cis/trans-etila 7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 1,3a,4,10,11,11a-hexahidro-7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazonina- 2(3H)-carboxilato 5,5-Dióxido (E156)
[0511] Carbonato de césio (122 mg, 0,38 mmol) foi adicionado a uma solução de D99 (80 mg, 0,015 mmol) em DMF seca (4 mL). A mistura de reação foi agitada a 150 ºC sob irradiação de micro-ondas por 16 h e, então, resfriada até a TA, diluída com EtOAc e água, e agitada por 15 min.
As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar E156 (7 mg, 9%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 - 1,27 (m, 3 H) 1,44 - 1,70 (m, 1 H) 1,73 - 1,96 (m, 1 H) 2,19 - 2,38 (m, 1 H) 2,84 - 3,17 (m, 2 H) 3,42 - 3,74 (m, 2 H) 3,74 - 3,83 (m, 3 H) 3,90 - 4,25 (m, 3 H) 4,25 - 4,25 (m, 1 H) 4,29 - 4,51 (m, 1 H) 7,40 - 7,58 (m, 1 H) 8,08 (m, 3 H) 9,79 - 10,35 (m, 1 H). Método 3; Tr: 3,54 min. m/z: 517,24 (M+H)+. Exemplo 157: cis-etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,7,9,10,10a-hexahidro-1H-dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,2,6]tiadiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-Dióxido (E157)
[0512] Carbonato de césio (86 mg, 0,27 mmol) e DBU (50 µL, 0,34 mmol) foram adicionados a uma solução de D102 (40 mg, 0,08 mmol) em DMF seca (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 180 ºC sob irradiação de micro-ondas por 6 h e, então, resfriada até a TA, diluída com EtOAc e água, e agitada por 15 min. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar E157 (3 mg, 8%) na forma de um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 - 1,25 (m, 3 H) 2,22 - 2,25 (m, 3 H) 3,08 - 3,19 (m, 1 H) 3,45 - 3,61 (m, 5 H) 3,83 - 3,88 (m, 3 H) 3,88 - 3,95 (m, 1 H) 3,95 - 4,08 (m, 2 H) 4,12 - 4,22 (m, 1 H) 6,26 - 6,37 (m, 1 H) 6,98 - 7,16 (m, 2 H) 7,44 - 7,70 (m, 2 H) 8,14 - 8,25 (m, 1 H) 9,37 - 9,46 (m, 1 H). Método 3; Tr: 3,35 min. m/z: 480(M+H)+.
[0513] Os compostos mostrados na Tabela 1 foram obtidos a partir dos Exemplos da invenção por meio dos métodos preparativos indicados.
[0514] Método 15: Separação quiral por HPLC em fase reversa em Coluna IG Semipreparativa Daicel Chiralpack, 1 cm de diâmetro interno x 25 cm de comprimento, seguida da análise de ambos os enantiômeros isolados em Coluna IG Analítica Daicel Chiralpack, 0,46 cm de diâmetro interno x 25 cm de comprimento.
[0515] Método 16: Separação quiral por HPLC em fase reversa em Coluna IB- N5 Semipreparativa Daicel Chiralpack, 1 cm de diâmetro interno x 25 cm de comprimento, seguida da análise de ambos os enantiômeros isolados em Coluna IB-N5 Analítica Daicel Chiralpack, 0,46 cm de diâmetro interno x 25 cm de comprimento.
[0516] O composto E36 foi obtido por desproteção utilizando química padrão do composto E33.
Tabela 1 – Exemplos obtidos por resolução quiral de compostos racêmicos
Método Preparativo Material Método Exemplo Nome do Composto de RP- Partida
HPLC etila 7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral Método E31 dipirrolo[3,4-b:3',4'- Primeiro E10 15 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- isômero carboxilato 5,5-dióxido eluído (3aR,10aR) etila 7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral Método E32 dipirrolo[3,4-b:3',4'- Segundo E10 15 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- isômero carboxilato 5,5-dióxido eluído (3aS,10aS) terc-butil-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral Método E33 dipirrolo[3,4-b:3',4'- Primeiro E24 15 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- isômero carboxilato 5,5-dióxido eluído (3aR,10aR) N-(3,4-difluorfenil)-2-metil- 5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- Separação ciclopenta[f]pirrolo[3,4- quiral Método E34 b][1,4,5]oxatiazocina-1- Primeiro E6 15 carboxamida 4,4-dióxido (Quiral isômero 5aS,8aR ou 5aR,8aS – eluído Estereoquímica desconhecida)
N-(3,4-difluorfenil)-2-metil- 5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- Separação ciclopenta[f]pirrolo[3,4- quiral Método E35 b][1,4,5]oxatiazocina-1- Segundo E6 15 carboxamida 4,4-dióxido (Quiral isômero 5aS,8aR ou 5aR,8aS – eluído Estereoquímica desconhecida) 7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- Remoção 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- do grupo de E36 E33 f][1,4,5]oxatiazocina-8- proteção carboxamida 5,5-dióxido Boc (3aR,10aR) etila 8-((3,4- difluorfenil)carbamoil)-7-metil- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral dipirrolo[3,4-b:3',4'- Método E37 Primeiro E13 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- 15 isômero carboxilato 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3,4- difluorfenil)carbamoil)-7-metil- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral dipirrolo[3,4-b:3',4'- Método E38 Segundo E13 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- 15 isômero carboxilato 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida)
etila 8-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-7-metil- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral Método E39 dipirrolo[3,4-b:3',4'- Primeiro E14 15 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- isômero carboxilato 5,5-dióxido eluído (3aR,10aR) etila 8-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-7-metil- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral Método E40 dipirrolo[3,4-b:3',4'- Segundo E14 15 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- isômero carboxilato 5,5-dióxido eluído (3aS,10aS) etila 8-((3-cloro-4- fluorfenil)carbamoil)-7-metil- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral Método E41 dipirrolo[3,4-b:3',4'- Primeiro E15 15 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- isômero carboxilato 5,5-dióxido eluído (3aR,10aR) etila 8-((3-cloro-4- fluorfenil)carbamoil)-7-metil- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral Método E42 dipirrolo[3,4-b:3',4'- Segundo E15 15 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- isômero carboxilato 5,5-dióxido eluído (3aS,10aS)
etila 8-((3-(difluormetil)-4- fluorfenil)carbamoil)-7-metil- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral dipirrolo[3,4-b:3',4'- Método E43 Primeiro E16 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- 15 isômero carboxilato 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3-(difluormetil)-4- fluorfenil)carbamoil)-7-metil- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral dipirrolo[3,4-b:3',4'- Método E44 Segundo E16 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- 15 isômero carboxilato 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3-ciano-4- fluorfenil)carbamoil)-7-metil- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral dipirrolo[3,4-b:3',4'- Método E45 Primeiro E17 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- 15 isômero carboxilato 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3-ciano-4- fluorfenil)carbamoil)-7-metil- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral dipirrolo[3,4-b:3',4'- Método E46 Segundo E17 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- 15 isômero carboxilato 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida)
etila 7,10a-dimetil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral dipirrolo[3,4-b:3',4'- Método E91 Primeiro E85 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- 16 isômero carboxilato 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 7,10a-dimetil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)- Separação 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- quiral dipirrolo[3,4-b:3',4'- Método E92 Segundo E85 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- 16 isômero carboxilato 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-7,10a- Separação dimetil-3a,4,10,10a-tetrahidro- quiral 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- Método E93 Primeiro D103 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- 16 isômero carboxilato 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-7,10a- Separação dimetil-3a,4,10,10a-tetrahidro- quiral 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- Método E94 Segundo D103 f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- 16 isômero carboxilato 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida)
N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a- dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- Separação 2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- quiral hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- Método E95 Primeiro E86 b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- 16 isômero carboxamida 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a- dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- Separação 2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- quiral hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- Método E96 Segundo E86 b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- 16 isômero carboxamida 5,5-dióxido (Quiral eluído 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) terc-butila (3aS,10aR)-8-((4-fluor- Separação 3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- quiral 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- Método E151 Primeiro E145 dipirrolo[3,4-b:3',4'- 15 isômero f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- eluído carboxilato 5,5-dióxido terc-butila (3aR,10aS)-8-((4-fluor- Separação 3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- quiral 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- Método E152 Segundo E145 dipirrolo[3,4-b:3',4'- 15 isômero f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- eluído carboxilato 5,5-dióxido
(3aS,10aR)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- Separação oxadiazol-2-carbonil)- quiral Método E153 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- Primeiro E146 15 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- isômero f][1,4,5]oxatiazocina-8- eluído carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aS)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- Separação oxadiazol-2-carbonil)- quiral Método E154 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- Segundo E146 15 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- isômero f][1,4,5]oxatiazocina-8- eluído carboxamida 5,5-dióxido Biologia Ensaio Células e condições de cultura
[0517] A linhagem celular HepAD38 (Ladner et al., Antimicrob Agents Chemother, 1997, 41, 1715-20) foi usada para ensaios de inibição de HBV. HepAD38 é um subclone, derivado da linhagem de célula hepatoblastoma HepG2 (ATCC® Número: HB-8065™), que expressa o genoma de HBV sob o controle transcricional de um promotor sensível à tetraciclina em um sistema TET-OFF: adição de tetraciclina (TET) ou doxiciclina suprime a replicação de HBV, enquanto sua remoção liga-se ao processo, permitindo a liberação de partículas virais de HBV no sobrenadante celular. A linhagem celular HepAD38 é mantida em DMEM/F12, suplementada com 10% de soro bovino fetal, 1% de glutamina, 1% de penicilina/estreptomicina, 0,4 mg/mL de G418 e 0,3 ug/mL de tetraciclina. Para o ensaio de inibição de HBV, meio livre de doxiciclina é usado a fim de permitir a produção de vírion. Atividade anti-HBV in vitro
[0518] A atividade de inibição de HBV in vitro foi realizada em placas de 96 multipoços. Durante a triagem inicial (primária), os compostos foram primeiro testados em triplicata em concentrações de 0,1 µM, 0,5 µM e 1 µM. Para compostos selecionados, uma curva de dose-resposta de 8 pontos foi obtida usando diluições em série de 1:2 (começando de 2,5 µM, 1,25 µM ou 0,4 µM, dependendo do grau de inibição observado durante a triagem primária). A partir das curvas de dose-resposta, metade da concentração eficaz máxima (EC50) poderia ser calculada (veja também abaixo).
[0519] Em mais detalhes, os compostos – tipicamente dissolvidos em soluções de estoque DMSO – foram diluídos em 2x a concentração desejada final em 100 µL da média acima (sem doxiciclina) e colocados em placas em três repetições nas placas de 96 poços.
[0520] Simultaneamente, as células de HepAD38 – extensivamente pré- lavadas em meio livre de tetraciclina a fim de induzir a produção de HBV – foram suspensas em 2*104 células em 100 µL de meio livre de tetraciclina e adicionada em cada poço da placa, para render um volume de ensaio final de 200 µL.
[0521] DMSO, usado para soluções de estoque e diluições dos compostos, estava sempre presente nos ensaios em uma concentração final de 0,5%.
[0522] As placas foram, então, incubadas 96 h a 37 ºC e, então, submetidas a ensaios de viabilidade celular e quantificação de HBV extracelular, a fim de avaliar tanto o potencial citotóxico quanto a atividade antiviral dos compostos.
[0523] Citotoxicidade foi avaliada por um ensaio de fluorescência comercial que mede a atividade metabólica das células, diretamente relacionada à viabilidade celular (Cell Titer Blue, Promega). Para cada composto, a citotoxicidade foi avaliada na mesma concentração empregada para avaliar sua atividade anti-HBV.
[0524] A atividade anti-HBV foi avaliada por quantificação de DNA do HBV extracelular com qPCR direta. Em particular, o sobrenadante foi coletado e centrifugado para clarificação de detritos celulares, o DNA viral foi extraído dos vírions pela adição de tampão de lise (1,4-ditiotreitol a 1 mM, 0,2% de dodecilssulfato de sódio) e incubado a 95 ºC por 10 min. As amostras foram, então, diluídas a 1:40 e amplificação por PCR em tempo real foi realizada com ensaio verde SYBR (Power SYBR™ Green PCR Master Mix-Thermo Fisher Scientific) e primer de HBV específico (HBV-DF:5’- (SEQ ID No. 1) -3’, HBV- DR:5’-(SEQ ID No. 2) -3’).
[0526] Todos os dados de inibição de HBV ou atividade antiviral são tipicamente reportados em porcentagem (%) em relação a uma amostra de referência não tratada. Os programas Excel e Graphpad Prism são tipicamente usados para elaboração de dados e cálculo de EC50.
RESULTADOS
[0527] Os compostos exemplificados descritos aqui foram testados nos ensaios descritos acima. Todos os compostos não exibiram citotoxicidade mensurável na concentração de composto testado.
[0528] Resultados para inibição de HBV são relatados na Tabela 2 a seguir.
[0529] Legenda: A indica inibição de HBV maior que 50% na concentração indicada na tabela ou EC50 menor que 1 µM; B indica inibição de HBV menor que 50% na concentração indicada na tabela ou EC50 maior que 1 µM.
Tabela 2 – Atividade antiviral dos compostos da invenção EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-6,7,8,9,9a,10- hexahidro-2H-pirido[1,2-e]pirrolo[3,4- E1 B (1) B b][1,4,5]oxatiazepina-1-carboxamida 4,4- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) N-(3,4-difluorfenil)-2-metil- 2,6,7,8,9,9a,10,11-octahidropirido[1,2- E2 B (1) - b]pirrolo[3,4-f][1,2,5]tiadiazepina-1- carboxamida 4,4-dióxido N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-6,7,7a,8- tetrahidro-2H-azeto[1,2-e]pirrolo[3,4- E3 A(1) A b][1,4,5]oxatiazepina-1-carboxamida 4,4- dióxido trans-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,3a,4,9a- tetrahidro-3H,7H-furo[3,4-f]pirrolo[3,4- E4 A (1) A b][1,4,5]oxatiazepina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-N-(3,4-difluorfenil)-9-metil-3,4,5,6- tetrahidro-2H,9H-3,5-metanopirrolo[3,4- E5 B (1) - b][1,4,5]oxatiazonina-8-carboxamida 1,1- dióxido cis-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil- 5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- E6 ciclopenta[f]pirrolo[3,4- A (0,5) A b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido trans-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H-furo[3,4- E7 - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-8- carboxamida 5,5-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) (5aR,8aR)-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil- 5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- E8 ciclopenta[f]pirrolo[3,4- - A b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido (5aS,8aS)-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil- 5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- E9 ciclopenta[f]pirrolo[3,4- - A b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido cis-etil-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- E10 tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,5) A f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E11 A (0,1) A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-2,7-dimetil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E12 A (0,1) A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-etil-8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- E13 A (0,1) A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-etil-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- E14 A (0,1) A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido cis-etil-8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- E15 A (0,1) A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido cis-etil-8-((3-(difluormetil)-4- fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- E16 tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,1) A f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido cis-etil-8-((3-ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- E17 A (0,1) A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido cis-2-(isopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E18 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,1) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-7-metil-2-(metilsulfonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E19 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A(0,1) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-2-(ciclopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E20 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,1) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-2-(N-isopropilsulfamoil)-7-metil-N- (3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- E21 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,1) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3- b]furan-3-il-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- E22 A (0,1) A tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido N2,7-dimetil-N8-(3,4,5-trifluorfenil)- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- E23 b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2,8(3H)- A (0,1) A dicarboxamida (racemato de 3aR,10aR e 3aS,10aS) 5,5-dióxido terc-butil-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- E24 A (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato (racemato de 3aS,10aS e 3aR,10aR) 5,5- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) (3aR,10aS)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E25 B (0,1) - dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aS)-N8-(3,4-difluorfenil)-N1,7- dimetil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E26 B (0,1) - dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocina- 1,8-dicarboxamida 5,5-dióxido etil-(3aR,10aS)-8-((3,4- difluorfenil)carbamoil)-7-metil- E27 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- B (0,1) - dipirrolo[3,4-b:3',2'-f][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxilato 5,5-dióxido cis-2-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- E28 ciclopenta[f]pirrolo[3,4- A (0,1) A b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido N-(3,4-difluorfenil)-2,8a-dimetil- 5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- E29 ciclopenta[f]pirrolo[3,4- B (0,1) - b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido cis-N-(3,4-difluorfenil)-8a-hidroxi-2-metil- 5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- E30 ciclopenta[f]pirrolo[3,4- B (0,5) - b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) etila 7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- E31 B (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido (Quiral 3aR,10aR ou 3aS,10aS – Estereoquímica desconhecida) etila 7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- E32 A (0,1) A f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido (Quiral 3aR,10aR ou 3aS,10aS – Estereoquímica desconhecida) terc-butil-7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- E33 B (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9- hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4- E34 b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- B (0,1) - dióxido (Quiral 5aS,8aR ou 5aR,8aS – Estereoquímica desconhecida) N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9- hexahidro-2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4- E35 b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- A (0,1) A dióxido (Quiral 5aS,8aR ou 5aR,8aS – Estereoquímica desconhecida)
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) 7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- E36 B (0,1) - carboxamida 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- E37 A (0,05) - carboxilato 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- E38 B (0,1) - carboxilato 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- E39 A (0,05) A 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida)
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- E40 B (0,1) - 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- E41 A (0,05) A 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- E42 B (0,1) - 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3-(difluormetil)-4- fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- E43 A (0,05) A f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida)
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) etila 8-((3-(difluormetil)-4- fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- E44 B (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3-ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- E45 A (0,05) - 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((3-ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-7- metil-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina- E46 B (0,1) - 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E47 A (0,05) A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(piridin- 3-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E48 - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,3,4- oxadiazol-2-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E49 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-7-metil-2-(oxazol-2-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E50 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,05) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- E51 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- A (0,05) A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5- metilisoxazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- E52 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,05) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-(6- hidroxinicotinoil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a- E53 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- B (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2- nicotinoil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E54 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,1) f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-isonicotinoil-7- metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E55 A (0,1) dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-7-metil-2-(5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2- carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- E56 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- B (0,1) - dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-7-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4- carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- E57 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- B (0,1) - dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-7-metil-2-(tiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E58 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,05) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-7-metil-2-(6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2- il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- E59 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - B f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)- 7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- E60 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)- N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- E61 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonil)- E62 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,4- oxadiazol-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- E63 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-7-metil-2-(oxazol-5-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E64 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E65 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamid a5,5- dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3- metiloxetano-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- E66 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-2-(L-alanil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E67 B (0,1) - dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-2-(L-seril)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E68 B (0,1) - dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-2-(L-treonil)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E69 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- B (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) etila cis-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- E70 B (0,1) - tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoacetato cis-2-(2-hidroxiacetil)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E71 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- B (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- E72 tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- B (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetila di- hidrogenofosfato cis-7-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E73 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-2-(cianometil)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E74 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,05) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-2-(5-fluorpirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E75 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,05) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-2-(2-cloropiridin-4-il)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a- E76 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,05) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido etila (3R,6R)-10-metil-9-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3,4,6,7-tetrahidro- E77 10H-3,6-metanopirrolo[3,4- - A b][1,4,5,8]oxatiadiazecina-5(2H)- carboxilato 1,1-dióxido cis-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)- N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- E78 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,05) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-2-(cianometil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7- metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E79 A (0,05) A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2,2,2- trifluoretil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E80 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido de cis-7-metil-2-(piridin-2-il)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E81 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-7-metil-2-(pirazin-2-il)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- E82 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,1) - f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- E83 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- A (0,1) A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-2-(5-hidroxipirimidin-2-il)-7-metil-N- (3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- E84 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-(3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- E85 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- A (0,05) - dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E86 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2- (5-metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- E87 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2- (2-metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- E88 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2- (3-metiloxetano-3-carbonil)- E89 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1- carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a- E90 dimetil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido etila 7,10a-dimetil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- E91 - A f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 7,10a-dimetil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- E92 - A f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)- 7,10a-dimetil-3a,4,10,10a-tetrahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- E93 - A f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida)
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)- 7,10a-dimetil-3a,4,10,10a-tetrahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- E94 - A f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E95 dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- - A carboxamida 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E96 dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- - A carboxamida 5,5-dióxido (Quiral 3aS,10aS ou 3aR,10aR – Estereoquímica desconhecida) (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- E97 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E98 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil- 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E99 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-((R)-tetrahidrofurano-2-carbonil)- E100 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-((S)-tetrahidrofurano-2-carbonil)- E101 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- E102 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-carbonil)- E103 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(oxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- E104 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)- E105 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)- N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- E106 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonil)- E107 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(oxetano-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- E108 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido (3aR,10aR)-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1- carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- E109 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(oxetano-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- E110 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(2-metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- E111 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(2-metiloxazol-4-carbonil)- E112 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(5-metiloxazol-4-carbonil)- E113 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-2-(2,5-dimetiloxazol-4- carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- E114 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- E115 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil- 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)- E116 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- E117 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)- E118 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil- 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)- E119 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- E120 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- E121 tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'- - A g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- E122 tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'- - A g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5,9- trióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- E123 tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3',4'- - A g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)-carboxilato de 5,5,9,9-tetraóxido (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E124 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,6,2]ditiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E125 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(3- metiloxetano-3-carbonil)- E126 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2- metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- E127 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1- carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- E128 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5- metiloxazol-4-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10- E129 octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- - A b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E130 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(3- metiloxetano-3-carbonil)- E131 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2- metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- E132 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) trans-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1- carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- E133 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5- metiloxazol-4-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10- E134 octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- - A b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E135 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(3- metiloxetano-3-carbonil)- E136 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2- metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- E137 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) cis-7-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1- carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- E138 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5- metiloxazol-4-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10- E139 octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- - A b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E140 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4- - A f]pirrolo [3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(3- metiloxetano-3-carbonil)- E141 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2- metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- E142 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) trans-7-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1- carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil- E143 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4- - A f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5- metiloxazol-4-carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10- E144 octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- - A b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4- dióxido 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4- E145 - A b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato de trans-terc-butila 5,5-dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E146 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5- metiloxazol-4-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- E147 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2- metiltetrahidrofurano-2-carbonil)- E148 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3- metiloxetano-3-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a- E149 hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido trans-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1- carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- E150 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido terc-butila (3aS,10aR)-8-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- E151 tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido terc-butila (3aR,10aS)-8-((4-fluor-3- metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- E152 tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido
EC50 de Atividade inibição Exemplo Nome do Composto Anti-HBV de HBV (conc. µM) (µM) (3aS,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E153 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido (3aR,10aS)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)- E154 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis 2-benzil-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 3-oxo-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- E155 - A dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido cis/trans-etila 7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-1,3a,4,10,11,11a- E156 hexahidro-7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'- - A f][1,4,5]oxatiazonina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido cis-etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)- 7-metil-3a,4,7,9,10,10a-hexahidro-1H- E157 - B dipirrolo[3,4-c:3',4'-g][1,2,6]tiadiazocina- 2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido
[0530] Os resultados na Tabela 2 indicam claramente que os compostos da invenção exibem atividade anti-HBV em uma concentração muito baixa. A estrutura tricíclica oferece a possibilidade de introduzir, no núcleo, grupos funcionais estruturais capazes de otimizar a potência e as propriedades físico-
químicas das parcelas.
Assim, os autores da invenção obtiveram inibidores nanomolares adicionalmente caracterizados por propriedades farmacocinéticas in vitro e in vivo ideais e uma razão positiva entre fígado e plasma (dados não mostrados).

Claims (21)

Reivindicações
1. Composto caracterizado por ser de formula geral (I): (I) em que: Cy é um arila ou heteroarila; X é O, NH, N-C1-6alquila, S, SO ou SO2; Y, Y’, Y’’ e Y’’’ são, cada um, independentemente, uma ligação simples ou C1-6 alcanodiila sendo opcionalmente substituída com um ou mais R3; Z é CR4 ou N; W é uma ligação simples ou NR5, em que, se W for uma ligação simples, Z é N, e se W for NR5, Z é CR4; A é NR6, O, S ou C1-6alcanodiila sendo opcionalmente substituída com um ou mais R3; R1 é H ou C1-6 alquila; R2 é selecionado entre H, OH e C1-6 alquila; R3 é selecionado entre H, OH, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila e halogênio ou dois R3 geminais formam, com o átomo ao qual estão ligados, uma espiro- C3-8 cicloalquila ou uma espiro-C3-8 heterocicloalquila ou R3 é O que forma, com o átomo de carbono ao qual está ligado, uma C=O; R4 é H ou C1-6 alquila; ou quando W for NR5 e Z for CR4, R2 e R4 podem, opcionalmente, formar uma ponte de C1-6 alcanodiila;
R5 é selecionado entre H, C1-6 alquila, C1-6 alquilarila, C1-6 alquilheteroarila e C1-6 alquila-C3-8cicloalquila, em que cada uma entre as ditas C1-6alquila, C1-6 alquilarila, C1-6 alquilheteroarila ou C1-6alquila-C3-8cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado entre: OH, halogênio, haloC1-6alquila, ciano e NH2; R6 é selecionado entre: - hidrogênio; - OH; - C(O)R7; - C(O)OR7; - C(O)NHR7; - C(O)N(R7)2; - SO2R7; - SO2NH(R7); - SO2N(R7)2; - C1-6alquila sendo opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, NH2, NH(R7), N(R7)2, arila, heteroarila, anel saturado de 3 a 7 membros e anel insaturado de 5 a 7 membros, sendo que cada um do dito anel saturado ou insaturado opcionalmente contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, e em que cada um(a) entre a arila, heteroarila, anel saturado de 3 a 7 membros ou insaturado de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído(a) com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado entre OH, halogênio, haloC1-6alquila, CN, haloC1-6alcoxi e C1-6alcoxi; - anel arila ou heteroarila, em que cada um entre o dito anel arila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado entre: OH, halogênio, haloC1-6alquila, CN, haloC1-6alcoxi, C1-6alcoxi, C1-6alquila, e NH2; e
- um anel cíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: O, S e N, em que o anel cíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, C1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, C(O)OR7, C(O)R7, haloC1- 6alquila, haloC1-6alcoxi e C1-6alcoxi; R7 é selecionado do grupo que consiste em: C1-9alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila e anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros, em que cada uma entre as ditas C1-9alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila ou o anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros é opcionalmente substituída(o) com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, C1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, haloC1-6alquila, haloC1-6alcoxi, C1-6alcoxi, NH2, OC(=O)C1-6alquila, OP(=O)(OH)2, arila, heteroarila e NHC(=O)C1-6alquila; Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, CN, C1-6alquila, C1-6alcoxi, haloC1-6alquila e haloC1-6alcoxi; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e estereoisômeros destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula (Ia):
(Ia) em que: Cy, Y, Y’, Y’’, A, R1, R2, Ra, Rb, Rc e Rd são conforme definidos na reivindicação 1 e X é O, S, NH ou N-C1-6alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e estereoisômeros destes.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: Cy ser fenila, X ser O, NH ou S, A ser CH2, R1 ser CH3, R2 e R3 serem hidrogênio, e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e estereoisômeros destes.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula geral (Ib): (Ib) em que: Cy, Y, Y’, Y’’, A, R1, R2, R4, R5, Ra, Rb, Rc e Rd são conforme definidos na reivindicação 1 e X é O, S, NH ou N-C1-6alquila; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e estereoisômeros destes.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado por: Cy ser fenila, X ser O, NH ou S, Y ser CH2, Y’ ser CH2, Y’’ ser CH2 e A ser CH2, O ou NR6, e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e estereoisômeros destes.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 ou 5, caracterizado por: A ser NR6, O ou C1-4alcanodiila; em que R6 é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, C(O)R7, C(O)OR7, C(O)NHR7, SO2R7, SO2NH(R7), arila, heteroarila, C1-6alquila, sendo a dita C1- 6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: halogênio, CN e fenila; R7 ser C1-6alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 8 membros e R7 ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OP(=O)(OH)2, NH2, OC(=O)CH3, metila, OH, arila, heteroarila, NHC(=O)C1-6alquila e halogênio e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e estereoisômeros destes.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 ou 5, caracterizado por A ser NR6, R6 ser C(O)R7 e R7 ser selecionado do grupo que consiste em: C1-6alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila e anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros, em que cada um entre os ditos C1-6alquila, C3-8cicloalquila, arila, heteroarila ou anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: OH, halogênio, CN, C1-6alquila, hidroxiC1-6alquila, haloC1-6alquila, haloC1-6alcoxi, C1-6alcoxi, NH2, arila, heteroarila e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e estereoisômeros destes.
8. Composto de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir da seguinte lista: - N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-6,7,8,9,9a,10-hexahidro-2H-pirido[1,2-
e]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-2,6,7,8,9,9a,10,11-octahidropirido[1,2- b]pirrolo[3,4-f][1,2,5]tiadiazepina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-6,7,7a,8-tetrahidro-2H-azeto[1,2- e]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H-furo[3,4- f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(3,4-difluorfenil)-9-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H,9H-3,5- metanopirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazonina-8-carboxamida 1,1-dióxido; - cis-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - trans-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-1,3a,4,9a-tetrahidro-3H,7H-furo[3,4- f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazepina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (5aR,8aR)-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - (5aS,8aS)-N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - cis-etila 7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato de cis-etila 5,5-dióxido; - cis-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2,7-dimetil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-etila 8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-tetrahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido; - cis-etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - cis-etila 8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a-
tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - cis-etila 8-((3-(difluormetil)-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - cis-etila 8-((3-ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - cis-2-(isopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(metilsulfonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-2-(ciclopropilsulfonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-2-(N-isopropilsulfamoil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ila 7-metil-8-((3,4,5- trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5-dióxido; - N2,7-dimetil-N8-(3,4,5-trifluorfenil)-3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3',4'-f][1,4,5]oxatiazocina-2,8(3H)-dicarboxamida 5,5-dióxido; - terc-butila 7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aR,10aS)-N-(3,4-difluorfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,2’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido;
- (3aR,10aS)-N8-(3,4-difluorfenil)-N1,7-dimetil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,2’-f][1,4,5]oxatiazocina-1,8-dicarboxamida 5,5-dióxido; - etila (3aR,10aS)-8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,2’-f][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxilato 5,5-dióxido; - cis-2-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - N-(3,4-difluorfenil)-2,8a-dimetil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(3,4-difluorfenil)-8a-hidroxi-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro- 2H,5H-ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - (3aS,10aS)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - etila (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - etila (3aS,10aS)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - terc-butila (3aS,10aS)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - terc-butila (3aR,10aR)-7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (5aS,8aR) N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido;
- (5aR,8aS) N-(3,4-difluorfenil)-2-metil-5a,6,7,8,8a,9-hexahidro-2H,5H- ciclopenta[f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aR,10aR) etila 8-((3,4-difluorfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aR,10aR) etila 8 -((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aR,10aR) etila 8-((3-cloro-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((3-(difluormetil)-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aR,10aR) etila 8-((3-(difluormetil)-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((3-ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aR,10aR) etila 8-((3-ciano-4-fluorfenil)carbamoil)-7-metil-
3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H- dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(piridin-3-il)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-7-metil-2-(oxazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metilisoxazol-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-(6-hidroxinicotinoil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-nicotinoil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-isonicotinoil-7-metil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(5-oxo-4,5-di-hidropirazina-2-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-
f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-7-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-7-metil-2-(tiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(6-oxo-1,6-di-hidropirimidin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida5,5-dióxido; - cis-2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7- metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,4-oxadiazol-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-7-metil-2-(oxazol-5-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-
carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(L-alanil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(L-seril)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro- 1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(L-treonil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetil acetato; - cis-2-(2-hidroxiacetil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-2-(7-metil-5,5-dioxido-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocin-2(3H)-il)-2-oxoetil di- hidrogeno fosfato; - cis-7-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-2-(cianometil)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-2-(5-fluorpirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(2-cloropiridin-4-il)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - etila (3R,6R)-10-metil-9-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)-3,4,6,7-
tetrahidro-10H-3,6-metanopirrolo[3,4-b][1,4,5,8]oxatiadiazecina-5(2H)- carboxilato 1,1-dióxido; - cis-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(cianometil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2,2,2-trifluoretil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(piridin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(pirazin-2-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(5-hidroxipirimidin-2-il)-7-metil-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-(3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)-
2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(2-metiltetrahidrofurano-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)- 7,10a-dimetil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aS,10aS) etila 7,10a-dimetil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aR,10aR) etila 7,10a-dimetil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aS,10aS) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7,10a-dimetil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aR,10aR) etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7,10a-dimetil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aS,10aS)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7,10a-dimetil-2-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-N-(3,4,5-
trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-((R)-tetrahidrofurano-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-((S)-tetrahidrofurano-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-7-metil-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(1,2,5-oxadiazol-3- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-7-metil-2-(oxazol-4-carbonil)-N-(3,4,5-trifluorfenil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-
carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxetano-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3- metilfenil)-7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(oxetano-2-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiltetrahidrofurano- 2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiloxazol-4- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metiloxazol-4- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-2-(2,5-dimetiloxazol-4-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7- metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-7-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(3,4,5-
trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina- 8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aR)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-N-(3,4,5- trifluorfenil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3’,4’-g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3’,4’-g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5,9-trióxido; - etila (3aR,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3’,4’-g][1,6,2]ditiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5,9,9-tetraóxido; - (3aR,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-c:3’,4’- g][1,6,2]ditiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofurano-2-
carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - cis-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2- metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofurano-2- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - trans-8-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)- 2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofurano-2-
carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - cis-7-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2- metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - cis-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-8-(2-metiltetrahidrofurano-2- carbonil)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[4,3-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - trans-7-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)- 2-metil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4- b][1,4,5]oxatiazocina-1-carboxamida 4,4-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-7-(5-metiloxazol-4-carbonil)- 5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahidro-2H-pirido[3,4-f]pirrolo[3,4-b][1,4,5]oxatiazocina-1- carboxamida 4,4-dióxido; - trans-terc-butila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,10,10a- tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metiloxazol-4-carbonil)-
2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(2-metiltetrahidrofurano-2- carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - trans-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(3-metiloxetano-3-carbonil)- 2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8- carboxamida 5,5-dióxido; - trans-2-(2-oxabiciclo[2.1.1]hexano-1-carbonil)-N-(4-fluor-3-metilfenil)- 7-metil-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - terc-butila (3aS,10aR)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido ; - terc-butila (3aR,10aS)-8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil- 3a,4,10,10a-tetrahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - (3aS,10aR)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - (3aR,10aS)-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol- 2-carbonil)-2,3,3a,4,10,10a-hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’- f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5-dióxido; - cis-2-benzil-N-(4-fluor-3-metilfenil)-7-metil-3-oxo-2,3,3a,4,10,10a- hexahidro-1H,7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazocina-8-carboxamida 5,5- dióxido; - cis/trans etila 7-metil-8-((3,4,5-trifluorfenil)carbamoil)- 1,3a,4,10,11,11a-hexahidro-7H-dipirrolo[3,4-b:3’,4’-f][1,4,5]oxatiazonina-2(3H)- carboxilato 5,5-dióxido; - cis etila 8-((4-fluor-3-metilfenil)carbamoil)-7-metil-3a,4,7,9,10,10a-
hexahidro-1H-dipirrolo[3,4-c:3’,4’-g][1,2,6]tiadiazocina-2(3H)-carboxilato 5,5- dióxido; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e estereoisômeros destes.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser para uso médico.
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero deste, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero deste, para uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela dita condição relacionada a uma infecção por HBV ser selecionada do grupo que consiste em: hepatite B crônica, coinfecção por HBV/HDV, coinfecção por HBV/HCV, coinfecção por HBV/HIV, inflamação, necrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, descompensação hepática e lesão hepática a partir de uma infecção por HBV.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero deste, para uso de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo dito uso ser no tratamento, erradicação, redução, desaceleração ou inibição de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na redução da carga viral associada com uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na redução da recidiva de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na indução da remissão de lesão hepática a partir de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou no tratamento profilático de uma infecção por HBV em um indivíduo afetado com uma infecção por HBV latente.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômero,
estereoisômero deste, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo dito uso ser em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero deste, para uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por pelo menos um agente terapêutico adicional ser selecionado do grupo que consiste em: uma vacina terapêutica; um oligonucleotídeo terapêutico/antissentido de interferência de RNA; um imunomodulador; um agonista de STING; um modulador RIG-I; um modulador NKT; um agonista de IL; uma interleucina ou outra proteína de ação imunológica; uma vacina terapêutica ou profilática; um modulador/inibidor de checkpoint imunológico; um inibidor de entrada de HBV; um modulador de cccDNA; um inibidor de expressão de proteína de HBV; um agente com alvo o RNA do HBV; um inibidor/modulador de montagem de capsídeo; um agente com alvo o núcleo ou proteína X; um análogo de nucleotídeo; um análogo de nucleosídeo; um interferon ou um interferon modificado; um antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido; um inibidor de ciclofilina; um inibidor de liberação de sAg; um inibidor da polimerase do HBV; um dinucleotídeo; um inibidor SMAC; um agente com alvo o HDV; um inibidor de maturação viral; um inibidor de transcriptase reversa e um desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína do HBV; ou uma combinação destes; em que a dita vacina terapêutica é preferivelmente selecionada entre: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX- 110 (HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn- B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102- 00557, HBV MVA e PepTcell; em que o dito RNA terapêutico de interferência é preferivelmente selecionado entre: TKM-HBV (ARB-1467), ARB-1740, ARC- 520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 e GS3389404; em que o dito imunomodulador é preferivelmente um agonista de TLR, preferivelmente um agonista de TLR7, TLR8 ou TLR9,
sendo preferivelmente selecionado entre: RG7795 (RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-benzil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 (metil-[3- ({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4- morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato) e ARB-1598; em que o dito modulador RIG-I é preferivelmente SB-9200; em que o dito agonista de IL ou outra proteína de ação imunológica é preferivelmente INO-9112 ou IL12 recombinante; em que o dito modulador/inibidor do checkpoint imunológico é preferivelmente BMS-936558 (Opdivo (nivolumabe)) ou pembrolizumabe; em que o dito inibidor de entrada de HBV é preferivelmente Myrcludex B, IVIG- Tonrol ou GC-1102; em que o dito modulador de cccDNA é preferivelmente selecionado entre: um inibidor direto de cccDNA, um inibidor de formação ou manutenção de cccDNA, um modificador epigenético de cccDNA e um inibidor de transcrição de cccDNA; em que o dito inibidor/modulador de montagem de capsídeo, agente com alvo o núcleo ou proteína X, inibidor direto de cccDNA, inibidor de formação ou manutenção de cccDNA ou modificador epigenético de cccDNA é preferivelmente selecionado entre: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS- 4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 e RO7049389; em que o dito interferon ou interferon modificado é preferivelmente selecionado entre: interferon alfa (IFN-α), interferon alfa peguilado (PEG-IFN-α), interferon alfa-2a, interferon alfa-2a recombinante, peginterferon alfa-2a (Pegasys), interferon alfa-2b (Intron A), interferon alfa-2b recombinante, interferon alfa-2b XL, peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b glicosilado, interferon alfa-2c, interferon alfa-2c recombinante, interferon beta, interferon beta-la, peginterferon beta-la, interferon delta, interferon lambda (IFN-λ), peginterferon lambda-1, interferon ômega, interferon tau, interferon gama (IFN-γ), interferon alfacon-1, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, albinterferon alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (também conhecido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, proteína de fusão de albumina/interferon alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA e interferon alfa biobetter; em que o dito antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido é selecionado entre: AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3- (piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2- metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), análogos destes, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC’ (REP-2139), REP-2165 e HBV-0259; em que o dito inibidor de ciclofilina é preferivelmente selecionado entre: OCB- 030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 e CPI-431-32; em que o dito inibidor da polimerase do HBV é preferivelmente selecionado entre: entecavir (baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir e Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir, preferivelmente o dito tenofovir está em uma forma de sal selecionada entre: tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida fumarato (TAF), tenofovir disoproxil orotato (DA-2802), tenofovir disoproxil aspartato (CKD-390), AGX-1009 e CMX157; em que o dito dinucleotídeo é preferivelmente SB9200; em que o dito inibidor de SMAC é preferivelmente Birinapant; em que o dito agente com alvo o HDV é preferivelmente Lonafamib; em que o dito desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína de HBV é preferivelmente RG7834 ou AB-452.
15. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, sozinha ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por pelo menos um agente terapêutico adicional ser selecionado do grupo que consiste em: uma vacina terapêutica; um oligonucleotídeo terapêutico/antissentido de RNA de interferência; um imunomodulador; um agonista de STING; um modulador RIG-I; um modulador NKT; um agonista de IL; uma interleucina ou outra proteína de ação imunológica; uma vacina terapêutica e profilática; um modulador/inibidor de checkpoint imunológico; um inibidor de entrada de HBV; um modulador de cccDNA; um inibidor de expressão de proteína de HBV; um agente com alvo o RNA do HBV; um inibidor/modulador de montagem de capsídeo; um agente com alvo o núcleo ou proteína X; um análogo de nucleotídeo; um análogo de nucleosídeo; um interferon ou um interferon modificado; um antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido; um inibidor de ciclofilina; um inibidor de liberação de sAg; um inibidor da polimerase do HBV; um dinucleotídeo; um inibidor SMAC; um agente com alvo o HDV; um inibidor de maturação viral; um inibidor de transcriptase reversa e um desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína do HBV; ou uma combinação destes; em que a dita vacina terapêutica é preferivelmente selecionada entre: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX- 110 (HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn- B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102- 00557, HBV MVA e PepTcell; em que o dito RNA terapêutico de interferência é preferivelmente selecionado entre: TKM-HBV (ARB-1467), ARB-1740, ARC- 520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 e GS3389404; em que o dito imunomodulador é preferivelmente um agonista de TLR, preferivelmente um agonista de TLR7, TLR8 ou TLR9, sendo preferivelmente selecionado entre: RG7795 (RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-benzil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 (metil-[3- ({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-pirin-9-il)propil][3-(4- morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato) e ARB-1598; em que o dito modulador RIG-I é preferivelmente SB-9200; em que o dito agonista de IL ou outra proteína de ação imunológica é preferivelmente INO-9112 ou IL12 recombinante; em que o dito modulador/inibidor de checkpoint imunológico é preferivelmente BMS-936558 (Opdivo (nivolumab)) ou pembrolizumab; em que o dito inibidor de entrada de HBV é preferivelmente Myrcludex B, IVIG-Tonrol ou GC-1102; em que o dito modulador de cccDNA é preferivelmente selecionado entre: um inibidor direto de cccDNA, um inibidor de formação ou manutenção de cccDNA, um modificador epigenético de cccDNA e um inibidor de transcrição de cccDNA; em que o dito inibidor/modulador de montagem de capsídeo, agente com alvo o núcleo ou proteína X, inibidor direto de cccDNA, inibidor de formação ou manutenção de cccDNA ou modificador epigenético de cccDNA é preferivelmente selecionado entre: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS- 4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 e RO7049389; em que o dito interferon ou interferon modificado é preferivelmente selecionado entre: interferon alfa (IFN-α), interferon alfa peguilado (PEG-IFN-α), interferon alfa-2a, interferon alfa-2a recombinante, peginterferon alfa-2a (Pegasys), interferon alfa-2b (Intron A), interferon alfa-2b recombinante, interferon alfa-2b XL, peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b glicosilado, interferon alfa-2c, interferon alfa-2c recombinante, interferon beta, interferon beta-la, peginterferon beta-la, interferon delta, interferon lambda (IFN-λ), peginterferon lambda-1, interferon ômega, interferon tau, interferon gama (IFN-γ), interferon alfacon-1, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, albinterferon alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (também conhecido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, proteína de fusão de albumina/interferon alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA e interferon alfa biobetter; em que o dito antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido é selecionado entre: AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3- (piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2- metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), análogos destes, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC’ (REP-2139), REP-2165 e HBV-0259; em que o dito inibidor de ciclofilina é preferivelmente selecionado entre: OCB- 030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 e CPI-431-32; em que o dito inibidor da polimerase do HBV é preferivelmente selecionado entre: entecavir (baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir e Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir, preferivelmente o dito tenofovir está em uma forma de sal selecionada entre:
tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida fumarato (TAF), tenofovir disoproxil orotato (DA-2802), tenofovir disopropxil aspartato (CKD- 390), AGX-1009 e CMX157; em que o dito dinucleotídeo é preferivelmente SB9200; em que o dito inibidor de SMAC é preferivelmente Birinapant; em que o dito agente com alvo o HDV é preferivelmente Lonafamib; em que o dito desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína de HBV é preferivelmente RG7834 ou AB-452.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizada por ser para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV.
18. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por a dita condição relacionada a uma infecção por HBV ser selecionada do grupo que consiste em: hepatite B crônica, coinfecção por HBV/HDV, coinfecção por HBV/HCV, coinfecção por HBV/HIV, inflamação, necrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, descompensação hepática e lesão hepática a partir de uma infecção por HBV.
19. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo dito uso ser no tratamento, erradicação, redução, desaceleração ou inibição de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na redução da carga viral associada com uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na redução da recidiva de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na indução da remissão de lesão hepática a partir de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou no tratamento profilático de uma infecção por HBV em um indivíduo afetado com uma infecção por HBV latente.
20. Processo para a síntese do composto da fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, solvato ou estereoisômero deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o dito processo é caracterizado por compreender pelo menos uma das seguintes etapas: - ciclização de um composto da fórmula (4) na presença de uma base apropriada, por exemplo, Cs2CO3, para obter um composto da fórmula (5), em que Cy, X, Y, Y’, Y’’, Y’’’, A, R1, R2, Ra, Rb, Rc e Rd são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8; ou - ciclização de um composto da fórmula (4a) na presença de uma base apropriada, por exemplo, Cs2CO3, para obter um composto da fórmula (5a), em que Cy, X, Y, Y’, Y’’, Y’’’, A, R1, R2, R4, Ra, Rb, Rc e Rd são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
21. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou o sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, solvato, estereoisômero deste caracterizado por ser para preparar um medicamento para para tratar e/ou prevenir infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV.
BR112021002565A 2018-08-10 2019-08-09 Composto, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica, processo para a síntese e uso do dito composto BR112021002565A8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18188409.9 2018-08-10
EP18188409.9A EP3608326A1 (en) 2018-08-10 2018-08-10 Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
PCT/EP2019/071408 WO2020030781A1 (en) 2018-08-10 2019-08-09 Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112021002565A2 true BR112021002565A2 (pt) 2021-05-11
BR112021002565A8 BR112021002565A8 (pt) 2022-10-18

Family

ID=63209240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021002565A BR112021002565A8 (pt) 2018-08-10 2019-08-09 Composto, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica, processo para a síntese e uso do dito composto

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11504382B2 (pt)
EP (2) EP3608326A1 (pt)
JP (1) JP7436454B2 (pt)
CN (1) CN113272309B (pt)
BR (1) BR112021002565A8 (pt)
CA (1) CA3110098A1 (pt)
WO (1) WO2020030781A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3597637A1 (en) * 2018-07-19 2020-01-22 Irbm S.P.A. Inhibitors of hepatitis b virus
UY38705A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Irbm S P A Inhibidores tricíclicos sustituidos con oxalamido del virus de hepatitis b
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
WO2022206879A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 苏州晶云药物科技股份有限公司 氨磺酰基吡咯酰胺类化合物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004060308A2 (en) 2002-12-27 2004-07-22 Chiron Corporation Thiosemicarbazones as anti-virals and immunopotentiators
US7361743B2 (en) 2004-02-11 2008-04-22 Pfizer Inc Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
AU2010317883B2 (en) * 2009-11-13 2015-08-06 Merck Serono S.A. Tricyclic pyrazol amine derivatives
US9399619B2 (en) 2011-07-01 2016-07-26 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection
EP2768517A4 (en) * 2011-10-17 2015-03-11 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
KR101699822B1 (ko) 2011-12-21 2017-01-25 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
JP6409001B2 (ja) 2012-12-27 2018-10-17 ドレクセル ユニバーシティ Ｈｂｖ感染に対する新規抗ウイルス剤
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016009449A (es) 2014-02-05 2016-10-13 Novira Therapeutics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis b (vhb).
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9597332B2 (en) 2014-12-02 2017-03-21 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl compounds for HBV treatment
CA2969557A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for hbv treatment
US9765050B2 (en) 2014-12-30 2017-09-19 Novira Therapeutics, Inc. Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
US10875876B2 (en) * 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
DK3331886T3 (da) 2015-08-05 2020-08-24 Indivior Uk Ltd Dopamin-d3-receptorantagonister med en bicyclo-del
WO2018053157A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis b core protein modulators
CN116751200A (zh) * 2016-11-07 2023-09-15 爱彼特生物制药公司 含有取代的吡啶酮的三环化合物以及使用其的方法
CN108264520B (zh) 2017-01-03 2021-12-07 上海长森药业有限公司 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20230076319A1 (en) 2023-03-09
US11504382B2 (en) 2022-11-22
CA3110098A1 (en) 2020-02-13
WO2020030781A1 (en) 2020-02-13
CN113272309A (zh) 2021-08-17
BR112021002565A8 (pt) 2022-10-18
US20220110943A1 (en) 2022-04-14
CN113272309B (zh) 2024-02-23
EP3833672A1 (en) 2021-06-16
EP3833672B1 (en) 2024-09-18
JP7436454B2 (ja) 2024-02-21
JP2021534132A (ja) 2021-12-09
EP3608326A1 (en) 2020-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113272309B (zh) 乙型肝炎病毒的三环抑制剂
WO2011050284A1 (en) Pyrazolylpyridine antiviral agents
CN103827108A (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
CA3138168A1 (en) Fused heterocyclic derivatives
JP2020525490A (ja) ヘテロアリールジヒドロピリミジン誘導体及びｂ型肝炎感染を治療する方法
WO2020016434A1 (en) Cyclic inhibitors of hepatitis b virus
TW201416363A (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
JP2022542420A (ja) ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置におけるその使用
KR20220012321A (ko) 항바이러스제로서의 융합 헤테로고리 유도체
CN113906031A (zh) 作为衣壳组装调节剂的稠合杂环衍生物
CN113906030A (zh) 稠合杂环衍生物
EP4103567B1 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
CN114555608A (zh) 草酰胺取代的乙型肝炎病毒三环抑制剂
EP3741762A1 (en) Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3985010A1 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3825318A1 (en) Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus

Legal Events

Date Code Title Description
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: ANTIOS THERAPEUTICS, INC. (US)

B25C Requirement related to requested transfer of rights

Owner name: ANTIOS THERAPEUTICS, INC. (US)

Free format text: A FIM DE ATENDER A TRANSFERENCIA REQUERIDA ATRAVES DA PETICAO 870230031080 DE 13/04/2023 E NECESSARIO GRU 248 PARA ALTERACAO DE SEDE DO DEPOSITANTE ?ANTIOS THERAPEUTICS, INC.? PELA DIVERGENCIA ENTRE O ATUAL ENDERECO E O CONSTANTE NO DOCUMENTO DE CESSAO.

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: ANTIOS THERAPEUTICS, INC. (US)

B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: OSPEDALE SAN RAFFAELE S.R.L. (IT) ; ISTITUTO NAZIONALE DI GENETICA MOLECOLARE - INGM (IT) ; IRBM S.P.A. (IT)