JP2022542420A - ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置におけるその使用 - Google Patents

Abstract

ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患、より詳細には、ＨＢＶ慢性感染又はＨＢＶ慢性感染により誘導される疾患の処置又は予防において有用なジヒドロピリミジン誘導体、並びにその医薬又は医療用途が提供される。

Description

慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界規模の重大な健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人）に影響を及ぼしている。

予防用ＨＢＶワクチンが利用可能であるにもかかわらず、これは最適ではない処置選択肢であり、また開発途上国の大半の地域において新規感染率が持続しているために、慢性ＨＢＶ感染の負荷は、重大な世界規模の医療問題であり続けている。

現行処置は治癒をもたらさず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されており；薬剤耐性、低い有効性、及び忍容性の問題によりそれらの効果が制限されている。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的には、単一の抗ウイルス剤によるウイルス産生の完全な抑制が困難であるという事実に起因する。しかし、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するのに役立つ。ＨＢＶ感染患者に対する現在の治療目標は、血清ＨＢＶ ＤＮＡを低レベル又は検出不能なレベルまで低減させ、最終的に肝硬変及び肝細胞癌の発症を低減させるか又は予防することにある。

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスの生活環中で必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞間通過中にウイルスゲノムを保護する準安定状態のウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、また、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製、及びビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製過程においても中心的な役割を果たす。

カプシド構造は、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因にも応答する。

一貫して、カプシドの集合及び分解の適切なタイミング、適切なカプシド安定性及びコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが判明している。

ＨＢＶ感染の処置におけるジヒドロピリミジン誘導体に関する背景文献としては、国際公開第２０１４／０２９１９３号パンフレット、中国特許第１０３６６４８９９号明細書、同第１０３６６４９２５号明細書、及び同第１０３６６４８９７号明細書が挙げられる。

当該技術分野において、ウイルス産生の抑制を増加させることができ、ＨＢＶ感染を処置、寛解、又は予防することができる治療剤が必要とされている。単独療法として、又は他のＨＢＶ処置若しくは補助的な処置と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者にそのような治療剤を投与することにより、ウイルス負荷量の大幅な低減、予後の改善、疾患進行の減少、及びセロコンバージョン率の向上がもたらされることになる。

一態様では、式（Ｉ）

の化合物であって、その重水素化体、立体異性体、若しくは互変異性体を含む化合物［式中、
Ａｒは、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、及びＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル、チオフェニル、及びピリジルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、それぞれ独立してメチル若しくはハロから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピリジルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、それぞれ独立してＨ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立してＨ、ハロ、及びＯＨからなる群から選択されるか；若しくは
Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成し；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＨ、ＮＲ^１１ａ、ＣＨＲ^１２ａ、及びＣＲ^１５Ｒ^１６からなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ^１１ｂ、及びＣＨＲ^１２ｂからなる群から選択される
（式中、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して、－ＣＮ；－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｏ－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^２；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；
式中、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは、それぞれ独立してＨ及び－Ｃ_１～４アルキルから選択され；
それぞれの場合において、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～９アルキルは、それぞれ独立してハロ及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されてよく；
Ｒ^ｘは、Ｈ及びＣ_１～６アルキルから選択され；
Ｃｙは、ハロ及びＣ_１～４アルキルから選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択により置換されたＣ_３～７シクロアルキル、５～１１員の二環式飽和カルボシクリルから選択され；
Ｈｅｔ^１は、環員のうちの１個若しくは２個が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子である４～８員の飽和環を表し；ここで、この４～８員の飽和環は、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されてよく；
Ｈｅｔ^２は、環員のうちの１個、２個、３個、若しくは４個が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子である５～６員の芳香環を表し；ここで、この５～６員の芳香環は、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている）
（但し、ＣＲ^９Ｒ^１０とＸ、若しくはＸとＹは、同時に両方ともＣ（＝Ｏ）ではなく；
Ｒ^１５及びＲ^１６は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロ及び－Ｃ_１～４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ_３～７シクロアルキルを形成することを条件とする）］
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。

別の態様では、本明細書では、薬学的に許容される担体と合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

別の態様では、本明細書では、薬学的に許容される担体と合わせて、少なくとも１つの本開示の化合物を含む医薬組成物が提供される。別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。別の態様では、本明細書では、薬剤として使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれか、又は本発明の医薬組成物が提供される。更なる態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置を必要とする哺乳動物におけるその予防又は処置に使用するための、本明細書に記載の化合物のいずれか、又は本発明の医薬組成物が提供される。

更なる別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置を必要とする哺乳動物におけるその予防又は処置の際に、同時に、別個に、又は連続的に使用するための組み合わせ調製物としての第１の化合物及び第２の化合物を含む生成物が提供され、ここで、上記第１の化合物は、上記第２の化合物とは異なり、上記第１の化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は本発明による医薬組成物であり、上記第２の化合物は、ＨＢＶ阻害剤である。上記ＨＢＶ阻害剤は、
－ ＨＢＶ複製阻害活性を有するサイトカイン、
－ 免疫チェックポイント調節活性を有する抗体、
－ ＨＢＶカプシド集合阻害活性を有するか又はＴＬＲアゴニスト活性を有する置換ピリミジン、
－ 抗レトロウイルスヌクレオシド類似体、及び
－ これらの組み合わせの中から選択され得る。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減を必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

一実施形態では、本明細書で提供される方法のいずれかは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ＨＢＶワクチン、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することを更に含み得る。

なお更なる態様では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を生成するためのプロセスであって、
式（Ｉ－２）の化合物

（式中、Ａｒ、Ｒ^４～Ｒ^５は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ＬＧは、例えばブロモなどの適切な脱離基を表す）を、式（Ｖ）の化合物

（式中、Ｒ^６～Ｒ^１０、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）と、
適切な求核置換条件下、例えば適切な塩基（例えばトリエタノールアミンなど）の存在下で反応させることを含むプロセスが提供される。

本明細書では、対象におけるＨＢＶ感染の処置及び予防に有用であり得る本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。

いかなる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、これらの化合物は、ＨＢＶの集合と、ＨＢＶの複製若しくは感染性粒子の生成に必要な他のＨＢＶコアタンパク質の機能とを調節若しくは妨害し、且つ／又はＨＢＶカプシド集合を妨害して、感染性若しくは複製能が大幅に低減された空のカプシドをもたらし得ると考えられている。換言すれば、本明細書で提供される化合物は、カプシド集合調節剤として作用し得る。

強力な抗ウイルス活性、好ましい代謝特性、組織分布、安全性及び医薬プロファイルなどの特性の有利なバランスを有し、ヒトにおける使用に適したＨＢＶ抗ウイルス活性を有する化合物が依然として必要とされている。したがって、これらの問題の少なくともいくつかを克服する化合物を提供することが本発明の目的である。本開示の化合物は、ウイルスカプシドの通常の集合若しくは分解を調節し得るか（例えば、促進し得るか、遅延させ得るか、阻害し得るか、妨害し得るか、若しくは低減させ得るか）、カプシドに結合し得るか、又は細胞のポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させ得る。この調節は、カプシドタンパク質が成熟している場合に起こり得るか、又はウイルスが感染性である間に起こり得る。本開示の化合物を、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性若しくは特性、又は感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成若しくは放出を調節する方法に使用することができる。

一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、単剤療法に好適であり得、自然又は天然のＨＢＶ株及び現在知られている薬物に耐性であるＨＢＶ株に対して有効であり得る。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、組み合わせ療法における使用に好適であり得る。

定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きい群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語に適用される。

別途定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、概して、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野で周知であり、一般的に用いられるものである。

本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語の１つ又は２つ以上（即ち少なくとも１つ）を指す。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。更に、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる」などの他の形の使用は、限定するものではない。

本明細書で使用される場合、用語「約」は、当業者により理解されることになり、用いられる文脈によりある程度変化することになる。量、時間の長さなどの測定可能な値に言及する際に本明細書で使用される場合、用語「約」は、特定の値から±５％、±１％、及び±０．１％を含む±２０％又は±１０％の変動を、本開示の方法を実施するためにそのような変動が適切であるように包含することを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合（例えば、成熟の間）若しくは通常のカプシド分解（例えば、感染性である間）を妨害するか、若しくは促進するか、若しくは阻害するか、若しくは妨げるか、若しくは遅らせるか、若しくは低減させるか、若しくは変更するか、又はカプシド安定性を不安定化し、それにより異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシドの集合又は分解を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合するか、アロステリック部位に結合するか、フォールディングを変更するか又は妨げるなどして）、それによりカプシドの集合又は分解を妨害する。更に別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、集合する、分解する、基質に結合する、適切な立体構造へとフォールディングするなどのＣＡの能力）における混乱をもたらし、これによりウイルス感染性が減弱されるか、又はウイルスに対して致死性となる。

本明細書で使用される場合、用語「処置」又は「処置する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒するか、治すか、軽減させるか、緩和させるか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか、又はこれらに影響を及ぼす目的を伴う、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対する治療剤（即ち、本開示の化合物）の（単独での若しくは別の治療剤との組み合わせでの）適用若しくは投与、又は患者から単離された組織若しくは細胞株への治療剤の（例えば、診断若しくはエクスビボ適用のための）適用若しくは投与と定義される。そのような処置は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて、具体的に調整され得るか又は変更され得る。

本明細書で使用される場合、用語「予防する」又は「予防」は、何も発生していなかった場合には障害若しくは疾患の発症がないことを意味し、又は既に障害若しくは疾患が発症していた場合には、それ以上の障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。また、障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮される。

本明細書で使用される場合、用語「患者」、「個体」、又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の哺乳動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。

本明細書で使用される場合、用語「有効量」、「薬学的有効量」、及び「治療有効量」は、無毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の低減若しくは緩和、又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。あらゆる個々の場合における適切な治療量は、当業者によって通例の実験を使用して決定され得る。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性を損なわず、且つ比較的無毒性である材料（例えば担体又は希釈剤）を指す（即ち、この材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はこの材料が含まれる組成物の成分のいずれかと有害な形で相互作用することなく、個体に投与され得る）。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体を指し、親化合物は、現存の酸部分又は塩基部分をその塩形態へと変換させることにより改変されている。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又はその２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０，ｐ．１４４５及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１－１９（１９７７）に見出され、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与する複数の技法が存在している。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を果たすことができるように患者の体内において又は患者に運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。通常、このような構築物は、１つの臓器又は身体の部分から、別の臓器又は身体の部分へと運搬又は輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味において「許容可能な」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに医薬製剤に用いられる他の無毒性の適合性物質が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合し、且つ患者に対して生理学的に許容されるあらゆる全てのコーティング剤、抗菌剤、及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物も本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を更に含み得る。本発明の実施において用いられる医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は当該技術分野で公知であり、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９０，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、別途明記しない限り、指定された炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する（即ち、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルは、１～３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、１～４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、直鎖又は分枝鎖を含み、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味し、直鎖又は分枝鎖を含み、Ｃ_１～Ｃ_９アルキルは、１～９個の炭素原子を有するアルキルを意味し、直鎖又は分枝鎖を含む）。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。アルキルの実施形態としては、Ｃ_１～Ｃ_９アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、別途明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

単独で又は別の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ_３～７シクロアルキル」という表記は、３～７個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを定義する。特定のＣ_３～７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルである。

「環員のうちの１個又は２個が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子である４～８員の飽和環」という表記は、それぞれＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有するヘテロ脂環基を指す。一実施形態では、各ヘテロシクリル基は、その環系に４～８個の原子を有する（但し、上記基の環は隣接する２つのＯ又はＳ原子を含まないことを条件とする）。複素環系は、特に明記しない限り、モノラジカルとして安定した構造を与える任意のヘテロ原子若しくは炭素原子において、又はジラジカルとして安定した構造を与える任意の炭素原子において、分子の残部に結合され得る。特定の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルが挙げられ、より特に、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びＯＨから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいアゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルが挙げられる。

「環員のうちの１個、２個、３個、又は４個が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子である５～６員の芳香環」という表記は、芳香族性を有する複素環を指す。特定の例としては、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、及びピリミジニルが挙げられる。

「５～１１員の二環式飽和カルボシクリル」という表記は、縮合し架橋したスピロ飽和炭素環を含む。縮合二環式基は、２個の原子及びこれらの原子間の結合を共有する２個の環である。スピロ二環式基は、単一原子において連結された２個の環である。架橋二環式基は、３個以上の原子を共有する２個の環である。特定の例としては、

（式中、「－－－」は、式（Ｉ）の分子の残部に結合している結合手を表す）が挙げられる。

本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子又は基の１個以上の水素、特に１～３個の水素、好ましくは１～２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すことを意味する（但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度までの単離及び治療剤への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られることを条件とする）。

１つの部分に２つ以上の置換基が存在する場合、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、これらの置換基は、同じ原子上の水素を置換し得るか、又は当該部分の異なる原子上の水素原子を置換し得る。

本明細書で使用される場合、「から選択される」という用語法（例えば、「Ｒ^１は、Ａ、Ｂ、及びＣから選択される」）は、「からなる群から選択される」という用語法（例えば、「Ｒ^１は、Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」）と等価であると理解される。

一実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物

（式中、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^２であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＯＨ、及びＣ_１～３アルキルからなる群から選択され；
他の可変基は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）に関する。

一実施形態では、本発明は、上で定義されるとおりの式（ＩＩ）の化合物
［式中、Ｚは、ＣＲ^２であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、及びＣ_１～３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、その各々が１つ以上のメチル置換基で任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、及びオキサゾリルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキルであり；
Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、それぞれ独立してＨ及びハロからなる群から選択され；
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立してＨ及びハロからなる群から選択されるか；又は
Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成し；
Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＨ、ＮＲ^１１ａ、及びＣＨＲ^１２ａからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ^１１ｂ、及びＣＨＲ^１２ｂからなる群から選択される
（式中、
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して、－ＣＮ；－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ、特に－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｏ－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ、特に－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^２；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択される）］に関する。

追加の実施形態では、本発明は、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して、－ＣＮ；－Ｃ_１～６アルキル；－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｏ－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^２；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである）に関する。

更なる実施形態では、本発明は、上で定義されるとおりの式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して、－ＣＮ；－Ｃ_１～６アルキル；－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ、特に－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｏ－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ、特に－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^２；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである）に関する。

更なる実施形態では、本発明は、上で定義されるとおりの式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して、－ＣＮ；－Ｃ_１～６アルキル；－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ、特に－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択される）に関する。

更なる実施形態では、本発明は、上で定義されるとおりの式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃｙ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択される）に関する。

特定の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＯＨ、及びメチルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。更なる実施形態では、Ｒ^１は水素又はフルオロであり；Ｒ^２は水素、フルオロ、又はヒドロキシであり；Ｒ^３はクロロ及びメチルから選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

特定の実施形態では、Ｒ^４は、１つのメチル置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピリジルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。追加の実施形態では、Ｒ^４は、１つのメチル置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。追加の実施形態では、Ｒ^４は、チアゾール－２－イル、１－メチル－イミダゾール－２－イル、及び５－メチル－オキサゾール－４－イル、より特に、チアゾール－２－イル及び５－メチル－オキサゾール－４－イルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

更なる実施形態では、Ｒ^５はメチル又はエチルであり；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

更なる実施形態では、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して水素及びハロから選択され；より特に、水素及びフルオロから選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。更なる実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ水素であり、Ｒ^８はフルオロであるか；又はＲ^６及びＲ^７はそれぞれフルオロであり、Ｒ^８は水素であり；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。更なる実施形態では、Ｒ^６及びＲ^８はそれぞれ水素であり、Ｒ^７はフルオロであり；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

追加の実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素及びハロから選択されるか；又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成し；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。追加の実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して水素及びフルオロから選択されるか；又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成し；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

追加の実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは、それぞれ独立してＨ及びメチル、より特にＨから選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

一実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈ及びＣ_１～６アルキル、特に、Ｈ及びＣ_１～４アルキルから選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。更なる実施形態では、Ｒ^ｘはＨであり、残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

なお更なる実施形態では、Ｃｙは、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

更なる実施形態では、Ｈｅｔ^１は、それぞれ独立してメチル及びＯＨから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいアゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

別の実施形態では、Ｈｅｔ^２は、１つ以上のメチル置換基でその各々が任意選択により置換されてよいピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、及びチアジアゾリルからなる群から選択され；残りの可変要素は本明細書で定義されるとおりである。

更なる実施形態では、
Ｘは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＲ^１１ａ、及びＣＨＲ^１２ａからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^１１ｂ、及びＣＨＲ^１２ｂからなる群から選択され；
Ｒ^１１ａは、
－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１２ａは、Ｃ_１～６アルキル及びＣＯＯＨからなる群から選択され；
Ｒ^１１ｂ及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して
－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｏ－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^２；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択される。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ－Ａ）～（Ｉ－Ｅ）：

（式中、Ｒ^１３及びＲ^１４は、両方とも水素であるか；又はＲ^１３及びＲ^１４は、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成し；ａ及びｂは、Ｒ^１２ａ及び／又はＲ^１２ｂを代表するＲ^１２の結合位置であり；Ａｒ、Ｒ^４～Ｒ^１２は、上で定義されるとおりである）を満たす化合物から選択される。

更なる実施形態では、本発明は、上で定義されるとおりの式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、又は（Ｉ－Ｅ）の化合物
（式中、Ａｒは、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、及びＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル及びピリジルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、その各々が１つ以上のメチル置換基で任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、及びオキサゾリルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル、特にメチル又はエチルであり；
Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、それぞれ独立してＨ及びハロ、特にＨ及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立してＨ及びハロ、特に水素及びフルオロからなる群から選択されるか；又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃｙ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択される）に関する。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ－Ａ）～（ＩＩ－Ｅ）：

（式中、Ｒ^１３及びＲ^１４は、両方とも水素であるか；又はＲ^１３及びＲ^１４は、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成し；ａ及びｂは、Ｒ^１２ａ及び／又はＲ^１２ｂを代表するＲ^１２の結合位置であり；Ｒ^１～Ｒ^１２は、上で定義されるとおりである）を満たす化合物から選択される。

更なる実施形態では、本発明は、上で定義されるとおりの式（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｃ）、（ＩＩ－Ｄ）、又は（ＩＩ－Ｅ）の化合物
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、及びＣ_１～３アルキルからなる群、特にＨ、フルオロ、クロロ、及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、その各々が１つ以上のメチル置換基で任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、及びオキサゾリルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキル、特にメチル又はエチルであり；
Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、それぞれ独立してＨ及びハロ、特にＨ及びフルオロからなる群から選択され；
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立してＨ及びハロ、特に水素及びフルオロからなる群から選択されるか；又はＲ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃｙ－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択される）に関する。

上記の実施形態の全ての組み合わせが明示的に含まれる。

一実施形態は、以下の式を満たす化合物からなる群から選択される化合物に関する：

本発明による好ましい化合物は、化合物の合成の項及び表１に記載の式を有する化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体であり、その活性は表３に示される。

本開示の化合物は、１つ以上の立体中心を有する場合があり、各立体中心は、Ｒ又はＳ立体配置のいずれかにおいて独立して存在し得る。化合物自体が単一の立体異性体として単離されており、エナンチオマー的に／ジアステレオマー的に純粋であるにもかかわらず、絶対立体化学が立体中心で決定されていない場合、立体化学的配置は示された中心で（＊）として割り当てられ得る。

一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療的に有用な特性を持つラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体、又はこれらの組み合わせを包含することを理解されたい。

光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技法によるラセミ体の分割、光学活性の出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離を含む、任意の好適な方法で達成される。一実施形態では、１つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載の開示化合物として利用される。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物及びその異性体の分割は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを含む任意の手段により達成される。

化合物の絶対Ｒ又はＳ立体化学を決定することができない場合には、クロマトグラフィーカラム、溶出液などにより決定される特定のクロマトグラフィー条件下でのクロマトグラフィー後の保持時間によりそれを同定することができる。

いくつかの化合物に関して、化合物それ自体は単一の立体異性体として単離されており、且つエナンチオマー的／ジアステレオマー的に純粋であるにもかかわらず絶対立体化学が決定されていない場合、示される中心での立体化学的配置は、「Ｒ＊」、「Ｓ＊」として割り当てられる。

一実施形態では、本開示の化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。

本明細書に記載の化合物はまた、同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本明細書に記載の化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、及び^３５Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物又は基質の組織分布試験において有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体による置換により、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は投与量要件の低減）がもたらされる。

更に別の実施形態では、陽電子放出同位体、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用である。同位体標識化合物は、任意の好適な方法により、又は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより調製される。

一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない他の手段により標識される。

本明細書に記載の化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載の技法及び材料、並びに当業者に公知の技法を使用して合成される。本明細書に記載される化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供される式で見出される種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用により改変される。

本明細書に記載の化合物は、商業的供給源から入手可能である化合物から開始する任意の好適な手順を使用して合成されるか、又は本明細書に記載の手順を使用して調製される。一般的な合成スキームは以下の実施例に提供される。

したがって、式（Ｉ）の化合物を生成するためのプロセスであって、
式（Ｉ－２）の化合物

（式中、Ａｒ、Ｒ^４～Ｒ^５は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ＬＧは、例えばブロモなどの適切な脱離基を表す）を、式（Ｖ）の化合物

（式中、Ｒ^６～Ｒ^１０、Ｘ、及びＹは、式（Ｉ）で定義されたとおりである）と、
適切な求核置換条件下、例えば適切な塩基（例えばトリエタノールアミンなど）の存在下で反応させることを含むプロセスが提供される。

方法及び使用
本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

また、本明細書では、ＨＢＶ感染の根絶を必要とする個体においてそれを根絶させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染に伴うウイルス量の低減を必要とする個体においてそれを低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

更に、本明細書では、ＨＢＶ感染の再発の低減を必要とする個体においてそれを低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減を必要とする個体においてＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本発明が個体を処置する方法に関連すると称される場合、そのような方法は、特定の権限範囲において、医学的使用、例えば個体の処置に使用するための本発明による化合物若しくは組成物として、又は薬剤（特に、個体を処置するための薬剤）の製造のための本発明による化合物若しくは組成物の使用として解釈されるべきであることが理解される。したがって、例えば、本発明はまた、ＨＢＶ感染の予防又は処置に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物に関する。また、本明細書では、ＨＢＶ感染に伴うウイルス量の低減に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染の再発の低減に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。また、本明細書では、個体におけるＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在の阻害又は低減に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。

特定の態様では、本明細書に記載の方法、使用、及び／又は組成物は、インビトロ又はインビボ（例えば、細胞内、組織内、臓器内（例えば、肝臓内）、生体内など）においてＨＢＶ関連粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減させるのに有効である。ＨＢＶ関連粒子は、ＨＢＶ ＤＮＡ（即ち、線状及び／若しくは共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ））、並びに／又はＨＢＶ ＲＮＡ（即ち、プレゲノムＲＮＡ及び／若しくはサブゲノムＲＮＡ）を含有し得る。したがって、ＨＢＶ関連粒子には、ＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子が含まれる。

本明細書で使用される場合、「ＨＢＶ関連粒子」は、感染性ＨＢＶビリオン（即ち、デーン粒子）並びに非感染性ＨＢＶサブウイルス粒子（即ち、ＨＢＶ管状粒子及び／又はＨＢＶ小型球形粒子）の両方を指す。ＨＢＶビリオンは、表面タンパク質を含む外殻、コアタンパク質を含むヌクレオカプシド、少なくとも１つのポリメラーゼタンパク質、及びＨＢＶゲノムを含む。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、ＨＢＶ表面タンパク質を含むが、コアタンパク質、ポリメラーゼ、及びＨＢＶゲノムを欠く。ＨＢＶ管状粒子及びＨＢＶ小型球形粒子は、合わせて表面抗原（ＨＢｓＡｇ）粒子としても知られる。ＨＢＶ小型球形粒子は、中型及び小型のＨＢＶ表面タンパク質を含む。ＨＢＶ管状粒子は、中型、小型、及び大型ＨＢＶ表面タンパク質も含む。

ＨＢＶサブウイルス粒子は、非粒子状又は分泌性ＨＢｅＡｇを含む場合があり、これはＨＢＶの活性複製のマーカーとして機能する。

本明細書では、ＨＢＶ感染の生理的悪影響の低減を必要とする個体においてそれを低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

また、本明細書では、ＨＢＶ感染の低減、遅延、又は阻害を必要とする個体においてそれを低減させるか、遅延させるか、又は阻害する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染に由来する肝損傷の回復の誘導を必要とする個体においてその回復を誘導する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理的影響の低減を必要とする個体においてそれを低減させる方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書では、ＨＢＶ感染の予防的処置を必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に処置する方法であって、この個体が、潜在性ＨＢＶ感染に罹患しており、方法は、治療有効量の本開示の化合物をその個体に投与することを含む、方法が提供される。

更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染の生理的悪影響の低減に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染の低減、遅延、又は阻害に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染に由来する肝損傷の回復の誘導に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。

更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理的影響の低減に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物が提供される。更に、本明細書では、個体におけるＨＢＶ感染の予防的処置に使用するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物であって、この個体が潜在性ＨＢＶ感染に罹患している、化合物又は医薬組成物が提供される。

一実施形態では、個体は、他の治療クラスのＨＢＶ薬（例えば、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載されるカプシド集合調節剤、異なる若しくは未知の機構の抗ウイルス化合物など、又はこれらの組み合わせ）に抵抗性である。別の実施形態では、本開示の方法又は使用は、ＨＢＶ感染に罹患している個体において、他の治療クラスのＨＢＶ薬がその個体においてウイルス量を低減させる程度と比較して、より大きな程度で又はより速い速度でウイルス量を低減させる。

一実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶ感染の予防的処置を必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に処置する際に同様の結果を達成することが要求される少なくとも１つの追加の治療剤の単独での投与と比較して、より少ない用量又は頻度で少なくとも１つの追加の治療剤を投与することが可能になる。

一実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して、より大きな程度まで又はより速い速度で個体におけるウイルス量を低減させる。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、ＨＢＶ感染に罹患している個体におけるウイルス量を低減させることから、より少ない用量又は組み合わせ療法の様々なレジメンを使用することが可能になる。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、他のクラスのＨＢＶ薬と比較して、ウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させ、それにより長期間の治療が可能になり、且つ処置レジメンの変更の必要性が最小限に抑えられる。

一実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、異なるカプシド集合調節剤、異なる又は未知の機構の抗ウイルス化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与よりウイルス変異又はウイルス耐性の発生率を低下させる。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、ＨＢＶ感染から非ＨＢＶ感染へ、又は検出可能なＨＢＶウイルス量から検出不可能なＨＢＶウイルス量へのセロコンバージョン率を、既存の処置レジメンよりも上昇させる。本明細書で使用される場合、「セロコンバージョン」は、ＨＢＶ抗体が生じ、検出可能になる期間を指す。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、正常な健康状態を増大させるか若しくは通常化するか若しくは回復させるか、正常な健康状態の完全な回復を誘発するか、平均余命を回復させるか、又はウイルス感染の消散を必要とする個体においてそれを消散させる。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、ＨＢＶ感染細胞から放出されるＨＢＶ ＲＮＡ粒子の数を削減するか又は減少させることにより、本開示の化合物の治療上の利益を増強させるか、延長させるか、又は増大させる。

一実施形態では、本開示の方法又は使用は、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶを根絶し、それにより長期若しくは生涯にわたる処置の必要性をなくすか、又は処置期間を短縮するか、又は他の抗ウイルス剤の投薬の低減を可能にする。

別の実施形態では、本開示の方法又は使用は、対象のＨＢＶウイルス量のモニタリング又は検出を更に含み、この方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可能となるまで実施される。

したがって、一実施形態では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

したがって、一実施形態では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

別の実施形態では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の本発明による化合物、例えば表１の化合物又はその薬学的に許容される塩をその個体に投与することを含む方法が提供される。

本明細書で提供される方法のいずれかの実施形態では、方法又は使用は更に、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリングすることを含む場合があり、この方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となるような一定期間実施される。

組み合わせ療法
本開示の化合物は、ＨＢＶ感染を処置するのに有用な１つ以上の追加の化合物との組み合わせで有用であり得る。これらの追加の化合物は、他の本開示の化合物及び／又はＨＢＶ感染の症状又は影響を処置するか、予防するか、又は低減させることが知られている化合物を含み得る。このような化合物としては、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載されるカプシド集合調節剤、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、ＴＬＲアゴニスト、及びＨＢＶ生活環に影響を及ぼすか又はＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす、異なる又は未知の機構を有する他の薬剤が挙げられるがこれらに限定されず、例えば、追加の化合物は、ＨＢＶ組み合わせ薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファメソイド（ｆａｍｅｓｏｉｄ）Ｘ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、並びに他のＨＢＶ薬を含み得る。

非限定的な例では、本開示の化合物は、ＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を含む群から選択される１つ以上の薬物（又はその塩）と組み合わせて使用され得る。

一実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンである。用語「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、且つ免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。ヒトインターフェロンは、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型の３つのクラスに分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用される場合、「インターフェロン」という用語により包含される。化学修飾されたインターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用される場合、「インターフェロン」という用語に包含される。

したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、インターフェロンと組み合わせて投与され得る。

別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む免疫調節剤又は免疫刺激治療剤から選択される。

更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶの複製若しくは持続に必要な宿主タンパク質の機能を妨害する薬剤を含む、異なる又は未知の機構の薬剤であり得る。

別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟を遮断する抗ウイルス剤、又はＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤である。

一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対する免疫応答の誘導を導く、生来の限定された免疫応答を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節剤は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカインの放出（例えばとりわけ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、及びＩＦＮ－ガンマ、並びにＴＮＦ－アルファ）をもたらし得る。

更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節剤又はＴＬＲ－７アゴニスト若しくはＴＬＲ－９アゴニストなどのＴＬＲアゴニストである。

本明細書で提供される方法のいずれかにおいて、方法は更に、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はこれらの任意の組み合わせを個体に投与することを含み得る。

一実施形態では、本明細書に記載の方法は更に、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機構の任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを含む。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に単独で又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて投与すること；及び更に治療有効量のＨＢＶワクチンをその個体に投与すること、によってＨＢＶウイルス量を低減させることを含む方法が提供される。

別の態様では、本明細書では、ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体においてそれを処置する方法であって、治療有効量の本開示の化合物をその個体に単独で又はＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド若しくはＲＮＡ干渉剤と組み合わせて投与すること；及び更に治療有効量のＨＢＶワクチンをその個体に投与すること、によってＨＢＶウイルス量を低減させることを含む方法が提供される。アンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウイルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転写、又はウイルスタンパク質の翻訳を阻害するための標的ＨＢＶ核酸に対する十分な相補性を有する。

別の実施形態では、本開示の化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤は、同時配合される。更に別の実施形態では、本開示の化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤は、同時投与される。

本明細書に記載の任意の組み合わせ療法に関して、相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ－Ｅ_ｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ ＆ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の式（ｅｑｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）、及び半数影響式（ｍｅｄｉａｎ－ｅｆｆｅｃｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などの適切な方法を使用して計算され得る。上記で言及される各式を実験データに適用して、対応するグラフを作成し、薬物の組み合わせの効果の評価を支援することができる。上記で言及される式に付随する対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせ指数曲線である。

本明細書で提供される組み合わせ療法を施す方法のいずれかの実施形態では、方法は、対象のＨＢＶウイルス量をモニタリング又は検出することを更に含む場合があり、この方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可能となるまで実施される。

投与／投与量／製剤
別の態様では、本明細書では、薬学的に許容される担体と合わせて、少なくとも１つの本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性をもたらすことなく、特定の患者、組成物、及び投与様式について所望の治療応答を得るのに有効である活性成分の量を得るように変動し得る。

特に、選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排出速度、処置期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物又は物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態、及び既往歴、並びに医学分野において周知の同様の因子などの種々の因子に依存することになる。

当該技術分野における通常の技能を有する医学博士、例えば医師又は獣医師は、要求される医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために要求されるレベルより低いレベルで、本開示の化合物を投与するために医薬組成物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。

特定の実施形態では、投与を容易にし、且つ投与量を均一にするために化合物を投与単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投与単位剤形は、処置される患者のための単位投与量として適した物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる医薬溶媒と関連して所望の治療効果を生じるように計算された本開示の化合物の所定量を含有する。本発明の投与単位剤形は、（ａ）本開示の化合物の特有の特徴及び達成される特定の治療効果、並びに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の処置のためのこのような本開示の化合物の配合／製剤化の技術における固有の制限により規定され、且つ直接的に左右される。

一実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。したがって、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を治療有効量の本開示の化合物と混合することを含む、医薬組成物を調製するためのプロセスを例証する。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物の用量は、約１ｍｇ～約２５００ｍｇである。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物（即ち、ＨＢＶ処置のための別の薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満である。

一実施形態では、本発明は、治療有効量の本開示の化合物を単独で又は第２の医薬品と組み合わせて保持する容器と；患者におけるＨＢＶ感染の１つ以上の症状を処置するか、予防するか、又は低減させるための化合物の使用説明書とを含む包装された医薬組成物に関する。

本発明の組成物のいずれかの投与経路としては、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下、又は局所が挙げられる。本発明中で使用するための化合物は、経口又は非経口などの任意の好適な経路、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周囲）、鼻（内）、及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与による投与用に製剤化され得る。

好適な組成物及び剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルキャップ剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、硬膏剤、ローション剤、ディスク剤、坐剤、鼻腔又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与用の組成物及び製剤などが挙げられる。本発明において有用であり得る製剤及び組成物は、本明細書に記載の特定の製剤及び組成物に限定されないことを理解されたい。

経口適用の場合、特に好適なのは、錠剤、糖衣錠、液剤、滴剤、坐剤、又はカプセル剤、カプレット剤、及びゲルキャップ剤である。経口使用が意図される組成物は、当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に好適な不活性で無毒性の医薬賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。そのような賦形剤としては、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤；コーンスターチなどの造粒剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は錠剤は、簡潔さのため若しくは活性成分の放出を遅延させるために公知の技法によりコーティングされていてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとしても提供され得る。

非経口投与の場合、本開示の化合物は、注射若しくは注入、例えば静脈内、筋肉内、若しくは皮下への注射若しくは注入、又はボーラス用量での投与若しくは持続注入用に製剤化され得る。懸濁剤、安定化剤、又は分散剤などの他の製剤に関連する薬剤を任意選択により含有する油性又は水性溶媒中の懸濁液、溶液、又はエマルションが使用され得る。

当業者は、通例の実験のみを使用して、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の等価物を認識することになるか、又は確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、且つ添付の特許請求の範囲によって包含されるものと見なされた。例えば、当該技術分野において認められる代替法を用いて、通例の実験だけを使用する、反応条件（反応時間、反応規模／体積、及び実験試薬、例えば溶媒、触媒など、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、及び還元剤／酸化剤を含むが、これらに限定されない）における変更が本出願の範囲内であることが理解されるべきである。

本明細書において値及び範囲が提供される場合は必ず、これらの値及び範囲に包含される全ての値及び範囲が、本発明の範囲内に包含されるものとすることを理解されたい。更に、これらの範囲内に入る全ての値、並びに値の範囲の上限又は下限も本出願により企図される。

以下の実施例は、本発明の態様を更に説明するものである。しかしながら、それらは、本明細書に記載される本発明の教示又は開示を決して限定するものではない。

実施例１：
一般的スキーム１

化合物Ｉの調製は、上記のスキーム１中に示される。
化合物Ｉ－１は、ＮａＯＡｃなどの塩基の存在下でアルデヒドＩＩ、アセトアセテートＩＩＩ、及びアミジンＩＶを縮合することにより調製することができる。化合物Ｉ－２を、Ｎ－ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬を使用して化合物Ｉ－１から調製した。トリエタノールアミンなどの塩基の存在下で化合物Ｉ－２と化合物Ｖとをカップリングすることにより、化合物Ｉが得られる。スキーム１では、全ての可変要素は式（Ｉ）で定義されたとおりである。

一般的スキーム２

一般的スキーム２に示すように、合成プロセス中にキラル分離を実施することができる。例えば、化合物（Ｉ－１ａ）は、適切な反応条件下、例えば、約７０～１００℃の温度で不活性雰囲気下（例えば窒素下）にて十分な時間（通常６～１２時間）、適切な溶媒（例えばエタノール）中で、ＮａＯＡｃなどの塩基の存在下でアルデヒド（ＩＩ）、アセトアセテート（ＩＩＩ）、及びアミジン（ＩＶ）を縮合することにより調製することができる。化合物（Ｉ－１）をキラル分離に供して化合物（Ｉ－１ａ）及び化合物（Ｉ－１ｂ）を得ることができる。

化合物（Ｉ－２ａ）は、適切な反応条件下、例えば、ほぼ室温～約６０℃の温度で不活性雰囲気下（例えば窒素下）にて十分な時間（通常１時間）、適切な溶媒（例えば四塩化炭素）中で、例えばＮ－ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬を使用して化合物（Ｉ－１ａ）から調製することができる。化合物（Ｉａ）は、適切な反応条件下、例えば、約４０℃の温度で不活性雰囲気下（例えば窒素下）にて十分な時間（通常２時間）、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中で、例えばトリエタノールアミンなどの塩基の存在下で化合物（Ｉ－２ａ）と（Ｖ）とをカップリングし、その後、例えば０℃の塩酸水溶液などの酸性条件下で処理することにより調製することができる。

化学
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下に説明する。別途注記のない限り、出発物質は全て、市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。

以下、ＡＣＮはアセトニトリルを意味し、ＡｃＯＨは酢酸を意味し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルを意味し、Ｂｎはベンジルを意味し、ｃａｌｃｄ．は計算値を意味し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを意味し、ｃｏｌ．はカラムを意味し、ｃｏｎｃ．は濃縮物を意味し、ｍ－ＣＰＢＡは３－クロロ過安息香酸を意味し、ＤＡＳＴは（ジエチルアミノ）硫酸トリフルオリドを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＥＡはジエタノールアミンを意味し、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＡＰは４－（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＤＭＰはＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを意味し、ＥＡは酢酸エチルを意味し、ｅｅはエナンチオマー過剰率を意味し、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化法を意味し、ＨＡＴＵは２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、Ｈｅｘはヘキサンを意味し、ＨＮＭＲは^１Ｈ ＮＭＲを意味し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味し、ＩＰＡはイソプロピルアルコールを意味し、ＬＣ－ＭＳ又はＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量分析を意味し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを意味し、Ｍｓはメタンスルホニルを意味し、ＰＥは石油エーテルを意味し、ＰＭＢは４－メトキシベンジルを意味し、ｐｒｅｐ．は分取を意味し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣは分取－ＨＰＬＣを意味し、Ｒ_Ｔ又はＲｔは保持時間を意味し、_（ｓ）又は（ｓ）は固体を意味し、ｓａｔ．は飽和を意味し、ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、ＴＢＳはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｔ又はＴｅｍｐは温度を意味し、ＴｓＣｌは４－トルエンスルホニルクロリドを意味し、ｔ－ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを意味し、Ｗは波長を意味する。

エチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（Ｈ１）の調製

２－クロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（８．８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）とエチル３－オキソブタノエート（７．２４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）とのイソプロパノール（４０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（４７３ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３３４ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物に、チアゾール－２－カルボキシイミドアミド（６．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を室温で１５分間かけて添加した。反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。これを室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、標題の化合物Ｈ１（５．４５ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率２６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４７（ｓ，０．３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５２（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

エチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（Ｈ１）のキラル分離
ラセミ混合物のエチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ１（５．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、キラル分離（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．３（２８ｍＬ／分）、温度：３０℃、波長：２５４ｎｍ）により分離して、Ｈ１－Ａ（２．５ｇ、^１ＨＮＭＲによる純度９０％、収率４６％、１００％ ｅｅ）及びＨ１－Ｂ（２．４８ｇ、^１ＨＮＭＲによる純度９０％、収率４６％、９２．１％ ｅｅ）を黄色固体として得た。

Ｈ１－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．０６、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．４３８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１．３Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｓ，０．３Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５２（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ１－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．０６、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．９０３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８０（ｍ，１．７Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１．３Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，０．７Ｈ），６．１４（ｓ，０．３Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５１（ｓ，２．３Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

エチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（Ｈ１－１Ａ）（単一のエナンチオマー）の調製

エチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ１－Ａ（３００ｍｇ、純度９０％、０．７１１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を添加した。
６０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して、標題の化合物（Ｈ１－１Ａ）（２４０ｍｇ、ＨＮＭＲによる純度９０％、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４５６．９、ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２６（ｓ，０．３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，１．７Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，０．３Ｈ），６．１７（ｓ，０．７Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）．

同じ手順を使用して、以下の中間体を調製した。

Ｈ２：エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．８６（ｓ，０．８Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．２Ｈ），８．００－７．９８（ｍ，０．４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１．２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，１．８Ｈ），５．８３（ｓ，０．８Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２．４Ｈ），２．４５（ｓ，１．２Ｈ），２．４４（ｓ，１．２Ｈ），２．４１（ｓ，０．３Ｈ），２．４０（ｓ，０．３Ｈ），２．３７（ｓ．０．６Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ２を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．３（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、Ｈ２－Ａ及びＨ２－Ｂを黄色固体として得た。

Ｈ２－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．２５１分）。報告されたデータと一致する以下の化学的分割により、Ｈ２－Ａに絶対Ｓ立体化学を割り当てた（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１７，６０（８），ｐｐ３３５２－３３７１）。旋光度：［ａ］_Ｄ ^２０－２４^ｏ（ｃ ０．１０、ＭｅＯＨ）。

Ｈ２－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８５：１５：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．０７２分）。旋光度：［ａ］_Ｄ ^２０＋３５^ｏ（ｃ ０．１０、ＭｅＯＨ）。

Ｈ２－１Ａ：Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して、（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートをＨ２－Ａから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７ＢｒＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４３７．０、ｍ／ｚ実測値４４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２２（ｓ，０．５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，０．４Ｈ），７．４４（ｓ，０．６Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，２．５Ｈ），６．９６－６．９２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，０．６Ｈ），５．９３（ｓ，０．４Ｈ），４．９２－４．７７（ｍ，１．６Ｈ），４．６７－４．６５（ｍ，０．４Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１．７Ｈ），２．４１（ｓ，１．３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．旋光度：［ａ］_Ｄ ^２０＋０．０９３^ｏ（ｃ ０．１０、ＭｅＯＨ）。

Ｈ３：メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（ラセミ）を、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６５．０４、ｍ／ｚ実測値３６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８３（ｍ，０．９Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，０．８Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，０．６Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，０．７Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．７Ｈ），６．０５（ｓ，０．３Ｈ），３．６３（ｓ，０．８Ｈ），３．６０（ｓ，２．２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ）．

ラセミＨ３（２０ｇ、純度９５％、５１．９ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７０：３０（５５ｇ／分）；カラム温度：４０℃；波長：２３０ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）により分離して、標題の化合物Ｈ３－Ａ（９．４６ｇ、ＮＭＲによる純度９５％、収率４７％、１００％ ｅｅ）及びＨ３－Ｂ（９．５ｇ、ＮＭＲによる純度９５％、収率４８％、９８．０％ ｅｅ）を黄色固体として得た。

Ｈ３－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ実測値３６６．０。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．５９３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，０．５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，０．７Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６３（ｓ，０．８Ｈ），３．６０（ｓ，２．２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ）．

Ｈ３－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ実測値３６６．０。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．８２７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，０．５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．７Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６２（ｓ，０．８Ｈ），３．６０（ｓ，２．２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５０（ｓ，２．２Ｈ）．

Ｈ３－１Ａ：Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して、メチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートをＨ３－Ａから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１２ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４４２．９、ｍ／ｚ実測値４４３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２９（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，１．４Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．３Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．６７（ｓ，２．１Ｈ），３．６５（ｓ，０．９Ｈ）．

Ｈ４：メチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（ラセミ）
Ｈ１と同じ条件を使用してＨ４を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１．８Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，０．１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２０（ｂｒ ｓ，０．１Ｈ），７．１６－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．９Ｈ），５．９０（ｓ，０．１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，５．８Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，０．２Ｈ）．

メチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ４のラセミ混合物（１．３０ｇ、純度９５％、３．５８ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物（Ｈ４－Ａ）（６１０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率４４％、１００％立体的に純粋）及び（Ｈ４－Ｂ）（５２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率４０％、９７．７％立体的に純粋）を黄色油状物として得た。

Ｈ４－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．２４７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，０．９Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，０．１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１０－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．９Ｈ），５．９１（ｓ，０．１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．

Ｈ４－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．０４９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ４－１Ｂ：Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して、メチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートをＨ４－Ｂから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ５：メチル４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，０．９Ｈ），６．０９（ｓ，０．１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．

ラセミＨ５（１．１０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｈ５－Ａ（４５０ｍｇ、収率４１％、１００％立体的に純粋）及びＨ５－Ｂ（４５０ｍｇ、収率４１％、９９．８％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

Ｈ５－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．４５７分）。

Ｈ５－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．６４１分）。

Ｈ５－１Ａ：Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して、メチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートをＨ５－Ａから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，０．５Ｈ），６．０９（ｓ，０．５Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６４（ｓ，１．５Ｈ），３．６２（ｓ，１．５Ｈ）．

Ｈ６：メチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６３．３、ｍ／ｚ実測値３６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，１．５Ｈ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．５１（ｓ，１．５Ｈ）．

ラセミＨ６（１．００ｇ、純度９０％、２．４８ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、所望の生成物Ｈ６－Ａ（４００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４０％、１００％立体的に純粋）及びＨ６－Ｂ（４００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率４２％、９９．９％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

Ｈ６－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝４．８０９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．

Ｈ６－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．０１８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．

Ｈ６－１Ｂ：Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して、メチル６－（ブロモメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートをＨ６－Ｂから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８０（ｓ，２１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ８：エチル４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３－７．８１（ｍ，１．８Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１．２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．８Ｈ），６．０８（ｓ，０．２Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．５Ｈ），２．５１（ｓ，２．５Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

ラセミＨ８（１．００ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、所望の化合物Ｈ８－Ａ（３５３ｍｇ、収率３５％、９８．１％立体的に純粋）及びＨ８－Ｂ（３２１ｍｇ、収率３２％、９９．８％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

Ｈ８－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．９０１分）。

Ｈ８－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．９１４分）。

Ｈ８－１：Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して、エチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートをＨ８から調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２５（ｓ，０．３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，１．５Ｈ），７．２０－７．０４（ｍ，２．２Ｈ），６．１９－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．７２（ｍ，０．４Ｈ），４．５８－４．５６（ｍ，０．６Ｈ），４．１３－４．１１（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ８－１Ａ：Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して、エチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートをＨ８－Ａから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２５（ｓ，０．３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４７ －７．４５（ｍ，０．９Ｈ），７．２２－７．００（ｍ，２．２Ｈ），６．１９（ｓ，０．４Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ９：エチル４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７７．４、ｍ／ｚ実測値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８１－ ７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１．５Ｈ），２．５７（ｓ，１．５Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

ラセミＨ９（１．２０ｇ、純度９０％、２．８６ｍｍｏｌ）を、キラル分取－ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、所望の化合物Ｈ９－Ａ（５８０ｍｇ、純度９０％、収率４８％、９７．８％ ｅｅ）を黄色固体として、及びＨ９－Ｂ（５００ｍｇ、純度９０％、収率４２％、９９．４％ ｅｅ）を黄色固体として得た。

Ｈ９－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．５５０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２．５Ｈ），２．５５（ｓ，０．５Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ９－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．４９５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ９－１Ａ：Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して、エチル６－（ブロモメチル）－４－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートをＨ９－Ａから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１６ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４５５．０、ｍ／ｚ実測値４５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，０．６Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８１－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９－１．１３（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ１１：メチル４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｓ，０．８Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５５（ｓ，０．２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，０．８Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．２Ｈ），３．６２（ｓ，０．６Ｈ），３．６０（ｓ，２．４Ｈ），２．５８（ｓ，０．６Ｈ），２．５１（ｓ，２．４Ｈ）．

ラセミＨ１１（３．００ｇ、純度９５％、７．７９ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．３（１８ｍＬ／分）、温度：３０℃、波長：２３０ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｈ１１－Ａ（８２０ｍｇ、純度９６％、収率２８％、１００％立体的に純粋）及びＨ１１－Ｂ（８００ｍｇ、純度９７％、収率２７％、９９．２％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

Ｈ１１－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ実測値３６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１ｍＬ／分）；カラム温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１０．８０８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｓ，０．７Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．５５（ｓ，０．３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，０．８Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ）．

化合物Ｈ１１－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６５．０、ｍ／ｚ実測値３６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１Ｌｌ／分）；カラム温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１２．４８２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｓ，０．７Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５６（ｓ，０．３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，０．８Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，０．６Ｈ），２．５２（ｓ，２．４Ｈ）．

Ｈ１１－１Ａ：Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して、メチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートをＨ１１－Ａから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１２ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４４２．９、ｍ／ｚ実測値４４４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１５－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．６８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．

Ｈ１２：エチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ実測値３８０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８１－７．８０（ｍ，１．４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４６（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７Ｈ），２．５１（ｓ，２．３Ｈ），１．１５－１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

ラセミＨ１２（１．００ｇ、純度９０％、２．３７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｈ１２－Ａ（４００ｍｇ、純度９８．１％、収率４４％、１００％ ｅｅ）及びＨ１２－Ｂ（４０５ｍｇ、純度９８．６％、収率４０％、９９．７％ ｅｅ）を黄色固体として得た。

Ｈ１２－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．６６３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ１２－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３７９．１、ｍ／ｚ実測値３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．４７１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．７Ｈ），６．０８（ｓ，０．３Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．８Ｈ），２．５１（ｓ，２．２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ１２－１Ａ：エチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用してＨ１２－Ａから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４５７．０、ｍ／ｚ実測値４５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｈ１５：エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．２１（ｓ，０．８Ｈ），８．９４（ｓ，０．２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，０．８Ｈ），５．６７（ｓ，０．２Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，７Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

ラセミＨ１５（１．０ｇ、純度９０％、２．４６０ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２（１８ｍＬ／分）、温度：３０℃、波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｈ１５－Ａ（４６１ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率４６％、１００％立体的に純粋）を黄色固体として、及びＨ１５－Ｂ（４６６ｍｇ、ＮＭＲによる純度９５％、収率４７％、９９．０％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

Ｈ１５－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_３の質量計算値３５７．１、ｍ／ｚ実測値３５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２（１ｍＬ／分）；カラム温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１０．６８６分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，５Ｈ），２．５１（ｓ，４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ１５－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_３の質量計算値３５７．１、ｍ／ｚ実測値３５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２（１ｍＬ／分）；カラム温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１３．２２２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，５Ｈ），２．５１（ｓ，４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ１５－１Ａ：エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用してＨ１５－Ａから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９ＢｒＦＮ_３Ｏ_３の質量計算値４３５．０、ｍ／ｚ実測値４３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ１８：メチル４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_３の質量計算値３６３．１、ｍ／ｚ実測値３６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，０．６Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，０．８Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，０．６Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，０．６Ｈ），５．９９（ｓ，０．４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，１．２Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，４．８Ｈ）．

Ｈ１８のキラル分離：

Ｈ１８－Ｂｏｃの調製：Ｈ１８（１３．１ｇ、純度９０％、３２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１４．２ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（３．９７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～６：１）により精製して、標題の化合物（１２．１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＦＮ_３Ｏ_５の質量計算値４６３．１、ｍ／ｚ実測値４６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．

ラセミＨ１８－Ｂｏｃ（１５．２ｇ、純度９０％、２９．５ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ（キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２（３０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、Ｈ１８－Ｂｏｃ－Ａ（６．５８ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、９９．５％ ｅｅ、収率４６％）を黄色固体として、及びＨ１８－Ｂｏｃ－Ｂ（５．７６ｇ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、９７．９％ ｅｅ、収率４０％）を黄色固体として得た。

Ｈ１８－Ｂｏｃ－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＦＮ_３Ｏ_５の質量計算値４６３．１、ｍ／ｚ実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝１０．３２７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．

Ｈ１８－Ｂｏｃ－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＦＮ_３Ｏ_５の質量計算値４６３．１、ｍ／ｚ実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９８：２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝１１．７９３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．

Ｈ１８－Ａを得るためのＨ１８－Ｂｏｃ－Ａの脱保護：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮ_３Ｏ_３の質量計算値３６３．１、ｍ／ｚ実測値３６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｓ，０．７Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，０．６Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，０．７Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，０．７Ｈ），５．９９（ｓ，０．３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，０．９Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，５．１Ｈ）．

Ｈ１８－１Ａ：メチル６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用してＨ１８－Ａから作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_３Ｓの質量計算値４４１．０、ｍ／ｚ実測値４４２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．

Ｈ２０：エチル４－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの質量計算値３６０．１、ｍ／ｚ実測値３６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

ラセミＨ２０をキラル分離して、Ｈ２０－Ａ及びＨ２０－Ｂを得た。
Ｈ２０－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの質量計算値３６０．１１、ｍ／ｚ実測値３６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析（１００％立体的に純粋、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃、波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．７７３分）。

Ｈ２０－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏ_２Ｓの質量計算値３６０．１１、ｍ／ｚ実測値３６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析（９９．９％立体的に純粋、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃、波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．７２４分）。

Ｈ２０－１Ａ：エチル６－（ブロモメチル）－４－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用してＨ２０－Ａから調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１６ＢｒＦＮ_４Ｏ_２Ｓの質量計算値４３８．０、ｍ／ｚ実測値４４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３２－８．１８（ｍ，０．４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．５９（ｍ，０．７Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６１（ｍ，０．３Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２１：エチル４－（３－アセトキシ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（ラセミ）を、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値３９９．１、ｍ／ｚ実測値４００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，３Ｈ）．

ラセミＨ２１（７４０ｍｇ、純度９０％、１．６７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７０：３０（５０ｇ／分）；カラム温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）により分離して、標題の化合物Ｈ２１－Ａ（２４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３２％、１００％ ｅｅ）及びＨ２１－Ｂ（２７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３６％、９７．５％ ｅｅ）を黄色固体として得た。

Ｈ２１－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値３９９．１；ｍ／ｚ実測値、４００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７０：３０（３ｇ／分）；カラム温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ、Ｒ_Ｔ＝２．８０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，０．９Ｈ），５．９４（ｓ，０．１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ２１－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値３９９．１；ｍ／ｚ実測値４００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７０：３０（３ｇ／分）；カラム温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ、Ｒ_Ｔ＝３．５７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，０．９Ｈ），５．９４（ｓ，０．１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ２１－１Ａ：エチル４－（３－アセトキシ－２－メチルフェニル）－６－（ブロモメチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用してＨ２１－Ａから調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８（ｓ，０．５Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，０．５Ｈ），５．９６（ｓ，０．５Ｈ），４．９２－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１．５Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，１．５Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ２２：エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

ラセミＨ２２（１．０ｇ、純度９０％、２．４１ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｈ２２－Ａ（４４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４４％、９９．９％立体的に純粋）及びＨ２２－Ｂ（４２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４２％、９９．８％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

Ｈ２２－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．２０５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．８８（ｍ，４Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２２－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．４９４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．８７（ｍ，４Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２２－１Ｂ：エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用してＨ２２－Ｂから作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９ＢｒＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４５１．０、ｍ／ｚ実測値４５４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｈ２３：メチル４－（２，３－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して作製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．

ラセミＨ２３（６．２０ｇ、純度９０％、１５．９ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．３（２５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｈ２３－Ａ（２．７０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４４％、１００％立体的に純粋）及びＨ２３－Ｂ（２．８０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４５％、９９．８％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

Ｈ２３－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．５４２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．

Ｈ２３－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．７２３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．

Ｈ２３－１Ａを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用してＨ２３－Ａから調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１２ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４２７．０、ｍ／ｚ実測値４３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４ －７．１２（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．

Ｈ２４：エチル４－（２，３－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６３．１、ｍ／ｚ実測値３６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３３（ｓ，０．１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，０．９Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，０．４Ｈ），２．４７（ｓ，２．６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

ラセミＨ２４（１．７ｇ、純度９０％、４．６７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（３０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｈ２４－Ａ（７３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４３％、９９．８％立体的に純粋）及びＨ２４－Ｂ（７４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４３％、９８．８％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

Ｈ２４－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６３．１、ｍ／ｚ実測値３６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．３８９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，０．１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１３－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，０．９Ｈ），６．０５（ｓ，０．１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，０．４Ｈ），２．４７（ｓ，２．６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２４－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３６３．１、ｍ／ｚ実測値３６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．８９４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，０．１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，０．９Ｈ），６．０５（ｓ，０．１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，０．４Ｈ），２．４７（ｓ，２．６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２４－１Ａ：エチル６－（ブロモメチル）－４－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して作製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（ｓ，０．５Ｈ），７．８６－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，０．５Ｈ），７．１９－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．１０－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７９（ｍ，１．５Ｈ），４．６４－４．６１（ｍ，０．５Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２５：エチル６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３８１．４、ｍ／ｚ実測値３８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ラセミＨ２５（３．２０ｇ、純度９０％、０．７５５ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（２０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｈ２５－Ａ（９９０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３１％、１００％立体的に純粋）及びＨ２５－Ｂ（９８０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３１％、９８．９％立体的に純粋）を黄色油状物として得た。

Ｈ２５－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１ｍＬ／分）、温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．５５５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２５－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１ｍＬ／分）、温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．５７２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２５－１Ａ：エチル６－（ブロモメチル）－２－（チアゾール－２－イル）－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して作製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２７：エチル６－メチル－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して作製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

ラセミＨ２７（４．５０ｇ、純度９０％、１０．２ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム ＩＣ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（３０ｍＬ／分）；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｈ２７－Ａ（１．８０ｇ、純度９５．４％、９６％立体的に純粋、収率４０％）及びＨ２７－Ｂ（１．７１ｇ、純度９９．２％、９９．９％立体的に純粋、収率３８％）を黄色固体として得た。

Ｈ２７－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３９５．４、ｍ／ｚ実測値３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．１７０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２７－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３９５．４、ｍ／ｚ実測値３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．４４５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２７－１Ａ：エチル６－（ブロモメチル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－４－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１５ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４７３．０、ｍ／ｚ実測値４７４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１６－６．８６（ｍ，４Ｈ），６．０３－６．００（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，１．５Ｈ），２．４４（ｓ，１．５Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２８：エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して作製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

ラセミＨ２８（７５０ｍｇ、純度９０％、１．８９ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｈ２８－Ａ（２５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３３％、９９．８％立体的に純粋）及びＨ２８－Ｂ（２４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３２％、９８．５％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

Ｈ２８－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_２の質量計算値３５６．２、ｍ／ｚ実測値３５７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．８８６分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２８－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_２の質量計算値３５６．２、ｍ／ｚ実測値３５７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．９８８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２８－１Ｂ：エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢｒＦＮ_４Ｏ_２の質量計算値４３４．１、ｍ／ｚ実測値４３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１７－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．０４－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．２６－３．８５（ｍ，７Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．１２（ｍ，３Ｈ）．

Ｈ２９：エチル４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１と同じ条件を使用して作製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

ラセミＨ２９（１．６６ｇ、純度９０％、３．９３ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．２（２５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の生成物Ｈ２９－Ａ（７１０ｍｇ、ＮＭＲによる純度９０％、収率４３％、９９．９％立体的に純粋）及びＨ２９－Ｂ（７３０ｍｇ、ＮＭＲによる純度９０％、収率４４％、９９．４％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

Ｈ２９－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．０７４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２９－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝９５：５：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１０．０３０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｈ２９－１Ａ：エチル６－（ブロモメチル）－４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートを、Ｈ１－１Ａと同じ条件を使用して作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＣｌＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４５７．０、ｍ／ｚ実測値４５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１Ａ：３－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

中間体Ｓ１の調製：

Ｓ１－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
－７８℃のｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（５０ｇ、２９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（３８４ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、３８４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（７７ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）により精製して、生成物（５１ｇ、５３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_３３ＮＯ_３Ｓｉの質量計算値３２７．２、ｍ／ｚ実測値２２８［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋。

Ｓ１－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１－１（７７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１Ｍ、２５８ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、生成物（４７ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．７８－５．７３（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４７（ｍ，１０Ｈ）．

Ｓ１－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－ヒドロキシエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１－２（３７ｇ、１７４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５２．６ｇ、５２１ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４００ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（２９．８ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、生成物（５０ｇ、１００％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_５Ｓの質量計算値２９１．１、ｍ／ｚ実測値１９２［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋。

Ｓ１－４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アジドエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１－３（２４．６ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）とＮａＮ_３（２５ｇ、３３８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下にて５０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を水（２００ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物（２０ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２の質量計算値２３８．１、ｍ／ｚ実測値１３９［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋。

Ｓ１－５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
粗製ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アジドエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１－４（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）とＰＰｈ_３（２２ｇ、８４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ^２下にて４５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物（４０ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２１２．２、ｍ／ｚ実測値２１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１－６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１－５（４０ｇ（粗製）、８４ｍｍｏｌ）とＮａ_２ＣＯ_３（２３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）とのジオキサンＨ_２Ｏ（１８０ｍＬ／４０ｍＬ）中混合物に、ＣｂｚＣｌ（１７．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、生成物（１９ｇ、６３％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３７－７．２６（ｍ，６Ｈ），５．８０－５．７３（ｍ，２Ｈ），５．１３－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ１－７：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１－６（１９ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に、ｍＣＰＢＡ（１９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_３溶液（飽和、３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、生成物（１９．８ｇ、１００％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．２６（ｍ，６Ｈ），６．００－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．２０－２．９６（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ１－８：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートＳ１－７（３１ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％、６．２ｇ）とのＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２下（１気圧）にて３０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物（１９ｇ、９７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２２８．１、ｍ／ｚ実測値１２９［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋。

Ｓ１－９：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４－ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ１－８（１９ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）とＮａ_２ＣＯ_３（２３ｇ、１６７ｍｍｏｌ）とのジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１９０ｍＬ／５０ｍＬ）中混合物に、ＣｂｚＣｌ（１７２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、生成物（２０．５ｇ、６８％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．３７－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３０－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ１－１０：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４－ジカルボキシレート
４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４－ジカルボキシレートＳ１－９（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、収率７０％、ＨＮＭＲによる純度９０％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ１－１１：４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４－ジカルボキシレート
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（８２０ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４－ジカルボキシレートＳ１－１０（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、純度９０％）を添加した。添加後、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により粗製物を精製し、所望の生成物（２６０ｍｇ、収率４９％、ＨＮＭＲによる純度９０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．７０－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ１－１２：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
４－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４－ジカルボキシレートＳ１－１１（２６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、純度９０％）のイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）中混合物に、酢酸パラジウム（１００ｍｇ）及び活性炭（１５ｍｇ）を添加した。混合物を水素下（５０ｐｓｉ）にて５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（２６０ｍｇ、収率９５％、ＬＣＭＳによる純度９０％）を無色油状物として得た。この粗製物を、精製せずに次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ１－１２（１．８ｇ、４．４７２ｍｍｏｌ、純度９５％）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（２０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４）により分離して、Ｓ１－１２Ａ（７８０ｍｇ、収率４６％、ＬＣＭＳによる純度１００％）を黄色油状物として、及びＳ１－１２Ｂ（７８０ｍｇ、収率４４％、ＬＣＭＳによる純度９７％）を黄色油状物として得た。

Ｓ１－１２Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３８２．４、ｍ／ｚ実測値３８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０；Ｆ：１ｍＬ／分；Ｗ＝２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃；Ｒｔ＝４．８３９分、１００％ ｅｅ。

Ｓ１－１２Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３８２．４、ｍ／ｚ実測値３８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０；Ｆ：１ｍＬ／分；Ｗ＝２３０ｎｍ；Ｔ＝３０℃；Ｒｔ＝５．５１５分、９９．８％ ｅｅ。

Ｓ１－１３：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ１－１２（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、純度９０％）と４－メトキシベンジル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエート（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度９０％）とのジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、チタン（ＩＶ）クロリドトリプロパン－２－オラート（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝１：２０～３：１）により精製し、所望の生成物（５５ｍｇ、収率６４％、ＨＮＭＲによる純度９０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２９－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０９－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ１－１４：３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ１－１３（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、純度９０％）のイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）中混合物に、１０重量％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を添加した。混合物を水素下（５０ｐｓｉ）にて５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（７０ｍｇ、収率９９％、ＨＮＭＲによる純度９０％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５２－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ１－１５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（アリルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］－ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸Ｓ１－１４（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、純度９０％）と炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中混合物に、３－ブロモプロプ－１－エン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により粗製物を精製し、所望の生成物（５０ｍｇ、収率６８％、ＨＮＭＲによる純度９０％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９７－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ１：アリル３－（６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート
シス－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（アリルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロ－ピロロ［３，２－ｂ］－ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ１－１５（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、純度９０％）の酢酸エチル（４ｍＬ）中混合物に、酢酸エチル中の塩化水素（０．５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（４０ｍｇ、収率９８％、ＬＣＭＳによる純度９２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２８８．２、ｍ／ｚ実測値２８９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１Ａ－１：（４Ｓ）－エチル６－（（４－（３－（アリルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］－ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

典型的カップリング方法１：
アリル３－（６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－プロパノエートＳ１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、純度９２％）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、２，２’，２’’－ニトリロトリエタノール（１８５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ２－１Ａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、純度９０％）を添加した。混合物を３５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝１：２０～２：１）により精製し、所望の生成物（４０ｍｇ、収率５８％、ＬＣＭＳによる純度９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．２５分、Ｃ_３２Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６４５．３、ｍ／ｚ実測値６４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１Ａ－２：（Ｓ）－エチル６－（（４－（３－（アリルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロ－ピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
（４Ｓ）－エチル６－（（４－（３－（アリルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（化合物１Ａ－１）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５ｕｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：メタノール＝１００（２５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により精製して、化合物１Ａ－２（１７ｍｇ、収率４７％、ＨＮＭＲによる純度９０％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３２－２．８０（ｍ，５Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１Ａ：３－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

（Ｓ）－エチル６－（（４－（３－（アリルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサ－ヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（化合物１Ａ－２、１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、純度９０％）とピロリジン（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２８℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝１：２０～２：１）により精製し、所望の生成物（７．８ｍｇ、収率６０％、ＬＣＭＳによる純度９９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０５．２、ｍ／ｚ実測値６０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１：３－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

化合物１を、化合物１Ａと同様に調製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｌｅ）：水＝１：２０～２：１）により精製し、所望の生成物（６．５ｍｇ、純度９４％、収率６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０５．２、ｍ／ｚ実測値６０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝３３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２：（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロオクタヒドロシクロ－ペンタ［ｂ］ピロール－５－カルボン酸

中間体Ｓ２の調製：

Ｓ２－１：ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペント－３－エン－１－イルオキシ）ジフェニルシラン
シクロペント－３－エノール（１５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３６．４ｇ、５３５ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（５１．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、標題の化合物（５０ｇ、収率８７％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．２１（ｍ，６Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ２－２：（６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルオキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン
ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペント－３－エン－１－イルオキシ）ジフェニルシランＳ２－１（６０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、３－クロロ過安息香酸（４１．５ｇ、純度８５％、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～２：１）により精製して、標題の化合物（６１ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，６Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，０．４Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，０．６Ｈ），３．４１（ｓ，０．８Ｈ），３．３８（ｓ，１．２Ｈ），２．２８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７２ －１．６４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３．６），１．０４（ｓ，５．４Ｈ）．

Ｓ２－３：（トランス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ビニルシクロペンタノール
ヨウ化第一銅（２．２８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中懸濁液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ臭化ビニルマグネシウム（１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。得られた混合物を－４０℃で１時間撹拌してから、（６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルオキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランＳ２－２（３３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を同一温度で添加した。－４０℃で更に１時間撹拌した後、混合物を１５℃まで加温し、１５℃で１４時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（１０００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）により精製して、標題の化合物（２７ｇ、収率７４％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７０－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，６Ｈ），４．９１－４．８１（ｍ，０．５Ｈ），５．７５－５．６７（ｍ，０．５Ｈ），５．１８－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，０．５Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，０．５Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０７（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ２－４：ベンジル（（シス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ビニルシクロペンチル）カルバメート
（トランス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ビニルシクロペンタノールＳ２－３（２７ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（２１．２ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１７．８ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２８．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌してから、水（５０ｍＬ）を添加した。トリフェニルホスフィン（３２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を４５℃で添加した後、混合物を５０℃で１４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いてベンジルカルボノクロリダート（３０ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題の化合物（２０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４９％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７１－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，１１Ｈ），６．０１－５．８７（ｍ，０．４Ｈ），５．７４－５．５７（ｍ，０．６Ｈ），５．１６－４．９５（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１．５Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，０．５Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，０．４Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，０．６Ｈ），２．１７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，５．４Ｈ），１．０５（ｓ，３．６Ｈ）．

Ｓ２－５：ベンジル（（シス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロペンチル）カルバメート
Ａｄ－ミックス－ベータ（２０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）とメタンスルホンアミド（６００ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とのｔｅｒｔ－ブタノール（１２０ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）中混合物を、２５℃で１時間撹拌してから、ベンジル（（シス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ビニルシクロペンチル）カルバメートＳ２－４（８ｇ、純度９０％、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６０時間撹拌した後、混合物をメタノール（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、揮発物を除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で３回、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標題の化合物（４．０ｇ、ＬＣ－ＭＳによる純度９５％、収率４９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３９ＮＯ_５Ｓｉの質量計算値５３３．３、ｍ／ｚ実測値５３４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ２－６：ベンジル（（シス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（２－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）シクロペンチル）カルバメート
ベンジル（（シス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロペンチル）カルバメートＳ２－５（４ｇ、純度９５％、７．１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（１．３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で２回、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、標題の化合物（３．８ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８６％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６１－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１１Ｈ），５．１５－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．２７（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ２－７：（シス）－ベンジル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル（（シス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（２－オキソ－１，３－ジオキソラン－４－イル）シクロペンチル）カルバメートＳ２－６（３．８ｇ、純度９０％、６．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（２．２ｇ、鉱油中で６０重量％、５５．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で３回、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標題の化合物（２．１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６０％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６３－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，１１Ｈ），５．１４－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．０４－１．０１（ｍ，９Ｈ）

Ｓ２－８：（シス）－ベンジル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－ベンジル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ２－７（２．１ｇ、純度９０％、３．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で３回、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標題の化合物（１．９ｇ、ＬＣ－ＭＳによる純度９２％、収率９２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３５ＮＯ_４Ｓｉの質量計算値５１３．２、ｍ／ｚ実測値５１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ２－９：（シス）－ベンジル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－ベンジル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ２－８（１．９ｇ、純度９２％、３．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で３回、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、標題の化合物（１．４ｇ、ＬＣ－ＭＳによる純度９０％、収率６９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_２ＮＯ_３Ｓｉの質量計算値５３５．２、ｍ／ｚ実測値５３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ２－１０：（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－ベンジル５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ２－９（１．２ｇ、純度９０％、２．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、標題の化合物（６００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９０％）を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１６－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８９（ｍ，１．３Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，０．７Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，０．６Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，０．４Ｈ），２．２５－１．９０（ｍ，４Ｈ）．

Ｓ２－１１：（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ－［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
二塩化オキサリル（３２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３９０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌してから、（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ２－１０（４５０ｍｇ、純度８５％、１．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を－７８℃で滴加した。－７８℃で１時間撹拌した後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（８５０ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、標題の化合物（３５０ｍｇ、ＬＣ－ＭＳによる純度９４％、収率８７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ_３の質量計算値２９５．１、ｍ／ｚ実測値２９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１８－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５２（ｍ，４Ｈ）．

Ｓ２－１２：（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－５－（メトキシメチレン）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ２－１１（３５０ｍｇ、純度９４％、１．１１ｍｍｏｌ）とジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（３８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とのメタノール（６ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３０７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温まで加温し、室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題の化合物（６５ｍｇ、ＬＣ－ＭＳによる純度８０％、収率１４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１９Ｆ_２ＮＯ_３の質量計算値３２３．１、ｍ／ｚ実測値３２４．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ２－１３：（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－５－ホルミルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－５－（メトキシメチレン）ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ２－１２（６５ｍｇ、純度８０％、０．１６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物をブライン（２ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ約８に塩基性化し、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（６３ｍｇ、ＬＣ－ＭＳによる純度７６％、収率９６％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１７Ｆ_２ＮＯ_３の質量計算値３０９．１、ｍ／ｚ実測値３１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ２－１４：（シス）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３，３－ジフルオロオクタヒドロ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－５－カルボン酸
（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－５－ホルミルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ２－１３（６３ｍｇ、純度７６％、０．１５５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中溶液に、過マンガン酸カリウム（６０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１０分間、次いで２５℃で１時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をアセトン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を２５℃で１５分間撹拌し、セライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、アセトンを除去した。得られた水溶液を、０．５Ｍ塩酸水溶液（０．１ｍＬ）でｐＨ約３に酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（５６ｍｇ、ＬＣ－ＭＳによる純度５３％、収率５９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１７Ｆ_２ＮＯ_４の質量計算値３２５．１、ｍ／ｚ実測値３２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ２－１５：（シス）－１－ベンジル５－メチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－１，５（２Ｈ）－ジカルボキシレート
（シス）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３，３－ジフルオロオクタヒドロ－シクロペンタ［ｂ］ピロール－５－カルボン酸Ｓ２－１４（５６ｍｇ、純度５３％、０．０９１ｍｍｏｌ）とヨードメタン（７２ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝２０％～９５％）により精製して、標題の化合物（３０ｍｇ、ＬＣ－ＭＳによる純度９４％、収率９１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１９Ｆ_２ＮＯ_４の質量計算値３３９．１、ｍ／ｚ実測値３４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ－２：（シス）－メチル３，３－ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－５－カルボキシレート
（シス）－１－ベンジル５－メチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１，５（２Ｈ）－ジカルボキシレートＳ２－１５（３０ｍｇ、純度９４％、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（１ｍＬ）中溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（３０ｍｇ）を室温で添加した。１５ｐｓｉの水素雰囲気下にて５０℃で２時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（２５ｍｇ、ＬＣ－ＭＳによる純度６２％、収率９１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_１３Ｆ_２ＮＯ_２の質量計算値２０５．１、ｍ／ｚ実測値２０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２－Ａ：（シス）－メチル１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１Ａ及びＳ２から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓの質量計算値５６２．２、ｍ／ｚ実測値５６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２：（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロオクタヒドロシクロ－ペンタ［ｂ］ピロール－５－カルボン酸

（シス）－メチル１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－５－カルボキシレート 化合物２－Ａ（３２ｍｇ、純度６４％、０．０３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、揮発物を除去した。残渣を水（３ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を１Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ）でｐＨ約３に酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５ｕｍ １９×１５０ｍｍ）；移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～５０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（１５ｍｇ、純度９８．９％、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓの質量計算値５４８．２、ｍ／ｚ実測値５４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３３－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９９－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．８５（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．１２（ｍ，３Ｈ）．

化合物３：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３ａ－フルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

中間体Ｓ３：３－（（シス）－３ａ－フルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸の調製

Ｓ３－１：２－フルオロプロプ－２－エン－１－オール
水素化リチウムアルミニウム（７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中溶液を、－５℃で塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（８．９ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）により慎重に処理した。－５℃で０．５時間撹拌した後、メチル２－フルオロアクリレート（１４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を滴加した。－５℃で更に１時間撹拌した後、過剰の硫酸ナトリウム十水和物を添加して、過剰の四水素化アルミニウムリチウムを分解した。得られた混合物を濾過し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の所望の生成物の溶液としての濾液を、後続の工程で直接使用した。

Ｓ３－２：２－フルオロアリル４－メチルベンゼンスルホネート
２－フルオロプロプ－２－エン－１－オールＳ３－１のジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中溶液に、塩化トシル（３０．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１０．７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）により精製して、標題の化合物（７．６ｇ、収率２５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１１ＦＯ_３Ｓの質量計算値２３０．０、ｍ／ｚ実測値２４８．２［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝４６．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ３－３：エチル（２，２－ジメトキシエチル）（２－フルオロアリル）カルバメート
エチル（２，２－ジメトキシエチル）カルバメート（５．８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（９．２ｇ、２３０ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３７５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及び２－フルオロアリル４－メチルベンゼンスルホネートＳ３－２（７．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）により精製し、標題の化合物（６．２ｇ、収率８０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１８ＦＮＯ_４質量計算値２３５．１、ｍ／ｚ実測値２０４．３［ＭＨ－３２（ＣＨ_３ＯＨ）］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．７１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，８Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ３－４：エチル（２－フルオロアリル）（２－オキソエチル）カルバメート
エチル（２，２－ジメトキシエチル）（２－フルオロアリル）カルバメートＳ３－３（９．２ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の８５％ギ酸水溶液（４０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ残渣を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（７．２ｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０２（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄｔ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｓ３－５：（シス）－エチル１－ベンジル－３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
エチル（２－フルオロアリル）（２－オキソエチル）カルバメートＳ３－４（７．２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、２－（ベンジルアミノ）酢酸（７．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ディーン・スターク装置中で１２０℃で２４時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解させ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題の化合物（３．３ｇ、収率３０％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_２の質量計算値２９２．２、ｍ／ｚ実測値２９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｓ３－６：（シス）－１－ベンジル－３ａ－フルオロオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール
（シス）－エチル１－ベンジル－３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートＳ３－５（３．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（２．１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。窒素雰囲気下にて８０℃で１４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。有機層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（２．０ｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１７ＦＮ_２の質量計算値２２０．１、ｍ／ｚ実測値２２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３－７．２４（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，０．６Ｈ），２．６８（ｓ，０．４Ｈ），２．５９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ３－７：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－１－ベンジル－３ａ－フルオロオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロールＳ３－６（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、標題の化合物（１．２ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_２の質量計算値３２０．２、ｍ／ｚ実測値３２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２－７．２９（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ３－８：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートＳ３－７（１．４６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（７００ｍｇ）を窒素雰囲気下にて添加した。水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて４０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（１．０ｇ、収率９５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_２の質量計算値２３０．１、ｍ／ｚ実測値２３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．８０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ３－９：（シス）－１－ベンジル５－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１，５－ジカルボキシレート
（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートＳ３－８（７００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（７７６ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、標題の化合物（１．０６ｇ、収率９６％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１７－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ３－１０：（シス）－ベンジル３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートヒドロクロリド
（シス）－１－ベンジル５－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１，５－ジカルボキシレートＳ３－９（１．０６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の３Ｍ ＨＣｌ（４ｍｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、標題の化合物（８７０ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１８ＣｌＦＮ_２Ｏ_２の質量計算値３００．１、ｍ／ｚ実測値２６５．１［Ｍ－Ｃｌ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．３９－１０．２９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１９－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．４９（ｍ，６Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ）．

Ｓ３－１１：（シス）－ベンジル３ａ－フルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－ベンジル３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートヒドロクロリドＳ３－１０（８７０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）と４－メトキシベンジル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエート（９００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸（１ｍｌ）及びジクロロメタン中の１Ｍ塩化トリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（８．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題の化合物（１．２ｇ、収率８６％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３３ＦＮ_２Ｏ_５の質量計算値４８４．２、ｍ／ｚ実測値４８５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．２４（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，２Ｈ），５．０４－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．

中間体Ｓ３－１２及びＳ３－１３：
（シス）－ベンジル３ａ－フルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート及び
（シス）－ベンジル３ａ－フルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－ベンジル３ａ－フルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ３－１１（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）中溶液に、塩化ルテニウム三水和物（１０８ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２．１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下にて０℃で添加した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、Ｓ３－１２（３００ｍｇ、収率３０％）及びＳ３－１３（４００ｍｇ、収率４０％）を無色油状物として得た。

Ｓ３－１２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_６の質量計算値４９８．２、ｍ／ｚ実測値４９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．１９（ｍ，７Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４５－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ３－１３：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_６の質量計算値４９８．２、ｍ／ｚ実測値４９９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１－７．３０（ｍ，７Ｈ），６．９０－６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１１－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．

（シス）－ベンジル３ａ－フルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ３－１２（４００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のラセミを、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｕｍ ２０×３００ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝６０：４０（５０ｇ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ）により分離して、Ｓ３－１２Ａ（１４０ｍｇ、収率３５％、１００％ ｅｅ）を無色油状物として、及びＳ３－１２Ｂ（１４０ｍｇ、収率３５％、１００％ ｅｅ）を無色油状物として得た。

Ｓ３－１２Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_６の質量計算値４９８．２、ｍ／ｚ実測値４９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝６０：４０（３．０ｇ／分）；温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝３．６０分）。

Ｓ３－１２Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３１ＦＮ_２Ｏ_６の質量計算値４９８．２、ｍ／ｚ実測値４９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝６０：４０（３．０ｇ／分）；温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．３６分）。

Ｓ３：３－（（シス）－３ａ－フルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
（シス）－ベンジル３ａ－フルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ３－１２（３００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下にて添加した。水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて４０℃で３時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（１３０ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ_３の質量計算値２４４．１、ｍ／ｚ実測値２４５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同様に、Ｓ３－１２Ａ及びＳ３－１２ＢをＳ３Ａ及びＳ３Ｂに変換した。

化合物３：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３ａ－フルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１Ａ及びＳ３から作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～４５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（１６０ｍｇ、純度９４．４％、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０１．２、ｍ／ｚ実測値６０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，０．５Ｈ），５．９９（ｓ，０．５Ｈ），４．５６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，０．５Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９８（ｍ，０．５Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，０．５Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，０．５Ｈ），２．５３－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物３Ｂ：３－（１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３ａ－フルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ３Ｂを用いて作製した。

化合物３Ｂ：分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～４５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（７５ｍｇ、純度９９．３％、収率４３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０１．２、ｍ／ｚ実測値６０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６，９７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５０－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物４Ａ：３－（１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－４，６－ジオキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

中間体Ｓ５Ａ及びＳ５Ｂの調製：

Ｓ５－１：エチル３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート
フラン－２，５－ジオン（１０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液に、エチル３－アミノ－２，２－ジメチルプロパノエートヒドロクロリド（１７．６ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．８ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。混合物を同一温度で１時間撹拌してから、酢酸ナトリウム（４．２ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２１ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）＝１０％～８０％）により精製し、標題の化合物（１７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６６％）を黒色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．７１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ５－２：エチル３－（３－（（２－クロロエチル）アミノ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート
エチル３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートＳ５－１（３ｇ、純度９０％、１２．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、２－クロロエタンアミンヒドロクロリド（１．５９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。１１０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（９０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）＝１０％～８０％）により精製し、標題の化合物（２．３ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５６％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_４の質量計算値３０４．１、ｍ／ｚ実測値３０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１３－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ５－３：エチル３－（（シス）－４，６－ジオキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート
鉱油中の６０重量％水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に、エチル３－（３－（（２－クロロエチル）アミノ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートＳ５－２（２．３ｇ、純度９０％、６．７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（３００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率１５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値２６８．１、ｍ／ｚ実測値２６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１５－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ５－４：（シス）－ベンジル５－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－４，６－ジオキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
エチル３－（（シス）－４，６－ジオキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートＳ５－３（３００ｍｇ、純度９０％、１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンジルカルボノクロリダート（０．２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）と、水（２ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とを室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製して粗生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により更に精製し、標題の化合物（２５０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％、収率６２％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６の質量計算値４０２．２、ｍ／ｚ実測値４０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ５－４のラセミ混合物（２５０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２０×３００ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（２５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、Ｓ５－４Ａ（８５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３１％、１００％ ｅｅ）及びＳ５－４Ｂ（８５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３１％、９９．９％ ｅｅ）を黄色固体として得た。

Ｓ５－４Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６の質量計算値４０２．２、ｍ／ｚ実測値４０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．４９７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ５－４Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６の質量計算値４０２．２、ｍ／ｚ実測値４０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．８７５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２４－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ５Ａ：３－（４，６－ジオキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
ベンジル５－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－４，６－ジオキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ５－４Ａ（８５ｍｇ、純度９０％、０．１９０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、標題の化合物（５５ｍｇ、純度９０％、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_４の質量計算値２７６．１、ｍ／ｚ実測値２４１．１［Ｍ－Ｃｌ］^＋。

同様に、Ｓ５－４ＢをＳ５Ｂに変換した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_４の質量計算値２７６．１、ｍ／ｚ実測値２４１．１［Ｍ－Ｃｌ］^＋。

化合物４Ａ：３－（１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－４，６－ジオキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ））

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ５Ａを用いて作製した。

化合物４Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２ＦＮ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値５９７．２、ｍ／ｚ実測値５９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，０．２Ｈ），７．９１（ｓ，１．８Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，０．９Ｈ），５．７６（ｓ，０．１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．

化合物５Ａ：３－（１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

中間体Ｓ６の調製：

Ｓ６－１：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（ベンジルアミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート
エチルＮ－Ｂｏｃ－４－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（２０．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、純度９７％）のエタノール（３００ｍＬ）中混合物に、酢酸（９．０ｇ、１４９．９ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンアミン（１６．０ｇ、１４９．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（２０．０ｇ、３１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、所望の化合物（２１．５ｇ、収率７３．６％、ＮＭＲによる純度９０％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３４８．４、ｍ／ｚ実測値３４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．３５－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ６－２：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（ベンジル（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（ベンジルアミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートＳ６－１（２１．５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、純度９０％）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２３．０ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２８．０ｇ、１６７．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～３：１）により精製して、所望の化合物（２５．０ｇ、収率９３．２％、ＬＣＭＳによる純度９０％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_６の質量計算値４３４．５、ｍ／ｚ実測値４３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ６－３：５－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－エチル１－ベンジル－３－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－３ａ，５（１Ｈ）－ジカルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－（ベンジル（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートＳ６－２（１８．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．３ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて添加した。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、所望の化合物（１５．０ｇ、収率７０％、ＮＭＲによる純度９０％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．２９－７．１８（ｍ，５Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ６－４：１－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－３（２Ｈ）－オン
シス－５－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－エチル１－ベンジル－３－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－３ａ，５（１Ｈ）－ジカルボキシレートＳ６－３（９．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、純度８５％）と１２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）との混合物を、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、所望の化合物（４．８ｇ、収率８５％、ＬＣＭＳによる純度８７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏの質量計算値２１６．３、ｍ／ｚ実測値２１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ６－５：ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（６）
１－ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－３（２Ｈ）－オンジヒドロクロリドＳ６－４（４．８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、純度８７％）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１２．１ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）により精製して、所望の化合物（３．７ｇ、収率７０％、ＬＣ－ＭＳによる純度８５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３１６．４、ｍ／ｚ実測値３１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ６－６：ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートＳ６－５（１．１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、純度９０％）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に２．６ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。添加後、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで室温まで一晩加温した。反応混合物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）によりｐＨ＝７～８にクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、所望の化合物（７６０ｍｇ、収率６８．９％、ＬＣ－ＭＳによる純度９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３３８．４、ｍ／ｚ実測値３３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ラセミＳ６－６（２０．８ｇ、５５．３８ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：ＩＧ－３．０ｃｍ；移動相：ＣＯ_２：ＩＰＡ（ＤＥＡ）＝８０：２０（０．３）（６０ｇ／分）；温度：３５℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、（Ｓ６－６Ｂ）（８．７ｇ、収率４１．８％、純度９０％、９７％ ｅｅ）及び（Ｓ６－６Ａ）（６．８ｇ、収率３２．７％、純度９０％、１００％ ｅｅ）を得た。

Ｓ６－６Ａ：Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．２３（ｍ，７Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１－ ２．７４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ６－６Ｂ：Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．２２（ｍ，６Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ６－７Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３，３－ジフルオロ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートＳ６－６Ｂ（３．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、純度９５％）のイソプロパノール（１５０ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（５５０ｍｇ）及び活性炭（７０ｍｇ）を添加した。混合物を水素下（５０ｐｓｉ）にて５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（３．７４ｇ、収率９４％、ＬＣ－ＭＳによる純度４９％）を黄色油状物として得た。この粗製物を、精製せずに次の工程に使用した。

Ｓ６－８Ｂ：１－ベンジル５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３，３－ジフルオロヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１，５－ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートＳ６－７Ｂ（３．７４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、純度４９％）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物に、クロロギ酸ベンジル（２．５２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）、及び炭酸ナトリウム（２．３５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗製物をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５０％～７０％）により精製し、所望の化合物（３．１０ｇ、収率９９％、ＮＭＲによる純度９０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．０４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ６－９Ｂ：ベンジル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
１－ベンジル５－（ｔｅｒｔ－ブチル）３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１，５－ジカルボキシレートＳ６－８Ｂ（１．５０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、純度９０％）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の３Ｍ塩化水素（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７～８に塩基性化した。次に、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（１．３０ｇ、収率８５％、ＬＣＭＳによる純度６５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２８２．１２、ｍ／ｚ実測値２８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ６－１０Ｂ：ベンジル３，３－ジフルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ベンジル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ６－９Ｂ（１．３０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、純度６５％）と４－メトキシベンジル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエート（８００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、純度９０％）とのジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中の１Ｍ塩化トリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３．２０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２ｍＬ）を系に添加した。次に、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～６５％）により精製し、標題の化合物（１．３０ｇ、収率７８％、ＬＣＭＳによる純度９０％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値５０２．２、ｍ／ｚ実測値５０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ６－１１Ｂ及びＳ６－１２Ｂ：ベンジル３，３－ジフルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ６－１１Ｂ）及びベンジル３，３－ジフルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ６－１２Ｂ）
ベンジル３，３－ジフルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ６－１０Ｂ（１．３０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、純度９０％）の四塩化炭素（１５ｍＬ）中溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、及び水（１５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取－キラル－ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５ｕｍ ３０×２５０ｍｍ）；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝７５：２５（５０ｇ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ）により精製し、ベンジル（３ａＳ，６ａＲ）－３，３－ジフルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ６－１１Ｂ）（２１０ｍｇ、ＨＮＭＲによる純度９０％、収率１６％、１００％ ｅｅ）を黄色油状物として、及びベンジル（３ａＲ，６ａＲ）－３，３－ジフルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ６－１２Ｂ）（２８０ｍｇ、ＨＮＭＲによる純度９０％、収率２１％、９９．５％ｅｅ）を黄色油状物として得た。

Ｓ６－１１Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．２５（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ６－１２Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６－７．２９（ｍ，７Ｈ），６．８９－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．２０（ｍ，２Ｈ），５．１４－５．０４（ｍ，２Ｈ），５．００－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ６：３－（３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
ベンジル３，３－ジフルオロ－５－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ６－１１Ｂ（２１０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、純度９０％）のイソプロピルアルコール（５ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び活性炭（２０ｍｇ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱して、水素下（１気圧）にて１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題の化合物（９０ｍｇ、収率７０％、ＬＣＭＳによる純度９０％）を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２６２．１１、ｍ／ｚ実測値２６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同様に、Ｓ６－１２ＢをＳ７に変換した。

化合物５Ａ：３－（１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ６を用いて作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１９．２１、ｍ／ｚ実測値６２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物６：２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ－［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）酢酸

中間体Ｓ８の調製：

Ｓ８－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ１－１２（２３０ｍｇ、純度９０％、０．８３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。３５℃で一晩撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（２１４ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６４％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５４－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）．

Ｓ８：２－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）酢酸ヒドロクロリド
（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－３，３－ジフルオロヘキサ－ヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ８－１（１５４ｍｇ、純度９０％、０．３８２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中溶液を、室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題の化合物（１１５ｍｇ、純度８０％、収率９９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．１１（ｍ，２Ｈ）．

化合物６：２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ－［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）酢酸

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ８を用いて作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５６３．２、ｍ／ｚ実測値５６４．８。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，０．５Ｈ），５．９５（ｓ，０．５Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，３Ｈ）．

化合物６Ａ及び６Ｂ：２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）酢酸（単一のジアステレオマー）

典型的方法２：アリルエステルの調製及び脱保護

工程１：アリーエステル（ａｌｌｙ ｅｓｔｅｒ）の形成
２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）酢酸 化合物６（９０ｍｇ、純度９５％、０．１５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（２２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。３５℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（６４ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率６６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

化合物６Ｅ（９０ｍｇ、純度９５％、０．１４２ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｕｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．３（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、６Ｅ－Ａ（４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率４４％、９９．７％立体的に純粋）及び６Ｅ－Ｂ（３８ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率４２％、９９．１％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

６Ｅ－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．５６０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

６Ｅ－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．７６０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：アリルエステルの脱保護
化合物６Ｅ－Ａ（４０ｍｇ、純度９５％、０．０６３ｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）及びピロリジン（０．２ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０℃で３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ｇｉｌｓｏｎ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５ｕｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～６０％（Ｂの％））により精製して粗生成物を得て、これを更に、分取ＨＰＬＣ（カラム：ｇｉｌｓｏｎ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５ｕｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～７０％（Ｂの％））により精製して、化合物６Ａ（９．８ｍｇ、純度９６．３％、収率２７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５６３．２、ｍ／ｚ実測値５６４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

同様に、化合物６Ｅ－Ｂを化合物６Ｂに変換した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５６３．２、ｍ／ｚ実測値５６４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物７Ａ：４－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ－［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

中間体Ｓ９の調製：

Ｓ９－１：ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエート
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（１ｇ、４．４８２ｍｍｏｌ）と、Ｎ－メチル－Ｎ－ビニルアセトアミド（１．３ｇ、１３．１１４ｍｍｏｌ）と、二臭化銅（１００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）と、ペンタメチルジエチレントリアミン（７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（６８２ｍｇ、６．７４０ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を窒素下にて６０℃で一晩撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、所望の生成物（４００ｍｇ、収率４８％、ＨＮＭＲによる純度９５％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：９．７５（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ９－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ１－１２Ａ（１００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、純度９７％）とｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエートＳ９－１（２００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、純度９０％）とのジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ塩化トリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１４ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）を添加した後、氷酢酸（４７ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。混合物にジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で３回、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～１００％）により精製して、所望の生成物（１５５ｍｇ、収率５４％、ＬＣＭＳによる純度５８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４１８．５、ｍ／ｚ実測値４１９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ９：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエートヒドロクロリド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ９－２（１５５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、純度７０％）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率９７％、ＬＣＭＳによる純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２・ＨＣｌの質量計算値３５４．９、ｍ／ｚ実測値３１９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物７Ａ－１：エチル（Ｓ）－６－（（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ９を用いて作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６７５．８、ｍ／ｚ実測値６７６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物７Ａ：４－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ－［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

典型的方法３：ｔｅｒｔ－ブチルエステルの脱保護：
化合物７Ａ－１（５２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、純度１００％）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、この反応が完了したことを示した。混合物を濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝１０％～７０％）により精製して、所望の生成物（３１．１ｍｇ、収率６４％、ＬＣ－ＭＳによる純度９８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１９．７、ｍ／ｚ実測値６２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物８Ａ：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－４－（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

中間体Ｓ４５の調製：

Ｓ４５－１：ｔｅｒｔ－ブチル（シス）－３，３－ジフルオロ－４－（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（５５．６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ、０．９４ｇ／ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）中溶液に、２－ブロモ－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（５６．５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、溶液を加熱して３５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水中の５～４５％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡを添加）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、２０～３５μｍ、１００Å、４０ｇ）により精製して、標題の化合物（３４ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５Ｓの質量計算値３８３．１、ｍ／ｚ実測値３８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ４５：２－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド
Ｓ４５－１（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ、１．３３ｇ／ｍＬ、３１．３２ｍｍｏｌ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題の化合物（４５ｍｇ、粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３Ｓの質量計算値２８３．１、ｍ／ｚ実測値２８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物８Ａ：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－４－（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

化合物８Ａを、典型的方法１に従ってＨ２－１Ａ及びＳ４５から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２の質量計算値６４０．２、ｍ／ｚ６４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０３－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９３－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，３Ｈ），２．１６－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｔ１６の調製：

Ｔ１６－１：（シス）－ベンジル３－（１－ベンジル－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエート
３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（３１１ｍｇ、純度９０％、１．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５９８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＴ１－１（２５５ｍｇ、純度９８％、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９５％）により精製して、標題の化合物（４６０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％、収率９９％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値４４２．２、ｍ／ｚ実測値４４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｔ１６：（シス）－３－（３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸
Ｔ１６－１（２４０ｍｇ、純度９５％、０．５１５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（６７ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）にて６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（２１０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％、収率７７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２６２．１、ｍ／ｚ実測値２６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物９：（シス）－３－（１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＴ１６を用いて作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～６０％）により精製し、所望の化合物（３３．２ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９６％、収率１４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１９．２、ｍ／ｚ実測値６２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，０．５Ｈ），５．８３（ｓ，０．５Ｈ），４．３１－４．１０（ｍ，１．５Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，３．５Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．１２（ｍ，５Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｓ，１Ｈ）．

化合物９Ａ：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（単一のジアステレオマー）

キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ ３０％（３ｍＬ／分）；温度：４０℃；波長：２５４ｎｍ）を使用して化合物９を分離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ８．９５－９．１６（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９０－６．０４（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８３－４．２３（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．００－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５７（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｔ２０の調製：

（Ｓ）－エチル６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－５－（１－（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボニル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
１－（メトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（３５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、化合物１７９（７０ｍｇ、純度９０％、０．１０９ｍｍｏｌ）、２－（７－アザ）－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により２回精製し、標題の化合物（７０ｍｇ、純度９１．５％、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６３１．２、ｍ／ｚ実測値６３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１０：１－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５－カルボニル）シクロプロパンカルボン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法４に従ってＴ２０から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１：３－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

中間体Ｓ３０の調製

Ｓ３０－１：４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロテトラヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート
（シス，トランス）－４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシテトラヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレートＳ１－９（２．００ｇ、純度９０％、４．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．４０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて－７８℃で添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、混合物を２０℃まで加温し、更に１６時間撹拌した。次に、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製して、標題の化合物（１．２０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５９．７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_４の質量計算値３６４．２、ｍ／ｚ実測値３０９．４［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２９－５．０９（ｍ，２．７Ｈ），５．０２－４．９３（ｍ，０．３Ｈ），４．５８－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，０．５Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，０．５Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，０．５Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，０．５Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，５Ｈ）．

Ｓ３０－２：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロテトラヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレートＳ３０－１（１．２０ｇ、純度９０％、２．９６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２５ｍＬ）中溶液に、２０％水酸化パラジウム活性炭素（６００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。水素雰囲気（Ｈ_２バルーン）下にて４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物（７００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９２．３％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．９１－４．９０（ｍ，０．５Ｈ），４．７８－４．７７（ｍ，０．５Ｈ），４．５２－４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．４２－４．４０（ｍ，０．５Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，０．５Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，０．５Ｈ），３．０５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，５Ｈ），１．４７（ｓ，４Ｈ）．

Ｓ３０－３：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ３０－２（７００ｍｇ、純度９０％、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、酢酸（０．７ｍＬ）、４－メトキシベンジル２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（１．００ｇ、純度９５％、４．０２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン中の１Ｍ塩化トリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８（アセトニトリル：水＝２０％～７０％）により精製し、標題の化合物（１．３０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３５ＦＮ_２Ｏ_５の質量計算値４５０．３、ｍ／ｚ実測値４５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０７－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．７８（ｍ，０．５Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，０．５Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，０．５Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，０．２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７７（ｍ，０．２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，０．６Ｈ），３．５０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．

ラセミＳ３０－３（４００ｍｇ、純度９０％、０．７９９ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１５ｍＬ／分）；温度：３５℃；波長：２３０ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｓ３０－３Ａ（１６０ｍｇ、^１ＨＮＭＲによる純度９０％、収率４０％、１００％立体的に純粋）及びＳ３０－３Ｂ（１７０ｍｇ、^１ＨＮＭＲによる純度９０％、収率４３％、１００％立体的に純粋）を無色油状物として得た。

Ｓ３０－３Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３５ＦＮ_２Ｏ_５の質量計算値４５０．３、ｍ／ｚ実測値４５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝６．３７７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８５（ｍ，０．２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，０．８Ｈ），３．４９－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ３０－３Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３５ＦＮ_２Ｏ_５の質量計算値４５０．３、ｍ／ｚ実測値４５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝１０．１７５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，０．２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，０．８Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ３０：４－（２－カルボキシ－２－メチルプロピル）－３－フルオロオクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１－イウムトリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートＳ３０－３（１００ｍｇ、純度９０％、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、標題の化合物（２００ｍｇ、純度２４％、収率７３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３２７．１、ｍ／ｚ実測値２３１．１［Ｍ－ＴＦＡ＋Ｈ］^＋。

同様に、Ｓ３０ＢをＳ３０－３Ｂから調製した。

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ３０を用いて作製した。分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％酢酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～８０％（Ｂの％））により精製し、Ｃ１８（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝１０％～５０％）により更に精製して、標題の化合物（２４．９ｍｇ、純度９８．６％、収率２８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５８７．２、ｍ／ｚ実測値５８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．９Ｈ），５．７６（ｓ，０．１Ｈ），４．９６－４．９１（ｍ，０．５Ｈ），４．８３－４．７８（ｍ，０．５Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０１（ｍ，９Ｈ）．

化合物１１Ｂ：（シス）－３－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

化合物１１Ｂを、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ３０Ｂを用いて作製した。分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％酢酸アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２５～８０％（Ｂの％））により精製し、Ｃ１８（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝１０％～５０％）により更に精製して、標題の化合物（６０．８ｍｇ、純度９８％、収率７１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５８７．２、ｍ／ｚ実測値５８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，０．９Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），４．９３－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，２．８Ｈ），２．４０（ｓ，０．２Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｔ１及びＴ２の調製：

Ｔ１－１：（シス）－１－ベンジル－３，３－ジフルオロオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール
シス－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートＳ６－６（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度９７％）の酢酸エチル（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中に２０ｍＬ、５．０Ｍ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１１に塩基性化した。混合物を凍結乾燥させて、黄色固体を得た。この黄色固体をジクロルメタン（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、所望の化合物（３４９ｍｇ、収率９９％、ＬＣＭＳによる純度９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２の質量計算値２３８．３、ｍ／ｚ実測値２３９．１。

Ｔ１－２：（シス）－４－メトキシベンジル３－（１－ベンジル－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート
この化合物を、典型的方法５に従ってＴ１－１及び４－メトキシベンジル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートから作製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：７．３０－７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．

中間体Ｔ１－３及びＴ１－４：４－メトキシベンジル３－（（シス）－１－ベンジル－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート
４－メトキシベンジル３－（（シス）－１－ベンジル－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートＴ１－２のラセミ混合物（２．６０ｇ、純度９０％、５．１０ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（３０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、Ｔ１－３（１．１０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率４５％、９９．９％立体的に純粋）及びＴ１－４（１．１０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率４５％、９９．８％立体的に純粋）を黄色油状物として得た。

Ｔ１－３：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．８４１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２－７．２２（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０８－５．０１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．７１（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．

Ｔ１－４：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．９０７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２－７．２２（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０８－５．０１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．７１（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０８（ｍ ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｔ１：３－（（シス）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Ｔ１－３（１．１０ｇ、純度９５％、２．２８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（２６２ｍｇ）を室温で添加した。混合物を６０℃まで加熱して、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物（６０７ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ３．８３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，２Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）．

中間体Ｔ２：３－（（シス）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Ｔ１－４（１．１０ｇ、純度９５％、２．２８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（２６２ｍｇ）を室温で添加した。混合物を６０℃まで加熱して、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。次に、これを濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物（６００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．

中間体Ｔ３の調製：

この化合物をＴ１－２からＴ２と同様に作製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．

化合物１２：（シス）－３－（１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＴ３を用いて作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～８０％（Ｂの％））により精製して、所望の化合物（２５ｍｇ、収率２３％、ＬＣＭＳによる純度９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０５．７、ｍ／ｚ実測値６０６．２。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，３Ｈ）．

化合物１２Ｂ：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｔ３をＴ２に置き換えることにより、この化合物を化合物１２と同様の手順を使用して作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～８０％（Ｂの％））により精製して、所望の化合物（３８９ｍｇ、純度９９．５％、収率５９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０５．２、ｍ／ｚ実測値６０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７ －２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１３Ｂ：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～７５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（５３ｍｇ、純度９６．３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１９．７、ｍ／ｚ実測値６２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｔ１７の調製：

Ｔ１７－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ６－６（１．６０ｇ、純度９０％、４．２６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び活性炭（２．６１ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物（１．１５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９８％）を黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１０－４．００（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

Ｔ１７－２：（シス）－１－ベンジル５－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１，５－ジカルボキシレート
Ｔ１７－１（１．１５ｇ、純度９０％、４．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及びベンジルカルボノクロリダート（１．０７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、所望の化合物（１．３６ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３８２．２、ｍ／ｚ実測値３２７．１［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５３（ｍ，５Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

Ｔ１７－３：（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートヒドロクロリド
Ｔ１７－２（１．３６ｇ、純度９０％、３．２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、所望の化合物（１．１０ｇ、ＬＣＭＳによる純度８２％、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３１８．１、ｍ／ｚ実測値２８３．０［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］^＋。

Ｔ１７－４：（シス）－ベンジル５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ１７－３（１００ｍｇ、純度９５％、０．３０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモプロパノエート（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～５０％）により精製して、標題の化合物（１００ｍｇ、純度９５％、収率７７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４１０．２、ｍ／ｚ実測値４１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｔ１７－５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（シス）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）プロパノエート
Ｔ１７－４（１００ｍｇ、純度９５％、０．２３１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（２４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱し、水素バルーン下にて３５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製物（６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８４％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２８－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２７（ｓ，３Ｈ）．

Ｔ１７：（４Ｓ）－エチル６－（（（シス）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
この化合物を、典型的方法１に従ってＴ１７－５及びＨ２－１Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．３、ｍ／ｚ実測値６３４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１４：２－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）プロパン酸

この化合物を、典型的方法３に従ってＴ１７から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．２２６＆３．３０８分、Ｃ_２７Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５７７．２、ｍ／ｚ実測値５７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９８－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．３７－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２４－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，３Ｈ）．

化合物１５：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸

４－メトキシベンジル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソプロパノエートに置き換え、ｔｅｒｔ－ブチルエステルをＤＣＭ中のＴＦＡで加水分解することにより、この化合物を化合物１２と同様の手順を使用して作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５９１．２、ｍ／ｚ実測値５９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，０．１Ｈ），９．４４－９．４１（ｍ，０．９Ｈ），８．００－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８８－５．８７（ｍ，０．９Ｈ），５．７７（ｓ，０．１Ｈ），４．２８－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，６Ｈ）．

中間体Ｔ５の調製：

Ｔ５－１：（シス）－ベンジル５－（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
エチル１－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（１２０ｍｇ、純度９０％、０．４８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１１７ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）及びＴ４（１００ｍｇ、純度９０％、０．２８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣を得て、これを水（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～９５％）により精製して、標題の化合物（１００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７８％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２１－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１．６Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，１．４Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，５Ｈ），０．７８－０．７１（ｍ，２Ｈ）．

Ｔ５－２：１－（（（シス）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸
Ｔ５－１（１００ｍｇ、純度９０％、０．２２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中溶液を添加した。窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した後、反応混合物を１Ｍヒドロクロリド水溶液（約２ｍＬ）でｐＨ＝４～５に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（５７ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．２５－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．２７（ｍ，１．６Ｈ），３．２１－２．９９（ｍ，１．４Ｈ），２．７４－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６２（ｍ，２Ｈ）．

Ｔ５：１－（（（シス）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸
Ｔ５－２（５７ｍｇ、純度９０％、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。水素雰囲気（バルーン）下にて室温で一晩撹拌した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率９６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ３．９３－３．８７（ｍ，０．５Ｈ），３．５８－３．３９（ｍ，１．５Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．６３（ｍ，２Ｈ）．

化合物１６Ｂ：１－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＴ５を用いて作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（２４ｍｇ、純度９６．７％、収率３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０３．２、ｍ／ｚ実測値６０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），９．４３（ｓ，０．８Ｈ），８．００－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１．２Ｈ），７．０６－７．０１（ｍ，１．８Ｈ），５．８８（ｓ，０．８Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．２Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，２．３Ｈ），２．４４－２．２７（ｍ，５．７Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，５Ｈ），０．７５－０．７２（ｍ，１．６Ｈ），０．６６－０．６１（ｍ，０．４Ｈ）．

化合物１７Ｂ：４－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

４－メトキシベンジル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエートに置き換えることにより、この化合物を化合物１２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～７５％）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、純度９６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１９．７、ｍ／ｚ実測値６２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１３（ｍ，９Ｈ）．

中間体Ｔ６Ａ及びＴ６Ｂの調製：

Ｔ６－１：（シス）－ベンジル５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ４（１００ｍｇ、純度９０％、０．２８２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート（６１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で５時間撹拌した後、次いで混合物を０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。２５℃で一晩撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝６５％～７５％）により精製して、標題の化合物（１１０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８０％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４３６．５、ｍ／ｚ実測値４３７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．３０－２．０６（ｍ，５．６Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，０．４Ｈ），１．４５－１．４３（ｍ，９Ｈ）．

Ｔ６－２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（シス）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロブタンカルボキシレート
Ｔ６－１（１１０ｍｇ、純度９０％、０．２２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、２０％水酸化パラジウム活性炭素（０．５ｇ）を添加した。水素雰囲気下（Ｈ_２バルーン）にて６０℃で一晩撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物（６０ｍｇ、純度５４％、収率４７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３０２．４、ｍ／ｚ実測値３０３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｔ６－３：（Ｓ）－エチル６－（（（シス）－５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Ｈ２－１Ａ（５０ｍｇ、純度９５％、０．１０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエタノールアミン（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｔ６－２（６０ｍｇ、純度５４％、０．１０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を、４０℃で添加した。４０℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝７０％～９５％）により精製して、標題の化合物（５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５９．８、ｍ／ｚ実測値６６０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５４（ｓ，０．４Ｈ），９．４９（ｓ，０．６Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，３．６Ｈ），１．４１（ｓ，５．４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｔ６Ａ及びＴ６Ｂ：（Ｓ）－エチル６－（（（シス）－５－（（トランス）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Ｔ６－３（５０ｍｇ、純度９５％、０．０７２ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９０：１０（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｔ６Ａ（２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３８％）及びＴ６Ｂ（２５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４７％）を無色油状物として得た。

Ｔ６Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５９．８、ｍ／ｚ実測値６６０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．５１９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．８４（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｔ６Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５９．８、ｍ／ｚ実測値６６０．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９０：１０（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．６８２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１８Ａ：（トランス）－３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロブタンカルボン酸（単一のジアステレオマー）

Ｔ６Ａ（２０ｍｇ、純度９０％、０．０６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．０２％炭酸水素アンモニウムを添加）＝３５％～４５％）により精製して、標題の化合物（１２ｍｇ、純度９９．５％、収率７２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０３．６、ｍ／ｚ実測値６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１８Ｂ：（シス）－３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロブタンカルボン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物をＴ６Ｂから１８Ａと同様に作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．０２％炭酸水素アンモニウムを添加）＝３５％～４５％）により精製して、標題の化合物（１５ｍｇ、純度９７．５％、収率３８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０３．６、ｍ／ｚ実測値６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋Ｄ_２Ｏ）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．１９（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１９Ｂ：３－（（シス）－３，３－ジフルオロ－１－（（６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ４－１ＢからＴ２を用いて作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～５０％）により精製して、標題の化合物（３０ｍｇ、純度９８．１％、収率５６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５９１．６、ｍ／ｚ実測値５９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），２．５２（ｓ，１．５Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．

化合物２０Ｂ：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ３－１ＡからＴ２を用いて作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３０～６０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（４５．５ｍｇ、純度９５．９％、収率６７％、９９．３％立体的に純粋）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．７２７分、Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１１．２、ｍ／ｚ実測値６１２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム：ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＴＦＡ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．１：０．１（１ｍＬ／分）；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１２．２９９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．７２（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．

化合物２１Ｂ：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ５－１ＡからＴ２を用いて作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９５％）により精製して、標題の化合物（１８ｍｇ、純度９７％、収率２５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６２９．１、ｍ／ｚ実測値６３０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２．５Ｈ），３．２３－２．６７（ｍ，６．５Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．

化合物２２Ｂ：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ１－１ＡからＴ２を用いて作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝４５％～５５％）により精製して、標題の化合物（６０ｍｇ、純度９８．３％、収率４９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６２５．２、ｍ／ｚ実測値６２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム：ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＴＦＡ＝８５：１５：０．２（１ｍＬ／分）；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．１９１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２８－２．６８（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｔ１５の調製：

Ｔ１５－１：（シス）－１－ベンジル－３，３－ジフルオロオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロールヒドロクロリド
Ｓ６－６Ｂ（１．００ｇ、純度９０％、２．６６ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（１５ｍＬ）中溶液を、１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、標題の化合物（７６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９４％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２－ ３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．８４（ｍ，２Ｈ）．

Ｔ１５－２：４－（（シス）－１－ベンジル－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸
Ｔ１５－１（１２０ｍｇ、純度９０％、０．３９０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１１９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、３，３－ジメチルジヒドロフラン－２，５－ジオン（１００ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９５％）により精製し、標題の化合物（１００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６９％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．３５－７．２４（ｍ，５Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１４（ｍ，６Ｈ）．

Ｔ１５：４－（（シス）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸
Ｔ１５－２（８０ｍｇ、純度９０％、０．１９７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（７ｍＬ）中混合物に、水酸化パラジウム（４０ｍｇ、純度２０％、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を水素雰囲気（バルーン）下にて２０℃で一晩撹拌した。触媒を濾去し、メタノール／水の混合溶液（体積／体積＝１０／１）１０ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９９％）を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．３０－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，６Ｈ）．

化合物２３Ｂ：４－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＴ１５を用いて作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９５％）により精製して、標題の化合物（１５ｍｇ、純度９５％、収率１１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６３３．２、ｍ／ｚ実測値６３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１９（ｓ，０．６Ｈ），８．８９（ｓ，０．４Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，０．６Ｈ），６．００（ｓ，０．４Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，０．５Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，０．５Ｈ），４．１２－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，０．５Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，０．５Ｈ），１．４４（ｓ，１．５Ｈ），１．３４（ｓ，１．５Ｈ），１．２１－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，３Ｈ）．

化合物２４Ａ：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３ａ－フルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

この化合物を、典型的方法１に従ってＳ４及びＨ２－１Ａから作製する。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０１．２、ｍ／ｚ実測値６０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ３９の調製：

Ｓ３９－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（３００ｍｇ、純度９５％、１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモプロパノエート（５１３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６４５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、所望の化合物（２２０ｍｇ、純度１００％、収率５８％）を微黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３７６．４、ｍ／ｚ実測値３７７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ３９：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート
Ｓ３９－１（２２０ｍｇ、純度１００％、０．５８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次に、これを濃縮し、残渣を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１４６ｍｇ、純度６６％、収率６０％）を微黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２７６．３、ｍ／ｚ実測値２７７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２６－Ｍ：（４Ｓ）－エチル６－（（（シス）－４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

化合物２６－Ｍを、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１Ａ及びＳ３９から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝７０％～９５％）により精製して、所望の化合物（１１０ｍｇ、純度１００％、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．７、ｍ／ｚ実測値６３４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２６－Ｍ（２９０ｍｇ、純度９０％、０．４１２ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（３０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の化合物２６ａ（１１０ｍｇ、純度９０％、収率３８％、１００％立体的に純粋）及び２６ｂ（１１１ｍｇ、純度９０％、収率３８％、１００％立体的に純粋）を無色油状物として得た。

２６ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝７．７０９分）。

２６ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝８．９９２分）。

化合物２６Ｅ及び２６Ｆ：２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）プロパン酸

化合物２６Ｅ及び２６Ｆを、典型的方法３に従って２６ａ及び２６ｂからそれぞれ作製した。

化合物２６Ｅ：Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７５％）により精製して、所望の化合物（５９．９ｍｇ、純度９８％、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５７７．６、ｍ／ｚ実測値５７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ）２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２６Ｆ：Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７５％）により精製して、所望の化合物（６５．６ｍｇ、純度９９％、収率７１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５７７．６、ｍ／ｚ実測値５７８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．８９（ｍ，４Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２８：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ５－１ＡをＨ３－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．０２％炭酸水素アンモニウム）＝０５％～７０％）により精製して、標題の化合物（６０ｍｇ、純度９９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２５．１、ｍ／ｚ実測値６２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．

化合物２９：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ５－１ＡをＨ１１－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム＝５％～６０％）により精製して、生成物（５５ｍｇ、純度９９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．１６６分、Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２５．１、ｍ／ｚ実測値６２６．２［Ｍ＋Ｈ］_＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．

化合物３０：トランス－４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロオクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１－カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸

中間体Ｓ５０の調製：

Ｓ５０－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（（トランス）－４－（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（１３０ｍｇ、純度８０％、０．４１９ｍｍｏｌ）と（トランス）－４－（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（９０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）及び２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロ－ホスフェート（Ｖ）（３１９ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下にて室温で一晩撹拌した後、混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を水（１０ｍＬ）で２回、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝２０％～８０％）により精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、純度８０％、収率７３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値４１６．２、ｍ／ｚ実測値４１７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ５０：（トランス）－メチル４－（（シス）－６，６－ジフルオロオクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１－カルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
Ｓ５０－１（１６０ｍｇ、純度８０％、０．３０７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で３回、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率９７％、純度８６％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３１６．２、ｍ／ｚ実測値３１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３１：（Ｓ）－エチル６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－５－（（メチルスルホニル）カルバモイル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一のジアステレオマー）

４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．４２）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌してから、化合物１７９（１７０ｍｇ、純度９５％、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて３０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７０％）により精製して、標題の化合物（３５．５ｍｇ、純度９５．２％、収率１３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２の質量計算値６２６．２、ｍ／ｚ実測値６２７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物３２：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－５－（Ｎ－アセチルスルファモイル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一のジアステレオマー）

化合物３３（３７ｍｇ、純度９７％、０．０６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、塩化アセチル（５０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．０２％炭酸水素アンモニウムを添加）＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（１７ｍｇ、純度９９．３％、収率４４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２の質量計算値６２６．２、ｍ／ｚ実測値６２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１３（ｓ，０．７Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，０．２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２２－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１．３Ｈ），６．０２（ｓ，０．９Ｈ），５．９７（ｓ，０．１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，０．８Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，０．２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２．７Ｈ），２．４０（ｓ，０．３Ｈ），２．０５（ｓ，０．４Ｈ），１．８７（ｓ，２．６Ｈ），１．１４－１．０７（ｍ，３Ｈ）．

化合物３３：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－５－スルファモイルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）－２，２－ジメチルプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル（クロロスルホニル）カルバメートに置き換えることにより、この化合物を化合物４６と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．０２％炭酸水素アンモニウムを添加）＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（２５ｍｇ、純度９９．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓ_２の質量計算値５８４．２、ｍ／ｚ実測値５８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０７（ｓ，０．７Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，０．１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２１（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，０．９Ｈ），５．９３（ｓ，０．１Ｈ），５．４４（ｓ，０．３Ｈ），５．２４（ｓ，１．７Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，２．７Ｈ），２．３９（ｓ，０．３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物３４：（Ｓ）－エチル６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－４－スルファモイルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

工程１：（Ｓ）－エチル６－（（（シス）－４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

化合物１０３（８０ｍｇ、純度９０％、０．１４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルクロロスルホニルカルバメート（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で２回、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～８０％）により精製して、標題の化合物（９０ｍｇ、純度８７％、収率８１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６Ｓ_２の質量計算値６８４．８、ｍ／ｚ実測値６８５．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物３４－Ｂｏｃ（９０ｍｇ、純度８７％、０．１１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で２回、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３５％～５５％）により精製して、標題の化合物（２５．５ｍｇ、純度９９．０％、収率３７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓ_２の質量計算値５８４．６、ｍ／ｚ実測値５８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．６２（ｓ，０．２Ｈ），９．３１（ｓ，０．８Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１．５Ｈ），６．８１（ｓ，０．５Ｈ），５．８９（ｓ，０．８Ｈ），５．７７（ｓ，０．２Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２．４Ｈ），２．４０（ｓ，０．６Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，３Ｈ）．

３７Ｅ及び３７Ｆ：３－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸

化合物３７Ｅ及び３７Ｆを、典型的方法１及び３に順次従ってＨ２－１Ａ並びにＳ４３－Ａ及びＳ４３Ｂからそれぞれ作製した。

化合物３７Ｅ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５９１．２、ｍ／ｚ実測値５９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物３７Ｆ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５９１．２、ｍ／ｚ実測値５９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物３８Ａ：１－（（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸

中間体Ｓ１３の調製：

Ｓ１３－１：エチル１－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（１．２５ｇ、純度９５％、８．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。次に、塩化メタンスルホニル（１．０９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、混合物を水（１５ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）の間に分割した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（１．８７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９７％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－１．０３（ｍ，２Ｈ）．

Ｓ１３－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（１５０ｍｇ、純度９５％、０．５７４ｍｍｏｌ）及びＳ１３－１（２００ｍｇ、純度９０％、０．８１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９０％）により精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、純度８２％、収率４６％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３７４．２、ｍ／ｚ実測値３７５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１３－３：１－（（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸
Ｓ１３－２（１００ｍｇ、純度８２％、０．２１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、これを２ＭヒドロクロリドでｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（８０ｍｇ、純度９０％、収率９５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３４６．２、ｍ／ｚ実測値３４７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１３－４：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（（アリルオキシ）カルボニル）シクロプロピル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１３－３（１００ｍｇ、純度９０％、０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（７８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下にて室温で一晩撹拌した後、混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機溶液を水（１０ｍＬ）で２回、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝２０％～８０％）により精製して、所望の生成物（９０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３８６．２、ｍ／ｚ実測値３８７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１３：アリル１－（（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
Ｓ１３－４（９０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で３回洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（７０ｍｇ、純度９０％、収率９４％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値２８６．２、ｍ／ｚ実測値２８７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３８Ａ：１－（（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸

化合物３８Ａは、典型的カップリング方法１及び２に順次従う、Ｓ１３を用いるＨ２－１Ａであった。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝２０％～８０％）により精製して、所望の生成物（６１ｍｇ、純度９６％、収率６２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０３．２、ｍ／ｚ実測値６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６－０．６５（ｍ，２Ｈ）．

化合物３９Ａ：３－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボン酸

中間体Ｓ１４の調製：

Ｓ１４－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（３－（メトキシカルボニル）シクロブチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（３００ｍｇ、純度９５％、１．１５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中溶液に、メチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート（１８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１８５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（７３０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝６０％～８０％）により精製して、所望の化合物（３４６ｍｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３６０．４、ｍ／ｚ実測値３６１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１４－２：３－（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロブタンカルボン酸
Ｓ１４－１（３４６ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中溶液を添加した。３０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、標題の化合物（２８８ｍｇ、純度７１％、収率６１％）を微黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３４６．４、ｍ／ｚ実測値３４７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１４－３：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（アリルオキシ）カルボニル）シクロブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１４－２（２８８ｍｇ、純度７１％、０．５９０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２４９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、３－ブロモプロプ－１－エン（１７８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下にて室温で３時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、所望の生成物（２６４ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、収率９８％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９７－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ１４：アリル３－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロブタンカルボキシレート
Ｓ１４－３（２６２ｍｇ、純度８５％、０．５７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮して粗製物を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物（１９０ｍｇ、純度７２％、収率８３％）を微黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３８６．４、ｍ／ｚ実測値３８７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３９Ａ：３－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボン酸

化合物３９Ａは、典型的方法１及び２に順次従う、Ｈ２－１Ａ及びＳ１４からであった。Ｃ１８カラム（アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｌｅ）：水＝４０％～７５％）により精製して、所望の生成物（１８．３ｍｇ、純度９９％、収率４３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０３．７、ｍ／ｚ実測値６０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物４０：（シス）－３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレートに置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝６０％～８０％）により精製して、所望の化合物（２７ｍｇ、純度９８．３％、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物４１：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ５－１ＡをＨ１８－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（３１．６ｍｇ、純度９９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_６の質量計算値６２３．２、ｍ／ｚ実測値６２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｔ１１の調製：

Ｔ１０－１：（シス）－ベンジル５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
この化合物を、典型的方法５に従ってＴ４及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４３８．５、ｍ／ｚ実測値４３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１．５Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，１．５Ｈ），２．５９－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．１０－１．０８（ｍ，６Ｈ）．

Ｔ１０－２：（シス）－ベンジル５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートと（シス）－ベンジル５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートとの混合物
Ｔ１０－１（１．４０ｇ、純度９０％、２．８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．３０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１８０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＮａｓＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、標題の化合物（１．００ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６９％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８－７．３４（ｍ，５Ｈ），５．２９－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．０９（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３７（ｍ，９Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，６Ｈ）．

Ｔ１０－３Ａ及びＴ１０－３Ｂ：（シス）－ベンジル５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート及び（シス）－ベンジル５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ１０－２（１．００ｇ、純度９０％、１．９９ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝４０：６０（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、Ｔ１０－３Ａ（３３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３３％）及びＴ１０－３Ｂ（３８０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３８％）を淡褐色油状物として得た。

Ｔ１０－３Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２１－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，５Ｈ），１．３７（ｓ，４Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．

Ｔ１０－３Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４８－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２９－５．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１５－１．１４（ｍ，６Ｈ）．

Ｔ１０：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（シス）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート
Ｔ１０－３Ａ（３００ｍｇ、純度９０％、０．５９７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（８ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を添加し、次いで反応物をバルーンの水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物（２０５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９７％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．

Ｔ１１：メチル６－（（（シス）－５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
この化合物を、典型的方法１に従ってＨ５－１Ａ及びＴ１０から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６９９．２、ｍ／ｚ実測値７００．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ）７．１０－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，０．９Ｈ），６．０８（ｓ，０．１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．

化合物４２：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法１に従ってＴ１１から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２６ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４３．１、ｍ／ｚ実測値６４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，７Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．

化合物４３：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ５－１ＡをＨ１－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～１００％）により精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、収率６７％、純度９９．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６３９．２、ｍ／ｚ実測値６４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物４４Ａ及び４４Ｂ：４－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル４－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレートに置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。

４４Ａ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４５．７、ｍ／ｚ実測値６４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

４４Ｂ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４５．７、ｍ／ｚ実測値６４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物４５：３－（（シス）－１－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ５－１ＡをＨ１５－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２６～６５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（６５ｍｇ、純度９８．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６１７．６、ｍ／ｚ実測値６１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物４６：３－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）スルホニル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｔ９（６０ｍｇ、純度９０％、０．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウムを添加）＝３０％～４０％）により精製して、標題の化合物（１９．０ｍｇ、純度９６．１％、収率３７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２の質量計算値６６９．７、ｍ／ｚ実測値６７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４１（ｍ，５Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．１３（ｍ，６Ｈ）．

化合物４７：３－（（シス）－１－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ５－１ＡをＨ２８－１Ｂに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９０％）により精製して、所望の化合物（２２ｍｇ、純度９５．７％、収率８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５の質量計算値６１６．３、ｍ／ｚ実測値６１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｔ８の調製：

Ｔ８－２：メチル２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アセテート
５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－オンＴ８－１（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメタノラート（２８９ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、塩化アンモニウム（４５３ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製して、標題の化合物（６００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８４％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），０．５９－０．４９（ｍ，４Ｈ）．

Ｔ８－３：メチル２－（１－ホルミルシクロプロピル）アセテート
塩化オキサリル（８４０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン（４ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（１．１０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて－７８℃で添加した。－７８℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のメチル２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）アセテートＴ８－２（５３０ｍｇ、純度９０％、３．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、トリエチルアミン（２．７０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加して室温まで加温し、次いで更に０．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（５２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９９．５％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０８（ｍ，２Ｈ）．

Ｔ８：（Ｓ）－エチル６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－５－（（１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）シクロプロピル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
化合物１７９（１５０ｍｇ、純度９７％、０．２８８ｍｍｏｌ）と、メチル２－（１－ホルミルシクロプロピル）アセテートＴ８－３（９１ｍｇ、純度９０％、０．５７６ｍｍｏｌ）と、酢酸（３６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、２５℃で２０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加して、得られた混合物を２５℃で更に１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝８～９に調整した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ－１８（アセトニトリル：水＝５０％～８０％）により精製して、標題の化合物（８０ｍｇ、純度８１％、収率３５．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３１．２、ｍ／ｚ実測値６３２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４８：２－（１－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）酢酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法４に従ってＴ８から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３８（ｓ，０．９Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，０．１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，０．１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，０．９Ｈ），５．９６（ｓ，０．１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７４－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．３７（ｍ，３Ｈ）．

化合物４９：２－（１－（（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）－酢酸

中間体１５の調製：

Ｓ１５－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（（１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）シクロプロピル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（１００ｍｇ、純度９０％、０．３６３ｍｍｏｌ）と、メチル２－（１－ホルミルシクロプロピル）アセテート（８６ｍｇ、純度９０％、０．５４４ｍｍｏｌ）と、酢酸（４６ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、２５℃で２０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加して、混合物を２５℃で更に１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝８～９に調整した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ－１８（アセトニトリル：水＝２０％～７０％）により精製し、標題の化合物（１２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７９．６％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３７４．２、ｍ／ｚ実測値３７５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４５－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．６１－０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．２９（ｍ，１Ｈ）．

Ｓ１５－２：２－（１－（（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）酢酸
Ｓ１５－１（１２０ｍｇ、純度９０％、０．２８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍヒドロクロリド水溶液でｐＨ＝５～６に酸性化した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（１００ｍｇ、純度８４％、収率８１％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３６０．２、ｍ／ｚ実測値３６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１５－３：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（２－（アリルオキシ）－２－オキソエチル）シクロプロピル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１５－２（１００ｍｇ、純度８４％、０．２３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（４３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ－１８（アセトニトリル：水＝３０％～７０％）により精製して、標題の化合物（８０ｍｇ、純度９１％、収率７８％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４００．２、ｍ／ｚ実測値４０１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１５：アリル２－（１－（（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）アセテートヒドロクロリド
Ｓ１５－３（８０ｍｇ、純度９１％、０．１８２ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（４ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題の化合物（７５ｍｇ、純度７６％、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３００．２、ｍ／ｚ実測値３０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４９－Ａ：エチル（４Ｓ）－６－（（４－（（１－（２－（アリルオキシ）－２－オキソエチル）シクロプロピル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

化合物４９－Ａを、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ１５を用いて作製した。Ｃ－１８（アセトニトリル：水＝１０％～７０％）により精製して、標題の化合物（１００ｍｇ、純度９８．５％、収率８８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５７．３、ｍ／ｚ実測値６５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４９：２－（１－（（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）－酢酸

化合物４９を、典型的方法２の条件を使用して化合物４９－Ａから作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２５～９０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（３９．１ｍｇ、純度９５．０％、収率４０．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２２（ｓ，０．８Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，０．１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，０．２Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，０．９Ｈ），５．９５（ｓ，０．１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８１－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．５６（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４４（ｍ，２Ｈ）．

化合物５０Ａ：４－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３ａ－フルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び３に従ってＨ２－１Ａ及びＳ５２－Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ５Ｓの質量計算値６１５．２、ｍ／ｚ実測値６１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，９Ｈ）．

化合物５１：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートを４－メトキシベンズアルデヒドに置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。８０℃で一晩、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ（３．５当量）／ＴＦＡ／ＤＣＭを使用して、保護基ＰＭＢを除去した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製し、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝５０：５０（１５ｍＬ／分）；カラム温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓの質量計算値５１９．５、ｍ／ｚ実測値５２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．０８（ｍ，３Ｈ）．

化合物５３Ａ：４－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３ａ－フルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び３に従ってＨ２－１Ａ及びＳ５２－Ｂから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１５．７、ｍ／ｚ実測値６１６．２［ＭＨ＋］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９１ －７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１１（ｍ，９Ｈ）．

化合物５４：２－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（単一のジアステレオマー）

化合物１７９（１００ｍｇ、純度９０％、０．１７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（３５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）によって精製して、標題の化合物（５５．０ｍｇ、純度９９．４％、収率４９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_４Ｓの質量計算値６２７．２、ｍ／ｚ実測値６２８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．２７（ｓ，０．７Ｈ），８．７５（ｓ，０．３Ｈ），８．６２－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１５Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１５Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８５Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．８５Ｈ），７．３１－７．３０（ｍ，０．８５Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，０．１５Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，０．８５Ｈ），５．７６（ｓ，０．１５Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１．６Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，２．４Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２．５Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０．５Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物５５：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一のジアステレオマー）

この化合物を、化合物５１とともに作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３Ｓの質量計算値５１９．５、ｍ／ｚ実測値５２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物６６：３－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）スルホニル）プロパン酸（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）－２，２－ジメチルプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）プロパノエートに置き換えることにより、この化合物を化合物４６と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（ＭｅＣＮ：水（０．５％ＨＣＯＯＨ含有）＝１％～５０％）により精製して、所望の化合物（１０ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２の質量計算値６４１．７、ｍ／ｚ実測値６４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝９．６３－９．４０（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．８９－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．１３－０．９９（ｍ，３Ｈ）．

化合物６８Ａ：４－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

中間体Ｓ１０の調製：

Ｓ１０－１：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル１Ｈ－ピロール－１，２（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（５０．０ｇ、２９５ｍｍｏｌ）と炭酸ジメチル（３２．０ｇ、３５５ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（１Ｌ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（３００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎヒドロクロリド酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）（１Ｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：１）により精製し、所望の生成物を得た。この手順を２回繰り返し、標題の化合物（１２０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８０％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．０４－５．９６（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１．５Ｈ），３．７６（ｓ，１．５Ｈ），１．５１（ｓ，４．５Ｈ），１．４６（ｓ，４．５Ｈ）．

Ｓ１０－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル１Ｈ－ピロール－１，２（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレートＳ１０－１（４０．０ｇ、純度９０％、１５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中溶液に、トルエン中の１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（１２０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物をメタノール（４０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）によりバッチでクエンチした。次に、セライトを添加し、混合物を室温まで加温して濾過した。濾液を濃縮して所望の生成物を得た。この手順を３回繰り返し、標題の化合物（１２０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、収率９０％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．３Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．０４－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，４．５Ｈ），１．４６（ｓ，４．５Ｈ）．

Ｓ１０－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジニル）メチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１０－２（１０．４ｇ、純度８０％、４２．２ｍｍｏｌ）とベンジルヒドラジンカルボキシレート（９．１７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）とのメタノール（１２０ｍＬ）中溶液に、酢酸（１２０ｍＬ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．３０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、これを濃縮し、残渣を得て、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝約９に塩基性化して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～２：１）により精製して、標題の化合物（１０．７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率５８％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値３４７．２、ｍ／ｚ実測値３４８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，０．５Ｈ），６．３０（ｓ，０．５Ｈ），５．９０－５．６６（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，０．６Ｈ），４．６１－４．４７（ｍ，０．４Ｈ），４．２７－４．１１（ｍ，１．５Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，１．５Ｈ），３．２９－２．９９（ｍ，１．４Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，０．６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ１０－４：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジニル）メチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１０－３（１０．７ｇ、純度８０％、２４．６ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１．３２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２１３ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９．２０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３時間撹拌した後、別のバッチの水酸化ナトリウム（１．３２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、水（３２ｍＬ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９．２０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、標題の化合物（１１．９ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率８６％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_６の質量計算値４４７．２、ｍ／ｚ実測値４４８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６（ｓ，０．５Ｈ），７．５２（ｓ，０．５Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．８７－５．６４（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．７１（ｍ，０．７Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，０．３Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，１８Ｈ）．

Ｓ１０－５：２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート
２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートＳ１０－４（５．００ｇ、純度８０％、８．９４ｍｍｏｌ）とエデト酸ニナトリウム二水和物（１７０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリフルオロアセトン（１０ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、ペルオキシ一硫酸カリウム（３０．８ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（６．８０ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）との混合物を３０分かけて添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～２：１）により精製して、標題の化合物（４．６７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９０％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_７の質量計算値４６３．２、ｍ／ｚ実測値３５２．５［Ｍ＋Ｈ－１１２］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３２－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，０．６Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，０．４Ｈ），３．９６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．１５（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，１８Ｈ）．

Ｓ１０－６：１－ベンジル２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシテトラヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１，２，４（５Ｈ）－トリカルボキシレート
２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）メチル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートＳ１０－５（４．６７ｇ、純度９０％、９．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３０．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。６０℃で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、標題の化合物（４．０５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_７の質量計算値４６３．２、ｍ／ｚ実測値３０８．３［Ｍ＋Ｈ－１５６］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．３８（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４９－１．４１（ｓ，１８Ｈ）．

Ｓ１０－７：１－ベンジル２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）テトラヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１，２，４（５Ｈ）－トリカルボキシレート
１－ベンジル２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシテトラヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１，２，４（５Ｈ）－トリカルボキシレートＳ１０－６（７．２０ｇ、純度９５％、１４．８ｍｍｏｌ）と、１Ｈ－イミダゾール（４．２０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）と、４－ジメチルアミノピリジン（９００ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（１２．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１～１０：１）により精製して、標題の化合物（１０．１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３９Ｈ_５１Ｎ_３Ｏ_７Ｓｉの質量計算値７０１．４、ｍ／ｚ実測値７０２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６９－７．２９（ｍ，１５Ｈ），５．２４－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，０．６Ｈ），４．６３－４．５６（ｍ，０．４Ｈ），４．５５－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．６Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，１８Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ１０－８：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
１－ベンジル２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）テトラヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１，２，４（５Ｈ）－トリカルボキシレートＳ１０－７（１０．１ｇ、純度９０％、１３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）及び２８％アンモニア水溶液（０．２ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（３．０ｇ）を室温で添加した。水素バルーン下にて室温で３時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（８．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_５Ｓｉの質量計算値５６７．３、ｍ／ｚ実測値５６８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６４－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，６Ｈ），４．６５－４．６３（ｍ，０．６Ｈ），４．５２－４．５０（ｍ，０．４Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３．６Ｈ），１．４５（ｓ，５．４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ１０－９：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレートＳ１０－８（５．００ｇ、純度９０％、７．９３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソペンタノエートＳ９－１（３．５０ｇ、純度９０％、１６．９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応物を３時間加熱還流させた。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を段階的に（ｂｙ ｐｏｉｎｔ ｗｉｓｅ）添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～５：１）により精製して、標題の化合物（５．４０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４１Ｈ_６３Ｎ_３Ｏ_７Ｓｉの質量計算値７３７．４、ｍ／ｚ実測値７３８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６５－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，６Ｈ），４．５７－４．５５（ｍ，０．６Ｈ），４．４４－４．４２（ｍ，０．４Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，１．６Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，０．４Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．２７－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３．５Ｈ），１．４５（ｓ，５．５Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，１８Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，１５Ｈ）．

Ｓ１０－１０：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレートＳ１０－９（５．４０ｇ、純度９０％、６．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴加して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、これを濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１）により精製して、標題の化合物（３．６０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，２７Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ１０－１１：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレートＳ１０－１０（３．６０ｇ、純度９０％、６．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加して、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製して、標題の化合物（２．２０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６１％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．８１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，２７Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ１０－１２：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレートＳ１０－１１（２．２０ｇ、純度９０％、３．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に添加した。二層を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１５：１）により精製して、標題の化合物（１．７０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７４％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，２７Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ１０－１３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレートＳ１０－１２（１．１０ｇ、純度９０％、１．９１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、０℃で３時間撹拌した。次に、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。二層を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（９００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、収率７９％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６２－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２７－２．２３（ｍ，０．５Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，０．５Ｈ），３．０２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，１８Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ１０－１４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレートＳ１０－１３（９００ｍｇ、純度７０％、１．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を段階的に添加した。０．５時間撹拌を続け、反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～８０％）により精製して、標題の化合物（６００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８３％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６１－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４４（ｍ，１８Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ１０：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレートＳ１０－１４（５００ｍｇ、純度９０％、１．０４ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の３Ｍヒドロクロリド（５０ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ８～９に塩基性化し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物（２４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６２％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１６－１．１５（ｍ，６Ｈ）．

化合物６８Ａ－１：エチル（４Ｓ）－６－（（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１Ａ及びＳ１０から調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６９０．３、ｍ／ｚ実測値６９１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０－６．００（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．１４－１．０９（ｍ，３Ｈ）．

ラセミ化合物６８Ａ－１（３３０ｍｇ、純度９０％、０．４３０ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ ＩＣ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ＝９５：５（３０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物である化合物６８Ａ－２（１３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３９％、９９．８％立体的に純粋）及び化合物６８Ａ－３（１１０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３３％、９９．３％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

化合物６８Ａ－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６９０．３、ｍ／ｚ実測値６９１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝９．３８５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物６８Ａ－３：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６９０．３２、ｍ／ｚ実測値６９１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９５：５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ；Ｒ_Ｔ＝１２．２７７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物６８Ａ：４－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

化合物６８Ａを、典型的方法３に従って化合物６８Ａ－２から調製し、ｔｅｒｔ－ブチルエステルを除去して、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム＝５％～６０％）により精製して、標題の化合物（９８ｍｇ、純度９９．３％、収率９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６３４．３、ｍ／ｚ実測値６３５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物６９Ａ：４－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

中間体Ｓ１１の調製：

Ｓ１１－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル１Ｈ－ピロール－１，２（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレートＳ１０－１（３０ｇ、純度９０％、１１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（７．８０ｇ、３５８ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、所望の化合物（２３ｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％、収率９７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１７ＮＯ_３の質量計算値１９９．１２、ｍ／ｚ実測値１４４．３［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。

Ｓ１１－２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）メチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１１－１（２３．０ｇ、純度１００％、１１５ｍｍｏｌ）と、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１９．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（４５．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３０．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（９５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、所望の化合物（４０ｇ、ＮＭＲによる純度９５％、収率９４．６％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０－７．７６（ｍ，４Ｈ），６．２０－６．１４（ｍ，１Ｈ），６．００－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１０（ｍ，３Ｈ），１．４９ －１．４８（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ１１－３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アミノオキシ）メチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）メチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１１－２（４０．０ｇ、純度９５％、１０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中溶液に、４０％メチルヒドラジン水溶液（１９．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を水（４５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、所望の化合物（２７ｇ、ＬＣＭＳによる純度８０％、収率９２．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２１４．１、ｍ／ｚ実測値２１５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１１－４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキシ）メチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノエチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１１－３（３６．０ｇ、純度８０％、１３４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２８．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中混合物に、クロロギ酸ベンジル（２６．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。２５℃で４時間撹拌した後、混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、所望の化合物（５３ｇ、ＬＣＭＳによる純度８６％、収率９７．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値３４８．２、ｍ／ｚ実測値３４９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１１－５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキシ）メチル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキシ）メチル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートＳ１１－４（１５．０ｇ、純度８６％、３７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、３－クロロ過安息香酸（１６．０ｇ、純度８５％、７４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及び２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、所望の化合物（１３ｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％、収率８６．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６の質量計算値３６４．２、ｍ／ｚ実測値２６５．３［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋。

Ｓ１１－６：１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１，４（５Ｈ）－ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）オキシ）メチル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートＳ１１－５（２６．０ｇ、純度９０％、７１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４０．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、所望の化合物（２０ｇ、ＮＭＲによる純度９０％、収率７６％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．８７－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２４（ｍ，０．５Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，０．５Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ１１－７：ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレート
１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１，４（５Ｈ）－ジカルボキシレートＳ１１－６（２０ｇ、純度９０％、５５ｍｍｏｌ）と１０重量％パラジウム炭素（２ｇ）とのエタノール（４００ｍＬ）中混合物を、水素バルーン下にて０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物（１２ｇ、ＮＭＲによる純度９０％、収率９５％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６９－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．２９（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ１１－８：１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）４－ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１，４（５Ｈ）－ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレートＳ１１－７（１２．０ｇ、純度９０％、４７．０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２２．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）中混合物に、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルカルボノクロリダート（１３．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で４時間撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、所望の化合物（２１ｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％、収率９８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６の質量計算値４５２．２、ｍ／ｚ実測値３９７．３［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。

Ｓ１１－９：１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）４－ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１，４（５Ｈ）－ジカルボキシレート
１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）４－ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１，４（５Ｈ）－ジカルボキシレートＳ１１－８（２１．０ｇ、純度１００％、４６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２０ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３９．４ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で５時間撹拌した後、反応混合物を２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）及び２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、所望の化合物（１８．７ｇ、ＮＭＲによる純度９０％、収率９９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ）１．５２－１．４９（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ１１－１０：１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）４－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１，４（５Ｈ）－ジカルボキシレート
１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）４－ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１，４（５Ｈ）－ジカルボキシレートＳ１１－９（６．５０ｇ、純度９０％、１４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２３．１ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を０℃未満で添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により精製して、所望の化合物（５．１ｇ、ＬＣＭＳによる純度８８％、収率６６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値４７２．２、ｍ／ｚ実測値４７３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１１－１０のキラル分離：キラル分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝６０：４０（４５ｇ／分）；カラム温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ）；両方とも黄色油状物。

Ｓ１１－１０Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＥｔＯＨ＝６０：４０（３ｇ／分）；カラム温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ、Ｒ_Ｔ＝２．２９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５３（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ１１－１０Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＥｔＯＨ＝７０：３０（３ｇ／分）；カラム温度：４０℃；波長：２１４ｎｍ、背圧：１００ｂａｒ、Ｒ_Ｔ＝３．６０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４８（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ１１－１１：ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレート
１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）４－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１，４（５Ｈ）－ジカルボキシレートＳ１１－１０（５．１ｇ、純度８８％、９．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）（４０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（４．００ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物に水（１５０ｍＬ）を注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、所望の化合物（２．３ｇ、ＮＭＲによる純度９０％、収率８７．１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．５５（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．９２（ｍ，０．６Ｈ），４．８４－４．８２（ｍ，０．４Ｈ），４．３３－４．３１（ｍ，０．６Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，０．４Ｈ），４．０９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ１１－１２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレートＳ１１－１１（６００ｍｇ、純度９０％、２．２０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエート（６１０ｍｇ、純度９０％、３．３ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン中の１．０Ｍチタン（ＩＶ）クロリドトリプロパン－２－オラート（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１ｍＬ）を添加した。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、所望の化合物（７４９ｍｇ、ＮＭＲによる純度９０％、収率７４．３％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．９０－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ１１－１３：４－（６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレートＳ１１－１２（７４０ｍｇ、純度９０％、１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、所望の化合物（５００ｍｇ、ＴＬＣによる純度９０％、収率７５．１％）を黄色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。

Ｓ１１－１４：４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸
４－（６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸Ｓ１１－１３（５００ｍｇ、純度９０％、１．２ｍｍｏｌ）と、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３９０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（５００ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、所望の化合物（４４０ｍｇ、ＮＭＲによる純度９０％、収率９１．３％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．８６－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．８５（ｍ，１．５Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，１．５Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ１１－１５：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレート
４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸Ｓ１１－１４（４４０ｍｇ、純度９０％、１．０９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、臭化アリル（３９３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、所望の化合物（４５０ｍｇ、ＨＮＭＲによる純度９０％、収率９２％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ１１：アリル４－（６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタノエート２，２，２－トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレートＳ１１－１５（４５０ｍｇ、純度９０％、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を室温で添加した。添加後、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、所望の化合物（４６５ｍｇ、ＮＭＲによる純度９０％、収率１００％）を黄色油状物として得た。この黄色油状物を、精製せずに次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ５．９７－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．９１－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．

化合物６９Ａ－１：エチル（４Ｓ）－６－（（１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１Ａ及びＳ１１から調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６６１．７、ｍ／ｚ実測値６６２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物６９Ａ－１（４３０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、純度１００％）をキラル分取ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．３（２０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、所望の化合物６９Ａ－３（１９０ｍｇ、ＮＭＲによる純度９５％、１００％ ｅｅ、収率４２％）を黄色固体として、及び６９Ａ－２（１９５ｍｇ、ＮＭＲによる純度９５％、９９．７％ ｅｅ、収率４３％）を黄色固体として得た。

化合物６９Ａ－２ キラル分析（Ｒ_Ｔ＝１０．５１２分、領域％：９９．８、方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９５－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９５ －１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物６９Ａ－３ キラル分析（方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５ｕｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９４ －１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物６９Ａ：４－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法２を使用して化合物６９Ａ－２から調製し、アリー（ａｌｌｙ）保護を除去し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：０５～９５％（Ｂの％））により精製して、所望の化合物（６０．６ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９９．４％、収率４５％）を黄色固体として得た。

ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２１．２、ｍ／ｚ実測値６２１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０－ ３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物７０：４－（２－アセチル－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

中間体Ｓ１２の調製：

Ｓ１２－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－アセチル－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－カルボキシレートＳ１０－１３（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍＬ、１．３３ｇ／ｍＬ、７８．３ｍｍｏｌ）中溶液に、塩化アセチル（１５．２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で添加した。次に、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物にＤＣＭで抽出した水１５ｍＬを添加した。有機層を回収し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（７０ｍｇ）を無色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。

Ｓ１２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アセチル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート
ｔｅｒｔ－ブチル２－アセチル－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－カルボキシレートＳ１２－１（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ、１．３３ｇ／ｍＬ、３１．３２ｍｍｏｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．３５ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で添加した。次に、混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物にトルエン１０ｍＬを添加し、混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（５５ｍｇ）を無色油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。

化合物７０Ｒ：エチル（４Ｓ）－６－（（２－アセチル－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１Ａ及びＳ１２から調製した。ヘキサン中の０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１００ｍｇを黄色油状物として得た。

化合物７０：４－（２－アセチル－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法３を使用して化合物７０Ｒから調製し、水中の５～５０％アセトニトリル（０．０５％のＨＣＯＯＨを添加）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、２０～３５μｍ、１００Å、４０ｇ）により精製した。９ｍｇを黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６６２．２、ｍ／ｚ実測値６６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．８５－７．９２（１Ｈ，ｍ），７．６７－７．７４（１Ｈ，ｍ），７．０３－７．２４（２Ｈ，ｍ），６．８９－６．９６（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），４．３４－４．４５（１Ｈ，ｍ），３．８８－４．３４（６Ｈ，ｍ），３．１２－３．２６（２Ｈ，ｍ），２．７３－３．０８（３Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．１９－２．３７（３Ｈ，ｍ），１．７３－１．８７（２Ｈ，ｍ），１．１６－１．２６（６Ｈ，ｍ），１．０８－１．１５（３Ｈ，ｍ）．

化合物７０Ａ及び７０Ｂ：４－（（シス）－２－アセチル－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

化合物７０Ａ及び７０Ｂを同様に作製した。

化合物７０Ａ：分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３０～７５％（Ｂの％））により精製し、Ｃ１８（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝２０％～７０％）により更に精製して、標題の化合物（２２．５ｍｇ、純度９５．２％、収率３９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６６２．３、ｍ／ｚ実測値６６３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物７０Ｂ：分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２５～７０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（３９ｍｇ、純度９７．９％、収率５３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６６２．３、ｍ／ｚ実測値６６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ３５の調製

Ｓ３５－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ３４－１（７５ｍｇ、純度８０％、０．１４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及び２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物（６２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて２５℃で一晩加熱した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３０Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値４９９、ｍ／ｚ実測値５００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．４５（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ３５：（シス）－アリル４－（６，６－ジフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート
Ｓ３５－１（７０ｍｇ、純度９０％、０．１２６ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（３ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（５５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９８％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値３９９、ｍ／ｚ実測値４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９８－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．

化合物７１：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ１２－１Ａ及びＳ３５から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝０５％～５０％、次いでアセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５０％～９５％）により精製して、標題の化合物（３５ｍｇ、純度９７．０％、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_６Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値７１６．２、ｍ／ｚ実測値７１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），９．３３（ｓ，０．１Ｈ），９．２８（ｓ，０．６Ｈ），８．０３－８．０１（ｍ，０．６Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，０．８Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１．３Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１．７Ｈ），５．８９（ｓ，０．７Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３２－４．１５（ｍ，３．７Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，３．３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．８４（ｍ，１．７Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，９Ｈ）．

中間体Ｓ３４－Ａ及びＳ３４－Ｂの調製

Ｓ３４－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ２８Ｂ（４００ｍｇ、純度９０％、０．７１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）との混合溶液を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濃縮し、標題の化合物（３３０ｍｇ、収率９２％、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値４０３．２、ｍ／ｚ実測値４０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．００－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．００－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ３４－２Ａ及びＳ３４－２Ｂ：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－２－（－２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ３４－１（３３０ｍｇ、純度８０％、０．６５４ｍｍｏｌ）と、２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５３ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１；１；３；３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５３ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～２：１）により精製して、標題の化合物Ｓ３４－２Ａ（７７ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲ純度９０％、収率２１％）及び化合物Ｓ３４－２Ｂ（１５５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲ純度９０％、収率４２％）を無色油状物として得た。

Ｓ３４－２Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．５１４分、Ｃ_２３Ｈ_３３Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値５０７．２、ｍ／ｚ実測値５０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．７０－４．６４（ｍ，０．５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ），１．４５（ｓ，５Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ３４－２Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．４９９分、Ｃ_２３Ｈ_３３Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５Ｓの質量計算値５０７．２、ｍ／ｚ実測値５０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９９－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．０３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ３４－Ａ及びＳ３４－Ｂ：アリル４－（（シス）－２－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート
Ｓ３４－２Ａ（７０ｍｇ、純度９０％、０．１２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題の化合物（５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８９％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．１８０分、Ｃ_１８Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値４０７．２、ｍ／ｚ実測値４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ３４－Ｂを同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝２．１４４分、Ｃ_１８Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値４０７．２、ｍ／ｚ実測値４０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．

化合物７２Ａ：４－（（シス）－２－（（Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボニル）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ１２－１Ａ及びＳ３４－Ａから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％アルミニウムバイカーボナテト（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｔｏ））＝５％～１００％）により精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、純度９６．０％、収率５６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値７２４．２、ｍ／ｚ実測値７２５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，１．５Ｈ），２．５１（ｓ，１．５Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物７３：（シス）－４－（２－（シクロプロパンカルボニル）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｓ３４－１、シクロプロパンカルボニルクロリド、及びＨ２－１Ａから化合物７１と同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６８８．３、ｍ／ｚ実測値６８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ），７．０９－７．１６（２Ｈ，ｍ），６．８８－６．９７（１Ｈ，ｍ），５．９２－５．９７（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．３９（２Ｈ，ｍ），３．９９－４．１８（５Ｈ，ｍ），３．２２－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０７－３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８３－３．０３（３Ｈ，ｍ），２．６８－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．４４－２．５４（３Ｈ，ｍ），１．８０－１．９３（２Ｈ，ｍ），１．２０－１．２３（６Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ），０．９６－１．０３（１Ｈ，ｍ），０．７８－０．９１（２Ｈ，ｍ），０．６９－０．７７（１Ｈ，ｍ）．

化合物７４：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－イソブチリルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｓ３４－１、塩化イソブチル、及びＨ２－１Ａから化合物７１と同様に作製した。Ｃ１８カラム：（アセトニトリル：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）＝２０％～７５％）により精製して、標題の化合物（２０ｍｇ、純度９４．７％、収率５６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６９０．２、ｍ／ｚ実測値６９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，９Ｈ）．

化合物７５：４－（（シス）－２－（２，２－ジフルオロアセチル）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｓ３４－１、ジフルオロ酢酸、及びＨ２－１Ａから化合物７１と同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６９８．２、ｍ／ｚ実測値６９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０２（ｓ，０．７Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１．３Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，１．３Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１．７Ｈ），６．８７－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，０．７Ｈ），５．７８（ｓ，０．３Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２．１Ｈ），２．４１（ｓ，０．９Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０３（ｍ，９Ｈ）

中間体Ｓ７８の調製：

Ｓ７８－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－２－カルバモイル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ３４－１（９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、純度８０％）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、水（２ｍＬ）、シアン酸カリウム（３６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、及び酢酸グリカール（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｇｌｙｃａｌ）（３３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２５℃で一晩撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～１００％）により精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、純度９０％、収率６０％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５の質量計算値４４６．２、ｍ／ｚ実測値４４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．５２（ｍ，４Ｈ），４．３５－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ７８：アリル４－（（シス）－２－カルバモイル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート
Ｓ７８－１（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、純度９０％）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で添加した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出し、濃縮して、標題の化合物（４９ｍｇ、純度１９％、収率２０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３の質量計算値３４６．２、ｍ／ｚ実測値３４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物７６：４－（（シス）－２－カルバモイル－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び２に順次従ってＳ７８及びＨ２－１Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_５Ｓの質量計算値６６３．２、ｍ／ｚ実測値６６４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物７７Ｂ：４－（（シス）－２－アセチル－４－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｈ８－１Ａを使用して化合物７０と同様に作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｇｅ（５ｕｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～７０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、純度９７．０％、収率７６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３３ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値７００．２、ｍ／ｚ実測値７０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，０．１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物７９Ａ：４－（（シス）－２－アセチル－４－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｈ５－１Ａを使用して化合物７０と同様に作製した。Ｃ１８カラム：（アセトニトリル：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）＝２０％～７５％）により精製して、標題の化合物（２５ｍｇ、純度９６．９％、収率４５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６８６．２、ｍ／ｚ実測値６８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．

化合物７９Ｂ：４－（（シス）－２－アセチル－４－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｈ５－１Ａを使用して化合物７０と同様に作製した。Ｃ１８（アセトニトリル：水＝５％～８０％）により精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、純度９９．４％、収率５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３１ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６８６．２、ｍ／ｚ実測値６８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．

化合物８０Ｂ：４－（（シス）－２－アセチル－４－（（６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｈ９－１Ａを使用して化合物７０と同様に作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～８５％）により精製して、標題の化合物（２０ｍｇ、純度９９．４％、収率３９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６８０．２、ｍ／ｚ実測値６８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物８１Ｂ：４－（（シス）－２－アセチル－４－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｈ１－１Ａを使用して化合物７０と同様に作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～８５％）により精製して、標題の化合物（４０ｍｇ、純度９９．４％、収率７８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６８２．２、ｍ／ｚ実測値６８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，０．９Ｈ），６．１８（ｓ，０．１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，２．７Ｈ），２．２１（ｓ，０．３Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物８２Ｂ：４－（（シス）－２－アセチル－４－（（６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｈ６－１Ｂを使用して化合物７０と同様に作製した。分取ＨＰＬＣ（調製方法：ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３５～７５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（３８ｍｇ、純度９９．０％、収率５５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６６６．２、ｍ／ｚ実測値６６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．

化合物８３Ａ：４－（（シス）－２－アセチル－４－（（５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－６－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｈ２５－１Ａを使用して化合物７０と同様に作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８（５ｕｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３０～７０％（Ｂの％））により精製して所望の生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝０５％～９５％）により更に精製して、標題の化合物（２１ｍｇ、純度９９．２％、収率４９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３３Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６８４．２、ｍ／ｚ実測値６８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０６－８．０１（ｍ，０．４Ｈ），７．９４（ｓ，１．６Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，０．９Ｈ），５．８４（ｓ，０．１Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．０５－２．９３（ｍ，３．５Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，１．５Ｈ），２．１２（ｓ，２．５Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，０．５Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０９－１．０７（ｍ，９Ｈ）

化合物８３Ｂ：４－（（シス）－２－アセチル－４－（（５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－６－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｈ２５－１Ａを使用して化合物７０と同様に作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８（５ｕｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～７０％（Ｂの％））により精製して所望の生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝０５％～９５％）により更に精製して、標題の化合物（３０ｍｇ、純度９９．４％、収率７０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３３Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６８４．２、ｍ／ｚ実測値６８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，２．７Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，１．３Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物８６：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－ホルミルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｓ２８Ｂ及びＨ２－１Ａから化合物７５と同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６４８．３、ｍ／ｚ実測値６４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１０－ ３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ５９の調製：

Ｓ５９－１：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
Ｓ１０－８（３．０ｇ、純度９０％、４．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（６．５ｍＬ、８７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（２．８０ｇ、純度９６％、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_４７Ｎ_３Ｏ_５Ｓｉの質量計算値５８１．８、ｍ／ｚ実測値５８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ５９－２：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－１－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
Ｓ５９－１（２．８ｇ、純度９６％、４．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：４）により精製して、標題の化合物（１．３ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７４％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５６－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，１８Ｈ）．

Ｓ５９－３：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
Ｓ５９－２（２．６ｇ、純度９０％、６．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１．７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～１：１）により精製して、標題の化合物（１．５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率５２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．８４－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，０．６Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，０．４Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ，１８Ｈ）．

Ｓ５９－４：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロ－１－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
－７８℃のＳ５９－３（１．５ｇ、純度８０％、３．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に添加した。二層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１０：１）により精製して、標題の生成物（８５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率６３％）を帯黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，１８Ｈ）．

Ｓ５９－５：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロ－１－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ５９－４（３５０ｍｇ、純度９５％、０．９１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３．３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に添加した。二層を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（２３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率７５％）を帯黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６６－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ５９－６：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６，６－ジフルオロ－１－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ５９－５（２３０ｍｇ、純度８０％、０．６９９ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエート（４００ｍｇ、純度７０％、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～５：１）により精製して、標題の化合物（２１０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６４％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５６－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，０．５Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，１．５Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１３（ｍ，１．５Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，０．５Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，１８Ｈ），１．１２－１．１０（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ５９：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（シス）－６，６－ジフルオロ－１－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート
Ｓ５９－６（１００ｍｇ、純度９０％、０．２１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に添加した。二層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（６５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８５％）を帯黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．

化合物８７：３－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－１－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

この化合物を、典型的方法１及び３に順次従ってＨ２－１Ａ及びＳ５９から作製した。ｔｅｒｔ－ブチルエステル中間化合物のキラル分離：キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２３０ｎｍ）。

化合物８７、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６２０．６、ｍ／ｚ実測値６２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．１２（ｍ，６Ｈ）．

化合物８９：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｓ２８Ｂ、アセトン、及びＨ２－１Ａから化合物９０と同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６６２．３、ｍ／ｚ実測値６６３．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４，１０－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ２８の調製：

Ｓ２８－１：（シス）－１－ベンジル２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソテトラヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１，２，４（５Ｈ）－トリカルボキシレート
Ｓ１０－６（５．８６ｇ、純度９０％、１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３５ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．６０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。室温で５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加して、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～２：１）により精製して、標題の化合物（５．７６ｇ、収率９９％、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_７の質量計算値４６１．２、ｍ／ｚ実測値４９７．３［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，１８Ｈ）．

Ｓ２８－２：（シス）－１－ベンジル２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロテトラヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１，２，４（５Ｈ）－トリカルボキシレート
（シス）－１－ベンジル２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソテトラヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１，２，４（５Ｈ）－トリカルボキシレートＳ２８－１（５．７６ｇ、純度９０％、１１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２７．５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて－７８℃で滴加した。４０℃で４８時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にｐＨ８～９までゆっくりと添加し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）により精製して、標題の化合物（４．６２ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６の質量計算値４８３．２、ｍ／ｚ実測値３２７．９［Ｍ－１１２＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６１（ｍ，１．６Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，０．４Ｈ），４．５１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，０．４Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，０．６Ｈ），３．５６－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，１８Ｈ）．

Ｓ２８－３：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
（シス）－１－ベンジル２，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロテトラヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１，２，４（５Ｈ）－トリカルボキシレートＳ２８－２（４．６２ｇ、純度９０％、８．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、２８％水酸化アンモニウム溶液１滴及び１０重量％パラジウム炭素（３．６４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。バルーンの水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、１０重量％パラジウム炭素（１．０ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、更に１時間撹拌を続けた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（３．２７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値３４９．２、ｍ／ｚ実測値１９４．１［Ｍ－１５６＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６５－４．６２（ｍ，０．７Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，１．３Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，０．６Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，０．４Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，１．４Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，０．６Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４６（ｍ，１８Ｈ）．

Ｓ２８：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレートＳ２８－３（１．００ｇ、純度９０％、２．５８ｍｍｏｌ）と、アリル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエート（９７５ｍｇ、純度９０％、５．１６ｍｍｏｌ）と、４Ａモレキュラーシーブ（２．０ｇ）との１，２－ジクロロエタン（１８ｍＬ）中溶液に、氷酢酸（１．８ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。８０℃で３時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８～９に塩基性化し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１３：１～１０：１）により精製して、標題の化合物（１．２７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６の質量計算値５０３．３、ｍ／ｚ実測値５０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９５－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５３（ｍ，２．６Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，０．４Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，０．６Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，０．４Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，０．５Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，０．５Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，１８Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．

ラセミＳ２８（１．４９ｇ、純度９０％、２．６６ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ３０×２５０ｎｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：０５（２５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｓ２８Ａ（６０３ｍｇ、収率４０％、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、１００％立体的に純粋）及びＳ２８Ｂ（５７６ｍｇ、収率３９％、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、１００％立体的に純粋）を白色固体として得た。

Ｓ２８Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６の質量計算値５０３．３、ｍ／ｚ実測値５０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．５６５分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９５－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．５２（ｍ，０．５Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，０．５Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，０．６Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，０．４Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，０．５Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，０．５Ｈ），３．５４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，２Ｈ），１９１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，１８Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ２８Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６の質量計算値５０３．３、ｍ／ｚ実測値５０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１０．１７４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９５－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，０．５Ｈ），４．４７－４．４４（ｍ，０．５Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，０．６Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，０．４Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，０．５Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，０．５Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，１８Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ２９Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（シス）－１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－２－エチル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－カルボキシレート

Ｓ２８Ｂ（１００ｍｇ、純度９０％、０．１７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）とジクロロメタン（８ｍＬ）との溶液を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濃縮し、残渣を得て、これをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、アセトアルデヒド（６６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）及び氷酢酸（０．６ｍＬ）中の混合溶液を窒素雰囲気下にて室温で添加した。室温で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加して、３０分間撹拌を続けた。混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８～９に塩基性化し、減圧下でメタノールを除去して残渣を得て、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題の化合物（５６ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値４３１．３、ｍ／ｚ実測値４３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，２．５Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，０．５Ｈ），３．８９－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，０．５Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，０．５Ｈ），２．８８－２．５８（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｓ，５Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｓ２９Ａを同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値４３１．３、ｍ／ｚ実測値４３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，２．５Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，０．５Ｈ），３．８９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，０．５Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，０．５Ｈ），２．８７－２．５９（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｓ，５Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物９０：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－２－エチル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に従って、Ｈ１２－１Ａ及びＳ２９Ｂから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％アルミニウムバイカーボナテト（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｔｏ））＝５％～１００％）により精製して、標題の化合物（４７ｍｇ、純度９９．５％、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６４８．３、ｍ／ｚ実測値６４８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１．５Ｈ），２．５３（ｓ，１．５Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ５７の調製：

Ｓ５７－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－２－（２，２－ジフルオロエチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ２８（４００ｍｇ、純度９５％、０．７５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で２．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣（２８０ｍｇ）を無色油状物として得て、これをメタノール（５ｍＬ）で希釈して、この混合物に、水（０．５ｍＬ）、酢酸（０．２ｍＬ）、及び１－エトキシ－２，２－ジフルオロエタノール（４７５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を段階的に添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．５％炭酸水素アンモニウム＝５％～８０％）により精製して、標題の化合物（９４ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率２５％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１．２Ｈ），５．８０－５．６４（ｍ，０．５Ｈ），５．６６－５．６４（ｍ，０．３Ｈ），５．３５－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１．５Ｈ），３，２７－３．２１（ｍ，３．５Ｈ），２．７９－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ５７：（シス）－アリル４－（２－（２，２－ジフルオロエチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート
Ｓ５７－１（９４ｍｇ、純度９０％、０．１８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．５％炭酸水素アンモニウム）＝２０％～７０％）により精製し、標題の化合物（７３ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９９％）を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．００－５．８３（ｍ，１．７Ｈ），５．７１－５．６９（ｍ，０．３Ｈ），５．３５－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．１１（ｍ，６Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．

化合物９１：４－（（シス）－２－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び２に順次従ってＳ５７及びＨ２－１Ａから作製した。アリルエステル中間体のキラル分離：キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．２（１０ｍＬ／分）；温度３０℃；波長２５４ｎｍ）。

化合物９１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３７Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６８４．３、ｍ／ｚ実測値６８４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ ＋一滴のＤ_２Ｏ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．１２（ｍ，０．２Ｈ），６．０２－５．９６（ｍ，１．６Ｈ），５．８６－５．８４（ｍ，０．２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ６０の調製：

Ｓ６０－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート：
Ｓ１０－１３（５００ｍｇ、純度７０％、０．８３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）０℃で添加し、次いでトリフルオロ酢酸無水物（１．２ｇ、５．７１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）により精製して、所望の生成物（３２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６７％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．８４－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７７（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，１８Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ６０－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート：
Ｓ６０－１（３２０ｍｇ、純度９０％、０．５５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ボラン－メチルスルフィド錯体（２ｍＬ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１ｍＬ）を０℃で添加し、次いでこの反応物を３０℃で一晩加熱した。混合物を０℃まで冷却し、メタノール（６ｍＬ）でクエンチした。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５８％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６３－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．１９（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ６０：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（シス）－６，６－ジフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート：
Ｓ６０－２（１８０ｍｇ、純度９０％、０．３２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、臭化亜鉛（ＩＩ）（７００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１５０ｍｇ、純度５５％、収率６４％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２８Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値４０１．４、ｍ／ｚ実測値４０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物９２：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び３に順次従ってＳ６０及びＨ２－１Ａから作製した。ｔｅｒｔ－ブチルエステル化合物のキラル分離：キラル分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２５ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（２５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）

化合物９２、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_６Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値７０２．２、ｍ／ｚ実測値７０３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ３６の調製：

Ｓ３６－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ３４－１（１００ｍｇ、粗製）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、氷酢酸（１ｍＬ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。２５℃で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で更に１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、標題の化合物（５７ｍｇ、純度９０％、収率６５％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ３６：アリル４－（（シス）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート
Ｓ３６－１（５７ｍｇ、純度９０％、０．１２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で添加した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣を得て、これを次の工程に直接使用した（貯蔵時に安定ではない）。

化合物９３：４－（４－（（６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ９－１Ａ及びＳ３６から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（５％炭酸水素アンモニウム）＝５％～１００％）により精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、純度９７．２％、収率２８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６５２．２、ｍ／ｚ実測値６５３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物９４：４－（（シス）－４－（（（Ｒ）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｈ３－１Ａ及びＳ１０から化合物６８Ａと同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６４０．１８、ｍ／ｚ実測値６４１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，６Ｈ）．

中間体Ｓ４１の調製：

Ｓ４１－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ２８Ｂ（３６０ｍｇ、純度９０％、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。０℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣を得て、これをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、氷酢酸（１ｍＬ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、標題の化合物（２１５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７２％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値４１７．２、ｍ／ｚ実測値４１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，２．５Ｈ），４．５０－４．４６（ｍ，０．５Ｈ），３．９２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，０．５Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，２．５Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ４１：アリル４－（（シス）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート
Ｓ４１－１（１３０ｍｇ、純度９０％、０．２８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物（９０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９１％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９７－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．０５（ｍ，３．５Ｈ），２．８６－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，３．５Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．

化合物９５：４－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び典型的方法２に従ってＨ５－１Ａ及びＳ４１から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％アルミニウムバイカーボナテト（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｔｏ））＝５％～１００％）により精製して、標題の化合物（２６．１ｍｇ、純度９６．９％、収率６１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６５８．２、ｍ／ｚ実測値６５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，０．９Ｈ），６．０７（ｓ，０．１Ｈ），４．２６－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．

化合物９６：４－（（シス）－４－（（（Ｒ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び２に従ってＨ２０－１Ａ及びＳ４１から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_４Ｓの質量計算値６３５．３、ｍ／ｚ実測値６３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ５５の調製：

Ｓ５５－１：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－（エトキシカルボニル）－３－メチルシクロブチル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレートＳ１０－８（３．８ｇ、純度９０％、６．０２ｍｍｏｌ）と、氷酢酸（３．８ｍＬ）と、エチル３－ホルミル－１－メチルシクロブタンカルボキシレート（１．８ｇ、純度９０％、９．５２ｍｍｏｌ）との１，２－ジクロロエタン（３８ｍＬ）中溶液を、３０℃で３時間撹拌した。次に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（３．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、所望の化合物（３．６ｇ、純度８３％、収率６９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_５９Ｎ_３Ｏ_７Ｓｉの質量計算値７２１．４、ｍ／ｚ実測値７２２．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ５５－２：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（３－（エトキシカルボニル）－３－メチルシクロブチル）メチル）－６－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
Ｓ５５－１（４．２ｇ、純度８３％、４．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、所望の化合物（３．０ｇ、純度７５％、収率９６％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６２－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３２－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，１９．５Ｈ），１．３８（ｓ，１．５Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ５５－３：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（３－（エトキシカルボニル）－３－メチルシクロブチル）メチル）－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
Ｓ５５－２（３．０ｇ、純度７５％、４．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、所望の化合物（２．５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８５％、収率９５％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．７９－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４３ －３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，１９．５Ｈ），１．３３（ｓ，１．５Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ５５－４：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（３－（エトキシカルボニル）－３－メチルシクロブチル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
Ｓ５５－３（２．０ｇ、純度８５％、３．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、所望の化合物（１．７ｇ、純度８８％、収率８４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６の質量計算値５０３．２８、ｍ／ｚ実測値５０４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ５５－５：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（３－（エトキシカルボニル）－３－メチルシクロブチル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ５５－４（９００ｍｇ、純度８８％、１．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を氷浴下で添加した。０℃で３時間撹拌した後、混合物を２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に塩基性化し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得て、これをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。次に、氷酢酸（０．７ｍＬ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９０ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、所望の化合物（６５０ｍｇ、純度８８％、収率８７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値４１７．２、ｍ／ｚ実測値４１８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ５５－６：（シス）－３－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－メチルシクロブタンカルボン酸
Ｓ５５－５（６５０ｍｇ、純度８８％、１．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で１２時間撹拌した。次に、これを１Ｍヒドロクロリド水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、所望の化合物（５００ｍｇ、純度８６％、収率８１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値３８９．２、ｍ／ｚ実測値３９０．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ５５－７：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（３－（（アリルオキシ）カルボニル）－３－メチルシクロブチル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ５５－６（５００ｍｇ、純度８６％、１．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）（８ｍＬ）中混合物に、３－ブロモプロプ－１－エン（２７０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、所望の化合物（４００ｍｇ、純度９２％、収率７７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４の質量計算値４２９．２、ｍ／ｚ実測値４３０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ５５：（シス）－アリル３－（（６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－メチルシクロブタンカルボキシレート
Ｓ５５－７（４００ｍｇ、純度９２％、０．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に塩基性化し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、所望の化合物（２８０ｍｇ、純度９７％、収率９６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値３２９．２、ｍ／ｚ実測値３３０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物９８：３－（（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸

この化合物を、典型的方法１及び２に順次従ってＨ２－１Ａ及びＳ５５から作製した。アリルエステル化合物のキラル分離方法：キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝９０：１０（２５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）。

化合物９８：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６４６．２、ｍ／ｚ実測値６４７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１４－９．１３（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９ －６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，１．７Ｈ），１．３８（ｓ，１．３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ４５の調製：

Ｓ４５－１：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）エチル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
Ｓ１０－７（４．００ｇ、純度９０％、６．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（２－オキソエトキシ）プロパノエート（４．００ｇ、純度８０％、１５．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１６ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。窒素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した後、混合物を１Ｍヒドロクロリド水溶液（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（４．４ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４１Ｈ_６３Ｎ_３Ｏ_８Ｓｉの質量計算値７５３．４、ｍ／ｚ実測値７５４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，６Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，０．５Ｈ），４．４６－４．４２（ｍ，０．５Ｈ），４．２８－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，０．５Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，１．５Ｈ），１．５０－１．３１（ｍ，３３Ｈ），１．０４－１．０３（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ４５－２：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）エチル）－６－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
Ｓ４５－１（４．５ｇ、純度９０％、５．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴加して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～２：１）により精製して、標題の生成物（３．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_８の質量計算値５１５．３、ｍ／ｚ実測値５１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５５－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．８４（ｍ，４．５Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，１．５Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，２７Ｈ），１．３９－１．３８（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ４５－３：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）エチル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
Ｓ４５－２（３．００ｇ、純度９０％、５．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．８８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製して、標題の生成物（２．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度５０％、収率３７％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５４－２．９９（ｍ，１０Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，３３Ｈ）．

Ｓ４５－４：（シス）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）エチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－２，４－ジカルボキシレート
－７８℃のＳ４５－３（２．０ｇ、純度５０％、１．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次に、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。二層を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（３００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率２６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_７の質量計算値５３５．３、ｍ／ｚ実測値５３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，２７Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ４５－５：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）エチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ４５－４（３００ｍｇ、純度９０％、０．５０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に添加した。二層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（３００ｍｇ、純度６０％、収率８２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５の質量計算値４３５．３、ｍ／ｚ実測値４３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ４５－６：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）エチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ４５－５（３００ｍｇ、純度６０％、０．４１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）及び酢酸（０．３ｍＬ）中溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．６ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を段階的に反応混合物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（１４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６８％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５９－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，１８Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ４５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（シス）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）－２－メチルプロパノエート
Ｓ４５－６（１３０ｍｇ、純度９０％、０．２６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４．０Ｍヒドロクロリド（６ｍＬ）を窒素雰囲気下にて添加した。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に添加した。二層を分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の生成物（１００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_３の質量計算値３４９．２、ｍ／ｚ実測値３５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．０７（ｍ，５Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．

化合物９９－Ａ：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－１－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）エチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

これを、典型的方法１に従ってＳ４５及びＨ２－１Ａから作製する。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値７０６．３、ｍ／ｚ実測値７０７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１６－９．０８（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．０３－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．２９－３．９２（ｍ，６Ｈ），３．６１－２．７８（ｍ，８Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．０９（ｍ，３Ｈ）．

キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（２０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）によるキラル分離により、標題の化合物９９－Ａ（２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率３２％、１００％立体的に純粋）及び９９－Ｂ（２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率３２％、９９．０％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

９９－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．９９８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１６－９．０８（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．０３－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．２９－３．９２（ｍ，６Ｈ），３．６１－２．７８（ｍ，８Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．０９（ｍ，３Ｈ）．

９９－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．６３９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１６－９．０８（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．０３－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．２９－３．９２（ｍ，６Ｈ），３．６１－２．７８（ｍ，８Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．０９（ｍ，３Ｈ）．

化合物９９：２－（２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）－２－メチルプロパン酸

これを、典型的方法３を使用して９９－Ａから作製する。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６５０．３、ｍ／ｚ実測値６５０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ６１の調製：

Ｓ６１－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－４（２Ｈ）－カルボキシレート－ｄ_３
Ｓ２８Ｂ（１００ｍｇ、純度９０％、０．１７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴加した。０℃で２．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で２回、ブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣（５０ｍｇ）を無色油状物として得て、これをメタノール（５ｍＬ）で希釈して、この混合物に、酢酸（０．２ｍＬ）及び酸化ジュウテリウム中の２０％ホルムアルデヒド－ｄ_２（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、重水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を段階的に添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．５％炭酸水素アンモニウム＝５％～８０％）により精製して、標題の化合物（５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６０％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．５６（ｍ，２．５Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，０．５Ｈ），３．９２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３，０５－３．０２（ｍ，０．５Ｈ），２．８５－２．６４（ｍ，２．５Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ６１：アリル４－（（シス）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート－ｄ_３
Ｓ６１－１（５０ｍｇ、純度９０％、０．１０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．５％炭酸水素アンモニウム）＝２０％～７０％）により精製し、標題の化合物（３５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９２％）を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９７－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．

化合物１００：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－（メチル－ｄ３）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び２に順次従ってＳ６１及びＨ２－１Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｄ_３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６３７．３、ｍ／ｚ実測値６３７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋一滴のＤ_２Ｏ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０７－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１０１：４－（（シス）－４－（（６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び典型的方法２に従ってＳ４１及びＨ６－１Ｂから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６３８．２、ｍ／ｚ実測値６３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．

化合物１０２：４－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｃ］ピラゾール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ１－１Ａ及びＳ３６から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．２％炭酸水素アンモニウム）＝４０％～６０％）により精製して、標題の化合物（２５．５ｍｇ、純度９９．３％、収率２２．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６５４．２、ｍ／ｚ実測値６５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．９Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．９Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，０．９Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ２３の調製

Ｓ２３－１：（シス）－４－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）１－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロテトラヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（２．５０ｇ、純度９０％、９．１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（４．５０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中混合物に、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルカルボノクロリダート（２．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で４時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８（アセトニトリル：水＝１０％～９０％）により精製して、所望の化合物（４．２０ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４７０．２、ｍ／ｚ実測値４７１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ２３：（シス）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ２３－１（４．２０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の５．０Ｍヒドロクロリド（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２．５時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣を得て、これを２Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に塩基性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物（３．３０ｇ、純度９４％、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３７０．２、ｍ／ｚ実測値３７１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１０３－Ａ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（３ａＳ，６ａＲ）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ２３を用いて作製した。Ｃ１８（アセトニトリル：水＝１０％～９０％）により精製して、所望の化合物（５．５０ｇ、純度９３％、収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３９Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値７２７．２、ｍ／ｚ実測値７２８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１０３：エチル（Ｓ）－６－（（（３ａＲ，６ａＳ）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

化合物１０３－Ａ（５．５０ｇ、純度９３％、７．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）（１５ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（３．００ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物をＣ１８（アセトニトリル：水＝１０％～９０％）により精製して、所望の化合物（３．１０ｇ、純度８１％、収率９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓの質量計算値５０５．２、ｍ／ｚ実測値５０６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．００－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１０４Ａ及び１０４Ｂ：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸

この化合物を、典型的方法５及び典型的方法３に従って、化合物１０３及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシレートから作製した。

化合物１０４Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３１．２、ｍ／ｚ実測値６３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｓ，２Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９０－４．０８（ｍ，５Ｈ），３．８２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８７－２．１５（ｍ，５Ｈ），１．５４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１０４Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓの質量計算値６３１．２、ｍ／ｚ実測値６３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｓ，２Ｈ），７．１９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９２－４．０１（ｍ，５Ｈ），３．０１－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．１５（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ３８Ａ及び中間体Ｓ３８Ｂの調製：

Ｓ３８Ｂ－１及びＳ３８Ｂ－１：ｔｅｒｔ－ブチル（シス）－３，３－ジフルオロ－４－（５－メトキシ－５－オキソペンタン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（５００ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、メチル４－オキソペンタノエート（３９３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、ヘキサン中の１Ｍ塩化トリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（４．０３ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、所望の２つのジアステレオマー（Ｓ３８Ｂ－１：１９９ｍｇ、１２％；Ｓ３８Ａ－１：４３２ｍｇ、２７％、合計収率：５９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３６２．２、ｍ／ｚ実測値３６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ３８Ｂ－２：ｔｅｒｔ－ブチル（シス）－３，３－ジフルオロ－４－（５－メトキシ－４，４－ジメチル－５－オキソペンタン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ３８Ｂ－１（４３２ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中で２Ｍ）（１．８ｍＬ、２Ｍ、３．５７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（０．２９７ｍＬ ４．７７ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、この混合物を－７８℃で１時間、室温で２時間撹拌した。
ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を混合物に添加してクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物を得て、これを出発物質として同じ手順で反応させ、最終粗製物をアセトニトリル及び水（０．０５％ギ酸）を用いたリバースカラムにより精製し、標題の生成物（１１０ｍｇ、２３％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３９０．２、ｍ／ｚ実測値３９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ３８Ｂ－３：４－（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸
Ｓ３８Ｂ－２（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．４２７ｍＬ、３Ｍ、１．２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５に中和して、混合物を濃縮し、乾燥させ、残渣をアセトニトリル及び水（０．０５％ギ酸）を勾配溶出液として用いたリバースカラムで精製し、標題の生成物（７２ｍｇ、７４％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３７６．２、ｍ／ｚ実測値３７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ３８Ｂ：４－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸
Ｓ３８Ｂ－３（７２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ、１．３２６ｇ／ｍＬ、６２．４５ｍｍｏｌ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、５２．２７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して乾燥させ、残渣を次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２７６．２、ｍ／ｚ実測値２７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ３８Ａを同様に作製した。

化合物１０５Ａ及び１０５Ｂ：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルペンタン酸

化合物１０５Ａ及び１０５Ｂを、Ｈ２－１Ａ並びにＳ３８Ａ及びＳ３８Ｂからそれぞれ作製した。

化合物１０５Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．２、ｍ／ｚ実測値６３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．９２－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７６－４．０１（ｍ，３Ｈ），
２．９９－３．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３９－２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８－１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１－１．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９－１．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．０３－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８２－０．９７ （ｍ， ３Ｈ）．

化合物１０５Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．２、ｍ／ｚ実測値６３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８４－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．１９（ｍ，１２Ｈ）．

中間体Ｓ１６の調製：

Ｓ１６－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（アリルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（１００ｍｇ、純度９０％、０．３６３ｍｍｏｌ）とアリル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエート（２００ｍｇ、純度９０％、１．１５ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン中の１Ｍクロロトリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及び酢酸（２６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を室温で一晩添加した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、標題の化合物（８０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５１％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９７－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ１６：アリル３－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートヒドロクロリド
Ｓ１６－１（８０ｍｇ、純度９０％、０．１８５ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題の化合物（５５ｍｇ、純度７６％、収率６９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２８８．１２、ｍ／ｚ実測値２８９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１０６－Ａ：エチル４－（３－アセトキシ－２－メチルフェニル）－６－（（（３ａＲ，６ａＳ）－４－（３－（アリルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２１－１Ａ及びＳ１６から調製した。Ｃ１８（アセトニトリル：水＝１０％～７０％）により精製して、標題の化合物（７０ｍｇ、純度１００％、収率４５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６８５．３、ｍ／ｚ実測値６８６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１０６－Ｂ：エチル６－（（（シス）－４－（３－（アリルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

化合物１０６－Ｂを、ＭｅＯＨ中のＫ_２ＣＯ_３の処理下で１０６－Ａから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～８０％）により精製して、標題の化合物（５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７６％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，６Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１０６：（シス）－３－（４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法２における条件を使用して１０６－Ｂから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～８０％）により精製して、標題の化合物（１９ｍｇ、純度９９％、収率４５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０３．２、ｍ／ｚ実測値６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，０．１Ｈ），９．２９－９．２２（ｍ，１．９Ｈ），７．９８－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８９（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，０．９Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，０．１Ｈ），６．６８－６．６２（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，０．８Ｈ），５．７４（ｓ，０．２Ｈ），４．１７－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，９Ｈ）．

化合物１０７：４－（４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び３に順次従ってＳ９及びＨ１５－１Ａから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．０２％炭酸水素アンモニウム）＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（３５ｍｇ、純度９６．６％、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５の質量計算値６１７．３、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，７Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ１７の調製：

Ｓ１７－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンジルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（１００ｍｇ、純度９０％、０．３６３ｍｍｏｌ）とベンジル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエート（１７０ｍｇ、純度９５％、０．７３３ｍｍｏｌ）とのメタノール（１０ｍＬ）中溶液を酢酸でｐＨ５に調整し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をエチアセテート（ｅｔｈｙ ａｃｅｔａｔｅ）（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）＝６５％～８５％）により精製して、標題の化合物（１１０ｍｇ、純度９７％、収率６５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４５２．２、ｍ／ｚ実測値４５３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１７－２：４－（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸
Ｓ１７－１（５６０ｍｇ、純度９５％、１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気（バルーン）下にて室温で３時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物（６００ｍｇ、純度４６％、収率６５％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３６２．２、ｍ／ｚ実測値３６１．１［Ｍ－Ｈ］^＋。

Ｓ１７－３：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１７－３（６００ｍｇ、純度４６％、０．７６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液に、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。次に、水中の２８％アンモニア（２００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に入れた。水層を分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（２３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率７９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ１７－４：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－シアノ－３－メチルブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１７－３（２３０ｍｇ、純度９５％、０．６０５ｍｍｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（１００ｍｇ、１．２６ｍｍｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（２００ｍｇ、０．９５２ｍｍｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（２００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度６０％、収率５８％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５２－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ１７：４－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタンニトリルヒドロクロリド
Ｓ１７－４（２００ｍｇ、純度６０％、０．３４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の３．５Ｍヒドロクロリド（２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮して、標題の化合物（１６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度６０％、収率９８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ４．５２－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．

化合物１０８－Ａ：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－４－（３－シアノ－３－メチルブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ１７を用いて作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）＝７５％～８５％）により精製して、標題の化合物（１８０ｍｇ、純度９８％、収率６８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_２Ｓの質量計算値６００．２、ｍ／ｚ実測値６０１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１０８：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－４－（３－メチル－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ブチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一のジアステレオマー）

化合物１０８－Ａ（６０ｍｇ、純度９８％、０．０９８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に、アジドトリメチルシラン（１２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びジブチルスタンナノン（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。マイクロ波反応容器中で１４０℃で１０時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～７０％）により精製して、標題の化合物（１０．１ｍｇ、純度９８．４％、収率１６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_２Ｓの質量計算値６４３．３、ｍ／ｚ実測値６４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．

化合物１０９：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－４－（２，２－ジメチル－３－（メチルスルホンアミド）－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一のジアステレオマー）

化合物１Ａ（１６０ｍｇ、純度９０％、０．２３８ｍｍｏｌ）と、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホンアミド（６８ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８（アセトニトリル：水＝３０％～８０％）により精製して、標題の化合物（５６．８ｍｇ、純度９６．７％、収率３４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓ_２の質量計算値６８２．８、ｍ／ｚ実測値６８３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５５（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，０．８Ｈ），５．７６（ｓ，０．２Ｈ），４．２０－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ１８の調製：

Ｓ１８－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－（（トランス）－２－（メトキシカルボニル）シクロプロピル）エチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（３００ｍｇ、純度９０％、１．０９ｍｍｏｌ）と（トランス）－メチル２－（２－オキソエチル）シクロプロパンカルボキシレート（２６０ｍｇ、純度９０％、１．６５ｍｍｏｌ）とのメタノール（７ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．３ｍＬ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～５０％）により精製し、標題の化合物（２１５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４８％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５０－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，０．６Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，０．４Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，０．７Ｈ），２．４７－２．１０（ｍ，２．３Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１１Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８５－０．６７（ｍ，２Ｈ）．

Ｓ１８：メチル（トランス）－２－（２－（６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート
Ｓ１８－１（１５０ｍｇ、純度９０％、０．３６１ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中溶液を、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した。

化合物１１０－Ａ：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－４－（２－（（トランス）－２－（メトキシカルボニル）シクロプロピル）エチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

これを、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ１８を用いて作製する。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝６０％～７０％）により精製して、標題の化合物（７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３１．７、ｍ／ｚ実測値６３２．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１．２Ｈ），３．６６（ｓ，１．８Ｈ），３．３５－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１．２Ｈ），２．５３（ｓ，１．８Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７１（ｍ，１Ｈ）．

化合物１１０：（トランス）－２－（２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）エチル）シクロプロパン－１－カルボン酸

典型的方法４：化合物１１０－Ａ（４５ｍｇ、純度９０％、０．０６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）、メタノール（０．３ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（８．５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍヒドロクロリド水溶液でｐＨ５～６に酸性化した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３０～６０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（５．１ｍｇ、純度９２．２％、収率１２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．６、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，１．６Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，３．４Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．７５（ｍ，１Ｈ）．

中間体Ｓ１９の調製：

Ｓ１９－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（ベンジルオキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（５８８ｍｇ、純度９０％、２．１３ｍｍｏｌ）と、ベンジル２－メチル－２－（２－オキソエトキシ）プロパノエート（６００ｍｇ、純度７０％、１．７８ｍｍｏｌ）と、酢酸（２２６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を、２５℃で２０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加して、混合物を２５℃で更に３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝８～９に調整した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ－１８（アセトニトリル：水＝５０％～７０％）により精製し、標題の化合物（２５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率２７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値４６８．２、ｍ／ｚ実測値４６９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，０．５Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．８９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，４．５Ｈ），１．４５（ｓ，４．５Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ１９－２：２－（２－（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）－２－メチルプロパン酸
Ｓ１９－１（２００ｍｇ、純度９０％、０．３８４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物に、２０％水酸化パラジウム活性炭素（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。水素雰囲気下（Ｈ_２バルーン）にて５０℃で３時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物（２３０ｍｇ、純度４０％、収率６３％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値３７８．２、ｍ／ｚ実測値３７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ１９：２－（２－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）－２－メチルプロパン酸ヒドロクロリド
Ｓ１９－２（２３０ｍｇ、純度４０％、０．２４３ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（３ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題の化合物（８５ｍｇ、純度８２％、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝０．２９４分、Ｃ_１２Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３・ＨＣｌの質量計算値３１４．１、ｍ／ｚ実測値２７９．１［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］^＋。

化合物１１１：２－（２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）－２－メチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ１９を用いて作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：１５～５０％（Ｂの％））により精製し、Ｃ－１８（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝１０％～４０％）により更に精製して、標題の化合物（３９．４ｍｇ、純度９９．２％、収率２８．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．４６１分、Ｃ_３０Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６３５．２、ｍ／ｚ実測値６３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１．５Ｈ），２．３９（ｓ，１．５Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ２１の調製：

Ｓ２１－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（エトキシカルボニル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（５００ｍｇ、純度９０％、１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、酢酸（０．５ｍＬ）、エチル１－メチル－３－オキソシクロブタンカルボキシレート（４２０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン中の１Ｍ塩化トリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ－１８（アセトニトリル：水＝２０％～６０％）により精製し、標題の化合物（５７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７３％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３８８．２、ｍ／ｚ実測値３８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５３－４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，０．５Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４７（ｍ，１．５Ｈ），３．４２－３．１９（ｍ，１．５Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，１．５Ｈ），１．３７（ｓ，１．５Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ２１－２：３－（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１－メチルシクロブタンカルボン酸
Ｓ２１－１（４７０ｍｇ、純度９０％、１．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍヒドロクロリド水溶液でｐＨ＝６～７に酸性化した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（４２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９６％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，１．５Ｈ），１．４１（ｓ，１．５Ｈ）．

Ｓ２１－３：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（アリルオキシ）カルボニル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ２１－２（４２０ｍｇ、純度９０％、０．９７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（１８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ－１８（アセトニトリル：水＝３０％～７０％）により精製し、標題の化合物（４２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９６％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４００．２、ｍ／ｚ実測値４０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９８－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．３３（ｍ，０．４Ｈ），５．３１－５．２９（ｍ，０．６Ｈ），５．２５－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，０．６Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，０．４Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，１．８Ｈ），１．４０（ｓ，１．２Ｈ）．

Ｓ２１：アリル３－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１－メチルシクロブタンカルボキシレートヒドロクロリド
Ｓ２１－３（４２０ｍｇ、純度９０％、０．９４４ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（５ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、標題の化合物（３８０ｍｇ、純度７５％、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３００．２、ｍ／ｚ実測値３０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１１２－Ｍ：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－４－（３－（（アリルオキシ）カルボニル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

これを、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ２１を用いて作製する。Ｃ－１８（アセトニトリル：水＝１０％～７０％）により精製して、標題の化合物（４８０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５７．３、ｍ／ｚ実測値６５８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３２（ｓ，０．６Ｈ），９．３１（ｓ，０．４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．３４（ｍ，０．４Ｈ），５．３１－ ５．３０（ｍ，０．６Ｈ），５．２６－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．２１（ｍ ３Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．４７（ｍ，６Ｈ），２．０８－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，１．８Ｈ），１．４２（ｓ，１．２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１２－Ｍを、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（１８ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物１１２－Ａ（１６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４０％）及び１１２－Ｂ（２００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５０％）を黄色油状物として得た。

１１２－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５７．３、ｍ／ｚ実測値６５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．４７８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９７－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

１１２－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５７．３、ｍ／ｚ実測値６５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．９９１分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．０８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１２：３－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸

これを、典型的方法２に従って化合物１１２－Ｍから作製する。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～５５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（２３．５ｍｇ、純度９７．３％、収率４５．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９３－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，１．５Ｈ），１．４１（ｓ，１．５Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１２Ａ：（トランス）－３－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸

この化合物を、典型的方法２を使用して１１２－Ａから作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２５～５０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（７１．５ｍｇ、純度９７．３％、収率５８．８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１２Ｂ：（シス）－３－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸

この化合物を、典型的方法２を使用して１１２－Ｂから作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３０～４５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（７８．２ｍｇ、純度９５．８％、収率４９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９０－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ２２の調製：

Ｓ２２－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（６－（メトキシカルボニル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（４５０ｍｇ、純度９０％、１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸（５ｍＬ）、メチル６－オキソスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４１０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン中の１Ｍ塩化トリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ－１８（アセトニトリル：水＝５０％～７０％）により精製し、標題の化合物（５００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６９％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４００．４、ｍ／ｚ実測値４０１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５４－４．４６（ｍ，０．５Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，０．５Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３７－１．９２（ｍ，１０Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ２２：メチル６－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヒドロクロリド
Ｓ２２－１（１００ｍｇ、純度９０％、０．２２５ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（３．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）中溶液を、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、標題の化合物（８０ｍｇ、純度６２％、収率６６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２３ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３００．４、ｍ／ｚ実測値３０１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１１３－Ｍ：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－４－（６－（メトキシカルボニル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ２２を用いて作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝６０％～７０％）により精製して、標題の化合物（４００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５７．７、ｍ／ｚ実測値６５８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１５－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１３－Ｍ（１５０ｍｇ、純度９０％、０．２０５ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５（１８ｍＬ／分）；温度：３５℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物１１３－Ａ（６０ｍｇ、収率４０％、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、１００％立体的に純粋）及び１１３－Ｂ（５１ｍｇ、収率３４％、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、９９．３％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

１１３－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５７．７、ｍ／ｚ実測値６５８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５（１ｍＬ／分）；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１２．６２４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１１－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３５－１．８７（ｍ，１０Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１１３－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５７．７、ｍ／ｚ実測値６５８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５（１ｍＬ／分）；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１４．００７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１１－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３５－１．８７（ｍ，１０Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１３：６－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸

この化合物を、典型的方法４に従って化合物１１３－Ｍから作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２５～６０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（２６．２ｍｇ、純度９８％、収率３４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６４３．７、ｍ／ｚ実測値６４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２０－１．７７（ｍ，１０Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１３Ａ：６－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸

この化合物を、同様の条件下で１１３－Ａから作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：１０～４０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（２３．２ｍｇ、純度９６．６％、収率４２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６４３．７、ｍ／ｚ実測値６４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－１．８７（ｍ，１０Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１３Ｂ：６－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸

この化合物を、同様の条件下で化合物１１３－Ｂから作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～６５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（１６ｍｇ、純度９６．２％、収率３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６４３．７、ｍ／ｚ実測値６４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３２－１．８７（ｍ，１０Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１５：３－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロペンタン－１－カルボン酸

この化合物を、典型的方法５及び２を使用して、化合物１０３及びアリル３－オキソシクロペンタンカルボキシレートから作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＭＳ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２５～６５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（２５ｍｇ、収率４２％、純度９９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２９－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．５８（ｍ，７Ｈ），１．１７－１．１３（ｍ，３Ｈ）．

化合物１１６Ａ及び１１６Ｂ：３－（（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸

中間体Ｓ２５の調製：

Ｓ２５－１：エチル３－（メトキシメチレン）－１－メチルシクロブタン－１－カルボキシレート
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８０．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この褐色混合物を０℃で２時間撹拌した。エチル１－メチル－３－オキソシクロブタンカルボキシレート（２５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を０℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０００ｍＬ）を添加し、混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、標題の化合物（１１．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度６０％、収率２２％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８９－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ２５－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（エトキシカルボニル）－３－メチルシクロブチル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ２５－１（２．００ｇ、純度６０％、６．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物に、６Ｍヒドロクロリド水溶液（４．０ｍＬ）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、ブライン（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。Ｓ１－１２Ａ（４００ｍｇ、純度９０％、１．４５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、氷酢酸（９００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン中の１Ｍクロロトリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を濾液に添加した。室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を段階的に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加して、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝２０％～８０％）により精製して、標題の化合物（４００ｍｇ、純度９６％、収率６６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４０２．２、ｍ／ｚ実測値４０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５０－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．２０（ｍ，５Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，１．５Ｈ），１．３３（ｓ，１．５Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ２５－３：３－（（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－メチルシクロブタンカルボン酸
Ｓ２５－２（５００ｍｇ、純度９６％、１．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、水２ｍｌ中の水酸化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を得て、これを水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。水相を１Ｍヒドロクロリド溶液でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（４３０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８７％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５１－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．１７（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１０．５Ｈ），１．３７（ｓ，１．５Ｈ）．

Ｓ２５：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（（アリルオキシ）カルボニル）－３－メチルシクロブチル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ２５－３（４３０ｍｇ、純度９０％、１．０３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、臭化アリル（１９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、これを濾過し、濾液をＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～８０％）により精製して、粗製化合物（４２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８８％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９８－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６７（ｍ，０．５Ｈ），１．６１－１．５６（ｍ，０．５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，１．５Ｈ），１．３６（ｓ，１．５Ｈ）．

化合物１１６－Ｍ：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－４－（（３－（（アリルオキシ）カルボニル）－３－メチルシクロブチル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ２５を用いて作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～７０％）により精製して、標題の化合物（５６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３４Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６７１．３、ｍ／ｚ実測値６７２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９８－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１．６Ｈ），１．３８（ｓ，１．４Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

１１６－Ｍをキラル分離し（カラム：Ｓｕｐｅｒｃｈｉｒａｌ Ｓ－ＡＤ ５μｍ ２１×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ＩＰＡ＝９０：１０（１５ｍＬ／分）；温度：３５℃；波長：２５４ｎｍ）、典型的方法２に従って１１６Ａ及び１１６Ｂに変換した。

１１６Ａ：Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～８０％）により精製して、標題の化合物（６０ｍｇ、純度９８．７％、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３１．２、ｍ／ｚ実測値６３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２，４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１１６Ｂ：Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～８０％）により精製して、標題の化合物（２６ｍｇ、純度９６．３％、収率２３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３１．２、ｍ／ｚ実測値６３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２，４２－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１７：１－（２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）エチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法５及び３を順次使用して、化合物１０３及びｔｅｒｔ－ブチル１－（２－オキソエチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートから作製した。Ｃ１８（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝１０％～９０％）により精製して、所望の化合物（２０ｍｇ、純度９７．３％、収率４７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．７、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７５－０．６４（ｍ，２Ｈ）．

化合物１１８：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、Ｈ２２－１Ｂ及びＳ９から化合物７Ａと同様に作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．０２％炭酸水素アンモニウム）＝０５％～７０％）により精製して、標題の化合物（８０ｍｇ、純度９９．３％、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．３、ｍ／ｚ実測値６３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ３１の調製

Ｓ３１－１：－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートを、Ｓ３０－２及び中間体Ｓ９－１からＳ３０－３と同様に調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．８７－４．７３（ｄｔ，１Ｈ），４．４７－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，１８Ｈ），１．１５－１．１２（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ３１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（－６－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート
Ｓ３１－１（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標題の化合物（３２ｍｇ、収率３５％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２の質量計算値３００．２、ｍ／ｚ実測値３０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１１９－Ｍ：（シス）－エチル（４Ｓ）－６－（（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２－１ＡからＳ３１を用いて作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３４Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓの質量計算値６５７．３、ｍ／ｚ実測値６５８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１１９－Ｍ（４６ｍｇ、純度９０％、０．０６３ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（３０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、所望の生成物１１９－Ａ（１０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率２１％、９８．５％立体的に純粋）及び１１９－Ｂ（１５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３２％、９５．５％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

１１９－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．８１９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１１９－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．１１８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１１９：４－（４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法３を使用して１１９－Ｂから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．５％炭酸水素アンモニウム）＝５％～７０％）により精製して、所望の生成物（９ｍｇ、純度９６．４％、収率８１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０１．３、ｍ／ｚ実測値６０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１２０Ａ及び１２０Ｂ：６－（（シス）－４－（（（Ｒ）－６－（２，３－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸

この化合物を、典型的カップリング方法１及び４を使用して、Ｈ２３－１Ａ及びＳ２２から化合物１１３Ａ／Ｂと同様に作製した。

１２０Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３１Ｆ４Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．２、ｍ／ｚ実測値６３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．０８（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．８５（ｍ，４Ｈ）．

１２０Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３１Ｆ４Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．２、ｍ／ｚ実測値６３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，４Ｈ）．

化合物１２１：４－（（シス）－４－（（（Ｒ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、Ｓ９及びＨ２０－１Ａから化合物７Ａと同様に作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３５％～７０％）により精製して、標題の化合物（５５．４ｍｇ、純度９９％、収率５５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６２０．７、ｍ／ｚ実測値６２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ３３の調製

Ｓ３３－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
この中間体を、典型的方法５に従ってＳ１－１２Ａ及びｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルブタノエートから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４０４．２、ｍ／ｚ実測値４０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４７－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１．５Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．１８（ｍ，３．５Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４４（ｍ，１８Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ３３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）ブタノエート
Ｓ３３－１（６００ｍｇ、純度９０％、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中溶液を、４０℃で６時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ７～８に塩基性化し、ジクロロメタン（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製し、標題の化合物（３００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６６％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．６８分、Ｃ_１５Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３０４．２、ｍ／ｚ実測値３０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３２－２．８４（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，０．３Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，０．７Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．４４（ｍ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１２２－Ｍ：エチル６－（（（シス）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ブチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的カップリング方法１に従ってＨ２０－１Ａ及びＳ３３から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６６２．３、ｍ／ｚ実測値６６３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

キラル分離：（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により、化合物１２２－Ａ（１６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５３％、１００％立体的に純粋）及び１２２－Ｂ（６５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率２２％、９９．９％立体的に純粋）を黄色固体として得た。

１２２－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６６２．３、ｍ／ｚ実測値６６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．８０９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１２２－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６６２．３、ｍ／ｚ実測値６６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．０５７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１２２Ａ：２－（（（シス）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）ブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法３に従って化合物１２２－Ａから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（８８．８ｍｇ、純度９９．８％、収率６７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６０６．２、ｍ／ｚ実測値６０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１２３Ａ及び１２３Ｂ：２－（－３－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロブチル）酢酸

これらの化合物を、典型的方法５及び典型的方法４を順次使用して、化合物１０３及びメチル２－（３－オキソシクロブチル）アセテートから作製した。

１１９Ａ：黄色固体、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．

１１９Ｂ：黄色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ４５の調製：

Ｓ４５－１：メチル２－（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）チアゾール－４－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（３００ｍｇ、純度９０％、１．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）中溶液に、メチル２－クロロチアゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で８時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）＝４５％～８５％）により精製して、標題の化合物（２３０ｍｇ、純度９６％、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値３８９．１、ｍ／ｚ実測値３９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ４５－２：アリル２－（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）チアゾール－４－カルボキシレート
Ｓ４５－１（２３０ｍｇ、純度９６％、０．５６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に再溶解させた。炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（７００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）＝６０％～８５％）により精製して、標題の化合物（２３０ｍｇ、純度８３％、収率８１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４１５．１、ｍ／ｚ実測値４１６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ４５：アリル２－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）チアゾール－４－カルボキシレートヒドロクロリド
Ｓ４５－２（２３０ｍｇ、純度８３％、０．４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の３．５Ｍヒドロクロリド（２ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮して、標題の化合物（１５０ｍｇ、純度７９％、収率７３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１６ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値３５１．１、ｍ／ｚ実測値３１６．３［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］^＋。

化合物１２４：２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）チアゾール－４－カルボン酸

この化合物を、典型的方法１及び２に順次従ってＨ２－１Ａ及びＳ４５から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）＝３５％～６０％）により２回精製して、標題の化合物（７２ｍｇ、純度９６．８％、収率５５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓ_２の質量計算値６３２．２、ｍ／ｚ実測値６３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１２５：４－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（５－メチルオキサゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法１及び３に従ってＨ１８－１Ａ及びＳ９から作製する。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５の質量計算値６２３．２、ｍ／ｚ実測値６２４．２［Ｍ＋Ｈ］^－。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．

化合物１２６：４－（（シス）－４－（（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法１及び３に順次従ってＨ５－１Ａ及びＳ９から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３０ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６４３．２、ｍ／ｚ実測値６４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．２９（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．

化合物１２７：４－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法１及び３に順次従ってＨ３－１Ａ及びＳ９から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６２５．２、ｍ／ｚ実測値６２６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．

化合物１２８：４－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法１及び３に順次従ってＨ１１－１Ａ及びＳ９から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６２５．２、ｍ／ｚ実測値６２６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．

化合物１２９－Ｍ （Ｓ）－エチル６－（（（シス）－４－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロブチル）エチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

この化合物を、典型的方法５に従って、化合物１０３及びｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソエチル）シクロブタンカルボキシレートから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_４４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６８７．８、ｍ／ｚ実測値６８８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４５－２．２４（ｍ，５Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４４（ｍ，９Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

キラル分離：キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）。

１２９－Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_４４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６８７．８、ｍ／ｚ実測値６８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．４０４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．２２（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１２９－Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_４４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６８７．８、ｍ／ｚ実測値６８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．２（１．０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝１０．４４４分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１２９Ａ及び１２９Ｂ：３－（２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）エチル）シクロブタンカルボン酸

化合物１２９Ａ及び１２９Ｂを、典型的方法３に従って１２９－Ａ及び１２９－Ｂからそれぞれ作製した。

１２９Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３１．２、ｍ／ｚ実測値６３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１２９Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３１．２、ｍ／ｚ実測値６３１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，５Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ４２の調製：

Ｓ４２－１：（シス，シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）シクロブチル）－メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
この中間体を、典型的方法５に従ってＳ１－１２Ａ及び（シス）－ベンジル２－ホルミルシクロブタンカルボキシレートから作製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３４－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１５－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．３６－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．７６ －１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ４２：（シス，シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（（アリルオキシ）カルボニル）シクロブチル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ４２－１（２００ｍｇ、純度９０％、０．４００ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に対しては、室温での１０重量％パラジウム活性炭素（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）であった。水素のバルーン下にて室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈した。この溶液に、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（１００ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、混合物をＣ１８（アセトニトリル：水＝６０％～７５％）により精製して、標題の化合物（１２０ｍｇ、純度８０％、収率６０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．９６分、Ｃ_２０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４００．５、ｍ／ｚ実測値４０１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１３０Ａ及び１３０Ｂ：（シス）－２－（（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロブタンカルボン酸

１３０Ａ及び１３０Ｂを、典型的方法１及び典型的方法２に順次従ってＨ２－１Ａ及びＳ４２から作製した。

１３０Ａ：Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（４０％～５０％）により精製して、標題の化合物（１０ｍｇ、純度９４．１％、収率４１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．７、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１３０Ｂ：分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２５～９０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（４．３ｍｇ、純度９８．２％、収率２０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．７、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１３１Ａ及び１３１Ｂ：３－（（シス）－６，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ＊）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

中間体Ｓ４３Ａ及び中間体Ｓ４３Ｂの調製：

Ｓ４３－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
この中間体を、典型的方法２に従ってＳ１－１２Ａ及びｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソプロパノエートから作製する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．９０－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．７Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．３Ｈ）．

Ｓ４３－２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパノエート
Ｓ４３－１（３．４０ｇ、純度９０％、７．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で添加した。室温で５時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸ナトリウム冷水溶液でｐＨ＝８まで塩基性化し、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、所望の化合物（２．２８ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率８０％）を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４７－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．００－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．７Ｈ）．

Ｓ４３Ａ－３及びＳ４３Ｂ－３：（シス）－ベンジル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
５℃のＳ４３－２（２．２７ｇ、純度８０％、６．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（１．６６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及びベンジルカルボノクロリダート（１．６０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を得て、これをカラムＣ１８（アセトニトリル：水（＋０．０２％炭酸水素アンモニウム）＝０５％～９０％）により精製し、無色油状物を得て、これをキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、所望の生成物Ｓ４３Ａ－３（１．４２ｇ、純度１００％、収率５５％、１００％立体的に純粋）及びＳ４３Ｂ－３（２７２ｍｇ、純度９６％、収率１０％、９９．８％立体的に純粋）を白色固体として得た。

Ｓ４３Ａ－３：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４２４．２、ｍ／ｚ実測値４２５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．６９０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｓ４３Ｂ－３：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４２４．２、ｍ／ｚ実測値４２５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．２９３分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｓ４３Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパノエート
Ｓ４３Ａ－３（１．４０ｇ、純度１００％、３．４３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）中混合物に、二酢酸パラジウム（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び活性炭（１５０ｍｇ）を室温で添加した。混合物を水素雰囲気下（１気圧）にて５０℃で３時間撹拌した。次に、これを濾過し、濾液を真空下で濃縮して残渣を得て、これをジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、所望の化合物（９３７ｍｇ、純度９５％、収率８９％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２９０．２、ｍ／ｚ実測値２９１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｓ４３Ｂを同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２９０．２、ｍ／ｚ実測値２９１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．９８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

１３１Ａを、典型的方法１及び典型的方法３に順次従ってＨ４－１Ｂ及びＳ４３Ａから作製した。カラムＣ１８（アセトニトリル：水（＋０．０２％炭酸水素アンモニウム）＝５％～５５％）により精製して、所望の生成物（３３ｍｇ、純度９６％、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５７７．２、ｍ／ｚ実測値５７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１３１Ｂを、典型的方法１及び典型的方法３に順次従ってＨ４－１Ｂ及びＳ４３Ｂから作製した。カラムＣ１８（アセトニトリル：水（＋０．０２％炭酸水素アンモニウム）＝５％～５５％）により精製して、所望の生成物（３１ｍｇ、純度９９％、収率８１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝３．２７７分、Ｃ_２７Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５７７．２、ｍ／ｚ実測値５７７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５８４－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１３２Ａ及び１３２Ｂ：３－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

１３２Ａを、典型的方法１及び典型的方法３に順次従ってＨ１１－１Ａ及びＳ４３Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５９７．１、ｍ／ｚ実測値５９７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１３２Ｂを同様に作製した：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５９７．１、ｍ／ｚ実測値５９７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，４１Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１３３Ａ：３－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法１及び典型的方法３に順次従ってＨ３－１Ａ及びＳ４３Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５９７．１、ｍ／ｚ実測値５９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１３４Ａ及び１３４Ｂ：３－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

１３４Ａを、典型的方法１及び典型的方法３に順次従ってＨ５－１Ａ及びＳ４３Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１５．１、ｍ／ｚ実測値６１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

１３４Ｂを同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２６ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１５．１、ｍ／ｚ実測値６１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１３５Ａ及び１３５Ｂ：３－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸

１３５Ａを、典型的方法１及び典型的方法３に順次従ってＨ１２－１Ａ及びＳ４３Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１１．１、ｍ／ｚ実測値６１１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１３５Ｂを同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１１．１、ｍ／ｚ実測値６１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１３６：４－（（シス）－６，６－ジフルオロ－４－（（６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法１及び典型的方法３に従ってＳ９及びＨ４－１Ｂから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．０２％炭酸水素アンモニウム）＝４０％～５５％）により精製して、標題の化合物（３０．８ｍｇ、純度９８．６％、収率５７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０５．２、ｍ／ｚ実測値６０５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ４４の調製：

Ｓ４４－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－メトキシ－３，３－ジメチル－４－オキソブタノイル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（２．００ｇ、純度９５％、８．０６ｍｍｏｌ）と４－メトキシ－３，３－ジメチル－４－オキソブタン酸（１．６８ｇ、純度８５％、１０．５ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．２０ｇ、２４．２ｍｍｏＬ）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．２０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下にて室温で一晩撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により精製して、所望の生成物（３．００ｇ、純度１００％、収率８１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値３９０．２、ｍ／ｚ実測値３９１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ４４－２：メチル４－（（シス）－４－ベンジル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタノエート：
Ｓ４４－１（１．００ｇ、純度１００％、２．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（２０ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、所望の化合物（５７０ｍｇ、純度１００％、収率７７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．２８分、Ｃ_１３Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２９０．１、ｍ／ｚ実測値２９１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ４４－３：メチル４－（（シス）－４－ベンジル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタノエート
Ｓ４４－２（５７０ｍｇ、純度１００％、１．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中混合物に、ベンズアルデヒド（２２５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン中の１Ｍ塩化トリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ、９．８０ｍｍｏＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．２％炭酸水素アンモニウム）＝２０％～７０％）により精製して、所望の生成物（７２１ｍｇ、純度１００％、収率９６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３８０．２、ｍ／ｚ実測値３８１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ４４－４：４－（（シス）－４－ベンジル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－１，１，４，４－テトラジュウテロ－２，２－ジメチルブタン－１－オール
Ｓ４４－３（７２１ｍｇ、純度１００％、１．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物に、重水素化リチウムアルミニウム（８８０ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏでクエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（６１２ｍｇ、純度９３％、収率８４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｄ_４Ｆ_２Ｎ_２Ｏの質量計算値３４２．２、ｍ／ｚ実測値３４３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ４４－５：４－（（シス）－４－ベンジル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－４，４－ジジュウテロ－２，２－ジメチルブタン酸
酸化クロム（ＶＩ）（２１０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）中混合物に、硫酸（０．１５ｍＬ）を滴加した。次に、水（０．６ｍＬ）を滴加した。この溶液を室温で０．５時間撹拌した。この溶液を、Ｓ４４－４（６１２ｍｇ、純度９３％、１．６０ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝６に塩基性化した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で５回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝１０％～７０％）により精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、純度５２％、収率１２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｄ_２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３５４．２、ｍ／ｚ実測値３５５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ４４：４，４－ジジュウテロ－４－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸
Ｓ４４－５（１５０ｍｇ、純度５２％、０．２２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び活性炭（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下にて５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１５０ｍｇ、純度３２％、収率８２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１８Ｄ_２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２６４．２、ｍ／ｚ実測値２６５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１３７：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸－４，４－ｄ２

この化合物を、典型的方法１に従ってＨ２－１Ａ及びＳ４４から作製する。分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：０５～９５％（Ｂの％））により精製して、所望の生成物（４３．７ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率３８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｄ_２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６２１．３、ｍ／ｚ実測値６２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１３８：４－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法３に順次従って、Ｈ８－１Ａ及びＳ９から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６５７．２、ｍ／ｚ実測値６５８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８３－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．１３（ｍ，６Ｈ），１．０１－１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１３９：４－（（シス）－４－（（６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、Ｈ９－１Ａ及びＳ９から化合物７Ａと同様に作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３７．７、ｍ／ｚ実測値６３８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．９４－５．８６（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール－ｄ_４，４００ＭＨｚ）：δ －１０１．９，－１１７．１，－１４１．８，－１４３．７．

化合物１４０：（シス）－４－（４－（（５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－６－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、Ｈ２５－１Ａ及びＳ９から化合物７Ａと同様に作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６４１．２、ｍ／ｚ実測値６４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ），７．１８－７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０７－７．１４（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｓ），４．４０－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．２２（５Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４６，６．７４Ｈｚ），３．６０－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．３２－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２０－３．２９（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．４６（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２２，５．７０Ｈｚ），１．２７（６Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）．

化合物１４１：４－（（シス）－４－（（（Ｒ）－６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、Ｈ１２－１Ａ及びＳ９から化合物７Ａと同様に作製した。Ｃ１８カラム（ＭｅＣＮ：水（０．５％ＴＦＡ含有）＝１０％～６０％）により精製して、標題の生成物（１３５．９ｍｇ、収率８９．６１７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３９．１９、ｍ／ｚ実測値６４０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３Ｃｌ）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ_１＝４．０，Ｊ_２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１４２：（シス）－４－（４－（（（Ｓ）－６－（２，３－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、Ｈ２４－１Ａ及びＳ９から化合物７Ａと同様に作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｆ４Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６２３．２、ｍ／ｚ実測値６２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ），７．１１－７．２５（３Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），４．３９－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．１９（５Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４３，６．７６Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０７，４．１０Ｈｚ），３．３２－３．５０（３Ｈ，ｍ），３．２０－３．２８（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．４６（２Ｈ，ｍ），１．９１－２．０４（２Ｈ，ｍ），１．２６（６Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）．

化合物１４３Ａ及び１４３Ｂ：３－（（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸

これらの２つの化合物を、典型的方法５及び典型的方法４を順次使用して、化合物１０３及びエチル３－ホルミルシクロブタン－１－カルボキシレートから作製した。

１４３Ａ：黄色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓの質量計算値６１７．２３、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，６Ｈ），２．２４－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

１４３Ｂ：黄色固体。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１７．２３、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）７．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，６Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１４４：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－４－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４，４－ジメチル－５－オキソペンチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法５及び典型的方法３に順次従って化合物１０３及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－５－オキソペンタノエートから作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．２、ｍ／ｚ実測値６３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．００（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．４２－３．６５（ｍ，８Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１４５：４－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法１及び３に従ってＨ１－１Ａ及びＳ９から作製した。Ｃ１８（アセトニトリル：水＝０５％～６０％）により精製して、所望の化合物（８６．９ｍｇ、純度９９．６％、収率６７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３９．２、ｍ／ｚ実測値５１９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１４６：４－（（シス）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法１及び３に従ってＨ２８－１Ｂ及びＳ９から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４の質量計算値６１６．３、ｍ／ｚ実測値６１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２，０６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１４７：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルブタン酸

この化合物を、典型的方法５及び３に順次従って、化合物１０３及びｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－オキソブタノエートから作製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０５．２、ｍ／ｚ実測値６０５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２５－９．２０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ）６．９８－６．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．１７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．０８（ｍ，３Ｈ）．

中間体Ｓ５６の調製

Ｓ５６－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（１．５ｇ、純度９０％、５．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、２－ブロモ酢酸エチル（１．１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製して、標題の化合物（１．４３ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７１％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５６－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，４．５Ｈ），１．４６（ｓ，４．５Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｓ５６－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ５６－１（１．４３ｇ、純度９０％、３．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２５０ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を０℃で水（２０ｍＬ）によりクエンチし、次いで１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（７００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５６％）を白色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５４－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ５６：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）エチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ５６－２（１００ｍｇ、純度９０％、０．３０８ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモプロパノエート（３２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（２６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ、０．５ｇ／ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、標題の化合物（８３ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５８％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４８－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．４９（ｍ，５Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．３４（ｍ，３Ｈ）．

化合物１４８：２－（２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）エトキシ）プロパン酸

この化合物を、典型的方法１及び３に従ってＳ５６及びＨ２－１Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２１．２、ｍ／ｚ実測値６２２．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１４９Ａ及び１４９Ｂ：３－（（シス）－４－（（（Ｒ）－６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

１４９Ａを、典型的方法１及び典型的方法３に順次従ってＨ１－１Ａ及びＳ４３Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１１．２、ｍ／ｚ実測値６１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０３－２１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１４９Ｂを、Ｈ１－１Ａ及びＳ４３Ｂから作製した：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６１１．２、ｍ／ｚ実測値６１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３３（１Ｈ，ｓ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．．２８（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４７－ ３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ５８の調製：

Ｓ５８－１：２－（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－５－カルボン酸
Ｓ１－１２Ａ（２００ｍｇ、純度９５％、０．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（１９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１００℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、粗生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製し、標題の化合物（１５０ｍｇ、純度９４％、収率５０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値３７０．２、ｍ／ｚ実測値３７１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ５８－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（アリルオキシ）カルボニル）ピリミジン－２－イル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ５８－１（１５０ｍｇ、純度９４％、０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、４－ブロモブト－１－エン（７４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（８０ｍｇ、収率４７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４の質量計算値４１０．２、ｍ／ｚ実測値４１１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ５８：アリル２－（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートヒドロクロリド
Ｓ５８－２（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中溶液に、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（１０ｍＬ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、標題の化合物（６８ｍｇ、純度６１％、収率４５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１７ＣｌＦ_２Ｎ_４Ｏ_２の質量計算値３４６．１、ｍ／ｚ実測値３１１．４［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］^＋。

化合物１５０：２－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－５－カルボン酸

この化合物を、典型的方法１及び２に順次従ってＳ５８及びＨ２－１Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_４Ｓの質量計算値６２７．２、ｍ／ｚ実測値６２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．０４－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１５１：４－（（シス）－６，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（プロポキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、Ｓ７３－２、１－ヨードプロパン、及びＳ９から化合物１５２と同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．３、ｍ／ｚ実測値６３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ７３の調製：

Ｓ７３－１：（Ｓ）－エチル６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
（Ｓ）－エチル４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ２－１Ａ（２ｇ、純度９５％、５．３３ｍｍｏｌ）とジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５；１～１０：１）により精製して、標題の化合物（２．５ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率９８％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．７５（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．６０（ｍ，６Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，１２Ｈ）．

Ｓ７３－２：（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸
Ｓ７３－１（２．５ｇ、純度９５％純度、５．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、ボラタイトル（ｖｏｌａｔｉｔｌｅ）を除去した。残渣をエチルアシデテート（ｅｔｈｙｌ ａｃｄｅｔａｔｅ）（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。１Ｍヒドロクロリド水溶液（１０ｍＬ）を添加して混合物をｐＨ約５に酸性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（２．１ｇ、純度９０％、収率８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２１Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４３１．１、ｍ／ｚ実測値４３２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ７３－３：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル５－イソプロピル６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチル－２－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－１，５（６Ｈ）－ジカルボキシレート
Ｓ７３－２（９００ｍｇ、純度９０％純度、１．８８ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（１０ｍＬ）中溶液に、無水炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、２－ヨードプロパン（８００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加して、更に２時間撹拌し続けた。反応完了後、溶媒を除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）により精製して、標題の化合物（９００ｍｇ、純度９６％、収率９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_４Ｓの質量計算値４７３．２、ｍ／ｚ実測値４７４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ７３－４：（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル５－イソプロピル６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチル－２－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－１，５（６Ｈ）－ジカルボキシレート
Ｓ７３－３（１００ｍｇ、純度９６％、０．２０５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（２０ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率８８％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｓ７３：（Ｓ）－イソプロピル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
この化合物を、Ｈ１－１Ａと同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_１９ＢｒＦＮ_３Ｏ_２Ｓの質量計算値４５１．０、ｍ／ｚ実測値４５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０３（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．５８（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．４Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．６Ｈ）．

化合物１５２：４－（（シス）－６，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（イソプロポキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び３に順次従ってＳ７３及びＳ９から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．２、ｍ／ｚ実測値６３４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ６３の調製

Ｓ６３－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル６，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－３，３－ジフルオロ－２，３，３ａ，９ａ，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，１－ｂ］オキサゾール－１－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（５００ｍｇ、純度９５％、１．９１ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキサ－３，５－ジエン－１，２－ジオン（１．０５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で撹拌し、１時間撹拌した。次に、これを５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）により精製して、所望の化合物（２５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率２８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．８９－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．９７－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ６３－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシフェニル）－３，３－ジフルオロ－５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ６３－１（２００ｍｇ、純度９５％、０．４２２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５０℃で撹拌し、３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、所望の化合物（１６０ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値４６６．３、ｍ／ｚ実測値４６７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ６３－３：（シス）－１－ベンジル４－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロ－２－メチルテトラヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１，４（２Ｈ，５Ｈ）－ジカルボキシレート
Ｓ６３－２（１６０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。この混合物にベンジルカルボノクロリダート（９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、所望の化合物（１１０ｍｇ、純度７２％、収率５８％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３９６．２、ｍ／ｚ実測値３９７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ６３－４：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ６３－３（１１０ｍｇ、純度７２％、０．２００ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（バルーン）下にて室温で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度７０％、収率９３％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５５－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．６８（ｍ，２．３Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，０．７Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｓ６３：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３，３－ジフルオロ－５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
この中間体を、典型的方法５に従ってＳ６３－４及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエートから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５０％～８０％）により精製して、所望の化合物（８０ｍｇ、純度８４％、収率８３％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４３２．３、ｍ／ｚ実測値４３３．２［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋。

化合物１５３：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－メチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法１及び３に順次従ってＨ２－１Ａ及びＳ６３から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６３３．３、ｍ／ｚ実測値６３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３３－９．２２（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１－６．００（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，０．７Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，３．６Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，１．７Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，０．７Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，０．３Ｈ），３．３０－ ３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１．７Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１．３Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，３．７Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１．３Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，０．７Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，０．３Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，６Ｈ），１．２０－１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，３Ｈ）．

中間体Ｓ７２の調製：

Ｓ７２－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
この化合物を、典型的方法５に従ってＳ１－１２Ａ及びベンズアルデヒドから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３３８．２、ｍ／ｚ実測値３３９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ７２－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－３，３－ジフルオロ－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ７２－１（２．００ｇ、純度１００％、５．９１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）中溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（４．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、及び水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を水（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、標題の化合物（１．４０ｇ、ＬＣＭＳによる純度１００％、収率６７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３５２．２、ｍ／ｚ実測値３５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ７２－３：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１’－ベンジル－６’，６’－ジフルオロテトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－ピロロ［３，２－ｂ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ７２－２（１．４０ｇ、純度１００％、３．９７ｍｍｏｌ）とチタンテトライソプロパノラート（１．２０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ臭化エチルマグネシウム（１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、標題の化合物（７５０ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％、収率４７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３６４．２、ｍ／ｚ実測値３６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ７２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル６’，６’－ジフルオロテトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－ピロロ［３，２－ｂ］ピロール］－４’（５’Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ７２－３（５００ｍｇ、純度９０％、１．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（１気圧）にて１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、標題の化合物（１００ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９０％、収率２７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２７４．２、ｍ／ｚ実測値２７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１５４：４－（（シス）－４’－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６’，６’－ジフルオロヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２’－ピロロ［３，２－ｂ］ピロール］－１’－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法５，１及び３に順次従って、Ｓ７２及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエート及びＨ２－１Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６４５．３、ｍ／ｚ実測値６４６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ９．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．６１（ｍ，１Ｈ）．

化合物１５５：３－（（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸

この化合物を、典型的方法５及び４に順次従って、化合物１０３及びメチル３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレートから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６２９．７、ｍ／ｚ実測値６３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，０．３Ｈ），３．０５－３．００（ｍ，０．７Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５７（ｍ，０．７Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．３４（ｍ，０．３Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，８Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ７４の調製：

Ｓ７４－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－トリチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（１．５ｇ、純度９５％、５．７４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、（クロロメタントリイル）トリベンゼン（２．４０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５０％～１００％）により精製し、標題の化合物（２．８ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５９－７．５８（ｍ，５．５Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，７Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，２．５Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ７４－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－５－オキソ－４－トリチルヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ７４－１（２．８ｇ、純度９０％、５．１３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中溶液に、三塩化ルテニウム（０．４９９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０℃で一晩撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５０％～９０％）により精製し、所望の生成物（１．７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５９％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０－７．２３（ｍ，１５Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，０．５Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，０．５Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。

Ｓ７４－３：（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン
Ｓ７４－２（１．７ｇ、純度９０％、３．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを水（１０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で３回抽出した。次に、水相を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９～１０に塩基性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題の化合物（４００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７３％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９１（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ）．

Ｓ７４－４：（シス）－４－ベンゾイル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－２（１Ｈ）－オン
Ｓ７４－３（４００ｍｇ、純度９０％、２．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（７８０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて２５℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８（アセトニトリル：水＝２０％～８５％）により精製して、所望の化合物（５２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７９％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５３－７．４３（ｍ，５Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ）．

Ｓ７４－５：（シス）－１－ベンジル－３，３－ジフルオロオクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－ｄ_４
Ｓ７４－４（５２０ｍｇ、純度９０％、１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム－ｄ_４（６００ｍｇ、１４．３ｍｏｏｌ）を０℃で添加した。７０℃で８時間撹拌した後、混合物を飽和水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）により０℃でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題の化合物 ４７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３３－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，１Ｈ）．

Ｓ７４－６：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジル－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート－ｄ_４
この化合物を、典型的方法５に従って、Ｓ７４－５及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエートから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｄ_４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値４１２．３、ｍ／ｚ実測値４１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ７４：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタノエート－ｄ２
Ｓ７４－６（１００ｍｇ、純度９７．２％、０．２３６ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）とのイソプロピルアルコール（５ｍＬ）中溶液に、活性炭（８０ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をバルーンの水素雰囲気下にて５０℃で２時間撹拌し、次いでこれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率７４％）を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．

化合物１５７：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸－ｄ_２

この化合物を、典型的方法１及び３に順次従ってＨ２－１Ａ及びＳ７４から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｄ_２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６２１．３、ｍ／ｚ実測値６２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，２．７Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１．３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ７７の調製

Ｓ７７－１Ａ／Ｂ：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチルシス－４－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート及び（シス）－ｔｅｒｔ－ブチルトランス－４－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１－１２Ａ（５８０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、純度９５％）とエチル４－オキソシクロヘキサンカルボキシレート（４２５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、酢酸（１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、１０．１ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及びジクロロメタン５０ｍＬ）でクエンチした。有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、所望のＳ７７－１Ａ（４００ｍｇ、収率４２％、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％）及びＳ７７－１Ｂ（２３０ｍｇ、収率２４．４％、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％）を黄色油状物として得た。

Ｓ７７－１Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４５－ ４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１７－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｓ７７－１Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，７Ｈ）．

Ｓ７７－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチルシス－４－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）－３，３－ジフルオロ－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ７７－１Ａ（４００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、純度９５％）の酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液に、塩化（ｃｈｏｒｉｄｅ）ルテニウム（ＩＩＩ）三水和物（７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．０７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（９０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、収率４８％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値４１６．２、ｍ／ｚ実測値４１７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ７７－３：シス－４－（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロ－２－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロヘキサンカルボン酸
Ｓ７７－２（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、純度１００％）のメタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を３ＮヒドロクロリドによりｐＨ＝３に酸性化し、次いでこの混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物（１７０ｍｇ、収率８７％、純度９０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値３８８．２、ｍ／ｚ実測値３８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ７７－４：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチルシス－４－（（アリルオキシ）カルボニル）シクロヘキシル）－３，３－ジフルオロ－５－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ７７－３（１７０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、純度９０％）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、臭化アリル（７０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。溶液を濃縮し、粗製物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝１０％～７０％）により精製して、所望の生成物（１９０ｍｇ、収率９６％、純度９０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．７０分、Ｃ_２１Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値４２８．２、ｍ／ｚ実測値４２９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ７７：シス－アリル４－（（シス）－６，６－ジフルオロ－２－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロヘキサンカルボキシレート
Ｓ７７－４（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、純度９０％）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の６Ｍヒドロクロリド（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の生成物（１００ｍｇ、収率７６％、純度１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３２８．１、ｍ／ｚ実測値３２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１５８Ａ：シス－４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロヘキサンカルボン酸

この化合物を、典型的方法１及び２に順次従ってＳ７７及びＨ２－１Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４５．２、ｍ／ｚ実測値６４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，２Ｈ），１，９１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１５８Ｂ：トランス－４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロ－２－オキソヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）シクロヘキサンカルボン酸

この化合物を、Ｓ７７－１Ｂから１５８Ａと同様に作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４５．２、ｍ／ｚ実測値６４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１５９：３－（（シス）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法１及び２に順次従ってＨ２０－１Ａ及びＳ１６から作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～９５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（２７．７ｍｇ、純度４７％、収率４９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６０６．２、ｍ／ｚ実測値６０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋一滴のＤ_２Ｏ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体Ｓ３７の調製

Ｓ３７－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ１１－１０Ｂ（３．５０ｇ、純度９０％、６．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（３５ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（２．８０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、所望の化合物（１．７０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．６０－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５１（ｍ，９Ｈ）．

Ｓ３７－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（アリルオキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレート
この中間体を、Ｓ３７－２及びアリル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエートからＳ１１－１２と同様に作製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、所望の化合物（２．６０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９４％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９６－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．

化合物１６０：４－（（シス）－６，６－ジフルオロ－４－（（（Ｓ）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ４－１Ｂ及びＳ３７から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム＝５％～８０％）により精製して、標題の化合物（２２ｍｇ、純度９７％、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０７．２、ｍ／ｚ実測値６０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．

化合物１６１：（シス）－４－（４－（（６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ６－１Ｂ及びＳ３７から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム＝５％～８０％）により精製して、標題の化合物（３３．２ｍｇ、純度９８．０％、収率７６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２５．２、ｍ／ｚ実測値６２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．

化合物１６２：（シス）－４－（４－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ５－１Ａ及びＳ３７から作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１０ｍＬ／分、勾配：４０～７５％（Ｂの％））及びＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝３０％～９５％）により精製して、標題の化合物（３３．８ｍｇ、純度９９．１％、収率４８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４５．１、ｍ／ｚ実測値６４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．

化合物１６３：（シス）－４－（４－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ８－１Ａ及びＳ３７から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．１％アルミニウムバイカーボナテト（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｔｏ））＝５％～１００％）により精製して、標題の化合物（４４ｍｇ、純度９８．５％、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３０ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６５９．２、ｍ／ｚ実測値６００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１６４：（シス）－４－（４－（（６－（３，４－ジフルオロ－２－メチルフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ９－１Ａ及びＳ３７から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（５％炭酸水素アンモニウム）＝５％～１００％）により精製して、所望の生成物（３７ｍｇ、純度９９％、収率５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６３９．２、ｍ／ｚ実測値６４０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１６５：（シス）－４－（４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ２２－１Ｂ及びＳ３７から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～８０％）により精製して、標題の化合物（２７ｍｇ、純度９８．５％、収率５１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６３５．７、ｍ／ｚ実測値６３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，０．５Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，１．５Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ４０の調製：

Ｓ４０－１：（シス）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－カルボキシレート
Ｓ１１－１０Ｂ（１．９０ｇ、純度９０％、３．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これを濃縮して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１．３０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率９２％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ）．

Ｓ４０－２：（シス）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－カルボキシレート

この中間体を、典型的方法１に従ってＨ２０－１Ａ及びＳ４０－１から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３７Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値７３０．２、ｍ／ｚ実測値７３１．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ４０：エチル６－（（（シス）－６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－イル）メチル）－４－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Ｓ４０－２（１６０ｍｇ、純度１００％、０．２１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、純度９６％）、収率９５％を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３Ｓの質量計算値５０８．２、ｍ／ｚ実測値５０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１６６：４－（（シス）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法５及び典型的方法３を順次使用して、Ｓ４０及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエートから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．２％炭酸水素アンモニウム）＝２０％～７０％）により精製して、所望の生成物（２６．１ｍｇ、純度９８．１％、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６２２．２、ｍ／ｚ実測値６２３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１６７：４－（（シス）－４－（（６－（２，３－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、Ｈ２３－１Ａを使用して化合物１６６と同様に作製した。Ｃ１８（アセトニトリル：水（＋０．２％炭酸水素アンモニウム）＝１０％～９０％）により精製して、所望の化合物（３０ｍｇ、純度９５％、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１１．２、ｍ／ｚ実測値６１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．００（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．

化合物１６８：４－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ３－１Ａ及びＳ３７から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２７．２、ｍ／ｚ実測値６２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９４－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，６Ｈ）．

化合物１６９：４－（（シス）－４－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ１２－１Ａ及びＳ３７から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４１．２、ｍ／ｚ実測値６４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９４－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．９７（ｍ，２Ｈ），１．７８－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１７０：（シス）－４－（４－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ１１－１Ａ及びＳ３７から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２７．２、ｍ／ｚ実測値６２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），７．１９－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１１－７．１８（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），４．１５－４．４０（３Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），３．７３－３．９３（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．３１－３．３８（１Ｈ，ｍ），３．０５－３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４６，４．８３Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４３，５．５０Ｈｚ），１．７４－１．９４（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｓ）．

化合物１７１：（シス）－４－（４－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ１－１Ａ及びＳ３７から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４１．２、ｍ／ｚ実測値６４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），７．６９－７．７７（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．１０－７．２０（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｓ），４．１６－４．４０（３Ｈ，ｍ），３．９４－４．０９（４Ｈ，ｍ），３．７７－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．３２－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．０７－３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４０，４．５８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．１３，５．６９Ｈｚ），１．７４－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ）．

化合物１７２：３－（（シス）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートを使用して化合物１６６と同様に作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．２％炭酸水素アンモニウム）＝２０％～７０％）により精製して、所望の生成物（２４．５ｍｇ、純度９８．４％、収率５９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５Ｓの質量計算値６０８．６、ｍ／ｚ実測値６０９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７７（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１７３：４－（（シス）－４－（（６－（２，３－ジフルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ２４－１Ａ及びＳ３７から作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム＝１５％～７０％）により精製して、標題の化合物（６０ｍｇ、純度９９．４％、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２５．２、ｍ／ｚ実測値６２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９７（ｍ，５Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１７４：４－（（シス）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）－６－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ２７－１Ａ及びＳ３７から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６５７．２、ｍ／ｚ実測値６５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．２４－３．９６（ｍ，７Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１７５：４－（（シス）－４－（（５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－６－（２，３，４－トリフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的カップリング方法１及び典型的方法２に順次従って、Ｈ２５－１Ａ及びＳ３７から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３０Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４３．６、ｍ／ｚ実測値６４４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．９６（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．１６（ｍ，３Ｈ）．

化合物１７６：３－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、Ｈ２－１Ａ、Ｓ１１－１０Ｂ、及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートから化合物１６６と同様に作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％アンモニウムハイドロジェンカーボナト（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎａｔ））、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３０～８０％（Ｂの％））により精製して、所望の生成物（１７ｍｇ、純度９８％、収率２４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０７．２、ｍ／ｚ実測値６０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ７６の調製：

Ｓ７６－１：シス－１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）４－ｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１，４（５Ｈ）－ジカルボキシレート
Ｓ１１－８（３．０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、純度９６％）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（７．２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にて一晩還流した。次に、これを水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）を添加した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標題の生成物（１．１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９９％、収率３８％）をオレンジ色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．０１－５．００（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ７６－２：シス－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル６－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－カルボキシレートトリフルオロアセテート
Ｓ７６－１（１．２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、純度９９％）と２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）とのジクロロメタン（４５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、標題の生成物（１．１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％、収率８５％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．０１－５．００（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ）．

Ｓ７６－３：シス－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－カルボキシレート
Ｓ７６－２（１．１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、純度９５％）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、ニトリロトリメタノール（２．６４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びｈ２－１Ａ（１．３２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、純度９５％）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。次に、これを水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、標題の生成物（７００ｍｇ、純度６６％、収率２２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３８Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値７１１．２、ｍ／ｚ実測値７１２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３９－９．３３（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，０．５Ｈ），５．０７（ｓ，０．５Ｈ），４．９１－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ７６：シス－（Ｓ）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（（６－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－イル）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Ｓ７６－３（６７５ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（３３６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。次に、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝１０％～１００％）により直接精製して、所望の化合物（４００ｍｇ、収率８４％、純度９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓの質量計算値４８９．２、ｍ／ｚ実測値４９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，０．５Ｈ），５．０５（ｓ，０．５Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１７７：４－（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

この化合物を、典型的方法５及び３に順次従ってＳ７６及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエートから作製した。ｔｅｒｔ－ブチルエステル化合物のキラル分離：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９５：５（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ。

化合物１７７：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０３．２、ｍ／ｚ実測値６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｔ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．１（ｓ，０．５Ｈ），５．０（ｓ，０．５Ｈ），４．２４－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｓ７５の調製：

Ｓ７５－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジフルオロ－１－（２－（メトキシカルボニル）ブチル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ３７－１（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、純度９０％）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、メチル２－ホルミルブタノエート（１．５６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、純度３０％）及び酢酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１．８９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加して一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により精製して、所望の化合物（５２０ｍｇ、収率７１％、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％）を微黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．８５－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４５－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ７５－２：２－（（（シス）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）メチル）ブタン酸
Ｓ７５－１（５２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、純度９０％）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、メタノール（２．５ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（２７０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、及び水（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物（４６０ｍｇ、収率９２％、純度１９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値３５０．２、ｍ／ｚ実測値３５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ７５－３：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（（アリルオキシ）カルボニル）ブチル）－６，６－ジフルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－４（５Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ７５－２（４６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、純度９０％）と炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、３－ブロモプロプ－１－エン（１７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、所望の生成物（３５０ｍｇ、収率６８％、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９７－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，３Ｈ）．

Ｓ７５：アリル２－（（（シス）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）メチル）ブタノエート
Ｓ７５－３（３５０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ、純度９０％）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（ｓ）上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題の化合物（２２０ｍｇ、収率９４％、純度１００％）を微黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２９０．１、ｍ／ｚ実測値２９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１７８Ａ及び１７８Ｂ：２－（（（シス）－４－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－６，６－ジフルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］イソオキサゾール－１－イル）メチル）ブタン酸

これらの２つの化合物を、典型的方法１及び２に順次従ってＨ２－１Ａ及びＳ７５から作製した。アリルエステル化合物のキラル分離：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０（２０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ。

１７８Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０７．２、ｍ／ｚ実測値６０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１７８Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０７．２、ｍ／ｚ実測値６０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｔ４の調製：

Ｔ４－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ６－６Ｂ（４３．０ｇ、純度９０％、１１４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）中溶液に、２０重量％水酸化パラジウム炭素（１１．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて５０℃で一晩撹拌した。次に、これを濾過し、ケークをイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、標題の化合物（３０．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２４８．１、ｍ／ｚ実測値１９３．１［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

Ｔ４－３：（シス）－１－ベンジル５－ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１，５－ジカルボキシレート
Ｔ４－２（３０．０ｇ、純度９０％、１０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ベンジルカルボノクロリダート（２２ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）と、水（４０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１１．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）溶液とを室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）及びＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（４５．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３８２．２、ｍ／ｚ実測値３８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

Ｔ４：（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートヒドロクロリド
Ｔ４－３（１．２ｇ、純度９６％、３．０１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の４．０Ｍヒドロクロリド（５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、標題の化合物（１．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２８２．３、ｍ／ｚ実測値２８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２３－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，３Ｈ）．

化合物１７９－Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート

この化合物を、典型的方法１に従ってＨ２－１Ａ及びＴ４－２から作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６０５．２、ｍ／ｚ実測値６０６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１７９：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート

化合物１７９－Ａ（１．４ｇ、純度３９％、０．９０１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン溶液中の４Ｍヒドロクロリド（３５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。水層を炭酸ナトリウム（約３０ｍＬ）でｐＨ８まで塩基性化し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物（４５８ｍｇ、純度９７％、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓの質量計算値５０５．２、ｍ／ｚ実測値５０６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１８０：２－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）プロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｔ１０－１をＴ１７－４に置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～６０％）により精製して、所望の生成物（２９ｍｇ、純度９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値５９１．２、ｍ／ｚ実測値５９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１８１Ａ及び１８１Ｂ：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－オキソプロパノエートに置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、これら２つの化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。

１８１Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０５．１、ｍ／ｚ実測値６０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１．３Ｈ），２．５２（ｓ，１．７Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１８１Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０５．１、ｍ／ｚ実測値６０６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１．３Ｈ），２．５１（ｓ，１．７Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１８２Ａ／Ｂ及び１８３Ａ／Ｂ：２－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ブタン酸及び２－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）メチル）ブタン酸（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルブタノエートに置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、これらの化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。

１８２Ａ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１９．２、ｍ／ｚ実測値６２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１８２Ｂ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１９．２、ｍ／ｚ実測値６２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

１８３Ａ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１９．２、ｍ／ｚ実測値６２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０５－ ２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１８３Ｂ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１９．２、ｍ／ｚ実測値６２０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１８４：１－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（単一のジアステレオマー）

Ｔ１０－１をＴ１８に置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｉｌｓｏｎ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３０～５５％（Ｂの％））及びＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（３６ｍｇ、純度９９．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，０．６Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，１．４Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１．３Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１．７Ｈ），５．９０（ｓ，０．７Ｈ），５．７８（ｓ，０．３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，０．７Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，２．６Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，６Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．０９－０．９９（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，２Ｈ）．

化合物１８５Ａ及び１８５Ｂ：４－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（単一のジアステレオマー）

これらの２つの化合物を、化合物４４Ａ／Ｂとともに作製した。

１８５Ａ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４５．２、ｍ／ｚ実測値６４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１８５Ｂ、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４５．２、ｍ／ｚ実測値６４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１８６：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３－フルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

Ｔ４をＴ１９に置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｉｌｓｏｎ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：１０～１５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（３０ｍｇ、純度９９．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０１．２、ｍ／ｚ実測値６０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２４（ｓ，０．５Ｈ），９．０３（ｓ，０．５Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｓ，０．５Ｈ），５．９８（ｓ，０．５Ｈ），５．５０－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６４（ｍ，０．５Ｈ），４．５６－４．５２（ｍ，０．５Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．２４（ｍ，５Ｈ），３．１１－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．１０（ｍ，３Ｈ）．

中間体Ｔ２４の調製：

Ｔ２４－１：（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－５－トリチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ４（４．１ｇ、純度９０％、１１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、（クロロメタントリイル）トリベンゼン（４．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して、標題の化合物（６．７ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５－７．３８（ｍ，９Ｈ），７．２８－７．１１（ｍ，１１Ｈ），５．３２－５．２９（ｍ，０．５Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，１．５Ｈ），４．４２－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．２９（ｍ，１．５Ｈ），３．２１－３．１８（ｍ，０．５Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，１Ｈ）．

Ｔ２４－２：（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－５－トリチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートと（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－５－トリチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートとの混合物
Ｔ２４－１（６．７ｇ、純度９０％、１１．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカルゲル（ｓｉｌｉｃａｌ ｇｅｌ）カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～３：１）により精製して、混合化合物（５．８ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８４％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．１４（ｍ，２０Ｈ），５．２６－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．８１（ｍ，０．５Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，０．５Ｈ），４．０４－ ３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．３１（ｍ，３．５Ｈ），３．２０－３．０３（ｍ，０．５Ｈ）．

Ｔ２４－３：（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートと（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートとの混合物
Ｔ２４－２（５．８ｇ、純度９０％、９．６９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝６０％～８０％）により精製し、混合化合物（２．８ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２９６．１、ｍ／ｚ実測値２９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３－７．３６（ｍ，４．５Ｈ），６．８７－６．７４（ｍ，０．５Ｈ），５．２９－５．１１（ｍ，２Ｈ），５．００－４．９６（ｍ，０．３Ｈ），４．８８－４．８２（ｍ，０．２Ｈ），４．７８－４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．２５－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．１９（ｍ，１Ｈ）．

Ｔ２４－３Ａ及びＴ２４－３Ｂ：（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート及び（シス）－ベンジル３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ２４－３（２．８ｇ、純度９０％、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝４０：６０（１５ｍＬ／分）；温度：３５℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｔ２４－３Ａ（１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３６％）及びＴ２４－３Ｂ（１．１ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３９％）を白色固体として得た。

Ｔ２４－３Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２９６．１、ｍ／ｚ実測値２９７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝４０：６０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．７２２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．２７－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．２９（ｍ，１Ｈ）．

Ｔ２４－３Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２９６．１、ｍ／ｚ実測値２９７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝４０：６０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．８４８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５１－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｓ，０．５Ｈ），６．２０（ｓ，０．５Ｈ），５．２８－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，０．５Ｈ），４．８４（ｓ，０．５Ｈ），４．２８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，１Ｈ）．

Ｔ２４－４：ｔｅｒｔ－ブチル－４－ブロモ－２，２－ジメチルブタノエート
ｔｅｒｔ－ブチルイソブチレート（１０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて－７０℃で添加した。－７０℃で１時間撹拌した後、１，２－ジブロモエタン（１４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加して、室温まで一晩ゆっくりと加温した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）により精製して、所望の化合物（８ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度８０％、収率３７％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．３６－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．

Ｔ２４－５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタノエート
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（３．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２，２－ジメチルブタノエートＴ２４－４（３．２ｇ、純度８０％、１０．２）を室温で添加した。窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～２：１）により精製して、標題の化合物（７００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_２１ＩＮ_２Ｏ_２の質量計算値３６４．１、ｍ／ｚ実測値３６５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９（ｓ，０．３Ｈ），７．２０（ｓ，０．７Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，４Ｈ）．

Ｔ２４：（シス）－ベンジル５－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタノエートＴ２４－５（２００ｍｇ、純度９０％、０．４９４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、リン酸カリウム（２０５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）及びＴ２４－３Ａ（１０５ｍｇ、純度９０％、０．３１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて２０℃で１０分間撹拌し、次いでヨウ化銅（Ｉ）（９２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ、Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（６９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝４０％～７０％）により精製して、標題の化合物（１０５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３６％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５の質量計算値５３２．２、ｍ／ｚ実測値５３３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３０（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．

化合物１８７：４－（３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

Ｔ１０－３ＡをＴ２４に置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝６０％～８０％）により精製して、所望の化合物（６２．２ｍｇ、純度９６．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３３Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_５Ｓの質量計算値６９９．２、ｍ／ｚ実測値７００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．９９（ｍ，６Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，９Ｈ）．

中間体Ｔ１３の調製：

Ｔ１３－１：ｔｅｒｔ－ブチル３－イソシアナト－２，２－ジメチルプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－２，２－ジメチルプロパノエート（６００ｍｇ、純度９０％、３．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（５１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を０℃～５℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、これを２０重量％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（６００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８７％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．３５（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．

Ｔ１３：（シス）－ベンジル５－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）カルバモイル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ４（７７０ｍｇ、純度９０％、２．１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－イソシアナト－２，２－ジメチルプロパノエートＴ１３－１（６５０ｍｇ、純度９０％、２．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を室温で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３５％～９５％）により精製し、標題の化合物（９７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８３％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２０－５．１１（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５３（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．

化合物１８８：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５－カルボキサミド）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｔ１０－１をＴ１３に置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３５％～７０％）により精製して、標題の化合物（７６．６ｍｇ、純度９９．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６Ｓの質量計算値６６２．６８、ｍ／ｚ実測値６６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１８９：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－６－オキソオクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５－カルボキサミド）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、化合物１８８とともに作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６Ｓの質量計算値６６２．６８、ｍ／ｚ実測値６６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｔ１４の調製：

Ｔ１４－１：４－（（シス）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸
Ｔ４（７５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、２，２－ジメチルコハク酸無水物（７５０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を２Ｍヒドロクロリド水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題の化合物（１．０ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値４１０．１２、ｍ／ｚ実測値４１１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１９－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．３５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，６Ｈ）．

Ｔ１４：（シス）－ベンジル５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブタノイル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ１４－１（７００ｍｇ、純度９０％、１．５４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロアセトイミダート（６７０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（８ｍＬ）及びヘキサン（８ｍＬ）中溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（１００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）及び無水硫酸ナトリウム（１．０ｇ）を添加して、反応をクエンチした。この反応混合物を、０．５時間室温で撹拌して濾過した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）でケークを洗浄し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～７０％）により精製して、標題の化合物（４９０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６２％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値４６６．２、ｍ／ｚ実測値４６７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２８－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．３１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，６Ｈ）．

化合物１９０：４－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸（単一のジアステレオマー）

Ｔ１０－１をＴ１４に置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～６０％）により精製して、標題の生成物（３０ｍｇ、純度９７．９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６４７．２、ｍ／ｚ実測値６４８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１．５Ｈ），２．５１（ｓ，１．５Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１９１：４－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－４－オキソブタン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、化合物１９０とともに作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓの質量計算値６４７．２、ｍ／ｚ実測値６４８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１９２：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、化合物４０とともに作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１７．２、ｍ／ｚ実測値６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３８（ｍ，７Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１９３：４－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエートに置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（５０ｍｇ、純度９７．０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６３３．７、ｍ／ｚ実測値６３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，０．５Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１．５Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１．３Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１．７Ｈ），５．８９（ｓ，０．７Ｈ），５．７８（ｓ，０．３Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，１．５Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，２．５Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，１．３Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１．７Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，４．６Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，４．４Ｈ）．

化合物１９４：３－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）スルホニル）シクロブタン－１－カルボン酸（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）－２，２－ジメチルプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）シクロブタン－１－カルボキシレートに置き換えることにより、この化合物を化合物４６と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～６０％）により精製して、標題の化合物（１５．３ｍｇ、純度９７．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２の質量計算値６６７．２、ｍ／ｚ実測値６６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１９５：２－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエートに置き換え、Ｋ_２ＣＯ_３／ＮａＩ／ＭｅＣＮを使用してＴ１７－３をＴ４に置き換えることにより、この化合物を化合物１４と同様の手順を使用して作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水（＋０．２％炭酸水素アンモニウム）＝４０％～６０％）により精製して、標題の化合物（２１．５ｍｇ、純度９９．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５９１．２、ｍ／ｚ実測値５９１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｔ２２の調製：

Ｔ２２－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（（アリルオキシ）カルボニル）シクロプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ１２－３（３５０ｍｇ、純度９０％、０．９４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５２８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロプ－１－エン（１３７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、所望の生成物（２２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５６％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３７２．２、ｍ／ｚ実測値３７３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８９－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．４６－２．９６（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，２Ｈ）．

Ｔ２２－２：アリル１－（（シス）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロプロパンカルボキシレートヒドロクロリド
Ｔ２２－１（２２０ｍｇ、純度９０％、１．７９ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（５ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、標題の化合物（１６３ｍｇ、純度９０％、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１９ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３０８．１、ｍ／ｚ実測値２７３．４［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］^＋。

Ｔ２２：（Ｓ）－エチル６－（（（シス）－５－（１－（（アリルオキシ）カルボニル）シクロプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Ｔ２２－２（１６３ｍｇ、純度９０％、０．４７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、２，２’，２’’－ニトリロトリエタノール（７１０ｍｇ、純度９５％、４．７６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－エチル６－（ブロモメチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレートＨ２－１Ａ（３１２ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。窒素雰囲気下にて４０℃で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝３０％～９５％）により精製して、標題の化合物（２５０ｍｇ、純度１００％、収率４９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値６２９．２、ｍ／ｚ実測値６３０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１９６：１－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロプロパンカルボン酸（単一のジアステレオマー）

この化合物を、典型的方法２に従ってＴ２２から作製した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％トリフルオロ酢酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～７５％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（１１４．６ｍｇ、純度９５．７％、収率４９．４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４Ｓの質量計算値５８９．２、ｍ／ｚ実測値５９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋一滴のＤ_２Ｏ）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，０．１Ｈ），６．０１（ｓ，０．９Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，０．９Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．７２（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｓ，２．７Ｈ），２．３８（ｓ，０．３Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，０．２Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，１．８Ｈ），１．１６－０．９８（ｍ，５Ｈ）．

中間体Ｔ１２の調製：

Ｔ１２－１：（シス）－ベンジル５－（１－シアノシクロプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ４（６００ｍｇ、純度９０％、１．７０ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中溶液に、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（４５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシランカルボニトリル（７５０ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、３２％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ約９に塩基性化した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製し、標題の化合物（６２０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９５％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値３４７．１、ｍ／ｚ実測値３４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３４（ｍ，５Ｈ），５．１７－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９８（ｍ，２Ｈ）．

Ｔ１２－２：１－（（シス）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロプロパンカルボン酸ヒドロクロリド
Ｔ１２－１（６２０ｍｇ、純度９０％、１．６１ｍｍｏｌ）の濃縮ヒドロクロリド水溶液（８ｍＬ）中溶液を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して、標題の化合物（６００ｍｇ、純度５６．２％、収率７８％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１５ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２６８．１、ｍ／ｚ実測値２３３．１［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］^＋。

Ｔ１２－３：１－（（シス）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロプロパンカルボン酸
Ｔ１２－２（６４０ｍｇ、純度５６．２％、０．９８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを１Ｍヒドロクロリド水溶液でｐＨ約３に酸性化し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物（４００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８１％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３３２．２、ｍ／ｚ実測値３３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．４７－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．９２（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，２Ｈ）．

Ｔ１２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）シクロプロピル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ１２－３（４００ｍｇ、純度９０％、１．０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、臭化ベンジル（２０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して、標題の化合物（３１０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６１．０％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４２２．２、ｍ／ｚ実測値４２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１３－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４０－２．８７（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．４５（ｍ，９Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８８（ｍ，２Ｈ）．

化合物１９７及び化合物１９８：１－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）シクロプロパン－１－カルボキシリック（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）（単一のジアステレオマー）

Ｔ１０－１をＴ１２に置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、これらの２つの化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。

１９７、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０３．２、ｍ／ｚ実測値６０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

１９８、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６０３．２、ｍ／ｚ実測値６０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１９９：１－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートをメチル１－ホルミルシクロペンタン－１－カルボキシレートに置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １０×１９０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：１５～７０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（３４ｍｇ、純度９６．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４５．２、ｍ／ｚ実測値６４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７３－ ３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体Ｔ２３の調製：

Ｔ２３－１：３－（（シス）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸
Ｔ１０－３Ａ（３３０ｍｇ、純度９２％、０．４９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、所望の生成物（２６０ｍｇ、純度６６％、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値３９６．２、ｍ／ｚ実測値３９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｔ２３－２：（シス）－ベンジル５－（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ２３－１（２６０ｍｇ、純度６６％、０．４３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）中溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、２８％水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。次に、混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、標題の生成物（１９０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率９９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．９２－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２７－４．９６（ｍ，３Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１９（ｍ，６Ｈ）．

Ｔ２３－３：（シス）－ベンジル５－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｔ２３－２（１９０ｍｇ、純度９０％、０．４３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びピリジン（３００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下にて室温で２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、標題の生成物（１４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率７７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．７８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．３５（ｍ，６Ｈ）．

Ｔ２３－４：３－（（シス）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパンニトリル
Ｔ２３－３（１００ｍｇ、純度９０％、０．２３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、１０重量％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を添加した。反応物を水素バルーン下にて室温で撹拌した。室温で２時間撹拌した後、触媒を濾過してメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、生成物（６５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率１００％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．３１（ｍ，６Ｈ）．

Ｔ２３：（Ｓ）－エチル６－（（（シス）－５－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
この化合物を、典型的方法１に従ってＴ２３－４及びＨ２－１Ａから作製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１．５Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，１．５Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２００：エチル（Ｓ）－６－（（（シス）－３，３－ジフルオロ－５－（２－メチル－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロピル）－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（単一のジアステレオマー）

Ｔ２３（９０ｍｇ、純度９０％、０．１４ｍｍｏｌ）の１－メチル－２－ピロリジノン（１．５ｍＬ）中溶液に、アジドトリメチルシラン（１６５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びジブチルスタンナノン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。マイクロ波下にて１４０℃で１０時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．２％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：３０～７０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（９．３ｍｇ、純度９２．６％、収率１０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_３Ｓの質量計算値６４３．２、ｍ／ｚ実測値６４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２０１：３－（（シス）－１－（（５－（エトキシカルボニル）－６－（６－フルオロ－２－メチルピリジン－３－イル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ２－１ＡをＨ２０－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物１２と同様の手順を使用して作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓの質量計算値６０６．７、ｍ／ｚ実測値６０７．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２０２：２－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）メチル）－２－エチルブタン酸（単一のジアステレオマー）

ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル２－エチル－２－ホルミルブタノエートに置き換え、Ｈ５－１ＡをＨ２－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２５４ｎｍ、流速：１５ｍＬ／分、勾配：２０～７０％（Ｂの％））により精製して、所望の生成物（１５．０ｍｇ、純度９６．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６４７．７、ｍ／ｚ実測値６４８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，６Ｈ）．

中間体Ｓ６５の調製

Ｓ６５－１：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３ａ－フルオロ－２－オキソ－３－（（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシ）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
水（６ｍＬ）中の一塩基性リン酸ナトリウム（５．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）と、亜塩素酸ナトリウム（７７０ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）と、２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシ（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（３０ｍＬ）中懸濁液に、５．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液（８ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでアセトニトリル（６ｍＬ）中のＳ３－７（１．５ｇ、純度９０％、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。最後に、飽和水酸化ナトリウム水溶液を滴加して、赤ワイン色が透明な赤色に変わるまで反応をクエンチした。得られた相を分液漏斗中で分離し、次いで固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、真空で濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝２５％～９５％）により精製して、標題の化合物（１．４ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６１％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_４０ＦＮ_３Ｏ_４の質量計算値４８９．３、ｍ／ｚ実測値４９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６－７．１８（ｍ，５Ｈ），５．１６－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２１－３．１０（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．１７（ｍ，２７Ｈ）．

Ｓ６５－２：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３ａ－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ６５－１（３．５ｇ、純度９０％、６．４３ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、亜鉛粉末（１７．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を７０℃で２時間反応させた。次に、この溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝１５％～９５％）により精製し、標題の化合物（２．２ｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８８％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１８Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_４の質量計算値３５０．２、ｍ／ｚ実測値２９５．３［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７－７．１９（ｍ，５Ｈ），５．０９－５．０５（ｍ，０．２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，０．８Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，０．７Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，２．３Ｈ），３．６５－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ６５－３：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３ａ－フルオロ－３－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ６５－２（２．２ｇ、純度９０％、５．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ジメチルスルフィド中の１０Ｍジメチルスルフィドボラン錯体（６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、３時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、混合物をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（１．９ｇ、純度９７．４％、収率９７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒ_Ｔ＝１．３０３分、Ｃ_１８Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_３の質量計算値３３６．２、ｍ／ｚ実測値３３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ６５－４：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－フルオロ－３－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ６５－３（５００ｍｇ、純度９７．４％、１．４５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）中溶液に、２０重量％水酸化パラジウム炭素（１４０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾過ケークをイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）で２回洗浄し、真空下で濃縮して、標題の化合物（６３０ｍｇ、純度５５％、収率９７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_３の質量計算値２４６．１、ｍ／ｚ実測値２４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ６５－５：（シス）－１－ベンジル５－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－フルオロ－３－ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１，５－ジカルボキシレート
Ｓ６５－４（６３０ｍｇ、純度５５％、１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ベンジルカルボノクロリダート（０．３ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）と、水（４ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）とを室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製して、標題の化合物（５００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８４％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_５の質量計算値３８０．２、ｍ／ｚ実測値３２５．１［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１４－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．４０（ｍ，６Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ６５－６：（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３ａ－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ６５－５（３５０ｍｇ、純度９０％、０．８２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．２ｍＬ）を０℃で添加した。５０℃で一晩撹拌した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製し、標題の化合物（１７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４８％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値３８２．２、ｍ／ｚ実測値３２７．１［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３９－７．３６（ｍ，５Ｈ），５．３６－５．３４（ｍ，２Ｈ），５．１９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．３５（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ６５－７：（シス）－ベンジル３，３ａ－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Ｓ６５－６（９００ｍｇ、純度９０％、２．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題の化合物（１．４ｇ、純度５８％、収率９９．３％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値２８２．１、ｍ／ｚ実測値２８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｓ６５：（シス）－ベンジル５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－３，３ａ－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
この中間体を、典型的方法５に従って、Ｓ６５－７及びｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートから作製した。Ｃ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製し、所望の化合物（８７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率８７％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４３８．２、ｍ／ｚ実測値４３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２６－４．８１（ｍ，３Ｈ），４．２８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４３（ｍ，１．６Ｈ），３．２０－２．５２（ｍ，５．４Ｈ），１．４１－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，６Ｈ）．

キラル分離：キラル分取ＨＰＬＣ（方法＃１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＩＰＡ＝８０：２０（５５ｇ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ；方法＃２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）。

Ｓ６５Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４３８．２、ｍ／ｚ実測値４３９．２［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．３９９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３５－５．２０（ｍ，０．６Ｈ），５．１６－５．０６（ｍ，２．４Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０３ －２．９３（ｍ，１．５Ｈ），２．８３－２．８０（ｍ，０．５Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，４．５Ｈ），１．４０（ｓ，４．５Ｈ），１．１１－１．１０（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ６５Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４３８．２、ｍ／ｚ実測値４３９．２［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝８．８６２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３５－５．２１（ｍ，０．６Ｈ），５．１６－５．０５（ｍ，２．４Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０３ －２．９３（ｍ，１．５Ｈ），２．８３－２．８０（ｍ，０．５Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，４．５Ｈ），１．４０（ｓ，４．５Ｈ），１．１１－１．１０（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ６５Ｃ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４３８．２、ｍ／ｚ実測値４３９．３［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＩＰＡ＝８０：２０（３ｇ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝２．２２分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝５３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．０８－１．０６（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ６５Ｄ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４の質量計算値４３８．２、ｍ／ｚ実測値４３９．３［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２：ＩＰＡ＝８０：２０（３ｇ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝２．７０分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝５３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．０８－１．０６（ｍ，６Ｈ）．

中間体Ｓ６６Ａの調製

Ｓ６６Ａ－１／２：
Ｓ６５Ｄ（１７０ｍｇ、純度９０％、０．３４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１９０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（２０ｍｇ、純度９７％、０．０８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣ１８カラム（アセトニトリル：水＝５％～９５％）により精製し、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ、移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０（３０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｓ６６Ａ－１（６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率３４％）及びＳ６６Ａ－２（７０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４０％）を無色油状物として得た。

Ｓ６６Ａ－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値４５２．２、ｍ／ｚ実測値３９７．２［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝５．１７９分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．３６－５．２７（ｍ，０．６Ｈ），５．２０－５．１１（ｍ，２．４Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６９（ｍ，１．５Ｈ），３．５５－３．３５（ｍ，３．５Ｈ），１．４５（ｓ，５Ｈ），１．３８（ｓ，４Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ６６Ａ－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５の質量計算値４５２．２、ｍ／ｚ実測値４５３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０（１ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝６．９０７分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９８－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．４８（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．

Ｓ６６Ａ：
Ｓ６６Ａ－１（６０ｍｇ、純度９０％、０．１１９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（４ｍＬ）中溶液に、２０重量％水酸化パラジウム炭素（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後。反応混合物を濾過し、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）で２回洗浄し、真空下で濃縮して、標題の化合物（５０ｍｇ、純度７４％、収率９７．４％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値３１８．２、ｍ／ｚ実測値３１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２０４Ｄ：３－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３ａ－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

この化合物を、典型的方法１及び３に従ってＳ６６Ａ及びＨ２－１Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１９．２、ｍ／ｚ実測値６２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｔ，Ｊ＝５３．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２０５Ａ及び２０５Ｂ：３－（（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）スルホニル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸

ｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）－２，２－ジメチルプロパノエートを２－（トリメチルシリル）エチル（１ｒ，３ｒ）－３－（クロロスルホニル）－１－メチルシクロブタン－１－カルボキシレートに置き換えることにより、これらの２つの化合物を化合物４６と同様の手順を使用して作製した。

２０５Ａ Ｃ１８カラム（ＭｅＣＮ：水（０．５％ＴＦＡ含有）＝１％～５０％）により精製して、標題の化合物（５５．５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２の質量計算値６８１．１９、ｍ／ｚ実測値６８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．

２０５Ｂ、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ_２の質量計算値６８１．１９、ｍ／ｚ実測値６８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ＝８．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ_１＝ １６．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４ －３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２０６：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ２－１ＡをＨ１１－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物９と同様の手順を使用して作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２５．１４、ｍ／ｚ実測値６２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．８４－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．３１－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．４４－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８９－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．１５（ｍ，６Ｈ）．

化合物２０７：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ２－１ＡをＨ１－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物９と同様の手順を使用して作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６３９．１５、ｍ／ｚ実測値６４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ：７．９５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２４－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９４－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．９４（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１７－１．０３（ｍ，３Ｈ）．

化合物２０８：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ２－１ＡをＨ３－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物９と同様の手順を使用して作製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２５．１４、ｍ／ｚ実測値６２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ：７．９７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．１９（ｍ，６Ｈ）．

化合物２０９Ａ：３－（（シス）－１－（（６－（２－クロロ－３，４－ジフルオロフェニル）－５－（メトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３ａ－フルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸

この化合物を、典型的方法１に従ってＨ５－１Ａ及びＳ３Ａから作製した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ １９×１５０ｍｍ）、移動相Ａ：水（＋０．１％炭酸水素アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、ＵＶ：２１４ｎｍ、流速：１０ｍＬ／分、勾配：１５～７０％（Ｂの％））により精製して、標題の化合物（１０２．４ｍｇ、純度９４．５％、収率８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６２５．１４、ｍ／ｚ実測値６２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，１．５Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，０．５Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）．

中間体Ｓ５２－Ａ／Ｂ及び５３－Ａ／Ｂの調製

Ｓ５１：（シス）－１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）５－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１，５－ジカルボキシレート
（シス）－ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－カルボキシレートＳ３－８（９５０ｍｇ、純度９０％、３．７１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（８００ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸９－フルオレニルメチル（１．１５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して、標題の化合物（９３４ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率５０％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３４－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．０９（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

ラセミＳ５１（９３４ｍｇ、純度９０％、１．８６ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（３０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｓ５１－Ａ（４４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４７％、１００％立体的に純粋）及びＳ５１－Ｂ（４００ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率４３％、９９％立体的に純粋）を黄色油状物として得た。

Ｓ５１－Ａ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（３０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝７．２１８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４８－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ５１－Ｂ：キラル分析（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７５：２５（３０ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ、Ｒ_Ｔ＝９．２３８分）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．３８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

Ｓ５２－１：（シス）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレートヒドロクロリド
Ｓ５１－Ａ（４４０ｍｇ、純度９０％、０．８７５ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル中の４Ｍヒドロクロリド（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題の化合物（３８０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、粗製）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，４Ｈ），４．６６－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，０．５Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，０．５Ｈ），２．５１－２．２５（ｍ，２Ｈ）

Ｓ５２－２：（シス）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
典型的方法５：Ｓ５２－１（３８０ｍｇ、純度９０％、０．８７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で０．５時間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－オキソブタノエート（３２７ｍｇ、９０％、１．５８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン中の１Ｍ塩化トリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。酢酸（０．５ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。２５℃で１４時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをＣ１８（アセトニトリル：水＝６０％～７０％）により精製して、標題の化合物（３５０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率６９％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３，３８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．０８（ｍ，６Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．

Ｓ５２－Ａ／Ｂ：（シス）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３ａ－フルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート及び（シス）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３，３－ジメチル－４－オキソブチル）－３ａ－フルオロ－６－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
これらの２つの化合物を、Ｓ５２－２からＳ３－１２と同様に作製した。Ｃ１８（アセトニトリル：水＝１０～５５％）により精製し、黄色油状物を得て、これをキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ３０×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ＝４０：６０（１５ｍＬ／分）；温度：３０℃；波長：２１４ｎｍ）により分離して、標題の化合物Ｓ５２－Ａ（５５ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率１５％）及びＳ５２－Ｂ（６０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲによる純度９０％、収率１７％）を黄色油状物として得た。

Ｓ５２－Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８１－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），４．８３－４．８０（ｍ，０．５Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，０．５Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８１－ ３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４０（ｍ，１．２Ｈ），３．３２ －３．２８（ｍ，１．２Ｈ），２．８１－２．７７（ｍ，０．６Ｈ），２．３９ －２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４５（ｍ．９Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，６Ｈ）．

Ｓ５２－Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．

同様に、中間体５３－Ａ及び５３－Ｂを調製した。
５３－Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７６－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７８－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．

５３－Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８０－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，６Ｈ）．

化合物２１０Ｂ：４－（（シス）－１－（（（Ｓ）－５－（エトキシカルボニル）－６－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３ａ－フルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルブタン酸

化合物２１０Ｂを、典型的方法１及び３に順次従ってＨ２－１Ａ及びＳ５３－Ａから作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_５Ｓの質量計算値６１５．７、ｍ／ｚ実測値６１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．１２（ｍ，９Ｈ）．

化合物２１１：３－（（シス）－１－（（６－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－（エトキシカルボニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）－３，３－ジフルオロ－４－オキソヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（単一のジアステレオマー）

Ｈ５－１ＡをＨ２９－１Ａに置き換えることにより、この化合物を化合物４２と同様の手順を使用して作製した。水中の５～５０％アセトニトリル（０．０５％のＨＣＯＯＨを添加）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８、２０～３５μｍ、１００Å、４０ｇ）により精製した。生成物１７ｍｇを黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．９７（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２９（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１６．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８８－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．２６（ｍ，９Ｈ）．

以下の化合物を、上記の合成手順又は類似の合成手順に従って作製した。

実施例２：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における抗ウイルスアッセイ
材料及び設備
１）細胞株
ＨｅｐＧ２．２．１５（ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株は、Ｓｅｌｌｓ，Ｃｈｅｎ，ａｎｄ Ａｃｓ １９８７（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：１００５－１００９）に記載されるとおり、ＨｅｐＧ２細胞株のトランスフェクションによって生成することができ、ＨｅｐＧ２細胞株は、ＡＴＣＣ（登録商標）から番号ＨＢ－８０６５（商標）で入手可能である）。
２）試薬
ＤＭＥＭ／Ｆ１２（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１１３３００３２）
ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ－１００９９－１４１）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ＳＩＧＭＡ－Ｄ２６５０）
ペニシリン－ストレプトマイシン溶液（ＨＹＣＬＯＮＥ－ＳＶ３００１０）
ＮＥＡＡ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１１１４０５０）
Ｌ－グルタミン（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－２５０３００８１）
Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ選択用抗生物質（Ｇ４１８、５００ｍｇ／ｍｌ）（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－１０１３１０２７）
トリプシナーゼ消化液（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ－２５３０００６２）
ＣＣＫ８（ＢＩＯＬＯＴＥ－３５００４）
ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄキット（１２）（ＱＩＡＧＥＮ－５１１６２）
ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔ Ｍｉｘ（ＲＯＣＨＥ－０４９１４０５８００１）
３）消耗品
９６ウェル細胞培養プレート（ＣＯＳＴＡＲ－３５９９）
Ｍｉｃｒｏ Ａｍｐ Ｏｐｔｉｃａｌ ９６ウェル反応プレート（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ－４３０６７３７）
Ｍｉｃｒｏ Ａｍｐ Ｏｐｔｉｃａｌ ３８４ウェル反応プレート（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ）
４）設備
プレートリーダー（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＤＥＶＩＣＥＳ、ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ Ｍ２ｅ）
遠心分離器（ＢＥＣＫＭＡＮ、ＡＬＬＥＧＲＡ－Ｘ１５Ｒ）
リアルタイムＰＣＲシステム（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ、ＱＵＡＮＴＳＴＵＤＩＯ ６）
リアルタイムＰＣＲシステム（ＡＰＰＬＩＥＤ ＢＩＯＳＹＳＴＥＭＳ、７９００ＨＴ）。

方法
１）抗ＨＢＶ活性及び細胞傷害性の判定
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、２％ＦＢＳ培地中の９６ウェルプレートに、ＨＢＶ阻害活性及び細胞傷害性の判定のためにそれぞれ４０，０００細胞／ウェル及び５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした後、化合物を含有する培地で細胞を６日間処理し、処理の３日後に培地及び化合物を交換した。各化合物を、８つの異なる濃度での１：３段階希釈により三連で試験した。化合物の最も高い濃度は、抗ＨＢＶ活性アッセイの場合は１０ｕＭ又は１ｕＭであり、細胞傷害性判定の場合は１００ｕＭであった。

細胞生存率をＣＣＫ－８アッセイによって判定した。化合物処理の６日後、２０μｌのＣＣＫ－８試薬を、細胞傷害性アッセイプレートの各ウェルに添加した。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２．５時間インキュベートした。４５０ｎｍ波長の吸光度及び参照としての６３０ｎｍ波長の吸光度を測定した。

化合物によって誘導されるＨＢＶ ＤＮＡレベルの変化を、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって評価した。簡潔に述べると、培地中のＨＢＶ ＤＮＡを、手引書に従ってＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄキットを使用して抽出し、続いて下の表２におけるプライマー及びプローブを使用してリアルタイムＰＣＲアッセイにより定量化した。

２）データ分析
ＥＣ_５０及びＣＣ_５０値は、ＧＲＡＰＨＰＡＤ ＰＲＩＳＭソフトウェアによって計算される。ＤＭＳＯ対照のＣＶ％が１５％未満であり、参照化合物が期待される活性又は細胞毒性を示す場合、このバッチの実験のデータは適格であると見なされる。

結果：以下の表３を参照されたい。

Claims (18)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   の化合物であって、その重水素化体、立体異性体、若しくは互変異性体を含む化合物
   ［式中、Ａｒは、Ｃ_１～４アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、及びＣＮからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたフェニル、チオフェニル、及びピリジルからなる群から選択され；
   Ｒ^４は、それぞれ独立してメチル若しくはハロから選択される１つ以上の置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピリジルからなる群から選択され；
   Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキルであり；
   Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は、それぞれ独立してＨ及びハロからなる群から選択され；
   Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立してＨ、ハロ、及びＯＨからなる群から選択されるか；若しくは
   Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成し；
   Ｘは、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）_２、ＮＨ、ＮＲ^１１ａ、ＣＨＲ^１２ａ、及びＣＲ^１５Ｒ^１６からなる群から選択され；
   Ｙは、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ^１１ｂ、及びＣＨＲ^１２ｂからなる群から選択される
   （式中、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して
   －ＣＮ；－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｏ－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^２；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；
   式中、
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＲ^ｃは、それぞれ独立してＨ及び－Ｃ_１～４アルキルから選択され；
   それぞれの場合において、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～９アルキルは、それぞれ独立してハロ及びヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されてよく；
   Ｒ^ｘは、Ｈ及びＣ_１～６アルキルから選択され；
   Ｃｙは、ハロ及びＣ_１～４アルキルから選択される１つ以上の置換基でそれぞれ任意選択により置換されたＣ_３～７シクロアルキル、５～１１員の二環式飽和カルボシクリルから選択され；
   Ｈｅｔ^１は、環員のうちの１個若しくは２個が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子である４～８員の飽和環を表し；ここで、前記４～８員の飽和環は、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びＯＨから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されてよく；
   Ｈｅｔ^２は、環員のうちの１個、２個、３個、若しくは４個が、それぞれ独立してＮ、Ｏ、若しくはＳから選択されるヘテロ原子である５～６員の芳香環を表し；ここで、前記５～６員の芳香環は、それぞれ独立してＣ_１～４アルキル及びハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている）
   （但し、ＣＲ^９Ｒ^１０とＸ、若しくはＸとＹは、同時に両方がＣ（＝Ｏ）ではなく；
   Ｒ^１５及びＲ^１６は、それらが結合している炭素原子とともに、ハロ及び－Ｃ_１～４アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されたＣ_３～７シクロアルキルを形成することを条件とする）］
   又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. 式（ＩＩ）
   

   

   
   の化合物
   （式中、Ｚは、Ｎ又はＣＲ^２であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＯＨ、及びＣ_１～３アルキルからなる群から選択され；
   他の可変基は、請求項１で定義されたとおりである）である、請求項１に記載の化合物。
3. 請求項２に記載の化合物であって、
   Ｚが、ＣＲ^２であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ独立してＨ、ハロ、及びＣ_１～３アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^４が、その各々が１つ以上のメチル置換基で任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、及びオキサゾリルからなる群から選択され；
   Ｒ^５が、Ｃ_１～４アルキルであり；
   Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８が、それぞれ独立してＨ及びハロからなる群から選択され；
   Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立してＨ及びハロからなる群から選択されるか；又は
   Ｒ^９及びＲ^１０が、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成し；
   Ｘが、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ^１１ａ、及びＣＨＲ^１２ａからなる群から選択され；
   Ｙが、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ^１１ｂ、及びＣＨＲ^１２ｂからなる群から選択される
   （式中、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂは、それぞれ独立して
   －ＣＮ；－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ、特に－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｏ－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ、特に－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^２；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＲ^ｘ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択される）、化合物。
4. Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２ａ、及びＲ^１２ｂが、それぞれ独立して、－ＣＮ；－Ｃ_１～６アルキル；－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ、特に－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_２～６アルケニル；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｘが、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＲ^１１ａ、及びＣＨＲ^１２ａからなる群から選択され；
   Ｙが、ＣＨ_２、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ^１１ｂ、及びＣＨＲ^１２ｂからなる群から選択され；
   Ｒ^１１ａが、
   －Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^１２ａが、Ｃ_１～６アルキル及びＣＯＯＨからなる群から選択され；
   Ｒ^１１ｂ及びＲ^１２ｂが、それぞれ独立して
   －Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｙ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル－ＮＲ^ｃ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－ＣＯ－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－ＣＯＯＨ；－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ_１～６アルキル－Ｈｅｔ^２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｏ－Ｃ_１～９アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ａＲ^ｂ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃｙ－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｃｙ－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＲ^ｃ－Ｈｅｔ^２；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－ＣＯＯＨ；－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｈｅｔ^１－Ｃ_１～６アルキル－ＣＯＯＨ；－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル；及び－Ｃ_１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｃ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキルからなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３が、それぞれ独立してＨ、ハロ、ＯＨ、及びメチルからなる群から選択される、請求項２～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^４が、１つのメチル置換基でその各々が任意選択により置換されてよいチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピリジルからなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^５が、メチル又はエチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、それぞれ独立して水素及びハロから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^９及びＲ^１０が、それぞれ独立して水素及びハロから選択されるか；又はＲ^９及びＲ^１０が、それらが結合している炭素原子とともにＣ（＝Ｏ）を形成する、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
11. 以下の式を有する化合物からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物を含み、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含む、医薬組成物。
13. 薬剤として使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物。
14. ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置を必要とする哺乳動物における前記予防又は処置に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物。
15. ＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置を必要とする哺乳動物における前記予防又は処置の際に、同時に、別個に、又は連続的に使用するための組み合わせ調製物としての第１の化合物及び第２の化合物を含む生成物であって、前記第１の化合物が、前記第２の化合物とは異なり、前記第１の化合物が、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１２に記載の医薬組成物である、生成物。
16. 式（Ｉ）の化合物を生成するためのプロセスであって、
    式（Ｉ－２）の化合物
    

    

    
    （式中、Ａｒ、Ｒ^１～Ｒ^５は、請求項１～１０のいずれか一項で定義されたとおりであり、ＬＧは、適切な脱離基を表す）を、式（Ｖ）の化合物
    

    

    
    （式中、Ｒ^６～Ｒ^１０、Ｘ、及びＹは、請求項１～１０のいずれか一項で定義されたとおりである）と、適切な求核置換条件下で反応させることを含む、プロセス。
17. ＨＢＶ感染の処置を必要とする個体において前記ＨＢＶ感染を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１２に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
18. 少なくとも１つの薬学的に許容される担体を、請求項１～１１のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物と混合することを含む、請求項１２に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。