JP5977819B2 - Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Description
（関連出願の相互参照）
本出願は、2011年5月12日に出願された米国仮特許出願第61/485,224号の利益を主張する。
本出願は、2011年5月12日に出願された米国仮特許出願第61/485,224号の利益を主張する。
本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害し得る化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
HCVは主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。
ペグ-インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを用いる、HCVに対する現在の標準的な治療は、持続性ウイルス陰性化（sustained viral response）の達成において最高の成功率ではなく、また、多くの副作用を引き起こす。従って、この未達成の医学的必要性に対処する有効な治療法の開発が明確かつ長年にわたって切実に必要とされている。
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。5'非翻訳領域における推定アミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、プルーフリーディング能が欠如しているコード化RNA依存性RNAポリメラーゼの高いエラー率に起因する、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、世界中に分布した50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの遺伝的多様性の臨床的意義によって、単独療法による処置の間に変異が生じる傾向が示されており、従って、用いられるさらなる処置の選択肢が望まれている。発症および療法における遺伝子型の潜在的な調節作用は依然として捉えにくい。
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはメタロプロテアーゼであって、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;２つめは、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ(本明細書においてNS3プロテアーゼとも称される)であり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在を補助することの両方によって、複数の機能を果たすと思われる。NS3-NS4A複合体の形成は、効率的なポリタンパク質プロセシング、切断イベントのタンパク質分解効率の増大をもたらす適切なプロテアーゼ活性に必要である。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(本明細書においてHCVポリメラーゼとも称される)はRNA-依存性RNAポリメラーゼであり、レプリカーゼ複合体において、他のHCVタンパク質（NS5Aを含む）を用いたHCVの複製に関与する。
HCV-感染患者の処置に有用な化合物は、HCVウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能の阻害に有効な化合物が望ましい。該HCV NS5Aタンパク質は、例えば以下の文献:非特許文献１;および非特許文献２;非特許文献３;非特許文献４;非特許文献５;非特許文献６;C. Riceらの特許文献１に記載されている。
S. L. Tan, et al., Virology, 284:1-12 (2001)
K.-J. Park, et al., J. Biol. Chem., 30711-30718 (2003)
T. L. Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005)
R. A. Love, et al., J. Virol, 83, 4395 (2009)
N. Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006)
L. Huang, J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005)
本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害し得る化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
第1の態様において、本発明は、式(I):
［式中、
Lは、結合、
から選択され;
AおよびA'は、独立して、
から選択されるが;ただし、AおよびA'のうちの少なくとも1つは、
以外であり
（式中、
“
”はXおよびX'への結合点を表し、“
”はLへの結合点を表し;
Zは、1、2、または3個の窒素原子を適宜含む6員芳香環であり;
R2は、水素、アルキル、またはハロから選択され;そして、
R3は、水素、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、またはハロアルコキシから選択される）;
XおよびX'は、独立して、
（ここで、各基は、AもしくはA'に結合している炭素原子およびカルボニル基に結合した窒素原子を含んで示され:
式中、
nは、0、1、または2であり;
sは、0、1、2、3、または4であり;
Yは、Si(R4)2、NR4、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR4、またはC(R4)2から選択されるが;ただし、nが0である場合、YはCH2、CHR4、またはC(R4)2から選択され;そして、
各R4は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、-NRaRb、またはチオアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、適宜、環上の別の炭素原子とともに、縮合した3〜6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるか;あるいは、適宜、それが結合している炭素とともにスピロ環の3〜6員環を形成することができ、ここで、各形成された環系は、適宜、1または2個の酸素原子を含み、そして、各形成された環系は、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されているが;ただし、YがNR4である場合、R4はハロ、ヒドロキシ、または-NRaRb以外である）
から選択され;
Rは、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、シクロアルキル-置換-ヘテロシクリル、エテニルシクロアルキル、ヘテロシクリルエテニル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
R'は、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、適宜、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、シクロアルキル-置換-ヘテロシクリル、エテニルシクロアルキル、ヘテロシクリルエテニル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
RaおよびRbは、独立して、水素またはアルキルから選択され;
RcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR''、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここで、R''は、アルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、適宜、1個の-NReRf基で置換されており;該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
ReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択され;そして、
RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここで、Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Lは、結合、
AおよびA'は、独立して、
（式中、
“
Zは、1、2、または3個の窒素原子を適宜含む6員芳香環であり;
R2は、水素、アルキル、またはハロから選択され;そして、
R3は、水素、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、またはハロアルコキシから選択される）;
XおよびX'は、独立して、
式中、
nは、0、1、または2であり;
sは、0、1、2、3、または4であり;
Yは、Si(R4)2、NR4、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR4、またはC(R4)2から選択されるが;ただし、nが0である場合、YはCH2、CHR4、またはC(R4)2から選択され;そして、
各R4は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、-NRaRb、またはチオアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、適宜、環上の別の炭素原子とともに、縮合した3〜6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるか;あるいは、適宜、それが結合している炭素とともにスピロ環の3〜6員環を形成することができ、ここで、各形成された環系は、適宜、1または2個の酸素原子を含み、そして、各形成された環系は、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されているが;ただし、YがNR4である場合、R4はハロ、ヒドロキシ、または-NRaRb以外である）
から選択され;
Rは、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、シクロアルキル-置換-ヘテロシクリル、エテニルシクロアルキル、ヘテロシクリルエテニル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
R'は、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、適宜、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、シクロアルキル-置換-ヘテロシクリル、エテニルシクロアルキル、ヘテロシクリルエテニル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
RaおよびRbは、独立して、水素またはアルキルから選択され;
RcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR''、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここで、R''は、アルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、適宜、1個の-NReRf基で置換されており;該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
ReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択され;そして、
RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここで、Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第1の実施態様において、本発明は、Lが、
である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第2の実施態様において、本発明は、Lが、
から選択される、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第3の実施態様において、本発明は、Lが結合である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第4の実施態様において、本発明は、Lが結合であり、AおよびA'が各々、
（式中、Zは1個の窒素原子を適宜含む6員芳香環である）である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第5の実施態様において、本発明は、Lが結合であり;AおよびA'が各々、
（式中、Zは1個の窒素原子を適宜含む6員芳香環である）であり;そして、XおよびX'が各々、
（式中、n、s、およびYは式(I)について記載の通りである）である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第6の実施態様において、本発明は、Lが結合であり;AおよびA'が各々、
（式中、Zは1個の窒素原子を適宜含む6員芳香環である）であり;そして、XおよびX'が各々、
（式中、nは1または2であり;sは1、2、または3であり;そして、YはO、CH2、CHR4、またはC(R4)2から選択される）である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様の第7の実施態様において、本発明は、Lが結合であり;AおよびA'が各々、
（式中、Zは1個の窒素原子を適宜含む6員芳香環である）であり;そして、XおよびX'が各々、
（式中、nは1であり;sは1、2、または3であり;そして、YはCH2、CHR4、またはC(R4)2から選択される）である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。第1の態様の第8の実施態様において、RおよびR'は各々、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該各(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、シクロアルキル-置換-ヘテロシクリル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキルおよび該ビシクロヘテロシクリルは、適宜、1または2個のハロ基で置換されている。第1の態様の第9の実施態様において、各(NRcRd)アルキルのアルキル部分はスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、ここで、スピロシクロヘテロシクリルは、1個の単独の炭素原子を介して3員の飽和炭素環に隣接した1個の酸素原子を含む6員の飽和環である。
第2の態様において、本発明は、式(II):
［式中、
Lは、結合、
から選択され;
AおよびA'は、独立して、
（ここで、各基は、Xに結合しているイミダゾール環およびLに結合している6員環を含んで示され:
式中、
Zは、1、2、または3個の窒素原子を適宜含む6員芳香環であり;
R2は、水素、アルキル、またはハロから選択され;そして、
R3は、水素、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、またはハロアルコキシから選択される）
から選択され;
XおよびX'は、独立して、
（ここで、各基は、AもしくはA'に結合している炭素原子およびカルボニル基に結合した窒素原子を含んで示され:
式中、
nは、0、1、または2であり;
sは、0、1、2、3、または4であり;
Yは、NH、NR4、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR4、またはC(R4)2から選択されるが;ただし、
nが0である場合、YはCH2、CHR4、またはC(R4)2から選択され;そして、
各R4は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRaRbから選択され、ここで、該アルキルは、適宜、環上の別の炭素原子とともに、縮合した3〜6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるか;あるいは、適宜、それが結合している炭素とともに、スピロ環の3〜6員環を形成することができ、該形成された環系は、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されているが;ただし、YがNR4である場合、R4はハロ、ヒドロキシ、または-NRaRb以外である）
から選択され;
Rは、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
R'は、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、適宜、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
RaおよびRbは、独立して、水素またはアルキルから選択され;
RcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR''、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここで、R''はアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、適宜、1個の-NReRf基で置換されており;該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
ReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択され;そして、
RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここで、Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Lは、結合、
AおよびA'は、独立して、
式中、
Zは、1、2、または3個の窒素原子を適宜含む6員芳香環であり;
R2は、水素、アルキル、またはハロから選択され;そして、
R3は、水素、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、またはハロアルコキシから選択される）
から選択され;
XおよびX'は、独立して、
式中、
nは、0、1、または2であり;
sは、0、1、2、3、または4であり;
Yは、NH、NR4、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR4、またはC(R4)2から選択されるが;ただし、
nが0である場合、YはCH2、CHR4、またはC(R4)2から選択され;そして、
各R4は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRaRbから選択され、ここで、該アルキルは、適宜、環上の別の炭素原子とともに、縮合した3〜6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるか;あるいは、適宜、それが結合している炭素とともに、スピロ環の3〜6員環を形成することができ、該形成された環系は、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されているが;ただし、YがNR4である場合、R4はハロ、ヒドロキシ、または-NRaRb以外である）
から選択され;
Rは、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
R'は、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、適宜、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
RaおよびRbは、独立して、水素またはアルキルから選択され;
RcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR''、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここで、R''はアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、適宜、1個の-NReRf基で置換されており;該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
ReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択され;そして、
RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここで、Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第3の態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物を提供する。第3の態様の第1の実施態様において、該組成物はさらに、抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物を含有する。第3の態様の第2の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つはインターフェロンまたはリバビリンである。第3の態様の第3の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、ペグインターフェロンλ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
第3の態様の第4の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物を含有する組成物を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiquimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。
第3の態様の第5の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物を含有する組成物を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
第4の態様において、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供する。第4の態様の第1の実施態様において、該方法は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に、抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物を投与することをさらに含む。第4の態様の第2の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つはインターフェロンまたはリバビリンである。第4の態様の第3の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
第4の態様の第4の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与すること、ならびに式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に、抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物を投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。
第4の態様の第5の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与すること、ならびに式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に、抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物を投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
本発明の他の態様は、本明細書において開示されている実施態様の適切な組合せを含んでよい。
さらに他の態様および実施態様が、本明細書の記載中に見いだされうる。
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものであることが理解されるべきである。
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、sが2である場合、該2つのR4基は、同一でも異なっていてもよい。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が本明細書に援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
本明細書で用いられる通り、以下の用語は指定の意味を有する。
本明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義に記載の通り置換されていてよい。
本明細書において用いる用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を言う。
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルケニルオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキル」は、1、2、または3個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキル」は、1から6個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。本発明の化合物において、R4がアルキルである場合、該アルキルは適宜、隣接する炭素原子とともに縮合した3〜6員環を形成して、以下に示される構造:
（式中、mは、1、2、3、または4から選択され、zは、0、1、または2であり、そして各Rsは、独立して、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから選択される）
をもたらし得るか;
該アルキルは適宜、環上の別の炭素原子とともに架橋した4または5員環を形成して、以下に示される構造:
（式中、mは、0または1から選択され、zは、0、1、または2であり、そして、各Rsは、独立して、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから選択される）
をもたらし得るか;あるいは、
該アルキルは適宜、それが結合している炭素原子とともにスピロ環の3〜6員環を形成して、以下に示される構造:
（式中、mは、1、2、3、または4から選択され、zは、0、1、または2であり、そして各Rsは、独立して、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから選択される）
をもたらし得る。
をもたらし得るか;
該アルキルは適宜、環上の別の炭素原子とともに架橋した4または5員環を形成して、以下に示される構造:
をもたらし得るか;あるいは、
該アルキルは適宜、それが結合している炭素原子とともにスピロ環の3〜6員環を形成して、以下に示される構造:
をもたらし得る。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリール」は、フェニル基、または１つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、4から6員芳香族または非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、適宜、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第2のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、オキソ、もしくは-P(O)OR2から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で置換されており、ここで、各Rは、独立して、水素またはアルキルから選択され;そして、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第2のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される、1、2、または3個の置換基で置換されている。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールアルキル」は、1、2、または3個のアリール基で置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、もしくは-NRcRdから独立して選択される1または2個のさらなる基で置換されており、ここで、該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、無置換のアリール、無置換のアリールアルコキシ、無置換のアリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、-NRxRy、もしくはオキソから独立して選択される1または2個の置換基で置換されている。
本明細書において用いる用語「アリールアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を言う。
本明細書において用いる用語「ビシクロアルキル」は、5〜12個の炭素原子および0個のヘテロ原子を有する、飽和か、縮合か、架橋か、またはスピロ環の二環式炭化水素環系を言う。本発明のビシクロアルキル基は、適宜、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される、1または2個の基で置換されている。
本明細書において用いる用語「カルボニル」は、-C(O)-を言う。
本明細書において用いる用語「カルボキシ」は、-CO2Hを言う。
本明細書において用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子および0個のヘテロ原子を有する、飽和単環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、適宜、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、もしくは-NRxRyから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で置換されており、ここで、該アリールおよび該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されている。
本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、1、2、または3個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキルオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「シクロアルキル-置換-ヘテロシクリル」は、1または2個のシクロアルキル基で置換された飽和単環式ヘテロシクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「エテニルシクロアルキル」は:
（式中、mは1、2、または3である）を言う。
本明細書において用いる用語「ホルミル」は、-CHOを言う。
本明細書において用いる用語「縮合ビシクロヘテロシクリル」は、3〜5員飽和炭素環に縮合した、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する4、5、6、または7員の飽和または不飽和環を言う。本発明のヘテロシクリル基は、環中のいずれの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。本発明のビシクロヘテロシクリル基は、適宜、アルキル、スピロシクリル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されている。
本明細書において用いる用語「ハロ」は、Cl、Br、F、またはIを言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ハロアルキル」は、1、2、3、または4個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有する4、5、6、または7員環を言う。該4員環は0個の二重結合を有し、該5員環は0から2の二重結合を有し、該6および7員環は0から3個の二重結合を有する。該用語「ヘテロシクリル」にはまた、ヘテロシクリル環が別の単環式ヘテロシクリル基または4〜6員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合している二環式基;ならびに、架橋二環式基、例えば、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、および2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルも含まれる。本発明のヘテロシクリル基は、該基中のいずれの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。本発明のヘテロシクリル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第2のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、-NRxRy、(NRxRy)アルキル、もしくはオキソから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で適宜置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該第2のヘテロシクリル基、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、または3個の置換基でさらに適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルコキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキル」は、1、2、または3個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは-NRcRdから独立して選択される1または2個のさらなる基で適宜置換されており、ここで該アリールはさらに、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは-NRxRyから独立して選択される1または2個の置換基で適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルエテニル」は、式:
（式中、Aは0個のさらなる二重結合を含有する5〜7員単環式ヘテロ環であり、“
”および“
”は-NRcRd基および親分子部分への結合点を意味する）を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHを言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、1、2、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「ニトロ」は、-NO2を言う。
本明細書において用いる用語「-NRcRd」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、RcおよびRdを言う。RcおよびRdは独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR'、または-C(NCN)NRxRyから選択され（ここで、R'はアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキルのアルキル部分、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルはさらに、１個の-NReRf基で適宜置換されている）;そして、その中で、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、または3個の置換基で適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「(NRcRd)アルケニル」は、式:
（式中、RcおよびRdは本明細書に定義されるとおりであり、各Rqは独立して、水素またはC1-3アルキルである）
を言う。
を言う。
本明細書において用いる用語「(NRcRd)アルキル」は、1、2、または3個の-NRcRd基で置換されたアルキル基を言う。該(NRcRd)アルキルのアルキル部分はさらに、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、もしくは(NReRf)カルボニルから選択される1または2個のさらなる基で適宜置換されており;ここで、該ヘテロシクリルはさらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、3、4、または5個の置換基で適宜置換されている。
本明細書において用いる用語「-NReRf」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、ReおよびRfを言う。ReおよびRfは独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択される。
本明細書において用いる用語「(NReRf)アルキル」は、1、2、または3個の-NReRf基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「(NReRf)アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した(NReRf)アルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「(NReRf)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
本明細書において用いる用語「(NReRf)スルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した-NReRf基を言う。
本明細書において用いる用語「-NRxRy」は、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、RxおよびRyを言う。RxおよびRyは独立して、水素、またはアルキルから選択される。RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここで、Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される。
本明細書において用いる用語「(NRxRy)アルキル」は、1、2、または3個の-NRxRy基で置換されたアルキル基を言う。
本明細書において用いる用語「(NRxRy)カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRxRy基を言う。
本明細書において用いる用語「(NRx'Ry')カルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した-NRx'Ry'基を言う。
本明細書において用いる用語「オキソ」は、=Oを言う。
本明細書において用いる用語「オキソシクロアルキル」は、オキソ基で置換されたシクロアルキルを言う。
本明細書において用いる用語「スピロシクロヘテロシクリル」は、1または2個の3〜5員飽和環（適宜、1個の酸素原子を含む）に、各々、1または2個の単独の炭素原子を介して隣接（adjoin）した、4、5、6、または7員の飽和または不飽和環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含む）を言う。本発明のヘテロシクリル基は、該環内のいずれの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。本発明のスピロシクロヘテロシクリル基は、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されている。
本明細書において用いる用語「スピロシクリル」は、単独の炭素原子を介して親分子部分に隣接した、3、4、または5員の飽和環を言う。
本明細書において用いる用語「スルホニル」は、-SO2-を言う。
本明細書において用いる用語「チオアルキル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号「R」または「S」により示される。本発明は、NS5Aを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。
本発明のある特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能であり得る。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
本発明の化合物はまた、互変異性体として存在する;従って、本発明はまた、全ての互変異性体を包含する。
該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油-溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩;ジグルコン酸塩（digluconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。
塩基付加塩を、カルボキシ基を、適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート）と反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性のアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
治療で用いるために、治療上有効な量の式(I)の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を、未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の持続的減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。該式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、および/または剤形を言う。
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100 mg/kg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および処置に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、処置期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した１日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で処置を開始する。その後、該条件下での最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も引き起こさずに抗ウイルス効果が通常得られる濃度レベルで、該化合物を投与することが最も望ましい。
本発明の組成物が、本発明の化合物と1つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬物の両方とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは約10から80％の用量濃度で存在する。
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより）、製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤;粉末剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤;食用フォーム剤もしくはホイップ剤;または水中油液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってよい。
例えば、経口投与用に、錠剤またはカプセル剤の形態において、活性薬物成分を、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際の薬剤のアベイラビリティを高めるために、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を加えることもできる。
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースまたはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤または塩基、ならびに適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、またはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の別法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。また、本発明の化合物を、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程または成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量を区別することができる。
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造され得る。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を加えることもできる。
必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。
式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。また、該化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置において、該製剤は好ましくは、局所用軟膏剤もしくはクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化する場合、該活性成分はパラフィン系（paraffinic）かまたは水-混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いられうる。別法として、該活性成分は水中油型クリーム基剤もしくは油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化されうる。
眼への局所投与に適した医薬製剤としては、該活性成分が適切な担体（とりわけ水性溶媒）に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。
口への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ剤（lozenge）、トローチ剤（pastille）、および口腔洗浄剤（mouth wash）が挙げられる。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末または微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。
具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプを考慮して当分野で通常の他の剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
該用語「処置」は:(i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること;(ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;ならびに(iii)疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。
本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンAとともに投与することができる。シクロスポリンAは、臨床試験においてHCVに対して活性であることが示されている(Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567)。
以下の表1に、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗HCV活性化合物とともに投与することができる。
表1
表1
本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるための、ウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系（animal assay system）の検証および構造生物学研究に対する研究ツールの提供において有益でありうる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。
本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処理もしくは防止するのに用いてもよく、それにより、そのような物質（例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料）と接触する、実験もしくは医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物の体内(in vivo)で生じるもの、またはin vitroで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)を有する化合物を包含することを意図する。
特に以下の実施例を含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである:ca.は約;ACNまたはMECNはアセトニトリル;TFAはトリフルオロ酢酸;minまたはminsは分;EtOAcまたはEtOAcまたはEAは酢酸エチル;DCMはジクロロメタン;Hexはヘキサン;THFはテトラヒドロフラン;DMSOはジメチルスルホキシド;Et3NまたはTEAはトリエチルアミン;TBS-Clはtert-ブチルジメチルシリルクロリド;Et2Oはジエチルエーテル;MeOHはメタノール;EtOHはエタノール;rtまたはRTは室温または保持時間(文脈によって決定される);Rtは保持時間;Tsはパラ-トリルスルホニル;Phはフェニル;LiHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジド;Meはメチル;iPr2EtN、DIEA、またはDiPEAはジイソプロピルエチルアミン;hまたはhrまたはhrsは時間;ONは終夜;TBSはtert-ブチルジメチルシリル;DMFはN,N-ジメチルホルムアミド;pTsOHはパラ-トリルスルホン酸（tolylsulfonic acid）;AcOHは酢酸;HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;BOCはtert-ブトキシカルボニル;DMEは1,2-ジメトキシエタン;DMAPはN,N-ジメチルアミノピリジン;HOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;および、EDCは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド。
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。
出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者には公知の十分に確立された文献の方法によって製造することができる。
条件1
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 10％ACN/90％H2O/0.1％TFA
溶媒B = 90％ACN/10％H2O/0.1％TFA
カラム = Phenomenex-Luna C18, 30x2, 3u
条件2
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA/10％メタノール/90％水
溶媒B = 0.1％TFA/90％メタノール/10％水
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
条件3
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分
停止時間 = 5分
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 10％ACN/90％H2O/0.1％TFA
溶媒B = 90％ACN/10％H2O/0.1％TFA
カラム = Phenomenex-Luna C18, 50x2, 3u
条件4
開始％B = 2
最終％B = 98
グラジエント時間 = 1分
停止時間 = 1.5分
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 100％H2O/0.05％TFA
溶媒B = 100％ACN/0.05％TFA
カラム = Waters Acquity SDS
条件5
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA/10％メタノール/90％水
溶媒B = 0.1％TFA/90％メタノール/10％水
カラム = Phenomenex-Luna 2.0X 30 mm 3um
条件6
開始％B = 10
最終％B = 100
グラジエント時間 = 30分
停止時間 = 33分
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 10mM 炭酸水素アンモニウム（amm. bicarb）(pH=9.5)/95％水/5％メタノール
溶媒B = 10mM 炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/5％水/95％メタノール
カラム = Xbridge Phenyl 3.5um, 3.0x150mm
条件7
開始％B = 10
最終％B = 100
グラジエント時間 = 15分
停止時間 = 18分
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA/95％水/5％アセトニトリル
溶媒B = 0.1％TFA/5％水/95％アセトニトリル
カラム = Xbridge C18 3.5um, 3.0x150mm
条件8
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分
停止時間 = 5分
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA
カラム = Phenomenex-Luna C18, 50x2, 3u
オーブン温度 = 40 ℃
条件9
開始％B = 10
最終％B = 50
グラジエント時間 = 20分
停止時間 = 25分
流速 = 1 mL/分
波長1 = 220 nm
波長2 = 254 nm
溶媒A = 5％ACN/95％H2O/0.1％TFA
溶媒B = 95％ACN/5％H2O/0.1％TFA
カラム = Waters Sunfire C18, 150x4.6, 3.5u (low pH)
条件1
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 10％ACN/90％H2O/0.1％TFA
溶媒B = 90％ACN/10％H2O/0.1％TFA
カラム = Phenomenex-Luna C18, 30x2, 3u
条件2
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 4 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA/10％メタノール/90％水
溶媒B = 0.1％TFA/90％メタノール/10％水
カラム = Phenomenex-Luna 3.0X 50 mm S10
条件3
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分
停止時間 = 5分
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 10％ACN/90％H2O/0.1％TFA
溶媒B = 90％ACN/10％H2O/0.1％TFA
カラム = Phenomenex-Luna C18, 50x2, 3u
条件4
開始％B = 2
最終％B = 98
グラジエント時間 = 1分
停止時間 = 1.5分
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 100％H2O/0.05％TFA
溶媒B = 100％ACN/0.05％TFA
カラム = Waters Acquity SDS
条件5
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2分
停止時間 = 3分
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA/10％メタノール/90％水
溶媒B = 0.1％TFA/90％メタノール/10％水
カラム = Phenomenex-Luna 2.0X 30 mm 3um
条件6
開始％B = 10
最終％B = 100
グラジエント時間 = 30分
停止時間 = 33分
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 10mM 炭酸水素アンモニウム（amm. bicarb）(pH=9.5)/95％水/5％メタノール
溶媒B = 10mM 炭酸水素アンモニウム(pH=9.5)/5％水/95％メタノール
カラム = Xbridge Phenyl 3.5um, 3.0x150mm
条件7
開始％B = 10
最終％B = 100
グラジエント時間 = 15分
停止時間 = 18分
流速 = 1 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％TFA/95％水/5％アセトニトリル
溶媒B = 0.1％TFA/5％水/95％アセトニトリル
カラム = Xbridge C18 3.5um, 3.0x150mm
条件8
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 4分
停止時間 = 5分
流速 = 0.8 mL/分
波長 = 220 nm
溶媒A = 10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA
溶媒B = 90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA
カラム = Phenomenex-Luna C18, 50x2, 3u
オーブン温度 = 40 ℃
条件9
開始％B = 10
最終％B = 50
グラジエント時間 = 20分
停止時間 = 25分
流速 = 1 mL/分
波長1 = 220 nm
波長2 = 254 nm
溶媒A = 5％ACN/95％H2O/0.1％TFA
溶媒B = 95％ACN/5％H2O/0.1％TFA
カラム = Waters Sunfire C18, 150x4.6, 3.5u (low pH)
Cap-1
Cap-1 工程a
50 mLのCH2Cl2中のtert-ブチル ジアゾアセテート(1.832 mL, 13.22 mmol)の溶液を、40 mLのCH2Cl2中の2,5-ジヒドロフラン(9.76 mL, 132 mmol)、酢酸ロジウム(II)二量体(0.058 g, 0.132 mmol)の混合液中に、5時間かけてシリンジポンプにより滴下した。その後、得られた混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル, 0％-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-1 工程a(トランス-異性体)(720 mg)およびCap-1, 工程a(シス-異性体)(360 mg)を澄明な油状物として得た。 Cap-1 工程a (トランス-異性体): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.88 (2 H, d, J=8.55 Hz), 3.70 (2 H, d, J=8.55 Hz), 2.03 - 2.07 (2 H, m), 1.47 (1 H, t, J=3.20 Hz), 1.41 (9 H, s); Cap-1 工程a (シス-異性体): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.06 (2 H, d, J=8.53 Hz), 3.73 (2 H, d, J=8.03 Hz), 1.81 - 1.86 (2 H, m), 1.65 - 1.71 (1 H, m), 1.43 - 1.47 (9 H, m).
Cap-1 工程a
Cap-1 工程b
15 mLのジエチルエーテル中の(Cap-1, 工程a(トランス-異性体))(700 mg, 3.80 mmol)の溶液に、-10℃にて、LiAlH4(7.60 mL, 7.60 mmol)(1 M／THF)を、1時間かけて滴下した。得られた混合液を、-10℃で1時間、次いで室温で1時間攪拌した。その後、該混合液を-5℃まで冷却した。10 mLのロッシェル塩(酒石酸カリウムナトリウム)水溶液を滴下して該反応液をクエンチした。該混合液を室温で30分間攪拌した後、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-1, 工程b(380 mg)を薄黄色の油状物として得た。該生成物を、精製は行わずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.85 (2 H, d, J=8.28 Hz), 3.68 (2 H, d, J=8.53 Hz), 3.45 - 3.55 (2 H, m), 1.50 - 1.56 (2 H, m), 1.02 - 1.11 (1 H, m).
Cap-1 工程c
DMSO(4.82 mL, 67.9 mmol)／CH2Cl2(70 mL)溶液に、塩化オキサリル(3.14 mL, 35.8 mmol)を-78℃にてゆっくりと滴下した。得られた混合液を-78℃にて15分間攪拌した。35 mLのCH2Cl2中のCap-1, 工程b(3.10 g, 27.2 mmol)の溶液を加え、該混合液を-78℃で1時間攪拌した。次いで、Et3N(18.93 mL, 136 mmol)を滴下した。30分後、冷却浴を取り外し、該反応液を、冷たい20％K2HPO4水溶液(10 mL)および水でクエンチした。該混合液を、室温にて15分間攪拌した後、Et2Oで希釈した。層を分離した。水層をEt2O(2X)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 100％CH2Cl2)により精製して、Cap-1, 工程c(2.71 g)を薄黄色の油状物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (1 H, d, J=4.27 Hz), 3.96 (2 H, d, J=8.85 Hz), 3.80 (2 H, d, J=8.55 Hz), 2.27 - 2.33 (2 H, m), 1.93 (1 H, m).
Cap-1 工程d
50 mLの水中のCap-1, 工程c(2.7 g, 24.08 mmol)の混合液に、0℃にて、亜硫酸水素ナトリウム(2.506 g, 24.08 mmol)およびKCN(1.631 g, 25.04 mmol)、次いで18 mLのMeOH中の(R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(3.30 g, 24.08 mmol)溶液を加えた。得られた混合液を室温で2時間攪拌した後、終夜、還流加熱した。該混合液を室温まで冷却した。100 mLのEtOAcを加えた。15分間混合した後、層を分離した。水層をEtOAc(2X)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。クルードなジアステレオマー混合物を、逆相HPLC(カラム: Water Sunfire 30 x 150 mm, アセトニトリル/水/NH4OAc)により精製して、Cap-1, 工程dの2つのジアステレオマーを得た。各異性体の絶対立体化学は決定されなかった。ジアステレオマー1(遅い（later）フラクション)(570 mg): LC (条件1): 保持時間 = 0.97分; LC/MS: [M+H]+ C15H19N2O2として計算；計算値: 259.14; 実測値 259.2.
Cap-1 工程e
20 mLのCH2Cl2および20 mLのMeOH中のCap-1, 工程d(ジアステレオマー1)(570 mg, 2.207 mmol)の溶液に、0℃にて四酢酸鉛(1174 mg, 2.65 mmol)を加えた。得られたオレンジ色の混合液を0℃で10分間攪拌した。次いで、水(20 mL)を該混合液に加え、該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過した。該濾液を濃縮し、25 mLの6 N HCl水溶液で希釈した。得られた混合液を4時間還流した。該混合液を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。水層を濃縮してCap-1, 工程e(HCl塩)を得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.87 - 3.91 (2 H, m), 3.73 (2 H, dd, J=8.70, 2.90 Hz), 3.55 (1 H, d, J=10.07 Hz), 2.02 - 2.07 (1 H, m), 1.94 - 1.99 (1 H, m), 1.03 - 1.10 (1 H, m).
Cap-1
1 N NaOH水溶液(10 mL)中の上記のクルードなCap-1, 工程eの混合液に炭酸水素ナトリウム(371 mg, 4.42 mmol)を加えた。次いで、クロロギ酸メチル(0.342 mL, 4.42 mmol)を滴下した。得られた混合液を室温で3時間攪拌した。該混合液を1 N HCl水溶液で中和した後、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-1(100 mg, 2工程で21.1％)を薄黄色の油状物として得た。 LC (条件1): 保持時間 = 0.54分; LC/MS: [M+H]+ C9H14NO5として計算；計算値: 216.09; 実測値 216.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.29 (1 H, br. s.), 3.53 - 4.02 (8 H, m), 1.66 - 1.92 (2 H, m), 1.08 (1 H, br. s.).
Cap-2
ラセミ混合物
Cap-2 工程a
50 mLのCH2Cl2中のシクロペンタ-3-エノール(5 g, 59.4 mmol)およびEt3N(9.94 mL, 71.3 mmol)の溶液を、室温で15分間攪拌した。次いで、塩化ベンゾイル(8.28 mL, 71.3 mmol)を滴下し、該混合液を室温で終夜攪拌した。その後、該混合液を水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/ヘキサン 0-10％)により精製して、Cap-2, 工程a(9.25 g)を澄明な油状物として得た。 LC (条件1): 保持時間 = 1.77分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 - 8.07 (2 H, m), 7.55 (1 H, t, J=7.40 Hz), 7.43 (2 H, t, J=7.65 Hz), 5.79 (2 H, s), 5.64 (1 H, tt, J=6.93, 2.60 Hz), 2.87 (2 H, dd, J=16.56, 6.78 Hz), 2.52 - 2.63 (2 H, m).
Cap-2 工程a
Cap-2 工程b
マグネチック撹拌子を有する丸底フラスコに、ニートのフッ化ナトリウム(5.02 mg, 0.120 mmol)およびCap-2, 工程a(2.25 g, 11.95 mmol)を加えた。該フラスコを最高100℃まで加熱し、ニートのトリメチルシリル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(5.89 mL, 29.9 mmol)をシリンジポンプにより5時間かけてゆっくりと加えた。該混合液を100℃で終夜撹拌した。次いで、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-5％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-2, 工程b(異性体1)(750 mg)およびCap-2, 工程b(異性体2)(480 mg)を澄明な油状物として得た。相対的立体化学の帰属をNOE研究により行った。 Cap-2 工程b (異性体1): LC (条件1): 保持時間 = 1.83分; LC/MS: [M+H]+ C13H13F2O2として計算；計算値: 239.09; 実測値 239.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 - 8.04 (2 H, m), 7.56 (1 H, t, J=7.32 Hz), 7.43 (2 H, t, J=7.63 Hz), 5.25 - 5.33 (1 H, m), 2.50 (2 H, dd, J=14.04, 6.71 Hz), 2.14 - 2.22 (2 H, m), 2.08 - 2.14 (2 H, m); Cap-2 工程b (異性体2): LC (条件1): 保持時間 = 1.79分; LC/MS: [M+H]+ C13H13F2O2として計算；計算値: 239.09; 実測値 239.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 - 8.08 (2 H, m), 7.53 - 7.59 (1 H, m), 7.41 - 7.48 (2 H, m), 5.53 - 5.62 (1 H, m), 2.59 - 2.70 (2 H, m), 2.01 - 2.11 (4 H, m).
Cap-2 工程c
4 mLのMeOH中のCap-2, 工程b(異性体2)(480 mg, 2.015 mmol)の溶液に、KOH(4 mL, 2.015 mmol)(10％水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、該混合液をCH2Cl2(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-2, 工程c(220 mg)を薄黄色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.41 - 4.54 (1 H, m), 2.38 - 2.50 (2 H, m), 1.89 - 1.99 (2 H, m), 1.81 (2 H, dd, J=14.50, 5.04 Hz).
Cap-2 工程d
トシル-Cl(625 mg, 3.28 mmol)を、7 mLのCH2Cl2中のCap-2, 工程c(220 mg, 1.640 mmol)およびピリジン(0.531 mL, 6.56 mmol)の溶液に加えた。該混合液を室温で終夜攪拌した後、CH2Cl2で希釈し、水および1 N HCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15％ EtOAc/ヘキサン)にりより精製して、Cap-2, 工程d(325 mg)を澄明な油状物として得た。 LC (条件1): 保持時間 = 1.72分; LC/MS: [M+Na]+ C13H14F2NaO3Sとして計算；計算値: 311.05; 実測値 311.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.34 (2 H, d, J=8.24 Hz), 4.99 - 5.08 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.31 - 2.41 (2 H, m), 1.84 - 1.94 (4 H, m).
Cap-2 工程e
ラセミ混合物
マイクロ波チューブに、2 mLのトルエン中のN-(ジフェニルメチレン)グリシン エチルエステル(241 mg, 0.902 mmol)およびCap-2, 工程d(260 mg, 0.902 mmol)を加えた。該チューブを密閉し、N2下においてLiHMDS(1.082 mL, 1.082 mmol)(1 N／THF)を滴下した。得られた暗褐色の溶液を、マイクロ波において100℃で5時間加熱した。次いで、該混合液を水でクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-5％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-2, 工程e(240 mg)のラセミ混合物を薄黄色の油状物として得た。該混合物を分離せずに次の工程に用いた。 LC (条件2): 保持時間 = 1.91分; LC/MS: [M+Na]+ C23H24F2NO2として計算；計算値: 384.18, 実測値 384.35. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 - 7.70 (2 H, m), 7.43 - 7.51 (3 H, m), 7.38 - 7.43 (1 H, m), 7.31 - 7.38 (2 H, m), 7.13 - 7.22 (2 H, m), 4.13 - 4.22 (2 H, m), 3.95 (1 H, d, J=6.41 Hz), 2.67 - 2.79 (1 H, m), 2.07 - 2.16 (1 H, m), 1.97 - 2.07 (2 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.65 - 1.76 (1 H, m), 1.25 (3 H, t, J=7.17 Hz).
マイクロ波チューブに、2 mLのトルエン中のN-(ジフェニルメチレン)グリシン エチルエステル(241 mg, 0.902 mmol)およびCap-2, 工程d(260 mg, 0.902 mmol)を加えた。該チューブを密閉し、N2下においてLiHMDS(1.082 mL, 1.082 mmol)(1 N／THF)を滴下した。得られた暗褐色の溶液を、マイクロ波において100℃で5時間加熱した。次いで、該混合液を水でクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-5％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap-2, 工程e(240 mg)のラセミ混合物を薄黄色の油状物として得た。該混合物を分離せずに次の工程に用いた。 LC (条件2): 保持時間 = 1.91分; LC/MS: [M+Na]+ C23H24F2NO2として計算；計算値: 384.18, 実測値 384.35. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 - 7.70 (2 H, m), 7.43 - 7.51 (3 H, m), 7.38 - 7.43 (1 H, m), 7.31 - 7.38 (2 H, m), 7.13 - 7.22 (2 H, m), 4.13 - 4.22 (2 H, m), 3.95 (1 H, d, J=6.41 Hz), 2.67 - 2.79 (1 H, m), 2.07 - 2.16 (1 H, m), 1.97 - 2.07 (2 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.65 - 1.76 (1 H, m), 1.25 (3 H, t, J=7.17 Hz).
Cap-2 工程f
ラセミ混合物
4 mLのTHF中のCap-2, 工程e(240 mg, 0.626 mmol)の溶液に、HCl(1 mL, 2.0 mmol) (2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。次いで、該混合液をEtOAcで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で中和した後、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-2, 工程f(120 mg)を澄明な油状物として得た。 LC (条件2): 保持時間 = 0.85分; LC/MS: [M+H]+ C10H16F2NO2として計算；計算値: 220.11; 実測値 220.26; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.14 - 4.25 (2 H, m), 3.26 (1 H, d, J=6.71 Hz), 2.22 - 2.35 (1 H, m), 1.90 - 2.11 (5 H, m), 1.79 - 1.90 (1 H, m), 1.22 - 1.34 (3 H, m).
4 mLのTHF中のCap-2, 工程e(240 mg, 0.626 mmol)の溶液に、HCl(1 mL, 2.0 mmol) (2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。次いで、該混合液をEtOAcで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で中和した後、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-2, 工程f(120 mg)を澄明な油状物として得た。 LC (条件2): 保持時間 = 0.85分; LC/MS: [M+H]+ C10H16F2NO2として計算；計算値: 220.11; 実測値 220.26; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.14 - 4.25 (2 H, m), 3.26 (1 H, d, J=6.71 Hz), 2.22 - 2.35 (1 H, m), 1.90 - 2.11 (5 H, m), 1.79 - 1.90 (1 H, m), 1.22 - 1.34 (3 H, m).
Cap-2 工程g
ラセミ混合物
2 mLのCH2Cl2中のCap-2, 工程f(120 mg, 0.547 mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(0.085 mL, 1.095 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で1時間攪拌した。該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-2, 工程g(150 mg)を白色の固形物として得た。 LC (条件1): 保持時間 = 1.45分; LC/MS: [M+H]+ C12H18F2NO4として計算；計算値: 278.12; 実測値 278.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.23 (1 H, d, J=8.24 Hz), 4.29 (1 H, t, J=7.48 Hz), 4.15 - 4.23 (2 H, m), 3.68 (3 H, s), 2.37 (1 H, br. s.), 2.02 - 2.10 (1 H, m), 1.85 - 2.00 (4 H, m), 1.75 - 1.84 (1 H, m), 1.27 (3 H, t, J=7.02 Hz).
2 mLのCH2Cl2中のCap-2, 工程f(120 mg, 0.547 mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(0.085 mL, 1.095 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で1時間攪拌した。該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-2, 工程g(150 mg)を白色の固形物として得た。 LC (条件1): 保持時間 = 1.45分; LC/MS: [M+H]+ C12H18F2NO4として計算；計算値: 278.12; 実測値 278.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.23 (1 H, d, J=8.24 Hz), 4.29 (1 H, t, J=7.48 Hz), 4.15 - 4.23 (2 H, m), 3.68 (3 H, s), 2.37 (1 H, br. s.), 2.02 - 2.10 (1 H, m), 1.85 - 2.00 (4 H, m), 1.75 - 1.84 (1 H, m), 1.27 (3 H, t, J=7.02 Hz).
Cap-2
ラセミ混合物
2 mLのTHFおよび1 mLの水中のCap-2, 工程g(150 mg, 0.541 mmol)の混合液に、LiOH(0.811 mL, 1.623 mmol)(2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。該混合液を1 N HCl水溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-2(133 mg)を白色の固形物として得た。 LC (条件2): 保持時間 = 1.07分; LC/MS: [M+H]+ C10H14F2NO4として計算；計算値: 250.09; 実測値 250.13; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.18 - 5.36 (1 H, m), 4.28 - 4.44 (1 H, m), 3.70 (3 H, s), 2.37 - 2.56 (1 H, m), 1.74 - 2.31 (6 H, m).
2 mLのTHFおよび1 mLの水中のCap-2, 工程g(150 mg, 0.541 mmol)の混合液に、LiOH(0.811 mL, 1.623 mmol)(2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。該混合液を1 N HCl水溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-2(133 mg)を白色の固形物として得た。 LC (条件2): 保持時間 = 1.07分; LC/MS: [M+H]+ C10H14F2NO4として計算；計算値: 250.09; 実測値 250.13; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.18 - 5.36 (1 H, m), 4.28 - 4.44 (1 H, m), 3.70 (3 H, s), 2.37 - 2.56 (1 H, m), 1.74 - 2.31 (6 H, m).
Cap-3
ラセミ混合物
Cap-3を、Cap-2について記載された方法に従って、Cap-2 工程b(異性体1)から合成した。 LC (条件2): 保持時間 = 1.08分; LC/MS: [M+H]+ C10H14F2NO4として計算；計算値: 250.09, 実測値 249.86. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.15 (1 H, d, J=8.24 Hz), 4.32 (1 H, t, J=7.48 Hz), 3.69 (3 H, s), 2.83 - 2.99 (1 H, m), 1.96 - 2.26 (4 H, m), 1.70 (1 H, t, J=11.75 Hz), 1.59 (1 H, t, J=12.05 Hz).
Cap-3を、Cap-2について記載された方法に従って、Cap-2 工程b(異性体1)から合成した。 LC (条件2): 保持時間 = 1.08分; LC/MS: [M+H]+ C10H14F2NO4として計算；計算値: 250.09, 実測値 249.86. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.15 (1 H, d, J=8.24 Hz), 4.32 (1 H, t, J=7.48 Hz), 3.69 (3 H, s), 2.83 - 2.99 (1 H, m), 1.96 - 2.26 (4 H, m), 1.70 (1 H, t, J=11.75 Hz), 1.59 (1 H, t, J=12.05 Hz).
Cap-4
ラセミ混合物
Cap-4 工程a
ラセミ混合物
5 mLのCH2Cl2中のエチル 2-アミノ-2-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセテート(Cap-2の製造について記載された同一の方法を用いることによって市販の(1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールから製造した; 350 mg, 1.910 mmol)、DiPEA(0.667 mL, 3.82 mmol)、クロロギ酸メチル(0.296 mL, 3.82 mmol)の混合液を室温で1時間攪拌した。その後、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-4, 工程a(461 mg)を黄色の油状物として得た。 LC (条件1): 保持時間 = 1.43分; LC/MS: [M+H]+ C12H20NO4として計算；計算値: 242.14; 実測値 242.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.04 (1 H, d, J=7.63 Hz), 4.09 - 4.20 (2 H, m), 4.05 (1 H, t, J=8.39 Hz), 3.63 (3 H, s), 2.55 - 2.70 (1 H, m), 1.96 - 2.09 (2 H, m), 1.37 - 1.60 (4 H, m), 1.24 (3 H, t, J=7.17 Hz), 0.66 - 0.76 (1 H, m), -0.03 - 0.06 (1 H, m).
Cap-4 工程a
5 mLのCH2Cl2中のエチル 2-アミノ-2-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセテート(Cap-2の製造について記載された同一の方法を用いることによって市販の(1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールから製造した; 350 mg, 1.910 mmol)、DiPEA(0.667 mL, 3.82 mmol)、クロロギ酸メチル(0.296 mL, 3.82 mmol)の混合液を室温で1時間攪拌した。その後、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-4, 工程a(461 mg)を黄色の油状物として得た。 LC (条件1): 保持時間 = 1.43分; LC/MS: [M+H]+ C12H20NO4として計算；計算値: 242.14; 実測値 242.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.04 (1 H, d, J=7.63 Hz), 4.09 - 4.20 (2 H, m), 4.05 (1 H, t, J=8.39 Hz), 3.63 (3 H, s), 2.55 - 2.70 (1 H, m), 1.96 - 2.09 (2 H, m), 1.37 - 1.60 (4 H, m), 1.24 (3 H, t, J=7.17 Hz), 0.66 - 0.76 (1 H, m), -0.03 - 0.06 (1 H, m).
Cap-4
ラセミ混合物
5 mLのTHFおよび2 mLの水中のエチルエステル Cap-4, 工程a(461 mg, 1.911 mmol)の混合液に、LiOH(2.87 mL, 5.73 mmol)(2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、該混合液を1 N HCl水溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-4(350 mg)を澄明な油状物として得た。 LC (条件1): 保持時間 = 1.04分; LC/MS: [2M+Na]+ C20H30N2NaO8として計算；計算値: 449.19; 実測値 449.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.07 (1 H, d, J=8.85 Hz), 4.13 (1 H, t, J=8.24 Hz), 3.68 (3 H, s), 2.64 - 2.79 (1 H, m), 2.04 - 2.21 (2 H, m), 1.23 - 1.49 (4 H, m), 0.71 - 0.81 (1 H, m), 0.03 - 0.12 (1 H, m).
5 mLのTHFおよび2 mLの水中のエチルエステル Cap-4, 工程a(461 mg, 1.911 mmol)の混合液に、LiOH(2.87 mL, 5.73 mmol)(2 N水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、該混合液を1 N HCl水溶液で中和し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap-4(350 mg)を澄明な油状物として得た。 LC (条件1): 保持時間 = 1.04分; LC/MS: [2M+Na]+ C20H30N2NaO8として計算；計算値: 449.19; 実測値 449.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.07 (1 H, d, J=8.85 Hz), 4.13 (1 H, t, J=8.24 Hz), 3.68 (3 H, s), 2.64 - 2.79 (1 H, m), 2.04 - 2.21 (2 H, m), 1.23 - 1.49 (4 H, m), 0.71 - 0.81 (1 H, m), 0.03 - 0.12 (1 H, m).
Cap 5.1およびCap 5.2
Cap 5, 工程a
MeOH(40 mL)、THF(40 mL)および水(40 mL)中のメチル 3,3-ジメトキシプロパノエート(10 g, 68 mmol)およびLiOH(8.08 g, 337 mmol)の混合液を、80℃で2時間加熱した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、1 N HCl水溶液(pH＞3)を用いて酸性化した。その後、該混合液をCH2Cl2(3X)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 5, 工程aを澄明な油状物として得た(6.3 g)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の反応で用いた。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.82 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 2.69 (d, J=5.8 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 175.22, 101.09, 53.68, 38.76.
Cap 5, 工程a
Cap 5, 工程b
THF(40 mL)中のCap 5, 工程a(4.55 g, 33.9 mmol)の溶液に、THF(40 mL)中のN,N'-カルボニルジイミダゾール(6.60 g, 40.7 mmol)の懸濁液を滴下した。該溶液は黄色に変化し、気体の発生が見られた。該混合液を室温で2時間攪拌した。それと同時に、THF(80 mL)中のマロン酸モノメチル一カリウム(7.95 g, 50.9 mmol)および塩化マグネシウム(3.55 g, 37.3 mmol)を有する別のフラスコを、室温で2時間攪拌した。次いで、該イミダゾリド溶液をMg(OOCCH2COOMe)2溶液中に、シリンジによって移し入れ、得られた混合液を室温で16時間攪拌した。その後、該混合液を2M NaHSO4(60 mL)で酸性化し、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 5, 工程bを薄紫色の油状物として得た(4.9 g)。該油状物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.75 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.84 (d, J=5.5 Hz, 2H).
Cap 5, 工程c
MeOH(70 mL)中のCap 5, 工程b(4.9 g, 25.8 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.07 g, 28.3 mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で3時間攪拌した後、1N HCl(15 mL)でクエンチした。該混合液をEtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 5, 工程cを薄黄色の油状物として得た(4.4 g)。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.52 - 2.48 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.21, 102.73, 64.61, 53.22, 52.95, 51.30, 41.00, 38.65.
Cap 5, 工程d
DMF(50 mL)中のCap 5, 工程c(4.4 g, 22.89 mmol)の溶液に、イミダゾール(3.12 g, 45.8 mmol)およびTBS-Cl(5.52 g, 36.6 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で3日間攪拌した。次いで、該反応液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap 5, 工程dを澄明な油状物(5.0 g)として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.51 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.41, 101.24, 65.85, 52.35, 52.09, 51.04, 42.40, 39.92, 25.37, 25.27, 17.55, -3.95, -5.15.
Cap 5, 工程e
氷/水浴において、エーテル(50 mL)のCap 5, 工程d(5.0 g, 16 mmol)の溶液に、エーテル(10 mL)中のチタン酸テトライソプロピル(0.971 mL, 3.26 mmol)の溶液を加えた。該溶液は黄色に変化した。次いで、エチルマグネシウムブロミド(48.9 mL, 48.9 mmol)(1 M／THF)をシリンジポンプにより1時間かけて滴下した。その後、該混合液を氷/水浴において2時間攪拌した。該混合液をエーテルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でゆっくりとクエンチした。得られた白色の沈殿物を濾過して除いた。該濾液をEt2O(3X)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮した。その後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap 5, 工程eを澄明な油状物として得た(4.02 g)。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.47 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.83 - 0.76 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 1H), 0.47 (m, 1H), 0.40 - 0.34 (m, 1H), 0.14 (s, 3H), 0.11 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 102.09, 69.97, 54.44, 52.97, 52.84, 43.27, 40.00, 25.92, 17.96, 14.04, 12.06, -4.32, -4.61.
Cap 5, 工程f
MeOH(120 mL)中のCap 5, 工程e(4.02 g, 13.2 mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(3.01 g, 15.8 mmol)の溶液を室温で終夜攪拌した。該混合液に飽和NaHCO3溶液(100 mL)を加え、該混合液をCH2Cl2(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、70％ EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルベッドに通過させることにより精製して、Cap 5, 工程fをジアステレオマーの混合物(1.7 g; 澄明な油状物)として得た(1.7 g)。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.79 (t, J=3.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=5.3, 2.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.37 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 2.00 (dtd, J=13.1, 4.0, 1.5 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=13.1, 3.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 7H), 0.94 - 0.87 (m, 1H), 0.83 - 0.77 (m, 1H), 0.74 - 0.69 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 2H), 0.48 - 0.40 (m, 2H), 0.37 - 0.30 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 100.86, 100.27, 65.75, 64.35, 56.24, 55.92, 53.80, 52.35, 40.86, 39.92, 39.28, 38.05, 12.10, 12.06, 9.91, 9.37.
Cap 5, 工程g
CH2Cl2(20 mL)中のCap 5, 工程f(1.7 g, 11 mmol)の溶液に、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(2.14 mL, 8.06 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間攪拌した。次いで、該混合液を-10℃まで冷却し、トリエチルシラン(6.87 mL, 43.0 mmol)、次いで三フッ化ホウ素 エーテル複合体(3.40 mL, 26.9 mmol)を滴下した。次いで、該混合液を0℃までゆっくりと昇温させ、0℃で30分間攪拌した。その後、該反応液を水でクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、70％ EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルベッドを通過させることにより精製して、Cap 5, 工程gを澄明な油状物として得た(1.5 g)。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.43 (br. s., 1H), 3.96 (tt, J=9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.86 (dt, J=11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (td, J=11.1, 2.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 0.86 - 0.79 (m, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 1H), 0.53 - 0.46 (m, 1H), 0.34 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 67.41, 64.37, 57.99, 41.28, 35.22, 11.74, 11.32.
Cap 5, 工程h
CH2Cl2(30 mL)中の塩化オキサリル(1.090 mL, 12.45 mmol)の溶液に、-78℃にて、CH2Cl2(20 mL)中のDMSO(1.767 mL, 24.90 mmol)を滴下した。該混合液を20分間攪拌し、CH2Cl2(20 mL)中のCap 5, 工程g(1.33 g, 10.4 mmol)を滴下した。該混合液を-78℃で20分間攪拌した。次いで、Et3N(7.52 mL, 54.0 mmol)を加え、該混合液を30分かけて室温までゆっくりと昇温させた。その後、該混合液を水でクエンチし、CH2Cl2(3X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 5, 工程hを澄明な油状物として得た(1.3 g)。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.95 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).
Cap 5, 工程i
THF(20 mL)中のメチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(3.41 g, 10.3 mmol)の溶液に、-20℃にて、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(2.85 mL, 22.7 mmol)を加えた。得られた混合液を-20℃で1時間攪拌した。次いで、THF(10 mL)中のCap 5, 工程h(1.3 g, 10.30 mmol)を加えた。得られた茶色の混合液を室温で6日間攪拌した。その後、該反応液を濃縮し、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-25％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap 5, 工程i(異性体の混合物)を白色の固形物として得た(850 mg)。 LC (条件2): 保持時間 = 1.88分; LC/MS: [M+H]+ C18H22NO5として計算；計算値: 332.15; 実測値 332.14; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.29 (m, 5H), 6.09 - 5.81 (m, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 2H), 3.88 - 3.49 (m, 5H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 0.82 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.32 (m, 2H).
Cap 5.1およびCap 5.2, 工程j
500 mL 水素化圧力ボトルにおいて、MeOH(5 mL)中のCap 5, 工程i(異性体の混合物)(730 mg, 2.20 mmol)の溶液をN2で30分間バブルした。該混合液に(-)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(24.5 mg, 0.044 mmol)を加えた後、該ボトルをパールシェーカー上に置き、60 psiで3日間、水素化した。次いで、該混合液を濃縮し、該粗生成物をキラルHPLC(Chiralpak AD column, 21 x 250 mm, 10 um)（15 mL/分にて85％ 0.1％ ジエチルアミン/ヘプタン-15％ EtOHで溶出）により分離して、Cap 5.1, 工程j(220 mg)(第1溶出画分)およびCap 5.2, 工程j(290 mg)(第2溶出画分)を澄明な油状物として得た。該異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
Cap 5.1, 工程j: LC (条件2): 保持時間 = 1.89分; LC/MS: [M+Na]+ C18H23NNaO5として計算；計算値: 356.15; 実測値 356.16; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.34 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.37 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (td, J=11.1, 3.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.96 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.66 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.47 (m, 1H), 0.37 - 0.27 (m, 1H);
Cap 5.2, 工程j: LC (条件2): 保持時間 = 1.90分; LC/MS: [M+Na]+ C18H23NNaO5として計算；計算値: 356.15; 実測値 356.17; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.36 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=11.0, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.94 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 1H), 0.86 - 0.79 (m, 1H), 0.66 - 0.57 (m, 1H), 0.53 - 0.44 (m, 1H), 0.33 - 0.24 (m, 1H).
[注記:絶対立体化学の帰属については下記を参照]
Cap 5.1, 工程j: LC (条件2): 保持時間 = 1.89分; LC/MS: [M+Na]+ C18H23NNaO5として計算；計算値: 356.15; 実測値 356.16; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.34 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.37 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (td, J=11.1, 3.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.96 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.66 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.47 (m, 1H), 0.37 - 0.27 (m, 1H);
Cap 5.2, 工程j: LC (条件2): 保持時間 = 1.90分; LC/MS: [M+Na]+ C18H23NNaO5として計算；計算値: 356.15; 実測値 356.17; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.36 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=11.0, 3.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.94 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 1H), 0.86 - 0.79 (m, 1H), 0.66 - 0.57 (m, 1H), 0.53 - 0.44 (m, 1H), 0.33 - 0.24 (m, 1H).
[注記:絶対立体化学の帰属については下記を参照]
Cap 5.1, 工程k
水素化フラスコにおいて、MeOH(10 mL)中のCap 5.1, 工程j(210 mg, 0.630 mmol)の溶液に、二炭酸ジメチル(0.135 mL, 1.26 mmol)および10％Pd/C(33.5 mg, 0.031 mmol)を加えた。該フラスコをパールシェーカー上に置き、該混合液を、50 psiにて4時間、水素化した。その後、該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、該濾液を濃縮して、Cap 5.1, 工程kを澄明な油状物として得た(165 mg)。 LC (条件2): 保持時間 = 1.56分; LC/MS: [M+H]+ C12H20NO5として計算；計算値: 258.13; 実測値 258.16; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.91 (t, J=12.5 Hz, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 0.97 (dd, J=13.1, 2.4 Hz, 1H), 0.81 - 0.74 (m, 1H), 0.61 - 0.52 (m, 1H), 0.46 (dt, J=10.1, 6.0 Hz, 1H), 0.32 - 0.24 (m, 1H).
Cap 5.1
THF(2 mL)および水(1 mL)中のCap 5.1, 工程k(165 mg, 0.641 mmol)の混合液に、2 M LiOH(1 mL, 2.0 mmol)(水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。その後、該混合液をエーテル(1 mL)で洗浄した。水相を1 N HCl水溶液で酸性化して、エーテル(6 X)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 5.1を白色の固形物として得た(150 mg)。 LC (条件2): 保持時間 = 1.10分; LC/MS: [M+H]+ C11H18NO5として計算；計算値: 244.12; 実測値 244.09; 1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 5.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.01 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 1H), 0.69 - 0.60 (m, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 1H), 0.40 - 0.31 (m, 1H).
注記:Cap 5.1をHATUカップリングによって(S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンにカップリングさせ、得られたアミドを結晶化させた。このアナログのX線結晶解析によってCap 5.1の相対的および絶対立体化学を決定したところ、示されるとおりであった。
注記:Cap 5.1をHATUカップリングによって(S)-1-(ナフタレン-2-イル)エタンアミンにカップリングさせ、得られたアミドを結晶化させた。このアナログのX線結晶解析によってCap 5.1の相対的および絶対立体化学を決定したところ、示されるとおりであった。
Cap 5.2
Cap 5.2を、Cap 5.1について記載された方法に従って、Cap 5.2, 工程jから合成した。 LC (条件2): 保持時間 = 1.12分; LC/MS: [M+H]+ C11H18NO5として計算；計算値: 244.12; 実測値 244.09; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=8.2, 4.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (qd, J=12.6, 4.7 Hz, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H), 0.56 - 0.49 (m, 1H), 0.39 - 0.30 (m, 1H).
Cap-6
Cap-6, 工程a
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(15 g, 96 mmol)／EtOAc(150 mL)溶液を、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(10.45 mL, 83 mmol)およびEtOAc(150 mL)中のメチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(21.21 g, 64.0 mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で72時間攪拌した後、それをEtOAc(25 mL)で希釈した。有機層を1N HCl(75 mL)、H2O(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をBiotage(5％〜25％ EtOAc/ヘキサン; 300g カラム)により精製した。その後、生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcから再結晶化させて、メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イリデン)アセテート(6.2 g)に相当する白色の結晶状物を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.30 - 7.44 (5 H, m), 6.02 (1 H, br. s.), 5.15 (2 H, s), 3.97 (4 H, s), 3.76 (3 H, br. s.), 2.84 - 2.92 (2 H, m), 2.47 (2 H, t, J=6.40 Hz), 1.74 - 1.83 (4 H, m). LC (条件OL1): 保持時間 = 2.89分. LC/MS: [M+Na]+ C19H23NNaO6として計算；計算値: 745.21; 実測値: 745.47.
Cap-6, 工程a
Cap-6, 工程b
エステル Cap-6, 工程bを、Burk, M. J.; Gross, M. F. および Martinez J. P. (J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 9375-9376およびその中の参考文献)の方法に従って、アルケン Cap-6, 工程aから製造した: 500 mL 高圧ボトルに、脱気したMeOH(200 mL)中のアルケン Cap-6, 工程a(3.5 g, 9.68 mmol)を、N2のブランケット下において、入れた。次いで、該溶液に(-)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.108 g, 0.194 mmol)を加え、得られた混合液をN2(3x)でフラッシュし、H2(3x)でチャージした。該溶液を、70 psiのH2下において周囲温度で、72時間激しく振盪させた。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣をEtOAcに溶解させた。その後、茶色がかった溶液を、シリカゲルのプラグにより濾過し、EtOAcで溶出した。溶媒を減圧下で濃縮し、エステル Cap-6, 工程bに相当する澄明な油状物を得た(3.4 g)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.28 - 7.43 (5 H, m), 5.32 (1 H, d, J=9.16 Hz), 5.06 - 5.16 (2 H, m), 4.37 (1 H, dd, J=9.00, 5.04 Hz), 3.92 (4 H, t, J=3.05 Hz), 3.75 (3 H, s), 1.64 - 1.92 (4 H, m), 1.37 - 1.60 (5 H, m). LC (条件OL1): 保持時間 = 1.95分. LC/MS: [M+H]+ C19H26NO6として計算；計算値: 364.18; 実測値: 364.27.
Cap-6, 工程c
Cap-6, 工程b(6.68 g, 18.38 mmol)をMeOH(150 mL)に溶解させ、Pd/C(0.039 g, 0.368 mmol)を加え、該懸濁液を1気圧のH2下に置いた。該反応混合液を室温で6時間攪拌し、珪藻土(セライト（登録商標）)のプラグにより濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。Cap-6, 工程cに相当する琥珀色の油状物を得て(3.8 g, 16.57 mmol, 90％ 収率)、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 3.92 (br. s., 4H), 3.71 (s, 3H), 3.31 (d, J=4.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.44 (m, 9H). 13C NMR (101MHz, CDCl3-d) δ 176.1, 108.7, 64.5 (2C), 59.1 , 52.0, 41.1, 34.7, 34.6 , 27.2, 25.4.
Cap-6, 工程d
クロロギ酸メチル(2.57 mL, 33.1 mmol)を、CH2Cl2(200 mL)中のCap 6, 工程c(3.8 g, 16.57 mmol)およびDIEA(23.16 mL, 133 mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をBiotage(30％ EtOAc/ヘキサン; 160g カラム)により精製した。Cap-6, 工程dに相当する琥珀色の油状物を得た(3 g, 10.44 mmol, 63.0％ 収率)。 1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 5.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.67 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.33 (m, 5H). 13C NMR (126MHz, CDCl3-d) 172.4, 156.7, 108.1, 64.2, 64.2, 57.7, 52.3, 52.2, 39.6, 34.2 (2C), 26.5, 25.0.
Cap-6, 工程e
Cap-6, 工程d(1.15 g, 4.00 mmol)をTHF(50 mL)に溶解させた後、水(30 mL)、氷酢酸(8.02 mL, 140 mmol)およびジクロロ酢酸(1.985 mL, 24.02 mmol)を連続的に加えた。該混合液を室温で終夜攪拌し、該反応液を、激しく攪拌しながら、気体の放出が見られなくなるまで、固体の炭酸ナトリウムをゆっくりと加えることによりクエンチした。粗生成物を10％酢酸エチル-ジクロロメタンに抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をBiotage(0〜30％ EtOAc/ヘキサン; 40g カラム)により精製して、Cap-6, 工程eに相当する澄明な油状物を得た(0.72 g, 2.96 mmol, 73.9％ 収率)。 1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 5.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 2H). 13C NMR (126MHz, CDCl3-d) δ 210.1, 171.9, 156.7, 57.2, 52.5 (2C), 40.2, 40.2, 39.4, 28.7, 27.6.
Cap-6
THF(7.5 mL)およびMeOH(7.50 mL)中のCap-6, 工程e(0.68 g, 2.80 mmol)の溶液を、0℃まで冷却した。2N NaOH水溶液(1.9 mL, 3.80 mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。ヘキサン:Et2Oの1:1 混合液(20 mL)を加え、有機層を捨てた。次いで、水層を、10％KHSO4水溶液を用いてpH〜1まで酸性化し、該混合液をEtOAc(2X)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。Cap-6に相当する白色の泡状物質(0.55 g)を得て、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.57 (qd, J=12.7, 4.1 Hz, 1H), 1.47 (qd, J=12.7, 4.4 Hz, 1H). 13C NMR (126MHz, DMSO-d6) δ 210.2, 173.0, 156.8, 57.6, 51.5, 39.7 ( 2C), 36.9, 28.6, 27.5.
Cap-7
水酸化ナトリウム, 1M 水溶液(2.4 mL, 2.400 mmol)中の(S)-2-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸(商業的供給源から得た; 0.5151 g, 2.463 mmol)および炭酸ナトリウム(0.131 g, 1.231 mmol)の混合液に、0℃にて、メチル カルボノクロリデート（carbonochloridate）(0.2 mL, 2.59 mmol)を滴下した。次いで、該反応液を室温で4時間攪拌した。その後、それを氷/水浴において冷却し、ジエチルエーテル(25 mL)を加えて攪拌し、層を分離した。水層をジエチルエーテル(2 x 25 mL)で洗浄した。水層を氷-水浴を用いて冷却し、12N HClを用いて1-2のpH範囲まで酸性化した。それをCH2Cl2(3 x 50 mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して、Cap-7をオフホワイト色の固形物として得て(480.7 mg)、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (ブロードのs, 1H), 7.61 (ブロードのd, J=8.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.00 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 9.3, 3H).
Cap 8.1およびCap 8.2(2つの立体異性体)
Cap 8, 工程a
MeOH(200 mL)中の4-オキソ吉草酸メチルエステル(6 g, 46.1 mmol)、ジフェニルジセレニド(14.39 g, 46.1 mmol)および過硫酸アンモニウム(15.92 mL, 138 mmol)の混合液を、還流温度で3時間撹拌した。その後、該混合液を水に注ぎ入れ、CH2Cl2(3 X 75 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap 8, 工程a(7.1g)を黄色の油状物として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.53 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (s, 6H), 2.89 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.6 Hz, 2H).
Cap 8, 工程b
MeOH(100 mL)中のCap 8, 工程a(7.1 g, 37.3 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.554 g, 41.1 mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液に、1 N HCl水溶液を酸性になるまで加えた後、CH2Cl2(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 8, 工程bをオレンジ色の油状物として得た(7.1 g)（そこには、対応する環化副生成物, 5-(ジメトキシメチル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンが、1:1.7の比で混入していた）。該混合物を、さらなる精製は行わずに用いた。
Cap 8, 工程c
DMF(50 mL)中のCap 8, 工程b(7.1 g, 36.9 mmol)の溶液に、イミダゾール(5.03 g, 73.9 mmol)およびTBS-Cl(8.91 g, 59.1 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で16時間撹拌した。その後、該反応液をCH2Cl2で希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-5％次いで10％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap 8, 工程cを澄明な油状物として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.07 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 1.92 (dddd, J=13.8, 9.3, 6.9, 4.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
Cap 8, 工程d
水浴において、Et2O(50 mL)中のCap 8, 工程c(4.4 g, 14.36 mmol)の溶液に、チタン酸テトライソプロピル(0.855 mL, 2.87 mmol)／エーテル(10 mL)を加えた（該溶液は黄色に変化した）。次いで、エチルマグネシウムブロミド(14.36 mL, 43.1 mmol, 1 M／THF)を、シリンジポンプにより1時間かけて滴下した。該溶液はいくらかの沈殿物を伴って暗褐色に変化した。その後、該混合液を水浴において2時間撹拌した。該混合液をエーテルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと加えることによってクエンチした。該混合液を濾過して、生じた白色の沈殿物を除去した。2つの層を分離し、水層をEt2O(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-20％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap 8, 工程dを澄明な油状物として得た(2.9 g)。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.26 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.82 - 0.74 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 1H), 0.47 - 0.40 (m, 2H), 0.11 - 0.10 (m, 6H).
Cap 8, 工程e
MeOH(40 mL)中のCap 8, 工程d(2.9 g, 9.52 mmol)およびp-TsOH.H2O(2.174 g, 11.43 mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。該混合液に、200 mLの飽和NaHCO3溶液を加え、該混合液をCH2Cl2(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルのプラグ(70％ EtOAc/ヘキサンで溶出)により濾過して、Cap 8, 工程e(1 g)を澄明な油状物として得た（それはジアステレオマーの混合物から成っており、分離させなかった）。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.50 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H), 0.99 - 0.77 (m, 1H), 0.70 - 0.59 (m, 1H), 0.57 - 0.46 (m, 1H), 0.45 - 0.30 (m, 1H).
Cap 8, 工程f
CH2Cl2(15 mL)中のCap 8, 工程e(1 g, 6.32 mmol)の溶液に、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(1.26 mL, 4.74 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した（その間にオレンジ色に変化した）。その後、該混合液を-10℃まで冷却し、トリエチルシラン(4.04 mL, 25.3 mmol)、次いで三フッ化ホウ素エーテル複合体(2.00 mL, 15.80 mmol)を滴下した。該混合液は、三フッ化ホウ素エーテル複合体を加えた直後に薄紫色に変化した。その後、該混合液を0℃までゆっくりと昇温させ、0℃で30分間撹拌した。次いで、該反応液を水でクエンチし、EtOAc(3 X 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルのプラグ(70％ EtOAc/ヘキサンで溶出)により濾過し、該濾液を濃縮して、Cap 8, 工程f(0.8 g)を澄明な油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=11.3, 2.5 Hz, 1H), 3.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.65 (dddd, J=10.8, 6.2, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 0.59 - 0.51 (m, 1H), 0.48 - 0.40 (m, 2H).
Cap 8, 工程g
塩化オキサリル(0.664 mL, 7.58 mmol)／CH2Cl2(10 mL)溶液に、-78℃にて、DMSO(1.076 mL, 15.17 mmol)／CH2Cl2(7 mL)を滴下した。該混合液を20分間撹拌し、CH2Cl2(7 mL)中のCap 8, 工程f(810 mg, 6.32 mmol)を滴下した。該混合液を-78℃で20分環撹拌した。次いで、Et3N(4.58 mL, 32.9 mmol)を加え、該混合液を室温まで30分かけてゆっくりと昇温させた。その後、該混合液を水でクエンチし、CH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 8, 工程g(0.8g)を澄明な油状物として得た。該生成物を、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.56 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.08 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.82 (dt, J=13.5, 5.8 Hz, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 1H), 0.70 (ddd, J=10.2, 6.9, 5.8 Hz, 1H), 0.54 (ddd, J=10.2, 6.7, 5.6 Hz, 1H).
Cap 8, 工程h
メチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(3.19 g, 9.63 mmol)／THF(10 mL)溶液に、-20℃にて、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(2.42 mL, 19.26 mmol)を加えた。得られた混合液を-20℃で1時間撹拌した（該混合液は乳白色に変化した）。THF(5 mL)中のCap 8, 工程g(810 mg, 6.42 mmol)の溶液を加えた後、得られた茶色の混合液を室温で2日間撹拌した。その後、該反応液を濃縮し、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-5％ EtOAc/CH2Cl2)により精製して、Cap 8, 工程h(シス-トランス-異性体の混合物)を澄明な油状物として得た(400 mg). LC (条件3): 保持時間 = 1.74分; LC/MS: [M+Na]+ C18H21NNaO5として計算；計算値: 354.13; 実測値 354.04. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.31 (m, 10H), 5.19 - 5.10 (m, 4H), 4.66 (br. s., 1H), 4.23 (s, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 5H), 3.39 (s, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 0.96 - 0.80 (m, 4H), 0.76 (dt, J=11.1, 5.7 Hz, 1H), 0.56 - 0.39 (m, 4H).
Cap 8, 工程i
500 mL 水素化圧力チューブの中の、MeOH(10 mL)中のCap 8, 工程h(異性体の混合物)(400 mg, 1.207 mmol)の溶液を、N2で30分間バブリングした。該混合液に、(-)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(13.43 mg, 0.024 mmol)を加えた後、該混合液をパールシェーカー上に置き、60 psiにて3日間水素化した。次いで、該混合液を濃縮した。その後、該粗生成物をキラルHPLC(Chiralpak OJ column, 21 x 250 mm, 10 um)（90％ 0.1％ ジエチルアミン/ヘプタン-10％ EtOHを用いて、15 mL/分にて溶出）により分離して、Cap 8, 工程i.1(55 mg; 第1溶出画分)およびCap 8, 工程i.2(65 mg; 第2溶出画分)を澄明な油状物として得た。該異性体の絶対立体化学は決定しなかった。
Cap 8, 工程i.1: LC (条件3): 保持時間 = 1.93分; LC/MS: [M+Na]+ C18H23NNaO5として計算；計算値: 356.15; 実測値 356.04; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.30 (m, 5H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), 4.41 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.70 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.54 (qd, J=12.1, 4.1 Hz, 1H), 1.19 (dt, J=13.6, 3.4 Hz, 1H), 0.83 (dt, J=11.1, 5.7 Hz, 1H), 0.63 (dt, J=10.5, 5.1 Hz, 1H), 0.49 (dt, J=10.1, 6.0 Hz, 1H), 0.36 - 0.29 (m, 1H).
Cap 8, 工程i.2: LC (条件5): 保持時間 = 1.55分; LC/MS: [M+Na]+ C18H23NNaO5として計算；計算値: 356.15; 実測値 356.06; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.32 (m, 5H), 5.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.39 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.82 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 0.82 (dt, J=11.0, 5.8 Hz, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H), 0.49 (dt, J=9.9, 5.9 Hz, 1H), 0.34 (ddd, J=10.1, 6.4, 4.9 Hz, 1H).
Cap 8, 工程i.1: LC (条件3): 保持時間 = 1.93分; LC/MS: [M+Na]+ C18H23NNaO5として計算；計算値: 356.15; 実測値 356.04; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.30 (m, 5H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 2H), 4.41 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.70 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.54 (qd, J=12.1, 4.1 Hz, 1H), 1.19 (dt, J=13.6, 3.4 Hz, 1H), 0.83 (dt, J=11.1, 5.7 Hz, 1H), 0.63 (dt, J=10.5, 5.1 Hz, 1H), 0.49 (dt, J=10.1, 6.0 Hz, 1H), 0.36 - 0.29 (m, 1H).
Cap 8, 工程i.2: LC (条件5): 保持時間 = 1.55分; LC/MS: [M+Na]+ C18H23NNaO5として計算；計算値: 356.15; 実測値 356.06; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.32 (m, 5H), 5.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.39 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.82 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 0.82 (dt, J=11.0, 5.8 Hz, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H), 0.49 (dt, J=9.9, 5.9 Hz, 1H), 0.34 (ddd, J=10.1, 6.4, 4.9 Hz, 1H).
Cap 8, 工程j.1
水素化フラスコ中の、10 mLのMeOH中のCap 8, 工程i.1(55 mg, 0.165 mmol)の溶液に、二炭酸ジメチル(0.035 mL, 0.33 mmol)およびPd/C(8.78 mg, 08.25 μmol)を加えた。該フラスコをパールシェーカー上に置き、該混合液を50 psiで4時間水素化した。その後、該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、該濾液を濃縮して、Cap 8, 工程j.1を澄明な油状物として得た(50 mg)。 LC (条件1): 保持時間 = 1.09分; LC/MS: [M+H]+ C12H20NO5として計算；計算値: 258.13; 実測値 258.05; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 4.39 (dd, J=8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.36 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.71 (ddd, J=12.7, 3.7, 2.0 Hz, 1H), 1.55 (td, J=12.1, 4.1 Hz, 1H), 1.20 (d, J=13.4 Hz, 1H), 0.83 (dt, J=11.0, 5.8 Hz, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H), 0.49 (dt, J=9.9, 6.0 Hz, 1H), 0.37 - 0.29 (m, 1H). ベンジルカルバメートであるCap 8, 工程i.2をそのメチルカルバメートである Cap 8, 工程j.2へと、同様に合成した。
Cap 8.1およびCap 8.2
THF(1 mL)および水(0.5 mL)中のCap 8, 工程j.1(50 mg, 0.194 mmol)の混合液に、LiOH(0.292 mL, 0.583 mmol)(2 M 水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。該混合液をEt2O(5 mL)で抽出した。水相を、1 N HCl水溶液を用いて酸性化し、Et2O(6 x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 8.1を白色の固形物として得た(35 mg)。 LC (条件1): 保持時間 = 0.95分; LC/MS: [M+H]+ C11H18NO5として計算；計算値: 244.12; 実測値 244.02; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 3.89 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.22 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.78 (dt, J=12.6, 1.9 Hz, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 0.85 (dt, J=11.1, 5.9 Hz, 1H), 0.70 - 0.61 (m, 1H), 0.50 (dt, J=10.0, 5.9 Hz, 1H), 0.40 - 0.31 (m, 1H).
Cap 8.2を、Cap-8.1について記載した方法に従って、Cap 8, 工程j.2から合成した。 LC (条件1): 保持時間 = 0.96分; LC/MS: [M+H]+ C11H18NO5として計算；計算値: 244.12; 実測値 244.02; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 2.14 (br. s., 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 0.83 (dt, J=11.0, 5.8 Hz, 1H), 0.67 (dt, J=10.5, 5.1 Hz, 1H), 0.54 - 0.45 (m, 1H), 0.40 - 0.34 (m, 1H).
THF(1 mL)および水(0.5 mL)中のCap 8, 工程j.1(50 mg, 0.194 mmol)の混合液に、LiOH(0.292 mL, 0.583 mmol)(2 M 水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。該混合液をEt2O(5 mL)で抽出した。水相を、1 N HCl水溶液を用いて酸性化し、Et2O(6 x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 8.1を白色の固形物として得た(35 mg)。 LC (条件1): 保持時間 = 0.95分; LC/MS: [M+H]+ C11H18NO5として計算；計算値: 244.12; 実測値 244.02; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 1H), 3.89 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.22 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.78 (dt, J=12.6, 1.9 Hz, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 0.85 (dt, J=11.1, 5.9 Hz, 1H), 0.70 - 0.61 (m, 1H), 0.50 (dt, J=10.0, 5.9 Hz, 1H), 0.40 - 0.31 (m, 1H).
Cap 8.2を、Cap-8.1について記載した方法に従って、Cap 8, 工程j.2から合成した。 LC (条件1): 保持時間 = 0.96分; LC/MS: [M+H]+ C11H18NO5として計算；計算値: 244.12; 実測値 244.02; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 2.14 (br. s., 1H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 0.83 (dt, J=11.0, 5.8 Hz, 1H), 0.67 (dt, J=10.5, 5.1 Hz, 1H), 0.54 - 0.45 (m, 1H), 0.40 - 0.34 (m, 1H).
Cap 9.1〜Cap 9.4(4つの立体異性体)
Cap 9, 工程a
メタンスルホン酸(3.89 mL, 59.9 mmol)を、DCM(20 mL)中のブタ-3-エン-1-オール(2.06 g, 28.5 mmol)およびシクロブタノン(2.00 g, 28.5 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を終夜撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3(水溶液)でゆっくりとクエンチし(塩基性になるまで)、該層を分離し、水層をDCM(20 mL)で抽出した。有機性物質を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、クルードな黄色の油状物まで濃縮した。該クルードな油状物をBiotage Horizon(90g SiO2, 0-40％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、Cap 9, 工程a(5.3 g)をオレンジ色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.93 - 4.81 (m, 1H), 3.84 (dt, J=12.1, 4.1 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J=12.1, 10.9, 2.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.28 (ddd, J=12.7, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 4H), 1.90 - 1.64 (m, 4H).
Cap 9, 工程b
35 mL 圧力容器において、ベンジル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)アセテート(972 mg, 2.95 mmol)およびCap 9, 工程a(500 mg, 2.270 mmol)を、トルエン(10 mL)およびTHF(2 mL)中に溶解させ、該澄明で無色の溶液を窒素下において5分間撹拌した。次いで、1M LiHMDS/THF(2.95 mL, 2.95 mmol)を加え、該容器を密閉した後、100℃で9時間加熱した。該反応液を冷却し、1/2飽和NH4Cl(水溶液)(〜40 mL)に注ぎ入れた後、EtOAc(〜40 mL)で抽出した。有機相を、食塩水(〜40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。クルードなオレンジ色の油状物をBiotage Horizon(0-30％ EtOAc/ヘキサン, 40g SiO2)で精製して、Cap 9, 工程b(4つの立体異性体の混合物)(350 mg)をオレンジ-黄色の油状物として得た。LC-MS 保持時間 1.920分; m/z 454.32 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。
Cap 9, 工程c
THF(8 mL)中のCap 9, 工程b(345 mg, 0.761 mmol)を、1.5M HCl(3.04 mL, 4.56 mmol)(水溶液)で処理し、1.5時間撹拌した。次いで、該反応混合液を高真空下において濃縮した。残渣をDCM(4 mL)に溶解させ、DIPEA(0.531 mL, 3.04 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.088 mL, 1.14 mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。該反応液を、水(〜10 mL)およびDCM(10 mL)で希釈し、分離し、水層をDCM(10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(TFAバッファー含有水/ACN)により精製して、Cap 9, 工程c(4つの立体異性体の混合物; 108 mg)をオレンジ色のガラス状物質として得た。 LC-MS 保持時間 2.833分; m/z 348.3 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。
該立体異性体の混合物を、キラルプレパラティブSFC精製:
Chiralpak AD-H プレパラティブカラム, 30 x 250 mm, 5μm
移動相: 15％ 2:1 ヘプタン:EtOH（CO2中） @ 150bar
温度: 35℃
流速: 70.0 mL/分（14分間）
220nmでUV測定
注入: EtOH中に〜27 mg/mLの0.35mL(スタックドインジェクションによって総量〜108 mg)
により分離して:
Cap 9, 工程c.1: 第1溶出ピーク: 22.3 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.32 (m, 5H), 5.37 - 5.21 (m, 2H), 5.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.38 (td, J=11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.65 (m, 4H), 1.56 - 1.14 (m, 5H).
Cap 9, 工程c.2: 第2溶出ピーク: 20.6 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.32 (m, 5H), 5.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.37 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.68 (m, 4H), 1.58 - 1.19 (m, 5H).
Cap 9, 工程c.3: 第3溶出ピーク: 25.0 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.31 (m, 5H), 5.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.37 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 4H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.69 (m, 4H), 1.62 - 1.23 (m, 5H).
Cap 9, 工程c.4: 第4溶出ピーク: 22.4 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.32 (m,5H), 5.37 - 5.21 (m, 2H), 5.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.38 (td, J=11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.06 (q, J=10.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.67 (m, 4H), 1.56 - 1.14 (m, 5H).
を得た。
1H NMR分析に基づくと、Cap 9, 工程c.1およびCap 9, 工程c.4はエナンチオマーであり、同様にCap 9, 工程c.2およびCap 9, 工程c.3もエナンチオマーである。各々の単一の立体異性体を、独立して、合成した。
該立体異性体の混合物を、キラルプレパラティブSFC精製:
Chiralpak AD-H プレパラティブカラム, 30 x 250 mm, 5μm
移動相: 15％ 2:1 ヘプタン:EtOH（CO2中） @ 150bar
温度: 35℃
流速: 70.0 mL/分（14分間）
220nmでUV測定
注入: EtOH中に〜27 mg/mLの0.35mL(スタックドインジェクションによって総量〜108 mg)
により分離して:
Cap 9, 工程c.1: 第1溶出ピーク: 22.3 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.32 (m, 5H), 5.37 - 5.21 (m, 2H), 5.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.38 (td, J=11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.65 (m, 4H), 1.56 - 1.14 (m, 5H).
Cap 9, 工程c.2: 第2溶出ピーク: 20.6 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.32 (m, 5H), 5.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.37 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.68 (m, 4H), 1.58 - 1.19 (m, 5H).
Cap 9, 工程c.3: 第3溶出ピーク: 25.0 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.31 (m, 5H), 5.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.37 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 4H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.69 (m, 4H), 1.62 - 1.23 (m, 5H).
Cap 9, 工程c.4: 第4溶出ピーク: 22.4 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.32 (m,5H), 5.37 - 5.21 (m, 2H), 5.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.38 (td, J=11.5, 3.3 Hz, 1H), 2.06 (q, J=10.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.67 (m, 4H), 1.56 - 1.14 (m, 5H).
を得た。
1H NMR分析に基づくと、Cap 9, 工程c.1およびCap 9, 工程c.4はエナンチオマーであり、同様にCap 9, 工程c.2およびCap 9, 工程c.3もエナンチオマーである。各々の単一の立体異性体を、独立して、合成した。
Cap 9.1〜Cap 9.4
Cap 9, 工程c.1(22.3 mg, 0.064 mmol)をMeOH(3 mL)中に溶解させ、10％Pd/C(5.46 mg, 5.14 μmol)に加えた。該反応液を、窒素(4X)、次いで水素(4X)で減圧フラッシュし、水素のバルーン下において終夜撹拌した。該反応液を、珪藻土(セライト（登録商標）)で処理した後、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、濃縮して、Cap 9.1(16.8 mg)を無色のガラス状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.008分; m/z 258.2 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。他の関連する立体異性体Cap 9, 工程c.2〜c.4を、全て独立して、上記の方法を用いて脱ベンジル化（debenylate）した。
Cap 9.2: LC-MS 保持時間 1.011分; m/z 258.15 (MH+).
Cap 9.3: LC-MS 保持時間 1.054分; m/z 258.2 (MH+).
Cap 9.4: LC-MS 保持時間 1.045分; m/z 258.2 (MH+).
Cap 9, 工程c.1(22.3 mg, 0.064 mmol)をMeOH(3 mL)中に溶解させ、10％Pd/C(5.46 mg, 5.14 μmol)に加えた。該反応液を、窒素(4X)、次いで水素(4X)で減圧フラッシュし、水素のバルーン下において終夜撹拌した。該反応液を、珪藻土(セライト（登録商標）)で処理した後、珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、濃縮して、Cap 9.1(16.8 mg)を無色のガラス状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.008分; m/z 258.2 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。他の関連する立体異性体Cap 9, 工程c.2〜c.4を、全て独立して、上記の方法を用いて脱ベンジル化（debenylate）した。
Cap 9.2: LC-MS 保持時間 1.011分; m/z 258.15 (MH+).
Cap 9.3: LC-MS 保持時間 1.054分; m/z 258.2 (MH+).
Cap 9.4: LC-MS 保持時間 1.045分; m/z 258.2 (MH+).
Cap 10.1〜10.4(4つの立体異性体)
Cap 10, 工程a
メタンスルホン酸(3.89 mL, 59.9 mmol)を、DCM(20 mL)中のブタ-3-エン-1-オール(2.058 g, 28.5 mmol)およびシクロペンタノン(2.40 g, 28.5 mmol)の撹拌した溶液に加え、該反応混合液を終夜撹拌した。該反応液を、飽和NaHCO3(水溶液)でゆっくりとクエンチし(塩基性になるまで)、層を分離させ、水層をDCM(20 mL)で抽出した。有機性物質を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、クルードなオレンジ色の油状物まで濃縮した。該クルードな油状物をBiotage Horizon(90g SiO2, 0-40％ EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して、Cap 10, 工程a(4.68 g)をオレンジ色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.02 - 4.82 (m, 1H), 3.85 (dt, J=12.4, 4.2 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J=12.4, 10.7, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.95 - 1.54 (m, 9H), 1.52 - 1.40 (m, 1H).
Cap 10, 工程b
48 mL 圧力容器において、ベンジル 2-((ジフェニルメチレン)アミノ)アセテート(1.46 g, 4.44 mmol)およびCap 10, 工程a(800 mg, 3.41 mmol)をトルエン(15 mL)およびTHF(3 mL)中に溶解させ、該澄明で無色の溶液を窒素下において5分間撹拌した。次いで、1M LiHMDS(4.44 mL, 4.44 mmol)／THFを加え、該容器を密閉した後、100℃で9時間加熱した。該反応液を冷却した後、1/2飽和NH4Cl(水溶液)(〜60 mL)に注ぎ入れ、EtOAc(〜60 mL)で抽出した。有機相を食塩水(〜40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。該クルードなオレンジ色の油状物を、Biotage Horizon(0-40％ EtOAc/ヘキサン, 90g SiO2)で精製して、Cap 10, 工程b(4つの立体異性体の混合物)(480 mg)を粘稠性のオレンジ色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 1.991分; m/z 468.4 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。
Cap 10, 工程c
Cap 10, 工程b(475 mg, 1.02 mmol)を、THF(12 mL)中に溶解させた後、1.5M HCl(4.06 mL, 6.09 mmol)(水溶液)で処理し、1.5時間撹拌した。該反応液を高真空下において濃縮した。次いで、残渣をDCM(6 mL)中に溶解させ、DIPEA(0.710 mL, 4.06 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.118 mL, 1.52 mmol)で処理し、室温で1.5日撹拌した。該反応液を水(〜10 mL)およびDCM(10 mL)で希釈し、分離し、水層をDCM(10 mL)でさらに抽出した。有機性物質を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をBiotage Horizon(12g SiO2, 0-25％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、284 mgのオレンジ色の油状物を得た。この物質を、プレパラティブHPLC(水/ACN（TFAバッファー含有))によりさらに精製して、Cap 10, 工程c(4つの立体異性体の混合物)(200 mg)を澄明でほぼ無色のガラス状物質として得た。 LC-MS 保持時間 3.025分; m/z 362.3 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。
該立体異性体の混合物を、キラルセミ-プレパラティブ精製:
Chiralpak AD-H プレパラティブカラム, 30 x 250 mm, 5μm
移動相: 8％ EtOH/ヘプタン（0.1％ Et2NH含有）
220nmでUV測定
注入: 〜30mg/mL（EtOH中）の0.5 mL (〜200 mg 総量)
により精製して、以下を得た:
Cap 10, 工程c.1: 第1溶出ピーク: 30.5 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 5.34 - 5.19 (m, 2H), 5.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.51 (td, J=12.0, 2.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.11 (m, 11H).
Cap 10, 工程c.2: 第2溶出ピーク: 29.6 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31 (m, 5H), 5.28 - 5.15 (m, 3H), 4.34 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.10 (td, J=10.6, 5.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.59 - 1.24 (m, 8H).
Cap 10, 工程c.3: 第3溶出ピーク: 27.8 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.31 (m, 5H), 5.30 - 5.14 (m, 3H), 4.34 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 4H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.10 (td, J=10.4, 5.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.60 - 1.22 (m, 8H).
Cap 10, 工程c.4: 第4溶出ピーク: 21.7 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.32 (m, 5H), 5.36 - 5.18 (m, 2H), 5.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.51 (td, J=12.0, 2.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.10 (m, 11H)。
1H NMRによると、Cap 10, 工程c.1およびCap 10, 工程c.4はエナンチオマー対であり、Cap 10, 工程c.2およびCap 10, 工程c.3も同様にエナンチオマー対である。各々の単一の立体異性体を、独立して、以降に用いた。
該立体異性体の混合物を、キラルセミ-プレパラティブ精製:
Chiralpak AD-H プレパラティブカラム, 30 x 250 mm, 5μm
移動相: 8％ EtOH/ヘプタン（0.1％ Et2NH含有）
220nmでUV測定
注入: 〜30mg/mL（EtOH中）の0.5 mL (〜200 mg 総量)
により精製して、以下を得た:
Cap 10, 工程c.1: 第1溶出ピーク: 30.5 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 5.34 - 5.19 (m, 2H), 5.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.51 (td, J=12.0, 2.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.11 (m, 11H).
Cap 10, 工程c.2: 第2溶出ピーク: 29.6 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31 (m, 5H), 5.28 - 5.15 (m, 3H), 4.34 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.10 (td, J=10.6, 5.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.59 - 1.24 (m, 8H).
Cap 10, 工程c.3: 第3溶出ピーク: 27.8 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.31 (m, 5H), 5.30 - 5.14 (m, 3H), 4.34 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 4H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.10 (td, J=10.4, 5.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.60 - 1.22 (m, 8H).
Cap 10, 工程c.4: 第4溶出ピーク: 21.7 mg; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.32 (m, 5H), 5.36 - 5.18 (m, 2H), 5.10 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.51 (td, J=12.0, 2.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.10 (m, 11H)。
1H NMRによると、Cap 10, 工程c.1およびCap 10, 工程c.4はエナンチオマー対であり、Cap 10, 工程c.2およびCap 10, 工程c.3も同様にエナンチオマー対である。各々の単一の立体異性体を、独立して、以降に用いた。
Cap 10.1-10.4
Cap 10, 工程c.1(24.4 mg, 0.068 mmol)をMeOH(3 mL)中に溶解させ、10％Pd/C(5.8 mg, 5.40 μmol)に加えた。該反応液を、窒素(4X)、次いで水素(4X)で減圧フラッシュした後、水素のバルーン下において終夜撹拌した。該反応液を珪藻土(セライト（登録商標）)で処理した後、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濃縮して、Cap 10.1(16.3 mg)を無色のガラス状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.139分; m/z 272.2 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.28 (m, 11H).
他の3つの立体異性体 Cap 10, 工程c.2〜c.4を、全て独立して、上記の方法を用いて脱ベンジル化した:
Cap 10.2 (無色のガラス状物質): LC-MS 保持時間 1.018分; m/z 272.2 (MH+). 1H NMR (400MHz, MeOH -d4) δ 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (td, J=12.1, 2.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.27 (m, 11H).
Cap 10.3 (無色のガラス状物質): 1H NMR (400MHz, MeOH -d4) δ 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (td, J=12.1, 2.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.26 (m, 11H).
Cap 10.4 (無色のガラス状物質): 1H NMR (400MHz, MeOH -d4) δ 4.06 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 4H), 3.36 (s, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.26 (m, 11H)。
Cap 10, 工程c.1(24.4 mg, 0.068 mmol)をMeOH(3 mL)中に溶解させ、10％Pd/C(5.8 mg, 5.40 μmol)に加えた。該反応液を、窒素(4X)、次いで水素(4X)で減圧フラッシュした後、水素のバルーン下において終夜撹拌した。該反応液を珪藻土(セライト（登録商標）)で処理した後、珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、濃縮して、Cap 10.1(16.3 mg)を無色のガラス状物質として得た。 LC-MS 保持時間 1.139分; m/z 272.2 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.77 - 1.28 (m, 11H).
他の3つの立体異性体 Cap 10, 工程c.2〜c.4を、全て独立して、上記の方法を用いて脱ベンジル化した:
Cap 10.2 (無色のガラス状物質): LC-MS 保持時間 1.018分; m/z 272.2 (MH+). 1H NMR (400MHz, MeOH -d4) δ 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (td, J=12.1, 2.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.27 (m, 11H).
Cap 10.3 (無色のガラス状物質): 1H NMR (400MHz, MeOH -d4) δ 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (td, J=12.1, 2.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.26 (m, 11H).
Cap 10.4 (無色のガラス状物質): 1H NMR (400MHz, MeOH -d4) δ 4.06 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 4H), 3.36 (s, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.26 (m, 11H)。
Cap-11(ラセミ混合物)
Cap-11, 工程a
3-(ベンジルオキシ)シクロブタノン(5 g, 28.4 mmol)／CH2Cl2(200 ml)溶液に、0℃にて窒素下において、メチル 2-(ジメトキシホスホリル)-2-(メトキシカルボニルアミノ)アセテート(14.48 g, 56.7 mmol)を加え、次いで1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(7.33 ml, 62.4 mmol)を加えた。該反応液を冷浴から取り出し、〜25℃で窒素下において、24.5時間撹拌した。該反応液を飽和NH4Cl(水溶液, 100 mL)で処理した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粘稠性の油状物をクロロホルム(5mL)で希釈し、Thomsonのシリカゲルカートリッジ（25％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出）にロードし、Cap-11, 工程a(6.84 g)を薄黄色で粘稠性の油状物として得た。 LC/MS: [M+Na]+ C16H19NNaO5として計算；計算値: 328.12; 実測値 328.00. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br. s., 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 3.01 (ddt, J=17.4, 6.8, 3.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H).
Cap-11, 工程b
窒素下のMeOH(100 mL)中のCap-11, 工程a(6.84 g, 22.40 mmol)の溶液に、MeOH(20 mL)中の窒素下のパラジウム炭素, 10％(2.384 g, 2.240 mmol)の懸濁液を加えた。その後、該混合液を、26時間、バルーン下において水素に曝露させた。該反応液を珪藻土(セライト（登録商標）)で濾過し、減圧濃縮して、Cap-11, 工程b(4.84 g)を薄黄色で粘稠性の油状物として得た。 LC/MS: [M+Na]+ C9H15NNaO5として計算；計算値: 240.08; 実測値 240.01. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.40 - 7.25 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 1H).
Cap-11, 工程c
DMSO(4.0 ml, 56.4 mmol)／CH2Cl2(70 ml)溶液に、-78℃にて窒素下において、CH2Cl2(15.3 ml, 30.6 mmol)中の塩化オキサリル, 2M溶液を滴下した。該反応液を1時間撹拌した。-78℃にて窒素下において撹拌しながら、CH2Cl2(35.0 ml)中のCap-11, 工程b(4.814 g, 22.16 mmol)の溶液を該反応液に加えた。該反応混合液を1.5時間撹拌した。-78℃にて窒素下において撹拌しながら、トリエチルアミン(15.5 ml, 111 mmol)を該反応液に滴下した。該反応液を16時間撹拌した。該反応液を、冷たい20％ K2HPO4(水溶液)(50 mL)および水(50 mL)でクエンチした。該混合液を〜25℃で15分間撹拌した。該反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、Thomsonのシリカゲルカートリッジ（40％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出）にロードし、Cap-11, 工程c(3.71 g)を薄黄色で粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.16, 2.86 (m, 4H), 2.82 - 2.61 (m, 1H).
Cap-11, 工程d
1,4-ジオキサン(35 mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(3 g, 8.40 mmol)およびカリウム tert-ブトキシド(1 g, 8.91 mmol)の混合液を、40℃にて窒素下において3時間、加熱した。該反応液を加熱から外し、冷浴において10℃まで冷却した。1,4-ジオキサン(7 mL)中のCap-11, 工程c(1.48 g, 6.88 mmol)の溶液を滴下し、該反応液を10℃にて窒素下において45時間撹拌し続けた。全ての溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル(50 mL)および飽和NH4Cl(水溶液, 50 mL)に溶解させた。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaCl(水溶液, 50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をCHCl3(1 mL)に溶解させ、Thomsonのシリカゲルカートリッジ（〜4Lにわたって5％〜15％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出）にロードして、Cap-11, 工程d(533 mg)を無色で粘稠性の油状物として得た（静置によって白色の固形物に凝固した）。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 2H), 4.41 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.82 - 2.52 (m, 5H).
Cap-11, 工程e
CH2Cl2(2.5 ml)に、0℃にて窒素下において、ジエチル亜鉛, 1M／ヘキサン(6.69 ml, 6.69 mmol)を加え、次いでトリフルオロ酢酸(1 mL CH2Cl2中)(0.516 ml, 6.69 mmol)を10分かけて滴下した。1時間後、ジヨードメタン(1 mL CH2Cl2中)(0.540 ml, 6.69 mmol)を10分かけて滴下した後、Cap-11, 工程d(1 mL CH2Cl2中)(0.2378 g, 1.115 mmol)を滴下した。添加後、該反応液を冷浴から取り出し、〜25℃にて窒素下において12.5時間、撹拌した。該反応液を0.1N HCl(水溶液, 50 mL)でクエンチした。該生成物を酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をThomsonのシリカゲルカートリッジ（15％ 酢酸エチル/ヘキサンで溶出）にロードして、Cap-11, 工程e(206.1 mg, 81％ 収率)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=9.5, 8.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 0.48 - 0.28 (m, 4H).
Cap-11(ラセミ混合物)
MeOH(4 mL)中のCap-11, 工程e(0.2804 g, 1.234 mmol)の溶液に、〜25℃にて、水素化リチウム(0.035 g, 1.481 mmol)／水(2 mL)溶液を加えた。該反応液を4時間撹拌し、全ての揮発性成分を減圧除去した。残渣を水(25 mL)で希釈し、6N HClを用いてpH〜1-2まで酸性化した。該生成物を酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Cap-11(258.1 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=9.3, 8.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 1.89 (m, 4H), 0.49 - 0.25 (m, 4H).
MeOH(4 mL)中のCap-11, 工程e(0.2804 g, 1.234 mmol)の溶液に、〜25℃にて、水素化リチウム(0.035 g, 1.481 mmol)／水(2 mL)溶液を加えた。該反応液を4時間撹拌し、全ての揮発性成分を減圧除去した。残渣を水(25 mL)で希釈し、6N HClを用いてpH〜1-2まで酸性化した。該生成物を酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Cap-11(258.1 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=9.3, 8.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 1.89 (m, 4H), 0.49 - 0.25 (m, 4H).
Cap-12(ラセミ混合物)
MeOH(3 mL)中のCap-11, 工程d(0.200 g, 0.938 mmol)の溶液に、水素化リチウム(0.027 g, 1.126 mmol)／水(1.5 mL)溶液を滴下した。該反応液を〜25℃にて6時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧除去した。残渣を水(10 mL)で希釈し、6N HClを用いてpH〜1-2まで酸性化した。該生成物を酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Cap-12(178 mg)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.75 (br. s., 2H), 3.95 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.76 - 2.51 (m, 4H), 2.51 - 2.42 (m, 1H).
Cap 13.1および13.2
Cap 13, 工程a
(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボレート(3.64 mL, 29.0 mmol)を、Et2O(100 mL)中のシクロプロパンカルバルデヒド(4.25 mL, 56.9 mmol)および(E)-((4-メトキシブタ-1,3-ジエン-2-イル)オキシ)トリメチルシラン(4.90 g, 28.4 mmol)の溶液（窒素下において-78℃まで冷却しておいた）に滴下した(10分かけて)。該反応液を-78℃にて2.5時間撹拌した後、飽和NaHCO3(水溶液)(50 mL)を加え、該反応液を室温までゆっくりと昇温させ、終夜撹拌した。層を分離し、水層をEt2O(100 mL)で抽出し、有機層を合わせて、食塩水(〜50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、クルードなオレンジ色の油状物まで濃縮した。該クルードな油状物をBiotage Horizon(80g SiO2, 0-30％ EtOAC/ヘキサン)で精製して、Cap 13, 工程a(2.826 g)を黄色の油状物として得た。該物質を、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.40 (dd, J=6.0, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (ddd, J=13.1, 8.8, 3.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 0.75 - 0.61 (m, 2H), 0.54 - 0.46 (m, 1H), 0.35 - 0.28 (m, 1H).
Cap 13, 工程b
Cap 13, 工程a(800 mg, 5.79 mmol)をメタノール(50 mL)中に溶解させた後、10％ Pd/C(185 mg, 0.174 mmol)で処理した。該反応混合液を、撹拌し、窒素(4X)、次いで水素(4X)で減圧フラッシュした。その後、該反応液を水素のバルーン下において2時間撹拌した。珪藻土(セライト（登録商標）)を該反応混合液に加え、撹拌した後、該反応液を珪藻土(セライト（登録商標）)により濾過し、クルードな油状物まで濃縮した。該クルードな油状物を、Biotage Horizon(25g SiO2, 0-50％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、Cap 13, 工程b(650 mg, 25％ w/w EtOAcが混入)を無色で非粘稠性の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.92 (ddd, J=11.5, 5.1, 1.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.70 (ddd, J=11.2, 8.7, 2.1 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=13.4, 2.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (dd, J=13.3, 11.5 Hz, 1H), 0.96 - 0.85 (m, 1H), 0.63 - 0.45 (m, 2H), 0.37 (dq, J=9.4, 4.8 Hz, 1H), 0.19 (dq, J=9.5, 4.8 Hz, 1H).
Cap 13, 工程c
Cap 13, 工程b(650 mg, 2.65 mmol, 25％ w/w EtOAcが混入)をTHF(7 mL)中に溶解させた後、1.5M HCl(水溶液)(7.07 mL, 10.61 mmol)で処理し、30分間撹拌した。該反応液を食塩水(〜30 mL)で希釈し、DCM(3x25 mL)で抽出し、有機性物質を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、Cap 13, 工程c(543 mg, 12％ w/w THFおよび他の少量の不純物が混入)を澄明で無色の油状物として得た。該物質を、さらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.31 (ddd, J=11.5, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.42 (m, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.03 (qt, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 0.69 - 0.52 (m, 2H), 0.49 - 0.40 (m, 1H), 0.30 - 0.21 (m, 1H).
Cap 13, 工程d.1およびd.2
エチル 2-イソシアノアセテート(390 mg, 3.45 mmol)をEt2O(15 mL)で希釈した後、酸化銅(I)(76 mg, 0.530 mmol)で処理した。該スラリーを10分撹拌した後、Et2O(10 mL)中のCap 13, 工程c(371 mg, 2.65 mmol)を加え、該反応液を室温で3時間撹拌した。次いで、該反応液を0℃まで冷却し、1M カリウム tert-ブトキシド(3.45 mL, 3.45 mmol)／THFを滴下し、0℃にて1時間撹拌した。酢酸(0.197 mL, 3.45 mmol)／DCM(2 mL)を加え、該反応液を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。該粗反応混合液を水(〜20 mL)で希釈し、EtOAc(3x25 mL)で抽出した。有機性物質を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、暗赤色の油状物まで濃縮した。該油状物を、Biotage Horizon(25g SiO2, 50-75％ EtOAc,ヘキサン)で精製して、ラセミ体のCap 13, 工程d.1((Z)-異性体; 250 mg)およびCap 13, 工程d.2((E)-異性体; 243 mg)を、各々、オフホワイト色の固形物として得た。該E/Z帰属は、nOe研究に基づいていた。 Cap 13, 工程d.1: LC-MS 保持時間 1.007分; m/z 254.2 (MH+). 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.10 (s, 1H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.08 (ddd, J=11.2, 5.6, 1.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.30 (ddd, J=13.9, 12.4, 5.5 Hz, 1H), 2.07 (dd, J=14.1, 11.0 Hz, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 0.95 (qt, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 0.57 - 0.47 (m, 2H), 0.40 - 0.23 (m, 2H). Cap 13, 工程d.2: LC-MS 保持時間 1.067分; m/z 254.2 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x30mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (s, 1H), 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.08 (ddd, J=11.1, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 3.51 (dt, J=14.0, 2.0 Hz, 1H), 3.42 (td, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J=10.6, 8.2, 2.3 Hz, 1H), 2.49 (dq, J=14.1, 2.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 3H), 0.96 (qt, J=8.1, 4.9 Hz, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 2H), 0.37 (dddd, J=7.8, 6.3, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 0.26 (dddd, J=5.2, 4.0, 2.9, 1.4 Hz, 1H).
Cap 13, 工程e.1およびe.2
ラセミ体のCap 13, 工程d.1(625 mg)を16 mLのEtOH中に溶解させ、プレパラティブキラルHPLC(ChiralPak AS column, 10％ EtOH/ヘプタン 0.1％ジエチルアミン)により、複数回の注入で分離して、Cap 13, 工程e.1(450 mg, 第1溶出ピーク)およびCap 13, 工程e.2(360 mg, 第2溶出ピーク)を、各々、オフホワイト色の固形物として得た。該エナンチオマーを純粋な状態で（cleanly）分離した（LC/MSおよびキラル分析HPLCによると各サンプルは純粋であったけれども、1H NMRによると未知の混入物が存在していた）。各物質をさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.08 (s, 1H), 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.08 (ddd, J=11.1, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 3.51 (dt, J=13.9, 2.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.70 (ddd, J=10.7, 8.2, 2.3 Hz, 1H), 2.49 (dq, J=14.1, 2.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 0.96 (qt, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 0.58 - 0.48 (m, 2H), 0.37 (dddd, J=7.7, 6.3, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 0.28 - 0.22 (m, 1H).
Cap 13, 工程f.1およびf.2
パールシェーカー 500 mL 反応容器において、Cap 13, 工程e.1(310 mg, 未知の不純物が混入)をMeOH(20 mL)中に溶解させた後、(-)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジメチルホスホラノ)エタン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(17.0 mg, 0.031 mmol)を加えた。窒素を該反応混合液に10分間バブリングした後、該反応液を、窒素(4X)、次いで水素(4X)で減圧フラッシュした。その後、該反応液を60 psiの水素下において2.5日間振盪させた。該反応液を、茶-黄色の油状物まで濃縮した後、Biotage Horizon(12g SiO2, 60-80％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、Cap 13, 工程f.1(201 mg)を澄明で無色の油状物として得た。 LC-MS 保持時間 1.681分; m/z 256.25 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。1H NMRによると、該物質はアミド回転異性体の12:1 混合物として示される。主要な回転異性体について: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 6.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.88 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 2.89 (ddd, J=9.5, 6.2, 3.9 Hz, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.50 (dt, J=6.8, 3.4 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.63 - 0.49 (m, 2H), 0.44 - 0.35 (m, 1H), 0.18 - 0.10 (m, 1H).
Cap 13, 工程f.2(無色の油状物)を、上記の方法に従って、Cap 13, 工程e.2から製造した。 LC-MS 保持時間 1.753分; m/z 256.25 (MH+). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 6.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 2.54 (ddd, J=10.9, 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.80 (dd, J=13.2, 1.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.94 - 0.82 (m, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.39 - 0.31 (m, 1H), 0.21 - 0.13 (m, 1H). トランス(Cap 13, 工程f.1)およびシス(Cap 13, 工程f.2)立体異性体の暫定的帰属（tentative assignment）を、選択したTHPプロトンでの1H NMRカップリングの大きさに基づいて行った。
Cap 13, 工程f.2(無色の油状物)を、上記の方法に従って、Cap 13, 工程e.2から製造した。 LC-MS 保持時間 1.753分; m/z 256.25 (MH+). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 6.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 2.54 (ddd, J=10.9, 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.80 (dd, J=13.2, 1.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.94 - 0.82 (m, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.39 - 0.31 (m, 1H), 0.21 - 0.13 (m, 1H). トランス(Cap 13, 工程f.1)およびシス(Cap 13, 工程f.2)立体異性体の暫定的帰属（tentative assignment）を、選択したTHPプロトンでの1H NMRカップリングの大きさに基づいて行った。
Cap 13, 工程g
Cap 13, 工程f.1(213 mg, 0.834 mmol)をMeOH(5 mL)中に溶解させ、次いで1.5M HCl(1.11 mL, 1.67 mmol)加え、該反応液をセプタムで密閉した後、針で穴を開け、空気に開放したままにした。次いで、該反応液を50℃にて終夜加熱した。該反応液を濃縮し、DCM(5 mL)に溶解させた後、DIPEA(0.583 mL, 3.34 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.13 mL, 1.7 mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。該反応液を水(〜5 mL)でクエンチし、撹拌し、分離し、水層をDCM(3x5 mL)でさらに抽出した。有機性物質を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。クルードな薄茶色の油状物をBiotage Horizon(12g SiO2, 25-25％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、Cap 13, 工程g.1(131 mg)を得た。 LC-MS 保持時間 2.020分; m/z 286.2 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.17 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.49 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.78 - 1.47 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (dt, J=8.6, 4.4 Hz, 1H), 0.63 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.36 (m, 1H), 0.18 - 0.09 (m, 1H).
Cap 13, 工程g.2を、上記の方法に従って、Cap 13, 工程f.2から製造した。 LC-MS 保持時間 2.053分; m/z 286.25 (MH+). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.05 (dt, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 2.55 (ddd, J=10.7, 8.5, 1.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.77 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.89 (qt, J=8.2, 4.9 Hz, 1H), 0.61 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.30 (m, 1H), 0.17 (dq, J=9.4, 4.7 Hz, 1H).
Cap 13, 工程g.2を、上記の方法に従って、Cap 13, 工程f.2から製造した。 LC-MS 保持時間 2.053分; m/z 286.25 (MH+). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.05 (dt, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 2.55 (ddd, J=10.7, 8.5, 1.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.77 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.22 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.89 (qt, J=8.2, 4.9 Hz, 1H), 0.61 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.30 (m, 1H), 0.17 (dq, J=9.4, 4.7 Hz, 1H).
Cap 13.1および13.2
Cap 13, 工程g.1(131 mg, 0.459 mmol)をTHF(5.5 mL)中に溶解させた後、0.5 M LiOH水溶液(3.67 mL, 1.836 mmol)で処理し、5時間撹拌した。該反応液を1N HCl(1.9 mL)でクエンチした後、窒素気流下において濃縮した。該物質を水(〜4 mL)で希釈した後、DCM:MeOH(〜5:1, 3X3 mL)で抽出した。有機性物質を合わせて、濃縮し、Cap 13.1(117 mg)を無色のガラス状物質として得た。該物質を、さらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 2.441分; m/z 258.2 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。
Cap 13.2を、上記の方法を用いてCap 13, 工程g.2から製造した。 LC-MS 保持時間 2.553分; m/z 258.2 (MH+).
Cap 13, 工程g.1(131 mg, 0.459 mmol)をTHF(5.5 mL)中に溶解させた後、0.5 M LiOH水溶液(3.67 mL, 1.836 mmol)で処理し、5時間撹拌した。該反応液を1N HCl(1.9 mL)でクエンチした後、窒素気流下において濃縮した。該物質を水(〜4 mL)で希釈した後、DCM:MeOH(〜5:1, 3X3 mL)で抽出した。有機性物質を合わせて、濃縮し、Cap 13.1(117 mg)を無色のガラス状物質として得た。該物質を、さらなる精製は行わずに用いた。 LC-MS 保持時間 2.441分; m/z 258.2 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。
Cap 13.2を、上記の方法を用いてCap 13, 工程g.2から製造した。 LC-MS 保持時間 2.553分; m/z 258.2 (MH+).
Cap 14
Cap 14, 工程a
500 mL 水素化圧力チューブ中において、メチル 2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(ジメトキシホスホリル)アセテート(300 mg, 0.906 mmol)／MeOH(10 mL)溶液を、N2で30分間バブリングした。該混合液に、二炭酸ジメチル(0.146 mL, 1.358 mmol)およびPd/C(48.2 mg, 0.045 mmol)(10％)を加えた後、パールシェーカー上に置き、60 psiで5時間水素化した。該混合液を珪藻土(セライト（登録商標）)のパッドによって濾過し、濾液を濃縮して、Cap 14, 工程a(230 mg)を薄黄色の油状物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 LC (条件1): 保持時間 = 1.60分; LC/MS: [M+H]+ C7H15NO7Pとして計算；計算値: 256.06; 実測値 256.20. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 9H), 3.73 (s, 3H).
Cap 14, 工程b
THF(1 mL)中のCap 14, 工程a(230 mg, 0.901 mmol)の溶液に、-20℃にて、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.125 mL, 0.992 mmol)を加えた。得られた薄黄色の混合液を、-20℃で1時間撹拌した。次いで、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(99 mg, 0.992 mmol)／THF(0.5 mL)を加え、得られた混合液を室温で16時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc(5 mL)で希釈し、0.1 N HCl溶液で洗浄した。水層をEtOAc(2 x 10 mL)で抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、Cap 14, 工程bを白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.93 (br. s., 1H), 3.81 - 3.75 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.44 (t, J=5.2 Hz, 2H).
Cap 14
THF(2 mL)および水(1 mL)中のCap 14, 工程b(150 mg, 0.654 mmol)の混合液に、LiOH(0.982 mL, 1.963 mmol)(2 M水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。該混合液をEt2O(5 mL)で抽出した。水相を、1 N HCl水溶液を用いて酸性化し、EtOAc(6 x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 14を白色の固形物として得た(100 mg)。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.34 (br. s., 1H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (dt, J=3.3, 1.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J=5.3 Hz, 2H).
THF(2 mL)および水(1 mL)中のCap 14, 工程b(150 mg, 0.654 mmol)の混合液に、LiOH(0.982 mL, 1.963 mmol)(2 M水溶液)を加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。該混合液をEt2O(5 mL)で抽出した。水相を、1 N HCl水溶液を用いて酸性化し、EtOAc(6 x)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap 14を白色の固形物として得た(100 mg)。 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.34 (br. s., 1H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (dt, J=3.3, 1.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J=5.3 Hz, 2H).
実施例QC-1.1、QC-1.2およびQC-1.3
2 mLのDMF中の4,4'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル, 4 HCl(50 mg, 0.084 mmol)およびCap-2(ラセミ混合物)(41.9 mg, 0.168 mmol)の溶液に、DiPEA(0.088 ml, 0.505 mmol)を加えた。得られた混合液に、HATU(64.0 mg, 0.168 mmol)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を除去して、〜1:2:1の比（LC(条件3)で分析した場合）の3つのジアステレオマーのクルードな混合物を得た。その後、該混合物を逆相HPLC(カラム: Water Sunfire 30 x 150 mm; アセトニトリル/水/NH4OAc)により精製して、遊離塩基の3つのジアステレオマー(実施例QC-1.1、QC-1.2およびQC-1.3)を白色の固形物として得た。 実施例QC-1.1 (9.1 mg): LC (条件1): 保持時間 = 1.15分; ＞95％; LC/MS: [M+H]+ C48H51F4N8O6として計算；計算値: 911.39; 実測値 456.5 (M/2+1); HRMS: [M+H]+ C48H51F4N8O6として計算；計算値: 911.3862; 実測値 911.3869; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 - 7.88 (8 H, m), 7.36 (2 H, br. s.), 5.09 - 5.21 (2 H, m), 4.66 - 4.77 (2 H, m), 3.69 (6 H, s), 2.36 - 2.62 (6 H, m), 1.86 - 2.14 (16 H, m), 1.03 - 1.17 (2 H, m), 0.70 - 0.84 (2 H, m). 実施例QC-1.2 (24.5 mg,): LC (条件1): 保持時間 = 1.19分; ＞97％ 純粋. LC/MS: [M+H]+ C48H51F4N8O6として計算；計算値: 911.39; 実測値 456.5 (M/2+1); HRMS: [M+H]+ C48H51F4N8O6として計算；計算値: 911.3862; 実測値 911.3865; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 - 7.89 (8 H, m), 7.36 (2 H, d, J=4.88 Hz), 5.08 - 5.24 (2 H, m), 4.60 - 4.76 (2 H, m), 3.69 (6 H, s), 2.36 - 2.71 (6 H, m), 1.82 - 2.20 (16 H, m), 1.16 - 1.25 (1 H, m), 1.03 - 1.14 (1 H, m), 0.66 - 0.83 (2 H, m). 実施例QC-1.3 (14.7 mg): LC (条件1): 保持時間 = 1.22分; ＞99％ 純粋. LC/MS: [M+H]+ C48H51F4N8O6として計算；計算値: 911.39; 実測値 456.5 (M/2+1); HRMS: [M+H]+ C48H51F4N8O6として計算；計算値: 911.3862; 実測値 911.3864. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 - 7.88 (8 H, m), 7.36 (2 H, br. s.), 5.09 - 5.21 (2 H, m), 4.66 - 4.77 (2 H, m), 3.69 (6 H, s), 2.36 - 2.62 (6 H, m), 1.86 - 2.14 (16 H, m), 1.03 - 1.17 (2 H, m), 0.70 - 0.84 (2 H, m).
実施例QC-2.1〜QC-4.3
実施例QC-2.1〜QC-3.3を、実施例QC-1について記載された方法に従って、適切なcapを用いることによって、製造した。実施例QC-4.1〜QC-4.3もまた、MeOH/水/TFA溶媒系(カラム: WATERS Atlantis OBD 30 X 100 mm 5u)を逆相HPLC精製に用いたことを除いて、同様に製造した。Cap-1を用いる場合は1つの化合物のみが予期されるにも関わらず、3つの異なるジアステレオマーが得られ、このことは、Cap-1の合成の間にラセミ化が生じているかもしれないことを示している。
実施例QC-5.1、QC-5.2およびQC-5.3
(非特定の不斉中心に関する3つのジアステレオマー)
実施例QC-5 工程a
ラセミ混合物
2-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(実施例QC-5 工程a)を、市販の(シス)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールから製造した。まず、市販の(シス)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールを、標準的な光延のプロトコールを用いてその(トランス)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール異性体に変換し、次いで、Cap-2 工程dからCap-2 工程fへの記載の反応順序に従って、エチル 2-アミノ-2-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセテートへと合成した。その後、該アミンをそのBOC誘導体として保護した後、標準的なプロトコール下において該エチルエステルを加水分解させて、酸である実施例QC-5 工程aを得た。
(非特定の不斉中心に関する3つのジアステレオマー)
2-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(実施例QC-5 工程a)を、市販の(シス)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールから製造した。まず、市販の(シス)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オールを、標準的な光延のプロトコールを用いてその(トランス)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール異性体に変換し、次いで、Cap-2 工程dからCap-2 工程fへの記載の反応順序に従って、エチル 2-アミノ-2-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)アセテートへと合成した。その後、該アミンをそのBOC誘導体として保護した後、標準的なプロトコール下において該エチルエステルを加水分解させて、酸である実施例QC-5 工程aを得た。
実施例QC-5 工程b
ジアステレオマー混合物
2 mLのDMF中の4,4'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル, 4 HCl(50 mg, 0.084 mmol)および酸である実施例QC-5 工程a(43.0 mg, 0.168 mmol)の溶液に、DiPEA(0.088 ml, 0.505 mmol)およびHATU(64.0 mg, 0.168 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、該粗生成物を逆相HPLC(カラム: WATERS Atlantis OBD 30 X 100 mm 5u, MeOH/水/THF)により精製して、実施例QC-5 工程bのTFA塩を白色の固形物として得た(97 mg)。 LC (条件1): 保持時間 = 1.47分; LC/MS: [M+H]+ C54H67N8O6として計算；計算値: 923.52; 実測値 462.8 (M/2+1); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 - 7.91 (10 H, m), 5.08 - 5.18 (2 H, m), 4.57 (1 H, d, J=7.63 Hz), 4.48 (1 H, d, J=8.24 Hz), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 3.79 - 3.86 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.88 (3 H, s), 2.66 - 2.75 (2 H, m), 2.43 - 2.54 (2 H, m), 2.01 - 2.16 (4 H, m), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 1.68 - 1.82 (4 H, m), 1.57 - 1.68 (2 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.41 (9 H, s), 1.25 - 1.36 (6 H, m), 1.16 - 1.24 (1 H, m), 1.04 - 1.11 (1 H, m), 0.81 - 0.93 (2 H, m), 0.29 - 0.39 (2 H, m), 0.19 - 0.27 (2 H, m).
2 mLのDMF中の4,4'-ビス(2-((1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ビフェニル, 4 HCl(50 mg, 0.084 mmol)および酸である実施例QC-5 工程a(43.0 mg, 0.168 mmol)の溶液に、DiPEA(0.088 ml, 0.505 mmol)およびHATU(64.0 mg, 0.168 mmol)を加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、該粗生成物を逆相HPLC(カラム: WATERS Atlantis OBD 30 X 100 mm 5u, MeOH/水/THF)により精製して、実施例QC-5 工程bのTFA塩を白色の固形物として得た(97 mg)。 LC (条件1): 保持時間 = 1.47分; LC/MS: [M+H]+ C54H67N8O6として計算；計算値: 923.52; 実測値 462.8 (M/2+1); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 - 7.91 (10 H, m), 5.08 - 5.18 (2 H, m), 4.57 (1 H, d, J=7.63 Hz), 4.48 (1 H, d, J=8.24 Hz), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 3.79 - 3.86 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.88 (3 H, s), 2.66 - 2.75 (2 H, m), 2.43 - 2.54 (2 H, m), 2.01 - 2.16 (4 H, m), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 1.68 - 1.82 (4 H, m), 1.57 - 1.68 (2 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.41 (9 H, s), 1.25 - 1.36 (6 H, m), 1.16 - 1.24 (1 H, m), 1.04 - 1.11 (1 H, m), 0.81 - 0.93 (2 H, m), 0.29 - 0.39 (2 H, m), 0.19 - 0.27 (2 H, m).
実施例QC-5 工程c
ジアステレオマー混合物
1 mLのCH2Cl2中の実施例QC-5 工程b(97 mg, 0.084 mmol)の混合液に、HCl(2 mL, 4.00 mmol)(2 N／ジエチルエーテル)を加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を除去して、実施例QC-5 工程cのHCl塩を黄色の固形物として得た(73 mg)。 LC (条件1): 保持時間 = 0.84分; LC/MS: [M+H]+ C44H51N8O2として計算；計算値: 723.41; 実測値 723.6.
1 mLのCH2Cl2中の実施例QC-5 工程b(97 mg, 0.084 mmol)の混合液に、HCl(2 mL, 4.00 mmol)(2 N／ジエチルエーテル)を加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を除去して、実施例QC-5 工程cのHCl塩を黄色の固形物として得た(73 mg)。 LC (条件1): 保持時間 = 0.84分; LC/MS: [M+H]+ C44H51N8O2として計算；計算値: 723.41; 実測値 723.6.
実施例QC-5.1、QC-5.2およびQC-5.3
2 mLのCH2Cl2中の実施例QC-5 工程bのHCl塩(73 mg, 0.084 mmol)の混合液に、DiPEA(0.117 mL, 0.672 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.026 mL, 0.336 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で1時間撹拌した。アンモニア(2 mL, 4.00 mmol)(2 N／メタノール)を加え、得られた混合液を2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、該粗物質を逆相HPLC(カラム: Water Sunfire 30 x 150 mm, アセトニトリル/水/NH4OAc)により精製して、遊離塩基の3つのジアステレオマー(実施例QC-5.1, QC-5.2 & QC-5.3)を白色から薄黄色の固形物として得た。 実施例QC-5.1 (8.5 mg): LC (条件3): 保持時間 = 2.05分, ＞95％ 純粋; LC/MS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.42; 実測値 839.7. HRMS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.4239; 実測値 839.4243. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 - 7.87 (8 H, m), 7.37 (2 H, br. s.), 5.10 - 5.22 (2 H, m), 4.57 - 4.72 (2 H, m), 3.68 (6 H, s), 2.38 - 2.58 (4 H, m), 1.90 - 2.31 (6 H, m), 1.55 - 1.87 (6 H, m), 1.20 - 1.38 (6 H, m), 1.04 - 1.19 (2 H, m), 0.72 - 0.85 (2 H, m), 0.28 - 0.37 (2 H, m), 0.22 - 0.28 (2 H, m). 実施例QC-5.2 (18 mg): LC (条件3): 保持時間 = 2.14分; ＞99％ 純粋; LC/MS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.42; 実測値 839.7; HRMS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.4239; 実測値 839.4243; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 - 7.86 (8 H, m), 7.37 (2 H, d), 5.11 - 5.22 (2 H, m), 4.51 - 4.70 (2 H, m), 3.68 (6 H, d), 2.38 - 2.59 (4 H, m), 1.90 - 2.15 (6 H, m), 1.57 - 1.84 (6 H, m), 1.18 - 1.38 (6 H, m), 1.03 - 1.16 (2 H, m), 0.72 - 0.83 (2 H, m), 0.28 - 0.39 (2 H, m), 0.22 - 0.28 (2 H, m). 実施例QC-5.3 (9.1 mg): LC (条件3): 保持時間 = 2.23分; ＞95％ 純粋. LC/MS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.42; 実測値 839.7; HRMS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.4239; 実測値 839.4242. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 - 7.93 (8 H, m), 7.36 (2 H, s), 5.17 - 5.29 (2 H, m), 4.55 (2 H, d, J=8.5 Hz), 3.69 (6 H, s), 2.39 - 2.64 (4 H, m), 1.92 - 2.20 (6 H, m), 1.58 - 1.86 (6 H, m), 1.27 - 1.45 (6 H, m), 1.17 - 1.27 (2 H, m), 0.70 - 0.84 (2 H, m), 0.31 - 0.45 (2 H, m), 0.20 - 0.30 (2 H, m).
2 mLのCH2Cl2中の実施例QC-5 工程bのHCl塩(73 mg, 0.084 mmol)の混合液に、DiPEA(0.117 mL, 0.672 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.026 mL, 0.336 mmol)を加えた。得られた混合液を室温で1時間撹拌した。アンモニア(2 mL, 4.00 mmol)(2 N／メタノール)を加え、得られた混合液を2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、該粗物質を逆相HPLC(カラム: Water Sunfire 30 x 150 mm, アセトニトリル/水/NH4OAc)により精製して、遊離塩基の3つのジアステレオマー(実施例QC-5.1, QC-5.2 & QC-5.3)を白色から薄黄色の固形物として得た。 実施例QC-5.1 (8.5 mg): LC (条件3): 保持時間 = 2.05分, ＞95％ 純粋; LC/MS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.42; 実測値 839.7. HRMS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.4239; 実測値 839.4243. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 - 7.87 (8 H, m), 7.37 (2 H, br. s.), 5.10 - 5.22 (2 H, m), 4.57 - 4.72 (2 H, m), 3.68 (6 H, s), 2.38 - 2.58 (4 H, m), 1.90 - 2.31 (6 H, m), 1.55 - 1.87 (6 H, m), 1.20 - 1.38 (6 H, m), 1.04 - 1.19 (2 H, m), 0.72 - 0.85 (2 H, m), 0.28 - 0.37 (2 H, m), 0.22 - 0.28 (2 H, m). 実施例QC-5.2 (18 mg): LC (条件3): 保持時間 = 2.14分; ＞99％ 純粋; LC/MS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.42; 実測値 839.7; HRMS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.4239; 実測値 839.4243; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 - 7.86 (8 H, m), 7.37 (2 H, d), 5.11 - 5.22 (2 H, m), 4.51 - 4.70 (2 H, m), 3.68 (6 H, d), 2.38 - 2.59 (4 H, m), 1.90 - 2.15 (6 H, m), 1.57 - 1.84 (6 H, m), 1.18 - 1.38 (6 H, m), 1.03 - 1.16 (2 H, m), 0.72 - 0.83 (2 H, m), 0.28 - 0.39 (2 H, m), 0.22 - 0.28 (2 H, m). 実施例QC-5.3 (9.1 mg): LC (条件3): 保持時間 = 2.23分; ＞95％ 純粋. LC/MS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.42; 実測値 839.7; HRMS: [M+H]+ C48H55N8O6として計算；計算値: 839.4239; 実測値 839.4242. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 - 7.93 (8 H, m), 7.36 (2 H, s), 5.17 - 5.29 (2 H, m), 4.55 (2 H, d, J=8.5 Hz), 3.69 (6 H, s), 2.39 - 2.64 (4 H, m), 1.92 - 2.20 (6 H, m), 1.58 - 1.86 (6 H, m), 1.27 - 1.45 (6 H, m), 1.17 - 1.27 (2 H, m), 0.70 - 0.84 (2 H, m), 0.31 - 0.45 (2 H, m), 0.20 - 0.30 (2 H, m).
実施例QC-6〜QC-7
1 mLのDMF中の実施例QC-2.1(50 mg, 0.044 mmol)の混合液に、NCS(7.03 mg, 0.053 mmol)を加えた。得られた混合液を50℃で終夜撹拌した。その後、溶媒を除去し、該粗生成物を逆相HPLC(カラム: WATERS Sunfire C18 OBD 30 X 100 mm 5u, MeOH/水/TFA)により精製して、実施例QC-6および実施例CQ-7のTFA塩を、各々、白色および薄黄色の固形物として得た。 実施例QC-6 (20 mg): LC (条件2): 保持時間 = 1.72分, ＞99％ 純粋; LC/MS: [M+H]+ C48H50ClF4N8O6として計算；計算値: 945.35; 実測値 473.16 (M/2+1); HRMS: [M+H]+ C48H50ClF4N8O6として計算；計算値: 945.3472; 実測値 945.3440; 1H NMR (500 MHz, CD4OD) δ ppm 7.77 - 7.92 (9 H, m), 5.06 - 5.13 (1 H, m), 4.97 - 5.04 (1 H, m), 4.61 - 4.70 (2 H, m), 3.78 - 3.85 (1 H, m), 3.71 - 3.75 (1 H, m), 3.69 (6 H, d), 2.63 - 2.74 (1 H, m), 2.39 - 2.55 (5 H, m), 1.83 - 2.14 (14 H, m), 1.00 - 1.12 (2 H, m), 0.81 - 0.89 (1 H, m), 0.72 - 0.79 (1 H, m). 実施例QC-7 (19 mg): LC (条件2): 保持時間 = 2.03分, ＞96％ 純粋; LC/MS: [M+H]+ C48H49Cl2F4N8O6として計算；計算値: 979.31; 実測値 490.17 (M/2+1); HRMS: [M+H]+ C48H49Cl2F4N8O6として計算；計算値: 979.3083; 実測値 979.3043; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.74 - 7.88 (8 H, m), 4.97 - 5.05 (2 H, m), 4.63 - 4.71 (2 H, m), 3.71 - 3.78 (2 H, m), 3.69 (6 H, s), 2.39 - 2.55 (6 H, m), 1.87 - 2.11 (14 H, m), 1.01 - 1.11 (2 H, m), 0.73 - 0.81 (2 H, m).
実施例QC-8.1
2 mLのDMF中の4,4'-ビス(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1,1'-ビフェニル, 4 HCl(25 mg, 0.042 mmol)およびCap 5.1(20.32 mg, 0.084 mmol)の溶液に、DiPEA(0.044 mL, 0.251 mmol)を加えた。得られた混合液に、HATU(31.8 mg, 0.084 mmol)を加え、該混合液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該粗生成物を逆相HPLC(カラム: WATERS Sunfire C18 OBD 30 X 100 mm 5u, メタノール/水/TFA)により精製して、実施例QC-8.1のTFA塩を白色の固形物として得た(32 mg, 64.3％)。 LC (条件1): 保持時間 = 1.04分; LC/MS: [M+H]+ C50H63N8O8として計算；計算値: 903.48; 実測値: 903.7; HRMS: [M+H]+ C50H63N8O8として計算；計算値: 903.4763; 実測値: 903.4753; 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.03 - 7.78 (m, 10H), 5.16 (dd, J=10.5, 7.2 Hz, 2H), 4.84-4.73 (m, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 6H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.69 - 2.47 (m, 2H), 2.43 - 2.07 (m, 6H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.56 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.42 (m, 2H), 0.83 - 0.70 (m, 2H), 0.67 - 0.49 (m, 4H), 0.45 - 0.33 (m, 2H), 0.21 - 0.10 (m, 2H).
実施例QC-8.2
実施例QC-8.2のTFA塩を、実施例QC-8.1について記載された同一の方法を用いて、Cap 5.1をCap 5.2で置き換えることによって、製造した。 LC (条件1): 保持時間 = 1.01分; LC/MS: [M+H]+ C50H63N8O8として計算；計算値: 903.48; 実測値: 903.7; HRMS: [M+H]+ C50H63N8O8として計算；計算値: 903.4763; 実測値: 903.4761; 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05 - 7.78 (m, 10H), 5.16 (dd, J=10.4, 7.0 Hz, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 6H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 2.72 - 2.47 (m, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 4H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 4H), 0.76 (m, 2H), 0.67 - 0.44 (m, 4H), 0.38 (m, 2H).
実施例QC-9〜QC16および実施例OL1〜OL10を、実施例QC-1.1について記載された同一の方法を用いて、対応するコア(表内の文献を参照)をCap 5.1またはCap 5.2のいずれかと結合させて製造し、該生成物を逆相HPLC条件で精製して、TFA塩として得た。実施例OL10を、標準的なEDC/CH2Cl2カップリング条件を用いることによって、適切なコアおよびCap 6から製造し、該生成物を逆相HPLC条件で精製して、遊離塩基として得た。実施例OL11〜OL12を、標準的なHATU/DIEA/DMFカップリング条件を用いることによって、適切なコアおよびCap 7から製造し、該生成物を逆相HPLC条件で精製して、TFA塩として得た。
* 実施例QC14の直前の（penultimate）前駆体は、1,1'-(1,4-フェニレン)ビス(2-アミノエタノン)ジヒドロクロリド(製造方法について、TL, 1986, p. 5759を参照)およびBoc-L-プロリンから出発して、WO2008/021927に記載の3工程のプロトコール(アミドカップリング、ケトアミドからイミダゾールへの環化、およびBoc-脱保護)に従って、製造された。
* 実施例QC14の直前の（penultimate）前駆体は、1,1'-(1,4-フェニレン)ビス(2-アミノエタノン)ジヒドロクロリド(製造方法について、TL, 1986, p. 5759を参照)およびBoc-L-プロリンから出発して、WO2008/021927に記載の3工程のプロトコール(アミドカップリング、ケトアミドからイミダゾールへの環化、およびBoc-脱保護)に従って、製造された。
実施例QC-17.1
実施例QC-17.1, 工程a
4-ブロモ-2-メチル安息香酸(10 g, 46.5 mmol)／DMF(150 mL)溶液に、N, O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.44 g, 55.8 mmol)を室温で加え、次いでHOBT(8.55 g, 55.8 mmol)を加えた。その後、EDC(10.7 g, 55.8 mmol)を加え、次いでDIPEA(24.4 mL, 140 mmol)を加え、該反応混合液を室温で12時間撹拌した。その後、該反応混合液をEtOAc(150 mL)で希釈し、水(3 x 250 mL)および食塩水(150 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、クルードなQC-17.1, 工程a(9.5 g)を得て、それをそのまま次の工程に用いた。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LC/MS: [M+H]+ C10H13 81BrNO2として計算；計算値: 260.01; 実測値 260.0.
実施例QC-17.1, 工程b
QC-17.1, 工程a(9.5 g, 36.8 mmol)をジエチルエーテル(150 mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。次いで、メチルマグネシウムヨージド(3.0 M／ジエチルエーテル, 24.54 mL, 73.6 mmol)を10分かけて滴下した。該反応液を40℃で6時間撹拌した後、室温まで昇温させ、12時間撹拌した。該反応混合液を、0℃まで冷却し、氷でクエンチした後、1.5N HCl(50 mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をメチル tert-ブチルエーテル(2 x 100 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 60-120, EtOAc: 石油エーテル, 2:98)により精製して、QC-17.1, 工程b(6.25 g)を淡黄色の液状物として得た. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
実施例QC-17.1, 工程c
4-アセチルフェニルボロン酸(5.39 g, 32.9 mmol)を、MeOH(75.0 mL)中のQC-17.1, 工程b(7.0 g, 32.9 mmol)を含む密閉チューブに加え、該反応混合液を窒素で10分間パージした。その後、K2CO3(9.08 g, 65.7 mmol)、次いでPd(Ph3P)4(1.139 g, 0.986 mmol)を加え、該反応混合液を窒素でさらに10分間パージした。該反応混合液を、75℃まで12時間加熱した。その後、該反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc(100 mL)で希釈し、水(2 x 100 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ(Silicycle, SiO2, 10-15％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、QC-17.1, 工程c(6.5 g)を白色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 8.06-8.04 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 6H).
実施例QC-17.1, 工程d
臭素(1.12 mL, 21.8 mmol)(10 mLのジオキサンで希釈)を、ジオキサン(50 mL)中のQC-17.1, 工程c(2.75 g, 10.90 mmol)の溶液に、10℃にて、ゆっくりと加え(10分かけて)、該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液を10％NaHCO3(25 mL)でクエンチし、DCM(50 mL)で抽出した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、クルードなQC-17.1, 工程d(5.0 g)を得て、それを精製は行わずにそのまま次の工程で用いた。 LC/MS: [M+H]+ C17H15 79/81Br2O2として計算；計算値: 410.94; 実測値 411.0.
実施例QC-17.1, 工程e
アセトニトリル(75 mL)中のクルードなQC-17.1, 工程d(5.1 g, 12 mmol)の溶液に、QC-17.1, 工程a(5.70 g, 24.9 mmol)、次いでDIPEA(8.69 mL, 49.7 mmol)を0℃にて加えた。10分後、該温度を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。その後、該反応混合液をEtOAc(100 mL)で希釈し、10％NaHCO3(50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ(Silicycle, SiO2, 25-30％ EtOAc/石油エーテル)により精製して、QC-17.1, 工程e(5.8 g)を淡黄色の油状物として得た。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 8.00 (app bd, 2H), 7.71 (app d, 3H), 7.53-7.51 (m, 2H), 5.61-5.34 (m, 2H), 5.29-5.04 (m, 2H), 4.51-4.36 (m, 2H), 4.09-3.91 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.35-2.21 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.47/1.44 (s, 18H), 1.35-1.27 (m, 6H). LC/MS: [M-H]- C39H49N2O10として計算；計算値: 705.35; 実測値 705.30.
実施例QC-17.1, 工程f
キシレン(75 mL)中のQC-17.1, 工程e(5.6 g, 7.92 mmol)の溶液に、NH4OAc(12.21 g, 158 mmol)を加え、該反応混合液を窒素で10分間パージした。130℃で18時間加熱した後、該反応混合液を室温まで冷却し、揮発性成分を減圧下で除去した。その後、該反応混合液をEtOAc(100 mL)で希釈し、10％NaHCO3(50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、コンビフラッシュ(Redi Sep, C-18 カラム, 30-40％アセトニトリル:10 mM 炭酸水素アンモニウム)により精製して、QC-17.1, 工程f(2.3 g)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.50 ppm, 400 MHz): δ 12.27/12.0/11.77/11.71 (s, 2H), 7.92-7.63 (m, 5H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.24 (ブロードのs, 1H), 4.90-4.75 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20-2.01 (m, 6H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.48-1.12 (m, 24H). LC/MS: [M-H]- C39H49N6O4として計算；計算値: 665.39; 実測値 665.4.
実施例QC-17.1, 工程g
MeOH(10 mL)中のQC-17.1, 工程f(1.55 g, 2.32 mmol)の溶液に、HCl/MeOH(4N, 58.1 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を、乾燥DCM(3 x 25 mL)を用いて共エバポレートした。得られた固形物を高真空に曝露して、QC-17.1, 工程eのHCl塩(1.3 g)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (MeOD, δ = 3.34 ppm, 400 MHz): δ 8.06 (ブロードのs, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (ブロードのs, 1H), 7.78 (ブロードのs, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27-5.20 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.4, 6H). LC/MS: [[M+H]+ C29H35N6として計算；計算値: 467.28; 実測値 467.2.
実施例QC-17.1
HATU(37.2 mg, 0.098 mmol)を、DMF(2 mL)およびDIPEA(0.051 ml, 0.294 mmol)中のCap 5.2(26.2 mg, 0.108 mmol)および実施例QC-17.1, 工程g(30 mg, 0.049 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応混合液を、室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 OBD 30 X 100 mm 5u; MeOH/水（TFAバッファー含有）)により精製して、実施例QC-17.1のTFA塩(34 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC/MS (条件1): 保持時間 = 1.743分; LC/MS: [M+H]+ C51H65N8O8として計算；計算値: 917.12; 実測値 917.9; HPLC (条件6): 保持時間 = 26.27; 97％ 均一性. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.79 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.16 (d, J=17.7 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.82 (t, J=12.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 6H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 5H), 0.83 - 0.72 (m, 2H), 0.63 - 0.45 (m, 4H), 0.43 - 0.30 (m, 2H).
HATU(37.2 mg, 0.098 mmol)を、DMF(2 mL)およびDIPEA(0.051 ml, 0.294 mmol)中のCap 5.2(26.2 mg, 0.108 mmol)および実施例QC-17.1, 工程g(30 mg, 0.049 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応混合液を、室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 OBD 30 X 100 mm 5u; MeOH/水（TFAバッファー含有）)により精製して、実施例QC-17.1のTFA塩(34 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC/MS (条件1): 保持時間 = 1.743分; LC/MS: [M+H]+ C51H65N8O8として計算；計算値: 917.12; 実測値 917.9; HPLC (条件6): 保持時間 = 26.27; 97％ 均一性. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.10 (m, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.79 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.16 (d, J=17.7 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.82 (t, J=12.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 6H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 5H), 0.83 - 0.72 (m, 2H), 0.63 - 0.45 (m, 4H), 0.43 - 0.30 (m, 2H).
実施例QC-17.2
実施例QC-17.2のTFA塩を、Cap 5.2をCap 5.1で置き換えて実施例QC-17.1について記載された同一の方法を用いることにより、製造した。 LC/MS (条件1): 保持時間 = 1.710分; LC/MS: [M+H]+ C51H65N8O8として計算；計算値: 917.12; 実測値 917.6; HPLC (条件6): 保持時間 = 26.05; 98％ 均一性. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 2H), 4.82 - 4.74 (m, 2H), 4.22 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 3H), 2.27 (br. s., 2H), 2.15 (dd, J=19.5, 10.1 Hz, 2H), 1.98 (dd, J=11.7, 5.3 Hz, 2H), 1.89 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.55 (t, J=6.7 Hz, 6H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 3H), 0.76 (dt, J=11.1, 5.3 Hz, 2H), 0.69 - 0.50 (m, 5H), 0.38 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.25 - 0.12 (m, 2H).
実施例QC-18.1
実施例QC-18.1, 工程a
ジオキサン(150 mL)およびエーテル(150 mL)中の1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン(5.0 g, 23 mmol)の溶液に、氷水浴中において0℃にて、臭素(1.18 mL, 23.0 mmol)を滴下した。該反応液を1時間撹拌し、室温まで昇温させて、16時間撹拌した。該混合液をEtOAc(50 mL)および飽和NaHCO3(50 mL)間に分配し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。揮発性成分を減圧エバポレートし、該固形物を減圧下で終夜乾燥させて、実施例18.1, 工程a(6.94 g)を白色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.87-7.79 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 4.84 (s, 2H).
実施例QC-18.1, 工程b
アセトニトリル(50 mL)中の実施例18.1, 工程a(2.58 g, 8.72 mmol)および(2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(2.00 g, 8.72 mmol)の溶液に、DIEA(2.285 mL, 13.08 mmol)を加え、該混合液を室温で64時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAc(40 mL)および水(30 mL)間に分配した。有機層を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートし、実施例18.1, 工程b(3.8 g)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.87 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 5.42-5.09 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.49-1.46 (2つの1重線, 9H), 1.33 (m, 3H). LC/MS: [M+Na]+ C19H24 BrNNaO5として計算；計算値: 466.06; 実測値: 466.03.
実施例QC-18.1, 工程c
キシレン(40 mL)中の実施例18.1, 工程b(3.8 g, 8.6 mmol)の溶液を含む圧力チューブに、酢酸アンモニウム(6.59 g, 86 mmol)を加え、該反応容器を蓋で覆い、140℃で6時間加熱した。揮発性成分を減圧エバポレートし、残渣をDCM(80 mL)および水(50 mL)間に分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して赤色の油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(0-40％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、実施例18.1, 工程c(2.3 g)を茶色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.98 (app. t, J =8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 11, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 2, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.40-1.17 (m, 12H). LC/MS: [M+Na]+ C19H23 79BrFN3NaO2として計算；計算値: 446.09; 実測値: 446.00.
実施例QC-18.1, 工程d
アセトニトリル(50 mL)中の2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタノン(2.425 g, 8.72 mmol)および(2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(2 g, 8.72 mmol)の溶液に、DIEA(1.524 mL, 8.72 mmol)を加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAc(40 mL)および水(30 mL)間に分配した。有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。揮発性成分を減圧除去して、実施例18.1, 工程d(1.74 g)を薄黄色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.95-7.90 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 5.63-5.44 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.41-1.37 (2つの1重線, 9H), 1.19 (m, 3H). LC/MS: [M+Na]+ C19H24BrNNaO5として計算；計算値: 448.07; 実測値: 448.06.
実施例QC-18.1, 工程e
キシレン(40 mL)中の実施例18.1, 工程d(3.4 g, 8.0 mmol)の溶液を含む圧力チューブに、酢酸アンモニウム(6.15 g, 80 mmol)を加え、該混合液を140℃で6時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をDCM(60 mL)および飽和NaHCO3(30 mL)間に慎重に分配し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して赤色の固形物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(5-50％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、実施例18.1, 工程e(2.65 g)を薄茶色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.73-7.71 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.40-1.17 (m, 12H). LC/MS: [M+Na]+ C19H24BrN3NaO2として計算；計算値: 428.09; 実測値: 428.07.
実施例QC-18.1, 工程f
ジオキサン(40 mL)中の実施例18.1, 工程e(2.64 g, 6.50 mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.30 g, 13.0 mmol)の溶液に、酢酸カリウム(1.594 g, 16.24 mmol)を加えた。該混合液を、窒素を10分間バブリングすることにより脱気し、Pd(Ph3P)4(0.375 g, 0.325 mmol)を加え、さらに15分間脱気を続けた。その後、該反応容器を密閉し、80℃で16時間加熱した。揮発性成分を減圧エバポレートし、残渣をDCM(100 mL)および半飽和NaHCO3(50 mL)間に分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートして、クルードな赤色の油状物を得て、それをクラッシュクロマトグラフィー(10-90％ EtOAc/ヘキサン)により精製した。実施例18.1, 工程f(2.7g)を黄色の泡状物質として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64-7.53 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.43-1.08 (m, 24H). LC/MS: [M+H]+ C25H37BrBN3O4として計算；計算値: 454.29; 実測値: 454.23.
実施例QC-18.1, 工程g
DME(70 mL)中の実施例18.1, 工程f(2.70 g, 5.96 mmol)および実施例4, 工程c(2.30 g, 5.42 mmol)の溶液を含む圧力チューブに、水(17.50 mL)および炭酸水素ナトリウム(2.27 g, 27.1 mmol)を加えた。該混合液を、窒素をバブリングすることにより15分間脱気し、Pd(Ph3P)4(0.313 g, 0.271 mmol)を加え、さらに15分間脱気を続けた。該反応容器を密閉し、80℃で15時間加熱した。溶媒を減圧エバポレートし、残渣をDCM(100 mL)および水(50 mL)間に分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性成分を減圧除去して、得られた赤色のクルードな固形物を、フラッシュクロマトグラフィー(30-100％ EtOAc/ヘキサン)により精製した。実施例18.1, 工程g(1.95g)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 8.10 (m, 1H), 7.87-7.71 (m, 4H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 2.11 (m, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.42-1.08 (m, 24H). LC/MS: [M+H]+ C35H48FN6O4として計算；計算値: 671.37; 実測値: 671.35.
実施例QC-18.1, 工程h
ジオキサン(10 mL)中の実施例18.1, 工程g(1.95 g, 2.91 mmol)の懸濁液に、4N HCl／ジオキサン(9.72 mL, 320 mmol)を加え、該混合液を室温で6時間撹拌した。メタノール(1 mL)を加え、1時間撹拌を続けた。揮発性成分を減圧除去し、残渣を減圧下で終夜乾燥させた。実施例18.1, 工程hのHCl塩(1.7 g)を黄色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6), δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 10.34/10.29/9.43/9.08 (4つのブロードのS, 〜4H), 8.16 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (ブロードのs, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 4.99-4.89 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.5, 3H), 1.43 (d, J = 6.5, 3H). LC/MS: [M+H]+ C28H32FN6として計算；計算値: 471.27; 実測値: 471.17.
実施例QC-18.1
HATU(37.0 mg, 0.097 mmol)を、DMF(2 mL)およびDIPEA(0.051 ml, 0.294 mmol)中のCap 5.2(26.0 mg, 0.107 mmol)および実施例QC-18.1, 工程f(30 mg, 0.049 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 OBD 30 X 100 mm 5u; MeOH/水（TFAバッファー含有))により精製して、実施例QC-17.1のTFA塩(34 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC/MS (条件1): 保持時間 = 1.77分; LC/MS: [M+H]+ C50H62FN8O8として計算；計算値: 921.47; 実測値 921.11; HPLC (条件6): 保持時間 = 26.39; 99％ 均一性. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.13 - 7.98 (m, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 5H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 5.24 - 5.12 (m, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 6H), 3.42 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.52 (d, J=3.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (t, J=12.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.47 (td, J=12.1, 8.2 Hz, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 5H), 0.84 - 0.74 (m, 2H), 0.57 (br. s., 2H), 0.50 (br. s., 2H), 0.37 (d, J=4.0 Hz, 2H).
HATU(37.0 mg, 0.097 mmol)を、DMF(2 mL)およびDIPEA(0.051 ml, 0.294 mmol)中のCap 5.2(26.0 mg, 0.107 mmol)および実施例QC-18.1, 工程f(30 mg, 0.049 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 OBD 30 X 100 mm 5u; MeOH/水（TFAバッファー含有))により精製して、実施例QC-17.1のTFA塩(34 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC/MS (条件1): 保持時間 = 1.77分; LC/MS: [M+H]+ C50H62FN8O8として計算；計算値: 921.47; 実測値 921.11; HPLC (条件6): 保持時間 = 26.39; 99％ 均一性. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.13 - 7.98 (m, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 5H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 5.24 - 5.12 (m, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 6H), 3.42 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.52 (d, J=3.4 Hz, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (t, J=12.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.47 (td, J=12.1, 8.2 Hz, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 5H), 0.84 - 0.74 (m, 2H), 0.57 (br. s., 2H), 0.50 (br. s., 2H), 0.37 (d, J=4.0 Hz, 2H).
実施例QC-18.2
実施例QC-18.2のTFA塩を、Cap 5.2をCap 5.1で置き換えて実施例QC-18.1について記載された同一の方法を用いることにより、製造した。 LC/MS (条件1): 保持時間 = 1.75分; LC/MS: [M+H]+ C50H62FN8O8として計算；計算値: 921.47; 実測値 921.25; HPLC (条件6): 保持時間 = 26.02; 98％ 均一性. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 6H), 7.79 - 7.64 (m, 4H), 5.26 - 5.12 (m, 2H), 4.22 (d, J=6.5 Hz, 3H), 3.84 (d, J=7.8 Hz, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 7H), 3.48 (t, J=11.8 Hz, 3H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 5H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 5H), 1.55 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.47 - 1.35 (m, 3H), 1.29 (br. s., 4H), 1.03 - 0.84 (m, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 3H), 0.63 (t, J=13.6 Hz, 3H), 0.54 (d, J=4.8 Hz, 2H), 0.38 (d, J=5.3 Hz, 2H), 0.24 - 0.08 (m, 2H).
実施例QC-19
実施例QC-19, 工程a
上記のエステルを、Tetrahedon Letters, 2003, 3203-3205に記載された方法に従って、(S)-1-tert-ブチル 2-メチル 5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレートから、ジアステレオマー混合物として製造した。
実施例QC-19, 工程b
冷却した(-50℃)実施例QC-19, 工程a(4.75g, 18.5 mmol)のトルエン(45 mL)溶液に、Superhydride(19.20 mLの1M/THF, 19.20 mmol)を10分かけて滴下した。ヒューニッヒ塩基(13.6 mL, 78 mmol)を加え、10分間撹拌し;DMAP(0.122 g, 0.997 mmol)を固体で加え、15分間撹拌し;トリフルオロ酢酸無水物(2.98 mL, 21.1 mmol)を15分かけて滴下し、冷却浴を取り外し、室温まで昇温させながら4時間撹拌を続けた。該反応混合液を、水(50 mL)、飽和NaCl(30 mL)で洗浄し、有機相を減圧濃縮した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(8-60％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例QC-19, 工程bを黄色の油状物として得た(2.85 g)。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.36 (s, 0.5H), 6.25 (s, 0.5H), 4.70-4.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H).
実施例QC-19, 工程c
ジエチル亜鉛(1.1 M／トルエン, 59.1 mL, 65.0 mmol)を、冷却した(-23℃)実施例QC-19, 工程b(5.23 g, 21.7 mmol)のトルエン(60 mL)溶液に20分かけて滴下し、10分間撹拌した。クロロヨードメタン(9.44 mL, 130 mmol)を10分かけて滴下し、該反応混合液を-21℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3(60 mL)を該反応混合液に加え、冷却浴を取り外し、該混合液を10分間撹拌した。次いで、それを濾過し、濾過ケーキをトルエン(50 mL)で洗浄した。濾液を分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(2-10％ EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例QC-19, 工程c.1(第1の溶出;無色の油状物;2.88 g)および実施例QC-19, 工程c.2(第2の溶出;無色の油状物;1.01g)を得た。相対的立体化学の帰属はNOE研究に基づいて行った。 実施例QC-19, 工程c.1: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.65-4.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.51-1.42 (2つのs, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 1H). 実施例QC-19 , 工程c.2: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.0 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32-3.16 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 0.76-0.66 (m, 2H).
実施例QC-19, 工程d
エタノール(20 mL)中の実施例QC-19, 工程c.1(2.88 g, 11.3 mmol)の溶液に、LiOH(0.324 g, 13.5 mmol)／水(10.00 mL)溶液を加え、該反応混合液を室温で6時間撹拌した。ほとんどの揮発性成分を減圧除去し、残渣を水(20 mL)およびエーテル(20 mL)間に分配した。水層を氷水浴において冷却し、1N HClを用いてpH 2の範囲まで酸性化し、EtOAc(30 mL, 4X)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートして、実施例QC-19, 工程d.1を粘着性の固形物として得た(2.55g)。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.64 (m, 1H), 3.25 (appt s, 1H), 2.70-2.40 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.10-0.80 (m, 1H), 0.67 (m, 1H). 実施例QC-19, 工程d.2を、実施例QC-19, 工程c.2から同様に製造した。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.13 (app br s, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.55/2.41 (重複するapp br s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 0.76 (app t, J = 5.6 Hz, 1H), 0.60 (app br s, 1H).
実施例QC-19, 工程e
アセトニトリル(40 mL)中の実施例QC-19, 工程d.2(1.09 g, 4.52 mmol)および1,1'-(ビフェニル-4,4'-ジイル)ビス(2-ブロモエタノン)(0.869 g, 2.19 mmol)の懸濁液に、DIEA(0.789 mL, 4.52 mmol)を加え、該混合液を室温で4時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をEtOAc(70 mL)および水(50 mL)間に分配した。有機層を飽和NaHCO3(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートし、減圧下で乾燥させて、実施例QC-19, 工程e(1.54 g)を白色の泡状物質として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 8.13 (d, J=8.3 Hz, 4H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 4H), 5.70-5.54 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.42-1.37 (2つのs, 18H), 1.24 (s, 6H), 0.76-0.70 (m, 4H). LC/MS: [M+Na]+ C40H48N2NaO10として計算；計算値: 739.32; 実測値: 739.52.
実施例QC-19, 工程f
キシレン(40 mL)中の実施例QC-19, 工程e(1.54 g, 2.15 mmol)の溶液を含む圧力チューブに、酢酸アンモニウム(1.656 g, 21.48 mmol)を加え、該容器を蓋で覆い、140℃で5時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を、分配の終了時に水相が中性または塩基性になるように十分な量の飽和NaHCO3溶液を加えながら、DCM(50 mL)および水(50 mL)間に慎重に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートし、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(10-100％ EtOAc/ヘキサン)により精製して、実施例QC-19, 工程f(0.65 g)を茶色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 7.84-7.65 (m, 8H), 7.55-7.54 (m, 1.7H), 7.32-7.30 (m, 0.3H), 4.60 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.45-1.07 (m, 24H), 0.77 (m, 2H), 0.69 (m, 2H). LC/MS: [M+H]+ C40H49N6O4として計算；計算値: 677.38; 実測値: 677.45.
実施例QC-19, 工程g
ジオキサン(5 mL)中の実施例QC-19, 工程f(0.65 g, 0.960 mmol)の溶液に、4N HCl／ジオキサン(5.84 mL, 192 mmol)を加え、該混合液を室温で6時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、減圧下で終夜乾燥させて、実施例QC-19, 工程gのHCl塩(0.6 g)を茶色の固形物として得た。 1H NMR (DMSO-d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz): 10.5-10 (ブロードのs, 〜3.2H), 7.99 (ブロードのs, 2H), 7.95 (d, J = 8.5, 4H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 4.76 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.61-2.46 (m, 4H;溶媒シグナルと重なった), 1.35 (s, 6H), 1.30 (m, 2H), 0.82 (app br t, J = 7.1, 2H). LC/MS: [M+H]+ C30H33N6として計算；計算値: 477.28; 実測値: 477.22.
実施例QC-19
HATU(37.0 mg, 0.097 mmol)を、DMF(2 mL)およびDIPEA(0.051 ml, 0.294 mmol)中のCap 5.2(23.5 mg, 0.096 mmol)および実施例QC-19, 工程g(30 mg, 0.048 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 OBD 30 X 100 mm 5u; MeOH/水（TFAバッファー含有）)により精製して、実施例QC-191のTFA塩(31 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC/MS (条件1): 保持時間 = 1.72分; LC/MS: [M+H]+ C52H63N8O8として計算；計算値: 927.48; 実測値 927.05; HPLC (条件6): 保持時間 = 26.32; 100％ 均一性. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96 - 7.74 (m, 10H), 5.02 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.56 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.82 (d, J=10.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 5H), 3.60 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 2.77 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 1.88 (t, J=12.5 Hz, 2H), 1.53 (br. s., 4H), 1.41 (s, 6H), 1.11 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.00 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.95 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.76 (dt, J=10.8, 5.5 Hz, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H).
HATU(37.0 mg, 0.097 mmol)を、DMF(2 mL)およびDIPEA(0.051 ml, 0.294 mmol)中のCap 5.2(23.5 mg, 0.096 mmol)および実施例QC-19, 工程g(30 mg, 0.048 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、濾過し、プレパラティブHPLC(Waters Sunfire C18 OBD 30 X 100 mm 5u; MeOH/水（TFAバッファー含有）)により精製して、実施例QC-191のTFA塩(31 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC/MS (条件1): 保持時間 = 1.72分; LC/MS: [M+H]+ C52H63N8O8として計算；計算値: 927.48; 実測値 927.05; HPLC (条件6): 保持時間 = 26.32; 100％ 均一性. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.96 - 7.74 (m, 10H), 5.02 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.56 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.82 (d, J=10.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 5H), 3.60 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 2.77 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 1.88 (t, J=12.5 Hz, 2H), 1.53 (br. s., 4H), 1.41 (s, 6H), 1.11 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.00 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.95 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.76 (dt, J=10.8, 5.5 Hz, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.42 - 0.32 (m, 2H).
実施例1.1および1.2
実施例1.1のTFA塩を、実施例QC-8.1について記載された方法に従って、Cap 8.2から製造した。 LC (条件1): 保持時間 = 1.15分; LC/MS: [M+H]+ C50H63N8O8として計算；計算値: 903.48; 実測値: 903.50; HRMS: [M+H]+ C50H63N8O8として計算；計算値: 903.4763; 実測値: 903.4755; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (br. s., 8H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.02 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.71 - 4.61 (m, 2H), 4.11 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 3H), 3.55 (s, 6H), 3.24 (t, J=10.5 Hz, 2H), 2.36 (br. s., 2H), 2.30 - 2.06 (m, 4H), 1.98 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.49 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.23 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.09 (d, J=13.4 Hz, 2H), 0.68 (dt, J=10.6, 5.2 Hz, 2H), 0.56 - 0.40 (m, 4H), 0.36 - 0.27 (m, 2H).
実施例1.2のTFA塩を、実施例QC-8.1について記載された方法に従って、Cap 8.1を用いることにより、製造した。 LC (条件1): 保持時間 = 1.19分; LC/MS: [M+H]+ C50H63N8O8として計算；計算値: 903.48; 実測値: 903.50; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 - 7.87 (m, 8H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 4.62 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.30 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 6H), 3.38 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.17 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, 2H), 2.36 (br. s., 2H), 2.29 - 2.08 (m, 4H), 1.99 (d, J=3.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.54 (d, J=9.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.42 (br. s., 2H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 1H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.45 - 0.31 (m, 4H).
実施例1.2のTFA塩を、実施例QC-8.1について記載された方法に従って、Cap 8.1を用いることにより、製造した。 LC (条件1): 保持時間 = 1.19分; LC/MS: [M+H]+ C50H63N8O8として計算；計算値: 903.48; 実測値: 903.50; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 - 7.87 (m, 8H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 4.62 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.30 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 6H), 3.38 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.17 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, 2H), 2.36 (br. s., 2H), 2.29 - 2.08 (m, 4H), 1.99 (d, J=3.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.54 (d, J=9.2 Hz, 2H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.42 (br. s., 2H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 1H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.45 - 0.31 (m, 4H).
実施例2.1〜2.4
HATU(24.38 mg, 0.064 mmol)を、DMF(0.8 mL)およびDIPEA(0.037 mL, 0.21 mmol)中の4,4'-ビス(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル, 4 HCl(18.3 mg, 0.031 mmol)およびCap 9.1(16.5 mg, 0.064 mmol)の撹拌した溶液に加えた。該反応液を窒素でフラッシュし、密閉した後、室温で2時間撹拌した。該反応液を、窒素の気流下である程度濃縮した後、プレパラティブHPLC(ACN/水（TFAバッファー含有）)により精製して、実施例2.1のTFA塩をオフホワイト色の固形物として得た(23.1 mg)。 LC-MS 保持時間 2.205分; 1/2 m/z 466.55 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。
実施例2.2〜2.4のTFA塩を、他に記載のない限り、実施例2.1について記載された方法と同様の様式で製造し、キャラクタライズした。
* グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分
実施例2.2〜2.4のTFA塩を、他に記載のない限り、実施例2.1について記載された方法と同様の様式で製造し、キャラクタライズした。
* グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分
実施例3.1〜3.4
HATU(22.8 mg, 0.060 mmol)を、DMF(0.8 mL)およびDIPEA(0.035 mL, 0.200 mmol)中の4,4'-ビス(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル, 4 HCl(17.1 mg, 0.029 mmol)およびCap10.1(16.3 mg, 0.060 mmol)の撹拌した澄明な溶液に加えた。該反応液を窒素でフラッシュし、密閉した後、室温で2時間撹拌した。該反応液を窒素の気流下においてある程度濃縮した後、プレパラティブHPLC(ACN/水（TFAバッファー含有）)により精製して、実施例3.1のTFA塩(23.4 mg)を白色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.425分; 1/2 m/z 480.55 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.96 - 7.83 (m, 10H), 5.32 (t, J=8.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.81 - 3.53 (m, 10H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 4H), 2.12 - 1.91 (m, 6H), 1.81 - 1.42 (m, 28H).
実施例3.2〜3.4のTFA塩を、他に記載のない限り、実施例10.1について記載された方法と同様の様式で製造し、キャラクタライズした。
* グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分
実施例3.2〜3.4のTFA塩を、他に記載のない限り、実施例10.1について記載された方法と同様の様式で製造し、キャラクタライズした。
* グラジエント時間 2分、ホールド時間 1分、および分析時間 3分
実施例4.1および4.2(2つの対称的なジアステレオマー)
DMF(1.5 mL)中の4,4'-ビス(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル四塩酸塩(0.134 g, 0.224 mmol)、Cap-12(0.1034 g, 0.519 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.313 mL, 1.791 mmol)の溶液に、HATU(0.179 g, 0.470 mmol)を加えた。該反応液を〜25℃で3.5時間撹拌した。該反応液をMeOH(3.5 mL)で希釈し、該生成物をプレパラティブHPLC(注入量: 2000 μL; グラジエント時間: 15分; 開始％B: 30, 最終％B: 100; 流速: 30 mL/分; 停止時間: 15分; 溶媒A: 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B: 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA; カラム: XTERRA 30 x 100 mm S5; UVによる検出: 220 nm)により精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。該ジアステレオマーの混合物を、プレパラティブHPLC(注入量: 2000 μL; グラジエント時間: 30分; 開始％B: 10, 最終％B: 50; 流速: 30 mL/分; 停止時間: 30分; 溶媒A: 10％アセトニトリル-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B: 90％アセトニトリル-10％H2O-0.1％TFA; カラム: Waters-SunFire 30 x 100 mm S5; UVによる検出: 220 nm)によりさらに分離して、2つの対称的なジアステレオマーを単離した: 実施例4.1(第1の溶出)(35.5 mg)（オフホワイト色の泡状物質として） LC (条件1): 保持時間 = 13.696分. LC/MS: [M+H]+ C46H55N8O6として計算；計算値: 815.42; 実測値 815.49; 実施例4.2(最後の溶出)(38.3 mg)（オフホワイト色の泡状物質として）. LC (条件1): 保持時間 = 14.492分. LC/MS: [M+H]+ C46H55N8O6として計算；計算値: 815.42; 実測値 815.49.
実施例5.1および5.2(2つの対称的なジアステレオマー)
実施例5.1および5.2を、実施例4.1および4.2について記載された方法に従って、4,4'-ビス(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル四塩酸塩およびCap-11から製造した。 実施例5.1(第1の溶出)(56.4 mg)（薄黄色の泡状物質）: LC (条件1): 保持時間 = 15.124分. LC/MS: [M+H]+ C48H59N8O6として計算；計算値: 843.46; 実測値 843.40; および、実施例5.2(最後の溶出)(50.7 mg)（白色の泡状物質）. LC (条件1): 保持時間 = 16.559分. LC/MS: [M+H]+ C48H59N8O6として計算；計算値: 843.46; 実測値 843.40.
実施例6
HATU(173 mg, 0.455 mmol)を、DMF(2.0 mL)およびDIPEA(0.222 mL, 1.27 mmol)中の4,4'-ビス(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-1,1'-ビフェニル, 4 HCl(109 mg, 0.182 mmol)およびCap 13.1(117 mg, 0.455 mmol)の撹拌した澄明な溶液に加えた。該反応液を窒素でフラッシュし、密閉した後、室温で終夜撹拌した。該反応液を、窒素の気流下においてある程度濃縮した後、プレパラティブHPLC(ACN/水（TFAバッファー含有）)により精製して、実施例6のTFA塩(135 mg)をオフホワイト色の固形物として得た。 LC-MS 保持時間 2.196分; m/z 931.7 (MH+). LCデータは、Phenomenex-Luna 3u C18 2.0x50mm カラムを備えた島津LC-10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長 220 nMにてSPD-10AV UV-Vis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速 0.8 mL/分、100％溶媒A/0％溶媒B〜0％溶媒A/100％溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間 4分、ホールド時間 1分、および分析時間 5分（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％H2O/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％H2O/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用Micromass Platformを用いて決定した。 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.96 (s, 2H), 7.88 (s, 8H), 5.20 (dd, J=10.7, 7.2 Hz, 2H), 4.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.55 (dt, J=12.8, 6.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.23 (m, 6H), 2.00 (dd, J=12.3, 5.8 Hz, 2H), 1.79 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.27 (m, 12H), 1.15 (dd, J=8.3, 4.3 Hz, 2H), 0.47 (td, J=8.5, 3.9 Hz, 2H), 0.34 - 0.21 (m, 4H), -0.01 - -0.09 (m, 2H).
実施例7
実施例7のTFA塩を、実施例6について記載された方法と同様の様式で、Cap 13.2から製造し、キャラクタライズした。 LC-MS 保持時間 2.208分; m/z 931.7 (MH+).
実施例8
実施例8, 工程a
アセトニトリル(300 mL)中の(R)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(5 g, 43.4 mmol)およびトリフェニルホスフィン(17.09 g, 65.1 mmol)の懸濁液に、氷水浴中において0℃にて、四臭化炭素(21.60 g, 65.1 mmol)／アセトニトリル(80 mL)溶液を滴下した。該懸濁液は、1時間で澄明な溶液へと徐々に変化し、該浴を取り外し、室温で23時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(30-100％ EtOAc/ヘキサン, 10-20％ MeOH/EtOAc)で処理して、実施例8, 工程aを茶色の油状物として得た(6.3 g)。 LC (条件II): 保持時間 = 1.29分; LC/MS: [M+H]+ C5H9BrNOとして計算；計算値: 179.99; 実測値: 178.11. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz) δ 6.09 (br. s., 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.46 (dd, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 3.36 (dd, J=10.3, 7.5 Hz, 1H), 2.55 - 2.30 (m, 3H), 1.99 - 1.81 (m, 1H).
実施例8, 工程b
固体の実施例8, 工程a(6.33 g, 35.6 mmol)およびフッ化銀(I)(14.21 g, 112 mmol)の混合物に、アセトニトリル(500 mL)をシリンジによってゆっくりと加えた（その間、反応フラスコをアルミ箔で覆った）。該反応混合液を室温で40時間撹拌した。それを珪藻土(セライト（登録商標）)によって濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(50-100％ EtOAc/ヘキサン, EtOAc, 10-20％ MeOH/EtOAc)で処理して、実施例8, 工程bを無色の油状物として得た(1.96 g)。 LC (条件II): 保持時間 = 0.78分; LC/MS: [M+H]+ C5H9FNOとして計算；計算値: 118.07; 実測値: 118.0. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz) δ 6.07 (br. s., 1H), 4.51 (dd, J=9.5, 3.5 Hz, 0.5H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.23 (dd, J=9.5, 7.3 Hz, 0.5H), 4.06 - 3.91 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 1.84 (m, 1H).
実施例8, 工程c
DCM(110 mL)中の実施例8, 工程b(2.61 g, 22.28 mmol)およびDMAP(0.109 g, 0.891 mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(5.11 g, 23.40 mmol)を3回に分けて、氷水浴中において0℃にて、10分で加えた。該浴を取り外し、室温で20時間撹拌した。50％飽和NaHCO3(30 mL)を加え、10分間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧エバポレートして、粗生成物を黄色の油状物として得た。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(0-80％ EtOAc/ヘキサン)で処理して、実施例8, 工程cを無色の油状物として得た(3.87 g)。 LC (条件II): 保持時間 = 2.64分; LC/MS: [M+Na]+ C10H16FNNaO3として計算；計算値: 240.10; 実測値: 240.14. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 500 MHz) δ 4.68 (ddd, J=48.2, 9.8, 3.5 Hz, 1 H), 4.50 (ddd, J=45.7, 9.8, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (ddm, J=27.7, 8.8 Hz, 1H), 2.69 (dtd, J=17.7, 9.8, 1.9 Hz, 1H), 2.44 (ddq, J=17.7, 9.8, 1.1 Hz, 1 H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
実施例8, 工程d
THF(50 mL)中の実施例8, 工程c(2.67 g, 12.29 mmol)の溶液に、ドライアイス-アセトン浴において-78℃にて、Superhydride(14.75 mL, 14.75 mmol)を滴下した。該反応混合液を-78℃で40分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(15 mL)を加え、該ドライアイス-アセトン浴を取り外し、温度を室温まで昇温させた。20滴の50％H2O2を滴下し、20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテル(2 X 40 mL)で抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレートして、クルードな中間体(2.34 g)を澄明な油状物として得た。このクルードな中間体をメタノール(30 mL)中に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.223 g, 1.174 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を加え、エーテル(3 X 35 mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートして粗生成物として澄明な油状物を得た。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(0-40％ EtOAc/ヘキサン)で処理して、実施例8, 工程dを無色の油状物として得た(1.97 g)。 LC (条件II): 保持時間 = 3.43分; LC/MS: [M+Na]+ C11H20FNNaO3として計算；計算値: 256.13; 実測値: 256.19. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz) δ 5.27-5.16 (m, 1H), 4.59-4.26 (m, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 3H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 9H).
実施例8, 工程e
-78℃のドライアイス-アセトン浴で冷却した、DCM(50 mL)中の実施例8, 工程d(1.97 g, 8.44 mmol)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(1.698 mL, 12.67 mmol)、次いで三フッ化ホウ素エーテル複合体(1.605 mL, 12.67 mmol)を加えた。それを1時間撹拌した。飽和NaHCO3(20 mL)を加え、該浴を取り外し、室温で2時間撹拌した。有機層を分離し、DCM(40 mL X 2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧エバポレートした。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(0-40％, 40-55％ EtOAc/ヘキサン)で処理して、第1溶出の実施例8, 工程e.1(トランス; 1.12 g)および第2溶出の実施例8, 工程e.2(シス; 0.63 g)を白色の固形物として得た。 LC (条件II): 保持時間 = 3.04分; LC/MS: [M+Na]+ C11H17FN2NaO2として計算；計算値: 251.12; 実測値: 251.16. 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): d 4.67-4.44 (m, 3H), 4.12-4.06 (m, 1H), 2.32 (ブロードのs, 2H), 2.18 ( br s, 2H), 1.52 (s, 9H).
実施例8, 工程f
8e-シス(0.51 g, 2.234 mmol)／ジオキサン(3 mL)溶液に、HCl(12M, 3 mL, 99 mmol)を加えた。それを80℃まで8時間加熱した。溶媒を減圧エバポレートし、減圧下で16時間乾燥させて、クルードな中間体(0.55 g)を黄色の固形物として得た。このクルードな中間体(0.55g)をTHF(4 mL)中に溶解させ、NaOH(2M, 3.44 mL, 6.89 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(0.719 g, 3.30 mmol)を加え、室温で17時間撹拌した。溶媒を減圧エバポレートし、水(5 mL)およびエーテル(5 mL)を加えた。水層を分離し、氷水浴中において10％HClによってpH 3まで酸性化し、EtOAc(15 mL, 3x)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧エバポレートして、実施例8, 工程fを黄色の固形物として得た(0.50g)。 1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 400 MHz): δ 4.69-4.14 (m, 4H), 2.29-2.07 (m, 4H), 1.50-1.48 (2つのs, 9H).
実施例8
実施例QC17.1の合成について記載された方法に従って、指定された他の適切な前駆物質を用いることにより、実施例8, 工程fを実施例8へと合成した。 LC/MS: [M+H]+ C50H61F2N8O8として計算；計算値: 939.46; 実測値: 939.77. 保持時間 = 15.99分 以下のLC条件下において: 開始％B = 10; 最終％B = 98; グラジエント時間 = 35分; 停止時間 = 35分; 流速 = 0.35 mL/分; 波長 = 306 nm; 溶媒A = 水（0.05％TFA含有） ; 溶媒B = アセトニトリル（0.05％TFA含有）; カラム = Waters Acquity BEH C18; 1.7um; 150 X 2.1 mm ID; (35℃で).
（生物学的活性）
HCVレプリコンアッセイを本発明において用い、共願のPCT/US2006/022197およびO'Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53に記載のとおり製造し、実施し、検証した。ルシフェラーゼレポーターを組み合わせたアッセイ方法もまた記載の通り用いた(Apath.com)。
HCVレプリコンアッセイを本発明において用い、共願のPCT/US2006/022197およびO'Boyle et. al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1346-53に記載のとおり製造し、実施し、検証した。ルシフェラーゼレポーターを組み合わせたアッセイ方法もまた記載の通り用いた(Apath.com)。
NS5A領域に抵抗性の置換を有するHCV-ネオ（neo）レプリコン細胞およびレプリコン細胞を用いて、本明細書に記載の化合物の群を試験した。該化合物は、変異を有する細胞において、野生型の細胞に対する対応する阻害能力とは異なる程度に低下した阻害活性を有すると決定された。従って、本発明の化合物は、HCV NS5Aタンパク質の機能の阻害において有効であり得て、出願PCT/US2006/022197および共願のWO/O4014852で先に記載された組み合わせにおいて有効であると理解される。本発明の化合物は複数の遺伝子型のHCVを阻害することができると理解されるべきである。表2は、HCV 1b遺伝子型に対する代表的な本発明の化合物のEC50(有効な50％阻害濃度)値を示す。
本発明の化合物は、NS5A阻害に加えてまたはNS5A阻害以外のメカニズムによりHCVを阻害しうる。一実施態様において、本発明の化合物はHCVレプリコンを阻害し、別の実施態様において、本発明の化合物はNS5Aを阻害する。本発明の化合物は複数の遺伝子型のHCVを阻害しうる。HCV 1bに対するEC50の範囲は以下の通りである: A (900.01 pM - 140 nM); B (100.01 pM - 900 pM); C (5.01 pM - 100 pM); D (0.5 pM - 5 pM)。
表2
表2
本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。
Claims (25)
- 式(I):
Lは、結合、
AおよびA'は、独立して、
（式中、
“
Zは、1、2、または3個の窒素原子を適宜含む6員芳香環であり;
R2は、水素、アルキル、またはハロから選択され;そして、
R3は、水素、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、またはハロアルコキシから選択される）;
XおよびX'は、独立して、
式中、
nは、0、1、または2であり;
sは、0、1、2、3、または4であり;
Yは、NR4、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR4、またはC(R4)2から選択されるが;ただし、nが0である場合、YはCH2、CHR4、またはC(R4)2から選択され;そして、
各R4は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、-NRaRb、またはチオアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、適宜、環上の別の炭素原子とともに、縮合した3〜6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるか;あるいは、適宜、それが結合している炭素とともにスピロ環の3〜6員環を形成することができ、ここで、各形成された環系は、適宜、1または2個の酸素原子を含み、そして、各形成された環系は、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されているが;ただし、YがNR4である場合、R4はハロ、ヒドロキシ、または-NRaRb以外である）
から選択され;
Rは、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、シクロアルキル-置換-ヘテロシクリル、エテニルシクロアルキル、ヘテロシクリルエテニル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
R'は、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、適宜、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、シクロアルキル-置換-ヘテロシクリル、エテニルシクロアルキル、ヘテロシクリルエテニル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
RaおよびRbは、独立して、水素またはアルキルから選択され;
RcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR''、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここで、R''は、アルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、適宜、1個の-NReRf基で置換されており;該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
ReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択され;そして、
RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここで、Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Lが、
- Lが、
- Lが結合である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- AおよびA'が各々、
- XおよびX'が各々、
- nが1または2であり;
sが1、2、または3であり;そして、
YがO、CH2、CHR4、またはC(R4)2から選択される、
請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - nが1であり;
sが1、2、または3であり;そして、
YがCH2、CHR4、またはC(R4)2から選択される、
請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - RおよびR'が各々、(NRcRd)アルキルであり、ここで、各(NRcRd)アルキルのアルキル部分はビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、シクロアルキル-置換-ヘテロシクリル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキルおよび該ビシクロヘテロシクリルは、適宜、1または2個のハロ基で置換されている、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 各(NRcRd)アルキルのアルキル部分がスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、ここで、スピロシクロヘテロシクリルは1個の単独の炭素原子を介して3員の飽和炭素環に隣接した1個の酸素原子を含む6員の飽和環である、請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー1);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー2);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー3);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3r,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー1);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3r,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー2);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3r,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー3);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー1);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー2);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3r,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー3);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,5S,6s)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー1);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,5S,6s)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー2);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,5S,6s)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー3);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー1);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー2);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3s,5S)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー3);
メチル (2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4'-(4-クロロ-2-((1R,3S,5R)-2-(((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)((メトキシカルボニル)アミノ)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-4-ビフェニルイル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-1-((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス((4-クロロ-1H-イミダゾール-5,2-ジイル)(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル(1-((1R,3s,5S)-6,6-ジフルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)(1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー1);
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)(1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー2);
メチル (2-((2S,4S)-2-(7-((2-((2S,4S)-1-(((メトキシカルボニル)アミノ)(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)アセチル)-4-メチル-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)エチニル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-4-メチル-1-ピロリジニル)-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル (2-((2S)-2-(7-(2-((2S)-1-(((メトキシカルボニル)アミノ)(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル (2-((1R,3S,5R)-3-(4-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-(((メトキシカルボニル)アミノ)(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-4,5-ジヒドロ-3H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-7-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル (2-((2S)-2-(7-(2-((2S)-1-(((メトキシカルボニル)アミノ)(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
ジメチル (1H,1'H-7,7'-ビナフト[1,2-d]イミダゾール-2,2'-ジイルビス((2S)-2,1-ピロリジンジイル(1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
ジメチル (((3S,3'S,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-((1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(3-メチルピロリジン-5,1-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタン-7-イル)エタン-2,1-ジイル))ジカルバメート;
メチル (2-(((1S)-1-(5-((2-((1S)-1-((((メトキシカルボニル)アミノ)(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)アセチル)(メチル)アミノ)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)エチニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エチル)(メチル)アミノ)-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル ((2S)-1-((1R,3S,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3S,5R)-2-(((メトキシカルボニル)アミノ)(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)アセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート;
ジメチル (((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(5,5'-(エチン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタン-7-イル)エタン-2,1-ジイル))ジカルバメート;
ジメチル (((1R,1'R,3S,3'S,5R,5'R)-3,3'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(4-クロロ-1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタン-7-イル)エタン-2,1-ジイル))ジカルバメート;
メチル (2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(((メトキシカルボニル)アミノ)(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
ジメチル (((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(エチン-1,2-ジイルビス(4,1-フェニレン))ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタン-7-イル)エタン-2,1-ジイル))ジカルバメート;
ジメチル (ベンゼン-1,4-ジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(2S)ピロリジン-2,1-ジイル(1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソエタン-2,1-ジイル)))ビスカルバメート;
ジメチル (((3R,3'R)-3,3'-(5,5'-([1,1'-ビフェニル]-4,4'-ジイル)ビス(1H-イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(モルホリン-4,3-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタン-7-イル)エタン-2,1-ジイル))ジカルバメート;
メチル (2-((2S)-2-(5-(4-((2-((2S)-1-(((メトキシカルボニル)アミノ)(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)アセチル)ピロリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
メチル (2-((2S)-2-(7-(2-((2S)-1-(((メトキシカルボニル)アミノ)(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)アセチル)-2-ピロリジニル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ナフト[1,2-d]イミダゾール-2-イル)-1-ピロリジニル)-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソエチル)カルバメート;
ジメチル (((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(エチン-1,2-ジイル)ビス(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5,2-ジイル))ビス(ピロリジン-2,1-ジイル))ビス(2-オキソ-1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタン-7-イル)エタン-2,1-ジイル))ジカルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(4-オキソシクロヘキシル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル((1S)-2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)((1S)-2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル)-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート;
ジメチル ((3-メチル-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)(1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー1);
ジメチル ((3-メチル-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)(1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー2);
ジメチル ((3-フルオロ-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)(1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー1)
ジメチル ((3-フルオロ-4,4'-ビフェニルジイル)ビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)(1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート (ジアステレオマー2);もしくは、
ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((1R,3S,5R)-5-メチル-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,2-ジイル)(1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメート
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式:
- ジメチル (4,4'-ビフェニルジイルビス(1H-イミダゾール-4,2-ジイル((2S,5S)-5-メチル-2,1-ピロリジンジイル)(1-(4-オキサスピロ[2.5]オクタ-7-イル)-2-オキソ-2,1-エタンジイル)))ビスカルバメートである化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 式(II):
Lは、結合、
AおよびA'は、独立して、
式中、
Zは、1、2、または3個の窒素原子を適宜含む6員芳香環であり;
R2は、水素、アルキル、またはハロから選択され;そして、
R3は、水素、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、またはハロアルコキシから選択される）
から選択され;
XおよびX'は、独立して、
nは、0、1、または2であり;
sは、0、1、2、3、または4であり;
Yは、NH、NR4、O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR4、またはC(R4)2から選択されるが;ただし、
nが0である場合、YはCH2、CHR4、またはC(R4)2から選択され;そして、
各R4は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または-NRaRbから選択され、ここで、該アルキルは、適宜、環上の別の炭素原子とともに、縮合した3〜6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるか;あるいは、適宜、それが結合している炭素とともに、スピロ環の3〜6員環を形成することができ、該形成された環系は、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されているが;ただし、YがNR4である場合、R4はハロ、ヒドロキシ、または-NRaRb以外である）
から選択され;
Rは、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
R'は、(NRcRd)アルキルであり、ここで、該(NRcRd)アルキルのアルキル部分は、適宜、ビシクロアルキル、縮合ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、またはスピロシクロヘテロシクリルで置換されており、該ビシクロアルキル、ビシクロヘテロシクリル、オキソシクロアルキル、およびスピロシクロヘテロシクリルは、適宜、アルキル、ハロ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
RaおよびRbは、独立して、水素またはアルキルから選択され;
RcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、(NReRf)アルキル、(NReRf)アルキルカルボニル、(NReRf)カルボニル、(NReRf)スルホニル、-C(NCN)OR''、または-C(NCN)NRxRyから選択され、ここで、R''はアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、適宜、1個の-NReRf基で置換されており;該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、または3個の置換基で置換されており;
ReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換(シクロアルキル)アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、(NRxRy)アルキル、または(NRxRy)カルボニルから選択され;そして、
RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、または(NRx'Ry')カルボニルから選択され、ここで、Rx'およびRy'は、独立して、水素またはアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する、HCV感染症を治療するための医薬組成物。
- 抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物をさらに含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
- 該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、ペグインターフェロンλ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、HCV感染症の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１６に記載の医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物とを組み合わせて含む、HCV感染症の治療剤であって、該さらなる化合物が、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に投与される、治療剤。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項２１に記載の治療剤。
- 該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、ペグインターフェロンλ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項２２に記載の治療剤。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項２１に記載の治療剤。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、HCV感染症の治療のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項２１に記載の治療剤。
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