CN102869657A - 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物 - Google Patents

用于治疗或预防黄病毒感染的类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN102869657A
CN102869657A CN2011800226394A CN201180022639A CN102869657A CN 102869657 A CN102869657 A CN 102869657A CN 2011800226394 A CN2011800226394 A CN 2011800226394A CN 201180022639 A CN201180022639 A CN 201180022639A CN 102869657 A CN102869657 A CN 102869657A
Authority
CN
China
Prior art keywords
replace
unit
many
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800226394A
Other languages
English (en)
Inventor
S·K·达斯
Y·L·本纳尼
L·C·C·孔
J·汉德森
R·戴尼斯
G·法拉多
S·吉鲁
C·卡迪尔海克
C·扬诺普洛斯
L·瓦扬古
J·T·莱迪
C·珀森
M·A·莫里斯
O·Z·佩雷拉
J·马克斯韦尔
刘丙灿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN102869657A publication Critical patent/CN102869657A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/22—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A、B、B’、X、Y、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、m、n或p如说明书中所定义，其用于治疗黄病毒科病毒感染。

Description

用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2010年3月24日提交的美国临时申请号US61/316,988的权益，将该文献完整地引入本文参考。
技术领域
本发明涉及新化合物和使用新化合物治疗或预防黄病毒感染的方法。
背景技术
肝炎是遍布全世界存在的疾病。它一般具有病毒属性，不过，存在其他已知的原因。病毒性肝炎迄今为止是最常见的肝炎形式。每年有接近750,000个美国人受到肝炎侵害，其中超过150,000人感染丙型肝炎病毒("HCV")。
HCV是属于黄病毒科(Flaviviridae)的一种正链RNA病毒，并与包括猪霍乱病毒和牛病毒性腹泻病毒(BVDV)在内的瘟病毒有密切的关系。HCV被认为是通过产生互补性负链RNA模板进行复制的。由于没有用于该病毒的有效的培养物复制系统，HCV颗粒是从汇集的人血浆分离得到的，并且通过电子显微镜检查显示具有约50-60nm的直径。HCV基因组是约9,600bp的单链的、正义的RNA，其编码3009-3030个氨基酸的多蛋白，所述多蛋白在转译同时和之后裂解为成熟的病毒蛋白(核、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。认为结构糖蛋白E1和E2被包埋在病毒的脂质被膜中并且形成稳定的杂二聚体。还认为结构核蛋白与病毒RNA基因组相互作用，形成核壳体。被称为NS2到NS5的非结构蛋白包括参与病毒复制的具有酶促功能的蛋白以及包括聚合酶、蛋白酶和解旋酶的加工蛋白。
HCV的主要污染源是血液。作为健康问题的HCV感染的重大性是通过高危组中的发病率来说明的。例如，在西方国家，60％到90％的血友病患者和超过80％的静脉内药物监用者长期地感染HCV。对于静脉内药物监用者而言，根据研究的群体，发病率从约28％到70％变化。由于在用于筛选献血者的诊断工具方面的进步，与输血后有关的新的HCV感染的比例最近已经显著降低。
聚乙二醇化的干扰素与利巴韦林的组合是用于慢性HCV感染的选择治疗。这种治疗在感染最流行的基因型(1a和1b)的大多数患者中不能提供持续病毒反应(SVR)。此外，显著的副作用妨碍了对目前的疗法的顺从性，并且在一些患者中可能需要降低剂量或停药。
因此，对用于治疗或预防黄病毒感染的抗病毒药的研发存在需求。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A各自独立地是C6-14芳基、4-12元杂环,C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地不存在,C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
C和C’各自独立地是4-7元杂环；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb,-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa,羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(=O)ORaORb、未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任意两次出现的R1可以与其所连接的原子一起形成未取代或R11被取代一次或多次的5-7环烷基、或未取代或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2’是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-NRbC(=O)Ra,C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(=O)ORa,-NRaRb、-NRbC(=O)Ra,-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra,C6-12芳基、5-12元杂环或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地是卤素、-NRaRb,-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基或C1-6烷氧基；其中两次出现的R4可以与其所连接的原子一起形成未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两次出现的R4’可以与所连接的原子一起形成未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未取代或被R11取代一次或多次的3-7环烷基、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；
X和Y各自独立地是
Figure BDA00002359489500041
或键；
其中星号(*)表示与环C或C’的氮的连接点；
R5和R5’各自独立地是H、未取代或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1或2；
u是0或1；
s是0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb,=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra,-C(=NRc)NRaRb,-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa,-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb,=NO-Rc、-C(=O)ORa,-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra,-C(=NRc)NRaRb,-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在另一个方面中，提供了用于治疗或预防患者黄病毒科病毒感染的方法，包括对该患者给予治疗有效量的本发明化合物、组合物或组合。
在另一个方面中，提供了包含本发明的至少一种化合物和至少一种药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在另一个方面中，提供了一种组合，其包含本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂，所述另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护药、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在另一个方面中，提供了本发明的化合物、组合物或组合在治疗或预防人黄病毒科病毒感染中的应用。
在另一个方面中，提供了本发明的化合物、组合物或组合在制备用于治疗或预防人黄病毒科病毒感染的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明的化合物包含这样的化合物，其中独立地或组合地存在如下形式的实施方案。
根据进一步的实施方案，本发明的化合物表示为式(II)：
Figure BDA00002359489500061
其中变量各自如本文所定义。
根据进一步的实施方案，本发明的化合物表示为式(IIIA)、(IIIB)、(IV)或(V)：
Figure BDA00002359489500071
其中变量各自如本文所定义。
根据进一步的实施方案，A是苯基、噻吩、噻吩并[3,2-b]噻吩、吡啶、嘧啶、萘基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并噁唑或三唑。
根据进一步的实施方案，A是苯基、噻吩、噻吩并[3,2-b]噻吩、萘基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯或苯并噁唑。
根据进一步的实施方案，A是苯基、噻吩、吡啶、嘧啶或三唑。
根据进一步的实施方案，A是苯基或噻吩并[3,2-b]噻吩。
根据进一步的实施方案，A是苯基或噻吩。
根据进一步的实施方案，A是
Figure BDA00002359489500072
根据进一步的实施方案，A是
Figure BDA00002359489500073
根据进一步的实施方案，A是
Figure BDA00002359489500074
根据进一步的实施方案，A是
Figure BDA00002359489500081
根据进一步的实施方案，A是键。
根据进一步的实施方案，B和B’各自独立地是C2-6炔基或C1-6烷基。
根据进一步的实施方案，B和B’各自独立地是-(C≡C)-或-(CH2)2-。
根据进一步的实施方案，B和B’各自是-(CH2)2-。
根据进一步的实施方案，B和B’各自是-(C≡C)-。
根据进一步的实施方案，
Figure BDA00002359489500082
是：
Figure BDA00002359489500083
Figure BDA00002359489500091
根据进一步的实施方案，m或n是2。
根据进一步的实施方案，m或n是1。
根据进一步的实施方案，m和n是1。
根据进一步的实施方案，m或n之一是1，且另一个m或n是0。
根据进一步的实施方案，m和n各自独立地是0或1，条件是m和n中至少一个是1。
根据进一步的实施方案，p是2。
根据进一步的实施方案，p是1。
根据进一步的实施方案，X和Y各自是
根据进一步的实施方案，X和Y各自是
其中用星号(*)标记的键表示与环C或C’的氮连接。
根据进一步的实施方案，R4和R4’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基或C1-4烷氧基。
根据进一步的实施方案，R4和R4’各自独立地是H、卤素、甲基、乙基、叔-丁氧基-或羟基。
根据进一步的实施方案，R4和R4’各自是H。
根据进一步的实施方案，R4和R4’各自是氟。
根据进一步的实施方案，R4和R4’各自是甲基。
根据进一步的实施方案，至少一个R4和R4’是甲基。
根据进一步的实施方案，R3和R3’各自是H。
根据进一步的实施方案，R1是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-NRbC(=O)Ra、-羟基、硝基、氰基、-S(O)0-3Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基。
根据进一步的实施方案，R1是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
根据进一步的实施方案，R1是氯、氟、甲基、羟基、氰基或甲氧基。
根据进一步的实施方案，R1是甲基。
根据进一步的实施方案，R1是H。
根据进一步的实施方案，R2和R2’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、-(CH2)1-3OH、-ORa、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、C6-12芳基或5-12元杂芳基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R2和R2’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、-(CH2)1-3OH、-ORa、-C(=O)ORa,-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、苯基或5-6元杂芳基、其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R2和R2’各自是甲基。
根据进一步的实施方案，R2和R2’各自是碘。
根据进一步的实施方案，R2和R2’各自是H。
根据进一步的实施方案，R6是H或C1-3烷基。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、或未取代或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基丁烷,3-甲基丁烷,环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-，在每种情况中它们各自未被取代或被R10取代一次或多次。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的异丙基。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自独立地是异丙基，其未取代或被-OCH3取代一次或多次.
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自是异丙基。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自是H或叔-丁基。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自独立地是未取代或被R11取代一次或多次的苯基。
根据进一步的实施方案，R5和R5’各自独立地是未取代或被R11取代一次或多次的苄基。
根据进一步的实施方案，R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R10是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R10是-NRaRb,-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa或-NRbSO2Ra，其中Ra,Rb,和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R10是-NRaRb或-NRdC(=O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R10是-NRdC(=O)NRaRb，其中Ra,Rb,各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R10是卤素、-ORa,氧代、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R10是卤素、-ORa、氧代、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-OC(=O)NRaRb、羟基或氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R10是卤素、C1-6烷氧基、羟基或NH2。
根据进一步的实施方案，R10是卤素、羟基或NH2。
根据进一步的实施方案，R10是卤素。
根据进一步的实施方案，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb,-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb,C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基、其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb,和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb,和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基或C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R11是卤素、羟基、氰基或NH2。
根据进一步的实施方案，R11是卤素。
根据进一步的实施方案，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa,羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra,C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb,和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra,-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra,Rb,和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb,羟基、氰基或C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R12是卤素。
根据进一步的实施方案，Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
根据进一步的实施方案，Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，Rb,和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
根据进一步的实施方案，Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
根据进一步的实施方案，本发明的化合物表示为式(IV)：
根据进一步的实施方案，R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(=O)Ra或-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R8和R8’各自独立地是-NRaRb或-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，R8和R8’各自独立地是-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据进一步的实施方案，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。
根据进一步的实施方案，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(=O)ORa，其中Ra是C1-6烷基，Rb是H或甲基。
根据进一步的实施方案，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(=O)ORa，其中Ra是C1-6烷基，Rb是H。
根据进一步的实施方案，式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(=O)ORa，其中Ra是甲基，Rb是H。
根据进一步的实施方案，R7和R7’各自独立地是C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-7元杂芳烷基、3-6元杂环或4-7元杂环-烷基；
根据进一步的实施方案，R7和R7’各自独立地是苯基。
根据进一步的实施方案，R7和R7’各自独立地是C1-6烷基。
根据进一步的实施方案，R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据进一步的实施方案，R7和R7’各自是异丙基。
根据进一步的实施方案，本发明的化合物表示为式(V)：
根据进一步的实施方案，作为化合价允许B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被卤素、-ORa’、-NRa’Rb’、C(=O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(=O)OH、羟基、硝基、叠氮基或氰基取代一次或多次，其中Ra’-Rd’各自独立地是H、C1-12烷基。
根据进一步的实施方案，作为化合价允许B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被卤素取代一次。
根据进一步的实施方案，作为化合价允许B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被氟取代一次。
根据进一步的实施方案，所述化合物选自如通式中所定义的化合物，其中：
A是C6-14芳基、5-12元杂芳基或键；
B和B’各自独立地是-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-NRbC(=O)Ra、羟基、硝基、氰基、-S(O)0-3Ra、-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；
R2和R2’各自独立地是H、甲基或碘；
m和n各自独立地是0,1或2；
p是0、1或2；
R3和R3’是H；
R4和R4’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基或C1-4烷氧基；
X和Y是
Figure BDA00002359489500171
R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
根据进一步的实施方案，所述化合物选自如通式中所定义的化合物，其中：
A是C6-14芳基、5-12元杂芳基或键；
B和B’各自独立地是-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1是H或甲基；
R2和R2’各自独立地是H、甲基或碘；
m和n各自独立地是0、1或2；
p是0、1或2；
R3和R3’是H；
R4和R4’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基或C1-4烷氧基；
X和Y是
Figure BDA00002359489500181
R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
根据进一步的实施方案，所述化合物选自如通式中所定义的化合物，其中：
A是苯基、噻吩、噻吩并[3,2-b]噻吩、吡啶、嘧啶、萘基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯,苯并噁唑或三唑；
B和B’各自独立地是-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1是H或甲基；
R2和R2’各自独立地是H、甲基或碘；
m和n各自独立地是0、1或2；
p是0,1或2；
R3和R3’是H；
R4和R4’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基或C1-4烷氧基；
X和Y是
Figure BDA00002359489500191
R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
根据进一步的实施方案，所述化合物选自如通式中所定义的化合物，其中：
A是苯基、噻吩、噻吩并[3,2-b]噻吩、萘基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯或苯并噁唑；
B和B’各自独立地是-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-NRbC(=O)Ra、羟基、硝基、氰基、-S(O)0-3Ra、-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；
R2和R2’各自独立地是H、甲基或碘；
m和n各自独立地是0、1或2；
p是0、1或2；
R3和R3’是H；
R4和R4’各自独立地是H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基或C1-4烷氧基；
X和Y各自是
Figure BDA00002359489500192
R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-12烷基；
R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在一些实施方案中，本发明的化合物以表1A中为代表。在一些实施方案中，本文所用的变量如表1A中所示具体实施方案中所定义。
在一些实施方案中，本发明的化合物以表1B中为代表。在一些实施方案中，本文所用的变量如表1B中所示具体实施方案中所定义。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb,-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(=O)ORaORb、未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
在本发明化合物的一个实施方案中，作为本文的化合价允许B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被卤素、-ORa’、氧代、-NRa’Rb’,=NO-Rc’、-C(=O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(=O)OH、-C(=O)Ra’、-C(=NORc’)Ra’、-C(=NRc’)NRa’Rb’、-NRd’C(=O)NRa’Rb’、-NRb’C(=O)Ra’、-NRd’C(=NRc’)NRa’Rb’、-NRb’C(=O)ORa’、-OC(=O)NRa’Rb’、-OC(=O)Ra’、-OC(=O)ORa’、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra’、-SO2NRa’Rb’、-NRb’SO2Ra’取代一次或多次；其中Ra’-Rd’各自独立地是H、C1-12烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，p是0、1或2、
在本发明化合物的一个实施方案中，p是0或1。
在本发明化合物的一个实施方案中，p是0。
在本发明化合物的一个实施方案中，p是2。
在本发明化合物的一个实施方案中，R4和R4’是H。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1是卤素、C1-3烷基、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1是氯、氟、甲基、羟基、氰基或甲氧基。
在本发明化合物的一个实施方案中，n R1是H。
在本发明化合物的一个实施方案中，R10是卤素、-ORa、氧代、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、--C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa,羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra,Rb,和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra,Rb,和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R11是卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb,=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra,Rb,和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，其中Ra,Rb,和Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，其中作为化合价允许B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被卤素、-ORa’、-NRa’Rb’、C(=O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(=O)OH、羟基、硝基、叠氮基、氰基取代一次或多次；其中Ra’-Rd’各自独立地是H、C1-12烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，其中作为化合价允许B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被卤素取代一次。
在本发明化合物的一个实施方案中，其中作为化合价允许B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环或杂环-烷基各自独立地未被取代或被氟取代一次。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VI)的化合物：
Figure BDA00002359489500241
或其药学上可接受的盐，其中
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(=O)ORaORb、未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6炔基或任意两次出现的R1可以与所连接的原子一起形成未取代或被R11取代一次或多次的5-7环烷基、或未取代或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
R2’是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-NRbC(=O)Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(=O)ORa、-NRaRb、-NRbC(=O)Ra,-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra,C6-12芳基、5-12元杂环或5-12元杂芳基；
R4和R4’各自独立地是C1-6烷基；
X和Y各自独立地是
Figure BDA00002359489500251
或键
其中星号(*)表示吡咯烷环的氮的连接点；
R5和R5’各自独立地是H、未取代或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代或被取R11代一次或多次的C6-14芳基、未取代或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m和n各自独立地是0、1或2，条件是m和n中至少一个是1；
p是0、1、2、3或4；
q是1或2；
u是0或1；
s是0、1、2,3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa,羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb,-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa,羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb,=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb,C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VI)的化合物，其中R1是卤素、未取代或被R10取代一次或多次的C1-4烷基、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VI)的化合物，其中至少一个R4和R4’是甲基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VI)的化合物，其中R4和R4’是甲基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VI)的化合物,其中m和n之一是1，且另一个是0。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VI)的化合物，其中m和n是1。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VI)的化合物，其中X和Y是
Figure BDA00002359489500261
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VI)的化合物,其中q是2。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VIA)的化合物：
Figure BDA00002359489500271
或其药学上可接受的盐，其中变量各自如本文所定义，且
p’各自独立地是0、1或2；
R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VIB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量各自如本文所定义，且
R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VI IA)的化合物：
Figure BDA00002359489500282
或其药学上可接受的盐，其中变量各自如本文所定义，且
p’各自独立地是0、1或2；
R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VI IB)的化合物：
Figure BDA00002359489500291
或其药学上可接受的盐，其中变量各自如本文所定义，且
R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VI IB)的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)的化合物，其中s和u是0。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)的化合物，其中式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代或被R11取代一次或多次的苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VI IB)的化合物，其中R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一个实施方案中，本发明的化合物表示为式(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)的化合物，其中R7和R8或R7’和R8’与所连接的碳一起各自独立地是：
Figure BDA00002359489500311
本发明的化合物在治疗人丙型肝炎病毒感染中的应用。本发明的化合物在还包含给予至少一种另外的活性剂的应用。本发明的化合物的应用，其中所述至少一种另外的活性剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
本发明的化合物的应用，其所述至少一种另外的活性剂选自利巴韦林和干扰素-α。
本发明的化合物在制备药物中的应用。
药物制剂，包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学可接受的载体或赋形剂。
本发明的化合物在治疗人丙型肝炎病毒感染中的应用。本发明的化合物在还包含给予至少一种另外的活性剂的应用。本发明的化合物的应用，其中所述至少一种另外的活性剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。本发明化合物的应用，其中所述至少一种另外的活性剂选自利巴韦林和干扰素-α。
本发明的化合物在制备药物中的应用。
药物制剂，包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防HCV病毒感染的方法，包括使生物样品接触或对有此需要的患者给予本文所公开的有效治疗或预防所述感染的用量的化合物。
在该方法的一个实施方案中，HCV具有基因型1。在又一个实施方案中，HCV可以基因型1a、基因型1b或其组合。
根据本发明的一个方面，本发明的化合物选自表1A。
表1A
Figure BDA00002359489500331
Figure BDA00002359489500341
及其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个方面，本发明的化合物选自表1B。
表1B
Figure BDA00002359489500361
Figure BDA00002359489500381
Figure BDA00002359489500391
Figure BDA00002359489500401
Figure BDA00002359489500411
Figure BDA00002359489500421
Figure BDA00002359489500431
Figure BDA00002359489500441
Figure BDA00002359489500451
Figure BDA00002359489500461
Figure BDA00002359489500471
Figure BDA00002359489500481
Figure BDA00002359489500491
Figure BDA00002359489500501
Figure BDA00002359489500511
Figure BDA00002359489500531
及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明是一种或多种表1A的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明是一种或多种表1B的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的本文所述的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物和至少一种药学可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的药物组合物，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物和至少一种药学可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物，且还包含至少一种另外的活性剂，其选自丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在另一个实施方案中，提供了一种组合，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂。
在另一个实施方案中，提供了一种组合，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂，其选自丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在一个组合的实施方案中，依次给予所述的化合物和另外的活性剂。
在一个组合的实施方案中，同时给予所述的化合物和另外的活性剂。
可以将上述涉及的组合以药物制剂形式便利地提供进行使用，且由此包含如上述所定义的组合与药学可接受的载体的药物制剂包含在本发明的另一个方面中。
用于所述组合物和组合的另外的活性剂包括，例如利巴韦林、金刚烷胺、美泊地布、利巴韦林、Virami dine和二盐酸组胺。
本文所用的术语"病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂"是指有效抑制哺乳动物病毒丝氨酸蛋白酶（包括HCV丝氨酸蛋白酶）的活性剂。HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂包括，例如描述在下列文献中的那些化合物：WO 99/07733(Boehringer Ingelheim)、WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO00/09558(Boehringer  Ingelheim)、WO 00/09543(BoehringerIngelheim)、WO 00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926(BMS)、WO 2006039488(Vertex)、WO 2005077969(Vertex)、WO2005035525(Vertex),WO  2005028502(Vertex)WO  2005007681(Vertex)、WO 2004092162(Vertex)、WO 2004092161(Vertex)、WO2003035060(Vertex)、WO 03/087092(Vertex)、WO 02/18369(Vertex)或WO98/17679(Vertex)。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物，且还包含一种或多种另外的活性剂，其选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在另一个实施方案中，提供了至少一种本文所述的本发明的化合物与一种或多种另外的活性剂的联合疗法，所述的另外的活性剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
用于所述组合物和组合的另外的活性剂包括，例如利巴韦林、金刚烷胺、美泊地布、利巴韦林、Virami dine和二盐酸组胺。
在一个组合的实施方案中，依次给予所述的化合物和另外的活性剂。
在一个组合的实施方案中，同时给予所述的化合物和另外的活性剂。可以将上述涉及的组合以药物制剂形式便利地提供进行使用，且由此包含如上述所定义的组合与药学可接受的载体的药物制剂包含在本发明的另一个方面中。
本文所用的术语"病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂"是指有效抑制哺乳动物病毒丝氨酸蛋白酶（包括HCV丝氨酸蛋白酶）的活性剂。HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂包括，例如描述在下列文献中的那些化合物：WO 99/07733(Boehringer Ingelheim)、WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO00/09558(Boehringer  Ingelheim)、WO  00/09543(BoehringerIngelheim)、WO 00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926(BMS)、WO 2006039488(Vertex)、WO 2005077969(Vertex)、WO2005035525(Vertex)、WO  2005028502(Vertex)WO  2005007681(Vertex)、WO 2004092162(Vertex)、WO 2004092161(Vertex)、WO2003035060(Vertex)、WO 03/087092(Vertex)、WO 02/18369(Vertex)或WO98/17679(Vertex)。
病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂的具体实例包括替拉瑞韦(VX-950,Vertex)、VX-500(Vertex)、TMC435350(Tibotec/Medivir)、MK-7009(Merck)、ITMN-191(R7227,InterMune/Roche)和Boceprevir(SCH503034,Scher ing)。
本文所用的术语"病毒聚合酶抑制剂"是指有效抑制哺乳动物病毒聚合酶（包括HCV聚合酶）的活性剂。HCV聚合酶抑制剂包括非核苷类，例如描述在下列文献中的那些化合物：
WO 03/010140(Boehr inger Inge lheim)、WO 03/026587(Br i s to lMyers Squibb)；WO 02/100846A1、WO 02/100851A2、WO 01/85172A1(GSK),WO 02/098424A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO 02/06246A1(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(JapanTobacco)和EP 1256628A2(Agouron)。
此外，HCV聚合酶的其他抑制剂还包括核苷类似物，例如描述在下列文献中的那些化合物：WO 01/90121A2(Idenix)、WO 02/069903A2(Bi ocrys t Pharmaceut i ca l s Inc.)和WO 02/057287A2(Merck/Isis)和WO 02/057425A2(Merck/Isis)。
HCV聚合酶抑制剂的具体实例包括VCH-759(ViroChem Pharma)、VCH-916(ViroChem Pharma)、VCH-222(ViroChem Pharma)、R1626(Roche)、R7128(Roche/Pharmas set)、PF-868554(Pfizer)、MK-0608(Merck/Isis)、MK-3281(Merck)、A-837093(Abbott)、GS 9190(Gilead)、ana598(Anadys)、HCV-796(Viropharma)和GSK625433(GlaxoSmithKl ine)、R1479(Roche)、MK-0608(Merck)、R1656(Roche-Pharmas set)和Valopicitabine(Idenix)。HCV聚合酶抑制剂的具体实例包括JTK-002/003和JTK-109(Japan Tobacco)、HCV-796(Viropharma)、GS-9190(Gilead)和PF-868,554(Pfizer)。
本文所用的术语"病毒解旋酶抑制剂"是指有效抑制哺乳动物病毒解旋酶（包括黄病毒科解旋酶）功能的活性剂。
本文所用的术语"免疫调节剂"是指那些有效提高或增强哺乳动物免疫系统应答的活性剂。免疫调节剂包括，例如I类干扰素(例如α-、β-、δ-和Ω-干扰素、τ-干扰素、复合干扰素（consensus interferous）和脱唾液酸基（asialo）-干扰素)、I I类干扰素(例如γ-干扰素)和聚乙二醇化干扰素。
免疫调节剂的具体实例包括可注射或口服IL-29(PEG-干扰素λ,ZymoGenetics)、Belerofon(Nautilus Biotech)、口服干扰素α(AmarilloBiosciences)、BLX-883(Locteron,Biolex Therapeutics/Octoplus)、Ω干扰素(Intarcia Therapeut ics)、multiferon(Viragen)、Albuferon(Human Genome Sciences)、复合干扰素(Infergen,Three RiversPharmaceuticals)、水母（Medusa）干扰素(Flamel Technologies)、NOV-205(Novelos Therapeut ics)、Oglufanide di sodium(ImplicitBioscience)、SCV-07(SciClone)、
Figure BDA00002359489500571
(thyma lfasin,SciClone/Sigma-Tau)、AB68(XTL bio)和Civacir(NABI)。
本文所用的术语"病毒聚合酶抑制剂"是指有效抑制哺乳动物病毒聚合酶（包括HCV聚合酶）功能的活性剂。HCV聚合酶抑制剂包括非核苷类，例如那些描述在下列文献中的化合物：WO 03/010140(BoehringerIngelheim),WO 03/026587(Bristol Myers Squibb)；WO 02/100846A1、WO 02/100851A2、WO 01/85172AI(GSK)、WO 02/098424A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO 02/06246A1(Merck)、WO 01/47883(JapanTobacco)、WO 03/000254(Japan Tobacco)和EP 1256628A2(Agouron)。
此外，其他HCV聚合酶抑制剂还包括核苷类似物，例如那些描述在下列文献中的化合物：WO 01/90121A2(Idenix)、WO 02/069903A2(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)和WO 02/057287A2(Merck/Isis)和WO 02/057425A2(Merck/lsis)。
HCV聚合酶的核苷抑制剂的具体实例包括R1626/R1479(Roche)、R7128(Roche)、MK-0608(Merck)、R1656(Roche-Pharmas set)和Valopicitabine(Idenix)。HCV聚合酶抑制剂的具体实例包括JTK-002/003和JTK-109(Japan Tobacco)、HCV-796(Viropharma)、GS-9190(Gilead)和PF-868,554(Pfizer)。
本文所用的术语"病毒解旋酶抑制剂"是指有效抑制哺乳动物病毒解旋酶（包括黄病毒科解旋酶）功能的活性剂。
本文所用的术语"免疫调节剂"是指那些有效提高或增强哺乳动物免疫系统应答的活性剂。免疫调节剂包括，例如I类干扰素(例如α-、β-、δ-和ω-干扰素、x-干扰素、复合干扰素和脱唾液酸基-干扰素)、I I类干扰素(例如γ-干扰素)和聚乙二醇化干扰素。
典型的免疫调节剂包括、但不限于：沙立度胺、IL-2、红细胞生成素、IMPDH抑制剂例如Merimepodib(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、干扰素包括天然干扰素(例如OMNIFERON、Viragen和SUMIFERON,Sumitomo,天然干扰素掺合物)、天然干扰素α(ALFERON,Hemi spherxBiopharma,Inc.)、来自类淋巴母细胞的干扰素αn1(WELLFERON,GlaxoWellcome)、口服α干扰素、Peg-干扰素、Peg-干扰素α2a(PEGASYS,Roche)、重组干扰素α2a(ROFERON,Roche)、吸入干扰素α2b(AERX,Aradigm)、Peg-干扰素α2b(ALBUFERON,Human  GenomeSciences/Novartis,PEGINTRON,Schering)、重组干扰素α2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇化干扰素α2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Scher ing)、干扰素β-1a(REBIF,Serono,Inc.和Pfizer)、复合干扰素（onsensus interferon）α(INFERGEN,Va leantPharmaceut ical)、干扰素γ-1b(ACTIMMUNE,Intermune,Inc.)、非聚乙二醇化干扰素α、α干扰素及其类似物和合成胸腺素α1(ZADAXIN,SciClone Pharmaceut ica l s Inc.)。
本文所用的术语"I类干扰素"是指选自均结合1型受体的干扰素。其包括天然和合成产生的I类干扰素。I类干扰素的实例包括α-、β-、δ-和Ω-干扰素、τ-干扰素、复合干扰素和脱唾液酸基-干扰素。本文所用的术语"II类干扰素"是指选自均结合II型受体的干扰素。II类干扰素的实例包括γ-干扰素。
反义药物包括，例如ISIS-14803。
HCV NS 3蛋白酶抑制剂的具体实例包括BILN-2061(Boehr ingerIngelheim)SCH-6和SCH-503034/Boceprevir(Schering-Plough)、VX-950/替拉瑞韦(Vertex)和ITMN-B(InterMune)、GS9132(Gilead)、TMC-435350(Tibotec/Medivir)、ITMN-191(InterMune)、MK-7009(Merck)。
内核糖体进入位点(IRES)的抑制剂包括ISIS-14803(ISISPharmaceuticals)和那些描述在WO 2006019831(PTC therapeutics)中的化合物。
在一个实施方案中，另外的活性剂是干扰素α、利巴韦林、水飞蓟、白细胞介素-12、金刚烷胺、核酶、胸腺素、N-乙酰半胱氨酸或环孢菌素。
在一个实施方案中，另外的活性剂是干扰素α、利巴韦林、水飞蓟、白细胞介素-12、金刚烷胺、核酶、胸腺素、N-乙酰半胱氨酸或环孢菌素。
在一个实施方案中，另外的活性剂是干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A或干扰素α2B。
干扰素以聚乙二醇化和非聚乙二醇化形式得到。聚乙二醇化干扰素包括PEGASYStm和Peg-introntm。
用于慢性丙型肝炎的PEGASYSTM单一疗法的推荐剂量是180mg(1.0mL小瓶或0.5mL预装注射器)，每周一次，持续48周，通过在腹部或股部皮下给药进行。
当与利巴韦林联用时，用于慢性丙型肝炎的PEGASYSTM的推荐剂量是180mg(1.0mL小瓶或0.5mL预装注射器)，每周一次。
PEG-Int ronTM方案的推荐剂量是皮下1.0mg/kg/周，持续1年。该剂量应在每周的同一天时给予。
当与利巴韦林联合给药时，PEG-Intron的推荐剂量是1.5微克/kg/周。
典型地通过口服给予利巴韦林，且利巴韦林的片剂形式是目前市售的。一般标准的每日剂量利巴韦林片(例如约200mg片)约为800mg－约1200mg。例如，以约1000mg对体重低于75kg的受试者给予利巴韦林片，或以约1200mg对体重大于或等于75kg的受试者给予利巴韦林片。尽管如此，本文不将本发明的方法或组合限于任何具体的剂型或方案。典型地，根据商品标签上所述的剂量方案给予利巴韦林。
在一个实施方案中，另外的活性剂是干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A(Roferon)、PEG-干扰素α2A(Pegasys)、干扰素α2B(IntronA)或PEG-干扰素α2B(Peg-Intron)。
在一个实施方案中，另外的活性剂是标准或聚乙二醇化的干扰素α(Roferon、Pegasys,Intron A、Peg-Intron)与利巴韦林的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种本文所述的本发明的化合物、一种或多种选自非核苷HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)、HCV NS3蛋白酶抑制剂(例如VX-950/替拉瑞韦和ITMN-191)、干扰素和利巴韦林的另外的活性剂和至少一种药学可接受的载体或赋形剂。
可以将上述涉及的组合以药物制剂形式便利地提供进行使用，且由此包含如上述所定义的组合与药学可接受的载体的药物制剂包含在本发明的另一个方面中。可以分开的或组合的药物制剂形式依次或同时给予用于本发明方法或本发明组合中的各成分。
在进一步的实施方案中，本发明的组合物或组合还包含至少一种本文所述的本发明化合物；一种或多种另外的活性剂，其选自非核苷HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)和HCV NS3蛋白酶抑制剂(例如VX-950/替拉瑞韦和ITMN-191)；和干扰素和/或利巴韦林。
在一个实施方案中，另外的活性剂是干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A或干扰素α2B和任选的利巴韦林。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防宿主HCV病毒感染的方法，包括对该宿主给予联合治疗有效量的至少一种本文所述的本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂，其选自非核苷HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)、HCV NS3蛋白酶抑制剂(例如VX-950/替拉瑞韦和ITMN-191)、干扰素和利巴韦林。
在另一个组合的实施方案中，依次给予所述的化合物和另外的活性剂。
在另一个组合的实施方案中，同时给予所述的化合物和另外的活性剂。
在一个实施方案中，提供了用于抑制或降低宿主HCV病毒聚合酶活性的方法，包括对该宿主给予联合治疗有效量的至少一种本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂，其选自非核苷HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)和核苷HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)、干扰素和利巴韦林。
在一个实施方案中，本发明提供了至少一种本发明的化合物与一种或多种另外的活性剂相组合在制备用于治疗或预防宿主HCV感染的药物中的应用，所述的另外的活性剂选自非核苷HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)、HCV NS3蛋白酶抑制剂(例如VX-950/替拉瑞韦和ITMN-191)、干扰素和利巴韦林。
当本文所述的本发明化合物与至少一种第二种治疗活性剂联合用于同一病毒时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量相同或不同。适合的剂量易于由本领域技术人员理解。
当本文所述的本发明化合物的用量与另外的活性剂(非核苷HCV聚合酶抑制剂(例如HCV-796)、核苷HCV聚合酶抑制剂(例如R7128、R1626/R1479)、HCV NS 3蛋白酶抑制剂(例如VX-950/替拉瑞韦和ITMN-191)、干扰素和利巴韦林)的用量之比将根据所述化合物和另外的活性剂的选择的不同而改变。
在一个实施方案中，另外的活性剂选自A-831(AZD0530,AstraZeneca获自Arrow Therapeut ics)、TLR9激动剂：IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)、PYN17(Phynova),Vavituximab(Tarvacin,Peregrine)、DEBIO-025(DEBIO)、NIM-811(Novartis)、SCY635(Scynexis)、PF-03491390(IDN-6556,Pfizer)、Suvus(旧称BIVN-401,Virostat,Bioenvision)、MX-3253(Celgosivir,Migenix)、Viramidine(Taribavirin,Valeant Pharmaceuticals)、Hepaconda(Giaconda)、TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、SIRNA-034(Merck旧称Sirna Therapeut ics)和EHC-18(Enzo Biochem)、ACH-1095(Achillion/Gilead)、JKB-022(Jenkin)、CTS-1027(Conatus)、MitoQ(mitoquinone,Ant ipodean Pharmaceuticals)、Alinia(nitazoxanide,Romark Laboratories)和巴土昔单抗(Peregrine Pharm)。
在一个实施方案中，另外的活性剂是选自CSL123(Chiron/CSL)、IC41(Intercell Novart i s)、GI 5005(Globeimmune)、TG4040(Transgene)、Chronvac C(Tripep/Inovio)、GNI-103(GENimmune)、HCV/MF59(Chiron/Novartis),PeviPROTM(Pevion biotect)的治疗性疫苗。
用于慢性丙型肝炎的PEGASYStm单一疗法的推荐剂量是180mg(1.0mL小瓶或0.5mL预装注射器)，每周一次，持续48周，通过在腹部或股部皮下给药进行。
在一个实施方案中，病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂是黄病毒科丝氨酸蛋白酶抑制剂。
在一个实施方案中，病毒聚合酶抑制剂是黄病毒科聚合酶抑制剂。
在一个实施方案中，病毒解旋酶抑制剂是黄病毒科解旋酶抑制剂。
在进一步的实施方案中：
病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂是HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂；
病毒聚合酶抑制剂是HCV聚合酶抑制剂；
病毒解旋酶抑制剂是HCV解旋酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的方法，包括对该宿主给予治疗有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。
在一个实施方案中，所述的病毒感染选自黄病毒感染。
在一个实施方案中，所述的黄病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪霍乱病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒或黄热病毒。
在一个实施方案中，所述的黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染(HCV)。
在一个实施方案中，所述的宿主是人。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的方法，包括对该宿主给予治疗有效量的至少一种本文所述的本发明的化合物且还包括给予至少一种另外的活性剂。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的方法，包括对该宿主给予治疗有效量的至少一种本文所述的本发明的化合物且还包含给予至少一种另外的活性剂，所述的至少一种另外的活性剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
可以将上述涉及的组合以药物制剂形式便利地提供进行使用，且由此包含如上述所定义的组合与药学可接受的载体的药物制剂包含在本发明的另一个方面中。
可以依次或同时以单独或组合的药物制剂的形式给予用于本发明方法或本发明组合的各成分。
在一个实施方案中，本发明提供了本文所述的本发明的化合物在治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供了本文所述的本发明的化合物且还包含至少一种另外的活性剂在治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染中的应用，所述的至少一种另外的活性剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了本文所述的本发明的化合物在制备药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供了本文所述的本发明的化合物在制备用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的药物中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供了本文所述的本发明的化合物且还包含至少一种另外的活性剂在制备用于治疗或预防宿主黄病毒科病毒感染的药物中的应用，所述的至少一种另外的活性剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧化剂、抗细菌剂、治疗性疫苗、肝保护剂、反义药物、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防HCV病毒导致的感染的方法，包括使生物样品接触或对有此需要的患者给予有效治疗或预防所述感染的用量的本文公开的化合物。
在该方法的一个实施方案中，HCV具有基因型1。在另一个实施方案中，HCV具有基因型1a、基因型1b或其组合。
除非另有说明，否则本文所示的结构还指包括该结构的所有异构体(例如对映体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体和对映体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物属于本发明的范围。可以通过本领域众所周知的方法得到单一光学异构体或对映体，例如手性HPLC、酶法拆分和手性助剂。
除非另有说明，否则本发明化合物的全部互变体形式属于本发明的范围。
在一个实施方案中，以单一立体异构体形式提供本发明的化合物，其中至少95%、至少97%和至少99%不含相应的立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是单一立体异构体形式，其中至少95%不含相应的立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是单一立体异构体形式，其中至少97%不含相应的立体异构体。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是单一立体异构体形式，其中至少99%不含相应的立体异构体。
还提供了本发明化合物的药学上可接受的盐。所谓术语化合物的药学上可接受的盐是指那些衍生自药学可接受的无机酸和有机酸和碱的盐。适合的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其他酸例如草酸，尽管自身不是药学可接受的，但是仍然可以用作得到本发明化合物及其药学可接受的酸加成盐的中间体。
还包括衍生自氨基酸的盐(例如L-精氨酸、L-赖氨酸)。
衍生自适合的碱的盐包括碱金属(例如钠、锂、钾)和碱土金属(例如钙、镁)。
下文涉及的本发明化合物的称谓包括该化合物及其药学上可接受的盐。
就药学上可接受的盐而言，还可以参见Berge等人在Pharmaceutical Salts,J.of  Phar.Sci.,vol.66,no.1,1977年1月,pp.1-19的表I中举出的FDA批准的市售盐的清单，将该文献的公开内容引入本文参考。
本领域技术人员可以理解，本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在。正如本领域已知的，同质多晶现象是化合物结晶为一种以上不同结晶或"多晶形物"种类的能力。多晶形物是具有固态化合物分子的至少两种不同排列或多晶型的化合物的固体结晶相。将任意指定化合物的多晶型定义为同一化学式或组成且在化学结构上与作为两种不同化学化合物的晶体结构不同。
本领域技术人员还可以理解，本发明的化合物可以以不同的溶剂合物形式存在，例如水合物。在结晶过程中，当溶剂分子结合到化合物分子的晶格结构时，本发明化合物的溶剂合物也可以形成。
除本发明的化合物外，本发明化合物的药学可接受的衍生物或前体药物和酯类也可以用于治疗或预防本文确定的障碍的组合物。除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的相同的含义。将本文举出的全部公开文献、专利申请、专利和其他参考文献完整地引入参考。如果出现矛盾，则由本说明书包括定义加以控制。此外，所述的材料、方法和实施例仅为示例性的且不欲以起限定作用。
为了本发明的目的，根据元素周期表CAS version,Handbook ofChemistry和Physics,第75版鉴定元素。另外，有机化学的一般原理描述在"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,Uni versity ScienceBooks,Sausalito：1999和"March’s Advanced Organic Chemistry″,第5版,Ed.：Smith、M.B.和March,J.,John Wil ey&Sons,New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文参考。
在通式和图中，横切环并且与基团例如式(I)中B、B’、R1、R4或R4’键合的线
Figure BDA00002359489500671
指该基团可以与任意的碳键合，或如果适合，则与作为化合价允许的环的杂原子例如N键合。
术语"烷基"表示直链、支链或环状烃部分。术语"烯基"和"炔基"表示在链上具有一个或多个双键或三键的直链、支链或环状烃部分。烷基、烯基和炔基的实例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、己基、异己基、新己基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、乙烯基、丙烯基、异丙硝基、丁烯基、异丁烯基、己烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、庚二烯基、庚三烯基、辛烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙基、环丁基、环己烯基、环己二烯基和环己基。术语烷基、烯基和炔基还包括直链和支链基团的组合，例如环丙基甲基、环己基乙基等。术语烯基还包括C1烯基，其中一个碳原子通过双键与分子的其余部分连接。如果适合，则"烷基"、"烯基"和"炔基"可以任选被取代，例如，就卤代烷基而言，一个或多个氢原子被卤素替代，例如烷基卤。卤代烷基的实例包括、但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯乙基、二氯乙基、氯乙基、氯氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟乙基。除卤素外，如果适合，则烷基、烯基或炔基还可以任选被如下基团取代，例如卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语"环烷基"和"环烯基"分别表示环烃烷基或烯基且含义包括单环(例如环丙基、环丁基、环己基)、螺环(例如螺[2.3]己基)、稠合环(例如双环[4.4.0]癸基)和桥连环(例如双环[2.2.1]庚基)烃部分。
术语"烷氧基"、"烯氧基"和"炔氧基"分别表示通过氧原子与相邻原子共价键合的烷基、烯基或炔基部分。实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔-戊氧基、己氧基、异己氧基、三氟甲氧基和新己氧基。如同烷基、烯基和炔基那样，如果适合，则烷氧基、烯氧基和炔氧基可以任选被如下基团取代，例如卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语"芳基"表示包含至少一个苯环型的环的碳环部分(即可以是单环或多环)，且如果适合，则可以任选被一个或多个取代基取代。实例包括、但不限于苯基、甲苯基、二甲基苯基、氨基苯基、苯胺基、萘基、蒽基、菲基或联苯基。如果适合，则芳基可以任选被如下基团取代，例如卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、--C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基、其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语"芳烷基"表示通过烷基、烯基或炔基与相邻原子连接的芳基。如芳基，如果适合，则芳烷基还可以任选被取代。实例包括、但不限于苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基和萘基甲基。如果适合，则芳烷基可以任选被如下基团取代一次或多次，例如卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、--C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra,-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa,羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基、其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语"杂环"表示非芳香的饱和或部分饱和的环状部分，其中所述环状部分被至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子中断。杂环可以是单环或多环。实例包括、但不限于氮杂环丁烷基、二氧戊环基、吗啉基、吗啉代、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基、环戊吡唑基、环戊噁嗪基、环戊呋喃基、四氢呋喃基、噻唑啉基、噁唑啉基、吡喃基、氮丙啶基、吖庚因基、二氧杂吖庚因基、二吖庚因基、oxyranyl、噁嗪基、吡咯烷基和噻喃基、硫戊环基(thio lanyl)、吡唑烷基、二噁烷基和咪唑烷基。如果适合，则杂环可以任选被如下基团取代一次或多次，例如卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa,羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语"杂环-烷基"代表借助烷基、烯基或炔基连接于相邻原子的杂环基团。不言而喻的是，例如在4-18元杂环-烷基部分中，4-18元代表存在于该杂环部分中的环原子和存在于烷基、烯基或炔基中的碳原子的总数。例如，下列基团为7元杂环-烷基所涵盖(*代表连接点)：
Figure BDA00002359489500701
如果适合，则杂环-烷基可以任选被如下基团取代一次或多次，例如卤素、-ORa、氧代、-NRaRb,=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa,羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb,C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语"杂芳基"表示芳香环状部分，其中所述环状部分被至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子打断。杂芳基可以是单环或多环，其中多环环系上的至少一个环是芳香的且至少一个环(不一定同一个环)包含杂原子。实例包括、但不限于二噻二嗪基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻三唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、呋喃并异噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑并嘧啶基、噻唑并噻嗪基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二噁英基、苯并噻二唑基、噻吩并呋喃基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并氧硫杂环戊烯基（benzoxathiolyl）、苯并间二氧杂环戊烯基（benzodioxolyl）、苯并二硫杂环戊二烯基（benzodithiolyl）、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基、色烯、苯并二嗪基。如果适合，则杂芳基可以任选被如下基团取代一次或多次，例如卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、--C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa,羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
术语"杂芳烷基"表示通过烷基、烯基或炔基连接相邻原子的任选取代的杂芳基。如果适合，则杂芳烷基可以任选被如下基团取代一次或多次，例如卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。应理解，例如6-18元杂芳烷基部分的6-18元表示存在于杂环部分上的环原子与存在于烷基、烯基或炔基上的碳原子的总数。例如，下列基团由7元杂芳烷基包括(*表示连接点)：
Figure BDA00002359489500721
"卤原子或卤代"具体地是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“氧代”表示=O。
破折号(“-”)不在两个字母或符号之间时用于表示取代基的连接点。例如，-CONRdRe通过酰胺碳连接。
虚线(“-----”)用于表示基团的连接点。例如，在如下表示中A通过1和4位上的碳连接：
Figure BDA00002359489500731
如果存在硫原子，则硫原子可以处于不同的氧化水平，即S、SO或SO2。所有这种氧化水平都在本发明的范围内。
术语"独立地"是指就每项而言取代基可以是相同或不同的定义。
一般而言，术语“取代的”无论是否位于术语“任选”之前，都指指定结构上的碳原子或氮原子上的氢基被具体取代基的基团替代。具体的取代基在上述定义和如下化合物及其实施例中的描述中所述。另有说明，否则任选取代的基团可以在各自可取代的基团位置上具有取代基，且当任意指定结构上的一个以上位置可以被一个以上选自具体基团的取代基取代时，该取代基在每一个位置上可以相同或不同。例如，措词“未取代或被R10取代一次或多次的”是指当基团被一个以上R10基团取代时，R10基团可以彼此不同。环取代基，例如杂环可以与另一个环键合，例如环烷基，形成螺-双环环系，例如两个环共享一个共有的原子。
正如本领域技术人员公认的，本发明关注的取代基的组合是导致形成稳定或化学上切实可行的化合物的那些组合。本文所用的术语"稳定"是指在接触能够生产、检测和优选其回收和用于本文公开的一种或多种目的的条件时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上切实可行的化合物是在没有湿度或其他化学反应条件的存在下保持在40°C或以下的温度下至少1周时基本上不改变的化合物。当两个烷氧基与同一原子或相邻原子键合时，两个烷氧基可以与其所连接的原子一起成环。
在一些实施方案中，表示为：
Figure BDA00002359489500741
的化合物还包括这样的化合物，其中R基团替代氮原子上的H。
另外，除非另有描述，否则本文所示的结构还指包括仅在存在一个或多个富含同位素的原子方面不同的化合物。例如，本发明的化合物，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代或一个或多个碳原子被富含13C-或14C-的碳替代，在本发明的范围内。例如，这种化合物用作分析工具、生物试验中的探针或具有改善的治疗特性的抗病毒化合物。
术语“宿主”或“患者”是指男性或女性的人，例如儿童、青少年或成年人。
应该理解，用于治疗所需的本发明化合物的量不仅随所选择的特定化合物而不同，而且随给药途径、需要治疗的病况的性质以及患者的年龄和一般状况的不同而不同，并且最终由在场的医生或兽医决定。然而，通常，适合的剂量为每天约0.1－约750mg/kg体重，例如为0.5－60mg/kg/天，或者为例如1－20mg/kg/天。
所需剂量可以方便地以单剂量或者分开的剂量以适当的间隔给予，例如每天两个、三个、四个或更多个剂量。
化合物方便地以单位剂型给予，例如每个单位剂型包含10－1500mg、方便地为20－1000mg、最方便地为50－700mg的活性成分。
理想地，所述活性成分应该通过给药实现约1－约75μM、约2－50μM、约3－约30μM的活性化合物的峰血浆浓度。这可以通过例如静脉注射活性成分的0.1－5％溶液(可选地为盐水溶液)或者口服给予包含约1－约500mg活性成分的大丸剂来实现。可以通过用于提供约0.01－约5.0mg/kg/小时的连续输注或包含约0.4－约15mg/kg活性成分的间歇输注来保持合乎需要的血液水平。
在本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于与具有针对相同病毒的活性的第二种治疗剂组合时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时相同或不同。适合的剂量是本领域技术人员容易地了解的。
对于用于治疗而言，尽管本发明的化合物有可能作为未加工的化学品给药，但是优选将活性成分作为药物组合物给药。因此，本发明另外提供药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及为其使用的一种或多种药学上可接受的载体，以及可选的其它治疗和/或预防性成分。所述载体在与制剂的其它组分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
药物组合物包括适合于口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括面颊给药和舌下给药)、透皮给药、阴道给药或非肠道给药(包括肌肉内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些，或为适于通过吸入或吹入法给药的形式。所述制剂在适当的情况中可以方便地作为离散的剂量单位存在，并且可以通过药剂学领域中公知的任何方法来制备。所有的方法包括如下步骤：使活性化合物与液体载体或细分散的固体载体或其两者结合，然后根据需要使产物成形为期望的制剂。
适合于口服给药的药物组合物可以作为各自包含预定量活性成分的离散的剂量单位存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；或作为溶液、悬浮液或作为乳液存在。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。用于口服给药的片剂和胶囊可以包含常规的赋形剂，例如粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂或润湿剂。所述片剂可以根据本领域中公知的方法进行包衣。口服液体制剂可以是例如含水或油性的悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为干燥产物存在，用于在使用之前用水或其它适合的介质来构建。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，例如助悬剂、乳化剂、非水介质(其可以包括可食用的油类)或防腐剂。
本发明的化合物也可以配制为用于非肠道给药(例如通过注射给药，例如快速浓注或连续输注)并且可以作为安瓿、预填充的注射器、小体积输注的单位剂型存在，或作为加有防腐剂的多剂量容器存在。所述组合物可为诸如在油性或含水介质中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的制剂试剂。做为选择，活性成分可以为通过将无菌分离无菌固体或从溶液冷冻干燥得到的粉末形式，用于在使用之前用适合的介质(例如，无菌的、无热原的水)来构建。
对于表皮的局部给药，本发明的化合物可以配制为膏剂、霜剂或洗液，或者配制为透皮贴剂。这种透皮贴剂可以包含渗透增强剂，例如芳樟醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛、薄荷脑和t-茴香脑。膏剂和霜剂可以在加入适合的增稠剂和/或胶凝剂的情况下用例如水性或油性基质来配制。洗液可以用含水或油性基质来配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口中局部给药的组合物包括：在调味的基质中包含活性成分的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基质中包含活性成分的软锭剂，所述基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及在适合的液体载体中包含活性成分的嗽口剂。
其中载体为固体的适用于直肠给药的药物组合物例如作为单位剂量的栓剂提供。适合的载体包括可可脂和通常用于本领域中的其它物质，并且所述栓剂可以通过将活性化合物与软化或熔化的载体混合、随后在模具中冷却和成形而方便地形成。
适于阴道给药的组合物可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂存在，包含除活性成分之外的例如本领域中已知为适合的载体。
对于鼻内给药，本发明的化合物可以用作液体喷雾剂或可分散性粉剂，或为滴剂形式。滴剂可以使用含水或非水的基质来配制，并且还包括一种或多种分散剂、增溶剂或助悬剂。液体喷雾剂方便地从加压的包装中呈递。
对于吸入给药，本发明的化合物方便地从吹入器、雾化器或加压包装或递送气溶胶喷射的其它方便的设备呈递。加压的包装可以包括适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压的气雾剂的情况中，可以通过提供用于递送计量量的阀来确定剂量单位。
做为选择，对于通过吸入或吹入给药而言，本发明的化合物可为干燥粉末组合物的形式，例如化合物与适合的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型存在于胶囊或药筒或者是例如明胶或泡罩包装中，例如可以在吸入器或吹入器的帮助下给予粉末。
在需要时，可以采用适合于产生活性成分的持续释放的上述制剂。
具体实施方式
提供下列一般方案和实施例以示例本发明的不同实施方案，但不应将其视为对范围的限定。本领域技术人员可以理解，可以通过取代用于下列实施例的一般或具体描述的反应剂和/或操作条件得到本发明的其他化合物。
在如下和下列实施例中，全部温度均以未校准的摄氏度给出；另有说明，否则所有的份数和百分比均按重量计。
可以如下使用下列缩写：
Aq       水
Conc     浓缩
DCM      二氯甲烷
DIPEA    二异丙基乙胺
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
EtOAc    乙酸乙酯
HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
                六氟磷酸盐
M               摩尔
MeOH            甲醇
MTBE            甲基叔-丁基醚
n-BuLi          正-丁基锂
PdCl2dppf      (1,1'-双-(二苯基膦基)-二茂铁)钯(I I)二氯化物
Pd(PPh3)2Cl2   反式-二氯双(三苯膦)钯(I I)
RT             室温
TEA            三乙胺
THF            四氢呋喃
可以使用本领域技术人员一般公知的步骤、根据本说明书制备本发明的化合物。可以通过公知方法分析那些化合物，包括、但不限于LCMS(液相色谱法质谱法)、HPLC(高效液相色谱法)和NMR(核磁共振)。应理解，如下所示的具体条件仅是举例，而不意味着限制可以用于制备本发明化合物的条件范围。本发明还包括本领域技术人员显然可以根据本说明书制备本发明化合物的条件。另有说明，否则下列方案中的所有变量都如本文所定义。一般方案：
用以单MS模式与电喷雾电离操作的MicroMass Quattro Micro ofMicroMass LCZ质谱仪分析质谱样品。使用色谱法将样品导入质谱仪。用于所有质谱分析的流动相均由10mM pH 7乙酸铵和1：1乙腈-甲醇混合物组成。方法A：柱梯度条件是5%-100%乙腈-甲醇，在ACE5C83.0x75mm柱上3.5mins的梯度时间和4.8mins的运行时间。流速是1.2ml/min。方法B：柱梯度是5%-100%乙腈-甲醇，在ACE5C84.6x 150mm柱上10mins的梯度时间和12mins的运行时间。流速是1.5mL/min。本文所用的术语"Rt(min)"指LCMS 以分钟计的与化合物相关的保留时间。另有说明，否则用于得到所报道的保留时间的LCMS方法如上所述。如果Rt(min)<5min，则使用方法A；如果Rt(min)>5min，则使用方法B。
使用Bruker DPX 400或Varian仪器在400MHz记录1H-NMR光谱。
在标准条件下，使用Phenomenex Gemini C18柱,21.2mmID x 250mm,5μm,
Figure BDA00002359489500791
进行反相HPLC纯化。使用线性梯度20－90%(CH3CN的水溶液或含有0.02%HCl的CH3CN水溶液)以5.0mL/分钟的流速进行洗脱。
实施例
在标准条件下、使用Phenomenex Gemini C18柱,21.2mmID x 250mm,5μm,
Figure BDA00002359489500792
进行反相HPLC纯化。使用线性梯度20－90%(CH3CN的水溶液或含有0.02%HCl的CH3CN水溶液)以5.0mL/分钟的速率进行洗脱。
实施例1：
((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸甲酯(化合物7)
Figure BDA00002359489500793
步骤I：
2-溴-1-[4-(4-溴苯基)苯基]乙酮
向1-[4-(4-溴苯基)苯基]乙酮(5g,18.17mmo l)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入溴(983μL,19mmol)。将得到的混合物在室温搅拌48小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。将粗固体与乙醚一起研磨，得到2-溴-1-[4-(4-溴苯基)苯基]乙酮(5.7g,88.6%)，为白色固体。
步骤I I：
4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸(2S,4S)-2-(2-(4'-溴联苯-4-基)-2-氧代乙基)1-叔-丁基酯
向(2S,4S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸(437mg,1.905mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中加入2-溴-1-[4-(4-溴苯基)苯基]乙酮(693mg,1.732mmol)和DIPEA(0.332mL,1.905mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，用EtOAc稀释，用盐水(3×2mL)洗涤。将有机层浓缩至干，与甲苯(5mL)一起共沸，通过硅胶快速柱色谱法纯化(6－50%EtOAc的己烷溶液)，得到4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸(2S,4S)-2-(2-(4'-溴联苯-4-基)-2-氧代乙基)1-叔-丁基酯(870mg,1.732mmo l)。
步骤III：
(2S,4S)-2-[4-(4'-溴-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸(2S,4S)-2-(2-(4'-溴联苯-4-基)-2-氧代乙基)1-叔-丁基酯(870mg,1.732mmol)在甲苯(8.7mL)中的溶液中加入乙酸铵(2.670g,34.64mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌21小时，然后冷却至室温，用水(8.7mL)稀释。分离各层，用EtOAc(10mL)萃取水层，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(6－50%EtOAc的己烷溶液)，得到(2S,4S)-2-[4-(4'-溴-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(727mg,来自步骤I I的总收率87%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),7.81(s,1H),7.50(dd,6H),7.26(s,1H),4.93(s,1H),3.77(s,1H),2.86(s,1H),2.60(d,2H),2.26(d,1H),1.48(s,9H),1.11(d,3H)。
LC/MS：m/z=481.97(M+H+)。
步骤IV：
(2S,4S)-4-甲基-2-{4-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛中将(2S,4S)-2-[4-(4'-溴-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(725mg,1.503mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷（dioxoborolan）-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.145g,4.509mmo l)、Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(122.7mg,0.1503mmol)和KOAc(737.5mg,7.515mmol)在DMF(7.3mL)中的溶液在80℃加热16小时。然后冷却至室温，用C盐床过滤。用水(15mL)稀释滤液，用EtOAc(75mL)萃取该混合物。用H2O(3x 15mL)洗涤有机层，浓缩至干。用二甲苯(10mL)稀释残余物，蒸发至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化(6－50%EtOAc的己烷溶液)，得到(2S,4S)-4-甲基-2-{4-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(530mg,67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.75(br s,1H),8.00-7.49(m,8H),7.30(s,1H),4.98(t,1H),3.88-3.71(m,1H),2.90(t,1H),2.77-2.42(m,2H),2.29(d,1H),1.56(d,9H),1.38(s,12H),1.15(d,3H)。
步骤V：
（2S,4S)-2-{4-[4'-(2-{(2S,4S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,4S)-4-甲基-2-{4-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(211mg,0.3985mmol)、N-[1-[(2S,4S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯(198.6mg,0.3985mmol)、Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(32.54mg,0.03985mmol)在2-丙醇(2.1mL)中的混悬液中加入1M NaHCO3水溶液(2mL,2mmo l)。将该反应混合物在80℃搅拌18小时，冷却至室温，用C盐床过滤，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(12－100%EtOAc的己烷溶液)，得到2S,4S)-2-{4-[4'-(2-{(2S,4S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(115mg,37%)。
LC/MS：m/z=774.55(M+H+)。
步骤VI
甲基-{(S)-2-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(5-{4'-[2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐
向(2S,4S)-2-{4-[4'-(2-{(2S,4S)-1-[(S)-2-(甲氧羰基-甲基-氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基}-1H-苯并咪唑-5-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(115mg,0.1486mmol)在甲醇中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(0.632mL,2.526mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，浓缩至干。将标题产物照此用于下一步。
步骤VII
((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸甲酯
在氮气气氛中向用冰浴冷却的甲基-{(S)-2-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(5-{4'-[2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐(50.2mg,0.707mmol)在DMF(2mL)中的溶液中依次加入HATU(28.3mg,0.0744mmol)和DIPEA(0.037mL,0.212mmol)。将该反应混合物在室温搅拌17小时，用饱和NaHCO3水溶液(2mL)稀释。用EtOAc(5x3mL)萃取该混合物，用H2O(3x3mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-甲基-氨基甲酸甲酯(29.1mg,47%)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ8.13(s,1H),7.86(m,11H),7.25(d,1H、J=7.9Hz),5.14(m,1H),5.06(m,1H),4.38(m,1H),4.08(m,3H),3.66(m,3H),3.51(s,3H),3.35(m,2H),2.72(m,3H),2.45(m,4H),1.95(m,4H),1.11(m,6H),0.79(d,3H、J=6.7Hz),0.73(m,9H)。
LC/MS：m/z=831.67(M+H+)。
实施例2：
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[4-[4-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-[甲氧羰基(甲基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯(化合物6)：
在氮气气氛中向用冰浴冷却的(2S)-2-[甲氧羰基(甲基)氨基]-3-甲基-丁酸(12.8mg,0.06765mmol)和((S)-3-甲基-1-((2S,4S)-4-甲基-2-(6-(4'-(2-((2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(48.1mg,0.0677mmol)在DMF(2mL)中的溶液中依次加入HATU(28.3mg,0.0744mmol)和DIPEA(0.035mL,0.203mmol)。将该反应混合物在室温搅拌19小时，用饱和NaHCO3水溶液(2mL)稀释。用EtOAc(5x 3mL)萃取该混合物，用H2O(3x3mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。通过反相制备型HPLC纯化残余物，得到N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[4-[4-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-[甲氧羰基(甲基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯(24.4mg,41%)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ7.84(m,12H),5.06(m,2H),4.45(t,2H),4.28(m,1H),4.14(m,1H),4.07(m,1H),3.64(s,6H),3.36(m,2H),2.73(m,6H),2.43(m,4H),1.96(m,2H),1.87(m,2H),1.11(m,6H),0.74(m,12H)。
LC/MS：m/z=845.57(M+H+)。
实施例3：
((S)-1-((2S,4S)-2-(4-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸甲酯(化合物8)：
步骤I：
(2S,4S)-2-[4-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,4S)-4-甲基-2-{4-[4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(138mg,0.2606mmol)、((S)-1-((2S,4S)-2-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯(126.2mg,0.2606mmol)、Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(21.3mg,0.02606mmol)在2-丙醇(1.4mL)中的混悬液中加入1M NaHCO3水溶液(1.3mL,1.3mmo l)。将该反应混合物在80℃加热19小时，冷却至室温，用二氯甲烷(2×10mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(50－100%EtOAc的己烷溶液)，得到(2S,4S)-2-[4-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(75mg,38%)。HPLC：WatersSymmetry Shield RP183.5μm 4.6mm×50mm,溶剂A：0.01%TFA的乙腈溶液,溶剂B：0.01%TFA的水溶液,梯度：15：85A：B－90：10A：B，10分钟内,RT=4.87min。
步骤II：
{(S)-2-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(5-{4'-[2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐
将(2S,4S)-2-[4-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(75mg,0.0987mmol)与4M HCl的二噁烷溶液(4mL,16mmol)一起搅拌。将该反应混合物在室温搅拌0.5小时，浓缩至干。将产物{(S)-2-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(5-{4'-[2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐照此用作下一步。
步骤III：
((S)-1-((2S,4S)-2-(4-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
在氮气气氛中向用冰浴冷却的{(S)-2-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(5-{4'-[2-((2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基]-联苯-4-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐(68.7mg,0.0987mmol)和(2S)-2-[甲氧羰基(甲基)氨基]-3-甲基-丁酸(18.67mg,0.09867mmol)在DMF(2mL)中的溶液中依次加入HATU(41.25mg,0.1085mmol)和DIPEA(38.26mg,51.56μL,0.2960mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，用水(6mL)稀释。用EtOAc(5x 6mL)萃取该混合物，用H2O(3x3mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(0－10%甲醇的CH2Cl2溶液)，通过反相制备型HPLC进一步纯化，得到((S)-1-((2S,4S)-2-(4-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸甲酯(36mg,41%)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ8.13(s,1H),7.88(m,11H),7.25(d,1H、J=8.3Hz),5.14(m,1H),5.08(m,1H),4.37(m,1H),4.13(m,2H),3.64(s,3H),3.51(s,3H),3.40(m,3H),2.72(s,3H),2.48(m,4H),1.93(m,4H),1.11(m,6H),0.76(m,12H)。
LC/MS：m/z=831.61(M+H+)。
实施例4：
((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(化合物5)：
Figure BDA00002359489500871
步骤I：
2-(6-(4'-(2-((2S,4S)-1-(叔-丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸(2S,4S)-叔-丁酯
用异丙醇(31.2mL)/NaHCO3(23.4mL的1M的H2O溶液,23.40mmol)制备(2S,4S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g,4.681mmol)、(2S,4S)-4-甲基-2-[4-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.478g,4.681mmol)和[3-(2-二环己基磷苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酰氧基钠(VPHOS)(183.7mg,0.3745mmol)的溶液，然后在N2气流中脱气15min。加入二乙酰氧基钯(21.02mg,0.09362mmol)后，将该溶液在回流冷凝器中加热至100°C 8小时。将该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(10mL)稀释。分离各相，用EtOAc(2x10mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩。通过硅胶柱(50-100%EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到2-(6-(4'-(2-((2S,4S)-1-(叔-丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸(2S,4S)-叔-丁酯(2.55g),Rf=0.3(EtOAc)。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ11.40(s,1H),11.09(s,1H),8.00-7.41(m,12H),5.05(s,1H),4.90(s,1H),3.86(s,2H),2.99(d,2H),2.39(ddt,5H),1.90-1.75(m,1H),1.45(s,9H),1.29-1.16(m,9H),1.11(d,6H)。
LC/MS：m/z=703.62(M+H+)。
步骤II：
2-((2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-6-(4'-(2-((2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3H-苯并[d]咪唑
在100mL烧瓶中，将2-(6-(4'-(2-((2S,4S)-1-(叔-丁氧羰基)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸(2S,4S)-叔-丁酯(2.55g,3.628mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。将该溶液冷却至0°C，加入HCl(18.14mL的2.0M,36.28mmol)。然后将该反应混合物在室温剧烈搅拌30min。浓缩该溶液，然后高度真空干燥。将黄色的盐(2.353g)不经进一步纯化用于下一步反应。
步骤III
((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
在100mL圆底烧瓶中，在DMF(25.95mL)中合并2-((2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-6-(4'-(2-((2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3H-苯并[d]咪唑(2.353g,3.628mmol)、(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(1.589g,9.070mmol)和HATU(4.966g,13.06mmo l)，然后冷却至0℃。加入DIPEA(4.689g,6.319mL,36.28mmol)，将该反应体系在室温搅拌8小时。浓缩该反应混合物，用EtOAc(50mL)稀释得到的残余物。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤有机层。用EtOAc(20mL)反萃取水层，用水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物(0-5%MeOH/EtOAc,Rf＝0.5,10%MeOH/CH2Cl2)，得到((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(905mg,30%)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ12.29(m,1H),12.02(m,1H),7.73(m,12H),7.23(m,2H),5.02(m,1H),4.91(m,1H),4.10(m,4H),3.51(br.s,6H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.38(m,4H),1.81(m,4H),1.09(m,6H),0.80(m,12H)。
LC/MS：m/z=816.99(M+H+)。
实施例4(另一种途径)
((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(化合物5)：
Figure BDA00002359489500901
在微波小瓶中向N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(52.40mg,0.1082mmol)、((S)-1-((2S,4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯(47mg,0.1082mmol)、[1,1'-联苯]-4,4'-二基硼酸(26.17mg,0.1082mmol)、Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(4.418mg,0.005410mmol)和1mL 2-丙醇的混悬液中加入1M NaHCO3水溶液(541.0μL,0.5410mmol)。将该混合物在室温搅拌3分钟，在微波中加热至150℃ 10分钟。将该反应混合物浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(0－10%甲醇的CH2Cl2溶液)，通过反相制备型HPLC进一步纯化，得到((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(12mg,25%)。
LC/MS：m/z=817.62(M+H+)。
实施例5：
((S)-1-{(S)-2-[5-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(化合物4)：
Figure BDA00002359489500911
步骤I：
(S)-4-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑
将2-(4-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(S)-叔-丁酯(505mg,1.078mmol)在HCl(4M的二噁烷溶液5.4mL,21.6mmol)中的混悬液在室温搅拌2小时，用乙醚(2mL)稀释。用冰浴冷却该混悬液，通过过滤收集产物，得到(S)-4-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑盐酸盐(436mg,99%)。
步骤II：
((S)-1-((S)-2-(4-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯
在氮气气氛中向(S)-4-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(吡咯烷-2-基)-1H-咪唑盐酸盐(423mg,1.045mmol)在DMF(5mL)中的溶液中依次加入(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(201.5mg,1.150mmol)、DIPEA(405.2mg,546.1μL,3.135mmo l)和HATU(596.2mg,1.568mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。用EtOAc(5x10mL)萃取该反应混合物，用H2O(3x10mL)洗涤合并的有机层，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(2－20%甲醇的CH2Cl2溶液)，得到((S)-1-((S)-2-(4-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯(462mg,84%)。
步骤III：
((S)-1-{(S)-2-[5-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
向((S)-1-((S)-2-(4-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯(99.6mg,0.1896mmol)、((S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基)氨基甲酸甲酯和Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(15.48mg,0.01896mmol)在乙腈(2mL)中的混悬液中加入1M NaHCO3水溶液(0.284mL,0.569mmol)。将该反应混合物在微波炉中在130℃加热10分钟，冷却至室温，用水(10mL)稀释。用CH2Cl2(5x 10mL)萃取该反应混合物，用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(2－20%甲醇的CH2Cl2溶液)，通过反相制备型HPLC进一步纯化，得到((S)-1-{(S)-2-[5-(4'-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-联苯-4-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(30mg,19%)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ8.13(s,1H),7.89(m,11H),7.32(m,2H),5.25(m,1H),5.15(m,1H),4.11(q,2H、J=8.2Hz),3.93(m,2H),3.85(m,2H),3.52(s,6H),2.42(m,2H),2.16(m,4H),2.04(m,4H),0.82(d,6H、J=6.8Hz),0.76(d,6H、J=6.8Hz)。
实施例6：
IN-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]苯基]-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(化合物15)：
Figure BDA00002359489500931
方法如对实施例4((S)-1-{(2S,4S)-2-[5-(4'-{2-[(2S,4S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-联苯-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯所述的相同。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97-7.70(m,11H),7.69-7.62(m,2H),5.35(m,1H),5.13(m,1H),4.35(m,2H),4.10(m,2H),3.64(s,6H),3.45(m,2H),2.67-2.40(m,4H),2.40(s,3H),2.05-1.80(m,4H),1.37(m,6H),0.95(m 6H),0.78(m,6H)。
LC/MS：m/z=831.46(M+H+)。
中间体：
2-(5-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸(2S,4S)-叔-丁酯：
Figure BDA00002359489500932
向(2S,4S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(289mg,0.7387mmol)在6mL 5：1甲苯：甲醇中的溶液中依次加入[4-(4-溴苯基)苯基]硼酸(346.7mg,1.252mmol)、K3PO4(199.3mg,0.9389mmol)和Pd(PPh3)4(71.85mg,0.06218mmol)。将该反应混合物在75°C加热3小时。浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层浓缩至干。将残余物溶于二氯甲烷，通过硅胶快速柱色谱法纯化(0-10%甲醇/二氯甲烷)，得到2-(5-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸(2S,4S)-叔-丁酯(160mg,0.322mmol)。
LC-MS：m/z=497.91(M+H+)。
实施例7
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(化合物3)：
Figure BDA00002359489500941
步骤I：
(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在密封试管(25mL)内在氮气气氛中向(2S)-2-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(169mg,0.3847mmol)(参见WO 2008/021923)、((S)-1-((S)-2-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯(180.9mg,0.3847mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(47.13mg,0.05771mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入碳酸氢钠水溶液(961.8μL的1M,0.9618mmol)。将得到的混悬液在油浴中在100℃加热16小时，浓缩，用水和CH2Cl2稀释，分离有机溶液，用二氯甲烷萃取水溶液，用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)。用25+M biotage硅胶柱、应用MeOH-乙酸乙酯(0：100－15：85)作为洗脱液纯化残余物，得到(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(101mg,0.1491mmol,38.75%)，为淡棕色固体。
LC/MS：m/z=656.55(M+H+)。
步骤II：
4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-2-((S)-吡咯烷-1-鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物
向(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.1525mmol)在MeOH(0.15mL)中的溶液中加入HC l的二噁烷溶液(381.2μL的4M,1.525mmo l)，在室温搅拌过夜，然后浓缩得到4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-2-((S)-吡咯烷-1-鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物(100mg,0.1529mmol,100.3%)，为淡棕色固体。LC-MS显示存在期望的化合物，将其照此不经进一步纯化用于下一步。
LC/MS：m/z=556.33(M+H+)。
步骤III：
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向冷的(0-4℃)搅拌的4-(4-(2-((S)-1-((S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-2-((S)-吡咯烷-1-鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物(98.09mg,0.15mmol)和(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(28.91mg,0.1650mmol)在DMF(1.5mL)中的亮混悬液中依次加入HATU(85.55mg,0.2250mmol)和DIPEA(116.3mg,156.7μL,0.9000mmo l)。将得到的混合物缓慢温至室温，搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 6mL)萃取。用饱和碳酸氢盐溶液、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，浓缩。用25+M biotage SiO2柱、应用MeOH-EtOAc(0：100,15：85)作为洗脱液纯化残余物，得到N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(45.8mg,0.06007mmol,37.45%)，为白色固体。通过反相HPLC再纯化该产物，得到N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(29.6mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87-7.20(m,10H),5.27(dd,1H),5.17(dd,1H),4.3-4.2(m,2H),4.12-3.8(m,5H),3.65(s,6H),3.55-3.45(m,1H),2.51-1.92(m,10H),1.02-0.80(双重峰,12H)。
LC/MS：m/z=713.6(M+H+)。
实施例8
IN-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-[4-[4-[4-[2-[(2S,5S)-1-[2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(化合物13)：
Figure BDA00002359489500961
步骤I：
(2S,5S)-2-[4-[4-[4-[2-[(2S,5S)-1-[2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,5S)-2-甲基-5-[4-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.34mmol)、N-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(164.7mg,0.34mmol),Pd(dppf)(Cl)2.CH2Cl2(27.77mg,0.034mmol)在2-丙醇(2ml)中的混合物中加入NaHCO3水溶液(1.7mL的1M,1.7mmol)。用N2净化该反应混合物，在80°C加热过夜，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过硅胶快速柱(1－30%MeOH的CH2Cl2溶液)色谱法纯化残余物，得到(2S,5S)-2-[4-[4-[4-[2-[(2S,5S)-1-[2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(97mg,37.5%)，为浅褐色固体。
LC/MS：m/z=760.5(M+H+)。
步骤II：
N-[2-甲基-1-[(2S,5S)-2-甲基-5-[4-[4-[4-[2-[(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]丙基]-氨基甲酸甲酯
向(2S,5S)-2-[4-[4-[4-[2-[(2S,5S)-1-[2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(97mg,0.12mmol)在MeOH(1ml)中的溶液中加入HC l(638.0μL的4M的二噁烷溶液,2.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，浓缩，与甲苯一起共蒸发，干燥，得到N-[2-甲基-1-[(2S,5S)-2-甲基-5-[4-[4-[4-[2-[(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]丙基]-氨基甲酸甲酯，为淡黄色残余物，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤III：
N-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-[4-[4-[4-[2-[(2S,5S)-1-[2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
在0°C向N-[2-甲基-1-[(2S,5S)-2-甲基-5-[4-[4-[4-[2-[(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基甲酸甲酯(88mg,0.126mmol),(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(22mg,0.126mmol)和2,4,6-可力丁(50.11μl,0.38mmo l)在DMF(3.5ml)中的混合物中加入HATU(52.8mg,0.14mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(1－20%MeOH的CH2Cl2溶液)纯化残余物，通过反相HPLC、使用CH3CN/水梯度再纯化，得到N-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-[4-[4-[4-[2-[(2S,5S)-1-[2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(22mg,19.9%)，为白色松散粉末。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ[ppm]7.95-7.71(m,11H),7.33-7.26(m,1H),5.21(m,1H),5.12(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.62(s,6H),2.5(m,2H),2.3-2.25(m,4H),2.01-1.96(m,4H),1.54(m,6H),1.24-1.2(m,2H),0.97(m,6H),0.85(m,6H)。
LC/MS：m/z=817.5(M+H+)。
中间体：
N-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯：
Figure BDA00002359489500981
步骤I：
(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸乙酯
向冷的(0-4℃)搅拌的(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-1-鎓-2-甲酸乙酯(7g,24.4mmol)(J.Med.Chem. 2006,49，3520-3535)、(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(4.5g,25.6mmo l)和HATU(9.7g,25.6mmol)在DMF(66ml)中的溶液中加入DIPEA(12.7ml,73.3mmol)。将得到的混合物缓慢温至室温，搅拌20小时。用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法、使用乙酸乙酯-己烷(3：7－4：6)纯化残余物，得到(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸乙酯(5.6g,73%)，为白色固体。
LC/MS：m/z=314.9(M+H+)。
步骤II：
(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸
向冰冷却的搅拌的(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸乙酯(5.6g,17.8mmol)在乙醇(18ml)中的溶液中加入一水合氢氧化锂溶液(17.8mL的1.7M,30.3mmol)。将该混合物在室温搅拌5小时。浓缩该反应混合物，用水稀释，用乙醚洗涤。用1N HCl水溶液酸化该水溶液，用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸(5g,94%)，为白色固体。
LC/MS：m/z=286.8(M+H+)。
步骤III：
N-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向冷的(0-4℃)搅拌的4-碘苯-1,2-二胺(1.3g,5.3mmol)和(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸(1.52g,4.99mmol)在DMF(23.8ml)中的溶液中依次加入HATU(2.321g,6.103mmol)和2,4,6-可力丁(1.052ml,7.964mmo l)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢盐、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，浓缩，高度真空干燥，得到粗酰胺。将溶于乙酸(28ml)的得到的残余物在60℃加热8小时。除去乙酸，用饱和NaHCO3溶液中和残余物，用乙酸乙酯(20ml)稀释。用乙酸乙酯萃取水溶液，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化浓缩物，使用乙酸乙酯-己烷(1：1－7：3)作为洗脱液得到N-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(2.3g,2.28mmo l,92%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,2：1的旋转异构体混合物)，主要的旋转异构体δ8.0-7.2(m,3H),5.13(dd,1H),4.78-4.70(m,1H),4.2-4.1(m,1H),3.64(s,3H),2.8-1.8(m,5H),1.49(d,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.80(d,J=6.8Hz,3H)。对次要的旋转异构体选择的峰。5.48(m,1H),3.58(s,3H),1.205(d,3H),0.99(t,6H)。
LC/MS：m/z=484.9(M+H+)。
中间体：
(2S,5S)-2-甲基-5-[4-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
Figure BDA00002359489501011
步骤I：
2-[2-[4-(4-溴苯基)苯基]-2-氧代-乙基]-1-叔-丁基-(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸叔丁酯
向2-溴-1-[4-(4-溴苯基)苯基]乙酮(735.3mg,2mmol)、(2S,5S)-1-叔-丁氧羰基-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸(500mg,2.18mmol)在乙腈(10ml)中的混合物(混悬液)中加入DI PEA(380μL,2.18mmo l)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，用EtOAc和H2O稀释。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(0－30%EtOAc的己烷溶液)，得到2-[2-[4-(4-溴苯基)苯基]-2-氧代-乙基]-1-叔-丁基-(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸叔丁酯(0.8g,76.7%)，为白色固体。
步骤II：
(2S,5S)-2-[4-[4-(4-溴苯基)苯基]-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向在甲苯(5.8ml)中的(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸2-[2-[4-(4-溴苯基)苯基]-2-氧代-乙基]1-叔-丁酯(620mg,1.23mmol)加入乙酸铵(1.9g,24.7mmol)。将该反应混合物在100℃加热过夜，然后用EtOAc和H2O稀释。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(5－50%EtOAc的己烷溶液)，得到(2S,5S)-2-[4-[4-(4-溴苯基)苯基]-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(430mg,72.2%)。
LC/MS：m/z=483.9(M+H+)。
步骤III：
(2S,5S)-2-甲基-5-[4-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,5S)-2-[4-[4-(4-溴苯基)苯基]-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.37mmo l)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(284mg,1.11mmol)和Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(30.47mg,0.03731mmol)在DMF(1.800ml)中的混合物中加入KOAc(183.1mg,1.866mmo l)。将该反应混合物在85°C搅拌过夜，用Et OAc和H2O稀释，通过C盐过滤。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(5－50%EtOAc的己烷溶液)纯化残余物，得到(2S,5S)-2-甲基-5-[4-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,91%)，为黄色油状物。
LC/MS：m/z=530.1(M+H+)。
实施例9
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[4-[2-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙炔基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(化合物9)：
Figure BDA00002359489501021
步骤I：
(2S,4S)-2-[4-[4-[2-[2-[(2S,4S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙炔基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,4S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(68.5mg,0.16mmol)在DMF(3mL)中的混合物中依次加入(2S,4S)-2-[4-(4-乙炔基苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47mg,0.13mmol)、Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(5.4mg,0.0067mmol)，将该混合物在真空中进行充分脱气，向其中加入TEA(37uL,0.27mmol)，然后加入CuI(1.2mg,0.0067mmol)。然后在氮气气氛中在室温将该反应混合物搅拌过夜。除去溶剂后，通过使用甲醇/CH2Cl20-5%的硅胶快速柱色谱法纯化粗产物，得到(2S,4S)-2-[4-[4-[2-[2-[(2S,4S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙炔基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(56mg,64%)。
LC/MS：m/z=651.41(M+H+)。
步骤II：
2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-5-[2-[4-[2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]苯基]乙炔基]-1H-苯并咪唑HCl盐
向(2S,4S)-2-[4-[4-[2-[2-[(2S,4S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙炔基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(56mg,0.086mmo l)在甲醇(2mL)中的溶液中加入4M HCl/二噁烷(430uL,1.72mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，得到2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-5-[2-[4-[2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]苯基]乙炔基]-1H-苯并咪唑HCl盐。将粗产物直接用于下一步。
步骤III：
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[4-[2-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙炔基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-5-[2-[4-[2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]苯基]乙炔基]-1H-苯并咪唑HCl盐(25mg,0.042mmol)在DMF(3mL)中的溶液中依次加入(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(17.6mg,0.10mmol)、HATU(39.8mg,0.10mmol)和DIPEA(73uL,0.42mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，通过使用0-7%MeOH/CH2Cl2的硅胶快速柱色谱法纯化残余物，通过反相制备型-HPLC进一步纯化主要级分，得到N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[4-[2-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙炔基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(19mg,58.9%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：7.33-7.66(m,8H),5.03-5.11(m,2H),4.20(m,4H),3.62(s,6H),3.41(m,2H),2.46(m,4H),1.96(m,4H),1.20(m,6H),0.84(m,12H)。
LC/MS：m/z=651.41(M+H+)。
中间体：
(2S,4S)-2-[4-(4-乙炔基苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
Figure BDA00002359489501041
步骤I：
叔-丁基(2S,4S)-4-甲基-2-[4-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.3976mmol)和([4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]硼酸(130mg,0.6mmol)在异丙醇(3mL)中的溶液中依次加入Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(16mg,0.02mmol)和2M NaHCO3(600uL,1.2mmol)。将该混合物在密封试管内加热至85°C过夜。反应后，减压除去溶剂，通过使用甲醇/CH2Cl20-5%的硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到(2S,4S)-4-甲基-2-[4-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(168mg,95%)。
LC/MS：m/z=423.98(M+H+)。
步骤II：
(2S,4S)-2-[4-(4-乙炔基苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,4S)-4-甲基-2-[4-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57mg,0.1346mmo l)在MeOH(2mL)中的溶液中加入K2CO3(37.2mg,0.27mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂后，通过使用0-5%MeOH/CH2Cl2的硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到(2S,4S)-2-[4-(4-乙炔基苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47mg,99%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：7.33-7.66(m,5H),4.79(m,1H),3.79(m,1H),3.46(s,1H),3.14(m,1H),2.29-2.46(m,2H),1.70(m,1H),1.09-1.40(m,12H)。
实施例10：
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[4-[2-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-[甲氧羰基-(甲基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙炔基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯(化合物10)：
Figure BDA00002359489501051
向2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-5-[2-[4-[2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]苯基]乙炔基]-1H-苯并咪唑HCl盐(32mg,0.053mmol)在DMF(3mL)中的溶液中依次加入(2S)-2-[甲氧羰基(甲基)氨基]-3-甲基-丁酸(24.3mg,0.13mmo l)、HATU(51mg,0.13mmol)和DIPEA(93uL,0.53mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，通过使用0-7%MeOH/CH2Cl2的硅胶快速柱色谱法纯化残余物，通过反相制备型-HPLC进一步纯化主要级分，得到N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[4-[2-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-[甲氧羰基(甲基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]乙炔基]苯基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯(20mg,45.4%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：7.33-7.66(m,8H),4.91-5.09(m,2H),4.20-4.57(m,4H),3.62(s,6H),3.41(m,2H),2.83(m,6H),1.84-2.60(m,8H),1.20(m,6H),0.84(m,12H)。
LC/MS：m/z=793.38(M+H+)。
实施例11：
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[2-[4-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(化合物12)：
Figure BDA00002359489501061
步骤I：
(2S,4S)-4-甲基-2-[5-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将乙炔基-三甲基-硅烷(34.44mg,49.55μL,0.3506mmol)、(2S,4S)-2-[5-(4-溴苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.1753mmol)、Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(14.32mg,0.01753mmo l)、TEA(35.48mg,48.87μL,0.3506mmo l)和CuI(3.339mg,0.01753mmol)溶于无水DMF(2mL)。将该混合物在70°C在N2气氛中搅拌过夜。减压除去溶剂后，通过使用甲醇/CH2Cl2(0-5%)的硅胶SP125M快速柱色谱法在20cv中纯化残余物，得到(2S,4S)-4-甲基-2-[5-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg)。
LC/MS：m/z=474.15(M+H+)。
步骤II：
(2S,4S)-2-[4-[2-[4-[2-[(2S,4S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向充分脱气的(2S,4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(38.21mg,0.1013mmol)、(2S,4S)-4-甲基-2-[5-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.08444mmol)、Pd(DPPF)(Cl)2.CH2Cl2(6.896mg,0.008444mmol)、CuI(3.217mg,0.01689mmol)、DBU(128.5mg,126.2μL,0.8444mmol)和水(4.563mg,4.563μL,0.2533mmo l)在DMF(3mL)中的溶液在70°C在N2气氛中搅拌过夜。减压除去溶剂后，通过使用甲醇/CH2Cl2(0-6%)的硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到期望的(2S,4S)-2-[4-[2-[4-[2-[(2S,4S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(34mg,61.8%收率)。LC/MS：m/z=651.42(M+H+)。
步骤III：
2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-5-[4-[2-[2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]-1H-苯并咪唑
将(2S,4S)-2-[4-[2-[4-[2-[(2S,4S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28mg,0.04302mmol)溶于甲醇(2mL)，然后向其中加入HCl(107.6μL，4M,0.4302mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，将2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-5-[4-[2-[2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]-1H-苯并咪唑照此用作下一步。
步骤IV：
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[2-[4-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
将(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(19.09mg,0.1090mmol)、2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-5-[4-[2-[2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]-1H-苯并咪唑(26mg,0.04359mmol)、HATU(41.45mg,0.1090mmol)和DIPEA(56.34mg,75.93μL,0.4359mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌过夜。除去溶剂后，通过使用甲醇/CH2Cl20-6%的硅胶快速柱色谱法纯化粗产物。用反相制备型HPLC进一步纯化主要级分，得到N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[2-[4-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(18mg,53%收率)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：7.51-7.66(m,8H),4.92-5.15(m,2H),4.20(m,4H),3.62(s,6H),3.41(m,2H),2.46(m,4H),1.96(m,4H),1.20(m,6H),0.84(m,12H)。
LC/MS：m/z=765.53(M+H+)。
实施例12：
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[5-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(化合物16)：
Figure BDA00002359489501091
向脱气的(真空/氮气流)N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(153.5mg,0.3347mmo l)、N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(162.1mg,0.3347mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(125mg,0.3188mmol)和K2CO3(220.3mg,1.594mmol)在脱气的异丙醇(3.750mL)和H2O(1.250mL)中的混合物中加入[3-(2-二环己基磷苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酰氧基钠(VPHOS)(13.07mg,0.02550mmol)和Pd(OAc)2(1.431mg,0.006376mmol)。2次脱气后，将该反应混合物在90℃加热16小时，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释。弃去水溶液，用水、盐水洗涤有机溶液，干燥(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯－8%MeOH-EtOAc作为洗脱液，得到产物混合物(160mg)，为黄色固体。通过反相制备型HPLC分离期望的化合物，得到N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-[4-[5-[2-[(2S,4S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(34.4mg)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.8-7.2(m,6H),5.14(dd,1H),5.02(dd，1H)，4.29(t，1H)，4.25-4.18(m，3H)，3.64(s，3H)，3.49-3.36(m，2H)，2.66-2.26(m，4H)，2.09-1.80(m，4H)，1.21(d，3H)，1.19(d，3H)，0.95-0.89(m，6H)，0.8 7(d，3H)，0.835(d，3H)。
LC/MS：m/z＝803.34(M+H+)。
中间体：
2-(4-(4′-溴-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(2S)-寂-丁酯：
Figure BDA00002359489501101
步骤I：
(2S，4S)-2-(2-(4′-溴联苯-4-基)-2-氧代乙基)1-叔-丁基4-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸酯
向2-溴-1-[4-(4-溴苯基)苯基]乙酮(759mg，1.897mmol)和(2S)-1-寂-丁氧羰基吡咯烷-2-甲酸(484.3mg，2.25mmol)在乙腈(7.5mL)中的溶液中加入DIPEA(290.8mg，392μL，2.25mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，用盐水(3×5mL)洗涤。将有机层浓缩至干。用甲苯(5mL)稀释残余物，浓缩至干，通过硅胶快速柱色谱法纯化(2-20％EtOAc的己烷溶液)，得到4-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸(2S，4S)-2-(2-(4′-溴联苯-4-基)-2-氧代乙基)1-叔-丁酯(855mg，93％)，将其照此用于下一步。
步骤II：
2-(4-(4′-溴-[1，1′-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(2S)-叔-丁酯
向(2S，4S)-2-(2-(4′-溴联苯-4-基)-2-氧代乙基)1-叔-丁基4-甲基吡咯烷-1，2-二甲酯(855mg，1.751mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中加入乙酸铵(2.699g，35.02mmol)。将该反应混合物在100℃加热24小时，冷却至室温，用水(10mL)稀释。分离各层，用EtOAc(10mL)萃取水层，用干燥Na2SO4有机层，过滤，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(6－80%EtOAc的己烷溶液)，得到2-(4-(4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸(2S)-叔-丁酯(511mg,62%)。
中间体
4,4,5,5-四甲基-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1,3,2-二氧硼杂环戊烷：
Figure BDA00002359489501111
在-78℃在N2气氛中向噻吩并[3,2-b]噻吩(1.5g,10.70mmo l)在THF(25.5mL)中的溶液中滴加BuLi的己烷溶液(8.988mL，2.5M,22.47mmol)，搅拌20min，用冰浴替代冷却浴，搅拌50min。用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(4.181g,4.584mL,22.47mmol)使得到的浓稠混悬液猝灭。将该反应混合物保持过夜，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。用CH2Cl2(2x 100mL)萃取后，用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)。用～20mL乙酸乙酯稀释有机溶液，用旋转蒸发器缓慢浓缩，直到除去CH2Cl2为止。通过过滤收集得到的白色细结晶。用庚烷洗涤固体，高度真空干燥，得到4,4,5,5-四甲基-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(2.57g,6.554mmol,61.25%)，为半白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),1.343(s,12H)。
中间体
(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸：
Figure BDA00002359489501112
将L-缬氨酸(140g,1.195mol)加入到搅拌的1M氢氧化钠溶液(1.183L,1.183mo l)中。完全溶解后，加入碳酸钠(65.8g,621.4mmol)，然后在0℃在40分钟内加入氯激素甲酯(122g,99.75mL,1.291mol)。将该反应混合物在室温搅拌3.5小时，然后用乙醚(3x 200ml)洗涤。将水层冷却至0℃，酸化至pH 1-2。用Buchner过滤形成的白色固体，用冷水洗涤，干燥，得到标题化合物(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(140g,67%)。
中间体
(2S)-2-[甲氧羰基(甲基)氨基]-3-甲基-丁酸：
Figure BDA00002359489501121
将(2S)-3-甲基-2-甲基氨基-丁酸(5g,38.12mmol)加入到搅拌的氢氧化钠溶液(76.2mL的1M,76.24mmo l)中。完全溶解后，加入碳酸钠(2.1g,19.82mmol)，然后在0℃在40分钟内加入氯甲酸甲酯(3.18mL,41.17mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后用乙醚(2x75ml)洗涤。将水层冷却至0℃，酸化至pH 1-2，用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干，得到标题化合物(2S)-2-[甲氧羰基(甲基)氨基]-3-甲基-丁酸(5.12g,71%)，为澄清油状物。
中间体
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯：
Figure BDA00002359489501131
步骤I：
(2S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸
在N2气氛中将(2S)-1-叔-丁氧羰基-4-亚甲基-吡咯烷-2-甲酸(25g,110mmo l)在甲醇或乙醇(250mL)中的溶液净化3次，然后添加PtO2(2.5g,11mmo l)。再用真空和H2净化该溶液，将该过程重复3次。然后将该反应混合物在氢气气氛中搅拌20小时。通过C盐过滤该反应混合物，以除去催化剂，将滤液浓缩至干，得到(2S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸(24.9g,98.7%)，为白色固体(顺式/反式混合物，约80/20之比)。
步骤I I：
(2S)-2-(羟基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸(26.6g,116.0mmo l)在THF(160mL)中的溶液中加入1M硼烷的THF溶液(243.6mL,243.6mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后在4℃谨慎加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)(滴加)，然后加入H2O(100mL)。用EtOAc萃取该混合物，用H2O洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(0－20%EtOAc的己烷溶液)，得到(2S)-2-(羟基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(23.5g,94%)。
步骤III：
(2S)-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯.
在30分钟内向草酰氯(319.4mL的2M,638.8mmol)在CH2Cl2(460mL)中的溶液中加入DMSO(90.69mL,1.28mol)，保持内部温度约为-60℃。然后在-78℃在50分钟内加入在CH2Cl2(460mL)中的(2S)-2-(羟基甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(55g,255.5mmo l)。将该反应混合物搅拌20分钟，然后滴加DIPEA(445mL,2.55mol)。将该反应混合物在-78℃搅拌2小时，在2小时内温至室温。向该混合物中缓慢加入1N HC l(800mL)。搅拌后，分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(0－20%EtOAc的己烷溶液)，得到(2S)-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48.5g,227.4mmol,85%)，为棕色油状物(顺式/反式混合物77/23)。
步骤IV：
(2S)-2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向搅拌的(2S)-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45g,211mmol)在MeOH(90mL)中的溶液中加入NH4OH(90mL)。分部分加入草醛(85.6g,67.7mL的40%w/v,466.7mmol)(放热反应)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用H2O(300ml)稀释，用CH2Cl2(2x 300ml)萃取。用第2次萃取水相，用H2O洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过在EtOAc中重结晶纯化残余物，得到24g标题化合物。蒸发滤液至干，通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(25－100%EtOAc的己烷溶液)，得到9.67g标题化合物。合并两次分离的固体，得到(2S)-2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(33.67g,63.5%)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,顺式和反式异构体及其旋转异构体混合物)δ11.71(s,1H),6.85(s,2H),4.86-4.58(m,2H),3.75-3.5(m,2H),3.03-2.82(m,2H),2.36-2.25(m,1H),2.25-2.11(m,1H),1.6-1.45(m,1H),1.39(s,次要异构体的次要旋转异构体),1.37(s,主要异构体的次要旋转异构体),1.15(s,次要异构体的主要旋转异构体),1.09(s,主要异构体的主要旋转异构体)1.005(d,次要异构体)0.99(d,主要异构体)。
步骤V：
(2S,4S)-2-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在5℃在15分钟内向搅拌的(2S)-2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(36.6g,145.6mmol)在CH2Cl2(366.0mL)中的溶液中加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(68.80g,305.8mmo l)。1小时后，加入10%硫代硫酸钠溶液(800ml)。搅拌10分钟后，分离有机相，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物(0－50%EtOAc的己烷溶液)，得到(2S,4S)-2-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(52.3g,65.7%)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,2.5：1旋转异构体混合物),主要旋转异构体的峰δ12.70(s,1H),4.57(dd,1H),3.62-3.52(m,1H),2.95(t,1H),2.35-2.0(m,2H),1.50(dd,1H),1.10(s,9H),1.01(d,3H)。
还分离了(2S,4R)-2-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.5g,13%)。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,1.2：1旋转异构体混合物)，主要旋转异构体的峰,δ12.65(br s,1H),4.69(dd,1H),3.69-3.50(m,1H),2.82(t,1H),2.45-2.3(m,1H),1.91-1.68(m,2H),1.15(s,9H),0.97(d,J=6.6Hz,3H)。对次要旋转异构体选择的峰：4.77(d),1.38(s)。
步骤VI：
(2S,4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将Li Cl的THF溶液(3.9mL的0.5M溶液,1.99mmol)加入到(2S,4S)-2-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g,1.99mmol)中。在室温搅拌5分钟后，将该反应混合物冷却至-20℃，滴加氯化甲基镁的THF溶液(946.7μL的2.1M,1.99mmol)。在-20℃搅拌20分钟后，滴加氯化异丙基镁的THF溶液(3.2mL的1.24M,3.97mmol)。将该反应混合物缓慢温至室温，搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和NH4Cl水溶液，然后加入水。然后用EtOAc(3x20mL)萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(0－25%EtOAC/己烷)，得到(2S,4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(636mg,83%)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,2：1旋转异构体混合物),主要旋转异构体的峰,δ12.15(s,1H),7.19(s,1H),4.65-4.57(m,1H),3.65-3.55(m,1H),2.95(t,1H),2.4-2.1(m,2H),1.52(dd,1H),1.10(s,9H),1.00(d,3H)。选择的次要旋转异构体的峰,12.09(s),7.15(s),1.36(s)。
步骤VII：
4-碘-2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑，为HCl盐.
在0℃向(2S,4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.6g,4.242mmol)在MeOH(16mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(16ml)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，蒸发至干，得到4-碘-2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑(1.37g,92.5%)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,dms o-d6)δ9.98(br s,1H),9.17(br s,1H),7.46(s,1H),4.8-4.6(m,1H),3.45-3.35(m,1H),2.9-2.75(m,1H),2.5-2.3(m,2H),1.88-1.78(m,1H),1.09(d,3H)。
步骤VIII：
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯.
在0℃向(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(644.5mg,3.68mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入HATU(1.4g,3.68mmo l)、DIPEA(2.5mL,14.57mmol)，然后加入为HCl盐的4-碘-2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑(1.28g,3.64mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20小时，用EtOAc和H2O稀释。分离有机相，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(0－100%EtOAC/己烷)，得到N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(1.3g,87.3%)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ12.03(s,1H),7.19(d,1H),7.18(s,1H),4.83(dd,1H),4.16-3.91(m,2H),3.52(s,3H),3.16(t,1H),2.38-2.08(m,2H),1.9-1.72(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.06(d,3H),0.76(d,3H),0.755(m,3H)。
中间体
N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯：
Figure BDA00002359489501171
步骤I
(2S)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将搅拌的(2S)-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(282mg,1.322mmol)在MeOH(5,6mL)中的溶液冷却至-20℃，使气态氨发泡10分钟。加入2-氧代丙醛(35%w/w的水溶液,1.905g,9.254mmol)，将该反应混合物温至室温1小时以上。然后将该混合物加热至65℃1小时，浓缩，将5mL水加入到残余物中。用CH2Cl2(3x 10mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(0－20%MeOH的CH2Cl2溶液)，得到(2S)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(307mg,88%)。
步骤II
(2S,4S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯.
在5℃向搅拌的(2S)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(307mg,1.013mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(240mg,1.013mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，加入水(2mL)。分离有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(12－100%EtOAc的己烷溶液)，得到(2S,4S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(246mg,62%)。
中间体
(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
在氮气气氛中向干燥的1000mL圆底烧瓶中加入4-碘-苯-1,2-二胺(45g)、(S)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔-丁酯(41.39g)和THF(450ml)。将该反应混合物搅拌至完全溶解，然后冷却至0-2℃。滴加DIPEA(50.17ml)以控制放热，然后一次加入HATU(80.38g)。将该反应混合物在冰浴中搅拌3小时，然后进行HPLC以监测反应完成。向该溶液中加入500ml水和500ml乙酸乙酯。用乙酸乙酯将水相萃取2次。合并有机相，蒸发一半。向有机相中加入450ml乙酸，将该混合物蒸发至300ml。将该操作对～470ml残余物重复3次，然后将该混合物在50℃加热过夜。加入甲苯(200ml)，蒸发至得到少量残余物(重复6次)。向该溶液中加入450ml乙酸乙酯。用饱和碳酸钠洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。用硅胶垫使用25%乙酸乙酯/己烷混合物纯化残余物，得到(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(67g)，为浅褐色粉末。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ[ppm]8.0-7.7(bs,1H),7.5(m,1H),7.4-7.1(bs,1H),5.1-4.9(m,1H),3.8-3.6(m,1H),3.6-3.4(m,1H),2.6-2.2(m,1H),2.2-1.8(m,3H),1.4(s,3H),1.1(s,6H)
LC/MS：m/z=413.95(M+H+)。
中间体
2-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1)和(2S,4R)-叔-丁基2-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸(2S,4S)-叔-丁酯(2)：
Figure BDA00002359489501191
将(2S)-1-叔-丁氧羰基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸(880mg,3.83mmol)、4-碘苯-1,2-二胺(1.07,4.60mmol)、HATU(1.75g,4.6mmol)和2,4,6-可力丁(1.52mL,11.5mmol)加入到14mL DMF中。将该混合物在室温搅拌过夜、真空除去溶剂后，将残余物溶于10mL AcOH，将期加热至50℃过夜。真空除去AcOH后，通过硅胶色谱法0-50%乙酸乙酯/己烷纯化残余物，得到反式化合物2(2S,4R)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(260mg,15%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(d,1H),7.49(dt,1H),7.31(d,1H),4.98(m,1H),3.90(m,1H),3.04(dt,1H),2.48(dd,1H),2.25-1.94(m,2H),1.47(d,3H),1.08(s,9H)。进一步洗脱，得到顺式化合物1(2S,4S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.38g,84%)1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,1H),7.49(m,1H),7.31(d,1H),4.90(m,1H),3.82(m,1H),3.15(t,1H),2.55(m,1H),2.36(m,1H),1.40(d,3H),1.08(s,9H)。
5-碘-2-((2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑：
Figure BDA00002359489501201
向搅拌的(2S,4S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.70g,8.659mmol)在二氯甲烷(34mL)中的溶液中加入TFA(17.22mL,223.5mmol)，在室温搅拌1h。浓缩该反应混合物，与甲苯一起共沸2X，真空干燥。用二氯甲烷(200mL)稀释残余物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤2X，然后用硫酸钠干燥。蒸发有机层，得到5-碘-2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑(2.32g,82%)。
(S)-1-((2S,4S)-2-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯：
Figure BDA00002359489501202
在室温向在DMF中的5-碘-2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑(2.29g,7.00mmol)和(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(1.49g,7.70mmol)中加入HATU(3.46g,9.1mmol)和DIPEA(2.4mL,14.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(350mL)，同时快速搅拌，此时，固体沉淀出来。将该固体抽滤，真空干燥，得到N-[(1S)-1-[(2S,4S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(2.73g,81%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(d,1H),7.49(dd,1H),7.29(d,1H),5.09(dd,1H),4.31-4.15(m,2H),3.59(s,6H),2.54(m,1H),2.43(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.18(d,3H),0.95(d,3H),0.82(d,3H)。
LC/MS：m/z=485.0(M+H+)。
(S)-1-((2S,4R)-2-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯：
Figure BDA00002359489501211
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(d,1H),7.48(dd,1H),7.30(d,1H),5.29(dd,1H),4.24-4.15(m,1H),4.01(dt,1H),3.66(s,3H),3.57-3.46(m,1H),2.80-2.69(m,1H),2.25(m,1H),2.01(m,2H),1.17(d,3H),0.91(d,3H),0.88(d,3H)。
LC/MS：m/z=485.0(M+H+)。
中间体
{(S)-1-[(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯：
Figure BDA00002359489501212
步骤I：
(S)-5-碘-2-(吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-TFA盐.
在0℃向搅拌的(S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20g,48mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混合物中加入TFA(200mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(S)-5-碘-2-(吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-TFA盐(12g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]8.40(br s,2H),7.82(s,1H),7.45(d,1H),7.26(d,1H),4.66(t,1H),3.10(m,2H),2.30(m,1H),2.18(m,1H),1.90(m,2H)。
步骤II：
((S)-1-((S)-2-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯
向(S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(68mg,0.39mmol)和(S)-5-碘-2-(吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-TFA盐(100mg,0.32mmo l)在无水DMF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.25mL,1.43mmol)，然后加入HATU(142mg,0.37mmol)。将该混合物在室温搅拌4小时。加入冰，用EtOAc萃取产物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(EtOAc/MeOH 0%－10%)，得到((S)-1-((S)-2-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯(150mg)。
1H NMR(400MHz,dms o-d6)12.25(d,1H),7.8(d,1H),7.45-7.33(m,1H),7.33-7.15(m,2),5.1-5.2(m,1H),3.9-3.7(m,2H),3.5(s,3H),2.25-2.05(m,2H),2.05-1.8(m,3H),0.8(m,7H)
LC/MS：m/z=470.90(M+H+)。
HPLC(方法C)：tR=7.78mi n.
中间体
((S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基)氨基甲酸甲酯：
将((S)-1-((S)-2-(5-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸甲酯(2.23g,4.74mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’；双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3.61g,14.22mmol)、PdCl2dppf(193mg)和乙酸钾(1.53g,15.64mmol)加入到干DMF(40mL)中。用氮气净化该混合物，在85°C搅拌过夜。减压除去溶剂后，用硅胶快速色谱法纯化残余物(甲醇/CH2Cl2,0－5%)，得到((S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)丁-2-基)氨基甲酸甲酯(1.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]7.60-7.95(m,3H),5.82(m,1H),5.42(m,1H),4.29(m,1H),3.63-3.75(m,6H),3.04(m,1H),1.91-2.40(m,5H),1.26-1.34(m,12H),0.79-1.03(m,6H)。
LC/MS：m/z 471.19(M+H+)。
化合物1-3、11、14、15和17-57
根据实施例1-12中概括的方法、使用适合的中间体原料制备如表1A和1B中公开的化合物1-3、11、14、15和17-57。
实施例13
使用ELISA和亚基因组复制子1a细胞系的活性测定
包含基因型1a的亚基因组HCV复制子的细胞系W11.8用于测定药物功效。在药物处理4天时，根据NS5A蛋白质含量水平间接测定这种细胞系中在不同药物浓度的存在下RNA的复制。结果显示NS 5A蛋白水平与复制子细胞系中HCV RNA水平紧密相关。细胞每周分裂2次，以保持融合状态低于85%的培养烧瓶表面积。用于细胞传代的培养基由DMEM-10%胎牛血清与100UI/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、非必需氨基酸(1x)和600μg/mL G418终浓度组成。将单层W11.8细胞用胰蛋白酶处理并且计数细胞。用不含G418的完全DMEM以50,000细胞/mL稀释细胞，然后将约5,000有活力的细胞(100μL)在白色不透明96-孔微量滴定板上铺板。在37°C、5%CO2保温箱中的2-4小时温育期后，以不同浓度加入化合物。将药物以10mM的储备溶液浓度重新混悬于DMSO。然后在相同培养基中系列稀释药物至2倍终浓度。然后将1个体积(100μL)的药物稀释液各自加入到包含细胞的各孔中。将对照化合物用作每一平板分析的内标。将16个孔用作不含药物的对照(0%抑制)。将8个孔用作包含2μm(终浓度)对照药物的背景对照(100%抑制)，经证实所述对照药物抑制NS 5A表达接近100%且对细胞无毒性。求来自100%抑制孔的平均值并且用作背景值。在37°C、5%CO2保温箱中将细胞再温育4天。4天温育时间后，取出培养基并且在室温用150μLPBS将孔洗涤1次、5分钟。然后使用每孔150μL冷(-20℃)固定溶液(50%甲醇/50%丙酮混合物)将细胞固定5分钟。然后用150μLPBS(磷酸缓冲盐水)/孔将细胞洗涤2次，在添加150μL封闭溶液后，将细胞在37℃温育1小时以封闭非特异性部位。除去封闭溶液，用150μLPBS/孔将细胞洗涤2次，用150μLPBSTS溶液(PBS/0.1%Triton X-100/0.02%SDS)/孔洗涤1次。然后在每个孔中加入50μL小鼠单克隆抗-NS5A抗体(Santa Cruz,Cat.No.sc-52417)，用封闭溶液按照1/1,000稀释，在4℃温育过夜。第二天，除去培养基，在室温用150μLPBS/孔5分钟温育将培养板洗涤5次。然后加入50μL/孔的用封闭溶液按照1/10,000稀释的过氧化物酶缀合的驴抗小鼠抗体(Jackson Immunoresearch，Ca t.No.715-036-150)，在振荡器(500rpm)上在室温温育3小时。用150μLPBSTS溶液/孔将培养板洗涤4次，用150μLPBS洗涤1次。然后在每个孔中加入底物溶液(100μl,SuperSignal ELISA Pico Chemilumines cent Substrate,Fisher Cat.No.37069)，在室温将培养板温育60分钟，然后用Analyst HT平板读数器读取发光值(相对光单位)。计算每种测试药物浓度下的抑制百分比(一式两份)。然后使用非线性回归分析与GraphPad Prism软件2.0版(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA,USA)从剂量响应曲线中确定减少病毒复制达50%所需的浓度(IC50)。
实施例14
基于细胞的萤光素酶报道基因HCV(Ib)RNA复制测定细胞培养物
如Krieger,N；Lohmann,V；Bartenschlager,R.Enhancementof hepatitis Cvirus RNA replication by cellcul ture-adaptivemutations.J.Virol.2001,75,4614-4624所一般性描述的，将衍生自Huh-7肝癌细胞系的复制子细胞系Huh-5.2保持在培养物中。所述Huh-5.2细胞包含高度适应细胞培养的复制子I389luc-ubi-neo/NS 3-3’/5.1构建体，所述构建体除新霉素基因之外携带有整合到萤火虫萤光素酶基因的拷贝(Krieger,N；Lohmann,V；Bartenschlager,R.Enhancement  of hepatitis  C virus  RNA replication by cellcul ture-adapt ive mutat ions.J.Virol.2001,75,4614-4624)。这个细胞系允许通过测量萤光素酶活性来测量HCV RNA的复制和转译。以前已经表明，在这些细胞中，萤光素酶活性紧密地跟随复制子RNA水平(Krieger,N；Lohmann,V；Bartenschlager,R.Enhancement ofhepatitis  C virus  RNA  replicat ion by cell cul ture-adaptivemutat ions.J.Virol.2001,75,4614-4624)。Huh-ET细胞系具有与对于Huh-5.2细胞系所提及的相同的特征，不同之处在于ET细胞更强健并且包含HCV NS4B基因的适应性突变，而不是NS5A。将两种细胞系都以低于融合水平(＜85％)保持在培养物中，因为在活跃地增殖的细胞中复制子RNA的水平是最高的。用于细胞传代的培养基由补充有10％胎牛血清的DMEM(Gibco BRL Laboratories,Mississ auga,ON,Canada)组成，其包含1％青霉素/链霉素，1％谷氨酰胺，1％丙酮酸钠，1％非必需氨基酸，和350ug/ml的G418，按最终浓度。将细胞在5％CO2的气氛中在37℃培养，并且每周传代两次，以保持低于融合。
将大约3000个有活力的Huh-ET细胞(100μl)在白色的不透明96孔微量滴定板中平铺板在每个孔中。用于试验的细胞培养基与上述的相同，不同之处在于它不包含G418并且不含酚红。在37℃5％CO2的保温箱中经过3-4小时的温育期之后，加入不同浓度的化合物(100μl)。然后将细胞进一步在37℃、5％CO2保温箱中培养4天。其后，去除培养基并通过加入95μl的萤光素酶缓冲液(在缓冲洗涤剂中的萤光素底物)将细胞溶胞。将细胞溶胞产物在室温下培养并且避免直射光至少10分钟。使用光度计(Wallac MicroBeta Tr ilux,Perkin ElmerTM,MA,USA)读取板的萤光素酶计数。
HCV 1a和1b是两种最普遍的HCV基因型且最难以治疗。在过去已经证实成问题的是发现对两种基因型都具有良好活性的化合物。然而，本发明的化合物、特别是那些具有4-甲基吡咯烷基的化合物对HCV 1a和1b基因型都具有活性。可以通过取代用于上述实施例的那些本发明一般或具体描述的反应剂和/或操作条件以类似成功的方式重复上述实施例。
从上述描述中，本领域技术人员易于确定本发明的主要特征，而在不脱离本发明精神和范围的情况下，本领域技术人员可以对本发明进行各种改变和变型以使其适应不同的应用和条件。
一式两份，根据使用每种化合物11个浓度的剂量响应曲线确定用于抑制作用的50%抑制浓度(IC50s)。使用非线性回归分析使曲线拟合数据点并且使用GraphPad Pr i sm软件2.0版(GraphPad Sof tware Inc.,San Di ego,CA,USA)从得到的曲线内插得到IC50s。
表2显示本发明有代表性的化合物。
表2
Figure BDA00002359489501261
Figure BDA00002359489501271
Figure BDA00002359489501281
uM：+++<=0.005<++<=5.0<+
表3显示了式(I)的典型化合物的对比数据。正如表中所示，有些化合物在吡咯烷环的4-位上具有取代基(即本发明的化合物，其中R4和R4’是甲基)。数据显示了对亚基因组复制子1a和1b细胞系的IC50值。
表3
Figure BDA00002359489501292
Figure BDA00002359489501301

Claims (76)

1.式(IIIA)的化合物：
Figure FDA00002359489400011
或其药学上可接受的盐，其中
A各自独立地是C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地是不存在、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(=O)ORaORb、未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或者任意两次出现的R1可以与其所连接的原子一起形成未取代或被R11取代一次或多次的5-7环烷基、或未取代或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R2’是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-NRbC(=O)Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(=O)ORa,-NRaRb、-NRbC(=O)Ra,-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基、5-12元杂环或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地是H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地是C1-6烷基；
X和Y各自独立地是
Figure FDA00002359489400021
或键；
其中星号(*)表示与吡咯烷环氮的连接点；
R5和R5’各自独立地是H、未取代或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4且m和n之和为1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4；
q是0、1或2；
u是0或1；
s是0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb,=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
A各自独立地是环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二噁英,噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或三唑基；且其中A各自独立地被(R1)p取代。
3.权利要求2的化合物，其中A各自独立地是环丙基、环己基、苯基或萘，其中A各自独立地被(R1)p取代。
4.权利要求3的化合物，其中A各自独立地选自：
且
t1+t2=p。
5.权利要求4的化合物，其中A是：
6.权利要求2的化合物，其中A各自独立地是哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二噁英基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、喹啉基或三唑基。
7.权利要求6的化合物，其中A各自独立地选自：
Figure FDA00002359489400051
Figure FDA00002359489400061
且
t1+t2=p。
8.权利要求1的化合物，其中A各自独立地是5-12元杂芳基，其中杂原子选自氧和硫；其中A各自独立地被(R1)p取代。
9.权利要求1－8任一项的化合物，其中B和B’独立地是不存在、C1-6烷基或C2-6炔基。
10.权利要求9的化合物，其中B和B’独立地是不存在、-(CH2)2-或-(C≡C)-。
11.权利要求10的化合物，其中B和B’独立地是不存在或是-(C≡C)-。
12.权利要求1或8－11任一项的化合物，其中
Figure FDA00002359489400071
选自：
Figure FDA00002359489400072
Figure FDA00002359489400081
Figure FDA00002359489400101
Figure FDA00002359489400111
Figure FDA00002359489400121
Figure FDA00002359489400131
Figure FDA00002359489400132
且
t1+t2=p。
13.权利要求12的化合物，其中
Figure FDA00002359489400133
选自：
Figure FDA00002359489400141
Figure FDA00002359489400142
且
t1+t2=p。
14.权利要求13的化合物，其中
Figure FDA00002359489400143
选自：
Figure FDA00002359489400151
且
t1+t2=p。
15.权利要求14的化合物，其中
Figure FDA00002359489400152
是：
Figure FDA00002359489400153
且
t1+t2=p。
16.权利要求15的化合物，其中
Figure FDA00002359489400154
是：
Figure FDA00002359489400155
且
t1+t2=p。
17.权利要求14的化合物，其中
Figure FDA00002359489400156
是：
Figure FDA00002359489400157
且
t1+t2=p。
18.权利要求15的化合物，其中
Figure FDA00002359489400161
是：
且
t1+t2=p。
19.权利要求1－13任一项的化合物，其中R1是卤素、未取代或被R10取代一次或多次的C1-4烷基、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
20.权利要求19的化合物，其中R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、二氟甲基、三氟甲基、-C(=O)ORa、羟基、氰基或甲氧基。
21.权利要求1－20任一项的化合物，其中R2’是甲基、三氟甲基、碘、CH2OH或NHC(O)CH3。
22.权利要求21的化合物，其中u是0。
23.权利要求1－22任一项的化合物，其中R2各自独立地是氟或甲基。
24.权利要求23的化合物，其中s是0。
25.权利要求1－24任一项的化合物，其中R3和R3’是H或甲基。
26.权利要求25的化合物，其中R4和R4’是甲基。
27.权利要求1－26任一项的化合物，其中m和n之一是1，且另一个是0。
28.权利要求27的化合物，其中m和n是1。
29.权利要求1－28任一项的化合物，其中X和Y是
Figure FDA00002359489400171
30.权利要求1－29任一项的化合物，其中R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
31.权利要求30的化合物，其中R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
32.权利要求31的化合物，其中R5和R5’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
33.权利要求32的化合物，其中R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基(CH2)-，其未被取代或被R10取代一次或多次。
34.权利要求31的化合物，其中R5和R5’各自独立地是未取代或被R11取代一次或多次的苯基。
35.权利要求31的化合物，其中R5和R5’各自独立地是未取代或被R11取代一次或多次的苄基。
36.权利要求1－35任一项的化合物，其中R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb,=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra,-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
37.权利要求36的化合物，其中R10是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb。
38.权利要求36的化合物，其中R10是-NRaRb,-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa或-NRbSO2Ra。
39.权利要求1－38任一项的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
40.权利要求39的化合物，其中Ra和Rc各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基，且Rb和Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
41.权利要求39的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H或C1-3烷基。
42.权利要求1－41任一项的化合物，其中所述化合物具有式(IV)：
Figure FDA00002359489400191
或其药学上可接受的盐，其中
R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
43.权利要求42的化合物，其中
Figure FDA00002359489400201
是：
44.权利要求42的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
45.权利要求42的化合物，其中式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。
46.权利要求42－45任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代或被R11取代一次或多次的苯基。
47.权利要求42－45任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
48.权利要求42－45任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
49.权利要求42－47任一项的化合物，其中R7和R8、或R7’和R8’与其所连接的碳一起各自独立地是：
Figure FDA00002359489400211
50.权利要求1－49任一项的化合物，其中所述化合物具有式(V)：
Figure FDA00002359489400221
或其药学上可接受的盐。
51.式(VI)的化合物：
Figure FDA00002359489400222
或其药学上可接受的盐，其中
Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；
R1是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(=O)ORaORb、未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-6炔基，或任意两次出现的R1可以与其所连接的原子一起形成未取代或被R11取代一次或多次的5-7环烷基、或未取代或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
R2’是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-NRbC(=O)Ra、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R2各自独立地是卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-ORa、-C(=O)ORa、-NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)0-3Ra、C6-12芳基、5-12元杂环或5-12元杂芳基；
R4和R4’各自独立地是C1-6烷基；
X和Y各自独立地是
Figure FDA00002359489400231
或键；
其中星号(*)表示与吡咯烷环氮的连接点；
R5和R5’各自独立地是H、未取代或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未取代或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未取代或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未取代或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6是H、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m和n各自独立地是0、1或2，条件是m和n中至少一个是1；
p是0、1,2、3或4；
q是1或2；
u是0或1；
s是0、1、2、3或4；
R10是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb,=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb；
R11是卤素、-ORa、-NRaRb、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；且
R12是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、=NO-Rc、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(=O)OH、-C(=O)Ra、-C(=NORc)Ra、-C(=NRc)NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb或-P(=O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
52.权利要求51的化合物，其中R1是卤素、未取代或被R10取代一次或多次的C1-4烷基、-C(=O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
53.权利要求51或52的化合物，其中p是0。
54.权利要求52的化合物，其中R4和R4’中至少一个是甲基。
55.权利要求52的化合物，其中R4和R4’是甲基。
56.权利要求51－55任一项的化合物，其中m和n之一是1，且另一个是0。
57.权利要求51－55任一项的化合物，其中m和n是1。
58.权利要求51－55任一项的化合物，其中X和Y是
Figure FDA00002359489400251
59.权利要求51－55任一项的化合物，其中q是2。
60.权利要求51－59任一项的化合物，其中所述化合物具有式(VIA)：
Figure FDA00002359489400252
或其药学上可接受的盐，其中
p’各自独立地是0,1或2；
R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
61.权利要求51－60任一项的化合物，其中所述化合物具有式(VIB)：
Figure FDA00002359489400261
或其药学上可接受的盐，其中
R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
62.权利要求51－60任一项的化合物，其中所述化合物具有式(VIIA)：
Figure FDA00002359489400271
或其药学上可接受的盐，其中
p’各自独立地是0、1或2；
R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
63.权利要求51－62任一项的化合物，其中所述化合物具有式(VIIB)：
Figure FDA00002359489400281
或其药学上可接受的盐，其中
R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未取代或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未取代或被R11取代一次或多次的苯基、未取代或被R11取代一次或多次的苄基、未取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未取代或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未取代或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未取代或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；且
R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRdC(=O)NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRdC(=NRc)NRaRb、-NRbC(=O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
64.权利要求60－63任一项的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、苄基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
65.权利要求60－63任一项的化合物，其中(IV)式中的R8和R8’各自独立地是-NRbC(=O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苄基。
66.权利要求60－65任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代或被R11取代一次或多次的苯基。
67.权利要求60－65任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是未取代或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
68.权利要求60－65任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
69.权利要求60－65任一项的化合物，其中R7和R8或R7’和R8’与其所连接的碳一起各自独立地是：
Figure FDA00002359489400291
70.权利要求60－69任一项的化合物，其中s和u是0。
71.选自表1B的化合物或其药学上可接受的盐。
72.权利要求1－71任一项的化合物，用于治疗或预防人丙型肝炎病毒感染。
73.药物组合物，包含至少一种权利要求1－72任一项的化合物和至少一种药学可接受的载体或赋形剂。
74.治疗或预防HCV病毒感染的方法，包括使生物样品接触或者对有此需要的患者给予有效治疗或预防这种感染的用量的权利要求1－72任一项的化合物。
75.权利要求74的方法，其中HCV具有基因型1。
76.权利要求74的方法，其中HCV具有基因型1a、基因型1b或其组合。
CN2011800226394A 2010-03-24 2011-03-24 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物 Pending CN102869657A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31698810P 2010-03-24 2010-03-24
US61/316,988 2010-03-24
PCT/US2011/029825 WO2011119853A1 (en) 2010-03-24 2011-03-24 Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102869657A true CN102869657A (zh) 2013-01-09

Family

ID=43971841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800226394A Pending CN102869657A (zh) 2010-03-24 2011-03-24 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8779156B2 (zh)
EP (1) EP2550267A1 (zh)
JP (1) JP2013522375A (zh)
CN (1) CN102869657A (zh)
AR (1) AR080725A1 (zh)
AU (1) AU2011232331A1 (zh)
CA (1) CA2794145A1 (zh)
MX (1) MX2012010918A (zh)
WO (1) WO2011119853A1 (zh)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2505540C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эббви Инк. Антивирусные соединения
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
MX2011010905A (es) 2009-04-15 2011-11-01 Abbott Lab Compuestos antivirales.
JP5530514B2 (ja) 2009-06-11 2014-06-25 アッヴィ・バハマズ・リミテッド Ｈｃｖ感染を治療するための抗ウィルス化合物
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8344155B2 (en) 2009-09-04 2013-01-01 Glaxosmith Kline Llc Chemical compounds
US20110274648A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
SG181797A1 (en) 2009-12-18 2012-07-30 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
TWI482766B (zh) 2011-07-09 2015-05-01 Sunshine Lake Pharma Co Ltd As a spiro compound for hepatitis C virus inhibitors
US9126986B2 (en) * 2011-12-28 2015-09-08 Janssen Sciences Ireland Uc Hetero-bicyclic derivatives as HCV inhibitors
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
CN103848818B (zh) 2012-11-29 2017-03-15 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的并环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用
US9416139B2 (en) 2012-11-29 2016-08-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro ring compound as hepatitis C virus (HCV) inhibitor and uses thereof
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN105530933B (zh) 2013-07-17 2018-12-11 百时美施贵宝公司 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015110048A1 (en) 2014-01-23 2015-07-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2018232174A2 (en) * 2017-06-16 2018-12-20 Avalon Flaviviral Therapeutics (Hk) Limited Compositions and methods for treating flavivirus infections
WO2020132278A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Florida State University Research Foundation, Inc. Anti-flavivirus compounds and methods of use
CA3223875A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 Shigeru Matsuoka Heterocycloalkyl-substituted polyheteroazole derivatives as medicaments for treating and/or preventing rs virus infections

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2010099527A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2010132601A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2010138791A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9712544B1 (pt) 1996-10-18 2013-10-22 Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
AU757783B2 (en) 1997-08-11 2003-03-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
WO2000006529A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
ID30204A (id) 1999-12-27 2001-11-15 Japan Tobacco Inc Senyawa-senyawa cincin terfusi dan penggunaannya sebagai obat
AU2001261377A1 (en) 2000-05-10 2001-11-20 Smith Kline Beecham Corporation Novel anti-infectives
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
BR0115447A (pt) 2000-11-20 2005-10-18 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tripeptìdeo de hepatite c
RS50236B (sr) 2001-01-22 2009-07-15 Merck & Co.Inc., Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze
AU2002252183A1 (en) 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
EP1256628A3 (en) 2001-05-10 2003-03-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus (hcv) ns5b rna polymerase and mutants thereof
AR036081A1 (es) 2001-06-07 2004-08-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1,2-dihidroquinolina, su uso para preparar una composicion farmaceutica, metodos para prepararlo y compuestos del acido 2-aminobenzoico n-alquilado de utilidad como intermediarios en dichos metodos
PL208713B1 (pl) 2001-06-11 2011-05-31 Virochem Pharma Inc Związek stanowiący pochodną tiofenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek i jego zastosowanie
WO2002100846A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
EP1429759A4 (en) 2001-09-26 2004-12-15 Bristol Myers Squibb Co COMPOUNDS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS
MXPA04003825A (es) 2001-10-24 2004-07-08 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasa, en particular la ns3-ns4a proteasa del virus de hepatitis c, que incorpora un sistema de anillo fusionado.
WO2003087092A2 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 - ns4 protease
AU2003261434A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
WO2004092161A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
WO2004092162A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
UY28423A1 (es) 2003-07-18 2005-02-28 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc.-
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
TW200526686A (en) 2003-09-18 2005-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
AU2005212257A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
WO2006019831A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
MX2007003812A (es) 2004-10-01 2007-05-24 Vertex Pharma Inhibicion de proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c (vhc).
US7964571B2 (en) * 2004-12-09 2011-06-21 Egen, Inc. Combination of immuno gene therapy and chemotherapy for treatment of cancer and hyperproliferative diseases
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5173166B2 (ja) 2006-08-14 2013-03-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘着性フィルム剥離方法
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
BRPI0822335A2 (pt) 2008-02-12 2019-09-24 Bristol-Myers Squibb Company inibidores do vírus da hepatite c
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SI2242752T1 (sl) 2008-02-13 2013-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolil bifnil imidazoli kot hepatitis c virusni inhibitorji
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5268532B2 (ja) 2008-09-30 2013-08-21 株式会社日立ハイテクノロジーズ 試料計測方法、及び計測装置
JP5100595B2 (ja) 2008-09-30 2012-12-19 シャープ株式会社 Ａｖ機器、サーバ、ａｖ機器の操作システムおよびａｖ機器の操作用プログラム
JP5225240B2 (ja) 2008-10-01 2013-07-03 住友ゴム工業株式会社 タイヤ用ゴム組成物及びタイヤ
BRPI0922366B8 (pt) 2008-12-03 2021-05-25 Presidio Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US8865756B2 (en) 2008-12-03 2014-10-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
EP2398474A4 (en) 2009-02-23 2012-12-05 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A SHEMMER
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
US8101643B2 (en) * 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) * 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CA2756255A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
UA108351C2 (uk) 2009-03-27 2015-04-27 Інгібітори реплікації вірусу гепатиту c
US9150554B2 (en) 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) * 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2011010905A (es) 2009-04-15 2011-11-01 Abbott Lab Compuestos antivirales.
MX2011011136A (es) 2009-04-24 2011-11-18 Tibotec Pharm Ltd Eteres diarilicos.
WO2010132538A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5530514B2 (ja) 2009-06-11 2014-06-25 アッヴィ・バハマズ・リミテッド Ｈｃｖ感染を治療するための抗ウィルス化合物
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
US8354419B2 (en) 2009-07-16 2013-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8344155B2 (en) 2009-09-04 2013-01-01 Glaxosmith Kline Llc Chemical compounds
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP2512480A4 (en) 2009-12-14 2013-05-15 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG181797A1 (en) 2009-12-18 2012-07-30 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
AU2010336355A1 (en) * 2009-12-24 2012-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
AU2011207492A1 (en) 2010-01-25 2012-08-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CA2791630A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
PE20130062A1 (es) 2010-03-09 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Compuestos de sililo triciclicos fusionados para el tratamiento de enfermedades virales
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
EP2575475A4 (en) 2010-05-28 2013-11-27 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20130310427A1 (en) 2010-06-09 2013-11-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
CA2807305A1 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2603080A4 (en) 2010-08-12 2014-01-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US20120195857A1 (en) 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
CN103249730A (zh) 2010-09-24 2013-08-14 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
EP2621932A4 (en) 2010-09-29 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme TETRACYCLIC HETEROCYCLUS COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
CA2811662A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103269586B (zh) 2010-10-26 2015-07-15 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2012122716A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic xanthene derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
CA2837481A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2010099527A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2010132601A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2010138791A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013522375A (ja) 2013-06-13
AR080725A1 (es) 2012-05-02
EP2550267A1 (en) 2013-01-30
MX2012010918A (es) 2013-01-18
US20130090351A1 (en) 2013-04-11
US8779156B2 (en) 2014-07-15
CA2794145A1 (en) 2011-09-29
AU2011232331A1 (en) 2012-10-11
WO2011119853A1 (en) 2011-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102869657A (zh) 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
CN102883718A (zh) 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
CN103038237A (zh) 用于黄病毒感染治疗或预防的类似物
US20130085150A1 (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP5777223B2 (ja) フラビウイルス科ウイルスのインヒビター
US20130102629A1 (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN103319464A (zh) 病毒聚合酶抑制剂
CN102656160A (zh) 用于治疗或预防黄病毒感染的苯并咪唑类似物
CN103561736A (zh) 用5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂治疗耐药性丙型肝炎病毒感染的方法
CN102498118A (zh) 黄病毒科病毒的抑制剂
JP2013529684A (ja) フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
JP2013534249A (ja) フラビウイルス科ウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
CN104995179A (zh) 作为hcv抗病毒剂的n-杂芳基取代的苯胺衍生物
CN103025728A (zh) 2,3,5-三取代的噻吩化合物及其用途
JP2013531011A (ja) フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
TW201238961A (en) Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1179266

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130109

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1179266

Country of ref document: HK