CN102498118A - 黄病毒科病毒的抑制剂 - Google Patents
黄病毒科病毒的抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102498118A CN102498118A CN2010800404113A CN201080040411A CN102498118A CN 102498118 A CN102498118 A CN 102498118A CN 2010800404113 A CN2010800404113 A CN 2010800404113A CN 201080040411 A CN201080040411 A CN 201080040411A CN 102498118 A CN102498118 A CN 102498118A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- optional substituted
- unit
- substituted
- alkyl
- optional
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC(CC1)CCC11C(C2)CC2CC*1 Chemical compound CC(CC1)CCC11C(C2)CC2CC*1 0.000 description 10
- WRMCRYXMORSWSL-HXUWFJFHSA-N CC(C)(C)C#Cc1cc(N(C(CC2)CCC22OCCO2)C([C@@H]2CC=C(C)CC2)=O)c(C(OC)=O)[s]1 Chemical compound CC(C)(C)C#Cc1cc(N(C(CC2)CCC22OCCO2)C([C@@H]2CC=C(C)CC2)=O)c(C(OC)=O)[s]1 WRMCRYXMORSWSL-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- HASZTOKTSXBMGF-VAMGGRTRSA-N CC(C)(C)C#Cc1cc(N([C@H](CC2)CC[C@@H]2O)C([C@@H]2CC=C(C)CC2)=O)c(C(OC)=O)[s]1 Chemical compound CC(C)(C)C#Cc1cc(N([C@H](CC2)CC[C@@H]2O)C([C@@H]2CC=C(C)CC2)=O)c(C(OC)=O)[s]1 HASZTOKTSXBMGF-VAMGGRTRSA-N 0.000 description 1
- CCNDHTQRRDLXQJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C#Cc1cc(NC(CC2)CCC22OCCO2)c(C(OC)=O)[s]1 Chemical compound CC(C)(C)C#Cc1cc(NC(CC2)CCC22OCCO2)c(C(OC)=O)[s]1 CCNDHTQRRDLXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAPANOPPGIJKQ-MNOVXSKESA-N CC(C)(COC1=O)[C@H]1OC([C@@H]1CC=C(C)CC1)=O Chemical compound CC(C)(COC1=O)[C@H]1OC([C@@H]1CC=C(C)CC1)=O GIAPANOPPGIJKQ-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- NZZITUYJLJVUTI-SSDOTTSWSA-N CC(CC1)=CC[C@H]1C(Cl)=O Chemical compound CC(CC1)=CC[C@H]1C(Cl)=O NZZITUYJLJVUTI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OYOQOLNBTPTFEM-SSDOTTSWSA-N CC(CC1)=CC[C@H]1C(O)=O Chemical compound CC(CC1)=CC[C@H]1C(O)=O OYOQOLNBTPTFEM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PBFBEYNWOLUTMH-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CC[O]1(OC)=O Chemical compound CC(CC1)CC[O]1(OC)=O PBFBEYNWOLUTMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBBEYSRFFJETF-SECBINFHSA-N CC([C@@H]1CC=C(C)CC1)=O Chemical compound CC([C@@H]1CC=C(C)CC1)=O HOBBEYSRFFJETF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZJESWEGRJVWTJC-UHFFFAOYSA-N CCOP(C)(C1(CCCCC1)O)=O Chemical compound CCOP(C)(C1(CCCCC1)O)=O ZJESWEGRJVWTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWQWLZUTCEUSW-OYDDBQEKSA-N CCOP(C)(Cc(cc1)ccc1-c1cc(N([C@H](CC2)CC[C@@H]2O)C([C@H]2CC[C@H](C)CC2)=O)c(C(OC)=O)[s]1)=O Chemical compound CCOP(C)(Cc(cc1)ccc1-c1cc(N([C@H](CC2)CC[C@@H]2O)C([C@H]2CC[C@H](C)CC2)=O)c(C(OC)=O)[s]1)=O HJWQWLZUTCEUSW-OYDDBQEKSA-N 0.000 description 1
- RXIPHMOMUQJCOI-XPUUQOCRSA-N C[C@@H](C(C)(C)[C@H]1OC(C=C)=O)OC1=O Chemical compound C[C@@H](C(C)(C)[C@H]1OC(C=C)=O)OC1=O RXIPHMOMUQJCOI-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- QMRBTIZFOIBOGH-IWFBPKFRSA-N C[C@@H](CC(C)=CC1)[C@H]1C(N([C@H](CC1)CC[C@@H]1O)c1c(C(O)=O)[s]c(C#CC(C)(C)C)c1)=O Chemical compound C[C@@H](CC(C)=CC1)[C@H]1C(N([C@H](CC1)CC[C@@H]1O)c1c(C(O)=O)[s]c(C#CC(C)(C)C)c1)=O QMRBTIZFOIBOGH-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- HETMKSQFLULCKN-VIFPVBQESA-N C[C@@]1(CC=C(C)CC1)C(O)=O Chemical compound C[C@@]1(CC=C(C)CC1)C(O)=O HETMKSQFLULCKN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BDUOPLPCMUBBLM-FKLFNDOTSA-N C[C@H](CC1)CC[C@@H]1C(N([C@H](CC1)CC[C@@H]1O)c1c(C(O)=O)[s]c(-c2ccc(CP(C)(O)=O)cc2)c1)=O Chemical compound C[C@H](CC1)CC[C@@H]1C(N([C@H](CC1)CC[C@@H]1O)c1c(C(O)=O)[s]c(-c2ccc(CP(C)(O)=O)cc2)c1)=O BDUOPLPCMUBBLM-FKLFNDOTSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N O=C1CCCCC1 Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/67—Phosphorus compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/65681—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being part of a (thio)phosphinic acid or ester thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
提供式I的化合物：
Description
发明领域
本申请包括黄病毒科病毒的新抑制剂、包含这样的化合物的组合物、包括给予这样的化合物的治疗方法。
发明背景
包含黄病毒科的病毒包括至少三个可区分的属，包括瘟病毒属、黄病毒属和丙型肝炎样病毒属(hepaciviruses)(Calisher等人，J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。虽然瘟病毒属会造成许多经济上重要的动物疾病，比如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪霍乱病毒(CSFV，猪霍乱)和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性更少地明确表征(Moennig，V.等人，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黄病毒属会引起重要的人类疾病，比如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒属会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒和济卡病毒。
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol.32：98-112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性HCV感染的改进的方法(Di Besceglie，A.M.and Bacon，B.R.，Scientific American，Oct.：80-85，(1999)；Gordon，C.P.等人，J.Med.Chem.2005，48，1-20；Maradpour，D.等人，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463)。Dymock等人在Antiviral Chemistry&Chemotherapy，11：2；79-95(2000)中综述了许多HCV治疗。很难实现患有慢性HCV感染的患者的病毒学治愈，因为在慢性感染的患者中每日生成巨大量的病毒和HCV病毒的高自发可突变性(Neumann等人，Science 1998，282，103-7；Fukimoto等人，Hepatology，1996，24，1351-4；Domingo等人，Gene，1985，40，1-8；Martell等人，J.Virol.1992，66，3225-9。
目前，主要存在2类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-α(α)(IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地控制慢性丙型肝炎(Scott，L.J.等人Drugs 2002，62，507-556)，但是少于半数接受该治疗的患者表现出持久的益处。
在全世界，黄病毒科病毒的混合感染引起极高的死亡率、发病率和经济损失。具有抗黄病毒科病毒活性的炔基取代的噻吩已经公开在Chan等人的WO 2008058393；Wunberg等人的WO 2006072347；和Chan等人的WO 2002100851中；但是这些中都没有目前临床批准抗病毒的治疗剂。因此，仍然需要开发用于黄病毒科病毒感染的有效治疗。
发明简述
在一个方面，提供式I的化合物：
或其可药用盐或酯，其中：
R1为-(L1)m-(L2)n-X1；
L1选自亚炔基和任选取代的亚芳基；
m为1；
当L1被取代时，L1被一个或多个Q6取代；
L2选自-NHC(O)-和任选取代的亚烷基；
n为0或1；
当L2被取代时，L2被一个或多个Q6取代；
X1选自
a)-P(O)RxRy，
b)-P(O)ORxRy，
c)-OP(O)RxRy，和
d)任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基，
Rx和Ry各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或Rx和Ry与它们连接的原子结合在一起形成3至10元杂环基；
当Rx或Ry任一个被取代时，Rx或Ry被一个或多个Q6取代；
当X1选自d)且被取代时，X1被一个或多个Q1取代；
每个Q1独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-SR11、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR12R11、-NR12C(O)R11、-NR12C(O)NR11R12、-NR11S(O)R10、-NR11S(O)2R10、-NR12S(O)2NR11R12、-CR12(＝NNR11R12)、-CR12(＝NOR11)、-ONR12R11、-ON(＝CR12R11)、-NR12OR11、-OH、-NR11R12、-C(O)OR12、-CN、-N3、-C(＝NR13)NR11R12、-NR12C(＝NR13)NR11R12、-NR12C(O)OR11、-OC(O)NR11R12、-OP(O)R11R12、-P(O)R11R12、-P(O)OR11R12、-C(O)NR11R12、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基和任选取代的-3-10元杂环基；
其中每个R10独立地选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中R11和R12各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R11和R12与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
或R10和R11与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
每个R13独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R14、-CHO和-S(O)2R14；
其中每个R14分别为任选取代的C1-12烷基；
当Q1被取代时，Q1被一个或多个Q6取代；
R2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中当R2被取代时，R2被一个或多个Q2取代；
其中每个Q2独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-SR21、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR22R21、-NR22C(O)R21、-NR22C(O)NR21R22、-NR21S(O)R20、-NR21S(O)2R20、-NR22S(O)2NR21R22、-CR22(＝NNR21R22)、-CR22(＝NOR21)、-ONR22R21、-ON(＝CR22R21)、-NR22OR21、-OH、-NR21R22、-C(O)OR22、-CN、-N3、-C(＝NR23)N R21R22、-NR22C(＝NR23)N R21R22、-NR22C(O)OR21和-OC(O)NR21R22、-OP(O)R21R22、-P(O)R21R22、-P(O)OR21R22、-C(O)NR21R22、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基和任选取代的3-10元杂环基；
其中每个R20独立地选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中R21和R22各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R21和R22与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
或R20和R21与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
每个R23独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R24、CHO和-S(O)2R24；
其中每个R24分别为任选取代的C1-12烷基；
当Q2被取代时，Q2被一个或多个Q6取代；
R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)；
L3选自任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基、任选取代的C1-12卤代亚烷基、任选取代的C6-14亚芳基、任选取代的3-12元亚杂环基、任选取代的3-18元杂芳基亚烷基和任选取代的C6-18芳基亚烷基；
p为0或1；
当L3被取代时，L3被一个或多个Q3取代；
每个Q3独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-SR31，-S(O)R30，-S(O)2R30、-S(O)2NR32R31、-NR32C(O)R31、-NR32C(O)NR31R32、-NR31S(O)R30、-NR31S(O)2R30、-NR32S(O)2NR31R32、-CR32(＝NNR31R32)、-CR32(＝NOR31)、-ONR32R31、-ON(＝CR32R31)、-NR32OR31、-OH、-NR31R32、-C(O)OR32、-CN、-N3、-C(＝NR33)N R31R32、-NR30C(＝NR33)N R31R32、-NR 30C(O)OR31和-OC(O)NR31R32、-OP(O)R31R32、-P(O)R31R32、-P(O)OR31R32、-C(O)NR31R32、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基和任选取代的3-10元杂环基；
其中每个R30独立地选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中R31和R32各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R31和R32与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
或R30和R31与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
每个R23独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R34、CHO和-S(O)2R34；
其中每个R34分别为任选取代的C1-12烷基；
当Q3被取代时，Q3被一个或多个Q6取代；
L4选自-NH-和任选取代的C1-12亚烷基；
q为0、1或2；
当L4被取代时，L4被一个或多个Q6取代；
X3选自：
e)-P(O)RxRy，
f)-P(O)ORxRy，
g)-OP(O)RxRy，
h)-P(O)(ORx)(ORy)，
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子，
k)任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
Rx和Ry各自分别为如上定义的；
当X3选自k)且被取代时，X3被一个或多个Q4取代；
每个Q4独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-SR41、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2NR42R41、-NR42C(O)R41、-NR42C(O)NR41R42、-NR41S(O)R40、-NR41S(O)2R40、-NR42S(O)2NR41R42、-CR42(＝NNR41R42)、-CR42(＝NOR41)、-ONR42R41、-ON(＝CR42R41)、-NR42OR41、-OH、-NR41R42、-C(O)OR42、-CN、-N3、-C(＝NR43)NR41R42、-NR42C(＝NR43)NR41R42、-NR42C(O)OR41和-OC(O)NR41R42、-OP(O)R41R42、-P(O)R41R42、-P(O)OR41R42、-C(O)NR41R42、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基和任选取代的-3-10元杂环基；
其中每个R40独立地选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中R41和R42各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R41和R42与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
或R40和R41与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
每个R43独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R44、CHO和-S(O)2R44；
其中每个R44分别为任选取代的C1-12烷基；
当Q4被取代时，Q4一个或多个Q6取代；和
每个Q6独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR61、-S(O)R60、-S(O)2R60、-S(O)2NR62R61、-NR62C(O)R61、-NR62C(O)NR61R62、-NR61S(O)R60、-NR61S(O)2R60，-NR62S(O)2NR61R62、-CR62(＝NNR61R62)、-CR62(＝NOR61)、-ONR62R61、-ON(＝CR62R61)、-NR62OR61、-OH、-NR61R62、-C(O)OR62、-CN、-N3、-C(＝NR63)N R61R62、-NR62C(＝NR63)N R61R62、-NR62C(O)OR61和-OC(O)NR61R62、-OP(O)R61R62、-P(O)R61R62、-P(O)OR61R62、-P(O)(OR61)OR62、-C(O)NR61R62、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C6-12芳基烷基、C6-12芳基、3-14元杂芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C6-12芳氧基、3-14元杂芳氧基、4-12元杂环氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)C1-6卤代烷基、-C(O)C6-12芳基、-C(O)-3-14元杂芳基、-C(O)C6-12芳基烷基和3-10元杂环基；
其中每个R60独立地选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C1-12卤代烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基和C6-18芳基烷基；
其中R61和R62各自独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C1-12卤代烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基和C6-18芳基烷基；
或R61和R62与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
或R60和R61与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
每个R63独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基、C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R64、-CHO和-S(O)2R64；
其中每个R64分别为C1-12烷基；
然而，前提是当X1选自d)时，则X3选自e)、f)、g)、h)、i)和j)。
在另一个方面，提供一种治疗黄病毒科病毒感染的方法，其包括对有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的式I的化合物。式I的化合物给药至对有此需要的人类受试者，比如感染黄病毒科病毒的人类。在另一个实施方案中，式I的化合物给药至对有此需要的人类受试者，比如感染HCV病毒的人类。在一个实施方案中，治疗使得患者中病毒RNA的病毒载量或清除率的一个或多个减少。
在另一个实施方案中，提供一种治疗和/或预防由病毒感染造成的疾病的方法，其中所述病毒感染是由选自下述的病毒造成：登革热病毒，黄热病病毒，西尼罗病毒，日本脑炎病毒，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨累山谷脑炎病毒，圣路易斯脑炎病毒，鄂木斯克出血热病毒，牛病毒性腹泻病毒，济卡病毒和丙型肝炎病毒；其中对有此需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物或其可药用盐或酯。
在另一个方面，提供式I的化合物在制备治疗黄病毒科病毒感染的药物中的用途。在另一个方面，提供用于治疗黄病毒科病毒感染的式I的化合物。在一个实施方案中，所述黄病毒科病毒感染是急性或慢性HCV感染。在用途和化合物的每个方面的一个实施方案中，治疗使得患者中病毒RNA的病毒载量或清除率的一个或多个减少。
在另一个方面，提供一种治疗或预防HCV的方法，其包括对有此需要的患者给药有效量的式I的化合物。在另一个方面，提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防HCV的药物中的用途。
在另一个方面，提供式I的化合物在治疗黄病毒科病毒感染或丙型肝炎病毒感染的用途。
在另一个方面，提供药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用盐或酯和一种或多种可药用载体或赋形剂。式I的药物组合物可以进一步包括一种或多种另外的治疗剂。所述一种或多种另外的治疗剂可以是，但不限于选自：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-糖苷酶1抑制剂、肝保护剂(hepatoprotectants)、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、其它抗纤维化剂、内皮缩血管肽拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂及用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
在另一个方面，提供一种治疗或预防感染动物中HCV感染的症状或效果的方法，其包括用包含有效量的式I化合物和具有抗HCV性质的第二种化合物的药物联合组合物或制剂给药至所述动物，即治疗所述动物。
在另一个实施方案中，提供式I的化合物和其可药用盐和酯，及其所有的消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和无定形形式。
在另一个方面，提供制备方法和本文公开的新中间体，其用于制备式I的化合物。
在其它的方面，提供用于合成、分析、分离、单离、纯化、表征和试验式I的化合物的新方法。
本发明包括如在本说明书中描述的方面和实施方案及优选方案的组合。
详细说明
现在参考针对本发明某些实施方案的详细描述，其中的实施例在相伴的结构和式中说明。虽然结合列出的实施方案描述本发明，但是应当理解，它们不是旨在将本发明限定为那些实施方案。相反，本发明意图覆盖可以包括在如本文定义的本发明范围内的所有替代方案、变形和等价物。
将本文引用的每篇参考文献都以其全部内容引入作为参考用于所有目的。
在式I的一个实施方案中，R1为-(L1)m-(L2)n-X1，L1为亚炔基和n为0。在该实施方案的另一个方面，L1为亚乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基或任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C3-C7仲烷基或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C3-C5环烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为丙-2-基(异丙基)或2-甲基丙-2-基(叔-丁基)。
在式I的一个实施方案中，R1为-(L1)m-(L2)n-X1，L1为亚炔基和n为1。在该实施方案的另一个方面，L1为亚乙炔基。在该实施方案的另一个方面，L2为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，L2为任选取代的C5-C7亚烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)(OCH3)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X1为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X1为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为-OP(O)(CH3-)2。
在式I的一个实施方案中，R1为-(L1)m-(L2)n-X1，L1为任选取代的亚芳基和n为0。在该实施方案的另一个方面，L1为亚苯基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的3-14元杂芳基。在该实施方案的另一个方面，X1为包含一至三个氮原子的5-10元杂芳基。
在式I的一个实施方案中，R1为-(L1)m-(L2)n-X1，L1为任选取代的亚芳基和n为1。在该实施方案的另一个方面，L1为亚苯基。在该实施方案的另一个方面，L2为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，L2为任选取代的C5-C7亚烷基。在该实施方案的另一个方面，L2为亚甲基。在该实施方案的另一个方面，L2为-NHC(O)-。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X1为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X1为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的3-14元杂芳基。在该实施方案的另一个方面，X1为噻唑基。
在式I的另一个实施方案中，R2为任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基或任选取代的C6-18芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在式I的一个实施方案中，R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)，其中p和q各自为0。在该实施方案的另一个方面，X3为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C3-12环烷基，任选取代的C6-14芳基，任选取代的3-14元杂芳基，任选取代的3-12元杂环基，任选取代的3-18元杂芳基烷基或任选取代的C6-18芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为任选取代的环己基。在该实施方案的另一个方面，X3为其中每个A为4至6元环，包括描述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。
在式I的一个实施方案中，R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)其中p为1和q为0。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的5-6元含N亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为哌啶子基(piperidinylene)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。
在式I的一个实施方案中，R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)其中p为1和q为1。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L4为-NH-。在该实施方案的另一个方面，L4为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。
在式I的一个实施方案中，R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)其中p为1和q为2。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L4为-NH-。在该实施方案的另一个方面，L4为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，一个L4为-NH-且另一个L4为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。
在式I的另一个实施方案中，R1为-(L1)m-(L2)n-X1、L1为亚炔基、n为0和R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)，其中p和q各自为0。在该实施方案的另一个方面，L1为亚乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基或任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C3-C7仲烷基或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C3-C5环烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为丙-2-基(异丙基)或2-甲基丙-2-基(叔-丁基)。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C3-12环烷基，或任选取代的C6-18芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在式I的另一个实施方案中，R1为-(L1)m-(L2)n-X1、L1为亚炔基、n为0和R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)，其中p为1和q为0。在该实施方案的另一个方面，L1为亚乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基或任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C3-C7仲烷基或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C3-C5环烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为丙-2-基(异丙基)或2-甲基丙-2-基(叔-丁基)。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的5-6元含N亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为哌啶子基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为其中Ry为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C3-12环烷基，或任选取代的C6-18芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在式I的另一个实施方案中，R1为-(L1)m-(L2)n-X1、L1为亚炔基、n为0，和R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)，其中p为1和q为1。在该实施方案的另一个方面，L1为亚乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基或任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C3-C7仲烷基或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C3-C5环烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为丙-2-基(异丙基)或2-甲基丙-2-基(叔-丁基)。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L4为-NH-。在该实施方案的另一个方面，L4为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C3-12环烷基或任选取代的C6-18芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在式I的另一个实施方案中，R1为-(L1)m-(L2)n-X1、L1为亚炔基、n为0，和R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)，其中p为1和q为2。在该实施方案的另一个方面，L1为亚乙炔基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基或任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C3-C7仲烷基或叔烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的C3-C5环烷基。在该实施方案的另一个方面，X1为丙-2-基(异丙基)或2-甲基丙-2-基(叔-丁基)。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L4为-NH-。在该实施方案的另一个方面，L4为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，一个L4为-NH-和另一个L4为C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，-(L4)2-为-NH-C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C3-12环烷基或任选取代的C6-18芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在式I的一个实施方案中，R1为-(L1)m-(L2)n-X1、L1为任选取代的亚芳基，n为0和R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)，其中p为1和q为0。在该实施方案的另一个方面，L1为亚苯基。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的3-14元杂芳基。在该实施方案的另一个方面，X1为包含一至三个氮原子的5-10元杂芳基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的5-6元含N杂环烯基。在该实施方案的另一个方面，L3为哌啶子基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基或任选取代的C6-18芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在式I的一个实施方案中，R1为-(L1)m-(L2)n-X1、L1为任选取代的亚芳基、n为1和R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)，其中p为1和q为0。在该实施方案的另一个方面，L1为亚苯基。在该实施方案的另一个方面，L2为-NHC(O)-。在该实施方案的另一个方面，X1为任选取代的3-14元杂芳基。在该实施方案的另一个方面，X1为噻唑基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的5-6元含N杂环烯基。在该实施方案的另一个方面，L3为哌啶子基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为其中Ry为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C1-12烷基，任选取代的C2-12烯基，任选取代的C2-12炔基，任选取代的C3-12环烷基，或任选取代的C6-18芳基烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的C3-12环烷基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的甲基环己烯基。在该实施方案的另一个方面，R2为任选取代的4-甲基环己基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在另一个实施方案中，式I的化合物为由式II的化合物代表的：
或其可药用盐和酯，其中：
R2为任选取代的4-甲基环己基或任选取代的甲基环己烯基；
X3选自：
a)-P(O)RxRy，
b)-P(O)ORxRy，
c)-OP(O)RxRy，
d)-P(O)(ORx)(ORy)；
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子；和
其余变量为如式I定义的。
在式II的一个实施方案中，R2为：
在式II的一个实施方案中，R2为：
在式II的一个实施方案中，R2为
在式II的一个实施方案中，R2为
在式II的另一个实施方案中，p和q各自为0。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为其中Ry为H或C1-6烷基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在式I I的另一个实施方案中，p为1和q为0。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的乙烯基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的5-6元含N杂环烯基。在该实施方案的另一个方面，L3为哌啶子基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在式II的另一个实施方案中，p为1和q为1。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L4为-NH-。在该实施方案的另一个方面，L4为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在式II的另一个实施方案中，p为1和q为2。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基或任选取代的3-12元亚杂环基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C3-12亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的C4-6亚环烷基。在该实施方案的另一个方面，L3为任选取代的亚环己基。在该实施方案的另一个方面，L4为-NH-。在该实施方案的另一个方面，L4为任选取代的C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，一个L4为-NH-，另一个为L4为C1-12亚烷基。在该实施方案的另一个方面，-(L4)2-为-NH-C1-6亚烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为乙基或甲基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)ORxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(CH3)，其中Rx为H或C1-6烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为任选取代的C1-12烷基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)(CH3)2。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基、乙基或任选取代的苯基。在该实施方案的另一个方面，X3为-OP(O)RxRy，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)。在该实施方案的另一个方面，X3为-P(O)(ORx)(ORy)，其中每个Rx和Ry独立地为甲基或乙基。在该实施方案的另一个方面，X3为
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子。在该实施方案的另一个方面，X3为
在该实施方案的另一个方面，X3为
其中Ry为H或C1-6烷基。在该实施方案的一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在该实施方案的另一个优选的方面，R2为
在另一个实施方案中，所述式I的化合物选自
将本文中引用的所有参考文献的全部内容分别引入作为参考用于所有目的。
定义
除非另有说明，本文使用的下述术语和短语意味着具有如下含义：事实是没有特别地定义的特定术语或短语不应当是不确定的或缺乏清楚性的，而是本文的术语在其常规含义范围内使用。当本文使用商品名时，申请人意味着独立地包括该商品名产品和该商品名产品的活性药物组分。
当在治疗疾病的上下文中使用时，术语″治疗″及其语法同等物指延缓或终止疾病的发展、或者改善疾病的至少一个症状，更优选地改善疾病的多于一个症状。例如，丙型肝炎病毒感染的治疗可以包括降低HCV感染人类中的HCV病毒载量，和/或降低HCV感染人类中存在的黄疸。
“烷基”为包含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷基)、1至10个碳原子(即，C1-C10烷基)、或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括、但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3，和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”指具有式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基经由氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即C1-C12烷氧基)、或1至6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括、但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)，等。
“卤代烷基”为如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1-20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)、或1至6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的卤代烷基基团的实例包括、但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3，等。
“烯基”是包含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳s p2双键。例如，链烯基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20烯基)、2至12个碳原子(即C2-C12烯基)、或2至6个碳原子(即C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括、但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是包含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20炔基)、2至12个碳原子(即C2-C12炔烃，)，或2至6个碳原子(即C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，等。
“亚烷基”是指饱和支链或直链基团或环状烃基，其具有2个通过从母体烷的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的两个一价基团中心。例如，亚烷基可以具有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括、但不限于亚甲基(-CH2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、1，1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1，2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，等。
“亚烯基”是指不饱和支链或直链基团或环状烃基，其具有2个通过从母体烯烃的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括、但不限于，1，2-乙烯基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指不饱和支链或直链基团或环状烃基，其具有2个通过从母体炔烃的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。例如，亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1-6个碳原子。典型的亚炔基包括、但不限于，乙炔基(-C≡C-)、丙炔基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“芳基”指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子，6至14个碳原子或6到12个碳原子。典型的芳基包括、但不限于，衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。
“亚芳基”是如上定义的芳基，其具有2个通过从母体芳基的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。典型的亚芳基包括，但不限于亚苯基。
“芳基烷基”指这样的无环烷基，其中键合碳原子(一般为末端或sp3碳原子)的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括、但不限于苄基、2-苯乙-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基可以包含6至20个碳原子，例如烷基部分为1至6个碳原子，且芳基部分为6至14个碳原子。
“环烷基”指饱和的或部分不饱和的环，其具有3至7个碳原子作为单环，7至12个碳原子作为双环，和多达约20个碳原子作为多环。单环环烷基具有3至6个环原子，更一般的具有5或6个环原子。双环环烷基具有7至12个环原子，例如排列为双环(4，5)、(5，5)、(5，6)或(6，6)系统；或9或10个环原子，排列为双环(5，6)或(6，6)系统。环烷基包括烃单-、二-和多-环状环，无论是稠环、桥环或螺环。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。双环环烷基的非限制性实例包括萘基、四氢化萘、十氢化萘和二环[3.1.0]己-6-基等。
“亚环烷基”指如上定义的环烷基，其具有2个通过从母体环烷基的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。一般的亚环烷基包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“卤素”指F、Cl、Br或I。
如本文使用的术语“卤代烷基”指如本文定义的烷基，其被至少一个卤素所取代。如本文使用的支链的或直链的“卤代烷基”的实例包括，但不限于被一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘独立地取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应当解释为包括这样的取代基，如全氟烷基比如-CF3。
如本文使用的术语“卤烷氧基”指基团-ORa，其中Ra为如本文定义的卤代烷基。作为非限制性实例，卤烷氧基包括-O(CH2)F、-O(CH)F2和-OCF3。
“杂环”或“杂环基”指饱和的或部分饱和的环基团，其具有1至14个碳原子和1至6个选自N、S、P或O的杂原子，且包括单环和多环系，包括稠环、桥环和螺环系。如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括例如而不限于描述在下述中的那些杂环：Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley &Sons，New York，1950至现在)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在一个实施方案中，杂环基的碳、氮、磷或硫原子可以被氧化以提供C(＝O)、N-氧化物、膦烷(phosphinane)氧化物、亚硫酰基或磺酰基部分。
作为一个实例，取代的杂环基包括例如被任一个本文公开的包括氧代基的取代基取代的杂环环。羰基取代的杂环基的非限制性实例为：
杂环的实例包括例如而不限于二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、2-咯烷酮基、四氢呋喃基、十氢喹嗪基、八氢异喹啉基、吡喃基、吗啉基和双四氢呋喃基：
“杂环烯基”或“亚杂环基”指具有两个一价基团中心的如上定义的“杂环”或“杂环基”，所述一价基团中心是通过从母体杂环的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子、通过从母体杂环的两个氮原子上除去两个氢原子、或通过从母体杂环的氮原子上除去氢原子和从碳原子上除去氢原子衍生出的。杂环烯基或亚杂环基的非限制性实例为：
“杂芳基”指具有至少一个环杂原子的一价芳族杂环基。因此，“杂芳基”指具有1至14个碳原子和1至6个选自氧、氮、硫或磷的杂原子的芳香基。对于多环系统，例如术语“杂芳基”包括具有芳香族和非芳香族环的稠环、桥环和螺环系。在一个实施方案中，杂芳基的碳、氮、或硫环原子可以被氧化以提供C(＝O)、N-氧化物、亚硫酰基或磺酰基部分。
杂芳基的实例包括例如而不限于吡啶基、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、phenoxathinyl、2H-吡咯基、异噻唑基、异
唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶呤基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩
嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异吲哚满基、奎宁环基、吗啉基、
唑烷基、苯并三唑基、苯并异
唑基、羟吲哚基、苯并
唑啉基和isatinoyl。如本文定义的“亚杂环基”指通过用开放化合价代替来自杂环基的碳原子或杂原子的氢原子衍生的杂环基。类似地，“亚杂芳基”指芳香族亚杂环基。
“杂环基烷基”指其中键合碳原子(一般为末端或sp3碳原子)的氢原子之一被杂环基取代的非环烷基(即杂环基-亚烷基-部分)。一般的杂环基烷基包括，但不限于杂环基-CH2-，2-(杂环基)乙烷-1-基等，其中“杂环基”部分包括任一个如上所述杂环基，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些。本领域技术人员也应当理解杂环基可以利用碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烷基的烷基部分连接，只要所得基团为化学稳定的。所述杂环烷基包含2至20个碳原子和1-6个杂原子，例如所述杂环基烷基的烷基部分包含1至6个碳原子，所述杂环基部分包含1至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括例如而不限于5元含硫、氧、磷和/或氮杂环，比如吡咯烷基甲基(pyrrolidiylmethyl)、2-四氢呋喃基乙-1-基等，6元含硫、氧和/或氮杂环，比如哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌啶基乙基、四氢吡喃基乙基等。
如本文定义的“杂芳基烷基”指其中氢原子被如本文定义的杂芳基取代的烷基。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-
唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基(pyrazyl)、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-
唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异
唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基，等。
术语“杂环基氧基”代表通过氧连接到相邻原子的杂环基。
当存在硫原子时，硫原子可以处于不同的氧化水平，即，S、SO、SO2，或SO3。所有这样的氧化水平都在本发明的范围之内。
当存在磷原子时，磷原子可以处于不同的氧化水平，即，PORaRbRc、PO2RaRb或PO3RaRb，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元杂环、3-18元杂芳基烷基、C6-18芳基烷基；或两者结合在一起(与或者不与氧)形成5至10元杂环。所有这样的氧化水平都在本发明的范围之内。
与式I-II的化合物的特定部分相关的术语“任选取代的”(例如任选取代的芳基)指其中所有取代基都为氢的部分，或其中所述部分的一个或多个氢可以被取代基取代的部分，所述取代基比如在“取代的”的定义下列出的那些，或者比如另有说明的。
与烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等相关的术语“取代的”，例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别指烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基，其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基所取代。二价基团也可以类似地被取代。除非另有说明，一般的取代基包括，但不限于-X、-Rb、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb 2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb 2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(＝NRb)NRb 2，其中每个X独立地为卤素：F、Cl、Br或I；和每个Rb独立地为H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。除非另有说明，当术语“取代的”与基团比如芳基烷基结合使用时，其具有两个或多个能够取代的部分，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。
本领域技术人员应当认识到当部分比如“烷基”、“芳基”、“杂环基”等被一个或多个取代基取代时，它们可以另外被称为“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等部分(即，指示母体″烷基″、″芳基″、″杂环基″部分的至少一个氢原子已经被所指示的取代基所取代)。当部分比如″烷基″、″芳基″、″杂环基″等在本文中被认为“取代的”或图示为取代的(或任选取代的，例如当取代基的数量为0至正整数)时，则术语″烷基″、″芳基″、″杂环基″等应理解为与“亚烷基”、“亚芳基”、“亚杂环基”等是可互换的。
如本领域技术人员应当理解的，本发明的化合物可以以溶剂化物或水合形式存在。本发明的范围包括这样的形式。而且，如本领域技术人员应当理解的，所述化合物可以能够进行酯化。本发明的范围包括酯及其它生理学功能衍生物。本发明的范围包括本文所述化合物的前药形式。
“酯”指其中分子的任一个-COOH功能基被-C(O)OR功能基取代，或者其中分子的任一个-OH功能基被-OC(O)R功能基取代的化合物的任何酯，其中酯的R部分为形成稳定的酯部分的任何含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其衍生物。
如本文使用的术语“前药”指当给药至生物系统时作为自发化学反应、酶催化化学反应、光分解和/或代谢化学反应的结果生成药用物质即活性成分的任何化合物。因此，前药为共价修饰的或类似物或潜在形式的治疗活性化合物。前药的非限制性实例包括酯部分、季铵部分、二醇部分等。
在本领域技术人员将认识到应当选择式I或式II的化合物的取代基及其它部分，以便提供如下化合物：其足够稳定地提供可以配制成可接受的稳定药物组合物的药学有用的化合物。具有这种稳定性的式I或II的化合物预期落入本发明的范围之内。
如本领域技术人员应当理解，本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心。本发明的范围包括这样的形式。而且，如本领域技术人员应当理解，所述化合物能够进行酯化。本发明的范围包括酯及其它生理学功能衍生物。另外，本发明的范围包括本文所述化合物的前药形式。
式I-II的化合物及其可药用盐可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文使用的晶体多晶型现象指晶体化合物以不同的晶体结构存在的能力。多晶型现象通常可能是作为对温度、压力或两者改变的反应存在的。多晶型现象也可以由结晶方法的变化产生。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特征来鉴别，比如X射线衍射图、溶解度和熔点。晶体多晶型现象可以由晶体填充中的差异(填充多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的填充差异(构象多晶型现象)引起。如本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于晶体填充中的差异(填充假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的填充差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-II化合物和其可药用盐的所有多晶型物和假多晶型物。
式I-II的化合物和它的药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。如本文使用的无定形固体为其中所述固体中的原子位置不存在长程有序的固体。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用包括溶剂的添加剂来建立本发明的无定形形式。本发明包含式I-II的化合物和其可药用盐的所有无定形形式。
本文描述的某些化合物包含一个或多个手性中心，或者可以能够作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体以及纯化的对映异构体的混合物或对映异构体/非对映异构体(diastereomerically)富集的混合物。本发明的范围还包括本发明的式子代表的化合物的单个异构体，及其任何完全或部分平衡的混合物。本发明还包括上式代表的化合物的独立异构体，以及具有其中一个或多个手性中心转化的其异构体的混合物。
术语“手性的”指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语“非手性的”指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成、但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”指具有两个或多个手性中心并且其分子互相不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。在高分辨率的分析方法比如电泳和色谱下，可以分离非对映异构体的混合物。
“对映异构体”指为互相非可叠加镜像的化合物的立体异构体。
“阻转异构体”指由于单键周围的位阻旋转得到的化合物的立体异构体，其中空间张力屏障转动足够高，以允许分离独立的构象异构体。阻转异构体显示轴手性。阻转异构体可以通过热方法平衡，并且互变屏障可以是动力学可测量的。阻转异构现象(Atropisomerism)可以作为除了存在其它形式的手性异构现象之外发生。因此，如图示的，所述氮原子为二维的，式I的化合物能够作为阻转异构体存在：
在本发明的一个实施方案中，所述化合物以构象异构体形式的式Ia存在：
本文使用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company，New York；和Eliel，E.and Wilen，S.，Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。字首的d和l、或(+)和(-)用于指示化合物旋转平面偏振光的标志，(-)或l表示化合物是左旋的。字首带(+)或d的化合物是右旋的。
一种特殊的立体异构体也可被称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物或消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语“外消旋混合物”和“消旋体”指两种对映异构体物种的等摩尔混合物，缺乏旋光性。
本发明包括本文所述化合物的盐或溶剂化物，包括其组合比如盐的溶剂化物。本发明的化合物可以以溶剂化形式，例如水合形式和非溶剂化形式存在，本发明涵盖所有这样的形式。
通常，但不是绝对的，本发明的盐为可药用盐。涵盖在术语“可药用盐”之内的盐指本发明化合物的无毒盐。
合适的可药用盐的实例包括无机酸加成盐，比如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，比如乙酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐，与酸性氨基酸比如门冬氨酸和谷氨酸形成的盐；碱金属盐比如钠盐和钾盐；碱土金属盐比如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱式盐比如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐；和与碱性氨基酸形成的盐，比如赖氨酸盐和精氨酸盐。在某些情况下，所述盐可以是水合物乙醇溶剂化物。
与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。
每当本文所述化合物被多于一个相同指定的基团例如″R″或″R1″取代时，则应当理解该基团可以相同或不同，即，每个基团独立地选择。波形线，
指示结合邻接子结构、基团、部分或原子的共价键位置。
在某些情况下，本发明的化合物业可以作为互变异构体存在。尽管可以描述仅仅一个不定域共振结构，但是预期所有这样的形式都在本发明的范围内。例如，对于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统，可以存在烯-胺互变异构体，所有它们可能的互变异构形式都在本发明的范围内。
式I-II的化合物包含的选择取代基可以以递归程度出现。在本发明中，“递归取代基(recursive substituent)”指取代基可以引入另一个自身的例子。多种叙述可以直接或间接穿越一系列其它取代基。因为这样的取代基的递归特性，理论上，任意给定的实施方案可能存在很大数量的化合物。药物化学和有机化学领域的普通技术人员理解这些取代基的总数目受到预期化合物期望特性的合理限制。这种特性包括，例如但不限于：物理特性比如分子量、溶解度或log P，应用性质比如对目的靶的活性、以及实践特性比如合成的难易度。递归取代基可以是本发明的一个预期方面。药物化学领域的普通技术人员理解这样的取代基的多功能性。对于递归取代基在本发明实施方案中存在的程度，它们可以叙述其本身0、1、2、3或4次的另一实例。
式I-II的化合物还包括在具体分子中引入指定原子的同位素的分子。这些同位素的非限制性实例包括D、T、14C、13C和15N。
保护基
在本发明的上下文中，保护基包括前药部分和化学保护基。
保护基是可获得的、通常已知使用的，其任选地用于防止合成过程中与被保护基团的副反应，所述合成过程即制备本发明的化合物的路线或方法。确定要保护的基团、进行保护的时间以及化学保护基“PG”的性质将在很大程度上取决于要防止(例如，酸性、碱性、氧化、还原、或其它条件)的反应化学过程和合成的预期方向。如果所述化合物被多个PG取代，则PG基团不需要相同，通常也不会相同。通常，使用PG保护官能团比如羧基、羟基、硫基或氨基，从而防止副反应或从另一方面提高合成效率。脱保护以产生游离、脱保护基团的顺序取决于要进行的预期合成的方向和反应条件，并且可以以技术人员确定的任何顺序出现。
本发明的化合物的多个官能团都可以被保护。例如，用于-OH基团(无论是羟基、羧酸、膦酸或其它功能基)的保护基包括“成醚或成酯基团”。成醚或成酯基团能够在本文阐述的合成方案中起化学保护基作用。然而，如本领域技术人员应当理解的，一些羟基和硫基保护基既不是成醚基团，也不是成酯基团，包括酰胺基，如下所述。
非常大量的羟基保护基和形成酰胺基团和相应化学裂解反应描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greeneand Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999，ISBN 0-471-16019-9)(“Greene”)中。还可参见Kocienski，PhilipJ.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，将其全部内容引入本文作为参考。特别是第1章，ProtectingGroups：An Overview，pages 1-20，Chapter 2，HydroxylProtecting Groups，第21-94页，第3章，Diol Protecting Groups，第95-117页，第4章，Carboxyl Protecting Groups，第118-154页，第5章，Carbonyl Protecting Groups，第155-184页。用于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基及用于酸的其它保护基参见如下阐述的Greene。这样的基团包括例如而不限于酯、酰胺、酰肼等。
成醚和成酯保护基
成酯基团包括：(1)形成膦酸酯的基团，比如亚膦酰胺酯(phosphonamidate esters)、硫代磷酸酯、膦酸酯、和膦二酰胺酯(phosphon-bis-amidates)；羧基酯形成基团，和(3)硫酯形成基团，比如磺酸根、硫酸根和亚磺酸根。
本发明的化合物的代谢产物
本文所述化合物的体内代谢产物也落入本发明的范围内。这样的产物可能是例如由施予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生的，主要是由于酶过程产生的。因此，本发明包括通过包括本发明的化合物接触哺乳动物足够产生其代谢产物的一段时间的方法产生的化合物。这样的产物通常是通过制备放射性标记的(例如C14或H3)本发明化合物来鉴定，将其以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)肠胃外给药至动物比如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人足够发生代谢的时间(一般为约30秒至30小时)，并从尿、血液或其它生物试样中分离其转化产物。这些产物是容易分离的，因为它们是标记的(通过使用能够结合代谢产物中生存的表位的抗体，分离其它物质)。按常规方式例如MS或NMR分析来测定代谢产物的结构。通常，按照与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢产物的分析。转化产物，只要它们没有在体内以另外的方式被发现，可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定，即使它们自身不具有抗感染活性。
本发明化合物的各种属和亚属的定义和取代基为本文描述和图示的。在本领域技术人员应当理解上述定义和取代基的任何组合都不会产生不可操作的种类或化合物。“不可操作的种类或化合物”指违反相应科学原则(比如例如碳原子连结多于四个共价键)的化合物结构，或太不稳定而不能分离和配制成可药用剂型的化合物。
药物制剂
本发明的化合物采用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外形式递送时，通常应当是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，比如在Handbook ofPharmaceutical Excipients(1986)中列举的那些，本文将其全部内容引入作为参考。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂比如EDTA、碳水化合物比如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为从约3到约11，但是通常为约7到10。
虽然能够将活性成分单独给药，但是优选它们的药物制剂出现。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种活性成分与一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗组分。载体必须是″可接受的″，其含义是与制剂中的其它组分相容，并且在生理上对其接受者而言无害。
制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂方便地制成单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法配制成制剂。技术和制剂一般可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，Pa.)中找到，本文将其全部内容引入作为参考。这样的方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制剂：通过均匀和直接混合活性成分与液体载体或细分的固体载体或它们两者，然后如果必要，使产物成形。
可以将适合于口服给药的本发明制剂配制成分散单位，比如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为丸剂、药糖剂或糊剂给药。
通过任选地使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式比如粉末或颗粒的活性成分制备压制片，任选地混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任选地配制以提供活性成分的缓慢或控释释放。
对于眼或其它外部组织例如口腔和皮肤的给药而言，优选将制剂作为局部用软膏剂或霜剂施用，其包含例如0.075至20％w/w的用量的活性成分(包括0.1％至20％范围的活性成分，以0.1％w/w递增，比如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选地为0.2至15％w/w，最优选地为0.5至10％w/w。当配制成软膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。可选地，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，比如丙二醇，丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可以期望地包括促进活性成分通过皮肤或其它受侵害区域吸收或渗透的化合物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。虽然该相可以仅包含乳化剂(或者称为利泄剂)，但是期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂共同构成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。
适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括Tween
60、Span80、十六烷基十八烷基醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性、无染色和可洗涤的产品，以避免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链一元-或二元烷基酯类，比如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。这些物质可以单独或以组合方式使用，取决于所需的特性。可选地，使用高熔点脂质，比如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
根据本发明的药物制剂包含根据本发明的一种或多种化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。包含活性成分的药物制剂可以是适于预期给药方法的任何形式。当用于口服应用时，例如，可以制备片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据制备药物组合物领域公知的任意方法制备预期用于口服应用的组合物，并且这样的组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性可药用赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，比如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或可以通过已知的技术包衣，包括微囊化包衣，以便延缓在胃肠道中崩解和吸收，由此在较长期限内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，比如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
还可以将口服使用的制剂制成硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土，混合，或制成软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，所述油介质比如花生油，液体石蜡或橄榄油。
本发明的含水混悬剂包含活性物质与适合于制备含水混悬剂的赋形剂的混合物。这样的赋形剂包括助悬剂，比如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，及分散剂或湿润剂，比如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七亚乙氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。含水混悬液剂还可以包含一种或多种防腐剂比如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂比如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮于植物油或矿物油中配制油混悬剂，所述植物油比如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油比如液体石蜡。口服混悬剂可以包含增稠剂，比如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如本文所述的那些和矫味剂以便提供可口的口服制剂。可以通过添加抗氧剂比如抗坏血酸对这些组合物防腐。
适于通过加入水来制备含水混悬剂制剂的本发明的可分散的粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂为上述公开的那些所例举的。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味料和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油比如橄榄油或花生油，矿物油比如液体石蜡，或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶比如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然存在的磷脂类比如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类比如脱水山梨糖醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物比如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂也可包含甜味剂和调味剂。糖浆剂或酏剂可以用甜味剂来配制，所述甜味剂比如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这样的制剂也可包含润湿剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，比如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术，使用上面提及的那些合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，比如在1，3-丁-二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常可以用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任意温和的非挥发油，包括合成的一-或二甘油酯类。此外，脂肪酸比如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
可以与载体物质合并制备单一剂型的活性成分的量将改变，取决于所治疗宿主和特定给药方式。例如，预期用于对人体口服给药的随时间释放制剂可以包含与合适和适宜用量的载体物质混合的约1至1000mg活性成分，所述的载体物质的合适和适宜用量可以占总组合物的约5至约95％(重量∶重量)。可以制备该药物组合物以便提供给药的可易于测定用量。例如，预期用于静脉内输注的水溶液可以包含约3至500μg活性成分/毫升溶液，以便可以按照约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于向眼给药的制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分在这样的制剂中的存在浓度优选地为0.5至20％，有利的为0.5至10％，特别是约1.5％w/w。
适于在口腔局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的活性成分，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；含药锭剂，其包括在惰性基质中的活性成分，所述惰性基质比如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
用于直肠给药的制剂可以制成具有合适基质的栓剂，所述基质包括例如可可脂或水杨酸酯。
适于肺内或鼻腔给药的制剂具有的粒径为例如0.1至500μm(包括0.1至500μm范围内的粒径，增量为比如0.5μm、1μm、30μm、35μm等)，其通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水或油溶液。可以根据常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的制剂，并且可以使其与其它治疗剂一起递送，其他治疗剂比如本文所用治疗或预防如本文所述的HCV感染的化合物。
适于阴道给药的制剂可以制成阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，所述剂型除了包含活性成分之外，还包含如本领域已知合适的这类载体。
适于非肠道给药的制剂包括含水和非水的无菌注射溶液，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与其接受者的血液等渗的溶解物；和包括含水和非水的无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
将制剂提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封安瓿和小瓶，并且可以将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用前即刻仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水。由上述类型的无菌粉末、颗粒和片制备临时注射溶液和混悬剂。优选的单位剂量制剂为包含如上文所述每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的活性成分的那些。
应当理解，除上述具体提到的组分外，本发明的制剂可以包括本领域中有关所讨论制剂类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。
本发明的化合物还可以配制用于提供活性成分的控释释放，以实现更低频率剂量给药或改善活性成分的药代动力学或毒性性质。因此，本发明还提供包含配制用于缓释或控释的本发明的一种或多种化合物的组合物。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗病症的性质、毒性(不管化合物是预防使用(更低剂量)还是抵抗活性病毒感染)、递送方法和药物制剂，且将由临床医生使用常规剂量递增研究来决定。可以预期的有效剂量为约0.0001至约100mg/kg体重每天；典型地，约0.01至约10mg/kg体重每天；更典型地，约.01至约5mg/kg体重每天；更典型地，约.05至约0.5mg/kg体重每天。例如，对于大约70kg体重的成年人来说，每日候选剂量将在1mg至1000mg的范围内，优选地为5mg至500mg，且可采取单剂量或多剂量的形式。
在又另一个实施方案中，本申请公开了包含式I的化合物或其可药用盐，和可药用载体或赋形剂的药物组合物。
给药途径
本发明的一种或多种化合物(本文称为活性成分)是通过适合于待治疗病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻内、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解优选的途径可随着例如接受者的病症而变化。本发明化合物的益处是它们是口服生物可利用的且可以口服给药。
联合治疗，包括HCV联合治疗
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种活性剂联合。合适的组合的非限制性实例包括一种或多种本发明的化合物与一种或多种下述物质的组合：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、其它抗纤维化剂、内皮缩血管肽拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白(cyclophillin)抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂及用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
更具体而言，本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种选自下述的化合物混合：
1)干扰素，例如PEG基化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、PEG基化的rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干扰素alfacon-1(Infergen)、干扰素α-n1(Wellferon)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(Avonex，DL-8234)、干扰素-ω(ωDUROS，Biomed 510)、albinterferonα-2b(Albuferon)、IFNαXL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、PEG基化的干扰素λ(PEG基化的IL-29)，和belerofon，
2)利巴韦林及其类似物，例如利巴韦林(Rebetol，Copegus)和他立韦林(Viramidine)，
3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如波普瑞韦(SCH-503034，SCH-7)、替拉瑞韦(VX-950)、VX-813、TMC-435(TMC435350)、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、和ITMN-191(R-7227)，
4)α-葡糖苷酶1抑制剂，例如西戈斯韦(MX-3253)、米格列醇(Miglitol)和UT-231B，
5)肝保护剂，例如emericasan(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、silibilin和MitoQ，
6)HCV NS 5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，例如R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、valopicitabine(NM-283)和MK-0608，
7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，例如filibuyir(PF-868554)、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(奈司布韦)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125和GS-9190，
8)HCV NS5A抑制剂，例如AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)和BMS-790052，
9)TLR-7激动剂，例如咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691和SM-360320，
10)亲环蛋白抑制剂，例如DEBIO-025、SCY-635和NIM811，
11)HCV IRES抑制剂，例如，MCI-067，
12)药代动力学增强剂，例如BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素，
13)用于治疗HCV的其它药物，例如胸腺素α1(Zadaxin)、硝唑尼特(Alinea，NTZ)、BI VN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴维昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、奥谷法萘、FK-788和VX-497(美泊地布)，
14)甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂，例如他汀类、HMGCoA合酶抑制剂(例如hymeglusin)、角鲨烯合成抑制剂(例如zaragozic acid)；
15)血管紧张素II受体拮抗剂，例如氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普沙坦；
16)血管紧张素转化酶抑制剂，例如卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利；
17)其它的抗纤维变性试剂，例如阿米洛利和
18)内皮缩血管肽拮抗剂，例如波生坦和安立生坦。
在又另一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐、与至少一种另外的活性剂和可药用载体或赋形剂的组合。在又另一个实施方案中，本申请提供在单一剂型中具有两种或多种治疗剂的组合药物。因此，也可能在单一剂型中混合本发明的任一种化合物与一种或多种其它活性剂。
所述联合治疗可以同时或顺序方案来给药。当顺次给药时，可以在两次或多次给药中给予该组合。
共同给药本发明的化合物与一种或多种其它活性剂通常指同时或顺次给药本发明的化合物和一种或多种其它活性剂，使得治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其它活性剂都同时处于患者体内。
共同给药包括在给药单位剂量的一种或多种其它活性剂之前或之后，给药单位剂量的本发明的化合物，例如，在给药一种或多种其它活性剂的数秒、数分钟或数小时之内给药本发明的化合物。例如，可以首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着在数秒内或数分钟内给药单位剂量的一种或多种其它治疗剂。可选地，可以首先给药单位剂量的一种或多种其它治疗剂，接着在数秒内或数分钟内给药单位剂量的本发明的化合物。在某些情况下，可能需要首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着在数小时(例如1-12小时)时间段后，给药单位剂量的一种或多种其它治疗剂。在其它情况下，可能需要首先给药单位剂量的一种或多种其它治疗剂，接着在数小时(例如1-12小时)时间段后，给药单位剂量的本发明的化合物。
联合治疗可提供“增效作用”和“协同作用”，即，当活性成分一起使用时获得的效果大于分开使用化合物所得效果之和。当活性成分为：(1)共同配制且以组合剂型同时给药或递送；(2)作为单独的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其它给药方案时，可获得协同作用。当以交替治疗递送时，当化合物顺序给药或递送时，例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂，或通过单独注射器的不同注射，可获得协同作用。通常，在交替治疗期间，顺序即连续给药有效剂量的每种活性成分，而在联合治疗期间，一起给药有效剂量的两种或多种活性成分。
如本领域技术人员应当理解的，治疗病毒感染比如HCV时，这样的治疗可以以多种方式表征，并通过多种终末点来测量。本发明的范围旨在涵盖所有这样的表征。
合成实施例
在描述实验细节中使用的一些缩写和简称。尽管这些的大多数将是本领域技术人员理解的，但表1包含许多这些缩写和简称的列表。
表1.缩写和简称的列表
| 缩写 | 含义 |
| Ac2O | 乙酸酐 |
| AIBN | 2，2’-偶氮二(2-甲基丙腈) |
| Bn | 苄基 |
| BnBr | 苄基溴 |
| BSA | 双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺 |
| BzCl | 苯甲酰氯 |
| CDI | 羰基二咪唑 |
| DABCO | 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 |
| DBN | 1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 |
| DDQ | 2，3二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌 |
| DBU | 1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-5-烯 |
| DCA | 二氯乙酰胺 |
| DCC | 二环己基碳二亚胺 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMAP | 4-二甲基氨基吡啶 |
| DME | 1，2-二甲氧基乙烷 |
| DMTCl | 二甲氧三苯甲基氯 |
| DMSO | 二甲亚砜 |
| DMTr | 4，4’-二甲氧三苯甲基 |
| DMF | 二甲基甲酰胺 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| ESI | 电喷射离子化 |
| HMDS | 六甲基二硅氮烷 |
| HPLC | 高压液相色谱 |
| LDA | 二异丙基氨基锂 |
| LRMS | 低分辨率质谱 |
| MCPBA | 间氯过苯甲酸 |
| MeCN | 乙腈 |
| MeOH | 甲醇 |
| MMTC | 单甲氧基三苯甲基氯 |
| m/z或m/e | 质荷比 |
| MH+ | 质量+1 |
| MH- | 质量-1 |
| MsOH | 甲磺酸 |
| MS或ms | 质谱 |
| NBS | N-溴琥珀酰亚胺 |
| Ph | 苯基 |
| rt或r.t. | 室温 |
| TBAF | 氟化四丁铵 |
| TMSCl | 氯代三甲基硅烷 |
| TMSBr | 溴代三甲基硅烷 |
| TMSI | 碘代三甲基硅烷 |
| TMSOTf | (三甲基甲硅烷基)三氟甲基磺酸酯 |
| TEA | 三乙胺 |
| TBA | 三丁胺 |
| TBAP | 三丁基铵焦磷酸盐 |
| TBSCl | 叔丁基二甲基甲硅烷基氯 |
| TEAB | 三乙基碳酸氢铵 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| TLC或tlc | 薄层色谱 |
| Tr | 三苯甲基 |
| Tol | 4-甲基苯甲酰基 |
| Turbo Grignard | 异丙基氯化镁和氯化锂的1∶1混合物 |
| δ | 百万分率，来自四甲基硅烷的低场 |
一般方案I
本发明的化合物可以通过具有关键的键形成步骤的路线合成，如下方案A如示，其中羧酸盐取代基“R指示保护基比如烷基酯(当可应用时)，或游离酸本身。烷基酯保护基可方便地通过在质子溶剂比如水或醇中用碱金属氢氧化物皂化除去，并且可以通过使用醚的溶剂混合物和/或加热加速。可选地，它们可以通过在非质子溶剂中与碱金属卤化物加热进行脱烷基化除去。可以对包含亚膦酸盐的中间体进行类似的处理。作为非限制性实例，膦酰基酯(phosphinoyl esters)可方便地通过任选地在碱(比如2，6-二甲基二甲基吡啶)和惰性非质子溶剂(比如乙腈)的存在下，与路易斯酸(比如碘代三甲基硅烷)加热进行脱烷基化。
当X3表示经由磷原子连接L3或L4的基团时，可以方便地经由还原性胺化引入R3，使用含磷羰基试剂和合适的3-氨基噻吩一起，且在惰性醚的溶剂中，在路易斯酸比如二丁基二氯化锡的存在下由还原剂比如苯基硅烷介导。可选地，可以通过在Pd可以催化的反应中，偶联含磷伯胺与3-卤素噻吩生成中间体仲胺(J.Org.Chem.，2000，65，1158-1174，将关于这类合成引入本文作为参考)。然后，通过在惰性溶剂比如二氯甲烷中，在碱比如吡啶或叔胺的存在下，用羧酸衍生物比如酰基氯或酸酐酰化将所述胺转化成酰胺。
方案A
在其它情况下，方便的是采用完全组配的分子其余部分对侧链R3进行合成处理。因而，例如，如果L3包含仲胺，则在偶极非质子溶剂中，在还原剂比如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下，与含磷的醛或酮进行还原性胺化，直接生成期望的靶分子。可选地，如果磷原子经由氧原子连接L3或L4(如当X3为基团c)时)，则可以在叔胺碱的存在下，用膦酰氯试剂处理必需的醇。在另一方面，如果磷原子是经由载有羟基的碳原子连接的，则可以利用亚膦酸盐(phosphinates)的高亲核性，通过加成羰基产生期望的C-P键。
试验
实施例1-化合物1：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式
-4-(二甲基-膦酰氧基(phosphinoyloxy))-环己基]-(反式-4-甲基-环
己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案1
分两部分用二甲基次膦酰氯(phosphinic chloride)(150mg，1.34mmol)处理在0℃下5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(100mg，0.224mmol)和三乙胺(278mL，2.02mmol)在DCM(1mL)中的混合物。将该混合物加热至室温，并搅拌几小时。
加入乙酸乙酯和水，并用柠檬酸(10％水溶液，2-3mL)小心地淬灭水层。用乙酸乙酯(2x30mL)萃取该混合物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物通过RP HPLC纯化，使用C18柱，梯度为0.1％TFA-H2O，0.1％TFA-乙腈，得到70mg(60％)的期望产物。MS(m/z)522.2[M+H]+；HPLC保留时间：4.32分钟(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例2-化合物2：3-[[反式-4-(二乙基-膦酰氧基)-环己
基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-
噻吩-2-羧酸
按照类似于实施例1的方式合成标题化合物，使用二乙基次膦酰氯代替二甲基次膦酰氯。MS(m/z)：550.3[M+H]-；HPLC保留时间：4.77min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例3-化合物3：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-{(反式-4-
甲基-环己烷羰基)-[反式-4-(甲基-苯基-膦酰氧基)-环己基]-氨基}-
噻吩-2-羧酸
按照类似于实施例1的方式合成标题化合物，使用甲基苯基次膦酰氯代替二甲基次膦酰氯：MS(m/z)：584.3[M+H]-；HPLC保留时间：4.99min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例4-化合物4：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式
-4-(二苯基-膦酰氧基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-
噻吩-2-羧酸
按照类似于实施例1的方式合成标题化合物，使用二苯基次膦酰氯代替二甲基次膦酰氯：MS(m/z)：646.3[M+H]-；HPLC保留时间：5.47min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例5-化合物5：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[顺式
-4-(二甲基-膦酰氧基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-
噻吩-2-羧酸
按照类似于实施例1的方式合成标题化合物，使用5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸代替5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸。MS(m/z)：522.2[M+H]-；HPLC保留时间：4.31min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例6-化合物6：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式
-4-(二甲基-膦酰氧基)-环己基]-(反式-4-三氟甲基-环己烷羰基)-氨
基]-噻吩-2-羧酸
按照类似于实施例1的方式合成标题化合物，使用5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-三氟甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸代替5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸.MS(m/z)：576.2[M+H]-；HPLC保留时间：4.15min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例7-化合物7：3-[[反式-4-(二甲基-膦酰氧基)-环己
基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-氨
基]-苯基}-噻吩-2-羧酸
按照类似于实施例1的方式合成标题化合物，使用3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-{4-[(噻唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-噻吩-2-羧酸代替5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸：MS(m/z)：644.2[M+H]-；HPLC保留时间：3.62min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例8-化合物8：3-[[反式-4-(二甲基-膦酰氧基)-环己
基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(4-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-
基-苯基)-噻吩-2-羧酸
按照类似于实施例1的方式合成标题化合物，使用3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(4-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基-苯基)-噻吩-2-羧酸代替5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸：MS(m/z)：635.3[M+H]；HPLC保留时间：3.76min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例9-化合物9：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(1-甲氧
基-1-氧代-1λ
5
-膦烷(phosphinan)-4-基氨基)-环己基]-(反式-4-甲
基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案2
3-(N-(4-氨基环己基)-(反式-4-乙基环己烷甲酰胺基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸盐酸盐的合成：
向5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(4-甲基-N-(4-氧代环己基)环己烷甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(440mg，1mmol)、乙酸铵(745mg，10mmol)和硫酸钠(250mg)在甲醇中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(424mg，2mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物2小时。通过过滤除去硫酸钠，并将滤液用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。通过HPLC(Gemini柱；5％乙腈∶水，5min；5-100％乙腈∶水，18min；100％乙腈，6min；两种溶剂都包含0.1％三氟乙酸)纯化残余物。将混合的级分浓缩，碱化并用EtOAc萃取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(230mg)：MS(m/z)：459.3[M+H]
将3-(N-(4-氨基环己基)-(反式-4-甲基环己烷甲酰胺基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸甲酯(138mg，0.3mmol)溶于4mL的甲醇和2mL的THF中，向该溶液中加入2mL的1N LiOH。在室温下，搅拌该反应混合物2小时。在真空下除去挥发物，并使用0.5NHCl将残余物酸化至pH3，然后分配到乙酸乙酯和水中。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(126mg)：MS(m/z)：445.2[M+H]
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[4-(1-甲氧基-1-氧代-1λ5-膦烷-4-基氨基)-环己基]-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸的合成：
3-(N-(4-氨基环己基)-4-甲基环己烷甲酰胺基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸盐酸盐(40mg，0.083mmol)和1-甲氧基-1-氧代-1λ5-膦烷-4-酮(27mg，0.166mmol)溶于2mL的DMF中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.166mmol)。在室温下，将该反应混合物搅拌18小时，然后用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。通过HPLC(Gemini柱；5％乙腈∶水，5min；5-100％乙腈∶水，18min；100％乙腈，6min；两种溶剂都包含0.1％三氟乙酸)纯化残余物，得到标题化合物(38.6mg)：MS(m/z)：591.3[M+H]-；HPLC保留时间：3.28min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例10-化合物10：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[1-(1-
甲氧基-1-氧代-1λ
5
-膦烷-4-基)-哌啶-4-基]-(反式-4-甲基-环己烷
羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
按照类似于实施例9的方式合成标题化合物，使用5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-羧酸代替3-[(4-氨基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸：MS(m/z)：577.1[M+H]-；HPLC保留时间：3.46min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例11-化合物11：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1-甲氧
基-1-氧代-1λ
5
膦烷-4-基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻
吩-2-羧酸
方案3
步骤1：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(1-甲氧基-1-氧代-1λ5膦烷-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯的合成：
用二丁基二氯化锡(60mg，0.2mmol)处理3-氨基-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻吩-2-羧酸甲酯(474mg，2mmol)和1-甲氧基-1-氧代-1λ5膦烷-4-酮(390mg，2.4mmol)在THF(1mL)和DMF(1mL)中的溶液。在5分钟之后，加入苯基硅烷(272μL，2.2mmol)，并在室温下，将该混合物搅拌一小时，然后，分配到水和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水相。用5％LiCl和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，使用EtOAc∶己烷作为洗脱液，得到650mg(85％)的标题化合物：MS(m/z)384.0[M+H]+；HPLC保留时间：4.463min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
步骤2：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1-甲氧基-1-氧代-1λ5-膦烷-4-基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯的合成：
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1-甲氧基-1-氧代-1λ5膦烷-4-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(420mg，1.1mmol)溶于2mL的THF中，并用干冰-丙酮浴冷却至-78℃。慢慢地加入KHMDS(2.6mL，在甲苯中0.5M)的溶液，并将该混合物搅拌5分钟。滴加反式-4-甲基环己烷羰基氯(210mg，1.3mmol)，并在-78℃下再继续搅拌5分钟。然后，将该混合物加热至室温。将反应混合物冷却至0℃，并用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，然后分配到水和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，使用在EtOAc中的10％MeOH∶己烷作为洗脱液，然后进一步通过HPLC(Gemini柱；5％乙腈∶水，5min；5-100％乙腈∶水，18min；100％乙腈，6min；两种溶剂都包含0.1％三氟乙酸)纯化，得到标题化合物(37mg)和回收的起始原料(210mg)。MS(m/z)：508.2[M+H]+；HPLC保留时间：4.949min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
步骤3：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1-甲氧基-1-氧代-1λ5-膦烷-4-基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸的合成：
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1-甲氧基-1-氧代-1λ5-膦烷-4-基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸酯(36mg，0.07mmol)溶于1mL的甲醇和1mL的THF中，向该溶液中加入0.2mL的1N LiOH。在室温下，将该混合物搅拌5小时，然后，冷却至0℃，并用0.4mL的0.5N HCl中和。在除去溶剂之后，通过HPLC(Gemini柱；5％乙腈∶水，5min；5-100％乙腈∶水，18min；100％乙腈，6min；两种溶剂都包含0.1％三氟乙酸)纯化残余物，得到20mg(57％)的标题化合物。MS(m/z)：494.2[M+H]+；HPLC保留时间：4.144min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例12-化合物12：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1-羟基
-1-氧代-1λ
5
膦烷-4-基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩
-2-羧酸
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1-甲氧基-1-氧代-1λ5-膦烷-4-基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(10mg，0.02mmol)溶于1mL的CH2Cl2中，并向该溶液中加入TMSBr(26μL，0.2mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物40分钟。加入另一份TMSBr(26μL，0.2mmol)，并在室温下搅拌该混合物5小时，之后冷却至0℃，并通过加入甲醇(0.5ml)淬灭。在真空下除去溶剂，并通过HPLC(Gemini柱；5％乙腈∶水，5min；5-100％乙腈∶水，18min；100％乙腈，6min；两种溶剂都包含0.1％三氟乙酸)纯化残余物。得到6mg(62％)的标题化合物。MS(m/z)：480.2[M+H]+；HPLC保留时间：3.831min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例13化合物13：5-(3，3二甲基丁-1-炔
基)-3-((1r，4r)-N-(4-乙氧基(甲基)磷酰基)-4-羟基环己基)-(反式
-4-甲基环己烷甲酰胺基)噻吩-2-羧酸
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(100mg，0.23mmol)，甲基亚膦酸乙酯(49mg，0.46mmol)和三乙胺(96μL，0.69mmol)在100℃下加热搅拌2小时，然后冷却至室温。在真空下除去溶剂，并通过HPLC(Gemini柱；5％乙腈∶水，5min；5-100％乙腈∶水，18min；100％乙腈，6min；两种溶剂都包含0.1％三氟乙酸)纯化残余物。得到35mg的标题化合物(呈顺式-和反式-异构体的混合物)：MS(m/z)：552.2[M+H]+；HPLC保留时间：4.111min和4.211min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例14-化合物14：5-(3，3-二甲基丁-1-炔
基)-3-((1r，4r)-N-(4-(乙氧基(甲基)磷酰基)-4-羟基环己基)-(反式
-4-甲基环己烷甲酰胺基)噻吩-2-羧酸
方案4
步骤1：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-(乙氧基(甲基)磷酰基)-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成：
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-甲基-环己烷羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(500mg 1.1mmol)、甲基亚膦酸乙酯(238mg，2.2mmol)和三乙胺(306μL，2.2mmol)在100℃下加热搅拌2小时，然后冷却至室温。加入另一份的甲基亚膦酸乙酯(119mg，1.1mmol)和三乙胺(153μL，1.1mmol)，并继续在100℃下加热5小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。通过HPLC(Gemini柱；5％乙腈∶水，5min；5-100％乙腈∶水，18min；100％乙腈，6min；两种溶剂都包含0.1％三氟乙酸)纯化残余物。得到380mg的标题化合物(呈顺式-和反式-异构体的混合物)：MS(m/z)：566.2[M+H]+；HPLC保留时间：4.860min和4.955min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
步骤2：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-(乙氧基(甲基)磷酰基)-4-甲氧基环己基)-(反式-4-甲基环己烷甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成：
将5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-(乙氧基(甲基)磷酰基)-4-羟基环己基)-(反式-4-甲基环己烷甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(85mg，0.15mmol，顺式-和反式-异构体的混合物)和碘代甲烷(47μL，0.75mmol)溶于0.5mL的DMF中，并冷却至0℃。慢慢地加入NaH(12mg，0.30mmol，在矿物油中的60％分散液)在0.5mL的DMF中的悬浮液，然后，在室温下，将该反应混合物搅拌20分钟。通过加入饱和的含水NH4Cl在0℃下中和该反应，然后分配到水和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取该水相。用5％LiCl和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过HPLC(Gemini柱；5％乙腈∶水，5min；5-100％乙腈∶水，18min；100％乙腈，6min；两种溶剂都包含0.1％三氟乙酸)纯化残余物。这得到60mg的标题化合物。MS(m/z)：580.3[M+H]+；HPLC保留时间：5.434min和5.700min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
步骤3：5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-(乙氧基(甲基)磷酰基)-4-甲氧基环己基)-(反式-4-甲基环己烷甲酰胺基)噻吩-2-羧酸的合成：
将5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-(N-(4-(乙氧基(甲基)磷酰基)-4-甲氧基环己基)-(反式-4-甲基环己烷甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(60mg，0.1mmol)溶于0.5mL的甲醇和0.5mL的THF中，向该溶液中加入0.3mL的1N LiOH。在室温下，将该混合物搅拌3小时，冷却至0℃，并用0.5N HCl中和。在真空下除去溶剂。通过HPLC(Gemini柱；5％乙腈∶水：5min；5-100％乙腈∶水：18min；100％乙腈：6min；两种溶剂都包含0.1％三氟乙酸)纯化残余物。这得到9mg的标题化合物的一个异构体(MS(m/z)：566.3[M+H]+；HPLC保留时间：4.544min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)和9mg的另一种异构体(MS(m/z)：566.3[M+H]+；HPLC保留时间：4.751min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水))。
实施例15-化合物15：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-(二甲
基-膦酰氧基)-乙基-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案5
步骤1：3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯的合成
按照类似于实施例11的步骤1的方式合成标题化合物，使用(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙醛代替1-甲氧基-1-氧代-1λ5膦烷-4-酮；反应时间为24小时。
步骤2：3-[[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯的合成
按照类似于实施例11的步骤2的方式合成标题化合物，使用3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯代替5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(1-甲氧基-1-氧代-1λ5膦烷-4-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯：MS(m/z)：520.3[M+H]。
步骤3：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-羟基-乙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸的合成：
在室温下，搅拌在THF∶MeOH∶0.5N氢氧化锂的1∶1∶1混合物(18mL)中的3-[[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯(450mg，0.86mmol)24小时。将该反应混合物用10％HCl(aq.)酸化，然后分配到乙酸乙酯和水中。经硫酸钠干燥有机相，然后浓缩至干。通过硅胶色谱(10-50％的乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物，得到273mg的3-[[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸。
用三乙胺三氢氟化物(0.5mL)处理在THF(4mL)中的3-[[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸(273mg)。在1小时之后，在真空下除去挥发物，并通过硅胶色谱(0-10％的甲醇∶DCM)纯化残余物，得到83mg的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-羟基-乙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸。
步骤4：3-[[2-(二甲基-膦酰氧基)-乙基-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸的合成：
按照类似于实施例1的方式合成标题化合物，使用5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(2-羟基-乙基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸代替5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸：MS(m/z)：468.2[M+H]-；HPLC保留时间：4.144min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例16-化合物16：3-[[2-(二乙基-膦酰氧基)-乙基-(反式
-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧
酸
按照类似于实施例15的方式合成标题化合物，使用二乙基次膦酰氯代替二甲基次膦酰氯：MS(m/z)：496.2[M+H]-；HPLC保留时间：2.70min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例17-化合物17：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[反式
-4-(二甲基-膦酰氧基)-环丁基]-(顺式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-
噻吩-2-羧酸
方案6
分批用三乙酰氧基硼氢化钠(3.34g，15.8mmol)处理在DCM(40mL)中的3-氨基-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯、盐酸盐(750mg，2.74mmol)和3-苄氧基-环丁酮(2.5g，14.3mmol)的混合物。在室温下，搅拌该混合物3小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的含水碳酸氢钠、水和盐水顺次洗涤。经硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(0-10％的乙酸乙酯∶己烷)纯化残余物。这得到1.26g(定量产率)的3-(3-苄氧基-环丁基氨基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯，呈顺式-和反式-异构体的混合物。
用反式-4-甲基-环己烷羰基氯处理在DCE(8mL)中的3-(3-苄氧基-环丁基氨基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯(1.26g，3.17mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.4mL，13.8mmol)的混合物，并加热至100℃5小时。将该反应混合物冷却至室温，吸附到硅胶上，并通过硅胶色谱(0-30％的乙酸乙酯∶己烷)纯化。这得到590mg(产率36％)的顺式-环丁基异构体(顺式-3-[(3-苄氧基-环丁基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯)和230mg(产率14％)的反式-环丁基异构体(反式-3-[(3-苄氧基-环丁基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯)。
用三溴化硼(0.85mL，在DCM中的1.0M溶液)处理0℃下在DCM(2mL)中3-[(顺式-3-苄氧基-环丁基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯(290mg，0.55mmol)。在0℃下，搅拌该混合物15分钟，并通过加入硅胶凝胶淬灭。在减压下蒸发挥发物，并通过硅胶色谱(0-100％的乙酸乙酯∶己烷)纯化该反应混合物。这得到210mg(产率88％)的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-3-羟基-环丁基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
用氢氧化锂(4.5mL，1.0M水溶液)处理在THF∶MeOH∶水(20mL)的3∶2∶1混合物中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-3-羟基-环丁基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(400mg，0.93mmol)，并加热到60℃2小时。在减压下蒸发有机挥发物，并用10％HCl(aq.)酸化剩余溶液。通过真空过滤收集白色沉淀，用水洗涤，并干燥，得到290mg(产率74％)5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-3-羟基-环丁基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸，呈白色粉末。MS(m/z)：415.8[M-H]-；HPLC保留时间：4.10min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
按照类似于实施例1的方式合成标题化合物，使用5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(顺式-3-羟基-环丁基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸代替5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(反式-4-羟基-环己基)-(反式-4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸.MS(m/z)：495.1[M-H]-；HPLC保留时间：4.57min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例18-化合物18：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-(甲氧
基-甲基-膦酰基)-乙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案7
将PtO2(400mg)与EtOH(20mL)浆液化。向该浆液中加入氰基甲基-膦酸二乙酯(4g，22.58mmol)在EtOH(40mL)中的溶液，接着加入12N HCl(2mL)。用H2更换反应容器的大气，并在室温下搅拌该反应直到完成，如通过TLC(洗脱液：100％EtOAc)测定的。然后，将该反应物过滤通过Supercell NF。浓缩滤液，得到(2-氨基-乙基)-膦酸二乙酯的HCl盐，呈白色固体(4.55，93％)。
将(2-氨基-乙基)-膦酸二乙酯的HCl盐(4.5g，20.7mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中。向该溶液中加入CBzCl(3.2mL，22.7mmol)，接着加入iPr2NEt(14.4mL，82.8mmol)。在室温下搅拌该反应直到完成，如通过TLC(洗脱液：100％EtOAc)测定的。通过加入饱和的NaHCO3淬灭该反应。将该混合物分配在CH2Cl2和H2O中。层分离，用盐水洗涤有机层，然后经Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂，通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)从浓缩滤液中分离出(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-膦酸二乙酯(5.98g，92％)。
将(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-膦酸二乙酯(5.77g，18.3mmol)溶于吡啶(61mL)中。向该溶液中加入NaI(13.7g，92mmol)。在115℃下，加热该混合物过夜。第二天，通过LC/MS测定反应至很大程度上完成。将该反应物冷却至室温，真空浓缩。将残余物溶于H2O中，用Et2O萃取。然后，将水层在冰浴中冷却，用2N HCl调节至pH 2。之后，用CH2Cl2萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂，浓缩滤液，得到呈油状物的(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-膦酸单乙基酯(4.68g，89％)，其在高真空下转变成蜡状固体。
将草酰氯(Oxaloyl chloride)(2.88mL，33mmol)溶于CH2Cl2(42mL)中。向该溶液中以滴加方式DMF(284mL)。在15分钟后，在室温下，经20分钟滴加(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-膦酸单乙基酯(4.75g，16.5mmol)溶液与CH2Cl2(42mL)溶液。在室温下，搅拌该反应40分钟。通过在粗反应混合物的31P NMR光谱中不存在起始原料确定反应完成。真空浓缩该反应物，得到橙棕色油状物，将其放在高真空下过夜。然后，将该油状物溶于THF(80mL)中，并冷却至-30℃，如内部温度计测定的。之后，将MeMgBr在甲苯和THF的混合物中的1M溶液慢慢地加入到该反应中，同时保持内部温度为约-30℃。在-30℃下，搅拌该混合物45分钟，然后，加入另外1当量的MeMgBr。在-30℃下再搅拌45分钟之后，通过加入饱和的NH4Cl淬灭该反应。将该反应物加热至室温，之后分配到EtOAc和H2O中。层分离，用盐水洗涤有机层，并且经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷，然后是MeOH/CH2Cl2)从浓缩滤液(1.33g，28％)中分离出(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-甲基-次膦酸乙酯，呈黄色结晶固体。
在烧瓶中，混合(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-甲基-次膦酸乙酯(1.3g，4.56mmol)和10％Pd/C(485mg)，加入EtOH(46mL)。用H2交换反应烧瓶的大气，在室温下进行该反应直到完成，如通过TLC(洗脱液：100％EtOAc)测定的。然后，将反应物过滤通过Supercell NF，并浓缩滤液，得到(2-氨基-乙基)-甲基-次膦酸乙酯(615mg，90％)，呈黄色油状物，其在高真空下开始形成白色晶体。
在密封管中混合5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘代-噻吩-2-羧酸甲酯(669mg，1.92mmol)、Pd(OAc)2(64mg，0.288mmol)、BINAP(179mg，0.288mmol)和Cs2CO3(1.56g，4.8mmol)。加入(2-氨基-乙基)-甲基-次膦酸乙酯(578mg，3.85mmol)在甲苯(14mL)中的溶液，该溶液已经通入氩气30分钟使其脱气。用氩气吹扫封管，然后密封。将该管置于120℃的油浴中。将反应物搅拌过夜，然后冷却至室温，过滤通过滤纸。用EtOAc强力搅拌残余物，然后使EtOAc滤过滤纸。浓缩合并的滤液，并通过硅胶柱色谱(MeOH/EtOAc)分离5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[2-(乙氧基-甲基-磷酰基)-乙基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(466mg，66％)，呈绿色结晶固体。
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[2-(乙氧基-甲基-磷酰基)-乙基氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(233mg，0.629mmol)溶于吡啶(4mL)中，接着加入4-甲基-环己烷羰基氯(506mg，3.15mmol)。在100℃下，搅拌该反应7小时，停止油浴加热，再搅拌反应9小时。用EtOAc稀释该反应物，并用H2O萃取。然后，用盐水萃取有机相，经Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂，并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱从残余物中分离出5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-(乙氧基-甲基-磷酰基)-乙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(251mg，78％)。
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-(乙氧基-甲基-磷酰基)-乙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(251mg，0.51mmol)溶于THF(7.3mL)和MeOH(7.3mL)中。在室温下，向反应物中滴加在H2O(1.52mL，1.52mmol)中的1N LiOH溶液。在室温下进行该反应直到完成，如通过LC/MS测定。将该反应在冰浴中冷却，然后用1N HCl酸化至pH 3。接着，在真空中蒸发全部混合物，并贮存在高真空下过夜。通过反相HPLC从残余物中分离出5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-(乙氧基-甲基-磷酰基)-乙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(168mg，69％)。MS(m/z)：481.93[M+H]+；31PNMR(161.9MHz，CDCl3)：δ56.771，55.816。
上述路线中所需的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘代-噻吩-2-羧酸甲酯的合成图示如下：
方案8
在-78℃下，经加料漏斗，向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-2-羧酸(6.2g，30mmol；参见专利申请US5861421)在THF(100mL)中的溶液中加入nBuLi(在戊烷中2.0M，33mL，66mmol)的溶液。在加入之后，在-78℃下搅拌该反应1小时。向烧瓶中慢慢地(约15min)加入I2(7.7g，30mmol)在THF(100mL)中的溶液。在进一步10min之后，用1N HCl(50mL)淬灭该反应，并加热至室温。在真空中除去挥发物，并将残余物溶于乙醚(500mL)中。用1M Na2S2O3(100mL×2)、盐水(100mL)洗涤该有机溶液，并经Na2SO4干燥。在真空浓缩之后，通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘代-噻吩-2-羧酸(5.9g，65％)，呈白色固体。
方案9
在室温下，向5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-碘代-噻吩-2-羧酸(1.0g，3.0mmol)和DMF(20μL)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入草酰氯(508μL，6.0mmol)。在室温下搅拌90分钟之后，将该反应物真空浓缩以除去挥发物。将残余物溶于吡啶(5mL)和甲醇(5mL)中，并搅拌2小时。在真空中除去挥发物，并将残余物分配到乙醚(150mL)和饱和的NH4Cl溶液(50mL)中。用饱和的NH4Cl溶液(50mL)洗涤有机层，并经Na2SO4干燥。在真空中浓度之后，通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望的产物(835mg，80％)。
实施例19-化合物19：5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-(羟基
-甲基-磷酰基)-乙基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案10
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-(乙氧基-甲基-磷酰基)-乙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(108mg，0.225mmol)溶于乙腈(3mL)中。将该溶液在冰浴中冷却，滴加TMSI(160μl，1.12mmol)。该反应物变成黄色，形成一些沉淀物。在约1分钟之后，加入2，6-二甲基吡啶(156μl，1.35mmol)，得到澄清溶液。除去冰浴，在室温下搅拌该反应2小时。加入另外的TMSI(50μl)和2，6-二甲基吡啶(50μl)。在45分钟之后，通过LC/MS测定反应完成。将该反应在冰浴中冷却，并加入另外的2，6-二甲基吡啶(100μL)，接着加入MeOH(2mL)。将该反应加热至室温，并在真空下浓缩。通过反相HPLC从残余物中分离出5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[[2-(羟基-甲基-磷酰基)-乙基-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(37mg，36％)。MS(m/z)：453.93[M+H]+；31P NMR(161.9MHz，CD3OD)：δ49.909。
实施例24-化合物24：3-(1，4-N-(4-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基
氨基)环己基)-4-甲基环己烷甲酰胺基)-5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)噻
吩-2-羧酸
通过还原性胺化，使用如实施例9步骤1描述的相同方法制备化合物24。
MS＝609.24
保留时间：2.18min
LC：Thermo Finnigan PDA Detector
MS：Thermo Scientif ic LCQ Fleet
柱：Phenomenex Gemini-nx 3u C18 110A 30x 3mm
溶剂：含有0.1％三氟乙酸的乙腈，含有0.1％三氟乙酸的水
梯度：0min-3.1min 2％-100％ACN，3.1min-3.75min 100％ACN
(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯羧酸的合成
方案2
将按照与在J.Am.Chem.Soc.110(4)，1988，1238-1256中描述的类似方法制备的4S-苄基-3-(4，6S-二甲基-环己-3-烯-1S-羰基)-唑烷-2-酮溶于THF(1000mL)和H2O(350mL)中。将该溶液在冰浴中冷却，慢慢地加入30％H2O2(36mL，354mmol)，接着一次性加入LiOH*H2O(9.90g，263mmol)。将该反应慢慢地加热至室温，并搅拌16小时。然后，将该反应在冰浴中冷却。将Na2SO3(60g，472mmol)溶于水(400ml)中，非常慢地加入到所述冷却反应混合物中。搅拌该溶液1小时，层分离。在减压下浓缩有机层。将水层回加入到该有机浓缩物中，并用CH2Cl2(2×500mL)洗涤。通过慢慢地加入浓HCl调节水层pH至2。用EtOAc(4×300mL)萃取水层，并经Na2SO4干燥。合并该乙酸乙酯萃取物，并在减压下与己烷共蒸发浓缩，得到(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯羧酸(14.14g，78％)，呈白色固体。
(1R，6R)-4，6-二甲基-环己-3-烯羧酸的合成
按照与制备4，6S-二甲基-环己-3-烯-1S-羧酸类似的方式，使用手性助剂4R-苄基-
唑烷-2-酮制备4，6R-二甲基-环己-3-烯-1R-羧酸。
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1S，6S)-(4，6-二甲基-环己
-3-烯羰基)-(4-羟基-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸的合成
方案1
将(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸(3.04g，19.7mmol)溶于CH2Cl2(30mL)中，加入DMF(20μL)。将该溶液冷却至0℃，慢慢地加入(COCl)2(3.7mL，39mmol)。在冰浴中搅拌该反应2小时，然后浓缩。将残余物溶解到己烷中，并浓缩；再次重复己烷共蒸发。在0℃下，向该残余物中加入[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺(4.16g，13mmol)、二异丙基乙胺(4.5mL，26mmol)和1，2-二氯乙烷(40mL)。将该溶液加热至室温，并搅拌过夜。将该反应物用CH2Cl2稀释，用饱和的NH4Cl(aq.)洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，用0-75％的EtOAc/己烷的混合物洗脱，得到(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-酰胺(5.6g，12mmol)，呈单一异构体。
将(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-酰胺(5.6g，12mmol)溶于THF(70mL)中，并用4M HCl(35mL)处理。将该反应混合物加热至45℃，并搅拌2.5小时。在真空中除去THF，并将水层萃取到乙酸乙酯中，萃取三次。用饱和的含水NaHCO3(aq.)、水和盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-氧代-环己基)-酰胺(5.05g，12mmol)。
在0℃下，用硼氢化钠(230mg，6.0mmol)处理在MeOH(100mL)中的(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(4-氧代-环己基)-酰胺(2.0g，4.9mmol)。在搅拌30分钟之后，加入4M HCl(6mL)，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物两次。用饱和的NaHCO3(aq.)、盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(20-60％乙酸乙酯/己烷)得到期望的(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-羟基-环己基)-酰胺(1.74g，4.2mmol)。
将在THF(50mL)中的(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯-羧酸[5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-噻吩-3-基]-(反式-4-羟基-环己基)-酰胺(1.74g，4.2mmol)冷却至-78℃，并用二异丙氨基锂(8.4mL，在庚烷/THF/PhEt中2.0M，16.8mmol)处理，经2小时使其加热到0℃。将CO2强力鼓泡进入反应溶液中10分钟。然后，通过加入iPrOH淬灭该反应，用乙酸乙酯稀释，用饱和的NH4Cl(aq.)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱(0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到530mg(1.2mmol)的标题化合物：MS(m/z)：458.1[M+H]+；HPLC保留时间4.35min(2-98％乙腈∶含有0.05％三氟乙酸的水)。
实施例25-化合物25：5-(3，3-二甲基丁-1-炔
基)-3-((1S，6S)-N-((1r，4S)-4-(二甲基磷酰氧基)环己基)-4，6-二
甲基环己-3-烯甲酰胺基)噻吩-2-羧酸
可以按照与化合物1相同的方式，由5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1S，6S)-(4，6-二甲基-环己-3-烯羰基)-(4-羟基-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸开始制备化合物25。
5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1R，6R)-(4，6-二甲基-环己-3-
烯羰基)-(4-羟基-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸的合成
通过用(1R，6R)-4，6-二甲基-环己-3-烯羧酸代替方案1中的(1S，6S)-4，6-二甲基-环己-3-烯羧酸，制得上述标题化合物。
实施例26-化合物26：5-(3，3-二甲基丁-1-炔
基)-3-((1R，6R)-N-((1r，4S)-4-(二甲基磷酰氧基)环己基)-4，6-二
甲基环己-3-烯甲酰胺基)噻吩-2-羧酸
可以按照与化合物25相同的方式，由5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1R，6R)-(4，6-二甲基-环己-3-烯羰基)-(4-羟基-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸代替5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1S，6S)-(4，6-二甲基-环己-3-烯羰基)-(4-羟基-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸开始，制备化合物26。
(1S)-4-甲基-环己-3-烯羧酸的合成
方案15
将在二氯甲烷(20mL)和己烷(3mL)中的丙烯酸4，4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3-基酯(R)(2.92g，15.9mmol)冷却至-10℃，并用四氯化钛(2.4mL，在二氯甲烷中2.4M，2.4mmol)处理。搅拌该红色溶液15分钟，经5分钟滴加异戊二烯(2.4mL，23.8mmol)处理。在搅拌1.5小时之后，加入另外份的异戊二烯(2.4mL，23.8mmol)，并在-10℃至0℃下搅拌该反应混合物2.5小时。在冷却至-10℃之后，用氯化铵(饱和的水溶液)淬灭该反应混合物。加入水和乙酸乙酯∶己烷(1∶1)。分离有机层，并再次用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过快速色谱(10-40％EtOAc∶Hex，80g柱)纯化残余物，得到3.35g(产率84％)的4-甲基-环己-3-(S)-烯羧酸4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基酯，呈澄清的油状物。
用氢氧化锂一水合物(2.8g，66.2mmol)处理在THF(25mL)、水(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中的4-甲基-环己-3-(5)-烯羧酸4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基酯(3.34g，13.2mmol)，并搅拌加热至50℃。在1小时之后，用1M HCl(约25mL)处理该反应混合物。用己烷∶乙酸乙酯(200mL∶15mL)萃取该混合物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至2.4g的白色半固体。将残余物再溶解在己烷∶二氯甲烷(100mL，95∶5)中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.68g(产率91％)的(1S)-4-甲基-环己-3-烯羧酸，呈白色粉末。
5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((S)-N-((1r，4S)-4-羟基环己
基)-4-甲基环己-3-烯甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
方案19
将从甲苯中通过蒸发共沸干燥的(1S)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酸(250mg，1.78mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并用二甲基甲酰胺(1滴)处理。将该反应混合物冷却至0℃，滴加草酰氯(0.42mL，4.5mmol)处理。将该反应混合物加热至环境温度，同时搅拌4小时。将该溶液浓缩，用己烷处理，并再次浓缩，得到(1S)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酸氯，呈浅黄色油状物，将其立即用于下一步中。
将(1S)-4-甲基-环己-3-烯-1-羧酸氯化物(1.8mmol)、5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯(336mg，0.89mmol)和DMAP(217mg，1.8mmol)溶于二氯乙烷(2.2mL)中，用盖密封，并加热至80℃。在2小时之后，将温度升高到90℃，搅拌该溶液16小时。将该反应混合物进一步加热到100℃，搅拌24小时，并分配到水和乙酸乙酯∶己烷(1∶1)中。层分离，再次用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。快速色谱(5％EtOAc∶己烷5min，然后是5-40％的EtOAc∶己烷，20min，24g柱)得到250mg(产率56％)期望的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯，呈白色泡沫。
将5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己-3-烯羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(240mg，0.48mmol)溶于THF(3.2mL)中，用4M HCl(1.6mL，0.8mmol)处理。将该反应混合物加热至45℃，并在环境温度下搅拌。在2小时之后，加入甲醇(15-20滴)，搅拌该溶液3小时。加入另一份的4M HCl(1.6mL，0.8mmol)和甲醇(1mL)，并在环境温度下搅拌该溶液16小时，接着在40℃下搅拌4小时。将该溶液分配在水和乙酸乙酯中。用碳酸氢钠(饱和的水溶液)和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到233mg(定量产率)期望的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己-3-烯羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯，呈白色泡沫。
用硼氢化钠(19mg，0.48mmol)处理在THF(3mL)和水(0.3mL)中的5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-3-[(4-甲基-环己-3-烯羰基)-(4-氧代-环己基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯(233mg，0.51mmol)。在搅拌20分钟之后，加入水，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物两次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。快速色谱(10％EtOAc∶己烷，4min，10-70％的EtOAc∶己烷，12min，12g柱)，得到130mg(产率59％)的期望的5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((S)-N-((1r，4S)-4-羟基环己基)-4-甲基环己-3-烯甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯。
实施例27-化合物27：5-(3，3-二甲基丁-1-炔
基)-3-((S)-N-((1r，4S)-4-(二甲基磷酰氧基)环己基)-4-甲基环己
-3-烯甲酰胺基)噻吩-2-羧酸
化合物27可以如下制备：通过将5-(3，3-二甲基丁-1-炔基)-3-((S)-N-((1r，4S)-4-羟基环己基)-4-甲基环己-3-烯甲酰胺基)噻吩-2-羧酸甲酯水解成相应酸，并按照对于化合物1相同的方式将该酸转化成化合物27。
另外的预示性(Prophetic)实施例
可以使用类似的方法制备下述另外的实施例，包括其对映异构体：
类似地，可以使用相似的方法合成具有下述取代模式的化合物：
其中R3选自
-CH2-P(O)RIRII，
-C(CH3)2-P(O)RIRII，
-CH(C3-6环烷基)-P(O)RIRII，
-CH2-CH2-P(O)RIRII，
-C(CH3)2-CH2-P(O)RIRII，
-CH(C3-6环烷基)-CH2-P(O)RIRII，和
-CH(CH2R*)-CH2-P(O)RIRII，同时包括关于手性原子的(+)和(-)构型；
其中每个RI独立地为如本文描述的各种取代基。包括，但不限于C1-12烷基、C1-12烷氧基或-OH；
其中每个RII独立地为如本文描述的各种取代基，包括但不限于C1-12烷基，C6-14芳基比如苯基或C8-16芳基烷基比如苄基；和
其中每个R*独立地为如本文描述的各种取代基，包括但不限于C1-12烷基或C1-12烷氧基。
一般方案(用于R1中的P)
如上述一般示例的，可以用已经组配的分子其余部分将含磷部分引入到R1中。可选地，噻吩和R1之间的键可以容易地使用如在方案B中图示的5-卤噻吩，由各种芳基-芳基或芳基-乙炔偶联方法形成，所述方法比如由Suzuki或Sonagashira首先提出的(参见Smith，M.B.and March，J.Advanced Organic Chemistry，第6版，Wiley-Interscience，分别参见第899和903页，将关于这种合成教导引入本文作为参考)。
方案B
试验
实施例20-化合物20：3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲
基-环己烷羰基)-氨基]-5-[4-(乙氧基-甲基-磷酰基甲基)-苯基]-噻
吩-2-羧酸
方案11
将4-(溴乙基)苯硼酸频哪醇酯(609mg，2.05mmol，1eq.)称重到圆底烧瓶中，并用N2吹扫。然后，加入1，4-二
烷(6mL)和二乙氧基甲基膦(0.96mL，6.15mmol，3eq.)，并在100℃下搅拌该溶液1小时。然后，将该反应物浓缩成油状物，通过柱色谱(SiO2，在二氯甲烷中10％MeOH)从该油状物中分离出产物(甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，3]二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-苄基]-次膦酸乙酯)，呈澄清的油状物(657mg，2.028mmol，98％)。然后，将该澄清的油状物溶于二甲氧基乙烷(7mL)中，并将得到的溶液加入到20mL的微波小瓶中，其包含中间体A(3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘代-噻吩-2-羧酸甲酯；参见WO2008/58393 A1；925mg，1.69mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(98mg，0.0845mmol，0.05eq.)和碳酸钾(467mg，3.38mmol，2eq.)和3.5mL水。将该小瓶密封，并通过微波加热至120℃10分钟。将反应物分配到乙酸乙酯和水中。用50mL的乙酸乙酯洗涤水层两次，并合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油状物，通过柱色谱(SiO2，在乙酸乙酯中的9％甲醇)从该油状物中分离出中间体B(3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-[4-(乙氧基-甲基-磷酰基甲基)-苯基]-噻吩-2-羧酸甲酯)，呈黄褐色固体(1.01g，1.65mmole，98％)。
在室温下，将该物质(55mg，0.089mmol，1eq.)溶于四氢呋喃(2mL)中。然后，加入氢氧化锂一水合物(8mg，0.2mmole，2.2eq.)在1mL水中的溶液和5滴甲醇，并在室温下搅拌该溶液4小时。将该反应物用0.11mL 2N HCl中和，并浓缩。将粗产物再溶解在甲醇中，并通过反相制备HPLC纯化，得到3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-[4-(乙氧基-甲基-磷酰基甲基)-苯基]-噻吩-2-羧酸(10mg，19％)。MS(m/z)604.3[M+H]+；HPLC保留时间：3.575min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例21-化合物21：5-[4-(乙氧基-甲基-磷酰基甲基)-苯
基]-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案12
将3-[(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-[4-(乙氧基-甲基-磷酰基甲基)-苯基]-噻吩-2-羧酸甲酯(204mg，0.331mmol，1eq.)称重到小的烧瓶中，并溶于3mL THF中。接着，加入2mL的3.6N HCl，并在40℃下搅拌该反应1.5小时。然后，将该反应冷却至室温，并用40mL水稀释。然后，用乙酸乙酯萃取该溶液两次。之后，用饱和的NaHCO3洗涤合并的乙酸乙酯层两次，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗酮(176mg)。将该物质(176mg，～0.307mmol)溶于5mL无水THF中，并使用乙腈/干冰浴冷却至-25℃。分两批加入作为固体的硼氢化钠(9mg，0.230mmol，0.75eq.)。在-25℃下，搅拌该反应1.5小时，然后用3mL的2N HCl淬灭，并加热至室温。之后，用乙酸乙酯萃取该溶液两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层一次，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该粗产物(173mg)溶于2mL的THF中。开始搅拌，加入0.5mL甲醇和氢氧化锂一水合物(25mg，0.6mmol，在0.5mL水中2eq.)的溶液。在40℃下，搅拌该反应45分钟，此时，通过加入0.35mL的2N HCl终止该反应。将该反应物浓缩，然后再溶解在甲醇中，并通过反相制备HPLC纯化，得到5-[4-(乙氧基-甲基-磷酰基甲基)-苯基]-3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸(11mg，6％)。MS(m/z)562.1[M+H]+，HPLC保留时间：3.152min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例22-化合物22：3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰
基)-氨基]-5-[4-(羟基-甲基-膦酰基甲基)-苯基]-噻吩-2-羧酸
方案13
按照实施例21中的还原步骤，将粗产物(50mg)溶于1mL THF和0.5mL甲醇中。加入10N NaOH(0.26mL，～30eq)，并在室温下搅拌该溶液过夜。然后，用1.3mL的2N HCl中和该反应物，浓缩，并通过反相制备HPLC纯化，得到(3-[(4-羟基-环己基)-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-[4-(羟基-甲基-膦酰基甲基)-苯基]-噻吩-2-羧酸(20mg，11％)。MS(m/z)534.2[M+H]+，HPLC保留时间：2.725min(含有0.05％TFA的5-95％乙腈∶含有0.05％TFA的水)。
实施例23-化合物23：5-[3，3-二甲基-5-(四氢吡喃-4-基氧基)-
戊-1-炔基]-3-[(4-(吡啶-2-基氧基)-环己基)-(4-甲基-环己烷羰
基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
方案10
将3，3-二甲基-戊-4-炔-1-醇(600mg，5.36mmol)、3-[[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-碘代-噻吩-2-羧酸甲酯(2767mg，4.46mmol)和三乙胺(10.8mL，77.48mmol)在DMF(25mL)中的溶液用氮气脱气10分钟。加入PdCl2(PPh3)2(314mg，0.45mmol)和CuI(170mg，0.90mmol)，并使得到的混合物用氮气再脱气5分钟，之后，将该反应物置于80℃的油浴中，并加热3.5小时。将该反应物冷却，并分配到乙酸乙酯和饱和的NaHCO3中。分离有机层，用5％LiCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到暗褐色泡沫。通过在硅胶上的快速柱色谱纯化，使用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱，然后使用在乙酸乙酯中的5％甲醇洗脱，得到3-[[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(5-羟基-3，3-二甲基-戊-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯(2.43g，90％)，呈浅黄色泡沫。
在将3-[[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-环己基]-(4-甲基-环己烷羰基)-氨基]-5-(5-羟基-3，3-二甲基-戊-1-炔基)-噻吩-2-羧酸甲酯水解成相应酸之后，通过按照在实施例1中相同的方式磷酰基化得到化合物23。
MS＝552；Hplc保留时间为3.319。
预示性实施例
可以使用类似的方法制备下述另外的实施例，包括其对映异构体：
生物学实施例
抗病毒活性
本发明的另一个方面涉及抑制病毒感染的方法，其包括用本发明的组合物处理疑似需要这种抑制的样品或受试者的步骤。
在本发明的上下文中，疑似含有病毒的样品包括天然的或人造的材料，比如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，比如生物材料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品，比如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞等。一般而言，样品将被怀疑含有诱导病毒感染的生物体，经常是病原生物，比如肿瘤病毒。样品可被包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物，比如人和人造的材料，比如细胞培养物。
如果需要，可以通过任何方法，包括直接和间接的检测这样的活性的方法，观察在应用组合物后本发明化合物的抗病毒活性。检测这样的活性的定量的、定性的和半定量方法全部是预期的。典型地，应用上述筛选方法之一，然而，也可应用任何其它方法，比如观测活生物的生理特性。
使用已知标准的筛选方法，可以测量本发明化合物的抗病毒活性。例如，使用下述的一般实验设计，可以测量化合物的抗病毒活性。
基于细胞的黄病毒免疫检测的测定
使BHK21或A549细胞胰蛋白酶化，计数，并在补充有2％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的Hams F-12介质(A549细胞)或RPMI-1640介质(BHK21细胞)中稀释至2×105细胞/mL。以2×104细胞/孔，分配进干净的96-孔组织培养板，并在37℃、5％CO2放置过夜。在第二天，在有不同浓度的实验化合物存在下，在37℃和5％CO2中，以0.3的感染复数(MOI)，用病毒感染细胞1小时，再另外48小时。将细胞用PBS洗涤1次，并用冷甲醇固定10min。在用PBS洗涤2次后，在室温下，用包含1％FBS和0.05％吐温-20的PBS封闭固定的细胞1小时。然后，在包含1％FBS和0.05％吐温-20的PBS中以1∶20至1∶100的浓度，加入第一抗体溶液(4G2)3小时。然后用PBS洗涤细胞3次，随后用辣根过氧化物酶(HRP)-缀合的抗-小鼠IgG(Sigma，1∶2000稀释度)培养1小时。在用PBS洗涤3次后，将50微升3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)底物溶液(Sigma)加入每个孔中保持2分钟。通过加入0.5M硫酸，终止反应。在450nm吸光度读平板，以定量病毒载量。在测量后，将细胞用PBS洗涤3次，接着，用碘化丙啶培养5min。在Tecan SafireTM读数器(激发537nm，发射617nm)中读平板，以定量细胞数。从平均吸光度相对于实验化合物的浓度的log，绘制剂量反应曲线。通过非线性回归分析，计算EC50。可以使用阳性对照，比如N-壬基-脱氧野尻霉素。
基于细胞的黄病毒细胞病变作用的测定
关于抗西尼罗病毒或日本脑炎病毒测试，使BHK21细胞胰蛋白酶化，并在补充有2％FBS和1％青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中稀释至4×105细胞/mL的浓度。关于抗登革热病毒测试，使Huh7细胞胰蛋白酶化，并在补充有5％FBS和1％青霉素/链霉素的DMEM培养基中稀释至4×105细胞/mL的浓度。将每孔50微升细胞悬浮液(2×104细胞)分配进96-孔光底的基于PIT聚合物的平板(Nunc)。在37℃、5％CO2，在培养基中使细胞生长过夜，然后在有不同浓度的实验化合物存在下，以MOI＝0.3感染西尼罗病毒(例如B956株)或日本脑炎病毒(例如Nakayama株)或以MOI＝1感染登革热病毒(例如DEN-2NGC株)感染。在37℃、5％CO2，进一步培养包含该病毒和该化合物的平板72小时。在培养结束时，将100微升CeliTiter-GloTM试剂加入到每个孔中。将内容物在定轨摇床上混合2分钟，以诱导细胞裂解。在室温下培养平板10分钟，以稳定化发光信号。使用平板读数器，记录发光读数。可以使用阳性对照，比如N-壬基-脱氧野尻霉素。
在登革热感染的小鼠模型中的抗病毒活性
在登革热病毒感染的小鼠模型(Schul等人J.InfectiousDis.2007；195：665-74)中，在体内测试化合物。将6-10周龄AG129小鼠(B&K Universal Ltd，Hll，UK)单个地圈养在通风的笼子中。给小鼠腹膜内注射0.4mL TSV01登革热病毒2悬浮液。在异氟烷麻醉下，通过眼窝后穿刺，采集血样。将血样收集在包含柠檬酸钠的试管中，至最终浓度0.4％，并立即以6000g离心3分钟，得到血浆。在780微升RPMI-1640培养基中稀释血浆(20微升)，并在液氮中快速冷冻，用于菌斑试验分析。将剩余的血浆保藏，用于细胞因子和NS 1蛋白水平测定。小鼠发展登革热病毒血症，在几天中上升，在感染后第3天达到峰值。
对于抗病毒活性的测试，将本发明的化合物溶于载体液体，例如10％乙醇、30％PEG 300和60％D5W(5％右旋糖水溶液；或6N HCl(1.5当量)∶1N NaOH(pH调至3.5)∶100mM柠檬酸盐缓冲液，pH 3.5(0.9％v/v∶2.5％v/v∶96.6％v/v)。将36只6-10周龄AG129小鼠分成6组，每组6只小鼠。如上所述用登革热病毒感染所有小鼠(第0天)。给组1经口管饲法剂量给药200mL/小鼠的0.2mg/kg本发明的化合物，每天2次(凌晨一次，傍晚一次)，从第0天开始连续3天(第一次剂量给药在即将登革热感染之前)。给组2、3和4以相同方式分别剂量给药1mg/kg、5mg/kg和25mg/kg的化合物。可以使用阳性对照，例如(2R，3R，4R，5R)-2-(2-氨基-6-羟基-嘌呤-9-基)-5-羟甲基-3-甲基-四氢-呋喃-3，4-二醇，以与前述组相同的方式，经口管饲法剂量给药200微升/小鼠。另一组仅用载体液处理。
在感染后第3天，在异氟烷麻醉下，通过眼窝后穿刺，从小鼠采取约100微升血样(用柠檬酸钠抗凝结)。通过离心，从每个血样得到血浆，并在液氮中快速冷冻，用于菌斑试验分析。如Schul等人所述，通过菌斑试验分析收集的血浆样品。也如Schul所述，分析细胞因子。使用PlateliaTM试剂盒(BioRad Laboratories)，分析NS1蛋白水平。细胞因子水平和/或NS1蛋白水平的降低，指示抗病毒效应。
典型地，用5-50mg/kg的本发明化合物的每日两次剂量，使病毒血症降低约5-100倍，更典型地10-60倍，最典型地20-30倍。
HCV测定实验设计
在载有HCV复制子的人肝细胞瘤Huh-7细胞系中测试本发明化合物的抗HCV活性。该测定包括下述步骤：
步骤1：化合物制剂和连续稀释
在384-孔平板中，在100％DMSO中进行连续稀释。在100％DMSO中制备包含起始的最终连续稀释浓度的225倍浓度化合物的溶液，并将15uL加入到聚丙烯384-孔平板的第3或13栏的预定孔中。将除了第23和24栏之外的其余384孔平板填充10uL 100％DMSO，向第23和24栏的孔中加入10uL在100％DMSO中的500uM HCV蛋白酶抑制剂(ITMN-191)。使用HCV蛋白酶抑制剂作为HCV复制100％抑制的对照。然后，将该平板放置到Biomek FX Workstation上至开始连续稀释。连续稀释进行从第3至12栏或从第13至22栏的3倍稀释的十个周期。
步骤2：细胞培养平板的制备和化合物加入
向黑色聚丙烯384孔平板的每个孔中，用Biotek uFlowWorkstation加入90μl细胞培养基，其包含1600悬浮的Huh-7HCV复制子细胞。将0.4μl体积的所述化合物溶液从连续稀释平板转移到Biomek FX Workstation上的细胞培养平板。最终测定条件下的DMSO浓度为0.44％。在37℃和5％CO2和85％湿度下，将所述平板培养3天。
步骤3：细胞毒性的检测和病毒复制的抑制
a)细胞毒性的评价：采用Biotek EL405平板-清洗器(washer)抽吸出所述384孔细胞培养平板中的培养基。采用Biotek uFlowWorkstation，向该平板的每个孔中加入50μl体积的包含在100％PBS中的400nM Calcein AM的溶液。在室温下，将平板培养30分钟，之后用Perkin Elmer Envision Plate Reader测量荧光信号(发射490nm，激发520nm)。
b)病毒复制抑制的评价采用Biotek EL405平板-清洗器抽吸出所述384孔细胞培养平板中的钙黄绿素-PBS溶液。采用Biotek uFlowWorkstation，向该平板的每个孔中加入20μl体积的Dual-Glo荧光素酶缓冲液(Promega，Dual-Glo Luciferase Assay Reagent，产品目录#E298B)。在室温下，将该平板培养10分钟。然后，采用Biotek uFlowWorkstation，向该平板的每个孔中加入包含Dual-Glo Stop & Glo底物(Promega，Dual-Glo Luciferase Assay Reagent，产品目录#E313B)和Dual-Glo Stop & Glo缓冲液(Promega，Dual-GloLuciferase Assay Reagent，产品目录#E314B)的1∶100混合物的20μl体积溶液。在室温下，将该平板培养10分钟，之后采用PerkinElmer Envision Plate Reader测量发光信号。
步骤4：计算
通过钙黄绿素AM转化成荧光产物来测定细胞毒性％。将来自DMSO对照孔的平均荧光信号定义为100％非毒性的。用来自测试化合物处理孔的单独荧光信号除以来自DMSO对照孔的平均信号，然后乘以100％，得到生存力％。通过来自测试孔和与之比较的DMSO对照孔的发光信号来测定抗HCV复制活性％。通过来自HCV蛋白酶抑制剂处理孔的平均发光信号测定背景信号，其被来自测试孔的信号以及来自DMSO对照孔的信号减去。在3-倍系列稀释之后，通过将每个浓度下的抑制％拟合到下述等式计算EC50和CC50值：：
％抑制＝100％/[(EC50/[I])b+1]
其中b为Hill系数。参见，参考文件Hill，A.V.，The PossibleEffects of the Aggregation of the Molecules of
onits Dissociation Curves，J.Physiol.40：iv-vii.(1910)。
特定浓度例如2μM的抑制％值也可以由上式得到。
当测试时，发现本发明的一些化合物抑制病毒复制，如表1所列：
表1
| 化合物编号 | 在2μM的抑制％ |
| 1 | 99.8 |
| 2 | 99.8 |
| 3 | 99.6 |
| 4 | 94.7 |
| 5 | 100.0 |
| 6 | 93.2 |
| 7 | 99.8 |
| 8 | 99.8 |
| 9 | 99.9 |
| 10 | 100.0 |
| 11 | 99.8 |
| 12 | 98.2 |
| 13 | 99.8 |
| 14 | 99.8 |
| 15 | 98.9 |
| 16 | 99.5 |
| 17 | 99.5 |
| 18 | 98.8 |
| 19 | 94.2 |
| 20 | 56.3 |
| 21 | 79.2 |
| 22 | 12.3 |
本发明的优选化合物具有的EC50为500nM以下。优选化合物的非限制性实例为化合物1、2、3、5、7、8、9、10、11、13、14、15、16、17、18、19、23和24。
观察到的具体药理学和生物化学反应可以根据下述因素变化且取决于下述因素：选择的具体活性化合物或无论是否存在载体、以及制剂类型和应用的给药方式，结果中这样的预期变化或差异期望符合本发明的实践。
尽管在本文中阐述和详细描述了本发明的特定实施方案，本发明并不限于此。提供上述详细说明作为本发明的示例，而不应当看作构成本发明的任何限制。改变对本领域技术人员而言是显而易见的，没有背离本发明精神的所有改变都意味着包括在附加权利要求的范围内。
Claims (32)
1.式I的化合物：
或其可药用盐或酯，其中：
R1为-(L1)m-(L2)n-X1；
L1选自亚炔基和任选取代的亚芳基；
m为1；
当L1被取代时，L1被一个或多个Q6取代；
L2选自-NHC(O)-和任选取代的亚烷基；
n为0或1；
当L2被取代时，L2被一个或多个Q6取代；
X1为选自
a)-P(O)RxRy，
b)-P(O)ORxRy，
c)-OP(O)RxRy，和
d)任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
Rx和Ry各自独立地选自H，任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或Rx和Ry与它们连接的原子结合在一起形成3至10元杂环基；
当Rx或Ry任一个被取代时，Rx或Ry被一个或多个Q6取代；
当X1选自d)且被取代时，X1被一个或多个Q1取代；
每个Q1独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-SR11、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR12R11、-NR12C(O)R11、-NR12C(O)NR11R12、-NR11S(O)R10、-NR11S(O)2R10、-NR12S(O)2NR11R12、-CR12(＝NNR11R12)、-CR12(＝NOR11)、-ONR12R11、-ON(＝CR12R11)、-NR12OR11、-OH、-NR11R12、-C(O)OR12、-CN、-N3、-C(＝NR13)NR11R12、-NR12C(＝NR13)NR11R12、-NR12C(O)OR11、-OC(O)NR11R12、-OP(O)R11R12、-P(O)R11R12、-P(O)OR11R12、-C(O)NR11R12、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基和任选取代的-3-10元杂环基；
其中每个R10独立地选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中R11和R12各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R11和R12与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
或R10和R11与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
每个R13独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R14、-CHO和-S(O)2R14；
其中每个R14分别为任选取代的C1-12烷基；
当Q1被取代时，Q1被一个或多个Q6取代；
R2选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中当R2被取代时，R2被一个或多个Q2取代；
其中每个Q2独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-SR21、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR22R21、-NR22C(O)R21、-NR22C(O)NR21R22、-NR21S(O)R20、-NR21S(O)2R20、-NR22S(O)2NR21R22、-CR22(＝NNR21R22)、-CR22(＝NOR21)、-ONR22R21、-ON(＝CR22R21)、-NR22OR21、-OH、-NR21R22、-C(O)OR22、-CN、-N3、-C(＝NR23)NR21R22、-NR22C(＝NR23)N R21R22、-NR22C(O)OR21和-OC(O)NR21R22、-OP(O)R21R22、-P(O)R21R22、-P(O)OR21R22、-C(O)NR21R22、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基和任选取代的3-10元杂环基；
其中每个R20独立地选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中R21和R22各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R21和R22与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
或R20和R21与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
每个R23独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R24、CHO和-S(O)2R24；
其中每个R24分别为任选取代的C1-12烷基；
当Q2被取代时，Q2被一个或多个Q6取代；
R3为-(L3)p-(L4)q-(X3)；
L3选自任选取代的C1-12亚烷基、任选取代的C2-12亚烯基、任选取代的C2-12亚炔基、任选取代的C3-12亚环烷基、任选取代的C1-12卤代亚烷基、任选取代的C6-14亚芳基、任选取代的3-12元亚杂环基、任选取代的3-18元杂芳基亚烷基和任选取代的C6-18芳基亚烷基；
p为0或1；
当L3被取代时，L3被一个或多个Q3取代；
每个Q3独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-SR31、-S(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2NR32R31、-NR32C(O)R31、-NR32C(O)NR31R32、-NR31S(O)R30、-NR31S(O)2R30、-NR32S(O)2NR31R32、-CR32(＝NNR31R32)、-CR32(＝NOR31)、-ONR32R31、-ON(＝CR32R31)、-NR32OR31、-OH、-NR31R32、-C(O)OR32、-CN、-N3、-C(＝NR33)N R31R32、-NR30C(＝NR33)N R31R32、-NR30C(O)OR31和-OC(O)NR31R32、-OP(O)R31R32、-P(O)R31R32、-P(O)OR31R32、-C(O)NR31R32、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基和任选取代的3-10元杂环基；
其中每个R30独立地选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中R31和R32各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R31和R32与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
或R30和R31与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
每个R13独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R34、CHO和-S(O)2R34；
其中每个R34分别为为任选取代的C1-12烷基；
当Q3被取代时，Q3被一个或多个Q6取代；
L4选自-NH-和任选取代的C1-12亚烷基；
q为0、1或2；
当L4被取代时，L4被一个或多个Q6取代；
X3选自：
e)-P(O)RxRy，
f)-P(O)ORxRy，
g)-OP(O)RxRy，
h)-P(O)(ORx)(ORy)，
其中每个A为4至6元环，包括所述的P原子，
k)任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
Rx和Ry各自分别为如上定义的；
当X3选自k)且被取代时，X3被一个或多个Q4取代；
每个Q4独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-SR41、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2NR42R41、-NR42C(O)R41、-NR42C(O)NR41R42、-NR41S(O)R40、-NR41S(O)2R40、-NR42S(O)2NR41R42、-CR42(＝NNR41R42)、-CR42(＝NOR41)、-ONR42R41、-ON(＝CR42R41)、-NR42OR41、-OH、-NR41R42、-C(O)OR42、-CN、-N3、-C(＝NR43)NR41R42、-NR42C(＝NR43)NR41R42、-NR42C(O)OR41和-OC(O)NR41R42、-OP(O)R41R42、-P(O)R41R42、-P(O)OR41R42、-C(O)NR41R42、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-12芳基烷基、任选取代的C6-12芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯氧基、任选取代的C2-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C6-12芳氧基、任选取代的3-14元杂芳氧基、任选取代的4-12元杂环氧基、任选取代的-C(O)C1-6烷基、任选取代的-C(O)C2-6烯基、任选取代的-C(O)C2-6炔基、任选取代的-C(O)C3-6环烷基、任选取代的-C(O)C6-12芳基、任选取代的-C(O)-3-14元杂芳基、任选取代的-C(O)C6-12芳基烷基和任选取代的-3-10元杂环基；
其中每个R40独立地选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
其中R41和R42各自独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基和任选取代的C6-18芳基烷基；
或R41和R42与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
或R40和R41与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
每个R43独立地选自H、任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的3-14元杂芳基、任选取代的3-12元杂环基、任选取代的3-18元杂芳基烷基、任选取代的C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R44、CHO和-S(O)2R44；
其中每个R44分别为为任选取代的C1-12烷基；
当Q4被取代时，Q4被一个或多个Q6取代；和
每个Q6独立地选自卤素、氧代、氧化物、-NO2、-N(＝O)、-SR61、-S(O)R60、-S(O)2R60、-S(O)2NR62R61、-NR62C(O)R61、-NR62C(O)NR61R62、-NR61S(O)R60、-NR61S(O)2R60、-NR62S(O)2NR61R62、-CR62(＝NNR61R62)、-CR62(＝NOR61)、-ONR62R61、-ON(＝CR62R61)、-NR62OR61、-OH、-NR61R62、-C(O)OR62、-CN、-N3、-C(＝MR63)N R61R62、-NR62C(＝NR63)N R61R62、-NR62C(O)OR61和-OC(O)NR61R62、-OP(O)R61R62、-P(O)R61R62、-P(O)OR61R62、-P(O)(OR61)OR62、-C(O)NR61R62、C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C6-12芳基烷基、C6-12芳基、3-14元杂芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C6-12芳氧基、3-14元杂芳氧基、4-12元杂环氧基、-C(O)C1-6烷基，-C(O)C2-6烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)C3-6环烷基、-C(O)C1-6卤代烷基、-C(O)C6-12芳基、-C(O)-3-14元杂芳基、-C(O)C6-12芳基烷基和3-10元杂环基；
其中每个R60独立地选自C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C1-12卤代烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基和C6-18芳基烷基；
其中R61和R62各自独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C1-12卤代烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基和C6-18芳基烷基；
或R61和R62与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
或R60和R61与它们连接的原子结合在一起形成4至10元杂环基；
每个R63独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-14芳基、3-14元杂芳基、3-12元杂环基、3-18元杂芳基烷基、C6-18芳基烷基、-CN、-C(O)R64、-CHO和-S(O)2R64；
其中每个R64分别为C1-12烷基；
然而，前提是当X1选自d)时，则X3选自e)、f)、g)、h)、i)和j)。
2.权利要求1的化合物，其中
L1为亚苯基。
3.权利要求1的化合物，其中
L1为-C＝C-；
n为0；和
X1为任选取代的C1-12烷基。
4.权利要求1或3的化合物，其中式I的化合物由式II的化合物表示：
或其可药用盐或酯。
5.权利要求1-4中任一项的化合物；其中
R2为任选取代的C3-12环烷基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中
R2为任选取代的环己基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中
R2选自：
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2为
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中p为1。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中p为0。
11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中L3为任选取代的C3-12亚环烷基。
12.权利要求1-9中任一项的化合物，其中L3为任选取代的亚环己基。
13.权利要求1-9中任一项的化合物，其中L3为任选取代的5-6元含N亚杂环基。
14.权利要求1-9中任一项的化合物，其中L3为任选取代的C1-12亚烷基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中q为0。
16.权利要求1-14中任一项的化合物，其中q为1。
17.权利要求1-14中任一项的化合物，其中q为2。
18.权利要求16或17的化合物，其中至少一个q为-NH-。
19.权利要求17或18的化合物，其中至少一个q为任选取代的C1-12亚烷基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X3为
21.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X3为-P(O)RxRy。
22.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X3为-P(O)ORxRy。
23.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X3为-OP(O)RxRy。
24.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X3为-P(O)(ORx)(ORy)。
25.权利要求1的化合物，选自
或其可药用盐或酯。
26.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-25中任一项的化合物和可药用载体或赋形剂。
27.权利要求26的药物组合物，其进一步包含至少一种另外的治疗剂，选自：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、其它抗纤维化剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCVIRES抑制剂、药代动力学增强剂及用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
28.一种用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，其包括对有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或药物组合物。
29.权利要求28的方法，其中所述病毒感染是由丙型肝炎病毒引起。
30.权利要求28或29的方法，其进一步包含至少一种另外的治疗剂，选自：干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-糖苷酶1抑制剂、肝保护剂、甲羟戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、其它抗纤维化剂、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药代动力学增强剂及用于治疗HCV的其它药物；或其混合物。
31.权利要求1-25中任一项的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染或丙型肝炎病毒感染的用途。
32.根据权利要求1-25中任一项的化合物在制备用于治疗或预防HCV的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24087409P | 2009-09-09 | 2009-09-09 | |
| US61/240,874 | 2009-09-09 | ||
| PCT/US2010/047983 WO2011031669A1 (en) | 2009-09-09 | 2010-09-07 | Inhibitors of flaviviridae viruses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102498118A true CN102498118A (zh) | 2012-06-13 |
Family
ID=43028061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800404113A Pending CN102498118A (zh) | 2009-09-09 | 2010-09-07 | 黄病毒科病毒的抑制剂 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8501714B2 (zh) |
| EP (1) | EP2507249B1 (zh) |
| JP (1) | JP5774008B2 (zh) |
| KR (1) | KR20120081123A (zh) |
| CN (1) | CN102498118A (zh) |
| AU (1) | AU2010292411B2 (zh) |
| BR (1) | BR112012005438A2 (zh) |
| CA (1) | CA2771124C (zh) |
| ES (1) | ES2559437T3 (zh) |
| HK (1) | HK1170740A1 (zh) |
| IN (1) | IN2012DN01855A (zh) |
| MX (1) | MX2012002925A (zh) |
| NZ (1) | NZ598208A (zh) |
| PT (1) | PT2507249E (zh) |
| WO (1) | WO2011031669A1 (zh) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101330547A (zh) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | 朗迅科技公司 | 在VoIP网络中分布的用于提供服务的媒体资源 |
| SG177709A1 (en) | 2009-07-21 | 2012-02-28 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of flaviviridae viruses |
| PT2507249E (pt) * | 2009-09-09 | 2016-02-15 | Gilead Sciences Inc | Inibidores de vírus flaviviridae |
| EP3219713A1 (en) | 2010-01-15 | 2017-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of flaviviridae viruses |
| PT2523951E (pt) | 2010-01-15 | 2015-09-14 | Gilead Sciences Inc | Inibidores de vírus flaviviridae |
| EP2585448A1 (en) * | 2010-06-28 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| CN103025728B (zh) * | 2010-07-22 | 2015-11-25 | 诺华股份有限公司 | 2,3,5-三取代的噻吩化合物及其用途 |
| US20130203706A1 (en) * | 2011-06-28 | 2013-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| WO2013010112A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Gilead Sciences, Inc. | Thiophen-2-carboxylic acid derivatives useful as inhibitors of flaviviridae viruses |
| GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| US8927741B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-01-06 | Gilead Sciences, Inc. | Synthesis of an antiviral compound |
| US8841340B2 (en) | 2012-08-17 | 2014-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of an antiviral compound |
| US8759544B2 (en) | 2012-08-17 | 2014-06-24 | Gilead Sciences, Inc. | Synthesis of an antiviral compound |
| SG11201705069YA (en) | 2014-12-26 | 2017-07-28 | Univ Emory | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
| FR3046793B1 (fr) * | 2016-01-14 | 2018-01-05 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives de phosphinanes et azaphosphinanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
| WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
| WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
| EP3706762A4 (en) | 2017-12-07 | 2021-09-01 | Emory University | N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTIVIRAL USES IN RELATION TO IT |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052885A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| CN1602308A (zh) * | 2001-06-11 | 2005-03-30 | 病毒化学医药公司 | 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物 |
| WO2008058393A1 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Virochem Pharma Inc. | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5861421A (en) | 1995-12-21 | 1999-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds |
| US20050119332A1 (en) | 1998-03-12 | 2005-06-02 | Lone Jeppesen | Substituted thiophene compounds as modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) |
| US20020002199A1 (en) | 1998-03-12 | 2002-01-03 | Lone Jeppesen | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| US6887877B2 (en) | 2001-06-11 | 2005-05-03 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| CN100413861C (zh) | 2002-12-10 | 2008-08-27 | 维勒凯姆制药股份有限公司 | 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物 |
| DE10359791A1 (de) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Thiophene |
| WO2005081954A2 (en) | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Wyeth | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b |
| BRPI0508230A (pt) | 2004-03-30 | 2007-07-17 | Chiron Corp | derivados de tiofeno substituìdo como agentes anti-cáncer |
| DE102005028077A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-07-13 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Alkinyl-substituierte Thiophene |
| DE102004061746A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Alkinyl-substituierte Thiophene |
| AP2007004245A0 (en) | 2005-05-13 | 2007-12-31 | Virochem Pharma Inc | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| EP1987042B1 (en) | 2006-02-15 | 2015-01-21 | Sanofi | Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| JP2010510191A (ja) | 2006-11-17 | 2010-04-02 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 抗ウイルス剤としての２−カルボキシチオフェン誘導体 |
| NZ593806A (en) | 2008-12-03 | 2014-04-30 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of hcv ns5a |
| SG177709A1 (en) | 2009-07-21 | 2012-02-28 | Gilead Sciences Inc | Inhibitors of flaviviridae viruses |
| PT2507249E (pt) * | 2009-09-09 | 2016-02-15 | Gilead Sciences Inc | Inibidores de vírus flaviviridae |
| JP2013512247A (ja) | 2009-11-25 | 2013-04-11 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | フラビウイルス感染症の治療または予防のための５−アルキニル−チオフェン−２−カルボン酸誘導体およびそれらの使用 |
| EP3219713A1 (en) | 2010-01-15 | 2017-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of flaviviridae viruses |
| PT2523951E (pt) | 2010-01-15 | 2015-09-14 | Gilead Sciences Inc | Inibidores de vírus flaviviridae |
| UY33473A (es) | 2010-06-28 | 2012-01-31 | Vertex Pharma | Compuestos y métodos para el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus |
| WO2013010112A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Gilead Sciences, Inc. | Thiophen-2-carboxylic acid derivatives useful as inhibitors of flaviviridae viruses |
-
2010
- 2010-09-07 PT PT107639023T patent/PT2507249E/pt unknown
- 2010-09-07 IN IN1855DEN2012 patent/IN2012DN01855A/en unknown
- 2010-09-07 BR BR112012005438A patent/BR112012005438A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-09-07 CN CN2010800404113A patent/CN102498118A/zh active Pending
- 2010-09-07 KR KR1020127008996A patent/KR20120081123A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-09-07 US US13/392,467 patent/US8501714B2/en active Active
- 2010-09-07 JP JP2012528855A patent/JP5774008B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-07 NZ NZ598208A patent/NZ598208A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-07 MX MX2012002925A patent/MX2012002925A/es active IP Right Grant
- 2010-09-07 CA CA2771124A patent/CA2771124C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-07 EP EP10763902.3A patent/EP2507249B1/en active Active
- 2010-09-07 ES ES10763902.3T patent/ES2559437T3/es active Active
- 2010-09-07 AU AU2010292411A patent/AU2010292411B2/en not_active Ceased
- 2010-09-07 WO PCT/US2010/047983 patent/WO2011031669A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-11-15 HK HK12111598.9A patent/HK1170740A1/zh unknown
-
2013
- 2013-06-26 US US13/927,355 patent/US8765722B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1602308A (zh) * | 2001-06-11 | 2005-03-30 | 病毒化学医药公司 | 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物 |
| WO2004052885A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| WO2008058393A1 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Virochem Pharma Inc. | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2010292411A1 (en) | 2012-03-15 |
| CA2771124C (en) | 2019-01-15 |
| EP2507249A1 (en) | 2012-10-10 |
| CA2771124A1 (en) | 2011-03-17 |
| NZ598208A (en) | 2014-02-28 |
| EP2507249B1 (en) | 2015-11-11 |
| WO2011031669A1 (en) | 2011-03-17 |
| US8765722B2 (en) | 2014-07-01 |
| AU2010292411B2 (en) | 2015-04-09 |
| US20120156166A1 (en) | 2012-06-21 |
| US20130302280A1 (en) | 2013-11-14 |
| BR112012005438A2 (pt) | 2018-03-20 |
| JP5774008B2 (ja) | 2015-09-02 |
| MX2012002925A (es) | 2012-08-03 |
| HK1170740A1 (zh) | 2013-03-08 |
| KR20120081123A (ko) | 2012-07-18 |
| PT2507249E (pt) | 2016-02-15 |
| IN2012DN01855A (zh) | 2015-08-21 |
| JP2013504576A (ja) | 2013-02-07 |
| ES2559437T3 (es) | 2016-02-12 |
| US8501714B2 (en) | 2013-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102498118A (zh) | 黄病毒科病毒的抑制剂 | |
| CN102712633B (zh) | 黄病毒科病毒的抑制剂 | |
| CN102712632A (zh) | 黄病毒科病毒的抑制剂 | |
| ES2427342T3 (es) | Ácidos 5-alquiniltien-2-ilcarboxílicos como inhibidores de virus de los Flaviviridae | |
| TWI520966B (zh) | 黃病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）病毒之巨環狀抑制劑 | |
| CN102348713B (zh) | 用于抗病毒治疗的carba-核苷类似物 | |
| CN102596958A (zh) | 用于抗病毒治疗的2’-氟代carba-核苷类似物 | |
| CN103108876A (zh) | 用于抗病毒治疗的2’-氟取代的carba-核苷类似物 | |
| CN101784548A (zh) | 嘌呤衍生物及其作为toll样受体7的调节剂的用途 | |
| AU2013202999A1 (en) | Inhibitors of flaviviridae viruses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120613 |