TWI520966B - 黃病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）病毒之巨環狀抑制劑 - Google Patents

黃病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）病毒之巨環狀抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI520966B
TWI520966B TW100145540A TW100145540A TWI520966B TW I520966 B TWI520966 B TW I520966B TW 100145540 A TW100145540 A TW 100145540A TW 100145540 A TW100145540 A TW 100145540A TW I520966 B TWI520966 B TW I520966B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
group
mmol
aryl
Prior art date
Application number
TW100145540A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201307355A (zh
Inventor
泰德 艾波比
翰斯 佛里瑞
安德魯 凱茲
里諾斯 勒莎萊斯
李查德 麥克曼
西蒙 培提特
卡琳 波倫奈克
喬納森 尚瓦辛
維多利亞 史達曼
格高里 瓦特
Original Assignee
吉李德科學股份有限公司
塞席亞有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 吉李德科學股份有限公司, 塞席亞有限公司 filed Critical 吉李德科學股份有限公司
Publication of TW201307355A publication Critical patent/TW201307355A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI520966B publication Critical patent/TWI520966B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

黃病毒科(Flaviviridae)病毒之巨環狀抑制劑
本申請案提供黃病毒科病毒之新穎抑制劑、含有此等化合物之組成物及包括投予此等化合物之治療方法。
包含黃病毒科家族之RNA病毒包括至少3個可區別的屬，其包括疫病毒屬(pestiviruses)、黃病毒屬(flaviviruses)及肝炎病毒屬(hepaciviruses)(Calisher等人之J.Gen.Virol.,1993,70,37-43)。雖然疫病毒屬引起許多經濟上重要的動物疾病，諸如牛病毒性下痢病毒(BVDV)、傳統的豬瘟病毒(CSFV；豬瘟)及羊邊境病(BDV))，但是其在人類疾病中的重要性較未經充分定出(Moennig,V.等人之Adv.Vir.Res.1992,48,53-98)。黃病毒屬成為重要的人類疾病之原因，諸如登革熱和黃熱病，而肝炎病毒屬引起人類的C型肝炎病毒感染。由黃病毒科家族所引起之其他重要的病毒感染包括西尼羅(West Nile)病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、蜱傳腦炎病毒、昆金(Junjin)病毒、馬勒谷(Murray Valley)腦炎、聖路易(St Louis)腦炎、鄂木斯克(Omsk)出血性熱病毒及濟卡(Zika)病毒。
C型肝炎病毒(HCV)為全球慢性肝臟疾病之主要原因(Boyer,N.等人之J.Hepatol.32：98-112,2000)，因此現今抗病毒研究的重要焦點導向發展治療人類慢性HCV感染的改良方法(Di Besceglie,A.M.and Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.：80-85,(1999)；Gordon,C.P.等人之J.Med.Chem.2005,48,1-20；Maradpour,D.等人之Nat.Rev.Micro.2007,5(6),453-463)。Bymock等人於Antiviral Chemistry & Chemotherapy,11：2；79-95(2000)中評論許多HCV之治療。因為在慢性感染之病患體內大量的每日病毒產量及HCV病毒的高自發性突變能力，所以難以達成對患有慢性HCV感染之病患的抗病毒治療(Neumann等人之Science 1998,282,103-7；Fukimoto等人之Hepatology,1996,24,1351-4；Domingo等人之Gene,1985,40,1-8；Martell等人之J.Virol.1992,66,3225-9)。
目前主要有兩種抗病毒化合物：立貝維林(ribavirin)(核苷類似物)和干擾素-α(IFN)，該等係用於治療人類慢性HCV感染。單獨的立貝維林對減低病毒RNA量沒有效，具有顯著的毒性且已知會誘發貧血。曾報導IFN與立貝維林之組合可有效處理慢性C型肝炎(Scott,L.J.等人之Drugs 2002,62,507-556)，但是接受此治療的病患中少於一半顯示出持續性效益。因此，對發展出更有效的抗-HCV治療仍有需求。
巨環薩菲菌素(sanglifehrin)及衍生物為免疫調節且以獨特方式結合肽基-脯基順式/反式異構酶(PPlase)親環素(cyclophilin)(WO 97/02285；WO 98/07743；J.Am.Chem.Soc2003,125,3849-3859；J.Org.Chem.2000,65,9255-9260；Angew.Chem.1nt.Ed.1999,38,2443-2446)。親環素為調節活體內的蛋白質摺疊及抑制C型肝炎病毒之肽 基-脯基順式/反式異構酶(PPlase)(Lin等人之W02006/138507)。然而，沒有任何薩菲菌素或其衍生物成為有效的人類抗病毒療法。因此，對發展出具有抗黃病毒科病毒活性及特別抗-HCV活性之巨環薩菲菌素有持續的需求。
在一個具體例中，其係提供一種有用於治療黃病毒科病毒之式I代表的化合物： 或其藥學上可接受之鹽或酯，其中：X1為O、S或NR1；各R1獨立為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基或隨意地經取代之(C2-C4)炔基；各R2或R3獨立為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基、隨意地經取代之(C2-C4)炔基、鹵素、氰基、C(O)R1、C(O)OR1或CON(R1)2；或R2和R3連同R2與R3兩者所相連的碳一起形成-C(=O)- 、-C(=S)-或-C(=NR1)-；A為O、S(O)n、NR4或隨意地經取代之(C1-C2)伸烷基；各n獨立為0、1或2；各R4獨立為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基、隨意地經取代之(C2-C4)炔基、氰基、C(O)R7、C(O)OR7、CON(R7)2、S(O)R16、S(O)2R16、S(O)2OR7或S(O)2N(R7)2；R5為隨意地經取代之芳基(C0-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C0-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C0-C4)烷基或隨意地經取代之(C1-C8)烷基，其中每個隨意地經取代之芳基(C0-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C0-C4)烷基或隨意地經取代之(C1-C8)烷基被一或多個R6取代；各R6獨立為鹵基、CF3、OR4、CH2OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16、N(R1)2、NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、NHC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R1)2、C(O)R1、C(O)N(R1)2、CO2R1、S(O)2OR1、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16、NHS(O)2N(R1)2、P(O)(OR1)2、P(O)(OR1)(N(R1)2)、P(O)(R7)(OR1)、OP(O)(OR1)2、OP(O)(OR1)(N(R1)2)、NHP(O)(OR1)2或NHP(O)(OR1)(N(R1)2)；各R7為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取 代之環烷基(C1-C4)烷基或隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基；各R16為隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基或隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基；各R8、R8b、R9或R9b各自獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2；其先決條件係各R8、R8b、R9和R9b不為H；且其先決條件係當R9為OH且各R8b和R9b為H時，則R8不為下式：
A1為隨意地經取代之(C2-C5)伸烷基、隨意地經取代之(C2-C5)伸烯基或隨意地經取代之(C2-C5)伸炔基、隨意地經取代之芳基(C0-C2)伸烷基、隨意地經取代之環烷基 (C0-C2)伸烷基或隨意地經取代之雜環基(C0-C2)伸烷基，其中該隨意地經取代之(C2-C5)伸烷基、隨意地經取代之(C2-C5)伸烯基、隨意地經取代之(C2-C5)伸炔基、隨意地經取代之芳基(C0-C2)伸烷基、隨意地經取代之環烷基(C0-C2)伸烷基或隨意地經取代之雜環基(C0-C2)伸烷基的sp3碳原子隨意地以O、S(O)n或NR4替換；A2為隨意地經取代之伸芳基、隨意地經取代之伸雜芳基、隨意地經取代之伸雜環(heterocyclene)、隨意地經取代之伸環烷基、隨意地經取代之(C1-C3)伸烷基、隨意地經取代之(C2-C3)伸烯基或隨意地經取代之(C2-C3)伸炔基；R12為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基或隨意地經取代之(C2-C4)炔基；各Ra獨立為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、雜環基、芳基(C1-C8)烷基、環烷基或環烷基(C1-C8)烷基；且其中當R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R8b、R9b、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、A1或A2為經取代時，則取代基獨立為一或多個選自下列之取代基：鹵基、CN、CF3、N3、N(Ra)2、SRa、ORa、Ra、NHCORa、NHC(O)ORa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(NRa)Ra、NHC(NRa)N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)N(Ra)2、CO2Ra、S(O)2ORa、S(O)2N(Ra)2、NHS(O)2ORa、NHS(O)2N(Ra)2、OP(O)(ORa)2、OP(O)(ORa)(N(Ra)2)、NHP(O)(ORa)2及NHP(O)(ORa)(N(Ra)2)。
在另一方面，其係提供一種治療黃病毒科病毒感染之 方法，其包含將治療有效量之式I化合物投予需要其之哺乳類。將式I化合物投予需要其之人類對象，諸如感染黃病毒科家族病毒之人類。在另一具體例中，將式I化合物投予需要其之人類對象，諸如感染HCV病毒之人類。在一個具體例中，治療導致病患中的病毒量減少或病毒RNA廓清。
在另一具體例中，其係提供一種治療及/或預防由病毒感染所引起的疾病之方法，其中病毒感染係由選自登革熱病毒，黃熱病病毒，西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆金病毒、馬勒谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血性熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟卡病毒和C型肝炎病毒之病毒而引起；該方法係藉由將治療有效量之式I化合物或或其藥學上可接受之鹽與酯投予需要其之對象。
在另一方面，其係提供式I化合物用於製造供治療黃病毒科病毒感染之醫藥的用途。在另一方面，其係提供用於治療黃病毒科病毒感染之式I化合物。在一個方面，黃病毒科病毒感染為急性或慢性HCV感染。在用途及化合物之各方面的一個具體例中，治療導致病患中的病毒量中之一或多者減少或病毒RNA廓清。
在另一方面，其係提供一種治療及/或預防HCV之方法，其包含將治療有效量之式I化合物投予需要其之病患。在另一方面，其係提供本發明的式I化合物用於製造供治療或預防HCV之醫藥的用途。
在另一方面，其係提供式I化合物用於治療黃病毒科病毒感染或C型肝炎病毒感染之用途。
在另一方面，其係提供一種藥學組成物，其包含式I化合物或其藥學上可接受之鹽與酯及一或多種藥學上可接受之載劑或賦形劑。式I之藥學組成物可另外包含一或多種額外的治療劑。一或多種額外的治療劑可選自(非限制)：干擾素、立貝維林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑(hepatoprotectant)、甲羥戊酸酯脫羧酶拮抗劑，腎素-血管緊張素系統拮抗劑，其他抗纖維變性劑，內皮素拮抗劑，HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7促效劑、親環素抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物動力增進劑及治療HCV之其他藥物或其混合物。在另一方面，一或多種額外的治療劑可來自(非限制)HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆轉錄酶之非核苷抑制劑、HIV逆轉錄酶之核苷抑制劑、HIV逆轉錄酶之核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HCV之非核苷抑制劑和CCR5抑制劑。
在另一方面，其係提供一種用於治療或預防經感染之動物中的HCV感染之病徵或影響的方法，其包含以包含治療有效量之式I化合物及具有抗-HCV性質的第二種化合物之藥學組合組成物或調配物投予(亦即治療)該動物。
在另一具體例中，其係提供式I化合物及其藥學上可接受之鹽與酯和其所有的消旋物、鏡像異構物、非鏡像異 構物、互變異構體、多晶型物、假多晶型物及非晶形形式。
在另一方面，其係提供有用於製備式I化合之方法及新穎中間物。
在另一方面，其係提供用於合成、分析、分離、離析、純化、特徵化及測試式I化合物之新穎方法。
本發明包括如本文整個說明書中所述方面及具體例之組合，以及參考文獻。
現將詳細參考本發明的某些具體例，伴隨結構及化學式例證之實例。雖然本發明將結合列舉之具體例予以說明，但是應瞭解不意欲限制本發明於該等具體例。相反地，本發明意欲涵蓋所有的替代、修改及同等物，可將該等包括在如本文定義之本發明範圍內。
在式I化合物的一個具體例中，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基、隨意地經取代之(C2)伸烯基或隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代 之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經
取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在式I化合物的一個具體例中，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基、隨意地經取代之(C4)伸烯基或隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在式I化合物的一個具體例中，A2為隨意地經取代之伸芳基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基、隨意地經取代之(C4)伸烯基或隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經 取代之(C4)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，R2和R3連同R2與R3兩者所相連的碳原子一起形成-C(O)-。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基、隨意地經取代之(C2)伸烯基或隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意 地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在式I化合物的一個具體例中，A2為隨意地經取代之伸雜芳基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基、隨意地經取代之(C4)伸烯基或隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，R2和R3連同R2與R3兩者所相連的碳原子一起形成-C(O)-。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基、隨意地經取代之(C2)伸烯基或隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的 另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(CrC4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在式I化合物的另一具體例中，A2為 其中各R10或R11獨立為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基、隨意地經取代之(C2-C4)炔基、鹵素、氰基、C(O)R1、C(O)OR1或CON(R1)2；或R11和R10連同R11與R10兩者所相連的原子一起形成隨意地經取代之(Cs-C7)環烷基環，其中該隨意地經取代之(Cs-C7)環烷基環之sp3碳原子隨意地以O、S(O)n或NR4替換。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基、隨意地經取代之(C4)伸烯基或隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，R2及R3連同R2與R3兩者所相連的碳原子一起形成-C(O)- 。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在式I化合物的一個具體例中，R2及R3連同R2與R3兩者所相連的碳原子一起形成-C(O)-。
在式I化合物的另一具體例中，R5為隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之苯甲基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之下式：
在一個具體例中，式I化合物係由式II代表： 或其藥學上可接受之鹽或酯；其中所有的可變型係如式I中所定義。
在式II化合物的一個具體例中，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基、隨意地經取代之(C2)伸烯基或隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。
在式II化合物的一個具體例中，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基、隨意地經取代之(C4)伸烯基或隨意地經取 代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。
在式II化合物的一個具體例中，A2為隨意地經取代之伸芳基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之 (C4)伸烷基、隨意地經取代之(C4)伸烯基或隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基、隨意地經取代之(C2)伸烯基或隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基。在此具 體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。
在式II化合物的一個具體例中，A2為隨意地經取代之伸雜芳基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基、隨意地經取代之(C4)伸烯基或隨意地經取 代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基、隨意地經取代之(C2)伸烯基或隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基。在此具 體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸烯基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C2)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。
在式II化合物的一個具體例中，A2為隨意地經取代之雙環伸芳基或雙環伸雜芳基，且A1為隨意地經取代之(C2)伸烷基或隨意地經取代之(C2)伸烯基。在此具體例的 另一方面，R7為隨意地經取代之(C1-Cs)烷基、隨意地經取代之芳基或隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基。 在此具體例的另一方面，R9為OR4。在此具體例的另一方面，R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。在此具體例的另一方面，R12為H或隨意地經取代之(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H或甲基。
在式II化合物的一個具體例中，A2為隨意地經取代之伸芳基，且A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基或隨意地經取代之(C4)伸烯基。在此具體例的另一方面，A2為 在此具體例的另一方面，R7為隨意地經取代之(C1-Cs)烷基、隨意地經取代之芳基或隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之芳基 (C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R9為OR4。在此具體例的另一方面，R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。在此具體例的另一方面，R12為H或隨意地經取代之(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H或甲基。
在式II化合物的一個具體例中，A2為隨意地經取代之伸芳基，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基或隨意地經取代之(C4)伸烯基，且R7為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，A2為 在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之苯甲基。在此具體例的另一方面，R9為OR4。在此具體例的另一方面，R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的 另一方面，R9為OR4，且R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。在此具體例的另一方面，R12為H或隨意地經取代之(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H或甲基。
在式II化合物的一個具體例中，A2為 ，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基或隨意地經取代之(C4)伸烯基，R7為隨意地經取代之(C1-C8)烷基，且X1為O或NR1。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之苯甲基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之下式： 在此具體例的另一方面，R9為OR4。在此具體例的另一方面，R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，R9為OR4，且R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。 在此具體例的另一方面，R12為H。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。在此具體例的另一方面，R12為H或隨意地經取代之(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H或甲基。
在式II化合物的一個具體例中，A2為，A1為 隨意地經取代之(C4)伸烷基或隨意地經取代之(C4)伸烯基，R7為隨意地經取代之(C1-C8)烷基、X1為O或NR1，且R5為隨意地經取代之下式： 在此具體例的另一方面，R6為OR4、CH2OR4、N(R1)2、 NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、NHC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R)2、C(O)N(R1)2、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16或NHS(O)2N(R1)2。在此具體例的另一方面，R6為OH。在此具體例的另一方面，R9為OR4。在此具體例的另一方面，R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，R9為OR4，且RS為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4。在此具體例的另一方面，A1 為，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。在此具體例的另一方面，R12為H或隨意地經取代之(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H或甲基。
在式II化合物的一個具體例中，A2為 其中R11及R10係如上述式I所定義。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基、隨意地經取代之(C4)伸烯基或隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基。在 此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸烯基。 在此具體例的另一方面，A1為隨意地經取代之(C4)伸炔基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。在此具體例的另一方面，R12為H或隨意地經取代之(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H或甲基。
在式II化合物的一個具體例中，A2為 ，且A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基或隨意地經取代之(C4)伸烯基。在此具體例的另一方面，R7為隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之芳基或隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R9為OR4。在此具體例的另一方面，R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。在此具體例的另一方面，R12為H或隨意地經取代之(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H或甲基。
在式II化合物的一個具體例中，A2為 ，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基或隨意地經取代之(C4)伸烯基，且R7為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。 在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之芳基(C1-C4) 烷基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之苯甲基。在此具體例的另一方面，R9為OR4。在此具體例的另一方面，R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，R9為OR4，且RS為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H。在此具體例的 另一方面，A1為，其中各R13、R14或R15獨立 為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。
在式II化合物的一個具體例中，A2為 ，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基或隨意地經取代之(C4)伸烯基，R7為隨意地經取代之(C1-C8)烷基，且X1為O或NR1。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之苯甲基。在此具體例的另一方面，R5為隨意地經取代之下式： 在此具體例的另一方面，R9為OR4。在此具體例的另一方面，R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，R9為OR4，且R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。在此具體例的另一方面，R12為H或隨意地經取代之(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H或甲基。
在式II化合物的一個具體例中，A2為 ，A1為隨意地經取代之(C4)伸烷基或隨意地經取代之(C4)伸烯基，R7為隨意地經取代之(C1-C8)烷基，X1為O或NR1，且R5為隨意地經取代之下式： 在此具體例的另一方面，R6為OR4、CH2OR4、N(R1)2、NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、NHC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R1)2、C(O)N(R1)2、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16或NHS(O)2N(R1)2。在此具體例的另一方面，R6為OH。在此具體例的另一方面，R9為OR4。在此具體例的另一方面，R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，R9為OR4，且R8為隨意地經取代之(C1-C8)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13、R14或R15獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4。在此具體例的另一方面，A1為 ，其中各R13或R14獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4，且各R8b和R9b為H。在此具體例的另一方面，R8為甲基。在此具體例的另一方面，R8為甲基，且各R8a和R9a為H。在此具體例的另一方面，R12為H或隨意地經取代之(C1-C4)烷基。在此具體例的另一方面，R12為H或甲基。
在另一具體例中，式I化合物為：
或其藥學上可接受之鹽或酯。
本文所參考的各文件係就所有目的以其全文併入以供參考。
定義
除非另有其他陳述，如本文所使用之以下術語和詞組意欲具有下述意義。特殊的術語或詞組未經明確地定義時，不應將其與未定義或欠缺明確性關聯在一起，反而本文的術語係以其慣常的意義使用。當本文使用商標時，申請者意欲獨立包括該商標產品及該商標產品之活性藥學成分。
術語〝治療〞及其文法同義字(當用在治療疾病的上下文時)意謂遲緩或停止疾病的進展，或改善疾病的至少一種病徵，更佳地改善疾病多於一種的病徵。例如，C型肝炎病毒感染的治療可包括減少感染HCV之人類中的HCV病毒量，及/或減輕存在於感染HCV之人類中的黃疸嚴重性。
〝烷基〞為含有一級、二級、三級或環狀碳原子之烴。例如，烷基可具有1至20個碳原子(亦即C1-C20烷基)，1至10個碳原子(亦即C1-C10烷基)，或1至6個碳原子(亦即C1-C6烷基)。適合的烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，第二丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，第三丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(- CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)及辛基(-(CH2)7CH3)。
〝烷氧基〞意謂具有式-O-烷基之基團，其中如上述所定義之烷基係經由氧原子與親體分子相連。烷氧基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1-C20烷氧基)，1至12個碳原子(亦即C1-C12烷氧基)，或1至6個碳原子(亦即C1-C6烷氧基)。適合的烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、第三丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)或類似物。
〝鹵烷基〞為其中烷基的一或多個氫原子被鹵素原子替換的如上述所定義之烷基。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即C1-C20鹵烷基)，1至12個碳原子(亦即C1-C12鹵烷基)，或1至6個碳原子(亦即C1-C6鹵烷基)。適合的鹵烷基之實例包括(但不限於)-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3及類似物。
〝烯基〞為具有至少一個不飽和位置(亦即碳-碳，sp2雙鍵)之含有一級、二級、三級或環狀碳原子之烴。例如，烯基可具有2至20個碳原子(亦即C2-C20烯基)，2至12個碳原子(亦即C2-C12烯基)，或2至6個碳原子(亦即C2-C6烯基)。適合的烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、環戊烯基(-C5H7)及5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
〝炔基〞為具有至少一個不飽和位置(亦即碳-碳，sp參鍵)之含有一級、二級、三級或環狀碳原子之烴。例 如，炔基可具有2至20個碳原子(亦即C2-C20炔基)，2至12個碳原子(亦即C2-C12炔基)，或2至6個碳原子(亦即C2-C6炔基)。適合的炔基之實例包括(但不限於)乙炔系(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)及類似物。
〝伸烷基〞係指具有從親體烷之相同或兩個不同的碳原子移除兩個氫原子所衍生之兩個單價基中心的飽和、支鏈或直鏈基或環狀烴基。例如，伸烷基可具有1至20個碳原子，1至10個碳原子，或1至6個碳原子。典型的伸烷基包括(但不限於)伸甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)及類似物。
〝伸烯基〞係指具有從親體烯之相同或兩個不同的碳原子移除兩個氫原子所衍生之兩個單價基中心的不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基。例如，伸烯基可具有1至20個碳原子，1至10個碳原子，或1至6個碳原子。典型的伸烯基包括(但不限於)1,2-乙烯基(-CH=CH-)。
〝伸炔基〞係指具有從親體炔之相同或兩個不同的碳原子移除兩個氫原子所衍生之兩個單價基中心的不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基。例如，伸炔基可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子，或1至6個碳原子。典型之伸炔基包括(但不限於)乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)及4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
〝芳基〞意謂從親體芳族環系統之單一碳原子移除一 個氫原子所衍生之單價芳族烴基。例如，芳基可具有6至20個碳原子，6至14個碳原子，或6至12個碳原子。典型的芳基包括(但不限於)從苯、經取代之苯、萘、蒽、聯苯及類似物所衍生之基(例如，苯基)。
〝伸芳基〞係指具有從親體芳基之兩個不同的碳原子移除兩個氫原子所衍生之兩個單價基中心的如上述所定義之芳基。典型的伸芳基包括(但不限於)伸苯基及伸萘基。
〝芳基烷基〞係指其中與碳原子(典型為末端或sp3碳原子)鍵結之氫原子中之一被芳基替換的非環狀烷基。典型的芳基烷基包括(但不限於)苯甲基、2-苯乙-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、萘並苯甲基、2-萘並苯乙-1-基及類似物。芳基烷基可包含6至20個碳原子，例如烷基部分為1至6個碳原子及芳基部分為6至14個碳原子。
〝芳基伸烷基〞係指具有從芳基移除一個氫原子及從基團的烷基所移除之其他氫原子所衍生之兩個單價基中心的如上述所定義之芳基烷基。芳基伸烷基的非限制性實例包含：
當芳基烷基或芳基伸烷基分別以芳基(C0-Cn)烷基或芳基(C0-Cn)伸烷基說明時，則芳基(C0-Cn)烷基或芳基(C0-Cn) 伸烷基的意義分別與芳基或伸芳基相同。
〝碳環〞或〝碳環基〞係指具有3至7個碳原子呈單環，7至12個碳原子呈雙環及至多約20碳原子呈多環之飽和(亦即環烷基)、部分不飽和(例如，環烯基、環二烯基等)或芳族環。單環狀碳環具有3至7個環原子，又更典型為5或6個環原子。雙環狀碳環具有7至12個環原子(例如，排列呈雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統)，或9或10個環原子(排列呈雙環[5,6]或[6,6]系統)，或螺旋稠合環。單環狀碳環的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基及苯基。雙環狀碳環的非限制性實例包括萘基、四環萘及十氫萘。
〝環烷基〞係指具有3至7個碳原子呈單環、7至12個碳原子呈雙環及至多約20個碳原子呈多環之飽和或部分不飽和環。單環狀環烷基具有3至6個環原子，又更典型為5或6個環原子。雙環狀環烷基具有7至12個環原子(例如，排列呈雙環(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系統)，或9或10個環原子(排列呈雙環(5,6)或(6,6)系統)。環烷基包括烴單-、雙-及多-環狀環，無論是否經稠合、橋連或螺旋。單環狀環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基及1-環己-3-烯基。雙環狀環烷基的非限制性實例包括萘基、四氫萘、 十氫萘及雙環[3.1.0]己-9-基和類似物。
〝環伸烷基〞係指具有從親體環烷基之相同或兩個不同的碳原子移除兩個氫原子所衍生之兩個單價基中心的如上述所定義之環烷基。典型的伸環烷基包括(但不限於)環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基及環伸己基。
〝鹵素〞係指F、Cl、Br或I。
如本文所使用之術語〝鹵烷基〞係指被至少一個鹵素取代的如本文所定義之烷基。如本文所使用之支鏈或直鏈〝鹵烷基〞的實例包括(但不限於)獨立被一或多個鹵素(例如，氟、氯、溴及碘)取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基及第三丁基。應將術語〝鹵烷基〞解釋成包括如全氟烷基(諸如-CF3)的此等取代基。
如本文所使用之術語〝鹵烷氧基〞係指基團-ORa，其中Ra係如本文所定義之鹵烷基。鹵烷氧基包括-O(CH2)F、-O(CH)F2及-OCF3作為非限制性實例。
如本文所使用之〝雜環〞或〝雜環基〞包括以實例說明而非限制的那些於Paquette,Leo A.之Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，特別於第1、3、4、6、7及9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs(John Wiley & Sons,New York,1950至今)，特別為第13、14、16、19及28冊；及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中所述之雜環。在本發明的一個特定具體實例中，〝雜環〞包括如本文所定義之〝碳環〞，其中一或多個(例如，1、 2、3或4個)碳原子已被雜原子(例如，O、N或S)替換。術語〝雜環〞或〝雜環基〞包括飽和環、部分不飽和環及芳族環(亦即雜芳族環)。經取代之雜環基包括例如經本文所揭示之取代基中之任一者(包括羰基)取代之雜環狀環。經羰基取代之雜環基的非限制性實例為下式：
雜環基的實例包括以實例說明而非限制的吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、經硫氧化之四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛基(azocinyl)、三基、6H-1,2,5-噻二基、2H,6H-1,5,2-二噻基、噻吩基、噻嗯基、吡喃基、異苯並呋喃基、喀烯基、二苯並哌喃基、啡噁基、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡基、嗒基、吲基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、酞基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡基、 啡噻基、呋呫基、啡噁基、異喀烷基、喀烷基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌基、吲哚啉基、異吲哚啉基、琨啶基、嗎啉基、噁唑啶基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、羥吲哚基(oxindolyl)、苯並噁唑啉基、靛紅醯基(isatinoyl)及雙-四氫呋喃基：
以實例說明而非限制，經碳鍵結之雜環係鍵結在吡啶的第2、3、4、5或6位置上；嗒的第3、4、5或6之位置上；嘧啶的第2、4、5或6位置上；吡的第2、3、5或6位置上；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的第2、3、4或5位置上；噁唑、咪唑或噻唑的第2、4或5位置上；異噁唑、吡唑或異噻唑的第3、4或5位置上；氮丙啶的第2或3位置上；四氫吖唉的第2、3或4位置上；喹啉的第2、3、4、5、6、7或8位置上；或異喹啉的第1、3、4、5、6、7或8位置上。經碳鍵結之雜環又更典型地包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒基、4-嗒基、5-嗒基、6-嗒基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡基、3-吡基、5-吡基、6-吡基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
以實例說明而非限制，經氮鍵結之雜環係鍵結在氮丙 啶、四氫吖唉、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的第1位置上；異吲哚或異吲哚啉的第2位置上；嗎啉的第4之位置上；及咔唑或β-咔啉的第9位置上。經氮鍵結之雜環又更典型地包括1-氮丙啶基、1-四氫吖唉基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-哌啶基。
〝伸雜環〞或〝伸雜環基(heterocyclylene)〞係指具有從親體雜環之相同或兩個不同的碳原子移除兩個氫原子，從親體雜環之兩個氮原子移除兩個氫原子，或從親體雜環之氮原子移除氫原子及從碳原子移除氫原子所衍生之兩個單價基中心的如上述所定義之〝雜環〞或〝雜環基〞。伸雜環或伸雜環基的非限制性實例為下式：
〝雜芳基〞係指具有至少一個雜原子於環中的單價芳族雜環基。因此，〝雜芳基〞係指從1至14個碳原子及1至6個選自氧、氮、硫或磷之雜原子的芳族基團。對多環系統而言，以實例說明的術語〝雜芳基〞包括具有芳族環和非芳族環之稠合、橋連及螺旋環系統。在一個具體例 中，可將雜芳基的碳、氮或硫環原子氧化，以提供C(=O)、N-氧化物、亞磺醯基或磺醯基部分。雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、喹啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基及類似物。
〝伸雜芳基〞係指具有從親體雜芳基之相同或兩個不同的碳原子移除兩個氫原子所衍生之兩個單價基中心的如上述所定義之〝雜芳基〞。伸雜芳基的非限制性實例為下式：
〝雜環基烷基〞係指其中與碳原子(典型為末端或sp3碳原子)鍵結之氫原子中之一被雜環基替換(亦即雜環基-伸烷基-部分)的非環狀烷基。典型的雜環基烷基包括(但不限於)雜環基-CH2-、2-(雜環基)乙-1-基及類似物，其中〝雜環基〞部分包括上述雜環基中之任一者，包括那些於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中所述者。熟諳本技藝者亦瞭解雜環基可利用碳-碳鍵或碳-雜原子鍵與雜環基烷基的烷基部分相連，其先決條件係所生成之基團具有化學穩定性。雜環基烷基包含2至20個碳原子及1-6個雜原子，例如雜環基烷基的烷基部分包含1 至6個碳原子及雜環基部分包含1至14個碳原子。雜環基烷基的實例包括以實例說明而非限制的含硫、氧、磷及/或氮之5員雜環(諸如吡咯啶基甲基、2-四氫呋喃基乙-1-基及類似物)，含硫、氧及/或氮之6員雜環(諸如哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌啶基乙基、四氫吡喃基乙基及類似物)。
〝雜芳基烷基〞係指其中氫原子被如上述所定義之雜芳基替換的如上述所定義之烷基。雜芳基烷基的非限制性實例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-異吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯並呋喃基、-CH2-苯並噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-異喹啉基、-CH2-嗒基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-異引哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯並呋喃基、-CH(CH3)-苯並噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-異噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-異噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-異喹啉基、-CH(CH3)-嗒基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡基及類似物。
術語〝雜環氧基〞代表以氧與鄰接的原子相連的雜環基。
當有硫原子存在時，硫原子可呈不同的氧化狀態，亦即S、SO、SO2或SO3。所有此等氧化狀態皆在本發明的範圍內。
關於式I-II化合物之特定部分的術語〝隨意地經取代〞(例如，〝隨意地經取代之芳基〞)係指其中所有的取代基為氫或其中一部分中的氫原子中之一或多者可被取代基(諸如那些以〝經取代〞之定義所編列者或另有其他指定者)替換之部分。
關於烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環基、雜芳基、碳環基等的術語〝經取代〞(例如〝經取代之烷基〞〝經取代之伸烷基〞〝經取代之芳基〞〝經取代之芳基烷基〞〝經取代之雜環基〞及〝經取代之碳環基〞)分別意謂其中一或多個氫原子各自獨立地被非氫之取代基替換之烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、碳環基，除非另有其他指定。典型之取代基包括(但不限於)-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb 2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb 2、-S(=O)2Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(=NRb)NRb 2，其中每個X獨立為鹵素：F、Cl、Br或I；且各Rb獨立為H、烷基、芳 基、芳基烷基、雜環、或保護基或前藥部分。伸烷基、伸烯基及伸炔基亦可同樣地被取代。除非另有其他指定，當術語〝經取代〞係與具有二或多個能夠取代的部分之基團(諸如芳基烷基)結合使用時，取代基可與芳基部分、烷基部分或該兩者相連。
那些熟諳本技藝者應理解當諸如〝烷基〞、〝芳基〞、〝雜環基〞等部分被一或多個取代基取代時，該等部分可另外被稱為〝伸烷基〞、〝伸芳基〞、〝伸雜環基〞等部分(亦即指出親體〝烷基〞、〝芳基〞、〝雜環基〞部分的氫原子中之至少一者已被指定之取代基替換)。當諸如〝烷基〞、〝芳基〞、〝雜環基〞等部分在本文被稱為〝經取代〞或以圖式顯示為經取代(或隨意地經取代，例如當取代基數量係以從0至正整數為範圍時)時，應瞭解術語〝烷基〞、〝芳基〞、〝雜環基〞等與〝伸烷基〞、〝伸芳基〞、〝伸雜環基〞等可互相交換。
如那些熟諳本技藝者所理解本發明化合物可以溶劑化或水合型式存在。本發明的範圍包括此等型式。再者，如那些熟諳本技藝者所理解化合物能夠酯化。本發明的範圍包括酯及其他生理機能性衍生物。本發明的範圍包括本文所述化合物之前藥型式。
〝酯〞意謂其中分子的-COOH官能基中之任一者被-C(O)OR官能基替換或其中分子的-OH官能基中之任一者被-OC(O)R官能基替換的化合物之任何酯，其中酯的R部分為形成穩定的酯部分之任何含碳基團，包括(但不限 於)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基及其經取代之衍生物。
式I和II化合物係以環結構內的可變型為特色，諸如A、A1及A2。當結構表現係以該等可變型提出時，彼等應以順時針方向(亦即從左至右)呈現而表現於式II中。以實例說明而非限制，當式II之A2係由以下部分代表， 及A1係由以下部分代表時， 則式II之巨環結構為下式：
如本文所使用之術語〝前藥〞係指當投予生物系統時 由於自發性化學反應、經酵素催化之化學反應、光分解作用及/或代謝性化學反應而產生藥物(亦即活性成分)的任何化合物。前藥因此為治療活性化合物的經共價修改之類似物或潛效型式。前藥的實例包括酯部分、四級銨部分、乙二醇部分及類似者。
熟諳本技藝者應理解式I或II化合物的取代基及其他部分應經選擇以提供充分穩定的化合物，以提供可調配成可接受之穩定的藥學組成物之藥學上有用的化合物。具有此穩定性之式I或II化合物被視為屬於本發明的範圍內。
如那些熟諳本技藝者所理解本發明化合物可含有一或多個手性(chiral)中心。本發明的範圍包括此等型式。再者，如那些熟諳本技藝者所理解化合物能夠酯化。本發明的範圍包括酯及其他生理機能性衍生物。另外，本發明的範圍包括本文所述之化合物的前藥型式。
式I或II化合物及其藥學上可接受之鹽可以不同之多晶型物或假多晶型物存在。如本文所使用之結晶多晶型意謂結晶化合物以不同晶體結構存在的能力。多晶型通常可以因應溫度、壓力或兩者的改變而發生。多晶型亦可起於因結晶過程的變化。多晶型物可以本技藝中已知的各種物理特性(諸如X射線繞射圖案、溶解度及熔點)予以區別。結晶多晶型可起因於晶體堆疊(堆疊多晶型)的差異或相同分子的不同構形物之間堆疊(構形多晶型)的差異。如本文所使用之結晶假多晶型意謂化合物之水合物或溶劑化物以不同的晶體結構結在的能力。本發明的假多晶型物可由於 晶體堆疊(堆疊假多晶型)的差異或相同分子的不同構形物之間堆疊(構形假多晶型)的差異而存在。本發明包含式I-II化合物及其在藥學上可接受之鹽的所有多晶型物及假多晶型物。
式I-II化合物及其在藥學上可接受之鹽亦可以非晶形固體存在。如本文所使用之非晶形固體為其中在固體中的原子位置沒有長範圍次序之固體。當晶體大小為2奈米或更小時，此定義亦適用。可使用添加劑(包括溶劑)產生本發明的非晶形形式。本發明包含式I-II化合物及其在藥學上可接受之鹽的所有非晶形形式。
本文所述之某些化合物含有一或多個手性中心，或可在另外方面能夠以多種立體異構物存在。本發明的範圍包括立體異構物之混合物，以及經純化之鏡像異構物或富含鏡像異構化/非鏡像異構化之混合物。本發明的範圍亦包括以本發明的化學式代表的化合物之個別異構物，以及其任何完全或部分平衡之混合物。本發明亦包括以上述化學式代表的化合物之個別異構物與化合物中之一或多個手性中心經轉化之其異構物的混合物。
術語〝手性〞係指具有鏡像伴的不重疊性質之分子，而術語〝非手性〞係指具有鏡像伴的可重疊性之分子。
術語〝立體異構物〞係指具有相同的化學組成但是關於原子或基團於空間中的排列不同的化合物。
〝非鏡像異構物〞係指具有兩個或多個手性中心且其分子彼此不為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同 的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非鏡像異構物之混合物可在高解析分析程序下分離，諸如電泳及層析術。
〝鏡像異構物〞係指彼此為不可重疊之鏡像的化合物之立體異構物。
本文所使用之立體化學定義及慣例通常係遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。
許多有機化合物係以光學活性型式存在，亦即該等化合物具有旋轉平面偏極光之平面的能力。在說明光學活性化合物時，使用字首D和L或R和S表示分子在其手性中心周圍的絕對組態。使用字首d和l或(+)和(-)標出藉由化合物之平面偏極光的旋轉標誌，以(-)或l意謂化合物呈左旋性。以(+)或d為字首之化合物係呈右旋性。
特定的立體異構物亦可被稱為鏡像異構物且該等異構物之混合物常被稱為鏡像異構性混合物。鏡像異構物的50：50之混合物被稱為消旋混合物或消旋物，其可在化學反應或過程中未經立體選擇性或立體專一性時發生。術語〝消旋混合物〞及〝消旋物〞係指兩個鏡像異構物種之等莫耳混合物且缺乏光學活性。
本發明化合物的各種類型和亞類型之定義及取代基係說明且例證於本文中。熟諳本技藝者應瞭解上述定義及取 代基的任何組合不應導致不可運作的種類或化合物。〝不可運作的種類或化合物〞意謂違反有關的科學原理(諸如碳原子連接至多於四個共價鍵)之化合物結構或太不穩定而不能分離且調配成藥學上可接受之劑型的化合物。
本發明包括本文所述化合物之鹽或溶劑化物，包括其組合，諸如鹽之溶劑化物。本發明化合物可以溶劑化(例如，水合)以及非溶劑化型式存在，且本發明包含所有此等型式。
典型但非絕對地，本發明之鹽為藥學上可接受之鹽。包含在術語〝藥學上可接受之鹽〞內之鹽係指本發明化合物的無毒性鹽。
適合的藥學上可接受之鹽的實例包括無機酸加成鹽，諸如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機酸加成鹽，諸如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；具有酸性胺基酸之鹽，諸如天冬胺酸鹽和麩胺酸鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鎂鹽和鈣鹽；銨鹽；有機鹼鹽，諸如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、二環己胺鹽和N,N’-二苯甲基乙二胺鹽；及具有鹼性胺基酸之鹽，諸如離胺酸鹽和精胺酸鹽。鹽在一些例子中可為水合物或乙醇溶劑化物。
所使用與量有關的修飾語〝約〞係包括所述之值且具 有上下文所規定之意義(例如，包括與測量特殊量有關的誤差程度)。
每當本文所描述之化合物被超過一個相同標示之基團(例如，〝R〞或〝R1〞)取代時，則應瞭解該等基團可相同或不同，亦即每個基團係獨立選擇。波狀線： 表示與毗鄰之次結構、基團、部分或原子相連之共價鍵的位置。
本發明化合物在某些例子中亦可以互變異構存在。雖然僅可描述一種非定域化共振結構，但是所有此等型式被視為在本發明的範圍內。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑等系統可以烯-胺互變異構物存在，且所有該等可能的互變異構物係在本發明的範圍內。
式I-II化合物所包含的經選擇之取代基可以循環重複的程度(recursive degree)出現。在此上下文中，〝循環重複之取代基(recursive substituent)〞意謂取代基可列舉其本身的另一實例。多數列舉可為直接或經由一序列的其他取代基而為間接。因為此等取代基的循環重複本性，所以理論上很多化合物可存在於任何提出之具體例中。熟諳醫藥化學的一般技藝者瞭解此等取代基的總數係合理地受到意欲化合物之所欲性質的限制。此等性質包括以實例說明而非限制的物理性質(諸如分子量、溶解度或log P)、應用 性質(諸如抵抗意欲標的之活性)及實用性質(諸如合成容易性)。循環重複之取代基可為本發明的意欲觀點。熟諳醫藥化學的一般技藝者瞭解此等取代基的多樣性。關於循環重複之取代基存在於本發明的具體例中之程度，該等取代基可列舉0、1、2、3或4次其本身的另一實例。
式I-II化合物亦包括在特殊的分子內併入特定原子之同位素的分子。這些同位素的非限制性實例包括D、T、14C、13C及15N。
保護基
在本發明的上下文中，保護基包括前藥部分及化學保護基。
可利用一般已知且使用的保護基，且隨意地使用保護基來防止在合成程序期間(亦即製備本發明化合物的途徑或方法)以經保護之基團的副反應。就最為重要的部分而言，那些基團要保護且何時予以保護的決定及化學保護基〝PG〞之本性將取決於欲保護之反應的化學性(例如，酸性、鹼性、氧化、還原或其他條件)及意欲的合成方向而定。若化合物被多個PG取代，則PG基團沒必要是相同且通常不相同。通常使用PG保護官能基，諸如羧基、羥基、硫基或胺基，且因此防止副反應或以另外方式促進合成效率。得到自由的去保護基團之去保護順序係取決於意欲的合成方向及欲遭遇之反應條件而定，且可以本技藝者所決定之任何順序發生。
本發明化合物的各種官能基可受到保護。例如，-OH基團(不論是羥基、羧酸、膦酸或其他官能基)之保護基包括〝形成醚或酯之基團〞。形成醚或酯之基團能夠作為本文所提出之合成流程中的化學保護基起作用。然而，如那些熟諳本技藝者所瞭解，一些羥基及硫基保護基既非形成醚亦非形成酯之基團，且包括在以下所討論之醯胺中。
非常多的羥基保護基和醯胺形成基團及對應之化學解離反應係說明於Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999,ISBN 0-471-16019-9)(“Greene”)中。亦參閱Kocienski,Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994)，將其全文併入本文以供參考。特別是第1章：保護基：回顧，第1-20頁；第2章：羥基保護基，第21-94頁；第3章：二醇保護基，第95-117頁；第4章：羧基保護基，第118-154頁；第5章：羰基保護基，第155-184頁。用於羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保護基及用於酸的其他保護基參閱如下文提出之Greene。此等基團包括以實例說明而非限制的酯、醯胺、醯肼及類似物。
形成醚或酯之保護基
形成酯之基團包括：(1)形成膦酸酯之基團，諸如膦醯胺酸酯、硫代磷酸酯、膦酸酯及膦-雙醯胺酸酯(phosphon-bis-amidates)；(2)形成羧酯之基團；及(3)形成硫酯之基 團，諸如磺酸酯、硫酸酯及亞硫酸酯。
本發明化合物之代謝物
本發明所述之化合物的活體內代謝產物亦屬於本發明的範圍內。此等產物可起因於例如所投予之化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及類似作用，主要由於酵素法。據此，本發明包括藉由以下方法所產生之化合物，該方法包含將本發明化合物與哺乳類接觸足以得到其代謝產物的時間。此等產物典型地藉由以下方式予以鑑證：製備經放射標記(例如，C14或H3)之本發明化合物，以可偵測劑量(例如，大於約0.5毫克/公斤)非經腸投予動物，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類，允許足以發生代謝的時間(典型約30秒至30小時)及從尿液、血液或其他生物樣品分離出化合物的轉化產物。可輕易地分離出該等產物，因為該等產物被標記(其他產物係藉由使用能夠結合存活於代謝物中的抗原決定基之抗體而分離)。代謝物結構係以慣用方式決定，例如以MS或NMR分析。代謝物分析通常係以與那些熟諳本技藝者熟知的慣用藥物代謝研究法相同的方式進行。只要轉化產物未於活體內以其他方式發現，則該轉化產物有用於本發明化合物的治療給量之診斷檢定法，即使該產物本身不具有抗感染活性。
藥學調配物
本發明化合物係以慣用的載劑及賦形劑調配，該等載 劑及賦形劑係依照一般實用性予以選擇。片劑含有賦形劑、助滑劑、填料、結合劑及類似者。將水性調配物製備成無菌型式，且當意欲以非口服投予方式輸送時，該調配物通常具有等滲透性。所有的調配物隨意地含有賦形劑，諸如那些於Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中所提出者，將其全文併入本文以供參考。賦形劑包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及類似物。調配物的pH係以從約3至約11為範圍，但是一般約7至10。
雖然有可能單獨投予活性成分，但是可能較佳的是使該等以藥學調配物呈現。本發明調配物(供獸醫及人類使用)包含至少一種活性成分連同一或多種可接受之載劑及隨意的其他治療成分。載劑必須是〝可接受的〞，其意義是與調配物的其他成分可相容且在生理上無害於其接受者。
調配物包括那些適合於前述投予途徑者。調配物可合宜地以單位劑型呈現且可以藥學技藝中所熟知的方法中之任一者製備。技術及調配法通常可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)中，將其全文併入本文以供參考。此等方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分的載劑結合之步驟。通常調配物係藉由使活性成分均勻且緊密地與液體載劑或細碎的固體載劑或兩者結合及接著若必要時使產物成型而製備。
適合於口服投予之本發明調配物可以離散單位呈現，諸如膠囊、扁囊劑或片劑(各含有預定量之活性成分)；以粉末或顆粒呈現；以水性或非水性液體中的溶液或懸浮液呈現；或以水中油液體乳液或油中水液體乳液呈現。亦可將活性成分以大丸劑、舐劑或糊劑投予。
片劑係藉由隨意地與一或多種輔助成分壓縮或模塑而製成。經壓縮之片劑可藉由在適合的機器中壓縮呈自由流動形式之活性成分(諸如粉末或顆粒)且隨意地與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、保存劑、表面活性劑或分散劑混合而製備。經模塑之片劑可藉由在適合的機器中模塑以惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分的混合物而製得。可將片劑隨意地包膜或劃記且隨意地調配，以提供緩慢或經控制釋出之活性成分。
用於投予眼睛或其他外部組織(例如，嘴巴和皮膚)之調配物較佳地係以含有例如0.075至20%w/w(包括以0.1%w/w，諸如0.6%w/w、0.7%w/w等增量之介於0.1%與20%之範圍內的活性成分)，較佳為0.2至15%w/w，而最佳為0.5至10%w/w之活性成分量的局部用軟膏或乳霜塗抹。當調配成軟膏時，可使用活性成分與石蠟或水混溶性軟膏基底。另一選擇地可將活性成分與水中油乳霜基底調配成乳霜。
若有要求，乳霜基底之水相可包括例如至少30%w/w之多元醇，亦即具有二或多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(其包括 PEG 400)及其混合物。局部用調配物希望可包括增進活性成分經由皮膚或其他受影響區域吸收或穿透之化合物。此等皮膚穿透增進劑的實例包括二甲亞碸及相關的類似物。
本發明乳液的油相可以已知的方式從已知的成分構成。雖然相可包含乳化劑(在其他方面已知為乳膠劑(emulgent))而已，但是希望包含至少一種乳化劑與脂或油或與脂和油兩者之混合物。較佳地包括親水性乳化劑連同當作穩定劑的親脂性乳化劑。亦較佳的是包括油和脂兩者。乳化劑與或不與穩定劑一起組成所謂的乳化蠟，且蠟連同油和脂組成所謂的乳化軟膏基底，其形成乳霜調配物的油性分散相。
適合於本發明調配物中使用的乳膠劑及乳液穩定劑包括Tween®60、Span®80、鯨蠟基硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
適合於調配物之油或脂的選擇係以達成所欲化妝品性質為基準。乳霜較佳地應為具有適合於避免自管子或其他容器漏出之稠度的不油膩、不染色且可沖洗之產品。可使用直鏈或支鏈單或二元烷酯，諸如二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或已知為Crodamol CAP之支鏈酯的摻合物，以後三者為較佳的酯。該等可取決於必要的性質而單獨或組合使用。另一選擇地，使用高熔點脂質，諸如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
根據本發明的藥學調配物包含一或多種本發明化合物連同一或多種藥學上可接受之載劑或賦形劑及隨意的其他治療劑。含有活性成分的藥學調配物可呈任何適合於意欲之投予方法的型式。當用於口服使用時，可製備例如片劑、錠劑、菱形錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。意欲口服使用之組成物可根據本技藝已知用於製造藥學組成物的任何方法製備且此等組成物可含有一或多種劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及保存劑，以提供美味製劑。可接受含有與適合於製造片劑之藥學上可接受之無毒性賦形劑摻合的活性成分之片劑。該等賦形劑可為例如惰性稀釋劑(諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮(povidone)、磷酸鈣或鈉)、粒化和崩散劑(諸如玉米澱粉或藻酸)、結合劑(諸如纖維素、微結晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠)及潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。片劑可不包膜或可藉由包括微膠囊化之已知技術包膜，以延遲在胃腸道中的崩散及吸收且由此提供較長期間的持續作用。例如，可使用時間延遲材料，諸如單獨或與蠟一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
供口服使用的調配物亦可呈硬明膠膠囊(其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，磷酸鈣或高嶺土)混合)或軟明膠膠囊(其中將活性成分與水或油性介質(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合)。
本發明的水性懸浮液含有與適合於製造水性懸浮液之 賦形劑摻合的活性成分。此等賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃耆膠和阿拉伯膠；及分散劑或潤濕劑，諸如天然生成之磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如，十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與從脂肪酸及己糖醇酐所衍生之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種保存劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中而調配。口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如那些本文所陳述者)及調味劑以提供美味的口服製劑。該等組成物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)予以保存。
適合於藉由添加水來製備水性懸浮液之本發明的可分散粉末及顆粒提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種保存劑摻合的活性成分。適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑係由那些上述所揭示者舉例說明。亦可有額外的賦形劑存在，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明的藥學組成物亦可呈水中油乳液型式。油相可為植物油(諸如橄欖油或花生油)、礦物油(諸如液體石蠟) 或彼之混合物。適合的乳化劑包括天然生成之膠(諸如阿拉伯膠和黃蓍膠)、天然生成之磷脂(諸如大豆卵磷脂)、從脂肪酸及己糖醇酐所衍生之酯或部分酯(諸如山梨糖醇酐單油酸酯)及該等部分酯與環氧乙烷的縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可以甜味劑調配，諸如甘油、山梨醇或蔗糖。此等調配物亦可含有緩和劑、保存劑、調味劑或著色劑。
本發明的藥學組成物可呈無菌可注射製劑型式，諸如無菌可注射水性或油質懸浮液。此懸浮液可根據已知技藝使用那些已於本文述及之適合的分散或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為在非經腸可接受之無毒性稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液(諸如在1,3-丁二醇中的溶液)或製成凍乾之粉末。在可接受之媒劑及溶劑之中，可使用水、Ringer氏溶液及等滲透性氯化鈉溶液。另外，無菌固定油可依慣例用作為溶劑或懸浮介質。就此目的而言，可使用任何無刺激性固定油，包括合成之單或二甘油酯。另外，脂肪酸(諸如油酸)同樣可用於製備可注射劑。
可與載劑材料組合以生產單一劑型之活性成分的量將取決於所治療之宿主及特殊的投予模式而改變。例如，意欲口服投予人類的經時釋出之調配物可含有約1至1000毫克活性成分，其與適當且合宜的載劑材料量(其可以總組成物計從約5%改變至約95%(重量：重量))化合。藥學 組成物可經製備以提供可輕易測量之投予量。例如，意欲靜脈內輸注之水溶液可以每毫升溶液含有從約3至500微克活性成分，使得可以約30毫升/小時之速度輸注適合的體積。
適合於投予眼睛之調配物包括眼滴液，其中將活性成分溶解或懸浮於適合的載劑中，尤其為用於活性成分的水性溶劑。活性成分較佳地以0.5至20%，最好為0.5至10%，特別約1.5%w/w之濃度存在於此等調配物中。
適合於嘴巴內局部投予之調配物包括菱形錠(其包含在調味基底(經常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中之活性成分)、錠片(其包含在惰性基底(諸如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)中之活性成分)及漱口水(其包含在適合的液體載劑中之活性成分)。
用於直腸投予之調配物可呈具有適合的基底之栓劑，該基底包含例如可可脂或水楊酸酯。
適合於肺內或經鼻投予之調配物具有例如0.1至500微米之範圍內的粒子大小(包括以諸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等增量之介於0.1與500微米之範圍內的粒子大小)，該調配物係藉由通過鼻腔迅速吸入或經過嘴巴吸入而投予，以達到肺泡囊。適合的調配物包括活性成分的水性或油性溶液。適合於噴霧劑或乾粉末投予之調配物可根據慣用的方法製備且可與其他的治療劑(諸如迄今用於治療或預防如本文所述之感染的化合物)一起輸送。
適合於陰道投予之調配物可呈陰道栓劑、塞墊、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物，除了活性成分以外，該調配物含有如本技藝中已知適當的此等載劑。
適合於非經腸投予之調配物包括水性和非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑和使得調配物與意欲之接受者的血液具有等滲透性之溶質；及水性和非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。
調配物係呈現於單位劑量或多重劑量容器中，例如密封的安瓶及小瓶，且可貯存於冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在使用之前立即添加無菌液體載劑，例如注射用水。即時用之注射溶液及懸浮液係從先前所述種類之無菌粉末、顆粒及片劑製得。較佳的單位劑量調配物為那些含有如本文上述列舉之每日劑量或每日單位次劑量或其適當部分的活性成分之調配物。
應瞭解除了上文特別述及之成分外，本發明調配物可包括與討論中的調配類型有關的本技藝中慣用的其他劑，例如那些適合於口服投予之調配物可包括調味劑。
本發明化合物亦可經調配以提供經控制釋出之活性成分，允許較不頻繁的給量或改進活性成分之藥物動力或毒性輪廓。據此，本發明亦提供包含一或多種經調配而持續或控制釋出之本發明化合物的組成物。
活性成分的有效劑量至少取決於欲治療之症狀本性、毒性、不論化合物是否以預防性使用(較低劑量)或用於對抗進展中的病毒感染、輸送方法及藥學調配物而定，且由 臨床醫師使用慣例的劑量漸增研究來決定。預期之有效劑量可以每天從約0.0001至約100毫克/公斤計體重，典型以每天從約0.01至約10毫克/公斤計體重，更典型以每天從約0.01至約5毫克/公斤計體重，最典型以每天從約0.05至約0.5毫克/公斤計體重。例如，體重約70 kg之成人的每日候選劑量係以從1毫克至1000毫克為範圍，較佳為介於5毫克至500毫克，且可呈單一或多重劑量型式。
在又另一具體例中，本發明揭示包含式I-II化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載劑或賦形劑的藥學組成物。
投予途徑
一或多種本發明化合物(本文稱為活性成分)係以適合於欲治療之症狀的任何途徑投予。適合的途徑包括口服、經直腸、經鼻、局部(包括肺部、頰內和舌下)、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、穿透皮膚、椎管內和硬膜外)及類似途徑。應理解的是較佳的途徑可隨例如接受者的症狀而改變。本發明化合物的優點在於其具有口服生物利用性且可經口服給量。
組合療法，包括HCV和HIV組合療法
在另一具體例中，本發明化合物可與一或多種活性劑組合。適合的組合之非限制性實例包括一或多種本發明化 合物與一或多種干擾素、立貝維林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑、甲羥戊酸酯脫羧酶拮抗劑，腎素-血管緊張素系統拮抗劑，其他抗纖維變性劑，內皮素拮抗劑，HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7促效劑、親環素抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物動力增進劑及治療HCV之其他藥物；或其混合物。
更特定言之，一或多種本發明化合物可與一或多種選自下列之化合物組合：
1)干擾素，例如聚乙二醇化rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、阿發福龍(Alfaferone)、阿發那提唯(Alfanative)、幕提費龍(Multiferon)、蘇巴林(subalin))、干擾素阿爾發康(alfacon)-1(因福吉(Infergen))、干擾素α-n1(威爾費龍(Wellferon))、干擾素α-n3(阿爾費龍(Alferon))、干擾素-β(阿凡奈克斯(Avonex),DL-8234)、干擾素-ω(Ωduros、Biomed 510)、艾伯干擾素(albinterferon)α-2b(阿步福龍(Albuferon))、IFN-α XL、BLX-883(羅特龍(Locteron))、DA-3021、糖基化干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-因福吉、聚乙二醇化干擾素λ(聚乙二醇化IL-29)及白蛋白干擾素(belerofon)；
2)立貝維林及其類似物，例如立貝維林(瑞比達(Rebetol)、可佩葛思(Copegus))及塔巴維林(taribavirin)(維拉密定 (Viramidine))；
3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如波西普維爾(boceprevir)(SCH-503034,SCH-7)、泰勒普維爾(telaprevir)(VX-950)、VX-813、TMC-435(TMC435350)、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531及ITMN-191(R-7227)；
4)α-葡萄糖苷酶1抑制劑，例如塞哥西維(celgosivir)(MX-3253)、米利托(Miglitol)及UT-231B；
5)保肝劑，例如艾莫卡森(emericasan)(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、西利畢林(silibilin)及MitoQ；
6)HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑，例如R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、PS1-7851、BCX-4678、維洛匹西他賓(valopicitabine)(NM-283)、GS-6620及MK-0608；
7)HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑，例如菲利布氟(filibuvir)(PF-868554)、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(內布維(nesbuvir))、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125及GS-9190；
8)HCV NS5A抑制劑，例如AZD-2836(A-831)、AZD- 7295(A-689)及BMS-790052；
9)TLR-7促效劑，例如咪喹莫特(imiquimod)、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691及SM-360320；
10)親環素抑制劑，例如DEBIO-025、SCY-635及NIM811；
11)HCV IRES抑制劑，例如MCI-067；
12)藥物動力增進劑，例如BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585及羅紅黴素(roxythromycin)；
13)治療HCV之其他藥物，例如札達辛(Zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide)(阿力尼(Alinea)，NTZ)、BIVN-401(維若思汀(virostat))、PYN-17(altirex)、KPE02003002、艾替隆(action)(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、西瓦瑟(civacir)、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、他瓦辛(tarvacin)、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴維普單抗(Bavituximab)、MDX-1106(ONO-4538)、歐谷法奈(Oglufanide)、FK-788及VX-497(美瑞美帕第伯(merimepodib))。
14)甲羥戊酸酯脫羧酶拮抗劑，例如他汀類(statins)、HMGCoA合成酶抑制劑(例如，羥甲基葡糖素(hymeglusin))、鯊烯合成抑制劑(例如，薩拉哥酸(zaragozic acid))；
15)血管緊張素II受體拮抗劑，例如氯沙坦(losartan)、 安普諾維(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eprosartan)；
16)血管緊張素轉化酵素抑制劑，例如硫甲丙脯酸(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、伊那拉普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、培吲普利(perindopril)、賴諾普利(lisinopril)、苯那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)；
17)其他抗纖維變性劑，例如阿米洛利(amiloride)；及
18)內皮素拮抗劑，例如波生坦(bosentan)及安倍生坦(ambrisentan)。
在又另一具體例中，本發明提供組合藥學劑，其包含：a)第一藥學組成物，其包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯；及b)第二藥學組成物，其包含至少一種選自下列之額外的治療劑：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆轉錄酶之非核苷抑制劑、HIV逆轉錄酶之核苷抑制劑、HIV逆轉錄酶之核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、干擾素、立貝維林類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、親環素抑制劑、保肝劑、HCV非核苷抑制劑、及治療HCV之其他藥物、及其組合。
可選擇式I-II化合物與額外的治療劑之組合以治療感 染HCV及其他症狀(諸如HIV感染)之病患。據此，式I-II化合物可與一或多種有用於治療HIV之化合物組合；例如HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆轉錄酶之非核苷抑制劑、HIV逆轉錄酶之核苷抑制劑、HIV逆轉錄酶之核苷酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、干擾素、立貝維林類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、親環素抑制劑、保肝劑、HCV非核苷抑制劑、及治療HCV之其他藥物。
更特定言之，一或多種本發明化合物可與一或多種選自下列之化合物組合：1)HIV蛋白酶抑制劑，例如安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福沙普利那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、洛匹那韋+利托那韋、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韋(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、及GW640385X、DG17、PPL-100；2)HIV逆轉錄酶之非核苷抑制劑，例如卡普韋靈(capravirine)、艾米韋靈(emivirine)、得拉維定(delaviridine)、艾發維瑞(efavirenz)、奈維拉平(nevirapine)、(+)四環香豆素A((+)calanolide A)、艾挫韋靈(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、及TMC-120、TMC- 278(利皮韋靈(rilpivirine))、艾發維瑞、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453,061、RDEA806；3)HIV逆轉錄酶之核苷抑制劑，例如齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、氨多索韋(amdoxovir)、艾弗他濱(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、MIV-210、拉希韋(racivir)(±-FTC)、D-d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、疊氮磷(phosphazide)、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、福沙夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、阿比西提濱(apricitibine)(AVX 754)、胺多索韋(amdoxovir)、KP-1461、阿巴卡韋+拉米夫定、阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定、齊多夫定+拉米夫定；4)HIV逆轉錄酶之核苷酸抑制劑，例如泰諾福韋(tenofovir)、反丁烯二酸泰諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)+恩曲他濱、反丁烯二酸泰諾福韋酯+恩曲他濱+艾發維瑞、及阿德福韋(adefovir)；5)HIV整合酶抑制劑，例如薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金紅三甲酸、金紅三甲酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑衍生物、槲黃素、槲黃素衍生物、S-1360、錦特韋(zintevir)(AR-177)、L-870812、及L-870810、MK-0518(雷特格韋(raltegravir))、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C；6)gp41抑制劑，例如恩夫韋地 (enfuvirtide)、希夫韋地(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX及REP 9；7)CXCR4抑制劑，例如AMD-070；8)進入抑制劑，例如SP01A、TNX-355；9)gp120抑制劑，例如BMS-488043及BlockAide/CR；10)G6PD及NADH氧化酶抑制劑，例如尹繆尼亭(immunitin)；10)CCR5抑制劑，例如阿韋若克(aplaviroc)、維韋若克(vicriviroc)、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004及瑪韋若克(maraviroc)；11)干擾素，例如聚乙二醇化rIFN-α 2b、聚乙二醇化rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、IFN α-2b XL、rIFN-α 2a、一致性IFN-α、因福吉、利比(rebif)、羅特龍、AVI-005、PEG-因福吉、聚乙二醇化IFN-β、口服α干擾素、福龍(feron)、瑞福龍(reaferon)、英特麥克思α(intermax α)、r-IFN-β、因福吉+阿克提繆(actimmune)、具DUROS之IFN-Ω及阿步福龍；12)立貝維林類似物，例如瑞比達、可佩葛思、VX-497及塔巴維林(維拉密定)；13)NS5a抑制劑，例如A-831、A-689及BMS-790052；14)NS5b聚合酶抑制劑，例如NM-283、維洛匹西他賓、R1626、PSI-6130(R1656)、IDX 184、PSI-7851、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、及XTL-2125；15)NS3蛋白酶抑制劑，例如SCH-503034(SCH-7)、VX-950(泰勒普維爾)、ITMN-191、及BILN-2065；16)α-葡萄糖苷酶1抑制劑，例如MX-3253(塞哥西維)及UT-231B；17)保肝劑，例如IDN-6556、ME 3738、MitoQ及 LB-84451；18)HCV之非核苷抑制劑，例如苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二衍生物、及苯基丙胺酸衍生物；19)治療HCV之其他藥物，例如札達辛、硝唑尼特(阿力尼)、BIVN-401(維若思汀)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維普單抗、歐谷法奈、PYN-17、KPE02003002、阿提隆(action)(CPG-10101)、KRN-7000、西瓦瑟、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA971、NOV-205、他瓦辛、EHC-18、及NIM811；19)藥物動力增進劑，例如BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585及羅紅黴素，20)RNAse H抑制劑，例如ODN-93及ODN-112；21)其他抗HIV劑，例如VGV-1、PA-457(貝威利馬特(bevirimat))、安普立吉(ampligen)、HRG214、賽陀林(cytolin)、波立姆(polymun)、VGX-410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A-221 HIV、BAY 50-4798、MDX010(依普利幕馬(iplimumab))、PBS119、ALG889及PA-1050040。
在又另一具體例中，本發明揭示包含與至少一種額外的活性劑組合之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載劑或賦形劑的藥學組成物。額外的活性劑之非限制性實例包括那些上述所揭示者。在又另一具體例中，本發明提供呈單一劑型的二或多種治療劑之組合藥學劑。因此，亦有可能以任何本發明化合物與一或多種其他活性劑組合於單一劑型中。
組合療法可以同時或依序攝取之方式投予。當依序投 予時，該組合可以二或多次投予方式投予。
本發明化合物與一或多種其他活性劑的共同投予通常係指同時或依序投予本發明化合物及一或多種其他活性劑，使得本發明化合物及一或多種其他活性劑兩者的治療有效量皆存在於病患體內。
共同投予包括在投予一或多種其他活性劑之前或之後投予單位劑量之本發明化合物，例如在投予一或多種其他活性劑之後數秒、數分鐘或數小時內投予本發明化合物。例如，可先投予單位劑量之本發明化合物，隨後在數秒或數分鐘內投予單位劑量之一或多種其他活性劑。另一選擇地，可先投予單位劑量之一或多種其他活性劑，隨後在數秒或數分鐘內投予單位劑量之本發明化合物。在一些例子中，可能希望先投予單位劑量之本發明化合物，隨後經數小時(例如，1-12小時)之後投予單位劑量之一或多種其他活性劑。在其他的例子中，可能希望先投予單位劑量之一或多種其他活性劑，隨後經數小時(例如，1-12小時)之後投予單位劑量之本發明化合物。
組合療法可提供〝協同增益性〞及〝協同增益效果〞，亦即當活性成分一起使用時所達成的效果大於單獨使用的化合物所造成的效果總和。當活性成分係：(1)共同調配且以組合調配物同時投予或輸送時，(2)以個別的調配物交替或並行輸送時，或(3)藉由一些其他的攝取方法時，可達到協同增益效果。當以交替療法投予時，協同增益效果可在依序投予或輸送化合物時達到，例如以個別的片 劑、藥丸或膠囊，或在個別的注射器中以不同的注射液。通常，在交替療法期間係依序(亦即連續)投予各活性成分的有效劑量，然而在組合療法中係一起投予二或多種活性成分的有效劑量。
如那些熟諳本技藝者所理解，當治療黃病毒科病毒感染(諸如HCV)時，此治療可以各種不同的方式予以特徵化且以各種不同的終點予以測量。本發明的範圍意欲包含所有此等特徵。
合成實例
以特定的縮寫及頭字語用於說明實驗細節。雖然大部分的該等縮寫及頭字語為熟諳本技藝者所瞭解，但是表1為許多縮寫及頭字語的名單。
實例I.化合物1：{13E,15E)-{3S,6S,21S)-3-{3-羥基-苯甲基)-6-異丙基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
其係如J.Am.Chem.Soc.2003,125,3849中所述而製備。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 9.09(s,1H),7.88(d,J=7.9 Hz,1H),7.71(d,J=8.4 Hz,1H),6.96(app t,J=7.7 Hz,1H),6.65-6.51(m,3H),6.00(app pentet,J=13.0 Hz, 2H),5.70-5.49(m,3H),4.89(d,J=11.5 Hz,1H),4.24-4.06(m,3H),2.76-2.56(m,3H),2.43-2.25(m,3H),2.07-1.94(m,2H),1.93-1.75(m,2H),1.73-1.12(m,10H),0.85(d,J=6.9 Hz,3H),0.82(d,J=6.9 Hz,3H)。LCMS(m/z)555.3[M+H],577.1[M+Na],Tr=4.45分鐘。
將50毫升無水CH2Cl2中的三肽2a(5.46公克，7.4毫莫耳)(其係如J.Am.Chem.Soc.2003,125,3849中所述而製備)之溶液冷卻至0℃且以10毫升TFA處理。在0℃下24小時之後，將30毫升無水甲苯添加至反應混合物中且在真空中移除揮發物。分離出成為泡沫的TFA銨鹽且以不進一步純化而使用(中間物2b)。
實例III.化合物3：(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-6-異丙基-10,12-二甲氧基-9,11-二甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁氧基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫-嗒-3-羧酸丁-3-烯酯(3a)
將50毫升THF中的2a(1.891公克，2.562毫莫耳)之溶液以鋅(3.685公克，56.368毫莫耳)及10毫升水中的乙酸銨(2.962公克，38.430毫莫耳)之溶液連續處理。在室溫下24小時之後，將混合物經由矽藻土墊過濾且以pH 4溶液(KHSO4)沖洗。將水層以EtOAc萃取(3x50毫升)，將 有機物合併，乾燥(Na2SO4)且過濾。在真空中移除揮發物且將殘餘AcOH與甲苯共沸(3x50毫升)。分離出成為白色固體的酸2f且以不進一步純化而使用。將酸2f部分溶解在20毫升無水甲苯中。在添加三乙胺(540微升，3.843毫莫耳)時，混合物變澄清。接著將混合物以2,4,6-三氯苯甲醯基氯(480微升，3.074毫莫耳)處理。在室溫下50分鐘之後，將20毫升甲苯中的烯丙醇(330微升，3.843毫莫耳)及DMAP(469毫克，3.843毫莫耳)之溶液添加至無水混合物中。在室溫下攪拌隔夜之後，在真空中移除揮發物且將殘餘物以MPLC純化(50公克離析匣，連續梯度：100%己烷→1：2之己烷/EtOAc)，以提供成為白色固體的所欲酯3a(經2步驟為85毫克，14%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.13(app t,J=7.5 Hz,1H),6.81(d,J=7.5 Hz,1H),6.74-6.64(m,2H),6.48(d,J=8.4 Hz,1H),5.90-5.68(m,2H),5.18-5.08(m,2H),5.08-5.01(m,1H),4.34-4.25(br d,J=13.9 Hz,1H),4.18(app dp,J=4.4,6.8 Hz,2H),4.00-3.90(m,1H),3.52(d,J=11.0 Hz,1H),2.93(qd,J=6.0,15.5 Hz,2H),2.81-2.70(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.41(app q,J=6.8 Hz,2H),2.20-2.06(m,1H),1.88-1.73(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.46(s,9H),0.99(s,9H),0.94(d,J=6.8 Hz,3H),0.88(d,J=6.8 Hz,3H),0.20(s,6H)。LCMS(m/z)661.6[M+H],683.5[M+Na],Tr=5.79分鐘。
S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁氧基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2- [(S)-2-((E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸丁-3-烯酯(3d)
將15毫升無水CH2Cl2中的3a(328毫克，0.500毫莫耳)之溶液冷卻至0℃且以TMSOTf(140微升，0.750毫莫耳)處理。在0℃下1.5小時之後，添加i-Pr2NEt(0.3毫升，2.000毫莫耳)且在真空中移除揮發物。分離出成為白色固體的游離胺(中間物B)且以不進一步純化而使用。
將1毫升無水DMF中的(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酸3c(100毫克，0.413毫莫耳)之溶液冷卻至0℃且以iPr2NEt(290微升，1.652毫莫耳)及1毫升DMF中的HATU(188毫克，0.496毫莫耳)之溶液連續處理。在0℃下40分鐘之後，將反應混合物以2毫升DMF中的新鮮製備之胺溶液處理。允許綠色溶液經隔夜溫熱至室溫且接著以pH 7緩衝劑(10毫升)中止。將 水層以CH2Cl2萃取(3x10毫升)，將有機物合併，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中移除揮發物。將殘餘DMF與甲苯共沸(2x30毫升)且將固體殘餘物以MPLC純化(25公克，離析匣，連續梯度：100%異己烷→1：1之異己烷/EtOAc)，以提供成為白色固體的所欲醯胺3d(229毫克，70%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.12(app t,J=8.2 Hz,1H),6.80(d,J=8.2 Hz,1H),6.74-6.63(m,2H),6.50-6.32(m,2H),6.27(s,1H),6.25-6,16(m,1H),5.90-5.67(m,2H),5.47(dd,J=8.8,15.0 Hz,1H),5.25(d,J=16.1 Hz,1H),5.18-5.08(m,3H),4.29(dd,J=6.0,7.9 Hz,2H),4.18(app dp,J=5.3,6.6 Hz,2H),3.87(dd,J=2.2,9.1 Hz,1H),3.53(d,J=11.1 Hz,1H),3.42(app q,J=9.3 Hz,1H),3.40(s,3H),3.25(s,3H),2.99-2.85(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.46-2.32(m,3H),2.22-2.08(m,1H),1.89-1.67(m,2H),1.53-1.40(m,1H),1.31-1.25(m,2H),1.07(d,J=7.0 Hz,3H),0.99(s,9H),0.98(d,J=6.8 Hz,3H),0.96(d,J=6.8 Hz,3H),0.77(d,J=7.1 Hz,3H),0.19(s,6H)。LCMS(m/z)785.6[M+H],807.6[M+Na],Tr=5.97分鐘。
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-6-異丙基-10,12-二甲氧基-9,11-二甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮(3)
化合物3係與化合物8相同的方式製備，但使用3d代替8c(參見下文)。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 9.14(s,1H),8.04(d,J=7.3 Hz,1H),7.06-6.95(m,2H),6.66-6.48(m,4H),6.19-6.04(m,2H),5.56-5.27(m,3H),4.84(d,J=11.3 Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),4.18-3.99(m,3H),3.18(s,3H),3.04(s,3H),2.81-2.61(m,3H),2.45-2.37(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.94-1.74(m,2H),1.73-1.55(m,3H),1.53-1.39(m,1H),1.38-1.26(m,1H),1.13(d,J=7.7 Hz,3H),0.86(d,J=6.8 Hz,3H),0.80(d,J=6.8 Hz,3H),0.67(d,J=6.8 Hz,3H)。LCMS(m/z)665.4[M+Na],Tr=4.78分鐘。
實例IV.化合物4：(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-6-異丙基-10,12-二甲氧基-9,11-二甲基-1,4,7,19,25-五氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
((S)-1-{(S)-2-((S)-3-丁-3-烯基胺甲醯基-四氫嗒-1-基)-1-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-2-側氧乙基胺甲醯基}-2-甲基-丙基)胺基甲酸第三丁酯(4a)
將30毫升THF中的2a(1.370公克，1.855毫莫耳)之溶液以NaHCO3(623毫克，7.420毫莫耳)及3-丁烯基胺鹽酸鹽(400毫克，3711毫莫耳)處理。在攪拌隔夜之後，將反應混合物經由以EtOAc洗提之矽石墊過濾。在真空中移 除揮發物，以提供成為白色固體的所欲醯胺4a(1.4公克，定量)。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 7.87(t,J=5.5 Hz,1H),7.67(d,J=8.6 Hz,1H),7.08(app t,J=7.9 Hz,1H),6.81(d,J=6.8 Hz,1H),6.79(d,J=6.9 Hz,1H),6.70-6.57(m,3H),5.84-5.69(m,1H),5.43(td,J=4.2,8.8 Hz,1H),5.09-4.90(m,3H),4.03(d,J=6.8 Hz,2H),3.70(app t,J=8.2 Hz,1H),3.25-3.11(m,3H),2.90-2.76(m,2H),2.63(dd,J=9.1,13.5 Hz,1H),2.18(app q,J=7.5 Hz,2H),1.84(app q,J=6.8 Hz,1H),1.79-1.70(m,2H),1.37(s,9H),0.94(s,9H),0.71(d,J=6.8 Hz,3H),0.67(d,J=6.8 Hz,3H),0.15(s,6H)。LCMS(m/z)660.6[M+H],682.7[M+Na],Tr=5.74分鐘。
(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒 -3-羧酸丁-3-烯基醯胺(4b)
化合物4b係與3d相同的方式製備，但以4a取代3a。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.95(app t,J=7.6 Hz,1H),6.66(d,J=7.6 Hz,1H),6.56(s,1H),6.53(dd,J=2.0,8.2 Hz,1H),6.26-6.14(m,2H),6.07-5.99(m,2H),5.61(ddt,J=6.7,10.2,17.2 Hz,1H),5.51(td,J=6.4,8.8 Hz,1H),5.27(dd,J=8.8,15.5 Hz,1H),5.06(d,J=17.0 Hz,1H),4.97-4.89(m,3H),4.06-4.02(m,1H),4.00(app t,J=6.1 Hz,1H),3.62(dd,J=2.6,8.8 Hz,1H),3.27-3.19(m,2H),3.21(s,3H),3.13(app octet,J=7.0 Hz,2H),3.06(s,3H),2.79-2.69(m,2H),2.56(br t,J=12.3 Hz,1H),2.23-2.16(m,1H),2.12(q,J=7.0 Hz,2H),2.02-1.90(m,2H),1.66-1.48(m,2H),1.38-1.21(m,2H),0.88(d,J=7.0 Hz,3H),0.79(s,9H),0.76(d,J=7.0 Hz,3H),0.74(d,J=7.0 Hz,3H),0.72-0.62(m,2H),0.59(d,J=7.0 Hz,3H),0.01(s,3H),0.00(s,3H)。LCMS(m/z)806.6[M+Na],Tr=5.86分鐘。
(13E,15E)-(3S,SS,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-6-異丙基-10,12-二甲氧基-9,11-二甲基-1,4,7,19,25-五氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮(4)
化合物4係與化合物8d相同的方式製備，但使用4b代替8c(參見下文)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ 9.19(br s,1H),8.06(d,J=7.3 Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),7.03(app t,J=8.5 Hz,1H),6.70-6.55(m,3H),6.10-5.92(m,2H),5.69-5.60(m,1H),5.36-5.27(m,2H),4.83(d,J=12.0 Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.46-3.39(m,1H),3.25(s,3H),3.09(s,3H),3.06-2.98(m,1H),2.80-2.61(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.23-2.11(m,2H),1.88-1.62(m,3H),1.48-1.37(m,2H),1.28-1.21(m,2H),1.14(d,J=7.0 Hz,3H),1.11-1.02(m,1H),0.86(d,J=7.0 Hz,3H),0.83(d,J=7.0 Hz,3H),0.60(d,J=7.0 Hz,3H)。LCMS(m/z)664.5[M+Na],Tr=4.46分鐘。
製備(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酸(3c) ((E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯氧基甲基)-苯
將氫化鉀(30%，6.7公克，50.4毫莫耳)添加至0℃及在氮氣氛圍下之無水THF(90毫升)中的18-冠-6(3.8公克，14.4毫莫耳)中且將懸浮液攪拌5分鐘。接著在0℃下添加甲基碘(2.5毫升，40.3毫莫耳)且將反應再攪拌5分鐘。逐滴添加無水THF(40毫升)中的(E)-(2S,3S,4S,5S)-1-苯甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯-3,5-二醇(2公克，7.2毫莫耳)(Paterson,I.等人之J.Amer.Chem.Soc.1994,116,11287-11314)之溶液，允許反應溫熱至室溫且攪拌隔夜。將反應以飽和氯化銨小心中止且以二乙醚萃取(2x)。將合併的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，25：1之iHex/EtOAc)，以供給成為澄清油的2.0公克(91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40-7.29(m,5H),5.66(dq,J=15.3Hz,6.4Hz,1H),5.21(ddd,J=15.3Hz,8.8 Hz,1.6 Hz,1H),4.54(s,2H),3.61(dd,J=8.8 Hz,3.3 Hz,1H),3.53-3.46(m,2H),3.40(s,3H),3.36(t,J=9.7 Hz,1H),3.23(s,3H),1.93(m,1H),1.77(dd,J=6.4 Hz,1.6 Hz,3H),1.70(m,1H),0.95(d,J=6.9 Hz,3H),0.75(d,J=6.9 Hz,3H)。
(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯-1-醇
將LiDBB緩慢添加至-78℃及氮氣氛圍下之無水THF(180毫升)中的((E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯氧基甲基)-苯(5.5公克，18.0毫莫耳)中，直到持續呈深綠色為止。在添加期間的溫度維持在-70℃以下。將反應以飽和氯化銨中止，允許溫熱至室溫且以二乙醚萃取(2x)。將合併的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，50：1及接著1：1之iHex/EtOAe)，以供給成為澄清油的3.6公克(93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.66(dq,J=15.2Hz,6.4 Hz,1H),5.19(dd,J=15.2Hz,8.8 Hz,1H),3.75-3.52(m,3H),3.49(s,3H),3.31(t,J=9.1 Hz,1H),3.24(s,3H),2.82(dd,J=8.2 Hz,2.9 Hz,1H),1.91(m,1H),1.77(d,J=6.4 Hz,3H),1.68(m,1H),0.84(d,J=6.9 Hz,3H),0.79(d,J=7.1 Hz,3H)。
2,2-二甲基-丙酸(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯酯
將特戊醯基氯(1.33毫升，10.7毫莫耳)添加至0℃及氮氣氛圍下之無水吡啶(20毫升)中的(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-辛-6-烯-1-醇(1.5公克，6.94毫 莫耳)中。將反應溫熱至室溫且攪拌2小時，隨後將其以飽和氯化銨中止且以二氯甲烷萃取(2x)。將合併的有機層通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，以20：1及接著1：1之iHex/EtOAc)，以供給成為澄清油的2.0公克(100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.67(dq,J=15.3 Hz,6.6 Hz,1H),5.21(m,1H),4.23(dd,J=10.6 Hz,3.3 Hz,1H),4.1(dd,J=10.6 Hz,6.0 Hz,1H),3.52(dd,J=10.0 Hz,2.0 Hz,1H),3.42(s,3H),3.34(t,J=9.3 Hz,1H),3.25(s,3H),1.96(m,1H),1.78(dd,J=6.4 Hz,1.5 Hz,3H),1.68(m,1H),1.24(s,9H),0.90(d,J=7.1 Hz,3H),0.76(d,J=7.1 Hz,3H)。
2,2-二甲基-丙酸(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-6-側氧己酯
將臭氧起泡通過在-78℃下之無水二氯甲烷(60毫升)中的2,2-二甲基-丙酸(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基辛-6-烯酯(2.0公克，6.94毫莫耳)中，直到持續呈淡藍色為止。接著通過起泡氮氣，直到溶液轉變成無色為止。添加三苯膦(2.7公克，10.4毫莫耳)，將反應溫熱至室溫且攪拌隔夜。將反應在真空中濃縮且將產物以快速層 析術純化(SiO2，20：1及接著4：1之iHex/EtOAc)，以供給成為黃色油的1.62公克(81%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.51(d,J=4.1 Hz,1H),4.14(dd,J=10.8 Hz,3.3 Hz,1H),4.00(dd,J=10.8 Hz,5.9 Hz,1H),3.36-3.29(m,2H),3.33(s,3H),3.32(s,3H),1.93(m,2H),1.20(s,9H),0.84(d,J=7.0 Hz,3H),0.78(d,J=7.0 Hz,3H)。
2,2-二甲基-丙酸(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酯
將正丁基鋰(在己烷中的2.5M，4.2毫升，10.4毫莫耳)緩慢添加至-78℃及氮氣氛圍下之無水THF(25毫升)中的烯丙基膦酸二乙酯(1.86公克，10.4毫莫耳)中，維持溫度在-78℃之下。將反應在-78℃下攪拌30分鐘，隨後添加在無水THF(5毫升)中的(2R,3R,4S,5S)-6-第三丁氧基-2,4-二甲氧基-3,5-二甲基-己醛(2.0公克，6.9毫莫耳)及DMPU(經CaH2蒸餾，1.7毫升，13.9毫莫耳)之溶液。允許反應在-78℃下攪拌1小時，接著溫熱至室溫且攪拌隔夜。將反應以飽和氯化銨稀釋且以二氯甲烷萃取(2x)。將合併的有機層通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，20/1之iHex/EtOAc)，以供 給成為澄清油的1.3公克(60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.41(dt,J=16.8 Hz,10.4 Hz,10.2 Hz,1H),6.24(dd,J=15.2 Hz,10.4 Hz,1H),5.47(dd,J=15.2 Hz,8.6 Hz,1H),5.25(dd,J=16.8Hz,1.5Hz,1H),5.13(dd,J=9.7 Hz,1.5 Hz,1H),4.23(dd,J=10.6 Hz,3.3 Hz,1H),4.01(dd,J=10.6 Hz,6.0 Hz,1H),3.52(dd,J=10.0 Hz,2.0 Hz,1H),3.43(s,3H),3.43(m,1H),3.27(s,3H),1.96(m,1H),1.72(m,1H),1.24(s,9H),0.90(d,J=6.9 Hz,3H),0.77(d,J=7.1 Hz,3H)。
(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯-1-醇
將甲醇鈉(在MeOH中的30重量%，3.7毫升，20.8毫莫耳)添加至室溫及氮氣氛圍下之無水甲醇(10毫升)中的(E)-(5S,6S,7S,8S)-9-第三丁氧基-5,7-二甲氧基-6,8-二甲基-壬-1,3-二烯(1.3公克，4.2毫莫耳)中。將反應攪拌隔夜。添加更多量的甲醇鈉(在MeOH中的30重量%，3.7毫升，20.8毫莫耳)且將反應再攪拌1小時。將反應以飽和氯化銨中止且以二氯甲烷萃取(3x)。將合併的有機層通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以快速層析術 純化(SiO2，10：1及接著2：1之iHex/EtOAc)，以供給成為澄清油的2.0公克(100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.40(dt,J=16.8 Hz,10.4 Hz,10.2 Hz,1H),6.23(dd,J=15.2 Hz,10.4 Hz,1H),5.46(dd,J=15.2 Hz,8.4 Hz,1H),5.26(dd,J=17.0 Hz,1.6 Hz,1H),5.14(dd,J=10.2 Hz,1.6 Hz,1H),3.77-3.53(m,3H),3.51(s,3H),3.42(t,J=9.3 Hz,1H),3.27(s,3H),2.75(dd,J=8.4 Hz,3.1 Hz,1H),1.91(m,1H),1.72(m,1H),0.85(d,J=7.1 Hz,3H),0.80(d,J=7.1 Hz,3H)。
(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯醛
將活性4A分子篩(1.3公克)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(2.0公克，17.1毫莫耳)及TPAP(100毫克，0.29毫莫耳)添加至室溫及氮氣氛圍下之無水二氯甲烷(58毫升)中的(E)-(2S,3S,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯-1-醇(1.3公克，5.70毫莫耳)中。將反應攪拌3小時，經過SiO2墊過濾且將濾墊以二乙醚徹底清洗。將濾液在真空中濃縮，以供給成為澄清油的產物(1.2公克，93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.83(d,J=2.7 Hz,1H),6.40(dt,J=16.8 Hz,10.2 Hz,1H),6.24(dd,J=15.2 Hz,10.6 Hz,1H),5.45(dd,J=15.2 Hz,8.8 Hz,1H),5.26(dd,J=16.4 Hz,1.3 Hz,1H),5.14(dd,J=10.2 Hz,1.6 Hz,1H),3.87(dd,J=9.1 Hz,2.4 Hz,1H),3.41(m,1H),3.43(s,3H),3.26(s,3H),2.62(m,1H),1.70(m,1H),1.00(d,J=7.1 Hz,3H),0.82(d,J=7.1 Hz,3H)。
(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酸(3c)
將水(5毫升)中的亞氯酸鈉(2.4公克，26.5毫莫耳)及磷酸二氫鈉(1.5公克，10.6毫莫耳)之溶液添加至室溫下之第三丁醇(24毫升)中的(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯醛(1.2公克，5.3毫莫耳)及2-甲基-2-丁烯(5.6毫升，53.1毫莫耳)中。將反應劇烈攪拌1.5小時，隨後添加食鹽水(10毫升)且將反應以2M氫氯酸酸化成pH 5。將反應以二氯甲烷萃取(3x)，將有機物通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將油性殘餘物留置在真空幫浦上隔夜，以供給成為橘色固體的產物3c(1.02公克，79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.39(dt,J=16.7 Hz,10.3 Hz,10.0 Hz,1H),6.23(dd,J=14.9 Hz,10.5 Hz,1H),5.45(dd,J=14.9 Hz,8.7 Hz,1H),5.26(d,J=16.3 Hz,1H),5.14(d,J=10.3 Hz,1H),3.91(dd,J=9.4 Hz,1.8 Hz,1H),3.46(s,3H),3.43(m,1H),3.26(s,3H),2.67(m,1H),1.71(m,1H),1.13(d,J=7.1 Hz,3H),0.78(d,J=7.1 Hz,3H)。
實例V.化合物5：(E)-(5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18,20-二甲氧基-17,19-二甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮
(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-碘苯甲酯
將鋅粉(1.90公克，29.8毫莫耳)及水(15毫升)中的乙酸銨(1.60公克，20.3毫莫耳)之溶液添加至室溫下之THF(35毫升)中的2a(1.0公克，1.36毫莫耳)中。將反應攪拌24小時，接著經由矽藻土過濾且將濾墊以THF/水清洗。將濾液以乙酸乙酯萃取。將水層以2M HCl酸化成pH 4-5且以乙酸乙酯進一步萃取(2x)。將合併的有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將此產物溶解在無水甲苯(30毫升)，在室溫及氮氣氛圍下添加三乙胺(0.28毫升，2.03毫莫耳)，接著添加2,4,6-三氯苯甲醯基氯(0.23毫升，1.49毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌0.5小時且接著添加在無水甲苯(6毫升)中的3-碘苯甲基醇(349毫克，1.49毫莫耳)及DMAP(199毫克，1.63毫莫耳)之溶液。將反應攪拌2小時，接著添加食鹽水且以二氯甲烷萃取(3x)。將合併的有機物通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，3：1及接著2：1之iHex/EtOAc)，以供給成為白色固體的410毫克(37%)5a。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.51(m,2H),7.13(m, 1H),6.95(m,1H),6.87(m,1H),6.63(m,1H),6.56-6.46(m,2H),6.33(m,1H),5.57(m,1H),4.94-4.83(m,3H),4.09(m,1H),3.77(m,1H),3.36-3.19(m,1H),2.85-2.54(m,3H),2.28(m,1H),1.95(m,1H),1.69-1.52(m,2H),1.33(m,1H),1.26(s,9H),0.83-0.64(m,15H),0.03-0.02(m,6H)。LCMS(m/z)823.44[M+H],Tr=6.01分鐘。
{S)-1-{{S)-3-[3-{第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((E)-{2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基錫烷基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-碘苯甲酯(5c)
將二異丙基乙胺(0.12毫升，0.67毫莫耳)添加至0℃及氮氣氛圍下之無水DMF(1.1毫升)中的(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基錫烷基-庚-6-烯酸(5b)(85毫克，0.17毫莫耳)中，接著添加HATU(64毫 克，0.17毫莫耳)。將反應攪拌1.5小時，隨後添加在無水DMF(1.1毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-碘苯甲酯(134毫克，0.19毫莫耳)之溶液。將反應溫熱至室溫，攪拌16小時且以pH 7緩衝劑中止。將反應以二氯甲烷萃取(3x)，將有機物通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，2：1之iHex/EtOAc)，以供給成為黏性油的100毫克(57%)5c。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.52(m,2H),7.14(d,J=7.6 Hz,1H),6.96(t,J=7.6 Hz,1H),6.87(t,J=7.6 Hz,1H),6.63(m,1H),6.51(m,3H),6.31(t,J=8.8Hz,1H),6.08(d,J=8.5 Hz,1H),5.96(d,J=19 Hz,1H),5.56(m,1H),5.50(dd,J=19 Hz,7.9 Hz,1H),4.89(m,2H),4.12(m,2H),3.68(d,J=9.4 Hz,1H),3.34(d,J=10.5 Hz,1H),3.22(s,3H),3.14(t,J=8.8 Hz,1H),3.07(s,3H),2.83-2.60(m,3H),2.30(m,1H),2.20(m,1H),1.97(m,1H),1.71-1.47(m,4H),1.33(m,6H),1.15(m,6H),0.89(d,J=7.0 Hz,3H),0.82-0.69(m,30H),0.60(d,J=7.0 Hz,3H),0.006(m,6H)。LCMS(m/z)1211.48[M+H],Tr=7.29分鐘。
(E)-(5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18,20-二甲氧基-17,19-二甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮(5)
將二異丙基乙胺(0.17毫升，1.0毫莫耳)、三苯胂(22毫克，0.07毫莫耳)及Pd2(dba)3.CHCl3(20毫克，0.02毫莫耳)添加至室溫及氮氣氛圍下之無水DMF(57毫升)中的5c(100毫克，0.1毫莫耳)中。溶液係藉由在真空下2次冷凍解凍循環而脫氣。將反應燒瓶以鋁箔覆蓋且攪拌48小時。將反應混合物經由短的矽石墊過濾且在真空中濃縮。將無水THF(5毫升)添加至所得殘餘物中且冷卻至0℃。添加TBAF溶液(0.5毫升，0.49毫莫耳，在THF中的1.0M)且將反應在0℃下攪拌0.5小時及接著在室溫下攪拌1小時。將反應在真空中濃縮且將產物以快速層析術純化(SiO2，1：0至0：1之iHex/EtOAc)。將產物以製備性TLC進一步純化(SiO2，EtOAc)，以供給5(10毫克)。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 9.16(br s,1H),7.99(d,J=8.2 Hz,1H),7.54(s,1H),7.36(d,J=4.7 Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),7.06(d,J=8.7 Hz,1H),6.60-6.49(m,3H),6.47-6.41(m,1H),5.96(dd,J=8.7,15.6 Hz,1H),5.56(app q,J=6.9 Hz,1H), 5.17(app q,J=16.5 Hz,2H),5.11(dd,J=4.0,11.4 Hz,1H),4.10(app t,J=8.2 Hz,1H),3.65(br d,J=4.9 Hz,1H),3.17(s,3H),3.08(s,3H),2.81-2.59(m,5H),2.30-2.25(m,1H),1.99-1.63(m,4H),1.58-1.45(m,2H),1.42-1.29(m,1H),1.12(d,J=7.6 Hz,3H),0.99-0.90(m,1H),0.84(d,J=6.7 Hz,3H),0.80(d,J=6.7 Hz,3H),0.70(d,J=6.9 Hz,3H)。LCMS(m/z)701.44[M+Na],Tr=5.05分鐘。
製備(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基錫烷基-庚-6-烯酸(5b)
2,2-二甲基-丙酸(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-庚-6-炔酯
將1-二偶氮-2-側氧丙基膦酸二乙酯(1.6毫升，10.4毫莫耳)及碳酸鉀(1.44公克，10.4毫莫耳)添加至0℃及氮氣氛圍下之無水甲醇(100毫升)中的2,2-二甲基-丙酸(2S,3S,4R,SR)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-6-側氧己酯(2.0公克，6.94毫莫耳)中。將反應在0℃下攪拌1小時及接著在室溫下攪拌2小時，隨後將其以飽和氯化銨中止且以二乙醚萃取(3x)。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，15：1之 iHex/EtOAc)，以供給成為澄清油的1.67公克(85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.22(dd,J=10.7 Hz,3.6 Hz,1H),4.07(dd,J=10.7 Hz,5.8 Hz,1H),3.87(dd,J=9.6 Hz,2.0 Hz,1H),3.46(s,3H),3.44(m,1H),3.40(s,3H),2.48(d,J=2.0 Hz,1H),1.97(m,2H),1.23(s,9H),1.00(d,J=6.9 Hz,3H),0.92(d,J=6.9 Hz,3H)。
(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-庚-6-炔-1-醇
將甲醇鈉(在MeOH中的30重量%，3.8毫升，21.1毫莫耳)添加至室溫及氮氣氛圍下之無水甲醇(10毫升)中的2,2-二甲基-丙酸(2S,3S,4R,SR)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基庚-6-炔酯(750毫克，2.64毫莫耳)中。將反應攪拌隔夜，以飽和氯化銨中止且以二氯甲烷萃取(3x)。將合併的有機層通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，6：1及接著2：1之iHex/EtOAc)，以供給成為澄清油的500毫克(94%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.86(dd,J=9.4 Hz,2.1 Hz,1H),3.75-3.60(m,2H),3.49(s,3H),3.48(m,1H),3.46(s,3H),2.59(m,1H),2.49(d,J=2.1 Hz,1H),2.03-1.84(m,2H),1.04(d,J=7.0 Hz,3H),0.90(d,J=7.0 Hz,3H)。
(E)-(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基錫烷基-庚-6-烯-1-醇
將(PPh3)2PdCl2(887毫克，0.12毫莫耳)添加至室溫及氮氣氛圍下之無水二氯甲烷(25毫升)中的(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-庚-6-炔-1-醇(500毫克，2.49毫莫耳)中，接著經5分鐘逐滴添加三丁基錫錫烷(2.0毫升，7.46毫莫耳)。將反應攪拌1小時，在真空中濃縮，且將產物以快速層析術純化(SiO2，40：1及接著4：1之iHex/EtOAc)，以供給成為黃色油的812毫克(66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.13(d,J=19.3 Hz,1H),5.64(dd,J=19.3 Hz,8.2 Hz,1H),3.66(m,1H),3.63-3.51(m,2H),3.48(s,3H),3.28(m,1H),3.25(s,3H),2.83(m,1H),190(m,1H),1.68(m,1H),1.51(m,6H),1.30(m,6H),0.88
(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基錫烷基-庚-6-烯醛
將活性4A分子篩(50毫克)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(71毫克，0.61毫莫耳)及TPAP(3.6毫克，0.01毫莫耳)添加至室溫及氮氣氛圍下之無水二氯甲烷(2毫升)中的(E)-(2S,3S,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基錫烷基-庚-6-烯-1-醇(100毫克，0.2毫莫耳)中。將反應攪拌30分鐘，經過SiO2墊過濾且將濾墊以二乙醚徹底清洗。將濾液在真空中濃縮，以供給成為澄清油的產物(98毫克，100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.74(d,J=2.6 Hz,1H),6.08(d,J=19.0 Hz,1H),5.58(dd,J=19.0 Hz,8.2 Hz,1H),3.77(dd,J=9.1 Hz,2.3 Hz,1H),3.34(s,3H),3.25(t,J=9.3 Hz,1H),3.18(s,3H),2.54(m,1H),1.59(m,1H),1.44(m,6H),1.24(m,6H),0.93(d,J=7.0 Hz,3H),0.82(m,15H),0.75(d,J=7.0 Hz,3H)。
(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基錫烷基-庚-6-烯酸(5b)
將水(0.5毫升)中的亞氯酸鈉(92毫克，1.02毫莫耳)及磷酸二氫鈉(58毫克，0.41毫莫耳)添加至室溫下之第三丁醇(2毫升)中的(E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基錫烷基-庚-6-烯醛(98毫克，0.2毫莫耳)及2-甲基-2-丁烯(0.22毫升，2.03毫莫耳)中。將反應劇烈攪拌隔夜，隨後添加食鹽水且接著以二氯甲烷萃取(2x)。將有機物通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將油性殘餘物留置在真空幫浦上隔夜，以供給成為固體的產物5b(91毫克，90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.05(d,J=19.0 Hz,1H),5.58(dd,J=19.0 Hz,7.9 Hz,1H),3.72(m,1H),3.38(s,3H),3.23(t,J=8.8 Hz,1H),3.16(s,3H),2.52(m,1H),1.61(m,1H),1.43(m,6H),1.24(m,6H),1.01(d,J=7.0 Hz,3H),0.82(m,15H),0.71(d,J=7.0 Hz,3H)。
實例VIII.化合物8：(E)-(8S,14S,17S,20R,21S)-21-羥基-14-(3-羥基-苯甲基)-17-異丙基-20-甲基-6-氧雜-12,15,18,27-四氮雜三環[20.2.2.1＊8,12＊]二十七碳-1(25),2,22(26),23-四烯-7,13,16,19-四酮
(2R,3S)-1-((R)-10,10-二甲基-3,3-二側氧基-3-硫雜-4-氮雜三環[5.2.1]癸-4-基)-3(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-甲基-3-(4-乙烯基-苯基)-丙醯胺(8a)
將DCM中的4-乙烯基-苯甲醛之1M溶液(4.5毫升)以氫化鈣(大匙尖量)處理且所得懸浮液在室溫下攪拌3天(移除水合物所必要的)。將氫化鈣(小匙尖量)、三乙胺(462微升，3.3毫莫耳)及三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽酯(950微升，4.14毫莫耳)添加至含有無水DCM(3毫升)中的N-丙醯基-磺內醯胺(sultam)(750毫克，2.76毫莫耳)之攪拌溶液的單獨燒瓶中。將所得混合物在室溫下攪拌20小時，然後冷卻至-40℃，在此時添加DCM中的4-乙烯基-苯甲醛之預乾燥的1M溶液(3.3毫升)。在-40℃下繼續 攪拌1小時，然後將反應以氯化銨飽和溶液(5毫升)中止。將有機層分離且將水層以DCM清洗(2x10毫升)。將合併的有機物乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。殘餘物的快速管柱層析術(在異己烷中的10至20%之乙酸乙酯梯度)得到成為糖漿的8a(561毫克，40%產率)。LCMS(m/z)540.3[M-H],Tr=6.0分鐘。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.37 and 7.29(2 x d,J=8.2 Hz,4H),6.71(dd,J=10.8,17.5 Hz,1H),5.75(d,J=17.7 Hz,1H),5.25(d,J=10.9 Hz,1H),4.83(d,J=8.6 Hz,1H),3.92(dd,J=7.5,4.9 Hz,1H),3.51(q,Ja,b=13.7 Hz,2H),3.39(m,1H),2.23(m,1H),2.11(m,1H),1.90(m,3H),1.40(m,2H),1.22 and 1.99(2 x s,6H),0.90(q,J=6.9 and 8.2 Hz,3H),0.80(s,9H),-0.05 and -0.26(2 x s,6H)。
(2R,3S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-甲基-3-(4-乙烯基-苯基)-丙酸(8b)
將2M氫氧化鋰添加至THF(20毫升)中的8a(600毫克，1.16毫莫耳)之溶液中且將所得兩相混合物在85℃下攪拌48小時。將THF層在氮氣流下移除且將剩餘水層以2M HCI酸化至pH 1。將水層以乙酸乙酯萃取(2x50毫 升)；將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。將似糖漿殘餘物以戊烷處理，過濾且將濾液濃縮。殘餘物的快速管柱層析術(在異己烷中的20至30%之乙酸乙酯梯度)得到成為糖漿的8b(86毫克，23%產率)。LCMS(m/z)319.1[M-H],Tr=5.7分鐘。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.34 and 7.25(2 x d,J=8.3 Hz,4H),6.68(dd,J=10.9,17.6 Hz,1H),5.74(d,J=17.6 Hz,1H),5.23(d,J=10.9 Hz,1H),4.71(d,J=8.9 Hz,1H),2.72(m,1H),0.90(d,J=6.9 Hz,3H),0.80(s,9H),0.02 and -0.27(2 x s,6H)。
(S)-1-{(S)-2-{(S)-2-[(2R,3S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-甲基-3-(4-乙烯基-苯基)-丙醯基胺基]-3-甲基-丁醯基胺基}-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸丁-3-烯酯(8c)
將HATU(102毫克，0.27毫莫耳)及DIPEA(209微 升，1.2毫莫耳)添加至氮氣下之DMF(2毫升)中的8b(86毫克，0.27毫莫耳)之冷卻(0℃)及攪拌溶液中。將所得溶液在0℃下攪拌20分鐘，然後添加在DMF(2毫升)中的3b(0.3毫莫耳)之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在1M磷酸鹽緩衝劑(pH 7)(20毫升)與DCM(20毫升)之間分配且將水層以DCM萃取(4x10毫升)。將合併的有機物乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮；將甲苯從殘餘物蒸發(3x20毫升)，以移除任何剩餘的DMF。殘餘物的快速管柱層析術(在異己烷中的40至50%之乙酸乙酯梯度)得到成為泡沫的8c(170毫克，73%產率)。LCMS(m/z)863.6[M+H],Tr=6.3分鐘。1H NMR δ(300 MHz,CDCl3)7.16 and 7.09(2 x d,J=8.3 Hz,4H),6.92(t,J=7.81 Hz,1H),6.60(brd,J=7.6 Hz,1H),6.46(m,4H),6.29(d,J=8.0 Hz,1H),5.56(m,3H),4.96(m,3H),4.62(d,J=6.7 Hz,1H),4.11(brd,J=13.2 Hz,1H),3.99(m,3H),3.37(d,J=11.2 Hz,1H),2.75(dd,J=12.9,5.1 Hz,1H),2.63(dd,J=12.9,9.1 Hz,1H),2.55(m,1H),2.35(m,1H),2.22(m,2H),1.90(m,1H),1.60(m,2H),1.27(m,2H),1.10(m,1H),0.85(d,J=7.1 Hz,3H),0.80(s,18H),0.70(s,6H),0.00(s,6H),-0.14 and -0.35(2 x s,6H)。
(E)-(8S,14S,17S,20R,21S)-21-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-14-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-17-異丙基-20-甲基-6-氧雜-12,15,18,27-四氮雜三環[20.2.2.1＊8,12＊] 二十七碳-1(25),2,22(26),23-四烯-7,13,16,19-四酮(8d)
製備在二氯甲烷(45毫升)中的8c(85毫克，0.10毫莫耳)之攪拌溶液且添加Grubbs第一代觸媒(24.6毫克，0.03毫莫耳)。將反應在回流下加熱40小時，接著維持在室溫下36小時。將矽膠添加至反應中，接著蒸發至乾燥。將材料裝填在矽膠管柱上，將其以25%乙酸乙酯與75%己烷及接著50%乙酸乙酯與50%己烷洗提，得到成為棕色膠的8d(44毫克)。LCMS(m/z)855.62[M+H],Tr=6.24分鐘。1H NMR δ(300MHz NMR,CDCl3)0.00-0.02(m,12H),0.65-0.85(m,18H),0.95-1.33(m,2H),1.41-1.96(m,8H)2.04-2.18(m,1H),2.20-2.52(m,6H),2.55-2.70(m,1H),3.43-3.78(m,2H),3.85-3.95(m,1H),4.25-4.38(m,1H),4.42-4.55(m,1H),4.98-5.08(m,1H)5.78-5.92(m,1H),6.15-6.20(m,1H)6.23-6.58(m,5H)6.88-7.13(m,8H)。
(E)-(8S,14S,17S,20R,21S)-21-羥基-14-(3-羥基-苯甲基)- 17-異丙基-20-甲基-6-氧雜-12,15,18,27-四氮雜三環[20.2.2.1＊8,12＊]二十七碳-1(25),2,22(26),23-四烯-7,13,16,19-四酮(8)
將無水四氫呋喃(30毫升)中的8d(90毫克，0.108毫莫耳)之攪拌溶液在冰浴上冷卻，然後添加四-正丁基氟化銨溶液(在四氫呋喃中的1M，1.08毫升，1.08毫莫耳)。將反應溫熱至室溫且攪拌1小時，然後添加碳酸氫鈉飽和溶液(25毫升)。將混合物以乙酸乙酯萃取(2x25毫升)。將萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到棕色膠。將膠在以乙酸乙酯洗提之矽膠管柱上純化，得到成為白色固體8(27毫克)。LCMS(m/z)607.27[M+H]Tr=4.21分鐘。1H NMR δ(300MHz NMR,CDCl3)1.12-1.28(m,6H),1.31-1.39(d,3H,J=7.1Hz),1.44-1.60(m,3H),1.71-2.13(m,3H),2.14-2.28(m,1H),2.38-2.70(m,4H),2.81-2.91(m,1H),2.91-3.08(m,1H),3.61-3.70(d,1H),4.12-4.21(m,1H),4.32-4.46(m,2H),4.81-4.89(s,1H),5.07-5.18(q,1H, J=6.5Hz),5.90-6.05(m,1H),6.15-6.33(m,3H),6.37-6.44(d,1H),6.61-6.70(m,1H),6.95-7.72(m,7H)7.80-8.05(bs,1H)。
實例IX.化合物9：(8S,14S,17S,20R,21S)-21-羥基-14-(3-羥基-苯甲基)-17-異丙基-20-甲基-6-氧雜-12,15,18,27-四氮雜三環[20.2.2.1＊8,12＊]二十七碳-1(25),22(26),23-三烯-7,13,16,19-四酮
將乙醇(2毫升)中的8(10毫克，16.5微莫耳)之溶液添加至含有10%鈀/碳(5毫克)之燒瓶中。將混合物放置在氫氣氛圍下且在室溫下攪拌2.5小時。將混合物經由hyflo-super-cel過濾，接著蒸發，得到白色固體。將固體再溶解在乙酸乙酯中且經由矽石墊過濾。將溶劑蒸發且將所得膠在真空下乾燥，得到成為非晶形固體的9(6毫克)。LCMS(m/z)609.39[M+H]Tr=4.25分鐘。1H NMR δ(300MHz NMR,CDCl3)0.65-1.05(m,6H),1.05-2.25(m,16H),2.30- 2.79(m,5H),2.80-3.05(m,1H),3.05-3.29(m,1H),3.58-3.83(m,1H),3.95-4.13(m,1H),4.18-4.55(m,3H),4.90-5.07(s,1H),5.42-5.60(m,1H),6.40-6.88(m,3H),6.96-7.45(m,5H)。
實例X.化合物10：(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18-甲氧基-17-甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮
(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-乙烯基-苯甲酯(10a)
將2a(2.6公克，3.54毫莫耳)添加至室溫及氮氣氛圍下之THF(12毫升)中的(3-乙烯基-苯基)-甲醇(1.9公克，14.2毫莫耳)中，接著添加氫化鈉(60%，28毫克，0.71毫莫耳)。將反應溫熱至40℃經6小時。在冷卻至室溫之後，添加水且將反應二氯甲烷萃取(x2)。將合併的有機層通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，以2：1及接著1：2之iHex/EtOAc)，以供給成為黏性澄清油的1.5公克(59%)10a，將其放置在真空下時形成白色泡沫。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.39(m,3H),7.26(m,1H),7.03(m,1H),6.80(m,1H),6.71(m,1H),6.67(m,2H),6.50(m,1H),5.79(d,J=17.4Hz,1H),5.76(m,1H),5.31(d,J=10.7Hz,1H),5.15(m,2H),5.09(m,1H),4.29(m,1H),3.96(m,1H),3.55(m,1H),3.03-2.81(m,2H),2.76(m,1H),2.52(m,1H),2.12(m,1H),1.90-1.71(m,2H),1.49(m,2H),1.47(s,9H),1.0-0.8(m,15H),0.18(s,6H)。LCMS(m/z)723.48[M+H],Tr=5.64分鐘。
(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二側氧基-3 λ ＊6＊-硫雜-4-氮雜三環[5.2.1.0＊1,5＊]癸-4-基)-3-羥基-2-甲基-庚-6-烯-1-酮(10b)
製備甲苯(50毫升)中的1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二側氧基-3 λ ＊6＊-硫雜-4-氮雜三環[5.2.1.0＊1,5＊]癸-4-基)-丙-1-酮(3.95公克，14.55毫莫耳)之溶液，接著蒸發至乾燥。重複此過程且接著將所得白色固體溶解在無水二氯甲烷(16毫升)中。添加少量氫化鈣，然後添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽酯(3.83毫升，14.5毫莫耳)，接著添加無水三乙胺(2.33毫升，16.7毫莫耳)。將反應混合物在室溫及氮氣氛圍下攪拌15小時。將所得溶液蒸發，得到稠糊料，將其再溶解在無水二氯甲烷(15毫升)中且逐滴添加至-78℃及氮氣氛圍下之無水二氯甲烷(20毫升)中的4-戊醛(2.69公克，32.0毫莫耳)及四氯化鈦(在二氯甲烷中的1M，32毫升，32毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應在-78℃下攪拌30分鐘，然後以氯化銨飽和水溶液(100毫升)稀釋。將層分離且將水層以二氯甲烷進一步萃取(2x50毫升)。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到棕色膠。將其在以20%乙酸乙酯與80%己烷洗提之矽膠 管柱上純化，得到成為無色膠的10b(3.09公克，60%)。1H NMR δ(300MHz NMR,CDCl3)0.98-1.00(s,3H),1.18-1.20(s,3H),1.23-1.27(d,3H J=6.7Hz),1.31-1.55(m,3H),1.63-1.76(m,1H),1.84-2.01(m,3H),2.08-2.53(m,5H),3.15-3.26(m,1H),3.42-3.59(dd,2H J=13.8,26.3),3.61-3.73(bs,1H),3.88-3.95(dd,1H,J=5.13,7.59),4.94-5.00(m,2H),5.74-5.90(m,1H)。LCMS(m/z)356.17[M+H],Tr=3.41分鐘。
(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二側氧基-3 λ ＊6＊-硫雜-4-氮雜三環[5.2.1.0＊1,5＊]癸-4-基)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯-1-酮(10c)
製備無水二氯甲烷(7毫升)中的10b(250毫克，0.703毫莫耳)之溶液且添加無水二氯甲烷(7毫升)中的質子海綿(452毫克，0.703毫莫耳)。添加四氟硼酸三甲基氧鎓(208毫克，1.406毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。將反應混合物以甲醇(1毫升)，接著以2M氫氯酸(20毫升)及飽和食鹽水(20毫升)處理。將混合物以乙酸乙酯萃取(3x15毫升)，將萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸 發，得到黃色膠。將膠在以25%乙酸乙酯與75%己烷洗提之矽膠管柱上純化，得到10c成為無色膠(223毫克，86%)。1H NMR δ(300MHz NMR,CDCl3)0.96-0.98(s,3H),1.07-1.12(d,3H,J=6.7Hz),1.17-1.20(s,3H),1.30-1.45(m,2H)1.48-1.60(m,2H),1.81-1.98(m,4H),2.00-2.27(m,5H),3.31-3.34(s,1H),3.34-3.56(m,4H),3.86-3.92(dd,1H,J=5.13,7.37),4.91-5.06(m,2H),5.70-5.86(m,1H)。LCMS(m/z)370.22[M+H]Tr=3.69分鐘。
(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基庚-6-烯酸(10d)
將水中的2M氫氧化鋰溶液(5毫升)添加至四氫呋喃(15毫升)中的10c(223毫克，0.60毫莫耳)之攪拌溶液中。將攪拌之混合物加熱至60℃經15小時。將反應混合物部分蒸發，然後添加2M氫氯酸(20毫升)。將溶液以乙酸乙酯萃取(3x15毫升)。將萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到黃色膠(209毫克)。將膠在以25%乙酸乙酯與75%己烷洗提之矽膠管柱上純化，得到成為黃色膠的10d(68毫克，66%)。1H NMR δ(300MHz NMR,CDCl3)1.15-1.19(d,3H),1.57-1.67(m,2H),2.11-2.23(m,2H), 2.74-2.85(m,1H),3.39-3.42(s,3H),3.45-3.53(m,1H),4.97-5.10(m,2H),5.76-5.91(m,1H)。
(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-乙烯基-苯甲酯(10e)
將二異丙基乙胺(0.32毫升，1.86毫莫耳)添加至0℃及氮氣氛圍下之無水DMF(3毫升)中的10d(80毫克，0.46毫莫耳)中，接著添加HATU(177毫克，0.46毫莫耳)。將反應攪拌0.5小時，隨後添加無水DMF(3毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-乙烯基-苯甲酯(來自10a)*(398毫克，0.64毫莫耳)之溶液。將反應溫熱至室溫，攪拌16小時且以pH 7緩衝劑中止。將 反應以二氯甲烷萃取(2x)，將有機物通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，以2：1及接著1：1之iHex/EtOAc)，以供給280毫克(78%)10e。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.39(m,3H),7.26(m,1H),7.03(m,1H),6.83-6.62(m,4H),6.55-6.46(m,2H),5.91-5.70(m,2H),5.79(d,J=17.6 Hz,1H),5.31(d,J=10.9 Hz,1H),5.15(s,2H),5.05(dd,J=1.6 Hz,17.2 Hz,1H),4.97(d,J=10.0 Hz,1H),4.31(m,2H),3.55(m,1H),3.40(s,3H),3.37(m,1H),3.00-2.80(m,2H),2.75(m,1H),2.48(m,2H),2.15(m,3H),1.90-1.63(m,4H),1.47(m,2H),1.18(d,J=6.9 Hz,3H),1.00-0.88(m,6H),0.97(s,9H),0.17(s,6H)。LCMS(m/z)777.55[M+H],Tr=4.35分鐘。
*(S)-1-{(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-乙烯基-苯甲酯之製備係如下：將TMS(OTf)(0.17毫升，0.64毫莫耳)添加至0℃下之無水二氯甲烷(20毫升)中的10a(400毫克，0.49毫莫耳)之溶液中。將反應在0℃下攪拌2小時，藉由添加iPr2NEt(0.45毫升，2.56毫莫耳)而中止且在真空中濃縮，得到白色固體。
(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18-甲氧基-17-甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮(10)
將Grubbs第一代觸媒(89毫克，0.11毫莫耳)添加至無水二氯甲烷(120毫升)中的10e(280毫克，0.36毫莫耳)中。將反應加熱至回流且留置16小時。將反應冷卻且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，以1：1及接著1：2之iHex/EtOAc)，以供給213毫克(75%)棕色油，其在真空下固化。將無水THF(1毫升)添加至所得殘餘物(70毫克，0.09毫莫耳)中且冷卻至0℃。添加TBAF溶液(0.5毫升，0.47毫莫耳，在THF中的1.0M)且將反應在0℃下攪拌0.5小時。將反應以水性飽和氯化銨中止且以二氯甲烷萃取(2x)。將合併的有機層通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以快速層析術純化(SiO2，以1：1至1：2之iHex/EtOAc)，以供給成為白色固體的10(25毫克，44%)。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 8.10(br s,1H),7.41-7.21(m,3H),7.18(m,1H),7.08(m,1H),6.91(m,1H),6.80(m,1H),6.66(m,2H),6.46(m,1H),6.06(m,2H),5.73(m,1H),5.21(s,2H),4.57(m,1H),4.22(m,1H),3,67 (m,1H),3.50(s,3H),2.84(m,2H),2.65(m,2H)2.26-1.91(m,5H),1.82-1.55(m,6H),1.37(d,J=7.1 Hz,3H),1.00(2d,J=2.7 Hz,6H)。LCMS(m/z)635.42[M+H],Tr=5.01分鐘。
實例XI.化合物11：(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-6-異丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
(S)-1-{(S)-3-(3-羥基-苯基)-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3羧酸(E)-己-3,5-二烯酯(11a)
將在無水二甲基甲醯胺(4毫升)中的10d(83.5毫克，0.485毫莫耳)之溶液冷卻至0℃，然後添加N,N-二異丙基乙胺(340微升，1.94毫莫耳)及2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽甲銨(185毫克，0.485毫莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後添加無水二甲基甲醯胺(4毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(E)-己-3,5-二烯酯(285毫克，0.485毫莫耳)＊。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。將反應混合物以pH 7磷酸鹽緩衝劑(0.5M，20毫升)稀釋，接著以乙酸乙酯萃取(3x20毫升)。將合併的萃取物以食鹽水清洗(3x20毫升)，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到棕色膠。將膠在以60%乙酸乙酯與40%己烷洗提之矽膠管柱上純化，得到成為無色固體的11a(133毫克，37%)。1H NMR δ(300MHz NMR,CDCl3)0.17-0.21(s,6H),0.87-0.96(m,6H)0.96-1.01(s,9H),1.14-1.20(d,3H,J=7.1 Hz),1.35-1.85(m,7H),2.08-2.21(m,3H),2.39-2.53(m, 3H),2.65-3.01(m,3H),3.31-3.45(m,4H),3.50-3.57(d,1H,J=11.2),4.09-4.35(m,5H),4.93-5.20(m,3H),5.57-5.90(m,3H),6.08-6.19(m,1H),6.25-6.40(m,1H),6.45-6.59(m,2H),6.64-6.75(m,2H),6.78-6.85(d,1H,J=7.8Hz),7.07-7.15(t,1H,J=7.8Hz)。LCMS(m/z)741.44[M+H]Tr=5.72分鐘。
＊(S)-1-{(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(E)-己-3,5-二烯酯係從對應的經BOC保護之產物(1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯胺基)-3-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)苯基)丙醯基)哌-3-羧酸(S)-((E)-己-3,5-二烯基)酯)以類似於從3a製備3b之方式製備。依此地，1-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯胺基)-3-(3-(第三丁基二甲基矽氧基)苯基)丙醯基)哌-3-羧酸(S)-((E)-己-3,5-二烯基)酯係如3a之合成法所述而製備，除了取代以(E)-己-3,5-二烯-1-醇取代丁-3-烯-1-醇以外。
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-6-異丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮(11b)
製備二氯甲烷(85毫升)中的11a(133毫克，0.180毫莫耳)之溶液且添加Grubbs第一代觸媒(45毫克，0.054毫莫耳)。將攪拌之反應混合物在回流下加熱36小時，接著冷卻至室溫。添加矽膠且將混合物蒸發至乾燥。將殘餘物在以從100%己烷至100%乙酸乙酯梯度洗提的矽膠管柱上純化。此得到成為深棕色固體的標題產物(38毫克，30%)。1H NMR δ(300MHz NMR,CDCl3)0.17-0.21(s,6H),0.92-0.97(d,3H,J=6.7Hz)0.97-1.01(s,9H),1.20-1.38(m,4H),1.39-1.88(m,6H),1.94-2.28(m,4H),2.29-2.70(m,4H),2.72-2.96(m,2H),3.09-3.41(m,2H),3.45-3.49(s,1H),3.49-3.54(d,1H,J=11.4Hz),3.57-3.66(d,1H,J=12.0Hz),4.02-4.19(m,2H),4.20-4.41(m,2H),4.44-4.55(m,1H),5.49-5.80(m,3H),5.98-6.20(m,2H),6.42-6.51(d,1H,J=8.03Hz),6.52-6.74(m,3H).),6.78-6.84(d,1H,J=7.6Hz),6.93-7.00(d,1H,J=9.1),7.05-7.20(m,1H)。LCMS(m/z)713.40[M+H]Tr=5.62分鐘。
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-6-異丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮(11)
將無水四氫呋喃(10毫升)中的11b(38毫克，0.053毫莫耳)之攪拌溶液在氮氣氛圍下冷卻至0℃，然後添加在四氫呋喃中的四丁基氟化銨之1M溶液(265微升，0.265毫莫耳)。將反應混合物溫熱至室溫且在氮氣氛圍下攪拌2.5小時。接著將反應混合物以碳酸氫鈉飽和水溶液(20毫升)處理且將後續混合物以乙酸乙酯萃取(3x15毫升)。將合併的萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物在以50%乙酸乙酯與50%己烷及接著100%乙酸乙酯洗提之矽膠管柱上純化，得到成為無色固體的11(15毫克，47%)。1H NMR δ(300MHz NMR,CDCl3)0.81-0.92(m,3H)0.93-1.01(m,4H),1.34-1.39(d,3H,J=7.4Hz),1.45-2.10(m,6H),2.18-2.20(s,1H),2.38-2.53(m,2H),2.55-2.71(m,2H),2.75-2.92(m,2H),3.18-3.30(m,2H),3.51- 3.53(s,3H),3.54-3.60(d,1H,J=12.5Hz),4.09-4.40(m,4H),4.50-4.60(d,1H,J=12.7Hz),5.43-5.69(m,3H),5.91-6.00(m,3H),6.51-6.58(d,1H,J=7.4Hz),6.68-6.78(m,2H),6.80-6.90(d,1H J=8.7Hz),7.05-7.12(t,1H,J=7.7),7.37-7.45(d,1H,J=9,6),8.15-8.38(bs,1H)。LCMS(m/z)599.36[M+H]Tr=4.59分鐘。
實例XII.化合物12：(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,18R,21S)-3-(3羥基-苯甲基)-6-異丙基-10,12-二甲氧基-9,11,18-三甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(R)-1-甲基-丁-3-烯酯(12a)
將氫化鈉(11毫克，0.271毫莫耳)添加至四氫呋喃(10毫升)中的2a(1公克，1.35毫莫耳)及3-丁烯-1-醇(1.4毫升，6.98毫莫耳)之溶液中且將反應在50℃及N2下攪拌3小時。將反應冷卻且將混合物通過SiO2塞(以乙酸乙酯洗提，2x50毫升)，以供給無色油。將其與甲苯共沸(2x)，以供給成為無色油的12a(767毫克，84%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.15(1H,m),6.82(1H,d,J=7.6 Hz),6.65(2H,m),6.48(1H,d,J=8.3 Hz),5.72(1H,m),4.95-5.15(4H,m),4.32(1H,m),3.95(1H,br s),3.52(1H,d,J=11 Hz),2.95(2H,m),2.75(1H,m),2.60(1H,m),2.35(2H,m),2.12(1H,m),1.80(2H,m),1.62(2H,m),1.30(1H,m),1.22(3H,d,J=6.3 Hz),0.98(9H,s),0.95(3H,d,J=6.7 Hz),0.88(3H,d,J=6.7 Hz),0.18(6H,s)。LCMS(m/z)675.43[M+H],Tr=5.69分鐘。
(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((Z)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬- 6,8-二烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(R)-1-甲基-丁-3-烯酯(12c)
將三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(371微升，1.205毫莫耳)逐滴添加至0℃及N2下之二氯甲烷(15毫升)中的12a(767毫克，1.14毫莫耳)之溶液中且將反應攪拌60分鐘。將Hunig氏鹼(793微升，4.55毫莫耳)添加至其中且將反應溫熱至室溫。將揮發物蒸發，以供給成為無色泡沫的12b，以不進一步純化而使用。將1-羥基苯並三唑(96毫克，0.57毫莫耳)及接著將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(131毫克，0.68毫莫耳)添加至乙腈(10毫升)中的12b及3c(138毫克，0.57毫莫耳)之溶液中且將反應在室溫下攪拌18小時。將溶劑蒸發且將殘餘物以SiO2塞純化(以1：1之乙酸乙酯/異己烷洗提，600毫升)，以供給溶液，將其以飽和碳酸氫鈉清洗，乾燥(Na2SO4)且將揮發物蒸發，以供給成為黃色油的12c(242 毫克，53%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.10(1H,m),6.60-6.85(3H,m),6.30-6.45(2H,m),6.25(2H,m),5.75(2H,m),5.45(1H,dd,J=15.2,8.9 Hz),5.25(1H,m),5.12(2H,m),5.00(1H,q,J=6.5 Hz),4.30(2H,m),3.87(1H,dd,J=9,2.2 Hz),3.53(1H,m),3.45(1H,m),3.50(3H,s),3.25(3H,s),2.90(2H,m),2.75(1H,m),2.60(1H,m),2.35(3H,m),2.15(1H,m),2.05(1H,m),1.65-1.90(3H,m),1.30-150(5H,m),1.25(3H,m),1.20(3H,m),1.05(3H,d,J=6.9 Hz),0.98(9H,s),0.75(3H,d,J=6.9 Hz),0.20(6H,s)。LCMS(m/z)767.43[M+H],Tr=5.98分鐘。
(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,18R,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-6-異丙基-10,12-二甲氧基-9,11,18-三甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮(12)
將Grubbs(I)(33毫克，0.04毫莫耳)添加至二氯甲烷 (100毫升)中的12c(160毫克，0.20毫莫耳)之溶液中且將反應在N2下回流加熱18小時。添加Grubbs(I)(33毫克，0.04毫莫耳)且將反應在回流下再繼續24小時。將反應冷卻且添加SiO2。將溶劑蒸發且將所得殘餘物以SiO2純化(2：1至4：1之乙酸乙酯/異己烷)，以供給棕色油(65毫克，42%)。將棕色油(65毫克，0.084毫莫耳)溶解在THF(5毫升)中且添加四丁基氟化銨(在THF中的1.0M溶液)(422微升，0.422毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌1小時。添加SiO2且將溶劑蒸發。將殘餘物以SiO2純化(3：1至4：1之乙酸乙酯/異己烷)且接著以SiO2再純化(4：1之乙酸乙酯/二氯甲烷)，以供給成為無色固體的12(20毫克，36%)。1H NMR(300 MHz,MeCN-d3)δ 7.69(1H,s),6.90-7.17(3H,m),6.65(2H,m),5.95-6.20(2H,m),5.63(1H,m),5.40(2H,m),5.05(1H,m),4.33(1H,m),4.15(1H,m),3.95(1H,m),3.50-3.75(2H,m),3.48(3H,s),3.42(1H,m),3.24(2H,m),3.15(3H,s),2.83(2H,m),2.67(1H,m),2.35-2.60(2H,m),1.76(3H,m),1.48(3H,m),1.30(3H,d,J=7.1 Hz),1.23(3H,d,J=6.2 Hz),0.92(6H,t,J=6.5 Hz),0.72(3H,d,J=7.1 Hz)。LCMS(m/z)657.37[M+H],Tr=4.97分鐘。
實例XIII.化合物13：(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-{3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳- 1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
(R)-1-{3-乙烯基-苯基}-乙醇(13a)
將雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(360毫克，0.512毫莫耳)添加至N2下之甲苯(10毫升)中的(R)-1-(3-溴苯基)-乙醇(1.03公克，5.123毫莫耳)及三丁基(乙烯基)錫(1.8毫升，6.15毫莫耳)之脫氣溶液中且將反應在45℃下攪拌18小時。添加三丁基(乙烯基)錫(2.56毫莫耳，750微升)及雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(0.256毫莫耳，180毫克)且繼續攪拌18小時。將反應冷卻且將溶劑蒸發，以供給殘餘物，將其吸收在SiO2上。以SiO2純化(3：1之異己烷/乙酸乙酯) 而供給成為黃色油的13a(675毫克，89%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.49(1H,s),7.33(3H,m),6.75(1H,dd,J=17.6,10.9 Hz),5.80(1H,d,J=17.6 Hz),5.28(1H,d,J=10.7 Hz),4.93(1H,m),1.81(1H,d,J=3.1 Hz),1.52(3H,d,J=6.5 Hz)。
(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁酯-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙酯(13b)
將4-二甲基胺基吡啶(165毫克，1.35毫莫耳)及接著將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(2.16毫莫耳，414毫克)添加至二氯甲烷(20毫升)中的2f(818毫克，1.35毫莫耳)及13a(300毫克，2.025毫莫耳)之溶液中且將反應在室溫下攪拌18小時。將混合物以檸檬酸、飽和碳酸氫鈉清洗，乾燥(Na2SO4)且將溶劑蒸發，以供給 棕色油。以SiO2純化(2：1至1：1之異己烷/乙酸乙酯)而供給成為無色油的13b(537毫克，54%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.37(2H,m),6.93(1H,t,J=9.1 Hz),6.65-6.85 93H,m),6.62(2H,m),6.47(1H,d,J=7.6 Hz),5.65-5.95(3H,m),5.30(1H,m),5.05(1H,br d,J=7.4 Hz),4.33(1H,m),3.96(1H,br s),3.53(1H,d,J=11.2 Hz),2.80-3.05(3H,m),2.73(1H,m),2.48(1H,m),2.12(1H,q,J=5.8 Hz),1.89(1H,m),1.81(1H,m),1.55(3H,d,J=6.9 Hz),1.46(9H,s),1.15-1.40(2H,m),0.98(9H,s),0.94(3H,d,J=6.7Hz),0.88(3H,d,J=6.9Hz),0.18(6H,s)。LCMS(m/z)737.35[M+H],Tr=5.95分鐘。
(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}六氫嗒-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙酯(13d)
將三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(198微升，1.093毫莫耳)逐滴添加至0℃及N2下之二氯甲烷(10毫升)中的13b(537毫克，0.729毫莫耳)之溶液中且將反應攪拌60分鐘。將Hunig氏鹼(508微升，2.92毫莫耳)添加至其中且將反應溫熱至室溫。將揮發物蒸發，以供給成為蠟狀固體的13c，以不進一步純化而使用。將1-羥基苯並三唑(123毫克，0.729毫莫耳)及接著將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(196毫克，1.02毫莫耳)添加至乙腈(10毫升)中13c及10d(125毫克，0.729毫莫耳)之溶液中且將反應在室溫下攪拌18小時。將溶劑蒸發且將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)且將溶劑蒸發。以SiO2純化(3：1之乙酸乙酯/異己烷)而供給成為無色泡沫的13d(318毫克，55%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.74(1H,d,J=9.2 Hz),7.57(1H,m),7.25-7.48(4H,m),5.83(3H,m),7.47(1H,q,J=7.4 Hz),5.25(2H,m),4.98(2H,m),4.12(1H,m),4.02(1H,m),3.20(3H,s),3.00(1H,m),2.84(1H,m),2.67(2H,m),2.00(4H,m),1.83(1H,m),1.67(1H,m),1.55(2H,m),1.46(3H,d,J=6.7 Hz),0.92(3H,d,J=8 Hz),0.92(9H,s),0.87(3H,d,J=6.9 Hz),0.77(3H,d,J=6.7 Hz),0.13(6H,s)。LCMS(m/z)791.41[M+H],Tr=6.00分鐘。
(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙 基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮(13)
將Grubbs/Hoveyda第二代(25毫克，0.04毫莫耳)添加至二氯乙烷(150毫升)中的13d(318毫克，0.402毫莫耳)之溶液中且將反應在N2下回流加熱3小時。將反應冷卻且添加SiO2。將溶劑蒸發且將所得殘餘物以SiO2純化(2：1之乙酸乙酯/異己烷)，以供給棕色泡沫(214毫克，70%)。將棕色油(214毫克，0.28毫莫耳)溶解在THF(10毫升)中且添加四丁基氟化銨(在THF中的1.0M溶液)(449微升，0.449毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌1小時。添加SiO2且將溶劑蒸發。將殘餘物以SiO2純化(2：1至3：1之乙酸乙酯/異己烷)且接著以製備性TLC(3：1之乙酸乙酯/異己烷)再純化，以供給成為無色固體的13(115毫克，63%)。1H NMR(300 MHz,MeCN-d3)δ 8.25(1H,s),7.34(1H, d,J=8.0 Hz),7.22(3H,m),7.05(3H,m),6.96(2H,m),6.65(1H,m),6.03(1H,m),5.75(2H,m),5.48(1H,dt,J=9.2,6.2 Hz),4.36(1H,br d,J=13.4 Hz),4.20(1H,t,J=8.5 Hz),3.97(1H,d,J=12.3 Hz),3.65(1H,dt,J=3.1,11.8 Hz),3.45(3H,s),3.35(1H,m),2.89(2H,d,J=6.3 Hz),2.66(2H,m),1.60-2.10(9H,m),1.57(3H,d,J=6.7 Hz),1.31(3H,d,J=7.4 Hz),0.97(3H,d,J=6,7 Hz),0.96(3H,d,J=6.9 Hz)。LCMS(m/z)649.35[M+H],Tr=4.96分鐘。
實例14. 化合物14a：3-氯-6-(1-乙氧基-乙烯基)-異喹啉
將甲苯(12毫升)中的6-溴-3-氯-異喹啉(972毫克，4毫莫耳)及三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-錫烷(2.5公克，2.5毫升，7毫莫耳)之溶液以氮氣經30分鐘脫氣。添加雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(280毫克，0.4毫莫耳)且將反應混合物在50℃下加熱18小時。將反應混合物冷卻至室溫且將混合物以使用20：1至10：1之異己烷/乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化，以供給標題化合物(964毫克)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.51(t,J=7.0 Hz,3H),4.01(q,J=7.0 Hz,2H),4.45(d,J=2.8 Hz,1H),4.90(d,J=2.8 Hz,1H),7.76(s,1H),7.85-7.97(m,2H),8.04(s,1H),0.94(s,1H)。LCMS(m/z)234/236[M+H],Tr=5.40分鐘。
化合物14b：1-(3-氯-異喹啉-6-基)-乙酮
將1,4-二噁烷(10毫升)及氫氯酸(2M，5毫升)中的3-氯-6-(1-乙氧基-乙烯基)-異喹啉(934毫克，4毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑蒸發且將殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機萃取物合併，以水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以使用9：1至4：1之異己烷/乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(732毫克，89%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.77(s,3H),7.88(s,1H),8.05(d,J=8.5 Hz,1H),8.15(dd,J=8.5,1.4 Hz,1H),8.37(br s,H),9.17(s,1H)。LCMS(m/z)206/208[M+H],Tr=4.40分鐘。
化合物14c：(R)-1-(3-氯異喹啉-6-基)-乙醇
將二氯(對-異丙基甲苯))釕(lI)二聚物(3毫克，0.005毫莫耳)及(1R,2R)-(-)-N-對-甲苯磺醯基-1,2-二苯基乙二胺(4.4毫克，0.012毫莫耳)懸浮在脫氣水(2毫升)中且將混合物以氮氣經15分鐘脫氣。將混合物在70℃及氮氣下攪拌90分鐘。將所得黃色溶液冷卻至室溫。添加1-(3-氯-異喹啉-6-基)-乙酮(206毫克，1毫莫耳)、甲酸鈉(340毫克，5毫莫耳)及脫氣四氫呋喃(1毫升)且將反應混合物以氮氣經5分鐘脫氣。將反應混合物在40℃下劇烈攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，以水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以使用4：1至2：1之異己烷/乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(193毫克，92%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.60(d,J=5.9 Hz,3H),2.14(d,J=3.1 Hz,1H),5.08-5.16(m,1H),7.63(dd,J=8.6,1.6 Hz,1H),7.72(s,1H),7.77(br s,1H),7.96(d,J=8.6 Hz,1H),9.04(s,1H)。LCMS(m/z)208/210[M+H],Tr=4.25分鐘。
化合物14d：(R)-1-(3-乙烯基-異喹啉-6-基)-乙醇
將1,4-二噁烷(5毫升)以氮氣脫氣，添加(R)-1-(3-氯-異喹啉-6-基)-乙醇(208毫克，1毫莫耳)、三丁基(乙烯基)錫(951毫克，0.9毫升，3毫莫耳)及雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(70毫克，0.1毫莫耳)且將反應混合物在微波反應器中以150℃加熱1小時。添加額外的三丁基(乙烯基)錫(0.3毫升，1毫莫耳)及雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(70毫克，0.1毫莫耳)且將反應混合物在微波反應器中以150℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，將混合物經由助濾器過濾且將濾墊以乙酸乙酯清洗。將濾液蒸發且將殘餘物以使用4：1至2：1之異己烷/乙酸乙酯梯度的矽膠層析術及接著以使用3：1之異己烷/乙酸乙酯的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(100毫克，50%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.60(d,J=6.5 Hz,3H),2.11(br s,1H),5.10(q,J=6.5 Hz,1H),5.52(dd,J=10.6,1.6 Hz,1H),6.40(dd,J=17.2,1.6 Hz,1H),6.95(dd,J=17.2,10.7 Hz,1H),7.57(s,1H),7.58(dd,J=8.5,1.6 Hz,1H),7.78(br s,1H),7.94(d,J=8.5 Hz,1H),9.19(s,1H)。LCMS(m/z)200[M+H],Tr=1.50分鐘。
化合物14e：(S)-1-[(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-((S)-3-甲基-2-戊-4-烯醯基胺基-丁醯基胺基)- 丙醯基]-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯
將二氯甲烷(30毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(2.21公克，3毫莫耳)之溶液在0℃及氮氣下攪拌。添加三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(1.00公克，0.82毫升，4.5毫莫耳)且將反應混合物在0℃下攪拌40分鐘。添加N,N二異丙基乙胺(1.55公克，2.1毫升，12毫莫耳)且將溶劑蒸發，以供給(S)-1-{(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2三氯乙酯(3毫莫耳)，以粗產物用於下一步驟中。將乙腈(30毫升)中的粗(S)-1-{(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2三氯乙酯(3毫莫耳)之混合物在0℃及氮氣下攪拌。添加4-戊烯酸(330毫克，3.3毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(1.55公克，2.1毫 升，12毫莫耳)，接著添加2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽甲銨(1.6公克，4.2毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑蒸發且將殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機萃取物分離，以食鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。將殘餘物以使用3：1至1：3之異己烷/乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化，以供給成為膠的標題化合物(1.46公克，68%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.20(s,6H),0.92(d,J=6.2 Hz,3H),0.94(d,J=6.3 Hz,3H),0.99(s,9H),1.50-2.50(m,10H),2.80-3.02(m,3H),3.50(d,J=10.7 Hz,1H),4.20-4.26(m,1H),4.31(dd,J=8.5,6.0 Hz,1H),4.62(d,J=12.0 Hz,1H),4.92(d,J=12.0 Hz,1H),5.03(dd,J=10.2,1.5 Hz,1H),5.10(dd,J=17.2,1.5 Hz,1H),5.70-5.90(m,2H),6.10(d,J=8.5 Hz,1H),6.43(d,J=8.3 Hz,1H),6.68-6.74(m,2H),6.82(d,J=7.6 Hz,1H),7.16(t,J=7.8 Hz,1H)。LCMS(m/z)719/721[M+H],Tr=3.89分鐘。
實例16，化合物16 (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3,9,12,15,28-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮
化合物16a：[(R)-1-(3-溴苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
將二氯甲烷(20毫升)中的(R)-溴-α-甲基苯甲基胺(1.023公克，5.112毫莫耳)之溶液後續以三乙胺(720微升，5.112毫莫耳)及二碳酸二-第三丁酯(1.784公克，8.179毫莫耳)處理。在室溫下攪拌隔夜之後，在真空中移除揮發物且將殘餘物以使用1：0至4：1之異己烷/Et2O的連續梯度洗提之50公克離析匣的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(1.552公克，100%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.43(br s,12H),4.77(br s,2H),7.16-7.26(m,2H),7.39(dt,J=2.0,7.1 Hz,1H),7.46(s,1H)。
化合物16b：[(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯
將甲苯(175毫升)中的[(R)-1-(3-溴苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(10.26公克，0.0342莫耳)及三丁基(乙烯基)錫烷(32.5公克，30毫升，0.103莫耳)之溶液以氮氣洗淨30分鐘，然後添加雙(三苯膦)氯化鈀II(2.38公克，0.0034莫耳)。將攪拌之混合物加熱至60℃經16小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物經由hyflo-super-cel過濾，接著蒸發，得到深色油。將油以使用19：1之異己烷/乙酸乙酯的矽膠層析術純化，得到成為黃色油的標題化合物(6.95公克，82%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.39-1.51(m,12H),4.80(br s,2H),5.24-5.32(m,1H),5.77(d,J=17.6 Hz,1H),6.73(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H),7.18-7.36(m,4H)。
化合物16c：(R)-1-(3-乙烯基苯基)-乙胺鹽酸鹽
製備1,4-二噁烷(30毫升)中的[(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(6.95公克，28.1毫莫耳)之溶液且添加在1,4-二噁烷中的氯化氫溶液(4M，60毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著蒸發至乾燥。將所得固體再溶解在甲苯中且蒸發。將固體以二乙醚濕磨，以傾析移出。接著將固體在真空下乾燥，得到成為灰白色固體的標題化合物(4.96公克，96%)。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 1.52(d,J=6.7 Hz,3H),4.32-4.44(m,1H),5.32(d,J=10.9 Hz,2H),5.91(d,J=17.6 Hz,1H),6.74(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H),7.35-7.48(m,3H),7.70(s,1H),8.60(br s,3H)。
化合物16d：(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯
化合物16d係與化合物14e相同的方式製備，但使用(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基庚-6-烯酸10d代替4-戊烯酸，具有76%產率。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.20(s,6H),0.93(d,J=6.9 Hz,3H),0.96(d,J=6.9 Hz,3H),0.99(s,9H),1.18(d,J=7.1 Hz,3H),1.52(m,2H),1.62-1.96(m,4H),2.10-2.23(m,3H),2.34-2.54(m,2H),2.83(m,2H),2.99(m,1H),3.35(q,J=6.0 Hz,1H),3.41(s,3H),3.51(m,1H),4.26-4.31(m,2H),4.63(d,J=11.8 Hz,1H),4.92(d,J=12.1 Hz,1H),4.98(dd,J=10.3,1.8 Hz,1H),5.06(dd,J=17.2,1.8 Hz,1H),5.71-5.91(m,2H),6.52(m,2H),6.71(m,2H),6.84(d,J=7.6 Hz,1H),7.15(t,J=8.0 Hz,1H)。LCMS(m/z)791/793[M+H],Tr=6.04分鐘。
化合物16e：(S)-1-{(S)-3-[3-[第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸[(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙基]-醯胺
將鋅粉(1.0公克，15.6毫莫耳)添加至四氫呋喃(16毫升)中的(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(560毫克，0.71毫莫耳)之溶液中，接著添加在水(7毫升)中的乙酸銨(817毫克，10.6毫莫耳)之溶液。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌24小時。將反應混合物經由矽藻土過濾且將濾墊以二氯甲烷清洗。將水層以2M氫氯酸酸化成pH 4-5且將混合物以二氯甲烷萃取。將有機層合併且通過疏水性玻璃料乾燥。將溶劑蒸發且乾燥，以供給(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(480毫克)，以粗產物用於下一步驟中。LCMS(m/z)661[M+H],Tr=5.46分鐘。
將乙腈(20毫升)中(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基- 矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(480毫克，0.72毫莫耳)、(R)-1-(3-乙烯基苯基)乙胺鹽酸鹽(159毫克，0.86毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(372毫克，0.5毫升，2.88毫莫耳)之混合物在室溫及氮氣下攪拌。添加2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽甲銨(380毫克，1毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌24小時。添加乙酸乙酯及水。將水層分離且以乙酸乙酯萃取。將有機萃取物合併，以水及食鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以使用1：1之異己烷/乙酸乙酯至純乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化，以供給成為白色泡沫的標題化合物(331毫克，58%)。1H NMR(300 MHz,CD3CN)δ 0.20(s,6H),0.81(d,J=6.9 Hz,3H),0.82(d,J=6.7 Hz,3H),0.99(m,9H),1.03(d,J=6.9 Hz,3H),1.40(d,J=7.1 Hz,3H),1.45-2.20(m,7H),2.50-2.70(m,2H),2.75-2.85(m,1H),2.95-3.15(m,2H),3.30(s,3H),3.30-3.35(m,1H),3.95-4.15(m,2H),4.25-4.35(m,1H),4.93-5.10(m,4H),5.25(dd,J=10.9,0.9 Hz,1H),5.28(dd,J=10.9,0.9 Hz,1H),5.49-5.58(m,1H),5.81(dd,J=17.6,0.9 Hz,1H),5.83(dd,J=17.6,0.9 Hz,1H),6.54-6.61(m,1H),6.70-6.84(m,5H),7.10(t,J=7.6 Hz,1H),7.24-7.43(m,6H)。LCMS(m/z)790[M+H],Tr=5.91分鐘。
實例16，化合物16 (E)-(2R,5R,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3,9,12,15,28-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮
將Hoveyda-Grubbs第二代觸媒(22毫克，0.035毫莫耳)添加至1,2-二氯乙烷(135毫升)中的(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸[(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙基]-醯胺(276毫克，0.35毫莫耳)之攪拌溶液中且將反應混合物在80℃及氮氣下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加矽膠且將反應混合物蒸發。將殘餘物以使用1：1之異己烷/乙酸乙酯至純乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化，以供給成為膠的(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-14-異丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3,9,12,15,28-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳- 1(27),21,23,25-四烯4,10,13,16-四酮(59毫克，22%)。LCMS(m/z)762[M+H],Tr=5.01分鐘。將四氫呋喃(5毫升)中的(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-14-異丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3,9,12,15,28-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮(59毫克，0.077毫莫耳)之溶液在0及氮氣下攪拌。添加四-正丁基氟化銨溶液(在四氫呋喃中的1M，0.12毫升，0.123毫莫耳)且將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。添加矽膠且將溶劑蒸發。將殘餘物以使用1：3之異己烷/乙酸乙酯至純乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化。將殘餘物以醚濕磨，收集所得固體，以醚清洗且乾燥，以供給成為白色固體的標題化合物(30毫克，60%)。1H NMR(300 MHz,CD3CN)δ 0.94(d,J=6.7 Hz,3H),0.95(d,J=6.7 Hz,3H),1.30(d,J=7.1 Hz,3H),1.45(d,J=6.9 Hz,3H),1.55-2.20(m,9H),2.62-2.68(m,2H),2.81-2.98(m,2H),3.26-3.38(m,2H),3.45(s,3H),3.96(d,J=12.2 Hz,1H),4.17(t,J=8.0 Hz,1H),4.34-4.39(m,1H),4.80-4.90(m,1H),5.50-5.56(m,1H),5.85(d,J=15.8 Hz,1H),6.01-6.08(m,1H),6.66-6.69(m,1H),6.86-7.30(m,10H),8.15-8.25(br s,1H)。LCMS(m/z)648[M+H],Tr=4.30分鐘。
實例17，化合物17 (E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-羥基-苯甲基)-18-異丙基- 14-甲氧基-15-甲基-3-氧雜-6,17,20,23,27-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-5,7,9(28),10-四烯-2,16,19,22-四酮
化合物17a：(4-溴吡啶-2-基)-甲醇
將硼氫化鈉(763毫克，20.17毫莫耳)分批添加至氮氣下之乙醇(50毫升)中的4-溴吡啶-2-羧酸甲酯(1.98公克，9.166毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應係藉由添加丙酮(10毫升)而中止且將反應攪拌15分鐘。將溶劑蒸發且將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分配。將水層以乙酸乙酯萃取，收集合併的有機物，經無水硫酸鈉乾燥且將溶劑蒸發，以供給成為黃色油的標題化合 物(1.61公克，94%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.4-3.5(br s,1H),4.80(s,2H),7.40(dd,J=5.4,1.8 Hz,1H),7.50(br m,1H),8.39(d,J=5.4 Hz,1H)。LCMS(m/z)188/200[M+H],Tr=1.55分鐘。
化合物17b：(4-乙烯基-吡啶-2-基)-甲醇
將雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(94毫克，0.134毫莫耳)添加至氮氣下之甲苯(10毫升)中的(4-溴吡啶-2-基)-甲醇(252毫克，1.34毫莫耳)及三丁基(乙烯基)錫(0.588毫升，2.01毫莫耳)之脫氣溶液中且將反應混合物在50℃下攪拌18小時。添加額外的三丁基(乙烯基)錫(0.176毫升，0.67毫莫耳)及雙(三苯膦)二氯鈀(II)(47毫克，0.067毫莫耳)且在80℃及氮氣下繼續攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加矽膠。將溶劑蒸發且將殘餘物以使用1：2至1：4之異己烷/乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化，以供給成為黃色油的標題化合物(282毫克，1.34毫莫耳)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.60-3.80(br s,1H),4.78(s,2H),5.52(d,J=10.9 Hz,1H),6.01(d,J=17.6 Hz,1H),6.69(dd,J=17.6,10.9 Hz,1H),7.22(d,J=5.4 Hz,1H),7.27(s,1H),8.52(d,J=5.4 Hz,1H)。
化合物17c：(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}六氫嗒-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯
將乙酸銨(548毫克，7.11毫莫耳)添加至四氫呋喃(20毫升)及水(7毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(750毫克，1.016毫莫耳)與鋅粉(664毫克，10.16毫莫耳)之混合物中且將反應混合物在室溫下攪拌3天。將混合物經過矽藻土過濾且將殘餘物以乙酸乙酯清洗。將有機層以水性檸酸酸溶液及水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且將溶劑蒸發，以供給成為無色泡沫的(S)-1-[(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-((S)-3-甲基-2-戊-4-烯醯基胺基-丁醯基胺基)-丙醯基]-六氫嗒-3-羧酸(599毫克，97%)，將粗產物用於下一步驟中。
將N-(3-二甲基胺基丙基)-N-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(265毫克，1.38毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(60毫克，0.494毫莫耳)添加至二氯甲烷(10毫升)中的(S)-1-[(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-((S)-3-甲基-2-戊-4-烯醯基胺基-丁醯基胺基)-丙醯基]-六氫嗒-3-羧酸(599毫克，0.987毫莫耳)及(4-乙烯基-吡啶-2-基)-甲醇(1.34毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將溶液以水性檸檬酸及碳酸氫鈉飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥且將溶劑蒸發。將殘餘物以使用1：4之異己烷/乙酸乙酯的矽膠層析術純化，以供給成為無色泡沫的標題化合物(386毫克，54%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.20(s,6H),0.88(d,J=6.9 Hz,3H),0.94(d,J=6.9 Hz,3H),0.97(s,9H),1.46(s,9H),1.5-2.2(m,7H),2.6-3.1(m,3H),3.55-3.65(m,1H),3.92-3.98(m,1H),4.25-4.35(m,1H),5.07(d,J=8.7 Hz,1H),5.27-5.31(m,2H),5.57(d,J=10.9 Hz,1H),5.72-5.80(m,1H),6.03(d,J=17.6 Hz,1H),6.50(d,J=8.0 Hz,1H),6.67-6.82(m,4H),7.05-7.10(m,1H),7.37(s,1H),8.56(d,J=5.1 Hz,1H)。LCMS(m/z)724[M+H],Tr=5.75分鐘。
化合物17d：(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯
將二氯甲烷(10毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯(377毫克，0.52毫莫耳)之溶液在0℃及氮氣下攪拌。添加三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(173毫克，0.14毫升，0.78毫莫耳)且將反應混合物在0℃下攪拌1小時。添加N,N-二異丙基乙胺(268毫克，0.36毫升，2.08毫莫耳)且將反應混合物溫熱至室溫。將溶劑蒸發，以供給(S)-1-[(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-((S)-2-甲醯基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-丙醯基]-六氫嗒-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯(0.52毫莫耳)，以粗產物用於下一步驟中。LCMS(m/z)624[M+H],Tr=4.30分鐘。
將乙腈(10毫升)中的粗(S)-1-[(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-((S)-2-甲醯基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-丙醯基]-六氫嗒-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲 酯(0.52毫莫耳)與(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基庚-6-烯酸10d(90毫克，0.52毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌。添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(140毫克，0.73毫莫耳)及1-羥基苯並三唑水合物(含有20%水，85毫克，0.52毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將溶劑蒸發且將殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機萃取物分離，以食鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。將殘餘物以使用1：3之異己烷/乙酸乙酯至純乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化，以供給成為膠的標題化合物(271毫克，67%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.17(s,6H),0.86-0.98(m,15H),1.17(d,J=7.1 Hz,3H),1.5-2.2(m,11H),2.45-3.00(m,5H),3.33-3.44(m,1H),3.40(s,3H),3.60(d,J=10.9 Hz,1H),4.27-4.33(m,2H),4.97(dd,J=10.2,1.7 Hz,1H),5.05(dd,J=17.2,1.7 Hz,1H),5.28(d,J=7.3 Hz,1H),5.56(d,J=10.7 Hz,1H),5.73-5.87(m,2H),6.03(d,J=17.6 Hz,1H),6.50(d,J=8.2 Hz,2H),6.66-6.82(m,4H),7.04-7.10(m,1H),7.31(s,1H),8.56(d,J=5.1 Hz,1H)。LCMS(m/z)778[M+H],Tr=5.78分鐘。
實例17，化合物17 (E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-羥基-苯甲基)-18-異丙基-14-甲氧基-15-甲基-3-氧雜-6,17,20,23,27-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-5,7,9(28),10-四烯-2,16,19,22-四酮
將Hoveyda-Grubbs第二代觸媒(22毫克，0.035毫莫耳)添加至1,2-二氯乙烷(130毫升)中的(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸4-乙烯基-吡啶-2-基甲酯(276毫克，0.35毫莫耳)之攪拌溶液中且將反應混合物在80℃及氮氣下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加矽膠且將溶劑蒸發。將殘餘物以使用1：1之異己烷/乙酸乙酯至純乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-18-異丙基-14-甲氧基-15-甲基-3-氧雜-6,17,20,23,27-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-5(28),6,8,10-四烯-2,16,19,22-四酮(160毫克，61%)。LCMS(m/z)750[M+H],Tr=5.58分鐘。
將四氫呋喃(10毫升)中(E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-18-異丙基-14-甲 氧基-15-甲基-3-氧雜-6,17,20,23,27-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-5(28),6,8,10-四烯-2,16,19,22-四酮(160毫克，0.21毫莫耳)之溶液在0℃及氮氣下攪拌。添加四-正丁基氟化銨溶液(在四氫呋喃東的1M，0.34毫升，0.34毫莫耳)，將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘且接著在室溫下攪拌15分鐘。添加矽膠且將溶劑蒸發。將殘餘物以使用乙酸乙酯至9：1之乙酸乙酯/丙酮梯度的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(88毫克，65%)。1H NMR(300 MHz,CD3CN)δ 0.97(d,J=7.1 Hz,3H),0.99(d,J=7.1 Hz,3H),1.32(d,J=7.4 Hz,3H),1.60-2.20(m,9H),2.55-2.89(m,4H),3.28-3.34(m,1H),3.46(s,3H),3.62-3.69(m,1H),4.19-4.41(m,3H),5.19(d,J=14.5 Hz,1H),5.35(d,J=14.5 Hz,1H),5.58-5.65(m,1H),5.83(d,J=15.8 Hz,1H),6.30-6.39(m,1H),6.51(dd,J=7.9,1.6 Hz,1H),6.67(d,J=7.6 Hz,1H),6.75-6.81(m,1H),7.01-7.07(m,3H),7.22-7.28(m,2H),8.02(s,1H),8.39(d,J=5.1 Hz,1H)。LCMS(m/z)636[M+H],Tr=4.18分鐘。
實例18，化合物18 (E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-羥基-苯甲基)-18-異丙基-14-甲氧基-15-甲基-3-氧雜-8,17,20,23,27-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-,7,9(28),10-四烯-2,16,19,22-四酮
化合物18a：(2-溴吡啶-4-基)-甲醇
化合物18a係與化合物17a相同的方式製備，但使用2-溴異菸鹼酸甲酯代替4-溴吡啶-2-羧酸甲酯，具有87%產率。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.00-2.30(br s,1H),4.76(s,2H),7.26(dd,J=5.0,0.6 Hz,1H),7.54(d,J=0.6 Hz,1H),8.33(d,J=5.0 Hz,1H)。
化合物18b：(2-乙烯基-吡啶-4-基)-甲醇
化合物18b係與化合物17b相同的方式製備，但使用化合物18a代替化合物17a，具有72%產率。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 4.53(d,J=5.8 Hz,2H),5.41-5.47(m,2H),6.21(dd,J=17.4,1.6 Hz,1H),6.80(dd,J=17.4,10.7 Hz,1H),7.20(d,J=5.1 Hz,1H),7.41(s,1H),8.46(d,J=5.1 Hz,1H)。LCMS(m/z)136[M+H],Tr=0.75分鐘。
化合物18c：(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2-乙烯基-吡啶-4-基甲酯
化合物18c係與化合物17c相同的方式製備，但使用化合物18b代替化合物17b，具有44%產率。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.18(s,6H),0.88(d,J=6.9 Hz,3H),0.95(d,J=7.1 Hz,3H),0.97(s,9H),1.46(s,9H),1.50-2.60(m,7H),2.80-3.05(m,3H),3.48-3.52(m,1H),3.94-3.98(m,1H),4.20-4.28(m,1H),5.05(d,J=8.5 Hz,1H),5.10(d,J=13.4 Hz,1H),5.19(d,J=13.4 Hz,1H),5.54(d,J=10.7 Hz,1H),5.75-5.83(m,1H),6.25(d,J=17.6 Hz,1H),6.52(d,J=8.2 Hz,1H),6.67-6.90(m,4H),7.05-7.14(m,2H),8.60(d,J=4.9 Hz,1H)。LCMS(m/z)724[M+H],Tr=5.30分鐘。
化合物18d：(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2-乙烯基-吡啶-4-基甲酯
化合物18d係與化合物17d相同的方式製備，但使用化合物18c代替化合物17c，具有84%產率。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.17(s,6H),0.91(d,J=6.9 Hz,3H),0.94- 0.97(m,12H),1.18(d,J=6.9 Hz,3H),1.45-2.20(m,11H),2.45-3.01(m,5H),3.31-3.37(m,1H),3.41(s,3H),3.51(d,J=10.7 Hz,1H),4.20-4.33(m,2H),4.95-5.21(m,4H),5.54(d,J=10.7 Hz,1H),5.73-5.90(m,2H),6.26(d,J=17.4 Hz,1H),6.50-6.55(m,1H),6.69(br s,2H),6.80-6.90(m,2H),7.04-7.13(m,2H),8.60(d,J=5.1 Hz,1H)。LCMS(m/z)778[M+H],Tr=5.65分鐘。
實例18，化合物18 (E)-(1S,14R,15R,18S,21S)-21-(3-羥基-苯甲基)-18-異丙基-14-甲氧基-15-甲基-3-氧雜-8,17,20,23,27-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-,7,9(28),10-四烯-2,16,19,22-四酮
化合物18係與化合物17相同的方式製備，但是用化合物18d代替化合物17d，具有32%產率。1H NMR(300 MHz,CD3CN)δ 0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.99(d,J=6.7 Hz, 3H),1.32(d,J=7.4 Hz,3H),1.60-2.20(m,9H),2.55-2.90(m,4H),3.28-3.34(m,1H),3.47(s,3H),3.60-3.66(m,1H),4.20-4.40(m,3H),5.16(d,J=14.5 Hz,1H),5.30(d,J=14.5 Hz,1H),5.57-5.65(m,1H),5.92(d,J=15.6 Hz,1H),6.53(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),6.61-6.71(m,2H),6.77-6.82(m,1H),7.00-7.06(m,4H),7.28(d,J=8.7 Hz,1H),8.04(s,1H),8.41(d,J=4.9 Hz,1H)。LCMS(m/z)636[M+H],Tr=3.20分鐘。
實例19，化合物19，
化合物19a：(R)-6-溴二氫茚-1-醇
化合物19a係與化合物14c相同的方式製備，但使用 3-溴二氫茚酮代替1-(3-氯-異喹啉-6-基)-乙酮14b，具有95%產率。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.76(d,J=6.9 Hz,1H),1.97(dddd,J=5.6,6.9,8.5,12.7 Hz,1H),2.53(dddd,J=4.4,6.9,8,0,12.9 Hz,1H),3.01(ddd,J=4.5,8.7,16.0 Hz,1H),2.84(m,1H),5.24(app q,J=6.2 Hz,1H),7.14(d,J=8.0 Hz,1H),7.39(dd,J=1.8,8.2 Hz,1H),7.56(d,J=0.9 Hz,1H)。
化合物19b：(R)-6-乙烯基-二氫茚-1-醇
化合物19b係與化合物14d相同的方式製備，但使用(R)-6-溴二氫茚-1-醇(19a)代替(R)-1-(3-氯-異喹啉-6-基)-乙醇(14c)，具有30%產率。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.65(br s,1H),1.98(dddd,J=5.4,6.7,8.5,13.8 Hz,1H),2.53(dddd,J=4.7,6.7,8.2,13.1 Hz,1H),2.89(m,1H),3.06(ddd,J=4.7,8.7,16.0 Hz,1H),5.30(m,2H),5.75(d,J=17.6 Hz,1H),6.75(dd,J=10.7,17.6 Hz,1H),7.23(d,J=7.8 Hz,1H),7.33(dd,J=1.6,7.8 Hz,1H),7.50(s,1H)。
化合物19c：(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯 基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(R)-6-乙烯基-二氫茚-1-酯
將無水二氯甲烷(20毫升)中的如先前所述而製備之(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(658毫克，1.086毫莫耳)2f、(R)-6-乙烯基-二氫茚-1-醇(208.7毫克，1.303毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(132.7毫克，1.086毫莫耳)之溶液以1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(340.6毫克，1.738毫莫耳)處理。在室溫下攪拌革夜之後，在真空中移除揮發物且將殘餘物以使用1：0至1：1之異己烷/乙酸乙酯的連續梯度洗提之50公克離析匣的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(762毫克，95%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.13-0.22(m,6H),0.86-0.99(m,15H),1.47(s,10H),1.72-1.91(m,3H),1.99-2.20(m,2H),2.43-2.60(m,2H),2.66-2.78(m,1H),2.81-3.01(m,3H),3.04-3.17(m, 1H),3.91-4.01(m,1H),4.33(br d,J=12.7 Hz,1H),5.03-5.11(m,1H),5.22-5.33(m,1H),5.70-5.82(m,2H),6.21(dd,J=3.6,6.9 Hz,1H),6.49(d,J=8.5 Hz,1H),6.57-6.65(m,2H),6.68-6.74(m,1H),6.75-6.85(m,2H),6.92(app t,J=7.6 Hz,1H),7.26(d,J=7.8 Hz,1H),7.41(d,J=7.8 Hz,1H),7.48(s,1H)。LCMS(m/z)771.4[M+Na],Tr=6.05分鐘。
化合物19d：(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(R)-6-乙烯基-二氫茚-1-酯
將無水二氯甲烷(20毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(R)-6-乙烯基-二氫茚-1-酯(761.6毫克，1.017毫莫耳)之冷卻(0 ℃)溶液以三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(370微升，2.033毫莫耳)處理。在0℃下1小時之後，將反應混合物以N,N-二異丙基乙胺(710微升，4.068毫莫耳)處理且在真空中移除揮發物，以供給成為黃色固體的對應胺。將(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酸10d(175.1毫克，1.017毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(710微升，4.068毫莫耳)及乙腈(20毫升)添加至此粗胺中。將反應混合物冷卻至0℃且以2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽甲銨(541.4毫克，1.424毫莫耳)處理。在室溫下攪拌隔夜之後，在真空中移除揮發物且將殘餘物以使用1：0至1：2之異己烷/乙酸乙酯的連續梯度洗提之50公克離析匣的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(507毫克，62%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.14-0.21(m,6H),0.89-1.00(m,15H),1.18(d,J=6.9 Hz,3H),1.34-1.56(m,2H),1.62-1.91(m,4H),2.10-2.23(m,3H),2.40-2.61(m,3H),2.63-2.77(m,1H),2.84-3.01(m,4H),3.03-3.17(m,1H),3.32-3.45(m,2H),3.40(s,3H),3.58(d,J=11.4 Hz,1H),4.31(dd,J=5.6,8.9 Hz,2H),4.97(d,J=10.9 Hz,1H),5.05(d,J=17.2 Hz,1H),5.27(d,J=10.9 Hz,1H),5.69-5.90(m,3H),6.21(dd,J=3.6,6.9 Hz,1H),6.50(app t,J=7.3 Hz,2H),6.60(s,1H),6.67-6.74(m,1H),6.75-6.81(m,2H),6.91(app t,J=7.8 Hz,1H),7.41(dd,J=1.6,7.8 Hz,1H),7.48(s,1H)。LCMS(m/z)825.4[M+Na],Tr=6.08分鐘。
實例19，化合物19
將二氯乙烷(200毫升)中的(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(R)-6-乙烯基-二氫茚-1-酯(507毫克，0.631毫莫耳)之溶液以Hoveyda-Grubbs第二代觸媒(40毫克，0.063毫莫耳)處理。在回流下攪拌2小時之後，將更多觸媒(40毫克，0.063毫莫耳)添加至反應混合物中。在回流下4小時之後，將混合物冷卻至室溫。添加幾匙矽膠且在真空中移除揮發物。將巨環以使用1：0至1：2之異己烷/乙酸乙酯的連續梯度洗提之25公克離析匣的矽膠層析術純化，以供給在混合物中的巨環，將其立即溶解在無水四氫呋喃(10毫升)中，冷卻至0℃且以四-正丁基氟化銨(在四氫呋喃中的1M，1.1毫升，1.066毫莫耳)處理。在1.5小時之後，在真空中移除揮發物且將殘餘物以使用1：0至0：1之異己烷/乙酸乙酯的連續梯度洗提之25公克離 析匣的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(60毫克，14%)。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO)δ 0.74-0.91(m,10H),1.15(d,J=7.1 Hz,3H),1.25-1.45(m,2H),1.50-1.76(m,5H),1.84-2.12(m,2H),2.17-2.32(m,1H),2.54-2.65(m,3H),2.68-3.04(m,5H),4.11-4.25(m,2H),5.14(d,J=10.9 Hz,1H),5.59-5.73(m,1H),6.09-6.24(m,2H),6.30-6.48(m,5H),6.99(d,J=9.1 Hz,1H),7.21-7.37(m,3H),8.02(d,J=7.8 Hz,1H),9.04(s,1H)。LCMS(m/z)661.4[M+H],684.4[M+Na],Tr=5.26分鐘。
實例20，化合物20 (2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),23,25-三烯-4,10,13,16-四酮
將含有10%鈀/碳(10毫克)之乙酸乙酯(2毫升)中的 (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18-甲氧基-2,17-二甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),21,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮(12毫克，0.0185毫莫耳)之溶液在室溫及室壓下經1小時氫化。將反應混合物經由助濾器過濾且將濾墊以乙酸乙酯清洗。將濾液蒸發且將殘餘物以使用4：6之異己烷/乙酸乙酯的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(5.6毫克，47%)。1H NMR(300 MHz,CD3CN)δ 0.95(d,J=6.7 Hz,6H),1.28(d,J=7.4 Hz,3H),1.54(d,J=6.7 Hz,3H),1.30-2.30(m,13H),2.55-2.60(m,1H),2.75-2.91(m,3H),3.26-3.32(m,1H),3.44(s,3H),3.50-3.57(m,1H),.4.00(d,J=11.4 Hz,1H),4.17-4.30(m,2H),5.48-5.56(m,1H),5.77(q,J=6.5 Hz,1H),6.66(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),6.88(d,J=7.6 Hz,1H),7.02-7.15(m,7H),7.22(d,J=7.6 Hz,1H),7.95-8.05(br s,1H)。LCMS(m/z)651[M+H],Tr=5.20分鐘。
實例21，化合物21 (13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-10,12-二甲氧基-6-(4-甲氧基-苯甲基)-9,11-二甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
化合物21a：(S)-1-{(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯
將(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(3-羥基-苯基)-丙酸(618毫克，2.20毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(1.6毫升，9.15毫莫耳)溶解在乙腈(12毫升)中。將O-苯並三唑-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(902毫克，2.38毫莫耳)添 加至此溶液中。將(S)-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(612毫克，1.83毫莫耳)(JACS 2003,125,p.3849)溶解在乙腈(8毫升)中且添加至反應混合物中。允許反應在室溫下攪拌18小時。將溶劑蒸發且將殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配。將相分離，將有機層經無水硫酸鈉乾燥且將溶劑蒸發，以供給油。將此油以異己烷/乙酸乙酯(2：1-1：1)梯度洗提的矽膠層析術純化，以供給淡黃色油(726毫克，76%)。將此油溶解在丙酮(10毫升)中且添加咪唑(151毫克，2.2毫莫耳)及第三丁基二甲基矽基氯(271毫克，1.8毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌24小時。將溶劑蒸發且將殘餘物在二乙醚與水之間分配。將層分離，將有機層經無水硫酸鈉乾燥且將溶劑蒸發，以供給油。將此油以3：1之異己烷/乙酸乙酯洗提的矽膠層析術純化，以供給成為無色固體的標題化合物(670毫克，76%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.20(s,3H),0.21(s,3H),0.99(s,9H),1.44(s,9H),1.78-1.88(m,1H),1.90-2.00(m,1H),2.46-2.57(m,1H),2.68-2.80(m,1H),2.82-2.96(m,2H),3.57-3.65(m,1H),4.38-4.44(m,1H),4.67(d,J=12.0 Hz,1H),4.90(d,J=12.0 Hz,1H),5.19-5.24(m,1H),5.44-5.55(m,1H),6.67-6.74(m,2H),6.84(d,J=7.6 Hz,1H),7.16(app t,J=7.8 Hz,1H)。
化合物21b：(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯基胺基]-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽 烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯
將三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(341微升，1.89毫莫耳)逐滴添加至0℃及N2下之二氯甲烷(15毫升)中的(S)-1-{(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(670毫克，1.05毫莫耳)之溶液中且將反應攪拌85分鐘。將N,N-二異丙基乙胺(730微升，4.19毫莫耳)添加至其中且將反應溫熱至室溫。將揮發物蒸發，以供給無色泡沫，將其溶解在乙腈(15毫升)中。將O-苯並三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(477毫克，1.26毫莫耳)、(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(340毫克，1.15毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(730微升，4.19毫莫耳)添加至此溶液中且將反應攪拌18小時。將揮發物蒸發且將殘餘物在pH=7緩衝劑與乙酸乙酯之間分配。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且將揮發物蒸發。將殘餘物以使用3：1至1： 1之異己烷/乙酸乙酯梯度的矽膠層析術純化，以供給成為無色泡沫的標題化合物(570毫克，67%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.18(s,6H),1.00(s,9H),1.43(s,9H),1.45-1.60(m,2H)1.73-1.83(m,1H),1.85-1.95(m,1H),2.30(br s,1H),2.65-3.00(m,5H),3.50(d,J=11.2 Hz,1H),3.80(s,3H),4.24-4.37(m,2H),4.65(d,J=11.8 Hz,1H),4.95(d,J=11.8 Hz,1H),4.96-5.04(m,1H),5.62-5.75(m,1H),6.45(d,J=8.3 Hz,1H),6.64-6.75(m,2H),6.78-6.86(m,3H),7.07-7.16(m,3H)。LCMS(m/z)817.3[M+H],Tr=5.89分鐘。
化合物21c：(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯基胺基]-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸丁-3-烯酯
將氫化鈉(6毫克，0.139毫莫耳)添加至四氫呋喃(10毫升)中的(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯基胺基]-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧 基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(570毫克，0.698毫莫耳)及3-丁烯-1-醇(601微升，6.98毫莫耳)之溶液中且將反應在50℃及氮氣下攪拌18小時。將反應冷卻且將混合物通過矽膠塞(以乙酸乙酯洗提兩次，50毫升)，以供給成為無色油的標題化合物(438毫克，85%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.20(s,6H),1.00(s,9H),1.10-140(m,2H),1.40(s,9H),1.72-1.86(m,2H),2.33-2.46(m,3H),2.60-3.05(m,5H),3.50(d,11.4 Hz,1H),3.80(s,3H),4.15-4.35(m,4H),4.95(br s,1H),5.09-5.19(m,2H),5.60-5.70(m,1H),5.71-5.87(m,1H),6.42(d,J=8.0 Hz,1H),6.62-6.80(m,3H),6.82(d,J=8.7 Hz,2H),7.07-7.16(m,3H)。LCMS(m/z)739.40[M+H],Tr=5.82分鐘。
化合物21d：(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((Z)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯醯基胺基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸丁-3-烯酯
將三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(193微升，1.07毫莫耳)逐滴添加至0℃及氮氣下之二氯甲烷(10毫升)中的(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯基胺基]-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸丁-3-烯酯(438毫克，0.59毫莫耳)之溶液中且將反應攪拌60分鐘。將N,N-二異丙基乙胺(412微升，2.37毫莫耳)添加至其中且將反應溫熱至室溫。將揮發物蒸發，以供給無色泡沫，將其溶解在乙腈(10毫升)中。添加1-羥基苯並三唑(100毫克，0.59毫莫耳)，接著添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(136毫克，0.71毫莫耳)及(E)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯酸(144毫克，0.59毫莫耳)且將反應在室溫下攪拌18小時。將溶劑蒸發且將殘餘物懸浮在乙酸乙酯中。將其以飽和氯化銨、飽和碳酸氫鈉清洗，經無水硫酸鈉乾燥且將溶劑蒸發。將殘餘物經由矽膠塞洗提(以乙酸乙酯洗提)而純化，以供給成為黃色油的標題化合物(326毫克，64%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.18(s, 6H),0.75(d,J=6.9 Hz,2H),0.98(s,9H),1.02(d,J=6.9 Hz,2H),1.36-1.50(m,3H),1.65-1.86(m,3H),2.27-2.36(m,1H),2.42(app q,J=6.7 Hz,2H),2.60-3.00(m,4H),3.13(dd,J=6.2,13.4 Hz,1H),3.25(s,3H),3.33(s,3H),3.37-3.52(m,2H),3.80(s,3H),3.78-3.85(m,1H),4.11-4.23(m,2H),4.27-4.37(m,1H),4.63(app q,J=6.0 Hz,1H),5.09-5.30(m,4H),5.46(dd,J=8.7,15.4 Hz,1H),5.54-5.64(m,1H),5.71-5.86(m,1H),6.17-6.48(m,4H),6.60-6.64(m,1H),6.68(dd,J=1.6,8.2 Hz,1H),6.74(d,J=7.6 Hz,1H),6.83(d,J=8.5 Hz,2H),7.10(t,J=7.8 Hz,1H),7.18(d,J=8.5 Hz,1H)。
實例21，化合物21：(13E,15E)-(3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-10,12-二甲氧基-6-(4-甲氧基-苯甲基)-9,11-二甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13,15-二烯-2,5,8,20-四酮
將Grubbs第一代觸媒(62毫克，0.076毫莫耳)添加至二氯甲烷(150毫升)中的(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((Z)-(2R,3R,4S,5S)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-壬-6,8-二烯醯基胺基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸丁-3-烯酯(326毫克，0.378毫莫耳)之溶液中且將反應在氮氣下回流加熱24小時。將反應冷卻且添加矽膠。將溶劑蒸發且將所得殘餘物以乙酸乙酯/異己烷(2：1至4：1)梯度洗提的矽膠層析術純化，以供給棕色油(107毫克，34%)。將棕色油(107毫克，0.128毫莫耳)溶解在四氫呋喃(5毫升)中且添加四-正丁基氟化銨(在四氫呋喃中的1.0M溶液)(256微升，0.256毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌1小時。添加矽膠且將溶劑蒸發。將殘餘物以3：1至4：1之乙酸乙酯/異己烷梯度洗提的矽膠層析術純化，以供給成為無色固體的標題化合物(62毫克，67%)。1H NMR(500 MHz,d6-DMSO)δ 0.72-0.89(m,6H),0.92-1.02(m,3H),1.12-1.20(m,1H),1.21-1.32(m,2H),1.38-1.54(m,2H),1.62-1.73(m,2H),1.77-1.84(m,0.5H),1.86-1.93(m,0.5H),2.63-2.92(m,4H),2.98-3.05(m,1.5H),3.07-3.12(m,1H),3.13-3.19(m,3H),3.35-3.44(m,1H),3.48-3.59(m,1H),3.71(s,3H),3.98-4.21(m,2H),4.26-4.38(m,0.5H),4.42-4.50(m,0.5H),4.84-4.96(m.0.5H),5.01-5.15(m,0.5H),5.32-5.42(m,1H),5.44-5.56(m,1H),5.57-5.64(m,0.5H),5.74-5.85(m,0.5H),6.03-6.16(m,1H),6.18-6.27(m,0.5H),6.35-6.46(m,0.5H), 6.50-6.67(m,3H),6.75-6.85(m,2H),6.93-7.11(m,2H),7.13-7.27(m,1.5H),7.51-7.66(m,0.5H),7.85-8.01(m,0.5H),8.05-8.17(m,0.5H),8.31(s,0.5H),9.12-9.28(m,1H)。LCMS(m/z)721.32[M+H],Tr=4.91分鐘。
實例22，化合物22：(E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18-甲氧基-2-甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
化合物22a：(R)-3-甲氧基-庚-6-烯酸甲酯
將無水二氯甲烷(20毫升)中的(R)-3-羥基-庚-6-烯酸 (J.C.S.Chem.Commun.1983,599-600，0.4公克，2.77毫莫耳)之攪拌溶液以四氟硼酸三甲基氧鎓(1.64公克，11.08毫莫耳)及1,8-雙(二甲基胺基)萘(3.56公克，16.62毫莫耳)處理。將反應在室溫及氮氣氛圍下攪拌16小時，接著以2M氫氯酸(30毫升)及乙酸乙酯(50毫升)處理。將混合物過濾，以移除不可溶固體，然後分離成兩相。將水層以乙酸乙酯進一步萃取(30毫升)。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到黃色膠，將其以使用17：3之異己烷/乙酸乙酯的矽膠層析術純化，得到成為無色油的標題化合物(225毫克，47%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.51-1.75(m,2H),2.07-2.25(m,2H),2.38-2.62(m,2H),3.36(s,3H),3.58-3.75(m,1H),3.71(s,3H)4.91-5.10(m,2H),5.73-5.90(m,1H)。
化合物22b：(R)-3-甲氧基-庚-6-烯酸
製備四氫呋喃(5毫升)中的(R)-3-甲氧基-庚-6-烯酸甲酯(224毫克，1.3毫莫耳)之攪拌溶液。添加水(2毫升)中的氫氧化鋰(62毫克，2.6毫莫耳)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，接著添加2M氫氯酸。將混合物以乙酸乙酯萃取(15毫升x2)。將萃取物經無水硫酸鈉乾 燥，過濾且蒸發，得到成為無色油的標題產物(263毫克，100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.55-1.80(m,2H),2.09-2.21(m,2H),2.46-2.65(m,2H),3.40(s,3H),3.61-3.72(m,1H),4.96-5.11(m,2H),5.74-5.90(m,1H)。
化合物22c：(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((R)-3-甲氧基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙酯
將無水二氯甲烷(10毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙酯(367毫克，0.50毫莫耳)之攪拌溶液冷卻至0℃，接著以三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(135微升，2.0毫莫耳)處理。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時，接著添加N,N-二異丙基乙胺(350微升，2.0毫莫耳)且將 混合物蒸發。將殘餘物溶解在乙腈(5毫升)中且添加(R)-3-甲氧基-庚-6-烯酸，接著添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(134毫克，0.70毫莫耳)及羥基苯並三唑(81毫克，0.50毫莫耳)。將反應在室溫及氮氣氛圍下攪拌16小時。接著將其蒸發至乾燥，然後在乙酸乙酯(20毫升)與水(20毫升)之間分配。將水層以乙酸乙酯進一步萃取(20毫升)，將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以使用13：7之乙酸乙酯/異己烷的矽膠層析術純化，得到成為無色固體的標題化合物(123毫克，32%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.16(s,6H),0.80-1.00(m,17H),1.34-1.94(m,12H),2.00-2.20(m,5H),2.34-2.53(m,3H),2.63-3.03(m,3H),3.38(s,3H),3.52-3.70(m,2H),4.27-4.38(m,2H),4.92-5.10(m,2H),5.29(d,J=10.9Hz,1H),5.64-5.98(m,2H),6.52-6.99(m,4H),7.22-7.42(m,2H)。LCMS(m/z)777.0[M+H],Tr=5.96分鐘。
化合物22d：(E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-14-異丙基-18-甲氧基-2-甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
將1,2-二氯乙烷(60毫升)中的(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((R)-3-甲氧基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙酯(123毫克，0.158毫莫耳)及Hoveyda-Grubbs第二代觸媒(10毫克，0.0158毫莫耳)之攪拌溶液在80℃下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻，然後添加矽膠。將混合物蒸發，接著以使用乙酸乙酯的矽膠層析術純化，得到成為淡棕色固體的標題化合物(54毫克，46%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.16(s,6H),0.80-1.00(m,17H),1.34-1.94(m,12H),2.00-2.20(m,5H),2.34-2.53(m,3H),2.63-3.03(m,3H),3.38(s,3H),3.52-3.70(m,2H),4.27-4.38(m,2H),4.92-5.10(m,2H),5.29(d,J=10.9 Hz,1H),5.64-5.98(m,2H),6.52-6.99(m,4H),7.22-7.42(m,2H)。LCMS(m/z)749.3[M+H],Tr=5.91分鐘。
實例22，化合物22：(E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18-甲氧基-2-甲基-3-氧雜-9,12,15,28- 四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
將無水四氫呋喃(10毫升)中的(E)-(2R,5S,11S,14S,18R)-11-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-14-異丙基-18-甲氧基-2-甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮(54毫克，0.072毫莫耳)在冰浴上冷卻，然後添加四-正丁基氟化銨(1M，108微升，0.108毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時且接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液(20毫升)。將混合物以乙酸乙酯萃取(3x15毫升)。將萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到棕色膠(56毫克)。將膠以使用3：1之乙酸乙酯/異己烷的矽膠層析術純化，得到無色膠(23毫克)，其在靜置時結晶。將固體以矽石板上使用乙酸乙酯的製備性薄層層析術進一步純化，得到成為無色固體的標題化合物(12毫克，26%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.97(d,J=6.9 Hz,3H),0.98(d,J=6.7 Hz,3H),1.63(d,J=6.5 Hz,3H),1.66-1.82(m,5H),1.85-2.04(m,3H),2.16-2.35(m,1H),2.53-2.73(m,3H),2.88(d,J=6.0 Hz,2H),3.43(s,3H),3.47-3.60(m,3H),4.24-4.33(m,1H),4.56(d,J=11.6 Hz,1H),5.59-5.70(m,1H),5.79-5.95(m,2H),5.98-6.12(m,1H),6.69-6.85(m,3H),6.97(s,1H),7.02-7.36(m,6H),8.18(s,1H)。LCMS(m/z)635.3[M+H],Tr=5.42分鐘。
實例23，化合物23：(E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-6-異丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳13-烯-2,5,8,20-四酮
化合物23a：(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸己-5-烯酯
製備無水四氫呋喃(25毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(2.95公克，4.0毫莫耳)及5-己烯-1-醇(4.8毫升，40毫莫耳)之攪拌溶液且添加氫化鈉(60%，32毫克，0.8毫莫耳)。將攪拌之溶液在氮氣氛圍下加熱至50℃經16小時。將溶液冷卻且經由以乙酸乙酯洗提之矽膠墊過濾。將溶液蒸發，得到油，將其在真空下進一步乾燥，接著溶解在甲苯中且再蒸發，得到成為白色非晶形固體的標題產物(1.926公克，70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.20(s,6H),0.88(d,J=6.7 Hz,3H),0.94(d,J=6.7 Hz,3H),0.98(s,9H),1.46(s,9H),1.39-1.90(m,7H),2.01-2.29(m,2H),2.43-3.77(m,4H),3.89-4.20(m,1H),4.50-4.22(m,3H),4.33(d,J=13.6 Hz,1H),4.95-5.13(m,4H),5.68-5.92(m,2H),6.51(d,J=8.0 Hz,1H),6.64-6.87(m,3H),7.12(t,J=7.8 Hz,1H)。LCMS(m/z)689.4[M+H],Tr=5.94分鐘。
化合物23b：(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸己-5-烯酯
將無水二氯甲烷(12毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸己-5-烯酯之溶液冷卻至0℃，然後添加三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(242微升，1.088毫莫耳)。將反應混合物在0℃及氮氣氛圍下攪拌3.5小時，接著添加N,N二異丙基乙胺(480微升，2.903毫莫耳)。將反應混合物蒸發，得到成為無色膠的粗胺。將無水N,N-二甲基甲醯胺(6毫升)中的(2S,3S)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酸之溶液冷卻至0℃，然後添加2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(276毫克，0.726毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(480微 升，2.903毫莫耳)。將其在0℃下攪拌20分鐘，然後添加N,N-二甲基甲醯胺中的粗胺溶液(10毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著以食鹽水(20毫升)稀釋且以乙酸乙酯萃取(3x15毫升)。將萃取物以食鹽水(2x15毫升)進一步清洗，接著經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到棕色油。將油以使用1：1之乙酸乙酯/異己烷及接著以7：3之乙酸乙酯/異己烷的矽膠層析術純化，得到成為白色固體的標題化合物(187毫克，35%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.19(s,6H),0.83-1.00(m,7H),0.98(s,9H),1.16(d,J=7.1 Hz,3H),1.20-1.30(m,3H),1.36-1.55(m,3H),1.58-1.72(m,3H),1.73-1.90(m,2H),2.03-2.24(m,4H),2.41-2.55(m,1H),2.65-3.00(m,3H),3.31-3.44(m,1H),3.39(s,3H),3.57(d,J=11.4 Hz,1H),4.05-4.19(m,2H),4.25-4.40(m,2H),4.92-5.10(m,4H),5.65-5.90(m,3H),6.41-6.57(m,2H),6.65(s,1H),6.69(d,J=8.0 Hz,1H),6.81(d,J=6.9 Hz,1H),7.11(t,J=7.8 Hz,1H)。LCMS(m/z)743.46[M+H],Tr=5.97分鐘。
化合物23c：(E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-6-異丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13-烯-2,5,8,20-四酮
製備1,2-二氯乙烷(83毫升)中的(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸己-5-烯酯(187毫克，0.251毫莫耳)之攪拌溶液且添加Grubbs第二代觸媒(19毫克，0.025毫莫耳)。將攪拌之溶液加熱至回流經3小時，接著冷卻至室溫，然後添加矽膠。將混合物蒸發至乾燥且將殘餘物以使用乙酸乙酯的矽膠層析術純化，得到成為棕色膠的標題化合物(85.5毫克，48%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.19(s,6H),0.87-1.00(m,6H),0.97(s,9H),1.22-1.38(m,5H),1.39-2.25(m,13H),2.31-2.45(m,1H),2.55-2.64(m,1H),2.82-3.03(m,2H),3.14-3.29(m,1H),3.40-3.65(m,1H),3.64(s,3H),4.04-4.19(m,3H),4.37-4.48(m,1H),4.92-5.10(m,1H),5.29-5.61(m,2H),5.64-5.85(m,1H),6.37(d J=7.6Hz,1H),6.62-6.75(m,2H),6.82(d,J=7.6 Hz,1H),6.99(d,J=8.9 Hz,1H),7.06-7.20(m,1H)。LCMS(m/z)715.4[M+H],Tr=5.81分鐘。
實例23，化合物23：(E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-(3-羥基-苯甲基)-6-異丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13-烯-2,5,8,20-四酮
將無水四氫呋喃(15毫升)中的(E)-(3S,6S,9R,10R,21S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-6-異丙基-10-甲氧基-9-甲基-19-氧雜-1,4,7,25-四氮雜雙環[19.3.1]二十五碳-13-烯-2,5,8,20-四酮之攪拌溶液在氮氣氛圍下冷卻至0℃，然後添加四氫呋喃中的四-正丁基氟化銨溶液(1M，0.6毫升，0.6毫莫耳)。允許反應混合物溫熱至室溫且接著攪拌1.5小時。將反應混合物以碳酸氫鈉飽和溶液(25毫升)處理且以乙酸乙酯萃取(2x20毫升)。將萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到棕色膠(73毫克)，將其以使用1：1之乙酸乙酯/異己烷及接著3：1之乙酸乙酯/ 異己烷的矽膠層析術純化，得到無色膠(22毫克)。將膠以使用乙酸乙酯的製備性薄層層析術進一步純化，得到成為無色固體的標題產物(9毫克，12%)。1H NMR(300MHz,CD3CN) 0.94(d,J=6.5 Hz,3H),0.96(d,J=6.0 Hz,3H),1.22-1.45(m,3H),1.28(d,J=7.4 Hz,3H),1.50-1.70(m,5H),1.76-2.08(m,7H),2.47-2.60(m,1H),2.68-2.92(m,2H),2.82(d,J=6.3 Hz,1H),3.21-3.29(m,2H),3.32-3.65(m,1H),3.45(s,3H),4.00-4.37(m,4H),5.10-5.38(m,2H),5.40-5.52(m,1H),6.59-6.70(m,2H),6.78-6.92(m,2H),7.09(t,J=7.8 Hz,1H),7.16(d,J=9.1 Hz,1H),7.80(s,1H)。LCMS(m/z)601.4[M+H],Tr=4.41分鐘。
化合物24：(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-18-乙氧基-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-17-甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十五碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
化合物24a：(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二側氧基-3 λ ＊6＊-硫雜-4-氮雜三環[5.2.1.0＊1,5＊]癸-4-基)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯-1-酮
製備無水二氯甲烷(20毫升)中的(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二側氧基-3 λ ＊6＊-硫雜-4-氮雜三環[5.2.1.0＊1,5＊]癸-4-基)-3-羥基-2-甲基-庚-6-烯-1-酮10b(1.04公克，2.92毫莫耳)之溶液且添加1,8-雙(二甲基胺基)萘(1.88公克，8.76毫莫耳)，接著添加四氟硼酸三乙基氧鎓之溶液(在二氯甲烷中的1M溶液，5.85毫升，5.85毫莫耳)。將反應混合物在室溫及氮氣氛圍下攪拌2.5小時。添加更多量的四氟硼酸三乙基氧鎓(在二氯甲烷中的1M溶液，5.85毫升，5.85毫莫耳)且將反應在室溫下再攪拌16小時。添加更多量的四氟硼酸三乙基氧鎓(在二氯甲烷中的1M溶液，5.85毫升，5.85毫莫耳)且將反應在室溫下再攪拌24小時。將反應混合物以2M氫氯酸(20毫升)處理。將層分離且將水層以乙酸乙酯萃取(3x20毫升)。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到橘色糊料(1.56公克)。將糊料以使用3：1之異己烷/乙酸乙酯的矽膠層析術純化，得到成為淡黃色固體的標題 化合物(245毫克，22%)。1H NMR(300MHz,CDCl3) 0.86-0.98(m,1H),0.99(s,3H),1.09-1.31(m,5H),1.21(s,3H),1.32-1.47(m,2H),1.50-1.62(m,3H),1.83-2.29(m,6H),3.34-3.58(m,5H),3.60-3.70(m,1H),3.87-3.95(m,1H),4.91-5.08(m,2H),5.72-5.88(m,1H)。LCMS(m/z)384.1[M+H],Tr=3.62分鐘。
化合物24b：(2R,3R)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯酸
將氫氧化鋰溶液(2M水溶液，5毫升)添加至四氫呋喃(12毫升)中的(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二側氧基-3 λ ＊6＊-硫雜-4-氮雜三環[5.2.1.0＊1,5＊]癸-4-基)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯-1-酮(245毫克，0.64毫莫耳)之溶液中。將混合物加熱至回流16小時，接著冷卻至室溫且以2M氫氯酸(15毫升)酸化成pH 1。將水層以乙酸乙酯萃取。將萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到無色膠，將其以使用1：1之異己烷/醚的矽膠層析術純化，得到成為無色膠的標題化合物(78毫克，65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(d,J=7.1 Hz,3H),1.20(t,J=7.5 Hz,3H),1.55-1.65(m,2H),2.05-2.30(m,2H),2.72-2.83(m, 1H),3.52-3.62(m,3H),4.95-5.10(m,2H),5.75-5.90(m,1H)。
化合物24c：(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-乙烯基-苯甲酯
將無水二氯甲烷(9毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-乙烯基-苯甲酯(300毫克，0.42毫莫耳)之溶液以三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(114微升，0.63毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著添加N,N二異丙基乙胺(293微升，1.68毫莫耳)。將反應混合物蒸發，得到成為無色固 體的粗胺。將無水二氯甲烷(8毫升)中的(2R,3R)-3乙氧基-2-甲基-庚-6-烯酸(78毫克，0.42毫莫耳)之溶液冷卻至0℃，然後添加N,N-二異丙基乙胺(293微升，168毫莫耳)及2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(160毫克，0.42毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，然後添加在氯甲烷中的粗胺(8毫升)。允許反應混合物溫熱至室溫且在氮氣氛圍下攪拌16小時。將反應混合物蒸發且以使用1：1之異己烷/乙酸乙酯的矽膠層析術純化，得到成為無色固體的標題化合物(200毫克，60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.17(s,6H),0.88-0.99(m,6H),0.97(s,9H),1.08-1.30(m,8H),1.34-1.60(m,3H),1.61-1.87(m,4H),2.09-2.26(m,3H),2.38-2.55(m,2H),3.39-3.72(m,4H),4.24-4.36(m,2H),4.91-5.19(m,4H),5.30(d,J=10.9 Hz,1H),5.70-5.90(m,3H),6.53-6.84(m,6H),6.97-7.50(m,1H),7.21-7.44(m,4H)。LCMS(m/z)791.4[M+H],Tr=6.01分鐘。
化合物24d：(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-18-乙氧基-14-異丙基-17-甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
製備1,2二氯乙烷(100毫升)中的(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-乙氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-乙烯基-苯甲酯(200毫克，0.253毫莫耳)之溶液且添加Hoveyda-Grubbs第二代觸媒(16毫克，0.025毫莫耳)。將攪拌之溶液在回流下加熱1.5小時，接著冷卻至室溫，然後添加矽膠。將混合物蒸發至乾燥且將所得固體以乙酸乙酯萃取(6x15毫升)。將萃取物蒸發，得到棕色膠，將其以使用1：1之乙酸乙酯/異己烷及接著3：1之乙酸乙酯/異己烷的矽膠層析術純化，得到成為棕色固體的標題化合物(128毫克，66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.14(s,3H),0.15(s,3H),0.91-1.01(m,5H),0.94(s,9H),1.20-1.37(m,6H),1.30-1.57(m,3H),1.63-2.00(m,5H),2.10-2.40(m,4H),2.44-2.75(m,3H),2.77-2.99(m,2H),3.34-3.49(m,1H),3.53-3.78(m,3H),4.02-4.14(m,2H),4.43-4.57(m,1H),5.05-5.33(m,2H), 5.81-5.95(m,1H),6.23-6.53(m,2H),6.57-6.72(m,3H),6.76-6.86(m,1H),6.99-7.13(m,3H)。LCMS(m/z)763.4[M+H],Tr=5.95分鐘。
實例24，化合物24：(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-18-乙氧基-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-17-甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮
將四-正丁基氟化銨溶液(1M，0.25毫升，0.25毫莫耳)添加至無水四氫呋喃(20毫升)中的(E)-(5S,11S,14S,17R,18R)-11-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-18-乙氧基-14-異丙基-17-甲基-3-氧雜-9,12,15,28-四氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮(128毫克，0.168毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物在氮氣氛圍及室溫下攪拌1小時，接著以碳酸氫鈉飽和水溶 液(30毫升)稀釋。將混合物以乙酸乙酯萃取(3x15毫升)。將萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到棕色膠(122毫克)，將其以使用1：1之乙酸乙酯/異己烷及接著3：1之乙酸乙酯/異己烷的矽膠層析術純化，得到成為白色固體的標題化合物(58毫克，53%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.80-0.95(m,3H),1.00(d,J=6.7 Hz,3H),1.01(d,J=6.7 Hz,3H),1.25(t,J=6.9 Hz,3H),1.36(d,J=7.1 Hz,3H),1.51-1.96(m,6H),1.98-2.12(m,2H),2.13-2.30(m,1H),2.56-2.70(m,2H),2.75-2.89(m,2H),3.00-3.20(m,1H),3.32-3.42(m,1H),3.45-3.63(m,1H),4.26-4.35(m,1H),4.57(d,J=12.5 Hz,1H),5.75-5.86(m,1H),6.09-6.15(m,1H),6.42(d,J=7.4Hz,1H),6.60-6.72(m,2H),6.92(s,1H),7.08(d,J=7.6 Hz,2H),7.21-7.35(m,3H),7.58(d,J=8.9 Hz,1H),8.32(br s,1H)。LCMS(m/z)649.3[M+H],Tr=5.00分鐘。
實例25，化合物25：(5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18,20-二甲氧基-17,19-二甲基-3,9,12,15,28-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),23,25-三烯-4,10,13,16-四酮
實例25a：((S)-1-{(S)-1-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯甲基]-2-[(S)-3-(3-碘苯甲基胺甲醯基)-四氫嗒-1-基]-2-側氧乙基胺甲醯基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸第三丁酯
將四氫呋喃(20毫升)中的(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(987毫克，1.337毫莫耳)之溶液以碳酸氫鈉(337毫克，4.011毫莫耳)及3-碘苯甲基胺(467毫克，2.005毫莫耳)處 理。在攪拌隔夜之後，添加乙酸乙酯及矽膠且在真空中移除揮發物。將產物以使用1：0及接著1：2之異己烷/乙酸乙酯的矽膠層析術純化，以供給成為白色固體的標題化合物(374毫克，34%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.17(s,3H),0.18(s 3H),0.81(d,J=6.9 Hz,3H),0.86(d,J=7.1 Hz,3H),0.97(s,9H),1.46(s,9H),1.61-1.70(m,2H),1.73-1.83(m,1H),1.84-1.94(m,1H),1.96-2.05(m,1H),2.53-2.66(m,1H),2.81-3.01(m,3H),3.34-3.45(m,1H),3.74(t,J=6.0 Hz,1H),3.98-4.09(m,1H),4.31-4.51(m,2H),4.79-4.88(m,1H),5.75(q,J=8.7 Hz,1H),6.38-6.49(m,1H),6.67-6.73(m,1H),6.74-6.78(m,1H),6.84(d,J=7.6 Hz,1H),7.03-7.15(m,2H),7.31(s,1H),7.33-7.43(m,1H),7.60(d,J=7.6 Hz,1H),7.67(s,1H)。
實例25b：(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-第三丁基錫烷基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3羧酸3-碘苯甲基醯胺
化合物25b係與3d相同的方式製備，但以25a(374毫克，0.46毫莫耳)取代3a及以5b(292毫克，0.40毫莫耳)取代3c，以供給標題化合物(150毫克，27%，2個步驟)。LCMS(m/z)1210.5[M+H],Tr=7.02分鐘。
實例25，化合物25：(5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S)-11-(3-羥基-苯甲基)-14-異丙基-18,20-二甲氧基-17,19-二甲基-3,9,12,15,28-五氮雜三環[21.3.1.1＊5,9＊]二十八碳-1(27),23,25-三烯-4,10,13,16-四酮
將無水N,N-二甲基甲醯胺(62毫升)中的(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R,4R,5R)-3,5-二甲氧基-2,4-二甲基-7-三丁基錫烷基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸3-碘苯甲基醯胺(150毫克，0.124毫莫耳)之溶液在室溫及氮氣氛圍下以N,N-二異丙基乙胺(0.22毫升，1.24毫莫耳)、三苯胂(28毫克，0.09毫莫耳)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(26毫克，0.02毫莫耳)處理。將反應在真空下以冷凍-解凍三次而脫氣。將反應燒瓶以鋁箔覆蓋且在室溫下攪拌2天，隨後在真空中移除揮發物。將產物以使用2：1之異己烷/乙酸乙酯及接著乙酸乙酯/2%甲醇的矽膠層析術純化，以供給成為紅色油的標題化合物(32毫克)。LCMS(m/z)792.61[M+H]814.54[M+Na],Tr=5.66分鐘。將油在室溫下溶解在無水乙醇(1毫升)中且以10%鈀/碳(30毫克)處理。將反應燒瓶以氫氣洗淨且將反應劇烈攪拌8小時。將反應經由矽藻土過濾。 將濾液以氫氧化鈀(30毫克)處理且將燒瓶以氫氣洗淨。在再攪拌30分鐘之後，將反應經由矽藻土過濾且將濾液在真空中濃縮，得到黏性油(30毫克)。LCMS(m/z)794.60[M+H]816.55[M+Na],Tr=5.76分鐘。將所得油溶解在無水四氫呋喃(0.2毫升)中，冷卻至0℃且以四氫呋喃中的1.0M四-正丁基氟化銨溶液(0.2毫升，0.2毫莫耳)處理。在0℃下攪拌1小時之後，將反應溫熱至室溫且攪拌15分鐘，然後以氯化銨飽和溶液中止。將反應以二氯甲烷萃取兩次，將有機物通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以使用純乙酸乙酯及接著98：2之乙酸乙酯/甲醇的矽膠層析術純化，以供給成為無色黏性油的標題化合物(8毫克，10%，3個步驟)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.94-1.03(m,9H),1.37(d,J=7.4 Hz,3H),1.48-1.96(m,9H),2.13-2.24(m,1H),2.61-2.74(m,1H),2.74-2.94(m,5H),2.94-3.15(m,2H),3.21(s,3H),3.35-3.42(m,1H),3.42-3.48(m,1H),3.55(s,3H),4.28(dd,J=15.0,4.9 Hz,1H),4.44-4.56(m,2H),6.00-6.13(m,1H),6.22(d,J=7.1 Hz,1H),6.35-6.44(m,1H),6.62-6.75(m,2H),6.89-6.99(m,1H),7.07-7.26(m,3H),7.31-7.38(m,1H),8.13(br s,1H),9.06(br s,1H)。LCMS(m/z)680.5[M+H],702.48[M+Na],Tr=4.89分鐘。
實例26，化合物26：(E)-(1S,13R,14R,17S,20S)-20-(3-羥基-苯甲基)-17-異丙基-13-甲氧基-14-甲基-3-氧雜-27-硫 雜-16,19,22,26-四氮雜三環[20.3.1.1＊5,8＊]二十七碳-5,7,9-三烯-2,15,18,21-四酮
實例26a：5-乙烯基-噻吩-2-甲醛
將無水甲苯(20毫升)中的5-溴噻吩-2-甲醛(1公克，5.23毫莫耳)之溶液在室溫及氮氣氛圍下以肆(三苯膦)鈀(0)(121毫克，0.1毫莫耳)及三丁基乙烯基錫(2.3毫升，7.85毫莫耳)處理。將反應加熱至回流1小時，隨後將其冷卻且在真空中移除揮發物。將產物以使用10：1之異己烷/乙酸乙酯的矽膠層析術純化，以供給成為黃色油的標題化合物(623毫克，85%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 5.42(d,J=10.9 Hz,1H),5.84(d,J=17.4 Hz,1H),6.84(dd,J=17.4,10.9 Hz,1H),7.09(d,J=4.0 Hz,1H),7.66(d,J=3.8 Hz,1H),9.88(s,1H)。
實例26b：(5-乙烯基-噻吩-2-基)-甲醇
將無水甲醇(20毫升)中的5-乙烯基-噻吩-2-甲醛(900毫克，6.4毫莫耳)在氮氣氛圍下冷卻至0℃且以硼氫化鈉(268毫克，7.1毫莫耳)處理。將反應在0℃下攪拌5分鐘且接著在室溫下攪拌5分鐘，然後以水中止且在真空中濃縮。將水層以二氯甲烷萃取兩次，將合併的有機物通過疏水性玻璃料乾燥且在真空中濃縮。將產物以使用7：1及接著2：1之異己烷/乙酸乙酯的矽膠層析術純化，以供給成為無色油的標題化合物(800毫克，88%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.76(t,J=6.0 Hz,1H),4.80(d,J=6.3 Hz,2H),5.15(d,J=10.7 Hz,1H),5.55(d,J=17.4 Hz,1H),6.78(dd,J=17.4,10.7 Hz,1H),6.85(d,J=3.6 Hz,1H),6.88(d,J=3.6 Hz,1H)。
實例26c：(S)-1-{(S)-2-((S)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸5-乙烯基-噻吩-2-基甲酯
化合物26c係與3a相同的方式製備，但以26b(317毫克，2.23毫莫耳)取代烯丙醇，以供給成為黏性澄清油的標題化合物(600毫克，41%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.16-0.22(m,6H),0.86-0.92(m,6H),0.98(s,9H),1.42-1.46(m,1H),1.46(s,9H),1.69-1.89(m,3H),2.08-2.19(m,1H),2.41-2.54(m,1H),2.73-3.04(m,3H),3.39-3.58(m,1H),3.90-4.03(m,1H),4.19-4.32(m,1H),4.48(dq,J=11.8,6.2 Hz,1H),5.04-5.15(m,1H),5.18(d,J=10.7 Hz,1H),5.24(ABq,△δAB=0.04,JAB=12.9 Hz,2H),5.58(d,J=17.2 Hz,1H),5.71-5.83(m,1H),6.54-6.64(m,1H),6.64-6.73(m,2H),6.75-6.84(m,2H),6.86(d,J=3.6 Hz,1H),6.96(d,J=3.6 Hz,1H),7.05(t,J=7.6 Hz,1H)。LCMS(m/z)729.41[M+H],Tr=5.93分鐘。
實例26d：(S)-1-{(S)-3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-苯基]-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯醯基胺基)-3-甲基-丁醯基胺基]-丙醯基}-六氫嗒-3-羧酸5-乙烯基-噻吩-2-基甲酯
化合物26d係與10e相同的方式製備，但以26c(500毫克，0.69毫莫耳)取代10a，以供給成為黏性澄清油的標題化合物(160毫克，30%，以2個步驟)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.19(2 x s,6H),0.92(d,J=6.9 Hz,3H),0.96(d,J=7.4 Hz,3H),0.97-1.01(m,9H),1.18(d,J=6.7 Hz,3H),1.39-1.59(m,2H),1.60-1.88(m,4H),2.10-2.24(m,3H),2.41-2.55(m,2H),2.74-3.03(m,3H),3.30-3.39(m,1H),3.39-3.45(m,3H),3.46-3.56(m,1H),4.26-4.36(m,1H),4.48(dq,J=11.8,6.2 Hz,1H),4.98(d,J=10.2 Hz,1H),5.05(dd,J=17.2,1.3 Hz,1H),5.19(d,J=10.9 Hz,1H),5.24(ABq,△δAB=0.04 JAB=12.9 Hz,2H),5.58(d,J=17.4 Hz,1H),5.70-5.91(m,2H),6.49-6.74(m,4H),6.76-6.84(m,2H),6.86(d,J=3.6 Hz,1H),6.96(d,J=3.6 Hz,1H),7.01-7.17(m,1H)。LCMS(m/z)783.42[M+H],806.48[M+Na],Tr=5.86分鐘。
實例26，化合物26：(E)-(1S,13R,14R,17S,20S)-20-(3-羥基-苯甲基)-17-異丙基-13-甲氧基-14-甲基-3-氧雜-6-硫雜-16,19,22,26-四氮雜三環[20.3.1.1＊5,8＊]二十七碳-5(27),7,9-三烯-2,15,18,21-四酮
化合物26係與10相同的方式製備，但以26d(150毫克，0.19毫莫耳)取代10e，以供給成為淺棕色黏性油的標題化合物(5毫克，4%，以2個步驟)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.82-0.89(m,6H),0.99(d,J=6.7 Hz,3H),1.62-1.78(m,4H),1.92-2.10(m,4H),2.19-2.38(m,2H),2.58-2.83(m,3H),3.13-3.30(m,2H),3.35-3.45(m,1H),3.51(s,3H),3.72(d,J=12.3 Hz,1H),4.18-4.27(m,1H),4.51-4.62(m,1H),5.40(ABq,△δAB=0.15 JAB=12.1 Hz,2H),5.64-5.85(m,2H),6.34(d,J=16.3 Hz,1H),6.39(d,J=8.0 Hz,1H),6.62(d,J=3.6 Hz,1H),6.63-6.73(m,2H),6.84(d,J=3.6 Hz,1H),6.89(t,J=7.6 Hz,1H),7.32(d,J=9.4 Hz,1H)。LCMS(m/z)641.41[M+H],663.36[M+Na],Tr=4.74 分鐘。
生物實例 肽基-脯基異構酶(PPlase)活性抑制作用
PPlase檢定法係以Janowski等人報導之程序為基礎(Anal.Biochem.1997,252,299)。將檢定緩衝液(1980微升溶液含有35 mM HEPES pH 7.8，50 μM DTT及0.01%NP40)在配備有頂端攪拌器的石英比色管中預平衡至10℃。將DMSO中的10微升化合物添加至此溶液中(最終濃度：0.5%DMSO)，接著添加5μL之2 μM之親環素A儲備溶液(最終濃度：5 nM)。以添加5微升溶解在0.5M在三氟乙醇中的LiCl溶液中的40 mM四肽Succ-AAPF-pNA(100 μM最終濃度)開始反應。一開始反應時，使用Beckman Coulter DU800分光光度計在330奈米下經5分鐘監控肽受質之吸光度。進度曲線擬合單指數衰減模式，以計算速率。使用GraphPad Prism軟體的四參數邏輯擬合式計算IC50值。
親環素A TR-FRET競爭結合檢定法
抑制劑效力係使用競爭結合法而以時間解析螢光共振能轉移(TR-FRET)讀數測量。將下列者添加至由35 mM HEPES pH 7.8、100 mM NaCI、0.01%NP-40(Pierce)、1 mM DTT及1%DMSO所組成之反應緩衝液中：5 nM之末端上以8x組胺酸親和性標籤改質的親環素A(CypA)；150 nM之以與Cy5螢光團相連的連接物改質之環孢素A(CsA-Cy5)；1 nM之以Eu-標識之抗(6xHis)的抗體(Perkin-Elmer)；及各種濃度中之一的試驗化合物。
檢定溶液的總體積為100微升。在2小時培育之後，使用Perkin Elmer Envision盤讀取計測量TR-FRET(在340奈米激發，在590奈米及665奈米測出放射)。訊號係以665奈米放射對590奈米放射之比來計算。IC50值係使用四參數邏輯擬合式來計算。
當測試時發現本發明的特定化合物抑制親環素結合，如下表1中所編列。IC50係以其中A為≦100 nM，B為101至1000 nM及C為1001至10,000 nM之範圍表示。
抗病毒活性
本發明的另一觀點係關於抑制病毒感染之方法，其包含以本發明組成物治療被懷疑需要此抑制作用之樣品或對象的步驟。
在本發明的上下文內，被懷疑含有病毒之樣品包括天然或人造材料，諸如活生命體；組織或細胞培養物；生物 樣品，諸如生物材料樣品(血液、血清、尿液、腦脊液、眼淚、痰、唾液、組織樣品和類似者)；實驗室樣品；食物、水或空氣樣品；生物產品樣品，諸如細胞(特別為合成所欲糖蛋白的重組細胞)之萃取物；及類似者。該樣品通常被懷疑含有誘發病毒感染之生命體，時常為致病性生命體，諸如腫瘤病毒。樣品可存在於任何基質，包括水和有機溶劑\水混合物)中。樣品包括活生命體(諸如人類)及人造材料(諸如細胞培養物)。
如有要求，在施予組成物之後，本發明化合物的抗病毒活性可藉由任何方法觀察，包括偵測此抗病毒活性的直接和間接方法)。測定此抗病毒活性之定量、定性及半定量方法皆予以考慮。典型地應用上述篩選方法中之一，然而，亦可應用任何其他方法，諸如觀察活生命體之生理性質。
本發明化合物的抗病毒活性可使用已知的標準篩選模式測量。例如，化合物的抗病毒活性可使用以下的通用模式測量。
以細胞為基礎之黃病毒屬免疫偵測檢定法
將BHK21或A549細胞經胰蛋白酶裂解，計數且在以2%牛胎血清(FBS)和1%青黴素/鏈黴素補充之Hams F-12培養基(用於A549細胞)或RPMI-1640培養基(用於BHK21細胞)中稀釋為2x105個細胞/毫升。將2x104個細胞配置於透明的96孔槽組織培養盤的各孔槽內且在37℃， 5%CO2下放置隔夜。次日，將細胞在各種試驗化合物濃度的存在下於37℃和5%CO2下再經48小時以0.3之感染倍數(MOI)經病毒感染。將細胞以PBS清洗一次且以冷甲醇固定10分鐘。在以PBS清洗兩次之後，將經固定之細胞在室溫下以含有1%FBS和0.05%Tween-20之PBS阻斷1小時。接著添加在含有1%FBS和0.05%Tween-20之PBS中的1：20至1：100之濃度的原始抗體溶液(4G2)經3小時。將細胞以PBS清洗3次，接著以辣根過氧化酶(HRP)共軛之抗小鼠IgG(Sigma,1：2000稀釋)培育1小時。在以PBS清洗3次之後，將50毫升3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺(TMB)受質溶液(Sigma)添加至各孔槽中經2分鐘。反應係藉由添加0.5 M硫酸而停止。在450奈米吸收下讀取該盤的病毒負荷定量。在測量之後，將細胞以PBS清洗3次及接著以碘化丙錠培育5分鐘。在Tecan SafireTM讀取計(在537奈米激發，在617奈米放射)中讀取該盤的細胞數目定量。劑量反應曲線係由平均吸光度對試驗化合物濃度的對數(log)值繪製。EC50係以非線性回歸分析來計算。可使用正對照組，諸如N-壬基-去氧野尻黴素。
以細胞為基礎之黃病毒屬致細胞病變效果檢定法
將用於測試對抗西尼羅病毒或日本腦炎病毒的BHK21細胞經胰蛋白酶裂解且在以2%FBS和1%青黴素/鏈黴素補充之RPMI-1640培養基(用於BHK21細胞)中稀釋為4x105個細胞/毫升。將用於測試對抗登革熱病毒的Huh7細胞經 胰蛋白酶裂解且在以5%FBS和1%青黴素/鏈黴素補充之DMEM培養基中稀釋為濃度4x105個細胞/毫升。將50毫升細胞懸浮液(2x104個細胞)配置於96孔槽透光底部以PIT聚合物為底質之盤(Nunc)的各孔槽內。將細胞在培養基中於37℃和5%CO2下經隔夜生長，且接著在各種試驗化合物濃度的存在下以MOI=0.3經西尼羅病毒(例如，B956株)或日本腦炎病毒(例如，Nakayama株)感染或以MOI=1經登革熱病毒(例如，DEN-2 NGC株)感染。含有病毒及化合物之盤進一步在37℃和5%CO2下培育72小時。在培育結束時，將100毫升CellTiter-GloTM試劑添加至各孔槽中。將內容物在軌道搖動器上混合2分鐘，以誘發細胞裂解。將盤在室溫下培育10分鐘，以穩定發光訊號。使用盤讀取計記錄發光讀數。可使用正對照組，諸如N-壬基-去氧野尻黴素。
登革熱病毒感染之小鼠模式的抗病毒活性
化合物係使用登革熱病毒感染之小鼠模式於活體內測試(Schul等人之J.Infectious Dis.2007；195：665-74)。將6至10週大之AG129小鼠(B&K Universal Ltd,Hll,UK)圈養在個別的通風籠內。將小鼠經腹膜內注射0.4毫升TSV01登革熱病毒2懸浮液。血液樣品係在異氟烷麻醉劑下以眼窩後穿刺而取得。將血液樣品收集在含有檸檬酸鈉之管中至0.4%之最終濃度且立即在6000g下離心3分鐘，獲得血漿。將血漿(20毫升)在780毫升RPMI-1640培 養基稀釋且急速冷凍在液態氮中，以供蝕菌斑檢定分析。將剩餘血漿保存，以供細胞介素及NS1蛋白量測定。小鼠在數天內發展出登革熱病毒血症，其尖峰係在感染後第3天。
將用於測試抗病毒活性的本發明化合物溶解於媒劑流體中，例如，10%乙醇、30%PEG 300及60%D5W(在水中的5%右旋糖)；或6N HCl(1.5當量)：1N NaOH(pH調整至3.5)：100 mM檸檬酸鹽緩衝液pH 3.5(0.9%v/v：2.5%v/v：96.6%v/v)。將36隻6-10週大之AG129小鼠分為6組，每組6隻小鼠。將所有小鼠如上述經登革熱病毒感染(第0天)。第1組小鼠自第0天起連續3天(第一劑係在登革熱病毒感染之前稍早)以0.2毫克/公斤之本發明化合物每天經口服灌食給予200毫升/小鼠兩次(清晨一次和黃昏一次)。第2、3及4組小鼠係以相同的方式分別給予1毫克/公斤、5毫克/公斤及25毫克/公斤之化合物。可使用正對照組，諸如(2R,3R,4R,5R)-2-(2-胺基-6-羥基-嘌呤-9-基)-5-羥甲基-3-甲基-四氫呋喃-3,4-二醇，其係以與前述小組相同的方式經口服灌食給予200毫升/小鼠。另一組小鼠係僅經媒劑流體處理。
在感染後第3天，約100毫升血液樣品(以含有檸檬酸鈉以抗凝固)係在異氟烷麻醉劑下以眼窩後穿刺而取得。以離心獲得各血液樣品的血漿且以急速冷凍在液態氮中，以供蝕菌斑檢定分析。經收集之血漿樣品以Schul等人所述之蝕菌斑檢定法分析。細胞介素亦如Schul所述之 方法分析。NS1蛋白量係使用PlateliaTM套組(BioRad Laboratories)分析。抗病毒效果係以減少的細胞介素量及/或NS1蛋白量表示。
典型上，以每天兩次5-50毫克/公斤劑量之本發明化合物典型地獲得減輕約5-100倍，更典型為10-60倍，最典型為20-30倍的病毒血症。
HCV檢定模式
本發明化合物的抗HCV活性係在藏匿HCV複製子之人肝腫瘤Huh-7細胞株中測試。該檢定法包含以下步驟：
步驟1：化合物製備及系列稀釋
系列稀釋係在384-孔槽盤中於100%DMSO中進行。含有225倍之開始最終系列稀釋濃度的化合物之溶液係於100%DMSO中製備且以15微升添加至聚丙烯384-孔槽盤的第3或13行之預指定孔槽中。
將384-孔槽盤的其餘孔槽以10微升100%DMSO填充，除了第23和24行之孔槽以外，於其中添加10微升在100%DMSO中的500μM HCV蛋白酶抑制劑(ITMN-191)。該HCV蛋白酶抑制劑被用作為100%抑制HCV複製的對照組。接著將該盤放置在Biomek FX Workstation上開始系列稀釋。該系列稀釋係從第3至12行或第13至22行執行10次的3倍稀釋循環。
步驟2：細胞培養盤製備及化合物添加
將90微升含有1600個懸浮之Huh-7 HCV複製子細胞的細胞培養基以Biotek uFlow Workstation添加至黑色聚丙烯384-孔槽盤的各孔槽中。將0.4微升體積之化合物溶液從Biomek FX Workstation上的系列稀釋盤轉移至細胞培養盤。在最終檢定條件中的DMSO濃度為0.44%。將該盤在37℃、5%CO2及85%溼度下培育3天。
步驟3：偵測細胞毒性及抑制病毒複製
a)評定細胞毒性：將384孔槽細胞培養盤中的培養基以Biotek EL405盤-清洗器吸氣。將含有在100% PBS中的400 nM鈣黃綠素(Calcein)AM之50微升溶液體積以Biotek uFlow Workstation添加至盤的各孔槽中。將該盤在室溫下培育30分鐘，然後以Perkin Elmer Envision盤讀取計測量螢光訊號(在490奈米放射，在520奈米激發)。
b)評定病毒複製之抑制作用：384孔槽細胞培養盤中的鈣黃綠素-PBS溶液係以Biotek EL405盤-清洗器吸氣。將20微升Dual-Glo螢光素酶緩衝液(Promega,Dual-Glo螢光素酶檢定試劑，批號E298B)體積以Biotek uFlow Workstation添加至盤的各孔槽中。將該盤在室溫下培育10分鐘。接著將含有Dual-Glo Stop & Glo受質(Promega,Dual-Glo螢光素酶檢定試劑，批號E313B)與Dual-Glo Stop & Glo緩衝液(Promega,Dual-Glo螢光素酶檢定試劑，批 號E314B)以1：100之混合物的20微升溶液體積以Biotek uFlow Workstation添加至該盤的各孔槽中。將該盤在室溫下培育10分鐘，然後以Perkin Elmer Envision盤讀取計測量螢光訊號。
步驟4：計算
細胞毒性%係藉由鈣黃綠素AM轉化成螢光產物來測定。來自DMSO對照組孔槽之平均螢光訊號被定義為100%無毒性。來自經測試化合物處理之孔槽的各個螢光訊號除以來自DMSO對照組孔槽之平均訊號及接著乘以100%，得到存活%。抗-HCV複製活性%係藉由來自與DMSO對照組孔槽比較之測試孔槽的發光訊號來測定。背景訊號係藉由來自經HCV蛋白酶抑制劑處理之孔槽的平均發光訊號來測定，且來自測試孔槽與DMSO對照組孔槽之訊號減去。在3倍系列稀釋之後，EC50及CC50值藉由在各濃度下擬合以下公式之抑制%來計算：抑制%=100%/[(EC50/[I])b+1]
其中b係Hill氏係數。參閱文獻Hill,A.V.,The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of Hemoglobin on its Dissociation Curves,J.Physiol.40：iv-vii.(1910)。
在特定濃度(例如2 μM)下之抑制用%亦可從上述公式衍生而來。
當測試時發現本發明的特定化合物抑制病毒複製，如表2中所編列。EC50係以其中A為≦1 μM，B為1.1至10 μM及C為10.1至100 μM之範圍表示。
當測試時發現本發明的特定化合物抑制病毒複製，如表3中所編列。EC50係以抑制%表示。
本發明的非限制但較佳的化合物包括3,5,11及12。
所觀察之特定藥理及生物化學反應可根據且取決於所選擇之特殊活性化合物或是否存有藥學載劑以及所使用之調配物類型和投予模式而改變，且按照本發明的實行預期出在結果中的該等預計之變化或差異。
雖然本發明特定的具體例於本文詳細例證及說明，但 本發明不限於該等具體例。上述的詳細說明係經提供作為本發明的例示且不應被解釋成為本發明的任何限制。修改可為那些熟諳本技藝者所顯而易知，且意欲將不違背本發明精神的所有修改納入所附之申請專利範圍內。

Claims (21)

  1. 一種式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：X1為O、S或NR1；各R1獨立為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基或隨意地經取代之(C2-C4)炔基；各R2或R3獨立為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基、隨意地經取代之(C2-C4)炔基、鹵素、氰基、C(O)R1、C(O)OR1或CON(R1)2；或R2和R3連同R2與R3兩者所相連的碳原子一起形成-C(=O)-、-C(=S)-或-C(=NR1)-；A為O、S(O)n、NR4或隨意地經取代之(C1-C2)伸烷基；各n獨立為0、1或2；各R4獨立為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基、隨意地經取代之(C2-C4)炔基、氰 基、C(O)R7、C(O)OR7、CON(R7)2、S(O)R16、S(O)2R16、S(O)2OR7或S(O)2N(R7)2；R5為隨意地經取代之芳基(C0-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C0-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C0-C4)烷基或隨意地經取代之(C1-C8)烷基，其中各個隨意地經取代之芳基(C0-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C0-C4)烷基或隨意地經取代之(C1-C8)烷基係隨意地被一或多個R6取代；各R6獨立為鹵基、CF3、OR4、CH2OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16、N(R1)2、NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、NHC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R1)2、C(O)R1、C(O)N(R1)2、CO2R1、S(O)2OR1、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16、NHS(O)2N(R1)2、P(O)(OR1)2、P(O)(OR1)(N(R1)2)、P(O)(R7)(OR1)、OP(O)(OR1)2、OP(O)(OR1)(N(R1)2)、NHP(O)(OR1)2或NHP(O)(OR1)(N(R1)2)；各R7為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基或隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基；各R16為隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環 烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基或隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基；各R8、R8b、R9或R9b各自獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基、OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16或N(R4)2；其先決條件係各R8、R8b、R9和R9b不為H；且其先決條件係當R9為OH且R8b和R9b兩者均為H時，則R8不為下式： A1為隨意地經取代之(C2-C5)伸烷基、隨意地經取代之(C2-C5)伸烯基或隨意地經取代之(C2-C5)伸炔基、隨意地經取代之芳基(C0-C2)伸烷基、隨意地經取代之環烷基(C0-C2)伸烷基或隨意地經取代之雜環基(C0-C2)伸烷基，其中該隨意地經取代之(C2-C5)伸烷基、隨意地經取代之(C2-C5)伸烯基、隨意地經取代之(C2-C5)伸炔基、隨意地經取代之芳基(C0-C2)伸烷基、隨意地經取代之環烷基(C0-C2)伸烷基或隨意地經取代之雜環基(C0-C2)伸烷基的 sp3碳原子隨意地以O、S(O)n或NR4替換；A2為隨意地經取代之伸芳基、隨意地經取代之伸雜芳基、隨意地經取代之伸雜環(heterocyclene)、或隨意地經取代之伸環烷基；R12為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基或隨意地經取代之(C2-C4)炔基；各Ra獨立為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、雜環基、芳基(C1-C8)烷基、環烷基或環烷基(C1-C8)烷基；且其中當R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R8b、R9b、R12、R16、A、A1或A2為經取代時，則取代基獨立為一或多個選自下列之取代基：鹵基、CN、CF3、N3、N(Ra)2、SRa、ORa、Ra、NHCORa、NHC(O)ORa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(NRa)Ra、NHC(NRa)N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)N(Ra)2、CO2Ra、S(O)2ORa、S(O)2N(Ra)2、NHS(O)2ORa、NHS(O)2N(Ra)2、OP(O)(ORa)2、OP(O)(ORa)(N(Ra)2)、NHP(O)(ORa)2及NHP(O)(ORa)(N(Ra)2)，且其中「環烷基」或「伸環烷基」包含3至20個碳原子；「雜環基」或「伸雜環基」包含3至20個碳原子，其中1至4個碳原子係被選自O、N或S之雜環子所替代；而「伸雜芳基」包含1至14個碳原子及1至6個選自O、N、S或P之雜原子。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係以式II或其藥學上可接受之鹽代表：
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中各R8b和R9b為H。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R8為甲基。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7為隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之芳基或隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7為異丙基且R5為下式：
  7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R9為OR4。
  8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R8為 隨意地經取代之(C1-C8)烷基。
  9. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：X1為O或NR1；各R1獨立為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基或隨意地經取代之(C2-C4)炔基；各R4獨立為H、隨意地經取代之(C1-C4)烷基、隨意地經取代之(C2-C4)烯基、隨意地經取代之(C2-C4)炔基、氰基、C(O)R7、C(O)OR7、CON(R7)2、S(O)R16、S(O)2R16、S(O)2OR7或S(O)2N(R7)2；R5為隨意地以一或多個R6取代之芳基(C0-C4)烷基；各R6獨立為鹵基、CF3、OR4、CH2OR4、SR4、S(O)R16、S(O)2R16、N(R1)2、NHCOR1、NHC(O)OR1、NHC(O)N(R1)2、NHC(NR1)R1、NHC(NR1)N(R1)2、C(O)R1、C(O)N(R1)2、CO2R1、S(O)2OR1、S(O)2N(R1)2、NHS(O)2OR1、NHS(O)2R16、NHS(O)2N(R1)2、P(O)(OR1)2、P(O)(OR1)(N(R1)2)、P(O)(R7)(OR1)、OP(O)(OR1)2、OP(O)(OR1)(N(R1)2)、NHP(O)(OR1)2或NHP(O)(OR1)(N(R1)2)；各R16為隨意地經取代之(C1-C8)烷基、隨意地經取代之(C2-C8)烯基、隨意地經取代之(C2-C8)炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之芳基(C1-C4)烷基、隨意地經取代之環烷基(C1-C4)烷基或隨意地經取代之雜環基(C1-C4)烷基；各R7為隨意地經取代之(C1-C8)烷基或隨意地經取代 之芳基(C1-C4)烷基；各R8、R8b、R9或R9b各自獨立為H、隨意地經取代之(C1-C8)烷基或OR4；A1為隨意地經取代之(C2-C5)伸烷基、隨意地經取代之(C2-C5)伸烯基或隨意地經取代之芳基(C0-C2)伸烷基；A2為隨意地經取代之伸芳基或隨意地經取代之伸雜芳基；R12為H或隨意地經取代之(C1-C4)烷基；各Ra獨立為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、雜環基、芳基(C1-C8)烷基、環烷基或環烷基(C1-C8)烷基；且其中當R1、R4、R7、R8、R9、R8b、R9b、R12、R16、A1或A2為經取代時，則取代基獨立為一或多個選自下列之取代基：鹵基、CN、CF3、N3、N(Ra)2、SRa、ORa、Ra、NHCORa、NHC(O)ORa、NHC(O)N(Ra)2、NHC(NRa)Ra、NHC(NRa)N(Ra)2、C(O)Ra、C(O)N(Ra)2、CO2Ra、S(O)2ORa、S(O)2N(Ra)2、NHS(O)2ORa、NHS(O)2N(Ra)2、OP(O)(ORa)2、OP(O)(ORa)(N(Ra)2)、NHP(O)(ORa)2及NHP(O)(ORa)(N(Ra)2)；或其藥學上可接受之鹽。
  10. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：X1為O或NH；R5為下式： 各R7為(C1-C4)烷基或下式： 各R8、R8b、R9或R9b各自獨立為H、(C1-C4)烷基、OH或O(C1-C4)烷基；A1為(C2-C5)伸烷基、(C2-C5)伸烯基或伸苯基，其中該伸烷基或伸烯基各自隨意地經OH或O(C1-C4)烷基取代；A2為伸苯基、伸吡啶基或伸噻吩基，或其藥學上可接受之鹽。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列者所組成之群組： 或其藥學上可接受之鹽。
  12. 一種藥學組成物，其包含治療有效量之根據申請 專利範圍第1-11項中任一項之化合物及藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  13. 根據申請專利範圍第12項之藥學組成物，其進一步包含至少一種選自下列之額外的治療劑：干擾素、立貝維林(ribavirin)、HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV NS5a抑制劑、HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑及TLR-7激動劑；或其混合物。
  14. 根據申請專利範圍第12或13項之藥學組成物，其係用於治療黃病毒科(Flaviviridae)病毒感染。
  15. 根據申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該病毒感染係由C型肝炎病毒所引起。
  16. 一種根據申請專利範圍第1-11項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽或藥學組成物之用途，其係用於製造供治療黃病毒科病毒感染之醫藥。
  17. 根據申請專利範圍第16項之用途，其中該病毒感染係由C型肝炎病毒所引起。
  18. 一種組合，其包含根據申請專利範圍第1-11項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽及至少一種選自下列之額外的治療劑：干擾素、立貝維林、HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV NS5a抑制劑、HCV NS5B聚合酶之核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶之非核苷抑制劑及TLR-7激動劑或其混合物。
  19. 一種根據申請專利範圍第18項之組合的用途，其 係用於製造供治療黃病毒科病毒感染之醫藥。
  20. 一種根據申請專利範圍第1-11項中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療C型肝炎病毒感染之醫藥。
  21. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療C型肝炎病毒感染。
TW100145540A 2010-12-10 2011-12-09 黃病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）病毒之巨環狀抑制劑 TWI520966B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42207110P 2010-12-10 2010-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201307355A TW201307355A (zh) 2013-02-16
TWI520966B true TWI520966B (zh) 2016-02-11

Family

ID=45464097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100145540A TWI520966B (zh) 2010-12-10 2011-12-09 黃病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）病毒之巨環狀抑制劑

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8513184B2 (zh)
EP (1) EP2649076B1 (zh)
JP (1) JP5847193B2 (zh)
KR (1) KR20140031841A (zh)
CN (1) CN103403009B (zh)
AR (1) AR084217A1 (zh)
AU (1) AU2011338262B2 (zh)
BR (1) BR112013014063A2 (zh)
CA (1) CA2819824A1 (zh)
EA (1) EA026114B1 (zh)
ES (1) ES2536321T3 (zh)
HK (1) HK1191000A1 (zh)
IL (1) IL226739A (zh)
MX (1) MX2013006475A (zh)
NZ (1) NZ612159A (zh)
PL (1) PL2649076T3 (zh)
PT (1) PT2649076E (zh)
SI (1) SI2649076T1 (zh)
TW (1) TWI520966B (zh)
UY (1) UY33775A (zh)
WO (1) WO2012078915A1 (zh)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2859009T3 (pl) 2012-06-08 2018-03-30 Gilead Sciences, Inc. Makrocykliczne inhibitory wirusów flaviviridae
AR091279A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
MX2014014766A (es) * 2012-06-08 2015-05-11 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae.
CN111320610B (zh) * 2013-12-23 2023-06-06 吉利德科学公司 大环hcv ns3抑制三肽的合成
UY36298A (es) 2014-09-16 2016-04-29 Gilead Science Inc Formas sólidas de un modulador del receptor tipo toll
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
CA2978188C (en) 2015-03-04 2020-05-12 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
MA42684A (fr) 2015-08-26 2018-07-04 Gilead Sciences Inc Modulateurs deutérés du récepteur toll
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
MX2018014377A (es) 2016-05-27 2019-03-14 Gilead Sciences Inc Metodos para tratar infecciones por virus de hepatitis b usando inhibidores de proteina no estructural 5a (ns5a), proteina no estructural 5b (ns5b) o proteina no estructural 3 (ns3).
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CR20190181A (es) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Meganucleasas diseñadas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b.
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US11229638B2 (en) 2017-08-22 2022-01-25 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
WO2020010200A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN112384283B (zh) 2018-07-06 2023-08-15 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
EP3873903B1 (en) 2018-10-31 2024-01-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
MX2022003658A (es) 2019-09-30 2022-04-25 Gilead Sciences Inc Vacunas contra el virus de la hepatitis b (vhb) y metodos para tratar el vhb.
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
PE20230779A1 (es) 2020-08-07 2023-05-09 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotidos de fosfonamida y su uso farmaceutico
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CN114796193B (zh) * 2022-05-13 2023-07-18 黑龙江八一农垦大学 抗牛病毒性腹泻病毒的中药单体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124453A (en) 1995-07-04 2000-09-26 Novartis Ag Macrolides
AR006514A1 (es) 1995-07-04 1999-09-08 Sandoz Ag Un macrolido, sus usos, un proceso para producirlo, un aislado biologicamente puro capaz de producirlo, y una composicion farmaceutica quelo comprende
AU2006259348B2 (en) * 2005-06-17 2010-07-22 Novartis Ag Use of sanglifehrin in HCV

Also Published As

Publication number Publication date
CN103403009A (zh) 2013-11-20
PL2649076T3 (pl) 2015-08-31
EP2649076A1 (en) 2013-10-16
CA2819824A1 (en) 2012-06-14
US20140023616A1 (en) 2014-01-23
UY33775A (es) 2012-07-31
TW201307355A (zh) 2013-02-16
EP2649076B1 (en) 2015-03-04
EA201390822A1 (ru) 2013-12-30
US8933015B2 (en) 2015-01-13
US8513184B2 (en) 2013-08-20
CN103403009B (zh) 2016-01-13
WO2012078915A1 (en) 2012-06-14
AU2011338262B2 (en) 2016-12-15
US20130022573A1 (en) 2013-01-24
IL226739A (en) 2017-05-29
JP5847193B2 (ja) 2016-01-20
EA026114B1 (ru) 2017-03-31
HK1191000A1 (zh) 2014-07-18
JP2014503516A (ja) 2014-02-13
NZ612159A (en) 2015-07-31
BR112013014063A2 (pt) 2016-09-13
AU2011338262A1 (en) 2013-07-11
SI2649076T1 (sl) 2015-07-31
ES2536321T3 (es) 2015-05-22
PT2649076E (pt) 2015-06-02
AR084217A1 (es) 2013-05-02
KR20140031841A (ko) 2014-03-13
MX2013006475A (es) 2013-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI520966B (zh) 黃病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）病毒之巨環狀抑制劑
AU2020202600B2 (en) 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
JP6475280B2 (ja) 抗ウイルス治療用の２’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体
US8476225B2 (en) Antiviral compounds
WO2012039787A1 (en) 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees