MX2014014766A - Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos de la Fórmula I: (ver Fórmula) y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos, composiciones, y métodos proporcionados son útiles para el tratamiento de infecciones por virus, particularmente infecciones por hepatitis C.

Description

INHIBIDORES MACROCÍCLICOS DE VIRUS FLAVIVIRIDAE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud proporciona novedosos inhibidores de virus Flaviviridae, composiciones que contienen dichos compuestos y métodos terapéuticos que incluyen la administración de dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los virus de ARN que conforman la familia de Flaviviridae comprenden al menos tres géneros distinguibles, que incluyen pestivirus, flavivirus y hepacivirus (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Aunque los pestivirus causan muchas enfermedades animales importantes desde el punto de vista económico, tales como el virus de la diarrea viral bovina (BVDV), el virus de la fiebre porcina clásica (CSFV, cólera del cerdo) y la enfermedad de frontera de la oveja (BDV), su importancia en la enfermedad humana no ha sido tan bien caracterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Los flavivirus son responsables de importantes enfermedades humanas, tales como la fiebre del dengue y la fiebre amarilla, mientras que los hepacivirus causan infecciones por el virus de la hepatitis C en humanos. Otras importantes infecciones virales causadas por la familia Flaviviridae incluyen el virus del Nilo Occidental (WNV), el virus de la encefalitis japonesa (JEV), el virus de la encefalitis portado por la garrapata, el virus de Junjin, encefalitis del Valle Murray, encefalitis de San Luis, virus de fiebre hemorrágica de Omsk y virus Zika.

El virus de la hepatitis C (VCH) es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000), de modo que una parte significativa de la atención en la actual investigación antiviral se dirige hacia el desarrollo de mejores métodos de tratamiento de las infecciones crónicas por el VHC en humanos (Di Besceglie, A. M. y Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al., Nat. Rev. Micro.2007, 5(6), 453-463). Se analizan varios tratamientos para el VHC en Dymock et al. en Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). Las curas virológicas de pacientes con infección crónica por el VHC son difíciles de lograr debido a la prodigiosa cantidad de producción viral diaria en los pacientes con infección crónica y la gran mutabilidad espontánea del VHC (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40,1-8; Martell, et al·., J. Virol.1992, 66, 3225-9.

Actualmente, existen principalmente dos compuestos antivirales: la ribavirina, un análogo nucleósido, y el interferón alfa (a) (IFN), que se usan para el tratamiento de las infecciones crónicas por el VHC en humanos. La ribavirina sola no es efectiva para reducir los niveles de ARN viral, tiene una significativa toxicidad y es conocida por inducir anemia. Se ha informado que la combinación de IFN y ribavirina es efectiva en el manejo de la hepatitis C crónica (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), pero menos de la mitad de los pacientes que reciben este tratamiento muestran un beneficio persistente. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar terapias más efectivas contra el VHC.

La sangliferina macrocielica y sus derivados son inmunomoduladores y se unen a las ciclofilinas de peptidil-prolil cis/trans isomerasa (PPlasa) de manera única (WO 97/02285; WO 98/07743; J. Am. Chem. Soc 2003, 125, 3849-3859; J. Org. Chem. 2000, 65, 9255-9260; Ange . Chem. lnt. Ed. 1999, 38, 2443-2446). Las ciclofilinas son peptidil-prolil cis/trans isomerasas (PPlasas) que regulan el plegado de proteínas in vivo e inhiben el virus de la hepatitis C (Lin et al., W02006/138507). Sin embargo, ninguna de las sangliferinas ni sus derivados está disponible para la terapia antiviral humana. Por lo tanto, existe una continua necesidad de desarrollar sanglif erinas macrocí clicas con actividad anti-virus Flaviviridae y en particular actividad anti-VHC .

SUMARIO DE LA INVENCION En una modalidad, se proporciona aquí un compuesto representado por la Fórmula I: Fórmula I o una sal, isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es un enlace, -O- , -S (0) n- , -NH- -N (alquilo (C1-C4 ) ) - o alquileno (?1-?2) ; I . : ¡ ' I I ' I B R6b en donde B es arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno; A2 es -CH(R8)-arileno, -CH(R8)-heteroarileno, -CH(R8)-heterocicloalquileno, -CH(R8)-cicloalquileno, arileno, heteroarileno o cicloalquileno, en donde A2 está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -S(0)2R9, -N(R9)2, halo, haloalquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4)alquilo(C1-C4), haloalcoxi(Ci-C4), ciano y alquilo(Ci_C8); X1 es un enlace, -O-, -NH-, -N(alquilo(Ci_C4))- o heterocicloalquileno; R1 y R2 son independientemente H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2_C4), halo, ciano o alcanoilo(Ci_ C4); o R1 y R2, cuando se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan,· forman -C(=0)-, —C(=S)— o -C(=Nalquilo(Ci_ c4))-; R3 es H o alquilo(Ci-C4) que está opcionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxi o alcoxi(Ci-C4); R4a y R4b son independientemente H, alquilo (Ci-Cs), arilo, arilalquilo (Ci_C4), heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo(Ci-C4), cicloalquilo o cicloalquilalquilo(C1-C4), en donde cada uno de R4a y R4b está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, alcoxi(Ci_C8) , -COOH, -C (0)O-alquilo(C1-C8), halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino(Ci-C8), dialquilamino(Ci-C8), -C(O)-monoalquilamino(Ci-C8), -C(0)-dialquilamino(Ci_C8), -C(O)-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más halo, heterocicloalquilo o arilo; R5a y R5b son independientemente H, alquilo(Ci_C8), alquenilo(C2-Cg), alquinilo (C2-C8)/ alcoxi(Ci-C8), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo(C1-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4) o heterocicloalquilalquilo(C1-C4), en donde R5a y R5b son independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -N3, ciano, -COOH, halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino(Ci-C8), dialquilamino(Ci-C8), arilo y heteroarilo, o R5a y R5b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula (a): (a), en donde uno o más átomos en el anillo carbono de la Fórmula (a) está opeionalmente reemplazado por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde un átomo en el anillo de la Fórmula (a) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxilo, -NH2, -C(O)O-alquilo(Ci-C8), -C(0)-dialquila ino(Ci_ C8), -C(0)-alquilo(Ci-Cg), -C(O)-heterocicloalquilo, S(O)2R10 -OSÍ(R10)3, alquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), haloalquilo(Ci_C4), alcoxi(C1-C4), alcanoilo (Ci-C8) y arilalquilo(C1-C4); R6a, R6b, R7a y R7b son independientemente H, hidroxilo, ciano, alquilo(Ci-Cg), alquenilo(C2.Cs), alquinilo(C2_C8), alcoxi(Ci-Cg), -CH2CH2CR9(=Nalcoxi(Ci-C4)), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, -SR9, -S(O)R9, -S(0)2R9 o - N (R9)2, en donde cada uno de R6a, R6b, R7a y R7b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi(Ci_C8), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, monoalquila ino(Ci-C8), dialquilamino(Ci-C8), -NHS(0)R9, -NHC(0)R9, -0C (0)-alquilo(Ci_C8) -C(O)0-alquilo(Ci-C8) y alcanoilo(Ci_C8), en donde cada -OC(O)-alquilo(Ci_C8) o alcoxi(Ci_C8) está opcionalmente sustituido con uno o más amino, -0C(0)0-alquilo(Ci-C8) o -Si(R10)3,· o R6a y R6b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula (a); cada R8 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2_C4), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, en donde R8 está opeionalmente sustituido con -0R, -N(R9)2, -CON(R9)2 o ciano; cada R9 es independientemente H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4) o alquinilo(C2-C4); cada R10 es independientemente H, alquilo(C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo(C2-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4) o arilo, en donde R10 está opcionalmente sustituido con uno o más halo; cada n es independientemente 0, 1 o 2; y m es l, 2, 3, 4 o 5.

En otra modalidad, se proporciona aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto de la modalidad, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Todavía en otra modalidad, se proporciona un método para tratar infección vírica por Flaviviridae que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que necesita del mismo. En un aspecto de la modalidad, el tratamiento resulta en la reducción de la carga viral o liberación de ARN vírico en un paciente.

Todavía en otra modalidad, se proporciona un método para tratar infección vírica por Coronaviridae que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que necesita del mismo. En un aspecto de la modalidad, el tratamiento resulta en la reducción de la carga viral o liberación de ARN vírico en un paciente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases, según se usan en la presente, tienen los siguientes significados "Alcanoilo" es RC(O)-; "alcanoiloxi" es RC(O)0-; y "alcanoilamino" es RC(O)NR'-; donde R es un grupo alquilo como se define aquí, y R' es hidrógeno o alquilo.

"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo lineal o ramificado con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp2 , carbono-carbono. En algunas modalidades, alquenilo es un grupo alquenilo C2-C2o, un grupo alquenilo C2-Cio o un grupo alquenilo C2-C6. Los ejemplos del grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), y 5-hexenil (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).

"Alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la remoción de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos diferentes de un alqueno precursor. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, de 2 a 10 átomos de carbono, o de 2 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero no se limitan a, 1,2-etenileno (-CH=CH-).

"Alcoxi" es RO- donde R es alquilo, como se define aquí. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi.

"Alquilo" Se refiere a un grupo hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada. En una modalidad, alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20). En algunas modalidades, alquilo es un grupo alquilo C1-C10 o un grupo alquilo Ci-C6. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.

"Alquileno" se refiere a un radical de cadena saturada, lineal o ramificada o radical de hidrocarburo cíclico que tienen dos centros radicales monovalentes derivados de la remoción de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos radicales de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno(-CH2CH2CH2-)y butileno (-CH2CH2CH2CH2-).

"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios o terciarios con al menos un sitio de insaturación, es decir, un enlace triple sp, carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo de alquinilo puede tener de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C20), 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquino C2-C12) o 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilénico (~C=CH) y propargilo (-CH2C=CH).

"Alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o más grupos de alquilo. "Mono(alquil)amino" o ” (alquil)amino" es RNH- , y "di(alquil)amino" o " (alquil)2amino" es R2N-, donde cada uno de los grupos R es alquilo como se define en el presente documento y son iguales o diferentes. Los ejemplos de alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino y metiletilamino.

"Amino" se refiere a -NH2.

"Alcoxialquilo" se refiere a una porción alquilo sustituido con un grupo de alcoxi.

"Alquinileno" se refiere se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o recta, o cíclico que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la remoción de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos diferentes de un alquino precursor. Por ejemplo, un grupo de alquinileno puede tener de 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, o 2 a 6 átomos de carbono. Los radicales típicos de alquinileno incluyen, pero no se limitan a, acetileno (-C=C-), propargileno (-CH2C=C-), y 4-pentinileno (-CH2CH2CH2C=C-).

"Arilo" Se refiere a cualquier anillo de carbono monociclo o bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático, o un sistema de anillo aromático de 5 a 14 átomos de carbono que incluye un grupo aromático carbocíclico fusionado con un grupo de cicloalquilo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo e indanilo.

"Arilalquilo" se refiere a un alquilo como se define aquí sustituido con un radical arilo.

"Arileno" se refiere a un arilo como se ha definido anteriormente que tiene dos centros radicales monovalentes derivado de la remoción de dos átomos de hidrógeno a partir de dos diferentes átomos de carbono de un arilo precursor.

Los radicales arileno típicos incluyen, pero no se limitan a "Arilalquileno" se refiere a un arilalquilo, como se definió anteriormente, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la remoción de un átomo de hidrógeno del radical arilo y el otro hidrógeno removido del radical alquilo del grupo.

"Azidoalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituido con un grupo azida (~N3).

"Cianoalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituido con un grupo ciano (-CN).

"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo que contiene al menos una estructura de anillo saturada o parcialmente insaturada, y se une por medio de un carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo incluyen anillos mono-, bi-, y policiclicos de hidrocarburo, ya sea fusionados, puenteados o espiro. En varias modalidades, se refiere a una porción cíclica C3-C12 saturada o parcialmente insaturada, ejemplos de los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

"Cicloalquilalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo y ciclohexilmetilo.

"Cicloalquileno" se refiere a un cicloalquilo, como se definió anteriormente, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados por la remoción de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos diferentes de un cicloalquilo precursor. Los ejemplos de cicloalquileno incluyen, pero no se limitan a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno y ciclohexileno.

"Dialquilaminoalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituido con un grupo dialquilamino, en donde dialquilamino es como se define aquí.

"Ester" significa cualquier áster de un compuesto en el que cualquiera de las funciones -COOH de la molécula se sustituyen por-una función -C(O)0R, o donde cualquiera de las funciones -OH de la molecula se sustituyen por una función -0C(O)R, en los que la porción R del éster es cualquier grupo que contiene carbono que forma una porción éster estable incluyendo pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y derivados sustituidos de los mismos.

"Halo" se refiere a cloro (-C1), bromo (-Br), fluoro (-F) o yodo (-1).

"Haloalcoxi" se refiere a alcoxi, como se define anteriormente, sustituido con uno o más radicales halo.

"Haloalcoxialquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida con un grupo haloalcoxi, como se define anteriormente.

"Haloalquilo" se refere a un grupo alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido con un atomo halógeno. Los ejemplos de los grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CHF2, -CFH2 y -CH2CF3.

"Heterociclolalquilo" se refiere a un grupo monociclico, biciclico o triciclico saturado o parcialmente saturado de 2 a 14 átomos de carbono en el anillo y, además de los átomos de carbono en el anillo, 1 a 14 heteroátomos seleccionados de P, N, O y S. En varias modalidades el grupo heterociclico se enlaza a través de un atomo de carbono o a través de un heteroátomo, y cuando un sustituyente está presente, el sustituyente puede estar en un atomo de carbono o en un heteroátomo de heterocicloalquilo. Los ejemplos de heterociclilo incluyen azetidinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpidrinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, prazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidílo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azeridinilo, 1,4-diozanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperdinilo, piridin-2-onil, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolio, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazentidinilo, metilendioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotenilo y N-óxidos de los mismos.

''Heterocicloalquileno" se refiere a heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, teniendo dos radicales monovalentes derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un grupo heterocicloalquilo precursor.

"Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el cual un átomo de hidrógeno es remplazado con un grupo heterocicloalquilo.

"Heteroarilo" ’ se refiere a un anillo monociclico, biciclico o triciclico, que tiene hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático y contiene desde 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de N, O y S. Los ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirimidilo, imidazolilo, piranilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoindolilo, benzotriazolilo, purinilo, tianaftenilo y pirazinilo. El enlace del heteroarilo puede ocurrir a través de un anillo aromático, o, si el heteroarilo es bicielico o triciclico y uno de los anillos no es aromático o no contiene heteroátomos, a través de un anillo no aromático o un anillo que no contiene heteroátomos. "Heteroarilo" también se entiende para incluir el derivado N-óxido de cualquier heteroarilo que contiene nitrógeno.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, en el cual un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con un grupo heteroarilo "Heteroarileno" se refiere a un heteroarilo, según se define en la presente, que tiene dos centros monovalentes radicales derivados por la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos diferentes átomos de carbono de un grupo heteroarilo precursor. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarileno son: "Hidroxialcoxi" se refiere a un alcoxi, según se define en la presente, sustituido con un grupo de hidroxilo (-OH). Un ejemplo de hidrocialcoxi es hidroxietoxi.

"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo de hidroxi. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo.

"Profármaco" se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a uns sistema biológico genera la sustancia del fármaco, es decir, ingrediente activo, como resultado de reacciones químicas ' espontaneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotolisis, y/o reacciones químicas metabólicas. Un profármaco es un análogo o latente modificado covalentemente de un compuesto terapéuticamente activo. Ejemplos no limitantes de profármacos incluyen porciones de éster, porciones de amonio cuanternario, porciones de glicol y similares.

El termino "opeionalmente sustituido" se refiere a una porción en donde todos los subetituyentes son hidrógeno o en donde uno o más de los hidrógenos de la porción se reemplazan por sustituyentes no de hidrógeno. Las sustituciones múltiples en el mismo átomo también se permiten donde es químicamente factible (por ejemplo, una sustitución dioxo para proporcionar -S(O)2-, sustituyentes gemínales, anillos espiro cicloalquilo o heterocicloalquilo, etc). En algunas modalidades, "uno o mas" sustituyentes es desde uno a tres sustituyentes.

Abarcado en la presente, donde aplique, son isómeros permisibles tales como tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros, isómeros de configuración de enlaces dobles (E- y/o Z-), configuraciones cis- y trans- en patrones de sustitución del anillo, y variantes isotópicas.

Un compuesto de una fórmula dada (por ejemplo el compuesto de la Fórmula I) se pretende que abarque los compuestos de la descripeión, y las sales, esteroisómeros, mezcla de esteroisómeros o tautomeros farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Adicionalmente, los compuestos de descripción pueden poseer uno o más centros de asimétricos, y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisomeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de una fórmula dada depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2n estereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos). Los esteroisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna fase apropiada de la síntesis o por resolución del compuesto por medios convencionales. Los esteroisómeros individuales (inlcuyendo enantiómeros y diastereoisomeros individuales) asi como mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están abarcadas dentro del alcance de la presente descripeión, todos los cuales se pretenden que se describan por las estructuras de esta especificación a menos que se indique lo contrario específicamente.

"Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los isómeros incluyen estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.

"Estereoisómeros" son isómeros que solo difieren en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros.

"Enantiómeros" son un par de esteroisómeros que son imágenes especulares no superpuestas una de la otra. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El termino "(±)" se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado.

"Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares una de la otra.

La estereoquímica absoluta es especificada según el sistema Cahn Ingold Prelog R S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral puede estar especificada ya sea por R o S. Los compuestos resueltos cuya confiquracion absoluta es desconocida se denominan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorotatoria) tal que giran el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la linea D de sodio.

Algunos de los compuestos existen como isómeros tautoméricos o "tautómeros". Los isómeros tautoméricos están en equilibrio uno con el otro. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida puede existir en equilibrio con los tautómeros de ácido imidico. Independientemente de que tautómero se muestra, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, los compuestos se entienden por alguien de experiencia ordinaria en la téenica para comprender tautómeros tanto amida como de ácido imidico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imidico. Del mismo modo, los compuestos que contienen ácido imidico se entiende que incluyen sus tautómeros amida.

"Farmacéuticamente aceptable" significa apropiado para su uso en preparaciones farmacéuticas, generalmente considerado como seguros para tal uso, oficialmente aprobado por una agencia reguladora de un gobierno nacional o estatal para tal uso, o que figure en la farmacopea de E.U.A u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos.

"Portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o portador, u otro ingrediente que es farmacéuticamente aceptable y con el que se administra un compuesto de la invención.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que puede mejorar la actividad farmacológica deseada. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácidas formadas con ácidos inorgánicos y orgánicos, sales de metales y sales de aminas. Ejemplos de sales de adición ácidas formadas con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Ejemplos de sales de adición ácidas formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido mélico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxi-benzoil)-benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietan-sulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]oct-2-en 1-carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 4,4 ' -metilenbis(3- hidroxi-2-naftoico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetil-acético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxi-naftoico, ácido salicilico, ácido esteárico y ácido mucónico. Ejemplos de sales de metales incluyen sales con iones de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro, y zinc. Ejemplos de sales de amina incluyen sales con amoniaco y bases nitrogenadas orgánicas suficientemente fuertes para formar sales con ácidos carboxilicos.

Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, incluyendo cualquier compuesto proporcionado en la presente, también está destinado a representar formas no etiquetadas asi como formas etiquetadas isotópicamente de los compuestos. Un "isótopo" puede tener estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente excepto que uno o más átomos se reemplaza por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la descripeión ieluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tal como, pero no se limitan a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36C1 y 125I. Diversos compuestos marcados isotópicamente en la presente descripción, por ejemplo aquellos en los que los isotopos radioactivos tales como 3H, 13C y 14C se incorporan. Tales compuestos isotópicamente etiquetados pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, téenicas de detección o formación de imagen, tales como tomografia de emisión de positrones (PET) o tomografia computarizada de emisión de fotón sencillo (SPECT) incluyendo ensayos de distribución en tejido del fármaco o sustrato o en tratamiento radioactivo de pacientes.

La descripeión también incluye un compuesto proporcionado en la presente en el cual desde 1 a n hidrógenos enlazados a un átomo de carbono se reemplazan por deuterio, en el cual n es el número de hidrógenos en la molécula. Tales compuestos exhiben una resistencia incrementada para el metabolismo y por lo tanto son útiles para incrementar la vida media de cualquier compuesto proporcionado en la presente cuando se administra a un mamífero. Vease, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci 5 (12):524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante el empleo de materiales de partida en los cuales uno o más hidrógenos se han reemplazado por deuterio.

Los compuestos terapéuticos sustituidos o etiquetados con deuterio de la descripción pueden tener propiedades DMPK mejoradas (metabolismo y farmacocinéticos del fármaco), con relación a distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isotopos más pesados tal como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo incrementada, requerimientos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto etiquetado con 18F puede ser útil para estudios PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente etiquetados de esta descripeión y profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de reacción o en los ejemplos y preparaciones descritos más adelante sustituyendo un reactivo etiquetado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo etiquetado no isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente en un compuesto propocionado en la presente.

La concentración de un isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede estar definida por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta descripción, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular, está destinado a representar cualquier isótopo estable de tal átomo. A menos que se indique lo contrario cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", la posición se entiende que tienen hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. En consecuencia, en los compuestos de esta descripeión cualquier átomo designado específicamente como un deuterio (D) está destinado a representar deuterio.

"Cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento para la enfermedad. "Cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, la edad, el peso, etc., del sujeto a ser tratado.

El termino "tratamiento", y equivalentes gramaticales de los mismos, cuando se usa en el contexto de tratamiento de la enfermedad, significa disminuir o detener el progreso de la enfermedad, o aminorar al menos un síntoma de una enfermedad, más preferiblemente aminorar más de un síntoma de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento de una infección por virus de Hepatitis C puede incluir la reducción de la carga viral del VHC en un ser humano infectado por VHC, y/o reducir la severidad de la ictericia presente en un ser humano infectado por VHC.

Compuestos La solicitud actual proporciona un compuesto representado por la Fórmula I Fórmula I o una sal, isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es un enlace, -O-, -S {0) n- , -NH-, -N(alquilo(C1-C4))- o alquileno(Ci-C2); ' I I ' - - —- 1 en donde B es arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno; A2 es -CH(R8)-arileno, -CH(R8)-heteroarileno, -CH(R8)-heterocicloalquileno, -CH(R8)-cicloalquileno, arileno, heteroarileno o cicloalquileno, en donde A2 está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -OR9, -SR9, -S(O)R9, -S(0)2R9, —N(R9) 2 r halo, haloalquilo(Ci_C4), alcoxi(Ci-C4)alquilo(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), ciano y alquilo(Ci-C8); X1 es un enlace, -O-, -NH-, . -N(alquilo(C1-C4))- o heterocicloalquileno; R1 y R2 son independientemente H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo, ciano o alcanoilo(Ci-C4); o R1 y R2, .cuando se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan, forman -C(=0)-, -C(=S)- o -C(=Nalquilo(Ci_ C4))-; R3 es H o alquilo(C1-C4) que está opcionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxi o alcoxi(Ci_C4); R4a y R4b son independientemente H, alquilo (Ci_C8), arilo, arilalquilo(Ci-C4), heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo(Ci_C4), cicloalquilo o cicloalquilalquilo(C1-C4), en donde cada uno de R4a y R4b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, alcoxi(Ci_C8), -COOH, -C (O)O-alquilo(Ci-C8), halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino(Ci-Cs), dialquilamino(Ci_C8), -C(O)-monoalquilamino(Ci-C8) -C(O)-dialquilamino(C-C8), -C(O)- heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada sustituyente está opeionalmente sustituido con uno o más halo, heterocicloalquilo o arilo; R5a y R5b son independientemente H, alquilo (Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi(Ci-C8), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo(C1-C4), cicloalquilalquilo(Ci_C4) o heterocicloalquilalquilo(C1-C4), en donde R5a y R5b son independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -N3, ciano, -COOH, halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino(Ci-C8), dialquilamino(Ci-C8), arilo y heteroarilo, o R5a y R5b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula (a): (a), en donde uno o más átomos en el anillo carbono de la Fórmula (a) está opcionalmente reemplazado por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde un átomo en el anillo de la Fórmula (a) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxilo, -NH2, -C(O)O-alquilo(Ci-Cs), -C(0)-dialquila ino(Ci_ C8), -C(0)-alquilo(Ci-C8), -C(O)-heterocicloalquilo, S(O)2R10, -OSi(R10)3, alquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), alcanoilo (Ci-C8) y arilalquilo(C1-C4); R6a, R6b, R7a y R7b son independientemente H, hidroxilo, ciano, alquilo (Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), alcoxi (Ci-Cg), -CH2CH2CR9(=Nalcoxi(C1-C4)), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, -SR9, -S(0)R9, -S(0)2R9 o - N(R9)2, en donde cada uno de R6a, R6b, R7a y R7b está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi(Ci_C8), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, monoalquilamino(Ci-Cg), dialquilamino(Ci-C8), -NHS(O)R9, -NHC(O)R9, -OC (O)-alquilo(Ci-Cg) -C(O)0-alquilo(Ci-Cg) y alcanoilo(Ci-Cg), en donde cada -OC(O)-alquilo(Ci_Cg) o alcoxi(Ci-Cg) está opcionalmente sustituido con uno o más amino, -OC(O)O-alquilo(Ci-Cg) o -Si(R10)3,· o R63 ^ R6b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula (a); cada R8 es independientemente H, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alquenilo(C2_C4), alquinilo(C2-C4), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, en donde R8 está opcionalmente sustituido con -OR, -N(R9)2, -CON(R9)2 o ciano; cada R9 es independientemente H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4) o alquinilo(C2-C4); cada R10 es independientemente H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4) o arilo, en donde R10 está opeionalmente sustituido con uno o más halo; cada n es independientemente 0, 1 o 2; y m es l, 2, 3, 4 o 5.

En una modalidad, A es metileno.

En una modalidad, A1 es etenileno, propenileno, etileno, propileno, oxipropileno, oxipropenileno, pirazolileno, fenileno o pirimidinileno.

R9 p6a -c I=c- ?c- En una modalidad, A1 es R9 R6b En una modalidad, A2 es -CH(R8)-arileno o -CH(R8)-heteroarileno.

En una modalidad, A2 es -CH(R8)-quinolinileno, -CH(R8)-isoquinolinileno, -CH (R8)-naftiridinileno, -CH (R8)-cinolinileno, -CH(R8)-quinoxalinileno, -CH(Rs)-fenileno o CH(R8)-halofenileno.

En una modalidad, A2 es 1 100 En una modalidad, X1 es -O- o -NH-.

En una modalidad, R1 y R2, cuando se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan, forman —C(=0)—.

En una modalidad, R3 es H.

En una modalidad, R6a es H y R6b es H o alquilo(C1-C4), o 1 155 R6a y R6b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula (a). , v~y En una modalidad, R3 es H; R5a es H; R5b es H, alquilo (Ci-Cg), hidroxialquilo(Ci-Cg), alquenilo(C2-CB), alquinilo(C2-Cg), azidoalquilo(Ci_C8), arilo, cicloalquilo, arilalquilo(Ci-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4), heterocicloalquilalquilo(C1-C4) o arilheterocicloalquilalquilo(C1-C4); R6a es H; y R6b es H, alquilo(C1-C4) o hidroxialquilo(C1-C4).

En una modalidad, X1 es -O- o -NH-; R1 y R2, cuando se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan, forman - C (=0) - ; R es H R ,4b ; R ,5b4a es H; R es metilo a es H y R es íso-propilo, propenilo o propinilo; y R8 es metilo.

En algunas modalidades, el caso actual se dirige a compuestos de la Fórmula I Fórmula I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde 0 A es un enlace, -O-, -S(O)n, -NH-, -N(alquilo(C1-C4))- o alquileno(Ci-C2); l I I I - i - I , 0 en donde B es arileno, heteroarileno, cicloalquileno o heterocicloalquileno; A2 es -CH(R8)-arileno, -CH(R8)-heteroarileno, -CH(R8)- heterocicloalquileno, -CH(R8)-cicloalquileno, arileno o cicloalquileno, en donde A2 está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de o9, -SR9, -S(O)R9, -S(0)2R9, -N(R9)2, halo, haloalquilo(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), ciano y alquilo(Ci-C8); X1 es enlace, -O-, -NH-, -N (alquilo(Ci_C4))- o heterocicloalquileno; R1 y R2 son independientemente H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), halo, ciano o alcanoilo(Ci-C4); o R1 y R2, cuando se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan, forman -C(=0)-, -C(=S)~ o -C(=Nalquilo(Ci_ C4))-; R3 es H o alquilo(Ci_C4) que está opcionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxi o alkoxi; R4a y R4b son independientemente H, alquilo (Ci-C8), arilo, arilalquilo(C1-C4), heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo(Ci-C4), cicloalquilo o cicloalquilalquilo(Ci_C4), en donde cada uno de R4a y R4b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ciano, -COOH, halo, hidroxilo, amino, onoalquila ino(Ci-C8), dialquila ino(Ci-C8), arilo y heteroarilo; R5a y R5b son independientemente H, alquilo (Ci-C8), alquenilo(C2-Cs), alquinilo (C2-C8), alcoxi(Ci_C8), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo(C1-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4) o heterocicloalquilalquilo(C1-C4), en donde R5 está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -N3, ciano, -COOH, halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino(Ci-C8), dialquilamino(Ci_C8), arilo y heteroarilo, o R5a y R5b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula (a): (a), en donde un átomo en el anillo carbono de la Fórmula (a) está opcionalmente sustituido con uno o más heteroátomos seleccionados de SO, S02, 0 y N, y en donde un átomo en el anillo carbono de la Fórmula (a) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, -NH2, alquilo(C1-C4) y alcoxi(C1-C4); R6a, R6b, R7a y R7b son independientemente H, hidroxilo, alquilo (Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), alcoxi(Ci-C8), -CH2CH2CR9(=Nalcoxi(C1-C4)), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, -SR9, -S(O)R9, -S(0)2R9 o -N(R9)2, en donde cada uno de R6a, R6b, R7a y R7b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi(Ci-Cg), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, monoalquilamino(Ci-C8), dialquilamino(Ci_ C8), -NHS(O)R9, -NHC(O)R9 y alcanoilo(Ci_C8); o R6a y R6b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula (a); cada R8 es independientemente H, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, en donde R8 está opeionalmente sustituido con -0R, -N(R9)2, -CON(R9)2, o ciano; cada R9 es independientemente H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4) o alquinilo(C2-C4); cada n es independientemente 0, 1 o 2; y m es 1, 2, 3, 4 o 5.

En un aspecto de la modalidad, A1 es etenileno, propenileno, etileno, propileno, oxipropileno, oxipropenileno, pirazolileno, fenileno o pirimidinileno.

En otro aspecto de la modalidad, A2 es -CH(R8)-quinolinileno, -CH (R8)-isoquinolinileno, -CH(R8)-naftiridinileno, -CH (R8)-cinolinileno, -CH(R8)-quinoxalinileno, -CH(R8)-fenileno o -CH(R8)-halofenileno. En varios aspectos de la modalidad, A2 es seleccionado de en donde el enlace izquierdo del ligador A5 se une a X1. En otro aspecto de la modalidad, X1 es -O- o -NH-; R1 y R2, cuando se toman junto con el carbono al cual ambos se enlazan, forman -C(=0)-; R3 es H; R4a es H; R4b es metilo; R5 es iso-propilo, propenilo o propinilo; y R8 es metilo.

En otro aspecto de la modalidad, R6a es H y R6b es H o alquilo(C1-C4), o R6a y R6b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula (a).

En una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II o una sal , isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisomeros, tautómero, áster o profármaco farmacéqticamente aceptable del mismo, en donde: A2 es -CH(R8)-arileno, -CH(R8)-heteroarileno, -CH(R8)-heterocicloalquileno, -CH(R8)-cicloalquileno o cicloalquileno; X1 es un enlace, -O-, -NH, -N(CH3)-, o R3 es H o alquilo(Ci-C4); R4a y R4b son independientemente H, alquilo (Ci_Cg), arilo, arilalquilo (Ci_C4), heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo(C1-C4), cicloalquilo o cicloalquilalquilo(C1-C4), en donde cada uno de R4a y R4b está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, alcoxi(Ci-C8), -COOH, -C(O)0-alquilo(Ci-Cg), halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino(Ci_C8), dialquilamino(Ci_C8), -C(O)-monoalquilamino(Ci-Cg), -C(O)-dialquilamino(Ci-C8), -C(O)-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en donde cada sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más halo, heterocicloalquilo o arilo; R5 es alquilo (Ci-Ce), alquenilo(C2-Cs), alquinilo(C2-C8), alcoxi (Ci-Cs), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C1-C4) o heterocicloalquilalquilo(C1-C4), en donde R5 está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -N3, ciano, -COOH, halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino(Ci-C8), dialquilamino (Ci-C8), arilo y heteroarilo, R6a y R6b son independientemente H, hidroxilo, ciano, alquilo (Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), alcoxi(Ci-C8), -CH2CH2CR9(=Nalcoxi(Ci_C4)), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, -SR9, -S(O)R9, -S(0)2R9 o -N(R9)2, en donde cada uno de R6a y R6b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-C4), alcoxi(Ci-C8), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, monoalquilamino(Ci_C8), dialquilamino(Ci-C8), -NHS(0)R9, -NHC(O)R9, -OC(0)-alquilo(Ci_ C8) -C(0)0-alquilo(Cx-Cg) y alcanoilo(Ci_C8), en donde cada -OC(O)-alquilo(CX-CB) O alcoxi(Cx-C8) está opcionalmente sustituido con uno o más amino, -OC(0)0-alquilo(Ci_C8) o -Si(R10)3; o R6a y R6b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula (a); en donde uno o más átomos en el anillo carbono de la Fórmula (a) está opcionalmente reemplazado por un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre, y en donde un átomo en el anillo de la Fórmula (a) está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxilo, -NH2, -C(O)O-alquilo(Ci-C8), -C(O)-dialquila ino(Ci-C8), -C (0)-alquilo(Ci-Ce), -C(0)-heterocicloalquilo, S(O)2R10, —OSi(R10)3, alquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi(C1-C4), alcanoilo(Ci-C8) y arilalquilo (C1-C4); y R8 es H o alquilo(C1-C4); cada R9 es independientemente H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) o alquinilo(C2-C4); y cada R10 es independientemente H, alquilo (C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4) o arilo, en donde R10 está opcionalmente sustituido con uno o más halo.

En otra modalidad, se proporciona aquí un compuesto de la Fórmula II: R4a' R4bl H R5 Formula II o una sal, isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisomeros, tautómero, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A2 es -CH(R8)-arileno, -CH(R8)-heteroarileno, -CH(R8)-heterocicloalquileno, -CH(R8)-cicloalquileno o cicloalquileno; X1 es enlace, -O-, -NH,.-N(CH3)-, v V o V , R3 es H o alquilo(C1-C4) que está opeionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxi o alcoxi(C1-C4); R4a y R4b son independientemente H, alcoxi(C1-C4), halo(Ci_ C4)alkoxi o alquilo(Ci-Cg)/ R5 es H, alquilo (Ci-Cg), alquenilo(C2-Cg), alquinilo(C2-C8), alcoxi(Ci-Cg), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo(C1-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4) o heterocicloalquilalquilo(C1-C4), en donde R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -N3, halo, hidroxilo, dialquilamino(Ci-Cg), arilo o heteroarilo; R6a y R6b son independientemente H, -OH, alcoxi(C1-C4), halo(C1-C4)alkoxi o alquilo (Ci-Cg), en donde cada uno de R6a y R6b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo(C1-C4), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, dialquilamino(Ci-Cg) y alcanoilo(Ci-C8); o j an f r r r .0. ^y, y R es H o alquilo (Ci-C4) .

Todavía en otra modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula lia: Fórmula lia o una sal, isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R6a y R6b son independientemente H, hidroxilo, ciano, alquilo (Ci-Ce), alquenilo(02-08), alquinilo(C2-Cs), alcoxi(Ci-Cg), -CH2CH2CR9(=Nalcoxi(C1-C4)), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, -SR9, -S(O)R9, -S(0)2R9 o -N(R9)2, en donde cada uno de R6a y R6b está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del qrupo que consiste de halo, hidroxilo, ciano, alquilo(C1-C4), alcoxi(Ci-C8), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, monoalquilamino (Ci-C8), dialquilamino(Ci-C8), -NHS(O)R9, -NHC(O)R9, -0C(0)-alquilo(Ci- C8) -C(0)0-alquilo(Ci-C8) y alcanoilo(Ci_C8), en donde cada -OC(O)-alquilo(Ci_C8) o alcoxi(Ci_C8) está opeionalmente sustituido con uno o más amino, -OC(0)0-alquilo(Ci-C8) o -Si(R10)3or R6a y R6b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula (a); m V y (a), en donde uno o más átomos en el anillo carbono de la Fórmula (a) está opcionalmente reemplazado por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde un átomo en el anillo de la Fórmula (a) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, hidroxilo, -NH2, -C(0)0-alquilo(Ci_C8), -C(0)-dialquilamino(Ci_ C8), -C(0)-alquilo(Ci-Cs), -C(0)-heterocicloalquilo, S(0)2R10 -OSÍ(R10)3, alquilo(C1-C4), cianoalquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), alcoxi(Ci_C4), alcanoilo (Ci-C8) y arilalquilo(C1-C4); cada R9 es independientemente H, alquilo(C1-C4), alquenilo(C2-C4) o alquinilo(C2-C4); y cada R10 es independientemente H, alquilo (C1-C4), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4) o arilo, en donde R10 está opeionalmente sustituido con uno o más halo.

En varios aspectos de la modalidad, A2 es En un aspecto de la modalidad, R3 es H; R5 es H, alquilo (Ci-C8), hidroxialquilo(Ci-C8), arilo, cicloalquilo, arilalquilo(C1-C4) o cicloalquilalquilo(C1-C4); y R6a y R6b son H. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: · Fórmula (Il-a) En otro aspecto de la modalidad, R3 es H; R5 es H, alquilo (Ci-C8), hidroxialquilo(Ci-C8), alquenilo (C2-Ce) , alquinilo (C2-C8), azidoalquilo(Ci-C8), arilo, arilalquilo(Ci-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4), heterocicloalquilalquilo(C1-C4) o arilheterocicloalquilalquilo(C1-C4); R6a es H; y R6b es alquilo (C1-C4) o hidroxialquilo(C1-C4). Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: I — NH R5 Fórmula Il-b) También se incluyen compuestos que tienen las fórmulas ' I I - en donde los compuestos de las Fórmulas anteriores tienen la misma combinación o patrón de sustituyentes dado en la tabla para los Compuestos b-1 hasta b-8.

En otro aspecto de la modalidad, R3 es H; R5 es H, alquilo (Ci_C8), hidroxialquilo(Ci_C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), azidoalquilo(Ci_C8), arilo, arilalquilo(Ci_ C4), cicloalquilalquilo(C1-C4), heterocicloalquilalquilo(C1-C4) o heteroarilheterocicloalquilalquilo(C1-C4); y tanto R6a como R 6b son metilo. En un aspecto de esta modalidad, R5 es -CH2CH=CH2 O - CH2CºCH. LOS ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos También se incluyen compuestos que tienen las fórmulas: . , I I I - I ' . I I - en donde los compuestos de las Fórmulas anteriores tienen la misma combinación o patrón de sustituyentes dado en la tabla para los Compuestos c-1 hasta c-14.

En otro aspecto de la modalidad, R3 es H; R5 es H, alquilo (Ci-C8), hidroxialquilo(Ci-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo(C2-C8), azidoalquilo(Ci-C8), arilo, arilalquilo(Ci_ C4), cicloalquilalquilo(C1-C4), heterocicloalquilalquilo(C1-C4) o heteroarilheterocicloalquilalquilo(Ci-C4); y tanto RSa y R6b son hidroximetilo. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: I _ I En otro aspecto de la modalidad, R3 es H; y R6a y R6b forman un espirociclo seleccionados de . vy. vy yv ru y Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula ( I I-d) Todavía en otra modalidad, se proporciona aquí un compuesto de la Fórmula III: Fórmula III o una sal isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisomeros, tautómero, áster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A2 es -CH(R8)-arileno, -CH(R8)-heteroarileno, -CH(R8)-heterocicloalquileno, -CH(R8)-cicloalquileno o cicloalquíleno; A3 es -CH2- o -O-; X1 es -0-, -N(CH3)- o -NH-; R3 es H o alquilo(C1-C4); R4a es H; R4b es H, alcoxi(C1-C4), halo(C1-C4)alkoxi o alquilo(Ci-C8); R5 es H, alquilo (Ci-Cs), hidroxialquilo(Ci-Ce), alquenilo(C2-C8), alquinilo (C2-Cs), azidoalquilo (Ci-C8), cicloalquilo, arilalquilo(C1-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4), heterocicloalquilalquilo(C1-C4) o heteroarilheteroarilalquilo(C1-C4); R6a y R6b son independientemente H, -OH, alcoxi(C1-C4), halo(C1-C4)alkoxi o alquilo (Ci-Cs), en donde cada uno de R6a y R6b está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo(C1-C4), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, dialquilamino(Ci-Cs) y alcanoilo(Ci-Ce); o O y R8 es H o alquilo (C1-C4) .

En un aspecto de la modalidad, A2 es En un aspecto de la modalidad, R3 es H; y A3 es -CH2-. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: ' Fórmula Ill-e) También se incluyen compuestos que tienen las fórmulas .

I ' I I y en donde los compuestos de las Fórmulas anteriores tienen la misma combinación o patrón de sustituyentes dado en la tabla para los Compuestos e-1 hasta e-8.

En otro aspecto de la modalidad, R3 es H; y A3 es -O-. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos : I - I - I - .

Todavía en otra modalidad, se proporciona aquí un compuesto de la Fórmula IV: Fórmula IV o una sal, isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A2 es -CH(R8)-arileno, -CH(R8)-heteroarileno, -CH(R8)-heterocicloalquileno, -CH(R8)-cicloalquileno o cicloalquileno,- A4 es bond o -O-.

X1 es -0-, -N(CH3)- o -NH-; R3 es H o alquilo(C1-C4); R4a es H; R4b es H, alcoxi(C1-C4), halo(C1-C4)alkoxi o alquilo(Ci-C8); R5 es H, alquilo (Ci_C8), hidroxialquilo(Ci_C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), azidoalquilo(Ci-C8), cicloalquilo, arilalquilo(C1-C4), cicloalquilalquilo(C1-C4), heterocicloalquilalquilo(Ci_C4) o heteroarilheteroarilalquilo(C1-C4); R6a y R6b son independientemente H, -OH, alcoxi(Ci-C4), haloalcoxi(C1-C4) o alquilo (Ci_C8), en donde cada uno de R6a y R6b está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo(C1-C4), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, dialquilamino(Ci-Cg) y alcanoilo(Ci-Cs); y R8 es H o alquilo(C1-C4).

En un aspecto de la modalidad, A2 es -CH(R8)-arileno o -CH(R8)-heteroarileno; R3 es H; y A4 es -O-. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: En otro aspecto de la modalidad, A2 es -CH(R8)-arileno o -CH(R8)-heteroarileno; R3 es H; y A4 es bond. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los I - ! Todavía en otro aspecto de la modalidad, es etenileno; A2 es -CH(R8)-arileno, -CH(R8)-heteroarileno, CH(R8)-heterocicloalquileno, -CH (R8)-cicloalquileno o cicloalquileno; X1 es -O-, -NH- o -N(alquilo(Ci_C4))-. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos incluyen los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: .

Alguien de experiencia en el campo reconocerá que los sustituyentes y otras porciones de los compuestos de las Fórmulas genéricas en la presente se seleccionarían con objeto de proporcionar un compuesto que es suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que puede formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos que tienen tal estabilidad están contemplados para caer dentro del alcance de la presente invención. Se debe entender por alguien expert en el campo que cualquier combinación de las definicioes y sustituyentes descritas anteriormente no resultaría en una especie o compuesto inoperable.

Preparación de compuestos macrocielicos.

Un compuesto de la presente invención, tal como aquellos de las fórmulas (I) y (II) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas descritos a continuación, pero se apreciará que las modificaciones de el proceso ilustrado u otro proceso también pueden ser utilizados. Como se ilustra en el esquema de reacción 1, los compuestos macrociclicos M (Q es NH) se sintetizan a partir de los cinco componentes clave AE mediante la combinación de ellos juntos en secuencia con el uso apropiado de los grupos protectores (PGi-PGg) por un experto en la téenica. Las lineas punteadas numeradas 1-5, en adelante, la conexión 1, conexión 2, etc., respectivamente, son las 5 conexiones para combinar componentes AE. El orden en que se producen las conexiones especificas, pueden variar, y dependen de la elección de los grupos protectores de la química requerida. Típicamente conexiones 3, 4 o 5 se utilizan como la etapa de macrocielización final.

Esquema de reacción 1 1 R R4b PQX_PG”= grupoprotector D Ilustrativamente, las Conexiones 1 hasta la 5 pueden realizarse como se describen a continuación: Las Conexiones 1, 2 y 3 son enlaces de amida. Las Conexiones se hacen entre el respectivo ácido y amina usando agentes péptidos de acoplamiento estándar (EDC/HOBT, DCC, PyBOP, PyBROP, HATU, HBTU, COMU, etc) conocidos por un experto en la téenica. Las parejas de acoplamieto del ácido y la amina se combinan con el agente de acoplamiento en un solvente orgánico, por ejemplo, DMF, diclorometano, acetonitrilo, etc., en la presencia de una base, por ejemplo, DIPEA, trietilamina, etc., a temperatura ambiente o a una temperatura ligeramente elevada. Cuando cualquiera de estas tres etapas se eligen como la etapa final de macrocielación, más típicamente la Conexión 3, entonces las condiciones de macrolactamización se prefieren. Los procedimientos macrolactamización adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos encontrados en Davies, J. S. J. Peptide Sci . 2003, 9, 471-501.

La Conexión 4 es típicamente un enlace carbono-carbono o un enlace heteroátomo-carbono donde el heteroátomo es O, S o N. Cuando la Conexión 4 es un enlace carbono-carbono, entonces los procedimientos estándar de formación de enlaces carbono-carbono, típicamente involucrando reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metal, se prefieren. Preferiblemente, el enlace carbono-carbono se forma usando una reacción de acomplamíento tipo Heck entre un grupo haluro sp2 y un alqueno terminal, un acoplamiento Suzuki entre un grupo haluro sp2 y un boronato de vinilo o arilo, o metátesis de cierre de anillo (RCM) entre dos alquenos. Las reacciones Stille reactions también pueden llevarse a cabo entre un estanano de vinilo y un haluro de vinilo o arilo como se describe en Nicolaou et al . Journal of American Chemical Society 2000, 122, 3830. En cada uno de los ejemplos anteriores, el grupo de haluro de arilo o vinilo puede también ser un triflato de arilo o vinilo.

Por ejemplo, cuando Y en A es un alqueno, preferiblemente -CH=CH2, y A1 en B contiene un alqueno terminal o Me-CH=CH-, luego una reacción de metátesis cruzada se lleva a cabo. Los dos componentes se mezclan en solvente, por ejemplo, acetonitrilo o tolueno, y un catalizador de metátesis, por ejemplo, Grubbs I, Grubbs II, Hoyveda-Grubbs I, Hoyveda-Grubbs II, etc., se agrega seguido de calentamiento.Si esta conexión se usa para cerrar el anillo macrocielico, las condiciones RCM se prefieren (por ejemplo, condiciones más diluidas para evitar la dimerización). Para las condiciones y ejemplos RCM relevantes ver Sedrani et al . Journal of American Chemical Society 2003, 125, 3849 y Nicolaou et al. Journal of American Chemical Society 2000, 122, 3830. Un procedimiento RCM típico incluye el calentamiento (ya sea convencionalmente o por microondas) del precursor acíclico en un solvente tal como tolueno, o 1,2-dicloroetano, en presencia de un catalizador RCM, por ejemplo, Grubbs I, Grubbs II, Hoyveda-Grubbs I, o Hoyveda-Grubbs II.

Alternativamente, cuando la Conexión 4 se hace por medio de una reacción de acoplamiento Heck, el haluro de vinilo o arilo, o el triflato A y el componente de alqueno B se mezclan en un solvente polar, por ejemplo, acetonitrilo o tolueno, en la presencia de un Catalizador de Paladio(II), por ejemplo, Paladio (OAc)2, un ligando de fosfina, por ejemplo, P(o-tolueno)3 o P(t-butil)3 , etc., y una base, por ejemplo, trietilamina. La mezcla de reacción se calienta ya sea convencionalmente o en un reactor de microondas.

Alternativamente, cuando la Conexión 4 se lleva a cabo por medio de una reacción de acoplamiento Suzuki, un haluro de vinilo o arilo o el triflato A y el boronato de vinilo o arilo B se mezclan en un solvente apropiado, por.ejemplo, éter de metil ciclopentilo, tolueno, DMF, DME, etc., en presencia de un catalizador de Paladio (por ejemplo, Paladio(II)Cl2(p-NMe2Ph)2 y K3P04 o tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), y una base, tal como carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calienta ya sea convencionalmente o en un reactor de microondas. Es también posible en tal reacción de acoplamiento invertir las funcionalidades reactivas en los dos materiales de inicio, tal que A es un boronato de arilo o vinilo y B contiene un haluro o triflato de vinilo o arilo.

Alternativamente, la Conexión 4 puede ser un enlace carbon-oxígeno, y en este caso condiciones típicas de sustitución nucleófila aromática o de alquilación pueden usarse entre un grupo hidroxilo y un haluro de alquilo, o haluro de arilo (o heteroarilo). El reactivo de hidroxilo se mezcla con el haluro de alquilo o heteroarilo (preferiblemente un yoduro o bromuro), en un solvente inerte, por ejemplo, CPME, DMF, THF, etc., en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, hidruro de sodio, NaHMDS, etc., y la reacción se calienta.

Alternativamente, la Conexión 4 puede ser un enlace carbon-nitrógeno, y en este caso las condiciones típicas de sustitución nucleófila aromática, de alquilación o de Buchwald pueden usarse entre un grupo amina y un haluro de alquilo o haluro de heteroarilo. Por ejemplo, la amina y el haluro de alquilo o heteroarilo se mezclan y se calientan en un solvente interte, por ejemplo, CPME, en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, hidruro de sodio, etc. Un procedimiento alternativo para la conexión carbono-nitrógeno es realizar una aminación reductiva entre una amina y un compuesto de carbonilo. Típicamente la amina y el aldehido o la cetona se mezclan en un solvente inerte, por ejemplo THF, dioxano y se tratan después de un periodo de tiempo con acetoxiborohidruro de sodio o un agente reductor alternativo.

La Conexión 5 es típicamente una amida (X1 = -NH o N sustituida), o un enlace de ester (X1 = O). Cuando se forme el enlace de amida, los procedimientos de acomplamiento estándar descritos para las Conexiones 1-3 pueden usarse. A menudo, esta es la etapa final en el cierre del macrociclo. Ya que tales procedimientos de acoplamiento de macrolactamización son más efectivos. Los procedimientos apropiados de macrolactamización incluyen, pero no se limitan a, aquellos encontrados en la siguiente referencia: Davies, J. S. J. Peptide Scí . 2003, 9, 471-501.

Cuando se forman los reactivos de acoplamiento de enlaces de áster (por ejemplo, EDC, DCC, PyBOP, HATU, COMU) pueden usarse, o cuando ésta es la etapa final en la formación -del macrociclo, los procedimientos de macrolactonización se prefieren (por ejemplo, Shiina, Yamaguchi). Un método de ejemplo para la etapa de macrolactonización puede encontrarse en 10urnal of American Chemical Society 2002, 124, 4257 Paquette et al . o Chemical Reviews 2006, 106(3), 911-939. Típicamente, el ácido y el alcohol se mezclan en un solvente polar, por ejemplo, DMF, acetonitrilo, etc., en presencia del agente de acoplamiento y una base, por ejemplo, DIPEA, DMAP.

La Conexión 5 puede también ser un enlace de éter donde R1 y R2 ambos son grupos alquilo o de hidrógeno. En este ejemplo los procedimientos de formación de los enlaces carbono-oxígeno descritos anteriormente para la Conexión 4 se usan para conectar los 2 componentes. La Conexión 5 puede también ser un enlace de amina donde R1 y R2 ambos son grupos alquilo o de hidrógeno y los procedimientos para conectar la amina y los componentes carbonilicos también se describen anteriormente con respecto a la Conexión 4.

Los siguientes Esquemas de reacción generales proporcionan ejemplos generales y secuencias para construir el compuesto macrocielico M de los precursores comunes A-E. Esquema de reacción 2: Uso del método RCM para la Conexión 4 A .NH-PG4 Desprotege Desprotege PG H0 4 R4a R4b PG G¾A<NH-pG< PG»O R4a R4b R4Í R4b! 1a D 1b 0 Desprotege PG¾AXNHPG6 Desprotege O ^,A^HRO® y PG7 II 5b PG ,5a R R5a R5b PG7O^A1 Hq" t 1c B 1d PG® A2 Desprotege 2 " \g PG8 H'X1" . . Desprotege PG R ^2-V ! Desprotege PG2 ^ 2~ 1a R2 l - e R 3 - N 'Q - - R R R4“ R4b R5a 1f ig 1h 1c OR PG’O-V"’ R 6 4a R4b PG30- ,N-IJ NHPG R4a R4b -R5b 0 1b 1i Esquema de reacción 2 (continuación): Uso del método RCM para la Conexión 4 .. i - M Los Compuestos A-E se desprotegen primero (PG2-PG8) usando las condiciones descritas en Greene and uts, Protective Groups en Organic Synthesis, John Wilcy and Sons, Inc. (en la presente "Greene and Wuts") para proporcionar los Compuestos la-lf.

En muchos casos, los grupos de protección óptimos y sus métodos de desprotección son como siguen. Para el Compuesto E el grupo protector típico PG1 por el ácido (cuando R1 y R2 son C=0) es un ester de metiólo o tricloroetilo. Los ésteres de metilo y tricloroetilo pueden eliminarse por la base, por ekemplo, LiOH en un solvente polar, THF acuoso, etc. El ester de tricloroetilo puede también eliminarse por el tratamiento con zinc y acetato de amonio en un solvente polar, por ejemplo, THF. Típicamente PG2 y PG4 son grupos ácidos inestables, por ejemplo BOC y se desprotegen usando HCl en dioxano, o TMSOTf en dioxano, diclorometano. Típicamente, PG3 y PG5 son grupos éster, eliminados por el tratamiento con hidróxido de metal alcalino en THF acuoso o dioxano. Típicamente PG6 es un grupo ácido inestable, por ejemplo BOC por amina y eliminado como se describe por PG2; o éter de sililo por un grupo hidroxilo y eliminado por tratamiento con HF-piridina o TBAF en un solvente orgánico, por ejemplo, diclorometano. Típicamente PG8 es un grupo protector de amina, por ejemplo, BOC y eliminado como se describe por PG2 o éter de sililo de un grupo hidroxilo eliminado como se describe por PG6, o un grupo protector de acetato eliminado por tratamiento con hidróxido de metal alcalino en THF acuoso o dioxano.

El Compuesto lf se acopla luego al ácido la usando las condiciones descritas anteriormente por la Conexión 1 para producir el Compuesto lg. El Compuesto lg luego se desprotege usando las condiciones descritas en Greene and Wuts y se acopla a le para proporcionar lh usando las condiciones descritas anteriormente por la Conexión 2. Una secuencia alterna para generar lh es la primera amina de acoplamiento Ib al ácido le usando las condiciones como se describen para la Conexión 2 anterior, para formar li; la desprotección del grupo protector PG3 en li usando las condiciones descritas en Greene and Wuts, y finalmente acoplándose con la amina lf usando las condiciones descritas para la Conexión 1 anterior forma lh.

El Compuesto lh se desprotege a PG6 usando las condiciones descritas en Greene and Wuts y se acopla después a Id usando las condiciones descritas anteriormente para la Conexión 3 para formar 1j. El grupo protector PG1 en el Compuesto lj es luego eliminado usando las condiciones descritas en Greene and Wuts, y el ácido se acopla luego a le usando las condiciones descritas por la Conexión 5 para formar el intermedio acielico lk. Una secuencia alternativa a lk es primera, la desprotección de PG1 y luego acoplándose a le como se describe para la Conexión 5; y luego la desprotección de PG6 como se describe para la Conexión 3 para formar lk. El intermedio aciclico lk es luego sujeto al RCM como se describe anteriormente para la Conexión 4 para formar el macrociclo M.

Esquema de reacción 3: Macrolactamización/Macrolactonización Conexión 5 PG7O A., 1h Desprotege PG' 0 , Q I Desprotege PG6 PG;X''A-Y R6?„^A \1^QPQ7 _ _ PG!„ x,1^AX ^D1 n O->mH - * *- A 2a 2b .

I 2c R4a R4b M El Compuesto A se acopla al Compuesto B usando las condiciones descritas en lo anterior para la Conexión 4 para generar 2a. El Compuesto 2a es entonce desprotegido en PG7 como se describe en Greene and Wuts para general el ácido 2b. El ácido 2b es luego acoplado al producto desprotegido de lh (preparado de lh por la desprotección de PG6 descrita en Greene and Wuts) para generar el precursor 2c. La desprotección de 2c se lleva a cabo usando las condiciones descritas en Greene and Wuts, y luego el producto se cicla usando las condiciones descritas anteriormente por macrolactamización o macrolactonización en la Conexión 5, para proporcionar el Compuesto M.

Esquema de reacción 4: Macrolactamización/Macrolactonización Conexión 5 1h l I .

M El Compuesto 2a se desprotege en PG8 como se describe en Greene and Wuts y anteriormente en la Conexión 5 para generar 3a el cual se acopla luego, usando las condiciones desritas anteriormente para la Conexión 5, al producto desprotegido de lh (preparado de lh por la desprotección de PG1 descrita en Greene and Wuts) para generar el precursor 3b. La desprotección de 3b se lleva a cabo usando las condiciones descritas en Greene and Wuts, y luego se cicla usando las condiciones descritas anteriormente por la macrolactamización o macrolactonización en la Conexión 3, para proporcionar el Compuesto M.

Esquema de reacción 5: Transformación adicional de los compuestos macrocíclicos M a M1-M5 M5 amina Reducción ftminación reduce Desprotege =0 MI saturado M2 desprotegido i O O NH A M' M M4 alquilado M3 conteniendo triazol El marcociclo final M de los Esquemas de reacción anteriores a menudo contiene grupos protectors en cadenas laterals que requieren eliminación adicional para generr el compuesto final M. Por ejemplo, cuando M contiene un C=C como resultado de RCM, el Compuesto M se mezcla en un solvente tal como etanol, metanol, etc., en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono bajo una atmósfera de gas de hidrógeno para proporcionar un reducido Compuesto MI. Los grupos protectores en la R4a, R4b, R5d, R5b, A1, A2 y/o X1 se eliminan usando las condiciones descritas en Greene and Wuts para generar el Compuesto M2. La química clic puede usarse para proporcionar el triazol M3. Tal transformación se lleva a cabo al tratar el alquino o azida en M, en solvente (por ejemplo, DMF) con un alquino o azida como sea apropiado en presencia de Cul para gormar M3.

El compuesto M2 desprotegido puede transformarse además a un macrocilo M adicional, por ejemplo, el tratamiento de M2 conteniendo un grupo hidroxilo con un haluro de alquilo en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de cesio, en solvente, por ejemplo, DMF, acetonitrilo, etc., forma el producto alquilado M4. M2 que contiene un grupo cetona se trata en solvente (por ejemplo DMF, metanol, etc.) con una amina seguido por la adición de acetoxiborohidrido de sodio para formar el producto de amina M5.

Esquema de reacción 6: Preparación de ácidos o ásteres B ) Varios componentes de B que contienen un ácido o un éster on un alqueno terminal o Me-CH=C- o grupos boronato de vinilo/arilo se encuentran comercialmente disponibles o descritos en la literatura y estos pueden usarsee en los Esquemas de reacción anteriores directamente. Adicionalmente, los siquientes Esquemas de reacción a continuación son ejemplos de métodos que pueden usarse para generar adicionales componentes de B.

Esquema de reacción 7: Preparación de ácidos o esteres B i l I , . , il . , .

C1 y C2 = alquilo, o cicloalquilo, etc.

PG' = típicamente, t-butilo, metilo, o etilo i. Aux Evans o O OH O OPG9 , , l l . , l l i. . I ' i. , l . i l . l ' i. l . . i. l i , I , i . i. , ' i. , En el Esquema de reacción 7, parte 1, un ácido protegido se trata con una fuerte base desprotonante, por ejemplo LDA en un solvente inerte, por ejemplo, THF a -78°C y HMPA. Una solución previamente enfriada de dicloroacetileno (preparado por tratamiento de tricloroetileno con hidruro de potasio y MeOH (catalítico) en THF) se agrega después para generar el producto de cloroacetileno. Este producto se reduce después, por ejemplo, por el tratamiento con Cu en ácido acético y THF para generar el alquino el cual luego es reducido adicionalmente por el alqueno, por ejemlo, por el tratamiento de una solución alcohólica del alquino con un agente reductor de paladio envenenado (por ejemplo, Lindlar) en presencia de gas de hidrógeno. Alternativamente el alquino se trata con Cp2ZrHCl en diclorometano en presencia de pinnacolborano para formar el boronato de vinilo.

En el Esquema de reacción 7, parte 2, un éster beta-ceo con sustitución alfa se convierte en el triflato de vinilo, por ejemplo, al tratarse una solución de THF del éster beta-ceto con una base, por ejemplo, LDA en THF a -78°C, seguido por la adición de PhN(Tf)2. El producto de triflato se trata después con piridina a una temperatura elevada para formar el alquino. El alquino después se trata como se describe anteriormente en el Ejemplo 1 para generar los productos de boronato de alqueno o vinilo.

En el Esquema de reacción 7, parte 3, una reacción aldólica quiral se usa. Un grupo acilo se fija primera a un auxilar quiral, por ejemplo, Evans, sultama Oppolzer (ver JACS 1990, 112, p2767) usando condiciones de formación de enlances de amida estándar descritas para las Conexiones 1-3. El producto auxiliar Oppolzer se trata con el aldehido de elección, TBDMSOTf y la base, por ejemplo, trietilamina en solvente anhídrido, por ejemplo, diclorometano. El auxiliar Evans se trata con una base, por ejemplo LDA, KHMDS, DIPEA en solvente orgánico, por ejemplo, THF a -78°C y el aldehido de elección en presencia de un ácido Lewis, por ejemplo, TiCl4, SnCl, BF3OEt2. La protección del alcohol resultante de la reacción aldólica se realiza como se describe en Greene and Wuts, o alternativamente la alquilación con un haluro de alquilo o reactivo de Meerwein, es decir, tratamiento con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano se realiza. El auxiliar luego se elimina usando condiciones de eliminación de hidróxido de metales alcalinos estándar, por ejemplo LiOH en THF, o LiOH y peróxido de hidrógeno en THF para proporcionar el producto libre de ácido.

En el Esquema de reacción 7, parte 4, un auxiliar Evans se alila con un haluro de alilo como se describe en Synlett 2002, 12, 2039-2040. El producto después se isomeriza por tratamiento con RhCl3 en etanol y luego el auxiliar eliminado por la base y peróxido, por ejemplo, LiOH y H2O2 en THF/Aguá. Alternativamente el auxiliar se elimina directamente por LiOH y H2O2 en THF/Agua para proporcionar el alqueno terminal.

En el Esquema de reacción 7, parte 5, ua reacción Horner Wadsworth Emons se usa en un aldehido (conteniendo un alqueno terminal) para generar el éster insaturado alfa-beta el cual después se reduce selectivamente al ester. Por ejemplo, el fosfonato se trata con una base, por ejemplo, hidruro de sodio en THF a baja temperatura, seguido por la adición del aldehido y calentado para generar el ester insaturado. El producto se reduce por tratamiento con polvo de magnesio en metanol.

En el Esquema de reacción 7, parte 6, un ácido insaturado alfa-beta o se convienrte en el auxiliar insaturado Evans (ver Organic Letters 2007, 9, p1635) y se trata con un aldehido para generar el producto de alqueno correspondiente. El grupo hidroxilo luego se protege usando los métodos descritos en Greene and Wuts y luego el auxiliar se elimina por tratamiento con una base y peróxido, por ejemplo, LiOH y H2O2 en THF/Agua. El hidroxilo puede también alquilarse como se describe anteriormente por el aldol en el Esquema de reacción 7, parte 3.

En el Esquema de reacción 7, parte 7, una centona se transforma por medio de la nitroolefina como se describe en Angew. Chem . Int . Ed. 2006, 45 (46), 7736. La nitroolefina se trata después con bromuro de magnesio de vinilo en un solvente interte, por ejemplo, THF en presencia de una sal de cobre(1), por ejemplo, Cul y cloruro de trimetilsililo. El producto nitroalquilo después de la adición del grupo vinilo se convierte después al ácido al tratarse con nitrito de sodio y ácido acético en un solvente polar inerte, por ejemplo, DMSO.

Varios tipos de A (o Al como se muestra) se encuentran comercialmente disponibles o se describen en la literatura donde X1 =0 o NH y Y es un haluro o alqueno. Los Esquemas de reacción a continuación describen métodos adicionales generales para generar Al.

Esquema de reacción 8: Preparación de ? ® 3 A PG8^ A1 X1 = O, NH, N (alquilo), o N sustituida, etc. AJ = arilo, heteroarilo, o biarilo, etc.

Y = halógeno, alqueno, u O-alquileno X1 = 0, NH, o NR Y = halógeno, alqueno, u O-alquileno R8 = H, alquilo inferior, o haloalquilo 1. Cuando Y = Halógeno en A1 6a PG8 6b 6c A1 A2 = arilo, biarilo, heteroarilo, o alqueno Z = ácido, aldehido, halógeno, u OH X1 = O X1 = 0 Y = I, Br, o CI R8 A8 X1 = NH X1 = NH 2. Cuando Y = alqueno en A1 i. Protección R8 'V AS T Y Y A3 R X1H ¡i. Vinilación PG8 6c o 6e A1 Y = Halógeno i. Reducción de cetona quiral Re A3 i. Iridación ii. PG8 de protección RY A? iii. vinilación c? OTf o PG1 O A1 6b Ver parte 1 R8 D3 Y = OH i. Br-(CH2)n-CH=CH2 R° S PG1 6f A1(X1=OuH) En el Esquema de reacción 8, parte 1 (Y es un halógeno en Al); el Compuesto 6a de inicio es típicamente un compuesto aromático disponible comercialmente, que contiene halógeno Y y un grupo Z que puede transformarse en la cetona 6b. Los grupos Z típicos son haluro, ácido, aldehido.

Por ejemplo, cuando Z es un ácido, 6a se trata con un agente de acoplamiento, por ejemplo, HATU, EDC en presencia de una base, por ejemplo, DIPEA y la amina Weinreb (Me-NH-OMe) para formar la amida Weinreb. La amida después se trata con un nucleófilo, por ejemplo, TMS-CF3 para formar el cetona 6b sustituida de CF3 o con un agente Grignard, por ejemplo, MeMgBr en un solvente, por ejemplo, THF a -78°C para formar la cetona de metilo 6b.

Cuando Z es un halógeno, después de la conversión inicial, si se requiere, a un halógeno más reactivo se realiza por tratamiento con Nal y cloruro de acetilo en un solvente interte, por ejemplo, acetronitrilo. El halógeno luego se transforma a la centona por una reacción Stille con un etoxiestanano de vinilo. El haluro se trata en un solvente inerte, por ejemplo, tolueno, con el estaño y un catalizador de paladio (II), por ejemplo, PdCl2(PPh3) 2 f seguido por el tratamiento del producto con HCl 2M para dar la cetona 6b. En algunos casos la formación de un reactivo de alquil-litio del grupo haluro puede realizarse al usar nBuLi a -78°C en THF y agregando N-metoxi-N-metilamida para dar la cetona 6b (por ejemplo, N-metoxi-N-metilacetamida proporciona el R8 es metilo en cetona 6b). Un método final para generar la cetona 6b es através de un grupo vinilo. 6a se trata con un viniltrifluoroborato en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, PdCl2(dppf) y luego el producto vinilo se ozonoliza subsecuentemente en un solvente polar, por ejemplo, metanol a baja temperatura para dar un aldehido. El aldehido después se hace reaccionar con un nucleófilo, por ejemplo, TSM-CF3 o un reactivo Grignard, por ejemplo, MeMgBr para dar un producto secuandario de alcohol. El alcohol secundario es entonces oxidado con peryodinano Dess Martin para dar la cetona 6b deseada o puede usarse como Al por si misma.

El alcohol quiral (X1 es O) y la amina (X1 es NH) Al se generan usando métodos de reducción Quiral en la cetona 6b. El alcohol quiral 6c se forma de 6b usando uno de los numerosos métodos de reducción quiral disponibles en la literatura. Típicamente, el dímero de dicloro (p-cumeno) rutenio(II) y (IR,2R)-(-)-AJ-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina se combinan en agua, y formiato de sodio y 6b se agrega en agua en un solvente miscible tal como tetrahidrofurano. La reacción luego se agita a una temperatura entre ambiente y de reflujo para producir 6c donde X1 es O. Alternativamente, una reducción CBS quiral puede realizarse en un solvente inerte, por ejemplo, THF a baja temperatura para también proporcionar el alcohol quiral 6c. La protección del OH en 6c se realiza usando los métodos descritos en Greene and Wuts, típicamente un grupo acetilo o éster TBS se usan para propocionar Al (X1 es O).

Alternativamente, para preparar quiral Al (X1 es NH), la cetona 6b primero se convierte a una imina quiral (R10 es el grupo quiral) y luego se reduce usando una variedad de métodos descritos en la literatura. Por ejemplo, una sulfinamida quiral se hace reaccionar con la cetona 6b para dar una sulfinamida quiral 6d, la cual luego se reduce con un agente reductor apropiado, típicamente NaBH4, o selectrida, o una reducción tipo Noyori como se describe por el alcohol quiral anterior, con dimero de dicloro(p-cumeno)rutenio(II) y (IR,2R)-(-)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina. El auxiliar de sulfinamida luego se elimina por tratamiento con ácido mineral, preferiblemente HCl en un apropiado solvente orgánico tal como metanol, para dar 6e donde X1 es NH. La protección del grupo NH puede entonces realizarse como se describe en Greene and Wüts para generar Al (X1 es NH).

En la parte 2 del Esquema de reacción 8, la síntesis del compuesto Al donde Y es -CH=CH2, un precursor para la metátesis y las reacciones de acoplamiento cruzado se ilustran.

Por ejemplo, el Compuesto 6c o 6e generado en el Esquema de reacción 8, parte 1 es primero opeionalmente protegido en X1 usando un grupo protector apropiado como se describe en Greene and Wuts, y luego un grupo de vinilo se introduce por un método apropiado de acoplamiento cruzado en el haluro de arilo o sp2. Por ejemplo, un acoplamiento de metal de transición mediada con un estanato de vinilo o tetrafluoroborato de vinilo usando un catalizador de paladio adecuado, por ejemplo, PdCl2(dppf)2 o PdCl2(PPh3)2 en un adecuado solvente orgánico, por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc., con ya sea calentamiento térmico o en microondas proporcionando el alqueno Al.

Otro método típico que puede usarse para introducir un grupo de vinilo es empezar de la cetona 6b donde Y es OH. Inicialmente, la triflación del alcohol es realizada por tratamiento con Tf20 en presencia de una base, por ejemplo, piridina. El grupo cetona luego se reduce con una reducción Noyori, o como se describe anteriormente a través de la sulfonamida, para proporcionar el alcohol o la amina quiral. El alcohol o la amina quiral después se protege como se describe en Greene and Wuts, y luego el triflato se hace reaccionar con un reactivo de vinilo de acoplamiento cruzado, por ejemplo, estanano de vinilo en un acoplamiento Stille, o un viniltrifluoroborato como se describe anteriormente para introducir el alqueno. Un ejemplo adicional de la generación del alqueno usando la cetona 6b es por medio de la introducción de un grupo alilo. Asi, 6b donde Y es OH se trata en un solvente inerte en presencia de una base adecuada, por ejemplo, carbonato. de metal alcalino, preferiblemente carbonato de potasio con bromuro de alilo para formar 6f. El Compuesto 6f es entonces similar a la cetona 6b y es por tanto apto para transformarse como se describe anteriormente en la parte 1 para el Compuesto Al donde X1 es 0 o NH con el grupo protector PG8.

Formulaciones farmacéuticas.

Los compuestos en esta invención se formulan con portadores y excipientes convencionales, que se seleccionaran de acuerdo con la práetica ordinaria. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, rellenadores, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando se pretenden para suministro por otro además de la administración oral, generalmente serán isotónicas.

Si bien es posible que los ingredientes activos sean administrados solos puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, tanto para uso veterinario como para uso humano, comprende al menos un ingrediente activo, junto con uno o más portadores y opeionamente otros ingredientes terapéuticos.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, saquitos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso; o como en una emulsión liquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.

La dosis efectiva de un ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la condición que está siendo tratada, toxicidad, si el compuesto se está utilizando profiláeticamente (dosis más bajas) o contra una infección viral activa, el método de suministro, y la formulación farmacéutica, y se determinarán por el médico utilizando estudios de aumento de dosis convencionales. La dosis efectiva se puede esperar que sea desde aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; típicamente, desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dia; más típicamente, desde aproximadamente .01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por dia, más típicamente, de aproximadamente .05 a aproximadamente 0.5mg/kg de peso corpral por dia. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70kg de peso corporal estará en el intervalo desde 1 mg a 1000 mg, preferiblemente entre 5 mg y 500 mg, y puede tomar la forma de dosis únicas o múltiples.

Terapia de combinación.

Los compuestos de la presente invención se pueden combinar con uno o más agentes activos. Ejemplos de agentes activos adecuados no limitantes para ser combinados incluyen uno o más interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la protesa VHC NS3, inhibidores NS5a, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, heparoprotectores, antagonistas mevalonato descarboxilasa, antagonistas del sistema renina-angiotensina, otros agentes anti-fibróticos, antagonistas de la endotelina, inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa VHC NS5B, inhibidores no nucleósidos de VHC NS5B polimerasa, inhibidores de VHC NS5A, agonistas TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores VHC IRES, potenciadores farmacocineticos y otros fármacos para el tratamiento de VHC; o mezlcas de los mismos.

Más específicamente, uno o más compuestos combinados son del grupo que consiste de: 1) interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanativa, Multiferon, subalin), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-nl (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferon-beta (Avonex, DL-8234), interferon-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferon alfa-2b glicosilado (AVI- 005), PEG-Infergen, interferon lambda PEGilado (PEGilado IL-29), y belerofon; 2) ribavirina y sus análogos, por ejemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus), y taribavirina (Viramidine); 3) inhibidores de proteasa de VHC NS3, por ejemplo, boceprevir (SCH-503034 , SCH-7), telaprevir (VX-950), VX-813, TMC-435 (TMC435350), ABT-450; BI-201335, BI-1230, MK-7009, SCH-900518, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, y ITMN-191 (R-7227); 4) inhibidores alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, y UT-231B; 5) hepatoprotectores, por ejemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilin, y MitoQ; 6) nucleósido o .inhibidores de nucleótido de polimerasa VHC NS5B, por ejemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, PSI-7851, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), GS-6620 y MK-0608; 7) inhibidores no nucleósido de polimerasa VHC NS5B, por ejemplo, filibuvir (PF-868554), ABT-333, ABT-072, BI- 207127, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A- 48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, y GS-9190; 8) inhibidores VHC NS5A, por ejemplo, AZD-2836 (A- 831), AZD-7295 (A-689), y BMS-790052; 9) agonistas TLR-7, por ejemplo, imiquimod, 852A, GS- 9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691, y SM-360320; 10) inhibidores de ciclofilina, por ejemplo, DEBIO-025, SCY-635, y NIM811; 11) inhibidores VHC IRES, por ejemplo, MCI-067; 12) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, y roxitromicina; 13) otros fármacos para tratar VHC, por ejemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033Í, ANA 971, NOc-205, tarvacin, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida, FK-788, y VX-497 (merimepodib); 14) antagonistas mevalonato descarboxilasa, por ejemplo, estatinas, inhibidores de HMGCoA sintasa (por ejemplo, himeglusina), inhibidores de la síntesis de esqualeno (por ejemplo, ácido zaragózico); 15) antagonistas del receptor de angiotensina II, por ejemplo, losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan; 16) inhibidores de la enzima que convierte angiotensina, por ejemplo, captopril, zofenopril, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, fosinopril; 17) otros agentes anti-fibróticos, por ejemplo, amilorida; y 18) antagonistas de endotelina, por ejemplo bosentan y ambrisentan.

Aún en otra modalidad, la solicitud actual proporciona una terapia de combinación que comprende una composición de la invención actual y una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa del V1H, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del V1H, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gpl20, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de la ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, inhibidores de ciclofilina, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC, y otros fármacos para tratar el VHC, y combinaciones de los mismos.

Más específicamente, uno o más compuestos de la invención actual pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de 1) inhibidores de proteasa del VIH, por ejemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, y GW640385X, DG17, PPL-100, 2) un inhibidor no nucleósido del V1H de la transcriptasa inversa, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, Mb-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) un inhibidor de nucleósido de V1H de la transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudine, emtricitabine, didanosine, stavudine, zalcitabine, lamivudine, abacavir, a doxovir, elvucitabine, alovudine, Mb-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, tidoxil fozivudina, tidoxil fosalvudina, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lami udina, 4) un inhibidor de nucleótido del VIH de transcriptasa inversa, por ejemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina + efavirenz, y adefovir, 5) un inhibidor de la integrasa del VIH, por ejemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, y L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) un inhibidor de gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TR1-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, y REP 9, 7) un inhibidor de CXCR4, por ejemplo, AMD-070, 8) un inhibidor de ingreso, por ejemplo, SP01A, TNX-355, 9) un inhibidor de gpl20, por ejemplo, BMS-488043 y BlockAide/CR, 10) un inhibidor de G6PD y NADH-oxidasa, por ejemplo, inmunitina, 10) un inhibidor de CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, y maraviroc, 11) un interferón, por ejemplo, pegilado rIFN-alfa 2b, pegilado rIFN-alfa 2a, rlFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, pegilado IFN-beta, interferón oral alfa, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, y albuferón, 12) análogos de la ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497, y viramidina (taribavirina) 13) inhibidores de NS5a, por ejemplo, A-831, A-689 y BMS-790052, 14) inhibidores de la polimerasa NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PS1-6130 (R1656), IDX184, PS1-7851, VHC-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF- 868554, GSK625433, y XTL-2125, 15) inhibidores de la proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), ITMN-191, y BILN-2065, 16) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B, 17) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, y LB-84451, 18) inhibidores no nucleósidos del VHC, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina, 19) otros fármacos para tratar el VHC, por ejemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX- 410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOc-205, tarvacina, EHC-18, y NIM811, 19) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, y roxitromicina, 20) inhibidores de ARNsa H, por ejemplo, ODN-93 y ODN-112, 21) otros agentes anti-V1H, por ejemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polimun, VGX-410, KD247, A Z 0026, CYT 99007, A-221 V1H, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 y PA-1050040.

En un aspecto especifico de esta modalidad, el agente terapéutico adicional se selecciona de ribavirina, telaprevir, boceprevir, y sofosbuvir (GS-7977 (anteriormente PSI-7977)).

Una terapia de combinación descrita aquí puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede ser administrada en dos o más administraciones.

La co-administración de un compuesto de la invención con uno o más de otros agentes activos generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes activos, de tal manera que las cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto de la invención y uno o más agentes activos están presentes en el cuerpo del paciente.

Uno o más compuestos de la descripeión se administran por cualquier ruta apropiada a la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con, por ejemplo, la condición del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta descripción es que están biodisponibles oralmente y pueden ser dosificados oralmente.

Método para tratar infección vírica La solicitud actual proporciona un método para tratar una infección vírica por Flaviviridae que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente o una sal, isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto humano que necesite del mismo.

También se proporciona un. método para tratar una infección vírica por Coronaviridae que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente o una sal, isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto humano que necesita del mismo.

En una modalidad, el método para inhibir o trstar una enfermedad comprende administrar a un animal una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención o una sal, isótopo, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, tautómero, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición a administrarse puede contener además un aqente terapéutico secundario como se describe anteriormente.

El método de la solicitud actual es particularmente apropiado para uso con humano, pero puede usarse con otros animales, particularmente mamíferos, tal como, por ejemplo, primates no humano, animales de compañía, animales de granja, animales de laboratorio, y animal salvajes y de zoológico.

Un método de la solicitud actual es particularmente útil para tratar enfermedades causadas directamente o indirectamente por el virus Flaviviridae ya que los compuestos de la invención actual tienen actividad inhibidora contra aquellos virus. En algunas modalidades, por lo tanto, el método de la invención actual se usa para inhibir o tratar enfermedades causadas por un virus de Hepatitis C. En algunas modalidades, por lo tanto, el método de la invención actual se usa para inhibir o tratar enfermedades causadas por el virus de Hepatitis B. En un aspecto, tal método se aplica a un paciente con una enfermedad causada por la infección vírica tal como fiebre del dengue, fiebre amarilla, hepatitis C, encefalitis japonesa, enfermedad de la selva de Kyasanur, encephalitis del valle Murray, encephalitis de San Luís, encefalitis transmitida por garraptas o encefalitis del Nilo Occidental.

En algunas modalidades, se alcanza una respuesta virológica sostenida en alrededor de 12 semanas, en alrededor de 10 semanas, en alrededor de 8 semanas, en alrededor de 6 weekes, o en alrededor de 4 semanas, o en alrededor de 4 meses, o en alrededor de 5 meses, o en alrededor de 6 meses, o en alrededor de 1 año, o en alrededor de 2 años.

Un método de la solicitud actual es también es particularmente útil para tratar enfermedades causadas directamente o indirectamente por virus Coronaviridae ya que los compuestos de la invención actual tienen actividad inhibidora contra aquellos virus. En algunas modalidades, por lo tanto, el método de la invención actual se usa para inhibir o tratar enfermedades causadas por un coronavirus SARS. En un aspecto, tal método se aplica a un paciente con una enfermedad causada por la infección vírica tal como síndrome respiratorio agudo severo (SARS), cáncer, inflamación, obesidad, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), o cirrosis.

En otro aspecto, los compuestos descritos en la presente pueden usarse para tratar el cáncer. Todavía en otro aspecto, los compuestos descritos en la presente pueden usarse para inmunomodulación. En algunas modalidades, por lo tanto, el método de la invención actual comprende ajustar una respuesta inmunitaria hasta un nivel deseado, como en inmunopotenciación, inmunosupresión, o inducción de tolerancia inmunológica.

En algunas modalidades, el compuesto se administra por alrededor de 12 semanas. En modalidades adicionales, el compuesto se administra por alrededor de 12 semanas o menos, por alrededor de 10 semanas o menos, por alrededor de 8 semanas o menos, por alrededor de 6 semanas o menos, o por alrededor de 4 semanas o menos. El compuesto puede administrarse una vez al dia, dos veces al día, una vez cada tercer dia, dos veces a la semana, tres veces a la semana, cuatro veces a la semana, o cinco veces a la semana.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitan esta descripeión de ninguna manera.

Para los ejemplos 1 a 120, a menos que se indique lo contratrio, el HPLC preparativo se realizó en un sistema Gilson HPLC, usando una columna semi-preparativa Agilent Eclipse XDB/C18 de 7 mieras de 250 x 21.2 mm y una fase móvil de acetonitrilo/agua a una tasa de flujo de 20mL/min.

Para los ejemplos 121 a 175, a menos que se indique lo contratrio, el HPLC preparativo se realizó en un sistema Shimadzu HPLC, usando una columna semi-preparativa Phenomenex Gemini C18 de 10 mieras de 21.2 x 250mm y una fase móvil de acetonitrilo/agua a una tasa de flujo de 20mL/min.

Lista de Abreviaturas y Acrónimos Abreviatura Significado °C Grados celsius di-tBuXPhos 2-Di-tert-butilfosfino-3,4,5,6- tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'- bifenil 2,6-lut. 2,6-lutidina MNBA anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico 4AMS Tamices Moleculares 4 Angstrom Ac Acetilo ACN Acetonitrilo app Aparente Aq Acuoso BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftil) Bn Bencilo Boc tert-butoxicarbonilo Boc-Val-OH ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3- metil-butírico BOP Hexaf luorfosfato de benzotriazol-1-il- oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio Br Amplio Bu Butil cat Catalítico CBS Corcy Bakshi Shibata CDMT 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5- triazina cm Centímetro cod Ciclooctadieno COMU hexafluorfosfato de (l-ciano-2-etoxi-2- oxoetilidenaminooxi )dimetilamino- morfolino-carbenio CP/Cp Ciclopentilo CPME Éter de metil ciclopentilo CSA Ácido canforsulfónico Cy/cHex Ciclohexilo d Doblete DAST Trifluoruro de dietilaminoazufre dba dibencilidenoacetona DBU l,8-di zabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC N,N '-diciclohexilcarbodiimida DCE Dicloroetano DCM Diclorometano dd Doblete de doblete ddd Doblete de doblete de doblete ddt Doblete de doblete de triplete DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA N,N-Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido dppf 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno dq Doblete del cuarteto dt Doblete del triplete dtd Doblete del triplet del doblete EA Acetato de etilo EDC l-etil-3- (3- dimetilaminopropil)carbodiimida Equiv/eq Equivalentes Et Etilo g Gramos HATU hexafluorfosfato de (Dimetilamino)-N,N dimetil (3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-iloxi )metaniminio HBTU hexafluorfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1 il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HDMS Hexametildisilazano HEX Hexano HMPA Hexametilfosforamida HOAc/AcOH Ácido acético HOBT Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta eficacia hrs/h Horas Hz Hercios IC50 La máxima concentración inhibitoria media Im Imidazol i-Pr/iPr Isopropilo iPr2NEt N, -diisopropiletilamina J Constante de Acoplamiento Kg Kilogramo KHMDS bis (trimetilsilil) amida de potasio LCMS Cromatografía líquida-Espectrometría de masas LDA diisopropilamida de litio LiHMDS bis (trimetilsilil) amida de litio M Molar m Multiplete m/z Relación masa-carga M+ pico de masa m-CPBA Ácido meta- cloroperoxibenzoico Me Metilo mg Miligramo MHz Megahercio min Minuto mL Mililitro mM Milimolar mm Milímetro mmol Milimol mol Mol Ms Metansulfonilo MW Microondas N Normal nM Nanomolar NaHMDS bis (trimetilsilil) amida de sodio NMM N- metilmorfolina RMN Resonancia magnética nuclear nPr n-propilo o-Tol o-tolilo Ph Fenilo Pin Pinacolato Piv Pivaloilo pTSA Ácido p-toluensulfónico Py/pyr Piridina PyAOP Hexafluorfosfato de 7-azabenzotriazol-l iloxi) tripirrolidinofosfonio PyBop hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il tripirrolidinofosfonio q Cuarteto quant Cuantitativo rae Racémica Rf Factor de retención TA/ta/t.a. Temperatura ambiente s Singlete sat. Saturado/a SEMC1 Cloruro de 2- trimetilsililetoximetil t Triplete TBAF Fluoruro de Tetra-n-butilamonio TBDMS/TBS tert- butildimetilsililo TBDPS tert- butildifenilsililo t-Bu tert-butil td Triplete de dobletes TEA Trietilamina Tf trif1uorornetañosulfonilo TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía en capa fina TMEDA Tetrametiletilendiamina TMS Trimetilsilil Tr/tr Tiempo de retención Ts Tosil tt Triplete de tripletes UV Ultravioleta R· Peso d Desplazamiento Químico pL Microlitro mM Micromolar mkio? Micromol EJEMPLO 1: (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-18-hidroxi-14-isopropil-2,11,17-trimetil-3,9,12,15,28-pentaaza-tricilo[21.3.1.1*5,9*]octacosa-1(26),21,23(27),24-tetraeno-4,10,13,16-tetraona: Compuesto 1 , Compuesto la Una solución de 1- ((IR,5S)-10,10-dimetil-3,3-dioxo-31ambda*6*-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-4-il)-propan-1-ona (3.95 g, 14.55 mrnol) en tolueno (50 mL) se preparó, luego se evaporó a sequedad. Este proceso se repitió y el sólido blanco resultante se disolvió en diclorometano anhidro (16 mL). Una pequeña cantidad de hidruro de calcio se agregó antes de agregar tert-butildimetilsililo trifluorometansulf onato (3.83 mL, 14.5 mrnol) y trietilamina anhidra (2.33 mL, 16.7 mrnol). La mezcla de reacción se agitó a TA ("TA") bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 horas ("h"). La solución resultante se evaporó para proporcionar una pasta espesa, la cual se volvió a disolver en diclorometano anhidro (15 mL) y se agregó gota a gota a una solución agitada de 4-pentenal (2.69 g, 32.0 m ol) y tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano, 32 mL, 32 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) a -78 ’C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a -78°C por 30 minutos ("min") antes de diluirse con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). El extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar una goma marrón. Esta se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el compuesto del título (3.09 g, 60%) como una goma incolora.

Compuesto Ib Una solución de la (12.0 g, 0.034 mol) en diclorometano anhidro (520 mL) se enfrió a 0°C, antes de agregar piridina (5.5 mL, 0.068 mol) luego tert-butildimetilsililo trifluoro etansulfona to (9 mL, 0.039 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 15 min luego se le permitió calentarse a TA y se agitó por 1.5 h adicional. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado (400 mL). El lavado acuoso se extrajo de nuevo con diclorometano (200 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera diluida (200 mL) y 2 M de ácido clorhídrico (200 mL). La solución se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar el producto del título (15.29 g, 96%) como un sólido blanco.

Compuesto le Una solución de Ib (15.29 g, 0.0325 mol) en tetrahidrofurano (300 mL) se preparó y urna solución acuosa de hidróxido de litio 2 M (120 L) se agregó. La mezcla agitada se calentó a 60°C por 15 h. La reacción se diluyó con ácido clorhídrico 2 M (250 mL). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar un sólido color crema (16.7 g). El sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 3:7 acetato de etilo/ iso-hexanos para proporcionar el producto del título (7.18 g, 81%) como una goma incolora lio Cl Cl Cl Cl Cl Cl , TFA Compuesto Id Una solución de ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propiónico (3.28 g, 17.32 mol) en acetonitrilo (160 mL) se enfrió a 0°C antes de la adición de ,W-diisopropiletilamina (12 mL, 69.3 mmol) luego 2-(IH-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorfosfato (6.57 g, 17.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 20 min y una solución de sal de ácido trifluoroacético de ester 2,2,2-tricloroetilo del ácido (S)-hexahidropiridazin-3-carboxílico (preparación descrita en Angew. Chem. Int . Ed. Engl .1999, 38, 2443, 6.49 g, 17.3 mmol) en acetonitrilo (80 mL) se agregó. La reacción se le permitió calentarse a TA y se agitó por 15 h. La mezcla de reacción se evaporó luego se volvió a disolver en acetato de etilo (150 mL). La solución se lavó con salmuera (150 mL). La salmuera se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar un aceite oscuro. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 para proporcionar el compuesto del titulo (6.88 g, 92%) como una goma incolora. cici .ci . i ci I . , ¡ Compuesto le Una solución de Id (6.88 g, 15.9 mmol) en diclorometano (200 mL) se preparó y ácido trifluoroacético (50 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h. La CCD mostró la reacción como completa. La solución se evaporó para dar un aceite marrón. Este se destiló azeotrópicamente con tolueno (50 mL) y el aceite resultante se secó al vacío para dar sal de ácido trifluoroacético de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-amino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (7.8 g) como una goma marrón. Una solución de éster tert-butilico de ácido ((S)-1-carbamoil-2-metilpropil)-carbámico en acetonitrilo (300 mL) se enfrió a 0°C antes de agregar h/,-diisopropiletilamina (13.8 mL, 79.7 mmol) y 2- (1H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorfosfato (6.33 g, 16.7 mmol). La reacción se agitó a 0°C por 15 min antes de agregar una solución de la sal de ácido trifluoroacético de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-amino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico ( ca. 15.9 mmol) en acetonitrilo (85 mL). La reacción se agitó a 0°C por 20 min adicionales y luego se le permitió calentarse a TA y se agitó por 15 h. La mezcla de reacción se evaporó y luego se volvió a disolver en acetato de etilo (250 mL). La solución se lavó con agua (150 mL) luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar un aceite rojo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 7:3 luego iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 para proporcionar el compuesto del título (8.2 g, 92%) como un sólido amorfo naranja pálido.

I I - I ¡ Compuesto lf Una solución de le (10.0 g, 18.5 mmol) en diclorometano anhidro (200 mL) se preparó y trifluorometansulfonato de trimetilsililo (5 mL, 27.75 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h, luego N,N-diisopropiletilamina (13.2 mL, 75.8 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se volvió a disolver en acetonitrilo (200 mL) y una solución de ácido (2R,3R)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metil-hepto-6-enoico (5.04 g, 18.5 mmol) en acetonitrilo (60 mL) se agregó seguido por l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5.0 g, 26.4 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (4.4 g, 26.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 15 h. Se evaporó para dar un aceite amarillo espeso. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 1:1 de acetato de etilo/íso-hexanos luego 3:2 acetato de etilo/iso-hexanos para proporcionar el producto del título (8.75 g, 69%) como un sólido blanco.

Compuesto lg Una solución de (R)-bromo-a-metilbencilamina (1.023 g, 5.112 inmol) en diclorometano (20 mL) se trató subsecuentemente con trietila ina (720 pL, 5.112 ol) y dicarbonato de di-tert-butilo (1.784 g, 8.179 mmol). Después de la agitación durante la noche a TA, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/éter dietílico 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (1.552 g, 100%) como un sólido blanco.

I : Compuesto lh Una solución de lg (10.26 g, 0.0342 mol .) y tributil(vinil)estaño (32.5 g, 30 mL, 0.103 mol.) en tolueno (175 mL) se purgó con nitrógeno por 30 min antes de la adición de dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (2.38 g, 0.0034 mol.). La mezcla agitada se calentó a 60°C por 16 h antes de enfriarse a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de hiflo-supercel luego se evaporó para dar un aceite color oscuro. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 19:1 para proporcionar el compuesto del título (6.95 g, 82%) como un aceite amarillo.

I O Compuesto li Una solución de lh (6.95 g, 28.1 ol.) en 1,4-dioxano (30 mL) se preparó y una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4 dioxano (4 M, 60 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h luego se evaporó a sequedad. El sólido resultante se volvió a disolver en tolueno y se evaporó. El sólido se trituró con éter dietílico, el cual se eliminó por decantación. El sólido luego se secó al vacío para dar el compuesto del título (4.96 g, 96%) como un sólido blanquecino.

, . , ¡ Compuesto lj Una solución de lf (8.75 g, 12.75 mol) en tetrahidrofurano (350 mL) se preparó y polvo de zine (8.44 g, 127.5 mmol) se agregó seguido por una solución acuosa 1 M de 1 100 acetato de amonio (90 mL, 90 m ol). La mezcla de reacción se agitó vigorozamente por 16 h luego se filtraron a través de hiflo-supercel. La solución se enfrió sobre un baño de hielo antes de la adición de la solución acuosa de cloruro amónico (350 mL). Se le permitió re-enfriarse antes de acidificar a 1 155 pH 1 tras la adición de ácido clorhídrico 2 M. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar un sólido blanco. El sólido se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 200 mL) luego se secó al vacío para dar un sólido blanco (6.16 g), el cual se disolvió en acetonitrilo (400 mL) antes de agregar li (2.34 g, 12.75 mmol) seguido por A7,N-diisopropiletilamina (8.9 mL, 51 mmol) y 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (6.8 g, 17.85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 16 h y luego se evaporó para dar una goma marrón. La goma se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo luego 1:4 de acetona/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (5.51 g, 76%) como un sólido color crema.

Compuesto lk Una solución de lj (0.50 g, 0.88 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se enfrió sobre un baño de hielo, antes de agregar piridina (92 pL, 1.14 mmol) y tert-butildimetilsililo trifluorometansulfonato (242 pL, 1.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 15 min, luego se le permitió calentarse a TA y se agito por 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo para proporcionar el producto del título (477 mg, 80%).como un sólido blanco.

II Compuesto 11 Una solución de lk (477 g, 0.7 mmol) en 1,2-dicloroetano (250 mL) se preparó y el catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (43 mg, 0.07 mmol) se agregó. La mezcla agitada de reacción se calentó a 80°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a TA antes de agregar gel de sílice. La mezcla se agitó por 10 min luego se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo para proporcionar el producto del título (198 mg, 43%) como un sólido blanco.

Compuesto 1 Una solución de 11 (198 mg 0.3 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se enfrió sobre un baño de hielo antes de agregar a 1 M solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1.5 mL, 1.5 mmol). La reacción se le permitió calentarse a TA y se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se trató con la solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 1:9 acetona/acetato de etilo para proporcionar el producto del titulo (150 mg, 92%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, dg-DMSO) d 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.21 (m, 4H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40-1.90 (m, 7H), 1.92-2.08 (m, 1H), 2.19-2.34 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.99-4.12 (m, 1H), 4.22 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.87-4.99 (, 1H), 5.12-5.24 (m, 1H), 5.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.14- 6.33 (m, 2H), 7.10-7.35 (m, 5H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (m/z) 542.3 [M+H], Tr = 1.87 xn EJEMPLO 2: (E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-14-isopropil-2,11,17-trimetil-18-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3,9,12,15,28-pentaaza-triciclo[21.3.1.1*5,9*]octacosa-1(26),21,23(27),24-tetraeno-4,10,13,16-tetraona: Compuesto 2 i, Compuesto 2 Una solución de hexametildisilazano (235 pL, 1.13 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 mL) se enfrió a -10°C antes de agregar una solución 2.5 M de n-butil-litio (380 pL, 0.94 mmol). La mezcla agitada se calentó a 0°C por ltD min antes de enfriarse a -78°C. Una solución del Compuesto 1 (102 mg, 0.188 mmol) en dimetilformamida anhidra (1.5 mL) y tetrahidrofurano anhidro (1.5 mL) se agregó gota a gota por 2 min seguido por la adición de 2,2,2-trifluoroetilo trifluorometansulfonato (135 pL, 0.94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno luego se le permitió calentarse gradualmente a TA. La mezcla de reacción se inactivó con la adición de una solución acuosa de cloruro amónico saturado (15 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL). El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 1:9 acetona/acetato de etilo para dar a goma incolora (65 mg). La goma se purificó adicionalmente por cromatografía de fase inversa, usando un Cartuho de 10 g C18 eluído con 2:3 acetonitrilo/agua. Las fracciones parcialmente evaporadas se extrajeron con acetato de etilo (2 x 15 mL). El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para proporcionar el producto del título (17 mg, 30%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CDCl3) 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.86-2.08 (, 3H), 2.10-2.40 (m, 3H), 2.57-2.78 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 1H), 3.49 (app t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.58-3.79 (m, 4H), 3.81-4.18 (, 2H), 4.49 {br d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.03-5.17 (m, 1H), 5.32-5.47 (m, 1H), 6.14-6.30 (m, 1H), 6.37-6.72 (m, 4H), 7.06-7.30 (m, 4H). LCMS (m/z) 624.3 [M+H], Tr = 2.57 min.

EJEMPLO 3: (2R,5S,11S,14S,17R,18R)-18-hidroxi-14-isopropil-2,ll,17-trimetil-3,9,12,15,28-pentaaza-triciclo[21.3.1.1*5,9*]octacosa-1(26),23(27),24-trieno-4,10,13,16-tetraona: Compuesto 3 ' - Compuesto 3 Una solución del Compuesto 1 (100 mg, 0.184 mmol) en metanol (5 mL) se preparó y 10% de paladio sobre carbono (5 mg) se agregó. La mezcla agitada fue puesta bajo una atmósfera de hidrógeno por 1.5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de hiflo-supercel y luego a través de un filtro de 0.2 pm antes de evaporarse para dar el compuesto del titulo (95 mg, 95%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.37-2.16 (m, 12H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.34-2.46 (, 1H), 2.52-2.75 (m, 3H), 3.16-3.27 (m, 1H), 3.43-3.62 (m, 3H), 3.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.11-5.36 (, 2H), 6.39-6.50 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06-7.28 (m, 4H). LCMS (m/z) 544.3 [M+H], Tr= 1.91 min.

EJEMPLO 4: Compuesto 4 NaH Compuesto 4a A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 783 mg, 19.6 mol) en tetrahidrofurano seco a 0°C, bajo nitrógeno se agregó gota a gota fosfonoacetato de trietilo (3.38 mL, 19.6 mmol). La suspensión blanca se agitó 1 100 por 1 h donde se convirtió en una solución, luego 2,2- dimetil-4-pentenal (2.42 mL, 17.8 mmol) se agregó lentamente y la solución verde/amarilla resultante se agitó a 0°C y se le permitió calentarse a TA. Después de 72 h etanol (1 mL) se agregó a la solución, seguido por agua (100 mL) y los 1 155 compuestos orgánicos se extrajeron con éter dietilico (2 x 200 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (200 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando iso- hexanos (144 mL), luego iso-hexanos/éter dietílico 50:50 (72 mL) , luego éter dietílico (48 mL) para dar el compuesto del título (3.20 g, 99%) como un aceite.

Compuesto 4b A 4a (3.20 g, 17.5 mmol) en metanol seco a TA, bajo nitrógeno se agregó lentamente polvo de magnesio (1.28 g, 52.7 mmol) mientras se monitoreaba la elevación de temperatura. Después de completer la adición la mezcla se agitó a TA durante la noche. Después de este tiempo, a la reacción se agregó adicional polvo de magnesio (852 mg, 35.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 2 h. La mezcla se neutralizó de pH 10 a pH 7 con ácido clorhídrico 2 M y luego se concentró in vacuo para dar un residuo. El residuo se suspendió en acetato de etilo (300 mL) y agua (500 mL) y las capas se separaron. La fase acuosa luego se re-extrajo con acetato de etilo (200 mL) y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (1.96 g, 61%) como un aceite incoloro.

Compuesto 4c A 4b (2.02 g, 11.0 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (35 mL), metanol (9 mL) y agua (9 L) a TA, se agregó monohidrato de hidróxido de litio (1.38 g, 32.9 mmol) y la mezcla se agitó a TA por 1 h. Después de este tiempo adicional monohidrato de hidróxido de litio (460 mg, 11.0 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 1 h. Después de este tiempo más monohidrato de hidróxido de litio (460 mg, 11.0 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 30 min. La mezcla de reacción luego se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con agua (200 mL) y los compuestos orgánicos se extrajeron con éter dietilico (3 x 50 mL). La fase acuosa se acidificó de pH 14 a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los orgánicos combinados de acetato de etilo luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar .el producto deseado (1.03 g, 60%) como un aceite.

, Compuesto 4d Una solución de le (1.06 g, 2.00 mmol) en diclorometano (10 mL) se enfrió en un baño de agua helada bajo nitrógeno. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.591 mL, 4.00 mmol) se agregó gota a gota, y la solución resultante se agitó por 1.5 h. La reacción se inactivó con N,N-diisopropiletilamina (1.4 mL, 8.00 mmol) y la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como un sólido blanco el cual se usó sin purificación adicional. Al éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1- [(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico generado en la etapa anterior se agregó una solución de ácido 4,4-dimetil-hept-6-enóico (343 mg, 2.20 mmol) en acetonitrilo (70 mL). A esta mezcla se agregó N,N-diisopropiletilamina (1.4 mL, 8.03 mmol) y la reacción se enfrió en un baño de agua helada antes de la adición de 2- (1H-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.07 g, 2.80 mmol). La solución amarilla luego se agitó y se le permitió calentarse a TA durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2 M (40 mL) y se concentró in vacuo. Al residuo se agregó agua (200 mL) y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 150 mL). Los orgánicos combinados luego se lavaron con salmuera (100 mL) y carbonato de ácido de sodio (200 mL). Los compuestos orgánicos luego se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar a crude aceite amarillo (2.27 g). Este se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 90:10 (300 mL) luego iso-hexanos/acetona 50:50 (300 mL) luego iso-hexanos/acetona 0:100 para dar el compuesto del título (1.10 g, 97%) como un aceite incoloro.

, Compuesto 4e Una solución de 4d (1.10 g, 1.94 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se preparó y polvo de zine (2.79 g, 42.6 mmol) se agregó seguido por una solución de acetato de amonio (2.24 g, 29.0 mmol) en agua (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA por 24 h. Sulfato de hidrógeno de potasio acuoso saturado (pH 2, 30 L) y acetato de etilo (50 mL) se agregaron y la suspensión se filtró a través de hiflo-supercel lavándose con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar una goma incolora. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 100 mL) para dar el compuesto del título (816 mg, 96%) como un sólido blanco.

. I , ' Compuesto f 4e (439 mg, 1.00 m ol) se suspendió en acetonitrilo (35 mL) y clorhidrato de (R)-1-(3-vinil-fenil)-etilamina (202 mg, 1.10 mmol) se agregó seguido por N,N-diisopropiletilamina (700 pL, 5.00 mmol) y la mezcla enfriada en un baño de agua helada antes de la adición de 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (532 mg, 1.40 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se permitió calentarse a TA sobre 72 h. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico 2 M (20 mL) y la mezcla se concentró in vacuo para dar un residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y las apas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera seguida por carbonato de ácido de sodio (100 mL) luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 50:50 luego acetato de etilo puro para dar el compuesto del título (402 mg, 71%).

Compuesto 4 A una solución de 4f (402 mg, 0.71 mmol) en 1,2-dicloroetano (210 mL) se agregó el catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (45 mg, 0.07 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 1 h. Después de este tiempo la mezcla se le permitió enfriarse a TA y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de acetato de etilo a acetato de etilo/acetona 75:25. Producto impuro (240 mg) se recolectó el cual se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo. Después de la repurificación, el producto (43 mg) se recolectó conteniendo impuresas menores. Las impurezas se eliminaron por medio de trituración a partir de éter dietílico para dar el compuesto del titulo (30 mg, 8%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59-1.83 (m, 3H), 1.85-2.00 (m, 3H), 2.09 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.31-2.44 (, 1H), 2.78 (td, J = 2.7, 12.7 Hz, 1H), 3.40-3.72 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 4.34 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.19-6.32 (m, 1H), 6.37 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H). LCMS (m/z) 540.3 [M+H], Tr = 2.41 in.

EJEMPLO 5: Compuesto 5 . . l PdCI2(PPh3)2 Compuesto 5a Una solución de 6-bromo-3-cloro-isoquinolina (8.0 g, 33 mrnol) y tributil-(1-etoxivinil)-tin (14.88 g, 14 mL, 41.2 mmol) en tolueno (100 mL) se desgasificó con nitrógeno por 30 min. Dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1.16 g, 1.65 mmol, 5 mol%) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 60°C por 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 20:1 a 10:1 para dar el compuesto del título (7.1 g, 92%) como un sólido amarillo.

Compuesto 5b Una solución de 5a (7.1 g, 30 mmol) en 1,4-dioxano (60 mL) y ácido clorhídrico 2 M (30 mL) se agitó a TA por 30 min. La mayor parte del solvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se trituró con éter 5% en iso-hexanos y el sólido resultante se recolectó y se secó para dar el compuesto del título (6.0 g, 97%) como un sólido blanco.

II Compuesto 5c Una solución de 5b (1.72 g, 8.3 mmol) en tetrahidrofurano (40 L) se agitó bajo nitrógeno. Etóxido de titanio (IV) (3.8 g, 3.45 L, 16.6 mmol, grado tech.) se agregó seguido por (R)-(+)-2-metil-propansulfinamida (1.11 g, 9.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C bajo nitrógeno por 18 h. (R)-(+)-2-metil-propansulfinamida adicional (190 mg, 1.67 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 65°C por 2 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a TA y acetato de etilo y salmuera se agregaron. La suspensión se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 7:3 a 3:7 para dar el compuesto del título (2.2 g, 86%) como un sólido amarillo.

"OH [Ru(p-dmeno)Cl2]2 Cl Tamices Moleculares 4 A , Tert-butóxido de potasio 2-propanol Compuesto 5d Una mezcla de (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol (60 mg, 0.4 mmol), dimero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (122 mg, 0.2 mmol) y tamices moleculares 4 Á en polvo (2 g) se suspendió en 2-propanol anhidro (9 mL) y se agitó bajo nitrógeno. La suspensión se calentó a 90°C por 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a 40°C y una solución de 5c (1.23 g, 4 mmol) en 2-propanol (28 mL) se agregó seguido por una solución de tere-butóxido potásico (122 mg, 1.1 mmol) en 2-propanol (10 mL). La mezcla de reacción se agitó por 2 h a 40°C y luego se le permitió enfriarse. La mezcla se vertió directamente en un cartucho de gel de sílice y eluído con acetato de etilo para dar, después de la evaporación, el compuesto del título (1.19 g, 96%) como una goma marrón.

. Dioxano Compuesto 5e Una mezcla de 5d !0.66 g, 2.11 mmol), tributil(vinil)estaño (1.85 mL, 6.35 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) de paladio (488 mg, 0.42 mmol) en 1,4-dioxano (10.5 mL) se tapó en un vial de microondas. La mezcla de reacción se irradió y se agitó a 160°C por 40 min en un reactor de microondas. Una segunda reacción se realizó bajo bajo una escala y condiciones identicas y las mezclas de reacción se combinaron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de 1:3 a 1:0 acetato de etilo /iso-hexanos para dar el compuesto del título (1 g) como una goma marrón.1H RMN (300 MHz, CDCI3) <51.27 (s, 9H), 1.62 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.53 (br s, 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 10.7, 1.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.4, 1.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 17.2, 10.7 Hz, 1H), 7.55-7.58 (, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H). LCMS (m/z) 303.0 [M+H], Tr = 1.48 min.

Compuesto 5f 5e se suspendió en ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (17 mL, 68 mmol) y metanol se agregó (34 mL). La mezcla de reacción se agitó por 90 min y luego se evaporó. El residuo se pasó a través de un cartucho SCX eluyéndose con metanol y luego amoniaco metanólico. La fracción básica se recolectó y se evaporó para dar el compuesto del título (530 g, 63% sobre 2 etapas) como un sólido beige. , , i Compuesto 5g Una solución de l-((lR,5S)-10,10-dimetil-3,3-dioxo-31ambda*6*-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-4-il)-propan-1-ona (6.0 g, 22.1 mmol) en diclorometano anhidro (24 mL) se preparó y tert-butildimetilsililo trifluorometansulfonato (5.0 mL, 22.1 mmol) se agregó, seguido por trietilamina anhidra (3.54 mL, 25.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 h. Esta dio una solución oscura que se evaporó para dar un aceite. El aceite se disolvió en diclorometano anhidro (22 mL) y la solución se agregó gota a gota a una solución de crotonaldehido (3.66 mL, 44.2 mmol) y tetracloruro de titanio (1 M en diclorometano, 44.2 mL, 44.2 mmol) en diclorometano (22 mL) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 hora, antes de la adición de la solución de cloruro amónico (30 mL). La mezcla agitada se le permitió calentarse a TA antes de separar las capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar un aceite marrón. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice usando íso-hexanos/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el compuesto del título (6.7 g, 89%) como un sólido incoloro.

- Compuesto 5h Una solución de 5g (4.15 g, 12.1 mraol) en diclorometano anhidro (80 mL) se preparó y 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (7.78 g, 36.3 mmol) se agregó seguido por tetrafluoroborato de trimetiloxonio (3.6 g, 24.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 3 h. La mezcla de reacción se trató con Metanol (3 mL) y se agitó por 5 min antes de agregar ácido clorhídrico (2 M, 200 mL) y acetato de etilo (250 mL). La mezcla se filtró para eliminar un sólido insoluble y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar el compuesto del título (4.80 g, 100%) como un sólido marrón pálido. i , Compuesto 5i Una solución de hidróxido de litio en agua (2 M, 50 mL, 100 mmol) se agregó a una solución agitada de 5h (4.80 g, 12.1 mmol) en tetrahidrofurano (130 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60°C por 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, antes de evaporarse parcialmente y agregar ácido clorhídrico (2 M, 150 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar un aceite marrón (3.5 g). El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/éter dietílico 1:1 para dar el compuesto del título (1.132 g, 59%) como un aceite incoloro. . . , i- Compuesto 5j Una solución enfriada (0°C) de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (2.174 g, 4.088 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) se trató con trifluorometansulfonato de trimetilsililo (1.2 mL, 6.814 mmol). Después de 1 h a 0°C, la mezcla de reacción se trató con N,N~diisopropiletilamina (2.4 mL, 13.628 mmol) y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para dar la amina correspondiente como una espuma amarilla. A esta amina se agregó 5i (539.0 mg, 3.407 mmol), L/, -diisopropiletilamina (2.4 mL, 13.628 mmol) y acetonitrilo (50 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.814 g, 4.770 mmol). Después de la agitación durante la noche a TA la reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice uáando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:4 para dar el compuesto del título (2.193 g, 93%) como un sólido amarillo claro.

, , Compuesto 5k Una solución de 5j (763.4 mg, 1.335 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se trató subsecuentemente con polvo de zine (1.920 g, 29.365 mmol) y una solución de acetato de amonio (1.543 g, 20.025 mmol) en agua (5 mL). Después de la agitación durante la noche la reacción se filtró a través de Celite y se inactivó con ácido clorhídrico 2 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El ácido acético residual se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar el compuesto del título (566.4 mg, 96%) como un sólido naranja claro.

Compuesto 51 Una solución de 5k (246 mg, 0.6 mmol), diclorhidrato de (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etilamina (162 mg, 0.6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (387 mg, 0.52 mL, 3 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno.2-(1H-7-ázabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (320 mg, 0.84 mmol) se agregó y La mezcla de reacción se agitó a TA por 4 h. El solvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y una solución carbonato de ácido de sodio saturado. Una pequeña cantidad de Metanol (5 mL) se agregó a la suspensión para dar dos capas claras. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando Metanol/diclorometano 1:20. El residuo se trituró con éter y el sólido resultante se recolectó, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título (238 mg, 64%) como un sólido marrón pálido Hoveyda-Grubbs II tolueno, reflujo, 3 mM Compuesto 5 Una solución de 51 (91 mg, 0.15 mmol) en tolueno (45 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (10 mg, 0.015 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 2 h. Adicional catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (10 mg, 0.015 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, gel de sílice se agregó y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de acetato de etilo/acetona 20:1 a 5:2. El residuo se trituró con éster y el sólido resultante se recolectó, se lavó con éster/iso-hexanos (1:1) y se secó para dar el compuesto del título (23 mg, 26%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1. 04 (d, J = 6. 7 Hz, 3H) , 1.44 (d, J = 7. 4 Hz, 3H) , 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68-2.20 (m, 5H) , 2. 62-2. 74 (m, 2H) , 3. 35-3.43 (m, 1H) , 3.44 ( s , 3H) , 3.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.88-3.92 (, 2H), 4.23 (dd, J = 8 . 9, 6. 0 Hz, 1H) , 4 .55-4 . 60 (m, 1H) , 5. 30-5. 37 (m, 1H) , 5.80- 5.90 (m, 1H) , 6.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 16.3, 8.7 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.17 (s, 1H) . LCMS (m/z) 579.3 [M+H] , Tr = 1.40 min.

EJEMPLO 6: Compuesto 6 , Compuesto 6 Una solución del Compuesto 5 (11 mg, 0.019 mmol) en acetato de etilo (10 mL) que contiene 10% paladio sobre carbono (10 mg) se hidrogenó a TA y presión ambiente por 3 h.

La mezcla de reacción se filtró a través de un auxiliar de filtración y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de acetato de etilo/acetona 10:1 a 2:1. El residuo se trituró con acetato de etilo/éter (1:5) para dar el compuesto del título (2.0 mg, 18%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CDC13 ) d 0.93 (d, J = 6.7 Hz , 3H) , 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.55-2.70 (m, 8H), 1.95-2.50 (m, 5H) , 2.64-2.73 (m, 2H) , 2.95-3.08 (m, 2H) , 3.35-3.42 (m, 2H) 3.53 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H) 4.50-4.57 (m, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 5.64-5.70 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47-6.51 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H). LCMS (m/z) 581.3 [M+H], Tr = 1.38 min.

EJEMPLO 7: Compuesto 7 1) PdCI2(PPh3)2, tolueno Br 2) 2M HCI, dioxano Compuesto 7a Una mezcla de 7-bromo-2-cloro-quinoxalina (1.46 g, 6.00 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estaño (2.71 g, 2.54 mL, 7.50 m ol) en tolueno (21 mL) se desgasificó por 20 min. Dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(11) (427 g, 0.60 mmol) se agregó y La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 80 °C por 19 h antes de permitir enfriarse. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se suspendió en 1,4-dioxano (15 mL), ácido clorhídrico acuoso 2 M(15 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 45 min y luego se evaporó para eliminar los compuestos volátiles. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto se purificó por cromatografía usando gel de sílice estimulado con carbonato de potasio 10% p/p eluyendo usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 9:1 para dar el compuesto del título (836 mg, 56 %) como un sólido amarillo.

R d ió Compuesto 7b Dimero de dicloro (p-cimeno) rutenio (II) (12 mg, 0.019 mmol) y (IR,2R)-(-)-iV-p-tosil-l,2-difeniletilendiamina (17 mg, 0.045 mmol) se suspendieron en agua degasificada (7.5 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 min. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno por 90 min. La mezcla naranja turbio resultante se le permitió enfriarse a TA. El sólido 7a (948 mg, 3.78 mmol) seguido por tetrahidrofurano desgasificado (7.5 mL) y formiato de sodio (1.29 g, 18.9 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 min. La mezcla de reacción se agitó vigorozamente a 40°C por 3 h y se le permitió enfriarse. Luego se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua (2 x). Los lavados acuosos se volvieron a extraer con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluting con iso-hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto del título (814 mg, 85%) como un sólido morado.

OH Pd(f-Bu3P)2, Cy2NMe Tolueno X Compuesto 7c Para una mezcla de 7b (490 mg, 1.94 ol), N,N-diciclohexilmetilamina (416 mg, 457 gL, 2.13 mmol) y tert-butíl-3 butenoato (648 mg, 739 gL, 4.56 mmol) en tolueno (19 mL) se agregó bis (tri-tert-butilfosfina)paladio (0) (41 mg, 0.080 mmol) bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó y calentó bajo reflujo por 5 h luego se le permitió enfriarse. La mezcla se evaporó y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de íso-hexanos/acetato de etilo 4:1 a 3:2 para dar el compuesto del título (367 mg, 60 %) como un aceite amarillo.

, Compuesto 7d Una solución de le (804 mg, 1.51 mmol) en tetrahidrofurano (37.7 mL) se preparó y polvo de zine (2.18 g, 33.3 mmol) se agregó seguido por una solución de acetato de amonio (1.75 g, 22.7 mmol) en agua (9.4 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA por 72 h. La reacción se filtró a través de hiflo-supercel de lavado a través con acetato de etilo y sulfato de hidrógeno de potasio acuoso saturado. La mezcla se trató con ácido clorhídrico 1 M (3 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con salmuera, se filtró y evaporó para dar una goma incolora. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 200 mL) para dar el compuesto del título (605 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco.

, , Compuesto 7e A una solución agitada de 7d (456 mg, 1.14 mmol) y éster tert-butílico de ácido (E)—4—[3—((R)-1-hidroxi-etil)-quinoxalin-6-il]-but-3-enoico (358 mg, 1.14 mmol) en dicloro etano (22 mL) se agregó 1-hidroxibenzotriazol conteniendo aproximadamente 20% agua (270 mg, 1.60 mmol) seguido por 4-dimetilaminopiridina (139 mg, 1.14 mmol) e clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiímida (306 mg, 1.60 mmol). La reacción se agitó por 18 h y luego se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de cloruro amónico saturado (2x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 3:1 a 0:1 para dar el compuesto del título (335 mg, 45 %) como una espuma blanca.

Compuesto 7 A una solución agitada de 7e (309 mg, 0.444 mmol) en diclorometano (4.5 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (346 mg, 359 pL, 1.56 mmol) y la mezcla de reacción se le permitió calentarse a TA sobre 2.5 h. W,AJ-diisopropiletilamina (164 mg, 221 pL, 1.27 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 10 min adicionales, se evaporó y luego se suspendió en acetonitrilo (45 mL). La mezcla agitada se enfrió a 0°C y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (236 mg, 0.622 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (229 mg, 309 pL, 1.77 mmol) se agregaron. Después de 90 min la reacción se inactivó con una solución de cloruro amónico saturado y la mezcla se evaporó para eliminar los volátiles orgánicos. El residuo se diluyó con diclorometano y la capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2x) y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una gradiente de acetato de etilo/acetona 1:0 a 9:1. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa usando acetonitrilo/agua 3:7 para dar el compuesto del título (7.6 mg, 3% sobre 2 etapas) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1. 66-1.75 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.91-2.05 (m, 3H), 2. 72-2.82 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.78-3.84 (, 1H), 4.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.41 (Jbr d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.68 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.55-6.63 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 8.84 (s, 1H). LCMS (m/z) 523.2 [M+H], Tr = 1.75 min.

EJEMPLOS 8 y 9: Compuestos 8 y 9 Cl OH Compuesto 8a Dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (3 mg, 0.005 mmol) y (IR,2R)-(-)- -p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (4.4 g, 0.012 mmol) se suspendieron en agua degasificada (2 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 min. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno por 90 min. La solución amarilla resultante se enfrió a TA.1- (3-Cloro-isoquinolin-6-il)-etanona (206 mg, 1 mmol), formiato de sodio (340 mg, 5 mmol) y tetrahidrofurano desgasificado (1 L) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 min. La mezcla de reacción se agitó vigorozamente a 40°C por 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 a 2:1 para dar el compuesto del título (193 mg, 92%) como un sólido blanco.

PdCI2(PPh3)2 OH OH Compuesto 8b 1,4-Dioxano (5 mL) se desgasificó con nitrógeno, 8a (208 mg, 1 mmol), tributil(vinil)estaño (951 mg, 0.9 mL, 3 mmol) y dicloruro de Bis (trifenilfosfina)paladio(II) (70 mg, 0.1 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó a 150°C en un reactor de microondas por 1 h. Adicional tributil (vinil)estaño (0.3 mL, 1 mmol) y dicloruro de Bis (trifenilfosfina)paladio(11) (70 mg, 0.1 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó a 150°C en un reactor de microondas por 1 h. La mezcla·de reacción se enfrió a TA y la mezcla se filtró a través de un auxiliar de filtración y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 a 2:1 seguido por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 3:1 para dar el compuesto del título (100 mg, 50%) como un sólido blanco.

. . Compuesto 8c Una solución de le (10.6 g, 20 m ol) en diclorometano (300 mL) se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (6.66 g, 5.4 mL, 30 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 h. Una solución fría de carbonato de ácido de sodio saturado (200 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 15 min. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de carbonato de ácido de sodio saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1- [ (S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]- hexahidro-piridazin-3-carboxílico (20 mmol), el cual se usó crudo en la siguiente etapa. Una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (20 mmol) en acetonitrilo (240 mL) se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Ácido (E)-Pent-3-enoico (2.20 g, 2.2 mL, 22 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3.82 g, 20 mmol, humedecido con no menos de 20% en peso de agua) y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (5.38 g, 28 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 15 min y luego a TA por 20 h. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 3:1 a acetato de etilo puro para dar el compuesto del título (9.0 g, 88%) como un sólido blanco. i . , , - OH Compuesto 8d Una solución de 8c ( 9.0 g, 17 . 5 mmol ) en tetrahidrofurano (300 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. Polvo de zine (25.0 g, 385 mmol) se agregó seguido por una solución de acetato de amonio (20.2 g, 263 mmol) en agua (200 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo nitrógeno por 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con agua (100 mL) y acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se separó y el solvente se evaporó a ca.100 mL y la solución se extrajo con agua (100 mL). Las capas acuosas se combinaron, una solución de cloruro amónico saturado (150 L) se agregó y la solución se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 2 M. La solución se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron, se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se co-evaporó con tolueno (3 x) para dar ácido (S)-1-{ (S)-2-[(S)-3-metil-2-((E)-pent-3-enoilamino)-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (5.7 g, 85%) como un sólido blanco el cual se usó en la siguiente reacción. Una solución de ácido (S)-l-{(S)-2-[(S)-3-metil-2- ((E)-pent-3-enoilamino)-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (5.16 g, 13.5 mmol) en diclorometano (280 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etanol (2.69 g, 13.5 mmol) se agregó seguido por clorhidrato de IV-(3- dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (3.63 g, 18.9 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1.64 g, 13.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 6 h. Diclorometano (200 mL) se agregó y la solución se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso (pH 2-3). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos /acetato de etilo 3:1 a acetato de etilo puro seguido por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:8 para dar el compuesto del título (3.91 g, 51%) como un sólido blanco.

- Ejemplo8 Ejemplo 9 Una solución de 8d (1.13 g, 2 mmol) en tolueno (600 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno por 15 min. El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (125 mg, 0.2 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 30 min. Adicional catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (125 mg, 0.2 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA. La mayor parte del solvente se evaporó, gel de sílice se agregó y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de acetato de etilo/acetona 9:1 a 3:2 segudido por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/metanol 40:1. El residuo se trituró con acetato de etilo/éter (1:4) y el sólido resultante se recolectó, se lavó con acetato de etilo/éter (1:4) y se secó para dar una mezcla ~10:1 del Compuesto 9 y el Compuesto 8, como un sólido marrón pálido (245 mg). Una muestra de la mezcla se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el Compuesto 8 (4 mg) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.70-2.15 (m, 5H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H), 4.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.10-6.20 (m, 2H), 6.98 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 9.21 (s, 1H). LCMS (m/z) 522.3 [M+H], Tr = 1.25 min.

Compuesto 9, CH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.75-2.70 (m, 6H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.53-5.57 (m, 1H), 5.65-5.76 (m, 1H), 6.04 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.38-6.53 (m, 3H) , 6.72 (d, J = 16. 3 Hz , 1H) , 7. 39 (d, J = 8. 3 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.13 ( s, 1H) . LCMS (m/z ) 522 . 0 [M+H] , Tr = 1. 40 min .

EJEMPLO 10: Compuesto 10 , O Compuesto 10a 10a se preparó de la misma manera como 4d usando ácido 3-butenoico en vez de ácido 4,4-dimetil-hept-6-enóico en 66% rendimiento.

Compuesto 10b 10b se preparó de la misma manera como 4e usando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en vez de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(4,4-dimetil-hept-6-enoiloxi)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en 84% rendimiento.

, Compuesto 10c 10c se preparó de la misma manera como 8d usando ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil-butirilamino)- propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico en vez de ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-3-metil-2-((E)-pent-3- enoilamino)butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3- 1 100 carboxílico en 84% rendimiento. - 1 155 El Compuesto 9 se preparó de la misma manera como el Compuesto 5 usando áster de (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)- etilo de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil- butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en vez de [(R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etil]-amida de ácido (S)—1—{(S)-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R)-3-metoxi-2-metil-hex-4- enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro- piridazin-3-carboxílico en 9% rendimiento.

, , , Compuesto 10 Una solución del Compuesto 9 (16 mg, 0.03 mmol) en acetato de etilo (5 mL) y tetrahidrofurano (2 mL) conteniendo 10% paladio sobre carbono (15 mg) se hidrogenó a TA y presión ambiente por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un auxiliar de filtración y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con éter (2 x 2 mL) y el sólido resultante se secó para dar el compuesto del titulo (7.6 mg, 48%) como un sólido blanquecino. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.60-2.40 (m, 9H), 2.70-3.10 (m, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.32-4.37 (m 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 5.83-5.92 (m, 1H), 6.05-6.11 (m, 2H), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz 1H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).

LCMS (m/z) 524.3 [M+H], Tr = 0.59 min.

EJEMPLOS 11 y 12: Compuestos 11 y 12 l - Compuesto lia Compuesto 12b D una solución agitada de le (10.6 g, 20.0 mmol) en diclorometano (400 mL), a 0°C bajo nitrógeno, se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (6.67 g, 5.43 mL, 30.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 h. A?,LZ-Diisopropiletilamina (10.3 g, 13.9 mL, 80.0 mmol) se agregó y la mezcla se permitió calentarse a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se suspendió en acetonitrilo (250 mL). La mezcla agitada se enfrió a 0°C bajo un manto de nitrógeno y luego N,N-diisopropiletilamina (10.3 g, 13.9 mL, 80 mmol) y ácido 3-butenoico (1.89 g, 1.86 mL, 4.40 mmol) se agregaron, seguido por 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (10.6 g, 28.0 mmol), en porciones. La mezcla de reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 18 h antes de evaporarse. El residuo se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó sucesivamente con una solución de bicarbonato de sodio saturado, agua, ácido clorhídrico 2 M, agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 0:1 para dar una mezcla ~1:1 de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico y éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-but-2-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como una espuma naranja (7.23 g, 72%).

A una solución agitada de una mezcla de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico y éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1—{(S)-2-[(S)-2-((E)-but-2-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (~1:1, 0.99 g, 2.00 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se agregó polvo de zine (2.86 g, 44.0 mmol) y una solución de acetato de amonio (2.31 g, 30.0 mmol) en agua (25 mL). La mezcla de reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 18 h, luego se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se filtró. Del filtrado la capa acuosa se separó y se diluyó con una cantidad igual de soluciónde cloruro amónico saturado y luego se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x) para dar una mezcla de los compuestos del titulo (~1:1, 466 mg, 63%) como una espuma amarilla. , i- . - II l Compuesto 11 Compuestol2 Una mezcla de lia y 12b (~1:1, 250 mg, 0.68 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. Diclorhidrato de (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etilamina (136 mg, 0.5 mmol) y A^N-diisopropiletilamina (323 mg, 0.44 mL, 2.5 mmol) se agregó seguido por 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (266 mg, 0.7 m ol) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 18 h. El solvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con solución de carbonato de ácido de sodio saturado, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de acetato de etilo a metanol/acetato de etilo 1:5 para dar una mezvla ~1:1 de [(R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etil]-amida de ácido (S)—1— [(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico y [(R)—1—(3— vinil-isoquinolin-6-il)-etil]-amida de ácido (S)-1-{(S)-2- [(S)-2-((E)-but-2-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxilico como un sólido blanco (153 mg, 56%) el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Una solución de una mezcla de [(R)-1-(3-vinil-isoquinolin- 6-il)-etil]-amida de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico y [(R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etil]-amida de ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-but-2-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (~1:1, 150 mg, 0.27 rranol) en tolueno (70 mL) se agitó a T? bajo nitrógeno. El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (17 mg, 0.027 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 90 min. Adicional catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (17 mg, 0.027 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 90 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA, gel de sílice se agregó y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de acetato de etilo a acetato de etilo/acetona 1:1. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en capa fina preparativa usando metanol/acetato de etilo 1:4 seguido por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano/Metanol 20:1 para dar los compuestos del título. Compuesto 11 (1.3 mg, 1%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80-2.05 (m, 5H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 1H), 4.27 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.40-4.53 (m, 2H), 5.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.47-6.56 (m, 1H), 6.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz 1H), 7.74 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H). LCMS (m/z) 521.3 [M+H], Tr = 0.97 min.

Compuesto 12 (1.7 mg, 1.2%) como un sólido blanco: XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.65-2.16 (m, 5H), 2.81-2.89 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz 1H), 7.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz 1H), 8.46 (s, 1H), 9.16 (s, 1H). LCMS (m/z) 507.2 [M+H], Tr = 0.95 min.

EJEMPLO 13: Compuesto 13 I Compuesto 13a Una suspensión de clorhidrato de (S)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-2,2,2-trifluoro-etilamina (Asiba Pharmatech, Edison, NJ, USA, 397 mg, 1.16 mmol) en diclorometano (10 mL) se enfrió usando un baño de hielo. Trietilamina (985 pL, 3.48 mmol) se agregó y la reacción se agitó hasta que se observó una solución homogénea. Bicabronato de Di-tert-butilo (380 mg, 1.74 mmol) en diclorometano (5 mL) luego se agregó y la reacción se dejó agitar durante la noche. Bicabronato de Di-tert-butilo (127 mg, 0.58 mmol) se agregó y la reacción se agitó por 6 h adicionales. Bicabronato de Di-tert-butilo (253 mg, 1.16 mmol) se agregó junto con tamices moleculares 4 Á y la reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción se lavó con agua y salmuera y los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente por etapas de 1:0 a 7:3 iso-hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título (343 mg, 73%) como un sólido naranja.

Mg l CO.

Compuesto 13b A un matraz de 3 cuellos, ajustado con una barra agitadora y un termómetro, bajo una atmósfera de nitrógeno y conteniendo virutas de magnesio (3.02 g, 0.124 mol) se agregó tetrahidrofurano anhidro (105 mL). Un único cristal de yodo se agregó a la reacción seguido por l-cloro-3-metil-but-2-eno (2 mL, 17.75 mmol). La reacción se agitó por 20 min hasta que todo el color había desaparecido de la solución, l-cloro-3-metil-but-2-eno (5.57 mL, 49.45 mmol) se agregó. Un incremento gradual de temperature se observó hasta que la reacción hubo alcanzado el reflujo. La reacción se dejó agitar por 1 hora, permitiendo que la reacción regresara a TA. La reacción luego se transfirió mediante una cánula a un matraz conteniendo dióxido de carbono sólido (50 g). La reacción luego se agitó por 2 h. Un baño de hielo enfriador se agregó y la reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2 M. La mezcla de reacción luego se extrajo con éter dietílico. Los compuestos orgánicos luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente por etapas de 1:0 a 9:1 iso-hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título (2.69 g, 35%) como un aceite amarillo pálido.1ti RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.35 (s, 6H), 5.10-5.21 (m, 2H), 6.07 (dd, J= 17.6, 10.5 Hz, 1H). , l, Compuesto 13c 13a (343 g, 0.846 m ol) y 13b (106 mg, 0.931 mmol) se pusieron en un recipiente de microondas y se disolvieron en acetonitrilo (3 mL). Acetato de paladio (II) (19 mg, 0.0846 mmol), tri(o-tolil)fosfina (51 mg, 0.169 mmol) y trietilamina (236 pL, 1.69 mmol) se agregaron y el recipiente se selló antes de irradiarse en el microondas por 30 min, usando tiempo fijo de retención, en alta absorción a 100°C. El solvente se eliminó y el residuo se llevó a cabo en una mezcla de agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 6:4. El material aislado se sujetó a una segunda purificación usando las mismas condiciones para dar el compuesto del título (142 mg, 38%) como un aceite amarillo pálido.

I I i Compuesto 13d Ester de etilo de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (210 mg, 0.486 mmol) y 13c (142 mg, 0.324 m ol) se disolvieron en A/,i\7-dimetilformamida (5 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, y se enfriaron usando un baño de hielo. 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio . (203 mg, 0.535 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (423 pL, 2.43 mmol) luego se agregaron y la reacción se le permitió calentarse lentamente a TA y se dejó agitar durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 0:1 para dar el producto contaminado con solvente residual. Tolueno se agregó y la solución se concentró para dar el compuesto del título (79 mg, 29%) como un sólido naranja.

, Compuesto 13e 13d (79 mg, 0.0925 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) y se enfrió usando un baño de hielo. Metanol (1 mL) y agua (1 mL) luego se agregaron seguido por monohidrato de hidróxido de litio (15 mg, 0.37 mmol). La reacción luego se dejó agitar por 1 hora. Ácido clorhídrico 1 M se agregó hasta que la solución tuvo pH 2. El solvente se eliminó y el sólido resultante se destiló azeotrópicamente secuencialmente con metanol, luego acetonitrilo y finalmente tolueno para dar el compuesto del titulo (67 mg, 100%) como un sólido amarillo.

Compuesto 13f 13e (66 mg, 0.0916 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (2 mL) y se dejó agitar por 30 min. El solvente se eliminó y el sólido resultante se trituró con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (50 mg, 83%) como un sólido amarillo pálido.

, Compuesto 13 13f (50 mg, 0.0761 mmol) se disolvió en diclorometano (76 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió usando un baño de hielo. 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (58 mg, 0.152 mmol) y A/,-diisopropiletilamina (53 pL, 0.304 mmol) luego se agregaron y la reacción se le permitió calentarse lentamente a TA y se dejó agitar durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 7:3 iso-hexanos/acetona. El residuo se repurificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetona de 1:0 a 1:1. El residuo luego se eluyó a través de un sistema HPLC ajustado con una Columna Phenomenex Gemini 10m 110A, 250 x 21.2 mm usando una gradiente continua de acetonitrilo/agua de 1:4 a 1:0 a un flujo de 20 mL/min para dar el compuesto del título (7 mg, 15%) como un sólido.1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 086-1.08 (m, 6H), 1.25-1.54 (m, 8H), 1.57-1.81 (m, 5H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.37-2.80 (m, 1H), 3.32-3.65 (m, 1H), 3.69-3.97 (m, 1H), 4.22-4.39 (m, 1H), 4.50-4.68 (m, 1E), 5.74-6.05 (m, 2H) , 6.22-6.39 (m, 1H) , 6. 44-6. 54 (m, 1H) , 6. 63-6.76 (m, 1H) , 7 .45 (app t, J = 8 .5 Hz, 1H) , 7.56 (app t, J = 7 . 6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8 . 3 Hz, 1H) , 8 . 19 ( s , 1H) , 8.76-9. 09 (m, 1H) . LCMS (m/z) 603.1 [M+H] , Tr = 2. 59 min .

EJEMPLO 14 : Compuesto 14 Compuesto 14a Dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (24 mg, 0.040 mmol) y (IR,2R)-(-)-W-p-tosil-l,2-difeniletilendiamina (35 mg, 0.096 mmol) se suspendieron en agua degasificada (16 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 min. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno por 90 min. La mezcla anaranjada turbia resultante se le permitió enfriarse a TA. 1-(6-bromo-quinolin-3-il)-etanona sólido (preparada como en WO2011/063233, 1.92 g, 7.68 mmol) seguida por tetrahidrofurano desgasificado (16 mL) y formiato de sodio (2.72 g, 40 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 min, tetrahidrofurano desgasificado adicional (5 mL) se agregó y la mezcla se desgasificó por otro minuto. La mezcla de reacción se agitó vigorozamente a 40°C por 21 h y se le permitió enfriarse. Luego se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 7:3 a 0:1 para dar el compuesto del título (1.65 g, 85%) como un sólido marrón.

Pd(f-Bu3P)2,Cy2NMe OH Tolueno O O X Compuesto 14b Para una· mezcla de 14a (356 mg, 1.41 mmol), N,N-diciclohexilmetilamina (275 mg, 301 pL, 1.41 mmol) y tert-butíl-3 butenoato (470 mg, 537 pL, 3.31 mmol) en tolueno (14 mL) se agregó bis(tri-tert-butilfosfina)paladio(0) (30 mg, 0.058 mmol) bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó y se calentó bajo reflujo por 90 min luego se le permitió enfriarse. La mezcla se evaporó y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 a 2:3 para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (144 mg, 33 %).

, , , Compuesto 14c A una solución agitada de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2- tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (189 mg, 0.473 mmol) y 14b (148 mg, 0.473 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó 1-hidroxibenzotriazol conteniendo aproximadamente 20% agua (89 mg, 0.662 mmol) seguido por 4-dimetilaminopiridina (58 mg, 0.473 rrmol) luego Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (127 mg, 0.662 mmol). La reacción se agitó por 62 h y luego se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de cloruro amónico saturado (2 x) y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 3:1 a 2:3 otorgaron el compuesto del título (126 mg, 38 %) como una espuma blanca. , , l , , Compuesto 14 A una solución agitada de 14c ( 126 mg, 0. 181 mirol) en diclorometano ( 1. 8 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó trif luorometansulfonato de trimetilsililo ( 141 mg, 147 pL, 0. 635 m ol ) y la mezcla de reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente por 1. 75 h . Adicional trifluorometansulfonato de trimetilsililo (20 mg, 21 pL, 0.091 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por a 15 min adicionales antes de la adición de N,N-diisopropiletilamina (164 mg, 221 pL, 1.27 mmol). Después de 10 min adicionales de agitar la mezcla de reacción se evaporó y luego se suspendió en acetonitrilo (18.1 mL). La mezcla agitada se enfrió a 0°C y luego 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (96 mg, 0.253 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (94 mg, 126 pL, 0.724 mmol) se agregaron. Después de 45 min la reacción se inactivó con solución de cloruro amónico saturado (10 mL) y la mezcla se evaporó para eliminar los volátiles orgánicos. El residuo se diluyó con diclorometano y la capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, agua y luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/acetona 9:1 luego por HPLC preparativa de fase inversa usando una gradiente de acetonitrilo/agua 3:7 a 1:1 para dar el compuesto del título (6.5 mg, 7% sobre 2 etapas) como un sólido blanco. ¾ RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), l.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.91-2.01 (m, 3H), 2.68-2.79 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz , 1H), 3.35-3.42 (rn, 1H) , 3.73-3.82 (m, 1H) , 4.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 5.47 ( q, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.15 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.30-6.40 (m, 1H) , 6.63 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.82 (dd, J = -8.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H) . LCMS (m/z) 522.2 [M+H] , Tr = 1.60 min.

EJEMPLO 15 : Compuesto 15 Br Compuesto 15a A una mezcla agitada de ácido 3-bromo-quinólina-6-carboxíiico (preparado como en W02011/090935, 1.94 g, 7.70 m ol) en tetrahidrofurano (77 L) se agregó 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (2.03 g, 11.5 mmol) y N-metilmorfolina (2.34 g, 2.54 mL, 23.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 90 min y luego Clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (751 mg, 7.70 mmol) se agregaron en una porción. La mezcla de reacción se agitó por 17 h adicionales y Clorhidrato de N,0- dimetilhidroxilamina adicional (375 mg, 3.85 mmol) se agregó y luego después de 5 h una porción adicional (175 mg, 1.80 mmol). La mezcla de reacción se agitó por una hora adicional y luego se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y luego con solución de cloruro amónico saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluting con una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 a 7:3 para dar el compuesto del título (1.43 g, 66%) como un sólido blanquecino.

I, Compuesto 15b A una solución agitada de cloruro de metilmagnesio (3 M en tetrahidrofurano, 4.85 mL, 14.5 mmol) en tetrahidrofurano (10 L) bajo nitrógeno se agregó una solución de 15a (1.43 g, 4.85 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL). La mezcla de reacción se agitó por 1 hora y luego se inactivó con solución de cloruro amónico saturado. La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua, la capa orgánica se separó y se lavó con agua adicional y los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con íso-hexanos/acetato de etilo 4:1 para dar el compuesto del título como un sólido blanco el cual se llevó directamente a la siguiente etapa. i Compuesto 15c Dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (9 mg, 0.015 mmol) y (IR,2R)-(-)-iV-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (14 mg, 0.037 mmol) se suspendieron en agua degasificada (9 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 min. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno por 90 min. La mezcla anaranjada turbia resultante se le permitió enfriarse a TA. 1-(3-bromo-quinolin-6-il)-etanona sólida (771 mg, 3.08 mmol) y formiato de sodio (2.72g, 40 mmol) seguido por tetrahidrofurano desgasificado (4.5 mL) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 min. La mezcla de reacción se agitó vigorozamente a 40°C por 3 h y se le permitió enfriarse. Luego se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 3:2 a 1:1 para dar el compuesto del título (616 mg, 79%) como un sólido gris.

- , Compuesto 15d A una solución de 15c (560 mg, 2.22 mmol) en tolueno (20 mL) y 1,4-dioxano (5 mL) se agregó N,N-diciclohexílmetilamina (740 pL, 3.46 mmol) y tert-butil-3 butenoato (741 mg, 844 pL, 5.22 mmol) se agregó bis (tri-tert-butilfosfina)paladio(0) (68 mg, 0.13 mmol) bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó y se calentó bajo reflujo por 6 h luego se le permitió enfriarse. La mezcla se evaporó y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 a 0:1 para dar una goma amarilla. La goma se suspendió en acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro amónico saturado (2 x) seguido por agua luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar el compuesto del título (300 mg, 43%) como un aceite amarillo.

, , , Compuesto 15e A una mezcla espesa agitada de ácido (S)—1—[(S)—2—((S)— 2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (325 mg, 0.812 mmol), 15d (231 mg, 0.738 m ol) y tamices moleculares 4Á en polvo en diclorometano (16 mL) se agregó Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (198 mg, 1.03 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol conteniendo aproximadamente 20% agua (174 mg, 1.03 mmol) seguido por 4-dimetilaminopiridina (90 g, 0.738 mmol). La reacción se agitó bajo nitrógeno por 16 h y luego se filtraron y el sólido se lavó con diclorometano. El filtrado se lavó con solución de cloruro amónico saturado (2 x) y agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 0:1 para dar el compuesto del título (307 mg, 60 %) como una espuma amarilla.

, I, l , , Compuesto 15 A una solución agitada de 15e (150 mg, 0.216 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (168 mg, 174 pL, 0.755 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente sobre 2.25 h. N,N-Diisopropiletilamina (195 mg, 263 pL, 1.51 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 10 min adicionales, se evaporó y luego se suspendió en acetonitrilo (21.6 mL). La mezcla agitada se enfrió a 0°C y luego 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (115 mg, 0.320 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (111 mg, 150 pL, 0.864 mmol) se agregaron. Después de 1 h la reacción se inactivó con solución de cloruro amónico saturado y la mezcla se evaporó para eliminar los volátiles orgánicos. El residuo se diluyó con diclorometano y la capa orgánica se separó y se lavó con cloruro amónico saturado (2 x) y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando una gradiente de acetonitrilo/agua 3:7 a 11:9 para dar el compuesto del titulo (4.6 mg, 4% sobre 2 etapas) como un sólido blanquecino.1H RMN (300 MHz, CD30D) <51.01 ( app t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 3H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.98-3.06 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 4.26 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.42 (jbr d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 5.55 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.38-6.41 (m, 1H), 6.71 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.88-8.01 (m, 3H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H). LCMS (m/z) 522.3 [M+H], Tr = 1.64 min.

EJEMPLO 16: Compuesto 16 1) PdCI2(PPh3)2, tolueno OEt l l 2) 2MHCI, dioxano Compuesto 16a Una mezcla de 7-bromo-2-cloro-quinolina (1.05 g, 4.32 m ol) y tributil(1-etoxivinil)estaño (1.95 g, 1.83 mL, 5.40 m ol) en tolueno (21 mL) se desgasificó por 20 min. Dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(II) (302 mg, 0.432 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 80°C por 24 h antes de permitir enfriarse. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se suspendió en 1,4-dioxano (10 mL) y ácido clorhídrico acuoso 2 M (5 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 30 min y luego se evaporó para eliminar los orgánicos. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El producto se purificó en gel de sílice estimulado con una eución de 10% p/p de carbonato de potasio usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 9:1 a 4:1 para dar el compuesto del título (422 mg, 48 %) como un sólido amarillo. i Compuesto 16b Dimero de Dicloro(p-cimeno)rutenio(II) (8.5 mg, 0.014 mmol) y (IR,2R)-(-)- -p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (12.1 mg, 0.033 mmol) se suspendieron en agua degasificada (5.5 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 20 min. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno por 90 min. La mezcla anaranjada turbia resultante se le permitió enfriarse a TA. El sólido 16a (571 mg, 2.78 mmol) y formiato de sodio (945 mg, 13.9 mmol) seguido por tetrahidrofurano desgasificado (5.5 mL) se agregaron y La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 min. La mezcla de reacción se agitó vigorozamente a 40°C por 4 h y se le permitió enfriarse. Luego se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 a 7:3 para dar el compuesto del título (413 mg, 72%) como un sólido beige.

Bl -_ F .

EtjN,nPrOH Compuesto 16c Para una mezcla de 16b (360 mg 1.73 m ol), viniltrifluoroborato de potasio (279 mg, 2.08 mmol) y [1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (27 mg, 0.033 mmol) en n-propanol seco (27 mL) se agregó trietilamina (175 mg, 241 pL, 1.73 mmol) y el sistema se evacuó y se purgó con nitrógeno (3x). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo por 3 h antes de que se le permitiera enfriarse. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter dietilico (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 7:3 a 3:2 para dar el compuesto del título (270 mg, 78%) como un sólido blanco.

, I Compuesto 16d A una mezcla agitada de 16c (100 mg, 0.500 ol) y ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (203 mg, 0.550 mmol) en diclorometano (10 mL) bajo nitrógeno se agregó Clorhidrato de N- (3-dímetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (134 mg, 0.700 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (61 mg, 0.500 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 16 h y luego se diluyó con diclorometano, se lavó sucesivamente con solución ácido cítrico, agua luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 0:1 para dar el compuesto del título (103 mg, 38%) como un sólido marrón.

I Compuesto 16 16d (60 mg, 0.109 m ol) y elcatalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (20.5 mg, 0.0328 mol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (6 mL) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 100°C por 1 h. La mezcla resultante se combinó con una reacción identica llevada acabo usando (10 mg, 0.0182) del éster de (R)-1-(2-vinil-quinolin-7-il)-etilo de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de acetato de etilo/acetona 1:0 a 4:1 para dar una goma marrón. Este se purificó adicionalmente por cromatografía en capa fina preparativa usando iso- hexanos/acetato de etilo 1:3 para dar el compuesto del titulo (1.8 mg, 3%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.84-1.02 (m, 6H), 1.26 (app s, 3H), 1.67-1.72 (m, 3H), 1.83-1.96 (m, 1H), 2.00-2.08 (, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 3.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 (app t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 5.55 ( app t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.04-6.11 (m, 2H), 6.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.72-6.80 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H). LCMS (m/z) 552.2 [M+H], Tr = 1.86 min.

EJEMPLO 17: Compuesto 17 0 0 LDA,PhN(Tf)2 OTf o Compuesto 17a Bajo argón, una solución de diisopropilamina (2.51 g, 24.8 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) se enfrió en un baño de agua helada. Una solución de n-butil-litio en hexanos (2.5 M, 9.7 mL, 24 mmol) se agregó gota a gota sobre 2 min, y la solución resultante se agitó por 10 min adicionales. La solución luego se enfrió a -78°C en un baño de CO2:acetona, y metil 2,2-dimetil-3- oxobutanoato (3.2 g, 22 mmol) se agregó gota a gota sobre 30 s. La solución se agitó por 15 min adicionales, y -fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) (8. trifluorometanosulfonimida 4 g, 23.5 mmol) se agregó como una solución en tetrahidrofurano (20 mL) mediante una cánula por 5 min, lavando con una porción adicional de tetrahidrofurano (10 mL). La solución resultante se agitó por 10 min y se eliminó del baño frío. Después de agitar 1 h adicional, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con éter dietilico (150 mL). La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 M (1 x 100 mL, 1 x 30 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del titulo (6.2 g, 100%) como un liquidi ámbar que se usó sin purificación adicional.

Compuesto 17b Una solución de 17a (6.2 g, 22 mmol) en piridina anhidra (11 mL, 140 mmol) se calentó a 70°C. Después de 18.5 h, la temperatura se incrementó a 90°C. Después de agitar por un total de 72 h, la mezcla de reacción se repartió entre una mezcla agitada de éter dietilico (100 mL) y ácido clorhídrico acuoso 3 M (100 mL). Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (75 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentró para dar el compuesto del titulo (2.7 g, 97%) como un liquido ligeramente marrón que se usó sin purificación adicional. 2 2 Compuesto 17c Baj o argón, cloruro de hidruro bis (ciclopentadienil)circonio (290 mg, 1.1 mmol) se enfrió en un baño de agua helada. Una solución de 17b (1.4 g, 11.1 mmol) y pinacolborano (2.4 mL, 16.5 mmol) en diclorometano (3 mL) se agregó por cánula, lavándose con una porción adicional de diclorometano (2 mL). La mezcla resultante se eliminó del baño helado y se agitó por 72 h a TA. La reacción luego se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se inactivó con gota a gota agua (5 mL), y después se diluyó con agua (50 mL). Las fases orgánicas y acuosas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (5 a 15% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (1.6 g, 57%) como un aceite incoloro que cristalizó en reposo a -15 °C .

, I Compuesto 17d Una mezcla de 6-bromo-3-cloro-isoquinolina (485 mg, 2.0 mmol), bis(pinacolato)diboro (560 mg, 2.2 mmol), acetato de potasio (392 mg, 4.0 mmol) y bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (82 mg, 0.1 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se calentó a 160°C en un microondas por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de diclorometano a diclorometano/Metanol 9:1 para dar el compuesto del título (545 mg, 94%).

, Compuesto 17e Una solución de 17d (1.74 g, 6.0 mmol) en tetrahidrofurano (45 mL) se agitó a 0°C bajo nitrógeno.

Solución deHidróxido de sodio (2 M, 9 mL, 18 m ol) y peróxido de hidrógeno (30%, 2.5 mL, 24 mmol) se agregaron gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 min. Agua (30 mL) se agregó y la solución se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M. Solución de Metabisulfito de sodio (1 M) se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavó con agua y salmuera. La solución orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (662 mg, 61%) como un sólido blanquecino.

Y: SnBu, Compuesto 17f A una solución de 17e (1.25 g, 7.07 mmol) y tributil-(l-etoxi-vinil)-tin (5.09 g, 4.77 mL, 14.1 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se agregó dicloruro de Bis (trifenilfosfina)paladio(II) (992 mg, 1.41 mmol) y La mezcla de reacción se calentó a 160°C en un microondas por 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 9:1 a 3:1 para dar 3-(l-etoxi-vinil)-isoquinolin-6-ol (670 mg) como una goma la cual se usó cruda en la siguiente etapa.3- (1-Etoxi-vinil)-isoquinolin-6-ol (670 mg) se suspendió en 1,4-dioxano (4 mL) y cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (8 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA por 30 min. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título (584 mg, 44% sobre 2 etapas) como un sólido blanco. i i Compuesto 17g Una solución de 17f (384 mg, 2.05 mmol) y piridina (0.51 mL, 6.16 mmol) en diclorometano (30 mL) se agitó en un baño de hielo y sal por 5 min. Anhídrido trífluorometanosulfónico (0.415 mL, 2.46 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla se calentó a TA sobre 20 min. Adicional anhídrido trifluorometanosulfónico (0.1 mL, 0.6 mmol) se agregó y La mezcla de reacción se agitó a TA por 10 min. Solución de cloruro amónico saturado se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 19:1 para dar el compuesto del título (300 mg, 44%) como un sólido blanco.

Compuesto 17h A dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio (II) (2 mg, 0.003 mmol) en agua (2 mL) a TA se agregó (IR,2R)-(-)-iV-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (3 mg, 0.008 mmol). El sistema se desgasificó por 15 min y luego se calentó a 70°C por 1.5 h. La reacción se enfrió y una solución de 17g (224 mg, 0.70 mmol) en tetrahidrofurano desgasificado anhidro (1 mL) se agregó seguido por formiato de sodio (237 mg, 3.50 mmol). El sistema se desgasificó por 2 min y luego se calentó a 40°C por 1 hora. Después de enfriarse a TA, agua se agregó y el agua se extrajo con diclorometano (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del título (220 mg, 97%) como un aceite marrón. i i Compuesto 17i Un matraz de fondo redondo se cargó con 17h (100 mg, 0.31 mmol), éster metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrameti1-[1,3,2]dioxaborolan-2-?1)-but-3-enoico (91 mg, 0.36 mmol), cloruro de bis [(diciclohexilo)(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II) (13 mg, 0.02 mmol), fosfato de potasio tribásico (198 mg, 0.93 mmol) y cloruro de litio (40 mg, 0.93 mmol). El sistema se barrió con nitrógeno y éter de metil ciclopentilo (1 mL) y agua (0.5 mL) se agregaron. La reacción se calentó por 1 hora a 90°C y luego se enfrió a TA. Acetato de etilo se agregó y la solución se lavó con aguai La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:2 para dar el compuesto del título (70 mg, 75%) como un aceite amarillo i , Compuesto 17 j Al 17i (140 mg, 0.47 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL), Metanol (0.5 mL) y agua (0.5 L) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (39 mg, 0.93 mmol) a TA. La reacción se agitó por 3 h y se inactivó al agregar ácido clorhídrico acuoso 2 M (0.5 mL). La reacción se concentró in vacuo, seguido por co-evaporación de Metanol y luego tolueno. El sólido amarillo crudo restante se usó. , . , i , Compuesto 17k Al le (250 mg, 0.47 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) a 0°C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (128 pL, 0.70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 h antes de agregar N,N-diisopropiletilamina (252 pL, 1.41 mmol) y luego se concentró in vacuo, y se co-evaporó con tolueno para dar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2— amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como un sólido blanco. Al 17j (134 mg, 0.47 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) a TA y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó I7,í7-diisopropiletilamina (420 pL, 2.35 mmol) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (250 mg, 0.66 mmol). La solución se agitó a TA por 3 min antes de agregar una solución de éster 2,2,2-trícolor-etilo del ácido (S)-l-[ (S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL). La reacción se agitó por 16 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetona 1:1 para dar el compuesto del.título (220 mg, 67% sobre 3 etapas) como un sólido blanquecino. i i i Compuesto 17 Al 17k (220 mg, 0.31 m ol) en tetrahidrofurano (3 mL), etanol (1.5 mL) y agua (1.5 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (53 mg, 1.26 mmol) a TA. La reacción se agitó por 1.25 h y se inactivó al agregar ácido clorhídrico acuoso 2 M (0.64 mL). La reacción se concentró in vacuo, seguido por co-evaporación from Metanol (2 x) y luego acetonitrilo (6 x). El residuo resultante se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (4 mL), y se añadió por medio de una bomba de jeringa sobre 2 h a una suspensión de anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (271 mg, 0.79 mol), 4-dimetilaminopiridina (288 mg, 2.36 mol) y tamices moleculares 4Á en polvo (3 g) en 1,2-dicloroetano (103 mL) a 50°C.Después de la adición, la reacción se agitó a 50°C por 3 h, se enfrío a TA y se filtraron a través de Celite. El filtrado se concentró en 1/3 de su volumen, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (2 x). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetona 1:1 para dar un sólido blanquecino. El sólido se trituró dos veces con éter dietílico y se secó al vacío por 16 h para dar el compuesto del título (65 mg, 38% sobre 2 etapas) como un polvo blanco. XH RMN (300 MHz, CDCl3) 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.78-2.03 (m, 3H), 2.07-2.17 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 1H), 3.62-3.79 (m, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 5.82-6.01 (m, 1H), 6.13 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.30-6.41 (, 2H), 6.64 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H). LCMS (m/z) 549.9 [M+H], Tr = 5.21 min.

EJEMPLO 18: Compuesto 18 , , Compuesto lb Al Compuesto 17 (40 mg, 0.073 mol) en acetato de etilo (10 mL) se agregó 10% paladio sobre carbono (30 mg) a TA. El sistema se purgó con hidrógeno y se agitó vigorosamente por 16 h. La suspensión se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetona 1:1 para dar Compuesto 18 (8 mg, 20%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CDCl3) 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64-1.79 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.80-2.12 (m, 5H), 2.45 (td, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.68-2.93 (m, 2H), 3.62-3.78 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37 (app t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 5.87-6.00 (m, 1H), 6.18 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H). LCMS (m/z) 552.2 [M+H], Tr = 5.11 min.

EJEMPLO 19: Compuesto 19 Compuesto 19a A una solución de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (339 mg, 0.920 mmol) y (R)-1- (3-vinil-isoquinolin-6-il)-etanol (183 mg, 0.920 mmol) en diclorometano (4.6 mL) se agregaron Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (211 mg, 1.10 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (56.2 mg, 0.46 mmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 21 h, La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice para dar el compuesto del título (224 mg, 42%) como un sólido ligeramente tostado.

, ¡ Compuesto 19b Al 19a ( 800 mg, 1. 38 inmol ) en diclorometano anhidro (12 L) a 0°C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (374 pL, 2.07 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 h antes de agregar A7,I7-diisopropiletilamina (480 pL, 2.75 mmol) y luego se concentró in vacuo para dar un sólido blanco. Al sólido se agregó una solución de ácido (E)-(R)-2-etil-pent-3-enoico (188 mg, 1.65 mmol) en acetonitrilo anhidro (12 mL) seguido por N,N-diisopropiletilamina (240 pL, 1.38 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil metanaminio hexafluorfosfato uranio (733 mg, 1.93 mmol). La reacción se agitó a TA por 3 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:2 luego 1:5 para dar el compuesto del título (250 mg, 74% sobre 2 etapas) como un aceite amarillo viscoso.

II l compuesto 19 Al 19b (200 mg, 0.34 mmol) en tolueno anhidro (113 mL) a 70°C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (42 mg, 0.07 mmol). La reacción se calentó a 120°C por 2 h después de la cual una cantidad adicional del catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (30 mg, 0.05 mmol) se agregó. Después de 2 h a 120°C la reacción se enfrió a TA e isocianoacetato de potasio (83 mg) en Metanol (2 mL) se agregó. La reacción se agitó por 1 hora, se añadió sílice y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/acetona 3:1 para dar un sólido marrón. Este se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título (2.2 mg, 1 %) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CD3OD) 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.71-2.06 (m, 7H), 2.66-2.82 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.75-3.85 (, 1H), 4.30-4.48 (m, 2H), 5.51-5.67 (m, 1H), 6.07 (q, J = 6.3 Hz 1H), 6.48-6.57 (, 1H), 6.61 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H). LCMS (m/z) 550.2 [M+H], Tr = 1.67 min.

EJEMPLO 20: Compuesto 20 Compuesto 20a Al 19a (390 mg, 0.67 mmol) en diclorometano anhidro (7 mL) a 0°C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (182 pL, 1.01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora antes de inactivarse con solución acuosa saturada de carbonato de ácido de sodio y extrayendo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en acetonitrilo anhidro (4 mL) y ácido 2-metil-but-3-enoico (81 mg, 0.81 mmol), Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropíl) -N' -etilcarbodiimida (184 mg, 0.94 mmol) y monohidrato 1-hidroxibenzotriazol (103 mg, 0.67 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a TA por 16 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 luego 1:3 para dar el compuesto del título (259 mg, 69 %) como un aceite claro viscoso. l Compuesto 20 Al 20a (250 mg, 0.44 mraol) en tolueno anhidro desgasificado (148 mL) se agregó 2,6-diclorobenzoquinona (8 mg, 0.04 mmol). La mezcla se calentó a 105°C y una solución del catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (83 mg, 0.13 mmol) en tolueno anhidro (20 mL), se agregó por medio de una bomba de jeringa sobre 2 h. Una cantidad adicional del catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (28 mg) se agregó y la reacción se calentó a reflujo por 1 h. La reacción se enfrió a TD, gel de sílice se agregó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/acetona 1:0 luego 3:1 para dar un aceite. Este se trituró con éter dietílico y unas gotas de acetato de etilo para dar un sólido marrón que se purifició adicionalmente por CCD preparativa usando acetato de etilo/acetona 5/1 para dar el compuesto del título (9 mg, 1 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.91-2.01(m, 2H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 1H), 3.35 ( app t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 4.26 (app t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 5.68-5.79 (m, 1H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.0, 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H). LCMS (m/z) 536.2 [M+H], Tr = 1.63 min EJEMPLO 21: Compuesto 21 , ¡ Compuesto 21a El 21a se preparó de la misma manera como el 20a reemplazando ácido 2-metil-but-3-enoico con ácido (R)-2-metil-pent-4-enoico (preparado como se describió en Synlett 2002, Nol2, 2039-2040, 82 mg, 0.72 mmol), para dar el compuesto del título (280 mg, 67%) como una espuma blanca.

I Compuesto 21 A 21a (250 mg, 0.43 mmol) en tolueno anhidro (144 mL) a TA y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó el catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (54 mg, 0.09 m ol). La reacción se calentó a 120°C por 2 h después de la cual una cantidad adicional del catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (25 mg, 0.04 mmol) se agregó. Seguido de 1 h adicional a 120°C la reacción se enfrió a TA y se concentró ín vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/acetona 1:0 luego 3:1 para dar un sólido marrón. Este se trituró con éter dietílico/acetato de etilo 3:1 para dar el compuesto del titulo (50 mg, 22%) como un sólido blanquecino.1H RMN (300 MHz, CDCl3) 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.92-2.15 (m, 4H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.63-2.98 (m, 3H), 3.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 5.62-5.74 (m, 1H), 6.11 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 8.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53-6.66 (m, 1H), 6.75 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.80-7.96 (m, 3H), 9.16 (s, 1H). LCMS (m/z) 550.3 [M+H], Tr = 1.50 min. EJEMPLO 22: Compuesto 22 1) AcCI, Nal, MeCN 2) PdCI2(PPh3)2, (jjoxano OEt Br 3)åMHC| Compuesto 22a A una mezcla espesa agitada de 7-bromo-2-cloro-quinolina (8.10 g, 33.4 mol) y yoduro de sodio (50.0 g, 334 mmol) en acetonitrilo (27 mL) se agregó lentamente cloruro de acetilo (3.56 mL, 50.0 mmol). El matraz se tapó y se selló y se calentó a 80°C por 3 h antes de permitírsele enfriarse. La mezcla se trató secuencialmente con 10% p/p solución acuosa de carbonato de potasio (80 mL), 5% p/p solución acuosa de sulfito de sodio (80 mL) y solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (80 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar una 7-bromo-2-yodo-quinolina cruda. A la quinolina se agregó tributil (1-etoxivinil)estaño (13.6 mL, 40.1 mol), 1,4-dioxano (67 mL) y dicloruro de Bis (trifenilfosfina)paladio(II) (2.37 g, 3.34 mmol) y La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 5 h antes de permitírsele enfriarse. Ácido clorhídrico acuoso 2 M (67 mL) se agregó y la reacción se agitó por 1 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo y el filtrado se evaporó para remover los orgánicos. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El producto se purificó en gel de sílice estimulado con 10% p/p carbonato de potasio eluído con una gradiente de 0 a 6% acetato de etilo en iso-hexanos para dar el compuesto del título (5.5 g, 66%) como un sólido blanco. i Br OH Compuesto 22b Dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (61 mg, 0.100 mmol) y (IR,2R)-(-)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (88 mg, 0.012 mmol) se suspendió en agua degasificada (40 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 5 min. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno por 90 min. A la mezcla anaranjada turbia resultante se le permitió enfriarse a TA. A 22a (5.00 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano desgasificado (40 mL) se agregó seguido por formiato de sodio (6.8 g, 100 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 min. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 40°C por 4 h y se le permitió enfriarse. Luego se diluyó con acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de 0% a 30% acetato de etilo en iso-hexanos para dar el compuesto del título (4.96 g, 98%) como un sólido blanquecino.

, Compuesto 22c A una solución de 22b (1.00 g, 3.97 mmol) y trietilamina (1.65 mL, 11.9 mmol) en diclorometano anhidro a 0°C, se agregó anhídrido acético (0.75 mL, 7.93 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (24 mg, 0.197 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se le permitió calentarse a TA. Después de 1.5 h, agua (100 mL) se agregó y las capas se separaron.

La fase acuosa se re-extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 L), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos (66 L) luego iso-hexanos/acetato de etilo 95:5 (300 mL), luego iso-hexanos/acetato de etilo 9:1 (1066 mL) para proporcionar el compuesto del título (1.16 g, 99%) como un aceite incoloro. , , , , i Y o Compuesto 22d A una solución de 22c (1.16 g, 3.95 m ol) en acetonitrilo anhidro se agregó acetato de paladio(II) (89 mg, 0.395 mmol), ácido 2,2-dimetil-but-3-enoico (496 mg, 4.35 mmol), tri(o-tolil)fosfina (241 mg, 0.790 mmol) y trietilamina (1.09 mL, 7.90 mmol) luego la mezcla se calentó en el microondas a 100°C por 20 min. La mezcla de reacción se concentró in vacuo luego agua (200 mL) se agregó y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 95:5 (300 mL), luego iso-hexanos/acetato de etilo 9:1 (1066 mL) luego iso-hexanos/acetato de etilo 3:1 (1066 mL) para proporcionar el compuesto del titulo (792 mg, 61%) como un sólido blanco.

, , - . Compuesto 22e Una solución de le (1.29 g, 2.42 mmol) en diclorometano (12 mL) se enfrió en un baño de agua helada bajo nitrógeno. Trifluorometansulfonato de triraetilsililo (0.715 mL, 4.84 mmol) se agregó gota a gota, y la solución resultante se agitó por 1 h. La reacción se inactivó con N,N-diisopropiletilamina (1.69 mL, 9.68 mmol) y La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar éster 2,2,-2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. A una solución de 22d (792 mg, 2.42 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó N,N-diisopropiletilamina (2.11 mL, 12.1 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.01 g, 2.66 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA por 15 min luego se reenfrió a 0°C y éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2— amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico generado en la etapa anterior, se agregó como una solución en N,N-dimetilformamida (10.7 mL). A la mezcla de reacción luego se le permitió calentarse a TA con agitación. Después de 1 h la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetona 95:5 (1000 mL) luego iso-hexanos/acetona 9:1 (1 L) luego iso-hexanos/acetona 85:15 (1 L) luego iso-hexanos/acetona 3:1 (1 L) luego iso-hexanos/acetona 7:3 (1 L) para proporcionar el compuesto del título (1.11 g, 62%) como un sólido incoloro.

. Compuesto 22f Una solución de 22e (1.11 g, 1.50 mmol) en tetrahidrofurano (14 .7 mL) se enfrió en un baño de agua helada y Metanol ( 7. 4 mL) , agua ( 7. 4 mL) , y monohidrato de hidróxido de litio (252 mg, 6.0 mmol) luego se agregaron. La mezcla se agitó por 1 h en el baño de agua helada y luego se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (6 mL, 6.0 mmol). La solución resultante se concentró in vacuo, y el producto crudo se concentró de Metanol (4 x 250 mL) luego acetonitrilo (4 x 250 mL) y tolueno (5 x 250 L). Luego el sólido aislado se dejó en el secador por congelación durante la noche para dar el compuesto del título (853 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco.

- , , Compuesto 22 Bajo nitrógeno, anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (2.59 g, 7.51 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1.38 g, 11.3 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (500 mL) y la solución resultante se calentó a 50°C. El crudo ácido-seco de la etapa anterior, 22f (853 mg, 1.50 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (19 mL) y se añadió a la mezcla de reacción gota a gota por medio de una bomba de jeringa sobre 6 h. Después de que la adición se completó, la bomba de jeringa luego se enjuagó con W,N-dimetilformamida (3 mL) adicional y la mezcla de reacción se agitó a 50°C por 40 min. Después de este tiempo la mezcla se concentró para dar un residuo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos (66 L), luego iso-hexanos/acetona 4:1 (726 mL), luego iso-hexanos/acetona 7:3 (726 mL) , luego iso-hexanos/acetona 3:2 (726 mL). Esta columna inicial dio producto impuro (1.10 g) que contenía N,N-dimetilformamida. A esto se agregó salmuera (200 mL) y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar producto impuro (900 mg) que no contienen N,N-dímetilformamida. Este residuo se purificó por una segunda cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetona 95:5 (6 L), luego iso-hexanos/acetona 93:7 (1.5 L), luego iso-hexanos/acetona 88:12 (3 L), luego iso-hexanos/acetona 82:16 hasta que todo el producto se eluyera de la columna. Dos lotes del producto deseado en 87% de pureza (lote A) y 77% de pureza (lote B) se aislaron. El lote A se trituró dos veces con 100% éter dietílico para dar el compuesto del título (241 mg) en aproximadamente 90-95% de pureza. La purificación del lote B por HPLC preparativa de fase inversa dio el compuesto del título (181 mg) en aproximadamente >95% de pureza. Los lotes A y B se combinaron para dar el compuesto del título (422 mg, 51%) como un sólido blanco.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 0.94 ( app t, J = 6.7 Hz , 6H) , 1.34 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) , 1.58 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.62-1.75 (m, 5H) , 1.82-1.91 (m, 1H) , 1.92-2.03 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 1H) , 3.78 (app d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.25-4.33 (m, 1H) , 4.34-4.43 (m, 1H) , 5.71 (q, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.89 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 16.0 Hz , 1H) , 7.27 (br d, J = 9.8 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.75 (ABq, DdAB = 0.03, JAB = 8.54 Hz , 2H) , 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H) . LCMS (m/z) 550.1 [M+H] , Tr = 2.24 min.

EJEMPLO 23: Compuesto 23 I PdCI2(dppf).CH2Cl2 Compuesto 23a Una solución de 6-bromo-3-cloro-isoquinolina (2.0 g, 8.25 mmol) en n-propanol (90 mL) se preparó y viniltrifluoroborato de potasio (1.11 g, 8.25 mmol) se agregó. La solución se purgó con nitrógeno por 10 min antes de la adición de [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (128 mg, 0.157 mmol) y trietilamina (1.15 mL, 8.25 mmol). La mezcla de reacción luego se purgó con nitrógeno por más de 3 min antes de calentarse a reflujo por 1 h. La mezcla de reacción luego se le permitió enfriarse a TA y agua se agregó. Los compuestos orgánicos se extrajeron luego con éter dietilico (3 x 150 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando iso- hexanos/éter dietílico 9:1 para dar el compuesto del título (1.26 g, 80%) como un aceite.

Compuesto 23b Una suspensión de 23a (1.24 g, 6.54 mmol) en Metanol 1 100 (125 mL) y diclorometano (125 mL) se enfrió a -78 °C. La reacción fue ozonizada hasta que persistió un color azul (en aproximadamente 15 min), luego nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción por 15 min para purgar el ozono. La reacción luego se trató con sólido bicarbonato de sodio (549 1 155 mg, 6.54 mmol) y sulfuro de dimetilo (1.31 mL, 1.31 m ol). A la mezcla se le permitió calentarse a TA y después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. Agua (200 mL) se agregó al residuo y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del titulo (1.02 g, 81 %) como un aceite.

. Compuesto 23c A una solución de 23b (1.02 g, 5.32 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C se agregó una solución trimetil(trifluorometil)silano (3.19 mL, 2 M en tetrahidrofurano, 6.38 mmol) seguido por una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (0.053 mL, 1 M en tetrahidrofurano, 0.053 mmol) y la solución resultante se agitó a 0°C por 1.5 h. A la mezcla de reacción luego se le permitió calentarse a TA y ácido clorhídrico 2 M (10 mL) se agregó y la mezcla se agitó por 10 min antes de la adición de agua (200 mL). La capa acuosa luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (1.30 g, 93%) como un sólido. - i ci Compuesto 23d A una solución de 23c (1.30 g, 4.97 mmol) en diclorometano (14.7 mL) a 0°C se agregó una solución peryodinano Dess-Martin (14.7 mL, 15% en diclorometano, 6.96 mmol) y La mezcla de reacción se agitó y se le permitió calentarse a TA. Metabisulfito de sodio acuso 1 M (100 mL) se agregó y La mezcla de reacción se agitó por 15 min. A esta mezcla se agregó una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (200 mL) seguido por salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del titulo (1.0 g, 78 %) como un sólido. i i ' , II l i , Isómero mayor Isómero menor Compuesto 23e Una mezcla de 23d (686 mg, 2.64 mmol), (R)-2-metil-2-propansulfinamida (400 mg, 3.30 mmol) y titanio (IV) isopropóxido (1.95 mL, 6.60 mmol) en tetrahidrofurano (27.4 mL) se calentó a reflujo por 16 h luego se le permitió enfriarse a TA. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se volvió a disolver en éter dietilico (27.4 mL) luego se enfrió a -78 °C. A esta mezcla se agregó solución L-selectride® (7.93 mL, 1.0 M en tetrahidrofurano, 7.93 mmol) y La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 h. salmuera (30 mL) se agregó y la mezcla se permitió calentarse a TA.-Más salmuera (200 mL) y acetato de etilo (300 mL) se agregaron y las capas se separaron. La fase acuosa se re-extrajo con diclorometano (500 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando una gradiente de elución de diclorometano a diclorometano/Metanol 99:1 para dar el compuesto del título (553 mg, 57% rendimiento, 94% d.e.).

I i I .

Compuesto 23f A una solución de 23e (553 mg, 1.52 mmol) en Metanol (10 mL) se agregó solución de ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (1.52 mL, 6.06 mmol) y La mezcla de reacción se agitó a TA por 30 min. Solución de ácido clorhídrico 4 M adicional en 1,4-dioxano (1.52 mL, 6.06 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA por 30 min luego se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (507 mg, rendimiento cuantitativo).

Compuesto 23g Una mezcla de 23f (507 mg, 1.52 m ol) y trietilamina (0.84 mL, 6.08 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a 0°C para dar una solución. Luego una solución de dicarbonato di-tert-butil (497 mg, 2.28 mmol) en diclorometano (4 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó y permitió calentarse a TA sobre 24 h. Agua (200 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo (816 mg). Este residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se enfrió a 0°C luego trietilamina (0.84 mL, 6.08 mmol) se agregó seguida por una solución de dicarbonato de di-tert-butil (497 mg, 2.28 mmol) en diclorometano (4 mL) y La mezcla de reacción se agitó y permitió calentarse a TA sobre 72 h. Dicarbonato di-tert-butil adicional (162 mg, 0.74 mmol) se agregó y la agitación continuó por 30 min luego agua (100 mL) se agregó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando una gradiente de elusión de iso-hexanos/acetato de etilo 9:1 to iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del título (140 mg, 25%) como un aceite i I Compuesto 23h A una solución de 23g (135 mg, 0.37 mmol) en n-propanol (6 mL) se agregó viniltrifluoroborato de potasio (55 mg, 0.412 mmol) [1,l'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (5.8 mg, 0.007 mmol) y trietilamina (0.052 mL, 0.37 mmol). La suspensión fue evacuada y purgada con nitrógeno 3 veces antes 1 100 de calentarse a 100°C por 2 h. Después de este tiempo viniltrifluoroborato de potasio adicional (100 mg, 0.748 mmol) se agregó y continuó el calentamiento a 100°C por 16 h. Después de este tiempo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) adicional, complejo con diclorometano (9 1 155 mg, 0.011 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C por 90 min. Después de este tiempo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) adicional, complex con diclorometano (9 mg, 0.011 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C por 10 min. Agua (100 mL) se agregó a la mezcla de reacción y la capa acuosa luego se extrajo con éter dietilico (2 x 100 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (132 mg, rendimiento cuantitativo).

. . , . I Compuesto 23i A una solución de 23h (132 mg, 0.37 mmol) en Metanol (2 mL) se agregó ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (0.37 mL, 0.75 mmol) y la mezcla se agitó a TA por 30 min. Adicional ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (3.0 mL, 6.08 mmol) se agregó y la agitación continuó por 2 h luego la mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar un residuo. El residuo luego se concentró de éter dietílico (2 mL), seguido por acetonitrilo (10 mL) y esto se repitió dos veces para dar sal (S)-2,2,2-trifluoro-1-(3-vinil-isoquinolina-6-il)-etilamina de ácido clorhídrico (108 mg, rendimiento cuantitativo). A una suspensión de sal (S)-2,2,2-trifluoro-1-(3-vinil-isoquinolina-6-il)-etilamina de ácido clorhídrico (108 mg, 0.374 mmol) en acetonitrilo (2 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (138 mg, 0.37 mmol), Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida (100 mg, 0.52 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (63 mg, 20 % peso en agua, 0.37 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0°C por 15 min antes de removerse del baño de agua helada y agitarse a TA por 16 h. N,N-Diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.87 mmol) se agregó y la solución se agitó a TA por 2.5 h donde adicional ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-but-3-enoilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (69 mg, 0.19 mmol) se agregó y continuó la agitación. Después de 1 h, Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida (134 mg, 0.70 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA por 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo (60 mL). Agua (50 mL) se agregó y las capas se separaron. La fase acuosa se re-extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL) y los orgánicos combinados luego se lavaron con cloruro amónico (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice, usando una gradiente de elusión de iso-hexanos/acetato de etilo 9:ol luego iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 lúe iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 y finalmente iso-hexanos/acetato de etilo 0:1. Esto dio el compuesto del titulo (124 mg, 55%).

Compuesto 23 A una solución de 23i (124 mg, 0.21 mmol) en tolueno (69 L) se agregó el catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (13 mg, 0.02 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 115°C por 1.5 h. Adicional catalizador de 2da generación Hoveyda- Grubbs (13 mg, 0.02 mmol) se agregó y el calentamiento 1 100 continuó a 120°C por 50 min. Adicional catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (13 mg, 0.02 mmol) se agregó y el calentamiento continuó a 120°C por 30 min. Después de este tiempo la mezcla se le permitió enfriarse a TA y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de 1 155 sílice usando una gradiente de acetato de etilo a acetato de etilo/acetona 9:1. El producto impuro (28.3 mg) se recolectó el cual se purificó adicionalmente por CCD preparativo eluyendo con acetato de etilo/acetona 95:5 para dar el compuesto del título (4 mg, 3%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.29-1.39 (m, 1H), 1.69 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.74-2.01 (m, 5H), 2.73 (td, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.99-3.11 (m, 1H) , 3.74-3. 83 (m, 1H) , 4 .26 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4 . 41 ( br d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.48 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.84 (q, J - 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H). LCMS (m/z) 575.2 [M+H], Tr = 1. 53 min .

EJEMPLO 24: Compuesto 24 , , , mw 100 C, 20 min Compuesto 24a A una solución de (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etanol (295 mg, 1.17 mmol) en acetonitrilo anhidro (12 mL) se agregaron ester tert-butílico de ácido but-3-enoico (0.44 mL, 2.75 mmol), bis(tri-tert-butilfosfina)paladio(0) (25 mg, 0.049 mmol) y N,N-diciclohexilmetilamina (0.39 mL, 1.83 mmol) luego la mezcla se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar un residuo crudo. Esta se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 95:5 para proporcionar el compuesto del titulo (348 mg, 95%) como un sólido blanco.

, Compuesto 24b Al 24a (363 mg, 1.16 mmol) y ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2— tert-butoxicarbonilamino-3-meti1-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (505 mg, 1.26 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó Clorhidrato de N- (3-dimetilamínopropil) -N' -etilcarbodiimida (311 mg, 1.62 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (142 mg, 1.16 mmol). La mezcla de reacción luego se agitó a TA por 16 h. A la mezcla se agregó solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). La fase acuosa se lavó adicionalmente con diclorometano (20 mL) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron ín vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 (120 mL) luego íso-hexanos/acetato de etilo 7:3 (855 mL) luego iso-hexanos/acetato de etilo 3:2 (540 mL) para proporcionar el compuesto del título (357 mg, 44%.) como un sólido blanco.

Compuesto 24 A una solución de 24b (342 mg, 0.492 mmol) en diclorometano (2.5 mL) a 0°C se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.18 mL, 0.96 mmol) y la solución amarilla pálida se agitó a 0°C por 2.75 h. Adicional trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.073 mL, 0.45 mmol) se agregó y continuó agitándose por 1.33 h. N,N-Diisopropiletilamina (0.6 mL, 3.44 mmol) se agregó y la mezcla se agitó por 10 min luego se concentró in vacuo para dar en intermedio éster (R)-1-[7-((E)-3-carboxi-propenil)-quinolin-2-il]-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (266 mg, 0.45 mmol). A una solución de éster (R)-1- [7-((E)-3-carboxi-propenil)-quinolin-2-il]-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (266 mg, 0.45 mmol) en acetonitrilo (50 mL) a 0°C bajo nitrógeno se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.343 mL, 1.971 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (262 mg, 0.70 mmol). La mezcla se agitó a 0°C y permitió calentarse a TA sobre 16 h. A la mezcla de reacción se agregó una solución de ácido clorhídrico acuoso 2 M (20 mL) y la mezcla se concentró in vacuo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano/Metanol 9:1 (2 x 100 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con solución de carbonato de ácido de sodio saturado (2 x 200 mL), luego salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un residuo crudo. Este se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de elusión de acetato de etilo/acetona 97:3 luego acetato de etilo/acetona 94:6.45 mg recolectados de producto impuro que se trituró con éter dietílico- para dar el compuesto del título (25.4 mg, 10%) como un sólido amarillo pálido.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.99 (d, J = 6.48 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.85-2.08 (m, 4H), 2.75 (dd, J = 2.9, 12.9 Hz, 1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.43 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.94 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.55 (dt, J = 4.7, 16.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.3, 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 522.2 [M+H], Tr = 1.90 min.

EJEMPLO 25: Compuesto 25 . , I Br Compuesto 25a Una solución enfriada (-20°C) de (S)-6-bromo-indan-1-ol (1.0462 g, 4.910 mmol, preparada como se describe en O 2009/003719) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se trató subsecuentemente con trietilamina (2.7 mL, 19.639 mmol) y cloruro de metanosulfonil (760 pL, 9.820 mmol). Después de agitar a -30°C por 2.5 h, una solución de metilamina (2 M en tetrahidrofurano, 25 mL, 50 mmol) se agregó. Después de agitar a TA por 22.5 h la mezcla de reacción se filtró. El sólido blanco se enjuagó con éter dietílico. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del titulo (1.11 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco.

, Compuesto 25b Una solución de 25a (1.11 g, 4.910 mol) se trató subsecuentemente con dicarbonato di-tert-butil (1.714 g, 7.856 mmol) y trietilamina (690 pL, 4.91 mmol). Después de agitar por 25.5 h, los compuestos volátiles se eliminaron ín vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 9:1 para dar el compuesto del título (1.4224 g, 89%) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros.

I Compuesto 25 Una solución de 25b (1.4224 g, 4.363 mmol), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio diclorometano complejo (71.3 mg, 0.087 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (701.3 mg, 5.236 mmol) y trietilamina (610 pL, 4.363 mmol) en n-propanol anhidro (40 mL) se desgasificó por burbujeo de nitrógeno durante 30 min. La suspensión roja luego refluyó por 17.5 h. Después de enfriarse a TA, la mezcla se inactivó con agua y la capa acuosa se extrajo con éter dietilico (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/éter dietílico 1:0 luego 4:1 para dar el compuesto del título (977.3 mg, 82%) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros.

, I , Compuesto 25d Una solución enfriada (0°C) de 25c (977.3 mg, 3.575 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con ácido trifluoroacético (5 mL). Después de agitar por 30 min a TA los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo de ácido trifluoroacético se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x) para dar la correspondiente sal de amonio como 22.0 un sólido rosado. Una solución enfriada (0°C) de crudo de sal de amonio, crudo ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (3.932 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (2.5 mL, 14.300 mmol) en acetonitrilo (60 mL) se trató con 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.903 g, 5.005 mmol). Después de agitar por 20 h a TA, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron ín vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 100 g eluido con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 luego 1:2 para dar el compuesto del título en una mezcla que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con carbonato de potasio acuoso. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron ín vacuo para dar el compuesto dél título (798.9 mg, 36%) como un sólido blanco como una mezcla de rotámeros.

. , Compuesto 25e El Compuesto 25e se preparó de la misma manera como el 22e usando el 25d y el ácido 28d en vez de le y 22e, respectivamente en 27% de rendimiento como una compleja mezcla de rotámeros.

Compuesto 25 Una solución de 25e (238.3 mg, 0.390 mmol) en dicloroetano (100 mL) se trató con El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (48.9 mg, 0.078 mmol). Después de agitar a reflujo por 1.5 h, la reacción se enfrió a TA y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Isoluto de 10 g eluido por gravedad con una gradiente continua de acetato de etilo/Metanol 1:0 a 95:5 seguido por CCD preparativo eluido con acetato de etilo/Metanol 97:3 (2 eluciones) para proporcionar el compuesto final (10.2 mg, 5%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3CN) d 0.85-0.97 (m, 6H), 1.21-1.35 (m, 8H), 1.42-1.62 (m, 3H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.82-3.06 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.80-3.91 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 9.1, 8.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 5.44 (app pentet, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10-6.30 (m, 2H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13-7.28 (m, 2H). LCMS (m/z) 582.3 [M+H], Tr = 2.57 min.

EJEMPLO 26 : Compuesto 26 Q o 0 O I - Compuesto 26a Una solución de (S)-4-bencil-3-((R)-2-metil-pent-4-enoil)-oxazolidin-2-ona (1.65 g, 6.04 mol, preparado como en Synlett 2002, 12, 2039-2040) en etanol/agua (22 mL, 10:1) se trató con hidrato de cloruro de rodio(III) (31.6 mg, 0.15 mmol). Después de agitar a 85°C por 24 h, La mezcla de reacción se enfrió a TA y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/éter dietílico 1:0 to 4:1 para dar el compuesto del titulo (892.7 mg, 54%) como un aceite incoloro. i , h Compuesto 26b Una solución enfriada (0°C) de 26a (893 mg, 3.27 mol) en tetrahidrofurano/agua (30 mL, 2:1) se trató subsecuentemente con peróxido de hidrógeno (1.7 mL, 16.33 mmol, 30% en agua) e hidrato de hidróxido de litio (274 mg, 6.53 mmol). Después de agitar por 1.5 h a 0°C, la reacción se inactivó con metabisulfito de sodio (6.2 g, 32.66 mmol). Después de agitar a TA por 40 min, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de un separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (307.1 mg, 82%) como un aceite incoloro.

PdCI (dppf) CH CI; , Compuesto 26c El Compuesto 26c se preparó de la misma manera como el 25c usando el 22b en vez del 25b en rendimiento cuantitativo.

, Compuesto 26d Una solución de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (261.2 mg, 0.653 m ol), 26c (108.4 mg, 0.544 mmol) y 4-dimetílaminopiridína (79.7 mg, 0.653 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con Clorhidra to de N- (3-dimetílaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (166.9 mg, 0.870 mmol). Después de agitar a TA por 17 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:4 a 0:1 para dar el compuesto del titulo (139.6 mg, 44%) como un sólido blanco.

. ; , Compuesto 26e Una solución enfriada (0°C) de 26d (139.6 mg, 0.240 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se trató con metansulfonato trimetilsilill (90 pL, 0.480 mmol). Después de agitar por 1.5 h a 0°C, la reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de una fase separadora y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar la amina intermedia. Una solución de esta amina, ácido (E)—(R)—2— metil-pent-3-enoico (32.9 mg, 0.288 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (38.9 mg, 0.288 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se trató con Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiímida (64.4 mg, 0.336 mmol). Después de agitar a TA por 17.5 h los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar el compuesto del título (69.8 mg, 50%) como un aceite incoloro.

I Compuesto 26 El Compuesto 26 se preparó de la misma manera como el compuesto 25 usando el 26e en vez del 25e en 4% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.94-1.00 (m, 6H), 1.47 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.67-1.80 (m, 5H), 1.85-2.07 (m, 3H), 2.76 (td, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 4.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.36-4.46 (m, 1H), 5.73 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.32-6.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77-7.85 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 536.1 [M+H], Tr = 1.80 min.

EJEMPLO 27: Compuesto 27 O , l / Compuesto 27a Una enfriada (-78°C) solución de (R)-4-bencil-3 propionil-oxazolidin-2-ona (3.00 g, 12.9 m ol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) se trató con bis(trimetilsilill)amida de potasio (19.3 mL, 19.3 mmol, 1 M en tetrahidrofurano). Después de agitar por 0.45 h a -78°C, la mezcla se trató con bromuro de alilo (5.6 mL, 64.3 mmol). Después de agitar por 2 h a -40°C, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Biotage de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (2.73 g, 78%) como un aceite incoloro.

I Compuesto 27b Una solución de 27a (2.73 g, 9.97 mraol) en etanol/agua (22 mL, 10:1) se trató con hidrato de cloruro de rodio(III) (52 mg, 0.25 mmol). Después de agitar a 85°C por 3 h, La mezcla de reacción se enfrió a TA y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Biotage de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (1.76 g, 65%) como un aceite incoloro. i , Compuesto 27c Una solución enfriada (0°C) de 27b (1.76 g, 6.44 mmol) en tetrahídrofurano/agua (60 mL, 2:1) se trató subsecuentemente con peróxido de hidrógeno (3.3 L, 32.2 mmol, 30% en agua) e hidrato de hidróxido de litio (534 mg, 12.9 mmol). Después de agitar por 2 h a 0°C, la reacción se inactivó con metabisulfito de sodio (12.2 g, 64.4 mmol). Después de agitar a TA por 1 h, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Biotage de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (463 mg, 63%) como un aceite incoloro.

. ; . , Compuesto 27d Una solución enfriada (0°C) de éster (R)-1-(7-vinil-quinolin-2-il)-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (380 mg, 0.65 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se trató con metansulfonato de trimetilsilill (237 pL, 1.31 mmol). Después de agitar por 1 h a 0 °C, la reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se separaron y se combinaron, los volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar la amina intermedia (305 mg). Una solución de esta amina, 27c (90 mg, 0.76 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (103 mg, 0.76 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se trató con Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (170 mg, 0.89 mmol). Después de agitar a TA por 16 h los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Biotage de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar el compuesto del titulo (2.36 mg, 65%) como un aceite incoloro.

I Compuesto 27 El Compuesto 27 se preparó de la misma manera como el compuesto 25 usando 27d en vez de metil-((R)-6-vinil-indan-1-il)-amida de ácido (S)-l-{(S)-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil-hept-6-enoilamino)-3-meti1-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en 5% rendimiento. lH RMN (300 MHz, CD30D) d 0.85-1.00 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.62-1.80 (m, 6H) , 1.83-2.07 (m, 3H) , 2.70-2.82 (m, 1H) , 3.38-3.48 (m, 1H) , 3.76-3.84 (m, 1H) , 4.20-4.28 (m, 1H) , 4.36-4.47 (m, 1H) , 5.62-5.74 (m, 1H) . 5.93 ( q, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.30-6.51 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.70-7.80 (m, 2H) , 8.13-8.22 (m, 1H) .

LCMS ( m / z ) 536.2 [M+H] , Tr = 2.15 min.

EJEMPLO 28: Compuesto 28 Compuesto 28a Carbonato de potasio (647 mg, 4.68 m ol) y dicarbonato di-tert-butil (716 mg, 3.28 mmol) se agregaron a 2-(3-bromo-fenil)-piperidino (750 mg, 3.12 mmol) en diclorometano (10 mL). Después de la agitación durante la noche a TA agua (20 mL) se agregó a la solución. La solución bifásica resultante se separó en fases orgánicas y acuosas. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del titulo (1.03 g, 97%) como un aceite amarillo pálido.

Viniltrifluoroborato de potasio PdCI2(dppf).DCM NEt3. n-PrOH Compuesto 28b A una solución de 28a (1.03 g, 3.03 mmol) y viniltrifluoroborato de potasio (488 mg, 3.64 mmol) en n-propanol (30 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó 1,1'bis (difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II), diclorometano aducto (49 mg, 0.06 mmol) y trietilamina (306 mg, 422 pL, 3.03 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se dejó agitar por 3 h antes de enfriarse a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua y la solución resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 30 L) . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (652 mg, 75%) como un aceite amarillo pálido.

Compuesto 28c Una solución de (2R, 3R)-1-((IR,5S)-10,10-dimetil-3,3-dioxo-3 lambda*6*-tia-4-aza-triciclo[5.2.1.0*1,5*]dec-4-il)-3-hidroxi-2-metil-hept-6-en-1-ona (250 mg, 0.703 mmol) en diclorometano anhidro (7 mL) se preparó y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (208 mg, 1.406 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a TA por 15 h. La mezcla de reacción se trató con Metanol (1 mL), luego ácido clorhídrico 2 M (20 mL) y salmuera saturada (20 L). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) y el extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar una goma amarilla. La goma se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 para dar el compuesto del título (223 mg, 86%) como una goma incolora.

Compuesto 28d Una solución de hidróxido de litio 2 M en agua (5 mL, 10 mmol) se agregó a una solución agitada de 28c (223 mg, 0.60 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL). La mezcla agitada se calentó a 60°C por 15 h. La mezcla de reacción se evaporó parcialmente antes de agregar ácido clorhídrico 2 M (20 mL). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 L). El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para dar una goma amarilla (209 mg). La goma se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 3:1 para proporcionar el compuesto del título (68 mg, 66%) como una goma amarilla. ci , , , O Compuesto 28e Una solución de éster 2,2,2-tricloroetilo del ácido (S)-1- [(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metilbutirilamino)-propionil]-hexahidropiridazin-3-carboxílico (316 mg, 0.59 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno antes de agregar trifluorometansulfonato de trimetilsililo (160 pL, 0.885 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 h antes de agregar N,N-diisopropiletilamina (413 pl, 2.36 mmol) para dar éster 2,2,2-tricloroetilo del ácido (S)-1-[(S)-2- ((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió con ácido (2R,3R)-3-metoxi-2-metil-hept-6-enoico (162 mg, 0.94 mmol.) en acetonitrilo (13 mL) y Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (250 mg, 1.32 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (220 mg, 1.32 mmol) se agregaron. La reacción se agitó a TA por 15 h luego se evaporó para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo para dar el compuesto del título (425 mg, 77%) como un sólido blanco. ci , Compuesto 28f Una solución de 28e (425 mg, 0.725 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se preparó y polvo de zine (0.48 g, 7.25 mmol) se agregó seguido por una solución acuosa de acetato de amonio (1 M, 5 mL, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 15 h. La reacción se filtró a través de hiflo-Supercel lavándonse con acetato de etilo. La mezcla se trató con ácido clorhídrico (2 M, 30 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con salmuera, se filtró y evaporó para dar a goma incolora (299 mg) que se usó directamente sin purificación adicional.

. - . , ¡ Compuesto 28g Una solución de éster tert-butilíco de ácido 2-(3-vinil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (650 mg, 2.26 mmol) en diclorometano (15 mL) se enfrió a 0°C, antes de agregar trifluorometansulfonato de trimetilsililo (569 pL, 3.39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 h antes de agregar N,N-diisopropiletilamina (1.6 mL, 5.24 mmol) para dar el 2-(3-vinil-fenil)-piperidina como un sólido amarillo. El sólido se redisolvió, junto con 28f (900 mg, 1.98 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La solución se enfrió a 0°C, antes de agregar 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanarninio (1.05 g, 2.77 mmol) y N,A/-diisopropiletilamina (1.4 mL, 7.92 mmol). Se agitó la mezcla de reacción y se le permitió calentarse lentamente a TA. Después de 2 h, el solvente se evaporó y el residuo disuelto restante en acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (3 x 30 mL). Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar el compuesto del título (1.25 g, 100%) como un sólido amarillo.

II Compuesto 28 A una solución agitada de 28g (1.05 mg, 1.68 mmol) en 1,2-dicloroetano (550 mL) se agregó El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (105 mg, 0.168 mmol). La solución se calentó a 84 "C y se dejó agitar por 2.5 h. El solvente se evaporó y el residuo restante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo/acetona 1:0:0 a 0:9:1. Este material luego se sometió a una segunda ronda de cromatografía en gel de sílice usando la misma gradiente para dar a sólido amarillo. Una ronda final de cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo puro y eluído puramente por la gravedad otorgó el compuesto del título (175 mg, 18%) como un sólido blanco como una mezcla de diastereoisómeros 6:4. XH RMN (300 MHz , CDC13) d 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.91-1.01 (m, 6H) , 1.24-1.37 (m, 6H) , 1.47-2.03 (m, 14H) , 2.06 (s, 2H), 2.14-2.25 (m, 1H) , 2.43-2.77 (m, 4H) , 3.48 (s, 1H) , 3.56 (s, 2H) , 3.63-3.86 (m, 1H) , 4.00 (app t, J = 14.7 Hz, 1H) , 4 .12- 4.17 (m, 1H), 4.53-4.65 (m, 1H) , 5.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.27-6.50 (m, 2H) , 6.99-7.10 (m, 2H) , 7.14-7.22 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H) . LCMS (m/z) 596.4 [M+H] , Tr = 2.51 min.

EJEMPLOS 29 y 30: Compuestos 29 y 30 I - Compuesto 29 Compuesto 30 El Compuesto 28 (155 mg, 0.26 ol) se disolvió en una mezcla de acetonitrilo/agua 1:1 a una concentración de 7.8 mg/mL. Esta solución luego eluída a través de un sistema HPLC de fase inversa junto con una columna Phenomenex Gemini 10m 110A, 250 x 21.2 m usando un flujo de 20 mL/min de 2:3 acetonitrilo/agua isocrática. La mezcla se resolvió en 2 diastereoisómeros separados. En la concentración, cada diasteroisómero separado rindió un sólido blanco. La estereoquímica de cada isómero no se determinó. Primer isómero eluido, Compuesto 29 (15 mg, 10%).1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.89-1.05 (m, 8H), 1.20-1.44 (m, 10H), 1.51-1.79 (m, 3H), 1.83-1.99 (m, 4H), 2.03-2.27 (m, 3H), 2.33-2.67 (m, 3H), 2.76 ( app t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.09 ( app t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.22-3.38 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.54-3.62 (m, 1H), 4.17 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.5 Hz, '?H), 5.39-5.53 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.09-6.23 (m, 1H), 6.30-6.55 (m, 2H), 6.99-7.23 (m, 4H). LCMS (m/z) 596.4 [M+H], Tr = 2.53 min.

Segundo Isómero Eluido, Compuesto 30 (22 mg, 14%).1H RMN (300 MHz, CD3CN) d 0.98-1.04 (m, 6H), 1.26-1.38 (m, 7H), 1.62-1.80 (m, 5H), 1.83-2.00 (m, 4H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.36-2.51 (m, 2H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.68-2.82 (m, 1H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.00 ( app t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 5.41-5.53 (m, 1H), 5.97-6.06 (m, 1H), 6.10-6.22 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.38-6.49 (m, 1H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H). LCMS (m/z) 596.3 [M+H], Tr = 2.49 min.

EJEMPLO 31: Compuesto 31 I, l Compuesto 31a Una solución enfriada (0°C) de (R)-4-bencil-3-[(R)-2-( (S)-1-hidroxi-etil)-but-3-enoil]-oxazolidin-2-ona (233.6 mg, 0.807 mmol, preparada como se describe en Org. Lett . 2007, 9, 1635-1638) e imidazol (241.7 mg, 3.551 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con cloruro de terc-butildimetilsililo (158.2 mg, 1.049 mmol). Después de agitar por 24 h a TA, la reacción se inactivó con cloruro amónico saturado. La capa acuosa se extrajo con éter dietilico (2 x 20 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (294.6 mg, 90%) como un aceite incoloro. l, Compuesto 31b Una solución de 31a (294.6 mg, 0.730 mmol), (R)-1-(7- bromo-quinolin-2-il)-etanol (184.0 mg, 0.730 m ol), acetato de paladio(II) (32.8 mg, 0.146 mmol), tri-(o- toluyl)fosfina(44.4 mg, 0.146 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (10 mL) se trató con A/,i7-diciclohexilmetilamina (250 pL, 1 100 1.168 mmol). Después de agitar a 100°C por 5 h, la reacción se enfrió a TA, se diluyó con diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de una fase separadora y los compuestos volátiles se 1 155 eliminaron ín vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de íso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 7:3 para dar el compuesto del título (230.8 mg, 55%) como un aceite incoloro.

, Compuesto 31c Una solución enfriada (0°C) de 31b (230.8 mg, 0.401 mmol) en tetrahidrofurano/agua (15 mL, 2:1) se trató subsecuentemente con peróxido de hidrógeno (30% acuoso, 210 pL, 2.005 mmol) e hidrato de hidróxido de litio (33.7 mg, 0.803 mmol). Después de agitar por 2 h a 0°C, la reacción se inactivó con metabisulfito de sodio (765 mg, 4.1 mmol). Después de agitar por 3.5 h a TA los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. La mezcla luego se diluyó con agua y el pH se ajustó con carbonato de potasio. La capa acuosa se lavó con diclorometano (2 x 20 mL) y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (1 pH) luego se extrajo con diclorometano (3 x 30 L) . All los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar el compuesto del título (69.8 mg, 42%) como un sólido blanco.

I , , O' OH Compuesto 31d El Compuesto 31d se preparó de la misma manera como 22e usando 31c en vez de ácido (E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetíl-but-3-enoico en 46% rendimiento. i , l i i í , Compuesto 31 El Compuesto 31 se preparó de la misma manera como el Compuesto 22 usando 31d en vez de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en 10% rendimiento. XH RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22-1.44 (m, 4H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68-1.77 (m, 4H), 1.89-2.08 (m, 3H), 2.71-2.84 (m, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 1H), 5.68 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.94 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 16.5, 5.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 566.1 [M+H] , Tr = 1. 65 min .

EJEMPLO 32 : Compuesto 32 Compuesto 32a A Una solución enfriada (0°C) de propionato de etilo (2 mL, 19.735 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó morfolina (1.7 mL, 19.435 mmol) gota a gota. Después de agitar a TA por 1.5 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con diclorometano/Metanol 20:1 para dar el compuesto del título (3.5034 g, 97%) como un aceite incoloro.

, I Compuesto 32b Una solución enfriada (0°C) de 4-bromoanilina (2.7 g, 15.7 mmol) en agua (30 mL) se trató subsecuentemente y se concentró ácido clorhídrico (3.5 L) y nitrito de sodio (1.3 g, 18.840 mmol). Después de 20 min a 0°C, se concentró ácido clorhídrico (5.3 mL) y tetrafluoroborato de sodio (6.9 g, 62.847 mmol) se agregaron. Después de 40 min a 0°C, el diazonio intermedio se filtró, se lavó con agua, Metanol y éter dietílico (2.1021 g) y se usó sin purificación adicional. Una solución del diazonio (7.762 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se trató con 32a (1.6614 g, 8.970 mmol). Después de 1 h a TA, gel de sílice se agregó. Después de agitar a TA por 16 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 9:1 para dar el compuesto del título (1.9811 g, 85%) como un sólido altamente colorado y como una mezcla de tautómeros.

, Compuesto 32c En una solución de 32b (1.9811 g, 6.623 mmol) se concentró ácido sulfúrico (25 mL) se calentó a 100°C por 3 h. Después de enfriarse a 0°C, la mezcla se diluyó con agua (150 mL) y un sólido marrón se filtró. El filtrado se extrajo con éter dietilico (2 x 50 mL), diclorometano (2 x 50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1.5094 g, 90%) como un sólido naranja que se oscurece al permanecer así.

, I Compuesto 32d Una solución enfriada (0°C) de 32c (1.5094 g, 5.964 mmol), N,0- clorhidrato de dimetilhidroxilamina (755.9 mg, 7.753 mmol) y AL-N-diisopropiletilamina (4.2 L, 23.856 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se trató con 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (3.175 g, 8.350 mmol). Después de agitar por 6 h a TA, la mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (60 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de·etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (1.4229 g, 81%) como un sólido amarillo brillante. , 0 Compuesto 32e Una enfriada (-78°C) solución de 32d (1.4229 g, 4.805 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se trató con cloruro de metilmagnesio (3.2 mL, 9.610 mmol, 3 M en éter dietílico). Después de 1 h a -78°C y 3 h a 0°C, la reacción se inactivó con cloruro amónico saturado (30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del titulo (751.5 mg, 62%) como un sólido amarillo.

, O OH Compuesto 32f Una solución de 32e (751.5 mg, 2.993 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se trató con (S)-(-)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (3.6 mL, 3.592 -mmol, 1 M en tolueno). Después de 10 in a TA la mezcla se enfrió a -60°C y se trátó con borano-tetrahidrofurano complejo (6 mL, 5.986 mmol, 1 M en tetrahidrofurano). Después de 1.5 h a -55°C a -30°C, la reacción se inactivó con Metanol (20 mL). Después de agitar a TA por 16 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 3:2 para dar el compuesto del título (345.0 mg, 45%) como un sólido amarillo. , l , O Compuesto 32g Una solución de 32f (345.0 mg, 1.363 mmol), acetato de paladio (II) (61.2 mg, 0.273 mmol), tri-(o-toluil)fosfina(83.1 mg, 0.273 mmol), áster tert-butílico ácido 3-butenoico (560 pL, 3.407 mmol) y N,N-diciclohexilmetilamina (470 pL, 2.181 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (20 L) se calentó a 100°C por 1.7 h. Después de enfriarse a TA los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 2:3 para dar el compuesto del titulo (244.1 mg, 57%) como un sólido amarillo.

Compuesto 32h Una solución enfriada (0°C) de le (422.0 mg, 0.793 m ol) en tetrahidrofurano/agua (25 mL, 4:1) se trató con hidrato de hidróxido de litio (67.0 g, 1.587 mmol). Después de agitar a 0°C por 1.5 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (20 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo luego el residuo de tricloroetanol se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x) para dar el ácido intermedio como un sólido blanco que luego se combinara con 32g (244.1 mg, 0.793 mmol), 4-dimetilaminopiridina (97.0 mg, 0.793 mmol), Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (243.3 mg, 1.269 mmol) y diclorometano (20 mL). Después de agitar a TA por 16 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico diluido. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron y se filtraron a través de separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexano/sacetato de etilo 1:0 a 1:2 para dar el compuesto del título (164.4 mg, 30% sobre 2 etapas) como un vidrio amarillo.

, , I Compuesto 32 Una solución enfriada (0°C) de 32h (164.4 mg, 0.236 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se trató con trimetilsilill metansulfonato (170 pL, 0.944 mmol). Después de agitar por 1 h a 0°C, la reacción se inactivó con N,N-diisopropiletilamina (330 pL, 1.888 mmol) y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. Una solución enfriada (0°C) de ácido amino crudo en acetonitrilo (80 mL) se trató subsecuentemente con N,N-diisopropiletilamina (330 pL, 1.888 mmol) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (125.6 mg, 0.330 mmol). Después de agitar a TA por 2.5 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar el compuesto final (170.7 mg) como un mezcla. HPLC preparativa de fase inversa que fue eluído con una gradiente de agua/acetonitrilo 95:5 a 0:100 otorgó el compuesto del título (30.6 mg, 25%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.66-2.07 (m, 8H), 2.68-2.81 (m, 1H), 2.97-3.07 (, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.76-3.89 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 4.53-4.67 (m, 1H), 5.52 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.36-6.51 (m, 2H), 6.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H). LCMS (m/z) 523.1 [M+H], Tr = 1.65 min.

EJEMPLOS 33 y 34: Compuestos 33 y 34 ci i l , Compuesto 33a Una solución enfriada (0°C) de éster de 3-(2,2,2-tricloro-etil) de éster 1,2-di-tert-butilo de ácido (S)-tetrahidro-piridazina-1,2,3-tricarboxílico (5.5297 g, 11.975 mol) en tetrahidrofurano/Metanol (50 mL, 1:1) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (23.9 mL, 23.950 mmol, 1 M en tetrahidrofurano). Después de agitar a TA por 24 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvió en éter dietilico y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con éter dietilico (50 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 9:1 donde las fracciones mezcladas se purificaron adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (3.9765 g, 96%) como un aceite incoloro y como una mezcla de rotámeros.

, Compuesto 33b Una enfriada (-78°C) solución de 33a (1.4112 g, 4.097 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) se trató con bis (trimetilsilill)amida de litio (6.2 mL, 6.146 m ol, 1 M en tetrahidrofurano). Después de agitar por 1.25 h a -78°C, la mezcla se trató con iodometano (640 pL, 10.242 mmol). Después de agitar por 1 h a -78°C, 1 h a 0°C y 1 h a TA, la reacción se inactivó con 7 pH y a 0°C. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (760.7 mg, 52%) como un aceite incoloro y como una mezcla de rotámeros.

Compuesto 33c Una solución enfriada (0°C) de ester clorhidrato de ácido metilo de ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico (3.020 g, 13.908 mmol), (S)-2-amino- (1.9413 g, 13.908 mmol) y N,2\7-diisopropiletilamina (17.1 mL, 55.632 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se trató con 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (7.403 g, 19.471 mmol). Después de agitar a TA por 6 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 3:2 para dar el compuesto del título (4.0996 g, 97%) como un sólido blanco. 33d Una solución enfriada (0°G) de 33c (317.0 mg, 1.048 mmol) en tetrahidrofurano/agua (12 mL, 5:1) se trató con hidrato de hidróxido de litio (88.0 mg, 2.096 mmol). Después de agitar a 0°C por 2.5 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 30 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de un separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar ácido crudo como un sólido blanco.

, Compuesto 33e Una solución enfriada (0°C) de 33b (376.0 mg, 1.049 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL) se trató con ácido trifluoroacético (5 mL). Después de agitar a 0°C por 30 min y RT por 2 h, ácido trifluoroacético (4 mL) se agregó. Después de 1 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo de ácido trifluoroacético se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x) para proporcionar la sal de amonia bis-ácido trifluoroacético como un sólido blanquecino. Una solución enfriada (0°C) de sal de amonia bis- ácido trifluoroacético y crudo ácido (S)-2-((S)-2- tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propiónico como se preparó en la etapa anterior en diclorometano anhidro (15 mL) se trató subsecuentemente con N-metilmorfolina (580 pL, 5.240 mmol) y O- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (596.2 mg, 1.572 mmol). Después de agitar por 19 h a TA, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 30 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se filtraron a través de una fase separadora. Los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluido con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:2 para dar el compuesto del título (373.1 mg, 83% sobre 2 etapas) como un espuma blanca y como una mezcla de diastereoisómeros.

. . , Compuesto 33f Una solución enfriada (0°C) de 33e (373.1 mg, 0.871 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) se trató con metansulfonato trimetilsililo (310 pL, 1.741 mmol). Después de agitar por 1 h a 0°C, la reacción se inactivó con N,N-diisopropiletilamina (610 pL, 3.484 mmol) y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. Una solución enfriada (0°C) de amina cruda y ácido (E)-(2R,3R)-3-metoxi-2-metil-hex-4-enoico (137.8 mg, 0.871mmol) en acetonitrilo anhidro (15 mL) se trató subsecuentemente con W,N-diisopropiletilamina (610 pL, 3.484 mmol) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (463.7 mg, 1.219 mmol). Después de agitar a TA por 18 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 to 1:2 a 1:4 para dar el compuesto del título (332.2 mg, 81%) como un sólido incoloro y como una mezcla de diastereoisómeros. i , , Compuesto 33g El Compuesto 33g se preparó de la misma manera como el éster (R)-l-[6-((E)-3- tert -bu toxi carb nil-propenil)-cinnolin- 3-il]-etilo del ácido (S)-l-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico usando 33f y (R)-l-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etanol en vez de le y áster tert-butllico de ácido (E)-4-[3-((R)-1-hidroxi-etil)-cinnolin-6- il]-but-3-enoico en 30% de rendimiento sobre 2 etapas.

- Compuesto 33 Compuesto 34 Una solución de 33g (136.2 mg, 0.214 mmol) en tolueno (70 mL) se desgasificó por burbujeo de gas N2 durante 20 min. El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (27 mg, 0.043 mmol) se agregó y la mezcla reflouyó por 2.5 h. Más catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (20 mg) se agregó y después de agitar a reflujo por 1 h, la mezcla se enfrió a TA, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de acetato de etilo/acetona 1:0 a 10:1 para dar ambos diastereoisómeros en mezclas separadas. Ambas mezclas se purificaron por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Isoluto de 10 g eluído por gravedad con una gradiente continua de acetato de etilo/acetona 1:0 a 10:1 para proporcionar el diasteroisómero con más polaridad (19.7 mg, 15%) como un sólido blanco. El diastereisómero con menos polaridad se purificó adicionalmente por CCD preparativa eluído con acetato de etilo (4 eluciones) y CCD preparativa subsecuente eluída con iso-hexanos/acetona 7:3 (2 eluciones) para dar el compuesto del titulo (7.6 mg, 6%) como un sólido blanco. Estereoquímica relativa no fue asignada. El diasteroisómero con más polaridad 33: XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.83-1.07 (m, 7H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.75- 1.90 (m, 2H), 1.96-2.15 (m, 3H), 2.64 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 2.70-2.84 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 4.00 ( app t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H) , 6.22 (q, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 7.13- 7.23 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H) , 7.90-7.97 (m, 2H) , 8.47 (s, 1H) . LCMS (m/z) 594.3 [M+H] , Tr = 1.87 min.

Diasteroisómero menos polar 34: XH RMN (300 MHz, CD3CN) <5 -0.51- -0.39 (m, 5H) , -0.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.06 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.19 (s, 3H) , 0.25- 0.34 (m, 4H) , 0.38-0.45 (m, 1H) , 0.81-1.02 (m, 2H) , 1.14-1.42 (m, 2H) , 2.69 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H) , 3.00-3.10 (m, 2H) , 3.45 (s, 3H) , 4.32 ( app pentet, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.76 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.53 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 5.85 (dd, J = 16.1, 8.9 Hz,' 1H), 6.20 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H). LCMS (m/z) 594.3 [M+H], Tr = 1.83 min EJEMPLO 35: Compuesto 35 , I 0 O Compuesto 35a Una solución enfriada (0°C) de ácido 2-fluoro-5-hidroxi-benzoico (1.0051 g, 6.438 mmol), clorhidrato N, O-dimetilhidroxilamina (1.2560 g, 12.856 mmol) y trietilamina (3.6 mL, 25.752 mmol) en diclorometano (35 mL) se trató con O- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,W'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (3.663 g, 9.658 mmol). Después de agitar a TA por 20 h, la reacción se inactivó a 0°C con ácido clorhídrico (2 M, 30 mL). La emulsión se filtró en Celite luego la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 L). Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de una fase separadora y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de tolueno/éter dietílico 1:0 a 1:2 para dar el compuesto del título (260.5 mg, 20%) como un aceite incoloro.

, Compuesto 35b Una solución de 35a (260.5 mg, 1.308 mmol) en acetona (20 mL) se trató subsecuentemente con carbonato de potasio (903.8 mg, 6.539 mmol) y bromuro de alilo (340 pL, 3.924 mmol). Después de agitar a TA por 24 h, la reacción se inactivó con agua (20 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de una fase separadora y los compuestos volátiles se eliminaron ín vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de íso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 3:2 para dar el compuesto del título (289.7 mg, 92%) como un aceite incoloro.

I Compuesto 35c Una enfirada (-78°C) solución de 35b (289.7 mg, 1.210 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se trató con cloruro de metilmagnesio (810 pL, 2.422 mmol, 3 M en éter dietílico). Después de 1.25 h a -78°C, 2 h a 0°C y 16 h a TA, cloruro de metilmagnesio (810 pL, 2.422 mmol, 3 M en éter dietílico) se agregó. Después de 2.5 h a -78°C y 1.2 h a TA, la reacción se inactivó con gel de sílice y los compuestos volátiles se eliminaron ín vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de íso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 9:1 para dar el compuesto del título (196.7 mg, 84%) como un aceite incoloro. , o OH Compuesto 35d Una solución de 35c ( 196. 7 mg, 1.013 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se trató con (S)-(-)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1.2 mL, 1.215 mmol, 1 M en tolueno). Después de 10 min a TA la mezcla se enfrió a -50°C y se trató con borano tetrahidrofurano complejo (2.1 mL 2.026 mmol, 1 M en tetrahidrofurano). Después de 1.5 h a -50°C a -40°C, la reacción se inactivó con Metanol (6 mL). Después de agitar a TA por 22 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (179.4 mg, 90%) como un sólido blanco , ¡ Compuesto 35e Una solución enfriada (0°C) de le (1.9973 g, 3.755 mmol) en diclorometano anhidro (40 mL) se trató con trifluorometansulfonato de trimetilsililo (1.4 mL, 7.510 mmol). Después de 30 min a 0°C, la mezcla de reacción se trató con N,N-diisopropiletilamina (2.6 mL, 15.020 mmol) y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para dar la amina correspondiente. Una solución enfriada (0°C) de esta amina, ácido (E)-(2R, 3R)-2-metilhex-6-enoico (428.6 mg, 3.755 mmol, preparada como se describe en Synlett 2002, 12, pp2039-2040) y N, N-diisopropiletilamina (2.6 mL, 15.020 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se trató con 2—(1H—7— azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.999 g, 5.257 mmol). Después de agitar a TA por 20 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:4 para dar el compuesto del título (1.6735 g, 84%) como una espuma marrón.

. , Compuesto 35f Una solución de 35e (534.7 mg, 1.013 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se trató subsecuentemente con polvo de zine (1.457 g, 22.286 mmol) y una solución de acetato de amonio (1.171 g, 15.195 mmol) en agua (5 mL). Después de agitar a TA por 24 h, la mezcla se filtró a través de Celite. El sólido se enjuagó con bisulfato de potasio saturado y acetato de etilo. El pH del filtrado se ajustó con ácido clorhídrico 2 M luego la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo de ácido acético se destiló azeotrópicamente con tolueno (3x) para proporcionar el ácido correspondiente como un sólido blanco. Una solución del ácido crudo, (R)-1-(5-aliloxi-2-fluoro-fenil)-etanol (179.4 mg, 0.914 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (123.7 mg, 1.013 mmol) en diclorometano (15 mL) se trató con Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida (310.8 mg, 1.621 mmol). Después de agitar a TA por 20 h, la reacción se inactivó a 0°C con ácido clorhídrico (2 M, 15 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:3 para dar el compuesto del título (310.5 mg, 59% sobre 2 etapas) como un sólido blanco.

I Compuesto 35 Una solución de 35f (310.5 mg, 0.540 mmol) en dicloroetano (180 mL) se trató con el catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (67.7 mg, 0.108 mmol). Después de agitar a reflujo por 2 h, la reacción se enfrió a TA y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 luego usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído por gravedad con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar el compuesto del título (109.9 mg) en una mezcla. Purificación po CCD preparativa eluído con iso-hexanos/acetona 3:1 (3 elutions) seguido por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 3:2 otorgó el compuesto del título (58.7 mg, 20%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CD3CN) d 0.85-0.97 (m, 6H), 1.17-1.22 (m, 3H), 1.28-1.39 (m, 4H), 1.44-1.63 (m, 6H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 3H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.89 ( app t , J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), .40- 4.60 (m, 2H), 5.32 (app pentet, J = 6.9 Hz, 1H), 5.625.74 (m, 1H), 5.77-5.89 (m, 1H), 6.02 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.-8 Hz, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H), 7.01 (app t, J 9.4 Hz, 1H), 7.19 [br s, 1H). LCMS (m/z) 54.7.2 [M+H], Tr 2.39 mxn, EJEMPLO 36: Compuesto 36 , I Compuesto 36 A una solución de Compuesto 35 (44.0 mg, 0.080 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se agregó paladio sobre carbono (10%, 5 mg). La atmósfera se purgó de oxígeno. Después de agitar a TA bajo una atmósfera de hidrógeno por 2.5 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Isoluto de 20 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 3:2 seguido por CCD preparativa eluído con iso-hexanos/acetona 3:2 para dar el compuesto final (19.0 mg, 43%) como un sólido blanco.2H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.85-0.99 (m, 8H), 1.14-1.22 (m, 4H), 1.26-1.42 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.52-1.84 (m, 8H), 2.28-2.42 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.75-4.10 (m, 4H), 4.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.26 ( app pentet, J = 7.1 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75-6.86 (m, 2H), 6.95-7.12 (, 2H). LCMS (m/z) 549.3 [M+H], Tr = 2.54 in.

EJEMPLO 37: (E)-(2R,5S,U S,14S,17R,18R)-2,14-Diisopropil-18-metoxi-11,17-dimetil-22-oxa-3,9,12,15,28-pentaaza-triciclo[21.3.1.1*5,9*]octacosá-1(27),19,23,25-tetraeno- 4,10,13,16-tetraona: Compuesto 37 Compuesto 37a El 37a se preparó de la misma manera como el 35b usando 3-hidroxibenzaldehido en vez de 2-fluoro-5-hidroxi-W-metoxi-W-metil-benzamido en 78% en rendimiento. l l, . I, . i Compuesto 37b Una enfriada (0°C) suspensión de 37a (1.36 g, 8.434 iranol) y sulfato de magnesio (5 g) en diclorometano (40 mL) se trató con D-valinol (870.0 mg, 8.434 mmol). Después de agitar a 0°C a TA por 23 h, la mezcla se filtró y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano anhidro (40 mL) y se trató subsecuentemente con trietilamina (1.3 L, 9.277 mmol) y una solución de cloruro de trimetilsililo (9.3 mL, 9.277 mol, 1 M en diclorometano). Después de agitar a TA por 24 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se trituró con éter dietilico/iso-hexano (100 mL, 1:1). El sólido blanco se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar la imina intermedia. En uno enfriado (-40°C) matraz de fondo redondo de-3 cuellos, equipado con una linea de nitrógeno y un embudo adicional se introdujo éter dietilico anhidro (25 mL) y una solución de iso-propilitio (29 mL, 20.242 mmol, 0.7 M en pentano). A esta mezcla, una solución de la imina de éter dietílico anhidro (25 mL) se agregó .gota a gota sobre 15 min. Después de agitar a -40°C por 2.5 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (2 M, 50 mL) y a la mezcla se le permitió calentarse a TA. La capa ácida acuosa se basificó con gránulos de NaOH a 0°C y luego se extrajo con éter dietílico (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (470.1 mg, 19% sobre 3 etapas) como un aceite incoloro.

I Compuesto 37c Una solución de 37b (470.1 g, 1.613 mmol) en metanol (10 mL) y metilamina acuosa (3 mL, 40 % en p en agua) se trató con ácido periódico (1.213 g, 5.323 mmol). Después de agitar por 24 h a TA más metilamina acuosa (4 mL, 40 % en p en agua) y ácido periódico (1.213 g, 5.323 mmol) se agregaron. Después de agitar por 17 h a TA la mezcla se filtró sobre Celite y el sólido se enjuagó con metanol. Los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se repartió entre agua y éter dietilico. La capa acuosa se extrajo con éter dietilico, los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con acetato de etilo para dar el compuesto del título (191.8 mg, 58%) como un aceite amarillo claro. , - l Compuesto 37d Una solución enfriada (0°C) de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilainino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (324.4 mg, 0.810 mmol), 37c (166.3 mg, 0.810 mmol) y N, hZ-diisopropiletilamina (560 pL, 3.240 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se trató con 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (431.2 mg, 1.134 mmol). Después de agitar a TA por 20 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (2 M, 25 mL) a 0 °C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar el compuesto del título (230.5 mg, 48%) como un sólido.

. . , Compuesto 37e El Compuesto 37e se preparó de la misma manera como éster de metilo de ácido 1—{(S)—2—[(S)—2—((E)—(2R,3R)—3— metoxi-2-metil-hex-4-enoilamino)-3-metil-butirilamino]- propionil}-3-metil-hexahidro-piridazin-3-carboxílico usando 37d en vez de éster de metilo de ácido 1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-3-metil-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en 30% de rendimiento sobre 2 etapas.

I Compuesto 37 El Compuesto 37 se preparó de la misma manera como el 25 usando 37e en lugar de metil-((R)-6-vinil-indan-1-il)-amida de ácido (S)-l-{(S)-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-metoxi-2-metil-hept-6-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en 43% rendimiento. 1H RMN (300 d-DMSO) d 0.74-0.91 (m, 12H), 1.15 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40-1.64 (m, 3H), 1.71-1.88 (m, 3H), 1.98 ( aparente sexteto, J = 6.7 Hz, 1H), 2.66-2.75 (m, 2H), 3.38-3.53 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 4.10 ( app t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.42 (qd, J = 10.0, 4.2 Hz, 1H), 4.57 (app t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.23 (app t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.69-5.90 (m, 2H), 6.77-6.90 (m, 3H), 7.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 586.3 [M+H], Tr = 2.34 min EJEMPLO 38 : Compuesto 38 , Compuesto 38a Para una mezcla de (R)-1-(3-bromo-fenil)-etanol (201 mg, 1.00 mmol), ácido 4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)bencenobórico (Acros Organics, 224 mg, 1.00 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 mL) se agregaron carbonato de potasio (276 mg, 2.00 mmol) y agua (1 mL). La mezcla se agitó a TA y tetraquis(trifenilfosfina) paladio(O) (58 mg, 0.05 mmol) se agregó, luego la mezcla de reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas por 30 min. La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y los compuestos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 9:1 a 7:3 para dar el compuesto del título (230 mg, 76%) como un aceite.

. Compuesto 38b Una solución de 38a (230 mg, 0.77 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se agitó a 5°C bajo nitrógeno, una solución de monohidrato de hidróxido de litio (92 mg, 1.54 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 5°C por 2 h y luego a TA durante la noche. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el compuesto del título (175 mg, 84%) como un sólido blanco.

, Compuesto 38c Una solución de le (372 mg, 0.70 mmol) en diclorometano (15 mL) se enfrió en un baño de agua helada bajo nitrógeno. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.18 mL, 1.05 mmol) se agregó gota a gota, y la solución resultante se agitó por 1 hora. Una solución fría, acuosa y saturada de carbonato de ácido de sodio (15 mL) se agregó y la mezcla se agitó a 0°C por 15 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2— ((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (0.70 mmol) que se usó sin purificación adicional. Una solución de éster 2,2,2- tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (0.70 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se agitó a 0°C bajo nitrógeno. 38b (175 mg, 0.64 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (123 mg, 0.64 mmol, mojado con no menos de 20% de peso en agua) se agregaron, seguido por Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (173 mg, 0.90 mmol) y La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua (3 x) seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en·gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:2 a 0:1. El producto se trituró con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (367 mg, 83%) como un sólido blanco.

, Compuesto 38d Una solución de 38c (343 mg, 0.50 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. Polvo de zinc (715 mg, 11 mmol) se agregó seguido por una solución de acetato de amonio (578 mg, 7.50 mmol) en agua (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo nitrógeno por 70 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celíte y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2 M. El filtrado se acidificó a 2 pH con ácido clorhídrico acuoso 2 M, sólido de cloruro de sodio se agregó a la capa acuosa saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se co-evaporó con tolueno (3 x) para dar el compuesto del título (237 mg, 86%) como un polvo blanco.

, Compuesto 38 Una solución de 38d (100 mg, 0.18 mmol) en diclorometano (180 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno.4-Dimetilaminopiridina (33 mg, 0.27 mmol) y Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etílcarhodiimida (104 mg, 0.54 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó a TA por 18 h. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de i so-hexanos/ acetato de etilo 1:2 a 0:1 seguido por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de acetato de etilo a acetato de etilo/acetona 4:1. El residuo se co-evaporó con diclorometano luego se trituró con éter dietilico para dar un sólido. El sólido se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del titulo (8 mg, 9%) como un sólido blanco. 1R RMN (300 MHz, CDCl3) 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54-1.80 (m, 5H), 1.82-2.10 (m, 3H), 2.52-2.63 (m, 1H), 3.29-3.62 (m, 2H), 4.07 (app t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (jbr d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.67 (ABq, DdAB = 0.12, JAB = 16.0 Hz, 2H), 4.88-5.01 (m, 1H), 5.93-6.00 (m, 2H), 6.57 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15-7.53 (m, 6 H). LCMS (m/z) 537.2 [M+H], Tr = 2.34 min.

EJEMPLO 39: Compuesto 39 o Compuesto 39a Una solución de fenol 4-iodo (2.2 g, 10.0 mmol), éster de metilo de ácido (R)-2-hidroxi-propiónico (0.95 mL, 10.0 mmol) y trifenilfosfina (2.62 g, 10.0 mmol) se preparó en tetrahidrofurano (40 mL). Diisopropil azodicarboxilato (2.0 mL. 10 mmol) se agregó gota a gota y la reacción se agitó a -5°C por 1 hora y luego a TA por 2 h. El tetrahidrofurano se evaporó y éter dietilico/iso-hexanos (1:10, 50 mL) se agregó. La mezcla se agitó a TA por 10 min donde se formó un precipitado. El filtrado se decantó y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/ cetato de etilo 20:1 a 10:1 para dar el compuesto del título (2.02 g, 66%) como un aceite.

Compuesto 39b (R)-1-(3-bromofenil)-etanol (1.0 g, 4.97 mmol), bis (pinacolato)diboro (1.39 g, 5.47 mmol), 1,1'bis (difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II), diclorometano aducto (203 mg, 0.249 mmol) y acetato de potasio (976 mg, 9.94 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (10 mL) y la reacción se calentó a reflujo y se dejó agitar sobre 3 días. A la reacción se le permitió enfriarse a TA antes de filtrarse a través de una almohadilla de Hyflo. La almohadilla luego se lavó con acetato de etilo y los orgánicos combinados luego se concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del titulo (936 mg, 76%) como un aceite amarillo pálido.

O Compuesto 39c Una solución de 39b (496 mg, 2.00 mmol) y 39a (612 mg, 2.00 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. Una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (4 mL) se agregó seguido por tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (116 mg, 0.1 mmol) y La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a TA, agua se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 17:3 a 1:1 para dar el compuesto del título (253 mg, 42%) como una goma.

Compuesto 39d Una solución de 39c (250 mg, 0.83 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se agitó a 5°C bajo nitrógeno. Una solución de monohidrato de hidróxido de litio (42 mg, 1.00 mmol) en agua (1 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 5°C por 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó a 3 pH con ácido clorhídrico acuoso 2 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el compuesto del titulo (224 mg, 94%) como un espuma blanca.

, : Compuesto 39e Una solución de le (478 mg, 0.9 mmol) en diclorometano (15 mL) se enfrió en un baño de agua helada bajo nitrógeno. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.25 L, 1.35 mmol) se agregó gota a gota, y la solución resultante se agitó por 1 h. Una solución fría, acuosa y saturada de carbonato de ácido de sodio (15 mL) se agregó y la mezcla se agitó a 0°C por 15 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (0.9 mmol) que se usó sin purificación adicional. Una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (0.9 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se agitó a 0°C bajo nitrógeno. 39d (224 mg, 0.78 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (184 mg, 0.96 mmol, mojado con no menos de 20% de peso en agua) se agregaron, seguido por Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N’ -etilcarbodiimida (225 mg, 1.17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua (3 x) seguido por salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos /acetato de etilo 1:2 a 0:1 para dar el compuesto del título (490 mg, 90%) como una goma.

Compuesto 39f Una solución de 39e (490 mg, 0.70 inmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. Polvo de zine (1.00 g, 15.40 mmol) se agregó seguido por una solución de acetato de amonio (810 mg, 10.50 mmol) en agua (8 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo nitrógeno por 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2 M. El filtrado se acidificó a 2-3 pH con ácido clorhídrico acuoso 2 M. Sólido de cloruro de sodio se agregó a la capa acuosa saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los exetractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con salmuera. Los extractos orgánicos pasaron a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó. El residuose co-evaporó con acetato de etilo (3 x) luego tolueno (3 x) para dar el compuesto del título (394 mg, 98%) como un sólido blanco.

, Compuesto 39 Una solución de 39f (100 mg, 0.18 mmol) en diclorometano (180 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno.4-Dimetilaminopiridina (44 mg, 0.36 mmol) y Clorhidra to de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimída (138 mg, 0.72 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó a TA por 4 h. El solvente se evaporó. Acetato de etilo se agregó al residuo y la mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso (pH 4) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 3:7 a 0:1. El residuo se trituró con éter dietílico/iso-hexanos 1:1 para dar el compuesto del título (10 mg, 10%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CD3OD) 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.72-2.00 (m, 5H), 2.60-2.69 (m, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 4.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.32 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.78 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (d/ J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.61 (m, 5H). LCMS (m/z) 551.2 [M+H], Tr = 2.51 min.

EJEMPLO 40: Compuesto 40 I Compuesto 40a El 40a se preparó de la misma manera como el éster de metilo de ácido (S)-2-(4-yodo-fenoxi)-propiónico usando éster de metilo de ácido (S)-2-hidroxi-propiónico en vez de éster de metilo de ácido (R)-2-hidroxi-propiónico en 28% de rendimiento.

Compuesto 40b El 40b se preparó de la misma manera como el éster de metilo de ácido (S)-2-[3'-((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propiónico usando 40a en vez de éster de metilo de ácido (S)-2-(4-yodo-fenoxi)-propiónico en 54% de rendimiento.

. Compuesto 40c El 40c se preparó de la misma manera como elster de metilo de ácido (S)-2-[3'-((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propiónico usando 40b en vez de éster de metilo de ácido (S)-2-[3'-((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propiónico en 71% de rendimiento , Compuesto 40d 40d se preparó de la misma manera como éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[3'-((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propionilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico usando 40c en vez de ácido (S)-2-[3'-((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propiónico en 71% de rendimiento.

, Compuesto 40e 40e se preparó de la misma manera como el ácido ((S)—1— [(S)-2-((S)-2-{(S)—2—[3'—((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propionilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico usando 40d en vez de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2—{(S)—2— [3'-((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propionilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en 83% de rendimiento.

, Compuesto 40 Una solución de 40e (102 mg, 0.18 mmol) en diclorometano (180 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno.4-Dimetilaminopiridina (44 mg, 0.36 mmol) y (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (114 mg, 0.22 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó a TA por 4 h. El solvente se evaporó. Acetato de etilo se agregó al residuo y la mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso (pH 4) y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 3:7 a 0:1. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del titulo (2.8 mg, 3%) como un sólido blanco. VH RMN (300 MHz, CD3OD) 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.64-2.10 (m, 5H), 2.75-2.83 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 4.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.32 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.39-7.51 (m, 5H). LCMS (m/z) 551.2 [M+H], Tr = 2.27 min.

EJEMPLO 41: Compuesto 41 Compuesto 41a Dimero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (31 mg, 0.05 mmol) y (IR,2R)-(-)- -p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (44 mg, 0.12 mmol) se suspendió en agua degasificada (20 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 10 min. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno por 90 min. La solución amarilla resultante se enfrió a TA. Una solución de l-(6-bromo-piridin-2-il)-etanona (2.0 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano desgasificado (10 mL) y formiato de sodio (3.4 g, 50 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 min. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 40°C por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 3:1 a 0:1 para dar el compuesto del título (1.78 g, 89%) como un aceite marrón. agua Compuesto 41b Para una mezcla de 41a (101 mg, 0.50 mmol), ácido 4—(2— etoxi-2-oxoetoxi)bencenborónico (112 mg, 0.50 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 mL) se agregó una solución de carbonato de potasio (138 mg, 1.00 mmol) en agua (1 mL). Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg, 0.025 mmol) se agregó y La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas por 30 itiin. La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo y agua. Ácido clorhídrico 2 M se agregó para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 3 pH y los compuestos volátiles se evaporaron. Metanol se agregó al residuo y la mezcla se filtró a través de una frita hidrófoba. El filtrado se evaporó y el residuo se secó en vacío para dar el compuesto del título (143 mg, 93%) como un sólido blanco .

- I 1 Compuesto 41c Una solución de le (240 mg, 0.45 m ol) en diclorometano (15 mL) se enfrió en un baño de agua helada bajo nitrógeno. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.12 mL, 0.68 mmol) se agregó gota a gota, y la solución resultante se agitó por 1 h. una solución fría, acuosa y saturada de carbonato de ácido de sodio (15 L) se agregó y la mezcla se agitó a 0°C por 15 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2— ( (S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (0.45 mmol) que se usó sin purificación adicional. Una mezcla de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (0.45 mmol), 41b (143 mg, 0.45 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.9 mfnol) en acetonitrilo (15 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. Hidrato de 1- Hidroxibenzotriazol (108 mg, 0.56 mmol, mojado con no menos de 20% peso en agua) y Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (130 mg, 0.675 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA por 4 h. N,N-Dimetilformamida (2 L) se agregó ylLa mezcla de reacción se agitó a TA por 22 h. Adicional Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida (87 mg, 0.45 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA por 6 h. El solvente se evaporó. El residuo se suspendió en una mezcla de acetato de etilo y solución acuosa de ácido cítrico (pH 3) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua seguido por salmuera. La capa orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo para dar el compuesto del título (71 mg, 23%) como un sólido blanco.

. . , Compuesto 41 Una solución de 41c (69 mg, 0.10 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agitó a 0°C bajo nitrógeno, una solución de monohidrato de hidróxido de litio (5 mg, 0.12 mmol) en agua (0.5 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 h. La solución se acidificó a 3 pH con ácido clorhídrico 2 M y el solvente se evaporó. El residuo se co-evaporó con tolueno (3 x) para dar ácido (S)-1-{(S)-2-[ (S)—2—(2—{4—[6—((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-2-il]-fenoxi}-acetilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (58 mg, 0.1 mmol) como un sólido blanco que se usó crudo en la siguiente etapa. Una solución de ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-{4-[6-((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-2-il]-fenoxi}-acetilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (56 mg, 0.1 mmol) en diclorometano (100 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. 4-Dimetilaminopiridina (49 mg, 0.4 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 5 min. Una solución de (7-azabenzotriazol-l-iloxi)tripirrolidínofosfonio hexafluorofosfato (78 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó gota a gota sobre 5 min y la mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título (14 mg, 26%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CD3OD) 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.72-2.05 (m, 5H), 2.65-2.74 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 4.14 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.66 (ABq, DdAB = 0.13, JAB = 15.8 Hz, 2H), 5.07 (q, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.87 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.26 (t>r d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.71-7.78 (m, 2H) , 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H) . LCMS (m/z) 538.2 [M+H] , Tr *= 2.07 min.

EJEMPLO 42 : Compuesto 42 .

Compuesto 42a El 42a se preparó de la misma manera como éster de metilo de ácido (S)-2- [3'-((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propiónico usando éster de metilo de ácido 3-(4-bromo-pirazol-1-il)-propiónico en vez de (S)-2-(4-yodo-fenoxi)-propiónico en 28% de rendimiento.

Compuesto 42b El 42b se preparó de la misma manera como ácido (S)-2-[3'- ((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propiónico usando 42a en vez de éster de metilo de ácido (S)-2-[3'- ((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propiónico en 96% de rendimiento.

. R = H Compuesto 42c El 42c se preparó de la misma manera como el compuesto éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2— { (S)—2—[3'—((R)-1-hidroxi-etí1)-bifenil-4-iloxi]-propionilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico usando 42b en vez de ácido (S)-2-[3'- ((R)-1-hidroxi-etil)-bifenil-4-iloxi]-propiónico en 49% de rendimiento. l i , l .

I . , _ i V BY Compuesto 42 El compuesto 42 se preparó de la misma manera como el Compuesto 41 usando 42c en vez de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-{4-[6-((R)-1-hidroxi-etil)-piridin-2-il]-fenoxi}-acetilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en 8% rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.65-2.05 (m, 5H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.88-3.10 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 5.31 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (app t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.95 (s, 1H). LCMS (m/z) 525. 2 [M+H] , Tr = 4 . 51 min .

EJEMPLO 43: Compuesto 43 Compuesto 43a Carbonato de potasio (663 mg, 4.80 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (139 mg, 0.12 mmol) se agregaron a una solución de (R)-1-(3-bromofenil)-etanol (483 mg, 2.40 mmol) y ácido 4-(2-metoxi carboniletil) bencenborónico (500 mg, 2.40 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) en un recipiente de microondas de 5 mL. El recipiente se selló antes de calentarse en el microondas por 20 min, usando tiempo de retención fija, en alta absorción a 100°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Hyflo y la almohadilla se lavó con acetato de etilo. Los orgánicos combinados luego se concentraron y el aceite marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 3:2 para dar el compuesto del título (416 mg, 61%) como un-aceite amarillo.

. Compuesto 43b El 43a (416 mg, 1.46 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (8 mL) y agua (2 mL) y la solución se enfrió usando un baño de hielo. Monohidrato de hidróxido de litio (175 mg, 2.92 mmol) se agregó y a la solución se le permitió calentarse lentamente a TA durante la noche. La solución se acidificó usando ácido clorhídrico 2 M y luego se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Los orgánicos combinados luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (250 mg, 89%) como un sólido blanco.

,I Compuesto 43c Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)- 2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin- 3-carboxílico (669 mg, 1.55 mmol) y 43b (350 mg, 1.29 mmol) se disolvieron en acetonitrilo anhidro (10 mL) y se enfrió usando un baño de hielo. 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (688 mg, 1.81 mmol) y N,.A7-diisopropiletilamina (899 pL, 5.16 mmol) luego se agregaron y a la reacción se le permitió calentarse lentamente a TA y se dejó agitar durante la noche. El solvente luego se retiró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución luego se lavó con agua (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y el aceite marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo 1:4 a 0:1 para dar el compuesto del título (314 mg, 36%) como un sólido blanco.

Compuesto 43d 43c (314 mg, 0.459 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL). Polvo de zinc (300 mg, 4.59 mmol) se agregó seguido por acetato de amonio (1 M en agua, 3.21 mL, 3.21 mmol). La reacción luego se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una almohadilla de Hyflo. La almohadilla luego se lavó con solución de sulfato de hidrógeno de potasio y acetato de etilo. La mezcla bifásica se acidificó adicionalmente usando ácido clorhídrico 2 M hasta que la solución se encontró aproximadamente a pH 1. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (212 mg, 84%) como un sólido amarillo.

, Compuesto 43 43d (100- mg, 0.181 mmol) se disolvió en diclorometano (181 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno. Clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N’-etilcarbodiimida (142 mg, 0.724 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (44 mg, 0.362 mmol) se agregaron y la reacción se dejó agitar durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 100% acetato de etilo para dar el compuesto del título (52 mg, 54%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDCl3) <50.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.24-1.29 (m, 3H), 1.60-1.68 (m, 5H), 1.85-1.98 (, 2H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.58-2.78 (m, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 4.03-4.11 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.39 ( app t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.62 (br s, 1H). LCMS (m/z) 535.3 [M+H], Tr = 2.43 min.

EJEMPLO 44: Compuesto 44 Compuesto 44a Bromoacetato de bencilo (2.07 mL, 13.1 mmol) y trifenilfosfina (3.63 g, 13.8 mmol) se disolvieron en tolueno (60 mL) y se dejaron agitar por 3 days. Un sólido blanco se recolectó por filtración y se lavó con éter dietilico. Esto proporcionó el compuesto del titulo (5.86 g, 93%) como un sólido blanco.

I I Compuesto 44b Carboxaldehido de 5-bromo-2-piridina (125 mg, 0.666 mmol) y 44a (655 mg, 1.33 mmol) se disolvieron en diclorometano (5 mL). 1,1,3,3-tetrametilguanidina (251 pL, 2 mmol) luego se agregó y la reacción se dejó agitar por 3.5 h. La reacción se inactivó con solución saturada de cloruro amónico y las fases se separaron. Las fases orgánicas luego se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (186 mg, 88%) como un sólido amarillo.

Compuesto 44c 44b (186 mg, 0.585 mmol), (R)-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-etanol (145 mg, 0.585 mmol), carbonato de cesio (476 mg, 1.46 mmol) y paladio (0) de tetraquis(trifenilfosfina) (66 mg, 0.0585 mmol) su pusieron en un recipiente de microondas.1,2-Dimetoxietano (2 mL) y agua (0.5 mL) se agregaron y el recipiente es selló. La reacción se calentó en el microondas por 30 min, usando tiempo fijo de retención, en alta absorción a 150°C. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del titulo (150 mg, 77%) como una goma naranja.

, Compuesto 44d 44c (150 mg, 0.417 mmol) se disolvió en etanol (5 mL). Hidróxido de Paladio(II) (20% en carbono, húmedo, 40 mg) luego se agregó seguido por formiato de amonio (132 mg, 2.09 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se dejó agitar por 30 min. La reacción se le permitió enfriarse a TA y luego se filtraron a través de una almohadilla de Hyflo. La almohadilla se lavó con etanol y los orgánicos combinados se concentraron para dar el compuesto del titulo (105 mg, 93%) como una goma naranja.

, I Compuesto 44e 44d (105 mg, 0.387 mmol) y éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (200 mg, 0.464 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5 mL) y se enfriaron usando un baño de hielo. 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (206 mg, 0.542 mmol) y N,N diisopropiletilamina (270 pL, 1.55 mmol) luego se agregaron y la reacción se le permitió calentarse lentamente a TA y se dejó agitar durante la noche. El solvente luego se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución luego se lavó con agua (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo/acetona 3:1:0 a 0:7:3 para dar un sólido marrón (110 mg). Este se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de acetato de etilo/acetona 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (100 mg, 38%) como un sólido amarillo.

. Compuesto 44f 44e (100 mg, 0.146 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (3 mL) y agua (1 mL) y se enfrió usando un baño de hielo. Monohidrato de hidróxido de litio (6 mg, 0.153 mmol) se agregó y la reacción se agitó por 30 min. La solución se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico 2 M y se evaporó a sequedad. El residuo luego se purificó por cromatografía C18 usando una gradiente etapa por etapa de acetonitrilo/agua 0:1 a 1:4 para dar el compuesto del título (25 mg, 31%) como un sólido blanco.

.. , Compuesto 4 44f (25 mg, 0.045 mmol) se disolvió en diclorometano (45 mL). Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida (35 mg, 0.148 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 0.009 mmol) se agregaron y la reacción se dejó agitar por 4 h. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de acetato de etilo/acetona 1:0 a 3:2 para dejar un sólido blanco (6 mg). Este luego se eluyó a través de un sistema de HPLC de fase inverse ajustado con una Columna Phenomenex Gemini 10m 110A, 250 x 21.2 mm usando un flujo isocrático de 2:3 acetonitrilo/agua a 20 mL/ in para dar el compuesto del título (1.3 mg, 7%) como un sólido blanco.1H RMN (3C0 MHz, CDCl3) <5 ?.84-1.00 (m, 7H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.86-2.08 (m, 3H), 2.54-2.71 (m, 2H), 2.90-3.14 (m, 2H), 3.28-3.54 (m, 3H), 3.98 ( app t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43-4.52 (m, 1H), 5.07 ( app t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7 .20 (d, J = 8 . 0 Hz , 1H) , 7 .26-7 . 31 (m, 1H) , 7. 41- 7.59 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J 2 . 4 Hz , 1H) . LCMS (rti/z) 536. 0 [M+H] , Tr = 1 . 47 min .

EJEMPLO 45: Compuesto 45 5 Compuesto 45 6-Bromo-3- piridinacarboxaldehido (500 mg, 2.69 mmol) y bromuro de benciloxicarbonilmetil-trifenil-fosfonio (2.64 g, ]_0 5.38 mmol) se disolvieron en diclorometano (15 mL).1,1,3,3- tetrametilguanidina (1.01 mL, 8.03 nunol) luego se agregó y la reacción se dejó agitar por 3.5 h. La reacción se inactivó con solución de cloruro amónico saturado y las fases se separaron. La fase orgánica luego se lavó con salmuera, se ]_5 secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo luego se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso- hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (492 mg, 57%) como un sólido blanco. , o Compuesto 45b 45a (382 mg, 1.54 mmol), (R)-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etanol (490 mg, 1.54 mmol), carbonato de cesio (1.06 g* 3.85 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio(O) (178 mg, 0.154 mmol) se pusieron en un recipiente de microondas.1,2-Dimetoxietano (4 mL) y agua (1 mL) se agregaron y el recipiente se selló. La reacción se calentó en el microondas por 50 min, usando tiempo fijo de retención, en alta absorción a 150°C. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo luego se purifició por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar producto impuro. Este se sujetó a una segunda ronda de purificación usando las mismas condiciones para dar el compuesto del título (195 mg, 35%) como un sólido amarillo.

. Compuesto 45c 45b (195 mg, 0.543 mmol) se disolvió en etanol (5 mL). Hidróxido de paladio(II) (20% en carbono, húmedo, 40 mg) luego se agregó seguido por formiato de amonio (172 mg, 2.72 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se dejó agitar por 30 min. La reacción se le permitió enfriarse a TA y luego se filtraron a través de una almohadilla de Hyflo. La almohadilla se lavó con etanol y los orgánicos combinados se concentraron para dejar el compuesto del título (150 mg, 100%) como un sólido amarillo pálido.

, Compuesto 45d 45c (150 mg, 0.553 mmol) y éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (287 mg, 0.664 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5 mL) y se enfrió usando un baño de hielo. 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (294 mg, 0.774 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (385 pL, 2.21 mmol) luego se agregaron y la reacción se le permitió calentarse lentamente a TA y se dejó agitar durante la noche. Acetato de etilo luego se vertió en la mezcla de reacción. La solución resultante luego se lavó con agua (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de iso-hexanos/acetato de etilo/acetona 3:1:0 a 0:7:3 para dar un sólido (334 mg). Este se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente etapa por etapa de acetato de etilo/acetona·1:0 a 4:1 para dar el compuesto del titulo (167 mg, 44%) como un sólido. i.

Compuesto 45e 45d (160 mg, 0.234 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (4 mL) y agua (1 mL) y se enfrió usando un baño de hielo. Monohidrato de hidróxido de litio (6 mg, 0.153 mmol) se agregó y la reacción se agitó por 30 min. La solución se neutralizó usando ácido clorhídrico 2 M y se evaporó a sequedad. El residuo luego se purificó por cromatografía C18 usando una gradiente etapa por etapa de acetonitrilo/agua 0:1 a 1:4 para dar el compuesto del títplo (21 mg, 16%) como un sólido blanco.

Compuesto 45 45e (21 mg, 0.0379 mmol) se disolvió en diclorometano (38 mL) . Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (29 mg, 0.152 mmol) y 4-dimetilaminopirídina (9 mg, 0.0758 mmol) se agregaron y la reacción se dejó agitar por 4 h. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 100% acetato de etilo. El material resultante luego se eluyó a través de un sistema HPLC de fase inversa fijado con una columna Phenomenex Gemini 10m 110A, 250 x 21.2 usando un flujo isocrático de 3:7 acetonitrilo/agua a 20 mL/min para dar el compuesto del título (1 mg, 5%). XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63-1.72 (m, 7H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.54-2.67 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 1H), 3.39-3.59 (m, 2H), 4.03 (app t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 5.04-5.16 (m, 1H), 5.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.94 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.43 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 {br s, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H). LCMS (m/z) 536.2 [M+H], Tr = 1.61 min.

EJEMPLO 46: Compuesto 46 , , Compuesto 46 Al Compuesto 21 (25 mg, 0.05 m ol) en acetato de etilo (5 mL) a TA se agregó 10% paladio sobre carbono (20 mg). El sistema se purgó con hidrógeno y se agitó por 2 h. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CCD preparativo usando acetato de etilo/acetona 5/1 para dar el compuesto del titulo (2.2 mg, 9%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDCl3) 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.55-2.14 (m, 10H), 2.53-2.80 <pi, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.45-3.67 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.49-4.60 (m, 1H), 5.39-5.51 (m, 1H), 5.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H). LCMS (m/z) = 552.3 [M+H], Tr = 1.25 min.

EJEMPLO 47: Compuesto 47 l l l l ' , ' l Compuesto 47a A una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (320 mg, 0.74 mmol) en diclorometano (8 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2 mL). La reacción se agitó a TA por 105 min y luego se concentró ín vacuo. El producto crudo resultante se disolvió en acetato de etilo (75 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso. La fase acuosa se,extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL), y los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró a un residuo crudo que se usó sin purificación adicional. El residuo de la etapa anterior, 1-hidroxibenzotriazol (152 mg, 1.12 mmol) y ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-propiónico (154 mg, 0.75 mmol) se disolvieron en diclorometano (6 L). N,N-Diisopropiletilamina (190 mg, 1*5 mmol) se agregó, y la solución resultante se enfrió en un baño de agua helada. N- (3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (149 mg, 0.96 mmol) se agregó gota a gota sobre 15 s. La reacción se agitó por 18 h, permitiendo que el baño de hielo expirara lentamente. La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (75 a 100% acetato de etilo en íso-hexanos) para dar el producto del título (211 mg, 55%) como un aceite. l , , li i ¡i. , , , , - i i Compuesto 47b A una solución de 47a (64 mg, 0.12 mmol ) en diclorometano (1 mL) se agregó 2,4,6-colidina (98 mg, 1.28 mmol). tert-butildimetilsililo trifluorometansulf onato (98 mg, 0.37 mmol) se agregó gota a gota sobre 20 seo. La mezcla de reacción se agitó por 15 h y se inactivó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (1 mL). La mezcla se diluyó adicionalmente con acetato de etilo, agua, y ácido clorhídrico acuoso 0.1 N para dar una capa acuosa ácida. Las fases se separaron, y los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró in vacuo para dar un residuo crudo que se usó sin purificación adicional. El producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL). Ácido acético (115 mg, 1.9 mmol) se agregó en una porción y la solución resultante se agitó por 3.25 h. La reacción luego se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (25 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo para dar una amina cruda la cual se usó sin purificación adicional. La amina cruda se disolvió en N,N-dimetilformamida (1.5 mL).2 ,4,6-colidina (31 mg, 0.26 mmol) y ácido trans-3-pentenoico (15.3 mg, 0.152 mmol) se agregaron, y la solución resultante se enfrió en un baño de agua helada. hexafluorofosfato de (l-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (72.4 mg, 0.169 mmol) se agregó en una porción, y la reacción se agitó por 30 min. La reacción luego se sacó del baño de agua helada y se calentó a temperatura ambiente. Después de 15 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (35 mL), bicarbonato de sodio saturado acuoso (20 mL), y salmuera (5 mL). Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.1 N (25 mL) y luego salmuera (5 mL). La capa acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo (25 mL), y las fases orgánicas combinadas luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró. El residuo crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (50 a 80% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (46.9 mg, 62% sobre 3 etapas) como una espuma blanca.

Compuesto 47c A una solución de 47b (46.9 mg, 0.0761 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 mL) se agregó agua (0.30 mL), acetato de amonio (96 mg, 1.2 mol), y polvo de zine (109 mg, 1.7 m ol). La mezcla de reacción se agitó vigorozamente a TA por 17.5 h, momento en el cual la temperatura se incrementó a 35°C. Después de 25.5 h, adicional polvo de zinc (60 mg, 0.92 mmol) se agregó y la temperatura de reacción se incrementó a 45°C. Después de 39.5 h, La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite lavándose con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (15 mL), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró para dar un sólido blanco (34.9 mg, 95%) que se usó sin purificación adicional. El ácido crudo (0.072 mmol) se disolvió con (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etanol (17.4 mg, 0.087 mmol) en diclorometano (1.0 mL). 4-Dimetilaminopiridina (13.3 mg, 0.109 mmol) se agregó seguido por Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (17 mg, 0.085 mmol). La reacción se agitó por 16.5 h, momento en el cual se cargó directamente a una columna de gel de sílice. La elución con 60 a 100% acetato de etilo en íso-hexanos proporcionó el compuesto del título (20 mg, 43%) como un residuo amorfo.

- . II , Compuesto 47d Una solución de 47c (19.6 mg, 0.0294 mmol) en tolueno (9.4 mL) se roció con argón por 10 min con agitación. El catalizador Hoveyda- Grubbs 2da generación - (2.8 mg, 0.0045 mmol) luego se agregó como una solución en tolueno desgasificado (0.45 mL), y la solución resultante se calentó a 105°C. Después de 25 min, una porción adicional de catalizador Hoveyda- Grubbs de 2da generación (1.4 mg, 0.0022 mmol) se agregó. Después de 10 min adicionales, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo a ~4.5 mL. La solución se cargó directamente en una columna de gel de sílice la cual se eluyó con 80 a 100% acetato de etilo en iso-hexanos para dar el compuesto del título (6.9 mg, 38%) como un sólido amorfo. l mpuesto 47 En un vial de polipropileno, 47d (4.7 mg, 0.0075 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (0.90 mL) bajo argón y la solución resultante se enfrió en un baño de agua helada. HF -piridina (0.10 mL) se agregó gota a gota. Después de 10 min, la reacción se inactivó por la adición de una mezcla agitada de acetato de etilo (15 mL) y bicarbonato de sodio saturado acuoso (15 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un residuo crudo en un vial de polipropileno bajo argón, el residuo antes mencionado se disolvió en tetrahidrofurano (0.90 mL) y la solución resultante se enfrió en un baño de agua helada. HF-piridina (0.10 mL) se agregó gota a gota, y La mezcla de reacción se sacó del baño de agua helada. Después de 45 min, la reacción se trató como se describe anteriormente para dar un residuo crudo. La purificación por HPCL de fase inversa (5 a 100% acetonitrilo en agua, +0.1% ácido trifluoroacético) proporcionó el compuesto del titulo (1.6 mg, 34%) como sólido blanco amorfo. XH RMN (400 MHz, CD30D) 9.54 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90-6.75 (m, 2H), 6.18 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.84- 5.74 (m, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.50-4.42 (, 1H), 3.88-3.81 (, 2H), 3.78 (dd, J= 11.3, 6.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 12.9, 6.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H) , 2. 11-2. 04 (m, 1H) , 1. 99-1. 91 (m, 1H) , 1.85-1. 69 (m, 2H) 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (m/z) 510.2 [M+H], Tr = 2.19 min.

EJEMPLO 48: Compuesto 48 l , , ¡ Compuesto 48a A una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (320 mg, 0.74 mmol) en diclorometano (8.8 mL) se agregó ácido trifluoroacético (2.2 mL). La reacción se agitó a TA por 45 min y se concentró in vacuo. El producto crudo resultante se disolvió dos veces y se concentró de tolueno anhidro (10 mL). El residuo crudo resultante se usó sin purificación adicional. El residuo crudo (ca. 0.74 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (153.8 mg, 1.1 mmol), y ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-butírico (161.2 mg, 0.735 mmol) se disolvieron en diclorometano (4 mL). IV,A/-Diisopropiletilamina (192 mg, 1.5 mmol) se agregó, y la solución resultante se enfrió en un baño de agua helada. N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (132 mg, 0.85 mmol) se agregó gota a gota sobre 15 s. La reacción se eliminó del baño de agua helada y se agitó por 21.5 h. La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio medio saturado acuoso (30 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 65 a 90 % acetato de etilo en iso-hexanos. Las fracciones impuras se purificaron por cromatografía en gel de sílice y se colaron con el primer producto para proporcionar el compuesto del título (230 mg, 58%). i , , li i ii. , , , , - li i .

Compuesto 48b A una solución de 48a (62.3 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregó 2,4,6- colidina (146 mg, 1.21 mmol). tert-butildimetilsililo trifluorometansulf ona to (94 g, 0.36 mmol) se agregó gota a gota sobre 20 s. La mezcla de reacción se agitó por 15 h y se inactivó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (1 mL). La mezcla se diluyó adicionalmente con acetato de etilo (2 mL) y salmuera (1 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 1.5 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentró in vacuo para dar un residuo crudo que se usó sin purificación adicional. El producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL). Ácido acético (104 mg, 1.6 mmol) se agregó en una porción y la solución resultante se agitó por 3.5 h. La reacción luego se diluyó con acetato de etilo (30 mL), bicarbonato de sodio saturado acuoso (20 mL) y salmuera (10 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo para dar una amina intermedia cruda la cual se usó sin purificación adicional. La amina cruda se disolvió en h/,N-dimetilformamida (1.5 mL).2 , ,6-colidina (28 mg, 0.23 mmol) y ácido trans-3-pentenoico (14.3 mg, 0.143 mmol) se agregaron, y la solución resultante se enfrió en un baño de agua helada. Hexafluorofosfato de (l-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (69 mg, 0.16 mmol) se agregó en una porción, y la reacción se agitó por 30 min. La reacción luego se sacó del baño de agua fría y se calentó a temperatura ambiente. Después de 15 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL), ácido clorhídrico acuoso 0.1 N (30 mL), y salmuera (5 mL). Las fases se separaron, y la capa acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL), con salmuera (5 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró. El residuo crudo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (50 a 75% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (74 mg, rendimiento cuantitativo sobre 3 etapas) como una espuma blanca.

, ¡I. , Compuesto 48c A una solución de 48b (74 mg, 0.117 mmol) en tetrahidrofurano (2.3 mL) se agregó agua (0.47 mL), acetato de amonio (138 mg, 1.8 mmol), y polvo de zinc (164 mg, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorozamente a TA por 17.5 h, momento en el cual la temperatura se incremento a 35°C. Después de 25.5 h, adicional polvo de zinc (85 mg, 1.3 mmol) se agregó y la temperatura de reacción se incremento a 45°C. Después de 39.5 horas, La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, lavándose con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 N (15 mL), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró para dar un amorfo sólido blanco (50 mg, 86%) que se usó sin purificación adicional. El producto crudo (0.10 mmol) se disolvió junto con (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etanol (23.9 mg, 0.12 mmol) ·en diclorometano (1.0 mL).4-Dimetilaminopiridina (15 mg, 0.12 mmol) se agregó seguido por Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (17 mg, 0.019 mmol). La reacción se agitó por 16 h, momento en el cual se cargó directamente en una columna de gel de sílice. La elución con 50 a 85, y luego a 100% acetato de etilo en íso-hexanos proporcionó el compuesto del título (40 mg, 58%) como un sólido.

- . I Compuesto 48d Una solución de 48c (26 mg, 0.037 nunol) en tolueno (12 mL) se roció con argón por varios min con agitación. El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (3.4 mg, 0.0054 mmol) luego se agregó como una solución en tolueno desgasificado (0.40 mL), y la solución resultante se calentó a 105°C. Después de 20 min, una porción adicional de catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (1.7 mg, 0.0027 mmol) se agregó como un solución en tolueno (0.20 mL). Después de 40 adicional min, la reacción se enfrió a TA y se concentró in vacuo a ~3 mL. La solución se cargó directamente en una columna de gel de sílice, la cual se eluyó con 70 a 100% acetato de etilo en iso-hexanos para dar el compuesto del título (10 mg, 42%) como un sólido amorfo. ' i i i Compuesto 48 En un vial de polipropileno bajo una atmósfera de argón, 48d (10 mg, 0.016 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (900 pL). HF-piridina (~70% como HF, 100 pL) se agregó gota a gota mediante una jeringa, y la solución resultante se agitó por 130 min. Una alícuota adicional de HF-piridina (100 pL) luego se agregó mediante una jeringa, y la solución resultante se agitó por 80 min adicionales. La mezcla de reacción se inactivó por su cuidadosa adición a una mezcla agitada de acetato de etilo (50 mL) y bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó por HPLC de fase inversa (C18, 15 a 100% acetonitrilo/agua, 0.1% ácido trifluoroacético). Las fracciones impuras de esta corrida se re-purificaron de la misma manera para dar el compuesto del titulo como la sal de ácido trifluoroacético (5.0 mg, 49%) como un amorfo sólido blanco después de la liofilización. 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 9.55 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 6.86-6.75 (m, 2H), 6.15 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 4.38 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 5H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (m/z) 524.6 [M+H], Tr = 2.15 min.

EJEMPLO 49: Compuesto 49 ci.,ci ci ci i -ci 1) TMSOTf CH2CI2 C, 1 h 0_y ° 0 ° cl 0¾/ HN^O /-NHO°V° 2) HATU, ¡Pr2NEt -NH o °v \ C k-^ NH rt, CH3CN.48 h . ¡ N3 Compuesto 49a Una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro- piridazin-3-carboxílico (865 mg, 2 mmol) en diclorometano (20 mL) se enfrió en un baño de agua helada. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (667 mg, 3 mmol) se agregó gota a gota a 0°C bajo argón, y la solución resultante se agitó a TA por 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (25 mL) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C, sal de diciclohexilamina de ácido (S)-4-azido-2-(tert-butoxicarbonilamino)butanoico (936 mg, 2.2 mmol) y N,A/-diisopropiletilamina (1034 mg, 8 mmol) se agregaron seguido por 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1065 mg, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 48 h. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y la solución se lavó con solución de ácido cítrico 20% agua (2 x 100 mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo + Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (783 mg, 70%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.40, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1).

Compuesto 49b Bajo argón, (R)-1-(3-cloro-isoquinolin-6-il)-etanol (880 mg, 4.23 mmol), éster metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-but-3-enoico (1.24 g, 4.88 mmol), PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2(clororuro de bis[ (dicilohexil)(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II)) 173 mg, 0.21 mmol) y fosfato de potasio tribásico (2.64 g, 12.4 mmol) se disolvieron en éter de metil ciclopentilo (11.9 mL) y agua (5.1 mL). La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente a 90°C por 3.5 h, momento en el cual la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (40 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se cone.entró para dar un residuo crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (25 a 60% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (1.07 g, 85%) como un aceite amarillo.

I . .

Compuesto 49c A una solución de 49b (600 mg, 2 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) se agregó Metanol (4 mL), agua (4 mL) e hidróxido de litio (96 mg, 4 mmól). La mezcla resultante se agitó a TA por 10 h y se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (4.2 mL, 4.2 mmol). La solución resultante se concentró a un residuo crudo el cual se co-destiló dos veces con tetrahidrofurano (20 mL), dos veces con acetonitrilo anhidro (20 mL) y dos veces con tolueno anhidro (20 mL). El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacío durante la noche y se usó sin purificación adicional (735 mg, rendimiento cuantitativo). l l , ¡ .

Compuesto 49d Una solución de 49a (169 mg, 0.302 mmol) en diclorometano (10 mL) se enfrió en un baño de agua helada. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (101 mg, 0.455 mmol) se agregó gota a gota a 0°C bajo argón, y la solución resultante se agitó a TA por 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (20 mL) bajo argón. Mezcla de reacción se agitó a 0°C, ácido (E)-4-[6-((R)-1-hidroxi-etil)-isoquinolin-3-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (123 mg, 0.333 mmol) y A/,i7-diisopropiletilamina (151 mg, 1.220 mmol) se agregaron seguido por 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (161 mg, 0.423 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 dias. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y la solución se lavó con solución de ácido cítrico 20% agua (2 x 50 mL), agua (50 L) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y mezcla de Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (198 mg, 90%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.18, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1). i I . . 50°C Compuesto 49 A una solución de 49d (170 mg, 0.23 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó Metanol (1 mL), agua (1 mL) e hidrato de hidróxido de litio (7 mg, 0.28 mmol). La mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (0.30 mL, 0.30 mmol). La solución resultante se concentró a un residuo crudo el cual se co-evaporó dos veces con tetrahidrofurano (5 mL), dos veces con acetonitrilo anhidro (5 mL) y dos veces con tolueno anhidro (5 mL). El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacío durante la noche y se usó sin purificación adicional (151 mg, rendimiento cuantitativo). En un horno de secado, en un matraz purgado de argón se puso anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (317 mg, 0.92 mmol), 4-dimetilaminopiridina (337 mg, 2.76 mmol) y 1,2-dicloroetano anhidro (300 mL). La solución resultante se calentó a 50°C, y el seco-ácido crudo se agregó gota a gota por jeringa como una solución en N,N-dimetilformamida seca(5 mL) sobre 12 h. Una porción adicional de V,Aí-di etilformamida seca (2 x 1 mi) se usó para completar la transferencia cuantitativa. Después de agitar por 2 h adicionales a 50°C, La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con agua (200 mL, 10 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se lavó con agua (300 mL, 10 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 mL, 10 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y mezcla de Metanol (4/1) en íso-hexanos) para dar el compuesto del título (76 mg, 57%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.51, 10% Metanol en diclorometano. 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 9.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 4.29 (, 1H), 3.68 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 6.8, 3.7 Hz, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.85-1.60 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LCMS (m/z) 557.3 ([M + H], Tr = 3.15 min EJEMPLO 50: Compuesto 50 Compuesto 50 En un horno de secado, en un matraz purgado de argón, el Compuesto 49 (20 mg, 0.034 mmol), yoduro de cobre(I) (1 mg, 0.005 mmol) y ácido propiólico (5 mg, 0.070 mmol) se agregaron. El matraz se selló con septos y se re-purgó con argón tres veces. N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) se agregó y La mezcla de reacción se re-purgó con argón tres veces. Esta mezcla de reacción se calentó a 70°C por 2 dias. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo crudo se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y se filtraron a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo (10 mL). Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y mezcla de metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (7 mg, 34%) como un sólido blanco. Rf = 0.36, 5% metanol en diclorometano.1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 9.05 (s, 1H), 8.11 ( br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.69-2.47 (ra, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.87-1.55 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). LCMS (m/z) 603.1 [M+H]' Tr = 2.62 min.

EJEMPLO 51: Compuesto 51 i l , , ¡ ' , , Compuesto 51a Una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (865 mg, 2 ol) en diclorometano (20 mL) se enfrió en un baño de agua helada. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (667 mg, 3 mmol) se agregó gota a gota a 0°C bajo argón, y la solución resultante se agitó a TA por 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (25 mL) bajo argón. Mezcla de reacción se agitó a 0°C, ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)pent-4-inoico (469 mg, 2.2 mmol, fuente: Matrix Scientific, Número de Catálogo 041479) y A/,iV-diisopropiletilamina (1034 mg, 8 mmol) se agregaron seguido por 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1065 mg, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 48 h. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y la solución se lavó con solución de ácido cítrico 20% agua (2 xlOO mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (738 mg, 70%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.30, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1). i i , , ¡ l i . ., i I Compuesto 51b Una solución de 51a (145 mg, 0.275 mmol) en diclorometano (10 mL) se enfrió en un baño de agua helada. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (92 mg, 0.414 mmol) se agregó gota a gota a 0°C bajo argón, y la solución resultante se agitó a TA por 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (20 mL) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C, ácido (E)—4—[6—((R)-1-hidroxi-etil)-isoquinolin-3-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (112 mg, 0.303 mmol) y A7,I\J-diisopropiletilamina (137 mg, 1.101 mmol) se agregaron seguido por 2-(IH-7-azabenzotriazol-i-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (147 mg, 0.385 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 2 days. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y la solución se lavó con solución de ácido cítrico 20% agua (2 x 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (163 mg, 85%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.29, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1). . 50°C Compuesto 51 A una solución de 51b (125 mg, 0.18 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó Metanol (1 mL), agua (1 mL) e hidrato de hidróxido de litio(5.2 mg, 0.22 mmol). La mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (0.25 mL, 0.25 mmol). La solución resultante se concentró a un residuo crudo el cual e co-evaporó dos veces con tetrahidrofurano (5 mL), dos veces con acetonitrilo anhidro (5 mL) y dos veces con tolueno anhidro (5 mL). El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacío durante la noche y se .usó sin purificación adicional (113 mg, rendimiento cuantitativo). En un horno de secado, en un matraz purgado de argón se puso anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (248 mg, 0.72 mmol), 4-dimetilaminopiridina (264 mg, 2.16 mmol) y 1,2-dicloroetano anhidro (200 mL). La solución resultante se calentó a 50°C, y el seco-ácido crudo se agregó gota a gota mediante una jeringa como un solución en N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) sobre 12 h. Una porción adicional de N,N-dimetilformamida anhidra (2 x 1 mi) se usó para completar la transferencia cuantitativa. Después de agitar por adicional 2 h a 50°C, La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se lavó con agua (200 mL, 10 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se lavó con agua (300 mL, 10 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 mL, 10 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo + Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (56 mg, 57%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.53, 10% Metanol en diclorometano. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 16.1 Hz 1H), 5.95 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.57 (d, J 6.7 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LCMS (m/z) 546.2 [M+H]' Tr = 3.04 min.

EJEMPLO 52: Compuesto 52 Compuesto 52 Una solución del Compuesto 51 (10 mg, 0.018 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (4 mL) y tetrahidrofurano (4 mL) conteniendo 5% paladio en carbonato de calcio envenenado con plomo - catalizador Lindlar (10 mg) se hidrogenó a TA y presión de hidrógeno por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (10 mL). El filtrado se evaporó para dar el compuesto del titulo (10 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. Rf = 0.19, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1). XH RMN (400 MHz, CD3OD): d 9.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.39 (d J = 16.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.76-5.62 ( 1H) , 5. 57 (q, J = 7 . 0 Hz , 1H) , 5. 02 (d, J = 17. 0 Hz, 1H) 4.96 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.68n (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6. 6 Hz , 3H) , 1. 53 (d, J = 7 . 2 Hz , 3H) , 1. 39 ( s , 3H) , 1. 26 (s, 3H). LCMS (m/z) 548.3 [M+H]' Tr = 2.85 min.

EJEMPLO 53: Compuesto 53 I HATU, iPr2NEt, D F 96% Compuesto 53a A una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1- ((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro- piridazin-3-carboxílico (300 mg, 0.69 mmol) en diclorometano (1.84 mL) se agregó lentamente ácido trifluoroacético (460 pL, 6.00 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 3 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se disolvió en N,N-dimetilformamida (3.45 mL) y ácido (S)-tert-Butoxicarbonilamino-ciclohexí1-acético (195 mg, 0.760 mmol), 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (289 mg, 0.760 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (180 pL, 1.04 mmol) se agregaron secuencialmente a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 18 h, La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mL), y la mezcla resultante se lavó con salmuera (4 c 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 12 g Co biflash HP Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del título (380 mg, 96%) como un aceite incoloro.

, I Compuesto 53b A una solución de 53a (220 mg, 0.385 mmol) en diclorometano (1.92 mL) se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (128 mg, 0.587 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1.5 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetonitrilo (1.92 mL) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (146 mg, 0.385 mmol), N,N-diisopropiletilamina (267 pL, 1.54 mmol), y ácido (E)-pent-3-enoico (39.4 pL, 0.385 mmol) se agregaron secuencialmente a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 20 h, La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (40 mL) y la mezcla resultante se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (40 mL) y con salmuera (2 * 40 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash de columna de gel de sílice (Columna de 12 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del título (180 mg, 84%) como un aceite incoloro. Rf = 0.75 (acetato de etilo) I2/mancha de sílice.

Compuesto 53c A una solución de 53b (180 mg, 0.320 mmol) en tetrahidrofurano (5.3 mL) se agregó polvo de zinc (418 mg, 6.40 mmol) seguido por una solución de acetato de amonio (370 mg, 4.80 mmol) en agua (3.5 mL) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 15 h, La mezcla de reacción se calentó a 45°C. Después de 2 h, La mezcla de reacción se le permitió enfriarse a TA y se filtró a través de una almohadilla de Celite lavándose con agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL). Las capas de filtrado se dividieron y la capa acuosa se diluyó con salmuera (80 mL) y se acidificó a pH 1 con solución acuosa 12 N de cloruro de hidrógeno. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El ácido acético residual se eliminó azeotrópicamente mediante la adición de tolueno (5 mL) seguido por concentration bajo presión reducida (3x) para dar el compuesto del titulo (74.5 mg, 55%) como un sólido blanco.

, I Compuesto 53d A una solución de 53c (74.5 mg, 0.176 mmol) y (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etanol (42.1 mg, 0.212 mmol) en diclorometano (3.5 mL) se agregaron clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (47.2 mg, 0.246 ramol) y 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 88 mmo?) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 18 h, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (columna Combiflash HP Gold de 12 g, 0-100% gradiente de acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del título (67.6 mg, 64%) como un sólido blanco.

I Compuesto 53 A una solución de 53d (25 mg, 41 pmol) en tolueno (8.2 L) se agregó El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (2.5 mg, 4.1 pmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla resultante se calentó a 110°C. Después de 2 h, La mezcla de reacción se inactivo con etilviniléter (300 pL) y la mezcla resultante se le permitió enfriarse a 23°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 12 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se re-purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (1.7 mg, 7%) como un polvo blanco como una sal de ácido trifluoroacético. Rf = 0.40 (acetato de etilo) UV. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.13 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.55- 6.45 (m, 1H), 6.04 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.36 (app dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.5, 4.9 Hz, 1H), 2.90-2.66 (m, 4H), 2.02-1.83 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33-1.16 (m, 4H), 1.16-0.94 (m, 2H). HPLC Tr = tR (rain), 3.091 (Synergi 4u hydro-RP, 50 c 4.60 mm 4 micron columna, 7 min, 2ml/min, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.05% modificador de gradiente de ácido trifluoroacético). LCMS (m/z) 562.3 [M+H], Tr = 2.17 min. EJEMPLO 54: Compuesto 54 a a Cl jei 1) TFA, CH2CI V-ci p J 1 — HATU, ÍiPrrojNiNEtt, DMF 8°% Compuesto 54a A una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (300 mg, 0.69 mmol) en diclorometano (1.84 mL) se agregó lentamente ácido trifluoroacético (460 pL, 6.00 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 2 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se disolvió en N,N-dimetilformamida (3.45 inL) y ácido (S)-2-tert- Butoxicarbonilamino-3-fenil-propiónico (201 mg, 0.760 mmol), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (289 mg, 0.760 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (180 pL, 1.04 mmol) se agregaron secuencialmente a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 22 h, La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mL), y la mezcla resultante se lavó con salmuera (3 c 200 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 24 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del título (319 mg, 96%) como un aceite incoloro. Rf = 0.75 (acetato de etilo) I2/mancha de sílice.

, I , i , Compuesto 54b A una solución de 54a (414 mg, 0.716 mmol) en diclorometano (3.58 mL) se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (238.7 mg, 1.07 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetonitrilo (3.58 mL) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (272 mg, 0.716 mmol), N,L?-diisopropiletilamina (498 pL, 2.86 mmol), y ácido (E)-pent-3-enoico (73.3 pL, 0.716 mmol) se agregaron secuencialmente a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 17 h, La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y la mezcla resultante se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (386 mg, 96%) como sólido blanco.

Compuesto 54c A una solución de 54b (443 mg, 0.789 mmol) en tetrahidrofurano (13.2 mL) se agregó polvo de zinc (1.03 g, 15.8 nunol) seguido por una solución de acetato de amonio (912 mg, 11.8 m ol) en agua (8.77 mL) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 17 h, La mezcla de reacción se calentó a 45°C. Después de 2 h, La mezcla de reacción se le permitió enfriarse a TA y se filtró a través de una almohadilla de Celite lavándose con agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL). Las capas de filtrado se dividieron y la capa acuosa se diluyó con salmuera (20 mL) y se acidificó a pH 2 con solución acuosa 12 N de cloruro de hidrógeno. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El ácido acético residual se eliminó azeotrópicamente mediante la adición de tolueno (5 mL) seguido por concentration bajo presión reducida (3x) para dar el compuesto del título (276.2 mg, 81%) como un sólido blanco.

· , · I Compuesto 54d A una solución de 54c (275 mg, 0.640 mmol) y (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etanol (153 mg, 0.770 mmol) en diclorometano (3.2 mL) se agregaron Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (172 mg, 0.90 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (39 mg, 32 pmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 23 h, La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (Columna 24 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del titulo (203 mg, 52%) como un sólido blanco.

- I Compuesto 54 A una solución de 54d (170 mg, 278 gmol) en clorobenceno (56 mL) se agregó El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (8.7 mg, 14.0 pinol) a 23°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla resultante se calentó a 110°C. Después de 3 h, La mezcla de reacción se inactivó con etilviniléter (300 pL) y la mezcla resultante se le permitió enfriarse a 23°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 12 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del título (18.9 mg, 12%) como un sólido tostado. Rf = 0.25 (acetato de etilo) UV. XH RMN (400 MHz, CD30D) d 9.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.5 Hz 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32-7.12 (m, 5H), 6.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.48 (dt, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.80 ( app t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H) , 3.09 (dd J = 14.5, 4.9 Hz, 1H) , 2.96-2.69 (m, 3H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.82-1.56 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HPLC Tr =3.060 min. LCMS (m/z) 570.5 [M+H], Tr = 2.14 min.

EJEMPLO 55: Compuesto 55 i i , l Cl . i ( l - HATU, ¡Pr2NEt, MeCN 85% Compuesto 55a A una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (500 mg, 0.1.16 mmol) en diclorometano (5.8 mL) se agregó trifluoro etansulfonato de trimetilsililo (386 mg, 1.74 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetonitrilo (5.8 mL) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (485 mg, 1.28 mmol), h/,N-diisopropiletilamina (302 pL, 1.74 mmol), N-tert-butoxicarbonil-3-(3-piridil)-L-alanina (337 mg, 1.27 mmol) se agregaron secuencialmente a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 20 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna 40 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del titulo (570 mg, 85%) como aceite amarillo claro.

Compuesto 55b A una solución de 55a (570 mg, 0.984 mmol) en diclorometano (5.8 mL) se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (386 mg, 1.74 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (478 mg) como aceite amarillo claro el cual se usó sin purificación adicional.

, ¡ Compuesto 55c A una solución de 55b (120 mg, 0.250 mmol) en acetonitrilo (1.25 mL) se agregaron secuencialmente ácido (E)-4-[6-((R)-1-hidroxi-etil)-isoquinolin-3-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (75 mg, 0.25 mmol), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (95 mg, 0.25 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (173 pL, 1.00 mmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón. N,N- Dimetilformamida (100 pL) luego se agregó para promover la solubilidad de los reactivos. Después de 23 h, La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (25 mL) y salmuera (25 mL) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 c 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (76 mg, 41%) como un sólido incoloro.

, Compuesto 55d A una solución de 55c (76 mg, 0.10 m ol) en tetrahidrofurano (0.3 L) y agua (0.2 mL) se agregó hidrato de hidróxido de litio (2.4 mg, 0.10 mmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 2 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (61 mg, 99%) como una sal sólida blanca de carboxilato de litio. Í .

. Compuesto 55 A una solución de 55d (61 mg, 0.10 rumo1) en diclorometano (50 mL) se agregaron hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (208 mg, 400 pinol) y 4-dimetilaminopiridina (366 mg, 3.00 m ol) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 17 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 4 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-20% Metanol/diclorometano) para dar el compuesto del titulo (1.2 mg, 2%) como un sólido incoloro. Rf = 0.40 (10% Metanol en diclorometano) UV. lti RMN (400 MHz, CD3OD) ó 9.03 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.57 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.32 (Jbr d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.9, 9.7 Hz, 1H), 2.64 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.95-1.73 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1 . 57 (d, J = 6. 7 Hz, 3H) , 1 . 54 (d, J = 7 . 2 Hz , 3H) , 1.33 ( s, 3H) , 1. 16 ( s, 3H) . HPLC Tr = 4 . 491 min EJEMPLO 56 : Compuesto 56 l I . , I 74% Compuesto 56a A una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (791 mg, 1.82 mol) en diclorometano (10.0 mL) se agregó lentamente trifluorometansulfonato de trimetilsililo (483 pL, 2.73 m ol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 45 min, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con diclorometano (10.0 mL) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (761 mg, 2.00 mmol), L7,IV-diisopropiletilamina (1.26 mL, 7.28 mmol), y ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-4-fenilbutanoico (Fluka, 560 mg, 2.00 mmol) se agregaron secuencialmente a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 18 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se pre-absorbió en sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 40 g Isco Rf Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del título (799 mg, 74%) como un aceite incoloro.

I I I , I , i , 78% Compuesto 56b A una solución de 56a (799 mg, 1.34 mmol) en diclorometano (10.0 mL) se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (356 pL, 2.01 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 30 min, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetonitrilo (6.0 mL) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (560 mg, 1.47 mmol), N,N-diisopropiletilamina (932 pL, 5.36 mmol), y ácido (E)-pent-3-enoico (150 pL, 1.47 mmol) se agregaron secuencialmente a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 19 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se pre-abosrobió en sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (598 mg, 78%) como un aceite incoloro.

Compuesto 56c A una solución de 56b (167 mg, 0.29 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL), Metanol (1 mL) y agua (1 mL) se agregó hidrato de hidróxido de litio (7.6 mg, 0.32 mmol) a 23°C. Después de 15 min, La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (25 mL) y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (25 mL). Las capas acuosas combinadas se acidificaron con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico a pH ~2 y se extrajo con acetato de etilo (3 * 25 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (129 mg, 100%) como un sólido blanco.

Compuesto 56d A una solución de 56c (129 mg, 0.29 m ol) y (R)—1—(3— vinil-isoquinolin-6-il)-etanol (64 mg, 0.31 mmol) en diclorometano (3.0 mL) se agregó Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiímida (89 mg, 0.46 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (18 mg, 0.14 mmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 16 h, La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (87 mg, 48%) como un sólido blanco.

II l O Compuesto 56 A una solución de 56d (84 mg, 0.13 mmol) en clorobenceno (27 mL) se agregó el catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (8 mg, 13 pmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla resultante se calentó a 110°C. Después de 2 h, el catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (7.3 mg, 11 mmo?) se agregó bajo argón a 110°C. El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (5 mg, 8 pmol) luego se agregó en el intervalo de 30 min por tres veces en cuyo punto la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con etilviniléter (1.0 pL) y la mezcla resultante se le permitió enfriarse a 23°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 24 g Isco Rf Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos por 10 min y luego 100% acetato de etilo por 25 min) para dar el compuesto del título (9.1 mg, 12%) como un sólido marrón pálido. Rf = 0.20 (acetato de etilo). Y RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20-7.08 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.55 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 6.40 (ddd, J = 15.9, 7.0, 5.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.2, 6.9-Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 14.0, 5.1, 1.6 Hz, 1H), 2.69-2.52 (m, 3H), 2.01-1.73 (m, 4H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.3 Hz, 3H). HPLC Tr = 5.108 min. LCMS (m/z) 584.3 [M+H], Tr = 2.12 min.

EJEMPLO 57: Compuesto 57 l Compuesto 57a Una solución de éster de 2,2,2-tricloroetilo de ácido (S) -1- [ (S) -2- ( (S) -2- tert-butoxicarbonilamino-3-metilbutirila ino)-propionil]-hexahidropiridazin-3-carboxílico (1.61 g, 3.03 mmol) en diclorometano (31 mL) se enfrió en un baño de agua helada bajo argón. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (1.23 g, 5.5 mmol) se agregó gota a gota, y la.solución resultante se agitó por 2 h. La reacción se inactivó con N,W-diisopropiletilamina (1.2 g, 9.2 mmol) y Metanol (8.5 mL). La mezcla se concentró in vacuo y se volvió a disolver y se concentró de tolueno (2 x 25 mL). El residuo crudo resultante conteniendo éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-píridazin-3-carboxílico (1.05 g) se usó sin purificación adicional.

, ¡ Compuesto 57b A una solución de éster metílico de ácio (E)-4-[6-((R)-1-hidroxi-etil)-isoguinolin-3-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (1.05 g, 3.51 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) se agregó Metanol (4 mL), agua (4 mL), e hidrato de hidróxido de litio (297 mg, 7.08 mmol). La mezcla resultante se agitó por 6 h y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (7.2 mL, 7.2 mmol). La solución resultante se concentró a un residuo crudo que se volvió a disolver y se concentró de Metanol anhidro (50 mL) seguido por tolueno (50 mL). El sólido resultante amarillo (1.3 g, 100%) ácido (E)-4-[6-((R)-1-hidroxi-etil)-isoquinolin-3-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico se usó sin purificación adicional. Una porción de ácido (E)—4—[6—{(R)—1— hidroxi-etil)-isoquinolin-3-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico crudo (1.05 g, 2.84 mmol) se disolvió en hI,N-dimetilformamida (12 mL) bajo argón. AG,LG-diisopropiletilamina (1.85 g, 14.3 mmol) se agregó seguido por 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.42 g, 3.73 mmol). La mezcla resultante se agitó por 3 min, momento en el cual 57a crudo se agregó como una solución en N,-dimetilf ormamida (8.5 mL), lavándose con adicional N,N-dimetilformamida (2 x 5 mL). La reacción se agitó por 40 min y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y agua (300 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (150 mL), y la segunda capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (35 a 60% acetona en iso-hexanos, gradiente continua) para dar el compuesto del título (1.51 g, 71% sobre 2 etapas) como un aceite incoloro. RF 0.5 (50% acetona en iso-hexanos).

Compuesto 57 A una solución de 57b (1.50 g, 2.15 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó metanol (10 mL), agua (10 mL), e hidrato de hidróxido de litio (365 mg, 8.7 mmol). La mezcla se agitó por 75 min a temperatura ambiente y luego se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (8.8 mL, 8.8 mmol). La solución resultante se concentró in vacuo, y el producto crudo se disolvió dos veces y se concentró de metanol (40 mL) y se suspendió y concentró de acetonitrilo (6 x 30 mL) para dar 1.71 g de un sólido incoloro que se uso sin purificación adicional. Bajo argón, anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (1.85 g, 5.37 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.97 g, 16.1 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (700 mL). La solución resultante se calentó a 50°C, y el seco-ácido crudo se agregó gota a gota mediante una jeringa como una solución en W,W-dimetilformamida (22 mL) sobre 6 h. Un lavado adicional con N,N-dimetilformamida (1.5 mL) luego se agregó de la misma manera sobre 15 min. Después de agitar 1.25 h adicional, La mezcla de reacción se concentró a un volumen final de 200 L in vacuo. La solución se lavó con agua (250 mL), y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (150 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con agua (150 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL).

Los orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL), y la segunda fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se 5 purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente continua de 35 a 65% acetona en iso-hexanos) para dar 445 mg del compuesto puro del título como un sólido amorofo blanco junto con 389 mg de producto impuro. Las fracciones impuras se purificaron por recristalización de acetona:iso-hexanos 10 para dar 173.5 mg adicionales de compuesto puro del título (total: 618.5 mg, 52%). RF 0.5 (50% acetona en iso-hexanos).

RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7 .89 (s, 1H) , 7 .55 (dd, J = 8. 5, 1. 6 Hz, 1H) , 7 . 53 (s 1H), 6.73-6.34 (m, 2H), 6.03 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.63 (q, J 15 = 7.2 Hz, 1H) , 4 . 67 (d, J = 12 .2 Hz, 1H) , 4.47-4 .21 (m, 2H) , 3.81-3.73 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.08-1.81 (m, 3H) 1.80-1.58 (m, 8H) , 1.51 ( s , 3H) , 1. 35 ( s , 3H) , 0. 98 (d, J 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (m/z) 550.2 [M+H], Tr = 2.74 min. 20 EJEMPLO 58: Compuesto 58 i. , ¡ i i ¡í¡ I pinacolborano Compuesto 58a Una solución de N,N-diisopropilamina (2.51 g, 24.8 m ol) en tetrahidrofurano (150 L) bajo argón se enfrió en un baño de agua helada. Una solución de n-butil-litio en hexanos (2.5 M, 9.7 mL, 24 mmol) se agregó gota a gota sobre 2 min, y la solución resultante se agitó por 15 minutos adicionales. La solución luego se enfrió a -78°C mediante C02(S>: baño de acetona, y etil 1-acetilciclopropanocarboxilato (3.47 g, 22.2 mmol) se agregó gota a gota sobre 2 min. La solución se agitó por 20 min adicionales, y N-Fenil-bis‘(trifluorometanosulfonimida) (8.4 g, 23.5 mmol) se agregó como una solución en tetrahidrofurano (24 mL) mediante una cánula sobre 5 min, lavándose con porciones adicionales de tetrahidrofurano (2 x 5 mL). La solución resultante se eliminó del baño frío. Después de 30 min adicionales, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con éter dietílico (200 mL). La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 M (1 x 100 mL, 1 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentró para dar 6.6 g de un aceite crudo que se usó sin purificación adicional. Una solución del material crudo from de la etapa anterior en piridina anhidra (11 mL) se calentó a 90°C. Después de 16.5 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (200 mL) y ácido clorhídrico 3 M (100 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 3 M ácido clorhídrico (50 mL) y 1 M de hidróxido de sodio (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentró para dar 2.2 g de eun liquido crudo que se usó sin purificación adicional. A un recipiente enjuagado con argón conteniendo dicloruro de zirconoceno (410 mg, 1.6 mmol) se agregó una solución del producto crudo de la etapa anterior (2.2 g, ca. 16 mmol) y pinacolborano (3.1 g, 24 mmol) en diclorometano (8 mL). Después de 116 h, se agitó la mezcla de reacción y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se inactivó por la adición gota a gota de agua. La mezcla se diluyó adicionalmente con agua (50 mL), y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentró a un residuo crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (5 a 20% acetato de etilo en iso-hexanos, gradiente continua) para dar el compuesto del título (1.26 g, 21% sobre 3 etapas) como un aceite que se cristalizó a -15°C.

- , , Aun matraz de fondo redondo se agregó (R)—1—(3— cloroisoquinolin-6-il)etanol (204 mg, 0.982 irunol), 58a (314 mg, 1.18 m ol), PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2 (clororuro de bis [(dicilohexil)(4-dimetilaminofenil)fosfina] paladio(II)) (40 mg, 0.049 mmol) y fosfato de potasio tribásico (680 mg, 3.2 mmol). El recipiente se selló con un tapón septum y se barrió con argón. Éter de metil ciclopentilo (2.8 mL) y agua (1.2 mL) se agregaron, y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente en un baño de aceite y se pre-calentó a 90°C. Después de 6.75 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (40 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (35 a 60% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (266 mg, 85%). . i | ~ R' H Compuesto 58c A una solución de 58b (266 mg, 0.854 m ol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó Metanol (1 mL), agua (1 mL), e hidrato de hidróxido de litio (70.8 mg, 1.69 mmol). La mezcla resultante se agitó por 3 h y luego se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (1.8 mL, 1.8 mmol). Los Volátiles se eliminaron in vacuo, y el sólido resultante se suspendió en tolueno. Los volátiles se eliminaron in vacuo, y el sólido resultante amarillo ácido 1—{(E)—2—[6—((R)—1— hidroxi-etil)-isoquinolin-3-il]-vinil}-ciclopropanocarboxílico se usó sin purificación adicional. Una solución de éster 2,2,2-tricloroetilo de ácido (S)—1— [(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metilbutirilamino)-propionil]-hexahidropiridazin-3-carboxilico (486 mg, 0.914 mmol) en diclorometano (9.4 mL) se enfrió en un baño de agua helada bajo argón. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (370 mg, 1.7 mmol) se agregó gota a gota, y la solución resultante se agitó por 4 h. La reacción se inactivó con N,N-diisopropiletilamina (360 mg, 2.7 mmol) y Metanol (2.5 L). La mezcla se concentró in vacuo y el residuo resultante se volvió a disolver y se concentró de tolueno (2 x 15 mL). La amina cruda resultante se usó sin purificación adicional. A una solución de ácido 1- {(E)—2—[6—((R)-1-hidroxi-etil)-isoquinolin-3-il]-vinil}-ciclopropanocarboxílico crudo (ca. 0.854 mmol) en N,N-dimetilformamida (3.5 mL) bajo argón se agregó N,N-diisopropiletilamina (560 mg, 4.3 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (427 mg, 1.12 mmol). La mezcla resultante se agitó por 2 min, momento en el cual áster-2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico crudo de la etapa previa se agregó como una solución en ,i\J-dimetilformamida (2.5 mL), lavándose con dos porciones adicionales de N,N-dimetilformamida (1.5 mL acada una). La reacción se agitó por 45 min y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (150 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (75 mL), y la segunda capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (35 a 60% acetona en iso-hexanos, gradiente continua) para dar el título del compuesto (467 mg, 78% sobre 2 etapas) como un aceite incoloro.

. Compuesto 58 A una solución de 58c (467 mg, 0.67 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se agregó metanol (3 mL), agua (3 mL), e hidrato de hidróxido de litio (113 mg, 2.69 mmol). La mezcla se agitó por 1.75 h a temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (2.8 mL, 2.8 mmol). La solución resultante se concentró in vacuo, y el producto crudo se suspendió y se concentró de acetonitrilo (5 x 20 mL) para dar 530 mg de un sólido amarillo pálido gue se usó sin purificación adicional. Bajo argón, anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (283 mg, 0.82 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (307 mg, 2.51 m ol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (100 mL). La solución resultante se calentó a 50°C, y una porción del seco-ácido crudo (260 mg, ca.0.33 mmol) se agregó gota a gota mediante una jeringa como una solución en N,N-dimetilformamida (3.5 mL) y 1,2-dicloroetano (10 mL) sobre 6 h. Un lavado adicional de N,N-dimetilformamida (1 mL) luego se agregó de la misma manera. Después de agitar 1.25 h adicional, La mezcla de reacción se concentró a ~35 mL in vacuo. La solución se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (100 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL). La segunda fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL), y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (35 to 60 y luego a 100% acetona en iso-hexanos) para dar 101 mg de producto impuro conteniendo el compuesto del título. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 to 5% Metanol en acetato de etilo) seguido por HPLC de fase inversa (5 a 100% acetonitrilo/agua + 0.1% ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético (37 g, 17 % sobre 2 etapas) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.55 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 6.11 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.75-5.67 (m, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H) , 4.36-4.28 (m, 1H) , 3.90-3.78 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H) , 2.05-1.86 (m, 3H) , 1.80-1.68 (m, 5H) , 1.66-1.57 (m, 5H) , 1.40-1.30 (m, 1H) , 1.30-1.21 (m, 1H) , 1.03-0.93 (m, 4H) , 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . LCMS (m/z) 548.4 [M+H], Tr = 2.79 min.

EJEMPLO 59: Compuesto 59 ci Cl cat. K MH qOH u |I ci Compuesto 59a En un horno de secado, en un matraz purgado de argón se puso hidruro de potasio libre de aceite (de 1740 mg e ca .30% dispersión en aceite mineral, ca . 13 mmol), tetrahidrofurano anhidro (10 mL) y hexano (1 mL). El·matraz se volvió a purgar con argón y tricloroetileno (900 pL, 1.32 g, 10 mmol) se agregó seguido por metanol seco (10 pL, 7.9 mg, 0.25 mmol). Esta mezcla se agitó a TA por dos h. Después de este tiempo, hexano (10 mL) se agregó y la solución resultante se uso inmediatamente en la etapa subsecuente. , , -78°C a °C Compuesto 59b En un horno de secado, en un matráz purgado de argón tetrahidrofurano (50 mL) se agregó y la solución se enfrió con un baño de hielo. Una solución 1.8 M de diisopropilamida de litio (7.2 mL, 13 mmol) en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno se agregó. La solución resultante se enfrió a -78° C, y se trató gota a gota con metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato (1.20 mL.1.30 g, 9 mmol) seguido por hexametilfosforamida (1.56 mL, 1.61 g, 9 mmol). La solución resultante se calentó a 0°C, se agitó por 20 min.,_se enfrió a -78°C, y se trató gota a gota con una solución previamente enfriada (0°G) de 1,2-dicloro-etino (ca. 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 30 min y luego se le permitió calentarse a TA. Después de 4 h a TA, La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado y se extrajo con éter dietilico (200 mL) (5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (200 mL). Esta fase de agua se extrajo con éter dietilico (100 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una capa de 2 cm de gel de sílice (la capa de gel de sílice se lavó con 50 mL de acetato de etilo), y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se sujetó a cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-15% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (1.22 g, 67%) como un aceite incoloro. Rf 0.48, 30% acetato de etilo en iso-hexanos, ácido fosfo olibdico en etanol.

Compuesto 59c 59b (1.01 g, 5 m ol) y polvo de cobre (1.6 g, 25 mmol) se suspendieron en tetrahidrofurano (100 mL). Ácido acético (15 mL) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 60°C por 3 h. Después de este tiempo, La mezcla de reacción se 1 100 vertió en agua (polvo de cobre se filtró con el uso de papel de filtración) y se extrajo con éter dietilico (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de cloruro amónico saturado (3 x 50 mL), con solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y con agua (50 mL). 1 155 Esta fase de agua se extrajo con éter dietílico (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una capa de 2 cm de gel de sílice (gel de sílice layer se lavó con 50 mL de acetato de etilo), y se concentró bajo presión reducida. Después de secarse bajo alto vacío por un día, el compuesto del título se aisló (0.84 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite incoloro. Rf = 0.37, 30% acetato de etilo en iso-hexanos, ácido fosfomolibdico en etanol.

DCM,r.t. Compuesto 59d En un horno de secado, en un matraz purgado de argón se puso 59c (0.84 g, 5 mmol) y diclorometano (2mL). Esta mezcla se enfrió a 0°C. Pinacolborano (0.96 g, 7.5 mmol) luego se agregó gota a gota mediante una jeringa. Después de la mezcla se agitó por 1 min., se tranfirió por otra jeringa a un horno de secado, en un matraz purgado de argón, sumergido en un baño de hielo y protegido de la luz, conteniendo dicloruro de zirconoceno (0.13 g, 0.5 mmol). Una porción adicional de diclorometano (2 mL) se usó para completar la transferencia cuantitativa. Después de que la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó en la obscuridad por 72 h para lograr una conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y cuidadosamente se inactivó con agua (lml). Agua (50 mL) se agregó y las fases orgánicas y acuosas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para dar el residuo crudo el cual se disolvió en iso-hexanos (50 mL) y se extrajo con 5-10% Metanol acuoso (3 x 50 mL) y con salmuera (50 mL). La fase de hexano se secó sobre sulfato de magnesio. El compuesto del titulo se aisló como el compuesto blanco cristalino después de la evaporación (1.42 g, 93%). Rf = 0.38, 30% acetato de etilo en íso-hexanos, vapor de yodo.

, Compuesto 59e En un horno de secado, en un matraz purgado de argón se puso (R)-1-(3-cloro-isoquinolin-6-il)-etanol (0.83 g, 4 mmol), 59d (1.40 g, 4.7 mmol), PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2 (cloruro de bis [(dicilohexil)(4-dimetilaminofenil)fosfina] paladio(II)) (173 mg, 0.21 mmol) y fosfato de potasio tribásico (2.64 g, 12.4 mmol). El matraz se selló con un tapón septum y se re-purgó con argón.2\7,A7-Dimetilformamida (10 mL) se agregó, y la mezcla resultante de reacción se agitó vigorosamente en un baño de aceite y se pre-calentó a 80°C. Después de 2 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentró para dar un residuo crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (1.06 g, 78%) como un aceite incoloro después de la evaporación. Rf = 0.48, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1). Í Compuesto 59f A una solución de 59e (1.02 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) se agregó Metanol (4 mL), agua (4 mL) e hidrato de hidróxido de litio (0.15 g, 6.3 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA por 10 h y se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (6.5 mL, 6.5 mmol). La solución resultante se concentró a un residuo crudo el cual se co-evaporó dos veces con tetrahidrofurano (20 mL), dos veces con acetonitrilo anhidro (20 mL) y dos veces con tolueno anhidro (20 L). El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacío durante la noche y se uso sin purificación adicional (1.24 g, rendimiento cuantitativo).- , . il , .

Compuesto 59g Una solución de le (0.53 g, 1 mmol) en diclorometano (10 enfrió en un baño de agua helada Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.69 g, 1.80 m ol) se agregó gota a gota a 0°C bajo argón, y la solución resultante se agitó a TA por 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (12 mL) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C, 59f (371 mg, 0.9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (517 mg, 4 mmol) se agregaron seguido por 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (570 mg, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 48 h. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y la solución se lavó con solución de ácido cítrico 20% agua (2 x 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (560 mg, 84%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.13, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1). i , 50°C Compuesto 59 A una solución de 59g (371 mg, 0.5 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) se agregó Metanol (4 mL), agua (4 mL) e hidrato de hidróxido de litio (36 mg, 1.5 mmol). La mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (1.6 mL, 1.6 mmol). La solución resultante se concentró a un residuo crudo el cual se co evaporó dos veces con tetrahidrofurano (20 mL), dos veces con acetonitrilo anhidro (20 mL) y dos veces con tolueno anhidro (20 mL). El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacío durante la noche y se usó sin purificación adicional (365 mg, rendimiento cuantitativo). En un horno de secado, en un matraz purgado de argón se pusieron anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (258 mg, 0.75 mmol), 4-dimetilaminopiridina (275 mg, 2.25 mmol) y 1,2-dicloroetano anhidro (150 mL). La solución resultante se calentó a 50°C, y el seco-ácido crudo se agregó gota a gota mediante una jeringa como una solución en N,Aí-dimetilformamida seca (10 mL) sobre 12 h. Una porción adicional de I\7,.W-dimetilformamida seca (2 x 5 mL) se usó para completar la transferencia cuantitativa. Después de agitar por adicionales 2 h a 50°C, La mezcla de reacción se tranfirió a un embudo separador y se lavó con agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron .sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (72 mg, 24%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.42, 10% Metanol en diclorometano. XH RMN (400 MHz, CD30D): d 9.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.93 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.44-5.36 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.84 (dt, 11.6, 4.1 Hz, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.79e (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (/z) 592.3 [M+H]' Tr = 3.12 min.

EJEMPLO 60 : Compuesto 60 .

Compuesto 60 Una solución de Compuesto 59 (10 mg, 0.017 ol) en una mezcla de acetato de etilo (4 mL) y tetrahidrofurano (4 mL) conteniendo 10% paladio sobre carbono (10 mg) se hidrogenó a TA y a presión atmosférica de hidrógeno por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (10 mL). El filtrado se evaporó para dar el compuesto del titulo (10 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. Rf = 0.47, 10% Metanol en diclorometano. 1H RMN (400 MHz, CD30D): d 9.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H), 6.02 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.78-5.71 (m 1H) , 5.24 (m, 1 H) , 4.33-4.23 (m, 2H) , 3.83-3.61 (m, 6H) 3.52 (m, 1H) , 2.71-2.66 (m, 1H) , 2.43-2.36 (m, 2H) , 2.14-2.05 (m, 2H) , 2.08-1.91 (m, 1H) , 1.90-1.82 (m, 2H) , 1.76 (m, 1H) , 1.67-1.62 (m, 2H) , 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

LCMS (m/z) 594.3 [M+H]' Tr = 2.72 min.

EJEMPLO 61: Compuesto 61 , , il , . .

Compuesto 61a Una solución de le (1064 mg, 2 inmol) en diclorometano (30 mL) se enfrió en un baño de agua helada.

Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (666 mg, 3 ol) se agregó gota a gota a 0°C bajo argón, y la solución resultante se agitó a TA por 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (25 mL) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C, ácido hex-5-enoico (251 mg, 2.2 m ol) y N,l\J-diisopropiletilamina (1034 mg, 8 mmol) se agregaron seguido por 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1065 mg, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 48 h. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y la solución se lavó con solución de ácido cítrico 20% agua (2 x 150 mL), agua (150 mL) y salmuera (150 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (864 mg, 82%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf 0.35, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1). i ..

Compuesto 61b A una solución de 61a (830 mg, 1.57 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se agregaron agua (10 mL) e hidrato de hidróxido de litio (57 mg, 2.38 mmol). La mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente y luego se filtró a través de una capa de 5 cm de DOWEX D50 x 8 resina en ciclo H+ (la resina primero se lavó con agua). La resina se lavó con agua adicinonal (50 mL). Los filtrados se recolectaron, se concentró bajo presión reducida y se co-evaporó dos veces con tolueno (10 mL). Después de secarse bajo alto vacio por un dia, el compuesto del titulo se aisló (590 mg, 95%) como un sólido blanco. Rf = 0.4, 30% metanol en diclorometano.

, Compuesto 61c En un horno de secado, en un matraz purgado de argón se agregaron 61b (238 mg, 0.60 mmol) y (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etanol (120 mg, 0.6 mmol). El matraz se selló y la mezcla de reacción se volvió a purgar dos veces con argón. Diclorometano anhidro (10 mL) se agregó y La mezcla de reacción se volvió a purgar dos veces con argón. Clorhidra to de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (148 mg, 0.77 mmol) se agregó seguido por 4-dimetilaminopiridina (67 mg, 0.55 mmol). Mezcla de reacción se volvió a purgar dos veces rápidamente con argón y se agitó a TA por 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y la solución se lavó con solución de ácido cítrico 20% agua (2 xl50 mL), agua (150 mL) y salmuera (150 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (307 mg, 89%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.29, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1).

I l , Compuesto 61 Una solución de 61c (209 mg, 0.362 mmol) en tolueno (150 mL) se agitó a TA bajo argón. El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (23 mg, 0.036 m ol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo argón por 30 min. Mezcla de reacción se enfrió a TD y acetato de etilo (50 mL) se agregó. Esta solución se lavó dos veces con solución acuosa de tris(hidroximetil)fosfina (372 mg, 3 mmol en 100 mL de agua), con agua (2 x 50 mL) y con salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (125 mg, 63%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.25, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 9.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.29 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.37-4.18 (m, 2H), 3.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.36-2.18 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.94-1.73 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.55 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (m/z) 550.2 [M+H]' Tr = 2.55 min.

EJEMPLO 62: Compuesto 62 Compuesto 62 Una solución de Compuesto 61 (10 mg, 0.018 mmol) en una mezcla de acetato .de etilo (4 mL) y tetrahidrofurano (4 mL) conteniendo 10% paladio sobre carbono (10 mg) se hidrogenó a TA y a presión atmosférica de hidrógeno por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (10 mL). El filtrado se evaporó para dar el compuesto del titulo (9 mg, 89%) como un sólido blanco.Rf = 0.16, íso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1). 1H R N (400 MHz, CD3OD) d 9.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.54 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (m, 4H), 0.78 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 5.8 Hz, 3H). LCMS (m/z) 552.3 [M+H]' Tr = 2.10 min EJEMPLO 63 : Compuesto 63 . i i , . .

Compuesto 63a Una solución de le (1064 mg, 2 mmol) en diclorometano (30 mL) se enfrió en un baño de agua helada.

Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (666 mg, 3 mmol) se agregó gota a gota a 0°C bajo argón, y .la solución resultante se agitó a TA por 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (25 mL) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C, ácido hept-6-enoico (281 mg, 2.2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1034 mg, 8 mmol) se agregaron seguido por 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1065 mg, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 48 h. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y la solución se lavó dos veces con solución 20% agua de ácido cítrico (2 x 150 L), agua (150 mL) y salmuera (150 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo + metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (817 mg, 75%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.37, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1).

.. Compuesto 63b A una solución de 63a (790 mg, 1.46 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se agregó agua (10 mL) e hidrato de hidróxido de litio (52 mg, 2.19 mmol). La mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente y luego se filtraron a través de una capa de 5 cm de DOWEX D50 x 8 resina en H+ ciclo (la resina primero se lavó con agua). La resina se lavó con adicional agua (50 mL). Los filtrados se recolectaron, se concentró bajo presión reducida y se co-evaporaron dos veces con tolueno (10 mL). Después se secaron bajo alto vacio por un día, el compuesto del titulo se aisló (583 mg, 97%) como un sólido blanco. Rf = 0.4, 30% metanol en diclorometano.

I Compuesto 63c En un horno de secado, en matraz purgado de argón, se agregaron 63b (276 mg, 0.67 mmol) y (R)-1-(3-vinil-isoquinolin-6-il)-etanol (134 mg, 0.67 mmol). El matraz se selló y la mezcla de reacción se volvió a purgar dos veces con argón. Diclorometano anhidro (10 mL) se agregó y la mezcla de reacción se volvió a purgar dos veces con argón.

Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N’-etilcarbodiimida (168 mg, 0.87 mmol) se agregó seguido por 4 dimetilaminopiridina (75 mg, 0.62 mmol). La mezcla de reacción se volvió a purgar rápidamente dos veces con argón y se agitó a TA por 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y la solución se lavó con solución 20% agua de ácido cítrico (2 xl50 mL), agua (150 mL) y salmuera (150 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (316 mg, 79%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.30, iso-hexanos/acetato de etilo/metanol (6/4/1).

II l , l Compuesto 63 Una solución de 63c (255 mg, 0.431 mmol) en tolueno (200 mL) se agitó a TA bajo argón. El catalizador de 2da generación Hoveyda-Grubbs (27 mg, 0.043 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo argón por 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA y acetato de etilo (50 mL) se agregó. Esta solución se lavó dos veces con la solución acuosa de tris(hidroximetil)fosfina (372 mg, 3 m ol en 100 mL of agua), dos veces con agua (50 mL) y con salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (76 mg, 31%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.20, iso-hexanos/acetato de etilo/metano (6/4/1). XH RMN (400 MHz, CD3OD): d 9.01 (s, 1H), 7.93 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92-0.72 (m, 6H). LCMS (m/z) 564.4 [M+H]' Tr = 2.60 min.

EJEMPLO 64: Compuesto 64 .

Compuesto 64 Una solución del Compuesto 63 (15 mg, 0.027 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (4 mL) y tetrahidrofurano (4 mL) que contiene 10% de paladio sobre carbono (10 mg) se hidrogenó a TA y a presión atmosférica de hidrógeno por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (10 mL). El filtrado se evaporó para dar el compuesto del titulo (13 mg, 87%) como un sólido blanco.Rf = 0.11, iso-hexanos/acetato de etilo/Metanol (6/4/1). XH RMN (400 Hz, CD3OD) d 9.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.20 (m, 1 100 1H), 4.21 (m, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.80e (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (m, 4H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LC S (m/z) 566.3 [M+H], Tr = 2.27 min. 1 155 EJEMPLO 65: Compuesto 65 , , 83% Compuesto 65a A una solución de (R)-1-(3-cloro-isoquinolin-6-il)- etanol (250 mg, 1.21 mmol), y fosfato de potasio tribásico (770 mg, 3.63 mmol) en metil éter de ciclopentilo (4.5 mL) y agua (1.5 mL) se precalentó a 90°C bajo una atmósfera de argón se agregaron ácido 3-(2-metoxi-2-oxoetil)fenilborónico, éster de pinacol (Combi-Blocks, 387 mg, 1.33 mmol) y (A-caPhos)2PdCl2 (49 mg, 60 pmol). Después de 17 h, la reacción se le permitió enfriarse a 23°C, y se repartió entre diclorometano (50 mL) y solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (50 mL). Las fases se dividieron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 24 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iiso-hexanos) para dar el compuesto del título (321 mg, 83%) como un aceite amarillo pálido.

, Compuesto 65b A una solución de 65a (320 mg, 1.00 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y agua (2 mL) se agregó hidróxido de litio (26 mg, 1.1 mmol) a 23 °C bajo una atmósfera de argón. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 24 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-20% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (64.2 mg, 21%) como un aceite incoloro. Rf = 0.5 (20% metanol en diclorometano) I2/mancha de sílice. l I , I i 93% Compuesto 65c A una solución de le (104 mg, 0.21 mmol) en diclorometano (1.05 mL) se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (70 mg, 1.07 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetonitrilo (1.05 mL) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (79.8 mg, 0.210 mmol), N,N-diisopropiletilamina (140 pL, 0.840 mmol), y 65b (64 mg, 0.21 mmol) se agregaron secuencialmente a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (140 mg, 93%) como un aceite amarillo pálido.

, Compuesto 65d A una solución de 65c (140 mg, 0.195 mmol) en tetrahidrofurano (0.9 mL) y agua (0.3 mL) se agregó hidrato de hidróxido de litio (4.6 mg, 0.195 mmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (131 mg, 99%) como una sal sólida blanca de carboxilato de litio.

Compuesto 65 A una solución de hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (35.3 mg, 68 pmol) dimetilaminopiridina (62.3 mg, 510 mmo?) en díclorometano (5.7 mL) se agregó 65d (10 mg, 17 pmol) a 23 °C bajo una atmósfera de argón. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por HPLC preparativo (columna Gemini 5u C18110Á, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1% modificador de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del titulo (6.0 mg, 52%) como una sal sólida blanca de ácido trifluoroacético.1H RMN (400 MHz, CD30D) d 9.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J 8.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.79 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.62 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.21 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.84-5.71 (m, 1H), 4.45-4.29 (m, 2H), 3.96 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.74 (td, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.91 (jbr d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H). HPLC Tr = 3.040 min. LCMS (m/z) 572.3 [M+H], Tr = 2.07 min. EJEMPLO 66: Compuesto 66 L > Cl ?T 87% Compuesto 66a A una solución de 6-cloropiridin-3-amina (5.00 g, 38.8 m ol) en dioxano (194 mL) se agregó dicarbonato de di-tert-butilo (10.2 g, 46.7 mmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón, y la mezcla resultante se calentó a 100°C. Después de 17 h, la mezcla de reacción se le permitió enfriarse a 23°C, y se diluyó con agua (500 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 c 500 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 120 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del título (7.69 g, 87%) como un aceite incoloro 1 Compuesto 66b A una solución de 66a (2.00 g, 8.80 mmol) y tetrametiletilendiamina (2.70 mL, 18.0 mmol) en éter dietílico (44 mL) se agregó n- uti - it (2.5 M en hexanos, 7.2 mL, 18.0 mmol) a -78°C bajo una atmósfera de argón. Después de 10 min, la mezcla resultante se le permitió calentarse a -15°C sobre un periodo de 50 min. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, y , -dimetilformamida (1.9 g, 26 1 100 mmol) se agregó mediante una jeringa. Después de 30 min, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 mL) y se le permitió calentarse a 23°C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre 1 155 sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 120 g Combiflash HP Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del título (849 mg, 38%) como aceite incoloro. i 99% Compuesto 66c A una solución de 66b (258 mg, 1.00 mmol) y ( E )— 4— (dimetilamino) but-3-en-2-ona ( 452 mg, 4 .00 mmol) en 1, 4- dioxano (10 mL) se agregó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (761 mg, 4 mmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón y la mezcla resultante se calentó a 80°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se le permitió enfriarse a 23°C y se repartió entre solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (200 mL) y acetato de etilo (200 L). Las capas se dividieron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (107 mg, 51%) como un sólido blanquecino. i Compuesto 66d Dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (5 mg, 8 pmol) y (IR,2R)-(-)-N-p-tosil-l,2-difeniletilendiamina (7 mg, 19 pmol) se suspendieron en agua degasificada (6 mL) y la mezcla se desgasificó con argón por 15 min. La mezcla se agitó a 70°C bajo argón por 90 min. La solución amarilla resultante se enfrió a TA. 66c (329 mg, 1.56 mmol), formiato de sodio (543 mg, 7.98 mmol) y tetrahidrofurano desgasificado (1 mL) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó por 10 min. La mezcla de reacción se agitó vigorozamente a 40°C por 2.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (180 g, 54%) como un sólido. , 90 "C. 19 h 37% Compuesto 66e A una suspensión de fosfato de potasio tribásico (550 mg, 2.59 mmol) en éter de metil ciclopentilo (4.5 mL) y agua (3 mL) se agregó 66d (180 mg, 0.89 mmol) y se calentó to 90°C. A esta temperatura, (A-caPhos)2PdCl2 (35 mg, 43 mmo?) se agregó y se agitó por 2 min. Una solución de éster metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-but-3-enoico (286 mg, 1.12 mmol) en éter de metil ciclopentilo (4.5 mL) se agregó gota a gota y se agitó por 19 h a 90°C. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y agua (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró y el residuo crudo resultante se purificó via cromatografía en gel de sílice (Columna de 24 g Si02 Isco Rf Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del titulo (95 mg, 37%) como un sólido marrón pálido.

Compuesto 66f A una solución de 66e (95 mg, 0.32 mmol) en tetrahidrofurano (1.8 mL), Metanol (0.6 mL) y agua (0.6 mL) se agregó hidrato de hidróxido de litio (15 mg, 0.63 mmol) a 23°C. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y los solventes residuales se eliminaron azeotrópicamente tras la adición de tolueno (5 mL) seguido por la conentración bajo presión reducida (2x) para dar el compuesto del titulo. Esta se uso en el acoplamiento subsecuente de amida sin purificación adicional. :l y , , ¡ , 91% Compuesto 66g A una solución de le (212 mg, 0.40 mmol) en diclorometano (3 mL) se agregó lentamente trifluorometansulfonato de trimetilsililo (106 pL, 0.60 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 h, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y se usó en el acoplamiento de amida subsecuente sin purificación adicional. A una solución de 66f (90.5 g, 0.32 mmol) en acetonitrilo (3 mL), 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (180 mg, 0.47 mmol), N,Ar diisopropiletilamina (330 pL, 1.90 mmol) y éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (232 mg, 0.4 mmol) en acetonitrilo {2 mL) se agregaron secuencialmente a 23°C. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (201 mg, 91%) como un sólido.

. Compuesto 66h A una solución de 66g (201 mg, 0.29 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL), Metanol (0.4 mL) y agua (0.4 mL) se agregó hidrato de hidróxido de litio (14 mg, 0.57 m ol) a 23°C. Después de 40 min, hidrato de hidróxido de litio (14 mg, 0.57 mmol) se agregó a 23°C. Después de 1 h, la mezcla resultante se conpentró bajo presión reducida y los solventes residuales se eliminaron azeotrópicamente tras la adición de tolueno (2 mL) seguido por la concentración bajo presión reducida (3x) para dar el compuesto del titulo. Esta se uso macrolactonización subsecuente sin purificación adicional .

, , , Compuesto 66 A anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (43 mg, 0.12 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (48 mh, 0.39 mmol) se agregó 1,2-dicloroetano (20 mL) bajo atmósfera de nitró'geno y se calentó a 50°C. A esta temperatura, 66h (28 mg, 0.049 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se agregó gota a gota por medio de una bomba de jeringa sobre 6 h. Un lavado adicional de N,N-dimetilformamida (0.5 mL) luego se agregó de la misma manera por 15 min. Después de agitar 1.25 h adicional, la mezcla de reacción se enfrió a TA. Se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativo (Columna Gemini 5u C18 110A, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1% modificador de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoroacético en polvo blanco. Se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio para eliminar las impurezas ácidas formadas del anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico para dar el compuesto del título (1.5 mg, 5%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, CD30D) d 9.19 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.52-5.41 (m, 1H), 4.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.18 ( app t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.58 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.63 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).LCMS (m/z) 551.2 [M+H], Tr = 2.19 min.

EJEMPLO 67: Compuesto 67 ~ -q -J' Pd(dppf)CI2 Br o b"\ KOAc, dioxano “ ”0 O' 'O e 8oc.i9h i Compuesto 67a Metil 2-(3-bromofenil)-2-metilpropanoate (Pharmabridge, Doylestown, PA, EUA (190 mg, 0.74 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (206 mg, 0.81 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (27 mg, 0.04 mmol) y acetato de potasio (217 mg, 2.22 mmol) se pusieron en un vial de tapón de rosca y se enjuagó con un vacio y ciclo de argón tres veces. 1,4-dioxano anhidro (4 mL) se agregó bajo argón y la mezcla resultante se calentó a 80°C por 19 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). Celite (~1 g) se agregó y se filtraron a través de una almohadilla de celite. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título wl cual se usó directamente en la reacción subsecuente. , 90 °C, 19 h OMe 109% Compuesto 67b A una suspensión de fosfato de potasio tribásico (445 mg, 2.10 mmol) en éter de metil ciclopentilo (2.5 mL) y agua (1.5 mi) se agregó (R)-1-(3-cloro-isoquinolin-6-il)-etanol (180 mg, 0.89 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C. A esta temperatura, (A-caPhos)2PdCl2 (28 mg, 35 pmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 2 min. Una solución de 67a (225 mg, 0.74 mmol) en éter de metil ciclopentilo (2.5 L) se agregó gota a gota y se agitó por 19 h a 90°C. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y agua (15 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2c 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentraron y el residuo crudo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (267 mg, cuantitativo) como un sólido marrón pálido Compuesto 67c A una solución de 67b (244 mg, 0.7 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), y agua (2.5 mL) se agregó hidrato de hidróxido de litio (18.5 g, 0.77 mmol) a 23°C. Después de 48 h, hidrato de hidróxido de litio (17 mg, 0.70 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y los solventes residuales se eliminaron azeotrópicamente tras la adición de tolueno (5 mL) seguido por concentration bajo presión reducida (2x) para dar el compuesto del titulo. Esta se uso en el acoplamiento subsecuente de amida sin purificación adicional. , , Í , Compuesto 67d A una solución de le (397 mg, 0.75 mmol) en diclorómetaño (5 mL) se agregó lentamente trifluorometansulfonato de trimetilsililo (199 pL, 1.12 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 h, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para dar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como una sal de triflato. Esta se uso en el acoplamiento subsecuente de amida sin purificación adicional. A una solución de 67c (234 mg, 0.7 m ol) en acetonitrilo (7 mL), 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (532 mg, 1.4 mmol), N,N-diisopropiletilamina (730 pL, 4.2 mmol) y éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (435 mg, 0.75 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agregaron secuencialmente a 23°C. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (Columna de 40 g Si02 Isco Rf Gold, gradiente de .0-100% acetato de etilo/íso-hexanos) para dar el compuesto del título (230 mg, 44%) como un sólido. i , Compuesto 67e A una solución de 67d (94 mg, 0.13 mmol) en tetrahidrofurano (3 L), y agua (1 mL) se agregó hidrato de hidróxido de litio (3.1 mg, 0.13 mmol) a 23°C. Después de 48 h, hidrato de hidróxido de litio (17 mg, 0.70 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y los solventes residuales se eliminaron azeotrópicamente tras la adición de tolueno (5 mL) seguido por la concentración bajo presión reducida (2x) para dar el compuesto del titulo. Esta se uso en la macrolactonización subsecuente sin purificación adicional.

, , I Compuesto 67 D una suspensión de 67e (78 mg, 0.13 mmol) en diclorometano (42 mL) se agregó hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (520 mg, 0.50 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (462 mg, 4.0 mmol) a 23°C. Después de 24 h, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativo (Columna Gemini 5u C18 110Á, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1% modificador de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del titulo (3.2 mg, como un polvo blanco y como una sal de ácido trifluoroacético. ¾ RMN (400 MHz, CD3OD) ó 9.65 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 ( app t, J = 7. 8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.21 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.92-5.84 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.96 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.63 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), ().84 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HPLC Tr = 5.319 min. LCMS (/z) 600.5 [M+H], Tr = 2.71 min.

EJEMPLOS 68 y 69: Compuestos 68 y 69 , , A una solución de 6-bromo-3-cloroisoquinolina (Frontier Scientific, 1.594 g, 6.57 mmol) y 2,2-dimetilpropano-l,3-diol (684 mg, 6.57 mmol) en éter de metil ciclopentilo (20 mL) se agregó carbonato de cesio (2.354 g, 7.23 mmol) a 23°C. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (30 mL), salmuera (30 mL) y la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Columna de 80 g Isco Rf Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar el compuesto del título (461 mg, 23%) como un sólido blanco .

Compuesto 68b A una solución de 68a (461 mg, 1.49 mmol) en acetonitrilo (10 mL) y agua (2.5 mL) se agregó ácido periódico (1.698 g, 7.45 mmol) a 23°C. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y trióxido de cromo (30 mg, 0.298 mmol) se agregó en one portion. Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y agua (30 1 100 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo el cual se usó sin purificación (481 1 155 mg).

, Compuesto 68c A una solución de 68b (481 mg, 1.49 mmol) en acetonitrilo (10 mL), 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.133 g, 2.98 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1.55 L, 8.94 mmol) y clorhidrato de (S)-metil 2-amino-3-metilbutanoato (749 mg, 4.47 mmol) se agregaron secuencialmente a 23°C. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (Columna 24 g Isco Rf Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/íso-hexanos) para dar el compuesto del título (412 mg, 63% sobre 2 etapas) como un aceite marrón.

, I . i Compuesto 68d A una suspensión de 68c (412 mg, 0.95 iranol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) en tolueno (5 mL) se agregó tributil(1-etoxivinil)estaño (962 pL, 2.85 mmol) bajo argón a 23°C. La mezcla de reacción se calentó a 50°C. Después de 18 h, agua (1 mL) se agregó a 50°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y solución de fluoruro de potasio 1 M (5 mL) se agregó. La mezcla resultante se agitó vigorozamente a 23°C. Después de 2 h, la mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de Celite y se lavó con acetato de etilo (10 mL). El filtrado se lavó con agua (15 mL), salmuera (15 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Este residuo se disolvió en 1,4-dioxano (8 mL) y ácido clorhídrico acuoso 1 M (1 mL) se agregó a 23°C. Después de 5 min, La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 mL) y se concentró a sequedad. El residuo se recogió en acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 L), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (236 mg, 62%) como una goma marrón. i i Compuesto 68e Dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (2 mg, 3 pmol) y (IR,2R)-(-)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (2.6 mg, 7 pmol) se suspendieron en agua degasificada (2.5 mL) y la mezcla se desgasificó con argón por 15 min. La mezcla se agitó a 70°C bajo nitrógeno por 90 min. La solución amarilla resultante se enfrió a TA. 68d (236 mg, 0.59 mmol), formiato de sodio (200 mg, 2.95 mmol) y tetrahidrofurano desgasificado (1.25 mL) se agregaron y La mezcla de reacción se desgasificó por 10 min. La mezcla de reacción se agitó vigorozamente a 40°C por 3.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se extrajo con acetato de etilo (15 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (196 mg, 83%) como un sólido marrón pálido.

Compuesto 68f A una solución de 68e (196 mg, 0.487 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL), Metanol (1 mL) y agua (1 mL) se agregó hidrato de hidróxido de litio (23 mg, 0.97 mmol) a 23°C. Después de 16 h, La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL) y se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M a pH ~2. Las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 *10 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título el cual se usó sin purificación. , , i , 13% Compuesto 68g Compuesto 68h A una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (270 mg, 0.62 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó lentamente trifluorometansulfonato de trimetilsililo (165 pL, 0.93 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar la sal de triflato de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S/R)-1-((S)-2-amino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como aceite amarillo el cual se uso sin purificación. A una solución de 68f (189 mg, 0.49 mmol) en acetonitrilo (7 mL), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (278 mg, 0.73 mol), N,N-diisopropiletilamina (730 pL, 4.2 mmol) y éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S/R)-1-((S)-2-amino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (435 mg, 0.62 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agregaron secuencialmente a 23°C. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (Columna de 40 g Si02 Isco Rf Gold, gradiente de 0-100% acetato de etilo/iso-hexanos) para dar una inseparable mezcla de diastereoisómeros de los compuestos del título (43 mg, 13%) como un residuo incoloro.

Compuesto 68i Compuesto 68j A una solución de una mezcla de 68g y 68h (43 mg, 61 pmol) en tetrahidrofurano (4 L) y agua (2 mL) se agregó hidrato de hidróxido de litio (3.2 mg, 0.13 mmol) a 23°C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró bajo 1 100 presión reducida y los solventes residuales se eliminaron azeotrópicamente tras la adición de tolueno (5 mL) seguido por concentration bajo presión reducida (2x) para dar el compuesto del titulo como una mezcla. Esta se uso en la macrolactonización subsecuente sin purificación adicional. 1 155 LCMS (m/z) 572.2 [M+H], Tr = 2.21 min.

, Compuesto 68 Compuesto 69 A una suspensión de 68i y 68j (34.8 mg, 61 pmol) en diclorometano (20 mL) se agregó hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (127 mg, 0.24 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (224 mg, 1.83 mmol) a 23°C.

Después de 24 h, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna Gemini 5u C18 110Á, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1% modificador de ácido trifluoroacético) para dar ambos compuestos (12 mg, 35%) como una mezcla con una relación de diastereómeros. Los diastereómeros se separaron usando HPLC Quiral preparativo para dar la primera elución (Tr = 3.73 min) Compuesto 68 (2.17 mg, 6%) y la segunda elución (Tr = 5.713 min) Compuesto 69 (1.85 mg, 5%). Compuesto 68: XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.89 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.09 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36-4.26 (, 3H), 4.21 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H). HPLC Tr = 5.866 min. LCMS (m/z) 554.2 [M+H], Tr = 2.44 min.

Compuesto 69: XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8.78 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.93 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 1.98 1.89 (m, 1H), 1.87 1.77 (m, 2H), 1.73 1.64 (m 1H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H) HPLC Tr = 5.951 min. LCMS (m/z) 555.2 [M+H], Tr = 2.9 min.

EJEMPLO 70: Compuesto 70 i, Compuesto 70a A 2,7-dibromonaftaleno (1 g, 3. 50 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (18 mL), a -78°C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución de n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 1.5 mL, 3.67 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78°C por 20 min después que N-metoxi-N-metilacetamida (409 pL, 3.85 mmol) se agregó. Después de 15 min, la reacción se calentó a TA y se agitó por 30 min. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico 2 M -y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía flash de sílice ( iso-hexanos/acetato de etilo, 7/1) para dar el compuesto del titulo (650 mg, 75%) como un sólido incoloro.

Compuesto 70b A dimero de dicloro (p-cimeno) retenio (II) (8 mg, 0.013 mmol) en agua (5 mL) a TA se agregó (IR, 2R)-(-)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (11.5 mg, 0.031 mmol). El sistema se desgasificó por 15 min y luego se calentó a 70°C por 1.5 h. La reacción se enfrió y se agregó una Polución de 70a (650 mg, 2.61 mol) en tetrahidrofurano desgasificado anhidro (2 mL) seguido por formiato de .sodio (874 mg, 13.1 mmol). La reacción se calentó a 40°C por 3 h, se enfrió a TA y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (iso-hexanos/acetato de etilo, 4/1) para dar el compuesto del título (450 mg, 69%) como un sólido incoloro. l l , , , . . er OH Compuesto 70c 70b (42 mg, 0.17 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2 mi) en un vial de microondas, a la mezcla se agregó ácido 3-butenoico (35 mg, 0.41 mmol), acetato de paladio (II) (4 mg, 0.017 mmol), tri-(o-tolil)fosfina (10 mg, 0.034 mmol) y trietilamina (0.12 mi). El vial se calentó a 120° en el reactor de microondas por 15 mins. La mezcla de reacción luego se filtró, el solvente se evaporó y se purificó con cromatografía de columna combi-flash (Eluyente metanol/diclorometano 1:3) para dar el compuesto del titulo (35 mg, 81%) como un sólido amarillo.

, Compuesto 70d 70c (40 mg, 0.08 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 mL), a la solución se agregó 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (36 mg, 0.1 mmol), La mezcla de reacción se agitó a TA por 10 min. Luego éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metilbutirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (0.18 mmol) en W,-dimetilformamida (1 mi) se agregó a la anterior mezcla de reacción seguido por trietilamina (32 mg, 0.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h, y luego se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y el solvente orgánico combinado se evaporó y se purificó con cromatografía de columna combi-flash (Eluyente metanol/diclorometano 1:10) para dar el compuesto del titulo (68 mg, 65%) como un sólido amarillo. i Compuesto 70e 70d (55 mg, 0.08 mmol) se disolvió en la mezcla de tetrahidrofurano (2 mL), metanol (1 mL) y agua (1 mL). A la solución se agregó hidrato de hidróxido de litio (4 mg, 0.16 m ol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h.

Diclorometano (10 mL) y agua (10 mL) se agregaron a la mezcla de reacción. Ácido clorhídrico 1 N se agregó a la capa acuosa hasta que el pH alcanzó 2, la capa acuosa ácida se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). El solvente orgánico luego se evaporó para dar el compuesto del título (37 mg, 84%) como un sólido blanco.

, , Compuesto 70 Anhídrido de 2-metil-6-nitrobenzoico (19 mg, 0.056 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (23 mg, 0.185 mmol) se disolvieron en 1,2-dicloroetano (18 mL) y la solución se calentó a 50°C. A la solución anterior se agregó 70e (20 mg, 0.037 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) a través de una bomba de jeringa en 10 h. La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 2 h después de la compleción de la adición. El solvente luego se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (0-100% acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del titulo (4 mg, 22%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.79-7.72 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.31-6.24 (m, 1H), 6.02 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.77-2.71 (, 1H), 1.99-1.69 (m, 5H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (/z) 521.1 [M-H], Tr = 3.18 min.

EJEMPLO 71: Compuesto 71 , - I Compuesto 71 El Compuesto 70 (5 mg, 0.01 mmol) se disolvió en etanol (5 mL) bajo argón, a la solución se agregó Pd (10% en carbono activado, 3 mg). El matraz de reacción luego se purgó y luego se cargó con H2 usando un globo. La reacción se filtró a través de Celite después de 2 h, el filtrado se evaporó bajo presión reducida y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (0-100% acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título (3.2 g, 64%) como un polvo blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.97 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 5.62 (pent, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76-4.16 (m, 1H), 4.10 ( app t, J = 12.8 Hz, 1H), 4.05-3.69 (m, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.73-2.41 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 6H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS (m/z) 523.140 [M+H], Tr = 3.16 min.

EJEMPLO 72: Compuesto 72 .

HO Compuesto 72 En un horno de secado, un matraz purgado de argón, Compuesto 49 (10 mg, 0.017 m ol), yoduro de cobre(I) (1 mg, 0.005 mmol) y prop-2-in-1-ol (4 mg, 0.07 mmol) se agregaron. El matraz se selló y se volvió a purgar con argón tres veces. N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) se agregó y la mezcla de reacción se volvió a purgar con argón tres veces. Esta mezcla de reacción se agitó a TD por 12 h. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo crudo se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y se filtró a través de un auxiliar de filtración y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo (10 mL). Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (10 mg, 93%) como un sólido blanco después de la evaporación. Rf = 0.33, 10% Metanol en diclorometano.1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H),.7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.59-4.53 (m, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.90-1.58 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LCMS (m/z) 633.4 [M+H], Tr = 2.66 min.

EJEMPLO 73: Compuesto 73 l Compuesto 73a A 3-Nitrometilen-oxetano ( Angew. Chem. Int . Ed.2006, 45 (46), 7736, 2.5 g, 21.7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) a TA y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó yoduro de cobre(I) (413 mg, 2.17 mmol) y clorotrimetilsilano (3.0 mL, 23.9 mmol). La solución amarilla resultante se agitó por 5 min y se enfrió entre -15°C y -11°C con un baño de hielo de metanol. Bromuro de vinil magnesio (43.5 mL, 43.5 mmol, 1.0 M en tetrahidrofurano) se agregó lentamente sobre 3 h mediante una bomba de jeringa. Después de la adición, la reacción se inactivó con una solución acuosa de cloruro amónico saturado, se filtró y extrajo con éter dietilico (3x). Los orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando éter dietílico para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (2.0 g, 64%).

O Compuesto 73b A 73a (600 mg, 4.2 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (13 mL) se agregó ácido acético (2.4 mL, 42 mmol) y nitrito de sodio (869 mg, 12.6 mmol) y la mezcla se calentó a 35°C por 16 h. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua. El pH se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico acuoso al 10% y el producto se extrajo con éter dietílico (3x) y éter dietílico/acetato de etilo (1:1). Los orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo (2/1 luego 1/1) para dar un ácido impuro. Este se disolvió en éter dietilico y se extrajo con una solución saturada de carbonato de sodio.

El acuoso se acidificó a pH 2 con concentración de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los compuestos orgánicos se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (228 mg, 43%). , , i HO ^0 0 0H Compuesto 73c v A 73b (150 mg, 1.18 mmol) en dioxano anhidro (1 mL), se agregó éster (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (347 mg, 1.18 mmol) seguido por diciclohexilmetilamina (0.76 mL, 3.54 mmol), acetato de paladio(II) (53 mg, 0.24 mmol) y Tri(o-tolil) fosfina(72 mg, 0.24 mmol). La mezcla se calentó a 100°C por 1 hora. Una cantidad adicional de acetato de paladio(II) (26 mg, 0.12 mmol) y Tri(o-tolil) fosfina(36 mg, 0.12 mmol) se agregó y se calentó continuamente a 100°C por 45 mín adicionales. La reacción se enfrió a TA y HCl 2M se agregó hasta que se alcanzó pH 3-4. El producto se extrajo con acetato de etilo (3x) y acetato de etilo/10% metanol (2x). Los orgánicos combinados se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón.

, . Compuesto 73d Una solución de le (3.01 g, 5.66 mmol) en tetrahidrofurano: metanol (1:1, 60 mL) se agitó a 0°C. Fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 11.3 mL, 11.3 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA por 22 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexano a iso-hexano/acetato de etilo 1:1 para proporcionar el compuesto del titulo (2.14 g, 91%) como un espuma blanca.

. , . , Compuesto 73e A 73d (365 mg, 0.88 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL) a 0°C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (239 pL, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora antes de agregar N,N-diisopropiletilamina (613 pL, 3.52 mmol) y luego se concentró in vacuo, y se co-evaporó con tolueno para dar áster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)— 2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin- 3-carboxílico como un sólido blanco. A 73c (300 mg, 0.88 mmol) en acetonitrilo anhidro (9 mL) a 0°C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó W,W-diisopropiletilamina (766 pL, 4.4 mmol) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (401 mg, 1.06 mmol). La solución se agitó a 0°C por 3 min antes de agregar una solución de áster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-l-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en acetonitrilo anhidro (2 mL). La reacción se calentó a TA y se agitó por 2 h. La reacción se inactivó con HCl 1M y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso (160 mg, 22%, 2 etapas). . i . , . , ¡ , Compuesto 73 A 73e (160 mg, 0.25 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (2 mL) se agregó onohidrato de hidróxido de litio (53 mg, 1.25 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C por 2 h y se inactivó al agregar ácido clorhídrico acuoso 2M (0.63 mL). La reacción se concentró in vacuo, seguido por la co-evaporación de tolueno/metanol (3x) y luego tolueno (3x) y se secó en un alto vacio por 15 min. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (83 mL) y a TA se agregó N,N-diisopropiletilamina (223 pL, 1.25 mmolj, 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (114 mg, 1.3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (3 mg, 0.03 mmol). La reacción se agitó por 24 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1M (lx) y salmuera (lx). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/metanol 1:0 luego 20/1 para dar a aceite amarillo viscoso (52 mg). Este se purificó adicinalmente por cromatografía en capa fina preparativa (acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco el cual se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó al vacío. (22 mg, 16%, 2 etapas). XH RMN (300MHz, CDCl3) 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.81 - 2.16 (, 4H), 2.63 - 2.74 (m, 1H), 3.26 - 3.38 (m 1H), 3.70 - 3.83 (m, 1H), 3.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.43 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.61 - 6.73 (m, 1H), 7.00 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.20 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) = 564.2 [M+H], Tr = 1.96 min.

EJEMPLO 74 : Compuesto 74 Compuesto 74 El Compuesto 57 (20 mg, 0.036 mmol) se disolvió en metanol (5 mL) y cantidad catalítica de 10% Pd en carbono se agregó. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 h. El catalizador se eliminó por filtración y el eluyente se concentró bajo presión reducida. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa dio el compuesto del título (8.4 mg, 42% rendimiento) como un polvo blanco. XH RMN (300 MHz, CD3OD): ó 9.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27-6.21 (m, 1H), 5.92- 5.82 (m, 1H), 3.96-3.5 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 5H), 1.56-1.51 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (m/z): 552.3 [M+H], Tr =1.74 min EJEMPLO 75: Compuesto 75 o OH OH Compuesto 75a Una solución de acetoacetato de etilo (20 g, 19.4 mL, 0.154 mol) en una mezcla de dioxano (120 mL) y formaldehido acuoso (37% solución en agua, 57.7 mL, 0.77 mol) se agitó a TA. Trietilamina (1.0 M en tetrahidrofurano, 7.7 mL, 7.7 m ol) se agregó y La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 20 h y luego se calentó a 100 °C por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se vertió en agua (1500 mL). La solución acuosa se lavó con tolueno. La capa acuosa se concentró a ~50% del volumen inicial y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexano a iso-hexano/acetato de etilo 1:1 segudio por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexano to iso-hexano/acetato de etilo 3:2 para dar el compuesto del título (2.33 g, 8%) como un aceite amarillo.

Compuesto 75b Una solución de 75a (2.10 g, 11 mmol) , 2,2 dimetoxipropano (13.5 mL, 110 mmol) e hidrato de ácido 4 toluenosulfónico (209 mg, 1.1 mmol) en acetona (8 mL) se agitó a TA por 18 h. Solución de carbonato de ácido de sodio saturado se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexano/acetato de etilo 1:5 a 3:7 para dar el compuesto del título (1.88 g, 74%) como un aceite incoloro.

, Compuesto 75c Una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.55 mL, 3.9 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agitó a -78°C bajo nitrógeno. N-butil-litio (1.6 M en hexano, 2.25 mL, 3.6 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 5 min y luego se enfrió a -78°C. Una solución de 75b (690 mg, 3.0 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a -78°C por 15 min. Una solución de N-fenil-(bis trifluorometanosulfonimida) (1.18 g, 3.3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó gota a gota sobre 5 min y la mezcla de reacción se agitó a -78°C por 15 min. El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se calentó a TA y luego se agitó a TA por 90 min. El solvente se evaporó y éter dietílico (30 mL) se agregó. La solución se enfrió a 5°C y se lavó con una solución fría de hidróxido de sodio 1 M (3 x 30 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el solvente se evaporó para dar el compuesto del tít.ulo (960 mg, 88%) como un aceite amarillo el cual se usó directamente en la siguiente etapa.

, Compuesto 75d Una solución de 75c (470 mg, 1.3 mmol) y tri-n-butilamina (721 mg, 0.93 mL, 3.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. Dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(II) (45 mg, 0.065 mmol) y ácido fórmico (120 mg, 0.1 mL, 2.6 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 90 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA y acetato de etilo y agua se agregó. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua (5x), y salmuera. La solución orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso- hexano/acetato de etilo 1:9 para dar el compuesto del título (1.88 g, 74%) como un aceite incoloro.

Compuesto 75e Una solución de 75d (150 mg, 0.7 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se agitó a 5°C bajo nitrógeno. Una solución de monohidrato de hidróxido de litio (59 mg, 1.4 m ol) en agua (1 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 5°C por 30 min y luego a TA por 5 h. Metanol (0.5 mL) se agregó para dar una solución clara y la mezcla de reacción se agitó a TA por 22 h. El solvente se evaporó. Agua (2 mL) se agregó al residuo y la solución se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. Salmuera se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavó con salmuera. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua (x 5), y salmuera. La solución orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (117 mg, 90%) como un aceite incoloro.

, Compuesto 75f Una mezcla de 75e (96 mg, 0.5 mmol) y éster (R)-1-(7 bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (147 mg, 0.5 mmol) en acetonitrilo (4 mL) se agitó a TA. Tri(o-tolil)fosfina (46 mg, 0.15 mmol), acetato de paladio(II) (17 mg, 0.075 mmol) y trietilamina (101 mg, 0.14 mL, 1.0 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100°C por 20 min. El solvente se evaporó. Agua y acetato de etilo se agregaron y la mezcla se acidificó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron y se lavó con salmuera. La solución orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexano/acetato de etilo 1:1 a acetato de etilo a acetato de etilo/metanol 5:1. El residuo se co-evaporó con acetato de etilo y luego diclorometano y se secó para dar el compuesto del título (134 mg, 67%) como una goma amarilla.

, , ¡ . Compuesto 75g Una solución de éster metílico de ácido (S)—1—[(S)—2— ((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (150 mg, 0.36 mmol) en diclorometano (5 mL) se agitó a 0 °C bajo nitrógeno. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (160 mg, 0.13 mL, 0.72 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. N,N-Diisopropiletilamina (186 mg, 0.25 mL, 1.44 mmol) se agregó y el solvente se evaporó para dar éster metílico de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (0.36 mmol) como un sólido blanco el cual se usó sin purificación adicional. Una solución de 75f (134 mg, 0.33 mmol) en acetonitrilo se agitó a 0°C bajo nitrógeno. Una solución de éster metílico de ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2— amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (0.36 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (129 mg, 0.17 mL, 1.0 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agregó seguida por 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (175 mg, 0.46 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 10 min y luego a TA por 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavó con salmuera. La solución orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexano/acetato de etilo 1:5 a acetato de etilo para dar el compuesto del título (165 mg, 72%) como un sólido amarillo.

Compuesto 75h Una solución de 75g (35 mg, 0.05 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mL) se agitó a 5°C bajo nitrógeno. Una solución de monohidrato de hidróxido de litio (8.4 mg, 0.2 mmol) en agua (0.5 mL) se agregó seguido por metanol (0.5 L) y la mezcla de reacción se agitó a 5°C por 1 hora. Ácido clorhídrico 1 M (0.2 mL) se agregó y el solvente se evaporó. El residuo se co-evaporó con metanol/tolueno (1:1, 2x) seguido por tolueno (2x). El residuo se trituró con éter dietílico (3x) y se secó para dar el compuesto del título (0.05 mmol) como un sólido amarillo pálido el cual se usó crudo en la siguiente reacción.

, , Compuesto 75 Una solución de anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (86 mg, 0.25 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (46 mg, 0.38 mmol) en 1,2-dicloroetano (16 mL) se agitó a TD bajo nitrógeno. Un tamiz molecular (400 mg) se agregó y la suspensión se calentó a 50°C. Una solución de 75h crudo (0.05 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agregó gota a gota sobre 4 h y la mezcla de reacción se agitó a 50°C por 1 hora adic100nal. La mezcla de reacción se enfrió a TA y la mezcla se filtró a través de Celite. La almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con salmuera (3x). La capa orgánica se separó y se evaporó. La solución orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (4.2 mg, 13%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.85-2.10 (m, 3H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.78- 3.87 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.03-4.07.(m, 1H), 4.26-4.46 (m, 5H), 5.72 (q, J = 7.1Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (Jbr s, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 622.2 [M+H], Tr = 2.24 min.

EJEMPLO 76 : Compuesto 76 ¡ , , ll Compuesto 76 Una suspensión 75h crudo (200 mg, 0.25 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agitó a TA bajo nitrógeno. N,N-diisopropiletilamina (161 mg, 0.22 mL, 1.25 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (15 mg, 0.125 mmol) se agregó y la suspensión se agitó por 5 min.2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (133 mg, 0.35 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA por 2 h. Adicional 2-(IH-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (57 mg, 0.15 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a TA por 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 M. La solución orgánica se separó y se lavó con agua, solución de carbonato de ácido de sodio saturado, y salmuera. La solución orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexano/acetato de etilo 7:3 a acetato de etilo a acetato de etilo/Metanol 9:1. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (20 mg, 14%) como un sólido blanco. CH RMN (500 MHz, CD3OD) 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.74-2.05 (m, 5H) , 2.72-2.80 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81-4.07 (m, 4H), 4.35- 4.47 (m, 3H), 5.77 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J 6.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 7.40 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.21 (d, J 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 582.2 [M+H], Tr = 1.66 min.

Ejemplo 77: Compuesto 77 i Compuesto 77a. (R)-4-isopropil-3-((E)-2-metil-but-2-enoil)-oxazolidin-2-ona o i I, , i I Una solución enfriada (-20 °C) de ácido tiglico (2.005 g, 20.031 ol) en tetrahidrofurano anhidro (50 L) secuencialmente se trató con trietilamina (6.1 mL, 44068 mmol) y cloruro de pivaloilo gota a gota (2.7 mL, 22.034 mmol). Después de agitar a -20 °C por 30 min, cloruro de litio (1.019 g, 24.037 mmol) y (R)-(+)-4-isopropil-2-oxazolidinona (2.587 g, 20.031 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se le permitió calentarse lentamente a temperatura ambiente, se agitó por 3 dias y luego se inactivó con cloruro amónico saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (3.307 g, 78%) como un sólido incoloro. XH RMN (300 MHz, CDCl3): d q'.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.38 (d of heptet, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.33 (app t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.49-4.58 (m, 1H), 6.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H).

Compuesto 77b. (R)-4-isopropil-3-[(R)-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoil]-oxazolidin-2-ona i. , l ¡ . I Humedad residual en (R)-4-isopropil-3-((E)-2-metil-but- 2-enoil)-oxazolidin-2-ona (458.9 mg, 2.172 mmol) se eliminó por destilación azeotrópica con tolueno anhidro. Una solución enfriada (-78°C) de (R)-4-isopropil-3-((E)-2-metil-but-2-enoil)-oxazolidin-2-ona secada en tolueno anhidro (10 mL) se trató gota a gota con una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio en tolueno (0.6 M, 5.4 mL, 3.258 mol). Después de agitar la solución amarilla a -78 °C por 35 min, cloruro de 2-(trimetilsilill)etoximetil 1.1 mL, 6.516 mmol) se agregó. Después de agitar a 0 °C por 3.5 h, la reacción se inactivó con cloruro amónico saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de un separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 9:1 para dar el compuesto del título (543.3 mg, 73%) como un aceite incoloro y como una mezcla 5:1 de diastereoisómeros.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.01 (s, 9H), 0.77-0.99 (m, 8H), 1.49 (s, 3H), 2.36 (d of heptet, J = 6.9, 3.8 Hz, 1H), 3.42-3.60 (m, 3H), 4.15— 4.31 (m, 3H), 4.49-4.57 (m, 1H), 5.00 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.7, 1H), 6.19 (dd, J = 17.8, 10.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 364.1 [M+Na], Tr = 3.32 min.

Compuesto 77c. Ácido (R)-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoico _ , Una solución enfriada (0°C) de (R)-4-isopropil-3-[(R)-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoil]-oxazolidin-2-ona (543.3 mg, 1.591 mmol) en tetrahidrofurano/agua (15 mL, 2:1) se trató subsecuentemente con peróxido de hidrógeno (30%, 820 pL, 7.955 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (133.5 mg, 3.181 mmol). Después de agitar a 0 °C por 2 h, la reacción se inactivó con sólido metabisulfito de sodio (3 g, 16 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (1 M) to pH 2, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de un separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (322.3 mg, 88%) como un aceite incoloro. CH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.03 (s, 9H),0.98 ( app t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 3.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.57-3.67 (m, 3H), 5.19-5.29 (m, 2H), 6.00 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 10.80 (Jbr s, 1H).

Compuesto 77d. Ácido (E)—(R)—4—[2—((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but- 3-enoico , l , Una solución de ácido (R)-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoico (214.1 mg, 0.728 mmol), éster (R)-1- (7-bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (167.7 mg, 0.728 mmol), acetato de paladio(II) (33.0 mg, 0.146 mmol), tri(o-tolil)fosfina (44.4 mg, 0.146 mmol) y N,N-diciclohexilmetilamina (390 pL, 1.820 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (10 mL) se calentó a reflujo por 3 h, después de lo cual acetato de paladio(II) (33.0 mg, 0.146 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (44.4 mg, 0.146 mmol) se agregaron. Después de 1.5 h, el calentamiento se detuvo y la reacción se le permitió mantenerse a temperatura ambiente durante la noche.

La mezcla luego se trató con acetato de paladio(II) (33.0 mg, 0.146 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (44.4 mg, 0.146 mmol). Después de agitar a reflujo por 3 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 10 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x).

Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (275.5 mg, 85%) como un aceite amarillo.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.04 (s, 9H), 1.02 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.59-3.76 (m, 4H), 6.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.67 (ABq, DdAB = 0.15, JAB = 16.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 444.1 [M+H], Tr = 3.29 min Compuesto lie . Ester metílico de ácido (S)-1-[(S)-2 ( (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3- etil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico , , Una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila ino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (3.01 g, 5.66 m ol) en tetrahidrofurano/Metanol (1:1, 60 mL) se agitó a O °C. Fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 11.3 mL, 11.3 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 22 h. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para proporcionar el compuesto del título (2.14 g, 91%) como un espuma blanca. XH RMN (300 MHz, CDCl3) ó DO.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.61-2.17 (, 6H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.73-3.78 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 5.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.27-5.37 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H). LCMS (m/z) 415.1 [M+H], Tr = 3.17 min.

Compuesto 77f. Ester metílico de ácido (S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-(R)-4-[7-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoilamino]-3-meti1-butirilamino}-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico , I . , I ¡- Una solución enfriada (0°C) de éster metílico de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirila ino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (257.4 mg, 0.621 nunol) en diclorometano (15 mL) se trató con trimetilsilil-trifluorometansulfonato (230 pL, 1.242 m ol). Después de agitar a 0 °C por 50 min, La mezcla de reacción se trató con N,N-diisopropiletilamina (430 pL, 2.484 mmol) y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. Al sólido blanco se agregó una solución de ácido (E)-(R)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoico (275.5 mg, 0.621 mmol) en acetonitrilo (15 mL) y la solución se enfrió a 0 °C luego se trató con iV,iV-diisopropiletilamina (430 pL, 2.484 mmol) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (283.4 mg, 0.745 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 20 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 20 L). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:3 a 0:1 para dar una goma amarilla que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. Los compuestos orgánicos luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (319.4 mg, 69%) como un cristal amarillo. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.04 (s, 9H), 0.83-1.01 (m, 8H), 1.21-1.34 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.56-1.76 (m, 5H), 1.82-1.95 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.23-2.41 (m, 2H), 2.73-2.88 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.69-3.81 (m, 4H), 1 100 4.07-4.17 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 2H), 5.31 (app pentet, J = 7.1 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.73 (ABq, DdAB = 0.06, JAB = 16.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 1 155 Hz, 1H). LCMS (m/z) 740.4 [M+H], Tr = 3.41 min.

Compuesto 77 . i , . I . , , , i i— Una solución enfriada (0°C) de éster metílico de ácido (S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-(R)-4-[7-((R)-1-acetoxi-etil)- quinolin-7-il]-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but- 3-enoilamino]-3-metil-butirilamino}-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (319.4 mg, 0.432 mmol) en tetrahidrofurano/agua (30 mL, 5:1) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (130.2 mg, 3.105 mmol). Después de agitar a 0 °C por 4.75 h, la mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico (2 M, 2.1 mL). Los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El ácido acético residual y el metanol se destilaron azeotrópicamente con metanol/tolueno (3 x) luego tolueno (3 x). Al sólido blanco se agregó N,N-dimetilaminopiridina (8.0 mg, 0.062 mmol), tamices moleculares 4 Á y tetrahidrofurano seco (210 mL). La mezcla de reacción se trató subsecuentemente con N,N-diisopropiletilamina (540 pL, 3.105 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (283.3 mg, 0.745 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 4 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 7:3 para dar el compuesto del título (152.6 mg, 37%) como un sólido blanco. Una muestra de 20 mg se purificó por HPLC preparativa de fase inversa eluído con una gradiente de acetonitrilo/agua 1:1 a 1:0 para dar el compuesto del título (5.5 mg, 27%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD30D) d 0.04 (s, 9H), 0.90-1.01 (, 8H), 1.55 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.65-1.78 (m, 5H), 1.86- 2.07 (m, 3H), 2.67-2.81 (m, 1H), 3.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.54-3.68 (m, 2H), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 5.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.38 (ABq, DdAB = 0.02, JAB = 16.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 667.1 [M+H], Tr = 3.40 min.

Ejemplo 78: Compuesto 78 I Una solución del compuesto 77 (126.2 mg, 0.189 mmol) en ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 23 h. La mezcla de reacción luego se agregó lentamente a bicarbonato de sodio sólido. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 2:3 para dar el compuesto del título (53.6 mg, 50%) como un sólido blanco. CH RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.90-1.02 (m, 6H), 1.22-1.37 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.61-1.78 (m, 8H), 1.86-2.06 (, 3H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.76-3.93 (m, 2H), 4.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 5.75 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.38 (ABq, DdAB = 0.05, JAB = 16.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H). LCMS (m/z) 566.2 [M+H], Tr = 1.83 min.

Ejemplo 79: Compuesto 79 Compuesto 79a. Ácido (E)-(S)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il] 2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but- 3-enoico , , El Compuesto 79a (el enantiómero de la descrita anteriormente 77c) se preparó de la misma manera como el compuesto 77d usando ácido (S)-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoico en vez de ácido (R)-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoico en 86% rendimiento. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.04 (s, 9H), 1.03 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.59-3.77 (m, 4H), 6.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.66 (ABq, DdAB = 0.16, JAB = 16.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LC S (m/z) 444.1 [M+H], Tr = 3.27 min.

Compuesto 79b. Ester de metilo de ácido (S)—1—((S)—2— { (S)—2—[(E)—(S)—4—[7—((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoilamino]-3-metil-butirilamino}-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxilico . , I . , i El Compuesto 79b se preparó de la misma manera como el compuesto 77f usando ácido (E)-(S)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoico en vez de ácido (E)-(R)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoico en 60% rendimiento.1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.04 (s, 9H), 0.83-1.10 (m, 8H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.64-1.72 (m, 5H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.29-4.42 (m, 2H), 5.28 (app pentet, J = 6.9 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.68-6.87 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66-7.77 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 740.4 [M+H], Tr = 3.46 min .

Compuesto 79 . i , I , , , ¡ El Compuesto 79 se preparó de la misma manera como el compuesto 77 usando éster de metilo de ácido (S)—1—((S)—2— { (S)—2—[(E)—(S)—4—[7—((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoilamino]-3-metil-butirilamino}-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en vez de éster de metilo de ácido (S)—1—((S)—2— { (S)-2-[(E)—(R)—4—[7—((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoilamino]-3-metil-butirilamino}-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en 71% rendimiento. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.00 (s, 9H), 0.93-1.04 (m, 8H), 1.29 (s, 3H), 1.63-1.76 (m, 7H), 1.87-2.04 (m, 3H), 2.69-2.82 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 4H), 3.77-3.89 (m, 1H), 4.32-4.47 (m, 3H), 5.75 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.38 (ABq, DdAB = 0.18, JAB 16.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76- 7.87 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 667.3 [M+H], Tr = 3.28 min.

Ejemplo 80: Compuesto 80 I El Compuesto 80 se preparó de la misma manera como el compuesto 78 usando el compuesto 79 en vez del compuesto 77 en 13% rendimiento.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.62-1.76 (m, 8H), 1.84-2.06 (m, 3H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.72-3.89 (m, 3H), 4.33-4.48 (m, 3H), 5.78 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, 6.9 Hz, 1H), 6.38 (ABq, Dd?B = 0.12, JAB = 16.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 566.2 [M+H], Tr = 1.99 min.

Ejemplo 81: Compuesto 81 Compuesto 81a. (S)-4-bencil-3-(3-ciclopropilo propionil)-oxazolidin-2-ona I I, Una solución de ácido 3-ciclopropilopropiónico (5.0 g, 44.0 mmol) en diclorometano anhidro (75 mL) se preparó y cloruro de oxalilo (11.5 mL, 131.5 mmol) se agregó seguido por N,I7-dimetilformamida (5 pL). La reacción se agitó a temperatura ambiente y se observó la evolución del gas. Después de 1.5 h la solución se evaporó para proporcionar el cloruro de ácido como una goma incolora.

En otro matraz una solución de (S)-4-bencil-2-oxazolidinona (7.75 g, 43.8 mmol) en.tetrahidrofurano anhidro (75 mL) se enfrió a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 17.5 mL, 43.8 mmol) se agregó gota a gota. La reacción se agitó a -78 °C por 15 minutos. Una solución del cloruro del ácido en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) luego se agregó. La mezcla de reacción se agitó a —78 °C por 20 minutos luego se le permitió calentarse a temperatura ambiente por 1 h. Una solución acuosa de cloruro amónico saturado (80 mL) se agregó. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para dar un aceite marrón. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el compuesto del título (8.88 g, 74%) cómo un aceite incoloro.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.08-0.15 (m, 2H), 0.42-0.52 (m, 2H), 0.73-0.89 (, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 2.73-2.85 (m, 1H), 2.97-3.18 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 7.19-7.40 (m, 5H). LCMS (m/z) 274.1 [M+H], Tr = 2.82 min.

Compuesto 81b. (S)-4-bencil-3-((S)-2-ciclopropilmetil-pent-4-enoil)-oxazolidin-2-ona i ¡ Una solución de N,N-diisopropilamina (5.46 mL, 39 m ol) en tetrahidrofurano anhidro (90 mL) se enfrió a -10 °C antes de agregar una solución de n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 15 mL, 37.5 mmol) gota a gota sobre 10 minutos manteniendo la temperatura debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 10 minutos antes de enfriarse a -78 °C. Una solución de (S)-4-bencil-3-(3-ciclopropilo-propionil)-oxazolidin-2-ona (8.88 g, 32.5 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) se agregó gota a gota sobre 10 minutos manteniendo la temperatura debajo de -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 h y luego se calentó -15 °C por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para dar una goma amarilla. La goma se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el compuesto del título (5.3 g, 52%) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.01-0.15 (m, 2H), 0.35-0.50 (m, 2H), 0.65-0.82 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 1H), 3.27-3.37 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 3H), 4.65-4.76 (m, 1H), 5.03-5.16 (m, 2H), 5.78-5.93 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 5H). LCMS (m/z) 314.1 [M+H], Tr = 2.83 min.

Compuesto 81c. (S)-4-bencil-3-((E)-(R)-2-ciclopropilmetil-pent-3-enoil)-oxazolidin-2-ona o o I Una solución de (S)-4-bencil-3-(2-ciclopropilmetil-pent-4-enoil)-oxazolidin-2-ona (4.3 g, 13.8 m ol) en etanol (35 mL) y agua (4.3 mL) se preparó e hidrato de cloruro de rodio(III) (70 g, 0.35 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 16 h. Una cantidad adicional de hidrato de cloruro de rodio(III) (35 mg, 0.18 mmol) se agregó y la reacción se calentó a 80 °C por 4 h adicionales. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 7:3 para proporcionar el compuesto del título (3.5 g, 81%) como un aceite incoloro. XH RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.01-0.15 (m, 2H), 0.35-0.50 (m, 2H), 0.65-0.82 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.74.(d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.74-2.85 (m, 2H), 4.07-4.25 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 5.49-5.65 (m, 1H), 5.66-5.82 (m, 1H), 7.15-7.46 (m, 5H).

Compuesto 81d. Ácido (E)-(R)-2-Ciclopropilmetil-pent-3-enoico i Una solución de (S)-4-bencil-3-((E)-(R)-2-ciclopropilmetil-pent-3-enoil)-oxazolidin-2-ona (3.50 g, 10.92 mmol) en tetrahidrofurano (75 mL) se enfrió a 0 °C antes de la adición de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (5.8 mL, 56 mmol) y una solución de monohidrato de hidróxido de litio (950 mg, 22.6 mmol) en agua (37 mL). La reacción se agitó a 0 °C por 2.5 h. La mezcla de reacción se trató con an solución acuosa de metabisulfito de sodio y se agitó por 10 minutos antes de acidificarse a pH 1 con ácido clorhídrico (2 M). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para dar un aceite incoloro. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 7:3 para proporcionar el compuesto del título (1.32 g, 78%) como un aceite incoloro y como una mezcla de isómeros 2.5:1 E/Z.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.02-0.15 (m, 1.96H), 0.39-0.52 (m, 1.96H), 0.65-0.81 (m, 0.98H), 1.47-1.63 (m, 1.96H), 1.71 (d, J=6.7Hz, 2.94H), 3.06-3.17 (m, 0.98H), 3.45-3.56 (m, 0.28H), 5.40-5.56 (m, 0.98H), 5.57-5.72 (m, 0.98H), 10.5-12.0 (bs, 0.98H). LCMS (m/z) 153.1 [M-H], Tr = 1.91 min.

Compuesto 81e. Ester (R)-1-(7-vinil-quinolin-2-il)-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico . , , . , I Ester de metilo de Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (562 mg, 1.36 ol) se suspendió en tetrahidrofurano (14 mL) luego monohidrato de hidróxido de litio (63 mg, 1.49 mmol) y agua (3 mL) se agregaron. La mezcla se agitó rápidamente por 30 minutos y luego ácido clorhídrico (2 M, 0.68 L) se agregó. La mezcla se evaporó y el residuo luego se suspendió en diclorometano anhidro (13.5 mL) con tamices moleculares 4 Á (en polvo, 2 g). A la mezcla agitada, bajo nitrógeno, se agregó (R)-1-(7-vinil-quinolin-2-il)-etanol (271 mg, 1.36 mmol) en diclorometano anhidro (13.5 mL), seguido por Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (366 mg, 1.90 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (166 mg, 1.36 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 16 h. Una porción adicional de Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (131 mg, 0.68 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (83 mg, 0.68 mmol) luego se agregaron y la mezcla de reacción se agitó por 5 h adicionales. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se lavó con solución acuosa saturada de. cloruro amónico, seguido por agua y luego salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:3 a 1:1 para dar el compuesto del título (366 mg, 46%) como un espuma blanca. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.86-1.00 (m, 6H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.84-2.27 (m, 4H), 2.74-2.88 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.91-4.02 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 1H), 5.29 ( app pentet, J = 6.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 17.8, 10.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 582.2 [M+H], Tr = 2.58 min.

Compuesto 81f. Ester (R)-1-(7-vinil-quinolin-2-il)-etilo del ácido (S)—1—{(S)-2-[(S)-2-((E)-(R)-2-Ciclopropilmetil-pent-3-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico , I Una solución enfriada (0°C) de ester (R)-1-(7-vinil-quinolin-2-il)-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (340 mg, 0.585 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) bajo nitrógeno se trató con tri etilsilil-trifluorometansulfonato (212 pL, 1.17 mmol). Después de agitar por 1.5 h a 0 °C, la reacción se inactivó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se agitó por 20 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. Al residuo en acetonitrilo anhidro (15 mL) se agregaron tamices moleculares 4 Á (1 g) seguido por una solución de ácido (E)-(R)-2-ciclopropilmetil-pent-3-enoico (108 mg, 0.702 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 mL). Clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (157 mg, 0.819 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (119 mg, 0.702 mmol) luego se agregaron y la mezcla resultante se agitó por 69 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite con diclorometano y el filtrado se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico, agua luego salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 0:1 para dar el compuesto del título (142 mg, 39%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.03-0.12 (m, 2H), 0.37-0.45 (m, 2H), 0.63-0.71 (, 1H), 0.87-0.94 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45-1.66 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 6H), 1.92-1.95 (, 1H), 2.02-2.09 (, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 1H), 2.93 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58- 3.68 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 8.5, 6.1 Hz, 1H), 4.45 (¿r d J = 12.5 Hz, 1H), 5.28 (app pentet, J = 6.9 Hz, 1H), 5.44 (jbr d J= 10.9 Hz, 1H), 5.48-5.65 (m, 2H), 5.98 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.19-6.24 (m, 1H), 6.65 (jbr d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 17.5, 10.8 5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 618.3 [M+H], Tr = 3.07 min.

Compuesto 81 I A una solución agitada de áster de (R)-1-(7-vinil-]_5 quinolin-2-il)-etilo de ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-(R)-2- ciclopropilmetil-pent-3-enoilamino)-3-metil-butirilamino]- propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (128 mg, 0.207 mmol) en 1,2-dicloroetano (85 mL) bajo nitrógeno a 80 °C se agregó Catalizador Hoveyda-Grubbs de 2da generación (26 mg, 20 0.041 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 45 minutos. Una porción adicional de Catalizador Hoveyda- Grubbs de 2da generación (26 mg, 0.041 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo por 2.5 h, donde una porción adicional de Catalizador Hoveyda-Grubbs de 2da generación (26 mg, 0.041 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo por 7 h antes de permitirse enfriar a temperatura ambiente. Una solución de isocianoacetato de potasio (76 mg, 0.621 ol) se agregó en metanol (1 mL) y la mezcla se agitó por 2.5 h. Sílice se agregó y los compuestos orgánicos se evaporaron. El residuo sólido se cargó en seco a un cartucho de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1. Se recogieron las fracciones que contenían el material deseado, se combinaron y se re-purificaron usando HPCL preparativa de fase inversa usando una gradiente de acetonitrilo/agua 2:3 a 3:7 luego 1:4 a 3:7 para dar el compuesto del título (1.5 mg, 1.3%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.19-0.25 (m, 2H), 0.53-0.61 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99-1.08 (m, 1H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69-1.75 (m, 2H), 1.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.69-2.81 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 4.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.45 (£>r d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.74 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 16.5, 3.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 576.2 [M+H], Tr = 2.49 min.

Ejemplo 82: Compuesto 82 Compuesto 82a . Ester 2 , 2 , 2-tricolor-etilo del ácido ( S ) 1- [ ( S ) -2- tert-Butoxicarbonilamino-3- ( tert-butil-dif enil-silaniloxi ) -propionil ] -hexahidro-piridazin-3-carboxílico . , . , I , A éster de 3-(2,2,2-tricloro-etil) de éster 1,2-di-tert-butilo de ácido (S)-tetrahidro-piridazina-1,2,3-tricarboxilico (5.0 g, 10.8 mmol) en diclorometano anhidro (33 mL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (33 mL, 432 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se co-evaporó de tolueno (3 x). El aceite marrón viscoso resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (5 mL) y se agregó a una solución de ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-( tert butil-difenil-silaniloxi)-propiónico (2.39 g, 5.4 mmol, preparado como en PCT Int. Appl. 2006, WO 2006004880 A2), L/,N-diisopropiletilamina (3.76 mL, 21.6 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (2.05 g, 5.4 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 mL) que hablan sido previamente agitados a 0 °C por 20 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h antes de concentrase in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 para dar el compuesto del título (1.8 g, 49%) como un aceite claro viscoso.

RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.08 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.53-1.67 (m, 1H), 1.80-2.01 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 1H), 3.19-3.32 (m, 1H), 3.62 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.80-3.97 (m, 3H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.18-5.27 (m, 1H), 5.51-5.63 (m, 1H), 7.35- 7.49 (m, 6H), 7.58-7.70 (m, 4H). LCMS (m/z) 686.2 [M+H], Tr = 4.32 min.

Compuesto 82b. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidropiridazin-3-carboxílico . , , I , A Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (1.0 g, 1.46 mmol) en diclorometano anhidro (25 mL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (400 pL, 2.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 2 h antes de agregar N,N-diisopropiletilamina (1.0 mL, 5.84 mmol) y concentrarse in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (15 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó N,W-diisopropiletilamina (763 pL, 4.38 mmol), N- [ tert-butoxicarbonil) -L-valina, (317 mg, 1.46 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (777 mg, 2.04 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente la reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso- exanos/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto del título (500 mg, 44%) como un espuma blanca. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.88-1.00 (m, 6H), 1.07 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 2.81-3.02 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.60 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.95 {br d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.36-5.47 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 6H), 7.56-7.70 (m, 4H). LCMS (m/z) = 785.3 [M+H], Tr = 4.25 min.

Compuesto 82c. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S ) - 1-[ (S)-2-((S)—2—{(E)—4—[2—((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico l . .

, , A una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido \S) -1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (450 mg, 0.57 mmol) en diclorometano anhidro (10 raL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó trifluorometansulfonato de trimetilsililo (156 ml, 0.86 m ol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 2 h antes de agregar N,N-diisopropiletilamina (410 pL, 2.30 mmol) y luego se concentró in vacuo para dar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-( tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como un sólido blanco.

Al ácido (E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (196 mg, 0.57 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 mL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó AJ,I7-diisopropiletilamina (307 pL, 1.72 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (306 mg, 0.80 mmol). La solución se agitó a 0 °C por 3 minutos antes de agregar una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en acetonitrilo anhidro (2 mL). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó por 16 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto del título (350 mg, 62%, 2 etapas) como un aceite viscoso. CH RMN (300 MHz, CDCl3) <50.85-0.99 (m, 6H), 1.05 (s, 9H), 1.32-1.43 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.57 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.75-2.00 (m, 3H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.56 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 4.34 (dd, = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.33-5.41 (m, 1H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.34-7.49 (m, 7H), 7.54-7.69 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) = 994.5 [M+H], Tr = 4.30 min.

Compuesto 82d. l. . i , I . , , A éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)-2- ((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-( tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (350 mg, 0.35 mmol) en tetrahidrofurano (14 mL) y agua (3 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (74 mg, 1.76 inmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C por 4 h y se inactivó al acidificarse a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso 2 M. La mezcla se concentró in vacuo, seguido por co-evaporación de acetonitrilo (2 x) y luego tolueno (2 x) y se secó en un alto vacío por 16 h. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (117 mL) y a temperatura ambiente se agregó N,N-diisopropiletilamina (314 pL, 1.76 mmol), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (187 mg, 0.49 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (4 mg, 0.1 mmol). La reacción se agitó por 7 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico (1 M, 1 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del título (137 mg, 48%) como un aceite viscoso.1H RMN (300 MHz, CDCl3) ó 0.89-1.03 (m, 6H), 1.10 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.59-1.64 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.80-2.03 (m, 4H), 2.54-2.67 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 2H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.43-4.54 (m, 1H), 5.87 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.92-6.01 (m, 2H), 6.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 6H), 7.54- 7.61 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73-7.83 (m, 5H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (m/z) = 804.4 [M+H], Tr = 4.13 min.

Compuesto 82 , Al compuesto 82d (130 mg, 0.16 m ol) en tetrahidrofurano anhidro (810 pL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M solución en THF, 810 pL, 0.81 mmol). La reacción se agitó a 0 °C por 1 h antes de inactivarse con una solución acuosa de cloruro amónico saturado. La reacción se extrajo con diclorometano (2 x), los compuestos orgánicos se secaron a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetona 1:1 para dar el compuesto del título (50 mg, 55%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CD3CN) d?? 0.94-0.95 (m, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.48-1.50 (m, 2H), 1.55-1.64 (m 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.81-2.01 (m, 2H), 2.59-2.77 (m, 1H), 3.69-3.86 (m, 2H), 3.91 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.01- 4.11 (m, 1H) , 4.15-4.29 (m, 1H) , 4.30-4.39 (m, 1H) , 5.58-5.67 (m, 1H) , 5.96 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 6.43 (s, 2H) , 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.5 Hz 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.24 (d, J 8.5 Hz , 1H) . LCMS (m/z) 566.3 [M+H] , Tr = 2.10 min.

Ejemplo 83: Compuesto 83 1 100 Compuesto 83a. (R)—3—{(R)-2- [(R)-1- (tert-butil-dimetil- silaniloxi)-etil]-but-3-enoil}-4-isopropil-5,5-dimetil- oxazolidin-2-ona 1 155 , l Una solución enfriada (0°C) de (R)-3-[(R)-2- ((R)-1- hidroxi-etil)-but-3-enoil]-4-isopropil-5,5-dimetil- oxazolidin-2-ona (654 mg, 2.43 mmol, preparada como se describe en Tetrahedron 2009, 65, 7837-7851) e imidazol (727 mg, 10.68 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se trató con cloruro de .tert-butildimetilsililo (474 mg, 3.16 mmol). Después de agitar por 5 h a temperatura ambiente, la reacción se inactivó con cloruro amónico saturado. La capa acuosa se extrajo con éter dietilico (2 x 20 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de 25 g Biotage eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (800 mg, 86%) como un aceite incoloro.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.03 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.05-2.20 (m, 1H), 4.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.25-4.40 (m, 1H), 4.67 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 17.2, 1.3 Hz, 1H), 5.65-5.79 (m, 1H).

Compuesto 83b. Ácido (R)-2-[(R)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-but-3-enoico Una solución enfriada (0°C) de (R)-3-{(R)-2-[(R)-1- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-but-3-enoil}-4-isopropil-5,5-dimetil-oxazolidin-2-ona (400 mg, 1.04 m ol) en tetrahidrofurano/agua (15 mL, 2:1) se trató subsecuentemente con peróxido de hidrógeno (30% acuoso, 537 pL, 5.21 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (87 mg, 2.09 mmol). La mezcla se le permitió calentarse a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con metabisulfito de sodio hasta que KI/papel de almidón dio negativo. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. La mezcla luego se diluyó con agua y el pH se ajustó con carbonato de potasio. La capa acuosa se lavó con diclorometano (2 x 20 mL) y se acidificó con ácido clorhídrico (pH ~ 1) luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Todas las capas de acetato de etilo se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para dar el compuesto del título (200 mg, 79%) como un aceite claro. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.09 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (pentet, J = 6.5 Hz, 1H), 5.20-5.35 (m, 2H), 5.70-5.90 (m, 1H).

Compuesto 83c. Ácido (E)-(R)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[(R)-1-( tert-buti1-dimeti1-silaniloxi)-etil]-but-3-enoico , l , o Una solución de ácido (R)-2-[(R)-1-(tert-butil-dimetil- silaniloxi)-etil]-but-3-enoico (200 mg, 0.82 mmol), éster de (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (241 mg, 0.82 mmol), acetato de paladio(II) (37 mg, 0.16 mmol), tri- (o-tolil)fosfina (50 mg, 0.16 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (10 mL) se trató con I\7,A7-diciclohexilmetilamina (280 gL, 1.31 mmol). Después de agitar a 100 °C por 6 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). Los compuestos orgánicos se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de 25 g Biotage eluído con una gradiente continua de diclorometano/metanol 1:0 a 9:1 para dar el compuesto del título (115 mg, 31%) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.10 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.22-3.37 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 4.26 (pentet, J = 6.7 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 15.8, 9.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40-7.55 (m, 1H), 7.55-7.75 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 458.2 [M+H], Tr = 3.45 min.

Compuesto 83d. Ester métilico de ácido (S)—1—[(S)—2— ((S)-2-{(E)—(R)—4—[2—((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[(R)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico .

, , El Compuesto 83d se preparó de la misma manera como el compuesto 77f usando ácido (E)-(R)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[(R)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-but-3-enoico en vez de ácido (E)—(R)—4—[2—((R)—1— acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoico en 64% rendimiento.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.09 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.81-1.03 (m, 13H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.55-1.75 (m, 7H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.10-2.22 (m, 4H), 3.20-3.60 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.08-4.42 (m, 3H), 5.32 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.42-6.55 (m, 1H), 6.62-6.82 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.96 (s 1H) , 8 . 11 (d, J = 8 . 5 Hz , 1H) . LCMS (m/z ) 754 . 4 [M+H] , Tr 3. 47 min .

Compuesto 83e . . i . I , , , 1 100 El Compuesto 83e se preparó de la misma manera como el compuesto 77 usando éster de metilo de ácido (S)—1—[(S)—2— ((S)—2—{(E)—(R)—4—[2—((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2- [(R)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-but-3- enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro- 1 155 piridazin-3-carboxílico en vez de éster de metilo de ácido (S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-(R)-4-[7-((R)-1-acetoxi-etil)- quinolin-7-il]-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximethyl)-but- 3-enoilamino]-3-metil-butirilamino}-propionil)-hexahidro- piridazin-3-carboxílico en 40% rendimiento.1H RMN (300 MHz, CDCI3) <50.09 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.85-1.05 (m, 15H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85-2.08 (m, 4H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 2H), 4.25-4.60 (, 2H), 5.56 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.94 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 6.52 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.65 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 680.4 [M+H], Tr = 3.56 min.

Compuesto 83 I i Una solución enfriada (0°C) de compuesto 83e (44 mg, 0 0.065 mmol), en diclorometano (10 mL) se trató con ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 5 mL). Después de agitar a 0 °C por 2 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo.

El residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. Los compuestos orgánicos se combinaron y los 5 compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de 10 g Biotage eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (18 mg, 49%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, 0 CD3OD) d 0.85-1.05 (m, 6H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85-2.08 (m, 4H), 2.68-2.82 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.10-4.28 (m, 3H), 4.38-4.47 (m, 1H), 5.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.35-6.57 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65- 7 .85 (m, 3H) , 8. 19-8 .25 (m, 2H) , 8 . 46 (d, J 6. 9 Hz, 1H) .

LCMS (m/z) 566.2 [M+H] , Tr = 1. 80 min.

Ejemplo 84: Compuesto 84 I Compuesto 84a. Ester tert-butílico de ácido ((S)—2—{(S)-3-[ (R)-1-(7-bromo-qumolin-2-il)-etilcarbamoilo]-tetrahidro-piridazin-1-il}-l-metil-2-oxo-etil)-carbámico/éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxilico .

. . I Una solución enfriada (0°C) de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (3.007 g, 6.948 mmol) en tetrahidrofurano/agua (60 mL, 5:1) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (874.4 mg, 20.844 mmol). Después de agitar a 0 °C por 40 minutos la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 50 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron ín vacuo. El tricloroetanol residual se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x) para proporcionar ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como un sólido blanco el cual luego se combinó con clorhidrato de (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilamina (1.998 g, 6.948 mmol) y se suspendió en acetonitrilo anhidro (60 mL) y tetrahidrofurano (10 mL). La suspensión se enfrió a 0 °C y se trató subsecuentemente con LG,N-diisopropiletilamina (6 mL, 34.740 mmol) y 3-óxido de hexafluorfosfato de l-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (3.699 g, 9.727 mmol). Después de calentar lentamente a temperatura ambiente y agitar por 16 h, la reacción se inactivó a 0 °C con ácido clorhídrico (1 M, 70 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 100 g eluído con una gradiente continua de iso- hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:4 para dar el compuesto del titulo (3.702 g, 99%) como una espuma blanca. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.47- 1.55 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.60-1.78 (m, 2H), 2.22-2.31 (m ,1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 3.39-3.52 (m, 1H), 4.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.18-5.34 (m, 2H), 5.36-5.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). LCMS (m/z) 536.1, 537.1 [M+H], Tr = 2.58 min.

Compuesto 84b 3-metil-3-vinil-dihidro-furan-2-ona , Una solución enfriada (-78°C) de N ,N diisopropilamina (4.7 mL, 33.815 mmol, se secaron sobre hidruro de calcio) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se trató con una solución de n-butil-litio en hexanos (12.7 mL, 31.702 mmol, 2.5 M). Después de agitar a -78 °C por 25 minutos, la mezcla se trató con 3-metil-dihidro-furan-2-ona (2 mL, 21.135 mmol). Después de agitar a 0 °C por 1 h, la reacción se trató subsecuentemente con una solución de di-p-bromo bis(tri-tert-butilfosfino)dipaladio(I) (164.2 mg, 0.211 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) y una solución de bromuro de vinilo en tetrahidrofurano (31.7 mL, 81.702 mmol, 1 M). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente Despues de agitar por 16 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (2 M) y agua. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 100 g eluído con una gradiente continua de íso-hexanos/éter dietílico 1:0 a 3:2 para dar el compuesto del título (1.272 g, 48%) como un aceite anaranjado.

RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.38 (s, 3H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 5.16-5.26 (m, 2H), 5.84-5.96 (m, 1H).

Compuesto 84c. Ácido (S)-2-[2-(2-hidroxi-etil)-2-metil-but-3-enoilamino]-3-metil-butírico I , Clorhidrato de L-valina de éste r tert-butílico (3.2 g, 15.259 mol) se repartió entre dicloro etano y una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de un separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar L-valina de ester tert-butílico co o un aceite incoloro el cual se disolvió en dicloroetano anhidro (40 mL). Esta solución se trató con una solución de trimetilaluminio (15.2 mL, 30.516 mmol, 2 M en tolueno). Después de agitar a temperatura ambiente por 1.5 h, la mezcla se trató con una solución de 3- metil-3-vinil-dihidro-furan-2-ona (641.7 mg, 5.086 mmol) en dicloroetano (10 mL). Después de agitar a 85 °C por 15 h, la reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó lentamente con ácido clorhídrico (2 M). La capa acuosa se extrajo con acetato de 1 100 etilo (3 x), los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron ín vacuo para proporcionar el compuesto del título (1.053 g, 85%) como un sólido blanco y como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros. 1 155 Compuesto 84d. [(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etil]- amida de ácido (S)-1-((S)-2-{(S)-2-[2-(2-hidroxi-etil)-2- metil-but-3-enoilamino]-3-metil-butirilamino }-propionil)- hexahidro-piridazin-3-carboxílico . I . , Una solución enfriada (0°C) de éster tert-butílico de ácido ((S)-2-{(S)-3-[(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilcarbamoilo]-tetrahidro-piridazin-1-il}-l-metil-2-oco-etil)-carbámico (432.0 mg, 0.808 mmol) en diclorometano (30 mL) se trató con una solución de ácido clorhídrico (2.4 mL, 9.699 mmol, 4 M en 1,4-dioxano). Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El agua residual se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar un sólido blanco que se combinó con ácido (S)-2-[2-(2-hidroxi-etil)-2-metil-but-3-enoilamino]-3-metil-butírico (196.6 mg, 0.808 mmol) y acetonitrilo anhidro (30 mL). Esta mezcla se enfrió a 0 °C y se trató subsecuentemente con N,N-diisopropiletilamina (0.71 mL, 4.04 mmol) y 3-óxido de hexafluorfosfato de 1- [bis (dimetilamino)metíleño]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (430.1 mg, 1.131 mmol). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 20 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (186.4 mg, 35%) como una espuma amarilla y como una mezcla 1:1 de diastereoisómeros. LCMS (m/z) 659.2, 661.1 [M+H], Tr = 2.21 min.

Compuesto 84e. [(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etil]- amida de ácido (S ) -l- { (S ) -2- [ (S) -3-metil-2- ( 3-metil-2-oxo-3 vinil-pirrolidin-l-il ) -butirilamino] -propionil } -hexahidro-piridazin-3-carboxílico , Una solución de [(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etil]-amida de ácido (S)-1-((S)-2-{(S)-2-[2-(2-hidroxi-etil)-2-metil-but-3-enoilamino]-3-metil-butirilamino}-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (186.4 mg, 0.282 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (206.7 mg, 1.692 mmol) en diclorometano (20 mL) se trató con cloruro de para-toluenosulfonilo (161.6 mg, 0.848 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 2.5 h, más 4-dimetilaminopiridina (206.7 mg, 1.692 mmol) y cloruro de para-toluenosulfonilo (161.6 mg, 0.848 mmol) se agregaron. Después de agitar a temperatura ambiente por 1.5 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 20 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 3:2 para dar el compuesto del título (77.0 mg, 42%) como una goma incolora y como a mezcla 1:1 de diastereoisómeros. LCMS (m/z) 643.1 [M+H], Tr = 1.90 min y LCMS (m/z) 643.1 [M+H], Tr = 1.99 min. , i Una caliente (80 °C) solución de [ (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etil]-amida de ácido (S)—1—{(S)—2—[(S)—3— metil-2-(3-metil-2-oxo-3-vinil-pirrolidin-1-il)-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (77.0 mg, 0.12 mmol) y N ,N-diciclohexilmetilamina (0.08 mL, 0.360 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (60 mL) se trató con acetato de paladio(II) (27 mg, 0.12 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (37 mg, 0.12 mmol). Después de agitar a 100 °C por 40 minutos la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron sobre Celite y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 20 g eluído con una gradiente continua de diclorometano/metanol 1:0 a 9:1 seguido por HPLC preparativa de fase inversa eluído con una gradiente de agua/acetonitrilo 95:5 a 0:1 para dar el compuesto del título (2.9 mg, 4%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD30D) <50.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.57-1.77 (m, 8H), 1.86-2.08 (m, 2H), 2.14-2.34 (m, 4H), 2.65-2.79 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 1H), 4.08-4.21 (m, 2H), 4.35-4.52 (m, 2H), 5.07 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.70 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 6.39, 6.52 (ABq, J = 16.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 561.2 [M+H], Tr = 1.26 min.

Ejemplos 85 y 86: Compuestos 85 y 86 ºN I Compuesto 85a: ester tert-butilico de ácido 2-ciano-2-metil-but-3-enoico , A una mezcla espesa agitada de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 880 mg, 22 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (100 mL) a 0 °C, bajo nitrógeno, se agregó gota a gota éster tert-butilico de ácido ciano-metil-acético (preparado como en J. Am . Chem. Soc. 2011, 133, 8165, 3.10 g, 20 mmol). Cualquier éster tert-butilico de ácido ciano-metil-acético residual se transifirió al lavar su recipiente original con un poco de N, -dimetilformamida y transfiriendo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente por 40 minutos y luego se enfrió a 0 °C. 1,2-Dibromoetano (3.95 g, 1.81 mL, 21 mmol) se agregó gota a gota por medio de una bomba de jeringa por 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 3 h adicionales y luego se le permitió calentarse a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. A el residuo se agregó 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (3.14 g, 3.07 mL, 20.6 mmol) y la mezcla se agitó y se calentó a 80 °C por 30 minutos y luego se le permitió enfriarse. Solución de cloruro amónico saturado se agregó y la mezcla se extrajo con éter dietilico (2 x). Los extractos orgánicos se lavaron con Ácido clorhídrico 0.5 M, solución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 19:1 para dar el compuesto del título (3.15 g, 87%) como un aceite amarillo pálido. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.52 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 5.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 17.0, 10.0 Hz, 1H).

Compuesto 85b: ácido 2-ciano-2-metil-but-3-enoico I Ester tert-butílico de ácido 2-ciano-2-metil-but-3-enoico (362 mg, 2 mmol) se suspendió en ácido clorhídrico 4 M en dioxano (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó por 38 h y luego se evaporó. El residuo se usó directamente en la siguiente reacción.

Compuesto 85c: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-l-{(S)-2-[(S)-2-(2-ciano-2-metil-but-3-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico l I , Una solución agitada de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (692 mg, 1.3 mmol) en diclorometano seco (39 mL) se enfrió a 0 °C bajo nitrógeno y luego trifluorometansulfonato de trimetilsililo (578 mg, 471 pL, 2.6 mmol) se agregó. La reacción se agitó por 1 h y luego se inactivó con una solución de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con solución adicional de bicarbonato de sodio saturado (2x), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. A el residuo se agregó tamices moleculares 4 Á (en polvo, 1.3 g) y una solución de el ácido 2-ciano-2-metil-but-3-enoico crudo (2 m ol) en acetonitrilo seco (39 mL) seguido por 1-hidroxibenzotriazol (conteniendo 20 % H2O) (307 mg, 1.82 m ol) e clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (349 mg, 1.82 mmol). La mezcla se agitó por 3.5 h, se filtró a través de Celite, lavándose con extra diclorometano y el filtrado se lavó con solución de cloruro amónico saturado, agua y luego salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 1:3 para dar el compuesto del título (356 mg, 51%) como un sólido blanco como una mezcla de diastereoisómeros. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.90-0.97 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 ( app t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.71 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5 H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.09-2.25 (m, 2H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.72 (d, J = 12.1Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 12.1 Hz, 2.5Hz, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 5.44 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 17.2, 10.3 Hz, 1H), 5.87-6.02 (m, 1H), 6.53-6.60 (m, 1H), 6.73-6.87 (m, 1H). LCMS (m/z) 538.0, 540.0, 542.0 [M+H], Tr = 2.68 min.

Compuesto 85d: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S) 1—[(S)—2—((S)—2—{(E)-2-ciano-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico , l, , Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-ciano-2-metil-but-3-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazín-3-carboxilico (283 mg, 0.527 mmol), (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etanol (146 mg, 0.580 mmol), acetato de paladio(II) (24 mg, 0.105 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (32 mg, 0.105 mmol) se suspendieron en acetonitrilo anhidro y N ,N-diciclohexilmetilamina (113 mg, 124 pL, 0.580 mmol) se agregó. El recipiente se selló y se calentó en un reactor de microondas a 120 °C por 40 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de cloruro amónico saturado (2 x), agua y luego salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 0:1 para dar el compuesto del título (68 mg, 39%) como un sólido amarillo como una mezcla de diastereoisómeros. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ó 0.92-0.98 (m, 3H) 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 (app t, J = 7.1 Hz, 3H) 1.59 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.68- 1.81 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.86-3.05 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.85 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22-4.38 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1H), 4.98-5.09 (m, 2H), 5.26-5.42 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 16.1, 13.8 Hz, 1H), 6.62-6.68 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 16.1, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 709.1, 711.1, 713.2 [M+H], Tr = 2.38 min.

, I , i l Ester 2 , 2, 2-tricolor-etilo del ácido (S) -1- [ ( S) -2- ( ( S) - 2- { (E) -2-ciano-4- [2- ( (R) -l-hidroxi-etil ) -gumolin-7-il] -2- metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (92 mg, 0.130 mraol) y monojhidrato de hidróxido de litio (11 mg, 0.260 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (2 mL) y agua (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó por 1 h. Tetrahidrofurano adicional (6 mL) se agregó y mezcla de reacción se agitó por 15 minutos. Adicional monohidrato de hidróxido de litio (5 mg, 0.12 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos adicionales. Ácido clorhídrico 2 M (0.190 mL) se agregó y la mezcla se evaporó y se trituró varias veces con éter. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 mL) y se agregó por medio de una bomba de jeringa sobre 3.5 h a una mezcla espesa agitada de 2-metil-6-nitrobenzoic anhídrido (224 mg, 0.650 mmol), 4-dimetilaminopiridina (119 mg, 0.975 mmol) y tamices moleculares 4 Á en polvo (ca 2.3 g) en 1,2-dicloroetano (43 mL) a 50 °C bajo nitrógeno. El matraz original conteniendo el ácido seco se lavó con N,N-dimetilformamida (1 mL) y este lavado se agregó durante 30 minutos a la mezcla de reacción por medio de una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por una h adicional y luego se le permitió enfriarse. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó cerca de la sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando una gradiente de acetontrile/agua 2:8 a 3:7 para dar los compuestos del titulo.

Menos polar, segundo diasteroisómero eluyente (6.3 mg, 9%) 86 como un sólido blanco 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.40 {br d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.74 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 561.2 [M+H], Tr = 2.35 min.

Más polar, primer diasteroisómero eluyente (1.0 mg, 1%) 85 como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 1H), 3.70 ( app t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.22 ( app t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 {br d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.85 (app t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.21-6.38 (m, 4H), 6.73 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.58- 7.63 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H). LCMS (m/z) 561.2 [M+H], Tr = 2.19 min Ejemplos 87 y 88: Compuestos 87 y 88 Compuesto 87a. (S)-3-[2-(1-hidroxi-etil) -2-metil-but-3-enoil]-4-isopropil-oxazolidin-2-ona ¡ I , Una solución enfriada (-78°C) de (S)-4-isopropil-3-((E)-2-metil-but-2-enoil)-oxazolidin-2-ona (el enantiómero del compuesto 77a previamente descrito) (2.316 g, 10.962 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) se trató con una solución de cloruro de titanio (IV) (1 M, 12 mL, 11.510 mmol) en diclorometano. Después de agitar la solución naranja por 5 minutos, la mezcla se trató con IV,I\J-diisopropiletilamina (4.8 mL, 27.405 mmol). Después de agitar a -78 °C por 2 h, la solución púrpura se trató con acetaldehído (4.3 mL, 76.374 mmol). Después de agitar a -78 °C por 1.5 h y a temperatura ambiente por 50 minutos, la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico (60 L). La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se combinaron, se filtraron a través de un separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/éter dietílico 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (1.742 g, 62%) como una mezcla de dicomotereoisómeros 1:1.13:1.85:2.60 y como un aceite amarillo.

Compuesto 87b. (S)-3-{2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoil}-4-isopropil-oxazolidin-2-ona I,.

Una solución de (S)-3-[2-(1-hidroxi-etil)-2-metil-but-3-enoil]-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (1.742 g, 6.809 m ol) y cloruro de tert-butildimetilsililo (1.231 g, 8.17 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 mL) se trató con imidazol (927 mg, 13.618 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 6 h, cloruro de tert-butildimetilsililo (1.1 g, 7.3 mmol) e imidazol (950 mg, 13.954 mmol) se agregaron. Después de agitar a temperatura ambiente por 12 días, la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/éter dietílico 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (1.729 g, 69%) como una mezcla indeterminada de dicomotereoisómeros y como un aceite amarillo. LCMS (m/z) 370.1 [M+H], Tr = 3.96 min y 370.1 [M+H], Tr = 4.22 min.

Compuesto 87c. Ácido 2- [1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoíco , Una solución enfriada (0°C) de (S)-3-{2-[1-(tert-butil dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoil}-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (1.729 4.677 mol) en tetrahidrofurano/agua (60 L, 2:1) se trató subsecuentemente con peróxido de hidrógeno (30% acuoso, 2.4 mL, 23.385 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (392.4 mg, 9.355 mmol). Después de agitar por 2 días a temperatura ambiente, peróxido de hidrógeno (30% acuoso, 2.4 mL, 23.385 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (400 mg, 9.535 mmol) se agregaron a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente por 4 dias, la reacción se inactivó con metabisulfito de sodio sólido (18 g). Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, el pH se ajustó con ácido clorhídrico (1 M) a 2 pH a 0 °C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Isoluto de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/éter dietílico 1:0 a 7:3 para dar el compuesto del titulo (488.0 mg, 40%) como un sólido amarillo y como un único par de enantiómeros junto con (S)—3—{2—[1—(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoil}-4-isopropil-oxazolidin-2-ona sin reaccionar (431.5 mg, 25%, LCMS (m/z) 370.1 [M+H], Tr = 3.93 min) como el otro único par de enantiómeros como un aceite incoloro. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.12 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.18 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 3.99 (q, J = 6.2 Hz,„ 1H), 5.18 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H).

Compuesto 87d. Ácido (E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoico , l, .

Una solución de éster (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (555.4 mg, 1.888 mmol), ácido 2-[l- (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoico (488.0 mg, 1.888 mmol), acetato de paladio(II) (85 mg, 0.378 mmol), tri (o-tolil)fosfina (115 mg, 0.378 mmol) y N,N-diciclohexilmetilamina (1.0 L, 4.720 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (15 mL) se calentó a reflujo por 2 h. Despúes de enfriar la reacción a temperatura templada se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (252.7 mg, 28%) como un sólido amarillo junto con una mezcla 1:3 de ácido 2- [1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoico y éster (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (474.6 mg) que se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (10 mL), tratado con acetato de paladio (II) (85 mg, 0.378 mmol), tri(o-tolil)fosfina (115 mg, 0.378 mmol) y N,N-diciclohexilmetilamina (1.0 mL, 4.720 mmol) y se calentó a reflujo por 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 20 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (149.6 mg, 17%) como un sólido amarillo.1H RMN (300 MHz, CDCl3) <50.12 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 4.14 (q, = 6.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.74 (ABq, DdAB = 0.12, JAB = 16.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64- 7.70 (m, .1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 472.2 [M+H], Tr = 3.61 min.

Compuesto 87e. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1—[(S)-2-((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1- (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico . , . , - Una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (285.0 mg, 0.536 mmol) en diclorometano (15 mL) a 0 °C se trató con trimetilsilil-trifluorometansulfonato (200 pL, 1.072 mmol). Después de agitar a 0 °C por 45 min, la reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)— 2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como un sólido blanco. Al sólido blanco se agregó una solución de ácido (E)—4—[2—((R)—1— acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoico (252.7 mg, 0.536 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) y la solución se enfrió a 0 °C luego se trató con N,N-diisopropiletilamina (380 pL, 2.144 mmol ) y 2- ( IH-7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3- tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (244.6 mg, 0.643 inmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 20 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 40 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x).

Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:4 para proporcionar el compuesto del título (377.2 mg, 80%) como una mezcla de dicomotereoisómeros 1:1 como una · espuma blanca. LCMS (/z) 886.3/884.5 [M+H], Tr = 4.14 min.

Compuesto 87f. i- Una solución enfriada (0°C) de áster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (377.2 mg, 0.426 mmol) en tetrahidrofurano/agua (25 mL, 4:1) se trató con un monohidrato de hidróxido de litio (89 mg, 2.130 mmol). Después de agitar a 0 °C por 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico (2 M, 1.1 mL). Los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. Los residuos de ácido acético y tricloroetanol se sometieron a destilación azeotrópica con tetrahidrofurano/tolueno (6 x) luego se trituró con éter dietílico y se secó in vacuo. Al sólido blanco .se agregó tetrahidrofurano seco (150 mL), tamices moleculares 4 Á. Esta solución se enfrió a 0 °C y se trató más tarde con N,N-diisopropiletilamina (370 pL, 2.130 mmol), N,AZ-dimetilaminopiridina (5.2 mg, 0.043 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminío (194.4 mg, 0.511 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 4 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 3:2 para dar el compuesto del título (134.8 mg, 45%, LCMS (m/z) 694.4 [M+H], Tr = 3.75 min) como un sólido blanco y como una mezcla de dicomotereoisómeros junto con compuesto 87 (46.1 mg, 19%, LCMS (m/z) 580.3 [M+H], Tr = 2.02 min) como un sólido blanco y como una mezcla de dicomotereoisómeros.

, Una solución enfriada (0°C) de compuesto 87f (121 mg, 1 100 0.174 ol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) se trató con una solución de fluoruro de n-tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0.87 mL, 0.871 mmol). Después de agitar por 4 h a 0 °C, la solución amarilla se trató con fluoruro de n- tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0.87 mL, 0.871 1 155 mmol). Después de permanecer a 4 °C por 20 h la reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El producto crudo se combinó con el compuesto 87 impuro obtenido de la etapa anterior y purificado por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 10 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 1:1 luego por HPLC preparativa de fase inversa eluído con una gradiente de acetonitrilo/agua 5:95 a 1:0 para dar dos dicomotereoisómeros diferentes.

Ejemplo 87, Compuesto 87 Primera elusión de Diastereoisómero 1: (3.5 mg, 3.5%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.00-1.07 (m, 6H), 1.58-1.65 (m, 6H), 1.70-1.76 (m, 6H), 1.87-1.97 (m, 4H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.71-2.84 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 1H), 4.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 5.69 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.45 (ABq, DdAB = 0.05, JAB = 16.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 580.3 [M+H], Tr = 1.94 min.

Ejemplo 88, Compuesto 88 Segunda elusión de Diastereoisómero 2: (7.6 mg, 7.5%) como un sólido blanco. :H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.01-1.11 (m, 6H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65-1.77 (m, 9H), 1.83-1.96 (m, 4H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 1H), 4.34 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 5.77 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.41 (ABq, DdAB = 0.15, JAB = 16.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74-7.87 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 580.3 [M+H], Tr = 2.02 min.

Ejemplos 89 y 90: Compuestos 89 y 90 Compuesto 89a. Ácido 2- [1-(tert-butil-dimetil silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoico , i ¡ Una solución enfriada (0°C) recuperada (S)—3—{2—[1— (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoil}-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (431.5 mg, 1.167 mmol) en tetrahidrofurano/agua (15 mL, 2:1) se trató subsecuentemente con peróxido de hidrógeno (30% acuoso, 600 pL, 5.835 m ol) y monohidrato de hidróxido de litio (98 mg, 2.335 mmol). Después de agitar por 2 días a temperatura ambiente, peróxido de hidrógeno (30% acuoso, 600 pL, 5.835 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (175 mg, 4.171 mmol) se agregaron a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente por 17 dias, la reacción se inactivó con metabisulfito de sodio sólido (4.4 g). Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, el pH se ajustó con ácido clorhídrico (1 M) a 2 pH a 0 °C. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/éter dietílico 1:0 a 7:3 para dar el compuesto del título (115.8 mg, 38%) como un sólido blanco y como un único diastereoisómero. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ó 0.14 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.20-1.26 (m, 6H), 3.97 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.16-5.26 (m, 2H), 5.88 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 10.33 (Jbr s, 1H).

Compuesto 89b. Ácido (E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3-enoico , , i 0 °Y° Compuesto 89b se preparó de la misma manera que el compuesto 87d. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 0.10 (s, 3H) , 0.16 (S, 3H) , 0.89 (s, 9H) , 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 4.07-4.19 (m, 1H) , 6.06 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, , 1H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 472.2 [M+H], Tr = 3.71 min.

Compuesto 89c. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S) 1-[(S)—2—((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-metil-but-3 enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico I , I El Compuesto 89c, como una mezcla de diastereoisómeros, se preparó de la misma manera que el compuesto 87e en 63% de su rendimiento. LCMS (m/z) 886.3/884.4 [M+H], Tr = 4.08 min.

Compuesto 89d.

— El Compuesto 89d, como una mezcla de diastereoisómeros, se preparó de la misma manera que el compuesto 87f en 42% de rendimiento. LCMS (m/z) 694.5 [M+H], Tr = 5.61 min.

, ! Una solución enfriada (0°C) del compuesto 89d (83.0mg, 0.120 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL) se trató con una solución de fluoruro de n-tetrabutílamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0.6 mL, 0.600 mmol) y ácido acético (35 pL, 0.600 mmol). Después de agitar por 24 h a 0 °C, la solución amarilla se trató con fluoruro de n-tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0.6 mL, 0.600 mmol) y ácido acético (35 pL, 0.600 mmol). Después de permanecer a 4 °C por 7 dias la reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 3:2 para proporcionar el compuesto 89d (21.7 mg, 26%) como un diastereoisómero junto con el compuesto 89 (54.7 mg, 79%) como un sólido blanco que se purificó luego por HPLC preparativa de fase inversa eluído con una gradiente de acetonitrilo/agua 5:95 a 1:0 para dar el compuesto 89 (13.6 mg, 19%) como un sólido blanco y como un único diastereoisómero . ½ RMN (300 MHz , CD3OD) d 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.32 (d J = 6.3 Hz, 3H) , 1.62-1.75 (m, 8H) , 1.86-2.04 (m, 3H) , 2.68 2.81 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 1H) , 3.98 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , .36-4.47 (m, 2H) , 5.79 (q, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.92 (q, J = 6. Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.78-7.86 (m, 2H) , 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H) . LCMS (m/z) 580.2 [M+H] , Tr = 2.10 mm .

I Una solución de compuesto 89d recuperado de la etapa anterior (21.7 mg, 0.031 mmol) en acetonitrilo/tetrahidrofurano (5 mL, 9:1) se trató con ácido fluorhídrico (48% de peso en agua, 120 pL, 3.127 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 6 h, la mezcla se virtió lentamente sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por HPCL preparativa de fase inversa para dar el compuesto 90 (5.6 mg, 31%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.63-1.76 (m, 8H), 1.87-2.05 (m, 3H), 2.67-2.79 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 4.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.71 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.76-7.85 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 580.3 [M+H], Tr = 2.03 min.

Ejemplo 91: Compuesto 91 Compuesto 91a: Ester de metilo de ácido (2S,3R)-2-tert- Butoxicarbonilamino-3-hidroxi-butírico o HO Mel, KjCO, HO xr Ácido (2S,3R)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-hidroxi-butírico (2 g, 9.12 mmol) se disolvió en ,-dimetilformamida (15 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno. Carbonato de potasio (2.02 g, 14.6 mmol) se agregó y la reacción se enfrió usando un baño de hielo. Iodometano (679 pL, 10.9 mmol) se agregó y la reacción se agitó por 2 h, y se le permitió entibiarse lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (1.85 g, 87%) como un aceite incoloro. ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.24-2.45 (m, 1H), 3.78 (s;, 3H), 4.15-4.37 (m, 2H), 5.21-5.45 (m, 1H). LCMS (m/z) 234 .0 [M+H], Tr = 1.57 min.

Compuesto 91b: Ester de metilo de ácido (2S,3R)-2-terü-Butoxicarbonilamino-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico ,0 \ L H 0 N \o TBDPSCI. Imidazol HO Y° ? Ester de metilo de ácido ( 2S,3R) -2- tert- Butoxicarbonilamino-3-hidroxi-butírico (1.85 g, 7.93 mmol) se disolvió en N,W-dimetilformamida (10 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno. Tert-butil (cloro) difenilsilano (2.89 mL, 11.1 m ol) se agregó seguido por imidazol (1.08 g 15.9 mmol) y la reacción se dejó en agitación por 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y luego se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente escalonada iso-hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (3.56 g, 95%) como un aceite verde pálido.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.10 (s, 9H), 3.64 (s, 3H), 4.18- 4.26 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 1H), 5.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.36-7.50 (m, 6H), 7.60-7.69 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H). LCMS (m/z) 472.2 [M+H], Tr = 4.13 min.

Compuesto 91c: Ácido (2S,3R)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico Ester de metilo de ácido (2S,3R)-2-t ert- Butoxicarbonilamino-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico (3.56 g, 7.55 mmol) se recolectó en una mezcla de tetrahidrofurano (10 mL) y agua (3 mL) y se enfrió usando un baño de hielo. onohidrato de Hidróxido de litio (1.27 g, 30.2 mmol) se añadió después y la reacción se dejó agitar durante la noche. La solución se acidificó usando ácido clorhídrico (2 M) hasta que la solución tuvo 2 pH. La solución se extrajo después con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del titulo (3.41 g, 98%) como un aceite amarillo. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.02-1.11 (m, 21H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.41- 4 .51 (m, 1H) , 5. 34 (d, J = 9. 0 Hz, 1H) , 7.35-7.49 (m, 6H) , 7.63-7.77 (m, 4H). LCMS (m/z) 458.1 [M+H], Tr = 3.68 min.

Compuesto 91d: Ester 2 , 2 , 2-tricolor-etilo del ácido (S) 1- [ (2S, 3R) -2- tert-Butoxicarbonilamino-3- ( tert-butil-dif enil-silaniloxi) -butiril] -hexahidro-piridazin-3-carboxílico , Sal de bis ácido trifluoroacético de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (4.1 g, 8.33 mmol) y ácido (2S,3R)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico (3.4 g, 7.45 mmol) se disolvieron en acetonitrilo anhidro (25 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió usando un baño de hielo. 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (3.95 g, 10.4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5.2 mL, 29.8 mmol) se agregaron después y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó agitar por 2 h. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente escalonada iso-hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (1.95 g, 38%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.07 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.43-1.51 (m, 10H), 1.73-2.01 (m, 3H), 2.68-2.84 (m, 1H), 3.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 4.67 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.83-4.92 (m, 2H), 5.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34-7.47 (, 6H), 7.58- 7.65 (m, 2H), 7.66-7.74 (m, 2H). LCMS (m/z) 702.2 [M+H], Tr = 4.36 min.

Compuesto 91e: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S) 1-[(2S,3R)-2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butiril]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico ci ci ci Cl i . l , , I Éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(2S,3R)-2 tert-Butoxicarbonilamino-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butiril]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (1.95 g, 2.79 mmol) se disolvió en diclorometano (10 rnL), bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió usando un baño de hielo antes de agregar trifluorometansulfonato de trimetilsililo (379 gL, 4.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 1 h antes de agregar N,Aí-diisopropiletilamina (1.95 mL, 11.2 mmol) y se removieron los compuestos volátiles. El residuo se redisolvió, junto con ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirico (728 mg, 3.35 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL). La solución se enfrió usando un baño de hielo, antes de agregar 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.49 g, 3.91 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.95 mL, 11.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó agitar toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo sobrante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente escalonada de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (1.02 g, 46%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.21-1.25 (m, 1H), 1.74-1.94 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.66-2.86 (m, 2H), 3.48 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.06-4.29 (m, 4H), 4.76 (ABq, Dd= 0.24, JAB = 11.8 Hz, 2H), 5.16 (d, = 9.3 Hz, 1H), 5.25 (d, = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.34-7.47 (m, 6H) , 7.57-7.65 (m, 2H) , 7.66-7.74 (m, 2H). LC S (m/z) 801.2 [M+H], Tr = 4.31 min.

Compuesto 91f: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1—[(2S,3R)—2—((S)—2—{(E)—4—[2—((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin- 7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3- (tert-butil-difenil-silaniloxi)-butiril]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico .

. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(2S,3R)-2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3- etil-butirilamino)-3-( tert-butil-difenil-silaniloxi)-butiril]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (1.02 g, 1.27 m ol) se disolvió en diclorometano (10 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió usando un baño de hielo antes de agregar trifluorometansulfonato de trimetilsililo (173 pL, 1.91 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 1 h antes de agregar W lV-diisopropiletilamina (885 pL, 5.08 mxnol) y eliminando los compuestos volátiles. El residuo se redisolvió, junto com ácido (E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (498 mg, 1.52 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL). La solución se enfrió usando un baño de hielo, antes de agregar 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (677 mg, 1.78 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (885 pL, 5.08 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó agitar toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo sobrante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente escalonada de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (671 mg, 53%) como un sólido blanco.

RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.00-1.05 (m, 6H), 1.07 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15-1.20 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.74-1.93 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.64-2.81 (m, 2H), 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 4.74 (ABq, Dd = 0.23, JAB = 11.8 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59-6.82 (m, 3H), 7.35-7.50 (m, 7H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.67-7.77 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H). LCMS (m/z) 1010.5 [M+H], Tr = 3.80 min.

Compuesto 91g: ácido (S)-1-[(2S,3R)-3-(tert-butil- difenil-silaniloxi)-2-((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-butiril]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(2S,3R)-2-( (S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-meti1-butirilamino)-3-( tert-butil-difenil-silaniloxi)-butiril]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (444 mg, 0.440 ol) se recogió én una mezcla de tetrahidrofurano (10 mL) y agua (3 mL) y se enfrió usando un baño de hielo. Monohidrato de Hidróxido de litio (148 mg, 3.52 mmol) se añadió y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se dejó agitar por ochenta minutos. La solución se neutralizó con ácido clorhídrico (2 M) y se concentró hasta que los compuestos volátiles se eliminaron para dar el compuesto del título (368 mg, 100%) como un sólido amarillo. 1R RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87-93 (m, 7H), 0.96 (s, 9H), 1.16-1.61 (m, 13H) 1.63-1.81 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.98-4.21 (m, 3H), 4.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81 (ABq, Dd = 0.17, JAB = 16.2 Hz, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.32-7.47 (m, 6H), 7.52-7.63 (m, 4H), 7.72-8.12 (m, 3H). LCMS (m/z) 836.6 [M+H], Tr = 3.03 min.

Compuesto 91h , , Ácido (S)-1-[(2S,3R)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-2-((S)—2—{(E)—4—[2—((R).-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-butiril]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (368 mg, 0.440 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (150 mL) . Nf N-dimetilaminopiridina (5 mg, 0.044 rnmol), N,N-diisopropiletilamina (383 pL, 2.2 iranol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (201 mg, 0.528 mmol) se agregaron después y la reacción se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó agitar toda la noche. Todos los compuestos volátiles se eliminaron y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico (1 M). Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente escalonada de íso-hexanos/acetato de etilo 4:1 a 3:2 se otorgó el compuesto del título (175 g, 49%) como un sólido blanco. lH RMN (300 MHz, CD3CN) d 0.94-1.06 (m, 6H), 1.09 (s, 9H), 1.15 (s, 9H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.67- 1.79 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 6H), 2.49-2.61 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 1H), 3.44 (g, J = 6.9 Hz, ÍH), 3.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.43-4.52 (m, 1H), 5.62 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.82 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.29- 6.52 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.54 (m, 6H), 7.61 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.84 (m, 4H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 818.5 [M+H], Tr = 4.30 min. l i El Compuesto 91h se disolvió en tetrahidrofurano (1.07 mL) y se enfrió usando un baño de hielo, bajo una atmósfera de nitrógeno. Fluoruro de n-tetrabutilamonio (1.07 mL, 0.903 mraol) se agregó y la reacción se dejó agitar por 2.5 h. La reacción se inactivó después con una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente escalonada de iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 0:1. El material aislado aún contenía sales de tetrabutilamonio por lo que el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con solución saturada de cloruro amónico, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 1:1 iso-hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título (17 mg, 14%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.78-1.02 (m, 10H), 1.23 (s, 6H), 1.35-1.42 (m,3H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.89-2.12 (m, 3H), 2.53-2.78 (m, 1H), 3.63-3.98 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.51-4.68 (m, 1H), 5.79-6.12 (m, 2H), 6.17-6.66 (m, 4H), 7.38-7.48 (m, 1H), 7.53-7.65 (m, 1H), 7.68-7.80 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.00-8.17 (m, 1H). LCMS (m/z) 580.2 [M+H], Tr = 2.25 min.

Ejemplo 92: Compuesto 92 Compuesto 92a. Éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S) 1- [(S) -3-tert-butoxicarbonil-2- (9H-fluoren-9-ilmetoxi carbonilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico , I . , A éster de 3-(2,2,2-tricloro-etil) de éster 1,2-di-tert-butilo de ácido (S)-tetrahidro-piridazina-1,2,3-tricarboxilico (2.0 g, 4.3 mmol) en diclorometano anhidro (13 mL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (13 mL, 173 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se co-evaporó de tolueno (3 x). El aceite viscoso marrón resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (5 mL) y se agregó a una solución de 4- ester tert-butílico de ácido Fmoc-L-aspártico (1.78 g, 4.3 mmol), 2\7,A7-diisopropiletilamina (3.0 mL, 17.3 itunol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.60 g, 4.3 mmol) en acetonitrílo anhidro (25 mL) que fueron previamente agitados a 0 °C por 20 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h antes de ser concentrada in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto del título (2.5 g, 88%) como un aceite claro y viscoso. aH RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.46 (s, 9H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 3H), 4.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.31-5.43 (m, 1H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (app t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (app t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H). LCMS (m/z) = 654.2 [M+H], Tr = 3.63 in.

Compuesto 92b. Éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1—{(S) -3-tert-butoxicarbonil-2- [(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico . , . , A éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—3— tert-butoxicarbonil-2- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (2.5 g, 3.8 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó dietilamina (7.7 mL, 76.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos antes de ser concentrada in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (40 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó I\7,I\7-diisopropiletilamina (2.0 mL, 3.8 mmol), Fmoc-L-valina (1.3 g, 3.8 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (2.0 g, 5.4 mmol). Después de 16 h a temperatura ambiente la reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 3:1 luego 1:1 para dar el compuesto del título (2.0 g, 70%) como una espuma blanca.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.85-1.05 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 1H) , 2.09-2.29 (m, 2H) , 2.65-2.81 (m, 2H) , 2.83-3.03 (m, 1H) , 3.79-3.93 (m, 2H) , 4.04-4.13 (m, 1H) , 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.29-4.54 (m, 3H) , 4.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.40-5.52 (m, 1H) , 6.87 (d, J =· 8.0 Hz, 1H) , 7.34 ( app t , J = 7.4 Hz, 2H) , 7.42 (app t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.56-7.67 (m, 2H) , 7.78 (app t, J = 7.4 Hz, 2H) . LCMS (m/z) = 753.3 [M+H] , Tr = 3.63 min.

Compuesto 92c. éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1—[(S)—2— ((S)—2—{(E)—4—[2— ((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-t er t -bu t oxi ca rbon i 1-propioni1]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico . , . , , I A éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—{(S)—3— tert-butoxicarbonil-2- [(S)-2- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (1.5 g, 1.99 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó dietilamina (4.1 mL, 39.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos antes de concentrarse in vacuo. Este residuo se disolvió en diclorometano anhidro (21 mL) y a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de ntrogen se agregó ácido (E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (434 mg, 1.33 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2.8 L, 16.0 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (759 mg, 1.99 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 h, se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1, 1:2 luego 0:1 para dar el compuesto del título (550 mg, 33%) como un aceite viscoso. :H RMN (300 MHz, CDCl3) d? 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.83-1.97 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.83-2.97 (m, 1H), 3.77-3.94 (m, 2H), 4.27-4.41 (m, 2H), 4.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.36-5.46 (m, 1H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64, 6.78 (ABq, J = 16.3 Hz, 2H), 6.78-6.88 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 8 . 05 ( s, 1H) , 8 . 12 (d, J = 8 . 5 Hz, 1H) . LCMS (m/z ) 840 . 4 [M+H] , Tr = 3. 40 min .

Compuesto 92 i . i . , ¡ , A áster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2- ((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-tert-butoxicarbonil-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (500 mg, 0.59 mmol) en tetrahidrofurano (23 mL) y agua (5 mL) se agregó un monohidrato de hidróxido de litio (125 mg, 2.97 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C por 3 h y se inactivó por acidificación a 6 pH con ácido clorhídrico (2 M). La reacción se concentró in vacuo, seguido por co evaporación de tolueno (3 x) y luego acetonitrilo (3 x) y se secó en alto vacío por 16 h. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) y a temperatura ambiente se agregó N,N-diisopropiletilamina (523 pL, 2.95 mmol), 2-(IH-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (337 mg, 0.89 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (7 mg, 0.06 mmol). La reacción se agitó por 16 h. Una cantidad adicional de 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosf to metanaminio (300 mg, 0.79 mmol) se agregó y se calentó la reacción a 40 °C por 6 h. La reacción se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 luego 0:1 para dar el compuesto del título como un aceite. Este se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 luego 0:1 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, 31%, 2 etapas). Una muestra analítica fue purificada adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa.1H RMN (300 MHz, CD3CN) d 0.94-0.87 (m, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.96 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.30-4.40 (, 1H), 5.82-5.93 (m, 3H), 6.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) = 650.3 [M+H], Tr = 2.88 min.

Ejemplo 93 : Compuesto 93 Al compuesto 92 (70 mg, 0.11 mmol) en diclorometano anhidro (0.5 mL), a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó ácido trifluoroacético (150 pL). La reacción se agitó por 2 h y se agregó una cantidad adicional de ácido trifluoroacético (300 pL). Después de una agitación adicional de 2h la reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/metanol 4:1 para dar el compuesto del título (40 mg, 61%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.89-1.01 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.84-2.04 (m, 3H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.84-6.00 (m, 2H), 6.47, 6.51 (ABq, J = 16.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85-7.93 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) = 594.2 [M+H], Tr = 2.06 mm Ejemplo 94: Compuesto 94 Compuesto 94a. éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S) 1-[(S)-2-(9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico . , I . , ¡ I Al éster de 3-(2,2,2-tricloro-etil) de éster 1,2-di-tert-butilo de ácido (S)-tetrahidro-piridazina-1,2,3-tricarboxílico (2.5 g, 5.41 m ol) en diclorometano anhidro (16 L) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (16 mL, 217 m ol). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se co-evaporó de tolueno (3 x). El aceite marrón y viscoso resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (5 mL) y se agregó una solución de Wa-Fmoc- (im)-tritil-L-histidina (3.4 g, 5.4 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3.8 mL, 21.6 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (2.1 g, 5.4 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 mL) que se agitó previamente a 0 °C por 20 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 72 h antes de ser concentrada in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo para dar el compuesto del título (4.0 g, 86%) como una espuma blanca.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.52-1.91 (m, 4H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.93-3.19 (m, 3H), 3.77-3.91 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.21-4.37 (m, 3H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.35-5.48 (m, 1H), 6.04-6.17 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.04-7.47 (m, 20H), 7.52-7.63 (2H), 7.72-7.81 (m, 2H). LCMS (m/z) = 862.3 [M+H], Tr = 2.97 min.

Compuesto 94b. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S) 1-[(S)—2—[(S)-2-(9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-metil butirilamino]-3-(l-tritil-1H-imidazol-4-il).-propionil]- hexahidro-piridazin-3-carboxílico . , , , A éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—(9H— fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(l-tritil-lH-imidazol-4- il)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (4.0 g, 4.64 1 155 mmol) en acetonitrilo anhidro (50 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó dietilamina (9.4 mL, 92.8 m ol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos antes de concentrarse in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (50 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ,A7-diisopropiletilamina (2.4 mL, 13.9 mmol), Fmoc-L- valina (1.6 g, 4.64 mmol) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (2.5 g, 6.5 mmol). Después de 16 h a temperatura ambiente la reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 luego 0:1 para dar el compuesto del título (2.5 g, 56%) como un aceite viscoso. XH RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.51-1.91 (m, 4H), 2.07-2.28 (m, 2H), 2.87-3.09 (m, 3H), 3.77-3.99 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.18-4.52 (m, 4H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.44-5.53 (m, 1H), 5.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.03-7.45 (m, 20H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.73-7.81 (m, 2H). LCMS (m/z) = 961.5 [M+H], Tr = 3.02 min.

Compuesto 94c. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S) l-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico . , I . , , I Al Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2 [(S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-metil-butiril amino]-3- (l-tritil-1H-imidazol-4-il)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (2.5 g, 2.60 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó dietilamina (5.4 mL, 52.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h antes de concentrarse in vacuo. Este residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (28 mL) y a temperatura ambiente y y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido (E)—4—[2— ((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (567 mg, 1.73 mmol), N,N-diisopropiletilamina (3.7 mL, 20.8 mmol) y 2- (lH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (989 mg, 2.60 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 16 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 luego 0:1 para dar el compuesto del título (1.5 g, 55%, 2 etapas) como un aceite marrón. LCMS (m/z) = 1050.4 [M+H], Tr = 2.86 min. . i , , A Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2 ((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-l-acetoxi-etil)-quinolin-7- 1]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3 (1-tritil- 1 H-imidazol-4-il)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (1.5 g, 1.43 mmol) en tetrahidrofurano (55 mL) y agua (12 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (300 mg, 7.15 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C por 3 h y se inactivó por acidificación a 6 pH con ácido clorhídrico (2 M). La reacción se concentró ín vacuo, seguido por co evaporación desde el tolueno (3 x) luego acetonitrilo (3 x) y se secó a alto vacío por 16 h. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (477 mL) y a temperatura ambiente se agregó N,N-diisopropiletilamina (1.3 mL, 7.15 mmol), 2-(IH-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (816 mg, 2.15 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (17 mg, 0.14 mmol). La reacción se agitó por 16 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua.

La capa orgánica se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. Para proporcionar el compuesto crudo del titulo como un aceite amarillo (600 mg, 49%, 2 etapas). Una muestra analítica se obtuvo de HPLC preparativa de fase inversa. XH RMN (300 MHz, CD3CN) d 0.82-0.97 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63-2.04 (m, 5H), 2.67 (td, J = 12.7, 2.7 Hz, 1H), 3.02-3.21 (m, 2H), 3.68-3.81 (, 1H), 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 5.74-5.85 (m, 1H), 1 100 5.90 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.30- 6.40 (m, 1H), 6.44 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.97- 7.12 (m, 6H), 7.15-7.32 (m, 8H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.60 (s,1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85-8.01 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) = 1 155 858.5 [M+H], Tr = 2.44 min.

Ejemplo 95: Compuesto 95 , Al compuesto 94 (400 mg, 0.47 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL), a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó ácido trifluoroacético (500 pL). La reacción se agitó por 1 h y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del titulo (12 mg, 4%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.53-1.73 (m, 2H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.82-2.01 (m, 3H), 2.62-2.75 (m, 1H), 3.07-3.30 (m, 3H), 4.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 5.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.11-6.20 (m, 1H), 6.26, 6.31 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) = 616.3 [M+H], Tr = 1.55min. Ejemplo 96: Compuesto 96 Compuesto 96a. N- (5-Bromo-2-formil-fenil)-2-(tert-butil dimetil-silaniloxi)-propionamida . I, Br Una solución de ácido 2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propiónico (3.11 g, 15.2 mmol) en diclorometano anhidro (40 mL) se preparó y cloruro de oxalilo (2.0 mL, 22.8 mmol) se agregó seguido por JV,iV-dimetilformamida (5 pL). La mezcla de reacción se agitó por 2 h a temperatura ambiente y luego se evaporó para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en diclorometano anhidro (40 mL) y cloruro de oxalilo (1.0 L, 11.4 mmol) y ALIV-dimetilformamida (5 pL) se agregaron. Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, más cloruro de oxalilo (0.25 L, 2.8 mmol) se agregó. Después de agitar por 30 minutos La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano anhidro (40 mL) y se añadió a una solución agitada de 2-amino-4-bromobenzaldehido (2.54 g, 12.7 mmol) y trietilamina (2.12 mL, 15.2 mmol) en diclorometano (60 mL), se enfrió sobre un baño de hielo. A la mezcla de reacción se le permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó por 15 h. La solución resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (80 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavó con salmuera (120 mL) luego se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 9:1 para proporcionar el compuesto del título (3.64 g, 83%) como un sólido blanguecino. ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.20 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 4.39 (g, J = 6.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz,·1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.82-11.98 (br s, 1H). LCMS (m/z) 386.0, 388.0 [M+H], Tr = 4.01 min.

Compuesto 96b. 7-Bromo-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinazolina , , i Una solución de amoníaco en etanol (2 M, 14 mL, 28 m ol) se agregó a N- (5-bromo-2-formil-fenil)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propionamida (0.5 g, 1.36 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 150 °C por 2 h. Una segunda solución de amoníaco en etanol (2 M, 14 mL, 28 mmol) se agregó a N- (5-bromo-2-formil-fenil)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-propionamida (1.0 g, 2.72 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 150 °C por 2 h. Las dos soluciones resultantes se combinaron y evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/diclorometano 1:1 a 1:3 a 0:1 para proporcionar el compuesto del título (1.34 g, 94%) como una goma amarilla.

H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.64 (d J = 6.7 Hz, 3H), 5.22 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 7.71-7.83 (m, 2H) 8.26 (s, 1H), 9.40 (s, 1H). LCMS (m/z) 367.0, 369.0 [M+H], Tr = 4.00 min.

Compuesto 96c. Ester de metilo de ácido (E)—4—{2—[1— (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinazolin-7-il}-2,2-dimetil-but-3-enoico , Una solución de 7-bromo-2- [1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinazolina (1.0 g, 2.72 mmol) y éster metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-but-3-enoico (65% puro, 1.08 g, 2.75 mmol) en éter de metil ciclopentilo (20 mL) y agua (10 mL) se preparó y fosfato de potasio tribásico (1.73 g, 8.16 mmol) y cloruro de bis [(dicilohexil)(4-dimetilamínofenil)fosfina] paladio(II) (110 mg, 0.14 mmol) se agregaron. La mezcla agitada se calentó a 80 °C por 4.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30mL). Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para dar una goma roja. La goma se purificó por cromatografía en gel de sílice usando íso-hexanos/acetato de etilo 9:1 para proporcionar el compuesto del título (1.07 g, 95%) como una goma amarilla. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.21 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.64-6.80 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 . 5Hz, 1H) , 7. 96 ( s, 1H) , 9. 35 ( s, 1H) . LCMS (m/z ) 415.2 [M+H] , Tr = 3. 97 min .

Compuesto 96d. Ácido (E)— 4— { 2— [ 1- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi ) -etil ] -quinazolin-7-il } -2 , 2-dimetil-but-3-enoico i , Una solución de Ester de metilo de ácido (E)—4—{2—[1— (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinazolin-7-il}—2,2— dimetil-but-3-enoico (1.07 g, 2.58 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfrió a 0 °C antes de agregar una acuosa de hidróxido de litio (1 M, 8 mL, 8 mmol). La mezcla de reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) luego se lavó con éter dietílico (60 mL) antes de la acidificación a 2 pH con una solución saturada de bisulfato de potasio. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 30 mL). El extracto .se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para proporcionar el producto del título (0.605 g, 59%) como una goma amarilla.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.06 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 5.22 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.64-6.81 (m, 2H), 7.73, 7.87 (ABq, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 9.40 (s, 1H). LCMS (m/z) 401.2 [M+H], Tr = 3.43 min Compuesto 96e. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-{(S)—2—[(S)—2—((E)—4—{2—[1—(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinazolin-7-il}-2,2-dimetil-but-3-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico .

. , ¡ Una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (645 mg, 1.49 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno antes de agregar trifluorometansulfonato de trimetilsililo (345 pL, 3.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h, luego N,N-diisopropiletilamina (1.03 mL, 5.97 mmol) se agregó, antes de evaporar a sequedad para dar la amina cruda. Una solución de ácido (E)-4-{2-[1-(ert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinazolin-7-il}-2,2-dimetil-but-3-enoico (505 mg, 1.26 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se preparó y N, N-diisopropiletilamina (1.03 mL, 5.97 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio fosfato hexafluoro metanaminio (718 mg, 1.89 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos antes de añadir una solución de amina cruda en acetonitrilo (20 mL). La mezcla de reacción se agitó por 2 h. La solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de íso-hexanos/acetona 4:1 a 3:2 para proporcionar un título compuesto puro (1.406 g) como un sólido amarillo y como una 1:1 mezcla de diastereoisómeros. LCMS (m/z) 813.4, 815.3, 817.4 [M+H], Tr = 3.98 min.

Compuesto 96f. Ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2—{(E)—4—[2—(1— hidroxi-etil)-quinazolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico Una solución de éster 2,2,2-tricloroetilo del ácido (S)-l-{ (S)—2—[(S)—2—((E)—4—{2—[1—(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinazolin-7-il}-2,2-dimetil-but-3-enoilamino)-3-metil-butirilamino]-propionil}-hexahidro-piridazin-3-carboxílico crudo (675 mgr 0.6 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se preparó y una solución de fluoruro de n-tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M, 5 mL, 5 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h y luego la solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M, 2 mL, 2 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego se evaporó para dar un aceite amarillo. Este se purificó por cromatografía en sílice usando una gradiente de diclorometano/metanol 1:0 a 19:1 a 4:1 para proporcionar el compuesto del título (76 mg, 22%) como una goma amarilla y como una mecía de diastereoisómeros 1:1. LCMS (m/z) 569.2 [M+H], Tr = 1.80 min.

Una solución de ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2—{(E)—4—[2—(1— hidroxi-etil)-quinazolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (37 mg, 0.065 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se enfrió a 0 °C antes de agregar N,N-diisopropiletilamina (35 pL, 0.195 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (55 mg, 0.145 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó con HPLC preparativa por fase inversa usando una columna C18 y una gradiente de agua /acetonitrilo 4:1 a 0:1 por 27 minutos para proporcionar el producto del titulo (3.8 mg, 11%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H) ), 1.52 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.84-2.07 (m, 2H), 2.67-2.88 (m, 1H), 3.77-3.89 (m, 1H), 4.32 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H). LCMS (m/z) 551.2 [M+H], Tr = 2.16 min.

Ejemplo 97: Compuesto 97 , , Al compuesto 93 (5 mg, 0.008 rnol) en tetrahidrofurano anhidro (100 pL), a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó N,N-diisopropiletilamina (7.5 pL, 0.04 rnmol), 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (4.8 mg, 0.013 rnmol) y se agitó por 2 minutos. Sal de clorhidrato de dimetilamina (1 mg, 0.013 rnmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se colocó directamente en gel de sílice y se purificó usando acetato de etilo/metanol 4:1 para dar el compuesto del título (2.5 mg, 50%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.82-2.01 (m, 3H), 2.67- 2.82 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 4.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.39-4.48 (m, 1H) , 5.88 (q, J = 6.7 HZ, 1H) , 6.13 (t, J = 7.6 Hz , 1H) , 6.49, 6.52 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H) . LCMS (m/z) = 621.3 [M+H] , Tr = 1.92 min.

Ejemplo 98: Compuesto 98 , , I Al compuesto 93 (9 mg, 0.015 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 pL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó Z\7,2\7-diisopropiletilamina (14 pL, 0.08 mmol), 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (9.0 mg, 0.02 mmol). y se agitó por 2 minutos. Piperidina (2 pL, 0.02 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla de reacción se colocó directamente en gel de sílice y se purificó usando acetato de etilo/Metanol 10:1 para dar el compuesto del título (2.5 mg, 25%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.52-1.65 (m, 7H), 1.66-1.74 (m, 2H) , 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.83-2.01 (m, 3H) , 2.71-2.79 (m, 1H) , 2.84-2.96 (m, 1H) , 3.10-3.21 (m, 1H) , 3.46-3.59 (m, 1H) 3.67-3.88 (m, 3H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 1H) , 5.90 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.49, 6.52 (ABq, J = 16.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.5 Hz 1H), 7.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 661.2 [M+H], Tr = 2.14 min.

Ejemplo 99: Compuesto 99 , Al compuesto 93 (5 mg, 0.008 mmol) en tetrahidrofurano 1 155 anhidro (100 pL), a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó h/,L?-diisopropiletilamina (7.-5 pL, 0.04 mmol) 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (4.8 mg, 0.013 mmol) y pirrolidina (1 pL, 0.013 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se colocó directamente en gel de sílice y se purificó usando acetato de etilo/Metanol 10:1 para dar el compuesto del título (3.8 mg, 74%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.72-2.02 (m, 9H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.83-3.96 (m, 2H), 4.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 5.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 7.22-7.33 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) - 647.4 [M+H], Tr = 2.09 min.

Ejemplos 100 y 101: Compuestos 100 y 101 / ) N H // Compuesto 100a. Ácido 2- (1-hidroxi-1-metil-etil)-2· metil-but-3-enoico , HO Una solución enfriada (-78 °C) de N, N-diisopropilamina (12.5 g, 123 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) se trató con n-butil-litio (2.5 M solución en hexanos, 49 mL, 123 mmol). La temperatura se elevó a 0 °C por 30 minutos, luego se re-enfrió 'a -78 °C. Ácido tiglico (5.00 g, 49.4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) se agregó gota a gota. La temperatura se elevó a temperatura ambiente por 1 h luego se re-enfrió a -78 °C. Acetona (2.86 g, 49.4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) se agregó gota a gota. Después de agitar por 3 h, la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico y se calentó a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 2 pH por adición de ácido clorhídrico concentrado y éter dietílico (400 L) se agregó. La capa orgánica se separó, y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre éter dietílico (200 mL) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (300 mL). La capa acuosa se acidificó a 1 pH con ácido clorhídrico concentrado, luego se re-extrajo con éter dietílico (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Biotage de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 3:2 para dar el compuesto del título (5.129 g, 66%) como un aceite incoloro.

RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.27 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 5.28 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H).

Compuesto 100b. Ácido 2- [ 1- ( tert- butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-2-metil-but-3-enoico Una solución enfriada (0°C) de ácido 2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-metil-but-3-enoico (2.0 g, 12.6 mmol) y 2,6-lutidina (13.5 g, 126.4 mmol) en diclorometano (150 mL) se trató con tert-butildimetilclorosilano (16.7 g, 63.2 mmol). Después de agitar por 1 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo, el residuo se tomó en Metanol (100 mL) y agua (50 mL) y se trató con carbonato de potasio (20 g). Después de agitar por 16 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo, el residuo se diluyó con agua (50 mL), se acidificó a 2 pH con sulfato de hidrógeno de potasio, y se extrajo con diclorometano (3 x 25 L). Todos los compuestos orgánicos se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para dar el compuesto del titulo (3.288 g, 95%) como un aceite claro. CH RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.24 (s, 3H), 0.25 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 5.29 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 10.99 (br s, 1H).

Compuesto 100c. Ácido (E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil- etil]-2-metil-but-3-enoico , l, o Una solución de ácido 2- [1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-2-metil-but-3-enoico (258 mg, 0.95 mmol), éster (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (279 mg, 0.95 mmol), acetato de paladio(II) (43 mg, 0.19 mmol), tris-(o-tolil)fosfina (87 mg, 0.29 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se trató con trietilamina (265 pL, 1.90 mmol). Después de agitar a 100 °C en microondas por 20 min, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución saturada de sulfato de hidrógeno de potasio. Los compuestos orgánicos se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Biotage de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar el compuesto del título (300 mg, 65%) como un aceite incoloro. H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.20 (s, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 486.3 [M+H], Tr = 3.64 min.

Compuesto 100d y lOOe. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-( tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico y éster [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-l-il de ácido (E)-4-[2-((R)-1-aceto*i-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-2-metil-but-3-enoico I i Los Compuestos 100d y lOOe se prepararon de la misma manera que el compuesto 82c usando ácido (E)-4-[2-((R)-l-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-2-metil-but-3-enoico en vez de ácido (E) -4- [2- ( (R) -1-acetoxi-etil) -qumolin-7-il ] -2 , 2-dimetil-but-3-enoico en 21% de rendimiento por 100d LCMS (m/z) 898.5, 900.5, 902.5 [M+H], Tr = 4.14 min y 54% de rendimiento por 100e. LCMS (m/z) 604.3 [M+H], Tr = 4.13 min.

Compuesto 100f. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[l-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico , ¡ Una solución enfriada (0°C) de áster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (176.5 mg, 0.332 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con trimetilsilil-trifluorometansulfonato (120 pL, 0.664 mmol). Después de agitar a 0 °C por 70 min, la reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1— [(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como un sólido blanco. Al sólido blanco se agregó una solución de éster [1,2,3]triazolo[4,5—b]piridin-1-il de ácido (E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-etil-etil] -2-metil-but-3-enoico (200.0 g, 0.332 m ol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) y N,N-diisopropiletilamina (120 pL, 0.664 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 19 h, la reacción se inactivó a 0 °C con ácido clorhídrico (1 M, 30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo crudo se combinó con éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-l-[(S)—2—((S)—2—{(E)—4—[2—((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico obtenido en la etapa anterior y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 50 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1 : 0 a 1 : 3 para dar el compuesto del titulo ( 305. 0 mg, 55% , sobre 3 etapas ) como un sólido blanco y como una mezcla de diastereoisómeros 1 : 1 LCMS (m/z ) 898 . 5/900. 5 [M+H] , Tr = 4 . 16 min .

Compuesto lOOg y Compuesto 100 . , I , , Una solución enfriada (0°C) de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2-[1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-etil]-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (305.0 mg, 0.339 mmol) en tetrahidrofurano/agua (25 mL, 4:1) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (72 mg, 1.695 mmol). Después de agitar a 0 °C por 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico (2 M, 1.0 mL). Los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. Los residuos de ácido acético y tricloroetanol se destilaron azeotrópicamente con tetrahidrofurano/tolueno (3 x) luego el residuo se trituró con éter dietílico y se secó in vacuo. Al sólido blanco se agregó tetrahidrofurano seco (120 mL), tamices moleculares 4 Á. Esta solución se enfrió a 0 °C y después de trató con N,N-diisopropiletilamina (300 pL, 1.695 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (4.0 mg, 0.034 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (154.7 mg, 0.407 mmol). Después de agitar a 0 °C por 1.5 h y a temperatura ambiente por 18 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M, 30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 1:1 para dar el compuesto lOOg (59.3 mg, 25%, LCMS (m/z) 708.5 [M+H], Tr = 3.49 min y 708.5 [M+H], Tr = 3.98 min) como un sólido blanco y como una mezcla de diastereoisómeros junto con el compuesto 100 que adicionalmente se purificó por HPLC preparativa por fase inversa para dar el compuesto 100 (10.3 mg, 5.1%) como un sólido blanco y como un único diastereoisómero. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ó 0.93-1.05 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.69-1.80 (m, 4H), 1.85-2.07 (m, 4H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 5.74 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.43, 6.59 (ABq, JAB = 16.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H). LCMS (m/z) 594.3 [M+H], Tr = 2.21 min.

Compuesto 101 , — i Una solución del compuesto 100g (49.1 mg, 0.070 mmol) en acetonitrilo/tetrahidrofurano (10 mL, 9:1) se trató con ácido fluorhídrico (48% peso en agua, 260 pL, 7.062 m ol). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 h, la mezcla se vertió lentamente sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar compuesto el 101 (2.6 mg, 12%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.94-1.02 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.60-1.76 (m, 7H), 1.87-1.96 (m, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 4.28-4.50 (m, 2H), 5.73 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.42, 6.58 (ABq, J = 16.5 Hz 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.76-7.8 6 (m 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (/z) 594.3 [M+H], Tr 2.20 min.

Ejemplos 102 y 103: Compuestos 102 y 103 [(tBu3P)PdBr]2 THF Una solución de N,N- diisopropilamina (1.68 mL, 0.012 mol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) se enfrió a -30 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de n- butil-litio 2.5 M (4.4 mL, 0.011 mol) en hexanos se agregó y la reacción se calentó a -10 °C. La solución se agitó por 10 minutos antes de agregar 3-metil-dihidro-furan-2-ona (1.0 g, 0.01 mol) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a -5 °C por 15 minutos antes de agregar di-p-bromo bis(tri-tert-butilfosfino) dipaladio (I) (93 mg, 0.12 mirtol) y bromuro de vinilo (1 M en tetrahidrofurano, 13 mL, 0.13 m ol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C antes de agregar una solución acuosa saturada de cloruro amónico (20 mL) luego ácido clorhídrico (2 M) a l pH. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para dar una goma naranja. La goma se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con iso-hexanos/éter dietílico 1:1 para proporcionar el producto del título (0.533 g, 42%) como un 1 100 aceite amarillo.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.38 (s, 3H), 2.11- 2.22 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 5.16-5.26 (m, 2H), 5.84-5.96 (m, 1H).

Compuesto 102b. 7-Bromo-2-[(R)-1-(tert-butil-dimetil- silaniloxi)-etil]-quinolina 1 155 ,, .

Una solución de(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etanol (2.52 g, 10 mmol) en diclorometano (55 mL) se enfrió a 0°C antes de agregar trifluorometansulfonato de trimetilsílilo (2.7 mL, 12 mmol) y 2,6-lutidina (1.75 mL, 15 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 2 h después se trató con una solución saturada monobásica de fosfato de potasio en agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y los compuestos volátiles se evaporaron. Una segunda tanda se hizo de la misma manera de (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etanol (375 mg, 1.49 m ol) usando las mismas proporciones de reactivos. Después del mismo trabajo los crudos se combinaron, y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente escalonada of iso-hexanos/acetato de etilo 99:1 a 24:1 para proporcionar el producto del título (3.96 g, 94%) como un sólido. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.02 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 5.12 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).

Compuesto 102c. 3-((E)-2-{2-[(R)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinolin-7-il}-vinil)-3-metil-dihidro-furan-2-ona l i , Una solución de 7-bromo-2- [(R)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinolina (1.26 g, 3.43 mmol) y 3-metil-3-vinil-dihidro-furan-2-ona en 1,4-dioxano (52 mL) se preparó y tri (o-tolil)fosfina (420 mg, 1.37 mmol), acetato de paladio (II) (307 mg, 1.37 mmol) y N, N- diciclohexilmetilamina (1.18 mL, 5.5 ramol) se agregaron. La mezcla de reacción agitada se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 3.5 h. Brevemente se enfrió antes de agregar más acetato de paladio (II) (77 mg, 0.34 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (105 mg, 0.34 m ol). Se recalentó a reflujo y se agitó por 1 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad luego se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el producto del título como un semi-sólido amarillo. El material se disolvió en diclorometano (50 mL) y se filtraron para remover un sólido insoluble. La solución se evaporó para dar el producto del título (1.25 g, 88%) como una goma amarilla.1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.02 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.31-2.43 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 4.32-4.43 (m, 2H), 5.12 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, ·1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 412.2 [M+H], Tr = 3.47min.

Compuesto 102d. Ester metílico de ácido (E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-(2-metoxi-etil)-2-metil-but-3-enoico Una solución agitada de 3-((E)-2-{2-[(R)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinolin-7-il}-vinil)-3-metil-dihidro-furan-2-ona (1.25 g, 3.03 mmol) en etanol (12 mL) se preparó y ortoformiato de trimetilo (1.33 mL, 12.1 mmol) se agregó, seguido por ácido sulfúrico concentrado (20 pL). Se calentó a reflujo por 18 h. Después de un breve enfriamiento más ortoformiato de trimetilo (1.33 mL, 12.1 mmol) se concentró ácido sulfúrico (20 pL) se agregó y se calentó a reflujo por 4.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se neutralizó por la adición de unas cuantas gotas de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solución se evaporó para dar una suspensión espesa que fue luego particionada entre agua (25 mL) y diclorometano (25 mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para dar una goma marrón. La goma se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con diclorometano/metanol 98:2 para proporcionar el producto del título (815 mg, 78%) como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.50 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.99- 2.11 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.98-5.09 (m, 2H), 6.66 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 344.2 [M+H], Tr = 1.55 min.

Compuesto 102e. Ácido (E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-(2-metoxi-etil)-2-metil-but-3-enoico i Una solución de éster metílico de ácido (E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-(2-metoxi-etil)-2-raetil-but-3-enoico (815 mg, 2.37 m ol) en tetrahidrofurano (25 mL) se preparó y una solución de monohidrato de hidróxido de litio (395 mg, 9.49 mmol) en agua (10 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 h. Después se acidificó a 1 pH con ácido clorhídrico (2 M) antes de evaporarse para proporcionar al crudo el producto del título (2.43 g) como un sólido amarillo y como una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (m/z) 330.2 [M+H], Tr = 1.21 min.

Compuesto 102f. Éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—((S)—2—{(S)—2—[(E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-(2-metoxi-etil)-2-metil-but-3-enoilamino]-3-metil-butirilamíno}-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico Una solución de ester 2 , 2, 2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (1.24 g, 2.38 mmol) en diclorometano anhidro (40 mL) se enfrió a 0 °C antes de agregar trifluorometansulfonato de trimetilsililo (660 ml, 3.62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1.5 h antes de la adición de N,N-diisopropiletilamina (1.65 mL, 9.47 mmol). La mezcla de reacción luego se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en N,AJ-dimetilformamida (20 mL) y se agregó a una solución agitada de ácido (E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-(2-metoxi-etil)-2-metil-but-3-enoico crudo (2.43 g) y W -diisopropiletilamina (1.65 mL, 9.47 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL). La reacción se trató con 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.37 g, 3.78 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Después se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con iso-hexanos/diclorometano/metanol 1 : 1 : 0 a 0 : 1 : 0 a 0 : 98 : 2 a 0 : 24 : 1 para proporcionar el producto del titulo (1.17 g, 66%) como un sólido amarillo pálido y como una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (m/z) 742.3, 744.2, 746.2 [M+H], Tr = 2.15 in.

Compuesto 102 y 103 i DMF CH CICH I Una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1—((S)—2—{(S)—2—[(E)—4—[2—((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-(2-metoxi-etil)-2-metil-but-3-enoilamino]-3-metil-butirilamino}-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (200 mg, 0.242 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se preparó y una solución de monohidrato de hidróxido de litio(30.5 mg, 0.726 mmol) en agua (2 mL) se agregó. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2.5 h. La reacción se diluyó con agua (20 mL) y se lavó con éter dietilico (15 mL). El éter se extrajo de nuevo con agua (15 mL). Las fases acuosas se combinaron y se acidificaron a 1 pH con ácido clorhídrico (2 M). La solución se evaporó para dar una goma amarilla que se trituró con éter dietílico luego se secó in vacuo por 24 h para proporcionar un sólido amarillo.

El sólido se disolvió en ,-dimetilformamida anhidra (3 mL) y la solución resultante se agregó, usando una bomba de jeringa, a una solución agitada de ·anhídrido 2-nitro-6-metilbenzoico (418 mg, 1.21 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (206 mg, 1.7 mmol) en 1,2-dicloroetano (82 mL) a 50 °C, por 3 h. Después de finalizar la adición la reacción se agitó por 30 minutos a 50 °C luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con salmuera helada (50 mL), una solución acuosa 5% de ácido cítrico (50 mL), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL). La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para dar una goma blanca (290 mg). La goma se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con diclorometano/Metanol 1:0 a 24:1 para dar una goma incolora (76 mg). La goma se purificó adicionalmente por HPLC usando una Columna Agilent Eclipse XDB/C18 7 mieras, 250x 21.2mm y eluída con una gradiente de agua/acetonitrilo 4:1 a 0:1 por 30 minutos a 20mL/min para dar los dos diastereoisómeros separados.

Compuesto 102 Primer Diastereoisómero 1 eluído (10.9 mg, 8%) como un sólido blanco RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.60-1.76 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.66-2.81 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.46-3.62 (m, 2H), 3.75-3.87 (m, 1H), 4.28 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.35-4.47 (m, 2H), 5.74 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74-7.85 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 594.3 [M+H], Tr = 2.21 min.

Ejemplo 103 Segundo Diastereoisómero 2 eluído (24.2 mg, 17%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD30D) d 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.84-2.04 (m, 4H), 2.05-2.28 (m, 2H), 2.66-2.81 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.46-3.63 (m, 2H), 3.76-3.89 (m, 1H), 4.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.36- 4.46 (, 2H), 5.77 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.92 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 594.3 [M+H], Tr = 2.27 min.

Ejemplos 104 y 105: Compuestos 104 y 105 Compuesto 104a . (R) -3- ( (R) -2-Hidroximetil-2-metil-but-3-enoil)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona.

¡ A una solución agitada de (R)-4-isopropil-3-[(R)-2-metil-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-but-3-enoil]-oxazolidin-2-ona (2.93 g, 8.58 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (86 mL) y agua (1.72 mL) se agregó tetrafluoroborato de litio (1 M en acetonitrilo, 42.9 mL, 42.9 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 5 h y se enfrió a temperatura ambiente. Más tetrafluoroborato de litio (1 M en acetonitrilo, 8.6 mL, 8.6 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo por más de 75 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua/éter dietilico (2:3, 100 mL) y la capa orgánica se separó y se lavó con agua. Los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó para dar el compuesto del título (1.89 g, 91%) como un aceite amarillo. CH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 ( s, 3H) , 2 . 36-2. 47 (m, 1H) , 2. 56-2. 70 {br s, 1H) , 3. 47-3. 54 (m, 1H), 3.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.22-4.31 (m, 2H), 4.47- 4.53 (m, 1H), 4.97 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 17.8, 10.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 242.2 [M+H], Tr = 1.82 min.

Compuesto 104b (R)-3-[(R)-2- ( tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-raetil-but-3-enoil]-4-isopropil-oxazolidin-2-ona , A una solución agitada de (R)-3-((R)-2-hidroximetil-2-metil-but-3-enoil)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (660 mg, 2.74 m ol) y cloruro de tert-butildimetilsililo (533 mg, 3.56 m ol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a 0 °C bajo nitrógeno se agregó en una porción imidazol (821 mg, 12.1 mmol). La reacción se agitó a 0 °C por 15 minutos y luego se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 5 h. La mezcla se concentró y se particionó entre una solución saturada de cloruro amónico y éter. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (3 x), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó en cromatografía en gel de sílice eluído con iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 19:1 para dar el compuesto del título (316 mg, 32%) como un aceite incoloro.1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.86-0.94 (, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 2.27-2.40 (m, 1H), 3.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10- 4.30 (m, 2H), 4.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 4.99 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 17.8, 10.9 Hz, 1H). LCMS (m/z) 356.2 [M+H], Tr = 4 .02 min Compuesto 104c . ( R )— 3— { (E) - (R) -2- ( tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -4- [7- ( (R) -1-hidroxi-etil) -naf talen-2-il ] -2-metil-but-3-enoil } -4-isopropil-oxazolidin-2-ona , l , Una solución de (R)-1-(7-bromo-naftalen-2-il)-etanol (121.5 mg, 0.484 m ol), (R)-3-[(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-metil-but-3-enoil]-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (172.0 mg, 0.484 mmol), acetato de paladio (II) (22 mg, 0.097 m ol), tri(o-tolil)fosfina (29.5 mg, 0.097 mmol) y N,N-diciclohexilmetilamina (0.26 mL, 1.210 mmol) en un 1,4-dioxano -anhidro (10 mL) se calentó a reflujo por 1.5 h. La mezcla se trató con acetato de paladio (II) (22 mg, 0.097 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (29.5 mg, 0.097 mmol). Después de agitar a reflujo por 24 h y enfriar a temperatura templada la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 20 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (116.7 mg, 46%) como un sólido amarillo.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.07 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.15-1.30 (m, 6H), 1.55-1.65 (m, 6H), 2.29-2.46 (m, 1H), 3.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10-4.33 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 2H), 5.00-5.15 (m, 1H), 6.47 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.72-7.82 (m, 2H). LCMS (m/z) 526.3 [M+H], Tr = 4.03 min.

Compuesto 104d. Ácido (E)-(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[7-((R)-1-hidroxi-etil)-naftalen-2-il]-2-metil-but-3-enoico , — i i Una solución enfriada ( 0 °C) de (R) -3- { (E) - (R) -2- ( tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[7-((R)-1-hidroxi-etil)-naftalen-2-il]-2-metil-but-3-enoil}-4-isopropil-oxazolidin-2- ona (116.7 mg, 0.222 mmol) en tetrahidrofurano/agua (12 mL, 5:1) se trató subsecuentemente con peróxido de hidrógeno (30% acuoso, 120 pL, 1.110 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (18.6 mg, 0.444 mmol). Después de agitar a 0 °C por 3.5 h, La mezcla de reacción se trató con peróxido de hidrógeno (30% acouso, 120 pL, 1.110 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (18.6 mg, 0.444 mmol). Después de agitar a 0 °C por 2.5 h la reacción se inactivó con sólido de metabisulfito de sodio (850 mg). Después de agitar a temperatura ambiente por 45 mins la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (1 M, 20 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 3:2 para dar el compuesto del título (77.1 mg, 84%) como un sólido amarillo. XH RMN (300 MHz, CDCl3) <50.15 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.79, 3.92 (ABq, JAB = 9.6 Hz, 2H), 5.08 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.06-7.22 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.70-7.84 (m, 2H). LCMS (m/z) 415.2 [+H], Tr = 3.40 min.

Compuesto 104e. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-naftalen-7-il]-2 metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico , I , .

Una solución enfriada (0°C) de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (98.9 mg, 0.186 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con trimetilsilil-trifluorometansulfonato (70 gL, 0.372 mmol). Después de agitar a 0 °C por 60 min, la reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fase y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1- [(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como un sólido blanco. Al sólido blanco se agregó una solución de ácido (E)-(R)-2- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[7-((R)-1-hidroxi etil)-naftalen-2-il]-2-metil-but-3-enoico (77.1 mg, 0.186 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) y la solución se enfrió a 0 °C luego se trató con N,N-diisopropiletilamina (130 pL, 0.744 mmol) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (85 mg, 0.223 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 20 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 20 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron ín vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 25 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:4 para proporcionar el compuesto del título (48.0 mg, 31%) como una goma amarilla.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.11-0.16 (m, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.20-1.35 (m, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.66-1.79 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.13-2.29 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30-4.44 (m, 2H), 4.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.02-5.13 (m, 1H), 5.25-5.36 (m, 1H), 6.56 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.69-6.78 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.83 (m, 4H). LCMS (m/z) 829.4/827.4 [M+H], Tr = 3.88 min Compuesto 104 y 105 i , I . , , - Una solución enfriada (0°C) de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxímetil)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-naftalen-7—i1]-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (48.0 mg, 0.058 m ol) en tetrahidrofurano/agua (6 mL, 5:1) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (31.2 mg, 0.743 mmol). Después de agitar a 0 °C por 1.6 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (2 M, 380 pL, 0.743 mmol). Los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y los residuos de ácido acético y tricloroetanol se filtraron azeotrópicamente con tolueno/tetrahidrofurano (6 x). El sólido se trituró con éter dietílico para proporcionar ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)—(R)—4—[7—((R)-1-hidroxi-etil)-naftalen-2-il]-2-hidroximetil-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico como un sólido blanco. LCMS (m/z) 583.3 [M+H], Tr = 1.97 min. Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL se introdujo tamices moleculares 4 Á, anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (50 mg, 0.145 m ol), N,N-dimetilaminopiridina (53.1 mg, 0.435 mmol) y 1,2-dícloroetano (20 mL). La mezcla se mantuvo a 50 °C mientras una solución de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-4-[7- ((R)-1-hidroxi-etil)-naftalen-2-il]-2-hidroximetil-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en N,N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó mediante una bomba de jeringa sobre 2 h. El matraz se enjuagó con N,N-dimetilformamida (1.5 mL) que se agregó después a la misma velocidad que la mezcla de reacción. Después de agitar a 50 °C por 2 h, anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (50 mg, 0.145 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (53.1 mg, 0.435 mmol) se agregaron. Después de agitar a 50 °C por 1 h, el calentamiento se detuvo y la reacción permaneció a temperatura ambiente toda la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo de N,N-dimetílformamida se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). Los compuestos orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó primero por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho de Isoluto de 10 g eluído con acetato de etilo luego por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto 104 (2.9 mg, 8.8%) como un sólido blanco y compuesto 105 (3.7 mg) como un sólido blanco.

Ejemplo 104, Compuesto 104. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.61-1.81 (m, 7H), 1.86-2.03 (m, 3H), 2.67-2.79 (m, 1H), 3.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 2H), 4.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.25, 6.46 (ABq, JAB = 16.5 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H). LCMS (m/z) 565.3 [M+H], Tr = 2.31 min.

Compuesto 105.1H RMN (300 MHz, CD30D) d 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.64-1.78 (m, 5H), 2.08-2.19 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (app sextet, J = 6.7 Hz, 1H), 2.81-2.94 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.62-4.77 (m, 2H), 5.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.35 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H), 7.83-7.95 (m, 4H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H). LCMS (m/z) 728.4 [M+H], Tr = 3.08 min Ejemplo 106: Compuesto 106 - F Compuesto 106a. Ester beneílico de ácido (S)-2- Dibencilamino-3-hidroxi-propiónico ’ : Una solución de L-serina (2.1 g, 20 mmol) en acetonitrilo/agua (52 mL, 25:1) se agregó a un sólido de carbonato de potasio (13.8 g, 100 mmol) y la mezcla se trató con bromuro de bencilo (8.92 mL, 75 mmol). Después de agitar por 20 h a 55 °C la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtraron, se diluyeron con acetato de etilo y los compuestos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con una gradiente escalonada de iso-hexanos/ acetato de etilo 1:0 a 4:1 para dar el compuesto del título (3.9 g, 52%) como un aceite amarillo pálido.

RMN (300 MHz, CDCl3) d 2.52 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.75-3.85 (ra, 2H), 3.92 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 5.23, 5.32 (ABq, JftB = 12.0 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 10H), 7.38-7.48 (m, 5H) . LCMS (m/z) 376.2 [M+H], Tr = 3.25 min.

Compuesto 106b. Ester beneílico de ácido (S)—2— Dibencilamino-3-difluorometoxi-propiónico CT-ir1 Na,SO4 FSO,CF O,H, CH,CN cr Una solución de Ester bencílico de ácido (S)—2— dibencilamino-3-hidroxi-propiónico (4.9 g, 13.1 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se trató con sulfato de sodio anhidro (466 mg, 3.28 mmol) y se calentó a 40 °C. Ácido de difluoro (fluorosulfonil)acético (1.62 mL, 19.7 mmol) se agregaron durante 90 minutos usando una bomba de jeringa. Después de finalizar la adición, los compuestos volátiles se eliminaron ín vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 95:5 para proporcionar (760 mg, 14%) como un aceite amarillo pálido. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 3.64 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.73 (app t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H), 5.21, 5.32 (ABq, JAB = 12.3 Hz, 2H), 6.16 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 10H) 7 .38-7 .47 (m, 5H) . LCMS (m/z ) 426. 1 [M+H] , Tr = 3.76 min .

Compuesto 106c. Ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-difluoro etoxi-propiónico acid . , , . , Una solución de Ester beneílico de ácido (S)-2-dibencilamino-3-difluorometoxi-propiónico (760 mg, 1.79 mmol) en Metanol (10 mL) se trató con hidróxido de paladio sobre carbono (20% carga de peso, soporte húmedo, 30 mg) y la atmósfera se purgó de oxigeno, se enjuagó con nitrógeno y la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 16 h. La mezcla se filtró sobre Celite e hidróxido de paladio fresco sobre carbono (20% carga, soporte húmedo, 30 mg) se agregó. La atmósfera se purgó de oxígeno, se enjuagó con nitrógeno y la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 40 h. La mezcla se filtró sobre Celite y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar una mezcla de ácido (S)-2-amino-3-difluorometoxi-propiónico y ácido (S)-2-bencilamino-3-difluorometoxi-propiónico 1:1 (208 mg) como un sólido gris que luego se disolvió en Metanol/agua (10 mL, 4:1) y la mezcla se trató subsecuentemente con bicarbonato de sodio (225 mg, 2.68 mmol) y di-tert-butil-dicarbonato (351 mg, 1.61 m ol). Después de agitar a temperatura ambiente por 16 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 M). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (170 mg, 50%) como un aceite amarillo y como una compleja mezcla de rotámeros. LCMS (m/z) 254.0 [M-H], Tr = 2.59 min.

Compuesto 106d. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-difluorometoxi-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico i , Una solución enfriada (0°C) de éster de 3-(2,2,2-tricloro-etil) de éster 1,2-di-tert-butilo de ácido (S)-tetrahidro-piridazina-1,2,3-tricarboxílico (923 mg, 2.0 mmol) en díclorometano (3 mL) se trató con ácido trifluoroacético (3 mL)„ Después de agitar a temperatura ambiente por 1.5 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo de ácido trifluoroacético se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se combinó con ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-difluorometoxi-propiónico (260 mg, 1.02 mmol) y se disolvió en acetonitrilo anhidro (10 mL). La mezcla se enfrió (0 °C) se trató subsecuentemente con 3-óxido de hexaflurofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[ ,5-b]piridinio (543 mg, 1.43 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.71 mL, 4.08 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 dias, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con una gradiente escalonada de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 7:3 para proporcionar el compuesto del título (143 mg, 28%) como una goma verde pálido y como una compleja mezcla de rotámeros. LCMS (m/z) 498.0, 500.0 [M+H], Tr = 2.91 min.

Compuesto 106e. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[ (S)-2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-difluorometoxi-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico ci l , I Una solución enfriada ( 0 °C) de ester 2 , 2 , 2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-difluorometoxi-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílicol43 mg, 0.287 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con trifluorometansulfonato de trimetilsililo (72 pL, 0.431 mmol). Después de agitar a 0 °C por 30 minutos La mezcla de reacción se trató con N,N-diisopropiletilamina (0.2 L, 1.15 mmol) y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo para proporcionar un sólido marrón que después se disolvió en acetonitrilo anhidro (5 mL) y esta mezcla se trató subsecuentemente con N- ( tert-butoxicarbonil) -L-valina (75 mg, 0.344 mmol), 3-óxido de hexaflurofosfato de 1-[bis (dimetilamino)metíleño]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (153 mg, 0.402 mmol) y N,N-diisopropiletilamina. Después de agitar a temperatura ambiente por 16 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con una gradiente escalonada de íso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para proporcionar el compuesto del título (105 g, 61%) como una goma amarilla pálida y como una compleja mezcla de rotámeros. LCMS (m/z) 597.0, 599.0 [M+H], Tr = 3.18 min.

Compuesto 106f. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2—{(E)—4—[2—((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamíno)-3-difluorometoxi-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico .

. , El Compuesto 106f se preparó de la misma manera que el compuesto 82c usando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-difluorometoxi-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en vez de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en 41% de su rendimiento. 1H RMN (300 MHz , CDC13) d 0.81-0.98 (m, 6H) , 1.17 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.34-1.60 (m, 4H) , 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.71-1.81 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.90-3.05 (m, 1H) , 3.66-3.81 (m, 1H) , 3.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.05-4.20 (m, 1H), 4.21-4.39 (m, 3H) , 4.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.46-5.54 (m, 1H) , 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.21 (t, J = 73.8 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.63, 6.79 (ABq, JAB = 16.0 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H) . LCMS (m/z) 806.4, 808.4 [M+H] , Tr = 3.19 min. i . , , El Compuesto 106 se preparó de la misma manera que el compuesto 82d usando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)-2-((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-difluorometoxi-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en vez de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2- ( ( S )— 2— { (E) -4- [2- ( (R) -1-acetoxi-etil) -quinolin-7-il] -2,2 dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en 9% de su rendimiento.1H R N (300 Hz, CDCl3) d 0.77-0.91 (, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.17-1.36 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.65- 1.79 (m, 4H), 1.88-2.13 (m, 3H), 2.60-2.74 (m, 1H), 3.56-3.82 (, 2H), 4.20-4.35 (, 2H), 4.48-4.60 (m, 2H), 5.94 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.99-6.08 (m, 1H), 6.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.33, 6.43 (ABq, JAB = 16.5 Hz, 2H), 6.47 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 6.52-6.60 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (/z) 616.3 [M+H], Tr = 2.63 min.

Ejemplo 107: Compuesto 107 I Compuesto 107a . (R) -4-isopropil-3- ( (R) -2-metoximetil-2-metil-but-3-enoil) -oxazolidin-2-ona , I A una solución agitada de (R)-3-((R)-2-hidroximetil-2-metil-but-3-enoil)-4-isopropil-oxazolidin-2-ona (724 mg, 3.00 mmol) y N,N,N' ,N'-tetrametil-1,8-naftalendiamina (2.57 g, 11.0 mmol) en diclorometano (15 mL) a 0 °C bajo nitrógeno se agregó trimetiloxonio tetrafluoroborato (1.33 g, 9.00 mmol). La reacción se agitó a 0 °C por 15 minutos y luego 4.5 h a temperatura ambiente. Solución saturada de cloruro amónico se agregó y la mezcla se diluyó con diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con la solución de cloruro amónico, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro se filtró y evaporó. Los residuos estaban suspendidos en éter dietílico y se filtraron, los sólidos se lavaron con éter dietílico y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 4:1 seguido por purificación en un cartucho SCX eluído con metanol para dar el compuesto del título (263 mg, 34%) como un aceite incoloro. XH RMN (300 MHz, CDCl3) <50.91 (app t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H), 2.32-2.43 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19 (app dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 4.27 (app t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 5.00 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 17.9, 10.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 256.2 [M+H], Tr = 2.53 min.

Compuesto 107b: Ester de (R)-1-{7-[(E)-(R)-4-((R)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-metoximetil-3-metil-4-oxo- but-1-enil]-quinolin-2-il}-etilo de ácido acético , - , i ó Y Para una mezcla de (R)-4-isopropil-3-((R)-2-metoximetil-2-metil-but-3-enoil)-oxazolidin-2-ona (226 mg, 0.769 mmol), éster de (R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (196 mg, 0.666 mmol), acetato de paladio (II) (35 mg, 0.154 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (47 mg, 0.154 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano anhidro (15 mL) y N,N-diciclohexilmetilamina (222 mg, 244 pL, 1.14 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a reflujo por 90 minutos bajo nitrógeno y más acetato de paladio (II) (35 mg, 0.154 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (47 mg, 0.154 mmol) se agregaron y la mezcla se calentó por 2 h. Más acetato de paladio (II) (18 mg, 0.077 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (24 mg, 0.077 mmol) se agregaron y se calentaron continuamente por 45 minutos. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro amónico (2 x), salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 a 7:3 para dar el compuesto del título (227 mg, 73%) como una espuma amarilla.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.59 (d, J = 8.9 Hz, 1?), 4.19 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 2H), 4.23-4.32 (m, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 6.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 469.2 [M+H], Tr = 2.91 min.

Compuesto 107c. Ácido (E)-(R)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metoximetil-2-metil-but-3-enoico l , , Una solución agitada de éster (R)-1-{7-[(E)-(R)-4-((R)- 4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-metoximetil-3-metil-4-oxo-but-l-enil]-quinolin-2-il}-etilo del ácido acético (183 mg, 0.391 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) y agua (2 mL) se enfrió a 0 °C y peróxido de hidrógeno (30% en agua, 222 mg, 201 pL, 1.96 m oL) y monohidrato de hidróxido de litio (49 mg, 1.17 mmol) se agregaron. Después de un minuto la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 4 h y después se enfrió a 0 °C. metabisulfito de sodio se agregó hasta que la solución se saturó y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos y luego se acidificó a 1 pH con ácido clorhídrico (2 M) y se extrajo con diclorometano (3 x). La capa acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con 1:9 Metanol: diclorometano y Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por un cartucho SCX eluído con Metanol y luego amoniaco metanólico y la fracción básica recolectó y evaporó para dar el compuesto del título (101 mg, 82%) como una película amarilla. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.53 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.64, 6.78 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 316.2 [M+H], Tr = 1.28 min.

Compuesto 107d. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metoximetil-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico , , l i I Para preparar éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1- [(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (139 mg, 0.321 mmol) en diclorometano (25 mL) se agregó ácido (E)-(R)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metoximetil-2-metil-but-3-enoico (101 mg, 0.321 mmol) y la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (6.4 mL) y la mezcla fue enfriada a 0 °C con agitación bajo nitrógeno.3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinio (146 mg, 0.38 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (168 pL, 0.963 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó por 5 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 19 h y se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó secuencialmente con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, solución saturada de cloruro amónico, salmuera luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó en sílice eluído con acetato de etilo para dar el compuesto del título (123 mg, 53%) como una goma amarilla.2H RMN (300 MHz, CDCl3) <50.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.82-2.91 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33-4.45 (m, 2H), 4.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.99-5.08 (m, 2H), 5.27-5.37 (, 1H), 6.70 (ABq, , J = 16.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 728.3, 730.3 [M+H], Tr = 2.25 min.

Compuesto 107 . .

. , , I I , , A una solución agitada de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metoximetil-2-metil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (23 mg, 0.032 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL ) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (2 mg, 0.047 mmol) y agua (0.75 mL) y La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. Ácido clorhídrico (2 M, 0.032 mL) se agregó la mezcla se agitó por 5 minutos luego se evaporó y el residuo de tricloroetanol se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en tert-butanol y acetonitrilo y se evaporó (2 x) luego se destiló azeotrópicamente con acetonitrilo/tolueno (2 x). El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10.5 mL) y se enfrió a 0 °C con agitación. 3-óxido de hexafluorofosfato de 1- [Bis(dimetilamino)metíleño]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinio (14 mg, 0.038 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.4mg, 0.003 mmol) y A7,N-diisopropiletilamina (10 pL, 0.063 mmol) se agregaron y la reacción se agitó por 10 minutos. N,N-Dimetilformamida (1 mL) se agregó y la reacción se calentó a temperatura ambiente por más de 5 h. La mezcla se evaporó y luego se purificó por HPLC praparativa en fase inversa usando una gradiente de acetonitrilo/agua 4:1 a 1:4 para dar el compuesto del título (6.3 mg, 35 %) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.67- 1.72 (m, 2H), 1.73 (d, J = 6.7 H, 3H), 1.87-2.04 (m, 3H), 2.69-2.80 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.36-4.47 (m, 1H), 5.74 (q, J = 7.1 Hz, 1H) 5.92 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.37, 6.40 (ABq, JA B= 16.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 580.3 [M+H], Tr = 2.22 min.

Ejemplos 108 y 109: Compuestos 108 y 109 Compuesto 108a: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-pirazol-1-il-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico i l , , , Al éster 3-(2,2,2-tricloro-etil) de éster 1,2-di-tert-butilo de ácido (S)-tetrahidro-piridazina-1,2,3-tricarboxílico (909 mg, 1.97 mmol) en diclorometano anhidro (6 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (6 mL, 173 m ol). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se coevaporó con tolueno (3 x). El aceite marrón y viscoso resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (2 mL) y se añadió a una solución de L-A7-Boc-3-pirazol-1-il-alanina (500 mg, 1.97 mmol), 7/,A-diisopropiletilamina (1.4 mL, 7.87 mmol) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (747 mg, 1.97 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) que se agitó previamente a 0 °C por 20 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se enfrió a 0 °C se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica luego se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 2:1 para dar el compuesto del título (999 mg, 95%) como una espuma blanca. Como una mezcla de diastereoisómeros 2:1. LCMS (m/z) 500.1 [M+H], Tr = 2.71 min.

Compuesto 108b: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-pirazol-1-il-propionil]-hexahidro-piridazin- 3-carboxílico . , , , Al éster 2,2,2-tricolor-etil del ácido (S)—1—((S)—2— tert-butoxicarbonilamino-3-pirazol-l-il-propionil)-hexahid o-piridazin-3-carboxílico (730 mg, 1.47 mmol) en díclorometano anhidro (3 mL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (1.1 mL, 14.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 h antes de concentrarse in vacuo. El residuo se disolvió·en acetonitrilo anhidro (7 L) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó N,N-diisopropiletilamina ( 1. 3 mL, 7 .3 mmol) , ¿V- ( tert-butoxicarbonil) -L-valina ( 319 mg, 1.5 mmol) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (782 mg, 2.1 mmol). Continuando 16 h a temperatura ambiente la reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica luego se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:2 a 1:3 para dar el compuesto del título (460 mg, 52%) como un aceite claro viscoso, como una mezcla de diastereoisómeros 2:1. LCMS (m/z) 599.1 [M+H], Tr = 2.83 min.

Compuesto 108c: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7—i1]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-pirazol-l-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico i . , . , , , Al éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2— ((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-pirazol-1-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (450 mg, 0.75 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (0.58 mL, 7.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 h antes de concentrarse in vacuo y co-evaporarse con tolueno. Este residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (7.5 mL) y a 0 °C y bajo una atmósfera of nitrógeno se agregó ácido (E)—4—[2— ((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (246 mg, 0.75 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.66 mL, 3.76 mmol) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-l-il)— 1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (401 mg, 1.05 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 h. La reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica luego se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 0:1 para dar el compuesto del título (433 mg, 72%) como un aceite claro viscoso, como una mezcla de diastereoisómeros 2:1. LC S (m/z) = 806.3 [M+H], Tr = 2.91 min Compuesto 108 y 109 . , , , i Al áster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2— ((S)—2—{(E)—4—[2—((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-pirazol-l-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (200 mg, 0.25 m ol) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (2 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (52 mg, 1.24 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C por 30 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 h, antes de acidificarse a 2 pH con 2 M ácido clorhídrico. La reacción se concentró in vacuo, seguido por co-evaporación con tolueno (3 x) y luego acetonitrilo (3 x). El residuo resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar un polvo blanquecino. Este polvo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) y se enfrió a 0 °C, bajo una atmósfera de nitrógeno. N,N-diisopropiletilamina (216 pL, 1.24 mmol), 2-(IH-7-azabenzotriazol-l-il)--1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (132 mg, 0.35 mmol) y 4- dimetilaminopiridina (3 mg, 0.03 mmol) se agregaron y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se concentró in vacuo. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1M ácido clorhídrico (1 x), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica luego se secó a través de una frita hidrófoba y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo viscoso (189 mg). El residuo se purificó por HPLC preparativa usando la Columna Agilent Eclipse XDB/C18 7 mieras, 250x 21.2mm para dar dos diastereoisómeros como sólidos blancos.

Ejemplo 108, Compuesto 108. Primer Diastereoisómero 1 eluído: (20.0 mg, 13%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.92 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.59-1.73 (m, 3H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.81-1.94 (m, 3H), 2.63-2.77 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 4.28 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.32-4.41 (, 1H), 4.59-4.78 (m, 2H), 5.93 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.27-6.37 (m, 4H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H). LCMS (m/z) 616.3 [M+H], Tr = 2.17 min.

Ejemplo 109, Compuesto 109. Segundo Diastereoisómero 2 eluído: (4.0 mg, 3%): XH RMN (300 MHz, CD3OD) 50.75 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43- 1.51 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.74-2.13 (m, 5H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.65-2.86 (m, 1H), 3.97-4.14 (m, 1H), 4.26-4.53 (m, 4H), 5.81-5.91 (m, 1H), 6.04 (s, 1H) 6.07-6.21 (m, 1H), 6.58, 6.71 (ABq, J = 16.1 Hz, 2H), 7.06- 7.20 (m, 1H), 7.27-7.50 (m, 3H), 7.62 (d, - J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H). LCMS (m/z) 616.3 [M+H], Tr = 2.54 min.

Ejemplo 110: Compuesto 110 Compuesto 110a: Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico .

E1 compuesto 110a se preparó de igual manera que el compuesto 106d, reemplazando ácido -N- (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-difluorometoxi-propiónico con ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propiónico (500 mg, 1.84 mol) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (750 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.43 (s, 9H), 1.61-1.79 (m, 3H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.01-2.20 (, 1H), 2.84-2.97 (, 1H), 3.21-3.28 (, 2H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.88 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.76, 4.93 (ABq, J = 12.1 Hz, 2H), 5.38-5.60 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H). LC S (m/z) 516.9 [M+H], Tr = 2.68 min.

Compuesto 110b: Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-tiazol-4-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxilico.

. , . , , El compuesto 110b se preparó de la misma manera como el compuesto 106e, reemplazando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-difluorometoxi-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxilico con éster 2,2,2 tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-tiazol-4-il-propioni1)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico para dar el compuesto del titulo como una espuma marrón claro (730 mg, 81%).1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.66-1.96 (m, 4H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 1H), 3.22-3.42 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.72, 4.97 (ABq, J = 11.9 Hz, 2H), 5.06-5.15 (m, 1H), 5.57- 5.65 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H). LCMS (m/z) 616.2 [M+H], Tr = 2.78 min.

Compuesto 110c: Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-tiazol-4-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico i i I . , . , , I I II El Compuesto 110c se preparó de la misma manera como el compuesto 82c, reemplazando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico con éster 2,2,2-tricolor- etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-tiazol-4-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (730 mg, 1.19 mmol), para dar el compuesto del titulo como un aceite claro viscoso (500 mg, 51%). XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.71-1.97 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.86-3.00 (m, 1H), 3.18-3.37 (m, 2H), 3.75-3.89 (m, 1H), 3.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 1H), 4.70, 4.95 (ABq, J = 11.9 Hz, 2H), 5.59 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63, 6.77 (ABq, J = 16.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H). LCMS (m/z) 825.3 [M+H], Tr = 2.97 min.

, El compuesto 110 se preparó de la misma manera como el compuesto 82d, reemplazando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)—2—((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico con éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-tiazol-4-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (500 mg, 0.61 mmol), para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (35 mg, 9%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.55-1.73 (m, 3H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.81-2.03 (m, 3H), 2.66-2.80 (m, 1H), 3.36-3.61 (m, 3H), 4.31 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 6.23, 6.33 (ABq, J= 16.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H). LCMS (/z) 633.2 [M+H], Tr = 2.23 min. Ejemplo 111: Compuesto 111 Compuesto Illa [1-(7-bromo-quinolin-2-il)-et-(E) iliden]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfinico Ti(OEt) A una solución de 1- (7-bromo-quinolin-2-il)-etanona (1.42 g, 5.68 mmol) en THF (28 mL) se agregó etóxido de titanio (IV) (2.6 g, 2.35 mL, 11.4 mmol, grado tec.) seguido por (R)-(+)-2-metil-propansulfinamida (825 mg, 6.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C bajo nitrógeno por 6 horas y se le permitió enfriarse. Salmuera se agregó seguido por acetato de etilo y la suspensión se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexano /acetato de etilo 9:1 a 3:1 para dar el compuesto del título (448 mg, 22%) como un sólido naranja.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.38 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 7.71 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H). LCMS (m/z) 352.9/354.9 [M+H], Tr 3.14 minutos.

Compuesto 111b [(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etil]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfínico . OH [Ru(p- [Ru(p- Tamices Moleculares 4A.

Tert-butóxido de potasio 2-propanol Una mezcla de (1S, 2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol (19 mg, 0.13 mmol), [Ru (p-cimeno) Cl2]2 (39mg, 0.064 m ol) y tamices moleculares 4 Á en polvo (0.7g) se suspendió en 2-propanol anhidro (3 mL) y se agitó bajo nitrógeno. La suspensión se calentó a 90 °C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 40 °C y una solución de [1-(7-bromo-quinolin-2-il)-et-(E)-iliden]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfinico (448 mg, 1.27 mmol) en 2-propanol (9 mL) se agregó seguido por una solución de tert-butóxido potásico (36 mg, 0.32 mmol) en 2-propanol (3 mL). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a 40 °C y luego se le permitió enfriarse. La mezcla se vertió directamente a un cartucho de gel de sílice eluído con acetato de etilo. Después de la concentración el residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexano /acetato de etilo 1:1 a 0:1 para dar el compuesto del título (287 mg, 64%) como una goma marrón.1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.33 (s, 9H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 4.80 (m, 1H), 5.42 [br d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). LCMS (m/z) 354.9/356.8 [M+H], Tr 2.49 min Compuesto lile. Ester metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4—{2—[(R)-1-((R)-2-metil-propano-2-sulfinilamino)-etil]-quinolin-7-il}-but-3-enoico , , El compuesto lile se preparó de la misma manera como el compuesto 49b usando [(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etil]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico 111b en vez de (R)-1-(3-cloro-isoquinolin-6-il)-etanol en 93% de su rendimiento. XH RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.33 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.74-4.85 (m, 1H), 5.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 403.2 [M+H], Tr = 2.56 min.

Compuesto llld. Ester metílico de ácido (E)—4—{2—[(R)—1— ({(S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carbonil}-amino)-etil]-quinolin-7-il}-2,2-dimetil-but-3-enoico.

, I, i , . , , Una solución de Ester metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4-{2-[(R)-1-((R)-2-metil-propano-2-sulfinila ino)-etil]-quinolin-7-il}-but-3-enoico (700 mg, 1.74 mmol) en Metanol (20 mL) se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 10 mL). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo solvente se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 15 mL) para dar clorhidrato de éster metílico de ácido (E)—4— [2-((R)-1-amino-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico crudo.

Una solución enfriada (0°C) de ácido (S)—1—[(S)—2—((S)— 2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (696 mg, 1.74 mmol) y clorhidrato de éster metílico de ácido (E)-4-[2-((R)-1-amino-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico crudo en acetonitrilo (20 mL) se trató subsecuentemente con N,N-diisopropiletilamina (1.52 mL, 8.71 mmol) y 2- (1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (861 mg, 2.26 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y subsecuentemente se lavó con una solución saturada de cloruro amónico y solución de carbonato de ácido de sodio. Los compuestos orgánicos se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Biotage de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (868 mg, 73%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.82-0.97 (m, 6H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.83-2.12 (m, 3H), 2.78-2.92 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.23 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.36-6.51 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 681.4 [M+H], Tr = 2.62 min.

Compuesto 111 . i . , I , , .

H Una solución de áster metílico de ácido (E)-4-{2-[(R)-1 ({(S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carbonil}-amino)-etil]-quinolin-7-il}-2,2-dimetil-but-3-enoico (868 mg, 1.28 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) se trató con una solución de monohidrato de hidróxido de litio (306 mg, 12.8 mmol) en agua (20mL) Después de agitar a 65 °C por 1 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se acidificó a 2 pH por adición se concentró ácido clorhídrico luego se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los compuestos orgánicos se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) y se trató con trifluorometansulfonato de trimetilsililo (503 mg, 2.26 mmol) a 0 °C por 1 h. I\/,.W-diisopropiletilamina (0.5 mL) se agregó y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo.

El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (850 mL), se trató con 4-dimetilaminopiridina catalítica (30 mg) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (515 mg, 1.36 m ol). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Biotage de 100 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 1:3 para dar el compuesto del título (420 mg, 60%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CD30D) d 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.20- 2.35 (, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 2H), 4.95-5.15 (m, 2H), 5.78 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25- 6.60 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 549.2 [M+H], Tr 2.21 min.

Ejemplos 112 y 113: Compuestos 112 y 113 Compuesto 112a: Éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[2-tert-Butoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico.

. . , El compuesto 112a se preparó de la misma manera como el compuesto 106d, reemplazando al ácido L-N- (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-difluorometoxi-propiónico con 2-Boc-3-(tetrahidropiran-4-il)-DL-alanina (500 mg, 1.83 mmol) para dar el compuesto del titulo como un aceite claro viscoso (940 mg, 100%) y como una mezcla de diastereoisómeros 1:1. LCMS- (m/z) 516.3 [M+H], Tr = 2.75 min.

Compuesto 112b: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionil]-hexahidro- piridazin-3-carboxílico . i .

. , ' E1 compuesto 112b se preparó de la misma manera como el compuesto 106e, reemplazando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-difluorometoxi-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico con éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[2-tert-butoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (940 mg, 1.83 mmol) para dar el compuesto del titulo como un aceite claro viscoso (1.0 g, 90%) y como una mezcla de diastereoisómeros 1:1. LCMS (m/z) 615.7 [M+H], Tr = 2.78 min.

Compuesto 112c: Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[2—((S)—2—{(E)—4—[2—((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin 7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino) 3- (tetrahidro-piran-4-il)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico. i l . . , Í El compuesto 112c se preparó de la misma manera como el compuesto 82c, reemplazando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico con éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (1.0 g, 1.63 mmol), para dar el compuesto del titulo como una espuma blanquecina (620 mg, 46%) y como una mezcla de diastereoisómeros 1:1. LCMS (m/z) 824.3 [M+H], Tr = 3.04 min.

Compuestos 112 y 113 l . i . , Í i Los Compuestos 112 y 113 se prepararon de la misma manera como los compuestos 108 y 109, reemplazando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2—{(E)—4—[2— ( (R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-pirazol-1-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico con éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (600 mg, 0.73 mmol), para dar dos diastereoisómeros como sólido blancos después del aislamiento por HPLC de fase inversa usando una columna Agilent Eclipse XDB/C18, 250x 21.2mm de 7 mieras y eluida con acetonitrilo/agua.

Ejemplo 112, Compuesto 112 Primer diastereoisómero 1 Eluyente (20.0 mg, 4%); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) <50.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.25- 1.49 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.73-2.10 (m, 9H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.68-2.82 (m, 1H), 3.14-3.44 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.74-3.90 (m, 2H), 4.31 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2, 1H), 5.92 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.01-6.16 (m, 1H), 6.40, 6.46 (ABq, J = 16.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

LCMS (m/z) 634.3 [M+H], Tr = 2.50 min.

Ejemplo 113, Compuesto 113 Segundo Diastereoisómero 2 Eluyente (20.0 mg, 4%); 2H RMN (300 MHz, CD3OD) <50.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.44-1.61 (m, 5H), 1.70 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.74-2.19 (m, 6H), 2.41-2.54 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 1H), 2.92-3.06 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.69-3.84 (m, 1H), 3.99-4.14 (m, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.42-4.53 (m, 1H), 5.72-5.81 (m, 1H), 6.07-6.19 (m, 1H), 6.65,6.83 (ABq, J = 15.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 634.3 [M+H], Tr = 2.55 min.

Ejemplo 114 : Compuesto 114 Compuesto 114a: Ácido (S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3- (3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-propiónico A N- ( tert-butoxicarbonil ) -L-serina (1.2 g,.6.06 mmol) en sulfóxido de dimetílo anhidro (20 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 363 mg, 9.1 mmol) en tres porciones. La reacción se agitó por 1 h después se agregó oxetano de 3-bromometil-3-metil (obtenido de Fluorochem Ltd., UK), 1 g, 6.06 mmol) y una cantidad adicional de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 363 mg, 9.1 mmol). La reacción se agitó por 16 h y se inactivó mediante la adición cuidadosa de agua. La solución se lavó con éter dietilico (1 x) y se acidificó a 2 pH con ácido clorhídrico 2 M. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó a través de una fibra hidrófoba y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1.1 g, 63 %) como un aceite claro.1H RMN (300 MHz, CDCl3) ó 1.30 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 3.50, 3.53 (ABq, J = 9.4 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (m/z) 289.3 [M+H], Tr = 1.67 min.

Compuesto 114b: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico.

. , . I Al éster de 3-(2,2,2-tricloro-etil) de éster 1,2-di-tert-butilo de ácido (S)-tetrahidro-piridazina-1,2,3-tricarboxílico (1.76 g, 3.81 mmol) en diclorometano anhidro (12 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (12 mL, 152 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se coevaporó con tolueno (3 x). El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (5 mL) y se añadió a una solución de ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-propiónico (1.1 mg, 3.81 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2.7 mL, 15.2 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.40 g, 3.81 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 mL) que se agitó previamente a 0 °C por 20 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se enfrió a 0 °C se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica luego se secó a través de una fibra hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del título (1.2 g, 59%) como un aceite claro viscoso.1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.27 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.63-2.18 (m, 5H), 3.13-3.27 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 3H), 3.73-3.87 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 4.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.33-5.60 (m, 2H). LCMS (m/z) 532.3 [M+H], Tr = 2.75 min.

Compuesto 114c: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-[(S)-2-(9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-metil-butirilamino]-3-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico.

Jl .

. . I I Al éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2 tert-butoxicarbonilamino-3-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (1.2 g, 2.26 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (1.7 mL, 22.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 3 h antes de concentrarse in vacuo y co-evaporarse con tolueno (1 x). El residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (24 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó N,N-diisopropiletilamina (2.0 mL, 11.3 mmol), N- ( 9-fluorenylmetoxicarbonil)-L-valina (767 mg, 2.26 mmol) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.2 g, 3.2 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente la reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica luego se secó a través de una fibra hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 1:2 para dar el compuesto del título (1.4 g, 82%) como un aceite claro viscoso. XH RMN (300 MHz, CDCl3) ó 0.89-1.07 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.54-1.95 (m, 5H), 2.10-2.23 (m, 1H), 3.29-3.48 (m, 3H), 3.52-3 .62 (m, 1H), 3.72-4.00 (m, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.31-4.44 (m, 4H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.44-5.54 (m, 1H), 5.71-5.82 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H) , 7 . 38-7. 46 (m, 2H) , 7. 57-7. 67 (m, 2H) , 7.75-7 . 82 (m, 2H). LCMS (/z) 753.2 [M+H], Tr = 3.34 min.

Compuesto 114d: éster 2,2,2-tricloroetilo del ácido (S) 1- [(S)-2-((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-(3 metil-oxetan-3-ilmetoxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico.

. , Al éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2— [ (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonílamino)-3-metil-butirilamino]-3-(3- etil-oxetan-3-ilmetoxi)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (1.1 g, 1.46 m ol) en acetonitrilo anhidro (20 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó dietilamina (3.0 mL, 29.2 m ol). La mezcla de reacción se agitó por 2 h antes de concentrarse in vacuo y co-evaporarse con diclorometano. Este residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (10 mL) y a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido (E)—4—[2— ( (R)-1-acetoxi-etil)-guiñolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (478 mg, 1.46 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1.3 mL, 7.30 mmol) y 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronío hexafluorofosfato metanaminio (778 mg, 2.05 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica luego se secó a través de una fibra hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 a 0:1 para dar el compuesto del título (650 mg, 53%) como un aceite claro viscoso. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63-1.95 (m, 4H), 2.08- 2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.26-3.45 (m, 3H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.71-3.87 (m, 2H), 3.89-4.03 (m, 1H), 4.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27-4.41 (m, 3H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.69-5.80 (m, 1H), 6.06 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64, 6.78 (ABq, J = 16.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63- 7.71 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 842.4 [M+H], Tr = 3.02 min.

, , · Al éster 2,2,2-tricloroetilo del ácido (S)—1—[(S)—2— ((S)-2-{(E)—4—[2—((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2- dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-(3-metil- oxetan-3-ilmetoxi)-propionil]-hexahidro-piridazín-3- carboxílico (600 mg, 0.71 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y agua (6 mL) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (150 mg, 3.56 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C por 2 h y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 h, antes de neutralizarse a 7 pH con ácido clorhídrico 2 M. La reacción se concentró in vacuo, seguido por co-evaporación de tolueno (3 x) y luego acetonitrilo (3 x). El residuo resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar un polvo blanquecino. Este polvo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (238 mL) y se enfrió a 0 °C, bajo una atmósfera de nitrógeno. N,N-diisopropiletila ina (621 pL, 3.56 mmol), 2- (IH-7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (379 mg, 1.00 mmol) y 4- dimetilaminopiridina (9 mg, 0.07 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. A la reacción se agregó una cantidad adicional de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (271 mg, 0.71 mmol) y la solución se calentó a 40 °C por 5 h. La reacción se concentró in vacuo y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 0.5 M de ácido clorhídrico helado (1 x), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica luego se secó a través de una fibra hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (30 mg, 6%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.91-1.01 (m, 6H), 1.28 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.59-1.80 (m, 3H), 1.84-2.09 (m, 3H), 2.69-2.83 (m, 1H), 3.68, 3.84 (ABq, J = 9.1 Hz, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.58, 4.59 (ABq, J = 3.9 Hz, 2H), 5.91 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.12-6.20 (m, 1H), 6.35, 6.47 (ABq, J = 16.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 650.3 [M+H], Tr = 2.46 min.

Ejemplo 115: Compuesto 115 Compuesto 115a. (R)-[(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etil]-metil-amida de ácido 2-metil-propan-2-sulfinico i Una solución enfriada (-20 °C) de [(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etil]-amida de ácido 2-metil-propan-2-sulfinico (100 mg, 0.28 mmol) en ,-dimetilformamida (5 mL) se trató con litio bis(trimetilsilil)amida (0.28 mL, 0.28 m ol, 1 M en hexano). Después de agitar a esta temperatura por 1 h, iodometano (0.035 mL, 0.56 mmol) se agregó y la temperatura se elevó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la reacción se inactivó por la adición de agua (10 mL). La mezcla se extrajo con éter dietilico (3 x 20mL). Los compuestos orgánicos se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Biotage de 10 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título (149 mg, 62%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.25 (s, 9H), 1.7 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.81 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55-7.70 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H). LCMS (m/z) 369.0, 371.0 [M+H], Tr = 2.91 min.

Compuesto 115b. Ester metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4-(2-{(R)-1-[metil-((R)-2-metil-propan-2-sulfinyl)-amino]-etil}-quinolin-7-il)-but-3-enoico.

, , El compuesto 115b se preparó de la misma manera como el compuesto 49b usando (R)-[(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etil]-metil-amida de ácido 2-metil-propan-2-sulfínico en vez de (R)-1-(3-cloro-isoquinolin-6-il)-etanol en 46% de rendimiento. XH RMN (300 MHz, CDC13) <51.26 (s, 9H), 1.47 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.80 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.52-7.65 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 417.1 [M+H], Tr = 2.70 min.

Compuesto 115c. Ester metílico de ácido (E)—4—{2—[(R)—1— ({(S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carbonil}- metil-amino)-etil]-quinolin-7-il}-2,2-dimetil-but-3-enoico . I, i , . , , , . , , Una solución de éster metílico de ácido (E)-2,2-dimetil- 4-(2—{(R)-1-[metil-((R)-2-metil-propan-2-sulfinil)-amino]- 1 100 etil}-quinolin-7-il)-but-3-enoico (77 mg, 0.19 mmol) en Metanol (10 mL) se trató con ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo de solvente se eliminó por destilación azeotrópica 1 155 con tolueno (3 x 10 mL) para dar clorhidrato de éster metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4-[2-((R)-1-metilamino- etil)-quinolin-7-il]-but-3-enoico crudo.

Polvo de Zine (273 mg, 4.18 mmol) se agregó a una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)— 2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)- propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (98 mg, 0.19 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL). Esta suspensión se trató con una solución de acetato de amonio (220 mg, 2.85 mmol) en agua (5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 h, los residuos de zine se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de sulfato de hidrógeno de potasio y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo de ácido acético se eliminó azeotrópicamente con tolueno (3 x 10 mL) para dar ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico crudo que se combinó con éster metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4-[2-((R)-1-metilamino-etil)-quinolin-7-il]-but-3-enoico crudo en acetonitrilo anhidro (10 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0.165 mL, 0.95 mmol). Esta solución se trató después con 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (94 mg, 0.25 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 16 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó subsecuentemente con una solución saturada de cloruro amónico y solución de bicarbonato de sodio. Los compuestos orgánicos se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un cartucho Biotage de 10 g eluído con una gradiente continua de iso-hexanos/acetona 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del titulo (90 mg, 68%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.82-1.00 (m, 6H), 1.28-1.40 (m, 3H), 1.50-1.55 (m, 15H), 1.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.73-2.12 (m, 5H), 2.76-2.92 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.84-4.00 (m, 1H), 4.25-4.45 (m, 1H), 5.22-5.40 (m, 1H), 6.25 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.57-6.74 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 1H), 7.80-7.88 (, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.18-8.30 (m, 1H). LCMS (m/z) 695.4 [M+H], Tr = 3.00 min. , , i , , I , , Una solución de éster metílico de ácido (E)-4-{2-[(R)-1-({ (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carbonil}-metil-amino)-etil]-quinolin-7-il}-2,2-dimetil-but-3-enoico (90 mg, 0.13 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se trató con una solución de monohidrato de hidróxido de litio (31 mg, 1.30 mmol) en agua (5 mL). Después de agitar a 65 °C por 1 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se acidificó a 2 pH por adición se.concentró ácido clorhídrico luego se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los compuestos orgánicos se combinaron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) y se trató con trifluorometansulfonato de trimetilsililo (58 mg, 0.26 m ol) a 0 °C por 1 h. N,N-diisopropiletilamina (0.079 mL, 0.45 mmol) se agregó y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (150 mL), se trató con 4-dimetilaminopiridina catalítica (5 mg) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (59 mg, 0.16 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 3 h, los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título (7 mg, 10%) como un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CD3OD) ó 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.85-2.00 (m, 5H), 2.65-2.80 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.10-4.25 (m, 1H), 4.27-4.50 (m, 3H), 5.87 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.30-6.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62-7.82 (m, 3H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 563.3 [M+H], Tr = 2.25 min.

Ejemplo 116 : Compuesto 116 Compuesto 116a. Ester metílico de ácido (Tetrahidro-furano-3-il)-acético.

(COCI),DMF Una solución de ácido (tetrahidrofurano-3-il)-acético (1.03 g, 7.91 mmol) en diclorometano (20 mL) se preparó y cloruro de oxalilo (1340 pL, 15.4 mmol) se agregó seguido por N,lV-dimetilformamida (5 pL). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) y etanol anhidro (5 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y luego se evaporó para dar el producto del título (1.23 g, 98%) como un aceite marrón. XH RMN (300 MHz, CDCl3) ó 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50-1.64 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.54-2.71 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.71-3.98 (m, 3H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H).

Compuesto 116b. Ester de etilo del ácido 2-(Tetrahidro-furano-3-il)-propiónico. , l Se agitó una solución de N,N-diisopropilamina (2.38 mL, 17.0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) se enfrió a -20 °C antes de agregar n-butil-litio (6.3 mL, 15.8 mmol, 2.5 M en hexanos). La reacción se le permitió calentarse a -10 °C por 10 minutos luego se enfrió a -78 °C. Una solución de éster metílico de ácido (tetrahidro-furano-3-il)-acético (1.23 g, 7.77 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó gota a gota. La reacción se agitó por 2.5 h a -78 °C y luego yoduro de metilo (3.92 mL, 63.2 mmol) se agregó. La reacción se agitó por 15 h calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (60 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el producto del título (0.87 g, 65%) como un aceite amarillo. XH RMN (300 MHz, CDCl3) ó 1.13-1.30 (m, 6H), 1.51-1.69 (m, 1H), 1.96-2.11 (m, 1H), 2.29-2.51 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 2H), 4.08-4.20 (m, 2H).

Compuesto 116c. Ester metílico de ácido 2-metil-2- (tetrahidro-furano-3-il)-but-3-enoico.

Una solución de N,N-díisopropílamina (1.28 mL, 9.1 m ol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mL) se enfrió a -30 °C antes de agregar n- butil-litio (3.22 mL, 8.08 mmol, 2.5 M en hexanos). La mezcla de reacción se agitó a -30 °C por 15 minutos antes de agregar una solución de éster metílico de ácido 2- (tetrahidro-furan-3-il)-propiónico (0.87 g, 5.05 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) gota a gota sobre 3 minutos. La mezcla de reacción se agitó por más de 15 minutos a -30°C antes de agregar dibromo bis(tributilfosfina) paladio (II) (40 mg, 50 pmol) y luego una solución de bromuro de vinilo (9.0 mL, 9.0 mmol, 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agitó a -30 °C por 30 minutos luego se calentó a temperatura ambiente por 18 h. La mezcla de reacción se trató con ácido clorhídrico (2 M, 20 mL). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 20 mL). Los compuestos orgánicos extraídos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando íso-hexanos/éter dietílico 3:2 para proporcionar el producto del título (237 mg, 24%) como un aceite amarillo.1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.14-1.30 (m, 6H), 1.61-1.75 (m, 1H), 1.84-1.99 (m, 1H), 2.68-2.82 (m, 1H), 3.52-3.95 (m, 4H), 4.10-4.21 (m, 2H), 5.09-5.23 (m, 2H), 5.95-6.07 (m, 1H). LCMS (m/z) 199.2 [M+H], Tr = 2.17 min.

Compuesto 116d. Ester etílico de ácido (E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(tetrahidro-furano-3-il)-but-3-enoico. l i Una solución de éster etílico de ácido 2-metil-2-(tetrahidro-furan-3-il)-but-3-enoico (187 mg, 0.94 mmol) en 1,4-dioxano (4.5 mL) y acetonitrilo (0.5 mL) se preparó y 7-bromo-2-[(R)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-quinolina 102b (344 mg, 0.94 mmol) se agregó seguido por N,N-diciclohexílmetilamina (403 pL, 1.88 mmol), acetato de paladio(II) (85 mg, 0.38 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (116 mg, 0.38 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 140 °C en un tubo sellado en un microondas por 4 h luego se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el producto del título (312 mg, 68%) como una goma amarilla y como una compleja mezcla de diastereoisómeros. LCMS (m/z) 484.2 [M+H], Tr = 4.11 min.

Compuesto 116e. Ácido (E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(tetrahidro-furano-3-il)-but-3-enoico.

, Una solución de éster etílico de ácido (E)—4—[2—((R)—1— hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(tetrahidro-furano-3-il)-but-3-enoico (312 mg, 0.645 mol) en tetrahidrofurano (10 mL) se preparó y una solución de monohidrato de hidróxido de litio (108 mg, 2.58 mmol) en agua (2 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. Más monohidrato de hidróxido de litio (108 mg, 2.58 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 20 h. La mezcla de reacción se trató con Metanol (2 mL) y se calentó a reflujo por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo antes de acidificarse con ácido clorhídrico (2 M) a l pH, La solución resultante se calentó a temperatura ambiente, se agitó por 1 h y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en un mínimo de metanol y se cargó a un cartucho de Isoluto SCX de 25 g. El cartucho se barrió con Metanol, con una solución de amoniaco en Metanol (7 M, 4 x 10 mL). La solución se evaporó y se dejó secar al vacio por 16 h para proporcionar el producto del titulo (174 mg, 79%) como una goma amarilla y como una mezcla compleja de diastereoisómeros. LCMS (m/z) 342.1 [M+H], Tr = 2.06 min.

Compuesto 116f. Ester 2,2,2-tricloroetilo del ácido (S)-1—((S)-2-{(S)-2-[(E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(tetrahidro-furan-3-il)-but-3-enoilamino]-3-meti1-butirilamino}-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxilico Una solución de éster 2,2,2-tricloroetilo del ácido (S)—1—((S)—2—{(S)—2—[(E)—4—[2—((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2-metil-2-(tetrahidro-furan-3-il)-but-3-enoilamino]-3-meti1-butirilamino}-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxilico (160 mg, 0.21 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se preparó y una solución de monohidrato de hidróxido de litio (27 mg, 0.63 mmol) en agua (2 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h y se diluyó con agua (20 mL). La acuosa se lavó con éter dietílico (15 mL). El orgánico se extrajo con agua (10 mL). Las fases acuosas se combinaron, se acidificaron con ácido clorhídrico a 1 pH (2 M) luego se evaporó a sequedad. El residuo de tricloroetanol se destiló azeotrópicamente con una mezcla de acetonitrilo y tolueno. La goma resultante se trituró con éter dietílico y se secó al vacío para dar un sólido blanco (230 mg). El sólido se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) y la solución resultante se agregó sobre 4 h mediante una bomba de jeringa a una solución de anhídrido 2-metil-6-nitro-benzoico (362 mg, 1.05 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (180 mg, 1.47 mmol) en 1,2-dicloroetano (70 mL) a 50 °C. Se agitó por más de 20 minutos a 50 °C, luego se enfrió sobre un baño de hielo. El orgánico se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (5%, 50 mL), una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL), salmuera (25 mL) y se filtraron a través de un cartucho separador de fases y se evaporó para dar un aceite marrón. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, usando una columna C18 y una gradiente de acetonitrilo/agua + 0.1% ácido fórmico 3:7 a 2:3 sobre 26 minutos. Las fracciones que contenían el producto del título se combinaron, se evaporaron luego se disolvió en diclorometano (2.5 mL), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 mL) y se filtraron a través de un cartucho separador de fases. Los compuestos volátiles se evaporaron para proporcionar el producto del título (1.5 mg, 1.2%) como un sólido blanco y como un único diastereoisómero sin asignar. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.85-2.08 (m, 4H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.67-2.80 (, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.16-3.38 (m, 2H),3.65-3.87 (m, 4H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.28-4.43 (m, 2H), 5.72-5.82 (m, 1H), 5.87-5.96 (m, 1H), 6.33, 6.59 (ABq, J = 16.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 606.2 [M+H], Tr = 2.17 min.

Ejemplos 117 y 118: Compuestos 117 y 118 Compuesto 117a: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metoxi-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico.

Clci cici ci ci 0 .TFA . , , El Compuesto 117a se preparó de la misma manera como el éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert- butoxicarbonilamino-3-pirazol-1-il-propionil)-hexahidro- piridazin-3-carboxílico 108a usando serina A?-a-Boc-O-metil (1 g, 4.56 mmol) en vez de L-IV-Boc-3-pirazol-l-il-alanina para dar el compuesto del titulo como un aceite claro viscoso (1.5 g, 71%) y como una mezcla de dos diastereoisómeros 1:1. LCMS (m/z) 462.7 [M+H], Tr = 2.71 min.

Compuesto 117b: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido 1 100 (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil- butirilamino)-3-metoxi-propionil]-hexahidro-piridazin-3- carboxílico.

. . , El Compuesto 117b se preparó de la misma manera como el éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2- tert-butoxicarbonilamino-3-meti1-butirilamino)-3-pirazol-l- il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico usando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert- butoxicarbonilamino-3-metoxi-propionil)-hexahidro-piridazin- 3-carboxilico (750 mg, 1.62 mmol) en vez de éster 2,2,2- tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-pir zol-1-il-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico para dar el compuesto del título como un aceite viscoso (700 mg, 77%) y como una mezcla de dos diastereoisómeros 1:1. LCMS (m/z) 563.3 [M+H], Tr = 2.81 min.

Compuesto 117c: éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)—2—({S)—2—{(E)—4—[2—((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-metoxi-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico.

. , . , ¡ , , El Compuesto 117c se preparó de la misma manera como éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2— { (E)-4-[2-((R)-l-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-pirazol-l-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico. Usando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-meti1-butirilamino)-3-meto i-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (700 mg, 1.25 mmol) en vez de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-l- [(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-pirazol-1-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico para dar el compuesto del título como una espuma blanquecina (460 mg, 48%) y como una mezcla de dos diastereoisómeros 1:1. LCMS (m/z) 770.2 [M+H], Tr = 3.06 min. . i , , El Compuesto 117 se preparó de la misma manera como el compuesto 108, usando éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)-2-((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-metoxi-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (450 mg, 0.58 mmol) en vez de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2—{(E)—4—[2—((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7—i1]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-pirazol-l-il-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico para dar dos diastereoisómeros como sólido blancos después del aislamiento siguiente HPLC usando una columna Agilent Eclipse XDB/C18, 250x 21.2m de 7 mieras y elución con acetonitrilo/agua.

Ejemplo 117, Compuesto 117 Primer diastereoisómero 1 Eluyente (26 mg, 8%); ^ RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.36- 1.43 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.83-2.05 (m, 3H) , 2.68-2.81 (m, 1H) , 3.57 (s, 3H) , 3.81-3.98 (m, 3H) , 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.35-4.46 (m, 1H), 5.91 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.95-6.02 (m, 1H) , 6.38, 6.48 (ABq, J = 16.6 Hz, 2H) , 7.26 (d, J - 8.7 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70-7.92 (m, 3H) , 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H) . LCMS (m/z) 580.2 [M+H] , Tr = 2.40 in.

Ejemplo 118, Compuesto 118 c 2 (20 mg, 6%) ;1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 1.69 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.74-2.13 (m, 5H) , 2.37-2.52 (m, 1H) , 2.72-2.89 (m, 1H) , 3.20 (s, 3H) , 3.41-3.61 (m, 3H) , 4.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.33- 4.45 (m, 1H), 4.50 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 5.81 (s, 1H) , 6.05- 6.23 (m, 1H), 6.61, 6.78 (ABq, J = 16.3 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (m/z) 580.2 [M+H], Tr = 2.60 min.

Ejemplo 119: Compuesto 119 Compuesto 119a. éster metílico de ácido 1-[(S)-2-((S)-2-{ (E)-4-[2-((R)-1-Acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-3-metil-hexahidro-piridazin-3-carboxílico .

. , ' , A una solución de éster metílico de ácido 1-[(S)-2-((S)- 2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-propionil]- 3-metil-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (630 mg, 1.47 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 °C se agregó ácido trifluoroacético (1.2 mL). La mezcla de reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente y se agitó por 3 h. Una alícuota adicional de ácido trifluoroacético (0.5 mL) se agregó y la reacción se agitó por más de 1 h. Los compuestos volátiles se eliminaron ín vacuo y el residuo de ácido trifluoroacético se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x). A una solución del crudo amina en acetonitrilo (10 mL) se agregó una solución de ácido (E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (480 mg, 1.47 mol) en acetonitrilo (5 mL) a 0 °C. La solución se trató con N, N-diisopropiletilamina (1.6 mL, 9.20 mmol) y (dimetilamino) -N, N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-£>]piridin-3-iloxi) hexafluorfosfato metaniminio (782 mg, 2.06 mmol). La mezcla de reacción se le permitió calentarse a temperatura ambiente, se agitó por 16 h y luego se concentró ín vacuo. El residuo se volvió a disolver en diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico (1 M). Después de la separación de las capas, la fase acuosa se re-extrajo con diclorometano y luego las capas orgánicas combinadas se layaron con una solución acuosa saturada de carbonato de ácido de sodio. La fase orgánica se pasó a través de una fibra hidrófoba y el solvente se evaporó in vacuo. El producto se purificó por cromatografía en gel de·sílice eluído con una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 95:5 a 3:2 para dar el compuesto del título (795 mg, 85% sobre 2 etapas) como una espuma amarilla y como una mezcla de diastereoisómeros 1:1. LCMS (m/z) 638 [M+H], Tr = 2.58 min.

Compuesto 119b. Ácido 1-[(S)-2-((S)-2-((E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3- metil-butirilamino)-propionil]-3-metil-hexahidro-piridazin-3-carboxílico.

, . A una solución de éster metílico de ácido 1-[(S)-2-((S) 2-{ (E)-4-[2-((R)-1-acetoxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-3-metil-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (790 mg, 1.24 mmol) en tetrahidrofurano/agua (60 mL, 5:1) a 0 C se agregó monohidrato de hidróxido de litio (380 mg, 9.04 mmol).

Después de agitar a 0 °C por 5 h, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico (1 M, 12 mL). Los compuestos volátiles se eliminaron in vacuo y el residuo de ácido acético y Metanol se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x). El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Después de la separación de las capas, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x) y diclorometano (5 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título (668 mg, 93%) como un sólido amarillo pálido y como una mezcla de diastereoisómeros 1:1. LCMS (m/z) 582 [M+H], Tr = 1.54 min.

, ¡ , A una solución de ácido 1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-hidroxi-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-propionil]-3-metil-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (500 mg, 0.86 nunol) en tetrahidrofurano (250 mL) a 0 °C se agregó 4-dimetilaminopiridina (16 mg, 0.13 mol), tamices moleculares 4 Á (2 g), N, N-diisopropiletilamina (1.04 mL, 5.98 mmol) y (dimetilamino)-N, N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-jb]piridin-3-iloxi) hexafluorfosfato metaniminio (540 mg, 1.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 36 h y luego a 45 °C por más de 16 h. La reacción se concentró in vacuo y luego se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con iso-hexanos/acetato de etilo 2:3 a 0:1. Se aisló el diastereoisómero con más polaridad (110 mg, 23%) como un sólido incoloro. XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0. 96 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.50 ( s, 3H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.70-1.73 (m 2H) , 1.76 (d, J = 6.7 Hz , 3H) , 1.81-2.03 (m, 3H) , 2. 69 (m 1H), 4.25 (m, 1H), 4.41 (Jbr d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.77 (q, J = 7 . 1 Hz, 1H) , 5. 90 (q, J = 6.7 Hz , 1H) , 6.38 , 6. 50 (ABq, J = 16. 4 Hz , 2H) , 7 . 41 (d, J = 8. 26 Hz , 1H) , 7 . 71-7 . 85 (m, 3H) , 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (rn/z) 564 [M+H], Tr 2.25 min.

Ejemplo 120: Compuesto 120 1 100 Compuesto 120a. éster 2,2,2-tricolor-etilo del- ácido (S)-1-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-fenil-propionil)- hexahidro-piridazin-3-carboxílico , A una solución de éster de 3-(2,2,2-tricloro-etil) de éster 1,2-di-tert-butilo de ácido (S)-tetrahidro-piridazina- 1,2,3-tricarboxílico (1.0 g, 2.2 mmol) en diclorometano anhidro (7 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (6.7 mL, 86.6 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se co-evaporó de tolueno (3 x). El aceite marrón viscoso resultante se disolvió en acetonitrilo anhidro (2 mL) y se añadió a una solución de Boc-Fe-Ala-OH (574 mg, 2.2 mmol), N,27-diisopropiletilamina (1.5 mL, 8.7 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (821 mg, 2.5 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) que se agitó previamente a 0 °C por 20 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se enfrió a 0 °C diluida con acetato de etilo y se inactivó con ácido clorhídrico (1 M).

La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica luego se secó a través de una fibra hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del título (1.0 g, 91%) como un espuma blanca. 1h RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.43 (s, 9H), 1.45-1.51 (m, 1H), 1.72- 1.95 (m, 2H), 2.14-2.33 (m, 1H), 2.61-2.76 (m, 1H), 2.84-3.10 (m, 2H), 3.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.34-4.48 (m, 1H), 4.76, 4.76 (ABq, J =12.4 Hz, 2H), 5.18-5.31 (m, 1H), 5.46-5.61 (m, 2H), 7.17-7.36 (m, 5H). LCMS (m/z) 508.0 [M+H], Tr = 3.18 min.

Compuesto 120b. Ester 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil- butirilamino)-3-fenil-propionil]-hexahidro-piridazin-3 carboxilico.

. , A una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionil)-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (1.0 g, 2.0 mmol) en diclorometano anhidro (7 mL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (1.5 mL, 19.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 h antes de concentrarse in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (11 mL), se enfrió a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó N,N-diisopropiletilamina (1.8 mL, 9.8 mmol), N-Boc-Val-OH (428 mg, 2.0 mmol) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1.1 g, 2.8 mmol). Después de 16 h a temperatura ambiente la reacción se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con ácido clorhídrico (1 M). La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica luego se secó a través de una fibra hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del título (1.0 g, 84%) como un aceite viscoso.1H RMN (300 Hz, CDCl3) d 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.23-2.36 (m, 1H), 2.67-2.84 (, 1H), 2.91 (dd, J =12.9, 9.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.90-4.03 (m, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.70, 4.84 (ABq, J = 12.0 Hz, 2H), 5.00-5.14 (m, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16-7.34 (, 5H). LCMS (m/z) 607.1 [M+H], Tr = 3.24 min.

Compuesto 120c. Ester 2,2,2-triclo-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-tert-Butoxicarbonilamino-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico.

. , . , , A una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (395 mg, 0.65 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (0.5 mL, 6.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 h antes de concentrarse in vacuo y co-evaporarse desde tolueno (3 x). Este residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (7 mL) y a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido (E)-4-[2-((R)-1-tert-butoxicarbonilamino-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoico (250 mg, 0.65 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.57 mL, 3.25 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (346 mg, 0.91 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con ácido clorhídrico (1 M). La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x) y salmuera. La capa orgánica luego se secó a través de una fibra hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando íso-hexanos/acetato de etilo 1:2 para dar el compuesto del título (324 mg, 57%) como un aceite claro viscoso. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41-1.53 (m, 17H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.73- 1.94 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.68, 4.83 (ABq, J = 12.1 Hz, 2H), 4.94-5.08 (m, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H), 6.17-627 (m, 1H), 6.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63, 6.79 (ABq, J = 16.3 Hz, 2H), 7.13- 7.36 (m, 6H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H). LCMS (m/z) 873.4 [M+H], Tr = 3.41 min.

. , ¡ , A una solución de éster 2,2,2-triclo-etilo del ácido (S)—1—[(S)—2—((S)—2—{(E)-4-[2-((R)-1-tert-butoxicarbonilamino-etil)-quinolin-7-il]-2,2-dimetil-but-3-enoilamino}-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (320 mg, 0.37 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) a 0 °C se agregó una solución acuosa a de hidróxido de sodio 0.4 M (1.1 mL, 0.44 mmol). La reacción se agitó a 0 °C por 1 h antes de acidificarse a 5 pH con ácido clorhídrico (2 M) y se concentró in vacuo. El residuo resultante se repartió entre diclorometano y agua y la capa orgánica se separó, se secó a través de una fibra hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano anhidro (2 mL) y a temperatura ambiente se agregó una solución de ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (0.46 mL, 1.8 mmol). La reacción se agitó por 1.5 h, se concentró in vacuo y el sólido resultante se trituró con éter dietílico para dar un sólido amarillo claro. El sólido se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0.33 L, 1.8 mmol) y esta solución se agregó a una solución pre-agitada de 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (209 mg, 0.6 mmol) en diclorometano anhidro (122 mL) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos antes de concentrarse in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico (0.5 M), bicarbonato de sodio saturado, salmuera y 5% de cloruro de litio acuoso. La capa orgánica se secó a través de una fibra hidrófoba y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetona 1:1 para dar el crudo del título compuesto (130 mg) como un sólido marrón. Este se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:3 a 0:1 para dar el compuesto del titulo (40 mg, 17%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz,.CD3OD) d 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.33- 1.43 (m, 1H), 1.48 (s, 3H)r 1.51-1.61 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.55-2.78 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 13.2, 9.1 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 5.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.07-7.21 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.56- 7.65 (, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H). LCMS (m/z) 625.3 [M+H], Tr = 2.71 min.

Ejemplo 121: Compuesto 121 En un horno de secado, en un matraz purgado de argón, tetrahidrofurano (50 mL) se agregó y la solución se enfrió con el baño de hielo. Una solución de diisopropilamida de litio 1.8 M (7.2 mL, 13 mmol) en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno se agregó a través de los septos. La solución resultante de diisopropilamida de litio se enfrió a -78° C, y se trató gota a gota con etil ,4-difluorociclohexancarboxilato (CAS: 178312-47-5, Oakwood Products, Inc.) (1.73 g, 9 mmol) seguido -por hexametilfosforamida (1.56 mL, 1.61 g, 9 mmol). La solución resultante se calentó a 0o C, se agitó por 20 min., se enfrió a -78° C, y se trató gota a gota con una solución de 1,2-dicloroetina pre-enfriada (0°C) (ca.10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78° C por 30 min. y luego se le permitió calentarse a temperatura ambiente. Después de 4 horas a temperatura ambiente, La mezcla de reacción se vertió en hielo picado y se extrajo con éter dietilico (200 mL) (5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (200 mL). Esta fase de agua se extrajo con éter dietilico (100 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una capa de 2cm de gel de sílice (la capa de gel de sílice se lavó con 50 mL de acetato de etilo), y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-20% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (1068 mg, 47%) como un aceite incoloro.1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 8H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr = 2.71 min.

Compuesto 121b: Una solución de compuesto intermedio 121a (900 mg, 3.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) que contiene el catalizador Lindlar (300 mg, Sigma-Aldrich) y carbonato de potasio (2480 mg, 18 mmol) se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica de hidrógeno por 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (50 mL). El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (780 mg mg, 99%) como un aceite incoloro. CH RMN (400 MHz, CDC13) d 5.79 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.17 (aprox. d, J = 17 Hz, 1H), 5.14 (aprox. d, J = 10 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr = 2.66 min.

Compuesto 121c : 1) LiOH Una solución de 121b (654 mg, 3 mmol) en tetrahidrofurano/agua/Metanol (25 mL, 4:1:1) se trató con hidróxido de litio (144 mg, 6 m ol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (20 mL), se concentró bajo presión reducida, se disolvió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 L). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del titulo (560 mg, 98%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 5.83 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.27 (approx. d, J = 17 Hz, 1H), 5.23 (aprox. d, J = 10 Hz, 1H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.07 - 1.72 (m, 6H). LCMS (m/z) 188.9 [M- H] , Tr = 2. 18 min .

Compuesto 12Id O i A una solución de éster (R) -1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (294 mg, 1 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 mL) se agregó acetato de paladio(II) (22 mg, 0.1 mmol), 121c (190 mg, 1 mmol), 2-Di-tert-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2 ', 4', 6' -triisopropil-1,1'-bifenil (48 mg, 0.1 mmol) y trietilamina (0.64 mL, 3 mmol) luego la mezcla se calentó en el microondas a 110 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (30 mL). El filtrado se evaporó luego agua (200 L) se agregó y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo crudo. Este se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-50% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (264 mg, 66%) como un sólido blanco.

RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.48- 2.38 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 1.83 (m, 6H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (m/z) 404.1 [M+H], Tr= 3.69 min (Columna Gemini 5u C18110Á, 50 c 4.60 mm de mieras, 6 min, 2ml/min, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1% gradiente modificadora de ácido acético).

Compuesto 121e: 1) TMSOTf .

Una solución de le (0.37 g, 0.7 mol) en diclorometano (10 mL) se enfrió en un baño de agua helada. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.31 g, 1.4 mmol) se agregó gota a gota a 0 °C bajo argón, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante (LCMS (m/z) 431.2/433.3 [M+H]' Tr = 2.06 min) se disolvió en acetonitrilo anhidro (12 mL) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, 121d (201 mg, 0.5 mmol) y i7,77-diisopropiletilamina (387 mg, 3 itunol) se agregaron seguido por 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (285 mg, 0.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y la solución se lavó con 20% de agua de solución de ácido cítrico (2 x 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-30% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (245 mg, 60%) como un sólido blanco después de la evaporación.

RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.77-8.68 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04-7.94 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.42- 5.21 (m, 2H), 4.97 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.83-3.72 (, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10-1.73 (m, 10H), 1.66-1.64 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99-0.89 (m, 6H). LCMS (m/z) 816.2 /818.2 [M+H]' Tr = 4.34 min. 50°C A una solución de 121e (200 mg, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó Metanol (4 mL), agua (4 mL) e hidróxido de litio (12 mg, 0.52 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (0.6 mL, 0.6 mmol). La solución resultante se concentró a un residuo crudo que co-evaporó dos veces con tetrahidrofurano (20 mL), dos veces con acetonitrilo anhidro (20 mL) y dos veces con tolueno anhidro (20 mL). El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacio durante la noche y se usó sin purificación adicional. En un horno de secado, se colocó un matraz purgado de argón anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (344 mg, 1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (366 mg, 3 mmol) y 1,2-dicloroetano anhidro (200 mL). La solución resultante se calentó a 50 °C, y el crudo seco-ácido se agregó gota a gota por medio de una jeringa como una solución en seco N,N-dimetilformamida (10 mL) por más de 12 horas. Una porción adicional de N,N-dimetilformamida seca (2 x 5 mL) se usó para completar la tranferencia cuantitativa. Después de agitar por 2 horas adicionales a 50 °C, La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con 10% de ácido cítrico (100 mL), NaHC03 saturado (100 mL), agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). El resultante de la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (139 mg, 93%) como un sólido blanco después de la evaporación.1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 5.80 (q, 6.8 Hz, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 2.63 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H), 2.09-1.71 (m, 6H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.61 1.54 (m, 2H), 1.51 (d , J = 7.2 Hz, 3H), 0.89-0.84 (m, 6H) LCMS (m/z) 626.3 [M+H]' Tr = 3.71 min.

Ejemplo 122: Compuesto 122 - , .

Una solución de le (745 mg, 1.4 mmol) en diclorometano (20 mL) se enfrió en un baño de agua helada. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (666 mg, 3 mmol) se agregó gota a gota a 0 °C bajo argón, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante (LCMS (m/z) 431.2/433.3 [M+H]' Tr = 2.06 min) se disolvió en acetonitrilo anhidro (30 mL) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a O °C, 121c (190 mg, 1 ol) y N,N-diisopropiletilamina (387 mg, 3 mmol) se agregaron seguido por 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (570 mg, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y la solución se lavó con 20% de agua de solución de ácido cítrico (2 x 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-50% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (512 mg, 85%) como un sólido blanco después de la evaporación.

RMN (400 MHz, CD3OD) d 6.02 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.53-5.36 (m, 3H), 5.12 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 2.92-2.90 (s, 4H), 2.37-2.26 (, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.08-1.86 (, 7H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (m/z) 603.2 /605.2 [M+H]' Tr = 3.84 min (Columna Gemini 5u C18 110Á, 50 x 4.60 mm de mieras, 6 min, 2ml/min, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1% gradiente modificadora de ácido acético).

Compuesto 122b: [1-(7-bromo-quinolin-2-il)-et-(E)-iliden]-amida de ácido (R)-2-metil-propan-2-sulfúnico Ti(OEt), II O ? una solución de 1- (7-bromo-quinolin-2-il)-etanona (1.42 g, 5.68 mmol) en THF (28 mL) se agregó etóxido de titanio (IV) (2.6 g, 2.35 mL, 11.4 mmol, grado tec.) seguido por (R)-(+)-2-metil-propansulfinamida (825 mg, 6.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C bajo nitrógeno por 6 horas y se le permitió enfriarse. Salmuera se agregó seguido por acetato de etilo y la suspensión se filtraron a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexano /acetato de etilo 9:1 a 3:1 para dar el compuesto del titulo (448 mg, 22%) 122b como un sólido naranja. CH RMN (300 MHz, CDCl3) <5 1.38 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 7.71 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H). LCMS (m/z) 352.9/354.9 [M+H], Tr 3.14 minutos Compuesto 122c : [(R)-1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etil]-amida de ácido (R)-2-metil-propan-2-sulfínico.

' . OH [Ru(p-cimeno)Cl2]2 Br Br Tamices moleculares 4A.

Tert-butóxldo de potasio II 2-propanol 0 Una mezcla de (1S, 2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol (19 mg, 0.13 m ol), [Ru (p-cymen) Cl2]2 (39mg, 0.064 mol) y tamices moleculares 4 Á en polvo (0.7g) se suspendió en 2-propanol anhidro (3 mL) y se agitó bajo nitrógeno. La suspensión se calentó a 90 °C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 40 °C y una solución de [1-(7-bromo-quinolin-2-il)-et-(E)-iliden]-amida de ácido (R)-2-metil-propano-2-sulfinico (448 mg, 1.27 mmol) en 2-propanol (9 mL) se agregó seguido por una solución de tert-butóxido potásico (36 mg, 0.32 mmol) en 2-propanol (3 mL). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a 40 °C y luego se le permitió enfriarse. La mezcla se vertió directamente en un cartucho de gel de sílice y eluído con acetato de etilo. Después de la concentración el residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexano /acetato de etilo 1:1 a 0:1 para dar 122c (287 mg, 64%) como una goma marrón. CH RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.33 (s, 9H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 4.80 (m, 1H), 5.42 (br d , J = 4.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). LCMS (m/z) 354.9/356.8 [M+H], Tr 2.49 min Compuesto 122d l A una solución de (R) -N- ( (R) -1-(7-bromoquinolin-2-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida 122c (36 mg, 0.1 m ol) en acetonitrilo anhidro (5 mL) se agregó acetato de paladio(II) (4 mg, 0.02 mmol), 122a (60 mg, 0.1 mmol), tri(o-tolil)fosfina (6 mg, 0.02 mmol) y trietilamina (20 mg, 0.2 mmol) luego la mezcla se calentó en el microondas a 90 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (10 mL). El filtrado se evaporó luego agua (20 mL) se agregó y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo crudo. Este se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-50% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el 122d (32 mg, 37%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5D8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 8H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 14.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (m/z) 877.2 /879.2 [M+H]' Tr = 4.32 min.

Compuesto 122 , .

Al 122b (31 mg, 0.035 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó una solución de hidróxido de litio (1.4 mg, 0.060 mmol) en agua (5 mL). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, ácido clorhídrico 1M se agregó (0.10 mL de solución en agua lMf 0.10 mmol) y La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 1M cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5 mL, 5 mmol) a temperatura ambiente bajo argón por 4 horas. Mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se secó bajo alto vacío por un día. Este residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 mL) y la solución obtenida se agregó en un matraz purgado de argón que contiene 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (21 mg, 0.056 mmol), N,N-diisopropiletilamina (21 mg, 0.159 mmol) y acetonitrilo (50 mL). La mezcla de reacción se re-purgó con argón y se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción obtenida se concentró bajo presión reducida, se disolvió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-50% acetato de etilo + Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (9 mg, 41%) como un sólido blanco después de la evaporación.2H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 6.61 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.84 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.63-4.44 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.81-3.72 (m, 1H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.39-1.92 (, 12H), 1.77 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (m/z) 625.4 [M+H], Tr = 3.53 min. Ejemplos 123 y 124: Compuestos 123 y 124 THF,0°Cat.a.

En un horno de secado, en un matraz purgado de argón, tetrahidrofurano seco (50 L) se agregó y la solución se enfrió con el baño de hielo. Una solución de diisopropilamida de litio 1.8 M (7.2 mL, 13 mmol) en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno se agregó a través de los septos. La solución resultante de diisopropilamida de litio se enfrió a 0o C, y se trató gota a gota con etil 2,2-dimetiltetrahidro-2íí-piran-4-carboxilato (CAS: 371227-37-1, InterBioScreen Ltd.) (1.86 g, 10 mmol). La solución resultante se calentó a t.a. se agitó por 20 min., se enfrió a 0° C, y se trató con un regulador bromo (tri - tert-butilfosfina)paladio(I) (78 mg, 0.1 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mL), seguido por una lenta adición de solución de bromoetano 1M (15 mL 1M, 15 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a 0o C por 30 min. y luego se le permitió calentarse a temperatura ambiente. Después de 4 horas a temperatura ambiente, La mezcla de reacción se inactivó por la adición de ácido acético acuoso 1M (10 L 1M, 10 mmol). Esta mezcla se vertió en hielo picado y se extrajo con éter dietilico (200 mL) (5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (200 mL). Esta fase de agua se extrajo con éter dietilico (100 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 L), salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una capa de 2cm de gel de silice (una etapa de gel de silice se lavó con 50 mL of acetato de etilo), y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-20% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (695 mg, 33%) como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 5.78 (dd, J = 17.6, 10.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24-4.03 (m, 2H), 3.83-3.60 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H). LCMS (m/z) 213.0 [M+H], Tr = 3.31 min.

Compuesto 123b: 1)LiOH Una solución de 123a (680 mg, 3.2 mmol) en tetrahidrofurano/agua/ Metanol (25 mL, 4:1:1) se trató con hidróxido de litio (154 mg, 6.4 mmol). Después de agitar a 60° C por 6 horas, la reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (20 mL), se concentró presión reducida, se disolvió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (496 mg, 85%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 5.83 (dd, J = 17.5, 10.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.90-3.64 (m, 2H), 2.29-1.98 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.56 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). LCMS (m/z) 182.9 [M-H], Tr = 2.14 min.

Compuesto 123c: .

Una solución de le (1471 mg, 2.77 mmol) en diclorometano (30 mL) se enfrió en un baño de agua helada. 1 100 Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (837 mg, 3.77 mmol) se agregó gota a gota a 0 °C bajo argón, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante (LCMS (m/z) 431.2/433.3 [M+H]' Tr = 2.05 in) se 1 155 disolvió en acetonitrilo anhidro (30 L) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, 123b (464 mg, 2.51 mmol) y T/yiV-diisopropiletilamina (1297 mg, 10 mmol) se agregaron seguido por 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1336 mg, 3.51 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y la solución se lavó con 20% de agua de solución de ácido cítrico (2 x 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-50% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (1193 mg, 80%) como un sólido blanco después de la evaporación. 1H R N (400 MHz, CDCl3) d 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 5.90 (dt, J = 17.6, 10.1 Hz, 1H), 5.32-5.18 (m, 3H), 4.92 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.9, 1H), 4.22 (td, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.90-3.56 (m, 4H), 2.28-1.87 (m, 4H), 1.77-1.44 (m, 4H), 1.26 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (d, J= 17.1 Hz, 3H), 0.92-0.84 (m, 6H). LCMS (m/z) 597.1/599.0 [M+H]' Tr = 3.61 min.

Compuesto 123d: A una solución de éster {R) -1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (294 mg, 1 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 mL) se agregó acetato de paladio(II) (45 mg, 0.2 mmol), 123c (598 mg, 1 mmol), tri(o-tolil)fosfina (61 mg, 0.2 mmol) y trietilamina (202 mg, 2 mmol) luego la mezcla se calentó en el microondas a 90 °C por 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (50 mL). El filtrado se evaporó luego agua (50 mL) se agregó y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo crudo. Este se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-50% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (246 mg, 30%) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.67-6.57 (m, 1H), 5.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.43-5.24 (m, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.98-3.76 (m, 3H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.41-2.21 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.93-1.73 (m, 5H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28-1.18 (m, 6H), 1.06-0.77 (m, 6H). LCMS (m/z) 810.2 /812.2 [M+H]' Tr = 4.05 min.

Compuestos 123 y 124 . , 50 °C Al 123d (170 mg, 0.21 m ol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó una solución de hidróxido de litio (15 mg, 0.63 mmol) en agua (10 mL). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, ácido clorhídrico 1M se agregó (0.63 mL de solución en agua 1M, 0.63 mmol) y La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida a un residuo crudo que se coevaporó dos veces con tetrahidrofurano (20 mL), dos veces con acetonitrilo anhidro (20 mL) y dos veces con tolueno anhidro (20 mL). El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacío durante la noche y se usó sin purificación adicional. El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacío durante la noche y se usó sin purificación adicional. En un horno de secado, seen un matraz purgado de argón se colocó anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (289 mg, 0.84 mmol), 4-dimetilaminopiridina (308 mg, 2.52 mmol) y 1,2-dicloroetano anhidro (200 mL). La solución resultante se calentó a 50 °C, y el crudo seco-ácido se agregó gota a gota mediante una jeringa como una solución en seco h,A?-dimetilformamida (10 mL) por más de 12 horas. Una porción adicional de N,N-dimetilformamida seca (2 x 5 mL) se usó para completar la transferencia cuantitativa. Después de agitar por 2 horas adicionales a 50 °C, La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con 10% de ácido cítrico (100 mL), NaHC03 saturado (100 mL), agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-50% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar primeramente el Compuesto 123 (53 mg, 41%) y luego el Compuesto 124 (42 mg, 32%) both como un sólido blanco después de la evaporación.

Compuesto 123 XH RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.96 (td, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 2.72 (td, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 14.3, 2.1 Hz, 1H), 2.28-2.20 (dq, J = 13.5, 2.1 Hz, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.79 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.29 (d, J = 11.7 Hz, 6H), 0.98 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 6H). LCMS (m/z) 620.5 [M+H]' Tr = 3.19 min (Columna Gemini 5u C18110Á, 50 c 4.60 m de mieras, 6 min, 2ml/min, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1% ácido acético gradiente modificadora).

Compuesto 124 XH RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44-6.36 (m, 2H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 2.76 (td, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 13.8, 1.8 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.76-1.61 (m, 3H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.02 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 6H). LCMS (m/z) 620.5 [M+H]' Tr = 3.22 min (Columna Gemini 5u C18110Á, 50 c 4.60 mm de mieras, 6 min, 2ml/min, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1 ácido acético gradiente modificadora).

Ejemplo 125: Compuesto 125 Una solución de Id (981 mg, 2.27 ol) en diclorometano (20 mL) se enfrió en un baño de agua helada. Trifluorometansulfonato de tri etilsililo (756 mg, 3.4 mmol) se agregó gota a gota a 0 °C bajo argón, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 60 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante (LCMS (m/z) 332.2/ 334.3 [M+H]; Tr = 2.01 min) se disolvió en acetonitrilo anhidro (25 mL) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, N- ( tert-butoxicarbonil) - L-isoleucina (580 mg, 2.5 mmol) y A7,I\7-diisopropiletilamina (1173 mg, 9.1 mmol) se agregaron seguido por 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (1300 mg, 3.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y la solución se lavó con 20% de agua de solución de ácido cítrico (2 x 100 mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo + Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (1109 mg, 89%) como un sólido blanco después de la evaporación. XH RMN (400 MHz, CD3OD) ó 5.55-5.28 (m, 1H), 5.05 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.11 (m, 1H), 1.01- 0.86 (m, 6H). LCMS (m/z) 545.3 /547.3 [M+H]; Tr = 4.13 min.; (Columna Gemini 5u C18110Á, 50 * 4.60 mm de mieras, 6 min, 2ml/min, 5-100% acetonitrilo/ agua, 0.1% ácido acético gradiente modificadora) Compuesto 125b 1)TMSOTf DCM O Una solución de 125a (273 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrió en un baño de agua helada.

Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (167 mg, 0.75 mmol) se agregó gota a gota a 0 °C bajo argón, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante (LCMS (m/z) 431.2/433.3 [M+H]' Tr = 2.06 min) se disolvió en acetonitrilo anhidro (10 mL) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, el ácido O-Acetil-quinolina carboxilico 22d (164 mg, 0.5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (260 mg, 2 mmol) se agregaron seguido por 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (266 mg, 0.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y la solución se lavó con 20% de agua de solución de ácido cítrico (2 x 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (283 mg, 75%) como un sólido blanco después de la evaporación. R N (400 MHz, CD3OD) ó 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 ( 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.54-5.30 (m, 1H), 5.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.48-4.16 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.59- 1.51 (m, 1H), 1.49 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.11 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS (/z) 754.3/756.3 [M+H],Tr = 4.28 min. i 50°C A una solución de 125b (248 mg, 0.33 m ol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó Metanol (4 mL), agua (4 mL) e hidróxido de litio (24 mg, 1 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (1 mL, 1 mmol). La solución resultante se concentró a un residuo crudo que se co-evaporó dos veces con tetrahidrofurano (20 mL), dos veces con acetonitrilo anhidro (20 mL) y dos veces con tolueno anhidro (20 mL). El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacío durante la noche y se usó sin purificación adicional. En un horno de secado, en un matraz purgado de argón se colocó anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (452 mg, 1.3 mmol), 4-dimetilaminopiridina (481 mg, 4 mmol) y 1,2-dicloroetano anhidro (200 L). La solución resultante se calentó a 50 °C, y el crudo seco-ácido se agregó gota a gota mediante una jeringa como una solución en seco h/,AJ-dimetilformamida (10 mL) sobre 12 horas. Una porción adicional de N,N-dimetilformamida seca (2 x 5 mL) se usó para completar la transferencia cuantitativa. Después de agitar por 2 horas adicionales a 50 °C, La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con 10% de ácido cítrico (100 mL), NaHC03 saturado (100 mL), agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-50% acetato de etilo y Metanol (4/1) en íso-hexanos) para dar el compuesto del título (167 mg, 90%) como un sólido blanco después de la .evaporación.1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.29 (d, J — 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 2.63 (td, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19-1.02 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 6H). LCMS (m/z) 564.3 [M+H], Tr = 3.51 min.

Ejemplo 126: Compuesto 126 i En un horno de secado, en un matraz purgado de argón, tetrahidrofurano (50 mL) se agregó y la solución se enfrió con el baño de hielo. Una solución de diisopropilamida de litio 1.8 M (13.9 mL, 25 mmol) en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno se agregó a través de una septa. La solución resultante de diisopropilamida de litio se enfrió a -78° C, y se trató gota a gota con 1-tert-butil 4-metil piperidina-1,4-dicarboxilato (CAS: 124443-68-1, Oakwood Products, Inc.) (2.19 g, 9 mmol) seguido por hexametilfosforamida (1.56 mL, 1.61 g, 9 mmol). La solución resultante se calentó a 0o C, se agitó por 20 min., se enfrió a -78° C, y se trató gota a gota con una solución de 1,2-dicloroetina pre-enfriada (0°C) (ca.10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78° C por 30 min. y luego se le permitió calentarse a temperatura ambiente. Después de 4 horas a temperatura ambiente, La mezcla de reacción se vertió en hielo picado y se extrajo con éter dietilico (200 mL) (5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (200 mL). Esta fase de agua se extrajo con éter dietilico (100 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una capa de 2cm de gel de sílice (la capa gel de sílice se lavó con 50 mL de acetato de etilo), y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-15% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (818 g, 34%) como un sólido blanco después de la evaporación.1H RMN ( 400 MHz, CDC13 ) d 3. 97-3. 83 (m, 2H) , 3. 75 ( s , 3H) , 3. 23- 3 . 01 (m, 2 H ) , 1. 92-1. 75 (m, 4H) , 1 . 43 ( s , 9H) . LCMS (m/z ) 202 .0 [M-Boc+H] , Tr = 4 . 29 min .

Compuesto 126b : Una solución de compuesto 126a (787 mg, 2.61 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) que contiene el catalizador Lindlar (100 mg, Sigma-Aldrich) y carbonato de pobasio (1920 mg, 13.9 mmol) se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica de hidrógeno por 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (30 mL). El filtrado se evaporó para dar el compuesto del titulo (702 mg, quantitative yield) como un sólido blanco después de la evaporación.1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 5.75 (dd, J = 17.6, 10.7 Hz, 1H), 5.20-5.01 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32- 1.14 (m, 2H). LCMS (m/z) 170.1 [M-Boc+H], Tr = 3.93 min.

Compuesto 126c: .

Una solución de 126b (539 mg, 2 mmol) en tetrahidrofurano/agua/ etanol (100 mL, 4:1:1) se trató con hidróxido de litio (96 mg, 4 mmol) a 40 °C por 5 horas, La reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M (4.2 mL, 4.2 mmol), se concentró presión reducida, se disolvió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los compuestos orgánicos se combinaron, se lavó con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. El f ltrado se evaporó para dar el compuesto del titulo (502 mg, 98% ) como un sólido blanco. 1R RMN (400 MHz, CDCl3) 5D5.82 (dd, J -17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.27-5.16 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 2H) , 3.20-3.03 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H) , 1. 43 (s, 9H). LCMS (m/z) 254.0 [M-H], Tr = 3.35 min.

Intermedíate 126d: ¡ A una solución de éster ( R) -1-(7-bromo-quinolin-2-il)-etilo del ácido acético (540 mg, 1.84 mmol) en acetonitrilo anhidro (60 L) se agregó acetato de paladio(II) (45 mg, 0.2 mmol), 126c (459 mg, 1.8 mmol), 2-Di-tert-butilfosfino- 3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil (90 mg, 0.2 mmol) y trietilamina (0.80 mL, 6 mmol) luego la mezcla se calentó en el microondas a 90 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (30 mL). El filtrado se evaporó luego agua (200 mL) se agregó y los .compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un residuo crudo. Este se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-30% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (732 mg, 87%) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.28-8.04 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.13-5.96 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.36-1.20 (m, 2H). LCMS (m/z) 469.1 [M+H], Tr= 3.78.

Compuesto 126e: 1) TMSOTf , Una solución de le (0.32 g, 0.6 mmol) en diclorometano (10 L) se enfrió en un baño de agua helada. Trifluorometansulfonato de trimetilsililo (0.20 g, 0.90 mmol) se agregó gota a gota a 0 °C bajo argón, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo crudo resultante (LCMS (m/z) 431.2/433.3 [M+H]' Tr - 2.04 min) se disolvió en acetonitrilo anhidro (12 mL) bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, 126d (195 mg, 0.40 m ol) y N,N-diisopropiletilamina (0.28 mL, 1.6 mmol) se agregaron seguido por 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (228 mg, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 L) y la solución se lavó con 20% de agua de solución de ácido cítrico (2 x 50 mL), agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (295 mg, 84%) como un sólido blanco después de la evaporación.1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.44-5.26 (m, 1H), 5.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 3.81 (cid, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H) , 3.71-3.59 (m, 2H) 3.53-3.38 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.15-2.00 (ra, 2H) , 1.97-1.81 (m, 3H) , 1.75-1.68 (m, 3H) , 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.50 (s, 9H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . LCMS (m/z) 881.1 /883.1 [M+H] ' Tr = 4.37 min. , 50 °C A una solución de 126e (227 mg, 0.26 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó agua (4 mL) e hidróxido de litio (19 mg, 0.77 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 M (0.25 mL, 0.25 mmol). La solución resultante se concentró a un residuo crudo que se co-evaporó dos veces con tetrahidrofurano (20 mL), dos veces con acetonitrilo anhidro (20 mL) y dos veces con tolueno anhidro (20 mL). El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacío durante la noche y se usó sin purificación adicional. En un horno de secado, en un matraz purgado de argón se colocaron anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (344 mg, 1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (366 mg, 3 mmol) y 1,2-dicloroetano anhidro (200 mL). La solución resultante se calentó a 50 °C, y el crudo seco-ácido se agregó gota a gota mediante una jeringa como una solución en seco N,W-dimetilformamida (10 mL) por más de 12 horas. Una porción adicional de N,N-dimetilformamida seca (2 x 5 mL) se usó para completar la transferencia cuantitativa. Después de agitar por 2 horas adicionales a 50 °C, La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con 10% de ácido cítrico (100 mL), NaHC03 saturado (100 mL), agua (100 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-40% acetato de etilo y Metanol (4/1) en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (145 mg, 81%) como un sólido blanco después de la evaporación.1H RMN (400 Hz, CD3OD): d 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04-7.93 (m, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.98-5.85 (m, 1H), 5.81-5.64 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.41-1.29 (m, 4H), 1.07-0.93 (m, 6H). LCMS (m/z) 691.3 [M+H]' Tr = 2.72 min.

Ejemplo 127: Compuesto 127 .

El Compuesto 126 (140 mg, 0.2 mol) se disolvió en 1,4-dioxano seco (5 mL). Esta mezcla se purgó dos veces con argón y se trató con cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (5 mL, 20 mmol) a temperatura ambiente bajo argón por 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se co- evaporó dos veces con tetrahidrofurano (20 mL), dos veces con acetonitrilo anhidro (20 mL) y dos veces con tolueno anhidro (20 mL). El sólido resultante blanco se secó bajo alto vacio durante la noche para dar la sal de bis-cloruro de hidrógeno del compuesto del título (118 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco después de la evaporación.1H RMN (400 MHz, CD30D): <58.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J— 16.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 3.90- 3.79 (m, 1H), 3.60-3.47 (, 1H), 3.19-3.01 (, 1H), 2.74-2.45 (m, 3H), 2.39-2.20 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 4H), 1.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (m/z) 591.3 [M+H], Tr = 1.81 min.

Ejemplo 128: Compuesto 128 .

El Compuesto 127 9 mg, 0.014 mmol) se disolvió en THF seco (5 mL). Esta mezcla se purgó dos veces con argón y benzaldehido (1.6 mg, 0.015 mmol), trietil amina (4.1 mg, 0.04 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (4 mg, 0.019 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 dias, se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se disolvió en acetato de eti],o (10 mL) y se lavó NaHC03 saturado (10 mL), agua (10 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Ge ini 5u C18110Á columna, acetonitrilo/agua, 0.1% modificador trif luoroacetico) para dar la sal de bis-ácido trifluoroacético del compuesto del titulo (2 mg, 16%) como un polvo blanco después de la evaporación. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.56-7.53 (m, 5H) , 6.39-6.37 (m, 2H) , 5.93 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.76 (q, J = 7.1 Hz , 1H) , 5.40-5.35 (m, 1H) , 4.42-4.30 (m, 2H) , 3.90-3.81 (m, 1H) , 3.72-3.61 (m, 3H) , 3.19-3.01 (m, 1H) , 2.80-2.50 (m, 3H) , 2.10-1 .92 (m, 4H), 1.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1 .73-1.68 (m, 2H) , 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.38-1.28 (m, 2H) , 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . LCMS (m/z) 681.3 [M+H] , Tr = 2.21 min .

Ejemplo 129: Compuesto 129 , El Compuesto 127 (9 mg, 0.014 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 mL). Esta mezcla se purgó dos veces con argón y acetaldehido (1.2 mg, 0.027 mmol), trietil amina (4.1 mg, 0.04 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (6 mg, 0.027 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por un día, se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y se lavó NaHC03 saturado (10 mL), agua (10 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó-por HPLC preparativa (Gemini 5u C18110Á columna, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1% modificador de ácido trifluoroacético) para dar la sal de bis-ácido trifluoroacético del compuesto del titulo (8 mg, 68%) como un polvo blanco después de la evaporación. XH RMN (400 MHz, CD3OD): ó 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 6.23 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.51-2.35 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43-1.31 (m, 8H), 1.29-1.22 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

LCMS (m/z) 619.4 [M+H], Tr = 1.88 min Ejemplo 130: Compuesto 130 II El Compuesto 127 (15 mg, 0.023 mol) se suspendió en diclorometano seco (10 mL). Esta mezcla se purgó dos veces con argón y se enfrió a 0 °C. Trietil amina (9 mg, 0.092 mmol) estaba a 0 °C. Después de agitar por 10 minutos a 0 °C, cloruro de metanosulfonilo (3 mg, 0.025 mmol) se agregó como una solución en diclorometano seco (5 mL) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos luego se lavó con NaHC03 saturado (10 mL), agua (10 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con diclorometano (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-10% Metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (10 mg, 65%) como un sólido blanco después de la evaporación.1H RMN (400 MHz, CD3OD): ó 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.61 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.21 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.05-2.92 (, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.37-2.18 (m, 2H), 2.07-1.85 (m, 5H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.56-1.50 (m, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS (m/z) 669.3 [M+H], Tr = 3.08 min.

Ejemplo 131: Compuesto 131 .

El Compuesto 127 (15 mg, 0.023 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (10 mL). Esta mezcla se purgó dos veces con argón y se enfrió a 0 °C. Trietil amina (9 mg, 0.092 mmol) estaba a 0 °C. Después de agitar por 10 minutos a 0 °C, 1 100 2-bromoacetonitrilo (3 mg, 0.025 mmol) se agregó como una solución en tetrahidrofurano seco (2 mL) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, se concentró bajo presión reducida, el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (10 mL) y 1 155 se lavó NaHC03 saturado (10 mL), agua (10 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-15% Metanol en diclorometano) para dar el compuesto del titulo (9 mg, 62%) como un sólido blanco después de la evaporación.1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.74 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.66-2.47 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.14-1.99 (m, 4H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-0.97 (m, 6H). LCMS (m/z) 630.3 [M+H], Tr = 2.94 in.

Ejemplo 132: Compuesto 132: El Compuesto 127 (15 mg, 0.023 mmol) se suspendió en diclorometano seco (10 mL). Esta mezcla se purgó dos veces con argón y se enfrió a 0 °C. Trietil amina (9 mg, 0.092 mmol) estaba a 0 °C. Después de agitar por 10 minutos a 0 °C, metil Cloroformiato (3.3 mg, 0.025 mmol) se agregó como una solución en diclorometano seco (5 mL) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos luego se lavó con NaHC03 saturado (10 mL), agua (10 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con diclorometano (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-10% Metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (9 mg, 60%) como un sólido blanco después de la evaporación. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.23 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 6.47 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 6H), 1.75 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 3.9 Hz, 3H). LCMS (/z) 649.3 [M+H], Tr = 3.18 in.

Ejemplo 133: Compuesto 133 El Compuesto 127 (15 mg, 0.023 mmol) se suspendió en diclorometano seco (10 mL). Esta mezcla se purgó dos veces con argón y se enfrió a 0 °C. Trietil amina (9 mg, 0.092 mmol) estaba a 0 °C. Después de agitar por 10 minutos a 0 °C, cloruro de pirrolidina-1-carbonilo (4.6 mg, 0.035 mmol) se agregó como una solución en diclorometano seco (5 mL) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas luego se lavó con NaHC03 saturado (10 mL), agua (10 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con diclorometano (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-10% Metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (10 mg, 63%) como un sólido blanco después de la evaporación. CH RMN (400 Hz, CD3OD) d 8.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 1H), 6.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.99-5.87 (m, 1H), 5.81-5.69 (, 1H), 4.48-4.27 (m, 1H), 3.87-3.58 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.37-2.17 (m, 3H), 2.08-1.97 (m, 6H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.66-1.44 (m, 2H), 1.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z) 688.4 [M+H], Tr = 3.16 min.

Ejemplo 134: Compuesto 134 El Compuesto 127 (15 mg, 0.023 ol) se suspendió en diclorometano seco (10 mL). Esta mezcla se purgó dos veces con argón y se enfrió a 0 °C. Trietil amina (9 mg, 0.092 mmol) estaba a 0 °C. Después de agitar por 10 minutos a 0 °C, cloruro de ciclopropilmetanosulfonil (4 g, 0.025 mmol) se agregó como una solución en diclorometano seco (5 mL) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos luego se lavó con NaHC03 saturado (10 mL), agua (10 mL, 5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase acuosa resultante se extrajo con diclorometano (10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-10% Metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (9 mg, 55%) como un sólido blanco después de la evaporación.1H R N (400 MHz, CD3OD): d 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.94 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 1H), 2.49-2.25 (m, 2H), 2.14-1.85 (m, 3H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.07 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.80-0.64 (m, 4H), 0.53-0.35 (m, 4H). LCMS (m/z) 709.4 [M+H], Tr = 3.43 min.

Ejemplo 135: Compuesto 135 Al 126d (1.3 g, 2.77 mol) en acetona (30 mL, 0.1 M) se agregó carbonato de potasio (595.2 mg, 5.55 mmol) y yoduro de metil (0.35 mL, 4.16 mmol). Después de 18 horas, la reacción se filtró y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (25-50% EtOAc/hexano) otorgó 135a (541.4 mg, 41%) como un aceite amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d,. J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.76 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H). LCMS (m/z) XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.63 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.3 Hz, 1H) 6.04 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (t, J 11.2 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.76 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 12.0 Hz, 9H) . LCMS (m/z) 483.51 [M+H] .

Compuesto 135b i , , 1 100 A1135a (541.5 mg, 1.12 m ol) se agregó una solución HCl (11.2 mL, en dioxano 4 M, 0.1 M). Después de agitar por 18 horas, la reacción se concentró in vacuo para dar la amina libre como un sólido amarillo (502.0 mg). 1 155 A la amina libre (99.5 mg, 0.220 mmol) en DMF (2.2 mL, 0.1 M) se agregó trietil amina (0.10 mL, 0.725 mmol) seguido por cloruro de acetilo (0.02 mL, 0.264 mmol). Después de 90 minutos, agua (3 mL) y NaHC03(aq) saturado (2 mL) se agregaron. La reacción se extrajo luego con EtOAc (2 x 20 mL), se lavó con salmuera (20 mL), se secaron sobre MgS04, y se concentró in vacuo para dar el 135b (73.7 mg, 79%) como un residuo amarillo. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 16.3 Hz, 1H) 6.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (m/z) 425.35 [M+H].

Compuesto 135c HO O Al 135b (117.3 mg, 0.353 mmol) en THF (1.5 mL, 0.25 M) y agua (1.5 mL, 0.25 M) se agregó monohidrato de hidróxido de litio (236.7 mg, 1.06 mmol) y la mezcla se calentó a 40°C. Después de 5 horas, la reacción se enfrió a TA, se acidificó a 4 pH HCl(aq) 1 M y se concentró in vacuo para dar el 135c (166.5 mg, 99%) como un sólido naranja. LCMS (m/z) 369.10 [M+H] .

Compuesto 135d , ' HO '0 HATU, /-Pr2NEt, DCM,ta, 60 min Al le (166.5 mg, 0.366 mmol) en DCM (0.73 mL, 0.5 M) se agregó una solución de HCl (0.37 mL, 4 M en dioxano, 1 M).

Después de agitar por 30 minutos, la reacción se concentró in vacuo para dar el dipéptido libre como un sólido amorfo y amarillo pálido.

Al 135c (90.0 mg, 0.244 mmol) en DCM (5 mL, 0.05 M) se agregó i-Pr2NEt (0.51 mL, 2.93 mmol) y dipéptido en DCM (5 mL), seguido por HATU (110.3 mg, 0.366 mmol). Después de 60 minutos, NaHCO3(aq) saturado (10 mL) se agregó y las fases se separaron. La acuosa se extrajo con DCM (2 x 15 mL); y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentró ín vacuo. La purificación por cromatografía en columna (20-100% EtOAc/hexano) otorgó el 135d (19.7 mg, 10%) como una espuma amarilla. XH RMN (400 MHz, CDCl3) 58.11 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.68 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 1.73 (m, 3H), 1.57 (dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 3H), 1.29 (m, 3H), 0.88 (m, 6H).

LCMS (m/z) 781.17 [M+H]. , , , i , , . , Al 135d (19.7 mg, 0.026 mmol) en THF (1 mL, 0.025 M) se agregó NaOH(aq) 0.1 M (0.51 mL, 0.051 mmol). Después de, 60 minutos, la reacción se ácidificó a 4 pH con HCl(aq) 1 M, se concentró in vacuo, y se trituró con Et20.

El crudo material se disolvió en DCE (1 mL, 0.05 M) y se añadió gota a gota mediante un bomba de jeringa para una mezcla de DMAP (31.3 mg, 0.230 mmol) y anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (54.1 mg, 0.153 mmol) en DCE (13 mL, 0.005 M) a 45°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente como fue la adición sobre 30 min. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con MeCN y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 30-70% MeCN/H2O) para dar el Compuesto 135 (3.2 mg, 20%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 22.5, 12.3 Hz, 2H), 6.14 (d, J =.16.3 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.45 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (/z) 781.17 [M+H]. LCMS (m/z) 633.28 [M+H]. Tr = 5.29 min.

Ejemplo 136: Compuesto 136 1 100 Al 127 (16.5 mg, 0.025 mmol) en DMF (0.50 mL, 0.05 M) a 0°C se agregó i-Pr2NEt (0.30 mL, 1.63 mmol), seguido por 2,2,2-trifluoroetilo trifluorometansulfonato (231.3 mg, 0.025 mmol) en DMF (0.25 mL, 0.1 M) y la mezcla se calentó a TA. 1 155 Después de 30 min, la reacción del crudo se diluyó con MeCN (2 mL) y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, 50-65% MeCN/H2O) para dar el Compuesto 136 (3.1 mg, 16%) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 16.3 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.53 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.01 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.34 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 29.6 Hz , 4H) , 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 6H) , 1.00 (d, J = 6.5 Hz , 3H) , 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . 19F RMN (376 MHz , CDCI3 ) 5 -69.44 ( s ) . LCMS (m/z) 673.26 [M+H] . Tr = 5.13 min. Ejemplo 137, Compuesto 137 Compuesto 137a N e2 NMe2 HO c Br Me40+BF4, DCM, ta, 18 hrs Br Al (7-bromo-2-cloroquinolin-3-il)Metanol (obtenido de BioBlocks, Inc.), (2.5 g, 9.17 mmol) en DCM (45 mL, 0.2 mrnol) se agregó N1,N1,N8,N8-tetra etilnaftaleno-1,8-diamina (9.44 g, 45.9 mmol) y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (5.14 g, 45.9 mmol). Después de 18 horas, HCl(aq) 1 M (37 mL, 36.7 mmol) se agregó y las capas se separaron. La acuosa se extrajo con DCM (75 mL), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre MgSO4, y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (20-100% EtOAc/hexano) otorgó el 137a (1.08 g, 50%) como un aceite amarillo pálido. RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.58 ( , 3H).

LCMS (m/z) 288.01 [M+H].

Compuesto 137b 110°C, 90 min; HCI, H2O Al 137a (1.29 g, 4.19 mino1) y dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(II) (588.2 mg, 0.838 mmol) en dioxano (8.5 mL, 0.5 M) se agregó tributil(l-etoxivinil)estaño (1.4 mL, 4.19 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió a TA y HCl(aq) 1 M (8.38 mL) se agregó. Después de 18 horas, la reacción se extrajo con EtOAc (100 mL), se lavó con NaHC03(aq) saturado (100 mL), se secaron sobre MgSO4, y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (0-50% EtOAc/hexano) otorgó el 137b (429.6 mg, 33%) como un aceite amarillo pálido.1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.84 (s, 3H). LCMS (m/z) 295.82 [M+H].

Compuesto 137c Ph Ph Br O Na02CH,THF,40C, 18hrs Una mezcla de dímero de dicloro(p-cumeno)renio(II) (5.0 mg, 0.007 ol) y (IR,2R)-(-)-N-p-tosil-1,2- difeniletilendiamina (0.6 mg, 0.001 mmol) en agua (3 mL) se roció con argón. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó 1 100 a 70°C. Después de 90 minutos, la mezcla se enfrió a TA. luego el 137b (429.6 mg, 1.46 mmol) en THF (3 mL, 0.5 M) y formiato de sodio (484.8 mg, 7.30 mmol) se agregaron, y la mezcla se calentó a 40°C. Después de 18 horas, la reacción se enfrió a TA, se extrajo con EtOAc (60 L), se lavó con agua 1 155 (40 mL) y salmuera (40 mL), se secaron sobre MgSO4, y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (15-75% EtOAc/hexano) otorgó el 137c (152.7 mg, 35%) como un residuo amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.25 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H) 4.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (m/z).297.91 [M+H] Compuesto 137d Al 137c (152.3 mg, 0.516 mmol) y el éster borinato indicado (166.4, 0.619 mmol) en éter de metil ciclopentilo (1.7 mi, 0.3 M) se agregó cloruro de paladio (II) bis[ (dicicloexil)(4-dimetilaminofenil)fosfina] (22.5 mg, 0.025 mmol) y aq. K3PO43M (0.51 mL, 1.55 mmol) y se calentó a 90°C. Después de 60 minutos, la reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentró in vacuo para dar el 137d (325.5 mg, 99%) como un aceite marrón. XH RMN (400 MHz, CDCl3) <58.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H). LCMS (/z) 344.06 [M+H].

Compuesto 137e Al 137d (325.5 mg, 0.516 mmol) en THF (9.5 mL, 0.1 M) se agregó NaOH(aq) 0.1 M (9.5 mL, 1.03 mmol) y se calentó a 40°C. Después de 4 horas, la reacción se enfrió a TA, se acidificó con HCl(aq) 1 M (3.6 mL) a 4 pH y se concentró in vacuo para dar 137e (169.8 mg, 99%) como un sólido amarillo. LCMS (m/z) 330.07 [M+H].

Compuesto 137f i , , 2 , .

Al Id (411.0 mg, 0.773 mmol) en DCM (0.6 mL, 0.5 M) se agregó una solución de HCl (0.78 mL, 4 M en dioxano, 1 M). Después de agitar por 18 horas, la reacción se concentró in vacuo para dar el dipéptido libre como un sólido amorfo amarillo pálido.

Al 137e (169.8 mg, 0.516 mmol) en DCM (16 L, 0.3 M) se agregó i-Pr2NEt (0.5 mL, 3.09 mmol) seguido por HATU (296.2 mg, 0.773 mmol). Después de 15 minutos, el dipéptido libre y Pr2NEt (0.5 mL, 3.09 mmol) en DCM (5 mL) se agregó a la mezcla de éster activada. Después de 60 minutos, NaHC03 (aq) saturado (15 mL) se agregó y las fases se separaron. La acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL); y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (50-100% EtOAc/hexano) otorgó el 137f (473.6 mg, 95%) como una espuma amarilla. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.27 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.69 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.46 (s, 10H), 1.44 (s, 4H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (m/z) 744.23 [M+H].

, , , Al 137f (365.0 mg, 0.492 mino1) en THF (10 L, 0.05 M) se agregó NaOH(aq) 0.1 M (10 L, 1.00 m ol). Después de, 30 minutos, la reacción se acidificó a 4 pH con HCl(aq) 1 M (0.9 mL), se concentró in vacuo, y se trituró con THF/hexano.

El material crudo se disolvió en THF (545 mL, 0.0003 M) y se añadió i-Pr2NEt (0.30 mL, 1.63 mmol), DMAP (5.3 mg, 0.032 mmol), y HATU (95.1 mg, 0.245 mmol). Después de 18 horas, la reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua (30 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL), se secaron sobre MgSO4, y se concentró in vacuo. Purificación por HPLC preparativa (Gemini, 40-65% MeCN/H2O) otorgó el Compuesto 137 (33.0 mg, 11%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (s, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.99 (m, 2H), 5.66 (, 1H), 4.83 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.59 1 100 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.54 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.55 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H).. LCMS (m/z) 594.52 [M+H]. 1 155 Tr = 5.28 min.

Ejemplo 138: Compuesto 138 Compuesto 138a DMSO, MW, 150 C 1 N HCI Una mezcla de 7-Bromo-2,4-dicloroquinolina (obtenido de Aces Pharma, Inc.), (1.2 g, 4.1 mmol), trietilamina (2.07 g, 20.5 mmol), 1-(viniloxi)butano (7 mL) y Tetraguis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.3 g, 0.26 mmol) en DMSO anhidro (10 L) se calentó en un tubo de microondas a 150 °C por 5 horas y se diluyó con EtOAc (100 mL). El crudo se lavó con agua y se secaron sobre Na2SO4. Después de la concentración, el crudo se disolvió en acetonitrilo (20 L) y HCl 1 N (20 mL). Después de la extracción con EtOAc (2x 50 L), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título 138a (420 mg, 34 %). CH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) <58.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).

LCMS (m/z) 286.0[M+H]. Tr = 2.86 min.

Compuesto 138b Dímero de dicloro de rutenio(II) (p-cimeno) (5.1 mg, 0.0084 mmol) y (IR,2R)-(-)-27-p-tosil-l,2-difeniletilendiamina (7.5 mg, 0.001 m ol) se suspendieron en agua degasificada (7.5 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. La mezcla se agitó a 70 °C bajo nitrógeno por 90 minutos. A la mezcla naranja y túrbida resultante se le permitió enfriarse a temperatura ambiente. El Sólido de 138a (0.5 g, 1.67 mmol) seguido por tetrahidrofurano desgasificado (7.5 mL) y formiato de sodio (0.57 g, 8.35 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 40 °C por 3 horas y se le permitió enfriarse. Luego se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua (2 x). El lavado acuoso se volvió a extraer con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con iso-hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto del título 138b (0.36 g, 72%) como un sólido púrpura. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.17 - 4.76 (, 1H), 2.91 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.57 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 3H). LCMS (m/z) 288.1 [M+H]. Tr = 2.06 min Compuesto 138c K3PO4,H2O,90°C,60min Al 138b (152.3 mg, 0.5 mmol) y éster borinato (166.4, 0.619 mmol) en éter de metilo ciclopentilo (1.7 mi, 0.3 M) se agregó cloruro de paladio(II) bis[(diciclohexil)(4- 1 100 dimetilaminofenil)fosfina] (22.5 mg, 0.025 mmol) y K3P04(aq) 3 M (0.51 mL, 1.55 mmol) y se calentó a 90°C. Después de 60 minutos, la reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSCg y se concentró in vacuo para dar el 138c Intermedio (325.5 mg, 99%) como un aceite marrón. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H). LCMS (m/z) 334.06 20 [M+H].

Compuesto 138d Al Intermedio 138c (325.5 mg, 0.5 mmol) en THF (9.5 mL, 0.1 M) se agregó aq. NaOH 0.1 M (9.5 mL, 1.03 mmol) y se calentó a 40°C. Después de 4 horas, la reacción se enfrió a TA, se acidificó con HCl aq. 1M (3.6 mL) a 4 pH y se concentró in vacuo para dar el 138d (169.8 mg, 99%) como un sólido amarillo. LCMS (m/z) 320.2 [M+H].

Compuesto 138e i , , 2 , Al Id (411.0 mg, 0.773 mmol) en DCM (0.6 mL, 0.5 M) se agregó una solución de HCI (0.78 mL, 4 M en dioxano, 1 M). Después de agitar por 18 horas, la reacción se concentró in vacuo para dar el dipéptido libre como un sólido amorfo amarillo pálido.

Al 138d (170 mg, 0.516 mmol) en DCM (17 mL, 0.3 M) se agregó i-Pr2NEt (0.5 mL, 3.09 mmol) seguido por HATU (296.2 mg, 0.773 minol). Después de 15 minutos, el dipéptido libre y iPr2NEt (0.5 L, 3.09 mmol) en DCM (5 mL) se agregó a la mezcla de éster activada. Después de 60 minutos, NaHC03(aq) saturado (15 mL) se agregó y las fases se separaron. La acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL); y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSCu y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (50-100% EtOAc/hexano) otorgó el 138e (473.6 mg, 95%) como una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.27 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.95 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.70 (, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.69 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.46 (s, 10H), 1.34 (s, 4H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (m/z) 733.1 [M+H].

, Al 138e (365.0 mg, 0.492 mmol) en THF (10 mL, 0.05 M) se agregó NaOH aq. 0.1 M (10 mL, 1.00 mmol). Después de, 30 minutos, la reacción se acidificó a 4 pH con HCl(aq) 1 M (0.9 mL), se concentró in vacuo, y se trituró con THF/hexano.

El material crudo se disolvió en THF (545 mL, 0.0003 M) y se añadió i-Pr2NEt (0.30 mL, 1.63 mmol), DMAP (5.3 mg, 0.032 mmol), y HATU (95.1 mg, 0.245 mmol). Después de 18 horas, la reacción se concentró in vacuo, se diluyeron con agua (30 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL), se secaron 1 100 sobre MgSO4, y se concentró in vacuo. La purificación por HLC preparativa (Gemini, 40-65% MeCN/H2O) otorgó el Compuesto 138 (30 mg, 10%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (S,1H), 6.52 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 12 Hz, 1H), 1 155 5.84 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.42 (cm, 2H), 4.26 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.77 (bm, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.65 (m, 6H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.94 (m, 6H). LCMS (m/z) 584.5 [M+H]. Tr = 2.28 min.

Ejemplo 139: Compuesto 139 ci Cl 138e, 50 mg en 5 mL en THF/agua se hidrolizó primero para remover éster TCE. El producto crudo resultante se tomó en una solución MeOH/NaOMe se calentó a 60°C por 1 h. La mezcla de reacción se ajustó a 7 pH con HCl aq. 1N y la mezcla de crudo se concentró a un residuo que se tomó en DMF y se cieló usando HATU. El producto de ciclación resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. El producto resultante, 6 mg, se obtuvo despuésa de remover el solvente mediante rotavap y alto vacío. XH RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.03 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.43 (d, J=12 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.66 (m,1H), 4.37 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.51 (m, 3H), 1.70-1.45 (cm, 9H). LCMS (m/z) 580.1 [M+H]. Tr = 2.15 min.

Ejemplos 140 y 141: Compuestos 140 y Compuesto 141 , X El Compuesto 138c, 150 mg (0.5 m ol, 1 equiv) en 5 mL en DMA se calienta con 1.2 equiv Zn(CN)2 a 120°C en la presencia del catalizador Pd por 1 h. El producto impuro (150 mg) se hidrolizó, y se acopló con el tripéptido le usando las condiciones reportadas por el ejemplo 7. Después de la hidrólisis TCE mediante tratamiento de NaOH y neutralización, el ácido-seco intermedio se lactonizó usando condiciones Shiina estándar. La mezcla de reacción se ajustó a 7 pH con HCl aq.1N y la mezcla de crudo se concentró a un residuo que se tomó en DMF y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. El producto resultante compuesto 140, 2 mg, se obtuvo en 0.7% de rendimiento global después de la eliminación del disolvente mediante rotavap y alto vacio.

RMN (400 MHz, CD3CN) d 8.07 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.64 (m, J = 6.5 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.99 (m,2H), 5.15 (s, 1H), 3.83 (bm, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.91-1.65 (cm, 8H), 0.81 (m, 6H). LCMS (m/z) 575.3 [M+H]. Tr = 2.01 min.

Tras la purificación de HPLC, 0.5 mg de un segundo producto isómero, 141, se aisló mediante la purificación HPLC.

XH RMN (400 MHz, CD3CN): d 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 (m 1H), 7.86 (m, 1H), 7.60 (m, J = 6.5 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.89 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.80 (bm, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.81-1.60 (cm, 8H), 0.88 (m, 6H). LCMS (m/z) 575.3 [M+H]. Tr = 2.05 min.

Ejemplo 142: Compuesto 142 Compuesto 142a K3P04 H20, 90°C, 60 min Al (R)-1-(7-bromonaftaleno-2-il)etanol 70b, (1.5 g, 5.16 mmol) y éster borinato indicado 17c (1.66g, 6.6 mmol) en éter de metilo ciclopentilo (17 mi, 0.3 M) se agregó cloruro de paladio (II) bis [(diciclohexil)(4-dimetilaminofenil)fosfina] (225 mg, 0.25 mmol) y K3P043 M (5.1 mL, 15.5 mmol) y se calentó a 90°C. Después de 60 minutos, la reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron in vacuo para dar 142a (1.80 g, ca. quant. rendimiento) como un aceite marrón.

RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, , 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.46 (s, 6H). LCMS (m/z) 299.1 [M+H].

Compuesto 142b Al 142a (326 mg, 0.516 mmol) en THF (9.5 mL, 0.1 M) se agregó NaOH 0.1 M (9.5 mL, 1.03 mmol) y se calentó a 40°C. Después de 4 horas, la reacción se enfrió a TA, acidiificó con HCl aq.1 M (3.6 mL) a 4 pH y se concentró in vacuo para dar 142b (307 mg, 99%) como un sólido amarillo. LCMS (m/z) 285.2 [M+H].

Compuesto 142c , - 2 , , , Al Id (411.0 mg, 0.773 mmol) en DCM (0.6 mL, 0.5 M) se agregó una solución de HCI (0.78 mL, 4 M en dioxano, 1 M). Después de agitar por 18 horas, la reacción se concentró in vacuo para dar el dipéptido libre como un sólido amorfo amarillo pálido.

Al 142b (169.8 mg, 0.516 mmol) en DCM (16 mL, ?.3 M) se agregó i-Pr2NEt (0.5 mL, 3.09 mmol) seguido por HATU (296.2 mg, 0.773 mmol). Después de 15 minutos, el dipéptido libre y iPr2NEt (0.5 mL, 3.09 mmol) en DCM (5 mL) se agregaron a la mezcla activa de éster. Después de 60 minutos, NaHCO3aq. sat. (15 mL) se agregó y las fases se separaron. La acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL); y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (50-100% EtOAc/hexano) otorgó el 142c (580 mg, 94%) como una espuma amarilla. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.28 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.92 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.15 (, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.68 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.44 (s, 10H), 1.42 (s, 4H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (m/z) 696.23 [M+H].

, , . Al Intermedio 142c (365.0 mg, 0.492 mmol) en THF (10 mL, 0.05 M) se agregó NaOH¡aq)0.1 M (10 mL, 1.00 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se acidificó a 4 pH con HCl(aq) 1 M (0.9 mL), se concentró in vacuo, y se trituró con THF/hexano.

El material crudo se disolvió en THF (545 mL, 0.0003 M) y se añadió i-Pr2NEt (0.30 mL, 1.63 mmol), DMAP (5.3 mg, 0.032 mmol), y HATU (95.1 mg, 0.245 mmol). Después de 18 horas, la reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua (30 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL), se secaron sobre MgSO4, y se concentró in vacuo. Purificación por HPLC preparativa (Gemini, 40-65% MeCN/H2O) otorgó el Compuesto 142 (28.0 mg, 11%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) <57.82 (s, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s,1H), 6.37 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.62 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 1.63 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6 Hz, 3H). LCMS (m/z) 549.52 [M+H]. Tr = 2.28 min.

Ejemplo 143: Compuesto 143 Compuesto 143a Clorhidrato (R)-1-(3-Cloro-isoquinolin-6-il)-etilamina >L -NH dioxano, MeOH NH„ 'S' II o HCI Una solución de [1-(3-cloro-isoquinolin-6-il)-etil]-amida de ácido (R, R)-2-metil-propan-2-sulfinico (932 mg, 3 mmol) en Metanol (9 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. HCl 4M en dioxano (3 mL, 12 mmol) se agregó y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con éter. El sólido naranja se recolectó, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del titulo (777 mg). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 4.58-4.67 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (br, 1H), 8.05 (br, 1H), 8.26 (d, J = 8.5, 1H), 8.65-8.8 (br, 3H), 9.25 (s, 1H). LCMS (m/z) 207/209 [M+H], Tr 0.72 minutos. éster tert-butilico de ácido [(R)-1-(3-Cloro-isoquinolin-6-il)-etil]-carbámico 143b Una mezcla de clorhidrato de (R)-1-(3-cloro-isoquinolin- 6—i1)-etilamina 143a (730 mg, 3 mmol) y trietilamina (909 mg, 1.25 mL, 9 mmol) en diclorometano (25 mLO se agitó a temperatura ambiente para dar una solución. Una solución de dicarbonato di-tert-butil (981 mg, 4.5 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluído con 10-30% acetato de etilo en isohexanos para dar el compuesto del título (714 mg, 79% sobre 2 estapas) como un sólido blanco.

XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 1.44 (s, 9H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 4.9-5.0 (br, 2H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (br, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.96 (d, J = 8.5, 1H), 9.05 (s, 1H).

LCMS (m/z) 307/309 [M+H], Tr 2.67 minutos.

Compuesto 143c 40 C, 3 hrs 143b (200 mg, 0.51 mmol) se presentó a la reacción Suzuki usando el método descrito en el Ejemplo 49 El producto purificado unse se disolvió en THF (9.5 mL, 0. 1 M) y a esta solución se agregó NaOH 0.1 M (9.5 mL, 1.03 mmol), seguido por calentamiento a 40°C. Después de 3 horas, la reacción se enfrió a TA, se acidificó con HCl 1 M (3.6 mL) a 4 pH y se concentró in vacuo para dar 143c (191 mg, 99%) como un sólido amarillo. LCMS (m/z) 385.07 [M+H].

Compuesto 143d i , , 2 Al le (411.0 mg, 0.773 mmol) en DCM (0.6 mL, 0.5 M) se agregó una solución de HC1 (0.78 mL, 4 M en dioxano, 1 M). Después de agitar por 18 horas, la reacción se concentró in vacuo para dar el dipéptido libre como un sólido amorfo amarillo pálido.

Al 143c (170 mg, 0.516 mmol) en DMF (12 mL, 0.3 M) se agregó i-Pr2NEt (0.9 mL, 3.09 mmol) seguido por HATU (296.2 mg, 0.773 mmol). Después de 15 minutos, el dipéptido libre y iPr2NEt (0.9 mL, 5.09 mmol) en DCM (5 mL) se agregó a la mezcla activa de éster. Después de 60 minutos, NaHCO3 aq. sat. (15 mL) se agregó y las fases se separaron. La acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL); y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La purificación por cromatografía en columna (50-100% EtOAc/hexano) otorgó el 143d (780 mg) como una espuma amarilla. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.69 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.46 (s, 10H), 1.44 (s, 4H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (m, 3H). LCMS (m/z) 796.3 [M+H].

, Al 143c (350 mg, 0.49 mmol) en THF (10 mL, 0.05 M) se agregó NaOH 0.1 M (10 mL, 1.00 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se acidificó to a 4 pH con HCI aq.1M (0.9 mL), se concentró in vacuo, y se trituró con THF/hexano. La eliminación de N-Boc se llevó a cabo usando el procedimiento estándar para hacer el material como un sólido hasta la eliminacón del disolvente. El material crudo resultante (ca. 100 mg) se disolvió en THF (445 mL, 0.001 M) y se añadió i- Pr2NEt (0.30 mL, 1.63 mmol), DMAP (5.3 mg, 0.032 mmol), y HATU (95.1 mg, 0.245 mmol). Después de 18 horas, la reacción se concentró in vacuo, se diluyó con agua (30 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL), se secaron sobre MgSO4, y se concentró in vacuo. La purificación por HPLC preparativa (Gemini, 40-65% MeCN/H2O) otorgó el Compuesto 143 (4 mg) como un sólido blanco. CH RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.17 (s, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.99 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 4.83 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.54 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.55 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H).. LCMS (m/z) 550.52 [M+H]. Tr = 1.75 min.

Ejemplo 144: Compuesto 144 l l Después del Esquema de reacción sintético del Ejemplo 148, 2g 7-bromo-2-cloro-4-metil quinolina (obtenido de BioBlocks, Inc.) se adelantó hasta la última cielación mediada HATU hecha por 25 g del compuesto final 144. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener el 144 (20 mg, 0.3%) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) <57.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (s1H), 6.38 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 12.2 Hz), 5.76 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.17 (d, J = 9.0 Hz), 3.71 (, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 8H), 1.57 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.93 (m, 6H). LCMS (m/z) 564.2 [M+H]. Tr = 2.10 min. Ejemplo 145: Compuesto 145 145 se preparó utilizando la secuencia sintética reportada al compuesto 31, en vez de empezar de 2g (R)-1-(7-bromonaftaleno-2-il)etanol 70b. Después de la secuencia de varias etapas siguientes que se reportaron por el ejemplo 31, la eliminación final de TBS en el penúltimo macrocicle usando HF/piridina aq. seguido por HPLC equipada 2 mg (0.05% rendimiento) final compuesto 145. XH RMN (400 MHz, CD3CN) d 7.93 (s, 1H), 7.81 (cm, 3H), 7.69-7.60 (cm, 2H), 6.90 (m 1H), 6.52 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.05 (m,2H), 5.55-5.40 (cm 2H), 4.98 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.15 (m, 1H), 2.78 (m, 2H) , 2 . 06 (m, 1H) , 1. 92 - 1 .71 (m, 3H) , 1 . 55-1. 51 (m, 3H) , 1. 46 (m, 6H) , 1 . 25 (m, 3H) , 0 . 93-0. 85 (cm, J = 6. 5 Hz , 6H) . LCMS (m/z ) 565.2 [M+H] . Tr = 2. 25 min .

Ejemplo 146: Compuesto 146 Compuesto 146a \/COOH TBDPSCI \^COOH Imidazol ÓH ÓTBDPS Una mezcla de ácido D-láetico (1.004 g, 11.15 mmol) e imidazol (1.895 g, 27.84 mmol) en CH2Cl2 (15 mL) y D F (5 mL) se agitó a TA como cloruro de tert-butildifenilsilil (3.15 mL, 12.31 mmol) se agregó. Después la mezcla resultante se agitó a TA por 3 dias, La mezcla de reacción se concentró para remover CH2C12 y se diluyó con acetato de etilo antes de lavarse con 5% de solución LiCl aq. (x 2). Después las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (Na2SC>4) y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash (120 g columna) usando hexanos-acetato de etilo como eluyentes para obtener 2.28 g (62%) del producto. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 7. 71 - 7. 58 (m, 4H) , 7 .53 - 7.34 (m, 6H) , 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (s 9H) .

LCMS (m/z) 327.0 [M - H], Tr 2.59 in 5 Compuesto 146b COOH OTBDPS Una mezcla del reactivo (1.027 g, 4.776 mmol), el ácido 0 146a (1.572 g, 4.786 mmol), y HATU (2.726 g, 7.169 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a TA como DIEA (3.25 mL, 19.233 mmol) se agregó. Después de 2 h, La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 5% de solución LiCl aq. (x 2). Después las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de ]_5 etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener 1.298 g (52%) del producto. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 11.74 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 20 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.30 (m, 7H), 7.27-7.23 (, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.31 (q, J = 6.7 Hz, 1H) 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H).

Compuesto 146c .

Br 'OTBDPS OTBDPS Una mezcla del reactivo 146b (1.186 g, 2.257 mmol) y monohidrato p-TsOH (22 mg, 0.116 m ol) en tolueno (20 mL) se sometió a reflujo por 15 h. Después monohidrato p-TsOH adicional (64 mg, 0.336 mmol) se agregó, la mezcla se sometió a reflujo adicionalmente por 4 h antes de su concentración. El residuo se purificó por CombiFlash usando hexanos acetato de etilo como eluyentes para obtener 591 mg (52%) of 146c. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 9.57 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.49 - 7.29 (m, 6H), 4.97 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H).

LCMS (m/z) 506.9 [M + H], Tr 2.69 min Compuesto 146d , , Una mezcla del reactivo 146c (200 mg, 0.394 mmol) Pd(OAc)2 (9.2 mg, 0.041 mmol), (o-Tol)3P (12.5 mg, 0.041 mmol), el ácido (50.6 mg, 0.443 mmol), y NEt3 (0.25 mL, 1.794 mmol) en acetonitrilo (4 mL) se calentó por 20 min a 100 °C un reactor MW. Después la mezcla se concentró y el residuo se trató con agua (20 mL) y solución saturada de NH4C1 (20 mL), el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2) y el extracto combinado se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener 182 mg (85%) del producto 146d. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 10.14 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 6.8, 1.9, 1.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.52 - 7.23 (, 8H), 6.71 -6.61 (m, 1H), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 9H).

LCMS (m/z) 541.0 [M + H], Tr 2.69 min Compuesto 16e A una solución del tripéptido (183 mg, 0.344 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se agregó HCl 4 N en dioxano (2 mL) y la mezcla se agitó a TA por 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se co-evaporó con tolueno (x 3). Después el residuo se secó en vac y HATU (154 mg, 0.405 mmol) se agregó al residuo, una solución del reactivo (182 mg, 0.337 mmol) en CH2CI2 (2 mL) y DMF (2 mL) se agregó. La mezcla resultante se agitó a 0 °C como DIEA (0.22 mL, 1.263 mmol) se agregó. Después de 1 h,· La mezcla de reacción se diluyó con 5% de solución LiCl aq. y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos se lavaron con 5% de solución LiCl aq. (x 1), se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener 271 mg (84%) del producto 146e.

RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (, 4H), 7.32 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 6.69 - 6.54 (m, 3H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.85 (br, 1H), 4.68 (dd, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.89 (br, 1H), 2.17 (br, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.91 (br, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.42 (m, 7H), 1.33 - 1.20 (m, 3H), 1.15 (d, J = 1.4 Hz, 9H), 0.92 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

LCMS (m/z) 954.2 [M + H], Tr 2.88 min.

Compuesto 146f Una solución del reactivo 146e (271 mg, 0.284 mmol) y TBAF (95 mg, 0.363 mmol) en THF (3 mL) se agitó a TA por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua (x 2). Después Las fracciones acuosas se extrajeron con CH2Cl2 (X 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando acetato de etilo - 20% MeOH/ acetato de etilo como eluyentes para obtener 43 mg (21%) del producto 146f. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.18 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.44 -5.25 (m, 1H), 4.98 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.92 (br, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.51 (br, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 7H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

LCMS (m/z) 715.1 [M + H], Tr 2.15 min.

Compuesto 146g Una suspensión del reactivo 146f (43 mg, 0.060 m ol) y LiOH (6.0 mg, 0.143 mmol) en THF (2 mL) y agua (2 mL) se agitó a TA por 1 h. Después La mezcla de reacción se concentró a un volumen pequeño, el residuo restante se coevaporó con tolueno (x 4) y DMF (x 1). El residuo se mezcló con dioxano y se secó en frío para obtener un ácido crudo.

LCMS (m/z) 585.1 [M·+ H], Tr 1.75 min. , , i Una solución de anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (126 mg, 0.365 mmol) y DMAP (72 mg, 0.589 mmol) en DCE (50 mL) se agitó a 50 °C como una solución del crudo reactivo 146g en DMF (2.5 mL) se agregó sobre 6 h. Después 40 min desde la adición, la solución se concentró y el residuo de la mezcla de DMF se diluyó con 5% de solución LiCl antes de las extracciones con acetato de etilo (x 2). Después el extractos se lavaron con 5% de solución LiCl solución (x 1), se combinó, se secó (Na2SC>4), y se concentró, el residuo se purificó por CombiFlash usando acetato de etilo - 20% MeOH/ acetato de etilo como eluyentes. El producto recolectado se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (x 2). Las fracciones recolectadas se combinaron, se concentraron para remover la mayor parte de MeCN, diluido con agua, neutralizado con solución NaHCC, y extraído con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (x 1), se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró para obtener el producto puro. El producto se disolvió en dioxano y se enfrió en seco para obtener 8.4 mg (25%). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.61 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 5.42 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 1.99 - 1.79 (, 2H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.40 - 1.15 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.92 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .

LCMS (m/z ) 567 .2 [M + H] , Tr 3 . 70 min Ejemplo 147: Compuesto 147 O O Una suspensión de bromuro 146c (435 mg, 0.857 mmol), el éster boronato 17c (246 mg, 0.968 mmol), PdCl2[(cyHex)2(Me2NPh)2P]2 (38 mg, 0.047 mmol), y K3PO4 (556 mg, 2.619 mmol), en éter de metilo ciclopentilo (4 mL) y agua (2 mL) se desgasificó y se agitó a 90 °C por 3.5 h. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con agua (x 2). Después Las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener 369 mg (78%) del producto 147a. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 9.65 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 6.62 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H).

LCMS (m/z) 555.1 [M + H], Tr 2.72 in.

Compuesto 147b Una solución del 147a (369 mg, 0.665 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a 0 °C como NaH (60% en aceite mineral, 42 mg, 1.05 mmol) se agregó. Después de agitar a 0 °C por 1 h, Mel (0.1 mL, 1.606 mmol) se agregó a la suspensión resultante y la mezcla se agitó a 0 °C por 1 h. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con 5% de solución LiCl (x 2). Después Las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (Na2S04), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener 358 mg (95%) del producto N-alquilada 147b. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.60 7.52 (m, 2H), 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 7.39 (m, 2H) , 7.37 (tt, J = 7.7, 1.2 Hz, 2H) , 7.32 - 7.23 (m, 1H) , 7.23 - 7.14 (m, 2H) , 6.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 5.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.63 ( s , 3H) , 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.44 (s, 6H) , 1.08 ( s , 9H) .

LCMS (m/z) 569.1 [M + H] , Tr 3.02 min.

Compuesto 147c Una mezcla del 147b (358 mg, 0.629 mmol) y LiOH (53 mg, 1.263 mmol) en THF (5 mL), MeOH (5 mL), y agua (5 mL) se agitó a 0 °C por 1 h, a TD por 4 h, y luego a 40 °C por 1.5 h. Adicionalmente LiOH (106 mg, 2.526 mmol) se agregó y se agitó a 40 °C durante la noche, La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 N (3.8 mL) y se concentró. El residuo se coevaporó con tolueno (x 3 y se secó en vacio para obtener crudo 147c.

LCMS (m/z) 317.1 [M + H], Tr 1.91 min.

Compuesto 147d I A una solución de le (350 mg, 0.658 mmol) en CH2Cl2 (3.25 mL) se agregó HCI 4 N en dioxano (3.25 mL) y la mezcla se agitó a TA por 1.5 h. La mezcla se concentró y el residuo se co-evaporó con tolueno (x 3). Después el residuo se secó en vacio y HATU (379 mg, 0.997 mmol) se agregó al residuo, una solución del ácido crudo 147c en CH2C12 (4 mL) y DMF (4 mL) se agregó. La mezcla resultante se agitó a 0 °C como DIEA (0.7 mL, 4.02 mmol) se agregó. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con 5% de solución LiCl aq. y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos se lavaron con 5% de solución LiCl aq. (x 1), se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando hexanos - acetato de etilo - 20% MeOH/ acetato de etilo como eluyentes para obtener 380 mg (83%) del producto. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (ABqt, J = 16.4 Hz, 2H), 6.64 6.58 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.93 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4 .68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.34 (br, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2 .90 (br, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.36 - 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

LCMS (m/z) 729.2 [M + H], Tr 2.34 min.

Compuesto 147e Una suspensión del reactivo 148d (380 mg, 0.521 mmol) e hidrato de LiOH (30 mg, 0.715 mmol) en THF (5 mL) y agua (5 mL) se agitó a TA por 2 h. Después La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N (0.73 mL) y se concentró a un volumen pequeño, el residuo restante se co-evaporó con tolueno (x 3) y DMF (x 1). El crudo resultante 148e se usó para la siguiente reacción.

LCMS (m/z) 599.4 [M + H], Tr 0.36 min , , Una solución de anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (1079 mg, 3.134 mmol) y DMAP (579 mg, 4.739 mmol) en DCE (200 mL) se agitó a 50 °C como una solución del crudo 147e en DMF (8 mL) se agregó sobre 2.5 h. Después 30 min desde la adición, la solución se concentró y el residuo de la mezcla de DMF se diluyó con 5% de solución LiCl antes de las extracciones con acetato de etilo (x 2). Después los extractos se lavaron con 5% de solución LiCl (x 1), se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró, el residuo se purificó por CombiFlash (x 2) usando acetato de etilo 20% MeOH/ acetato de etilo como eluyentes para obtener 66 mg (5%) del producto 147. XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.67 - 8.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 6.7 Hz, 1H) 5.53 - 5.40 (ra, 1H) , 4.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 4.27 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.78 - 2.65 ( , 1H) 1.99 - 1.89 (m, 2H) , 1.86 (m, 1H) , 1.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H) 1.66 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) , 0.94 (d, J- 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J - 6.6 Hz, 3H). LCMS (m/z) 581.6 [M + H], Tr 0.96 min.

Ejemplo 148: Compuesto 148 Me Un matraz que contiene (C0C1)2 (13 mL, 153.6 mmol) se agitó a 0 °C como éter de etil vinilo (9.6 mL, 100.2 mmol) se agregó sobre 20 min. Después 20 min a 0 °C y 15 h a TA, la solución se evaporó en rotorvap y la mezcla obscura resultante se sometió a reflujo a 120 °C por 30 min y luego se destiló a 15 mmHg a 65-68 °C para obtener 7.828 g (58%) de 148a. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 7.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Compuesto 148b Br Una solución de anilina (3.008 g, 16.17 mmol) y piridina (2.4 mL, 29.67 ol) en CH2Cl2 (50 mL) se agitó a 0 °C como una solución de cloruro de acilo 148a (3.264 g, 24.26 mmol) en CH2C1 (10 mL) se agregó sobre 3 min. Después 1 h a TA, la mezcla de reacción se lavó con HCl 1 N (x 1) y agua (x 1). Después las fracciones acuosas se extrajeron con CH2C12 (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando CH2C12 como eluyentes para obtener 3.392 g (74%) del producto 148b.

RMN (400 MHz, Cloroformo-d) <57.69 (d, J = 12.6 Hz, 0.15H), 7.63 (d, J = 12.0 Hz, 0.85H), 7.58 (s, 0.15H), 7.53 (s, 0.85H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (s, 0.15H), 7.05 (s, 0.85H) 6.86 (s, 1H), 5.28 (d, J = 12.0 Hz, 0.85H), 5.26 (d, J = 12.6 Hz, 0.15H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 0.3H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz 1.7H), 2.33 (s, 0.5H), 2.32 - 2.27 (m, 2.5H), 1.64 (s, 1H) 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 0.5H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 2.5H). LCMS (m/z) 284.0 [M + H], Tr 1.40 min Compuesto 148c 148c 148d Un matraz que contiene H2SO4 (35 mL) se agitó a TA como el 148b (3.392 g, 11.94 mmol) se agregó. Después de agitar a TA por 2.5 h, la mezcla se vertió en hielo (150 ~ 180 g) y la mezcla resultante se agitó a TA por 1 h. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con agua y éter. Los sólidos recolectados se secaron en vacio para obtener 2.645 g (93% de producto como una mezcla de ratio 53:47 (148c vs.148d). ·1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d -12.2 (br, 1H), 8.25 (d, J = 9.8 Hz, 0.53H), 8.05 (d, J = 9.5 Hz, 0.47H), 7.49 (s, 0.47H), 7.39 (s, 0.53H), 7.28 (s, 0.47H), 7.22 (s, 0.53H), 6.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 1.41H), 2.47 (s, 1.59H). LCMS (m/z) 238.0 [M + H], Tr 1.04 y 1.06 min.

Compuesto 148e 148c 148d 148e 148f A una suspensión de la mezcla del reactivo 148c (2.645 g, 11. 11 mmol) en DMF ( 0. 95 mL, 12. 17 mmol) y CH2CI2 ( 100 mL) se agregó S0Cl2 (2.5 mL, 34.27 mmol). Después la mezcla se sometió a reflujo por 1.5 h, SOCI2 adicional (7.5 mL, 102.82 mmol) se agregó y la mezcla resultante se sometió a reflujo adicionalmente por 1 h. La solución se enfrió a TA y se inactivó con hielo y agua y la fracción orgánica separada se lavó con agua (x 1). Las fracciones acuosas se extrajeron con CH2CI2 (x 1), y las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash (x 2) usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener 1.079 g (38%) of 148e y 1.358 g (48%) of 148f.

Compuesto 148e: H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) <58.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.54 (s, 3H). LCMS (m/z) 256.0 [M + H], Tr 1.59 min.

Compuesto 148f: H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H). LCMS (m/z) 256.0 [M + H], Tr 1.63 min Compuesto 148g Cl A una suspensión del reactivo 148e (500 mg, 1.949 mmol) y Nal (2.925 g, 19.51 mmol) en MeCN (15.7 mL) se agregó AcCl (0.42 mL, 5.907 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C por 4 h. Después l mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 mL) antes de lavarse con 10% (p/p) K2CO3 (x 1) Na2S2O3 saturado (x 1), y agua (x 1). Después as fracciones acuosas se extrajeron con CH2C12 (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró para obtener 661 mg (98%) del yoduro crudo 148g. LCMS (m/z) 347.9 [M + H], Tr 1.71 min.

Compuesto 148h Una mezcla del reactivo 148g (661 mg, 1.900 mmol), PdCl2(PPh3)2 (138 mg, 0.197 mmol), y 1-etoxieteniltributilestanano (0.79 mL, 2.338 mmol) en dioxano (3.9 mL) se agitó a 100 °C por 13 h. Después de la adición de 2 N HCl (4 mL) y agitar a TA por 1 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se filtraron a través de Celite. Después la fracción orgánica en el filtrado se lavó con agua (x 1) y las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó por CombiFlash (x 2) usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener 404 mg (81%) 148h, que contenía algunas impurezas. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) <58.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (sz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).

LCMS (m/z) 264.0 [M + H], Tr 1.64 min.

Compuesto 148i I Dímero de rutenio (II) de Dicloro(p-cimeno) (4.7 mg, 0.008 m ol) y (IR,2R)-(-)-N-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (6.8 mg, 0.019 mmol) se suspendió en agua degasificada (3.1 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. La mezcla se agitó a 70 °C bajo nitrógeno por 1.5 h. La solución amarilla resultante se enfrió a temperatura ambiente. 1-(7-bromo-5-metil-quinolin-2-il)-etanona (4.4 mg, 1.530 mmol), formiato de sodio (522 mg, 7.675 mmol) y tetrahidrofurano desgasificado (3.1 mL) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 40 °C por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con acetato de etilo antes de lavarse con agua (x 2). Después las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash (x 2) usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener 275 mg (68%) del producto 148i. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) <58.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

LCMS (m/z) 266.2 [M + H], Tr 0.81 min.

Compuesto 148j OAc Una solución del reactivo (275 mg, 1.033 mmol), DMAP (6.8 mg, 0.056 mmol), y NEt3 (0.45 mL, 3.229 mmol) en CH2CI2 (3.5 mL) se agitó a 0 °C como Ac20 (0.2 mL, 2.116 mmol) se agregó. La solución resultante se agitó a 0 °C por 2 h y se diluyó con acetato de etilo antes de lavarse con agua (x 2). Después las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash (x 2) usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener 308 mg (97%) del producto 148j. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.03 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

LCMS (m/z) 308.0 [M + H], Tr 1.34 min Compuesto 148k Para una mezcla del reactivo (308 mg, 0.999 mmol), Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.100 mmol), y (o-Tol)3P (30.5 mg, 0.100 mmol), y el ácido (128.5 mg, 1.126 mmol) en MeCN (10.5 mL) se agregó NEt3 (0.63 mL, 4.52 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C por 20 min en un reactor pW. Después la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en NH4C1 acuoso y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash (x 2) usando hexanos -acetato de etilo como eluyentes para obtener 337 mg (99%) del compuesto 148k con 90% de pureza. 1ñ RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.63 (s, J = 16.0 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H).

LCMS (m/z) 342.1 [M + H], Tr 1.04 min.

Compuesto 1481 , A una solución del tripéptido (525 mg, 0.987 mmol) en CH2CI2 (2.5 mL) se agregó HCl 4 N en dioxano (2.5 mL) y la mezcla se agitó a TA por 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se co-evaporó con tolueno (x 2). Después el residuo se secó en vacio y HATU (379 mg, 0.997 mmol) se agregó al residuo, una solución del ácido 148k (337 mg, 0.987 mmol) en CH2CI2 (5 mL) y DMF (5 mL) se agregó. La mezcla resultante se agitó a 0 °C como DIEA (0.7 mL, 4.02 mmol) se agregó. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con 5% de solución LiCl aq. y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos se lavaron con 5% de solución LiCl aq. (x 1), se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando hexanos - acetato de etilo como eluyentes para obtener 664 mg (89%) del producto. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.30 (d, J = 8.7 Hz; 1H) , 7. 86 (s , 1H) , 7 . 46 ( s, 1H) , 7 .45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 6. 61 (d, J = 16.2 Hz , 1H) , 6. 40 (d, J = 8. 4 Hz, 1H) , 6.04 ( q, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.27 (p, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 11.9 Hz , 1H), 4.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.28 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 3.65 (td, J = 10.5, 3.7 Hz , 1H) , 2.89 (s, 1H) , 2.79 (d, J = 1.1 Hz, 2H) , 2.65 ( s , 3H), 2.15 (s, 3H) , 2.09 (m, J = 6.7 Hz, 1H) , 1.89 ( td, J = 9.5, 8.5, 4.4 Hz, 1H) , 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.45 ( s , 6H), 1.35 - 1.25 (m, 4H) , 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

LCMS (m/z) 754.1 [M 4- H] , Tr 2.54 min.

, , Una mezcla del reactivo 1481 (116 mg, 0.154 mmol) y LiOH (15 mg, 0.626 mmol) en THF (4 mL) y agua (2 mL) se agitó a TA por 2 h. Después LiOH adicional (15 mg, 0.626 mmol) se agregó, la mezcla se agitó por 1 h a TA, se neutralizó con HCl 1 N (1.25 mL), se concentró, y se co-evaporó con tolueno (x 3). El residuo se disolvió en DMF (20 mL) y tomó 1 mL de purificación del hidroxil-ácido por HPLC para obtener 4.5 mg (cuantitativo) del hidroxil-ácido.

Los 9 mL de la solución DMF (0.691 mmol) se concentraron y se secaron en vacio. El residuo y DIEA (0.1 mL, 0.574 mmol) en THF (70 mL) se sonicó y luego se agitó a TA HATU (58 mg, 0.153 mol) se agregó. La mezcla resultante se agitó a TA por 3 h, se concentró, y el residuo se trató con agua antes de la extracción con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (x 1), se combinaron, se secó (Na2S04), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash (x 3) usando hexanos - acetato de etilo - 20% MeOH/ acetato de etilo como eluyentes para obtener 23.8 mg (61%) compuesto 148. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.76 - 5.62 (m, 1H), 4.42 -4.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 2.71 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.85 (m, 3.7 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

LCMS (m/z) 564.3 [M + H], Tr 2.21 in Ejemplo 149: Compuesto 149 Una mezcla de 31 (9.7 mg, 0.017 mmol) y esponja de protones (20.2 mg0.094 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se agitó a 0 °C Me3OBF4 (12.7 mg, 0.086 mmol) se agregó. Después de 1 h, a 0 °C, una esponja de protones adicional (31.2 mg, 0.146 mmol) y Me3OBF4 (13.5 mg, 0.091 mmol) se agregaron y la mezcla resultante se agitó a -18 °C por 63.5 h. Después una esponja de protones adicional (24.5 mg, 0.114 mmol) y Me3OBF4 (16.5 mg, 0.112 mmol) se agregaron a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C por 1 h, la mezcla se trató con solución NaHCO3 acuosa, y el producto se extrajo con CH2CI2 (x 2). El extractos se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando acetato de etilo - 20% MeOH/ acetato de etilo como eluyentes para obtener 5.2 mg (52%) del producto 149. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 16.6, 4.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 6.01 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.84 (td, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

LCMS (m/z) 580.3 [M + H], Tr 4.05 min.

Ejemplos 150 y 151: Compuestos 150 y 151 i Compuesto 150a .

Una mezcla de le (225 mg, 0.423 mmol) y LiOH (38 mg, 0.906 mmol) en THF (2 mL), MeOH (2 mL), y agua (2 mL) se agitó a TA por 30 min y se concentró para remover THF y MeOH. La solución acuosa resultante se diluyó con agua, se lavó con éter (x 1), y se acidificó con HCl 1 N (0.95 mL). Después la solución acuosa se saturó con NaCl, el producto ácido se extrajo con acetato de etilo (x 2), y los extractos se combinaron, se secó (Na2S04), se concentró, y se secó en vacío para obtener 169 mg (quant.) del ácido. LCMS (m/z) 401.1 [M + H] Una solución del ácido crudo (169 mg, 0.422 mmol), clorhidrato de 2-(7-bromoquinolin-2-il)pirrolidina (obtenido de ASIBA, Inc.,134 mg, 0.427 mmol), y HATU (241 mg, 0.634 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a 0 °C como DIEA (0.35 mL, 2.009 mmol) se agregó. Después de 1.5 h a 0 °C, la mezcla de reacción se diluyó con 5% de solución LiCl y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos se lavaron con 5% de solución LiCl (x 1), se combinaron, se secó (Na2S04), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando hexanos - acetato de etilo - 20% MeOH/ acetato de etilo como eluyentes para obtener 200 mg (72%) del producto 150a como una mezcla de diastereoisómeros. LCMS (m/z) 659.2 [M + H], Tr 1.25 in.

Compuesto 150b i Una mezcla de 150a (195 mg, 0.296 mmol), boronato de vinilo 17c (97.1 mg, 0.361 mmol), PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2 (25 mg, 0.031 mmol), y K3PO4 (215 mg, 1.013 mmol) en éter de metilo ciclopentilo (5 mL) y H20 (2.5 mL) se desgasificó y se agitó a 90 °C por 3.5 h antes del adicional 17c (104 mg, 0.409 mmol), PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2 (25.7 mg, 0.032 mmol), y K3PO4 (201 mg, 0.949 mmol) se agregaron. Después de degasificarse, la mezcla se agitó a 90 °C por 0.5 h, se enfrió a TA, y se disolvió en acetato de etilo y agua antes de la filtración a través de Celite. Después de dos fases separadas, la fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 1), y las fracciones orgánicas se lavaron con agua (x 1), se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando hexanos - acetato de etilo - 20% MeOH/ acetato de etilo como eluyentes para obtener 193 mg (92%) 150b. LCMS (m/z) 707.2 [M + H] Tr 1.23 min. , 150 151 A un matraz que contiene el reactivo 150b (193 mg, 0.273 mmol) se agregaron CH2CI2 (3 mL) y HCl 4N en dioxano (3 mL) y la mezcla se agitó a TA por 1.5 h. La mezcla se concentró y se secó en vacio. El residuo se disolvió en THF (2 mL), MeOH (2 mL), y agua (2 mL) y LiOH (57.4 mg, 1.368 mmol) se agregó. Después de 5.5 h a TA, LiOH adicional (11.4 mg, 0.271 mmol) se agregó y la mezcla resultante se agitó a TA por otras 17 h. La mezcla se concentró a 1/3 del volumen, se neutralizó con HC1 1 N (1.65 mL), y se concentró. Después la co evaporación con tolueno (x 3) y DMF (x 1), el residuo se disolvió en DMF (3 mL) y usado en la siguiente reacción.

Una solución de HATU (317 mg, 0.834 mmol) en DMF (135 mL) y CH2CI2 (135 mL) se agitó a TA como DIEA (0.4 mL, 2.30 mmol) se agregó. La solución resultante se agitó a TA como la solución previa de DMF del amino ácido se agregó sobre 4 h. Después de la adición, la mezcla se agitó a TA por 15 min y HATU adicional (100 mg, 0.263 mmol) se agregó a la mezcla. Después de 30 min, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo antes de lavarse con 5% de solución LiCl (x 3). Después Las fracciones acuosas se extrajeron con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Dos fracciones recolectadas se concentraron separadamente para remover MeCN, neutralizado con un poco de solución de NaHCO3, y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos se secaron (Na2S04), y se concentraron para obtener 28.3 mg (18%) de 150 y 59.6 mg (38%) de 151 Después la purificación HPLC usando una Columna Phenomenex Gemini C18 250 x 21.2mm de 7 mieras y usando acetonitrilo/agua como eluyente.

Compuesto 150, primer diastereómero diluido: 1H RMN (400 MHz, Metanol-da) d 8.73 - 8.64 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 8.0 3.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 2.69 (td, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.46 (dq, d = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 2.21 -2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (m/z) 575.3 [M + H], Tr 0.96 min.

Compuesto 151, segundo diastereómero diluido: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 5.19 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 12.1, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.2, 3.2 : Hz, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H) , 2.05 - 1.89 (m, 3H), 1.79 (dt, J = 13.3, 3.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 1H) , 1.28 (s, 1H) , 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.82 (d, J = = 6.6 Hz, 3H) , -0.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . LCMS (m/z) 575.3 [M + H] , Tr 1.04 min.

Ejemplo 152: Compuesto 152 1 100 OH Una mezcla del reactivo (R)-1-(7-bromoquinolin-2- il)etanol (200 mg, 0.793 mmol), (E)-etill-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 1 155 il)vinil)ciclopropanocarboxilato 58a (226 mg, 0.912 mmol), PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2 (32 mg, 0.04 mmol), y K3P04 (509 mg, 2.4 mmol) en éter de metil ciclopentilo (5 mL) y H20 (2.5 mL) se desgasificó y se agitó a 90 °C por 2 h. Después de enfriarse a TA, se extrajo con EtOAc (x 1) y se secó (Na2SO4) luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice con EtOAc/Hexano para obtener 240 mg (99%) del producto, 1-(2-(2-(1-hidroxietil)quinolin-7-il)vinil) ciclopropancarboxilato de metilo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.15 - 4.88 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.22 (m, 2H), 1.21 (s, 3H). LCMS [M+H]+ = 312.1; Tr = 1.93 min.

Compuesto 152b I El 152a (240 mg, 0.791 m ol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (4 mL)/Metanol (2 mL) a TA. Monohidrato de Hidróxido de litio (67 mg, 1.6 mmol) en agua (2 mL) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2h. La solución se acidificó usando ácido clorhídrico 2 M y luego se concentró a sequedad como ácido crudo para la siguiente etapa.

Compuesto 152c .

A una solución de tripéptido (365 mg, 0.683 mmol) en CH2CI2 (4 mL) se agregó HCl 4 N en dioxano (2 mL) y la mezcla se agitó a TA por 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se co-evaporó con tolueno (x 2). Después el residuo de la amina se secó en vac, se disolvió en DMF con DIPEA (0.6 mL, 3.4 mmol) y HATU (395 mg, 1.04 mmol). La solución del ácido 152b (0.791 mmol) en DMF (5 mL) se agregó. La mezcla resultante se agitó a TA. Después de 1 h, La mezcla de reacción se diluyó con 5% de solución LiCl aq. y el producto se extrajo con EA (x 2). Los extractos se lavaron con 5% de solución LiCl aq. (x 1), se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró. El residuo se purificó por CombiFlash usando 0-20% MeOH/EA como eluyentes para obtener 330 mg (69%) de 152c. XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 2H), 5.36 (q, J = 6.9, 6.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 2H), 4.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.05 (tt, J = 14-5, 7.4 Hz, 2H), 1.83 (qd, J = 10.0, 4.1 Hz, 2H), 1.65 (qd, J·= 10.4, 9.9, 5.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ = 696.21, 698.20; Tr = 2.18 min. 70°C Una mezcla del reactivo (330 mg, 0.473 mmol) y LiOH (79 mg, 1.894 mmol) en THF (4 mL) y agua (2 mL) se agitó a TA por 2 h. Se neutralizó con HCl 1 N y se concentró, y co-evaporó con tolueno (x 3). El residuo se disolvió en DMF (6 mL) como la solución a la cual se usó en la siguiente etapa. LCMS [M+H]+ = 566.16; Tr = 1.69 min.

Una solución de anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (415 mg, 1.18 mmol) y DMAP (433 mg, 3.55 mmol) en DCE (450 mL) se agitó a 50 °C como la solución A (6 mL) se agregó sobre 6 h mediante una bomba de jeringa. Después de 24h a 50 °C, la solución se concentró y el residuo de la mezcla de DMF se diluyó con 5% de solución LiCl antes de las extracciones con EA (x 2). Después los extractos se lavaron con 5% de solución LiCl (x 1), se combinaron, se secó (Na2SO4), y se concentró, el residuo se purificó por CombiFlash (x 2) usando EA - 20% MeOH/EA como eluyentes luego HPLC para obtener 62 mg (24%) de Compuesto 152. XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.22 -8.06 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.89 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 5.79 (qd, J = 7.1, 4.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 2.73 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 - 1.10 (m, 4H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 3H). LCMS [M+H]+ = 548.21; Tr = 2.17 min.

Ejemplo 153: Compuesto 153 . .

El Compuesto 153 se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 152 usando 4- (2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de (E)-metilo (345 mg) en vez de 1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)ciclopropancarboxilato de (E)-etilo. La última etapa de macrociclación usando HATU/DIPEA/DMAP/THF otorgó 153 (107 mg) en 66% rendimiento. 1H RMN (400 MHz, Metanol-c d 8.17 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J - 1.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 - 6.18 (m, 2H), 5.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 2H), 4.03 - 3.41 (m, 6H), 2.71 (td, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.55 (m, 6H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS [M+H]+ = 592.24; Tr = 2.13 min.

Ejemplo 154: Compuesto 154 Compuesto 154a Cl cat.MeOH Cl THF,r.t.

Cl En un horno de secado, se colocó un matraz purgado de argón con hidruro de potasio sin aceite (de 1740 mg of a ca. 30% de dispersión en aceite mineral, ca. 13 mmol), tetrahidrofurano seco (10 mL) y hexano (1 mL). El matraz se repurgó con argón y tricloroetileno (900 uL, 1.32 g, 10 mmol) se agregaron a través de septa seguido por metanol seco (10 pL, 7.9 mg, 0.25 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por dos horas (conectada a la linea de argón a través de una aguja -para remover continuamente el hidrógeno que se forma). Después de este tiempo, hexano (10 mL) se agregó y la solución resultante se usó inmediatamente en etapas subsecuentes Compuesto 154b - -78°C a0°C En un horno de secado, en un matraz purgado de argón, tetrahidrofurano (50 mL) se agregó y la solución se enfrió con el baño de hielo. Una solución de diisopropilamida de litio 1.8 M (7.2 mL, 13 mmol) en tetrahidrofurano/heptane/etilbenceno se agregó a través de la septa. La solución resultante de diisopropilamida de litio se enfrió a -78° C, y se trató gota a gota con metil ciclopentancarboxilato (CAS: 4630-80-2, Ark Pharm, Inc.) (1.15 g, 9 mmol) seguido por hexametilfosforamida (1.56 mL, 1.61 g, 9 mmol). La solución resultante se calentó a 0o C, se agitó por 20 min., se enfrió a -78° C, y se trató gota a gota con una solución de 1,2-dicloroetino pre-enfriada (0°C) (ca. 10 mmol, see 154a). La mezcla de reacción se agitó a -78° C por 30 min. y luego se le permitió calentarse a temperatura ambiente. Después de 4 horas a temperatura ambiente, La mezcla de reacción se vertió en hielo picado y se extrajo con éter dietilico (200 mL) (5 mL de salmuera se agregó para apoyar la separación). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (200 mL). Esta fase de agua se extrajo con éter dietilico (100 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de una capa de 2cm de gel de sílice (la capa de gel de sílice se lavó con 50 mL de acetato de etilo), y luego se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0-15% acetato de etilo en iso-hexanos) para dar el compuesto del título (634 mg, 37%) como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 3.73 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 4H). LCMS (m/z) sin señal MS, Tr = 3.34 min (Columna Gemini 5u C18 110Á, 50 c 4.60 mm de mieras, 3.5 min, 2ml/min, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1% ácido acético gradiente modificadora).

Compuesto 154c: - Una solución de compuesto 154b (520 mg, 2.78 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) que contiene el catalizador Lindlar (100 mg, Sigma-Aldrich) y carbonato de potasio (1920 mg, 13.9 mmol) se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica de hidrógeno por 12 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla del filtro se lavó con tetrahidrofurano (30 mL). El filtrado se evaporó para dar el compuesto del titulo (410 mg, 96%) como un aceite incoloro. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 6.08-5.85 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 4H). LCMS (m/z) sin señal MS, Tr = 3.30 min (Columna Gemini 5u C18 110Á, 50 c 4.60 mm de mieras, 3.5 min, 2ml/min, 5-100% acetonitrilo/agua, 0.1% ácido acético gradiente modificadora).

Compuesto 154d x \ 02Me .

O. Pd(OAc)2 Y (p-Tol)3P TEA Y O CH3CN 100C Al acetato del reactivo de (R)-1-(7-bromoquinolin-2-il)etil (538 mg, 1.83 mmol) en acetonitrilo anhidro (lOmL), se agregó metil 1-vinilciclopentancarboxilato (310 mg, 2.01 mmol) seguido por trietila ina (0.51 mL, 3.66 mmol), acetato de paladio(II) (41 mg, 0.183 mmol) y Tri(o-tolyl) fosfina (111 mg, 0.366 mmol). La mezcla se calentó a 100° C por 1.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc. Se lavó con NH4C1 sat. dos veces, solución sat.

De NaHCO3 una vez y salmuera una vez. La capa orgánica se secó a través de (Na2SO4), y se concentró; el residuo se purificó por CombiFlash usando EtOAC/Hexano como eluyentes. Rendimiento: 124 mg 154d, 18%. 1ti RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H) 6.03 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 13.2 6.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 0.92 - 0.78 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 367.98; Tr = 2.44 min.

- , I .

El Compuesto 154 se preparó del 154d (124 mg) de la misma manera como se reportó en el ejemplo 153 . El último paso de la macrocielación era usar la condición HATU/DIPEA/DMAP/THF para dar 15 mg de compuesto puro en 36% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d £.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 17.5, 9.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 6.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 5.88 (q, J = 6.8 Hz , 1H) , 5.69 (p, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 4.28 (t, J = 10.1 Hz , 1H) , 3.80 - 3.71 (m, 1H) , 2.71 ( td, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H) , 2.49 (dt, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H) , 2.19 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H) , 2.03 - 1.90 (m, 4H) , 1.85 (ddt , J = 13.9, 9.1, 4.9 Hz, 2H) , 1.79 - 1.61 (m, 8H) , 1.57 (d, J = 7.2 Hz , 4H) , 0.93 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 6H) . LCMS [M+H]+ = 576.25; Tr = 2.34 min.

Ejemplo 155: Compuesto 155 Al reactivo (D)-Prolina (4.6 g, 40 mmol) suspendido en acetonitrilo anhidro (100 mL), se agregó lentamente 2,2,2-tricloroacetaldehído (11.78 g, 80 mmol). La mezcla se agitó a TA por 20 horas y fue una solución clara. Después se concentró en vacio, el residuo se purificó por CombiFlash en una columna de 80g de gel de sílice usando EtOAC/Hexano como eluyentes para dar (3S,7aR)-3- (triclorometil)tetrahidroprrolo[1,2-c]oxazol-1(3H)-ona 155a: 3.63g, 37%. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 5.14 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 10.9, 7.8, 6.0 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 2.21 (dtd, J = 13.0, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.09 (ddt, J = 12.7, 7.0, 5.2 Hz, 1H), 1.91 (ddq, J = 12.4, 6.7, 5.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 1H).

Compuesto 155b C' c, Al reactivo 155a (4.8 g, 19.8 m ol) suspendido en THF anhidro (100 mL) a -78°C , se agregó 2.0 M LDA en Hexano (14.9mL, 29.7 mmol) sobre un periodo de 20 min. La mezcla se agitó a -78°C por 45min, luego se calentó a 0°C sobre 3 horas. La reacción se monitoreó por CCD. Después de la terminación, la reacción se inactivó al agregar lentamente 10% de ácido cítrico aq. Se extrajo con EtOAc dos veces, se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó a través de (Na2SO4), y se concentró; el residuo se purificó por CombiFlash usando EtOAC/Hexano como eluyentes para -dar (3S,7aS)-1-oxo-3- (triclorómetil)hexahidropirrolo-[1,2-c]oxazol-7a-carbaldehido 155b 1.99 g, 37%.

XH RMN (400 Hz, Cloroformo-d) d 9.58 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.51 (ddd, J = 11.3, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.18 (m 1H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.27 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H) 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.84 (dtd, J= 14.5, 7.5, 6.1 Hz, 1H).

Compuesto 155c La solución de CH3P(Ph)3Br (268mg, 0.736 m ol) en THF anhidro (5mL) se enfrió a -78°C bajo N2. LiHMDS (1M en THF, 0.69 mL) se agregó gota a gota mediante una jeringa. La mezcla se agitó a 0°C por lh luego se enfrió de nuevo a -78°C.

Se agregó el reactivo carbaldehido 155b (125 mg, 0.46 mmol) en THF anhidro (5 mL) a -78°C gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C a TA sobre un period de 2h, luego RT por 2 h. La reacción se monitoreó por CCD. Después de la terminación, la reacción se inactivó al agregar NH4C1 sat. Se extrajo con EtOAc dos veces, se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó a través de (Na2SO4), y se concentró; el residuo se purificó por CombiFlash en una columna de gel de sílice usando EtOAC/Hexano como eluyentes para dar (3S,7aS)-3- (triclorometil)-7a-viniltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-1(3H)-ona 30 mg, 24% .

XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 5.99 (ddd, J = 16. 9, 10.3, 1.1 Hz, 1H), 5.49 (dt, J = 17.0, 1.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 3.18 (dt, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.91 (dtd, J = 12.7, 6.3, 1.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).

Compuesto 155d A un matraz de fondo Redondo que contiene 1 mL de MeOH a 0°C bajo N2 se agregó AcCl (0.08mL, 1.11 mmol) y se agitó por 5 in. El reactivo (3S,7aS)-3-(triclorometil)-7a-viniltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-1(3H)-ona (30 mg, 0.111 mmol) en 1 mL de MeOH se agregó gota a gota mediante una jeringa. La mezcla se agitó a 0°C por 10 min luego RT sobre un periodo de 4 dias. La reacción se monitoreó por CCD. Después de la terminación, la reacción se concentró y se co evaporó con MeOH dos veces para dar una mezcla de 2-vinilpirrolidino-2-carboxilato de (S)-metilo crudo.

A la mezcla de 2-vinilpirrolidino-2-carboxilato de (S)-metilo crudo en DCM se agregó DIPEA/Boc20/DMAP (cat.) por protección estándar Boc. Después se purificó por CombiFlash en una columna de gel de sílice usando EtOAC/Hexano como eluyentes para dar 2-vinilpirrolidino-l,2-dicarboxilato de (S)-1-tert-butil 2-metilo 155d 14 mg, 50%. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 6.37 - 6.20 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 2.17 (qd, J = 12.2, 7.1 Hz, 1H), 1.98 (q, J= 9.7, 8.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 9H).

Compuesto 155e (p )3 TEA CH3CN 100C La reacción de Heck para formar el compuesto (S)-1-tert-butil 2-metil 2- ((E)-2-(2-((R)-1-acetoxietil)quinolin-7-il)vinil)pirrolidino-1,2-dicarboxilato se realizó de la misma manera como en el Ejemplo 154 usando 155d (20 mg) como una pareja reaccionadora para dar 155e (17 mg) en 51% de rendimiento 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.12 - 8.05 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, OH), 7.77 - 7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 6.11 - 5.95 (m, 2H) , 3.76 (d, J = 1.5 Hz, 5H) , 3.64 ( td, J = 10.0, 7.1 Hz , 2H), 2.94 (q, J = 7.3 Hz, 1H) , 2.47 ( s , 1H) , 2.36 - 2.21 (m, 2H) , 2.18 - 2.04 (m, 7H) , 1.97 -1.79 (m, 3H) , 1.66 (qd, J = 8.6, 7.0, 3.5 Hz, 6H) , 1.47 (s, 3H) , 1.31 (d, J = 1.8 Hz, 9H) , 1.22 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 4H) . LCMS [M+H] + = 469.28; Tr = 1.12 min.

. El compuesto 155 (2 mg) se completó de la misma manera como en el Ejemplo 154, comenzando de 155e (20 mg). La última etapa de la macrocielación usó la condición HATU/DIPEA/ DMAP/THF . 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.91 (d, J = 7 .0 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.91 - 7.77 (m, 2H) , 7.36 (dd, J = 35.9, 9.3 Hz, 2H) , 6 68 - 6.40 (m, 2H) , 5.89 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.44 4.20 (m, 2 H ) , 3.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.67 3.48 (m, 3H) , 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.68 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 2.42 (q, J = 7.4, 6.7 Hz, 1H) , 2.08 - 1.74 (m, 3H) , 1.76 - 1.48 (m, 10H) , 1.49 - 1.14 (m, 14H) . LCMS [M+H]+ = 677.54; Tr = 1.14 min.

Ejemplo 156: Compuesto 156 , SO e DCM RT, 16h El reactivo Boc-protegido 155e (59 mg, 0.13 m ol) se trató con HCl 4N en Dioxano en DCM por lh para remover el grupo Boc en condiciones estándar. Después se concentró a sequedad, el residuo se agregó DCM (2 mL), Et3N (0.067 mL, 0.78 mmol) y MeS02Cl (0.020 mL, 0.26 mmol). La mezcla se agitó a TA por 16 horas. Después se concentró en vacio, el residuo se purificó por HPLC para dar ácido (S)—2—((E)—2—(2— ( (R)-1-acetoxietil) quinolin-7-il)vinil)-1- (metilsulfonil)pirrolidino-2-carboxílico 156a, 36 mg, 64%.

LCMS [M+H]+ = 433.53; Tr = 0.95 min. i . . i , i Del 156a (59 mg), El compuesto 156 (4 mg) se preparó de la misma manera como el Ejemplo 155. La última etapa de macrocielación utilizó condiciones Shiina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ó 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 2H), 6.58 (s, 2H), 5.95 - 5.77 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.70 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.46 (ddp, J = 19.4, 12.9, 6.9, 6.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 4H), 1.73 - 1.56 (, 9H), 0.95 - 0.83 (m, 7H). LCMS [M+H]+ = 655.21; Tr = 2.05 min.

Ejemplos 157 y 158: Compuestos 157 y 158 I I i El reactivo 4-hidroxiciclohexancarboxilato de etilo (5.4g, 30.73 mmol) en DGM (100 mL) se trató con DIPEA (16.06 mL, 92.2 mmol), DMAP (4.13 g, 30.80 mmol) y TBDPS-C1 (11.8 mL, 46.1 mmol) a TA por 16h. Después se concentró en vacio, el residuo se purificó por CombiFlash en una columna de gel de sílice usando.· EtOAC/Hexano como eluyentes para dar 4- (tert-butildifenilsililoxi)ciclohexancarboxilato de etilo 157a, 12.6g, 99% de rendimiento.

XH RMN (400 MHz, Clorof ormo-d) d 7.77 - 7.58 (m, 4H) , 7.47 - 7.29 (m, 6H) , 4.09 (dq, J = 34.5, 7.1 Hz, 2H) , 2.32 - 1.96 (m, 2H) , 1.92 - 1.57 (m, 2H) , 1.42 - 1.28 (m, 2H) , 1.27-1.17 (m, 3H), 1.05 (s, 9H) . LCMS [M+H]+ = 411.44; Tr = 1.79 min.

Compuesto 157b 1)LDA tolueno EtO “Vi ¾ H,Bu=P>PdBrk Í^Rr 0°C a RT A la solución of LDA (2.0 M en Hexano, 2.44 mL, 4.876 mmol) en tolueno anhidro (lOmL) a 0o C bajo N2, se agregó lentamente la solución del reactivo 157a (1.82 g, 4.43 mmol) en tolueno (10 mL). Se agitó a 0o C por 10 min, y RT por 30 min. Se agregó [(tBu3P)PdBr]2 (34.4 mg, 0.044 mmol) en 5 L de tolueno seguido por bromoetano (1M en THF, 5.76 mL, 5.76 mmol) a TA y se agitó por 24h. Después de la terminación de la reacción, se diluyó con EtOAc, se inactivó con AcOH (aq.) 1M (10 mL) para hacer la solución con 7-7.5 pH aproximadamente. Se extrajo con EtOAc, se lavó con Solución saturada de NaHC03 una vez y salmuera una vez. La capa orgánica se secó a través de (Na2S04), y se concentró; el residuo se purificó por CombiFlash en una columna de gel de sílice usando EtOAC/Hexano como eluyentes. Rendimiento: 1.15g, 63%. (era una mezcla de SM y vinilciclohexancarboxilato cis/trans vinil sobre oxígeno) (SM:Producto=2:1, cis:trans=4:1).

Compuesto 157c La reacción Heck para formar el compuesto 1—(2—(2—(1— acetoxietil)uinolin-7-il) vinil)-4-(tert-butildifenilsililoxi)ciclohexancarboxilato de (R,E)-etilo se realizó de la misma manera como el Ejemplo 154 usando la mezcla de 157b (1.15g) el producto intermedio 157c (356 mg) en 63% de rendimiento LCMS [M+H] 650.64; Tr = 1.62 min.

. , , Del 157c (356 mg), el compuesto 157 se preparó de la misma manera como el Ejemplo 154. La última etapa de la macrocielación se realizó usando condiciones HATU para generar 157 (53 mg) en 54% de rendimiento.

RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1 100 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.0, 4.6, 1.7 Hz, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (dddd, J = 13.4, 10.7, 8.0, 5.3 Hz, 6H), 6.31 - 6.14 (m, 2H), 5.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.74 - 5.63 (m, 1H), 4.45 - 4.17 (m, 2H), 3.74 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.21 1 155 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.90-1.40 (m, 4H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 4H), 1.02 (s, 9H), 1.02 - 0.95 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 844.41; Tr = 2.86 min.

En un recipiente de reacción de plástico, el material de partida 157 (49 g, 0.058 m ol) se disolvió en THF (5 mL) se trató con solución HF-Piridina (1 mL).se agitó a TA por 3h. La reacción no estaba muy pura y tanto el material de partida como el producto comenzaron a descomponerse en condición Este. 5 mg de 158 se aisló y después se realizó HPLC. (cis:trans=3. :1 by RMN) CH RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.37 - 6.17 (m, 2H), 5.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.67 (ddt, J = 13.9, 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.59 (tt, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.06 - 1.80 (m, 5H), 1.79 - 1.59 (m, 5H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 (tdd, J = 24.9, 18.0, 11.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 1H), 0.97 (dd, J = 6.7, 4.6 Hz, 6H), 0.93 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 1H). LCMS [M+H]+ = 606.26; Tr = 1.97 min.

Ejemplo 159: Compuesto 159 V-NH J Compuesto 159a El reactivo 157c (1096 mg, 1.7 inmol) en THF/CH3CN (100/10 mL) se trató con 48% HF en agua (7 mL) a TA por 4 días. Después se inactivó con una solución saturada de NaHC03 hasta 7 pH, se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera una vez. La capa orgánica se secó a través de (Na2SO4), y se concentró; el residuo se purificó por CombiFlash en una columna de gel de sílice usando EtOAC/Hexano como eluyentes. Dio 214 mg 159a, 31%. (cis:trans=4:1 por RMN). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 10.3, 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 22.0, 16.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.3, 5.2 Hz, 1H), 6.02 (qd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dq, J = 16.5, 7.1 Hz, 2H), 3.65 (tt, J = 9.5, 4.1 Hz, 1H), 2.61 -2.27 (m, 2H), 2.13 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 3H), 1.57 - 1.34 (m, 4H), 1.25 (dt, J = 12.1, 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ = 412.05; Tr = 2.17 mm .

Compuesto 159b CH3OBF4 Esponja de El reactivo 159a (214 mg, 0.52 mmol) en DCM (25 mL) se agregó con OH3OBE4 (1.21 g, 7.80 mmol) y una esponja de protones (1.67 g, 7.80 mmol) y se agitó a TA por 24h. Después se inactivo con agua, se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó a través de (Na2SO4), y se concentró; el residuo se purificó por CombiFlash en una columna de gel de sílice usando EtOAC/Hexano como eluyentes. Las fracciones que contenían el producto deseado con la contaminación esponja de protones se concentraron. Esta mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución HCl (aq.) 0.5N dos veces y salmuera una vez. Después se secó (Na2S04), y se concentró, dio 12 mg de producto 159b, 5% de rendimiento. La mayor parte del subproducto fue bis-metilado.LCMS [M+H]+ = 426.05; Tr = 2.45 in.

Del compuesto 159b (12 mg), el compuesto 159 se preparó de la misma manera como el Ejemplo 154. La última etapa de macrocielación usó condiciones de acoplamiento HATU para efecto de cierre de anillo, que dio 2 mg de compuesto 159. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 - 6.12 (m, 2H), 5.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.77 - 5.67 (m, 1H), 4.51 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.76 (, 8H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 0.96 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 3H), 0.90-0.80 (m, 2H). LCMS [M+H]+ = 620.35; Tr = 1.13 min.

Ejemplos 160 y 161: Compuestos 160 y 161 I - OAc O La reacción Heck del compuesto 1—(2—(2—(1— acetoxietil)quinolin-7-il)vinil)-4-oxociclohexancarboxilato de (R,E)-etilo 160a (3.22g) se hizo de la misma manera como el Ejemplo 154 usando 4-oxo-1-vinilciclohexancarboxilato de etilo (Obtenido de Small Molecules, Inc.) (2.88g), en 80% de rendimiento.

XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 -6.36 (, 2H), 6.02 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 12.3, 5.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ = 410.27; Tr = 1,11 min.

Compuestos 160b y 160c cis-isómero trans-isómero La cetona reactivo 160a (3.2 g, 7.81 mmol) en MeOH (40mL) en un matraz equipado con un embudo de goteo se agregó una solución MeOH (40 mL) de NaBH4 (355 mg, 9.38 mmol) gota a gota a 0o C.se agitó a 0o C por 10 min, y RT por 24h. Después se inactivó con una solución saturada de NH4C1, se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera una vez. La capa orgánica se secó a través de (Na2SO4), y se concentró. Los isómeros cis y trans se separaron por CombiFlash en una columna de gel de sílice usando EtOAC/Hexano como eluyentes. En CCD con EA/HEX=1/1, Rf de trans = 0.4, Rf de cis = 0.3, Rf de subproducto = 0.3. Rendimiento: isómero-trans 160c fue 200 mg, isómero-cis 160b fue 420 mg, subproducto fue 750 mg. Rendimiento Total (cis + trans) fue 620 mg, 19%. 160c: 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 110.7, 16.3 Hz, 2H), 6.03 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 2H), 2.00 (ddd, J = 13.6, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 1.79 (ddt, J = 12.4, 7.9, 3.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ = 412.39; Tr = 3.16 min 160b: XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 - 6.25 (ra, 2H), 6.02 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (tt, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.14 (s, 3H) 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.59 - 1.36 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ = 412.39; Tr = 3.14 min El compuesto 160 (23 mg) se preparó de la misma manera como en el Compuesto 161 empezando por el isómero trans 160c 1 155 l-((E)-2-(2-((R)-1-acetoxietil)quinolin-7-il)vinil)-4- hidroxiciclohexancarboxilato de (IR,4R)-etilo (192 mg) . XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) <58.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 13.8, 8.9 Hz, 2H), 6.57 - 6.18 (m, 2H), 5.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 29.3, 7.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.18 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 4H), 1.92 - 1.73 (, 1H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.64 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.27 (s, 1H), 0.93 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 6H). LCMS [M+H]+ = 606.27; Tr = 1.96 min.

Compuesto 160d , La hidrólisis de 160b (350 mg) con LiOH 1N en THF/MeOH para formar ácido (ls,4S)-4-hidroxi-1-((E)-2-(2-((R)-1-hidroxietil)quinolin-7-il)vinil)ciclohexancarboxílico se realizó en 3 dias en el procedimiento estándar en rendimiento cuantitativo. LCMS [M+H]+ = 342.17; Tr = 1.50 min.

El reactivo ciclohexancarboxílico (237 mg, 0.695 m ol) en DCM (10 mL) se agregó DIPEA (1.94 mL, 11.2 mmol) y M0MC1 (0.634 mL, 8.34 mmol) se agitó a TA por 24h. Después se inactivó con MeOH (5 mL), se concentró; el residuo se purificó por CombiFlash en una columna de gel de sílice usando EtOAC/Hexano como eluyentes para dar 241 mg MOM de producto protegido, 73% de rendimiento. LCMS [M+H]+ = 474. 12 ; Tr = 2.30 min.

La hidrólisis de MOM intermedia protegida (122mg, 0.258 mmol) con LiOH ·1N en THF para formar ácido (ls,4S)-4- (metoximetoxi)-1-((E)-2-(2-((R)-1- (metoximetoxi)etil)quinolin-7-il)vinil)ciclohexancarboxílico se realizó en 3h a 60°C en el procedimiento estándar en rendimiento cuantitativo. LCMS [M+H]+ = 430.12; Tr = 2.01 min. , ¡ , i i .

, , Del carboxilato 160d (0.258 mmol), el compuesto 161 se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 154. Después de acoplar HATU con el tripéptido, se trató con HCl 4N en dioxano y MeOH para remover el grupo protector MOM seguido por hidrólisis de LiOH y macrociclación estándar. Dio 23 mg de compuesto 161. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 5.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.37 (m, 3H), 2.71 (dtd, J = 25.2, 13.0, 4.1 Hz, 2H), 2.46 - 2.17 (m, 3H) , 2.02 - 1.92 (m, 1H) , 1.90 - 1.67 (m, 6H) , 1.66 - 1.46 (m, 4H) , 1.45 - 1.21 (m, 3H) , 1.17 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz , 3H) , 1.14 - 1.00 (m, 2H) , 0.88 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz , 6H) . LCMS [M+H] + = 606.34; Tr = 1.95 min.

, . Del carboxilato 160d, el compuesto 161 se preparó de la misma manera como en el Ejemplo 154. Después de acoplar HATU con el tripéptido, se trató con HCl 4N en dioxano y MeOH para remover el grupo protector MOM por hidrólisis LiOH y macrocielación estándar.

LCMS [M+H] + = 606.34 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) <5 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.33 - 7.19 (m, 2H) , 5.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.52 (q, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.36 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 4.27 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 3.70 - 3.37 (m, 3H) , 2.71 (dtd, J = 25.2, 13.0, 4.1 Hz, 2H) , 2.46 - 2.17 (m, 3H) , 2.02 - 1.92 (m, 1H) , 1.90 - 1.67 (m, 6H) , 1.66 - 1.46 (m, 4H) , 1.45 - 1.21 (m, 3H) , 1.17 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz , 3H), 1.14 - 1.00 (m, 2H) , 0.88 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz , 6H) .

Ejemplo 162: Compuesto 162 .

Ejemplo 163: Compuesto 163 2M HCI(aq) A una solución de 7-Bromo-2-cloro-3-metilqumolina (obtenida de BioBlocks, Inc.), (2.0 g, 7.8 mmol) en acetonitrilo anhidro (50 mL) se agregaron yoduro de sodio (11.7 g, 78 mmol) y cloruro de acetilo (0.92 g, 11.7 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (200 mL), se lavó con una solución acuosa de 20% carbonato de potasio, solución acuosa de 20% tiosulfato de sodio y se secaron sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para proporcionar el yoduro intermedio (2.3 g, 84%) como un sólido. LCMS (m/z) 348.1/350.1 [M+H] .Tr = 2.53 min Después, una mezcla de este yoduro (2.2g, 6.3 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estaño (2.73 g, 2.55 L, 7.56 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se desgasificó por 20 minutos. Dicloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(II) (440 mg, 0.63 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 80 °C por 3 horas antes de dejar enfriarse. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se suspendieron en 1,4-dioxano (15 mL), ácido clorhídrico acuoso 2 M (15 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó por 45 minutos y luego se evaporó para eliminar los compuestos volátiles. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto se purificó por cromatografía usando gel de sílice estimulado con elusión de 10% p/p carbonato de potasio usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 9:1 para dar el compuesto del título 3 (1.5 g, 90 %) como un sólido amarillo. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.55 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.66 (d, J = 1.0 Hz, 3H). LCMS (m/z) 264.0/266.0 [M+H]. Tr = 2.58 min.

Compuesto 163b Reducción de Noyori Dimero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (12 mg, 0.019 mmol) y (IR,2R)-(-)-LT-r-tosil-l,2-difeniletilendiamina . (17 mg, 0.045 mmol) se suspendieron en agua degasificada (7.5 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. La mezcla se agitó a 70 °C bajo nitrógeno por 90 minutos. La mezcla anaranjada turbia resultante se le permitió enfriarse a temperatura ambiente.163a (1.0 g, 3.78 mmol) seguido por tetrahidrofurano desgasificado (7.5 mL) y formiato de sodio (1.29 g, 18.9 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 40 °C por 3 horas y se le permitió enfriarse. Luego se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua (2 x). Los lavados acuosos se volvieron a extraer con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con iso- hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto del titulo 163b (0.91 g, 91%) como un sólido púrpura. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) <58.36 - 8.07 (m, 1H), 8.03 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.47 (m, 2H), 5.35 - 4.91 (m, 2H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (m/z) 266.0/268.0 [M+H]. Tr = 1.77 min.

Compuesto 163c A una solución de 163b (0.9 g, 3.4 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL) se agregaron trietilamina (1.0 g, 10.2 mmol) y anhídrido de acetil (0.69 g, 6.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después de la concentración, el crudo se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x) y se secaron sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título 163c (1.0 g, 96%) como sólido. LCMS (m/z) 308.1/310.1 [M+H]. Tr = 2.44 min.

Compuesto 163d MV, 20 mins Para una mezcla de 163c (400 mg, 1.30 mmol), trietilamina (394 mg 3.9 mmol) y ácido 2,2-dimetilbut-3-enoico (223 mg 1.95 mmol) en acetonitrilo anhidro (7 mL) en un tubo de microondas se agregó acetato de paladio (29 mg, 0,13 mmol) y tri-o-tolifosfina (79 mg, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 20 minutos y se diluyó con EtOAc (30 mL). El crudo se lavó con agua y se secaron sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar el compuesto del título 163d como un aceite amarillo (300 mg, 67 %). XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 10.06 - 9.39 (br, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 1H) 7.74 7.41 (m, 2H), 6.62(m, 2H), 6.14 (dt, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 2.51 (m, 3H), 2.09 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.47 (m, 6H). LCMS (m/z) 342.1 [M+H]. Tr= 2.31 min.

Compuesto 163e I ' A 163d (300 mg, 0.88 m ol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó W,A?-diisopropiletilamina (568 mg, 4.39 m ol) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (368 mg, 0.97 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 minutos antes de agregar una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL). La reacción se agitó por 1 hora. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar el compuesto del título 163e (470 mg, 70%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, Metanol-cj) d 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 6.78 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 6.11 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.33 (q, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.76 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz , 1H) , 2.10 (s, 3H) , 2.05 (m, 1H) , 1.99 (s, 3H) , 1.84 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H) , 1.44 (d, J = 2.6 Hz , 5H) , 1.36 - 1.13 (m, 4H) , 0.92 (dd, J = 26.3, 6.8 Hz, 6H) . LCMS (m/z) = 755.1 [M+H] . Tr = 2.48 min.

Compuesto 162 i A una solución de 163e (0.47 g, 0.62 m ol) en THF (7 mL) y Metanol (3.5 mL) se agregó una solución de hidróxido de litio (0.06 g, 2.5 mmol) en agua (3.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. HCl 1 N (2.5 mL) se agregó a la mezcla de reacción. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener el compuesto del titulo 163f (0.324 g, 90%)) como un sólido blanco. CH RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.82 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 - 7.93 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 5.47 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.42 - 5.17 (m, 1H) , 4.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.06 (s, 1H) , 3.66 - 3.38 (m, 1H) , 3.13 - 2.87 (m, 1H) , 2.63 (d, J = 0.9 Hz, 3H) , 2.05 (dt, J = 14.8, 7.8 Hz , 2H) , 1.87 (d, J = 37.6 Hz, 1H) , 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.46 (d, J = 8.7 Hz, 6H) , 1.27 (d, J = 5 7.0 Hz , 3H) , 0.92 (dd, J = 23.9, 6.7 Hz, 6H) .LCMS (m/z) 582.3 [M+H] . Tr = 1.75.

Ejemplo 163, Compuesto 163 , A una solución de 162 (0.02 g, 0.034 mmol) en THF (10 ]_5 mL) se agregaron N,N-diisopropiletilamina (0.022 g, 0.17 mmol), DMAP (cantidad catalítica) y 2-(IH-7-azabenzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (0.026 g, 0.069 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de la 20 concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener el compuesto del título 163 (0. 016 g, 80%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol- ) <5 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.97 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.11 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.65 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.04 - 1.76 (m, 2H), 1.65 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (m/z) 564.3 [M+H]. Tr = 2.19 min.

Ejemplo 164: Compuesto 164 Para una mezcla de inicio bromo-anilina (5.0 g, 27mmol¡ y ácido malónico (4.2 g, 41 mmol) se agregó P0Cl3 (25 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas. Luego la mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2x100 mL). Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 5:1 para dar el 164a (2.0 g, 26 %) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H). LCMS (m/z) 290.2/292.2 [M+H].

Compuesto 164b 1 N HCI 1 2 Una mezcla de 164a (1.2 g, 4.1 mmol), trietilamina (2.07 g, 20.5 mmol) , 1-(viniloxi)butano (7 mL) y Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.3 g, 0.26 mmol) en DMSO anhidro (10 mL) en un tubo de microondas se calentó a 150 °C por 5 horas y se diluyó con EtOAc (100 mL). El crudo se lavó .con agua y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el crudo se disolvió en acetonitrilo (20 mL) y HCl 1 N (20 mL). Después de la extracción con EtOAc (2x 50 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar 164b (420 mg, 34 %). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).

LCMS (m/z) 298.1/300.1 [M+H]. Tr = 2.96 min.

Compuesto 164c Dímero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (5.1 mg, 0.0084 m ol) y (IR,2R)-(-)-iV-p-tosil-1,2-difeniletilendiamina (7.5 mg, 0.001 mmol) se suspendieron en agua degasificada (7.5 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. La mezcla se agitó a 70 °C bajo nitrógeno por 90 minutos. La 1 100 mezcla anaranjada turbia resultante se le permitió enfriarse a temperatura ambiente.164b (0.5 g, 1.67 mmol) seguido por tetrahidrofurano desgasificado (7.5 mL) y formiato de sodio (0.57 g, 8.35 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 minutos. La mezcla de 1 155 reacción se agitó vigorosamente a 40 °C por 3 horas y se le permitió enfriarse. Luego se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua (2x). Los lavados acuosos se volvieron a extraer con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con iso- hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto del título 164c (0.36 g, 72%) como un sólido púrpura. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) d 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.17 - 4.76 (m, 1H), 2.91 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.57 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 3H). LCMS (m/z) 300.1/302.1 [M+H]. Tr = 2.11 min.

Compuesto 164d Un matraz de fondo redondo se cargó con 164c (150 mg, 0.5 mmol) , éster metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-but-3-enoico (140 mg, 0.55 mmol), cloruro de bis[(diciclohexilo)(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II) (20 mg, 0.025 mmol) y fosfato de potasio tribásico (318 mg, 1.5 mmol). El sistema se barrió con nitrógeno y éter de metil ciclopentilo (2 mL) y agua (1 L) se agregaron. La reacción se calentó por 1 hora a 90 °C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Acetato de etilo se agregó y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:2 para dar 164d (130 mg, 75%). LCMS (m/z) 348.2 [M+H]. Tr =2.61 min.

Compuesto 164 Una solución de 164d (0.26 g, 0.748 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y metanol (2 mi) se preparó y a solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (1 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (1 mL). Después de la extracción con EtOAc (2x30L), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Al ácido crudo en N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó N,N-diisopropiletilamina (568 mg, 4.39 mmol) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (368 mg, 0.97 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 minutos antes de agregar una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico resultando de N-Boc eliminación del tripéptido le (0.355 g, 0.823 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 L). La reacción se agitó por 1 hora. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando íso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar 164e (500 mg, 90%) como un sólido blanco. LCMS (m/z) 746.2 [M+H]. Tr = 2.68 min.

, A 164e (0.462 g, 0.62 mmol) en THF (7 mL) y metanol (3.5 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (0.10 g, 2.5 mmol) en agua (3.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. HCl 1 N (2.5 L) se agregó a la mezcla de reacción. Después de la concentración, el ácido crudo en THF (200 mL) se agregaron N,N-diisopropiletilamina (0.431 g, 3.34 mmol), DMAP (cantidad catalítica) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (0.305 g, 0.802 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener 164 (1 mg 0.3%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 16.1, 1.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.15 (m, 1H), 3.67 (ddd, J = 11.4, 7.1, 5.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 2.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.71 (m, 3H), 1.55 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 1.35 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS (m/z) 598.2 [M+H]. Tr = 2.31 min.

Ejemplo 165: Compuesto 165 1 Comenzando con 31 (0.015 g, 0.0265 mmol), ácido isobutírico (0.005 g, 0.053 mmol), 17,17-diisopropiletilamina (0.014 g, 0.106 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en THF (1 mL) se agregó 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (0.03 g, 0.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener el 165 (12 g 79%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.3, 6.1 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.72 - 5.48 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 1H), 4.15 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.56 - 3.37 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68 - 2.48 (m, 1H), 2.13 - 1.79 (m, 3H), 1.81 - 1.61 (m, 6H), 1.63 - 1.51 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.16 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 6H). LCMS (m/z) 636.3 [M+H]. Tr = 2.31 min.

Ejemplo 166: Compuesto 166 Procediendo de un intermedio de la síntesis del Compuesto 31 (0.01 g, 0.014 inmol) en acetonitrilo (0.5 mL) y THF (0.05 mL) se agregó ácido fluorhídrico (48 % en peso en agua, 0.2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener el compuesto del título 2 (0.007 g, 73%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, Metanol-dj) <58.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.07 (m, 3H), 8.07 - 7.86 (m, 3H), 7.01 - 6.62 (m, 2H), 5.52 - 5.02 (m, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.62 - 3.39 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.28 - 1.99 (, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.23 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 6H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 6H).LCMS (m/z) 584.3 [M+H]. Tr = 1.67 min.

Ejemplo 167: Compuesto 167 Procediendo de 31, (0.015 g, 0.0265 mmol), Boc-L-valina (0.012 g, 0.053 mmol), N,¿7-diisopropiletilamina (0.014 g, 0.106 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en THF (1 mL) se agregó 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio 1 155 hexafluorofosfato metanaminio (0.03 g, 0.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el crudo se trató con 4 N HCl en dioxano (1 mL) con agitación por 1 hora para eliminar el grupo de protección. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener 167 (13 mg 73%) como un sólido blanco.1H RMN (400 Hz, Metanol-d4) d 8.17 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 7.54 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.3, 6.1 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 13.4, 9.4 Hz, 1H), 2.17 - 1.77 (m, 4H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.32 -1.19 (m, 1H), 1.09 - 0.89 (m, 9H), 0.8-5 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (m/z) 665.3 [M+H]. Tr = 2.31 min.

Ejemplo 168: Compuesto 168 A 31 (0.025 g, 0.045 mmol) y carbonato de yodometilo de isopropilo (0.022 g, 0.090 mmol) en D F (2 mL) se agregó Cs2C03 (0.028 g, 0.090mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener 168 (0.005 g, 17%). CH RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.46 (dd, J = 20.7, 8.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.61 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 16.6, 5.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.93 (q, <J = 6.9 Hz, 1H), 5.72 - 5.54 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.25-3.90 (m, 3H), 3.86 - 3.69 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.14 - 1.82 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.58 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (dd, J = 27.8, 6.2 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z) 682.3 [M+H]. Tr = 2.29 min.

Ejemplos 169 y 170: Compuestos 169 y 170 i i i .

F A una solución de 3-bromo-2-fluoroanilina, obtenida de Apollo Scientific, (2.0 g, 10.53 mmol) y piridina (1.5 g, 19.3 mmol) en diclorometano anhidro (30 mL) se agregaron 2 (2.1 g, 15.8 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después de la concentración, el crudo se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con agua (2x) y se secaron sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar 2.8 g de amida intermedia la cual se disolvió con ¾30 (10 mi) y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL) y se agitó por 1 hora. Después de' la filtración, el sólido se recolectó y se secaron durante la noche para dar el compuesto del título 170a (1.5 g, 59%) como un sólido. LCMS (m/z) 242.2/244.2 [M+H]. Tr = 2.10 min.

Compuesto 170b ? una solución de 170a (1.5 g, 6.2 mmol) y DMF (0.5 g, 6.8 mmol) en diclorometano anhidro (50 mL) se agregaron cloruro de tionilo (2.27 g, 19.1 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 50°C por 3 horas. Después de la concentración, el crudo se diluyó con EtOAc (200 L), se lavó con agua (2x) y se secaron sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el compuesto del título 170b (0.9 g, 56%) como un sólido. LCMS (m/z) 260.1/262.1 [M+H]. Tr = 2.20 min.

Compuesto 170c Una mezcla de quinolina (0.9 g, 3.46 mmol), trietilamina (1.75 g, 17.28 mmol), 1-(viniloxi)butano (6 mL) y Tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (0.3 g, 0.26 mmol) en DMSO anhidra (10 mL) en un tubo de microondas se calentó a 150 °C por 5 horas y se diluyó con EtOAc (100 mL). El crudo se lavó con agua y se secaron sobre Na2S04. Después de la concentración, el crudo se disolvió en acetonitrilo (20 mL) y HCl 1 N (20 mL). Después de la extracción con EtOAc (2x 50 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar 170c (0.20 g, 22 %) LCMS (m/z) 268.1/270.1 [M+H]. Tr = 2.08 mm .

Compuesto 170d Reducción de O 1 2 Dimero de dicloro (p-cimeno) rutenio(II) (2.2 mg, 0.0038 mmol) y (IR,2R)-(-)-LG-r-tosil-l,2-difeniletilendiamina (3.2 mg, 0.00045 mmol) se suspendieron en agua degasificada (7.5 mL) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno por 15 minutos. La mezcla se agitó a 70 °C bajo nitrógeno por 90 minutos. La mezcla anaranjada turbia resultante se le permitió enfriarse a temperatura ambiente. El 170c sólido (0.2 g, 0.746 mmol) seguido por tetrahidrofurano desgasificado (7.5 mL) y formiato de sodio (0.25 g, 3.7 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno por 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 40 °C por 3 horas y se le permitió enfriarse. Luego se diluyó con acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua (2 x). Los lavados acuosos se volvieron a extraer con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con iso-hexanos/acetato de etilo 2:1·para dar el 170d (0.18 g, 90%) como un sólido púrpura. LCMS (m/z) 270.1/272.1 [M+H]. Tr = 1.81 min.

Compuesto 170e .

A una solución de 170d (0.18 g, 0.67 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) se agregaron trietilamina (0.226 g, 2.24 mmol) y anhídrido de acetil (0.15 g, 1.49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después de la concentración, el crudo se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua (2x) y se secaron sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar el 170e (0.18 g, 86%) como un sólido. LCMS (m/z) 312.1/314.1 [M+H]. Tr = 2.35 min.

Compuesto 170f , Para una mezcla de 170e (180 mg, 0.577 mmol), trietilamina (175 mg, 1.73 mmol) y ácido 2,2-dimetilbut-3-enoico (99 mg, 0.865 mmol) en acetonitrilo anhidro (2 mL) en un tubo de microondas se agregó acetato de paladio (13 mg, 0.058 mmol) y tri-o-tolifosfina (35 mg, 0.12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 20 minutos y es diluyó con EtOAc (30 L). El crudo se lavó con agua y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar 170f (150 mg, 75 %). LCMS (m/z) 346.1 [M+H]. Tr = 2.20.

Compuesto 170g , A 170f (100 mg, 0.29 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó N,N-diisopropiletilamina (112 mg, 0.87 mmol) y 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (165 mg, 0.44 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 minutos antes de agregar una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (125 mg, 0.29 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL). La reacción se agitó por 1 hora. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar los 170g (152 mg, 69%) como un sólido blanco. LCMS (m/z) = 759.2 [M+H]. Tr = 2.54 min.

Compuesto 169 A una solución de 170g (0.152 g, 0.20 mmol) en THF (2 mL) y metanol (2 mL) se agregó una solución de hidróxido de litio (0.02 g, 0.83 mmol) en agua (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. HCl 1 N (0.9 mL) se agregó a la mezcla de reacción. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener 169 (0.110 g, 91%) como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, Metanol-cj) d 8.41 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.41 (dd, J = 9.8, 3.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.19 - 1.87 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) d -135.18 (d, J = 6.6 Hz ) . LCMS (m/z) 586. 3 [M+H] . Tr = 1. 97 min.

Compuesto 170 , 1 2 A una solución de 169 (0.05 g, 0.085 mmol) en THF (85 mL) se agregaron N,AJ-diisopropiletilamina (0.055 g, 0.128 m ol), DMAP (cantidad catalítica) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (0.048 g, 0.128 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener 170 (0.004 g, 8%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, Metanol-di) ó 8.34 - 8.11 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.31 (m, 2H), 5.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.63 (m, 1H), 4.49 - 4.10 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.67 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.76 (, 3H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 7H), 1.43 - 1.21 (m, 3H), 1.13 - 0.79 (m, 6H). LCMS (m/z) 568.3 [M+H]. Tr = 2.13 min.

Ejemplo 171: Compuesto 171 Comenzando de 31, (0.06 g, 0.106 m ol), ácido acético (0.064 g, 1.06 mmol), A7,W-diisopropiletilamina (0.205 g, 1.59 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en THF (1 mL) se agregó 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (0.201 g, 0.53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener 171 (50 mg 81%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 - 6.45 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 18.8, 12.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 1H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 - 1.80 (m, 3H), 1.71 -1.62 (m, 5H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.12 - 0.84 (m, 6H).. LCMS (m/z) 608.3 [M+H]. Tr = 2.18 mm .

Ejemplo 172: Compuesto 172 Comenzando de una 31, (0.015 g, 0.0265 m ol), ácido n-butirico (0.023 g, 0.265 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.051 g, 0.398 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en THF (1 mL) se agregó 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (0.05 g, 0.133 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener 172 (12 mg 79%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.43 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 16.4, 5.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.57 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 9.5, 5.8, 1.3 Hz, 1H), 2.74 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.35 (td, J = 7.3, 3.3 Hz, 2H), 2.11 -1.80 (m, 3H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.83 (m, 9H). LCMS (m/z) 636.3 [M+H]. Tr = 2.31 min.

Ejemplos 173 y 174: Compuestos 173 y 174 Compuesto 173a Para una mezcla de inicio acetato de :R)-I-(7-bromoquinolin-2-il)etilo (200 g, 0.683 mmol), trietilamina (137 mg 1.36 mmol) y carboxilato de ciclohexanona de vinilo comercialmente suministrada (obtenida de Small Molecules, Inc.), (134 mg 0.683 mmol) en dioxano anhidro (7 mL) en un tubo de microondas se agregaron acetato de paladio (29 mg, 0.13 mmol) y tri-o-tolifosfina (79 mg, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 20 minutos y se diluyó con EtOAc (30 mL). El crudo se lavó con agua y se secaron sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando una gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar 173a (200 mg, 71 %). LCMS (m/z) 410.2 [M+H]. Tr = 2.81 min.

Compuestos 173b y 174a _ Una solución de 173a (0.3 g, 0.73 mmol) en THF anhidro (5 mL) se enfrió a -78°C. El bromuro de metil magnesio (3.0 M solución en éter, 0.37 mL) se agregó a la mezcla de reacción gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 mL) y se inactivó con NH4C1 (2 mL) saturado. Después de la separación de las capas, la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar 173b (0.1 g, 32%) y 174a (O.lg, 32%). LCMS (m/z) 426.1 [M+H]. Tr = 2.31 min y Tr = 2.44 min.

Compuesto 173c Una solución de 173b (0.05 g, 0.118 mmol) en tetrahidrofurano (1 L) y metanol (1 mi) se preparó y una solución acuosa 1 M de hidróxido de potasio (1 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 M (1 mL). Después de la extracción con EtOAc (2x30mL), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Al ácido crudo en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó N,N-díisopropiletilamina (46 mg, 0.354 mmol) y 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (90 mg, 0.236 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 minutos antes de agregar una solución de áster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (66 mg, 0.153 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL).

La reacción se agitó por 1 hora. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar 173c (70 mg, 77%) como un sólido blanco. LCMS (m/z) 769.2 [M+H]. Tr = 2.65 min.

Compuesto 173 A una solución de 173c (0.040 g, 0.052 mmol) en THF (1 mL) y metanol (1 mL) se agregó una solución de 1N KOH en agua (0.21 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. HCl 1 N (0.21 mL) se agregó a la mezcla de reacción. Después de la concentración, el crudo estuvo bajo alto vacío durante la noche. Al ácido crudo aterior en THF (30 mL) se agregaron N,N-diisopropiletilamina (0.013 g, 0.104 m ol), DMAP (cantidad catalítica) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (0.030 g, 0.078 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener 173 (0.01 g, 25%) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.72 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H), 4.51 -4.27 (m, 1H), 3.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.92 (dt, J = 26.0, 10.1 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.70- 1.60 (m, 6H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 6H). LC S (m/z) 620.3 [M+H]. Tr = 2.10 min.

Compuesto 174b , A una solución de 174a (0.10 g, 0.235 m ol) en THF (2 mL) y Metanol (1 mL) se agregó una solución de 1N KOH en agua (1.2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. HCl 1 N (1.2 mL) se agregó a la mezcla de reacción. Después de la concentración, el crudo estuvo bajo alto vacio durante la noche. El crudo anterior y 2,6- lutidina (0.15 g, 1.41 mrnol) se disolvieron en DCM (5 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, TBSOTf (0.248 g, 0.94 mmol) se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora y concentrar, el crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar 174b (0.07 g, 43%). LCMS (m/z) 698.4 [M+H]. Tr = 3.79 min.

Compuesto 174c Una solución de 174b (0.07 g, 0.10 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y Metanol (1 mi) se preparó y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (0.4 mL) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. 1N aq. HCl en agua (0.8 mL) se agregó a la solución de reacción. Después se concentró y co-evaporó con tolueno (3x) para dar el ácido crudo. Al ácido crudo en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mL) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó JV,-diisopropiletilamina (39 mg, 0.30 mmol) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (76 mg, 0.20 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 minutos antes de agregar una solución de éster 2,2,2-tricolor-etilo del ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionil]-hexahidro-piridazin-3-carboxílico (66 mg, 0.153 mmol) en W,iV-dimetilformamida anhidra (2 L). La reacción se agitó por 1 hora. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se fitraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 0:1 para dar 174c (70 mg, 70%) como un sólido blanco. LCMS (m/z) 997.2 [M+H]. Tr = 3.24 min.

Compuesto 174 , A una solución de 174c (0.07 g, 0.07 mmol) en acetonitrilo (2 mL) y THF (2 mL) se agregó ácido fluorhídrico (48 % en peso en agua, 1.3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se enfrió a 0°C. Una solución de agua con NaHCO3 saturado se agregó gota a gota para neutralizar la mezcla de reacción. Después de extraer con EtOAc (2 x), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, el crudo se disolvió en THF (2 mL) y MeOH (2 mi). 1 N KOH en agua (0.21 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, La mezcla de reacción se acidificó al agregar HCl 1 N en agua (0.21 mL). Después de la concentración y co evaporación con tolueno (3x), el ácido crudo anterior en THF (70 mL) se agregaron I\J,I\í-diisopropiletilamina (0.045 g, 0.35 m ol), DMAP (cantidad catalítica) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (0.053 g, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener 174 (0.014 g, 20%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, etanol-d4) d 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.20 (m, 1H), 5.16 - 4.92 (m, 2H), 4.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 1.94 (m, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 4H), 1.80 - 1.57 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.03 - 0.75 (m, 9H). LCMS (m/z) 620.3 [M+H]. Tr = 2.02 min.

Ejemplo 175: Compuesto 175 A una solución de 1- (7-bromo-3-metilquinolin-2-il)etanona (4.8 g, 18.1 mmol) en THF anhidro (200 mL) se agregaron etóxido de titanio (8.4 g, 36.7 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.7 g, 22.02 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. Después de enfriar de vuelta a temperatura ambiente, salmuera (100 mL) se agregó a la mezcla de reacción. El sólido se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x lOOmL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar 175a (2.8 g, 43%) como un sólido. LCMS (m/z) 367.1/369.1 [M+H]. Tr 2.47 min.

Compuesto 175b II Una solución de 175a (0.4 g, 1.09 mmol) en THF anhidro (10 mL) se enfrió a 0 °C. NaBH4 (0.062 g, 1.63 mmol) se agregó a la mezcla de reacción en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó al agregar agua (1 mL). Luego se diluyó con EA (50 mL), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar 175b (0.15 g, 38%) como un sólido. LCMS (/z) 369.1/371.1 [M+H]. Tr = 2.41 min.

Compuesto 175c Un matraz de fondo redondo se cargó con 175b (150 mg, 0.41 mmol), éster metílico de ácido (E)-2,2-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-but-3-enoico (114 mg, 0.45 mmol), cloruro de bis [(diciclohexilo)(4-dimetilaminofenil)fosfina]paladio(II) (16.7 mg, 0.021 mmol) y fosfato de potasio tribásico (261 mg, 1.23 mmol). El sistema se barrió con nitrógeno y éter de metil ciclopentilo (2 mL) y agua (1 mL) se agregaron. La reacción se calentó por 1 hora a 90 °C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Acetato de etilo se agregó y la solución se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 1:2 para dar 175c (140 mg, 82%). LCMS (m/z) 417.2 [M+H]. Tr = 2.37 min.

Compuesto 175d Una solución de 175c (0.14 g, 0.336 mmol) se disolvió en HCl/dioxano 4N (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de la concentración, la amina obtenida, 2 (0.20 g, 0.504 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.194 g, 1.5 mmol) y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (0.255 g, 0.672 mmol) se disolvieron en DCM (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se diluyó con EA (50 mL), se lavó con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la concentración, el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando íso-hexanos/acetato de etilo 1:0 a 1:1 para dar 175d (0.20 g, 86%) como un sólido. LCMS (m/z) 695.4 [M+H]. Tr =2.48 min A una solución de 175d (0.20 g, 0.288 mol) en THF (2 mL) y MeOH (2 mi) se agregó 1 N KOH en agua (1.15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se acidificó al agregar HCl 1 N en agua (1.15 mL). Después de la concentración, el crudo se disolvió en HCI/dioxano 4 N (2 mi) y se agitó por 1 hora. Después se concentró y coevaporó con tolueno (3x), el crudo anterior se disolvió en THF (150 mL), W,N-diisopropiletilamina (0.11 g, 0.86 mmol), DMAP (cantidad catalítica) y 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato metanaminio (0.216 g, 0.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la concentración, el crudo se purificó por HPLC preparativo para obtener el compuesto del titulo 175 (0.07 g, 20%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, Metanol- ) ó 8.22 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.24 (m, 2?), 5.64 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.21 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.45 (m, 4H), 2.35 - 2.06 (, 1H), 1.96 - 1.76 (, 2H), 1.57 (m, 8H), 1.48 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 35.2, 6.7 Hz, 6H). LCMS (m/z) 563.3 [M+H]. Tr = 2.22 min. Ejemplos Biológicos Inhibición de Actividad de Peptidil-Prolil Isomerasa (PPIasa) El ensayo PPIasa se basó en el procedimiento reportado por Janowski et al . (Anal . Biochem . 1997, 252, 299). La solución amortiguadora de ensayo (1980L de una solución que contiene HEPES 35 mM pH 7.8, 50M DTT, y 0.01% NP40) se equilibró previamente hasta 10°C en una cubeta de cuarzo equipada con un agitador de domo. A esta solución se agregó 10L del compuesto en DMSO (concentración final: DMSO al 0.5%), seguido por 5L de una solución madre 2M def ciclofilina A (concentración final: 5 nM). La reacción se inició con la adición de 5L de 40mM del tetrapéptido Succ-AAPF-pNA (concentración final 100M) disuelto en una solución de LiCl 0.5M en trifluoroetanol. Durante el inicio de la reacción, la absorbancia del sustrato péptido se monitoreó a 330nm por cinco minutos usando un espectrofotómetro Beckman Coulter DU800. Se ajustaron las curvas de progreso con un modelo de deterioro exponencial sencillo para calcular las relaciones. Se calcularon los valores IC50 con un ajuste dé lógica de cuatro parámetros usando software GraphPad Prism. Ensayo de Enlace Compatitivo de Ciclofilina A TR-FRET Se midió la potencia inhibidora usando un ensayo de enlace competitivo con una lectura de transferencia de energía por resonancia fluorescente resuelta en tiempo (TRFRET). A una solución amortiguadora de reacción que consiste de HEPES 35mM pH 7.8, NaCl lOOmM, 0.01% NP-40 (Pierce), DTT lmM, y 1% DMSO se agregaron lo siguiente: 5 nM de ciclofilina A modificada en la terminal N con una etiqueta de afinidad 8<histidina (CypA); 150 nM de ciclosporina A modificada con un ligador enlazado a un fluoróforo Cy5 (CsA-Cy5); anticuerpo anti-(6*His) etiquetado con Eu 1 nM (Perkin-Elmer); y compuesto de prueba en una de varias concentraciones. El volumen total de la solución de ensayo fue 100L. Después de una incubación de dos horas, se midió la TR-FRET usando un lector de placa Perkin Elmer Envision (excitación a 340nm, emisión medida a 590nm y 665nm). Se calculó la señal como la relación de la emisión a 665nm a la de 590nn. Se calculó un valor IC5o usando un ajuste de lógica de cuatro parámetros Cuando se prueba, ciertos compuestos de esta invención se encuentra que inhiben el enlace de ciclofilina como se enlista en la Tabla 1 a continuación. Los IC50's son presentados como intervalos en donde A es £ 100 nM, B es 101 hasta 1000 nM y C es 1001 hasta 10,000 nM.

Actividad Antivirica La actividad antivirica de un compuesto puede medirse usando protocolos de selección estándar: por ejemplo, el ensayo de inmunodetección de Flavivirus basado en células y ensayo de efecto citopático de Flavivirus basado en células como se describe en la Publicación de Patente E.U.A. Número US/20130022573, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Un aspecto de la invención se refiere a métodos para inhiir infecciones víricas, que comprende la etapa de tratar una muestra o un sujeto que se sospecha que necesita tal inhibición con una composición de la invención. La actividad antivírica de un compuesto de la invención puede medirse usando protocolos de selección estándar que son conocidos.

La actividad anti-VHC de los compuestos de esta invención se probó en una línea de célula Huh-7 de hepatoma humano que porta un replicón de VHC. El ensayo comprende las siguientes etapas: Etapa 1 (preparación del conpuesto y dilución en serie) : La dilución en serie se realizó en DMSO 100% en una placa de 384_ pozos. Una solución que contiene un compuesto en una concentración de 225 veces de la concentración de dilución en serie final de partida se preparó en DMSO 100% y 15 pL se agrega a los pozos previamente especificados en la columna 3 o 13 de una placa de 384 pozos de polipropileno. El resto de la placa de 384 pozos se llenó con 10 pL de DMSO 100% excepto para las columnas 23 y 24, donde 10 pL de 500 pM de un inhibidor de proteasa de VHC (ITMN-191) en DMSO 100% se agregó. El inhibidor de proteasa de VHC se usó un control de 100% de inhibición de replicación del VHC. La placa se colocó entonces en una estación de trabajo Biomek FX para iniciar la dilución en serie. La dilución en serie se realizó por diez ciclos de dilución de 3 veces desde la columna 3 hasta 12 o desde la columna 13 hasta 22.

Etapa 2 (preparación de placa de cultivo celular y adición de compuesto) : A cada pozo de una placa de polipropileno negra de 384 pozos, 90 pL de medio celular que contiene 1600 células de replicón Huh-7 VHC suspendidas se agregó con una estación de trabajo Biotek uFlow. Un volumen de 0.4 pL de la solución del compuesto se transfirió de la placa de dilución en serie a la placa de cultivo celular en una estación de trabajo Biomek FX. La concentración DMSO en la condición de ensayo final fue 0.44%. La placas se incubaron por 3 dias a 37°C con 5% CO2 y 85% de humedad.

Etapa 3 (detección de citotoxicidad e inhibición de replicación vírica) : a) Evaluación de citotoxicidad: El medio en la placa de cultivo celular de 384 pozos se aspiró con un lavador de placa Biotek EL405. Un volumen de 50 pL de una solución que contiene 400 nM Calcein AM en 100% PBS se agregó a cada pozo de la placa con una estación de trabajo Biotek uFlow. La placa se incubó por 30 minutos a TA antes de que la señal de fluorescencia (emisión 490 nm, excitación 520 nm) se midiera con un lector de placa Perkin Elmer Envision. b) Evaluación de inhibición de replicación vírica: La solución calceina-PBS en la placa de cultivo celular de 384 pozos se aspiró con un lavador de placa Biotek EL405. Un volumen de 20 pL de solución amortiguadora Dual-Glo luciferasa (Promega, Reactivo de Ensayo de Luciferasa Dual-Glo, cat. #E298B) se agregó a cada pozo de la placa con una estación de trabajo Biotek uFlow. La placa se incubó por 10 minutos a TA. Un volumen de 20 pL de una solución que contiene una mezcla 1:100 de sustrato Dual-Glo Stop & Glo (Promega, Reactivo de Ensayo de Luciferasa Dual-Glo, cat. #E313B) y Solución amortiguadora Dual-Glo Stop & Glo (Promega, Reactivo de Ensayo de Luciferasa Dual-Glo, cat. #E314B) se agregó entonces a cada pozo de la placa con una estación de trabajo Biotek uFlow. La placa se incubó a TA por 10 minutos antes de medir la señal de luminiscencia con un lector de placa Perkin Elmer Envision.

Etapa 4 ( cálculo ) : EL porcentaje de citotoxicidad se determinó por conversión calceina AM al producto fluorescente. La señal de fluorescencia promedio de los pozos de control DMSO se definieron como 100% no tóxico. La señal de fluorescencia individual del compuesto de prueba tratado completamente se dividió por la señal promedio de los pozos de control DMSO y luego se multiplica por 100% para dar el porcentaje de viabilidad. Se determinó el porcentaje de actividad de replicación anti-VHC por la señal de luminiscencia del pozo probado comparado con los pozos de control DMSO. La señal de respaldo se determinó por el promedio de señal de luminiscencia de los pozos tratados con inhibidor de proteasa VHC y se substrajo de la señal de los pozos de prueba asi como los pozos de control DMSO. Despiés de diluciones en serie de tres veces, se calcularon los valores EC50 y CC50 al ajustar el % de inhibición en cada concentración a la siguiente ecuación: % de inhibición = 100%/ [ (EC50/ [ I ] ) b + 1] donde b es el coeficiente de Hill. Ver, para referencia, Hill, A. V., The Possihle Effects of the Aggregation of the Molecules of H&moglobin on its Dissociation Curves, J. Physiol. 40: iv-vii. (1910). Los valores del % de inhibición en una concentración especifica, por ejemplo 2m , también pueden edrivarse de la fórmula anterior.

Cuando se prueban, ciertos compuestos de esta invención se encontraron que inhiben la replicación vírica como se enlista en la Tabla 1. En la Tabla 1, los EC50 para el Replicón la se presentan como un % de inhibición.

Tabla 1 Las respuestas farmacológicas y bioquímicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compeusto activo particular seleccionado o si ahí se presentan portadores farmacéuticos, sai como el tipo de formulación y modo de adminsitración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados, se contemplan de acuerdo con la práctica de la invención actual.

Aunque las modalidades específicas de la invención actual se ilustran en la presente y describen en detalle, la invención no se limita a esto. Las descripeiones detalladas anteriores se proporcionan como ejemplos de la invención actual y no debieran constituir ninguna limitación de la invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente se considera como y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula I Fórmula I o una sal mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del en A es un o R9 R63 I I I en donde B es cicloalquileno o A2 es heteroarileno o en donde A2 está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano y X1 es un o y R2 son independientemente ciano o y cuando se toman junto con el carbono al cual ambos se forman R3 es H o que está opcionalmente sustituido con hidroxi o R4a y son independientemente alquilo cicloalquilo en donde cada uno de y está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y en donde cada sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más heterocicloalquilo o y son independientemente alquilo alquinilo o en donde y son independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y o y juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula m en donde uno o más átomos en el anillo carbono de la Fórmula está opeionalmente reemplazado por un átomo de oxigeno o y en donde un átomo en el anillo de la Fórmula está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcanoilo y y son independientemente alquilo N en donde cada uno de y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo y en donde cada está opcionalmente sustituido con uno o más o o R6a y R6b juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula cada R es independientemente alquilo haloalquilo heterocicloalquilo o en donde R8 está opeionalmente sustituido con o cada R9 es independientemente alquilo alquenilo o cada R10 es independientemente alquilo alquenilo o en donde está opcional ente sustituido con uno o más cada n es independientemente 1 o y m es 4 o El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque A es El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque A1 es fenileno o El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque A1 es El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque A2 es arileno o El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque A2 es o El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque A2 es El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque X1 es o El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque y cuando se toman junto con el carbono al cual ambos se forman El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque R3 es El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque es H y es H o o y juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque t t r El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque R3 es es es alquilo o es y es El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque X1 es o R1 y cuando se toman junto con el carbono al cual ambos se forman R3 es es es es H y es propenilo o y R8 es El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque es un compuesto de la Fórmula Fórmula II o una mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del en A2 es o X1 es un R3 es H o y son independientemente alquilo arilalquilo cicloalquilo o en donde cada uno de y está opeionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y en donde cada sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más heterocicloalquilo o R5 es alquilo alcoxi arilalquilo o en donde R5 está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de arilo y y son independientemente alquilo o en donde cada uno de y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de y en donde cada o está opcionalmente sustituido con uno más o o y juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula m en donde uno más átomos en el anillo carbono de la Fórmula está opcionalmente reemplazado por un átomo de oxigeno o y en donde un átomo en el anillo de la Fórmula está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de y R8 es H o cada R9 es independientemente o y cada es independientemente alquenilo o en donde R10 está opcionalmente sustituido con uno o más El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque es un compuesto de la Fórmula mezcla de estereoisomeros o profármaco farmacéuticamente aceptable del en y son independientemente alquilo en donde cada uno de R6a y está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo y en donde cada está opcionalmente sustituido con uno o más o o y juntos forman un espirociclo que tiene la Fórmula en donde uno o más átomos en el anillo carbono de la Fórmula está opcionalmente reemplazado por un átomo de oxigeno o y en donde un átomo en el anillo de la Fórmula está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de haloalquilo alcanoilo y arilalquilo cada R9 es independientemente o y cada es independientemente o en donde R10 está opeionalmente sustituido con uno o más El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque y son independientemente o R5 es alquilo o en donde R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo o y son independientemente o alquilo en donde cada uno de y R esta opexonalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de y o H El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque es I I i I I i o una isótopo mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque es un compuesto de la Fórmula Fórmula o una mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del en donde A2 es o A3 es O es O R3 es H o es R4b es o R5 es alquilo o y son independientemente o alquilo en donde cada uno de y está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de y o R8 es H o El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque A2 es arileno o R3 es y A3 es El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación en donde A2 es o R3 es y A3 es El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque es I I I o una mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque es un de la Fórmula R4a ü R4b H IV o una mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del en donde A2 es o A4 es un enlace o X1 es R3 es H o es es o R5 es alquilo o y R6b son independientemente halo o alquilo en donde cada uno de R 6a y está opeionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de y y R8 es H El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque A2 es arileno o R3 es y A4 es El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque A2 es arileno o R3 es y A4 es un El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque A1 es A2 es o X1 es El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación caracterizado porque es I I o una mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del Una composición caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente o una mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación caracterizada además porque comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de proteasa VHC inhibidores VHC inhibidores de nucleósido o nucleótido de polimerasa VHC inhibidores no nucleósidos de polimerasa VHC y agonistas o una mezcla de los La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación caracterizada porque al menos un agente terapéutico de adición es boceprevir o Un método para tratar una infección vírica por Flaviviridae en un paciente humano que necesita del caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o una mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la infección vírica es causada por un virus de Hepatitis B o un virus de Hepatitis El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la infección vírica causa una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de fiebre del fiebre hepatitis encefalitis enfermedad de la selva de encephalitis del valle encephalitis de San encefalitis transmitida por garraptas o encefalitis del Nilo Un método para tratar una infección vírica por Coronaviridae en un paciente humano que necesita del caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o una mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la infección vírica es causada por un coronavirus El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque la infección vírica causa una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de síndrome respiratorio agudo severo síndrome de inmunodeficiencia adquirida o Un método para proporcionar inmunomodulación a un paciente humano que necesita de la caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones o una mezcla de éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del RESUMEN DE LA INVENCION Se proporcionan compuestos de la Fórmula I Fórmula I y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los Los y métodos proporcionados son útiles para el tratamiento de infecciones por particularmente infecciones por hepatitis insufficientOCRQuality