MD3097102T2 - Compuşi de 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll - Google Patents

Compuşi de 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll Download PDF

Info

Publication number
MD3097102T2
MD3097102T2 MDE20160001T MDE20160001T MD3097102T2 MD 3097102 T2 MD3097102 T2 MD 3097102T2 MD E20160001 T MDE20160001 T MD E20160001T MD E20160001 T MDE20160001 T MD E20160001T MD 3097102 T2 MD3097102 T2 MD 3097102T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
inhibitors
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
present disclosure
Prior art date
Application number
MDE20160001T
Other languages
English (en)
Inventor
Evangelos Aktoudianakis
Gregory Chin
Richard L Mackman
Samuel E Metobo
Michael R Mish
Hyung-Jung Pyun
Jeff Zablocki
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of MD3097102T2 publication Critical patent/MD3097102T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Prezenta cerere se referă în general la compuşii modulatori ai receptorului de tip toll, inclusiv compuşii de diamino pirido[3,2 D] pirimidină şi compoziţiile farmaceutice care, printre alte lucruri, modulează receptorii de tip toll (de ex. TLR-8) şi metodele de creare şi utilizare a acestora.

Description

Prezenta cerere revendică prioritatea asupra Cererii provizorii S.U.A. cu Numerele 62/128397, depusă pe 4 martie 2015 şi 62/250403, depusă pe 3 noiembrie 2015.
DOMENIU
Prezenta cerere se referă în general la compuşii modulatori ai receptorului de tip toll, inclusiv compuşii de diamino pirido[3,2 D] pirimidină şi compoziţiile farmaceutice care, printre alte lucruri, modulează receptorii de tip toll (de ex. TLR-8) şi metodele de creare şi utilizare a acestora.
STADIU
Familia receptorilor de tip toll (TLR) joacă un rol fundamental în recunoaşterea agentului patogen şi activarea imunităţii înnăscute. Receptorul de tip toll 8 (TLR-8) este exprimat predominant de celulele imune mieloide şi activarea acestui receptor stimulează un răspuns imunologic amplu. Agoniştii TLR-8 activează celulele dendritice mieloide, monocitele, celulele dendridice monocit-derivate şi celulele Kupffer care duc la producerea citokinelor şi a chemokinelor protoinflamatorii, precum interleukina-18 (IL-18), interleukina-12 (IL-12), factor de necroză tumorală alfa (TNF-α) şi interferon-gama (IFN-γ). Astfel de agonişti promovează de asemenea expresia crescută a moleculelor costimulatoare precum celulele CD8+ , moleculele complexe majore de histocompatibilitate (celulele MAIT, NK) şi receptorii de chemokine.
În mod colectiv, activarea acestor răspunsuri imune înnăscute şi adaptive induce un răspuns imun şi asigură un beneficiu terapeutic în diferite condiţii care implică autoimunitate, inflamaţie, alergie, astm, respingerea grefei, boala grefă contra gazdă (GvHD), infecţie, cancer şi imunodeficienţă. De exemplu, în ceea ce priveşte hepatita B, activarea TLR8 pe celule profesionale care prezintă antigen (pAPC-uri) şi alte celule imune intrahepatice este asociată cu inducerea de IL-12 şi citokine proinflamatorii, care este de aşteptat să mărească răspunsurile celulelor T VHB-specifice, să activeze celulele NK intrahepatice şi să genereze reconstituirea imunităţii antivirale. Vezi, de exemplu, Wille-Reece, U. et al. J Exp Med 203, 1249-1258 (2006); Peng, G. et al., Science 309, 1380-1384 (2005); Jo, J. et al., PLoS Pathogens 10, e1004210 (2014) şi Watashi, K. et al., JBiol Chem 288, 31715-31727 (2013).
Având în vedere potenţialul de a trata o gamă largă de boli, rămâne o necesitate de modulatori noi ai receptorilor de tip toll, de exemplu, TLR-8. Modulatori puternici şi selectivi ai TLR-8 care au un potenţial redus de adeziuni în afara ţintei sunt de dorit în mod special.
REZUMAT
Prezenta invenţie furnizează:
(1) un compus selectat din
şi
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
(2) compusul de la (1), care este selectat din
şi
(3) compusul de la (1), care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
(4) compusul oricăruia de la (1) la (3), care este
(5) compusul de la (1), care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
(6) compusul oricăruia de la (1), (2) sau (5), care este
(7) compusul de la (1), care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
(8) compusul oricăruia de la (1), (2) sau (7), care este
(9) compusul de la (1), care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia;
(10) compusul oricăruia de la (1), (2) sau (9), care este
(11) o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus al oricăruia de la (1) la (10) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un excipient acceptabil farmaceutic;
(12) un compus al oricăruia de la (1) la (10) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în terapia medicală;
(13) un compus al oricăruia de la (1) la (10) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în tratarea sau prevenirea unei infecţii virale cu hepatita B;
(14) compusul sau sarea pentru utilizarea de la (13), în care utilizarea este în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari; şi
(15) compusul sau sarea pentru utilizarea de la (14), în care utilizarea este în combinaţie cu unul, doi, trei sau patru agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din grupul constituit din inhibitorii HBV ADN-polimerazei, modulatorii receptorului 7 de tip toll, modulatorii receptorului 8 de tip toll, modulatorii receptorului 7 şi 8 de tip toll, modulatorii receptorului 3 de tip toll, liganzii interferonului alfa, inhibitorii HBsAg, compuşii care ţintesc HbcAg, inhibitorii de ciclofilină, vaccinurile terapeutice HBV, vaccinurile profilactice HBV, inhibitorii intrărilor virale HBV, inhibitorii NTCP, oligonucleotida antisens care ţinteşte mARN viral, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), inhibitorii antigenului E al virusului hepatitei B, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, anticorpii HBV care includ anticorpii HBV care ţintesc agenţii de suprafaţă ai virusului hepatitei B, agoniştii de timozină, citokinele, inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside), stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă, stimulatorii NOD2, inhibitorii replicării timozin alfa-1 recombinante şi a virusului hepatitei B, inhibitorii secreţiei sau asamblării antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg), inhibitorii IDO şi combinaţii ale acestora.
DESCRIERE DETALIATĂ
Descrierea de mai jos se face cu înţelegerea faptului că prezenta dezvăluire trebuie considerată ca o exemplificare a obiectului revendicat şi nu are intenţia de a limita revendicările anexate la variantele de realizare specifice ilustrate. Titlurile utilizate pe parcursul acestei dezvăluiri sunt furnizate pentru comoditate şi nu trebuie interpretate ca şi când ar limita revendicările în niciun fel. Variantele de realizare ilustrate sub orice titlu pot fi combinate cu variantele de realizare ilustrate sub oricare alt titlu.
I. DEFINIŢII
Dacă nu se defineşte altfel, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi în prezenta lucrare au aceeaşi semnificaţie aşa cum este înţeleasă în mod obişnuit de cei cu pregătire obişnuită în domeniu. O linie de dialog la începutul sau sfârşitul unei grupări chimice reprezintă o chestiune de comoditate pentru a indica punctul de ataşare o porţiune părinte; grupările chimice pot fi ilustrate cu sau fără una sau mai multe linii de dialog, fără să-şi piardă semnificaţia obişnuită. Un prefix precum "Cu-v" sau (Cu-Cv) indică faptul că următoarea grupare are de la u la v atomi de carbon, unde u şi v sunt numere întregi. De exemplu, "C1-6alchil" indică faptul că gruparea de alchili are între 1 şi 6 atomi de carbon. Aşa cum este utilizat în prezenta lucrare, „tratament» sau „tratare» este o abordare pentru a obţine rezultate benefice sau dorite. În scopurile prezentei dezvăluiri, rezultatele benefice sau dorite includ, dar nu sunt limitate la, ameliorarea unui simptom şi/sau diminuarea amplorii unui simptom şi/sau prevenirea înrăutăţirii unui simptom asociat cu o boală sau afecţiune. Într-o variantă de realizare, „tratamentul» sau „tratarea» include una sau mai multe dintre următoarele: a) inhibarea bolii sau a afecţiunii (de ex., scăderea unuia sau mai multor simptome rezultate din boală sau afecţiune şi/sau diminuarea amplorii bolii sau a afecţiunii); b) încetinirea sau oprirea evoluţiei unuia sau mai multor simptome asociate cu boala sau afecţiunea (de ex., stabilizarea bolii sau a afecţiunii, întârzierea înrăutăţirii sau a progresiei bolii sau afecţiunii); şi c) calmarea bolii sau a afecţiunii, de ex. cauzarea regresiei simptomelor clinice, ameliorarea stadiului bolii, întârzierea progresiei bolii, creşterea calităţii vieţii şi/sau prelungirea supravieţuirii. Aşa cum este utilizată în prezenta lucrare, „întârzierea» dezvoltării unei boli sau a unei afecţiuni înseamnă oprirea, împiedicarea, încetinirea, întârzierea, stabilizarea şi/sau amânarea dezvoltării bolii sau a afecţiunii. Această întârziere poate fi de diferite perioade de timp, în funcţie de istoricul bolii şi/sau de persoana tratată. După cum este evident unui expert în domeniu, o întârziere suficientă sau semnificativă poate, ca efect, să cuprindă prevenirea, prin faptul că persoana nu dezvoltă boala sau afecţiunea. De exemplu, o metodă care „întârzie» dezvoltarea SIDA este o metodă care reduce probabilitatea de dezvoltare a bolii într-un interval de timp dat şi/sau reduce amploarea bolii într-un interval de timp dat, comparativ cu neutilizarea metodei. Astfel de comparaţii se pot baza pe studii clinice, cu ajutorul unui număr de subiecţi semnificativ statistic. De exemplu, dezvoltarea SIDA poate fi detectată cu ajutorul metodelor cunoscute, cum ar fi confirmarea stadiului HIV+ al persoanei şi evaluarea numărului de celule T ale persoanei sau altă indicaţie a dezvoltării SIDA, cum ar fi oboseală extremă, pierdere în greutate, diaree persistentă, febră mare, noduli limfatici inflamaţi în zona gâtului, a subraţului sau în zona inghinală sau prezenţa unei afecţiuni oportune despre care se ştie că este asociată cu SIDA (de ex., o afecţiune care în general nu este prezentă la persoanele cu sisteme imunitare funcţionale, dar care apare la pacienţii cu SIDA). De asemenea, dezvoltarea se mai poate referi la progresia bolii care, iniţial, poate fi nedetectabilă şi include apariţia, recurenţa sau debutul. Aşa cum este utilizată în prezenta lucrare, „prevenţia» sau „prevenirea» se referă la un regim care protejează împotriva debutului bolii sau al afecţiunii, astfel încât să nu se dezvolte simptomele clinice ale bolii. Astfel, „prevenţia» se referă la administrarea unei terapii (de ex., administrarea unei substanţe terapeutice) la un subiect înainte ca semnele bolii să fie detectabile la subiect (de ex., administrarea unei substanţe terapeutice la un subiect în absenţa agentului infecţios detectabil (de ex., virusul) la subiect). Subiectul poate fi o persoană supusă riscului de a dezvolta boala sau afecţiunea, cum ar fi o persoană care are unul sau mai mulţi factori de risc despre care se cunoaşte că sunt asociaţi cu dezvoltarea sau debutul bolii sau afecţiunii. Astfel, în anumite variante de realizare, termenul de „prevenire a infecţiei cu HBV» se referă la administrarea la un subiect care nu are o infecţie cu HBV detectabilă a unei substanţe terapeutice anti-HBV. Se înţelege faptul că subiectul pentru terapia preventivă anti-HBV poate fi o persoană supusă riscului de a contracta virusul HBV. Astfel, în anumite variante de realizare, termenul de „prevenire a infecţiei cu HIV» se referă la administrarea la un subiect care nu are o infecţie cu HIV detectabilă a unei substanţe terapeutice anti-HIV. Se înţelege faptul că subiectul pentru terapia preventivă anti-HIV poate fi o persoană supusă riscului de a contracta virusul HIV. Aşa cum este utilizată în prezenta lucrare, o persoană „supusă riscului» este o persoană care prezintă riscul de a dezvolta o afecţiune de tratat. O persoană „supusă riscului» poate sau nu să aibă o boală sau o afecţiune detectabilă şi poate sau nu să manifeste o boală detectabilă înainte de tratamentul cu metodele descrise în prezenta lucrare. „Supusă riscului» înseamnă că o persoană are unul sau mai mulţi aşa-numiţi factori de risc, care sunt parametri măsurabili care se corelează cu dezvoltarea unei boli sau a unei afecţiuni şi sunt cunoscuţi în domeniu. O persoană care are unul sau mai mulţi factori de risc comportă o probabilitate mai mare de a dezvolta boala sau afecţiunea decât o persoană fără acest/aceşti factor(i) de risc. De exemplu, persoanele supuse riscului de SIDA sunt cele care au HIV. Aşa cum este utilizat aici, termenul de „cantitate eficientă terapeutic» sau „cantitate eficientă» se referă la o cantitate care este eficientă pentru a provoca răspunsul biologic sau medical dorit, inclusiv cantitatea unui compus care, când este administrat la un subiect pentru tratarea unei boli, este suficientă pentru a cauza acelaşi tratament pentru boală. Cantitatea eficientă variază în funcţie de compus, de boală şi de gravitate şi de vârstă, greutate etc. a subiectului de tratat. Cantitatea eficientă poate include un interval de cantităţi. Aşa cum se înţelege în domeniu, o cantitate eficientă poate fi într-una sau mai multe doze, de ex. pot fi necesare o singură doză sau mai multe doze pentru a atinge obiectivul final dorit al tratamentului. O cantitate eficientă poate fi luată în considerată în contextul administrării unuia sau mai multor agenţi terapeutici şi un singur agent poate fi luat în considerare pentru a fi administrat într-o cantitate eficientă dacă, împreună cu unul sau mai mulţi alţi agenţi, poate fi sau este obţinut un rezultat dorit sau benefic. Dozele adecvate ale oricăror compuşi co-administraţi pot fi opţional reduse datorită acţiunii combinate (de ex., efecte aditive sau sinergetice) a compuşilor. Aşa cum este utilizat în prezenta lucrare, un „agonist» este o substanţă care îşi stimulează partenerul de legare, de obicei un receptor. Stimularea este definită în contextul testului respectiv sau poate apărea în literatura de specialitate dintr-o discuţie din prezenta lucrare în care se face o comparaţie cu un factor sau o substanţă care este acceptat(ă) ca „agonist» sau un „antagonist» al respectivului partener de legare în condiţii considerabil similare apreciate de către specialiştii în domeniu. Stimularea poate fi definită cu privire la o creştere a unui anumit efect sau a unei anumite funcţii care este indus(ă) de interacţiunea agonistului sau a agonistului parţial cu un partener de legare şi poate include efecte alosterice. Aşa cum este utilizat în prezenta lucrare, un „antagonist» este o substanţă care îşi inhibă partenerul de legare, de obicei un receptor. Inhibarea este definită în contextul testului respectiv sau poate apărea în literatura de specialitate dintr-o discuţie din prezenta lucrare în care se face o comparaţie cu un factor sau o substanţă care este acceptat(ă) ca „agonist» sau un „antagonist» al respectivului partener de legare în condiţii considerabil similare apreciate de către specialiştii în domeniu. Inhibarea poate fi definită cu privire la o scădere a unui anumit efect sau a unei anumite funcţii care este indus(ă) de interacţiunea antagonistului cu un partener de legare şi poate include efecte alosterice. Aşa cum este utilizat în prezenta lucrare, un „agonist parţial» sau un „antagonist parţial» este o substanţă care furnizează un nivel de stimulare sau, respectiv, de inhibare, partenerului său de legare care nu este complet agonist sau, respectiv, antagonist. Se va recunoaşte faptul că stimularea şi, astfel, inhibarea sunt definite intrinsec pentru orice substanţă sau categorie de substanţă de definit ca agonişti, antagonişti sau agonişti parţiali. Aşa cum este utilizată în prezenta lucrare, „activitatea intrinsecă» sau „eficienţa» se referă la o anumită măsură de eficienţă biologică a complexului partenerului de legare. Cu privire la farmacologia receptorului, contextul în care trebuie definită activitatea intrinsecă sau eficienţa va depinde de contextul complexului partenerului de legare (de ex., receptor/ligand) şi de luarea în considerare a unei activităţi relevante pentru rezultatul biologic respectiv. De exemplu, în anumite condiţii, activitatea intrinsecă poate varia în funcţie de respectivul sistem mesager secundar implicat. Momentul în care sunt relevante astfel de evaluări specifice contextual şi modul în care acestea ar putea fi relevante în contextul prezentei dezvăluiri vor fi vizibile de către cei cu pregătire obişnuită în domeniu. „Excipientul acceptabil farmaceutic» include, fără limitare, orice adjuvant, purtător, excipient, lubrifiant, agent de îndulcire, diluant, conservant, vopsea/colorant, potenţiator de arome, surfactant, agent de umectare, agent de dispersare, agent de suspendare, stabilizator, agent izotonic, solvent sau emulsifiant care au fost aprobate de Autoritatea pentru Supravegherea Alimentelor şi a Medicamentelor din Statele Unite ca acceptabile pentru utilizarea pe oameni şi animalele domestice. Aşa cum este utilizată în prezenta lucrare, modularea unui receptor include agonismul, agonismul parţial, antagonismul, antagonismul parţial sau agonismul invers al unui receptor. Nomenclatura utilizată în prezenta lucrare pentru a denumi compuşii subiectului este ilustrată în Exemple şi în orice altă parte din prezenta lucrare. Aşa cum este utilizată în prezenta lucrare, „co-administrarea» include administrarea dozajelor unitare a compuşilor dezvăluiţi în prezenta lucrare înainte sau după administrarea dozajelor unitare ale unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari, de exemplu, administrarea compusului dezvăluit în prezenta lucrare în secunde, minute sau ore de la administrarea unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. De exemplu, în unele variante de realizare, o doză unitară a unui compus al prezentei dezvăluiri este administrată mai întâi, urmată în secunde sau minute de administrarea unei doze unitare a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. Alternativ, în alte variante de realizare, o doză unitară a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari este administrată mai întâi, urmată de administrarea unei doze unitare a unui compus al prezentei dezvăluiri în secunde sau minute. În unele variante de realizare, o doză unitară a unui compus al prezentei dezvăluiri este administrată mai întâi, urmată, după o perioadă de mai multe ore ( de ex. 1-12 ore), de administrarea unei doze unitare a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, o doză unitară a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari este administrată mai întâi, urmată, după o perioadă de mai multe ore ( de ex. 1-12 ore), de administrarea unei doze unitare a unui compus al prezentei dezvăluiri. Sunt furnizate şi sărurile acceptabile farmaceutic, hidraţii, solvaţii, formele tautomere, polimorfe şi precursori ai substanţei active ai compuşilor descrişi în prezenta lucrare. „Acceptabil farmaceutic» sau „acceptabil fiziologic» se referă la compuşi, săruri, compoziţii, forme de dozare şi alte materiale care sunt utile în prepararea unei compoziţii farmaceutice care este adecvată pentru utilizarea farmaceutică veterinară sau umană. Compuşii descrişi în prezenta lucrare pot fi preparaţi şi/sau formulaţi ca săruri acceptabile farmaceutic. Sărurile acceptabile farmaceutic sunt săruri netoxice cu o formă de bază liberă a unui compus care posedă activitatea farmacologică dorită a bazei libere. Aceste săruri pot fi derivate din acizi sau baze anorganice sau organice. De exemplu, un compus care conţine un azot bazic poate fi preparat ca sare acceptabilă farmaceutic prin contactarea compusului cu un acid anorganic sau organic. Exemplele nelimitative de săruri acceptabile farmaceutic includ sulfaţi, pirosulfaţi, bisulfaţi, sulfiţi, bisulfiţi, fosfaţi, monihidrogen-fosfaţi, dihidrogenfosfaţi, metafosfaţi, pirofosfaţi, cloruri, bromuri, ioduri, acetaţi, propionaţi, decanoaţi, caprilaţi, acrilaţi, formaţi, izobutiraţi, caproaţi, heptanoaţi, propiolaţi, oxalaţi, malonaţi, succinaţi, suberaţi, sebacaţi, fumaraţi, maleaţi, butin-1,4-dioaţi, hexin-1,6-dioaţi, benzoaţi, clorbenzoaţi, metilbenzoaţi, dinitrobenzoaţi, hidroxibenzoaţi, metoxibenzoaţi, ftalaţi, sulfonaţi, metilsulfonaţi, propilsulfonaţi, bezilaţi, xilensulfonaţi, naftalen-1-sulfonaţi, naftalen-2-sulfonaţi, fenilacetaţi, fenilpropionaţi, fenilbutiraţi, citraţi, lactaţi, y-hidroxibutiraţi, glicolaţi, tartraţi şi mandelaţi. Listele cu alte săruri adecvate acceptabile farmaceutic se găsesc în Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006. Exemple de „săruri acceptabile farmaceutic» ale compuşilor dezvăluiţi în prezenta lucrare includ şi săruri derivate dintr-o bază corespunzătoare, cum ar fi un metal alcalin (de exemplu, sodiu, potasiu), un metal alcalino-pământos (de exemplu, magneziu), amoniu şi NX4+ (unde X este C1-C4 alchil). De asemenea, sunt incluse săruri cu adiţie bazică, precum sărurile de sodiu şi de potasiu. De asemenea, sunt furnizaţi compuşii descrişi în prezenta lucrare sau sărurile acceptabile farmaceutic, izomerii sau un amestec al acestora, în care atomii de hidrogen de la 1 la n ataşaţi la un atom de carbon pot fi înlocuiţi cu un atom de deuteriu sau D, în care n este numărul de atomi de hidrogen din moleculă. Conform cunoştinţelor din domeniu, atomul de deuteriu este un izotop neradioactiv al atomului de hidrogen. Astfel de compuşi pot creşte rezistenţa la metabolism şi astfel pot fi utili pentru creşterea timpului de înjumătăţire al compuşilor descrişi în prezenta lucrare sau a sărurilor acceptabile farmaceutic, izomerul sau un amestec al acestora când sunt administrate la un mamifer. Vezi, de exemplu, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Astfel de compuşi sunt sintetizaţi prin mijloace bine cunoscute în domeniu, de exemplu prin implicarea materialelor de început în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen au fost înlocuiţi de deuteriu. Exemple de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii dezvăluiţi includ de asemenea şi izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, fluor, clor şi iod, cum ar fi 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I şi, respectiv, 125I. Substituţia cu izotopi cu emisie de pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N poate fi utilă în studiile Topografiei cu emisie de pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorului de substrat. Compuşii etichetaţi izotipic pot fi în general preparaţi prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procese similare celor descrise în Exemple, aşa cum sunt stabilite mai jos cu ajutorul unui reactiv corespunzător etichetat izotipic în locul reactivului neetichetat implicat anterior. Compuşii variantelor de realizare dezvăluite în prezenta lucrare sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot conţine unul sau mai multe centre asimetrice şi astfel pot da naştere la enantiomeri, diastereomeri şi alte forme stereoizomere care pot fi definite, sub aspectul stereochimiei absolute, ca (R)- sau (S)- sau ca (D)- sau (L)- pentru aminoacizi. Prezenta dezvăluire are rolul de a include toţi aceşti izomeri posibili, precum şi formele lor racemice şi optic pure. Izomerii optic activi (+) şi (-), (R)- şi (S)- sau (D)- şi (L)- pot fi preparaţi cu ajutorul sintonilor chirali sau al reactivilor chirali sau rezolvaţi cu ajutorul tehnicilor convenţionale, de exemplu, cromatografia şi cristalizarea fracţionată. Tehnicile convenţionale pentru prepararea/izolarea enantiomerilor individuali includ sinteza chirală de la un precursor optic pur adecvat sau descompunerea racematul (sau racematul unei săruri sau derivatul), de exemplu, cu ajutorul cromatografiei lichide chirale sub înaltă presiune (HPLC). Când compuşii descrişi în prezenta lucrare conţin legături duble olefinice sau alte centre de asimetrie geometrică şi dacă nu se specifică altfel, intenţia este de a include compuşii atât izomeri geometrici E, cât şi Z. În mod similar, se intenţionează să se includă toate formele tautomere. Un „stereoizomer» se referă la un compus format din aceeaşi atomi legaţi prin aceleaşi legături, dar care au structuri tridimensionale diferite, care nu sunt interschimbabile. Prezenta dezvăluire examinează diverşii stereoizomeri şi amestecurile acestora şi include „enantiomeri», care se referă la doi stereoizomeri ale căror molecule sunt imagini în oglindă care nu pot fi suprapuse unele peste celelalte. Un „tautomer» se referă la un schimb de protoni de la un atom al unei molecule la alt atom al aceleiaşi molecule. Prezenta dezvăluire include tautomeri ai oricăror compuşi respectivi. Un „solvat» este format prin interacţiunea unui solvent şi a unui compus. Solvaţii sărurilor compuşilor descrişi în prezenta lucrare sunt de asemenea furnizaţi. Hidraţii compuşilor descrişi în prezenta lucrare sunt de asemenea furnizaţi. Un „precursor al substanţei active» include orice compus care devine un compus descris în prezenta lucrare când este administrat la un subiect, de ex., în momentul prelucrării metabolice a precursorului substanţei active. Termenii de „terapie antiretrovirală combinată» („cART») se referă la combinaţii sau „cocteiluri» de medicamente antiretrovirale utilizate pentru a trata infecţiile virale umane, inclusiv infecţiile cu HIV. Aşa cum sunt utilizaţi în prezenta lucrare, termenii de „terapie antiretrovirală combinată» şi „cART» includ combinaţii şi regimuri denumite în mod frecvent Terapie Antiretrovirală Înalt Activă (HAART). Combinaţiile şi regimurile HAART şi cART includ de obicei mai multe, adesea două sau mai multe medicamente precum inhibitorii transcriptazei inverse a nucleozidei (NRTI-uri), inhibitorii transcriptazei inverse a non-nucleozidei (NNRTI-uri), inhibitori ai proteazei (PI-uri), inhibitori de fuziune, agonişti CCR5 şi/sau inhibitori ai integrazei. Termenii de „rezervor HIV latent», „rezervor latent HIV», „rezervor HIV», „rezervor latent» şi „infecţie latentă cu HIV» se referă la o afecţiune în care limfocitele CD4+ T în repaus sau alte celule sunt infectate cu HIV, dar nu produc HIV în mod activ. Celulele infectate imediat cu HIV inactiv sunt denumite „celule infectate latent». Terapia antiretrovirală (ART) poate reduce nivelul de HIV din sânge la un nivel nedetectabil, în timp ce rezervoarele HIV latente continuă să supravieţuiască. Când o celulă infectată latent este reactivată, celula începe să producă HIV (replicare HIV).
II. COMPUŞI
Prezenta invenţie furnizează un compus selectat din
şi
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
III. COMPOZIŢII
În anumite variante de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un excipient acceptabil farmaceutic. În anumite variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, după cum se stabileşte mai în detaliu mai jos. Compoziţiile farmaceutice cuprinzând compuşii dezvăluiţi în prezenta lucrare sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi preparate cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic care pot fi selectaţi în acord cu practica obişnuită. Tabletele pot conţine excipienţi, inclusiv lubrifianţi, substanţe de umplere, lianţi şi altele asemenea. Compoziţiile apoase pot fi preparate în formă sterilă şi, când sunt destinate altei administrări decât administrarea orală, pot fi în general izotonice. Toate compoziţiile pot conţine opţional excipienţi precum cei stabiliţi în Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009. Excipienţii pot include acid ascorbic şi alţi antioxidanţi, agenţi de chelare precum EDTA, carbohidraţi precum dextrină, hidroxialchilceluloză, hidroxialchilmetilceluloză, acid stearic şi altele asemenea. În anumite variante de realizare, compoziţia este furnizată ca o formă solidă de dozare, inclusiv o formă solidă de dozare orală. Compoziţiile le includ pe cele adecvate pentru diversele căi de administrare, inclusiv administrarea orală. Compoziţiile pot fi prezentate sub forma unei dozări unitare şi pot fi preparate prin oricare dintre metodele bine cunoscute în domeniul farmaceutic. Astfel de metode includ etapa de asociere a ingredientului activ (de ex., un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare farmaceutică a acestuia) cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic. Compoziţiile pot fi preparate prin asocierea uniformă şi intimă a ingredientului activ cu excipienţii lichizi sau excipienţii solizi divizaţi fin sau ambele şi apoi, dacă este necesar, prin modelarea produsului. Tehnicile şi formulările se găsesc în general în Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006. Compoziţiile descrise în prezenta lucrare care sunt adecvate pentru administrarea orală pot fi prezentate sub formă de unităţi discrete (o formă de dozare unitară), inclusiv, dar fără limitare la, capsule, caşete sau tablete, fiecare conţinând o cantitate prestabilită de ingredient activ. Într-o variantă de realizare, compoziţia farmaceutică este o tabletă. Compoziţiile farmaceutice dezvăluite în prezenta lucrare cuprind unul sau mai mulţi compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, împreună cu un excipient acceptabil farmaceutic şi opţional alţi agenţi terapeutici. Compoziţiile farmaceutice care conţin ingredientul activ pot fi în orice formă adecvată pentru metoda de administrare intenţionată. De exemplu, când sunt utilizate pentru uz oral, pot fi preparate tablete, comprimate, pastile masticabile, suspensii apoase sau uleioase, pulberi sau granule dispersabile, emulsii, capsule tari sau moi, siropuri sau elixire. Compoziţiile destinate utilizării orale pot fi preparate conform oricărei metode cunoscute în domeniu pentru fabricarea compoziţiilor farmaceutice şi astfel de compoziţii pot conţine unul sau mai mulţi excipienţi inclusiv agenţi de îndulcire, agenţi aromatizanţi, agenţi coloranţi şi agenţi de conservare, pentru a furniza un preparat plăcut la gust. Sunt acceptabile tabletele care conţin ingredientul activ în amestec cu excipienţi netoxici acceptabili farmaceutic care sunt adecvaţi pentru fabricarea tabletelor. Aceşti excipienţi pot fi, de exemplu, diluanţi inerţi, precum calciu sau carbonat de sodiu, lactoză, monohidrat de lactoză, croscarmeloză sodică, povidonă, fosfat de calciu sau de sodiu, agenţi de granulare şi de dezintegrare, precum amidonul de porumb sau acidul alginic; agenţi de legare, precum celuloză, celuloză microcristalină, amidon, gelatină sau gumă arabică; şi agenţi de lubrifiere, precum stearat de magneziu, acid stearic sau talc. Tabletele pot fi neacoperite sau acoperite prin metode cunoscute, inclusiv microcapsularea pentru a întârzia dezintegrarea şi adsorbţia în tractul gastrointestinal şi prin urmare furnizează o acţiune susţinută pentru o perioadă mai îndelungată. De exemplu, poate fi implicat un material cu întârziere de timp precum monostearatul de gliceril sau distearatul de gliceril singur sau cu o ceară. Cantitatea de ingredient activ care poate fi combinat cu ingredientele inactive pentru a produce o formă de dozare poate să varieze în funcţie de subiectul tratamentului intenţionat şi de modul specific de administrare. De exemplu, în unele variante de realizare, o formă de dozare pentru administrarea orală la oameni poate conţine aproximativ între 1 şi 1000 mg de material activ formulat cu o cantitate corespunzătoare şi convenabilă de excipient acceptabil farmaceutic. În anumite variante de realizare, excipientul acceptabil farmaceutic variază de la aproximativ 5 la aproximativ 95% din compoziţiile totale (greutate:greutate). În anumite variante de realizare, o compoziţie care cuprinde un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia într-o variaţie nu conţine un agent care afectează rata la care este metabolizat ingredientul activ. Astfel, se înţelege faptul că compoziţiile care cuprind un compus al prezentei dezvăluiri într-un aspect nu cuprind un agent care ar afecta (de ex., ar încetini, ar împiedica sau ar întârzia) metabolismul unui compus al prezentei dezvăluiri sau al oricărui alt ingredient activ administrat separat, secvenţial sau simultan cu un compus al prezentei dezvăluiri. De asemenea, se înţelege faptul că oricare dintre metodele, kiturile, articolele de fabricaţie şi altele asemenea detaliate în prezenta lucrare într-un aspect nu cuprind un agent care ar afecta (de ex., ar încetini, ar împiedica sau ar întârzia) metabolismul unui compus al prezentei dezvăluiri sau al oricărui alt ingredient activ administrat separat, secvenţial sau simultan cu un compus al prezentei dezvăluiri.
IV. METODE
În prezenta lucrare sunt dezvăluite metode de tratare a bolilor sau a afecţiunilor care răspund la modularea receptorilor de tip toll (de ex. receptorii TLR-8). Deşi intenţia nu este de a se lega de nicio altă teorie, se consideră că compuşii dezvăluiţi în prezent modulează receptorii TLR-8 ca agonişti. Aşa cum sunt înţeleşi de către specialiştii în domeniu, modulatorii TLR-8 pot, într-o anumită măsură, să moduleze alţi receptori de tip toll (de ex. TLR-7). Ca atare, în anumite variante de realizare, compuşii dezvăluiţi în prezenta lucrare modulează de asemenea TLR-7 într-un grad măsurabil. În anumite variante de realizare, acei compuşi care modulează TLR-8 într-o măsură mai mare decât TLR-7 sunt consideraţi modulatori selectivi ai TLR-8. Exemplele de metode de măsurare a modularea respectivă a fiecărui compus pentru TLR-7 şi TLR-8 sunt descrise în Exemplele furnizate în prezenta lucrare. În anumite variante de realizare, compuşii dezvăluiţi în prezenta lucrare sunt modulatori selectivi ai TLR-8. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă de modulare a TLR-8, care cuprinde administrarea unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia la un individ (de ex. un om). În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă de modulare a TLR-8 in vitro. În anumite variante de realizare, prezenta dezvăluire furnizează un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea cu un instrument de cercetare, de ex. pentru utilizarea în identificarea modulatorilor TLR-8 În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare sunt dezvăluite metode pentru tratarea sau prevenirea bolilor sau a afecţiunilor la un individ (de ex. un om) care are nevoie de acestea, cuprinzând administrarea unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În anumite variante de realizare, metodele cuprind administrarea unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. Tratamentul cu un compus al prezentei dezvăluiri are de obicei drept rezultat stimularea unui răspuns imun la respectiva boală sau afecţiune care este tratată. Bolile sau afecţiunile examinate în prezenta dezvăluire le includ pe acelea afectate de modularea receptorilor de tip toll (de ex. TLR-8). În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă de tratare sau prevenire a unei boli sau afecţiuni care răspunde la modularea TLR-8, cuprinzând administrarea la un om a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Exemplele de boli, tulburări sau afecţiuni includ, dar nu sunt limitate la, afecţiunile care implică autoimunitatea, inflamaţia, alergia, astmul, respingerea grefei, boala grefă contra gazdă (GvHD), bolile infecţioase, cancerul şi imunodeficienţa. În anumite variante de realizare, bolile infecţioase includ boli precum hepatita A, hepatita B (HBV), hepatita C (HCV), hepatita D (HDV), HIV, papilomavirusul uman (HPV), virusul sinciţial respirator (RSV), sindromul respirator acut sever (SARS), gripa, paragripa, citomegalovirusul, febra denga, virusul herpes simplex-1, virusul herpes simplex-2, infecţia cu leishmanioză şi virusul sinciţial respirator. În anumite variante de realizare, bolile infecţioase includ boli precum hepatita A, hepatita B (HBV), hepatita D (HDV), HIV, papilomavirusul uman (HPV), virusul sinciţial respirator (RSV), sindromul respirator acut sever (SARS), gripa, paragripa, citomegalovirusul, febra denga, virusul herpes simplex-1, virusul herpes simplex-2, infecţia cu leishmanioză şi virusul sinciţial respirator. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă de tratare sau prevenire a unei infecţii virale, cuprinzând administrarea la un individ (de ex. un om) a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-o variantă de realizare, metoda poate fi utilizată pentru a induce un răspuns imun împotriva epitopilor multipli ai unei infecţii virale la un om. Inducerea unui răspuns imun împotriva infecţiei virale poate fi evaluată cu ajutorul oricărei tehnici care este cunoscută specialiştilor în domeniu pentru a stabili dacă a apărut un răspuns imun. Metodele adecvate de detectare a unui răspuns imun pentru prezenta dezvăluire includ, printre altele, detectarea unei scăderi în sarcina virală sau al unui antigen în serul unui subiect, detectarea celulelor T specifice peptidelor care secretă IFN-gama şi detectarea nivelurilor crescute al uneia sau mai multor enzime hepatice, precum alanintransferaza (ALT) şi aspartattransferaza (AST). Într-o variantă de realizare, detectarea celulelor T specifice peptidelor care secretă IFN-gama este realizată cu ajutorul unui test ELISPOT. O altă variantă de realizare include reducerea sarcinii virale asociată cu infecţia HBV, inclusiv o reducere măsurată prin testarea PCR. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru creşterea eficienţei unui vaccin prin co-administrarea cu vaccinul, a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, la un individ (de ex., un om). În anumite variante de realizare, compusul prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia poate fi co-administrat cu un vaccin pentru a accelera răspunsul imun permiţând producerea unei cantităţi mai mari de anticorpi sau permiţând o protecţie de mai lungă durată. În anumite variante de realizare, compusul prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pot fi utilizate ca adjuvanţi pentru vaccin pentru a creşte eficienţa şi răspunsul la imunizare cu un anumit antigen. În anumite variante de realizare, co-administrarea compuşilor prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cu un vaccin, poate să influenţeze modul în care antigenul unui vaccin este prezentat sistemului imunitar şi să îmbunătăţească eficienţa vaccinului. În anumite variante de realizare, este furnizat(ă) un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în terapia medicală. În anumite variante de realizare, este furnizat(ă) un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în tratarea sau prevenirea unei boli sau a unei afecţiuni care răspunde la modularea TLR-8. În anumite variante de realizare, boala sau afecţiunea este o infecţie virală aşa cum se stabileşte în prezenta lucrare. În anumite variante de realizare, este furnizată utilizarea unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea sau prevenirea unei boli sau a unei afecţiuni care răspunde la modularea TLR-8. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare sunt dezvăluite metode pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii virale cu hepatita B, cuprinzând administrarea la un individ (de ex. un om) infectat cu virusul hepatitei B a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În mod obişnuit, individul suferă de o infecţie cronică cu hepatita B, deşi în obiectul prezentei dezvăluiri se află tratarea persoanelor care sunt infectate acut cu HBV. De asemenea, în prezenta lucrare sunt dezvăluite metode pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii virale cu hepatita C, cuprinzând administrarea la un individ (de ex. un om) infectat cu virusul hepatitei C a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În mod obişnuit, individul suferă de o infecţie cronică cu hepatita B, deşi în obiectul prezentei dezvăluiri se află tratarea persoanelor care sunt infectate acut cu HCV. Tratamentul HBV sau HCV în conformitate cu prezenta dezvăluire are de obicei drept rezultat stimularea unui răspuns imun împotriva HBV sau HCV la un individ (de ex. un om) care este infectat cu HBV sau, respectiv, HCV, şi o reducere îndelungată a sarcinii virale a HBV sau HVC la individul infectat. Printre exemplele de răspunsuri imune se numără producerea de anticorpi (de ex., anticorpii IgG) şi/sau producerea de citokine, precum interferoni, care modulează activitatea sistemului imunitar. Răspunsul sistemului imunitar poate fi un răspuns nou indus sau poate fi accelerarea unui răspuns imun existent. În special, răspunsul sistemului imunitar poate fi seroconversia împotriva unuia sau mai multor antigeni HBV sau HCV. După cum se descrie mai detaliat în prezenta lucrare, compuşii prezentei dezvăluiri pot fi administraţi cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari la un individ (de ex. un om) infectat cu HBV sau HCV. Agentul/Agenţii terapeutic(i) suplimentar(i) poate fi administrat/pot fi administraţi la individul infectat (de ex., un om) în acelaşi timp cu un compus al prezentei dezvăluiri sau înainte sau după administrarea unui compus al prezentei dezvăluiri. De exemplu, în anumite variante de realizare, când este utilizat pentru a trata sau preveni HCV, un compus al prezentei dezvăluiri poate fi administrat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din grupul constituit din interferoni, ribavirină sau analogii acestuia, inhibitorii proteazei HCV NS3, inhibitorii proteazei HCV NS4, inhibitorii proteazei HCV NS3/NS4, inhibitorii alfa-glucozidazei 1, hepatoprotectori, inhibitorii nucleozidei sau ai nucleotidei polimerazei HCV NS5B, inhibitorii HCV NS5A, agoniştii TLR-7, inhibitorii de ciclofilină, inhibitorii HCV IRES, potenţiatorii farmacocinetici şi alte medicamente pentru tratarea HCV sau amestecuri ale acestora. Exemplele specifice sunt descrise complet mai jos. Mai mult, în anumite variante de realizare, când este utilizat pentru a trata sau preveni HBV, un compus al prezentei dezvăluiri poate fi administrat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din grupul constituit din inhibitorii HBV ADN-polimerazei, modulatorii receptorului 7 de tip toll, modulatorii receptorului 8 de tip toll, modulatorii receptorului 7 şi 8 de tip Toll, modulatorii receptorului 3 de tip toll, liganzii interferonului alfa, inhibitorii HBsAg, compuşii care ţintesc HbcAg, inhibitorii de ciclofilină, vaccinurile terapeutice HBV, vaccinurile profilactice HBV, inhibitorii intrărilor virale HBV, inhibitorii NTCP, oligonucleotida antisens care ţinteşte mARN viral, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), inhibitorii antigenului E al virusului hepatitei B, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, anticorpii HBV care includ anticorpii HBV care ţintesc agenţii de suprafaţă ai virusului hepatitei B, agoniştii de timozină, citokinele, inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside), stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă, stimulatorii NOD2, inhibitorii replicării timozin alfa-1 recombinante şi a virusului hepatitei B şi combinaţii ale acestora. Exemplele specifice sunt descrise complet mai jos. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru ameliorarea unui simptom asociat cu o infecţie HBV sau infecţie HCV, în care metoda cuprinde administrarea la un individ (de ex., un om) infectat cu virusul hepatitei B sau virusul hepatitei C a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în care cantitatea eficientă terapeutic este suficientă pentru a ameliora un simptom asociat cu infecţia HBV sau infecţia HCV. Astfel de simptome includ prezenţa particulelor virusului HBV (sau particulele virusului HCV) în sânge, inflamarea ficatului, icter, dureri musculare, slăbiciune şi oboseală. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru reducerea ratei de progresie a unei infecţii virale cu hepatita B sau a unei infecţii cu virusul hepatitei C, la un individ (de ex., un om), infectat cu virusul hepatitei B sau virusul hepatitei C a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în care cantitatea eficientă terapeutic este suficientă pentru a reduce rata de progresie a infecţiei virale cu hepatita B sau infecţia virală cu hepatită C. Rata de progresie a infecţiei poate fi urmată de măsurarea cantităţii particulelor virusului HBV sau a particulelor virusului HCV din sânge. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru reducerea sarcinii virale asociate cu infecţia HBV sau infecţia HCV, în care metoda cuprinde administrarea la un individ (de ex., un om) infectat cu HBV sau HCV a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în care cantitatea eficientă terapeutic este suficientă pentru a reduce sarcina virală HBV sau sarcina virală HCV la individ. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă de inducere sau accelerare a unui răspuns imun împotriva virusului hepatitei B sau a virusului hepatitei C la un individ (de ex., un om), în care metoda cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia la individ, în care noul răspuns imun împotriva virusului hepatitei B sau a virusului hepatitei C este indus în individ, sau un răspuns imun preexistent împotriva virusului hepatitei B sau a virusului hepatitei C este accelerat în individ. Seroconversia cu privire la HBV sau HCV poate fi indusă în individ. Exemplele de răspunsuri imune includ producerea de anticorpi, precum moleculele de anticorpi IgG şi/sau producerea moleculelor de citokine care modulează activitatea uneia sau mai multor componente ale sistemului imunitar uman. În anumite variante de realizare, un răspuns imun poate fi indus împotriva unuia sau mai multor antigeni ai HBV sau HCV. De exemplu, un răspuns imun poate fi indus împotriva antigenului de suprafaţă al HBV (HBsAg) sau împotriva formei mici a antigenului de suprafaţă al HBV (antigenul S mic) sau împotriva formei medii a antigenului de suprafaţă al HBV (antigenul S mediu) sau împotriva unei combinaţii a acestora. Din nou cu titlu de exemplu, un răspuns imun poate fi indus împotriva antigenului de suprafaţă al HBV (HBsAg) şi de asemenea împotriva antigenilor derivaţi din HBV, cum ar fi polimeraza miezului sau proteina x. Inducerea unui răspuns imun împotriva HCV sau HBV poate fi evaluată cu ajutorul oricărei tehnici care este cunoscută specialiştilor în domeniu pentru a stabili dacă a apărut un răspuns imun. Metodele adecvate de detectarea a unui răspuns imun pentru prezenta dezvăluire includ, printre altele, detectarea unei scăderi a sarcinii virale din serul unui individ, cum ar fi prin măsurarea cantităţii de ADN HBV sau ADN HCV în sângele unui subiect cu ajutorul unui test PCR şi/sau prin măsurarea cantităţii de anticorpi anti-HBV sau de anticorpi anti-HCV în sângele subiectului cu ajutorul unei metode precum ELISA. În anumite variante de realizare, este furnizat(ă) un compus al unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în tratarea sau prevenirea unei infecţii cu HBV. În anumite variante de realizare, este furnizat(ă) un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în tratarea sau prevenirea unei infecţii cu HCV. În anumite variante de realizare, este furnizat(ă) un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii cu HBV. În anumite variante de realizare, este furnizat(ă) un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii cu HCV. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare sunt dezvăluite metode pentru tratarea unei infecţii virale cu Retroviridae (de ex., o infecţie virală cu HIV) la un individ (de ex., un om), cuprinzând administrarea unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia la individ. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare sunt de asemenea dezvăluite metode pentru tratarea unei infecţii cu HIV, cuprinzând administrarea la un individ (de ex. un om) infectat cu virusul HIV a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În anumite variante de realizare, individul care are nevoie de acesta este un om care a fost infectat cu HIV. În anumite variante de realizare, individul care are nevoie de acesta este un om care a fost infectat cu HIV, dar care nu a dezvoltat SIDA. În anumite variante de realizare, individul care are nevoie de acesta este un individ supus riscului de a dezvolta SIDA. În anumite variante de realizare, individul care are nevoie de acesta este un om care a fost infectat cu HIV şi care a dezvoltat SIDA. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii virale cu HIV la un individ (de ex., un om), cuprinzând administrarea unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia la individ. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru inhibarea replicării virusului HIV, tratarea SIDA sau întârzierea debutului SIDA la un individ (de ex., un om), cuprinzând administrarea unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia la individ. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru prevenirea unei infecţii cu HIV la un individ (de ex., un om), cuprinzând administrarea unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia la individ. În anumite variante de realizare, individul este supus riscului de a contracta virusul HIV, asemenea unui individ care prezintă unul sau mai mulţi factori de risc despre care se cunoaşte că sunt asociaţi cu contractarea virusului HIV. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea unei infecţii cu HIV la un individ (de ex., un om), cuprinzând administrarea unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia la individ. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea unei infecţii cu HIV la un individ (de ex., un om), cuprinzând administrarea la individul care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din grupul constituit din compuşii care inhibă proteaza HIV, inhibitorii non-nucleozidei HIV ai transcriptazei inverse, inhibitorii nucleotidei HIV ai transcriptazei inverse, inhibitorii integrazei HIV, inhibitorii gp41, inhibitorii CXCR4, inhibitorii gp120, inhibitorii CCR5, inhibitorii capsid polimerizării şi alte medicamente pentru tratarea HIV şi combinaţii ale acestora În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri este administrat la un pacient la care expresia genei HIV active a fost suprimată prin administrarea terapiei antiretrovirale (inclusiv „terapia antiretrovirală combinată» sau „cART»). În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă de reducere a rezervorului HIV latent la un om infectat cu HIV, metoda cuprinzând administrarea la om a unei cantităţi eficiente farmaceutic a unui compus al prezentei dezvăluiri. În anumite variante de realizare, metoda mai cuprinde administrarea unuia sau mai multor agenţi anti-HIV. În anumite variante de realizare, metoda mai cuprinde administrarea terapiei antiretrovirale (inclusiv „terapia antiretrovirală combinată» sau „cART»). În anumite variante de realizare, expresia genei HIV active la om a fost suprimată prin administrarea terapiei antiretrovirale (inclusiv „terapia antiretrovirală combinată» sau „cART»). În anumite variante de realizare, este furnizat(ă) un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizarea în terapia medicală a unei infecţii virale cu HIV (de ex. HIV-1 sau replicarea virusului HIV (de ex. HIV-1) sau SIDA sau întârzierea debutului SIDA la un individ (de ex., un om)). În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizarea în fabricarea unui medicament pentru tratarea unei infecţii virale cu HIV sau replicarea virusului HIV sau SIDA sau întârzierea debutului SIDA la un individ (de ex., un om). O variantă de realizare furnizează un compus al prezentei dezvăluiri sau o este furnizată o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizarea în tratamentul profilactic sau terapeutic al unei infecţii cu HIV sau SIDA sau pentru utilizarea în tratamentul terapeutic sau întârzierea debutului SIDA. În anumite variante de realizare, este furnizată utilizarea unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru fabricarea unui medicament pentru o infecţie cu virusul HIV la un individ (de ex., un om). În anumite variante de realizare, este furnizat(ă) un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în tratamentul profilactic sau terapeutic al unei infecţii cu virusul HIV. În anumite variante de realizare, în metodele de utilizare, administrarea se realizează la un individ (de ex., un om) care are nevoie de tratament. În anumite variante de realizare, în metodele de utilizare, administrarea se realizează la un individ (de ex., un om) care este supus riscului de a dezvolta SIDA. În prezenta lucrare este furnizat(ă) un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în terapie. Într-o variantă de realizare, compusul prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este destinat(ă) utilizării într-o metodă de tratare a unei infecţii virale cu HIV sau replicarea virusului HIV sau SIDA sau întârzierea debutului SIDA la un individ (de ex., un om). În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea într-o metodă de tratare sau prevenire a HIV la un individ care are nevoie de acestea. În anumite variante de realizare, individul care are nevoie de acesta este un om care a fost infectat cu HIV. În anumite variante de realizare, individul care are nevoie de acesta este un om care a fost infectat cu HIV, dar care nu a dezvoltat SIDA. În anumite variante de realizare, individul care are nevoie de acesta este un individ supus riscului de a dezvolta SIDA. În anumite variante de realizare, individul care are nevoie de acesta este un om care a fost infectat cu HIV şi care a dezvoltat SIDA. În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în tratamentul terapeutic sau întârzierea debutului SIDA. În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în tratamentul profilactic sau terapeutic al unei infecţii cu HIV. În anumite variante de realizare, infecţia cu HIV este o infecţie HIV-1. În plus, compuşii prezentei dezvăluiri sunt utili în tratamentul cancerului sau al tumorilor (inclusiv displazii, cum ar fi displazia de col uterin). Acestea includ neoplaziile hematologice, carcinoamele orale (de exemplu ale buzei, ale limbii sau ale faringelui), organele digestive (de exemplu, esofagul, stomacul, intestinul subţire, colonul, intestinul gros sau rectul), peritoneul, pasajele hepatice şi biliare, pancreasul, sistemul respirator precum laringele sau plămânul (cu celule mici şi fără celule mici), osul, ţesutul conjunctiv, pielea (de ex., melanomul), sânul, organele reproducătoare (tubul falopian, uterul, colul uterin, testiculele, ovarul sau prostata), tractul urinar (de ex., vezica sau rinichiul), creierul şi glandele endocrine precum tiroida. În rezumat, compuşii prezentei dezvăluiri sunt implicaţi în tratarea oricărui neoplasm, inclusiv nu numai neoplaziile hematologice, ci şi tumorile solide de toate tipurile. În anumite variante de realizare, compuşii sunt utili pentru tratarea unei forme de cancer selectat din cancerul ovarian, cancerul mamar, cancerul capului şi al gâtului, cancerul renal, cancerul de vezică, cancerul hepatocelular şi cancerul colorectal. Neoplaziile hematologice sunt definite la scară largă ca tulburări proliferante ale celulelor sanguine şi/sau ale progenitorilor acestora, în care aceste celule se proliferează într-un mod necontrolat. Sub aspect anatomic, neoplaziile hematologice sunt împărţite în două grupuri primare: limfoame - mase maligne de celule limfoide, în principal dar nu exclusiv în noduli limfatici, şi leucemii - neoplasm derivat în mod obişnuit din celulele limfoide sau mieloide şi care afectează în principal măduva osoasă şi sângele periferic. Limfoamele pot fi subîmpărţite în boala Hodgkin şi limfomul non-Hodgkin (LNH). Cel de-al doilea grup cuprinde mai multe entităţi distincte, care pot fi diferenţiate clinic (de ex. limfomul agresiv, limfomul indolent), histologic (de ex. limfomul folicular, limfomul cu celule de manta) sau pe baza originii celulei maligne (de ex. limfocit B, limfocit T). Leucemiile şi neoplaziile asociate includ leucemia mielogenă acută (LMA), leucemia mielogenă cronică (LMC), leucemia acută limfoblastică (LAL) şi leucemia limfocitară cronică (LLC). Alte neoplazii hematologice includ discraziile celulelor plasmatice care includ mielomul multiplu şi sindroame mielodisplastice. În anumite variante de realizare, compuşii prezentei dezvăluiri sunt utili în tratamentul limfomului cu celule B, al limfomului limfoplasmocitoid, al cancerul de tub falopian, al cancerului de cap şi de gât, al cancerului ovarian şi al cancerului peritoneal. În anumite variante de realizare, compuşii prezentei dezvăluiri sunt utili în tratamentul carcinomului hepatocelular, al cancerului gastric şi/sau al cancerului colorectal. În anumite variante de realizare, compuşii prezentei dezvăluiri sunt utili în tratamentul cancerului de prostată, al cancerului mamar şi/sau al cancerului ovarian. În anumite variante de realizare, compuşii prezentei dezvăluiri sunt utili în tratamentul carcinomului recurent sau metastatic cu celule scuamoase. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă de tratare a unei boli hiperproliferante, cuprinzând administrarea la un individ (de ex. un om) care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau al unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia. În anumite variante de realizare, boala hiperproliferantă este cancerul. În anumite variante de realizare, cancerul este o tumoare solidă. În anumite variante de realizare, cancerul este selectat din cancerul ovarian, cancerul mamar, cancerul capului şi al gâtului, cancerul renal, cancerul de vezică, cancerul hepatocelular şi cancerul colorectal. În anumite variante de realizare, cancerul este un limfom. În anumite variante de realizare, cancerul este un limfom Hodgkin. În anumite variante de realizare, cancerul este un limfom non-Hodgkin. În anumite variante de realizare, cancerul este un limfom cu celule B. În anumite variante de realizare, cancerul este selectat din limfomul cu celule B, cancerul de tub falopian, cancerul de cap şi de gât, cancerul ovarian şi cancerul peritoneal. În anumite variante de realizare, metoda mai cuprinde administrarea unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari, aşa cum este descris integral în prezenta lucrare. În anumite variante de realizare, cancerul este cancer de prostată, cancer mamar, cancer ovarian, carcinom hepatocelular, cancer gastric, cancer colorectal şi/sau cancer recurent sau metastatic cu celule scuamoase. În anumite variante de realizare, cancerul este cancer de prostată, cancer mamar şi/sau cancer ovarian. În anumite variante de realizare, cancerul este carcinom hepatocelular, cancer gastric şi/sau cancer colorectal. În anumite variante de realizare, cancerul este carcinom recurent sau metastatic cu celule scuamoase.
V. ADMINISTRARE
Unul sau mai mulţi compuşi ai prezentei dezvăluiri (denumiţi în prezenta lucrare şi ingrediente active) pot fi administraţi pe orice cale adecvată afecţiunii de tratat. Căile adecvate includ calea orală, rectală, nazală, topică (inclusiv bucală şi sublinguală), transdermică, vaginală şi parenterală (inclusiv subcutanată, intramusculară, intravenoasă, intradermică, intratecală şi epidurală) şi altele asemenea. Se va aprecia faptul că poate varia calea preferată, de exemplu, în funcţie de afecţiunea destinatarului. Un avantaj al unor anumiţi compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare este faptul că aceştia sunt biodisponibili pe cale orală şi pot fi dozaţi oral. Un compus al prezentei dezvăluiri poate fi administrat la un individ în conformitate cu un regim de dozare eficient pentru o perioadă sau durată de timp dorită, cum ar fi de cel puţin aproximativ o lună, de cel puţin aproximativ 2 luni, de cel puţin aproximativ 3 luni, de cel puţin aproximativ 6 luni sau de cel puţin aproximativ 12 luni sau o perioadă mai îndelungată. Într-o variaţie, compusul este administrat cu un program zilnic sau intermitent pe durata de viaţă a individului. Dozarea sau frecvenţa de dozare a unui compus al prezentei dezvăluiri poate fi ajustată pe parcursul tratamentului, pe baza aprecierii medicului care o administrează. Compusul poate fi administrat la un individ (de ex., un om) într-o cantitate eficientă. În anumite variante de realizare, compusul este administrat o dată pe zi. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare sunt dezvăluite metode pentru tratarea sau prevenirea unei boli sau a unei afecţiuni la un om, cuprinzând administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor (de ex., unu, doi, trei, patru, unu sau doi, între unu şi trei sau între unu şi patru) agenţi terapeutici suplimentari. Deoarece modulatori ai TLR-8 pot fi utilizaţi în tratamentul diverselor boli sau afecţiuni, identitatea specifică a agenţilor terapeutici suplimentari va depinde de respectiva boală sau afecţiune tratată. Compusul prezentei dezvăluiri poate fi administrat prin orice cale sau mijloace utile, cum ar fi prin administrare orală sau parenterală (de ex., intravenoasă). Cantităţile eficiente terapeutic ale compusului prezentei dezvăluiri sunt de la aproximativ 0,00001 mg/kg de masă corporală pe zi până la aproximativ 10 mg/kg de masă corporală pe zi, cum ar fi de la aproximativ 0,0001 mg/kg de masă corporală pe zi până la aproximativ 10 mg/kg de masă corporală pe zi sau cum ar fi de la aproximativ 0,001 mg/kg de masă corporală pe zi până la aproximativ 1 mg/kg de masă corporală pe zi sau cum ar fi de la aproximativ 0,01 mg/kg de masă corporală pe zi până la aproximativ 1 mg/kg de masă corporală pe zi sau cum ar fi de la aproximativ 0,05 mg/kg de masă corporală pe zi până la aproximativ 0,5 mg/kg de masă corporală pe zi sau cum ar fi de la aproximativ 0,3 µg până la aproximativ 30 mg pe zi sau cum ar fi de la aproximativ 30 µg până la aproximativ 300 µg pe zi. Un compus al prezentei dezvăluiri poate fi combinat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari în orice cantitate de dozare a compusului prezentei dezvăluiri (de ex. între 1 mg şi 1000 mg de compus). Cantităţile eficiente terapeutic ale compusului prezentei dezvăluiri sunt de la aproximativ 0,01 mg pe doză până la aproximativ 1000 mg pe doză, cum ar fi de la aproximativ 0,01 mg pe doză până la aproximativ 100 mg pe doză sau cum ar fi de la aproximativ 0,1 mg pe doză până la aproximativ 100 mg pe doză sau cum ar fi de la aproximativ 1 mg pe doză până la aproximativ 100 mg pe doză sau cum ar fi de la aproximativ 1 mg pe doză până la aproximativ 10 mg pe doză. Alte cantităţi eficiente terapeutic ale compusului prezentei dezvăluiri sunt de aproximativ 1 mg pe doză sau de aproximativ 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 sau de aproximativ 100 mg pe doză. Alte cantităţi eficiente terapeutic ale compusului prezentei dezvăluiri sunt de aproximativ 100 mg pe doză sau de aproximativ 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 sau de aproximativ 500 mg pe doză. O singură doză poate fi administrată la fiecare oră, zilnic sau săptămânal. De exemplu, o singură doză poate fi administrată o dată la fiecare 1 oră, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 ore sau o dată la fiecare 24 de ore. O singură doză poate fi de asemenea administrată o dată la fiecare 1 zi, 2, 3, 4, 5, 6 zile sau o dată la fiecare 7 zile. O singură doză poate fi de asemenea administrată o dată la fiecare 1 săptămână, 2, 3 săptămâni sau o dată la fiecare 4 săptămâni. În anumite variante de realizare, o singură doză poate fi administrată o dată la fiecare săptămână. O singură doză poate fi de asemenea administrată o dată la fiecare lună. Frecvenţa de dozare a compusului prezentei dezvăluiri va fi stabilită de nevoile pacientului individual şi poate fi, de exemplu, o dată pe zi sau de două ori sau de mai multe ori pe zi. Administrarea compusului continuă atât timp cât este necesar pentru a trata infecţia cu HBV sau cu HCV. De exemplu, Compusul I poate fi administrat la un om care este infectat cu HBV sau cu HCV pentru o perioadă între 20 de zile şi 180 de zile sau, de exemplu, pentru o perioadă între 20 de zile şi 90 de zile sau, de exemplu, pentru o perioadă între 30 de zile şi 60 de zile. Administrarea poate fi intermitentă, cu o perioadă de câteva sau mai multe zile, timp în care un pacient primeşte o doză zilnică din compusul prezentei dezvăluiri, urmată de o perioadă de câteva sau mai multe zile, timp în care un pacient nu primeşte o doză zilnică din compus. De exemplu, un pacient poate primi o doză din compus o dată la două zile sau de trei ori pe săptămână. Din nou cu titlu de exemplu, un pacient poate primi o doză din compus în fiecare zi pentru o perioadă de la 1 până la 14 zile, urmată de o perioadă de 7 până la 21 de zile, timp în care pacientul nu primeşte o doză din compus, urmată de o perioadă succesivă (de ex., de la 1 la 14 zile), timp în care pacientul primeşte din nou o doză zilnică din compus. Ciclurile de perioade alternative de administrare a compusului, urmate de neadministrarea compusului, pot fi repetate de câte ori este necesar sub aspect clinic pentru a trata pacientul. Într-o variantă de realizare, sunt furnizate compoziţiile farmaceutice care conţin un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de ex., unu, doi, trei, patru, unu sau doi, între unu şi trei sau între unu şi patru) agenţi terapeutici suplimentari şi un excipient acceptabil farmaceutic. Într-o variantă de realizare, sunt furnizate kiturile care conţin un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de ex., unu, doi, trei, patru, unu sau doi, între unu şi trei sau între unu şi patru) agenţi terapeutici suplimentari. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu unul, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu doi agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu trei agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu patru agenţi terapeutici suplimentari. Un agent terapeutic suplimentar, cei doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi diferiţi agenţi terapeutici selectaţi din aceeaşi clasă de agenţi terapeutici şi/sau aceştia pot fi selectaţi din diferite clase de agenţi terapeutici. În anumite variante de realizare, când un compus al prezentei dezvăluiri este combinat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari conform descrierii din prezenta lucrare, componentele compoziţiei sunt administrate ca regim simultan sau secvenţial. Când este administrată secvenţial, combinaţia poate fi administrată în două sau mai multe administrări. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri este combinat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari într-o formă de dozare unitară pentru administrarea simultană la un pacient, de exemplu ca formă de dozare solidă pentru administrare orală. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri este administrat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Co-administrarea unui compus al prezentei dezvăluiri cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari se referă în general la administrarea simultană sau secvenţială a unui compus al prezentei dezvăluiri şi a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari, astfel încât atât cantităţile eficiente terapeutic ale compusului dezvăluit în prezenta lucrare, cât şi unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari să fie prezenţi în organismul pacientului. Co-administrarea include administrarea dozajelor unitare a compuşilor dezvăluiţi în prezenta lucrare înainte sau după administrarea dozajelor unitare ale unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari, de exemplu, administrarea compusului dezvăluit în prezenta lucrare în secunde, minute sau ore de la administrarea unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. De exemplu, în unele variante de realizare, o doză unitară a unui compus al prezentei dezvăluiri este administrată mai întâi, urmată în secunde sau minute de administrarea unei doze unitare a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. Alternativ, în alte variante de realizare, o doză unitară a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari este administrată mai întâi, urmată de administrarea unei doze unitare a unui compus al prezentei dezvăluiri în secunde sau minute. În unele variante de realizare, o doză unitară a unui compus al prezentei dezvăluiri este administrată mai întâi, urmată, după o perioadă de mai multe ore ( de ex. 1-12 ore), de administrarea unei doze unitare a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, o doză unitară a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari este administrată mai întâi, urmată, după o perioadă de mai multe ore ( de ex. 1-12 ore), de administrarea unei doze unitare a unui compus al prezentei dezvăluiri.
VI. TERAPIA COMBINATĂ PENTRU HBV
În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii cu HBV la un om care are sau este supus riscului de a avea infecţia, cuprinzând administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor (de ex., unu, doi, trei, patru, unu sau doi, între unu şi trei sau între unu şi patru) agenţi terapeutici suplimentari. Într-o variantă de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea unei infecţii cu HBV la un om care are sau este supus riscului de a avea infecţia, cuprinzând administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor (de ex., unu, doi, trei, patru, unu sau doi, între unu şi trei sau între unu şi patru) agenţi terapeutici suplimentari.
În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea unei infecţii cu HBV, cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari care sunt adecvaţi pentru tratarea unei infecţii cu HBV. În anumite variante de realizare, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari includ, de exemplu, unu, doi, trei, patru, unu sau doi, între unu şi trei sau între unu şi patru agenţi terapeutici suplimentari.
În variantele de utilizare de mai sus, agentul terapeutic suplimentar poate fi un agent anti-HBV. De exemplu, în unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constituit din medicamentele combinate HBV, inhibitorii HBV ADN-polimerazei, imunomodulatori, modulatorii receptorului de tip toll (modulatori ai TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 şi ai TLR-13), liganzii receptorului interferonului alfa, inhibitorii de hialuronidază, IL-7 recombinant, inhibitorii antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg), compuşii care ţintesc antigenul miezului hepatitei B (HbcAg), inhibitorii ciclofilinei, vaccinurile terapeutice pentru HBV, vaccinurile profilactice pentru HBV, inhibitorii intrărilor virale HBV, inhibitorii NTCP (polipeptida co-transportatoare de Na+-taurocolat), oligonucleotida antisens care ţinteşte mARN viral, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), agenţii de terapie a genelor miARN, modulatorii endonucleazei, inhibitorii reductazei ribonucleotidei, inhibitorii antigenului E al virusului hepatitei B, proteinele receptorului scavenger recombinant A (SRA), inhibitorii Src kinazei, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, ARN-urile sintetice scurte în ac de păr (sshARN-urile), anticorpii HBV care includ anticorpii HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B şi anticorpii bispecifici şi proteinele terapeutice „de tip anticorp» (precum DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivate Fab), antagoniştii chemokinelor CCR2, agoniştii timozinei, citokinele, inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside), stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă, stimulatorii NOD2, stimulatorii NOD1, inhibitorii Arginazei-1, agoniştii STING, inhibitorii PI3K, activatorii beta receptorului de limfotoxină, inhibitorii receptorului 2B4 al celulelor Natural Killer, inhibitorii genei 3 de activare a limfocitelor, inhibitorii CD160, inhibitorii proteinei 4 asociate cu limfocitele T citotoxice, inhibitorii CD 137, inhibitorii membrului 1 al subfamiliei G a receptorului de tip lectină al celulei Killer, inhibitorii TIM-3, inhibitorii de atenuare a limfocitelor B şi T, inhibitorii CD305, inhibitorii PD-1, inhibitorii PD-L1, interferonul PEG lamBDa, alfa-1 pentru timozina recombinantă, inhibitorii BTK, modulatori ai TIGIT, modulatori ai CD47, modulatori ai SIRpalfa, modulatori ai ICOS, modulatori ai CD27, modulatori ai CD70, modulatori ai OX40, modulatori ai NKG2D, modulatori ai Tim-4, modulatori ai B7-H4, modulatori ai B7-H3, modulatori ai NKG2A, modulatori ai GITR, modulatori ai CD160, modulatori ai HEVEM, modulatori ai CD161, modulatori ai Axl, modulatori ai Mer, modulatori ai Tyro, modificatori sau editori de gene precum CRISPR (inclusiv CRISPR Cas9), nucleazele degetului de zinc sau nucleazele sintetice (TALEN-uri), inhibitorii replicării virusului hepatitei B, compuşi precum cei dezvăluiţi în Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2011/0098248(Gilead Sciences), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2009/0047249 (Gilead Sciences), Brevetul S.U.A. cu Nr. 8722054 (Gilead Sciences), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2014/0045849 (Janssen), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2014/0073642(Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2014/0350031(Janssen), WO2014/023813 (Janssen), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2008/0306050(Array Biopharma), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2012/0082658(Ventirx Pharma), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2014/0275167(Novira Therapeutics), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Brevetul S.U.A. cu Nr. 8513184 (Gilead Sciences), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2013/0344029(Gilead Sciences), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170(Janssen), WO2014033167 (Janssen), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2013/0217880 (Ono pharmaceutical) şi alte medicamente pentru tratarea HBV şi combinaţii ale acestora. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat ulterior din inhibitorii secreţiei sau asamblării antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg), anticorpii de tip TCR, inhibitorii IDO, modificatorii epigenetici cccADN, inhibitorii IAPs, mimetica SMAC şi compuşii precum cei dezvăluiţi în US20100015178 (Incyte),
În anumite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constituit din medicamentele combinate HBV, inhibitorii HBV ADN-polimerazei, modulatorii receptorului 7 de tip toll, modulatorii receptorului 8 de tip toll, modulatorii receptorului 7 şi 8 de tip Toll, modulatorii receptorului 3 de tip toll, liganzii interferonului alfa, inhibitorii HBsAg, compuşii care ţintesc HbcAg, inhibitorii de ciclofilină, vaccinurile terapeutice HBV, vaccinurile profilactice HBV, inhibitorii intrărilor virale HBV, inhibitorii NTCP, oligonucleotida antisens care ţinteşte mARN viral, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), inhibitorii antigenului E al virusului hepatitei B, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, anticorpii HBV care includ anticorpii HBV care ţintesc agenţii de suprafaţă ai virusului hepatitei B, agoniştii de timozină, citokinele, inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside), stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă, stimulatorii NOD2, inhibitorii replicării timozin alfa-1 recombinante şi a virusului hepatitei B şi combinaţii ale acestora. În anumite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din inhibitorii secreţiei sau asamblării antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg) şi inhibitorii IDO.
În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri este formulat ca tabletă, care poate conţine opţional unul sau mai mulţi alţi compuşi utili pentru tratarea HBV. În anumite variante de realizare, tableta poate conţine un alt ingredient activ pentru tratarea HBV, cum ar fi inhibitorii HBV ADN-polimerazei, imunomodulatorii, modulatorii receptorului de tip toll (modulatorii TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 şi TLR-13), modulatorii tlr7, modulatorii tlr8, modulatorii tlr7 şi tlr8, liganzii receptorului interferonului alfa, inhibitorii de hialuronidază, inhibitorii antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg), compuşii care ţintesc antigenul miezului hepatitei B (HbcAg), inhibitorii ciclofilinei, inhibitorii intrărilor virale HBV, inhibitorii NTCP (polipeptida co-transportatoare de Na+-taurocolat), modulatorii endonucleazei, inhibitorii reductazei ribonucleotidei, inhibitorii antigenului E al virusului hepatitei B, inhibitorii Src kinazei, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, antagoniştii chemokinelor CCR2, agoniştii timozinei, inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside), stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă, stimulatorii NOD2, stimulatorii NOD1, inhibitorii Arginazei-1, agoniştii STING, inhibitorii PI3K, activatorii beta receptorului de limfotoxină, inhibitorii receptorului 2B4 al celulelor Natural Killer, inhibitorii genei 3 de activare a limfocitelor, inhibitorii CD160, inhibitorii proteinei 4 asociate cu limfocitele T citotoxice, inhibitorii CD 137, inhibitorii membrului 1 al subfamiliei G a receptorului de tip lectină al celulei Killer, inhibitorii TIM-3, inhibitorii de atenuare a limfocitelor B şi T, inhibitorii CD305, inhibitorii PD-1, inhibitorii PD-L1, inhibitorii BTK, modulatorii TIGIT, modulatorii CD47, modulatorii SIRP alfa, modulatorii ICOS, modulatorii CD27, modulatorii CD70, modulatorii OX40, modulatorii NKG2D, modulatorii Tim-4, modulatorii B7-H4, modulatorii B7-H3, modulatorii NKG2A, modulatorii GITR, modulatorii CD160, modulatorii HEVEM, modulatorii CD161, modulatorii Axl, modulatorii Mer, modulatorii Tyro şi inhibitorii replicării timozin alfa-1 recombinante şi a virusului hepatitei B şi combinaţii ale acestora. În anumite variante de realizare, tableta poate conţine un alt ingredient activ pentru tratarea HBV, cum ar fi inhibitorii secreţiei sau asamblării antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg), modificatorii epigenetici cccADN, inhibitorii IAPs, mimetica SMAC şi inhibitorii IDO.
În anumite variante de realizare, astfel de tablete sunt adecvate pentru dozarea o dată pe zi.
În anumite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-unul sau mai multe dintre:
(1) Medicamentele combinate selectate din grupul constituit din fumarat de tenofovir disoproxil + emtricitabină (TRUVADA®); adefovir + clevudină şi GBV-015, precum şi medicamentele combinate selectate din ABX-203+lamivudină+PEG-IFNalfa, ABX-203+adefovir+PEG-IFNalfa şi INO-9112 + RG7944 (INO-1800);
(2) Inhibitorii HBV DNA-polimerazei selectaţi din grupul constituit din besifovir, entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumarat de tenofovir disoproxil (Viread®), tenofovir alafenamidă, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir alafenamidă, tenofovir dipivoxil, fumarat de tenofovir dipivoxil, ester de tenofovir octadeciloxietil ester, telbivudină (Tyzeka®), pradefovir, Clevudină, emtricitabină (Emtriva®), ribavirină, lamivudină (Epivir-HBV®), fosfazidă, famciclovir, SNC-019754, FMCA, fuzolină, AGX-1009 şi metacavir, precum şi inhibitorii HBV DNA-polimerazei selectaţi din AR-II-04-26 şi HS-10234;
(3) Imunomodulatorii selectaţi din grupul constituit din rintatolimod, hidroclorură de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquină), proleukină, hidroxiuree, micofenolat mofetil (MPA) şi derivatul său de ester, micofenolat mofetil (MMF), WF-10, ribavirină, IL-12, polimer polietileneimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559 şi IR-103, precum şi imunomodulatorii selectaţi din INO-9112, polimer polietileneimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 şi IR-103;
(4) Modulatorii receptorului 7 de tip toll selectaţi din grupul constituit din GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202 RG-7863 şi RG-7795;
(5) Modulatorii receptorului 8 de tip toll selectaţi din grupul constituit din motolimod, resiquimod, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463;
(6) Modulatorii receptorului 3 de tip toll selectaţi din grupul constituit din rintatolimod, poli-ICLC, MCT-465, MCT-475, Riboxxon, Riboxxim şi ND-1.1;
(7) Liganzii receptorului interferonului alfa selectaţi din grupul constituit din interferonul alfa-2b (Intron A®), interferonul pegilat alfa-2a (Pegasys®), interferonul alfa 1b (Hapgen®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG-interferon alfa-2a (YPEG-rhIFNalpha-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferonul gama), rSIFN-co (interferonul supercompusului recombinant), Ypeginterferon alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferonul alfa-2b (PEG-Intron®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), Multiferon®, interferon alfa-nl(Humoferon®), interferon beta-1a (Avonex®), Shaferon, interferon alfa-2b (AXXO), Alfaferonă, interferon alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferon-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferon alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferon alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferon alfa-2b (Amega), interferon alfa-2b (Virchow), peginterferonul alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferon alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b şi Interapo (Interapa);
(8) Inhibitorii hialuronidazei selectaţi din grupul constituit din astodrimer;
(9) Modulatorii IL-10;
(10) Inhibitorii HBsAg selectaţi din grupul constituit din HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP 9AC, REP-9C şi REP 9AC', precum şi inhibitorii HBsAg selectaţi din REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 şi REP-006 şi REP-9AC'
(11) Modulatorii receptorului 9 de tip toll selectaţi din CYT003, precum şi modulatorii receptorului 9 de tip Toll selectaţi din CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1179, AZD-1419, MGN-1703, şi CYT-003-QbG10;
(12) Inhibitorii de ciclofilină selectaţi din grupul constituit din OCB-030, SCY-635 şi NVP-018;
(13) Vaccinurile profilactice HBV selectate din grupul constituit din Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vaccinul DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vaccinul DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vaccinul profilactic împotriva hepatitei B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, Engerix B®, vaccinul împotriva hepatitei B recombinante (intramuscular, Kangtai Biological Products), vaccinul împotriva hepatitei B recombinante (levură polimorfă Hansenual, intramuscular, Hualan Biological Engineering), Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vaccinul DTP-Hib-HBV, vaccinul DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vaccinul DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan6, vaccinul rhHBsAG şi vaccinul DTaP-rHB-Hib;
(14) Vaccinurile terapeutice selectate din grupul constituit din complexul HBsAG-HBIG, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenos), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vaccinul cu peptide (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, TG-1050, NU-500, HBVax, vaccinul im/TriGrid/antigen, vaccinul Mega-CD40L-adjuvant, HepB-v, NO-1800, vaccinul terapeutic recombinant bazat pe VLP (infecţia cu HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B şiLm HBV, precum şi vaccinurile terapeutice HBV selectate din FP-02.2 şi RG7944 (INO-1800);
(15) Inhibitorul de intrare virală HBV selectat din grupul constituit din Myrcludex B;
(16) Oligonucleotida antisens care ţinteşte mARN viral selectată din grupul constituit din ISIS-HBVRx;
(17) ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN) selectate din grupul constituit din TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, ddARNi şi ARC-520;
(18) Modulatorii endonucleazei selectaţi din grupul constituit din PGN-514;
(19) Inhibitorii reductazei ribonucleotidei selectaţi din grupul constituit din Trimidox;
(20) Inhibitorii antigenului E al virusului hepatitei B selectaţi din grupul constituit din wogonină;
(21) Anticorpii HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B selectaţi din grupul constituit din GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, KN-003 şi etarpia cu anticorpi monoclonali complet umani (infecţia cu virusul hepatitei B, Humabs BioMed), precum şi anticorpii HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B selectaţi din IV Hepabulin SN;
(22) Anticorpii HBV, inclusiv anticorpii monoclonali şi anticorpii policlonali selectaţi din grupul constituit din Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (hepatita B hiperimună), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantib, Niuliva, CT-P24, imunoglobulina hepatitei B (intravenos, pH4, infecţia cu HBV, Shanghai RAAS Blood Products) şi Fovepta (BT-088);
(23) Antagoniştii chemokinei CCR2 selectaţi din grupul constituit din astodrimer;
(24) Agoniştii timozinei selectaţi din grupul constituit din Timalfazină;
(25) Citokinele selectate din grupul constituit din IL-7 recombinant, CYT-107, interleukină-2 (IL-2, Immunex); interleukina-2 umană recombinantă (Shenzhen Neptunus) şi celmoleukina, precum şi citokinele selectate din IL-15, IL-21, IL-24;
(26) Inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside) selectaţi din grupul constituit din NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, mezilatul de morfotiadină şi DVR-23;
(27) Stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă selectaţi din grupul constituit din SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 şi ORI-7170;
(28) Stimulatorii NOD2 selectaţi din grupul constituit din SB-9200;
(29) Alfa-1 pentru timozina recombinantă selectată din grupul constituit din NL-004 şi alfa 1 de timozină PEGilată;
(30) Inhibitorii replicării virusului hepatitei B selectaţi din grupul constituit din izotiafludină, IQP-HBV, RM-5038 şi Xingantie;
(31) Inhibitorii PI3K selectaţi din grupul constituit din idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sodiu, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, orotat CAI, perifozină, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mezilat de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 şi CLR-1401;
(32) Inhibitorii cccADN selectaţi din grupul constituit din BSBI-25;
(33) Inhibitorii PD-L1 selectaţi din grupul constituit din MEDI-0680, RG-7446, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 şi BMS-936559;
(34) Inhibitorii PD-1 selectaţi din grupul constituit din ofnivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB-108 şi mDX-400;
(35) Inhibitorii BTK selectaţi din grupul constituit din ACP-196, dasatinib, ibrutinib, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, spebrutinib, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, AC-0025;
(36) Alte medicamente pentru tratarea HBV selectate din grupul constituit din gentiopicrină (gentiopicrozidă), nitazoxanidă, birinapant, NOV-205 (Molixan; BAM-205), Oligotidă, Mivotilat, Feron, levamizol, Ka Shu Ning, Alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, acid oleanolic, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, Jiangantai (Ganxikang), picrozidă, GA5 NM-HBV, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B şi ZH-2N, precum şi alte medicamente pentru tratarea HBV selectate din glutationul redus şi RO-6864018; şi
(37) Compuşii dezvăluiţi în US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), US20090047249(Gilead Sciences), US8722054 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/02381 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (VentirxPharma), US20140275167(Novira therapeutics), US20130251673 (Novira therapeutics), US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), US20130344029(Gilead Sciences), US20140343032 (Roche), WO2014037480(Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), US20140330015 (Ono pharmaceutical), US20130079327 (Ono pharmaceutical) şi US20130217880 (Ono pharmaceutical) şi compuşii dezvăluiţi în US20100015178 (Incyte).
În lista de mai sus sunt incluşi şi:
(38) Inhibitorii IDO selectaţi din grupul constituit din epacadostat (INCB24360), F-001287, resminostat (4SC-201), SN-35837, NLG-919, GDC-0919 şi indoximod;
(39) Inhibitorii arginazei selectaţi din grupul constituit din CB-1158, C-201 şi resminostat; şi
(40) Inhibitorii proteinei 4 asociate cu limfocitele T citotoxice (ipi4) selectaţi din grupul constituit din ipilumimab, belatacept, PSI-001, PRS-010, tremelimumab şi JHL-1155.
În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu unul, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu doi agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu trei agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu patru agenţi terapeutici suplimentari. Un agent terapeutic suplimentar, cei doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi diferiţi agenţi terapeutici selectaţi din aceeaşi clasă de agenţi terapeutici şi/sau aceştia pot fi selectaţi din diferite clase de agenţi terapeutici.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al HBV DNA-polimerazei. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al HBV DNA-polimerazei şi cel puţin un agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din: imunomodulatori, modulatori ai receptorului de tip toll (modulatorii TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 şi TLR-13), liganzii receptorului interferonului alfa, inhibitorii de hialuronidază, IL-7 recombinant, inhibitorii HBsAg, compuşii care ţintesc HbcAg, inhibitorii ciclofilinei, vaccinurile terapeutice HBV, vaccinurile profilactice HBV, inhibitorii intrărilor virale HBV, inhibitorii NTCP, oligonucleotida antisens care ţinteşte mARN viral, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), agenţii de terapie a genelor miARN, modulatorii endonucleazei, inhibitorii reductazei ribonucleotidei, inhibitorii antigenului E al virusului hepatitei B, proteinele receptorului scavenger recombinant A (SRA), inhibitorii Src kinazei, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, ARN-urile sintetice scurte în ac de păr (sshARN-urile), anticorpii HBV care includ anticorpii HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B şi anticorpii bispecifici şi proteinele terapeutice „de tip anticorp» (precum DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivate Fab), antagoniştii chemokinelor CCR2, agoniştii timozinei, citokinele, inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside), stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă, stimulatorii NOD2, stimulatorii NOD1, inhibitorii Arginazei-1, agoniştii STING, inhibitorii PI3K, activatorii beta receptorului de limfotoxină, inhibitorii receptorului 2B4 al celulelor Natural Killer, inhibitorii genei 3 de activare a limfocitelor, inhibitorii CD160, inhibitorii proteinei 4 asociate cu limfocitele T citotoxice, inhibitorii CD 137, inhibitorii membrului 1 al subfamiliei G a receptorului de tip lectină al celulei Killer, inhibitorii TIM-3, inhibitorii de atenuare a limfocitelor B şi T, inhibitorii CD305, inhibitorii PD-1, inhibitorii PD-L1, interferonul PEG lambda, alfa-1 pentru timozina recombinantă, inhibitorii BTK, modulatori ai TIGIT, modulatori ai CD47, modulatori ai SIRpalfa, modulatori ai ICOS, modulatori ai CD27, modulatori ai CD70, modulatori ai OX40, modulatori ai NKG2D, modulatori ai Tim-4, modulatori ai B7-H4, modulatori ai B7-H3, modulatori ai NKG2A, modulatori ai GITR, modulatori ai CD160, modulatori ai HEVEM, modulatori ai CD161, modulatori ai Axl, modulatori ai Mer, modulatori ai Tyro, modificatori sau editori de gene precum CRISPR (inclusiv CRISPR Cas9), nucleazele degetului de zinc sau nucleazele sintetice (TALEN-uri) şi inhibitorii replicării virusului hepatitei B. În anumite variante de realizare, cel puţin un agent terapeutic suplimentar este selectat ulterior din inhibitorii secreţiei sau asamblării antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg), anticorpii de tip TCR, modificatorii epigenetici cccADN, inhibitorii IAPs, mimetica SMAC şi inhibitorii IDO.
În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al HBV DNA-polimerazei şi cel puţin un agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din: Inhibitorii intrărilor virale, inhibitorii NTCP, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, anticorpii HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), agenţii de terapie a genelor miARN, ARN-urile sintetice scurte în ac de păr (sshARN-urile) şi inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside).
În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al HBV DNA-polimerazei, unul sau doi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din grupul constituit din: imunomodulatori, modulatori ai receptorului de tip toll (modulatori ai TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 şi TLR-13), inhibitori ai HBsAg, vaccinuri terapeutice HBV, anticorpi HBV, inclusiv anticorpi HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B şi anticorpi bispecifici şi proteine terapeutice „de tip anticorp» (precum DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivate Fab), inhibitori ai ciclofilinei, stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă, inhibitori PD-1, inhibitori PD-L1, inhibitorii Arginazei-1, inhibitorii PI3K şi stimulatorii NOD2 şi unul sau doi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din grupul constituit din: Inhibitorii intrărilor virale, inhibitorii NTCP, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, anticorpii HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), agenţii de terapie a genelor miARN, ARN-urile sintetice scurte în ac de păr (sshARN-urile) şi inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside). În anumite variante de realizare, unul sau doi agenţi terapeutici suplimentari sunt selectaţi ulterior din inhibitorii secreţiei sau asamblării antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg), anticorpii de tip TCR şi inhibitorii IDO.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu unul, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din adefovir (Hepsera®), fumaratul de tenofovir disoproxil + emtricitabină (TRUVADA®), fumaratul de tenofovir disoproxil (Viread®), entecavir (Baraclude®), lamivudină (Epivir-HBV®), tenofovir alafenamidă, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumaratul de tenofovir alafenamidă, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă, telbivudină (Tyzeka®), Clevudine®, emtricitabină (Emtriva®), peginterferonul alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferonul alfa 1b (Hapgen®), interferonul alfa-2b (Intron A®), interferonul alfa-2a pegilat (Pegasys®), interferonul alfa-nl(Humoferon®), ribavirină, interferonul beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotidă, Zutectra, Shaferon, interferonul alfa-2b (AXXO), Alfaferon, interferonul alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferon-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferonul alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferonul alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferonul alfa-2b (Amega), interferonul alfa-2b (Virchow), peginterferonul alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferonul alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleukina-2 (IL-2, Immunex), inteleukina-2 umană recombinantă (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon şi celmoleukină
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumaratul de tenofovir disoproxil (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumaratul de tenofovir alafenamidă, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă, telbivudină (Tyzeka®) sau lamivudină (Epivir-HBV®)
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumaratul de tenofovir disoproxil (Viread®), tenofovir alafenamida, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă, telbivudină (Tyzeka®) sau lamivudină (Epivir-HBV®).
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor PD-1. Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor PD-L1. Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor IDO. Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor IDO şi un inhibitor PD-1. Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor IDO şi un inhibitor PD-L1. Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un modulator TLR7, precum GS-9620.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un modulator TLR7 şi un inhibitor IDO. Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un modulator TLR7, precum GS-9620, şi un inhibitor IDO, precum epacadostat.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu (4-amino-2-butoxi-8-({3-[(pirolidină-1-yl)metil]fenil}metil)-7,8-dihidropteridină-6(5H)-unu) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Aşa cum este utilizat în prezenta lucrare, GS-9620 (4-amino-2-butoxi-8-({3-[(pirolidină-1-yl)metil]fenil}metil)-7,8-dihidropteridină-6(5H)-unu) include sărurile acceptabile farmaceutic ale acestuia. J. Med. Chem., 2013, 56 (18), pp 7324-7333.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un prim agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumaratul de tenofovir disoproxil (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumaratul de tenofovir alafenamidă, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă, telbivudină (Tyzeka®) sau lamivudină (Epivir-HBV®) şi cel puţin un agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din imunomodulatori, modulatori ai receptorului de tip toll (modulatorii TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 şi TLR-13), liganzii receptorului interferonului alfa, inhibitorii de hialuronidază, IL-7 recombinant, inhibitorii HBsAg, compuşii care ţintesc HbcAg, inhibitorii ciclofilinei, vaccinurile terapeutice HBV, vaccinurile profilactice HBV, inhibitorii intrărilor virale HBV, inhibitorii NTCP, oligonucleotida antisens care ţinteşte mARN viral, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), agenţii de terapie a genelor miARN, modulatorii endonucleazei, inhibitorii reductazei ribonucleotidei, inhibitorii antigenului E al virusului hepatitei B, proteinele receptorului scavenger recombinant A (SRA), inhibitorii Src kinazei, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, ARN-urile sintetice scurte în ac de păr (sshARN-urile), anticorpii HBV care includ anticorpii HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B şi anticorpii bispecifici şi proteinele terapeutice „de tip anticorp» (precum DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivate Fab), antagoniştii chemokinelor CCR2, agoniştii timozinei, citokinele, inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside), stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă, stimulatorii NOD2, stimulatorii NOD1, timozin alfa-1 recombinantă, inhibitorii Arginazei-1, agoniştii STING, inhibitorii PI3K, activatorii beta receptorului de limfotoxină, inhibitorii receptorului 2B4 al celulelor Natural Killer, inhibitorii genei 3 de activare a limfocitelor, inhibitorii CD160, inhibitorii proteinei 4 asociate cu limfocitele T citotoxice, inhibitorii CD137, inhibitorii membrului 1 al subfamiliei G a receptorului de tip lectină al celulei Killer, inhibitorii TIM-3, inhibitorii de atenuare a limfocitelor B şi T, inhibitorii CD305, inhibitorii PD-1, inhibitorii PD-L1, interferonul PEG lambda, inhibitorii BTK, modulatori ai TIGIT, modulatori ai CD47, modulatori ai SIRpalfa, modulatori ai ICOS, modulatori ai CD27, modulatori ai CD70, modulatori ai OX40, modulatori ai NKG2D, modulatori ai Tim-4, modulatori ai B7-H4, modulatori ai B7-H3, modulatori ai NKG2A, modulatori ai GITR, modulatori ai CD160, modulatori ai HEVEM, modulatori ai CD161, modulatori ai Axl, modulatori ai Mer, modulatori ai Tyro, modificatori sau editori de gene precum CRISPR (inclusiv CRISPR Cas9), nucleazele degetului de zinc sau nucleazele sintetice (TALEN-uri) şi inhibitorii replicării virusului hepatitei B. În anumite variante de realizare, cel puţin un agent terapeutic suplimentar este selectat ulterior din inhibitorii secreţiei sau asamblării antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg), anticorpii de tip TCR, inhibitorii IDO, modificatorii epigenetici cccADN, inhibitorii IAPs şi mimetica SMAC.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un prim agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumaratul de tenofovir disoproxil (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumaratul de tenofovir alafenamidă, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă, telbivudină (Tyzeka®) sau lamivudină (Epivir-HBV®) şi cel puţin un agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din peginterferonul alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferonul alfa 1b (Hapgen®), interferonul alfa-2b (Intron A®), interferonul alfa-2a pegilat (Pegasys®), interferonul alfa-n1 (Humoferon®), ribavirină, interferonul beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotidă, Zutectra, Shaferon, interferonul alfa-2b (AXXO), Alfaferon, interferonul alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferon-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alfa, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferonul alfa-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferonul alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferonul alfa-2b (Amega), interferonul alfa-2b (Virchow), peginterferonul alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferonul alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleukina-2 (IL-2, Immunex), inteleukina-2 umană recombinantă (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Alloferon şi celmoleukină.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un prim agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumaratul de tenofovir disoproxil (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumaratul de tenofovir alafenamidă, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă, telbivudină (Tyzeka®) sau lamivudină (Epivir-HBV®) şi cel puţin un agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din inhibitorii intrărilor virale HBV, inhibitorii NTCP, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, anticorpii HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), agenţii de terapie a genelor miARN, ARN-urile sintetice scurte în ac de păr (sshARN-urile) şi inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside).
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un prim agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), fumaratul de tenofovir disoproxil (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumaratul de tenofovir alafenamidă, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă, telbivudină (Tyzeka®) sau lamivudină (Epivir-HBV®), unul sau doi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din grupul constituit din: imunomodulatori, modulatori ai receptorului de tip toll (modulatori ai TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 şi TLR-13), inhibitori ai HBsAg, vaccinuri terapeutice HBV, anticorpi HBV, inclusiv anticorpi HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B şi anticorpi bispecifici şi proteine terapeutice „de tip anticorp» (precum DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivate Fab), inhibitori ai ciclofilinei, stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă, inhibitori PD-1, inhibitori PD-L1, inhibitorii Arginazei-1, inhibitorii PI3K şi stimulatorii NOD2 şi unul sau doi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din grupul constituit din: Inhibitorii intrărilor virale, inhibitorii NTCP, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, anticorpii HBV care ţintesc antigenii de suprafaţă ai virusului hepatitei B, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), agenţii de terapie a genelor miARN, ARN-urile sintetice scurte în ac de păr (sshARN-urile) şi inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside). În anumite variante de realizare, unul sau doi agenţi terapeutici suplimentari sunt selectaţi ulterior din inhibitorii secreţiei sau asamblării antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg), anticorpii de tip TCR şi inhibitorii IDO.
În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 5-30 mg fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir anafenamidă sau tenofovir alafenamidă. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; sau 10-30 mg fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir anafenamidă sau tenofovir alafenamidă. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 10 mg fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir anafenamidă sau tenofovir alafenamidă. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 25 mg fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir anafenamidă sau tenofovir alafenamidă. Un compus al prezentei dezvăluiri poate fi combinat cu agenţii furnizaţi în prezenta lucrare în orice cantitate de dozare a compusului (de ex., între 50 mg şi 500 mg de compus) la fel ca şi când fiecare combinaţie de dozări ar fi listate în mod specific şi individual. Un compus al prezentei dezvăluiri poate fi combinat cu agenţii furnizaţi în prezenta lucrare în orice cantitate de dozare a compusului (de ex. între aproximativ 1 mg şi aproximativ 150 mg de compus) la fel ca şi când fiecare combinaţie de dozări ar fi listate în mod specific şi individual.
În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 100-400 mg fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil sau tenofovir disoproxil. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 sau 300-400 mg fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil sau tenofovir disoproxil. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil sau tenofovir disoproxil. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 250 mg fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil sau tenofovir disoproxil. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 150 mg fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil sau tenofovir disoproxil. Un compus al prezentei dezvăluiri poate fi combinat cu agenţii furnizaţi în prezenta lucrare în orice cantitate de dozare a compusului (de ex., între 50 mg şi 500 mg de compus) la fel ca şi când fiecare combinaţie de dozări ar fi listate în mod specific şi individual. Un compus al prezentei dezvăluiri poate fi combinat cu agenţii furnizaţi în prezenta lucrare în orice cantitate de dozare a compusului (de ex., între aproximativ 1 mg şi aproximativ 150 mg de compus) la fel ca şi când fiecare combinaţie de dozări ar fi listate în mod specific şi individual.
În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi unul sau mai multe ingrediente active suplimentare pentru tratarea HBV, pentru utilizarea într-o metodă de tratare sau prevenire a HBV.
În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea într-o metodă de tratare sau prevenire a HBV, în care compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrat(ă) simultan, separat sau secvenţial cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pentru tratarea HBV.
VII. TERAPIA COMBINATĂ PENTRU HCV
În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii cu HCV la un om care are sau este supus riscului de a avea infecţia, cuprinzând administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor (de ex., unu, doi, trei, unu sau doi sau între unu şi trei) agenţi terapeutici suplimentari. Într-o variantă de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea unei infecţii cu HCV la un om care are sau este supus riscului de a avea infecţia, cuprinzând administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor (de ex., unu, doi, trei, unu sau doi sau între unu şi trei) agenţi terapeutici suplimentari.
În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea unei infecţii cu HCV, cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari care sunt adecvaţi pentru tratarea unei infecţii cu HCV.
În variantele de utilizare de mai sus, agentul terapeutic suplimentar poate fi un agent anti-HCV. De exemplu, în unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constituit din interferoni, ribavirină sau analogii săi, inhibitorii proteazei HCV NS3, inhibitorii proteazei HCV NS4, inhibitorii proteazei HCV NS3/NS4, inhibitorii alfa-glucozidazei, hepatoprotectori, inhibitorii nucleozidei sau ai nucleotidei polimerazei HCV NS5B, inhibitorii non-nucleozidei polimerazei HCV NS5B, inhibitorii HCV NS5A, agoniştii TLR-7, inhibitorii ciclofilinei, inhibitorii HCV IRES şi potenţiatorii farmacocinetici, compuşi precum cei dezvăluiţi în US2010/0310512, US2013/0102525 şi WO2013/185093 sau combinaţii ale acestora.
În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri este formulat ca tabletă, care poate conţine opţional unul sau mai mulţi alţi compuşi utili pentru tratarea HCV. În anumite variante de realizare, tableta poate conţine un alt ingredient activ pentru tratarea HCV, precum interferoni, ribavirină sau analogii săi, inhibitorii proteazei HCV NS3, inhibitorii proteazei HCV NS4, inhibitorii proteazei HCV NS3/NS4, inhibitorii alfa-glucozidazei, hepatoprotectori, inhibitorii nucleozidei sau ai nucleotidei polimerazei HCV NS5B, inhibitorii non-nucleozidei polimerazei HCV NS5B, inhibitorii HCV NS5A, agoniştii TLR-7, inhibitorii ciclofilinei, inhibitorii HCV IRES şi potenţiatorii farmacocinetici sau combinaţii ale acestora.
În anumite variante de realizare, astfel de tablete sunt adecvate pentru dozarea o dată pe zi.
În anumite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-unul sau mai multe dintre:
(1) Interferonii selectaţi din grupul constituit din rIFN-alfa 2b pegilat (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilat (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferonul alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferonul alfacon-1 (Infergen), interferonul alfa-n1 (Wellferon), interferonul alfa-n3 (Alferon), interferon-beta (Avonex, DL-8234), interferon-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferonul alfa-2b (Albuferon), IFN alpha XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferonul alfa-2b glicozilat (AVI-005), PEG-Infergen, interferonul lambda PEGilat (PEGylated IL-29) sau belerofonul, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, alfa IFN de consens, infergen, rebif, IFN-beta pegilat, interferonul alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta şi infergen + analogii de actimuneribavirină şi ribavirină, de ex., rebetol, copegus, VX-497 şi viramidineă (taribavirină);
(2) Ribavirina şi analogii săi selectaţi din grupul constituit din ribavirină (Rebetol, Copegus) şi taribavirină (Viramidină);
(3) Inhibitorii NS5A selectaţi din grupul constituit din Compusul A.1 (descris mai jos), Compusul A.2 (descris mai jos), Compusul A.3 (descris mai jos), ABT-267, Compusul A.4 (descris mai jos), JNJ-47910382, daclatasvir (BMS-790052), ABT-267, Samatasvir, MK-8742, MK-8404, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689) şi BMS-790052;
(4) Inhibitorii polimerazei NS5B selectaţi din grupul constituit din sofosbuvir (GS-7977), Compusul A.5 (descris mai jos), Compusul A.6 (descris mai jos), ABT-333, Compusul A.7 (descris mai jos), ABT-072, Compusul A.8 (descris mai jos), tegobuvir (GS-9190), GS-9669, TMC647055, ABT-333, ABT-072, setrobuvir (ANA-598), IDX-21437, filibuvir (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, valopicitabină (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvir (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325, BILB-1941, AL-335, AL-516 şi ACH-3422;
(5) Inhibitorii proteazei (NS3, NS3-NS4) selectaţi din grupul constituit din Compusul A.9, Compusul A.10, Compusul A.11, ABT-450, Compusul A.12 (descris mai jos), simeprevir (TMC-435), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), vaniprevir (MK-7009), MK-5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1625), neceprevir (ACH-2684), Telaprevir (VX-950), VX-813, VX-500, faldaprevir (BI-201335), asunaprevir (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065 şi BILN-2061;
(6) Inhibitorii alfa-glucozidazei 1 selectaţi din grupul constituit din celgosivir (MX-3253), Miglitol şi UT-231B;
(7) Hepatoprotectorii selectaţi din grupul constituit din emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilină şi MitoQ;
(8) Agoniştii TLR-7 selectaţi din grupul constituit din imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025) şi SM-360320;
(9) Inhibitorii de ciclofilină selectaţi din grupul constituit din DEBIO-025, SCY-635 şi NIM811;
(10) Inhibitorii HCV IRES selectaţi din grupul constituit din MCI-067;
(11) Potenţiatorii farmacocinetici selectaţi din grupul constituit din BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 şi roxitromicină; şi
(12) Alţi agenţi anti-HCV selectaţi din grupul constituit din timozin alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanid (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacină, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanid, VX-497 (merimepodib) NIM811, derivate din benzimidazol, derivate din benzo-1,2,4-tiadiazină şi derivate din fenilalanină;
Compusul A.1 este un inhibitor al proteinei HCV NS5A şi este reprezentat de următoarea structură chimică:
(a se vedea, de ex., . Publicaţia S.U.A. cu Nr. 20100310512 A1).
Compusul A.2 este un inhibitor NS5A şi este reprezentat de următoarea structură chimică:
Compusul A.3 este un inhibitor NS5A şi este reprezentat de următoarea structură chimică:
Compusul A.4 este un inhibitor NS5A şi este reprezentat de următoarea structură chimică:
(a se vedea Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2013/0102525 şi referinţele din aceasta.)
Compusul A.5 este un inhibitor NS5A al polimerazei de deget II şi este reprezentat de următoarea structură chimică:
Compusul A.6 este un precursor al substanţei active pentru inhibitorul nucleotidei conceput să inhibe replicarea ARN-ului viral prin polimeraza HCV NS5B şi este reprezentat de următoarea structură chimică:
Compusul A.7 este un inhibitor al HCV-polimerazei şi este reprezentat de următoarea structură:
(a se vedea Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2013/0102525 şi referinţele din aceasta).
Compusul A.8 este un inhibitor al HCV-polimerazei şi este reprezentat de următoarea structură:
(a se vedea Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2013/0102525 şi referinţele din aceasta).
Compusul A.9 este un inhibitor al HCV-proteazei şi este reprezentat de următoarea structură chimică:
Compusul A.10 este un inhibitor al HCV-proteazei şi este reprezentat de următoarea structură chimică:
Compusul A.11 este un inhibitor al HCV-proteazei şi este reprezentat de următoarea structură chimică:
Compusul A. 12 este un inhibitor al HCV-proteazei şi este reprezentat de următoarea structură chimică:
(a se vedea Publicaţia S.U.A. cu Nr. 2013/0102525 şi referinţele din aceasta).
Într-o variantă de realizare, agentul terapeutic suplimentar utilizat în combinaţie cu compoziţiile farmaceutice descrise în prezenta lucrare este un inhibitor al proteazei HCV NS3. Exemplele nelimitative includ următoarele:
şi
În altă variantă de realizare, agentul terapeutic suplimentar utilizat în combinaţie cu compoziţiile farmaceutice descrise în prezenta lucrare este un inhibitor al ciclofilinei, incluzând, de exemplu, un inhibitor al ciclofilinei dezvăluit în WO2013/185093. Exemplele nelimitative, în plus faţă de cele enumerate mai sus, includ următoarele:
şi
şi steroizomeri şi amestecuri ale respectivilor stereoizomeri.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS5B. Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS5B şi un inhibitor al HCV NS5A. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS5B, un inhibitor al proteazei HCV NS3 şi un inhibitor al HCV NS5A. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS5B, un inhibitor al proteazei HCV NS4 şi un inhibitor al HCV NS5A. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS5B, un inhibitor al proteazei HCV NS3/NS4 şi un inhibitor al HCV NS5A. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS3 şi un inhibitor al HCV NS5A. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS4 şi un inhibitor al HCV NS5A. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS3/NS4 şi un inhibitor al HCV NS5A. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS3, un potenţiator farmacocinetic şi un inhibitor al HCV NS5A. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS4, un potenţiator farmacocinetic şi un inhibitor al HCV NS5A. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al polimerazei HCV NS3/NS4, un potenţiator farmacocinetic şi un inhibitor al HCV NS5A.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu unu, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din simeprevir, MK-8742, MK-8408, MK-5172, ABT-450, ABT-267, ABT-333, sofosbuvir, sofosbuvir + ledipasvir, sofosbuvir + GS-5816, sofosbuvir + GS-9857 + ledipasvir, ABT-450 + ABT-267 + ritonavir, ABT-450 + ABT-267 + ribavirină + ritonavir, ABT-450 + ABT-267 + ribavirină + ABT-333 + ritonavir, ABT-530 + ABT-493, MK-8742 + MK-5172, MK-8408 + MK-3682 + MK-5172, MK-8742 + MK-3682 + MK-5172, daclatasvir, interferon, interferon pegilat, ribavirină, samatasvir, MK-3682, ACH-3422, AL-335, IDX-21437, IDX-21459, tegobuvir, setrobuvir, valopicitabină, boceprevir, narlaprevir, vaniprevir, danoprevir, sovaprevir, neceprevir, telaprevir, faldaprevir, asunaprevir, ledipasvir, GS-5816, GS-9857, ACH-3102, ACH-3422 + ACH-3102, ACH-3422 + sovaprevir + ACH-3102, asunaprevir, asunaprevir + daclatasvir, AL-516 şi vedroprevir.
În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu simeprevir. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu MK-8742 sau MK-8408. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu MK-5172. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu ABT-450, ABT-267 sau ABT-333. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu Viekirat (combinaţie între ABT-450, ABT-267 şi ritonavir). În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu daclatasvir. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu sofosbuvir. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir). În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu sofosbuvir şi GS-5816. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu sofosbuvir + GS-9857 + ledipasvir. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu ABT-450 + ABT-267 + ribavirină + ritonavir. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu ABT-450 + ABT-267 + ribavirină + ABT-333 + ritonavir. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu ABT-530 + ABT-493. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu MK-8408 + MK-3682 + MK-5172. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu MK-8742 + MK-5172. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu MK-3682. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu ACH-3422. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu AL-335. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu ACH-3422 + ACH-3102. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu ACH-3422 + sovaprevir + ACH-3102. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu GS-5816. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu GS-9857. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu IDX-21459. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu boceprevir. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu ledipasvir. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este co-administrat(ă) cu AL-516.
În diverse metode, Compusul A.1 este admnistrat într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 10 mg/zi şi aproximativ 200 mg/zi. De exemplu, cantitatea de Compus A.1 poate fi de aproximativ 30 mg/zi, de aproximativ 45 mg/zi, de aproximativ 60 mg/zi, de aproximativ 90 mg/zi, de aproximativ 120 mg/zi, de aproximativ 135 mg/zi, de aproximativ 150 mg/zi, de aproximativ 180 mg/zi. În unele metode, Compusul A.1 este admnistrat la aproximativ 90 mg/zi. În diverse metode, Compusul A.2 este admnistrat într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 50 mg/zi şi aproximativ 800 mg/zi. De exemplu, cantitatea de Compus A.2 poate fi de aproximativ 100 mg/zi, de aproximativ 200 mg/zi sau de aproximativ 400 mg/zi. În unele metode, cantitatea de Compus A.3 este între aproximativ 10 mg/zi şi aproximativ 200 mg/zi. De exemplu, cantitatea de Compus A.3 poate fi de aproximativ 25 mg/zi, de aproximativ 50 mg/zi, de aproximativ 75 mg/zi sau de aproximativ 100 mg/zi.
În diverse metode, sofosbuvir este admnistrat într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 10 mg/zi şi aproximativ 1000 mg/zi. De exemplu, cantitatea de sofosbuvir poate fi de aproximativ 100 mg/zi, de aproximativ 200 mg/zi, de aproximativ 300 mg/zi, de aproximativ 400 mg/zi, de aproximativ 500 mg/zi, de aproximativ 600 mg/zi, de aproximativ 700 mg/zi, de aproximativ 800 mg/zi. În unele metode, sofosbuvir este admnistrat la aproximativ 400 mg/zi.
În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pentru tratarea HCV, pentru utilizarea într-o metodă de tratare sau prevenire a HCV.
În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea într-o metodă de tratare sau prevenire a HCV, în care compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrat(ă) simultan, separat sau secvenţial cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pentru tratarea HCV.
VIII. TERAPIA COMBINATĂ PENTRU HIV
În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii cu HIV la un om care are sau este supus riscului de a avea infecţia, cuprinzând administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor (de ex., unu, doi, trei, unu sau doi sau între unu şi trei) agenţi terapeutici suplimentari. Într-o variantă de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea unei infecţii cu HIV la un om care are sau este supus riscului de a avea infecţia, cuprinzând administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor (de ex., unu, doi, trei, unu sau doi sau între unu şi trei) agenţi terapeutici suplimentari. În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea unei infecţii cu HIV, cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari care sunt adecvaţi pentru tratarea unei infecţii cu HIV. În anumite variante de realizare, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari includ, de exemplu, unu, doi, trei, patru, unu sau doi, între unu şi trei sau între unu şi patru agenţi terapeutici suplimentari. În variantele de utilizare de mai sus, agentul terapeutic suplimentar poate fi un agent anti-HIV. De exemplu, în unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constituit din inhibitorii proteazei HIV, inhibitorii non-nucleozidei HIV sau inhibitorii non-nucleotidei transcriptazei inverse, inhibitorii nucleozidei sau ai nucleotidei HIV ai transcriptazei inverse, inhibitorii integrazei HIV, inhibitorii integrazei situsului non-catalitic (sau alosteric) HIV, inhibitorii intrărilor HIV (de ex:; inhibitorii CCR5, inhiorii gp41 (respectiv, inhibitorii de fuziune) şi inhibitorii de ataşare CD4), inhibitorii CXCR4, inhibitorii gp120, inhibitorii G6PD şi NADH-oxidazei, vaccinurile HIV, inhibitorii maturării HIV, agenţii de inversare a latenţei (de ex., inhibitorii histon decetilazei, inhibitorii proteazomului, activatorii proteinkinazei C (PKC) şi inhibitorii BRD4), compui care ţintesc capsida HIV („inhibitorii de capsidă»; de ex., inhibitorii polimerizării capsidei sau compuşii care întrerup capsida, inhibitorii nucleocapsidei HIV p7 (NCp7), inhibitorii proteinei capside HIV p24), potenţiatorii farmacocinetici, terapiile imuno-bazate (de ex., modulatorii Pd-1, modulatorii Pd-L1, modulatorii receptorilor de tip toll, agoniştii IL-15), anticorpii HIV, anticorpii bispecifici şi proteinele terapeutice „de tip anticorp» (de ex., DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivate Fab), inclusiv cele care ţintesc HIV gp120 sau gp41, medicamentele combinate pentru HIV, inhiborii de proteină a matricei HIV p17, antagoniştii IL-13, modulatorii peptidil-prolil cis-trans izomerazei A, inhibitorii proteindisulfidizomerazei, antagoniştii receptorului Complementului C5a, inhibitorul ADN metiltransferazei, modulatorii de gene HIV vif, inhibitorii factorului de infectivitate virală cu HIV-1, inhibitorii proteinei TAT, moduatorii HIV-1 Nef, modulatorii Hck tirozin kinazei, inhibitorii kinazei-3 cu moştenire mixtă (MLK-3), inhibitorii de episaj HIV-1, inhibitorii proteinei Rev, antagoniştii Integrin, inhibitorii nucleoproteinei, modulatorii factorului de episaj, modulatorii domeniului COMM care conţine proteina 1, inhibitorii HIV ribonucleazei H, modulatorii retrociclinei, inhibitorii CDK-9, inhibitorii nonintegrinei dendritice de captare a ICAM-3, inhibitorii proteinei HIV GAG, inhibitorii proteinei HIV POL, modulatorii complementari ai factorului H, inhibitorii ubiquitin ligazei, inhibitorii dezoxicitidinkinazei, inhibitorii kinazei ciclin-dependente, stimulatorii proprotein convertazei PC9, inhibitorii ARN-helicazei DDX3X ATP-dependente, inhibitorii complexului de iniţiere a vaccinării prin transcriptază inversă, inhibitorii PI3K, compuşi precum cei dezvăluiţi în WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489(Universitatea din Pennsylvania), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380(Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) şi WO 2012/003498 (Gilead Sciences) şi WO 2013/006792 (Pharma Resources) şi alte medicamente pentru tratarea HIV şi combinaţii ale acestora. În unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat ulterior din grupul constituit din antagoniştii Vif dimerizării şi terapia genelor HIV. În anumite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constituit din inhibitorii proteazei HIV, inhibitorii non-nucleozidei HIV sau inhibitorii non-nucleotidei transcriptazei inverse, inhibitorii nucleozidei sau ai nucleotidei HIV ai transcriptazei inverse, inhibitorii integrazei HIV, inhibitorii integrazei situsului non-catalitic (sau alosteric) HIV, potenţiatori farmacocinetici şi combinaţii ale acestora. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri este formulat ca tabletă, care poate conţine opţional unul sau mai mulţi alţi compuşi utili pentru tratarea HIV. În anumite variante de realizare, tableta poate conţine un alt ingredient activ pentru tratarea HIV, precum inhibitorii proteazei HIV, inhibitorii non-nucleozidei HIV sau inhibitorii non-nucleotidei transcriptazei inverse, inhibitorii nucleozidei sau ai nucleotidei HIV ai transcriptazei inverse, inhibitorii integrazei HIV, inhibitorii integrazei situsului non-catalitic (sau alosteric) HIV, potenţiatori farmacocinetici şi combinaţii ale acestora. În anumite variante de realizare, astfel de tablete sunt adecvate pentru dozarea o dată pe zi. În anumite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-unul sau mai multe dintre:
(1) Medicamentele combinate selectate din grupul constituit dinATRIPLA® (efavirenz+fumarat de tenofovir disoproxil +emtricitabină), COMPLERA® (EVIPLERA®, rilpivirină+fumarat de tenofovir disoproxil+emtricitabină), STRIBILD® (elvitegravir+cobicistat+fumarat de tenofovir disoproxil + emtricitabin[), dolutegravir + sulfat de abacavir +lamivudină, TRIUMEQ® (dolutegravir + abacavir + lamivudină), lamivudină + nevirapină + zidovudină, dolutegravir+rilpivirină, sulfat de atazanavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, efavirenz + lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă + emtricitabină + cobicistat + elvitegravir, Vacc-4x + romidepsin, darunavir + hemifumaratul de tenofovir alafenamidă + emtricitabină + cobicistat, APH-0812, raltegravir + lamivudină, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir+ritonavir), sulfat de atazanavir + ritonavir, COMBIVIR® (zidovudină+lamivudină, AZT+3TC), EPZICOM® (Livexa®, sulfat de abacavir +lamivudină, ABC+3TC), TRIZIVIR® (sulfat de abacavir +zidovudină+lamivudină, ABC+AZT+3TC), TRUVADA® (fumarat de tenofovir disoproxil+emtricitabină, TDF+FTC), tenofovir + lamivudină şi lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, precum şi medicamente combinate selectate din dolutegravir+hipoclorură de rilpivirină, atazanavir + cobicistat, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă + emtricitabină, tenofovir alafenamidă + emtricitabină, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă + emtricitabină + rilpivirină, tenofovir alafenamidă + emtricitabină + rilpivirină, doravirină + lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, doravirină + lamivudină + tenofovir disoproxil;
(2) Inhibitorii proteazei HIV selectaţi din grupul constituit din amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, calciu de fosamprenavir, indinavir, sulfat de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mezilat de nelfinavir, saquinavir, mezilat de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) şi TMC-310911;
(3) Inhibitorii non-nucleozidei HIV sau inhibitorii non-nucleotidei transcriptazei inverse, selectaţi din grupul constituit din delavirdină, mezilat de delavirdină, nevirapină, etravirină, dapivirină, doravirină, rilpivirină, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinan şi AIC-292;
(4) Inhibitorii nucleozidei sau ai nucleotidei HIV ai transcriptazei inverse, selectaţi din grupul constituit din VIDEX® şi VIDEX® EC (didanozină, ddl), zidovudină, emtricitabină, didanozină, stavudină, zalcitabină, lamivudină, censavudină, abacavir, sulfat de abacavir, amdoxovir, elvucitabină, alovudină, fosfazidă, fozivudin tidoxil, apricitabină, amdoxovir , KP-1461, fosalvudin tidoxil, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă, fumaratul de tenofovir alafenamidă, adefovir, adefovir dipivoxil şi festinavir;
(5) Inhibitorii integrazei HIV selectaţi din grupul constituit din curcumină, derivate ale curcuminei, acid cicoric, derivate ale acidului cicoric, acidul 3,5-dicafeoilquinic, derivate ale acidului 3,5-dicafeoilquinic, acidul aurintricarboxilic, derivate ale acidului aurintricarboxilic, fenetilesterul acidului cafeic, derivate ale fenetilesterului acidului cafeic, tirfostină, derivate ale tirfostinei, quercetină, derivate ale quercetinei, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir şi cabotegravir, precum şi inhibitorii integrazei HIV selectaţi din JTK-351;
(6) Inhibitorii integrazei situsului non-catalitic (sau alosteric) HIV (NCINI), selectaţi din grupul constituit din CX-05168, CX-05045 şi CX-14442;
(7) Inhibitorii HIV gp41 selectaţi din grupul constituit din enfuvirtidă, sifuvirtidă şi albuvirtidă;
(8) Inhibitorii intrărilor HIV selectaţi din grupul constituit din cenicriviroc;
(9) Inhibitorii HIV gp120 selectaţi din grupul constituit din Radha-108 (Receptol) şi BMS-663068;
(10) Inhibitorii CCR5 selectaţi din grupul constituit din aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), TBR-220 (TAK-220), nifeviroc (TD-0232), TD-0680, şi vMIP (Haimipu);
(11) Inhibitorii de ataşare CD4 selectaţi din grupul constituit din ibalizumab;
(12) Inhibitorii CXCR4 selectaţi din grupul constituit din plerixafor, ALT-1188, vMIP şi Haimipu;
(13) Potenţiatorii farmacocinetici selectaţi din grupul constituit din cobicistat şi ritonavir;
(14) Terapiile imuno-bazate selectate din grupul constituit din dermaVir, interleukina-7, plaquenil (hidroxicloroquină), proleukină (aldesleukină, IL-2), interferonul alfa, interferonul alfa-2b, interferonul alfa-n3, interferonul alfa pegilat, interferonul gama, hidroxiuree, mofetil micofenolat (MPA) şi derivatul său din ester pentru mofetil micofenolat (MMF), WF-10, ribavirină, IL-2, IL-12, polietileneimina de polimer (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, modulatorii receptorilor de tip toll (TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 şi TLR-13), rintatolimod şi IR-103;
(15) Vaccinurile HIV selectate din grupul constituit din vaccinurile cu peptide, vaccinurile cu proteine ale subunităţii recombinante, vaccinurile cu vectori activi, vaccinurile ADN, vaccinurile cu particule de tip virus (vaccinul cu pseudovirion), vaccinurile cu peptide derivate din CD4, combinaţiile de vaccinuri, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409,Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirusul recombinant-5 pentru ADN multiclad (rAd5), Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, vaccinul Tat Oyi, AVX-201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vaccinurile poli-ICLC adjuvante, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140[delta]V2.TV1+ MF-59, vaccinul rVSVIN HIV-1 gag, vaccinul SeV-Gag, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, Vichrepol, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C + Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, ETV-01 şi DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), precum şi vaccinurile HIV selectate din vaccinul gp120 HIV-1 cu monomeri ai subtipului C (Novartis), HIV-TriMix-mRNA, MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401 şi rcAd26.MOS1.HIV-Env;
(16) Anticorpii HIV, anticorpii bispecifici şi proteinele terapeutice „de tip anticorp» (precum DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivate Fab), inclusiv BMS-936559, TMB-360 şi cei care ţintesc HIV gp120 sau gp41, selectaţi din grupul constituit din bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117 , PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8 şi VRC07, precum şi anticorpii HIV precum VRC-07-523;
(17) agenţii de inversare a latenţei selectaţi din grupul constituit din inhibitorii histon decetilazei precum Romidepsin, vorinostat, panobinostat; inhibitorii proteazomului precum Velcade; activatorii proteinkinazei C (PKC) precum Indolactam, Prostratin, Ingenol B şi DAG-lactone, Ionomicină, GSK-343, PMA, SAHA, inhibitorii BRD4, IL-15, JQ1, disulfram şi amfotericină B;
(18) Inhibitorii nucleocapsidei HIV p7 (NCp7) selectaţi din grupul constituit din azodicarbonamidă;
(19) Inhibitorii maturării HIV selectaţi din grupul constituit din BMS-955176 şi GSK-2838232;
(20) Inhibitorii PI3K selectaţi din grupul constituit din idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sodiu, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, orotat CAI, perifozină, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mezilat de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 şi CLR-1401;
(21) compuşii dezvăluitţi în WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261(Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universitatea Pennsylvania), US20140221380(Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497(Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) şi WO 2012/003498 (Gilead Sciences); şi
(22) alte medicamente pentru tratarea HIV selectate din grupul constituit din BanLec, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalină, PGN-007, Acemannan, Gamimune, Prolastin, acidul 1,5-dicafeoilquinic, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia genelor MazF, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrexon şi PA-1050040 (PA-040); şi alte medicamente pentru tratarea HIV selectate din terapia genelor AAV-eCD4-Ig, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, deferipron şi HS-10234.
În anumite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este un compus dezvăluit în US 2014-0221356 (Gilead Sciences, Inc.), de exemplu (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepină-10-carboxamidă, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepină-10-carboxamidă, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazină-9-carboxamidă, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazină-9-carboxamidă, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepini-10-carboxamidă şi (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazină-9-carboxamidă, US2015-0018298 (Gilead Sciences, Inc.) şi US2015-0018359 (Gilead Sciences, Inc.),
În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu unul, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu doi agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu trei agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu patru agenţi terapeutici suplimentari. Un agent terapeutic suplimentar, cei doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi diferiţi agenţi terapeutici selectaţi din aceeaşi clasă de agenţi terapeutici şi/sau aceştia pot fi selectaţi din diferite clase de agenţi terapeutici.
Într-o variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al nucleozidei sau al nucleotidei HIV al transcriptazei inverse şi un inhibitor al non-nucleozidei HIV al transcriptazei inverse. În altă variantă specifică de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al nucleozidei sau al nucleotidei HIV al transcriptazei inverse şi un compus care inhibă proteaza HIV. În altă variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al nucleozidei sau al nucleotidei HIV al transcriptazei inverse, un inhibitor al non-nucleozidei HIV al transcriptazei inverse şi un compus care inhibă proteaza HIV. Într-o variantă suplimentară de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un inhibitor al nucleozidei sau al nucleotidei HIV al transcriptazei inverse, un inhibitor al non-nucleozidei HIV al transcriptazei inverse şi un potenţiator farmacocinetic. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din inhibitorul nucleozidei HIV al transcriptazei inverse, un inhibitor al integrazei şi un potenţiator farmacocinetic. În altă variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu doi inhibitori ai nucleozidei sau ai nucleotidei HIV ai transcriptazei inverse.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu unu, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din Triumeq® (dolutegravir+abacavir +lamivudină), dolutegravir + sulfat de abacavir + lamivudină, raltegravir, Truvada® (fumarat de tenofovir disoproxil +emtricitabină, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtidă , Epzicom® (Livexa®, sulfat de abacavir +lamivudină, ABC+3TC), Trizivir® (sulfat de abacavir +zidovudină+lamivudină, ABC+AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild ® (elvitegravir+cobicistat+fumarat de tenofovir disoproxil +emtricitabină), rilpivirină, hidroclorură de rilpivirină, Complera® (Eviplera®, rilpivirină+fumarat de tenofovir disoproxil +emtricitabină), Cobicistat, Atripla® (efavirenz+fumarat de tenofovir disoproxil +emtricitabină), atazanavir, sulfat de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir+ritonavir), ritonavir, emtricitabină, sulfat de atazanavir + ritonavir, darunavir, lamivudină, Prolastin, fosamprenavir, calciu de fosamprenavir, efavirenz, Combivir® (zidovudină+lamivudină, AZT+3TC), etravirină, nelfinavir, mezilat de nelfinavir, interferon, didanozină, stavudină, indinavir, sulfat de indinavir, tenofovir + lamivudină, zidovudină, nevirapină, saquinavir, mezilat de saquinavir, aldesleukină, zalcitabină, tipranavir, amprenavir, delavirdină, mezilat de delavirdină, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, efavirenz + lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, phosfazidă, lamivudină + nevirapină + zidovudină, abacavir, sulfat de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumaratul de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă şi hemifumaratul de tenofovir alafenamidă. În anumite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar, cei doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari sunt selectaţi ulterior din raltegravir + lamivudină, sulfat de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, sulfat de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu unul, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din Triumeq® (dolutegravir+abacavir +lamivudină), dolutegravir + sulfat de abacavir + lamivudină, raltegravir, Truvada® (fumarat de tenofovir disoproxil +emtricitabină, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtidă , Epzicom® (Livexa®, sulfat de abacavir +lamivudină, ABC+3TC), Trizivir® (sulfat de abacavir +zidovudină+lamivudină, ABC+AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild ® (elvitegravir+cobicistat+fumarat de tenofovir disoproxil +emtricitabină), rilpivirină, hidroclorură de rilpivirină, Complera® (Eviplera®, rilpivirină+fumarat de tenofovir disoproxil +emtricitabină), Cobicistat, Atripla® (efavirenz+fumarat de tenofovir disoproxil +emtricitabină), atazanavir, sulfat de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir+ritonavir), ritonavir, emtricitabină, sulfat de atazanavir + ritonavir, darunavir, lamivudină, Prolastin, fosamprenavir, calciu de fosamprenavir, efavirenz, Combivir® (zidovudină+lamivudină, AZT+3TC), etravirină, nelfinavir, mezilat de nelfinavir, interferon, didanozină, stavudină, indinavir, sulfat de indinavir, tenofovir + lamivudină, zidovudină, nevirapină, saquinavir, mezilat de saquinavir, aldesleukină, zalcitabină, tipranavir, amprenavir, delavirdină, mezilat de delavirdină, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, efavirenz + lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, phosfazidă, lamivudină + nevirapină + zidovudină, (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepină-10-carboxamidă, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepină-10-carboxamidă, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazină-9-carboxamidă, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazină-9-carboxamidă, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepini-10-carboxamidă şi (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazină-9-carboxamidă, abacavir, sulfat de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă şi hemifumaratul de tenofovir alafenamidă.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu sulfat de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau hemifumaratul de tenofovir alafenamidă.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau hemifumaratul de tenofovir alafenamidă.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un prim agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din: sulfat de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă şi hemifumaratul de tenofovir alafenamidă şi un al doilea agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din emtricitabină şi lamivudină.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu un prim agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constituit din: tenofovir, tenofovir disoproxil, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă şi hemifumaratul de tenofovir alafenamidă şi un al doilea agent terapeutic suplimentar, în care cel de-al doilea agent terapeutic suplimentar este emtricitabina.
În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 5-30 mg fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir anafenamidă sau tenofovir alafenamidă şi 200 mg emtricitabină. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; sau 10-30 mg fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir anafenamidă sau tenofovir alafenamidă şi 200 mg emtricitabină. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 10 mg fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir anafenamidă sau tenofovir alafenamidă şi 200 mg emtricitabină. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 25 mg fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir anafenamidă sau tenofovir alafenamidă şi 200 mg emtricitabină. Un compus al prezentei dezvăluiri poate fi combinat cu agenţii furnizaţi în prezenta lucrare în orice cantitate de dozare a compusului (de ex., între 1 mg şi 500 mg de compus) la fel ca şi când fiecare combinaţie de dozări ar fi listate în mod specific şi individual.
În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 200-400 mg fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil sau tenofovir disoproxil şi 200 mg emtricitabină. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; sau 250-400 mg fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxilsau tenofovir disoproxil şi 200 mg emtricitabină. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil sau tenofovir disoproxil şi 200 mg emtricitabină. Un compus al prezentei dezvăluiri poate fi combinat cu agenţii furnizaţi în prezenta lucrare în orice cantitate de dozare a compusului (de ex., între 50 mg şi 500 mg de compus) la fel ca şi când fiecare combinaţie de dozări ar fi listate în mod specific şi individual. Un compus al prezentei dezvăluiri poate fi combinat cu agenţii furnizaţi în prezenta lucrare în orice cantitate de dozare a compusului (de ex. între aproximativ 1 mg şi aproximativ 150 mg de compus) la fel ca şi când fiecare combinaţie de dozări ar fi listate în mod specific şi individual.
În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu (2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepină-10-carboxamidă, (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepină-10-carboxamidă, (1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazină-9-carboxamidă, (1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazină-9-carboxamidă, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepini-10-carboxamidă sau (1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazină-9-carboxamidă.
În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pentru tratarea HIV, pentru utilizarea într-o metodă de tratare sau prevenire a HIV.
În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea într-o metodă de tratare sau prevenire a HIV, în care compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrat(ă) simultan, separat sau secvenţial cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pentru tratarea HIV.
În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea tulburărilor hiperproliferante precum cancerul la om, cuprinzând administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor (de ex., unu, doi, trei, unu sau doi sau între unu şi trei) agenţi terapeutici suplimentari. Într-o variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea tulburărilor hiperproliferante precum cancerul la om, cuprinzând administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor (de ex., unu, doi, trei, unu sau doi sau între unu şi trei) agenţi terapeutici suplimentari.
IX. TERAPIA COMBINATĂ PENTRU CANCER
În anumite variante de realizare, în prezenta lucrare este dezvăluită o metodă pentru tratarea tulburărilor hiperproliferante precum cancerul, cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic a unui compus al prezentei dezvăluiri sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic a unuia sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari care sunt adecvaţi pentru tratarea tulburărilor hiperproliferante precum cancerul. În variantele de utilizare de mai sus, agentul terapeutic suplimentar poate fi un agent anti-cancer. De exemplu, în unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constituit din agenţi chimioterapeutici, agenţi imunoterapeutici, agenţi radioterapeutici, agenţi anti-neoplazici, agenţi anti-hormonali, agenţi anti-angiogeni, agenţi anti-fibrotici, anticorpi terapeutici, inhibitori ai tirozinkinazei, inhibitori JAK, inhibitori Hedgehog, inhibitori HDAC, inhibitori ai receptorului domeniului discoidinei (DDR), inhibitori MMP9, inhibitori LOXL, inhibitori ASK1, inhibitori PI3K, inhibitori BTK, inhibitori SYK, inhibitori mTOR, inhibitori AKT, inhibitori ai Mitogen sau ai kinazei reglate extracelular (MEK), blocanţi ai Raf kinazelor (rafk), inhibitori CDK, inhibitori JNK, inhibitori MAPK, inhibitori Raf, inhibitori ROCK, inhibitori Tie2, inhibitori de semnalare ai Mio-inozitolului, blocanţi ai fosfolipazei C, anticorpi anti-CD19, anticorpi anti-CD20, anticorpi anti-MN-14, anticorpi Anti-TRAIL DR4 şi DR5, anticorpi anti-CD74, vaccinuri pentru cancer bazate pe compoziţia genetică a tumorii unui pacient individual, inhibitori IDH1, inhibitori BRD4, inhibitori TPL2; inhibitori A2B; inhibitori TBK1; inhibitori IKK; inhibitori BCR, agenţi care inhibă traiectoria RAS/RAF/ERK, modulatori ai proteinkinazei C (PKC), modulatori ai receptorilor factorului de creştere precum receptorul factorului de creştere epidermică (EGFr), receptorul factorului de creştere derivat din trombocite (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptorul factorului de creştere endotelială vasculară (VEGFr), tirozinkinaza cu domeniile de omologie ale factorului de tip imunoglobulină şi de creştere epidermică (TIE-2), receptorul factorului de creştere a insulinei-I (IGFI), factorul de stimulare a coloniilor macrofage (cfms), BTK, ckit, cmet, reeptorii factorului de creştere a fibroblastelor (FGF), receptorii Trk (TrkA, TrkB şi TrkC), receptorii efrinei (eph) şi protooncogenul RET, modulatorii tirozinkinazelor, inclusiv cSrc, Lck, Fyn, Yes, cAbl, FAK (kinaza de adeziune focală) şi Bcr-Abl, modulatorii kinayelor familiei PKB, modulatorii kinazelor beta-receptorului TGF, inhibitorii oncogenului Ras, inclusiv inhibitorii farneziltransferazei, geranil-geranil transferaza şi proteazele CAAX, oligonucleotidele antisens, ribozimele, inhibitorii proteinelor din familia Bcl-2, inhibitorii proteazomului, inhibitorii proteinei HSP90 pentru şocurile termice, medicamente combinate şi imunoterapie şi alte medicamente pentru tratarea tulburărilor hiperproliferante precum cancerul şi combinaţii ale acestora. În anumite variante de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri este formulat ca tabletă, care poate conţine opţional unul sau mai mulţi alţi compuşi utili pentru tratarea cancerului. În anumite variante de realizare, tableta poate conţine un alt ingredient activ pentru tratarea cancerului, precum agenţi chimioterapeutici, agenţi imunoterapeutici, agenţi radioterapeutici, agenţi anti-neoplazici, agenţi anti-fibrotici, agenţi anti-hormonali, agenţi anti-angiogeni, inhibitori ai tirozinkinazei, inhibitori JAK, inhibitori Hedgehog, inhibitori HDAC, inhibitori ai receptorului domeniului discoidinei (DDR), inhibitori MMP9, inhibitori LOXL, inhibitori ASK1, inhibitori PI3K, inhibitori BTK, inhibitori SYK, inhibitori mTOR, inhibitori AKT, inhibitori ai Mitogen sau ai kinazei reglate extracelular (MEK), blocanţi ai Raf kinazelor (rafk), inhibitori CDK, inhibitori JNK, inhibitori MAPK, inhibitori Raf, inhibitori ROCK, inhibitori Tie2, inhibitori de semnalare ai Mio-inozitolului, blocanţi ai fosfolipazei C, inhibitori IDH1, inhibitori BRD4, inhibitori TPL2; inhibitori A2B; inhibitori TBK1; inhibitori IKK; inhibitori BCR, agenţi care inhibă traiectoria RAS/RAF/ERK, modulatori ai proteinkinazei C (PKC), modulatori ai receptorilor factorului de creştere precum receptorul factorului de creştere epidermică (EGFr), receptorul factorului de creştere derivat din trombocite (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptorul factorului de creştere endotelială vasculară (VEGFr), tirozinkinaza cu domeniile de omologie ale factorului de tip imunoglobulină şi de creştere epidermică (TIE-2), receptorul factorului de creştere a insulinei-I (IGFI), factorul de stimulare a coloniilor macrofage (cfms), BTK, ckit, cmet, reeptorii factorului de creştere a fibroblastelor (FGF), receptorii Trk (TrkA, TrkB şi TrkC), receptorii efrinei (eph) şi protooncogenul RET, modulatorii tirozinkinazelor, inclusiv cSrc, Lck, Fyn, Yes, cAbl, FAK (kinaza de adeziune focală) şi Bcr-Abl, modulatorii kinayelor familiei PKB, modulatorii kinazelor beta-receptorului TGF, inhibitorii oncogenului Ras, inclusiv inhibitorii farneziltransferazei, geranil-geranil transferaza şi proteazele CAAX, oligonucleotidele antisens, ribozimele, inhibitorii proteinelor din familia Bcl-2, inhibitorii proteazomului, inhibitorii proteinei HSP90 pentru şocurile termice, medicamente combinate şi imunoterapie şi alte medicamente pentru tratarea tulburărilor hiperproliferante precum cancerul şi combinaţii ale acestora. În anumite variante de realizare, astfel de tablete sunt adecvate pentru dozarea o dată pe zi. În anumite variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-unul sau mai multe dintre:
(1) Agenţi chimioterapeutici selectaţi din grupul constituit din: anti-metaboliţi/agenţi anti-cancer, precum analogi de pirimidină (floxuridină, capecitabină şi citarabină); analogi purini, antagonişti folaţi şi inhibitori asociaţi, agenţi antiproliferanţi/antimitotici, inclusiv produşi naturali precum alcaloidul vinca (vinblastină, vincristină) şi microtubul precum taxan (paclitaxel, docetaxel), vinblastină, nocodazol, epotiloni şi navelbină, epidipodofilotoxine (etoposidă, teniposidă); agenţi care lezează ADN-ul (actinomicină, amsacrină, busulfan, carboplatină, clorambucil, cisplatină, ciclofosfamidă, Citoxan, dactinomicină, daunorubicină, doxorubicină, epirubicină, ifosfamidă, melfalan, merclorehtamină, mitomicină, mitoxantron, nitrosouree, procarbazină, taxol, taxoter, teniposidă, etoposidă, trietilenetiofosforamidă); antibiotice precum dactinomicină (actinomicină D), daunorubicină, doxorubicină (adriamicină), idarubicină, antracicline, mitoxantron, bleomicine, plicamicină (mitramicină) şi mitomicină; enzime (L-asparaginază care metabolizează sistemic L-asparagina şi privează celulele care nu au capacitatea de a sintetiza propria asparagină); agenţi antitrombocitari; agenţi alchilanţi antiproliferanţi/antimitotici precum ciclofosfamida şi analogii muştarurilor de azot, melfalan, clorambucil) şi (hexametilmelamină şi tiotepă), nitrosuree de alchil (BCNU) şi analogi, streptozocină, trazene-dacarbazinină (DTIC); antimetaboliţi antiproliferanţi/antimitotici precum analogii acidului folic (metotrexat); complecşi de coordonare a platinei (cisplatină, oxiloplatinimă, carboplatină), procarbazină, hidroxiuree, mitotan, aminoglutetimidă; hormoni, analogi ai hormonilor (estrogen, tamoxifen, goserelină, bicalutamidă, nilutamidă) şi inhibitori de aromatază (letrozol, anastrozol); anticoagulanţi (heparină, săruri sintetice de heparină şi alţi inhibitori ai trombinei); agenţi fibrinolitici (precum activatorul plasminogenului de ţesut, streptokinaza şi urokinaza), aspirină, dipiridamol, ticlopidină, clopidogrel; agenţi antimigrare; agen antisecreţie (breveldin); agenţi imunosupresori tacrolimus, sirolimus azatioprină, micofenolat; compuşi (TNP-470, genisteină) şi inhibitori ai factorului de creştere (inhiori ai factorului de creştere endotelială vasculară, inhibitori ai factorului de creştere a fibroblastelor); blocantul receptorului angiotensinei, donatorii oxidului azotic; oligonucleotidele ansens; inhibitorii ciclului celular şi inductori de diferenţiere (tretinoină); inhibitori, inhibitori ai topoizomerazei (doxorubicină (adriamicină), daunorubicină, dactinomicină, eniposidă, epirubicină, idarubicină, irinotecan şi mitoxantron, topotecan, irinotecan), corticosteroizi (cortizon, dexametazon, hidrocortizon, metilpednizolon, prednizon şi prednizolon); inhibitorii kinazei transducţiei de semnal a factorului de creştere; inductori de disfuncţii, toxine precum toxina holerei, ricin, exotoxina pseudomonelor, toxina adenilat ciclazei Bordetella pertussis sau toxina difteriei şi activatorii caspazei, cromatină, agenţi alchilanţi precum tiotepa şi ciclofosfamida (Citoxan, Endoxan, Endoxana, Ciclostin), alchsulfonaţi precum busulfan, improsulfan şi piposulfan; aziridine precum benzodopa, carboquonă, meturedopa şi uredopa; emilerumine şi memilamelamine inclusiv alfretamină, triemilenemelamină, trietilenefosforamidă, trietilenetiofosforamidă şi trimemilolomelamină; acetogenine (în special bulatacină şi bulatacinonă); o camptotecină (inclusiv topotecanul analog sintetic); briostatină; calistatină; CC-1065 (inclusiv analogii săi sintetici de adozelesină, carzelesină şi bizelesină); criptoficine (în special criptoficina 1 şi criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (inclusiv analogii sintetici, KW-2189 şi CBI-TMI); eleuterobină; pancratistatină; o sarcodictiină; spongistatină; muştaruri de azot precum clorambucil, clornafazină, colofosfamidă, estramustină, ifosfamidă, mecloretamină, hidroclorura oxidului de mecloretamină, melfalan, novembichină, fenesterină, prednimustină, trofosfamidă, muştar de uracil; nitrosouree precum carmustină, clorozotocină, foremustină, lomustină, nimustină, ranimustină; antibiotice precum antibiotice de enediină (de ex., calicheamicină, în special calicheamicină gammaII şi calicheamicină phiI1, a se vedea, de ex., Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186 (1994); dinemicină, inclusiv dinemicină A; bisfosfonaţi, precum clodronat; o esperamicină; precum şi cromofor de neocarzinostatină şi cromoforii aferenţi antibioticului de enediină a cromoproteinei), aclacinomizine, actinomicină, autramicină, azaserină, bleomicine, cactinomicină, carabicină, carninomicină, carzinofilină, cromomicine, dactinomicină, daunorubicină, detorubicină, 6-diazo-5-oxo-L-norleucină, doxorubicină (inclusiv morfolino-doxorubicină, cianomorfolino-doxorubicină, 2-pirolino-doxorubicină, doxorubicină lipozomală PEGilată şi dezoxidoxorubicină), epirubicină, esorubicină, idarubicină, marcelomicină, mitomicine precum mitomicină C, acid micofenolic, nogalamicină, olivomicine, peplomicină, potfiromicină, puromicină, quelamicină, rodorubicină, streptonigrină, streptozocină, tubercidină, ubenimex, zinostatină, zorubicină; antimetaboliţi precum metotrexat şi 5-fluorouracil (5-FU); analogi de acid folic precum demopterină, metotrexat, pteropterină, trimetrexat; analogi purini precum fludarabină, 6-mercaptopurină, tiamiprină, tioguanină; analogi ai pirimidinei precum ancitabină, azacitidină, 6-azauridină, carmofur, didezoxiuridină, doxifluridină, enocitabină, floxuridină; androgeni precum calusteron, propionat de dromostanolon, epitiostanol, mepitiostan, testolacton; anti-adrenale precum aminoglutetimidă, mitotan, trilostan; soluţie de regenerare a acidului folic precum acid frolinic; aceglaton; glicozidă de aldofosfamidă; acid aminolevulinic; eniluracil; amsacrină; hestrabucil; bisantren; edatraxat; defofamină; demecolcină; diaziquonă; elformtină; acetat de eliptin; un epotilon; etoglucidă; azotat de galiu; hidroxiuree; lentinan; leucovorină; lonidamină; maitansinoide precum maitansină şi ansamitocine; mitoguazonă; mitoxantron; mopidamol; nitracrină; pentostatin; fenamet; pirarubicină; losoxantron; fluoropirimidină; acid folinic; acid podofilinic; 2-etilidrazidă; procarbazină; PSK(r); razoxan; rizoxină; sizofiran; spirogermaniu; acid tenuazonic; triaziquonă; 2,2',2"-tricUorotriemilamină; tricoteceni (în special toxina T-2, veracurină A, roridină A şi anguidină); uretan; vindesină; dacarbazină; manomustină; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitozină; arabinozidă ("Ara-C"); ciclofosfamidă; tiopeta; taxoizi, paclitaxel (Taxol) şi docetaxel (Taxotere); clorambucil; gemcitabină (Gemzar); 6-tioguanină; mercaptopurină; metotrexat; analogi ai platinei precum cisplatină şi carboplatină; platină; ifosfamidă; mitroxantron; vancristină; vinorelbină (Navelbină); novantron; teniposidă; edatrexat; daunomicină; aminopterină; xeolod; ibandronat; CPT-11; inhibitorul topoizomerazei RFS 2000; difluorometilornitină (DMFO); retinoizi precum acidul retinoic; capecitabina şi FOLFIRI (fluorouracil, leucovorină şi irinotecan);
(2) Agenţi anti-hormonali selectaţi din grupul constituit din: anti-estrogeni şi modulatorii selectivi ai receptorului de extrogeni (SERM-uri), inclusiv, de exeplu, tamoxifen (inclusiv Nolvadex), raloxifen, droloxifen, 4-hidroxitamoxifen, trioxifen, keoxifen, LY1117018, onapriston şi toremifen; inhibitori ai aromatazei enzimelor, care reglează producţia de estrogeni din glandele adrenale, cum ar fi, de exemplu, 4(5)-imidazoli, aminoglutetimidă, acetat de megestrol, exemestan, formestan, fadrozol, vorozol, letrozol şi anastrozol şi anti-androgeni precum flutamidă, nilutamidă, bicalutamidă, leuprolidă şi goserelin;
(3) Agenţi nti-angiogenici selectaţi din grupul constituit din: acidul retinoid şi derivatele acestuia, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATINĂ, ENDOSTATINĂ, suramină, squalamină, inhibitorii tisulari ai metaloproteinazei-1, inhibitorii tisulari ai metaloproteinazei-2, inihbitorul-1 de activare pentru plasminigen, inihbitorul-2 de activare pentru plasminigen, inhibitorii derivaţi din cartilaje, paclitaxel (nab-paclitaxel), factorul de trombocite 4, sulfatul de protamină (clupeină), derivatele din chitina sulfatată (preparate din carapacea Chionoecetes opilio), complexul peptidoglican de polizaharide sulfatate (sp-pg), staurosporină, modulatori ai metabolismului de matrice, inclusiv, de exemplu, analogii de prolină ((1-azetidină-2-acid carboxilic (LACA), cishidroxiprolină, d,I-3,4-dehidroprolină, tiaprolină, fumaratul .alfa.-dipiridil, beta-aminopropionitril, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3h)-oxazolon; metotrexat, mitoxantron, heparină, interferoni, serul macroglobulinei 2, chimp-3, chimostatin, tetradecasulfatul de beta-ciclodextrină, eponemicină; fumagillină, timalatul de sodiu auriu, d-penicilamină (CDPT), serul beta-1-anticolagenazei, alfa-2-antiplasmina, bisantren, disodiul de lobenzarit, disodiul n-2-carboxifenil-4-acid cloroantronilic sau „CCA», talidomidă; steroid angiostatic, cargboxinaminolmidazol; inhibitorii metaloproteinazei precum BB94, anticorpi, preferabil anticorpii monoclonali împotriva acestor factori de creştere angiogenici: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, izoforme VEGF, VEGF-C, HGF/SF, Ang-1/Ang-2 şi compuşii dezvăluiţi în Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364;
(4) Agenţii anti-fibrotici selectaţi din grupul constituit din: beta-aminoproprionitril (BAPN), aminele primare care reacţionează cu grupul de carbonili ai situsului activ al lizil oxidazelor şi în special cele care produc, după legarea la carbonil, un produs stabilizat prin rezonanţă, cum ar fi aminele primare: emilenemamină, hidrazină, fenilhidrazină şi derivatele acestora, semicarbazidă şi derivatele din uree, aminonitrili, cum ar fi beta-aminopropionitril (BAPN) sau 2-nitroetilamină, haloaminele nesaturate sau saturate, cum ar fi 2-bromo-etilamină, 2-cloroetilamină, 2-trifluoroetilamină, 3-bromopropilamină, p-halobenzilamine, lactona de selenohomocisteină, agenţii de chelare a cuprului, inhibitori indirecţi precum compuşi care blochează derivatele aldehidei provenite din dezaminarea oxidativă a reziduurilor de lizil şi hidrolizil prin lizil oxidaze, cum ar fi tiolamine, în special D-penicilamina sau analogii acesteia precum acidul 2-amino-5-mercapto-5-metilhexanoic, acidul D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoic, acidul p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoic, sulfuratul de sodiu-4-((p-1-dimetil-2-amino-2-carboxietil)ditio)butan, sulfanatul de 2-acetamidoetil-2-acetamidoetanetiol, trihidratul de sodiu-4-mercaptobutanesulfinat, compuşii dezvăluiţi în Brevetul S.U.A. Nr. 4,965,288, Brevetul S.U.A. Nr. 4,997,854, Brevetul S.U.A. Nr. 4,943,593, Brevetul S.U.A. Nr. 5,021,456; Brevetul S.U.A. Nr. 5,5059,714; Brevetul S.U.A. Nr. 5,120,764; Brevetul S.U.A. Nr. 5,182,297; Brevetul S.U.A. Nr. 5,252,608 şi Cerera de brevet S.U.A. Cu Nr. 2004/0248871;
(5) Anticorpii terapeutici selectaţi din grupul constituit din: abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ecromeximab, elotuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farietuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moxetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, , nimotuzumab, nofetumomabn, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, rilotumumab, rituximab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, simtuzumab , solitomab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, alemtuzumab, veltuzumab, apolizumab, bevacizumab, epratuzumab, tositumomab, galiximab, ibritumomab, lumiliximab, milatuzumab, obinutuzumab, ofatumumab, CC49 şi 3F8, în care anticorpul poate fi etichetat sau combinat ulterior cu o particulă de radioizotop, precum indiu In 111, ytriu Y 90, iod I-131;
(6); Inhibitorii JAK selectaţi din grupul constituit din: ruxolitinib, fedratinib, tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pacritinib, momelotinib, XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543 şi NS018;
(7) Inhibitorii Hedgehog selectaţi din grupul constituit din: saridegib;
(8) Inhibitorii histon deacetilazei (HDAC) selectaţi din grupul constituit din: pracinostat, romidepsin, vorinostat şi panobinostat;
(9) Inhibitorii tirozin kinazei selectaţi din grupul constituit din: lestaurtinib, gefitinib, erlotinib şi sunitinib;
(10) Inhibitorii receptorului domeniului de discoidină (DDR) selectaţi din grupul constituit din: inhibitorii dezvăluiţi în US2009/0142345, Ups2011/0287011, WO2013/027802, WO2013/034933 şi Cererea S.U.A. provizorie cu Nr. 61/705,044;
(11) Inhibitorii MMP9 selectaţi din grupul constituit din: marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555) şi inhibitorii descrişi în WO2012/027721;
(12) Inhibitorii LOXL selectaţi din grupul constituit din: anticorpii descrişi în WO2009/017833, anticorpii descrişi în WO2009/017833, WO2009/035791 şi WO/2011/097513;
(13) Inhibitorii ASK1 selectaţi din grupul constituit din: compuşii descrişi în WO2011/008709 şi WO/2013/112741;
(14) Inhibitorii PI3K selectaţi din grupul constituit din: compuşii descrişi în Brevetul S.U.A. cu Nr. 7,932,260, Cerera S.U.A. provizorie cu Numerele 61/543,176; 61/581,528; 61/745,429; 61/745,437; and 61/835,333, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, duvelisib, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, TGX221, RG-7666, CUDC-907, PQR-309, DS-7423, panulisib, AZD-8186, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, sodiu de rigosertib, EN-3342, UCB-5857, taselisib, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, mezilat de puquitinib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotat, alpelisib, buparlisib, BAY 80-6946, BYL719, PX-866, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, RP-6530, AS252424, LY294002, TG100115, LY294002, BEZ235, XL147 (SAR245408), SAR-245409, GDC-0941, BKM120, CH5132799, XL756, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, GDC-0980, CLR-1401, perifozină şi wortmannină;
(15) Inhibitorii BTK selectaţi din grupul constituit din: HM71224, ONO-4059 şi CC-292;
(16) Inhibitorii SYK selectaţi din grupul constituit din tamatinib (R406), fostamatinib (R788), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112, R343 şi compuşii descrişi în Brevetul S.U.A. cu Nr. 8,450,321;
(17) Inhibitorii mTOR selectaţi din grupul constituit din: temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, deforolimus, OSI-027, AZD2014, CC-223, RAD001, LY294002, BEZ235, rapamicină, Ku-0063794 şi PP242;
(18) Inhibitorii AKT selectaţi din grupul constituit din: perifozină, MK-2206, GDC-0068 şi GSK795;
(19) Inhibitorii MEK selectaţi din grupul constituit din: trametinib, selumetinib, cobimetinib, MEK162, PD-325901, PD-035901, AZD6244 şi CI-1040;
(20) Inhibitorii CDK selectaţi din grupul constituit din: AT-7519, alvocidib, palbociclib şi SNS-032;
(21) Inhibitorii JNK selectaţi din grupul constituit din: CC-401;
(22) Inhibitorii MAPK selectaţi din grupul constituit din: VX-702, SB203580 şi SB202190;
(23) Inhibitorii Raf selectaţi din grupul constituit din: PLX4720;
(24) Inhibitorii ROCK selectaţi din grupul constituit din: Rho-15;
(25) Inhibitorii Tie2 selectaţi din grupul constituit din: AMG-Tie2-1;
(26) Inhibitorii de semnalizare a Mio-inozitolului precum blocanţii fosfolipazei C şi analogii de Mioinozitol descrişi în Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London;
(27) Inhibitorii proteinei din familia Bcl-2, selectaţi din grupul constituit din: ABT-263, ABT-199 şi ABT-737;
(28) Inhibitorii IKK selectaţi din grupul constituit din: BMS-345541;
(29) Inhibitorii proteazomului selectaţi din grupul constituit din: bortezomib;
(30) Inhibitorii proteinkinazei C (PKC) selectaţi din grupul constituit din: briostatină 1 şi enzastaurină;
(31) Inhibitorii proteinei HSP90 pentru şocurile termice, selectaţi din grupul constituit din: Geldanamicină;
(32) Medicamentele combinate selectate din grupul constituit din: FR (fludarabină, rituximab), FCR (fludarabină, ciclofosfamidă, rituximab), R-CHOP (rituximab plus CHOP), R-CVP (rituximab plus CVP), R-FCM (rituximab plus FCM), R-ICE (rituximab-ICE), CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednizon), CVP (ciclofosfamidă, vincristină şi prednizon), FCM (fludarabină, ciclofosfamidă, mitoxantron), hyperCVAD (ciclofosfamidă hiperfracţionată, vincristină, doxorubicină, dexametazon, metotrexat, citarabină), ICE (ifosfamidă, carboplatină şi etoposidă), MCP (mitoxantron, clorambucil şi prednizolon) şi R MCP (R MCP); şi
(33) alte medicamente pentru tratarea cancerului, selectate din grupul constituit din aldesleukină, alvocidib, CHIR-12.12, ha20, tiuxetan, PRO131921, SGN-40, WT-1 vaccinul peptidei analogice, vaccinul peptidei WT1 126-134, HSPPC-96, GTOP-99 tumoare-derivat uman autolog (MyVax®), antineoplastonul AS2-1, antineoplastonul A10, globulina anti-timocită, beta aletiina, trioxidul de arsen, amifostina, aminocamptotecina, lenalidomida, caspofungina clofarabina, ixabepilon, cladribina, clorambucil, Curcumina, vinorelbina, tipifarnib, tanespimicina, sildenafilcitratul, diftitox de denileukină, simvastatina, epoetin alfa, fenretinida, filgrastim, mesna, mitoxantron, lenalidomida, fludarabina, mofetilul de micofenolat, nelarabina, octreotida, oxaliplatina, pegfilgrastim, interleukina-12 recombinantă, interleukina-11 recombinantă, ligandul flt3 recombinant, trombopoietina umană recombinantă, sargramostima, celulere Killer limfokină-activate, acizii graşi omega-3, interferonul alfa recombinant, limfocitele alogene terapeutice şi analogii ciclosporinei.
Într-o anumită variantă de realizare, un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este combinat(ă) cu unu, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din ibrutinib, aldesleukin, alvocidib, antineoplastonul AS2-1, antineoplastonul A10, globulina anti-timocită, trihidratul de amifostină, aminocamptotecina, trioxidul de arsen, beta aletina, ABT-263, ABT-199, ABT-737, BMS-345541, bortezomib, briostatina 1, busulfan, carboplatina, campat-1H, CC-5103, carmustina, acetatul de caspofungină, clofarabina, cisplatina, Cladribinea (Leustarin), Clorambucil (Leukeran), Curcumina, ciclosporina, Ciclofosfamida (Cyloxan, Endoxan, Endoxana, Ciclostin), diftitox de denileukină, dexametazon, DT PACE, docetaxel, dolastatin 10, Doxorubicina (Adriamycin®, Adriblastine), hidroclorura de doxorubicină, enzastaurina, epoetin alfa, etoposida, everolimus (RAD001), fenretinida, filgrastim, melfalan, mesna, flavopiridol, fludarabina (Fludara), Geldanamycin (17 AAG), ifosfamida, hidroclorura de irinotecan, ixabepilon, lenalidomida (Revlimid®), celulele Killer limfokină-activate, melfalan, metotrexat, hidroclorura de mitoxantron, gadoliniu de motexafină, mofetilul de micofenolat, nelarabina, oblimersen Obatoclax, oblimersen, acetatul de octreotidă, acizii graşi omega-3, oxaliplatina, paclitaxel, PD0332991, hidroclorura de doxorubicină lipozomală PEGilată, pegfilgrastim, Pentstatin (Nipent), perifosina, Prednizolon, Prednizon, selicilib, interferonul alfa recombinant, interleukina-12 recombinantă, interleukina-11 recombinantă, ligandul flt3 recombinant, trombopoietina umană recombinantă, rituximab, sargramostim, sildenafilcitratul, simvastatina, sirolimus, sulfoni de stiril, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus, talidomida, limfocitele alogene terapeutice, tiotepa, tipifarnib, Vincristina, sulfatul de vincristină, ditartratul de vinorelbină, Vorinostat (SAHA), vorinostat, FR (fludarabină, rituximab), CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristineă, prednizpm), CVP (ciclofosfamidă, vincristină şi prednizon), FCM (fludarabină, ciclofosfamidă, mitoxantron), FCR (fludarabină, ciclofosfamidă, rituximab), hyperCVAD (ciclofosfamidă hiperfracţionată, vincristină, doxorubicină, dexametazon, metotrexat, citarabină), ICE (ifosfamidă, carboplatină şi etoposidă), MCP (mitoxantron, clorambucil şi prednizolon), R-CHOP (rituximab plus CHOP), R-CVP (rituximab plus CVP), R-FCM (rituximab plus FCM), R-ICE (rituximab-ICE) şi R MCP (R MCP).
Oricare dintre metodele de tratament dezvăluite în prezenta lucrare poate fi utilizată pentru a trata cancerul la diversele stadii. Cu titlu de exemplu, stadiul cancerului include, dar nu este limitat la timpuriu, avansat, avansat local, în remisie, refractar, reapărut după remisie şi progresiv.
În plus, subiectul poate fi un om care trece prin una sau mai multe terapii standard, cum ar fi chimioterapie, radioterapie, imunoterapie, chirurgie sau o combinaţie a acestora. În consecinţă, unul sau mai mulţi agenţi anti-cancer pot fi adminstraţi înainte de, în timpul sau după administrarea chimioterapiei, a radioterapiei, a imunoterapiei, a chirurgiei sau a combinaţiei dintre acestea.
Tratamentele terapeutice pot fi suplimentate sau combinate cu oricare dintre terapiile menţionate mai sus cu transplant sau tratament cu celule stem. Un exemplu de abordare modificată este radioimunoterapia, în care un anticorp monoclonal este combinat cu o particulă de radioizotop, cum ar fi indiu In 111, ytriu Y 90, iod I-131. Exemplele de terapii combinate includ, dar nu sunt limitate la, iod-131 tositumomab (Bexxar®), Ytriu-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), Bexxar® cu CHOP.
Alte proceduri terapeutice includ transplantul de celule stem în sângele periferic, transplantul autolog de celule stem hematopoietice, transplantul autolog de măduvă osoasă, terapia cu anticorpi, terapia biologică, terapia cu inhibitorii de enyime, iradierea totală a corpului, infuzia de celule stem, ablaţiunea măduvei osoase cu suport de celule stem, transplantul de celule stem în sângele periferic tratat in vitro, transplantul de sânge din cordonul ombilical, tehnica imunienzimatică, studiul farmacologic, terapia cu raze gama cobalt-60 cu LET scăzut, bleomicina, chirurgia convenţională, terapia cu radiaţii şi transplantul de celule stem hematopoietice alogene non-mieloablative.
În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pentru tratarea cancerului, pentru utilizarea într-o metodă de tratare sau prevenire a cancerului.
În prezenta lucrare este furnizat(ă) şi un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea într-o metodă de tratare a cancerului, în care compusul sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrat(ă) simultan, separat sau secvenţial cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pentru tratarea cancerului.
X. KITURILE
Prezenta dezvăluire furnizează un kit cuprinzând un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Kitul poate conţine suplimentar instrucţiuni de utilizare, de ex., pentru modularea într-un receptor de tip toll (de ex. TLR-8), cum ar fi pentru utilizarea în tratarea unei boli, a unei tulburări sau a unei afecţiuni. În anumite variante de realizare, utilizarea este pentru tratarea HIV, HBV sau a infecţiei cu HCV. În anumite variante de realizare, utilizarea este pentru tratarea unei infecţii cu HBV. Instrucţiunile de utilizare sunt în general instrucţiuni scrise, deşi suporturile electronice de stocare (de ex., discheta magnetică sau discul optic) care conţin instrucţiuni sunt de asemenea acceptabile. Prezenta dezvăluire furnizează de asemenea un kit farmaceutic cuprinzând unul sau mai multe recipiente care cuprind un compus al prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Asociată opţional cu astfel de recipient(e) poate fi o notificare în forma prescrisă de o agenţie guvernamentală care reglementează fabricarea, utilizarea sau comercializarea produselor farmaceutice, notificare care reflectă aprobarea din partea agenţiei pentru fabricarea, utilizarea sau comercializarea pentru adminstrarea la oameni. Fiecare componentă (dacă există mai mult de o componentă) poate fi ambalată în recipiente separate sau unele componente pot fi combinate într-un recipient acolo unde reactivitatea încrucişată şi termenul de valabilitate permit acest lucru. Kiturile pot fi în forme de dozare unitare, pachete în vrac (de ex., pachete multi-doză) sau doze subunitare. Kiturile pot include şi doze unitare multiple ale compuşilor şi instrucţiuni de utilizare şi pot fi ambalate în cantităţi suficiente pentru depozitarea şi utilizarea în farmacii (de ex., farmaciile din spitale şi farmaciile cu laborator galenic).
XI. PREPARAREA COMPUSULUI
De asemenea, sunt furnizate articole de fabricaţie care cuprind o dozare unitară a compusului prezentei dezvăluiri sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în ambalaje adecvate pentru utilizarea în metodele descrise în prezenta lucrare. Ambalajele adecvate sunt cunoscute în domeniu şi includ, de exemplu, fiole, vase, ampule, bidoane, borcane, ambalaje flexibile şi altele asemenea. Un articol de fabricaţie poate fi sterilizat şi/sau sigilat suplimentar. Variantele de realizare sunt de asemenea orientate spre procesele şi produsele intermediare utile pentru prepararea compuşilor subiectului sau a sărurilor acceptabile farmaceutic ale acestora.. Sunt disponibile numeroase referinţe generale care oferă scheme şi condiţii sintetice chimice cunoscute în general şi utile pentru sintetizarea compuşilor dezvăluiţi (a se vedea, de ex., Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013.) Compuşii descrişi în prezenta lucrare pot fi purificaţi prin orice mijloace cunoscute în domeniu, inclusiv mijloace cromatografice, cum ar fi cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC), cromatografia de preparare cu strat subţire, cromatografia flash pe coloană şi cromatografia cu schimb de ioni. Poate fi utilizată orice fază staţionară adecvată, inclusiv fazele normale şi inversate, precum şi răşinile ionice. Cel mai obişnuit, compuşii dezvăluiţi sunt purificaţi prin cromatografia pe gel de silice şi/sau pe alumină. A se vedea, de ex., Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed., ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; şi Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969. În timpul oricăruia dintre procesele pentru prepararea compuşilor subiectului, ar putea fi necesar şi/sau de dorit să se protejeze grupurile sensibile sau reactive pe oricare dintre moleculele vizate. Acest lucru poate fi realizat prin mijloacele grupurilor protectoare convenţionale, conform descrierii din lucrările standard, cum ar fi T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006. Grupurile protectoare pot fi eliminate la un stadiu ulterior convenabil, cu ajutorul metodelor cunoscute din domeniu.
XII. EXEMPLE
Entităţile chimice exemplare utile în metodele variantelor de realizare vor fi acum descrise prin trimitere la schemele sintetice ilustrative pentru prepararea generală a acestora în prezenta lucrare şi exemplele specifice care urmează. Artizanii vor recunoaşte faptul că, pentru a obţine diverşii compuşi din prezenta lucrare, materialele de pornire vor fi selectate în mod adecvat astfel încât substituenţii doriţi în ultimă instanţă să fie purtaţi prin schema de reacţie cu sau fără protecţie, după caz, pentru a genera produsul dorit. Alternativ, ar putea fi necesar sau de dorit să se utilizeze, în locul substituentului dorit în ultimă instanţă, un grup adecvat care poate fi purtat prin schema de reacţie şi înlocuit după caz cu substituentul dorit. Mai mult, un expert în domeniu va recunoaşte faptul că transformările indicate în schemele de mai jos pot fi efectuate în orice ordine care este compatibilă cu funcţionalitatea grupurilor suspendate respective. Fiecare dintre reacţiile reprezentate în schemele generale este preferabil executată la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la temperatura de reflux a solventului organic utilizat. Cu excepţia cazului în care se specifică altfel, variabilele sunt cele definite mai sus cu trimitere la compuşii prezentei dezvăluiri. Sintezele reprezentative ale compuşilor prezentei dezvăluiri sunt descrise în schemele de mai jos şi în exemplele respective care urmează.
Schema I
indică sinteza reprezentativă a compuşilor din realizările conform invenţiei. Metodologia este compatibilă cu o varietate largă a funcţionalităţilor
În Schema 1, compuşii formulei A1 (unde R1, R2 şi R3 sunt conform definiţiei din prezenta lucrare sau sunt derivate protejate în mod adecvat ale R1, R2 şi R3) sunt convertiţi în heterociclul 4-amino,2-clor corespondent prin reacţia cu o amină nuclefilă în prezenţa unei baze adecvate (cum ar fi DIPEA) la temperatura camerei. Compusul formulei A2 este apoi tratat cu 2,4-dimetoxibenzilamină la temperatură ridicată, având drept rezultat o 2,4-diaminopirimidină a formulei A3. În cazurile în care R1, R2 şi R3 este un grupare chimică diversificabilă precum Cl sau Br, înlocuirea ulterioară a R1, R2 şi R3 printr-o varietate de metode care includ cianurizarea, deplasarea aromatică nucleofilă şi reacţiile de cuplare încrucişată catalizate cu metal precum cuplările Suzuki sunt efectuate pentru a furniza produsele formulei A4. Tratamentul cu un acid adecvat (precum acidul trifluoroacetic) duce la anumiţi compuşi ai prezentei dezvăluiri. Acolo unde este adecvat, alte grupări de plecare pot fi utilizate în locul grupării/grupărilor Cl a A1.
Schema 2
descrie calea generală care este utilizată pentru prepararea anumitor compuşi ale prezentei dezvăluiri
2,4-dicloropirido-pirimidinele formulei A1 (unde R1, R2 şi R3 sunt conform definiţiei din prezenta lucrare sau sunt derivate protejate în mod adecvat ale R1, R2 şi R3) sunt convertiţi în heterociclul 4-amino,2-clor corespondent prin reacţia cu un ester de aminoacid (precum metilesterul de L-norvalină) în prezenţa unei baze adecvate (cum ar fi DIPEA) la temperatura camerei, pentru a furniza un compus al formulei B1, unde G este o catenă laterală a aminoacidului. Compusul formulei B1 este apoi tratat cu 2,4-dimetoxibenzilamină într-un reactor cu microunde la o temperatură adecvată (cum ar fi de aproximativ 135 °C), având drept rezultat o 2,4-diaminopirimidină a formulei B3. Hidroliza grupului de esteri prin tratamentul cu o bază adecvată (cum ar fi KOH/THF apos) furnizează produsul formulei B3, unde Z este hidroxil. Reacţia suplimentară a acidului carboxilic rezultat duce la modificarea Z prin formarea amidei HATU-promovate cu diverse amine. Îndepărtarea grupului protector cu un acid adecvat (cum ar fi acidul trifluoroacetic) la temperatura camerei duce apoi la anumiţi compuşi ai prezentei dezvăluiri.
Schema 3
prezintă sinteza compuşilor realizărilor conform invenţiei. Metodologia este compatibilă cu o largă varietate de funcţionalităţi
O amidă a formuilei C1 (unde R1, R2 şi R3 sunt conform definiţiei din prezenta lucrare sau sunt derivate protejate în mod adecvat ale R1, R2 şi R3 şi Z1 este NH2 saur O-alchil) este convertită într-un compus al formulei C2, sub condiţii de reacţie adecvate. De exemplu, compusul formulei C1 este contactat cu hidroclorura cloroformamidinei în condiţii adecvate pentru a furniza C2. Grupul de hidroxili poate fi modificat ulterior, de exemplu prin introducerea oricărui grup de părăsire adecvat, cum ar fi un grup de tosili, înainte de contactarea cu R4-NH2. Alternativ, R4-NH2 poate fi cuplat direct la C2 în prezenţa unui agent de cuplare adecvat, de exemplu, reactivul BOP, în condiţii adecvate.
Suplimentar, un compus al Formulei A1 (unde R1, R2 şi R3sunt conform definiţiei din prezenta lucrare sau sunt derivate protejate în mod adecvat ale R1, R2 şi R3) poate fi preparat conform descrierii din schema de mai jos. Se înţelege că A1 poate fi modificat ulterior pentru a prepara compuşi ai prezentei dezvăluiri conform descrierii mai detaliate din prezenta lucrare,
Conform descrierii de mai sus, C1 este contactat cu un agent adecvat, cum ar fi trifosgen şi dioxan, pentru a avea drept rezultat un compus al D1. Compusul D1 poate fi halogenat suplimentar în condiţii adecvate, cum ar fi tratamentul cu POCl3 şi PCl5, pentru a furniza un compus al formulei A1. În anumite cazuri, procesele de mai sus implică suplimentar etapa de formare a unei săruri a unui compus al prezentei dezvăluiri. Variantele de realizare sunt îndreptate către celelalte procese descrise în prezenta lucrare; şi către produsul preparat prin oricare dintre procesele descrise în prezenta lucrare. Cu excepţia cazului în care se notează altfel, metodele şi tehnicile prezentelor variante de realizare sunt în general efectuate conform metodelor convenţionale bine cunoscute în domeniu şi conform descrierii din diversele referinţe generale şi mai specifice care sunt citate şi discutate pe parcursul prezentei specificaţii. A se vedea, de ex., Loudon, Organic Chemistry, 5th edition, New York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013. Exemplele furnizate în prezenta lucrare descriu sinteza compuşilor dezvăluiţi în prezenta lucrare, precum şi produsele intermediare utilizate pentru a prepara compuşii. Se înţelege că etapele individuale descrise în prezenta lucrare pot fi combinate. Se înţelege şi faptul că loturile separate ale unui compus pot fi combinate şi apoi reportate în următoarea etapă sintetică. În Exemplele furnizate în prezenta lucrare, compuşii 59, 61, 62, 65, 66, 80, 98, 101, 114, 116 şi 117 sunt compuşi ai invenţiei şi ceilalţi compuşi sunt cu titlu de referinţă. În următoarea descriere a Exemplelor, sunt descrise variante de realizare specifice. Aceste variante de realizare sunt descrise în suficiente detalii pentru a le permite experţilor în domeniu să practice anumite variante de realizare ale prezentei dezvăluiri. Alte variante de realizare pot fi utilizate şi pot fi logice şi alte modificări pot fi efectuate fără abaterea de la obiectul dezvăluirii. Prin urmare, descrierea următoare nu are intenţia de a limita obiectul prezentei dezvăluiri. Metodele furnizează în general un enantiomer sau un diastereomer al produsului dorit, deşi stereochimia sau a diastereomerului nu a fost determinată în toate cazurile. Când stereochimia stereocentrului specific al enantiomerului sau al diastereomerului nu este determinată, compusul este desenat fără ilustrarea niciunei stereochimii la respectivul stereocentru, deşi compusul poate fi substanţial enantiomeric sau diastereomeric pur.
Exemplul 1
Sinteza N4-butil-N2-(2,4-dimetoxibenzil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (1A): La o soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (CAS# 39551-54-7, furnizată de Astatech, Inc.) (50 mg, 0,25 mmol) în THF (2 mL) au fost adăugate butan-1-amină (0,03 mL, 0.28 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,13 ml, 0,75 mmol). După agitare la temperatura camerei pentru 30 de minute, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,19 mL, 1,25 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,13 mL, 0,75 mmol) au fost adăugaţi şi amestecul a fost încălzit la 100 °C. După 16 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu etilacetat, spălată cu apă şi soluţie salină, uscată peste Na2SO4 şi concentrată in vacuo. Produsul (1A) a fost obţinut după cromatografia flash. MS (m/z): 368,14 [M+H]+.
Sinteza N4-butilpirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (1B): 1A a fost dizolvat în acid trifluoroacetic (3 mL). După 30 de minute, reacţia a fost diluată cu apă şi metanol. După 60 de minute, amestecul a fost concentrat in vacuo. Reziduul a fost apoi co-evaporat cu metanol de trei ori şi filtrat în metanol pentru a permite produsului indicat în titlul brevetului 1B ca sare a acidului trifluoroacetic. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,59 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 2H), 1,43 (dq, J = 14,7, 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (m/z): 218,10 [M+H]+. 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,6.
Exemplul 2
Sinteza N2-(2,4-dimetoxibenzil)-N4-(pentan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (2A): 2A a fost sintetizat urmând procedura descrisă mai sus pentru prepararea 1A, înlocuind butan-1-amina cu 2-aminopentan. MS (m/z) 382,17 [M+H]+.
Sinteza N4-(pentan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidină-2,4-diamină (2B): 2B a fost preparat urmând procedura descrisă pentru ca 1B să producă compusul indicat în titlul brevetului (2B) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,61 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,60 - 4,46 (m, 1H), 1,74 (dtd, J = 13,5, 8,3, 6,7 Hz, 1H), 1,68 - 1,55 (m, 1H), 1,44 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (m/z) 232,11 [M+H]+. 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ-77,5
Exemplul 3
Sinteza (S)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilpentan-1-ol (3A): 3A a fost sintetizat urmând procedura de mai sus pentru 1A, înlocuind butan-1-amina cu (S)-(+)-leucinol. MS (m/z) 412,19 [M+H]+.
Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4-metilheptan-1-ol (3B). 3B a fost sintetizat cu ajutorul procedurii desrise mai sus pentru ca prepararea 1B să producă compusul indicat în titlul brevetului (3B) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,62 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,74 - 4,58 (m, 1H), 3,71 (h, J = 6,2 Hz, 2H), 1,76 - 1,58 (m, 2H), 1,52 (tq, J = 10,6, 3,5 Hz, 1H), 0,98 (t, J = 6,4 Hz, 6H). MS (m/z) 262,15 [M+H]+. 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,6
Exemplul 4
Sinteza (S)-3-ciclopropil-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)propan-1-ol (4A): 4A a fost preparat urmând procedura de mai sus pentru prepararea 1A, înlocuind butan-1-amina cu sarea HCl de (2S)-2-amino-3-ciclopropilpropan-1-ol. MS (m/z) 410,20 [M+H]+
Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-ciclopropilpropan-1-ol (4B): 4B a fost sintetizat urmând procedura descrisă mai sus pentru ca 1B să producă compusul indicat în titlul brevetului (4B) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,62 (dd, J = 4,4, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,63 (dq, J = 7,3, 5,5 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,65 (h, J = 7,1 Hz, 2H), 0,78 (dddd, J = 15,0, 10,1, 5,1, 2,1 Hz, 1H), 0,45 (dddd, J = 11,1, 9,4, 7,9, 4,6 Hz, 2H), 0,19 - 0,07 (m, 2H). MS (m/z) 260,15 [M+H]+. 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,6
Exemplul 5
Sinteza (S)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentanoat (5A): 5A a fost preparat urmând procedura de mai sus pentru 1A, înlocuind butan-1-amina cu (S)-metil 2-aminopentanoat. MS (m/z) 426,19 [M+H]+.
Sinteza (S)-metil 2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentanoat (5B): 5B a fost preparat urmând procedura descrisă mai sus pentru ca 1B să producă compusul indicat în titlul brevetului (5B) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,66 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,13 -1,92 (m, 2H), 1,56 - 1,39 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (m/z) 276,13 [M+H]+. 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,8.
Exemplul 6
Sinteza (S)-2-((8-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (6A): 6A a fost preparat urmând procedura descrisă mai sus pentru 1A, înlocuind butan-1-amina cu (S)-metil 2-aminopentanoat şi începând în schimb de la 2,4,8-tricloro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidină în loc de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină. MS (m/z) 446,20 [M+H]+.
Sinteza (S)-2-((2-amino-8-cloro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (6B): 6B a fost preparat urmând procedura descrisă mai sus pentru ca 1B să producă compusul indicat în titlul brevetului (6B) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,84 (s, 1H), 4,55 (ddd, J = 12,6, 7,2, 5,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 1,79 - 1,67 (m, 3H), 1,51 - 1,35 (m, 3H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 4H). MS (m/z) 296,18 [M+H]+. 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,6.
Exemplul 7
Compusul 7, (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-feniletanol, a fost preparat urmând procedura pentru compusul 1B raportată mai sus, înlocuind în schimb butan-1-amina cu (S)-2-amino-2-feniletanol pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (7) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,68 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 5,57 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 4,12 - 3,93 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,7. MS (m/z) 282,1 [M+H]+.
Exemplul 8
Compusul 8, (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol, a fost preparat urmând procedura pentru sinteza compusului 1B raportată mai sus, înlocuind în schimb butan-1-amina cu (R)-2-aminopentan-1-ol pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (8) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,55 (dq, J = 7,4, 5,4 Hz, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,52 - 1,36 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ-77,56. MS (m/z) 248,1 [M+H]+.
Exemplul 9
Compusul 9, (2S,3S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilpentan, a fost preparat urmând procedura pentru compusul 1B raportată mai sus, înlocuind în schimb butan-1-amina cu (2S 3S)-2-amino-3-metilpentan pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (9) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,39 (dt, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,97 -1,82 (m, 1H), 1,58 (dddd, J = 16,8, 11,2, 7,6, 3,8 Hz, 1H), 1,33 - 1,16 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,71. MS (m/z) 262,1 [M+H]+.
Exemplul 10
Compusul 10, (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4-(metiltio)butan-1-ol, a fost preparat urmând procedura în 2 paşi pentru compusul 1B raportată mai sus, înlocuind butan-1-amina cu (S)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-ol pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (10) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,66 (dq, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 5H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,63. MS (m/z) 280,1 [M+H]+.
Exemplul 11
Compusul 11,N4-peniylpirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină, a fost preparat urmând procedura pentru compusul 1B raportată mai sus, înlocuind în schimb butan-1-amina cu n-pentilamină pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (11) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,62 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 7,8, 6,8 Hz, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,49 - 1,32 (m, 4H), 0,99 - 0,85 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,58. MS (m/z) 232,1 [M+H]+.
Exemplul 12
Compusul 12, 2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)etanol, a fost preparat urmând procedura pentru compusul 1B raportată mai sus, înlocuind în schimb butan-1-amina cu etanolamină pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (12) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,88 - 7,72 (m, 2H), 3,82 (d, J = 2,3 Hz, 4H),19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,58. MS (m/z) 206,0 [M+H]+.
Exemplul 13
Compusul 13, 3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)propan-1-ol, a fost preparat urmând procedura în 2 paşi pentru compusul 1B raportată mai sus, înlocuind în schimb butan-1-amina cu propanolamină pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (13) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,62 (td, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,70 (m, 2H), 3,80 (dt, J = 11,7, 6,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 - 1,88 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,58. MS (m/z) 220,1 [M+H]+.
Exemplul 14
Compusul 14, (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol, a fost preparat urmând procedura pentru compusul 1B raportată mai sus, înlocuind în schimb butan-1-amina cu (S)-2-aminohexan-1-ol pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (14) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,63 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,53 (dq, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,68 (m, 2H), 1,87 - 1,61 (m, 2H), 1,52 - 1,31 (m, 4H), 1,01 - 0,85 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,63. MS (m/z) 262,2 [M+H]+.
Exemplul 15
Compusul 15, (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol, a fost preparat urmând procedura pentru compusul 1B raportată mai sus, înlocuind în schimb butan-1-amina cu (R)-2-aminohexan-1-ol pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (15) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,66 - 8,59 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 4,59 - 4,42 (m, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 2H), 1,90 - 1,65 (m, 2H), 1,49 - 1,35 (m, 4H), 1,03 - 0,82 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,60. MS (m/z) 262,2 [M+H]+.
Exemplul 16
Compusul 16, N4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină, a fost preparat urmând procedura pentru compusul 1B raportată mai sus, înlocuind în schimb butan-1-amina cu ((tetrahidrofuran-2-il)-metanamină pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (16) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,62 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,24 (qd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 3,93 (dt, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 3H), 2,16 - 1,82 (m, 3H), 1,71 (ddt, J = 11,6, 8,0, 6,5 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,50. MS (m/z) 246,1 [M+H]+.
Exemplul 17
Compusul 17, 2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)propan-1,3-diol, a fost preparat urmând procedura pentru compusul 1B raportată mai sus, înlocuind în schimb butan-1-amina cu 2-aminopropan-1,3-diol pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (17) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,54 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 4H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,66. MS (m/z) 236,1 [M+H]+.
Exemplul 18
Sinteza 3-amino-5-bromopicolinamidă (18B): La o soluţie de acid 3-amino-5-bromopicolinic 18A (300 mg, 1,38 mmol, 1 echiv.) în DMF (11 ml, 0,1 M) a fost adăugat HATU (598 mg, 1,57 mmol, 1,1 echiv.) urmat de DIPEA (0,48 mL, 2,76 mmol, 2 echiv.) şi hidroxid de amoniu (0,8 mL, 5,55 mmol, 4 echiv.). S-a permis agitarea amestecului peste noapte. A fost adăugată apă (50 mL) şi amestecu a fost apoi extras cu EtOAc (de 3 ori). Stratul organic a fost separat, uscat peste Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Produsul (18B) a fost obţinut după cromatografia flash. MS (m/z): 216,8 [M+H]+
Sinteza 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (18C): La un balon conţinând 3-amino-5-bromopicolinamidă (18B) (205 mg, 0,1 mmol, 1 echiv.) a fost adăugată hidroclorură de cloroformamadină (140 mg, 1,3 echiv.). Amestecul a fost încălzit la 165 °C peste noapte. S-a permis răcirea acestuia la temperatura camerei, apoi a fost filtrat şi spălat cu apă şi etileter. S-a permis uscarea cu aer a reziduului pentru a furniza 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (1C), care a fost utilizat fără purificare suplimentară. MS (m/z): 239,9 [M+H]+
Sinteza N-(7-bromo-4-hidroxipirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamidă (18D): La un balon conţinând 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (1C) (155 mg, 0,64 mmol, 1 echiv.) a fost adăugată anhidridă acetică (3 mL). Amestecul a fost încălzit la 115 °C pentru 4 ore. Acesta a fost concentrat sub presiune redusă. A fost filtrat şi spălat cu dietileter şi hexan şi s-a permis uscarea cu aer a acestuia pentru a obţine N-(7-bromo-4-hidroxipirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamidă (18D). MS (m/z): 282,9 [M+H].+
Sinteza N-(7-bromo-4-cloropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamidă (18E): Într-o soluţie de N-(7-bromo-4-hidroxipirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamidă (18D) (200 mg, 0,71 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat acetonitril (2 ml) şi POCl3 (1 ml) urmat de DIPEA (0,12 mL, 0,71 mmol., 1 echiv.). Amestecul a fost supus refluxului pentru 6 ore. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. La acesta a fost adăugată apă (20 mL), apoi a fost extras cu EtOAc (de 3 ori). Stratul organic a fost separat, uscat peste Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă pentru a permite produsului indicat în titlul brevetului N-(7-bromo-4-cloropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamidă (18E).. MS (m/z): 298,9 [M+H].+
Sinteza (S)-2-((2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (18F): La o soluţie de N-(7-bromo-4-cloropirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamidă (18E) (215 mg, 0,71 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat DMF (1,5 ml) urmat de DIPEA (0,38 mL, 2,1 mmol, 3 echiv.) şi (S)-(+)-2-Amino-1-pentanol (55 mg, 3,6 mmol, 5 echiv.). S-a permis agitarea reacţiei peste noapte. Acesta a fost concentrat sub presiune redusă şi purificat prin HPLC de fază inversă pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (18F) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 3H), 1,67 - 1,49 (m, 3H), 1,41 - 1,24 (m, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 5H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD) δ -77,52. MS (m/z): 368,2 [M+H].
Exemplul 19
Sinteza 2,4,7-tricloropirido[3,2-d]pirimidină (19B): Într-o fiolă cu microunde a fost adăugat pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diol (19A) (200 mg, 1,2 mmol, 1 echiv.), este adăugat POCl3 (2,5 mL) şi PCl5 (1,53 g, 7,4 mmol, 6 echiv.). Amestecul a fost încălzit la 160 °C pentru 3 ore într-un reactor cu microunde. Amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi partiţionat între EtOAc şi H2O. Straturile organice au fost separate, uscate şi înlăturate in vacuo. Reziduul purificat prin cromatografia pe coloană pe silice pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului. MS (m/z): 236,6 [M+H]+.
Sinteza (S)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19C): La o soluţie de 2,4,7-tricloropirido-bromo7-cloropirido[3,2-d]pirimidină (19B)(160 mg, 0,68 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat dioxan (4 ml) urmat de DIPEA (0,18 mL, 1,2 mmol, 1,5 echiv.) şi (S)-(+)-2-Amino-1-pentanol (85 mg, 0,82 mmol, 1,1 echiv.). S-a permis agitarea reacţiei timp de o oră. A fost concentrată sub presiune redusă şi utilizată ca atare pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului. MS (m/z): 301,1 [M+H]+.
Sinteza (S)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19D): La o soluţie de (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19C) (206 mg, 0,68 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat dioxan (4 ml) urmat de DIPEA (0,24 mL, 1,4 mmol, 2 echiv.) şi 2,4-demetoxibenzilamină (0,30 mL, 2,0 mmol, 3 echiv.). S-a permis încălzirea reacţiei la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc şi H2O. Straturile organice au fost separate, uscate şi înlăturate in vacuo. Reziduul purificat prin cromatografia pe coloană pe silice pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului. MS (m/z): 432,2 [M+H].+
Sinteza (S)-2-((2-amino-7-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19E): Într-o soluţie de (S)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19D) (35 mg, 0,08 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi purificat prin HPLC de fază inversă pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (19E) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 2H), 3,71 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,77 - 1,57 (m, 2H), 1,50 - 1,36 (m, 1H), 1,28 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 4H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ - 77,59 (d, J = 80,2 Hz). MS (m/z): 282,1 [M+H].+
Schema generală pentru Exemplele 20-22
Exemplul 20
Sinteza (S)-2-((2-((2,4-dimethoxibenzil)amino)-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19F): Într-o fiolă conţinând (S)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19D) (25 mg, 0,06 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat acid metilboronic (8 mg, 0,14 mmol, 2;5 echiv.), fosfat de potasiu tribazic (37 mg, 0,17 mmol, 3 echiv.), paladium(0)-tetrakis(trifenilfosfină) (7 mg, 0,006 mmol, 0,1 echiv.) împreună cu dioxan (2 mL) şi apă (2 mL). Amestecul a fost încălzit la 150 °C pentru 1 oră într-un reactor cu microunde. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc şi H2O. Straturile organice au fost separate, uscate şi înlăturate in vacuo pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului care a fost utilizat direct. MS (m/z): 474,3 [M+H].+
Sinteza (S)-2-((2-amino-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (20): Într-o fiolă conţinând 19F a fost adăugat THF (2 mL), apă (2 mL) urmat de 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinonă (26 mg, 20,11 mmol, 2 echiv.) După ce a fost agitat peste noapte, amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc şi H2O. Straturile organice au fost separate, uscate şi înlăturate in vacuo. Purificarea a fost efectuată cu ajutorul cromatografiei pe coloană flash pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (20). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,54 - 4,34 (m, 1H), 3,70 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,84 - 1,61 (m, 2H), 1,56 - 1,35 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (m/z): 262,1 [M+H].+
Exemplul 21
Sinteza (S)-2-((2-amino-7-etilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (21) a fost preparată conform procedurii utilizate pentru 20, utilizând în schimb acid etilboronic în locul acidului metilboronic. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 - 8,30 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,61 - 4,38 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,71 (tdd, J = 8,3, 6,5, 2,2 Hz, 2H), 1,43 (dddd, J = 12,4, 7,4, 5,1, 2,5 Hz, 2H), 1,39 - 1,23 (m, 4H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (m/z): 276,2 [M+H]+.
Exemplul 22
Sinteza (S)-2-amino-4-((1-hidroxipentan-2-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-carbonitril (22) a fost preparată conform procedurii în două etape utilizate pentru 20, utilizând în schimb Zn(CN)2 în locul acidului metilboronic. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,95 - 2,68 (m, 3H), 0,76 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 0,02 (t, J = 7,4 Hz, 4H). MS (m/z): 273,3 [M+H].+
Exemplul 23
Sinteza (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (23A): La o soluţie de 2,4,7-tricloropirido-bromo7-cloropirido[3,2-d]pirimidină (19B)(45 mg, 0,19 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat dioxan (4 ml) urmat de DIPEA (41 µL, 0,23 mmol, 1,2 echiv.) şi (R)-(-)-2-Amino-1-hexanol 97% (24,7 mg, 0,21 mmol, 1,1 echiv.). S-a permis agitarea reacţiei timp de o oră. A fost concentrată sub presiune redusă şi utilizată ca atare pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului. MS (m/z): 316,2 [M+H].+ Sinteza (R)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimethoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (23B): La o soluţie de (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (23A) (60 mg, 0,19 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat dioxan (4 ml) urmat de DIPEA (68 µL, 0,38 mmol, 2 echiv.) şi 2,4-demetoxibenzilamină (85 mL, 3,0 mmol, 3 echiv.). S-a permis încălzirea reacţiei la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc şi H2O. Straturile organice au fost separate, uscate şi înlăturate in vacuo. Reziduul purificat prin cromatografia pe coloană pe silice pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului. MS (m/z): 446,9 [M+H].+ Sinteza (R)-2-((2-amino-7-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (23C): La o soluţie de (R)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (20B) (50 mg, 0,11 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi purificat prin HPLC de fază inversă pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (23C) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 1H), 3,79 - 3,63 (m, 3H), 1,86 -1,61 (m, 2H), 1,52 - 1,24 (m, 5H), 1,01 - 0,79 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,61. MS (m/z): 296,2 [M+H].+
Exemplul 24
Sinteza metil 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinat (24B): La o soluţie de metil 3-amino-5-fluoropicolinat (24A) (270 mg, 0,22 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat acetonitril (5 mL) şi N-bromosuccinimidă (310 mg, 0,24 mmol, 1,1 echiv.). S-a permis agitarea reacţiei la temperatura camerei peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc şi H2O. Straturile organice au fost separate, uscate şi înlăturate in vacuo. Reziduul purificat prin cromatografia pe coloană pe silice pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului. MS (m/z): 250,2 [M+H].+
Sinteza 2-amino-6-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (24C):
La un balon conţinând metil 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinat (24B) (200 mg, 0,80 mmol, 1 echiv.) a fost adăugată hidroclorură de cloroformamadină (185 mg, 1,61 mmol, 2 echiv.). Amestecul a fost încălzit la 165 °C peste noapte. S-a permis răcirea acestuia la temperatura camerei, apoi a fost filtrat şi spălat cu apă şi etileter. S-a permis uscarea la aer a reziduului pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (24C). Aproximativ 25% din produs este produsul secundar corespondent 2-amino-6-bromo-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol. Materialul a fost utilizat fără purificare suplimentară. MS (m/z): 260,0 [M+H].+
Sinteza sintezei de 2-amino-6-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (24D): La un balon de 2-amino-6-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (24C) (50 mg, 0,23 mmol, 1 echiv.) este adăugat hexafluorofosfat de (Benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfoniu 97% (Reactiv BOP) (123 mg, 0,28 mmol, 1,2 echiv.), (S)-(+)-2-Amino-1-pentanol, 97% (48 mg, 0,47 mmol, 2 echiv.) şi DBU (105 µL, 0,70 mmol, 3 echiv.) şi DMF (3 mL). S-a permis agitarea amestecului la temperatura camerei peste noapte şi a fost purificat prin HPLC de fază inversă pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (24D) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,86 - 7,63 (m, 1H), 4,64 - 4,47 (m, 1H), 3,72 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,82 - 1,61 (m, 3H), 1,56 - 1,35 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ - 77,54, -110,63 (d, J = 8,2 Hz). MS (m/z): 300,2 [M+H]+.
Exemplul 25
Sinteza N4-butil-8-metilpirido[3,2-d]pirimidine-2,4-diamină (25E).
Începând de la intermediarul 25A, tratamentul cu 1,05 echiv. de butan-1-amină în THF/DIPEA la temperatura camerei a generat 25B, care a fost concentrat într-un reziduu şi reportat direct. Încălzirea cu exces de 2,4-dimetoxibenzilamină în THF/DIPEA a dus la compusul 25C, cu caracteristica MS (m/z): 416,2 [M+H].+ Urmând procedura raportată de Hasnik et. al în Synthesis, 2009, 1309-1317, în locul 6-metilării aşteptate prin trifluoroborat de metil de potasiu, protonoliza complexului de heteroaril-Pd intermediar a condus în principal la izolarea 25D şi în cele din urmă la N4-butil-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină 25E în momentul tratamentului 25D cu exces de TFA şi purificarea finală prin HPLC pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (25E) ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,1Hz, 1H), 3,67 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,46 - 1,35 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,6. MS (m/z): 232,1 [M+H].+
Exemplul 26
Sinteza (S)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (26E): Începând de la intermediarul 25A şi urmând secvenţa sintetică raportată mai sus pentru sinteza 25E, da utilizând în schimb L-norvalinol în loc de butan-1-amină, a fost obţinut 26E ca sarea TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,50 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,63 (dq, J= 4,5, 0,8 Hz, 1H), 4,60 - 4,49 (m, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,81 - 1,64 (m, 2H), 1,52 - 1,34 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,7. MS (m/z): 262,2 [M+H]+
Exemplul 27
Sinteza (S)-2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (27C): La o soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (160 mg, 0,68 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat THF (4 ml) urmat de DIPEA (0,18 mL, 1,2 mmol, 1,5 echiv.) şi (S)-(+)-2-amino-1-pentanol (85 mg, 0,82 mmol, 1,1 echiv.). S-a permis agitarea reacţiei pentru 1 oră. Reacţia a fost concentrată sub presiune redusă şi utilizată ca atare pentru a furniza 27A. MS (m/z): 267,1 [M+H].+
Sinteza (S)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (27B): La o soluţie de (S)-2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19C) (206 mg, 0,68 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat THF (4 ml) urmat de DIPEA (0,24 mL, 1,4 mmol, 2 echiv.) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,30 mL, 2,0 mmol, 3 echiv.). Reacţia a fost încălzită la 135 °C cu ajutorul unui reactor cu microunde pentru 30 minute. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc şi H2O. Straturile organice au fost separate, uscate şi înlăturate in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografia pe coloană pe silice pentru a furniza 27B. MS (m/z): 398,2 [M+H].+
Sinteza (S)-2-((2-amino-[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (27C): Într-o soluţie de (S)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (27B) (35 mg, 0,08 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi purificat prin HPLC de fază inversă pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (27C) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (dd, J= 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 2H), 1,44 (td, J = 7,3, 4,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J= 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,6. MS (m/z): 248,2 [M+H]+
Exemplul 28
Urmând procedura generală descrisă mai sus pentru sinteza 1B, 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină, a avut loc reacţia acesteia în schimb cu 1,1 echiv. de (S)-1,1,1-trifluoropentan-2-amină în loc de1-butan-amină şi apoi a fost trecută prin reacţiile raportate mai sus în Exemplul 1 pentru a furniza (S)-N4-(1,1,1-trifluoropentan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidină-2,4-diamină (28). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,67 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,81 (m, 2H), 5,13 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 1,74 (dd, J = 12,1, 7,1 Hz, 1H), 1,44 - 1. 3 6 (m, 1H), 1,27 (dq, J = 13,7, 7,1 Hz, 1H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -73,9, -74,1. MS (m/z): 286,1 [M+H]+.
Exemplul 29
Urmând procedura generală descrisă mai sus pentru sinteza 1B, 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină, a avut loc reacţia acesteia în schimb cu 1,1 echiv. de4,4,4-trifluorobutilamină în loc de1-butan-amină şi apoi a fost trecută prin reacţiile raportate mai sus pentru Exemplul 1 pentru a furniza N4-(4,4,1-trifluorobutil)pirido[3,2-d]pirimidină-2,4-diamină (29) după purificarea HPLC ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,18 - 7,50 (m, 2H), 3,62 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -65,5, 75,6. MS (m/z): 272,1 [M+H]+
Exemplul 30
Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentanamidă (30B). Începând de la 50 mg de compus intermediar 5A descris anterior mai sus. Tratamentul cu 1 echiv. KOH ap .în THF/MEOH (4mL) pentru 1 oră a generat, în momentul îndepărtării solventului, intermediarul 30A, MS (m/z): 399,1 [M+H]+. 30A a fost tratat cu 1,5 echiv. HATU şi 3 echiv. DIPEA în 2 mL DMF, cu stingere prin exces de 2,4-dimetoxibenzilamină (DMB) pentru a furniza amida intermediară. După îndepărtarea globală a DMB prin tratamentul cu TFA, purificarea Hplc a reziduului de produs a furnizat compusul 30B indicat în titlul brevetului ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,67 (ddd, J = 9,2, 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,73 (m, 2H), 4,00 - 3,59 (m, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,22 - 1,79 (m, 2H), 1,48 (tt, J = 9,8, 7,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,6. MS (m/z): 261,1 [M+H]+.
Exemplul 31
Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N metilpentanamidă (31). 50 mg de 30A au fost tratate cu 1,5 echiv. HATU şi 3 echiv. DIPEA în 2 mL DMF, cu stingere cu 1,0 M metilamină în THF pentru a furniza metilamida intermediară. După îndepărtarea standard a DMB prin tratamentul cu TFA, purificarea Hplc a reziduului de produs a furnizat compusul 31 indicat în titlul brevetului ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,68 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,08 - 1,85 (m, 2H), 1,45 (dddd, J = 16,5, 13,8, 11,5, 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H),19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,9. MS (m/z): 275,1 [M+H]+
Exemplul 32
Sinteza N4-butil-6-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidină-2,4-diamină (32). Începând de la 10 mg de compus 1B, sinteza care este raportată în Exemplul 1 şi urmatăde chimia descrisă de Yining et al. în PNAS, 2011, 108, 14411, 1B a fost încălzit la 55°C în DMSO în prezenţa a 10 echivalenţi de sulfinat trifluormetan de zinc şi a 10 echiv. de t-butilhidroperoxid 70% soluţie ap. După 24 ore, amestecul reacţiei a fost injectat direct în HPLC pentru purificarea finală, pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (32) ca are TFA corespondentă. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,56 (m, 2H), 1,83 - 1,61 (m, 2H), 1,58 - 1,31 (m, 2H), 0,99 (t, J= 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ - 69,0 , -77,6. MS (m/z): 286,1 [M+H]+.
Exemplul 33
Sinteza (S)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (33). 50 mg de compus 6B, (0,11 mmol, 1 echiv) în 10 mL (1:1 EtOH/EtOAc) au fost supuse reacţiei cu 28 mg 5% Pd/C la 70 °C sub 1 atm. H2. După o noapte, reacţia a fost filtrată pentru a îndepărta catalistul şi produsul a fost supus cromatografiei pe gel de silice, cu eluare la 25% MeOH/75% EtOAc pentru a furiza compusul indicat în titlul brevetului (33) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,54 (ddd, J = 12,4, 7,3, 5,2 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 (ddt, J = 14,6, 7,4, 4,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J= 7,3 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,7. MS (m/z) 262,14 [M+H]+.
Exemplul 34
Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hidroxietil)pentanamidă (34): Compusul indicat în titlul brevetului a fost sintetizat într-un mod similar la 30B , după cum s-a raportat în Exemplul 30, înlocuind în schimb amoniul metanolic cu etanolamină pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (34) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,68 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 2,11 - 1,90 (m, 3H), 1,70 - 1,40 (m, 5H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,5. MS (m/z) 305,21 [M+H]+.
Exemplul 35
Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)pentanamidă (35): Compusul (35) a fost sintetizat într-un mod similar la 30B , după cum s-a raportat în Exemplul 30, înlocuind în schimb amoniul metanolic cu 1-amino-2-metil-2-propanol pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (35) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,67 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,84 - 4,78 (m, 1H), 3,61 (td, J = 5,9, 5,5, 1,5 Hz, 2H), 2,09 -1,85 (m, 2H), 1,48 (dddd, J = 18,0, 13,7, 9,7, 7,3 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,5. MS (m/z) 333,25 [M+H]+
Exemplul 36
Sinteza (S)-N-(2-aminoetil)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentanamidă (36): Compusul 36 a fost sintetizat într-un mod similar la 30B, înlocuind în schimb amoniul metanolic cu N-Boc-etilendiamină. Deprotejarea globală cu TFA a furnizat compusul indicat în titlul brevetului (36) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,68 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 8,6, 5,1 Hz, 1H), 3,56 (ddd, J = 13,9, 12,8, 6,7 Hz, 1H), 3,45 (dt, J = 14,3, 6,1 Hz, 1H), 3,08 (hept, J = 6,4 Hz, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 1H), 1,55 - 1,41 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,6. MS (m/z) 304,05 [M+H]+.
Exemplul 37
Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(piridin-2-ilmetil)pentanamidă (37): Compusul 37 a fost sintetizat într-un mod similar la 30B , înlocuind în schimb amoniul metanolic cu 2-picolilamină pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului (37) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,69 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,65 - 8,62 (m, 1H), 8,22 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,5, 5,7 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,13 - 1,94 (m, 3H), 1,57 - 1,40 (m, 3H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,8. MS (m/z) 352,04 [M+H]+.
Exemplul 38
Sinteza (R)-2-((8-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (38A): 38A a fost sintetizat într-un mod similar la 6A, înlocuind în schimb (S)-norvalinol cu (R)-2-aminopentanol şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină cu 2,4,8-tricloro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidină. MS (m/z) 446,24 [M+H]+.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (38B): 38B a fost sintetizat într-un mod similar la 6B. MS (m/z) 412,22 [M+H]+.
Sinteza (R)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (38C): Compusul 38C a fost sintetizat într-un mod similar la 33, furnizând compusul (38C) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 (qd, J = 7,9, 6,9, 4,1 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,44 -1,33 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,3. MS (m/z) 262,15 [M+H]+.
Exemplul 39
Sinteza (R)-2-((8-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (39A): 39A a fost sintetizat într-un mod similar la 1A, înlocuind în schimb butan-1-amina cu (R)-2-aminohexanol şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină cu 2,4,8-tricloro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidină. MS (m/z) 460,21 [M+H]+.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (39B): 39B a fost sintetizat într-un mod similar la 33. MS (m/z) 426,24 [M+H]+.
Sinteza (R)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (39C): Compusul 39C a fost sintetizat într-un mod similar la 1B, furnizând compusul (39C) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,44 -1,32 (m, 5H), 0,93 - 0,86 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,3. MS (m/z) 276,17 [M+H]+.
Exemplul 40
Sinteza (S)-2-((8-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (40A): 40A a fost sintetizat într-un mod similar la 1A, înlocuind butan-1-amina cu (S)-2-aminohexanol şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină cu 2,4,8-tricloro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidină. MS (m/z) 460,26 [M+H]+.
Sinteza (S)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (40b): 40b a fost sintetizat într-un mod similar la 33. MS (m/z) 426,24 [M+H]+.
Sinteza (S)-2-((2-amino-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (40C): Compusul 40 a fost sintetizat într-un mod similar la 1B, furnizând compusul (40C) ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,51 (dq, J = 8,5, 6,1, 5,4 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,84 -1,65 (m, 3H), 1,38 (qd, J = 8,0, 6,4, 2,9 Hz, 5H), 0,95 - 0,87 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,6. MS (m/z) 276,16 [M+H]+.
Exemplul 41
N4-butil-7-cloropirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (41). Compusul 41 a fost sintetizat urmând procedura de mai sus pentru prepararea 19E, supunând în schimb intermediarul 19B la reacţia cu 1-butan-amină şi continuând cu secvenţa raportată pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (41) ca sare TFA după purificarea finală cu HPLC. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,59 (s, 0H), 1,43 (dq, J = 14,7, 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,55. MS (m/z) 252,2 [M+H]+.
Exemplul 42
(S)-2-((2-amino-7-metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (42B) a fost preparat conform următoarei scheme:
(S)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (42A): Într-o fiolă conţinând (S)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (19D) (50 mg, 0,11 mmol, 1 echiv.) a fost adăugat NaOMe (65 µL, 1,1 mmol, 10 echiv.) şi metanol (2 mL). Amestecul a fost încălzit la 150 °C pentru 30 min. într-un reactor cu microunde. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc şi H2O. Stratul organic a fost separat, uscat şi înlăturat in vacuo. Reziduul a fost purificat prin cromatografia pe coloană pe silice pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului. MS (m/z): 428,2 [M+H].+
Compusul 42B a fost sintetizat prin tratamentul cu TFA al 42A pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (42B) ca sare TFA după purificarea finală cu HPLC. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,45 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,77 - 3,67 (m, 2H), 1,80 -1,63 (m, 2H), 1,50 -1,39 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,52. MS (m/z) 278,2 [M+H]+.
Exemplul 43
Sinteza (S)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (43C):
Metil 3-amino-5-fluoropicolinat (43A) (830 mg, 4,88 mmol), hidroclorură de cloroformamidină (1121,64 mg, 9,76 mmol), dimetilsulfon (4592,09 mg, 48,78 mmol) şi o bară de agitare au fost încărcate într-un tub etanş sub presiune şi încălzite la 160 °C pentru 1 oră. În această perioadă, s-a permis răcirea reacţiei, au fost adăugaţi 50 mL şi soluţia a fost agitată cu încălzire pentru 30 de minute. Precipitatele au fost filtrate şi soluţia-mamă a fost purificată prin HPLC de fază inversă utilizând ACN / H2O cu 0,1 % TFA ca eluent pe o coloană Hydro-RP cu un gradient de 2 până la 5 % ACN. Solvenţii au fost îndepărtaţi sub presiune redusă şi reziduul a fost azeotropat de 2x cu metanol, de 2x cu DCM înainte de sonicarea în eter. Precipitatele au fost filtrate şi uscate cu aer pentru a permite 210 mg (23,9%) din 2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (43B) ca solid alb. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 10,1, 2,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H),19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75,15 , -119,96. MS (m/z) 181,0 [M+H]+.
Compusul 43C a fost sintetizat printr-o cuplare promovată BOP-CI a 43B cu (S)-norvalinol, care a furnizat compusul indicat în titlul brevetului (43C) ca sare TFA a acestuia după purificarea finală cu HPLC. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 4,56 (dq, J = 12,7, 6,4, 6,0 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 1,78 (ddd, J = 18,8, 11,4, 3,7 Hz, 2H), 1,53 - 1,33 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,64 , -118,17 (d, J = 8,8 Hz). MS (m/z) 266,2 [M+H]+.
Exemplul 44
(R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (44). Compusul 44 a fost sintetizat urmând procedura de mai sus pentru prepararea 43C, supunând în schimb intermediarul 43B la reacţia cu (R)-norleucinol şi continuând cu secvenţa raportată mai sus pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (44) ca sare TFA după purificarea finală cu HPLC. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,53 (dq, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,52 - 1,28 (m, 4H), 1,04 - 0,82 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,60, -118,13 (d, J = 8,6 Hz). MS (m/z) 280,2 [M+H]+.
Exemplul 45
(S)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (45). Compusul 45 a fost sintetizat urmând procedura de mai sus pentru prepararea 43C, supunând în schimb intermediarul 43B la reacţia cu (S)-norleucinol şi continuând cu secvenţa raportată mai sus pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (45) ca sare TFA după purificarea finală cu HPLC. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,53 (dq, J = 8,7, 5,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,52 - 1,28 (m, 4H), 1,04 - 0,82 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,60 , -118,13 (d, J = 8,6 Hz). MS (m/z) 280,2 [M+H]+.
Exemplul 46
Sinteza (R)-2-((2-amino-6,7-difluoroquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (46C):
2-amino-6,7-difluoroquinazolin-4-ol (46B) a fost sintetizat urmând procedura de mai sus pentru prepararea 43B, supunând în schimb intermediarul 46A la reacţie, în locul 43A şi continuând cu secvenţa raportată mai sus pentru a genera compusul indicat în titlul brevetului (46C) ca sare TFA după purificarea finală cu HPLC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (t, J= 9,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,19 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74,93, -128,78 , -144,35 ,MS (m/z) 198,0 [M+H]+.
Compusul (46C) a fost sintetizat printr-o cuplare promovată BOP-CI a 46B cu (R)-norleucinol, care a furnizat compusul indicat în titlul brevetului (46C) ca sare TFA a acestuia după purificarea finală cu HPLC. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,29 (dd, J = 11,0, 7,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 1H), 4,67 - 4,53 (m, 1H), 3,80 - 3,59 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,49 - 1,30 (m, 4H), 0,91 (td, J = 7,0, 6,3, 2,2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,71 , -127,97 (ddd, J = 21,5, 10,6, 7,9 Hz), -142,27 (ddd, J = 21,4, 11,0, 6,9 Hz). MS (m/z) 297,2 [M+H]+.
Exemplul 47
(R)-2-((2-aminoquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (47B) a fost sintetizat printr-o cuplare promovată BOP-CI a 47A cu (R)-norleucinol, care a furnizat compusul indicat în titlul brevetului (47B) ca sare TFA a acestuia după purificarea finală cu HPLC. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,22 (ddd, J = 8,3, 1,3, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 2H), 4,71 - 4,56 (m, 1H), 3,80 - 3,61 (m, 2H), 1,81 - 1,64 (m, 2H), 1,47 - 1,31 (m, 4H), 0,92 (h, J = 3,2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,69. MS (m/z) 261,1 [M+H]+.
Exemplul 48
Sinteza (S)-2-((2-aminoquinazolin-4-il)amino)hexan-1-ol (48) a fost preparată într-un mod similar cu 47B, utilizând în schimb (S)-norleucinol în loc de (R)-norleucinol. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,22 (ddd, J = 8,3, 1,3, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 2H), 4,71 - 4,56 (m, 1H), 3,80 - 3,61 (m, 2H), 1,81 - 1,64 (m, 2H), 1,47 - 1,31 (m, 4H), 0,92 (h, J = 3,2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,69. MS (m/z) 261,1 [M+H]+.
Exemplul 49
Sinteza (S)-tert-butil (2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)propil)carbamat (49A). O soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidin (100 mg, 0,5 mmol) în THF (2 mL), a fost tratată cu (S)-tert-butil (2-aminopropil)carbamat hidroclorură butan-1-amină (CAS# 959833-70-6, Fluorochem Ltd. UK), (0,03 mL, 0,56 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,25 mL, 1,15 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 30 de minute, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,19 mL, 1,25 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,13 mL, 0,75 mmol) au fost adăugaţi şi amestecul a fost încălzit la 100 °C. După 16 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc, spălată cu apă şi soluţie salină, uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul rezultat a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a furniza, după îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, compusul 49A. LCMS (m/z): 469,18 [M+H]+.
Sinteza (S)-N4-(1-aminopropan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (49). 49A (50 mg, 0,11 mmol) a fost dizolvat în TFA (3 mL). După 30 de minute, reacţia a fost diluată cu apă şi metanol. După 60 de minute, amestecul a fost concentrat in vacuo. Reziduul a fost apoi dizolvat în metanol şi filtrat pentru a furniza, după îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, compusul 49 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,67 (ddd, J = 9,0, 4,2, 1,6 Hz, 1H), 7,85 - 7,68 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 3,34 (d, 2H), 1,39 (d, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,8. LCMS (m/z): 219,03 [M+H]+; tR = 0,29 min. (metoda LC/MS HPLC B).
Exemplul 50
Sinteza (R)-2-(2-aminohexil)isoindoline-1,3-hidroclorura de dionă (50a). La ftalimidă 51c (180 mg, 0,53 mmol) a fost adăugat 4N HCl în dioxan (20 mL). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 6 ore şi apoi straturile volatile au fost îndepărtate in vacuo pentru a furniza 50a brut, care a fost trecut direct la pasul următor fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 246,93 [M+H]+.
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexanoat (50b). O soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (100 mg, 0,5 mmol) în THF (2 mL) a fost tratată cu 50a, (150 mg, 0,53 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,25 mL, 1,15 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 30 de minute, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,38 mL, 2,5 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,13 mL, 0,75 mmol) au fost adăugaţi şi amestecul a fost încălzit la 125°C. După 24 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (50 mL), spălată cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul rezultat a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a oferi, după îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, compusul 50b.
Sinteza (R)-N4-(1-aminohexan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (50). 50b (15 mg, 0,04 mmol) a fost dizolvat în TFA (3 mL). După 60 minute, amestecul a fost concentrat într-un reziduu in vacuo , urmat de co-evaporarea cu MeOH, pentru a furniza compusul indicat în titlul brevetului 50 ca sare bis-TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,68 (m, 1H), 7,81 - 7,83 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,61 (m,1H) 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 4H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H),19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,9. LCMS (m/z): 261,14 [M+H]+; tR = 0,30 min.
Exemplul 51
(R)-norleucinol (0,5 g, 4,3 mmol) a fost tratat cu Boc2O (1,2 echiv, 5,2 mmol) şi exces de N,N-diizopropiletilamină în DCM (20 mL). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 3 ore şi apoi filtrat printr-un dop din gel de silice. Îndepărtarea straturilor volatile a furnizat 51b ca reziduu brut care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 218,23 [M+H]+.
Compusul 51b (0,7 g, 3,22 mmol) a fost supus reacţiei cu PPh3 (1,1 g, 3,9 mmol), ftalimidă (573 mg, 3,9 mmol) şi DIAD (810 mg, 4,0 mmol) în THF (30 mL). Amestecul a fost agitat pentru 3 ore şi apoi partiţionat între EtOAc (200 mL) şi apă (200 mL). Stratul organic a fost separat, spălat cu soluţie salină (100 mL), uscat peste Na2SO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a furniza 51c. LCMS (m/z): 347,24 [M+H]+.
Imida 51c (300 mg, 0,87 mmol) a fost tratată cu exces de hidrat de hidrazină (0,2 mL, 6,25 mmol) în EtOH (30 mL) şi supus refluxului pentru 16 ore. Amestecul a fost concentrat in vacuo pentru a furniza intermediarul 51d ca reziduu brut care a fost trecut direct mai departe. Intermediarul 51d (0,87 mmol) a fost dizolvat în DCM (10 mL) şi rtatat cu AcCl (0,1 mL, 1,2 mmol), urmat de TEA (0,26 mL, 1,8 mmol). Amestecul a fost agitat pentru 3 ore şi apoi reacţia a fost diluată cu DCM (50 mL). Amestecul a fost apoi spălat cu apă (50 mL), soluţie salină (50 mL), uscat peste Na2SO4, filtrat şi apoi concentrat sub presiune redusă pentru a furniza 51e. LCMS (m/z): 259,21 [M+H]+.
Intermediarul 51e (0,3 g) a fost tratat cu 4N HCl în dioxani (20 mL) şi agitat pentru 4 ore la temperatura camerei. Straturile volatile au fost îndepărtate in vacuo pentru a furniza hidroclorura 51f care a fost utilizată fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 159,45 [M+H]+.
Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexil)acetamidă (51a). O soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (100 mg, 0,5 mmol) în THF (2 mL) a fost tratată cu 51f, (200 mg, 0,53 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,25 mL, 1,15 mmol). După ce amestecul a fost agitat pentru 30 de minute, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,38 mL, 2,5 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,13 mL, 0,75 mmol) au fost adăugaţi şi amestecul a fost încălzit la 115°C. După ce a fost încălzită timp de 16 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (100 mL), spălată cu apă (100 mL), soluţie salină (100 mL), uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei flash pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a furniza 51a. LCMS (m/z): 453,33 [M+H]+.
Sinteza (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexil)acetamidă (51). 51a (60 mg, 0,133 mmol) a fost dizolvat în TFA (3 mL). După 60 de minute, amestecul a fost concentrat in vacuo. Reziduul a fost absorbit în MeOH, filtrat şi concentrat in vacuo pentru a furniza compusul 51 indicat în titlul brevetului ca sare TFA a acestuia 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8,65 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 2H), 4,68 - 4,55 (m, 4H), 3,59 (dd, J = 13,9, 4,3 Hz, 4H), 3,34 - 3,23 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,39 (ddd, J = 7,7, 5,1, 2,4 Hz, 4H), 0,91 (ddt, J = 8,3, 4,7, 3,0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,7. LCMS (m/z): 303,15 [M+H]+ ; tR = 0,68 min. (metoda LC/MS HPLC B).
Exemplul 52
Intermediarul 51d protejat prin N-Boc (188 mg, 0,87 mmol) a fost dizolvat în DCM (10 mL) şi tratat cu clorură de metansulfonil (0,78 µL, 114 mg, 1 mmol) şi TEA (0,26 mL, 1,8 mmol). După 3 ore, EtOAc (100 mL) a fost adăugat şi amestecul rezultat a fost spălat cu apă (100 mL), soluţie salină (100 mL), uscat peste Na2SO4, filtrat şi concentrat in vacuo pentru a furniza 52b. LCMS (mlz): 295,24 [M+H]+.
În urma sintezei 51f din 51e, intermediarul 52b (0,87 mmol) a fost convertit în sare de hidroclorură brută 52c care a fost apoi trecut mai departe fără puridicare.
Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexil)metanesulfonamidă (52A). O soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (50 mg, 0,25 mmol) în THF (2 mL) a fost tratată cu 52c, crud (85 mg, 0,43 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,25 mL, 1,15 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 30 de minute, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,19 mL, 1,25 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,13 mL, 0,75 mmol) au fost adăugaţi şi amestecul a fost încălzit la 115°C. După 16 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (100 mL), spălată cu apă deionizată (100 mL), soluţie salină (100 mL), uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice cu eluare cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a furniza 52A. LCMS (m/z): 489,25 [M+H]+.
Sinteza (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexil)metanesulfonamidă (52). 52A (30 mg, 0,06 mmol) a fost dizolvat în TFA (3 mL). După 60 de minute, amestecul a fost concentratin vacuo. Reziduul a fost apoi diluat cu MeOH, filtrat şi concentrat in vacuo pentru a permite produsul 52 indicat în titlul brevetului ca sare TFA a acestuia 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,65 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,52 - 3,26 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,75 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 2H), 1,39 (td, J = 8,5, 7,6, 3,5 Hz, 4H), 0,91 (m,3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,7. LCMS (m/z): 339,21 [M+H]+ ; tR = 0,83 min. (metoda LC/MS HPLC B).
Exemplul 53
Compusul 61C (0,22 g, 0,69 mmol) a fost mezilat urmând procedura pentru formarea 61D , dar înlocuind în schimb clorura de acetil cu clorură de metansulfonil (0,06 mL, 0,8 mmol) pentru a oferi o generare cantitativă a intermediarului mezilat corespondent. Sulfonamida rezultată a rfost apoi supusă la hidrogenarea Pd/C urmată de îndepărtarea N-BOC, conform descrierii din prepararea 61E din 61D pentru a oferi produsul brut 53A ca sare clorhidrică a acestuia. LCMS (m/z): 209,1 [M+H]+.
Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)metanesulfonamidă (53B). O soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (100 mg, 0,5 mmol) în THF (4 mL) a fost tratată cu 53A crud (0,69 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,5 mL, 2,3 mmol). După încălzire la 75 °C pentru 4 ore, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,4 mL, 2,5 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină suplimentară (0,26 mL, 1,5 mmol) au fost adăugaţi şi amestecul a fost încălzit la 115°C. După 16 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (100 mL), spălată cu apă deionizată (100 mL), soluţie salină (100 mL), uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc pentru a produce 53B. LCMS (m/z): 503,28 [M+H]+.
Sinteza (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)metansulfonamidă (53). 53B (75 mg, 0,15 mmol) a fost dizolvat în TFA (3 mL). După 60 de minute, amestecul a fost concentrat in vacuo. Reziduul a fost dizolvat în MeOH, filtrat şi straturile volatile au fost îndepărtate in vacuo pentru a permite produsul 53 indicat în titlul brevetului ca sare TFA a acestuia 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,63 (dd, J= 4,3, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,25 (m,1H), 1,82 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,37 (td, J= 8,4, 7,5, 3,4 Hz, 4H), 0,93 (m,3H),19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,6. LCMS (m/z): 353,18 [M+H]+; tR = 0,83 min. (metoda LC/MS HPLC B).
Exemplul 54
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexanoat (54A). La o soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (CAS# 39551-54-7, furnizată de Astatech, Inc.) (500 mg, 2,5 mmol) în THF (10 mL) au fost adăugate hidroclorură de metilester de D-norleucină (454 mg, 2,5 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,13 mL, 7,5 mmol). După agitare la temperatura camerei pentru 30 de minute, 2,4-dimetoxibenzilamină (1,9 mL, 12,5 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (1,3 mL, 7,5 mmol) au fost adăugaţi şi amestecul a fost încălzit la 100 °C. După 16 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (100 mL), spălată cu apă (100 mL), soluţie salină (100 mL), uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a furniza 54A. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,33 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,88 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,04 -1,95 (m, 1H), 1,88 (dq, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 1,40 (dddd, J = 26,8, 15,8, 6,9, 2,6 Hz, 5H), 0,91 (t, J= 7,1 Hz, 3H). LCMS (m/z): 440,49 [M+H]+; tR = 0,77 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza acidului (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexanoic (54B). La o soluţie de 54A(750,7 mg, 1,71 mL) în THF (3,6 mL) şi MeOH (3,6 mL) a fost adăugat 1N KOH(ap.) (3,6 mL). După 4 ore, reacţia a fost neutralizată la pH 7 utilizând 1M HCl(ap.). Concentraţia amestecului in vacuo a permis produsul brut 54B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,30 (s, 4H), 0,84 (s, 3H). LCMS (m/z): 426,16 [M+H]+; tR = 0,67 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hidroxietil)hexanamidă (54C). La o soluţie de 54B brut (50 mg, 0,12 mmol), N,N-diizopropiletilamină (0,15 mL, 0,86 mmol), şi 2-aminoetanol (0,05 mL, 0,59 mmol) în NMP (12 mL) a fost adăugat HATU (96 mg, 0,25 mmol). După 16 ore, amestecul a fost supus la HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a permite 54C ca sare TFA a acestuia. LCMS (m/z): 469,23 [M+H]+; tR = 0,70 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-N-(2-hidroxietil)hexanamidă (54). La 54C (10 mg, 0,02 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 4 ore, MeOH (2 mL) şi apă (2 mL) au fost adăugate la amestec. După 16 ore, amestecul a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH de trei ori. Reziduul a fost supus la HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 60% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a produce 54 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,68 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 3,43 - 3,32 (m, 2H), 2,12 -1,90 (m, 2H), 1,49 -1,36 (m, 4H), 0,98 - 0,89 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,83. LCMS (m/z): 319,23 [M+H]+; tR = 0,49 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 55
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (55A). La o soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (500 mg, 2,5 mmol) în THF (15 mL) a fost adăugat (R)-norleucinol (293 mg, 2,5 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (1,3 mL, 7,5 mmol). După agitare la temperatura camerei pentru 30 de minute, 2,4-dimetoxibenzilamină (1,9 mL, 12,5 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (1,3 mL, 7,5 mmol) au fost adăugaţi şi amestecul a fost încălzit la 100 °C. După 16 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (100 mL), spălată cu apă (100 mL), soluţie salină (100 mL), uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a produce 55A. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,32 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,49 - 6,37 (m, 3H), 4,60 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 3,86 (s, 5H), 3,79 (s, 5H), 1,55 (s, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 6H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 4H). LCMS (m/z): 412,20 [M+H]+; tR = 0,89 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexanal (55B). La o soluţie de 55A (100 mg, 0,24 mmol) în DCM (5 mL) la 0 °C a fost adăugat periodinan Dess-Martin (248 mg, 0,58 mmol). Reacţia a fost încălzită la temperatura camerei şi agitată pentru 24 ore. Reacţia a fost diluată cu DCM (5 mL) şi apoi stinsă cu un amestec de Na2S2O3(ap.) sat. (5 mL) şi NaHCO3(ap.) sat. (5 mL). Stratul organic a fost separat şi strastul apos a fost extras cu DCM (2 x 10 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină (100 mL), uscate peste Na2SO4, şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a produce 55B. LCMS (m/z): 410,19 [M+H]+; tR = 0,97 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N4-(1-(1H-imidazol-2-il)pentil)-N2-(2,4-dimetoxibenzil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (55C). La o soluţie de 55B (50 mg, 0,12 mmol) în MeOH (2 mL) a fost adăugat dihidrat de trimmer giloxal (12 mg, 0,06 mg) şi amoniu în MeOH (2M, 0,28 mL, 0,55 mmol). După 24 de ore, au fost adăugaţi dihidratul suplimentar al trimerului de giloxal (12 mg, 0,06 mg) şi amoniul în MeOH (2M, 0,28 mL, 0,55 mmol). După 18 ore, amestecul a fost concentrat in vacuo. Reziduul a fost diluat cu apă (10 mL), şi extras cu EtOAc (4 x 10 mL). Straturile organice combinate au fost uscate peste Na2SO4, filtrate şi concentrate in vacuo pentru a permite 55C brut. LCMS (m/z): 448,15 [M+H]+; tR = 0,62 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N4-(1-(1H-imidazol-2-il)pentil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (55). La 55C (50 mg, 0,11 mmol) a fost adăugat TFA (2 mL). După 90 de minute, MeOH (2 mL) şi apă (2 mL) au fost adăugate la amestec. După 16 ore, amestecul a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH (x 3). Reziduul a fost supus la HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 60% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a produce 55 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,70 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 5,92 - 5,71 (m, 1H), 2,30 (td, J = 9,3, 8,7, 4,3 Hz, 2H), 1,64 - 1,34 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,73. LCMS (m/z): 298,05 [M+H]+; tR = 0,46 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 56
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexanamidă (56A). La o soluţie de 54B brut (50 mg, 0,12 mmol), N,N-diizopropiletilamină (0,1 mL, 0,57 mmol), şi amoniu în dioxan (0,5 M, 1,2 mL, 0,59 mmol) în NMP (6 mL) a fost adăugat HATU (174 mg, 0,46 mmol). După 4 ore, amestecul a fost supus la HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a permite 56A ca sare TFA. LCMS (m/z): 425,18 [M+H]+; tR = 0,69 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N4-(1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentil)-N2-(2,4-dimetoxibenzil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (56B). Un amestec de 56A (70 mg, 0,17 mmol) şi N,N-dimetilacetal de dimetilformamidă (2 mL, 16 mmol) a fost încălzit la 120 °C. După 2 ore, amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi concentrat in vacuo. Reziduul brut a fost dizolvat în AcOH (2 mL) şi tratat cu monohidrat de hidrazină (0,02 mL, 0,42 mmol). Amestecul a fost încălzit la 90 °C pentru 24 ore. Amestecul a fost concentrat in vacuo pentru a permite 56B crud care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 449,23 [M+H]+; tR = 0,83 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N4-(1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (56). La 56B crud a fost adăugat TFA (3 mL). După 60 minute, amestecul a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost diluat cu MeOH (3,5 mL) şi apă (3,5 mL). După 90 min., amestecul a fost concentrat şi apoi supus la HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 60% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a permite 56 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,67 (dd, J= 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 2,30 - 2,09 (m, 2H), 1,49 - 1,34 (m, 4H), 0,96 - 0,89 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,98. LCMS (m/z): 299,15 [M+H]+; tR = 0,62 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 57
2-cloro-4-meti-5-nitropiridină (10,0 g, 57,8 mmol) a fost dizolvată în EtOH (100 mL) şi a fost adăugat nichel Raney (3 g). Amestecul reacţiei a fost agitat sub H2 peste noapte. Amestecul a fost filtrat, concentrat sub vid şi spălat cu eter de ţiţei/EtOAc = 5:1 (50 mL) pentru a oferi 6-cloro-4-metilpiridin-3-amină brută.
6-cloro-4-metilpiridiă-3-amină (22,0 g, 154,9 mmol) a fost dizolvată în DMF (150 mL) şi tratată cu NIS (41,8 g, 185,9 mmol). Amestecul reacţiei a fost agitat peste noapte, apoi a fost adăugată apă (200 mL) şi amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 200 mL). Straturile organice combinate au fost concentrate in vacuo şi amestecul a fost supus la cromatografia flash pe gel de silice cu eluare cu Et2O-EtOAc pentru a oferi 6-cloro-2-iodo-4-metilpiridin-3-amină. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,11 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,15 (s,3H) ppm.
La o soluţie de 6-cloro-2-iodo-4-metilpiridin-3-amină (30,0 g, 111,7 mmol) în MeOH (200 mL) a fost adăugat Pd(dppf)Cl2 (4,09 g, 5,5 mmol), Et3N (45,1 g, 447 mmol) şi amestecul reacţiei a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu Et2O-EtOAc pentru a oferi 6-cloro-2-iodo-4-metilpiridin-3-amină. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,33 (d, J = 0,8, 1H), 6,74 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,18 (d, J = 0,4, 3H) ppm.
La o soluţie de 6-cloro-2-iodo-4-metilpiridin-3-amină (18,8 g, 94 mmol) în NH4OH (180 mL) a fost adăugat MeOH (10 mL) şi amestecul reacţiei a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost filtrat, şi spălat cu solide colectate cu eter de ţiţei/EtOAc (5:1, 50 mL) pentru a permite 3-amino-6-cloro-4-metilpicolinamidă. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,76 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (s,1H), 6,92 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) ppm.
A soluţie de 3-amino-6-cloro-4-metilpicolinamidă (10 g, 54,1 mmol) şi CDI (8,02 g; 27,02 mmol) în 1,4-dioxan (200 mL) a fost agitată la 110 °C pentru 30 minute. Amestecul a fost filtrat şi solidele colectate au fost spălate cu EtOAc (30 mL). Straturile organice au fost concentrate in vacuo pentru a oferi 6-cloro-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dionă. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 0,8 Hz, 3H) ppm.
Sinteza 2,4,6-tricloro-8-metilpirido[3,2-d]pirimidină (25A). O soluţie de 6-cloro-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dionă (32 g, 151,6 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (50 mL) în POCl3 (320 mL) a fost agitată la 125 °C peste noapte. Amestecul a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost supus la cromatografia flash pe gel de silice cu eluare cu Et2O-EtOAc pentru a oferi 25A. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 0,8 Hz, 3H) ppm.
Sinteza (R)-2-((6-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (57A). La o soluţie de 25A (50 mg, 0,20 mmol) în THF (15 mL) a fost adăugat D-norleucinol (24 mg, 0,20 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (1,1 mL, 6,0 mmol). După agitare la temperatura camerei pentru 30 de minute, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,2 mL, 1,1 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină suplimentară (0,26 mL, 1,5 mmol) au fost adăugaţi şi amestecul a fost încălzit la 100 °C. După 16 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (100 mL), spălată cu apă (100 mL), soluţie salină (100 mL), uscată peste Na2SO4, filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul brut a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a furniza 57A. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,57(d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 4H), 3,81 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 4H), 3,68 (q, J = 7,7, 7,2 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,72 -1,60 (m, 3H), 1,46 -1,30 (m, 5H), 0,95 - 0,86 (m, 4H). LCMS (m/z): 460,25 [M+H]+; tR = 1,26 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (57B). O soluţie de 57A (35 mg, 0,08 mmol) în EtOAc (4 mL) şi EtOH (4 mL) a fost purjată cu Ar şi apoi a fost adăugat Pd/C (Degussa 10 wt%, 25 mg). Amestecul a fost apoi purjat cu H2 şi încălzit la 70 °C. După 1 oră, reacţia a fost răcită, purjată cu Ar, filtrată prin celit şi celitul a fost clătit cu EtOAc. Straturile organice au fost concentrate in vacuo şi reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu EtOAc-MeOH pentru a permite 57B. LCMS (m/z): 426,16 [M+H]+; tR = 1,18 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (57). La 57B (21 mg, 0,05 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 60 de minute, MeOH (5 mL) şi apă (5 mL) au fost adăugate la amestec. După 4 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH (x 3). Reziduul a fost supus la HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a furniza 57 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 4,6, 1,0 Hz, 1H), 4,53 (dq, J = 8,6, 5,2 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 0,8 Hz, 4H), 1,83 - 1,64 (m, 3H), 1,45 - 1,33 (m, 5H), 0,97 - 0,87 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,78. LCMS (m/z): 276,26 [M+H]+; tR = 0,88 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 58
Sinteza (S)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol(58). 58 a fost sintetizat într-o procedură cu 3 paşi similară celei descrise pentru Exemplul 57, înlocuind în schimb D-norleucinol cu L-norleucinol (24 mg, 0,204 mmol), permiţând 58 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 4,6, 1,0 Hz, 1H), 4,52 (dq, J = 8,7, 5,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,86 - 1,61 (m, 3H), 1,47 -1,32 (m, 5H), 0,95 - 0,86 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,64. LCMS (m/z): 276,17 [M+H]+; tR = 0,88 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 59
Sinteza (R)-2-amino-2-metilhexan-1-ol (59A). La hidroclorura acidului (2R)-2-amino-2-metilhexanoic (250 mg, 1,4 mmol, furnizată de Astatech) în THF (5 mL) a fost adăugată picătură cu picătură soluţia complexului boran-tetrahidrofuran în THF (1M, 5.5 mL) în 5 minute. După 24 de ore, reacţia a fost stinsă cu MeOH (1 mL) şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost diluat cu DCM, filtrat şi concentrat in vacuo pentru a permite 59A brut care a fost trecut mai departe direct la pasul următor. LCMS (m/z): 131,92 [M+H]+; tR = 0,58 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (59B). La o soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (50 mg, 0,25 mmol) în THF (10 mL) a fost adăugat 59A (50 mg, 0,38 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,13 mL, 0,75 mmol). După agitare la 80 °C pentru 18 ore, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,19 mL, 1,25 mmol) a fost adăugată şi amestecul a fost încălzit la 100 °C. După 18 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc, spălată cu apă şi soluţie salină, uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a furniza 59B. LCMS (m/z): 426,21 [M+H]+; tR = 0,91 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (59). La 59B a fost adăugat TFA (3 mL). După 2 ore, amestecul a fost concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus la HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a furniza 59 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,62 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 8,5, 4,2 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,18 - 2,03 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,41 - 1,30 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 2H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,98. LCMS (mlz): 276,13 [M+H]+; tR = 0,65 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 60
Sinteza (S)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ol (60). Compusul 60 a fost sintetizat într-o procedură similară celei raportate pentru 59, înlocuind hidroclorura acidului (2R)-2-amino-2-methylhexanoic cu hidroclorura acidului (2S)-2-amino-2-metilhexanoic (250 mg, 1,38 mmol, furnizată de Astatech, Inc.). Purificarea finală cu HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) a furnizat 60 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,63 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,19 - 2. 04 (m, 1H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,50 - 1,29 (m, 4H), 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,98. LCMS (m/z): 276,10 [M+H]+; tR = 0,65 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 61
Sinteza (R)-tert-butil (1-hidroxi-2-metilhexan-2-il)carbamat (61A). La o soluţie de 59A (1 g, 7,6 mmol) în THF (35 mL) a fost adăugat NaHCO3(ap.) sat. (35 mL), urmat de di-tert-butil dicarbonat (3,33 g, 15,24 mmol). După 24 ore, solvenţii organici au fost îndepărtaţi in vacuo. Suspensia apoasă rezultată a fost diluată cu apă (50 mL), extrasă cu EtOAc (100 mL), spălată cu soluţie salină (10 mL), uscată peste Na2SO4 şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice cu ajutorul unui ELSD cu eluare cu hexani-EtOAc pentru a furniza 61A. LCMS (m/z): 231,61 [M+H]+; tR = 1,09 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-tert-butil (2-metil-1-oxohexan-2-il)carbamat (61B). La o soluţie de 61A (2,1 g, 9,0 mmol) în DCM (100 mL) a fost adăugat periodinan Dess-Martin (5,7 g, 14 mmol). După 2 ore, reacţia a fost stinsă cu Na2S2O3(aq) (75 mL). Amestecul a fost separat şi strastul apos a fost extras cu DCM (100 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (100 mL) şi soluţie salină (100 mL), uscate peste Na2SO4, apoi filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice cu ajutorul unui ELSD cu eluare cu hexani-EtOAc pentru a furniza 61B. LCMS (m/z): 173,75 [M+H-(t-Bu)]+; tR = 1,18 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-tert-butil (1-(benzilamino)-2-metilhexan-2-il)carbamat (61C). La o soluţie de 61B (1,9 g, 8,4 mmol) în MeOH uscat (50 mL) a fost adăugată benzilamină (1,0 mL, 8,35 mmol). După 18 ore, hidroborura de sodiu (500 mg, 13 mmol) a fost adăugată puţin câte puţin. La 60 de minute, amestecul a fost concentrat in vacuo. Reziduul rezultat a fost dizolvat în EtOAc (50 mL), spălat cu 1M NaOH(aq) (50 mL), 10% soluţie ap. salină Rochelle (50 mL, solid furnizat de Sigma-Aldrich) şi soluţie salină (50 mL), uscat peste Na2SO4, apoi filtrat şi concentrat in vacuo pentru a permite 61C. LCMS (m/z): 321,03 [M+H]+; tR = 0,94 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-tert-butil (1-(N-benzilacetamido)-2-metilhexan-2-il)carbamat (61D). La o soluţie de 61C (2,2 g, 6,9 mmol) în THF (50 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (2,4 mL, 14 mmol), urmată de clorură de acetil (0,75 mL, 11 mmol). După 60 de minute, amestecul a fost diluat cu EtOAc (150 mL), spălat cu NaHCO3(aq) (100 mL) sat. şi soluţie salină (100 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a furniza 61D. LCMS (m/z): 362,82 [M+H]+; tR = 1,32 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-amino-2-metilhexil)acetamidă (61E). La o soluţie de 61D (2,0 g, 5,4 mmol) în EtOH (55 mL) şi o soluţie de acid clorhidric în dioxan (4M , 2 mL) a fost purjată cu Ar, a fost adăugat hidroxid de paladiu pe carbon (20 wt%, 2,0 g). Amestecul a fost purjat cu H2 şi încălzit la 60 °C. După 24 h, amestecul reacţiei a fost filtrat prin celit, clătit cu EtOAc şi concentrat in vacuo pentru a permite 61E ca sare HCl. LCMS (m/z): 172,92 [M+H]+; tR = 0,50 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamidă (61F). La o soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (30 mg, 0,15 mmol) în THF (10 mL) a fost adăugat 61E (25 mg, 0,15 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,08 mL, 0,44 mmol). După agitare la 80 °C pentru 18 ore, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,1 mL, 0,73 mmol) a fost adăugată şi amestecul încălzit la 100 °C. După 18 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc, spălată cu apă şi soluţie salină, uscată peste Na2SO4 şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu EtOAc-MeOH pentru a furniza 61F. \ LCMS (m/z): 467,24 [M+H]+; tR = 1,02 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamidă (61). La 61F (33 mg, 0,07 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 60 minute, amestecul a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH (x 3). Reziduul a fost suspendat în MeOH, filtrat şi concentrat in vacuo pentru a furniza 61 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,63 (dd, J =4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,41 - 1,32 (m, 4H), 0,95 - 0,90 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,77. LCMS (m/z): 317,24 [M+H]+; tR = 0,71 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 62
Sinteza (R)-N-(2-((6-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamidă (62A). La o soluţie de 25A (37 mg, 0,15 mmol) în THF (5 mL) a fost adăugat 61E (25 mg, 0,15 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,4 mL, 0,43 mmol). După agitare la 80 °C pentru 18 ore, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,1 mL, 0,63 mmol) a fost adăugată şi amestecul a fost încălzit la 100 °C. După 18 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc, spălată cu apă (50 mL) şi soluţie salină (50 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a furniza 62A (49 mg, 75%). LCMS (m/z): 515,17 [M+H]+; tR = 0,86 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamidă (62B). La o soluţie de 62A (49 mg, 0,1 mmol) în EtOAc (4 mL) şi EtOH (4 mL) care a fost purjată cu Ar, a fost adăugat Pd/C (Degussa 10 wt%, 25 mg). Amestecul a fost apoi purjat cu H2 şi încălzit la 70 °C. După 1 oră, reacţia a fost lăsată să se răcească, a fost purjată cu Ar, filtrată prin celit, clătită cu EtOAc (50 mL) şi concentrată in vacuo pentru a furniza 62B (46 mg, 100%). LCMS (m/z): 481,25 [M+H]+; tR = 1,10 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-amino-8-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (62). La 62B (46 mg, 0,1 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 18 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH (3 x 10 mL). Reziduul a fost suspendat în 10 mL MeOH, filtrat şi concentrat in vacuo pentru a furniza 62 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,7, 1,0 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,52 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,18 (ddd, J = 13,5, 11,3, 4,5 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,89 (ddd, J = 13,5, 11,6, 4,8 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,42 - 1,31 (m, 5H), 0,96 - 0,89 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,85. LCMS (m/z): 331,16 [M+H]+; tR = 0,79 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 63
Sinteza metil 2-amino-2-metilhexanoat (63A). La un amestec de hidroclorură a acidului (2R)-2-amino-2-metilhexanoic (50 mg, 0,28 mmol) şi de hidroclorură a acidului (2S)-2-amino-2-metilhexanoic (50 mg, 0,28 mmol) în MeOH (5,0 mL) a fost adăugat picătură cu picătură (trimetilsilil) diazometan în hexani (2 M, 0,41 mL, 0,83 mmol). După 6 ore, reacţia a fost stinsă cu AcOH (100 µL). Amestecul a fost concentrat in vacuo pentru a furniza 63A care a fost utilizat fără izolare suplimentară. LCMS (m/z): 159,91 [M+H]+; tR = 0,57 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexanoat (63B). La o soluţie de 84E (120 mg, 0,55 mmol) în THF (5 mL) au fost adăugaţi 63A (88 mg, 0,55 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,3 mL, 1,7 mmol). După agitarea la 80 °C pentru 18 de ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (50 mL), spălată cu apă (50 mL) şi soluţie salină (50 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul brut a fost apoi diluat cu THF (10 mL) şi au fost adăugate 2,4-dimetoxibenzilamină (0,4 mL, 2,6 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,3 mL, 1,7 mmol). După agitarea la 100 °C pentru 18 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (50 mL), spălată cu apă şi soluţie salină, uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a furniza 63B. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,1 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 6,2, 2,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,34 -1,23 (m, 5H), 0,88 (t, J = 6,9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, cloroform-d) δ -121,51 (d, J = 422,9 Hz). LCMS (m/z): 472,21 [M+H]+; tR = 0,91 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (63C). La o soluţie de 63B (104 mg, 0,22 mmol) în THF (5 mL) a fost adăugată hidrura de litiu şi aluminiu în Et2O (2M, 0,30 mL, 0,60 mmol). După 5 ore, reacţia a fost stinsă cu H2O (1 mL) şi 2M NaOH(aq) şi apoi filtrată. Soluţia-mamă a fost apoi diluată cu EtOAc (30 mL), spălată cu soluţie salină Rochelle (25 mL), H2O (25 mL) şi soluţie salină (25 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a furniza 63C. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,1 (d, J =2,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,57 - 4,52 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 4H), 3,75 (s, 2H), 1,92 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,74 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 1,40 - 1,37 (m, 3H), 1,32 (td, J = 13,4, 12,4, 6,3 Hz, 4H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, cloroform-d) δ -121,34. LCMS (m/z): 444,20 [M+H]+; tR = 0,94 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza 2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (63). La 63C (22 mg, 0,05 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 30 de minute, amestecul reacţiei a fost diluat cu MeOH (5 mL). După agitarea pentru 18 ore, amestecul a fost filtrat şi concentrat in vacuo. Co-evaporarea cu MeOH (x3) a furnizat 63 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,70 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,09 (ddd, J = 13,9, 10,9, 5,3Hz, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,42 -1,28 (m, 6H), 0,95 - 0,87 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,47, -118,23 (d, J = 8,6 Hz). LCMS (m/z): 294,12 [M+H]+; tR = 0,68 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 64
Sinteza (S)-2-amino-2-metilhexan-1-ol (64A). La hidroclorura acidului (2S)-2-amino-2-metilhexanoic (250 mg, 1,4 mmol, furnizată de Astatech) în THF (5 mL) a fost adăugată picătură cu picătură soluţia complexului boran-tetrahidrofuran în THF (1M, 5.5 mL) în 5 minute. După 24 de ore, reacţia a fost stinsă cu MeOH (1 mL) şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost absorbit în DCM (10 mL), filtrat şi concentrat in vacuo pentru a furniza 64A brut. LCMS (mlz): 131,92 [M+H]+; tR = 0,57 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (S)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (64). La o soluţie de 43B (140 mg, 78 mmol) şi 64A (125 mg, 0,95 mmol) în NMP (7,5 mL), a fost adăugat DBU (0,35 mL, 2,4 mmol), urmat de BOP (419 mg, 0,95 mmol). După 16 ore, amestecul reacţiei a fost supus la HPLC de preg. (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 50% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a furniza, după îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 64 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,09 (ddd, J = 13,9, 10,8, 5,2 Hz, 1H), 1,92 (ddd, J = 13,6, 10,9, 5,4 Hz, 1H), 1,54 (s, 4H), 1,40 - 1,31 (m, 5H), 1,00 - 0,85 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,62, -118,22 (d, J = 8,7 Hz). LCMS (m/z) 294,09 [M+H]+; tR = 0,79 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 65
Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamidă (65A). La o soluţie de 19B (112 mg, 0,48 mmol) în THF (5 mL) a fost adăugat 61E (100 mg, 0,48 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,25 mL, 1,4 mmol). După agitare la 80 °C pentru 18 ore, 2,4-dimetoxibenzilamină (0,75 mL, 5,0 mmol) a fost adăugată şi amestecul a fost încălzit la 100 °C. După 18 ore, reacţia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu EtOAc (50 mL), spălată cu apă (50 mL) şi soluţie salină (50 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a furniza 65A LCMS (m/z): 509,30 [M+H]+; tR = 0,89 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamidă (65). La 65A (21 mg, 0,04 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 30 minute, amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost co-evaporat cu MeOH (10 mL x 3). Reziduul rezultat a fost suspendat în MeOH (10 mL), filtrat şi concentrat in vacuo pentru a furniza 65 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,91 (d, J =2,1 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,34 (dd, J =7,5, 3,9 Hz, 5H), 0,94 - 0,89 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,91. LCMS (m/z): 351,29 [M+H]+; tR = 0,69 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 66
Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamidă (66A). La 65A (128 mg, 0,26 mmol) în 1,4-dioxan (10 mL) şi apă (10 mL) a fost adăugat acid metilboronic (61 mg, 1,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladium(0) (51 mg, 0,05 mmol), şi fosfat de potasiu tribazic (163 mg, 0,77 mmol). Amestecul reacţiei a fost încălzit la 150 °C într-un reactor cu microunde pentru 30 minute. Amestecul reacţiei a fost diluat cu apă (50 mL), şi extras cu EtOAc (3 x 25 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (50 mL) şi soluţie salină (50 mL), uscate peste Na2SO4, şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu EtOAc-MeOH pentru a furniza 66A. LCMS (m/z): 481,30 [M+H]+; tR = 0,89 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamidă (66). La 66A (54 mg, 0,11 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 60 minute, amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH (10 mL x 3). Reziduul rezultat a fost suspendat în MeOH (10 mL), filtrat şi concentrat in vacuo pentru a furniza 66 ca sare TFA. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,94 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,17 (ddd, J = 13,4, 11,4, 4,7 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,88 (ddd, J = 16,1, 8,9, 4,4 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,39 - 1,29 (m, 4H), 0,97 - 0,86 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,86. LCMS (m/z): 331,34 [M+H]+; tR = 0,93 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 67
Sinteza metil 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinat (67B). La o soluţie de metil 3-amino-5-fluoropicolinat 67A (270 mg, 2 mmol, 1,0 echiv., furnizat de Astatech, Inc.) în acetonitril (2 mL, 0,1M soluţie) a fost adăugat NBS (311 mg, 2,2 mmol, 1,1 echiv.) în 2 minute la temperatura camerei. După 18 ore, reacţia a fost stinsă cu apă (50 mL) şi amestecul a fost extras cu EtOAc (50 mL), spălat cu apă (50 mL) şi soluţie salină (50 mL), apoi uscat peste Na2SO4, filtrat şi apoi concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe coloană de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexani pentru a furniza 67B. LCMS (m/z): 250,1 [M+H]+; tR = 0,71 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza metil 3-amino-5-fluoro-6-metilpicolinat (67C). Metil 3-amino-6-bromo-5-fluoropicolinat 67B (50 mg, 0,2 mmol, 1 echiv.) într-o fiolă cu microunde a fost tratat cu dioxan (2 mL) şi apă (2 mL), împreună cu acid metilboronic (36,05 mg, 0,06 mmol, 3 echiv.), fosfat de potasiu tribazic (85,23 mg, 0,4 mmol, 2 echiv.) şi paladiu(0) tetrakis(trifenilfosfină) (46,4 mg, 0,04 mmol, 0,2 echiv.). Amestecul a fost încălzit la 120 °C pentru 20 min. şi amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (20 mL) şi H2O (20 mL). Straturile organice au fost combinate, uscate peste MgSO4 apoi filtrate şi straturile volatile au fost îndepărtate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a furniza 67C. LCMS (m/z): 184,88 [M+H]+; tR = 0,54 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza 2-amino-7-fluoro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (67D). Un balon care conţine metil 3-amino-5-fluoro-6-metilpicolinat 67C (95 mg, 0,52 mmol) a fost tratat cu hidroclorură de cloroformamidină (118 mg, 1,03 mmol, furnizată de Oakwood Scientific, Inc.). Amestecul a fost încălzit la 160 °C peste noapte. Amestecul a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei, diluat cu EtOAc (100 mL), filtrat şi apoi solidele au fost colectate cu apă (50 mL) şi dietileter (50 mL). Solidul a fost lăsat să se usuce la aer pentru a furniza 67D care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 195,03 [M+H]+; tR = 0,31 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (S)-2-((2-amino-7-fluoro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pentan-1-ol (67). La un balon care conţine 2-amino-7-fluoro-6-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-ol 67D (5 mg, 0,026 mmol) a fost adăugat DMF (2 mL) împreună cu 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en soluţie 1M în THF (0,01 mL, 0,08 mmol), hexafluorofosfat de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfoniu (22,78 mg, 0,05 mmol) şi (S)-(+)-2-amino-1-pentanol, (10,63 mg, 0,1 mmol). S-a permis agitarea reacţiei peste noapte şi apoi a fost supusă la HPLC (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA utilizând o coloană Hydro-RP) pentru a furniza, după îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 67 ca sare TFA a acestuia.; tR = 0,57 min. la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,52 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,73 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,61 (d, J= 2,9 Hz, 3H), 1,71 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 - 1,37 (m, 1H), 1,29 (s, 5H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,42; LCMS (m/z): 280,1 [M+H]+
Exemplul 68
Sinteza (R)-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-ol (68A). Într-o fiolă cu microunde care conţine (R)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol 70B (22 mg, 0,049 mmol, 1 echiv.) au fost adăugaţi 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenil (2,35 mg, 0,01 mmol), tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(0) (0,9 mg, 0,005 mmol, 20 mol%) împreună cu dioxan (2,5 mL) şi KOH(aq) (1 mL, 0,08M). Amestecul a fost încălzit la 150 °C pentru 30 min. într-un reactor cu microunde. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 ml) şi H2O (50 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste MgSO4, filtrat şi concentrat in vacuo. Materialul brut 68A a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 428,2 [M+H]+; tR = 0,78 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-amino-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-ol (68). O soluţie de (R)-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-4-((1-hidroxihexan-2-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-7-ol 68A (21 mg, 0,05 mmol, 1 echiv..) în DCM (2 mL) a fost tratată cu TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiei de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 68 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 278,3 [M+H]+; tR = 0,55 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,61 - 8,34 (m, 1H), 8,19 - 7,98 (m, 1H), 4,39 (ddd, J = 18,0, 9,2, 5,3 Hz, 2H), 3,77 (dt, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 1,74 - 1,50 (m, 6H), 1,34 - 1,09 (m, 10H), 0,79 (tt, J = 6,9, 1,3 Hz, 6H), 0,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,55
Exemplul 69
Sinteza 2-amino-7-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (69B). Metil 3-amino-5-(trifluorometil)picolinatul 69A(300 mg, 0,001 mol, 1 echiv., furnizat de J&W Pharmlab, LLC) a fost tratat cu hidroclorură de cloroformamidină (390 mg, 0,003 mmol, 2,5 echiv.) şi dimetilsulfon (1,28 g, 0,014 mol, 10 echiv.). Amestecul a fost încălzit la 200 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei, filtrat şi apoi spălat cu apă (50 mL) şi dietileter (50 mL). Reziduul a fost lăsat să se usuce la aer pentru a furniza 69B care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 231 [M+H]+; tR = 0,48 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (S)-2-((2-amino-7-(trifluorometil)-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol(69). 2-amino-7-(trifluorometil)pirido[3,2-d]pirimidin-4-ol, 69B (100 mg, 0,44 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en soluţie 1M în THF (0,19 mL, 1,3 mmol, 3 echiv.). A fost adăugat hexafluorofosfat de (Benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfoniu (249,83 mg, 0,56 mmol, 1,3 echiv.), urmat de (S)-(+)-2-Amino-1-pentanol (112,06 mg, 1,09 mmol, 2,5 echiv.)) şi (5 mL). După 16 ore, amestecul reacţiei a fost diluat cu apă (5 mL) şi supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după ce fracţiile de produs au fost colectate şi straturile volatile înlăturate in vacuo, 69 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 316,16 [M+H]+; tR = 0,59 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,94 - 8,53 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,71 - 3,54 (m, 2H), 3,42 - 3,24 (m, 2H), 2,72 - 2,55 (m, 2H), 1,59 (td, J = 8,2, 6,6 Hz, 3H), 1,37 - 1,20 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 4H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -64,83, -77,69.
Exemplul 70 & Exemplul 71
Sinteza (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (70A). O soluţie de 2,4,7-tricloropirido[3,2-d]pirimidină 19B (250 mg, 1,06 mmol, 1 echiv.) în dioxan (4 mL) a fost tratată cu N,N-diizopropiletilamină (0,22 mL, 1,2 mmol, 1,5 echiv.) şi (R)-(-)-2-amino-1-hexanol (312,38 mg, 3,02 mmol, 2,5 echiv.). S-a permis agitarea reacţiei pentru 1 oră şi produsul care s-a format, 70A, a fost trecut mai departe direct în următoarea reacţie fără izolare.
Sinteza (R)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimethoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (70B). Soluţia de (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol 70A (315 mg, 1,06 mmol, 1 echiv.), preparată conform descrierii, a fost tratată cu dioxan (4 mL) urmat de N,N-diizopropiletilamină (0,38 mL, 2 mmol, 2 echiv.) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,47 mL, 3,1 mmol, 3 echiv.). Reacţia a fost încălzită la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste Na2SO4, apoi filtrat şi concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexani pentru a furniza compusul 80E indicat în titlul brevetului. LCMS (m/z): 446,9 [M+H]+; tR = 0,78 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (70C). O fiolă cu microunde conţinând (R)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol 70 B (50 mg, 0,11 mmol, 1 echiv.) a fost tratată cu viniltrifluoroborat de potasiu (26,59 mg, 0,28 mmol, 2,5 echiv.), fosfat de potasiu tribazic (71,4 mg, 0,34 mmol, 3 echiv.), paladium(0)-tetrakis(trifenilfosfină) (25,91 mg, 0,02 mmol, 0,2 echiv.), dioxan (2,0 mL) şi apă (2 mL). Amestecul a fost încălzit la 150 °C pentru 60 min. într-un reactor cu microunde. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste Na2SO4, filtrat şi concentrat in vacuo pentru a furniza materialul brut 70C care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 438,27 [M+H]+; tR = 0,82 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (70). O soluţie de (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol, 70C (49 mg, 0,08 mmol, 1 echiv.) în DCM (2 mL) a fost tratată cu TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după ce fracţiile de produs au fost colectate şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 70 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 288,17 [M+H]+; tR = 0,61 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 17,7, 11,1 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,47 - 4,31 (m, 1H), 3,71 - 3,51 (m, 2H), 1,77 - 1,47 (m, 2H), 1,35 - 1,16 (m, 5H), 0,93 - 0,71 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,60.
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-etilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (71). (R)-2-((2-amino-7-vinilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol, 70 (25 mg, 0,09 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu Pd/C (Degussa 10 wt%, 50 mg) şi EtOH (5 mL) şi amestecul a fost agitat sub hidrogen. După mai multe ore, solidul a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 50% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Gemini C18) pentru a furniza, după ce fracţiile de produs au fost colectate şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 71 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 290,42 [M+H]+; tR = 0,70 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,60 - 8,42 (m, 1H), 7,63 (td, J = 1,6, 0,9 Hz, 1H), 4,61 - 4,44 (m, 1H), 3,82 - 3,63 (m, 2H), 2,85 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,84 - 1,64 (m, 3H), 1,46 - 1,15 (m, 9H), 0,97 - 0,81 (m, 4H). 19F NMR (377 MHz, MeOH-d4) δ -77,47.
Exemplul 72
Sinteza (3R,5R,6S)-tert-butil3-(but-3-en-1-il)-2-oxo-5,6-difenilmorfoline-4-carboxilat (72B). Începând cu o soluţie agitată de (2S,3R)-tert-butil 6-oxo-2,3-difenilmorfolin-4-carboxilat 72A (1500 mg, 4 mmol, 1 echiv., furnizat de Sigma-Aldrich) şi 4-iodobuten (3862,41 mg, 0,02 mol, 5 echiv., furnizat de Sigma-Aldrich) în THF anhidru (24 mL) şi HMPA (2,5 mL), răcit la -78 °C, 1M amidă de bis(trimetilsilil) de sodiu a fost adăugat în THF (6,37 mL, 6,37 mmol, 1,5 echiv.) picătură cu picătură sub argon. După 10 min., amestecul reacţiei a fost agitat la -40 °C pentru 4 ore. Reacţia a fost stinsă cu EtOAc şi turnată într-un amestec de EtOAc (50 mL) şi o soluţie apoasă de 1M NH4Cl (50 mL). Stratul organic a fost separat, spălat cu apă (50 mL) şi soluţie salină (50 mL), uscat peste Na2SO4 , filtrat şi straturile volatile au fost îndepărtate in vacuo pentru a oferi un reziduu. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexani pentru a permite compusul 72B indicat în titlul brevetului. LCMS (m/z): 307,98 [M+H-Boc]+; tR = 1,28 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-aminohex-5-enoat (72C). Un balon cu 2 gâturi care conţine litiu (91,98 mg, 13,25 mmol, 15 echiv.) a fost răcit la -40 °C înainte ca amoniul lichid (15 mL) să fie adăugat în balon prin condensare cu ajutorul unui aparat cu deget rece. Apoi a fost adăugat intermediarul 72B (360 mg, 0,88 mmol, 1 echiv.) în THF (2 mL). Reacţia a fost menţinută la -40 °C pentru 1 oră şi apoi stinsă lent cu NH4Cl solution (5 mL), perioadă după care a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei. Reacţia a fost apoi diluată cu dietileter (50 mL) şi apă (50 mL) şi stratul de dietileter a fost separat. La stratul apos a fost apou adăugat 1 N HCl până la pH 5, urmat de extragerea cu EtOAc (50 mL). Fiecare dintre straturile organice a fost spălat separat cu NH4Cl saturat (50 mL) şi apoi combinat, uscat peste MgSO4, filtrat şi concentrat in vacuo. DCM (10 mL) a fost adăugat la reziduu, urmat de MeOH (1 mL), (trimetilsilil)diazometan (2,0M soluţie în hexani) (0,29 mL, 2,20 mmol, 12 echiv.). După ce a fost agitată pentru 1 oră, reacţia a fost concentrată sub presiune redusă. Reziduul brut a fost tratat cu DCM (5 mL) şi TFA (5 mL). După ce a fost agitată pentru 2 ore, reacţia a fost concentrată sub presiune redusă.Amestecul a fost agitat pentru 2 ore şi apoi concentrat sub presiune redusă pentru a furniza 74C brut care a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Sinteza (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (72D). O soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (110 mg, 0,55 mmol, 1,1 echiv.) în dioxan (4 mL) a fost tratată cu N,N-diizopropiletilamină (0,14 mL, 0,9 mmol, 2 echiv.) şi apoi (R)-metil 2-aminopent-4-enoatul 72C (112 mg, 0,46 mmol, 1 echiv.). S-a permis agitarea reacţiei pentru 1 oră pentru a furniza 72D care a fost utilizat direct în soluţie. LCMS (m/z): 307,80 [M+H]+; tR = 1,09 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hex-5-enoat (72E). Soluţia de brută care conţine (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol 72D (128 mg, 0,42 mmol, 1 echiv.) a fost tratată cu N,N-diizopropiletilamină suplimentară (0,15 mL, 0,84 mmol, 2 echiv.) şi apoi cu 2,4-dimetoxibenzilamină (0,47 mL, 0,85 mmol, 2 echiv.). Reacţia a fost încălzită la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost apoi partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste Na2SO4, filtrat şi apoi concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexani pentru a furniza compusul 72E indicat în titlul brevetului. LCMS (m/z): 438,52 [M+H]+; tR = 0,91 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-en-1-ol (72F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hex-5-enoatul 72E (43 mg, 0,1 mmol, 1 echiv.) a fost dizolvat în THF (5 mL) şi a fost adăugată 1M hidrură de litiu şi aluminiu în dietileter (0,29 mL, 0,29 mmol, 3 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat la temperatura camerei pentru 2. Amestecul reacţiei a fost stins cu apă (50 mL) şi extrasă cu EtOAc (50 mL). Stratul organic a fost uscat peste Na2SO4, filtrat şi apoi concentrat in vacuo. Reziduul brut 72F (40 mg) a fost apoi utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 410,52 [M+H]+; tR = 0,85 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hex-5-en-1-ol (72). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hex-5-en-1-ol 72F (40 mg, 0,09 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 72 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 260,14 [M+H]+; tR = 0,58 min, la metoda LC/MS A.1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,66 (ddd, J = 10,3, 4,2, 1,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,65 (m, 2H), 5,86 (ddt, J = 16,9, 10,3, 6,7 Hz, 1H), 5,15 - 4,90 (m, 2H), 4,63 - 4,43 (m, 1H), 2,29 - 2,06 (m, 2H), 2,00 - 1,71 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,31, -77,69.
Exemplul 73
Sinteza (2R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluorohexanoat (73A). Hexahidratul oxalat de fier(III) (172 mg, 0,36 mmol, 2 echiv.) a fost agitat în apă (10 mL) până s-a dizolvat complet (de obicei 1-2 ore). Soluţia galbenă limpede a fost răcită la 0 °C şi degazeificată pentru 10 min. Selectfluor (126 mg, 0,36 mmol, 2 echiv.) şi MeCN (5 mL) au fost adăugate la amestecul reacţiei. O soluţie de (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hex-5-enoat 72E (78 mg, 0,18 mmol, 1 echiv.) în MeCN (5 mL) a fost adăugată la amestecul reacţiei urmată de hidroborură de sodiu (23,6 mg, 0,62 mmol, 3,5 echiv.) la 0 °C. După 2 min., amestecul reacţiei a fost tratat cu o porţiune suplimentară de NaBH4 (24 mg, 0,62 mmol, 3.5 echiv.). Amestecul rezultat a fost agitat pentru 30 min. şi apoi stins prin adăugarea de 28-30% NH4OH apos (4 mL). Amestecul a fost extras cu 10% MeOH în CH2Cl2 şi stratul organic a fost uscat peste Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexani pentru a furniza 73A. LCMS (m/z): 458,63 [M+H]+; tR = 0,91 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluorohexan-1-ol (73B). (2R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluorohexanoatul 73A (43 mg, 0,1 mmol, 1 echiv.) a fost testat cu THF (5 mL) şi 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (0,29 mL, 0,29 mmol, 3 echiv.). S-a permis agitarea amestecului reacţiei la temperatura camerei pentru 2 ore. Amestecul reacţiei a fost stins cu apă (50 mL) şi extrasă cu EtOAc (50 mL). Straturile organice au fost combinate, uscate peste Na2SO4 şi concentrate in vacuo. Materialul brut 73B a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 430,19 [M+H]+; tR = 0,82 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (2R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluorohexan-1-ol (73). (2R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluorohexan-1-ol 73B (40 mg, 0,09 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 73 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 280,12 [M+H]+; tR = 0,59 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,50 (m, 1H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,89 - 1,61 (m, 4H), 1,60 - 1,39 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,66, - 220,85 (ddd, J = 47,6, 25,5, 22,1 Hz).
Exemplul 74
Sinteza (3R,5R,6S)-tert-butil 3-(4-fluorobutil)-2-oxo-5,6-difenilmorfoline-4-carboxilat (74B). O soluţie agitată de (2S,3R)-tert-butil 6-oxo-2,3-difenilmorfolin-4-carboxilat 72A (1000 mg, 2,8 mmol, 1 echiv.) şi 1-bromo-4-fluorobutan (2,57 g, 13,5 mmol, 4,5 echiv., furnizată de Sigma-Aldrich) în THF anhidru (10 mL) şi HMPA (1 mL) a fost răcită la -78 °C şi tratată picătură cu picătură cu 1M bis(trimetilsilil) amidă de litiu în THF (4,2 mL, 4,2 mmol, 1,5 echiv.) sub argon. După 10 min., amestecul reacţiei a fost agitat la -40 °C pentru 4 ore. Reacţia a fost stinsă cu EtOAc şi turnată într-un amestec de EtOAc (50 mL) şi o soluţie apoasă de NH4Cl (50 mL, 1 M). Stratul organic a fost separat şi concentrat in vacuo pentru a furniza un reziduu brut care a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0% până la 100% EtOAc în hexani, pentru a permite compusul 74B indicat în titlul brevetului LCMS (m/z): 328,9 [M+H-Boc]+; tR = 1,38 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-amino-6-fluorohexanoat (74C). Un balon cu 2 gâturi care conţine litiu (170 mg, 24,5 mmol, 15 echiv.) a fost răcit la -40 °C înainte ce amoniul lichid (15 mL) să fie adăugat printr-un deget rece. La amestecul albastru adânc a fost adăugat (3R,5R,6S)-tert-butil 3-(4-fluorobutil)-2-oxo-5,6-difenilmorfolin-4-carboxilat 74B (700 mg, 1,6 mmol, 1 echiv.). Amestecul reacţiei a fost menţinut la această temperatură pentru 1 oră şi apoi lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Reacţia a fost stinsă lent cu NH4Cl soluţie şi diluată cu dietileter şi stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost ajustat la pH 5 cu 1N HCl şi a fost apoi extras cu EtOAc. Straturile organice au fost spălate cu NH4C1 saturat, uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduurile organice au fost combinate şi tratate cu DCM (10 mL) şi MeOH (1 mL) împreună cu (trimetilsilil)diazometan (2,0M soluţie în hexani, 0,50 mL, 3,2 mmol, 4 echiv.). După 1 oră, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul reziduului brut a fost tratat cu DCM (5 mL) şi TFA (5 mL). Amestecul a fost agitat pentru 2 ore şi apoi concentrat sub presiune redusă pentru a furniza 74C brut care a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Sinteza (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluorohexanoat (74D). 2,4,-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (163 mg, 0,82 mmol, 1,1 echiv.) a fost dizolvată în dioxan (6 mL), N,N-diizopropiletilamină (0,53 mL, 2,9 mmol, 4 echiv.) şi (R)-metil-2-amino-6-fluorohexanoat 74C (205 mg, 0,74 mmol, 1 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 1 oră şi apoi amestecul 74D a fost utilizat direct. LCMS (m/z): 326,80 [M+H]+; tR = 1,04 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluorohexanoat (74E). O soluţie de (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluorohexanoat 74D (243 mg, 0,74 mmol, 1 echiv.), preparată conform descrierii, a fost tratată cu 2,4-dimetoxibenzilamină (0,22 mL, 1,49 mmol, 2 echiv.). Reacţia a fost încălzită la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste Na2SO4 şi concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexani pentru a furniza 74E. LCMS (m/z): 445,61 [M+H]+; tR = 0,87 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluorohexan-1-ol (74F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluorohexanoatul 74E (236 mg, 0,52 mmol, 1 echiv.) a fost testat cu THF (5 mL) şi 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (1,5 mL, 1,54 mmol, 3 echiv.). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei. După2 ore, reacţia a fost stinsă cu apă (50 mL) şi extrasă cu EtOAc (50 mL). Stratul organic a fost uscat peste Na2SO4 şi concentrat in vacuo. Materialul brut 74F a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 430,52 [M+H]+; tR = 0,79 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluorohexan-1-ol (74). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6-fluorohexan-1-ol 74F (80 mg, 0,18 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 74 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 280,15 [M+H]+; tR = 0,56 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,50 (m, 1H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,89 - 1,61 (m, 4H), 1,60 - 1,39 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,66, -220,85 (ddd, J = 47,6, 25,5, 22,1 Hz).
Exemplul 75
Sinteza (3R,5R,6S)-tert-butil 2-oxo-3-pentil-5,6-difenilmorfoline-4-carboxilat (75B). O soluţie agitată de (2S,3R)-tert-butil 6-oxo-2,3-difenilmorfolin-4-carboxilat 72A (1000 mg, 2,8 mmol, 1 echiv., furnizat de Sigma-Aldrich) şi 1-iodopentan (1,8 mL, 14,2 mmol, 5 echiv., furnizat de Sigma-Aldrich) în THF anhidru (15 mL) şi HMPA (1,5 mL), răcit la -78°C, a fost tratat picătură cu picătură cu 1M amidă de bis(trimetilsilil) de litiu în THF (4,2 mL, 1,5 echiv.) sub argon. După 10 min., amestecul reacţiei a fost agitat la -40 °C pentru 4 ore. Amestecul reacţiei a fost stins cu EtOAc şi turnat într-un amestec de EtOAc (50 mL) şi o soluţie apoasă de NH4Cl (50 mL, 1 M). Stratul organic a fost separat şi concentrat in vacuo pentru a furniza un reziduu brut care a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0% până la 100% EtOAc în hexani pentru a permite 74BB. LCMS (m/z): 310,08 [M+H]+; tR = 0,1,33 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-aminoheptanoat (75C). Un balon cu 2 gâturi care conţine litiu (110 mg, 15,9 mmol, 15 echiv.) a fost răcit la -40 °C înainte ce amoniul lichid (15 mL) să fie adăugat printr-un deget rece. La amestecul albastru adânc a fost adăugat (3R,5R,6S)-tert-butil 2-oxo-3-pentil-5,6-difetilmorfolin-4-carboxilat 75B (450 mg, 1,06 mmol, 1 echiv.). Reacţia a fost menţinută la această temperatură pentru 1 oră şi apoi lăsată să se încălzească la temperatura camerei. Reacţia a fost stinsă lent cu soluţie de NH4Cl (5 mL) şi diluată cu eter (50 mL) şi separată. La stratul apos a fost apou adăugat 1N HCl până la pH 5, care a fost apoi extras cu EtOAc (50 mL). Fiecare dintre straturile organice a fost apoi spălat separat cu NH4Cl saturat, apoi combinat, uscat peste MgSO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost tratat cu DCM (10 mL) şi MeOH (1 mL) împreună cu (trimetilsilil)diazometan, 2,0M soluţie în hexani (1,1 mL, 2,1 mmol, 4 echiv.). După 1 oră, reacţia a fost concentrată sub presiune redusă şi reziduul a fost dizolvat în DCM (5 mL) şi TFA (5 mL). Amestecul a fost agitat pentru 2 ore şi apoi concentrat sub presiune redusă pentru a permite 75C brut care a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Sinteza (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptanoat (75D). O soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (89 mg, 0,44 mmol, 1,2 echiv.) în THF (5 mL) a fost tratată cu N,N-diizopropiletilamină (0,26 mL, 1,76 mmol, 4 echiv.) şi (R)-metil 2-aminoheptoanoatul 75C (71 mg, 0,44 mmol, 1 echiv., sare TFA). Reacţia a fost agitată pentru 1 oră şi apoi amestecul care conţine 75D a fost utilizat fără purificare. LCMS (m/z): 323,8 [M+H]+; tR = 1,32 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptanoat (75E). La soluţia care conţine (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptanoatul 75D (120 mg, 0,37 mmol, 1 echiv.), preparată conform descrierii, a fost adăugată 2,4-dimetoxibenzilamină (0,17 mL, 1,1 mmol, 3 echiv.). Amestecul reacţiei a fost încălzit la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Stratul organic a fost separat, uscat şi concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexani pentru a furniza compusul 75E indicat în titlul brevetului. LCMS (m/z): 454,6 [M+H]+; tR = 1,02 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-1-ol (75F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptanoatul 75E (169 mg, 0,37 mmol, 1 echiv.) a fost dizolvat în THF (5 mL) şi tratat cu 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (1,1 mL, 1,1 mmol, 3 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat la temperatura camerei. După 2 ore, reacţia a fost stinsă cu apă şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice au fost separate, uscate şi concentratein vacuo. Produsul brut 75F a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 426,4 [M+H]+; tR = 0,95 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-1-ol (75). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-1-ol 75F (20 mg, 0,05 mmol, 1 echiv.) a fost dizolvat în DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 75 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 276,4 [M+H]+; tR = 0,71 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,66 (m, 2H), 4,66 - 4,43 (m, 1H), 3,73 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,81 - 1,57 (m, 2H), 1,51 - 1,20 (m, 9H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,55.
Exemplul 76 şi Exemplul 77
Sinteza (SR)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-iodopropanoat (76B). (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxipropanoatul 76A (6 g, 27,37 mmol, furnizat de Sigma-Aldrich) a fost tratat cu DMF (100 mL) şi răcit la 0 °C înainte de a fi adăugată lent iodura de metiltrifenoxifosfoniu (16,1 g, 35,58 mmol, 1,3 echiv., furnizat de Sigma-Aldrich). Amestecul reacţiei a fost agitat peste noapte şi solidul NaHCO3 (14 g) şi apa (100 mL) au fost adăugate la reacţie. Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 15 min. şi apoi amestecul a fost extras cu hexani în dietileter, (1:1) (2 x 250 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu 0,5M NaOH soluţie (3 x 75 mL) şi NH4Cl saturat (75 mL), uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă pentru a permite produsul brut 76B. LCMS (m/z): 331,13 [M+H]+; tR = 1,16 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-5-metilhex-5-enoat (76C). A fost adăugat praf de zinc (2,4 g, 36,4 mmol, 4 echiv.) la iod (93 mg, 0,37 mmol, 0,04 echiv.) într-un balon cu trei gâturi şi fundul rotund şi încălzit în vid pentru 10 min. Balonul a fost spălat cu azot şi evacuat de trei ori. (S)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-iodopropanoatul 76B (3000 mg, 9,11 mmol) a fost dizolvat în DMF uscat (5 mL) şi adăugat la suspensia apoasă de zinc la 0 °C. Amestecul reacţiei a fost agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Complexul de bromură-dimetilsulfură de cupru (I) (187,39 mg, 0,91 mmol, 0,1 echiv., furnizat de Sigma-Aldrich) a fost aşezat într-un balon separat cu trei gâturi şi uscat uşor sub vacuum până când s-a observat o schimbare de culoare de la alb la verde. Au fost adăugaţi DMF uscat (4 mL) şi 3-cloro-2-metilpropen (1,34 mL, 13,67 mmol, furnizat de Sigma-Aldrich) şi reacţia a fost răcită la -15 °C. Odată ce a fost finalizată inserţia de zinc din prima etapă, agitarea a fost oprită şi zincul a fost lăsat să se aşeze. Supernatantul a fost îndepărtat prin seringă şi adăugat picătură cu picătură la electrofil şi amestecul cu catalist de Cu la -15 °C. Baia rece a fost îndepărtată şi amestecul reacţiei a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 zile. A fost adăugat EtOAc (100 mL), iar reacţia a fost agitată pentru 15 min. Amestecul reacţiei a fost spălat cu 1M Na2S2O3 (100 mL), apă (2 × 100 mL) şi soluţie salină (100 mL), uscată peste MgSO4, filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a furniza 76C. LCMS (m/z): 157,95 [M+H-Boc]+; tR = 1,16 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-amino-5-metilhex-5-enoat (76D). (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)heptanoatul 76C (655 mg, 3 mmol) a fost tratat cu DCM (5 mL) şi TFA (5 mL) şi agitat pentru 2 ore. Amestecul a fost apoi concentrat sub presiune redusă pentru a furniza 76D care a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Sinteza (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-enoat (76E). 2,4,-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (466 mg, 2 mmol, 1 echiv.) a fost tratată cu THF (10 mL), urmată de N,N-diizopropiletilamină (1,66 mL, 9 mmol, 4 echiv.) şi apoi de (R)-metil-2-amino-5-metilhex-5-enoatul 76D (593 mg, 2 mmol, 1 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 1 oră şi apoi produsul 76E a fost utilizat direct. LCMS (m/z): 321,2 [M+H]+; tR = 1,19 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-enoat (76F). Soluţia de (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-enoat 76E (748 mg, 2 mmol, 1 echiv.), preparată conform descrierii, a fost tratată cu 2,4-dimetoxibenzilamină (0,69 mL, 5 mmol, 2 echiv.) şi N,N-diizopropiletilamină (1,66 mL, 9 mmol, 4 echiv.). Amestecul reacţiei a fost încălzit la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste MgSO4, şi concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a furniza compusul 76F indicat în titlul brevetului (LCMS (m/z): 452,55 [M+H]+; tR = 0,97 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhexanoat (76G). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-enoatul 76F (35 mg, 0,08 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu Pd/C (50 mg) şi EtOH (5 mL) şi apoi agitat sub hidrogen. După 4 ore, solidul a fost îndepărtat prin filtrare şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat al 76G a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 454,24 [M+H]+; tR = 1,06 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhexan-1-ol (76H). (2R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhexanoatul 76G (32 mg, 0,37 mmol, 1 echiv.) a fost testat cu THF (5 mL) şi 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (0,2 mL, 0,2 mmol, 3 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 2 ore şi apoi stins cu apă (50 mL) şi extrasă cu EtOAc (50 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste MgSO4, şi concentrat in vacuo. Materialul brut 76H a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 426,23 [M+H]+; tR = 0,96 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhexan-1-ol. (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhexan-1-ol (76). Compusul 76H (25 mg, 0.,05 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 76. LCMS (m/z): 276,13 [M+H]+; tR = 0,70 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-en-1-ol (77A). (2R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-enoatul 76F (40 mg, 90 mmol, 1 echiv.) a fost testat cu THF (5 mL) şi 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (0,27 mL, 0,27 mmol, 3 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 2 ore şi apoi stins cu apă (50 ml) şi extrasă cu EtOAc (50 mL). Straturile organice au fost separate, uscate şi concentrate in vacuo pentru a furniza un reziduu de 77A care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 424,20 [M+H]+; tR = 0,88 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-en-1-ol (77). 77A (40 mg, 0,095 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, compusul indicat în titlul brevetului, 77 , ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 274,43 [M+H]+; tR = 0,65 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,59 - 8,42 (m, 1H), 7,75 - 7,52 (m, 2H), 4,45 - 4,13 (m, 1H), 3,87 - 3,69 (m, 1H), 3,65 - 3,44 (m, 2H), 2,30 (dq, J = 15,0, 7,1 Hz, 1H), 2,01 -1,73 (m, 2H), 1,68 - 1,41 (m, 4H), 1,26 - 1,05 (m, 6H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,52.
Exemplul 78
Sinteza (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-5-oxohexanoat (78A). (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-5-metilhex-5-enoatul 76C (775 mg, 3,01 mmol) a fost tratat cu DCM (20 mL) şi MeOH (5 mL) înainte de a fi răcit la -78 °C. Ozonul a fost barbotat prin amestecul reacţiei. După 10 min., amestecul a fost stins cu dimetilsulfură (0,90 mL, 12 mmol, 4 echiv.) şi lăsat să se încălzească la temperatura camerei. A fost adăugat EtOAc (100 mL), iar reacţia a fost agitată pentru 15 min. Amestecul a fost spălat cu 1M Na2S2O3 (100 mL), apă (2 × 100 mL) şi soluţie salină (100 mL) şi uscat peste MgSO4. Soluţia organică a fost filtrată şi concentrată sub presiune redusă şi reziduul rezultat a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a furniza 78A 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 5,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 3,73 (s, 4H), 2,63 - 2,42 (m, 3H), 2,14 (s, 4H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 1,94 - 1,81 (m, 1H), 1,42 (s, 13H).
Sinteza (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-5,5-difluorohexanoat (78B). (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-5-oxohexanoatul 78A (235 mg, 0,91 mmol) a fost dizolvat în DCM (10 mL), apoi tratat cu DAST 95% (0,36 mL, 2,72 mmol). Reacţia a fost agitată pentur 16 ore. Au fost adăugate EtOAc (50 mL) şi soluţie de NaHCO3 (5 mL), iar reacţia a fost agitată pentru 5 min. Amestecul reacţiei a fost spălat cu 1M Na2S2O3 (100 mL), apă (2 × 100 mL) şi soluţie salină (100 mL) şi uscat peste MgSO4. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0% până la 100% EtOAc în hexani pentru a permite 78B. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 5,04 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,76 (s, 5H), 2,16 - 1,99 (m, 2H), 1,98 - 1,75 (m, 5H), 1,69 - 1,52 (m, 7H), 1,44 (s, 16H), 1,34 - 1,20 (m, 2H), 0,92 - 0,80 (m, 1H). 19F NMR (377 MHz, cloroform-d) δ -92,14 (dq, J = 50,1, 17,0 Hz).
Sinteza (R)-metil 2-amino-5,5-difluorohexanoat (78C). (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-5,5-difluorohexanoatul 78B (36 mg, 0,13 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi produsul brut 78C a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Sinteza (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluorohexanoat (78D). 2,4,-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (33 mg, 0,16 mmol, 1,25 echiv.) a fost tratată cu THF (10 mL), urmată de N,N-diizopropiletilamină (0,18 mL, 1,0 mmol, 8 echiv.) şi de (R)-metil-2-amino-5,5-dluorohexanoatul 78C (36 mg, 0,13 mmol, 1 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 1 oră pentru a genera 78D şi apoi acest amestec a fost utilizat direct. LCMS (m/z): 345,13 [M+H]+; tR = 1,08 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluorohexanoat (78E). Soluţia (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-diftuorohexanoatul 78D (45 mg, 0,13 mmol, 1 echiv.) conform descrierii a fost tratată cu 2,4-dimetoxibenzilamină (0,077 mL, 0,52 mmol, 4 echiv.). Reacţia a fost încălzită la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (100 mL) şi H2O (100 mL). Straturile organice au fost separate, uscate şi concentratein vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a furniza compusul 78E indicat în titlul brevetului. LCMS (m/z): 476,13 [M+H]+; tR = 0,99 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluorohexan-1-ol (78F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluorohexanoatul 78E (26 mg, 0,055 mmol, 1 echiv.) a fost testat cu THF (5 mL) şi 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (0,2 mL, 0,2 mmol, 4 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat la temperatura camerei pentru 2 ore şi apoi reacţia a fost stinsă cu apă (50 mL) şi extrasă cu EtOAc (50 mL). Straturile organice au fost separate, uscate şi concentrate in vacuo. Materialul brut 78E a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 448,12 [M+H]+; tR = 0,91 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluorohexan-1-ol (78). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluorohexan-1-ol 74F (24 mg, 0,055 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 78. LCMS (m/z): 298,10 [M+H]+; tR = 0,60 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,66 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 5H), 7,86 - 7,73 (m, 10H), 4,55 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 5H), 4,30 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (t, J = 5,1 Hz, 12H), 3,34 (s, 3H), 2,05 -1,85 (m, 23H), 1,58 (t, J = 18,5 Hz, 17H), 1,41 - 1,26 (m, 17H), 1,14 (s, 1H), 0,96 - 0,88 (m, 4H), 0,87 (s, 2H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,67, -92,96 (p, J = 17,4 Hz).
Exemplul 79
Sinteza (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-4-oxohexanoat (79A). A fost adăugat praf de zinc (1,58 g, 24,3 mmol, 4 echiv.) la iod (61 mg, 0,24 mmol, 0,04 echiv.) într-un balon cu trei gâturi şi fundul rotund şi încălzit în vid pentru 10 min. Balonul a fost spălat cu azot şi evacuat de trei ori. După răcire, a fost adăugaţi benzen (10 mL) şi DMA (1 mL). 1,2-bromoetan (0,05 mL, 0,61 mmol) şi clorotrimetilsilan (33,01 mg, 0,3 mmol) au fost apoi adăugaţi consecutiv şi acest proces a fost repetat de trei ori pe parcursul a 1 oră. (S)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-iodopropanoatul 76B(2400 mg, 0,6 mmol, 1 echiv.) a fost dizolvat în benzen (10 mL) şi DMA (1 mL) şi adăugat în suspensia apoasă de zinc. După aproximativ 1 oră, diclorura de paladiu (II) bis(trifenilfosfină), (106,62 mg, 0,025 echiv.) şi Tetrakis(trifenilfosfină)paladiu (0) (175,68 mg, 0,025 echiv.) au fost adăugaţi, urmaţi de clorura de propionil (0,8 mL, 0,01 mol, 1,5 echiv.). Amestecul reacţiei a fost încălzit la 70 °C şi agitat pentru 1 oră. A fost adăugat EtOAc (100 mL) şi amestecul reacţiei a fost filtrat peste un tampon de celit. Filtratul a fost spălat cu apă (2 x 100 mL), soluţie salină (100 mL), uscat peste MgSO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a permite 79A. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 5,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,46 (dt, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 18,0, 4,5 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 17,9, 4,4 Hz, 1H), 2,40 (qd, J = 7,3, 1,7 Hz, 2H), 1,40 (s, 10H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Sinteza (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-4,4-difluorohexanoat (79B). (R)-metil2-((tert-butoxicarbonil)amino)-4-oxohexanoatul 79A (475 mg, 1,8 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DAST (0,97 mL, 7,3 mmol, 4 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 16 ore. Au fost adăugate EtOAc (50 mL) şi soluţie de NaHCO3 (5 mL), iar reacţia a fost agitată pentru 5 min. Amestecul reacţiei a fost spălat cu 1M Na2S2O3 (100 mL), apă (2 × 100 mL), soluţie salină (100 mL), uscat peste MgSO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a permite 79B. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,75 (d, J = 0,5 Hz, 5H), 3,35 - 3,17 (m, 2H), 3,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 - 2,27 (m, 3H), 1,89 (ddt, J = 24,1, 16,8, 7,5 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 0,6 Hz, 15H), 1,23 - 1,13 (m, 4H), 1,00 (dt, J = 10,7, 7,5 Hz, 6H). 19F NMR (377 MHz, cloroform-d) δ 93,56 - -109,28 (m).
Sinteza (R)-metil 2-amino-5,5-difluorohexanoat. (R)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-4,4-difluorohexanoatul (79C). Compusul 79B (98 mg, 0,35 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi produsul brut 79C ca sare TFA a acestuia a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Sinteza (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluorohexanoat (79D). 2,4,-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (80 mg, 0,39 mmol, 1 echiv.) a fost tratată cu THF (10 ml), urmată de N,N-diizopropiletilamină (0,28 mL, 1,5 mmol, 4 echiv.) şi apoi de (R)-metil-2-amino-5,5-dluorohexanoatul 79C (110 mg, 0,39 mmol, 1 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 1 oră pentru a forma 79D şi apoi această soluţie a fost utilizată direct. LCMS (m/z): 345,11 [M+H]+; tR = 1,09 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluorohexanoat (79E). Soluţia (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5,5-difluorohexanoatul 79D (45 mg, 0,13 mmol, 1 echiv.), preparată conform descrierii, a fost tratată cu 2,4-dimetoxibenzilamină (0,077 mL, 0,52 mmol, 4 echiv.). Reacţia a fost încălzită la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Straturile organice au fost separate, uscate peste MgSO4 şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0% până la 100% în hexan pentru a furniza 79E. LCMS (m/z): 476,32 [M+H]+; tR = 0,96 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluorohexan-1-ol (79F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluorohexanoatul 79E (35 mg, 0,074 mmol, 1 echiv.) a fost testat cu THF (5 mL) şi 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (0,29 mL, 0,29 mmol, 4 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 2 ore şi apoi reacţia a fost stinsă cu apă (50 mL) şi extrasă cu EtOAc (50 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste MgSO4 şi concentrat in vacuo. Materialul brut 79F a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 448,20 [M+H]+; tR = 0,86 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluorohexan-1-ol (79). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-4,4-difluorohexan-1-ol 79F (24 mg, 0,055 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 79 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 298,11 [M+H]+; tR = 0,63 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,51 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,54 (m, 2H), 3,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,37 - 2,11 (m, 2H), 1,93 - 1,69 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,80, -98,15, -105,45 (m).
Exemplul 80 şi Exemplul 81
Sinteza (R)-metil 2-amino-2-metilpent-4-enoat (80B). Acidul (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-2-metilpent-4-enoic 80A (1 g, 2,8 mmol, 1 echiv., furnizat de Okeanos Inc.) a fost tratat cu DCM (10 mL) şi MeOH (1 mL) împreună cu (trimetilsilil)diazometan (2,0M soluţie în hexani, 2,3 mL, 5,6 mmol, 2,5 echiv.). După 1 oră, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă pentru a furniza un reziduu. Reziduul a fost tratat cu THF (10 mL), urmat de piperidină (0,56 mL, 0,006 mol, 2 echiv.). Amestecul a fost agitat pentru 2 ore şi apoi concentrat sub presiune redusă pentru a furniza 80B care a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Sinteza (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-enoat (80C). 2,4,-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (540 mg, 2,71 mmol, 1 echiv.) a fost tratată cu dioxan (15 ml), urmată de N,N-diizopropiletilamină (1,9 mL, 10,8 mmol, 4 echiv.) şi apoi de (R)-metil-2-amino-2-metilpent-4-enoatul 80B (486 mg, 2,71 mmol, 1 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat la 80 °C pentru 15 minute şi apoi a fost adăugată mai multă 2,4,-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (250 mg, 1,25 mmol). Amestecul a fost agitat la 80 °C peste noapte pentru a forma 80C care a fost apoi utilizat direct. LCMS (m/z): 307,12 [M+H]+; tR = 1,14 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-enoat (80D). Soluţia (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-enoatul 80C (45 mg, 0,13 mmol, 1 echiv.), preparată conform descrierii, a fost tratată cu 2,4-dimetoxibenzilamină (0,80 mL, 5,0 mmol, 2 echiv.). Reacţia a fost încălzită la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Straturile organice au fost separate, uscate peste MgSO4 şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a furniza 80D. LCMS (m/z): 438,20 [M+H]+; tR = 1,04 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-en-1-ol (80E). (2R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpent-4-enoatul 80D (634 mg, 1,44 mmol, 1 echiv.) a fost testat cu THF (20 mL) şi 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (3,6 mL, 3,62 mmol, 2,5 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 2 ore şi apoi reacţia a fost stinsă cu apă (100 mL) şi extrasă cu EtOAc (100 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste MgSO4 şi concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a furniza 80E. LCMS (m/z): 410,17 [M+H]+; tR = 0,97 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpentan-1-ol (80F). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-enoatul 80E (35 mg, 0,09 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu Pd/C (60 mg) şi EtOH (5 mL) şi apoi agitat sub hidrogen. După 24 ore, solidul a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat 80F a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 454,24 [M+H]+; tR = 1,06 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpentan-1-ol (80). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpentan-1-ol 80F (35 mg, 0,09 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 80 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 262,13 [M+H]+; tR = 0,64 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilpentu-4-en-1-ol (81). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-metilhex-5-enoatul 80E (40 mg, 0,10 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 4 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 81 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 260,10 [M+H]+; tR = 0,63 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,59 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 5,87 (ddt, J= 17,5, 10,1, 7,4 Hz, 1H), 5,33 - 4,94 (m, 2H), 3,94 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,97 - 2,76 (m, 1H), 2,70 (ddt, J = 13,9, 7,3, 1,2 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,56.
Exemplul 82
Sinteza 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (82A). Un amestec de 3-amino-5-bromopiridin-2-carboxamidă (3,0 g, 13,9 mmol, 1 echiv., furnizat de Combi-Blocks Inc.), hidroclorură de cloroformamidină (3192,9 mg, 27,8 mmol, 2 echiv.), metilsulfon (13,1 g, 139 mmol, 10 echiv.) în sulfolan (1 mL) într-un tub sigilat, a fost încălzit la 165°C. După 24 de ore, amestecul a fost diluat cu apă şi apoi răcit la temperatura camerei. Reacţia a fost ajustată la pH 12 utilizând NH4OH şi agitată pentru 20 minute. Precipitatele au fost apoi filtrate, clătite cu apă, hexani şi eter şi uscate într-un cuptor cu vid la 100 °C peste noapte pentru a permite 82A care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 242,92 [M+H]+; tR = 0,55 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il 4-metilbenzenesulfonat (82B). 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-olul 82A (1000 mg, 4,2 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu acetonitril (40 mL), urmat de carbonatul de potasiu (1433,4 mg, 10,37 mmol, 2,5 echiv.) şi clorura de p-toluensulfonil (1186,38 mg, 6,22 mmol, 1,5 echiv.). Amestecul reacţiei a fost încălzit la 100 °C şi agitat peste noapte. Amestecul a fost lăsat să se răcească şi apoi a fost diluat cu EtOAc, spălat cu apă şi NH4Cl saturat. Stratul organic a fost uscat peste MgSO4 şi concentrat sub presiune redusă pentru a permite 82B care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 396,98 [M+H]+; tR = 1,15 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (82). 2-Amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4-il 4-metilbenzensulfonatul 82B (50 mg, 0,13 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu acetonitril (5 mL), N,N-diizopropiletilamină (0,07 mL, 0,38 mmol, 3 echiv.) şi (R)-(-)-2-amino-1-hexanol (44,48 mg, 0,38 mmol, 3 echiv.). După 16 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 82 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 342,1 [M+H]+; tR = 0,90 min, on LC/MS Method A, 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,52 (dq, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 3,86 - 3,54 (m, 2H), 1,95 - 1,63 (m, 2H), 1,57 - 1,29 (m, 5H), 1,11 - 0,76 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,42.
Exemplul 83
Sinteza (R)-metil 2-amino-2-metilhex-5-enoat (83B). (R)-metil-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-2-metilhex-5-enoatul 83A (2 g, 5,5 mmol, 1 echiv., furnizat de Okeanos Inc.) a fost tratat cu DCM (20 mL) şi MeOH (4 mL) împreună cu (trimetilsilil)diazometan (2,0M soluţie în hexani, 4,4 mL, 11,0 mmol, 2,5 echiv.). După 30 minute, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă pentru a furniza un reziduu. Reziduul a fost tratat cu THF (33 mL), urmat de piperidină (1,9 mL, 0,02 mol, 3,5 echiv.). Amestecul a fost agitat pentru 3 zile şi apoi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 20% MeOH în DCM pentru a furniza 83D. LCMS (m/z): 157,91 [M+H]+; tR = 0,59 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-enoat (83C). 2,4,-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (55 mg, 0,28 mmol, 1 echiv.) a fost tratată cu dioxan (15 ml), urmată de N,N-diizopropiletilamină (0,25 mL, 1,4 mmol, 4 echiv.) şi apoi de (R)-metil-2-amino-2-metilhex-5-enoatul 83B (47,6 mg, 0,30 mmol, 1 echiv.). Amestecul a fost agitat la 80 °C peste noapte pentru a forma 83C care a fost apoi utilizat direct. LCMS (m/z): 321,14 [M+H]+; tR = 1,21 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-enoat (83D). Soluţia (R)-metil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-enoatul 83C , preparată conform descrierii, a fost tratată cu 2,4-dimetoxibenzilamină (0,10 mL, 0,69 mmol, 2,5 echiv.). Reacţia a fost încălzită la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Straturile organice au fost separate, uscate peste MgSO4 şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a furniza 83D. LCMS (m/z): 452,21 [M+H]+; tR = 1,22 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-en-1-ol (83E). (2R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluorohexanoatul 83D (25 mg, 0,06 mmol, 1 echiv.) a fost testat cu THF (20 mL) şi 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (0,14 mL, 0,14 mmol, 2,5 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 2 ore şi apoi reacţia a fost stinsă cu apă (100 mL) şi extrasă cu EtOAc (100 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste MgSO4 şi concentrat in vacuo pentru a furniza 83E care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 424,14 [M+H]+; tR = 1,12 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-en-1-ol (83). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-en-1-ol 83E (23 mg, 0,05 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 83 (10 mg, 65%) ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 274,7 [M+H]+; tR = 0,73 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 9,01 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,33 - 8,09 (m, 2H), 6,23 (ddt, J = 16,4, 11,0, 5,8 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,03 (m, 2H), 2,57 (ddd, J = 29,2, 14,7, 8,4 Hz, 3H), 2,42 (dq, J = 10,9, 6,9 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,19 (d, J = 144,5 Hz).
Exemplul 84
Sinteza Compusului Intermediar 84E
Sinteza 3-amino-5-fluoropicolinonitril (84B). 3-Amino-2-bromo-5-fluoropiridina 84A (25 g, 131 mmol, Astatech Chemical, Inc) a fost tratată cu ZnCN2 (16,9 g, 1,1 echiv., 144 mmol), Pd(Ph3)4 (11,3 g, 0,075 echiv., 9,8 mmol) şi DMF (200 mL) şi apoi încălzită la 115 °C . După 6 ore, amestecul reacţiei a fost lăsat să se răcească şi apoi a fost concentrat sub presiune redusă la un solid. Solidul a fost spălat cu EtOAc (2 x 100 mL). Straturile organice au fost combinate şi spălate cu apă (3 x 100 mL), soluţie de NH4Cl saturat (100 mL), uscate peste MgSO4 , filtrate şi concentratre sub presiune redusă pentru a furniza 84B care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 138,87 [M+H]+; tR = 0,59 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza 3-amino-5-fluoropicolinamidă (84C). Compusul 84B (2,6 g, 19,0 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DMSO (10 mL) şi răcit la 0 °C înainte de a fi adăugat K2CO3 (524 mg, 0,2 equiv., 3,8 mmol). H2O2 (2,3 mL, 1,2 echiv., 22,8 mmol, 30% apă) a fost apoi adăugat lent. Baia de răcire a fost îndepărtată şi reacţia a fost agitată pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost diluat cu apă (100 mL) şi extras cu EtOAc (3 x 100). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (3 x 500) şi soluţie de NH4Cl saturat (500 mL), uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Materialul brut 84C a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 155,87 [M+H]+; tR = 0,62 min. la metoda LC/MS A.
Următoarea procedură a fost adaptată din De Jonghe, WO 2006/1359931.
Sinteza 7-fluoropirido[3,2-d]pirimidină-2,4-diol (84D).Carboxamida 84C (1 g, 1 echiv., 6,4 mmol) a fost tratată cu trifosgenă (1,9 g, 1,0 echiv., 6,4 mmol) şi dioxan (20 mL). Amestecul reacţiei a fost încălzit la 110 °C pentru 30 min. Amestecul reacţiei a fost lăsat să se răcească şi a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul de solid brut a fost spălat cu DCM şi dietileter şi lăsat să se usuce la aer pentru a furniza 84D. LCMS (m/z): 181,95 [M+H]+; tR = 0,62 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza 2,4-dicloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidină (84E). Diona 84D (13,7 g, 75,6 mmol, 1 echiv.) a fost tratată cu pentaclorură de fosfor (63,0 g, 302,6 mmol, 4 echiv.) şi oxiclorură de fosfor (V) (141 mL, 20 echiv.) şi încălzită la 110 °C sub un condensator de reflux pentru 8 ore. Amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi azeotropat cu toluen. Solidul rezultat a fost tratat cu EtOAc (500 mL) şi apă cu gheaţă (500 mL). Stratul organic a fost separat şi spălat cu soluţie de NaHCO3 saturat (500 mL), apă (500 mL) şi NH4Cl saturat (500 mL). Soluţia organică a fost uscată peste MgSO4 filtrată şi concentrată sub presiune redusă pentru a furniza produsul brut 84E. LCMS (m/z): 213,9 [M+H+2(OMe)-2C1]+; tR = 0,82 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 9,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,9, 2,7 Hz, 1H). 19F NMR (377 MHz, cloroform-d) δ -111,79 (d, J = 7,9 Hz).
Sinteza Compusului 84
Sinteza (R)-metil 2-((2-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-enoat (84F). 2,4-dicloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidina 84E (75 mg, 0,34 mmol, 1 echiv.) a fost tratată cu dioxan (15 ml), urmată de N,N-diizopropiletilamină (0,31 mL, 1,7 mmol, 5 echiv.) şi apoi de (R)-metil-2-amino-2-metilhex-5-enoatul 83B (59,5 mg, 0,38 mmol, 1 echiv.). Amestecul a fost agitat la 80 °C peste noapte pentru a forma 84F în soluţie, care a fost apoi utilizat direct. LCMS (m/z): 339,1 [M+H]+; tR = 1,23 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-enoat (84G). Soluţia (R)-metil 2-((2-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-enoatul 84F, preparată conform descrierii, a fost tratată cu 2,4-dimetoxibenzilamină (0,10 mL, 0,69 mmol, 2,5 echiv.). Reacţia a fost încălzită la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Straturile organice au fost separate, uscate peste MgSO4 şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0% până la 100% în hexan pentru a furniza 84G. LCMS (m/z): 470,25 [M+H]+; tR = 1,12 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-en-1-ol (84H). (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-5-fluorohexanoatul 83G (85 mg, 0,18 mmol, 1 echiv.) a fost testat cu THF (5 mL) şi 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (0,54 mL, 0,54 mmol, 3 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 2 ore şi apoi reacţia a fost stinsă cu apă (100 mL) şi extrasă cu EtOAc (100 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste MgSO4 şi concentrat in vacuo pentru a furniza 84E care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 442,16 [M+H]+; tR = 1,07 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-en-1-ol (84). (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhex-5-en-1-ol 84H (35 mg, 0,08 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 3 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 292,13 [M+H]+; tR = 0,62 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,55 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 5,83 (ddt, J = 16,6, 10,2, 6,2 Hz, 1H), 5,02 (dq, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 4,92 (ddt, J = 10,2, 2,1, 1,1 Hz, 8H), 4,08 - 3,88 (m, 1H), 3,69 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,34 -1,90 (m, 4H), 1,56 (s, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,54, -118,17 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz).
Exemplul 85
Sinteza etil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilhexanoat (85B). 2,4,-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (1068 mg, 5,34 mmol, 1 echiv.) a fost tratată cu dioxan (10 ml), urmată de N,N-diizopropiletilamină (5,7 mL, 32,0 mmol, 6 echiv.) şi apoi de etilesterul acidului 2-amino-2-etil-hexanoic 85A (1000 mg, 5,34 mmol, 1 echiv., furnizat de J&W Pharmlab, LLC). Amestecul a fost agitat la 80 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Straturile organice au fost separate, uscate peste MgSO4 şi concentrate in vacuo pentru a permite 85B care a fost apoi utilizat direct. LCMS (m/z): 351,23 [M+H]+; tR = 1,43 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza etil 2-((2-((2,4-dietilbenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilhexanoat (85C). Etil 2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilhexanoatul 85B , preparat conform descrierii, a fost tratat cu dioxan (10 mL), N,N-diizopropiletilamină (1,7 mL, 9,5 mmol, 3 echiv.) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,94 mL, 6,3 mmol, 2 echiv.). Reacţia a fost încălzită la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a fost partiţionat între EtOAc (50 mL) şi H2O (50 mL). Straturile organice au fost separate, uscate peste MgSO4 şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a furniza 85C. LCMS (m/z): 482,27 [M+H]+; tR = 1,02 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza 2-((2-((2,4-dietilbenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilhexan-1-ol (85D). Etil 2-((2-((2,4-dietilbenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilhexanoatul 85C (111 mg, 0,23 mmol, 1 echiv.) a fost testat cu THF (10 mL) şi 1M de hidrură de litiu şi aluminiu în eter (0,92 mL, 0,92 mmol, 4 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 2 ore şi apoi reacţia a fost stinsă cu apă (100 mL) şi extrasă cu EtOAc (100 mL). Stratul organic a fost separat, uscat peste MgSO4 şi concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0% până la 100% EtOAc în hexan pentru a furniza 85D. LCMS (m/z): 440,24 [M+H]+; tR = 0,94 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (S)2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilhexan-1-ol (85). 2-((2-((2,4-Dietilbenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-etilhexan-1-olul 85D (16 mg, 0,04 mmol, 1 echiv.) a fost tratat cu DCM (2 mL) şi TFA (0,5 mL). După 6 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de fază inversă (între 10% şi 70% MeCN în apă cu 0,1% TFA cu ajutorul unei coloane Hydro-RP) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, 85 ca sarea TFA a acestuia. LCMS (m/z): 290,15 [M+H]+; tR = 0,73 min, la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,62 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,93 - 7,61 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 2,10 - 1,82 (m, 4H), 1,46 - 1,20 (m, 4H), 1,10 - 0,71 (m, 5H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,69 (d, J = 231,2 Hz).
Exemplul 86
Sinteza (R)-2-(Dibenzilamino)hexan-1-ol (86b). (R)-norleucinol (86a, 2046,4 mg, 17,46 mmol) a fost tratat cu acetonitril (40 mL) şi K2CO3 (4842,4 mg, 35,04 mmol), urmat de bromură de benzil (6,222 mL, 52,39 mmol) la 0 °C. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei. După 18 ore, precipitatul a fost filtrat şi solidele au fost spălate cu EtOAc (30 mL). Filtratele au fost concentrate sub presiune redusă şi reziduul rezultat a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-70% EtOAc în hexani pentru a furniza 86bLCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H28NO: 298,22; s-au găsit: 298,16; tR = 0,82 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-(dibenzilamino)hexanal (86c). Clorura de oxalil (0,18 mL, 2,10 mmol) în DCM (3 mL) a fost răcită într-o baie de gheaţă uscată cu acetonă şi apoi tratată cu DMSO (0,3 mL, 4,22 mmol) în DCM (1 mL) picătură cu picătură timp de 2 minute. După 10 min., o soluţie de compus 86b(503,5 mg, 1,69 mmol) în DCM (2 mL) a fost adăugată şi amestecul rezultat a fost lăsat să se agite pentru 30 min. înainte de a adăuga trietilamină (1,2 mL, 8,61 mmol). După 1 oră la -70 ∼ -55 °C, amestecul reacţiei a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei, diluat cu EtOAc (30 mL) şi spălat cu apă (30 mL x 2). Fracţiile apoase au fost extrase cu EtOAc (x 1) şi fracţiile organice combinate au fost apoi uscate (MgSO4), concentrate sub presiune redusă şi reziduul a fost uscat în vid pentru a obţine compusul 86c, care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H26NO: 296,20; s-au găsit: 296,16; tR = 1,12 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (2S,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ol (86d) şi (2R,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ol (86e). Compusul 86c (134,87 mg, 0,457 mmol) în dietileter (4 mL) a fost agitat la -15 °C şi s-a adăugat 1,6 M soluţie de metil litiu în ditileter (4,2 mL, 6,72 mmol). După 0,5 ore, amestecul reacţiei a fost stins cu clorură de amoniu apoasă saturată (10 mL) şi apă (10 mL) şi produsul a fost extras cu EtOAc (20 mL x 2). Extractele organice au fost spălate cu apă (20 mL x 1), combinate, uscate (MgSO4) şi apoi concentrate sub presiune redusă. Reziduul brut a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 5-30% EtOAc în hexani pentru a obţine 86d (primul compus de eluare) şi compusul 86e ca al doilea compus de eluare.
(2S,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ol (86d): 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 7,37 - 7,17 (m, 10H), 4,33 (s, 1H), 3,86 (d, J = 13,3 Hz, 1,9H), 3,73 (d, J = 13,7 Hz, 0,1H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,45 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 5,8 Hz, 0,05H), 2,33 (dt, J = 9,3, 5,5 Hz, 0,95H), 1,72 (ddd, J = 14,8, 12,0, 6,5 Hz, 1H), 1,50 - 1,20 (m, 6H), 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 0,15H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 2,85H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H30NO: 312,23; s-au găsit: 312,16; tR = 0,98 min. la metoda LC/MS A.
(2R,3R)-3-(Dibenzilamino)heptan-2-ol (86e): 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 7,44 - 7,13 (m, 10H), 3,88 (dt, J = 8,6, 5,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,65 (td, J = 6,5, 4,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 1H), 1,73 (td, J = 11,0, 9,8, 5,8 Hz, 1H), 1,50 - 1,22 (m, 6H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H30NO: 312,23; s-au găsit: 312,16; tR = 0,93 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (2S,3R)-3-aminoheptan-2-ol (86f). Diastereomerul 86d (108,9 mg, 0,349 mmol) şi 20% hidroxid de paladiu pe carbon (25,3 mg) în EtOH (4 mL) a fost agitat sub atmosferă de H2 pentru 16 ore. Amestecul rezultat a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a furniza compusul 86f contaminat cu EtOH, care a fost utilizat fără purificare suplimentară. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 3,51 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 2,49 (ddd, J = 8,2, 6,0, 4,0 Hz, 1H), 1,57 - 1,20 (m, 6H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97 - 0,87 (m, 3H).
Sinteza (2S,3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (86g). Compusul 86f, preparat conform descrierii, şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (73,2 mg, 0,350 mmol, Astatech, Inc.) în THF (3 mL) au fost trataţi cu N,N-diizopropiletilamină (0,19 mL, 1,091 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat pentru 1,5 ore. În plus au fost adăugate THF (3 mL), N,N-diizopropiletilamină (0,19 mL, 1,091 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,27 mL, 1,797 mmol). Amestecul rezultat a fost apoi agitat la 100 °C pentru 15,5 ore şi apoi răcit la temperatura camerei. Amestecul reacţiei a fost diluat cu DCM (30 mL), spălat cu apă (30 mL x 2). Fracţiile apoase au fost apoi extrase cu DCM (20 mL x 1) şi fracţiile organice combinate, uscate (MgSO4) şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0 - 20% metanol în DCM pentru a furniza 86g brut. Materialul brut 86g a fost supus ulterior la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 80% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile colectate au fost neutralizate cu NaHCO3 înainte de concentraţie. Reziduul a fost dizolvat în EtOAc, spălat cu apă, uscat (MgSO4) şi concentrat sub presiune redusă pentru a furniza compusul 86g. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H32N5O3: 426,25; s-au găsit: 426,14; tR = 1,23 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (2S,3R)-3-(2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (86). Compusul 89e (76,0 mg, 25,0 umol) a fost dizolvat în TFA (2 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat şi co-evaporat cu metanol (10 mL x 1). Reziduul rezultat a fost dizolvat în metanol (2 mL) şi la soluţie a fost adăugat hidroxid de amoniu concentrat (0,2 mL). După 10 min., amestecul a fost concentrat pentru a se usca, iar reziduul a fost dizolvat în metanol (3 mL) şi apă (3 mL). Materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare şi filtratul a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1 % TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, compusul 86 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,37 (td, J = 7,2, 3,4 Hz, 1H), 3,99 (qd, J = 6,4, 3,4 Hz, 1H), 1,76 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,48 - 1,26 (m, 4H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97 - 0,82 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H22N5O: 276,18; s-au găsit: 276,15; tR = 0,67 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 87
Sinteza (2S,3R)-3-(2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (87). O soluţie de 2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol (43B, 20,0 mg, 0,068 mmol), compusul 86f (27,2 mg, 0,207 mmol), şi hexafluorofosfat de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfoniu (BOP, 58,9 mg, 0,133 mmol) în DMF (3 mL) a fost agitată la temperatura camerei şi a fost adăugat 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 0,05 mL, 0,333 mmol). După ce a fost agitat pentru 24 ore la temperatura camerei, amestecul reacţiei a fost diluat cu apă (2 mL) şi 1 N HCl (1 mL), şi soluţia rezultată a fost filtrată. Filtratul a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile concentrate care conţin produsul au fost concentrate, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi apoi uscate in vacuo pentru a obţine compusul 87 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,36 (td, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 4,03 - 3,91 (m, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,37 (tddd, J = 12,8, 10,3, 7,7, 5,0 Hz, 4H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,94 - 0,85 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,82, -117,98 (d, J = 8,8 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H21FN5O: 294,17; s-au găsit: 294,13; tR = 0,71 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 88
Sinteza (3R)-3-(dibenzilamino)-1-fluoro-1-(fenilsulfonil)heptan-2-ol (88a). O soluţie de fluorometil fenilsulfon (935,6 mg, 5,371 mmol) în THF (3 mL) a fost agitată într-o baie de gheaţă uscată cu acetonă şi s-a adăugat 2,5 M n-butillitiu în hexan (2,15 mL). După 30 min., a fost adăugat compusul brut 86c (393,9 mg, 1,333 mmol) în THF (2 mL) şi soluţia rezultată a fost agitată cu răcire printr-o baie de gheaţă uscată cu acetonă. După 30 minute, amestecul reacţiei a fost stins cu NH4Cl saturat (15 mL), diluat cu EtOAc (30 mL) şi încălzit la temperatura camerei înainte ca cele două fracţii să fie separate. Fracţia apoasă a fost extrasă cu EtOAc (20 mL x 1) şi fracţiile organice au fost apoi spălate cu apă (30 mL x 1), înainte de a fi combinate, uscate (MgSO4) şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-40% EtOAc în hexani pentru a furniza compusul 88a ca amestec din 4 diastereomeri. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C27H33FNO3S: 470,22; s-au găsit: 470,24; tR = 1,40 - 1,45 min.
Sinteza (2R,3R)-3-(dibenzilamino)-1-fluoroheptan-2-ol şi (2S,3R)-3-(dibenzilamino)-1-fluoroheptan-2-ol (88b şi 88c). A fost adăugată o suspensie a compusului 88a (635,4 mg, 1,333 mmol) şi Na2HPO4(1325,9 mg, 9,340 mmol) în metanol (10 mL) a fost agitată -30∼-40 °C, a fost adăugată o baie de amalgam sodiu-mercur (1853,9 mmol, 8,060 mmol). Amestecul reacţiei a fost încălzit lent la ∼5 °C în 2 ore şi apoi agitat 1 oră la ∼5 °C. Amestecul a fost apoi filtrat printr-un tampon de celit şi filtratul a fost concentrat in vacuo. Reziduul a fost dizolvat în EtOAc şi apă (20 mL fiecare) şi cele două fracţii au fost separate. Fracţia apoasă a fost extrasă cu EtOAc (20 mL x 1). Fracţiile organice au fost spălate cu apă (30 mL x 1), apoi combinate, uscate (MgSO4) şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost supus la cromatografia repetată pe gel de silice cu eluare cu 5-20% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 88b, ca prima fracţie de eluare şi compusul 88c ca a doua fracţie de eluare.
Compusul 88b: 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 7,63 - 6,91 (m, 10H), 4,53 - 4,27 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,90 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,66 (dt, J = 22,5, 5,7 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,69 (dt, J = 9,2, 5,3 Hz, 1H), 1,90 - 1,70 (m, 1H), 1,39 (tdd, J = 12,6, 8,2, 5,5 Hz, 5H), 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, cloroform-d) δ -230,59 (td, J = 47,8, 23,5 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H29FNO: 330,22; s-au găsit: 330,17; tR = 0,96 min. la metoda LC/MS A.
Compusul 88c: 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 7,54 - 6,94 (m, 10H), 4,54 (ddd, J = 47,2, 9,4, 3,4 Hz, 1H), 4,25 (ddd, J = 48,2, 9,4, 7,3 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 2,5 Hz, 4H), 2,68 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,88 - 1,70 (m, 1H), 1,53 - 1,21 (m, 5H), 1,00 - 0,80 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, cloroform-d) δ -228,21 (td, J = 47,7, 18,4 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H29FNO: 330,22; s-au găsit: 330,13; tR = 1,07 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3R)-3-amino-1-fluoroheptan-2-ol (88d). Un amestec de compus 88b (38,25 mg, 0,116 mmol) şi 20% hidroxid de paladiu pe carbon (15,61 mg) în EtOH (2 mL) a fost agitat sub atmosferă de H2. După 20,5 ore, amestecul reacţiei a fost filtrat şi solidele au fost spălate cu EtOH (10 mL). După ce filtratul şi spălarea au fost concentrate, reziduul a fost co-evaporat cu toluen (5 mL x 2) pentru a obţine compusul 88d. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C7H17FNO: 150,13; s-au găsit: 149,97; tR = 0,40 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3R)-3-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ol (88e). La o soluţie de compus 88d (14,9 mg, 0,100 mmol) şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (11,6 mg, 0,158 mmol) în THF (2 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,1 mL, 0,574 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 1,5 ore şi la 50 °C pentru 30 min. Amestecul reacţiei a fost apoi concentrat in vacuo şi reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 20-70% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 88e. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculat pentru C14H19ClFN4O: 313,12; s-au găsit: 313,14; tR = 1,06 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ol (88f). La soluţia compusului 88e (22,0 mg, 0,070 mmol) în dioxan (2 mL) au fost adăugate N,N-diizopropiletilamină (0,06 mL, 0,344 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,04 mL, 0,266 mmol). Soluţia rezultată a fost supusă refluxului la 110 °C pentru 19 ore. După ce amestecul reacţiei a fost concentrat, reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu hexani - EtOAc pentru a furniza produsul brut 88f. Produsul brut a fost apoi supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 80% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs combinate au fost neutralizate prin adăugarea de NaHCO3 (1 mL) apos saturat, concentrat pentru a îndepărta acetonitrilul şi apoi extras cu EtOAc (20 mL x 2). Extractele organice au fost spălate cu apă (x 1), combinate, uscate (MgSO4) şi concentrate sub presiune redusă pentru a obţine compusul 88f LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+ calculat pentru C23H31FN5O3: 444,24; s-au găsit: 444,18; tR = 0,95 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ol (88). Compusul 88f (8,7 mg, 30,44 umol) a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu metanol (10 mL). Reziduul a fost dizolvat în MeOH (1 mL) şi a fost adăugat hidroxid de amoniu concentrat (0,1 mL). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei pentru 10 min., concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost triturat în 1 N HCl (0,5 mL) şi metanol (2 mL), filtrat şi diluat cu apă (3 mL) înainte de a fi supus la HPLC de preparare (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost combinate, concentrate in vacuo, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate in vacuo pentru a obţine compusul 88 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,59 (ddd, J = 8,0, 6,5, 3,0 Hz, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 1H), 4,04 (dddd, J = 16,2, 6,1, 4,9, 3,1 Hz, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,39 (dtd, J = 10,4, 6,9, 6,3, 3,4 Hz, 4H), 0,96 - 0,84 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,56, -231,26 (td, J = 47,3, 16,2 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H21FN5O: 294,17; s-au găsit: 294,15; tR = 0,69 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 89
Sinteza (2S,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1,1-trifluoroheptan-2-ol (89a) şi (2R,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1,1-trifluoroheptan-2-ol (89b). O soluţie a compusului 86c (492,7 mg, 1,668 mmol) şi fluorură de tetrabutilamoniu (TBAF, 21,8 mg, 0,083 mmol) în THF (4 mL) a fost agitată la 0 °C şi a fost adăugat trimetil(trifluorometil)silan (0,76 mL, 5,17 mmol). După ce amestecul rezultat a fost agitat la 0 °C pentru 30 min., a fost adăugat TBAF suplimentar (87,2 mg, 0,334 mmol) şi amestecul reacţiei a fost agitat pentru 1 oră la temperatura camerei. Amestecul reacţiei a fost stins cu NH4Cl (10 mL) apos saturat. Soluţia rezultată a fost diluată cu EtOAc (20 mL) şi au fost separate două straturi. Fracţia apoasă a fost extrasă cu EtOAc (20 mL x 3) şi fracţiile organice au fost spălate cu soluţie salină (20 mL x 1), combinată, uscată (MgSO4) şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost apoi supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-20% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 89a, ca primul produs de eluare şi compusul 89b ca al doilea produs de eluare.
Compusul 89a: 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 7,36 - 7,26 (m, 10H), 5,30 (s, 1H), 3,90 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 1H), 3,60 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,94 -1,80 (m, 1H), 1,60 - 1,44 (m, 3H), 1,38 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, cloroform-d) δ -76,57 (d, J = 6,3 Hz). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H27F3NO: 366,20; s-au găsit: 366,15; TR = 1,46 min.
Compusul 89b: 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 7,32 (d, J = 4,8 Hz, 10H), 4,22 (s, 1H), 3,82 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 1H), 1,79 (q, J = 9,1 Hz, 1H), 1,49 (s, 2H), 1,35 - 1,11 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, cloroform-d) δ -76,53 (d, J = 8,3 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H27F3NO: 366,20; s-au găsit: 366,15; tR = 1,49 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (2R,3R)-3-amino-1,1,1-trifluoroheptan-2-ol (89c). La o soluţie a compusului 89a (121,35 mg, 0,332 mmol) în EtOH (4 mL) a fost adăugat 20% hidroxid de paladiu pe carbon (52 mg, 0,074 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat în atmosferă de H2 pentru 20 ore. Amestecul reacţiei a fost apoi filtrat şi spălat cu etanol (10 mL). Filtratul a fost apoi concentrat in vacuo pentru a obţine compusul 89c.LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C7H15F3NO: 186,11; s-au găsit: 185,96; tR = 0,55 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (2R,3R)-3-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1,1-trifluoroheptan-2-ol (89d). La o soluţie a compusului 89c (53,4 mg, 0,288 mmol) şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (57,68 mg, 0,288 mmol) în THF (3 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,151 mL, 0,865 mmol) şi amestecul a fost încălzit la 80 °C. După 2 ore, s-a permis răcirea amestecului reacţiei la temperatura camerei, care a fost apoi concentrat in vacuo şi reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice cu eluare cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a permite compusul 89d.
Sinteza (2R,3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1,1-trifluoroheptan-2-ol (89e). La o soluţie a compusului 89d (106,7 mg, 0,346 mmol) în dioxan (3 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,160 mL, 0,918 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,230 mL, 1,530 mmol). Soluţia rezultată a fost supusă refluxului la 110 °C şi agitată pentru 20 ore. Amestecul reacţiei a fost apoi răcit la temperatura camerei şi diluat cu EtOAc (20 mL), spălat cu apă (20 mL x 3) şi soluţie salină (20 mL x 1), uscat (MgSO4), filtrat şi apoi concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a permite compusul 89e. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C2H4]+calculat pentru C23H29F3N5O3: 480,22; s-au găsit: 480,17; tR = 1,03 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (2R,3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1,1-trifluoroheptan-2-ol (89). Compusul 89e (12 mg, 25,0 umol) a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu metanol (10 mL). Reziduul rezultat a fost dizolvat în metanol apos (1 mL), filtrat printr-un filtru cu membrană de celit pentru a îndepărta materialul insolubil şi apoi filtratul a fost supus la HPLC de preparare (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs colectate au fost concentrate in vacuo, iar reziduul a fost co-evaporat cu metanol (10 mL x 3) şi uscat în vid peste noapte pentru a obţine compusul 89 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,82 (ddd, J = 8,3, 6,5, 2,1 Hz, 1H), 4,22 (qd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 1,92 - 1,74 (m, 2H), 1,50 - 1,31 (m, 4H), 0,96 - 0,87 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,56, -79,32 (d, J = 7,3 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H19F3N5O: 330,15; s-au găsit: 330,15; tR = 0,77 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 90
Sinteza (2R,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1-difluoro-1-(fenilsulfonil)heptan-2-ol şi (2S,3R)-3-(dibenzilamino)-1,1-difluoro-1-(fenilsulfonil)heptan-2-ol (90a şi 90b). O soluţie a compusului 86c (235,6 mg, 0,798 mmol) şi difluorometilfenilsulfon (153,3 mg, 0,80 mmol) în THF (5 mL) a fost agitată la -78 °C şi apoi a fost adăugat lent 1,0 M LHMDS în THF (1,60 mL, 1,60 mmol). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 2 ore la -78°C şi încălzit la temperatura camerei, înainte de sginrerea cu soluţie apoasă de NH4Cl saturat (15 mL). Soluţia rezultată a fost diluată cu EtOAc (25 mL) şi au fost separate cele două straturi. Fracţia apoasă separată a fost reextrasă cu EtOAc (15 mL x 2). Fracţiile organice separate au fost spălate cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL x 2), soluţie salină (25 mL), apoi combinate, uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-30% EtOAc în hexani pentru a permite compusul 90a ca primul izomer de eluare şi compusul 90b ca al doilea izomer de eluare. Compusul 90a. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C27H32F2NO3S: 488,21; s-au găsit: 488,20; tR = 1,50 min. la metoda LC/MS A. Compusul 90b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C27H32F2NO3S: 488,21; s-au găsit: 488,23; tR = 1,52 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (3R)-3-(dibenzilamino)-1,1-difluoroheptan-2-ol (90c). La o soluţie de compus 90a (132,9 mg, 0,273 mmol) în metanol (2 mL) la -40 °C a fost adăugat Na2HPO4 (236,3 mg, 1,664 mmol) şi 5% granule de amalgam sodiu-mercur (646,1 mg, 1,41 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat pentru 2 ore într-o baie rece şi apoi filtrat printr-un tampon de celit. Amestecul a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost tratat cu EtOAc (20 mL) şi apă (20 mL). Cele două straturi au fost separate şi fracţia apoasă a fost extrasă cu EtOAc (20 mL x 2). Fracţiile organice au fost spălate cu apă (20 mL x 1), apoi combinate, uscate (MgSO4), filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-30% EtOAc în hexani pentru a furniza compusul 90c. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H28F2NO: 348,21; s-au găsit: 348,16; tR = 1,26 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (3R)-3-amino-1,1-difluoroheptan-2-ol (90d). La o soluţie de compus 90c (27,2 mg, 0,078 mmol) în EtOH (1 mL) a fost adăugat 20% hidroxid de paladiu pe carbon (15,9 mg, 0,023 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat în atmosferă de H2 pentru 20 ore. Amestecul reacţiei a fost apoi filtrat şi spălat cu EtOH (5 mL). Filtratul a fost concentrat in vacuo pentru a obţine compusul 90d. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C7H116F2NO: 168,12; s-au găsit: 167,94; tR = 0,49 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1-difluoroheptan-2-ol (90e). La o soluţie de compus 90d (12,4 mg, 0,074 mmol) şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (11,8 mg, 0,059 mmol) în THF (1 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,039 mL, 0,222 mmol). Amestecul a fost agitat pentru 2 ore la temperatura camerei, apoi au fost adăugate THF suplimentar (1 mL), N,N-diizopropiletilamină (0,039 mL, 0,222 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,056 mL, 0,371 mmol) şi amestecul rezultat a fost încălzit la 100 °C pentru 20 ore. Amestecul reacţiei a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu EtOAc (∼20 mL), spălat cu apă (20 mL x 3) şi soluţie salină (20 mL x 1), uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat in vacuo. Reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a izola 90e impur. Materialul impur a fost apoi supus la HPLC de pregătire (coloană, Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 80% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a permite compusul 90e LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H30F2N5O3: 462,23; s-au găsit: 462,17; tR = 1,00 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1,1-difluoroheptan-2-ol (90). Compusul 90e (16 mg, 34,67 umol) a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei. După 1 oră, amestecul a fost concentrat in vacuo, şi reziduul a fost titrurat în metanol (1 mL x 3), filtrat şi diluat cu apă (∼6 mL). Amestecul a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost concentrate in vacuo, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate in vacuo pentru a obţine compusul 90 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 5,73 (td, J = 55,6, 4,9 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,98 - 3,82 (m, 1H), 1,90 - 1,72 (m, 2H), 1,54 - 1,31 (m, 4H), 1,00 - 0,82 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,78, -129,57 (ddd, J = 289,8, 55,1, 8,6 Hz), -132,42 (ddd, J = 290,1, 56,0, 12,5 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H20F2N5O: 312,16; s-au găsit: 312,15; tR = 0,74 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 91
Sinteza (3R)-3-amino-1-fluoroheptan-2-ol (91a). Un amestec de compus 88b (300,1 mg, 0,911 mmol) şi 20% hidroxid de paladiu pe carbon (30,9 mg) în EtOH (5 mL) a fost agitat sub H2. Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 20 ore, filtrat şi solidele au fost spălate cu EtOH (10 mL). Filtratul a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost co-evaporat cu toluen (10 mL x 2) pentru a obţine compusul 91a. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C7H17FNO: 150,13; s-au găsit: 149,95; tR = 0,47 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (3R)-3-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ol (91b). O soluţie de 91a (133,7 mg, 0,896 mmol) şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (201,6 mg, 1,008 mmol) în THF (6 mL) a fost tratată cu N,N-diizopropiletilamină (0,48 mL, 2,756 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 2,75 ore. Amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo, şi reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice cu eluarea cu 20-70% EtOAc în hexani pentru a obţine, după îndepărtarea solventului in vacuo, compusul 91b. LCMS-ESI+(mlz): [M+H-C2H4]+ calculat pentru C14H19CIFN4O: 313,12; s-au găsit: 313,14; tR = 1,04 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ol (91c). La o soluţie a compusului 91b (233,6 mg, 0,747 mmol) în dioxan (7 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,64 mL, 3,674 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,45 mL, 2,995 mmol). Soluţia rezultată a fost supusă refluxului la o baie de 110 °C pentru 24 ore. Amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo, şi reziduul a fost dizolvat în DCM (30 mL) şi spălat cu apă (30 mL x 1). Fracţia apoasă a fost extrasă cu DCM (30 mL x 1) şi fracţiile organice au fost combinate, uscate (MgSO4), filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 20-100% EtOAc în hexani. Fracţiile de colectare au fost concentrate sub presiune redusă şi reziduul a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 80% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs colectate au fost combinate, neutralizate prin soluţie apoasă de NaHCO3 saturat (1 mL), concentrate parţial in vacuo pentru a îndepărta acetonitrilul şi apoi extrase cu EtOAc (20 mL x 2). Straturile organice au fost spălate cu apă (20 mL), combinate, uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate in vacuo pentru a obţine compusul 91c. LCMS-ESI+(m/z): [M+H-C2H4]+ calculat pentru C23H31FN5O3: 444,24; s-au găsit: 444,19; tR = 0,97 min. la metoda LC/MS A. Sinteza 2-((3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-il)isoindoline-1,3-dione (91d). La o soluţie de compus 91c (654 mg, 1,475 mmol), ftalimidă )347,1 mg, 2,359 mmol) şi trifenilfosfină (874,8 mg, 3,359 mmol) în THF (24 mL) la 0 °C a fost adăugat azodicarboxilat de diizopropil (0,697 mL, 3,539 mmol). Amestecul reacţiei a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat pentru 2 ore. După ce amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă, reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice cu eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a obţine, după îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, compusul 91d.LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C31H34FN6O4: 573,26; s-au găsit: 573,20; tR = 1,27 min. la metoda LC/MS A. Sinteza N4-((3R)-2-amino-1-fluoroheptan-3-il)-N2-(2,4-dimetoxibenzil)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (91e). La o soluţie de compus 91d (489,3 mg, 0,854 mmol) în EtOH (5 mL) a fost adăugat hidrat de hidrazină (0,07 mL, 1,28 mmol) la temperatura camerei. Amestecul reacţiei a fost supus refluxului pentru 3,5 ore, precipitatele au fost îndepărtate prin filtrare şi apoi solidul a fost spălat cu EtOH (15 mL). Filtratele au fost concentrate in vacuo şi reziduul a fost dizolvat în DCM (30 mL), spălat cu apă (30 mL x 2), uscat peste MgSO4 filtrat şi concentrat in vacuo pentru a obţine compusul 91e. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H32FN6O2: 443,26; s-au găsit: 443,20; tR = 0,79 min. la metoda LC/MS A. Sinteza N-((3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-il)acetamidă (91f). La o soluţie de 91e (395,3 mg, 0,893 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,311 mL, 1,787 mmol) în THF (8 mL) a fost adăugată anhidridă acetică (0,127 mL, 1,340 mmol) şi reacţia a fost agitată pentru 30 min. la temperatura camerei. Amestecul a fost apoi diluat cu EtOAc (30 mL), spălat cu soluţie apoasă de NaHCO3 saturat (30 mL), soluţie salină (30 mL), uscat peste MgSO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani, urmată de eluarea cu 0-20% metanol în EtOAc. Fracţiile de produs colectate au fost concentrate in vacuo şi apoi supuse la purificarea cu HPLC de preparare (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% aq. acetonitrile - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a obţine, după îndepărtarea straturilor volatile in vacuo, compusul 91f. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C25H34FN6O3: 485,27; s-au găsit: 485,23; tR = 1,28 min. la metoda LC/MS A. Sinteza N -((3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-il)acetamidă (91). Compusul 91f (50 mg, 0,103 umol) a fost dizolvat în TFA (3 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 11 ore. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost titrurat cu metanol (1 mL x 3). După ce materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare şi filtratul a fost diluat cu apă apă (3 mL), soluţia rezultată a fost supusă la HPLC de preparare (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1 % TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile conţinând produs au fost combinate, concentrate sub presiune redusă până când s-au uscat, co-evaporate cu metanol (x 3) şi în cele din urmă uscate sub vid înalt pentru a furniza 91 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,67 (ddd, J = 4,3, 1,4, 0,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,69 (m, 2H), 4,82 - 4,67 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,41 (dq, J = 21,7, 5,1 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 1,78 (td, J = 8,6, 4,6 Hz, 1H), 1,48 -1,24 (m, 4H), 0,90 (tt, J = 5,5, 2,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C16H27FN6O: 335,19; s-au găsit: 335,19; tR = 0,82 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 92
Sinteza (SR)-metil 2-((tert-butoxicarbonil)amino)-2-metilhexanoat (92b). La o suspensie de acid (S)-2-amino-2-metilhexanoic 92a (2018,9 mg, 11,11 mmol, Asiba Pharmatech Inc.) în metanol (30 mL), a fost adăugată clorură de tionil (1,62 mL) picătură cu picătură şi soluţia rezultată a fost supusă refluxului pentru 41 ore. Soluţia rezultată a fost concentrată sub presiune redusă şi reziduul a fost co-evaporat cu metanol (30 mL x 2). Reziduul a fost tratat cu NaHCO3 (4,6964 g, 55,90 mmol) în apă (30 mL) şi metanolul (5 mL) a fost agitat la temperatura camerei. A fost adăugat dicarbonatul de di-tert-butil (2932 mg, 13,43 mmol) şi amestecul a fost agitat pentru 4 ore. Apoi au fost adăugaţi în plus NaHCO3 (1014,6 mg, 12,08 mmol) şi dicarbonat de di-tert-butil (1234,0 mg, 5,654 mmol) şi suspensia rezultată a fost agitată la temperatura camerei peste noapte. Amestecul reacţiei a fost apoi diluat cu apă (100 mL) şi extras cu EtOAc (100 mL x 2). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (100 mL), apoi combinate, uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-20% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 92b. LCMS-ESI+(m/z): [M+H-C4H8]+ calculat pentru C9H18NO4: 204,12; s-au găsit: 203,68; tR = 1,24 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (S)-tert-butil (1-hidroxi-2-metilhexan-2-il)carbamat (92c). La o soluţie agitată de compus 92b (2515,4 mg, 9,699 mmol) în THF (20 mL) şi metanol (2,8 mL) la 0 °C a fost adăugat 2,0 M LiBH4 în THF (9,7 mL, 19,4 mmol). Soluţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 5 ore şi apoi diluată cu apă (100 mL) la 0 °C şi extrasă cu EtOAc (100 mL x 2). Extractele combinate au fost spălate cu apă (100 mL), uscate peste MgSO4 filtrate şi concentrate in vacuo.reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice cu eluarea cu 0-40% EtOAc în hexani pentru a furniza compusul 92c LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4H8]+ calculat pentru C12H26NO3: 232,19; s-au găsit: 231,60; tR = 1,07 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (S)-tert-butil (2-metil-1-oxohexan-2-il)carbamat (92d). La o soluţie de compus 92c (543,3 mg, 2,349 mmol) în DCM (20 mL) a fost adăugat periodinan Dess-Martin (1495,1 mg, 3,525 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei pentru 3 h. Amestecul reacţiei a fost diluat cu DCM (30 mL) şi filtrat printr-un tampon de celit. Filtratul a fost spălat cu Na2S2O3 apos saturat (50 mL), apă (50 mL) şi soluţie salină (50 mL). Fracţia apoasă a fost re-extrasă cu DCM (30 mL x 2) şi fracţiile organice combinate au fost uscate peste Na2SO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-70% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 92d. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4H8]+ calculat pentru C8H16NO3: 174,11; s-au găsit: 174,76, tR = 1,28 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza tert-butil ((3S)-2-hidroxi-3-metilheptan-3-il)carbamat (92e). La o soluţie de compu 92d (511,8 mg, 2,232 mmol) în dietileter (5 mL) răcită într-o baie de sare de gheaţă (-15 °C), s-a adăugat 1,6 M soluţie de MeLi în dietileter (5,58 mL, 8,927 mmol) picătură cu picătură timp de 5 min. După 30 min., amestecul reacţiei a fost stins cu soluţie de NH4Cl apos saturat (15 mL). Amestecul rezultat a fost diluat cu apă şi produsul a fost extras cu EtOAc (25 mL x 2). Extractele combinate au fost uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost apoi supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-70% EtOAc în hexani pentru a furniza compusul 92e ca amestec din doi diastereomeri. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H28NO3: 246,21; s-au găsit: 245,63; tR = 1,28 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3S)-3-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (92f). Compusul 92e (347 mg, 1,414 umol) a fost dizolvat în 4M HCl în dioxan (3,1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 4 ore. Amestecul reacţiei a fost apoi concentratin vacuo. Reziduul din THF (10,5 mL) a fost tratat cu 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (259,1 mg, 1,295 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (1,18 mL, 6,77 mmol) şi aşezat în baie la 80 °C pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost răcit la temperatura camerei, concentrat sub presiune şi reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-70% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 92f. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H21ClN4O: 309,15; s-au găsit: 309,12; tR = 1,32 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (2R,3S)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol şi (2S,3S)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (92g şi 92h). La o soluţie a compusului 92f (331,8 mg, 1,074 mmol) în dioxan (11 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,561 mL, 3,223 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,807 mL, 5,372 mmol). Amestecul rezultat a fost supus refluxului la o baie de 110 °C pentru 17 ore. Amestecul a fost apoi concentrat in vacuo şi reziduul rezultat a fost dizolvat în EtOAc (50 mL) şi spălat cu apă (50 mL x 2) şi soluţie salină (50 mL). Stratul organic a fost uscat peste Na2SO4, filtrat şi apoi concentrat in vacuo. Reziduul rezultat a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani. Produsul colectat a fost apoi concentrat in vacuo şi resupus la cromatografia pe coloană cu gel de silice cu eluarea cu 0-20% MeOH în DCM pentru a obţine un amestec al compusului 92g şi 92h. Amestecul a fost apoi concentrat in vacuo şi reziduul a fost supus la SFC chiral de preparare (SFC IC-5 um-4,.6X100 mm, 40% EtOH-amoniu) pentru a obţine, după îndepărtarea straturilor volatile in vacuo compusul 92g care eluează primul şi compusul 92h care eluează al doilea.
Compusul 92g: 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,29 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,13 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 1,88 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 (ddd, J = 12,9, 9,7, 5,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,35 - 1,22 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H34N5O3: 440,27; s-au găsit: 440,18; tR = 1,29 min. la metoda LC/MS A.
Compusul 92h: 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,29 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,97 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,59 (dt, J = 13,9, 7,2 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,36 (qd, J = 7,2, 6,7, 4,0 Hz, 4H), 1,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97 - 0,90 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H34N5O3: 440,27; s-au găsit: 440,18; tR = 1,28 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3S)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (92). Compusul 92g (74,1 mg, 25,0 umol) a fost dizolvat în TFA (3 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 0,75 ore. Amestecul reacţiei a fost concentrat cu atenţie sub presiune redusă până când s-a uscat. Reziduul a fost titrurat cu 50% metanol ap. şi filtrat printr-un filtru cu membrană de celit. Filtratul a fost apoi supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost combinate, concentrate in vacuo, apoi co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate sub vid pentru a furniza compusul 92 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,61 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,30 (dt, J = 16,4, 6,8 Hz, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,46 - 1,29 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,97 - 0,85 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,60. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H24N5O: 290,20; s-au găsit: 290,14; tR = 0,82 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 93
Sinteza (4R)-etil 4-fenil-2-(trifluorometil)oxazolidin-2-carboxilat (93c). O soluţie de (R)-N-Boc-fenilglicinol 93a (522,4 mg, 2,249 mmol, Combi-Blocks, Inc.), etiltrifluoropiruvat 93b (0,328 mL, 2,474 mmol, Oakwood Products) şi piridiniu p-toluensulfonat (113,1 mg, 0,450 mmol) în toluen (20 mL) a fost supus refluxluui cu un aparat Dean-Stark pentru 20 ore. Amestecul reacţiei a fost apoi răcit la 0 °C cu ajutorul unei băi de apă cu gheaţă şi filtrat printr-un tampon de celit. După ce filtratul a fost concentrat in vacuo, reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice prin eluarea cu 0-30% EtOAc în hexani pentru a obţine 93c. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H15F3NO3: 290,10; s-au găsit: 289,84; tR = 1,21 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza ((4R)-4-fenil-2-(trifluorometil)oxazolidin-2-il)metanol (93d). La o soluţie de compus 93c (384,9 mg, 1,331 mmol) în MeOH (6 mL) la 0 °C a fost adăugată hidroborură de sodiu (50,3 mg, 1,331 mmol). Amestecul reacţiei a fost încălzit la temperatura camerei şi agitat pentru 30 min. înainte de a fi stins cu NH4Cl apos saturat (15 mL). După ce metanolul a fost înlăturat sub presiune redusă, soluţia apoasă rezultată a fost extrasă cu EtOAc (25 mL x 3). Extractele organice au fost spălate cu apă (25 mL x 2) şi soluţie salină (25 mL), combinate, uscate peste MgSO4, filtrate şi apoi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-40% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 93d (LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C11H13F3NO2: 248,09; s-au găsit: 247,90; tR = 0,96 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-(((R)-2-hidroxi-1-feniletil)amino)-2-(trifluorometil)hexan-1-ol (93e). La o soluţie de compus 93d (264,7 mg, 1,071 mmol) în THF (13 mL) la 78 °C a fost adăugat n-butillitiu (2,5 M în hexan, 1,713 mL, 4,283 mmol) picătură cu picătură. Soluţia rezultată a fost agitată într-o baie rece pentru 2 ore înainte de a fi stinsă cu NH4Cl apos saturat (30 mL). Amestecul a fost extras cu EtOAc (30 mL x 3) şi extractele au fost spălate cu apă (30 mL x 2) şi soluţie salină (30 mL x 1). Fracţiile organice au fost combinate, uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-70% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 93e (LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H23F3NO2: 306,17; s-au găsit: 305,90, tR = 1,13 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza hidroclorurii de (R)-2-amino-2-(trifluorometil)hexan-1-ol (93f). La o soluţie de compus 93e (146,5 mg, 0,480 mmol) în EtOH (1 mL) şi HCl concentrat (0,3 mL) a fost adăugat hidroxid de paladiu pe carbon (67,4 mg) şi amestecul rezultat a fost agitat sub atmosferă H2 pentru 24 ore. Amestecul reacţiei a fost filtrat printr-un tampon de celit şi apoi solidele au fost clătite cu EtOH (25 mL). Eluanţii au fost concnetraţi sub presiune redusă, diluaţi cu apă (20 mL) şi apoi extraşi cu EtOAc (20 mL x 2). Extractele organice au fost combinate şi concentrate sub presiune redusă 93f ca sare HCl a acestuia. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C7H15F3NO: 186,11; s-au găsit: 185,95; tR = 0,51 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(trifluorometil)hexan-1-ol (93h). La o soluţie de compus 93f (123,84 mg, 0,480 mmol) şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (96,0 mg, 0,480 mmol) în THF (4 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,251 mL, 1,439 mmol). Amestecul reacţiei a fost agitat şi încălzit la 80 °C pentru 18 ore. Amestecul reacţiei a fost lăsat să se răcească şi a fost concentrat in vacuo. Reziduul rezultat fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a permite compusul 93g (109,9 mg, 66%). La o soluţie de compus 93g (109,9 mg, 0,315 mmol) în dioxan (3,5 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,165 mL, 0,945 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,237 mL, 1,576 mmol). Amestecul a fost supus refluxului la 110 °C pentru 2 ore, s-a permis răcirea acestuia la temperatura camerei, diluat cu EtOAc (30 mL), spălat cu apă (30 mL x 3) şi soluţie salină (30 mL), uscat peste MgSO4, filtrat şi concentrată in vacuo. Reziduul rezultat a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani. Fracţiile colectate au fost concentrate in vacuo la un reziduu care a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 80% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a permite compusul 93h LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H29F3N5O3: 480,22; s-au găsit: 480,17; tR = 0,96 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-(trifluorometil)hexan-1-ol (93). Compusul 93h (7,8 mg, 16,27 umol) a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost apoi concentrat in vacuo şi reziduul a fost co-evaporat cu metanol (5 mL x 3). Reziduul a fost titrurat cu 50% metanol ap. şi filtrat printr-un filtru cu membrană de celit. Filtratul a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost combinate, concentrate sub presiune redusă, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate sub vid pentru a furniza compusul 93 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,67 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 2,81 (ddd, J = 13,8, 11,0, 4,4 Hz, 1H), 1,99 - 1,85 (m, 1H), 1,38 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -75,96 (s, 3F), -77,39(s, 3F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H19F3N5O: 330,15; s-au găsit: 330,16; tR = 0,76 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 94
Sinteza (R)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-one (94c) şi 3-metil-5-fenil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-2-one (94d). La un amestec de (R)-(-)-2-fenilglicinol 94a,(Sigma-Aldrich, 98%, 99% ee, 3,6296 g, 172,25 mmol) şi site moleculare (86,03 g) în 2,2,2-trifluoroetanol (500 mL) a fost adăugat etilpiruvat 94b (19,2 mL, 172,29 mmol) şi amestecul rezultat a fost încălzit la temperatura de reflux. După 24 ore, amestecul a fost răcit la temperatura camerei, filtrat printr-un tampon de celit şi spălat cu EtOAc (50 mL). Filtratul portocaliu şi spălările cu EtOAc au fost separate în două baloane şi fiecare a fost concentrat sub presiune redusă. Fiecare dintre reziduurile reultate a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-40% EtOAc în hexani. Fracţiile de produs din cele două cromatografii au fost combinate, concentrate sup presiune redusă şi uscate in vacuo pentru a furniza compusul 94c precum şi produsul de eluare ulterioară 94d. Compusul 94c: 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 3H), 4,85 (ddd, J = 10,9, 4,6, 2,4 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 11,6, 4,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 11,6, 10,9 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 2,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C11H12NO2: 190,09; s-au găsit: 189,92; tR = 0,88 min. la metoda LC/MS A. Compusul 94d: 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 5,47 (dd, J = 16,0, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 16,0, 2,8 Hz, 1H), 4,31 (qdd, J = 7,1, 3,0, 1,1 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C11H12NO2: 190,09; s-au găsit: 189,94; tR = 0,83 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (3R,5R)-3-butil-3-metil-5-fenilmorfolin-2-on (94e). O soluţie de compus 94c (14,84 g, 78,43 mmol) în THF (500 mL) a fost agitată într-o baie la -78 °C sub argon şi trifluorură dietileterat de bor (20,5 mL, 161,11 mmol) a fost adăugată lent timp de 30 min. S-a permis agitarea amestecului reacţiei la -78 °C pentru 1,5 ore. O soluţie de 2M clorură de butilmagneziu în THF (83,0 mL) a fost adăugată lent timp de ∼30 min. şi s-a permis agitarea amestecului reacţiei la -78 °C pentru 2 ore înainte de adăugarea clorurii de amoniu saturate (300 mL), urmată de încălzirea la temperatura camerei. Amestecul a fost diluat cu apă (200 mL) şi extras cu EtOAc (300 mL x 3). Fracţiile organice au fost spălate cu apă (500 mL x 3), soluţie salină (300 mL), combinate, uscate (Na2SO4) şi concentrate sub presiune redusă. După ce reziduul a fost dizolvat în DCM (150 mL, încălzire), materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă la un volum mic şi a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-20% EtOAc în hexani pentru a furniza compusul 94e. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H22NO2: 248,17; s-au găsit: 248,02; tR = 1,07 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (R)-2-(((R)-2-hidroxi-1-feniletil)amino)-2-metilhexan-1-ol (94f). La o soluţie agitată de compus 94e (14,01 g, 56,64 mmol) în THF (100 mL) la 0 °C a fost adăugat LiBH4 în THF (57 mL, 114 mmol). Soluţia a fost agitată la temperatura camerei pentru 2 ore, răcită cu o baie de gheaţă şi stinsă cu apă (500 mL). Produsul a fost extras cu EtOAc (300 mL x 3) şi extractele au fost spălate cu apă (500 mL) şi soluţie salină (100 mL). Extractele combinate au fost uscate (Na2SO4) şi concentrate sub presiune redusă pentru a obţine 94f LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H26NO2: 252,20; s-au găsit: 252,05; tR = 0,68 min. la metoda LC/MS A. Sinteza hidroclorurii de (R)-2-amino-2-metilhexan-1-ol (94g). La un amestec de compus 94f (14,24 g, 56,65 mmol) şi 20% Pd(OH)2 pe carbon (2,847 g) în EtOH (210 mL) a fost adăugat 4 N HCl în dioxan (21,5 mL, 86,0 mmol). Amestecul rezultat a fost purjat cu gaz H2(de 3 ori) şi apoi agitat sub atmosferă H2 la 70 °C pentru 8 ore. Amestecul reacţiei a fost lăsat să se răcească şi a fost adăugat 20% Pd(OH)2 suplimentar pe carbon (0,71 g). Amestecul rezultat a fost purjat cu gaz H2(d 3 ori) şi apoi agitat sub atmosferă H2 la 70 °C pentru 2 ore. Amestecul reacţiei a fost răcit şi filtrat printr-un tampon de celit şi solidele îndepărtate au fost spălate cu EtOH (50 mL). Filtratul şi spălările EtOH au fost combinate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost co-evaporat cu DCM (100 mL x 3) şi uscat sub vid pentru a oferi compusul 94g. Reziduul a fost titrurat cu DCM (50 mL) şi toluen (50 mL) şi apoi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost co-evaporat cu toluen (50 mL x 1) şi uscat sub vidla 40 °C pentru 1 oră şi la temperatura camerei peste noapte pentru a obţine compusul 94g ca sare HCl a acestuia. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C7H18NO: 132,14; s-au găsit: 131,90; tR = 0,42 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (R)-tert-butil (1-hidroxi-2-metilhexan-2-il)carbamat (94h). La o soluţie de 94g (3,1403 g, 16,01 mmol) în metanol (7 mL) şi apă (45 mL) a fost adăugat bicarbonat de sodiu (4,05 g, 48,21 mmol) şi dicarbonat de di-tert-butil (Boc2O, 4,25 g, 19,47 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei pentru 3 ore şi apoi au fost adăugaţi bicarbonat de sodiu suplimentar (0,68 g, 8,095 mmol) şi dicarbonat de di-tert-butil (1,752 g, 8,028 mmol). Amestecul a fost agitat la pentru 48 ore şi apoi au fost adăugaţi bicarbonat de sodiu suplimentar (0,808 g, 9,618 mmol) şi dicarbonat de di-tert-butil (1,92 g, 8,797 mmol). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 4 ore, diluat cu apă (100 mL), şi extras cu EtOAc (100 mL x 2). Extractele au fost spălate cu apă (100 mL), uscate peste MgSO4, filtrate şi apoi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-40% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 94h (LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H26NO3: 232,19; s-au găsit: 231,65; tR = 1,08 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (R)-tert-butil (2-metil-1-oxohexan-2-il)carbamat (94i). La o soluţie de compus 94h (446,7 mg, 1,931 mmol) în DCM (15 mL) a fost adăugat periodinan Dess-Martin (1230,6 mg, 2,901 mmol) şi amestecul rezultat a fost filtrat printr-un tampon de celit şi filtratul a fost apoi spălat cu Na2S2O3 apos saturat (30 mL) urmat de apă (30 mL x 2). Fracţiile apoase au fost reextrase cu DCM (30 mL) şi toate fracţiile organice au fost apoi combinate, uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul rezultat a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-30% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 94i. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H-C4H8]+ calculat pentru C8H16NO3: 174,11; s-au găsit: 173,77; tR = 1,17 min. la metoda LC/MS A. Sinteza tert-butil ((3R)-2-hidroxi-3-metilheptan-3-il)carbamat (94j). La o soluţie de compus 94i (322,4 mg, 1,406 mmol) în dietileter (5 mL) într-o baie de NaCl de gheaţă, s-a adăugat 1,6 M soluţie de MeLi în dietileter (3,6 mL, 5,76 mmol) picătură cu picătură timp de 2 min. După 30 min., amestecul reacţiei a fost stins cu soluţie de clorură de amoniu apoasă saturată (20 mL). Cele două faze au fost separate şi fracţia apoasă a fost extrasă cu DCM (30 mL). Fracţiile organice combinate au fost spălate cu apă (30 mL), combinate, uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost apoi supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-40% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 94j. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H28NO3: 246,21; s-au găsit: 245,70; tR = 1,14 min. şi tR = 1,16 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (R)-3-((2-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (94k). Compusul 94j(119,8 mg, 0,488 mmol) a fost dizolvat în 4M HCl în dioxan (3 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul rezultat a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost apoi tratat cu THF (10,5 mL) urmat de 2,4-dicloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidină 84E (110,9 mg, 0,508 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,36 mL, 2,067 mmol). Amestecul a fost încălzit într-o baie la 80 °C pentru 3 ore. Amestecul rezultat a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei, concentrat in vacuo şi reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 94k ca amestec din doi diastereomeri (∼raport 2:3). 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,55 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,29 (br, 1H), 3,97 (q, J = 6,1 Hz, 0,4H), 3,91 (q, J = 6,4 Hz, 0,6H), 2,09 (ddd, J = 13,8, 12,3, 4,4 Hz, 0,6H), 2,03 - 1,88 (m, 1H), 1,67 (dt, J = 14,2, 7,0 Hz, 0,4H), 1,51 (s, 1,2H), 1,43 (s, 1,8H), 1,49 - 1,136 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 1,8H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 1,2H), 0,99 - 0,91 (m, 1,2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 1,8H). 19F NMR (376 MHz, cloroform-d) δ -117,38 (t, J = 8,9 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H21ClFN4O: 327,14; s-au găsit: 327,11; tR = 1,23 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (2R,3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol şi (2S,3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (941 şi 94m). La o soluţie de compus 94k (128,5 mg, 0,416 mmol) în dioxan (5 mL) au fost adăugate N,N-diizopropiletilamină (0,22 mL, 1,263 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,16 mL, 1,065 mmol) şi amestecul rezultat a fost supus refluxului într-o baie la 110 °C pentru 20 ore. Amestecul reacţiei a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei, diluat cu EtOAc (30 mL) şi apoi spălat cu apă (30 mL x 2). Fracţiile apoase au fost apoi reextrase cu EtOAc (30 mL). Fracţiile organice au fost combinate, uscate peste MgSO4 şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost apoi supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a obţine un amestec din compuşii 94l şi 94m. Amestecul compusului a fost supus suplimentar la SFC chiral de preparare (SFC IC-5 um-4,6X100 mm, 30% EtOH-amoniu, debit = 3 mL/min.) pentru a obţine compusul 94l, care eluează primul şi compusul 94m, care eluează al doilea. Compusul 94l: 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,0-3,7 (m, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,59 (s, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,36 (d, J = 5,2 Hz, 4H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00 - 0,89 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, cloroform-d) δ -121,41. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H33FN5O3: 458,26; s-au găsit: 458,17; tR = 1,19 min. la metoda LC/MS A. Compusul 94m: 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,9-3,6 (m, 1H), 2,09 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,57 (s, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, cloroform-d) δ -121,40. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H33FN5O3: 458,26; s-au găsit: 458,16; tR = 1,22 min. la metoda LC/MS A. Sinteza (3R)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (94). Compusul 94m (9,0 mg, 20,5 umol) a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost concentrat cu atenţie sub presiune redusă până când s-a uscat şi reziduul a fost apoi titrurat cu 50% metanol ap. şi filtrat prinr-un filtru cu membrană de celit. Filtratul a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost combinate, concentrate sub presiune redusă, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate sub vid pentru a obţine compusul 94 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 2,29 (dt, J= 15,7, 6,7 Hz, 1H), 1,84 (dt, J= 16,0, 6,9 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,44 - 1,30 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 - 0,84 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ - 77,53 (s, 3F), -118,19 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H23FN5O: 308,19; s-au găsit: 308,12; tR = 1,46 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 95
Sinteza (2R,3R)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (95). Compusul 941 (10,3 mg, 23,4 umol) a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. După ce amestecul reacţiei a fost concentrat cu atenţie in vacuo, reziduul a fost titrurat cu 50% metanol ap. şi filtrat prinr-un filtru cu membrană de celit. Filtratul a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1 % TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost combinate, concentrate sub presiune redusă, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate sub vid peste noapte pentru a obţine compusul 95 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,5 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 15,0, 11,3, 4,2 Hz, 1H), 2,04 (dq, J = 14,3, 5,2 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,39 - 1,24 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,52 (s, 3F), -118,31 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1F). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H23FN5O: 308,19; s-au găsit: 308,12; tR = 1,47 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 96
Sinteza (3R)-3-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (96a). Compusul 94j (195,7 mg, 0,798 umol) a fost dizolvat în 4M HCl în dioxan (3 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost apoi concentrat in vacuo. Reziduul a fost tratat cu 2-metiltetrahidrofuran (5 mL), 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (160 mg, 0,525 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,57 mL, 3,272 mmol) şi încălzit cu o baie la 80 °C pentru 3 ore. Amestecul reacţiei a fost răcit la temperatura camerei, concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice cu eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani, pentru a obţine compusul 96a ca amestec din doi diastereomeri (∼ raport 2:3). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H22ClN4O: 309,15; s-au găsit: 309,08; TR = 1,41 la metoda LC/MS A.
Sinteza (2S,3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol şi (2R,3R)-3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (96b şi 96c). La o soluţie de compus 96a (132,6 mg, 0,429 mmol) în dioxan (5 mL) au fost adăugate N,N-diizopropiletilamină (0,23 mL, 1,320 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,16 mL, 1,065 mmol) şi amestecul rezultat a fost supus refluxului la 110 °C pentru 20 ore. Amestecul rezultat a fost diluat cu EtOAc (30 mL) şi spălat cu apă (30 mL x 2). Fracţiile apoase au fost reextrase cu EtOAc (50 mL). Fracţiile organice au fost combinate, uscate peste MgSO4, filtrate şi apoi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a obţine un amestec din compuşii 96b şi 96c. Amestecul a fost supus suplimentar la SFC chiral (SFC IC-5 um-4,6X100 mm, 40% EtOH-amoniu, debit = 3 mL/min.) pentru a obţine compusul 96b, care eluează primul şi compusul 96c, care eluează al doilea.
Compusul 96b. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,28 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,3 (br, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,66 - 1,53 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,44 - 1,30 (m, 4H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98 - 0,89 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H34N5O3: 440,27; s-au găsit: 440,25; TR = 0,99 min. la metoda LC/MS A.
Compusul 96c. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 8,29 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 - 3,75 (m, 1H), 2,13 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 1H), 1,52 - 1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,35 - 1,15 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H34N5O3: 440,27; s-au găsit: 440,25; tR = 1,00 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (96). Compusul 96b (8,7 mg, 19,79 umol) a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă până când s-a uscat şi apoi a fost co-evaporat cu metanol (10 mL). Reziduul rezultat a fost dizolvat în metanol (1 mL) şi hidroxid de amoniu concentrat (0,1 mL). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 10 min. şi apoi concentrat sub presiune redusă până când s-a uscat şi co-evaporat cu metanol (10 mL). Reziduul a fost titrurat cu 50% MeOH apos (10 mL) şi filtrat printr-un tampon cu membrană de celit. Filtratul a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost combinate, concentrate in vacuo, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate sub vid înalt pentru a furniza compusul 96 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,61 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,30 (dt, J = 16,3, 6,8 Hz, 1H), 1,91 - 1,78 (m,1H), 1,56 (s, 3H), 1,43 - 1,30 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,98 - 0,85 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H24N5O: 290,20; s-au găsit: 290,11; tR = 0,74 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 97
Sinteza (3R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-3-metilheptan-2-ol (97). Compusul 96c (9,0 mg, 20,5 umol) a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost concentrat cu atenţie sub presiune redusă până când s-a uscat şi a fost co-evaporat cu metanol (10 mL). Reziduul a fost dizolvat în metanol (1 mL) şi hidroxid de amoniu concentrat (0,1 mL). Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 10 min. şi apoi concentrat sub presiune redusă până când s-a uscat şi a fost apoi co-evaporat cu metanol (10 mL). Reziduul rezultat a fost titrurat cu 50% metanol ap. şi filtrat printr-un filtru cu membrană de celit. Filtratul a fost apoi supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost combinate, concentrate sub presiune redusă, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate sub vid înalt pentru a furniza compusul 97 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,61 (dd, J = 4,3, 1,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 2,11 (dddd, J = 24,9, 19,8, 12,8, 7,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,40 - 1,24 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H24N5O: 290,20; s-au găsit: 290,10; tR = 0,74 min. la metoda LC/MS A.
Exemplul 98
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (98). Intermediarul 43B (101 mg, 0,56 mmol) şi (R)-α-Me-norleucinol 59A (109 mg, 0,83 mmol) au fost adăugaţi la NMP (5,5 mL) urmat de reactivul BOP (0,36 g, 0,83 mmol) şi DBU (0,25 mL, 1,67 mmol). Amestecul reacţiei a fost agitat la temperatura camerei pentru 16 ore şi apoi diluat cu EtOAc (2 mL) şi apă (2 mL). Amestecul rezultat a fost supus direct la purificarea HPLC (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 80% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a furniza, după colectarea fracţiilor de produs şi îndepărtarea solventului in vacuo, compusul 98 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,55 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,22 (s,1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,40 - 1,31 (m, 4H), 1,00 - 0,85 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,68, -118,20 (d, J = 8,8 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H20FN5O: 293,34; s-au găsit: 294,1; tR = 0,68 min.
Exemplul 99
Sinteza (3R,5R,6S)-tert-butil 2-oxo-5,6-difenil-3-(4,4,4-trifluorobutil)morfolin-4-carboxilat (99a). Imidazolul (1,75 g, 0,03 mol), şi trifenilfosfina, 99+% (6,08 g, 0,02 mol) au fost agitate în DCM (100 mL) sub argon şi răcite la 0 °C pentru 10 minute. Iodul (5,94 g, 0,02 mol) a fost adăugat peste 5 minute şi reacţia a fost agitată la 0 °C pentru 20 minute. O soluţie de 4,4,4-trifluoro-1-butanol, 97% (2,48 mL, 0,02 mmol) a fost adăugată lent. Reacţia a fost agitată şi lăsată să se încălzească la temperatura camerei. După 16 ore, a fost adăugat (200 mL) şi solidele rezultate au fost filtrate. Solventul a fost îndepărtat parţial sub presiune redusă şi apoi a fost adăugat pentan rece suplimentar (50 mL). Solidele au fost filtrate şi eluentul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite 1,1,1-trifluoro-4-iodobutan.
(2S,3R)-tert-butil 6-oxo-2,3-difenilmorfolin-4-carboxilat, 72A (1 g, 2,83 mmol) şi 1,1,1-trifluoro-4-iodobutan (2,02 g, 8,49 mmol) au fost dizolvaţi în THF (24 mL) şi HMPA (2,5 mL) şi amestecula fost apoi răcit la -78°C sub argon. 1M hexametildisilazidă de litiu (1,0M THF în THF, 4,24 mL) a fost adăugată şi amestecul a fost transferat la o baie de -40 °C. Baia rece a fost reîncărcată cu gheaţă uscată şi reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura ambiantă cu agitare peste noapte. Reacţia a fost stinsă cu EtOAc (25 mL) şi turnată într-un amestec de EtOAc (25 mL) şi soluţie apoasă saturată de NH4Cl (50 mL). Stratul organic a fost separat şi spălat cu apă (100 mL), uscat peste Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu hexani-EtOAc pentru a furniza (3R,5R,6S)-tert-butil2-oxo-5,6-difenil-3-(4,4,4-trifluorobutil)morfolin-4-carboxilat 99a.
Sinteza (R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-6,6,6-trifluorohexanoic acid (99b). Litiul (granular), (157,24 mg, 22,65 mmol) a fost răcit într-o baie de -40 °C. Gaziul de amoniu a fost condensat lent printr-un deget rece în reacţie pentru 15-20 minute. După alte 20 minute, a fost adăugat (3R,5R,6S)-tert-butil 2-oxo-5,6-difenil-3-(4,4,4-trifluorobutil)morfolin-4-carboxilat, 99a (700 mg, 1,51 mmol) în THF (10 mL) şi EtOH (0,5 mL). Reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi amoniul lichid a fost lăsat să se evapore cu agitare peste noapte. Reziduul rezultat a fost tratat cu THF (50 mL) şi apă (50 mL) şi agitat până când toate solidele s-au dizolvat. A fost adăugată o soluţie de clorură de amoniu ap. saturat (50 mL), urmată de 1N NaOH pentru a ajusta pH-ul la bazic. Amestecul reacţiei a fost spălat cu dietileter (100 mL) şi pH-ul stratului apos a fost apoi ajustat cu 1N HCl la ∼ pH 4. Stratul ap. a fost apoi extras cu EtOAc (3 x 50 mL). Straturile organice combinate au fost apoi spălate cu clorură de amoniu (50 mL), apă (50 mL), soluţie salină (50 mL), uscate peste sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate sub presiune redusă pentru a furniza 99b.
Sinteza (R)-metil2-amino-6,6,6-trifluorohexanoat (99c). Compusul 99b (230 mg, 0,81 mmol) a fost dizolvat în DCM (10 mL) şi MeOH (1 mL). O soluţie de 2M (Trimetilsilil) Diazometan, 2M soluţie în hexani (0,6 mL, 1,2 mmol) a fost adăugată picătură cu picătură. S-a permis agitarea reacţiei pentru 20 minute şi apoi au fost adăugate 2 picături de acid acetic. Amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul rezultat a fost tratat cu DCM (5 mL) şi TFA (5 mL). Amestecul a fost agitat pentru 90 minute şi apoi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost co-evaporat cu DCM (20 mL x 2) pentru a furniza 99c ca sare TFA a acestuia.
Sinteza (R)-metil 2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6,6,6-trifluorohexanoat (99d). 99d a fost sintetizat într-un mod similar la compusul 63B, înlocuind în schimb 63A cu sare TFA de (R)-metil 2-amino-6,6,6-trifluorohexanoat 99c (100 mg, 0,75 mmol), pentru a obţine 99d. MS (m/z) 494,2 [M+H]+; tR = 0,95 min.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6,6,6-trifluorohexan-1-ol (99e). Compusul 99d (100 mg, 0.2 mmol) a fost tratat cu THF (15 mL) şi răcit la 0 °C sub argon. La această soluţie a fost adăugat 1M LiAlH4 în THF (0,61 mL, 0,61 mmol) şi amestecul reacţiei a fost agitat la 0 °C. În momentul finalizării, reacţia a fost diluată în EtOAc / H2O şi extrasă cu EtOAc (50 mL x 3). Straturile organice combinate au fost apoi spălate cu clorură de amoniu ap. (50 mL), apă (50 mL), soluţie salină (50 mL), uscate peste Na2SO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul brut a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a permite 99e. LCMS (m/z) 466,1 [M+H]+. tR = 1,14 min.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-6,6,6-trifluorohexan-1-ol (99). Compusul 99e (75 mg, 0,16 mmol) a fost dizolvat în TFA (5 mL) şi s-a permis agitarea acestuia pentru 1 oră. TFA a fost îndepărtat sub presiune redusă şi a fost adăugat MeOH (10 mL). Amestecul rezultat a fost agitat pentru 1 oră şi apoi filtrat. Eluentul a fost îndepărtat in vacuo şi reziduul a fost tratat cu MeOH (10 mL). Amestecul a fost agitat pentru 16 ore şi apoi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost co-evaporat cu MeOH (10 mL x 3) şi apoi reziduul rezultat a fost uscat sub vid înalt pentru a permite compusul 99 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,65 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,56 (ddt, J = 10,9, 5,5, 3,1 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,40 - 2,07 (m, 2H), 1,94 - 1,76 (m, 2H), 1,66 (dddd, J = 19,0, 16,1, 8,7, 5,9 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ - 68,49 (t, J = 11,0 Hz), -77,91. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H16F3N5O: 315,29; s-au găsit: 316,2; tR = 0,82 min.
Exemplul 100
Sinteza (E)-tert-butil hept-2-enoat (100a). La o soluţie de valeraldehidă (2,82 mL, 26,57 mmol) în THF (50 mL) a fost adăugat (tert-butoxicarbonilmetilen)trifenilfosforan (10 g, 26,57 mmol) şi amestecul reacţiei a fost agitat pentru 16 ore la temperatura camerei. Solvenţii au fost apoi îndepărtaţi sub presiune redusă şi reziduul a fost suspendat în dietileter şi filtrat. Filtratul a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu hexani-EtOAc pentru a oferi 100a. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 6,85 (dt, J = 15,5, 7,0 Hz, 1H), 5,73 (dt, J = 15,6, 1,6 Hz, 1H), 2,26 - 2,11 (m, 2H), 1,52 - 1,25 (m, 13H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Sinteza (R)-tert-butil 3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanoat (100b). 2,5M Butillitiu (2,5M în hexani, 14,33 mL) a fost adăugat la o soluţie agitată de (R)-(+)-N-benzil-alfa-metilbenzilamină (7,99 mL, 38,2 mmol) în THF (100 mL) la -78°C. Amestecul reacţiei a fost agitat pentru 30 minute şi apoi 100a(4,4 g, 23,88 mmol) în THF (50 mL) a fost adăugat lent la amestecul reacţiei. Amestecul rezultat a fost apoi agitat la -78°C pentru 2 ore, stins cu soluţie ap. sat. de NH4Cl (100 mL) şi a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei. Au fost adăugate EtOAc (200 mL) şi apă (100 mL) şi stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost extras cu EtOAc (3 x 50 mL) şi straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină (100 mL), uscate peste Na2SO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul rezultat a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a furniza 100b. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,36 - 7,10 (m, 8H), 3,87 - 3,73 (m, 2H), 3,50 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,24 (tt, J = 9,4, 4,2 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 14,4, 3,6 Hz, 1H), 1. 89 (dd, J = 14,4, 9,4 Hz, 1H), 1,57 -1,43 (m, 3H), 1,38 (s, 8H), 1,33 - 1,12 (m, 7H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Sinteza acidului (R)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanoic (100c).
(R)-tert-butil 3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanoatul 100b(6,4 g, 16,18 mmol) a fost dizolvat în DCM (40 mL) şi tratat cu TFA (20 mL). S-a permis agitarea amestecului reacţiei la 40 °C pentru 24 ore şi acesta a fost apoi concentrat sub presiune redusă pentru a furniza 100c. LCMS (m/z) 340,0 [M+H]+. tR = 0,94 min.
Sinteza (R)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptan-1-ol (100d). Acidul (R)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptanoic 100c(5,5 g, 16,2 mmol) a fost dizolvat în THF (100 mL) sub argon şi 1M bor-tetrahidrofuran în THF (64,81 mL, 64,81 mmol) a fost adăugat lent. S-a permis agitarea reacţiei timp de mai multe ore la temperatura camerei. MeOH a fost adăugat lent pentru a stinge reacţia şi s-a permis agitarea amestecului pentru încă 20 minute. O soluţie de ∼2N HCl (ap.) (14 mL) a fost adăugată şi amestecul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite un solid alb. Materialul solid a fost suspendat în DCM (100 mL) şi filtrat. Turta de filtrare a fost clătită cu DCM (25 mL). Soluţia-mamă a fost concentrată sub presiune redusă pentru a permite un ulei galben deschis care a fost supus la cromatografia pe gel de silice cu eluare cu DCM-MeOH pentru a permite 100d. MS (m/z) 326,1 [M+H]+; tR =0,82 min.
Sinteza (R)-3-aminoheptan-1-ol (100e). (R)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)heptan-1-ol 100d (0,78 g, 2,4 mmol) a fost tratat cu EtOH (25 mL) şi 20% Pd(OH)2 / C (300 mg, 0,43 mmol). Vasul reacţiei a fost purjat de 3 ori cu gaz H2 şi apoi s-a permis agitarea acestuia pentru 2 zile sub H2. Amestecul reacţiei a fost filtrat şi solvenţii au fost îndepărtaţi sub presiune redusă pentru a permite 100e. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 3,90 - 3,68 (m, 2H), 3,39 - 3,27 (m, 1H), 1,98 -1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,57 (m, 3H), 1,39 (h, J = 4,5, 4,0 Hz, 4H), 1,03 - 0,86 (m, 3H).
Sinteza (R)-3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-1-ol (100). 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (100 mg, 0,5 mmol) a fost supusă reacţiei cu 100e (65,6 mg, 0,5 mmol), urmată de 2,4-dimetoxibenzilamină (150,21 µl, 1 mmol), conform descrierii pentru sinteza 59B din 59A, pentru a prepara 100f. Compusul 100f a fost apoi supus la TFA (3 mL) pentru 1 oră, conform descrierii din prepararea compusului 59 din 59B pentru a permite 100 ca sare TFA a acestuia. MS (m/z) 276,1 [M+H]+; tR = 0,64 min; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,63 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,64 (tt, J = 7,9, 5,6 Hz, 1H), 3,72 - 3,59 (m, 2H), 1,99 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,46 - 1,29 (m, 4H), 0,97 - 0,82 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,56.
Exemplul 101
Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexil)acetamidă (101). Compusul 101 a fost preparat urmând procedura descrisă în Exemplul 84,utilizând 2,4-dicloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidină 84E (30 mg, 0,14 mmol) şi reacţionând secvenţial cu hidroclorură de (R)-N-(2-amino-2-metilhexil)acetamidă 61E (28,72 mg, 0,14 mmol), urmată de 2,4-dimetoxibenzilamină (82,69 µl, 0,55 mmol). Produsul rezultat a fost apoi supus la tratamentul cu TFA conform descrierii din prepararea 84 din 84G, pentru a furniza 101 ca sare TFA a acestuia. MS (m/z) 335,2 [M+H]+; tR =0,64 min; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 1H), 3,51 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,26 - 2,05 (m, 1H), 1,95 (s, 4H), 1,54 (s, 3H), 1,45 - 1,27 (m, 4H), 0,99 - 0,80 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -78,04 , -118,27 (d, J = 8,8 Hz).
Exemplul 102
Sinteza (3R)-3-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-1-fluoroheptan-2-ol (102). O soluţie de compus 43B(131,5 mg, 0,730 mmol), compusul 88d (212,2 mg, 1,415 mmol) şi BOP (392,7 mg, 0,888 mmol) în DMF (7 mL) a fost agitată la temperatura camerei când a fost adăugat DBU (0,33 mL, 2,209 mmol). Amestecul reacţiei a fost agitat la temperatura camerei pentru 17,5 ore, diluat cu apă (7 mL) şi apoi amestecul a fost filtrat. Filtratul a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) şi fracţiile de produs au fost combinate, concentrate sub presiune redusă pentru a obţine produsul brut. Produsul brut a fost resupus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) şi fracţiile de produs combinate au fost concentrate sub presiune redusă, co-evaporate cu metanol (10 mL x 4) şi uscate pentru a obţine compusul 102 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,67 (d, J = 9,6 Hz, 0H), 8,55 (d, J = 2,4 Hz,1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 1H), 4,39 - 4,26 (m, 1H), 4,03 (dddd, J = 16,5, 6,0, 4,9, 3,2 Hz, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,49 -1,28 (m, 4H), 0,98 - 0,83 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,71, -117,85 (d, J = 8,3 Hz), -231,37 (td, J = 47,3, 16,5 Hz). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H20F2N5O: 312,16; s-au găsit: 312,16; tR = 0,70 min.
Exemplul 103
Sinteza (R)-benzil (1-hidroxihexan-2-il)carbamat (103a). O soluţie de (R)-2-aminohexan-1-ol (1,853 g, 15,81 mmol) şi bicarbonat de sodiu (1961,6 mg, 31,63 mmol) în apă (80 mL) a fost agitată la temperatura camerei şi a fost adăugat cloroformatul de benzil (2,7 mL, 95% puritate, 18,98 mmol). După agitarea pentru 1 oră la temperatura camerei, amestecul a fost extras cu EtOAc (100 mL x 1, 80 mL x 2). Extractele combinate au fost spălate cu soluţie salinăm uscate (Na2SO4), filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a obţine 103a. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,44 - 7,18 (m, 5H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 0H), 5,07 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,57 (dt, J = 11,1, 5,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,58 (dq, J = 14,0, 8,4, 6,4 Hz, 1H), 1,35 (dq, J = 14,3, 7,4, 6,4 Hz, 5H), 0,91 (t, J = 5,6 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H22NO3: 252,16; s-au găsit: 251,80; tR = 0,90 min.
Sinteza benzil (1-oxohexan-2-il)carbamat (103b). La o soluţie agitată de clorură de oxalil (0,125 mL, 1,432 mmol) în DCM (10 mL), răcită cu o baie de -78 °C a fost adăugat DMSO (0,203 mL, 2,865 mmol) în DCM (2 mL) timp de 8 min. După 15 min, o soluţie de compus 103a (300 mg, 1,194 mmol) în DCM (4 mL) a fost adăugată la amestecul reacţiei. Amestecul a fost agitat la -78°C pentru 30 min. şi apoi a fost adăugată trietilamină (0,832 mL, 5,968 mmol) cu agitare puternică. Amestecul rezultat a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei, a fost diluat cu DCM (20 mL), spălat cu apă (30 mL x 3), soluţie salină (20 mL), uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-50% EtOAc în hexani pentru a obţine 103b. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 9,41 (d, J = 80,7 Hz, 0H), 7,51 - 7,06 (m, 5H), 5,08 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,8, 5,1 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 1,46 - 1,20 (m, 5H), 0,90 (t, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H20NO3: 250,14; s-au găsit: 249,83; tR = 0,93 min.
Sinteza benzil (2-hidroxiheptan-3-il)carbamat (103c).La o soluţie de compus 103b (277,0 mg, 1,111 mmol) dizolvată în dietileter (10 mL) şi răcită la -78°C a fost adăugat 1,57 M metillitiu picătură cu picătură în dietileter (1,557 mL, 2,444 mmol). După 10 min., clorura de amoniu saturată (10 mL) a fost adăugată la amestecul reacţiei şi amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei pentru 45 min. Amestecul a fost extras cu EtOAc (50 mL x 3), extractele organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-70% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 103c ca amestec din 4 diastereomeri. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,44 - 7,19 (m, 5H), 5,08 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,83 - 3,57 (m, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 1H), 1,76 - 1,41 (m, 2H), 1,43 - 1,24 (m, 6H), 1,12 (dd, J = 9,4, 6,4 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H24NO3: 266,18; s-au găsit: 265,81; tR = 0,93 min.
Sinteza 3-aminoheptan-2-ol (103d). Compusul 103c(59,6 mg, 0,225 mmol) şi 20% Pd(OH)2 pe carbon (15,2 mg) au fost dizolvaţi în EtOH (2 mL) şi agitaţi sub atmosferă de H2. După 2 ore, amestecul reacţiei a fost filtrat prin tampon de celit şi solidul îndepărtat a fost spălat cu EtOH (10 mL). Filtratul şi spălarea au fost concentrate sub presiune redusă şi produsul brut, 103d, a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C7H18NO: 132,14; s-au găsit: 131,91; tR = 0,37 min.
Sinteza 3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (103e). La o soluţie de compus 103d (29,5 mg, 0,225 mmol) şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (37,4 mg, 0,187 mmol) în dioxan (2 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,05 mL, 0,281 mmol). După 20 min. au fost adăugate în plus N,N-diizopropiletilamină (0,080 mL, 0,449 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,10 mL, 0,674 mmol) şi amestecul rezultat a fost încălzit la o baie de 115 °C pentru 7 ore. Amestecul reacţiei a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei, diluat cu apă (50 mL), extras cu DCM (25 mL x 2). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă (25 mL x 2), uscate peste MgSO4, filtrate şi apoi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 103e. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,31 (dt, J = 4,3, 1,0 Hz, 0,85H), 8,05 (s, 0,15H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,48 - 6,38 (m, 1H), 4,64 - 4,47 (m, 2H), 4,35 - 4,21 (m, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 1H), 3,83 (doi s, 3H), 3,76 (doi s, 3H), 3,35 (s, 1H), 1,90 - 1,52 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 1,16 (m, 3H), 0,97 - 0,78 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H34N5O3: 426,25; s-au găsit: 426,17; tR = 1,00 min.
Sinteza 3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (103). Compusul 103e (17,4 mg, 40,9 umol) a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost co-evaporat cu MeOH (10 mL). Reziduul rezultat a fost dizolvat în MeOH (1 mL) şi hidroxid de amoniu concentrat (0,1 mL). Amestecul a fost agitat pentru 10 min. la temperatura camerei şi apoi concentrat sub presiune redusă până când s-a uscat. Reziduul a fost dizolvat în DMF-apă (1:1,5 mL) şi filtrat printr-un celit/filtru cu membrană. Filtratul a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost combinate, concentrate sub presiune redusă, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate sub vid înalt pentru a obţine compusul 103 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dt, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,5, 4,4, 1,5 Hz, 1H), 4,47 - 4,31 (m, 1H), 3,99 (tq, J = 6,5, 3,5 Hz,0,5H), 3,94 (dd, J = 6,6, 5,5 Hz, 0,5H), 1,95 - 1,82 (m, 0,5H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,63 (m, 0,5H), 1,48 - 1,25 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,89 (doi d, J = 6,9, Hz fiecare, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H22N5O: 276,18; s-au găsit: 276,15; tR = 0,68 min.
Exemplul 104
Sinteza (S)-benzil (1-hidroxihexan-2-il)carbamat (104a). La un amestec de (S)-2-aminohexan-1-ol (504,4 mg, 4,30 mmol) şi bicarbonat de sodiu (533,9 mg, 8,61 mmol) în apă (20 mL) a fost adăgat cloroformatul de benzil (0,74 mL, 95% puritate, 5,17 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat cu putere la temperatura camerei peste noapte. Solidul a fost dizolvat cu EtOAc (75 mL) şi amestecul extras cu EtOAc (75 mL x 2). Extractele organice au fost combinate, uscate peste Na2SO4, filtrate şi concentrate in vacuo pentru a obţine solide albe. Solidele au fost supuse cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 104a. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,42 - 7,22 (m, 5H), 5,07 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,34 (td, J = 15,4, 11,8, 7,3 Hz, 6H), 0,91 (t, J = 6,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H22NO3: 252,16; s-au găsit: 251,78; tR = 0,88 min.
Sinteza benzil (1-oxohexan-2-il)carbamat (104b). La o soluţie agitată de clorură de oxalil (0,052 mL, 0,602 mmol) în DCM (1,5 mL), la -78 °C a fost adăugat DMSO (0,086 mL, 1,205 mmol) în DCM (2 mL) timp de 8 min. După 15 min, o soluţie de compus 104a (108,1 mg, 0,430 mmol) în DCM (1,5 mL) a fost adăugată la amestecul reacţiei. Amestecul a fost agitat la -78 °C pentru 30 min. şi apoi a fost adăugată trietilamină (0,174 mL, 1,248 mmol) cu agitare puternică. Amestecul rezultat a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei timp de 45 min. Amestecul a fost diluat cu DCM (30 mL), spălat cu apă (30 mL x 3), soluţie salină (25 mL), uscat peste MgSO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă pentru a obţine amestecul 104b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H20NO3: 250,14; s-au găsit: 249,79; tR = 0,91 min.
Sinteza benzil (2-hidroxiheptan-3-il)carbamat (104c).La o soluţie de compus 104b (107,3 mg, 0,430 mmol) dizolvată în dietileter (4 mL) şi răcită la -78°C a fost adăugat 1,57 M metillitiu în dietileter (0,685 mL, 1,076 mmol) picătură cu picătură. După 10 min., clorura de amoniu saturată (7 mL) a fost adăugată la amestecul reacţiei şi amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei pentru 45 min. Amestecul a fost extras cu EtOAc (25 mL x 2), extractele organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-70% EtOAc în hexani pentru a furniza compusul 104c ca amestec din 4 diastereomeri. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,42 - 7,20 (m, 5H), 6,63 (dd, J = 102,5, 9,6 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,80 - 3,54 (m, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 1H), 1,75 - 1,42 (m, 2H), 1,42 - 1,27 (m, 5H), 1,12 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 3,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H24NO3: 266,18; s-au găsit: 265,81; tR = 1,06 min.
Sinteza 3-aminoheptan-2-ol (104d). Compusul 104c(71,68 mg, 0,270 mmol) şi 20% Pd(OH)2 pe carbon (19 mg) au fost dizolvaţi în EtOH (2 mL) şi agitaţi sub atmosferă de H2. După 2 ore, amestecul reacţiei a fost filtrat prin tampon de celit şi solidul îndepărtat spălat cu EtOH (5 mL). Filtratul şi spălările au fost concentrate sub presiune redusă pentru a furniza 104d care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C7H18NO: 132,14; s-au găsit: 131,91; tR = 0,51 min.
Sinteza 3-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (104e). La o soluţie de compus 104d (35,45 mg, 0,270 mmol) şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (5,02 mg, 0,225 mmol) în THF (3 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,06 mL, 0,338 mmol). După 20 min. au fost adăugate în plus N,N-diizopropiletilamină (0,096 mL, 0,540 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,120 mL, 0,811 mmol) şi amestecul rezultat a fost încălzit la o baie de 115 °C pentru 6 ore. Amestecul reacţiei a răcit la temperatura camerei, diluat cu apă (30 mL) şi extras cu DCM (20 mL x 2). Straturile organice au fost combinate, spălate cu apă (30 mL x 2), soluţie salină (25 mL), uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 104e. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,31 (ddd, J = 4,2, 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,08 (m, 1H), 6,60 - 6,37 (m, 2H), 4,84 (s, 3H), 4,54 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,35 - 4,22 (m, 1H), 3,83 (d, J = 10,3 Hz, 3H), 3,79 - 3,73 (m, 3H), 1,88 - 1,52 (m, 2H), 1,46 - 1,28 (m, 4H), 1,23 - 1,12 (m, 3H), 0,86 (td, J = 7,0, 2,2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H34N5O3: 426,25; s-au găsit: 426,19; tR = 0,97 min.
Sinteza 3-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)heptan-2-ol (104). Compusul 104e (27,3 mg, 64,2 umol) a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi co-evaporat cu MeOH (10 mL). Reziduul rezultat a fost dizolvat în MeOH (1 mL) şi hidroxid de amoniu concentrat (0,1 mL). Amestecul reacţiei a fost agitat la temperatura camerei şi apoi concentrat sub presiune redusă până când s-a uscat. Reziduul a fost tratat cu DMF-apă (1:1,5 mL). Materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare printr-un celit/filtru cu membrană şi fost supus la HPLC de preparare (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile au fost combinate, concentrate sub presiune redusă, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate în vid peste noapte pentru a obţine 104 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dt, J = 4,4, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,5, 4,4, 1,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,40 (m,0,5H), 4,37 (m, 1H), 4,00 (m, 0,5H), 3,97 - 3,88 (m, 0,5H), 1,88 (m, 0,5H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 0,5H), 1,48 - 1,25 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H), 0,89 (doi t, J = 6,8 Hz fiecare, 3H). LCMS-ESI+(m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H22N5O: 276,18; s-au găsit: 276,15; tR = 0,68 min.
Exemplul 105
Sinteza 2,4,7-tricloropirido[3,2-d]pirimidină (105a). Un amestec de pirido[3,2-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dionă 19A (furnizată de Astatech, Inc., 2,00 g, 12,26 mmol), pentaclorură de fosfor (15,32 g, 73,56 mmol) şi oxiclorură de fosfor (22,86 mL, 245,20 mmol) într-un tub de recţie etanş, cu pereţii groşi, a fost agitat la 160 °C pentru 5 ore. Amestecul a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost dizolvat în DCM (100 mL). Soluţia organică a fost spălată cu apă (100 mL), soluţie salină (100 mL), uscată peste MgSO4, filtată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-50% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 105a. 1H NMR (400 MHz, cloroform-d) δ 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 21H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 21H). LCMS-ESI+ (m/z): tR = 0,86 min.
Sinteza (R)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimethoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (105b). La o soluţie de compus 105a (336 mg, 1,066 mmol) şi (R)-2-aminohexan-1-ol 86a (137,5 mg, 1,173 mmol) în dioxan (4 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,23 mL, 1,292 mmol). Amestecul a fost agitat pentru 40 min. şi apoi au fost adăugate în plus N,N-diizopropiletilamină (0,38 mL, 2,132 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,473 mL, 3,198 mmol). Amestecul rezultat a fost încălzit la 115°C pentru 2 re. Amestecul reacţiei a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu apă (30 mL) şi extras cu DCM (30 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (30 mL), soluţie salină (30 mL), uscate peste MgSO4, şi concentrate in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu 0-100% EtOAc în hexani pentru a obţine compusul 105b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H29ClN5O3: 446,20; s-au găsit: 446,23, tR = 0,80 min.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (105c). La o soluţie de compus 105b (50 mg, 0,113 mmol) în dioxan (2 mL) a fost adăugat metoxid de sodiu (25 wt.%, 0,064 mL, 0,280 mmol) într-o fiolă cu microunde. Amestecul rezultat a fost încălzit la 120 °C pentru 45 min. într-un reactor cu microunde. Amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost apoi dizolvat în metanol (2 mL) şi metoxid de sodiu (25 wt.%, 0,2 mL, 0,874 mmol). Amestecul rezultat a fost încălzit la 150 °C pentru 1 oră într-un reactor cu microunde. Amestecul reacţiei a fost diluat cu apă (25 mL) şi extras cu EtOAc (25 mL x 2). Extractele combinate au fost spălate cu clorură de amoniu apoasă saturată (25 mL), uscate peste MgSO4, filtrate şi concentrate sub presiune redusă pentru a obţine compusul brut 105c. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H32N5O4: 442,25; s-au găsit: 442,23; tR = 0,82 min.
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-metoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (105). Compusul 105c a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi co-evaporat cu MeOH (10 mL). Reziduul rezultat a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 5% acetonitril ap. - 50% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost concentrate in vacuo, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate sub vid pentru a obţine compusul 105 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,58 - 4,39 (m, 1H), 4,00 (s, 4H), 3,77 - 3,60 (m, 3H), 1,72 (dtd, J = 14,7, 8,5, 8,0, 5,4 Hz, 2H), 1,51 - 1,22 (m, 5H), 1,00 - 0,80 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,51. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H22N5O2: 292,18; s-au găsit: 292,19; tR = 0,45 min.
Exemplul 106
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-etoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (106a). La o soluţie de compus 105c (40 mg, 0,090 mmol) în EtOH (3 mL) a fost adăugat etoxid de sodiu (21 wt.%, 0,335 mL, 0,897 mmol) într-o fiolă cu microunde. Amestecul rezultat a fost încălzit la 120 °C pentru 45 min. într-un reactor cu microunde. Amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi reziduul a fost apoi dizolvat în apă (25 mL) şi EtOAc (25 mL). Stratul organic a fost separat şi spălat cu clorură de amoniu apoasă saturată, uscat peste MgSO4, filtrat şi apoi concentrat in vacuo pentru a obţine compusul brut 106a. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H34N5O4: 456,26; s-au găsit: 456,23; tR = 0,76 min.
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-etoxipirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (106). Compusul 106a a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH (10 mL). Reziduul rezultat a fost dizolvat în MeOH (1 mL) şi hidroxid de amoniu concentrat (0,1 mL). Amestecul a fost agitat la 50 °C pentru 110 min. şi apoi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 5% acetonitril ap. - 50% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost concentratein vacuo, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi apoi uscate sub vid înalt pentru a obţine compusul 106 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 3,55 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 1,30 - 1,15 (m, 4H), 0,91 - 0,63 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,50. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H24N5O2: 306,19; s-au găsit: 306,20; tR = 0,51 min.
Exemplul 107
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (107a). Un amestec de compus 105c (35 mg, 0,078 mmol), acid metilboric acid (18,8 mg, 0,314 mmol), fosfat de potasiu tribazic (50,0 mg, 0,235 mmol) şi tetrakis(trifenilfosfină de paladiu (18,14 mg, 0,016 mmol) în water (2 mL) şi dioxan (2 mL) a fost agitat la 150 °C pentru 45 min. într-un reactor cu microunde. Amestecul reacţiei a fost diluat cu apă (25 mL) şi extras cu EtOAc (25 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), uscat peste MgSO4, filtrat şi apoi concentrat sub presiune redusă pentru a furniza compusul brut 107a. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H32N5O3: 292,18; s-au găsit: 426,22; tR = 0,70 min.
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-metilpirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)hexan-1-ol (107). Compusul 107a a fost dizolvat în TFA (1 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 1 oră. Amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi reziduul co-evaporat cu MeOH (10 mL). Reziduul rezultat a fost dizolvat în MeOH (1 mL) şi hidroxid de amoniu concentrat (0,1 mL). Amestecul a fost agitat pentru 10 min. la 50 °C şi apoi concentrat sub presiune redusă. Reziduul rezultat a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 5% acetonitril ap. - 50% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost concentratein vacuo, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate sub vid înalt pentru a obţine compusul 107 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 - 8,46 (m, 1H), 7,62 (tt, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 4,51 (dtd, J = 9,0, 5,5, 3,1 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,51 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,83 - 1,62 (m, 2H), 1,49 - 1,29 (m, 4H), 0,98 - 0,86 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,52. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H22N5O: 276,18; s-au găsit: 276,16; tR = 0,50 min.
Exemplul 108
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pent-4-en-1-ol (108b). La o soluţie de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (50 mg, 0,250 mmol) şi hidroclorură de (R)-2-aminopent-4-en-1-ol 108a(26,6 mg, 0,280 mmol, Chiralix B.V., Olanda) în dioxan (2 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,09 mL, 0,500 mmol). Amestecul a fost agitat peste noapte şi apoi au fost adăugate în plus N,N-diizopropiletilamină (0,09 mL, 0,500 mmol) şi 2,4-dimetoxibenzilamină (0,403 mL, 2,727 mmol). Amestecul rezultat a fost încălzit la 120 °C peste noapte. Amestecul reacţiei a lăsat să se răcească la temperatura camerei, a fost diluat cu apă (25 mL) şi extras cu EtOAc (25 mL x 3). Straturile organice au fost spălate cu apă (25 mL), soluţie salină (25 mL), uscate peste MgSO), filtrate şi apoi concentrate in vacuo pentru a obţine compusul 108b. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H26N5O3: 396,20; s-au găsit: 396,14, tR = 0,69 min.
Sinteza (R)-2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)pent-4-en-1-ol (108). Compusul 108b a fost dizolvat în TFA (3 mL) şi agitat la temperatura camerei pentru 3 ore. Amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi co-evaporat cu MeOH (10 mL). Reziduul rezultat a fost supus la HPLC de pregătire (Gemini 10u C18 110A, AXIA; 5% acetonitril ap. - 50% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost concentratein vacuo, co-evaporate cu metanol (10 mL x 3) şi uscate sub vid înalt pentru a obţine compusul 108 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,64 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,65 (m, 2H), 6,02 - 5,70 (m, 1H), 5,24 - 5,10 (m, 1H), 5,11 - 4,99 (m, 1H), 4,63 - 4,45 (m, 1H), 3,76 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,68 - 2,35 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,49. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H16N5O: 246,14; s-au găsit: 246,09, tR = 0,45 min.
Exemplul 110
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ol (110). La 77A (40 mg, 0,09 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL) şi amestecul a fost agitat pentru 2 ore. Amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul fost supus la HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a permite 110 ca sare TFA a acestuia. LCMS (m/z): 292,12 [M+H]+; tR = 0,50 min. la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,63 (dd, J=4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,5, 4,4 Hz, 1H), 4,61 - 4,34 (m, 1H), 3,76 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 1,96 - 1,70 (m, 2H), 1,64 - 1,51 (m, 2H), 1,19 (s, 6H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ - 77,52.
Exemplul 111
Sinteza (3R,5R)-3-metil-3-pentil-5-fenilmorfolin-2-on (111A). La o soluţie de 94c (2 g, 10,57 mmol) în THF (50 ml) la -78°C a fost adăugat 2M dietileterat de trifluorură de bor în THF (2,76 ml, 22,39 mmol, 2,1 echiv.) timp de 10 minute. După 90 minute, a fost adăugată lent o soluţie de 2M clorură de pentilmagneziu în THF (11,19 ml, 22,38 mmol, 2,1 echiv.). Reacţia a fost agitată pentru 2 ore şi apoi stinsă cu NH4Cl (200 mL) sat. Amestecul a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi apoi diluat cu apă (200 mL). Amestecul a fost extras cu EtOAc (3 x 300 mL) şi extractele combinate au fost spălate cu apă (3 x 500 mL), soluţie salină (300 mL), uscate peste NaSO4 şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a permite 111A. LCMS (m/z): 262,06 [M+H]+; tR = 1,14 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-(((R)-2-hidroxi-1-feniletil)amino)-2-metilheptan-1-ol (111B). La o soluţie de 111A (1,65 g, 6,31 mmol) în THF (100 ml) la 0 °C a fost adăugată 2M hidroborură de litiu în THF (6,35 ml, 12,7 mmol, 2 echiv.). Reacţia a fost încălzită la temperatura camerei şi agitată peste noapte. Amestecul a fost stins cu apă (100 mL) şi extras cu EtOAc (3 x 300 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (500 mL), soluţie salină (100 mL), uscate peste Na2SO4 şi concentratre sub presiune redusă pentru a permite 111B care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 266,05 [M+H]+; tR = 0,64 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-amino-2-metilheptan-1-ol (111C). La o soluţie de 111B (1,66 g, 6,25 mmol) în EtOH (20 mL) au fost adăugaţi Pd(OH)2/C (20% wt%, 0,92 g) şi 4M HCl în dioxan (2,37 ml, 9,50 mmol, 1,5 echiv.). Amestecul a fost agitat sub atmosferă de H2la 70 °C peste noapte. Reacţia a fost apoi filtrată prin celit şi concentrată pentru a permite 111C care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 145,95 [M+H]+; tR = 0,57 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ol (111D). La 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (118,89 mg, 0,59 mmol) în dioxan (12 mL) a fost adăugat 111C (135 mg, 0,74 mmol, 1,25 echiv.) şi N,N-diizopropiletilamină (0,78 ml, 4,46 mmol, 7,5 echiv.). Amestecul reacţiei a fost agitat la 80 °C peste noapte. 2,4-dimetoxibenzilamină (0,27 ml, 1,85 mmol, 3,1 echiv.) a fost adăugată şi amestecul a fost încălzit la 100 °C pentru 6 ore. Amestecul reacţiei a fost lăsat să se răcească, diluat cu EtOAc (50 mL), spălat cu apă (50 mL), NH4Cl saturat (50 mL), uscat peste MgSO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a permite 111D. LCMS (m/z): 440,30 [M+H]+; tR = 0,93 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ol (111). La 111D (155 mg, 0,35 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 1 oră, reacţia a fost concentrată sub presiune redusă şi reziduul a fost supus la HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1 % TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a permite 111 ca sare TFA a acestuia. LCMS (m/z): 290,15 [M+H]+; tR = 0,72 min. la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,63 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,92 (tt, J = 11,1, 4,9 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,42 - 1,28 (m, 7H), 0,93 - 0,85 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,58.
Exemplul 112
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-7-fluoropIrido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ol (112A). La o soluţie de 84E (119,98 mg, 0,55 mmol) în dioxan (10 mL) a fost adăugat 111C (125 mg, 0,69 mmol, 1,25 echiv.) şi N,N-diizopropiletilamină (0,72 ml, 4,13 mmol, 6 echiv.). Amestecul a fost agitat la 80 °C peste noapte. 2,4-dimetoxibenzilamină (0,2 ml, 1,38 mol, 2,5 echiv.) a fost adăugată şi reacţia a fost încălzită la 100 °C pentru 6 ore. Amestecul reacţiei a fost lăsat să se răcească, diluat cu EtOAc (50 mL), spălat cu apă (50 mL), NH4Cl (50 mL) sat., usct peste MgSO4 filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a permite 112A. LCMS (m/z): 458,26 [M+H]+; tR = 1,00 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptan-1-ol (112). La 112A (105 mg, 0,23 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 1 oră, amestecul reacţiei a fost concentrat sub presiune redusă şi a fost supus la HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a permite 112 ca sare TFA a acestuia. LCMS (m/z): 308,14 [M+H]+; tR = 0,75 min. la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,54 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,62 (ddd, J= 8,7, 2,4, 0,8 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3 ,70 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,41 - 1,28 (m, 7H), 0,93 - 0,84 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,56, -118,19 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz).
Exemplul 113
Sinteza N-(7-fluoro-4-hidroxipirido[3,2-d]pirimidin-2-il)acetamidă (113a). Anhidrida acetică a fost răcită la 0 °C sub azot şi a fost adăugat 2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-ol 43B (200 mg, 1,11 mmol; furnizat de Medicilon, Shanghai). Amestecul reacţiei a fost apoi încălzit la 110 °C pentru 4 ore. Amestecul reacţiei a răcit şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost titrurat cu DCM (20 mL) şi solidele au fost îndepărtate prin filtrare şi aerul a fost uscat pentru a furniza compusul 113a ca solid. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C9H7FN4O2: 223,06; s-au găsit: 222,96 ; tR = 0,58 min.
Sinteza N4-(tert-butil)-7-metoxipirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (113). 113a a fost suspendat în POCl3 (5 mL) şi încălzit la 110 °C pentru 1 oră. Reacţia a fost apoi răcită şi POCl3îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul a fost co-evaporat cu toluen (15 mL) şi apoi tratat cu THF (5 mL). tert-Butilamină (70 µL, 0,66 mmol) a fost adăugată şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei pentru 15 minute. 25% metoxid de sodiu în metanol (100 µL, 0,45 mmol) a fost adăugat şi amestecul reacţiei a fost încălzit într-un vas etanş la 80 °C. Amestecul reacţiei a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei şi a fost supus direct la HPLC de preparare (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 10% acetonitril ap. - 70% acetonitril ap. cU 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.). Fracţiile de produs au fost concentrate in vacuo pentru a permite 113 ca sare TFA a acestuia. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,61 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -77,51. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H17N5O: 248,14; s-au găsit: 248,09; tR = 0,81 min.
Exemplul 114
Sinteza (R)-2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (114A). La o soluţie de 94G (75 mg, 0,30 mmol) şi 19B (51 mg, 0,30 mmol) în THF (5 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,16 mL, 0,90 mmol). După agitarea la 80 °C pentru 23 de ore, reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, diluată cu EtOAc (50 mL), spălată cu apă (50 mL) şi soluţie salină (50 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc (0-75%) pentru a furniza 114A. LCMS (m/z): 329,11 [M+H]+; tR = 1,27 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (114B). La o soluţie de 114A în THF (5 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,16 mL, 0,90 mmol), urmată de 2,4-dimetoxibenzilamină (0,25 mL, 1,5 mmol). După agitarea la 100 °C pentru 18 de ore, reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, diluată cu EtOAc (100 mL), spălată cu apă (100 mL) şi soluţie salină (100 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc (15-100%) pentru a furniza 114B. LCMS (m/z): 460,29 [M+H]+; tR = 0,94 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2-amino-7-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (114). La 114B (11 mg, 0,02 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 4 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH (3 x 20 mL). Reziduul a fost suspendat în MeOH (20 mL) şi filtrat. După ce a fost agitată peste noapte, soluţia a fost concentrată in vacuo pentru a permite 114 ca sare TFA. LCMS (m/z): 310,12 [M+H]+; tR = 0,98 min. la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,59 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, J= 2,1Hz, 1H), 3,97 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,10 (ddd, J = 13,9, 10,9, 5,0 Hz, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,35 (qt, J= 6,8, 2,8 Hz, 4H), 0,95 - 0,88 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,61.
Exemplul 115
Sinteza (R)-2-((2-cloro-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (115A). La o soluţie de 94G (55 mg, 0,30 mmol) şi 84E (65 mg, 30 mmol) în THF (5 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,16 mL, 0,90 mmol). După agitarea la 80 °C pentru 18 de ore, reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, diluată cu EtOAc (50 mL), spălată cu apă (50 mL) şi soluţie salină (50 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc pentru a furniza 115A. LCMS (m/z): 313,08 [M+H]+; tR = 1,19 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2,7-cloro-2-((2,7-bis((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (115B). La o soluţie de 115A în THF (5 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,16 mL, 0,90 mmol), urmată de 2,4-dimetoxibenzilamină (0,25 mL, 1,5 mmol). După agitarea la 140 °C pentru 18 de ore, reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, diluată cu EtOAc (100 mL), spălată cu apă (100 mL) şi soluţie salină (100 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc (0-100%) pentru a furniza 115B. LCMS (m/z): 444,23 [M+H]+; tR = 0,90 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-2-((2,7-diaminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexan-1-ol (115). La 115B (14 mg, 0,02 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 4 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH (3 x 20 mL). Reziduul a fost suspendat în MeOH (20 mL) şi filtrat. După ce a fost agitată peste noapte, soluţia a fost concentrată in vacuo pentru a permite 115 ca sare bis-TFA. LCMS (m/z): 291,19 [M+H]+; tR = 0,93 min. la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,02 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 2,4Hz, 1H), 3,94 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,06 (ddd, J= 13 ,4, 11,0, 5,0 Hz, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,35 (td, J=7,4, 4,2 Hz, 4H), 0,92 (t, J= 7,0 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,58.
Exemplul 116
Sinteza tert-butil (R)-(1-hidroxi-2-metilheptan-2-il)carbamat (116A). La 111C (315 mg, 2,17 mmol) în THF (30 mL) a fost adăugat 1M NaOH apos (2,2 mL) urmat de DIPEA (1,7 mL, 9,76 mmol) şi Boc2O (2,17 g, 9,94 mmol). După 18 ore, amestecul a fost diluat cu apă (50 mL) şi extras cu EtOAc (2 x 50 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină (100 mL), uscate peste Na2SO4, şi concentrate in vacuo. Materialul a fost purificat prin cromatografie flash echipată cu un ELSD utilizând hexan-EtOAc (0-50%) pentru a permite 116A. LCMS (m/z): 245,77 [M+H]+; tR = 1,15 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza tert-butil (R)-(2-metil-1-oxoheptan-2-il)carbamat (116B).
La o soluţie de 116A (378 mg, 1,54 mmol) în DCM (15 mL) a fost adăugat periodinan Dess-Martin (981 g, 2,31 mmol). După 90 de min., reacţia a fost stinsă cu Na2S2O3(aq) (20 mL). Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu DCM (25 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (50 mL) şi soluţie salină (50 mL), uscate peste Na2SO4, şi concentrate in vacuo. Materialul a fost purificat prin cromatografie flash echipată cu un ELSD utilizând hexan-EtOAc (0-50%) pentru a permite 116B. LCMS (m/z): 143,95 [M+H]+; tR = 1,23 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza tert-butil (R)-(1-(benzilamino)-2-metilheptan-2-il)carbamat (116C). La o soluţie de 116B (351 mg, 1,44 mmol) în MeOH (6 mL) a fost adăugată benzilamină (0,16 mL, 1,44 mmol). După 18 ore, hidroborura de sodiu (91 mg, 2,17 mmol) a fost adăugată la reacţie. După 90 min., amestecul a fost concentrat in vacuo. Reziduul a fost diluat cu EtOAc (25 mL), spălat cu M NaOH(ap.) (20 mL), uscat peste Na2SO4 şi concentrat in vacuo pentru a furniza 116C brut care a fost utilizat fără purificare suplimentară. LCMS (m/z): 335,02 [M+H]+; tR = 0,95 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza tert-butil (R)-(1-(N-benzilacetamido)-2-metilheptan-2-il)carbamat (116D). La o soluţie de 116C (519 mg, 1,55 mmol) în THF (15 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,54 mL, 3,10 mmol), urmată de clorură de acetil (0,17 mL, 2,33 mmol). După 60 min., reacţia a fost diluată cu EtOAc (50 mL), spălată cu apă (30 mL), NaHCO3(aq) (30 mL) sat. şi soluţie salină (30 mL), uscată peste Na2SO4, şi concentrată in vacuo. Materialul a fost purificat prin cromatografie flash echipată cu un ELSD utilizând hexan-EtOAc (0-100%) pentru a permite 116D. LCMS (m/z): 376,82 [M+H]+; tR = 1,36 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-amino-2-metilheptil)acetamidă (116E). La o soluţie de 116D (584 mg, 1,55 mmol) în EtOH (15 mL) a fost adăugat HCl soluţie (0,78 mL, 3,10 mmol, 4 M în 2,4-dioxan). Soluţia a fost apoi purjată cu Ar şi a fost adăugat Pd(OH)2 (441 mg). Amestecul a fost purjat cu H2 şi încălzit la 75 °C. După 18 ore, amestecul a fost răcit la temperatură ambiantă, purjat cu Ar, filtrat şi concentrat in vacuo pentru a furniza 116E brut (288 mg) ca sare HCl. LCMS (m/z): 186,96 [M+H]+; tR = 0,52 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-((2-cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamidă (116F). La o soluţie de 116E (50 mg, 0,22 mmol) şi 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidină (45 mg, 0,22 mmol) în THF (3 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,12 mL, 0,67 mmol). După agitarea la 80 °C pentru 18 de ore, reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, diluată cu EtOAc (25 mL), spălată cu apă (25 mL) şi soluţie salină (25 mL), uscată peste Na2SO4 şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus la cromatografia pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc (0-100%) pentru a furniza 116F. LCMS (m/z): 350,06 [M+H]+; tR = 1,09 min. la metoda LC/MS A
Sinteza (R)-N-(2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamidă (116G). La o soluţie de 116F (58 mg, 0,17 mmol) în 2-MeTHF (3 mL) a fost adăugat carbonat de potasiu (46 mg, 0,33 mmol) urmat de 2,4-dimetoxibenzilamină (0,05 mL, 0,33 mmol). După agitarea la 85°C pentru 18 de ore, reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, diluată cu EtOAc (25 mL), spălată cu apă (20 mL) şi soluţie salină (20 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc (20-100%) pentru a furniza 116G. LCMS (m/z): 481,27 [M+H]+; tR = 0,94 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-((2-aminopirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamidă (116). La 116G (53 mg, 0,11 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 2 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH (3 x 20 mL). Reziduul a fost suspendat în MeOH şi filtrat. Soluţia a fost concentrată in vacuo pentru a permite 116 ca sare TFA. LCMS (m/z): 331,25 [M+H]+; tR = 0,72 min. la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,63 (dd, J= 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J= 8,5, 4,4, 1,2 Hz, 1H), 3,95 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,41 - 1,30 (m, 6H), 0,88 (t, J= 6,3 Hz, 3H), 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,86.
Exemplul 117
Sinteza (R)-N-(2-((2,7-dicloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamidă (117A). La o soluţie de 116E (50 mg, 0,22 mmol) şi 19B (53 mg, 0,22 mmol) în THF (3 mL) a fost adăugată N,N-diizopropiletilamină (0,12 mL, 0,67 mmol). După agitarea la 80 °C pentru 18 de ore, reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, diluată cu EtOAc (25 mL), spălată cu apă (25 mL) şi soluţie salină (25 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc (0-100%) pentru a furniza 117A. LCMS (m/z): 384,01 [M+H]+; tR = 1,77 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-((7-cloro-2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamidă (117B). La o soluţie de 117A (33 mg, 0,09 mmol) în 2-MeTHF (3 mL) a fost adăugat carbonat de potasiu (24 mg, 0,17 mmol) urmat de 2,4-dimetoxibenzilamină (0,05 mL, 0,17 mmol). După agitarea la 85°C pentru 18 de ore, reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, diluată cu EtOAc (50 mL), spălată cu apă (20 mL) şi soluţie salină (20 mL), uscată peste Na2SO4, apoi filtrată şi concentrată in vacuo. Reziduul a fost supus cromatografiei pe gel de silice prin eluarea cu hexani-EtOAc (0-100%), apoi EtOAc-MeOH (0-25%) pentru a furniza 117B. LCMS (m/z): 515,26 [M+H]+; tR = 1,06 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza (R)-N-(2-((2-amino-7-fluoropirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilheptil)acetamidă (117). La 117B (38 mg, 0,07 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 2 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo şi co-evaporat cu MeOH (3 x 20 mL). Reziduul a fost suspendat în MeOH şi filtrat. Soluţia a fost concentrată in vacuo pentru a permite 117 ca sare TFA. LCMS (m/z): 632,22 [M+H]+; tR = 0,89 min. la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,59 (dd, J= 3,5, 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 3,51 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,35 (dd, J = 17,6, 5,4 Hz, 6H), 0,88 (t, J = 6,4 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, metanol-d4) δ -77,80.
Exemplul 118
Sinteza (R)-2-((2-((2,4-dimetoxibenzil)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)amino)-2-metilhexanal (118A). La o soluţie de 59B (548 mg, 1,29 mmol) în DCM (24 mL) a fost adăugat periodinan Dess-Martin (829 mg, 1,93 mmol). După 60 de min., reacţia a fost stinsă cu Na2S2O3(ap.) (20 mL), straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu DCM (25 mL) Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (50 mL), NaHCO3(aq) (50 mL) sat. şi soluţie salină (50 mL), uscată peste Na2SO4, şi concentrată in vacuo. Materialul a fost purificat prin cromatografie flash utilizând hexan-EtOAc (25-100%), urmat de EtOAc-MeOH (0-20%) pentru a permite 118A. LCMS (m/z): 424,18 [M+H]+; tR = 1,04 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza N2-(2,4-dimetoxibenzil)-N4-((R)-2-metil-1-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)hexan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină
(118B). La o soluţie de 118A (70 mg, 0,17 mmol) în MeOH (1 mL) a fost adăugată (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamină (39 mg, 0,33 mmol, furnizată de Oakwood Chemical). După 5 ore, reacţia a fost concentrată in vacuo. Reziduul a fost diluat cu THF (2 mL) şi a fost adăugată soluţia de hidrură de litiu-aluminiu (0,82 mL, 0,82 mmol, 1 M în THF). După 30 min., reacţia a fost stinsă cu apă (20 mL) şi extrasă cu EtOAc (2 x 20 mL). Straturile organice combinate au fost uscate peste Na2SO4 şi concentrate in vacuo pentru a permite 118B brut. LCMS (m/z): 521,24 [M+H]+; tR = 1,26 min. la metoda LC/MS A.
Sinteza N4-((R)-2-metil-1-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)hexan-2-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamină (118). La 118B (66 mg, 0,13 mmol) a fost adăugat TFA (3 mL). După 4 ore, amestecul reacţiei a fost concentrat in vacuo. Reziduul a fost suspendat în 50% EtOH(ap.) (6 mL) şi filtrat. Soluţia a fost purificată prin HPLC de pregătire (Synergi 4u Polar-RP 80A, Axia; 20% acetonitril ap. - 60% acetonitril ap. cu 0,1% TFA, peste gradient de 20 min.) pentru a permite 122 ca sare bis-TFA. LCMS (m/z): 371,10 [M+H]+; tR = 1,14 min. la metoda LC/MS A. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,62 (dd, J= 4,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,75 (hept, J= 7,1 Hz, 1H), 3,64 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,17 (ddd, J= 13,6, 11,4, 4,6 Hz, 1H), 1,95 (ddd, J = 16,1, 12,3, 4,1 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,40 - 1,26 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, metanol-d4) δ -76,47-d4) δ -76,47 (d, J = 7,1 Hz), -77,87.
Cu excepţia cazului în care se precizează altfel, timpii de retenţie ai LC/MS (tR) raportaţi mai sus au fost măsuraţi cu ajutorul metodei LC/MS A.
Metoda pentru LC/MS HPLC (metoda A): Cromatogramele HPLC LC/MS au fost generate cu ajutorul sistemului Thermo Scientific LCQ LC/MS cu eluare cu o coloană HPLC Kinetex 2.6u C18 100 A, 5x30 mm, cu ajutorul unei eluări de gradient de 1,85 minute din 2% acetonitril ap. - 98% acetonitril ap. cu 0,1% modificator de acid formic.
Metoda pentru LC/MS HPLC (metoda B): Cromatogramele HPLC LC/MS au fost generate cu ajutorul sistemului Thermo Scientific LCQ LC/MS cu eluare cu o coloană HPLC Kinetex 2.6u C18 100 A, 5x30 mm, cu ajutorul unei eluări de gradient de 2,85 minute din 2% acetonitril ap. - 98% acetonitril ap. cu 0,1% modificator de acid formic.
Exemplul biologic 1 - testele PBMC IFNα, IL12-p40 şi TNFα
Anumiţi compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare au fost testaţi conform procedurii descrise mai jos. În plus, anumiţi compuşi de referinţă au fost preparaţi şi testaţi împreună cu compuşii prezentei dezvăluiri. De exemplu, Compusul X a fost preparat într-un mod similar celui dezvăluit în Publicaţia Cererii PCT cu Nr. WO2012/156498 (unde compusul este identificat drept Compusul 72). Compusul Y a fost preparat într-un mod similar celui dezvăluit în Publicaţia Cererii PCT cu Nr. WO2015/014815 (unde compusul este identificat drept Compusul 6).
Compuşii au fost dizolvzaţi şi depozitaţi în DMSO (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) la o concentranţie de 10mM.
Celule şi reactivi
PBMC-urile umane crioconservate izolate de donatorii sănătoşi au fost achiziţionate de la StemCell Technologies (Vancouver, Canada). Mediul de culturi celulare utilizat a fost RPMI cu L-Glutamină (Mediatech, Manassas, VA), suplimentat cu 10% ser fetal bovin (Hyclone, GE Healthcare, Logan, UT) şi penicilină-streptomicină (Mediatech). Plăcile de captură pentru teste TNFα uman, IL12p40 şi IFNα2a cu 384 de godeuri, standarde, tampoane şi reactivi de procesare au fost obţinute de la MesoScale Discovery Technologies (MSD; Rockville, MD).
PBMC-urile umane crioconservate (1 x 10e8 celule/ml) au fost decongelate la 37°C şi resuspendate în 25 mL mediu cald de cultură celulară. Celulele au fost aglomerate la 200Xg (Beckman Avanti J-E) pentru 5 min. şi resuspendate în 20 mL de medii proaspete de cultură. Celulele au fost numărate cu ajutorul unui celulometru (Nexcelcom Bioscience), ajustat la celule 2x10e6 şi incubate pentru 2 ore într-un incubator setat la 37 °C, 5% CO2 pentru a-şi reveni din crioconservare. Compuşii au fost diluaţi în serie în DMSO la paşi cu jumătate de lungime pentru a genera un interval de doză în 10 puncte. Cu ajutorul unei pipete Bravo echipată cu un cap cu 384 de godeuri (Agilent), 0,4 µL de compus au fost transferaţi în fiecare godeu al unei plăci negre cu partea inferioară transparentă (Greiner Bio-One, Germania) care conţine 30 µL de mediu de cultură celulară. PBMC-urile recuperate au fost apoi distribuite în placa de test la 50 µL per godeu (100.000 celule/godeu) cu ajutorul distribuitorului MicroFlow cu canale multiple (Biotek). Concentraţia finală de DMSO a fost de 0,5%. DMSO a fost utilizat drept control negativ. Plăcile au fost incubate pentru 24 ore la 37 °C. PBMC-urile din placa de test au fost aglomerate prin centrifugare (Beckman Avanti J-E) la 200Xg pentru 5 min.
Cu ajutorul unei staţii de pipetare Biomek FX cu 384 de godeuri (Beckman), mediul de cultură condiţionat (CCM) din placa de test a fost transferat la plăcile de captură MSD personalizate pentru fiecare citokină. Pentru detectarea IFNα şi, respectiv, IL12-p40, 25 µL şi 20 µL de CCM au fost adăugaţi direct la fiecare placă de captură. Pentru detectarea TNFα, CCM a fpst diluat 1:9 în mediu de cultură proarpăt şi au fost utilizaţi 20µL de CCM diluat. Standardele de calibrare diluate în serie pentru fiecare citokină au fost utilizate pentru a genera curbe standard şi pentru a stabili liniaritatea testului. Plăcile au fost sigilate şi incubate peste noapte la 4 °C într-un agitator de plăci (Placă de titru) setat la 200 rpm. În ziua următoare, anticorpii specifici pentru fiecare citokină au fost diluaţi 1:50 în tamponul de diluţie al anticorpului 100 pentru diluantul MSD. Anticorpii diluaţi au fost adăugaţi la plăcile de captură corespondente la 10 µL/godeu şi incubaţi la temperatura camerei pentru 1-2 ore în agitator. Plăcile au fost spălate cu tampon PBST (3X, 60 µl/godeu) cu ajutorul unui spălător de plăci Biotek Multiflow. Tamponul de citire MSD diluat la 2X în apă deionizată şi 35 µL/godeu a fost adăugat prin instrumentul Biomek FX. Plăcile au fost citite imediat într-un cititor MSD6000. Datele au fost normalizate la controale pozitive şi negative în fiecare placă de test. Valorile AC50 values reprezintă concentraţiile de compus la jumătate din efectul maxim, bazat pe activarea procentului normalizat şi calculat prin regresia neliniară cu ajutorul software-ului Pipeline Pilot (Accelrys, San Diego, CA).
Rezultatele testului de profilare a citokinelor sunt raportate în Tabelul 1, Tabelul 2 şi Tabelul 3 de mai jos.
Tabelul 1
Compus TNFα AC50 (µM) IL12p40 AC50(µM) IFNα AC50 (µM) 1B 3,9 2 2,7 2B 5,4 2,8 4,3 3B 29,4 15,5 14,5 4B 9,1 5,4 5,9 5B >50 >50 41 6B >50 >50 >50 7 >50 >50 34 8 20,2 19,4 >50 9 1,9 1,1 7,2 10 29,2 23,8 >50 11 10,1 6 6,9 12 >50 >50 >50 13 >50 >50 >50 14 1,1 0,94 1,6 15 1,6 1,2 >200 16 >50 >50 >50 17 >50 >50 >50 18F 16,1 15,2 30,6 19E 3,3 2,5 21,6 20 3,2 2,8 5,4 21 3,1 2,3 4,8 22 >50 >50 35,9 23C 24,7 25,7 >50 24D 3,4 3,1 18,4 25E 20 19,7 12,3 26E 2,3 1,7 13,5 27C 0,52 0,42 2 28 28,6 28,2 45 29 18,3 15,5 3,9 30B 10,6 8,6 >50 31 4,7 4,7 32,9 32 >50 >50 >50 33 0,92 0,85 5,9 34 12,2 10,9 >50 35 39,4 22,6 >50 36 21,5 10,8 >50 37 >50 >50 >50 38C >50 >50 >50 39C >50 41,5 >50 40C 0,94 0,87 2,4 41 11 9,1 13 42B 1,1 0,9 3,6 43C 1,1 1 10,9 44 3 2,4 >50 45 1,6 1,3 8,3 46C 28,6 28,5 >50 47B 2,70 2,0 >50 48 0,85 0,71 0,57
Tabelul 2
Compus TNFα AC50 (µM) IL12p40 AC50(µM) IFNα AC50 (µM) X 1,2 0,97 7,1 Y 11,2 13,0 >50
Tabelul 3
Compus TNFα AC50 (µM) IL12p40 AC50(µM) IFNα AC50 (µM) 49 22,4 18,1 41,6 50 26,9 23,1 >50 51 0,37 0,33 >200 52 3,2 3,6 >50 53 0,26 0,28 3,9 54 34,0 42,5 >50 55 23,9 21,5 28,8 56 3,6 3,4 1,9 57 11,0 9,7 >50 58 3,9 3,8 4,1 59 0,18 0,17 15,0 60 2,6 2,3 7,9 61 0,02 0,02 42,1 62 1,0 0,91 >50 63 0,41 0,43 22,4 64 3,1 3,2 37,9 65 0,11 0,09 >50 66 0,04 0,03 1,6 67 6,3 3,9 23,0 68 11,1 14,2 >50 69 31,0 30,8 34,8 70 3,3 2,7 >50 71 2,6 2,7 >50 72 7,2 7,0 >50 73 1,3 1,3 >50 74 9,1 9,6 >50 75 4,0 3,3 20,3 76 36,9 31,8 36,9 77 43,6 43,6 43,6 78 16,0 14,2 >50 79 9,1 11,5 >50 80 2,7 2,4 >50 81 7,6 7,8 >50 82 16,6 14,3 >50 83 1,7 1,8 43,1 84 3,0 3,9 >50 85 0,86 0,80 4,0 86 2,9 2,4 37,4 87 5,0 4,5 >50 88 0,4 0,37 35,6 89 2,2 1,7 >50 90 0,86 0,62 7,8 91 2,0 1,9 >50 92 4,3 4,7 >50 93 0,44 0,40 >50 94 1,0 0,7 2,2 95 0,15 0,15 >50 96 1,1 1,0 2,8 97 0,14 0,13 26,0 98 0,24 0,23 134 99 3,4 3,6 >50 100 3,8 3,5 4,6 101 0,10 0,11 >50 102 0,81 0,76 >50 103 3,3 2,6 10,3 104 2,1 1,9 4,2 105 3,5 3,4 >50 106 13,8 10,2 >50 107 2,8 1,8 >50 108 38,7 22,0 >50 110 32,6 32,6 32,6 111 0,61 0,47 19,8 112 0,36 0,33 >50 113 12,5 13,6 >50 114 0,34 0,20 34,1 115 0,024 0,027 9,0 116 0,036 0,11 >50 117 0,37 0,33 >50 118 9,3 9,1 >50
În anumite variante de realizare, anumiţi compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare au un AC50 pentru TNFα care este mai mic decât aproximativ 100 µM, mai mic decât aproximativ 50 µM, mai mic decât aproximativ 40 µM, mai mic decât aproximativ 30 µM, mai mic decât aproximativ 25 µM, mai mic decât aproximativ 20 µM, mai mic decât aproximativ 15 µM, mai mic decât aproximativ 10 µM, mai mic decât aproximativ 5 µM, mai mic decât aproximativ 4 µM, mai mic decât aproximativ 3 µM, mai mic decât aproximativ 2 µM sau mai mic decât aproximativ 1 µM. În anumite variante de realizare, anumiţi compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare au un AC50 pentru TNFα care este mai mare decât aproximativ 25 µM sau mai mare decât aproximativ 50 µM. În anumite variante de realizare, anumiţi compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare au un AC50 pentru TNFα care este mai mic decât aproximativ 0,75 µM, mai mic decât aproximativ 0,5 µM sau mai mic decât aproximativ 0,25 µM. După cum se înţelege de către experţii în domeniu, inducţia TNFα este asociată cu agonismul TLR8.
În anumite variante de realizare, anumiţi compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare au un AC50 pentru IL12p40 care este mai mic decât aproximativ 100 µM, mai mic decât aproximativ 50 µM, mai mic decât aproximativ 40 µM, mai mic decât aproximativ 30 µM, mai mic decât aproximativ 25 µM, mai mic decât aproximativ 20 µM, mai mic decât aproximativ 15 µM, mai mic decât aproximativ 10 µM, mai mic decât aproximativ 5 µM, mai mic decât aproximativ 4 µM, mai mic decât aproximativ 3 µM, mai mic decât aproximativ 2 µM, mai mic decât aproximativ 1 µM sau mai mic decât aproximativ 0,5 µM. În anumite variante de realizare, anumiţi compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare au un AC50 pentru IL12p40 care este mai mare decât aproximativ 25 µM sau mai mare decât aproximativ 50 µM. După cum se înţelege de către experţii în domeniu, inducţia IL12p40 este asociată cu agonismul TLR8.
În anumite variante de realizare, anumiţi compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare au un AC50 pentru IFNα care este mai mic decât aproximativ 200 µM, mai mic decât aproximativ 100 µM, mai mic decât aproximativ 50 µM, mai mic decât aproximativ 40 µM, mai mic decât aproximativ 30 µM, mai mic decât aproximativ 25 µM, mai mic decât aproximativ 20 µM, mai mic decât aproximativ 15 µM, mai mic decât aproximativ 10 µM, mai mic decât aproximativ 5 µM, mai mic decât aproximativ 4 µM, mai mic decât aproximativ 3 µM, mai mic decât aproximativ 2 µM sau mai mic decât aproximativ 1 µM. În anumite variante de realizare, anumiţi compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare au un AC50 pentru IFNα care este mai mare decât aproximativ 25 µM, mai mare decât aproximativ 50 µM, mai mare decât aproximativ 100 µM, mai mare decât aproximativ 150 µM sau mai mare decât aproximativ 200 µM. După cum se înţelege de către experţii în domeniu, inducţia IFNα este asociată cu agonismul TLR7.
În anumite variante de realizare, compuşii prezentei dezvăluiri sunt agonişti TLR8 selectivi. Compuşii care sunt agonişti TLR8 selectivi produc un efect de citokină asociat cu inducţia TLR8 (de ex., TNFα şi IL12p40) la o concentraţie mai mică decât cea asociată cu inducţia TLR7 (de ex., IFNα). În anumite variante de realizare, la analizarea testului de profilare a citokinelor, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 2 ori mai mare decît concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 4 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 6 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 8 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 10 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 20 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 30 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 40 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 50 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 75 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 100 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 125 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 150 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 175 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40; and în anumite variante de realizare, compuşii induc IFNα la o concentraţie de cel puţin aproximativ 200 ori mai mare decât concentraţia la care sunt induse TNFα şi/sau IL12p40.
După cum se înţelege de către experţii în domeniu, fiecare compus al prezentei dezvăluiri poate avea valori AC50 pentru fiecare citokină testată (de ex., TNFα, IL12p40 şi IFNα) care includ diverse combinaţii ale intervalelor dezvăluite mai sus. Ca atare, prezenta dezvăluire furnizează astfel de combinaţii. Mai mult, capacitatea unui anumit compus sau grup de compuşi de a modula selectiv un anumit receptor poate fi extrapolată din datele despre AC50 dezvăluite în prezenta lucrare. Un expert în domeniu va aprecia neapărat diversele selectivităţi ale oricărui compus anume sau grup de compuşi.
Exemplul biologic 2 - Eficienţa studiului la marmotele comune infectate cu WHV
Eficienţa antivirală in vivo a unui compus dezvăluit în prezenta lucrare a fost evaluată în modelul marmotei comune pentru CHB. Marmotele comune infectate cronic cu virusul hepatitei la marmotele comune (WHV) (n=23) au fost stratificate într-un grup de placebo (n=11), un grup de doze de 1 mg/kg (n=6) şi un grup de doze de 3 mg/kg (n=6) pe baza sexului şi a parametrilor antivirali de la punctul de referinţă. Animalele cu niveluri de gama glutamiltransferază (GGT) (care se corelează cu un risc ridicat de carcinom hepatocelular (HCC)) şi/sau tumori hepatice observate la verificarea biopsiei premergătoare studiului au fost incluse în grupul de placebo. Această stratificare a fost efectuată astfel încât evenimentele adverse (inclusiv decesul) asociate cu HCC să nu confunde evaluarea de siguranţă a grupurilor de dozare cărora li se administra un compus dezvăluit în prezenta lucrare. Planul pentru acest studiu în desfăşurare a fost după cum urmează: animalele au fost dozate PO o dată pe săptămână timp de 8 săptămâni cu compus sau vehicul, urmat de o perioadă de urmărire de 24 săptămâni. Animalele au fost monitorizate pentru parametrii de siguranţă şi de viaţă (chimia sângelui/hematologie/ temperatură), farmacocinetică (PK seric), farmacodinamică (mARN MARCO pentru sângele total şi răspunsurile celulelor T WHV-specifice) şi eficienţa antivirală (ADN WHV seric, antigenul de suprafaţă al hepatitei la marmota comună (WHsAg) şi anticorpii anti-sAg şi ccADN, ADN şi mARN WHV hepatic).
Analiza intermediară a acestui studiu în desfăşurare a arătat că animalele dozate cu vehicul sau 1 mg/kg timp de 8 săptămâni nu a generat modificără în nivelurile de ADN WHV seric sau WHsAg. Prin contrast, a existat o scădere puternică la ambele puncte finale virale la 4/6 animale din grupul de doze de 3 mg/kg. Nivelurile de ADN WHV seric şi WHsAg pentru trei dintre aceste animale nu şi-au revenit la săptămâna 12, la patru săptămâni după încetarea tratamentului. De reţinut faptul că trei animale au avut niveluri detectabile de anti-WHsAg începând cu săptămâna 4 care au continuat să crească, s-au stabilizat sau au scăzut până în săptămâna 12. Aceste date intermediare arată că un compus al prezentei dezvăluiri are activitate antivirală şi anti-HBsAg, precum şi capacitatea de a induce anticorpul anti-HBsAg in vivo în modelul de marmotă comună pentru CHB.
Exemplul 3 - Toxicitatea nespecifică
Pentru a evalua o potenţială toxicitate nespecifică a anumitor compuşi dezvăluiţi în prezenta lucrare, citotoxicitatea in vitro a acestor compuşi a fost profilată cu ajutorul unui panou de 5 linii celulare cu diverse origini ale ţesuturilor. Citotoxicitatea compuşilor a fost examinată în celulele Huh-7 şi HepG2 hepatom-derivate, celulele PC-3 carcinom-derivate, celulele MT-4 limfom-derivate şi o linie celulară hepatică MRC-5 normală diploidă. Celulele HepG2 şi PC-3 utilizate au fost adaptate pentru a creşte în mediu cu conţinut de galactoză fără glucoză. Aceste celule au o sensibilitate relativ ridicată la inhibitorii fosforilării oxidative mitocondriale comparativ cu aceleaşi celule întreţinute în mediul standard de cultură celulară cu conţinut de glucoză (Marroquin et al., Toxicol. Sci. 2007;97 (2):539-47). Viabilitatea celulelor a fost determinată prin măsurarea nivelurilor de ATP intracelular după 5 zile de incubaţie continuă cu compuşii de test.
Culturile celulare
Linia celularî Huh-7 a hepatomului uman a fost obţinută de la ReBLikon GmbH (Mainz, Germania) {20879}. Linia celulară MT-4 (celule HTLV-1 transformate umane, limfoblastoide T) a fost obţinută din programul cu reactivi NIH SIDA (Bathesda, MD). Linia celulară HepG2 a hepatoblastomului uman, linia celulară PC-3 a carcinomului de prostată uman şi celulele MRC-5 derivate din plămânul fetal normal au fost obţinute de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA).
Celulele Huh-7 au fost întreţinute în mediu Eagle modificat de Dulbecco (DMEM), suplimentat cu 10% ser fetal bovin (SFB, Hyclone, Logan, UT), 1% aminoacizi neesenţiali (Gibco, Carlsbad, CA). Celulele PC-3 şi HepG2 au fost adaptate pentru a creşte în 0,2% mediul Eagle modificat de Dulbecco (DMEM) cu conţinut de galactoză, fără glucoză, suplimentat cu 10% ser fetal bovin (SFB, Hyclone, Logan, UT), 1% aminoacizi neesenţiali (Gibco, Carlsbad, CA), 1% piruvat (Cellgro), 1% Glutamax (Invitrogen, Carlsbad, CA). Celulele galactoză-adaptate au fost întreţinute în acelaşi mediu de cultură. Celulele MRC-5 au fost întreţinute în mediul minim esenţial Eagle (EMEM), suplimentat cu 10% ser fetal bovin (SFB, Hyclone, Logan, UT). Celulele MT-4 au fost întreţinute în RPMI-1640, suplimentat cu 10% ser fetal bovin (SFB, Hyclone, Logan, UT). Toate mediile de cultură celulară au fost de asemenea suplimentate cu 100 unităţi/mL penicilină, 100 µg/mL streptomicină (Gibco).
Testele de citotoxicitate
Cu ajutorul unei staţii de lucru Biotek uFlow (Biotek, Winooski, VT), 1500 HepG2, 1500 PC-3, 500 de celule Huh7 sau 1500 de celule MRC-5 în 90 µL de medii de cultură au fost distribuite în fiecare godeu din plăcile cu ţesut de polistiren negru tratate cu culturi, cu 384 de godeuri. Celulele acoperite au fost incubate pentru 24 ore într-un incubator la 37 °C, 5% CO2 şi 90% umiditate. Diluţiile seriale ale compuşilor au fost efectuate în 100% DMSO în plăci de polipropilenă cu 384 de godeuri (cu recuperare ridicată) pe o staţie de lucru Biomek FX (Beckman Coulter, Fullerton, CA). După diluţii seriale triple, 0,4 µL de compuşi au fost transferate în plăci cu 384 de godeuri care conţin celule care utilizează un sistem Velocity 11 echipat cu un pipetor Bravo cu 384 godeuri. Concentraţia DMSO în plăcile de test final a fost de 0,44% (v/v). Celulele au fost incubate cu compus/compuşi pentru cinci zile la 37 °C. Puromicină (44 µM concentraţie finală) şi DMSO (0,44%, v/v) au fost utilizate drept controale pozitive şi, respectiv, negative
La sfârşitul perioadei de incubare, testul de citotoxicitate a fost efectuat după cum urmează: Mediile de pe plăcile de cultură celulară cu 384 godeuri au fost aspirate cu un spălător de plăci Biotek EL405 (Biotek) şi celulele au fost spălate o dată cu 100 µL PBS. Douăzeci de microlitri de Cell Titer Glo (Promega, Madison, WI) au fost adăugaţi în fiecare godeu al plăcilor cu un distribuitor de lichide Biotek uFlow. Plăcile au fost incubate pentru 15 minute la temperatura camerei înainte ca luminiscenţa să fie măsurată cu un cititor de plăci Perkin Elmer Envision (Perkin Elmer, Waltham, MA).
Pentru testul de citotoxicitate MT-4, 0,4 µL de compuşi diluaţi în serie au fost adăugaţi la 40 µl de medii de întreţinere a celulelor într-o placă cu fundul solid, negru cu 384 de godeuri cu ajutorul unei staţii de lucru Biomek FX (Beckman Coulter). Două mii de celule în 35 µL au fost adăugate la fiecare godeu cu ajutorul unei staţii de lucru Biotek uFlow (Biotek). Fiecare placă de test a conţinut 10 µM puromicină (concentraţie finală) şi 0,5% DMSO în RPMI-1640 drept controale pozitive şi, respectiv, negative. Plăcile de test au fost incubate pentru cinci zile la 37 °C într-un incubator setat la 5% CO2 şi 90% umiditate. După cinci zile, 22 µL de reactiv Cell Titer Glo (Promega) au fost adăugaţi la plăcile de test cu o staţie de lucru Biotek uFlow. Plăcile au fost aşezate ulterior pe un cititor de plăci Perkin Elmer Envision pentru cinci minute înainte de a fi citit semnalul de luminiscenţă.
Analiza datelor
Valorile CC50 au fost definite drept concentraţia compusului care a cauzat o scădere de 50% a semnalului de luminiscenţă şi au fost calculate prin regresie neliniară cu ajutorul software-ului Pipeline Pilot, aplicând o ecuaţie de potrivire cu patru parametri (Accelrys, San Diego, CA). Rezultatele sunt rezumate în tabelul de mai jos. Valorile CC50 individuale sunt listate drept concentraţii µM.
Compus CC50 GALHEPG2 CTG 5D CC50 GALPC3 CTG 5D CC50 HUH7 CTG 5D CC50 MRC5 CTG 5D CC50 (MT4) 15 1,23 0,69. 10,70 7,60 8,62 44 1,07 0,52 9,64 3,72 1,97 59 8,88 5,20 35,39 40,31 31,40 98 6,70 4,53 21,90 24,42 16,17 51 44,44 37,23 44,44 44,44 57,14 102 27,42 19,08 44,44 44,44 57,14 61 44,44 44,44 44,44 44,44 212,39 62 44,44 29,74 44,44 44,44 19,23 93 7,73 3,63 44,44 38,80 18,55 64 3,56 1,55 10,36 6,97 0,79 101 44,44 44,44 44,44 44,44 50,0 65 44,44 44,44 44,44 44,44 50,0 95 28,06 16,76 31,34 44,44 44,11 97 33,01 27,51 44,44 44,44 50,0 X 7,85 6,79 16,91 20,95 53,77 Y 0,19 0,18. 2,31 0,95 1,42
După cum se va aprecia de către un expert în domeniu, un raport ridicat de CC50 din testele de citotoxicitate pentru AC50 (de ex., de TNFα şi/sau IL12p40) indică potenţiale marje de siguranţă bune in vivo.

Claims (15)

1. Compus selectat dintre
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 2. Compusul revendicării 1, care este selectat din
3. Compusul revendicării 1, care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 4. Compusul oricăreia dintre revendicările de la 1 la 3, care este
5. Compusul revendicării 1, care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 6. Compusul oricăreia dintre revendicările 1, 2 sau 5, care este
7. Compusul revendicării 1, care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 8. Compusul oricăreia dintre revendicările 1, 2 sau 7, care este
9. Compusul revendicării 1, care este
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. 10. Compusul oricăreia dintre revendicările 1, 2 sau 9, care este
11. Compoziţie farmaceutică cuprinzând un compus al oricăreia dintre revendicările de la 1 la 10 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un excipient acceptabil farmaceutic.
12. Compus al oricăreia dintre revendicările 1-10 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în terapia medicală.
13. Compus al oricăreia dintre revendicările 1-10 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în tratarea sau prevenirea unei infecţii virale cu hepatita B.
14. Compusul sau sarea pentru utilizarea revendicării 13, în care utilizarea este în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari.
15. Compusul sau sarea pentru utilizarea revendicării 14, în care utilizarea este în combinaţie cu unul, doi, trei sau patru agenţi terapeutici suplimentari selectaţi din grupul constituit din inhibitorii HBV ADN-polimerazei, modulatorii receptorului 7 de tip toll, modulatorii receptorului 8 de tip toll, modulatorii receptorului 7 şi 8 de tip toll, modulatorii receptorului 3 de tip toll, liganzii interferonului alfa, inhibitorii HBsAg, compuşii care ţintesc HbcAg, inhibitorii de ciclofilină, vaccinurile terapeutice HBV, vaccinurile profilactice HBV, inhibitorii intrărilor virale HBV, inhibitorii NTCP, oligonucleotida antisens care ţinteşte mARN viral, ARN-urile cu interferenţă scurtă (siARN), inhibitorii antigenului E al virusului hepatitei B, inhibitorii HBx, inhibitorii cccADN, anticorpii HBV care includ anticorpii HBV care ţintesc agenţii de suprafaţă ai virusului hepatitei B, agoniştii de timozină, citokinele, inhibitorii nucleoproteinei (inhibitorii miezului de HBV sau ai proteinei capside), stimulatorii genei 1 retinoice acid inductibilă, stimulatorii NOD2, inhibitorii replicării timozin alfa-1 recombinante şi a virusului hepatitei B, inhibitorii secreţiei sau asamblării antigenului de suprafaţă al hepatitei B (HBsAg), inhibitorii IDO şi combinaţii ale acestora.
MDE20160001T 2015-03-04 2016-03-02 Compuşi de 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll MD3097102T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562128397P 2015-03-04 2015-03-04
US201562250403P 2015-11-03 2015-11-03
PCT/US2016/020499 WO2016141092A1 (en) 2015-03-04 2016-03-02 Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3097102T2 true MD3097102T2 (ro) 2018-02-28

Family

ID=55590135

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20160001T MD3097102T2 (ro) 2015-03-04 2016-03-02 Compuşi de 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll
MDA20170081A MD20170081A2 (ro) 2015-03-04 2016-03-02 Compuşi 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20170081A MD20170081A2 (ro) 2015-03-04 2016-03-02 Compuşi 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll

Country Status (43)

Country Link
US (4) US9670205B2 (ro)
EP (3) EP3321265B1 (ro)
JP (4) JP6182278B2 (ro)
KR (3) KR102335970B1 (ro)
CN (2) CN107108615B (ro)
AU (4) AU2016216673B2 (ro)
BR (1) BR102016004764B1 (ro)
CA (1) CA2978188C (ro)
CL (1) CL2017002225A1 (ro)
CO (1) CO2017009032A2 (ro)
CR (1) CR20170395A (ro)
CU (2) CU20170115A7 (ro)
CY (2) CY1120143T1 (ro)
DK (2) DK3097102T3 (ro)
DO (1) DOP2017000203A (ro)
EA (1) EA035093B1 (ro)
EC (1) ECSP17058129A (ro)
ES (2) ES2656225T3 (ro)
HR (2) HRP20172003T1 (ro)
HU (2) HUE050029T2 (ro)
IL (1) IL254164B (ro)
LT (2) LT3097102T (ro)
MA (2) MA39601A (ro)
MD (2) MD3097102T2 (ro)
ME (1) ME02893B (ro)
MX (2) MX2020012049A (ro)
MY (3) MY199988A (ro)
NZ (1) NZ735176A (ro)
PE (1) PE20180031A1 (ro)
PH (2) PH12021551982A1 (ro)
PL (2) PL3097102T3 (ro)
PT (2) PT3321265T (ro)
RS (1) RS56787B1 (ro)
SA (1) SA517382248B1 (ro)
SG (1) SG11201606876RA (ro)
SI (2) SI3321265T1 (ro)
SM (1) SMT201800023T1 (ro)
SV (1) SV2017005528A (ro)
TW (1) TWI705964B (ro)
UA (1) UA123090C2 (ro)
UY (1) UY36577A (ro)
WO (1) WO2016141092A1 (ro)
ZA (3) ZA201705958B (ro)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
CA3007787C (en) 2010-06-03 2020-03-10 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
CA2879570A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
SG10202105371YA (en) 2014-12-26 2021-07-29 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
PL3097102T3 (pl) 2015-03-04 2018-04-30 Gilead Sciences Inc Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidyny modulujące działanie receptora toll-podobnego
HK1257270A1 (zh) * 2015-09-15 2019-10-18 Gilead Sciences, Inc. 用於治療hiv的toll樣受體(tlr)調節劑
MA44077A (fr) 2015-12-15 2021-05-05 Gilead Sciences Inc Anticorps neutralisants le virus de l'immunodéficience humaine
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
KR102268448B1 (ko) * 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
CN109729716B (zh) * 2016-09-23 2022-03-15 拜耳制药股份公司 Pi3k-抑制剂的组合产品
EP3515442A4 (en) * 2016-09-23 2020-05-06 AbbVie Inc. ADJUSTMENT
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
GB201700814D0 (en) * 2017-01-17 2017-03-01 Liverpool School Tropical Medicine Compounds
RU2650610C1 (ru) * 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
KR101899773B1 (ko) * 2017-03-07 2018-09-18 일동제약(주) 베시포비르 디피복실 또는 이의 약제학적 허용되는 염 함유 과립, 상기 과립을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
JOP20180040A1 (ar) * 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
WO2018233648A1 (zh) * 2017-06-21 2018-12-27 南京明德新药研发股份有限公司 作为TLR8激动剂的异噻唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二胺衍生物
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
JP6934562B2 (ja) 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
WO2019057158A1 (zh) * 2017-09-22 2019-03-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合杂芳基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US12209079B2 (en) 2017-10-19 2025-01-28 General Incorporated Association Pharma Valley Project Supporting Organization IDO/TDO inhibitor
CN108069963B (zh) * 2017-11-17 2020-01-14 清华大学 吡啶并嘧啶衍生物或其盐及其制法、药物组合物和用途
FI3706762T3 (fi) 2017-12-07 2024-12-13 Univ Emory N4-hydroksisytidiini ja johdannaisia sekä niihin liittyviä virusten vastaisia käyttötapoja
KR20200100113A (ko) 2017-12-15 2020-08-25 실버백 테라퓨틱스, 인크. 간염 치료용 항체 구조물-약물 접합체
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102847339B1 (ko) 2018-02-16 2025-08-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
TW202415645A (zh) * 2018-03-01 2024-04-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
CR20200653A (es) 2018-07-03 2021-02-11 Gilead Sciences Inc Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y métodos de uso
BR112020026890A2 (pt) 2018-07-03 2021-03-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Derivado de piridopirimidina, método de preparação do mesmo e uso médico do mesmo
JP7049519B2 (ja) 2018-07-06 2022-04-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
US11186579B2 (en) 2018-07-06 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
BR112020026746A2 (pt) 2018-07-13 2021-03-30 Gilead Sciences, Inc. Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição.
BR112021000538A2 (pt) 2018-07-13 2021-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Oligonucleotídeos para modular a expressão de rtel1
CA3103522C (en) 2018-07-16 2023-11-21 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020029968A1 (zh) * 2018-08-07 2020-02-13 中国科学院生物物理研究所 活化cd4+t细胞的方法
CN112638901A (zh) * 2018-08-28 2021-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的新型吡咯烷基酰胺化合物
ES2999323T3 (en) 2018-09-19 2025-02-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Tlr8 agonist
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
US12071435B2 (en) * 2018-10-19 2024-08-27 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. TLR8 agonist
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
FI3873903T3 (fi) 2018-10-31 2024-03-26 Gilead Sciences Inc Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina
CN109336740B (zh) * 2018-11-27 2021-08-17 湖南有色郴州氟化学有限公司 一种4,4,4-三氟-1-丁醇的制备方法
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TWI751517B (zh) * 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) * 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
EP3976610A1 (en) 2019-05-29 2022-04-06 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal derivatives
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
ES2951169T3 (es) * 2019-06-18 2023-10-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Profármacos de quinazolina para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades
CA3140707A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
WO2020257407A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Silverback Therapeutics, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof
TWI879779B (zh) * 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
CN112174903B (zh) 2019-07-01 2022-07-12 清华大学 Tlr8的小分子调节剂
US12486265B2 (en) 2019-08-19 2025-12-02 Shanghai Zhimeng Biopharma, Inc. 2-aminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
TW202519228A (zh) 2019-11-26 2025-05-16 美商基利科學股份有限公司 預防hiv之蛋白殼抑制劑
DK4069729T3 (da) 2019-12-06 2025-04-07 Prec Biosciences Inc Optimerede, modificerede meganukleaser med specificitet for en genkendelsessekvens i hepatitis b-virusgenomet
EP4081217A1 (en) 2019-12-24 2022-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting hbv and/or an immune modulator for treatment of hbv
MX2022008286A (es) * 2020-01-02 2022-08-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co Forma cristalina del derivado de piridopirimidina y metodo de preparacion de la misma.
CA3170551A1 (en) 2020-03-02 2021-09-10 Yong Taik Lim Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof
US12516057B2 (en) * 2020-03-18 2026-01-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd Crystalline form of TLR8 agonist
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
EP4172157B1 (en) 2020-06-25 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
WO2022017408A1 (zh) * 2020-07-22 2022-01-27 中国医药研究开发中心有限公司 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
JP2023536954A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途
US20230346924A1 (en) 2020-08-04 2023-11-02 Progeneer Inc. Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control
WO2022031011A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블
KR20230141754A (ko) 2020-10-30 2023-10-10 아박타 라이프 사이언시스 리미티드 Fap-활성화 혈청 반감기 연장된 치료 접합체
US20240059673A1 (en) 2020-12-22 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted indole compounds
CN112763609B (zh) * 2020-12-25 2022-08-26 新疆医科大学第四附属医院 一种针对洋甘菊抗哮喘活性成分筛选提取工艺的研究方法
CN114907337B (zh) * 2021-02-08 2023-06-02 四川大学 靶向cdk4或cdk6的共价抑制剂及其应用
CA3215049A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Baiteng ZHAO Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CN113125602A (zh) * 2021-04-16 2021-07-16 山东铂源药业有限公司 一种哌柏西利中残留溶剂的检测方法
WO2022226317A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022299051B2 (en) 2021-06-23 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
JP2024533374A (ja) 2021-09-10 2024-09-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド チエノピロール化合物
WO2023078241A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 中国医药研究开发中心有限公司 芳胺类衍生物及其制备方法和医药用途
KR20240113832A (ko) 2021-12-03 2024-07-23 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
PL4445900T3 (pl) 2021-12-03 2025-09-22 Gilead Sciences, Inc. Związki terapeutyczne przeciwko zakażeniu wirusem hiv
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2024199000A1 (zh) * 2023-03-27 2024-10-03 西安新通药物研究股份有限公司 炔基取代的吡啶并[3,2-d]嘧啶衍生物及其作为tlr8激动剂的用途
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
TW202547866A (zh) 2024-01-10 2025-12-16 丹麥商珍美寶股份有限公司 Ｓｌｉｔｒｋ６結合劑、其共軛物及使用彼之方法
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (248)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) 1950-06-20 Substituted pteridines and method
DE267495C (de) 1913-09-07 1913-11-20 Max Schreiber Sicherheitsschloss für schmucksachen
CH231852A (de) 1940-08-09 1944-04-15 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung eines Kondensationsproduktes.
US2581889A (en) 1948-07-07 1952-01-08 Burroughs Wellcome Co Method of preparing pyrimidopyrazines
US2665275A (en) 1948-12-22 1954-01-05 Allen & Hanburys Ltd 2, 4-diamino-7, 8-disubstituted pteridines
GB677342A (en) 1949-08-19 1952-08-13 Ici Ltd New pyrimidine derivatives and their use in the manufacture of pteridin derivatives
US2667486A (en) 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
GB763044A (en) 1952-04-18 1956-12-05 Ici Ltd Pteridin derivatives
GB785353A (en) 1953-01-30 1957-10-30 Merck & Co Inc Substituted pteridine derivatives
US2740784A (en) 1954-05-03 1956-04-03 Merck & Co Inc Process for preparing pteridines
US2940972A (en) 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
US2939882A (en) 1958-07-21 1960-06-07 Shell Oil Co Stabilized alpha, beta-unsaturated aldehydes
US3081230A (en) 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
US3071587A (en) 1961-07-25 1963-01-01 American Cyanamid Co Cyanoethyl-pteridines
US3159628A (en) 1962-05-28 1964-12-01 Smith Kline French Lab Pteridine-5-oxide derivatives
US3122546A (en) 1962-12-03 1964-02-25 American Home Prod 4, 7-diamino-2-(substituted)-n-substituted-6-pteridinecarboxamides
US3162635A (en) 1962-08-06 1964-12-22 Searle & Co 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pteridinediones and intermediates
NL131481C (ro) 1965-04-15
DE1921308A1 (de) 1969-04-25 1971-01-07 Boehringer Sohn Ingelheim Herzwirksame Zubereitungen
GB1301319A (ro) 1970-07-13 1972-12-29
US3859287A (en) 1971-05-05 1975-01-07 Walter Wesley Parish Thiopteridines and process for producing same
US3843791A (en) 1973-01-11 1974-10-22 Pfizer Method of killing insects with quinazolinones and quinazoline-thiones
DE3023369A1 (de) 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3378634D1 (en) 1982-09-20 1989-01-12 Wellcome Found Pharmaceutically active pteridine derivatives
DE3323932A1 (de) 1983-07-02 1985-01-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3445298A1 (de) 1984-12-12 1986-06-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel
US5149705A (en) 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
IT1204612B (it) 1987-05-14 1989-03-10 Bioresearch Spa Pteridine atte alla preparazione di composizioni farmaceutiche ad attivita' antiamnesica
IL88507A (en) * 1987-12-03 1993-02-21 Smithkline Beckman Intercredit 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US5059714A (en) 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5021456A (en) 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5252608A (en) 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5182297A (en) 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
DE3833393A1 (de) 1988-10-01 1990-04-05 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von pteridinen zur verhinderung der primaeren und sekundaeren resistenz bei der chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5120764A (en) 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
CA2015981A1 (en) 1989-05-10 1990-11-10 Thomas H. Brown Compounds
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US4997854A (en) 1989-08-25 1991-03-05 Trustees Of Boston University Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in-situ using adjacently positioned diamine analogue substrates
DE4009941A1 (de) 1990-03-28 1991-10-02 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von pteridinen zur sensibilisierung resistenter plasmodien bei der malaria-chemotherapie und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9125001D0 (en) 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU3367693A (en) 1992-01-27 1993-09-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methotrexate derivative
WO1993025712A1 (en) 1992-06-15 1993-12-23 The Regents Of The University Of California Screening assay for the identification of immunosuppressive drugs
HU214331B (hu) 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CA2145192A1 (en) 1992-09-22 1994-03-31 Gail Underiner Novel epoxide-containing compounds
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5473070A (en) 1992-11-16 1995-12-05 Cell Therapeutics, Inc. Substituted long chain alcohol xanthine compounds
WO1994014065A1 (en) 1992-12-14 1994-06-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for identifying and using immunosuppressant compounds
IL108630A0 (en) 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
PH31122A (en) 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
US5641783A (en) 1993-11-12 1997-06-24 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alcohol compounds
US5670506A (en) 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
US5281603A (en) 1993-04-23 1994-01-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5521190A (en) 1993-05-27 1996-05-28 Fmc Corporation Insecticidal pterdines and 8-deazapteridines
US6043228A (en) 1993-06-08 2000-03-28 Cancer Research Campaign Technology Limited O6 -substituted guanine derivatives, a process for their preparation and their use in treating tumor cells
AU1090795A (en) 1993-11-12 1995-05-29 Cell Therapeutics, Inc. Method for preventing tissue injury from hypoxia
JPH07138238A (ja) 1993-11-16 1995-05-30 Kanebo Ltd 新規キナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
DE4418096A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Pteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
DE4418097A1 (de) 1994-05-24 1995-11-30 Cassella Ag Verwendung von Tetrahydropteridin-Derivaten als Hemmstoffe der NO-Synthase
US5929046A (en) 1994-06-08 1999-07-27 Cancer Research Campaign Technology Limited Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells
US5607936A (en) 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0801568B1 (en) 1994-12-29 2002-07-17 The Regents of the University of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5843943A (en) 1994-12-29 1998-12-01 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
AU1301797A (en) 1995-12-22 1997-07-17 Bundesrepublik Deutschland Vertreten Durch Den Bundesminister Fur Gesundheit Polypeptides with interleukin 16 activity, process for the preparation and use thereof
US5780462A (en) 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5663335A (en) 1996-03-01 1997-09-02 Pharmagenesis, Inc. Immunosuppressive compounds and methods
WO1997039358A1 (en) 1996-04-15 1997-10-23 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services In vitro prognostic test for progressors and non-progressors after hiv infection
IL123884A (en) 1996-07-31 2002-04-21 Cmic Co Ltd 6-formylpterin derivatives and oligomers and polymers thereof, for use as active oxygen scavengers
WO1998008516A1 (en) 1996-08-30 1998-03-05 Suntory Limited Preventives or remedies for diseases induced by hypofunction of nitric oxide synthase (nos)
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6203723B1 (en) 1998-03-12 2001-03-20 Ying Yen Hsu Microencapsulated liquid crystal having multidomains induced by the polymer network and method
AU2960599A (en) 1998-03-30 1999-10-18 Akira Karasawa Quinazoline derivatives
DK0956855T3 (da) 1998-04-24 2003-07-14 Leuven K U Res & Dev Immunhæmmende effekter af 8-substituerede xanthin-derivater
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
JP4315300B2 (ja) * 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JP4342007B2 (ja) * 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
US5992713A (en) 1998-10-23 1999-11-30 Manabat; Gregorio S. Clothes hanger with slidable side attachments
WO2005021003A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
DE69920757T2 (de) 1998-12-28 2005-12-15 4 AZA Bioscience N.V. Immunosuppressive wirkungen von pteridinderivaten
US7276506B2 (en) 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
JP2002536320A (ja) 1999-02-02 2002-10-29 カー・イュー・ルーベン・リサーチ・アンド・ディベロップメント プテリジン誘導体の免疫抑制作用
US6946465B2 (en) 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
EA005287B1 (ru) 1999-09-15 2004-12-30 Уорнер-Ламберт Компани Птеридиноны в качестве ингибиторов киназ
DE19944767A1 (de) 1999-09-17 2001-03-29 Vasopharm Biotech Gmbh & Co Kg N-substituierte 4-Aminopteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10059864A1 (de) 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Substituierte Amino-furan-2-yl-essigsäure- und Amino-thien-2-yl-essigsäure-Derivate
DE60227794D1 (de) 2001-04-26 2008-09-04 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
EP1411949A4 (en) 2001-06-28 2004-11-24 Essential Therapeutics Inc 8/17 HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USES AS D-ALANYLE-D-ALANINE LIGASE INHIBITORS
FR2828206B1 (fr) 2001-08-03 2004-09-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
CA2463563A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
DE10202468A1 (de) 2002-01-23 2004-09-30 Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
EP1511738A4 (en) 2002-05-17 2007-05-09 Scios Inc TREATMENT OF FIBROPROLIFERATIVE DISEASES USING TGF BETA INHIBITORS
AU2003260810A1 (en) 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CA2500727A1 (en) 2002-10-03 2004-04-15 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
WO2004065392A1 (en) 2003-01-24 2004-08-05 Smithkline Beecham Corporation Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
CA2523083C (en) 2003-04-25 2014-07-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
AU2004271721A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 4 Aza Bioscience Nv Pteridine derivatives for the treatment of septic shock and TNF-alpha-related diseases.
GB2405793A (en) 2003-09-12 2005-03-16 4 Aza Bioscience Nv Pteridine derivatives for treating TNF-alpha related disorders
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
ES2293354T3 (es) 2003-10-17 2008-03-16 4 Aza Ip Nv Derivados de pteridina sustituidos por heterociclos y su uso en terapia.
EP1687002A4 (en) 2003-11-10 2008-07-23 Synta Pharmaceuticals Corp CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
CA2552195C (en) 2003-12-30 2012-01-24 Vasopharm Biotech Gmbh 4-amino-7,8-dihydropteridines, pharmaceutical compositions containing them and their use for the treatment of diseases which are caused by an increased nitric oxide level
ATE476428T1 (de) 2004-01-22 2010-08-15 Lilly Co Eli Selektive modulatoren des östrogenrezeptors zur behandlung von vasomotorischen symptomen
TW200538120A (en) 2004-02-20 2005-12-01 Kirin Brewery Compound having TGF-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
JP2007534735A (ja) 2004-04-28 2007-11-29 アロウ セラピューティクス リミテッド 抗ウイルス剤として使用するためのモルホリニルアニリノキナゾリン誘導体
PL1761540T3 (pl) 2004-05-13 2017-06-30 Icos Corporation Chinazolinony jako inhibitory ludzkiej kinazy 3-fosfatydyloinozytolu delta
CN1583747A (zh) 2004-05-26 2005-02-23 中国药科大学 蝶呤类一氧化氮合酶抑制剂
PL216369B1 (pl) 2004-07-27 2014-03-31 Gilead Sciences Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV
GB0417905D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2006035931A1 (ja) 2004-09-30 2006-04-06 Toshiba Solutions Corporation 情報システムの信頼性評価システム、信頼性評価方法、信頼性評価プログラム
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
KR100915481B1 (ko) * 2004-11-09 2009-09-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노퀴나졸린 화합물
DE102004057595A1 (de) 2004-11-29 2006-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
DE102004057645A1 (de) 2004-11-29 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
US20090264415A2 (en) 2004-12-30 2009-10-22 Steven De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment
GB0428475D0 (en) 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
RU2007128961A (ru) * 2004-12-30 2009-02-10 4 Аза Ип Ив (Be) ПИРИДО(3,2-d)ПИРИМИДИНЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ
GB0503506D0 (en) 2005-02-21 2005-03-30 4 Aza Bioscience Nv Substituted pyrido(2,3-d) pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
US7418747B1 (en) 2005-06-13 2008-09-02 Myers Jason D Furniture
JP2008543888A (ja) 2005-06-24 2008-12-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、およびＣ型肝炎を治療するのに有用な医薬組成物
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
JP2009528989A (ja) 2006-02-17 2009-08-13 ファイザー・リミテッド Ｔｌｒ７変調剤としての３−デアザプリン誘導体
ATE549338T1 (de) 2006-05-24 2012-03-15 Boehringer Ingelheim Int Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind
EP2032585B1 (de) 2006-05-24 2014-07-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte pteridine als therapeutika
EP1870400A1 (en) 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
US20090318456A1 (en) 2006-07-06 2009-12-24 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines for the treatment and prevention of viral infections
US8673929B2 (en) 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
US8338435B2 (en) 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
DE102006033718B4 (de) 2006-07-20 2017-10-19 Siemens Aktiengesellschaft Elektrische Maschine mit schräg verlaufenden Magnetpolgrenzen
US10144736B2 (en) 2006-07-20 2018-12-04 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
EP2069325A2 (en) 2006-08-24 2009-06-17 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
US8027888B2 (en) 2006-08-31 2011-09-27 Experian Interactive Innovation Center, Llc Online credit card prescreen systems and methods
TW200840584A (en) 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008077650A1 (en) 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008077649A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infectons
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
JP5395068B2 (ja) 2007-06-29 2014-01-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド トール様受容体７の調節物質としてのプリン誘導体およびその使用
ES2402334T3 (es) 2007-08-02 2013-04-30 Gilead Biologics, Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento y el diagnóstico de la fibrosis
NZ585226A (en) 2007-11-16 2012-08-31 Gilead Sciences Inc Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2009072915A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Bial - Portela & Ca., S.A. New salts and crystal forms
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US8536187B2 (en) 2008-07-03 2013-09-17 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
PL2315756T3 (pl) 2008-07-08 2015-02-27 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy
JP5600104B2 (ja) 2008-08-01 2014-10-01 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト処方物およびその使用
US8652843B2 (en) 2008-08-12 2014-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. DDR1-binding agents and methods of use thereof
US20110281908A1 (en) 2008-10-06 2011-11-17 Emory University Aminoquinoline Derived Heat Shock Protein 90 Inhibitors, Methods Of Preparing Same, And Methods For Their Use
GB0819593D0 (en) 2008-10-24 2008-12-03 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
WO2010077613A1 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
US8513284B2 (en) 2009-02-13 2013-08-20 Ucb Pharma, S.A. Fused pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
KR20180028070A (ko) 2009-05-13 2018-03-15 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI598347B (zh) 2009-07-13 2017-09-11 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
RU2580320C2 (ru) 2009-08-18 2016-04-10 Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора
JP5756804B2 (ja) 2009-08-18 2015-07-29 ベンティアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． Ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーターとしての置換ベンゾアゼピン
CN102666541B (zh) 2009-10-22 2015-11-25 吉里德科学公司 用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物
WO2011057148A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Irm Llc Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators
AU2010327936B2 (en) 2009-12-11 2015-08-20 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
BR112012019693A2 (pt) 2010-02-04 2017-06-20 Gilead Biologics Inc anticorpos que se ligam à lisil oxidase-like 2 (loxl2) e métodos de uso para eles.
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
FR2959510B1 (fr) 2010-04-28 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives de pyrido[3,2-d]pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
WO2011152351A1 (ja) 2010-05-31 2011-12-08 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
SG186821A1 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
KR101827048B1 (ko) 2010-08-27 2018-02-07 길리아드 바이오로직스, 인크. 매트릭스 메탈로프로테이나제 ９에 대한 항체
CN107970451A (zh) 2010-10-01 2018-05-01 帆德制药股份有限公司 Tlr激动剂和联合治疗的治疗应用
WO2012045089A2 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of allergic diseases
WO2012058601A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Southern Research Institute Small molecule inhibitors of bacterial motility and a high throughput screening assay for their identification
US8901133B2 (en) * 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
WO2012097177A2 (en) 2011-01-12 2012-07-19 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
BR112013017943A2 (pt) 2011-01-12 2018-12-18 Array Biopharma Inc benzoazepinas substituídas como moduladores receptores do tipo toll
EP3266464A3 (en) 2011-02-12 2018-03-14 Globeimmune, Inc. Yeast-based therapeutic for chronic hepatitis b infection
US8664230B2 (en) 2011-03-17 2014-03-04 The Asan Foundation Pyridopyrimidine derivatives and use thereof
KR101946499B1 (ko) 2011-04-08 2019-02-11 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 치료를 위한 피리미딘 유도체
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
HUE036220T2 (hu) * 2011-05-18 2018-06-28 Janssen Sciences Ireland Uc Kinazolin származékok vírusfertõzések és további betegségek kezelésére
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
CN103930422A (zh) * 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
JP6101205B2 (ja) 2011-08-23 2017-03-22 中外製薬株式会社 抗腫瘍活性を有する新規な抗ｄｄｒ１抗体
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2013060881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Pyridopyrimidines and their therapeutic use
BR122022001235B1 (pt) 2011-11-29 2023-04-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Cristal de cloridrato derivado de purinona
WO2013090840A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Gilead Sciences, Inc. 2 -amino- pyrido [3, 2 -d] pyrimidine derivatives as hcv inhibitors
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
EA039373B1 (ru) 2012-02-08 2022-01-19 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN105121418A (zh) 2012-04-20 2015-12-02 吉利德科学公司 苯并噻唑-6-基乙酸衍生物及其治疗hiv感染的用途
AU2013265266A1 (en) 2012-05-23 2015-01-15 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex (III) of the mitochondrial electron transport chain and use thereof
CA2875718A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Selcia Limited Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
NZ724503A (en) 2012-06-08 2017-12-22 Gilead Sciences Inc Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
BR112015002524B1 (pt) 2012-08-10 2021-11-03 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de alquilpirimidina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
SG11201501360TA (en) 2012-08-28 2015-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
HK1208465A1 (en) 2012-08-28 2016-03-04 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JP6113285B2 (ja) 2012-09-10 2017-04-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防用の６−アミノ酸ヘテロアリールジヒドロピリミジン
NZ705589A (en) 2012-10-10 2019-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
AU2013346793B2 (en) * 2012-11-16 2018-03-08 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
AU2013344422A1 (en) 2012-11-16 2015-07-02 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral azasugar-containing nucleosides
SI2822954T1 (sl) 2012-12-21 2016-07-29 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
EP2940019B1 (en) 2012-12-27 2018-03-28 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
US9283242B2 (en) 2013-01-22 2016-03-15 Massachusetts Institute Of Technology Uses of dihydro bases
DK2950649T3 (da) 2013-02-01 2020-05-04 Wellstat Therapeutics Corp Aminforbindelser med antiinflammations-, antisvampe-, antiparasit- og anticanceraktivitet
KR102225233B1 (ko) 2013-02-21 2021-03-09 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2014184328A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
NO2865735T3 (ro) 2013-07-12 2018-07-21
PT3019503T (pt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences Inc Compostos carbamoílpiridona- policíclicos e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
EP3027624B1 (en) 2013-07-30 2018-09-12 Janssen Sciences Ireland UC Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
WO2015168269A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
CA2952037A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA201790369A1 (ru) 2014-09-16 2017-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Твердые формы модулятора толл-подобного рецептора
PL3097102T3 (pl) 2015-03-04 2018-04-30 Gilead Sciences Inc Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidyny modulujące działanie receptora toll-podobnego
HK1257270A1 (zh) 2015-09-15 2019-10-18 Gilead Sciences, Inc. 用於治療hiv的toll樣受體(tlr)調節劑
WO2018002319A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Uc Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
KR20200019226A (ko) 2017-06-23 2020-02-21 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 약학 조성물
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
CY1120143T1 (el) 2018-12-12
LT3321265T (lt) 2020-07-27
HUE038059T2 (hu) 2018-10-29
CA2978188C (en) 2020-05-12
ES2656225T3 (es) 2018-02-26
WO2016141092A1 (en) 2016-09-09
HK1226062B (en) 2017-09-22
ZA202106538B (en) 2024-12-18
MY188211A (en) 2021-11-24
TWI705964B (zh) 2020-10-01
PH12017501590A1 (en) 2018-02-05
KR20210151993A (ko) 2021-12-14
JP6182278B2 (ja) 2017-08-16
BR102016004764A2 (pt) 2016-09-06
PH12017501590B1 (en) 2024-05-15
MA51081A (fr) 2020-10-14
MY199988A (en) 2023-12-02
US20220218709A1 (en) 2022-07-14
CN107108615A (zh) 2017-08-29
JP2017203033A (ja) 2017-11-16
SI3097102T1 (en) 2018-02-28
SI3321265T1 (sl) 2020-07-31
US20160289229A1 (en) 2016-10-06
IL254164A0 (en) 2017-10-31
AU2020286178A1 (en) 2021-01-07
CN112174960B (zh) 2023-10-10
PT3321265T (pt) 2020-07-07
ZA201705958B (en) 2022-10-26
JP2023083474A (ja) 2023-06-15
HRP20172003T1 (hr) 2018-02-23
US12377100B2 (en) 2025-08-05
BR102016004764B1 (pt) 2020-07-14
EP3321265A1 (en) 2018-05-16
ES2801380T3 (es) 2021-01-11
AU2017202755A1 (en) 2017-05-18
HK1254205A1 (en) 2019-07-12
LT3097102T (lt) 2018-01-25
PL3321265T3 (pl) 2020-11-16
CO2017009032A2 (es) 2017-11-10
JP6820241B2 (ja) 2021-01-27
ME02893B (me) 2018-04-20
MA39601A (fr) 2016-11-30
RS56787B1 (sr) 2018-04-30
MD20170081A2 (ro) 2018-03-31
AU2017202755C1 (en) 2019-01-17
MX2017011307A (es) 2017-10-20
CA2978188A1 (en) 2016-09-09
CU20180011A7 (es) 2018-06-05
CN107108615B (zh) 2020-11-20
EA201791782A1 (ru) 2018-05-31
JP2017509667A (ja) 2017-04-06
CY1123226T1 (el) 2021-10-29
AU2018282291A1 (en) 2019-01-17
PH12021551982A1 (en) 2022-09-05
US20190282576A1 (en) 2019-09-19
ECSP17058129A (es) 2017-10-31
US20170281627A1 (en) 2017-10-05
EP3097102A1 (en) 2016-11-30
UY36577A (es) 2016-09-30
JP2021046456A (ja) 2021-03-25
DK3097102T3 (en) 2018-01-22
MX2020012049A (es) 2022-10-03
EA035093B1 (ru) 2020-04-27
ZA201806702B (en) 2022-10-26
SG11201606876RA (en) 2016-10-28
TW201639841A (zh) 2016-11-16
CR20170395A (es) 2017-11-07
KR102394917B1 (ko) 2022-05-09
US10285990B2 (en) 2019-05-14
DK3321265T3 (da) 2020-06-08
PT3097102T (pt) 2018-01-22
AU2018282291B2 (en) 2020-09-10
EP3722297A1 (en) 2020-10-14
IL254164B (en) 2021-05-31
EP3097102B1 (en) 2017-10-18
PE20180031A1 (es) 2018-01-09
AU2020286178B2 (en) 2022-11-17
MX377388B (es) 2025-03-10
CL2017002225A1 (es) 2018-04-13
AU2016216673B2 (en) 2017-02-02
AU2016216673A1 (en) 2016-09-22
DOP2017000203A (es) 2017-10-15
JP7268064B2 (ja) 2023-05-02
NZ735176A (en) 2022-04-29
MY199989A (en) 2023-12-02
US9670205B2 (en) 2017-06-06
SA517382248B1 (ar) 2022-10-30
CU20170115A7 (es) 2018-03-13
SMT201800023T1 (it) 2018-03-08
HRP20201075T1 (hr) 2020-10-30
KR20170114273A (ko) 2017-10-13
PL3097102T3 (pl) 2018-04-30
KR20160113243A (ko) 2016-09-28
KR101756050B1 (ko) 2017-07-07
AU2017202755B2 (en) 2018-09-20
KR102335970B1 (ko) 2021-12-07
UA123090C2 (uk) 2021-02-17
SV2017005528A (es) 2018-11-29
EP3321265B1 (en) 2020-05-06
CN112174960A (zh) 2021-01-05
HUE050029T2 (hu) 2020-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12377100B2 (en) Toll like receptor modulator compounds
ES2826748T3 (es) Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
ES2906581T3 (es) Compuestos moduladores de los receptores tipo Toll
HK40038889A (en) Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
HK1254205B (en) 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds and their utilisation as modulators of toll-like receptors
HK1226062A1 (en) Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
EA041413B1 (ru) 4,6-ДИАМИНОПИРИДО[3,2-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TOLL-ПОДОБНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
OA18435A (en) Toll like receptor modulator compounds