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Herzwirksame Zubereitungen Die Erfindung betrifft pharmazeutische
Präparate mit besonders günstiger Wirkung gegen die Angina pectoris.
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Es ist bereits bekannt, daß man neben anderen Herzkrankheiten insbesondere
auch die Angina pectoris mit Hilfe von ß-Rezeptorenblockern behandeln kann. Die
dabei zur Anwendung gelangenden B-Rezeptorenblocker sind zumeist Substanzen vom
Typ der 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropane mit ggf. substituierter Aryl- sowie Aminogruppe.
Hierzu wird auf die französischen BSM-Patente Nr. 37 32, 40 57, 40 61, 41 61, 49
05 und 49 06,
die belgischen Patente Nr. 640 312, 640 313, 641 133,
641 417, 652 336, 669 402, 670 364, 675 847, 675 967, 676 821, 682 872, 684 271,
686 949, 692 309, 693 518, 700 460, 708 815, 710400, 715 369 und 716 647, die irischen
Patentanmeldungen Nr. 946/65, 330/66, 331/66 und 430/66, die sUdafrikanißchen Patente
Nr.
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65/4447, 65/5403, 65/5907, 67/0822 und 67/5430, die niederländischen
Anmeldungen Nr. 64.10522, 65.02705, 65.03196, 66.08099, 66.09639, 66.09640, 67.12170,
67.13400, 67.13499, 67.14892, 68.00038 und 68.01917 sowie die deutachen Auslegeschriften
Nr.
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1 227 462, 1 236 523 und 1 242 596 verwiesen. Aber auch bestimmte
Verbindungen mit der chemisch ähnlichen l-Aryl-lhydroxy-2-aminoäthan-Struktur wie
beispielsweise das Dichlorisoproterenol (US-Patent 2 938 921), das Pronethalol (Lancet
1962 , S. 311-316), das 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-α-naphthyl)-1-hydroxy-3-sek.-butylaminoäthan
(Schweizer Patent 437 351), das 1-(4-Nitrophenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoäthan
(J. med. Chem.
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9, 6 (1966), S. 823) und das 1-(4-Methansulfonylaminophenyl)-k-hydroxy-2-isopropylaminoäthan
(The Pharmacologist 6, 2 (1964) S. 181) sind therapeutisch wertvolle, zur Angina
pectoris Behandlung geeignete B-Rezeptorenblocker.
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Bei der Behandlung der Angina pectoris mit derartigen Verbindungen
muß man jedoch einige therapeutische Nschteile in Kauf nehmen. Verbindungen des
obengenannten Strukturtyps kehren nämlich die an sich coronarerweiternde Wirkung
der chemischen Uberträgerstoffe im sympathischen Nervensystem, Adrenalin~und Noradrenalin,
in eine vasokonstriktorische Wirkung um. Es hat
sich ferner erwiesen,
daß alle ß-Adrenolytica auch eine mehr oder weniger große coronarkonstriktorische
Eigenwirkung haben. Dies führt trotz Besserung des pectanginösen Sustandes dazu,
daß insgesamt gesehen die Durchblutung des Herzmuskels abnimmt. Insbesondere bei
Sauerstoffmangel und emotioneuer Erregung (Zuständen, die mit einer Aktivierung
des sympathischen Nervensystems gekoppelt sind) kann es durch diese Mechanismen
zu einer aktuellen Mangeldurchblutung des Herzmuskels kommen.
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Es wurde nun Gefunden, daß durch gemeinsame Gabe eines -Adrenolyticums
mit einem Coronardilatator und einem !ierzt1ykosid die Nachteile der Angina pectoris-Behandlung
iit B-Blockern vermieden werden können. Dabei hebt der 'oronardilatator die (wahrscheinlich
regulative) Minderdurchblutung der Coronargefäße nach Gabe von ß-Rezeptorenblockern
auf und sorgt dadurch für ein ausreichendes Sauerstoffangebot am Herzmuskel, der
durch den ß-Rezeptorenblocker auf Spargang gesetzt worden ist. Der Herzglykosidzusatz
hat den Vorteil, daß er die negativ inotrope Wirkung des ß-Adrenolyticums zu icums
zu verhindern oder zu beseitigen vermag. Dies ist besonders dann wichtig, wenn bei
dem zu behandelten Angina pectoris-Patienten eine latente oder offenbare Herzinsuffizienz
vorliegt, die aufgrund der negativ inotropen Wirkung des ß-Adrenolyticums manifest
bzw. noch verstärkt werden kann.
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Für die erfindungsgemäßen Zubereitungen mit Vorteil anzuwendende ß-Adrenolytica
sind racemische oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel ArOCH2-CHOH-CH2-NHR
I In dieser Formel bedeuten: Ar einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach
substituierten iso-, homo- oder heterocyclischen Rest mit mindestens einem aromatischen
6-Ring, der direkt an das Restmolekül gebunden ist (vorzugsweise den Phenyl-, Naphthyl-,
Tetralyl- oder Indanylrest) wobei als Substituenten niedere Alkyl, Alkoxy-, Alkenyl-,
Alkenyloxy-, Alkinyl-,Alkinyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyalkyl-, Amlnoalkyl-,
(ilkyl- oder Dialkyl) amino-, Acyl-, Acyloxy, Acylamino-, Aryl-, Aryloxy-,- irylamino-,
Arylthio-, Arylsulionyl-, Arylsulfonylamino-, Aroylamino-, iralkoxy-, Ralogenalkyl-,
Alkoxyalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, ferner Nitro-, Hydroxy-, Amino-
oder Cyanogruppen oder Halogenatome infrage kommen und R einen vorzugweise verzweigten
Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1 - 8 C-Atomen, vorzugsweise die Isopropyl-
oder tert. Butylgruppe bedeutet.
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Eine bevorzugte Trntergruppe besteht aus Verbindungen der Formel I,
bei denen R die oben angegebene breite Bedeutung hat und Ar einen mit einer ungesättigten
Gruppe, wie einer Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-oder Cyanogruppe substituierten
Phenylrest bedeutet. Auch Verbindungen, bei denen R die oben angegebene breite Bedeutung
hat und Ar einen mit einer niederen Hydroxylalkyl-, Acylamino- oder Thioalkylgruppe
substituierten Phenylrest bedeutet, sind in der erfindungsgemäßen Kombination mit
Vorteil anwendbar. An Einzelsubstanzen seien genannt: l-(l-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1- ( 3-Tolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopan 1-(3,5-Xylyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1-(2-Cyano-3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1- ( 2-Methylthiophenoxy)
- 2-hydroxy- 3-isopropylaminopropan 1-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1- ( 4-Acetamidophenoxy) -2-hydroiy-3-isopropylaminopropan 1-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1- ( 4-Xethansulfonylamidophenoxy)-2-hydroxy-3-iaopropinopropan 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1-(4-Benzamidophenoxy>2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1-(4-Indanyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1- ( 2-Bromphenoxy ) -2-hydroxy-3-is opropylaminopropan
1- ( 4-Cyanophenoxy)
-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1- ( 2-Cyanophenoxy) -2-hydroxy-3-i sopropylaminopropan
1-(2-ithinylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1-(2-Methoxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
l-12-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-i 1- ( 2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1- ( 2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1- ( 2-Isopropoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1-(2-MethaU0bxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1-(4-Indolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1- ( 2-Phenylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1- ( 2-Phenoxyphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
1-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan 1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaninopropan
1-(3-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydrohxy-3-tert. butylaminopropan 1-(2-ithinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaxinopropan
1-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan 1-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan
1-( 2-Nethoxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert .butylaminopropan 1-(4-Acetamidophenoxy)-2-hydropy-3-tert.butylasinopropan
l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert butylaminopropan 1-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan
1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.pentylaminopropan 1-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.pentylaminopropan
1-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-dimethylbutyl)-aminopropan bzw. die physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze dieser Substanzen.
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Au<'Ii ß-llezeptorenblock£r der allgemeinen Formel
worin Ar einen ggf. mit lipophilen Substituenten wie Halogen, Nitro, Alkyl oder
Alkoxy substituierten Fhenyl-, tiaphthyl-, Tetralyl- oder Indanylrest, R einen vorzugsweise
verzweigten Alkyl- oder Hyfroxyalkylrest mit 1 - 8 C-Atomen ;nd R1 Wasserstoff oder
einen niederen Alkylrest bedeutet, bzw.
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deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können in erfindungsgemäßen
Präparaten eingesetzt werden.
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evorzugte Substanzen aus dieser Gruppe sind das 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoäthan
(Dichlorisoroterenol), das 1-(1'-Naphthyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminothan (Pronethalol),
das l-(2,5-Dimethoxyphenyl)-l-hydroxy-1-methyl-2-tert.butylaminoäthen, 1-(4-Methansulfonylaminophenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoäthan,
1-(5,6,7, 8-Tetrahydro-1-naphthyl)-1-hydroxy-2-sek. butylaminoäthan und 1-(4-Nitrophenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminopropan
bzw. die Säureaddionssalze dieser Verbindungen.
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Sowohl Verbindungen der Formel I wie auch die der Formel II besitzen
an der CHOH-Gruppe ein Asymmetriezentrum und kommen daher in Form von Stereoisomeren
vor. Alle diese Stereoisomeren können erfindungsgemäß verwendet werden, im allgemeinen
werden jedoch die Racemate verwendet.
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Geeignete Säurekomponenten für die Herstellung physiiogisch verträglicher
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln 1 und II sind Salzsäure, Jchwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure.
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Als für die erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendbare Coronardilatatoren
kommen insbesondere bicyclische Pyrimidind.erivate infrage, wie sie beispielsweise
in dem DBP l 116 676 sowie in den belgischen Patenten 568 931, 569 399, 649 547
und 649 348 beschrieben sind Diese Substanzen entsprechen der allgemeinen Formel
In dieser Formel bedeuten: iAl eine (N-Hydroxy- bzw. Dihydroxy-niederalkyl-N-hydroxy-bzw.
dihydroxy-niederalkyl)-amino oder eine (N-Niederacyloxy-niederalkyl-N-niederacyloxy-niederalkyl)-aminogruppe,
in der die Kettenlänge des Niederalkylteils der beiden
Hydroxy-
bzw Dihydroxy-nied-eralkyl- oder Niederacyloxyniederalkylgruppen gleich oder verschieden
sein kann; einen über das N-Atom gebundenen und gegebenenfalls mit einer oder zwei
niederen Alkylgruppen oder Hydroxygruppen substituierten Morpholin-, Pyrrolidin-,
Piperazin-, 1,2,5,6,-etrahydropyridin- oder Piperidinrest oder einea niederen Alkyl
oder AIkylamino-, einen N-Niederalkyl-N-Hydroxyniederalkylrest oder einen N-Arylniederalkyl-N-Hydroxyniederalkylaminorest.
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R2 einen über das N-Atom gebundenen und gegebenenfalls mit einer oder
zwei niederen Alkylgruppen oder Hydroxylgruppen substituierten Piperidin-, 1,2,5,6,-Tetrahydropyridin-,
Morpholin-, Piperazin- oder Pyrrolidinrest, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe,
eine (N-Hydroxy- bzw. Dihydroxy-niederalkyl-N-Hydroxy- bzw. dihydroxy-niederalkyl
) -amino- oder eine (N-Niederacyloxy-niederalkyl-N-niederacyloxy-niederalkyl)-aminogruppe,
in der die Kettenlänge des Niederalkylteils der beiden Hydroxy-niederalkyl- oder
Niederaryloxy-niederalkylgruppen gleich oder verschieden sein kann; oder einen N-Niederalkyl-N-Hydroxy-niederalkyl-bzw.
einen N-Aryl-niederalkyl-N-Hydroxy-niederalkylaminorest und A die Gruppe -N=C(R3)-N=CR4)-;
die Gruppe -N=C(R3)-C(R4)=N-; die Gruppe -S(CH2)n- oder die Gruppe wobei
R3 eir.e (N-Hydroxy- bzw. Dihydroxy-niederalkyl-N-hydroxy-bzw.
dihydroxy-niederlakly)-amino- oder eine (N-Niederacyloxy-niederalkyl-N-niederacyloxy-niederalkyl)-aminogruppe,
in der die Kettenlänge des Niederalkylteils der beiden Hydroxyniederalkyl- oder
Niederacyloxy-niederalkylgruppen gleich oder verschieden sein kann, oder eine gegebenenfalls
mit Halogen oder niederem Alkyl ein- oder mehrfach substituierte Phenyl-, Thienyl-
oder Furylgruppe ist und R4 die gleichen Bedeutungen wie R1 oder R2 haben kann und
mit diesen gleich oder von diesen verschieden sein kann und n die Zahl 2 oder 3
ist.
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Als für die Kombination mit derartigen ß-Adrenolytica besonders geeignet
haben sich folgende-Verbindungen derallgemeinen Formel I herausgestellt: 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-primidin
2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-di-(2-methylpiperidino)-~ pyrimido- [5, 4-d ]-pyrimidin
2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-di-(5-methylpiperldino)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-di-(1,2,5,6,-tetrahydropyridino)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-di-(3-hydroxypiperidino)-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
2,6-Bis-(diisopropanolamino)-4,8-dimorpholino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin 2-Diäthanolamino-6-(N-äthanol-N-isopropanol)-amino-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
2-Diäthanolamino-6-diisopropanolamino-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
2,6-Bis-[(di-ß-acetoxyäthyl)-amino]-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-äthylthio-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
2,6-Bis-[di-3-formyloxyäthyl)-amino]-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
2,6-Bis-(diäthanolamino)-4-äthylthio-8-piperidino-pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin 2,4,7-Trimorpholino-6-phenylpteridin
2,7-Dimorpholino-4-(N-äthanol-N-methyl)-amino-6-phenylpteridin 2,7-Dimorpholin-4-(N-äthanol-N-äthyl)-amino-6-phenylpteridin
2,7-Dimorpholino-4-(N-äthanol-N-benzyl)-amino-6-phenylpteridin 2,7-Dimorpholino-4-(N-äthanol-N-methyl)-amino-6-p-chlorphenylpteridin
2,7-Dimorpholino-4-(N-äthanol-N-isopropanol)-amino-6-phenylpteridin
2,7-Bis-(2,6-dimethylmorpholino)-4-diUthanolamino-6-phenylpteridin
2, 7-Dimorpholino-4- (N-äthanol-N-prppanol ) -amino-6-phenylpteridin 2,7-Dimorphollno-4-(N-ß,r-dihydroxypropyl-N-methyl)-amino-6-phenylpteridin
2,7-Dimorpholino-4-(N-ß,γ-dihydroxypropyl-N-äthyl)-amino-6-phenylpteridin
2,7-Dimorphollao-4-diisopropanolamino-6-phenylpteridin 2, 7-Dipyrrolidino-4-(N-äthanol-N-isopropanol)
-amino-6-phenylpteridin 2,7-Bis-(2,6-dimethylmorpholino)-4-diisopropanolamino-6-phenylpteridin
2,7-Dimorpholino-4-(N-§thanol-N-isopropanol)-amino-6-mtolylpteridin 2,7-Dimorphollno-4
(N-Cthanol)-amino-6-m-tolyl-pteridin 2, 7-Dimorpholino-4- (N-äthanol-N-äthyl) -amino-6-p-t
olylpteridin 2,7-Dimorpholino-4-diisopropanolamino-6-tolylpteridin 2,7-Dimorpholino-4-(N-ß,γ-dihydroxypropyl-N-benzy)-6-phenylpteridin
2,7-Dimorpholino-4-(g-äthnnol-N-ieopropanol)-amlao-6 thienyl-pteridin 2,7-Dimorpholino-4-diisopropylamino-6-thienyl-pteridin
2-Morpholino-4-diisopropanolamino-6-phenyl-7-pyrrolidinopteridin
2-Morpholino-4-dlisopropanolamino-6-phenyl-7-(2-methylmorpholino)-pteridin 2,7-Di-(2-methylmorpholino)-4-diisopropanolamino-6-phenylpteridin
2,7-Di-(2-methylmorpholino)-4-(N-äthanol-N-isopropanol)-amino-6-phenylpteridin 2,7-Dimorpholino-4-diisopropanolamino-6-(2-chlorfuryl)-pteridin
2-Diisopropanolamino-4 , 7-dimorpholino-6-phenylpteridin 2-Pyrrolidinopteridin 2-Pyrrolidino-4-
(N-äthanol-N-isopropanol ) -amino-6-phenyl-7-(2-methylmorpholino )-pteridin 2-Pyrrolidino-4-(N-äthanol-N-isopropanol)-amino-6-phenyl-7-(3-hydroxypiperidino
) -pteridin 2, 7-Bis-( 3-hydroxypiperidino )-4-(N-äthanol-N-isopropanol)-amino-6-phenylpteridin
2-(2-Methylmorpholino)-4-(N-äthanol-N-isopropanol)-amino-6-phenyl-7-pyrrolidinopteridin
2-(2-Methylmorpholino)-4-(N-äthanol-N-isopropanol)-amino-6-phenyl-7-piperidinopteridin
2-(2-Methylmorpholino)-4-(N-äthanol-N-isopropanol)-amino-6-phenyl-7-(3-hydroxypiperidino)-pteridin
2-Dilsopropanolamino-4-morpholino-6-phen»-7-pyrrolidinopteridin
2-Methylamino-4-morpholino-dihydrothieno-[3,2 d]-pyrimidin 2-[I-(4-Methyl)-piperasino]-4-isobutoxy-dthydrothieno-[3,2-d]-pyrimidin
2-Äthyl-4-morpholino-dihydrothiopyrano-[3,2 d]-pyrimidin 2-Isopropyl-4-morpholino-dihydrothiapyrano-[3,2
d]-pyrimidin-5-oxyd 2,7-Di-(2-methylmorpholino)-4-(N-äthanol-N-isopropanol)-amino-6-phenylpteridin.
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Auch folgende, nicht unter die allgemeine Formel II fallende Wirkstoffe
bzw. deren physiologisch vertäglichen Säureadditionssalze haben in der Kombination
mit S-Adrenolytica einen günstigen Einfluß α diese: 3-(ß-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-carbäthoxy-methoxy-2-oxo-(I,2-chromen)
3,3'-(N,N'-Dimethyläthylendiamino)-bis-(propyl-3,4,5-trimethoxybenzoat) N-3'-Phenylpropyl-(2')-I,I-diphenyl-(3)-amin
und α-Isopropyl-α-[N-(methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl]-3,4-dimethoxy-phenylacetonitril
und L-#-(ß-Hydroxy-α-methyl-phenyläthylamino)-3-methoxypropiophenon.
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Als Iierzglykoside können prinzipiell sämtliche herzwirksamen Cardenolide
und Bufadienolide eingesetzt werden.
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Folgende Substanzen seien beispielsweise hervorgehoben: Digoxin Digitoxin
Gitoxin Lanatosid A,B und C Gitalin Thevetin Hellebrin Ouabain k-Strophantin (nur
parenteral) Proscillaridin Scilliglaucosidin-a-I.-rhamnosid Scillarenin Scillirosid
Auch chemische Derivate der herzwirksamen Oardenolide und Bufadienolide (z.B. Ketale
wie Acetonide oder Acylderivate, vorzugsweise Acetylderivate) kommen für erfindungsgemäße
Präparate in Betracht. Hier seien beispielsweise genannt a-und ß-Acetyldigoxin Acetyldigitoxin
Pentaacetyldigoxin 2',3'-O-Isopropyliden-Proscillaridin
Die bicyclischen
Pyrimidinderivate der Formel II sowie die erwähnten Herzglykoside können direkt
in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden, während die nicht unter die allgemeine
Formel II fallenden Coronardilatatoren sowie sämtliche erwähnten ß-Adrenolytica
zweckmäßig in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Hierfür geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder S-Chlortheophyllin.
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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können in die üblichen
galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver,
Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die ueblichen
pharmaseutischen Hilfestoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen
werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweiee durch Mischen der Wirkstoffe
mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbot,
Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder
Talk, und/oder Mitteln tur Erzielung eines Depoteffektes, wie Oarboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
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Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
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Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten
hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drag6ez überzügen verwendeten Mitteln,
beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker,
hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten
kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehülle
zur Erzielung eines iepoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben
bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Clycerin oder
Zucker, sowie ein geschmackaverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin
oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel,
wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte
von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
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Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B, unter Zusatz von
Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stbilisatoren, wie Komplexonen,
hergestellt und in Injektioneflaschen oder Ampullen abgefüllt.
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Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können
beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern,
wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln eingekapselt.
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Geeignete Näpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der
dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln,
wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, her stellen.
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Für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Präparate kommt für
Wirkstoffe der Formeln I und II eine-Dosierung von IO - 300 mg in Betracht Für die
Wirkstoffe der Formel III sowie für die obengenannten, ähnlich wirkenden 5 Substanzen
wird eine Einzeldosis voll 50 -500 mg in Betracht gezogen, während die Herzglykoside
Je nach der Natur des Wirkstoffes, jedoch in dem für die spezielle Substanz allgemein
bekannten Dosisbereich angewendet werden. Ganz generell gesagt, liegt dieser Bereich
etwa zwischen 0,05 und 9 mg pro Dosis.
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Verwendet man etwa I-m-Toloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan als
Wirkstoff der Formel I, so ist dieser mit IO -100 mg zu dosieren, während für I-(α-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
eine Dosis von IO - 80 mg in Betracht kommt.
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Die neueren B-Adrenolytioa, wie etwa das I-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
oder das I-(2-Nitrilophenoxy) 2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan, können niedriger,
d. h.
also im Bereich von I - 80 mg, dosiert werden.
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Verwendet man als Coronardilatator das 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-pyrimidin,
so kann dieses mit IO - 100 mg dosiert werden; bei Verwendung von 2,7-Dimorpholino-4-diisopropanolamino-6-phenylpteridin
kommt eine Einzeldosis von 5 - 75 ag in Betracht.
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Als Dosis für das bevorzugte Herzglydosid Digozin ko»t beispielsweise
eine Menge von 0X2 - 0,8 mg infrage, während das ebenfalls bevorzugte S-Acetyldigoxin
bereits im Bereich von O,I - 0,6 mg dosiert werden kan.
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Für die parenterale Anwendung sind indessen niedrigere Dosen angebracht.
Für die S-Rezeptorenblocker gemäß der Erfindung liegen diese bei 5 - 30 ag, für
die Coronardilatatoren bei I - 15 mg und für die Herzglykozide im Bereich von 0,05
-0,6 mg Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel
1 (dragees) l Dragéekern enthält: 2,7-Dimorpholino-4-diisopropanolamino-6-phenylpteridin
40,0 mg l-(l Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid 19,7 mg Digoxin
0,3 mg Milchzucker 30,0 mg Kar t offelstärke 16,0 mg Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 110,0 mg Herstellung: Die Mischung der Wirkstoffe mit dem
Milchzucker und der Kartoffelstärke wird mit einer 25 zeigen äthanolischen Lösung
des Polyvinylpyrrolidons angefeuchtet, durch ein Sieb mit einer Maschengröße von
1,5 mm geschlagen und bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nochmals
durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1 mm geachlagen und mit dem Magnesiumstearat
vermischt.
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Aus dieser Mischung werden Dragéekerne gepreßt.
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Die so erhaltenen Kerne werden in Üblicher Weise mit einer Hülle Überzogen,
die im wesentlichen aus Zucker und talkum besteht. Die so erhaltenen Dragees werden
mit Rilfe von Bienenwachs poliert. Endgewicht: 150 mg.
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Beispiel 2 (Dragées) I Dragéekern enthält: 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimido-[5,4
d]-pyrimidin 75,0 mg I-(3'-Toloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid
60,0 mg ß-Acetyldigoxin 0,6 mg Milchzucker 65,0 mg Kartoffelstärke 54,4 mg Talk
I5,0 mg Gelatine 7,0 mg Magnesiumtearat 3,0 mg 280,0 mg Herstellung: Die Wirkstoffe
werden mit Milchzucker, Kartoffelstärke und Talk gemischt und dann mit einer 10
%igen wäßrigen Lösung der Gelatine granuliert (Sieb: I,5 mm Maschenweite); dann
wird bei 400C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird nochmals durch obiges Sieb
gepreßt und mit Magneslumstearat gemischt. Aus der mischung werden Dragéekerne gepreßt.
Kerngewicht; 280 mg.
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Die-so hergestellten Kerne werden in Üblicher Weise mit einer hauptsächlich
aus Zucker und Talkum bestehenden Hülle überzogen. Die fertigen Dragées werden mit
Hilfe von Bienenwachs poliert, J)rag6e-Endgewicht: 480 mg.
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Beispiel 3 (Oblaten-Kapseln) I Kapsel enthält: 2,7-Di-(2-Methylmorpholino)-4-N-äthanol-N-isopropanol)-amino-6-phenylpteridin
50,0 mg I-(2'-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid -74,6
mg Proscillaridin A 0,4 mg Milchzucker (kristallin) 75,0 mg Talkum 20,0 mg 22Q,O
mg Herstellung: Die durch ein Sieb mit 0,75 mm Naschenweite gesiebten Wirksubstanzen
werden intensiv mit den Hilfsstoffen gemischt und in Oblaten-Kapseln geeigneter
Größe abgefüllt. Kapselfüllung: 200 mg.
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Beispiel 4 (Ampullen) I Ampulle enthält: 2-Pyrrolidino-4-(N-äthanol-N-isopropanol)-amino-6-phenyl-7-(2-methylmorpholino)-pteridin
10,0 mg (-)I-(2'-Nitrilo-phenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropansulfat 5,0 mg
2', 3'-O-Isopropyliden-Proscillaridin A 0,1 mg Natriumpyrosulfit 2,0 mg Lösungsmittel
(Wasser /Äthanol 85 : 15) ad 2,0 mg
llorstellung: In dem sterilisierten
Lösungsmittel werden unter Stickstoffbegasung nacheinander Natriumpyrosulfit und
die drei Wirkstoffe gelöst. Die Lösung wird auf das vorgesehene Volumen aufgefüllt
und schwebeteilchenfrei filtriert.
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AbfÜllung: In braune Ampullen (unter Stickstoff) Sterilisation: 20
Min. bei 120°C.
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Beispiel 5 (Dragees) 1 Dragée enthält: N-3'-Phenylpropyl(2)- diphenyl(3)-amin-lactat
45,0 mg l-(l'-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrochlorid 24,7 mg
Digoxin 0,3 mg Milchzucker 20,0 mg Kartoffelstärke 16,0 mg Polyvinylpyrrolidon 3,0
mg Magnesiumstearat 0,1 mg 110,0 mg Die Herstellung der fertigen Dragees erfolgt
analog Beispiel 1.
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Beispiel 6 (Zäpfchen) 1 Zäpfchen enthält: 3-(ß-Diäthylaminoäthyl)-4-mehyl-7-carbäthoxymethoxy-2-oxo-(l,
2-chromen)-hydrochlorid 125,0 mg 1-(4-Nitrophenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoäthanhydrochlorid
74,65 mg Acetyldigitoxin 0,35 mg Zäpfchenmasse z. B. Witepscl H 12 1600.0 mg 009882/2037
1800,0 mg
Herstellung: In die geschmolzene Zäpfohenmasse wird bei
400C die feingepulverte Wirksubstanz eingeführt. Die Masse wird homogenisiert und
bei etwa 35 0C in leicht vorgekühlte Pormen ausgegossen. Zäpfchengewicht: 1,8 g.
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Die Herstellung von bisher noch nicht bekannt gewordenen Substanzen
der allgemeinen Formel I erfolgt analog den Verfahren, die in den auf Seite 1 ausgeführten
Patentanmeldungen beschrieben sind, vorzugsweise durch Umsetzung des entsprechenden
substituierten l-Phenoxy-2, 3-epoxypropans mit dem korrespondierenden primären Amin.