DE1919342A1 - Herzwirksame Kombinationspraeparate - Google Patents

Herzwirksame Kombinationspraeparate

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DE1919342A1
DE1919342A1 DE19691919342 DE1919342A DE1919342A1 DE 1919342 A1 DE1919342 A1 DE 1919342A1 DE 19691919342 DE19691919342 DE 19691919342 DE 1919342 A DE1919342 A DE 1919342A DE 1919342 A1 DE1919342 A1 DE 1919342A1
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hydroxy
isopropylaminopropane
tert
radical
addition salts
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Lichterfeld Dr Arnhild
Morr Dr Heinz
Koeppe Dr Herbert
Zeile Prof Dr Karl
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Description

Case 1/342
Dr .Ve/Ba ^1* ^' Zumstein - Dr. E. Assmann
Dr. R. Kooniniberger Dipl. Phys. ". π Iibaoer
Fa'e.nia.iv/älie München 2, Bräuhausslrabe 4/III
CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein
Herzwirksame Kombinationspräparate
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate auf der Basis einer Kombination von ß-Adrenolytica mit der Gruppe der Tranquilizer, insbesondere der sog. "minor tranquilizer".
Es ist bereits bekannt, daß Herzkrankheiten, wie z.B. die Angina pectoris, mit Hilfe von ß-Adrenolytica behandelt werden können. Auch bei funktioneilen Herf-Kreislaufdysregulationen ait erhöht em Sympathicotonus ist eine Behandlung mit ß-Adrenolytica angezeigt. Zu diesen Erkrankungen zählt man z.B. die juvenile labile Hypertonie, funktioneile Tachycardien, Kreislaufregulationsstörungen mit überschießenden Puls- und Blutdruckreaktionen, das sog. Effort-Syndrom, das sog. Soldier's Heart, das hyperkinetische Herzsyndrom sowie die Hypersympathicotonie bei klimakterishhem Syndrom.
009849/1817
- 2 - 191934
- Die dabei zur Anwendung gelangenden ß-Rezeptorenblocker sind zumeist Substanzen vom Typ der l-Aryloxy^-hydroxy^-aminopropane mit ggf. substituierter Aryl- sowie Aminogruppe.. Hierzu wird auf die französischen BSM-Patente Nr. 3732, 4057, 4061, 4161, 4905 und 4906, die belgischen Patente Mr. 640 312, 640 313, 641 133, 641 417, 652 336, 669 402, 670 364, 675 847, 675 967, 676 821, 682 872, 684 271, 686 949, 692 309, 693 518, 700 460, 708 815, 710 400, 715 369 und 716 647, die irischen Patentan-r meidungen Nr. 946/65, 330/66, 331/66 und 430/66, die südafrikanischen Patente Nr. 65/4447, 65/5403, 65/5907, 67/0822 und 67/5430, die niederländischen Anmeldungen Nr. 64.10522, 65.02705, 65.03196, 66.07921, 66.08099, 66.09639, 66.09640, 67.12170, 67.13400, 67.13499, 67.14892, 68.00038 und 68.01917 sowie die deutschen Auslegeschriften Nr 1 227 462, 1 236 523 und 1 242 ™ verwiesen. Aber auch bestimmte Verbindungen mit der chemisch ähnlichen l-Aryl-l-hydroxy-2-aminoäthan Struktur wie beispielsweise das Dichlorisoproterenol (US-Patent 2 938 921), das Pronethalol (Lancet 1962, S. 311-316, das 1-(5,6,7,8-Tetrahydro-oc-naphthyl)-l-hydroxy-2-sek.butylaminoäthan (Schweizer Patent 437 351), das l-(4-Nitrophenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan (J. med. Chem. 2, 6 (1966) S. 823) und das l-(4-Methansulfonylaminophenyl)-lhydroxy-2-isopropylaminoäthan. (The Pharmacologist (>, 2 (1964) S. 181) sind therapeutisch wertvolle, zur Angina pectoris-Behandlung geeignete ß-Eezeptorenblocker.
Es wurde nun gefunden, daß die Beeinflussung der genannten Erkrankungen durch ß-Adreno^ytica dadurch noch verbessert werden kann, daß man letztere in Kombination mit einem sog. "minor, tranquilizer" appliziert. Dabei kann eine wesentliche Wirkungsverstärkung erreicht werden, die durch Erhöhung der Dosis der ß-Rezeptirenblocker allein nicht zu erzielen ist.
Hit Vorteil anzuwendende ß-Rezegtorenblocker für die Kombination mit den oben erwähnten minor tranquilizern sind racemische oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel
009849/1817 ~~r~
ORIGINAL INSPECTED
Ar-OOH2-CHOH-CH2-IHR I
bew. d«r«n physiologisch verträgliche Säureadditionesalse♦ In ditetr Formel bedeuten!
Ar einen unsubstitulerten odtr einen «in- odtr mehrfach substituierten ieo-, homo- odtr heterocyclischen Etat ait mindestens tint» aromatischen 6-Elng« dtr direkt «η das Eestmolekttl gebunden ist (vorzugsweise d«n fhenyl-, Iaphthyl-, Tetralyl- oder indanylrest) wobei als Substituenten niedere Alkyl-* Alkoxyt Alkenyl-, Alkenylozy-, Alkinyl-, Alkinyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, (Alkyl- oder Dialkyl) amino-, Acyl-, Acylozy-, Acylamino-, Aryl-, Aryloxy-, Arylaaino-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonylaaino-, Aroylamino-, Aralkoxy-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkylreete, ferner Iltro-, Hydroxy-, Amino- oder Oyanogruppen oder Halogenatome infrage kommen und
E einen rorEUgsveise vereweigten AlkyIreet oder HydroxyalkyIre·t mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet.
Eine bevorsugte Untergruppe besteht aus Verbindungen der Formel I, bei denen E die oben angegebene breite Bedeutung hat und Ar einen mit einer ungesättigten Gruppe, wie einer Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- oder Cyanogrupp substituierten Phenylrest bedeutet. Auch Verbindungen, bei denen E die oben angegebene breite Bedeutung hat und Ar einen sit einer niederen Hydroxyalkyl-, Acylamino- oder Ihioalkylgruppe substituierten Phenylrest bedeutet, sind in der erfindungsgemäSen Kombination mit Vorteil anwendbar. An Sinselsttbstansen seien genannt:
l-(l-Iaphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1- (3OfOIyIoXy) ^-hydroxy^-isopropylaminopropan l-< 3»5-Xylyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1- ( 2-Oyano-3-me thylphenoxy) -2-hydr oxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Nethylthiophenoxy)-2-hydroxyv3'ri8opropylaminopropan
009849/1817
BAD
1918342
l-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(4-Acetamidophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(4-Methansulfonylajnidophenoxy)--2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-( 516»7»8-Tetrahydro--l-naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(4-Benzamidophenoxy)-2-hydroxy-3-iBopropylaminopropan 1- (4-Indanyloxy) ^-hydroxy^-isopropylaminopropan l-( 2-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-ithinylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Methoxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1- (2-Hydr oxyme thylphenoxy) -2-hydΓoxy-3-isopropyiaminoprfflpaIl l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-M«thoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-( 2-Isopropyloxyphenoxy)-2-liydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Mtthallyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(4-Indolyloxy)-2-hydroxy-3-iBopropylaminopropan 1-(2-Phenylphenoxy) -^-hydroxy^-ißopropylamlnopropan l-(2-Phenoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-( 3-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylamiJaopropan l-(2-ithinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan 1-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-(4-lcetamidophtnoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-( 2- Allyloxyphenoxy) -2-hydroxy-3*-t art. butylaminopropan l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.pentylaminopropan l-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(1,1-dimethylbutyl)-aminopropan
bsv. die physiologisch verträglichen Säureadditionesalze dieser Substanzen.
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Auch ß-Rezeptorenblocker der allgemeinen Formel Ar-CHOH-CE-NHH II
worin Ar einen ggf. mit lipophilen Substituenten wie Halogen, Nitro, Alkyl oder Alkoxy substituierten Phanyl-, Naphthyl-, letralyl- oder Indanylrest, H einen vorzugsweise verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-8 C-Atomen und R1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, bzw. deren physiologisch verträgliche. Säureadditionssalze können in erfindungsgemäßen Präparaten eingesetzt werden. Bevorzugte Substanzen aus dieser Gruppe sind das l-(3,4-Dichlorphenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan (Dichlorisoproterenol), das 1-(I1-Naphthyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan (Pronethalol, das l-(2,5-DimethQxyphenyl)-l-hydroxy-2-methyl£-tert.butylaminoäthan, 1-(4-Methansulfonylaminophenyl)-l-hydroxy-2-isopropylaminoäthan, l-(5»6,7,8-Tetrahydro^-l-naphthyl)-l-hydroxy-2-sek.butylaminoäthan und ^-'^'J^ Nitrophenyl)-1-hydr oxy-2-isopropylaminof bzw. die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Sowohl Verbindungen der formel I wie auch die der Formel II besitzen an der CHOH-Gruppe ein Asymmetriezentrum und kommen daher in Form von Stereoisomeren vor. Alle dies· Steveoisomeren können erfindungsgemäß verwendet werden, im allgemeinen werden jedoch die Racemate verwendet.
Geeignete Säurekomponenten für die Herstellung physiologisch verträglicher Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln I und II sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Weinsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure.
Unter den erfindungsgemäß als Zweitkomponente verwendbaren Substanzen mit tranquillisierender Wirkung soll hier insbesondere die von G. Shrhardtund H. Ruschig in dem Handbuch "Arzneimittel, Entwicklung, Wirkung, Darstellung", Verlag Chemie/Weinheim, Bergstraße, Band 1 (1968) / S. 461-472.näher beschriebene Gruppe von Substanzen verstanden werden, d.h. die in der Fachliteratur vielfach auch als "minor tranquilizers" oder Ataraktika bezeichnete Verbindungsklasee (s. das obenbezeichnete Handbuch von
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G. Ehrhart lind H. Buschig, Band 1, S. 420).
Sie lassen sich vom rein chemischen Gesichtspunkt in drei Untergruppen unterteilen, nämlich
a) die Gruppe der Glycerin-, Glykol- und Carblnolderivate
b) die Gruppe der Diphenylmethan-, Benzhydrol- und Benzilsäareabkömmlinge und
c) die Wmmmftammmaumt^Jitnzoaiazepii&jmmtmmmi/fm und deren Oxydationsformen wi?flEazepinone SUttiSpfififfrD?e letztgenannte Gruppe ist la Rahmen der Erfindung bevorzugt. Einige der im Hahaen der Erfindung verwendbaren'Substanzen sind bereits als Handelsprodukte bekannt. An Einzelsubstanzen seien hier hervorgehoben;
Hydroxyζin Hethylpentinol Mephenesin Mephenesincarbonat Guiaphenesin Meprobamat
Prenderol
Osxisoprodol
Mebutamat
OhIordiazepoxid
Diazepam
Hitrazepam
Medasepaa
Oxaztpam
Insoweit die Zranquilizer-Komponente Säureaddltionssalze bildet kommen natürlich vorzugsweise diese für die «rfindungsgemäBe Kombination in Betracht. Zur Bildung physiologisch verträglicher Salze können dabei beispielsweise die gleichen Säurekoapononten herangezogen werden, wie bei den B-Beseptorenblockera,
Die anmeldungsgem&een Wirkst off-Kombinat ionen können in die !Üblichen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, X&aungen, Baulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotfonaen gebracht werden, wobei
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zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfestoffe sowie die Üblichen Fertigungsmethoden herang zogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsatoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, CaIciumphospäht oder Milchzucker, Sprengmitteln, Wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekte, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Oberziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kolloidem oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekte oder zur Vermeidung von Inkompatilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen, Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfestoffe verwendet werden können.
Säfte der erfisdungsgemäiSts Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geechmacksverbeseerndee Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orsngenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ithylendioxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, b.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in In;} ektionef laschen oder Ampullen abgefüllt.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können, beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe
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mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der tafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Pur die orale Anwendung der ß-Rezeptorenblocker der Pormeln I und II kommt für die Einzeldosis ein Bereich von 1 - 500 mg, vorzugsweise 10 - 200 mg in Betracht. Bei Verwendung der ß-Rezeptorenblocker l-m-Tolyloxy-2-hydroxy-5-isopropylaminopropan, l-(2-0hlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan und l-(l-Naphthyloxy)~2-hydroxy-3-isopropylaminopropan in Porm eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes wird eine Einzeldosis im Bereich von 30 - 75 mg, vorzugsweise 40 - 50 «g vorgeschlagen; bei Verwendung von l-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan oder l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan bzw. den Säureadditionssalzen dieser Verbindungen kommt eine Einzeldosis von 5-60, vorzugsweise 15 - 40 mg in Betracht, während bei Verwendung von l-(4-Acetamidophenoxy)-2~hydroxy-3-isopropylaminopropan die Dosis höher, nämlich im Bereich von 40 - 80 mg liegen sollte. Pur die oben speziell erwähnten ß-Rezeptorenblocker vom Arylinsbesondere das l-(5,ö,7,7-Tetrahydro-l-naplithoxy)-
|^4''?*l-hydroxy-2-sek.butylaminoäthan, bzw. die Säureadditionssalze dieser Verbindungen wird eine Einzeldosis im Bereich von 40 - 120 mg vorgeschlagen. Pur die Tranquilizer-Komponente komßt die jeweils übliche in der Literatur emB«t>hlene Dosis in Betracht, d.h. der Dosiebereich für die Einzelbehandlung liegt je nach Wirksamkeit der betreffenden Substanz im Bereich von 1 - 400 mg. Die Substanzen der Gruppe a) müssen beispielsweise relativ hoch, d.h. im Bereich von 120 - 300 mg, dosiert werden, während für die Verbindungen der Gruppen b) und c) niedrigere Dosierungen, nämlich im Bereich von 1 - 50, vorzugsweise 5-25 mg, zweckmäßig sind.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne aie zu
beschränken:
Beispiel 1 (Tabletten)
l-m-Tolyloxy-^-hydroxy-^-isopropylaminopropan -
hydrochlorid 50,0 mg
Chlordiazepoxid 15,0 mg
Milchzucker 240,0 mg
Maisstärke 272,0 mg
kolloidale Kieseleäure 8,0 mg
lösliche Stärke 10,0 mg
Magnesiumstearat 5iO mg
600,0 mg
Herstellung: Die Wirkstoffe werden mit dem Milchzucker, 232 mg der Maisstärke und der kolloidalen Kieselsäure gemischt, mit der Lösung der löslichen Stärke in demineralisierim Wasser granuliert, das Granulat mit der restlichen Maisstärke und dem Magnesiumstearat gemischt und in der üblichen Weise zu Tabletten von 13 mm Durch-r messer und 600 mg Gewicht verpreßt.
Beispiel 2 (Dragees)
1 Drageekern enthält:
1-(1-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-
hydrοChlorid 20,0 mg
Nitrazepam 10,0 mg
Milchzucker 150,0 mg
Maisstärke 165,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
Magnesiumstearat 10,0 mg
Herstellung: Die Mischung der Wirkstoffe mit dem Milchzucker und der Maisstärke wird mit der lösung des Polyvinylpyrrolidone in der 4-fachen Menge Alkohol granuliert, das Granulat getrocknet und zu Drageekernen vun 11 mm Durchmesser gepreßt.
191931k
Die Kerne werden in üblicher Weise mit einer MlIe, bestehend besonders aus Talkum, Zucker und arabischem Gummi, überzogen und mit einer Wachsmischung poliert. Endgewicht 540 mg.
Beispiel 5 (Tabletten)
1- (2-Hlylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.~
hydrοchlorid 20,0 mg
Medazepam 10,0 mg
sek. Calciumphospikt 170,0 mg
Kartoffelstärke 170,0 mg
kolloidale Kieselsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 16,0 mg
Magnesiumsteaxat 4tO mg
400,0 mg
Herstellung: Sie Wirkstoffe werden mit dem sek. Calciumphosphat, der Kartoffelstärke, der kooloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrrolidon gemischt, zu Briketts verpreßt, die Briketts in üblicher Weise granuliert und das Granulat zu. Tabletten von 400 mg Gewicht und 11 mm Durchmesser verpreßt.
Beispiel 4 (Oblaten-Kapseln)
1 Kapsel enthält:
l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamiiiopropanhydrochlorid 10,0 mg
Diazepam 10,0 mg Milchzucker 100,0 mg
Talkum 50.0 mg
150,0 mg
Herstellung: Die durch ein Sieb mit 0,75 mm Hasehenweite gesiebten Wirkaubstanzen werden intensiv mit den Hilfsstoffen gemischt und in Oblaten-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt. Kapselfüllung: 15ü,0 mg.
0 0 9 ?U Ü / 1 3 17
1919i
Beispiel 5 (Hartgelatine-Steckkapseln)
1 Steckkapsel enthält:
1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan-hydrochlorid 10,0 mg
Chlordiazepoxid 10,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 15«0 mg
135,0 mg
Herstellung: Die Mischung der Wirkstoffe mit dem Milchzucker
werden mit der Lösung dee Polyvinylpyrrolidone in der 4-fachen Menge Alkohol zu einem Granulat der Korngröße 0,5 mm verarbeitet, dai auf einem geeigneten Gerät in Kapseln gefüllt wird.
KapselfUllung: 135 mg.
Beispiel 6 (Dragees)
1 Dragee enthält:
1-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan-hydrochlorid
Diazepam Maisstärke Milchzucker lösliche Stärke
Haguesiumstearat \
80,0 mg
Herstellung: Die Mischung der Wirkstoffe mit der Maisstärke undl· dem Milchzucker wird mit der Lösung der löslichen Stärke in der 9-fachen Menge'Wasser granuliert, das Granulat getrocknet und zu Kernen von 6 mm Durchmesser gepreßt.
Die Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle, bestehend besonders aus Talkum, Zucker und arabischem Gummi, Überrogen und mit einer Wachsmischung poliert. Bndgewicht: 150 mg.
5,0 mg
5,0 ■g
30,0 "g
30,0 mg
5,0 ■g
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Beispiel 7 (Suppositoifen) 1 Suppositorium enthält:
1-(4-Nitrophenyl)-1-hydroxy-2-i sopropylaminoäthan-hydrochlorid 50,0 mg
Oxazepam 15,0 mg
Zäpfcheninasse, z.B. Adeps Solidus DAB 7 1935*0 mg
2000,0 mg
Herstellung: In die geschmolzene Zäpfchenmasse wird bei 400C die feingepulverte Substanz eingerührt. Sie Kasse wird homogenisiert und in vorgekühlte Formen ausgegossen. Zäpfchengewicht 2,0 g.
Beispiel 8 (Tabletten) 1 Tablette enthält:
l_m-Tolyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid
Oxazepam
Zelluloeepulver Maisstärke
kolloidale Kieselsäure Polyvinylpyrrolidon Hagnesiumstearat
Herstellung: Die Wirkstoffe werden mit dem Zellulosepulver, 198 ng der Haisstärke und der kolloidalen Kieselsäure gemischt und Bit der Lösung des Polyvinylpyrrolidone in der 4-fachen Menge Alkohol granuliert. Das getrocknete Granulat wird mit den restlichen Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten von 11 mm Durchmesser verpreßt. Tablettengewicht 400 ng. '
20,0 mg
10,0 mg
100,0 mg
248,0 mg
12,0 mg
5,0 mg
5,0
400,0 mg
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Claims (1)

191.93^2
Patentansprüche .
1.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoffe
a) mindestens einen ß-Rezeptorenblocker vom Typ der 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropane oder 1-Aryl-l-hydroxy-2-aminoäthane mit ggf. substituierter Aryl- oder Aminogruppe bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
b) mindestens einen "minor tranquilizer".
2.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoffe a) mindestens einen ß-Rezeptorenblocker der allgemeinen Formeln Ar-OCH2-CHOH-CH2-NHR I
Ar einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach substituierten iso-, homo- oder heterocyclischen Rest mit mindestens einem aromatischen 6-Ring, der direkt an das Restmolekül gebunden ist (vorzugsweise den Phenyl-, Naphthyl-, Tetralyl- oder Indanylrest) wobei als Substituenten niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyl-, Alkinyloxy-, Alkylthio-, Alkyl-, sulfonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, (Alkyl- oder Dialkyl) amino-, Acyl-, Acyloxy-, Acylamino-, Aryl-, Aryloxy-, Arylamino-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylaifonylamino-, Aroylamino-, Aralkoxy-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Mono- oder Dialkylarainoalkylreste, ferner Nitro«, Hydroxy-, Amino- oder Cyanogruppen oder Halogenatome infrage kommen und
R einen vorzugsweise verzweigten Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1-8 C-Atoaen, virzugsweiee die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, oder
fl
. · Ar-CHOH-CH-NHR II
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worin Ir einen ggf. mit lipophilen Substituenten wie Halogen, Nitro, Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenyl-, Naphthyl-, letralyl- oder Indanylrest, £ einen vorzugsweise verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-8 Ct At omen und E-, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und
b) mindestens einen "minor tranquilizer" vom Tjfp der Glycerin-, Glykol- oder Garbinolderivate oder der Diphenylmethan-, Benzhydrol- oder Benzilsäurederivate oder der Benz-epinderivate.
3·) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoffe a) mindestens einen ß-Rezeptorenblocker der allgemeinen Formeln
Ar-OCH2-CHOH-CH2-HHR I
Ar einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach substituierten iso-, homo- oder heterocyclischen Rest mit mindestens einem aromatischen 6 Ring, der direkt an das Restmolekül gebunden ist (vorzugsweise den Phenyl-, Naphthyl-, Tetralyl- oder Indanylrest) wobei als Substituenten niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyl-, Alkinyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, (Alkyl- oder Dialkyl) amino-, Acyl-, Acyloxy-, Acylamino-, Aryl-, Aryloxy-, Arylamine-, Aryl thio-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonylemino-, Aroylamino-, Ar alkoxy-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, ferner Mitro-, Hydroxy-, Amino- oder Cyanogruppen oder Halogenatome, infrage kommen und
R einen vorzugsweise verzweigten Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1 - 8 C-Atomen, vorzugsweise die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, oder
Ar-OHOH-CH-NHR II
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worin Ar einen ggf. mit lipophilen Substituenten wie Halogen, Nitro, Alkyl oder Alkoxy substituierten Phenyl-, Haphthyl-, Tetralyl- oder Indanylrest, R einen vorzugsweise verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-8 C-Atomen und B1 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und
b) einen "minor tranquilizer11 vom Typ der Benz-epinderivate. 4·) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als W.Jcstoffe a) mindestens einen ß-Rezeptorenblocker der allgemeinen Formel Ar-OCH2-CHOH-CH2-NHR I
Ar einen unsubstituierten oder einen ein- oder mehrfach substituierten iso-, homo- oder heterocyclischen Rest mit mindestens einem aromatischen 6-Ring» der direkt an das Restmolekül gebunden ist (vorzugsweise den Phenyl-, Naphthyl-, Tetralyl- oder Indanylrest) wobei als Substituenten niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyl-, Alkinyloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, (Alkyl- oder Dialkyl) amino-, Acyl-, Acyloxy-, Acylamino-, Aryl-, Aryloxy-, Arylamino-Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylsulfony!amino-, Aroylamino-, Aralkoxy-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, ferner Nitro-, Hydroxy-, Amino- oder Cyanogruppen oder Halogenatome infrage kommen und
R einen vorzugsweise verzweigten Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet, in Mengen von 1 - 300 mg, vorzugsweise 10 - 200 mg.
b) einen "minor tranquilizer" mit einem Benzodiazepin-Grundgerüst in Mengen von 1-50 mg, vorzugsweise 5 - 25 mg.
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5. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoffe eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe
1*-(1 .Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(3-Tolyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(3,5-Xylyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Cyano-3-nethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Methylthiophenoxy)-2-hydroxy-3-ißopropylaminopropan l-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(4-Acetamidophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(4-Hethansulfonylamidophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(516,7»8-Tetrahydro-l-naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(4-Benzamidophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(4-Indanyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydr xy-3-isopropylaminopropan l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-( 2-A*thinylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Methoxymethylphenöxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-ißopropylaminopropan l-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan 1-(2-1sopropylaxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-( 2-Methallyloxyphenoxy) -2-hydΓoxy-3-ißopropylaminopropan l-(4-Indolyloxy)-2-hydroxy-3-ieopropylaminopropan l-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan l-(2-Phenoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-ißopropylaminopropan l-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylamlnopropan 1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-t ert.butylaminopropan l-(3-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaainopropan l-(2-ithinylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaainopropan l-(2-Phenylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaainopropan l-(2-Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaainopropan l-(4-Aceta«idophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan
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1-(2-Hydroxymethylphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-(2-Gyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.pentylaminopropan 1-(2-Me thoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan l-(2-Mefchoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(l,l-dimethylbutyl)-aminopropan
oder deren physiologisch, verträglichen Säureadditionssalze und
Hydroxyzin
Methylpenfcinol
Mephenesjeh A »>///*»·' /t (.
Mephenesincarbonat
&uiaphenesin
Meprobamat
Prenderöl
Garisoprodol
Mebutamat
Chlordiazepoxid
Diaz epain
Nitrazepam
Medazepam
Oxazepam .
-ee < zeichnet, daß man dem Patienten Präparate nach Anspjcttcifl, 2, 3» 4 oder 5 verordnet.
7.) Methode zurBehaasffung von funktioneilen Herz-KreislaufdysreguiafertJn"en, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten
«.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Substanzen aus den beiden in Anspruch. 1, 2, 3» 4 oder 5 genannten Wirkstoffgruppen mit üblichen Verdünnungsaitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln und/oder Mitteln zur Erzielung eines
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if 19193^2
Depoteffekts vermischt und in üblicher Weise in galenisehe Anwendungsformen, bringt.
Pharmazeutisches Präparat , enthaltend als Wirkstoffe l-(l-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan in Form eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit einem "minor tranquilizer" mit einem Benzodiazepin-Grundgerüst.
r.) Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als Wirkstoffe l-m-Tolyloxy-2-hydroxy-:5-isopropylaminopropan in Form eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit einem "minor tranquilizer" vom Benzodiazepin-Grundgerüst.
".) Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als Wirkstoffe l-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isjpropylaminopropan in Form eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Konl·- bination mit einem "minor tranquilizer" mit einem Benzodiazepin-Grundgerüst.
)£.) Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als Wirkstoffe l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan in Form eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit einem "minor tranquillizer1* mit einem Benzodiazepin-Grundgerüst.
-) Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß man l-(l-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan in Form eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie einen minor tranquilizer mit dem Benzodiazepin-Grundgerüst mit üblichen Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts vermischt und in üblicher Weise in galenische Anwendungsformen bringt.
ORIGINAL INSPECTED
j 1919312
) Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß man l-m-Tolyloxy^-hyiroxy^-ieopropylaminopropan in Form eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie einen minor tranquilizer mit dem Benzodiazepin-Gtrundgerttst mit üblichen Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts vermischt und in üblicher Weise in galenieche Anwendungsforaen bringt.
IS-) Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß man l-(2-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan in Form eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie einen minor tranquilizer mit dem Benzodiazepin-QrundgerUst mit üblichen Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts vermischt und in üblicher Weise in galenische Anwendungsformen bringt.
.) Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß man l-(2-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isoproBp.aminopropan in Fora eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionesalze sowie einen ainor tranquilizer mit dea Benzodiazepin-erundgerüst alt üblichen Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts vermischt und in üblicher Weise in galenieche Anwendungeformen bringt.
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