EP1648436A1 - Ambroxol f r die behandlung von epilepsie - Google Patents

Ambroxol f r die behandlung von epilepsie

Info

Publication number
EP1648436A1
EP1648436A1 EP04741036A EP04741036A EP1648436A1 EP 1648436 A1 EP1648436 A1 EP 1648436A1 EP 04741036 A EP04741036 A EP 04741036A EP 04741036 A EP04741036 A EP 04741036A EP 1648436 A1 EP1648436 A1 EP 1648436A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ambroxol
epilepsy
acceptable salts
pharmacologically acceptable
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04741036A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Weiser
Wolfram Gaida
Klaus Klinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1648436A1 publication Critical patent/EP1648436A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of ambroxol and its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of epilepsy.
  • ambroxol trans-4- (2-amino-3,5-dibromobenzylamino) cyclohexanol
  • ambroxol is a known local anesthetic, antitussive and expectorant.
  • ambroxol as a sodium channel blocker in the literature (Society for
  • calcium channel blockers for example gabapentin
  • can directly or indirectly inhibit calcium channels by modulating the expression of the alpha2delta subunit may be suitable for the treatment of epilepsy
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4 -isoxazole propionate
  • the object of the present invention to provide an active substance for the treatment of idiopathic and symptomatic epilepsy which has no or only insignificant central nervous and cardiovascular side effects.
  • the active ingredient to be provided should be suitable for oral administration and thus have good bioavailability. Description of the invention
  • ambroxol has a very good effect in the treatment of idiopathic and symptomatic epilepsy, for example in the
  • ambroxol in addition to sodium channel blockade, ambroxol also shows very good effects as calcium channel blocker and as AMPA receptor antagonist, which, as additional mechanisms, require increased antiepileptic activity.
  • the invention therefore relates to the use of ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of epilepsy, the status of the epileptic being excluded.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of forms of epilepsy with focal seizures, particularly preferred forms of epilepsy with focally starting idiopathic or symptomatic seizures.
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of forms of epilepsy with generalized seizures, for example idiopathic, cryptogenic or symptomatic, or symptomatic generalized forms of epilepsy, particularly preferably idiopathic generalized seizures.
  • Another object of the present invention is the use of an orally administrable pharmaceutical composition containing ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts, preferably in the form of a tablet.
  • ambroxol in a daily dose of 30 mg to 4000 mg, preferably 150 mg to 3000 mg, particularly preferably from 350 mg to 2500 mg, particularly preferably from 500 mg to 2000 mg, is used.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing ambroxol and one or more active substances selected from the group consisting of sodium channel blockers, calcium channel antagonists, preferably N, P / Q subtype blockers, gallopamil, verapamil, diltiazem, nifedipine and amlodipine, Glutamate receptor antagonists, preferably ketamine and memantine, 2,3-benzodiazepines, preferably Gyki compounds, quinoxaline diones, preferably NBQX, anticonvulsants, preferably gabapentin, pregabalin, carbamazepine, lamotrigine, topiramate, phenytoin and levitiracetam, preferably potassium channel openers.
  • active substances selected from the group consisting of sodium channel blockers, calcium channel antagonists, preferably N, P / Q subtype blockers, gallopamil, verapamil, diltiazem, nifedipine and amlodipine
  • ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts in combination with one or more further active ingredients, selected from the group consisting of sodium channel blockers, calcium channel antagonists, preferably N-, P / Q-subtype blockers, gallopamil, verapamil, diltiazem, Nifedipine and amlodipine, glutamate receptor antagonists, preferably ketamine and memantine, 2,3-benzodiazepines, preferably Gyki compounds, quinoxaline diones, preferably NBQX, anticonvulsants, preferably gabapentin, pregabalin, carbamazepine, lamotrigine, topiramate, phenacetamine, levir preferably retigabine.
  • sodium channel blockers preferably N-, P / Q-subtype blockers, gallopamil, verapamil, diltiazem, Nifedipine and amlodipine, glutamate receptor antagonists, preferably ketamine and
  • ambroxol means both the base ambroxol and its solvates or hydrates, preferably the base ambroxol.
  • Acids suitable for salt formation of ambroxol are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid and methanesulfonic acid, preferably hydrochloric acid.
  • Ambroxol inhibits various neuronal sodium channel subtypes, the half-maximal inhibition of centrally expressed channels being 111 M (Weiser and Wilson 2002, Mol Pharmacol 62, 433-438).
  • Voltage-dependent calcium channels play an important role in neurotransmission. Blocking these channels has been found to be helpful for the
  • ambroxol also blocks voltage-dependent calcium channels in rat neuronal cultures in concentrations of 10 to 1000 ⁇ m. Neurons from the posterior root ganglia of adult rats were prepared and taken in short-term culture. The cells were examined electrophysiologically using the patch clamp technique (voltage clamp), and the current flow through voltage-dependent calcium channels after electrical stimulation (voltage jumps from -80 mV to 0 mV holding potential for 50 ms) was measured in the absence and presence of ambroxol.
  • Lonotropic glutamate receptors from the AMPA subtype are also essential for excitatory neurotransmission.
  • the blocking of AMPA receptors has been discussed as helpful for the treatment of epilepsy (e.g. Meldrum 1994, Neurology 44 (11 Suppl. 8), S14-23).
  • epilepsy e.g. Meldrum 1994, Neurology 44 (11 Suppl. 8), S14-23.
  • ambroxol surprisingly inhibits glutamate-induced membrane currents in the concentration range from 30-1000 ⁇ M.
  • HEK 293 cells that functionally expressed recombinant human GluR1 / 2 receptors were examined electrophysiologically using the patch clamp technique (voltage clamp).
  • the application of 1 mM glutamate (for 1 s at a holding potential of -80 mV) induced membrane currents that were inhibited by co-application of ambroxol.
  • Ambroxol can be used alone or in combination with other pharmacologically active substances. Suitable forms of use are for example tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders. Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g.
  • Flavorings such as vanillin or orange extract
  • suspending aids or thickeners such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection solutions are commonly used e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by the Mixes active ingredients with inert carriers such as milk sugar or sorbitol and encapsulates them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carrier agents such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is from 30 mg to 4000 mg, preferably from 150 mg to 3000 mg, particularly preferably from 350 mg to 2500 mg, particularly preferably from 500 mg to 2000 mg per adult.
  • Ambroxol, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • Ambroxol part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and
  • Polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved. Add the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mix and compress the mixture into tablets of a suitable size.
  • Ambroxol, corn starch, milk sugar and polyvinyl pyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
  • domed dragee cores with a diameter of 1 1 mm are pressed on a tablet machine.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • Ambroxol and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Ambroxol is dissolved in water at its own pH or, if necessary, at pH 4.5 to 5.5, and mannitol is added as the isotonan.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into injection bottles under aseptic conditions, which are then sealed with rubber stoppers and autoclaved.
  • the hard fat is melted.
  • Ambroxol is dispersed homogeneously at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.

Description

Ambroxol für die Behandlung von Epilepsie
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Ambroxol und dessen pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.
Hintergrund der Erfindung
Der Wirkstoff Ambroxol (trans-4-(2-Amino-3,5-dibrombenzylamino)-cyclohexanol) ist ein bekanntes Lokalanästhetikum, Antitussivum und Expektorant. Darüber hinaus ist die Wirkung von Ambroxol als Natriumkanalblocker in der Literatur (Society for
Neuroscience Abstracts, 2000, Vol.26, No. 1-2) beschrieben. Die potentielle Wirkung von Natriumkanalblockem als Mittel zur Behandlung der Epilepsie ist ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt (Choi H, Morrell MJ 2003, Expert Opin Pharmacother 4(2), 243-51). Bekannte Natriumkanalblocker, die für die Behandlung der Epilepsie verwendet werden, sind jedoch hinsichtlich ihrer Wirksamkeit limitiert. Zudem zeigen sie häufig unerwünschte Nebenwirkungen (Perucca et al. 2000, Epilepsy Res 41 , 107-139). Aus dem Stand der Technik ist weiterhin bekannt , dass Calciumkanalblocker, beispielsweise Gabapentin, das Calciumkanäle direkt oder indirekt -über die Modulation der Expression der alpha2delta Untereinheit- inhibieren kann (Alden KJ, Garcia J 2001, J Phar acol Exp Ther 297(2), 727-35; Vega-Hernandez A, Felix R 2002, Cell Mol Neurobiol 22(2), 185-90), zur Behandlung der Epilepsie geeignet sein können, Auch AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionat) Rezeptor Antagonismus wurde als mögliches therapeutisches Prinzip zur Behandlung der Epilepsie vorgeschlagen (z. B. Meldrum 1994, Neurology 44 (11 Suppl. 8), S14-23).
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Wirkstoff für die Behandlung von idiopathischer und symptomatischer Epilepsie bereitzustellen, welcher keine oder nur unwesentliche zentralnervöse und kardiovaskuläre Nebenwirkungen aufweist. Zusätzlich sollte der bereitzustellende Wirkstoff für eine orale Gabe geeignet sein, und somit eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen. Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise zeigt Ambroxol eine sehr gute Wirkung bei der Behandlung von idiopathischer und symptomatischer Epilepsie, beispielsweise bei der
Behandlung fokaler oder generalisierter epileptischer Anfälle. Bei einer pharmakologisch wirksamen Dosis treten keine zentralnervösen und kardiovasculären Nebenwirkungen auf.
Überraschenderweise zeigt Ambroxol neben der Natriumkanalblockade auch sehr gute Wirkungen als Calciumkanalblocker und als AMPA-Rezeptor Antagonist, welche als zusätzliche Mechanismen eine erhöhte antiepileptische Wirksamkeit bedingen.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie, wobei Status Epileptikus ausgenommen ist.
Bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsieformen mit fokal beginnenden Anfällen, insbesondere bevorzugt Epilepsieformen mit fokal beginnenden idiopathischen oder symptomatischen Anfällen.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsieformen mit generalisierten Anfällen, beispielsweise idiopathische, kryptogen oder symptomatische, oder symptomatische generalisierte Epilepsieformen, insbesondere bevorzugt idiopathische generalisierte Anfälle.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, vorzugsweise in Form einer Tablette.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol, wobei Ambroxol in einer Tagesdosis von 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500 mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg, eingesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumkanalblockem, Calciumkanal- Antagonisten, vorzugsweise N-, P/Q-Subtyp Blocker, Gallopamil, Verapamil, Diltiazem, Nifedipin und Amlodipin, Glutamatrezeptor-Antagonisten, vorzugsweise Ketamin und Memantin, 2,3-Benzodiazepine, vorzugsweise Gyki-Verbindungen, Quinoxalin-dione, vorzugsweise NBQX, Antikonvulsiva, vorzugsweise Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin und Levitiracetam, Kaliumkanalöffner, vorzugsweise Retigabin.
Bevorzugt ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumkanalblockem, Calciumkanal- Antagonisten, vorzugsweise N-, P/Q-Subtyp Blocker, Gallopamil, Verapamil, Diltiazem, Nifedipin und Amlodipin, Glutamatrezeptor-Antagonisten, vorzugsweise Ketamin und Memantin, 2,3-Benzodiazepine, vorzugsweise Gyki-Verbindungen, Quinoxalin-dione, vorzugsweise NBQX, Antikonvulsiva, vorzugsweise Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Phenytoin und Levitiracetam, Kaliumkanalöffner, vorzugsweise Retigabin.
Unter der Bezeichnung Ambroxol sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl die Base Ambroxol, als auch deren Solvate oder Hydrate zu verstehen, vorzugsweise die Base Ambroxol.
Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure. Die erfindungsgemäße Wirkung von Ambroxol soll durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Diese dienen lediglich zur Veranschaulichung der Erfindung und sind nicht als limitierend anzusehen.
Ambroxol hemmt verschiedene neuronale Natriumkanalsubtypen, wobei die halbmaximale Hemmung von zentral expremierten Kanälen bei 111 M liegt (Weiser und Wilson 2002, Mol Pharmacol 62, 433-438).
Spannungsabhängige Calciumkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Neurotransmission. Die Blockade dieser Kanäle wurde als hilfreich für die
Behandlung von Epilepsie diskutiert (Alden KJ, Garcia J 2001 , J Pharmacol Exp Ther 297(2), 727-35; Vega-Hernandez A, Felix R 2002, Cell Mol Neurobiol 22(2), 185-90). Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Ambroxol ebenfalls spannungsabhängige Calciumkanäle in Neuronenkulturen aus der Ratte in Konzentrationen von 10 bis 1000μM blockiert. Es wurden Neuronen aus Hinterwurzelganglien adulter Ratten präpariert und in Kurzzeitkultur genommen. Die Zellen wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht, und der Stromfluß durch spannungsabhängige Calciumkanäle nach elektrischer Stimulation (Spannungssprünge von -80 mV auf 0 mV Haltepotential für 50 ms) in Abwesenheit und Gegenwart von Ambroxol gemessen.
lonotrope Glutamatrezeptoren vom AMPA Subtyp sind ebenfalls essentiell für die exzitatorische Neurotransmission. Die Blockade von AMPA Rezeptoren wurde als hilfreich für die Behandlung der Epilepsie diskutiert (z. B. Meldrum 1994, Neurology 44(11 Suppl. 8), S14-23). In HEK 293 Zellen, die heterolog humane GluR1/2 Rezeptoren expremieren, inhibiert Ambroxol überraschenderweise Glutamat-i duzierte Membranströme im Konzentrationsbereich von 30-1000 μM.
HEK 293 Zellen, die funktioneil rekombinante humane GluR1/2-Rezeptoren exprimierten, wurden elektrophysiologisch mit der Patch-Clamp Technik (Spannungsklemme) untersucht. Die Applikation von 1 mM Glutamat (für 1 s bei einem Haltepotential von -80 mV) induzierte Membranströme, die durch Coapplikation von Ambroxol gehemmt wurden.
Ambroxol kann allein oder in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Losungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoff kombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicherweise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsaure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt von 30 mg bis 4000 mg, vorzugsweise von 150 mg bis 3000 mg, besonders bevorzugt von 350 mg bis 2500 mg, insbesondere bevorzugt von 500 mg bis 2000 mg pro Erwachsenem.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette Ambroxol 800 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 20 mg Magnesiumstearat 10 mg
Ambroxol, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
B) Tabletten pro Tablette Ambroxol 800 mg Maisstärke 190 mg Milchzucker 55 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 20 mg Natrium-carboxymethylstärke 30 mg Magnesiumstearat 10 mg
Ambroxol, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und
Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee Ambroxol 500 mg Maisstärke 45 mg Milchzucker 30 mg Polyvinylpyrrolidon 5 mg Magnesiumstearat 5 mg
Ambroxol, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 1 1 mm gepresst. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel Ambroxol 250 mg Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mg
Ambroxol und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Parenterale Lösung Ambroxol 500 mg Citronensäure-Monohydrat 100 mg Natriumhydroxid 35 mg Mannit 1500 mg Aqua pro inj. 50 ml
Ambroxol wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 4,5 bis 5,5 in Wasser gelöst und mit Mannit als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Injektionsflaschen abgefüllt, die anschließend mit Gummistopfen verschlossen und autoklaviert werden.
F) Suppositorien Ambroxol 450 mg Adeps solidus 1650 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird Ambroxol homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
G) orale Lösung Ambroxol 150 mg Hydroxyethylcellulose 50 mg Sorbinsäure 5 mg Sorbit (70%ig) 600 mg Glycerin 200 mg Aroma 15 mg Wasser ad 10 ml Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Ambroxol zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie, wobei Status Epileptikus ausgenommen ist.
2. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von idiopathischer Epilepsie.
3. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von symptomatischer Epilepsie.
4. Verwendung einer oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß Anspruch 1 bis 3.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ambroxol in einer Tagesdosis von 30 mg bis 4000 mg eingesetzt wird.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ambroxol und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumkanalblockem, Calciumkanal-Antagonisten, Glutamatrezeptor- Antagonisten, Quinoxalin-dione, Antikonvulsiva, und Kaliumkanalöffner.
7. Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumkanalblockem, Calciumkanal-Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, Quinoxalin-dione, Antikonvulsiva und Kaliumkanalöffner.
EP04741036A 2003-07-16 2004-07-15 Ambroxol f r die behandlung von epilepsie Withdrawn EP1648436A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10332473A DE10332473A1 (de) 2003-07-16 2003-07-16 Ambroxol für die Behandlung von Epilepsie
PCT/EP2004/007851 WO2005007148A1 (de) 2003-07-16 2004-07-15 Ambroxol für die behandlung von epilepsie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1648436A1 true EP1648436A1 (de) 2006-04-26

Family

ID=33560181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP04741036A Withdrawn EP1648436A1 (de) 2003-07-16 2004-07-15 Ambroxol f r die behandlung von epilepsie

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20050014845A1 (de)
EP (1) EP1648436A1 (de)
JP (1) JP2009513549A (de)
CA (1) CA2532308A1 (de)
DE (1) DE10332473A1 (de)
WO (1) WO2005007148A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10332486A1 (de) * 2003-07-16 2005-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen
GB0325175D0 (en) * 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
DE102004021992A1 (de) * 2004-05-03 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Topische Zubereitung enthaltend Ambroxol
US10449405B2 (en) * 2016-11-03 2019-10-22 Balanced Body, Inc. Rotatable disc exercise apparatus
AU2017357755B2 (en) 2016-11-14 2019-06-13 Neuvision Development Llc Formulations for the treatment of ocular surface diseases and related methods
RU2020128731A (ru) * 2018-03-20 2022-04-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Средство для лечения эпилепсии

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1072349A (ja) * 1996-08-30 1998-03-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鎮咳剤
BR9713542A (pt) * 1996-11-25 2000-01-25 Procter & Gamble Compostos de 2 - imidazolinilaminoindol úteis como agonistas do alfa - 2 - adrenoceptor
US6306877B1 (en) * 1999-08-09 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US6479498B1 (en) * 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
DE10203104A1 (de) * 2002-01-25 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Ambroxol für die Behandlung chronischer Schmerzen
JP2006515326A (ja) * 2003-01-30 2006-05-25 ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 胃腸管障害を処置するためのナトリウムチャネルモジュレーターの使用
DE10332487A1 (de) * 2003-07-16 2005-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol für die Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen
DE10332486A1 (de) * 2003-07-16 2005-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2005007148A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009513549A (ja) 2009-04-02
WO2005007148A1 (de) 2005-01-27
US20050014845A1 (en) 2005-01-20
CA2532308A1 (en) 2005-01-27
DE10332473A1 (de) 2005-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60016602T2 (de) Zusammensetzung enthaltend ein tramadol und ein antikonvulsives arzneimittel
DE69921157T2 (de) Verwendungsmethoden und zusammenstellungen die einen dopaminewiederaufnahmeinhibitor enthalten
EP0861081B1 (de) Verwendung von epinastin für die behandlung von schmerzen
DE60109903T2 (de) Verwendung eines zentralen cannabinoid-rezeptor-antagonisten für die herstelling von arzneimitteln zur erleichterung der aufgabe des tabakverbrauchs
DE10332487A1 (de) Ambroxol für die Behandlung von chronisch nozizeptiven Schmerzen
WO2005007149A1 (de) Ambroxol für die behandlung akuter schmerzen
DE69829202T2 (de) Verwendung von mirtazapine zur herstellung eines medikaments zur behandlung von schlafapnoen
EP0236951A2 (de) Verwendung von Diphenylhydantoin und seinen Derivaten zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Immunerkrankungen
EP1648436A1 (de) Ambroxol f r die behandlung von epilepsie
DE102007018150A1 (de) VR1-Rezeptor-Liganden und µ-Opioid-Rezeptor-Liganden zur Behandlung von Schmerz
EP1471899B1 (de) Verwendung von ambroxol zur behandlung von chronischen schmerzen
EP1461042B1 (de) Verwendung von desoxypeganin zur behandlung der klinischen depression
EP1648435A1 (de) Ambroxol f r die behandlung von tinnitus
EP1970060B1 (de) Verwendung von C-(2-Phenyl-cyclohexyl)-methylaminverbindungen zur Therapie von Fibromyalgia
DE2823268C2 (de)
EP0417637A2 (de) Verwendung von Dopamin-Autorezeptor-Agonisten bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit
DE2855306A1 (de) Mittel zur senkung der herzfrequenz
EP0192098B1 (de) Verwendung des 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]azepins zur Herstellung eines zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung bzw. des Parkinsonismus geeigneten Arzneimittels
DE2823267C2 (de)
DE3706399A1 (de) Mittel mit antidepressiver wirkung
DE2532180C2 (de) Verwendung von Etozolin bei der Bekämpfung der Hypertonie
DE2524363A1 (de) Neue pharmazeutische mittel
EP1424068A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pellets, enthaltend ein tri- oder tetracyclisches Antidepressivum sowie diese Pellets enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20060216

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LI LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20070823

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20100202