DE2524363A1

DE2524363A1 - Neue pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2524363A1
Application number: DE19752524363
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr Giesemann; Herbert Dr Koeppe; Werner Dr Kummer; Richard Dr Reichl; Helmut Dr Staehle
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1975-06-02
Filing date: 1975-06-02
Publication date: 1976-12-16
Also published as: IE43848B1; ZA763226B; IE43848L; JPS51148027A; US4105796A; PT65168A; PH14155A; CA1084843A; AU1450176A; AU506773B2; IL49698A; GB1547198A; GR60446B; NL7605891A; IL49698A0; FR2313026B1; FR2313026A1; NZ181038A; PT65168B; BE842470A

Description

Neue pharmazeutische Mittel

Die Frfindung betrifft neue pharmazeutische Mittel mit antikonvule'-'er und antAarrhythmischer Wirkung, die als Wirkstoff das racemische oder optisch aktives 1-(2,6-Dimethylphenoxy)- ?-methyl, aminopropan der allgemeinen Formel

CH, NHCH-,
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oder· seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.

Die racemische Ease der Formel I ist bereits aus der US-Patentschrift Nr. 3 221 05^ bekannt, dort ist. auch ihre Herstellung durch aminierende Hydrierung von 2,6-Dimethylphenoxyaceton und Methylamin beschrieben. Gie wird gemäß dieser Patentschrift Jedoch lediglich als Zwischenprodukt :'.ur Herstellung des entsprechenden N-Propargylderivats verwendet .

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INSPECTED

Es wurde nun gefunden, daß pharmazeutische Mittel auf der Basis von l-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-methylaminopropan oder * dessen Salzen eine Hberrasehend starke antikonvulsive Wirkung aufweisen, ohne daß die bisher (z.B. bei Phenobarbital oder Diphenylhydantoin) nät dieser Wirkung einhergehende Sedation in wesentlichem Maße auftritt. Therapeutisch interessant ist auch die gute antiarrhythmische Wirkung der neuen Mittel, wobei gegenüber bekannten Antiarrhythmika wie Lidocain die orale Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen Mittel hervorzuheber 'f.f.,

Die. ?.us d*ir nben genannten US-Patentschrift 3 221 054 bekannte racemische Base kann auf einfache Weise durch Umsetzung mit optisch aktiven Ililfssäuren *'ie D-3-Bromcampher-8-sulfonsäure oder D-Dibenzoyl-Weinsäure und anschließende, fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze in ihre, optischen Antipoden aufgespalten werden. Auch die Überführung in die physiologisch verträglichen Salze gelingt durch Neutralisation mit den entsprechenden Säuren oder durch doppelte Umsetzung, z.B. Kit den entsprechenden Silbersalzen wie Silbermethansulfat. Für die Herstellung von erfindungsgemäßen Mitteln geeignete Salze sind beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrob^omid, Sulfat, Maleinat, Acetat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Succinat, Methansulfonat oder Chlortheophyllinat.

Als Diiizeldosis für die orale Anwendung als Antikonvulsivum kommt die Wirkstoffdosis von 10-120 mg (0,16-2 mg/kg) vorzugsweise 20-80 mg, infrage, wobei auch eine Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Substanzen, beispielsweise Tranquilizern vom Benzodiazepin- oder Phenothiazintyp oder Spasmolytica vom Scopolamin-Typ möglich ist. Bei parenteraler Applikation beträgt die Einzeldosis 0,1-2 mg (0,0016-0,33 mg/kg).

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ORIGINAL INSPECTED

Bei der Anwendung als Antiarrhythmicum (z.B. bei Herzinfarktpatienten) wird in der Regel zunächst eine Initialdosis von 100-300 mg i.V. gegeben. Sodann kann per Dauertropf eine Dosis von ca...1-3 rag» (kontrollierbar über Monitoren, die den Herzschlag zeigen) d.h. also bis zu 180 mg pro Stunde, gegeben werden. Später wird dann in der Regel eine Erhaltungsdosis von 3-^- x 100-200 rag oral (z.B. in Form von Kapseln) gegeben. Eine Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie Digitalisglykosiden oder ß-Rezeptorenblorkern ist möglich.

Unter erfindungsgemäßen Mitteln sind übliche galenische An-. wendungsformen wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, dalben oder ϋβροτιοπηεη, auf der Basis des racemischen oder optisch aktiven l-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-methylaminopropans oder dessen physiologisch verträglichen Salzen zu verstellen. Zu deren Herstellung können die üblichen pharmazeutischen HiIfs- und/oder Trägerstoffe sowie an sich bekannte pharmazeutische Fertigungsmethoden herangezogen werden. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat-oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drage* überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kolliao:, uüer Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkoapatibilitäten kann der

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Kern auch nur- mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die ^r)rageehü]Ie zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schi-.harn, bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

S¹IfLe '1er erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkoabinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cydamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin ode" Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspend:ti*l ilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxyuiethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensat ion.^vroiiukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

In.jektionslösunpen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusat2 von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Tnjektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem nen die V'irkstüife mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie z.B. Coronardilatoren, Sympathicomimetica, Herzglykosiden oder Tranquilizern geeignet.

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8AD ORIGINAL

Die folgenck.it Beispiele erläutern cie Erfindung, ohne sie zu beschränk^r;r.:

Beispiel I

Herstellung -'^- Tabletten mit folgender Zusammensetzung:

1- (2, G- T)In <51 h y I) - phenoxy- 2- me thyl -

aminopropan-hydrochlorid 75,0 rag

Milchzucker 25,0 mg

sekunderes Celciumphosphat 150,0 mg

Maisstärke 206,0 mg

kolloidale Kieselsäure 12,0 mg

Stearinsäure 4,0 mg

löbliche Stärke 8,0 mg

480,0 mg

Der Wirkstoff wird zusammen mit einem Teil der Hilfsstoffe mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit den restlichen Hilfsstoffen, insbesondere der Stearinsäure vermischt und in üblicher W'ise zu Tnb^etten von 480 mg Gewicht verpreßt.

Beispiel II

Hers'el lung von Dragees mit folgender Zusammensetzung:

1- {?, 6-I-i!nethyl)-phenoxy-2-methyl-

a,^rn 1 nor ronsn-rnethansulfona t 45,0 mg

sekundäres Galciiuiphosphat 150,0 mg'

Waisstärke 91,0 mg

kolloid"!-- Kieselsäure 7,0 mg

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ORIGINAL INSFECTED

h	,0	mg
3	,0	mg
300	,0	mg

Ma gne s iuias tea r a L
Polyvirr/1 py r ol 1:" don

Der Drag6ekorn wird gemäß Beispiel T hergestellt und auf üb]i-;hc Weise nut Hilfe von Zucker, Titandioxid, Talkum, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon dragiert. Gesamtgewicht ^30 mg.

Beispiel TIT

Herstellung von Kapseln mit folgender Zusammensetzung:

1-(2,6-Dime thy!phenoxy)-2-methyl-

arainopropan-raaleinat 50,0 rag

Milchzucker 150,0 mg

P.00,0 mg

Der Wirkstoff wird intensiv mit dem Milchzucker vermischt und die Mischung in Hartgelatine-Kapsein abgefüllt.

3eispiel TV

Herstellung von Tabletten folgernder Zusammensetzung:

1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-methyl-

amincpropan-hydrochlorid 60,0 mg 5-Phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-3-

h3/droxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 30,0 mg

Calciumphosphat 150,0 mg

Stärke 206,0 mg

kolloidale Kieselsäure 12,0 tag

Magnesiumstearat ^,0 mg

lösliche Ft'irke 8,0 mg

470,0 mg

609851/089a BAD ORIGINAL

Don Oe-ini.FCh c!*-r '.,'irkstoffe u!it den Hilfs- und Trägerstoffen wiri in 'ToIieher 'vei.se granuliert und zu Tobletten von ',7- tug Gewicht verpreßt..

-j-spiel

Kernteilung von Ampullen folgender Zusammensetzung:

l-(2,6-Diir_:ethyl)-2-!r.et?iyl-

amir.oproppn-hydrcchlorid 2,5 mg

Na-i'ijlz der Athylendiamin-

tetraeö.«i£säure 0,2 mg

dest. Wasser ad 100 ml

Die Lösung des Wirkstoffs und des Komplexbildners in dem destillierten Wasser wird durch ein Sterilfilter gepreßt und maschinell unter aseptischen Bedingungen in Cllesampullen abgefüllt.

- Patentansprüche -

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BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche

Pharmazeutische Präparate auf der Basis des l-(2,6-dimethylphenoxy)-2-methylaminopropans der Formel

NHCH
'CH,

oder seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Methode zur Behandlung der Epilepsie und verwandter Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Präparat nach Anspruch 1 verwendet.
3. Methode zur Behandlung von Herzrhythmus-Störungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Präparat nach Anspruch 1 verwendet.
4. Verfahren zur Herstellung von Präparaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-methylarainopropan oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie gewünschtenfalls weiteren pharmakodynamisch aktiven Substanzen mischt und das Gemisch in übliche pharmazeutischen Anwendungsformen bringt.

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