DE1792271C3 - Blutdrucksenkendes Arzneimittel - Google Patents

Description

Beispiele galenischer Zubereitungen

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in den Ansprüchen 1—3 näher gekennzeichnet

Das Reserpin, welchem die Bruttoformel C33H40N2O9 zukommt, ist ein Hauptalkaloid von Rauwolfia serpentina Benth und wird als Antihypertonikum verwendet Beim Dihydroergocristin der Bruttoformel C35H41N5O5 handelt es sich um ein Hydrierungsprodukt des Ergocristins, eines Mutterkornalkaloids vom Peptidtypus. Dihydroergocristin ist eine Komponente handelsüblicher Secale-Präparate. Dieser Verbindung werden gewisse, jedoch statistisch nicht einheitliche blutdrucksenkende Eigenschaften zugeschrieben. Für das N-(cis-2,6-di-methylpiperidino)-4-chlor-3-sulfamoylbenzamid, welches die Bruttoformel C14H20CIN3O3S aufweist, wird im folgenden die internationale Kurzbezeichnung Clopamid verwendet Clopamid ist ein Salidiuretikum, das u.a. bei der Indikation Hypertonie Anwendung findet

Das erfindungsgemäße Arzneimittel weist vorzugsweise folgende Zusammensetzung der aktiven Komponenten auf

A) Reserpin
Dihydroergocristin
Clopamid

B) Reserpin
Dihydroergocristin
Clopamid

0,1mg
0,5 mg
5,0 mg
0,1 mg
0,5 mg
10,0 mg

Das Dihydroergocristin und gewünschtenfalls auch das Reserpin werden in Form ihrer wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze verwendet, z.B. als Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonate usw. Vorzugsweise verwendet man das Reserpin als freie Base und das Dihydroergocristin in Form seines Methansulfonates.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfaßt galenische Zubereitungen, welche sich zu enteraler bzw. parenteraler Verabreichung eignen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Injektionslösungen usw. Zur Herstellung solcher Arzneiformen wird das Wirkstoffgemisch mit den üblichen organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet; man

1) Dragees (Zusammensetzung A)	0,00010 g
Reserpin
Dihydroergocristin-methan-	0,00058 g*)
sulfonat	0,0050 g
Clopamid	0,00018 g
Methansulfonsäure	0,0020 g
Stearinsäure	0,0050 g
Polyvinylpyrrolidon	0,0070 g
Talk	0,0080 g
Maisstärke	0,09214 g
Milchzucker	0,020 g
Dragiermasse	0,140 g
Für ein Dragee von
*) entspricht 0,5 mg der freien Base.

Dihydroergocristin-methansulfonat, Clopamid, Polyvinylpyrrolidon, Talk, ein Teil der Maisstärke und Milchzucker werden gemischt Diese Mischung wird mit einer wässerigen Methansulfonsäurelösung und einer alkoholischen Stearinsäurelösung granuliert Dem getrockneten und gebrochenen Granulat werden Reserpin und der Rest der Maisstärke zugefügt Die Mischung wird zu Kernen gepreßt, welche nach bekanntem Verfahren dragiert werden.

2) Tabletten (Zusammensetzung B)

Reserpin

Dihydroergocristin-methan-

sulfonat

Clopamid

Gelborange S

Stearinsäure

Polyvinylpyrrolidon

Talk

Maisstärke

Milchzucker

Für eine Tablette von

0,00010 g

0,00058 g*)
0,010 g
0,00010 g
0,0020 g
0,0050 g
0,0070 g
0,0080 g
0,08722 g

0,120 g

*) entspricht 0,5 mg der freien Base.

Reserpin, Dihydroergocristin-methansulfonat und Clopamid werden mit Polyvinylpyrrolidon, Talk, Maisstärke und Milchzucker gemischt Die Mischung wird mit einer wässerigen Lösung von Gelborange S angefeuchtet und vermengt, bis die Farbe gleichmäßig verteilt ist Hierauf wird eine alkoholische Stearinsäurelösung zugefügt und die Masse geknetet, bis sie granulierbar ist Das getrocknete und gebrochene Granulat wird zu Tabletten gepreßt

Das Präparat zeichnet sich bei sehr geringer Toxizität und außerordentlich guter allgemeiner Verträglichkeit durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus. So entfaltet es an normotonen und hypertonen Versuchstieren eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung, welche rasch einsetzt und während längerer Zeit anhält. Die pressorische Wirkung der sympathi-

sehen Überträgerstoffe wird gehemmt, diejenige des Adrenalins nachhaltend, diejenige des Noradrenalins vorübergehend; außerdem wird eine milde, jedoch anhaltende Salidiurese bewirkt

Die blutdrucksenkende Wirkung des erfindungsgemäßen Präparates kann z. B. an der nicht narkotisierten hypertonen Ratte (Grollman-Hypertonie) nachgewiesen werden.

In einer ersten Versuchsreihe wurden an 4 aufeinanderfolgenden Tagen Reserpin, Dihydroergocristin und Clopamid einerseits einzeln und andererseits in Kombination verabreicht; eine Kontrollgruppe wurde mit einem Placebo (Leerpräparat) behandelt Die Resultate sind aus Tabelle I ersichtlich.

Die angeführten Blutdruckwerte sind die Durchschnittswerte für 6 Tiere, As gibt die Differenz zwischen dem Blutdruck nach X Stunden Behandlung und den

Blutdruck beim Anfang des Versuches an, Ak gibt die Differenz zwischen dem Blutdruck der Kontrolle nach ΛΓ Stunden Behandlung mit Placebo und dem Blutdruck der Kontrolle am Anfang des Versuches an: A_S-k gibt die Durchschnittswerte der jeweils beobachteten Veränderungen des Blutdruckes an im Vergleich zu dep Veränderungen, die bei den Kontrollen beobachtet wurden, ρ deren statistische Signifikanz (d. h. die aus den Abweichungen von den Mittelwerten errechnete Irrtumswahrscheinlichkeit bei Annahme eines signifikanten Unterschiedes zwischen behandelter Gruppe und Kontrollgruppen; der Unterschied wird als signifikant bezeichnet, wenn p<0,05).

Tabelle I

Wirkstoffe Dosis/Tag	Befunde
Reserpin (0,01 mg/kg sx.)	Blutdruck (mm Hg) As As-K P
Dihydroergocristin (0,05 mg/kg sx.)	Blutdruck (mm Hg) As
	P
Clopamid (1 mg/kg p.o.)	Blutdruck (mm Hg) As
	P
Reserpin (0,01 mg/kg s.c.) + Dihydroergocristin (0,05 mg/kg s.c.) + Clopamid (1 mg/kg p.o.)	Blutdruck (mm Hg) As As-K P
Kontrollen	Blutdruck (mm Hg)

Nach der Behandlung

!mal nach 24 h

4mal nacn 96 h

174,2

185,3

213,5

190,0

214,2

1C0.2

184,3

- 14,0	+ 10,2
+ 4,0	+ 13,6
0,505	0,416
175,2	175,8
- 10,2	- 9,5
+ 7,8	- 6,1
0,264	0,276
188,2	202,8
- 25,3	- 10,7
- 7,3	- 7,3
0,422	0,435
160,7	162,0
- 29,3	- 28,0
- 11,3	- 24,5
0,085	0,001
196,2	210,8
- 18,0	- 3,4

Die Komponenten beeinflußten somit — einzeln verabreicht — den Blutdruck nicht signifikant (p > 0,05), d. h. ihre Wirkungen waren von denjenigen, die sich durch Behandlung mit einem Placebo erzielen ließen, nicht verschieden. Wurden jedoch die gleichen Dosen der drei Wirkstoffe kombiniert verabreicht, so war eine ausgeprägte Blutdrucksenkung festzustellen, welche nach der vierten Verabreichung als hochsignifi-

kant bezeichnet werden darf (p = 0,001, d. h. die Irrtumswahrscheinlichkeit beträgt lediglich 0,1%).

In einer zweiten Versuchsreihe wurde die Kombination von Reserpin, Dihydroergocristin und Clopamid in analoger Weise mit den drei möglichen Zweierkombinationen der einzelnen Komponenten verglichen; Resultate siehe Tabelle II. Die angeführten Blutdruckwerte sind die Durchschnittswerte für 8 Tiere.

Tabelle Π

Wirkstoffe
Dosis/Tag

Dihydroergocristin
(0,05 mg/kg S.C.) +

Clopamid
(1 mg/kg p.o.)

Reserpin

(0,01 mg/kg SX.) +

Clopamid
(1 mg/kg p.o.)

Reserpin

(0,01 mg/kg s.c.) +

Dihydroergocristin
(0,05 mg/kg s.c.)

Reserpin

(0,01 mg/kg s.c.) +

Dihydroergocristin
(0,05 mg/kg s.c.) +
Clopamid
(1 mg/kg p.o.)

Kontrollen

Art der Befunde Start Nach 24 h

(lmaliger
Behandlung)

Blutdruck (mm Hg)

Blutdruck (mm Hg)

As As-K

Blutdruck (mm Hg)

A₃

Blutdruck (mm Hg)

As

Blutdruck (mm Hg)

189,4

0,009

189,8
+ 0,9

Nach 96 h

(4maliger
Behandlung)

183,5

- 10,1	- 16,0
- 11,0	- 324
0,239	0,965
179,1	171,4
- 25,4	- 33,1
- 26,3	- 49,6
0,001	0,055
195,5	175,3
+ 1,5	- 18,8
+ 0,6	- 35,3
0,930	0,805
192,8	158,1
- 12,8	- 48,8
- 13,7	. - 65,3

0,006

205,4
+ 16,5

Die Zweierkombination Dihydroergocristin/Clopamid und Reserpin/Dihydroergocristin zeigten somit während der gesamten Versuchsdauer keine signifikante Wirkung auf den Blutdruck. Die Zweierkombination Reserpin/Clopamid bewirkte zwar nach einmaliger Verabreichung eine gegenüber der Kontrollgruppe signifikante Blutdrucksenkung; im weiteren Verlauf des Versuches nahm aber die Irrtumswahrscheinlichkeit zu und betrug nach 4maliger Verabreichung mehr als 5% (d. h. die Blutdrucksenkung kann nicht mehr als signifikant bezeichnet werden). Die erfintlungsgemäße Dreierkombination Reserpin/Dihydroergocristin/Clopamid dagegen war sowohl nach einmaliger als auch nach 4maliger Verabreichung signifikant antihypertensiv wirksam, wobei die Irrtumswahrscheinlichkeit im Verlauf des Versuches von 0,9% (nach der 1. Verabreichung) auf 0,6% (nach der 4. Verabreichung) abnahm. Auch ist festzuhalten, daß die dadurch hervorgerufene blutdrucksenkende Wirkung (siehe Tabelle II), ausgeprägter und signifikanter ist als diejenige, die man aufgrund der Befunde für die Zweierkombination Reserpin/Clopamid einserseits und der in Tabelle 1 angeführten Befunde für Dihydroergocristin andererseits erwarten würde.

Das neue Kombinationspräparat ist somit bezüglich blutdrucksenkender Wirkung den einzelnen Komponenten sowie den Zweierkombinationen eindeutig überlegen.

Die Toxität des Präparates ist sehr gering, liegt doch die DL 50 des Wirkstoffgemisches zwischen 5000 und 10 000mg/kg p.o. (Maus), d.h. in einem vielfach höheren Bereich als die zur Erzielung einer Blutdrucksenkung erforderlichen Dosen.

Augrund der obenerwähnten phannakodynamischen Eigenschaften eignet sich das neue Kombinationspräparat zur Behandlung der verschiedenen Formen der Hochdruckkrankheit, insbesondere der essentiellen und der renalen Hypertonie usw. Die Dosierung wird so gewählt, daß pro Tag durchschnittlich 0,05—0,6 mg Reserpin, 0,25—3 mg Dihydroergocristin und 2,5—60 mg Clopamid verabreicht werden; im Durchschnitt gibt man pro Tag 1—2, eventuell auch 3 der oben erwähnten Drag6es (Zusammensetzung A) oder Tabletten (Zusammensetzung B), in leichteren Fällen jeden zweiten Tag 1 Drag6e bzw. 1 Tablette.

In einer ersten klinischen Untersuchung wurde das neue Kombinationspräparat an einem Krankengut von 730 Patienten geprüft Dabei hat sich eine ausgezeichne-

te allgemeine Verträglichkeit des Präparates gezeigt; gewisse Nebenwirkungen wurden in 140 der Fälle beobachtet, ein Abbruch der Behandlung wegen Nebenwirkungen erfolgte jedoch nur bei 11 dieser 140 Patienten. In 570 Fällen konnte die Wirkung des neuen Kombinationspräparates genau beurteilt werden: Die Erfolge werden bei 229 Patienten als sehr gut und bei 279 Patienten als gut bezeichnet (zusammen 89,2%), während die Anzahl der mäßigen Erfolge und der Versager nur 64 (= 10,8% der beurteilten Fälle beträgt.

Die klinische Prüfung des neuen Kombinationspräparates wird zur Zeit auf ein größeres Krankengut ausgedehnt. Bis heute können die Behandlungsergebnisse an insgesamt 1310 Patienten beurteilt werden. In 685 Fällen sind sehr gute Erfolge zu verzeichnen (Normalisierung des Blutdrucks), in 449 Fällen gute Erfolge (genügende Blutdrucksenkung mit uneingeschränkter Arbeitsfähigkeit und subjektivem Wohlbefinden).

Beim Beginn der Behandlung mit dem neuen Kombinationspräparat beobachtet man eine kontinuierliche, langsam (innerhalb einiger Tage) einsetzende und damit schonende Blutdrucksenkung; im weiteren Verlauf der Therapie bleibt das erreichte Blutdruckniveau außerordentlich konstant

Gegenüber den obenerwähnten sehr guten und guten Erfolgen (zusammen 86,5%) beträgt die Anzahl der mäßigen Erfolge (gute Blutdrucksenkung ohne völliges Verschwinden der subjektiven Beschwerden) 98 und diejenigen der Versager 78, was zusammen 13,5% der beurteilbaren 1310 Fälle ausmacht.

Aus den vorstehend geschilderten Ergebnissen der pharmakologischen und klinischen Prüfung ergeht, daß das neue Kombinationspräparat ein ausgezeichnet

ίο verträgliches, hochwirksames Antihypertensivum und dadurch eine wertvolle Bereicherung des Arzneischatzes darstellt

Das neue Kombinationspräparat ist somit bezüglich blutdrucksenkender Wirkung den einzelnen Kompo-

is nenten sowie den Zweierkombinationen eindeutig überlegen. Wegen der geringen Toxizität eignet sich das neue Kombinationspräparat hervorragend zur Behandlung der Bluthochdruckkrankheit Dies haben klinische Versuche aus einer großen Anzahl von Patienten bewiesen. Die Verträglichkeit über einen längeren Zeitraum ist hervorragend, Nebenwirkungen sind gering. Hervorzuheben sind die Erhaltung der Arbeitsfähigkeit bei subjektivem Wohlbefinden.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Enteral oder parenteral verabreichbares blutdrucksenkendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffe a) Reserpin, b) Dihydroergocristin und c) N-(ds-2,6-dimethylpiperidino)-4-chlor-3-sii!famoylbenzamid im Verhältnis von 1 :2 :20 bis 1 :10:150 Gewichtsteilen a: b: c enthält

2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffe a) Reserpin, b) Dihydroergocristin und c) N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-4-chlof-3-sulfamoylbenzamid im Mengen-Verhältnis von 1 : 5:50 -Gewichtsteilen a :b: centhält

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoffe a) Reserpin, b) Dihydroergocristin und c) N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-4-chIor-3-suIfamoyIbenzamid im Verhältnis von 1:5 :100 Gewichtsteilen a : b : c enthält

verwendet beispielsweise Milchzucker, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure Sorbinsäure, Talk, Methylcellulose, Alkohole, Glycerin usw. Außerdem können die Zubereitungen geeignete Süß- oder Farbstoffe, Aromastoffe usw. enthalten.