DE2658500C2

DE2658500C2 - Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung

Info

Publication number: DE2658500C2
Application number: DE2658500A
Authority: DE
Inventors: Albrecht Prof. Dr. 7801 Bollschweil Fleckenstein; Johanna Prof. Dr. 7800 Freiburg Janke; Klaus Dr. 8730 Bad Kissingen Loßnitzer; Karl-Dieter Dr. 6100 Darmstadt Völger
Original assignee: Roehm Pharma GmbH; Knoll GmbH
Current assignee: Roehm Pharma GmbH; Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1976-12-23
Filing date: 1976-12-23
Publication date: 1986-10-09
Also published as: DE2658500A1; FR2374907A1; US4157394A; JPS6315246B2; JPS5379039A; FR2374907B1; GB1573580A

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutisches Präparat mit kardioprotektiver Wirkung.
In den vorangegangenen zwanzig Jahren hat man in der experimentellen Kardiologie auch den Nekrose-Formen zunehmende Beachtung geschenkt, die sich nicht von vornherein als myokardiale Durchblutungsstörungen zu erkennen geben. Derartige Myocard-Nekrosen können experimentell durch endogene Catecholamin-Ausschüttung in Streß-Situationen oder durch Injektion hoher Dosen von Catecholaminen, speziell von 3,4-Dihydroxy-ar-[(isopropylamino)methyl]-benzylalkohol (Isoproterenol, Isoprenalin) erzeugt werden.

Vorbehandlung der Tiere mit bestimmten Corticosteroiden, mit AT10, Vitamin D oder ein alimentärer

Kalium-Mangel kann diese Nekrosen bedeutend verstärken. Als eine besonders relevante Form der Erkrankung wurde die genetisch bedingte Herzerkrankung bei einem Stamm des syrischen Goldhamsters erkannt, die sich in spontan auftretenden, multifokalen Koagulationsnekrosen und Verkalkungen von Herzmuskelzellen äußert (Kardiomyopathie). Das Erbleiden ähnelt deutlich einigen degenerativen Herzkrankheiten des Menschen. Für das Verständnis der Entstehung solcher Myocard-Nekrosen war die Feststellung entscheidend, daß sie direkt auf eine kritische Verarmung des Myocards an energiereichem Phosphat zurückzuführen sind und daß für dieses

Defizit an energiereichem Phosphat e.^;ne Überladung des Faserinnern mit Calcium verantwortlich ist

Der mechanistische Zusammenhang zwischen t'er Nekrose-auslösenden Wirkung der Cstechclamine und

dem deletären Schwund an energiereichem Phosphat im Myocard wurde klar, als gezeigt werden konnte, daß Adrenalin in der Lage ist, den Influx von Ca⁺+-Ionen durch die Membran sprunghaft zu steigern. Von daher ist vermutlich der therapeutische Erfolg zu verstehen, der sich bei akuter (und prophylaktischer) Therapie mit calcium-antagonistischen Hemmstoffen der elektro-mechanischen Koppelung, wie dem

ir-Isopropyl-*-[(N-methyl-N-homoveratryI)->ⁱ-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetonitril-hydrochlorid (Verapamil),

«-Isopropyl-a-iN-methyl-N-homoveratrylJ-^-aminopropyy-S.^-trimethoxyphenyl-acetonitril-hydrochlorid Gallopamil,

4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester(Nifedipin),

N-^-DiphenylpropyO-N-^-methylphenäthytyamin-lactatiPrenylamin),
N-p.S-Diphenylpropyty-N-^-phenyläthylJ-aminhydrochloridiFendilin)
und mit Kalium- und Magnesiumsalzen als physiologischen Calcium-Antagonisten erreichen läßt

Die Überladung des Myocards mit Ca⁺+-Ionen kann auch durch ^-Rezeptorenblockade verhindert werden.

Dadurch wird der Angriff des Isoproterenols an den Myocardfasern direkt unterbunden. Wahrscheinlich nach diesem Mechanismus oder möglicherweise auch über einen unspezifischen Membraneffekt erzielt man bei Therapie mity^-BIockern eine kardioprotektive Wirkung. Hinsichtlich der calcium-antagonistischen Effekte wird eine gewisse Abstufung der Wirkung zwischen l-Isopropylamino-3-(l-naphthyloxy)-propan-2-ol-hydroch!orid (Propanolol) einerseits und den »reineren« /i'-Rezeptorenblockern mit geringerer antagonistischer Wirkung

(z. B. l-(Indol-4-yl-oxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol l-(AIIyloxy-phenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol-hydrochlorid) beobachtet.

Die tierexperimentellen Untersuchungen zur Ätiologie der oben geschilderten Herzmuskelerkrankungen und die Ergebnisse der verschiedenen therapeutischen Maßnahmen haben sich gegenseitig ergänzt und befruchtet. Zur Zügelung des Myocards stehen demnach zwei prinzipiell unterschiedliche Möglichkeiten offen

a) die Ausschaltung des sympathischen Antriebs durch/-Rezeptoren-Blockade und

b) die Hemmung der elektromechanischen Koppelungsreaktionen durch Calcium-Antagonisten.

Dessen ungeachtet sind die Probleme bei der akuten und prophylaktischen Therapie von Kardiomyopathien keineswegs völlig überzeugend gelöst.

Die ß-Blocker haben sich einen festen Platz in der Behandlung von Herz-Erkrankungen erobert. Sie reduzieren die Auswirkungen adrenerger Reizstoffe auf das Herz-Kreislaufsystem und senken den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels, sie rufen aber unter Umständen unerwünschte hämodynamische Veränderungen und eine Verringerung der Coronardurchblutung hervor. Bei Diabetikern bringt die Therapie mit Propranolol und anderen ^-Blockern bei gleichzeitiger Behandlung mit Insulin bzw. oralen Antidiabetika die Gefahr einer Hypogiykämie mit sich. Allgemein sind^-Rezeptoren-Blocker nur dann mit der nötigen Sicherheit therapeutisch verwendbar, wenn feststeht, daß weder Herzdekompensation noch obstruktive Atemwegserkrankungen vorliegen.

Auch die therapeutische Verwendung von Calcium-Antagonisten, für die Verapamil als ein typischer Vertreter gelten kann, schließt gewisse Risiken ein. Verapamil bewirkt u. a. eine Herabsetzung des peripheren Widerstands und damit — wegen der Verringerung der Druckarbeit — eine Entlastung des Herzens. Zur antiarrhythmischen Wirkung des Verapamils trägt auch die Verlängerung der Refraktärzeit im AV-Knoten bei.
Die Verringerung des peripheren Widerstands kann bei Herzen, die nicht mehr in der Lage sind, zur Aufrecht-

erhaltung eines ausreichenden Blutdrucks das I lcrzzdt volumen zu steigern, unter Umständen zu einer kritischen Blutdrucksenkuiig führen.

Bei intravenöser Anwendung von Verapamil kann es zu akuten kardiovaskulären Nebenwirkungen, wie totalem AV-Block, Asystolie, Kammerflimmern, kommen. Die Standdarddosierung des Verapamils bei oraler Verabreichung ist relativ hoch (täglich 80 mg Wirkstoff). Vor gleichzeitiger (intravenöser) Verabreichung von Verapamil und^-Rezeptorenblockern wird entschieden gewarnt

Die Frage, wie das anerkannt hohe therapeutische Potential des Verapamils und verwandter Calcium-Amagonisten ausgenutzt werden könne, wenn möglich unter Herabsetzung der applizierten Dosen und unter möglichster Vermeidung aller therapeutischen Risiken, blieb vorderhand unbeantwortet

Ein weiteres Pharmazeutikum, das dem durch Isoproterenol induzierten Calcium-Influx in das Myocard entgegenwirkt, ist das Triamteren (2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin). Diese Verbindung spielt bereits eine wichtige Rolle bei der Therapie von Oedemen und Bluthochdruckerkrankungen.

Der Wirkstoff besitzt ausgeprägte natriuretische und antikaliuretische Eigenschaften. Im normalen Organismus wird bei Triamterenverabreichung auch Calciurese und gleichzeitig Magnesiumretention beobachtet

Während Verapamilverabreichung über den Blutdruckabfall reflektorisch eine gewisse Steigerung des Herzminutenvolums hervorruft, vermindert Triamteren das Herzminutenvolumen. Gegenläufig sind auch die Auswirkungen auf den peripheren Widerstand: Während Verapamil den peripheren Widerstand herabsetzt, wird dieser durch Triamteren gesteigert

Aufgrund der erwähnten gegenläufigen Wirkungen mußten die beiden Wirkstoffe (ähnlich wie Verapamil und ß- Blocker) von vornherein als wenig geeignet für eine gemeinsame Verabreichung erscheinen.

Es wurde nun gefunden, daß pharmazeutische Präparate, die Calcium-antagonistische Pharmaka zusammen mit Triamteren als Wirkstoffe enthalten, überraschenderweise eine wesentlich verbesserte therapeutische, insbesondere kardioprotective Wirkung, besitzen.

Calcium-antagonistische Wirkstoffe, die zusammen mit Triamteren in den pharmazeutischen Präparaten gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten sind, lassen sich zum Teil durch die allgemeine Formel I darstellen:

R.

R₂(CH₂J₂-N-R₃ (I)

worin

Ri Wasserstoff oder Methyl,

R₂ einen Rest (QHs)₂CH — oder einen Rest

CH₃O

CH₃O
R3 einen Rest —CH(CH₃)-CH₂)„—QH₅, worin/? für 0 oder 1 steht oder einen Rest

CN
—(CH₂)₃— C^>— OCH₃

CH(CH₃)_{2 D}
K4

worin R₄ für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe steht,

mit der Maßgabe, daß in ein und demselben Molekül der allgemeinen Formel I nur entweder unsubstituierte Phenylreste und ein sekundäres Stickstoffatom (Ri = Wasserstoff) oder aber durch Methoxygruppen substituierte Phenylreste und ein tertiäres Stickstoffatom (Ri = Methyl) gleichzeitig vorhanden sein sollen, bedeuten oder/und die davon abgeleiteten, phamakologisch vertretbaren Säureadditionssalze.

Unter pharmakologisch vertretbaren Säureadditionssalzen seien beispielsweise die Salze der d-Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Adipinsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Aminobenzoesäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, insbesondere die Hydrochloride und Lactate verstanden.

Unter den erfindungsgemäß vewendbaren calciumantagonistischen Wirkstoffen seien beispielsweise die Verbindungen fin

^-isopropyl-Ä-KN-methyl-N-homoveratrylJ-^-aminopropylj-SAS-trimethoxyphenyl-acetonitril-hydrochlorid (Gallopamil),

4-(2'Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester(Nifedipine), N-ß.S-DiphenylpropylJ-N-itf-methyl-phenäthylJ-amin-lactatiPrenylamin),

N-p^-Diphenylpropylj-N-^A-phenylathylJ-aminhydrochlorid (Fendilin) und vorzugsweise die Verbindung

«-lsopropyl-«-[(N-methyl-N-homoveratryl)-/-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenyl-acetonitril-hydrochlorid (Verapamil)

?! verstanden. Durch die Kombination von calciumantagonistischen Wirkstoffen, insbesondere Verapamil und

f! Triamteren gemäß der vorliegenden Erfindung wird beispielsweise einerseits die transmsmbräre Calcium-

|i Durchlässigkeit herabgesetzt und andererseits die intracelluläre Calcium-Bindung blockiert. Insgesamt resultiert

£x ein ausgeprägter kardioprotectiver £ffekt bei geringeren Dosierungen an beiden Wirkstoffkomponenten, als sie

'ß 5 bei Monotherapie notwendig gewesen wären. Der Effekt kann beispielsweise am Rattenherzen in situ nach

E,: Isoproterenol-induzierten Läsionen oder bei der eingangs erwähnten Kardiomyopathie des syrischen Goldham-

j»Cg sters in prenekrotischen Stadium nachgewiesen werden.

[i Die erfindungsgemäß aufgezeigte Möglichkeit, kardioprotektive Wirkung mit einem Kombinationspräparat

I', zu erzielen, das beide Wirkstoffkomponenten in subnormalen Dosen enthält, ist besonders auch deshalb interes-

|v ίο sant, weil im Tierversuch bei Dauerapplikation von Triamteren in hohen Dosen gelegentlich toxische Nephropa-

Ü thie mit degenerativen Veränderungen beobachtet worden ist Die erfindungsgemäßen Präparate sind nach den K? vorliegenden Erfahrungen frei von unerwünschten Nebenwirkungen und sind weitgehend verträglich.

f;; Die erfindungsgemäßen pharmezeutischen Präparate enthalten in der bevorzugten Ausführungsform Ver-

E; apamil und Triamteren im Gewichtsverhältnis 1 :5 bis 1 :0,625, vorzugsweise im Gewichtsverhältnis 0,8 :1. Die

ι 15 Dosierungen bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten richten sich nach Art und Schwere der

^!;: Erkrankung, Alter und Disposition des Patienten, sowie den üblicherweise zu berücksichtigenden individuellen

_: Faktoren. Im allgemeinen wird es genügen, 75-50% der monotherapeutisch angewendeten Normaldosen an dem calciumantagonistischen Wirkstoff, vorzugsweise Verapamil zusammen mit Triamteren, anzuwenden, um die

, - gewünschte kardioprotective Wirkung hervorzurufen.

' 20 Die neuen pharmazeutischen Präparate können parenteral und enteral zur Anwendung gelangen; sie lassen

i sich auf die übliche Weise herstellen und können die geläufigen Träger- und Hilfsstoffe bzw. Lösungsmittel

Ji enthalten.

ί Eine Ausführungsform der Erfindung stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar,

ψ wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können als Trägermaterialisn pharmazeu-

f^:, 25 tisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Calciumsal-

I," ze etc. verwendet werden.

ti Als Bindemittel kommen u. a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate infrage. Als weitere Zusät-

|;'; ze können Tablettensprengmiuel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure

U oder deren Salze und anorganische Fließmittel, wie z. B. Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmacks-

)ii 30 korrigentien, verwendet werden.

I > Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert

|f werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt

p tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in

gf üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden.

|;| 35 Auch die Verabreichung mittels Ampullen und Suppositorien kommt infrage.

I j Wie die folgenden Vergleichsversuche zeigen, kommt den erfindungsgemäßen Präparaten, die einen calcium-

i,; antagonistischen Wirkstoff zusammen mit Triamteren enthalten eine unerwartet hohe calciumantagonistische

|ί Wirkung zu.

y:'l 40 Versuchsdurchführung

; Die Versuche wurden an männlichen SPF-Wistar-Ratten durchgeführt. Die Ca-Antagonisten wurden subcu-

;■;; tan in die Nackenhautfalte oder die Oberschenkelhautfalte appliziert. Die Applikation des Triamteren geschieht

intravenös in die Schwanzvene. Bei den Calciumantagonisten wurde die Dosis an der Dosierung für Verapamil

ι 45 (3 mg/kg) ausgerichtet, die so bemessen ist, daß eine durch Isoproterenol bewirkte Steigerung der Calciumauf nahme im Myocard real vorhanden ist, um deren Reduktion in Kombination mit Triamteren bestimmen zu können. Bestimmung des Calciumgehalts erfolgte mit einem Atomabsorptionsspektrometer PYE-Unicam SP

191. Ausgehend von dem myokardialen Calciumgehalt gesunder, unbehandelter Kontrolltiere, der 4,36 ± 0,24 mval Ca/kg TG (Trockengewicht) betrug, brachte die einmalige Isoproterenol-Gabe (30 mg/kg) eine Stei-

50 gerungum71,l%(7,46 ± 0,60 mval/kg TG) nach einer Expositionszeit von 6 Stunden.

Der Versuchsdurchführung lag die folgende Versuchsplanung zugrunde: Versuchstiere Behandlung

55

Gruppe I Kontrolle, unbehandelt Gruppe II Isoproterenol 30 mg/kg s.c. Gruppe III Isoproterenol 30 mg/kg s.c.

ou _J /-»_Λίι_ΛΑΜΜ;ι Q /ι

Gruppe IV Isoproterenol 30 mg/kg s.c.

+ Nifedipin 3 mg/kg s.c.

Gruppe V Isoproterenol 30 mg/kg s.c.

+ Diltiazem 30 mg/kg s.c.

Gruppe Vl Isoproterenol 30 mg/kg s.c.

+ Triamteren 10 mg/kg i.v.

Zahl der Versuchstiere	10)
*(n =*	9)
*(n~*	9)
f" =	9)
*(n =*	8)
*(n~*	10)
*(n =*

	26 58 500	Behandlung	Zahl der Versuchstiere
Fortsetzung		Isoproterenol 30 mg/kg s.c. + Gallopamil 3 mg/kg s.c. + Triamteren 10 mg/kg i.v.	(n = 10)
Versuchstiere	Isoproterenol 30 mg/kg s.c. + Nifedipin 3 mg/kg s.c. + Triamteren 10 mg/kg i.v.	(n = 10)
Gruppe VII	Isoproterenol 30 mg/kg s.c. + Diltiazem 30 mg/kg s.c. + Triamteren 10 mg/kg i.v.	(/J=IO)
Gruppe VIII
Gruppe IX

10

Ergebnisse If'

Die Steigerung des myokardialen Calciumgehalts betrug bei %

Si to!

Gruppen Isoproterenol (IP) 71,1% 20 p

Gruppe III Gallopamil + IP 66,74% .1

Gruppe IV Nifedipin + IP 65,14% ;.; Gruppe V Diltiazem + IP 67,89%
Gruppe VI Triamteren + IP 65,83%

im Mittel beträgt die Steigerung des Calciumgehalts 66,4%. j

Der zu beobachtende Effekt Δ beträgt 4,76%. %

Gruppe VII Gallopamil + IP 58,49% ν

+ Triamteren 30 'fy

Gruppe VIII Nifedipin + IP 57,80% |'

+ Triamteren ^:<i.

Gruppe IX Diltiazem + IP 59,86% ;, + Triamteren 35

Im Mittel beträgt die Steigerung 58,7%, d. h.J= 12,4%. .;

Folgerung V

Die Hemmung in Prozent des Ausgangswertes (= Isoproterenol-bedingter myokardialer Caiciumgehalt) r

beträgt unter den Calciumantagonisten allein und in Kombination mit Triamteren: 5,

45 50 55

Die Kombination der untersuchten Calciumantagonisten mit Triamteren erbrachte bei Gallopamil eine Steigerung der calciumantagonistischen Wirkung um 276%, bei Nifedipin um 223% und bei Diltiazem um 350%. Bei vorausgegangenen Versuchen hatte die Steigerung der Wirkurg von Verapamil durch Triamteren 165% betra- 60 een.

Ergebnis	Calciumantagonist	% Hemmung
1	Gallopamil (G)	6,40
2	Nifedipin (N)	839
3	Diltiazem (D)	4,52
4	Triamteren (T)	7,42
5	Verapamil (V)	29,20
1'	G + T	17,70
2'	N + T	18,71
3'	D + T	15,80
5'	V + T	48,00

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutisches Präparat mit kardioprotektiver Wirksamkeit, dadurchgekennzeichnet, daß es einen calciumantognistischen Wirkstoff zusammen mit Trianiteren neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthält

2. Pharmazeutisches Präparat mit kardioprotectiver Wirksamkeit gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Verapamil zusammen mit Triamteren enthält