DE3348170C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE3348170C2
DE3348170C2 DE19833348170 DE3348170A DE3348170C2 DE 3348170 C2 DE3348170 C2 DE 3348170C2 DE 19833348170 DE19833348170 DE 19833348170 DE 3348170 A DE3348170 A DE 3348170A DE 3348170 C2 DE3348170 C2 DE 3348170C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
salts
hydroxy
hydroxydiprafenone
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE19833348170
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Petrik
Klemens Dr. 1000 Berlin De Schubert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Helopharm W Petrik and Co KG
Original Assignee
Helopharm W Petrik and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Helopharm W Petrik and Co KG filed Critical Helopharm W Petrik and Co KG
Priority to DE19833348170 priority Critical patent/DE3348170C2/de
Priority claimed from DE19833328376 external-priority patent/DE3328376A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3348170C2 publication Critical patent/DE3348170C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/73—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das 5-Hydroxydiprafenon und seine Salze mit Säuren sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die als Antiarrhythmika verwendet werden können.
Aus der DE-PS 20 01 431 sind 2-(2′-Hydroxy-3′-alkylaminopropoxy)- β-phenylpropiophenone der allgemeinen Formel A
sowie deren Salze mit Säuren bekannt. Der Rest R bedeutet in dieser Formel die n-Propylgruppe (-CH₂-CH₂-CH₃), die n- Butylgruppe (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃), die 1-Methylpropylgruppe (-CH(CH₃)-CH₂-CH₃) oder die tert.-Butylgruppe (-C(CH₃)₃).
In dieser Patentschrift ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben. Diese bekannten Verbindungen und ihre Salze sind Arzneistoffe. Untersuchungen am isolierten Meerschweinchenherzen (Methode nach Langendorff) haben gezeigt, daß diese Verbindungen eine signifikante Erhöhung des Koronarflusses bewirken. Ferner zeigt als einzige der beschriebenen Verbindungen die n-Propylaminoverbindung (R=n-C₃H₇; nachstehend mit Propafenon bezeichnet) zusätzlich eine antiarrhythmische Wirksamkeit. Die antiarrhythmische Wirkung des Propafenons in Tierversuchen (Hunde, Katzen und Kaninchen) mit Modellarrhythmien zeigt sich nach intravenöser (1 mg/kg) und oraler (2-10 mg/kg) Applikation; vgl. H.-J. Hapke und E. Prigge, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 26, 10, 1849-1857 (1976).
Die Modellarrhythmien wurden durch folgende Maßnahmen ausgelöst: Infusion von Adrenalin plus Chloroform-Inhalation oder Infusion von Digoxin, Calciumchlorid oder Aconitin, und durch Okklusion der linken Koronararterie. Im mittleren (1-3 mg/kg) und höheren (5 mg/kg) intravenösen Dosen wirkt Propafenon blutdrucksenkend, negativ inotrop und koronarerweiternd. Die Herzfrequenz wird in antiarrhythmisch wirkenden Dosen nicht wesentlich geändert.
Propafenon wird inzwischen in der Humanmedizin als Antiarrhythmikum mit lokalanästetischer, chinidinartiger, aber auch β-Rezeptoren-blockierender Wirkung zur Therapie von Herzrhythmusstörungen eingesetzt; vgl. z. B. W. Baedecker, G. Klein und G. Ertl, Herz-Kreislauf, Zeitschrift für Kardiologie und Angiologie, Bd. 11, 330 (1979).
Aus der DE-OS 31 33 814 sind das 2-[2′- Hydroxy-3′-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenyl-propiophenon der Formel B
und seine Säureadditionssalze, ein Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel bekannt, die die Verbindung der Formel B oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz von B enthalten. Die Verbindung hat den Namen Diprafenon erhalten.
Ferner sind aus der EP-A 00 75 207 Aminopropanolderivate der Formel C
bekannt, in der
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyalkylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Dialkylaminoalkylreste mit jeweils bis zu 9 C-Atomen oder Phenylalkyl- oder Phenoxyalkylreste mit bis zu 6 C-Atomen im Alkyl und gegebenenfalls im Phenylrest durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 C-Atomen substituiert bedeuten oder
R¹ und R² zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Phenyl- und/oder Hydroxyreste substituiert sein und ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom als weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, wobei ein zusätzliches Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Phenylrest substituiert sein kann,
R³ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen ist,
R⁴ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Alkoxyrest mit bis zu 3 C-Atomen oder den Rest NR⁵R⁶ bedeutet, worin R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring darstellen, wobei jedoch die Reste R¹, R³ und R⁴ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein dürfen, wenn R² einen Alkylrest mit 3 bis 4 C-Atomen bedeutet, und n die Zahl 1, 2 oder 3 ist,
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. Hier sind auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das 5-Hydroxydiprafenon, d. h. 2-[2′-Hydroxy-3′-(1,1-dimethylpropylamino)- propoxy]-5-hydroxy-β-phenylpropiophenon der Formel I
und seine Salze mit Säuren zu schaffen, die antiarrhythmische Eigenschaften haben. Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in an sich bekannter Weise wie im Ausführungsbeispiel angegeben, hergestellt werden.
Gegebenenfalls wird das erhaltene 5-Hydroxydiprafenon in das Salz einer Säure überführt. Als übliche organische oder anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure; vgl. auch Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, S. 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966.
Die Salze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder einem niederen Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Ether, wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmakologisch verträgliche wäßrige Lösungen der Salze durch Auflösen der freien Base in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Salze, insbesondere die Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren, sind wegen ihrer antiarrhythmischen und Fehlens der negativ-inotropen Eigenschaften insbesondere zur Therapie von Herzrhythmusstörungen bei Patienten geeignet, bei denen eine Gefahr einer Myokard-Insuffizienz besteht.
Die antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung kann nach H.-J. Hapke und E. Prigge, a.a.O., bestimmt werden.
Das 5-Hydroxydiprafenon der Formel I und seine Salze können in üblicher Weise oral oder intravenös verabfolgt werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis etwa 5 bis 75 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und etwa 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Das 5-Hydroxydiprafenon und seine Salze können in üblichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln, wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder Antioxidantien verarbeitet werden; vgl. H. Sucker et al.; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978. Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.
Pharmakologie
Die antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 5-Hydroxydiprafenon wurde sowohl nach H.-J. Hapke und E. Prigge, a.a.O., bestimmt als auch anhand von elektrophysiologischen Studien an Purkinje-Fasern aus Hundeherzen sowie mit Hilfe von Quabain-induzierten ventrikulären Tachykardien bei Hunden. Die Wirkung auf die Kontraktionskraft des Herzens wurde vergleichend zu den bekannten Antiarrhythmika Propafenon und Diprafenon am Meerschweinchen-Papillarmuskel untersucht. Vergleichende hämodynamische Studien wurden durchgeführt bei gesunden wie auch akut infarzierten Hunden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
In den Vergleich wurden Verbindungen der EP-A 75 207 einbezogen.
5-Hydroxydiprafenon ist bei vergleichbarer Wirksamkeit auf die Leitungsgeschwindigkeit im Herzen wie Diprafenon erheblich weniger negativ inotrop wirksam. 5-Hydroxydiprafenon kann also offensichtlich gefahrloser bei Arrhythmie-Patienten eingesetzt werden, bei denen die Gefahr einer Myokard-Insuffizienz besteht. Der gegenüber Propafenon um mehr als das Sechsfache und gegenüber Diprafenon um das Doppelte verbesserte Sicherheitsfaktor ist dafür ein deutlicher Hinweis. Studien am Ganztier mit Hilfe Ouabain-induzierter ventrikulärer Tachykardie zeigten eine 100%ige Wirksamkeit bei einer Dosis von 0,3 mg pro kg KG i. v. Die entsprechende Dosierung bei Diprafenon betrug 1,2 mg pro kg KG. In diesem praxisnahen Modell zeigte sich also eine vierfach stärkere Wirksamkeit von 5-Hydroxydiprafenon. Bei der Bestimmung der negativen Inotropie am Meerschweinchen-Papillarmuskel konnte bis zu einer Dosis von 10 mg pro kg KG i. v. keine nennenswerte Wirkung auf die Kontraktionskraft gesehen werden. Demgegenüber war bei Diprafenon bereits bei 2 mg pro kg KG ein deutlicher negativer inotroper Effekt nachweisbar. Hier ergibt sich also völlig überraschend eine erhebliche Ausweitung der therapeutischen Breite bei der erfindungsgemäßen Verbindung, da der Abstand zwischen der erwünschten antiarrhythmischen Wirksamkeit und der unerwünschten negativ-inotropen Wirkung ca. 20mal größer ist als bei Diprafenon.
Die Bestimmung der β-Rezeptoren-blockierenden Wirkung erfolgte am isolierten Meerschweinchen-Vorhofmuskel. Hier zeigt sich, daß 5-Hydroxydiprafenon bis zu einer Konzentration von 10 µM keine β-Rezeptoren-blockierende Wirkung besitzt. Auch dies ist eine völlig überraschende Eigenschaft, da Diprafenon bereits in deutlich geringeren Konzentrationen Propranolol-ähnliche β-Rezeptoren-blockierenden Wirkungen aufweist. Das Fehlen der β-Rezeptoren-blockierende Wirkung dürfte erhebliche Vorteile bei der Behandlung von Arrhythmie-Patienten haben.
Das im folgenden beschriebene Verfahren verläuft analog dem der Anmeldung EP-A 75 207.
Ausführungsbeispiel Darstellung der Ausgangsverbindungen a) 2-Hydroxy-5-benzyloxy-acetophenon
15,2 g (100 mmol) 2,5-Dihydroxyacetophenon, 17,1 g (100 mmol) Benzylbromid und 13,8 g (100 mmol) Kaliumcarbonat wurden mit 150 ml Aceton 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz im Vakuum zur Trockne eingeengt, in 100 ml Essigester aufgenommen und mit 1 N Natronlauge ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 110 ml 1 N Salzsäure versetzt und erneut abgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 17,4 g (71,8 mmol); Fp: 67-68°C.
b) 3-Oxo-1-phenyl-3-(2′-hydroxy-5′-benzyloxyphenyl)-propen
24,2 g (100 mmol) 2-Hydroxy-5-benzyloxy-acetophenon, 21,2 g (200 mmol) Benzaldehyd, 100 ml 37%ige Natronlauge und 1000 ml Ethanol wurden zusammengegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Kristallbrei wurde portionsweise unter Rühren in eine Mischung aus 100 ml Eisessig und 900 ml Wasser gegeben. Die Kristalle wurden abgesaugt, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 18,7 g (56,6 mmol); Fp: 100-102°C.
c) 3-Oxo-1-phenyl-3-[2′-(2,3-epoxypropoxy)-4′-benzyloxyphenyl]-propen
33 g (100 mmol) 3-Oxo-1-phenyl-3-(2′-hydroxy-5′-benzyloxyphenyl)- propen, 4 g (100 mmol) Natriumhydroxid, 250 ml Epichlorhydrin und 150 ml 2-Propanol wurden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsprodukt abgekühlt, das gebildete Natriumchlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Rohausbeute: 39,5 g.
d) 3-Oxo-1-phenyl-3-[2′-(2-hydroxy-3-(1′,1′-dimethylpropylamino)-propox-y)-5′-benzyloxyphenyl]-propen
39,5 g 3-Oxo-1-phenyl-3-[2′-(2,3-epoxypropoxy)-4′-benzyloxyphenyl]-propen, 250 ml 1,1-Dimethylpropylamin und 250 ml Methanol wurden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde ohne Reinigung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung in die nächste Stufe eingesetzt. Rohausbeute: 48,3 g.
Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindung 2-(2′-Hydroxy-3′-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy-5-hydroxy-β-phenylpropiophenon-hydrochlorid
48,3 g 3-Oxo-1-phenyl-3-[2′-(2-hydroxy-3-(1′,1′-dimethylpropylamino)- propoxy)-5-benzyloxyphenyl]-propen wurden in 500 ml Methanol gelöst, mit 1 g Pd-Katalysator (10% Pd/C) versetzt und mit 5,5 l Wasserstoff unter Normaldruck hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators wurde die Lösung auf die Hälfte des Volumens unter Vakuum eingeengt und mit 100 ml 2N Salzsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand mit wenig Ethanol versetzt. Im Eisbad bildeten sich Kristalle, die abgesaugt, getrocknet und dann aus Aceton/Ethanol (2/1) umkristallisiert wurden. Ausbeute: 7,2 g (17,2 mmol); Fp: 164-167°C.

Claims (2)

1. 5-Hydroxydiprafenon der Formel I und seine Salze mit Säuren.
2. Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
DE19833348170 1983-07-21 1983-08-05 Expired - Fee Related DE3348170C2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833348170 DE3348170C2 (de) 1983-07-21 1983-08-05

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3326367 1983-07-21
DE19833348170 DE3348170C2 (de) 1983-07-21 1983-08-05
DE19833328376 DE3328376A1 (de) 1983-07-21 1983-08-05 Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3348170C2 true DE3348170C2 (de) 1993-03-11

Family

ID=27191152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19833348170 Expired - Fee Related DE3348170C2 (de) 1983-07-21 1983-08-05

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3348170C2 (de)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3133814A1 (de) * 1981-08-25 1983-03-10 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2-hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy)-w-phenylpropiophenon, dessen herstellung und i.v. und oral zu verabreichendes mittel gegen herzrhythmusstoerungen
EP0075207A2 (de) * 1981-09-18 1983-03-30 BASF Aktiengesellschaft Aminopropanolderivate von 2-Hydroxy-beta-phenyl-propiophenonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3133814A1 (de) * 1981-08-25 1983-03-10 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2-(2-hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy)-w-phenylpropiophenon, dessen herstellung und i.v. und oral zu verabreichendes mittel gegen herzrhythmusstoerungen
EP0075207A2 (de) * 1981-09-18 1983-03-30 BASF Aktiengesellschaft Aminopropanolderivate von 2-Hydroxy-beta-phenyl-propiophenonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0062199A1 (de) N-(4-Aminobenzoyl)-N'-benzylbispidin, seine Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE2160148C2 (de) Arzneimittel und bestimmte Sulfoxide als solche
EP0074014B1 (de) 2-(2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy)-beta-phenylpropiophenon, seine Säureadditionssalze, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel
DE2830884C2 (de)
DE1815808C3 (de) 1 -(Alkanoylaminophenoxy)-3-alkylamino-2-propanole, deren Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis
CH643549A5 (de) N-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazine.
DE2658500C2 (de) Pharmazeutische Präparate mit kardioprotektiver Wirkung
DE3348170C2 (de)
DE19547263C2 (de) Amidinohydrazone vom Benzo[b]furan abgeleiteter Ketone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2609746A1 (de) Piperazinverbindungen sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE2333831C3 (de) l-(2-Benzoyl-äthyl)-2-(4-a- cinnamylpiperazinomethyQ-benzimidazole, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
EP0005732B1 (de) Verwendung von 2-Amino-oxazolo- oder 2-Amino-thiazolo-[5,4-d]azepinen sowie deren Säureadditionssalzen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung bei der Bekämpfung von Angina Pectoris
DE1470074B2 (de) 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bh-benzo eckige klammer auf a eckige klammer zu chinolizine sowie deren acetate und/oder physiologisch vertraegliche saeureadditionssalze sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2939914C2 (de) N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2858813C2 (de)
DE3316155C2 (de)
EP0297435B1 (de) Aminopropanolderivate von 3-(3'-Hydroxyphenyl)-1-propanon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0152556A1 (de) Aminopropanolderivate von substituierten 2-Hydroxy-propiophenonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE1518444C (de) erythro alpha Phenyl beta amino propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arz neimittel
DD283931A5 (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur behandlung von herzrhythmusstoerungen
EP0269985A2 (de) Neue 1-Aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre Herstellung und Verwendung
EP0291663A2 (de) Tert.-Butylamino-3-(phenyl-2'-phenoxy)-1-propanol-2 zur Bekämpfung von Herzarrhythmie
AT295526B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,5-Thiadiazolderivaten und ihren Salzen
EP0296592B1 (de) Aminopropanolderivate von 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT330748B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1- phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
Q172 Divided out of (supplement):

Ref country code: DE

Ref document number: 3328376

8110 Request for examination paragraph 44
8181 Inventor (new situation)

Free format text: PETRIK, GERD SCHUBERT, KLEMENS, DR., 1000 BERLIN, DE

AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 3328376

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee