DE2830884C2

DE2830884C2 -

Info

Publication number: DE2830884C2
Application number: DE2830884A
Authority: DE
Inventors: William E. Kreighbaum; William T. Evansville Ind. Us Comer
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1977-07-13
Filing date: 1978-07-13
Publication date: 1990-01-11
Also published as: IL55115A0; IT7850228A0; HK1385A; DE2830884A1; SE7807700L; NZ187763A; IT1105091B; JPS6340784B2; IE47122B1; AU3770478A; IL55115A; LU79966A1; CH642066A5; NL189946B; SG82584G; AU525064B2; DK156568C; ES471674A1; BE868943A; IE781400L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

Die DE-OS 19 05 881 beschreibt Indolverbindungen der Formel

mit β-Rezeptor-Blocker-Wirkung und günstigem Verhältnis von β-blockierender und negativ ionotroper Wirkung.

Aus der AU-PS 2 53 498 sind Indolverbindungen der Formel

bekannt und beschreibt deren sedative, antikonklusive sowie analgetische Wirkung.

Gegenstand der Erfindung sind Indolderivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze,

worin
X gegebenenfalls am Phenylrest befindliche Substituenten betrifft, die unabhängig voneinander folgende Bedeutungen besitzen können:
Methyl, Trifluormethyl, Amino oder Cyano;
n für die ganzen Zahlen 1 oder 2 steht und die Anzahl der Gruppen X anzeigt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen als antihypertensive Mittel die Besonderheit auf, daß sie β-adrenerge Blockierungswirkung und vasodilatatorische Wirkung vereinigen. Sie sind auch als Antianginamittel, Antistreßmittel, Antiarrhythmiemittel, Antithrombosemittel und zur Behandlung von Zuständen brauchbar, wo es wünschenswert ist, den Sauerstoffbedarf des Herzens zu verringern, wie beispielsweise bei der Postmyocardinfarktbehandlung. Bevorzugte Verbindungen beinhalten eine besonders wünschenswerte Kombination dieser Wirkungen und gegebenenfalls pharmakologische Nebenwirkungen, welche sie für einige der oben aufgeführten Indikationen besonders geeignet machen. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin n gleich 1 ist und X in ortho-Stellung steht, sind als antihypertensive Mittel bevorzugt. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch verschiedene Tiermodellversuche gezeigt werden, wie durch die Antagonismuswirkung gegen Isoproterenol bei der unbetäubten Ratte bei oraler Behandlung (adrenerge β-Rezeptor-Blockierung), bei der spontan hypertensiven Ratte (antihypertensive Wirkung), durch Hinterbeinpräparation beim Hund (vasodilatatorische Wirkung), Ouabain-induzierter ventrikulärer Tachycardie beim Hund (antiarrhythmische Wirkung), bei Hunden, bei denen die Koronararterie verschlossen wurde (antiarrhythmische Wirkung), in vitro durch photometrische Bestimmung der Blutplättchenaggregation in plättchenreichem Plasma nach Behandlung mit einem thrombogenen Mittel wie Adenosindiphosphat oder Kollagen (antithrombogene Wirkung) und mit Hilfe verschiedener anderer Tier- und Labormodellversuche.

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Strukturformeln sowie deren Säureadditionssalze. Für medizinische Zwecke sind die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze bevorzugt. Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche Salze, bei denen das Anion nicht wesentlich zu der Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt und sind als solche die pharmakologischen Äquivalente der Basen der vorstehenden allgemeinen Strukturformeln. In einigen Fällen haben die Salze physikalische Eigenschaften, welche sie für pharmazeutische Formulierungen geeigneter machen, beispielsweise was die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Eignung zum Pressen von Tabletten etc. anbelangt, oder auch die Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit welchen die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden können. Säureadditionssalze, welche den vorstehenden Kriterien hinsichtlich pharmazeutischer Verträglichkeit, beispielsweise der Toxizität, nicht genügen, sind manchmal als Zwischenprodukte zur Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen oder für andere chemische Synthesezwecke, wie der Trennung optischer Isomerer brauchbar. Solche Salze fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Base der vorstehenden Strukturformel mit der Säure, vorzugsweise in Lösung, umsetzt. Sie können auch durch Metathese oder Behandeln mit einem Anionenaustauscherharz hergestellt werden, wobei man das Anion eines Salzes der Substanz durch ein anderes Anion ersetzt, wobei die Bedingungen derart sind, daß die Abtrennung der ungewünschten Spezies möglich ist, wie beispielsweise durch Ausfällen aus einer Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Eluieren von oder Retention an einem Anionenaustauscherharz. Zur Salzbildung geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, Isäthionsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glucosaccharinsäure, Palmitinsäure, Heptansäure, Oxalsäure, Cyclaminsäure und andere Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Strukturformel enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Propanolamin-Seitenkette und kommen sowohl als optisch aktive Isomere als auch als racemische Mischungen davon vor. Die Erfindung umfaßt sowohl die optisch aktiven als auch die racemischen Formen.

Die Auftrennung der racemischen Mischungen zur Herstellung der optisch aktiven Isomeren der vorstehenden Verbindungen erfolgt beispielsweise, indem man ein Salz mit einer optisch aktiven Säure bildet, von denen dem Fachmann viele bekannt sind, wie optisch aktive Weinsäure, Mandelsäure, Cholsäure, O,O-di-p-Toluoylweinsäure und O,O-Dibenzoylweinsäure, oder anderen für diesen Zweck herkömmlich verwendeten Säuren. Die Erfindung umfaßt somit die Produkte in der Form der verschiedenen racemischen Gemische und, wo es angebracht erscheint, in Form der optisch aktiven Isomeren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden systemisch in einer wirksamen, nicht toxischen Menge an Säuger verabreicht, welche unter Krankheitszuständen leiden, die sich aus übermäßiger Stimulierung der adrenergen β-Rezeptoren ergeben, oder auch an Säuger, welche Vasodilatation benötigen oder unter Hypertension leiden. Unter wirksamer Dosis versteht man eine Dosis, welche eine adrenerge β-Blockerwirkung, eine Vasodilatation oder eine antihypertensive Wirkung bei dem betroffenen Lebewesen ausübt, ohne daß ungewollte toxische Nebenwirkungen auftreten. Unter systemischer Verabreichung versteht man sowohl orale als auch parenterale Verabreichung. Beispiele für parenterale Verabreichung sind intravenöse Injektion oder Infusion und intraperitoneale, intramuskuläre oder subkutane Injektionen. Es kann auch eine rektale Verabreichung mittels Salben oder Zäpfchen angewandt werden. Die Dosierung beträgt abhängig von der Verabreichungsart von etwa 0,1 µg bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon.

Akute Toxizitätswerte, gemessen bei der oral behandelten Maus, liegen im Bereich einer ALD₅₀ von 250 mg/kg bis <2000 mg/kg Körpergewicht, wobei nicht letale Anzeichen der Medikamentwirkung, wie Stimulierung oder Depression des zentralen Nervensystems, Mydriasis oder Tränenfluß ab etwa ½ bis ¹/₁₀ dieser Dosis auftreten.

Die Kombination der pharmakologischen Eigenschaften der Verbindung gemäß Beispiel 5 1-[[2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyl äthyl]-amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-Hydrochlorid zeigt an, daß sie besonders zur Verwendung als antihypertensives Mittel geeignet ist. Sie hat die fünffache adrenerge β-Blockerwirkung von Propanolol, wie dies durch orale Verabreichung an Ratten und anschließende Behandlung der Tiere mit Isoproterenol gezeigt wurde. Letztgenannte Verbindung ist ein bekanntes adrenerges β-Rezeptor-Stimulans, welches eine Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks bewirkt. Diese Wirkungen von Isoproterenol werden durch adrenerge β-Blocker antagonisiert, und die oben angegebenen relativen Wirksamkeitswerte werden mittels Regressionsanalyse der logarithmischen Dosis-Ansprechwerte für die beiden Verbindungen aufgestellt. Bei der therapeutischen Anwendung sind die Größe und die Häufigkeit der Dosierung abhängig von der Verabreichungsart und reicht von 0,2 mg bei der intravenösen Verabreichung bis zu etwa 100 mg oral beim Menschen.

Die Verbindung gemäß dem Beispiel 5 unterscheidet sich von anderen adrenergen β-Blockern dadurch, daß sie bei der Senkung des Blutdruckes der spontan hypertensiven Ratte wirksam ist. Wenngleich adrenerge β-Blocker in der Humanmedizin inzwischen verbreitet zur Behandlung von Hypertension verwendet werden, so ist ihr Wirkungsmechanismus unbekannt, und ihre antihypertensive Wirkung kann in den meisten Fällen durch diesen Tierversuch nicht nachgewiesen werden. Verwendet man die erfindungsgemäße Verbindung, so ergibt sich bei der spontan hypertensiven Ratte eine Verringerung des Blutdrucks um 25 mm Hg bei einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung, wobei die Herzfrequenz nur minimal verringert wird. Dies wird als Beweis für die Brauchbarkeit bei Hypertensionsindikationen angesehen, wo andere adrenerge β-Blocker unwirksam oder weniger wünschenswert sind.

Die Verbindung gemäß Beispiel 5 verursacht auch eine Reduktion des Blutdrucks, wenn man sie intravenös an anästhetisierte Hunde in einer Dosis von 3,33 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Sie zeichnet sich weiter dadurch aus, daß sie nicht die Herzfrequenz oder die rechte ventrikuläre Kontraktionskraft vermindert, wie dies bei vielen anderen bekannten β-Blockern der Fall ist. Die Substanz zeigt sowohl positive inotrope als auch positive chronotrope Wirkung, und diese Wirkungen zeigen sich sogar, wenn das Tier zuerst mit einem adrenergen β-Blocker wie Sotalol behandelt wurde. Der pulmonäre Arteriendruck bleibt im wesentlichen unverändert, während der Aortablutstrom und die gesamte periphere Resistenz vermindert werden, wobei all die vorgenannten Wirkungen am anästhetisierten Hund gemessen wurden.

Die Verbindung des Beispiels 5 besitzt vasodilatorische Wirkung, was wohl teilweise ihre besondere antihypertensive Wirkung bedingt. Bei der anästhetisierten, ganglienblockierten (mit Chlorisondamin-chlorid) in Angiotension gehaltenen Ratte üben unmittelbar wirkende Vasodilatoren wie Diazoxid eine blutdrucksenkende Wirkung aus. Die Verbindung gemäß Beispiel 5 der vorliegenden Erfindung ist hinsichtlich der Wirkung bei diesem Test dem Diazoxid äquivalent. Die vasodilatatorische Wirkung kann auch durch Pump-Perfusion am Hinterbein von Hunden gezeigt werden, wo Perfusionsdosen von 0,03 bis 1,0 mg/Min. verwendet werden. Nach oraler Verabreichung an Ratten zeigt sich eine Verringerung des Urinvolumens und eine Abnahme der Natriumionenausscheidung, was für vasodilatatorische Verbindungen typisch ist.

Die antithrombogene Wirkung der Verbindung des Beispiels 5 zeigt sich anhand ihrer Fähigkeit, die Blutplättchenaggregation in vitro in plättchenreichem Plasma nach Verabreichung von ADP oder Kollagen zu verringern. Die in-vitro-Aktivität dieser Verbindung entspricht der von Suloctidil oder Papaverin.

Es ist ein Risiko, vorwiegend adrenerge b-Blocker bei Patienten anzuwenden, welche unter nicht-allergischen Bronchospasmen leiden, da diese Mittel dazu neigen, einen Asthmaanfall hervorzurufen oder den Patienten für die Behandlung mit adrenergen β-Blockern wie Isoproterenol, welche bei der Behandlung akuter Anfälle verwendet werden, refraktär zu machen. Die Verbindung des Beispiels 5 wirkt nicht bronchospastisch, was sich dadurch zeigt, daß sie den Lungenventrikeldruck nicht reduziert und bei intravenöser Verabreichung von 0,5 mg/kg Körpergewicht die Reaktion sensitivierter Ratten auf immunologisch induzierte Bronchienverengung nur wenig erhöht. Dagegen verringert Propanolol bei einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht, intravenös verabreicht, den Lungenatmungsdruck und bewirkt bei Ratten, welche immunologisch hinsichtlich Bronchienkonstriktion sensitiviert wurden, eine akute broncho-spastische Reaktion.

Bei der Herstellung der pharmazeutischen Mittel, welche die Verbindungen der Formel I in Form von Dosiseinheiten enthalten und zur oralen Verabreichung bestimmt sind, mischt man die Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen, und preßt sie zu Tabletten. Die Tabletten können ohne Überzug verwendet oder mittels bekannter Verfahren überzogen werden, um die Zersetzung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine über eine längere Zeitdauer anhaltende Wirkung zu erzielen. Sind überzogene Tabletten erwünscht, so kann der wie oben beschrieben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, welche gegebenenfalls Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxyd oder dergleichen enthalten kann. Die Tabletten können auch mit einem Lack, gelöst in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder in einer Lösungsmittelmischung, überzogen werden, und gewünschtenfalls kann man diesem Überzug auch Farbstoffe zufügen.

Bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln, welche aus Gelatine und beispielsweise Glycerin oder dergleichen bestehen, wird der aktive Bestandteil mit einem Pflanzenöl gemischt und auf herkömmliche Weise verkapselt. Hartgelatinekapseln können Granulate des aktiven Bestandteils mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, welche die Verbindung in Mischung mit einer neutralen Fettbase enthalten oder in Form von rektalen Gelatinekapseln mit einer Mischung von Pflanzenöl oder Paraffinöl.

Flüssige, zur oralen Verabreichung geeignete Präparate sind Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche etwa 0,2 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten.

Zur Injektion geeignete Mittel sind wäßrige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, welche auf einen physiologisch verträglichen pH-Wert eingestellt sind.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man geeignete Ausgangsmaterialien nach bekannten Verfahren behandelt. Repräsentative bekannte Verfahren zur Herstellung von Aryloxypropanolaminverbindungen sind in den nachstehenden Patentschriften beschrieben: kanadisches Patent Nr. 8 34 751 und US-PS 39 84 436. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach dem nachstehenden Reaktionsschema:

In diesem Reaktionsschema steht Ar für die Gruppen

wie sie in Anspruch 1 für die Formel I definiert sind, und B wird durch die Formeln III und IV definiert, worin R eine Niedrigalkylgruppe mit 4 oder weniger C-Atomen bedeutet. Bevorzugt sind die Reaktionen (1) und (2), wobei man in Stufe (1) die geeignet substituierte Phenolverbindung Ar-OH mit Epichlorhydrin in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Amins umsetzt und anschließend mit einem wäßrigen Alkalimetallhydroxyd behandelt, oder die Reaktion in einem wäßrigen Alkalimetallhydroxyd-Reaktionsmedium durchführt, wodurch der Aminkatalysator nicht benötigt wird. Man erhält in Stufe (1) einen Ar-Epoxypropyläther, welcher in Stufe (2) mit 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin umgesetzt wird, wobei man dann, abhängig von der Art des verwendeten Ar-OH-Ausgangsmaterials eine Verbindung der Formel I erhält. Jede der Stufen (1) oder (2) kann leicht mit herkömmlicher Laboratoriums- oder Fabrikausstattung unter angenehmen Arbeitsbedingungen durchgeführt werden.

Erhitzt man Epichlorhydrin in einem im wesentlichen molaren Überschuß mit einem Phenol Ar-OH, welches einen oder zwei Tropfen Piperidin als Katalysator enthält, über Nacht in einem Dampfbad, so erfolgt die in Stufe (1) dargestellte Kondensation. Es ergibt sich auch etwas von dem entsprechenden Halogenhydrinzwischenprodukt und wird ohne Isolierung durch Behandlung der Mischung mit wäßrigem Alkalimetallhydroxyd in das gezeigte Oxiran überführt. Alternativ können das Phenol Ar-OH und Epichlorhydrin in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines verdünnten wäßrigen Alkalimetallhydroxyds umgesetzt werden, um die saure Ar-OH-Gruppe bei Raumtemperatur zu neutralisieren, wobei sich dann das gewünschte Zwischenprodukt

ergibt.

Stufe (2) besteht einfach darin, daß man das in Stufe (1) hergestellte Oxiranzwischenprodukt mit 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyl-äthylamin entweder unverdünnt oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umsetzt. Es ist kein Katalysator oder Kondensationsmittel erforderlich. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehört 95%iges Äthanol, es können aber auch andere reaktionsinerte organische Flüssigkeiten verwendet werden, in denen die Reaktionspartner löslich sind. Dazu gehören, ohne daß diese Aufzählung einschränkend sein soll, Benzol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Butanol, Hexanol, Methanol, Dimethoxyäthan, Äthylenglycol etc. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen ungefähr 60°C und 200°C.

Eine weitere Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man das wie oben definierte Ausgangsmaterial Ar-OH mit einem Reaktionsteilnehmer der Formel

entsprechend der Reaktion (3) des obigen Schemas umsetzt, wobei man ein Zwischenprodukt erhält, das durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in das Endprodukt überführt wird. Der Substituent B in dem in Stufe (3) verwendeten Reaktionsteilnehmer ist eine Gruppe, wie durch die Formeln III oder IV gezeigt, welche mit der phenolischen Hydroxylgruppe Ar-OH reagiert, so daß in das Produkt zuerst eine Propanolaminseitenkette eingeführt wird.

Die Reaktionsteilnehmer für Stufe (3), worin B der Formel III entspricht, werden hergestellt, indem man das N-Benzylderivat von 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin herstellt und dieses mit Epichlorhydrin unter Anpassung des von L. Villa et al., Il. Farmaco. Sci. Ed., 24, (3) 349 (1969) beschriebenen Verfahrens umsetzt.

Die Reaktionspartner, worin B der Formel IV entspricht, werden durch reduktive Alkylierung von 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin mit Glycerinaldehyd nach bekannten Verfahren, z. B. unter Verwendung von 5%igem Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator in Wasserstoffatmosphäre mit Methanol oder anderen geeigneten, nicht-reaktiven Flüssigkeiten als Lösungsmittel, hergestellt. Setzt man eine optisch aktive Form von Glycerinaldehyd ein, so erhält man ein optisch aktives Endprodukt der Formel I. Das Aminopropandiol, das sich bei der vorstehenden reduktiven Alkylierung ergibt, wird dann in die gewünschte 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthyloxazolidinon-Verbindung überführt, worin B der Formel IV entspricht, indem man mit Formaldehyd unter Verwendung von 37%igem wäßrigem Formaldehyd in Benzol bei Rückflußtemperatur und unter ständigem Abdestillieren des Wassers umsetzt. Durch Veresterung mit einem Alkansulfonylchlorid der Formel RSO₂Cl, worin R für eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, wird die nötige Gruppe eingeführt, welche mit Ar-OH reagiert.

Das in Stufe (3) hergestellte Zwischenprodukt, worin B der Formel III entspricht, wird in Stufe (4) in ein Produkt der Formel I überführt, indem man auf bekannte Weise debenzyliert, beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder Umsetzung mit Natrium in flüssigem Ammoniak. Die in Stufe (3) hergestellten Zwischenprodukte, worin B der Formel IV entspricht, werden in Stufe (4) durch milde, saure Hydrolyse in die Produkte der Formel I überführt. In diesem Fall muß vorsichtig verfahren werden, um eine Zersetzung des Reaktionsteilnehmers zu vermeiden, da der 3-Indolyl-Substituent säureempfindlich ist.

Geeignet sind wäßrige, anorganische Säuren in einer Konzentration von 0,1 N bis 1 N bei Temperaturen von 20 bis 100°C. Das Produkt wird in Form der freien Base aus der Hydrolysemischung gewonnen, indem man neutralisiert und den Niederschlag sammelt.

Das verwendete 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin wird nach dem Verfahren von H. R. Snyder, et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 3140 (1947) aus 3-Indolylmethyldimethylamin und 2-Nitropropan und Reduktion des erhaltenen 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethylnitroäthans hergestellt.

In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in °C gemessen. Die Schmelzpunktwerte sind, wo angegeben (korr.), nach den U.S.P.-Verfahren korrigiert. Die Kernresonanzspektren (NMR) geben die chemische Verschiebung (δ) in parts per million (ppm) an, bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als Vergleichsstandard. Die relative Fläche der verschiedenen Verschiebungen entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome des speziellen funktionellen Typs im Molekül, und die Art der Verschiebung wird hinsichtlich ihrer Multiplizität bezeichnet als: breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m), Dublett (d), Triplett (t) oder Quadruplett (q), wobei die Kopplungskonstanten (J), falls angebracht, angegeben sind. Die Daten sind wie folgt aufgeführt:
NMR (Lösungsmittel): δ (relativer Bereich, Multiplizität, J-Wert).

Als Abkürzungen werden verwendet: MeOH (Methanol), DMSO-d₆ (Deuterodimethylsulfoxyd), i-PrOH (Isopropanol), abs. EtOH (absolutes Äthanol), EtOAc (Äthylacetat), EtOH (95% Äthanol), i-PrOH (Isopropanol), i-PrOAc (Isopropylacetat), i-Pr₂O (Di-isopropyläther), d (decomposition [Zersetzung]). Andere verwendete Abkürzungen sind bereits allgemein bekannt. Die Angaben bezüglich der Infrarotspektren (IR) umfassen nur die Absorptionswellenzahlen (cm⁻¹), welche zur Identifizierung funktioneller Gruppen von Wert sind. Bei allen IR-Spektraldaten wird zur Bestimmung KBr als Verdünnungsmittel verwendet. TMS wird als interne Standard verwendet. Die Werte der Elementaranalysen sind als Gewichtsprozent angegeben.

Beispiel 1 (Zwischenverbindung) 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethylethylamin

Eine Mischung von Gramin (120,0 g, 0,60 Mol), 2-Nitropropan (443 ml) und NaOH (28,8 g, 0,72 Mol) wird unter Rühren und unter Stickstoff allmählich bis zum Rückfluß erhitzt. Nach 6,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß läßt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und verdünnt sie anschließend mit 600 ml 10%iger wäßriger Essigsäure. Die Mischung wird mit 1,5 l Äther extrahiert, und die organischen Phasen werden mit Wasser (4×500 ml) gewaschen. Einengen der Ätherlösung im Vakuum ergibt ein Öl, das in 500 ml 95%igem Äthanol gelöst wird. Diese Lösung wird mit 300 ml Wasser verdünnt (Animpfen und Kratzen zu Beginn des Verdünnens verhindert, daß das Produkt aus Öl ausfällt). Nach dem Abkühlen wird der gelbe Feststoff abfiltriert, wobei man 105 g (70%) der Nitrozwischenverbindung mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 74°C erhält.

Man löst die Nitroverbindungen in 1,3 l 95%igem Äthanol und gibt Raney-Nickel (70 g, mit Äthanol gewaschen) zu. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluß und tropft eine Lösung von 85%igem Hydrazin-Hydrat (116 g, 2,3 Mol) in 95%igem Äthanol (110 ml) so zu, daß die Lösung leicht am Rückfluß gehalten wird. Man erhitzt die Mischung anschließend weitere 1,5 Stunden unter Rückfluß, kühlt und filtriert. Einengen des Filtrats liefert das Rohprodukt als Feststoff. Eine Lösung des Feststoffs in 400 ml Ethylacetat wird mit 500 ml Isopropyläther verdünnt und gekühlt. Der ausgefallene weiße Feststoff wird abfiltriert, wobei man 91 g (100%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 122-126° erhält. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Beispiel 2 (Zwischenverbindung) 2-[(2,3-Epoxy)propoxy]benzonitril

Eine Lösung von 2-Cyanophenyl (25,0 g, 0,21 Mol), Epichlorhydrin (117 g, 1,26 Mol) und Piperidin (10 Tropfen) wird unter Rühren in einem Ölbad 2 Stunden auf 115 bis 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend eingeengt (90°/30 mm), um unumgesetztes Epichlorhydrin zu entfernen. Der Rückstand wird mit Toluol verdünnt und zweimal zur Trockene eingeengt, um die letzten Spuren flüchtigen Materials zu entfernen. Der ölige Rückstand wird in 263 ml THF aufgenommen, und die Lösung wird mit 263 ml 1 N NaOH eine Stunde bei 40-50°C gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das mit der wäßrigen Phase zusammengegeben wird. Man extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt (MgSO₄) und engt ein, wobei man 36,6 g (100%) eines Öls erhält, das langsam zu einem wachsartigen Feststoff kristallisiert. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Beispiel 3 2-[2-Hydroxy-3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]amino]propoxy]- benzonitril-Hydrochlorid

Eine Lösung von 2-[(2,3-Epoxy)propoxy]benzonitril (18,3 g, 0,10 Mol) und 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethylethylamin (15,2 g, 0,08 Mol) in 500 ml absolutem Ethanol wird über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Konzentrieren der Reaktionsmischung auf etwa 200 ml und Animpfen beginnt das Rohprodukt auszufallen. Die Mischung wird anschließend abgekühlt, und der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 24,8 g der freien Base aus weißem Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 123°C erhält. Das Rohprodukt wird in 400 ml siedendem Methanol gelöst, und die Lösung wird unter Rühren gekühlt, wobei als Nebenprodukt 1,1′-[[1,1-Dimethyl-2-(1H- indol-3yl)ethyl]imino]bis[3-(2-cyanophenoxy)-2-propanol] ausfällt. Das Nebenprodukt wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei man 2,2 g mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 187°C erhält. Das Methanolfiltrat wird anschließend zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wird in 200 ml Isopropanol gelöst und mit ethanolischer HCl angesäuert. Nach Animpfen und 18stündigem Stehen in der Kälte fällt das Produkt als kristallines Hydrochlorid an. Nach dem Abfiltrieren erhält man 19,8 g des Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 179-183°C. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Ethanol erhält man 15,5 g (48%) eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 185-187°C. Das Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel (CH₂Cl₂ : CH₃OH : NH₄OH=9 : 10 : 1) zeigt einen einzigen Fleck (R_f=0,5.

Elementaranalyse:
Gefunden: C 65,91; H 6,64; N 10,46

NMR (DMSO-d₆): 1,32 (6,s), 3,24 (4,m), 4,32 (3,m), 6,06 (1,bs), 7,38 (9,m), 8,90 (1,bs), 9,32 (1,bs), 11,18 (1,bs)
IR: 750, 1110, 1260, 1290, 1450, 1490, 1580, 1600, 2230 und 2980.

Verbindungen der Formel I

Beispiel 4 und 5

Beispiel 6 Tabletten

Man vermischt die nachfolgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsteilen nach herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren, wodurch man eine Tablettengrundlage erhält.

Bestandteil
Menge
Lactose
79
Maisstärke	10
Talkum	6
Traganth	4
Magnesiumstearat	1

Diese Tablettengrundlage mischt man mit soviel 1-[[2-(3-Indolyl)- 1,1-dimethyläthyl]-amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-Hydrochlori-d (Beispiel 5), daß man Tabletten erhält, welche 10, 20, 40, 80, 160 und 320 mg aktiven Wirkstoff enthalten, und preßt sie in einer herkömmlichen Tablettenpresse.

Beispiel 7 Trocken gefüllte Kapseln

Die nachstehenden Bestandteile mischt man auf herkömmliche Weise in den angegebenen Gewichtsteilen.

Bestandteil
Menge
Lactose, USP
50
Stärke	5
Magnesiumstearat	2

Dann gibt man soviel 1-[[-2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthyl]- amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-Hydrochlorid (Beispiel 5) zu der Mischung, daß man Kapseln erhält, welche 10, 20, 40, 80, 160 und 320 mg aktiven Bestandteil, abgefüllt in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe, enthalten.

Beispiel 8 Lösung

Man stellt eine Lösung von 1-[[2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthyl]- amino]-3-(2-methylphenoxy)-2-propanol-Hydrochlorid (Beispiel 5) aus folgenden Bestandteilen her:

Bestandteil
Menge
aktiver Bestandteil\|20 g
Saccharose, USP	400 g
Sorbit, USP	100 g
Bentonit	20 g

Geschmacksstoffe, soviel wie erforderlich, mit Wasser auffüllen auf 1 Liter.

Jeder Milliliter dieser Lösung enthält etwa 20 mg aktives Material.

Wendet man die Verfahren gemäß Beispiel 2 oder andere herkömmliche Verfahren bei geeigneten Phenolen an, so erhält man die nachstehenden Oxirane, die man dann durch Umsetzung mit 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthylamin gemäß dem Beispiel 3 in die entsprechenden Verbindungen der Formel I überführt.

Pharmakologischer Test

Einige erfindungsgemäße Verbindungen und eine Verbindung des Standes der Technik wurden nachfolgend hinsichtlich ihrer β-Blockierungswirkung, der antihypertensiven Wirkung und der Toxizität verglichen. Folgende Verbindungen kamen zur Anwendung:

Erfindungsgemäße Verbindungen:
Verbindung A: Verbindung des Beispiels 5
Verbindung B: Verbindung des Beispiels 3
Verbindung C: Verbindung des Beispiels 9
Verbindung D: Verbindung des Beispiels 10
Verbindung E: Verbindung des Beispiels 11

Verbindung des Standes der Technik:
Propanolol.

Versuchsdurchführung 1. β-Blockierungswirkung

Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 275-400 g werden durch Metofaninhalation anästhesiert. Die rechte femorale Arterie und Vene wurden chirurgisch freigelegt. In die Blutgefäße wird eine PE10-Kanüle eingeführt und mit dem umgebenden Muskelgewebe vernäht. Das freie Ende der Kanüle wird mit einer PE60-Kanüle verbunden, die subkutan über einen Metalltrokar durch die Haut zwischen den Schulterblättern nach außen führt, wo sie mit Hautklammern befestigt wird. Die Kanüle wird mit heparinisierter Kochsalzlösung (200 Einheiten Heparin-Natrium/ml) gefüllt und mit Metallstopfen verschlossen. Die Femoralwunde wird mit Hautklammern verschlossen, und das Tier wird in den Käfig zurückgebracht.

Vierundzwanzig bis 72 Stunden nach diesem Eingriff und nach 18 Stunden ohne Futter bringt man die bewußtlose Ratte in einen rechteckigen Drahtkäfig, der Metalleinsätze aufweist, um die Bewegungsfreiheit einzuschränken. Die arterielle Kanüle wird mit einem mit heparinisierter Kochsalzlösung gefüllten Druckwandler zur elektronischen Aufzeichnung des Blutdrucks verbunden. Die Herzfrequenz wird direkt durch Pulsmessung bestimmt. Die venöse Kanüle wird mit einem PE60-Schlauch verbunden, über den intravenös 0,5 ml/kg Dosen einer Lösung der Agonisten Isoproterenol × HCl, 0,32 µg/kg und Phenylephrin × HCl, 7,5 µg/kg in Kochsalz verabreicht werden.

Nach einer mindestens 30minütigen Erholungszeit wird das Ansprechen der Tiere auf Isoproterenol (1. Injektion) und Phenylephrin (das 7,5 Minuten nach Isoproterenol verabreicht wird) vor Verabreichung der zu bestimmenden Substanz festgestellt. 8 bis 10 Minuten nach der Injektion von Phenylephrin wird der Ratte die zu testende Verbindung (in wäßriger Lösung oder in Methocelsuspension) oral in einer Dosis von 5 ml/kg verabreicht (3 bis 5 Minuten). Der Blutdruck und die Herzfrequenz werden eine Stunde nach Verabreichung der zu testenden Verbindung bestimmt. Das Ansprechen auf die i.v. verabreichten Agonisten wird 2 und 4 Stunden nach Verabreichung der zu testenden Verbindung bestimmt.

Der Antagonismus der zu testenden Verbindung gegenüber Isoproterenol (b-Blockierung) und/oder Phenylephrin (α-Blockierung) wird durch Vergleich des kardiovaskulären Ansprechens auf die Agonisten vor und nach Verabreichen der zu testenden Verbindung bestimmt. Das Ansprechen auf Isoproterenol wird gemessen als (a) Erhöhung der Herzfrequenz (β₁-response), die 10 Sekunden nach Injektion des Agonisten erfolgt, und (b) maximale Senkung des diastolischen Blutdrucks (β₂-response), die üblicherweise 8 bis 12 Sekunden nach der Injektion von Isoproterenol erfolgt.

Das Ansprechen auf Phenylephrin wird bestimmt als maximale Erhöhung des systolischen Blutdrucks, die üblicherweise 4 bis 6 Sekunden nach Injektion des Agonisten erfolgt.

Die intrinsischen kardiovaskulären Effekte der zu testenden Verbindungen werden bestimmt durch Vergleich des Blutdrucks und der Herzfrequenz vor der oralen Verabreichung der zu testenden Verbindung mit den Daten, die man 1, 2 und 4 Stunden nach Verabreichung der zu testenden Verbindung erhält.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die β-adrenerge Blockierungswirkung ist ausgedrückt als relative Wirksamkeit, d. h. als das Verhältnis der Dosis an Testverbindung zu der Dosis an Propranolol, die erforderlich ist, um die gleiche Blockierungswirkung zu erzielen.

2. Antihypertensive Wirkung

Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung wurden Ratten mit einem Gewicht von 275 bis 375 g verwendet, die in einer auf 39°C geheizten Kammer zur Erweiterung der Schwanzarterie 15 bis 20 Minuten vorgewärmt wurden. Jede Ratte wurde dann bei 39°C in einem Käfig gehalten, wobei ein pneumatischer Sensor und eine Abklemmvorrichtung an der Basis des Schwanzes befestigt ist. Zur Aufzeichnung des Blutdruckes wurde ein pneumatischer Druckwandler eingesetzt, die Herzfrequenz wurde mittels eines Kardiotachometers bestimmt. Zur Bestimmung des systolischen Blutdrucks wurde der Blutfluß an der Schwanzbasis unterbrochen. Die Messungen wurden 5mal wiederholt und der Mittelwert gebildet.

Die zu testenden Verbindungen wurden in einem Träger aus 0,25% Methocel in Wasser gelöst oder suspendiert und über eine Magensonde in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. Die Messungen wurden 2 und 4 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung vorgenommen und die erhaltenen Werte mit den Werten verglichen, die man vor Verabreichung der Testverbindung erhielt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Es ist ersichtlich, daß Propranolol, das ein anerkanntes Mittel des Standes der Technik ist, zwar β-adrenerge Wirkung, aber keine vasodilatorische Wirkung besitzt.

Dagegen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichzeitig β-adrenerge Blockierungswirkung und vasodilatorische Wirkung auf.

Darüber hinaus ist auch die β-adrenerge Blockierungswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen für sich genommen wesentlich größer als diejenige von Propranolol. Dieser Vorteil wird auch nicht durch die teilweise etwas höhere Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen in Frage gestellt. Dies ergibt sich nämlich, wenn man den Toxizitätsfaktor errechnet, also den Faktor, um den die erfindungsgemäßen Verbindungen toxischer sind als Propranolol.

Das Verhältnis von relativer Blockierungswirkung zu Toxizitätsfaktor ist nämlich, wie nachfolgend aufgeführt:

Verbindung
A: 10 : 4 = 2,5
B: 5 : 4 = 1,25
C: 10 : 8 = 1,25
D: 10 : 8 = 1,25
E: 3 : 1 = 3
Propranolol: 1

stets größer als 1 und damit dem Stand der Technik überlegen.

In der neuen Tabelle wurde die β-adrenerge Blockierungswirkung auch durch fiktive ED₅₀-Werte ausgedrückt. Für Propranolol wurde dabei ein Wert von 100 mg/kg angenommen. Die Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen A-C wurden daraus entsprechend der relativen Blockierungswirkung errechnet. In der Spalte neben den LD₅₀-Werten wurde das Verhältnis ED₅₀/LD₅₀ errechnet. Daraus wurde die relative Wirksamkeit entsprechend der in der Fußnote 1 angegebenen Gleichung errechnet. Es ist ersichtlich, daß die relative Wirksamkeit, die nunmehr unter direkter Miteinbeziehung von ED₅₀-Werten erstellt wurde, exakt den oben angegebenen Verhältniszahlen entspricht.

Das genau gleiche Ergebnis erhält man, wenn man in üblicher Weise den therapeutischen Index berechnet und daraus den relativen therapeutischen Index gemäß der Gleichung in Fußnote 2 bildet, vgl. die beiden letzten Spalten der neuen Tabelle.

Die pharmakologische Versuchsanordnung ist in folgenden Publikationen beschrieben:

a) Weeks, J. R. and Jones, J. A., Proc. Soc. Exp. Bio and Med., 104, p 646, 1960
b) Stanton, H. C., and White, J. B., Arch. Inth. Pharmacosynamics, 154, P. 351 u. ff., 1965

Claims

1. Indolderivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, worin
X am Phenylrest befindliche Substituenten betrifft, die unabhängig voneinander folgende Bedeutungen besitzen können:
Methyl, Trifluormethyl, Amino oder Cyano,
n für die ganzen Zahlen 1 oder 2 steht und die Anzahl der Gruppen X anzeigt.

2. 1-[[2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyläthyl]-amino]-3-(2-methyl phenoxy)-2-propanol sowie dessen Hydrochlorid.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin X_n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungsmöglichkeiten hat,
entweder zuerst mit Epichlorhydrin und anschließend mit einer Verbindung der Formel: umsetzt oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin B für oder für worin R eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt,
steht, umsetzt.

4. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2 in einem pharmazeutischen Träger enthält.