DE2434911A1 - Phenylaethylamin-derivate - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE
DR.-ING. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER
8 MÜNCHEN β. 19· Juli
Mappe 23 579 - Dr. K/by
Case PH 26 310
Case PH 26 310
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien
Phenyläthylamin-Derivate
Priorität: 19.7.73 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf neue Phenyläthylamin-Derivate, welche eine kardiale oder periphere ß-adrenergetische
Stimulierungsaktivität besitzen.
Gemäß der Erfindung werden neue Phenyläthylamin-Derivate der Formel
2^\ ^ Q-CH2NH-A-X-Y-R1
N=I=/
409 8B6/U77
vorgeschlagen, worin A für ein Alkylenradikal mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen steht, Q für ein Carbonylradikal (-C0-) oder ein Hydroxymethylenradikal (-CHOH-) steht, R1 für ein
Alkyl- oder Cyclpalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel
R12
2 3 12 13
steht, R , R , R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom",
ein Hydroxy-, Amino- oder Hydroxymethylradikal, ein Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino- oder Alkansulfonamidoradikal mit' jeweils
bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, X für eine Amidgruppierung
steht und Y für eine direkte Bindung oder für ein Alkylen-, Alkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal
mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Iminoradikal (-HH-) oder für ein Radikal der Formel -NR -, worin
R die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht. Gemäß der Erfindung werden, weiterhin die Säureadditionssalze davon
vorgeschlagen.
Es ist zu beobachten, daß ein.erfindungsgemäßes Phenyläthylamin-Derivat,
worin Q für das Radikal der Formel -CHOH- steht, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich
das Kohlenstoffatom der genannten -CHOH-Gruppe, aufweist,
und daß es deshalb in einer racemischen und in optisch aktiven Formen existieren kann* Es wird darauf hingewiesen,
daß die Erfindung die racemische Form eines solchen Phenyläthylamin-Derivats
wie auch jede optisch aktive Form umfaßt, die eine ß-adrenergetische Stimulierungsaktivität besitzt.
Es ist allgemein bekannt, wie eine racemische Verbindung
409886/U7 7
in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden kann und
wie die ß-adrenergetische Stimulierungsaktivität dieser
Formen bestimmt werden kann. Es wird darauf hingewiesen, daß die ß-adrenergetische Stimulierungsaktivität üblicherweise
in derjenigen optisch aktiven Form überwiegt, welche
die absolute "R"-Konfiguration der genannten -CHOH-Gruppe
aufweist.
Ein geeigneter Viert für das Alkylenradikal A ist beispielsweise ein Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Hexamethylen-
oder 1-Methyläthylenradikal. A ist vorzugsweise ein Äthylen- oder 1-Methyläthylenradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-,
Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal.
Ein geeigneter Wert für R2, R?, R12 oder R1^,.wenn es für
ein Halogenatom steht, ist beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Ein geeigneter Wert für R2, R·5, R12 oder R1^., wenn es für
ein Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino- oder AlkansuifOnamidoradikal
steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Acetamido- oder Methansulf onamidoradikal.
Ein geeigneter Wert für R2, R^, R12-oder R1^, wenn es für
ein Arylradikal steht, ist beispielsweise ein Phenylradikal. .
Die Amidgruppierung X kann ein Carbonamidoradikal der Formel -CONH- oder -NHCO- oder ein Sulfonamidoradikal der
Formel -NHSO,,- sein.
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Alkylen-, Alkylenoxy-
oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal steht, ist bei-
A09886/ U77
Λ'
spielsweise ein Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy-, Äthylenoxy-, Trimethylenoxy- oder Iminoraethylencarbonyloxyradikal.
Ein geeigneter Wert für Y, wenn es für ein Radikal der Formel
dikal.
«1
Formel -NR- steht, ist beispielsweise ein Methyliminora-
Ein geeignetes Säureadditionssalz eines erfindungsgemäßen
.Phenyläthylamin-Deriväts ist beispielsweise ein Salz, das
sich von einer anorganischen Säure ableitet, wie z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein
Salz, das sich von einer organischen Säure ableitet, wie z.B. ein Oxalat, Lactat, Tartrat, Fumarat, Acetat, Salicylat,
Citrat, Benzoat, ß-Naphthoat, Adipat oder 1,1-Methy-·
len-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat), oder ein Salz, das sich, von einem sauren synthetischen Harz ableitet, wie z.B.
von einem sulfonierten Polystyrolharz.
Bevorzugte erfindungsgemäße Phenyläthylamin-Derivate sind
Verbindungen der obigen Formel, worin A für ein Äthylenoder 1-Methyläthylenradikal steht, Q für ein Hydroxymethylenradikal
steht, R1 für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal
mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein
unsubstituiertes Phenylradikal steht, R für ein Wasserstoff atom oder ein Hydroxy- oder Methylradikal steht, R
für ein Wasserstoffatom steht, X für ein Radikal der Formel
-NHCO- oder -NHSO2- steht und Y für eine direkte Bindung
oder ein Imino-, Methylen- oder Methylenoxyradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon. Besonders bevorzugte
erfindungsgemäße Phenyläthylamin-Derivate sind
Verbindungen, in denen das wesentliche Hydroxyradikal in
der 4-Stellung des Benzolrings vorliegt und R für ein
Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal in der 3-Stellung des Benzolrings steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
Spezielle erfindungsgemäße Phenyläthylamin-Derivate sind
- 4 409886/1477
in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden aufgrund ihrer hohen, oral-aktiven, kardioselektiven ß-adrenergetischen
Stimulierungsaktivität bevorzugt: 1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-pivalamidoäthyl)aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-phenoxyacetamidoäthyl)aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-propionamidoäthyl)aminoäthanol;
1-m-Hydroxyphenyl-2-(ß-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol;
.1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-benzolsulfonamidoäthyl)aminoäthanol;
1 - (3»4-Dihydroxyptienyl) -2- (ß-isobutyramidoäthyl) aminoäthanol j
1 - (4-Hydroxy-3-methylphenyl)-2-(ß-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(1-methyl-2-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol
;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-N-isopropylcarbamoyläthyl)aminoäthanol
;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-3-methoxymethylureidoäthyl)aminoäthanol
;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-3-n-butoxycarbonylmethylureidoäthyl)-aminoäthanol;
1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(ß-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanol;
1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(ß-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanol;
und
1-(p-Hydroxyphenyl)-2-(ß-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanol;
sowie die Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate können durch
jedes chemische Verfahren hergestellt werden, das sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen eignet.
So wird also gemäß der Erfindung weiterhin ein Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß
man durch chemische Synthese aufeinanderfolgend die vier nachstehend angegebenen Radikale miteinander verbindet:
- 5 -409886/H77
ein 2-Phenyläthylradikal der Formel
«2
1
worin Q für das Carbonylradikal oder für ein Radikal der Formel
worin Q für das Carbonylradikal oder für ein Radikal der Formel
' ' · . OR5
-CH-
2 3
steht, worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutun-
steht, worin R und R^ die oben angegebenen Bedeutun-
4 5
gen besitzen und R und R , welche gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoffatome oder eine Schutzgruppe sind;
(2) ein Iminoradikal der Formel -NR-, worin R für ein
Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht;
(3) ein Radikal der Formel -A-X1- und
(4) ein Radikal der Formel -X2-Y-R1, worin A, R1 und Y die
oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X und X gemeinsam die Amidgruppierung X bilden, worin X die
oben angegebene Bedeutung hat; worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R"5 und R für Schutzgruppen
stehen, diese ein oder mehreren Schutzgruppen entfernt werden.
Die verschiedenen Zusammenbaustufen können in jeder mögli-'
chen Reihenfolge durchgeführt werden, wie z.B.:
(a) Für die Herstellung eines Fhenyläthylamin-Derivats, worin Q für das Carbonylradikal steht, kann eine Verbindung
- 6 4Q9886/U77
der Formel
ο-
R4O
COCHoZ
worin R , Rr und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und worin Z für ein ersetzbares Radikal steht, mit einem Amin der Formel
HNR6-A-X-Y-R1
worin A, R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt
werden.
Ein geeigneter Wert für Z ist beispielsweise ein Halogenatom, wie z.B. das Chlor- oder Bromatom, oder ein SuIfonyloxyradikal,
wie z.B. ein Alkansulfonyloxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arensulfonyloxyradikal mit
bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methansulfonyloxy-,
Benzolsulfonyloxy- oder Toluol-p-sulfonyloxy-Radikal,
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Sie kann außerdem in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel,
wie z.B. Äthanol, Dioxan oder Acetonitril, ausgeführt werden. Sie kann schließlich auch in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkalimetallcarbonats, durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial kann aus dem entsprechenden Acetophenon-Derivat
entweder direkt durch Halogenierung, wenn Z für ein Halogenatom steht, oder über die entsprechende
Hydroxyverbindung der Formel
409886/U7 7
—COCH2OH
worin R , R^ und R^" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
erhalten werden.
(b) Für die Herstellung eines Phenyläthylamin-Derivats, worin Q für ein Hydroxymethylenradikal steht, kann eine
Verbindung der Formel
■ ?2
COCH2NRÖ-A-X-Y-R
worin A, R1, R , R , R1 R , X und Y die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, reduziert werden.
Die Reduktion kann mit Hilfe eines Metallborohydrids, wie
z.B. Natriumborohydrid, in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol,
oder mit Hilfe katalytischer Hydrierung, wie z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators,
in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Essigsäure, ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial kann durch das obige Verfahren (a) ;
oder durch das unten stehende Verfahren (c) erhalten werden. ' ' „_...,_- .-.,-, -. . . ,.-;;;; ;' / .". ■; :.\-
(c) Eine Verbindung der Formel
- 8 409 8 86/14 7,7
2 '
Q3VCHR7R8
worin R , R , R und Q die oben angegebenen Bedeutungen
7 ft
besitzen und worin entweder R und R gemeinsam das Oxoradikal
(=0) bilden oder worin R' und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Hydroxyradikal
oder ein Alkoxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, kann mit einem Amin der Formel
worin A, R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt werden.
Geeignete reduzierende Bedingungen werden beispielsweise durch ein Alkalimetallborohydrid, wie z.B. Natriumborohydrid,
in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder beispielsweise
durch Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators,
in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, geschaffen.
Es wird darauf hingewiesen, daß durch Veränderung der reduzierenden
Bedingungen ein erfindungsgemäßes Phenyläthylamin-Derivat, worin Q für ein Carbonylradikal oder ein
Hydroxymethylenradikal steht, durch dieses Verfahren er- "
1 halten werden kann, wenn das Ausgangsmaterial Q für ein Carbonylradikal steht. Wenn insbesondere Wasserstoff und
ein Katalysator zur Schaffung der reduzierenden Bedingungen verwendet werden, dann wird die Gruppe der Formel
-CH=N- in dem gebildeten Zwischenprodukt, welches die Formel
- 9 -409886/U77
R2
- COCH=N-A-OC-YrR1
aufweist, worin R1, R2, R^, R , A, X und Y die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, leichter reduziert als die Carbonylgruppe. Durch Anhalten der Reduktion bei einer geeigneten
Stufe kann dann ein erfindungsgemäßes Phenyläthylarain-Derivat erhalten werden, worin Q für ein Carbonylradikal
steht. Durch Portsetzen der Reduktion kann schließlich ein erfindungsgemäßes Ehenyläthylamin-Derivat erhalten
werden, worin Q für das Hydroxyme thyl enr adikal steht.
Das Ausgangsmaterial, worin Q für ein Carbonylradikal
steht, kann dadurch erhalten werden, daß man ein Acetophenonderivat der Formel
— COCH,
2 3 4
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Selendioxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wässriges Dioxan, oxydiert, wobei man ggf. eine
Acetal- oder Halbacetalbildung anschließen kann. Das Aus-
gangsmaterial, worin Q für ein Radikal der Formel -CHOH-steht,
kann durch Reduktion des Acetals der entsprechenden
Verbindung erhalten werden, worin Q für ein Carbonylradikal
steht.
(d) Für die Herstellung eines Phenyläthylamin-Derivats, worin Q für ein Hydroxymethylenradikal steht, kann ein Phe
nyl äthyl-Derivat der Formel ■ .
- 10 409886/1477
R2 - R2 .
I η *» __L 0R
W \ R °^o\ ι
<Τ VCH
worin R , R , R , R und Z die oben angegebenen Bedeutun- ,
gen besitzen, oder ein Gemisch von solchen Verbindungen mit einem Amin der Formel
• HNR6-A-X-Y-R1
worin A, R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Vorläufer eines solchen Amins umgesetzt
werden.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann durch die Anwendung von Wärme, beispielsweise
durch Erhitzen auf eine Temperatur von 90-1100C, beschleunigt
oder zu Ende geführt werden. Sie kann außerdem bei atmosphärischem oder bei einem erhöhten Druck, beispielsweise
durch Erhitzen in einem verschlossenen Behälter, ausgeführt werden. Sie kann schließlich auch in einem
inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, ausgeführt werden, oder
es kann ein Überschuß des Amins als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden.
Beide als Ausgangsmaterial verwendbare Phenyläthyl-Derivate
öder ein Gemisch daraus kann man.dadurch erhalten,
daß man beispielsweise mit Hilfe"von Natriumboröhydrid
oder^AliMiniumisopröpöxid eine Verbindung der Formel .
R2 ■ . . -:
409886/14-7.7
2 5 4
worin R , R , R und Z die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, reduziert.
(e) Die oben unter (a), (b), (c) oder (d) beschriebenen Reaktionsreihen können ausgeführt werden, außer daß ein
Amin der Formel R NH2 anstelle eines Amins der Formel
verwendet wird, wobei darauf hinzuweisen ist, daß, wenn R für Wasserstoff steht, das Amin aus Ammoniak besteht.
Das erhaltene Endprodukt, welches die Formel
R4O
2 'S U- 6 1 aufweist, worin R , R , R , R und Q die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, kann alternativ, wenn R für Wasserstoff steht, erhalten werden durch Reduktion von beispielsweise
einer Verbindung der Formel
R2
oder
worin R , R , R und Q die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen (welche Verbindung, wenn Q für ein Radikal der Formel -CHOH- steht, erhalten werden kann durch Reaktion
des entsprechenden Benzaldehydderivats mit Cyanwasserstoff bzw. Nitromethan), oder durch Reduktion'eines Oxims. der
Formel
- 12 -A09886/U77
R2
R^O
Qx-CH=N0H
worin"R , R , R und Q die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen (welches Oxim durch herkömmliche Maßnahmen aus dem entsprechenden Aldehyd erhalten werden kann), oder
durch Reduktion einer anderen geeigneten Verbindung, die eine zu einer primären Aminogruppe reduzierbare Gruppe,
wie z.B. eine Diazo- oder Azidogruppe, enthält.
Das Radikal -A-X-Y-R kann dann .. in einer gesonderten Stufe eingeführt werden, und zwar entweder durch Reaktion
des Endprodukts aus den.oben unter (a), (b), (c) oder (d)
beschriebenen Reaktionsreihen mit einer Verbindung der Formel
worin A, R , X,.Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, oder, wenn R für Wasserstoff steht, durch Reaktion unter reduzierenden Bedingungen des Endprodukts aus
den oben unter (a), (b), (c) oder (d) beschriebenen Reaktionsreihen mit einer Carbonylverbindung der Formel
. A1^CO-A2-X-Y-R1 . .
worin R , -X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und worin A für ein Viasserstoff atom oder ein Alkyl-
radikal steht und A für ein Alkylenradikal steht, derart, daß das Radikal
A1
I 2
-CH-A-
die gleiche Bedeutung aufweist, wie sie oben für A angegeben wurde.
- 13 4 09886/U77
Die Reaktion, bei der eine Verbindung der Formel
Z-A-X-Y-R1
eine Rolle spielt, kann zweckmäßig in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in einem Verdünnungsmittel
oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. beim
Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Geeignete reduzierende Bedingungen für die Reaktion, bei der die Carbonylverbindung eine Rolle spielt, sind solche,
wie sie durch die Anwesenheit von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Palladium oder Platin, '
in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Wasser urid/oder Äthanol, oder durch die Anwesenheit
eines Alkalimetallborohydrids, wie z.B. Natriumborohydrid oder Lithiumcyanoborohydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel
oder Lösungsmittel, wie z.B. in ein oder mehreren der Lösungsmittel Wasser, Äthanol und Methanol,
geschaffen werden.
(f) Die oben unter (a), (b), (c), (d) oder (e) beschriebenen Reaktionsreihen können ausgeführt werden, außer daß
ein Amin, welches ein Radikal der Formel
HNR6-A-X1-
worin A, R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
enthält, anstelle eines Amins der Formel
NHR6-A-X-Y-R1
verwendet wird, oder die oben unter (e) beschriebene Reaktion kann ausgeführt werden, außer daß ein Radikal -A-X anstelle
des Radikals -A-X-Y-R1 eingeführt wird. Die Amidgruppierung
X kann dann in einer gesonderten Stufe durch
Einführen eines Radikals der Formel -X2-Y-R1, worin R1,
X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gebildet
werden. 409886/U77
- 14 -
X kann beispielsweise ein Iminoradikal der Formel -NR -,
6 r
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, sein, in welchem Fall X dann ein Carbonylradikal (-CO-=) oder ein
Sulfonylradikal (-SO9=) sein kann. Alternativ kann x'' ein
Carbonyl- oder Sulfonylradikal sein, in welchem Falle X
1 ein Iminoradikal sein kann,, Wenn X ein Iminoradikal ist,
dann kann ein Amin, welches das Radikal der Formel -HNR -A-X enthält, beispielsweise ein Amin der Formel.-HNR-A-I1JHR
sein, worin R (wobei die beiden, R gleich oder verschieden sein können) und A die oben angegebenen Bedeutungen
2 1 besitzen, das Radikal der Formel -X -Y-R kann dann durch
1 1 Reaktion mit einer Verbindung der Formel Z CO-Y-R oder
11 1
Z SO0-Y-R , worin R und Y die oben angegebenen Bedeutun-
Z SO0-Y-R , worin R und Y die oben angegebenen Bedeutun-
1
gen besitzen und worin Z für ein ersetzbares Radikal, wie z.B. ein Halogenatom oder ein niedriges Alkoxyradikal, steht, oder mit einem Anhydrid der Formel (R -Y-CO)2O, oder, wenn Y für ein Iminoradikal steht, mit einem Isocya-
gen besitzen und worin Z für ein ersetzbares Radikal, wie z.B. ein Halogenatom oder ein niedriges Alkoxyradikal, steht, oder mit einem Anhydrid der Formel (R -Y-CO)2O, oder, wenn Y für ein Iminoradikal steht, mit einem Isocya-
1
nat der Formel R NCO eingeführt werden.
nat der Formel R NCO eingeführt werden.
Wenn X für ein Carbonyl- oder Sulfonylradikal steht, dann kann ein Amin, welches das Radikal der Formel -HNR-A-X
6 2
enthält, beispielsweise ein Amin der Formel HNR -A-COZ sein, worin A und R die oben angegebenen Bedeutungen be-
p
sitzen und worin Z für ein ersetzbares Radikal oder ein Radikal, das in ein ersetzbares Radikal überführt werden
sitzen und worin Z für ein ersetzbares Radikal oder ein Radikal, das in ein ersetzbares Radikal überführt werden
2 1 kann, steht. Das Radikal der Formel -X-Y-R kann dann
durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel HNR-Y-R ,
1 6
worin R , R und Y. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eingeführt werden.
Wenn Z für ein ersetzbares Radikal steht, dann muß dieses
Radikal derart sein, daß die Verbindung der Formel■ HNRP-A-COZ relativ stabil ist. Z kann beispielsweise ein
Alkoxyradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methoxy- oder Äthoxyradikal, sein. Wenn ein stärker reaktionsfähiges
ersetzbares Radikal gewünscht wird, dann muß
Z ein relativ inertes Radikal sein, wie z.B. ein-Hydroxy-
- 15 -409886/U7 7
radikal oder ein Alkoxyradikal, welches in ein reaktives ersetzbares/überführt werden kann, wie z.B. in ein Radikal
1 1
der Formel -Z , worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, wie z.B. ein Chlororadikal.
Das Ausgangsmaterial für die zuletzt erwähnte Reaktion, bei dem es sich um eine Verbindung handelt, die das Radikal
R4O
R2
F\
enthält, worin R2,' R5, R^, R , A, Q1 und X1 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, kann alternativ erhalten werden durch Hydrolyse, beispielsweise mit einer alkoholischen
Alkalimetallhydroxidlösung, einer Amidgruppierung X
in einer Verbindung der Formel
«2
worin R1, R2, R^, R , R6, A1 Q1, X und Y die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, welche erhalten werden kann, wie es unter (a), (b), (c), (d) oder (e) oben beschrieben
ist.
(g) Eine Verbindung, worin ein oder mehrere der Symbole Br, R·3 und R für eine Schutzgruppe stehen, kann durch die
oben unter (a), (b), (c), (d), (e) oder (f) beschriebenen Reaktionsreihen hergestellt werden. Alternativ kann eine
geeignete Schutzgruppe durch herkömmliche Maßnahmen in eine
Zwischenverbindung zu irgendeiner Stufe vor der Endstufe
. - 16 -409886/U77
eingeführt werden.
Ein geeigneter Wert für R oder R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares
Radikal, wie z.B. ein QL-Arylalkyl-, cC-Arylalkoxycarbonyl-
oder oc-Arylalkoxymethyl-Radikal, wie z.B. eir.
Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzyloxymethylradikal, oder ein Acylradikal, wie z.B. ein Alkanoylradikal mit bis
zu 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise ein Acetyl-, t-Butoxycarbonyl-
oder 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl-Radikal,
oder ein Aroylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Benzoylradikal, oder ein 06-Alkoxyalkylradikal
(das ist ein Radikal, welches mit dem benachbarten Sauerstoffatom ein Acetalradikal bildet), wie z.B. ein Tetrahydropyranylradikal,
oder ein tertiäres Alkylradikal, wie z.B. ein t-Butylradikal.
Ein geeigneter Wert für R , wenn es für eine Schutzgruppe steht, ist beispielsweise ein hydrogenolysierbares oder
4 5
tertiäres Alkylradikal, wie es oben für R oder R definiert
wurde, oder ein verhältnismäßig leicht hydrogenolysierbares Acylradikal, wie z.B. ein 2,2,2-Trichloroäthoxycarbonyl-
oder t-Butoxycarbonyl-Radikal. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn R für ein Acylradikal steht, dieses
Radikal unter solchen Bedingungen entfernbar sein muß, welche die Amidgruppierung X nicht zerstören. .
5 6
Alternativ können R^ und R miteinander verbunden werden, so daß eine Schutzgruppe sowohl das Sauerstoff- als auch das Stickstoffatom schützt. Eine solche Schutzgruppe kann
Alternativ können R^ und R miteinander verbunden werden, so daß eine Schutzgruppe sowohl das Sauerstoff- als auch das Stickstoffatom schützt. Eine solche Schutzgruppe kann
Q Q
beispielsweise ein Radikal der Formel -CHR-, worin R^ für
ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen
steht, sein, derart, daß es zusammen mit den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen und den be-'
nachbarten Kohlenstoffatomen einen Oxazolidinkern bildet.
- 17 -
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Die hydrogenolysierbare Schutzgruppe R , Fr oder R kann
beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator
s, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, wässriges Äthanol oder
Essigsäure, entfernt werden. Das Verfahren kann durch die Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie z.B. Salzsäure
oder Oxalsäure, "beschleunigt oder zu Ende geführt werden.
Die Acylschutzgruppe R , R^ oder R kann duroh Hydrolyse
in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxide, in ein,em inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel,
wie z.B. Wasser, Methanol, Äthanol oder ein Gemisch daraus, entfernt werden. Es wird darauf hingewiesen, daß '
die hydrolytischen Bedingungen ausreichend mild sein müssen, so daß eine Hydrolyse der Amidgruppierung X vermieden
wird.
4 5 Die Oi-Alkoxyalkyl-Schutzgruppe R oder R oder die Schutz-
q 5 6'
gruppe -R^CH-, die durch R und R zusammen gebildet wird,
kann durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure, wie z.B. einer Mineralsäure, beispielsweise wässrige Salzsäure, entfernt
werden, und die Hydrolyse kann bei einer mäßigen Temperatur ausgeführt v/erden, derart, daß die Amidgruppierung
X nicht ebenfalls hydrolysiert wird.
4 5 6 Die tertiäre Alkylschutzgruppe R , R oder R oder die
Zl ·η f\
Acylschutzgruppe R , R oder R , wenn sie für ein tertiäres
Alkoxycarbonylradikal steht, .wie z.B. ein t-Butoxycarbonylradikal,
kann durch Behandlung mit einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff, unter wasserfreien Bedingungen, wie z.B.
in ätherischer Lösung, entfernt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren für die Herstellung eines bevorzugten Fhenyläthylamin-Derivats der Erfindung, worin Q für
ein Hydroxymethylenradikal steht, wird dadurch ausgeführt, daß man eine Verbindung der Formel "·_.."
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COCH2Z
2 3
worin R und Rr die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Viasserstoff atom· oder ein Benzylradikal steht und Z für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, steht, mit einem Amin der Formel
worin R und Rr die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R für ein Viasserstoff atom· oder ein Benzylradikal steht und Z für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, steht, mit einem Amin der Formel
HNR6-A-X-Y-R1
worin A, R , X und Y die-oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R für ein Wasserstoffatom oder ein Benzylradikal steht, umsetzt, worauf man dann das Carbonylradikal
mit einem Alkalimetall-borohydrid oder durch katalytische Hydrierung reduziert und entweder gleichzeitig oder anschließend
eine Verbindung, worin, wenn zweckmäßig, R und/oder R für ein Benzylradikal steht, durch katalytische
Hydrogenolyse in die entsprechende Verbindung, worin R und R beide für Wasserstoff stehen, umwandelt. Bei
diesem Verfahren stehen im Ausgangsmaterial vorzugsweise beide Symbole R und R für ein Benzylradikal.
Ein zweites bevorzugtes Verfahren für die Herstellung von bevorzugten erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivaten,
in denen Q für ein Hydroxymethylenradikal steht", wird dadurch ausgeführt, daß man eine Verbindung der Formel
—. CO.CHO
2 3
worin R und R·^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Wasserstoffatom oder ein Benzylradikal steht,
worin R und R·^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Wasserstoffatom oder ein Benzylradikal steht,
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oder ein Hydrat davon mit einem „4min der Formel
worin A, R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators umsetzte
Ein drittes bevorzugtes Verfahren für die Herstellung von bevorzugten erfindungsgemäßen Phenylalkylamin-Derivaten, ,
in denen Q für ein Hydroxymethylenradikal steht und X für ein Radikal der Formel -KHCO- oder -KHSO2- steht, wird dadurch
ausgeführtj, daß m.sn ©ine Verbindung der Formel
,2 - ■
-CHOH4CH2.
2 Tt
worin R , R^ und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R und R beide für Schutzgruppen, vorzugsweise Benzylradikaleg stehen, mit einer Verbindung der Formel
0 (CO-Y-R1 )2 oder Z1^-CO-Y-R1 oder Z1SO2-Y-R1 "oder OC N-R1
11
worin R , Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt, worauf beide Schutzgruppen R und R entfernt
werden^ und zwars wenn beide Benzylradikale sind^omigsssäse
durch katalytische Hydrogenolyse.
Optisch aktive Formen der erfindungsgemäßen Phenylethyl»
amin-Derivate, in denen Q für ein Hydroxymethylenradikal
steht, können durch Trennen der entsprechenden erfindungsgemäßen racemischen Phenyläthylamin-Derivate mittels herkömmlicher
Maßnahmen erhalten werden.
Die genannte Trennung kann dadurch ausgeführt werden, daß man das racemische Phenyläthylamin-Derivat mit einer optisch
aktiven Säure umsetzt-, hierauf das so erhaltene dia-
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stereoisomere Salzgemisch einer fraktionierten Kristallisation aus einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel,
wie z.B. Äthanol, unterwirft und schließlich das optisch aktive Phenyläthylamin-Derivat durch Behandlung mit einer
Base aus dem Salz in Freiheit setzt. Eine geeignete optisch aktive Säure ist beispielsweise (+)- oder (-)-0,0-Di-p-toluoyl-weinsäure.
Das,Trennverfahren kann dadurch erleichtert werden,-daß
man das teilweise getrennte Phenyläthylamin-Derivat in der freien Basenform, das nach einer einzigen fraktionierenden
Kristallisation des diastereoisomeren Salzgemischs erhalten worden ist, mit einem löslich machenden Mittel, wie
z.B. einem primären Amin, beispielsweise'Allylamin, in
einem verhältnismäßig nicht-polaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Petroläther·, behandelt.
Das erfindungsgemäße Phenyläthylamin-Derivat in der freien Basenform kann durch Umsetzung mit einer Säure mittels
herkömmlicher Maßnahmen in ein Säureadditionssalz überführt werden.
Wie bereits oben festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate sowie die Säureadditionssalze
davon eine kardiale oder periphere ß-adrenergetische
Stimulierungsaktivität. Diese kann entweder an bei Bewußtsein befindlichen oder mit Pentobarbiton anästhesierten
Hunden demonstriert werden, bei denen ein kardiales ß-stimulierendes Phenyläthylamin-Derivat oder Salz davon eine
Zunahme der Herzgeschwindigkeit, eine Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens und eine Zunahme der Leitungsge- '
schwindigkeit einer elektrischen Aktivität durch das Herzgewebe zur Folge hat, oder bei denen ein peripheres ß-stimulierendes
Phenyläthylamin-Derivat einen Abfall des Blutdrucks zur Folge hat. Diese Wirkungen werden durch die Verabreichung,
eines ß-adrenergetischen Blockierungsmittels, wie z.B. Propranolol, verhindert. Anders als Isoprenalin,"
- 21 -
"";" 409886/1477
ein bekanntes ß-adrenergetisches Stimulierungsmittel, wird ein erfindungsgemäßes Phenyläthylamin-Derivat oder
ein Salz davon gut absorbiert, wenn es oral verabreicht Wird, wobei es eine wesentliche Wirkungsdauer aufweist.
Bei Dosen von erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivaten, die eine wirksame ß-adrenergetische Stimulierung bei Hunden
hervorrufen, konnten keine ToxizitätsSymptome festgestellt
werden.
Viele der erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate besitzen zusätzlich zur ß-adrenergetischen Stimulierungsaktivität
eine beträchtliche ß-adrenergetische Blockierungsaktivität, wie sie durch die Inhibierung einer durch Isoprenalin
induzierten Tachykardie bei Ratten oder Katzen ' hervorgerufen wird.
Die erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate können an Warmblütler, einschließlich Menschen, in Form von pharmazeutischen
Zusammensetzungen verabreicht.werden, die als aktiven Bestandteil mindestens ein erfindungsgemäßes Phenyläthylamin-Derivat
oder ein Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel
oder Trägermittel enthalten.
Geeignete Zusammensetzungen sind z.B. Tabletten, Kapseln, wässrige oder Ölige. Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen,
injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, dispergierbare Pulver, Sprays oder Aerosolpräparate·
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu dem erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivat
ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten, die ausgewählt
sind aus Sedativa, wie z.B. Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und den Benzodiazeplnsedativa, wie z.B. Chlordiazepoxid
und Diazepam; Vasodilatoren, wie z.B. Glyceryltrinitrat, Pentaerythrit-tetranitrat und Isosorbiddinitrat;
Diuretika, wie z.B. Chlorothiazid; hypotensive Mittel, wie z.B. Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; Herzmembransta-
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bilisierungsmittelj wie Z0B0 Chinidinj Mittel, die zur Behandlung
der Parkinson?sehen Krankheit und anderer Tremors
verwendet werden, wie ζ.B. Benzhexol5 kardiotonische Mittel,
wie z.B. Digitalispräparatej oi-adr energetische Blokkierungsmittel,
wie z.B. Phentolaming und sympathomimetische Bronchodilatoren9 wie z„B„ Isoprenalin, Orciprenalin,
Adrenalin und Ephedrin«
Wenn sie zur Behandlung eines akuten oder chronischen Herzfehlers oder zur Behandlung von Hypertension oder eines
Bronchospasmus "beim Menschen verwendet werden, dann werden
die erfindungsgemäßen Phenyläthylamin-Derivate in einer
gesamten oralen oder intravenösen Dosis zwischen,1 mg und 100 mg täglich, vorzugsweise zwischen 1 mg und 10 mg tag-'
lieh, in 6« bis Sstündigen Intervallen verabreicht. Bevorzugte
orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 1 und 10 mg und vorzugsweise 1 oder 5 mg von
dem aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile wässrige Lösungen des Phenyläthylamin-Derivats
oder eines nicht-giftigen Säureadditionssalzes davon, welche zwischen 0,05 und 1 $ (G/V)
von dem aktiven Bestandteil und ganz besonders 0,1 96 (G/V)
von dem aktiven Bestandteil enthalten.
Die Erfindung wird .durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Ein Gemisch aus 1,30 g N»(ß~Aminoäthyl)isobutyramid, 20 ml
Äthanol und 0,5 g eines 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
wird bei Labortemperatur unter einer Wasserstoff atmosphäre gerührt, worauf dann eine Lösung von 1,68 g
p-Hydroxyphenylglyoxal in 15 ml Äthanol tropfenweise während
50 min zugegeben wird. .220 ml Wasserstoff werden rasch während dieser Zeit absorbiert. Das Gemisch wird dann weitere
40 st gerührt, währenddessen weitere 275 ml Wasserstoff
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absorbiert werden. Das Gemisch wird filtriert, das FiI-trat
wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthanol
und Äthylacetat aufgelöst. Ein Überschuß an ätherischer Oxalsäurelösung wird zugegeben, und das Gemisch wird
filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-isobutyramido'äthyl)aminoäthanol-hydrogenoxalat,
Fp 215-2160C erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß eine äquivalente Menge N-(ß-Aminoäthyl)pivalamid oder N-(ß-Aminoäthyl)phenoxyacetamid
als Ausgangsmaterial anstelle von N-(ß-Aminoäthyl)isobutyramid verwendet wird und daß
im ersteren Fall das Produkt als freie Base isoliert wird. Auf diese V/eise werden 1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-pivalamidoäthylamino)äthanol,
Fp 1440C, bzw. 1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-phenoxyacetamidoäthyl)aminoäthanol-hydrogenoxalat-hemihydrat,
Fp 185,5-186,5°C erhalten.
Das oben unter 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß eine äquivalente Menge 1-ß-Aminoäthyl-3-phenylharnstoff
oder p-Acetamido-N-(ß-aminoäthyl)benzamid als Ausgangsmaterial verwendet wird, daß die Hydrierung nach
beendeter Zugabe des Amids unterbrochen wird und daß Essigsäure zur Auflösung des ausgefallenen, als Zwischenprodukt
gebildeten p-Hydroxyacetophenon-Derivats zugegeben wird
und weitere 0,5 g Katalysator ebenfalls zugesetzt werden, und daß im letzteren Fall das Produkt als Acetat anstelle
von Oxalat isoliert wird. Auf diese Weise werden 1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-3-phenylureidoäthyl)
aminoäthanol-hydrogenoxalat-hemihydrat, Fp 16O-162°C, bzw. 2-ß-(p-Acetamidobenzamido)äthylamino-1-p-hydroxyphenyläthanol-acetat,
Fp 175 bis 1760C, erhalten. . ·.
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Ein Gemisch aus 1,32 g N-(ß-Aminoäthyl)-2-methoxyacetamid,
20 ml Äthanol und 0,5 g eines 3O?oigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
wird bei Labortemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, wobei eine Lösung von 1,68 g
p-Hydroxyphenylglyoxal in 15 ml Äthanol tropfenweise während
50 min zugegeben wird. Das Gemisch wird gerührt, bis die rasche Wasserstoffabsorption aufhört, worauf es dann
filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene.eingedampft, der Rückstand wird in Methanol
aufgelöst, und eine ätherische Oxalsäurelösung wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt
wird aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird N-ß- . (2-p-Hydroxyphenyl-2-oxoäthylamino)äthyl-2-methoxyacetamidhydrogenoxalat-hemihydrat,
Fp 199-2000C unter Zersetzung, erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß
N-(ß-Aminoäthyl)benzamid oder N-(ß-Aminoäthyl)benzolsulfonamid
als Ausgangsmaterial anstelle von N-(ß-Aminöäthyl)-2-methoxyacetamid
verwendet wird. Auf diese Weise wird N-ß-(2-p-Hydroxyphenyl-2-oxoäthylamino)äthylbenzamid-oxalat,
Fp 225-227°C (unter Zersetzung) nach Kristallisation aus Äthanol, bzw. N-ß-(2-p-Hydroxyphenyl-2-oxoäthylaraino)äthylbenzolsulfonamid-oxalat,
Fp 176-179°C (unter Zersetzung) " nach Kristallisation aus Wasser, erhalten.
Ein Gemisch aus 12,2 g p-Benzyloxyphenacylbromid, 10,28 g
N-Benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamin-hydrochlorid, 13,8 g
wasserfreiem Kaliumcarbonat und 200 ml Äthanol wird 16 st
bei Labortemperatur gerührt. Hierauf wird ein Überschuß
an Natriumborohydrid (annähernd 4,0 g) zugegeben, worauf das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und dann mit 300 ml
Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert"wird. Der
Extrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei
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wird als fester Rückstand 1-p-Benzyloxyphenyl-2-(N-benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamino)äthanol
erhalten. Eine Lösung dieser Verbindung in einem Gemisch aus 25 ml Äthanol und
75 ml Essigsäure wird mit Wasserstoff und einem 30%±gen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator bei atmosphärischem
Druck und Labortemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoff auf nähme aufhört. Das Gemisch wird filtriert, das
FiItrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand
wird in Äthanol aufgelöst. Dann wird ein Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äther zugegeben, wird das Gemisch
filtriert und wird das feste Produkt aus Wasser kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-isobutyramidoäthylamino)äthanol-hydrogenoxalat,
Fp 215-216°C, erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende N-Benzyl-N-ß-amidoäthylamin als Ausgangsmaterial
anstelle von N-Benzyl-N-ß-isobutyxamidoäthylamin
verwendet wird. Auf diese Weise werden die in'der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen erhalten:
HO
-o·
| X | YR1 - | Salz | Fp (PC) | Kristallisations- lösungsmittel |
| -NHCO- -NHSO2- -CONH- -CONH- -CONH- |
p-Methoxybenzyl Phenyl Isopropyl p-Acetamido- phenyl ß-Phenyläthyl |
Oxalat Oxalat Oxalat- hydrat Oxalat Oxalat |
103-105 139-140 (Zers.) 49-50 173 99-101 |
Äthanol/Äther Äthanol Isopropanol Wasser Isopropanol |
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Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 3,4-Dibenzyloxyphenacylbromid und N-Benzyl-N-(ß-3-phenylureidoäthyl)amin
als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Auf diese Weise wird 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(ß-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanol-oxalat,
Fp 98-100°C (unter Zersetzung) nach Kristallisation aus Acetonitril,.erhalten.
Ein Gemisch aus 7,0 g m-Benzyloxyphenacylbromid, 8,8 g
N-Benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamin und 150 ml Dioxan wird
16 st bei Labortemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird·
mit einem Gemisch aus Wasser und Athylacetat.geschüttelt,
und die Athylacetatlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird in 200 ml Äthanol aufgelöst, und ein Überschuß von Natriumborohydrid (annähernd 3,0 g) wird zugegeben,
worauf das Gemisch bei Labortemperatur 1 st gerührt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert wird.
Die Athylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und das zurückbleibende
Öl wird in einem Gemisch aus 25 ml Äthanol und 75 ml Essigsäure aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasserstoff und
einem 3O?6igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator bei atmosphärischem
Druck und Labortemperätur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme zu Ende ist. Das Gemisch wird filtriert,
das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst. Ein Überschuß einer
Lösung von Oxalsäure in Äther wird zugegeben, das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird aus einem Gemisch
von Äther und Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-m-Hydroxyphenyl-2-(ß-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol-hydrogenoxalat-hemihydrat,
Fp 164-166°C (unter Zersetzung) , erhalten.
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Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß entweder 3>4-Dibenzyloxyphenacylbromid oder o-Benzyloxyphenacylbromid
anstelle von m-Benzyloxyphenacylbromid verwendet
wird. Auf diese Weise wird 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(ß-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol,
das entweder als Oxalat, Fp 150-1510C (unter Zersetzung), oder als Hydrogenoxalat-hemihydrat,
Fp 1750C (unter Zersetzung), charakterisiert wird, bzw. 1-o-Hydroxyphenyl-2-(ß-isobutyramidoäthyl)-aminoäthanol-oxalat-hemihydrat,
Fp 74-76 C, erhalten, wobei alle drei Salze aus Äthanol kristallisiert werden.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß N-Benzyl-N-(ß-3-phenylureidoäthyl)amin als Ausgangsmaterial
anstelle von N-Benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamin verwendet
wird. Auf diese Weise wird 1-m-Hydroxyphenyl-2-(ß-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanol-oxalat-hemihydrat,
Fp T11-112°C nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol
und Äther, erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete o-Benzyloxyphenacylbromid
kann wie folgt erhalten werden:
Ein gerührtes Gemisch aus 136 g o-Hydroxyacetophenon,
172 ml Benzylchlorid, 276 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 1 1 Äthanol wird 65 st auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt,
mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trokkene
eingedampft. Eine Lösung von 49»7 g des rohen restlichen o-Benzyloxyacetophenons in 160 ml Chloroform wird zu
einer gerührten Suspension von 89»2 g Kupfer(II)-bromid
in 16O ml Äthylacetat zugegeben, welche auf Rückfluß erhitzt
wird. Das Erhitzen wird dann fortgesetzt, bis die grüne Farbe des Kupfer(II)-bromids verschwunden ist. Das
Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und das FiItrat wird
mit einem Gemisch aus Toluol, Äther und Wasser geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und das
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■λ*
restliche Öl (30 g) wird auf einer Kolonne von 400 g SiIicagel
(Hopkin & Williams M.P.C., 100-200 mesh) unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatografiert.
Das Eluat wird zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise
wird als Rückstand o-Benzyloxyphenacylbromid erhalten, welches
ein niedrig schmelzender Feststoff ist, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird unte r Verwendung des entsprechenden Benzyloxyphenacylbromids und des
entsprechenden N-Benzyl-N-ß-amidoäthylamins als Ausgangsmaterialien
wiederholt, wobei auch Acetonitril anstelle von Dioxan als Lösungsmittel verwendet wird. Auf diese Weise
werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
• HO
| Lage von· HO |
R2 | Y1R | Salz | Fp (0C). | Kristalli- sations- lösungs- mittel |
| 3- | 5-Hydroxy | Anilino | Hydrogen- oxalat- . hemihydrat |
203-205 | Methanol |
| 3- | 5-Hydroxy | Isopro- pyi |
Oxalat- hydrat |
118-120 | (mit Äther gewaschen) |
| 4- | 3-Methyl | Isopro- pyi |
Hydrogen- oxalat |
176 | Äthanol |
| 4- | 3-Methyl | Anilino | Hydrogen- | 150-153 | Äthanol |
| ϋλαΐα l>— hemihydrat |
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyloxy-3-methylphenacylbromid
kann wie folgt erhalten werden:
Ein gerührtes Gemisch aus 50 g 4-Hydroxy-3-methylacetophenon,
52,7 g Benzylchlorid, 57,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
und 400 ml Aceton wird 72 st auf Rückfluß erhitzt,
und dann in 1 1 Wasser geschüttet. Das Gemisch wird 3mal mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird aufeinanderfolgend
zunächst 2mal mit wässriger 2n Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet
und zur Trockene eingedampft.
Eine Lösung von 64 g des 4-Benzyloxy-3-methylacetophenons, das auf diese Weise erhalten worden ist, in 250 ml heißem.
Chloroform wird zu einer gerührten Suspension von 99 g
Kupfer(II)-bromid in 250 ml Äthylacetat zugegeben, welche in einem Stickstoffstrom auf Rückfluß erhitzt wird, v/orauf
das Gemisch gerührt und auf Rückfluß erhitzt wird, bis die grüne Farbe des Kupfer(II)-bromids verschwunden ist. Das
Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und das FiItrat v/ird
zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässriger 2n Natriumhydroxidlösung verteilt
wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft, und der zurückbleibende purpurne Feststoff wird aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise
wird 4-]
halten.
halten.
wird 4-Benzyloxy-3-methylphenacylbromid, Fp 100-1020C, er
Ein Gemisch aus 3,98 g 4-Benzyloxy-3-methansulfonamidophenacylbromid,
4,36 g N-Benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamin
und 25 ml Acetonitril wird bei Labortemperatur 30 min gerührt, mit 150 ml Äther verdünnt und filtriert'. Das Filtrat
wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand, bei dem es sich um das Salz von N-Benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamin
mit N-ß-/N-Benzyl-N-(2-4V-benzyloxy-3f-methansulfön-
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amidophenyl-2-oxoäthyl) amino7 ätliylisobutyr amid handelt,
wird mit einem Gemisch von 100 ml einer 2n wässrigen Salzsäure und 100 ml Äthylacetat geschüttelt. Das Gemisch wird
filtriert, und der feste Rückstand wird mit Wasser und mit Äthylacetat gewaschen und in 50 ml Essigsäure aufgelöst.
Die Lösung wird mit Wasserstoff und einem 30?£igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator
bei atmosphärischem Druck und Labortemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme
aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert, und ein Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äther wird dem FiItrat
zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert.
Auf diese Weise wird 1-(4-Hydroxy-3-methansulfonamidophenyl)-2-(ß-isobutyramidoäthyl)aminoäthanoloxalat-hydrat,
Fp 213-215°C, erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß N-3enzyl-N-(ß-3-phenylureidoäthyl)amin als Ausgangsmaterial
anstelle von N-Benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamin verwendet
wird. Auf diese Weise wird 1-(4-Hydroxy-3-methansulfonamidophenyl)-2-(ß-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanoloxalat-hydrat,
Fp 1200C nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther, erhalten.
Ein Gemisch aus 11,3 g 1 -(4-Benzyloxy-3-äthoxycärbonylphenyl)-2-bromoäthanol,
9,15 g N-Benzyl-N-(ß-3-phenylureidoäthyl)amin-hydrochlorid,
30 ml einer wässrigen 2n Natriumhydroxidlösung und 100 ml Isopropanol wird 16 st auf Rückfluß
erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit. Wasser gewaschen, getrocknet
und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in einem kleinen Volumen Äthanol aufgelöst. Ein Überschuß
einer Lösung von Oxalsäure in Äther wird zugegeben, das Gemisch wird rasch filtriert, der Feststoff wird verworfen,
und das Filtrat wird stehen gelassen, worauf langsam eine
- 31 409886/1477
Kristallisation stattfindet. Das Gemisch wird filtriert.
Auf diese Weise wird als fester Rückstand 1-(4-Benzyloxy-3-äthoxycarbonylphenyl)
-2-N-benzyl-N- (ß-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanol-oxalat
erhalten.
8,3 g Natriumborohydrid werden langsam zu einer gerührten Lösung von 4,7 g der obigen Verbindung in einem Gemisch
aus 15 ml Tetrahydrofuran und 7 ml Methanol zugegeben,
.worauf das Gemisch 4 st bei Labortemperatur gerührt wird. Dann werden weitere 5 g Natriumborohydrid zugegeben, worauf
das Gemisch weitere 8 Tage gerührt und dann mit Wasser verdünnt und schließlich mit Äthylacetat extrahiert
wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in
Essigsäure aufgelöst und mit Wasserstoff und einem 3096-igen
Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator unter atmosphärischem
Druck und Labortemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoff aufnahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert, und
das FiItrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, ein
Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äther wird zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das feste Produkt wird
aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(ß-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanol-oxalat,
Fp 132-i34°C, erhalten. . . .
Das in.Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt,
außer daß 4-Benzyloxy-3-äthoxycarbonylphenacylbromid als Ausgangsmaterial anstelle von m-Benzyloxyphenacylbromid verwendet
wird und daß die Hydrierung nicht ausgeführt wird. Auf diese Weise wird rohes 1-(4-Benzyloxy-3räthoxycarbonylphenyl)-2-(N-benzyl-N-ß-isobutyramidoäthylamino)äthanol
erhalten. Diese Verbindung wird mit Natriumborohydrid und Methanol in Tetrahydrofuran durch ein ähnliches Verfahren be-
-32-409*86/1477
handelt, wie es in Beispiel 8 beschrieben ist. Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt wird mit Wasserstoff
und einem 30%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator
behandelt, und zwar ebenfalls wie es in Beispiel 8 beschrieben ist. Auf diese Weise wird 1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-Z-(ß-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol-hydrogenoxalat-hemihydrat,.Fp
176-1780C (unter Zersetzung) nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther,
erhalten.
Ein Gemisch aus 28,65 g N-(2-0xopropyl)phenylacetamid, 36,45 g i-p-Benzyloxyphenyl-2-aminoäthanol, 600 g Moleku- .
larsieb der Type 4A (B.D.H.) und. 450 ml Äthanol wird 24 st
auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert, und ein Überschuß von Natriumborohydrid (annähernd 10,0 g) wird zugegeben.
Das Gemisch wird 1 st gerührt und dann zur Trokkene eingedampft, worauf der Rückstand mit einem Gemisch
aus Wasser und Äthylacetat geschüttelt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gerührt, und die ätherische Lösung wird abdekantiert.
Der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst, und ein Überschuß einer Lösung von Oxalsäure in Äther wird zugegeben.
Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird in Essigsäure aufgelöst und mit Wasserstoff und einem
3O?6igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator bei atmosphärischem
Druck und Labortemperatur geschüttelt,, bis die Wasserstoff auf nähme aufgehört hat. Das Gemisch wird filtriert,
das FiItrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther kristallisiert.
Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenyl-2-(imethyl-2-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol-oxalat,
Fp 69 bis 72°C (unter Zersetzung), erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(2-0xopropyi)phenyl-
- 33 409886/147 7
acetamid kann wie folgt erhalten werden:
480 ml Jones-Reagenz (2,67n Chromtrioxid in wässriger Schwefelsäure)
werden während 45 min zu einer gerührten Lösung von 306,4 g i-Phenylacetamidopropan-2-ol in 16OO ml Chloroform,
welche auf 200C gehalten wird, zugegeben. Die Chloroformschicht
wird abgetrennt, die wässrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen, und die vereinigten Chloroformlösungen
werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat gerührt, und das Gemisch
wird filtriert. Auf diese Weise wird als festes Produkt N-(2-0xopropyl)phenylacetamid, Fp 126°C, erhalten.
0,85 g Isopropylisocyanat werden zu einer Lösung von 3,76 g 1-p-Benzyloxyphenyl-2-(N-benzyl-N-ß-aminoäthylamino)äthanol
in 40 ml Toluol zugegeben, und das Gemisch wird 16 st
bei Labortemperatur gehalten, erhitzt, bis der gesamte Feststoff aufgelöst ist, mit Petroläther (Kp 60-80°C) verdünnt
und abgekühlt. Das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird mit Äther gewaschen und in Essigsäure
aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasserstoff und einem 3096-igen
Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator bei atmosphärischem
Druck und Labortemperatur geschüttelt, bis die Wasserstoff
auf nähme aufhört. Hierauf wird die Lösung filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand
wird in Äthanol aufgelöst, und ein Überschuß einer Oxalsäurelösung
in Äther wird zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und das feste Produkt wird aus Äthanol kristallisiert.
Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-3-isopropylureidoäthyl)aminoäthanol-hydrogenoxalat-hemihydrat,
Fp 194-195°C (unter Zersetzung), erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 -p-Benzyloxyphenyl-2-(N-benzyl-N-ß-aminoäthylamino)
äthanol.kann wie folgt erhalten werden:
- 34 409886/U77
J«'
Ein Gemisch aus 88 g 1-p-Benzyloxyphenyl-2-(ß-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol
(Beispiel 4) und 200 g Kaliumhydroxid in 400 ml Äthanol wird 96 st auf Rückfluß erhitzt,
mit 1500 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser-gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Auf diese
Weise wird als öliger Rückstand 1-p-Benzyloxyphenyl-2-(N-benzyl-N-ß-aminoäthylamino)äthanol
erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß
das .entsprechende Isocyanat anstelle von Isopropyl-isocyanat verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden
Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
HO —
| R ' | Salz | Fp (0C). | Kristallisations lösungsmittel |
| Methoxymethyl | Oxalat | 60-63 | gerührt mit |
| (Zers.) | Aceton | ||
| Cyclohexyl | Oxalat- OÖCfin *ί mm |
97-100 | Äthanol/Äther |
| hydrat | - - | ||
| 4-Biphenylyl | Oxalat- | 128-130 | Methanol |
| hemihydrat | |||
| Butoxyc arbonyl- | Oxalat- | 65 - | Äthanol/Äther |
| methyl | hydrat | ||
| o-Tolyl | Hydrogen- | 146-148 | Äthanol/Äther |
| oxalat- | (Zers.) | ||
| hydrat |
Beispiel 12 ■ -
Ein Gemisch aus 3f76 g 1-p-Benzyloxyphenyl-2-(N-benzyl-N-ß-aminoäthylamino)äthanol,
2,32 g Phenylacetylchlorid,
- 35 -
409886/1477
.JC-
2,76 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 40 ml Toluol wird
16 st bei Labortemperatur gerührt und filtriert. Das FiI-trat
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trokkene eingedampft, und der Rückstand wird in Essigsäure
aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasserstoff und einem 30^-
igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator geschüttelt, bis
die Wasserstoffaufnahme aufhört. Die Lösung wird dann filtriert.
Das FiItrat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in Äthanol aufgelöst und mit einem Überschuß
einer Lösung von Oxalsäure in Äther behandelt. Das Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird aus Äthanol
kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-phenylacetamidoäthylamino)äthanol-oxalat,
Fp 100 bis 1020C (unter Zersetzung) erhalten.
Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß das entsprechende Säurechlorid anstelle von Phenylacetylchlorid
verwendet wird. Auf diese Weise werden die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen erhalten:
HO
CHOH. ι
| R1 | Salz | Fp (0C) | Kristallisations lösungsmittel |
| Phenyl Cyclohexyl Äthyl* |
Hydrogenoxalat- hemihydrat Hydrogenoxalat- hemihydrat Oxalat |
218 (Zers.) 189-190 (Zers0 192 |
Äthanol/Äther Äthanol/Äther gerührt mit Äthanol . |
Propionsäureanhydrid wurde anstelle von Propionylchlorid verwendet.
- 36 -
409886/U77
Claims (15)
1. Phenyläthylamin-Derivat der Formel
• . R2
H
H
J-CH0NH-A-X-Y-R1
worin A für ein Alkylenradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
steht, Q für ein Carbonyl- oder Hydroxy-
-1
methylenradikal steht,■R für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal
mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel
,12
steht, R2, R^, R12 und R1^, welche gleich oder
verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffoder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino- oder Hydroxymethylradikal,
ein Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino- oder Alkansulfonamidoradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder ein Arylradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, X für eine Amidgruppierung steht
und Y für eine direkte Bindung oder für ein Alkylen-, Alkylenoxy- oder Iminoalkylencarbonyloxyradikal mit
jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Iminoradikai
(-NH-) oder ein Radikal der Formel -NR-, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, sowie
die Säureadditionssalze davon.
2. Phenyläthylamin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß A für ein Äthylen-, Trimethylen-, . Te.tramethylen-, Hexamethylen- oder 1-Methyläthylen-Radi-
-";■,-■ 37 -409886/1477 ' v V
kai steht, R1 für ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-,
Cyclopentyl- oder Cyclohexylradikal oder ein Arylradikal der Formel
steht, R2, Bp, R12 und R13; welche gleich oder verschieden
sein können, jeweils für ein Yasserstoff-,
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Hydroxy-,
Amino-, Hydroxymethyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Prppyl-, Allyl-, Methoxy-, Isopropoxy-, Allyloxy-, Acetamido-,
Methansulfonamido- oder Phenylradikal steht, Y für eine direkte Bindung oder ein Imino-, Methylimino-,
Methylen-, Äthylen-, Methylenoxy? Äthylenoxy-, Trimethylenoxy- oder Iminomethylencarbonyloxy-Radikal steht
und Q und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Säureadditionssalze davon.
3. Phenyläthylamin-Derivate der Formel
worin A für ein Alkylenradikal mit bis zu 6 Kohlenstoff
atomen steht, R für ein Alkyl~ oder Cycloalkylradikal
mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylradikal der Formel . "
409886/t477
steht, R , R , R und R , welche gleich oder verschieden
sein können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Hydroxy-, Amino- oder Hydroxymethylradikal,
ein Alkyl-, Alkoxy-, Acylamino- oder Alkansulfonamidoradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen
steht, X für eine Amidgruppierung steht und Y für eine direkte Bindung oder ein Alkylen- oder Alkylenoxyradi-.
kai mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein Iminoradikal (-MI-) oder ein Radikal der Formel -NR-,
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
4. Phenyläthylamin-Derivate nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Äthylen- oder 1-Methyläthy-
1
lenradikal steht, R für ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl- oder Cyclohexylradikal oder ein Arylradikal der Formel
lenradikal steht, R für ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl- oder Cyclohexylradikal oder ein Arylradikal der Formel
R12
steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Hydroxy-,
Hydroxymethyl- oder Methansulfonamidoradikal steht, R5 für ein Wasserstoffatom steht, R12 für ein
Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Methoxy- oder Acetamidoradikal
steht, X für ein Radikal der Formel -CONH-, -NHGO- oder-NHSO2- steht und Y für eine direkte Bindung
oder ein Imino-, Methylen-, Äthylen- oder Methylenoxyradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
- 39 A09886/U77
5. Phenyläthylamin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß A für"ein Äthylen- oder 1-Methyläthylenradikal steht, Q für ein Hydroxymethylenradikal
steht, R für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder ein unsubsti-•tuiertes
Phenylradikal steht, R für ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder Methylradikal steht, R^
für ein Wasserstoffatom steht, X für ein Radikal der Formel -NHCO- oder -NHSO2- steht und Y für eine direkte
Bindung oder ein Imino-, Methylen- oder Methylenoxyradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
6. Phenyläthylamin-Derivate nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet,
daß das wesentliche Hydroxyradikal sichin der 4-Stellung des Benzolrings befindet und R für
ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxyradikal in der 3-Stellung des Benzolrings steht, sowie die Säureadditionssalze
davon.
7. Phenyläthylamin-Derivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß A für ein A'thylenradikal steht, R für ein Alkyl- oder Cycloalkylradikal oder ein unsubstatuiertes
Phenylradikal steht, R und R^ beide für
Wasserstoffatome stehen, X für ein Radikal der Formel -NHCO- steht und Y für eine direkte Bindung oder ein
Iminoradikal steht, sowie die Säureadditionssalze davon.
8. Die Verbindungen:
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-3-phenylureidoäthyl)aminoäthanol,
sowie die Säureadditionssalze davon.
9. Die Verbindungen:
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-pivalamidoäthyl)aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-phenoxyacetamidoäthyl)aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-propionamidoäthyl)aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-propionamidoäthyl)aminoäthanol;
- 40 409886/U77
•71*
1-m-Hydroxyphenyl-2-(ß-isobutyramidoäthyl)aminoäthanol
;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-phenylacetamidoäthyl)aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-benzolsulfonamidoäthyl)aminoäthanol;
1 - (3,4-Dihydroxyphenyl)-2-(ß-isobutyramidoäthyl)-aminoäthanol;
1-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-2-(ß-isobutyramidoäthyl)-aminoäthanol;
1 -p-Hydroxyphenyl-2- (1 -methyl-2-phenylacetamidoäthyl) aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-N-isopropylcarbamoyläthyl)-aminoäthanol;·
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-3-methoxymethylureidoäthyl)-aminoäthanol;
1-p-Hydroxyphenyl-2-(ß-3-n-butoxycarbonylmethylureido
äthyl)aminoäthanol;
1-(3 >4-Dihydroxyphenyl)-2-(ß-3-phenylureidoäthyl)-aminoäthanol;
1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(ß-3-phenyl~
ureidoäthyl)aminoäthanol;
sowie die Säureadditionssalze davon.
sowie die Säureadditionssalze davon.
10. Säureadditionssalze nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Hydrochloride,
Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Fumarate, Acetate, Salicylate, Citrate, ,
Benzoate, ß-Naphthoate, Adipate oder 1,1-Methylenbis-(2-hydroxy-3-naphthoate)
oder um die Salze, die . sich von einem sulfonierten Polystyrolharz ableiten,
handelt.
11. Verfahren zur Herstellung von Phenyläthylamin-Derivaten
oder von Säureadditionssälzen davon nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß
man durch chemische Synthese nacheinander die folgen-
- 41 40988 6/U77
den vier Radikale zusammenbaut:
(1) ein 2-Phenyläthyl-Radikal der Formel
worin Q für ein Carbonylradikal oder ein Radikal der Formel
OR5
-CH-, "
-CH-, "
2 ^5 -
steht, R und R die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R ,
welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe
stehen;
(2) ein Iminoradikal der Formel -NR-, worin R für
ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe steht;
(3) ein Radikal der Formel
-A-X1-
und
und
(4) ein Radikal der Formel
-X^Y-R1
worin A, R und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 7
1 2
angegebenen Bedeutungen besitzen und X und X gemeinsam die Amidgruppierung X bilden, worin X die in einem
der Ansprüche 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen besitzen; ' . . ■
- 42 -
409886/1477
worauf, wenn ein oder mehrere der Symbole R , R·^ und
R für eine Schutzgruppe stehen, die ein oder mehreren Schutzgruppen entfernt werden; · .
worauf ein racemisches Phenyläthylamin-Derivat ggf. in seine optisch aktiven Formen getrennt wird; und
worauf ein Phenyläthylamin-Derivat in der freien Basenform ggf. durch Umsetzung mit einer Säure in ein
Säureadditionssalz umgewandelt wird.
12. Verfahren nach Anspruch'11 zur Herstellung eines Phenyläthylamin-Derivats
oder eines Säureadditionssalzes nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Q für ein
Hydroxymethylenradikal steht, dadurch gekennzeichnet,
daß man
(a) eine Verbindung der Formel
,2
COCH2Z
2 3
worin R und Rr die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebenen
Bedeutungen besitzen, R für ein Wasserstoffatom oder ein Benzylradikal steht und Z für ein
Halogenatom steht, mit einem Amin der Formel
worin A, R , X und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen besitzen und R für ein Wasserstoff
atom oder ein Benzylradikal steht, umsetzt, daß man hierauf das Carbonylradikal mit einem Alkalimetall-borohydrid
oder durch katalytische Hydrierung reduziert und daß man entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend
eine Verbindung, worin, wenn zweckmäßig, R und/oder R für ein Benzylradikal stehen,
- 43 409886/U77
durch katalytische Hydrierung in die entsprechende Verbindung, worin R und R beide für Wasserstoff
stehen, umwandelt; oder
(b) eine Verbindung der Formel
"V1W
CO.CHO
1O-
R3
ρ ^ A
worin R , R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, oder ein Hydrat davon mit einem Amin der Formel
H2N-A-X-Y-R1
worin A, R , X und Y die ..oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators umsetzt; oder
(c) für die Herstellung eines Phenyläthylamin-Derivats,
worin X.für ein Radikal der Formel -NHCO- oder j- steht, eine Verbindung der Formel
'"■ ' „2 "
CHOH.CH2.NR6-A-NE2
2 3
v/orin R , R und A die oben- angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R beide für Benzylradikale stehen, mit einer Verbindung der Formel 0(CO-Y-R1J2 or Z3^-CO-Y-R1 or Z3^-SO2-Y-R1 or OCN-R1
v/orin R , R und A die oben- angegebenen Bedeutungen besitzen und R und R beide für Benzylradikale stehen, mit einer Verbindung der Formel 0(CO-Y-R1J2 or Z3^-CO-Y-R1 or Z3^-SO2-Y-R1 or OCN-R1
umsetzt, worin R und Y die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und Z für ein Halogenatom oder ein.' nied-
- 44 409886/1477
riges Alkoxyradikal steht,
worauf beide Benzylradikale R und R durch katalytische
Hydrogenolyse entfernt werden; worauf ein racemisches Phenyläthylamin-Derivat ggf.
in seine optisch aktiven Formen getrennt wird; und worauf ein Phenyläthylamin-Derivat in der freien Basenform
ggf. durch Umsetzung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umgewandelt wird.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Phenyläthylamin-Derivat oder ein Säureadditionssalz
nach einem der Ansprüche 1 bis 10 gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder
Trägermittel enthalten.
14. Zusammensetzungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen,
Emulsionen, injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder.Suspensionen, dispergierbaren Pulvern,
Sprays oder Aerosolpräparaten aufweisen.
15. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 13 oder
14, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zu dem Phenyläthylamin-Derivat ein oder mehrere der folgenden
Wirkstoffe enthalten: Sedativa, Vasodilatoren,
. Diuretika, hypotensive Mittel, Herzmembranstabilisierungsmittel,
Mittel, die zur Behandlung der Parkinson1 sehen Krankheit und anderer Tremors verwendet werden,
kardiotonische Mittel, oi-adrenergetische Blokkierungsmittel
und sympathomimetische Bronchodilatoren.
MTHNIANWÄITE
»8-INÖ. RFINCK5, DIPU-ING. H. tOHfc
- 45 -
409886/1477
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