CH628896A5

CH628896A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 14-substituierten vincanderivaten.

Info

Publication number: CH628896A5
Application number: CH1067776A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Clauder; Jozsef Dr Koekoesi; Laszlo Dr Szporny; Egon Dr Karpati
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1975-09-01
Filing date: 1976-08-23
Publication date: 1982-03-31
Also published as: JPS5236699A; SE427182B; FR2321885A1; JPS5439400B2; ATA629576A; CH634573A5; DD125944A5; DK142200B; DK142200C; GB1563396A; DK393076A; NL7609662A; DE2639139A1; HU171663B; AT352298B; PL115848B1; SE7609424L; BE845700A; US4120858A; FR2321885B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 14-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Methyl gruppe enthaltende Vincanderivate der allgemeinen Formel

(I)

X-CH,

sowie die epimeren Formen derselben der allgemeinen Formeln

(Ia)

X-CH

worin X ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe, eine Thiocyanatgruppe, eine Azidogruppe, die Aminogruppe ls oder eine gegebenenfalls durch aliphatische cycloalipha-tische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, wobei die erwähnten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Sub-stituenten der Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 20 Aminogruppe auch einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatom enthaltenden Ring bilden können, ferner die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

25 Es ist schon bekannt, dass neben dem besonders auf die Blutgefässe des Gehirns erweiternd wirkenden Vincamin vor allem die am 14-Kohlenstoffatom substituierten Derivate des Vincamins ähnliche wertvolle physiologische Eigenschaften zeigen. Derartige Derivate sind z.B. das durch in saurem so Medium durchgeführte Dehydratierung von Vincamin hergestellte Apovincamin und das durch Curtius'schen Abbau hergestellte Vincamon [vgl.: Ciauder u. Mitarb.: Tetrahedron Letters 1147 (1963), bzw. ungarische Patentschriften 151 295 und 157 688], ferner das Vincanol und das Isovincanol 35 (Ciauder u. Mitarb.: ungarische Patentschrift 157 687), das Deoxyvincamin und das Epidesoxyvincamin [J. Mokry u. Mitarb.: Chem. Zwesti 17,41—53 (1963), bzw. Lloydia27,428 (1964)], das Desoxy vincaminol und das Epidesoxy vincaminol [V. Kovacik u. I. Kompis: Coli. Czech. Chem. 40 Commun. 34,809-818 (1969); Olivier u. Mitarb.: C.R. Acad. Sei. Paris 268,1442 (1969)], sowie die Acetyloxy-Derivate von Desoxyvincaminol und Epidesoxyvincaminol (französische Patentschrift 2 035 784).

Es wurde nun gefunden, dass die neuen, in der 14-Stellung 45 eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe enthaltenden Vincanderivate der allgemeinen Formeln I, sowie die epimeren Formeln derselben der allgemeinen Formeln Ia bzw. Ib, worin X die obige Bedeutung hat, ebenfalls wertvolle physiologische Eigenschaften zeigen.

so In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia bzw. Ib hat X vorteilhaft die folgenden Bedeutungen: als aliphatische Sulfonyloxygruppe kann X besonders eine niedere, gerade oder verzweigte Alkansulfonyloxygruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy-, Äthansulfonyloxy-, Propan-55 sulfonyloxy- usw. Gruppe bedeuten;

als aromatische Sulfonyloxygruppe kann X besonders eine mono- oder polycyclische, gegebenenfalls am aromatischen Kern eine oder mehrere Substituenten, besonders Alkyl-gruppen tragende Arylsulfonyloxygruppe, z.B. eine Benzol-60 sulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonylo-xygruppe bedeuten.

Als mono- oder disubstituierte Aminogruppe kann X besonders die folgenden Typen von Substituenten enthalten: gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte alipha-65 tische Kohlenwasserstoffgruppen, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-gruppen, wobei die Alkylgruppen z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-,

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Amyl-, Isoamyl- oder Hexylgruppen, vorteilhaft aber Methyl- oder Äthylgruppen, die Alkenylgruppen z.B. Allyl-, Propenyl- oder Butenyl-, vorteilhaft aber Alkylgruppen sein können;

cycloaliphatische Gruppen, besonders 3 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-, z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen; araliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, besonders 7 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende mono- oder polycyclische araliphatische Gruppen, z.B. Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-propionyl-, Phenylbutyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyläthyl-, Naphthylpropyl- oder Naphthylbutylgruppen; falls die als Substituenten oder Aminogruppen stehenden Kohlenwasserstoffgruppen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, so kann es sich besonders um die folgenden heterocyclischen Gruppen handeln: Pyrrolidino-, Piperi-dino-, Perhydroazepino-, Pyrazolidino-, Imidazolidino-, Piperazino-, Hexyhydropyrimidino-, Hexahydropyrida-zino-, Hexahydrodiazepino-, Oxazolidino-, Thiazolidino-, Morpholino- oder Hexahydrooxazepinogruppen, welche gegebenenfalls z.B. durch Halogenatome, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Mercapto-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen einfach oder mehrfach substituierter heterocyclischer Gruppen können die 3,5-Dimethyl-morpholino-, 4-Methylpiperidino-, 4-(ß-Hydroxyethyl)-pipe-razino- und 4-(p-Chlorphenyl)-piperazinogruppen erwähnt werden.

Die neuen Verbindungen, in welchen X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet, werden erfindungsgemäss hergestellt,

indem man das Desoxyvincaminol der allgemeinen Formel in der Form eines Epimerengemisches oder eines der beiden Epimeren der Formeln

€U3)

(IIa)

(II)

HO-CH, \

in der Form eines Epimerengemisches oder eines der beiden Epimeren der Formeln

HO-cHj. ^

(IIb)

mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Die neuen Verbindungen, in welchen X ein Wasserstoffatom bedeutet, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man das Desoxyvincaminol der allgemeinen Formel

CD®.

HO- CHZ \

HO-cHa. ^

(IIb)

mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure ls umsetzt, und die erhaltene, an der Stelle von X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. 20 Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, in welchen X eine Thiocyanatgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man das weiter 25 oben beschriebene Desoxyvincaminol der Formel II in der Form eines Epimerengemisches oder eines der beiden Epimeren der Formeln (IIa) und (IIb) mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure umsetzt und die erhaltene, an 30 der Stelle von X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygrupe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib mit einem Alikali-thioxyanat einer nucleophilen Substitution unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entspre-35 chenden Salze überführt.

Neue Verbindungen, in welcher X eine Azidogruppe bedeutet, werden aus dem genannten Dosoxyvincaminol der Formel II in der Form eines Epimerengemisches oder eines der beiden Epimeren der Formeln (IIa) und (IIb) erfindungs-40 gemäss hergestellt, indem man die genannten Verbindungen mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure umsetzt und die erhaltene, an der Stelle von X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyl-45 oxygruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib mit einem Alkaliazid einer nucleophilen Substitution unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Neue Verbindungen, in welchen X die Aminogruppe oder so eine gegebenenfalls durch aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, wobei die erwähnten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Substituenten der Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe 55 auch einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefel-Heteroatom enthaltenden Ring bilden können, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man das Desoxyvincaminol der allgemeinen Formel

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(II)

HO- chj_

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in der Form eines Epimerengemisches oder eines der beiden Epimeren der Formeln

HO-cH

(IIa) (IIb)

mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure umsetzt und die erhaltene, an der Stelle von X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib mit Ammoniak oder mit einem aliphatischen primären, sekundären oder tertiären Amin, mit einem cycloaliphatischen araliphatischen oder aromatischen Amin oder mit einem gegebenenfalls weiteren Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthaltenden 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Amin einer nucleophilen Substitution unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Gewünschtenfalls können die erhaltenen Verbindungen epimerisiert und/oder die einzelnen Epimeren können voneinander getrennt werden.

Erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formeln I bzw. Ia oder Ib können in Säureadditionssalze überführt werden oder man kann aus den Salzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib freisetzen.

Vorteilhaft werden nach den oben beschriebenen erfin-dungsgemässen Verfahren solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia und Ib, sowie Säureadditionssalze davon hergestellt, welche an der Stelle von X ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierte Benzolsulfonyloxygruppe, eineThiocyanat-, Azido-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkenyla-mino-, Cycloalkylamino-, Aralkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe enthalten.

Besonders vorteilhaft werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib, sowie Salze davon hergestellt, in weichen X ein Wasserstoffatom, einep-Toluolsulfo-nyloxy-, Azido-, Thiocyanat-, Amino-, Dimethylamino, Diethylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Mor-pholino-, Butylamino-, Allylamino-, Cyclohexylamino- oder Benzylaminogruppe vertritt.

Das als Ausgangsstoff eingesetzte Epimerengemisch von Desoxyvincaminol der Formel II, bzw. die reinen Epimeren Desoxyvincaminol der Formel IIa oder Epidesoxyvinca-minol der Formel IIb werden im ersten erfindungsgemässen Verfahren mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure umgesetzt. Als reaktionsfähiges Derivat der Sulfonsäure wird vorteilhaft ein Halogenid, besonders das Chlorid davon, z.B. Benzolsulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfon-säurechlorid verwendet. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebindemittel können anorganische Basen, z.B. Alkalihydro-gencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Alkalicarbo-nate, wie Kaliumcarbonat, oder Erdalkalioxyde, wie Magnesiumoxyd, ferner z.B. organische tertiäre Basen, wie Triäthyl-amin oder Pyridin verwendet werden. Die Menge des Säurebindemittels kann zwischen breiten Grenzen schwanken, vorteilhaft wird aber eine mit der während der Reaktion gebildeten Säure mindestens äquivalente Menge eingesetzt. Wird eine flüssige Base, z.B. Pyridin als Säurebindemittel verwendet, so kann diese gleichzeitig auch als Reaktionsmedium dienen. Ansonsten können aber auch beliebige, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerte organische Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Ausschluss der Feuchtigkeit, mit wasserfreien Stoffen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von den reagierenden Stoffen verschieden sein, zweckmässig wird aber bei verhältnismässig tiefen Temperaturen, etwa bei 0°C gearbeitet.

Die im oben beschriebenen Verfahren erhaltenen, an der Stelle von X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib werden dann wie weiter oben beschrieben, in Verbindungen übergeführt, die an der Stelle von X andere, der obigen Definition entsprechende Substituenten aufweisen. So werden einerseits die aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe X durch Reduktion durch Wasserstoff, und andererseits durch nucleophile Substitution durch verschiedene andere Substituenten ersetzt.

Die Reduktion der Sulfonyloxy-Verbindungen kann mit beliebigen, zum Austausch von aliphatischen oder aromatischen Sulfonyloxygruppen auf Wasserstoffatome geeigneten Reduktionsmitteln, besonders aber mit komplexen Metallhydriden, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium der Reduktion können vorteilhaft aliphatische oder cyclische Äther, z.B. Diäthyläther, vorteilhaft wasserfreier Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung; die Reduktion kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Reaktionszeit hängt von den reagierenden Stoffen und der Reaktionstemperatur ab und kann etwa 2 bis 10 Stunden betragen.

Zu der nucleophilen Substitution mit Thiocyanaten wird besonders vorteilhaft Kaliumthiocyanat verwendet. Diese Reaktion kann in dipolaren aprotischen organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft in Dimethylformamid durchgeführt werden. Das Thiocyanat wird zweckmässig in kleinem Überschuss eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei mässig erhöhter Temperatur, etwa bei 70° bis 130°C, mit Reaktionszeiten von 2 bis 10 Stunden durchgeführt. Als Reaktionsprodukt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib erhalten, in welchen X die Thiocya-natgruppe bedeutet (d.h. 14-Thiocyanatomethyl-vincan und die Epimeren davon).

In ähnlicher Weise kann die nucleophile Substitution mit Alkaliaziden, besonders vorteilhaft mit Natriumazid durchgeführt werden. Das Azid wird zweckmässig in Überschuss eingesetzt und ein dipolares aprotisches organisches Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, kann als Reaktionsmedium verwendet werden. Bei einer vorteilhaften Ausführungsform dieser Reaktion wird die mit dem erwähnten organischen Lösungsmittel hergestellte Lösung der Sulfonyloxy-Verbindung mit der wässrigen Lösung des Azids versetzt. Die Reaktion wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, etwa bei 70° bis 130°C, mit Reaktionszeiten von etwa 10 Minuten bis eine Stunde durchgeführt. Als Reaktionsprodukt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib erhalten, in welchen X die Azidogruppe bedeutet (d.h. 14-Azidomethyl-vincan und die Empimeren davon).

Ferner kann die nucleophile Substitution auch mit Ammoniak oder mit organischen Basen durchgeführt werden. Als

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organische Basen können z.B. aliphatische primäre, secun-däre oder tertiäre Amine, cycloaliphatische Amine, araliphatische Amine, aromatische Amine, oder gegebenenfalls auch weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltende cyclische Amine eingesetzt werden. 5

Die aliphatischen Amine können gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte, vorteilhaft 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenwasserstoffgruppen zum Stickstoffatom gebunden enthalten. So können z.B. die folgenden aliphatischen primären Amine als nucleophile Reagenten ein- 10 gesetzt werden: Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Iso-propylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.-Butylamin, n-Pentylamin, Isopentylamin, n-Hexylamin, Isohexylamin, n-Heptylamin, Isoheptylamin, n-Octylamin, Isooctylamin, ferner Allylamin, Propenylamin, Butenyl- 15 amin, Pentenylamin, Hexenylamin, Heptenylamin, Octenyl-amin usw. verwendet werden. Als aliphatische secundäre Amine kommen z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-pro-pylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Diisobutyl-amin, Diallylamin, Dipropenylamin, Dibutenylamin usw. 20 und als aliphatische tertiäre Amine z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, usw. in Betracht.

Die zu diesem Zweck verwendbaren cycloaliphatischen Amine können z.B. 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende cycloaliphatische Gruppen unmittelbar oder durch eine nie- 2s dere Alkylenkette zum Amino-Stickstoffatom gebunden enthalten, wie z.B. Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclo-heptylamin, Cyclopentylmethyl-amin, usw.

Die araliphatischen Amine können eine z.B. 7 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende mono- oder polycyclische Aryl- 30 niederalkylgruppe zum Amino-Stickstoffatom gebunden enthalten; als Beispiele der geeigneten araliphatischen Amine können Benzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthyl-amin, Phenylpropylamin, Phenylbutylamin, (Naphthyl-methyl)-amin, (Naphthyläthyl)-amin, (Naphthylpropyl)- 35 amin und (Naphthylbutyl)-amin genannt werden.

Die aromatischen Amine enthalten mono- oder polycyclische, 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthaltende aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, welche durch eines ihrer Kohlenstoffatome unmittelbar an das Stickstoffatom der Amino- 40 gruppe gebunden sind, wie z.B. Anilin, Diphenylamin, a-Naphthylamin, ß-Naphthylamin, usw.

Die cyclischen Amine sind 5-, 6- oder 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Amine, welche gegebenenfalls im Ring noch ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoff- oder Schwefel-Hete- 45 roatom enthalten, gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Trifluormethyl-,

Phenyl-, substituierte Phenyl- usw. Gruppen substituiert sein können. Als Beispiele für solche, zur nucleophilen Substitution geeignete heterocyclische Amine können Pyrrolidin, so Piperidin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Piperazin, Hexahydro-pyrimidin, Hexahydropyridazin, Oxazolidin, Thiazolidin, Morpholin, Thiomorpholin, 3,5-Dimethylmorpholin, 4-Me-thylpiperidin, 4-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin, 4-(ß-Chlor-phenyl)-piperazin, usw. genannt werden. ss

Bei der nucleophilen Substitution mit organischen Basen wird zweckmässig ein Überschuss der Basen als Reaktionsmedium verwendet; auf ein Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib - worin X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyloxy- 60 gruppe vertritt - werden vorteilhaft 2 bis 10 Mol der organischen Base eingesetzt. Gewünschtenfalls können aber auch andere, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerte organische Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, als Reaktionsmedium verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann von 6? der Raumtemperatur bis etwa zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches schwanken; im allgemeinen kann zwischen etwa 25°C und 200°C gearbeitet werden. Die Reaktionszeit ist von der Natur der reagierenden Verbindungen, von dem verwendeten Lösungsmittel und von der Reaktionstemperatur abhängig; im allgemeinen kann die Reaktion von etwa 30 Minuten bis etwa zwei Wochen in Anspruch nehmen.

Durch die mit organischen Basen durchgeführte nucleophile Substitution können solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib als Reaktionsprodukte hergestellt werden, welche an der Stelle von X eine gegebenenfalls durch aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls weitere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthaltende und gegebenenfalls substituierte gesättigte cyclische Aminogruppe enthalten.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib können gewünschtenfalls in bekannter Weise in quaternäre Salze übergeführt werden. Die Bildung von quaternären Salzen kann z.B. so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bzw. Ia oder Ib, worin X die obige Bedeutung hat, mit einem niederen Alkylhalogenid, z.B. mit Methyljodid umsetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bzw. Ia oder Ib, worin X die obigen Bedeutungen hat, können ferner, ebenfalls in an sich bekannter Weise, in mit nicht toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildete, therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden.

Solche nichttoxischen anorganischen Salze sind z.B. die Hydrohalogenide, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrojodid, ferner die Sulfate, Phosphate, Phosphite und Nitrate.

Zur Bildung von Säureadditionssalzen mit organischen Säuren können z.B. die folgenden nichttoxischen Säuren verwendet werden: gesättigte aliphatische Monocarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, usw.; ungesättigte aliphatische Monocarbonsäuren, wie Acrylsäure, Crotonsäure, Isocro-tonsäure, Vinylessigsäure, Methacrylsäure, Angelicasäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Propargylsäure, usw.; gesättigte aliphatische Dicarbonsäuren, wie Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, a-Methylglutarsäure, ß-Äthylglutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Korksäure, Azelainsäure, Sebacin-säure, usw.; ungesättigte aliphatische Dicarbonsäuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure, Itaconsäure, sowie Acetylendicarbonsäure, usw.; gesättigte aliphatische Polycarbonsäuren, wieTricarballylsäure, Cam-pheronsäure usw.; durch Phenylgruppe substituierte Alkan-carbonsäuren, wie Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure, usw.; aliphatische Oxymonocarbon-säuren, wie Glycolsäure, Milchsäure, Hydraozylsäure, usw.; aliphatische Oxydicarbonsäuren, wie Apfelsäure, Weinsäure, usw.; aliphatische Oxytricarbonsäuren, wie Citronensäure; gegebenenfalls mono- oder polysubstituierte aromatische Mono- und Dicarbonsäuren, wie Benzoesäure, Zimtsäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Chlorbenzoesäuren, Methylbenzoesäuren, Methoxybenzoesäuren, Nitrobenzoesäuren, Anthranilsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Aminosalicylsäure; gegebenenfalls substituierte aromatische Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, usw.; gegebenenfalls substituierte aromatische Sulfonsäuren, wie Ben-zolsulfonsäure, Toluolsulfonsäuren, Halogenbenzolsulfon-säuren, z.B. Chlorbenzolsulfonsäuren, Xylolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sul-fonsäure, usw.; Aminocarbonsäuren, wie Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure,

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N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure; ferner heterocyclische Säuren, z.B. Ascorbinsäure.

Die Säurebildung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Alkohol, wie in Methanol, Äthanol, Isopropanol usw. durchgeführt. Das entstandene Säureadditionssalz kann aus der alkoholischen Lösung z.B. mit Äther gefällt werden.

Aus den in obiger Weise hergestellten Säureadditionsalzen können gewünschtenfalls die Basen in bekannter Weise freigesetzt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I (bzw. Ia oder Ib) werden meistens in kristalliner Form erhalten. Falls das Produkt in öliger Form oder als amorphes Pulver anfällt, kann es aus den üblichen Lösungsmitteln kristallisiert, bzw. im Fall von ölartigen Basen durch Salzbildung in kristalline Form gebracht werden.

Gewünschtenfalls können die erhaltenen Produkte durch an sich bekannte Methoden, z.B. durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.

Aus den in der Form eines Epimerengemisches erhaltenen Produkten können die einzelnen epimeren Formen nach an sich bekannten Methoden getrennt werden. Man kann auch die erhaltenen Produkte nach an sich bekannten Methoden epimerisieren. Solche Operationen können gewünschtenfalls auch mit beliebigen Zwischenprodukten des Verfahrens durchgeführt werden; in solchen Fällen können dann die bis zum gewünschten Endprodukt noch erforderlichen Reaktionsschritte mit den erhaltenen reinen epimeren Formen der Zwischenprodukte durchgeführt werden, wobei man das Endprodukt ebenfalls in der entsprechenden epimeren Form erhält.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I (bzw. Ia oder Ib) zeigen vasoaktive Wirkungen. In erster Linie zeigen diese Verbindungen gewisse natürliche Wirkstoffe, wie Norepinephrin, Serotonin, Istamin usw. antagonisierende Eigenschaften. Diese Wirkungen können an Versuchstieren, wie an Ratten und Hunden, nach üblichen Methoden nachgewiesen werden; im Gegensatz zu den bekannten vasoaktiven Verbindungen zeigen die erfindungsgemässen neuen Wirkstoffe längere Wirkungsdauer und äusserst niedrige Toxizität. An Hunden zeigen diese Verbindungen auch hypotensive (blutdruckherabsetzende) Wirkungen, wobei aber gleichzeitig die durch die lebenswichtigen Organe (Herz, Gehirn) durchströmende Blutmenge erhöht wird. Die erwähnte antagonisierende Wirkung der neuen Verbindungen wurde nach den klassischen Messmethoden, an Blutgefässpräparaten bzw. an Ratten mit zerstörtem Rückenmark nachgewiesen. Ferner zeigen die neuen Verbindungen auch eine spasmolytische Aktivität, welche nach der üblichen Methode, an isoliertem Darmpräparat nachgewiesen werden kann. Die pharmakologische Aktivität der neuen Verbindungen ist bei sämtlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I (bzw. Ia oder Ib) annähernd von der gleichen Grössenordnung.

Aufgrund der obigen pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen besonders in der Behandlung von verschiedenen, mit Gefässverengerung verbundenen Krankheitsformen, sowie zur ergänzenden Behandlung von hohem Blutdruck in der Therapie verwendet werden. Diese Wirkstoffe können in der Form von freien Basen, bzw. von Säureadditionssalzen oder quartären Salzen, oral, rektal oder parenteral, in täglichen Dosen von etwa 10 bis 100 mg verabreicht werden. Ferner können die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung von v/eiteren pharmakologisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.

Zur Herstellung von die neuen Wirkstoffe enthaltenden Arzneimittelpräparaten werden die neuen Wirkstoffe gewöhnlich mit den in der Pharmazie üblichen, zur parenteralen, z.B. subcutanen, intramuscularen, intravenösen, intraperitonealen, usw. oder zur enteralen, z.B. oralen, perlingualen, sublingualen, rektalen, usw. Verabreichung geeigneten, nicht toxischen und gegenüber den Wirkstoffen chemisch inerten Trägerstoffen und gegebenenfalls mit anderen an sich bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und nach den üblichen Methoden zu festen und flüssigen Arzneiformen (Tabletten, Dragees, Kapsulen, Sup-positorien, harte und weiche Gelatine-Kapseln, ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Salben, Creme, Puder, usw.) verarbeitet werden. Diese Präparate können gewünschtenfalls auch an sich bekannte Zusätze, z.B Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Geschmacks- und/oder Aromastoffe, usw., ferner gegebenenfalls auch weitere Wirkstoffe enthalten. Als Trägersubstanzen können beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pectine, Searylalkohol, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Benzylalkohole, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Olivenöl usw., Polyalkylen-glykole, Vaseline usw. verwendet werden. Die hergestellten Präparate können gewünschtenfalls auch sterilisiert werden.

Die erfindungsgemässen Verfahren werden durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, dass die Erfindung in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt ist.

Präparat 1

Herstellung von Apovincamin (Ausgangsstoff)

40 g Vincamin werden in 400 ml 98%iger Ameisensäure gelöst, und die Lösung wird 90 Minuten lang bei 110°C gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 200 ml gesättigter Natrium-carbonatlösung versetzt. Der pH-Wert wird anschliessend mit Ammoniak auf 9 eingestellt. Der ausfallende weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Das Produkt wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 30,20 g (80%) Apovincamin, das bei 160-162°C schmilzt. Aus der Mutterlauge werden noch weitere 6,8 g (17%) Apovincamin gewonnen, die Gesamtausbeute beträgt damit 37 g (97%).

Präparat 2

Herstellung von epimerem Desoxyvincamin (Ausgangsstoff)

33,6 g (0,1 Mol) Apovincamin werden in 250 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 5 g 10%iger Palladiumkohle bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff hydriert (etwa 3 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 250 ml destilliertem Wasser aufgenommen und das Gemisch unter intensivem Rühren mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die viel Niederschlag enthaltende Lösung wird filtriert und der Niederschlag auf dem Filter mit destilliertem Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 33 g (98%) epimeres Desoxyvincamin.

Präparat 3

Herstellung von Desoxyvincaminsäure (Ausgangsstoff)

33,8 g (0,1 Mol) des Epimergemisches von Desoxyvincamin werden zusammen mit 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd, 300 ml Alkohol und 350 ml destilliertem Wasser

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s

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öS

9

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unter Rühren zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Danach wird der Alkohol abgedampft und die zurückbleibende wässrige Lösung zuerst mit Eisessig, dann mit 2 molarer Essigsäure unter Rühren und Kühlen auf pH 3-4 angesäuert. Dabei fällt ein weisser Niederschlag aus, welcher filtriert und mit wenig Wasser des pH-Wertes 3 gewaschen wird. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 27,5 g (85%) Desoxy vincaminsäure, die bei 277-279°C schmilzt.

Präparat 4

Herstellung von Desoxyvincamin (Ausgangsstoff)

Zu einem Gemisch von 32,4 g (0,1 Mol) Desoxy vincaminsäure und 300 ml absolutem Methanol wird bei 0°C unter Rühren so viel ätherische Diazomethanlösung gegeben, dass die gelbe Farbe bleibt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen und danach eingeengt. Man erhält 31,2 g (82%) Desoxyvincamin in Form weisser Kristalle, die bei 164-166°C schmelzen.

Präparat 5

Herstellung von Epi-desoxyvincamin (Ausgangsstoff)

3,36 g Epi-desoxyvincamin werden in Aceton gelöst und der Lösung so lange destilliertes Wasser zugesetzt, bis sie sich trübt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, wobei sich weisse Kristalle ausscheiden. Diese werden abfiltriert und mit wenig alkoholhaltigem Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 0,35 g Desoxyvincamin, das bei 164°C schmilzt.

[a]d = -110° (c= 1, Chloroform)

Rf-0,74(1).

Die Mutterlauge wird weiter mit Wasser verdünnt,

wodurch sich eine weisse kristalline Substanz ausscheidet. Die Kristalle werden abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Produkt aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,8 g Epi-desoxyvincamin, das bei 125°C schmilzt.

[<x]d = +100° (c— 1, Chloroform).

IR-Spektrum: 1750 cm-1 (-COOCHa).

max230,284,289.

Präparat 6

Herstellung von Desoxyvincaminol (Ausgangsstoff)

33,8 g (0,1 Mol) Desoxyvincamin werden in 1800 ml absolutem Äther suspendiert und zu der Suspension 12 g (0,3 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in kleineren Dosen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss eine Stunde lang gekocht. Dann wird der Komplex durch Zutropfen von 40 ml destilliertem Wasser bei 0°C zersetzt. Der ausgefallene weisse Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther mehrmals gründlich gewaschen. Der Äther wird im Vakuum entfernt, zurück bleiben 30 g (97%) Desoxyvincaminol in Form weisser Kristalle, die bei 170°C schmelzen.

Präparat 7

Herstellung von Epi-desoxyvincaminol (Ausgangsstoff)

Es wird auf die im Präparat 6 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt Desoxyvincamin Epi-desoxyvincamin eingesetzt wird. Man erhält in 95%iger Ausbeute Epi-desoxyvincaminol, das bei 205°C schmilzt.

Beispiel 1

Desoxyvincaminol-tosylat

15,5 g (0,05 Mol) Desoxyvincaminol werden in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt. Dann werden zu der Lösung bei 0°C 11,4 g (0,06 Mol) p-Toluolsul-fonsäurechlorid in 50 ml absolutem Pyridin zugetropft. Das

Reaktionsgemisch wird bei 0°C zwei Stunden lang, bei Zimmertemperatur weitere 3 Stunden lang stehen gelassen und dann in 600 ml 10%ige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wird mit je 100 ml Chloroform 6mal extrahiert. Die vereinigten chloroformischen Phasen werden zuerst mit 100 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit 110 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Äther aufgenommen, wobei eine Kristallisation einsetzt. Zur Entfernung des Pyridins wird zweimal mit Äther abgedampft. Man erhält einen rosafarbenen kristallinen Rückstand. Dieser wird mit 50 ml Acetonitril vermischt und das Gemisch zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 16,3 g (70%) Desoxyvincaminol-tosylat, das bei 145-147°C schmilzt.

Durch Einengen der Mutterlauge werden weitere 3,5 g (15%) Produkt gewonnen, wodurch die Gesamtausbeute auf 19,8 g (85%) ansteigt.

Analyse für C27H32N2O3S (M = 464)

Ber.: C 69,85% H 6,90% N 6,04%.

Gef.: C 69,85% H 6,78% N 6,56%.

Beispiel 2 Epidesoxyvincaminoltosylat 3,1 g (0,1 Mol) Epidesoxyvincaminol werden in 15 ml absolutem Pyridin gelöst. Zu der Lösung werden bei 0°C 2,38 g(0,0125 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 15 ml absolutem Pyridin getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen. Danach werden dem Gemisch 150 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, der ausgeschiedene Niederschlag wird mit je 60 ml Chloroform dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zuerst mit 2x25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit 25 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit je 25 ml Äther zur Trockne eingedampft. Der feste, schwach rosa gefärbte Rückstand wird in 20 ml Acetonitril aufgenommen, wobei sich schöne weisse Kristalle ausscheiden. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Anderntags werden die Kristalle abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. Man erhält 3,00 g (60%) Epidesoxyvincaminoltosylat, das bei 164-166°C schmilzt.

Analyse für C27H32N2O3S (M = 464)

Ber.: C 69,85% H 6,90% N 6,04%.

Gef.: C 69,70% H 6,81% N 6,37%.

Beispiel 3 14-Thiocyanatomethyl)-vincan 4,64 g (0,01 Mol) Desoxy vincaminoltosylat werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung 2 g (0,02 Mol) Kaliumrhodanid in 4 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei 100°C gehalten, dann abgekühlt, in 400 ml 10%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen und der ausfallende flockige Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird in 100 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung zuerst zweimal mit je 20 ml 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit wenig Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zuerst aus einem Gemisch von Aceton und Wasser, dann aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 2,9 g (82,5%) 14-(Thiocya-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

628896

nomethyl)-vincan erhalten, das bei 172-174°C schmilzt.

Analyse für C21H25N3S (M = 351)

Ber.: C 71,80% H 7,12% N 11,96%.

Gef.: C 71,43% H 7,18% N 12,25%.

Beispiel 4 14-( Azidomethyl)-vincan

4,64 g (0,01 Mol) Desoxyvincaminoltosylat werden in 46,4 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung die mit 6 ml Wasser bereitete Lösung von 1,625 g (0,025 Mol) Natri-umazid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 100°C gehalten, dann abgekühlt und in 400 ml 10%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Das niederschlaghaltige Gemisch wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit wenig Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Vakuumtrockenschrank über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Es werden 3,2 g (96%) 14-(Azidomethyl)-vincan in Form eines Öles erhalten.

Beispiel 5

14-(Dimethylaminomethyl)-vincan-dihydrochlorid 0,116 g (0,25 mMol) Desoxy vincaminoltosylat werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung 2 ml 33%ige alkoholische Dimethylaminlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Wochen lang stehen gelassen. Danach wird der Alkohol abdestilliert. Die zurückbleibende, als Lösungsmittel Dimethylformamid enthaltende Lösung wird in 20 ml 5%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen und auf die unter a) beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 0,082 g (80%) 14-(Dimethylaminomethyl)-vincan-dihydrochIorid, das bei 258°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C22H33N3CI2 (M = 410)

Ber.: C 64,40% H 8,12% N 10,24% Ol 17,24%

Gef.: C 63,90% H 8,31% N 10,62% Cl 16,94%.

Beispiel 6

14-(Diäthylaminomethyl)-vincan-dihydrochlorid 0,232 g (0,5 mMol) Desoxyvincaminoltosylat werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wird 1 ml (0,7 g, 0,01 Mol) Diäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Thermostat 8 Stunden lang bei 50°C gehalten, dann wird der Diäthylaminüberschuss im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wird in 20 ml 5%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen und der ausgefallene Niederschlag mit 3 x 15 ml Äther extrahiert. Das Gemisch wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 0,147 g (67%) 14-(Diäthylamino-methyl)-vincan-dihydrochlorid, das bei 217°C in eine andere Kristallform übergeht und bei 248°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C24H37N3CI2 (M = 438)

Ber.: C 65,74% H 8,51% N 9,58% Cl 16,17%

Gef.: C 65,08% H 8,94% N 9,46% Cl 15,83%.

Beispiel 7 14-(Pyrrolidinomethyl)-vincan

0,464 g (1 mMol) Desoxyvincaminoltosylat werden in 4 ml Pyrrolidin und 2 ml Dimethylformamid 2 Stunden lang auf 90°C erwärmt. Danach wird der Überschuss des Pyrrolidins im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende Lösung in 40 ml 5%ige Natriumbicarbonatlösung eingetropft. Ein weisser Niederschlag fällt aus. Dieser wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 0,40 g (90%) 14-(Pyrrolidinomethyl)-vincan, das bei 90-92°C schmilzt.

Analyse für C24H33N3 (M = 363)

Ber.: C 79,34% H 9,09% N 11,57%

Gef.: C 79,10% H 9,10% N 11,60%.

Beispiel 8

14-(Pyrrolidinomethyl)-vincan-dihydrochlorid

4,64 g (0,01 Mol) Desoxyvincaminoltosylat werden in 40 ml Pyrrolidin gelöst. Die Lösung wird am Rückfluss zwei Stunden lang gekocht, dann wird der Überschuss des Pyrrolidins im Vakuum ab destilliert. Der Rückstand wird in 120 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit je 30 ml Wasser zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene farblose Öl erstarrt im Vakuumexsiccator zu einer kristallinen Masse, die in 30 ml absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt wird. Bei Zugabe von Äther scheiden sich weisse Kristalle aus. Diese werden abfiltriert, mit absolutem Äther gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Es werden 4,05 g (93%) 14-(Pyrrolidinomethyl)-vincan-dihy-drochlorid erhalten, das unter Zersetzung bei 287°C schmilzt.

Analyse für C24H35N3CI2 (M = 436)

Ber.: C 66,05% H 8,08% N 9,63% Cl 16,24%

Gef.: C 65,91% H 8,19% N 9,47% Cl 16,07%.

Beispiel 9

14-(Piperidinomethyl)-vincan-dihydrochlorid a) 0,464 g (1 mMol) Desoxyvincaminoltosylat werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und 0,1 ml (1,3 mMol) Pipe-ridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 90°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 20 ml 10%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen, wobei sich ein weisser Niederschlag abscheidet. Dieser wird abfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Das Produkt wird in 4 ml absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Danach wird Äther zugegeben, wobei ein weisser kristalliner Niederschlag ausfällt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit absolutem Äther gewaschen. Man erhält 0,37 g (80%) 14-(Piperidino-methyl)-vincan-dihydrochlorid, das bei 245-246°C unter Zersetzung schmilzt.

b) 4,64 g (0,01 Mol) Desoxyvincaminoltosylat werden in 30 ml Piperidin gelöst. Die Lösung wird am Rückfluss zwei Stunden lang gekocht. Anschliessend wird der Überschuss des Piperidins im Vakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 120 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 2x 30 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuumexsiccator getrocknet, wobei er zu einer kristallinen Masse erstarrt. Diese wird in

30 ml absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit trok-kenem Salzsäuregas gesättigt. Durch Zugabe von Äther scheiden sich aus der Lösung weisse Kristalle ab. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann werden die Kristalle abfiltriert und mit absolutem Äther gewaschen. Auf diese Weise erhält man 4,3 g (96%) 14-(Piperidinomethyl)-vincan-dihydrochlorid, das bei 245°C beginnt sich zu zersetzen und bei 256°C schmilzt.

10

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

Analyse für C25H37N3CI2 (M = 450)

Ber.: C 66,66% H 8,28% N 9,32% Cl 15,74%

Gef.: C 66,14% H 8,19% N 9,26% CI 15,60%.

Beispiel 10 14-(MorpholinomethyI)-vincan

0,25 g Desoxyvincaminoltosylat werden in 2 ml Morpholin gelöst. Die Lösung wird am Rückfluss 4 Stunden lang gekocht. Der Überschuss des Morpholins wird im Vakuum abdestilliert, der Destillationsrückstand in 10 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung zuerst zweimal mit je 10 ml 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand erstarrt beim Stehen zu einer kristallinen Masse. Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 0,19 g (93%) 14-(Morpholinomethyl)-vincan, das bei 133-134°C schmilzt.

Analyse für C24H33N3O (M = 379)

Ber.: C 75,95% H 8,76% N 11,07%

Gef.: C 76,12% H 8,56% N 10,98%.

Beispiel 11

14-(Morpholinomethyl)-vincan-dihydrochlorid 0,19 g 14-(Morpholinomethyl)-vincan werden in 3 ml absolutem Alkohol gelöst. Die Lösung wird mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Danach wird absoluter Äther zugesetzt, wodurch sich weisse Kristalle ausscheiden. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht stehen gelassen, dann der Niederschlag abfiltriert und mit einem Gemisch von Alkohol und Äther gewaschen. Man erhält 0,2 g (82%) 14-(Morpholi-nomethyl)-vincan-dihydrochlorid, das unter Zersetzung bei 236°C schmilzt.

Analyse für C24H35N3OCI2 (M = 452)

Ber.: C 63,71% H 7,80% N 9,24% Cl 15,67%

Gef.: C 63,58% H 7,69% N 8,94% Cl 15,50%.

Beispiel 12 14-(Piperazinomethyl)-vincan 0,2 g Desoxyvincaminoltosylat und 0,16 g Piperazin werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird im Thermostat 5 Stunden lang bei 100°C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 20 ml 5%ige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Der sich dabei abscheidende Niederschlag wird nach kurzem Stehen abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd und konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 0,14 g (86%) 14-(Piperazinomethyl)-vincan, das bei 230°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C24H34N4 (M = 378)

Ber.: C 76,15% H 9,05% N 14,80%

Gef.: C 75,83% H 8,98% N 15,12%.

Beispiel 13 14-(Butylaminomethyl)-vincan

0,2 g Desoxyvincaminoltosylat werden in 3 ml frisch destilliertem Butylamin gelöst. Die Lösung wird am Rückfluss 4 Stunden lang gekocht. Der Überschuss des Butylamins wird im Vakuum abdestilliert, der Destillationsrückstand in 20 ml Chloroform gelöst, die Lösung zuerst mit 10 ml 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen und dann über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die organische Phase im Vakuum eingedampft. Man erhält 0,16 g (95%) 14-(Butylamino-methyl)-vincan in Form eines weissen Öles.

628896

Beispiel 14

14-(Butylaminomethyl)-vincan-dihydrochlorid 0,16 g 14-(Butylaminomethyl)-vincan werden in 3 ml absolutem Alkohol gelöst. In die Lösung wird trockenes Salzsäuregas eingeleitet, wodurch sich eine weisse, gallertartige Substanz abscheidet. Die niederschlaghaltige Lösung wird eine Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann wird das Produkt abfiltiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet. Man erhält 0,14 g (74%) 14-(Butylaminomethyl)-vincan-dihy-drochlorid, das bei 253°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C24H37N3CI2 (M = 438)

Ber.: C 65,74% H 8,51% N 9,58% Cl 16,17%

Gef.: C 65,62% H 8,53% N 9,73% Cl 16,10%.

Beispiel 15 14-(Allylaminomethyl)-vincan

0,2 g Desoxyvincaminoltosylat werden in 3 ml Allylamin gelöst. Die Lösung wird am Rückfluss 5 Stunden lang gekocht. Danach wird der Überschuss des Amins abdestil-liert, der Destillationsrückstand in 10 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung zuerst mit 5 ml 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit 5 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält 0,15 g (97%) 14-(Allylaminomethyl)-vincan.

Beispiel 16

14-(Allylaminomethyl)-vincan-dihydrochlorid 0,15 g 14-(Allylaminomethyl)-vincan werden in 3 ml absolutem Alkohol gelöst, und die Lösung wird mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Durch Zugabe von absolutem Äther scheidet sich ein weisser, gelartiger Niederschlag aus. Dieser wird abfiltriert und auf dem Filter mit absolutem Äther gewaschen. Man erhält 0,12 g 14-(Allylaminomethyl)-vincan-dihydrochlorid, das bei 236°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C23H33N3CI2 (M = 422)

Ber.: C 65,40% H 7,87% N 9,94% Cl 16,79%

Gef.: C 65,39% H 7,84% N 10,10% Cl 16,60%.

Beispiel 17

14-(Cyclohexylaminomethyl)-vincan-p-toluolsulfonat und 14-(Cyclohexylaminomethyl)-vincan-dihydrochlorid

0,2 g Desoxyvincaminoltosylat werden in 3 ml Cyclohexyl-amin gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden lang bei 100°C gehalten. Nach dem Abkühlen scheiden sich weisse Kristalle aus. Das kristallisierende Gemisch wird über Nacht stehen gelassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert und auf dem Filter mit Methanol gewaschen. Man erhält 0,12 g 14-(Cyclo-hexylaminomethyl)-vincan-p-toluolsulfonat, das bei 180°C schmilzt.

Die Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird zuerst mit 10 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen.

Danach wird die organische Phase über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 3 ml absolutem Alkohol gelöst und in die Lösung trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Eine weisse, gallertartige Substanz scheidet sich ab, die filtriert und zuerst mit wenig Alkohol, dann mit Äther gewaschen wird. Das Produkt wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Auf diese Weise erhält man 0,08 g 14-(Cyclohexylamino-methyl)-vincan-dihydrochlorid, das bei 278-282°C schmilzt.

11

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2

628896

Analyse für C26H39N3CI2 (M = 464)

Ber.: C 67,22% H 8,46% N 9,05% Cl 15,27%

Gef.: C 67,42% H 8,66% N 8,82% Cl 15,10%.

Beispiel 18

14-(Benzylaminomethyl)-vincan-dihydrochlorid 0,20 g Desoxy vincaminoltosylat werden in 1 ml Benzyl-amin gelöst. Die Lösung wird drei Stunden lang bei 160°C gehalten und danach in 20 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Dabei scheidet sich ein weisser Niederschlag aus, der nach kurzem Stehen durch Dekantieren der Lösung abgetrennt und mit wenig Wasser gewaschen wird. Der Niederschlag wird im Vakuum getrocknet, dann in absolutem Alkohol gelöst und in die Lösung trok-kenes Salzsäuregas eingeleitet, wobei sich ein weisser Niederschlag abscheidet. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, danach der Niederschlag abfiltriert und mit wenig absolutem Alkohol gewaschen. Man erhält 0,187 g (92%) 14-(Benzylaminomethyl)-vincan-dihydrochlorid, das bei 210-212°C schmilzt.

Analyse für C27H35N3CI2 (M = 472)

Ber.: C 68,64% H 7,46% N 8,89% Cl 15,01%

Gef.: C 68,34% H 7,47% N 9,18% Cl 14,95%.

5 Beispiel 19

14-Methyl-vincan

0,464 g (1 mMol) Desoxyvincaminoltosylat werden in 40 ml absolutem Äther suspendiert und unter intensivem Rühren zu der Suspension 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid 10 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur zwei Stunden lang gerührt und danach 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Der Komplex wird mit Wasser zersetzt. Der ausgeschiedene weisse Niederschlag wird abfiltriert und mit 30 ml Äther gewaschen. Aus dem Filtrat wird der Äther ls im Vakuum abgedampft. Der Eindampfrückstand ist ein öliges Produkt, das beim Stehen kristallisiert. Es werden 0,29 g (99%) 14-Methyl-vincan erhalten, das bei 102-104°C schmilzt.

20 Analyse für C20H26N2 (M = 294)

Ber.: C 81,7% H 8,92% N 9,50%

Gef.: C 81,63% H 8,96% N 9,46%.

B

Claims

628896 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 14-substituierten Vincanderivaten der allgemeinen Formel (I) in der Form eines Epimerengemisches oder von den epi-meren Formen derselben der allgemeinen Formeln X-CH, in der Form eines Epimerengemisches oder von den epi-meren Formen derselben der allgemeinen Formeln X-CHt ^ (Ib) 15 worin X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet, oder von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Desoxyvincaminol der allgemeinen Formel 30 in der Form eines Epimerengemisches oder eines der beiden Epimeren der Formeln (II) in der Form eines Epimerengemisches oder eines der beiden 4» Epimeren der Formeln HO-CHj. (IIa) 45 mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure umsetzt, und die erhaltene, an der Stelle von X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel so I bzw. Ia oder Ib reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

(1)65

in der Form eines Epimerengemisches oder von den epimeren Formen derselben der allgemeinen Formel
2. Verfahren zur Herstellung von neuen 14-substituierten Vincanderivaten der allgemeinen Formel

6°

(I)

X-CH
3

628896

rä^

rUU

H

y- chl (la)

worin X eine Thiocyanatgruppe bedeutet, oder von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Desoxy vincaminol der allgemeinen Formel

(II)

10

in der Form eines Epimerengemisches oder eines der beiden Epimeren der Formeln

HO- CHj_ \

20

HO-CHj. \

in der Form eines Epimerengemisches oder eines der beiden Epimeren der Formeln

(IIa)

HO-cHi.

(IIb)

(Xö

e?

HO-cHj.

(IIa)

HO-cHj. (IIb)

mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure umsetzt und die erhaltene, an der Stelle von X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyl-oxygruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib mit einem Alkalithiocyanat einer nucleo-philen Substitution unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

5. Verfahren zur Herstellung von neuen 14-substituierten Vincanderivaten der allgemeinen Formel

2s mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure umsetzt und die erhaltene, an der Stelle von X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyl-oxygruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel 30 I bzw. Ia oder Ib mit einem Alkaliazid einer nucleophilen Substitution unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

6. Verfahren zur Herstellung von neuen 14-substituierten Vincanderivaten der allgemeinen Formel

"CCÊl

40

K

x-c^ ^

(I)

in der Form eines Epimerengemisches oder von der epimeren 45 Formen derselben der allgemeinen Formeln

X-CK

in der Form eines Epimerengemisches oder von den epimeren Formen derselben der allgemeinen Formeln

H

y-cnL ^

(Ia)

X-CHi

(Ib)

worin X eine Azidogruppe bedeutet, oder von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,

(Ib)

worin X die Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder aralipha-60 tische Kohlenwasserstoffgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, wobei die erwähnten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Substituenten der Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe auch einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls 65 ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Hete-roatom enthaltenden Ring bilden können, oder von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Desoxy vincaminol der allgemeinen Formel

628896

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem komplexen Metallhydrid reduziert, mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substi- 4. Verfahren zur Herstellung von 14-substituierten Vin-tuierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure 55 canderivaten der allgemeinen Formel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
4

fri?»

HO- CH^

in der Form eines Epimerengemisches oder eines der beiden Epimeren der Formeln

(Ib)

H0-CHZ

(IIa)

HO-cHj. V.

(IIb)

mit einem funktionellen Derivat einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure umsetzt und die erhaltene, an der Stelle von X eine gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Sulfonyl-oxygruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. Ia oder Ib mit Ammoniak oder mit einem aliphatischen primären, sekundären oder tertiären Amin, mit einem cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Amin oder mit einem gegebenenfalls weiteren Stickstoff-, Sauerstoff" oder Schwefel-Heteroatome enthaltenden 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Amin einer nucleophilen Substitution unterwirft und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.