Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych pochodnych vincanu o ogólnym wzo¬ rze 1, jak i jego epimerów okreslonych wzorami la i Ib, w których to wzorach X oznacza grupa tiocyjanianowa, azydkowa lub grupe- aminowa ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona grupami alifatycznymi o 1—4 atomach wegla, cykloalifa- lycznymi o 5—7 atomach wegla, fenyloalkilowymi o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupami alkoksykarbonylowymi o 1—4 atomach wegla lub grupami aminokarbaimidowymi z tym, ze wymie¬ nione alifatyczne podstawniki weglowodorowe grupy aminowej moga równiez tworzyc, razem z atomem azotu grupy aminowej, 5- lub 6-cioczlo- nowy pierscien nasycony ewentualnie zawierajacy nastepny hetaroatom azotu lub tlenu, jak i soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami i soli czwartorzedowych.Wiadomo jest, ze obok vincaminy dzialajacej zwlaszcza rozszerzajace na naczynia krwionosne mózgu, podobnie cenne wlasciwosci fizjologiczne wykazuja zwlaszcza pochodne vincaminy podsta¬ wionej przy atomie wegla umiejscowionego w po¬ zycji 14. Pochodne tego rodzaju mozna wytworzyc np. z apoyinocaminy otrzymanej przez odwodnie¬ nie yincaminy w kwasnym srodowisku i odbudo¬ we metoda Curtius'a otrzymanego vincamonu (po¬ równaj Clauder i wspólprac: Tetrahedron Let*;ers 1147/1963), wzgl. wegierskie opisy patentowe nr 151295 i 157628, ponadto opisany jest vinca.nol i izo- 2 yincanol (Clauder i wspólprac, wegierski opis pa¬ tentowy nr 157687),desoksyvincamina i epidesoksy- vincamir\a (J. Mokry i wspólprac: Chem. Zwesti 17, 41—53; (1963), wzglednie Llicydia 27, 428 (1064) 5 desoksyyincaminol i epidesa dyyincaminol) V. Ko- yacik i J. Kompis Coli. Czech. Chem. Commun. 34, 809—818 (1969); Oliyer i wspólprac. C. R. Acad.Sci. Paris 268, 1442 (1969) jak i acetyloksy pochodne desoksyyincaminolu i epidesoksyyincaminolu .(fran- 10 cuski opis patentowy nr 20 35754). Vmcanol, vin- camina i ich pochodne charakteryzuja sie dziala¬ niem rozszerzajacym naczynia. Stosuje sie je zwlaszcza w leczeniu organicznego, tnyajego zwe¬ zenia naczyn, gdy potrzebne jest stosowanie dju- 1B gotrwale.Podstawione metyloylncany wykazuja dzialansp antagonizujace w stosunku do substancji aktywni dzialajacych na naczynia, zwlaszcza na wlasciwe substancje organizmu (norepinefryna, Serotonita, •20 Histamina, angiotesina). Gdy ilosc tych substancji w organizmie sie zwieksza zachtfdzi funkcjonalne zwezenie lub rozszerzenie naczyn. W tym przy¬ padku objetosc naczynia mozna przywro :ic do stanu normalnego stosujac zwiazki otr: ymane 25 wedlug sposobu wynalazku. Dzialanie tak e jest krótkotrwale, mianowicie trwa tylko do errw Iii po¬ nownego uzyskania normalnej objetosci naczynia.Obecnie stwierdzono, ze nowe pochodne yincanu okreslone o ogólnym wzorze 1, jak i ich postacie 30 epimeryczne o ogólnych wzorach la lub Ib, w któ- 115 848 M'3 115 848 4 rych X ma wyzej podane znaczenie, wykazuja rów¬ niez cenne wlasciwosci fizjologiczne.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, la i Ib jako mono- lub dwupodstawiona grupa aminowa X moze zawierac podstawniki nastepujacych rodzajów: na¬ sycone i nienasycone, prostolancuchowe lub rozga¬ lezione alifatyczne grupy weglowodorowe, szcze¬ gólnie zawierajace 1—6 atomów wegla grupy alki¬ lowe, alkenylowe lub alkinylowe, przy czym gru¬ pami alkilowymi moga byc np. grupy metylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, n-butylowe, izobutylowe, III-rzed.butylowe, amylowe, izoamy- lowe lub heksylowe, a zwlaszcza grupy metylowe lub etylowe, a grupami alkenylowymi np. grupy alkilowe, propylenowe lub butylenowe, ale zwlasz¬ cza odpowiednie sa grupy alkilowe: grupy cykloalifatyczne, szczególnie zawierajace 5—20 atomów wegla grupy cykloalkilowe lub cykloalkenylowe, np, grupy cykloperitenylowe, cykloheksylowe lub cykloheptylowe; aryloalifatyczne grupy weglowodorowe, szczegól¬ nie mono- lub policykliczne grupy aryloalifatyczne zawierajace 7—20 atomów wegla np. grupy benzy¬ lowe, fenyloetylowe, fenylopropionylowe, fenylo- butylowe, naftylometylowe, naftyloetylowe, nafty- lopropylowe lub naftylobutylowe; grupy acylowe, szczególnie takie, które wywodza sie z alifatycznych lub aromatycznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, przy czym jako przyklady grup acylowych wywodzacych sie z ali¬ fatycznych kwasów karboksylowych wymienia sie grupy jak formylowe, acetylowe i propionylowe, ponadto grupy acylowe wywodzace sie z nienasy¬ conych, jednozasadowych kwasów karboksylowych, np. z kwasu akrylowego, metakrylowego, winylooc- towego, krotonowego itp., przy czym jako odpo¬ wiednia grupe acylowa wymienia sie przede wszystkim grupe acetylowa; wymienione grupy acylowe zawierajace korzystnie 1—6 atomów wegla w czesci alkilowej, alkenylowej lub alkinylowej moga zawierac jeden lub kilka podstawników takich jak atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu zwiazanych, w przypadku wystepowania kilku podstawników, z jednym lub kilkoma róznymi ato¬ mami wegla, a dalej takie podstawniki jak grupy ketonowe, aminowe lub arylowe, np. grupy feny- lowe, dwufenylowe lub naftylowe; jako grupy acylowe wywodzace sie z aromatycz¬ nych kwasów karboksylowych wymienia sie prze¬ de wszystkim grupy acylowe kwasu benzoesowego, kwasów dwufenylokarboksylowych lub kwasów naftoesowych, przy czym grupy te moga ewen¬ tualnie zawierac jeden lub kilka podstawników w pierscieniu aromatycznym takich jak np. grupy alkilowe, alkenylowe, alkoksylowe, nitrowe, ami¬ nowe, hydroksylowe, trójfluorometylowe, cyjano- we, sulfonowe, tio- lub keto- i/lub atomy chlo¬ rowców. jako grupy acylowe wywodzace sie z alifatycz¬ nych lub aromatycznych kwasów sulfonowych wy¬ mienia sie przede wszystkim grupy acylowe niz¬ szych kwasów alkanosulfonowych np. kwasu meta- nosulfonowego, kwasu etanosulfonowego lub kwasu propanosulfonowego," a dalej grupy acylowe mono- lub policyklicznych kwasów arylosulfonowych ewentualnie podstawionych w pierscieniu aroma¬ tycznym, np. grupami alkilowymi, np. kwasu ben- zenosulfonowego, p-toluenosulfonowego lub nafta- lenosulfonowego.¦ Wymienione równiez jako podstawniki grupy aminowej reszty alkilowe, cykloalkilowe, arylowe lub aryloalkiloksykarbonylowe moga byc równiez pochodnymi hydroksykarbonylowymi wyzej wy¬ mienionych róznych grup weglowodorowych. 10 Jesli reszty weglowodorowe stanowiace podstaw¬ niki grupy aminowej tworza z atomem azotu pier¬ scien heterocykliczny, to odpowiednimi pierscie¬ niami heterocyklicznymi sa zwlaszcza ugrupowano pirolidyny, piperydyny, perhydroazepiny, pirazo- 15 lidyny, imidazolidyny, piperazyny, szesciowodoro- pirynidyny, szesciowodoropirydazyny, szesciowo- dorodwuazepiny, oksazolidyny, morfoliny lub szes- ciowodorooksazepiny, które moga byc ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, 20 np. atomami chlorowców, grupami hydroksylowy¬ mi, alkilowymi, alkoksylowymi, aminowymi, mer- kapto, trójfluorometylowymi, fenylowymi lub pod¬ stawionymi fenylowymi. Jako przyklady takich podstawionych heterocyklicznych ugrupowan moz- 25 na wymienic ugrupowanie 3,5-dwumetylomorfoliny, 4-metylopiperydyny, 4-(/?-hydroksyetylo)-piperazy- ny i 4-(p-chlorofenylo)-piperazyny.Stwierdzono, ze odpowiadajace wyzej podanej definicji nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wzgled- 30 nie ich epimery okreslone wzorami la i Ib jak i sole addycyjne tych zwiazków z kwasami oraz sole czwartorzedowe tych zwiazków mozna wytworzyc, jesli desoksyvincaminol o ogólnym wzorze 2 w pos¬ taci jednego z epimerów o wzorze 2a lub 2b lub 35 mieszaniny tych epimerów poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu benzenosulfonowego, ewen¬ tualnie podstawionym grupa alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, po czym otrzyrrany zwiazek poddaje sie reakcji nukleofilowego podstawienia z sola 40 metalu alkalicznego z amoniakiem, albo z orga¬ niczna zasada, korzystnie z jedno- lub dwualkilo lub jedno- lub dwualkilenoamina o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub alkilenowej, z cyklo- amina o 5—7 atomach wegla, z fenyloamina o 1—4 45 atomach wegla w czesci alkilowej lub z 5- lub 6-cio czlonowa, ewentualnie zawierajaca dalszy atom azotu lub tlenu amine cykliczna, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, w temperaturze 20— —200°C. 50 Otrzymany zadany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie poddaje sie epimeryzacji i/lub roz¬ dzieleniu na poszczególne epimery i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 wzglednie la lub Ib prze¬ ksztalca w jego sole addycyjne z kwasami lub w 55 sole czwartorzedowe albo z otrzymanych soli wy¬ dziela wolny zwiazek o wzorze 1 wzglednie la lub Ib.Wyzej omówionym sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie korzystnie takie zwiazki o ogólnym eo wzorze 1 wzglednie la lub Ib, jak i ich sole addy¬ cyjne i sole czwartorzedowe, w którym X oznacza grupe tiocyjanianowa, azydkowa, aminowa, acylo- aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, alke- nyloaminowa, cykloalkiloaminowa, aryloalkiloami- 11 nowa, alkoksykarbonyloaminowa, pirolidynowa, %.S i piperydynowa, piperazynowa lub morfdlinowa.Szczególnie korzystne sa zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 wzglednie la lub Ib, jak i ich sole, w któ¬ rych X oznacza grupe azydkowa, tiocyjanianowa, aminowa, dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, pirolidynowa, piperydynowa, piperazynowa, morfo- linowa, butyloaminowa, alliloaminowa, cyklohek- syloaminowa, benzyloaminowa, acetyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa lub guanidynowa.Stosowana jako produkt wyjsciowy mieszanine epimerów dezoksyvincaminolu o wzorze 2, wzgled¬ nie czyste epimery dezoksyvincaminolu o wzorze 2a lub epidezoksyvincaminol o wzorze 2b poddaje sie w pierwszym etapie reakcji, prowadzonej sposo¬ bem wedlug wynalazku, z halogenkiem kwasu ben- zenosulfonowego, ewentualnie podstawionym grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie z chlor¬ kiem kwasu benzenosulfonowego lub chlorkiem kwasu p-toluenosulfonowego. Reakcje prowadzi sie celowo w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako srodki wiazace kwasu mozna stosowac zasady nie¬ organiczne, np. wodoroweglany metali alkalicznych jak wodoroweglan sodu, weglany metali alkalicz¬ nych, jak weglan potasu albo tlenki metali ziem alkalicznych, jak tlenek magnezu, nastepnie np. trzeciorzedowe zasady organiczne, jak trójetylo- amina lub pirydyna.Ilosc srodka wiazacego kwas moze sie wahac w szerokich granicach, ale korzystnie daje sie ten srodek w ilosci co najmniej równowaznej do wy¬ tworzonego w tej reakcji kwasu. Jesli jako srodek wiazacy kwas stosuje sie ciekla zasade, np. piry¬ dyne, to równoczesnie moze ona pelnic role srodo¬ wiska reakcji. Jednakze jako srodowisko reakcji mozna równiez stosowac dowolne organiczne roz¬ puszczalniki obojetne wobec prowadzacej reakcji.Reakcje prowadzi sie przy uzyciu bezwodnych sub¬ stancji w warunkach zabezpieczajacych przed wil¬ gocia. Temperatura reakcji zalezy od doboru rea¬ gujacych substancji, ale korzystnie prowadzi sie reakcje w temperaturze umiarkowanej, okolo 0°C.Otrzymane w wyzej opisanym pierwszym etapie reakcji otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1 wzglednie la lub Ib, w którym X oznacza ewen¬ tualnie podstawiona alifatyczna lub aromatyczna grupe sulfonyloksylowa. Zwiazki te przeksztalca sie w drugim etapie reakcji w dalsze zwiazki o wzorze 1 wzglednie la lub Ib w którym X ozna¬ cza inne wyzej okreslone podstawniki przez nukle- ofilowe podstawienie.W celu przeprowadzenia wymiany grupy sulfo- nyloksylowej na inne podstawniki, za pomoca nukleofilowego podstawienia, mozna stosowac sole metali lub organiczne zasady. Jako sole metali od¬ powiednie sa np. sole metali alkalicznych, zwlasz¬ cza sole potasowe i sodowe organicznych kwasów sulfonowych,a poza tym tiocyjaniany metali,szcze¬ gólnie tiocyjaniany metali alkalicznych, jak i azyd¬ ki metali, szczególnie azydki metali alkalicznych.Poza tym mozna równiez przeprowadzic podstawie¬ nie nukleofilowe amoniakiem lub organicznymi za¬ sadami. Jako organiczne zasady mozna stosowac, np. alifatyczne aminy pierwszo-, drugo- lub trze¬ ciorzedowe, aminy cykloalifatyczne, aminy arylo- alifatyczne, aminy aromatyczne jak i równiez 115 848 ewentualnie cykliczne aminy zawierajace dalsze, jednakowe lub rózne heteroatomy.Aminy alifatyczne moga zawierac zwiazane z atomem azotu ugrupowania weglowodorowe lub 5 nienasycone o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym korzystnie 1—8 atomów wegla. Tak wiec np. jako nukleofilowe odczynniki moga byc stosowane nastepujace alifatyczne aminy pierwszo- rzedowe: metyloamina, etyloamina, n-propyloami- io na, izopropyloamina, n-butyloamina, izobutyloami- na, Il-rzed.-butyloamina, Ill-rzed.-butyloamina, n-pentyloamina, izopentyloamina, n-heksyloamina, izoheksyloamina, n-heptyloamina, izoheptyloamina, n-oktyloamina, izooktyloamina, poza tym allilo- !5 amina, propentyloamina, butenyloamina, pentany - loamina, heksonyloamina, heptynyloamina, okta- nyloamina itd.Jako drugorzedowe aminy alifatyczne odpowied¬ nie sa np.: dwumetyloamina, dwuetyloamina, dwu- M -n-propyloamina, dwuizopropyloamina, dwu-n- -butyloamina, dwuizobutyloamina, dwualliloamina, dwupropenyloamina, dwubutenyloamina itd., a jako trzeciorzedowe aminy alifatyczne odpowiednie sa np. trójmetyloamina, trójetyloamina itd. 25 Stosowane w tym celu cykloalifatyczne aminy moga zawierac np. ugrupowanie cykloalifatyczne o 5—7 atoniach wegla zwiazane bezposrednio lub poprzez nizszy lancuch alkilenowy z atomem azotu grupy aminowej, jak np. cyklopentyloamina, cyklo- M heksyloamina, cykloheptyloamina, cyklopentylo- metyloamina itd.Jako .fenyloaminy o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej wymienia sie benzyloamine, a-fenyloety- loamine, /ff-fenyloetyloamine, fenylopropyloamine, u fenylobutyloamine.Aminy cykliczne sa nasyconymi, 5- lub 6-czlo- nowymi aminami heterocyklicznymi, ewentualnie zawierajacymi w pierscieniu jeszcze jeden atom azotu lub heteroatom tlenu i moga one byc pod- ^ stawione atomami chlorowca, grupami hydroksy¬ lowymi, alkilowymi, alkoksylowymi, aminowymi, trójfluorometylowymi, fenylowymi, podstawionymi grupami fenylowymi, jak i innymi grupami. Jako przyklady heterocyklicznych amin odpowiednich 45 do takiego nukleofilowego podstawienia wymienia sie pirolidyne, piperydyne, pirazolidyne, imidazoli- dyne, piperazyne, szesciowodoropiramidyne, szes- ciowodoropirydazyne, oksazolidyne, morfoUne, 3J5- -dwumetylomorfoline, 4 - metylopiperydyn,4 - (jff- w -hydroksyetylo)-piperazyne, 4-(/?-clilorofenylo)-pipe¬ razyne itd.Pyzy nukleofilowym podstawieniu zasadami orga¬ nicznymi, jako srodowisko reakcji stosuje sie ko¬ rzystnie nadmiar zasady; na jeden mol zwiazku o ogólnym wzorze 1 wzglednie la lub Ib, w któ¬ rym X oznacza ewentualnie podstawiona alifa¬ tyczna lub aromatyczna grupe sulfonyloksylowa stosuje sie korzystnie 2—10 moli organicznej za¬ sady. Zaleznie od potrzeb jako srodowisko reakcji mozna jednak stosowac równiez i inne, obojetne z punktu widzenia reakcji rozpuszczalniki orga¬ niczne, np. dwumetyloformamid.Temperatura reakcji moze sie wahac w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia 01 mieszaniny reakcyjnej, na ogól reakcje prowadzi ss7 115 848 Si?li sie w temperaturze od okolo 25—200°C. Czas trwa¬ nia reakcji zalezy od charakteru reagujacych zwiaz¬ ków, uzytego rozpuszczalnika i temperatury reak¬ cji; zazwyczaj na ogól nalezy pamietac, ze reakcja moze trwac od 30 minut do okolo 2 tygodni.W wyniku nukleofilowego podstawienia zasada¬ mi organicznymi mozna wytworzyc takie zwiazki o ogólnym wzorze 1 wzglednie la lub Ib, w któ¬ rym X oznacza grupe aminowa ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona alifatycznymi, cykloalifatycz- nymi lub aryloalifatycznymi albo aromatycznymi grupami weglowodorowymi lub ewentualnie pod¬ stawiona, nasycona, cykliczna grupe aminowa za¬ wierajaca ewentualnie dalsze heteroatomy, jak azotu, tlenu lub siarki.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wzglednie la lub Ib, w którym X oznacza grupe tiocyjanianowa lub grupe azydku albo grupe aminowa, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona alifatycznymi, cyklo- alifatycznymi, aromatycznymi lub aryloalifatycz- nyhii grupami weglowodorowymi, grupami acylo- wymi, alkiloksykarbonylowymi, cykloalkiloksykar- bonylowymi, aryloksykarbonylowymi, aryloalki- loksykarbonylowymi lub aminokarboimidowymi lub pochodnymi tych grup, w których alifatyczne pod¬ stawniki weglowodorowe grupy aminowej moga ewentualnie tworzyc, razem z atomem azotu grupy aminowej, piecio-, szescio- lub siedmioczlonowy, nasycony lub nienasycony pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy jeszcze dalsze heteroato¬ my azotu, tlenu lub siarki, mozna ewentualnie przeprowadzic w znany sposób w ich sole czwar¬ torzedowe.Czwartorzedowe sole wytwarza sie np. w ten sposób, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 wzglednie la lub Ib, w którym X ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z halogenkiem nizszego alkilu, np. z jodkiem metylu. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, np. w acetonie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wzglednie la lub Ib, w którym X ma wyzej podane znaczenie mozna poza tym przeprowadzic równiez znanym sposobem w odpowiednie do stosowania w lecznictwie sole addycyjne z nietoksycznymi kwasami nieorganicz¬ nymi lub organicznymi. Takimi nietoksycznymi solami nieorganicznymi sa np. halogenowodorki, jak chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodo- rek, a'poza tym siarczany, fosforany, fosforyny i azotany.Do wytworzenia soli addycyjnych z kwasami organicznymi mozna uzyc np. nastepujace nietok¬ syczne kwasy: nasycone, jednokarboksylowe kwasy alifatyczne, jak kwas mrówkowy, octowy, propio- nowy, kapronowy, heksanokarboksylowy-1, kapry-..Iowy, pelargonowy, kaprinowy, undecylowy, laury- nowy itd.; nienasycone jednokarboksylowe kwasy alifatyczne, jak kwas akrylowy, krotonowy, izokro- tonowy, winylooctowy,. metakrylowy, 1,2-dwumety- loakrylowy, olejowy, elaidynowy, propargilowy itd; nasycone alifatyczne kwasy dwukarboksylowe, jak kwas malonowy, bursztynowy, glutarowy, a-mety- loglutarowy, jff-etyloglutarowy, adypinowy, pimeli- nówy, korkowy, azelainowy, sebacynowy itd; nie¬ nasycone, alifatyczne kwasy dwukarboksylowe, jak kwas maleinowy, fumarowy, cytrakonowy, meza- konowy, itakonowy, jak i kwas acetylenodwukar- boksylowy; nasycone, alifatyczne kwasy polikar- boksylowe, jak kwas trójkarballilowy, kamferono- 8 wy itd; kwasy alkanokarboksylowe podstawione grupa fenylowa, jak kwas fenylooctowy, fenylopro- pionowy, fenylomaslowy; alifatyczne kwasy hyd- roksykarboksylowe, jak kwas glikolowy, mlekowy; alifatyczne kwasy hydroksydwukarboksylowe, jak io kwas jablkowy, winowy itd; alifatyczne kwasy hydroksytrójkarboksylowe, jak kwas cytrynowy; ewentualnie jedno- lub wielopodstawione aroma¬ tyczne kwasu jedno- i dwukarboksylowe, jak kwas benzoesowy, cynamonowy, ftalowy, tereftalowy, 15 chlorobenzoesowy, metylobenzoesowy, metoksyben- zoesowy, nitrobenzoesowy, antranilowy, p-arnino- benzoesowy, p-aminosalicylowy; ewentualnie pod¬ stawione aromatyczne kwasy sulfonowe, jak kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, propanosulfo- 20 nowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfono- wy itd., ewentualnie podstawione aromatyczne kwasy sulfonowe, jak kwas benzenosulfonowy, toluenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, np. kwas chlorobenzenosulfonowy, ksylenosulfonowy, 25 sulfanilowy, naftaleno-1-sulfonowy, naftaleno-2- -sulfonowy itd., kwasy aminokarboksylowe, jak metionina, tryptofan, lizyna, arginina, kwas aspa¬ raginowy, glutaminowy, N-acetyloasparginówy, N-acetyloglutaminowy; a poza tym kwasy hetero- 30 cykliczne, jak np. kwas askorbinowy.Sól addycyjna wytwarza sie korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, np. w alifatycznym alko¬ holu, zwlaszcza takim jak metanol, etanol, izopro- panol. Wytworzona sól addycyjna z kwasem mozna 35 wyodrebnic z roztworu alkoholowego przez wytra¬ cenie np. eterem.Z wytworzonych wyzej podanym sposobem soli czwartorzedowych wzglednie soli addycyjnych ewentualnie mozna wydzielic wolne zasady w zna- 40 ny sposób.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, wzglednie la lub Ib, otrzy¬ muje sie przewaznie w postaci krystalicznej. Jezeli zwiazek wytraca sie w postaci oleistej lub jako 45 bezpostaciowy proszek, to produkty takie mozna przekrystalizowac z ogólnie znanych rozpuszczalni¬ ków, albo w przypadku otrzymania oleistych zasad, zasady te mozna przeprowadzic w postac krysta¬ liczna przez przeksztalcenie ich w sole. W zada- 50 nym przypadku otrzymane zwiazki mozna poddac dalszemu oczyszczeniu za pomoca znanych metod, np. przez krystalizacje.Z produktu otrzymanego w postaci mieszaniny epimerów mozna wydzielic poszczególne" epimery « za pomoca znanych metod. Otrzymany produkt moz.na równiez w znany sposób poddac epimery- zacji. Takim zabiegom mozna poddawac dowolne produkty posrednie ewentualnie uzyskiwane spo¬ sobem wedlug wynalazku, w takich przypadkach _A poszczególne nastepne etapy reakcji przeprowadza sie juz z czystymi epimerami az do uzyskania pro¬ duktu koncowego równiez w postaci odpowiedniego epimeru.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe 05 zwiazki o ogólnym wzorze 1 wzglednie la lub Ib* 115 848 tó wykluja aktywnosc wobec naczyn krwionosnych i naczyn mózgowych. Zwiazki te przede wszystkim wykazuja dzialanie ajatagonistyezne wobec niektó¬ rych substancji naturakiych jak norepinefryna, serotonina, istamina itp. Dzialanie te mozna wyka¬ zac na zwierzetach doswiadczalnych, jak szczury i psy stosujac ogólnie znane metody; w przeci¬ wienstwie do znanych naczyniowo-wysokoaktyw- nych zwiazków, wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku nowe zwiazki wykazuja przedluzony okres dzialania i wyjatkowo niska toksycznosc. Zwiazki te powoduja u psów równiez i obnizenie cisnienia krwi, przy czym jednak równoczesnie zwiekszaja przeplyw ilosci krwi przez istotne dla zycia na¬ rzady, takie jak serce i mózg.Wspomniane antagonistyczne dzialanie wykazano za pomoca klasycznych metod pomiarowych na preparatach naczyn krwionosnych wzglednie na szczurach z uszkodzonym rdzeniem kregowym.Nowe zwiazki wykazuja ponadto aktywnosc spaz- molityczna, która wykazano na izolowanym jelicie.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, wzglednie la lub Ib wykazuja w przyblizeniu taka sama aktyw¬ nosc farmakologiczna* Ze wzgledu na wyzej omówione wlasciwosci far¬ makologiczne, wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie w leczeniu najrozmaitszych schorzen zwiazanych ze zwezeniem naczyn krwionosnych, jak i srodki uzupelniajace w leczeniu nadcisnienia krwi. Zwiaz¬ ki te w postaci wolnych zasad wzglednie w postaci ich soli czwartorzedowych lub soli addycyjnych z kwasami moga byc podawane doustnie, doodbyt¬ niczo lub pozajelitowa w dawkach 10—100 mg.Poza tym zwiazki te moga byc równiez stosowane do wytwarzania innych farmakologicznie aktyw¬ nych zwiazków.W celu wytworzenia preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych jako substancje czynna nowe, wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki, substancje czynna mi&sza sie ze znanym farma¬ ceutycznym nietoksycznym nosnikiem obojetnym wobec innych substancji czynnych jak i odpowied¬ nim do wprowadzenia droga pozajelitowa, np. pod¬ skórnie, domiesniowo, dootrzewnowo itp. lub droga jelitowa, np. per os, najezykowo lub pod jezyk albo doodbytniczo przy czym ewentualnie dodaje sie inna znane farmaceutycznie substancje pomoc¬ nicze i wedlug ogólnie' znanych metod przeksztalca sie mieszanine w stale lub ciekle preparaty farma¬ ceutyczne, jak tabletki, drazetki, kapsulki, czopki, twarde lub miekkie kapsulki zelatynowe, wodne lub oleiste roztwory albo zawiesiny, mascie, kremy, pudry itd. Preparaty te mega równiez zawierac ogólnie znane skladniki dodatkowe, jak srodki kon¬ serwujaca, stabilizatory, srodki powierzchniowo- -czynne, srodki emulgujace, rozcienczalniki, sole do regulacji cisnienia osmotycznego, substancje bufo¬ rujace, smakowe i/lub zapachowe, a poza tym równiez i inne substancje czynne. Jako nosnik mozna stosowac np woda, zelatyne, laktoze, skro¬ bie, pektyny, alkohol stearylowy, stearynian mag¬ nezu, kwas stearynowy, talk, alkohol benzylowy, oleje roslinne, jak piej z orzechów ziemnych, olej oliwkowy itd., glikole polialkilenowe, wazelina itd.Wytworzone preparaty mozna ewentualnie steryli¬ zowac.Przyklad I. Sposób wytwarzania apovmca* miny (zwiazek wyjsciowy). 40 g yincaminy roz- 5 puszcza sie w 400 ml 98% kwasu mrówkowego i roztwór utrzymuje sie w temperaturze 110°C w ciagu 90 minut, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc zadaje 200 ml nasyconego roztworu 5.9 weglanu sodu i w koncu doprowadza roztwór do wartosci pH 9 za pomoca wody amoniakalnej.Wytracony bialy osad odsacza sie, przemywa destylowana woda i suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem nad pieciotlenkiem fosforu i stezonym 15 kwasem siarkowym. Produkt przekrystalizowuje sie z absolutnego alkoholu.Otrzymuje sie 30,2 g tj. w 80% wydajnosci, apo- vincaminy o temperaturze topnienia 160—16Z°C.Z lugów macierzystych odzyskuje sie jeszcze 6,8 g 20 tj. 17% apovincaminy, tak, ze calkowita wydaj¬ nosc wynosi 57 g, co odpowiada 97% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Wytwarzanie epimeru desóksy- yincaminy (produkt wyjsciowy). 33,6 g (0,1M) 23 apovincaminy rozpuszcza sie w 250 ml lodowatego kwasu octowego i poddaje uwodornieniu w obec¬ nosci 5 g 10% palladu na weglu, w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym, az do wchloniecia jednego równowaznika wodoru (okolo U 3 godziny).Katalizator odsacza sie, a przesacz o<$parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po od¬ parowaniu przenosi sie do 250 ml destylowanej wody i energicznie mieszajac alkalizuje stezona 35 woda amoniakalna. Roztwór zawierajacy duza ilosc osadu odsacza sie i osad przemywa na filtrze destylowana woda.Otrzymany produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu i stezonym 40 kwasem siarkowym* Otrzymuje sie 33 g epimeru desoksyymcaminy, ca odpowiada $8% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu desok^y^ yincaminowego (zwiaaek wyjsciowy). 31,8 g (0,1M) ^ mieszaniny epimerów desoksyyincaminy razem z 11,2 g (0,2M) wodorotlenku potasu, 30fr ml alko¬ holu i 35$ ml destylowanej wody, mieszajac, utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia, w ciagu 2 godzin, pod chlodnica zwrotna. w Nastepnie odparowuje sie alkohol, a pozostaly roztwór wodny mieszajac i chlodzac zakwasza sie najpierw lodowatym kwaeem octowym, a, nastepnie doprowadza do wartosci pH 3—4, za pomoca ZMnolarnego roztworu kwasu octowego i wytracony tt przy tym bialy osad odsacza sie i przemywa nie¬ wielka iloscia wody o wartosci pH 3.Produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu i stezonym kwasem siarkowym. Otrzymuje sie 27,5 g, co odpowiada 85% wydajnosci teoretycznej, desoksyyincaminy o temperaturze topnienia 277—279°C.Przyklad IV. Wytwarzanie desoksyyincami¬ ny (produkt wyjsciowy). Do mieszaniny 32,4 g (u,IM) desoksyyincaminy i 300 ml absolutnego me- II tanolu, w temperaturze 0°C, mieszajac, dodaje sie11 115 843 12 eterowy roztwór dwuazometanu w takiej ilosci, aby roztwór pozostal trwale zabarwiony w odcie¬ niu zóltym.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w chlodni na okres nocy, po czym odparowuje. Otrzymuje sie 31,2 g (82% wydajnosci teoretycznej) desoksyvinc- aminy w postaci bialych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 164—166°C.Przyklad V. Wytwarzanie epidesoksyvinca- miny (zwiazek wyjsciowy). 3,38 g epidesoksyvinca- miny rozpuszcza sie w acetonie i do roztworu do¬ daje destylowanej wody az do wystapienia zmet¬ nienia roztworu.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w chlodni na okres nocy, co powoduje wydzielenie sie bia¬ lych krysztalów. Krysztaly te odsacza sie i prze¬ mywa niewielka iloscia wody z alkoholem. W ten sposób otrzymuje sie 0,35 g desoksyvincaminy o temperaturze topnienia 164°C, o [a]D = —110°C (c = 1, chloroform) i Rf = 0,74 (1).Lug macierzysty ponownie rozciencza sie woda, co powoduje wytracenie bialej krystalicznej sub¬ stancji. Krysztaly odsacza sie i przemywa destylo¬ wana Woda. Po wysuszeniu produkt przekrystali- zowuje sie z acetonu. Otrzymuje sie 2,8 g epide- soksyyincaminy o temperaturze topnienia 125°C i [«1d = +100° (C=l, chloroform). Widmo pod¬ czerwieni: 1750 cm-1 (-COOCH3) maks. 230,284,289.Przyklad VI. Wytwarzanie desoksyvincami- nolu (zwiazek wyjsciowy). 33,8 g (0,1M) i desoksy- vincaminy zawiesza sie w 1800 ml absolutnego eteru i do otrzymanej zawiesiny dodaje malymi porcjami 12 g (0,3 M) wodorku glinowolitowego.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym w temperaturze 0°C rozklada zwiazek kompleksowy przez wkroplenie 40 ml destylowa¬ nej wody.Wytracony bialy osad odsacza sie i starannie, wielokrotnie przemywa eterem. Eter usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 30 g (97% wydajnosci teoretycznej) desoksyvincaminolu w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 170°C.Przyklad VII. Wytwarzanie epidesoksyvin- canolu (zwiazek wyjsciowy). Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie VI, ale z ta róz¬ nica, ze zamiast desoksyvincaminy stosuje sie epi- desoksyvincamine, Epidesoksyvincaminol, o temperaturze topnienia 205° C, otrzymuje sie z 95% wydajnoscia.Przyklad VIII. Wytwarzanie tozylanu desok- syvincaminolu. 15,5 g (0,05 M) desoksyvincaminolu rozpuszcza sie w 50 ml absolutnej pirydyny. Roz¬ twór ochladza sie do temperatury 0°C, po czym w tej temperaturze wkrapla sie do roztworu 11,4 g (0,06 M) chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w 50 ml absolutnej pirydyny.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, a nastepnie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wlewa ja do 600 ml 10% roztworu kwasnego weglanu sodu. Wytracony osad ekstrahuje sie szescioma 100 ml porcjami chloroformu.Polaczone fazy chloroformowe przemywa sie naj pierw 100 ml 10% roztworu kwasnego weglami sodu, a nastepnie 110 ml destylowanej wody, po czym suszy siarczanem sodu i odparowuje pod 5 zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu wprowadza sie do eteru co powoduje wykrystalizowanie produktu.W celu usuniecia pirydyny produkt dwukrotnie zadaje sie eterem i odparowuje eter. Otrzymuje 10 sie krystaliczny osad o rózowym zabarwieniu. Osad ten miesza sie z 50 ml acetonitrylu i mieszanine ogrzewa do wrzenia i po ostygnieciu pozostawia na okres nocy w lodówce. Wytracone krysztaly odsacza sie. Otrzymuje sie 16,3 g (70% wydajnosci 15 teoretycznej) tozylanu desoksyvincaminolu o tem¬ peraturze topnienia 145—147°C.Przez zageszczenie lugów macierzystych otrzy¬ muje sie jeszcze 3,5 g (15% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu, co podwyzsza ogólna wydajnosc 2Q reakcji do 19,8 g tj. 85% wydajnosci teoretycznej.Analiza dla C27H32N2O3S (M=464): obliczono: %C 69,85, %H 6,90, %N 6,04, otrzymano: %C 69,85, %H 6,78, %N 6,56.Przyklad IX. Wytwarzanie tozylanu epide- 25 soksyvincaminolu. 3,1 g (0,1 M) epidesoksyvincami- nolu rozpuszcza sie w 15 ml absolutnej pirydyny i do roztworu w temperaturze 0°C, wkrapla sie 2,38 g (0,0125 M) chlorku kwasu p-toluenosulfono¬ wego w 15 ml absolutnej pirydyny.M Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 24 godzin, po czym do¬ daje do niej 150 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i wytracony osad ekstrahuje trzema 60 ml porcjami chloroformu. Polaczone ekstrakty 35 przemywa sie najpierw dwoma 25 ml porcjami nasyconego roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, a nastepnie 25 ml wody, suszy wyprazonym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.^ Pozostalosc dwukrotnie zadaje sie 25 ml eteru odparowujac za kazdym razem eter do suchosci.Stala pozostalosc o slabo rózowym zabarwieniu rozpuszcza sie w 20 ml acetonitrylu, co powoduje wydzielenie pieknych, bialych krysztalów. Krysta- 45 lizujacy roztwór pozostawia sie w chlodni na okres nocy i w nastepnym dniu krysztaly odsacza sie i przemywa niewielka iloscia acetonitrylu. Otrzy¬ muje sie 3,00 g, (60% wydajnosci teoretycznej) to¬ zylanu epidesoksyvincaminolu o temperaturze top- M nienia 164^166°C.Analiza dla C27H32N2O3S (M=464): obliczono: %C 69,85, %H 6,90, %N 6,04, otrzymano: %C 69,70, %H 6,81, %N 6,37.Przyklad X. Wytwarzanie 14-(tiocyjaniano- metylo)-vincanu. 4,64 g (0,01 M) tozylanu desoksy- vincaminolu rozpuszcza sie w 50 ml dwumetylofor- mamidu i do otrzymanego roztworu dodaje sie 2 g (0,02 M) rodanku potasu w 4 ml wody.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 100°C, po czym oziebia, wlewa do 400 ml 10% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu i wytracony klaczkowaty osad od¬ sacza. Osad rozpuszcza sie w 100 ml dwuchlorome- tanu, po czym przemywa roztwór dwukrotnie 35 20 ml porcjami 10% roztworu wodnego kwasnego115 848 13 14 weglanu sodu, a nastepnie mala iloscia wody.Fazy organiczne suszy sie wyprazonym siarcza¬ nem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Pozostalosc po odparowaniu przekrystalizowuje sie najpierw z mieszaniny acetonu i wody, a nas- stepnie z metanolu. W ten sposób otrzymuje sie 2,9 g (82,5% wydajnosci teoretycznej) 14-(tiocyja- nianometylo)-vincanu o temperaturze topnienia 172—174°C.Analiza dla C21H25N3S (M=351) obliczono: %C 71,80, °/oH 7,12, %N 11,96, otrzymano: °/oC 71,43, %H 7,18, °/oN 12,25.Przyklad XI. Wytwarzanie 14-(azydometylo)- -vincanu, 4,64 g (0,01 M) tozylanu desoksyvincami- nolu rozpuszcza sie w 46,4 ml dwumetyloforma- midu i do otrzymanego roztworu dodaje uprzednio przygotowany roztwór 1,625 g (0,025 M) azydku scdu w 6 ml wody.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempera¬ turze 100°C w ciagu 30 minut, po czym oziebia ja i wlewa do 400 ml 10% roztworu wodnego kwas¬ nego weglanu sodu. Zawierajaca osad mieszanine poddaje sie trzykrotnej ekstrakcji 100 ml porcjami eteru. Polaczone fazy eterowe przemywa sie mala iloscia wody, suszy wyprazonym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc podestylacyjna suszy sie w suszarce prózniowej nad pieciotlenkiem fosforu i stezonym kwasem siarkowym.Otrzymuje sie 3,2 g, tj. 96% wydajnosci teore¬ tycznej, 14-(azydometylo)~vincanu w postaci ole¬ istej.P r z y kl a d XII. Wytwarzanie jodku 14-(azydo- metykO-N^-metyloyincaniowego. 0,335 g (1 mM) 14-(azydometylo)-vincanu rozpuszcza sie w 4 ml absolutnego acetonu i do roztworu dodaje 0,5 ml jodku metylu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres nocy w temperaturze pokojowej i nas¬ tepnego dnia wkrapla sie do niej eter co powo¬ duje wydzielenie sie oleistej substancji.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik przez de- kantacje, a osad przemywa dwukrotnie 5 ml porcjami absolutnego eteru, po czym rozpuszcza w metanolu i wkrapla absolutny eter az do wysta¬ pienia zmetnienia roztworu. Mieszanine pozostawia sie w chlodni.Otrzymuje sie 0,31 g jodku 14-(azydometylo)- -N b -metylovincaniowego w postaci zóltawobialych krysztalów topniejacych z rozkladem w tempera¬ turze 194—195°C. Wydajnosc wynosi 65%.Przyklad XIII. Wytwarzanie dwuchlorowo- dorku 14-(aminometylo)-vincanu. 0,335 (1 mM) 14- -(azydometylo)-vincanu rozpuszcza sie w 12 ml absolutnego etanolu. Roztwór poddaje sie uwodor¬ nieniu pod normalnym cisnieniem w obecnosci 0,4 g 10% palladu osadzonego na weglu, w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, przy okreso¬ wym przeplukiwaniu aparatu wodorem.Nastepnie odsacza sie katalizator i. przesacz od¬ parowuje do jednej trzeciej jego uprzedniej obje¬ tosci. Pozostalosc podestylacyjna wysyca sie su¬ chym, gazowym chlorowodorem.Do roztworu wkrapla sie absolutny eter co po¬ woduje wytracenie sie bialych krysztalów, które odsacza sie i przemywa eterem. Otrzymuje sie 0,32 g tj. 84% wydajnosci teoretycznej, dwuchloro- wodorku 14-(aminometylo)-vincanu, który w tem¬ peraturze 280°C, brunatnieje i topi sie z rozkla- 5 dem.Analiza dla C20H29N3CI2 (M=382) obliczono: %C 62,83, %H 7,64, %N 10,99, %C118,54, otrzymano: °/oC 62,42, %H 7,69, %N 10,70, %C118,63.Przyklad XIV. Wytwarzanie dwuchlorowo- 10 dorku 14-(dwumetyloaminometylo)-vincanu. a) 0,382 g (1 mM) dwuchlorowodorku 14-(amino- metylo)-vincanu rozpuszcza sie w 6 ml wody. Roz¬ twór ten miesza sie z 0,2 ml (2mM) 30% forma¬ liny, po czym poddaje uwodornieniu w tempera- 15 turze pokojowej pod normalnym cisnieniem, w obecnosci 0,4 g 10% palladu na weglu az do wchlo¬ niecia dwóch równowazników wodoru, co trwa okolo 3 godzin.Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz alka- n lizuje roztworem kwasnego weglanu sodu, po czym poddaje ekstrakcji trzema 10 ml porcjami eteru.Fazy eterowe przemywa sie mala iloscia wody, suszy wyprazonym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc podesty- tf lacyjna rozpuszcza sie w 3 ml absolutnego alkoholu i roztwór wysyca suchym, gazowym chlorowodo¬ rem.Do roztworu wkrapla sie nastepnie eter, co po¬ woduje wytracenie sie bialych krysztalów. Krysz- 30 taly te odsacza sie i przemywa eterem. Otrzymuje 0,312 g (76% wydajnosci teoretycznej) dwuchloro¬ wodorku 14-(dwumetyloaminometylo)-vincanu, któ¬ ry w temperaturze 220°C przechodzi w inna postac krystaliczna, a w 260°C topi sie z rozkladem. 35 b) 0,116 g (0,25 mM) tozylanu desoksyvincami- nolu rozpuszcza sie w 3 ml dwumetyloformamidu i do roztworu dodaje 2 ml 33% alkoholowego roz¬ tworu dwumetyloaminy. Mieszanine reakcyjna po,- zostawia sie na okres 2 tygodni w temperaturze 40 pokojowej, po czym oddestylowuje alkohol.Pozostaly roztwór, zawierajacy dwumetyloforma- mid, jako rozpuszczalnik, wlewa sie do 20 ml 5% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu i pod¬ daje dalszej obróbce wedlug sposobu wyzej opi- tt sanego w ustepie a). Otrzymuje sie. 0,082 g (80% wydajnosci teoretycznej) dwuchlorowodorku ." H- -(dwumetyloaminometylo)-vincanu, który topi sie z rozkladem w temperaturze 258°C.Analiza dla C22H33N3CI2 (M=410) M obliczono: %C 64,40, %H 8,12, %N 10,24, %C117,24, otrzymano: %C 63,90, %H 8,31, %N 10,62, %C116,94.Przyklad XV. Wytwarzanie dwUchlorowo- dorku 14-(dwuetyloaminometylo)-vincanu. 0,232 g (0,5 mM) tozylanu desoksyvincaminoLu rozpuszcza sie w 3 ml dwumetyloformamidu i do roztworu dodaje 1 ml (0,7 g, 0,0IM) dwuetyloaminy.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w termos¬ tacie w temperaturze 50°C w ciagu 8 godzin, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje nadmiar dwuetyloaminy, a pozostaly roztwór wle¬ wa do 20 ml 5% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu i wytracony osad poddaje trzykrot¬ nej ekstrakcji 15 ml porcjami eteru.Mieszanine poddaje sie dalszej obróbce wedlug 65 sposobu opisanego w przykladzie XIV. Otrzymuje 05 60115 848 15 » sie 0,147 g, tj. 67% wydajnosci teoretycznej dwu¬ chlorowodorku 14-(dwuetyloaminometylo) -yincanu, który w temperaturze 217°C przechodzi w inna postac krystaliczna, a w temperaturze 248°C topi sie z rozkladem.Analiza dla C24H37N3CI2 (M^438). obliczono: %C 65,74, %H 8,51, %N 9,58, %C1 16,17, otrzymano: %C 65,08, %H8,94, %N9,46, %C115,83.Przyklad XVI. Wytwarzanie 14-(pirolidyno- metylo)-vincanu. 0,464 g (1 mM) tozylanu desoksy- vincaminQlu w 4 ml pirolidyny i 2 ml dwumetylo- formamidu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 90°C, po czym pod zmniejszonym cisnie¬ niem oddestylowuje sie nadmiar pirolidyny, a po¬ zostajacy roztwór wkrapla sie do 40 ml 5% roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu.Wytraca sie bialy osad, który odsacza sie i prze¬ mywa woda, po czym suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu i stezonym kwasem siarkowym. Otrzymuje sie 0,40 g (90% wydajnosci teoretycznej) 14-(pirolidynometylo)-vin- c&nu o temperaturze topnienia 90—92°C.Analiza dla C24Hj»N3 (M=363) obliczono: %C 79,34, %H 9,09, °/oN 11,57, otrzymano: %C 79,10, %H 9,10, %N 11,60.Przyklad XVII. Wytwarzanie dwuchlorowo¬ dorku 14-(pfrQlidynornetylu)-vincanu. 4,64 g (0,0IM) tozylanu desoksyvincaminolu rozpuszcza sie w 40 ml pirolidyny. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w etanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylo¬ wuje nadmiar pirolidyny.Pozostalosc rozpuszcza sie w 120 ml dwuchloro- metaiiu i roztwór dwukrotnie ekstrahuje 30 ml porcjami wody. Polaczone fazy organiczne suszy sie wyprazonym siarczanem sodu i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem.-Otrzymuje sie bezbarwny olej, który krzepnie w eksyfcatorze prózniowym do krystalicznej masy, która rozpuszcza sie w 30 ml absolutnego alko¬ holu. Roztwór alkoholowy wysyca sie suchym, ga¬ zowym chlorowodorem i zadaje eterem, co powo¬ duje wytracenie bialych krysztalów. Krysztaly te odsacza sie przemywa absolutnym eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu i #t6£onym kwasem siarkowym. Otrzymuje sie 4,05 g (93% wydajnosci teoretycznej) dwuchlo- rowodorku 14^pirolidynpmetyk))-vineanu, który fco.pi sie. s j&zjkladem w temperaturze 287°C.Anfitt* Sla CztBssNsaa (M-436). -obliczono: %C 66,05, °/oH 8,08, %N3,63, %C116,24, otrzymano: %C«5,91, %H 8,19, %N 9,47, %C1 16,07.Przyklad XVIII. Wytwarzanie dwuchlorowo- dorku M-fpiperydynometylo^Yineanu. a) 0,464 g (1 mM) tozylanu desoksyvincaminolu rozpuszcza sie w 2jmldwumetyloformamidu i €,1 ml (1,3 fflM) piperydyny i mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje w temperaturze CO0^ w ciagu 1 godziny.Mieszanine po oziebieniu roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, co po¬ woduje wytracenie sie bialego osadu. Osad ten odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu i stezonym kwasem siarkowym. 10 lS 30 39 40 15 50 55 Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 4 ml abso¬ lutnego alkoholu i roztwór wysyca suchym, gazo¬ wym chlorowodorem, a nastepnie zadaje eterem co powoduje wytracenie bialego, krystalicznego osadu. Krysztaly odsacza sie i przemywa absolut¬ nym eterem.Otrzymuje sie 0,37 g (80% wydajnosci teoretycz¬ nej) dwuchlorowodorku 14-(piperydynometylo)- -vincanu, który topnieje w tepmeraturze 245—246°C, z rozkladem. b) 4,64 g (0,0IM) tozylanu desoksyrincaminolu rozpuszcza sie w 30 ml piperydyny i roztwór utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddesty¬ lowuje sie nadmiar piperydyny, a pozostalosc po¬ destylacyjna rozpuszcza w 120 ml dwuchlorome- tanu, roztwór przemywa dwoma 30 ml porcjami wody, suszy nad wyprazonym siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc suszy sie w prózniowym eksykatorze, co powoduje skrzepniecie jej do krys¬ talicznej masy, która rozpuszcza sie w 30 ml abso¬ lutnego alkoholu. Roztwór alkoholowy wysyca sie suchym, gazowym chlorowodorem, po czym dodaje sie eteru co powoduje wytracenie sie bialych krysztalów.Krystalizujacy roztwór pozostawia sie na okres nocy w lodówce, po czym krystaliczny osad od¬ sacza i przemywa absolutnym eterem. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 4,3 g (96% wydajnosci teore¬ tycznej) dwuchlorowodorku 14-(piperydynometylo)- -vincanu, który w temperaturze 245°C zaczyna sie rozkladac, a topnieje w 256°C.Analiza dla C25H37N3a2 (M=450). obliczono: %C 66,66, %H 8,28, %N 9,32, %C115,74, otrzymano: %C 66,14, %H8,19, %N 9,26, %C115,60.Przyklad XIX Wytwarzanie 14-(morfolino- metylo)-vincanu. 0,25 g tozylanu desoksyvincami- nolu rozpuszcza sie w 2 ml morfoliny i roztwór utrzymuje w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nadmiar morfoliny oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnienie, a pozostalosc podestylacyjna roz¬ puszcza w 10 ml chloroformu i roztwór przemywa najpierw dwukrotnie dwoma 10 ml porcjami 10% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, a nas¬ tepnie 10 ml destylowanej wody. Faze organiczna suszy sie wyprazonym siarczanem sodu i oddestylo¬ wuje pod zmniejszonym cisnienie. Otrzymana po¬ zostalosc, po odstaniu, krzepnie do krystalicznej masy.Po przekrystalizowaniu z alkoholu otrzymuje sie 0,19 g (93% wydajnosci teoretycznej) 14-(morfolino- metylo)-yincanu o temperaturze topnienia 133— 134°C.Analiza dla C24H33N3O obliczono: %C 75,95, %H 8,76, %N 11,07, otrzymano: %C 76,12, %H 8,56, %N 10,98, Przyklad XX. Wytwarzanie dwuchlorowo¬ dorku 14-(morfolinometylo)-vincanu. 0,19 g 14- -(morfolinometylo)-vincanu rozpuszcza sie w 3 ml absolutnego alkoholu i roztwór wysyca suchym, gazowym chlorowodorem, po czym dodaje absolut-17 « 115 848 18 nego eteru co powoduje wydzielenie sie bialych krysztalów.Krystalizujacy roztwór odstawia sie do lodówki na okres nocy, po czym odsacza wydzielony osad, który przemywa sie mieszanina alkoholu z eterem.Otrzymuje sie 0,2 g (82 g wydajnosci teoretycz¬ nej) dwuchlorowodorku 14-(morfolinometylo)-vin- canu, topiacego sie z rozkladem w temperaturze 236°C.Analiza dla C24H35N3OCI2 (M=452)... Jliczono: %C 63,71, °/oH 7,80, %N 9,24, %C1 15,67, otrzymano: %C 63,58, °/oH 7,69, %N 8,94, °/oCl 15,50.Przyklad XXI. Wytwarzanie 14-(piperyzano- metylo)-vincanu. 0,2 g tozylanu desoksyvincami- nolu i 0,16 g piperazyny rozpuszcza sie w 2 ml dwumetyloformamidu, po czym utrzymuje roztwór w termostacie w temperaturze 100°C, w ciagu 5 godzin.Po ostygnieciu mieszanine poreakcyjna wlewa sie do 20 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu, a wytracony przy tym osad, po krótkim odstaniu odsacza i przemywa destylowana woda. Produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem nad piecio¬ tlenkiem fosforu i stezonym kwasem siarkowym.Otrzymuje sie 0,14 g (86% wydajnosci teoretycz¬ nej) 14-(piperazynometylo)-vincanu. Zwiazek ten topi sie, z rozkladem, w temperaturze 230°C.Analiza dla C24H34N4 (M = 378). obliczono: %C 76,15, %H 9,05, %N 14,80, otrzymano: %C 75,83, %H 8,98, %N 15,12.Przyklad XXII. Wytwarzanie 14-(butyloami- nometylo)-vincanu. 0,2 g tozylanu desoksyvincami- nolu rozpuszcza sie w 3 ml swiezo destylowanej butyloaminy i roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Nadmiar butyloaminy oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc podesty¬ lacyjna rozpuszcza sie w 20 ml chloroformu. Roz¬ twór chloroformowy przemywa sie najpierw 10 ml 10% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, a nastepnie 10 ml destylowanej wody i suszy wyprazonym siarczanem sodu.Faze organiczna oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i otrzymuje 0,16 g (95% wy¬ dajnosci teoretycznej) 14-(butyloaminometylo)-vin- canu w postaci bialego oleju.Przyklad XXIII. Wytwarzanie dwuchloro¬ wodorku 14-(butyloaminometylo)-vincanu. 0,16 g 14-(butyloaminometylo)-vincanu rozpuszcza sie w 3 ml absolutnego alkoholu i do roztworu wprowa¬ dza sie suchy, gazowy chlorowodór, co powoduje wydzielenie sie bialej, galaretowatej substancji.Zawierajacy osad roztwór pozostawia sie na okres nocy w lodówce, po czym wydzielony pro¬ dukt odsacza, przemywa eterem i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu i wodorotlenkiem potasu.Otrzymuje sie 0,14 g (74% wydajnosci teoretycz¬ nej) dwuchlorowodorku 14-(butyloaminonietylo)- -vincanu. Zwiazek ten topi sie z rozkladem w tem¬ peraturze 253°C.Analiza dla C24H37N3CI2 (M=438). obliczono: %C 65,74, %H 8,51, %N 9,58, %C116,17, otrzymano: %C 65,62, %H 8,53, %N 9,73, %C116,10.Przyklad XXIV. Wytwarzanie 14-(alliloami- nometylo)-vincanu. 0,2 g tozylanu desoksyvinca- minolu rozpuszcza sie w 3 ml alliloaminy i roz¬ twór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica 5 zwrotna w ciagu 5 godzin.Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar aminy, a pozostalosc podestylacyjna rozpuszcza sie w 10 ml dwuchlorometanu i roztwór myje najpierw 5 ml 5% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, a pózniej 5 ml wody. Fazy organiczne suszy sie wyprazonym siarczanem sodu, po czym odpa¬ rowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Otrzymuje sie 0,15 g (97% wydajnosci teoretycz¬ nej) 14-(alliloaminometylo)-vincanu.Przyklad XXV. Wytwarzanie dwuchlorowo¬ dorku 14-(alliloaminometylo)-vincanu. 0,15 g 14- -(alliloaminometylo)-vincanu rozpuszcza sie w 3 ml absolutnego alkoholu i roztwór wysyca suchym, gazowym chlorowodorem. Przez dodanie absolut¬ nego eteru wytraca sie bialy galaretowaty osad, który odsacza sie i na saczku przemywa absolut¬ nym eterem.Otrzymuje sie 0,12 g dwuchlorowodorku 14-(alli- loaminometylo)-vincanu, o temperaturze topnienia 236°C, z rozkladem.Analiza dla C23H33N3CI2 (M=422). obliczono: %C 65,40, %H 7,87, %N 9,94, %C116,79, otrzymano: %C 65,39, %H 7,84, %N 10,10, %C116,60.Przyklad XXVI. Wytwarzanie p-toluenosul- fonianu 14-(cykloheksyloaminometylo)-vincanu i dwuchlorowodorku 14-(cykloheksyloaminometylo)- vincanu. 0,2 g tozylanu desoksyvincaminolu roz¬ puszcza sie w 3 ml cykloheksyloaminy i roztwór utrzymuje sie w temperaturze 100°C w ciagu 6 godzin.Z roztworu po oziebieniu wydzielaja sie biale krysztaly. Krystalizujaca mieszanine pozostawia sie w spokoju na okres kilkunastu godzin, po czym odsacza wydzielone krysztaly i przemywa je na saczku metanolem. Otrzymuje sie 0,12 p-tolueno- sulfonianu 14-(cykloheksyloaminometylo)-vincanu o temepraturze topnienia 180°C.Lug macierzysty odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc po odparowaniu roz¬ puszcza sie w 10 ml dwuchlorometanu. Roztwór przemywa sie najpierw 10 ml 5% roztworu kwas¬ nego weglanu sodu, a nastepnie 10 ml destylowa¬ nej wody, po czym suszy organiczne fazy wypra¬ zonym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 3 ml absolutnego alkoholu i do roztworu wpro¬ wadza strumien suchego, gazowego chlorowodoru^ co powoduje wydzielenie sie bialej, galaretowatej substancji, która odsacza sie i przemywa najpierw mala iloscia alkoholu, a nastepnie eterem. Produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem nad piecio¬ tlenkiem fosforu. W ten sposób otrzymuje sie 0,08 g, dwuchlorowodorku 14-(cykloheksyloamino- metylo)-vincanu o temperaturze topnienia 278— 282°C.Analiza dla C26H39N3C12 (M=464). obliczono: %C 67,22, %H8,46, %N9,05, %C115,27, otrzymano: %C 67,42, %H 8,66, %N 8,82, %C115,10. 15 n 25 30 * 40 45 M 55 6019 115 848 20 Przyklad XXVII. Wytworzenie dwuchlorówo- dorku 14-(benzyloaminometylo)-vincanu. 0,20 g to- zylanu desoksyvincaminolu rozpuszcza sie w 1 ml benzyloaminy.Roztwór utrzymuje sie w temperaturze 160°C w ciagu 3 godzin, po czym wlewa do 20 ml nasy¬ conego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu, co powoduje wytracenie sie bialego osadu, który po krótkim odstaniu wydziela sie przez zdekanto- wanie roztworu i przemywa niewielka iloscia wody. Osad suszy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, po czym rozpuszcza w absolutnym alkoholu.Do alkoholowego roztworu wprowadza sie stru¬ mien suchego, gazowego chlorowodoru, co powo¬ duje wytracenie bialego osadu.Krystalizujacy roztwór pozostawia sie na okres nocy w lodówce, po czym osad odsacza i przemywa mala iloscia absolutnego alkoholu. Otrzymuje sie 0,187 g (92% wydajnosci teoretycznej) dwuchloro- wodorjai 14-(benzyloaminometylo)-vincanu, o tem¬ peraturze topnienia 210—212°C.Analiza dla CjTHssNgClz (M=472) obliczono: %C 68,64, %H 7,46, %N8,89, %C115,01, otrzymano: %C 68,34, %H 7,47, %N 9,18, %C114,95.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie 14-(acetami- dometylo)-vincanu. a) 0,155 g (0,5 mM) 14-(aminoetylo)-vincanu roz¬ puszcza sie w 5 ml bezwodnika kwasu octowego i utrzymuje roztwór w temperaturze 100°C w ciagu 4 godzin pod cisnieniem atmosferycznym, w atmos¬ ferze azotu.Nastepne pod zmniejszonym cisnieniem oddesty- lowuje sie nadmiar bezwodnika kwasu octowego, a podestylacyjna pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml dwuchlorometanu i roztwór przemywa trzy¬ krotnie trzema 10 ml porcjami 10% roztworu wod¬ nego kwasnego weglanu sodu, a nastepnie 10 ml wody. Faze organiczna suszy sie wyprazonym siar¬ czanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana po odparowaniu pozostalosc w postaci zóltawej zywicy przekrystalizowuje sie z miesza¬ niny alkoholu i wody. W ten sposób otrzymuje sie -0,11 g 14-(acetamidometylo)-vincanu o tempera¬ turze topnienia 178—181°C. b) 0,155 g (0,5 mM) 15-(aminoetylo)-vincanu roz¬ puszcza sie w 3 ml bezwodnika kwasu octowego i roztwór zadaje 0,1 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciemnosci w tempera¬ turze pokojowej na okres 24 godzin, po czym wlewa ja do 20 ml nasyconego, wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu.Wytracony bialy osad odsacza sie i na filtrze przemywa destylowana woda, po czym suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny alkoholu i ete¬ rem. Otrzymuje sie 0,15 g 14-(acetamidometylo)- -vincanu o temperaturze topnienia 178—180°C.Analiza dla C22H29N30 (M =351). obliczono: %N 11,96, otrzymano: %N 12,03.Przyklad XXIX. Wytwarzanie 14-(etoksykar- bonyloaminomeitylo)-vincanu. 0,155 £ (0,5 mM) l4-(aminometylo)-vincanu rozpuszcza sie w 4 ml dwuchlorometanu i do roztworu dodaje sie 0,05 g (0,5 mM) estru etylowego kwasu weglowego. Roz¬ twór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym rozciencza 15 ml dwuchlorometanu i przemywa najpierw c 2X10 ml 10% roztworu wodnego kwasnego wegla¬ nu sodu, a nastepnie mala iloscia wody.Roztwór suszy sie wyprazonym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc podestylacyjna zadaje sie mieszanina io eteru i eteru naftowego, uzyskujac bezpostaciowy bialy osad. Otrzymuje sie 0,10 g 14-(etoksykarbony- loaminometylo)-vincanu.Analiza dla C23H31N3O2 (M = 381) obliczono: %C 72,4, %N 11,02, 15 otrzymano: %C 72,1, %N 10,87.Przyklad XXX. Wytwarzanie dwuchlorowo- dorku 14-(guanidynometylo)-vincanu. 0,155 g (0,5 mM) 14-(aminometylo)-vincanu rozpuszcza sie w 5 ml absolutnego alkoholu i do roztworu dodaje 0,1 g jodku S-metyloizotiuroniowego. Roztwór, w atmos¬ ferze azotu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Jako po¬ destylacyjna pozostalosc otrzymuje sie bialozólta pienista substancje, która miesza sie z 10 ml 5% roztworu kwasnego weglanu sodu i dwukrotnie ekstrahuje 10 ml porcjami chloroformu.Chloroformowe fazy przemywa sie mala iloscia lflA wody, suszy wyprazonym siarczanem sodu i od- parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc podestylacyjna rozpuszcza sie w suchym alko¬ holu i roztwór wysyca suchym, gazowym chloro¬ wodorem, po czym zadaje^ eterem, co powoduje .-- wytracenie ciemnego osadu, który natychmiast odsacza sie.Przesacz zadaje sie niewielka iloscia eteru, co powoduje wydzielenie sie bialej krystalicznej sub¬ stancji. W ten sposób otrzymuje sie 0,12 g (56% 40 wydajnosci teoretycznej) dwuchlorowodorku 14- -(guanidynometylo)-vincanu o temperaturze top¬ nienia 235°C, z rozkladem.Analiza dla C2iH3iN5Cl2 (M=424) obliczono: %N 16,50, %C1 16,71, *3 otrzymano: %N 16,67, %C1 16,38.Przyklad XXXI. Wytwarzanie 14-metylovin- canu. 0,464 g (1 mM) tozylanu desoksyvincaminolu zawiesza sie w 40 ml absolutnego eteru i do ener¬ gicznie mieszanej zawiesiny dodaje sie 0,3 g wo- 50 dorku glinowolitowego, po czym mieszanine miesza dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 4 godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Zwiazek kompleksowy rozklada sie woda, po 55 czym wydzielony bialy osad odsacza sie i prze¬ mywa 30 ml eteru. Z przesaczu odparowuje sie eter pod zmniejszonym cisnieniem i jako podesty¬ lacyjna pozostalosc otrzymuje sie oleisty produkt, który po pewnym czasie krystalizuje. Otrzymuje 60 sie 0,29 g (99% wydajnosci teoretycznej) 14-mety- lovincanu o temperaturze topnienia 102—104°C.Analiza dla C2oH26N2 (M = 294). obliczono: %C 81,1, %H 8,92, %N 9,50, 55 otrzymano: %C 81,63, %H 8,96, %N 9,46.21 115 843 22 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych vin- canu o ogólnym wzorze 1, jak i jego epimerów okreslonych wzorami la i Ib, w których to wzo¬ rach X oznacza grupe tiocyjanianowa lub azyd- kowa jak i soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze 4esoksyvincaminol o ogólnym wzorze 2 w postaci Jednego z epimerów o wzorze 2a lub 2b lub mie¬ szaniny tych epimerów poddaje sie reakcji z halo¬ genkiem kwasu benzenosulfonowego ewentualnie podstawionym grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji nukleofilowego podstawienia z sola metalu alkalicznego, w obecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika w temperaturze 20—200°C, po czym otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie poddaje sie epimeryzacji i/lub rozdzieleniu na poszczególne epimery i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 wzglednie la lub Ib przeksztalca sie w jego sole addycyjne z kwasami lub w sole czwartorzedowe albo z otrzymanych soli wydziela sie wolny zwiazek o wzorze la wzglednie Ib. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nukleofilowe podstawienia przeprowadza sie sola¬ mi metali, solami organicznymi kwasów sulfono¬ wych lub stosowanym jako sól metalu tiocyjania- nem metalu alkalicznego albo azydkiem metalu alkalicznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z halogenkiem kwasu prowadzi sie w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych vin- canu o ogólnym wzorze 1, jak i jego epimerów okreslonych wzorami la i Ib, w których to wzo¬ rach X oznacza grupe aminowa jak i soli addy¬ cyjnych tych zwiazków z kwasami soli czwarto¬ rzedowych, znamienny tym, ze dezoksyvincaminol qe ogólnym wzorze 2 w postaci jednego z epime¬ rów o wzorze 2a lub 2b lub mieszaniny tych epi¬ merów poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu benzenosulfonowego ewentualnie podstawionym grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji nukleofi¬ lowego podstawienia amoniakiem, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika w temperaturze 20— 200°C, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie poddaje sie epi¬ meryzacji i/lub rozdzieleniu poszczególne epimery i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 wzglednie la lub Ib przeksztalca sie w jego sole addycyjne z kwasami lub w sole czwartorzedowe albo z otrzymanych soli wydziela sie wolny zwiazek o wzorze 1 wzglednie la lub Ib. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych vin- 5 canu o ogólnym wzorze 1 jak i jego epimerów okreslonych wzorami la i Ib w których to wzo¬ rach X oznacza grupe aminowa jedno- lub dwu- podstawiona grupami alifatycznymi, o 1—4 ato¬ mach wegla, cykloalifatycznymi o 5—7 atomach wegla, fenyloalkilowymi o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupami alkoksykarbonylowymi o 1—4 atomach wegla lub grupami aminokarbo- imidowymi z tym, ze wymienione alifatyczne pod¬ stawniki weglowodorowe grupy aminowej moga równiez tworzyc razem z atomem azotu grupy aminowe 5- lub 6-cioczlonowy pierscien nasycony, ewentualnie zawierajacy nastepny heteroatom azotu lub tlenu jak i soli addycyjnych tych zwiaz¬ ków z kwasami i soli czwartorzedowych, znamien¬ ny tym, ze dezoksyvincaminol o ogólnym wzorze 2 w postaci jednego z epimerów o wzorze 2a lub 2b lub mieszaniny tych epimerów poddaje sie reakcji z halogenkiem kwasu benzenosulfonowego ewen¬ tualnie podstawionym grupa alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji nukleofilowego podstawienia z orga¬ niczna zasada w obecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika w temperaturze 20—200°C, po czym otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie poddaje sie epimeryzacji i/lub rozdzieleniu na poszczególne epimery i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 wzglednie la lub Ib przeksztalca sie w jego sole addycyjne z kwasami lub w sole czwar¬ torzedowe albo z otrzymanych soli wydziela sie wolny zwiazek o wzorze 1 wzglednie la lub Ib. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako organiczne zasady do nukleofilowego pod¬ stawienia stosuje sie alifatyczne aminy pierwszo- drugo- lub trzeciorzedowe, aminy cykloalifatyczne, aryloalifatyczne lub aromatyczne albo aminy hete¬ rocykliczne zawierajace ewentualnie dalsze hetero¬ atomy. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienne tym, ze jako organiczne zasady do nukleofilowego pod¬ stawienia stosuje sie jedno- lub dwualkilo lub jedno-lub dwualkilenoamine o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub alkilenowej, cykloamine o 5—7 atomach wegla, fenyloamine o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub 5- lub 6-cio czlonowa, ewentualnie zawierajaca dalszy atom azotu lub tlenu amine cykliczna. 15 to 25 30 35 40 45 /115 848 N !/N H X-CH2 WZÓR 1 ^ HO-CH2 WZÓR 2 X-CH2 ^ WZÓR 1a HO-CH2 *\ WZÓR 2a HO-CH2 WZÓR 2b ÓZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 545 (95+15) 12.82 Cena 100 zl PL