DK142200B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 14-substituerede vincanderivater eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142200 DANMARK (51)Cl·3 c 07 D 461/00 §(21) Ansøgning nr. 393^/75 (22) Indleveret den 31· 9US· 197 6 (24) Løbedag 31· ^Ug· 197 6 (44) Ansøgningen fremlagt og .

fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 22. S ep. 1 yo

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

1. eep. 1975* HI 577* HU

(71) RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., 21 Gyoemroei u., Budapest, HU.

(72) Opfinder: Otto Clauder, 12/b Mihaly u,* Budapest I, HU: Jozsef Koe= koesi* 22 SzomoTnok u., Budapest III, HU: Laszlo Szporny, 7 Szaloolc= ska M.u., Budapest XI, HU: Egon Karpati, 55 KriszTina Rrt., Buda= pest XI, HU.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Kontor for Industriel Eneret v. Svend Schønning.

(54) Analogifremgangstnåde til fremstilling af 14-substituerede vincan= derivater eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 14-substituerede vin-canderivater med den i patentkravets indledning viste almene formel I, eller af epimere former deraf med de sammesteds viste almene formler la eller Ib, hvor X har den sammesteds angivne betydning, eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.

Det er allerede kendt at foruden stoffet vincamin, der navnlig virker udvidende på hjernens blodkar, udviser fremfor alt de på kulstofatom nr. 14 substituerede derivater af vincamin 142200 2 lignende værdifulde fysiologiske egenskaber. Sådanne derivater er fx apovincamin, der vindes ved dehydratisering i surt medium af vincamin, samt vincamon, der frembringes ved Curtius nedbrydning (C. Clauder et al, Tetrahedron Letters 1147» 1963, samt de ungarske patentskrifter 151 295 og 157 688); endvidere vincanol og iso-vincanol (Clauder et al, ungarsk patentskrift nr. 157 687), Des-oxyvincamin og epidesoxyvincamin (J. Molery et al, Chem Zwesti 17, 41-53, 1963, samt Lloydia 27, 428 (1964)) desoxyvincaminol og epidesoxyvincaminol (V. Kovacik og I. Kompis: Coll. Czech. Chem. Commun. 34, 809-818, 1969); Olivier &t al, C.E. Acad„ Sci., Paris 268, 1442 (1969). Fra fransk patentskrift nr. 2 035 784 kendes acetoxyderivater af desoxyvincaminol og epidesoxyvincaminol med den almene formel y\_ i 1 > \ i a— hvor A betegner broen -CH(CHO)-, broen -CH(C^OX) -C^- eller broen -C(CH2OX)=CH-, hvor X er hydrogen eller en acylrest. Det angives i skriftet at forbindelserne har virkning på blodkredsløbet og på centralnervesystemet, men den nærmere art af disse virkninger er ikke oplyst.

Fra Chemical Abstracts 82, 1975, 129279v kendes nogle apo-vincaminolbenzoatderivater med karudvidende egenskaber.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den egenskab at antagonisere vasoaktive virkestoffer, en virkning der er anderledes end virkningen af de fra notitsen i Chemical Abstract kendte forbindelser. Hvis der indtræder karforsnævring som følge af arterioschlerose, skal den modvirkes ved karudvidende terapi, altså fx med de fra Chemical Abstract-notitsen kendte forbindelser. Hvis der indtræder funktionel arte-riosclerose som følge af en provisorisk ansamling af karforsnæv-rende organisk virkestof, kan det være indiceret at bruge en an- 142200 3 tagonist. Hertil egner sig de foreliggende forbindelser.

Toxiciteten og den virksomme koncentration af en række af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev undersøgt. Resultaterne blev sammenlignet med de tilsvarende virkninger af cinnarizin (l-cinnamyl-4-difenyl-raetyl-piperazin). Resultaterne fremgår af nedenstående tabel. I denne viser kolonne 1 toxiciteten udtrykt som LDj-g efter oral indgift hos mus. De øvrige kolonner viser ED,^, kolonne 2 for spasmoly-tisk aktivitet målt ved antagoniseringen af bariumklorid. De resterende kolonner viser inhibering (antagonisme) af forskellige vasoaktive stoffer, nemlig kolonne 3 noradrenalin, kolonne 4 hi- stamin, kolonne 5 serotonin og kolonne 6 angiotensin.

Tabel

Forb. LD50 Spasmoly- Inhibering, ED^q, yg/ml ifølge se (anti- eks. mg/kg BaC^) 3 4 5 6 19 1100 0,85 5,1 0,18 0,4 0,3 lc 550 1,5 7,9 0,23 0,9 0,9 2 780 0,9 3,4 0,15 0,28 0,35 4 920 0,75 3,5 0,15 0,3 0,4 8 680 1,2 11,0 1,1 0,55 0,7 9 850 0,8 2,3 0,12 0,21 0,28 12 720 1,3 9,8 0,85 0,8 1,8 10 820 1,4 9,2 0,9 1,9 1,2

Cinnarizin >1000 1,2 >10 0,08 0,35 0,12

Den som udgangsmateriale anvendte epimerblanding af des-oxyvincaminol med den almene formel II eller de rene epimerer desoxyvincaminol med formel Ila eller epidesoxyvincaminol med formel Ilb omsættes i første trin af fremgangsmåden ifølge opfindelsen med et halogenid, især klorid af en eventuelt alkylsub-stitueret benzensulfonsyre, fx benzensulfonsyreklorid eller p-toluensulfonsyreklorid. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel. Som syrebindende middel kan bruges uorganiske baser som fx alkalihydrogenkarbonater såsom natriumhydrogenkarbonat, alkalimetalkarbonater såsom kaliumkarbonat eller jordalkalimetaloxyder såsom magniumoxyd, 142200 4 desuden fx organiske tertiære baser såsom triætylamin eller pyri-din. Mængden af syrebindende middel kan variere inden for vide grænser, men fortrinsvis bruges der en mængde der mindst er ækvivalent med den ved reaktionen dannede syre. Bruges der flydende base som syrebindende middel, fx pyridin, kan den samtidig også tjene som reaktionsmedium. Ellers kan der bruges vilkårlige organiske opløsningsmidler, der er inert i forhold til reaktionen, som reaktionsmedium. Reaktionen gennemføres på udelukkelse af fugtighed og med vandfri stoffer. Reaktionstemperaturen kan variere i afhængighed af de reagerende stoffer, men hensigtsmæssigt arbejdes der ved forholdsvis lave temperaturer, fx ved ca. 0°C.

De i det foran beskrevne første trin af fremgangsmåden vundne forbindelser med den almene formel I, la eller Ib, der på stedet for X indeholder en eventuelt alkylsubstitueret benzen-sulfonyloxygruppe,skal derefter i det næste reaktionstrin underkastes nukleofil substitution.

Til udskiftning af sulfonyloxygruppen med andre substitu-enter ved nukleofil substitution kan der bruges ammoniak, organiske baser, alkalimetaltiocyanater og alkalimetalazider.

Til den nulcleofile substitution med tiocyanater anvendes der særligt fordelagtigt kaliumtiocyanat. Denne reaktion kan gennemføres i dipolære aprotiske organiske opløsningsmidler, med fordel i dimetylformamid. Tiocyanatet anvendes hensigtsmæssigt i lille overskud. Reaktionen gennemføres ved moderat forhøjet temperatur, fra omkring 70° til omkring 130°C, med reaktionstider på 2 til 10 timer. Som reaktionsprodukt vindes der en forbindelse med den almene formel I, la eller Ib hvor X er en tiocyanatgruppe (dvs 14-tiocyanatometylvinean og epimererne deraf).

På lignende måde kan man gennemføre den nukleofile substitution med metalazider, særligt fordelagtigt med natriumazid.

Azidet anvendes hensigtsmæssigt i overskud og der anvendes et dipolært aprotisk organisk opløsningsmiddel, fx dimetylformamid, som reaktionsmedium. Ved en fordelagtig udførelsesform for denne realetion sættes en vandig opløsning af azidet til en med det nævnte organiske opløsningsmiddel fremstillet opløsning af sulfonyloxy-forbindelsen. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur, omkring 70-130°C med reaktionstider på fra ca. 10 min. til en time. Som reaktionsprodukt vindes der forbindelser 142200 5 med den almene formel I, la eller Ib, hvor X betegner en azido-gruppe (dvs 14-azidomety1vincan og epimererne af denne forbindelse).

Desuden kan den nukleofile substitution også gennemføres med ammoniak eller med en organisk base. Som organisk base kan der fx bruges alifatiske primære, sekundære eller tertiære aminer, cykloalifatiske aminer, aralifatiske aminer, aromatiske aminer eller eventuelt også andre cykliske aminer som defineret i patentkravet .

Således kan fx følgende alifatiske primære aminer anvendes som nukleofile reagenser: metylamin, ætylamin, n-propylamin, iso-propylamin, n-butylamin, isobutylamin, sek.-butylamin og t-butyl-amin; endvidere allylamin, propenylamin, butenylamin, pentenyl-amin, hexenylamin, heptenylamin og oktenylamin. Som alifatiske sekundære aminer kommer fx dimetylamin, diætylamin, di-n-propyl-amin, diisopropylamin, di-n-butylamin, diisobutylamin, diallyl-amin, dipropenylamin og dibutenylamin og som alifatiske tertiære aminer bl.a. trimetylamin og triætylamin i betragtning.

De til formålet anvendelige cykloalifatiske aminer kan indeholde direkte eller over en kort alkylenkæde til aminonitrogen-atomet bundne cykloalifatiske grupper, fx cyklopentylamin, cyklo-hexylamin, cykloheptylamin eller cyklopentylmetylamin.

Som eksempler på egnede fenylalkylaminer kan nævnes benzyl-amin, α-fenylætylamin, β-fenylætylamin, fenylpropylamin og fenyl-butylamin.

De cykliske aminer er 5- eller 6-leddede mættede hetero-cykliske aminer der i ringen eventuelt indeholder endnu et nitrogenatom eller et oxygenatom. Eksempler på heterocykliske aminer der egner sig til den omhandlede nukleofile substitution kan nævnes pyrrolidin, piperidin, pyrazolidin, imidazolidin, pipera-zin, hexahydropyrimidin, hexahydropyridazin, oxazolidin og morfo-lin.

Ved den nukleofile substitution med organiske baser anvendes der hensigtsmæssigt overskud af basen som reaktionsmedium; til et mol af forbindelsen med den almene forael I, la eller Ib, hvor X er en eventuelt alkylsubstitueret benzensulfonyloxygruppe, anvendes der med fordel 2-10 mol af den organiske base. Eventuelt kan der dog også bruges andre opløsningsmidler, hvis de er inerte i forhold til reaktionen, fx dimetylformamid. Reaktionstemperaturen kan svinge mellem stuetemperatur og ca. kogepunktet for reak- 142200 6 tionsblandingen; i almindelighed kan der arbejdes mellem ca.

25°C og 200°C. Reaktionstiden afhænger af arten af de reagerende forbindelser, af det anvendte opløsningsmiddel og af reaktionstemperaturen; i al almindelighed kan reaktionen tage fra ca. 30 min. til ca. 2 uger.

Ved den nukleofile substitution med organiske baser bliver reaktionsproduktet en forbindelse der som substituent X indeholder en aminogruppe, eventuelt substitueret som defineret i kravindledningen .

Er substituenten X en azidogruppe kan den om ønsket reduceres til en aminogruppe. Denne reduktion kan med fordel ske ved katalytisk hydrogenering. Som hydrogeneringskatalysator kan man særligt anvende de til sådanne formål som bekendt egnede metaller såsom palladium, platin, nikkel, jern, kobber, krom, zink molybdæn, wolfram og lignende, såvel som sulfider eller oxyder deraf. Det har vist sig at de bedst egnede til formålet er ædelmetaller såsom palladium eller platin samt raney-nilclcel. Ædelmetal- og lignende katalysatorer kan også anvendes udfældet på overfladen af en bærer fx aktive kul, siliciumdioxyd, aluminiumoxyd, jordalkalimetalsulfater eller jordalkalimetalkarbonater. Således er fx palladium/aktiv kul i de fleste tilfælde særligt velegnet, men den nødvendige katalysator må i hvert enkelt tilfælde vælges under hensyn til arten af den forbindelse der skal reduceres og reaktionsbetingelserne.

Den katalytiske hydrogenering gennemføres i et opløsningsmiddel der er inert i forhold til reaktionen, fx-en lavt kogende alifatisk alkohol såsom metanol eller ætanol. Reaktionstemperaturen, hydro-gentrylcket og reaktions tiden varierer i afhængighed af de stoffer der skal reduceres, men i almindelighed kan hydreringen hensigtsmæssigt gennemføres ved stuetemperatur og under normalt tryk indtil hydrogenoptagelsen ophører. Reaktionsblandingen fra hydreringen oparbejdes på sædvanlig måde, fx ved frafiltrering af katalysatoren og inddampning af filtratet.

Er substituenten X en aminogruppe, kan den acyleres med ^1-4 karboxylsyreanhydrid eller -halogenid, hvorved der vindes en forbindelse, der som substituent X indeholder en acylamino-gruppe.

7 142200

Ved acyleringen anvendes der hensigtsmæssigt et syrebindende middel. Som syrebindende middel kan uorganiske basiske stoffer såsom metaloxyder, med fordel jord-alkalimetaloxyder såsom magniumhydroxyd, alkalimetalhydrogenkar-bonater såsom natriumhydrogenkarbonat, alkalimetalkarbonater såsom kaliumkarbonat samt organiske tertiære aminer, såsom pyridin eller trialkylamin som fx triætylamin og lignende aminer komme på tale. Den mængde syrebindende middel der tilsættes kan variere indenfor vide grænser, men hensigtsmæssigt bruges der mindst den mængde syrebindende middel, som behøves til binding af den ved reaktionen frigjorte syre. Hvis der som syrebindende middel anvendes en tertiær base og den tilsættes i overskud, kan den tillige tjene som opløsningsmiddel eller reaktionsmedium for acyleringen. I tilfælde hvor reaktionsdygtigheden af de anvendte reaktionskomponenter er tilstrækkelig stor, kan acyleringen med syre-haiogenider også gennemføres uden syrebindende middel med tilstrækkelig reaktionshastighed.

Acyleringen gennemføres for det meste i nærværelse af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan der evt. anvendes overskud af acyleringsmiddel (hvis der fx bruges eddikesyreanhydrid som acyleringsmiddel) eller den som syrebindende middel anvendte base (fx pyridin) kan bruges som opløsningsmiddel, men der kan også bruges andre, i forhold til reaktionen inaktive opløsningsmidler som fx halogenerede kulbrinter såsom kloroform, tetraklor-metan, diklormetan, 1,2-diklorætan eller triklorætylen, eller aromatiske kulbrinter som benzen eller toluen, endvidere acetone, æter, dioxan, tetrahydrofuran, alkankarboxylsyreestere såsom ætylacetat, amider såsom dimetylformamid eller sulfoxyder såsom dimetylsulfoxyd.

Reaktionstemperaturen ved acyleringen kan i afhængighed af de anvendte reaktionskomponenter og opløsningsmidler variere indenfor vide grænser. Reaktionstemperaturen kan ligeledes svinge indenfor vide grænser i afhængighed af reaktionskomponenterne.

Forbindelser med den almene formel I, la eller Ib, kan om ønsket på i og for sig kendt måde omdannes til kvaternære salte. Dannelse af kvaternære salte kan fx gennemføres på den måde at man omsætter forbindelsen med den almene formel I, la eller Ib med et lavere alkylhalogenid som fx metyljodid. Reaktionen gen- 142200 δ nemføres med fordel i et inaktivt organisk opløsningsmiddel som fx acetone.

Forbindelserne kan desuden og ligeledes på i og for sig kendt måde omdannes med ugiftige uorganiske eller organiske syrer til terapeutisk anvendelige syreadditionssalte.

Eksempler på sådanne ugiftige uorganiske salte er bl.a. hy dr o ha 1 o geni der ne såsom hydroklorider, hydrobromider eller hydro-jodider og endvidere sulfater, fosfater, fosfitter og nitrater.

Til dannelse af syreadditionssalte med organiske syrer kan man fx anvende de følgende ugiftige syrer: mættede alifatiske monokarboxylsyrer såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, ka-pronsyre, ønanthsyre, kaprylsyre, pelargonsyre, kaprinsyre, undecyl-syre, laurinsyre og lignende syrer; umættede alifatiske monokarboxylsyrer såsom akrylsyre, krotonsyre, isokrotonsyre, vinyleddikesyre, metakrylsyre, angelikasyre, oliesyre, elaidinsyre,og propargylsyre; mættede alifatiske dilcarboxylsyrer såsom malonsyre, ravsyre, glu-tarsyre, a-metyl glut ar syre, β-ætyl glutar syre, adipinsyre, pime-linsyre, korlcsyre, azelainsyre, og sebacinsyre; umættede alifatiske dikarboxylsyrer såsom maleinsyre, fumarsyre, citrakonsyre, mesalconsyre, itakonsyre og acetylendikarboxylsyre; mættede alifatiske polykarbonsyrer såsom trikarballylsyre og kamferonsyre; alkankarboxylsyrer substitueret med en fenylgruppe såsom fenyi-eddikesyre, fenylpropionsyre og fenylsmørsyre; alifatiske hydroxy-monokarboxylsyrer såsom glylcolsyre, mælkesyre og hy dr aler y 1 s yr e; alifatiske hydroxydikarboxylsyrer såsom æblesyre og vinsyre; alifatiske hydroxytrikarboxylsyrer såsom citronsyre; evt. mono- eller polysubstituerede aromatiske mono- og dikarboxylsyrer såsom benzoesyre, kanelsyre, ftalsyre, tereftalsyre, klorbenzoesyrer, metylbenzoesyrer, metoxybenzoesyrer, nitrobenzoesyrer, antranilsyre, p-aminobenzoesyre og p-aminosalisylsyre; evt. substituerede aromatiske sulfonsyrer såsom metansulfonsyre, ætansulfonsyre, propan-sulfonsyre, hydroxyætansulfonsyre og ætylensulfonsyre; evt. substituerede aromatiske sulfonsyrer såsom benzensulfonsyre, toluen-sulfonsyrer, halogenbenzensulfonsyrer som fx klorbenzensulfonsyrer, xylensulfonsyre, sulfanilsyre, naftalin-l-sulfonsyre,og naftalin- 2-sulfonsyre; aminolcarboxylsyrer såsom metionin, trypt of an, lysin, arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, N-acetylasparaginsyre og N-acetylglutaminsyre; desuden hetetocylclislce syrer som fx askorbinsyre.

9 142200

Syredannelsen gennemføres med fordel i et inaktivt opløsningsmiddel som fx en alifatisk alkohol, såsom metanol, ætanol eller isopropanol. Det dannede syreadditionssalt kan udfældes af den alkoholiske opløsning med fx æter.

Pra kvaternære salte eller syreadditionssalte fremstillet på de foran beskrevne måder kan man om ønsket frigøre baserne på i og for sig kendt måde.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I, la eller Ib vindes hyppigst i krystallinsk form. Hvis produktet fremkommer i olieagtig form eller som amorft pulver kan det krystalliseres fra sædvanlige opløsningsmiddler, og hvis de foreligger som olieagtige baser kan de ved saltdannelse bringes i krystallinsk form.

Om ønsket kan de dannede produkter renses yderligere på i og for sig kendt måde, fx ved omkrystallisation.

Hvis produktet vindes i form af en epimerblanding, kan det på i og for sig kendt måde adskilles i de enkelte epimere former.

Man kan også epimerisere de vundne produkter på i og for sig kendt måde. Sådanne operationer kan om ønsket også gennemføres med vilkårlige mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen; i sådanne tilfælde kan de reaktionstrin, der endnu behøves for at nå frem til det ønskede slutprodukt, gennemføres med de vundne rene epimere former af mellemprodukterne, hvorved man ligeledes vinder slutproduktet i vedkommende epimere form.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formel I, la eller Ib har som nævnt vasoaktive virkninger. Først og fremmest udviser disse forbindelser egenskaber som antagoniserer visse naturlige virkestoffer såsom norepinifrin, serotonin, histamin osv. I sammenligning med kendte vasoaktive forbindelser udviser de foreliggende længere virkningsvarighed og yderst lav toxicitet. Hos hunde har disse forbindelser også hypotensiv virkning, men således at den blodmængde, der strømmer gennem de livsvigtige organer (hjerte, hjerne) samtidigt forhøjes. Den antagoniserende virkning af de omhandlede forbindelser blev påvist ved de klassiske målemetoder på blodkarpræparater eller hos rotter med beskadiget rygmarv, spasmolytisk aktivitet ved den sædvanlige metode på et isoleret tarmpræparat.

142200 10

Forbindelserne kan anvendes til behandling af forskellige sygdomsformer der hænger sammen med karforsnævring samt til supplerende behandling af forhøjet blodtryk. De omhandlede forbindelser kan indgives i form af de frie baser eller af syreadditionssalte eller kvaternære salte, og de kan indgives oralt, rektalt eller parenteralt i dagsdoser på fra ca. 10 til ca.

100 mg. Desuden kan de omhandlede forbindelser også tjene som udgangsforbindelser til fremstilling af andre farmakologisk aktive forbindelser.

Til fremstilling af lægemiddelpræparater indeholdende de omhandlede forbindelser blandes de med de i farmacien sædvanligt anvendte utoxislce og i forhold til de virksomme forbindelser kemisk inaktive bærestoffer egnet til parenteral (fx subkutan, intramuskulær, intravenøs eller interperitoneal) eller interal (fx oral, perlingual, sublingual eller rektal) indgift.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle udførelseseksempler.

Udgangsmateriale a) Apovincamin 40 g vincamin opløses i 400 ml 98%s myresyre og opløsningen holdes i 90 min. på 110°C, Derefter inddampes reaktionsblandingen i vakuum og til remanensen sættes 200 ml mættet natriumkarbonatopløsning. PH-værdien indstilles derefter med ammoniak på 9. Det udfældede hvide bundfald frafiltreres, vaskes med destilleret vand og tørres i vakuum over fosforpentoxyd og koncentreret svovlsyre. Produktet omkrystalliseres fra absolut alkohol. Der vindes 30,20 g (80%) apovincamin som smelter ved 160-162°C. Af moderluden vindes der yderligere 6,8 g (17%) apovincamin, således at det samlede udbytte andrager 37 g (97%).

1422 O C

11 b) Epimert desoxyvincamin 33,6 g (0,1 mol) apovincamin opløses i 250 ml iseddike-syre og hydrogeneres i nærværelse af 5 g 10%s palladium på kul ved stuetemperatur og atmosfæretryk indtil der er optaget en ækvivalent hydrogen (ca. 3 timer). Katalysatoren frafiltreres og filtratet inddampes i vakuum. Inddampningsremanensen optages i 250 ml destilleret vand og blandingen gøres alkalisk under intensiv omrøring med koncentreret ammoniak. Opløsningen, der indeholder en rigelig mængde bundfald, filtreres og bundfaldet vaskes på filteret med destilleret vand. Produktet tørres i vakuum over fosforpentoxyd og koncentreret svovlsyre. Der vindes 33 g (98%) epimert desoxyvincamin.

c) Desoxyvincaminsyre 33,8 g (o,l mol) af epimerblandingen af desoxyvincamin koges sammen med 11,2 g (0,2 mol) kaliumhydroxyd, 300 ml alkohol og 350 ml destilleret vand, idet kogningen sker under omrøring og tilbagesvaling i 2 timer. Derefter afdampes alkoholen og den tilbageværende vandige opløsning syrnes først med iseddikesyre og derefter med 2-molær eddikesyre under omrøring og afkøling til pH 3-4. Derved udfældes der et hvidt bundfald som filtreres og vaskes med en smule vand med pH 3. Produktet tørres i vakuum over fosforpentoxyd og koncentreret svovlsyre. Der vindes 27,5 g (85 %) desoxyvincaminsyre som smelter ved 277-279°C.

d) Desoxyvincamin

Til en blanding af 32,4 g (0,1 mol) desoxyvincaminsyre og 300 ml absolut metanol tilsættes der ved 0°C under omrøring så meget æterisk diazometanopløsning, at den gule farve vedvarer. Reaktionsblandingen henstår natten over i køleskab og inddampes derefter. Der vindes 31,2 g (82%) desoxyvincamin i form af hvide krystaller som smelter ved 164-166¾.

e) Epi-desoxyvincamin 3,36 g epi-desoxyvincamin opløses i acetone og til opløsningen sættes der destilleret vand indtil den bliver uklar. Blandingen henstår natten over i køleskab, hvorved der udskiller sig hvide krystaller. Disse frafiltreres og vaskes med-en smule 142200 12 alkoholholdigt vand. På denne måde vindes der 0,35 g desocyvincamin som smelter ved 164°C.

otjj = -110° (c=l i kloroform). Rf = 0,74 (l).

Moderluden fortyndes yderligere med vand, hvorved der udskiller sig et hvidt krystallinsk stof. Disse krystaller frafiltreres og vaskes med destilleret vand. Efter tørring omkrystalliseres produktet fra acetone. Der vindes 2,8 g epi-desoxyvincamin med smeltepunkt 125°C. aD = +100° (c=l i kloroform).

IR-spektrum: 1750 cm-1 (-C00CH3). 230, 284, 289.

f) Desoxyvincaminol 33,8 g (0,1 mol) desoxyvincamin suspenderes i 1800 ml absolut æter og til suspensionen sættes der 12 g (0,3 mol) litiumaluminiumhydrid i små portioner. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i en time. Derefter nedbrydes komplekset ved tildrypning af 40 ml destilleret vand ved 0°C. Det udfældede hvide bundfald frafiltreres og vaskes flere gange grundigt med æter. Æteren fjernes i vakuum og tilbage bliver der 30g(97%) desoxyvincaminol i form af hvide krystaller som smelter ved 170°C.

g) Epi-desoxyvincaminol

Der gås frem på den under f) beskrevne måde med den forskel at der i stedet for desoxyvincamin bruges epi-desoxy-vincamin. Der vindes epi-desoxyvincaminol i et udbytte på 95% med smeltepunkt 205°C.

Eksempel 1 i) Desoxyvincaminol-tosylat 15,5 g (0,05 mol) desoxyvincaminol opløses i 50 ml absolut pyridin. Opløsningen afkøles til 0°C. Derefter tildryppes der ved 0°C 11,4 g (0,06 mol) p-toluensulfonsyreklorid i 50 ml absolut pyridin til opløsningen. Reaktionsblandingen henstår ved 0°C i 2 timer og ved stuetemperatur i yderligere 3 timer, hvorefter den udhældes i 600 ml 10%s natriumbikarbonatopløsning.

Det udfældede bundfald ékstraheres med 6 gange 100 ml kloroform.

De forenede kloroformfaser vaskes først med 100 ml 10%s natrium- 13 U22Q0 bikarbonatopløsning og derefter med 110 ml destilleret vand, hvorefter de tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Inddamp-ningsremanensen optages i æter, hvorved der begynder en krystallisation. Til fjernelse af pyridinet afdampes der to gange med æter. Der vindes en rosafarvet krystallinsk remanens. Denne blandes med 50 ml acetonitril, hvorefter blandingen opvarmes til kogning. Blandingen henstår natten over i køleskab og de udfældede krystaller frafiltreres. Der vindes 16,3 g (70%) desoxyvinca-minol-tosylat med smeltepunkt 145-147°C.

Ved inddampning af moderluden vindes yderligere 3,5 g (15%) produkt, hvorved det samlede udbytte stiger til 19,8 g (85%).

Beregnet for C27H32N203S (M = 464): C 69,85 H 6,90 N 6,04

Fundet: C 69,85 H 6,78 N 6,56% ii) Epidesoxyvincaminol—tosylat 3,1 g (0,1 mol) epidesoxyvincaminol opløses i 15 ml absolut pyridin. Til opløsningen dryppes ved 0°C 2,38 g(0,0l25 mol) p-toluensulfonsyreklorid i 15 ml absolut pyridin. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 24 timer. Derefter sættes der 150 ml mættet natriumbikarbonatopløsning til blandingen og det udskilte bundfald ekstraheres med 3 x 60 ml kloroform. De forenede ekstrakter vaskes først med 2 x 25 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning og derefter med 25 ml vand, hvorefter der tørres over giødet natriumsulfat og inddampes i vakuum.

Remanensen inddampes to gange med 25 ml æter til tørhed. Den faste svagt rosafarvede remanens optages i 30 ml acetonitril, hvorved der udskiller sig smukke hvide krystaller. Den krystalliserende opløsning henstår natten over i køleskab. Anden dag frafiltreres krystallerne og vaskes med en smule acetonitril. Der vindes 3,00 g (60%) epidesoxyvincaminoltosylat som smelter ved 164-166°C.

Beregnet for C^H^N^S (M = 464): C 69,85 H 6,90 N 6,04

Fundet: C 69,70 H 6,81 N 6,37% 142200 14 iii) 14-(Tiocyanatometyl)-vincan 4.64 g (0,01 mol) desoxyvincaminoltosylat opløses i 50 ml dimetylf ormamid og sættes til en opløsning a£ 2 g (o,02 mol) kaliumrhodanid i 4 ml vand. Reaktionsblandingen boldes i 6 timer på 100°C og afkøles derefter, hvorpå den udhældes i 400 ml 10%s vandig natriumbikarbonatopløsning og det udfældede fnuggede bundfald frafiltreres. Bundfaldet optages i 100 ml diklormetan og opløsningen vaskes først med 2 gange 20 ml 10%s vandig natrium-bikarbonatopløsning og derefter med en smule vand. Den organiske fase tørres over giødet natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ind-dampningsremanensen omlcrystalliseres først fra en blanding af acetone og vand og derefter fra metanol. På denne måde vindes der 2,9 g (82,5%) 14-(tiocyanatometyl)-vincan som smelter ved 172-174°C.

Beregnet for C21H25N3S (M = 351): C 71,80 H 7,12 N 11,96

Fundet C 71,43 H 7,18 N 12,25%.

Eksempel 2 14-(A zi dometyl)-vincan 4.64 g (0,01 mol) desoxyvincaminol-tosylat opløses i 46,5 ml dimetylformamid, og til opløsningen sættes der en opløsning af 1,625 g (0,025 mol) natriumazid i 6 ml vand. Reaktionsblandingen holdes i 30 min. på 100°C og afkøles derefter og udhældes i 400 ml 10%s vandig natriumbikarbonatopløsning. Blandingen med bundfaldet ekstraheres med tre gange 100 ml æter. De forenede æteriske faser vaskes med en smule vand, tørres over glødende natriumsulfat og inddampes i vakuum. Inddampningsremanensen tørres i valcuumtørreskab over fosforpentoxyd og koncentreret svovlsyre.

Der vindes 3,2 g (96%) 14-azidometyl)-vincan i form af en olie.

Eksempel 3 15 142200 14- (Azi dometyl) -N^-metyl-vincanium.j odi d 0,335 g (1 mmol) 14-(azidometyl)-virLCan opløses i 4 ml absolut acetone og til opløsningen sættes 0,5 ml metyljodid. Reaktionsblandingen henstår natten over ved stuetemperatur. Andendag dryppes der æter til blandingen, hvorved der udskiller sig en olieagtig substans. Opløsningsmidlet fradekanteres og bundfaldet vaskes med 2 x 5 ml absolut æter. Derefter opløses bundfaldet i metanol og der tilsættes absolut æter dråbevis indtil opløsningen bliver uklar. Blandingen henstilles i køleskab. Der vindes 0,31 g 14—(azidometyl)-Nb-metylvincaniumjodid i form af hvidgule krystaller som smelter under sønderdeling ved 194-195°C. Udbyttet andrager 65%.

Eksempel 4 14-(Aminometyl)-vincan-dihydroklorid 0,335 g (1 mmol) 14-(azidometyl)-vincan opløses i 12 ml absolut ætanol. Opløsningen hydrogeneres i 6 timer i nærværelse af 0,4 g 10%s palladium på kul ved stuetemperatur og atmosfæretryk, idet apparatet fra tid til anden gennemskylles med hydrogen.

Derefter frafiltreres katalysatoren og opløsningen inddampes til en trediedel af sit rumfang. Inddampningsremanensen mættes med tør hydrogenkloridgas. Til opløsningen sættes der dråbevis absolut æter, hvorved der udskiller sig hvide krystaller. Disse frafiltreres og vaskes med æter. Der vindes 0,32 g (84%) 14-(amino-metyl)-vincan-dihydroklorid som smelter ved 280°C under sønderdeling og brunfarvning.

Beregnet for C20H29N3C12 (M = 382): C 62,83 H 7,64 N 10,99 Cl 18,54 Fundet: C 62,42 H 7,69 N 10,70 Cl 18,63%

Eksempel 5 16 142200 14- (Dimetylaminometyl)-vincan-dihydroklorid a) 0,382 g (l mmol) 14-(aminometyl)-vincan-dihydroklorid opløses i 6 ml vand. Opløsningen blandes med 0,2 ml 30$s formalin og hydrogeneres derefter i nærværelse af 0,4 g 10$s palladium på kul ved stuetemperatur og atmosfæretryk indtil der er optaget 2 ækvivalenter hydrogen, hvilket tager ca. 3 timer. Katalysatoren frafiltreres og filtratet gøres alkalisk med natriumbikarbonat-opløsning og elc s traileres derefter med 3 x 10 ml æter. Den æteriske fase vaskes med en smule vand, tørres over giødet natriumsulfat og inddampes i vakuum. Inddampningsremanensen opløses i 3 ml absolut alkohol og opløsningen mættes med tør hydrogenkloridgas. Derpå sættes æter dråbevis til opløsningen, hvorved der udskiller sig hvide krystaller. Disse frafiltreres og vaskes med æter. Der vindes 0,312 g (76%) 14-(dimetylaminometyl)-vincan-dihydroklorid som ved 220°C overgår til en anden krystalform og ved 260°C smelter under sønderdeling.

b) 0,116 g (0,25 mmol) desoxyvincaminoltosylat opløses i 3 ml dimetylformamid og til opløsningen sættes der 2 ml 33$s alkoholisk dimetylopløsning. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i 2 uger. Derefter afdestilleres alkoholen. Den tilbageværende opløsning, der som opløsningsmiddel indeholder dimetylformamid, udhældes i 20 ml 5$s vandig natriumbikarbonatopløsning og oparbejdes på den under a) beskrevne måde. Der vindes 0,082 g (80$) 14-(dimetylaminometyl)-vincan-dihydroklorid som smelter ved 258°C under sønderdeling.

Beregnet for C22H33N3C12 (M = 410): G 64,40 H 8,12 N 10,24 Cl 17,24 Fundet: C 63,90 H 8,31 N 10,62 Cl 16,94$

Eksempel 6 14-(diætylaminometyl)-vincan-dihydroklorid 0,232 g (0,5 mmol) desoxyvincaminoltosylat opløses i 3 ml dimetylformamid. Til opløsningen sættes der 1 ml 0,7 g, 0,01 mol) diætylamin. Reaktionsblandingen henstår i en termostat i 8 timer ved 50°C, hvorpå overskudet af diætylamin afdestilleres i vakuum.

U2200 17

Den tilbageværende opløsning udhældes i 20 ml 5%s vandig natrium-bikarbonatopløsning og det udfældede bundfald ekstraheres med 3 x 15 ml æter. Blandingen oparbejdes på den i eksempel 14 beskrevne måde. Der vindes 0,147 g (67%) 14-(diætylaminometyl)-vincan-dihydroklorid som ved 217°C overgår til en anden krystalform og ved 248°C smelter under sønderdeling.

Beregnet for (M = 438): C 65,74 H 8,51 N 9,58 Cl 16,17 Fundet: C 65,08 H 8,94 N 9,46 Cl 15,83%

Eksempel 7 14-(pyrrolidinometyl)-vincan 0,464 g (1 mmol) desoxyvincaminoltosylat opvarmes i 4 ml pyrrolidin og 2 ml dimetylformamid i 2 timer til 90°C. Derefter afdestilleres overskudet af pyrrolidin i vakuum og den tilbageværende opløsning sættes dråbevis til 40 ml 5%s natriumbikarbonat-opløsning. Der udfælder sig et hvidt bundfald. Dette frafiltreres og vaskes med vand. Produktet tørres i vakuum over fosforpentoxyd og koncentreret svovlsyre. Der vindes 0,40 g (90%) 14-(pyrroli-dinometyl)-vincan som smelter ved 90-92°C.

Beregnet for C24H33N3 (M = 363): C 79,34 H 9,09 N 11,57 Fundet: C 79,10 H 9,10 N 11,60%

Eksempel 8 14-(pyrrolidinometyl)-vincan-dihydroklorid 4,64 g (0,01 mol) desoxyvincaminoltosylat opløses i 40 ml pyrrolidin. Opløsningen koges i 2 timer under tilbagesvaling og derefter afdestilleres overskud af pyrrolidin i vakuum. Remanensen opløses i 120 ml diklormetan og opløsningen ekstraheres med 2 x 30 ml vand. De forenede organiske faser tørres over glødende natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den vundne farveløse 142200 18 olie størkner i en valcunm ekssilckator til en krystallinsk masse, og denne opløses i 30 ml absolut alkohol hvorpå opløsningen mættes med tør hydrogenkloridgas. Ved tilsætning af æter udskiller der sig hvide krystaller. Disse frafiltreres, vaskes med absolut æter og tørres i vakuum over fosforpentoxyd og koncentreret svovlsyre. Der vindes 4,05 g (93%) 14-(pyrrolidinometyl)-vincan-dihydrolclorid som smelter under sønderdeling ved 287°C. Beregnet for C^H^NgClg (M = 436): C 66,05 H 8,08 N 9,63 Cl 16,24%

Fundet: C 65,91 H 8,19 N 9,47 Cl 16,07%

Eksempel 9 14-(Piperidinometyl)-vincan-dihydroklorid a) 0,464 g (l mmol) desoxyvincaminoltosylat opløses i 2 ml dimetylformamid og der tilsættes 0,1 ml (l,3 mmol) piperidin. Reaktionsblandingen holdes i en time på 90°C. Efter afkøling udhældes blandingen i 20 ml 10%s vandig natriumbikarbonatopløsning, hvorved der udskiller sig et hvidt bundfald. Dette frafiltreres og tørres i vakuum over fosforpentoxyd og koncentreret svovlsyre. Produktet opløses i 4 ml absolut alkohol og opløsningen mættes med tør hydrogenkloridgas. Derefter tilsættes der æter, hvorved der dannes et hvidt krystlllinsk bundfald. Krystallerne frafiltreres og vaskes med absolut æter. Der vindes 0,37 g (80%) 14-(piperidi-nometyl)-vincan~dihydroklorid som smelter ved 245-246°C under sønderdeling.

b) - 4,64 g (0,01 mol) desoxyvincaminontosylat opløses i 30 ml piperidin. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Derefter afdestilleres overskud af piperidin i vakuum. Destillationsremanensen opløses i 120 ml dilclormetan, opløsningen vaskes med 2 x 30 ml vand og tørres over glødende natriumsulfat og opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Remanensen tørres i en valcuum-elcssikkator, hvorved den størkner til en krystalmasse. Denne opløses i 30 ml absolut ætanol og opløsningen mættes med tør hydrogenkloridgas. Ved tilsætning af æter udskiller der sig hvide krystaller fra opløsningen. Den krystalliserende opløsning henstår natten over i køleskab, hvorpå krystallerne frafiltreres og vaskes med absolut æter. På denne måde vindes der 4,3 g (96%) 14-(pipe- 1Λ2200 19 ridinometyl)-vincan-dihydroklorid som begynder at sønderdeles ved 245°C og smelter ved 256°C.

Beregnet for C25H37N3C12 (M = 450): C 66,66 H 8,28 N 9,32 Cl 15,74 Fundet: C 66,14 H 8,19 N 9,26 Cl 15,60%

Eksempel 10 14- (Morfolinometyl)-vincan 0,25 g desoxyvincaminoltosylat opløses i 2 ml morfolin. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 4 timer. Overskuddet af morfolin afdestilleres i vakuum, destillationsremanensen opløses i 10 ml kloroform og opløsningen vaskes først med 2 x 10 ml 10%s vandig natriumbikarbonatopløsning og derefter med 10 ml destilleret vand. Den organiske fase tørres over giødet natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen størkner ved henstand til en krystallinsk masse. Efter omkrystallisation fra alkohol vindes der 0,19 g (93%) 14-(morfolinometyl)-vincan som smelter ved 133-134°C.

tM=379i

Beregnet for C24H33N30: / C 75,95 H 8,76 N 11,07

Fundet: C 76,12 H 8,56 N 10,98%

Eksempel 11 14-(Morfolinometyl)-vincan-dihydroklori d 0,19 g 14-(morfolinometyl)-vincan opløses i 4 ml absolut alkohol. Opløsningen mættes med tør hydrogenkloridgas. Derefter tilsættes der absolut æter, hvorved der udskiller sig hvide krystaller. Den krystalliserende opløsning henstår natten over, hvorefter bundfaldet frafiltreres og vaskes med en blanding af alkohol og æter. Der vindes 0,2 g (82%) 14-Onorfolinometyl)-vincan-dihydroklorid som smelter under sønderdeling ved 236°C.

Beregnet for C24H35N3OCl2 (M = 452): C 63,71 H 7,80 N 9,24 Cl 15,67

Fundet: ' C 63,58 H 7,69 N 8,94 Cl 15,50%

Eksempel 12 20 142200 14-(Piperazinometyl)-vincan 0,2 g desoxyvincaminoltosylat og 0,16 g piperazin opløses i 2 ml dimetylformamid. Opløsningen koldes i termostat i 5 timer ved 100°C. Efter afkøling udhældes blandingen i 20 ml 5%s natrium-bilcarbonatopløsning. Det derved dannede bundfald fraflltreres efter kort tids henståen og vaskes med destilleret vand. Produktet tørres i vakuum over fosforpentoxyd og koncentreret svovlsyre.

Der vindes 0,14 g (86%) 14~(piperazinometyl)-vincan, som smelter ved 230°C under sønderdeling.

Beregnet for C24H34N4 (M = 378): C 76,15 H 9,05 N 14,80

Fundet: C 75,83 H 8,98 N 15,12%

Eksempel 13 14- (Butylaminometyl )-vincan 0,2 g desoxyvincaminoltosylat opløses i 3 ml frisk destilleret butylamin. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 4 timer Overskudet af butylamin afdestilleres i vakuum, destillationsremanensen opløses i 20 ml kloroform, opløsningen vaskes først med 10 ml 10%s vandig natriumbikarbonatopløsning og derefter med 10 ml destilleret vand, og derpå tørres den over giødet natriumsulfat. Derpå inddampes den organiske fase i vakuum. Der vindes 0,16 g (95%) 14-(butylaminometyl)-vincan i form af en hvid olie.

Eksempel 14 14- (Butylaminometyl) -vincan-dihydroklorid 0,16 g 14-(butylaminometyl)-vincan opløses i 3 ml absolut alkohol. Der indføres tør hydrogenkloridgas i opløsningen, hvorved der udskiller sig en hvid, geleagtig substans. Opløsningen med denne udskilte substans henstår en nat i køleskab, og derefter frafiltreres produktet, vaskes med æter og tørres i vakuum 142200 21 over fosforpentoxyd og kaliumhydroxyd. Der vindes 0,14 g (74%) 14-(butylaminometyl)-vincan-dihydroklorid som smelter ved 253°C under sønderdeling.

Beregnet for G24H37N3C12 (M = 438) C 65,74 H 8,51 N 9,58 Cl 16,17 Fundet: C 65,62 H 8,53 N 9,73 Cl 16,10%

Eksempel 15 14-(Allylaminometyl)-vincan 0,2 g desoxyvincaminoltosylat opløses i 3 ml allylamin. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 5 timer. Derefter afdestilleres overskudet af aminen, destillationsremanensen opløses i 10 ml diklormetan og opløsningen vaskes først med 5 ml 5%s vandig natriurribikarbonatopløsning og derefter med 5 ml vand. Den organiske fase tørres over giødet natriumsulfat og derefter afdampes opløsningsmidlet i vakuum. Der vindes 0,15 g (97%) 14-(allylaminometyl)-vincan.

Eksempel 16 14-(Allylaminometyl)-vincan-dihydroklorid 0,15 g 14-(allylaminometyl)-vincan opløses i 3 ml absolut alkohol og opløsningen mættes med tør hydrokloridgas. Ved tilsætning af absolut æter udskiller der sig et hvidt, geleagtigt bundfald. Dette frafiltreres og vaskes på filteret med absolut æter.

Der vindes 0,12 g 14-(allylaminometyl)-vincan-dihydroklorid med smeltepunkt 236°C under sønderdeling.

Beregnet for C23H33N C12 = 422) C 65,40 H 7,87 N 9,94 Cl 16,79 Fundet: C 65,39 H 7,84 N 10,10 Cl 16,60%

Eksempel 17 22 142200 14-(CyIclohexylaminometyl)-vincan-p-toluensulfonat og 14-(cyklo~ hexylaminometyl)-vincan-dihydroklorid 0,2 g desoxyvincaminoltosylat opløses i 3 ml cyklohexyl-amin. Opløsningen holdes i 6 timer på 100°C. Efter afkøling -udskiller der sig hvide krystaller. Den krystalliserende blanding henstår natten over. Derefter frafiltreres krystallerne og vaskes på filteret med metanol. Der vindes 0,12 g 14-(cyklohexylaminome-tyl)-vincan-p—toluensulfonat med smeltepunkt ved 180°C.

Muderluden inddampes i vakuum og inddampningsremanensen opløses i 10 ml dilclormetan. Opløsningen vaskes først med 10 ml 5$s natriumbikarbonatopløsning og derefter med 10 ml destilleret vand. Derefter tørres den organiske fase over vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Inddampningsremanensen opløses i 3 ml absolut alkohol og der indføres tør hydrogenkloridgas i opløsningen. Der udskiller sig en hvid, geleagtig substans som frafiltreres og først vaskes med en smule alkohol, derpå med æter. Produktet tørres i vakuum over fosforpentoxyd. På denne måde vindes der 0,08 g 14-(cyklohexylaminometyl)-vincan-dihydroklorid med smeltepunkt 278-282°C.

Beregnet for C26H39N3C12 = 464) C 67,22 H 8,46 N 9,05 NI 15,27 Pundet: C 67,42 H 8,66 N 8,82 Cl 15,10$.

Eksempel is 14— (Benzylaminometyl)-vincan-dihydroklorld 0,20 g desoxyvincaminoltosylat opløses i 1 ml benzyl-amin. Opløsningen holdes i 3 timer på 160°C og udhældes derefter i 20 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning. Derved udskiller der sig et hvidt bundfald der efter kort henståen skilles fra opløsningen ved dekantering og vaskes med en smule vand. Bundfaldet tørres i vakuum og opløses i absolut alkohol, og i opløsningen indføres der tør hydrogenkloridgas, hvorved der udskiller sig et hvidt bundfaldo Den krystalliserende opløsning henstår natten over i køleskab, hvorefter bundfaldet frafiltreres og vaskes med en smule absolut alkohol. Der vindes 0,187 g (92$) 14-(benzylamino- 142200 23 metyl)-vincan-dihydroklorid som smelter ved 210-212°C.

Beregnet for C^H^N^Clg = 472).

C 68,64 H 7,46 N 8,89 Cl 15,01 Fundet: C 68,34 H 7,47 N 9,18 Cl 14,95%

Eksempel 19 14-(Acetamidometyl)-vincan a) 0,155 g (0,5 mmol) 14-(aminoætyl)-vincan opløses i 5ml eddikesyreanhydrid. Opløsningen holdes på atmosfærisk tryk og under nitrogen i 4 timer på 100°C. Derefter afdestilleres overskudet af eddikesyreanhydrid i vakuum. Destillationsremanensen optages i 20 ml diklormetan og opløsningen vaskes først med 3 x 10% vandig bikarbonatopløsning og derefter med 10 ml vand. Den organiske fase tørres over giødet natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den ved inddampningen vundne gule harpiks krystalliseres fra en blanding af alkohol og vand. På denne måde vindes 0,11 g 14-(acetamidometyl )-vincan med smeltepunkt 178-181°C.

b) 0,155 g (0,5 mmol) 14-(aminoætyl)-vincan opløses i 3 ml eddikesyreanhydrid og der sættes 0,1 ml pyridin til opløsningen. Reaktionsblandingen henstår ved stuetemperatur i mørke i 24 timer og udhældes derefter i 20 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløs-ning. Det udfældede hvide bundfald frafiltreres, vaskes på filteret med destilleret vand, tørres og omkrystalliseres til slut fra en blanding af alkohol og æter. Der vindes 0,15 g 14-(acetamidometyl )-vincan med smeltepunkt 178-180°C.

Beregnet for C22H29N30 (M = 351): N 11,96%

Fundet: N 12,03%

Eksempel 20 14-(Ætoxykarbonylaminometyl)-vincan 0,155 g (0,5 mmol) 14-(aminometyl-vincan opløses i 4 ml diklormetan og til opløsningen sættes der 0,05 (0,5 mmol) kulsyre-ætylester. Opløsningen koges i 4 timer under tilbågesvaling og fortyndes derefter med 15 ml diklormetan, hvorpå den vaskes med 2 x 10 ml 10%s vandig natriumbikarbonatopløsning og så med en 14220 0 24 smule vand. Opløsningen tørres over giødet natriumsulfat og inddampes i valcuum. Inddampningsremanensen behandles med en blanding af æter og petroleumsæter, og herved udskiller der sig et amorft hvidt bundfald. Der vindes 0,10 g 14-(ætoxykarbonylaminome-tyl)—vincan.

Beregnet for C23H31N302 (M = 381): C 72,4 N 11,02

Fundet: C 72,1 N 10,87%.

Claims (1)

142200 25 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 14-substituerede vincanderivater med den almene formel I eller af epimere former deraf med de almene formler la eller Ib X--1 vCp X—CH^ X Y—CHA \ la Ib hvor X er en tiocyanatgruppe, en azidogruppe eller en eventuelt med alifatiske C.j_4 kulbrintegrupper, C5_y cykloalkylgrupper, fenylalkylgrupper, ^2-5 alkoxykarbonylgrupper eller amino-karboimidgrupper mono- eller disubstitueret aminogruppe, idet dog nævnte alifatiske kulbrintesubstituenter på aminogruppen tillige sammen med dennes nitrogenatom kan udgøre en 5- eller 6-led-det mættet ring der kan indeholde yderligere ét heteroatom i form af O eller N i ringen, eller syreadditionssalte eller kvaternære salte af disse forbindelser, kendetegnet ved at man omsætter desoxyvincaminol med den almene formel II 142200 26 QgLj HO-C H2 i form af en epimerblanding eller i form af en af de to epimerer med formel Ila eller Ilb π iTh'i rx HO-CH* \ HO-CHx XXa Ilb med et eventuelt med en alkylgruppe substitueret benzensul- fonsyrehalogenid og underkaster den dannede forbindelse nukleo-fil substitution ved omsætning med et alkalimetaltiocyanat eller alkalimetalazid eller med ammoniak eller en organisk base i form af en mono- eller di-C1_^-alkyl- eller -alkenylamin, en C^_^-cykloalkylamin, en fenyl-C-^^-alkylamin eller en 5- eller 6-led-det cyklisk amin der eventuelt indeholder et yderligere nitrogeneller oxygen-heteroatom, hvorpå man om ønsket reducerer azidogruppen i en vundet forbindelse, der som gruppe X indeholder en azidogruppe eller acylerer en vundet forbindelse, der som gruppe X indeholder en aminogrup-pe, med et syreanhydrid eller syrehalogenid med 1-4 kulstofatomer i alkyldelen,