KR0169134B1 - N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약조성물과 이들의 제조방법 - Google Patents

N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약조성물과 이들의 제조방법 Download PDF

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엔드레 티하니, 산더 타르자니
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Abstract

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 신규한 N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체, 이 유도체의 산부가염 및 입체이성질체 및 이 유도체를 함유하는 제약조성물과 이들의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 임의적으로 메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기, 피롤이디노기, 프탈이미도기 또는 폐닐기로 치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6지방족 아실기이거나 ; 또는 벤조일기, 시클로프로판카르보닐기, C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이거나 ; 또는 N(3) 원자와 C(4) 원자 사이에 이중결합이 있을때는 없게 되고 ; R1은 수소원자이거나 ; 또는 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 있을 때는 없게 되며; R2는 C1-3알킬기이거나 ; 또는 R1및 R2는 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 없을 때는 합쳐서 메틸렌기를 나타내고 ; R3는 수소원자 또는 C1-4지방족 아실기이며 ; R4는 수소원자 ; 임의적으로는 메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기, 피롤이디노기, 프탈이미도기 또는 페닐기로 치환되거나, 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6지방족 아실기이거나 ; 벤조일기, 팔미토일기, 시클로프로판카르보닐기, C1-5알킬카르바모일기 또는 폐닐카르바모일기이고 ; 점선은 R3와 R4가 수소원자일 때 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 존재하지 않는다는 조건하에, 임의적으로 존재하는 원자가 결합을 나타낸다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 귀중한 중추신경계효과, 특히 근육이완, 진경성 및 신경보호작용을 가지므로 중추신경계 본래의 여러 가지 질병치료에 유용하게 된다.

Description

[발명의 명칭]
N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약 조성물과 이들의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 신규한 N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체, 이 유도체의 산부가염 및 입체이성질체와 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기, 피롤리디노기, 프탈이미도기, 페닐기, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-6지방족 아실기이거나 ; 또는 벤조일기, 시클로프로판카르보닐기, C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이거나 ; 또는 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 있을 경우에는 R이 없게 되고,
R1은 수소원자이거나 ; 또는 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 있을 경우에는 R1이 없게 되며;
R2는 C1-3알킬기이고 ;
R1및 R2는 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 없을 경우에 함께 메틸렌기를 나타내며 ;
R3는 수소원자 또는 C1-4지방족 아실기이고 ;
R4는 수소원자이거나, 또는 임의적으로는 메톡시기, 시아노기, 카르복시기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기, 피롤리디노기, 프탈이미도기, 페닐기 또는 한 개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는 C1-6지방족 아실기이거나 ; 벤조일기, 팔미토일기, 시클로프로판카르보닐기, C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이며 ;
점선은 임의로 존재하는 원자가 결합을 나타내며, 단 R3와 R4가 수소원자일 경우에 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 존재하지 않는다.
본 발명에 의한 상기 일반식(I)의 화합물은 비대칭 분자구조를 갖는다. 일반식(I)은 가능한 개개 입체 이성질체와 그의 혼합물에 모두와 관계가 있다.
본 발명의 다른 일면에 의해서, 상기 일반식(I)의 신규한 화합물 및 그의 산부가염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 목적은 유익한 중추신경계(CNS), 특히 근육-이완 및(또는)진경 활성을 갖는 상기 일반식(I)의 신규한 화합물을 개발하는데 있다.
이런 효과를 나타내는 유일한 화합물은 2, 3-벤조디아제핀중에서만이 알려졌는 바, 즉, 본 발명의 발명자들이 역시 제조한 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7, 8-메틸렌디옥시-5H-2, 3-벤조디아제핀(미국특허 제 4,614,740호)이다. 그러나, 구체적인 약리학적 스크리닝의 과정에서, 상기 화합물은 아메스 테스트(Ames test)에서 양성적인 것으로, 변이유발소(變異誘發素)임이 증명되었다. 따라서, 본 발명의 특수한 목적은 유익한 근육이완 및(또는) 진경 활성을 보유하면서, 아메스 테스트에서 음성인 신규한 2,3-벤조디아제핀 유도체를 찾아내는 것이다.
상기 일반식(I)(여기서 R,R1,R2,R3,R4및 점선은 위에서 정의한 바와 같음)의 신규한 화합물 및 제약적으로 허용되는 그의 산부가염은 상기 요구 조건을 완전히 만족시킨다.
본 발명에 의해서, 상기 일반식(I)의 화합물들은 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
a) 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 메톡시기, 시아노기, 카르복시기, 페닐기, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6지방족 카르복실산 ; 또는 벤조산, 시클로프로판카르복실산 또는 팔미트산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시키거나 ; 필요에 따라서, 이렇게 해서 얻은 일반식(I)의 신규한 화합물(여기서, R4는 할로겐으로 치환된 C1-6지방족 아실기임)을 C1-4알킬아민, 디(C1-4알킬)아민 또는 피롤리딘과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R2, R3및 점선은 위에서 정의한 것과 같고, R4는 메톡시기, 시아노기, 카르복시기, 페닐-C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기 또는 피롤리디노기 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6지방족아실기 ; 또는 벤조일기, 시클로프로판카르보닐기 또는 팔미토일기를 나타내며 ; R과 R1은 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 있을 경우에는 없게됨)을 얻거나;
b) 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 메톡시기, 시아노기, 카르복시기, 페닐기, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6지방족 카르복실산 ; 또는 벤조산, 시클로프로판카르복실산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시키거나 ; 필요에 따라서 이렇게 해서 얻은 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물(여기서, R4는 할로겐으로 치환된 C1-6지방족 아실기임)을 C1-4알킬아민, 디(C1-4알킬)아민 또는 피롤리딘과 반응시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R은 메톡시기, 시아노기, 카르복시기, 페닐기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기 또는 피롤리디노기, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6지방족 아실기 ; 또는 벤조일기 또는 시클로프로판카르보닐기이고, N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없음)을 얻거나,
(상기 식에서, R4는 상기에서 정의한 것과 같음), 또는
c) 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 N-프탈로일아미노산으로 아실화시키거나, 필요에 따라서, 프탈로일기를 제거시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R2및 점선은 위에서 정의한 것과 같고, R3는 수소원자이며, R4는 아미노기 또는 프탈이미도기로 치환된 C1-6지방족아실기이고, R 및 R1이 없고, N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 존재함)을 얻거나,
(상기 식에서, R5는 α-아미노산의 경우에 수소원자 또는 C1-4알킬기이고 n은 1이며, 반면에, β-ε아미노산의 경우에 R5는 수소원자이고, n은 2내지 5의 정수임), 또는
d) 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기서, R4는 위에서 정의한 것과 같음)을 상기 일반식(Ⅵ)의 N-프탈로일아미노산(여기서, R5는 α- 아미노산일 경우에, 수소원자 또는 C1-4알킬기이고, n은 1이며, 반면에 β-ε 아미노산의 경우에 수소원자이고, n은 2 내지 5의 정수임)으로 아실화시키고 필요에 따라서, 프탈로일기를 제거시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 (여기서, R1, R2및 점선은 위에서 정의한 것과 같고, R3는 수소원자이며, R4는 수소원자를 제외하고 위에서 정의한 것과 같고, R은 아미노기 또는 프탈이미도기로 치환된 C1-6지방족 아실기이며, N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 존재하지 않음)을 얻거나 ; 또는
e) 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 C1-5알킬 이소시아네이트 또는 페닐이소시아네이트와 반응시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R2및 점선은 위에서 정의한 것과 같고, R3는 수소원자이며, R4는 C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이고, R 및 R1은 없고 N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 존재함) 얻거나 ; 또는
f) 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기서, R4는 상기에서 정의한 것과 같음)을 C1-5알킬이소시아네이트 또는 페닐이소시아네이트와 반응시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R1, R2및 점선은 위에서 정의한 바와 같고, R3는 수소원자이며, R4는 수소원자를 제외하고는 위에서 정의한 것과 같고, R은 C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이며, N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없음)을 얻거나 ; 또는
g)하기 구조식(Ⅳ)의 니트로 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 신규한 화합물로 선택적으로 환원시켜서 얻은 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물을 상기방법 b), d) 또는 f) 중의 한가지 방법을 사용하여 아실화시키고, 이렇게 해서 얻은 신규한 일반식(Ⅴ)의 화합물(여기서, R은 위에서 정의한 것과 같음)의 니트로기를 아미노기로 환원시키거나, 또는 처음에 니트로기를 환원시키고, 이어서 이렇게 해서 얻은 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기서, R4는 수소원자임)을 상기 방법 b), d) 또는 f) 중의 한가지 방법을 사용하여 아실화시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R1, R3및 R4는 수소원자이고, R2, R 및 점선은 위에서 정의한 것과 같으며, N(3)원자와 C(4)원자사이에는 이중결합이 없음)을 얻거나,
(상기 식에서, R은 수소원자임), 또는
h) 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물(여기서, R, R1, R2및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R3및 R4는 수소원자이며, N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없음)을 메톡시기, 시아노기 또는 카르복시기 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6지방족 카르복시산 ; 또는 벤조산 ; 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시켜서 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3및 점선은 위에서 정의한 것과 같고, R 및 R4는 메톡시기, 시아노기, 카로복시기, 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6지방족아실기, 또는 벤조일기이고, N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없음)을 얻거나, 또는
i) 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물(여기서, R, R1, R2및 점선은 위에서 정의한 것과 같고, R3및 R4는 수소원자이며, N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없음)을 C1-5알킬 이소시아네이트 또는 페닐이소시아네이트와 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2및 점선은 위에서 정의한 것과 같고, R 은 메톡시기, 시아노기, 카로복시기, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6지방족 아실기, 또는 벤조일기이며, R3는 수소원자이고, R4는 C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이며, N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없음)을 얻거나, 또는
j) 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물(여기서, R1, R2및 점선은 위에서 정의한 것과 같고, R3및 R4는 수소원자이며, N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없음)을 상기 일반식(Ⅵ)의 N-프탈로일아미노산 (여기서, R5는 α-아미노산일 경우에 수소원자 또는 C1-4알킬기 및 n은 1이며, β-ε아미노산의 경우에 R5는 수소원자이고, n은 2 내지 5의 정수임) 으로 아실화시키고, 필요에 따라서는, 프탈로일기를 제거하여 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2및 점선은 위에서 정의한 것과 같고, R 메톡시기, 시아노기 또는 카로복시기 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6지방족아실기, 또는 벤조일기이며, R3는 수소원자이고, R4는 아미노기 또는 프탈이미도기로 치환된 C1-6지방족아실기이며, N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없음)을 얻고, 필요에 따라서 상기 방법 a) ∼ j) 중의 한가지 방법에 의해서 얻어진 상기 일반식(Ⅰ)의 염기를 산부가염으로 변형시킨다.
본 발명 방법의 바람직한 구현예에 의하면, 일반식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅴ) 화합물의 아실화는 적당한 용매, 바람직하기로는 디클로로메탄 중에서, 다시클로헥실-카르보디이미드의 존재하에 10° 내지 30℃의 온도에서 1시간 내지 25시간 동안 적당한 카르복시산으로 바람직하게 행할 수 있다.
본 발명 방법의 다른 바람직한 구현에 의하면, 일반식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅴ) 화합물은 이런 형태의 아실화에서 통상적으로 사용되는 클로로포름 또는 디클로로메탄 같은 용매의 존재 또는 부재하에, 트리메틸아민 같은 산결합제의 존재 또한 부재하에 카르복실산 무수물, 혼합무수물 또는 염화아실 같은 적당한 반응성 아실 유도체로 0°내지 150℃의 온도범위에서 아실화시킬 수 있다.
추가의 아실화를 이소시아네이트로 행할 경우, 반응은 디메틸포름아미드, 벤젠 또는 디클로로메탄중에서 15°내지 100℃의 온도에서, 0.5 내지 100시간 동안 행하는 것이 유리하다.
상기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물(여기서, R은 수소원자임)로서 선택적인 환원은 사용되는 착체금속 수소화물에 대해 반응성이 전혀 없거나 또는 낮은 반응성을 갖는 용매 또는 용매 혼합물중에서 무기 또는 무기-유기 착체금속 수소화물로 행할 수 있다. 이들 반응에서, C1-4알콜 또는 피리딘은 선택적인 용매이다(유사한 선택적인 환원이 미국 특허 제 4,423,044호 및 동 제 4,835,152호에 기재되어 있다).
상기 일반식(Ⅴ)의 신규한 화합물의 니트로기는 팔라듐, 백금 또는 라니(Raney)니켈 같은 촉매의 존재하에, C1-4알콜, 디옥산, 테트라히드로푸란, 벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 그의 혼합물 중에서 히드라진 또는 히드라진 수화물에 의해 아미노기로 환원된다.
본 발명 방법의 바람직한 구현에 의하면, 환원을 라니 니켈 촉매의 존재하에, 10°내지 65℃의 온도에서, 히드라진 또는 히드라진 수화물에 의해서 메탄올 중에서 행할 수(미국 특허 제 4,614,740호)있으나, 필요에 따라서는, 환원 및 방법 d)에 기재된 프탈로일보호기의 제거를 동일한 용기에서 행할 수 있다.
키랄(Chiral)탄소 원자를 갖는 일반식(Ⅵ)의 N-프탈로일아미노산(여기서, R5는 C1-4알킬기이고 n은 1임)은 DL-, L- 및(또는) D-알파-아미노산에서 제조될 수 있다.
염기성의 아미노기를 포함하는 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R3및 R4는 수소원자거나, 또는 R 및(또는) R4는 아미노아실기임)은 공지방법에 의해 그의 산부가염으로 변형시킬 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조는 미국 특허 제 4,614,740호에 기재되어 있고, 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기서, R4는 수소원자임)의 제조는 미국 특허 제 4,835,152호에 기재되어 있는 반면, 일반식(Ⅳ)의 화합물의 제조는 프랑스 특허 제 85,09793호에 기재되어 있다. 일반식(Ⅲ)의 화합물(R4는 여러 가지 아실기임)은 신규하다. 이들의 제조방법은 하기 표 10 앞에, 이하에 기재되고, 이들 화합물은 거기에 기재된 방법으로 합성될 수 있다. 일반식(V)의 신규한 출발화합물의 제조는 실시예에 기재되어 있다. 일반식(Ⅳ)의 (α-ε)-아미노산 유도체는 문헌에 공지된 방법으로 제조되거나 [J. Am. Chem. Soc. 35, 1133(1913) ; 41, 845(1919) ; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 40, 498, 2649 (1907) ; 46, 1103, 3159 (1913) ; 47, 3166 (1914), 또는 프탈이미드 칼슘과 소기의 할로카르복실산과의 반응을 이용하는 공지방법으로 제조된다.
본 발명 방법으로 제조되는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 약리학적 시험으로 나타난 진경성, 근육이완 및 신경보호 효과 등의 중추신경계(CNS)활성을 갖는다.
비교연구에서, 본 발명 화합물과 비슷한 구조 및 효능을 갖는 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7, 8-메틸렌디옥시-5H-2, 3-벤조디아제핀(미국 특허 제 4,614,740호, ˝참고화합물˝)이 참고화합물로서 사용되었다. 서두에서 이미 언급한 바와 같이 이 화합물은 유익한 약리학적 특성 뿐만 아니라 아메스 시험에서 양성적인 것으로 증명되었다. 이와 반대로, 본 발명의 화합물은 아메스 시험에서 음성적인 것으로 증명되었다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약리학적 효과를 하기 표 1 내지 표 8에 나타내었다.
마이스에서 마취잠재 효과
마취잠재 효과는 10마리 마이스/투여량에서 3회 경구 투여로 시험되었다. ED50값은 기초제 만으로 처리된 대조군과 비교해서 헥소바르비탈나트륨 50㎎/㎏ 정맥내로 투여해서 유도된 마취기간이 이 동물 중 50%에 있어서 2배치내로 연장되는 투여량이다. ED50값은 리cm필드-윌콕슨 방법 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949)]으로 계산했다. 그 결과를 하기 표1에 나타내었다.
상기 표 1의 데이터에서, 수개 화합물들의 효능이 참고화합물의 효능과 비슷하거나 또는 대단히 우수하다는 것으로 증명되었다. 실시예 15(16), 45, 60, 73 및 98의 화합물은 특히 효능 있는 것으로 증명되었다.
[마이스에 대한 진경성 효과]
화합물들의 진경성 효과는 전기충격시험 [Swinyard : J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319(1952)]을 이용하여 측정하였으며, 또한, 펜테트라졸 [Goodman : J. Pharmacol. Exp. Ther. 108, 168(1953)], 스트리키닌 [R skovski : J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 75 (1960)], 베메그리드, 니코틴 및 4-아미노피리딘 등의 여러 가지 화학시약을 이용하여 측정하였다. 시험 화합물들은 3회 투여량으로 투여량당 10 마리 수컷 CFLP 마이스에 경구로 투여했다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
상기 데이터에서, 수개 시험 화합물(실시예 15, 42, 45, 46, 73, 98, 107, 108, 109 및 115)의 진경 효과가 참고화합물의 진경 효과 보다 우수한 것으로 증명되었다.
[마이스에 대한 근육이완 활성]
근육이완 활성은 두가지 시험으로 측정되었다. 란달(Randall)의 경사 스크린 테스트(inclined screen test) [J. Pharmacol. Exp. Ther. 129, 163(1960)]에서, 화합물을 투여량당 10 마리 CFLP 마이스에 3회 투여량을 복강내로 투여했다.
근육 긴장상태와 운동성 조정을 측정하기 위하여 로타로드 시험(rotarod test)을 행하였다 [Dunham and Miya : J. Am. Pharm. Assoe.46, 208(1957)]. 최고의 활성을 갖는 3개의 선택된 화합물로 얻은 결과와 참고 화합물의 결과를 함께 하기 표 4에 나타내었다.
상기 표 3과 표 4에서, 수개의 화합물(실시예 15, 18, 42, 45, 48, 49, 62, 73, 98 및 15의 화합물)이 강력한 근육이완 활성을 갖는 것으로 증명되었다.
[척추기능에 관한 효과]
척추기능에 관한 효과를 가장 활성인 화합물(실시예 15 또는 16의 화합물)과 참고화합물을 사용하여 연구했다. 하기 표 5에 고양이에 있어서 폴리시냅틱 굴근 반사(polysynaptic flexor reflexes)에 관한 효과를 나타냈다[Farkas and Karpati : Pharm. Res Comm. 20, S1, 141 (1988)].
고양이에서 척추근 잠재성에 관한 상기 화합물의 효과를 척추적으로 고정된 동물에서 시험했다 [Farkas et al. : Neuropharmacology 21, 161 (1989)]. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
모노시냅틱 반사-억제 ED값 :
참고화합물 : 2.20 (1.02-4.75) ㎎/㎏, 정맥내투여
화합물 번호 15(16) : 2.30 (1.06-5.01) ㎎/㎏, 정맥내투여
폴리시냅틱 반사-억제 ED값 :
참고화합물 : 0.60 (0.32-1.13) ㎎/㎏, 정맥내투여
화합물 번호 15(16) : 0.73 (0.39-1.37) ㎎/㎏, 정맥내투여
전기 생리학적 시험
시험관내에서 살아있는 쥐의 신피질부분에서 전기적 자극에 의해 유도된 필드전위에 관한 억제효과 [Fletcher et al., Br. J. Pharmacology 95, 585 (1988)]를 하기 표 7에 요약했다.
비-NMDA(퀴스퀄레이트) 길항 효과를 해리슨(Harrison)과 시몬드(Simmonds)의 방법 [Br. J. Pharmacol. 84, 381 (1981)]을 이용하여 쥐의 신피질부분에서 시험했다.
쥐 신피질부분에서, 퀴스퀄레이트 관류에 의해 유도되는 DC-전위 변화는 10-50μM의 농도범위에서 참고화합물에 의해서 투여량에 의존해서 억제시켰다. 한정된 농도에서, 실시예 15(16)의 화합물은 10μM 퀴스퀄레이트로 2분 관류에 대한 반응 억제에 있어서 참고화합물 보다 2배 활성인 것으로 증명되었다. 그러나, 양쪽 화합물들은 NMDA에 의해 유도된 반응에 영향을 주지 못하였다. 따라서, 실시예 15(16)의 화합물은 선택적으로 NMDA에 대해서는 비활성이지만, 퀴스퀄레이트형 자극 아미노산 길항근에 대해서는 활성인 것으로 고려될 수 있다.
[쥐에 대한 급성 독성]
쥐에서 얻은 급성 독성 데이터를 하기 표 8에 나타내었다.
급성 투여량 레벨에서, 화합물은 투여량 의존 근육긴장 감소, 운동실조증, 무력증 및 정향반사의 손실을 일으켰다. 사망의 원인은 복강내 투여후 1 내지 2시간 이내 및 경구투여 후 10 내지 20시간 이내에 발생하는 호흡 불충분 때문이었다.
상기 약리학적 결과를 기초해서, 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 중요한 진경성, 근육이완 및 자극시키는 아미노산-길항근(신경보호적인)효과를 갖는다. 따라서, 이들 화합물들은 골격근조직의 경련 및 뇌의 허혈(졸중)과 관련된 여러 가지 질병 뿐만 아니라 간질의 치료에 치료학적으로 유용하다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 산부가염을 함유하는 제약 조성물 뿐만 아니라 이들 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
치료적 용도를 위하여, 본 발명에 의한 유효 화합물들은 이 화합물들과 통상적으로 사용되는 비독성, 비활성, 고상 또는 액상 제약 담체 및(또는) 장내 또는 비경구 투여에 유용한 보조제를 혼합하여서 제약조성물로 적당히 제제할 수 있다. 담체로서는, 예를 들면 물, 젤라틴, 락토오스, 전분, 펙틴, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 활석 또는 식물성유가 사용될 수 있다. 보조제로서는, 예를 들면 방부제, 습윤제 및 유화제, 분산제, 방향제 및 완충제가 사용될 수 있다.
상기 담체 및 보조제를 사용함으로서, 본 발명의 활성제는 통상의 제약조성물, 예를 들면 고형 조성물(예, 정제, 캡슐제, 환제, 좌약), 액상 조성물(예, 수성 또는 유성 액제, 현탁액제, 유제 또는 시럽제) 및 주사액, 현탁액제 또는 유제로 변형시킬 수 있다.
치료적 목적을 위하여, 본 발명 화합물의 1일 투여량은 통상적으로 0.2-1.5㎎/㎏(체중)이며, 이 투여량은 매일 투여하거나, 임의로 수개의 투여량으로 분할해서 투여한다.
상기 사실에 기초해서, 또한 본 발명은 다음의 방법을 제공한다.
- 포유동물에서 하나 이상의 자극하는 아미노산 수용기 차단방법. 이 방법은 이와 같은 치료를 필요로하는 포유동물에게 약물학적으로 유효한 양으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것이다.
- 포유동물에서 간질을 치료하는 방법. 이 방법은 이와 같은 간질치료를 필요로하는 포유동물에게 간질 치료량으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것이다.
- 포유동물에서 골격근조직의 경련을 치료하는 방법. 이 방법은 이와 같은 치료를 필요로하는 포유동물에게 근육이완양으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것이다.
- 포유동물에서 뇌의 허혈(졸증)을 치료하는 방법. 이 방법은 이와 같은 치료를 필요로하는 포유동물에게 약물학적으로 유효한 양으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여하는 것이다.
본 발명 방법으로 제조된 화합물은 원소 분석으로 동정(同定)하고, 그의 순도 및 구조는 박층 크로마토그라피, IR, 1H-NMR, 13C-NMR 및 분광분석법으로 조절되고 확인했다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의거 상세히 설명하지만, 이것으로 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
1-(4-디아세틸아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸렌-7,8-메틸렌디옥시-4,5-디히드로-3H-2,3-벤조디아제핀
1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
2.93g(0.01몰)에 아세트산 무수물 20㎖를 첨가하여 6시간 동안 환류시켰다. 생성된 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 무수에탄올(20㎖ × 2회)에 녹이고, 이용액을 반복해서 증발시키고, 생성된 잔류물 4.55g을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다[흡착제 : 키셀젤 60, 용출제 : 에틸아세테이트-벤젠(4:1)]. 조 생성물을 고온 이소프로판올 20㎖로 처리해서 목적생성물 1.44g(34.4%)을 얻었다.
융정 : 240° ∼ 245℃ (약간 분해).
CHNO= 419.445.
[실시예 2]
1-(4-포르밀아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
3.0g (10.2 밀리몰)을 디클로로메탄 160㎖에 용해시키고, 이 용액에 처음에 디시클로헥실카르보디이미드 2.75g(13.3밀리몰)을 첨가하고, 이어서 100% 포름산 0.51㎖(13.3밀리몰)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 침전된 N,N´-디시클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 10% 탄산나트륨수용액으로 추출(30㎖ × 2회)시킨 다음, 증류수로 추출(30㎖ × 2회)시켰다. 유기층을 감압하에서 건조, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 여과하고, 감압하에서 증발시켜서 생성된 조 생성물을 50% 에탄올 20㎖ 로 재결정하여서 목적 생성물 2.93g(89.3%)을 얻었다.
융점 : 152° ∼ 154℃ (약간 분해).
CHNO= 321.342.
[실시예 3∼7]
실시예 3∼7 화합물들을 실시예 2에 기재된 방법으로 제조했다.
[실시예 3]
1-(4-시아노아세틸아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
CHNO= 360.380
융점 : 241° ∼ 243℃ (분해).
[실시예 4]
1(4-메톡시아세틸아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
CHNO= 365.396.
융점 : 203° ∼ 205℃
[실시예 5]
1-(4-발레릴아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
CHNO= 377.450.
융점 : 217° ∼ 219℃ (분해).
[실시예 6]
1-(4-페닐아세틸아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
CHNO= 411.467.
융점 : 245° ∼ 247℃ (분해).
[실시예 7]
1-(4-시클로프로판카르보닐아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
CHNO= 361.407.
융점 : 260° ∼ 262℃ (분해).
[실시예 8]
1-(4-아세틸아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 10g(34 밀리몰)에 아세트산무수물 100㎖를 첨가하여 3시간 동안 교반시켰다.
생성된 결정물을 여과하고, 무수에탄올로 세척(10㎖ X 5회)하고, 건조시켜서, 조생성물 9.2g[융점:252° ∼ 254℃ (분해)]을 얻었다. 이 생성물을 99.5% 고온 에탄올 45㎖로 처리하고, 냉각시킨 후, 결정을 여과하고, 에탄올로 세척(10㎖ X 3회)하고, 건조시켜서 목적 생성물 8.68g(76.1%)을 얻었다.
융점 : 256° ∼ 258℃ (분해).
CHNO= 335.369.
[실시예 9]
1-(4-프로피오닐아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
융점 : 228° ∼ 230℃ (분해).
CHNO= 349.396.
이 화합물은 실시예 8의 방법으로 제조했다.
[실시예 10]
1-(4-피발로일아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
트리에틸아민 1.56㎖(11.2 밀리몰)과 염화 피발로일 1.38㎖(11.2 밀리몰)를 디클로로메탄 160㎖ 주에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 3g(10.2 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척(5㎖ X 3회)하고, 이어서 물(20㎖ X 3회)로 수세하고, 건조하여 순수 생성물 1.59g[융점 : 225° ∼ 227℃ (분해)]을 얻었다. 생성물의 다른 부분은 유기상에서 단리시켰다. 여액을 물(20㎖ X 3회), 4% 수산화나트륨수용액(15㎖ X 3회)으로 추출하고, 마지막으로 물(30㎖ X 2회)에서 추출했다. 계속해서 상기 유기층을 감압하에서 건조하고, 감압하에서 증발시켰다. 결정성 잔류물을 전자의 생성물 1.59g과 합한 후, 고온 에탄올 20㎖중에 현탁시킨다. 생성물을 냉각한 후 여과하고, 에탄올로 세척(3㎖ X 3회)하고, 건조시켜서 순수 생성물 3.38g(87.8%)을 얻었다.
융점 : 225° ∼ 227℃ (분해).
CHNO= 377.450.
[실시예 11]
1-(4-벤조일아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
염화 벤조일 1.0㎖(15밀리몰) 및 트리에틸아민 2.1㎖(15 밀리몰)를 디클로로메탄 중에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 4g(13.6 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 물(30㎖ X 3회), 4% 수산화나트륨 수용액(20㎖ X 3회), 마지막으로 증류수(30㎖ X 2회)로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후, 감압하에서 증발시키고, 이어서 생성된 결정성 잔류물을 고온 에탄올 20㎖로 처리하여 조 생성물 3.97g(융점 : 242° ∼ 243℃)을 얻었다. 이 조 생성물을 고온 에탄올 20㎖로 반복해서 처리한후, 다음날 0° ∼ 5℃에서 여과하고, 에탄올(3㎖ X 3회)로 세척하고, 100℃에서 건조시켜서 순수 목적 생성물 3.85g(71.3%)을 얻었다.
융점 : 246° ∼ 247℃ (분해).
CHNO= 397.40.
[실시예 12]
1-(4-팔미토일아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
실시예 11에 기재된 방법으로 행하고, 조 생성물을 50% 에탄올로 재결정하여 순수 목적 생성물을 얻었다.
융점 : 138° ∼ 140℃
CHNO= 531.747.
[실시예 13]
1-(4-페닐카르바모일아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
페닐이소시아네이트 0.22㎖(2.04 밀리몰)을 디메틸포름아미드 4㎖중에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀0.50
g(1.7 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 디에틸에테르 20㎖로 희석시킨 후, 5℃에서 여과하였다. 결정을 디에틸에테르(5㎖ X 2회)로 세적하고, 60° ∼ 100℃에서 건조하였다. 생성된 조 생성물 0.7g[융점 : 239° ∼ 240℃ (180℃에서 소결)]을 에탄올 15㎖ 중에서 환류시키고, 냉각후 여과한 다음, 에탄올(1㎖ X 3회)로 세척하고, 100℃에서 건조하여 목적 생성물 0.55g(78.6%)을 얻었다.
융점 : 240° ∼ 241℃ (분해).
CHNO= 412.456.
[실시예 14]
1-[4-(4-카르복시부티릴아미노)페닐]-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
무수 디클로로메탄 30㎖에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 0.50g(1.7 밀리몰)의 용액에 글루탄산무수물 0.18g(1.87 밀리몰)을 첨가해서 20° ∼ 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다음 날, 형성된 결정을 0° ∼ 5℃에서 여과한 후, 디클로로메탄(2㎖ X 3회)으로 세척하고, 60° ∼ 80℃에서 건조하여 순수 목적 생성물 0.60g(87.0%)을 얻었다.
융점 : 225° ∼ 227℃ (분해).
CHNO= 407.434.
[실시예 15]
1-(4-아미노페닐)-3-아세틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
클로로포름 100㎖ 중에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 3.58g(12.1 밀리몰)의 용액에 먼저 트리메틸아민 1.68㎖(12.1 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 일정한 빙점, 교반조건하에서 아세트산무수물을 1.15㎖(12.1 밀리몰)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 더 계속했다. 이어서, 생성된 용액을 물(100㎖ X 3회)로 추출한 후, 유기층을 건조시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 결정성 잔류물을 이소프로판올 40㎖로 재결정하여 목적 생성물 3.50g(85.7%)(융점 : 220° ∼ 222℃)을 얻었다. 재결정을 반복한 후, 융점은 223° ∼ 225℃로 상승되었다.
CHNO= 337.385.
염산염 : (CHNO)C1 = 373.850, 융점 : 248° ∼ 252℃ (분해).
[실시예 16]
1-(4-아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
메탄올 40㎖ 중에 현탁시킨 1-(4-니트로페틸)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 27의 생성물) 1.91g(5.37 밀리몰)의 현탁액에 라니(Raney) 니켈 촉매 0.2과 100% 히드라진 수화물 1.4㎖(28 밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 20° ∼ 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 출발 니트로 유도체는 10∼20분 내에 용해되었다. 여과시킨 후, 여액을 감압하에서 증발시키고, 백색 결정성 잔류물에 증류수를 30㎖ 첨가한 후, 여과지에 부어서 세척한 후, 이것을 다시 증류수(10㎖ X 3회)로 세척하고, 100℃에서 건조시켜서 조 생성물 1.50g(융정 218° ∼ 220℃)를 얻었다. 이 조 생성물을 고온 이소프로판올 12㎖로 처리하여 정제했다. 이 물질을 냉각한 후, 5℃에서 여과하고, 이소프로판올(1㎖ X 3회)로 세척하고, 100℃에서 건조하여서 백색 결정성 분말 1.40g(77.35%)(융정 : 221° ∼ 223℃)을 얻었다. 원소 분석과 스펙트럼에 기초해서, 이 생성물은 다른 방법으로 얻은 실시예 15의 생성물과 같은 것으로 확인되었다.
[실시예 17-25]
실시예 16에 기재된 방법으로 일반식(Ⅰ)의 다른 1-(4-아미노페닐)-3-R-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀을 제조했다. 제조된 생성물의 데이터를 하기 표 9에 나타내었다.
(d) = 분해
실시예 16-25의 생성물의 제조에 사용된 일반식(Ⅴ)(여기서, R은 수소원자 또는 아실기임)의 신규한 니트로 화합물은 실시예 26-36에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
[실시예 26]
1-(4-니트로페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
에탄올 30㎖ 중에 현탁시킨 공지 화합물인 1-(4-니트로페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 (프랑스 특허 명세서 제 85,09793호 참조) 5.0g(15.5 밀리몰)의 현탁액에 먼저 진한 염산 22.5㎖(0.278 몰)을 일정하게 교반하면서 첨가한 후, 수분내에 용액이 형성되었다. 이어서, 이 용액에 수소화붕소나트륨 11.5g (0.3 몰)을 30분 동안 소량씩 첨가시켰다.
15분 동안 교반을 계속하고, 이어서 형성된 오렌지색의 침전물을 여과하고, 클로로포름(30㎖ X 4회)dmfh 여과지상에서 추출하였다. 클로로포름 여액을 합해서 감압하에서 증발시키고, 결정성 잔류물을 증류수 200㎖ 로 여과시키고, 이어서, 증류수(20㎖ X 3회)로 세척하고, 80° ∼ 100℃에서 건조시켜서 목적 생성물 4.90g(97.2%)을 얻었다.
융점 : 162° ∼ 164℃
CHNO= 325.331.
[실시예 27]
1-(4-니트로페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
실시예 26의 생성물 2.0g(6.15 밀리몰)에 아세트산 무수물 10㎖를 첨가하여 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 증류수 50㎖을 첨가한 후, 1시간 동안 계속 교반하였다. 형성된 황색 침전물을 여과하고, 증류수(10㎖ X 3회)로 세척하고, 80° ∼ 100℃에서 건조하여 조 생성물 2.6g을 얻었다. 이어서 에탄올 10㎖로 재결정하여, 목적 생성물 1.94g(85.8%)을 얻었다.
융점 : 140° ∼ 142℃
CHNO= 367.369.
[실시예 28]
1-(4-니트로페닐)-3-트리플루오로아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
무수 디클로로메탄 30㎖ 중에 용해시킨 실시예 26의 생성물 1.5g(4.61 밀리몰)의 용액에 트리플루오로 아세트산 무수물 0.75㎖(5.3 밀리몰)과 트리에틸아민 0.75㎖(5.3 밀리몰)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 계속해서, 이 혼합물을 물(20㎖ X 3회)로 추출하고, 유기층을 감압하에서 건조, 증발시켰다. 생성된 결정성 잔류물을 고온 에탄올 15㎖로 처리하고 냉각하여, 여과한 후, 에탄올(1㎖ X 3회)로 세척하고, 80° ∼ 100℃에서 건조시켜 담황색의 결정성 생성물로서 목적 화합물 1.84g(94.85%)을 얻었다.
융점 : 165° ∼ 167℃ (분해).
CHNO= 421.339.
[실시예 29]
1-(4-니트로페닐)-3-프로피오닐-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
실시예 26의 생성물 1.54g(4.7 밀리몰)에 프로피온산 무수물 8㎖를 첨가하여 25℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 디에틸에테르 30㎖를 첨가한 후, 이 용액을 0° ∼ 5℃에서 하루밤 동안 방치하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 디에틸에테르 (8㎖ X 3회)로 세척하고, 건조시켜서 담황색의 생성물로서 목적 화합물 1.32g(73.7%)을 얻었다.
융점 : 189° ∼ 190℃.
CHNO= 381.396.
[실시예 30]
1-(4-니트로페닐)-3-발레릴-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
무수 디클로로메탄 40㎖ 중에 용해시킨 실시예 26의 생성물 2.5g(7.68 밀리몰)의 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 4.75g(23 밀리몰)과 n-발레르산 2.88g(23 밀리몰)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 24시간 동안 간헐적으로 교반하여서 25℃로 유지하였다. 이어서 부산물로 생기는 N,N`-디시클로헥실우레아를 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 증류수(40㎖ X 2회)와 혼합한 다음, 상징액을 따라내고, 이어서 젖은 생성물에 50% 에탄올 50㎖를 첨가한 후 응고하도록 방치했다. 생성된 고체 화합물을 여과하고, 50% 에탄올(10㎖ X 2회)로 세척한 후, 80℃에서 건조하였다. 얻은 조생성물을 에탄올 24㎖로 재결정하고, 이 결정을 100℃에서 건조해서 황색분말인 목적 생성물 2.20g(70%)을 얻었다.
융점 : 145° ∼ 147℃
CHNO= 409.450.
[실시예 31]
1-(4-니트로페닐)-3-피발로일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
트리플루오로아세트산 무수물 대신에 염화 피발로일을 사용하는 것 이외는 실시예 28에 기재된 방법으로 행하여 목적 생성물 1.68g(89.4%)을 얻었다.
융점 : 164° ∼ 166℃
CHNO= 409.450.
[실시예 32]
1-(4-니트로페닐)-3-벤조일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
염화아실로서 염화 벤조일을 사용하는 것 이외에는 실시예 31에 기재된 방법과 같이 행하여 황토색 생성물 1.72g(86.9%)를 얻었다.
융점 : 222° ∼ 224℃ (분해).
CHNO= 429.440.
[실시예 33]
1-(4-니트로페닐)-3-페닐아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
디시클로헥실카르보디이미드와 페닐아세트산의 계산된 물량의 50%를 사용하는 것을 제외하고는실시예 30에 기재된 방법과 같이 행하여, 담황색 생성물을 얻었다.
융점 : 193° ∼ 195℃
CHNO= 443.467.
[실시예 34-36]
실시예 34-36의 생성물은 실시예 33에 기재된 방법과 각각의 산성분을 사용하여 얻었다.
[실시예 34]
1-(4-니트로페닐)-3-시클로프로판카르보닐-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
융점 : 225° ∼ 228℃ (분해).
CHNO= 393.407.
[실시예 35]
1-(4-니트로페닐)-3-시아노아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
융점 : 185° ∼ 188℃
CHNO= 392.380.
[실시예 36]
1-(4-니트로페닐)-3-메톡시아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
융점 : 187° ∼ 189℃
CHNO= 397.396.
[실시예 37]
1-(4-니트로페닐)-3-(4-카르복시부티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
출발물질로서 실시예 26 생성물을 사용하고, 실시예 14 방법에 따라 글루타루산 무수물로 아실화시켜서 얻은 조 생성물을 에탄올로 재결정하여 순수 목적 생성물을 얻었다.
융점 : 148° ∼ 150℃
CHNO= 439.434.
[실시예 38]
1-(4-니트로페닐)-3-페닐카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
무수벤젠 10㎖에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 0.70g(2.3 밀리몰)의 용액에 페닐 이소시아네이트를 0.24㎖(2.3 밀리몰)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 그 후에, 이 용액을 감압하에서 증발시키고, 무정형 잔류물을 고온 50% 에탄올 20㎖과 혼합시켰다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각하고, 여과하여 조 생성물 0.76g(융점 : 190° ∼ 200℃)을 얻었다. 이어서, 99.5% 에탄올로 재결정하고, 아세트산에틸로 처리하여 목적 화합물을 얻었다.
융점 : 207° ∼ 209℃
CHNO= 414.472.
이 실시예의 출발물질의 제조는 헝가리 특허 명세서 제 198,494호에 기재되어 있다. 그러나, 이 화합물은 또한 출발물질로서 실시예 26의 화합물을 사용하고, 실시예 16의 방법에 의한 새로운 방법으로도 우수한 수율(84%)로 제조할 수 있다. 조 생성물을 50% 에탄올로 재결정해도 좋다.
융점 : 118° ∼ 120℃.
[실시예 39]
1-(4-디아세틸아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 2.0g(6.7 밀리몰)에 아세트산 무수물 40㎖를 첨가하고 3시간 동안 환류시킨 후, 감압하에서 증발시켜 건조하였다. 생성된 결정성 잔류물을 물 25㎖에 넣고, 여과하고, 물(3㎖ X 5회)로 수세하였다. 건조시킨후, 조 트리아세틸 유도체 2.79g을 얻었다. 이 유도체를 이소프로판올 20㎖로 세척하고, 100℃에서 건조하여 순수 목적 화합물 2.39g(84.6%)를 얻었다.
융점 : 224° ∼ 227℃
CHNO= 421.461.
[실시예 40]
N1-[4-(3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀-1-일)-페닐]-N3-메틸우레아
실시예 15의 생성물 0.70g(2 밀리몰)을 칼슘 수소화물로 탈수시킨 벤젠에 용해시키고, 이 용액에 메틸 이소시아네이트 0.3㎖(5 밀리몰)를 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 후에 형성된 결정을 여과한 다음, 벤젠(3㎖ X 3회)으로 세척하고, 이어서 고온 벤젠 20㎖로 처리하였다. 고온 혼합물을 여과하고, 침전물을 벤젠(3㎖ X 3회)으로 세척하고, 건조하여 목적 생성물 0.65g(79.6%)를 얻었다.
융점 : 168° ∼ 170℃ (분해).
CHNO= 394.439.
[실시예 41]
N1-[4-(3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀-1-일)-페닐]-N3-페닐우레아
실시예 40에 기재된 방법에 따라서 행하고 메틸 이소시아네이트 대신에 페닐 이소시아네이트를 사용하고, 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시키고, 감압하에서 증발시킨 다음, 잔류물을 처음에 디에틸에테르 50㎖에 현탁시키고, 이어서 에틸 아세테이트 15㎖에 현탁시켜서 목적 생성물 0.69g(75.7%)을 얻었다.
융점 : 184° ∼ 186℃ (분해).
CHNO= 456.510.
[실시예 42]
1-(4-포르밀아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
1-(4-아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 1.3g(4.4 밀리몰)에 아세트산 무수물 5㎖을 첨가하여 20° ∼ 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 생성된 황색 용액을 빙수 100g에 붓고, 과량의 무수물의 분해가 완료될 때까지 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 증류수(10㎖ X 3회)로 세척하고, 건조시켜서 조 생성물 1.6g을 얻었다. 이어서, 벤젠 20㎖로 재결정하여 목적 생성물 1.50g(89.85%)을 얻었다.
융점 : 158° ∼ 160℃ (분해).
CHNO= 379.423.
[실시예 43]
1-(4-포르밀아미노페닐)-3-포르밀-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
아세트산 무수물 6.0㎖(0.104몰)에 100% 포름산 3.0㎖(0.08몰)를 한편으로 일정하게 교반하면서 0℃에서 5분 동안 적가하였다. 교반을 50℃에서 15분 동안 계속했다. 그 후에, 이렇게 해서 제조된 혼합산 무수물에 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 1g(3.3 밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후, 빙수에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 증류수(5㎖ X 4회)로 세척하고, 80℃에서 건조시켜서 조 생성물 0.80g을 얻었다. 이어서, 에틸아세테이트 3㎖로 결정화시켜서 목적 생성물 0.65g(56.2%)을 얻었다.
융점 : 193° ∼ 195℃
CHNO= 351.369.
[실시예 44]
1-(4-트리플루오로아세틸아미노페닐)-3-트리플루오로아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
무수 클로로포름 30㎖에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 1.48g(5 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 2.1㎖(15 밀리몰)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 2.12㎖(15 밀리몰)을 20° ∼ 25℃에서 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 교반시켰다. 그 후에, 이 혼합물을 처음에 물(30㎖ X 2회)로 추출하고, 이어서 5% 염산 20㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 환상 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 무정형 잔류물을 70% 에탄올 10㎖ 로 재결정해서 목적한 디아실 유도체 1.41g(57.9%)을 얻었다.
융점 : 177° ∼ 178℃
CHFNO= 487.363.
[실시예 45]
1-(4-프로피오닐아미노페닐)-3-프로피오닐-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
실시예 44에 기재된 방법으로 행하되, 예외로 트리에틸아민과 프로피온산 무수물 각각 11.2 밀리몰을 사용하고, 결정성 잔류물을 처음에 50% 에탄올 15㎖로 재결정하고, 이어서 99% 에탄올 11.5㎖로 재결정하여 목적 생성물 2.48g(60.9%)을 얻었다.
융점 : 152° ∼ 154℃
CHNO= 407.477.
[실시예 46-65]
일반식(Ⅰ)의 다른 디아실 유도체(여기서, R=아실기, R = R = H, R =CH이고, R =이실기이며, R 및 R 는 같거나 다름)를 하기 표 10에 나타내었다. 실시예에 기재된 방법에 의해서, 이들 화합물들은 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기서,R=R =R =H이고, R =이실기임)에서 일부 제조되고, 일부는 일반식(Ⅰ)의 새로운 화합물(여기서, R=아실기이고, R =R =R =H이며, R =CH임)에서 제조되었다.
일반식(Ⅲ)(여기서, R=R =R =H이고 R =이실기임)의 출발물질의 제조는 R 로서 아세틸기를 갖는 유도체에 관해서 아래에 상세히 기재하였다.
1-(4-아세틸아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
방법 A)
에틸 에세테이트 30㎖ 중에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 6.0g(20 밀리몰)이 포함된 용액에 메탄술폰산 1.38㎖(21 밀리몰)을 첨가시켰다. 석출된 결정성 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트(5㎖ X 5회)로 세척했다. 건조된 생성물의 중량은 7.37g(융점 : 190℃ 이상에서 소결되고 210° ∼ 212℃에서 약하게 분해됨)이었다. 이렇게 해서 얻은 출발물질의 메탄술폰산염을 다음과 같이 아세틸화시켰다.
분말상 염 7.37g 아세트산 무수물 110㎖ 중에 현탁시키고, 이 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 석출된 결정성 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트(10㎖ X 5회)로 세척한 후, 건조시켜서 목적 화합물인 메탄술폰산염 6.54g[융점 : 240° ∼ 241℃ (분해)]을 얻었다.
염기를 다음과 같은 방법으로 목적 화합물의 메탄술폰산염에서 유리시켰다. 상기 염 6.54g을 물 90㎖에 용해시키고, 이 용액을 목탄으로 정제시킨 다음, 탄산수소나트륨 3.6g을 맑은 용액에 소량씩 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물(10㎖ X 5회)로 수세한 후, 건조시켜서 조 생성물 5.54g을 얻었다. 조 생성물을 이소프로판올 130㎖로 재결정하여 생성물 3.11g(수율 46%)[융점 : 221° ∼ 223℃ (약한 분해)]을 얻었으며, 이 생성물의 융점은 고온 벤젠 15㎖로 침지시킴으로써 223° ∼ 225℃ 로 상승되었다.
CHNO= 337.385.
이 생성물의 염산염은 262° ∼ 264℃에서 분해했다.
방법 B)
1-(4-아세틸아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 15.0g(44.7 밀리몰)을 피리딘 150㎖ 중에 약하게 가열하면서 용해시킨후, 이 용액에 수소화붕소나트륨 10.2g(0.269 몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 오일 욕조중에서 100℃에서 5시간동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 계속적인 교반하에서 물 150㎖를 20분 동안 적가시킨 후, 이 혼합물에 진한 염산 180㎖와 물 265㎖의 혼합물을 한편으로 빙수로 냉각시키면서 첨가하였다. 황색의 현탁액이 형성되었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (20㎖ X 5회)로 세척한 후, 건조시켜서 염 15.2g(융점 : 250℃ 이상)을 얻었다. 염기를 유리시키기 위하여, 이 염을 50% 에탄올 150㎖에 현탁시키고, 이어서 이 현탁액을 한편으로 교반하면서 여기에 탄산수소나트륨 5.7gDMF 소량씩 첨가하였다. 이렇게 해서 형성된 현탁액을 30분 후에 여과하고, 이어서 50%에탄올(10㎖ X 3회), 물(20㎖ X 5회), 마지막으로 50% 에탄올(20㎖)로 연속적으로 세척한 후, 건조시켜서 조 생성물 10.95g[융점 : 218° ∼ 220℃ (약한 분해)]을 얻었다. 이 조생성물을 고운 이소프로판올 50㎖로 침지시킨 다음, 고온 99.5% 에탄올로 침지시켜서 목적 화합물 8.63g(57.2%)[융점 : 220° ∼ 222℃ (약한 분해)]를 얻었다.
다른 1-(4-아실아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀의 물리적 특성들은 다음과 같다.
[실시예 66]
1-(4-글리실아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
메탄올 50㎖ 중에 현탁시킨 1-(4-프탈로일글리실아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H2,3-벤조디아제핀(실시예 79) 2.89g(5.97 밀리몰)의 현탁액에 100% 히드라진 수화물 0.6㎖(11.9 밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 증발시키고, 일부분의 결정성 잔류물을 디클로로메탄 40㎖와 혼합하고, 여과시키고, 부산물을 디클로로메탄(10㎖ X 2회)으로 세척하였다. 이 용액을 5% 염산(15㎖ X 3회)으로 추출하고, 수용성층을 10% 수산화나트륨 수용액 24㎖를 첨가하여 알칼리성으로 만든 다음, 석출된 침전물을 여과하고, 증류수(10㎖ X 3회)로 수세한 후, 100℃에서 건조시켜서 조 생성물 1.67g을 얻었다. 조 생성물을 에탄올 73㎖로 재결정시킨 후 , 목적 생성물 1.50g(71.8%)을 얻었다.
융점 : 223° ∼ 225℃
CHNO= 350.385.
[실시예 67-78]
실시예 66의 방법으로 제조된 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물(여기서, R =CH, R =H)과 그의 산 부가염들 중 일부를 하기 표 11에 나타내었다. 이 염들은 공지 방법으로 제조했다.
실시예 70-72의 생성물들은 우선 실시예 66을 따르고, 이어서 실시예 16을 따르는 두단계로 이에 상응하는 출발물질에서 제조된다.
[실시예 79]
1-[4-(N-프탈로일글리실아미노)페닐]-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
디클로로메탄 중에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 2.0g(6.88 밀리몰)의 용액에 분말상 프탈이미도아세트산 1.84g(8.94 밀리몰)과 디시클로헥실카르보디이미드 1.84g(8.94 밀리몰)을 첨가하고, 이 반응 혼합물은 25℃에서 8시간동안 교반시킨 후, 이어서 0° ∼ 5℃에서 하룻밤 동안 방치하였다. 석출된 침전물을 여과시키고, 디클로로메탄(3㎖ X 3회)으로 세척한 후, 60° ∼ 80℃에서 건조시켜 목적 생성물과 부산물인 N,N`-디시클로헥실우레아와의 혼합물로 구성되는 생성물 5g을 얻었다. 이 혼합물을 에탄올 210㎖로 30분 동안 환류시켜서 정제하고, 고온 혼합물을 여과시키고, 고온 에탄올(10㎖ X 2회)로 세척하고, 100℃에서 건조시켜서 목적 생성물 2.42g(73.3%)을 얻었다.
융점 : 266° ∼ 268℃ (분해).
CHNO= 480.489.
[실시예 80]
1-[4-(N-프탈로일-γ-아미노부티릴아미노)페닐]-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
실시예 79에 기재된 방법으로 행하되, 예외로 γ-프탈이미도부티르산을 사용하여 혼합물 3.8g을 얻고, 이 혼합물을 10% 탄산나트륨 수용액(40㎖ X 2회)으로 미리 추출시킨 디클로로메탄 모액과 합했다. 이 혼합물을 감압하에서 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다[흡착제 : 키셀겔 60 (0.063∼2밀리미터), 용출액 : 에틸 아세테이트-메탄올(4:1)]. 증발 잔류물을 고온 에탄올 10㎖로 처리하고, 냉각시키고, 여과하고, 에탄올(1㎖ X 3회)로 세척한 후, 건조시켜서 목적 생성물 3.12g(90%)을 얻었다.
융점 : 233° ∼ 235℃ (분해).
CHNO= 508.543.
[실시예 81]
1-[4-(N-프탈로일-DL-알라닐아미노)페닐]-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
N-프탈로일-DL-알라닌 (DL-2-프탈이미도프로피온산)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 79에 기재된 방법과 같이 실시하였다. 형성된 약간의 침전물을 여과한 후에, 여액을 증발시키고, 잔류물을 디클로메탄 15㎖와 혼합시킨 후, 조심스럽게 여과하고, 얻은 맑은 용액을 반복해서 증발시켰다. 잔류물의 정제는 에틸아세테이트 60㎖로 환류시켜서 행하였다. 결정형성은 고온 용액에서 이미 시작되었다. 결정들은 0° ∼ 5℃에서 여과시키고, 거의 백색인 결정 분말을 에틸 아세테이트(3㎖ X 3회)로 세척한 후, 100℃에서 건조시켜서 목적 생성물 2.75g(80.95%)을 얻었다.
융점 : 243° ∼ 245℃ (분해).
CHNO= 494.516.
[실시예 82]
1-[4-(니트로페닐)-3-글리실-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
디클로메탄 용액을 증류수로만 추출(20㎖ X 3회)하고 유기층을 감압하에서 증발시킨 것을 제외하고는, 출발물질로서 실시예 85에 따라 제조된 화합물을 사용하여 실시예 66에 기재된 방법으로 행하였다. 결정성 잔류물을 에탄올 7㎖중에 현탁시켜서 정제하여 순수 목적 생성물(수율 86.1%)을 얻었다.
융점 : 201° ∼ 203℃ (분해).
CHNO= 382.385.
[실시예 83]
1-(4-니트로페닐)-3-(γ-아미노부티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
출발물질로서 실시예 86에 따라 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 82에 기재된 방법으로 행하여 결정 용매를 함유하는 생성물(수율 89.4%)을 얻었다.
융점 : 110° ∼ 112℃ (50% 에탄올로 재결정).
CHNO= 410.439.
[실시예 84]
1-(4-니트로페닐)-3-(DL-알라닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
실시예 87에 따라 제조된 화합물을 사용하고, 실시예 82에 기재된 방법으로 행하여서 목적 화합물을 얻었다.
융점 : 220° ∼ 221℃ (분해).
CHNO= 396.412.
[실시예 85∼87]
출발물질로서 실시예 82∼84에서 사용한 신규한 중간체를 실시예 81의 방법으로 실시예 26에 따라 제조된 화합물에서 제조하였다.
[실시예 85]
1-(4-니트로페닐)-3-(N-프탈로일글리실)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
수율 : 93.3%
융점 : 173° ∼ 174℃ (분해).
CHNO= 512.489.
[실시예 86]
1-(4-니트로페닐)-3-(N-프탈로일-γ-아미노부티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
융점 : 218° ∼ 220℃
CHNO= 540.543.
[실시예 87]
1-(4-니트로페닐)-3-(N-프탈로일-DL-알라닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
융점 : 210° ∼ 212℃
CHNO= 526.516.
[실시예 88∼94]
일반식(Ⅰ)의 중간체(여기서, R 및(또는) R 는 프탈이미도기로 치환된 C아실기를 나타냄)는 실시예 73∼78의 방법을 사용하여 얻어진 화합물 제조에 요구되며, 다음 표 12에 요약하였다. 이 화합물들은 실시예 15(16)의 화합물에서, 또는 일반식(Ⅲ)의 화합물[여기서, R 는 수소원자(미국특허 제 4,835,152호)]에서, 또는 실시예 81 방법을 행하여서 상기(표 10앞에) 1-(4-아세틸아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조된다.
물론, 실시예 93에서는 2배량의 프탈로일글리신과 디시클로헥실카르 보디이미드가 사용되었다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물(여기서, R과 R 는 아실기, R =R =H이고, R =CH이다)을 하기 표 12에 나타내었다.
[실시예 95]
1-(4-아미노페닐)-3-(γ-아미노부티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 푸마르산염
이 화합물을 실시예 16의 방법으로 행하여 실시예 83의 화합물에서 제조했다.
융점 : 150° ∼ 152℃ (분해).
[CHNO]·CHO= 496.531.
[실시예 96]
1-(4-아미노페닐-3-4-카르복시부티릴)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 염산염
이 화합물을 실시예 16의 방법으로 행하여 실시예 37의 화합물에서 제조했다.
융점 : 224° ∼ 226℃ (분해).
[CHNO]C1 = 445.915.
[실시예 97]
1-(4-트리플루오로아세틸아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물을 실시예 2의 방법으로 제조했다.
융점 : 258° ∼ 260℃ (분해).
CHFNO= 389.339.
[실시예 98]
1-(4-아미노페닐)-3-메틸카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물을 실시예 16의 방법으로 행하여 1-(4-니트로페닐)-3-(1-피롤리디노아세틸)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조했다.
융점 : 199° ∼ 201℃.
CHNO= 352.401.
염산염 융점 : 219° ∼ 221℃(분해).
[CHNO]C1 = 388.866.
출발 니트로 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
디클로로메탄 60㎖에 용해시킨 1-(4-니트로페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 (실시예 26 참조) 3.0g (9.22 밀리몰)의 용액에 메틸 이소시아네이트 1.1㎖ (18.4 밀리몰)를 첨가한 후, 24시간동안 교반시킨 다음, 감압하에서 증발시켰다. 결정성 잔류물을 80° ∼ 100℃에서 뜨거운 에탄올 30㎖로 처리해서 레몬 황색인 목적 생성물 3.35g(95%)을 얻었다.
융점 : 238° ∼ 240℃ (분해).
CHNO= 382.385.
[실시예 99]
1-(4-아미노페닐)-3-(1-피롤리디노아세틸)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물을 실시예 16의 방법에 따라서 행하여서 1-(4-니트로페닐)-3-(1-피롤리디노아세틸)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조했다.
융점 : 212° ∼ 214℃.
CHNO= 406.493.
출발물질은 실시예 102의 방법으로 행하여서 1-(4-니트로페닐)-3-클로로아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 116 참조)에서 제조했다.
융점 : 189° ∼ 190℃(분해).
CHNO= 436.477.
[실시예 100]
1-(4-아미노페닐)-3-(N,N-디메틸글리실)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 푸마르산염
이 화합물을 실시예 16의 방법에 따라서 행하여서 1-(4-니트로페닐)-3-(N,N-디메틸글리실)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조했다.
융점 : 202° ∼ 204℃ (분해).
[CHNO]CHO= 496.531.
출발물질은 실시예 103에 기재된 방법으로 행하여 1-(4-니트로페닐)-3-클로로아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조했다.
융점 : 158° ∼ 160℃(분해).
CHNO= 410.439.
[실시예 101]
1-(4-클롤로아세틸아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물을 클로로아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2의 방법으로 해하여 제조했다.
융점 : 209° ∼ 214℃ (건류).
CHC1NO= 369.818.
[실시예 102]
1-[4-(1-피롤리디노아세틸아미노)페닐]-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
에탄올 60㎖에 현탁시킨 1-(4-클로로아세틸-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 1.5g (4.06 밀리몰)의 현탁액에 피롤리딘 0.71㎖(8.53 밀리몰)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하여 조 생성물 1.49g(융점 : 186° ∼ 188℃)을 얻었다. 조 생성물을 에탄올 12㎖로 재결정하여 목적 생성물 1.22g(74.4%)을 얻었다.
융점 : 210° ∼ 212℃.
CHNO= 404.477.
[실시예 103]
1-[4-(N,N-디메틸글리실아미노)페닐]-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
에탄올 60㎖에 현탁시킨 1-(4-클로로아세틸-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 1.5g (406 밀리몰)의 현탁액에 트리에틸아민 1.86㎖(13.4 밀리몰)와 디메틸아민 염산염 0.66g(8.12 밀리몰)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 8시간동안 환류시키고, 이어서 증발시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 4% NaOH용액 20㎖로 세척하고, 이어서, 물로 처리한 후, 결정성 잔류물을 여과하여 조 생성물 1.27g(융점 : 211° ∼ 213℃)을 얻었다. 조 생성물을 에탄올 10㎖로 재결정하여 목적 생성물 1.1g(71.4%)을 얻었다.
융점 : 213° ∼ 215℃.
CHNO= 378.439.
[실시예 104]
1-(4-메틸카르바모일아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
디메틸포름아미드(DMF) 8㎖ 중에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 1.0g (3.41 밀리몰)이 포함된 용액에 메틸 이소시아네이트 0.8㎖(13.4 밀리몰)를 첨가시키고, 이어서 이 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 80㎖로 희석시킨 후, 5℃에서 여과하고, 60° ∼ 100℃에서 건조시켜서 조 생성물 1.06g[융점 : 204° ∼ 207℃(160℃에서 소결)]을 얻었다. 이 생성물을 에탄올 5㎖에서 재결정시켜서 목적 생성물 0.85g(71.4%)를 얻었다.
융점 : 223° ∼ 224℃ (분해).
CHNO= 350.385.
[실시예 105]
1-(4-아세틸아미노페닐)-3-메틸카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물은 실시예 42의 방법을 사용하여 1-(4-아미노페닐)-3-메틸카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 목적 생성물(71.4%)을 얻었다.
융점 : 150° ∼ 152℃ (분해).
CHNO= 394.439.
[실시예 106]
1-(4-클로로아세틸아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물은 실시예 2의 방법을 사용하여 1-(4-아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조하였다.
융점 : 139° ∼ 140℃ (분해).
CHClNO= 413.972.
[실시예 107]
1-[4-(N,N-디메틸글리실아미노)페닐]-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물은 실시예 103에 기재된 방법을 사용하여 앞 실시예의 생성물에서 제조하였다.
융점 : 206° ∼ 208℃.
CHNO= 422.493.
[실시예 108]
1-[4-(N,N-디에틸글리실아미노)페닐]-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물은 실시예 102에 기재된 방법을 사용하여 1-(4-클로로아세틸아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀과 디에틸아민에서 제조하였다.
융점 : 175° ∼ 176℃.
CHNO= 450.547.
[실시예 109]
1-[4-(1-피롤리디노아세틸아미노)페닐]-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 푸마르산염
이 화합물은 실시예 2의 방법을 사용하여 1-(4-클로로아세틸아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조하였고, 푸마르산염의 형태로 단리되었다.
융점 : 181° ∼ 183℃ (분해).
[CHNO]·CHO= 564.607.
[실시예 110]
1-[4-아세틸아미노페닐)-3-클로로아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물은 실시예 2의 방법을 사용하고, 포름산 대신에 클로로아세트산을 사용하여 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기서, R =COCH3)에서 제조하였다.
융점 : 138° ∼ 140℃ (분해).
CHCNO= 413.972.
[실시예 111]
1-[4-(N,N-디에틸글리실아미노)페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물은 피롤리딘 대신에 디에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 102의 방법을 사용하여 1-(4-클로로아세틸아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조하였다.
융점 : 157° ∼ 158℃ (분해).
CHNO= 406.493.
[실시예 112]
1-[4-아세틸아미노페닐)-3-시클로프로판카르보닐-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물은 실시예 42의 방법을 사용하여 1-(4-아미노페닐)-3-시클로프로판카르보닐-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조하였다.
융점 : 242° ∼ 243℃ .
CHNO= 405.461.
[실시예 113]
N1-[4-(3-메틸카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀-1-일)페닐]-N3-메틸우레아
무수 디클로로메탄 45㎖에 용해시킨 1-(4-아미노페닐)-3-메틸카르바모일-4-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 98 참조) 0.6g(1.7 밀리몰)의 용액에 메틸 이소시아네이트 0.5㎖(8.5 밀리몰)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 25℃에서 6일 동안 교반시켰다. 이어서, 생성된 결정성 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 (2㎖ X 3회)으로 세척한 후, 60° ∼ 80℃에서 건조시켜서 순수 목적 생성물 0.55g(79.7%)을 얻었다.
융점 : 181° ∼ 183℃ .
CHNO= 409.455.
[실시예 114]
1-(4-아미노페닐)-3-n-부틸카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물은 1-(4-니트로페닐)-3-n-부틸카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조하였다.
융점 : 173° ∼ 175℃ .
CHNO= 394.482.
출발물질은 실시예 98의 출발물질에 관해서 기재한 바와 같이 제조하였으나, 예외로 메틸 이소시아네이트 대신에 n-부틸 이소시아네이트를 사용하였고, 반응 혼합물을 25℃에서 5일 동안 교반시켜서 출발물질을 제조하였다.
융점 : 176° ∼ 178℃ .
CHNO= 424.446.
[실시예 115]
1-(4-글리실아미노페닐)-3-메틸카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
이 화합물은 실시예 82의 방법을 수정한 실시예 66의 방법을 사용하여 1-[4-(N-프탈로일글리실아미노)-페닐]-3-메틸카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀에서 제조하였다.
융점 : 163° ∼ 165℃ .
CHNO= 409.455.
출발물질은 실시예 79의 방법으로 1-(4-아미노페닐)-3-메틸카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 98 참조)에서 제조하였다.
융점 : 270° ∼ 271℃ (분해).
CHNO= 539.559.
[실시예 116]
1-(4-아미노페닐)-3-(N-메틸글리실)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
에탄올 140㎖에 현탁시킨 1-(4-니트로페닐)-3-클로로아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 1.23g (3.06 밀리몰)을 포함하는 현탁액에 메틸아민 염산염 1.03g (15.3 밀리몰)과 트리에틸아민 2.64㎖(18.3 밀리몰)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 10시간동안 환류시킨 후, 감압하에서 증발시켰다. 이 잔류물을 클로로포름 30㎖에 용해시키고, 4% NaOH 용액 20㎖로 세척하고, 이어서 물(20㎖ X 2회)로 세척시켜서, 감압하에서 건조, 증발시켰다. 이 잔류물을 실시예 16의 방법으로 환원 시키고, 얻어진 생성물을 컬럼 크로마토그라피[흡착제 : 키셀겔 60, 용출제 : 메탄올-벤젠 (4:1)]로 정제시켰다. 얻어진 조 생성물을 25℃에서 에틸아세테이트 5㎖로 처리하여 목적 생성물 0.60g(53.6%)을 얻었다.
융점 : 198° ∼ 200℃ (약한 분해)
CHNO= 366.428.
출발화합물은 실시예 33의 방법을 사용하여 1-(4-니트로페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 26 참조)과 클로로아세트산에서 제조했다.
융점 : 189° ∼ 191℃ (분해).
CHC1NO= 401.818.
[실시예 117]
1-(4-(N-메틸글리실아미노)페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀
에탄올 100㎖ 중에 현탁시킨 1-(4-클로로아세틸아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 106 참조) 1.16g (3.89 밀리몰)이 포함된 현탁액에 메틸아민 염산염 1.31g (19.5 밀리몰)과 트리에틸아민 3.24㎖(23.3 밀리몰)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 10시간동안 환류시키고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 이 잔류물을 컬럼크로마토그라피[흡착제 : 키셀젤 60, 용출액 : 클로로포름 - 메탄올(9:1)]로 정제하였다. 얻어진 조 생성물을 25℃에서 50% 에탄올 3㎖로 처리하여 목적 생성물 0.61g(38.6%)을 얻었다.
융점 : 220° ∼ 222℃ (약한 분해).
CHNO= 408.466.
[실시예 118]
제약조성물의 제조
유효성분으로서 1-(4-아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 15 또는 16의 화합물) 25mg, 또는 1-(4-아세틸아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 42의 화합물) 25mg, 또는 1-(4-아미노페닐)-3-메틸카르바모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀(실시예 98의 화합물) 25mg을 각각 함유하는 정제 및 분할 정제를 통상의 방법으로 제조하였다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식(I)으로 표시되는 N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체, 그의 산부가염 및 입체이성질체.
    상기 식에서, R은메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기, 피롤리디노기, 프탈이미도기 또는 페닐기로 치환되거나 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6지방족 아실기이거나 ; 또는 벤조일기, 시클로프로판카르보닐기, C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이거나 ; 또는 N(3) 원자와 C(4) 원자 사이에 이중결합이 있을 경우에는 R이없게 되고 ; R1은 수소원자이거나 ; 또는 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 있을 경우에는 R1이 없게 되며; R2는 C1-3알킬기이거나 ; 또는 R1및 R2는 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 없을 경우에 함께 메틸렌기를 나타내고 ; R3는 수소원자 또는 C1-4지방족아실기이며 ; R4는 수소원자 ; 또는 메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기, 피롤리디노기, 프탈이미도기 또는 페닐기로 치환되거나, 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6지방족 아실기이거나 ; 벤조일기, 팔미토일기, 시클로프로판카르보닐기, C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이고 ; 점선은 존재하는 원자가 결합을 나타내며, R3와 R4가 수소원자일 경우에, N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 존재하지 않는다.
  2. 으로 되는 군 중에서 선택된 화합물.
  3. 유효성분으로서 상기 일반식(Ⅰ)의 N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체(여기서 R,R1,R2,R3,R4및 점선은 제 1항에서 정의한 것과 같다. 또는 제약적으로 허용되는 그의 산부가염과 제약공업에서 통상적으로 사용되는 담체 및/또는 첨가제를 혼합하여서 된 간질의 치료에 유용한 약제약적 조성물.
  4. 유효성분으로서 상기 일반식(Ⅰ)의 N-아실-2,3-벤조디아제핀유도체(여기서 R,R1,R2,R3,R4및 점선은 제 1항에서 정의한 것과 같다. 또는 제약적으로 허용되는 그의 산부가염과 제약공업에서 통상적으로 사용되는 담체 및/또는 첨가제를 혼합하여서 된 골격근 조직의 경련의 치료에 유용한 약제약적 조성물.
  5. 유효성분으로서 상기 일반식(Ⅰ)의 N-아실-2,3-벤조디아제핀유도체(여기서 R,R1,R2,R3,R4및 점선은 제 1항에서 정의한 것과 같다. 또는 제약적으로 허용되는 그의 산부가염과 제약공업에서 통상적으로 사용되는 담체 및/또는 첨가제를 혼합하여서 된 뇌의 허혈과 같은 급성 또는 만성 신경변성 장애의 치료에 유용한 약제약적 조성물.
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