SI9111966A - N-acil-2,3-benzodiazepinski derivati in postopek za njihovo pripravo - Google Patents

N-acil-2,3-benzodiazepinski derivati in postopek za njihovo pripravo Download PDF

Info

Publication number
SI9111966A
SI9111966A SI9111966A SI9111966A SI9111966A SI 9111966 A SI9111966 A SI 9111966A SI 9111966 A SI9111966 A SI 9111966A SI 9111966 A SI9111966 A SI 9111966A SI 9111966 A SI9111966 A SI 9111966A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
group
general formula
hydrogen
compound
methyl
Prior art date
Application number
SI9111966A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9111966B (en
Inventor
Ferenc Andrasi
Pal Berzsenyi
Peter Botka
Sandor Farkas
Roj. Horvath Katalin Goldschmidt
Tamas Hamori
Jeno Korosi
Imre Moravcsik
Istvan Tarnawa
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet K.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet K.V. filed Critical Gyogyszerkutato Intezet K.V.
Priority claimed from YU196691A external-priority patent/YU48661B/sh
Publication of SI9111966A publication Critical patent/SI9111966A/sl
Publication of SI9111966B publication Critical patent/SI9111966B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na nove N-acil-2,3-benzodiazepinske derivate s splošno formulo (I) , njihove stereoizomere in kislinske adicijske soli, farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo in na postopek za njihovo pripravo. V splošni formuli (I) R pomeni C1-6-alifatsko acilno skupino, po izbiri substituirano z metoksi, ciano, karboksilno, amino, C1-4-alkilamino, di(C1-4-alkil)amino, pirolidino, ftalimido ali fenilno skupino ali enim ali več halogenov; ali je R benzoilna, ciklopropankarbonilna, C1-5-alkilkarbamoilna ali fenilkarbamoilna skupina; ali je R odsoten, kadar je dvojna vez med atomoma N(3) in C(4); R1 je vodik; ali R1 ni prisoten, kadar je dvojna vez med atomoma N(3) in C(4); R2 pomeni C1-3-alkilno skupino, ali R1 in R2 skupaj pomenita metilensko skupino in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4); R3 je vodik ali C1-4-alifatska acilna skupina; R4 je vodik, C1-6-alifatska acilna skupina, po izbiri substituirana z metoksi, ciano, karboksilno, amino, C1-4-alkilamino, di(C1-4-alkil)amino, pirolidino, ftalimido ali fenilno skupino z enim ali več halogenov; kot tudi benzoilna, palmitoilna, ciklopropankarbonilna, C1-5-alkilkarbamoilna ali fenilkarbamoilna skupina; in prekinjene črte pomenijo valenčne vezi, ki so po izbiri prisotne, z omejitvijo, da ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), kadar sta R3 in R4 vodik. Spojine s splošno formulo (I) pomembno učinkujejo na centralni živčni sistem, posebno mišično relaksirno, antikonvulzivno in nevroprotektivno. Zaradi tega se lahko uporabljajo za zdravljenje raznih bolezni, ki izvirajo iz centralnega živčnega sistema.ŕ

Description

N-acil-2,3-benzodiazepin derivati i postupak za njihovo dobivanje
Oblast tehnike
Pronalazak je iz oblasti organske i farmaceutske hemije.
Tehnički problem
Ovaj pronalazak se odnosi na nove N-acil-2,3-benzodiazepin derivat0 i^r><ž+-o fnrmnlo /T) r
NR3R4 (I) gde
R označava C1_galifatičnu acil grupu po izboru supstituisanu sa metoksi, cijano, karboksil,amino,C^alkilamino,d i (C^ _^alkil) amino pirolidino,ftalimido ili fenil grupom ili jednim ili više halogena, ili R je benzoil,ciklopropankarbonil,Ο} ^alkilkarbamoil ili fenilkarbamoil grupa ili R ne postoji kada postoji dvostruka veza izmedju N (3) i C (4) atoma;
r1 je vodonik ili R^ ne postoji kada postoji dvostruka veza izmedju N (3) i C (4) atoma;
2.
R je C. ,alkil grupa, ili 1 2 i-J
R i R označavaju zajedno metilen grupu i dvostruka veza nije prisutna izmedju N(3) i C (4) atoma/ '
R je vodonik ili Cj ^alifatična acil grupa;
R je vodonik, Cj^alifatična acil grupa po izboru supstituisana sa metoksi, ci jano,karboksil,amino,Cj^alkilamino, di(C1_^alkil) amino,pirolidino,ftalimido ili fenil grupom ili sa jednim ili više halogena; kao i benzoil,palmitoil,ciklopropankarbonil, Cj^alkilkarbamoil ili fenil karbamoil grupa, i isprekidane linije predstavljaju valentne veze po izboru prisutne, uz ograničenje da dvostruka veza ne postoji izmedju N(3) i C(4)
4 atoma kada R i R označavaju vodonik, i njihovi stereoizomeri kao i adicione soli kiselina(gde je moguče) i farmaceutske preparate koji sadrže ova jedinjenja.
Opis rešenja tehničkog problema sa primerima realizacije •
Jedinjenja opšte formule (I) prema pronalsku imaju asimetričnu molekulsku strukturu, Opšta formula (I) se odnosi na sve moguče individualne stereoizomere i njihove smeše.
Prema drugom aspektu pronalaska, obezbedjen je postupak za dobivanje novih jedinjenja opšte formule (I) i njihovih adicionih soli kiselina
Cilj ovog pronalaska je razvijanje novih jedinjenja opšte formule (I koja poseduju vrednu aktivnost na centralno nervni sistem (CNS), naročito mišično relaksacionu i/ili antikonvulzivnu aktivnost. Jednistveno jedinjenje koje pokazuje takav efekat poznato je samo medju 2,3-benzodiazepinima,naime 1-(4-aminofenil)-4-metil7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepin (US patentne specifikacija br. 4 614 740) takodje dobiven od autora predmetnog pronalaska. U tpku detaljnog farmakološkog testiranja pokazano je,medjutim, da
3.
je gornje jedinjenje bilo pozitivno u Emestestu, tj. pokazano je da je mutogeno. Tako, specifični cilj predmetnog pronalaska je nači nove 2-, 3-benzodiazepin derivata koji zadržavaju svoj vredan mišično relaksacioni efekat i antikonvulzivnu aktivnost ali su « negativni u Ames testu.
2 3 4.
Nova jedinjenja opšte formule (I), gde R,R ,R /R ,R i isprekidane linije su definisani napred, i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli potpuno zadvoljavaju ovaj zahtev.
Prema pronalsku, jedinjenja opšte form-le (I) se dobivaju
a) acilovanjem jedinjenja formule (II)
I (II) sa Cj_galifatičnom karboksilnom kiselinom po izboru supstituisanom sa metoksi,cijano,karboksil ili fenil grupom ili sa jednim ili više halogena; ili sa benzoevom,ciklopropankarboksilnom ili palmitinskom kiselinom ili sa njihovim reaktivnim derivatom; i, ako se želi, reagovanjem novog tako dobivenog jedinjenja opšte formule (I), qde
R označava Cj_galifatičnu acil grupu supstituisanu sa halogenom, sa Cj_^alkilaminom, di(Cj_^alkil)aminom ili sa pirolidinom,
3 radi dobivanja jedinjenja opšte formule (I) , gde R ,R i isprekidane linije su kao što je definisano napred, R označava Cj_galifatičnu acil grupu po izboru supstituisanu sa metoksi,cijano,karboksi, f enil-Cj^alkiiamino, di (Cj _4alkil) amino ili pirolidino grupom ili jednim ili više halogena; ili benzoil, ciklopropankarbonil ili palmitoil grupu; R i R^su odustni i dvostruka veza je prisutna
4.
izmedju N(3) i C (4) atoma;
b) acilovanjem jedinjenja opšte formule (III)
NH-R^ (III) gde R je kao što je definisano napred, sa C1_galifatičnom karboksilnom kiselinom po izboru supstituisanom sa metoksi,cijanc, karboksi ili fenil grupom ili sa jednim ili više halogena; ili sa benzoevom ili ciklopropankarboksilnom kiselinom ili sa njihovim reaktivnim derivatom; i ako se želi,reagovanjem tako dobivenog novog jedinjenja opšte formule (I), gde R je _galifatična acil grupa supstituisana sa, halogenom# sa C1_^alkilamincm, di(C1_^alkil) aminom ili pirolidinom radi dobivanja jedinjenja opšte formule (1), 12 3 4 gde R /R ,R »R i isprekidane linije su kao što je definisano napred, R je Cj_galifatična acil grupa po izboru supstituisana sa metoksi,cijano,karboksi ,fenil,^alkilamino,di (C1_^alkil) amino ili pirolidino grupom ili sa jednim ili više halogena; ili benzoil ili ciklopropankarbonil grupu; i dvostruka veza ne poštoji izmedju N(3) i C (4) atoma; ili
c) acilovanjem jedinjenja formule (II) sa N-ftaloilamino kiselinom opšte formule (VI) , (VI)
V R5
N- (CH L—COOH
I.
5.
gde R označava vodonik ili C1_4alkil grupu i n je u slučaju alfa-amino kiselina, gde označava vodonik i n je ceo broj 2-5 u slučajubeta-epsilon amino kiselina, i ,ako se želi uklanjanjem ftaloil grupe radi dobivanja jedinjenja opšte formule (I) , gde R i . ' 4 isprekidane linije su kao što je definisano napred, R je vodonik, R je Cj_galifatična acil grupa supstituisana sa amino ili ftalimido grupom, R i R^ne postoje i dvostruka veza je prisutna izmedju N (3) i C (4) atoma; ili
d) acilovanjem jedinjenja opšte formule (III),gde R je kao što je definisano napred, sa N-ftaloilamino kiselinom opšte formule (VI) , gde r5 je vodonik ili C^_4alkil grupa i n je 1 u slučaju alfaamino kiselina, dok je vdoonik i n je ceo broj 2-5 u alučaju beta-epsilon amino kiselina,i,ako se želi, uklanjanjem ftaloil 1 2 grupe,radi dobivanja jedinjenja opšte formule (I), gde R ,R i 3 isprekidane linije su kao što ie definisano napred, R je vodonik,
R je kao što je definisano napred,sem vodonik, R je C1_galifatična acil grupa supstituisana sa amino ili ftalimido grupom i nema dvostruke veze izmedju N(3) i C (4) atoma;
e) reagovanjem jedinjenja formule (II) sa C1_^alkil izovijanatom ili fenil izocijanatom radi dobivanja jedinjenja opšte formule (I),
3 gde R i isprekidane linije su kao što je definisano napred, R je vdoonik, R je _^alkilkarbamoil ili fenilkarbamoil grupa, R i R1 su odsutni i dvostruka veza je prisutna izmedju N(%) i C (4) atoma ili
f) reagovanjem jedinjenja opšte formule (III) gde R je kao što je definisano napred, sa C. ,-alkil izocijanatom ili fenil izocijanatom, * 1 2 radi dobivanja jedinjenja opšte formule (I), gde R ,R i isprekidane linije su kao što je definisano napred, R je vdoonik, R je kao što je definisano napred,sem vodonik, R je Cj._5alkilkarbamoil ili fenilkarbamoil grupa i nema dvostruke veze izmedju N(3) i C(4) atoma, ili
g) selektivnom redukcijom nitro jedinjenja formule (IV)
6.
νο2 - ' gde R je vodonik, tada bilo acilovanjem jedinjenja opšte formule (V) tako dobivenog primenom nekog od gornjih postupaka b) ,d) ili
f) i redukovanjem nitro grupe tako dobivenog novog jedinjenja opšte formule (V) , gde R je kao što je definisano napred do amino grupe, ili prvo redukovanjem nitro grupe i tada acilovanjem 4 jedinjenja opšte formule (III) tako dobivenog,gde R je vodonik primenom nekog od gornjih postupaka b) ,d) ili f) radi dobivanja 13 4 2 jedinjenja opšte formule (I) ,gde R ,R i R su vodonik,R ,R i isprekidane· linije su kao što je definisano napred i nema dvostruke veze izmedju N(3) i C (4)atoma/ ili
2
h) acilovanjem novog jedinjenja opšte formule (I), gde R,R ,R i 3 4 isprekidane linije su kao što je definisano napred, R i R su vodonik i nema dvostruke veze izmedju N (3) i C (4) atoma, sa Cj_6 alifatičnom karboksilncm kiselinom supstituisanom sa metoksi, cijano ili .karboksi grupom ili sa jednim ili više halogena/ ili sa benzoevom kiselinom ili sa njenim reaktivnim derivatom,
7.
3 radi dobivanja jedinjenja opšte formule (I),gde R ,R ,R i isprekidar.
linije su kao što je definisano napred, R i R su C^_galifatična acil grupa po izboru supstituisana sa metoksi,cijano ili karboksi grupom ili jednim ili više halogena/ ili benzoil grupa i nema ( dvostruke veze izmedju N(3) i C(4) atoma, ili
2
i) reagovanjem novog jedinjenja opšte formule (I), gde R,E ,R i 3 4 isprekidane linije su kao što je definisano napred, R i R su vodonik i nema dvoszruke veze izmedju N(3) i C(4) atoma, sa
C. ,-alkil izocajanatom ili fenil izocijanatom, radi dobivanja A_:> 12 jedinjenja opšte formule (I), gde R ,R i isprekidane linije su kao što je definisano napred, R je C^_galifatična acil grupa po izboru supstituisana sa metoksi,cijano ili karboksi grupom, ili 3 sa jednim ili više halogena; ili benzoil grupa;· R je vodonik;
R }e C1_3alkilkarbamoil ili fenilkarbamoil grupa i nema dvostruke ve?.A izmedju N(3) i C(4) atoma; ili
2
j) acilovanjem novog jedinjenja opšte formule (I) , gde R ,R i 3 4 isprekifane linije su kao što je definisano napred, R i R su vodonik i nema dvostruke veze izmedju N(3) i C(4) atoma, sa Nftaloilamino kiselinom opšte formule (VI), gde R^ je vdoonik ili
C^_^alkil grupa i n je 1 u slučaju alfa-amino kiselina, dok
R je vodonik i n je ceo broj od 2-5 u slučaju beta-epsilon amino kiselina,i,ako se želi uklanjanjem ftaloil grupe radi dobivanj: 1 2 jedinjenja opšte formule (I), gde R. ,R i isprekidane linije su kao što je definisano napred, R predstavlja C1_galifatičnu acil grupu po izboru supstituisanu sa metoksi.cijano ili karboksi grupom ili sa jednim ili više halogena; ili benzoil grupu; R^ je 4 vodonik,R predfetavlja Cj_6alifatičnu acil grupu supstituisanu sa amino ili ftalimido grupom i nema dvostruke veze izmedju N(3) i C (4) a torna, i ako se želi, trans formi san jem baze opšte formule (I) dobivene nekim od postupaka a) do j), u adicionu so kiseline.
Prema poželj noj realizaciji postupka pronalaska,acilovanje jedinjenja opštih formula (I), (II) , (III) i (V) se miže izvesti
8.
poželjno sa podesnom karboksilnom kiselinom u prisustvu dicikloheksil-karbodimida u podesnom rastvaraču,poželjno dihlorometanu na temperaturi u oblasti 10-30°C tokom 1-25 časa.
Prema drugoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska,jedinjenja opštih. formula (I), (II), (III) i (V) se mogu acilovati na temperatur u oblasti 0-150°C pomoču podesnog reaktivnog acil derivata,npr. anhidrida karboksilne kiseline,mešanog anhidrida ili acil hlorida, u prisustvu ili odsustvu rastvarača obično primenivanog u acilovanj ma tipa kao što su hloroform ili dihlorometan,u prisustvu ili odaustvu agensa za vezivanje kiseline takvog kao što je trietilamin Ako se aditivno acilovanje vrši sa izocijanatima,reakcija se podesno izvodi u dimetilformamidu,benzenu ili dihlorometanu u oblasti temperatura od 15-100°C tokom 0,5-100 časova.
Sleketivna redukcija jedinjenja opšte formule (IV) do jedinjenja opšte formule (V),gde R označava atom vodonika se može izvesti pomoču neorganskih ili neorgansko-organskih kompleksnih metalnih hidrida,poželjno natrijum borohidrid u rastvaraču ili smeši rastvar koji nema ili ima veoma malu reaktivnost prema pr imen jenom kompleksnom metalnom hidridu. U ovim reakcijama ^alkohol ili »piridin su odabrani rastvarači. (Slične selektivne redukcije su opisane u US patentnim-specifikacijama br. 4 423 044 i 4 835 152) .
Nitro grupa novih jedinjenja opšte formule (V) se redukuje u amino grupu hidrazinom ili hidrazin hidratom u prisustvu katalizatora,takvog kao što je paladijum,platina ili Raney nikl u C lkoholu, dioksanu, tetrahidrofuranu,benzenu,dimetilformamidu, dimetilacetamidu ili u njihovoj smeši.
Prema poželjnoj realizaciji postupka predmetnog pronalaska,redukcij se moež izvesti u metanolu hidrazinom ili hidrazin hidratom u prisustvu Raney nikl katalizatora u oblasti temperature 10-65°C (US patentna specifikacija br. 4 614 740) ali,ako se želi, redukcija i uklanjanje ftaloil zaštitne grupe opisane u postupku d) se može izvesti u istom sudu.
9.
N-ftaloilamino kiseline opšte formule (IV) koje sadrže čirilni 5 atom vodonika, gde R je C^^alkil grupa i n je 1 se mocru dobiti iz DL-, L- i/ili D-alfa-amino kiselina.
Jedinjenja opšte formule (I) pronalaska koja sadrže baznu amino
4 4 grupu,gde R i R su atom vodonika ili R i/ili R označavaju aminoacil grupu,se mogu transformisati u svoje adicione soli kiselina poznatim postupcima.
Dobivanje jedinjenja opšte formule (II) koriščenih kao polaznih materija u postupku ovog pronalaska je opisano u US patentnoj specifikaciji br. 4 614 740, jedinjenja opšte formule (III) gde R je atom vodonika u US patentnoj specifikaciji br. 4 835 152, dok dobivanje jedinjenja opšte formule (IV) je objavljeno u
Frnacuskoj patentnoj specifikaciji br. 85,097 93 . Jedinjenja opšte 4 formule (III),gde R označava razne acil gruče su nova. Postucak za njihovo dobivanje je opisan ovde niže,pre Tabele 10 ili se mogu sinfeetisatl pomoču postupaka opisanih ovde. Dobivanje novih polaznih jedinjenja opšte formule (V) je opisano u Primerima.
(alfa-epsiIon)-amino kiseline derivati opšte formule (VI) su dobivenb pomoču postupaka poznatih u literaturi /J.Am .Chem.Soc. 35,1133(1913); 41,845(1919); Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 40,498,2649 (1007); 46,1103, 3159 (1913); 47,3166 (1914)/ ili pomoču poznatih postuppAka koji koriste reakciju kalijum ftalimida sa zahtevanom karboksilnom kiselinom.
Jedinjenja opšte formule (I) dobivena pomoču postupka ovog pronalaska poseduju aktivnost na centralni nervni sistme (CNS) , takvu kao što je antikonvulzivna ili mišično relaksirajuča i nervnozaštitni efekti,koje su pokazane farmakološkim testovima.
U uporednoj študiji je koriščen 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8metilendioksi-5H-2, 3-benzodiazepin (US patentna specifikacija br.
614 740 bao referentno jedinjenje koje ima sličnu strukturu i efikasnost kao jedinjenja pronalaska. Kao što je več pomenuto u uvpdu,za ovo jedinjenje je pokazano da je Arnes-pozitivno dodatno njegovim vrednim farmakološkim osobinama. Na suprot ovom,jedin jen ja
10.
predmetnog pronalaska je pkazano da su negativna u Ames-testu.
Farmakološki efekti jedinjenja opšte formule (I) su dati u Tabelama 1-8.
Efekat potenciranja narkoze kod miševa
Ovaj efekat je testiran sa 3 oralne doze kod lOmiševa/dozi. Εϋ^θ vrednost je doza koja produžava period narkoze izazvan sa 50mg/kg iv natrijum heksobarbitala u svojoj dvostrukoj vrednosti u 50% životinja uporedjenju sa kontrolnom grupom tretiranom samo sa nosalem. ΕΟ^θ vrednosti su računate pomoču Litchifield-Wilcoxon metoda /J.Pharmacol.Exp.Ther.96,99 (1949)/. Rezultati su dati u Tabeli 1.
Tabela 1
Efekat potenciranja narkoze kod miševa jedinjenje ΕΟςθρο primer br. mg/kg referentno jedinjenje 15(16)
56 60 62 66 69 73
7,4
3,6
8,8
27.5
7.9
13.5
4.9
11.5 5-8
9.5
12,5-25
4,4
5,2
24,0
15-20
4,5
11.
Tabela l(nastavak
107
108 109 115
5,8
6,25-12,5 približno 12,5 približno 12,5
7,7
Podaci u Tabeli 1 pokazuju da efikasnost više jedinjenja je slična ili znatno bolja od' one za referentno jedinjenje. Jedinjenja primera 15 (16),45,60,73 i 98 pokazala su naročito močna.
Antikonvulzovni efekat na miševima
Antikonvulzivni efekat jedinjenja je meren primenom testa sa elektrošokom /Swinyard: J .Pharmacol .Exp. Ther.106,319 (1952)/, dalje primenom raznih hemigskih agenasa takvih kao pentatrazol /Goodman: J.Pharmacol.Exp.Ther.108,168 (1953)/, strihnina /Roskovski J.Pharmacol .Exp .Ther .129,75 (1960)/,bemedridž , nikotin i 4-aminopiridin. Testirano jedinjenje je davano oralho u 3 doze, grupi od 10 mužjaka CFLP miševa po dozi.
Rezultati su dat?i u Tabeli 2.
Tabela 2
Antikonvulzivni efekat na miševima
jedinjenje primer br. ES pentetra- strihinin bemegrid mikoti n 4-A
zol ED50po.
referentno jedinjenje 38 115 87 73 70 43
15 (16) 12.5 37 >200 16 45 9
18 17.5 29
39 53 170 >200 >200 >200 29
42 24 33 28 24 155 34
45 27 44 >100 51 30-80 «70
46 20 57 >100 70-80 «100 25-30
48 10.5 35-40
49 25 53 >100 30-35 45 28
60 24 62
62 12.5 56 25-50
66 42 135 «100 >100 100-150 84
69 57 >100
73 16 6,7 50-100 49 53 25
98 8.4 19 20 11 19 13.5
107 23.5 120
108 27 >100
109 21 >100
115 17.1 23.9
ES= leketrošok
4-AP= 4-aminopiridin .
Gornji podaci pokazuju da antikonvulzivni efekat više testiranih jedinjenja (iz primera 15,42,45,46,73,98,107,Ι08,109 i 115) je bolji od onog za referentno jedinjenje.
Mišično relaksirajuča aktivnost kod miševa
Mišično relaksirajuča aktivnost je merena u 2 testa. U Randall-ovom testu kosog sejanja /J. Pharmacol.Exp.Ther.129,163 (1960)/ jedinjenje su primenjena u 3 ip doze na 10 CFLP miša po dozi. Rezultati su dati u Tabeli 3.
Tabela 3
Test kosog sejanja na miševima
jedinjenje ED50
pr imer br. mg/kg
referentno jedinjenje 47
15 (16) 23.5
18 31
42 42
45 35
48 20.5
49 36
60 150
62 25
66 52
73 27
98 18.0
107 >200
108 >200
109 61
115 16.1
14.
Test sa savijenom šipkom je koriščen za merenje mišičnog tona i motorne koordinacije /Dunham i Miya: J.Am.Pharm.Assoc. 46,208 (1957)/. Rezultati dobiveni sa 3 odabrana jedinjenja najviše aktivmosti i za referentno jedinjenje su dati u Tabeli 4.
Tabela 4
Test sa savijenom šipkom na miševima jedinjenje ED^ip primer br. mg/kg referentno jedinjenje 24
15(16) 3,7
-- 8,1
8,6
Tabele 3 i 4 pokazuju da više ispitivanih jedinjenja poseduje jaku mišično relaksirajuču aktivnost (jedinjenja primera 15,18, 42, 45,48, 49,62,73,98 i 115).
Efekat na spinalnu funkciju
Bfekat na spinalnu funkciju je proučavan sa najaktivnijim jedinjenjem-.(.jedinjenje primera 15 ili 16) i referentnira jedinjenjeir Tabela 5 pokazuje efekat na polisinaptske fleksorne reflekse mačke /Farkaš i Karpati: Pharm .Res .Comm. 20, Sl, 141 (1988)/.
15.
Tabela 5
Efekat na spinalni fleksorni refleks
jedinjenje primer br. kumulativne doze mg/kg,iv. inhibicija fleksornog refleksa u % kontrole ^50 mg/kg
referentno
jedinjenje 0.25 12
0.5 30 0.90
1.0 57 (0.46-1.76)
2.0 77
15 (16) 0.05 11
0.1 19
0.2 31
0.4 52 (0.19-0.62)
0.8 77
Efekat gornjih jedinjenja na spiralne korene potenceijale kod mačaka je testiran ra spinalno imobiliziranim Sivotinjama /Farkaš et al,: Neuropharmacology 21, 161 (1989)/.
Rezultati su dati u Tabeli 6.
16.
Tabela 6
Efekat na spinalne korene potencijale mačke
jedinjenje primer br. Inhibicija refleksa u procentima kontrole
. kumulatt-- vne iv. doze mg/kg . monosina'-. .poLisin- Dorsa . Dorsalni
ptički refleks aptički refleks koreni koreni
refl- potencija1
referentno
0.5 16 15 0 2
jedinjenje 1.0 27 24 2 4
2.0 47 43 4 4
15 (16) 0.1 10 8 1 1
0.2 10 16 3
0.4 32 29 5 4
0.8 56 51 11 8
1.4 78 73 14 14
vrednostihinhibicije monosinaptičkog refleksa:
referentno jedinjenje: 2,20 (1,02-4,75) mg/kg iv.
jedinjenje br. 15 (16): 2, 30 (1,06-5,01) mg/kg,iv.
ED50 vrednosti inhibicije polisnaptičkog refleksa:
referentno jedinjenje: 0,60 (0,32-1,13) mg/kg iv.
jedinjenje br. 15 (16): 0,73 (0,39-1,37) mg/kg, iv.
Elektrofiziološki testovi
Inhibitorski efekti na oblast potencijala izazvanog električnom stimulacijo™ u Preživelim pacovlma neokorteks sllce ln vltro /fletcher et al., Br .J.Pharmacology 95,585 (1988)/ su dati u Tabeli 7.
.
Tabela 7
Inhibicija oblasti potencijala izazvanog na neokorteks slice. pacova primer br.
referentno jedinjenje (16)
ntracija inhibicija izazvanog
/UM oblasti potencijala
u % kontrole
10 22
20 39
40 62
80 73
10 30
20 47
40 69
80 82
i ic uM
30.0
21.5
Ne-NMDA . antagonistički efekat je testiran kod pacova neokorteks sli primenom metoda Harrison i Simmonds /Br,J.Pharmacol. 84,381 (1981)/. U pacovima neokorteks slice DC-potenci ja lske promene izazvane kviskvalatnom perfuziom su inhibirane zavisno ocl doze referentnim jedinjenjem u oblasti koncentracije od 10-50/UM. Pri definisanoj koncentraciji, jedinjenje primera 15 (16) pokazalo se 2 puta aktivni j od referentnog jedinjenja u inhibiranju odgovora na 2-minutnu perfuziju sa 10 ^uM kviskvalata.Medjutim oba molekula me utiču na odgovore izazvane sa NMDA. Stoga, jedinjenje primera 15 (16) se može smatrati selektivnim, ne-NMDA več kviskvalat-tipa ekscitatorski amino kiselinski antagonist.
Akutna toksičnost kod pacova
Podaci dobiveni za akutnu toksičnost pacova su dati u Tabeli 8.
.
Tabela 8
Akutna toksičnost kod pacova
jedinjenje primer br. pol mu žjak način davanja ^50 mg/kg
15(16) mužjak mužjak i.p. p.o. 145 (128-163.1) «200
ženka i.p. 140 (122-161)
ženka p.o. 235 (190-291)
42 mužjak mužjak i.p. p.o. 155 (109.9-218.5) >600
ženka ženka i.p. D.o. 180 (156.5-207.0) >600
Pri toksičnim nivoima doze jedinjenja izazivaju zavisno od doze smanjenje mišičnog tona,ataksiju,adimamiju i gubitak pravog refleksa Usrok smrtnosti je respiratorna insuficencija koja se razvija 1-2 časa posle .ip.davanja i 10-20 časova posle oralne primene.
Bazirano na gornjim farmakološkim rezultatima, jedinjenja opšte formule (I) prema pronalsku poseduju znatne antikonvulzivne, mišično-relaksacione i ekscitatorske amino kiselinske antagoništičke (nervnozaštitne) efekte. Tako terapeutski su primenljiva za tretiranje epilepsije kao i raznih obolenja vezanih sa spazmom skeletne muskulature i cerebralne išemije (udar) .
Pronalazak se takodje odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenja opšte formule (I) ili njihove farmaceutski prihvtaljive adicione soli kao aktivne sastojke kao i na dobivanje ovih preparata.
Za terapeutsko koriščen je, aktivna jedinjenja prema pronalsku se podesno formulišu u farmacuetkke preparate mešanjem sa obično
19.
koriščenim netoksičnim, inertnim, čvrstim ili tečnim farmaceutskim nosačima i/ili pomočnim materijama koriščenim za enteralno ili parenterlano davanje. Kao nosači mogu se koristiti voda,želatin, latoza,škrob,pektin,magnezijum sterat,stearinska kiselina,t^lk ili biljna ulja. Kao pomočne materije,npr. konzervansi i kvašljivi kao i emulgujuči,dispergujuči i aromatizirajuči agensi i puferi se mogu koristiti.
Koriščenjem napred pomenutih nosača i pomočnih materija,aktivni agensi pronalaska mogu biti transformisani u uobičajene farmaceutske preparate, npr. čvrste preparate (takve kao tablete,kapsule, pilule ili supozitorije) ili tečne preparate (takve kao vodeni ili uljani rastvori,suspenzije,emulzije ili sirupi) kao u rastvore za injekcije,suspenzije ili emulzije.
Za terapeutske svrhe, dnevna doza jedinjenja pronalska je cbičr.c u količinama od 0,2 do 1,5 mg/kg telesne mase koja se daje dnevno, po izboru podeljena u više doza.
Bazirano na gornjim činjenicama, ovaj pronalazak takodje obezbedjuje
-postupak blokiranja jednog ili više ekscitaroskih amino ki’selinskih receptora kod sisara. Ovaj postupak obuhvata davanje sisaru kome je potreban takav tretman farmaceutski efikasne količine jedinjenja opšte formule (I) :
-postupak tretiranja epilepsije kod sisara. Ovaj postupak obuhvata davanje sisaru. kome je potreban takav tretman antiepileptičke količine jedinjenja opšte formule (I),
-postupak tretiranja spazma skeletne muskulature kod sisara. Ovaj postupak obuhvata davanje sisaru kome je potreban takav tretman mišično relakisrajuče količine jedinjenja opšte formule (I),
-postupak tretiranja cerebralne išemije (udar) kod sisara. Ovaj postupak obuhvata davanje isaru kome je potreban takav tretman farmaceutski efikasne količine jedinjenja opšte formule (I) .
20.
Jedinjenja dobivena postupkom pronalaksa su identifikovana pomoču elementarne analize, struktura i čistoča su kontrolisane i potvrdjene
13 pomoču tankošlojne hromatografije,IR, H-NMR, C-NMR i masene spektrometrije.
Pronalafcaka je ilustrovan detaljno sledečim neograničavajučim primerima.
Primer 1
1-(4-D iacetilaminofeni1)-3-aceti1-4-metilen-7,8-metilend ioksi4,5-dihidro-3H-2,3-benzodiazepin
2,93g (0,01 mola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H2,3-benzodiazepina se refluksira sa 20 ml acetanhidrida 6 časova. Rastvor se upari pod sniženim pritiskam,ostatak se uzme u 2 x 20wl anhidrovanog etanola, rastvor se ponovljeno upari i dobiveni ostatak od 4,55g se podvrgava hromatografiji na koloni (adsorbens: Kieselgel 60, eluent: etil acetat-benzen 4:1). Sirovi proizvod se protrlja sa 20ral toplog izopropanola radi dobivanja l,44g (34,4%) željenog proizvoda, tt. 240-245°C (slabo se razlaže) .
C23H21N3°5 =419,445.
Primer 2
1-(4-formilaminofenil)-4-meti1-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepi.
3,0g (10,2 mmola) l-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H2,3-benzodiazepina se rastvori u 160ml dihlorometana i doda se prvo 2,75g (13,3mmola) dicikloheksilkarbodiimida i tada 0,51 ml (13,3 mmola) 100% mravlje kiseline i reakciona smeša se meša 2 časa na sobnoj temperaturi. StaloženaN,N'-dicikloheksilurea se filtrira, filtrat se ekstrahuje sa 2x30ml 10% vodenog rastvora natrijum karbonata,tada sa 2x30ml destilovane vode,organski sloje se osuši i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etil acetatu, filtrira i upari pod sniženim pritiskom. Dobiveni sirovi proizvod se rekristališe iz 20ml 50% etanola radi dobivanja 2,93g (89,3%)
21.
željenog proizvoda, tt: 152-154°C (slabo se razlaže) .
C18H15N3°3=321'342·
Primeri 3-7
Jedinjenja primera 3-7 se dobivaju prema postupku opisanom u primeru 2.
Primer 3
3-(4-cinoacetilaminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2, 3benzodiazepin C2OH16N4°3=360'380' tt: 241’243°c (razi.)
Primer 4
1-(4-metoksiacetilaminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3 benzodiazepin C20H19N3°4=365'396' tt: 203 205°c
Primer 5
1-(4-valerilaminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3benzodiazepin C22H23N3°3=377,450'tt: 2l7“2l9°c (razi.)
Primer 6
1- (4-fenilacetilaminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3benzodiazepin C25H21N3°3=411'467 * tt: 245“247°c (razi.).
Pr imer 7
1- (4-ciklopropankarbonilaminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi5H-2,3-benzodiazepin C21H19N3°3=361'407' tt: 2θθ-2θ2θε (razi.).
22.
Primer 8
1-(4-acetilaminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2, 3benzodiazepin (
lOg (34 mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-?ietilendioksi-5H-2,3benzodiazepina se meša 3 časa sa lOOml acetanhidrida. Nagradjeni kristali se filtriraju,ispiraju sa 5xl0ml anhidrovanog etanola i suše,dajuči 9,2g sirovog proizvoda,tt:252-254°C (razi.). Ovaj proizvod se tretira sa 45ml toplog 99,5% etanola. Posle hladjenja kristali se filtriraju,ispiraju sa 3xl0ml etanola i suše radi dobivanja 8,68g (76,1%) željenog proizvoda, tt: 256-258°C (razi.). C19H17N3°3=335'369
Primer 9
1-(4-propionilaminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3benzodiazepin C20H19N3°3=349,296, tt: 228“230°c (razi.).
Dobiva se prema postupku opisanom u primeru 8.
Primer 10
1- (4-pivaloilaminofenil) -4-meti 1-7,8-metilendioksi-5H-2, 3benzodiazepin l,56ml (11,2 mmola) trietilamina i l,38ml (11,2 mmola) pivaloil hlorida se doda u rastvor 3g (10,2mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7, 8metilendioksi-5H-2,3-benzodia žepi na u 160ml dihlorometana i reakeiona smeša se meša 1 čas na 25°C. Nagradjen talog se filtrira, ispira sa 3x5ml dihlorometana, tada sa 3x20ml vode i suši radi dobivanja l,59g čistog proizvoda, tt. 225-227°C (razi.) . Drugi deo proizvoda se izoluje iz organske faze. Filtrat se ekstrahuje sa 3x20ml vode,zatim sa 3xl5ml 4% vodenog rastvora natrijum hidroksida, konačno sa 2x30ml vode. Organski sloj se zatim osuši i upari pod sniženim pritiskom. Kristalni ostatak se sjedini sa prethodnim proizvodom (l,59g) i suspenduje u 20ml toplog etanola. Proizvod se filtrira posle hladjenja,ispere sa 3x3ml etanola i suši radi dobivanja 3,38g (87,8%) čistog proizvoda, tt: 225-227°C (razi.).
.
C22H23N3°3=377'450
Primer 11
1-(4-benzoilaminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3benzodiazepin l,0ml (15 mmola) benzoil hlorida i 2,lml (15mmola) trietilamina se doda u rastvor 4g (13,6mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepina u dihlorometanu i reakciona smeša se meša 24 časa na 25°C. Rastvor se ekstrahuje sa 3x30ml vode, 3x20ml 4% vodenog rastvora natrijum hidroksida i konačno sa 2x30ml destilovane vode. Organski sloj se osuši,upari pod sniženim pritiskom,tada kristalni ostatak se tretira sa 20ml etanola radi dobivanja 3,97g sirovog proizvoda,tt: 242-243°C,
Ovaj sirovi proizvod se ponovljeno tretira sa 20ml toplog etanola, sledečeg dana se filtrira na 0-5°C,isperesa 3x3 ml etanola i suši na 100°C radi dobivanja 3,85g (71,3%) čistog željenog proizvoda,tt: 246-247°C (razi.) C24H19N3°3=397’ 40
Primer 12
1-(4-palmitoilaminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3benzodiazepin
Prateči postupak opisan u primeru 11,sa rekristalizacijom sirovog proizvoda iz 50% etanola,dobiva se čist željeni proizvod, tt: 138-14 0C C33H45N3°3=531'747 primer 13
1-(4- fenilkarbaraoilaminofenil)-4-meti1-7,8-metilendioksi-5H-2,3benzodiazepin
0,22ml (2,04 mmola) fenil izocijanata se doda u rastvor 0,50g (1, 7mmola) 1-(4-aminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2, 3benzodiazepina u 4ml dimetilformamida i reakciona saeša se meša na 25°C 1 čas. Tada se razblaži sa 20ml dietil etra i filtrira na 5 C. Kristali se isperu sa 2x5ml dietil etra i suše na 60-100°C. 0,70g dobivenog sirovog proizvoda, tt 239-240°C
24.
0,70g dobivenog sirovog proizvoda, tt: 239-240°C (sinteruje se na 180°C) se refluksira u 15ml etanola, filtrira posle hladjenja, ispere sa 3xlml etanola i suši na 100°C radi dobivanja 0,55g (78,6%) željenog proizvoda,tt: 240-241°C ( razi.). t C24H20N4°3=412'456
Primer 14
1-/4-(4-karboksibutirilamino)fenil/-4-metil-7,8-metilendioksi5H-2,3-benzodiazepin
Rastvor 0,5og (1,7 mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2, 3-benzodiazepina u 30ml anhidrovanog dihlorometana se meša sa 0,18g (1,87 mmola) anhidrida glutarne kiseline na 20-25°C 6 časova. Sledečeg dana nagradjeni kristali se filtriraju na 0-5°C, isperu se sa 3x2ml dihlorometana i suše na 60-80°C radi dobivanja 0,60g (87,0%) čistog željenog proizvoda,tt: 225-227°C (arzl.) C22H21N3°5=407'434
Primer 15
1- (4-aminofenil) -3-acetil-4-meti 1-7, 8-metilendioksi-5H-2, 3benzodiazepin *
U rastvor 3,58g (12,1 mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8metilendioksi-3, 4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepina u lOOml hloroforma doda se prvo l,68ml (12,1 mmola) trietilamina zatim uz neprekidno hladjenje ledom i mešanje l,15ml (12,1 mmola) acetanhidr ida. Mešanje se nastavlja dodatnih 2 časa,tada se rastvor ekstrahuje sa 3xl00ml vode, organski sloj se suši i uparava pod sniženim pritiskom. Kristalni ostatak se rekristališe iz 40ml izopropanola radi dobivanja 3,50g (85,7%) željenog proizvoda, tt: 220-222°C. Posle ponovljene prekristalizacije tt raste do 223-225°C. C19H19N3°3=337'385 hidrohlorid: (ci9H20N3°3)cl=373'850, tt: 248-252°C (razi.).
Primer 16
1- (4-aminofenil) -3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3, 4-dihidro25.
5Η-2,3-benzodiazepin
U suspenziju l,91g (5,37mmola) 1-(4-nitrofenil)-3-acetil-4-metil7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-3H-2,3-benzodiazepina (proizvod primera 27) u 40ml metanola,doda se oko 0,2g Raney nikl katalizatora i l,4ml (28 mmola) 100% hidrazin hidrata, tada se reakciona smeša meša na 20-25°C 1 čas. Polazni nitro derivat se rastvori u 10-20 minuta. Posle filtriranja,filtrat se upari pod sniženim pritiskom, beli krsifcalni ostatak se ispere sa 30ml destilovane vode na filteru,isperu se sa 3xl0ml destilovane vode i suše na 100°C radi dobivanja l,50g sirovog proizvoda, tt: 2l8-220°C. Ovaj sirovi proizvod se prečisti tretiranjem sa 12ml toplog izopropanola.
Posle hladjenja filtrira se na 5°C,ispere sa 3xlml izopropanola i suši na 100°C radi dobivanja l,40g (77,35%) belog kristalnog praha tt: 221-223°C. Na bazi analiza i spekatara poazano je da je proizvod identičan onom iz primera 15 dobiven različitim postupkom.
Primeri 17-25
Pračen je postupak opisan u primeru 16 za dobivanje drugih l-(4aminofenil) -3-R-4-metil-7, 8-metilendioksi-3, 4-dihidrO-5H-2,3benzodiazepina opšte formule (I) . Podaci za dobivene proizvode su dati u Tabeli 9.
26.
Tabela 9
Proizvodi opšte formule (I) gde R2=CH3 i R1=R3=R^=H
Primer br. R tt°C
17 trifluoroacetil 215-217
18 propionil 211-213
19 valeril 178-180
20 pivaloil 233-235 (d)
21 benzoil 220-222
22 fenilacetil 220-221
23 c iklopr op ilkarboni1 138-140
24 cijanoacetil 123-126
25 metoksiacetil 125-127
(d) =raz laganj e
Nova nitro jedinjenja opšte formule (V) , gde R=H ili acil grupa, koriščena za dobivanje proizvoda primera 16-25 mogu se dobiti postupcima opisanim u primerima 26-36.
Primer 26
1- (4-nitrof enil) -4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro5H-2,3-benzodiazepin
U suspenzi ju 5,0g (I5,5mmola) poznatog 1-(4-nitrof enil) -4-meti17,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepina (Francuska patentna specifikacija br. 85,09793) u 380ml etanola doda se prvo 22,5ml (0,278 mola) koncentrovane HC1 uz konstatno mešanje,posle čega se se rastvor formira za nekoliko minuta,tada se doda 11,5g (0,3mola) natrijum borohidrida ukapavanjem tokom 30 minuta. Mešanje se nastavlja 15 minuta.tada oranž obojen nagradjen rastvor se filtrira i ekstrahuje na filteru sa 4x30ml horoforma . Sjedinjen hloroformski filtrat se upari pod sniženim pritiskom,krsitalni ostatak se prenese na filter sa 200ml destilovane vode,tada se ispere sa 3x20ml destilovane vode i suši na 80-100°C radi dobivanja
27.
4,90g (97,2%) željenog proizvoda,tt: 162-164°C.
C1?H15N3O4=325,331.
f primer 27
1- (4-nitrofenil) -3-aceti 1-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
2, og (6,15 mmola) proizvoda iz primera 26 se meša sa lOml acetanhidrida na 25°C tokom 3 časa,tada se doda 50ml destilovane vode i mešanje se nastavi 1 čas. Staložen žuti talog se filtrira,ispere sa 3xl0ml destilovane vode i suši na 80-100°C radi dobivanja 2,6g sirovog proizvoda. Polse prekristalizacije iz lOml etanola dobiva se l,94g (85,8%) željenog“proizvoda, tt: 140-142°C. C19H17N3°5=367'369·
Primer 28
1-(4-nitrofenil) -3-trifluoroacetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4dihidro-5H-2,3-benzodiazepin h
U rastvor l,5g (4,61 mnola) proizvoda iz primera 26 u 30ml anhidrovanog dihlorometana doda se.D,-75ml'-{5,3-jm0la) anhidrida trifluoro'sirčetne kiseline i 0,75ml . (5,3mmola) trietilamina i reakciona smeša se meša na 25°C 3 časa. Zatim se smeša ekstrahuje sa 3x20ml vode i orgnaski sloj se osuši i upari pod sniženim pritiskom. Kristalni ostatak se tretira sa 15ml etanola,ohladi se,filtrira, ispere sa 3xlml etanola i suši na 80-100°C radi dobivanja l,84g (94,85%) željenog jedinjenja kao svetlo žuti kristalni proizvod, tt: 165-167°C (razi.).
C19H14F3N3°5=421·339 *
Primer 29
1- (4-nitrofenil) -3-propionil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4dihidro-5H-2,3-benzodiazepin l,54g (4,7 mmola) prpoizvoda primera 26 se meša sa 8ml anhidrida propionske kiseline na 25°C 3 časa,tada se doda 30ml dietil etra i
28.
rastvor se drži preko noči na 0-5°C. Nagradjen talog se filtrira, ispira sa 3x8ml dietil etra i suši radi dobivanja l,32g (73,7%) željenog jedinjenja kao svetlo žuti proizvod,tt: 189-190°C. C20H19N3°5=381'396 ’
Primer 30
1-(4-nitrofenil) -3-valeril-4-metil-7, 8-metilendioksi-3, 4dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
U rastvor 2,5g (7,68 mmola) proizvoda iz primera 26 u 40ml anhidrovanog dihlorometana doda se 4,75g (23 mmola) dicikloheksilkarbodiimida i 2,88g (23 mmola) n-veleriske kiseline i reakciona semša se održava na 25°C uz naizmenično mešanje tokom 24 časa.
Tada se filtrira N,N-dicikloheksilurea nagradjena kao sporedni proizvod, filtrat se upari pod sniženim pritiskom, osatatak se izmeša sa 2x40ml destilovane vode,dekantuje i vlažni proizvod se ostavi da očvrsne ispod 50ml 50% etanola. Čvrsto jedinjenje se filtrira,ispira sa 2xl0ml 50% etanola i suši na 80°C. Dobiveni sirovi proizvod se rekristališe iz 24ml etanola i kristali se suše na 100°C radi dobivanja 2,20g (70%) željenog proizvoda kao žuti prah,tt:145-147°C. * C22H23N3°5=409'450 * primer 31
1-(4-nitrofenil)-3-pivaloil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prateči postupak opisan u primeru 28 i primenom pivaloil hlorida umesto anhidrida trifluorosirčetne kiseline,dobiva se l,68g (89,4%) željenog proizvoda,tt: 164-166°C.
C22H23N3°5=409'450·
Pr imer 3 2
1-(4-nitrofenil)-3-benzoil-4-metil-7,8-raetilendioksi-3,4dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin
29.
Prateči postupak opisan u primeru 31 ali primenom benzoil hlorida k acil hlorida, dobiva se l,72g (86,9%)oker žutog proizvoda,tt:222224°C (razi.) .
C24H19N3°5=42^440
Primer 33
1- (4-nitrofenil) -3-fenilacetii-4-snetil-7,8-metilendioksi-3,4dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin
Prateči postupak opisan u primeru 20 ali primenom 50% moalrne izračunate količine dicikloheksilkarbodiimida i fenilsirčetne kiseline,dobiva se svetlo žuti proizvod, tt: 193-195°C. C25H21N3°5=443’467
Primeri 34-36
Proizvodi primera 34-36 su dobiveni prateči postupak opisan u primeru 33 i primenom odgovarajučih kiselinskih komponenti.
Primer 34
1- (4-nitrofenil) -3-ciklopropankarlbonil-4-raetil-7,8-metilendioksi3,4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin tt: 225 —228°C (razi.).
C21H19N3°5=393,4°7 *
Primer 35
1- (4-nitrofenil) -3-ci janoacetil-4-metil-7,8-metilendioksi3,4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin tt: 185-188 C C2OH16N4°5=392'380
Primer 36
1-(4-nitrofenil) -3-metoksiacetil-4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidrΟ-5Η-2,3-benzodiazepin
30.
tt: 187-189°C C20H19N3°6=397'396
Primer 37
1- (4-nitrofenil) -3- (4-karboksibutiril) -4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Primenom proizvoda primera 26 kao polazne materije i vršeči acilovanje prema primeru 14 sa anhidridom glutarinske kiseline, konačno rekristalizacijom sirovog proizvoda iz etanola,dobiva se čist željeni proizvod, tt: 148-150°C.
C22H21N3°7=439'434’
Primer 38
1- (4-aminofenil) -3-fenilkarbamoil-4-metiI-7,8-metilendioksi3,4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin
U rastvor 0,70g (2,3 mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-3, 4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina u lOml anhidrovanog benzena, doda se 0,24ml (2,3 mmola) fenil izocijanata i reakciona smeša se refluksira 1 čas. Zatim se rastvor isprai pod sniženim pritiskom i amorfni ostatak se izmeša sa 20ml toplog^50% etanola. Suspenzija se ohladi do 0°C i filtrira tako da daje 0,76g sirovog proizvoda, tt: 190-200°C. Posle prekristalizacije iz 99,5% etanola i trljanja sa etil acetatom dobiva se željeno jedinjenje koje se topi na 207-209°C.
C24H22N4°3=414'472
Dobivanje polazne materije ovog primera je opisano u Madjarskoj patentnoj specifikaciji br . 198 494. Med jutim. jedinjenje se takodje može dobiti novim postupkom prema primeru 16,primenom jedinjenja primera 26 kao polazne materije za dobivanje izvanrednih prinosa (84%) . Sirovi proizvod se može prekristalisati iz 50% etanola, tt: 118-120°C.
Primer 39
1- (4-diacetilaminofenil) -3-acetil-4-me ti1-7,8-metilendioksi31.
3, 4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
2,0g (6,7 mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-3, 4dihidro-5H-2, 3-benzodiazepina se refluksira sa 40ml acet anhidrida 3 časa, tada se upari do suva pod sniženim pritiskom. Krsital-ni ostatk se prenese sa 25ml vode na filter i ispere sa 5x3ml vode. Posle sušenja dobiva se 2,79g sirovog triacetil derivata. Posle ispiranja sa 20ml izopropanola i sušenja na 100°C dobiva se 2,39g (84,6%) čistog željenog proizvoda,tt: 224-227°C.
C23H23N3°5=421'461·
Primer 40
N^~/4- (3-acetil-4~metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2, 33 benzodiazepin-l-il)-fenil/-N -metilurea
0,70g (2mmola) proizvoda iz primera 15 se rastvori u benzenu dehidratisanom iznad kalcijum hidrida i doda se 0,3ml (5mmola) metil izocijanata i reakciona smeša se meša na 50°C 4 časa.
Nagradjeni kristali posle hladjenja se filtriraju,sipiraju sa 3x3ml benzena,tada se protrljaju sa 20ml toplog benzena. Topla smeša se filtrira,talog se ispira sa 3x3ml benzena i suši radi dob*ivanja 0,65g (79,6%) željenog jedinjenja, tt: 168-170°C (razi.). C21H22N4°4=394'438
Primer 41
N^-/4-(3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3, 4-dihidro-5H-2,33 benzodiazepin-l-il) -fenil/-N -fenilurea
Prateči postupak opisan u primeru 40 ali koriščenjem fenil izocija nata umesto metil izocijanata,refluksiranjem reakcione smeše 10 ča sova,isparavanjem pod sniženim pritikkom,tada suspendovanjem ostatka prvo u 50ml dietil etra i tada u 15ml etil acetata,dobiva se 0,69g (75,7%) željenog proizvoda, tt: 184-186°C (razi.).
C26H24N4°4=456·510
32.
Primer 42
1- (4-acetilaminofenil) -3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
1, 3g (4, 4nunola) 1- (4-aminofenil) -3-acetil-4~metil-7,8-metilendioksi
3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina se meša na 20-25°C sa 5ml acetanhidrida 1 čas# tada se žuti rastvor sipa u lOOg ledene vode i meša do razlaganja viška anhidrida. Nagrad jen talog se filtrira, ispira sa 3xl0ml destilovane vode i suši radi dobivanja l,6g sirovog proizvoda. Posle prekristalizacije iz 20ml benzena dobiva se l,50g (89,85%) željenog proizvoda,tt: 158-160°C (razi.) . C21H21N3°4=379'423 primer 43
1-(4-formilaminofenil)-3-formil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
U 6,0ml (0,104mola) acetanhidrida ukapavanjem se doda 3,0ml (0,08 mola) 100% mravlje kiseline na 0°C tokom 5 minuta uz konstantno mešanje. Mešanje se nastavlja 15 minuta na 50°C. Zatim se doda lg (3,3mmola) 1- (4-aminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro5H-2,3-benzodiazepina tako dobivenom mešanom anhidridu. Reakciona smeša se meša na 25°C l,5čas.tada se sipa u ledenu vodu,nagradjen talog se filtrira,ispira sa 4x5ml destilovane vode i suši na 80 C radi dobivanja 0,8g sirovog proizvoda. Posle krsitalizacije iz 3ml etil acetata dobiva se 0,65g (56,2%) željenog proizvoda, tt? 193-195°C.
C19H1?N3O4=351,369.
Primer 44
1-(4-trifluoroacetilaminofenil)-3-trifluoroacetil-4-metil-7,8metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin l,48g (5mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4dihidro-5H-2,3-benzodiazepina se rastvori u 30ml anhidrovanog hloroforma, tada se doda 2,llml (ISmmola) trietilamina i na 20-25°C 2,12ml (15 mmola) anhidrida trifluorosirčetne kiseline
33.
i reakciona smeša se meša 2,5časa,tada se kestrahuje prvo sa 2x30ml vode i zatim sa 20ml 5% HCl. Organski sloj se suši iznad anhidrovanog natrijum sulfata,upari se pod sniženim pritiskom i amorfni ostatak se rekristališe iz lOml 70% etanola radi dobivanja l,41g (57,9%) željenog diacil derivata,tt: 177-178°C.
C21H15F6N3°4=487'363·
Primer 45
1-(4-propionilaminofenil)-3-propionil-4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prati se postupak opisan u primeru 44,sem što se koristi po 11,2 mmola trietilamina i propioniskog anhidrida i kristalni oststak se krsitališe prvo iz 15ml 50% etanola a zatim iz ll,5ml 99% etanola radi dobivanja 2,48g (60,9%) željenog proizvoda,tt: 152154°C.
C23H25N3°4=407'477
Primeri 46-65
Drugi diacil derivati opšte formule (I),gde R=acil grupa,
R1=R3=H, R2=CH3 i R4=acil grupa, gde R i R4 su isti’ili različiti, su dati u Tabeli 10. Ova jedinjenja se dobivaju delimično iz 13.4.
jedinjenja opšte formule (III), gde R=R =R =H i R =acil grupa i delimično iz novih jedinjenja opšte formule (I),gde R=acil grupa,
R =R =R =H i R^CH^, prema postupcima definisanim u prethodnim primerima.
Dobivanje polaznih supstanci opšte formule (III), gde R=R -R -H 4 i R =acil grupa je detalno ilustrovano niže na derivatu koji nosi 4 acetil grupu kao R :
1- (4-acetilaminofenil)-4-meti1-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro5H-2,3-benzodiazepin
Postupak A)
U rastvor koji sadrži 6,0g (20 mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil34.
7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina u 30ml etil acetata doda se 1,38ml (21 mmola) metansulfonske kiseline. Kristalni talog se filtrira i ispira sa 5x5ml etil acetata.Masa suvog proizvoda je 7,37g,tt: sinteruje se iznad 190°C i slabo razlaže na 210-212°C. Tako dobivena metansulfonatna so polazne supstance se acetiluje kao što sledi:
7,37g sprašene soli se suspenduje u HOml acetamhidrida,suspenzija se meša na sobnoj temperaturi 2 časa,kristalni talog se tada filtrira ,ispira sa 5xl0ml etil acetata i suši radi dobivanja 6,54g metansulfonatne soli željenog jedinjenja,tt: 240-241°C (uz razlaganje).
Baza se. oslohadja iz metansulfonatne soli željenog jedinjenja,npr. na sledeči način: 6,54g soli se rastvori u 90ml vode, rastvor se izbistri pomoču aktivnog uglja,i bistrom rastvoru se postepeno doda 3,bg natrijumtikarbonata. Talog se filtrira,ispira sa 5xl0mi voc i suši radi dobivanja 5,54g sirovog proizvoda. Posle kristalizacije iz 130ml izopropanola,dobiva se 3,lig (prinos 46%) proizvoda,tt: 221-223°C (slabo se razlaže), čija tačka topljenja raste na 223225°C posle razlaganja sa 15ml benzena.
C19H19N3®3=337'385
Hidrohloridna so se raz laže na 262-264°C.
Postupak B)
Posle rastvaranja 15,og (44,7mmola) 1-(4-acetilaminofenil) -4metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepina u 150ml piridina uz blago grejanje,doda se 10,2g (0,269mola) natrijum borohidrida i smeša se meša na uljanom kupatilu na temperaturi od 100°C 5 časova. Tada se reakciona smeša ohladi do oko 25°C i ukapavanjem se doda 150ml vode uz neprekidno mešanje tokom 20 minuta, zatim se doda smeša koja sadrži 180ml koncentrovane HCl i 265ml vode uz hladjenje sa ledonom vodom. Žučkasta suspnzija se gradi. Talog se filtrira,ispira sa 5x20ml vode i suši radi dobivanja 15,2g soli,
35.
tt: iznad 250°C. U cilju oslobad.jana baze,ova so se suspenduje u 150ml 50% etanola i postepeno se doda 5,7g natrijum bikarbonata uz mešanje. Tako nagradjena suspenzija se filtrira posle 30 minuta,ispira uzastopno sa 3xl0ml 50% etanola, 5x20ml vode i konačno sa 20ml 50% etanola i suši radi dobivanja 10,95g sirovog proizvoda, tt: 218-220°C (slabo se raz la že) . Posle razarar.ja s ovog sirovog proizvoda sa 50ml toplog izopropanola i tada sa lOOml toplog 99,5% etanola dobiva se 8,63g (57,2%) željenog jedinjenja,tt: 220-222°C (slabo se razlaže) .
Fizičke karakteristike drugih 1-(4-acilaminofenil)-4-metil-7,8metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina su kao Što sledi
R analoga propionil benzoil fenilacetil pivaloil
237-239
247-248 (razi.) 213-215 (razi.) 132-135 (razi.)
36.
+>
4->
>* 0» O n
M1 r-l in r* O
rj OJ rd r-l Ol
1 » 1 1 1
OJ OJ in a r-l
-T r-l in vo O
r4 OJ rH r-l OJ
Ό
Ό
O O CO r-4 0
’Γ Ol n in n
r4 r-4 r^ »H r-l
1 1 1 1 1
a 0 Ό tt 0
rv rd o Ol
r-l r-4 rH r-4 r-l
VO VO m h
I-t OJ
I I 'j· «r in h r-l OJ
Jedinjenja opšte-formule (I) gde R s R = H, R* = CH3
R i R4 su· acil grupe
V
Mi
'ta CU 3 -P M, Φ* E •H , 0 m Ί1 «r 'f -r -J· 0 n 0 «n 0 n 0 m
ω Ci M*1 n * co co CO i-4 iH «H r-l
Gi Mm m OJ OJ OJ n n OJ OJ OJ OJ n r>
«J
Irl
Š (β
C
N «J r-l c•r tx •H
M (X
J-r
4¾ k
φι e
•H
P' a
01 n n 0 n
M X X X X X
X u u υ u U
0 0 0 o 0 0
0 u u 0 u u
u
II II II 11 II II
M· M1 -r <4· xf
tx cx « (X (X
(X z*^ r-* z—% *-x Z—S
10 10 10 10 10 10
<H z—*. r-l z^ H r4 z·^ rH z-x Ζ-Χ iH
H X-r M Χ-* l-i rt-* H *—* H H rt--
l-l H H W l-l l-l
in H in H in l-l in l-l in l-l H tn
1-1 '-r r-l H iH *—* iH rH
n
S υ
o o
s u
n
X 1 1 in
in a OJ OJ X
0Ί X n rt-Z n X n X n n VO
X OJ X u X u X O X X U
u U U 1 U 1 υ 1 U υ 1
0 O 0 0 0 0 o O O o 0
u U 0 u 0 u u υ O 0 0
r»
n X
u 2
n 0 U
X 1 1 in
in U OJ OJ X
n n n X n -^r n X n X VO n
X (it X OJ X U X u X 0 U X
U O U O υ 1 U 1 U 1 1 U
O O 0 O o O 0 0 0 0 0 O
O υ u U υ U u u u υ υ U
vo *
r- ca ov o «e* « « m τ m tn in h 01 n in m in
VO Oin in
37.
P
P
X (ti ft
P
0) o
ft
Tabela lo (nastavak) (ti •r~i •H (ti
C
N (ti r—(
O ft
Tf ca
P
Φ
E
P
P ft
•rl
P ,1 ft1 f—·*.
Ό TJ TJ TJ Ό
Tf OJ Γ' P Ol n r* P
Γ' P co Ol in O n Tf
P OJ P OJ P OJ r-4 P
1 1 1 1 1 1 1 1
OJ o m o o OJ in o
r* P co (N in o n Tf
P OJ P OJ P Ol rH P
P
Λ
Tf OJ Ol CO Ol Ol
P rH m in
r» X
vo
n O
X in 1
in U X OJ
n X VO X
X Ol o O □
υ O 1 1 1
o O o o o
u O o u υ
II II II II II
Tf Tf Tf Tf Tf
ca ca ca ca ca
X VO X X vo X X
r-1 /» rM X-·*
P P P Χ-* P H
P P M P W
P in P P in P H
H H
x o
I m
r» r» in
X
VO
U
n OJ X a in X X o X·* n in X vo 1 Ol X
X OJ u IP υ u
U | O 1 U 1 1 o
o O O o O o o X
o O u o O u υ a
X
O o
u
I o
Ol
X in
υ P n n X
X X X Ol
1 U o o u O U □
o o X X o X o O
u u o u υ u u O
d) c
Iti tP (ti rd
N
Iti
P
II •o co ον o in m ό p oi n vo vo vo ττ m vo «o
38.
Primer 66
1-(4-glicilaminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3benzodiazepin <
U suspenziju 2,89g (5,97 mmola) 1-(4-ftaloilglicilaminofenil)-4metil-7,8-metilendioksi-5H- 2,3-benzodiazepina (primer 79) u 50ml metanola doda se 0,6ml (11,9 mmola) 100% hidrazin hidrata i smeša se refluksira 2 časa. Reakciona smeša se ohladi,upari pod sniženim pritiskom, delimično kristalni ostatak se izmeša sa 40ml dihlorometana, filtrira i sporedni proizvod se ispere sa 2xl0ml dihlorometana. Rastvor se ekstrahuje sa 3xl5ml 5% HCl, vodeni sloj se zaalkali sa 24ml 10% vodenog natrijum hidroksida, nagrad jen talog se filtrira, ispere sa 3xl0ml destilovane vode i suši na 100°C radi dobivanja l,67g sirovog proizvoda. Posle kristalizacije iz 73ml etanola dobiva se l,50g (71,8%) željenog proizvoda,tt:223225°C.
C19H18N4°3=350'385
Primeri 67-7 8
3
Druga jedinjenja opšte formule U), gde R =CH3, R =H i neke njihove adicione soli kiselina,dobivena prema postupku primera 66, su data u Tabeli 11. Soli se dobivaju pomoču požnatih postupaka.
39.
r-l <0 r-l
Φ
Λ
Primer br. tt: *C polazna materija (so)
OS as
Φ
U
X
r-^ 1—^
3 3 s—·. z. z> 3
Ό Ό b. b. Ό ,“4 Ό Ό 3 b« Ό •o
1 1 u *«_z b· 1 s—»
X X X 'r X
O r* in in M ct ct O -r
o in in os rl n rl r» ct o
ct rH rl rl Ct ct Cl Ό Cl ct
1 1 Ό 1 •c 1 I Ό 1 1 Ό t 1
co in o o o o o *—· co ct
OS in in os rl n rl sO rl o
r-l r-l Ot rH n rl Cl rl ct CI in n Cl ct
r-l Ot rd rl ct
Ct rl 3 Ct <0 1 ct
1 1 bi 1 N •sr 1
r* o 1 O «i in ct
rl Os X rl Λ rl ct
Ct rl Ct 1_1 ct
j O r-l CO Cl O
S ® M \0 CO b ®
CO co os o r-t ct rt co os os os os
Cl X X I ct X X ct X X 1
Cl 1
X rt rt O
X X X X
1 U O ct u ct
n X X
z^ X X X X X X X X
Cl u u 1 u 1
X 1 1 ct 1 Cl
O o o X rs n o n X
u 1 u u X X u X u
1 1 1 O O 1 U 1
O 4 J o o o •4 O o
O Q Q u u υ Q u u
XXX
ct Cl
X X
X X
1 1
z-s
rt ct rt n
X X X X
O X υ υ
Cl ct Cl 1 o *—* Cl
X X X X n u X X
X X U 2 zr- u X
1 1 1 1 Ct 1 1
ct Cl o Cl X o ct
X X u rt X u s u X
u u 1 X U Tr b, 1 o
| 1 U 1 1 1 1
O o •4 o O o X 4 o
□ o Q o u u *— Q o
r- co os o h ct \o so r- r- r* rt r* in so c- co r- r» r- r* rPrimedba: H-Fu= vodonik fumarat (H-fumarat), Fu=fumarat
Proizvodi primera 70—72 se dobivaju iz odgovarajučih polaznih supstanci u dva stupnja prateči prvo primer 66 i zatim primer 16.
40.
Primer 79
1-/4-(N-ftaloilglicilamino)fenil/-4-metil-7,8-metilendioksi5H-2,3-benzodiazepin f
U rastvor 2,0g (6,88 mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepina u dihlorometanu dodaju se l,84g (8,94 mmola) dicikloheksilkarbodiimida i l,84g (8,94 mmola) sprašene ftalimidosirčetne kiseline i reakciona smeša se meša na 25 C 8 časova ,tada se ostavi da stoji preko noči na 0-5°C. Nagradjen talog se filtrira,ispere sa 3x3ml dihlometana i suši se na 60-80°C dajuči 5g proizvoda koji se sastoji od smeše željenog proizvoda i N,N'dicikloheksilurea kao sporednog proizvoda. Ova smeša se preČiščava refluksiranjem sa 2l0ml etanola tokom 30 minuta,topla smeša se filtrira i ispira sa 2xl0ml toplog etanola, zatim se susi na 100°C radi dobivanja 2,42g (73,3%) željenog proizvoda, tt: 266-268°C (razi.) C27H20N4°5=480'489
Primer 80
1-/4- (N-f taloil-gama-aminobutirilamino) fenil/-4-meti 1-7,8metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepin
Prateči postupak opisan u primeru 79 ali koristeči gama-ftalimidobuternu kiselinu, 3,8g smeše se dobiva koja se sjedinjuje sa dihlorometanskim matičnim rastvorom ekstrahovanim prethodno sa 2x40ml 10% vodenog rastvora natrijum karbonata. Posle isparavanja pod sniženim pritiskom,ostatak se podvrgava hromatografiji na koloni /adsorbens: Kieselgel 60 (0,062-2mm), eluent: etil acetat-metanol 4:1/. Ostatk uparavanja se protrlja sa lOml toplog etanola,ohladi se filtrira, ispira sa 3xlml etanola i suši radi dobivanja 3,12g (90%) željenog proizvoda, tt: 233-235°C (razi.) .
C29H24N4°5=508'543
Primer 81
T“/4- (N-f ta loil-DL-a lani lamino) fenil/-4-metil-7,8-metilendioksi5H-2,3-benzodiazepin .
Prati se postupak opisan u primeru 79,sem što se koristi N-ftaloilDL-alanin (DL-2-ftalimidopropionska kiselina) . Posle filtriranja slabo nagradjenog taloga,filtrat se upari, oststak se izmeša sa 15ml dihlorometana,pažljivo se filtrira i dobiveni bistri rafetvor se ponovljeno upari. Prečiščavanje ostatka se postiže refluksiranjem sa 60ml etil acetata. Gradjenje kristala odpočinje več u toplom rastvoru. Kristali se filtrira ju na 0-5°C,skoro beo krsitalni prah se ispere sa 3x3ml etil acetata i suši na 100°C radi dobivanja 2,75g (80,95%) željenog proizvoda, tt: 243-245°C (razi.) C28H22N4°5=494'516
Primer 82
1- (4-nitrofenil) -3-glicil-4-metil-7, 8-metilendioksi-3, 4-dihidro5H-2,3-benzodiazepin
Prati se postupak opisan u primeru 66 primenom jedinjenja dobivenog prema primeru 85 kao polazne. materije,ali dihlorometanski rastvor se ekstrahuje samo sa 3x20ml destilovane vode i organski sloj se upari pod sniženim pritiskom. Kristalni ostatak se prečisti suspendovanjem u 7ml etanola radi dobivanja čistog željenog proizvoda u prinosu od 86,l%,tt: 201-203°C (razi i) .
C19H18N4°5=382'385
Primer 83
1- (4-nitrofenil) -3- (gama-aminobutiril) -4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prateči postupak opisan u primeru 82 i koristeči jedinjenje dobiveno prema primeru 86 kao polaznu materiju,dobiva se proizvod koji sadrži krsitalni rastvarač u prinosu od 89,4%, tt: 110-112°C (prekristalisan iz 50% etanola) .
C2iH22N4°5=410'439
Primer 84
1- (4-nitrofenil) -3- (DL-alanil) -4-meti 1-7,8-metilendioksi-3,4dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Prateči postupak opisan u primeru 82 i koristeči jedinjenja
42.
dobiveno prema primeru 220-221°C (razi.) .
87,dobiva se željeno jedinjenje,tt:
C20H20NA=396'412
Primeri 85-87
Novi intermedijeri koriščeni u primerima 82-84 kao polazne materije se dobivaju iz jedinjenja dobivenog prema primeru 26 pomoču postupka iz primera 81.
Pr imer 8 5
1-(N-nitrofenil)-3-(N-ftaloilglicil)-4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin Prinos: 93,3%,tt: 173-17 4°C_ Jrazl.) .
C27H20N4°7=512'489
Primer 86
1- (4-nitrofenil) -3- (N-ftaloil-gama-aminobutiril) -4-metil-7,8metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin tt: 218-22O°C t
C29H24N4°7=540'543
Primer 87
1- (4-nitrofenil) -3- (N-ftaloil-DL-alanil) -4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-d ihidro-5H-2,3-benzodiazepin tt: 210-212°C C28H22N4°7=526'516
Primeri 88-94
Intermedijeri opšte formule (I) ,gde R i/ili R4 predstavljaju C^_g acil grupu supstituisanu sa ftalimido grupom zahtevani za dobivanje jedinjenja se dobivaju koriščenjem postupaka primera 73-78 i data su u Tabeli 12. Dobivaju se iz jedinjenja primra 15(16) ili iz .
jedinjenja opšte formule (III),gde R4 je vodonik /vidi US patentnu specifikaciju br . 4 835 152) ili iz 1-(4-acetilaminofenil)-4metil-7, 8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin opisanog napred (pre Tabele 10) prateči postupak primera 81.
«
Naravno u primeru 93 se moraju koristiti dvostruke količine ftaloilglicina i dicikloheksilkarbodiimida. Tako Tabela 12 daje nova jedinjenja opšte formule (I),gde R i R su acil grupe,
2
R -R =H i R =CH3 .
Tabela 12
•o Ό Ό S
u «0 vo Ol VO CO Ol in
o r-l O If) vo 3· n P*
n Ol r-l Ol Ol Ol r-l
1 1 1 1 1 l 1
·< o -r If) o m
4-1 r-4 o if) VO Ι- n
+J n Ol r-l Ol ΟΙ Ol r4
<·
2
vo
U
Ol
5T
O 2
U VO
-3· Ί- U
K 2 2 Ol
VO | VO
U m n n U O
sf ---- O) 2 2 m 2 Ol U
a U U 2 U
O O O U O O 2
u U U υ U 1
K-«* 2 *—* n
2 a 2
1 | 1 Ol
Ol O OI 2
S U 2 O
U 1 O
1 1 1
o J o o
u Q υ υ
-*
2
VO
O
2 01
VO
υ o M·
2 01 u 2
VO VO
n O o n 2 U n
S Ol u 2 1 Ol 2
U v—r a Λ, Λ. υ
o O 2 o n O o
K υ U 1 o 2 O u
n O 'b**
2 2
1 Ol X 1
Ol 2 a Ol
2 U 1 2
υ o U
1 1 u 1
o o 1 o
u u u
M J
Λ Q
M
Φ c
C H co σν o r-l Ol n VT
U co co σι OV σι <n σι
Oj
φ w
φ >N (ΰ r—ι N «J M II
Q
O
Ό •H ε
•H i--l (0 +J
M-l
II
ΧΓ
S vo
U
Ol
O u
·» (0
-P
M-l
II
Vj·
S vo
U
Ol
45.
Primer 95
1- (4-aminofenil) -3- (gama-aminobutiril) -4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin kiseli fumarat
Dobiva se iz jedinjenja primera 83 prateči primer 16,tt: 150152°C (razi.) /C29H25N4°3/-C4H3°4=496'531
Primer 96
1- (4-aminofenil) -3- (4-karboksibutiril) -4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin hidrohlorid
Dobiva se iz jedinjenja primera 37,prema primeru 16, tt: 224-226°C (razi.) .
/C22H24N3O5/C1=445'915
Primer 97
1-(4-trifluoroacetilaminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi5H-2, 3-benzodiazepin
Dobiva se prateči primer 2, tt: 258-260°C (razi.) .
C19H14F3N3°3=389,339
Primer 98
1- (4-aminofenil) -3-metilkarbamoil-4-metil-7,8-metilendioksi3,4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin
Dobiva se iz 1-(4-nitrofenil) -3-metil-krabamoil-4-metil-7,8metilendioksi-3, 4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepina prema primeru 16, tt: 199-20l°C.
°19Η20Ν4°3=352'4θ1· hidrohlorid tt: 219-22l°C (razi.).
/C19H21N4°3/C1=388'866
Polazno nitro jedinjenje se dobiva kao što sledi:
1, lml (18,4 mmola) metilizocijanata se doda u 3,0g (9,22 mmola)
1-(4-nitrofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3» benzodiazepina (vidi primer 26) rastvorenog u sOml dihlorometana i meša se 24 časa,tada se upari pod sniženim pritiskom. Kristalni ostatak se protrlja sa 30ml toplog etanola na 80-100°C radi dobivanja 3,35g (95%) limun-šutog željenog proizvoda,tt: 238240°C (razi.).
C19H18N4°5=382,385
Primer 99
1-(4-aminofenil)-3-(1-pirolidinoacetil)-4-metil-7,8-metilendioksi 3, 4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Dobiva se iz 1-(4-nitrofenil)-3-(1-pirolidino-acetil)-4-metil-7,8 metilendioksi-3,4-dihidrO-5H-2,3-benzodiazepina prateči primer 16 tt: 212-214°C.
C23H26N4°3=406'493
Polazna supstanca se dobiva iz 1-(4-nitrofenil)-3-hloroacetil-4metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina (vidi primer 116) prema primeru 102,tt: 189-19O°C (razi.) .
C23H24N4°5=436'477
Primer 100
1-(4-aminofenil) -3- (N,N-dimetilglicil) -4-metil-7,8-metilendioksi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin kiseli fumarat
Dobiva se iz 1-(4-nitrofenil) -3-(N,N-dimetilglicil) -4-metil-7,8metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina prema primeru 16, tt: 202-204°C (razi.).
/C2lH25N4°3/C4H3°4=496’531
Polazna supstanca se dobiva iz 1-(4-nitrofenil)-3-hloroacetil-447 .
metil-7,8-metilendioksi-3, 4-dihidro-5H-2,3-benzodia žepi na prema postupku opisanom u primeru 103,tt: 158-160°C.
C21H22N4°5=410'439 . I
Primer 101
1-(4-hloroacetilaminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3benzodiazepin
Dobiva se prema primeru 2,sem što se koristi hlorosirčetna kiselina tt: 209-214°C (karbonizacija) .
C19H16C1N3°3=369’818
Primer 102
1-/4- (1-pirolidinoacetilamino)fenil/-4-metil-7,8-metilendioksi5H-2,3-benzodiazepin
0,71ml (8,53 mmola) pirolidina se doda u suspenziju l,5g (406 mmola) 1- (4-hloroacetil-aminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi-5H2,3-benzodiazepina u 60ml etanola i reakeiona smeša se refluksira 4 časa,zatim se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se tretira sa vodom radi dobivanja sirovog proizvoda (1,49g),tt:186-188°C. . ' Posle prekristalizacije iz 12ml etanola dobiva se l,22g (74,4%) željenog proizvoda,tt: 210-212°C.
C23H24N4°3=404'477
Primer 103
1-/4-(Ν,Ν-dimetilglicilamino)fenil/-4-metil-7,8-metilendioksi5H-2,3-benzodiazepin
Posle dodavanja 0,66g (8,12mmola) dimetilamin hidrohlorida i l,86ml (13,4mmola) trietilamina u suspenziju l,5g (4,o6mmola) 1-(4-hloroacetil-aminofenil) -4-metil-7,8-metilendioksi-5H-2,3-benzodiazepina u60 ml etanola,reakeiona smeša se refluksira 8 sati i zatim se upari. Ostatak se rastvori u 30ml dihlorometana,ispere sa 20ml 4% NaOH rastvora,zatim sa 2x20ml destilovane vode,osuši i upari pod sniženim pritiskom. Posle tretiranja sa vodom,Iristalni ostatak se filtrira radi dobivanja l,27g sirovog proizvoda,tt:211-213°C. Posle prekristalizacije iz lOml etanola dobiva se l,lg (71,4%) željenog proizvoda,tt: 213-215°C.
C21H22N4°6=378' 439
Primer 10 4
1-(4-metilkarbamoilaminofeni1)-4-meti1-7,8-metilendioksi 5H-2,3-benzodiazepin
0,8ml (13,4 mmola) metilizocijanata se doda u rastvor koji sadrži l,0g (3,41mmola) 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi-5H2.3- benzodiazepina u 8ml dimetilformamida (DMF), reakciona smeša se tada meša 24^ na 25°C. Posle razblaživanja sa 80ml vode, filtriranja na 5°C i sušenja na 60-100°C dobiva se l,06g sirovog proizvoda,tt:204-207°C (koji se sinteruje od 160°) koji se tada prekristališe iz 5ml etanola, radi dobivanja 0,85g (71,4%) željenog proizvoda,tt:223-224°C (razi.) C19H18N4O3=350'385
Primer 105
1-(4-acetilaminofeni1)-3-metilkarbamoi1-4-meti1-7,8-metilendioksi3.4- dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Dobiva se iz 1-(4-aminofenil)-3-metilkarbamoi1-4-meti1-7,8-metilendi oksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina koriščenjem postupka iz primera 42. Sirovi proizvod se prekristališe iz etil acetata radi dobivanja 71,4% željenog proizvoda,tt: 150-152°C.
C21H22N4°4=394'439
Primer 106
1-(4-hloroacetilaminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Dobiva se i2 1-(4-aminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidro-5H-2,3-benzodia2epina koriščenjem postupka iz primera 2, tt: 139-140o_
L» · .
C21H20ClN3°4=413'972
Primer 107
1-/4-(N, N-dimetiIglicilamino)fenil/-3-acetil-4-metilendioksi
3, 4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin
Dobiva se iz proizvoda iz prethodnoh primera koriščenjem postupka opisanog u primeru 103,tt: 206-208°C.
Cn_.H_cN .0 =422, 493.
26 4 4
Primer 108
1-/4-(N,N-die ti Iglicilamino)fenil/-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3, 4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin
Dobiva se iz 1- (4-hloroacetilaminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina idietilamina koriščenjem postupka opisanog u primeru 102, tt: 175-176°C. C25H30N4°4=45°'547
Primer 109
1-/4- (1,-pirolidinoace ti lamino) fenil/-3-acetil-4metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin ksieli fumarat
Dobiva se iz 1-(4-hloroacetilaminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepina koriščenjem postupka iz primera 2 i izoluje se u obliku kiselog fumarata, tt: 181-183°C (raziti.
/^25H29^4°4/’C4H3°4 =564'607
Primer 110
1-(4-acetilaminofenil)-3-hloroacetil-4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepin
50.
Dobiva se iz jedinjenja opšte formule (III),gde R =COCH3, koriščenjem postupka primera 2 i hlorosirčetne kiseline umesto mravlje kiseline,tt: 138-140°C.
C21H20ClN3N4 =413'972
I
Primer 111
1-/4-(Ν,Ν-dietilglicilamino)fenil/-4-metil-7,8-metilendioksi5H-2, 3-benzodiazepin
Dobiva se iz 1-(4-hloroacetilaminofenil)-4-metil-7,8-metilendioksi5H-2,3-benzodiazepina koriščenjem postupka iz primera 102,sem što se koristi dietilamin umesto pirolidina, tt: 157-158°C.
C23H26N4°3=406'493
Primer 112
1- (4-acetilaminofenil) -3-ciklopropankarbonil-4-metil-7,8metilendioksi-3,4-dihidrO-5H-2,3-benzodiazepin
Dobiva se iz 1-(4-aminofenil)-3-ciklopropankarbonil-4-metil-7,8metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina koriščenjem postupka iz primera 42, tt: 242-243°C.
t C23H23N3°4=405'461
Primer 113
N1-/4-metilkrabamoil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H3
2, 3-benzodiazepin-l-il)fenil/-N -metilurea
Posle dodavanja 0,5ml (8,5mmola) metil izocijanata u 0,6g (1,7 mmola) 1- (4-aminofenil)-3-metilkarbamoil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4dihidro-5H-2,3-benzodiazepina (vidi primer 98) rastvorenog u 45ml anhidrovanog dihlorometana,reakciona semša se meša na 25°C 6 dana. Kristalni talog se tada filtrira, ispira sa 3x2ml dihlorometana i suši na 60-80°C radi dobivanja 0,55g (79,7%) čistog željenog proizvoda,tt: 181-183°C.
C21H23N5°4=409»455
51.
Primer 114
1- (4-aminofenil) -3-n-butilkarbamoi 1-4-meti 1-7,8-metilendioksi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin «
Dobiva se iz 1-(4-nitrofenil)-3-n-butil-karbamoil-4-metil-7,8metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2, 3-benzodiazepina,tt: 173-175°C. C22H26N4°3=394<482
Polatna supstanca se dobiva kao što je opisano za polaznu supstancu iz primera 98,sem što se koristi n-butilizocijanat umesto metil izocijanata i reakciona smeša se meša 5 dana na 25°C, tt: 176-178°C.
C22H24N4°5=424'466
Primer 115
1-(4-glicilaminofenil)-3-metilkarbamoi1-4-meti 1-7,8-metilendioksi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
Dobiva se izi-/4-(N-ftaloiIglicilamino)fenil/-3-metilkarbamoil-4- . metil-7,8-metilendioksi-3,4—dihidro-5H-2,3benzodiazepina koriščenjem postupka iz primera 66 kao što je modifikovano u primeru 82,tt: 163-165°C.
C21H23N5°4=409'455
Polazna supstanca se dobiva iz 1-(4-aminofenil)-3-metilkarbamoil4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina (vidi primer 98) prema primeru 79,tt: 270271°C (razi.).
C29H25N5°6=539,559
Primer 116
1-(4-aminofenil) -3-(N-metiIglici 1) -4-metil-7,8-metilendioksi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
1,03g (15,3mmola) metilamin hidrohlorida i 2,64ml (18,3 mmola) trietilamina se doda u suspenziju koja sadrži l,23g (3,06mmola)
1-(4-nitrofenil)-3-hloroacetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3, 452 .
dihidro-5H-2,3-benzodiazepina u 140ml etanola i reakciona smeša se refluksira 10 časova,zatim se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 30ml hloroforma, ispere sa 20ml 4% NaOH rastvora,zatim sa 2x20ml vode,osuši se i upari pod sniženim t
pritiskom. Ostatak se redukuje prema postupku primera 16 i dobiveni proizvod se prečsiti hromatografijom na koloni (absorbent: Kiselgel 60,eluant:metanol-benzen 4:1).
Dobiven sirovi proizvod se prtrlja sa 5ml etil acetata na 25°C radi dobivanja 0,60g (53,5%) željenog proizvoda, tt: 198-200°C (slabo se razi.) .
C2oH22N4°3=366'428
Polazno jedinjenje se dobiva iz 1- (4-nitrofenil) -4-metil-7,8metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina (vidi primer 26) ihlorosirčetne kiseline pomoču postupka iz primera 33, tt: 189191°C (razi.).
Ci9H16C1N3O5=401,818.
Primer 117
1-/4-(N-metiIglicilamino)fenil/-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin l,31g (19,5 mmola) metilamin hidrohlorida i 3,24ml (23,3 mmola) trietilamina se doda u suspenziju koja sadrži l,61g (3,89mmola)
1-(4-hloroacetilaminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi3, 4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina (vidi primer 106) u lOOml etanola i reakciona semša se refluksira 10 časova, zatim se upari pod sniže pritiskom. Ostatak se prečiščavaa pomoču hromatografije na koloni (adsorbent: Kieselgel 60,eluent: hloroform-metanol 9:1). Sirovi proizvod se protrlja sa 3ml 50% etanola na 25 C radi dobivanja 0,61g (38,6%) željenog proizvoda, tt: 220-222°C (slabo se razi.).
C22H24N4°4=408'466
53.
Primer 118
Dobivanje farmaceutskih preparata
Tablete ili izdeljene tablete koje sadrže 25mg 1-(4-aminofenil)-3acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina (jedinjenje iz primera 15 ili 16) ili 25mg 1-(4-acetilaminofenil)3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina (jedinejnje primera 42) ili 25mg 1-(4-aminofenil)-3metilkarbamoil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3benzodiazepina (jedinjenje iz prirema 98) svaki kao aktivni sastojak se dobivaju na uobičajen način,
a) Satav tablete aktivni sastojak 25mg krompirni škrob 43mg
...laktoza 160mg poliviničpirolidon 6mg magnezijum stearat lmg talk 30mg
b) sastav druge poželjne tablete:
aktivni sastojak ’ 25mg laktoza 130mg kukuruzni škrob 25mg mikrokrsitalna celuloza lOmg želatin 4mg ta lk 2mg stearin lmg magnezijum stearat lmg.

Claims (15)

1. N-acil-2,3-benzodiazepinski derivati s splošno formulo (I) kjer
R pomeni C^-alifatsko acilno skupino, po izbiri substituirano z metoksi, ciano, karboksilno, amino, CM-alkilamino, di(CM-alkil)amino, pirolidino, ftalimido ali fenilno skupino ali enim ali več halogenov; ali je R benzoilna, ciklopropankarbonilna, Ct 5-alkilkarbamoilna ali fenilkarbamoilna skupina; ali je R odsoten, kadar je dvojna vez med atomoma N(3) in C(4);
R1 je vodik; ali R1 ni prisoten, kadar je dvojna vez med atomoma N(3) in C(4);
R2 pomeni 3-alkilno skupino, ali
R1 in R2 skupaj pomenita metilensko skupino in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4);
R3 je vodik ali CM-alifatska acilna skupina,
R4 je vodik, C^-alifatska acilna skupina, po izbiri substituirana z metoksi, ciano, karboksilno, amino, C14-alkilamino, di(C14-alkil)amino, pirolidino, ftalimido ali fenilno skupino ali z enim ali več halogenov; kot tudi benzoilna, palmitoilna, ciklopropankarbonilna ali fenilkarbamoilna skupina; in prekinjena črta pomeni valenčne vezi, ki so po izbiri prisotne, z omejitvijo, da ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), kadar sta R3 in R4 vodik, in njihovi stereoizomeri kot tudi kislinske adicijske soli (kjer je mogoče) teh spojin.
2. Spojina, označena s tem, daje izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:
l-(4-aminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin, l-(4-aminofenil)-3-propionil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3benzodiazepin, l-(4-acetilaminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3benzodiazepin, l-(4-propionilaminofenil)-3-propionil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H2,3-benzodiazepin, l-(4-propionilaminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H2,3-benzodiazepin, l-(4-acetilaminofenil)-3-propionil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H2,3-benzodiazepin, l-(4-propionilaminofenil)-3-formil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H2,3-benzodiazepin, l-(4-trifluoroacetilaminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H2,3-benzodiazepin, l-(4-glicilaminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3benzodiazepin hidroklorid,
N1-[4-(3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-l-il)fenil]-N3-metilsečnina,
S' to l-[4-(N,N-dimetilglicilamino)fenil]-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro5H-2,3-benzodiazepin, l-[4-(N,N-dietilglicilamino)fenil]-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro5H-2,3-benzodiazepin, l-[4-(pirolidinoacetilamino)fenil]-3-acetil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro5H-2,3-benzodiazepin in njegov kisli fumarat in l-(4-glicilaminofenil)-3-metilkarbamoil-4-metil-7,8-metilendioksi-3,4-dihidro5H-2,3-benzodiazepin.
3. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega kot aktivno sestavino novi N-acil-2,3-benzodiazepinski derivat s splošno formulo (I), kjer so R, R1, R2, R3, R4 in prekinjene črte, kot je definirano v zahtevku 1, ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol v zmesi z nosilci in/ali aditivi, ki se navadno uporabljajo v farmacevtski industriji.
4. Postopek za pripravo novih N-acil-2,3-benzodiazepinskih derivatov s splošno formulo (I):
kjer
R pomeni C^-alifatsko acilno skupino, po izbiri substituirano z metoksi, ciano, karboksilno, amino, CM-alkilamino, di(CM-alkil)amino, pirolidino, ftalimido ali fenilno skupino ali enim ali več halogenov; ali je R benzoilna, ciklopropankarbonilna, C15-alkilkarbamoilna ali fenilkarbamoilna skupina; ali je
5”l·
R odsoten, kadar je dvojna vez med atomoma N(3) in C(4)
R1 je vodik; ali R1 ni prisoten, kadar je dvojna vez med atomoma N(3) in C(4)
R2 pomeni Cj 3-alkilno skupino, ali
R1 in R2 skupaj pomenita metilensko skupino ter ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4)
R3 je vodik ali C14-alifatska acilna skupina,
R4 je vodik, C16-alifatska acilna skupina, po izbiri substituirana z metoksi, ciano, karboksilno, amino, 4-alkilamino, di(C14-alkil)amino, pirolidino, ftalimido ali fenilno skupino ali z enim ali več halogenov; kot tudi benzoilna, palmitoilna, ciklopropankarbonilna, Cj 5-alkilkarbamoilna ali fenilkarbamoilna skupina; in prekinjene črte pomenijo valenčne vezi, ki so po izbiri prisotne, z omejitvijo, da ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), kadar sta R3 in R4 vodik, in njihovih stereoizomerov kot tudi kislinskih adicijskih soli, označen s tem, da obsega:
a) aciliranje spojine s formulo (II):
nh2 (ii) s C^-alifatsko karboksilno kislino, po izbiri substituirano z metoksi, ciano, karboksilno ali fenilno skupino ali z enim ali več halogenov; ali z benzojsko, ciklopropankarboksilno ali palmitinsko kislino ali njenim reaktivnim derivatom; in po želji, reakcijo tako dobljene nove spojine s splošno formulo (I), kjer je R4 C^-alifatska acilna skupina, substituirana s halogenom, s Cj 4-alkilaminom, di(Cj 4-alkil)aminom ali pirolidinom, da dobimo spojine s splošno formulo (I), kjer so R2, R3 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R4 je C -alifatska acilna skupina, po izbiri substituirana z metoksi, ciano, karboksilno, fenil-C14-alkilamino, di(Ct 4-alkil)amino ali pirolidino skupino ali z enim ali več halogenov; ali benzoilna, ciklopropankarbonilna ali palmitoilna skupina; R in R1 sta odsotna, dvojna vez pa je med atomoma N(3) in C(4);
b) aciliranje spojine s splošno formulo (III):
NH
CH3 (III) kjer je R4, kot je definirano pred tem, s C^-alifatsko karboksilno kislino, po izbiri substituirano z metoksi, ciano, karboksilno ali fenilno skupino ali z enim ali več halogenov; ali z benzojsko ali ciklopropankarboksilno kislino ali njenim reaktivnim derivatom; in po želji, reakcijo tako dobljene nove spojine s splošno formulo (I), kjer je R4 C^-alifatska acilna skupina, substituirana s halogenom, s C14-alkilaminom, di(CM-alkil)aminom ali pirolidinom, da dobimo spojine s splošno formulo (I), kjer so R1, R2, R3, R4 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R je Cu-alifatska acilna skupina, po izbiri substituirana z metoksi, ciano, karboksilno, fenilno, C14-alkilamino, di(CM-alkil)amino ali pirolidino skupino ali z enim ali več halogenov; ali benzoilna ali ciklopropankarbonilna skupina; in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4); ali
c) aciliranje spojine s splošno formulo (II) z N-ftaloilamino kislino s splošno formulo (VI):
(VI) kjer je R5 vodik ali CM-alkilna skupina in je n=l v primeru alfa amino kislin, medtem ko je R5 vodik in je n celo število od 2 do 5 v primeru beta-epsilon amino kislin, in po želji odstranjevanje ftaloidne skupine, zato da dobimo spojine s splošno formulo (I), kjer so R2 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R3 je vodik, R4 je C^-alifatska acilna skupina, substituirana z amino ali ftalimido skupino, R in R1 nista prisotna in je dvojna vez med atomoma N(3) in C(4); ali
d) aciliranje spojine s splošno formulo (III), kjer je R4, kot je definirano pred tem, z N-ftaloilamino kislino s splošno formulo (VI), kjer je R5 vodik ali C14-alkilna skupina in je n=1 v primeru alfa amino kisline, medtem ko je R5 vodik in je n celo število od 2 do 5 v primeru beta-epsilon amino kisline, in po želji, odstranjevanje ftaloilne skupine, zato da dobimo spojine s splošno formulo (I), kjer so R1, R2 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R3 je vodik, R4 je, kot je definirano pred tem, razen vodik, R je C^-alifatska acilna skupina, substituirana z amino ali ftalimido skupino in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), ali
e) reakcijo spojine s formulo (II) s Cj 5-alkiI izocianatom ali fenil izocianatom, da dobimo spojine s splošno formulo (I), kjer so R2 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R3 je vodik, R4 je C15-alkil karbamoilna ali fenil karbamoilna skupina, R in R1 nista prisotna, dvojna vez pa je med atomoma N(3) in C(4); ali
f) reakcijo spojine s splošno formulo (III), kjer je R4, kot je definirano pred tem, s ζο
Cx 5-aIkil izocianatom ali fenil izocianatom, da dobimo spojine s splošno formulo (I), kjer so R1, R2 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R3 je vodik, R4 je, kot je definirano pred tem, razen vodik, R je Ct 5-alkilkarbamoilna ali fenilkarbamoilna skupina in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4); ali
g) selektivno redukcijo nitro spojine s formulo (IV):
N02 v novo spojino s splošno formulo (V):
no2
GA kjer je R vodik in nato bodisi aciliranje tako dobljene spojine s splošno formulo (V) z uporabo enega od gornjih postopkov b), d) ali f) in reduciranje nitro skupine tako dobljene nove spojine s splošno formulo (V), kjer je R, kot je definirano pred tem, do amino skupine ali najprej reduciranje nitro skupine in nato aciliranje tako dobljene spojine s splošno formulo (III), kjer je R4 vodik, z enim od gornjih postopkov b), d) ali f), da dobimo spojine s splošno formulo (I), kjer so R1, R3 in R4 vodik, R2, R in prekinjene črte so, kot je definirano pred tem, in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), ali
h) aciliranje nove spojine s splošno formulo (I), kjer so R, R1, R2 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R3 in R4 sta vodik in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), s Cj^-alifatsko karboksilno kislino, po izbiri substituirano z metoksi, ciano ali karboksilno skupino ali z enim ali več halogenov; ali z benzojsko kislino ali z njenim reaktivnim derivatom, da dobimo spojine s splošno formulo (I), kjer so R1, R2, R3 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R in R4 sta CU)-alifatska acilna skupina, po izbiri substituirana z metoksi, ciano ali karboksilno skupino ali z enim ali več halogenov; ali benzoilna skupina, in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), ali
i) reakcijo nove spojine s splošno formulo (I), kjer so R, R1, R2 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R3 in R4 sta vodik in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), s Cj 5-alkilizocianatom ali fenilizocianatom, da dobimo spojine s splošno formulo (I), kjer so R1, R2 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R je C^alifatska acilna skupina, po izbiri substituirana z metoksi, ciano ali karboksilno skupino ali z enim ali več halogenov; ali benzoilna skupina, R3 je vodik, R4 je f 5alkilkarbamoilna ali fenilkarbamoilna skupina in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), ali
j) aciliranje nove spojine s splošno formulo (I), kjer so R1, R2 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R3 in R4 sta vodik in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), z N-ftaloilamino kislino s splošno formulo (VI), kjer je R5 vodik ali C14-alkilna skupina in je n=l v primeru alfa amino kislin, medtem ko je R5 vodik in je n celo število od 2 do 5 v primeru beta-epsilon amino kislin, in po želji odstranjevanje ftaloilne skupine, da dobimo spojine s splošno formulo (I), kjer so R1, R2 in prekinjene črte, kot je definirano pred tem, R je Cj^-alifatska acilna skupina, po izbiri substituirana z metoksi, ciano ali karboksilno skupino ali z enim ali več halogenov; ali benzoilna skupina; R3 je vodik, R4 je C^-alifatska acilna skupina, substituirana z amino ali ftalimido skupino in ni dvojne vezi med atomoma N(3) in C(4), in po želji,
Q'L pretvorbo dobljene baze s splošno formulo (I) z enim od gornjih postopkov a-j v kislinsko adicijsko sol.
5. Postopek po zahtevku 4, postopek a) ali b), označen s tem, da obsega izvajanje aciliranja v prikladnem topilu, prednostno diklorometanu, s karboksilno kislino v prisotnosti dicikloheksilkarbodiimida pri temperaturi med 10 in 30 °C.
6. Postopek po zahtevku 4, postopek a) ali b), označen s tem, da obsega izvajanje aciliranja v prisotnosti ali odsotnosti topila z uporabo anhidrida karboksilne kisline, mešanega anhidrida ali acilklorida, po izbiri v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, pri temperaturi med 0 in 150 °C.
7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da obsega izvajanje reakcije v kloroformu ali diklorometanu.
8. Postopek po zahtevku 4, postopek e) ali f), označen s tem, da obsega izvajanje aditivnega aciliranja z uporabo prikladnega alkil ali fenilizocianata v dimetilformamidu, benzenu ali diklorometanu pri temperaturi med 15 in 100 °C.
9. Postopek po zahtevku 4, postopek g), označen s tem, da obsega izvajanje redukcije nitro spojine s formulo (IV) z uporabo natrijevega borovega hidrida v C14-alifatski alkoholni raztopini.
10. Postopek po zahtevku 4, postopek g), ali zahtevku 6, označen s tem, da obsega redukcijo nitro skupine spojine s splošno formulo (V) v metanolnem mediju z uporabo hidrazina ali hidrazin hidrata v prisotnosti Raney-niklja ali paladija kot katalizatorja pri temperaturi med 10 in 65 °C.
11. Postopek za pripravo farmacevtskega pripravka, označen s tem, da obsega mešanje kot aktivne sestavine novega N-acil-2,3-benzodiazepinskega derivata s splošno formulo (I), kjer so R, R1, R2, R3, R4 in prekinjene črte, kot je definirano v zahtevku 1, ali njegove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli, ki sta dobljena z uporabo enega od postopkov a-j po zahtevku 4, z nosilci in/ali aditivi, ki se navadno uporabljajo v farmacevtski industriji, in pretvorbo le-teh v farmacevtski pripravek.
12. Postopek blokiranja enega ali več ekscitatornih amino kislinskih receptorjev pri sesalcih, označen s tem, da obsega dajanje sesalcu, ki potrebuje zmanjšano ekscitatorno amino kislinsko nevrotransmisijo, farmacevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 1.
13. Postopek zdravljenja epilepsije pri sesalcih, označen s tem, da obsega dajanje sesalcu, ki potrebuje tako zdravljenje, antiepileptične količine spojine po zahtevku 1.
14. Postopek zdravljenja spazem skeletne muskulature sesalcu, označen s tem, da obsega dajanje sesalcu, ki potrebuje tako zdravljenje, mišično relaksirne količine spojine po zahtevku 1.
15. Postopek zdravljenja cerebralne ishemije (kap) pri sesalcih, označen s tem, da obsega dajanje sesalcu, ki potrebuje tako zdravljenje, farmacevtsko učinkovite količine spojine po zahtevku 1.
SI9111966A 1990-12-21 1991-12-20 N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and process for their preparation SI9111966B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU398/90A HU219778B (hu) 1990-12-21 1990-12-21 Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
YU196691A YU48661B (sh) 1990-12-21 1991-12-20 N-acil-2,3-benzodiazepin derivati, postupak za njihovo dobijanje i postupak za dobijanje farmaceutskog preparata
US08/080,604 US5459137A (en) 1990-12-21 1993-06-21 N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9111966A true SI9111966A (sl) 1998-04-30
SI9111966B SI9111966B (en) 2001-04-30

Family

ID=26317922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9111966A SI9111966B (en) 1990-12-21 1991-12-20 N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and process for their preparation

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5459137A (sl)
EP (1) EP0492485B1 (sl)
JP (1) JP2756742B2 (sl)
KR (1) KR0169134B1 (sl)
CN (2) CN1041420C (sl)
AT (1) ATE160350T1 (sl)
AU (1) AU641578B2 (sl)
BR (1) BR9105517A (sl)
CA (1) CA2057504C (sl)
CZ (1) CZ280769B6 (sl)
DE (1) DE69128236T2 (sl)
DK (1) DK0492485T3 (sl)
ES (1) ES2112848T3 (sl)
FI (1) FI102611B (sl)
GR (1) GR3026127T3 (sl)
HR (1) HRP920677B1 (sl)
HU (1) HU219778B (sl)
IE (1) IE914518A1 (sl)
IL (1) IL100449A (sl)
MX (1) MX9102734A (sl)
NO (1) NO300376B1 (sl)
NZ (1) NZ241110A (sl)
RU (1) RU2102387C1 (sl)
SI (1) SI9111966B (sl)
ZA (1) ZA9110064B (sl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU219778B (hu) * 1990-12-21 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5519019A (en) * 1990-12-21 1996-05-21 Gyogyszerkutato Intezet N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US5639751A (en) * 1990-12-21 1997-06-17 Cyogyszerkutato Intezet Kft N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders
US5521174A (en) * 1990-12-21 1996-05-28 Gyogyszerkutato Intezet Kv. N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith
HU219777B (hu) * 1993-07-02 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására
DE4428835A1 (de) * 1994-08-01 1996-02-08 Schering Ag Neue 3-substituierte 3H-2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
TR199501070A2 (tr) * 1994-08-31 1996-06-21 Lilly Co Eli Dihidro-2,3-benzodiazepin türevinin kristalli bicimi.
US6329364B1 (en) 1994-08-31 2001-12-11 Eli Lilly And Company Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative
TR199501071A2 (tr) * 1994-08-31 1996-06-21 Lilly Co Eli Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem.
TR199501072A2 (tr) * 1994-08-31 1996-06-21 Lilly Co Eli Dihidro-2,3-benzodiazepin türevinin fiziksel bicimi.
WO1996006606A1 (en) * 1994-08-31 1996-03-07 Eli Lilly And Company Dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives
US5670640A (en) * 1996-02-02 1997-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives
US5891871A (en) * 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
ZA972746B (en) * 1996-04-04 1998-10-09 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Novel 2,3-benzodiazepine derivatives
HU9600871D0 (en) * 1996-04-04 1996-05-28 Gyogyszerkutato Intezet New 2,3-benzodiazepine derivatives
HUP9701325A1 (hu) 1997-07-31 2000-08-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Új 2,3-benzodiazepin-származékok
UA67749C2 (uk) 1997-08-12 2004-07-15 Егіш Дьйодьсердьяр Рт. Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування
CN1271360A (zh) * 1997-08-12 2000-10-25 埃吉斯药物工厂 作为ampa/红藻氨酸受体抑制剂的1,3－二氧杂环戊烷并/4,5－h//2,3/苯并－二氮杂䓬衍生物
EP1100504A2 (en) * 1998-07-02 2001-05-23 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
HU227128B1 (en) * 1999-07-07 2010-07-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New 2,3-benzodiazepine derivatives
ATE331230T1 (de) 1999-12-22 2006-07-15 Schott Ag Uv-reflektierendes interferenzschichtsystem
WO2001098280A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Annovis, Inc. 5h-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors
HU225100B1 (hu) * 2000-12-21 2006-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
US6649607B2 (en) 2001-05-18 2003-11-18 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
US7022700B2 (en) * 2002-12-03 2006-04-04 Vela Pharmaceuticals, Inc. Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
MXPA05005893A (es) * 2002-12-03 2006-02-08 Vela Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica de 1-(3-hidroxi -4-metoxifenil) -4-metil-5 -etil-7, 8-dimetoxi- 5h-2, 3-benzodiazepina y usos de la misma.
US6638928B1 (en) 2002-12-03 2003-10-28 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines
US6864251B2 (en) 2002-12-03 2005-03-08 Vela Pharmaceuticals, Inc. Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines
US7745431B2 (en) 2002-12-03 2010-06-29 Vela Acquisition Corporation Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5H-2,3-benzodiazepine and uses thereof
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
US6858605B2 (en) * 2003-02-04 2005-02-22 Ivax Drug Research Institute, Ltd. Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives
US20040162284A1 (en) * 2003-02-19 2004-08-19 Harris Herbert W. Method of lowering body temperature with (S) tofisopam
US20040224943A1 (en) * 2003-02-19 2004-11-11 Leventer Steven M. Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines
US20040234699A1 (en) 2003-05-21 2004-11-25 Alexza Molecular Delivery Corporation Methods of controlling uniformity of substrate temperature and self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2006334172A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
TW200902024A (en) * 2007-04-02 2009-01-16 Teva Pharma Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2353187A1 (de) * 1973-05-02 1974-11-14 Kali Chemie Ag Neue benzodiazepinderivate
HU191702B (en) * 1984-06-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines
HU191698B (en) * 1984-07-27 1987-03-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines
HU198494B (en) * 1986-08-15 1989-10-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same
HU219778B (hu) * 1990-12-21 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Also Published As

Publication number Publication date
CA2057504C (en) 2002-02-12
IL100449A (en) 1995-12-31
ES2112848T3 (es) 1998-04-16
ATE160350T1 (de) 1997-12-15
AU641578B2 (en) 1993-09-23
BR9105517A (pt) 1992-09-01
NO915060D0 (no) 1991-12-20
KR920012086A (ko) 1992-07-25
HRP920677B1 (en) 2000-02-29
ZA9110064B (en) 1992-10-28
CZ398591A3 (en) 1994-01-19
FI916032A (fi) 1992-06-22
IE914518A1 (en) 1992-07-01
NZ241110A (en) 1994-04-27
NO915060L (no) 1992-06-22
DK0492485T3 (da) 1998-07-27
CN1062730A (zh) 1992-07-15
FI102611B1 (fi) 1999-01-15
CZ280769B6 (cs) 1996-04-17
CN1191111A (zh) 1998-08-26
GR3026127T3 (en) 1998-05-29
JP2756742B2 (ja) 1998-05-25
JPH0570463A (ja) 1993-03-23
US5536832A (en) 1996-07-16
DE69128236D1 (de) 1998-01-02
HU908398D0 (en) 1991-07-29
US5604223A (en) 1997-02-18
KR0169134B1 (ko) 1999-01-15
EP0492485A1 (en) 1992-07-01
AU8996391A (en) 1992-06-25
NO300376B1 (no) 1997-05-20
CN1135982C (zh) 2004-01-28
MX9102734A (es) 1992-06-01
EP0492485B1 (en) 1997-11-19
SI9111966B (en) 2001-04-30
HU219778B (hu) 2001-07-30
HUT59684A (en) 1992-06-29
FI102611B (fi) 1999-01-15
IL100449A0 (en) 1992-09-06
US5459137A (en) 1995-10-17
CN1041420C (zh) 1998-12-30
DE69128236T2 (de) 1998-05-14
FI916032A0 (fi) 1991-12-20
RU2102387C1 (ru) 1998-01-20
CA2057504A1 (en) 1992-06-22
HRP920677A2 (en) 1994-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9111966A (sl) N-acil-2,3-benzodiazepinski derivati in postopek za njihovo pripravo
KR880002310B1 (ko) 펜에탄올 아민류의 제조방법
US5519019A (en) N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
PL96677B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zwiazkow tetracyklinowych
WO2011010013A1 (fr) Derives d&#39;acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
JPH09510223A (ja) 複素環式化合物、その調製及び使用
FI98455C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten indolijohdannaisten valmistamiseksi
US5639751A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders
DD283402A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-substituierten adenosinderivaten
US5521174A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith
HU213214B (en) Process for producing nmda antagonistic tryptophan derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
FR2593818A1 (fr) Derives d&#39;acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
HU191586B (en) Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine
HRP960065A2 (en) 1-/2-(substituted vinyl)/-3, 4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives
DE3719699A1 (de) Indolderivate
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
US3377359A (en) Amino derivatives, comprising heterocycles, their salts, and process for preparation
HU195214B (en) Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
US4028398A (en) Process for substituted cyclohexenes and its products
EP0001585A1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
FI74004C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat.
HU210312B (en) Process for prepg tetrahydro-naphtalene deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
RU2173146C2 (ru) Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора
SU1246894A3 (ru) Способ получени 9-окси-бензо( @ )-хинолинов
EP0847400A1 (en) Polymorphs of the prodrug 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacin

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date