KR920012086A - N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약 조성물과 이들의 제조방법 - Google Patents

N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약 조성물과 이들의 제조방법 Download PDF

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KR920012086A KR1019910023297A KR910023297A KR920012086A KR 920012086 A KR920012086 A KR 920012086A KR 1019910023297 A KR1019910023297 A KR 1019910023297A KR 910023297 A KR910023297 A KR 910023297A KR 920012086 A KR920012086 A KR 920012086A
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코로시 제노
모라브시크 임레
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Abstract

내용 없음

Description

N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약 조성물과 이들의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (15)

  1. 다음 일반식(I)으로 표시되는 N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체, 이 유도체의 산부가염 및 입체이성질체.
    상기 식에서, R은 임의적으로 메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, C(C1-4알킬)아미노기, 피롤이디노기, 프탈이미도기 또는 페닐기로 치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6지방족 아실기이거나; 또는 벤조일기, 시클로프로판카르보닐기, C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이거나; 또는 N(3)원자와 C(4) 원자 사이에 이중결합이 있을때는 없게 되고; R1은 수소원자이거나; 도는 N(3) 원자와 C(4) 원자 사이에 이중결합이 있을 때는 없게 되며; R2는 C1-3알킬기이거나; 또는 R1및 R2는 N(3) 원자와 C(4) 원자 사이에 이중결합이 없을때는 합쳐서 메틸렌기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 C1-4지방족아실기이며; R4는 수소원자; 임의적으로 메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기, 피롤이디노기, 프탈이미도기 또는 페닐기로 치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6지방족 아실기이거나; 벤조일기, 팔미토일기, 시클로프로판카르보닐기, C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이고; 점선은 R3와 R4가 수소원자일 때 N(3) 원자와 C(4) 원자 사이에 이중결합이 존재하지 않는다는 조건하에, 임의적으로 존재하는 원자가 결합을 나타낸다.
  2. 1-(4-아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-(4-아미노페닐)-3-프로피오닐-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-(4-아세틸아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-(4-프로피오닐아미노페닐)-3-프로피오닐-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-(4-프로피오닐아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-(4-아세틸아미노페닐)-3-프로피오닐-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-(4-프로피오닐아미노페닐)-3-포르밀-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-(4-트리프로로아세틸아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-(4-그리실아미노페닐)-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀 염산염, N1-〔4-(3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀-1-일)-페닐〕-N3-메틸우레아, 1-〔4-(N,N-디메틸글리실아미노)페닐〕-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-〔4-(N,N-디에틸글리실아미노)페닐〕-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀, 1-〔4-(1-피롤리디노아세틸아미노)페닐〕-3-아세틸-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀과 그의 수소 푸마르산염 및 1-(4-글리실아미노페닐)-3-메틸카르보모일-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-3,4-디히드로-5H-2,3-벤조디아제핀으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
  3. 유효성으로서 상기 일반식(I)의 N-아실-2,3-벤조디아제핀유도체(여기서 R, R1, R2, R3, R4및 점선은 제1항에서 정의한 것과 같다) 또는 제약적으로 허용되는 그의 산부가염과 제약공업에서 통상적으로 사용되는 담체 및/또는 첨가제를 혼합하여서 된 제약조성물.
  4. 다음의 a)∼j)로 이루어진 다음 일반식(I)의 N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체, 이 유도체의 산부가염 및 입체이성질체의 제조방법고 필요에 따라 상기 방법 a)∼j)중의 어느 방법에서 얻어진 일반식(I)의 염기를 산부가염으로 변형시키는 제조방법.
    상기 식에서, R은 임의적으로 메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기, 피롤이디노기, 프탈이미도기 또는 페닐기로 치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6지방족 아실기이거나; 또는 벤조일기, 시클로프로판카르보닐기, C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기 이거나; 또는 N(3) 원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 있을때는 없게 되고; R1은 수소원자이거나; 또는 N(3)원자와 C(4)원자 사이에 이중결합이 있을 때는 없게 되며; R2는 C1-3알킬기이거나; 또는 R1및 R2는 N(3) 원자와 C(4) 원자 사이에 이중결합이 없을 때는 합쳐서 메틸렌기를 나타내고, R3는 수소원자 또는 C1-4지방족아실기이며; R4는 수소원자; 임의적으로는 메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기, 피롤이디노기, 프탈이미도기 또는 페닐기로 치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6지방족 아실기이거나; 벤조일기, 필미토일기, 시클로프로판카르보닐기, C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이고; 점선은 R3와 R4가 수소원자일 때 N(3) 원자와 C(4) 원자 사이에 이중결합이 존재하지 않는다는 조건하에, 임의적으로 존재하는 원자가 결합을 나타낸다.
    a) 다음 구조식(II)의 화합물을 임의적으로 메톡시기, 시아노기, 카르복실기 또는 페닐기로 치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6지방족 카르복실산; 또는 벤조산, 시클로프로판카르복실산 또는 팔키트산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시키거나; 경우에 따라서, 이렇게 해서 얻은 일반식(I)의 신규한 화합물(여기서, R4는 할로겐으로 치환된 C1-6지방족 아실기이다)을 C1-4알킬아민, 디(C1-4알킬)아민 또는 피롤리딘과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R2, R3및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R4는 임의적으로 메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 페닐-C1-4알킬-아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기 또는 피롤리디노기 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6지방족아실기; 또는 벤조일기, 시클로프로판카르보닐기 또는 팔미토일기를 나타내며; R과 R1는 N(3)원자와 C(4) 원자 사이에 이중결합이 있을때는 없게된다)을 제조;
    b) 다음 구조식(II)의 화합물을 임의적으로 메톡시기, 시아노기, 카르복실기 또는 페닐기 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6지방족 카르복실산; 또는 벤조산, 시클로프로판카르복실산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시키거나; 경우에 따라서, 이렇게 해서 얻은 일반식(I)의 신규한 화합물(여기서, R4는 할로겐으로 치환된 C1-6지방족 아실기이다)을 C1-4알킬아민, 디(C1-4알킬)아민 또는 피롤리딘과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, R4및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R는 임의적으로 메톡시기, 시아노기, 카르복실기, 페닐기, C1-4알킬아미노기, 디(C1-4알킬)아미노기 또는 피롤리디노기 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6지방족 아실기; 또는 벤조일기, 시클로프로판카르보닐기; 및 N(3) 원자와 C(4) 원자 사이에 이중결합이 없다)을 제조;
    상기 식에서, R4는 상기에서 정의한 것과 같다.
    c) 상기 구조식(II)의 화합물을 다음 일반식(VI)의 N-프탈로일아미노산으로 아실화시키거나, 경우에 따라서는, 프탈로일기를 제거시켜서 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R2및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R2는 수소원자이며, R4는 아미노기 또는 프탈이미도기로 치환된 C1-6지방족 아실기이고, R 및 R1이 없을때 N(3) 원자와 C(4) 원자 사이에는 이중결합이 없다)을 제조;
    상기 식에서는 R5는 α-아미노산의 경우에는 수소원자 또는 C1-4알킬기 및 n은 1이고, 반면에, β-ε아미노산의 경우에는 수소원자 및 n은 2 내지 5의 정수이다.
    d) 상기 일반식(III)의 화합물(여기서, R4는 상기에서 정의한 것과 같다)을 상기 일반식(VI)의 N-프탈로일아미노산(여기서, R5는 α-아미노산일 경우에는 수소원자 또는 C1-4알킬기 및 n은 1이고, 반면에, β-ε아미노산의 경우에는 수소원자 및 n은 2 내지 5의 정수이다)으로 아실화시키거나 경우에 따라서는, 프탈로일기를 제거시켜서 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R3및 점선을 상기에서 정의한 것과 같고, R3은 수소원자이며 R4는 수소원자를 제외하고는 상기에서 정의한 것과같고, r은 아미노기 또는 프탈이미도기로 치환된 C1-6지방족 아실기이며 N(3) 원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 존재하지 않는다)을 제조; e) 상기 구조식(II)의 화합물을 C1-5알킬이소시아네이트 또는 페닐 이소시아네이트와 반응시켜서 상기 일바식(I)의 화합물(여기서, R2및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R3은 수소원자이며, R4는 C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이고, R 및 R1이 없을 때 N(3) 원자와 C(4) 원자사이에는 이중결합이 존재한다)을 제조; f) 상기 일반식(III)의 화합물(여기서, R4는 상기에서 정의한 것과 같다)을 C1-5알킬이소시아네이트 또는 페닐이소시아네이트와 반응시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R1, R2및 점선은 상기에서 정의한
    바와 같고, R3는 수소원자이며, R4는 수소원자를 제외하고는 상기에서 정의한 것과 같고, R은 C1-5아릴카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이며 N(3) 원자와 C(4) 원자 사이에는 이중결합이 없다)을 제조; g) 다음 구조식(IV)의 니트로화합물을 다음 일반식(V)의 신규한 화합물로 선택적으로 환원시켜서 얻은 다음 일반식(V)의 화합물을 상기 방법 b), d) 또는 f)중의 한 방법을 사용하여 아실화시키고 이렇게 해서 얻은 신규한 일반식(V)의 화합물(여기서, R은 상기에서 정의한 것과 같다)의 니트로기를 아미노기로 환원시키거나, 또는 먼저 니트로기를 환원시키고 이렇게 해서 얻은 상기 일반식(III)의 화합물(여기서, R4는 수소원자이다)을 상기 방법 b), d) 또는 f중의 한 방법을 사용하여 아실화시켜서 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R3및 R4는 수소원자이고, R2, R 및 점선은 상기에서 정의한 것과 같으며 N(3) 원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없다)을 제조;
    상기식에서, R은 수소원자이다.
    h) 상기 일반식(I)의 신규한 화합물(여기서, R, R1, R2및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R3및 R4는 수소원자이며 N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없다)을 임의적으로 메톡시기, 시아노기 또는 카르복실기 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6지방족 카르복실산; 또는 벤조산; 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시켜서 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R 및 R4는 임의적으로 메톡시기, 시아노기, 또는 카르복실기, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-6지방족아실기; 또는 벤조일기; N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없다)을 제조; I) 상기 일반식(I)의 신규한 화합물(여기서, R, R1, R2및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R3및 R4는 수소원자이며 N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없다)을 C1-5알킬이소시아네이트 또는 페닐이소시아네이트와 상기 일반식(I)의 화합물(여기서, R1, R2및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R은 임의적으로는 메톡시기, 시아노기 또는 카르복실기, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-5지방족 아실기; 또는 벤조일기이며; R3는 수소원자이고, R4는 C1-5알킬카르바모일기 또는 페닐카르바모일기이며 N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없다)을 제조; j) 상기 일반식(I)의 신규한 화합물(여기서, R1, R2및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R3및 R4는 수소원자이며 N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없다)을 상기 일반식(VI)의 N-프탈로일아미노산(여기서, R5는 α-아미노산일 경우에 수소원자 또는 C1-4알킬기 및 n은 1이고, β-ε아미노산의 경우에는 수소원자 및 n은 2 내지 5의 정수이다)으로 아실화시키거나 경우에 따라서는, 프탈로일기를 제거하여 상기 일반식(I) 화합물(여기서, R1, R2및 점선은 상기에서 정의한 것과 같고, R은 임의적으로는 메톡시키, 시아노기 또는 카르복실기 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6지방족 아실기; 또는 벤조일기이며; R3는 수소원자이고, R4는 아미노기 또는 프탈이미도기로 치환된 C1-6지방족 아실기이며 N(3)원자와 C(4)원자 사이에는 이중결합이 없다)을 제조.
  5. 제4항 방법 a) 또는 방법은 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하 10°내지 30℃의 온도에서 적당한 용매, 바람직하기로는 디클로로메탄 중에서 카르복실산으로 아실화시켜서 되는 방법.
  6. 제4항 방법 a) 또는 방법 b)에서의 방법은 용매의 존재 또는 부존재하, 임의적으로는 산결합제의 존재하 0°내지 150℃의 온도에서 카르복실산무수물, 혼성산무수물 또는 염화아실을 사용하여 아실화시켜서 되는 방법.
  7. 제6항에서의 방법은 클로로포름 또는 디클로로메탄에서 반응시켜서 되는 방법.
  8. 제4항 방법 e) 또는 방법 f)에서의 방법은 디메틸포름아미드, 벤젠 또는 디클로로메탄 중에서 15° 내지 100℃의 온도에서 적당한 알킬 또는 페닐이소시아네이트를 사용하여 부가 아실화시켜서 되는 방법.
  9. 제4항 방법 g)에서의 방법은 C1-4집지방족 알콜용액에서 소듐보로 히드리드를 사용하는 구조식(IV)의 니트로화합물을 선택적으로 환원시켜서 되는 방법.
  10. 제4항 방법 g) 또는 제6항에서의 메탄올용액 중에서 라니니켈 또는 팔라듐 촉매의 존재하 10° 내지 65℃의 온도에서 히드라진 또는 히드라진수화물을 사용하여 일반식(V)의 화합물의 니트로기를 환원시켜서 되는 방법.
  11. 유효성분으로서 제4항에서 청구한 바와 같은 방법 a)∼방법 j)중의 어느 방법을 사용하여 제조된 상기 일반식(I)의 N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체(여기서, R, R1, R2, R3, R4및 점선은 제1항에서의 정의한 것과 같가) 또는 제약적으로 허용되는 그의 산부가염을 제약공업에서 통상적으로 사용되는 담체 및/또는 첨가물과 혼합시키고, 이것을 제약조성물로 변형시켜서 되는 제약조성물의 제조방법.
  12. 흥분시키는 아미노산 신경전달을 감소시킬 필요가 있는 포유동물에게 제약적 유효량의 제1항 화합물을 투여하여서 되는 포유동물에서 하나 이상의 흥분시키는 아미노산 수용기를 차폐시키는 방법.
  13. 간질을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 항간질양의 제1항 화합물을 투여하여서 되는 포유동물의 간질 치료방법.
  14. 골격근 경련을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 근육이완양의 제1항 화합물을 투여하여서 되는 포유동물의 골격근 경련을 치료하는 방법.
  15. 뇌허혈을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 제약적 유효량의 제1항 화합물을 투여하여서 되는 포유동물의 뇌허혈(졸증) 치료방법.
    ※ 참고사항: 최초출원 내용에 의하여 공개되는 것임.
KR1019910023297A 1990-12-21 1991-12-18 N-아실-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이 유도체를 함유하는 제약조성물과 이들의 제조방법 KR0169134B1 (ko)

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