UA67749C2 - Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування - Google Patents
Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA67749C2 UA67749C2 UA2000031380A UA00031380A UA67749C2 UA 67749 C2 UA67749 C2 UA 67749C2 UA 2000031380 A UA2000031380 A UA 2000031380A UA 00031380 A UA00031380 A UA 00031380A UA 67749 C2 UA67749 C2 UA 67749C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- formula
- benzodiazepine
- substituted
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- -1 8-substituted-9h-1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]benzodiazepine Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 240
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 83
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical group [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710128844 Xylanase inhibitor protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- BMQVDVJKPMGHDO-UHFFFAOYSA-K magnesium;potassium;chloride;sulfate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O BMQVDVJKPMGHDO-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 226
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 107
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 104
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 104
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 80
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 64
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 60
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 3h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=NNC=CC2=CC=CC=C21 RQKDTQACQPHOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 31
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 31
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 26
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 8
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 5
- RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 Chemical class C1=NNC=C2C=CC=CC2=C1 RPBDCDQMCRHNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 5
- 101150047903 vapA gene Proteins 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 4
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 4
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 IVTZRJKKXSKXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- AFQJYYPIAZDTHT-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl) dihydrogen phosphate Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OP(O)(O)=O)=C1 AFQJYYPIAZDTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OACCNLXUIUKFGW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-benzoyl-1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-one Chemical class CC(=O)CC1=CC=2OCOC=2C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OACCNLXUIUKFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEICLXIQKVLLAK-UHFFFAOYSA-N 2,3-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NN(C=CC2=C1C=CC=C2)C(=O)O IEICLXIQKVLLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 1
- 101100028213 Caenorhabditis elegans osm-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218998 Salicaceae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005658 Spondias pinnata Nutrition 0.000 description 1
- 244000025012 Spondias pinnata Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується нових похідних 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули I, способу одержання цих сполук і фармацевтичних композицій, які містять ці активні речовини. Сполуки (І) інгібують АМРА/каїнітні рецептори.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нових похідних 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепіну, фармацевтичної 2 композиції, яка містить ці похідні і способу одержання активного інгредієнта.
Більш конкретно, винахід стосується нових похідних 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол/4,5-1//2,3/бензодіазепіну формули о Хе
СК я о -к 4 я: де
Х є карбонільною або метиленовою групою, і сч
В є атомом водню, гідроксигрупою, Сі оалкоксигрупою, С.і4 алканоїлоксигрупою, /(Сі4 алкіл)усульфонілоксигрупою або групою формули -МЕ/Е, о де
В ї 2? означають, незалежно один від одного, атом водню, С..л алкоксигрупу, Сі. 6 алканоїльну або С..в алкільну групу, причому остання може бути заміщена насиченою або ненасиченою п'яти- або шестичленною Ге) гетероциклічною групою, яка містить 1 або 2 атоми азоту або атом азоту й атом кисню в якості гетероатома, або
М/феніл-(С..4 алкіл)/-М-(С. 4 алкіл)аміногрупою, в якій фенільна група може бути заміщена від 1 до З замісником З (замісниками), який(ї) представляє(ють) собою С. алкоксигрупу, або ї-
В" і В? утворюють з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню М насичену або ненасичену п'яти - десятичлену гетероциклічну групу, або
Зо Х утворює з В! ціаногрупу, тетразолільну групу, групу формули -«СНМОН або групу формули -СОК Є, де со 9 є гідроксигрупою, С..4 алкоксигрупою, феноксигрупою, нафтоксигрупою або аміногрупою, причому аміногрупа може бути заміщена С. 4 алкільною групою,
В2 є нітрогрупою, аміногрупою або (Сі.4 алканоїл)аміногрупою, « 20 ВЗ є атомом водню, Сз.4 алкільною групою або групою формули -СОВ ", де -о с В" є атомом водню, С..6 алкільною групою, Сі 6 алкільною групою, заміщеною 1-3 атомами галогену, Сіл алкоксигрупою, феноксигрупою, піридильною групою, фенільною групою або нафтильною групою, причому дві ;» останні групи можуть бути заміщені 1-3 замісниками, або групою формули -«(СНо)-МА ЗВ, де 28 ї 29 означають, незалежно один від одного, атом водню, С..л алкільну групу, яка може бути заміщена фенільною групою або насиченою п'яти- або шестичленною гетероциклічною групою, яка містить одну азотну (о) групу або азотну і кисневу групу, причому фенільна група може бути заміщена від 1 до З замісником -1 (замісниками), який(ї) представляє(ють) собою С. алкоксигрупу, або 28 ї Е9 утворюють з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню - насичену або ненасичену п'яти або шестичлену гетероциклічну групу, яка може бути заміщена фенільною їх 50 групою, яка може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену або С 4.4 алкоксигрупи, іе) п має значення 0,1 або 2,
У є атомом водню або метильною групою, або
У утворює з В? валентний зв'язок між атомом вуглецю в положенні 8 і атомом азоту в положенні 7, за умови, що
ГФ) 1) якщо У є атомом водню або утворює з КЗ валентний зв'язок і Х є метиленовою групою, то В! не є атомом водню, і іме) 2 3 . ) якщо М є атомом водню або метильною групою, а К" є С. алкільною групою або групою формули во -СОВ 7, то Х не є метиленовою групою, і їх фармацевтично прийнятним солям приєднання кислот або їх похідною четвертинного амонію.
Деякі похідні 2,3-бензодіазепіну, які мають біологічну активність, відомі.
Тофізопам, 1-(3,4-диметоксифеніл)-5-етил-7, 8-диметокси-4-метил-5Н-2,3-бензодіазепін, який має анксиолітичну дію, відомий з НО-Р Мо155 572 і ЗВ-Р Мо1 202 579. Ця відома сполука не містить циклічної системи ве 1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну.
З НО-Р Мо186 760 відомі похідні 7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну, який має дію на центральну нервову систему. Ці відомі сполуки одержують відновленням відповідної похідної 8-метил-9Н-1,3-діоксол-/4,5-1//2,3-бензодіазепіну.
Різні заміщені похідні 8-метил-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну відомі з НИО-Р Мо191 698 і відповідної (3В-Р Мо2 162 184. Ці відомі сполуки мають антиагресивну і анксиолітичну дію.
Новий спосіб одержання почасти нових похідних 8-метил-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну, що мають антиагресивну дію, відомий з НО-Р Мо191702. Відповідно до цього способу придатним образом заміщений 2-ацетонил-4,5-метилендіоксибензофенон реагує з надлишком гідразингідгату.
Інші похідні 7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну, що мають антидепресивну і 70 антипаркінсоніальну дію, відомі з НО-Р. Мо206 719.
Фізична форма (К)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8,9-дигідро-8-метил-7 Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну, корисна в якості
АМРА антагоніста, описана в ЕР Моб99678.
Похідні 7-ацил-5-(4-амінофеніл)-8,9-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну, які мають /5 антиконвульсивну і міорелаксантну активність, відомі з ЕР Мо492485.
Енантіомери 7,8-дигідро-8-метил-5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну описані в УУО 95/01357. Ці відомі енантіомери корисні як проміжні продукти в синтезі терапевтично активних сполук.
В ЕР Моб699677 описаний стереоселективний спосіб одержання відомих похідних дигідро-2,3-бензодіазепіну.
Похідні 5-(4-заміщеного феніл )-8-метил-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну описані в ЕК 2566774.
Ці сполуки мають антиагресивну активність.
В О.Ат.Спет. ос, 117. 12358-9 (1995) описаний стереоселективний синтез для одержання відомих похідних 7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8-метил-8,9-дигідро-7 Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну.
Похідні 7-ацил-5-(4-амінофеніл)-8-алкіл-7 Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну описані в ОЕ-Р 4428835.
Ці відомі сполуки інгібують АМРА рецептори. сч
Енантіоселективний синтез для одержання похідних
У-ацил-5-(4-амінофеніл)-8,9-дигідро-8-метил-7Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну відомий з .).Спет. зоб. (8)
Реккіп Тгапз І. 1995. 1423-1427.
Деякі похідні 2,3-бензодіазепіну виявляють свою дію завдяки неконкурентному інгібуванню АМРА/каїнатних рецепторів (Оопемап, 5.0. еї.аі., У. Рпаптасої. Ехр. ТНег., 271. 25-29(1994)). Ге! зо З літератури відомо, що АМРА/каїнатні рецептори відіграють важливу роль у гострих і хронічних захворюваннях центральної нервової системи. Завдяки інгібуванню цих рецепторів може бути досягнута - міорелаксантна, нейрозахисна й антиконвульсивна дія (Мігі, Е.5. ейаі,, СМ Огид Кеміємув, 2, 91-126 (1996); М
Ї еез, О.І, СМ Огидв, 5, 51-74 (1996)).
Задача даного винаходу полягала в одержанні нових похідних 2,3-бензодіазепіну, які б були більш в. ефективними, ніж відомі похідні 2,3-бензодіазепіну. «о
Ця задача була вирішена завдяки одержанню нових похідних 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну, які мають значну міорелаксантну, нейрозахисну і антиконвульсивну дію завдяки їх неконкурентної АМРА/каїнатної дії.
Таким чином, ці нові сполуки можуть застосовуватися для лікування будь-яких захворювань (таких, як « епілепсія, захворювань, які приводять до м'язових спазмів, різних нейродегенеративних захворювань, удар), при з с яких бажано інгібування АМРА/каїнатних рецепторів.
В описі і формулі винаходу при визначенні замісників під С-.4 алкоксигрупою варто розуміти в першу чергу ;» метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси- або н-бутоксигрупу, краще, метоксигруппу.
Сі алкільна група є метальною, етильною, н-пропільною, ізопропільною, н-бутильною, втор-бутильною, трет-бутильною або ізобутильною групою. Краще, Січ алкільна група є метальною або етильною групою. б Су. в алкільна група може бути, на додаток до перерахованих вище алкільних груп, наприклад, н-пентильною, 2-метилбутильною, н-гексильною, 2,2-диметилбутильною або 2,3-диметилбутильною групою і т.д.
Ш- Сіл алканоїльна група є, у першу чергу, формільною, ацетильною або н-пропіонільною групою. Краще, С. -І алканоїльна група є пропіонільною групою.
Аналогічно, Сі.4 алканоїлоксильна група є, у першу чергу, формілоксильною, ацетилоксильною або ве н-пропіонілоксильною групою.
Ге Насиченою або ненасиченою 5-ти або б-ти--ленною гетероциклічною групою, яка містить один або два атоми азоту або атом азоту й атом кисню в якості гетероатома, є, наприклад, піролідинільна, піперидинільна, піперазинільна, імідазолільна або морфолінільна група. Кращим є те, що інший атом азоту піперазинільної групи
Заміщений.
Якщо замісники В" і 2? утворюють разом з атомом азоту, що примикає, насичену або ненасичену п'яти - о десятичленну гетероциклічну групу, ця гетероциклична група містить 1 або 2 атоми азоту або атом азоту й атом ко кисню в якості гетероатома, і складається з одного або двох з'єднаних кілець. Гетероцикличне кільце або кільця або не має(ють) подвійних зв'язків, або має(ють) одну або більше подвійних зв'язків. Така бо гетероциклічна група представлена, наприклад, піролідинільною, імідазолільною, піперидинільною, піридильною, морфолінільною, піперазинільною або 1,5-діазабіцикло/4.3.0/нон-б-енільною групою. Кращим є те, що один з атомів азоту піперазинільної групи заміщений.
Під фармацевтично прийнятною сіллю приєднання кислоти мають на увазі сіль приєднання кислоти, утворену за допомогою фармацевтично придатної неорганічної кислоти, такої як соляна, бромистоводнева, 65 сірчана, фосфорна і т.д., або фармацевтично придатної органічної кислоти, такої як мурашина, оцтова, фумарова, малеїнова, молочна, яблучна, винна, бурштинова, лимонна, метансульфокислота і т.д.
Похідною четвертинного амонію є похідна, у якій один з атомів азоту сполуки формули | знаходиться в четвертинній формі.
Винахід включає будь-які ізомери сполук формули І і їх суміші. Під ізомерами сполук формули | мають на увазі обидва енантіомера, що існують завдяки наявності, принаймні, одного хірального центра, і ізомери Е и 7, діастереомери, таутомерні форми, що існують завдяки наявності визначених замісників, і їх суміші, такі, як рацемати.
Краща підгрупа сполук формули І складається з похідних 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну, їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот і 7/0 їх похідних четвертинного амонію, де у формулі І
Х є карбонільною або метиленовою групою, і
В! є атомом водню, гідроксигрупою, метоксигрупою, ацетоксигрупою, метилсульфонілоксигрупою або групою формули -МЕ" В, де
В ї В? означають, незалежно один від одного, атом водню, метоксигрупу, ацетильную групу або Сі4 алкільну групу, причому остання може бути заміщена морфолінільною або диметоксифенілетил-М-(метил)аміногрупою, або
В" ї 5 утворюють з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню насичену або ненасичену п'яти - дев'ятичленну гетероциклічну групу, або
Х утворює з В! ціаногрупу, тетразолільну групу або групу формули -«СНМОН,
В2 є нітрогрупою або аміногрупою,
ВЗ є атомом водню або ацетильною групою,
М є атомом водню, або
У утворює з В? валентний зв'язок між атомом вуглецю в положенні 8 і атомом азоту в положенні 7, за умови, сч ф5. що 1) якщо У є атомом водню або утворює з ВЗ валентний зв'язок і Х є метиленовою групою, то В! не є атомом і9) водню, і 2) якщо У є атомом водню або метильною групою, а В З є Сі. алкільною групою або групою формули -СОБВ 7, то Х не є метиленовою групою. (є)
У зазначеній підгрупі сполук особливо кращими є такі похідні « 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну, їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот і їх похідні четвертинного амонію: ї- 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3-бензодіазепін-8-карбоксиламід, їч- 5-(4-амінофеніл)-8-ціано-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3-бензодіазепін, 5-(4-амінофеніл)-8-(5-тетразоліл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3-бензодіазепін. (Се)
Інша краща підгрупа сполук винаходу складається Кк! похідних 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну формули І, де
ВЗ є атомом водню або групою формули -СОВ, де «
В' є атомом водню, С" алкільною групою, С-м алкільною групою, заміщеною 1-3 атомами галогену, або - 70 групою формули -(СНо)зв-МеЗВУ, де с 28 ї 29 означають, незалежно один від одного, атом водню, С..л алкільну групу, яка може бути заміщена :з» фенільною групою або морфолінільною групою, причому фенільна група може бути заміщена однією або двома метоксигрупами, або
ВЗ ї ВЗ утворюють разом з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом б кисню насичену або ненасичену п'яти- або шестичленну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена фенільною групою, причому фенільна група може бути заміщена атомом галогену або метоксигрупою, - п має значення 0,1 або 2, -І Х утворює разом з КЕ! ціаногрупу або групу формули -СОБ, де 1» 50 25 є гідроксигрупою або аміногрупою,
М є метильною групою,
Ме) В2 є нітрогрупою, аміногрупою або (Сі.4 алканоїл)аміно групою, і їх фбармацевтично прийнятних солей приєднання кислот.
У зазначеній підгрупі сполук кращими є похідні 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну 22 формули Іі, де
ГФ) ВЗ є атомом водню або групою формули -СОВ", де кю В'/ є атомом водню, С.і4 оалкільною групою, Со алкільною групою, заміщеною атомом хлору, трифторметильною групою, трихлорметильною групою або групою формули -(СНо)-МА ЗВ, де во 28 ї 29 означають, незалежно один від одного, атом водню, Сію алкільну групу, яка може бути заміщена фенільною групою або морфолінільною групою, причому фенільна група може бути заміщена двома метоксигрупами, або 28 ї Е9 утворюють разом з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню піридинільну, піролідинільну, морфолінільну або піперазинільну групу, причому піперазинільна група 65 заміщена фторфенільною або метоксифенільною групою, п має значення 0,1 або 2,
Х утворює разом з В! ціаногрупу,
В2 є аміногрупою або (Сі. алканоїл)аміно групою,
М є метильною групою, і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот.
Особливо кращими сполуками винаходу є похідні 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну формули І, де
В2 є ацетиламіногрупою або пропіоніламіногрупою,
В", 83, Х і Х такі, як зазначено в п.5 формули винаходу, і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот.
Похідні 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну даного винаходу одержують такими способами: а) для одержання 3-форміл-5-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну формули ЇЇ о -н й Х ко / в) "ш-к гі с о
Мо, (о) 3о який належить групі сполук формули І!, 8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін Й взаємодіє з агентом, що окислює; або м
Б) для одержання 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін-8-карбонової кислоти формули ЇЇ о - ан ісе) в! (в) ш-М - с п
Й Фі (22) -і Мо; яка належить групі сполук формули І!, 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін
Її 50 формули ІІ взаємодіє з агентом, що окислює; або
Ге) с) для одержання сполук формули І, де КВ ! є імідазолільною групою, Б? є нітрогрупою, Х є карбонільною групою, а У утворює з в валентний зв'язок, 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін-Я4-карбонова кислота формули !Ш взаємодіє з 5Б 1,1-карбонілдіїімідазолом; або 4) для одержання сполук формули І, де В! є групою формули -МА"В2, В? є нітрогрупою, Х є карбонільною о групою, а М утворює з КБ овалентний зв'язок. Б 7 і В, такі) як зазначено у формулі І, іме) 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін-8-карбонова кислота формули Ш або її реакційноздатна похідна формули ІМ 60 б5
М
( м
Ге) -і І й МО, де У! означає відщеплювану групу, взаємодіє з аміном формули М я / у ну ді де В і ЕЕ», такі, як зазначено вище; або сч є) для одержання сполук формули І, де БК " є Сі.4 алкоксигрупою, К? є нітрогрупою, Х є карбонільною о групою, а У утворює з 3 валентний зв'язок, 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін-З--карбонову кислоту формули І етерифіціюють С. алканолом; або
У для одержання сполук формули І, де В. є (Сіл алкіл)усульфонілоксигрупою, 2 є нітрогрупою, Х є ФІ метиленовою групою, а У утворює Кк! 3 валентний зв'язок, «Е 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін формули І взаємодіє з агентом, що відновлює, і одержаний 8-гідроксиметил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін взаємодіє з в. (Сі.4 алкіл)сульфоніл галогенідом; або М д) для одержання сполук формули І, де Б ! є Сіл алкоксигрупою, Сіл алканоїлоксигрупою або групою формули -МВВ5, К2 є нітрогрупою, У утворює з ВЗ валентний зв'язок, К 7 і КЗ, такі, як зазначено у формулі І, ї-о 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін формули !| взаємодіє с агентом, що відновлює, і одержаний 8-гідроксиметил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін або його реакційноздатна алкілююча похідна формули МІ « х- кт - с п 0- а ( /в о) -ш-н р 45 п -І -І їз 50 іЧе) Мо, де ОО означає відщеплювану групу, взаємодіє з Сі. алканолом, Сі. алканкарбоновою кислотою або реакційноздатною ацилюючою похідною цих сполук, або аміном формули М, де В ї В», такі, як зазначено вище; або о М) для одержання сполуки формули І, де Х разом з ВЕ! утворює групу формули -СНМОН, В є нітрогрупою, У де утворює з КЗ валентний зв'язок, 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-1//2,3-бензодіазепін формули
ІЇ взаємодіє з гідроксиламіном; або 6о ї) для одержання сполуки формули І, де Х разом з ВЕ утворює ціаногрупу, В2 є нітрогрупою, У утворює з ВЗ валентний зв'язок, 8-гідроксиімінометил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін взаємодіє з дегідратуючим агентом; або ) для одержання сполуки формули І, де Х разом з Б " утворює тетразолільну групу, Б? є нітрогрупою, У утворює з ВЗ валентний зв'язок, 8-ціано-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін взаємодіє 65 з азидом лужного металу; або
К) для одержання 7,8-дигідросполук формули МІ, що утворюють більш вузьку групу сполук формули І, де Х є карбонільною або метиленовою групою, В такий, як зазначено у формулі І, сполука формули МІ! д-ви
Кк ( у 10 .
ТІ С релі
І
Мо, де Х і К такі, як зазначено вище, взаємодіє з агентом, що відновлює; або І) для одержання 7,8-дигідро-7-ацил похідних формули МІЇЇ,
Х---д о й с | | й сч бує Що о (22) « ча
МО, ча які утворюють більш вузьку групу сполук формули І, де Х є карбонільною або метиленовою групою, В! «о такий, як зазначено у формулі І, ВЗ є Су.4 алканоїльною групою, 7,8-дигідропохідна формули Мі дех и в! такі, як зазначено вище, взаємодіє з С.і.4 алканкарбоновою кислотою або її реакційноздатною адилюючою похідною; або « т) для одержання сполук формули І, де В! є групою формули -МЕ"В2, 2 є нітрогрупою, Х є карбонільною або метиленовою групою, один з В" і ЕК? є С. 4 алканоїльною групою, а інший є таким, як зазначено у формулі - с І, МУ означає атом водню й у цьому випадку КЗ є С.і.4 алканоїльною групою, або У утворює з КЗ валентний хз» зв'язок, сполука формули І, де В! є групою формули -МА"В?, де один з К7 і КЕ? є атомом водню, а інший як зазначено вище, Х, в, мів такі, як зазначено вище, взаємодіє з С, алканкарбоновою кислотою або її реакційноздатною ацилюючою похідною; 1 : З 2 б п) для одержання сполук формули І, де Х є метильною групою, Х-К' є ціаногрупою, К" є атомом водню, К є нітрогрупою, сполука формули ІХ і сн, -І 20 о 2» Х
М те) /
Ге) д-м Іх ю Фі іме) бо мо, взаємодіє з ціаністим воднем; або о) для одержання сполук формули І, де У є метильною групою, ВЗ є атомом водню, Б є нітрогрупою, Х-В! є групою формули -СОК, де В такий, як зазначено у формулі І, сполука формули Х б5 сн, ск о ( Мн а : - х б
МО, гідролізує неорганічною кислотою, і одержану карбонову кислоту перетворюють або не перетворюють у складний ефір або амід карбонової кислоти; або р) для одержання сполук формули І, де У є метильною групою, Х-Б ! є ціаногрупою або групою формули -Сор5, в? є нітрогрупою, КЗ є Су.4 алкільною групою, КЗ такий, як зазначено у формулі І, сполука формули І, де У, Х-В! і В2 такі, як зазначено вище, ВЗ є атомом водню, взаємодіє з (С..4 алкіл) галогенідом; або г) для одержання сполук формули І, де У є метильною групою, Х-Б ! є ціаногрупою або групою формули -Сокб р є нітрогрупою, ВЗ є групою формули -СОВ", В" є групою формули -(СНо)2-МВЗВ9, 5 в віп такі, як зазначено у формулі І, сполука формули ХІ сч ре сн, че о в! (в) « Ф / ! о д--м (сних Ф
Ї « ча
Фі, х - (Се) в де Х-В7, В2 і Н такі, як зазначено вище, Х' є відщеплюваною групою, краще, атомом хлору, взаємодіє з « аміном формули НМУ; : : 2 в ці 1взх, : но) і, якщо необхідно, одержана сполука формули !, де К - є нітрогрупою, КК", КУ, Х і МУ такі, як зазначено у с формулі І, перетворюють у сполуку формули І, де В? є аміногрупою, шляхом відновлення; ;з» і, якщо необхідно, одержана сполука формули І, де 2 є аміногрупою, В, в, Х і М такі, як зазначено у формулі І, взаємодіє з Сі.4 алканкарбоновою кислотою або її реакційноздатною адилюючою похідною; і, якщо необхідно, одержану основу формули І перетворюють у фармацевтично прийнятну сіль приєднання
Ф кислоти або виділяють із солі приєднання кислоти; і, якщо необхідно, одержана сполука формули І або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти
Ше перетворюють у похідну четвертинного амонію. -І У способі а) реакцію проводять за методикою, відомою для одержання альдегідів (Нореп-У/еу!: Меїподеп дег Огдапізснеп Спетіеє, Аідепуде, Вапа ЕЗ, Сеогу Тпіете Мепад, Зішноаїї, 1983). т- Кращим агентом, що окисляє, є оксид селену (ІМ). (Че) У способі Б) реакцію проводять за методикою, відомою для одержання карбонових кислот з альдегідів (Ноширеп-УУеу!: Меїйподеп дег Огдапізспеп Спетіе, Сагропзацйге-Оегімаге, Вапа Е5, Сеогд Тпіете Мегіад, Зішщндап, 1985; Заці Раїаї: Тне спетівігу ої асійа дегімаймев, допйп Уміеу апа бопв, Мем Жогк).
У способах с), 4) і е) реакції проводять за методикою, відомою для перетворень карбонових кислот (Ноширеп-УУеу!: Меїйподеп дег Огдапізспеп Спетіе, Сагропзацйге-Оегіма(е, Вапа Е5, Сеогд Тпіете Мегіад, ЗшКщоагі,
Ф) 1985). ко У способах Її) і 9) реакції проводять за методикою, відомою для перетворень оксосполук у спирти (Ноиреп-УУеу!: Меїйодеп дег Огдапізспеп Спетіе, АІкопоїе, Вапа МТ, Сеогд Тпіете Мегпад, Зішбодаг, 1979). бо Також за відомою методикою одержана гідроксисполука реагує з алкілсульфонілгалогенідом, краще з алкілсульфонілхлоридом у способі ї); у способі уд) алкілсульфоніловий ефір гідроксисполуки реагує з аміном або гідроксисполуку ацилюють, наприклад, відповідним ангідридом алканкарбонової кислоти.
У способах ПМ), і) і Ї) реакції проводять за методикою, відомою для перетворень оксосполук ((Ноцреп-У/еуї:
Меїйодеп дег Огдапізспнеп Спетіє, Сагропзацге-Оегімаєеєе, Вапа Е5, Сеогд ТПпіете Мегіад, ЗішНодаг, 1985; 65 Ноцйбреп-Уеу!: Меїподеп дег Огдапізспеп Спетіеє, Несегапе, Вапа Ш, раї 4, Сбеогуд Тпіете Мегпад, Зішйоагі, 1994).
У способі К) відновлення проводять відомим способом (Ноцреп-У/еу!: Меїподеп дег Огдапізспеп Спетіеєе, Вапа
ІМ, Кедисіоп Сеогуд Тпіете Мегіад, 5ішНодагі, 1989).
У способах Її), 9) і К) агентом, що відновлює, краще є тетрагідроборат натрію.
Слід зазначити, що при відновленні сполуки формули І, де Х означає карбонільну групу, ХУ утворює з ВЗ валентний зв'язок, К 2 є нітрогрупою, з використанням еквімолярної кількості тетрагідроборату натрію, відновлюється тільки карбонільна група. У присутності великого надлишку тетрагідроборату натрію на додаток до відновлення карбонільної групи, також насичується подвійний зв'язок між атомом азоту, що входить у цикл у положенні 7, і атомом вуглецю, що входить у цикл у положенні 8.
У способах І!) і т) реакції адилювання проводять, як правило, з використанням ацилюючої похідної Со 4.4 70 алканкарбонової кислоти, такої, як галогенід кислоти, ангідрид кислоти або активний ефір, при температурі від -207"Сб до -1507С, краще, у присутності кислотно-зв'язуючого агента і/або піридину в присутності або відсутності органічного розчинника (Ноширеп-УУеу!: Ме(подеп дег Огдапізспеп Спетіе, Сагропзацйге-Оегіма(е, Вапа
Е5, Сеогд Тпіегпе Мегіад, ЗішНоагі, 1985; 5. Раїаї: Тне спетізігу ої атідез, Іпіегзсіепсе РибіїзНегв, 1970).
У способі п) реакцію сполуки формули ІХ і ціаністого водню проводять способом, відомим з літератури 75. (Ношреп-МУеу!: Меїйодеп дег Огдапізснеп Спетіеє, Вапа МІП, Сеогу Тпіете Мегіад, ЗіІшшодаго.
Похідні 8-метил-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну формули ІХ можна одержати способом, аналогічним способу, описаному в НО-Р. Мо191702.
У способі о) ціаногрупу сполуки формули Х можна гідролизувати відомим способом, краще у присутності неорганічної кислоти (5. Раїйаі: Те спетівігу ої суаподгоишр).
У способі р) атом азоту в положенні 8 сполуки формули | можна ацилювати відомим способом, як правило, хлоридом кислоти, ангідридом кислоти або ефіром хлорвугільної кислоти, можливо, у присутності кислотио-зв'зуючого агента у присутності або відсутності органічного розчинника при температурі від -207С до
БОС.
Для одержання карбамоїльних похідних ацильовану похідну одержують взаємодією реакційноздатного ефіру с Хлорвугільної кислоти з аміносполукою, або прямою реакцією сполуки формули І де К є атомом водню, з о відповідним ізоціанатом.
У способі г) сполука формули !, де атом вуглецю в положенні 8 заміщена групою формули -СО-(СН.О) МАВ», можна одержати реакцією відповідної сполуки формули Хі, де В", В? їі п такі, як зазначено у формулі І, Х є відщдеплюваною групою, краще атомом хлору, з аміном формули НМР, де В? і В? б такі, як зазначено у формулі І. Сполуки формули ХІ можна одержати шляхом ацилювання сполуки формули І, де «І
К є атомом водню. Зазначені реакції проводять відомими способами (Ноцбреп-У/еу!: Меїподеп дег Огдапізспеп
Спетіє, Вапа Хі, Сеогд Тпіете Мегіад, БЗішнНдагії, 1957; 5. Раїаі: Те спетівігу ої атіподгоицр, Іпіегзсіепсе -
Рибіїзпегв, 1968). -
Нітрогрупу сполук формули І можна перевести в аміногрупу відомим способом. Відновлення можна,
Зо наприклад, проводити хлоридом оловакіІ) або в присутності каталізатора з гідруючою сполукою. Наприклад, як о каталізатор можна використовувати нікель Ренея, оксид палладію або платини, в якості гідруючої сполуки можна використовувати, наприклад, газоподібний водень, гідразин, гідразин гідрат, мурашину кислоту, триалкіламоній форміат або форміат лужного металу. «
У сполуках формули І, де БК? є аміногрупою, цю аміногрупу можна ацилювати Сі. алканкарбрновою з 70 кислотою відомим способом. Реакцію ацилювання можна проводити за методикою, описаною в способах І) і т). с Якщо необхідно, основа формули І взаємодіє з неорганічною або органічною кислотою для її перетворення у :з» фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або основу формули І виділяють із солі приєднання кислоти за допомогою сильної основи.
Фармакологічний ефект нових сполук формули | вивчали способами іп мігго і іп мімо. Як контрольну сполуку б 15 використовували 8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепін (сполука А") відому з
НИ-Р Мо.191698 і 58В-Р Мо.2 162 184. -| Визначення АМРА антагоністичної дії іп міго -1 Тест ОМТІ (інгібування нейротоксичності квіскуалату)
Метод заснований на явищі, що полягає в тому, що нейротоксичний ефект квіскуалату г» 50 (5-альфа-аміно-3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідин-2-пропанкарбонова кислота, АМРА/каїнатний антагоніст) на с первинну культуру теленцефальних кліток пацюка може бути інгібований АМРА/каїнатними антагоністами. Тест проводили, як описано в літературі (Комас5, А.О., Едуей, А.: ргоїесіоп адаїнві поп-ММОА гесеріог-тедіаейа ехсіоіїохісйу ру СМКІ 52466 іп тайшге (іеІепсерпаїйс сийигев ої (Ше гаї, Мецгобріоїоду, 4, 59-72 (1996).
Одержані значення ІСво представлені в Таблиці 1.
Тест РБІ (інгібування сукупного спайка)
ГФ) Потенціали поля (сукупний спайк), що виникли в результаті електричної стимуляції колатеральних комісурних 7 провідних шляхів Шаффера, були обмірювані на САТ нейронах гіпокампу пацюків. Сукупний спайк може бути інгібований АМРА/каїнатними антагоністами. Некумулятивні значення ІС со представлені в Таблиці 1. /Тагпама,
Ї, Мопаг, Р., СааїЇ, |, Аїїагаві, Е.: Іппірйоп ої Пірросатра! їіеіїй роїепіаіє ру СУК! 52466 іп мйго апа 60 іп мімо, Асіа Рпузіої. Нипо., 79(2), 163-9 (1992.
Тест 5О (депресія, що поширюється)
Цей спосіб заснований на явищі депресії, що поширюється, викликаної каїнатом на препараті ізольованої курячої сітківки. Виникнення депресії, що поширюється, інгібується (сповільнюється) АМРА/каїнатними антагоністами. /М.). ЗПпеагдомуп, Те (іддегіпуд ої 8зргеадіпд дергевзвіоп іп (Ше сПпісКеп гейпа: а бо рпагтасоіодіса! зішау. Вгаїп Кезв., 607 (1-2), 189-194 (19939/. Одержані значення ІСсо представлені в Таблиці 1.
що підходять для визначення АМРА антагоністичної дії іп міго ; 80010001 Немаєданихо/ | ви вв 154 11111130 |з 1о
Ь - інгібування сукупного спайка с - тест на визначення депресії, що поширюється
Як показано в таблиці 1, інгібуюча дія нових сполук значно вища, ніж дія контрольної сполуки "А".
Іспити іп мімо
Гостра токсичність
Іспити проводили на самцях і самках мишей ММК! вагою 20-25г по 6 тварин у кожній групі. Сполуки, що тестуються, вводили в кількості 20мг/кг, максимальні дози перорально і внутрішньочеревинно складали 50Омг/кг 2го 1 ЗбОмг/кг відповідно. Сукупна летальність була зареєстрована на 7 день. Тварин містили в стандартних лабораторних умовах. Одержані значення І Осо представлені в Таблиці 2. сч з о 111000 вьозю. 00010000 Вищевю (22)
Міорелаксантна дія
Іспити проводили за методом Хоппа (Норре) на самцях мишей ММКІ вагою 20-25г по 10 тварин у кожній групі в /Норре, 9.О., 9У.Рпагтасої. Ехр. Тпег., 100. 333 (19503. Після внутрішньочеревинного введення препарату че реєстрували кількість мишей, у яких спостерігалася м'язова слабість, протягом першої години Через кожні 10 хвилин, потім через кожні 0,5 години. Тварин, що падали протягом ЗО секунд на похилий під кутом 60" екран, - з5 вважали позитивними. Щораз визначали значення ЕЮО 5о для зазначених сполук. За величину тривалості дії Ге) приймали час останнього результату, коли спостерігався, принаймні, 3095 ефект.
Одержані результати представлені в таблиці 3. « з з с Сполука(Моприкладу 00000 Морелакантади є
ТИ дпа тю тане
І» нт нн Енн НЕ 4 г пет 0 х - визначено під час максимального ефекту -І -І Хоча токсичність і міорелаксантна дія нових сполук приблизно така ж, як у контрольної сполуки "А", 5р тривалість міорелаксантної дії сполуки прикладу 73 значно вище, що показано в таблиці 3. ть Тест на максимальний електрошок (МЕ5)
Ге) Для тесту за методом Свіньярда й ін. (Зм/іпуага еї. а!) /Зм/іпуага, Е.А., Вгом/п, МУ.С. апа Юосодтап, 1.5.:
Сотрагаїйме аззауз ої апііеріїеріїс дгидве іп тісе апа гаїв, 9). РНнаппасої.,, 106. 319 (19529/ використовували самців ММК мишей вагою від 20 до Збг. Тваринам, по 10 у кожній групі, уводили внутрішньочеревинно або різні 5Б дози сполук, що тестуються, або "плацебо" Через ЗО хвилин на них впливали електрошком (50Гц, 40мА) протягом 0,4 секунди за допомогою корнеальних електродів. Реєстрували кількість тварин, в яких розвивався іФ) тонічний спазм екстензора задніх кінцівок, розраховували відсоток інгібування і визначали значення ЕО во ко методом | йситей і ММісохоп о / Гйсййердй, 9.Т., ММйсохоп, БА: А вітрійей теїфой ої емаїцайпад дозе-егесі ехрегітепів, у). Рпагтасої. Ехр. ТНег., 96, 99 (19499/, Результати приведені в таблиці 4. во Тест на аудіогенний припадок (АБ)
Випробування проводили з використанням дещо модифікованого методу ЮОе Заїто еї. аІ. /Ое Загто, (.В.,
Стоиспег, М.). апа Меїдгит, В.5.: Апіїсопуцізапі асіоп ої ОБ 103-282, Меигорпагт., 23, 525 (19843У/. Групам з 8 самців мишей лінії ОВА/2| вагою 7-14г уводили внутрішньочеревинно сполуку, що тестується, в кількості 10 мол/кг. Через 15 хвилин тварин поміщали в закритий скляний контейнер (діаметром ЗО см) і впливали звуком бе (14Гу, 120 децибел) максимум протягом 60 секунд. Відповідь на вплив оцінювали за шкалою: 0 - нормальне поводження, 1 - безладний рух, 2 - клонус, З - тонічний флексорний припадок, 4 - тонічний екстензорний припадок. Для кожної тварини була зареєстрована максимальна відповідь протягом 60 секунд впливу. Також спостерігалася летальність. Значення ЕЮО во визначали методом І йсийей і ММісохоп, що відноситься до інгібування клонічних припадків і тонічного спазму екстензора. Результати приведені в таблиці 4.
Сполука (Ме прикладу) Інгібування максимального електрошка (МЕ) о в 12311112
А ве1111111111111136111глз 15
Як показано в таблиці 4, сполука Прикладу 89 була значно більше ефективною для інгібування максимального електрошка і тонічних спазмів, викликаних звуком, або контрольна сполука "А".
Загальна ішемія, викликана хлористим магнієм.
Випробування проводили за методикою, описаною Берга й ін. /Вегда, Р., Вескей, Р.К., Кобегів, 0.)., 20 Пепаз, 9., Мазвзіпдапат, К.: бЗупегдівіїс іпіегасіопз Брейуееп рігасегат апа аїпуагоегдосгізііпе іп зоте апітаїЇ тодеїв ої сегебга! пурохіа апа ізспетіа, Аггпеїт.-Рогесп., 16, 1314-1320 (19863). Групам по 10 самців мишей
ММКІ вагою 20-25г уводили внутрішньочеревинно сполуку, що тестується, в кількості 1Омг/кг. Через 30 хвилин внутрішньовенно вводили насичений водний розчин хлористого магнію (бБмол/кг), що приводило до швидкої зупинки серця. Вимірювали час між внутрішньовенною ін'єкцією й останньою конвульсією (час конвульсій). с 25 Середні значення, одержані для дослідних груп, виражалися у відсотках від значень контрольних груп.
Статистичний аналіз виконаний АМОМА, після чого проведений тест ОЮМСАМ. Дози, після застосування яких о) спостерігалося 5096-ве зменшення часу конвульсій (ІС 50), були розраховані методом лінійної регресії.
Результати приведені в таблиці 5.
Ф
30 : уражених загальною ішемією, викликаною хлористим магнієм. т юр - з Св 07176169 о ни нин нн ел х ЗИ
З таблиці 5 видно, що значення ІСв5о нових сполук формули | значно нижче, ніж значення контрольної « сполуки. Це ясно показує, що при застосуванні більш низьких доз нових сполук у порівнянні з контрольною З сполукою може бути досягнутий такий же ступінь нейрозахисту. с Таким чином, нові похідні 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну формули !/ можуть "з використовуватися як активні інгредієнти фармацевтичних композицій.
Результати тестів, описаних вище, показали, що нові сполуки винаходу, завдяки їх властивості конкурентного АМРА/каїнатного антагоніста, мають значну міорелаксантну, нейрозахисну і антиконвульсивну о 45 дією. Отже, ці нові сполуки можна використовувати для лікування будь-яких захворювань, таких, як епілепсія, захворювання, у результаті яких виникають спазми м'язів, нейродегенеративні захворювання, стани після удару, -І мігрень, блювота, при яких інгібування АМРА/каїнатних рецепторів може виявити сприятливий ефект.
Більш того, гостра токсичність сполук формули ! значно нижче, ніж токсичність більшості відомих - 2,3-бензодіазепінів, що є АМРА/каїнатними антагоністами. Ця властивість дає їм значну терапевтичну перевагу в їх 50 порівнянні з відомими сполуками для лікування перерахованих вище захворювань.
Фармацевтичні композиції даного винаходу містять терапевтично активну кількість сполуки формули І або її с фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, або її похідної четвертинного амонію, і один або більше традиційний носій.
Фармацевтичні композиції даного винаходу придатні для перорального, парентерального або ректального 59 застосування, а також для місцевого лікування, і можуть застосовуватися у вигляді твердих або рідких
ГФ) препаратів. т Тверді фармацевтичні композиції, придатні для перорального застосування, можуть використовуватися у вигляді порошків, капсул, таблеток, таблеток в оболонці, мікрокапсул і т.д., і можуть містити зв'язувальні речовини, такі як желатин, сорбітол, полівінілпіролідон і т.д; наповнювачі, такі як лактоза, глюкоза, 60 крохмаль, фосфат кальцію і т.д.; допоміжні речовини для виготовлення таблеток, такі, як стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь, кремнезем і т.д.; зволожувачі, такі, як лаурилсульфат натрію і т.д., в якості носмв.
Рідкі фармацевтичні композиції, придатні для перорального застосування, можуть використовуватися у вигляді розчинів, або суспензій емульсій і можуть містити, наприклад, суспендуючі агенти, такі як желатин, карбоксиметилцелюлоза і т.д.; емульгатори, такі, як сорбітанмоноолеат і т.д.; розчинники, такі, як вода, бо масло, гліцерин, пропіленгліколь, етанол і т.д.; консерванти, такі, як метил-п-гідроксибензоат і т.д., в якості носіїв.
Фармацевтичні композиції, придатні для парентерального застосування, складаються, як правило, зі стерильних розчинів активного інгредієнта.
Перераховані вище лікарські форми, а також інші лікарські форми, відомі рег зе, див., наприклад,
Кеміпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез, 18-і вид., Маск Рибіїзпіпд Со., Еавіоп, ОА (1990).
Фармацевтичні композиції даного винаходу містять, як правило, 0,1-95,О0мас.Уо сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, або її похідної четвертинного амонію. Типова доза для дорослого пацієнта складає 0,1-20мг сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, або її похідної четвертинного амонію щодня. Зазначена доза може бути прийнята в один або кілька 70 прийомів. Фактична доза залежить від багатьох факторів і визначається лікарем.
Фармацевтичні композиції даного винаходу одержують змішуванням сполуки формули ! або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, або її похідної четвертинного амонію з одним або більше носієм (носіями) і перетворенням одержаної суміші у фармацевтичну композицію відомими способами. Ці способи відомі з літератури, наприклад, Кетіпдіоп'єз Рпапгтасеціїса! Зсіепсезв.
Краща підгрупа фармацевтичних композицій даного винаходу містить як активний інгредієнт похідну 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або її похідну четвертинного амонію, де
Х є карбонільною або метиленовою групою, і
В" є атомом водню, гідроксигрупою, метоксигрупою, ацетоксигрупою, метилсульфонілоксигрупою або групою формули -МЕ"В?, де
В ї В? означають, незалежно один від одного, атом водню, метоксигрупу, ацетильную групу або Сі4 алкільну групу, причому остання може бути заміщена морфолінільною або
М-(диметоксифенілетил)-М-(метил)аміногрупою, або
В" і 25 утворюють з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню /--СМ насичену або ненасичену п'яти - дев'ятичленну гетероциклічну групу, або о
Х утворює з В! ціаногрупу, тетразолільну групу або групу формули -«СНМОН,
В2 є нітрогрупою або аміногрупою,
ВЗ є атомом водню або ацетильной групою, Фу
М є атомом водню, або
У утворює з ВЗ валентний зв'язок між атомом вуглецю в положенні 8 і атомом азоту в положенні 7. -
У цій підгрупі більш кращі фармацевтичні композиції даного винаходу містять одну з таких сполук: М 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3-бензодіазепін-8-карбоксиламід, 5-(4-амінофеніл)-8-ціано-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3-бензодіазепін, в. 5-(4-амінофеніл)-8-(5-тетразоліл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3-бензодіазепін «о або їх фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або їх похідну четвертинного амонію як активний інгредієнт.
Ще одна краща підгрупа фармацевтичних композицій даного винаходу містить як активний інгредієнт сполуку формули І, де «
ВЗ є атомом або водню групою формули -СОВ, де - с В" є атомом водню, Сі. алкільною групою, Сіл алкільною групою, заміщеною 1-3 атомами галогену, або з» групою формули -(СНо)-МВЗЕ, де " 28 ї 9 означають, незалежно один від одного, атом водню, Су. алкільну групу, що може бути заміщена фенільною групою або морфолінільною групою, причому фенільна група може бути заміщена однією або двома метоксигруппами, або
Ф ВЗ ї ВЗ утворюють разом з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом -І кисню насичену або ненасичену п'яти- або шестичленну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена фенільною групою, причому фенільна група може бути заміщена атомом галогену або метоксигрупою,
Ше Н має значення 0,1 або 2,
Її 50 Х утворює разом з ВЕ! ціаногрупу або групу формули -СОБ, де
Ге) В5 є гідроксигрупою або аміногрупою,
М є метильною групою,
В2 є нітрогрупою, аміногрупою або (Су. алканоїл)аміно групою, 5Б або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
У зазначеній підгрупі особливо кращі фармацевтичні композиції містять як активний інгредієнт сполуку
Ф, формули І, де ЕЗ є атомом водню або групою формули -СОВ', де іме) В/ є атомом водню, Сі.4 алкільною групою, Со алкільною групою, заміщеною атомом хлору, трифторметильною групою, трихлорметильною групою або групою формули -(СНо)д-Ме в, де 60 28 ї 29 означають, незалежно один від одного, атом водню, Сію алкільну групу, яка може бути заміщена фенільною або морфолінільною групою, причому фенільна група може бути заміщена двома метоксигрупами, або 28 ї Е9 утворюють разом з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню піридинільну, піролідинільну, морфолінільну або піперазинільну групу, причому піперазинільна група бо заміщена фторфенільною або метоксифенільною групою,
п має значення 0, 1 або 2,
Х утворює разом з В! ціаногрупу,
В? є аміногрупою або (С. 4 алканоїл)аміно групою,
М є метильною групою, або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
Крім того, винахід стосується способу лікування фармацевтичними препаратами, який включає введення пацієнту, який страждає особливо від епілепсії або нейродегенеративного захворювання, або який знаходиться в стані після удару, терапевтично ефективної нетоксично! кількості похідної 70 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну формули І! або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, або її похідної четвертинного амонію.
Також винахід стосується способу приготування фармацевтичної композиції, придатної для лікування особливо епілепсії або нейродегенеративного захворювання, або стану після удару, згідно з яким похідну 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол-/4,5-п//2,3-бензодіазепіну формули і! або її фармацевтично прийнятну сіль 75 приєднання кислоти, або її похідну четвертинного амонію перетворюють у фармацевтичну композицію шляхом змішування з одним або більше носіями, традиційно використовуваними у виробництві ліків.
Далі винахід ілюструється детально прикладами.
Приклад 1 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін 20 Суміш 323г (10, Оммоль) 8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепіну, і 1,66г (10,бммоль) оксиду селен (ІМ) і 100см? діоксану перемішують на масляній бані З години при 80. Одержаний гарячий розчин фільтрують через шар вугілля, промивають 50см З гарячого діоксану, розчин випарюють при зниженому тиску. Одержаний грубий продукт перекристалізовують з 100см7 ацетонітрилу.
У такий спосіб одержують 2,50г (74965) названої сполуки. Температура плавлення: 244-248"6. с 25 "ЯН ЯМР (СОСІз): 5 9.48 (1Н, 8), 8.33 (2Н, а, 9-5.8 Но), 7.90 (2Н, а, У-8.8 На), 7.04 (1Н, в), 683 (Ін, ОО 8), 6.15 (1Н, в), 6.09 (1Н, в), 4.03 (1Н, а, 9У-13.1 Но), 2.78 (1Н, д, 9-13.1 Н?з).
Приклад 2 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8З-карбонова кислота Фу зо Розчин 1,60г (40,О0ммоль) гідроокису натрію в 25см? води додають при перемішуванні до розчину 3,40г (20,О0ммоль) нітрату срібла () у 25см? води. Реакційну суміш додатково перемішують 10 хвилин, потім в розбавляють 50см" тетрагідрофурану. До одержаного розчину додають 3,37г (10,0ммоль) альдегіду, одержаного /- |ч« в Прикладі 1, при охолодженні крижаною водою. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 5 годин, потім фільтрують через шар вугілля, який промивають холодною водою. рН одержаного розчину доводять - 35 до 2 6 М соляною кислотою. Після охолодження осад фільтрують і промивають 10см З холодної води. Одержаний (се) грубий продукт перекристалізовують з ЗОсм'диметилформаміду.
Таким чином, одержують 2,30г (65 95) названої сполуки. Температура плавлення: 198-20370.
ТН ЯМР / (С05)»80/: 5 8,33 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.89 (2Н, а, 94-8.8 На), 7.07 (1Н, в), 6.85 (1Н, в), 6.18 « (ІН, 5), 6.12 (1Н, в), 4.10 (1Н, а, У-12.8 Но), 2.80 (1Н, а, 12.8 Н?з). 50 Приклад З З с 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін-З-карбонова кислота-імідазолід :з» 3,53г (10,0ммоль) карбонової кислоти, описаної в Прикладі 2, суспендують у 75см? безводного диметилформаміду при кімнатній температурі і до суспензії додають 1,95г (12,Оммоль) 1,1-карбонілдіімідазолу однією порцією. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 5 годин, потім після охолодження
ФО крижаною водою, осаджений продукт фільтрують і промивають 50см? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 3,15г (78 95) названої сполуки. Температура плавлення: 216-22076. це. "ЯН ЯМР / (СО05)» 5О0/: 5 8.33 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.88 (2Н, а, 4-8.8 Но), 7.86 (1Н, 8), 7.11 (2Н, в), 7.04 -І (ІН, 5), 6.82 (1Н, в), 6.16 (1Н, 5), 6.10 (1Н, в), 6.10 (1Н, в), 4.10 (1Н, а, 9У-12.6 Но), 2.60 (1Н, а, 9-12.6 Нз).
Приклад 4 т- 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонової кислоти амід (Че) 4,03г (10,Оммоль) похідної імідазоліду, описаної в Прикладі З, суспендують у 75см3 диметилформаміду, до одержаної суспензії додають при кімнатній температурі 25см? 2595 водного розчину аміаку і закриту реакційну суміш перемішують б годин. Розчинник випарюють під тиском 55Па, залишок суспендують у 100см? води, 29 перемішують годину, потім фільтрують і промивають 5Осм? води. Грубий продукт сушать, потім годину
ГФ) кип'ятять у 100см? ацетонітрилу, охолоджують, фільтрують і промивають 5Осм?" діетилового ефіру. 7 Таким чином, одержують 2,96г (84 95) названої сполуки. Температура плавлення: 287-290.
ТН ЯМР/ (С05)»5ОжсСОсІ5/: 5 8.33 (2Н, а, 9-8.9 Но), 7.92 (2Н, а, 4-8.9 Но), 7.70 (ІН, Бгоаа 5), 7.50 во (ІН, ргоаай 5), 6.98 (1Н, в), 6.75 (1Н, в), 6.16 (1Н, в), 6.11 (1Н, 5), 4.30 (1Н, д, 9-12,3 Н2), 2.67 (1Н, а, 9У-12.3 Нз).
Приклад 5 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(Н-метиламід)
До 100см3 безводного диметилформаміду додають 1,63г (20,О0ммоль) етиламіну гідрохлориду і 2,76бг (20,Оммоль) карбонату натрію при кімнатній температурі і після 10 хвилин перемішування 4,03Зг (10,Оммоль) бБ похідної імідазоліду, описаної в Прикладі 3. Реакційну суміш перемішують 6 годин, потім розчинник випарюють під тиском 55Па. Залишок суспендують у 100см води, півгодини перемішують, промивають БОсм3 води і сушать. Грубий продукт кип'ятять у 75см? ацетону, охолоджують і промивають 50см? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 3,15г (86 95) названої сполуки. Температура плавлення: 284-28776.
ТН ЯМРІСОЗ3)»8О/: 5 8.36 (2Н, й, 94-8.9 Но), 8.26 (1ІН, т), 7.93 (2Н, а, 4-8.9 Но), 7.03 (1Н, в), 6.82 (1Н, 5), 6.19 (1Н, в), 6.13 (1Н, в), 4.30 (1Н, й, У-12.5 Но), 2.77 (ЗН, а, 9-4.8 Но), 2.76 (1Н, а, 9-12.5Н2).
Приклад 6 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М-етиламід)
До 100см? безводного диметилформаміду при кімнатній температурі додають 1,63г (20,О0ммоль) етиламіну гідрохлориду і 2,76г (20,0ммоль) карбонату калію і після 10 хвилин перемішування додають 4,03г (10,0ммоль) 70 похідної імідазоліду, описаної в Прикладі 3. Реакційну суміш перемішують 6 годин, потім розчинник випарюють під тиском 55Па. Залишок суспендують у 100см? води, перемішують півгодини, фільтрують, промивають 50см води і сушать. Грубий продукт кип'ятять у 75см З ацетону, охолоджують, фільтрують і промивають 50см? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 2,74г (72 9Уо) названої сполуки. Температура плавлення: 272-27476. то "ЯН ЯМР / (Сс05)»80/: 5 8.49 (ІН, ї, 9-5,8 Но), 8.33 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.86 (2Н, а, 9-8.8 Нг), 7.01 (1Н, 8), 6.80 (ІН, 8), 6.15 (ІН, 5), 6.0) (ІН, 8), 4.22 (1Н, а, 2-12.8 НІ), 3.17 (2Н, т), 2.69 (1Н, а, 9-12.8 Нз), 1.04 (ЗН, 6, 20-7:2 Не).
Приклад 7 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-дюксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М-бутиламід) 4,03г (10,Оммоль) похідної імідазоліду, описаної в Прикладі З, суспендують у 100см3 дихлорметану. До суспензії додають при кімнатній температурі 1,47г (1,99см?, 20,0ммоль) бутиламіну. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 12 годин, потім двічі промивають по ЗОсм? води й один раз ЗбОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють. Залишок кристалізуютьз «М 75см ацетонітрилу і кристали промивають 15см7 діетилового ефіру. о
Таким чином, одержують 2,82г (69 95) названої сполуки. Температура плавлення: 241-24576. "ЯН ЯМРІСОЗ)»8О/: 5 8.35 (ІН, 6, 9-58 Но), 8.33 (2Н, а, 9-9.0 Но), 7.86 (2Н, а, 9-90 На), 7.02 (1Н, 8), 6.81 (ІН, 5), 5.15 (ІН, 5), 6.10 (ІН, 5), 4.22 (1Н, а, 9-12.4 НІ), 3.10 (2Н, т), 2.70 (1Н, а, 9-12.4 Н?з), 1.30 (4Н, т), 1.04 (ЗН, ї, 9-7.3 Н?г). о
Приклад 8 «Її 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонова моіоТа-(М,М-диметиламід) 4,03г (10,Оммоль) похідної імідазоліду, описаної в Прикладі З, суспендують у 100см3 дихлорметану. До - суспензії додають при кімнатній температурі 20см? 3395 водного розчину диметиламіну. Реакційну суміш їч- перемішують при кімнатній температурі 5 годин, потім двічі промивають по ЗОсм? води й один раз ЗОсм? со насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють. Залишок кристалізують з 8Бсм ацетонітрилу і кристали промивають Збосм? дієтилового ефіру.
Таким чином, одержують 2,85г (75 95) названої сполуки. Температура плавлення: 259-26470. « "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 8.29 (2Н, а, 4-9.0 На), 7.89 (2Н, й, 4-9.0 Но), 6.96 (1Н, 5), 6.64 (1Н, в), 6.08 (1Н, в), 6.00 (1Н, в), 3.96 (1Н, а, 9-12.5 Но), 3.24 (ЗН, 5), 3.05 (ЗН, 5), 2.89 (1Н, а, 9-12.5Н7). - с Приклад 9 и 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-/М-(4-морфоліноетил)амід/ » 4,03г (10, Оммоль) похідної імідазоліду, описаної в Прикладі З, суспендують у 75см3 безводного диметилформаміду. До суспензії додають при кімнатній температурі 2,8бг (2,8б6см?, 22,О0ммоль)
Д-морфоліноетиламіну.
Ме Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 10 годин, потім охолоджують крижаною водою, -І осаджений продукт фільтрують і промивають 50см? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 3,96г (8595) названої сполуки. Температура плавлення: 248-25276. - Аналіз: для С»зНозМБ5Ов (465,47) т» 250 Розрахункове співвідношення: С 59,35 905, Н 4,98 95, М 15,05 90 с Одержане співвідношення: С 59,78 90, Н 5,05 905, М 14,92 9о "ЯН яЯМР / (С05)»50/: 5 8.29 (2Н, а, 9-9.0 На), 8.02 (1Н, 6 9-5.7 Но), 7.87 (2Н, а, 9-9.0 Но), 6.96 (1Н, 8), 6.75 (1Н, 8), 6.12 (1Н, 5), 6.06 (1ІН, 8), 4.23 (1Н, а, 9-12.6 Но), 3.55 (4Н, т), 3.30 (2Н, т), 2.70 (1Н, а, 9-12.6 Но), 2.43 (2Н, 6, 20-6.7 Нз), 2.38 (4Н, т).
Приклад 10 (Ф) 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонова ка кислота-М-/М 1-(3,4-диметоксифенілетил)-(М'-метил)амінопропіл/амід 4,03г (10,Оммоль) похідної імідазоліду, описаної в Прикладі З, суспендують у 100см3 дихлорметану. До бо суспензії при кімнатній температурі додають 2,16г (11,О0ммоль)
ІМ-(3,4-диметоксифенілетил)-(М-метил)амінопропіл-аміну. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 24 години, потім двічі промивають по ЗОсм" води й один раз ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють. Залишок кристалізують з 5Осм? етанолу, кристали промивають 10см? дієтилового ефіру. б5 Таким чином, одержують 3,58г (6190) названої сполуки. Температура плавлення: 140-145,570.
Аналіз: для С34НззМ5О»7 (587,64)
Розрахункове співвідношення: С 63,36 90, Н 5,66 905, М 11,92 90
Одержане співвідношення: С 62,85 905, Н 5,68 905, М 12,17 9о
ТН яЯМР/ (С05)250/: 5 8.58 (ІН, ї, 9-5.7 Но), 8.32 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.86 (2Н, а, 9-8.8 Нл), 7.00 (1Н, 8), 6.70 (1Н, 8), 6.15 (ІН, 5), 6.07 (ІН, 5), 423 (ІН, а, 2-12.6 Но), 3.71 (ЗН, 5), 3.69 (ЗН, в), 3.17 (2Н, т), 2.65 (1Н, а, 9У-12.6 Но), 2.55 (4Н, т), 2.34 (2Н, т), 2.17 (ЗН, в), 2.34 (2Н, т).
Приклад 11 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін---карбонова кислота-морфолід 4,03г (10,Оммоль) похідної імідазоліду, описаної в Прикладі З, суспендують у 100см3 дихлорметану. До суспензії при кімнатній температурі додають 1,74г (1,74см?, 20,О0ммоль) морфоліну. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 10 годин, потім двічі промивають по ЗОсм? води й один раз ЗОсму насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють. Залишок кристалізують з 80 см етанолу, кристали промивають ЗОсмОдієтилового ефіру. т Таким чином, одержують 2,96г (7095) названої сполуки. Температура плавлення: 239-24476. "ІН ЯМРИІСОЗ3)580/: 5 8.31 (2Н, а, 9-8.ОН2), 7.87 (2Н, а, 9-8.0 На), 7.12 (1Н, в), 6.81 (1Н, в), 6.15 (1Н, 8), 6.11 (1Н, в), 3.82 (ІН, а, 9У-12.8 Но), 3.50 (8Н, т), 2.97 (1Н, а, 9У-12.8 Не).
Приклад 12 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М-метоксиамід) 1,67г (20,0ммоль) метоксиаміну гідрохлориду і 2,7б6г (20,О0ммоль) карбонату калію додають при кімнатній температурі до 100см? безводного диметилформаміду і реакційну суміш перемішують 10 хвилин. 4,0Зг (10,Оммоль) похідної імідазоліду, описаної в Прикладі 3, додають до вищеописаної суміші й одержану реакційну суміш перемішують 6 годин. Потім розчинник відганяють під тиском 55Па. Залишок суспендують у 100см? води, Га перемішують півгодини, фільтрують, промивають 5Осм? води і сушать. Грубий продукт кристалізують з 85см3 (5) ацетонітрилу і промивають 20см? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 2,30г (60905) названої сполуки. Температура плавлення: 247-25276. "ІН ЯМР / (Сс05)»80/: 5 11.89 (1Н, 8), 8.33 (2Н, а, 9-84 Но), 7.87 (2Н, а, 9-84 Но), 7.06 (1Н, в), 6.82 Ме. (ІН, 5), 6.17 (1Н, в), 6.12 (1Н, в), 4.16 (1Н, й, 9У-12.6 Но), 3.63 (ЗН, в), 2.77 (1Н, а, У-12.6Н2). «І
Приклад 13 (5)-7,8-дигідро-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонової кислоти амід - 1,76г (5,0ммоль) похідної аміду карбонової кислоти, описаної в Прикладі 4, суспендують у суміші 75см3 ч- етанолу і 75см3 дихлорметану і до суспензії, охолодженої крижаною водою, однією порцією додають 0,19г 35 . с, ! З о ісе) (5,Оммоль) тетрагідроборату натрію і по краплях 0,55г (5,0ммоль) хлориду кальцію в 25см" етанолу. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 24 години, потім випарюють при зниженому тиску. Залишок півгодини кип'ятять у 100см? води і фільтрують гарячим. Одержаний грубий продукт півгодини кип'ятять у ЗХОсм? ацетонітрилу, охолоджують крижаною водою, фільтрують і промивають 20см7 діетилового ефіру. «
Таким чином, одержують 1,40г (7995) названої сполуки. Температура плавлення: 269-27276. - с ТН ЯМР / (Сс035)»50/: 5 8.19 (2Н, а, 9-90 Но), 7.80 (1Н, а, 9-53 Но), 7.64 (2Н, а, 4-90 На), 7.20 (1Н, а 8), 7.16 (1Н, 5), 6.82 (1Н, в), 6.48 (1Н, 5), 6.03 (1Н, в), 6.02 (1Н, в), 4.30 (1Н, т), 3.00 (2Н, т). "» Приклад 14 (5)-7,8-дигідро-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М-метиламід) 1,83г (5,Оммоль) похідної аміду карбонової кислоти, описаної в Прикладі 5, суспендують у суміші 75см? (2) етанолу і 75см3 дихлорметану і до суспензії, охолодженої крижаною водою, однією порцією додають 0,19г -І (5,Оммоль) тетрагідроборату натрію і по краплях 0,55г (5,0ммоль) хлориду кальцію в 25см? етанолу. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 24 години, потім випарюють при зниженому тиску. Залишок - півгодини кип'ятять у 100см З води і фільтрують гарячим. Одержаний грубий продукт кристалізують з 75см З т» 50 етанолу і кристали промивають 15см" діетилового ефіру. с Таким чином, одержують 1,25г (6895) названої сполуки. Температура плавлення: 201-20276. "НЯМР (СОСІв): 5 8.20 (2Н, а, 9-9.0 Но), 7.69 (2Н, а, 9-90 Но), 6.76 (1Н, 5), 6.62 (1Н, т), 6.43 (1Н, 8), 6.12 (ІН, а, 9-6.7 Но), 6.00 (2Н, 8), 4.66 (ІН, т), 3.17 (ІН, аа, 9-14.0 апа 4.7 Но), 3.05 (1Н, ав, дво -14.0 апа 3.9 Нз), 2.68 (ЗН, а, У-5.0 Нз).
Приклад 15 (Ф) (5)-7,8-дигідро-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-пП//2,3/бензодіазепін-8-карбонова ка кислота-/М-(4-морфоліноетил)амід/ 3,64г (7,8ммоль) похідної аміду карбонової кислоти, описаної в Прикладі 9, суспендують у суміші 75см? бо етанолу і 125см3 дихлорметану і до суспензії, охолодженої крижаною водою, однією порцією додають 0,ЗО0г (7,ммоль) тетрагідроборату натрію і по краплях 0,87г (7,аммоль) хлориду кальцію в ХОсм? етанолу. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 24 години, потім випарюють при зниженому тиску. Залишок півгодини кип'ятять у 100см З води і фільтрують гарячим. Одержаний грубий продукт кристалізують з 150см З ацетонітрилу і кристали промивають ЗоОсм" дієтилового ефіру. б5 Таким чином, одержують 2,56г (7095) названої сполуки. Температура плавлення: 1192-1957.
"ІН ЯМР / (С05)550/: 5 8.19 (2Н, а, У-9.0Н2), 7.94 (1Н, а, 9-6.0 Но), 7.65 (2Н, а, 94-9.0 Но), 7.46 (1Н, 6 39-5.8 Но), 6.74 (1Н, 5), 6.45 (1Н, 5), 6.00 (2Н, 5), 4.41 (ІН, т), 3.50 (4Н, т), 3.10 (2Н, т), 2.94 (2Н, т), 2.22 (АН, т), 2.07 (1Н, т), 1.94 (1Н, т).
Приклад 16 (5)-7-адетил-7,8-дигідро-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонової кислоти амід 3,54г (10,Оммоль) похідної аміду дигідрокарбонової кислоти, описаної в Прикладі 13, суспендують у БОсм? ангідриду оцтової кислоти і суспензію перемішують при кімнатній температурі 48 годин. Реакційну суміш охолоджують крижаною водою, осаджений продукт фільтрують, перекристалізовують з 100см? ацетонітрилу і 70 промивають 20см? дієтилового ефіру.
Таким чином, одержують 3З,13г (7995) названої сполуки. Температура плавлення: 164-16570.
ТН яЯМР/ (С05)550/: 5 8.35 (2Н, а, 9-90 Но), 7.82 (2Н, а, 9-90 Но), 7.35 (1Н, 58), 7.05 (1Н, в), 6.92 (ІН, 5), 6.54 (1Н, 5), 6.12 (1Н, 5), 6.10 (ІН, 5), 5.53 (1Н, аа, 9-7.7 апа 2.7 Но), 3.31 (1Н, аа, 9-14.5 апа 7.17 Но), 3.16 (1Н, да, 2-14.5 апа 2.7 Но), 2.39 (ЗН, 5). 12 Приклад 17 (5)-7-ацетил-7,8-дигідро-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-1//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М-метиламід) 3,68г (10,Оммоль) похідної аміду дигідрокарбонової кислоти, описаної в Прикладі 14, суспендують у суміші 25см ангідриду оцтової кислоти і перемішують при кімнатній темпертурі 48 годин. Реакційну суміш вливають у суміш 200см води і 100смЗ дихлорметану, одержану суміш перемішують одну година, потім рН доводять до 8, додаючи порціями карбонат натрію. Фази розділяють, водну фазу двічі екстрагують по 100см З дихлорметану, об'єднані органічні фази промивають 5О0см? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють. Одержаний грубий продукт перекристалізовують з 150см? етанолу, кристали промивають СМ 25см діетилового ефіру. о
Таким чином, одержують З,08г (7595) названої сполуки. Температура плавлення: 148-15170. "НЯМР (СОСІз): 5 8.27 (2Н, а, 9-8.9 Но), 7.79 (2Н, а, 9-8.9 Но), 6.83 (1Н, 5), 6.45 (1Н, в), 6.07 (1Н, т), 6.03 (2Н, в), 5.64 (1Н, ад, 2-92 апа 3.9 Но), 3.31 (1Н, аа, 9-14.4 апа 9.2 Нло), 3.16 (1Н, аа, 9У-14.5 апа 3.9 Но), 2.68 (ЗН, а, 9У-4.8 Но), 2.35 (ЗН, в). о
Приклад 18 «Її (5)-7-ацетил-7,8-дигідро-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-1//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М-морфоліноетил)амід/ в 2,60г (5,бммоль) похідної аміду дигідрокарбонової кислоти, описаної в Прикладі 15, суспендують у 15см3 ч- ангідриду оцтової кислоти і перемішують при кімнатній температурі 48 годин. Реакційну суміш вливають у суміш
Зо 150см З води і 75см3 дихлорметану, одержану суміш перемішують одну годину, потім рН доводять до 8, додаючи ї-оі порціями карбонат натрію. Фази розділяють, водну фазу двічі екстрагують по 75см З дихлорметану, об'єднані органічні фази промивають 25см? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють. Одержаний грубий продукт перекристалізовують з 100см? ацетонітрилу, кристали промивають « 40. 20см3 діетилового ефіру. - с Таким чином, одержують 1,73Зг (6895) названої сполуки. Температура плавлення: 212-21776. "» "ІН яЯМР /СОСІзнСОз)»ВО/: 5 8.19 (2Н, а, 9У-8.8 На), 7.74 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.06 (1Н, т), 6.76 (1Н, зв), " 6.39 (1Н, 8), 5.97 (1Н, 8), 5.95 (1ІН, 58), 5.45 (1ІН, аа, 0-7.9 апа 3.1 Но), 3.55 (4Н, т), 3.23 (1Н, аа, 9-14.6 апа 7.9 Но), 3.06 (ЗН, т), 2.33 (ЗН, 5), 2.28 (4Н, т), 2.17 (1Н,т), 2.12 (1Н,т).
Приклад 19
Ме, 8-гідроксиімінометил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п1//2,3/бензодіазепін -І 3,37г (10, Оммоль) альдегіду, одержаного в Прикладі 1, 0,83г (12,0ммоль) гідроксиламіну гідрохлориду і 1,09г (13,0ммоль) безводного ацетату натрію кип'ятять у 100см З етанолу 10 годин. Реакційну суміш випарюють їв. при зниженому тиску, залишок суспендують у 150см? води, перемішують при кімнатній температурі півгодини, т» 50 фільтрують і промивають 25см? води. Одержаний грубий продукт сушать, потім кип'ятять у ЗОсм З ацетону,
Ге охолоджують крижаною водою, фільтрують і промивають ЗОсм? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 2,85г (8195) названої сполуки. Температура плавлення: 262-26570.
Приклад 20 5Б 8-ціано-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін 2,00г (5,7ммоль) оксиму, одержаного в Прикладі 19, суспендують у 100см? дихлорметану. До одержаної і) суспензії по краплях додають 1,37г (1,90см 3. 13,бммоль) триетиламіну, потім по краплях 0,78г (0,53см З. іме) 6,8ммоль) метансульфонілхлориду в 10см? дихлорметану при охолодженні крижаною водою.
Реакційну суміш перемішують 4 години при кімнатній температурі, потім двічі промивають по ЗОсм? води, 60 один раз ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при зниженому тиску. Одержаний грубий продукт перекристалізовують з 75см? ацетонітрилу, кристали промивають 20см діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 1,27г (6795) названої сполуки. Температура плавлення: 230-23470. 65 "ІН яЯМР /СОСІзнСОз»вО/: 5 8.30 (2Н, а, 9-8.6 Но), 7.89 (2Н, а, 9-8.6 Но), 6.92 (1Н, в), 6.72 (1Н, зв), 6.15 (1Н, 5), 6.13 (1Н, в), 3.67 (1Н, а, 9У-13.8 Но), 3.17 (1Н, а, 2-13.8 Нз).
Приклад 21 8-(5-тетразоліл)-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін 4,06бг (12,2ммоль) нітрилу, одержаного в Прикладі 20, 0,65г (12,2ммоль) хлористого амонію і 7,90г («121,5ммоль) азиду натрію 6 годин перемішують у 100см безводного диметилформаміду на масляній бані при 80"С. Розчинник випарюють під тиском 50Па, залишок розчиняють у 75см води і рН розчину доводять до З 6 М соляною кислотою. Осаджений продукт охолоджують крижаною водою, фільтрують і промивають 15см З холодної води. Одержаний грубий продукт кип'ятять у 100см? ацетону півгодини, охолоджують крижаною водою, фільтрують і промивають 20см? дієтилового ефіру.
Таким чином, одержують 3,25г (7195) названої сполуки. Температура плавлення: 228-23276.
ТН яЯМРИІСОЗ)»80/: 5 8.32 (2Н, а, 9У-8.8 НІ), 7.92 (2Н, а, 9-8.8 НІ), 7.04 (1Н, 5), 6.79 (1Н, в), 6.11 (ІН, 5), 6.02 (1Н, в), 4.52 (1Н, а, 9У-12.4 Н?з), 3.06 (1Н, а, 9У-12.4 Н?з).
Приклад 22 8-метансульфонілоксиметил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п1//2,3/бензодіазепін ; Е п КІ Е КІ 3,37г (10,О0ммоль) альдегіду, одержаного в Прикладі 1, розчиняють у суміші 100см 7 дихлорметану і 10см метанолу. До одержаного розчину однією порцією додають 0,10г (2,5ммоль) тетрагідроборату натрію при охолодженні крижаною водою. Реакційну суміш півгодини перемішують, фільтрують, двічі промивають по ЗОсм? води, один раз ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при зниженому тиску. Залишок розчиняють у 75см безводного дихлорметану і, до одержаного розчину по краплях додають 1,11г (11,0ммоль) триетиламіну, потім 1,26г (0,85сму, 11,0ммоль) метансульфонілхлориду в 5см3 безводного дихлорметану при охолодженні в крижаній воді. Реакційну суміш перемішують 1,5 години при 0"С, осаджений продукт фільтрують, промивають 25см? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 2,67г (6495) названої сполуки. Температура плавлення: 190-192". с
ТН яЯМРДСОЗ)»8О0/: 5 8.28 (2Н, а, 4-8.8 Но), 7.86 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.07 (1Н, в), 6.75 (1Н, в), 6.13 о (ІН, 8), 6.10 (1Н, 5), 4.98 (ІН, а, 9-13.8 Но), 4.93 (1Н, а, 2-13.8 Но), 3.63 (1Н, а, 0-13.1 Но), 3.23 (ЗН, 8), 2.88 (1Н, 4, 9У-1,3 1Н2).
Приклад 23 8-(4-морфолінометил)-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін б» 2,08г (55Оммоль) мезилата, одержаного в Прикладі 22, суспендують у 75см3 дихлорметану, до одержаної «ф суспензії додають 2,18г (2,18см?, 25,0ммоль) морфоліну і реакційну суміш перемішують протягом дня при м кімнатній температурі. Одержаний прозорий розчин двічі промивають по ЗОсм? води, один раз ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при зниженому тиску. Одержаний її
Зв грубий продукт перемішують півгодини в ЗБсм? ацетону, охолоджують крижаною водою, фільтрують і «я промивають 20см? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 1,61г (7995) названої сполуки. Температура плавлення: 235-237". "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 8.27 (2Н, а, 4-9.0 На), 7.87 (2Н, й, 4-9.0 Но), 6.85 (1Н, 5), 6.65 (1Н, в), 6.07 (1Н, « 8), 6.02 (1Н, в), 3.72 (1Н, д, 9-12.1 Но), 3.67 (4Н, т), 3.23 (2Н, т), 2.86 (1Н, а, 9-12.1 Но), 2.45 (2Н, т), 2.32 (2Н, т).
Приклад 24 - с 8-метиламінометил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п1//2,3/бензодіазепін "» 2,08г (5,0ммоль) мезилату, одержаного в Прикладі 22, суспендують у 75см? дихлорметану. Додають 25см3 " 2596 водного розчину аміаку і реакційну суміш перемішують протягом дня при кімнатній температурі. Фази реакційної суміші розділяють, органічну фазу двічі промивають по ЗОсм З води, потім ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при зниженому тиску. Одержаний
Ф грубий продукт перемішують півгодини в 20см? ацетону, охолоджують крижаною водою, фільтрують і -і промивають 15см? діетилового ефіру. - Таким чином, одержують 1,32г (7595) названої сполуки. Температура плавлення: 214-21576. "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 8.27 (2Н, а, 4-90 Но), 7.87 (2Н, а, 9-90 Но), 6.79 (1Н, в), 6.66 (1Н, в), 6.09 (1Н, ть а, 9у-1.3 Но), 6.03 (1Н, а, 0-1.3 Но), 3.61 (1Н, а, 0-15.9 Но), 3.48 (1Н, а, 0-12.5 Но), 3.47 (1Н, а, о-15.9
Ге) На), 2.87 (1Н, 4, 9У-12.5 Но), 2.39 (ЗН, в), 1.25 (1Н, Бгоадв).
Приклад 25 8-диметиламінометил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п1//2,3/бензодіазепін 2,08г (5,Оммоль) мезилату, одержаного в Прикладі 22, суспендують у 75см? дихпорметану, додають 25см 4096 водного розчину диметиламіну і реакційну суміш перемішують протягом дня при кімнатній температурі. о Фази розділяють, органічну фазу двічі промивають по ЗОсм? води, потім ЗОсм? насиченого сольового розчину, ко сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при зниженому тиску. Одержаний грубий продукт перемішують півгодини в 25см? ацетону, потім охолоджують крижаною водою, фільтрують і промивають 15см 60 діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 1,17г (6495) названої сполуки. Температура плавлення: 182-18570. "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 8.26 (2Н, а, 4-90 Но), 7.88 (2Н, а, 9-90 Но), 6.84 (1Н, в), 6.66 (1Н, в), 6.08 (1Н, а, 9у-1.3 Но), 6.04 (1Н, а, 0-1.3 Но), 3.74 (1Н, а, 0-12.3 Нл), 3.21 (1Н, а, 0-13.5 Но), 3.07 (1Н, а, 9-13.5
На), 2.80 (1Н, 4, 9У-12.3 Но), 2.25 (6Н, 5). бо Приклад 26
8-(М-ацетил-М-метиламінометил)-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін 3.52г (10,Оммоль) похідної бензодіазепіну, одержаної в Прикладі 24, перемішують 24 години при кімнатній температурі в 25см? ангідриду оцтової кислоти. Реакційну суміш поміщають у суміш 150см? води і 75см? дихлорметану, одержану суміш перемішують одну годину і рН доводять до 8, додаючи порціями карбонат натрію. Фази розділяють, водну фазу двічі екстрагують по 75см З дихлорметану, об'єднані органічні фази промивають 25см? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють.
Одержаний грубий продукт перекристалізовують з 75см? ацетонітрилу, кристали промивають 20см? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 3,11г (7995) названої сполуки. Температура плавлення: 224-22876. "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 8.26 (2Н, а, 4-8.9 Но), 7.86 (2Н, 4, 4-8.9 Но), 6.80 (1Н, 5), 6.66 (1Н, в), 6.07 (1Н, а, 9У-1.2 Но), 6.04 (1Н, а, 0-1.2 НІ), 4.42 (1Н, а, 00-14,4 НІ), 4.23 (1Н, а, 0-14.4 Но), 3.52 (1Н, а, 9-12.5
На), 2.86 (ЗН, в), 2.79 (1Н, а, 9-12.5 Н?2), 2.18 (ЗН, в).
Приклад 27
Метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбоксилат 3.53г (10, Оммоль) карбонової кислоти, описаної в Прикладі 2, суспендують у 150см3 метанолу, додають 0,2см
З концентрованої сірчаної кислоти і реакційну суміш кип'ятять 10 годин. Після охолодження рН доводять до 8 триетиламіном, суміш охолоджують крижаною водою і продукт фільтрують. Одержаний грубий продукт перекристалізовують з 100см? ацетонітрилу, кристали промивають 25см? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 3,2г (8590) названої сполуки. Температура плавлення: 237-24070. "ЯН яЯМР (СОСІЗз): 5 8.29 (2Н, а, 4-9.0 На), 7.90 (2Н, й, 4-9.0 Но), 6.90 (1Н, 5), 6.63 (1Н, в), 6.09 (1Н, а, 9-1.3 Но), 4.19 (1Н, ад, 9-12.8 Нл), 3.90 (ЗН, в), 2.83 (1Н, й, 9У-12.8 Нз).
Приклад 28 см | (5)-7-ацетил-8--ацетил-М-метиламінометил)-7,8-дигідро-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п1//2,3/бензодіаз (5) епін 1,76г (5,Оммоль) аміно похідної, описаної в Прикладі 24, розчиняють у суміші 100см З танолу і 100см? етилацетату, до одержаного розчину додають 7,3см? концентрованої соляної кислоти і потім при кімнатній температурі маленькими порціями 2,20г (58,2ммоль) тетраборату натрію. Реакційну суміш півгодини б» перемішують, потім випарюють, залишок розчиняють у суміші 100см? дихлорметану і 100см? води. рН розчину «І доводять до 8, додаючи 10 М розчин гідроокису натрію. Шари розділяють, водну фазу двічі екстрагують по 50 мі дихлорметану, об'єднані органічні фази промивають ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над ї- безводним сульфатом магнію і випарюють. Одержаний залишок 10 годин перемішують у 15см? ангідриду ї-
Зв оцтової кислоти, потім розбавляють сумішшю 100см води і 100см" дихлорметану. Суміш годину перемішують і «я рН водної фази доводять до 8, додаючи карбонат натрію. Фази розділяють, водну фазу двічі екстрагують по 5О0см? дихлорметану, об'єднані органічні фази промивають ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при зниженому тиску. Грубий продукт перекристалізовують з 5О0см? « діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 1,49г (6895) названої сполуки. Температура плавлення: 115-117". - с "ЯН ЯМР ДСО35)580, 1402С /: 5 8.38 (2Н, й, 9-84 Но), 7.94 (2Н, а, 9-84 На), 7.12 (1Н, в), 6.67 (1Н, в), ч» 6.17 (2Н, 5), 5.61 (1Н, т), 3.39 (2Н, т), 3.03 (ЗН, в), 3.01 (2Н, т), 2.23 (ЗН, в), 2.04 (ЗН, в). " Приклад 29 8-ацетоксиметил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-1//2,3/бензодіазепін 3,37г (10,Оммоль) альдегіду, одержаного в Прикладі 1, розчиняють у суміші 100см З дихлорметану і 10см?
Ме, метанолу і до одержаного розчину додають одну порцію 0,10г (2,5ммоль) тетрагідроборату натрію при -І охолодженні крижаною водою. Реакційну суміш півгодини перемішують, фільтрують, двічі промивають по ЗОсм? води, потім ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при їв. зниженому тиску. Залишок перемішують 10 годин у 25см? ангідриду оцтової кислоти, потім розбавляють т» 20 сумішшю 100см? води і 100см? дихлорметану, одержану суміш годину перемішують і рН водної фази доводять
Ге до 8, додаючи карбонат натрію. Фази розділяють, водну фазу двічі екстрагують по 50см З дихлорметану, об'єднані органічні фази промивають ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при зниженому тиску. Одержаний грубий продукт перекристалізовують з ХОсмУацетонітрилу.
Таким чином, одержують 2,74г (7295) названої сполуки. Температура плавлення: 183-193". о "ІН ЯМР/СОСІзНСОг)»50/: 5 8.18 (2Н, й, 9-90 Но), 7.82 (2Н, а, 9-90 Но), 6.81 (1Н, 58), 6.60 (1Н, в), 6.02 (1Н, 5), 5.98 (1Н, 5), 4.81 (1ІН, а, 90-13.9 Но), 4.69 (1Н, а, 0-13.9 Но), 3.47 (1Н, а, 9-12.9 Нл), 2.81 о (ІН, а, 20-12.9 Но), 2.07 (ЗН, в).
Приклад 30 бо (5)-7-ацетил-8-ацетоксиметил-7,8-дигідро-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-Н1//2,3/бензодіазепін 3,37г (10,0О0ммоль) альдегіду, одержаного в Прикладі 1, розчиняють у суміші 100см З дихлорметану і 10см? метанолу, до одержаного розчину додають одну порцію 0,38г (10, О0ммоль) тетрагідроборату натрію при охолодженні крижаною водою. Реакційну суміш півгодини перемішують, фільтрують, двічі промивають по ЗОсм? води, потім ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при 65 зниженому тиску. Залишок перемішують 24 години в 25см? ангідриду оцтової кислоти, потім розбавляють сумішшю 100см? води і 100см? дихлорметану. Одержану суміш годину перемішують і рН водної фази доводять до 8, додаючи карбонат натрію. Фази розділяють, водну фазу двічі екстрагують по 50см З дихлорметану, об'єднані органічні фази промивають ЗОсм? насиченого сольового розчину, сушать над безводним сульфатом 9 магнію і випарюють при зниженому тиску. Одержаний грубий продукт годину кип'ятять у 5Осм З діетилового ефіру, потім охолоджують крижаною водою і фільтрують.
Таким чином, одержують 3,19г (75905) названої сполуки. Температура плавлення: 114-11570. "ІН ЯМР (СОСІ3): 6 8.28 (2Н, а, 9-90 Ні), 7.72 (2Н, а, 9-90 Нл), 6.75 (1Н, в), 6.48 (1Н, з), 6.03 (2Н, 8), 5.60 (1Н, т), 3.88 (2Н, т), 3.05 (2Н, т), 2.34 (ЗН, 5), 2.03 (ЗН, в).
Приклад 31 8-(1,5-діазобіцикло/4,3,0-нон-5-еніум-5-іл-метил)-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін у метансульфонат 2,08г (5,Оммоль) мезилату, одержаного в Прикладі 22 і 0,68г (0,6бсм, 5,5мММоль) 75 1,5-діазобіцикло/4,3,0/нон-5-ену 4 години кип'ятять у 5ХОсм З безводного тетрагідрофурану, потім охолоджують крижаною водою, осаджений продукт фільтрують і промивають 25см? діетилового ефіру.
Таким чином, одержують 2,33г (86905) названої сполуки. Температура плавлення: 205-207".
ТН ЯМР (СОСІв): 5 8.27 (2Н, а, 4-86 Но), 7.85 (2Н, а, 9-85 Но), 7.01 (1. 5), 6.66 (1Н, 5), 6.11 (1Н, 8), 6.09 (1ІН, 5), 4.84 (1Н, а, 9Ю-19.2 НІ), 4.53 (1ІН, а, 0-19.2 НІ), 3.81 (2Н, т), 3.57 (1Н, а, 9-13.0 Н?з), 3.53 (2Н, т), 3.35 (2Н, т), 3.12 (2Н, т), 2.94 (1Н, а, 2-13.0 Нл), 2.85 (2Н, т), 2.75 (ЗН, 5), 2.18 (4Н, т).
Приклади з 32 по 56
Загальний спосіб відновлення нітрогрупи в сполуках, описаних у Прикладух з 1 по 31 шляхом каталітичного гідрування. 5,Оммоль нітросполуки розчиняють у суміші 100см? дихлорметану і 100см? метанолу, і цей розчин гідрують СМ 29 у присутності 0,10г 1095 каталізатора паладій/вуглець при кімнатній температурі і тиску 5,065х102Па. Після Ге) гідрування, каталізатор фільтрують, розчинник випарюють при зниженому тиску і грубий продукт перекристалізовують.
Приклад 32 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонової кислоти амід ме)
Розчинник для кристалізації: диметилформамід і етанол. «
Температура плавлення: 276-280".
Вихід: 6896 -
Аналіз: для С47Н14М4аОз (322,33) ч-
Розрахункове співвідношення: С 63,35 905, Н 4.38 905, М 17,38 90
Зо Одержане співвідношення: С 63,93 95, Н4.31 95, М 17,24. 95 ісе)
ТН ЯМРІАСО»)»50/: 5 7.80 (1Н, 8), 7.50 (1ІН, 5), 7.38 (2Н, й, 9-8.6 Но), 6.97 (1Н, в), 6.80 (1Н, зв), 6.66 (2Н, а, 20-8.6 Но), 6.17 (1Н, 5), 6.11 (1Н, 5), 5.73 (2Н, в), 4.18 (ІН, а, 2-12.3 Нл), 2.65 (1Н, а, 9-12.3Н72).
Приклад 33 « дю 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-СМ-метиламід) -о
Розчинник для кристалізації: етанол с Температура плавлення: 149-15276. :з» Вихід: 7290
Аналіз: для Ся8Ні6МаОз (336,35)
Розрахункове співвідношення: С 6428905, Н 4,7990, М 16,6690 б» 15 Одержане співвідношення: С 64,8895, Н 4,859, М 16,3390 "ЯН ЯМРІСОЗ)»8О/: 5 7.95 (1Н, т), 7.39 (2Н, а, 9У-8.7 Но), 6.82 (1Н, в), 6.73 (1Н, в), 6.66 (2Н, а, 9-8.7 - НІ), 6.04 (1Н, а, 90-1.0 Но), 5.98 (1Н, а, 9-1.0 НІ), 5.05 (2Н, 5), 4.22 (1Н, а, 0-12.4 Нл7), 2.78 (ЗН, а, -І 39-5.0 Нз), 2.67 (1Н, а, 9-12.4 Нз). 20 Приклад 34 - 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М-етиламід)
Ге) Розчинник для кристалізації: етанол
Температура плавлення: 137-140".
Вихід: 7690
Аналіз: для О19Н8МА4Оз (350,38)
Розрахункове співвідношення: С 65,13905, Н 5,1890, М 15,9990 (Ф; Одержане співвідношення: С 64,92905, Н 5,18905, М 15,4490 ка ТН ЯМР / (С05)»80/: 5 8.40 (1Н, Б 9У-5.9 Но), 7.32 (2Н, а, ю9-8.6 Но), 6.92 (1Н, 5), 6.75 (1Н, в), 6.62 (2Н, а, 20-8.6 НІ), 6.12 (ІН, а, 0-1.0 НІ), 6.07 (1Н, а, 9-0.7 НІ), 5.65 (2Н, Бргоай 5), 4.14 (1Н, а, 9-12.5 бо На), 3.16 (2Н, т), 2.63 (1Н, а, 9У-12.5 Но), 1.03 (ЗН, 6 957.1 Не).
Приклад 35 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М-1-бутиламід)
Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 215-21670. 65 Вихід: 7090
Аналіз: для С2414Н22М4Оз (378,43)
Розрахункове співвідношення: С 66,65905, Н 5,8690, М 14,8090
Одержане співвідношення: С 66,4495, Н 5,9790, М 14,4590
ТН ЯМР / (С05)»50/: 5 8.37 (1Н, Б 9У-6.0 Но), 7.33 (2Н, 4, 9-84 Но), 6.91 (1Н, 5), 6.75 (1Н, в), 6.61 (2Н, а, 23-84 НІ), 6.12 (1Н, 5), 6.07 (1Н, 5), 5.67 (2Н, Бгоай 5), 4.13 (ІН, а, 0-12.4 НІ), 3.09 (2Н, т), 2.63 (1Н, а, 9-12.4 Н?з), 1.40 (2Н, т), 1.25 (2Н, т), 1.03 (ЗН., 9-7.1 Нз).
Приклад 36 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М,М-диметиламід)
Розчинник для кристалізації: етанол 70 Температура плавлення: 257-26276.
Вихід: 69905
Аналіз: для С419НівМаОз (350,38)
Розрахункове співвідношення: С 65,13905, Н 5.1890, М 15,9990
Одержане співвідношення: С 65,54905, Н 5,2290, М 15,5390
ТН ЯМР / (С05)»80/: 5 7.31 (2Н, а, 9-84 Но), 7.01 (1Н, 58), 6.76 (1Н, в), 6.60 (2Н, а, 9-84 Но), 6.12 (1Н, 5), 6.09 (1Н, в), 5.63 (2Н, Ббгоаа 5), 3.68 (1Н, ад, 9У-12.8 Н?2), 2.90 (ЗН, в), 2.88 (ЗН, 5), 2.87 (1Н, ад, 9-12.8 Н?з).
Приклад 37 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-/М-(4-морфоліноетил)амід/
Розчинник для кристалізації: етанол
Температура плавлення: 254-25570.
Вихід: 70905
Аналіз: для С24Но2оМаОз (392,42)
Розрахункове співвідношення: С 63,44905, Н 5,7990, М 16,0890
Одержане співвідношення: С 63,85905, Н 5,7690, М 15,9190 с "НЯМР (СОСІз): 5 7.52 (2Н, а, 9-8.7 Но), 6.87 (1Н, 8), 6.70 (1Н, в), 6.69 (2Н, а, 4-6.7 Но), 6.02 (1Н, г) а, 9У-1.2 НІ), 5.95 (1Н, 58), 4.53 (1Н, а, 9Ю-12.4 НІ), 4.02 (2Н, ргоай 5), 3.69 (4Н, т), 3.48 (ІН, т), 3.36 (ІН, т), 2.75 (1Н, а, 9-12.4 Н?з), 2.48 (2Н, т), 2.42 (АН, т).
Приклад 38 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонова Ме. кислота-|М-КМ'-(3,4-диметоксифенілетил)-М'-метил)амінопропіл/амід| «Її
Розчинник для кристалізації: толуол
Температура плавлення: 123-126". в
Вихід: 6390 -
Аналіз: для С31Н35МеОбв (557,66) 325 Розрахункове співвідношення: С 66,77905, Н 6,3390, М 12,5690 о
Одержане співвідношення: С 65,61905, Н 6,31905, М 12,2590
ТН ЯМР (СОСІз): 5 7.67 (1Н, 6, 9-86 НІ), 7.58 (2Н, а, 9-8.6 Но), 6.98 (2Н, а, 4-8.6 Но), 6.85 (1Н, 5), 6.75 (ЗН, т), 6.70 (1Н, 5), 5.99 (1Н, а, 0-08 Но), 5.91 (ІН, а, 9-1.0 Но), 4.28 (1Н, а, 9-12.6 Но), 3.83 « дю (ЄН, 5), 3.35 (2Н, т), 2.65 (1Н, а, 9У-12.6 Нз), 2.60 (6Н, т), 2.29 (ЗН,5), 1.74 (2Нї, 6.6 Н?з). -
Приклад 39 с 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін---карбонова кислота-морфолід :з» Розчинник для кристалізації: етанол
Температура плавлення: 254-25576. 15 Вихід: 83905
Фу Аналіз: для С24Но2оМаО4 (392,42)
Розрахункове співвідношення: С 6428905, Н 5,14905, М 14,2890 - і Одержане співвідношення: С 63,48905, Н 5,18905, М 14,0890 -І ТН ЯМР (СОСІ5): 5 7.50 (2Н, а, 4-8.7 На), 6.90 (1Н, 5), 6.76 (1Н, 8), 7.50 (2Н, а, 4-8.7 На), 6.02 (1Н, 9,9-1.2 На), 5.95(1Н, а, 9-1.2 Нг), 3.95 (2Н, т), 3.85 (1Н, а, У-12.4 Но), 3.66 (ВН, т), 2.95 (1Н, д, У-12.4 Н2). пи Приклад 40
Ге) 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М-метоксиамід)
Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 159-16276.
Вихід: 7490
Аналіз: для Сі8Нів6МаОХ (352,35) (Ф) Розрахункове співвідношення: С 61,36905, Н 4,5890, М 15,9090 ка Одержане співвідношення: С 59,2695, Н 4,51905, М 15,5090
ТН яЯМРІСОЗ)»8О/: 5 11.76 (1Н, 8), 7.32 (2Н, й, 9-86 Но), 6.95 (1Н, 5), 6.76 (1Н, в), 6.61 (1Н, ад, 60 9-8.6 Но), 6.13 (1Н, в), 6.08 (1Н, 5), 5.68 (2Н, Ббгоав 5), 4.05 (1Н, а, 9У-12.6 Н?о), 3.60 (ЗН, 5), 2.69 (1Н, а, 9У-12.6 Нз).
Приклад 41 (5)-5-(4-амінофеніл)-7,8-дигідро-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонової кислоти амід
Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 256-25870. 65 Вихід: 6990
Аналіз: для С47НівОз (324.34)
Розрахункове співвідношення: С 62,95905, Н 4,9790, М 17,2790
Одержане співвідношення: С 62,74905, Н 4,8790, М 17,3890
ТН ЯМР / (Сс03)»50/: 5 7.20 (1Н, ргоаа в), 7.15 (2Н, а, 9-8.6 На), 7.00 (1Н, Бгоай 5), 6.81 (1Н, в), 6.31 (2Н, а, 0-86 НІ), 6.50 (1ІН, ргоаа 5), 6.48 (1Н, 5), 6.04 (1Н, 5), 6.03 (1ІН, 5), 5.37 (2Н, Бгоай в), 4.15 (ІН, 49, 9-10.5 апа 5.9 Но), 2.78 (2Н, т).
Приклад 42 (5)-5-(4-амінофеніл)-7,8-дигідро-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-(М-метиламід)
Розчинник для кристалізації: ацетонітрил 70 Температура плавлення: 231-234".
Вихід: 7190
Аналіз: для С/8НівМаОз (338,37)
Розрахункове співвідношення: С 63,89905, Н 5,3690, М 16,5690
Одержане співвідношення: С 63,9095, Н 5,48905, М 16,3090
ТН яЯМР / (С05)»80/: 5 7.47 (1Н, т), 7.17 (2Н, а, 9-84 Но), 6.77 (1Н, 5), 6.53 (2Н, а, 9-84 Нз), 6.49 (1Н, 5), 6.04 (1Н, 5), 6.02 (1Н, 5), 5.37 (2Н, Бгоай 5), 4.22 (1Н, т), 2.79 (2Н, а, 9-5.4 Но), 2.54 (ЗН, а, 9У-4.6 Н?з).
Приклад 43
Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 231-234".
Вихід: 7190
Аналіз: для Сі8Ні8МаОз (338,37)
Розрахункове співвідношення: С 63,89905, Н 5,3690, М 16,5690
Одержане співвідношення: С 63,9095, Н 5,48905, М 16,3090 тн ЯМРАСО5)»5О/: 5 7.47 (1Н, т), 7.17 (2Н, а, 9-84 НІ), 6.77 (1Н, 5), 6.53 (2Н, а, 9У-8.4 ІН), 6.49 с (1Н, 5), 6.04 (1Н, 5), 6.02 (1Н, 5), 5.37 (2Н, Бгоай 5), 4.22 (1Н, т), 2.79 (2Н, а, 9-5.4 Но), 2.54 (ЗН, а, 9У-4.6 Н?з). Го)
Приклад 43 (5)-5-(4-амінофеніл)-7,8-дигідро-9Н-1,3-дюксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-/М-(4-морфоліноетил)амід/
Розчинник для кристалізації: етанол о
Температура плавлення: 184-18670. «Її
Вихід: 50905
Аналіз: для СозН27М5Од (437,50) -
Розрахункове співвідношення: С 63,14905, Н 6,2290, М 16,0190 -
Одержане співвідношення: С 62,4495, Н 6,18905, М 15,8190 тн ЯМР/СОСІЗзнНОСО»З)»О/: 8 7.31 (2Н, а, 9-3.7 Но), 7.30 (1Н, ргоай 5), 6.70 (1Н, в), 6.62 (2Н, а, 9-8.7 шо
НІ), 6.58 (1ІН, 5), 5.97 (2Н, 5), 5.83 (ІН, ргоай 5), 4.50 (2Н, Бргоай 5), 4.45 (ІН, т), 3.55 (4Н, т), 3.32 (ІН, т), 3.13 (1Н, т), 2.96 (1Н, ад, 9У-13.8 апа 6.0 Н2), 2.88 (1Н, аа, 2-13.8 апа 3.87 Н?2), 2.25 (6Н, т).
Приклад 44 « 20 (5)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-7 8-дигідро-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонової кислоти амід з
Розчинник для кристалізації: етанол с Температура плавлення: 214-24276. :з» Вихід: 7496
Аналіз: для С19НівМаОА (366,38) 15 Розрахункове співвідношення: С 62,29905, Н 4,9590, М 15,2990
Фу Одержане співвідношення: С 61,78905, Н 4,8890, М 15,3890 "ІН ЯМРе / (СбО053)250/: 5 7.34 (2Н, а, 9-86 НІ), 7.11 (2Н, ргоай 5), 6.99 (1Н, 5), 6.61 (1Н, в), 6.60 (2Н, - а, 9У-8.6 Но), 6.10 (1Н, 5), 6.07 (1ІН, в), 5.76 (2Н, ргоай 5), 5.23 (1Н, аа, 9-12.2 апа 4.8 Но), 3.04 (1Н, аа, -І у-13.6 апа 4.8 Н2), 2.75 (1Н, ї, 20-12.6 Н?л), 2.00 (ЗН, 5).
Приклад 45 пи (5)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-7 8-дигідро-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонова
Ге) кислота-(М-метиламід)
Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 164-16770.
Вихід: 6390
Аналіз: для С2оНооМаОХ (380,41) (Ф) Розрахункове співвідношення: С 63,1595, Н 5,3090, М 14,7390 ка Одержане співвідношення: С 63,04905, Н 5,3090, М 14,4690 "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 7.53 (2Н, а, 9-8.6 Но), 6.81 (1Н, 5), 6.69 (2Н, а, 9-8.6 Но), 6.61 (1ІН, т), 6.60 (1Н, 60 8), 6.03 (1Н, 5), 6.02 (1Н, 5), 5.56 (1ІН, аа, 9-11.8 апа 7.0 Нло), 4.16 (2Н, Бргоай 5), 3.05 (2Н, т), 2.79 (ЗН, а, 9-4.8 Но), 2.05 (ЗН, 5).
Приклад 46 (5)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-7 8-дигідро-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбонова кислота-/М-(4-морфоліноетил)амід/ 65 Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 200-20276.
Вихід: 7590
Аналіз: для Со5НооМеОБ5 (479,54)
Розрахункове співвідношення: С 62,62905, Н 6,1090, М 14,6090
Одержане співвідношення: С 61,27905, Н 6,2290, М 14,3290
ТН ЯМР / (С05)280/: 5 7.50 (ІН, 6 9-52 На), 7.35 (2Н, 4, 9-8,8 Но), 7.00 (1Н, 8), 6.62 (1Н, в), 6.61 (2Н, а, 2-8.8 Но), 6.09 (1Н, в), 6.06 (1Н, 58), 5.76 (2Н, Бгоава 5), 5.24 (1Н, аа, 9-12.0 апа 4.8 Нл), 3.56 (АН, т), 3.15 (2Н, т), 3.02 (1Н, да, 9-8.8 апа 6.4 Но), 2.75 (1Н, ї, 9-12.8 Но), 2.35 (4Н, т), 2.01 (ЗН, в).
Приклад 47 5-(4-амінофеніл)-8-ціано-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін
Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 245-248"76.
Вихід: 59905
Аналіз: для С47Н12М45О» (304,31)
Розрахункове співвідношення: С 67,10905, Н 3,9790, М 18,4190
Одержане співвідношення: С 65,65905, Н 4,0790, М 18.0690 "НЯМРДСОЗ3)550/: 5 7.32 (2Н/ а, 9-86 Но), 7.19 (1Н, в), 6.82 (1Н, в), 6.60 (2Н, а, 9-8.6 Но), 6.17 (1Н, 8), 6.12 (1Н, в), 5.82 (2Н, Бргоаа 5), 3.75 (1Н, а, 9-13.9 Нл), 3.12 (1Н, а, У-13.9Н52).
Приклад 48 5-(4-амінофеніл)-8-(5-тетразоліл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін
Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 244-24676.
Вихід: 6790
Аналіз: для С47Н413М7О» (347,34) с
Розрахункове співвідношення: С 58,79905, Н З3,7790, М 28,2390 о
Одержане співвідношення: С 58,62905, Н 3,7990, М 28,2890
ТН ЯМР (СОСІз): 5 9.00 (ЗН, Бгоай в), 7.39 (2Н, а, 9-8.6 Но), 7.05 (1Н, 5), 6.81 (1Н, в), 6.65 (2Н, а, 3-8.6 Нз), 6.14 (1Н, в), 6.05 (1Н, в), 4.30 (1Н, ад, 9-13.2 Нл), 3.22 (1Н, й, 9-13.2Н2).
Приклад 49 5-(4-амінофеніл)-8-"4-морфолінометил)-9Н-1.3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін о
Розчинник для кристалізації: етанол «Її
Температура плавлення: 208-21276.
Вихід: 6395 т
Аналіз: для С241Н22МаОз (378,43) ча
Розрахункове співвідношення: С 66,65905, Н 5,8690, М 14,8090 325 Одержане співвідношення: С 65,0695. Н 5,83905, М 14,3590 о
ТН ЯМРИСОЗ)250/: 5 7.26 (2Н, а, 9-8.8 Но), 6.98 (1Н, в), 6.69 (1Н, в), 6.58 (2Н, а, У-8.8 Но), 6.09 (1Н, а, 9-04 Но), 6.04 (1Н, а, 0-08 Но), 5.51 (2Н, Бгоай 5), 3.55 (ІН, а, 9-12.0 Но), 3.52 (4Н, т), 3.15 (1Н, а, у-12.9 Нз), 3.02 (1Н, а, 9У-12.9 Но), 2.68 (1Н, а, 9-12.0 Но), 2.30 (2Н, т), 2.10 (2Н, т). « 20 Приклад 50 з 5-(4-амінофеніл)-8-диметиламінометил)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін с Розчинник для кристалізації: етанол :з» Температура плавлення: 185-189".
Вихід: 61905 15 Аналіз: для С419Н2оМаО» (336,40)
Фу Розрахункове співвідношення: С 65,13905, Н 5,1890, М 15,9990
Одержане співвідношення: С 65,54905, Н 5,2290, М 15,5390 - "НЯМР (СОСІз): 5 7.48 (2Н, а, 9-84 Но), 6.78 (1Н, 8), 6.75 (1Н, в), 6.65 (2Н, а, 4-84 Но), 6.00 (1Н, -І а, 9У-1.2 Но), 5.96 (1Н, а, 9-1.2 НІ), 3.93 (2Н, Бгоава 5), 3.60 (1Н, а, 9-12.4 Но), 3.18 (1ІН, а, 9-13.2 НЗз), 3.00 (1Н, й, 9У-13.2 Н2), 2.85 (1Н, д, 9У-12.4 Но), 2.22 (ВН, в). пи Приклад 51
Ге) 8-(М-ацетил-М-метилам'і' нометил)-5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін
Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 129-133"70.
Вихід: 69905
Аналіз: для С2оНооМаОз (364,41) (Ф) Розрахункове співвідношення: С 65,92905, Н 5,5390, М 15,3790 ка Одержане співвідношення: С 65,8195, Н 5,4590, М 15,0490
ТН ЯМР / (Сс05)250/: (продукт є сумішшю двох конформерів) 5 7.27 (2Н, 4, 9-84 Нл), 6.99 (1Н, в), 6.73 бо (1Н, 8), 6.59 (2Н, а, 9-84 Но), 6.10 (2Н, т), 5.54 (2Н, Бгоава в), 4.30 (1Н, а, 9-18 Нл), 4.14 (1Н, а, 9-18
На), 3.30 (1Н, 4, 9-12.4 Но), 2.75 (1Н, а, 9-12.4 Но), 2.65 (ЗН, 8), 1.75 (ЗН, 5). 8 7.27 (2Н, а, 2-84 НІ), 6.83 (1Н, 58), 6.72 (1Н, 8), 6.59 (2Н, а, 2-84 Но), 6.10 (2Н, т), 5.54 (2Н,
Бгоай 5), 4.16 (2Н, т), 3.30 (1Н, а, 9-12.4 Н?з), 2.66 (1Н, а, 9-12.4 Но), 2.71 (ЗН, 5), 2.04 (ЗН, в).
Приклад 52 65 Метил 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіазепін-8-карбоксилат
Розчинник для кристалізації: етанол
Температура плавлення: 206-209".
Вихід: 56905
Аналіз: для С419Н47М3О54 (351,37)
Розрахункове співвідношення: С 64,0995, Н4і.48905, М 12,4690
Одержане співвідношення: С 64.32905, Н 44890, М 12,5490 тн ЯМРАСО»3)»5О/: 5 7.30 (2Н, а, 9-84 НІ), 6.94 (1Н, 5), 6.75 (ІН, в), 6.59 (2Н, а, 2-84 НН), 6.10 (1Н, 5), 6.04 (1Н, в), 5.67 (2Н, Бгоаа 5), 3.93 (1Н, ад, 9-13.0 Нл), 3.74 (ЗН, 5), 2.74 (1Н, а, 2-13.0Н2).
Приклад 53 70 (5)-7-ацетил-8-(ацетил-М-метиламінометил)-5-(4-амінофеніл)-7,8-дигідро-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/бензодіаз епін
Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 184-18870.
Вихід: 7390
Аналіз: для С22Н2АМаО (408,46)
Розрахункове співвідношення: С 64,69905, Н 5,9290, М 13,7290
Одержане співвідношення: С 6442905, Н 5,99905, М 13,4390
ТН яЯМР (СОСІ3): (продукт є сумішшю двох конформерів) 5 (7.53 (2Н, т), 6.78 (1Н, в), 6.68 (2Н, т), 6.60 (ІН, 5), 5.98 (2Н, т), 5.38 (1ІН, т), 4.11 (2Н, Бгоай 5), 3.96 (1Н, аа, 9-13.2 апа 5.6 Но), 3.72 (1Н, аа, )-14.4 апа 6.8 Но), 3.02 (ЗН, 5), 2.74 (2Н, т), 2.22 (ЗН.5), 1.95 (ЗН, 5). 5 7.53 (2Н, т), 6.75 (1Н, в), 6.68 (2Н, т), 6.57 (1Н, 5), 5.98 (2Н, т), 5.35 (ІН, т), 4.11 (2Н, Бгоаай з), 3.31 (1Н, аа, 9-13.6 апа 6.0 Н2), 3.13 (ЗН, в), 2.74 (ЗН, т), 2.07 (ЗН, 5), 1.97 (ЗН 5).
Приклад 54 8-ацетоксиметил-5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін с
Розчинник для кристалізації: етанол о
Температура плавлення: 206-209".
Вихід: 6495
Аналіз: для С419Н47М3О54 (351,37)
Розрахункове співвідношення: С 64,95905, Н 4,8890, М 11,9690 (22)
Одержане співвідношення: С 64,59965, Н 4,9895, М 11,7096 «т
ТН ЯМРе / (СбО03)250/: 5 7.28 (2Н, а, 9-84 НІ), 7.01 (1Н, 5), 6.71 (ІН, 5), 6.59 (2Н, а, 9-8.4 Но), 610 (ІН, 5), 6.08 (ІН, 58), 5.54 (2Н, Бгоай 5), 4,76 (ІН, а, 9О-14.9Н72), 4.64 (1Н, а, 9-14.0 НІ), 3.44 (1Н, а, т 9-12.8 Нз), 2.74 (1Н, а, 9У-12.8 Но), 2.07 (ЗН, 5). ч-
Приклад 55
Зо (5)-7-ацетил-8-ацетоксиметил-5-(4-амінофеніл)-7,8-дигідро-9Н-1,3-діоксол/4,5-п1//2,3/бензодіазепін о
Розчинник для кристалізації: етанол
Температура плавлення: 199-205".
Вихід: 6696 «
Аналіз: для С241Н24М3ОБ5 (395,42) З7З 70 Розрахункове співвідношення: С 63,79905, Н 5,3590, М 10,6390 с Одержане співвідношення: С 63,34905, Н 5,3490о, М 10,3690 :з» "ЯН яЯМР (СОСІ3): 6 7.51 (2Н, а, 9-84 Но), 6.78 (1Н, 5), 6.65 (2Н, а, 9У-8.4 Но), 6.59 (1Н, в), 6.01 (1Н, а, 9-1.4 Но), 5.97 (1Н, а, 9У-1.4 Но), 5.42 (1Н, т), 4.35 (1Н, аа, 9-11.2 апа 6.4 Н?2), 4.12 (ЗН, т), 2.74 (2Н, 415 т), 2.04 (ЗН, 5), 2.01 (ЗН, 5). б Приклад 56 5-(4-амінофеніл)-8-(1,5-діазобіцикло/4,3,0/-нон-5-еніум-5-ілметил)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п1//2,3/бензодіазепін - у метансульфонат - Розчинник для кристалізації: ацетонітрил
Температура плавлення: 178-18276. - Вихід: 6696
Ге) Аналіз: для Со5НооМ5ОвЗ (511,60)
Розрахункове співвідношення: С 58,69905, Н 5,71905. М 13,69905, З 6,2790
Одержане співвідношення: С 56,50 905, Н 5,9490, М 13,73905, З 6,0 190 5Б ТН яЯМРДСОЗ)»8О0/: 5 7.28 (2Н, а, 4-8.5 На), 7.13 (1Н, 8), 6.75 (1Н, в), 6.61 (2Н, а, 4-85 Но), 6.13 (ІН, 5), 6.11 (ІН, 5), 5.65 (2Н, Бгоай в), 4.59 (1Н, а, ю-17.5 Ні), 4.36 (ІН, а, 2-17.5 Но), 3.69 (2Н, її, іФ) 3-6.5 НІ), 3.42 (1Н, а, 0-12.7 Ні), 3.35 (2Н, т), 3.28 (1Н, т), 3.15 (ІН, т), 2.90 (ІН, т), 2.81 (1Н, а, км 9-12.7 Но), 2.60 (1Н, т), 2.33 (ЗН, 5), 1.98 (4Н, т).
Приклад 57 во 5-(4-амінофеніл)-8-гідроксиметил-9Н-1,3-дюксол/4,5-П//2,3/бензодіазепін 2,63г (7,5ммоль) ацетоксисполуки, одержаної в Прикладі 54, розчиняють у суміші БОсм З тетрагідрофурану.
До одержаного розчину спочатку додають 50см? води, потім по краплях при охолодженні крижаною водою, Усм? (9,Оммоль) 1 М розчину гідроокису натрію. Реакційну суміш 1,5 години перемішують при кімнатній температурі, потім тричі екстрагують по 5Осм? етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають ЗОсм? насиченого бо сольового розчину, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при зниженому тиску. Одержаний грубий продукт перекристалізовують з ЗОсм? ацетонітрилу.
Таким чином, одержують 1,79г (7795) названої сполуки. Температура плавлення: 25070. (розкл.).
Аналіз: для С47Ні15М3Оз (309,33)
Розрахункове співвідношення: С 66,01905, Н 4,89905, М 13,5890
Одержане співвідношення: С 65,5290, Н 4,9590, М 13,18905, "ЯН ЯМР / (С05)»80/: 5 7.28 (2Н, а, 4-85 Но), 6.96 (1Н, 8), 6.70 (1Н, в), 6.60 (2Н, а, 9-85 Но), 6.10 (ІН, 85), 6.05 (ІН, 8), 5.51 (2Н, Бргоай 5), 5.20 (ІН, 6 У-6.0 НІ), 4.07 (2Н, т), 3.56 (1Н, а, 9У-12,4 Н»з), 2.64 (1Н, а, 9У-12.3 Нз).
Приклад 58 (5)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензодіазепін 36б,Ог (111,4ммоль) 8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-НП//2,3/-бензодіазепіну і 180см? крижаної оцтової кислоти поміщають у кислотостійку сталеву тубу ємністю 400см?. До суспензії через 20 хвилин при температурі від 207С до 26"С додають 21,75г (334,1ммоль) ціаніду калію. Тубу закривають і перемішують при 19 то 22 години. Після охолодження реакційну суміш перемішують з б00см З дихлорметану і б00см? води, фази розділяють, водний шар додатково двічі екстрагують по Зб0Осм З дихлорметану, об'єднані органічні фази тричі промивають по З00см? води, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють. Залишок кристалізують з 250см ефіру, кристали фільтрують і тричі промивають по бОсм? ефіру.
Таким чином, одержують 33,бг (8695) названої сполуки. Температура плавлення: 162-16470.
Аналіз: для С418Н14МаО (350,34)
Розрахункове співвідношення: М 15,9990
Одержане співвідношення: М 15,6290 "ЯН ЯМР (СОСІз): 5 8.23 (2Н, а, 9-8.9 Но), 7.78 (2Н, а, 9-8.9 Но), 6.84 (1Н, 8), 6.52 (1Н, 5), 6.05 (ІН, сч а, 9-1.3 Но), 6.03 (1Н, а, 9У-1.3 Но), 5.58 (1Н, 5), 3.12 (1Н, а, 9У-14.1 Но), 2.83 (1Н, а, 9У-14.1 Но), 1.68 (ЗН, 5). о
Приклад 59 (ж5)-7,8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензодіазепін-8-карбоксамід 10,Ог (28,5ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, додають до досм? концентрованої соляної кислоти при температурі від -107С до -20"С протягом 15 хвилин, потім розчин нагрівають до 25"С. Жовтий розчин б» перемішують 18 годин при 25"С. Протягом цього часу кристали осаджуються. Суміш випарюють при зниженому «т тиску, до залишку додають 5Осм? етанолу, одержану суміш випарюють, і цей процес ще раз повторюють.
Залишок після випарювання розчиняють у 55см З етанолу, до одержаного розчину додають 8Осм? ефіру. -
Осаджені жовті кристали фільтрують і тричі промивають по 10см" ефіру. -
Таким чином, одержують 10,0г (86,395) гідрохлориду названої сполуки. Температура плавлення: 182-18470. со
Гідрохлорид суспендують у 80 см води і рН доводять до 10 додаванням 1090 гідроокису натрію при температурі від 5"С до 10"С. Після 10 хвилинного перемішування кристали фільтрують, промивають ефіром і сушать.
Таким чином, одержують 6,6бг (62,795) названої сполуки. Температура плавлення: 209-210". « 20 Аналіз: для Сі8Ні6МаОБ (368,35) з
Розрахункове співвідношення: С 58,69905, Н 4,3890, М 15,2190 с Одержане співвідношення: С 58,7590, Н 4,3290, М 15,1190, ;» "ІН ЯМР (СОСІв): 5 8.22 (2Н, а, 4-8.9 Но), 7.69 (2Н, а, 9-8.9 Но), 6.77 (1Н, 5), 6.67 (1Н, бв), 6.45 (1Н, 8), 6.00 (1Н, а, 9-1.2 Но), 5.98 (1Н, а, 0-1.2 НІ), 5.72 (1Н, ре), 5.24 (1Н, ре), 3.12 (ІН, а, 9-13.6 Нз), 2.83 (1Н, й, 913.6 Но), 1.65 (ЗН, в).
Ге») Приклад 60 (5)-7,8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п1//2,3/-бензодіазепін-83-карбонова кислота їв. ЗО,Ог (85,бммоль) спол вп і 58 450см3 ї ї ,; ,; уки, одержаної в Прикладі 58, додають до смУ концентрованої соляної кислоти при - І температурі -107С протягом 10 хвилин, розчин перемішують 18 днів при 25"С. Реакційну суміш випарюють при їх 50 зниженому тиску, до залишку після випарювання додають 200см З етанолу, і процес випарювання повторюють.
Залишок після випарювання 5 хвилин кип'ятять у 180см? етанолу, потім додають 200см? ефіру при охолодженні ще крижаною водою. Суміш перемішують 60 хвилин при 10"С, осаджені кристали фільтрують і тричі промивають по
ЗОсм? ефіру. 17,6г одержаного гідрохлориду поміщають у 70см? води і суспензію підлуговують додаванням зосм З 1096 розчину гідроокису натрію. Одержаний розчин екстрагують 5Осм? дихлорметану, рН водного розчину доводять до 5 додаванням 1095 соляної кислоти і двічі екстрагують по 200см З дихлорметану. Органічну фазу (Ф, сушать, випарюють при зниженому тиску, залишок після випарювання кристалізують з ЗОсм З ефіру. Кристали ко фільтрують, двічі промивають по 5см ефіру.
Таким чином, одержують 6,7г (21,195) названої сполуки. Температура плавлення: 230-232". 60 Аналіз: для Сі8Ні5Мз3Ов (369,32)
Розрахункове співвідношення: С 58,53905, Н 4,0990, М 11,3890
Одержане співвідношення: С 57,7890, Н 4,1290, М 11,13905, "ІН ЯМР (0М8О-йв): 5 12.72 (1Н, Брв), 8.21 (2Н, а, 9-8.9 Но), 7.68 (2Н, а, 9-8.9.Н2), 7.50 (1Н, бв), 6.96 (ІН, 5), 6.50 (1Н, в), 6.05 (2Н, в), 3.02 (1Н, й, У-13.8 Но), 2.85 (1Н, а, У-13.8Н2), 1.39 (ЗН, 5). 65 Приклад 61 (5)-7-ацетил-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п/2,3/-бензодіазепін
10,51г (ЗОммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, додають до 44см? ацетилхлориду і реакційну суміш годину перемішують при 107С. Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і додатково З дні перемішують при 252С, потім випарюють при зниженому тиску. До залишку після випарювання додають 250см З води і суміш перемішують півгодини при охолодженні крижаною водою. Одержані кристали фільтрують, тричі промивають по 20см? холодної води і сушать інфрачервоною лампою. 11,2г (95,195) одержаного грубого продукту суспендують у 20см? етанолу, перемішують півгодини, потім фільтрують. Кристали двічі промивають по 10смЗ етанолу й один раз 25см? ефіру. Після висушування одержують 9,5г (80,795) названої сполуки, температура плавлення: 289-29276.
Аналіз: для Со НівМаОв (392,37)
Розрахункове співвідношення: С 61,22905, Н 4,11905, М 14,2890
Одержане співвідношення: С 60,8590, Н 4,1895, М 13,98905, "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 8.29 (2Н, а, 4-90 Но), 7.83 (2Н, а, 9-90 Но), 6.99 (1Н, в), 6.51 (1Н, в), 6.10 (1Н, а, 9-1.2 Но), 6.07 (1Н, а, 9У-1.2 Но), 3.11 (2Н, т), 2.30 (ЗН, 5), 1.84 (ЗН, в).
Приклад 62 (5)-7-ацетил-7,8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін-8-карбоксамід 9,8г (24,9в8ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 61, додають до 130см3 концентрованої соляної кислоти.
Реакційну суміш 2 години перемішують при температурі від 5 до 107С, потім годину при 25"7С і випарюють при го Зниженому тиску. До залишку після випарювання додають 120см? етанолу і суміш знову випарюють. До залишку після випарювання додають 150см ? води. Після 30 хвилин перемішування кристали фільтрують, тричі промивають по 7Осм? води, двічі діїізопропіловим ефіром і сушать інфрачервоною лампою. 9,4г (91,795) одержаного грубого продукту поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють етилацетатом. Відповідну фракцію випарюють, залишок після випарювання зв'язують ефіром, одержані кристали фільтрують і промивають ефіром. Ге
Таким чином, одержують 4,5г (43,995) названої сполуки. Температура плавлення: 183-184,570.
Аналіз: для С2оНівМаОв (410,39) о
Розрахункове співвідношення: С 58,53905, Н 44290, М 13,6590
Одержане співвідношення: С 58,7090, Н 4,5290, М 13,2190, "НЯМР (0М8О-йв): 5 8.30 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.79 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.03 (1Н, в), 6.89 (2Н, рев), 6.56... ЦФ) (1Н, 5), 6.11 (1Н, 5), 3.09 (1Н, а, 9У-14.2 Но), 2.83 (1Н, д, 9-14.2 НІ), 2.27 (ЗН, 5), 1.43 (ЗН, в). «
Приклад 63 (5)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-7-трихлорацетил-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін о
З,Бг (1Оммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, поміщають у 20Осм? хлороформу. До суспензії, ч- охолодженою крижаною водою, через 5 хвилин по краплях додають 2,4бсм (22ммоль) трихлорацетилхлориду, потім через 10 хвилин по краплях додають 1,53см З (11ммоль) триетиламіну. Реакційну суміш 2 години і перемішують при температурі від 5 до 102С, потім 19 годин - при 252С, потім поміщають у 150см? крижаної води. Після 60 хвилинного перемішування шари розділяють, продукт екстрагують хлороформом, органічну фазу сушать сульфатом магнію і випарюють. Залишок після випарювання кристалізують з ефіру, кристали півгодини « перемішують і фільтрують. З,0г (60,675) одержаного грубого продукту перекристалізовують з 25см3 етанолу, шщ с фільтрують, промивають етанолом і ефіром. й Таким чином, одержують 2,6г (52,595) названої сполуки. Температура плавлення: 254-255,470. а Аналіз: для С2оН1і3С13М4ОБ5 (495,70)
Розрахункове співвідношення: С 48,46905, Н 2,6490, М 11,3090
Одержане співвідношення: С 48,5790, Н 2,6590, М 11,10905,
Ге») "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 8.32 (2Н, а, 4-86 Но), 7.98 (2Н, й, 9-36 На), 7.06 (1Н, 5), 6.50 (1Н, в), 6.13 (1Н, 8), 6.09 (1Н, в), 3.13 (2Н, т), 1.93 (ЗН, в). -І
Приклад 64 - І (5)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-7-трифторацетил-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін ї» 50 8,76г (25ммоль) сполуки, одержаного в Прикладі 58, розчиняють у бОсм З хлороформу. Через 10 хвилин до розчину по краплях додають 6,5см? (4бммоль) трифтороцтового ангідриду при охолодженні крижаною водою від с 5 до 107С. Суміш 2 години перемішують при 102С, 25 годин - при 25"С, потім поміщають у З0Осм? крижаної води. Шари розділяють, водну фазу двічі екстрагують по 100см З хлороформу. Органічну фазу сушать, потім вв Випарюють. Залишок після випарювання кристалізують з 7Осм З ефіру. Після 60 хвилинного перемішування кристали фільтрують і тричі промивають по 100см? ефіру. (Ф) Таким чином, одержують 8,6г (77,195) названої сполуки. Температура плавлення: 231-23470. ка Аналіз: для С2оНізЕзМаОБ5 (426,33)
Розрахункове співвідношення: С 53,82905, Н 2,9490, М 12,5590 60 Одержане співвідношення: С 54,0995. Н 2,9490, М 12,3290
ТН ЯМР (0ОМ5О-йв): 5 8.38 (2Н, а, 9-8.6 Но), 7.86 (2Н, а, 9-8.6 Но), 7.28 (1Н, 58), 6.76 (1Н, в), 6.19 (2Н), 2.44 (2Н, т), 1.89 (ЗН, 5).
Приклад 65 (5)-7,8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-7-трифторацетил-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензодіазепін-8-карбон 65 ова кислота 5,бг (15,2ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 60, суспендують у хлороформі. До суспензії по краплях через 10 хвилин додають 4,0см? (28,3ммоль) трифтороцтового ангідриду при охолодженні крижаною водою при 1070. Суміш 2 години перемішують при 107С, 20 годин - при 25"7С, потім поміщають у 130г колотого льоду. Після 60 хвилинного перемішування кристали фільтрують, тричі промивають по ЗОсм? хлороформу й один раз 50сму ефіру.
Таким чином, одержують 3,76бг (53,3965) названої сполуки. Температура плавлення: 160-162".
Аналіз: для С2оНіАЕзМ3О (465,33)
Розрахункове співвідношення: С 51,6290, Н 3,03905, М 9,0390
Одержане співвідношення: С 51,69905, Н 3,05905, М 8,9190 "ЯН яЯМР (0М8О-дйв): 5 8.39 (2Н, а, 9-86 Но), 7.67 (2Н, 8), 7.25 (1Н, в), 6.39 (1Н, в), 6.17 (2Н), 3.64 (ІН, а, 2-17.4 Но), 3.50 (1Н, а, 9-17.4 Но), 1.67 (ЗН, в).
Приклад 66 (5)-8-ціано-7 8-дигідро-7-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін 5,0г (14,27ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, додають до 4ОсмЗ (539,бммоль) змішаного ангідриду мурашиної кислоти й оцтової кислоти при 5"С протягом 5 хвилин. Реакційну суміш годину перемішують при температурі від 5 до 102С, 17 годин -при 252С, потім поміщають у 100см? льоду. Після годинного перемішування кристали фільтрують, тричі промивають по 20см? води, один раз 20см7 ефіру і сушать інфрачервоною лампою.
Таким чином, одержують 4,0г (74,195) названої сполуки. Температура плавлення: 230,7-232,5760.
Аналіз: для С19Н14МаОБ5 (378,35)
Розрахункове співвідношення: С 60,32905, Н З3,7390, М 14,8190
Одержане співвідношення: С 59,85905, Н 3,8090о, М 14,8890
ТН яЯМР (СОСІ5): 5 8.65 (1Н, 8), 8.23 (2Н, 4, 9-8.8 Но), 7.83 (2Н, 4, 2-8.8 Но), 6.96 (1Н, в), 6.51 (1Н, 8), 6.10 (1Н, а, 9-1.3 Но), 6.08 (1Н, а, 9-1.3 Но), 3.26 (1Н, ад, 9-14.4 Но), 3.16 (1Н, а, У-14.4 Но), 1.87 (ЗН, в). сч
Приклад 67 (5)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-7-пропіоніл-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін і) 5,0г (14,27ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, додають до 15см? пропіонілхлориду при температурі від 5 до 10"С через 5 хвилин. Реакційну суміш півгодини перемішують при температурі від 5 до 10"С, при 2570 - 23 години, потім випарюють. До залишку після випарювання додають ЗОсм З ефіру і суспензію перемішують 30 «Ф хвилин. Кристали фільтрують, тричі промивають по 10см? ефіру і сушать інфрачервоною лампою. «т
Таким чином, одержують 5,1г (88,095) названої сполуки. Температура плавлення: 216-21870. "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 8.30 (2Н, 4, ю4-9.0 Но), 7.83 (2Н, а, 9-90 Но), 6.99 (1Н, в), 6.51 (1Н, в), 6.10 (1Н, - 9, 9-1.3 Но), 6.06 (1Н, а, 9-1.3 НІ), 3.12 (1Н, а, 9-14,4 Но), 3.08 (1Н, а, 9Ю-14,4 НІ), 2.75-2АЗ (2Н, т), |ч- 1.84 (ЗН, 5), 1.17 (ЗН, ї, 9-7.4 Нз). 325 Приклад 68 ке, (5)-7-бутирил-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-1//2,3/-бензодіазепін 5,0г (14,27ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, додають до 15см3 хлориду масляної кислоти при температурі від 5 до 107С через 20 хвилин. Реакційну суміш 2 години перемішують при температурі від 5 до « 20 102С, при 259С - 2 тижня. Суспензію фільтрують, кристали тричі промивають по 20см З ефіру і сушать -о інфрачервоною лампою. с Таким чином, одержують 4,6г (76,895) названої сполуки. Температура плавлення: 248-250". з ТН ЯМР: 5 8.30 (2Н, а, 4-8.9 Но), 7.83 (2Н, а, 4-8.9 Но), 6.99 (1Н, 5), 6.51 (1Н, в), 6.09 (1Н, а, 9У-1.3
Но), 6.06 (1Н, а, 90-1.3 Но), 3.13 (Ін, а, 9У-14.5 Но), 3.07 (1Н, а, 9-14.5 Но), 2.56-1.69 (4Н, т), 1.84 (ЗН, 8), 0.99 (ЗН, 6, 9-74 Нз),
Ге») Приклад 69 (5)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-7-(піридин-3-карбоніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-Н//2,3/-бензоді
Ше азепін -І 5,0г (14,27ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, розчиняють у суміші 5Осм З піридину і 25,2см? (181,8ммоль) триетиламіну. До одержаного розчину додають 12,7г (71,3ммоль) нікотинової кислоти хлорид е гідрохлориду при температурі від О до 2"С через 20 хвилин і суміш 2 дні перемішують при 2570. Потім до (Че) розчину додають 15см3 піридину при охолодженні до 5"С і додатково додають 10,2г (57,3ммоль) хлориду нікотинової кислоти і суміш перемішують при 252С ще 7 днів. Потім до суміші по краплях додають 200см? води при температурі від 5 до 102С, кристали фільтрують, тричі промивають по 5Осм? води і сушать інфрачервоною 22 лампою. 5,4г (98,595) одержаного грубого продукту поміщають у колонку із силікагелем і елююють сумішшю
Ф! циклогексану і етилацетату в співвідношенні 1: 1. Відповідну фракцію випарюють, залишок після випарювання кристалізують з ефіру. Кристали фільтрують і промивають ефіром. о Таким чином, одержують 1,7г (26,2965) названої сполуки. Температура плавлення: 246-24870.
Аналіз: для С24Н417Ме5ОБ (455,43) 6о Розрахункове співвідношення: С 63,3095, Н 3,7696, М 15,3895
Одержане співвідношення: С 63,32905, Н 3,7490, М 14,9690 "ІН ЯМР (СОСІЗзАОМ5О-йв6): 5 8.68 (1Н, ай, 9-49 апа 1.7 Но), 8.54 (1Н, й, 9-2.0 Но), 8.12 (2Н, а, 4-8.9
На), 7.75 (ІН, а ю-7.9 апа 1.9 Но), 7.46-7.38 (1Н, т), 7.40 (2Н, а, 9-8.9 Но), 7.15 (1Н, в), 6.67 (1Н, в), 6.12 (1Н, 5), 6.11 (1Н, 5), 3.27 (1Н, а, 9-14.4 Но), 3.20 (1Н, 49, 9-14.4 Н?з), 1.91 (ЗН, 5). бо Приклад 70
(з5)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензодіазепін-7-карбонова кислота-(диметиламід) 10,5г (ЗОммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, розчиняють у 100см З абсолютного піридину. До одержаного розчину по краплях додають 15,6бг (100ммоль) фенілхлорформіату при 0"С протягом 20 хвилин.
Реакційну суміш перемішують 120 хвилин при 0"С, 90 хвилин - при 10"С, 20 годин - при 257С і випарюють при зниженому тиску. До залишку після випарювання додають 100см З бензолу, осаджені кристали фільтрують і тричі промивають по 40см? бензолу. Фільтрат випарюють при зниженому тиску для одержання 13,0г залишку. 7,8г одержаного, як описано вище, залишку після випарювання, 8Осм З етанолу, 8,11г (99,Бммоль) 70 диметиламіну гідрохлориду і 10,06 г (99.5 ммоль) триетиламіну поміщають у тубу, яку потім закривають, і перемішують при 907С 18 годин. Суміш охолоджують і концентрують до половини об'єму при зниженому тиску.
Суспензію перемішують 30 хвилин при температурі від 5 до 10"С, кристали фільтрують, тричі промивають по 20см ефіру, тричі по 10см" води і знову тричі по 20см? ефіру і сушать інфрачервоною лампою.
Таким чином, одержують 3,Зг (39,095) названої сполуки. Температура плавлення: 214-21776.
Приклад 71 (з5)-8-ціано-7, 8-дигідро-8-метил-7-(морфолін-4-карбоніл)-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензод іазепін 10,5г (ЗОммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, розчиняють у 100см З абсолютного піридину і до одержаного розчину по краплях додають 15,бг (Л0О0ммоль) фенілхлорформіату при 17С протягом 20 хвилин.
Реакційну суміш перемішують 120 хвилин при 0"С, 90 хвилин - при 102С, 20 годин - при 257С и випарюють при зниженому тиску. До залишку після випарювання додають 100см З бензолу, осаджені кристали фільтрують і тричі промивають по 40см? бензолу. Фільтрат випарюють при зниженому тиску, залишок після випарювання складає 13,0Ог. сч
Одержаний, як описано вище, залишок після випарювання розчиняють у 100см З етанолу і до розчину додають 7,2см? (8Зммоль) морфоліну. Суміш кип'ятять 23 години, потім охолоджують крижаною водою і о перемішують півгодини при температурі від 5 до 10"С. Одержані кристали фільтрують і тричі промивають по 40см? ефіру.
Таким чином, одержують 6,Зг (45,4965) названої сполуки. Температура плавлення: 2334-2360. б» "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 8.29 (2Н, а, 4-8.8 На), 7.91 (2Н, й, 4-8.8 Но), 6.94 (1Н, 5), 6.54 (1Н, в), 6.10 (2Н, «Е 8), 3.60 (4Н, т), 3.31 (2Н, т), 3.22 (2Н, т), 3.17 (1Н, а, 9У-14.4 Н?з), 2.85, (1Н, д, 9-14.4Н2), 1.79 (ЗН 5).
Приклад 72 - (5)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-7-(піролідин-1-карбоніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензо ї- діазепін
Зо 10,5г (ЗОммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, розчиняють у 100см З абсолютного піридину і до ї-оі одержаного розчину по краплях додають 15,бг (10О0ммоль) фенілхлорформіату при 17"С через 20 хвилин.
Реакційну суміш перемішують 120 хвилин при 0"С, 90 хвилин - при 102С, 20 годин - при 257С и випарюють при зниженому тиску. До залишку після випарювання додають 100см З бензолу, осаджені кристали фільтрують і « 20 тричі промивають по 40см? бензолу. Фільтрат випарюють при зниженому тиску, залишок після випарювання - с складає 13,0Ог. й 13,0г одержаного залишку, поміщають у тубу, потім додають 55см? етанолу і 13,8см? (166,9ммоль) «» піролідину. Тубу закривають, вміст перемішують 8,5 годин при 110"С, потім 16 годин - при 25"С. Одержані кристали фільтрують і тричі промивають по 100см? ефіру.
Таким чином, одержують 8,4г (62,695) названої сполуки. Температура плавлення: 270-272".
Ге) Аналіз: для С2зН»/МеОБ (447,45)
Розрахункове співвідношення: С 61,74905, Н 4,7390, М 15,6590
Одержане співвідношення: С 63,01905, Н 4,81905, М 15,2390 -і "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 8.28 (2Н, а, 9-7.8 На), 7.95 (2Н, й, 9-7.8 Но), 6.96 (1Н, 5), 6.57 (1Н, в), 6.10 (2Н, їз 20 в), 3.20 (4Н, т), 3.13 (1Н, а, 9-13.8 Но), 2.82 (1Н, д, 9-13.8 Но), 1.84 (7Н, т).
Приклад 73
Ме, (з5)-8-ціано-7 8-дигідро-7-хлорацетил-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін 15,6г (44, бммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, додають до босм? (752,8ммоль) хлорацетилхлориду при перемішуванні при температурі від 5 до 10"С через 10 хвилин. Реакційну суміш годину перемішують при 25 температурі від 5 до 102С, при 252С - 47 годин, потім поміщають у 500см? крижаної води. Одержану суміш тричі
ГФ) екстрагують по 100см? дихлорметану, органічну фазу сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють
ГФ Залишок після випарювання кристалізують з ефіру, після півгодинного перемішування кристали фільтрують, потім розчиняють у З8Осм? гарячого ацетону, осаджують гарячим петролейним ефіром і фільтрують. во Таким чином, одержують 6,1г (32,1965) названої сполуки. Температура плавлення: 231-233".
Аналіз: для С2оНі5СІМАОБ (426,82)
Розрахункове співвідношення: С 56,28905, Н 3,5490, 31 8,3190, М 13,1390
Одержане співвідношення: С 55,54905, Н 3,6790, СІ 8,1095, М 12,7390 "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 8.30 (2Н, а, 4-8.9 На), 7.81 (2Н, а, 4-8.9 Но), 6.99 (1Н, в), 6.50 (1Н, в), 6.11 (1Н, бб 4, 91.3 Но), 6.08 (1Н, а, 9-1.3 Но), 4.43 (1Н, а, юЮ-13.7 Но), 4.36 (1Н, а, 913,7 Но), 3.18 (1Н, а, 9-14.5
На), 3.11 (1Н, 4, 9У-14.5 Но), 1.87 (ЗН, 5).
Приклад 74 (5)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-7-морфоліноацетил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-1//2,3/-бензодіазепін
До 5,9г (11,7ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 73, додають 7О0см? ацетонітрилу і 2,18г (25ммоль) морфоліну. Реакційну суміш кип'ятять 4 години, охолоджують, кристали фільтрують і промивають ефіром.
Фільтрат випарюють при зниженому тиску, до залишку після випарювання додають 5Осм З води. Після годинного перемішування кристали фільтрують і тричі промивають по 15см? води.
Таким чином, одержують 5,2г (93,095) названої сполуки. Температура плавлення: 121-12370. "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 8.31 (2Н, а, 4-9.0 На), 7.82 (2Н, й, 94-90 На), 7.01 (1Н, 5), 6.53 (1Н, в), 6.11 (1Н, 70 а, 0-11 Ні), 6.03 (1Н, а, 9-11 Но), 4.00-3.25 (2Н, т), 3.73 (4Н, 6 2-46 Но), 3.62 (1Н, а, 9-16.7 Нол), 3.35 (1Н, а, 9-16.7 Но), 2.64 (АН, т), 1.87 (ЗН, т).
Приклад 75 (1)-8-ціано-7 8-дигідро-7-(2-/2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метилетиламіно/ацетил/|-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н- 1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензодіазепін
До 11,35г (26,бммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 73, додають 130см3 ацетонітрилу і 10,4г (53,3ммоль) 2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метилетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять 5,5 годин, потім випарюють. Залишок З години перемішують у 100см? води при 252С, потім, кристали фільтрують і промивають водою.
Таким чином, одержують 15,2г (97,695) названої сполуки. Температура плавлення: 138-140". "ІН ЯМР (СОСІз): 5 8.28 (2Н, а, 9-8.9 Но), 7.79 (2Н, а, 9-8.9 Но), 6.99 (1Н, в), 6.74 (ЗН, т), 6.48 (1Н, в), 6.09 (1Н, а, 9-1.1 Но), 6.05 (1Н, а, 0-1.1 Но), 3.86 (ЗН, 5), 3.83 (ЗН, 5), 3.77 (1Н, а, 9-17.1 Нл), 3.55 (ІН, а, 90-17.1 Но), 3.09 (2Н, 5), 2.8 (АН, т), 2.54 (ЗН, 5), 1.86 (ЗН, 5).
Приклад 76 (5)-8-ціано-7, 8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-7-(З-хлоропропіоніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін с 15,6г (44,5ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 58, додають до бОсм(61бммоль) З-хлоропропіонілхлориду о при перемішуванні при температурі від 5 до 107С через 15 хвилин. Суміш годину перемішують при температурі від 5 до 10"С, при 257С - 6 днів, потім поміщають у З00 см колотого льоду. Суміш перемішують 100 хвилин, потім тричі екстрагують по 300 см? дихлорметану. Органічну фазу промивають 100 см? 595 водного розчину гідроокису натрію і 100 см3 води, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють. Залишок після Ме. випарювання кип'ятять з 150 см" етанолу, охолоджують і одержані кристали фільтрують. «І
Таким чином, одержують 10,7г (54,695) названої сполуки. Температура плавлення: 216-21870.
Аналіз: для С2414Н417СІМаОБ5 (440,85) т
Розрахункове співвідношення: С 57,22905, Н 3,8990,31 8,0490, М 12,7190 -
Одержане співвідношення: С 57,10905, Н 4,1095, СІ 8,02905, М 12,4190
ТН ЯМР (0ОМ5О-йв): 5 8.34 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.87 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.21 (1Н, в), 6.69 (1Н, в), 6.16 ї-о (ТН, 5), 6.15 (1Н, 5), 3.83 (2Н, т), 3.50-2.90 (4Н, т), 1.75 (ЗН, в).
Приклад 77 (1)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-7-|3-/4--2-метоксифеніл)піперазиніл/пропіоніл|-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діо « 20 ксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін -о с До 5,95г (13,5ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 76, додають 100смЗ ацетонітрилу і 5,1г (26,5ммоль) (2-метоксифеніл)піперазину. Реакційну суміш кип'ятять З години, охолоджують, фільтрують, тверді частки ;» промивають водою й ефіром. Грубий продукт кип'ятять у ВОсм? етанолу, охолоджують і фільтрують.
Таким чином, одержують 4,8г (59,695) названої сполуки. Температура плавлення: 222-223,570.
Аналіз: для С32Нза2МеОв (596,65)
Ге») Розрахункове співвідношення: С 65,42905, Н 5,4190, М 14,0990
Одержане співвідношення: С 64,78905, Н 5,4590, М 14,0890 їх ТН яЯМР (СОСІ5): 5 8.29 (2Н, й, 94-90 Но), 7.86 (2Н, а, 9-9.0 Но), 7.10-6.80 (БН, т), 6.51 (1Н, в), 6.09 -і (ІН, а, 2-1.2 Но), 6.05 (1Н, й, 9-1.2 Но), 3.86 (ЗН, в), 3.30-2.60 (14Н, т), 1.85 (ЗН, 5). ї» 50 Приклад 78 (1)-8-ціано-7 8-дигідро-7-(3-/2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метилетиламіно/-пропіоніл|-8-метил-5-(4-нітрофеніл) (Че) -9Н-1,3-діоксол/4,5-Н//2,3/-бензодіазепін
До 6,17г (14ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 76, додають 7Осм? ацетонітрилу і 5,48г (28ммоль) 2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метилетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять 5,5 годин, потім випарюють. Залишок 60 22 хвилин перемішують у 50см? води при 252С, кристали фільтрують. Відфільтрований грубий продукт нагрівають у
ГФ) 100см води до кипіння, потім охолоджують, кристали фільтрують, промивають водою і петролейним ефіром. з Таким чином, одержують 7,1г (81,695) названої сполуки. Температура плавлення: 96-9870.
Аналіз: для С32НззМ5О»7 (599,65)
Розрахункове співвідношення: М 11,6890 60 Одержане співвідношення: М 11,2290 "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 8.27 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.85 (2Н, а, 9-8.8 Но), 6.99 (1Н, 5), 7.85-7.65 (ЗН, т), 6.50 (ТН, 5), 6.08 (1Н, 5), 6.05 (1Н, 5), 3.86 (ЗН, в), 3.85 (ЗН, в), 3.20-2.60 (1ОН, т), 2.41 (ЗН, в), 1.83 (ЗН, 5).
Приклад 79 65 (ж5)-7-/3-(М-бензил-2-морфоліноетиламіно)-пропіоніл/-8-ціано-7 ,8-дигідро-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-ді оксол/4,5-Н//2,3/-бензодіазепін
До 20г (45,3ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 76, додають 500см? ацетонітрилу і 26,66бг (11З3ммоль)
М-бензил-2-морфоліноетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять б годин, потім залишають на 12 годин при 2570.
Осаджений М-бензил-2-морфоліноетиламіну гідрохлорид фільтрують і фільтрат випарюють. Залишок після випарювання 18 годин перемішують у З00см? води при 25"С, кристали фільтрують і промивають водою. Грубий продукт поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють сумішшю гексану, ацетону і метанолу в співвідношенні 1:
З: 0,1. Відповідну фракцію випарюють, залишок суспендують у воді і фільтрують. Таким чином, одержують 15,5г (54,895) названої сполуки. Температура плавлення: 78-79".
Аналіз: для СзаНзвМеОв (624,70) 70 Розрахункове співвідношення: М 13,4590
Одержане співвідношення: М 12,9390 "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 8.26 (2Н, а, 9-89 Но), 7.75 (2Н, да, 9-8.9 Но), 7.35-7.15 (БН, т), 6.99 (1Н, в), 6.40 (ІН, 8), 6.10 (ІН, а, 9Ю-1.2 Но), 6.06 (1Н, а, 9-1.2 Но), 3.70-3.59 (6Н, т), 3.08 (2Н, т), 2.95-2.60 (6Н, т), 2.55-2.30 (6Н, т), 1.83 (ЗН, в).
Приклад 80 (13)-8-ціано-7 8-дигідро-7-(3-/4-(2-фторфеніл)піперазиніл/пропіоніл|-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксо л/4,5-п//2,3/-бензодіазепін
До 5,5г (12,48ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 76, додають 75см3 ацетонітрилу і 4,0г (22,19ммоль) 2-фторфеніл-піперазину. Реакційну суміш кип'ятять 7,5 годин, потім залишають на 12 годин. Осаджені кристали фільтрують, промивають водою й ефіром. Грубий продукт розчиняють у 250см З толуолу й осаджують 150см3 петролейного ефіру, кристали фільтрують.
Таким чином, одержують 3,96г (54,3965) названої сполуки. Температура плавлення: 191-192".
Аналіз: для С341НооЕМО»Б (584,61)
Розрахункове співвідношення: М 14,3890 с 29 Одержане співвідношення: М14,1190 Ге)
ТН яЯМР (СОСІ5): 5 8.29 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.86 (2Н, а, 9-8.8 Но), 7.20-6.80 (БН, т), 5.51 (1Н, в), 6.09 (ІН, а, 20-1.2 Но), 6.05 (1Н, а, 9-1.2 Но), 3.30-3.05 (6Н, т), 3.05-2.60 (8Н, т), 1.85 (ЗН, 5).
Приклад 81 о зо (5)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін 18,3г (46,бммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 61, суспендують у суміші 37ОсмУ етанолу і 9Осм? води. До - суспензії додають 3,7г 1095 каталізатора паладій/вуглець, потім через 20 хвилин додають 46,7см (941,7ммоль) ч- 9890 гідразину гідрату, поки температура реакційної суміші не досягне 40"С і вихідна сполука не розчиниться.
Суміш перемішують 2,5 години при кімнатній температурі. Протягом цього часу реакційна суміш охолоджується - до 25"С и продукт осаджується, Каталізатор фільтрують, двічі промивають по 200см З етанолу, потім тричіпо «о
БООсмО хлороформу. Фільтрат випарюють при зниженому тиску і до кристалічного залишку додають ЗО00см? води. Після годинного перемішування кристали фільтрують, тричі промивають по 7Осм З води, двічі по
БОсм ефіру. 14,0г (82,895) грубого продукту перекристалізовують з 420см? етилацетату, кристали фільтрують, « дю тричі промивають по ЗОсм? ефіру і сушать інфрачервоною лампою. -
Таким чином, одержують 10,5г (62,195) названої сполуки. Температура плавлення: 162-16470. с Аналіз: для С2оНівМАОз3(362,39) :з» Розрахункове співвідношення: С 66,28905, Н 5,0190, М 15,4690
Одержане співвідношення: С 66,8895, Н 5,12905, М 14,7890 "ЯН ЯМР (СОСІ5): 5 7.46 (2Н, а, 4-8.7 Но), 6.96 (1Н, 5), 6.67 (2Н, а, 4-8.7 Но), 6.65 (1Н, в), 6.05 (1Н, б а, 9У-1.2 Но), 6.01 (1Н, а, 9-1.2 НІ), 4.15 (2Н, р5), 3.05 (ІН, а, 9У-13.9 Но), 2.92 (1Н, а, 9-13.9,Н2), 1.16 (ЗН, 5), 1.81 (ЗН, в). і Приклад 82 -І (5)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепіну гідрохлориду гідрат т- До 0,95г (2,бммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 81, додають 15см3 дієтилового ефіру і 3З,ОсмУ 17,390
Ге) хлористого водню в ефірі. Суспензію 90 хвилин перемішують при 25"С, жовті кристали фільтрують і промивають діетиловим ефіром.
Таким чином, одержують 0,75г названої сполуки. Температура плавлення: 241-24376.
ТН ЯМР (0М8О-йв): 5 8.10 (ЗН, рве), 7.67 (2Н, 4, 9-8.7 Но), 7.33 (2Н, а, 9-8.7 На), 7.19 (1Н, в), 6.70 о (ІН, 5), 6.17 (1Н, в), 6.16 (1Н, в), 3.20 (1Н, 4, 9У-14.3 Но), 3.11 (1Н, а, 9У-14.3 Но), 2.17 (ЗН, 5), 1.72 (ЗН, 5).
Приклад 83 їмо) (з1)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-7-(піролідин-1-карбоніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п)//2,3/-бенз одіазепін бо 5,5г (12,3ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 72, поміщають у суміш ЗЗОсм? метанолу і 55см? води. До суміші додають 3,Зг 1095 каталізатора паладій/вуглець, потім 11,0см? (226бммоль) 9895 гідразину гідрату через 15 хвилин. Реакційну суміш перемішують 5 годин при кімнатній температурі. Каталізатор фільтрують, тричі промивають по 100см? метанолу. Фільтрат випарюють при зниженому тиску і до залишку додають 100см? води. б Після годинного перемішування кристали фільтрують, тричі промивають по ї5см З води. 4,0г (78,095) одержаного грубого продукту поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють хлороформом. Відповідну фракцію випарюють при зниженому тиску, залишок перемішують у діззопропіловому ефірі, кристали фільтрують, тричі промивають по 10см? діїзопропілового ефіру і сушать інфрачервоною лампою.
Таким чином, одержують 2,8г (54,695) названої сполуки. Температура плавлення: 188-190.
Аналіз: для СозНозМ5Оз (417,47)
Розрахункове співвідношення: С 66,17905, Н 5,5590, М 16,7890
Одержане співвідношення: С 65,96905, Н 5,5890, М 16,5490
ТН ЯМР (СОСІ5): 5 7.54 (2Н, й, 4-86 Но), 6.91 (1Н, 5), 6.66 (2Н, а, 4-86 Но), 6.66 (1Н, в), 6.05 (1Н, а, 9У-1.3 Но), 6.04 (1Н, а, 0-1.3 НІ), 4.21 (2Н, р5), 3.2 (4Н, Б), 3.04 (ІН, а, ю0-13,8 НІ), 2.79 (1Н, а, 70. де13.8 Нл), 1.81 (ЗН, 58), 1.74 (АН, Б).
Приклад 84 (5)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-7-(морфолін-4-карбоніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензод іазепін 2,5г (Б4ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 71, поміщають у суміш 8Осм? етанолу і 20см? води. До суміші 72 додають 0,5г 1095 каталізатора паладій/вуглець, потім 5,0см? (100,8ммоль) 9895 гідразину гідрату через 15 хвилин. Реакційну суміш перемішують 24 години при кімнатній температурі, каталізатор фільтрують, тричі промивають по 50см? метанолу. Фільтрат випарюють при зниженому тиску і до залишку додають 100см? води.
Після годинного перемішування кристали фільтрують, тричі промивають по 20см З води. 1,1г (47,095) 20 одержаного грубого продукту поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють сумішшю хлороформу і метанолу в співвідношенні 9 до 1. Відповідну фракцію випарюють при зниженому тиску і перемішують у 20см діїзопропілового ефіру, одержані кристали фільтрують, тричі промивають по 10см? діїзопропілового ефіру і сушать інфрачервоною лампою.
Таким чином, одержують 0,4г (17,195) названої сполуки. Температура плавлення: 236-23870. с 25 Аналіз: для С43Н2зМ5Од (433.47)
Розрахункове співвідношення: С 63,73905, Н 5,3590, М 16,1690 о)
Одержане співвідношення; С 63,03905, Н 5,48905, М 15,8490
ТН ЯМР (СОСІ5): 5 7.53 (2Н, а, 4-8.7 Но), 6.89 (1Н, 5), 6.67 (2Н, а, 4-8.7 Но), 6.63 (1Н, в), 6.07 (2Н, 8), 4.16 (2Н, Бв), 3.60 (4Н, ї, 2-4.7 Но), 3.24 (4Н, т), 3.13 (1Н, й, У-13.9 Нл), 2.79 (1Н, а, У-13.9 Но), 1.77 (ЗН, в). Ге»! 30 Приклад 85 (ж5)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-7-(піридин-3-карбоніл)-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензоді З азепіну дигідрат ч- 7,5г (16,46бммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 69, відновлюють згідно із способом Прикладу 84.
Таким чином, одержують 2,0г (26,395) названої сполуки. Температура плавлення: 244-24576. т 35 Аналіз: для С24НіоМе5Оз (461,46) Ге)
Розрахункове співвідношення: С 62,47905, Н 5,0290, М 15,1890
Одержане співвідношення: С 63,36905, Н 4,7390, М 14,8090
ТН яЯМР (СОСІ5): 5 8.65 (1 Н, да, 9- 4.9 апа 1.7 Но), 8.57 (1 Н, а, 9-14 Но), 7.75 (1Н, а, 9у-7.9 апа « 1.9 Но), 7.367.28 (ІН, т), 7.09 (2Н, а, 9-8.7 Но), 7.03 (1Н, 58), 6.75 (1ІН, 58), 6.53 (2Н, а, 9-8.7 Но), 6.10 40.2 (1Н, а, 20-13 Но), 6.06 (1Н, а, 9-1.3 Но), 4.15 (2Н, в), 3.08 (2Н, Бз), 1.95 (ЗН. 5). ші с Приклад 86 "з (5)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-7-пропіоніл-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін " 4,5г (11,1ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 67, поміщають у суміш ЗбОсм? етанолу і 9Осм? води. До суміші додають 2,7г 1095 каталізатора паладій/вуглець, потім 18,0см? (36Зммоль) 9895 гідразину гідрату через 49 25 хвилин при температурі від 15 до 207"С. Суміш перемішують 5 днів при кімнатній температурі. Каталізатор
Ф фільтрують, тричі промивають по 100см? етанолу, тричі по ЗО0см? хлороформу. Фільтрат випарюють при -і зниженому тиску і до кристалічного залишку додають 150см? води. Після годинного перемішування кристали -І фільтрують, тричі промивають по ЗОсм? води. 3,2г (76,895) грубого продукту поміщають у стовпчик із 50 силікагелем і елююють сумішшю хлороформу і метанолу в співвідношенні 9: 1. Відповідну фракцію випарюють і шк залишок кристалізують з ЗОсм? ефіру. Одержані кристали фільтрують і промивають великою кількістю ефіру. (Че) Таким чином, одержують 1,28г (30,795) названої сполуки. Температура плавлення: 212-21476.
Аналіз: для С24Но2оМаОз (376,42)
Розрахункове співвідношення: М 14,8890 55 Одержане співвідношення: М 14,6990 о ТН ЯМР (0М5О-йв): 5 7.35 (2Н, а, 9-8.8 На), 7.11 (1Н, 5), 6.87 (1Н, в), 6.61 (2Н, а, 4-8.8 Но), 6.13 (ІН, 85), 6.12 (1Н, 5), 6.12 (1Н, 5), 5.8 (2Н, рев), 3.08 (ІН, а, 9-14.4 НІ), 2.95 (1Н, а; 9-14.4 Но), 2.6-2.2 ко (2Н, т), 1.68 (ЗН, в), 0.95 (ЗН, Її, 2-7.2 Не).
Приклад 87 60 (53-5-(4-амінофеніл)-7-бутирил-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензодіазепін 4,1г (9,7б6ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 68, поміщають у суміш ЗЗОсм? етанолу і 8Осм? води. До суміші додають 2,5г 1095 каталізатора паладій/вуглець, потім 16,4см? (ЗЗОммоль) 9895 гідразину гідрату через хвилин при температурі від 20 до 30"С. Суміш перемішують 4 години при кімнатній температурі. Потім каталізатор фільтрують і тричі промивають по 8Осм? метанолу. Фільтрат випарюють при зниженому тиску і до 65 кристалічного залишку додають 200см? води. Після годинного перемішування кристали фільтрують, тричі промивають по ЗОсм? води. Грубий продукт поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють сумішшю хлороформу і метанолу в співвідношенні 15: 1. Відповідну фракцію випарюють і залишок кристалізують з 25см? діїізопропілового ефіру. Одержані кристали фільтрують і промивають діїзопропіловим ефіром.
Таким чином, одержують 2,3г (60,595) названої сполуки. Температура плавлення: 152-154760. "ІН ЯМР (ОМ50О-де): 5 7.49 (2Н, а, У-8.8 Но), 6.96 (1Н, в), 6.68 (2Н, а, 9-8(Н2), 6.64 «1Н, в), 6.06 (1Н, а, 9-12 Но), 6.01 (1Н, а, 92-1.2 Но), 4.18 (2Н, рег), 3.04 (1Н, а, 9-14.1 Но), 2.90 (1Н, а, 90-14.1 Но), 2.43 (2Н, т), 1.81 (ЗН, 5), 1.61 (2Н, т), 0.93 (ЗН, ї, 9-74 Нз).
Приклад 88 (13)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7 8-дигідро-7-(2-/2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метил-етиламіно/ацетил|-8-метил-9Н -1,3-діоксол/4,5-Н//2,3/-бензодіазепін 2,14г (3,65ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 75, поміщають у босм? етанолу, додають 3,31г (14,7ммоль) кристалічного хлориду олова (ІІ) (ЗпСІ272Н»20) і суміш кип'ятять 1,5 години. Після охолодження реакційну суміш випарюють. До залишку додають 50 см? води і 100 см? дихлорметану, фази розділяють, водну фазу т підлуговують 1095 розчином гідроокису натрію (рН 11), суміш тричі екстрагують по 100см? дихлорметану.
Об'єднані фази дихлорметану сушать і випарюють при зниженому тиску. До залишку після випарювання додають ЗОсм" діїзопропілового ефіру і після 30 хвилин перемішування кристали фільтрують і промивають діізопропіловим ефіром. Грубий продукт поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють сумішшю хлороформу і го Метанолу в співвідношенні 9: 1. Відповідну фракцію випарюють і залишок півгодини перемішують у ЗОсм діізопропілового ефіру. Одержані кристали фільтрують.
Таким чином, одержують 0,35г (17,395) названої сполуки. Температура плавлення: 112-11476.
Аналіз: для С34НззМе5ОБ (555,64)
Розрахункове співвідношення: М 12,6090 хо. , о с ре Одержане співвідношення: М 12,4190
ТН яЯМР (СОСІ5): 5 7.45 (2Н, а, 9-8.7 Но), 6.95 (1Н, в), 6.80-6.68 (ЗН, т), 6.66 (2Н, а, 4-8.7 Нз), 6.59 о (ІН, 85), 6.05 (1Н, а, 9-1.3 Но), 5.99 (ІН, а, 9-1.3 Но), 4.08 (2Н, ре), 3.85 (ЗН, 5), 3.83 (ЗН, в), 3.75-3.60 (ІН, т), 3.25-3.45 (1Н, т), 3.02 (1Н, д, 9-13.8 Но), 2.95-2.60 (5Н, т), 2.45 (ЗН, 5), 1.82 (ЗН, в).
Приклад 89 б зо (1)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-7-/3-(2-морфоліноетиламіно)-пропіоніл/-9Н-1,3-діоксол/4,5 -п/2,3/-бензодіазепін « 8,5г (13,бммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 79, поміщають у суміш З00см? етанолу і бОсм? води. До ч- суміші додають 3,0г 1095 каталізатора паладій/вуглець, потім 10,0см? (190ммоль) 9895 гідразину гідрату через м хвилин. Реакційну суміш перемішують 24 години при кімнатній температурі. Каталізатор фільтрують і тричі промивають по 5Осм? етанолу. Фільтрат випарюють при зниженому тиску і до залишку додають 200см? води. Ф
Після двогодинного перемішування кристали фільтрують. Одержаний грубий продукт поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють метанолом. Відповідну фракцію випарюють при зниженому тиску, залишок розчиняють у дихлорметані, фільтрують через фільтрувальний папір і фільтрат випарюють. Одержані кристали суспендують у « 25см ефіру, перемішують протягом короткого часу і тричі промивають по 10см? ефіру.
Таким чином, одержують 1,45г (21,1965) названої сполуки. Температура плавлення: 141-143". в с Аналіз: для С27Нз»МеОд (504,59) "з Розрахункове співвідношення: М 16,6690 " Одержане співвідношення: М 16,4490
ТН ЯМР (СОСІ5): 5 7.47 (2Н, а, 4-8.3 Но), 6.96 (1Н, 5), 6.66 (2Н, 4, 4-8.8 Но), 6.03 (1Н, в), 6.06 (1Н, б» 15 а, 9-1.2 Но), 6.02 (1Н, а, 9-1.2 Но), 4.25 (2Н, рве), 3.71-3.65 (2Н, т), 3.10-2.00 (17Н, т), 1.81 (ЗН, 5).
Приклад 90 - І (1)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7 8-дигідро-7-(3-/2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метил-етиламіно/пропіоніл|-8-метил -1 -9Н-1,3-діоксол/4,5-Н//2,3/-бензодіазепін 10,0г (16,бммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 78, поміщають у суміш З5Осм? метанолу і бОсм? води. До ве суміші додають 5,0г 1095 каталізатора паладій/вуглець, потім 30,0см? (б05ммоль) 9895 гідразину гідрату через
Ге 20 хвилин при температурі від 15 до 207С. Суміш перемішують 6,5 години при кімнатній температурі, каталізатор фільтрують і тричі промивають по 100см? метанолу. Фільтрат випарюють при зниженому тиску і до залишку додають 100см? води. Після годинного перемішування кристали фільтрують і тричі промивають по ЗОсм З води.
Грубий продукт поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють сумішшю хлороформу і метанолу в о співвідношенні 4: 1. Відповідну фракцію випарюють і залишок перемішують півгодини в ЗОсм? ефіру. Одержані кристали фільтрують і промивають ефіром. де Таким чином, одержують 3,5г (33,7905) названої сполуки. Температура плавлення: 148-15070.
Аналіз: для С32Нз5МеОбв (569,64) 60 Розрахункове співвідношення: М 12,2990
Одержане співвідношення: М 11,8990
ТН яЯМР (СОСІ5): 5 7.48 (2Н, а, 9-8.6 Но), 6.96 (1Н, 5), 6.92-6.64 (ЗН, т), 6.62 (2Н, а, 4-86 Нз), 6.62 (ІН, 85), 6.05 (ІН, а, 9-1.3 Но), 5.98 (1Н, а, 9-1.3 НІ), 4.15 (2Н, р5), 3.85 (6Н, 5), 3.04 (1Н, а, 9-14.1
На), 2.92 (1Н, 4, 9-14.1 Но), 2.88-2.54 (8Н, т), 2.32 (ЗН, в), 1.80 (ЗН, 5). бо Приклад 91
(1)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-7-(3-/4-(2-фторфеніл)піперазиніл/пропіоніл|-8-метил-9Н-1,3-діоксо л/4,5-п//2,3/-бензодіазепін 16,4г (27,5ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 80, поміщають у 180см3 етанолу. До суміші додають 7,26бг (32,2ммоль) кристалічного хлориду олова (ІЇ) (ЗпСІ202Н»О) і суміш кип'ятять 3,5 години. Після охолодження реакційну суміш випарюють при зниженому тиску. До залишку додають 180см? води. Суміш роблять лужною додаванням 135см? 40965 розчину гідроокису натрію і суміш тричі екстрагують по 400см? дихлорметану. Фази дихлорметану сушать і випарюють при зниженому тиску. До залишку додають 5Осм? ефіру, суміш 30 хвилин перемішують кристали фільтрують і промивають ефіром. Одержаний грубий продукт поміщають у стовпчик із 70 силікагелем і елююють сумішшю хлороформу і метанолу в співвідношенні 9: 1. Відповідну фракцію випарюють і залишок кристалізують з 10см? ефіру. Одержані кристали фільтрують і промивають ефіром.
Таким чином, одержують 1,85г (34,995) названої сполуки. Температура плавлення: 159-16170.
Аналіз: для С34Н31ЕМеО»з (554,63)
Розрахункове співвідношення: С 67,13905, Н 5,6390, М 15,1590
Одержане співвідношення: С 66,5095, Н 5,5090, М 15,1190
ТН ЯМР (СОСІв): 5 7.50 (2Н, 4, 9-8.8 Но), 7.15-6.8 (4Н, т), 6.96 (1Н, в), 6.67 (2Н, й, 9-8.8 Но), 6.65 (ІН, 85), 6.05 (ІН, а, 9-1.3 Но), 5.98 (ІН, а, 9-1.3 НІ), 4.19 (2Н, в), 3.09 (4Н, Б 2-48 Но), 3.05-2.68 (6Н, т), 2.65 (4Н, ї, 2-4.8 Н?з), 1.81 (ЗН, в).
Приклад 92 (5)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-7-морфоліноацетил-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін 2,0г (419ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 74, поміщають у 7Осм3 етанолу. До суміші додають 3,8г (16,8ммоль) кристалічного хлориду олова (ІІ) (ЗпСІ202НьОс) і суміш кип'ятять З години. Після охолодження реакційну суміш випарюють при зниженому тиску. До залишку додають 5Осм? води і 100см? дихлорметану. с
Після годинного перемішування фази розділяють, рН розчину доводять до 11 додаванням 1095 водного розчину о гідроокису і суміш тричі екстрагують по 150см? дихлорметану. Об'єднані фази дихлорметану сушать і випарюють при зниженому тиску. До залишку після випарювання додають ЗОсм З ефіру і після 30 хвилин перемішування кристали фільтрують і промивають ефіром. 0,бг (3290) одержаного грубого продукту поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють сумішшю хлороформу і метанолу в співвідношенні 15: 1. Відповідну фракцію. /Ф) випарюють і залишок кристалізують з 20см7 ефіру, кристали фільтрують і промивають ефіром. «г
Таким чином, одержують 0,53г (28,695) названої сполуки. Температура плавлення: 171-172".
ТН яЯМР (СОСІ5): 5 7.45 (2Н, й, 4-86 На), 7.00 (1Н, 5), 6.68 (2Н, а, 4-86 Но), 6.65 (1Н, в), 6.07 (1Н, в а, 9У-1.3 Но), 6.03 (1Н, а, 0-1.3 Но), 4.10 (2Н, ре8), 3.71 (4Н, ї 2-47 Ні), 3.54 (1Н, а, 2-14.0 Но), 319 р (ІН, а, 2-14.3 Но), 3.04 (1Н, а, 9У-14.0 Но), 2.92 (1Н, а, 9У-14.3 Но), 2.65-2.50 (4Н, т), 1.83 (ЗН, в). 3о Приклад 93 ее, (5)-5-(4-амінофеніл)-7,8-дигідро-8-метил-7-трифторацетил-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензодіазепін-8-карбон ова кислота 2,0г (4,3ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 65, розчиняють у 40см метанолу. До розчину додають 1,0г « 20 1095 каталізатора паладій/вуглець, суспендованого в 17Осм? метанолу і суміш ретельно перемішують при з с кімнатній температурі в атмосфері водню. Відновлення закінчується за 7 годин. Потім каталізатор фільтрують, . тричі промивають 50см? метанолу і фільтрат випарюють при зниженому тиску. До залишку додають 20см? ефіру "» і суміш годину перемішують. Одержані кристали фільтрують, тричі промивають по 1Осм? ефіру і сушать інфрачервоною лампою.
Таким чином, одержують 1,25г (53,895) названої сполуки. Температура плавлення: 151-153".
Ге») Аналіз: для С2оНівЕзМа3ОБ (435,36)
Розрахункове співвідношення: С 55,18905, Н 3,70905, М 9,6590 7 Одержане співвідношення: С 54,85905, Н 3,89905, М 9,3590 -і ТН ЯМР (СОСІз): 5 7.18 (2Н, бе), 6.88 (1Н, в), 6.67 (2Н, а, 9-7.8 Но), 6.55 (1Н, в), 6.08 (1Н, в), 6.04 їх 50 (1Н, 5), 4.15 (2Н, Бр), 3.70 (1Н, а, 9У-16.7 Но), 3.35 (1Н, а, 9У-16.7 Н?з), 1.78 (ЗН, в).
Приклад 94 іе) (5)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксол/4,5-п//2,3/-бензодіазепін-7-карбонова кислота-(диметиламід) 2,5г (5,9Зммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 70, розчиняють у УОсм? метанолу. До розчину додають 0,5г 25 1096 каталізатора паладій/вуглець, суспендованого в 17Осм? метанолу і суміш ретельно перемішують при
ГФ) кімнатній температурі в атмосфері водню. Відновлення закінчується за 25 годин. Каталізатор фільтрують, тричі 7 промивають 40см? метанолу і фільтрат випарюють при зниженому тиску. До залишку додають ЗОсм? ефіру і суміш годину перемішують. Одержані кристали фільтрують, тричі промивають по 1Осм? ефіру і сушать во інфрачервоною лампою. 1,6г (68,995) грубого продукту поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють сумішшю хлороформу і метанолу в співвідношенні 9: 1. Відповідну фракцію випарюють при зниженому тиску, залишок кристалізують з 20см? ефіру, кристали фільтрують, промивають ефіром і сушать у сушильному пістолеті при 12076.
Таким чином, одержують 1,17г (50,495) названої сполуки. Температура плавлення: 248-250". 65 ТН ЯМР (СОСІ5): 5 7.36 (2Н, й, 9-86 На), 7.13 (1Н, 5), 6.70 (1Н, в), 6.65 (2Н, а, 4-86 На), 6.12 (2Н, 8), 5.84 (2Н, в), 2.94 (2Н, р), 2.65 (6Н, б5), 1.59 (ЗН, в).
Приклад 95 (33-5-(4-амінофеніл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2 |3/-бензодіазепін-8-карбоксамід
З,2г (8,69ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 59, поміщають у 8Осм3 етанолу, додають 7,84г (34,75ммоль) Кристалічного хлориду олова (ІІ) (ЗпСІ202Н»О) і суміш кип'ятять 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш випарюють при зниженому тиску. До залишку додають 150см? води і суміш тричі екстрагують по 100см? дихлорметану. Органічна фаза містить тільки побічний продукт. Водну фазу підлуговують додаванням 120см? 1095 розчину гідроокису натрію (рН-11) і тричі екстрагують по 200см? дихлорметану. Фази дихлорметану сушать і випарюють при зниженому тиску. До залишку після випарювання додають 4Осм З діізопропілового ефіру, суміш 30 хвилин перемішують, кристали фільтрують і тричі промивають по 10см? діізопропілового ефіру. 1,1г (37,496) одержаного грубого продукту кип'ятять у 25см З етанола, охолоджують, фільтрують і промивають великою кількістю ефіру.
Таким чином, одержують 0,6г (20,495) названої сполуки. Температура плавлення: 248-24976. 75 ТН ЯМР (СОСІ5): 5 7.21 (2Н, а, 9-36 Но), 7.08 (2Н, т), 6.78 (1Н/ 5), 6.54(2Н, а, 4-86 Но), 6.49 (1Н, 8), 6.06 (1Н, 5), 6.03 (ІН, а, 0-1 Но), 6.01 (ЯН, а, 9-1 НІ), 5.28 (2Н, р8), 2.77 (1Н, а, 9Ю-13,6 Нв), 2.56 (1Н, а, 9У-13.6 Н?з), 1.29 (ЗН, 5).
Приклад 96 (5)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7 8-дигідро-8-метил-7-трифторацетил-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін 4,Ог (8,9бммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 64, поміщають у 160см3 етанолу, додають 9,0г (40,Оммоль) кристалічного хлориду олова (ІІ) (ЗпСІ202Н»О) і суміш кип'ятять 90 хвилин. Після охолодження реакційну суміш випарюють при зниженому тиску. До залишку додають 120 см? води і суміш двічі екстрагують по 150см3 дихлорметану. Органічну фазу двічі промивають по ЗОсм? 595 водного розчину гідроокису натрію, потім один раз 100см? води. рН водної фази доводять до 10 додаванням 1095 водного розчину гідроокису натрію і тричі с екстрагують по 70см? дихлорметану. Одержані до і після підлуговування шари дихлорметану поєднують, сушать Го) і випарюють при зниженому тиску. До залишку після випарювання додають 5Осм З діізопропілового ефіру, після 60 хвилин перемішування, кристали фільтрують і тричі промивають по 10см З діїзопропілового ефіру. 1,7г (45,696) одержаного грубого продукту поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють чистим хлороформом. Фу 20 Значення К; продукту досягає 0,53 у суміші толуолу і метанолу в співвідношенні 7: З. Фракцію, що містить продукт, випарюють при зниженому тиску, залишок кристалізують з 1Осм? н-гексану. Кристали фільтрують і « промивають 10см? н-гексану. ї-
Таким чином, одержують 0,7г (18,7905) названої сполуки. Температура плавлення: 129-130".
Аналіз: для С2оНі5ЕРзМ4аОз (416,36) в
Розрахункове співвідношення: М 13,4690 Ге)
Одержане співвідношення: М 13,1290 "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 7.49 (2Н, а, 4-8.7 Но), 6.98 (1Н, 5), 6.67 (2Н, а, 4-8.7 Но), 6.66 (1Н, в), 6.09 (1Н, а, 9-1.3 Но), 6.05 (1Н, а, 9-1.3 Но), 4.14 (2Н, Бр), 3.15 (1Н, а, 9У-14.4 Но), 2.93 (1Н, 5), 1.89 (ЗН. 5). «
Приклад 97 (5)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-7 8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-дюксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін-8-карбоксамід - с 1,5г (3,6бммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 62, поміщають у 5Осм? етанолу, додають 3,З1г (14,67ммоль) "» кристалічного хлориду олова (ІЇ) (ЗпСІ212Н»О) і суміш кип'ятять 5 години. Після охолодження реакційну суміш " випарюють при зниженому тиску. До залишку додають 5Осм? води і суміш тричі екстрагують по 7О0см3 дихлорметану. рН водної фази доводять до 11 додаванням 3095 водного розчину гідроокису натрію і розчин тричі екстрагують по 100см? дихлорметану. Водну фазу насичують хлоридом натрію і знову тричі екстрагують по
Ф 7О0см? дихлорметану. Фази дихлорметану поєднують, сушать і випарюють при зниженому тиску. 1,25г залишку -і після випарювання поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють сумішшю хлороформу і метанолу в - співвідношенні 9: 1. Фракцію, що містить продукт, випарюють при зниженому тиску, і залишок кристалізують з 10см? ефіру. Кристали фільтрують і тричі промивають по 1Осм? ефіру. 0,бг (43,195) одержаного грубого о продукту кип'ятять у 4см З ізопропанолу 5 хвилин, потім охолоджують, фільтрують і тричі промивають Зсм? с ефіру.
Таким чином, одержують 0,4г (28,695) названої сполуки. Температура плавлення: 182-18470. "ЯН ЯМР (ОМ8О-де, 140 С): 5 7.31 (2Н, 4, 9-8.8 Но), 6.86 (1Н, в), 6.63 (2Н, а, 9-3.8 Но), 6.57 (1Н, 5), 6.11 (2Н, ре), 6.03 (2Н, 8), 5.23 (2Н, рз), 2.84 (1Н, а, 9-13.6 Нз), 2.71 (1Н, 4, 9У-13.6 Но), 2.08 (ЗН, в), 1.52 (ЗН, 5).
Приклад 98 і) (5)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-7 8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін-8-карбоксаміду іме) моногідрохлорид 15см3 концентрованої соляної кислоти охолоджують до -207С и додають 1,0г (2,7бммоль) сполуки, одержаної 60 в Прикладі 81, протягом 10 хвилин. Суміш нагрівають до температури від 5 до 10"С, потім перемішують при 107С 2 години. Суспензію знову охолоджують до -20"С, і після 15 хвилин перемішування кристали фільтрують. Грубий продукт перемішують у ЗОсм? діетилового ефіру 30 хвилин, потім фільтрують і промивають діетиловим ефіром.
Таким чином, одержують 0,8г (69,595) названої сполуки. Температура плавлення: 240-24476.
Аналіз: для С20Н»1С145О4 (416,87) бо Розрахункове співвідношення: С 18,5095, М 13,4490
Одержане співвідношення: С 18,11905, М 13,8090
ТН ЯМР (0ОМ5О-йв): 5 7.59 (2Н, а, 9-84 Но), 7.25 (2Н, а, 9-84 Но), 7.00 (1Н, в), 6.95-6.70 (2Н, Бг), 6.61 (1Н, 5), 6.11 (1Н, 5), 6.10 (1Н, 5), 3.1-2.88 (1Н, т), 2.83 (1Н, ад, 9-14.0 Но), 2.20 (ЗН, 5), 1.47 (ЗН, в).
Приклад 99 (5)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-7-хлорацетил-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін 4,28г (10,Оммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 73, поміщають у 120см3 етанолу, додають 11,26г (5Оммоль) кристалічного хлориду олова (ІІ) (ЗпСІ212Н»О) і суміш кип'ятять 120 хвилин. Після охолодження реакційну суміш випарюють при зниженому тиску. До залишку додають 120см? води, рН розчину доводять до 11 додаванням 1095 водного розчину гідроокису натрію і суміш п'ять разів екстрагують по 200см З дихлорметану. 70 Фази дихлорметану двічі промивають по 100см? води, сушать над безводним сульфатом магнію і випарюють при зниженому тиску. До залишку після випарювання додають 7Осм З діїзопропілового ефіру, суміш 30 хвилин перемішують, кристали фільтрують і тричі промивають 10см? діїзопропілового ефіру. Грубий продукт кип'ятять у 20см? метанолу, охолоджують і фільтрують.
Таким чином, одержують 0,6бг (15,295) названої сполуки. Температура плавлення: 238-242".
Аналіз: для С2о0Н4і17СІМаОз (396,84)
Розрахункове співвідношення: С 18,9390, М 14,1290
Одержане співвідношення: С 18,7290, М 13,5490 "ІН яЯМР (СОСІзЗОМ5О-ав): 8 7.41 (2Н, а, 9-6.8 Но), 6.97 (1Н, 8), 6.68 (2Н, а, 4-6.8 Но), 6.66 (1Н, зв), 6.09 (1Н, в), 6.07 (1Н, в), 4.97 (2Н, Б), 4.40 (1Н, а, 9-14.4, Но), 4.35-4.15 (1Н, р), 3.15-2.85 (2Н, т), 1.82 (ЗН, 5).
Приклад 100 (1)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксол/4,5-П//2,3/-бензодіазепін 2,5г (6,9ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 81, поміщають у 25см? ангідриду оцтової кислоти. Після 20 хвилин перемішування одержують розчин. Розчин перемішують 18 годин, потім поміщають у 25Осм З води. с
Суміш 30 хвилин перемішують при температурі від 5 до 102С, осаджені кристали фільтрують, тричі промивають Ге) по бОсм? води і двічі по 40см? ефіру. 2,69 (96,495) грубого продукту годину перемішують у ЗОсм? етилацетату, кристали фільтрують, промивають етилацетатом і ефіром.
Таким чином, одержують 1,88г (67,395) названої сполуки. Температура плавлення: 162-16370.
Аналіз: для С22Н2оМаОХ (404,43) б
Розрахункове співвідношення: М 13,8590 чЕ
Одержане співвідношення: М 13,3290
ТН ЯМР (ОМ5О-йв): 5 10.23 (1Н, 8), 7.71 (2Н, а, 9-87 Но), 7.58 (2Н, а, 9-3.7 Но), 7.16 (1Н, в), 6.67 ї- (ІН, 8), 6.15 (1Н, 8), 6.14 (1Н, 8), 3.17 (ІН, а, 9-14.2 Но), 3.05 (1Н, 3, 9-14.2 НІ), 2.14 (ЗН, 8), 2.09. Й ДЦї" (ЗН, 5), 1.71 (ЗН, в).
Приклад 101 Ф (1)-8-ціано-7 8-дигідро-7-(2/-4-(-2-фторфенил)піперазиніл/ацетил|-8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол/4 ,5-П/2,3/-бензодіазепін
До 5,33г (12,5ммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 73, додають 75см3 ацетонітрилу і 4,05г (22,5ммоль) « 2-фторфеніл-піперазину. Реакційну суміш кип'ятять 7 годин, потім випарюють при зниженому тиску. Залишок -о с після випарювання перемішують у 20см ? води 1,5 години, осаджені кристали фільтрують і промивають водою. й Грубий продукт поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють циклогексаном і етилацетатом. Відповідну "» фракцію випарюють при зниженому тиску, залишок кристалізують з 25см? етанолу, кристали фільтрують і промивають етанолом.
Таким чином, одержують 2,70г (37,995) названої сполуки. Температура плавлення: 148-150". (2) "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 8.31 (2Н, 4, 9-8.8 Но), 7.81 (2Н, 4, 9-8.8 Но), 7.10-6.90 (4Н, т), 7.00 (1Н, в), 6.53 -І (ІН, 85), 6.10 (ІН, 5), 6.07 (1Н, 8), 3.67 (1Н, а, 9-16.7 Но), 3.41 (ІН, а, 9-16.7 Но), 3.20-3.05 (6Н, т), 2.95-2.80 (2Н, т), 2.80-2.6 (2Н, т), 1.88 (ЗН, 5). - Приклад 102 їх 50 (1)-5-(4-амінофеніл)-8-ціано-7,8-дигідро-7-(2-/4-(2-фторфеніл)піперазиніл/ацетил-8-метил-9Н-1,3-діоксол/4д, 5-п/2,3/-бензодіазепін с 5г (8,Яммоль) сполуки, одержаної в Прикладі 101, розчиняють у суміші 230см З метанолу і 5Осм? води і додають суспензію Зг 1095 каталізатора паладій/вуглець у 20см? метанолу. До суміші по краплях додають 10см? (200ммоль) гідразину гідрату через 15 хвилин і реакційну суміш ретельно перемішують 3,5 години при кімнатній температурі. Каталізатор фільтрують, тричі промивають по 40см? метанолу, і фільтрат випарюють при (Ф) зниженому тиску. До залишку додають 200см? води і суміш годину перемішують. Одержані кристали ко фільтрують. Грубий продукт поміщають у стовпчик із силікагелем і елююють сумішшю хлороформу і метанолу в співвідношенні 9: 1. Відповідну фракцію випарюють при зниженому тиску, залишок кристалізують з 20см3 бо Віїзопропілового ефіру, фільтрують, промивають діїзопропіловим ефіром.
Таким чином, одержують 1,9г (40,295) названої сполуки. Температура плавлення; 124-12670.
ТН яЯМР (СОСІ8): 5 7.46 (2Н, а, 9-8.5Н2), 7.1-6.8 (4Н, т), 6,96 (1Н, в), 6.68 (2Н, а, 4-8.5 Нл), 6.67 (ІН, 5), 6.06 (1Н, 5), 6.02 (1Н, в), 4.19 (2Н, Бв), 3.6.4 (1Н, а, 9У-16.6 Нл), 3.0 (1Н, т), 3.3-2.6 (ТОН, т), 1.84 (ЗН, 5). бо Фо рмула винаходу
Claims (14)
1. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол(І4,5-НІ(2,3|бензодіазепіну формули о Хоед! СК (в) | рати М І 2 Кк де Х є карбонільною або метиленовою групою, і В є атомом водню, гідроксигрупою, С..4 алкоксигрупою, Су. алканоїлоксигрупою,
(Су.4 алкіл)сульфонілоксигрупою або групою формули -МЕ" ВЕ, де с В ї 2? означають, незалежно один від одного, атом водню, С..л алкоксигрупу, Сіл алканоїльну або С..в ге) алкільну групу, причому остання може бути заміщена насиченою або ненасиченою п'яти- або шестичленною гетероциклічною групою, що містить 1 або 2 атоми азоту або атом азоту й атом кисню як гетероатом, або М-/феніл-(Сі.4 алкіл)/-М-(Сі.4 алкіл)аміногрупою, в якій фенільна група може бути заміщена від 1 до З замісником (замісниками), який(і) являє(ють) собою С. алкоксигрупу, або Ме. В ї ВЕ? утворюють з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню /«фФ насичену або ненасичену п'яти-десятичленну гетероциклічну групу, або Х утворює з В! ціаногрупу, тетразолільну групу, групу формули -СНМОН або групу формули -СОВ, де - 9 є гідроксигрупою, Сі. алкоксигрупою, феноксигрупою, нафтоксигрупою або аміногрупою, причому в. аміногрупа може бути заміщена С. 4 алкільною групою, «о В2 є нітрогрупою, аміногрупою або (Сі.4 алканоїл)аміногрупою, ВЗ є атомом водню, С. .4 алкільною групою або групою формули -СОВ", де В" є атомом водню, С.і.6 алкільною групою, С. алкільною групою, заміщеною 1-3 атомами галогену, Сч4.4 « алкоксигрупою, феноксигрупою, піридильною групою, фенільною групою або нафтильною групою, причому дві останні групи можуть бути заміщені 1-3 замісниками, або групою формули -(СНо)д-Ме в, де о) с е8 во означають, незалежно один від одного, атом водню, С.-.4 алкільну групу, яка може бути заміщена з» фенільною групою або насиченою п'яти- або шестичленною гетероциклічною групою, яка містить одну азотну групу або азотну і кисневу групу, причому фенільна група може бути заміщена від 1 до З замісником (замісниками), який(ї) являє(ють) собою С..4 алкоксигрупу, або 75 ВЗ ї ВЗ утворюють разом з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом Ф кисню насичену або ненасичену п'яти- або шестичленну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена -І фенільною групою, яка може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену або Сі. алкоксигрупи, ї п має значення 0, 1 або 2, їх 50 У є атомом водню або метильною групою, або с У утворює з В? валентний зв'язок між атомом вуглецю в положенні 8 і атомом азоту в положенні 7, за умови, що 1) якщо У є атомом водню або утворює разом з КЗ валентний зв'язок і Х є метиленовою групою, то В! не є в атомом ВОДНЮ, і 2) якщо У є атомом водню або метильною групою, а В З є Сі. алкільною групою або групою формули о -сОВ 7, то Х не є метиленовою групою, ко і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, і її похідні четвертинного амонію.
2. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-11(2,3|бензодіазепіну згідно з п. 1, де 60 Х є карбонільною або метиленовою групою, і В" є атомом водню, гідроксигрупою, метоксигрупою, ацетоксигрупою, метилсульфонілоксигрупою або групою формули -МАЕ"В?, де В ї В? означають, незалежно один від одного, атом водню, метоксигрупу, ацетильну групу або С.4 алкільну групу, причому остання може бути заміщена морфолінільною або бо М-(диметоксифенілетил)-М-(метил)-аміногрупою, або
В" і В? утворюють з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню насичену або ненасичену п'яти-дев'ятичлену гетероциклічну групу, або Х утворює разом з В! ціаногрупу, тетразолільну групу або групу формули -СНМОН, В2 є нітрогрупою або аміногрупою, ВЗ є атомом водню або ацетильною групою, М є атомом водню, або У утворює разом з КЗ валентний зв'язок між атомом вуглецю в положенні 8 і атомом азоту в положенні 7, за умови, що то 1) якщо У є атомом водню або утворює разом з КЗ валентний зв'язок і Х є метиленовою групою, то В! не є атомом водню, і 2) якщо М є атомом водню або метильною групою, а Б З є С.і.4 алкільною групою або групою формули -сОВ 7, то Х не є метиленовою групою, і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, і її похідні четвертинного амонію.
3. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-А1(2,3|бензодіазепіну згідно з п. 1, яка являє собою: 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-1І(2,3|бензодіазепін-8-карбоксиламід, 5-(4-амінофеніл)-8-ціано-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-НІ(2,3|бензодіазепін, 5-(4-амінофеніл)-8-(5-тетразоліл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-НІ(2,3|бензодіазепін і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, і їх похідні четвертинного амонію.
4. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-11(2,3|бензодіазепіну згідно з п. 1, де ВЗ є атомом водню або групою формули -СОВ", де В" є атомом водню, Сі.4 алкільною групою, Сі.4 алкільною групою, заміщеною 1-3 атомами галогену, або групою формули -(СНо)п-МАЗВУ, де с е8 во означають, незалежно один від одного, атом водню, С.-.4 алкільну групу, яка може бути заміщена г) фенільною або морфолінільною групою, причому фенільна група може бути заміщена однією або двома метоксигрупами, або 28 ї Е9 утворюють разом з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню насичену або ненасичену п'яти- або шестичленну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена о фенільною групою, причому фенільна група може бути заміщена атомом галогену або метоксигрупою, «Її п має значення 0, 1 або 2, Х утворює разом з ВЕ! ціаногрупу або групу формули -СОБ, де - В5 є гідроксигрупою або аміногрупою, - М є метильною групою, с В2 є нітрогрупою, аміногрупою або (Сі. алканоїл)аміногрупою, і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот.
5. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-Н)(2,3|бензодіазепіну згідно з п. 4, де ВЗ є атомом водню або групою формули -СОВ", де « В'/ є атомом водню, С.і4 оалкільною групою, Со алкільною групою, заміщеною атомом хлору, - с трифторметильною групою, трихлорметильною групою або групою формули -(СНо)д-МА ЗВУ, де "» е8 во означають, незалежно один від одного, атом водню, Сі. алкільну групу, яка може бути заміщена " фенільною або морфолінільною групою, причому фенільна група може бути заміщена двома метоксигрупами, або 28 ї Е9 утворюють разом з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом б кисню піридинільну, піролідинільну, морфолінільну або піперазинільну групу, причому піперазинільна група -І заміщена фторфенільною або метоксифенільною групою, п має значення 0, 1 або 2, їх Х утворює разом з В! ціаногрупу, ї- 7о В? є аміногрупою або (С. .4 алканоїл)аміногрупою, с М є метильною групою, і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот.
6. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-Н)(2,3|бензодіазепіну згідно з п. 5, де В2 є ацетиламіногрупою або пропіоніламіногрупою, ВЕ", 83, Х і М такі, як зазначено в п. 5, Ф, і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот. іме)
7. Спосіб одержання похідних 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксолІ4,5-пІ(2,3|бензодіазепіну формули І, де Х, в, в, іх такі, як зазначено в п. 1, і їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот, і їх похідних 60 четвертинного амонію, який відрізняється тим, що а) для одержання 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол(І4,5-НІ(2,3|бензодіазепіну формули ІЇ б5
, У у п сл ІЇ -- / 70 о ддщ-оОм / / й ! піти і і ма, який належить групі сполук формули І!, 8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксолІ4,5-НІ(2,3|бензодіазепін взаємодіє з агентом, що окислює; або Б) для одержання 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-Н)(2,3|бензодіазепін-8-карбонової кислоти формули ПІ о | см й- он о З т їх (о) | М / « т ІІІ а -И-Н ї- ча ХХ (Се) р лій « / ші с мо, :з» яка належить групі сполук формули І!, 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксолІ4,5-НІ(2,3|бензодіазепін формули ІІ взаємодіє з агентом, що окислює; або с) для одержання сполук формули І, де В ! є імідазолільною групою, Б? є нітрогрупою, Х є карбонільною Ге» групою, а У утворює разом з 3 валентний зв'язок, 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-11(2,3|бензодіазепін-Я-карбонова кислота формули ШШ взаємодіє з - 1,1-карбонілдіїімідазолом; або -І 4) для одержання сполук формули І, де Б! є групою формули -МЕ"В?, 2 є нітрогрупою, Х є карбонільною їх 50 групою, а У утворює разом з КЗ валентний зв'язок.
Б 7 і БО такі, як зазначено у формулі І, 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-11(2,3|бензодіазепін-8-карбонова кислота формули Ш або її іЧе) реакційноздатна похідна формули ІМ
Ф) іме) 60 б5
Я , хх 1 гм ? х І! й тт ск. М щ ма, де У! означає відщеплювану групу, взаємодіє з аміном формули М / ві , р НМ М см т М в о) нг де В і ЕЕ», такі, як зазначено вище; або Фу е) для одержання сполук формули І, де КЕ! є Сі.4 алкоксигрупою, В є нітрогрупою, Х є карбонільною групою, а У утворює разом з ві валентний зв'язок, З 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-11(2,3|бензодіазепін-Я-карбонову кислоту формули І естерифікують Сіл /їч- алканолом; або м У для одержання сполук формули І, де Б " є (Сі.4 алкіл) сульфонілоксигрупою, К2 є нітрогрупою, Х є 32 Мметиленовою групою, а У утворює разом Кк! 3 валентний зв'язок, ісе) 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-11(2,3|бензодіазепін формули І взаємодіє з відновлюючим агентом, і одержаний 8-гідроксиметил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксолІ4,5-НІ(2,3|бензодіазепін взаємодіє з (С4.4 алкіл) сульфонілгалогенідом; або « 9) для одержання сполук формули І де БК " є Сі.4 алкоксигрупою, Сі.4 алканоїлоксигрупою або групою 4рБ р2 : К! 2 зв" 4; р5 : З формули -МК"К, К- є нітрогрупою, М утворює разом з К" валентний зв'язок, К" і КУ, такі, як зазначено у с формулі Ії, 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-1)(2,3|бензодіазепін формули |! взаємодіє з :з» відновлюючим агентом, і одержаний 8-гідроксиметил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-НІ(2,3|бензодіазепін або його реакційноздатна алкілуюча похідна формули МІ х-н ' (22) - ни х чі Іш Й ї» ат -- / а Ф) нині іме) ! ' 60 мо. де ОО означає відщеплювану групу, взаємодіє з Сі. алканолом, Сі. алканкарбоновою кислотою або реакційноздатною ацилюючою похідною цих сполук, або аміном формули М, де БК? ії В? такі, як зазначено вище, або 65 М) для одержання сполуки формули І, де Х разом з ЕК утворює групу формули -СНМОН, В є нітрогрупою, У утворює разом з КО валентний зв'язок, 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксолі4,5-НІ(2,3|бензодіазепін формули ІІ взаємодіє з гідроксиламіном; або її) для одержання сполуки формули І, де Х разом з Б ! утворює ціаногрупу, Б? є нітрогрупою, У утворює разом з БО овалентний зв'язок, 8-гідроксімінометил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксолІ4,5-НІ(2,3|бензодіазепін взаємодіє з дегідратуючим агентом; або ) для одержання сполуки формули І, де Х разом з Б " утворює тетразолільну групу, Б? є нітрогрупою, У утворює разом з З овалентний зв'язок, 8-ціано-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксолі4,5-НІ(2,3Ібензодіазепін взаємодіє з азидом лужного металу; або К) для одержання 7,8-дигідросполук формули МІ, які утворюють більш вузьку групу сполук формули І, де Х є карбонільною або метиленовою групою, В такий, як зазначено у формулі І, сполука формули МІ! х--- ' Що х М ї , й -- / А
ОЗ шежит сеІ
(8) 1 мо, де Х и К такі, як зазначено вище, взаємодіє з відновлюючим агентом; або б» зо І) для одержання 7,8-дигідро-7-ацилпохідних формули МІ, , « х-- 1 в їм а - паю » з (Се) ( (о- й / ща! ШЩ-М УТІ1 « / ші с пк . "» ! Мі
Ф / МО, -І які утворюють більш вузьку групу сполук формули І, де Х є карбонільною або метиленовою групою, В! - такий, як зазначено у формулі І, ВЗ є Су.4 алканоїльною групою, 7,8-дигідропохідна формули Мі дех и В такі, їх 20 як зазначено вище, взаємодіє з С..4 алканкарбоновою кислотою або її реакційноздатною адилюючою похідною; або с т) для одержання сполук формули І, де Б! є групою формули -МЕ"ВЕ?, В2 є нітрогрупою, Х є карбонільною або метиленовою групою, один з В" і Е? є С. 4 алканоїльною групою, а інший є таким, як зазначено у формулі Ї, Ж означає атом водню й у цьому випадку КЗ є С..4 алканоїльною групою, або У утворює разом з КЗ валентний зв'язок, сполука формули І, де В! є групою формули -МА "В, де один з В" і 2? є атомом водню, а інший - як іФ) зазначено вище, Х, 22, М і ВЗ такі, як зазначено вище, взаємодіє з С. алканкарбоновою кислотою або її ко реакційноздатною ацилюючою похідною; п) для одержання сполук формули І, де У є метильною групою, Х-К ! є ціаногрупою, КЗ є атомом водню, 2 60 є нітрогрупою, сполука формули ІХ б5 сн г нь АХ п м М ІЙ ПИ м пек чі ІХ чо взаємодіє з ціаністим воднем; або о) для одержання сполук формули І, де У є метильною групою, ВЗ є атомом водню, К2 є нітрогрупою, Х-В! є групою формули -СОБ, де Р такий, як зазначено у формулі І, сполуку формули Х св, см сч ще п о) СГ
Ге. с дш-ОМ ї Ме « ча ча (Се) / мо, «
в. ! . - гідролізують неорганічною кислотою, і одержану карбонову кислоту перетворюють або не перетворюють у с естер або амід карбонової кислоти; або з р) для одержання сполук формули І, де ХУ є метильною групою, Х-К ! є ціаногрупою або групою формули -сов5, в? є нітрогрупою, ВЗ є С..4 алкільною групою, КЗ такий, як зазначено у формулі І, сполука формули І, ДЕеУ, х-вВ'їв2 такі, як зазначено вище, ВЗ є атомом водню, взаємодіє з (С..4 алкіл) галогенідом; або (о) г) для одержання сполук формули І де У є метильною групою, Х-К є ціаногрупою або групою формули - -сов5, В є нітрогрупою, КЗ є групою формули -СОВ", В" є групою формули -(СНо)/-МЕЗе9, 29, 8 в її п такі, як зазначено у формулі І, сполука формули ХІ -І їз 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Е сСНз / Хх о о с А- 70 о М (Сну --Х х1 кг 1 р, : 1 : : де Х-К", К- і п такі, як зазначено вище, Х' є віддеплюваною групою, краще, атомом хлору, взаємодіє з аміном формули НМАЗВУ; і, якщо необхідно, одержану сполуку формули І, де Б 2 є нітрогрупою, ВК", КУ, Х ії М такі, як зазначено у формулі І, перетворюють у сполуку формули І, де К2 є аміногрупою, шляхом відновлення; Га і, якщо необхідно, одержана сполука формули І, де В: є аміногрупою, В, 83, Х ії М такі, як зазначено у о формулі І, взаємодіє з Сі.4 алканкарбоновою кислотою або її реакційноздатною адилюючою похідною; і, якщо необхідно, одержану основу формули | перетворюють у фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або виділяють із солі приєднання кислоти; і, якщо необхідно, одержану сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти (о) перетворюють у похідну четвертинного амонію. «
8. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт похідну 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-1І(2,3|бензодіазепіну формули | - ч ' м- ярі (Се) т их з ЧО « - / дю о п-В-8-З-АМ шо с І . » п их і : Ф Мт -і / - ее їх 20 дех, У, в, вів такі, як зазначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або її похідну четвертинного амонію в суміші з одним або більш традиційними носіями. ср
9. Фармацевтична композиція згідно з оп. 8, яка містить як активний інгредієнт похідну 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксолІ4,5-11(2,3|бензодіазепіну формули І, де Х, У, В, 2 ї 83 такі, як зазначено в п. 2, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або її похідну четвертинного амонію.
10. Фармацевтична композиція згідно з пп. 8 або 9, яка містить як активний інгредієнт одну з таких сполук: ГФ) 5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-1І(2,3|бензодіазепін-8-карбоксиламід, кю 5-(4-амінофеніл)-8-ціано-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-НІ(2,3|бензодіазепін, 5-(4-амінофеніл)-8-(5-тетразоліл)-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-НІ(2,3|бензодіазепін або їх фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або їх похідну четвертинного амонію. 60
11. Фармацевтична композиція згідно з оп. 8, яка містить як активний інгредієнт похідну 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксолІ4,5-11(2,3|бензодіазепіну формули І, де Х, У, В, 2 ї 83 такі, як зазначено в п. 4, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
12. Фармацевтична композиція згідно з оп. 171, яка містить як активний інгредієнт похідну 65 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксолІ4,5-11(2,3|бензодіазепіну формули І, де Х, У, в, гі в такі, як зазначено в п. 5, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
13. Спосіб лікування, який включає введення пацієнту, який страждає особливо від епілепсії або нейродегенеративного захворювання, або який знаходиться в стані після удару, нетоксичної дози похідної 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-1І(2,3|бензодіазепіну формули ч , не чи 4 Е т их з М-к ( | / ко с щ--М І ; ве і М сті Ї Щі де Х, М, В", В2 і 2 такі, як зазначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, або її похідної четвертинного амонію.
14. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, придатної для лікування особливо епілепсії, с нейродегенеративного захворювання або стану після удару, який відрізняється тим, що похідну о 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксоліІ4,5-1І(2,3|бензодіазепіну формули ч ' ярі (о) с их « з « ит й ко о -щ - І (Се) их / « М шт 2 с / ;» 2 де Х, У, В", 82 і 23 такі, як зазначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або Тї похідну четвертинного амонію перетворюють у фармацевтичну композицію шляхом змішування з одним або
Ме. більше носіями, звичайно використовуваними у виробництві ліків. -І Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ш- мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Щї» 70 науки України. іЧе) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701380A HUP9701380A3 (en) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | New 8-substituted-9h-1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active component, and process for producing them |
| HU9701381A HUP9701381A3 (en) | 1997-08-12 | 1997-08-12 | New 7,8-dihydro-8,8-disubstituted-9h-1,3-dioxolo-[4,5-h][2,3]-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them as active component, and process for producing them |
| PCT/HU1998/000075 WO1999007707A1 (en) | 1997-08-12 | 1998-08-07 | 8-SUBSTITUTED-9H-1,3-DIOXOLO/4,5-h//2,3/BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, AS AMPA/KAINATE RECEPTOR INHIBITORS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67749C2 true UA67749C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=89995497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000031380A UA67749C2 (uk) | 1997-08-12 | 1998-07-08 | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6562810B1 (uk) |
| EP (1) | EP1003749B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001512730A (uk) |
| KR (1) | KR20010022862A (uk) |
| CN (1) | CN1109033C (uk) |
| AT (1) | ATE252586T1 (uk) |
| AU (1) | AU735490B2 (uk) |
| BR (1) | BR9812120A (uk) |
| CA (1) | CA2300302A1 (uk) |
| DE (1) | DE69819166T2 (uk) |
| DK (1) | DK1003749T3 (uk) |
| NO (1) | NO20000655L (uk) |
| NZ (1) | NZ503300A (uk) |
| PL (1) | PL338680A1 (uk) |
| RU (1) | RU2208013C2 (uk) |
| SK (1) | SK1772000A3 (uk) |
| UA (1) | UA67749C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999007707A1 (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900354A3 (en) * | 1999-02-15 | 2001-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Use of condensed 2,3-benzodiazepine derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating and preventing diseases related with the inhibition of lipide peroxidation |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US6858605B2 (en) | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| CN100558834C (zh) * | 2006-07-21 | 2009-11-11 | 华南理工大学 | 一种环保型干粉涂料及其制备方法 |
| FR2972454B1 (fr) * | 2011-03-08 | 2013-03-01 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydro-oxazolobenzodiazepinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| HU230684B1 (hu) * | 2014-01-21 | 2017-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Új dihidro-oxazino-benzodiazepin vegyületek és eljárás ezek elõállítására, illetve az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| CN104391999B (zh) * | 2014-12-15 | 2018-02-02 | 北京国双科技有限公司 | 信息推荐方法和装置 |
| WO2017006931A1 (ja) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | 公立大学法人横浜市立大学 | Ａｍｐａ受容体に特異的に結合する新規化合物 |
| RU2634594C1 (ru) * | 2016-11-30 | 2017-11-01 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Ингибиторы образования конечных продуктов гликирования на основе азопроизводных фенилсульфокислот |
| EP4403184A4 (en) | 2021-09-15 | 2025-09-24 | Univ Of The Ryukyus | PHARMACEUTICAL COMPOSITION INTENDED FOR USE IN THE TREATMENT OF EITHER THE DECLINE OF COGNITIVE FUNCTIONS OR OVERWEIGHT OR OBESITY |
| JPWO2023042888A1 (uk) | 2021-09-15 | 2023-03-23 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191702B (en) | 1984-06-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU198494B (en) | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| HU206719B (en) | 1990-12-21 | 1992-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU219777B (hu) | 1993-07-02 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására |
| DE4428835A1 (de) | 1994-08-01 | 1996-02-08 | Schering Ag | Neue 3-substituierte 3H-2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| TR199501070A2 (tr) | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevinin kristalli bicimi. |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| DE19604919A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
-
1998
- 1998-07-08 UA UA2000031380A patent/UA67749C2/uk unknown
- 1998-08-07 AU AU88181/98A patent/AU735490B2/en not_active Ceased
- 1998-08-07 EP EP98939781A patent/EP1003749B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 JP JP2000506210A patent/JP2001512730A/ja active Pending
- 1998-08-07 US US09/485,391 patent/US6562810B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 PL PL98338680A patent/PL338680A1/xx unknown
- 1998-08-07 RU RU2000106060/04A patent/RU2208013C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 DE DE69819166T patent/DE69819166T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 NZ NZ503300A patent/NZ503300A/en unknown
- 1998-08-07 DK DK98939781T patent/DK1003749T3/da active
- 1998-08-07 KR KR1020007001464A patent/KR20010022862A/ko not_active Ceased
- 1998-08-07 WO PCT/HU1998/000075 patent/WO1999007707A1/en not_active Ceased
- 1998-08-07 CA CA002300302A patent/CA2300302A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-07 BR BR9812120-0A patent/BR9812120A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 SK SK177-2000A patent/SK1772000A3/sk unknown
- 1998-08-07 CN CN98809765A patent/CN1109033C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 AT AT98939781T patent/ATE252586T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-09 NO NO20000655A patent/NO20000655L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2300302A1 (en) | 1999-02-18 |
| NO20000655D0 (no) | 2000-02-09 |
| WO1999007707A1 (en) | 1999-02-18 |
| DE69819166T2 (de) | 2004-07-22 |
| CN1109033C (zh) | 2003-05-21 |
| DE69819166D1 (de) | 2003-11-27 |
| PL338680A1 (en) | 2000-11-20 |
| NO20000655L (no) | 2000-04-10 |
| ATE252586T1 (de) | 2003-11-15 |
| RU2208013C2 (ru) | 2003-07-10 |
| EP1003749B1 (en) | 2003-10-22 |
| NZ503300A (en) | 2001-06-29 |
| JP2001512730A (ja) | 2001-08-28 |
| DK1003749T3 (da) | 2004-03-08 |
| AU735490B2 (en) | 2001-07-12 |
| EP1003749A1 (en) | 2000-05-31 |
| KR20010022862A (ko) | 2001-03-26 |
| CN1272846A (zh) | 2000-11-08 |
| US6562810B1 (en) | 2003-05-13 |
| SK1772000A3 (en) | 2000-10-09 |
| AU8818198A (en) | 1999-03-01 |
| BR9812120A (pt) | 2001-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4964380B2 (ja) | ピラゾールカルボン酸の三環式誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物 | |
| DE69613347T2 (de) | Bizyklisch substituierte hexahydrobenz(e)isoindole mit alpha-1-adrenerg antagonistischer wirkung | |
| US20040186127A1 (en) | Novel deazapurines and uses thereof | |
| EP1021418A1 (en) | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof | |
| TW200808808A (en) | Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof | |
| JP2010504352A (ja) | バソプレッシン拮抗薬としてのスピロベンズアゼピン類 | |
| UA67749C2 (uk) | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування | |
| JP2010504351A (ja) | バソプレッシン拮抗薬として使用されるスピロベンズアゼピン類 | |
| JPH0873439A (ja) | １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| AU2004246983A1 (en) | New azetidine compounds | |
| DE69331196T2 (de) | 1-arylsulfonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazinen | |
| JPH0443917B2 (uk) | ||
| SK42397A3 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| KR20230106517A (ko) | Stat 억제 화합물 및 조성물 | |
| RU2243228C2 (ru) | Новые производные 2,3-бензодиазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| SK1792000A3 (en) | 1,3-DIOXOLO(4,5-H)(2,3)BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, PROCESS FORì (54) THE PREPARATION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CO | |
| AU2006229566B2 (en) | Tricyclic 1,2,4-triazine oxides and compositions therefrom for therapeutic use in cancer treatments | |
| DE19932314A1 (de) | Benzofuranderivate | |
| IL96168A (en) | History of 4-amidino as novel and 4-amidino pirano (C-3,2), preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP1325909A1 (en) | Tricyclic indole compounds having affinity for serotonin receptor | |
| DE3242599A1 (de) | Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JP4752011B2 (ja) | ８−クロロ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| EP1140880A1 (en) | Homopiperazine derivatives as selective emopamil inhibitors | |
| MXPA00001486A (en) | 8-SUBSTITUTED-9H-1,3-DIOXOLO/4,5-h//2,3/BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, AS AMPA/KAINATE RECEPTOR INHIBITORS | |
| MXPA00001487A (en) | 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors |